DE69737688T2 - Wasserlösliche polymere für die verminderung der absorption von diätetikem phosphat oder oxalat - Google Patents

Wasserlösliche polymere für die verminderung der absorption von diätetikem phosphat oder oxalat Download PDF

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  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Materialzusammensetzung, die wasserlösliche Polymere umfasst, die dazu in der Lage sind, Phosphat oder Oxalat zu komplexieren, Verfahren zur Herstellung der Polymere, Verfahren zur Verwendung der Polymere bei der Komplexierung von diätetischem Phosphat oder Oxalat in Tieren, um dessen Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt zu verhindern und Formulierungen für deren Verwendung als nicht systemische Mittel.
  • HINTERGRUND UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, dass Serumphosphat-Werte oberhalb des normalen Bereichs schädliche Wirkungen besitzen. Es hat sich gezeigt, dass Hyperphosphatämie, der Zustand, bei dem überhöhte Phosphatwerte im Serum vorliegen, pathologische Zustände wie beispielsweise Osteodystrophie und sekundären Hypoparathyroidismus hervorrufen [siehe z.B. M. E. Rubin et al., Arch. Intern. Med. 124, 663-669 (1969); und E. Slatopolsky et al., Kidney Int'l 2, 147-151 (1972)]. Die Hauptrisikogruppe für Hyperphosphatämie sind die Patienten, die Nierenversagen entwickeln. Ihre Hyperphosphatämie entwickelt sich, wenn ihre Nieren die Funktion, Phosphat, welches in ihrer Diät aufgenommen wird, auszuscheiden nicht mehr ausreichend erfüllen und führt zu vielen Komplikationen. [Siehe z.B. D. Mizumoto et al., Clin. Nephrol. 42, 315-321 (1994) für Details zum klinischen Verlauf]. Die Behandlung von Patienten mit chronischem Nierenversagen ist relativ teuer und erfordert einen hohen Zeitaufwand des medizinischen Personals. Patienten mit Nierenversagen können Fluid, Natrium, Kalium, Chlorid, Phosphat, Stickstoff und andere Mineralien, die in ihrer Diät enthalten sind und im Körper nicht benötigt werden, nicht vollständig ausscheiden. Die Behandlung dieser Patienten führt von minimalen diätetischen Einschränkungen zu starken diätetischen Einschränkungen, entweder zu einer peritonealen Dialyse oder zu einer Hämodialyse, wenn sich der Zustand der Nieren dieser Patienten verschlechtert. Bei vielen Patienten kann eine Nierentransplantation erforderlich sein, aufgrund des Mangels an geeigneten Spendernieren kann es aber erforderlich sein, dass der Patient jahrelang eine Hämodialyse erhält, bevor eine Transplantation möglich ist. Aus gesundheitsmedizinischen Daten geht hervor, dass gegenwärtig etwa 150.000 Patienten in den USA eine Hämodialyse erhalten. In dem Stadium des Nierenversagens liegen, wenn eine Dialyse benötigt wird, üblicherweise zahlreiche Metabolismusstörungen vor. Da die Nieren die Belastung durch aufgenommene Flüssigkeiten und Elektrolyte, die ausgeschieden werden müssen, nicht mehr bewältigen, sind die Gesamtwerte im Körper an Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat, Chlorid, Wasser und verschiedenen Spurenmineralien üblicherweise höher als normal. Die übermäßige Flüssigkeitsretention und die abnormale Hormonproduktion verursacht Hypertonie. Abnormaler Metabolismus verursacht Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie. Folglich erhalten Patienten mit Nierendialyse üblicherweise zahlreiche medikamentöse Behandlungen, um ihren Blutdruck, Hormonstatus, Fettwerte und Serumchemikalien zu kontrollieren. Üblicherweise müssen sie außerdem strenge diätetische Beschränkungen ertragen, einschließlich einer minimalen Proteinaufnahme, genauer Flüssigkeitsbeschränkung, strenger Natriumbeschränkung, geringer Fettaufnahme und hoher Aufnahme einfacher Kohlenhydrate. Diese diätetischen Beschränkungen sind notwendig, da die Nierendialyse den Chemikalienhaushalt im Körper nicht effektiv wiederherstellt und die Hormonwerte auf Normalwerte bringt. Eine Dialyse dauert häufig vier bis acht Stunden pro Sitzung, 2- bis 4-mal wöchentlich, um die Flüssigkeit, Harnstoff, Kreatin und Elektrolyte, die selbst bei einer strengen Diät erzeugt werden, zu entfernen. Besonders Phosphat ist mit einer Dialyse schwer zu kontrollieren, da Phosphat durch die für die Dialyse üblicherweise verwendeten Membranen nur in geringem Maß dialysiert wird.
  • Abgesehen von Nierenversagen rufen auch andere Erkrankungen Hyperphosphatämie hervor. Primärer Hypoparathyroidismus ist eine seltene Ursache für Hyperphosphatämie. [Siehe z.B. D. Mizumoto et al., Clin. Nephrol. 42, 315-321 (1994).] Eine Vergiftung mit Phosphat kann auch durch eine Verabreichung von phosphathaltigen Einläufen, oralen Abführmitteln oder Urinsäure-Bildnern hervorgerufen werden. Ein Schilddrüsenkarzinom führt gelegentlich zu Hyperphosphatämie. Die schnelle Lyse von Tumoren während der Chemotherapie kann ebenfalls Hyperphosphatämie verursachen, die durch die Beeinträchtigung der Nierenfunktion aufgrund der durch die Tumorlyse produzierten überschüssigen Harnsäure verstärkt werden kann. [Siehe z.B. T. Smith, South. Med. J. 81, 415-416 (1988).] Hyperphosphatämie wurde auch bei Kindern von Müttern mit Diabetes berichtet. [Siehe z.B. R. C. Tsang et al., J. Pediatrics, 89, 115-119 (1976).] Wenn auch weit seltener als Nierenversagen verursachen auch diese Erkrankungen schwerwiegende Gesundheitsprobleme,. Eine Behandlung dieser Ursachen von Hyperphosphatämie schließt oft eine diätetische Beschränkung von Phosphat ein, um die Menge des absorbierten Phosphats zu verringern.
  • Ein weiterer Krankheitszustand, der eine signifikante Sterblichkeit und Kosten verursacht, ist die Bildung von Nierensteinen. Nierensteine sind in Nordamerika die Ursache für 400.000 Krankenhauseinweisungen pro Jahr. Oxalatsteine verursachen 234.000 dieser Krankenhauseinweisungen. Manche Metabolismus-Wege in Säugern können zur Bildung von Oxalat führen, das nicht weiter metabolisiert werden kann und durch die Nieren ausgeschieden werden muss. Diese Wege machen jedoch weniger als ein Drittel des Oxalats im Urin aus, während diätetisches Oxalat die Quelle für 67% des Oxalats im Urin bei Patienten mit normalem Metabolismus ist [siehe z.B. R. P. Holmes et al., Scanning Microsco. 9: 1109-1120 (1995)]. Sowohl endogenes als auch diätetisches Oxalat muss zusammen mit anderen Substanzen wie Calcium, überschüssigem Wasserstoff, Harnstoff und Natrium über die Nieren ausgeschieden werden. Calciumoxalat und Oxalsäure besitzen eine geringe Löslichkeit in Urin und werden leicht unter Bildung von Nierensteinen präzipitieren. Patienten mit Steatorrhö, Ileumresektion, Ileum-Ausschaltung, schwerwiegender Ileum-Mucosa-Erkrankung oder Pankreasinsuffizienz weisen eine höhere Absorption von diätetischem Oxalat auf als gesunde Personen und haben größere Probleme mit Oxalatsteinen [siehe J. Q. Stauffer, Am. J. Dig. Dis. 22: 921-928 (1977); A. F. Hofmann et al., Int. J. Obes. 5: 513-518 (1981); K. Dharmsathaphorn, et al., Dig. Dis. Sci. 27: 401-405 (1982); Gastroenterology 84: 293-300 (1983); und D. P. D'Cruz, et al., Br. J. Urol. 64: 231-234 (1989)]. Genetisch bestimmte Hyperoxalurie verursacht eine erhöhte endogene Produktion von Oxalat, die zur Bildung von Oxalat-Nierensteinen führen kann. Diätetisches Oxalat kann die Nierensteinbildung bei diesen Patienten verschlimmern.
  • Obwohl bei der gegenwärtigen Therapie für Hyperphosphatämie auf eine diätetische Beschränkung von Phosphat zur Verringerung der Phosphatbelastung Wert gelegt wird, ist dies häufig nicht ausreichend, um die Hyperphosphatämie vollständig zu behandeln und für die Patienten ziemlich belastend. Es wird üblicherweise notwendig, die diätetische Beschränkung mit einer Therapie zu ergänzen, die dazu konzipiert ist, zu verhindern, dass das Phosphat, welches aufgenommen wird, durch den Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. [Siehe z.B. J. A. Ramirez et al., Kidney Int'l 30, 753-759 (1986); und M. S. Sheikh et al., J. Clin. Invest. 83, 66-73 (1989).] Ebenso haben sich die Behandlungen von Hyperoxalurie entweder darauf fokusiert, die diätetische Aufnahme von Oxalat zu verringern, indem verschiedener Nahrungsmittel vermieden werden, oder darauf, die Absorption von Oxalat aus dem Magen-Darm-Trakt zu verhindern. Diätetische Beschränkungen waren schwierig und verwirrend. Manche Autoren schlagen vor, dass sämtliches grünes Gemüse, Rhabarber, Tee und Schokolade weggelassen werden müssen. Andere Autoren zählen auch Rüben, Nüsse, Weizenflocken und Erdbeeren zu den Nahrungsmitteln, die eingeschränkt werden müssen, während sämtliches grünes Gemüse außer Spinat erlaubt ist [siehe z.B. L. K. Massey et al., J. Am. Diet. Assoc. 93: 901-906 (1993)]. Manche Autoren schlagen eine hohe Calciumaufnahme vor, während andere strenge Begrenzungen von Calcium fordern. Manche Autoren fordern Diäten mit niedrigem Proteingehalt, während andere auf der Meinung bestehen, dass Protein bei der Behandlung keine Rolle spielt, während diätetische Kohlenhydrate und Fette auf einem Minimum gehalten werden müssen. Die vorgeschlagenen Darmbindemittel für Oxalat schlossen Calcium, Magnesium, Aluminium und Ballaststoffe ein [siehe z.B. R. P. Holmes et al., Scanning Microsco. 9: 1109-1120 (1995) und A. F. Hofmann et al., Int. J. Obes. 5: 513-5180 (1981)]. Andere Autoren fürchten, dass übermäßiges Calcium zu einer verstärkten Steinbildung führen wird. Manche Autoren beschränken Ballaststoffe. Keine dieser Diäten war besonders erfolgreich, wie die Rate von 50% des erneuten Auftretens von Nierensteinen innerhalb der ersten sechs Jahre nach Entfernung eines Nierensteins belegt. Die bevorzugte Behandlung würde die Bindung von Oxalat im Magen-Darm-Trakt durch ein Mittel beinhalten, das seine Absorption verhindern wird. Die übliche Methode, um diese Bindung von Phosphat oder Oxalat zu bewerkstelligen, schließt die Verwendung von Komplexierungsmitteln ein.
  • "Komplexierungsmittel" sind Verbindungen, die bestimmte andere Verbindungen anziehen und diese an das Komplexierungsmittel gebunden halten. Viele unterschiedliche Mechanismen können bewirken, dass ein Zielmolekül oder Ion zu einem Komplexierungsmittel hingezogen wird. Einfache Komplexierungsmittel können Ionen sein, die dazu in der Lage sind, mit einer Substanz zu reagieren und eine unlösliche Verbindung zu bilden, die dann präzipitiert. Diese Reaktion zweier ionischer Spezies unter Bildung eines unlöslichen Moleküls ist eine der einfachsten Formen der Komplexbildung.
  • "Chelatierungsmittel" sind eine Art von Komplexierungsmitteln, die Komplexe bilden, welche als "Chelate" bekannt sind. Chelatierungsmittel bilden zwei- oder mehrfach koordinierte kovalente Bindungen mit anderen Verbindungen, Ionen oder Atomen über wenigstens zwei Stellen an dem Komplexierungsmittel. Diese Stellen befinden sich häufig an "Armen", die drei bis acht Atome enthalten, sodass die Bildung eines Rings mit vier bis zehn oder mehr Atomen ermöglicht wird, wenn das komplexierte Atom oder Molekül kovalent an beiden Enden des Chelatierungsmittels gebunden wird. Insbesondere aufgrund dieser Ringbildung sind Chelate stabiler als Verbindungen, die aus den beiden selben Molekülen unter Ausbildung einer nur einfach koordinierten kovalenten Bindung gebildet werden. Die Stabilität des Chelats ist außerdem verbessert, wenn mehrere "Arme" reagieren, wobei mehrere Ringe erzeugt werden. Zusätzlich zu der Stabilität aufgrund der höheren Anzahl von Ringen besitzen diese Verbindungen auch aufgrund der sterischen Wechselwirkung der verschiedenen Arme, die das komplexierte Atom oder Molekül einschließen eine erhöhte Stabilität, sodass eine leichte Dissoziation aus dem Komplex verhindert wird.
  • Andere Formen von Komplexierungsmitteln schließen solche ein, die Moleküle durch ionische Anziehungskräfte anziehen und festhalten. Dipol-Dipol- oder Dipol-Ion-Anziehungskräfte können ebenfalls die Ursache für die Fähigkeit des Komplexierungsmittels sein, die komplexierte Verbindung sowohl anzuziehen als auch festzuhalten. Andere Kräfte, die zu der Funktion von Komplexierungsmitteln beitragen können, schließen hydrophobe und hydrophile Wechselwirkungen ein.
  • Diese oben genannten Kräfte sind nur als veranschaulichende Beispiele angegeben und sollen nicht sämtliche Kräfte beinhalten, durch welche Komplexierungsmittel Verbindungen anziehen und festhalten können.
  • Funktionalisierte feste Harze sind für die Komplexierung verschiedener Substanzen von biologischem Interesse verwendet worden. Ein Beispiel hierfür ist Cholestyramin, ein quervernetztes Polystyrol, bei dem ein Teil der Styrol-Monomere mit einem quaternären Aminchlorid funktionalisiert ist. Dieses Harz wird Gallensäuren anziehen und festhalten, sodass deren Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt verhindert wird. [Siehe "QuestranTM Powder.", von Bristol-Meyers Squibb, Pysicians Desk Reference, 51. Ausgabe, 1997; S. 774-776.] Ein Nachteil von Cholestyramin ist jedoch, dass es klebrig ist, einen unangenehmen Geschmack besitzt und eine geringe Bindungskapazität aufweist. Daher ist es erforderlich, dass die Patienten große Mengen eines unangenehm schmeckenden Feststoffs zu sich nehmen, was dazu führt, dass die Akzeptanz bei Patienten gering ist. Außerdem tauscht Cholestyramin sein Chlorid aus und bindet dann an das Gallensäure-Ion. Die Menge an freigesetztem Chlorid reicht häufig aus, um bereits bei Cholestyramin-Dosierungen unterhalb derer, die benötigt werden, um den Patienten angemessen zu behandeln, metabolische Azidose hervorzurufen. Diese Probleme der Klebrigkeit, des unangenehmen Geschmacks, der geringen Bindungskapazität und des Ionenaustauschs einer nicht wünschenswerten Menge an Ionen aus dem Harz treten bei den meisten bis heute eingesetzten Harzen auf.
  • Die Therapie von Hyperphosphatämie mit Komplexierungsmitteln bei Patienten mit Nierenversagen hat sich auf die Präzipitation von Phosphat im Magen-Darm-Trakt mit Salzen von Aluminium oder Kalzium konzentriert. Aluminiumsalze (üblicherweise die Hydroxide wie beispielsweise AmphojelTM von Wyeth-Ayerst oder MaaloxTM von Ciba) waren nicht zufrieden stellend, da Aluminium aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert wurde und Osteomalazie und neurologische Erkrankung verursachte. Das Carbonat-Salz von Calcium (TumsTM von SmithKline Beecham) war das am häufigsten klinisch verwendete Mittel, obwohl die Acetat-(PhosLoTM von Braintree), Citrat- und Alginat-Salze ebenfalls verwendet wurden. Diese Mittel führen zu einer übermäßigen Absorption von Kalzium und einer daraus resultierenden Kalzifizierung des weichen Gewebes. Vor kurzem wurde Calcium-β-hydroxy-β-methylbutyrat als Phosphat-Komplexierungsmittel vorgeschlagen. [Siehe z.B. M. F. Sousa et al., Nephron. 72, 391-394 (1996).]. Dieses Salz funktioniert ebenfalls über die Präzipitation von Calciumphosphat, was zu sämtlichen Problemen führt, die mit den anderen Calciumsalzen verbunden sind. Es wurde hauptsächlich deswegen für Nierendialysepatienten vorgeschlagen, da berichtet wurde, dass das β-Hydroxy-β-methylbutyrat den Protein-Metabolismus verbessert. Anionenaustauschharze wurden in vitro mit Aluminiumsalzen verglichen. Bio-RexTM 5, DowexTM XF 43254, DowexTM XY 40012 und DowexTM XY 40013 wiesen jeweils Bindungskapazitäten in Höhe von etwa der Hälfte der Bindungskapazität von Aluminiumverbindungen auf. DowexTM SBR und DowexTM 1-X8 konnten nur ein Drittel des Phosphats binden, das Aluminiumsalze binden. DowexTM XF 43311 und DowexTM XY 40011 konnten 80% des Phosphats binden, das Aluminiumsalze binden konnten. (Sämtliche Dowex-Harze sind von The Dow Chemical Company und es handelt sich um stark basische Anionenaustauschharze auf Basis einer quaternären Amin-Funtionalität.) [Siehe z.B. H. M. Burt et al., Uremia Invest. 9(1), 35-44 (1985-1986); und H. M. Burt et al., J. Pharm. Sci. 76(5), 379-383 (1987).] Diese Mittel wurden nicht bei Patienten verwendet, da sie Chlorid freisetzen, welches Azidose hervorrufen könnte, hohe Dosierungen erforderlich sind, um die geringe Bindungskapazität zu kompensieren und da sie Gallensäuren binden, was die zulässige Dosis, bevor durch eine Störung der Fettabsorption Diarrhö auftritt, begrenzen könnte. Andere Komplexierungsmittel für Phosphat sind vorgeschlagen worden. Diese beinhalteten Eisensalze, quervernetztes Eisendextran, Seltenerdsalze und Zirkonylchlorid. [Siehe z.B. K. Spengler et al., Nephrol., Dial. Transplant. 11, 808-812 (1996); und L. Graff et al., Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 90, 389-401 (1995).]. Jedes dieser Mittel ist dazu konzipiert, Phosphat zu komplexieren, indem ein Präzipitat aus den Metallen und dem Phosphat gebildet wird. Keines dieser Mittel ist menschlichen Freiwilligen oder Patienten verabreicht worden. Der Forschungsaufwand bei der Suche nach Phosphat-Komplexierungsmitteln belegt, dass ein Bedarf an einem besseren Verfahren zur Behandlung von Hyperphosphatämie besteht, als die gegenwärtig verfügbaren Verfahren mit diätetischen Beschränkungen oder bekannten und verfügbaren Medikationen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass es im Gegensatz zu wasserlöslichen Harzen und Polymeren zur Verwendung als in vivo Phosphat- oder Oxalat-Reduktionsmittel nun möglich ist, ein wasserlösliches Polyetherglykol-Polymer zu verwenden. Dieses Polymer weist ein strukturelles Rückgrat aus Kohlenstoffatomen und Sauerstoffatomen auf, wobei zwischen den Sauerstoffatomen jeweils wenigstens zwei aufeinander folgende Kohlenstoffatome vorhanden sind. Beispiele für solche Polymere schließen die Polyethylenglykole und Polypropylenglykole ein. Diese Polymere müssen wasserlöslich sein und sie müssen eine Gruppe an dem Rückgrat des Polymers oder ein funktionalisiertes Derivat an dem Polymer aufweisen, das bei physiologischem pH-Wert kationisch ist und eine Komplexbildung mit Phosphat oder Oxalat erlaubt. Diese Polymere weisen ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 5.000 bis etwa 750.000 Da auf. Diese Polymere sind auf herkömmliche Weise formuliert und werden in vivo in einem Tier verwendet, um die vorhandene Menge an Phosphat oder Oxalat zu verringern. Um diese Polymere herzustellen, muss darauf geachtet werden, das gewünschte Molekulargewicht und die gewünschte Löslichkeit zu erhalten, sodass diese Polymere oft mit Derivaten funktionalisiert sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend eine Reihe von wasserlöslichen Polyetherglykolen (PEG), die dazu geeignet sind, die Probleme der gegenwärtigen und vorgeschlagenen Phosphat- oder Oxalat-Komplexierungsmittel zu vermeiden. Das PEG beinhaltet Polyepihalohydrin (PEi)-Polymere, bei denen der Halogen-Anteil des PEi-Polymers entweder Chlorid, Bromid oder Iodid sein kann. Die Polyetherglykole (PEG) weisen ein strukturelles Rückgrat aus Kohlenstoff und Sauerstoff auf, bei dem die Anzahl an aneinander folgenden Kohlenstoffatomen 2 oder mehr betragen muss und bei dem keine aufeinander folgenden Sauerstoffatome vorliegen. Beispiele für diese Polyetherglykole sind Polyethylenglykol und Polypropylenglykol. Die Wasserlöslichkeit dieser vorliegenden PEG-Polymere, bei denen es sich üblicherweise um Derivate handelt, führt zu einem homogenen Gemisch mit den biologischen Fluiden, die in dem Tier (bedeutet warmblütige Säuger einschließlich Menschen) behandelt werden, anstelle der Aufschlämmung eines unlöslichen Harzes in den biologischen Fluiden, wie es von den derzeitigen Verfahren bekannt ist. Es wurde entdeckt, dass diese Löslichkeit zu einer besseren Vermischung und einer verbesserten Komplexbildung führt, die es ermöglicht, dass niedrigere Dosierungen des Komplexierungsmittels verwendet werden können. Außerdem ist die Verabreichung des Mittels für das Tier angenehmer, da keine klebrige Beschaffenheit vorliegt und da der Geschmack des Mittels abgeschwächt ist und vollständiger mit einem wässrigen Geschmacksstoff maskiert werden kann als das Harz.
  • Die Formulierung, die mit den PEG-D (Polyetherglykolderivat)-Polymeren, insbesondere den PES-D-Polymeren verwendet werden kann, ist zur nicht systemischen Verwendung bestimmt. Somit werden diese Formulierungen dem Tier oral verabreicht. Die Dosis des PEG-D-Polymers wird durch die Menge an Phosphat oder Oxalat, die entfernt werden muss, beeinflusst.
  • Ein über den Mund gegebenes Phosphatbindemittel würde entsprechend einem Verhältnis der Bindungsstellen an dem Polymer zu dem Phosphat in der Diät dosiert. Die normale amerikanische Diät weist 48-65 mmol an Phosphor pro Tag auf. Eine 1X-Beladung entspräche 1 mol Polymerbindungsstellen pro mol diätetisches Phosphat. Eine 5X-Beladung entspräche 5 mol Polymerbindungsstellen pro mol diätetischem Phosphat.
  • PEi/TMA (14.000 Mw) absorbierte bei pH = 7 in Saline und mit einer 5X-Beladung des Polymers 0,69 mmol Phosphat pro Gramm, wobei etwa 98% des Phosphats gebunden werden. Um 48 bis 65 mmol Phosphat zu absorbieren, wären 70 bis 94 g dieses Polymers pro Tag erforderlich. PEi/EDA (etwa 14.000-20.000 Mw) absorbierte bei pH 7 in Saline, und mit einer 5X-Beladung des Polymers 1,38 bis 1,73 mmol Phosphat pro Gramm (etwa 98% des Phosphats) und es wären 28 bis 47 g pro Tag erforderlich, um sämtliches Phosphat in der Diät zu binden.
  • In Rattenversuchen war eine 1X-Beladung recht wirksam dabei, das Serumphosphat innerhalb von 1 oder 2 Wochen zu verringern. Eine 2X-Dosis verringerte das Serumphosphat schneller. Eine 5X-Dosis verringerte das Serumphosphat innerhalb weniger Tage, aber die Ratten aßen nicht normal, so dass ein Teil der Verringerung des Phosphats das Ergebnis des Hungerns gewesen sein kann. Aus diesen Rattenversuchen scheint es, dass eine übliche Dosis 0,5X bis 1X Beladung betragen würde, während so hohe Dosen wie 5X für einen oder zwei Tage verwendet werden könnten, um Phosphat schnell zu verringern. Somit würde die übliche Dosis etwa 3 bis etwa 10 g pro Tag (oder etwa 1 bis etwa 3 g pro Mahlzeit, 3 Mahlzeiten pro Tag) betragen und eine Kurzzeitdosis könnte so hoch wie etwa 15 bis etwa 50 g pro Tag (oder etwa 5 bis 15 g pro Mahlzeit, 3 Mahlzeiten pro Tag) sein. Daher beträgt die effektive Menge des PEG-D oder PEi-D von etwa 1 bis etwa 15 g pro Mahlzeit für die Entfernung von Phosphat aus der Diät.
  • Die normale amerikanische Diät variiert von 0 bis 300 mg Oxalat (0 bis 3,3 mmol) pro Tag. Da das Formelgewicht von Phosphat und Oxalat annähernd gleich ist, während die Menge an Oxalat in der Diät ungefähr 5% der Menge an Phosphat in der Diät beträgt, würde eine Ausgangsdosis etwa 0,6 bis etwa 2 g pro Mahlzeit, 3 Mahlzeiten pro Tag betragen. Daher beträgt die effektive Menge des PEG-D oder PEi-D von etwa 0,6 bis etwa 2 g pro Mahlzeit.
  • Die Formulierungen für die Verabreichung der PEG-D-Polymere oder der PEi-D-Polymere dieser Erfindung sind beliebige geeignete orale Formulierungen einschließlich, aber nicht begrenzt auf feste Dosierungsformen wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Gel-Dragees, trockene Pulver, trockene körnige Gemische und andere feste Formulierungen; und Flüssigkeiten wie beispielsweise Suspensionen, Lösungen und flüssige Gemische mit kommerziell erhältlichen Säften, Frühstücksgetränken und Fruchtgetränken. Üblicherweise sind in der Formulierung pharmazeutisch annehmbare Träger vorhanden. Somit ist eines oder mehrere der folgenden Elemente vorhanden: Hilfsstoffe; Bindemittel wie beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und vorgelierte Stärke; Gleitmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat und Stearinsäure und andere inerte Bestandteile einschließlich Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Mittel zur Verhinderung eines Zusammenbackens, Trübungsmittel, Zucker wie beispielsweise Saccharose und synthetische Süßstoffe, Speiseöle wie beispielsweise Mineralöle und Farbstoffe können in der Formulierung mit PEG-D vorliegen. Eine beliebige Formulierung, die allgemein in Nahrungsmitteln, Getränken oder Wirkstoffsubstanzen verwendet wird, kann als Formulierung auf herkömmliche Weise eingesetzt werden. Die endgültigen Formulierungen werden durch Verfahren hergestellt, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Es wurde auch bestimmt, dass zur Verhinderung der Absorption von Phosphat oder Oxalat aus dem Magen-Darm-Trakt und zur Minimierung nachteiliger gastrointestinaler Nebeneffekte das PEG-D-Polymer oder PEi-D-Polymer als Komplexierungsmittel größer als etwa 5.000 Da und vorzugsweise größer als etwa 10.000 Da sein sollte. Die Polymere mit extrem hohen Molekulargewichten sind jedoch möglicherweise in Wasser nicht mehr löslich. [Siehe Finch, C.A., "Chemical modification and some cross-linking reactions of water-soluble polymers", Chemistry and Technology of Water-Soluble Polymers, Finch, C.A., Hrsg., Plenum, New York, NY, 1983; S. 81-111.]. Der Molekulargewichtsbereich, in dem diese Veränderungen auftreten, hängt von dem speziellen betrachteten PEG- oder PEi-D-Polymer ab, es tritt aber allgemein ein Verlust der Wasserlöslichkeit oberhalb von 750.000 Da auf. Durch einen Verlust der Wasserlöslichkeit wird das PEG- oder PEi-D-Polymer weniger schmackhaft für Patienten und weniger effektiv darin, Phosphat oder Oxalat zu binden. Die vorliegende Erfindung stellt aufgrund der Wasserlöslichkeit der PEG- oder PEi-D-Polymere der Erfindung, ihrer polymeren Natur und da es nicht erforderlich ist, dass ein Metall-Ion dazu konzipiert ist, Phosphat oder Oxalat zu präzipitieren, eine signifikante Verbesserung gegenüber allen anderen bekannten oder verfügbaren Mitteln zur Entfernung von Phosphat oder Oxalat aus dem Magen-Darm-Trakt dar.
  • Viele wasserlösliche Polymere sind bekannt und Polymere mit höherem Molekulargewicht sind üblicherweise in Wasser weniger löslich als Polymere mit niedrigerem Molekulargewicht mit derselben Zusammensetzung. [Siehe Thomson, R. A. M., "Methods of polymerization for preparation of water-soluble polymers", in Chemistry and Technology of Water-Soluble Polymers. Finch, C. A., Hrsg., Plenum, New York, New York, 1983; S. 31-70; und Fuchs, O., "Solvents and non-solvents for polymers", Polymer Handbook, 3. Ausgabe, Brandrup, J. und Immergut, E. H., Hrsg., Wiley, New York, New York, 1989; S. VII/379-VII/402.]
  • Die wasserlöslichen Polymere dieser Erfindung sind Aminderivate von Polyethylenglykolen (PEG-D). Diese Polymere können hergestellt werden durch Polymerisation eines Epihalohydrins und anschließende Derivatisierung des resultierenden Polyepihalohydrins, um Polyepihalohydrin-Derivat (PEi-D)-Polymer bereitzustellen. (Die Bedingungen für die Herstellung dieses PEi-D-Polymers werden später dargelegt.) Bei den derzeitigen industriellen Verfahren zur Herstellung von Polyepihalohydrinen werden entweder Polymere mit kurzer Kettenlänge mit einem durchschnittlichen Molekulargewichtsbereich unterhalb etwa 3.000 oder Molekulargewichtsbereichen größer als 1.000.000 hergestellt. [Siehe E. J. Vandenberg, J. Polym. Sci. 47, 486-489 (1960); Vandenberg, E. J. "Elastomers, Synthetic (Polyethers)", Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Ausgabe. Bd. 8. Kroschwitz, J., Hrsg. Wiley, New York, New York, 1979; S. 568-582; und Owens, K., Kyllingstad, V. L., "Elastomers, Synthetic (Polyethers)", Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4. Ausgabe, Bd. 8. Kroschwitz, J., Hrsg. Wiley, New York, NY, 1993; S. 1079-1093.] Daher ermöglicht diese Erfindung auch das Verfahren zur Herstellung von Polyepihalohydrinamin-Derivat (PEi-D)-polymeren im Bereich von 5.000 bis 750.000 Da. Diese PEi-D-Polymere sind besonders gut geeignet für die Verwendung bei der Verhinderung der Absorption von diätetischem Phosphat oder Oxalat aus dem Magen-Darmtrakt.
  • Diese Erfindung betrifft wasserlösliche PEi-D-Polymere, die dazu in der Lage sind, Phosphat oder Oxalat zu komplexieren und deren Verwendung zur Verringerung der Absorption von diätetischem Phosphat bzw. Oxalat aus dem Magen-Darmtrakt. Solche PEi-D-Polymere können auf Basis des Rückgrats des Polymers, der an das Rückgrat gebundenen Substituenten, der funktionellen Gruppen, welche die Wasserlöslichkeit verbessern und der funktionellen Gruppen, welche die Komplexierung von Phosphat oder Oxalat ermöglichen, beschrieben werden.
  • Die wasserlöslichen komplexierenden PEi-D-Polymere der vorliegenden Erfindung umfassen Polymere mit einer Rückgratstruktur, die entweder Wasserlöslichkeit und eine Phosphat- oder Oxalat-Komplexierungsfähigkeit bereitstellt oder die Seitenketten erlaubt, welche eine Wasserlöslichkeit ermöglichen und eine Funktionalisierung, um die Komplexierung von Phosphat oder Oxalat zu ermöglichen und die Polymere weisen bevorzugt ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 5.000 bis etwa 750.000 Da auf und weiter bevorzugt von etwa 10.000 bis etwa 80.000 Da. Die Wasserlöslichkeit der PEi-D-Polymere dieser Erfindung ist als die Fähigkeit des Polymers definiert, ein homogenes Gemisch einer wirksamen Menge des Polymers mit Wasser zu bilden. Bevorzugt schließt die Wasserlöslichkeit der PEi-D-Polymere der vorliegenden Erfindung ein, dass wenigstens 0,01 Gramm (g) des Polymers sich in 1.000 Milliliter (ml) Wasser lösen und weiter bevorzugt, dass sich wenigstens 1 g des Polymers in 1.000 ml Wasser löst. Eine Verringerung der Absorption von Phosphat oder Oxalat aus dem Magen-Darm-Trakt zeigt an, dass der Prozentsatz an diätetischem Phosphat oder Oxalat, welches aus dem Magen-Darm-Trakt durch Absorption in den Körper entfernt wird, geringer ist, wenn die erfindungsgemäßen PEi-D-Polymere verwendet werden als wenn diese Polymere nicht verwendet werden. Diese Verringerung kann durch einen Vergleich des Prozentsatzes an diätetischem Phosphat oder Oxalat im Kot eines Tieres, während das Tier das PEi-D-Polymer aufnimmt mit demselben Prozentsatz, wenn das Tier das Polymer oder irgendein anderes Phosphat oder Oxalat komplexierendes Mittel nicht einnimmt, bestimmt werden. Eine angemessene Berücksichtigung von Veränderungen in der Phosphat- oder Oxalat-Absorption während des Wachstums kann durch vergleichende Studien mit Kontrolltieren durchgeführt werden. Weitere Daten, welche die Verringerung der Absorption von Magen-Darm-Phosphat oder -Oxalat bei einem Tier bestätigen, können durch einen Vergleich der Ausscheidung von Phosphat oder Oxalat im Urin als Prozentsatz des diätetischen Phosphats oder Oxalats vor und während einer oralen Erprobung des Polymers erhalten werden, wobei die Erprobung mehrere Wochen dauert, da sich die Ausscheidung von Phosphat oder Oxalat im Urin verringert, wenn die Menge an absorbiertem Phosphat oder Oxalat nicht ausreichend ist, um die Phosphat- oder Oxalat-Homöostase bei einer normalen Ausscheidung von Phosphat oder Oxalat im Urin beizubehalten. Eine zusätzliche Bestätigung der Verringerung der gastrointestinalen Absorption von Phosphat oder Oxalat kann erhalten werden, indem die Serumwerte der Spezien vor und während der Verabreichung des Polymers gemessen werden.
  • Beispiele für Polymere, die in dieser Erfindung enthalten sind, sind wasserlösliche Polymere mit einem Rückgrat aus Polyethylenglykol, derivatisiert mit funktionellen Gruppen (PEG-D), welche die Wasserlöslichkeit und die Phosphat- oder Oxalat-Komplexierungsfähigkeit verbessern. Bei manchen dieser Polymere können Seitenketten mit funktionellen Gruppen erforderlich sein, die eine Wasserlöslichkeit oder Komplexierung des Phosphats oder Oxalats ermöglichen. Die vorliegende Erfindung schließt beide diese Gruppen von derivatisierten Polymeren (PEG-D) ein. Beispiele für Seitenketten, welche die Wasserlöslichkeit, Phosphat- oder Oxalat-Komplexierungsfähigkeit oder beides verbessern könnten, beinhalten eine Anbindung an das Polymerrückgrat, entweder direkt oder durch C2-C6-Alkylen oder (C2-C6-Alkyl)arylgruppen, funktionelle Gruppen wie Hydroxylgruppen, Sulfonate, Phosphonate, Nitrogruppen, Aminogruppen, Phosphingruppen, Carbonylgruppen, Thiolgruppen, Halogenide und Kombinationen dieser Gruppen. Diese Beispiele für Polymerseitenketten sind nur als Beispiele angegeben und nicht dazu gedacht, die Seitenketten oder die funktionellen Gruppen an den Polymeren dieser Erfindung zu begrenzen. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Polymere ein so kleines Formelgewicht wie möglich für die Monomereinheit des Polymers aufweisen, um die Dosierung für das Tier zu verringern.
  • Eine Technik zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Rückgrats (PEG) ist die Polymerisierung eines Epihalohydrins wie beispielsweise Epichlorhydrin in Gegenwart einer Lewis-Säure mit mittlerer Stärke in einem Lösungsmittel, das nicht als Kettenterminator wirkt. Dichlormethan ist ein Beispiel für ein solches Lösungsmittel, wohingegen Alkohole oder wasserhaltige Lösungsmittel nicht bevorzugt sind. Diese Techniken sind im Fachbereich allgemein bekannt, siehe z.B. US-Patent 2,871,219 ; oder E. J. Vandenberg, J. Polymer. Sci. 47, 486-489 (1960). Diese bestimmte Technik besitzt den Vorteil, dass das Polyethylenglykol-Rückgrat mit einer funktionalisierten Seitenkette (d.h. CH2Cl) an dem Rückgrat hergestellt wird, die eine leichte Substitution anderer Funktionalitäten ermöglicht, wie im Folgenden beschrieben. Ein weiteres Monomer, das in ähnlichen Reaktionen verwendet werden kann, um ein Polyethylenglykol-Rückgrat mit funktionalisierten Seitenketten zu erzeugen, ist 3,4-Dichlor-2,2-butanoxiran. Andere Verfahren zur Herstellung eines Polyethylen-Rückgrats mit Seitenketten an dem Rückgrat, um eine weitere Funktionalisierung des Polymers zu ermöglichen, sind ebenfalls in dieser Erfindung enthalten. Diese Verfahren beinhalten Reaktionen an zuvor gebildetem Polyethylenglykol, um die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu dehydrieren und anschließend über die Doppelbindung eine Funktionalität einzuführen. Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für ein Polyethylenglykol-Rückgrat ist ein Epihalohydrin wie beispielsweise Epichlorhydrin oder Epibromhydrin.
  • Wie zuvor erläutert, ist es wünschenswert, dass die erfindungsgemäßen Polymere wasserlöslich sind. Manche Polymer-Rückgrate tragen zur Löslichkeit in Wasser bei. Die Sauerstoffatome in dem Rückgrat verschiedener Polyethylenglykole verbessern die Wasserlöslichkeit. Manche Polymere können von der Funktionalisierung von Seitenketten profitieren, um die Wasserlöslichkeit zu steigern. Die Funktionalisierung des Polymer-Rückgrats zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit kann durchgeführt werden, indem Gruppen, welche eine Wasserstoffbrückenbindung mit Wasser oder eine ionische Dissoziation in Wasser ermöglichen, eingeführt werden. Solche Gruppen beinhalten Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Sulfonatgruppen, Phosphonatgruppen, Carbonylgruppen, Carbamatgruppen, Nitrogruppen und Carbonsäuregruppen. Diese Beispiele sind nur als Beispiele für funktionelle Gruppen gedacht, welche die Wasserlöslichkeit verbessern könnten und sie sind nicht dazu gedacht, die erfindungsgemäßen funktionellen Gruppen zu begrenzen. Das Einbringen dieser Gruppen als funktionelle Gruppen an den Polymeren kann durchgeführt werden, indem die Gruppen bereits in dem Monomer vorliegen, wenn das Polymer hergestellt wird oder durch eine separate Reaktion, um die Gruppe in ein Polymer einzufügen. Die erstere Technik wird durch die Herstellung von Polyvinylsulfonsäure und Polyacrylsäure demonstriert. Diese Technik ist im Fachbereich der Polymerisation gut bekannt.
  • Die zweite Technik schließt die Einführung der gewünschten Funktionalität an dem Polymer auf Basis einer Umwandlung der zuvor an dem Polymer vorhandenen Funktionalität ein. Solche Umwandlungen von funktionellen Gruppen sind im Fachbereich der organischen Chemie bekannt. Z.B. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations von Richard C. Larock stellt viele Herstellungsweisen für das Einfügen verschiedener funktioneller Gruppen dar. Diese Referenz beinhaltet Tabellen, in denen die gewünschte Funktionalität, die vorhandene Funktionalität und die Reaktionsfolgen, von denen berichtet wurde, dass über diese die Umwandlung bewerkstelligt wird, aufgelistet sind. Andere Quellen für Herstellungstechniken beinhalten Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, von Jerry March; Nitration: Methods and Mechanisms von George A. Olah, Ripudaman Malhotra und Subhash C. Narang; und Advanced Organic Chemistry von Francis A. Carey und Richard J. Sundberg, Plenum Press, NY, 1990.
  • Außerdem besitzen die Polymere der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit, mit Phosphat oder Oxalat wie oben erläutert einen Komplex zu bilden. Um dies durchzuführen, enthält das Polymerrückgrat vorzugsweise entweder eine Gruppe, die eine Komplexbildung mit Phosphat oder Oxalat ermöglicht oder es ist mit einer solchen Gruppe funktionalisiert. Durch eine beliebige Gruppe, die bei dem physiologischen pH-Wert (etwa pH 6,5 bis 7,5), der sie ausgesetzt ist, kationisch ist, wird im Allgemeinen die Komplexbildung mit Phosphat oder Oxalat erleichtert. Amine und Phosphine sind Beispiele für solche Gruppen, die bei physiologischem pH-Wert kationisch sein können. Um Komplexe mit Phosphat oder Oxalat zu bilden, sollte es sich bei den Aminen entweder um quaternäre Amine handeln oder sie sollten dazu in der Lage sein, unter physiologischen Bedingungen in quaternäre Amine umgewandelt zu werden. Ebenso sollten Phosphine entweder quaternäre Phosphine sein oder dazu in der Lage sein, unter physiologischen Bedingungen leicht in quaternäre Phosphine umgewandelt zu werden, damit sie kationisch sind. Somit können die Amine primäre, sekundäre, tertiäre und quaternäre Amine oder Polyamine sein. Weiter bevorzugte Funktionalitäten beinhalten solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Ethylenaminen, Alkanolaminen und (C1-C10-Alkyl)aminen. Präparative Reaktionen zur Einfügung dieser Gruppen sind in denselben Literaturstellen zu finden, die oben für funktionelle Gruppen, die dazu konzipiert sind, die Wasserlöslichkeit zu verbessern, erwähnt wurden.
  • Somit können die erfindungsgemäßen Polymere (PEG-D) entweder in einem oder in zwei Schritten hergestellt werden.
  • Ein Schritt: Wasserlösliche Phosphat-komplexierende Polymere oder Oxalakomplexierende Polymere können in einem Schritt hergestellt werden, wenn das Monomer eine entsprechende Funktionalität enthält, um die Polymerisation zu ermöglichen, bei der ein entsprechendes Rückgrat erzeugt wird bei der und gleichzeitig Seitenketten mit einer Funktionalität erzeugt werden, die mit Phosphat oder Oxalat einen Komplex bilden kann. Entweder das Rückgrat, die Seitenketten oder beide würden zu einer Löslichkeit in Wasser führen.
  • Zwei Schritte: In einem Zweischritt-Verfahren beinhaltet der erste Schritt die Herstellung eines Rückgrats mit geeigneten Abgangsgruppen. Diese Abgangsgruppen werden in dem zweiten Schritt ersetzt, um die gewünschte Funktionalität einzufügen, die benötigt wird, um die Wasserlöslichkeit zu verbessern, die Komplexierungsfähigkeit zu verbessern oder beides.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung dieser PEG-D- oder PEi-D-Polymere als nicht systemische Mittel, um die Absorption von diätetischem Phosphat oder Oxalat im Magen-Darm-Trakt zu verhindern. Es wurde entdeckt, dass bei dieser Anwendung die Wasserlöslichkeit und die Größe jeweils eine wichtige Rolle spielen. Wie oben beschrieben, wird durch die Wasserlöslichkeit die Vermischung des Komplexierungsmittels mit der Zielverbindung verbessert, was zu einer effektiveren Komplexbildung führt. Außerdem wird das Mittel durch die Wasserlöslichkeit schmackhafter, so dass die Akzeptanz beim Patienten erhöht ist. Die Größe des Moleküls ist bei dieser Art der Anwendung wichtig, da kleinere Moleküle als etwa 1.500 Da aus dem •Magen-Darm-Trakt in die Blutbahn absorbiert werden können, was für die vorliegende Erfindung nicht wünschenswert ist. Moleküle zwischen 1.500 und etwa 5.000 Da werden nicht aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert, sie können jedoch einen osmotischen Effekt hervorrufen, durch den Wasser in den Darm gezogen wird, und Diarrhö und mögliche Dehydrierung hervorgerufen werden. Die Wasserlöslichkeit sinkt im Allgemeinen mit einer zunehmenden Größe des Polymers. Daher kann es zusätzlich zu der oben beschriebenen unteren Grenze des Molekulargewichts für die erfindungsgemäßen Polymere eine obere Grenze des Molekulargewichts bei etwa 750.000 Da geben.
  • Für manche Polymere können Rückgrate mit der entsprechenden Länge durch Verwendung von im Fachbereich bekannten Mitteln erzielt werden. Beispielsweise wird Polyvinylpyrrolidon mit dem entsprechenden Molekulargewicht erhalten, indem Vinylpyrrolidon polymerisiert wird und anschließend das entstehende Gemisch von Molekulargewichten entweder durch Größenausschlussmembranen oder Ausschlusschromatographie in präparativem Maßstab aufgetrennt wird. Andere Polymere können durch eine sorgfältige Auswahl des Verhältnisses der Mole an Monomer zu den Molen an Katalysator in dem Ausgangsreaktionsgemisch in dem korrekten Molekulargewichtsbereich hergestellt werden. Manche Polymere sind jedoch schwierig in dem bevorzugten Gewichtsbereich herzustellen. Bei diesen Polymeren sind üblicherweise derart starke Katalysatoren erforderlich, um die Polymerisation zu starten, dass nur sehr kurze Polymere gebildet werden bevor die Polymerisation durch Nebenreaktionen gestoppt wird. Wenn die Katalysatoren für diese Polymerisation bei einem Versuch, eine bessere Kontrolle über den Polymerisationsgrad zu erhalten, teilweise inaktiviert werden, so schreitet die Reaktion zu extrem hohen Molekulargewichten fort, ohne dass es möglich ist, den Polymerisationsgrad zu kontrollieren. Diese Probleme sind im Fachbereich gut bekannt und werden in Allcock, H.R. und Lampe, F.W., Contemporary Polymer Chemistry, 2. Ausgabe, Prentice Hall, Englewood Cliffs, New Jersey, 1990, S. 21-333; und in Young, R. J. und Lovell, P. A., Introduction to Polymers, 2. Ausgabe, Chapman und Hall, New York, 1991, S. 15-133 diskutiert. Durch Trennungstechniken wie beispielsweise denjenigen, die für Polyvinylpyrrolidon beschrieben wurden, können Polymere mit hohem Polymerisationsgrad erfolgreich verarbeitet werden und solche Polymere mit niedrigeren Molekulargewichten isoliert werden.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung sind Polyepichlorhydrin-Polymere (PEi-D-Polymere), die ein Molekulargewicht von 5.000 Da und mehr, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 Da, noch weiter bevorzugt wenigstens 15.000 Da aufweisen. Polymere dieser Erfindung können ein beliebiges Molekulargewicht oberhalb dieser Minimalwerte aufweisen, bevorzugt aber weniger als 750.000 Da, weiter bevorzugt weniger als 500.000 Da, am meisten bevorzugt weniger als 300.000 Da und ganz besonders bevorzugt weniger als 80.000 Da. Polyepichlorhydrin-Polymere in dem bevorzugten Molekulargewichtsbereich wurden im Allgemeinen nicht hergestellt. Viele im Stand der Technik beschriebene Polyepichlorhydrin-Polymere wiesen ein zu geringes Molekulargewicht, üblicherweise weniger als 3.000 Da auf. [Siehe T. Aida et al., Macromolecules 21, 1195-1202 (1988); A. Le Borgne et al., Makromol. Chem., Macromol. Symp. 73, 37-46 (1993); und R. Nomura et al., J. Polym. Chem. 26, 627-636 (1988).] Diese Polymere wurden üblicherweise mit zu starken Katalysatoren wie beispielsweise Alkylaluminium- oder Borverbindungen hergestellt. Wenn sauerstoffhaltige Verbindungen zu den Aluminiumkatalysatoren hinzugefügt wurden, um diese teilweise zu inaktivieren, so ergab sich Polyepichlorhydrin mit Molekulargewichten über 1.000.000 Da. [Siehe US-Patent Nr. 2,871,219 ; E. J. Vandenberg, J. Polymer Sci. 47, 486-489 (1960); und J. Wu et al., Polym. J. 22, 326-330 (1990).]
  • In der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass der geeignete Molekulargewichtsbereich von Polyepichlorhydrin hergestellt werden konnte, indem eine Katalyse durch Triethyloxoniumhexafluorophosphat oder 1,2-Ethyl-di(trifluormethansulfonat) – d.h. "1,2-Ethylditriflat" eingesetzt wurde. Triethyloxoniumhexafluorophosphat wurde als Katalysator beschrieben, der dazu in der Lage ist, Epichlorhydrin zu polymerisieren, indem Epichlorhydrin-Gruppen an jedes Ende eines zentralen Ethylenglykols addiert werden, um Molekulargewichte zwischen 900 und 1.000 Da zu bilden. [Siehe Okamoto, Y., "Cationic ring-opening polymerization of epichlorhydrin in the presence of ethylene glycol", Ring-opening Polymerization: Kinetics, Mechanisms, and Synthesis, McGrath, J. E., Hrsg., ACS, Washington, D.C. 1985; 286:361-372.] Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Polyepichlorhydrin ohne Vorhandensein von Ethylenglykol. Durch die vorliegende Erfindung wurde Polyepichlorhydrin mit geeignetem Molekulargewicht durch die Kontrolle der Polymerisations-beendenden Reaktionen erzeugt. Diese Kontrolle wurde erhalten, indem sämtliche Reagenzien und Lösungsmittel sorgfältig destilliert wurden, um Wasser auszuschließen, die Temperatur während der exothermen Reaktion sorgfältig kontrolliert wurde und das Verhältnis der Katalysatormoleküle zu Epichlorhydrin-Molekülen zu Beginn der Reaktion sorgfältig kontrolliert wurde. Eine kontinuierliche Zugabe von Epichlorhydrin zu dem Reaktionsgemisch, nachdem eine gegebene Anzahl von wachsenden Polymeren initiiert wurde, ermöglichte auch eine optimale Kontrolle über das Molekulargewicht des Polymers. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des gewünschten Molekulargewichts von Polyepichlorhydrin ist die Verwendung von 1,2-Ethyl-ditriflat als Katalysator. Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Polyepichlorhydrin mit Molekülen in dem geeigneten Gewichtsbereich ist die Verwendung von Fluorborsäure als Katalysator bei einer entsprechenden Kontrolle der Temperatur und der Zugaberaten.
  • Wenn es zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und/oder der Komplexierungsfähigkeit des Polymers erforderlich ist, so kann in einem zweiten Schritt das Anbringen verschiedener Funktionalitäten wie beispielsweise Amine, Aminocarboxylate, Kronenether, Aza-Makrozyklen oder Carboxylaten an dem Rückgrat bewerkstelligt werden. Die Auswahl der Funktionalität wird in Abhängigkeit von der gewünschten Aktivität des resultierenden wasserlöslichen komplexierenden Polymers durchgeführt. Bevorzugt werden die gewünschten funktionellen Gruppen Phosphat oder Oxalat auf Basis eines Verhältnisses von 1 mol Phosphat oder Oxalat zu 1 mol an Monomerkomplexierungsstellen komplexieren und es ermöglichen, dass die für einzelne Dosen benötigten Polymermengen wie beispielsweise 1 bis 10 g, in kleinen Mengen an Wasser wie beispielsweise 1 bis 8 Unzen löslich sind. Idealerweise würde eine funktionelle Gruppe beide dieser Funktionen erfüllen, es kann aber das Anbringen von zwei oder mehreren unterschiedlichen funktionellen Gruppen an dem Polymerrückgrat erforderlich sein. Das Anbringen der gewünschten Komplexierungsgruppe oder -gruppen an einem Polyethylenglykolrückgrat wird durch geeignete Reaktionen entsprechend der Funktionalität, die sich nach der Synthese an dem Polymer befindet, und der Art des gewünschten Komplexierungsmittels durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, bei der das Polymerrückgrat aus Epichlorhydrin hergestellt wird, erfolgt die Funktionalisierung des Polyepichlorhydrins, indem es unter nukleophilen Bedingungen mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird, um die für die gewünschte Verwendung des wasserlöslichen chelatierenden Polymers benötigte Reaktivität bereitzustellen. Wenn beispielsweise die Situation nur das Binden von Phosphat in einer sauren Umgebung erfordert, so kann die Säure ein Amin zu einem Ammonium protonieren, das aufgrund seiner positiven Ladung an ein Anion wie Phosphat oder Oxalat binden wird. Somit wird die Verwendung eines primären oder sekundären Amins (wie beispielsweise Ethylendiamin, Diethylentriamin entweder als freies Material oder als Material bei dem die primären Amine blockiert sind, um die Substitution an den sekundären Stickstoff zu zwingen oder höhere Analoga von Ethylenamin) ausreichend sein, wobei ein Stickstoff das Chlorid ersetzt, während der andere Stickstoff frei bleibt, um protoniert zu werden und das Anion zu binden. Sogar die Substitution des Chloratoms durch Ammoniak würde ein Amin bereitstellen, das protoniert werden kann. Wenn es andererseits notwendig ist, Phosphat selbst unter alkalischen Bedingungen zu binden (beispielsweise bei der Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt eines Patienten, der mit TagametTM behandelt wird, so dass keine Magensäure mehr vorhanden ist), so kann ein tertiäres Amin wie beispielsweise Trimethylamin das Chloratom ersetzen. Dies würde zu einer quaternären Ammoniumverbindung führen, die unabhängig vom pH-Wert positiv geladen ist. Somit wäre z.B. ein Beispiel der erfindungsgemäßen Polymere ein Polymer der Formel:
    Figure 00240001
    bei dem R unabhängig Wasserstoff; eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe, die unverzweigt, verzweigt oder zyklisch sein kann; eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, die unverzweigt, verzweigt oder zyklisch sein kann; eine unsubstituierte C6-C14-Arylgruppe; eine substituierte C6-C14-Arylgruppe bedeuten kann oder 1 oder 2R-Gruppen nicht vorhanden sein können (z.B. wobei nur eine der R-Gruppen nicht vorhanden sein kann) wie in dem Fall, wenn der dargestellte Stickstoff anstelle von 4 Substituenten nur 3 Substituenten aufweist (einschließlich der Verbindung zu dem Polymerrückgrat). Wenn z.B. Ethylendiamin an Polyepichlorhydrin substituiert ist, so hätte die Formel eine R-Gruppe als Wasserstoff, eine R-Gruppe als Aminoethylgruppe und eine R-Gruppe wäre nicht vorhanden. In einem anderen Beispiel ist Trimethylamin an Polyepichlorhydrin substituiert, was zu der obigen Formel führt, bei der jede der drei R-Gruppen eine Methylgruppe ist. In einem weiteren Beispiel ist Hexadecylamin an Polyepichlorhydrin substituiert, was dazu führt, dass eine R-Gruppe eine Hexadecylgruppe ist, eine R-Gruppe ein Wasserstoff ist und eine R-Gruppe nicht vorhanden ist.
  • Wenn eine hohe Selektivität oder hohe Stabilitätskonstanten für den Komplex benötigt werden, so kann das Polyepichlorhydrin oder ein anderes wasserlösliches Polymer mit einer makrozyklischen Verbindung mit Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder einer Kombination dieser Heteroatome im Makrozyklus wie beispielsweise Kronenethern, Aza-Kronenethern, Thiokronenethern, Cyclodextrinen oder Porphyrinen substituiert sein. [Siehe z.B. R. M. Izatt et al., Chem. Rev. 91, 1721-2085 (1991); und S. Tamagaki et al., Supramol. Chem. 4, 159-164 (1994).] In den Fällen, in denen makrozyklische Komplexierungsgruppen an dem Polymer substituiert sind, kann auch eine weitere Funktionalität erforderlich sein, um die Löslichkeit in Wasser zu gewährleisten.
  • Die PEi-Polymere werden auf die oben erläuterte Weise derivatisiert, um ihre korrespondierenden PEi-D-Polymere zu bilden. Wenn die Aminogruppe als funktionalisierte Gruppe in dem Derivat gewünscht ist, so kann das PEi in dem reinen Amin-Lösungsmittel umgesetzt werden. Üblicherweise wird mindestens ein viermolarer Überschuss, bevorzugt ein 12 bis 16 molarer Überschuss des Amins bezogen auf die Chlormethylgruppe in dem PEi verwendet. Eine Ausnahme zu dieser molaren Anforderung war Trimethylamin, bei dem nur 0,5 mol des Amins bezogen auf 1 mol PEi in einer 20%-igen wässrigen Lösung erforderlich waren. Wasser wird während dieses Schrittes üblicherweise aus dem Reaktionssystem ausgeschlossen, da Wasser zu einer Hydrolyse der Chlormethylgruppen in dem PEi beiträgt. Der Temperaturbereich für die Reaktion liegt zwischen etwa 25 und etwa 120°C. Die übrige Reaktion wurde wie oben und in den Beispielen beschrieben durchgeführt. Die Umwandlung des Chlorids in der Chlormethylgruppe in Polyepichlorhydrin zu dem Aminderivat liegt bei etwa 10 bis etwa 80%.
  • Die Erfindung wird durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele weiter verdeutlicht, die nur als Beispiele der vorliegenden Erfindung gedacht sind.
  • Allgemeine experimentelle Vorgehensweisen
    • A. Vorgehensweise für die Bestimmung der an das Polyepichlorhydrin (PEi) addierten Menge an Amin.
  • Das Ausmaß der Funktionalisierung von Ethylendiamin (EDA) an einem Polyepichlorhydrin-Polymer wurde durch ein Kupfertritrationsverfahren bestimmt. Die PEi/EDA-Lösung wurde mit einer Kupferchloridlösung in Gegenwart eines MurexideTM-Indikators titriert. Das Kupfer wurde bis zur Sättigung durch das EDA chelatisiert, wobei an diesem Punkt das überschüssige Kupfer den Indikator komplexierte und dieser Endpunkt unter Verwendung eines kolorimetrischen Detektors beobachtet wurde.
  • Benötigte Lösungen für den METTLER® DL40GP-MemoTitrator:
    • 1. Eine 0,01 M Kupferchloridlösung, hergestellt durch Hinzufügen von 1,705 g (0,01 mol) Kupferchlorid (CuCl2·2H2O) [von Fisher] (FW170,48) zu einem volumetrischen 1 l-Kolben und Verdünnen mit entionisiertem Wasser bis zu der Marke.
    • 2. Eine 0,02 M Natriumacetatpufferlösung, hergestellt durch Hinzufügen von 0,272 g (0,002 mol) Natriumacetat-Trihydrat (CH3COONa·3H2O) [von Fisher] (FW 136,08) zu einem volumetrischen 1 l-Kolben und Verdünnen mit Wasser bis zu der Marke.
    • 3. Eine 0,1% MurexideTM-Indikator-Lösung, hergestellt durch Hinzufügen von 5,0 g (0,0176 mol) Ammoniumpurpuratsäure [von Fisher] (FW 284,19) zu einem volumetrischen 500 ml-Kolben und Verdünnen mit Wasser bis zu der Marke.
  • Spezielle 125 ml-Polyethylen-Einwegbecher (passend für einen METTLER® ST20-Probenwechsler gefertigt) wurden auf einer METTLER® AE 163-Waage tariert und mit einer wässrigen Lösung von PEi/EDA (einer abgeschätzten Menge, um etwa 8 mg an PEi/EDA zuzuführen) gefüllt. Das Gewicht dieser Probe wurde automatisch in Verfahren 365 eines METTLER® DL 40GP-MemoTitrators aufgezeichnet. Zu dieser PEi/EDA-Lösung wurden 80 ml entionisiertes Wasser, 4,0 ml einer 2 mmolaren wässrigen Lösung von Natriumacetat und 0,5 ml einer 0,1%-igen wässrigen Lösung von Ammoniumpurpuratsäure (MurexideTM-Indikator) hinzugefügt. Diese Probenlösungen wurden auf dem Probenwechsler platziert und mit 0,01 M Kupferchloridlösung titriert. Der Endpunkt wurde unter Verwendung eines METTLER® DP550-Phototrode kolorimetrischen Detektors beobachtet und in den MemoTitrator eingegeben. Das Ausmaß der Funktionalisierung an dem Polyepi-Polymer konnte dann auf Basis der Anzahl der Mole Kupfer, die durch das EDA chelatisiert wurden, berechnet werden. Ein Beispiel für dieses Titrationsverfahren ist in der folgenden Tabelle I ersichtlich:
    Tabelle I. Daten der Umsetzung von Ethylendia min mit Polyepichlorhydrin
    Reaktion Nr. EDA:Polyepi Molverhältnis Temp. (C°) Dialysiert über MwCO LösungK onz (%) Probengewicht (g) Menge des Titrationsmittels (ml) Prozent EDA zugegeben zu Polyepi
    53554-40a 16 108 1.000 6,6 0,1254 2,460 34,54
    53554-40b 16 108 3.500 7,1 0,1123 2,320 33,80
    53554-40c 16 108 12-14.000 3,6 0,2064 2,203 34,45
    53554-41a 4 25 1.000 10,8 0,0680 0,735 11,63
    53554-41b 4 25 3.500 10,2 0,0800 0,800 11,39
    53554-41c 4 25 12-14.000 7,2 0,1132 0,842 12,00
  • Aus den Daten der obigen Tabelle 1 ist erkennbar, dass je mehr Ethylendiamin (EDA) als Reagenz mit dem Polyepi-Polymer (PEi) verwendet wird und je höher die Reaktionstemperatur ist, desto größer die Menge an EDA ist, die an das Polymerrückgrat addiert wird. Auf Grundlage der Beobachtungen in zahlreichen Experimenten, in denen Poylepi-Polymere mit verschiedenen Aminen funktionalisiert wurden, ist die Wasserlöslichkeit umso höher, je größer die Anzahl der Amine ist, die an das PEi-Polymer angebunden werden. Lösungen mit > 50 Gew.% PEi/EDA wurden bei Umgebungstemperaturen erzielt.
    • B. Die Vorgehensweise für die Bestimmung des Molekulargewichts schließt eine Geldurchlässigkeitschromatographie ein. Für die Bestimmung von Polyepichlorhydrin wird, bevor irgendeine Derivatisierung durchgeführt wird, eine PL-Gel-Mixed-E-Säule eingesetzt, wobei Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für die Probe und als Eluent verwendet wird. Die Kalibrierung wurde durch einen Vergleich mit kommerziellen Polyethylenglykolstandards von Polymer Laborstories durchgeführt. Die Fließgeschwindigkeiten werden auf 1 ml/min bei einer Säulentemperatur von 40°C reguliert. Die Proben werden in Tetrahydrofuran mit einer Konzentration von 0,25 Gew.% gelöst und filtriert, um jegliche Teilchen (worin Polymere mit sehr hohem Molekulargewicht enthalten sein können) zu entfernen. Ein Schleifeninjektor wird verwendet, um 150 μl Lösung auf die Säule zu injizieren. Die resultierenden Chromatogramme werden verwendet, um über eine mathematische Berechnung Mn, Mw, Mz und Mz+1 mit Software an der Computerkontrolleinheit zu bestimmen. Sämtliche Molekulargewichte, die angegeben sind, stellen Mw-Messungen dar.
  • Die Messung des Molekulargewichts der derivatisierten Polyepichlorhydrin-Polymere wurde mit einer TSKgel 2000PW + 3000PW + 5000PW-Säule unter Verwendung von 0,1 M NaCl, 0,1 M EDA in 1:1 Methanol/Wasser bei 1 ml/min und bei einer Säulentemperatur von 40°C durchgeführt. Das Injektionsvolumen betrug 100 μl. Die Proben wurden in Wasser mit einer 1%-igen Konzentration gelöst und vor der Injektion filtriert. Mw-Werte sind angegeben.
  • Die Erfindung wird durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele weiter verdeutlicht, die nur beispielhaft für die vorliegende Erfindung gedacht sind.
  • BEISPIELE Ausgangsmaterialien
  • Beispiel A: Herstellung von Polyepichlorhydrin (PEi) unter Verwendung von Triethyloxonium-Hexafluorophosphat.
  • In einer trockenen Atmosphäre wurden 0,1257 g Triethyloxonium-Hexafluorophosphat in 9,4438 g trockenem Methylenchlorid gelöst. Destilliertes Epichlorhydrin (78,4 g) wurde in ein Gefäß gegeben, mit trockenem Stickstoff gespült und in ein Bad mit einer konstanten Temperatur von 40°C eingetaucht. Die Triethyloxonium-Hexafluorophosphat Lösung wurde unter Rühren zu dem Epichlorhydrin hinzugefügt und für 24 h umgesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, als die Viskosität des Reaktionsgemisches zunahm. Das resultierende Material wurde dreimal mit Ethanol gespült. Es wurden 84 g an Material erhalten. Die Geldurchlässigkeitschromatographie ergab einen Molekulargewichtsbereich von 3.000 bis 400.000 Da mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 100.000, und 90% des Polymers wiesen ein Molekulargewicht zwischen 5.000 und 100.000 Da auf.
  • Beispiel B: Herstellung von Polyepichlorhydrin (PH) unter Verwendung von Fluorborsäure
  • In einer trockenen Atmosphäre wurden 450 ml Methylenchlorid, 1,0 ml 48%-ige wässrige Fluorborsäure und 10 ml 54%-ige Fluorborsäure in Diethylether auf 40°C erwärmt. Zu dieser Zusammensetzung wurden langsam 850 ml Epichlorhydrin hinzugefügt und unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck und bei Temperaturen von bis zu 100°C eingedampft, bis kein weiteres Lösungsmittel mehr entfernt werden konnte. Das Molekulargewicht des Polymers betrug gemäß Geldurchlässigkeitschromatographie 3.500 Da (Mn), wobei über 40% des Materials ein Molekulargewicht von mehr als 14.000 Da aufwiesen.
  • Endprodukte
  • Beispiel 1: Herstellung von Polyepichlorhydrin/Trimethylamin (PEi/TMA).
  • In einen 2 l-PARR-Druckreaktor aus rostfreiem Stahl wurden 185 g (2 mol) des Polyepichlorhydrin-Polymers mit einem Molekulargewicht von mehr als 5.000 Da (FW 92,53 pro wiederholende Monomereinheit) geladen. Zu diesem Polyepichlorhydrin-Polymer wurden 246,5 g (1 mol) einer 24 gew.%-igen Lösung von Trimethylamin (FW 59,11) hinzugefügt. Der Reaktor wurde verschlossen und in eine PARR-Heiz/Rühr-Einheit gegeben und mit Stickstoff unter Druck gesetzt auf 75 psi (Pa). Das Reaktionsgefäß wurde unter konstantem Rühren auf 115°C erhitzt. Der Reaktor wurde für 16 Stunden bei 115°C und 75 psi (Pa) gehalten. Der Reaktor wurde abgekühlt, auf Atmosphärendruck belüftet und geöffnet. Die Reaktionslösung wurde durch ein Nr. 1-Filterpapier auf einem 9,0 cm-Büchner-Filter unter Vakuum filtriert, anschließend in einen 500 ml-Rundkolben übertragen. Diese Lösung wurde bei 70°C und 8 inch (20,32 cm) Wasservakuumdruck auf 80 ml Volumen rotationsverdampft. Dieses Reaktionsprodukt wurde in eine Spectra/PorTM-Membrantasche [Molekulargewichts-Cutoff 14.000] übertragen und in 10 inch (25,4 cm) entionisiertem Wasser für 16 Stunden dialysiert, um jegliche nicht umgesetzten Spezien mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen. Das Molekulargewicht betrug etwa 18.000 Da (Mw).
  • Beispiel 2: Herstellung von Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniumhydroxid (Pei/TMA/NH4OH).
  • Ein 2 l-PARR-Druckreaktor aus rostfreiem Stahl wurde mit 23,6 g (0,25 mol) Polyepichlorhydrin-Polymer (FW 92,53 pro wiederholende Monomereinheit) beladen. Zu diesem Polyepichlorhydrin-Polymer wurden 250 ml Wasser und 30,8 g (0,125 mol) einer 24 gew.%-igen Trimethylaminlösung (FW 59,11) hinzugefügt. Der Reaktor wurde verschlossen und in die PARR-Heiz/Rühreinheit gegeben und unter konstantem Rühren auf 105°C erhitzt. Der Reaktor wurde für 16 Stunden bei 105°C und 50 psi (Pa) gehalten. Der Reaktor wurde abgekühlt, auf Atmosphärendruck belüftet und mit 450 g (7,7 mol) einer 29 gew.%-igen Ammoniumhydroxidlösung (FW 17) beladen. Der Reaktor wurde erneut verschlossen und in die Heiz/Rühreinheit gegeben und erneut auf 105°C erhitzt. Der Reaktor wurde für 16 h bei 105°C und 80 psi (Pa) gehalten. Der Reaktor wurde anschließend abgekühlt, belüftet und geöffnet. Die Reaktionslösung wurde durch ein Nr. 1-Filterpapier auf einem 9,0 cm-Büchner-Filter unter Vakuum filtriert, anschließend in einen 500 ml-Rundkolben übertragen. Diese Lösung wurde bei 70°C und 23 inch (58,42 cm) Wasservakuumdruck auf 80 ml Volumen rotationsverdampft. Dieses Reaktionsprodukt wurde in eine Spectra/PorTM-Membrantasche [Molekulargewicht-Cutoff 3.500] übertragen und in 10 inch (25,4 cm) entionisiertem Wasser für 18 h dialysiert. Diese Lösung wurde anschließend zu einem hellbraunen hygroskopischen Feststoff lyophilisiert.
  • Beispiel 3: Herstellung von Polyepichlorhydrin/Diethylentriamin (PEi-DETA).
  • Ein 500 ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer, das mit einer THERMOWATCH I2R-Temperaturkontrolleinheit verbunden war und einem Zugabetrichter versehen. Der Kolben wurde mit 412,7 g (4 mol) Diethylentriamin (FW 103,2) beladen und anschließend auf 120°C erhitzt. Ein Zugabetrichter wurde mit 37,7 g (0,41 mol) Polyepichlorhydrin mit einem Molekulargewicht von mehr als 5.000 (Monomergewicht 92,53 g) beladen. Das Polyepichlorhydrin wurde zu dem Diethylentriamin mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,25 ml/min hinzugefügt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch für weitere 60 min kontinuierlich erhitzt und auf 45°C abgekühlt. Eine Natriumhydroxidlösung (32,8 g, 0,41 mol) einer 50%-igen Lösung und 150 ml Wasser wurden mit dem Reaktionsgemisch vermischt und für 45 min gerührt, mit Filterpapier filtriert, um ein weißes Präzipitat zu entfernen und mit Specta/PorTM-Membran mit einem Molekulargewichts-Cutoff von 3.500 Dalton dialysiert. Die Lösungen wurden anschließend lyophilisiert, um weiße pulverförmige Materialien mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 18.000 Dalton (Mw) zu erhalten.
  • Beispiel 4: Herstellung von Polyepichlorhydrin/Ethylendiamin (PEi-EDA).
  • Ein 2000 ml-Dreihalsrundkoblen wurde mit einem Rührstab, einem Rückflusskühler, einem 10 ml-Zugabetrichter und einem Thermometer, das mit einer THERMOWATCH I2R-Temperaturkontrolleinheit verbunden war, ausgestattet. Der Kolben wurde mit 360 g (6 mol) Ethylendiamin (EDA), (FW 60,1) beladen. Der Zugabetrichter wurde mit 231 g (2,5 mol) Polyepichlorhydrin-Polymer (FW 92,53 pro wiederholende Monomereinheit) mit einem Molekulargewicht von mehr als 5.000 Dalton beladen bei dem etwa 40% der Moleküle ein Molekulargewicht von mehr als 12.000 Dalton aufwiesen. Der Reaktionskolben, welcher das EDA enthielt, wurde unter konstantem Rühren unter Rückfluss erhitzt (100°C), wobei an diesem Punkt das Polyepichlorhydrin-Polymer tropfenweise zu dem Ethylendiamin mit einer Geschwindigkeit von etwa 4,5 ml/min hinzugefügt wurde. Die Reaktion wurde nach der Zugabe des gesamten Polyepichlorhydrin-Polymers für 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in einen Rundkolben übertragen und bei 75°C und 23 inch (58,42 cm) Wasservakuumdruck rotationsverdampft, um nicht umgesetztes Ethylendiamin zu entfernen. Die Polyepichlorhydrin/EDA-Lösung wurde in eine Spectra/PorTM-Membrantasche [Molekulargewichts-Cutoff 14.000] übertragen und für 18 Stunden in 10 inch entionisiertem Wasser dialysiert. Diese Lösung wurde anschließend zu einem hellbraunen hygroskopischen Feststoff lyophilisiert. Geldurchlässigkeitschromatographie ergab ein durchschnittliches Molekulargewicht von mehr als 17.000 Dalton (Mw).
  • Vergleichsbeispiel D: Herstellung von Polyallylaminobiguanid (PRAG).
  • In einem trockenen Becherglas wurden 9,36 g Polyallylamin-Hydrochlorid (0,1 mol, bezogen von Aldrich mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 65.000 Dalton) mit 20 ml 10M NaOH und ausreichend Wasser, um Rühren zu ermöglichen, vermischt. Die Flüssigkeit wurde dekantiert und das Harz wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Harz wurde in einem Rundkolben in 300 ml Methanol suspendiert und mit 20,12 g 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat (0,1 mol) vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 96 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Harz wurde anschließend filtriert und mit Methanol gespült und getrocknet. Das Produkt wies ein Molekulargewicht von mehr als etwa 75.000 Dalton auf.
  • Vergleichsbeispiel E: Herstellung von Poly(allylamin-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid).
  • Polyallylamin mit einem Molekulargewicht von 52.000 bis 83.000 Dalton (1,88 g, 0,02 mol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit 40,4548 g 3M NaOH (0,121 mol) vermischt. N,N,N-Trimethyl-oxiranmethan-aminiumchlorid (20,0150 g einer 65,2%-igen Lösung, 0,086 mol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und in einer Dialysetasche mit einem Molekulargewichts-Cutoff von 3.500 gegen entionisiertes Wasser dialysiert. Die resultierende Lösung wurde lyophilisiert, was 1,8 g eines braunen Feststoffs ergab. Der Feststoff ist:
    Figure 00340001
    und er weist ein Molekulargewicht von mehr als 75.000 Dalton auf.
  • Vergleichsbeispiel F: Herstellung von Poly(allyl-N,N-dimethylamino-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid).
  • Polyallylamin mit einem Molekulargewicht von 52.000 bis 83.000 Dalton (0,9356 g, 0,01 mol) wurde in 5 g Acetonitril gelöst und mit 3,6 ml 3M NaOH (0,0108 mol) umgesetzt, um einen pH-Wert von 7,4 zu erhalten. Methyliodid (2,84 g, 0,02 mol) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Während des Rückflusses wurden weitere 0,8 ml 3M NaOH (0,0024 mol) zugegeben, um den pH-Wert auf 7,9 zu erhöhen. N,N,N-Trimethyloxiranmethanaminiumchlorid (5,77 g einer 65,2%-igen Lösung, 0,025 mol) wurden hinzugefügt und der Rückfluss wurde fortgesetzt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch in eine Dialysetasche mit einem Cutoff-Wert von 3.500 gegeben und über Nacht in entionisiertem Wasser dialysiert. Die resultierende Lösung wurde lyophilisiert, was 1,56 g (58% Ausbeute) eines braunen Pulvers ergab. Die Verbindung ist:
    Figure 00350001
    mit einem Molekulargewicht von mehr als 75.000 Dalton.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Beispiel 1: Verhinderung der gastrointestinalen Phosphatabsorption durch Verwendung von Polyepichlorhydrin/Ethylendiamin.
  • Rattenfutter aus gemischten Getreidesorten, welches 0,65 g% Phosphor enthielt, wurde mit Polyepichlorhydrin/Ethylendiamin, hergestellt durch die Vorgehensweise von Beispiel 4, vermischt. Das Futter wurde hergestellt, indem ausreichend Polyepichlorhydrin/Ethylendiamin mit dem Rattenfutter vermischt wurde, um 3 mol Bindungsstellen pro mol an Phosphat in dem Futter, 1 mol Bindungsstellen pro mol Phosphat in dem Futter, 0,5 mol Bindungsstellen pro mol Phosphat in dem Futter und 0 mol Bindungsstellen pro mol Phosphat in dem Futter (Kontrollgruppe) zu erhalten. Jeweils sechs Ratten wurden für eine Woche mit der Diät gefüttert. Während dieser Experimente lag das Urin-Phosphat am Ende der Woche im Durchschnitt bei 18,2 mg/Tag für die Kontrollen, bei 8,7 mg/Tag in der 0,5 X-Gruppe, bei 8,6 mg/Tag in der 1X-Gruppe und bei 1,9 mg/Tag in der 3X-Gruppe. Die niedrigeren Urin-Phosphatwerte zeigen, dass die Ratten darauf reagierten, dass sie nicht genügend diätetisches Phosphat erhielten, indem sie Phosphat über eine Einschränkung der Nierenausscheidung zurückbehielten. Das Gesamtphosphatgleichgewicht (diätetische Aufnahme-Urinausscheidung-Stuhlgangausscheidung) am Ende der Woche betrug 47,8 mg/Tag für die Kontrollen, 50,9 mg/Tag für die 0,5X-Gruppe, 34,3 mg/Tag für die 1X-Gruppe und 39,5 mg/Tag für die 3X-Gruppe.
  • Vergleichsbeispiel A: Verhinderung der gastrointestinalen Absorption von Phosphat durch Verwendung von Polyallylamin (RenaStatTM).
  • Polyallylamin-Hydrochlorid mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 65.000 wurde von Aldrich bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Rattenfutter aus gemischten Getreidesorten, welches 0,65 g% Phosphor enthielt, wurde mit Polyallylamin-Hydrochlorid in einem Verhältnis von 98,04 g pulverförmigem Rattenfutter zu 1,96 g Polymer vermischt, um ein Verhältnis von 1 Aminbindungsstelle pro in dem Futter vorhandenes Phosphat bereitzustellen. Zwei Ratten mit einem Gewicht von 125 g wurden ad libitum mit dieser Diät gefüttert und mit zwei Ratten verglichen, die ad libitum mit nicht verändertem pulverförmigen Rattenfutter gefüttert wurden. Vor Beginn der speziellen Diät und nach einem Zeitraum von 2 Wochen der Stabilisierung wurden im Abstand von 24 h Proben des Stuhlgangs und des Urins von jeder Gruppe der Ratten erhalten und durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie auf Phosphor untersucht. Da die Kontrollratten ihre Wachstumsrate innerhalb der 2 Wochen verringerten, erhöhte sich der Prozentsatz des im Stuhlgang gefundenen diätetischen Phosphors von 65% auf 72% (7%-ige Steigerung), während die Ratten mit Polyallylamin-Hydrochlorid eine Steigerung von 58% auf 75% (17%-ige Steigerung) des nicht absorbierten diätetischen Phosphats zeigten, was das 2,6-fache des in den Kontrollratten gefundenen erhöhten Phosphatverlusts darstellt. Während derselben Zeit zeigten die Kontrollratten eine Zunahme des Urin-Phosphors von 6% auf 16% der diätetischen Aufnahme, während die Ratten mit Polyallylamin-Hydrochlorid ihre Urin-Phosphatausscheidung am Ende der Studie von 6% auf 2% der diätetischen Aufnahme von Phosphat verringerten. Dies zeigt, dass die Ratten mit Polyallylamin im Vergleich zu den Kontrollratten Urin-Phosphor zurückbehielten, was zeigt, dass sie nicht dazu in der Lage waren, ausreichend Phosphor aus ihrer Diät zu absorbieren.
  • Beispiel II und Vergleichsbeispiel A: Verhinderung der gastrointestinalen Phosphatabsorption mit Polyallylaminobiguanid.
  • Zwei Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 125 g wurde oral NulytelyTM verabreicht, um sämtliches Material aus ihren Magen-Darm-Trakten zu entfernen. Nach dieser Präparation wurde einer der Ratten eine Sonderernährung aus Milch verabreicht, die dazu konzipiert war, 0,324 Millimol (mmol) Phosphat zuzuführen. Die andere Ratte wurde mit einer Sonderernährung mit derselben Menge an Milch, vermischt mit 0,0322 g des in Beispiel 5 hergestellten Polyallylaminobiguanids, gefüttert. Nach 1 h wurde beiden Ratten erneut NulytelyTM verabreicht, um sämtliche nicht absorbierte Nahrung aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen. In dem gesammelten Kot wurde durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie Phosphat gemessen. Das Phosphat, das von der Ratte, die Polyallylaminobiguanid erhielt, nicht absorbiert wurde, betrug 66% des von der Kontrollratte nicht absorbierten Phosphats.
  • Beispiel III und Vergleichsbeispiel B: Komplexierung von Phosphat durch Poly(allylamin-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid).
  • Poly(allylamin-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid), hergestellt durch die Vorgehensweise von Beispiel 6, wurde in Wasser mit 0,72 g in 10 ml gelöst, um eine 0,345 M Lösung herzustellen. In vier Gefäßen wurden jeweils 0,54 ml dieser Lösung (0,19 mmol der Monomereinheiten) mit 10 ml 0,0207 M NaH2PO4 und entsprechenden Mengen an HCl und NaOH vermischt, um Lösungen mit pH 3, pH 4,5, pH 6 und pH 7,5 herzustellen. Gefäße mit denselben pH-Werten wurden außerdem mit 10 ml an 0,0207 M NaH2PO4 und mit 0,50 ml an 1,5 M CaCO3 (0,749 mmol) hergestellt. Kontrollgefäße wurden ebenfalls mit der Natriumphosphatlösung und der Anpassung des pH-Wertes vorbereitet. Alle Gefäße wurden mit Wasser auf 12 ml verdünnt. Die Gefäße wurden für 1 h geschüttelt. Die Lösungen wurden anschließend in getrennte CentriconTM 30-Molekulargewichts-Cutoff-Gefäße gegeben und für 30 min zentrifugiert. Das gesammelte Filtrat wurde durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie auf Phosphor analysiert. Das Polymer entfernte 58% des Phosphors bei pH 3, 59% des Phosphors bei pH 4,5, 56% des Phosphors bei pH 6 und 44% des Phosphors bei pH 7,5. Das Calciumcarbonat entfernte 16% des Phosphors bei pH 3, 13% des Phosphors bei pH 4,5, 9% des Phosphors bei pH 6 und 7% des Phosphors bei pH 7,5. Die Kontrollgefäße zeigten, dass 0,7% des Phosphors bei pH 3 entfernt wurde, 1,1% des Phosphors bei pH 4,5 entfernt wurde, 0,4% des Phosphors bei pH 6 entfernt wurde und 0,6% des Phosphors bei pH 7,5 entfernt wurde. Somit war das Poly(allylamin-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid) wirksam darin, Phosphat zu komplexieren.
  • Beispiel IV und Vergleichsbeispiel C: Komplexierung von Phosphat durch Poly(allyl-N,N-dimethylamino-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid).
  • Poly(allyl-N,N-dimethylamino-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid), hergestellt wie in Beispiel 7, wurde in Wasser mit 0,72 g in 10 ml gelöst, um eine 0,263 M-Lösung herzustellen. In vier Gefäßen wurden jeweils 0,67 ml dieser Lösung (0,18 mmol der Monomereinheiten) mit 10 ml an 0,0207M NaH2PO4 und entsprechenden Mengen an HCl) und NaOH vermischt, um Lösungen mit pH 3, pH 4,5, pH 6 und pH 7,5 herzustellen. Gefäße mit denselben pH-Werten wurden außerdem mit 10 ml an 0,0207 M NaH2PO4 und mit 0,50 ml an 1,5 M CaCO3 (0,749 mmol) hergestellt. Kontrollgefäße wurden ebenfalls mit der Natriumphosphatlösung und der Einstellung des pH-Wertes vorbereitet. Alle Gefäße wurden mit Wasser auf 12 ml verdünnt. Die Gefäße wurden für 1 h geschüttelt. Die Lösungen wurden anschließend in getrennte CentriconTM 30-Molekulargewicht-Cutoff-Gefäße gegeben und für 30 min zentrifugiert. Das gesammelte Filtrat wurde durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie auf Phosphor analysiert. Das Polymer entfernte 49% des Phosphors bei pH 3, 53% des Phosphors bei pH 4,5, 48% des Phosphors bei pH 6 und 39% des Phosphors bei pH 7,5. Das Calciumcarbonat entfernte 16% des Phosphors bei pH 3, 13% des Phosphors bei pH 4,5, 9% des Phosphors bei pH 6 und 7% des Phosphors bei pH 7,5. Die Kontrollgefäße zeigten, dass 0,7% des Phosphors bei pH 3 entfernt wurden, 1,1% des Phosphors bei pH 4,5 entfernt wurden, 0,4% des Phosphors bei pH 6 entfernt wurden und 0,6% des Phosphors bei pH 7,5 entfernt wurden. Somit war das Poly(allyl-N,N-dimethylamino-N-(2-hydroxy-3-trimethylammoniumpropyl)chlorid) wirksam darin, Phosphat zu komplexieren.
  • Beispiel V: Komplexierung von Oxalat durch Polyepichlorhydrin/EDA und Polyepichlorhydrin/DETA.
  • Eine 0,025 M-Lösung von Ammoniumoxalat wurde hergestellt. Polyepichlorhydrin mit einem Molekulargewicht von etwa 45.000 Dalton wurde unter Anwendung der Vorgehensweise von Beispiel A hergestellt. Die EDA- (Beispiel 4 oben) und DETA- (Beispiel 3 oben) Derivate wurden hergestellt. Lösungen dieser beiden Derivate wurden verwendet, um 0,001 mol an Bindungsstellen in getrennte Molekulargewichts-Cutoff-Filter (CentriconTM-Konzentratoren) zu platzieren, anschließend wurden 0,001 mol Oxalat zu jedem Konzentrator und zu einer Kontrolle, die nur Wasser enthielt, hinzugefügt. Die Lösungen wurden eine Stunde lang miteinander vermischt, anschließend zentrifugiert. Die Filtrate wurden durch GC-MS auf Oxalat untersucht und mit dem Konzentrator der nur Oxalat aufwies verglichen. Die EDA- und DETA-Polymerderivate hatten jeweils etwa 30% des Oxalats absorbiert.
  • Beispiel VI: Verhinderung der gastrointestinalen Phosphatabsorption durch Verwendung von Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniak.
  • Rattenfutter aus gemischten Getreidesorten, welches 0,65 g% Phosphor enthielt, wurde mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniak, hergestellt in Beispiel 2, in einem Verhältnis von 97,64 g eines pulverförmigen Rattenfutters zu 2,36 g an Polymer vermischt, um ein Verhältnis von 1 Aminbindungsstelle pro in dem Futter vorhandenes Phosphat bereitzustellen. Zwei Ratten mit einem Gewicht von 125 g wurden ad libitum mit dieser Diät gefüttert und mit zwei Ratten verglichen, die ad libitum mit nicht verändertem pulverförmigen Rattenfutter gefüttert wurden. Vor Beginn der speziellen Diät und nach einem Zeitraum von 2 Wochen der Stabilisierung wurden im Abstand von 24 h getrennte Proben von Stuhlgang und Urin von jeder Gruppe der Ratten erhalten und durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie auf Phosphor analysiert.
  • Da die Kontrollratten ihre Wachstumsrate innerhalb der 2 Wochen verringerten, erhöhte sich der Prozentsatz des im Stuhlgang gefundenen diätetischen Phosphors von 65% auf 72% (7%-ige Steigerung), während die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniak eine Steigerung von 65% auf 76% (11%-ige Steigerung) des nicht absorbierten diätetischen Phosphors zeigten, was das 1,6-fache des in den Kontrollratten gefundenen erhöhten Phosphatverlusts darstellt. Während derselben Zeit zeigten die Kontrollratten eine Zunahme des Urin-Phosphors von 6% auf 16% der diätetischen Aufnahme, während die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniak bei der normalen Diät 7% des diätetischen Phosphors in ihrem Urin aufwiesen und am Ende der Studie 10% des diätetischen Phosphors im Urin aufwiesen. Somit hielten die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin/Ammoniak im Vergleich zu den Kontrollratten Phosphor zurück, was zeigt, dass sie nicht in der Lage waren, ausreichende Mengen an Phosphat aus ihrer Nahrung zu absorbieren.
  • Beispiel VII: Verhinderung der gastrointestinalen Phosphatabsorption durch Verwendung von Polyepichlorhydrin/Trimethylamin.
  • Rattenfutter aus gemischten Getreidesorten, welches 0,65 g% Phosphor enthielt, wurde mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin, hergestellt in Beispiel 1, in einem Verhältnis von 96,82 g an pulverförmigem Rattenfutter zu 3,18 g an Polymer vermischt, um ein Verhältnis von 1 Aminbindungsstelle pro in dem Futter vorhandenes Phosphat bereitzustellen. Zwei Ratten mit einem Gewicht von 125 g wurden ad libitum mit dieser Diät gefüttert und mit zwei Ratten verglichen, die ad libitum mit nicht verändertem pulverförmigen Rattenfutter gefüttert wurden. Vor Beginn der speziellen Diät und nach einem Zeitraum von 2 Wochen der Stabilisierung wurden im Abstand von 24 h getrennte Stuhlgang- und Urinproben von jeder Gruppe der Ratten erhalten und durch induktiv gekoppelte Plasmaspektroskopie auf Phosphor analysiert. Da die Kontrollratten ihre Wachstumsrate innerhalb der zwei Wochen verringerten, erhöhte sich der Prozentsatz des in dem Stuhlgang gefundenen diätetischen Phosphors von 65% auf 72% (7%-ige Steigerung), während die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin eine Verringerung von 62% auf 59% (3%-ige Verringerung) des nicht absorbierten diätetischen Phosphors zeigten. Während derselben Zeit zeigten die Kontrollratten eine Erhöhung des Urin-Phosphors von 6% auf 16% (10%-ige Steigerung) der diätetischen Aufnahme, während die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin bei der normalen Diät 6% des diätetischen Phosphors in ihrem Urin aufwiesen und am Ende der Studie 9% des diätetischen Phosphors im Urin aufwiesen (3%-ige Steigerung). Die geringfügige Steigerung zeigt, dass die Ratten mit Polyepichlorhydrin/Trimethylamin im Vergleich zu den Kontrollratten Phosphor zurückbehielten.
  • Andere Ausführungen der Erfindung werden dem Fachmann aus einer Betrachtung dieser Beschreibung oder durch die Durchführung der hierin beschriebenen Erfindung deutlich. Die Beschreibung und die Beispiele sollen nur exemplarisch gedacht sein, wobei der tatsächliche Rahmen und Inhalt der Erfindung durch die folgenden Ansprüche dargelegt ist.

Claims (21)

  1. Formulierung zur oralen Verabreichung, umfassend ein wasserlösliches Polyetherglycol-Polymer und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei das Polymer ein strukturelles Rückgrat aus Kohlenstoffatomen und Sauerstoffatomen umfasst, wobei zwischen den Sauerstoffatomen jeweils wenigstens zwei aufeinander folgende Kohlenstoffatome vorhanden sind; eine Gruppe an dem Rückgrat des Polymers oder ein funktionalisiertes Derivat an dem Polymer, das bei physiologischem pH-Wert kationisch ist und eine Komplexbildung mit Phosphat oder Oxalat erlaubt, ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Mw) von 5 000 bis 80 000 Dalton und wobei die Löslichkeit des Polymers wenigstens 0,01 Gramm Polymer pro 1 000 ml Wasser beträgt.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 10 000 bis 80 000 Dalton aufweist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 12 000 bis 80 000 Dalton aufweist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 15 000 bis 80 000 Dalton aufweist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer mit funktionellen Gruppen derivatisiert ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die funktionellen Gruppen entweder direkt an das Polymerrückgrat gebunden sind oder über C2-C6-Alkylen- oder C2-C5-Alkyl-C6-C12-Arylgruppen gebunden sind, und sie aus Amin und Phosphin oder Kombinationen dieser Gruppen ausgewählt sind.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Polymer ein Polyepihalohydrin-Derivat ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Polyepihalohydrin-Derivat ein durchschnittliches Molekulargewicht von zwischen 15 000 und 80 000 Dalton aufweist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Polyepihalohydrin-Derivat ein Polyepichlorhydrinamin ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat eine Trimethylamin-Gruppe ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat eine Triethylentetramin-Gruppe ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat eine Ethylendiamin-Gruppe ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat eine Diethylentriamin-Gruppe ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat eine Tetraethylenpentamin-Gruppe ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Derivat ein Gemisch aus zwei oder mehr Amingruppen ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Löslichkeit des Polymers von 1 bis 10 Gramm Polymer pro 1 ml Wasser beträgt.
  17. Verwendung eines wasserlöslichen Polymers bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verringerung der in vivo Phosphat- oder Oxalat-Werte in einem Tier, wobei das Polymer ein wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiertes Polymer ist.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiert, wobei das Verfahren den Schritt der Herstellung des wasserlöslichen Polymers einschließt, indem ein Epihalohydrin in Gegenwart einer mittelstarken Lewissäure in einem Lösungsmittel das nicht als Kettenterminator wirkt umgesetzt wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Lösungsmittel Dichlormethan ist.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren den Schritt der Herstellung des wasserlöslichen Polymers einschließt, indem ein 3,4-Dichlor-1,2-butanoxiran in Gegenwart einer mittelstarken Lewissäure in einem Lösungsmittel das nicht als Kettenterminator wirkt umgesetzt wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 18 oder Anspruch 20, wobei ein Katalysator zugegen ist, der ausgewählt ist aus Triethyloxonium-Hexafluorophosphat, Fluorborsäure, Triethylaluminium und 1,2-Ethyl-di(trifluormethansulfonat).
DE69737688T 1996-10-23 1997-10-22 Wasserlösliche polymere für die verminderung der absorption von diätetikem phosphat oder oxalat Expired - Lifetime DE69737688T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2899396P 1996-10-23 1996-10-23
US28993P 1996-10-23
PCT/US1997/019322 WO1998017707A1 (en) 1996-10-23 1997-10-22 Water-soluble polymers for the reduction of dietary phosphate or oxalate absorption

Publications (2)

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