DE69812681T2 - Unsubstituierte polydiallylaminen zur behandlung von hypercholesterolemia - Google Patents

Unsubstituierte polydiallylaminen zur behandlung von hypercholesterolemia Download PDF

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S. John PETERSEN
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Resorption von Gallensäuren aus dem Darm konserviert Lipoprotein-Cholesterin im Blutstrom. Umgekehrt können Cholesterin-Blutspiegel durch Verringerung der Resorption von Gallensäuren herabgesetzt werden.
  • Ein Verfahren zur Verringerung der Menge von Gallensäuren, welche resorbiert werden und somit das Serumcholesterin verringern, ist die orale Verabreichung von Verbindungen, welche die Gallensäure komplexieren und selbst nicht absorbiert werden können. Die komplexierten Gallensäuren werden ausgeschieden.
  • Verbindungen, welche zur Komplexbindung von Gallensäure vorgeschlagen wurden, umfassen verschiedene Ionenaustauschpolymere. Ein derartiges Polymer ist Cholestyramin, ein Copolymer von Dinvylbenzol und Trimethylammoniumstyrol. Es wurde schon lange erkannt, dass dieses Polymer ungenießbar, sandig und verstopfend ist. Neuerdings wurden verschiedene Polymere vorgeschlagen, welche sich durch hydrophobe Substituenten und quartäre Ammoniumreste, die an einem Aminpolymerrückgrat substituiert sind, auszeichnen. (Ahlers u. a., U.S.-Patent 5.428.112 und 5.430.10 sowie McTaggart u. a. U.S.-Patent 5.462.730). In manchen Fällen hatten diese Polymeren eine enttäuschende Wirksamkeit und erfordern komplizierte Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • U.S.-A-5.607.669 offenbart auch ein Aminpolymer als Komplexbildner für eine Gallensäure.
  • Somit besteht noch ein Bedürfnis, überlegene Komplexbildner für Gallensäure zu entdecken.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Vorliegende Erfindung betrifft die unerwartete Entdeckung, dass eine neue Klasse von Ionenaustauschharzen verbesserte Komplexbildungseigenschaften für Gallensäuresalze besitzen. Die Polymeren oder Salze, die bei vorliegender Erfindung benutzt werden, umfassen nicht-absorbierbare, gegebenenfalls vernetzte Polydiallylamine. Die Polydiallylamine gemäß der Erfindung zeichnen sich durch eine oder mehrere monomere Einheiten der Formeln
    Figure 00020001
    oder eine Kombination derselben und deren Salze aus. Das Polymer kann durch die wesentliche Abwesenheit eines oder mehrerer alkylierter Aminmonomerer und/oder die wesentliche Abwesenheit einer oder mehrerer Trialkylammoniumalkylgruppen gekennzeichnet werden. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt. Das Polymer kann auch dadurch gekennzeichnet sein, dass es gerad- oder verzweigtkettig ist.
  • Die Erfindung stellt eine wirksame Behandlung zur Entfernung von Gallensäuresalzen aus einem Patienten zur Verfügung (wodurch der Cholesterinspiegel des Patienten gesenkt wird). Die Erfindung stellt auch die Verwendung der im Vorliegenden beschriebenen Polymeren bei der Therapie oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Hypercholesterinämie oder zur Komplexbildung von Gallensäure bereit.
  • Andere Merkmale und Vorteile werden aus folgender Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Patentansprüchen offensichtlich.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Merkmale und andere Einzelheiten der Erfindung werden nun genauer beschrieben und in den Patentansprüchen herausgestellt. Es wird darauf hingewiesen, dass die besonderen Ausführungsformen der Erfindung zur Veranschaulichung gezeigt werden, und nicht als deren Begrenzung. Die Hauptmerkmale vorliegender Erfindung können in verschiedenen Ausführungsformen benutzt werden, ohne dass man vom Umfang vorliegender Erfindung abweicht.
  • Die Erfindung offenbart die Verwendung eines Polymeren, das ein Polydiallylaminpolymer und dessen Salze umfasst, wobei das Polydiallylaminpolymer im Wesentlichen frei von alkylierten Aminmonomeren ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Entfernung von Gallensäuresalzen aus einem Patienten. Unter dem im Vorliegenden verwendeten Begriff „therapeutisch wirksame Menge" wird eine Menge verstanden, die ausreicht, eine wesentliche Menge von Gallensäuren aus dem Patienten zu entfernen und deshalb den Serumcholesterinspiegel des Patienten zu senken. Der Patient kann ein Tier, beispielsweise ein Säugetier, oder ein Mensch sein.
  • Wie zuvor beschrieben, umfassen die bei vorliegender Erfindung benutzten Polymeren nicht-absorbierbare, gegebenenfalls vernetzte Polydiallylamine, die durch die obigen Formeln gekennzeichnet sind. Es ist wichtig, dass die Polymeren durch die wesentliche Abwesenheit von substituierten oder unsubstituierten Alkylsubstituenten an der Aminogruppe des Monomeren gekennzeichnet werden können, wie sie z. B. bei der Alkylierung eines Aminpolymeren erhalten wurden. D. h., das Polymer zeichnet sich dadurch aus, dass es im Wesentlichen frei von alkylierten Aminmonomeren ist.
  • Das Polymer kann ein Homopolymer oder ein Copolymer sein. Wenn Copolymere mit einem Diallylaminomonomeren hergestellt werden, sind die Comonomeren vorzugsweise inert, nicht-toxisch und/oder sie besitzen Gallensäure-Komplexbildungseigenschaften. Geeignete Beispiele für zusätzliche Comonomere umfassen substituiertes und unsubstituiertes Acrylat, substituiertes und unsubstituiertes Acrylamid, substituiertes und unsubstituiertes Methacrylat, substituiertes und unsubstituiertes Methacrylamid, Allylamin, Triallylamin, substituierten und unsubstituieren Allylalkohol, substituiertes und unsubstituiertes Vinylamin sowie substituierten und unsubstituierten Vinylalkohol. Bei einer Ausführungsform ist das zusätzliche Monomer Schwefeldioxid. Vorzugsweise sind die Monomeren aliphatisch. Am bevorzugtesten ist das Polymer ein Homopolymer, d. h. ein Homopolydiallylamin.
  • Das Polymer wird vorzugsweise durch Verzweigung und/oder Vernetzung wasserunlöslich gemacht. Das Vernetzungsmittel kann durch funktionelle Gruppen gekennzeichnet werden, welche mit der Aminogruppe des Monomeren reagieren. Die vernetzende Gruppe kann aber durch zwei oder mehrere Vinylgruppen gekennzeichnet werden, welche mit dem Aminmonomeren eine Polymerisation durch freie Radikale eingehen. Geeignete multifunktionelle Comonomere umfassen Triallylamin, Tetraallylamoniumsalze, Bis(diallylamin)e (wie z. B. Alkylenbis(diallylamin)e, Diacrylate, Triacrylate und Tetraalkylate, Dimethylacrylate, Diacrylamide, Diallylacrylamid und Di(methacrylamide). Spezielle Beispiele umfassen Ethylenbis(diallylamin), Hexamethylenbis(diallylamin), Ethylenglycoldiacrylat, ropylenglycoldiacrylat, Butylenglycoldiacrylat, Ethylenglycoldimethacrylat, Butylenglycoldimeth- acrylat, Methylenbis(methacrylamid), Ethylenbis(acrylamid), Ethylenbis(methacrylamid) Ethylendbis(acrylamid), Ethylidenbis(methacryl)amin, Propylenglycoldiacrylat, Pentaerythrittetraacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Bishenol A-dimethacrylat und Bisphenol A-diacrylat. Andere geeignete multifunktionelle Monomere umfassen Polyvinylarene wie Divinylbenzol.
  • Das Polymer kann alternativ auch vernetzt sein durch Überbrückungseinheiten, welche Aminogruppen an benachbarte Polymerstränge binden. Geeignete Überbrückungseinheiten umfassen gerad- oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppen, Diacylalkylengruppen, Diacylarengruppen und Alkylenbis(carbamoyl)gruppen. Beispiele für geeignete Überbrückungseinheiten umfassen -(CH2)-, wobei n eine ganze Zahl von etwa 2 bis etwa 20 ist; -CH2-CH(OH)-CH2-; -C(O)CH2CH2C(O)-, -CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-, worin n 2–4 ist; -C(O)-(C6H2(COOH)2)-C(O)- und -C(O)NH(CH2)pNHC(O); worin p eine ganze Zahl von 2–20 ist.
  • Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel umfassen Acryloylchlorid, Epichlorhydrin, Butandioldiglycidylether, Ethandioldiglydicylether und Dimethylsuccinat.
  • Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Epichlorhydrin aufgrund seiner guten Zugänglichkeit und geringen Kosten. Epichlorhydrin ist auch aufgrund seines niederen Molekulargewichts und seiner hydrophilen Natur von Vorteil und erhöht die Wasser-Quellbarkeit des Polyamins.
  • Der Vernetzungsgrad macht die Polymeren unlöslich und gegen Absorption und Abbau im Wesentlichen beständig, wodurch die Aktivität des Polymeren gegenüber dem gastrointestinalen Trakt begrenzt wird. Deshalb sind die Zusammensetzungen in ihrer Wirksamkeit im Wesentlichen nicht-systemisch und führen zu verringerten Nebenwirkungen im Patienten. Typischerweise liegt das Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,5–50 Gew.%, bevorzugter von 0,5–30 Gew.%, und am bevorzugtesten 2–20 Gew.%, vor, bezogen auf das Gesamtgewicht des Monomeren plus Vernetzungsmittels.
  • Wenn sie in unvernetzter Form benutzt werden, haben die bei vorliegendem Verfahren verwendeten Polymeren vorzugsweise ein Molekulargewicht, welches ihnen ermöglicht, den gastrointestinalen Trakt zu erreichen und in diesem während eines ausreichenden Zeitraums zu verbleiben, um eine wesentliche Menge einer oder mehrerer Gallensäuren zu binden. Deshalb sollten diese Polymeren ein ausreichend hohes Molekulargewicht aufweisen, um teilweise oder vollständig einer Absorption vom gastrointestinalen Trakt in andere Körperbereiche zu widerstehen. Der sich ergebende Polymer/Gallensäuresalze-Komplex sollte sodann aus dem Körper ausgeschieden werden. Geeignete geradkettige (unvernetzte) Polymere haben Molekulargewichte, die im Bereich von 2.000 Daltons bis 500.000 Daltons, vorzugsweise 5.000 Daltons bis 150.000 Daltons, liegen. Vernetzte Polymere werden jedoch in der Regel nicht durch das Molekulargewicht gekennzeichnet. Die im Vorliegenden diskutierten vernetzten Polymeren sollten ausreichend vernetzt sein, um einer Absorption durch den gastrointestinalen Trakt zu widerstehen.
  • Wie zuvor erwähnt, kann das Polymer in Form eines Salzes oder eines partiellen Salzes verabreicht werden. Unter „Salze" ist zu verstehen, dass die Stickstoffgruppen in allen oder einigen der sich wiederholenden Einheiten protonisiert sind, um ein positiv geladenes Stickstoffatom zu erzeugen, dem ein negativ geladenes Gegenanion zugeordnet ist.
  • Die anionischen Gegenionen können ausgewählt werden, um nachteilige Wirkungen auf den Patienten zu minimieren, wie weiter unten ausführlicher beschrieben wird. Beispiele für geeignete Gegenionen umfassen Cl–, Br– , CH3OSO–3, HSO– 4, SO4 2–, Nitrat, HCO3–, CO3 2, das Acetat, Laktat, Phosphat, Hydrophosphat, Methansulfonat, Fmarat, Malat, Pyruvat, Malonat, Benzoat, Glucuronat, Oxalat, Acetylglycinat, Succinat, Propionat, Butyrat, Ascorbat, Citrat, Tartrat, Maleat, Folat, ein Aminosäurederivat, ein Nukleotid, ein Lipid oder ein Phospholipid. Die Gegenanionen können gleich oder voneinander verschieden sein. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt zwei unterschiedliche Arten von Gegenionen enthalten.
  • Die erfindugnsgemäßen Polymeren können einem Patienten oral in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag bis 10 g/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 1 mg/kg/Tag bis 200 mg/kg/Tag verabreicht werden; die spezielle Dosierung hängt von dem individuellen Patienten ab (z. B. vom Gewicht des Patienten und dem erforderlichen Ausmaß der Gallensäuresalz-Entfernung). Das Polymer kann, entweder in hydratisierter oder wasserfreier Form, mit Geschmackstoff versehen oder einem Getränk beigemischt, gegebenenfalls verabreicht werden, um seine Akzeptierbarkeit für den Patienten zu erhöhen. Zusätzliche Bestandteile wie andere Komplexbildungsmittel für Gallensäure, Arzneimittel zur Behandlung von Hyperchlosterinämie, Arteriosklerose oder andere verwandte Indikationen, oder inerte Bestandteile, wie z. B. künstliche Färbemittel, können ebenfalls zugegeben werden.
  • Beispiele für geeignete Verabreichungsformen umfassen Pillen, Tabletten, Kapseln und Pulver (wie z. B. zum Bestreuen eines Lebensmittels). Die Pille, Tablette, Kapsel oder das Pulver können mit einer Substanz überzogen sein, die in der Lage ist, die Zusammensetzung vor einem Zerfall in der Speiseröhre zu schützen, die aber einen Zerfall der Zusammensetzung im Magen und ein Vermischen mit Lebensmittel, um in den Dünndarm des Patienten zu gelangen, ermöglicht. Das Polymer kann allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens, wie z. B. einem festen, flüssigen oder halbfesten Material, verabreicht werden. Beispiele für geeignete Träger, Verdünnungsmittel und Exzipientien umfassen Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Manit, Stärken, Akaziengummi, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, Cellulose, Magnesiumcarbonat oder ein Phospholipid, mit dem das Polymer eine Micelle bilden kann.
  • Polymere, welche bei vorliegender Erfindung verwendet werden, können unter Anwendung von bekannten Verfahren zur Synthese von Polymeren hergestellt werden (vgl. z. B. Shalaby u. a., Herausgeb., Soluble Polymers, American Chemical Society, Washington D. C. (1991)). Beispielsweise kann das geeignete Monomer bzw. können die geeigneten Monomeren nach bekannten Verfahren polymerisiert werden, wie z. B. über ein Verfahren der Zugabe freier Radikale. In diesem Fall umfasst das Polymerisationsgemisch einen freie Radikale-Initiator, wie z. B. einen solchen, ausgewählt unter denjenigen, welche auf dem Gebiet der Polymerchemie gut bekannt sind. Geeignete freie Radikale-Initiatoren umfassen Azobis-(isobutyronitril), Azobis-(cyanovaleriansäure), Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid, Kaliumpersulfat, Ammoniumpersulfat und Kaliumhydrogenpersulfat. Der freie Radikale-Initiator liegt vorzugsweise im Reaktionsgemisch in einer Menge im Bereich von 0,1 Mol.% bis 5 Mol.%, bezogen auf das Monomer, vor.
  • Das Polymer kann z. B. durch Einschluss eines multifunktionellen Comonomeren als Vernetzungsmittel im Reaktionsgemisch vernetzt werden. Ein multifunktionelles Comonomer kann in zwei oder mehrere wachsende Polymerketten eingearbeitet werden, wodurch die Ketten vernetzt werden. Geeignete multifunktionelle Comonomere umfassen die weiter oben diskutierten.
  • Die Polymeren können auch nach Polymerisation durch Umsetzung des Polymeren mit einem oder mehreren Vernetzungsmitteln, die zwei oder mehrere funktionelle Gruppen aufweisen, wie z. B. elektrophile Gruppen, welche mit Amingruppen unter Bildung einer kovalenten Bindung reagieren, vernetzt werden. Die Vernetzung kann in diesem Fall z. B. über einen nukleophilen Angriff der Aminogruppen des Polymeren auf die elektrophilen Gruppen stattfinden. Dies führt zur Bildung einer Überbrückungseinheit, welche zwei oder mehrere Aminostickstoffatome aus verschiedenen Polymersträngen verbindet. Geeignete Vernetzungsmittel dieser Art umfassen Verbindungen mit zwei oder mehreren aus Acyl-X, Epoxid und Alkyl-X ausgewählten Gruppen, wobei X eine geeignete abgehende Gruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder die Tosyl-, Mesy-, Acyl- oder Glycidylgruppe, ist. Beispiele für derartige Verbindungen umfassen Epichlorhydrin, Succinyldichlorid, Butandioldiglycidylether, Ethandioldiglycidylether, Pyromellitsäuredianhydrid und Dihalogenalkane. Das Vernetzungsmittel kann auch ein α-, ω-Alkylendiisocyanat sein, wie z. B. OCN(CH2)pNCO, worin p eine ganze Zahl von 2– 20 ist.
  • Das Polymer kann auch unter Verwendung eines Vernetzungsmittels vernetzt werden, das eine funktionelle Gruppe umfasst, welche in die polymerisierende Kette einverleibt wird, und eine zweite funktionelle Gruppe umfasst, welche mit Amingruppen in einer zweiten Polymerkette reagiert. Beispiele umfassen Glycidylmethacrylat, Glycidylacrylat, Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, 3-Brompropylacrylat, 3-Brompropylmethyl-iallylammoniumchlorid und 3-Chlorpropyldiallylamin.
  • Vorliegende Erfindung wird nun anhand der Beispiele genauer beschrieben.
  • BEISPIEL 1 – Herstellung von Poly(diallylammoniumchlorid)
  • Konzentrierte Salzsäure (507,0 g; 37%ig) wurde in einen 5 Liter Dreihalsrundkolben gefüllt und mit einem mechanischen Rührer gerührt. Der Kolben wurde auf < 5°C mit einem Eisbad gekühlt. 635,0 ml Diallylamin wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 3 Stunden unter Verwendung eines mit einer durchstoßenen Gummitrennwand bedeckten Zugabetrichters zur Salzsäure zugegeben. Die Temperatur der Lösung wurde auf < 10°C gehalten. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit 7,3 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Zur Lösung wurden 368,7 g Wasser zugegeben, und man ließ sie sich über Nacht absetzen.
  • Die Lösung wurde unter Rühren mit Stickstoffgas 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgespült. Es wurden 6,87 g 2,2'-Azobis[2-amidinopropan]dihydrochlorid als 34,4 g einer 20%igen wässerigen Lösung zugegeben. Die Lösung wurde auf 60° bis 80°C 6,5 Stunden erwärmt. Es wurden 6,87 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan]dihydrochlorid als 20%ige wässerige Lösung zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und über Nacht (16 Stunden) erwärmt.
  • 6,87 g 2,2'-Azobis[2-amidinopropan]dihydrochlorid wurden als 20%ige wässerige Lösung zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und weitere 16 Stunden erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • 53,8 g Natriumhydroxid wurden in 2156 ml Wasser gelöst. Die Polydiallylamin. HCl-Lösung wurde sodann zur Natriumhydroxidlösung zugegeben und mit einem mechanischen Rührer bis zur Auflösung gerührt. Die konzentrierte Salzsäure (49,8 g; 37%ig) wurde zugegeben.
  • BEISPIEL 2 – Synthese von Polydiallylamin
  • 39,3 g einer 68 gew.%igen wässerigen Lösung von Diallylammoniumhydrochlorid, 5,3 g einer wässerigen 73 gew.%igen Lösung von Triallylhydrochlorid und 0,9 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid wurde ein langsamer Stickstoffstrom während 30 Minuten einperlen gelassen. Unter Rühren wurde dieses Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 7 g Polyvinylacetat in 300 ml Toluol zugegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde das erhaltene Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens wurde die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 60°C erhöht und 24 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, und die Polymerteilchen wurden abfiltriert. Während sie sich im Trichter befanden, wurden die filtrierten Teilchen nacheinander mit 300 ml Toluol und 500 ml Methanol gewaschen. Die Polymerteilchen wurden in 500 ml Methanol suspendiert, 50 Minuten gerührt und abfiltriert. Danach wurden die Teilchen in 400 ml entionisiertem Wasser suspendiert, 30 Minuten gerührt und abfiltriert. Die abfiltrierten Teilchen wurden bei 60°C 24 Stunden getrocknet, wobei 15 g des Polymeren anfielen.
  • BEISPIEL 3 – vernetztes Polydiallylamin
  • Die Polymerlösung des Beispiels 1 wurde zu 30 Mol.% wie folgt vernetzt: 31,61 ml Epichlorhydrin wurden zu 900,0 g der neutralisierten Polymerlösung in einem Glasbecher zugegeben, mit einem Magnetrührer gerührt und mit Polyvinyifilm bedeckt. Man ließ das Gel sich 22 Stunden aushärten. Das feste Gel wurde unter Verwendung einer Küchenhilfe-Zerkleinerungsvorrichtung gemahlen. Das gemahlene Polymer wurde unter Verwendung eines großen, mit Filterpapier ausgekleideten Buchner-Trichters auf die Art und Weise eines statischen Betts gewaschen. Ein zweites Filterpapierstück, das mit Löchern durchstoßen war, wurde auf die Oberseite des Polymerkuchens gelegt, um eine Störung des Kuchens bei der Waschwasserzugabe zu verhindern. 14 Liter frisch entionisiertes Wasser wurden auf die Oberseite des Kuchens gegossen und unter Vakuum abgezogen. Das gewaschene Polymer wurde sodann auf Trocknungsschalen aus Glas überführt und in einem Umlaufttrockenschrank bei 60°C mehrere Tage getrocknet. Das Trockenendgewicht betrug 176,2 g.
  • BEISPIEL 4 – Vernetztes Polydiallylamin
  • Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurde die neutralisierte Polymerlösung zu 20 Mol.% vernetzt. 21,07 mm Epichlorhydrin (10,54 ml) wurden zu 900,0 g der neutralisierten Polymerlösung zugegeben. Das Trockenendgewicht war 163,3 g.
  • BEISPIEL 5 –Vernetztes Polydiyllylamin
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 3 wurde die neutralisierte Polymerlösung zu 10 Mol.% vernetzt. 900,0 g der neutralisierten Polymerlösung wurden mit 10,54 ml Epichlorhydrin versetzt. Das Trockenendgewicht betrug 164,2 g.
  • BEISPIEL 6 – Vernetztes Polydiallylamin
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 3 wurde die neutralisierte Polymerlösung zu 4,5 Mol.% vernetzt. 900,0 g der neutralisierten Polymerlösung wurden mit 4,74 ml Epichlorhydrin versetzt. Das Trockenendgewicht war 176,2 g.
  • BEISPIEL 7 – Copolymer von Diallylamin und Methylenbisacrylamid
  • Eine Lösung von Diallylammoniumchlorid (73,53 g einer 68%gen wässerigen Lösung), Methylenbisacrylamid (2,93 g, 0,019 Mol) 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (V50) (0,5 g) und Wasser (27 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt. 15 Minuten nach der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugegeben. Weitere 0,5 g V50 wurden nach 3 Stunden zugegeben, und es wurde abermals 4 Stunden weiter erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch insgesamt 72 Stunden bei 70°C gehalten wurde, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Material wurde filtriert und mit 2 M NaCl (400 ml) gewaschen, filtriert und mit 2,5 Liter Wasser gewaschen und abermals filtriert. Das gewaschene Polymer wurde bei 60°C in einem Umluft-Trockenschrank getrocknet, wobei 18,8 g eines Feststoffs erhalten wurden (0,36 g/g Ausbeute; IPS = 18,4).
  • BEISPIEL 8 – Copolymer von Diallylamin und Acrylamid
  • Eine Lösung von Diallylammoniumchlorid (73,53 g ener 68%igen wässerigen Lösung), Methylenbisacrylamid (2,93 g, 0,019 Mol), 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (0,5 g) und Wasser (27 ml) wurden auf 70°C unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage erwärmt. Nach den ersten 15 Minuten der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugegeben. Nach 3 Stunden und nach 7 Stunden wurden 0,5 g 2,2'-Azobis-(2-amidinopropan)dihydrochlorid zugegeben. Das erhaltene Material wurde filtriert und mit 2 M NaCl (400 ml) und Wasser (2,5 Liter) gewaschen.
  • Das gewaschene Polymer wurde in einem Umluft-Trockenschrank auf 60°C erwärmt, wobei 18,8 g eines Feststoffs anfielen.
  • BEISPIEL 9 – Copolymer von Diallylamin, Acrylamid und Methylenbisacrylamid
  • Eine Lösung von Diallylammoniumchlorid (14,7 g einer 68%igen wässerigen Lösung), Acrylamid (5,33 g), Methylenbisacrylamid (2,31 g), McOH (50 ml) und 2,2'-Azobis (2-amidinopropan)dihydrochlorid (0,07 g einer 18,8%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 65°C erwärmt. Das erhaltene Material wurde in Methanol (500 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und filtriert. Diese Methanolwäsche wurde noch zweimal wiederholt. Das gewaschene Polymer wurde in Wasser (500 ml) suspendiert, und dieses Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,4 angesäuert. Nach Filtrieren und Trocknen bei 60°C in einem Umluft-Trockenschrank wurden 9,8 g eines Feststoffs erhalten.
  • BEISPIEL 10 – Copolymer von Diallylamin, einem funktionalisierten
  • Acrylsäureester und einem den Acrylsäureester vernetztenden Monomeren Eine Lösung von Diallylammoniumchlorid (14,7 g einer 68%igen wässerigen Lösung), 2-Hydroxyethylmethacrylat (9,76 g), Ethylenglycoldimethacrylat (2,97 g), McOH (25 ml) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (0,07 g einer 18,8%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 65°C erwärmt. Das erhaltene Material wurde in Methanol (500 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das Polymer wurde in ähnlicher Weise dreimal in Wasser (500 ml) gewaschen. Diese Methanolwäsche und die Filtration wurden noch zweimal wiederholt. Das gewaschene Polymer wurde in Wasser (500 ml) suspendiert, und dieses Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,1 angesäuert. Die Filtration und das Trocknen in einem Umluft-Trockenschrank bei 60°C ergaben 13,9 g eines Feststoffs.
  • BEISPIEL 11 – Copolymer von Diallylamin, einem funktionalisierten
  • Acrylsäureester und einem, den Acrylsäureester vernetzenden Monomeren Eine Lösung von Dially ammoniumchlorid (22,06 g einer 68%igen wässerigen Lösung), Tetrahydrofurfurylmethacrylat (18,72 g), Ethylenglycoldimethacrylat (4,36) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (2,03 g einer 18,8%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden auf 65°C erwärmt. Das erhaltene Material wurde in Methanol (300 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und filtriert. Diese Methanolwäsche und Filtration wurden noch zweimal wiederholt. Das Polymer wurde auf ähnliche Weise dreimal mit Wasser (500 ml) gewaschen. Das Material wurde in Wasser (500 ml) suspendiert, und dieses Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das Filtrieren und Trocknen bei 60°C in einem Umluft-Trockenschrank ergaben 19,9 g eines Feststoffs.
  • BEISPIEL 12 – Copolymer von Diallylamin und Glycidylmethacrylat
  • Eine Lösung von Dialylammoniumchlorid (29,42 g einer 68%igen wässerigen Lösung), Glycdiylmethacrylat (2,13 g), McOH (25 ml) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (1,18 g einer 18,8%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden auf 65°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methanol (25 ml) zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe einer 50%igen wässerigen Natronlauge auf 10 eingestellt, wonach man bei Raumtemperatur rührte. Die Reaktionslösung schlug in eine feste Masse nach etwa 2 Stunden um, und man ließ sie 22 Stunden stehen. Das erhaltene Gel wurde in MeOH (300 ml) suspendiert, gerührt und filtriert. Diese Methanolwäsche und Filtrierung wurden noch zweimal wiederholt. Das Polymer wurde sodann in Wasser (1 Liter) suspendiert. Diese Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis der pH-Wert 2,0 betrug, wonach eine halbe Stunde gerührt wurde. Die Filtration und das Trocknen in einem Umluft-Trockenschrank bei 60°C ergaben 6,0 g eines Feststoffs.
  • BEISPIEL 13 – Copolymer von Allylamin Diallylamin, Triallylamin und eines Bis(diallylamino)alkylensalzes
  • Eine Lösung von Allylammoniumchlorid (25,0 g einer 60%igen wässerigen Lösung, Diallylammoniumchlorid (66,81 g einer 67%igen wässerigen Lösung), Triallylammoniumchlorid (40,87 g einer 68%igen wässerigen Lösung), 1,6-Bis(diallylmethylammonium)hexandibromid (5,0 g) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (4,28 einer 20%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 55°C und 2 Stunden bei 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gel in McOH (500 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und sodann filtriert. Diese Methanolwäsche wurde wiederholt. Das Polymer wurde in Wasser (1,0 Liter) suspendiert und mindestens 15 Minuten gerührt und sodann filtriert. Nach dem Trocknen in einem Umluft-Trockenschrank bei 60°C wurden 31,9 g Feststoff isoliert.
  • BEISPIEL – Copolymer von Allylamin und Diallylamin
  • Eine Lösung von Allylammoniumchlorid (54,71 g einer 57%igen wässerigen Lösung), Diallylammoniumchlorid (132,96 g einer 67%igen wässerigen Lösung) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (6,01 g einer 20%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden bei 55°C erwärmt. Ein anderer Teil von 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (6,01 g einer 20%igen wässerigen Lösung) wurde nach den ersten 18 Stunden zugegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung langsam zu IPA (3 Liter) zugegeben, und der Niederschlag wurde nach Dekantieren der IPA-Schicht mit IPA (3 Litern) gewaschen und filtriert. Der Niederschlag wurde in einem Umluft-Trockenschrank bei 60°C getrocknet, wobei 106,9 g eines Feststoffs anfielen.
  • BEISPIEL 15 – Copolymer von Allylamin, Diallylamin und einem Bis(diallylamino)alkylen
  • Eine Lösung von Allylammoniumchlorid (27, 36 g einer 57%igen wässerigen Lösung), Diallylammoniumchlorid (66,48 g einer 67%igen wäserigen Lösung), 1,6-Bis(diallylmethylammonium)hexandibromid (10,0 g) und 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (3,01 g einer 20%igen wässerigen Lösung) wurden unter einer Sticstoffatmosphäre 36 Stunden auf 55°C erwärmt. Ein anderer Teil 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (3,01 g einer 20%igen wässerigen Lösung wurde nach den ersten 18 Stunden zugegeben. Nach etwa 24 Stunden des Erwärmens bildete sich ein Gel. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde dieses Material mit McOH (500 ml) gewaschen und wie zuvor beschrieben, dreimal filtriert. Das Polymer wurde sodann suspendiert und mit Wasser gewaschen (2,5 Liter). Nach Filtration wurde das feuchte Material in einem Umluft-Trockenschrank bei 60°C getrocknet, wobei 24,8 g eines Feststoffs anfielen.
  • BEISPIEL 16 – In vivo-Test
  • Männliche Syrische Goldhamster wurden in Gruppen in Schuhkarton-Käfigen gehalten und etwa 1 Woche in unserer Tiertarm akklimatisiert. Den Tieren wurde Nagetierfutter (braune Farbe) und Wasser nach Belieben verabreicht. Die Hamster wurden sodann in Stoffwechselkäfige übergeführt und einzeln untergebracht. Nach 24-stündigem Fasten (Wasser nach Belieben) wurden den Tieren ein gereinigtes Diätfutter auf Casein-Basis (weiße Farbe) angeboten, dem 10% Fett und das zu bewertende Arzneimittel zugegeben war. 9 Stunden nach der angebotenen Diät auf Casein-Basis wurden weitere 39 Stunden die Fäkalien gesammelt. Die weißen Fäkalpellets (arzneimittelhaltige Diät auf Casein-Basis) wurden gefriergetrocknet und in ein homogenes Puver vermahlen. 1 g der vermahlenen Fäkalpellets wurde in einer Lösung bei 100°C und 1.500 psi 15 Minuten extrahiert, die aus Methanol und 500 mM wässeriger Natronlauge (4 : 1; Volumen/Volumen) bestand. Gleiche Teile von 500 μl des Extrakts wurden eintedampft und in 1.500 μl Rinderkälberserum: 0,9% Kochsalzlösung (1 : 1) wieder aufgelöst und enzymatisch analysiert, unter Verwendung eines Testkits für Gallensäuren (Sigma Chemical Co., St. Louis MO, USA) zur Messung der Gallensäurekonzentration.
  • Tabelle
    Figure 00170001
  • Dieses Beispiel zeigt, dass das vernetzte Polydiallylamin ein hoch wirksames Gallensäure-Komplexbindungsmittel ist, mit einer Wirksamkeit in vivo, die größer als diejenige derzeitiger kommerzieller Produkte ist, nämlich von Colestipol und Cholestyramin.
  • ÄQUIVALENTE
  • Der Fachmann kennt viele Äquivalente zu den im Vorliegenden beschriebenen speziellen Ausführungsformen der Erfindung oder ist in der Lage, unter Anwendung von nur Routineversuchen zu ermitteln. Diese und alle anderen Äquivalente sollen durch folgende Patentansprüche umfasst werden.

Claims (10)

  1. Verwendung eines Polymers für die Herstellung eines Medikamentes zur Entfernung von Salzen der Gallensäure von einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Polydiallylaminpolymer und Salze davon aufweist, wobei das Polymer im Wesentlichen frei von alkylierten Aminmonomeren ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer frei von alkylierten Aminmonomeren ist.
  3. Polydiallylaminpolymer und Salze davon, welche im Wesentlichen frei von alkylierten Aminmonomeren sind, für die Verwendung in der medizinischen Behandlung oder Therapie.
  4. Polydiallylaminpolymer und Salze davon gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Komplexbildner für Gallensäure ist.
  5. Verwendung eines Polymers gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mittels eines multifunktionellen Vernetzungsmittels vernetzt ist, wobei das Vernetzungsmittel in einer Menge im Bereich von 0,5–50 Gew.%, bezogen auf das kombinierte Gewicht an Monomer und Vernetzungsmittel, vorliegt.
  6. Polymer gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel in einer Menge im Bereich von 2,5,20 Gew.%, bezogen auf das kombinierte Gewicht an Monomer und Vernetzungsmittel, vorliegt.
  7. Polymer gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernetzungsmittel entweder (a) Epichlorhydrin oder (b) ein Bis(diallylammonium)dialkylen-Ion enthält.
  8. Polymer gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer entweder (a) ein Homopolymer oder (b) ein Copolymer ist.
  9. Polymer gemäß Anspruch 8 (b), dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer die Monomere Diallylamin, Allylamin und Triallylamin oder die Monomere Diallylamin und Allylamin enthält.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer das Polymer gemäß irgendeinem der Ansprüche 3 bis 9 beinhaltet.
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