DE69814069T3 - Neuartige form von s-omeprazol - Google Patents

Neuartige form von s-omeprazol Download PDF

Info

Publication number
DE69814069T3
DE69814069T3 DE69814069.9T DE69814069T DE69814069T3 DE 69814069 T3 DE69814069 T3 DE 69814069T3 DE 69814069 T DE69814069 T DE 69814069T DE 69814069 T3 DE69814069 T3 DE 69814069T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
omeprazole
magnesium salt
magnesium
methoxy
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69814069.9T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69814069T2 (de
DE69814069D1 (de
Inventor
Hanna Cotton
Anders Kronström
Anders Mattson
Eva Möller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69814069(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69814069D1 publication Critical patent/DE69814069D1/de
Publication of DE69814069T2 publication Critical patent/DE69814069T2/de
Publication of DE69814069T3 publication Critical patent/DE69814069T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Form des (–)-Enantiomers von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, d. h. S-Omeprazol. Im einzelnen betrifft die Erfindung eine neue Form des Trihydrats des Magnesiumsalzes des S-Enantiomers von Omeprazol Trihydrat. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer derartigen Form des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Die Verbindung 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit dem Freinamen Omeprazol und therapeutisch unbedenkliche Salze davon werden in der EP 5129 beschrieben. Die einzelnen alkalischen Salze von Omeprazol werden in der EP 124 495 beschrieben. Omeprazol hemmt in seiner Eigenschaft als Protonenpumpeninhibitor die Magensäuresekretion und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann Omeprazol zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und inbesondere beim Menschen verwendet werden.
  • Omeprazol ist ein Sulfoxid und eine chirale Verbindung, in der das Schwefelatom das stereogene Zentrum darstellt. Somit handelt es sich bei Omeprazol um ein racemisches Gemisch seiner beiden Einzelenantiomere, des R- und S-Enantiomers von Omeprazol, die hier als R-Omeprazol und S-Omeprazol bezeichnet werden. Die absoluten Konfigurationen der Enantiomere von Omeprazol wurden durch eine Röntgenstudie eines N-alkylierten Derivats des (+)-Enantiomers in Nichtsalzform bestimmt. Dabei wurde gefunden, daß das (+)-Enantiomer der Nichtsalzform R-Konfiguration und das (–)-Enantiomer der Nichtsalzform S-Konfiguration aufweist. Die Bedingungen für die Messung der optischen Drehung jedes dieser Enantiomere werden in der WO 94/27988 beschrieben.
  • In der WO 94/27988 werden bestimmte Salze der Einzelenantiomere von Omeprazol und ihre Herstellung beschrieben. Diese Verbindungen haben verbesserte pharmakokinetische und metabolische Eigenschaften, die ein verbessertes therapeutisches Profil ergeben, wie eine geringere interindividuelle Variation.
  • In der WO 96/02535 wird ein Verfahren zur Herstellung der Einzelisomere von Omeprazol und strukturverwandten Verbindungen sowie Salzen davon beschrieben. In der WO 96/01623 werden pharmazeutische Dosisformen beschrieben, die beispielsweise Magnesiumsalze von R- und S-Omeprazol enthalten.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm des erfindungsgemäß hergestellten Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat.
  • 2 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm des im Rahmen der vorliegenden Anmeldung hergestellten und verwendeten Kaliumsalzes von S-Omeprazol (Siehe Beispiele 2 und 3).
  • 3 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm eines im Rahmen der vorliegenden Anmeldung hergestellten Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Dihydrat (Siehe Beispiel 5).
  • 4 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm eines im Rahmen der vorliegenden Anmeldung hergestellten Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Dihydrat, bei dem es sich um ein Polymorph des in 3 gezeigten Dihydrats handelt (Siehe Beispiel 6). Dieses Magnesiumsalz von S-Omeprazol Dihydrat wurde hergestellt und kann bei der Herstellung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • 5 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm des gemäß Beispiel A in WO 96/01623 hergestellten Magnesiumsalzes von S-Omeprazol.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das Magnesiumsalz von S-Omeprazol in einer Reihe von strukturell verschiedenen Formen auftritt. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein weitgehend reines Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat, das auch als S-Omeprazol-Magnesiumsalz-Trihydrat definiert ist und im folgenden als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet wird, bereitzustellen. Dieses Trihydrat des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol ist als gut definierte Verbindung erhältlich. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung und ein Verfahren zur Unterscheidung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat aus bzw. von anderen Formen von Magnesiumsalzen von S-Omeprazol bereit.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist vorteilhaft, da sie stabiler als die entsprechenden Magnesiumsalzverbindungen im Stand der Technik und daher leichter handhabbar und zu lagern ist. Die erfindungsgemäße Verbindung ist außerdem leichter zu charakterisieren, da sie in einem gut definierten Zustand vorliegt. Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Verbindung leichter auf reproduzierbare Art und Weise zu synthetisieren und daher bei einer Produktion im technischen Maßstab leichter handhabbar.
  • Das erfindungsgemäß erhaltene Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat ist weitgehend frei von Magnesiumsalzen von R-Omeprazol. Das erfindungsgemäß erhaltene Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat ist außerdem weitgehend frei von anderen Formen von Magnesiumsalzen von S-Omeprazol, wie den entsprechenden Magnesiumsalzverbindungen gemäß dem Stand der Technik, und bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Trihydratverbindung verwendeten Dihydraten.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist durch die Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm gekennzeichnet, kann aber auch durch herkömmliche FT-IR-Spektroskopie gekennzeichnet werden. Da keine andere Form des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol diese Merkmale aufweist, kann man das Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat leicht von beliebigen anderen Kristallformen des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol gemäß dem Stand der Technik unterscheiden. Die erfindungsgemäße Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie hochkristallin ist, d. h. eine höhere Kristallinität als beliebige andere Formen des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol gemäß dem Stand der Technik aufweist. Unter ”beliebige andere Formen” sind Anhydrate, Hydrate, Solvate und Polymorphe oder amorphe Formen davon gemäß dem Stand der Technik zu verstehen. Derartige Beispiele für beliebige andere Formen des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol sind u. a. Anhydrate, Monohydrate, Dihydrate, Sesquihydrate, Trihydrate, Alkoholate, wie Methanolate und Ethanolate und Polymorphe oder amorphe Formen davon.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch ihre Elementarzelle gekennzeichnet werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat, bei dem man:
    • a) ein Magnesiumsalz von S-Omeprazol beliebiger anderer Form, beispielsweise hergestellt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, wie z. B. Beispiel A in WO 96/01623 , bei einer geeigneten Temperatur über einen geeigneten Zeitraum mit Wasser behandelt. Unter einer geeigneten Temperatur ist eine Temperatur zu verstehen, die die Transformation von Edukt zu Produkt bewirkt, ohne daß eine dieser Verbindungen zersetzt wird. Beispiele für derartige geeignete Temperaturen sind u. a. Raumtemperatur und darüber. Unter einem geeigneten Zeitraum ist ein Zeitraum zu verstehen, der zu einer hohen Umwandlung des Edukts in Produkt führt, ohne eine Zersetzung einer der beiden Verbindungen zu verursachen, d. h. zu einer guten Ausbeute führt. Dieser geeignete Zeitraum variiert in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur auf dem Fachmann gut bekannte Art und Weise. Je höher die Temperatur, desto kürzer der für die gewünschte Umwandlung benötigte Zeitraum. Die Wassermenge ist nicht kritisch und hängt von den verwendeten Verfahrensbedingungen ab. Danach wird das Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat von der wäßrigen Aufschlämmung abgetrennt, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, und danach bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; oder
    • b) 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol mit einem Oxidationsmittel und einem chiralen Titankomplex, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oxidiert. Die Oxidation erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dichlormethan.
  • Das Rohprodukt wird erfolgt durch Behandlung mit einer Kaliumquelle, wie methanolischem Kaliumhydroxid oder methanolischem Kaliummethylat, in das entsprechende Kaliumsalz umgewandelt, wonach das gebildete Salz isoliert wird.
  • Das erhaltene Kaliumsalz von S-Omeprazol wird danach durch Behandlung mit einer Magnesiumquelle, wie Magnesiumsulfat in einem niederen Alkohol, wie Methanol, in das entsprechende Magnesiumsalz umgewandelt. Die Lösung wird gegebenenfalls filtriert, wonach die Fällung durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie Aceton, initialisiert wird. Das Produkt wird abfiltriert und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und wie oben unter a) beschrieben weiter verarbeitet. Alternativ dazu kann man das Kaliumsalz mit einer Magnesiumquelle, wie Magnesiumsulfat in Wasser, behandeln und das Trihydrat des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol isolieren oder nach einer beliebigen anderen Methode zur Umwandlung eines Kaliumsalzes in das entsprechende Magnesiumsalz verfahren, die in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fällt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, d. h. das erfindungsgemäß hergestellte Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat kann durch Röntgenpulverbeugung, eine an sich bekannte Methode, analysiert werden.
  • Die Wassermenge in dem Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat wird durch thermogravimetrische Analyse, eine an sich bekannte Methode, bestimmt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt als Magensäuresekretionshemmer und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann sie zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen, einschließlich von z. B. Refluxösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, verwendet werden. Sie eignet sich ferner zur Behandlung anderer gastrointestinaler Erkrankungen, bei denen eine magensäuresekretionshemmende Wirkung erwünscht ist, z. B. bei Patienten unter NSAID-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia), bei Patienten mit symptomatischem gastroösophagealem Reflux und bei Patienten mit Gastrinomen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Behandlung von Streßulkusbildung verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von Psoriasis sowie zur Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden.
  • Zur Versorgung des Patienten mit einer wirksamen Dosis des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat gemäß der Erfindung kommt jeder beliebige geeignete Verabreichungsweg in Betracht. So kann man beispielsweise perorale oder parenterale Formulierungen und dergleichen einsetzen. Beispiele für Dosisformen sind Kapseln, Tabletten, Dispersionen, Suspensionen und dergleichen.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das erfindungsgemäße Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und gegebenenfalls anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen. Zusammensetzungen, die andere therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, sind insbesondere bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen von Interesse. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung und ein Verfahren zur Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung, bei dem man einem daran leidenden Empfänger eine therapeutisch wirksame Menge des erfindungsgemäßen Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat verabreicht.
  • Zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören Zusammensetzungen für die perorale oder parenterale Verabreichung. Besonders bevorzugt ist der orale Verabreichungsweg. Die Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise in Einzeldosisform dargeboten und nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt.
  • Bei der Ausübung der Erfindung hängen der am besten geeignete Verabreichungsweg sowie die Größe einer therapeutischen Dosis des erfindungsgemäßen Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat in jedem gegebenen Fall von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Dosierung und Dosierungshäufigkeit können auch dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten entsprechend variieren. Für Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom werden möglicherweise spezielle Anforderungen benötigt, wie z. B. die Notwendigkeit höherer Dosierungen als bei einem Durchschnittspatienten. Bei Kindern und Patienten mit Leberkrankheiten sowie Patienten unter Langzeitbehandlung sind etwas unter dem Durchschnitt liegende Dosierungen im allgemeinen vorteilhaft. Daher kann es bei einigen Erkrankungen notwendig sein, außerhalb der nachfolgend angegebenen Bereiche liegende Dosierungen zu verwenden, beispielsweise kann bei Langzeitbehandlungen eine niedrigere Dosierung notwendig sein. Derartige höhere und niedrigere Dosierungen liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Derartige Tagesdosen können zwischen 5 mg und 300 mg variieren.
  • Eine geeignete Dosisform kann im allgemeinen einen Dosisbereich von 5 mg bis 300 mg Gesamttagesdosis, die in einer einzigen Dosis oder gleichen Teildosen verabreicht wird, abdecken. Ein bevorzugter Dosisbereich liegt bei 10 mg bis 80 mg.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Methoden als Wirkkomponente in inniger Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger vereinigt werden, wie z. B. die oralen Formulierungen gemäß WO 96/01623 und EP 247 983 , worauf hiermit in vollem Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Ebenfalls in Betracht kommen Kombinationspräparate mit dem Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat und anderen Wirkstoffen. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind antibakterielle Verbindungen, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antacida, Alginate und Prokinetika. Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat, und ein nichtsteroidales Antiphlogistikum als Wirkstoffe zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß verschiedenen Verfahrensrouten und mit neuen Zwischenprodukten wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch den Schutzbereich der Erfindung gemäß der obigen Beschreibung oder den nachfolgenden Ansprüchen in keiner Weise einschränken sollen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Trihydrat
  • Feuchte Kristalle des gemäß nachstehendem Beispiel 4 hergestellten Magnesiumsalzes von S-Omeprazol wurden mit Wasser (157 kg) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 38°C erhitzt und 3 Stunden stehen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 31,6 kg.
  • Die Röntgenpulverbeugungsanalyse wurde an einer Probe der oben hergestellten Kristalle nach Standardverfahren durchgeführt, die z. B. in Kitaigorodsky, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, zu finden sind. Die Analyse ergab das in 1 dargestellte Diffraktogramm. Die aus dem Diffraktogramm in 1 entnommenen Hauptpeaks mit Positionen und Intensitäten sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt. Da die relativen Intensitäten weniger zuverlässig sind, werden anstelle numerischer Werte die folgenden Definitionen verwendet:
    % relative Intensität Definition
    25–100 vs (sehr stark)
    10–25 s (stark)
    3–10 m (mittel)
    1–3 w (schwach)
    < 1 vw (sehr schwach)
  • Einige zusätzliche sehr schwache Peaks sind aus Tabelle 1 weggelassen worden. Tabelle 1. Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat.
    d-Wert/Å Relative Intensität
    2,67 m
    2,79 m
    3,27 m
    3,52 s
    3,82 s
    3,96 vs
    4,14 m
    5,2 m
    5,6 m
    6,7 vs
    6,9 s
    8,3 w
    16,6 vs
  • Die folgenden Beispiele 2 und 3 zeigen die Herstellung eines Kaliumsalzes, das als Edukt in den Beispielen 4 und 7 verwendet werden kann.
  • Beispiel 2
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Kaliumsalz
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol (15,4 g, 4,68 mmol) in Toluol (70 ml) wurde auf 50°C erhitzt und mit Wasser (0,05 ml, 2,8 mmol) und D-(–)-Weinsäurediethylester (2,02 g, 9,82 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde Titan(IV)-isopropoxid (1,34 g, 4,68 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 45 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung auf 30°C abgekühlt und mit Diisopropylethylamin (0,91 g, 7,01 mmol) gefolgt von Cumolhydroperoxid (9,52 g, 51,89 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 30°C gerührt. Dann wurde Methanol (40 ml) gefolgt von Kaliumhydroxid (3,05 g, 46,8 mmol) in Methanol (30 ml) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Impfkristallen versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol und Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9,74 g (54%).
  • Beispiel 3
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Kaliumsalz
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol in Toluol (370 ml; 211,5 g/l) mit einem Wassergehalt von 0,031 Gew.-% wurde mit Wasser (157,6 μl) und D-(–)-Weinsäurediethylester (8,55 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Dann wurde Titan(IV)-isopropoxid (7,15 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 45 Minuten bei 50°C belassen. Dann wurde die Temperatur auf 30°C gesenkt und Diisopropylethylamin (6,2 ml) zugegeben. Danach wurde Cumolhydroperoxid so schnell zugegeben, daß die Temperatur bei 28°C bis 34°C blieb. Nach 2 Stunden wurde die Temperatur auf 35°C erhöht und Kaliummethoxid (24,55 g) in Methanol (222 ml) zugegeben. Nach 14 Stunden wurde die Mischung filtriert, wonach die Kristalle mit Methanol/Toluol (240 ml, 1:1) und Methanol (120 ml) gewaschen und getrocknet wurden.
    Ausbeute: 79 g (74%), ee > 99,9%.
    [α]D 20 = +28,7° (c = 1%, Wasser); Analytische Bestimmung: 89% sind S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Kaliumsalz (11% Methanol).
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
  • Die Produkte aus den Beispielen 2 und 3 wurden analog Beispiel 1 mittels Röntgenpulverbeugung analysiert und lieferten das in 2 dargestellte und nachstehend in Tabelle 2 angegebene Diffraktogramm. Einige zusätzliche sehr schwache Peaks sind aus Tabelle 2 weggelassen worden.
  • Tabelle 2. Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm des Kaliumsalzes von S-Omeprazol.
    Figure DE000069814069T3_0001
  • Beispiel 4
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Kaliumsalz (71 kg, Methanolgehalt = 13%) wurde mit Methanol (148 kg) versetzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit MgSO4 × 7H2O (40 kg) versetzt. Nach 70 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Methanol (46 kg) gewaschen. Die Lösung wurde bis zu einem Volumen von 100 Liter aufkonzentriert und mit Aceton (253 kg) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 4 Stunden stehen gelassen wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und mit Aceton und Wasser gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden sofort wie in Beispiel 1 beschrieben verwendet.
  • Beispiel 5
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Dihydrat
  • 5,0 g des feuchten Produkts aus Beispiel 4 mit einem ungefähren Trockengehalt von 74% wurden im Vakuum über Nacht bei 35°C getrocknet, was 3,58 g (2,68 mmol) S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Dihydrat, das als Form B bezeichnet wird, ergab.
  • Das Produkt wurde analog Beispiel 1 mittels Röntgenpulverbeugung analysiert und lieferte das in 3 dargestellte und nachstehend in Tabelle 3 angegebene Diffraktogramm. Einige zusätzliche sehr schwache Peaks sind aus Tabelle 3 weggelassen worden. Tabelle 3. Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Dihydrat, Form B.
    d-Wert/Å Relative Intensität
    4,19 m
    4,45 m
    4,68 m
    4,79 s
    4,91 s
    4,98 s
    5,1 m
    5,4 s
    5,5 m
    5,6 m
    5,8 m
    6,3 m
    6,7 s
    7,9 m
    8,1 s
    11,0 m
    11,8 m
    14,9 vs
  • Umwandlung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Dihydrat in Trihydrat
  • Diese Substanz wurde anschließend nach der für die feuchte Substanz in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise zu S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Trihydrat verarbeitet.
  • Beispiel 6
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Dihydrat
  • Eine methanolische Lösung von S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz wurde analog Beispiel 4 hergestellt. Eine derartige Lösung von S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz (1,86 g) in 5 ml Methanol wurde durch Eindampfen aufkonzentriert, bis noch 1,58 ml Methanol verblieben. Dann wurde ein Gemisch aus 1,6 ml Wasser und 6,32 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wurde 26 h bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet, was S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Dihydrat, das als Form A bezeichnet wird, ergab.
  • Das Produkt wurde analog Beispiel 1 mittels Röntgenpulverbeugung analysiert und lieferte das in 4 dargestellte und nachstehend in Tabelle 4 angegebene Diffraktogramm. Einige zusätzliche sehr schwache Peaks sind aus Tabelle 4 weggelassen worden. Tabelle 4. Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Dihydrat, Form A.
    d-Wert/Å Relative Intensität
    3,04 s
    3,14 s
    3,18 m
    4,05 s
    4,19 s
    4,32 m
    4,54 s
    4,69 vs
    5,2 s
    5,3 s
    5,8 s
    6,2 vs
    6,6 s
    15,5 vs
  • Beispiel 7
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Trihydrat
  • 22,0 g (29,1 mmol) S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Kaliumsalz wurden in 40 mL Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 0,11 g (0,1 mmol) S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz-Trihydrat beimpft. Dann wurden über einen Zeitraum von 3 Stunden 22 mL (69,6 mmol) MgSO4 (aq) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde abfiltriert und der Niederschlag wurde ungefähr 30 Minuten in Wasser ausgewaschen, wonach die Kristalle abfiltriert und getrocknet wurden (35°C, Vakuum).
    Ausbeute: 9,15 g (11,6 mmol; 80%). Die Substanz besaß eine Reinheit (HPLC): 99,8 Flächen%, Mg-Gehalt: 3,40 Gew.-% und ee: 99,8%.
  • Das Produkt wurde mittels Röntgenpulverbeugung analysiert, und das Ergebnis stimmt mit 1 und Tabelle 1 überein.
  • Referenzbeispiel A
  • S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Magnesiumsalz
  • (Es wird in Analogie zu dem in Beispiel A in WO 96/01623 beschriebenen Verfahren vorgegangen)
  • Magnesium (0,11 g, 4,5 mmol) wurde gelöst und unter Zusatz einer katalytisch wirksamen Menge Methylenchlorid bei 40°C mit Methanol (50 ml) umgesetzt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff durchgeführt und war nach fünf Stunden beendet. Bei Raumtemperatur wurde die Magnesiummethoxidlösung mit einem Gemisch der beiden Enantiomere [90% (–)-Isomer und 10% (+)-Isomer] von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (2,84 g, 8,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann zur Ausfällung anorganischer Magnesiumsalze mit einer kleinen Menge Wasser (0,1 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurden diese anorganischen Salze abfiltriert, wonach die Lösung am Rotationsverdampfer aufkonzentriert wurde. Bei dem Rückstand handelte es sich nun um eine konzentrierte methanolische Lösung des Enantiomerengemischs (d. h. der mit dem (+)-Isomer verunreinigten Titelverbindung) mit einer optischen Reinheit (Enantiomerenüberschuß, e.e.) von 80%. Nach Verdünnen mit Aceton (100 ml) und 15 Minuten Rühren wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Nach weiteren 15 Minuten Rühren und anschließendem Filtrieren wurden 1,3 g (50%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten. Die Kristalle und die Mutterlauge wurden mittels Chromatographie an einer analytischen chiralen Säule Chiralitätsanalysen unterzogen. Die optische Reinheit der Kristalle und der Mutterlauge wurde zu 98,4 e.e. bzw. 64,4% e.e. bestimmt. Somit wurde die optische Reinheit (e.e.) einfach durch Kristallisieren des Mg-Salzes aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol von 80% auf 98,4% verbessert. Das Produkt war gemäß Röntgenpulverbeugung kristallin und wies gemäß Atomabsorptionsspektroskopie einen Magnesiumgehalt von 3,44% auf. [α]D 20 = –131,5° (c = 0,5%, Methanol).
  • Das Produkt wurde analog Beispiel 1 mittels Röntgenpulverbeugung analysiert und lieferte das in 5 dargestellte und nachstehend in Tabelle 5 angegebene Diffraktogramm. Einige zusätzliche sehr schwache Peaks sind aus Tabelle 5 weggelassen worden. Tabelle 5. Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks in dem in Figur 5 gezeigten Röntgenpulverdiffraktogramm.
    d-Wert/Å Relative Intensität
    2,90 s
    3,41 s
    3,90 s
    4,13 s
    4,79 vs
    5,00 vs
    5,4 vs
    5,7 s
    6,3 s
    6,8 s
    7,8 s
    8,4 vs
    10,8 s
    12,2 s
    15,1 vs

Claims (10)

  1. Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat.
  2. Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es hochkristallin ist.
  3. Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es stabil ist.
  4. Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgenden Hauptpeaks im Röntgenpulverdiffraktogramm: d-Wert/Å Relative Intensität 2,67 m 2,79 m 3,27 m 3,52 s 3,82 s 3,96 vs 4,14 m 5,2 m 5,6 m 6,7 vs 6,9 s 8,3 w 16,6 vs
  5. Verfahren zur Herstellung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem man ein Magnesiumsalz von S-Omeprazol beliebiger anderer Form mit Wasser behandelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem man ferner das so erhaltene Magnesiumsalz von S-Omeprazol isoliert und trocknet.
  7. Verfahren zur Herstellung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem man ein Kaliumsalz von S-Omeprazol in ein entsprechendes Magnesiumsalz von S-Omeprazol umwandelt, indem man das Kaliumsalz mit einer Magnesiumquelle in Wasser behandelt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem man als Magnesiumquelle Magnesiumsulfat einsetzt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Magnesiumsalz von S-Omeprazol Trihydrat nach einem der Ansprüche 1–4 und ein nichtsteroidales Antiphlogistikum als Wirkstoffe zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  10. Verwendung des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol Trihydrat nach einem der Ansprüche 1–3 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von magensäurebedingten Beschwerden.
DE69814069.9T 1997-05-30 1998-05-25 Neuartige form von s-omeprazol Expired - Lifetime DE69814069T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065 1997-05-30
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening
PCT/SE1998/000974 WO1998054171A1 (en) 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole
EP98926005.4A EP0984957B3 (de) 1997-05-30 1998-05-25 Neuartige form von s-omeprazol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69814069D1 DE69814069D1 (de) 2003-06-05
DE69814069T2 DE69814069T2 (de) 2004-04-01
DE69814069T3 true DE69814069T3 (de) 2014-03-27

Family

ID=20407186

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69829511T Expired - Lifetime DE69829511T2 (de) 1997-05-30 1998-05-25 Neuer Prozess zur Herstellung von S-Omeprazol-Magnesiumsalz-Trihydrat
DE69814069.9T Expired - Lifetime DE69814069T3 (de) 1997-05-30 1998-05-25 Neuartige form von s-omeprazol
DE201212000017 Pending DE122012000017I1 (de) 1997-05-30 2012-03-26 Neuartige form von s-omeprazol.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69829511T Expired - Lifetime DE69829511T2 (de) 1997-05-30 1998-05-25 Neuer Prozess zur Herstellung von S-Omeprazol-Magnesiumsalz-Trihydrat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE201212000017 Pending DE122012000017I1 (de) 1997-05-30 2012-03-26 Neuartige form von s-omeprazol.

Country Status (44)

Country Link
US (6) US6369085B1 (de)
EP (2) EP1273581B1 (de)
JP (2) JP4002303B2 (de)
KR (2) KR100540720B1 (de)
CN (1) CN1161351C (de)
AR (2) AR012717A1 (de)
AT (2) ATE239011T1 (de)
AU (1) AU722839B2 (de)
BR (1) BR9809509A (de)
CA (2) CA2290963C (de)
CY (1) CY2012029I2 (de)
CZ (1) CZ297585B6 (de)
DE (3) DE69829511T2 (de)
DK (2) DK1273581T3 (de)
DZ (1) DZ2495A1 (de)
EE (1) EE03875B1 (de)
EG (1) EG24291A (de)
ES (2) ES2195345T7 (de)
HK (2) HK1025962A1 (de)
HR (1) HRP980263B1 (de)
HU (1) HU225987B1 (de)
ID (1) ID29306A (de)
IL (1) IL132947A0 (de)
IS (2) IS2142B (de)
LU (2) LU91871I2 (de)
MA (1) MA26500A1 (de)
ME (3) MEP18008A (de)
MY (2) MY127793A (de)
NO (3) NO317518B1 (de)
NZ (1) NZ500991A (de)
PL (1) PL193546B1 (de)
PT (2) PT984957E (de)
RS (2) RS50067B (de)
RU (1) RU2184115C2 (de)
SA (2) SA05260296B1 (de)
SE (1) SE510650C2 (de)
SI (2) SI0984957T1 (de)
SK (2) SK285137B6 (de)
TN (1) TNSN98074A1 (de)
TR (1) TR199902934T2 (de)
TW (1) TW538040B (de)
UA (1) UA60334C2 (de)
WO (1) WO1998054171A1 (de)
ZA (1) ZA984179B (de)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DK0909323T3 (da) 1996-01-04 2007-05-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Helicobacter pylori-bakterioferritin
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CA2474246C (en) 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
CA2491118A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
WO2004020436A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
EP2596792A1 (de) * 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabile, feste Präparate
US20040235903A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
WO2004060263A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-22 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
AU2003238671A1 (en) * 2003-04-10 2004-11-01 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
WO2004099181A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR046400A1 (es) * 2003-07-23 2005-12-07 Altana Pharma Ag Sales de pantoprazol
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
CN1972928A (zh) * 2004-06-24 2007-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
KR20080007508A (ko) * 2005-05-06 2008-01-21 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물
US7563812B2 (en) 2005-06-15 2009-07-21 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
EP1904064A4 (de) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr Omeprazol form b
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
EP1934201A1 (de) * 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterierte hemmer von gastrischer h+, k+-atpase mit verstärkten therapeutischen eigenschaften
CA2626085C (en) * 2005-10-26 2011-12-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US7576219B2 (en) * 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
EP1801110A1 (de) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Argininsalz des Esomeprazols
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
EP2040710A2 (de) * 2006-06-21 2009-04-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Neuer polymorph von esomeprazol-kalium und verfahren zu seiner herstellung
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
EP1947099A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Verfahren zur Entfernung von Lösungsmitteln in Omeprazol-Salzen
EP2114919A2 (de) 2007-01-31 2009-11-11 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Verfahren zur herstellung von optisch reinem omeprazol durch salzbildung mit einem chiralen amin oder behandlung mit einem enantiomer umwandelnden enzym und chromatographische auftrennung
WO2008102145A2 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (de) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazolsalze und Verfahren zur Herstellung davon
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
AU2008310735B2 (en) 2007-10-12 2013-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
EP2240496A4 (de) * 2008-02-01 2011-05-11 Reddys Lab Ltd Dr Herstellung von esomeprazol-magnesium und hydraten davon
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2143722A1 (de) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Verfahren zur Herstellung von Esomeprazol-Natrium von hoher chemischer Reinheit und neue Formen von Esomeprazol-Natrium
EP2147918A1 (de) * 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Verfahren zur Herstellung von S-Omeprazol-Magnesium in einer stabilen Form
EA201100313A1 (ru) 2008-09-09 2011-10-31 Астразенека Аб Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
WO2010150276A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing sulphoxide compounds
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2010151697A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2011058569A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011071982A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Codexis, Inc. Synthesis of prazole compounds
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
WO2012078800A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) * 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
MX9600857A (es) 1994-07-08 1997-06-28 Astra Ab Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples.
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US5948913A (en) 1994-11-14 1999-09-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrate for drug use
GB9423970D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
ME00198B (me) 2011-02-10
ZA984179B (en) 1998-11-30
PL337180A1 (en) 2000-08-14
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
EP1273581B1 (de) 2005-03-23
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
TW538040B (en) 2003-06-21
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
MY120745A (en) 2005-11-30
SE9702065L (sv) 1998-12-01
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
SK162599A3 (en) 2000-06-12
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
EE03875B1 (et) 2002-10-15
US8076361B2 (en) 2011-12-13
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
US7745466B2 (en) 2010-06-29
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
MEP18008A (en) 2010-10-10
EP0984957A1 (de) 2000-03-15
AR059589A2 (es) 2008-04-16
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
EP0984957B3 (de) 2013-09-18
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
US6369085B1 (en) 2002-04-09
PL193546B1 (pl) 2007-02-28
YU60999A (sh) 2002-03-18
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
US6677455B2 (en) 2004-01-13
CA2521391C (en) 2009-09-29
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
BR9809509A (pt) 2000-06-20
MY127793A (en) 2006-12-29
US7411070B2 (en) 2008-08-12
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
HRP980263B1 (en) 2002-02-28
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
PT1273581E (pt) 2005-06-30
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
CZ297585B6 (cs) 2007-01-10
IS2142B (is) 2006-09-15
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
PT984957E (pt) 2003-07-31
CN1258295A (zh) 2000-06-28
RS50067B (sr) 2009-01-22
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
NZ500991A (en) 2001-05-25
CA2290963C (en) 2006-03-28
EP1273581A1 (de) 2003-01-08
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
IS2774B (is) 2012-03-15
KR100527804B1 (ko) 2005-11-15
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
RS50005B (sr) 2008-09-29
AU722839B2 (en) 2000-08-10
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
SI1273581T1 (de) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
ID29306A (id) 2001-08-16
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
HU225987B1 (en) 2008-02-28
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
EP0984957B1 (de) 2003-05-02
MEP24908A (en) 2010-10-10
NO995852L (no) 2000-01-31
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
EG24291A (en) 2009-01-08
IS8368A (is) 2006-03-22
AR012717A1 (es) 2000-11-08
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
HU0001849D0 (de) 2002-05-29
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
CN1161351C (zh) 2004-08-11
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
NO995852D0 (no) 1999-11-29
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
AU7793598A (en) 1998-12-30
US8466175B2 (en) 2013-06-18
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
IS5272A (is) 1999-11-25
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
IL132947A0 (en) 2001-03-19
CA2521391A1 (en) 1998-12-03
EE9900550A (et) 2000-06-15
RS20070459A (en) 2008-06-05
NO317518B1 (no) 2004-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69814069T3 (de) Neuartige form von s-omeprazol
DE69720774T2 (de) S-omeprazol in festform
DE69811892T2 (de) Kristalline form von omeprazol-natriumsalz
DE69811868T2 (de) Neue kristalline Form von Omeprazol
EP2060569A1 (de) 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat-Hemihydrat und dessen Verwendung als Arzneimittel
NO319719B1 (no) Kaliumsalt av (S)-omeprazol
DE60314105T2 (de) Alkylammoniumsalze von omeprazol und esomeprazol
US6747155B2 (en) Process
MXPA99010945A (en) Novel form of s
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
AT5463U1 (de) Amlodipinhemimaleat