DE69814428T2 - In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen - Google Patents

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A. Luis DELLAMARY
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Formulierungen und Verfahren zur Verabreichung von biologischen Wirkstoffen an einen Patienten über den Respirationstrakt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren, Systeme und Zusammensetzungen, die verhältnismäßig stabile Dispersionen umfassen, die bevorzugt durch Vernebelung sowohl zur topischen Verabreichung an die Lunge als auch zur Verabreichung über die Lunge an den systemischen Kreislauf verabreicht werden.
  • Vorrichtungen zur gezielten Verabreichung von Arzneistoffen sind besonders wünschenswert, wenn die Toxizität oder Bioverfügbarkeit des Arzneistoffes ein Problem ist. Verfahren zur spezifischen Verabreichung von Arzneistoffen und Zusammensetzungen, welche die Verbindung an der Wirkstelle wirksam ablagern, dienen möglicherweise dazu, die toxischen Nebenwirkungen zu minimieren, die Dosierungsanforderungen zu senken und die Therapiekosten zu erniedrigen. In dieser Hinsicht war die Entwicklung derartiger Systeme zur Verabreichung von Arzneistoffen über die Lunge lange ein Ziel der pharmazeutischen Industrie.
  • Die drei häufigsten Systeme, die gegenwärtig zur lokalen Verabreichung von Arzneistoffen an die Atemwege der Lunge verwendet werden, sind Trockenpulverinhalatoren (DPIs), Dosieraerosole (MDIs) und Vernebler. MDIs, das beliebteste Verfahren der Verabreichung durch Inhalation, können zur Verabreichung von Medikamenten in einer löslich gemachten Form oder als Dispersion verwendet werden. Typischerweise umfassen MDIs ein Freon oder ein anderes Treibmittel mit einem verhältnismäßig hohen Dampfdruck, das nach der Aktivierung der Vorrichtung das in Aerosolform vernebelte Medikament in den Respirationstrakt drückt. Im Gegensatz zu MDIs verlassen sich DPIs im Allgemeinen völlig auf die Einatmungsleistungen des Patienten, um ein Medikament in Form eines Trockenpulvers in die Lunge einzuführen. Schließlich erzeugen Vernebler ein zu inhalierendes Medikamentenaerosol, indem sie einer flüssigen Lösung Energie zuführen. Erst kürzlich wurde auch eine direkte Verabreichung von Arzneistoffen über die Lunge während der Beatmung mit einer Flüssigkeit oder einer Lungenlavage unter Verwendung eines fluorchemischen Mediums untersucht. Während jedes dieser Verfahren und die damit verbundenen Systeme sich in ausgewählten Situationen als wirksam erweisen können, können innewohnende Nachteile, einschließlich Formulierungseinschränkungen, ihre Verwendung einschränken.
  • Eine Schlüsselentwicklung, welche die Wichtigkeit von Systemen zur Verabreichung von Arzneistoffen über die Lunge gesteigert hat, war das Auftauchen von neuen Arzneistoffen, die sich von der Biotechnologie (z. B. Peptiden, Proteinen, Oligonucleotiden und Plasmiden) ableiteten. Die systemische Verabreichung dieser Biopolymere erwies sich aufgrund ihrer großen Molekülgröße, hohen Oberflächenladung, schlechten chemischen und enzymatischen Stabilität und geringen Durchlässigkeit durch verschiedene Absorptionsbarrieren des Körpers als schwierig. Wegen ihrer geringen Bioverfügbarkeit durch orale und transdermale Verabreichungswege werden Arzneistoffe, wie Peptide, gegenwärtig vor allem durch Infusionen oder häufige Injektionen verabreicht. Die Entwicklung von weniger invasiven Verfahren zur Verabreichung von Peptiden und anderen Biopolymeren stellt einen Hauptfokus der gegenwärtigen Forschung zur Verabreichung von Arzneistoffen dar, und mehrere Verabreichungsstellen, einschließlich verstärkter oraler, nasaler und pulmonaler Verabreichung, wurden untersucht.
  • Wie vorstehend gezeigt, werden Vernebler häufig zur Verabreichung von Arzneistoffen an die menschliche Lunge verwendet und sind besonders zur Behandlung von hospitalisierten oder nicht-ambulanten Patienten verwendbar. Es gibt zwei Hauptklassen von Vorrichtungen: Luftstrahlvernebler und Ultraschallvernebler. In Luftstrahlverneblern wird Druckluft durch eine kleine Öffnung gedrückt. Eine Flüssigkeit kann dann aus einer dazu senkrechten Düse abgezogen werden (Bernoulli-Effekt), um sie mit dem Luftstrahl zu mischen, wobei Tröpfchen gebildet werden. Eine Prallfläche (oder eine Reihe von Prallflächen) innerhalb des Verneblers wird verwendet, um die Bildung des Aerosolnebels zu erleichtern. Im Gegensatz dazu sind Ultraschallvernebler auf die Erzeugung von Ultraschallwellen in einer Kammer des Ultraschallverneblers durch einen keramischen, piezoelektrischen Kristall angewiesen, der mit einer genauen Frequenz schwingt, wenn er elektrisch angeregt wird. Die Ultraschallenergie löst in der Verneblerlösung hochenergetische Wellen aus, was die Erzeugung eines Aerosolnebels erleichtert.
  • Formulierungen zur Vernebelung umfassen typischerweise Lösungen auf wässriger Basis. Vorausgesetzt, dass die Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffes ausreichen, ist eine Formulierung auf wässriger Basis, die durch Vernebelung verabreicht wird, vernünftig, wenn die geschätzte minimale, wirksame Dosis etwa 200 μg übersteigt. Die kontinuierliche Vernebelung war lange eine Möglichkeit zur Verabreichung einer topischen Lungentherapie zur Behandlung von verschiedenen Lungenkrankheiten, wie Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Emphysem und Bronchitis. Erst kürzlich wurden Proteine, wie DNAse, für ihre lokale Wirkung auf die Lunge durch herkömmliche Strahlvernebler verabreicht. Leider ist die kontinuierliche Vernebelung ein eigentlich ineffizienter Weg, um ein in Aerosolform vernebeltes Medikament zu verabreichen. Diese Tatsache wird durch die Beobachtung betont, dass Dosen von Bronchodilatatoren, die unter Verwendung von Verneblern verabreicht wurden, drei Größenordnungen größer als eine bioäquivalente Dosis sind, die durch einen MDI oder Trockenpulvergenerator verabreicht wurde. Zusätzlich zu den Bedenken, was die Leistung der Vorrichtung anbelangt, bestehen auch Bedenken im Hinblick auf Veränderungen der Formulierung während des Vernebelungsprozesses. Die Arzneistoffkonzentration in der Reservoirlösung eines Luftstrahlverneblers nimmt zum Beispiel häufig mit der Zeit zu. Ferner kann eine Änderung der Arzneistoffkonzentration eine Änderung der Osmolalität der wässrigen Lösung zur Folge haben, und es wurde gezeigt, dass hyperosmolare Verneblerlösungen eine Bronchokonstriktion verursachen.
  • Bezogen auf die Verabreichung von biologischen Wirkstoffen über die Lunge an den systemischen Kreislauf durch Vernebelung, konzentrierte sich der größte Teil der Forschung auf die Verwendung von tragbaren Handultraschallverneblern, die auch als Vernebler mit abgemessener Lösung (Dosiervernebler) bezeichnet werden. Diese Vorrichtungen sollten nicht mit Handverneblern, die mehrere Minuten pro Behandlung erfordern, verwechselt werden. Diese Vorrichtungen, die im Allgemeinen als Einzelbolusvernebler bekannt sind, vernebeln einen einzelnen Bolus eines Medikaments in einer wässrigen Lösung mit einer Teilchengröße, die eine Verabreichung an die tiefere Lunge in einem oder zwei Atemzügen bewirkt, in Aerosolform. Diese Vorrichtungen fallen in drei allgemeine Kategorien. Die erste Kategorie umfasst reine piezoelektrische Einzelbolusvernebler, wie die von Mütterlein et al. (J. Aerosol Med. 1988; 1: 231) beschriebenen. In einer anderen Kategorie kann der gewünschte Aerosolnebel durch Einzelbolusvernebler mit Mikrokanalextrusion, wie die in dem U.S.-Pat. Nr. 3,812,854 beschriebenen, erzeugt werden. Schließlich umfasst eine dritte Kategorie Vorrichtungen, die von Robertson et al. (WO 92/11050) beispielhaft angegeben wurden, die Einzelbolusvernebler mit cyclischer Druckbeaufschlagung beschreiben.
  • Während derartige Vorrichtungen gegenüber herkömmlichen Handverneblern, die Behandlungszeiten von mehreren Minuten erfordern, eine Verbesserung darstellen, sind sie durch die Tatsache, dass sie Mehrfachdosisreservoirs verwenden, etwas eingeschränkt. Dies ist bei Anwendungen der Proteinverabreichung, bei denen das Produkt während des Therapieprogramms steril bleiben muss, problematisch. Zum Allermindesten erfordert die Verwendung dieser Mehrfachdosisreservoirs die Verwendung von Konservierungsmitteln, und sogar dieser Weg ist wahrscheinlich nicht bei allen Szenarien der Produktverwendung zufriedenstellend. Um einige dieser Einschränkungen zu überwinden, wurde kürzlich von Schuster et al. (Pharm. Res. 1997; 14: 354) ein Einheitsdosissystem beschrieben. Jedoch bleiben sogar mit derartigen Einheitsdosissystemen Probleme bestehen. Eine Gefahr bei Vorrichtungen zur Verabreichung von biologischen Wirkstoffen an den systemischen Kreislauf besteht zum Beispiel darin, dass der biologische Wirkstoff eine Langzeitstabilität in wässriger Phase aufweisen muss. Dies ist nur für wenige ausgewählte Peptide und Proteine möglich.
  • Folglich ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von Verfahren, Zusammensetzungen und Systemen zur wirksamen Verabreichung von biologischen Wirkstoffen über die Lunge unter Verwendung von Verneblern.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Endung ist die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Stabilisierung von biologischen Wirkstoffen, die unter Verwendung eines Verneblers verabreicht werden sollen.
  • Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zubereitungen, welche vorteilhafterweise die wirksame Verabreichung von biologischen Wirkstoffen an den systemischen Kreislauf eines Patienten, der sie benötigt, ermöglichen.
  • Diese und andere Aufgaben werden durch die hier offenbarte und beanspruchte Erfindung bereitgestellt. Zu diesem Zweck stellen die Verfahren und damit verbundenen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer allgemeinen Ausführungsform die verbesserte Verabreichung von biologischen Wirkstoffen unter Verwendung von stabilisierten Zubereitungen bereit. Die biologischen Wirkstoffe werden bevorzugt über den Respirationstrakt an einen Patienten verabreicht. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Herstellung und Verwendung von stabilisierten Dispersionen (auch als stabilisierte respiratorische Dispersionen bezeichnet) und Inhalationssystemen, einschließlich Verneblern, die derartige Dispersionen umfassen, sowie einzelnen Komponenten davon bereit. Im Gegensatz zu Formulierungen des Standes der Technik in einer Form zur Verwendung in Verneblern verwendet die vorliegende Erfindung bevorzugt neue Verfahren, um die Anziehungskräfte zwischen den dispergierten Bestandteilen und Dichteschwankungen in der stabilisierten Dispersion zu verringern, wodurch die Zersetzung der offenbarten Zubereitungen durch Ausflockung, Sedimentation oder Aufrahmen verzögert wird. Ferner umfassen die stabilisierten Zubereitungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt ein Suspensionsmedium, das zusätzlich zur Verringerung der Geschwindigkeit der Zersetzung, was den eingebrachten biologischen Wirkstoff anbelangt, dient. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Suspensionsmedium eine fluorierte Verbindung oder einen Fluorkohlenstoff. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die offenbarten stabilen Zubereitungen und Systeme, welche die Zubereitungen umfassen, Dosierungsmissverhältnisse verringern, wodurch eine einheitliche Arzneistoffverabreichung erleichtert wird, konzentriertere Dispersionen ermöglicht werden, und die Zersetzung von beliebigen instabilen Biopolymeren, die darin eingebracht wurden, verzögert wird.
  • In einem weiten Sinn enthalten die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Endung eine fluorchemische, kontinuierliche Phase, worin die stabilisierten Dispersionen perforierter Mikrostrukturen, die von dem Suspensionsmedium im Wesentlichen durchdrungen sind, vernebelt oder in Aerosolform vernebelt werden können, um einem Patienten, der sie benötigt, eine wirksame Dosierung bereitzustellen. Die stabilisierte Dispersion kann mit einem Vernebler verwendet werden, um das gewünschte in Aerosolform vernebelte Medikament zur Verabreichung über die Lunge bereitzustellen.
  • Die stabilisierten Zubereitungen der vorliegenden Erfindung stellen durch die Verwendung von Teilchensuspensionen, die hohle und/oder poröse perforierte Mikrostrukturen umfassen, welche die molekularen Anziehungskräfte, wie Van-der-Waals-Kräfte, welche die Dispersionszubereitungen des Standes der Technik beherrschen, wesentlich verringern, diese und andere Vorteile bereit. Insbesondere verringert die Verwendung von perforierten (oder porösen) Mikrostrukturen oder Mikroteilchen, die von dem umgebenden flüssigen Medium oder Suspensionsmedium durchdrungen oder mit ihm gefüllt sind, die zerstörenden Anziehungskräfte zwischen den Teilchen wesentlich. Ferner können die Komponenten der Dispersionen so ausgewählt werden, dass die Unterschiede zwischen den Polarisierbarkeiten minimiert werden (d. h. verringerte Unterschiede zwischen den Hamaker-Konstanten), und die Zubereitung weiter stabilisiert wird. Die verhältnismäßig homogene Natur dieser Teilchendispersionen oder -suspensionen hemmt die Zersetzung, wodurch den Arzneimitteln eine erhöhte Stabilität verliehen wird.
  • Zusätzlich zu den früher nicht entsprechend geschätzten Vorteilen, die mit der Herstellung von stabilisierten Teilchendispersionen verbunden sind, ermöglichen die perforierte Konfiguration und die entsprechende große Oberfläche einen leichteren Transport der Mikrostrukturen durch den Gasstrom während der Inhalation als bei nicht-perforierten Teilchen vergleichbarer Größe. Dies wiederum ermöglicht einen effizienteren Transport der perforierten Mikrostrukturen oder Mikroteilchen der vorliegenden Endung als bei nicht-perforierten Strukturen, wie mikronisierten Teilchen oder verhältnismäßig nicht-porösen Mikrokügelchen, in die Lunge eines Patienten. Angesichts dieser Vorteile sind Dispersionen, die perforierte Mikrostrukturen umfassen, mit Inhalationstherapien, welche die Verabreichung der biologisch wirksamen Zubereitung an mindestens einen Teil der Atemwege der Lunge umfassen, besonders kompatibel. Für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung können diese stabilisierten Dispersionen, die zur Verabreichung eines Arzneistoffes über die Lunge beabsichtigt sind, als respiratorische Dispersionen bezeichnet werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden derartige respiratorische Dispersionen in Verbindung mit Verneblern verwendet, um einen biologischen Wirkstoff wirksam an die Atemwege der Lunge oder Nase eines Patienten zu verabreichen.
  • Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass perforierte Mikrostrukturen aus einem beliebigen biokompatiblen Material hergestellt werden können, das die gewünschten physikalischen Eigenschaften oder die gewünschte Morphologie bereitstellt, welche die Herstellung von stabilisierten Dispersionen ermöglichen. In dieser Hinsicht umfassen die perforierten Mikrostrukturen Poren, Hohlräume, Defekte oder andere Zwischenräume, die es dem flüssigen Suspensionsmedium ermöglichen, die Teilchengrenze ungehindert zu durchdringen oder zu durchströmen, was somit die Dichteunterschiede zwischen den Dispersionskomponenten verringert oder minimiert. In Anbetracht dieser Einschränkungen ist es dennoch selbstverständlich, dass ein beliebiges Material oder eine beliebige Konfiguration zur Herstellung der Mikrostrukturmatrix verwendet werden kann. Im Hinblick auf die ausgewählten Materialien ist es wünschenswert, dass die Mikrostruktur mindestens ein oberflächenaktives Mittel enthält. Dieses oberflächenaktive Mittel umfasst bevorzugt ein Phospholipid oder ein anderes oberflächenaktives Mittel, das zur Verwendung in der Lunge zugelassen ist. Was die Konfiguration anbetrifft, enthalten besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sprühgetrocknete, hohle Mikrokügelchen mit einer verhältnismäßig dünnen, porösen Wand, die einen großen inneren Hohlraum definiert, obwohl andere Hohlräume enthaltende oder perforierte Strukturen auch beabsichtigt sind.
  • Folglich stellt die Erfindung in einer ersten Ausführungsform stabile respiratorische Dispersionen zur Verwendung in einem Vernebler bereit, die ein Suspensionsmedium mit einer Vielzahl darin dispergierter perforierter Mikrostrukturen umfassen, die mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen, wobei das Suspensionsmedium die perforierten Mikrostrukturen im Wesentlichen durchdringt.
  • Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass die fluorchemische, kontinuierliche Phase oder das Suspensionsmedium zur Herstellung einer kompatiblen Teilchendispersion oder Umkehremulsion eine beliebige fluorchemische Verbindung sein kann, die unter geeigneten thermodynamischen Bedingungen in flüssiger Form vorliegt. Wenn es nicht durch aus dem Kontext ersichtliche Einschränkungen anders vorgeschrieben ist, sollen für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung die Begriffe "Suspensionsmedium", "Suspensionsmedien" und "fluorchemische, kontinuierliche Phase" gleichwertig sein und können abwechselnd verwendet werden. Für Ausführungsformen, bei denen die stabilisierte Dispersion in Verbindung mit einem Vernebler verwendet werden soll, umfasst das Suspensionsmedium bevorzugt Fluorkohlenstoffe mit einem Dampfdruck von weniger als etwa 1 Atmosphäre. Das heißt, es ist unter Standardbedingungen von 1 Atmospäre und 25°C bevorzugt eine Flüssigkeit.
  • Gemäß den Angaben hier umfassen Suspensionsmedien oder nicht-wässrige, kontinuierliche Phasen Fluorchemikalien (z. B. Perfluorkohlenstoffe oder Fluorkohlenstoffe), die bei Raumtemperatur flüssig sind. Es ist allgemein bewiesen, dass viele Fluorchemikalien eine bewährte Geschichte der Sicherheit und Biokompatibilität in der Lunge aufweisen. Ferner beeinflussen Fluorchemikalien im Gegensatz zu wässrigen Lösungen den Gasaustausch nicht negativ. Ferner können Fluorchemikalien wegen ihrer einzigartigen Benetzungseigenschaften in der Lage sein, einen in Aerosolform vernebelten Teilchenstrom tiefer in die Lunge zu transportieren, wodurch die systemische Verabreichung verbessert wird. Schließlich sind viele Fluorchemikalien auch bakteriostatisch, wodurch die Möglichkeit für mikrobielles Wachstum in kompatiblen Verneblervorrichtungen verringert wird.
  • Die vorliegende Erfindung als solche stellt die Verwendung einer flüssigen Fluorchemikalie bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung eines biologischen Wirkstoffes über die Lunge bereit, wobei das Medikament eine stabilisierte Dispersion, wie vorstehend angegeben, mit einer fluorchemischen, kontinuierlichen Phase umfasst, die unter Verwendung eines Verneblers vernebelt wird, um ein in Aerosolform vernebeltes Medikament, das den biologischen Wirkstoff umfasst, zu erzeugen, wobei das in Aerosolform vernebelte Medikament an mindestens einen Teil der Atemwege der Lunge eines Patienten, der es benötigt, verabreicht wird.
  • Es ist ferner selbstverständlich, dass in ausgewählten Ausführungsformen die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Dispersionen, wie in den Ansprüchen definiert, umfasst, um eine respiratorische Mischung bereitzustellen.
  • Die bevorzugte Herstellung von stabilisierten respiratorischen Dispersionen gemäß der Erfindung als solche umfasst die Schritte:
    Vereinigen einer Vielzahl perforierter Mikrostrukturen, die mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen, mit einem vorher festgelegten Volumen eines nicht-wässrigen Suspensionsmediums, um eine respiratorische Mischung bereitzustellen, wobei das Suspensionsmedium die perforierten Mikrostrukturen durchdringt; und
    Mischen der respiratorischen Mischung, um eine im Wesentlichen homogene respiratorische Dispersion bereitzustellen.
  • Zusammen mit den vorstehend erwähnten Vorteilen kann die Stabilität der hergestellten Teilchendispersionen weiter erhöht werden, indem der Unterschied zwischen den Hamaker-Konstanten der eingebrachten Teilchen oder der perforierten Mikrostrukturen und des Suspensionsmediums verringert oder minimiert wird. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Hamaker-Konstanten dazu neigen, sich mit den Brechungsindizes maßstäblich zu ändern. In dieser Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung ferner Verfahren zur Stabilisierung einer respiratorischen Dispersion durch Verringerung anziehender Van-der-Waals-Kräfte bereit, welches die Schritte umfasst:
    Bereitstellen einer Vielzahl perforierter Mikrostrukturen;
    Vereinigen der perforierten Mikrostrukturen mit einem Suspensionsmedium, das mindestens eine Fluorchemikalie umfasst, wobei das Suspensionsmedium und die perforierten Mikrostrukturen, die von dem Suspensionsmedium im Wesentlichen durchdrungen sind, so ausgewählt sind, dass ein Wert von weniger als etwa 0,5 als Unterschied im Brechungsindex bereitgestellt wird. Gemäß den Angaben hier umfassen die Teilchen bevorzugt hohle, poröse Mikrokügelchen.
  • Im Hinblick auf die Verabreichung der stabilisierten Zubereitungen ermöglicht eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von flüssigen Inhalationssystemen zur Verabreichung von einem oder mehreren biologischen Wirkstoffen an einem Patienten. Derartige Inhalationssysteme zur Verabreichung eines biologischen Wirkstoffes über die Lunge an einen Patienten umfassen:
    ein Flüssigkeitsreservoir;
    eine stabile respiratorische Dispersion gemäß der vorliegenden Endung in dem Flüssigkeitsreservoir; und
    einen Vernebler, der betriebsbereit mit dem Flüssigkeitsreservoir verbunden ist, wobei der Vernebler die stabile respiratorische Dispersion in Aerosolform vernebeln und freisetzen kann.
  • Die Dispersion umfasst ein Suspensionsmedium, in dem eine Vielzahl perforierter Mikrostrukturen dispergiert ist, die mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen und von dem Suspensionsmedium im Wesentlichen durchdrungen sind. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass der Vernebler einen Ultraschallvernebler, einen Luftstrahlvernebler und am meisten bevorzugt einen Einzelbolusvernebler umfassen kann. Auf jeden Fall ermöglichen die offenbarten Systeme der vorliegenden Erfindung die reproduzierbare Verabreichung von biologischen Wirkstoffen mit einer Größe der in Aerosolform vernebelten Teilchen, die klein genug ist, um tief in die Lunge zu gelangen. Insbesondere zeigt das in Aerosolform vernebelte Medikament bevorzugt einen Anteil an feinen Teilchen von mehr als ungefähr 20% Gew./Gew..
  • Noch ein anderer damit verbundener Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die wirksame Verabreichung von biologischen Wirkstoffen über die Lunge. Der hier verwendete Begriff "biologischer Wirkstoff" bezieht sich auf eine Substanz, die in Verbindung mit einer Anwendung verwendet wird, die therapeutischer oder diagnostischer Art ist, wie Verfahren zur Diagnose der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Krankheit in einem Patienten und/oder Verfahren zur Behandlung einer Krankheit in einem Patienten. Was kompatible biologische Wirkstoffe anbetrifft, ist es für Fachleute selbstverständlich, dass ein beliebiges therapeutisches oder diagnostisches Mittel in die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung eingebracht werden kann. Der biologische Wirkstoff kann zum Beispiel aus Antiallergika, Bronchodilatatoren, Bronchokonstriktoren, pulmonalen Lungensurfactanten, Analgetika, Antibiotika, Leukotrieninhibitoren oder -antagonisten, Anticholinergika, Mastzellinhibitoren, Antihistaminika, antiinflammatorisch wirksamen Substanzen, Antineoplastika, Anästhetika, Antituberkulotika, Darstellungsmitteln, cardiovaskulären Mitteln, Enzymen, Steroiden, genetischem Material, viralen Vektoren, Antisense-Mitteln, Proteinen, Peptiden und Kombinationen davon ausgewählt werden. Besonders bevorzugte biologische Wirkstoffe umfassen Verbindungen, die systemisch (d. h. an den systemischen Kreislauf eines Patienten) verabreicht werden sollen, wie Peptide, Proteine oder Polynucleotide. Wie nachstehend detaillierter offenbart wird, kann der biologische Wirkstoff in die perforierte Mikrostruktur eingebracht, damit gemischt, darauf aufgetragen oder anderweitig damit verbunden werden. In anderen Ausführungsformen kann der biologische Wirkstoff mit der dispersen Phase (z. B. der wässrigen Phase) einer Umkehremulsion verbunden sein.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Verabreichung eines oder mehrerer biologischer Wirkstoffe über die Lunge, umfassend die Schritte:
    Bereitstellen einer stabilisierten respiratorischen Dispersion gemäß der vorliegenden Erfindung; Vernebeln der respiratorischen Dispersion mit einem Vernebler, um ein in Aerosolform vernebeltes Medikament bereitzustellen; und
    Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des in Aerosolform vernebelten Medikaments an mindestens einen Teil der Wege der Lunge eines Patienten, der es benötigt.
  • Was die Teilchendispersionen anbelangt, können der ausgewählte biologische Wirkstoff oder die ausgewählten biologischen Wirkstoffe als die einzige Strukturkomponente der Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen verwendet werden. Umgekehrt können die Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen zusätzlich zu den eingebrachten biologischen Wirkstoffen eine oder mehrere Komponenten (d. h. Strukturmaterialien, oberflächenaktive Mittel, Exzipienten etc.) umfassen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfassen die suspendierten Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen verhältnismäßig hohe Konzentrationen an oberflächenaktivem Mittel (mehr als etwa 10% Gew./Gew.) zusammen mit (einem) eingebrachten biologischen Wirkstoff(en). Schließlich sollte es selbstverständlich sein, dass die teilchenförmige oder perforierte Mikrostruktur mit dem biologischen Wirkstoff auf nicht-integrale Art und Weise überzogen, gekoppelt oder anderweitig verbunden sein kann. Welche Konfiguration auch immer ausgewählt wird, es ist selbstverständlich, dass der damit verbundene biologische Wirkstoff in seiner natürlichen Form oder als ein oder mehrere Salze, die in dem Fachgebiet bekannt sind, verwendet werden kann.
  • Es muss betont werden, dass die vorliegende Erfindung die Vernebelung und Verabreichung von verhältnismäßig stabilen Teilchendispersionen über die Lunge ermöglicht. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass sich aufgrund anderer biochemischer Eigenschaften die Morphologie eingebrachter Teilchen ohne Destabilisierung der Dispersion ändern kann.
  • Die stabilisierten Dispersionen der Endung können gegebenenfalls einen oder mehrere Zusätze umfassen, um die Stabilität weiter zu steigern oder die Biokompatibilität zu erhöhen. Es können zum Beispiel verschiedene oberflächenaktive Mittel, Co-Lösungsmittel, osmotische Mittel, Stabilisatoren, Chelatoren, Puffer, Viskositätsmodulatoren, Löslichkeitsmodifikatoren und Salze mit den perforierten Mikrostrukturen, dem Suspensionsmedium oder beiden verbunden sein. Die Verwendung derartiger Zusätze ist für Fachleute selbstverständlich, und die speziellen Mengen, Verhältnisse und Arten der Mittel können ohne übermäßiges Experimentieren empirisch bestimmt werden.
  • Andere Aufgaben, Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind unter Berücksichtigung der folgenden detaillierten Beschreibung von bevorzugten beispielhaften Ausführungsformen davon für Fachleute offensichtlich.
  • 1A1 bis 1F2 veranschaulichen Änderungen der Teilchenmorphologie als Funktion der Änderung des Verhältnisses Fluorkohlenstofftreibmittel zu Phospholipid (PFC/PC), die in der Beschickung der Sprühtrocknung vorliegen. Die mikroskopischen Aufnahmen, die unter Verwendung von Rasterelektronenmikroskopie- und Transmissionselektronenmikroskopieverfahren hergestellt wurden, zeigen, dass in Abwesenheit von FCs oder bei niedrigen PFC/PC-Verhältnissen die so erhaltenen sprühgetrockneten Mikrostrukturen, die Gentamicinsulfat umfassen, weder besonders hohl noch porös sind. Umgekehrt enthalten bei hohen PFC/PC-Verhältnissen die Teilchen zahlreiche Poren und sind im Wesentlichen hohl mit dünnen Wänden.
  • 2 ist ein Rasterelektronenmikroskopiebild perforierter Mikrostrukturen, die Cromolynnatrium umfassen, das eine bevorzugte hohle, poröse Morphologie veranschaulicht.
  • 3 stellt Ergebnisse von in vitro Untersuchungen mit einem Kaskadenimpaktor von Andersen dar, wobei dieselbe hohle, poröse Cromolynnatriumformulierung, die durch einen MDI in HFA-134a oder aus einem langkettigen Fluorkohlenstoff (Perfluoroctylethan) durch Vernebelung verabreicht wurde, verglichen wurde. Es wurde beobachtet, dass sich vernebelte Teilchen auf späteren Stufen im Impaktor ablagerten, was einer verbesserten systemischen Verabreichung in vivo entspricht.
  • Während die vorliegende Erfindung in vielen verschiedenen Formen ausgeführt werden kann, sind hier spezielle veranschaulichende Ausführungsformen davon offenbart, welche die Prinzipien der Erfindung beispielhaft angeben. Es sollte betont werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die veranschaulichten speziellen Ausführungsformen beschränkt ist.
  • Zubereitungen für traditionelle Vernebler des Standes der Technik umfassen typischerweise wässrige Lösungen des ausgewählten Arzneimittels. Mit derartigen Zubereitungen für Vernebler des Standes der Technik wurde schon lange bewiesen, dass eine Schädigung der eingebrachten therapeutischen Verbindung die Wirksamkeit stark verringern kann. Bei herkömmlichen, wässrigen Zubereitungen für Mehrfachdosisvernebler ist zum Beispiel eine bakterielle Verunreinigung ein konstantes Problem. Ferner kann das löslich gemachte Medikament ausfallen oder sich mit der Zeit zersetzen, was das Verabreichungsprofil nachteilig beeinflusst. Dies trifft besonders für größere, instabilere Biopolymere, wie Enzyme oder andere Arten von Proteinen, zu. Die Ausfällung des eingebrachten biologischen Wirkstoffes kann zu einem Teilchenwachstum führen, das eine wesentliche Verringerung des Eindringens in die Lunge und eine entsprechende Abnahme der Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Derartige Dosierungsmissverhältnisse verringern deutlich die Wirksamkeit jeder Behandlung.
  • Die vorliegende Endung überwindet diese und andere Schwierigkeiten, indem sie stabilisierte Dispersionen mit einer nicht-wässrigen, kontinuierlichen Phase bereitstellt, die eine fluorierte Verbindung (d. h. eine Fluorchemikalie, Fluorkohlenstoff oder Perfluorkohlenstoff) umfasst. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Fluorchemikalien, die bei Raumtemperatur flüssig sind. Wie vorstehend gezeigt, stellt die Verwendung derartiger Verbindungen, ob als kontinuierliche Phase oder als Suspensionsmedium, mehrere Vorteile gegenüber flüssigen Inhalationszubereitungen des Standes der Technik bereit. In dieser Hinsicht ist es allgemein bewiesen, dass viele Fluorchemikalien eine bewährte Geschichte der Sicherheit und Biokompatibilität in der Lunge aufweisen. Im Gegensatz zu wässrigen Lösungen beeinflussen Fluorchemikalien ferner den Gasaustausch nach der Verabreichung über die Lunge nicht negativ. Im Gegensatz dazu können sie tatsächlich den Gasaustausch verbessern und aufgrund ihrer einzigartigen Benetzungseigenschaften können sie einen in Aerosolform vernebelten Strom von Teilchen tiefer in die Lunge transportieren, wodurch die systemische Verabreichung des gewünschten Arzneistoffes verbessert wird. Ferner verzögert die verhältnismäßig nicht-reaktive Natur von Fluorchemikalien eine beliebige Zersetzung eines eingebrachten biologischen Wirkstoffes. Schließlich sind viele Fluorchemikalien auch bakteriostatisch, wodurch die Möglichkeit für ein mikrobielles Wachstum in kompatiblen Verneblervorrichtungen verringert wird.
  • Wie vorher angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung Teilchendispersionen. Für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung soll der Begriff gemäß seiner allgemeinen Bedeutungen verwendet werden, wenn es nicht durch aus dem Kontext ersichtliche Einschränkungen anders vorgeschrieben ist. Eine hier verwendete Teilchensuspension oder -dispersion soll eine Verteilung von nicht-flüssigen Teilchen in einer flüssigen, kontinuierlichen Phase oder einem Suspensionsmedium umfassen.
  • Im Hinblick auf Teilchendispersionen kann die erhöhte Stabilität, die durch die Suspensionen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, durch eine Erniedrigung der Van-der-Waals-Anziehungskräfte zwischen den suspendierten Teilchen und durch eine Verringerung der Dichteunterschiede zwischen dem Suspensionsmedium und den Teilchen erzielt werden. Gemäß den Angaben hier kann die Erhöhung der Suspensionsstabilität durch die Entwicklung perforierter Mikrostrukturen, die dann in einem kompatiblen Suspensionsmedium dispergiert werden, verliehen werden. In dieser Hinsicht umfassen die perforierten Mikrostrukturen Poren, Hohlräume, Vertiefungen, Defekte oder andere Zwischenräume, die es dem flüssigen Suspensionsmedium ermöglichen, die Teilchengrenze ungehindert zu durchdringen oder zu durchströmen. Besonders bevorzugte Ausführungsformen umfassen perforierte Mikrostrukturen, die sowohl hohl als auch porös sind und fast ein wabenförmiges oder schaumartiges Aussehen aufweisen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfassen die perforierten Mikrostrukturen sprühgetrocknete, hohle, poröse Mikrokügelchen.
  • Wenn die perforierten Mikrostrukturen in das Suspensionsmedium gegeben werden, kann das Suspensionsmedium die Teilchen durchdringen, wodurch eine "Homodispersion" erzeugt wird, in der sowohl die kontinuierliche Phase als auch die dispergierte Phase im Wesentlichen nicht zu unterscheiden sind. Da die definierten oder "virtuellen" Teilchen (d. h. die das Volumen umfassen, das durch die Mikrostrukturmatrix begrenzt wird) fast ganz aus dem Medium bestehen, in dem sie suspendiert sind, werden die Kräfte, welche die Teilchenaggregation (Ausflockung) steuern, minimiert. Ferner werden die Dichteunterschiede zwischen den definierten oder vituellen Teilchen und der kontinuierlichen Phase minimiert, indem die Mikrostrukturen mit dem Medium gefüllt werden, wodurch das Aufrahmen oder die Sedimentation der Teilchen wirksam verlangsamt wird. Die stabilisierten Suspensionen der vorliegenden Erfindung als solche sind mit Inhalationstherapien besonders kompatibel und können in Verbindung mit Inhalatoren mit festgelegter Dosierung (MDIs), Trockenpulverinhalatoren und Verneblern verwendet werden.
  • Insbesondere können die Teilchensuspensionen der vorliegenden Erfindung so konstruiert sein, dass sie die Anziehungskräfte zwischen den Teilchen erniedrigen. Die Hauptkräfte, welche die Ausflockung in nicht-wässrigen Medien steuern, sind Van-der-Waals-Anziehungskräfte. Vander-Waals-Kräfte sind quantenmechanischen Ursprungs und können als Anziehungskräfte zwischen fluktuierenden Dipolen (d. h. Wechselwirkungen zwischen induzierten Dipolen) sichtbar gemacht werden. Dispersionskräfte weisen eine äußerst kurze Reichweite auf und ändern sich maßstäblich mit der sechsten Potenz des Abstandes zwischen den Atomen. Wenn zwei makroskopische Körper sich einander nähern, addieren sich die Dispersionsanziehungskräfte zwischen den Atomen. Die so erhaltene Kraft weist eine deutlich längere Reichweite auf und hängt von der Geometrie der wechselwirkenden Körper ab.
  • Insbesondere kann die Größenordnung des Van-der-Waals-Potentials, VA, für zwei kugelige Teilchen näherungsweise angegeben werden durch:
    Figure 00140001
    wobei Aeff die effektive Hamaker-Konstante ist, welche für die Natur der Teilchen und des Mediums verantwortlich ist, H0 der Abstand zwischen den Teilchen ist, und R1 und R2 die Radien der kugeligen Teilchen 1 und 2 sind. Die effektive Hamaker-Konstante ist proportional zu dem Unterschied zwischen den Polarisierbarkeiten der dispergierten Teilchen und des Suspensionsmediums:
    Figure 00140002
    wobei ASM und APART die Hamaker-Konstanten für das Suspensionsmedium beziehungsweise die Teilchen sind. So wie sich die suspendierten Teilchen und das Dispersionsmedium in ihrer Natur ähnlich werden, nähern sich die Größenordnungen von ASM und APART an, und werden Aeff und VA kleiner. Das heißt, durch Verringerung der Unterschiede zwischen der mit dem Suspensionsmedium verbundenen Hamaker-Konstante und der mit den dispergierten Teilchen verbundenen Hamaker-Konstante kann die effektive Hamaker-Konstante (und die entsprechenden van-der-Waals-Anziehungskräfte) verringert werden.
  • Ein Weg, um die Unterschiede zwischen den Hamaker-Konstanten zu minimieren, ist die Erzeugung einer "Homodispersion", das heißt, sowohl die kontinuierliche Phase als auch die dispergierte Phase werden, wie vorstehend diskutiert, im Wesentlichen ununterscheidbar gemacht. Zusätzlich zu der Ausnutzung der Morphologie der Teilchen, um die effektive Hamaker-Konstante zu verringern, werden die Komponenten der Strukturmatrix (welche die perforierten Mikrostrukturen definieren) bevorzugt so ausgewählt, dass sie eine Hamaker-Konstante zeigen, die der des ausgewählten Suspensionsmediums verhältnismäßig nahe kommt. In dieser Hinsicht kann man die tatsächlichen Werte der Hamaker-Konstanten des Suspensionsmediums und der Teilchenkomponenten verwenden, um die Kompatibilität der Dispersionsbestandteile zu bestimmen und um einen guten Hinweis im Hinblick auf die Stabilität der Zubereitung zu liefern. In einer anderen Ausführungsform kann man unter Verwendung von leicht feststellbaren charakteristischen physikalischen Werten, die mit messbaren Hamaker-Konstanten übereinstimmen, verhältnismäßig kompatible Komponenten aus perforierten Mikrostrukturen und Suspensionsmedien auswählen.
  • In dieser Hinsicht wurde festgestellt, dass die Brechungsindexwerte vieler Verbindungen dazu neigen, sich gemäß der entsprechenden Hamaker-Konstante zu verhalten. Folglich können leicht messbare Brechungsindexwerte verwendet werden, um einen ziemlich guten Hinweis darauf zu liefern, welche Kombination aus dem Suspensionsmedium und den Teilchenexzipienten eine Dispersion mit einer verhältnismäßig niedrigen effektiven Hamaker-Konstante und der damit verbundenen Stabilität bereitstellt. Es ist selbstverständlich, dass die Verwendung derartiger Werte die Herstellung von stabilisierten Dispersionen gemäß der vorliegenden Erfindung ohne übermäßiges Experimentieren ermöglicht, da die Brechungsindizes von Verbindungen allgemein verfügbar sind oder leicht abgeleitet werden können. Lediglich zum Zweck der Veranschaulichung werden die Brechungsindizes mehrerer Verbindungen in Tabelle I direkt nachstehend bereitgestellt:
  • Tabelle I
    Figure 00160001
  • Übereinstimmend mit den vorstehend dargestellten Dispersionskomponenten ist es für Fachleute selbstverständlich, dass die Herstellung von Dispersionen, in denen die Komponenten einen Unterschied im Brechungsindex von weniger als etwa 0,5 aufweisen, bevorzugt ist. Das heißt, der Brechungsindex des Suspensionsmediums unterscheidet sich bevorzugt um nicht mehr als etwa 0,5 von dem Brechungsindex, der mit den suspendierten Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen verbunden ist. Es ist ferner selbstverständlich, dass der Brechungsindex des Suspensionsmediums und der Teilchen direkt gemessen oder unter Verwendung der Brechungsindizes der Hauptkomponente in der jeweiligen Phase näherungsweise angegeben werden kann. Für die Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen kann die Hauptkomponente auf einer Gewichtsprozentbasis bestimmt werden. Für das Suspensionsmedium wird die Hauptkomponente typischerweise auf einer Volumenprozentbasis abgeleitet. Bei ausgewählten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beträgt der Wert des Unterschiedes im Brechungsindex bevorzugt weniger als etwa 0,45, etwa 0,4, etwa 0,35 oder sogar weniger als etwa 0,3. In Anbetracht der Tatsache, dass geringe Unterschiede im Brechungsindex eine größere Dispersionsstabilität zur Folge haben, umfassen besonders bevorzugte Ausführungsformen Indexunterschiede von weniger als etwa 0,28, etwa 0,25, etwa 0,2, etwa 0,15 oder sogar weniger als etwa 0,1. Es wird vorgebracht, dass ein Fachmann in Anbetracht der vorliegenden Offenbarung ohne übermäßiges Experimentieren bestimmen kann, welche Dispersionskomponenten besonders kompatibel sind. Die endgültige Wahl bevorzugter Komponenten wird auch durch andere Faktoren, einschließlich der Biokompatibilität, des Zulassungsstatus, der Leichtigkeit der Herstellung und der Kosten, beeinflusst.
  • Im Gegensatz zu den Versuchen des Standes der Technik, stabilisierte Suspensionen bereitzustellen, welche oberflächenaktive Mittel erfordern, die in dem Suspensionsmedium löslich sind, kann die vorliegende Erfindung zumindest teilweise stabilisierte Dispersionen bereitstellen, indem der (die) biologische(n) Wirkstoff(e) innerhalb der Strukturmatrix der hohlen, porösen Mikrostrukturen immobilisiert wird (werden). Folglich sind bevorzugte Exzipienten, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, in dem Suspensionsmedium im Wesentlichen unlöslich. Unter derartigen Bedingungen kann sogar von oberflächenaktiven Mitteln, wie zum Beispiel Lecithin, nicht angenommen werden, dass sie in der vorliegenden Erfindung die Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels aufweisen, da die Leistung eines oberflächenaktiven Mittels die Amphiphilie erfordert, in dem Suspensionsmedium einigermaßen löslich zu sein. Die Verwendung von unlöslichen Exzipienten verringert auch die Möglichkeit von Teilchenwachstum durch Ostwald-Reifung.
  • Wie vorstehend diskutiert, kann die Minimierung der Dichteunterschiede zwischen den Teilchen und der kontinuierlichen Phase durch die perforierte und/oder hohle Natur der eingebrachten Mikrostrukturen so verbessert werden, dass das Suspensionsmedium den größten Teil des Teilchenvolumens darstellt. Der hier verwendete Begriff "Teilchenvolumen" entspricht dem Volumen des Suspensionsmediums, das durch die eingebrachten hohlen, porösen Teilchen verdrängt würde, falls sie massiv wären, d. h. dem durch die Teilchengrenze definierten Volumen. Zum Zweck der Erklärung können diese mit Flüssigkeit gefüllten Teilchenvolumina als "virtuelle Teilchen" bezeichnet werden. Das mittlere Volumen der Hülle oder Matrix des biologischen Wirkstoffes und/oder Exzipienten (d. h. das Volumen des Mediums, das tatsächlich durch die perforierte Mikrostruktur ersetzt wurde) umfasst bevorzugt weniger als 70% des mittleren Teilchenvolumens (oder weniger als 70% des virtuellen Teilchens). Stärker bevorzugt umfasst das Volumen der Mikroteilchenmatrix weniger als etwa 50%, 40%, 30% oder sogar 20 % des mittleren Teilchenvolumens. Noch stärker bevorzugt umfasst das mittlere Volumen der Hülle/Matrix weniger als etwa 10%, 5% oder 3% des mittleren Teilchenvolumens. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass ein derartiges Matrix- oder Hüllenvolumen typischerweise wenig zu der Dichte des virtuellen Teilchens beiträgt, die überwiegend durch das darin gefundene Suspensionsmedium vorgeschrieben ist. Natürlich können in ausgewählten Ausführungsformen die zur Herstellung der perforierten Mikrostruktur verwendeten Exzipienten oder biologischen Wirkstoffe so gewählt werden, dass sich die Dichte der so erhaltenen Matrix oder Hülle der Dichte des umgebenden Suspensionsmediums nähert.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Verwendung derartiger Mikrostrukturen eine Annäherung der scheinbaren Dichte der virtuellen Teilchen an die des Suspensionsmediums ermöglicht. Ferner werden, wie vorher diskutiert, die Komponenten der Mikroteilchenmatrix, soweit es in Anbetracht anderer Überlegungen möglich ist, bevorzugt so ausgewählt, dass sie sich der Dichte des Suspensionsmediums annähern. Folglich weisen in bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die virtuellen Teilchen und das Suspensionsmedium einen Dichteunterschied von weniger als etwa 0,6 g/cm3 auf. Das heißt, die durchschnittliche Dichte der virtuellen Teilchen (wie durch die Matrixgrenze definiert) unterscheidet sich um nicht mehr als ungefähr 0,6 g/cm3 von der des Suspensionmediums. Stärker bevorzugt unterscheidet sich die durchschnittliche Dichte der virtuellen Teilchen um nicht mehr als 0,5, 0,4, 0,3 oder 0,2 g/cm3 von der des ausgewählten Suspensionmediums. In noch stärker bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Dichteunterschied weniger als etwa 0,1, 0,05, 0,01 oder sogar weniger als 0,005 g/cm3.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Vorteilen ermöglicht die Verwendung von hohlen, porösen Teilchen die Herstellung von fließfähigen Dispersionen, die viel größere Volumenanteile an Teilchen in der Suspension umfassen. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formulierung von Dispersionen des Standes der Technik mit Volumenanteilen, die sich einer dichten Packung nähern, im Allgemeinen zu drastischen Erhöhungen des viskoelastischen Verhaltens der Dispersion führt. Das rheologische Verhalten dieser Art ist für Inhalationsanwendungen nicht geeignet. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass der Volumenanteil der Teilchen als das Verhältnis des scheinbaren Volumens der Teilchen (d. h. des Teilchenvolumens) zu dem Gesamtvolumen des Systems definiert werden kann. Jedes System weist einen maximalen Volumenanteil oder Packungsanteil auf. Teilchen in einer einfachen kubischen Anordnung erreichen zum Beispiel einen maximalen Packungsanteil von 0,52, während die in einer flächenzentrierten, kubisch/hexagonal dicht gepackten Konfiguration einen maximalen Packungsanteil von ungefähr 0,74 erreichen. Für nicht-kugelige Teilchen oder polydisperse Systeme sind die abgeleiteten Werte verschieden. Folglich wird der maximale Packungsanteil häufig als ein empirischer Parameter für ein bestimmtes System angesehen.
  • Hier wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von porösen Strukturen in der vorliegenden Erfindung sogar mit großen Volumenanteilen, die sich einer dichten Packung nähern, kein unerwünschtes viskoelastisches Verhalten einführte. Im Gegensatz dazu bleiben sie, wenn sie mit entsprechenden Suspensionen, die massive Teilchen umfassen, verglichen werden, fließfähige Suspensionen mit niedriger Viskosität, die eine geringe oder keine Fließspannung aufweisen. Von der niedrigen Viskosität der offenbarten bevorzugten Suspensionen wird angenommen, dass sie zumindest größtenteils auf die verhältnismäßig niedrige Van-der-Waals-Anziehungskraft zwischen den mit Flüssigkeit gefüllten, hohlen, porösen Teilchen zurückzuführen ist. In ausgewählten Ausführungsformen ist der Volumenanteil der offenbarten Dispersionen als solcher größer als ungefähr 0,3. Andere Ausführungsformen können Packungswerte in der Größenordnung von 0,3 bis etwa 0,5 oder in der Größenordnung von 0,5 bis etwa 0,8 aufweisen, wobei sich die höheren Werte dem Zustand einer dichten Packung nähern. Da die Teilchensedimentation von Natur aus zu einer Abnahme neigt, wenn sich der Volumenanteil einer dichten Packung nähert, kann ferner die Herstellung von verhältnismäßig konzentrierten Dispersionen die Stabilität der Formulierung erhöhen.
  • Obwohl die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von verhältnismäßig konzentrierten Suspensionen verwendet werden können, funktionieren bei viel niedrigeren Packungsvolumina die Stabilisierungsfaktoren gleich gut, und es ist beabsichtigt, dass derartige Dispersionen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Offenbarung liegen. In dieser Hinsicht ist es selbstverständlich, dass Dispersionen, die Anteile mit niedrigem Volumen umfassen, unter Verwendung von Verfahren des Standes der Technik äußerst schwierig zu stabilisieren sind. Umgekehrt sind Dispersionen, die perforierte Mikrostrukturen enthalten, die einen biologischen Wirkstoff, wie hier beschrieben, umfassen, sogar mit Anteilen mit niedrigem Volumen besonders stabil. Folglich ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung und Verwendung von stabilisierten Dispersionen und besonders respiratorischen Dispersionen mit Volumenanteilen von weniger als 0,3. In einigen bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Volumenanteil ungefähr 0,0001–0,3 oder stärker bevorzugt 0,001–0,01. Noch andere bevorzugte Ausführungsformen umfassen stabilisierte Suspensionen mit Volumenanteilen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,1.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen können perforierte Mikrostrukturen zur Stabilisierung von verdünnten Suspensionen von mikronisierten biologischen Wirkstoffen verwendet werden. In derartigen Ausführungsformen können die perforierten Mikrostrukturen zugegeben werden, um den Volumenanteil von Teilchen in der Suspension zu vergrößern, wodurch die Suspensionsstabilität im Hinblick auf das Aufrahmen oder die Sedimentation erhöht wird. Ferner können in diesen Ausführungsformen die eingebrachten Mikrostrukturen auch eine enge Annäherung (Aggregation) der mikronisierten Arzneistoffteilchen verhindern. Es sollte selbstverständlich sein, dass die perforierten Mikrostrukturen, die in derartige Ausführungsformen eingebracht wurden, nicht unbedingt einen biologischen Wirkstoff umfassen. Sie können vielmehr ausschließlich aus verschiedenen Exzipienten, einschließlich oberflächenaktiven Mitteln, hergestellt werden.
  • Während die stabilisierten Dispersionen Teilchen umfassen können, die verschiedene Morphologien zeigen, umfassen besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Endung eine Vielzahl perforierter Mikrostrukturen oder Mikroteilchen, die in dem Suspensionsmedium dispergiert oder suspendiert sind. In derartigen Ausführungsformen umfassen die perforierten Mikrostrukturen eine Strukturmatrix, die Hohlräume, Poren, Defekte, Vertiefungen, Lücken, Zwischenräume, Öffnungen, Perforationen oder Löcher zeigt, definiert oder umfasst, und die es dem umgebenden Suspensionsmedium ermöglicht, die Mikrostruktur ungehindert zu durchdringen, zu füllen oder zu durchsetzen. Die absolute Form (im Gegensatz zu der Morphologie) der perforierten Mikrostruktur ist im Allgemeinen nicht kritisch, und es ist beabsichtigt, dass eine beliebige Gesamtkonfiguration, welche die gewünschten Stabilisierungseigenschaften bereitstellt, innerhalb des Umfangs der Erfindung liegt. Während bevorzugte Ausführungsformen, die perforierte Mikrostrukturen enthalten, ungefähr mikrokugelige Formen umfassen können, sind folglich zusammengefallene, verformte oder zerbrochene Teilchen ebenfalls kompatibel. Bei dieser Patentanmeldung ist es selbstverständlich, dass besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sprühgetrocknete, hohle, poröse Mikrokügelchen umfassen.
  • Um die Dispersionsstabilität zu maximieren und die Verteilung nach der Verabreichung zu optimieren, beträgt die durchschnittliche geometrische Teilchengröße der perforierten Mikrostrukturen bevorzugt etwa 0,5–50 μm und stärker bevorzugt 1–30 μm. Es ist selbstverständlich, dass große Teilchen (d. h. größer als 50 μm) nicht verwendet werden sollten, da große Teilchen zu Aggregation oder Abscheidung aus der Suspension neigen können und nicht wirksam vernebelt werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die durchschnittliche geometrische Teilchengröße (oder der Durchmesser) der perforierten Mikrostrukturen weniger als 20 μm oder weniger als 10 μm. Stärker bevorzugt beträgt der durchschnittliche geometrische Durchmesser weniger als etwa 5 μm. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfassen die perforierten Mikrostrukturen ein Pulver aus trockenen, hohlen, porösen, mikrokugeligen Hüllen mit einem Durchmesser von ungefähr 1 bis 10 μm und mit Hüllendicken von ungefähr 0,1 μm bis ungefähr 0,5 μm. Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Teilchenkonzentration der Dispersionen und die Strukturmatrixkomponenten so eingestellt werden können, dass die Verabreichungseigenschaften der ausgewählten Teilchengröße optimiert werden.
  • Wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung gezeigt, sind die Dispersionen der vorliegenden Erfindung bevorzugt stabilisiert. In einem weiten Sinn soll der Begriff "stabilisierte Dispersion" eine beliebige Dispersion bedeuten, die sich einer Aggregation, Ausflockung oder Aufrahmen bis zu dem Grad widersetzt, der erforderlich ist, um die wirksame Verabreichung eines biologischen Wirkstoffes bereitzustellen. Während es für Fachleute selbstverständlich ist, dass es mehrere Verfahren gibt, die zur Bewertung der Stabilität einer bestimmten Dispersion verwendet werden können, umfasst ein bevorzugtes Verfahren für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die Bestimmung der Aufrahmungs- oder Sedimentationszeit. In dieser Hinsicht soll die Aufrahmungszeit als die Zeit definiert werden, welche die suspendierten Arzneistoffteilchen benötigen, um bis zur Hälfte des Volumens des Suspensionsmediums aufzurahmen. Entsprechend kann die Sedimentationszeit als die Zeit definiert werden, welche die Teilchen benötigen, um in der Hälfte des Volumens des flüssigen Mediums zu sedimentieren. Eine verhältnismäßig einfache Art zur Bestimmung der Aufahmungszeit einer Zubereitung ist die Bereitstellung der Teilchensuspension in einem verschlossenen Glasfläschchen. Die Fläschchen werden bewegt oder geschüttelt, um verhältnismäßig homogene Dispersionen bereitzustellen, die dann beiseite gestellt und unter Verwendung einer geeigneten Apparatur oder durch visuelle Prüfung beobachtet werden. Die Zeit, die erforderlich ist, damit die suspendierten Teilchen bis zur Hälfte des Volumens des Suspensionsmediums aufrahmen (d. h. bis zur oberen Hälfte des Suspensionsmediums ansteigen) oder innerhalb der Hälfte des Volumens sedimentieren (d. h. sich bis zur Hälfte des Mediums am Boden absetzen) wird dann notiert. Suspensionsformulierungen mit einer Aufrahmungszeit von mehr als 1 Minute sind bevorzugt und zeigen eine geeignete Stabilität. Stärker bevorzugt umfassen die stabilisierten Dispersionen Aufrahmungszeiten von mehr als etwa 2, 5, 10, 15, 20 oder 30 Minuten. In besonders bevorzugten Ausführungsformen zeigen die stabilisierten Dispersionen Aufrahmungszeiten von mehr als etwa 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 oder sogar 5 Stunden. Im Wesentlichen entsprechende Zeitspannen für die Sedimentationszeiten zeigen kompatible Dispersionen an.
  • Was die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung anbelangt, kann die Porösität der eingebrachten Mikrostrukturen wesentlich zur Etablierung der Dispersionsstabilität beitragen. In dieser Hinsicht kann die durchschnittliche Porosität der perforierten Mikrostrukturen durch Elektronenmikroskopie gekoppelt mit modernen Abbildungsverfahren bestimmt werden. Insbesondere können elektronenmikroskopische Aufnahmen von repräsentativen Proben der perforierten Mikrostrukturen erhalten und digital analysiert werden, um die Porosität der Zubereitung quantitativ zu bestimmen. Ein derartiges Verfahren ist in dem Fachgebiet allgemein bekannt und kann ohne übermäßiges Experimentieren übernommen werden.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die durchschnittliche Porosität (d. h. der Prozentgehalt der Teilchenoberfläche, die zum Inneren und/oder einem zentralen Hohlraum offen ist) der perforierten Mikrostrukturen im Bereich von ungefähr 0,5% bis ungefähr 80% liegen. In stärker bevorzugten Ausführungsformen liegt die durchschnittliche Porosität im Bereich von ungefähr 2% bis ungefähr 40%. Bezogen auf ausgewählte Herstellungsparameter kann die durchschnittliche Porosität mehr als ungefähr 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% oder 30% der Mikrostrukturoberfläche betragen. In anderen Ausführungsformen kann die durchschnittliche Porosität der Mikrostrukturen mehr als etwa 40%, 50%, 60%, 70% oder sogar 80% betragen. Was die Poren selbst anbetrifft, liegt ihre Größe typischerweise im Bereich von etwa 5 nm bis etwa 400 nm mit durchschnittlichen Porengrößen bevorzugt im Bereich von etwa 20 nm bis etwa 200 nm. In besonders bevorzugten Ausführungsformen liegt die durchschnittliche Porengröße im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 100 nm. Wie aus 1A1 bis 1F2 ersichtlich ist und nachstehend detaillierter diskutiert wird, ist ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass durch sorgfältige Wahl der eingebrachten Komponenten und Herstellungsparameter die Porengröße und Porosität genau reguliert werden können.
  • Zusammen mit der geometrischen Konfiguration kann die perforierte oder poröse und/oder hohle Konstruktion der Mikrostrukturen auch eine wichtige Rolle bei den Eigenschaften des so erhaltenen Aerosols während der Vernebelung spielen. In dieser Hinsicht ermöglichen die perforierte Struktur und die verhältnismäßig große Oberfläche der dispergierten Mikroteilchen es ihnen, in dem Aerosolnebel während der Inhalation leichter und über längere Entfernungen als nicht-perforierte Teilchen vergleichbarer Größe mitgeführt zu werden. Wegen ihrer hohen Porosität ist die Dichte der Teilchen wesentlich kleiner als 1,0 g/cm3, typischerweise kleiner als 0,5 g/cm3, häufiger in der Größenordnung von 0,1 g/cm3 und so niedrig wie 0,01 g/cm3. Im Gegensatz zu der geometrischen Teilchengröße hängt die aerodynamische Teilchengröße, daer, der perforierten Mikrostrukturen im Wesentlichen von der Teilchendichte ρ ab: daer = dgeoρ, wobei dgeo der geometrische Durchmesser ist. Für eine Teilchendichte von 0,1 g/cm3 ist daer ungefähr dreimal kleiner als dgeo, was zu einer erhöhten Teilchenablagerung in den peripheren Bereichen der Lunge und einer entsprechend geringeren Ablagerung im Rachen führt. In dieser Hinsicht beträgt der durchschnittliche aerodynamische Durchmesser der perforierten Mikrostrukturen weniger als etwa 5 μm, stärker bevorzugt weniger als etwa 3 μm und in besonders bevorzugten Ausführungsformen weniger als etwa 2 μm. Derartige Teilchenverteilungen erhöhen die Ablagerung des verabreichten Mittels in der tieferen Lunge.
  • Wie nachfolgend in den Beispielen gezeigt wird, ist die Teilchengrößenverteilung der Aerosolformulierungen der vorliegenden Erfindung durch herkömmliche Verfahren, wie Kaskadenaufprall, oder durch analytische Verfahren der Flugzeit messbar. Die Bestimmung der in vernebelten Inhalationen ausgestoßenen Dosis erfolgte gemäß dem von der U.S.-Pharmakopöe vorgeschlagenen Verfahren (Pharmacopeial Previews, 22 (1996) 3065), das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Diese und verwandte Verfahren ermöglichen die Berechnung des "Anteils an feinen Teilchen" des vernebelten Aerosols, welcher den Teilchen entspricht, die wahrscheinlich wirksam in der Lunge abgelagert werden. Der hier verwendete Ausdruck "Anteil an feinen Teilchen" bezieht sich auf den Prozentgehalt der Gesamtmenge des wirksamen Medikaments, der pro Betätigung aus dem Mundstück auf die Platten 2–7 eines Kaskadenimpaktors von Andersen mit 8 Stufen verabreicht wird. Bezogen auf derartige Messungen weisen die Formulierungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt einen Anteil an feinen Teilchen zur lokalen Verabreichung an die Atemwege von ungefähr 20% oder mehr, bezogen auf das Gewicht der perforierten Mikrostrukturen (Gew./Gew.), auf. Stärker bevorzugt zeigen sie einen Anteil an feinen Teilchen von etwa 25% bis 80% Gew./Gew. und noch stärker bevorzugt von etwa 30 bis 70% Gew./Gew.. In ausgewählten Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung bevorzugt einen Anteil an feinen Teilchen von mehr als etwa 30%, 40%, 50%, 60%, 70% oder 80%, bezogen auf das Gewicht. Für die systemische Verabreichung beträgt der Anteil an feinen Teilchen bevorzugt mehr als 80 Gew.-% und stärker bevorzugt mehr als 90 Gew.-%.
  • Welche Konfiguration und/oder Größenverteilung schließlich auch immer für das eingebrachte Teilchen ausgewählt werden, die Zusammensetzung davon kann ein beliebiges von mehreren biokompatiblen Materialien umfassen. Im Hinblick auf die perforierten Mikrostrukturen ist es selbstverständlich, dass die hier verwendeten Begriffe "Strukturmatrix" oder "Mikrostrukturmatrix" gleichwertig sind und einen beliebigen Feststoff bedeuten sollen, der die perforierten Mikrostrukturen bildet, welche eine Vielzahl von Hohlräumen, Öffnungen, Vertiefungen, Defekten, Poren, Löchern, Rissen etc. definieren, die, wie vorstehend erklärt, die Bildung von stabilisierten Dispersionen fördern. Die Strukturmatrix kann in einer wässrigen Umgebung löslich oder unlöslich sein. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die perforierte Mikrostruktur, die durch die Strukturmatrix definiert ist, ein sprühgetrocknetes, hohles, poröses Mikrokügelchen, das mindestens ein oberflächenaktives Mittel enthält. Für andere ausgewählte Ausführungsformen kann das Teilchenmaterial einmal oder mehrmals mit Polymeren, oberflächenaktiven Mitteln oder anderen Verbindungen, welche das Suspendieren fördern, überzogen werden.
  • Im Allgemeinen können Teilchen, die in den stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, aus einem beliebigen biokompatiblen Material hergestellt werden, das im Hinblick auf das ausgewählte Suspensionsmedium verhältnismäßig stabil und bevorzugt unlöslich ist. Während viele verschiedene Materialien zur Herstellung der Teilchen verwendet werden können, sind in besonders bevorzugten Ausführungsformen die Teilchen (oder die Strukturmatrix) mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie einem Phospholipid oder einem fluorierten oberflächenaktiven Mittel, verbunden oder umfassen dieses. Obwohl es nicht erforderlich ist, kann das Einbringen eines kompatiblen oberflächenaktiven Mittels die Stabilität der respiratorischen Dispersionen verbessern, die Ablagerung in der Lunge erhöhen und die Herstellung der Suspension erleichtern. Ferner kann durch eine Änderung der Komponenten die Dichte der Teilchen oder der Strukturmatrix so eingestellt werden, dass sie sich der Dichte des umgebenden Mediums anzunähert und die Dispersion weiter stabilisiert. Schließlich umfassen die perforierten Mikrostrukturen bevorzugt mindestens einen biologischen Wirkstoff, was nachstehend in weiteren Einzelheiten diskutiert wird.
  • Wie vorstehend dargestellt, können die verhältnismäßig nicht-porösen Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln verbunden sein oder diese umfassen. Ferner können mischbare oberflächenaktive Mittel gegebenenfalls mit der flüssigen Phase des Suspensionsmediums kombiniert werden. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln die Dispersionsstabilität weiter erhöhen kann, Formulierungsverfahren vereinfachen kann oder die Bioverfügbarkeit nach der Verabreichung erhöhen kann, während sie zur Durchführung der vorliegenden Endung nicht notwendig ist. Natürlich ist es beabsichtigt, dass Kombinationen von oberflächenaktiven Mitteln, welche die Verwendung eines oder mehrerer in der flüssigen Phase und eines oder mehrerer, die mit den perforierten Mikrostrukturen verbunden sind, einschließen, innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. "Verbunden mit oder umfassen" bedeutet, dass das Teilchen oder die perforierte Mikrostruktur das oberflächenaktive Mittel enthalten, adsorbieren, absorbieren, damit überzogen oder daraus gebildet sein kann.
  • In einem weiten Sinn umfassen oberflächenaktive Mittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, eine beliebige Verbindung oder Zusammensetzung, welche die Herstellung und Aufrechterhaltung der stabilisierten respiratorischen Dispersionen durch die Bildung einer Schicht an der Grenzfläche zwischen dem Teilchen und dem Suspensionsmedium unterstützt. Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzelne Verbindung oder eine beliebige Kombination von Verbindungen, wie im Fall von oberflächenaktiven Co-Mitteln, umfassen. Besonders bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind in dem Medium im Wesentlichen unlöslich, nicht-fluoriert und aus gesättigten und ungesättigten Lipiden, nicht-ionischen Detergenzien, nicht-ionischen Blockcopolymeren, ionischen oberflächenaktiven Mitteln und Kombinationen derartiger Mittel ausgewählt. Es sollte betont werden, dass zusätzlich zu den vorstehend erwähnten oberflächenaktiven Mitteln geeignete (d. h. biokompatible) fluorierte oberflächenaktive Mittel mit den Angaben hier kompatibel sind und zur Bereitstellung der gewünschten stabilisierten Zubereitungen verwendet werden können.
  • Lipide, einschließlich Phospholipiden, sowohl aus natürlichen als auch synthetischen Quellen sind mit der vorliegenden Erfindung besonders kompatibel und können in verschiedenen Konzentrationen verwendet werden, um das Teilchen oder die Strukturmatrix zu bilden. Im Allgemeinen umfassen kompatible Lipide diejenigen, die einen Übergang vom Gel zur Flüssigkristallphase bei nicht mehr als etwa 40°C aufweisen. Die eingebrachten Lipide sind bevorzugt verhältnismäßig langkettige (d. h. C16-C22), gesättigte Lipide und umfassen stärker bevorzugt Phospholipide. Beispielhafte Phospholipide, die in den offenbarten stabilisierten Zubereitungen verwendbar sind, umfassen Eiphosphatidylcholin, Dilauroylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, kurzkettige Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamin, Dioleylphosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinosit, Glycolipide, das Gangliosid GM1, Sphingomyelin, Phosphatidsäure, Cardiolipin; Lipide, die Polymerketten tragen, wie Polyethylenglycol, Chitin, Hyaluronsäure oder Polyvinylpyrrolidon; Lipide, die sulfonierte Mono-, Di- und Polysaccharide tragen; Fettsäuren, wie Palmitinsäure, Stearinsäure und Ölsäure; Cholesterin, Cholesterinester und Cholesterinhemisuccinat. Aufgrund ihrer ausgezeichneten Biokompatibilitätseigenschaften sind Phospholipide und Kombinationen aus Phospholipiden und Poloxameren zur Verwendung in den hier offenbarten stabilisierten Dispersionen besonders geeignet.
  • Kompatible, nicht-ionische Detergenzien umfassen: Sorbitanester, einschließlich Sorbitantrioleat (Span® 85), Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Glycerinester und Saccharoseester. Andere geeignete nicht-ionische Detergenzien können unter Verwendung von McCutcheon's Emulgatoren und Detergenzien (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey) leicht identifiziert werden, das hier in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind. Bevorzugte Blockcopolymere schließen Zweiblock- und Dreiblockcopolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, einschließlich Poloxamer 188 (Pluronic® F-68), Poloxamer 407 (Pluronic® F-127) und Poloxamer 338, ein. Ionische oberflächenaktive Mittel, wie Natriumsulfosuccinat, und Fettsäureseifen können ebenfalls verwendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen können die Mikrostrukturen Ölsäure oder ihr Alkalisalz umfassen.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten oberflächenaktiven Mitteln sind besonders im Fall der Verabreichung von RNA oder DNA kationische oberflächenaktive Mittel oder Lipide bevorzugt. Beispiele geeigneter kationischer Lipide schließen Cetylpyridiniumchlorid, DOTMA, N-[1-(2,3-Dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; DOTAP, 1,2-Dioleyloxy-3-(trimethylammonio)propan; und DOTB, 1,2-Dioleyl-3-(4'-trimethylanunonio)butanoyl-sn-glycerin ein. Polykationische Aminosäuren, wie Polylysin und Polyarginin, werden ebenfalls in Erwägung gezogen.
  • Für Fachleute ist es ferner selbstverständlich, dass gegebenenfalls ein breiter Bereich von oberflächenaktiven Mitteln, einschließlich der vorstehend nicht aufgeführten, in Verbindung mit der vorliegenden Endung verwendet werden kann. Ferner kann das optimale oberflächenaktive Mittel oder eine Kombination davon für eine bestimmte Anwendung durch empirische Untersuchungen, die kein übermäßiges Experimentieren erfordern, leicht bestimmt werden. Es ist ferner selbstverständlich, dass die bevorzugte Unlöslichkeit eines beliebigen eingebrachten oberflächenaktiven Mittels in dem Suspensionsmedium die damit verbundene Oberflächenaktivität drastisch erniedrigt. Es ist fraglich, ob diese Materialien als solche die Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels aufweisen, bevor sie mit einer wässrigen, biologisch wirksamen Oberfläche (z. B. der wässrigen Hypophase in der Lunge) in Kontakt kommen. Schließlich können, wie nachstehend detaillierter diskutiert, oberflächenaktive Mittel, welche die porösen Teilchen umfassen, auch bei der Herstellung von Vorstufen von Öl-in-Wasser-Emulsionen (d. h. Ausgangsmaterial des Sprühtrocknens) nützlich sein, die während der Verarbeitung verwendet werden, um die Strukturmatrix oder das biologisch wirksame Teilchen zu bilden.
  • Im Gegensatz zu Formulierungen des Standes der Technik wurde überraschenderweise festgestellt, dass das Einbringen von verhältnismäßig großen Mengen an oberflächenaktiven Mitteln (z. B. Phospholipiden) verwendet werden kann, um die Stabilität der offenbarten Dispersionen zu erhöhen. Das heißt, die Strukturmatrix der perforierten Mikrostrukturen kann auf einer Basis von Gewicht zu Gewicht verhältnismäßig große Mengen an oberflächenaktivem Mittel umfassen. In dieser Hinsicht umfassen die perforierten Mikrostrukturen bevorzugt mehr als etwa 1%, 5%, 10%, 15%, 18% oder sogar 20% Gew./Gew. an oberflächenaktivem Mittel. Stärker bevorzugt umfassen die perforierten Mikrostrukturen mehr als etwa 25%, 30%, 35%, 40%, 45% oder 50% Gew./Gew. an oberflächenaktivem Mittel. Noch andere beispielhafte Ausführungsformen umfassen perforierte Mikrostrukturen, in denen das oberflächenaktive Mittel oder die oberflächenaktiven Mittel mit mehr als etwa 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85 %, 90% oder sogar 95% Gew./Gew. vorhanden sind. In ausgewählten Ausführungsformen umfassen die perforierten Mikrostrukturen im Wesentlichen 100% Gew./Gew. eines oberflächenaktiven Mittels, wie eines Phospholipids. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass in derartigen Fällen die Bilanz der Strukturmatrix (wo anwendbar) wahrscheinlich (einen) biologische(n) Wirkstoff(e) oder (einen) nicht-oberflächenaktive(n) Exzipienten oder einen Zusatz (Zusätze) umfasst.
  • Wie vorher gezeigt, stellen stabilisierte Dispersionen, die perforierte Mikrostrukturen umfassen, lediglich eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Folglich können, während derartige Mengen an oberflächenaktivem Mittel bevorzugt in den perforierten Mikrostrukturen verwendet werden, entsprechende Mengen an oberflächenaktivem Mittel auch zur Bereitstellung von stabilisierten Systemen, die verhältnismäßig nicht-poröse oder im Wesentlichen massive Teilchen umfassen, verwendet werden. Das heißt, während bevorzugte Ausführungsformen perforierte Mikrostrukturen oder Mikrokügelchen umfassen, die mit großen Mengen an oberflächenaktivem Mittel verbunden sind, können verträgliche Dispersionen unter Verwendung von verhältnismäßig kaum porösen oder nicht-porösen Teilchen (z. B. mikronisierten Teilchen) mit derselben Konzentration an oberflächenaktivem Mittel hergestellt werden. In dieser Hinsicht ist es besonders beabsichtigt, dass derartige Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfassen verhältnismäßig nicht-poröse Teilchen oder die Strukturmatrix, welche die perforierten Mikrostrukturen definieren, gegebenenfalls synthetische oder natürliche Polymere oder Kombinationen davon. In dieser Hinsicht umfassen verwendbare Polymere Polylactide, Polylactidglycolide, Cyclodextrine, Polyacrylate, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyanhydride, Polylactone, Polyvinylpyrrolidone, Polysaccharide (Dextrane, Stärken, Chitin, Chitosan etc.), Hyaluronsäure und Proteine (Albumin, Collagen, Gelatine etc.). Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass durch die Wahl der geeigneten Polymere das Verabreichungsprofil der respiratorischen Dispersion angepasst werden kann, um die Wirksamkeit des biologischen Wirkstoffes zu optimieren.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Polymermaterialien und oberflächenaktiven Mitteln kann es wünschenswert sein, andere Exzipienten zu einer Inhalationsformulierung zu geben, um die Festigkeit des Mikrokügelchens (oder nicht-porösen Teilchens), die Verabreichung und Ablagerung des Arzneistoffes, die Haltbarkeitsdauer und die Akzeptanz durch den Patienten zu verbessern. Derartige mögliche Exzipienten umfassen Farbmittel, Mittel zur Geschmacksmaskierung, Puffer, hygroskopische Mittel, Antioxidationsmittel und chemische Stabilisatoren, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ferner können Exzipienten in die Teilchen oder Teilchenmatrix eingebracht oder zu ihnen gegeben werden, um den perforierten Mikrostrukturen (d. h. Mikrokügelchen) Struktur und Form zu verleihen. Derartige Exzipienten können Kohlenhydrate, einschließlich Monosacchariden, Disacchariden und Polysacchariden, einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zum Beispiel Monosaccharide, wie Dextrose (wasserfrei und Monohydrat), Galactose, Mannit, D-Mannose, Sorbit, Sorbose und dergleichen; Disaccharide, wie Lactose, Maltose, Saccharose, Trehalose und dergleichen; Trisaccharide, wie Raffinose und dergleichen; und andere Kohlenhydrate, wie Stärken (Hydroxyethylstärke), Cyclodextrine und Maltodextrine. Aminosäuren sind ebenfalls geeignete Exzipienten, wobei Glycin bevorzugt ist. Ferner sollen Gemische aus Kohlenhydraten und Aminosäuren innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Der Einschluss von sowohl anorganischen (z. B. Natriumchlorid und Calciumchlorid) als auch organischen Salzen (z. B. Natriumcitrat, Natriumascorbat, Magnesiumgluconat, Natriumgluconat, Tromethaminhydrochlorid) und Puffern ist ebenfalls beabsichtigt. Es ist natürlich selbstverständlich, dass die ausgewählten Exzipienten als getrennte Teilchen oder perforierte Mikrostrukturen zu der Dispersion gegeben werden können.
  • Noch andere bevorzugte Ausführungsformen schließen perforierte Mikrostrukturen ein, die geladene Spezies, welche die Verweilzeit am Kontaktpunkt verlängern oder das Eindringen durch die Schleimhäute steigern, umfassen können oder damit überzogen sein können. Zum Beispiel ist von anionischen Ladungen bekannt, dass sie die Haftung auf der Schleimhaut fördern, während kationische Ladungen verwendet werden können, um die gebildeten Mikroteilchen mit negativ geladenen biologischen Wirkstoffen, wie genetischem Material, zu verbinden. Die Ladungen können durch die Verbindung mit oder das Einbringen von polyanionischen oder polykationischen Materialien, wie Polyacrylsäuren, Polylysin, Polymilchsäure und Chitosan, verliehen werden.
  • Zusätzlich zu oder anstelle von den vorstehend diskutierten Komponenten umfassen die Teilchen, perforierten Mikrostrukturen oder wässrigen Emulsionströpfchen bevorzugt mindestens einen biologischen Wirkstoff. Wie hier verwendet, bezieht sich "biologischer Wirkstoff' auf eine Substanz, welche in Verbindung mit einer Anwendung, die therapeutischer oder diagnostischer Art ist, verwendet wird, wie bei Verfahren zur Diagnose der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Krankheit in einem Patienten und/oder bei Verfahren zur Behandlung einer Krankheit in einem Patienten. Zur Verwendung gemäß der Erfindung besonders bevorzugte biologische Wirkstoffe schließen Antiallergika, Peptide und Proteine, Bronchodilatatoren und antünflammatorisch wirksame Steroide zur Verwendung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma, durch eine Inhalationstherapie ein.
  • Es ist selbstverständlich, dass die verteilten Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen der vorliegenden Erfindung ausschließlich einen oder mehrere biologische Wirkstoffe (d. h. 100% Gew./Gew.) umfassen können. In ausgewählten Ausführungsformen können die Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen jedoch, abhängig von dessen Wirksamkeit, viel weniger biologischen Wirkstoff enthalten. Folglich können für hochwirksame Materialien die Teilchen nur 0,001 Gew.-% enthalten, obwohl eine Konzentration von mehr als etwa 0,1% Gew./Gew. bevorzugt ist. Andere Ausführungsformen der Erfindung können mehr als etwa 5%, 10%, 15 %, 20%, 25%, 30% oder sogar 40% Gew./Gew. des biologischen Wirkstoffes umfassen. Noch stärker bevorzugt können die Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen mehr als etwa 50%, 60 %, 70%, 75%, 80% oder sogar 90% Gew./Gew. des biologischen Wirkstoffes umfassen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen enthält die endgültige stabilisierte respiratorische Dispersion wünschenswerterweise etwa 40% – 60% Gew./Gew., stärker bevorzugt 50% – 70% Gew./Gew. und noch stärker bevorzugt 60% – 90% Gew./Gew. des biologischen Wirkstoffes, bezogen auf das Gewicht der Mikroteilchenmatrix oder des Teilchens. Die genaue Menge des in die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung eingebrachten biologischen Wirkstoffes hängt von dem ausgewählten Mittel, der erforderlichen Dosis und der Form des Arzneistoffes ab, die tatsächlich zum Einbringen verwendet wurden. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass derartige Bestimmungen unter Verwendung von allgemein bekannten pharmakologischen Verfahren in Kombination mit den Angaben der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können.
  • Folglich schließen biologische Wirkstoffe, die in Form von in Aerosolform vernebelten Medikamenten in Verbindung mit den Angaben hier verabreicht werden können, einen beliebigen Arzneistoff ein, der in einer Form dargereicht werden kann, die der Aufnahme über die Lunge in physiologisch wirksamen Mengen unterliegt. In ausgewählten Ausführungsformen (z. B. Teilchendispersionen) ist das eingebrachte Mittel in dem Suspensionsmedium bevorzugt verhältnismäßig unlöslich. In anderen Ausführungsformen, wie Umkehremulsionen, kann das ausgewählte Mittel in der dispersen Phase im Wesentlichen löslich sein. Besonders bevorzugte Ausführungsformen, die eine Umkehremulsion umfassen, umfassen bevorzugt einen hydrophilen biologischen Wirkstoff.
  • Auf jeden Fall können kompatible biologische Wirkstoffe hydrophile und lipophile respiratorische Mittel, Bronchodilatatoren, Antibiotika, antivirale Mittel, antünflammatorisch wirksame Mittel, Steroide, Antihistaminika, Histaminantagonisten, Leukotrieninhibitoren oder -antagonisten, Anticholinergika, Antineoplastika, Anästhetika, Enzyme, Lungensurfactanten, cardiovaskuläre Mittel, genetisches Material, einschließlich DNA und RNA, virale Vektoren, immunologische Wirkstoffe, Darstellungsmittel, Impfstoffe, Immunsuppressiva, Peptide, Proteine und Kombinationen davon umfassen. Zur lokalen Verabreichung unter Verwendung von in Aerosolform vernebelten Medikamenten gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte biologische Wirkstoffe umfassen Mastzellinhibitoren (Antiallergika), Bronchodilatatoren und entzündungshemmende Steroide zur Verwendung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma, durch eine Inhalationstherapie, zum Beispiel Cromoglycat (z. B. das Natriumsalz) und Albuterol (z. B. das Sulfatsalz). Zur systemischen Verabreichung (z. B. zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, wie Diabetes oder multipler Sklerose) sind Peptide und Proteine besonders bevorzugt.
  • Beispielhafte Medikamente oder biologische Wirkstoffe können zum Beispiel aus Analgetika, z. B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Zubereitungen gegen Angina pectoris, z. B. Diltiazem; Mastzellinhibitoren, z. B. Cromolynnatrium; antiinfektiösen Mitteln, z. B. Cephalosporinen, Makroliden, Chinolinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z. B. Methapyrilen; antüflammatorisch wirksamen Mitteln, z. B. Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid, Tripedan, Cortison, Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Betamethason oder Triamcinolonacetonid; Antitussiva, z. B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z. B. Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Salbutamol, Albuterol, Salmeterol oder Terbutalin; Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipatropium, Atropin oder Oxitropium; Lungensurfactanten, z. B. Surfaxin, Exosurf oder Survanta; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Theophyllin oder Coffein; therapeutischen Proteinen und Peptiden, z. B. DNAse, Insulin, Glucagon, T-Zellrezeptoragonisten oder -antagonisten, LHRH, Nafarelin, Goserelin, Leuprolid, Interferon, rhu IL-1-Rezeptor, Makrophagenaktivierungsfaktoren, wie Lymphokinen und Muramyldipeptiden, Opioidpeptiden und Neuropeptiden, wie Enkephalinen, Endorphinen, Renininhibitoren, Cholecystokininen, Wachstumshormonen, Leukotrieninhibitoren, α-Antitrypsin und dergleichen ausgewählt werden. Ferner können biologische Wirkstoffe, die eine RNA- oder DNA-Sequenz umfassen, besonders die zur Gentherapie, genetischen Impfung oder Toleranzbildung oder Desensibilisierungsanwendungen verwendbaren, in die offenbarten Dispersionen, wie hier beschrieben, eingebracht werden. Repräsentative DNA-Plasmide schließen pCMVβ (das von Genzyme Corp., Framington, MA, erhältlich ist) und pCMV-β-gal (ein CMV-Promotor, der an das Lac-Z-Gen von E. coli gebunden ist, das für das Enzym β-Galactosidase kodiert) ein.
  • Was die Teilchendispersionen anbelangt, kann (können) der (die) ausgewählte(n) biologische(n) Wirkstoff(e) in einer beliebigen Form, welche die gewünschte Wirksamkeit bereitstellt und mit den gewählten Herstellungsverfahren kompatibel ist, mit den Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen verbunden oder in sie eingebracht werden. Entsprechend kann der eingebrachte biologische Wirkstoff mit der diskontinuierlichen Phase einer Umkehremulsion verbunden werden. Die hier verwendeten Begriffe "verbinden" oder "Verbinden" bedeuten, dass die Strukturmatrix, die perforierte Mikrostruktur oder die diskontinuierliche Phase den biologischen Wirkstoff umfassen, enthalten, adsorbieren, absorbieren, damit überzogen oder daraus gebildet sein kann. Wenn es geeignet ist, können die Medikamente in Form von Salzen (z. B. Alkalimetall- oder Aminsalzen oder als Säureadditionssalze) oder als Ester oder als Solvate (Hydrate) verwendet werden. In dieser Hinsicht kann die Form der biologischen Wirkstoffe so ausgewählt werden, dass die Wirksamkeit und/oder Stabilität des Medikaments optimiert wird, und/oder die Löslichkeit des Medikaments in dem Suspensionsmedium minimiert wird. Es ist ferner selbstverständlich, dass die in Aerosolform vernebelten Formulierungen gemäß der Erfindung, falls gewünscht, eine Kombination aus zwei oder mehreren Wirkstoffen enthalten können. Die Mittel können kombiniert in einer einzelnen Spezies der perforierten Mikrostruktur oder des Teilchens oder einzeln in getrennten Spezies, die in dem Suspensionsmedium oder in der kontinuierlichen Phase vereinigt werden, bereitgestellt werden. Zum Beispiel können zwei oder mehrere biologische Wirkstoffe in die Zubereitung eines einzelnen Ausgangsmaterials eingebracht und sprühgetrocknet werden, wobei eine einzelne Mikrostrukturspezies, die eine Vielzahl von Medikamenten umfasst, bereitgestellt wird. Umgekehrt können die einzelnen Medikamente zu getrennten Ausgangsmaterialien gegeben und getrennt sprühgetrocknet werden, wobei eine Vielzahl von Mikrostrukturspezies mit verschiedenen Zusammensetzungen bereitgestellt wird. Diese einzelnen Spezies können in einem beliebigen gewünschten Anteil in das Medium gegeben werden und in die Inhalationsverabreichungssysteme, wie nachstehend beschrieben, eingesetzt werden. Ferner können, wie vorstehend kurz erwähnt, die perforierten Mikrostrukturen (mit oder ohne ein damit verbundenes Medikament) mit einem oder mehreren herkömmlich mikronisierten biologischen Wirkstoffen vereinigt werden, wobei die gewünschte Dispersionsstabilität bereitgestellt wird.
  • Basierend auf dem Vorstehenden, ist es für Fachleute selbstvefständlich, dass viele verschiedene biologische Wirkstoffe in die offenbarten stabilisierten Dispersionen eingebracht werden können. Folglich ist die vorstehende Liste von bevorzugten biologischen Wirkstoffen nur beispielhaft und soll nicht einschränkend sein. Für Fachleute ist es ebenfalls selbstverständlich, dass die richtige Menge eines biologischen Wirkstoffes und die zeitliche Festlegung der Dosierungen für die Formulierungen gemäß einer bereits vorhandenen Information und ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden können.
  • Wie aus den vorstehenden Abschnitten ersichtlich ist, können verschiedene Komponenten mit der diskontinuierlichen Phase, den perforierten Mikrostrukturen oder Teilchen der vorliegenden Erfindung verbunden oder in sie eingebracht werden. Entsprechend können mehrere Verfahren angewendet werden, um Teilchen mit kompatiblen biochemischen Eigenschaften, kompatibler Morphologie (z. B. einer perforierten Konfiguration) und Dichte bereitzustellen. Perforierte Mikrostrukturen oder Teilchen, die mit der vorliegenden Erfindung kompatibel sind, können, unter anderen Verfahren, durch Verfahren hergestellt werden, die Lyophilisierung, Sprühtrocknen, multiple Emulsion, Mikronisierung oder Kristallisation einschließen. In bevorzugten Ausführungsformen können verhältnismäßig nicht-poröse Teilchen unter Verwendung von Verfahren, wie Mikronisierung, Kristallisation oder Mahlen, hergestellt werden. Es ist ferner selbstverständlich, dass die Grundbegriffe vieler dieser Verfahren im Stand der Technik allgemein bekannt sind und angesichts der Angaben hier kein übermäßiges Experimentieren erfordern, um sie so anzupassen, dass die gewünschten Teilchen bereitgestellt werden.
  • Während mehrere Verfahren im Allgemeinen mit der vorliegenden Erfindung kompatibel sind, umfassen besonders bevorzugte Ausführungsformen typischerweise Teilchen oder perforierte Mikrostrukturen, die durch Sprühtrocknen hergestellt wurden. Wie allgemein bekannt ist, ist Sprühtrocknen ein Einstufenverfahren, das eine flüssige Beschickung in eine getrocknete particuläre Form umwandelt. Was die pharmazeutischen Anwendungen anbelangt, ist es selbstverständlich, dass Sprühtrocknen verwendet wurde, um pulverisiertes Material für verschiedene Verabreichungswege, einschließlich Inhalation, bereitzustellen. Siehe zum Beispiel M. Sacchetti und M. M. Van Dort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, Hrsg. Marcel Dekkar, New York, 1996, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Im Allgemeinen besteht Sprühtrocknen aus dem Zusammenbringen einer hochdispergierten Flüssigkeit und eines ausreichenden Volumens an heißer Luft, um eine Verdampfung und ein Trocknen der flüssigen Tröpfchen zu erzeugen. Die Zubereitung, die sprühgetrocknet werden soll, oder die Beschickung (oder das Ausgangsmaterial) kann eine beliebige Lösung, Rohsuspension, Aufschlämmung, kolloidale Dispersion oder Paste sein, die unter Verwendung der ausgewählten Sprühtrocknungseinrichtung zerstäubt werden kann. Typischerweise wird die Beschickung in einen Strom aus warmer, filtrierter Luft gesprüht, der das Lösungsmittel verdampft und das getrocknete Produkt zu einem Sammelbehälter weiterleitet. Die verbrauchte Luft wird dann mit dem Lösungsmittel abgesaugt. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass mehrere verschiedene Arten von Einrichtungen verwendet werden können, um das gewünschte Produkt bereitzustellen. Kommerzielle Sprühtrockner, die von Buchi Ltd. oder Niro Corp. hergestellt werden, erzeugen zum Beispiel wirksam Teilchen der gewünschten Größe. Es ist ferner selbstverständlich, dass diese Sprühtrockner und besonders ihre Zerstäuber für spezialisierte Anwendungen, d. h. das gleichzeitige Sprühen von zwei Lösungen unter Verwendung eines Doppeldüsenverfahrens, modifiziert oder maßgefertigt werden können. Insbesondere kann eine Wasser-in-Öl-Emulsion aus einer Düse zerstäubt werden, und eine Lösung, die eine Antihaftsubstanz, wie Mannit, enthält, kann aus einer zweiten Düse cozerstäubt werden. In anderen Fällen kann es wünschenswert sein, die Beschickungslösung unter Verwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie-(HPLC)-Pumpe durch eine maßgefertigte Düse zu drücken. Mit der Maßgabe, dass Mikrostrukturen, welche die richtige Morphologie und/oder Zusammensetzung umfassen, hergestellt werden, ist die Wahl der Einrichtung nicht kritisch und angesichts der Angaben hier für den Fachmann offensichtlich.
  • Während die so erhaltenen sprühgetrockneten, pulverisierten Teilchen typischerweise ungefähr eine Kugelform und eine fast einheitliche Größe aufweisen und häufig hohl sind, kann, abhängig von dem eingebrachten Medikament und den Sprühtrocknungsbedingungen, ein gewisser Grad an Unregelmäßigkeit der Form vorliegen. In vielen Fällen ist die Dispersionsstabilität der sprühgetrockneten Mikrokügelchen oder Teilchen offensichtlich wirksamer, wenn bei ihrer Herstellung ein Blähmittel (oder Treibmittel) verwendet wird. Besonders bevorzugte Ausführungsformen können eine Emulsion mit dem Blähmittel als die disperse oder kontinuierliche Phase umfassen (wobei die andere Phase wässriger Art ist). Das Blähmittel wird bevorzugt mit einer Lösung des oberflächenaktiven Mittels unter Verwendung von beispielsweise einem im Handel erhältlichen Mikroverwirbler bei einem Druck von etwa 34,5 Mpa bis 103,4 Mpa (5000 bis 15000 psi) dispergiert. Dieses Verfahren stellt eine Emulsion her, die bevorzugt durch ein eingebrachtes oberflächenaktives Mittel stabilisiert wird, und die typischerweise Submikrontröpfchen eines mit Wasser nicht mischbaren Treibmittels, das in einer wässrigen, kontinuierlichen Phase dispergiert ist, umfasst. Die Herstellung derartiger Dispersionen unter Verwendung dieses Verfahrens und anderer Verfahren ist üblich und Fachleuten allgemein bekannt. Das Treibmittel ist bevorzugt eine fluorierte Verbindung (z. B. Perfluorhexan, Perfluoroctylbromid, Perfluordecalin oder Perfluorbutylethan), welche während des Sprühtrocknungsverfahrens verdampft, wobei im Allgemeinen hohle, poröse, aerodynamisch leichte Mikrokügelchen zurückgelassen werden. Wie nachstehend detaillierter diskutiert wird, schließen andere geeignete Treibmittel Chloroform, Freone und Kohlenwasserstoffe ein. Stickstoffgas und Kohlendioxid sind ebenfalls als geeignete Treibmittel beabsichtigt.
  • Obwohl die perforierten Mikrostrukturen bevorzugt unter Verwendung eines Treibmittels, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden, ist es in einigen Fällen selbstverständlich, dass kein zusätzliches Treibmittel erforderlich ist, und eine wässrige Dispersion des Medikaments und des (der) oberflächenaktiven Mittels) direkt sprühgetrocknet wird. In derartigen Fällen kann die Formulierung den Verfahrensbedingungen (z. B. erhöhten Temperaturen) unterzogen werden, die im Allgemeinen zur Bildung von hohlen, verhältnismäßig porösen Mikroteilchen führen. Ferner kann das Medikament spezielle physikalisch-chemische Eigenschaften (z. B. eine hohe Kristallinität, eine erhöhte Schmelztemperatur, Oberflächenaktivität etc.) besitzen, was es zur Verwendung in derartigen Verfahren besonders geeignet macht.
  • Wenn ein Treibmittel verwendet wird, hängt der Grad der Porosität der perforierten Mikrostruktur offensichtlich zumindest teilweise von der Art des Treibmittels, seiner Konzentration in dem Ausgangsmaterial (d. h. einer Emulsion) und den Sprühtrocknungsbedingungen ab. Was die Regulierung der Porosität anbelangt, wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von Verbindungen, die früher als Treibmittel nicht entsprechend geschätzt wurden, Teilchen oder perforierte Mikrostrukturen mit besonders wünschenswerten Eigenschaften bereitstellen kann. Insbesondere wurde in dieser neuen und unerwarteten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die Verwendung von fluorierten Verbindungen mit verhältnismäßig hohen Siedepunkten (d. h. mehr als etwa 60°C) zur Herstellung von Teilchen, die für Inhalationstherapien besonders geeignet sind, verwendet werden kann. In dieser Hinsicht ist es möglich, fluorierte Treibmittel mit Siedepunkten von nicht mehr als etwa 70°C, 80°C, 90°C oder sogar 95°C zu verwenden. Besonders bevorzugte Treibmittel (z. B Perflubron oder Perfluordecalin) weisen höhere Siedepunkte als der Siedepunkt von Wasser, d. h. mehr als 100°C, auf. Ferner sind Treibmittel mit einer verhältnismäßig niedrigen Wasserlöslichkeit (< 10–6 M) bevorzugt, da sie die Herstellung von stabilen Emulsionsdispersionen mit durchschnittlichen gewichteten Teilchendurchmessern von weniger als 0,3 μm ermöglichen. Wie vorstehend gezeigt, werden diese Treibmittel vor dem Sprühtrocknen bevorzugt in ein emulgiertes Ausgangsmaterial eingebracht. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst dieses Ausgangsmaterial auch bevorzugt einen oder mehrere biologische Wirkstoffe, ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel oder einen oder mehrere Exzipienten. Natürlich liegen auch Kombinationen der vorstehend erwähnten Komponenten innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Ohne die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken, wird angenommen, dass die wässrige Beschickungskomponente auf der Oberfläche des Teilchens eine dünne Kruste zurücklässt, da sie während des Sprühtrocknens verdampft. Die so erhaltene Teilchenwand oder -kruste, die während der Anfangsmomente des Sprühtrocknens gebildet wurde, fängt offensichtlich beliebige hochsiedende Treibmittel als Hunderte von Emulsionströpfchen (ca. 200–300 nm) ein. Während sich der Trocknungsprozess fortsetzt, erhöht sich der Druck im Inneren des Teilchens, wodurch mindestens ein Teil des eingebrachten Treibmittels verdampft und durch die verhältnismäßig dünne Kruste gedrückt wird. Dieses Belüften oder Entgasen führt offensichtlich zur Bildung von Poren oder anderen Defekten in der Kruste. Gleichzeitig wandern verbliebene Teilchenkomponenten (die möglicherweise etwas Treibmittel einschließen) vom Inneren zur Oberfläche, während sich das Teilchen verfestigt. Als Folge eines erhöhten Widerstandes gegenüber einem Massentransport, der durch eine erhöhte Eigenviskosität hervorgerufen wird, verlangsamt sich offensichtlich diese Wanderung während des Trocknungsprozesses. Sobald die Wanderung endet, verfestigt sich das Teilchen, wobei dort, wo sich das Emulgiermittel befand, Vesikel, Vakuolen oder Hohlräume zurückgelassen werden. Die Zahl der Poren, ihre Größe und die so erhaltene Wanddicke hängen größtenteils von der Art des ausgewählten Treibmittels (d. h. dem Siedepunkt), seiner Konzentration in der Emulsion, der Konzentration der gesamten Feststoffe und den Sprühtrocknungsbedingungen ab.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass wesentliche Mengen dieser Treibmittel mit verhältnismäßig hohem Siedepunkt in dem so erhaltenen sprühgetrockneten Produkt zurückgehalten werden können. Das heißt, die sprühgetrockneten perforierten Mikrostrukturen können so viel wie 5%, 10%, 20%, 30% oder sogar 40% Gew./Gew. des Treibmittels umfassen. In derartigen Fällen wurden als Folge einer erhöhten Teilchendichte, die durch verbliebenes Treibmittel hervorgerufen wurde, höhere Herstellungsausbeuten erzielt. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass dieses zurückgehaltene fluorierte Treibmittel die Oberflächeneigenschaften der perforierten Mikrostrukturen ändern und die Stabilität der respiratorischen Dispersionen weiter erhöhen kann. Umgekehrt kann das verbliebene Treibmittel durch einen Verdampfungsschritt in einem Vakuumofen nach der Herstellung leicht entfernt werden. Gegebenenfalls können durch Sprühtrocknen eines biologischen Wirkstoffes und eines Exzipienten, der aus den gebildeten Mikrokügelchen unter Vakuum entfernt werden kann, Poren gebildet werden.
  • Auf jeden Fall liegen typische Konzentrationen des Treibmittels in dem Ausgangsmaterial zwischen 5% und 100% Gew./Vol. und stärker bevorzugt zwischen etwa 20% und 90% Gew./Vol. In anderen Ausführungsformen betragen die Treibmittelkonzentrationen bevorzugt mehr als etwa 10%, 20%, 30%, 40%, 50% oder sogar 60% Gew./Vol. Noch andere Emulsionen des Ausgangsmaterials können 70%, 80%, 90% oder sogar 95% Gew./Vol. der ausgewählten Verbindung mit hohem Siedepunkt umfassen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen besteht ein anderes Verfahren zur Identifizierung der Konzentration des in der Beschickung verwendeten Treibmittels in seiner Bereitstellung als Verhältnis der Konzentration des Treibmittels zu der des stabilisierenden oberflächenaktiven Mittels (d. h. des Phospholipids) in der Vorstufenemulsion. Für Fluorkohlenstofftreibmittel, wie Perfluoroctylbromid und Phosphatidylcholin, kann das Verhältnis als Perfluorkohlenstoff/Phosphatidylcholin-Verhältnis (oder PFC/PC-Verhältnis) bezeichnet werden. Natürlich ist es selbstverständlich, dass andere kompatible oberflächenaktive Mittel ebenfalls verwendet werden können, um kompatible Teilchen bereitzustellen. Auf jeden Fall liegt das PFC/PC-Verhältnis typischerweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 60 und stärker bevorzugt von etwa 10 bis etwa 50. Für bevorzugte Ausführungsformen beträgt das Verhältnis im Allgemeinen mehr als 5, 10, 20, 25, 30, 40 oder sogar 50. In dieser Hinsicht zeigt 1 eine Reihe von Bildern, die von perforierten Mikrostrukturen aufgenommen wurden, die unter Verwendung von verschiedenen Mengen an Perfluoroctylbromid (PFC), einem Fluorkohlenstoff mit verhältnismäßig hohem Siedepunkt als Treibmittel, aus Phosphatidylcholin (PC) hergestellt wurden. Die PFC/PC-Verhältnisse werden unter jeder Untergruppe von Bildern, d. h. von 1A bis 1F, bereitgestellt. Die Herstellungs- und Abbildungsbedingungen werden in den nachstehenden Beispielen I und 1 detaillierter diskutiert. Im Hinblick auf die mikroskopischen Aufnahmen zeigt die Spalte links die unversehrten Mikrostrukturen, während die Spalte rechts Querschnitte von zerbrochenen Mikrostrukturen aus denselben Zubereitungen veranschaulicht.
  • Wie aus 1 leicht ersichtlich ist, stellt die Verwendung von höheren PFC/PC-Verhältnissen Strukturen einer hohleren und porösen Art bereit. Insbesondere neigten die Verfahren, welche ein PFC/PC-Verhältnis von mehr als etwa 4,8 verwendeten, zur Bereitstellung von Strukturen, die mit den hier offenbarten Dispersionen besonders kompatibel sind. Entsprechend veranschaulicht 2, eine mikroskopische Aufnahme, welche in dem nachstehenden Beispiel II detaillierter diskutiert wird, eine bevorzugt poröse Morphologie, die unter Verwendung von Treibmitteln mit höherem Siedepunkt (in diesem Fall Perfluordecalin) erhalten wurde.
  • Während Treibmittel mit einem verhältnismäßig hohen Siedepunkt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Endung darstellen, ist es selbstverständlich, dass herkömmlichere Treib- oder Blähmittel ebenfalls verwendet werden können, um kompatible perforierte Mikrostrukturen bereitzustellen. Im Allgemeinen kann das Blähmittel ein beliebiges Material sein, das sich an einem gewissen Punkt während des Sprühtrocknungsverfahrens oder des Verfahrens nach der Herstellung in ein Gas umwandelt. Geeignete Mittel schließen ein:
    • 1. Gelöste niedrigsiedende (unter 100°C) Lösungsmittel mit einer eingeschränkten Mischbarkeit mit wässrigen Lösungen, wie Methylenchlorid, Aceton und Schwefelkohlenstoff, die zur Sättigung der Lösung bei Raumtemperatur verwendet werden.
    • 2. Ein Gas, z. B. CO2 oder N2, das zur Sättigung der Lösung bei Raumtemperatur und erhöhtem Druck (z. B. 3 bar) verwendet wird. Die Tröpfchen werden dann bei 1 Atmosphäre und 100°C mit dem Gas übersättigt.
    • 3. Emulsionen von nicht-mischbaren, niedrig siedenden (unter 100°C) Flüssigkeiten, wie Freon 113, Perfluorpentan, Perfluorhexan, Perfluorbutan, Pentan, Butan, FC-11, FC-11B1, FC-11B2, FC-12B2, FC-21, FC-21B1, FC-21B2, FC-31B1, FC-113A, FC-122, FC-123, FC-132, FC-133, FC-141, FC-141B, FC-142, FC-151, FC-152, FC-1112, FC-1121 und FC-1131.
  • Was diese Blähmittel mit niedrigerem Siedepunkt anbelangt, werden sie typischerweise in Mengen von etwa 1% bis 40% Vol./Vol. der Lösung des oberflächenaktiven Mittels zu dem Ausgangsmaterial gegeben. Es wurde festgestellt, dass ungefähr 15% Vol./Vol. des Blähmittels ein sprühgetrocknetes Pulver erzeugen, das zur Herstellung der stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
  • Ohne Rücksicht darauf, welches Treibmittel schließlich ausgewählt wird, wurde festgestellt, dass unter Verwendung eines Minisprühtrockners von Büchi (Modell B-191, Schweiz) kompatile perforierte Mikrostrukturen oder Teilchen besonders wirksam hergestellt werden können. Wie es für Fachleute selbstverständlich ist, sind die Eingangstemperatur und die Ausgangstemperatur des Sprühtrockners nicht kritisch, weisen jedoch einen derartigen Wert auf, dass die gewünschte Teilchengröße bereitgestellt wird und sich ein Produkt ergibt, das die gewünschte Wirksamkeit des Medikaments aufweist. In dieser Hinsicht werden die Eingangs- und Ausgangstemperaturen abhängig von den Schmelzeigenschaften der Formulierungskomponenten und der Zusammensetzung des Ausgangsmaterials eingestellt. Die Eingangstemperatur kann somit zwischen 60°C und 170°C liegen, wobei die Ausgangstemperaturen von etwa 40°C bis 120°C von der Zusammensetzung der Beschickung und den gewünschten Teilcheneigenschaften abhängen. Diese Temperaturen reichen bevorzugt von 90°C bis 120°C für den Eingang und von 60°C bis 90°C für den Ausgang. Die Strömungsgeschwindigkeit, welche in der Sprühtrocknungsausrüstung verwendet wird, beträgt im Allgemeinen etwa 3 ml pro Minute bis etwa 15 ml pro Minute. Die Luftströmungsgeschwindigkeit im Zerstäuber kann zwischen Werten von 1200 l pro Stunde und etwa 3900 l pro Stunde variieren. Im Handel erhältliche Sprühtrockner sind Fachleuten allgemein bekannt, und geeignete Einstellungen für eine beliebige spezielle Dispersion können durch empirische Standarduntersuchungen mit direkter Bezugnahme auf die Beispiele, die folgen, leicht bestimmt werden. Natürlich können die Bedingungen so eingestellt werden, dass in größeren Molekülen, wie Proteinen oder Peptiden, die biologische Wirksamkeit erhalten bleibt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Sprühtrocknungszubereitungen, die ein oberflächenaktives Mittel, wie ein Phospholipid, und mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen. In anderen Ausführungsformen kann die Sprühtrocknungszubereitung zusätzlich zu einem beliebigen ausgewählten oberflächenaktiven Mittel ferner einen Exzipienten umfassen, der eine hydrophile Einheit, wie zum Beispiel ein Kohlenhydrat (d. h. Glucose, Lactose oder Stärke), umfasst. In dieser Hinsicht sind verschiedene Stärken und derivatisierte Stärken zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Andere fakultative Komponenten können herkömmliche Viskositätsmodifikatoren, Puffer, wie Phosphatpuffer oder andere herkömmliche biokompatible Puffer, oder Mittel zur Einstellung des pH-Werts, wie Säuren oder Basen, und osmotische Mittel (zur Bereitstellung von Isotonie, Hyperosmolarität oder Hyposmolarität) einschließen. Beispiele geeigneter Salze schließen Natriumphosphat (sowohl einbasig als auch zweibasig), Natriumchlorid, Calciumphosphat, Calciumchlorid und andere physiologisch verträgliche Salze ein.
  • Welche Komponenten auch immer ausgewählt werden, der erste Schritt bei der Teilchenherstellung umfasst typischerweise die Herstellung des Ausgangsmaterials. Der ausgewählte Arzneistoff wird bevorzugt in Wasser gelöst, um eine konzentrierte Lösung herzustellen. Der Arzneistoff kann auch, besonders im Fall von wasserunlöslichen Mitteln, direkt in der Emulsion dispergiert werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Arzneistoff in Form einer festen partikulären Dispersion eingebracht werden. Die Konzentration des verwendeten Arzneistoffes hängt von der Arzneistoffdosis, die in dem Endpulver erforderlich ist, und der Leistung oder Effizienz der Vernebelungsvorrichtung ab. Wie benötigt, können oberflächenaktive Co-Mittel, wie Poloxamer 188 oder Span 80, zu dieser Zusatzlösung gegeben werden. Ferner können auch Exzipienten, wie Zucker und Stärken, zugegeben werden.
  • In ausgewählten Ausführungsformen wird dann in einem getrennten Gefäß eine Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt. Das verwendete Öl ist bevorzugt ein Fluorkohlenstoff (z. B. Perfluoroctylbromid oder Perfluordecalin), der unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mitttels, wie eines langkettigen, gesättigten Phospholipids, emulgiert wird. 1 g Phospholipid kann zum Beispiel unter Verwendung eines geeigneten mechanischen Mischers mit hoher Scherkraft (z. B. Mischer Modell T-25 von Ultra-Turrax) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten in 150 g heißem, destilliertem Wasser (z. B. 60°C) homogenisiert werden. Typischerweise werden 5 bis 25 g des Fluorkohlenstoffes tropfenweise zu der Lösung des dispergierten oberflächenaktiven Mittels gegeben, während gemischt wird. Die so erhaltene Emulsion von Perfluorkohlenstoff in Wasser wird dann unter Verwendung eines Hochdruckhomogenisators verarbeitet, um die Teilchengröße zu verringern. Typischerweise wird die Emulsion bei 82,7 bis 124,1 MPa (12000 bis 18000 psi) in 5 getrennten Durchgängen verarbeitet und bei 50 bis 80°C gehalten.
  • Die Arzneistofflösung und die Perfluorkohlenstoffemulsion werden dann vereinigt und in den Sprühtrockner gefüllt. Typischerweise sind die zwei Zubereitungen mischbar, da die Emulsion bevorzugt eine wässrige, kontinuierliche Phase umfasst. Während der biologische Wirkstoff für die Zwecke der vorliegenden Diskussion getrennt löslich gemacht wird, ist es selbstverständlich, dass in anderen Ausführungsformen der biologische Wirkstoff direkt in der Emulsion löslich gemacht (oder dispergiert) werden kann. In derartigen Fällen wird die Emulsion des biologischen Wirkstoffes ohne Vereinigen mit einer getrennten Arzneistoffzubereitung einfach sprühgetrocknet.
  • Auf jeden Fall können die Betriebsbedingungen, wie die Eingangs- und Ausgangstemperatur, die Beschickungsgeschwindigkeit, der Zerstäubungsdruck, die Strömungsgeschwindigkeit der Trocknungsluft und die Düsenkonfiguration gemäß den Richtlinien des Herstellers eingestellt werden, um die erforderliche Teilchengröße und Herstellungsausbeute der so erhaltenen trockenen Mikrostrukturen zu erzeugen. Beispielhafte Einstellungen sind wie folgt: eine Eingangstemperatur der Luft zwischen 60°C und 170°C; eine Ausgangstemperatur der Luft zwischen 40°C und 120°C; eine Beschickungsgeschwindigkeit zwischen 3 ml und etwa 15 ml pro Minute; eine Ansaugeinstellung von 300 l/min und eine Luftströmungsgeschwindigkeit bei der Zerstäubung zwischen 1200 und 2800 l/h. Die Wahl der geeigneten Einrichtung und der Verarbeitungsbedingungen liegt angesichts der Angaben hier allgemein innerhalb des Gebietes eines Fachmanns und kann ohne übermäßiges Experimentieren erfolgen. Auf jeden Fall stellt die Verwendung dieser Verfahren und im Wesentlichen entsprechender Verfahren die Herstellung von hohlen, porösen, aerodynamisch leichten Mikrokügelchen mit Teilchendurchmessern bereit, die zur Aerosolablagerung in der Lunge geeignet sind. Wie vorstehend beschrieben, sind derartige Teilchen bei der Herstellung von stabilisierten Dispersionen, die mit den nachstehend ausführlicher beschriebenen Inhalationssystemen und Vernebelungsverfahren äußerst kompatibel sind, besonders wirksam.
  • Teilchen oder perforierte Mikrostrukturen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, können neben der Sprühtrocknung auch durch Lyophilisierung hergestellt werden. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Lyophilisierung ein Gefriertrocknungsverfahren ist, in dem Wasser aus der Zusammensetzung, nachdem sie gefroren ist, sublimiert wird. Der mit dem Lyophilisierungsverfahren verbundene besondere Vorteil ist, dass biologische Substanzen und Arzneimittel, die in wässriger Lösung verhältnismäßig instabil sind, ohne erhöhte Temperaturen getrocknet (wodurch die nachteiligen thermischen Wirkungen beseitigt werden) und dann in einem trockenen Zustand gelagert werden können, wobei geringe Stabilitätsprobleme auftreten. Was die vorliegende Erfindung anbelangt, sind derartige Verfahren mit dem Einbringen von Peptiden, Proteinen, genetischem Material und anderen natürlichen und synthetischen Makromolekülen in Teilchen oder perforierte Mikrostrukturen, ohne die physiologische Wirksamkeit zu gefährden, besonders kompatibel. Verfahren zum Bereitstellen von lyophilisierten Teilchen sind Fachleuten bekannt und erfordern offensichtlich kein übermäßiges Experimentieren, um gemäß den Angaben hier mit der Dispersion kompatible Mikrostrukturen bereitzustellen. Folglich stimmen sie bis zu dem Grad mit den Angaben hier überein, dass die Lyophilisierungsverfahren verwendet werden können, um Mikrostrukturen mit der gewünschten Porosität und Größe bereitzustellen, und es ist ausdrücklich beabsichtigt, dass sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Verfahren können die perforierten Mikrostrukturen oder Teilchen der vorliegenden Erfindung auch unter Verwendung eines Verfahrens mit Doppelemulsion hergestellt werden. In dem Verfahren mit Doppelemulsion wird das Medikament durch Beschallung oder Homogenisierung zuerst in einem Polymer, das in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) gelöst wurde, dispergiert. Diese primäre Emulsion wird dann durch Bildung einer multiplen Emulsion in einer wässrigen, kontinuierlichen Phase, die einen Emulgator, wie Polyvinylalkohol enthält, stabilisiert. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Abdampfung oder Extraktion unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Einrichtungen entfernt. Die so erhaltenen Mikrokügelchen werden vor der Dispergierung in einem Suspensionsmedium gemäß der vorliegenden Erfindung gewaschen, filtriert und lyophilisiert.
  • Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass biokompatible, nicht-wässrige Verbindungen als Suspensionsmedien oder als kontinuierliche Phase verwendet werden können. Besonders bevorzugte Suspensionsmedien sind mit der Verwendung in Verneblern kompatibel. Das heißt, sie können nach der Zufuhr von Energie Aerosole bilden. Im Allgemeinen sollte das ausgewählte Suspensionsmedium biokompatibel (d. h. verhältnismäßig nicht-toxisch) und, was die suspendierten perforierten Mikrostrukturen anbelangt, welche den biologischen Wirkstoff umfassen, nicht-reaktiv sein. Suspensionsmedien sind aus Fluorchemikalien, Fluorkohlenstoffen (einschließlich der mit anderen Halogenatomen substituierten), Perfluorkohlenstoffen, Fluorkohlenstoff/Kohlenwasserstoff-Zweiblockverbindungen oder Kombinationen davon ausgewählt. Es ist selbstverständlich, dass das Suspensionsmedium ein Gemisch aus verschiedenen Verbindungen umfassen kann, die ausgewählt wurden, um spezielle Eigenschaften zu verleihen. Es ist ebenfalls selbstverständlich, dass die perforierten Mikrostrukturen bevorzugt in dem Suspensionsmedium unlöslich sind, wodurch stabilisierte Medikamentteilchen bereitgestellt werden, und ein ausgewählter biologischer Wirkstoff wirksam vor einer Zersetzung geschützt wird, wie sie während einer längeren Lagerung in wässriger Lösung vorkommen könnte. In bevorzugten Ausführungsformen ist das ausgewählte Suspensionsmedium bakteriostatisch. Die Suspensionsformulierung schützt auch den biologischen Wirkstoff vor der Zersetzung während des Vernebelungsverfahrens.
  • Wie vorstehend gezeigt, können die Suspensionsmedien eine beliebige von mehreren verschiedenen Verbindungen, einschließlich Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoff/Fluorkohlenstoff-Zweiblockverbindungen, umfassen. Im Allgemeinen können die in Erwägung gezogenen hochfluorierten oder perfluorierten Verbindungen lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Verbindungen sein. Es ist ebenfalls beabsichtigt, dass herkömmliche Strukturderivate dieser Fluorchemikalien ebenso innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Ausgewählte Ausführungsformen, welche diese vollständig oder teilweise fluorierten Verbindungen umfassen, können ein oder mehrere Heteroatome und/oder Brom- oder Chloratome enthalten. Diese Fluorchemikalien umfassen bevorzugt 1 bis 16 Kohlenstoffatome und schließen lineare, cyclische oder polycyclische Perfluoralkane, Bis(perfluoralkyl)alkene, Perfluorether, Perfluoramine, Perfluoralkylbromide und Perfluoralkylchloride, wie Dichloroctan, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zur Verwendung in dem Suspensionsmedium besonders bevorzugte fluorierte Verbindungen können Perfluoroctylbromid C8F17Br (PFOB oder Perflubron), Dichlorfluoroctan C8F16Cl2 und das Fluorwasserstoffalkan Perfluoroctylethan C8F17C2H5 (PFOE) umfassen. Was die anderen Ausführungsformen anbelangt, ist die Verwendung von Perfluorhexan oder Perfluorpentan als Suspensionsmedium besonders bevorzugt.
  • Allgemeiner gesagt schließen beispielhafte Fluorchemikalien, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen werden, im Allgemeinen halogenierte Fluorchemikalien (d. h. CnF2n+1X oder XCnF2nX, wobei n = 2–10 und X = Br, Cl oder I) und im besonderen 1-Brom-F-butan (n-C4F9Br), 1-Brom-F-hexan (n-C6F13Br), 1-Brom-F-heptan (n-C7F15Br), 1,4-Dibrom-F-butan und 1,6-Dibrom-F-hexan ein. Andere verwendbare bromierte Fluorchemikalien sind in dem U.S.-Patent Nr. 3,975,512 von Long offenbart und sind hier durch Bezugnahme aufgenommen. Spezielle Fluorchemikalien mit Chloridsubstituenten, wie Perfluoroctylchlorid (n-C8F17Cl), 1,8-Dichlor-F-octan (n-ClC8F16Cl), 1,6-Dichlor-F-hexan (n-ClC6F12Cl) und 1,4-Dichlor-F-butan (n-ClC4F8Cl), sind ebenfalls bevorzugt.
  • Fluorkohlenstoffe, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Verbindungen und halogenierte Fluorchemikalien, die andere Verknüpfungsgruppen, wie Ester, Thioether und Amine, enthalten, sind ebenfalls zur Verwendung als Suspensionmedien in der vorliegenden Erfindung geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel CnF2n+1OCmF2m+1 oder CnF2n+1CH=CHCmF2m+1 (wie zum Beispiel C4F9CH=CHC4F9 (F-44E), i-C3F9CH=CHC6F13 (F-i36E) und C6F13CH=CHC6F13 (F-66E)), wobei n und m gleich oder verschieden und ganze Zahlen von etwa 2 bis etwa 12 sind, sind beispielsweise mit den Angaben hier kompatibel. Verwendbare fluorchemische Kohlenwasserstoff-Zweiblock- und -Dreiblockverbindungen schließen die der allgemeinen Formeln CnF2n+1-CmH2m+1 und CnF2n+1-CmH3m+1, wobei n = 2–12 und m = 2–16, oder CnH2n+1-CnF2n-CmH2m+1, wobei p = 1–12, m = 1–12 und n = 2–12, ein. Bevorzugte Verbindungen dieser Art schließen C8F17C2H5, C6F13C10H21, C8F17C8H17, C6F13CH=CHC6H13 und C8F17CH=CHC10H21 ein. Substituierte Ether oder Polyether (d. h. XCnF2nOCmF2mX oder XCFOCnF2nOCF2X, wobei n und m = 1–4, und X = Br, Cl oder I) und fluorchemische Kohlenwasserstoff-Ether-Zweiblock- oder -Dreiblockverbindungen (d. h. CnF2n+1-O-CmH2m+1, wobei n = 2–10 und m = 2–16, oder CnH2n+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1, wobei p = 2–12, m = 1–12 und n = 2–12) sowie CnF2n+1-O-CmF2m-O-CpH2p+1, wobei n, m und p 1–12 sind, können ebenfalls verwendet werden. Ferner können, abhängig von der Anwendung, perfluoralkylierte Ether oder Polyether mit den beanspruchten Dispersionen kompatibel sein.
  • Polycyclische und cyclische Fluorchemikalien, wie C10F18 (F-Decalin oder Perfluordecalin), Perfluorperhydrophenanthren, Perfluortetramethylcyclohexan (AP-144) und Perfluor-n-butyldecalin, liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung. Zusätzliche verwendbare Fluorchemikalien schließen perfluorierte Amine, wie F-Tripropylamin ("FTPA") und F-Tributylamin ("FTBA"), F-4-Methyloctahydrochinolizin ("FMOQ"), F-N-Methyl-decahydroisochinolin ("FMIQ"), F-N-Methyldecahydrochinolin ("FHQ"), F-N-Cyclohexylpyrrolidin ("FCHP") und F-2-Butyltetrahydrofuran ("FC-75" oder "FC-77"), ein. Noch andere verwendbare fluorierte Verbindungen schließen Perfluorphenanthren, Perfluormethyldecalin, Perfluordimethylethylcyclohexan, Perfluordimethyldecalin, Perfluordiethyldecalin, Perfluormethyladamantan und Perfluordimethyladamantan ein. Andere in Erwägung gezogene Fluorchemikalien mit fluorfreien Substituenten, wie Perfluoroctylhydrid, und ähnliche Verbindungen mit verschiedenen Anzahlen von Kohlenstoffatomen sind ebenfalls verwendbar. Für Fachleute ist es ferner selbstverständlich, dass andere unterschiedlich modifizierte Fluorchemikalien von der allgemeinen Definition von Fluorchemikalien umfasst werden, wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden und zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Jede der vorangehenden Verbindungen als solche kann allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen verwendet werden, um die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Spezielle Fluorkohlenstoffe oder Klassen von fluorierten Verbindungen, die als Suspensionsmedien verwendet werden können, schließen Fluorheptan, Fluorcycloheptan Fluormethylcycloheptan, Fluorhexan, Fluorcyclohexan, Fluorpentan, Fluorcyclopentan, Fluormethylcyclopentan, Fluordimethylcyclopentane, Fluormethylcyclobutan, Fluordimethylcyclobutan, Fluortrimethylcyclobutan, Fluorbutan, Fluorcyclobutan, Fluorpropan, Fluorether, Fluorpolyether und Fluortriethylamine ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Derartige Verbindungen sind im Allgemeinen umweltfreundlich und biologisch nicht-reaktiv.
  • Das ausgewählte Suspensionsmedium weist bevorzugt einen Dampfdruck von weniger als etwa 5 Atmosphären und stärker bevorzugt von weniger als etwa 2 Atmosphären auf. Wenn es nicht anders angegeben ist, werden alle hier dargestellten Dampfdrücke bei 25°C gemessen. In anderen Ausführungsformen weisen bevorzugte Verbindungen der Suspensionsmedien Dampfdrücke in der Größenordnung von etwa 666 Pa (5 Torr) bis etwa 1,01 × 105 Pa (760 Torr) auf, wobei stärker bevorzugte Verbindungen Dampfdrücke in der Größenordnung von etwa 1066 Pa (8 Torr) bis etwa 0,8 × 105 Pa (600 Torr) aufweisen, und während noch stärker bevorzugte Verbindungen Dampfdrücke in der Größenordnung von etwa 1333 Pa (10 Torr) bis etwa 0,46 × 105 Pa (350 Torr) aufweisen. Derartige Suspensionsmedien können in Verbindung mit Druckluftverneblern, Ultraschallverneblern oder mit mechanischen Zerstäubern verwendet werden, um eine wirksame Beatmungstherapie bereitzustellen. Ferner können mehrere flüchtige Verbindungen mit Komponenten mit niedrigerem Dampfdruck gemischt werden, um Suspensionsmedien mit bestimmten physikalischen Eigenschaften bereitzustellen, die zur weiteren Verbesserung der Stabilität oder Erhöhung der Bioverfügbarkeit des dispergierten biologischen Wirkstoffes ausgewählt wurden.
  • Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Suspensionsmedien, die bei ausgewählten Temperaturen unter Umgebungsbedingungen (d. h. 1 atm) sieden. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen zum Beispiel Verbindungen der Suspensionsmedien, die über 0°C, über 5°C, über 10°C, über 15°C oder über 20°C sieden. In anderen Ausführungsformen kann die Verbindung der Suspensionsmedien bei oder über 25°C oder bei oder über 30°C sieden. In noch anderen Ausführungsformen kann die Verbindung der ausgewählten Suspensionsmedien bei oder über der Temperatur des menschlichen Körpers (d. h. 37°C), über 45°C, 55°C, 65°C, 75°C, 85°C oder über 100°C sieden.
  • Es ist ferner selbstverständlich, dass ein Fachmann andere Verbindungen, die sich in der vorliegenden Erfindung geeignet verhalten und offensichtlich keinen wünschenswerten Dampfdruck und/oder keine wünschenswerte Viskosität zeigen, leicht bestimmen kann. Es ist vielmehr selbstverständlich, dass bestimmte Verbindungen, die außerhalb der bevorzugten Bereiche des Dampfdrucks oder der Viskosität liegen, verwendet werden können, wenn sie das gewünschte in Aerosolform vernebelte Medikament bereitstellen.
  • Die stabilisierten Suspensionen oder Dispersionen der vorliegenden Endung können durch Dispergieren der Mikrostrukturen in dem ausgewählten Suspensionsmedium hergestellt werden, welches dann in einen Behälter oder in ein Reservoir gegeben werden kann. In dieser Hinsicht können die stabilisierten Zubereitungen der vorliegenden Erfindung durch einfaches Vereinigen der Komponenten in ausreichender Menge, um die gewünschte Endkonzentration in der Dispersion zu erzeugen, hergestellt werden. Obwohl die Mikrostrukturen ohne mechanische Energie leicht dispergieren, wird die Zufuhr von mechanischer Energie, um die Dispergierung zu unterstützen (z. B. mit Hilfe von Beschallung), besonders zur Herstellung von stabilen Emulsionen oder Umkehremulsionen in Erwägung gezogen. In einer anderen Ausführungsform können die Komponenten durch einfaches Schütteln oder eine andere Art der Bewegung gemischt werden. Das Verfahren wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um irgendwelche nachteiligen Wirkungen von Feuchtigkeit auf die Suspensionsstabilität zu vermeiden. Sobald sich die Dispersion gebildet hat, weist sie eine verringerte Anfälligkeit gegenüber Ausflockung und Sedimentation auf.
  • Es ist ebenfalls selbstverständlich, dass in den Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung andere Komponenten eingeschlossen sein können. Es können zum Beispiel osmotische Mittel, Stabilisatoren, Chelatoren, Puffer, Viskositätsmodulatoren, Salze und Zucker zur Feinabstimmung der stabilisierten Dispersionen auf eine maximale Haltbarkeit und leichte Verabreichung zugegeben werden. Derartige Komponenten können direkt zu dem Suspensionsmedium, der Etherphase einer Emulsion, gegeben werden oder mit den dispergierten Teilchen oder perforierten Mikrostrukturen verbunden oder in sie eingebracht werden. Überlegungen, wie die Sterilität, Isotonie und Biokompatibilität, können die Verwendung von herkömmlichen Zusätzen in den offenbarten Zusammensetzungen bestimmen. Die Verwendung derartiger Mittel ist für Fachleute selbstverständlich, und die speziellen Mengen, Verhältnisse und Arten der Mittel können ohne übermäßiges Experimentieren empirisch bestimmt werden.
  • Die Verabreichung eines biologischen Wirkstoffes kann zur Behandlung von leichten, mäßigen oder starken, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung angezeigt sein. Ferner kann der biologische Wirkstoff zur Behandlung von lokalen oder systemischen Zuständen oder Erkrankungen verabreicht werden. Es ist selbstverständlich, das die genaue verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, dem besonderen verwendeten Medikament und der Häufigkeit der Verabreichung abhängt und schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegt. Wenn Kombinationen biologischer Wirkstoffe verwendet werden, ist die Dosis jeder Komponente der Kombination im Allgemeinen die für jede Komponente verwendete, wenn sie allein verwendet wird.
  • Wie in der ganzen Anmeldung diskutiert, werden die hier offenbarten stabilisierten Dispersionen durch Vernebelung in Aerosolform, wie mit einem Vernebler, bevorzugt an die Lunge oder Atemwege der Lunge eines Patienten verabreicht. Vernebler sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt und können ohne übermäßiges Experimentieren leicht zur Verabreichung der beanspruchten Dispersionen verwendet werden. Durch den Atem aktivierte Vernebler sowie diejenigen, die andere Arten von Verbesserungen, die entwickelt wurden oder werden, umfassen, sind ebenfalls mit den stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung kompatibel.
  • Während kompatible biologische Wirkstoffe unter Verwendung verschiedener Systeme verabreicht werden können, ist es selbstverständlich, dass in besonders bevorzugten Ausführungsformen die hier offenbarten stabilisierten Dispersionen durch Vernebelung an die Lunge oder Atemwege der Lunge eines Patienten verabreicht werden. Vernebler sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt und können ohne übermäßiges Experimentieren leicht zur Verabreichung der beanspruchten Dispersionen verwendet werden.
  • Vernebler funktionieren, indem sie Aerosole bilden, das heißt eine Massenflüssigkeit in kleine Tröpfchen umwandeln, die in einem einatembaren Gas suspendiert sind. Hier umfasst das in Aerosolform vernebelte Medikament, das (bevorzugt an die Atemwege der Lunge) verabreicht werden soll, kleine Tröpfchen des Suspensionsmediums, das mit verhältnismäßig nicht-porösen Teilchen, den perforierten Mikrostrukturen oder der dispersen flüssigen Phase, die einen biologischen Wirkstoff umfassen, verbunden ist. In derartigen Ausführungsformen werden die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung typischerweise in ein Flüssigkeitsreservoir gegeben, das betriebsbereit mit einem Vernebler verbunden ist. Die speziellen Volumina der bereitgestellten Zubereitung, die Vorrichtungen zum Füllen des Reservoirs etc. hängen größtenteils von der Wahl des einzelnen Verneblers ab und liegen allgemein innerhalb des Gebietes eines Fachmanns. Die vorliegende Erfindung ist natürlich mit Einzeldosisverneblern und Mehrfachdosisverneblern gänzlich kompatibel.
  • Auf jeden Fall erfordert ein durch den Vernebler vermitteltes Vernebeln in Aerosolform typischerweise eine Energiezufuhr, um die vergrößerte Oberfläche der Tröpfchen zu erzeugen, und in einigen Fällen, um den Transport des zerstäubten oder in Aerosolform vernebelten Medikaments bereitzustellen. Eine übliche Art des Vernebelns in Aerosolform besteht darin, einen Ausstoß eines Flüssigkeitsstroms aus einer Düse zu erzwingen, wodurch Tröpfchen gebildet werden. Was die Verabreichung in vernebelter Form anbelangt, wird in der Regel zusätzliche Energie zugeführt, um Tröpfchen bereitzustellen, die ausreichend klein sind, um tief in die Lunge transportiert zu werden. Somit wird zusätzliche Energie benötigt, wie die durch einen Hochgeschwindigkeitsgasstrom oder einen piezoelektrischen Kristall bereitgestellte. Zwei weit verbreitete Arten von Verneblern, Strahlvernebler und Ultraschallvernebler, stützen sich auf die vorstehend erwähnten Verfahren der Zufuhr von zusätzlicher Energie zu der Flüssigkeit während der Zerstäubung.
  • Der Strahlvernebler ist allgemein bekannt und wird weit verbreitet verwendet. In einem Strahlvernebler wird Druckluft in eine Vorrichtung gedrückt, die eine in Aerosolform zu vernebelnde Flüssigkeit, wie eine der Suspensionen der vorliegenden Erfindung, enthält. Die Druckluft saugt die Flüssigkeit durch eine oder mehrere kleine Öffnungen, was somit das Aerosol erzeugt. Die hohe Geschwindigkeit der Druckluft stellt ausreichend Energie bereit, um die Bildung von zur Inhalation ausreichend kleinen Tröpfchen zu ermöglichen. Um die Bildung von einheitlich kleineren Tröpfchen zu unterstützen, prallen die Tröpfchen anfänglich auf eine Prallfläche. Es kann andere Aufprallstellen geben, auf welche die Tröpfchen gelenkt werden können, bevor das Aerosol durch den Druckluftstrom aus dem Vernebler transportiert wird. In bevorzugten Ausführungsformen kann die Druckluft mit dem Suspensionsmedium gesättigt werden. Dies ermöglicht eine Ablagerung der in Aerosolform vernebelten Tröpfchen in der Lunge, was möglicherweise eine erhöhte Ausbreitung des biologischen Wirkstoffes nach der anfänglichen Ablagerung erleichtert.
  • Ultraschallvernebler erfordern nicht die Verwendung von Druckluft und können somit, was die Kompaktheit und Tragbarkeit anbetrifft, MDIs ähnlich sein, obwohl sie nach verschiedenen physikalischen Prinzipien funktionieren. Bevorzugte Ultraschallvernebler sind die, welche ziemlich klein, tragbar und batteriebetrieben sind und mehrere Dosen verabreichen können, von denen jede einen einzelnen Bolus der in Aerosolform vernebelten Lösung umfasst. Derartige Vernebler können als Einzelbolusvernebler bezeichnet werden. Die meisten Vorrichtungen werden manuell betätigt, es existieren jedoch einige Vorrichtungen, die durch den Atem betätigt werden. Durch den Atem betätigte Vorrichtungen funktionieren, indem sie ein Aerosol freisetzen, wenn die Vorrichtung das Einatmen des Patienten durch einen Schaltkreis wahrnimmt. Durch den Atem betätigte Vernebler können auch in Reihe auf den Schaltkreis eines Beatmungsgerätes gesetzt werden, um ein Aerosol in den Luftstrom freizusetzen, welcher die Einatmungsgase für einen Patienten umfasst.
  • Der Kern der meisten Arten von Ultraschallverneblern ist ein aus einem piezoelektrischen Kristall hergestellter Umwandler. Wenn dem piezoelektrischen Kristall oszillierende Energie zugeführt wird, schwingt er mit derselben Frequenz wie die zugeführte Energie, die bevorzugt im Ultraschallbereich liegt. Wenn diese Bewegung auf eine Flüssigkeit übertragen wird, stellt sie die zur Vernebelung der Flüssigkeit in Aerosolform benötigte Energie bereit. Die durch dieses Verfahren gebildete Tröpfchengröße (geschätzter mittlerer Durchmessers) ist eine Funktion der Anregungsfrequenz, der Dichte der Flüssigkeit und der Oberflächenspannung der Flüssigkeit, während die Geschwindigkeit der Zerstäubung eine Funktion der Viskosität, der Oberflächenspannung und des Dampfdrucks ist.
  • Eine Art von Vernebler ist der Respimat (Boehringer Ingelheim, Deutschland), der manuell betätigt, in der Hand gehalten und batteriebetrieben wird. Wenn der Patient einen Auslöser an der Vorrichtung drückt, wird ein Tröpfchen der Lösung (etwa 100 μl) auf eine piezoelektrische Platte mit einem Durchmesser von etwa 1 cm dosiert. Wenn Energie zugeführt wird, schwingt die Platte mit etwa 10 MHz, was zur Vernebelung der Lösung in Aerosolform führt, die dann durch einen Patienten inhaliert werden kann.
  • Eine andere Art von Ultraschallvernebler ist der AeroDose (AeroGen, Sunnyvale, CA) (DeYoung, "The AeroDose Multidose Inhaler Device Design and Delivery Characteristics", Respiratory Drug Delivery VI, 1998, S. 91). Der batteriebetriebene AeroDose funktioniert mittels einer Platte, die mehrere hundert Löcher enthält und mit Ultraschallfrequenzen schwingt. Wenn der obere Teil der Vorrichtung niedergedrückt wird, gibt eine Dosierpumpe eine Dosis der Flüssigkeit aus einem Mehrfachdosiskanister auf die Platte ab. Die Vorrichtung wird durch den Atem betätigt, wobei die Vernebelung in Aerosolform beginnt, wenn die Vorrichtung das Einatmen des Patienten wahrnimmt. Die Untersucher des AeroDose berichten, dass sie unter Verwendung dieser Vorrichtung einen durchschnittlichen aerodynamischen Massendurchmesser von 1,9 bis 2,0 μm erzielen können.
  • Noch eine andere Art von Ultraschallvernebler ist der in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO92/11050 von Robertson et al.. In der Vorrichtung von Robertson wird die Lösung oder ein anderes Material, das vernebelt werden soll, durch zahlreiche winzige Löcher in einer Metallplatte gesaugt, die durch die Verwendung einer piezoelektrischen Vorrichtung schwingt. Wenn Energie zugeführt wird, wird das Aerosol gebildet und bildet sich weiter, solange an den piezoelektrischen Kristall Energie abgegeben wird. Somit kann die Vorrichtung, abhängig von der Zeitdauer, die sie angelassen wird, entweder als Einzelbolusvorrichtung oder als kontinuierlicher Vernebler dienen.
  • Wie vorstehend ersichtlich ist, können Ultraschallvernebelungsvorrichtungen allein durch Ultraschallenergie funktionieren oder können Ultraschallenergie in Kombination mit anderen Verfahren der Vernebelung in Aerosolform, wie dem Drücken oder Saugen einer Flüssigkeit oder Suspension durch ein Material mit sehr kleinen Öffnungen, verwenden. Ohne Rücksicht auf die An des ausgewählten Verneblers können die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Endung aufgrund ihrer verhältnismäßig homogenen Dispersion des eingebrachten biologischen Wirkstoffes für eine Zeitdauer dennoch einen wesentlichen Vorteil bereitstellen. Das heißt die homogene Dispersion der eingebrachten Teilchen stellt sicher, dass die Menge des verabreichten biologischen Wirkstoffes beständig ist, gleichgültig, welcher Anteil der Zubereitung in dem Flüssigkeitsreservoir tatsächlich bei jeder einzelnen Betätigung des Verneblers vernebelt wird. Wenn die stabilen, homogenen Dispersionen der vorliegenden Erfindung für eine kontinuierliche Verabreichung während einer längeren Dauer verwendet werden, stellen sie entsprechend sicher, dass während jeder inkrementellen Zeitdauer verhältnismäßig konstante Mengen an biologischem Wirkstoff verabreicht werden.
  • Auf jedem Fall sollte angemerkt werden, dass die vorangehenden Beispiele von Verneblern nur für beispielhafte Zwecke dienen. Wie von einem Fachmann erkannt wird, können auch andere Arten von Verneblern zur Verabreichung der stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sei es, dass sie gegenwärtig bekannt sind oder später erfunden werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass die stabilisierten Zubereitungen zur Verwendung in Verneblern der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise in einer sterilen, abgepackten Form oder in Form eines Kits dem Arzt oder einem anderen Fachmann der medizinischen Versorgung bereitgestellt werden können. Insbesondere können die Formulierungen als stabile, vorgeformte, verabreichungsfertige Dispersionen oder als mischfertige, getrennte Komponenten bereitgestellt werden. Wenn die Dispersionen in einer gebrauchsfertigen Form bereitgestellt werden, können sie in Behältern oder Reservoirs für eine Einmalverwendung sowie in Behältern oder Reservoirs für eine Mehrfachverwendung abgepackt werden. In jedem Fall kann der Behälter oder das Reservoir mit dem ausgewählten Vernebler verbunden und, wie hier beschrieben, verwendet werden. Wenn die stabilisierten Zubereitungen als einzelne Komponenten (z. B. als pulverisierte Mikrokügelchen und als reines Suspensionsmedium) bereitgestellt werden, dann können sie zu einer beliebigen Zeit vor der Verwendung durch einfaches Vereinigen der Inhalte der Behälter, wie vorgeschrieben, erzeugt werden. Ferner können derartige Kits mehrere mischfertige oder abgepackte Komponenten enthalten, die einzeln verpackt sein können, so dass der Verwender dann die gewünschte(n) Komponente(n) für die besondere Indikation oder Verwendung auswählen kann. In dieser Hinsicht kann der Verwender dann während eines besonderen Behandlungsablaufes ausgewählte Komponenten nach Belieben oder wie angezeigt ersetzen. Es ist ebenfalls selbstverständlich, dass derartige Kits gegebenenfalls einen Vernebler einschließen können, oder dass die Zubereitung in einem Einmalvernebler bereitgestellt werden kann.
  • Die vorangehende Beschreibung wird durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verstanden. Derartige Beispiele stellen jedoch nur bevorzugte Verfahren zur Durchführung der vorliegenden Endung dar und sollten nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung verstanden werden.
  • I
  • Herstellung von hohlen porösen Gentamicinsulfatteilchen durch Sprühtrocknen
  • 40 bis 60 ml der folgenden Lösungen wurden zum Sprühtrocknen hergestellt:
    50% Gew./Gew, hydriertes Phosphatidylcholin, E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland)
    50% Gew./Gew. Gentamicinsulfat (Amresco, Solon, OH)
    Perfluoroctylbromid, Perflubron (NMK, Japan)
    entionisiertes Wasser
  • Perforierte Mikrostrukturen, die Gentamicinsulfat umfassen, wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren unter Verwendung eines Minisprühtrockners B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Bedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 85°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Änderungen der Pulverporosität wurden als Funktion der Treibmittelkonzentration untersucht.
  • Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsionen von Perfluoroctylbromid, die Phosphatidylcholin (PC) und Gentamicinsulfat in einem Gew./Gew.-Verhältnis von 1 : 1 enthielten, wurden hergestellt, indem nur das PFC/PC-Verhältnis geändert wurde. 1,3 g hydriertes Eiphosphatidylcholin wurden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 25 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Perflubron wurde in einem Bereich von 0 bis 40 g während des Mischens tropfenweise zugegeben (T = 60-70°C). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion für eine zusätzliche Dauer von nicht weniger als 4 Minuten gemischt. Die so erhaltenen Rohemulsionen wurden dann mit einem Homogenisator von Avestin (Ottawa, Kanada) unter Hochdruck bei 103,4 MPa (15000 psi) in 5 Durchgängen homogenisiert. Gentamicinsulfat wurde in ungefähr 4 bis 5 ml entionisiertem Wasser gelöst und nachfolgend direkt vor dem Sprühtrocknungsverfahren mit der Perflubronemulsion gemischt. Die Gentamicinpulver wurden dann durch Sprühtrocknen unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten. Mit allen Perflubron enthaltenden Formulierungen wurde ein rieselfähiges, blassgelbes Pulver erhalten. Die Ausbeute für jede der verschiedenen Formulierungen lag im Bereich von 35% bis 60%.
  • II
  • Morphologie der sprühgetrockneten Gentamicinsulfatpulver
  • Eine starke Abhängigkeit der Pulvermorphologie, des Porositätsgrades und der Herstellungsausbeute wurde als Funktion des PFC/PC-Verhältnisses durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) beobachtet. Eine Reihe von sechs mikroskopischen Aufnahmen durch SEM, die diese Beobachtungen veranschaulichen und durch 1A1 bis 1F1 gekennzeichnet sind, sind in der linken Spalte von 1 gezeigt. Wie aus diesen mikroskopischen Aufnahmen ersichtlich ist, wurde festgestellt, dass die Porosität und Oberflächenrauigkeit stark von der Konzentration des Treibmittels abhängen, wobei sich die Oberflächenrauigkeit und die Zahl und Größe der Poren mit zunehmenden PFC/PC-Verhältnissen erhöhten. Die Formulierung ohne Perfluoroctylbromid erzeugte zum Beispiel Mikrostrukturen, die offensichtlich hochagglomeriert waren und leicht auf der Oberfläche des Glasfläschchens hafteten. Entsprechend wurden glatte, kugelförmige Mikroteilchen erhalten, wenn verhältnismäßig wenig Treibmittel (PFC/PC-Verhältnis = 1,1 oder 2,2) verwendet wurde. Da das PFC/PC-Verhältnis erhöht wurde, nahmen die Porosität und Oberflächenrauigkeit drastisch zu.
  • Wie in der rechten Spalte von 1 gezeigt, wurde die hohle Art der Mikrostrukturen auch durch das Einbringen von zusätzlichem Treibmittel verstärkt. Insbesondere zeigt die Reihe von sechs mikroskopischen Aufnahmen, die durch 1A2 bis 1F2 gekennzeichnet sind, Querschnitte von zerbrochenen Mikrostrukturen, was durch Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) offenbart wurde. Jedes dieser Bilder wurde unter Verwendung derselben Mikrostrukturzubereitung hergestellt, wie sie zur Herstellung der entsprechenden mikroskopischen Aufnahme durch SEM in der linken Spalte verwendet wurde. Sowohl die hohle Natur als auch die Wanddicke der so erhaltenen perforierten Mikrostrukturen hingen offensichtlich größtenteils von der Konzentration des ausgewählten Treibmittels ab. Das heißt, die hohle Natur der Zubereitung nahm offensichtlich zu, und die Dicke der Teilchenwände nahm offensichtlich ab, während sich das PFC/PC-Verhältnis erhöhte. Wie aus 1A2 bis 1C2 ersichtlich ist, wurden aus den Formulierungen, die wenig oder kein Fluorkohlenstofftreibmittel enthielten, im Wesentlichen massive Strukturen erhalten. Umgekehrt erwiesen sich die perforierten Mikrostrukturen, die unter Verwendung eines verhältnismäßig hohen PFC/PC-Verhältnisses von ungefähr 45 (in 1F2 gezeigt) hergestellt wurden, als äußerst hohl mit einer verhältnismäßig dünnen Wand im Bereich von etwa 43,5 bis 261 nm. Beide Arten von Teilchen sind mit der Verwendung in der vorliegenden Erfindung kompatibel.
  • III
  • Herstellung von hohlen porösen Albuterolsulfatteilchen durch Sprühtrocknen
  • Hohle, poröse Albuterolsulfatteilchen wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren mit einem Minisprühtrockner B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Sprühbedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 85°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Die Beschickungslösung wurde durch Mischen der zwei Lösungen A und B direkt vor dem Sprühtrocknen hergestellt.
  • Lösung A: 20 g Wasser wurden zum Lösen von 1 g Albuterolsulfat (Accurate Chemical, Westbury, NY) und 0,021 g Poloxamer 188, NF-Qualität (BASF, Mount Olive, NJ) verwendet.
  • Lösung B: Eine durch Phospholipid stabilisierte Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion wurde auf folgende Art und Weise hergestellt. 1 g des Phospholipids EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland) wurde unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 150 g heißem, entionisiertem Wasser (T = 50 bis 60°C) homogenisiert. 25 g Perfluoroctylbromid (Atochem, Paris, Frankreich) wurden während des Mischens tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe des Fluorkohlenstoffes wurde die Emulsion für eine Dauer von nicht weniger als 4 Minuten gemischt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde dann in 5 Durchgängen durch einen Hochdruckhomogenisator (Avestin, Ottawa, Kanada) bei 124,1 MPa (18000 psi) geleitet.
  • Die Lösungen A und B wurden vereinigt und unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen in den Sprühtrockner gefüllt. Ein rieselfähiges, weißes Pulver wurde in dem Zyklonabscheider gesammelt. Die hohlen, porösen Albuterolsulfatteilchen wiesen einen durchschnittlichen volumengewichteten aerodynamischen Durchmesser von 1,18 ± 1,42 μm auf, was durch ein Flugzeitanalysenverfahren (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA) bestimmt wurde. Eine Analyse durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) zeigte, dass die Pulver kugelig und hochporös waren. Die Klopfdichte des Pulvers wurde zu weniger als 0,1 g/cm3 bestimmt.
  • Dieses vorangehende Beispiel dient zur Veranschaulichung der innewohnenden Mannigfaltigkeit der vorliegenden Erfindung als Plattform zur Arzneistoffverabreichung, die ein beliebiges von mehreren Arzneimitteln wirksam einbringen kann.
  • IV
  • Herstellung von porösen teilchenförmigen Mikrostrukturen, umfassend Gemische aus langkettigen/kurzkettigen Phospholipiden und Albuterolsulfat
  • Eine Dispersion zum Sprühtrocknen wurde, wie vorstehend beschrieben, hergestellt, mit dem Unterschied, dass 1 g DSPC mit 100 mg eines kurzkettigen Phospholipids, Dioctylphosphatidylcholin (DOPC) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama), dispergiert wurde. Die Zusammensetzung der Sprühbeschickung ist in Tabelle II direkt nachstehend gezeigt. Die so erhaltene Ausbeute betrug 50%.
  • Tabelle II Zusammensetzung der Sprühbeschickung
    Figure 00540001
  • V
  • Herstellung von hohlen porösen Cromolynnatriumteilchen durch Sprühtrocknen
  • Perforierte Mikrostrukturen, die Cromolynnatrium umfassen, wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren mit einem Minisprühtrockner B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Sprühbedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 85°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Die Beschickungslösung wurde durch Mischen der zwei Lösungen A und B direkt vor dem Sprühtrocknen hergestellt.
  • Lösung A: 20 g Wasser wurden zum Lösen von 1 g Cromolynnatrium (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO) und 0,021 g Poloxamer 188, NF-Qualität (BASF, Mount Olive, NJ) verwendet.
  • Lösung B: Eine durch Phospholipid stabilisierte Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion wurde auf folgende Art und Weise hergestellt. 1 g des Phospholipids EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland) wurde unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 150 g heißem, entionisiertem Wasser (T = 50 bis 60°C) homogenisiert. 27 g Perfluordecalin (Air Products, Allentown, PA) wurden während des Mischens tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe des Fluorkohlenstoffes wurde die Emulsion mindestens 4 Minuten gemischt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde dann in 5 Durchgängen durch einen Hochdruckhomogenisator (Avestin, Ottawa, Kanada) bei 124,1 MPa (18000 psi) geleitet.
  • Die Lösungen A und B wurden vereinigt und unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen in den Sprühtrockner gefüllt. Ein rieselfähiges, blassgelbes Pulver wurde in dem Zyklonabscheider gesammelt. Die hohlen, porösen Cromolynnatriumteilchen wiesen einen durchschnittlichen volumengewichteten aerodynamischen Durchmesser von 1,23 ± 1,31 μm auf, was durch ein Flugzeitanalysenverfahren (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA) bestimmt wurde. Eine Analyse durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) zeigte, dass, wie in 2 gezeigt, die Pulver sowohl hohl als auch porös waren. Die Klopfdichte des Pulvers wurde zu weniger als 0,1 g/cm3 bestimmt.
  • VI
  • Herstellung von hohlen, porösen BDP-Teilchen durch Sprühtrocknen
  • Perforierte Mikrostrukturen, die Teilchen von Beclomethasondipropionat (BOP) umfassen, wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren mit einem Minisprühtrockner B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Sprühbedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 85°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Das Ausgangsmaterial wurde durch Mischen von 0,11 g Lactose mit einer Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion direkt vor dem Sprühtrocknen hergestellt. Die Emulsion wurde durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt.
  • 74 mg BDP (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,5 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland), 15 mg Natriumoleat (Sigma) und 7 mg Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ) wurden in 2 ml heißem Methanol gelöst. Das Methanol wurde dann abgedampft, wobei ein dünner Film des Phospholipid/Steroid-Gemisches erhalten wurde. Das Phospholipid/Steroid-Gemisch wurde dann unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 64 g heißem, entionisiertem Wasser (T = 50 bis 60°C) dispergiert. 8 g Perflubron (Atochem, Paris, Frankreich) wurden während des Mischens tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Emulsion für eine zusätzliche Dauer von nicht weniger als 4 Minuten gemischt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde dann in 5 Durchgängen durch einen Hochdruckhomogenisator (Avestin, Ottawa, Kanada) bei 124,1 MPa (18000 psi) geleitet. Diese Emulsion wurde dann verwendet, um das Ausgangsmaterial herzustellen, welches, wie vorstehend beschrieben, sprühgetrocknet wurde. Ein rieselfähiges, weißes Pulver wurde in dem Zyklonabscheider gesammelt. Die hohlen, porösen BDP-Teilchen wiesen eine Klopfdichte von weniger als 0,1 g/cm3 auf.
  • VII
  • Herstellung von hohlen porösen TAA-Teilchen durch Sprühtrocknen
  • Perforierte Mikrostrukturen, die Teilchen von Triamcinolonacetonid (TAA) umfassen, wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren mit einem Minisprühtrockner B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Sprühbedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 85°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Das Ausgangsmaterial wurde durch Mischen von 0,57 g Lactose mit einer Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion direkt vor dem Sprühtrocknen hergestellt. Die Emulsion wurde durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt.
  • 100 mg TAA (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,56 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland), 25 mg Natriumoleat (Sigma) und 13 mg Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ) wurden in 2 ml heißem Methanol gelöst. Das Methanol wurde dann abgedampft, wobei ein dünner Film des Phospholipid/Steroid-Gemisches erhalten wurde. Das Phospholipid/Steroid-Gemisch wurde dann unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 64 g heißem, entionisiertem Wasser (T = 50 bis 60°C) dispergiert. 8 g Perflubron (Atochem, Paris, Frankreich) wurden während des Mischens tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe des Fluorkohlenstoffes wurde die Emulsion mindestens 4 Minuten gemischt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde dann in 5 Durchgängen durch einen Hochdruckhomogenisator (Avestin, Ottawa, Kanada) bei 124,1 MPa (18000 psi) geleitet. Diese Emulsion wurde dann verwendet, um das Ausgangsmaterial herzustellen, welches, wie vorstehend beschrieben, sprühgetrocknet wurde. Ein rieselfähiges, weißes Pulver wurde in dem Zyklonabscheider gesammelt. Die hohlen, porösen TAA-Teilchen wiesen eine Klopfdichte von weniger als 0,1 g/cm3 auf.
  • VIII
  • Herstellung von hohlen, porösen Teilchen von DNAse I durch Sprühtrocknen
  • Hohle, poröse Teilchen von DNAse I wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren mit einem Minisprühtrockner B-191 (Büchi, Flawil, Schweiz) unter den folgenden Bedingungen hergestellt: Ansaugen: 100%; Eingangstemperatur: 80°C; Ausgangstemperatur: 61°C; Beschickungspumpe: 10%; N2-Strom: 2800 l/h. Die Beschickung wurde durch Mischen der zwei Lösungen A und B direkt vor dem Sprühtrocknen hergestellt.
  • Lösung A: 20 g Wasser wurden zum Lösen von 0,5 g DNAse I aus menschlichem Pankreas (Calbiochem, San Diego, CA) und 0,021 g Poloxamer 188, NF-Qualität (BASF, Mount Olive, NJ) verwendet.
  • Lösung B: Eine durch Phospholipid stabilisierte Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion wurde auf folgende Art und Weise hergestellt. 0,52 g des Phospholipids EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland) wurden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 8000 UpM 2 bis 5 Minuten (T = 60–70°C) in 87 g heißem, entionisiertem Wasser (T = 50 bis 60°C) homogenisiert. 13 g Perflubron (Atochem, Parts, Frankreich) wurden während des Mischens tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe des Fluorkohlenstoffes wurde die Emulsion mindestens 4 Minuten gemischt. Die so erhaltene Rohemulsion wurde dann in 5 Durchgängen durch einen Hochdruckhomogenisator (Avestin, Ottawa, Kanada) bei 124,1 MPa (18000 psi) geleitet.
  • Die Lösungen A und B wurden vereinigt und unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen in den Sprühtrockner gefüllt. Ein rieselfähiges, blassgelbes Pulver wurde in dem Zyklonabscheider gesammelt. Die hohlen, porösen Teilchen von DNAse I wiesen einen durchschnittlichen volumengewichteten aerodynamischen Durchmesser von 1,29 ± 1,40 μm auf, was durch ein Flugzeitanalysenverfahren (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA) bestimmt wurde. Eine Analyse durch Rastereiektronenmikroskopie (SEM) zeigte, dass die Pulver sowohl hohl als auch porös waren. Die Klopfdichte des Pulvers wurde zu weniger als 0,1 g/cm3 bestimmt.
  • Das vorangehende Beispiel veranschaulicht ferner die außergewöhnliche Kompatibilität der vorliegenden Erfindung mit verschiedenen biologischen Wirkstoffen. Das heißt, die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können so formuliert werden, dass sie zusätzlich zu verhältnismäßig kleinen, robusten Verbindungen, wie Steroiden, größere, zerbrechliche Moleküle, wie Peptide, Proteine und genetisches Material, wirksam einbauen.
  • IX
  • Herstellung eines hohlen, porösen Pulvers durch Sprühtrocknen einer Gas-in-Wasser-Emulsion
  • Die folgenden Lösungen wurden mit Wasser zur Infektion hergestellt: Lösung 1:
    3,9% Gew./Vol. m-HES-Hydroxyethylstärke (Ajinomoto, Tokio, Japan)
    3,25% Gew./Vol. Natriumchlorid (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
    2,83% Gew./Vol. Natriumphosphat, zweibasig (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
    0,42% Gew./Vol. Natriumphosphat, einbasig (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
    Lösung 2:
    0,45% Gew./Vol. Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ)
    1,35% Gew./Vol. hydriertes Eiphosphatidylcholin, EPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Deutschland)
  • Die Bestandteile von Lösung 1 wurden unter Verwendung einer Rührplatte in warmem Wasser gelöst. Die oberflächenaktiven Mittel in Lösung 2 wurden unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft in Wasser dispergiert. Die Lösungen wurden nach der Emulgierung vereinigt und vor dem Sprühtrocknen mit Stickstoff gesättigt.
  • Das so erhaltene trockene, rieselfähige, hohle, kugelige Produkt wies einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2,6 ± 1,5 μm auf. Die Teilchen, die als Ersatz oder zur Vermehrung von Lungensurfactant verwendet werden können, waren kugelig und porös, was durch SEM bestimmt wurde.
  • Das vorhergehende Beispiel veranschaulicht den Punkt, dass viele verschiedene Treibmittel (hier Stickstoff) zur Bereitstellung von Mikrostrukturen, welche die gewünschte Morphologie zeigen, verwendet werden können. Tatsächlich ist einer der Hauptvorteile der vorliegenden Endung die Fähigkeit, die Herstellungsbedingungen so zu ändern, dass die biologische Wirksamkeit (d. h. mit Proteinen oder Lungensurfactant) erhalten bleibt oder Mikrostrukturen mit einer ausgewählten Porosität hergestellt werden.
  • X
  • Herstellung eines Pulvers aus perforierten Mikrostrukturen, enthaltend Ampicillin
  • Die folgenden Materialien wurden erhalten und zur Bereitstellung eines Ausgangsmaterials verwendet:
    20% Gew./Gew. Ampicillin, Biotech-Qualität (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)
    14,38% Gew./Gew. Hydroxyethylstärke (Ajinomoto, Japan)
    65,62% Gew./Gew. Dipalmitoylphosphatidylcholin (Genzyme, Cambridge, MA)
    Pertluorhexan (3M, St. Paul, MN)
    entionisiertes Wasser
  • 0,9 g Hydroxyethylstärke (HES) und 4,11 g Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) wurden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 10000 UpM ungefähr 2 Minuten (T = 45–50°C) in 75 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Die so erhaltene DPPC/HES-Dispersion wurde in einem Eisbad abgekühlt. 1,25 g Ampicillin wurden zugegeben, und man ließ 1 Minute (T = 5–10°C) mischen. 4,11 g Perfluorhexan (PFH) wurden dann während des Mischens tropfenweise zugegeben (T = 5–10°C). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die PFH-in-Wasser-Emulsion insgesamt nicht weniger als 4 Minuten mit dem Ultra-Turrax gemischt.
  • Ein Pulver aus perforierten Mikrostrukturen, umfassend Ampicillin, wurde durch Sprühtrocknen (Büchi, Minisprühtrockner 191, Schweiz) der Ampicillin enthaltenden Emulsion mit einer Geschwindigkeit von 5,5 ml/min erhalten. Die Eingangs- und Ausgangstemperatur des Sprühtrockners betrugen 90°C beziehungsweise 55°C. Die Vernebelungsluft und die Ansaugströme betrugen 1800 l/h beziehungsweise 100%. Ein rieselfähiges, weißes Pulver, umfassend poröse Mikrokügelchen, wurde erhalten.
  • XI
  • Wirkung des Sprühtrocknens auf die in vitro Wirksamkeit von Lungensurfactant
  • Die Wirksamkeit einer Zubereitung aus sprühgetrocknetem Lungensurfactant bei der Erniedrigung der Oberflächenspannung einer pulsierenden Luftblase wurde mit einer Zubereitung aus dem reinen Lungensurfactant verglichen. Lungensurfactant bovinen Ursprungs, Alveofact (Thomae, Biberach, Deutschland), und sprühgetrocknetes Lungensurfactant enthaltende Mikrohüllen wurden mit einer Konzentration von 10 mg/ml in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und man ließ 15 Minuten bei 37°C inkubieren. Vor der Analyse wurden die Surfactanttestlösungen unter Verwendung eines Vortex-Mischers 30 Sekunden kräftig geschüttelt. Die Proben wurden unter Verwendung eines Surfactometers mit pulsierender Luftblase bei 37°C (Modell EC-PBS-B, Electronics, Amherst, NY) gemäß den Vorschriften des Herstellers hinsichtlich ihrer Oberflächeneigenschaften analysiert. Man ließ die Surfactantlösungen 10 Sekunden bei einem minimalen Luftblasendurchmesser adsorbieren, und der Luftblasenzyklus wurde im automatischen Modus (20 Zyklen/Minute) durchgeführt. Für jedes Experiment wurden für ungefähr die ersten 10 Zyklen und dann wieder bei t = 2, 4 und 6 Minuten Messungen durchgeführt.
  • Der Hauptunterschied, der zwischen den Suspensionen von reinem und sprühgetrocknetem Surfactant beobachtet wurde, ist die Geschwindigkeit, mit der sie auf der Luftblasenoberfläche adsorbieren und somit die Spannung erniedrigen. Die sprühgetrockneten Materialien erforderten, verglichen mit 1 Zyklus für die Alveofactprobe, 6 Zyklen, um eine niedrige Oberflächenspannung zu erzielen. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Größenordnung der Spannung bei maximalem und minimalem Luftblasendurchmesser ungefähr gleich war.
  • Für die Alveofactdispersion erniedrigte sich die Spannung im ersten Zyklus von 32 mN/m bei maximalem Durchmesser auf 4 mN/m bei minimalem Durchmesser. Bei weiterer Pulsation wurde eine Gleichgewichtsschwingung mit einer maximalen Spannung max von 33 mN/m und einer minimalen Spannung min von 0 bis 1 mN/m erzielt. Für die Dispersion von sprühgetrockneten Lungenmikrohüllen erniedrigte sich die Spannung im ersten Zyklus von 36 mN/m bei maximalem Durchmesser auf 16 mN/m bei minimalem Durchmesser. Bei der sechsten Pulsation betrugen max und min 36 beziehungsweise 2 mN/m. Sowohl das reine Alveofact als auch die perforierten Mikrostrukturen mit sprühgetrocknetem Lungensurfactant erfüllen die Anforderungen an die maximale und minimale Oberflächenspannung für physiologisch wirksame Lungensurfactanten, wie durch Notter [R. H. Notter, in Surfactant Replacement Therapy (Hrsg. D. H. Shapiro und R. H. Notter), Alan R. Liss, New York, 1989] dargelegt, wobei diese Werte jeweils im Bereich von 35 mN/m bis etwa 5 mN/m liegen sollten. Dieses Beispiel veranschaulicht, dass die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung besonders als Ersatz oder zur Vermehrung von Lungensurfactant bei Patienten, die es benötigen, verwendbar sind.
  • XII
  • Herstellung eines Pulvers aus perforierten Mikrostrukturen, enthaltend Insulin
  • Die folgenden Materialien wurden erhalten und zur Bereitstellung eines Ausgangsmaterials verwendet:
    0,0045% Gew./Gew. menschliches Insulin (CalBiochem, San Diego, CA)
    17,96% Gew./Gew. Hydroxyethylstärke (Ajinomoto, Japan)
    82,04% Gew./Gew. Dipalmitoylphosphatidylcholin (Genzyme, Cambridge, MA)
    Perfluorhexan (3M, St. Paul, MN)
    entionisiertes Wasser
  • 1,35 g Hydroxyethylstärke (HES) und 6,16 g Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) wurden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 10000 UpM ungefähr 2 Minuten (T = 45–50°C) in 100 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Die so erhaltene DPPC/HES-Dispersion wurde dann in einem Eisbad abgekühlt. 3,4 mg Insulin wurden zugegeben, und man ließ 1 Minute (T = 5–10°C) mischen. 6,16 g Perfluorhexan (PFH) wurden dann während des Mischens tropfenweise zugegeben (T = 5–10°C). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die so erhaltene PFH-in-Wasser-Emulsion insgesamt nicht weniger als 4 Minuten mit dem Ultra-Turrax gemischt. Das Insulinmikrostrukturpulver wurde unter Verwendung eines Minisprühtrockners Modell 191 von Büchi (Büchi, Schweiz) erhalten. Die Insulin enthaltende Emulsion wurde mit einer Geschwindigkeit von 5,5 ml/min zugeführt. Die Eingangs- und Ausgangstemperatur des Sprühtrockners betrugen 80°C beziehungsweise 45°C. Die Vernebelungsluft und die Ansaugströme betrugen 1800 l/h beziehungsweise 100%. Ein rieselfähiges, weißes Pulver, umfassend poröse Mikrokügelchen, wurde erhalten.
  • XIII
  • Wirkung von Perflubron auf die in vitro Aktivität von DNAse I
  • Desoxyribonuclease I aus Rinderpankreas (DNAse I, Calbiochem, San Diego, CA) wurde mit 1 mg/ml in Perflubron dispergiert, und man ließ 1 Stunde inkubieren. Das Perflubron wurde dann unter Verwendung eines Speed Vac von Savant (Farmingdale, NY) abgedampft. Die Aktivität der mit Perflubron behandelten DNAse I, die Phosphodiesterbindungen von DNA zu spalten, wurde mit einer Zubereitung aus unbehandelter DNAse verglichen. Reihenverdünnungen einer DNAse-Lösung mit 1 mg/ml wurden mit 50 g DNA vereinigt und in 500 1 eines 10 mM Tris-HCl-Puffers (pH 6,3), der 0,15 mg/ml CaCl2 und 8,77 mg/ml NaCl enthielt, gelöst. Die Proben wurden auf einen Kreisschüttler gegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Der Zustand der DNA in jeder Probe nach der Inkubation wurde dann mit einem 1%igen Agarosegel, das Ethidiumbromid zur Sichtbarmachung enthielt, elektrophoretisch untersucht. Es wurde zwischen den Proben mit unbehandelter und mit Perflubron behandelter DNAse I kein Unterschied bei der DNA-Spaltung beobachtet.
  • XIV
  • Herstellung einer DNAse-Mikrodispersion in Perflubron
  • 1 ml der folgenden Lösung wurde hergestellt: 0,00001% Gew./Vol. Desoxyribonuclease I aus Rinderpankreas (DNAse I) (Calbiochem, San Diego, CA) und 0,001% Polyvinylpyrrolidon (PVP) (Sigma, St. Louis, MO) wurden in einer Lösung, die aus 0,121% Gew./Vol. Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Sigma), 0,0000015% Gew./Vol. CaCl2·2H2O (Sigma) und 0,0000877% Gew./Vol. NaCl (Sigma) bestand, gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde vor der Zugabe der DNAse oder von PVP auf 6,3 eingestellt.
  • 100 μl der DNAse/PVP-Lösung wurden in ein Teströhrchen mit 12 × 100 mm, das 5 ml Perfluoroctylethan (F-Tech, Japan) enthielt, gegeben. Das Röhrchen wurde verschlossen und 5 Sekunden in ein Beschallungsbad (Modell 3200 von Branson, Danbury, CT) getaucht, wobei eine milchige Dispersion in Perflubron erhalten wurde. Die Suspension wurde dann unter Verwendung eines Speed Vac (Modell SC 200) von Savant bis zur Trockene eingedampft. Die so erhaltenen getrockneten Mikrokügelchen wurden mit 7 ml Perflubron resuspendiert. Eine milchige DNAse/PVP-in-Perfluobron-Suspension wurde erhalten. Die Analyse der Teilchengröße erfolgte durch Laserbeugung (LA-700 von Horiba, Irvine, CA) in dem volumengewichteten Modus. Ein aliquoter Teil von ungefähr 20 bis 50 μl jeder Probe wurde in 9 bis 10 ml n-Dodecan verdünnt. Die Verteilungsform "3", ein Verhältnis der Brechungsindizes von 1,1 und die Fraktionszelle wurden verwendet. Die so erhaltene Mikrodispersion wies einen durchschnittlichen Tröpfchendurchmesser von 2,83 μm auf. Die Beispiele XIII und XIV zeigen deutlich die Durchführbarkeit der Herstellung von enzymatisch aktiven stabilisierten Dispersionen gemäß der vorliegenden Endung. Dieses Beispiel veranschaulicht ferner, dass zur Herstellung kompatibler Teilchen, die in den offenbarten Dispersionen verwendbar sind, mehrere Verfahren angewendet werden können.
  • XV
  • Herstellung eines Pulvers aus fluoreszenzmarkierten perforierten Mikrostrukturen durch Sprühtrocknen
  • Die folgenden Materialien wurden erhalten und zur Herstellung eines Ausgangsmaterials verwendet:
    0,2% Gew./Gew. Nitrobenzoyldiolphosphatidylcholin (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL)
    17,6% Gew./Gew. Hydroxyethylstärke (Ajinomoto, Japan)
    82,2% Gew./Gew. Dipalmitoylphosphatidylcholin (Genzyme, Cambridge, MA)
    Perfluorhexan (3M, St. Paul, MN)
    entionisiertes Wasser
  • 1 g Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und 10 mg Nitrobenzoyldiolphosphatidylcholin (NBD-PC) wurden in 4 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde dann unter Verwendung eines Speed Vac (Modell SC 200) von Savant entfernt. 0,9 g Hydroxyethylstärke (HES), 3,19 g Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und 75 ml entionisiertes Wasser wurden dann zu dem dünnen DPPC/NBD-PC-Film gegeben. Die oberflächenaktiven Mittel und die Stärke wurden dann unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Mischers (Modell T-25) mit 10000 UpM ungefähr 2 Minuten (T = 45–50°C) in der wässrigen Phase dispergiert. Die so erhaltene NBD-PC/DPPC/HES-Dispersion wurde in einem Eisbad abgekühlt. 4,11 g Perfluorhexan (PFH) wurden dann während des Mischens tropfenweise zugegeben (T = 5–10°C). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die so erhaltene PFH-in-Wasser-Emulsion auf dem Ultra-Turrax eine zusätzliche Zeitdauer von nicht weniger als 4 Minuten gemischt. Das Pulver aus fluoreszenzmarkierten Mikrohüllen wurde durch Sprühtrocknen (Büchi, Minisprühtrockner 191, Schweiz) erhalten. Die NBD-PC/DPPC/HES enthaltende Emulsion wurde mit einer Geschwindigkeit von 5,5 ml/min zugeführt. Die Eingangs- und Ausgangstemperatur des Sprühtrockners betrugen 100°C beziehungsweise 65°C. Die Vernebelungsluft und die Ansaugströme betrugen 1800 l/h beziehungsweise 100%. Ein rieselfähiges, gelbes Pulver, umfassend perforierte Mikrostrukturen, wurde erhalten.
  • XVI
  • Inhalationsverhalten einer Dispersion von perforierten Mikrostrukturen in Fluorkohlenstoff gegenüber wässrigen Liposomen
  • Das Vernebelungsprofil als Funktion des aerodynamischen Durchmessers einer Dispersion von sprühgetrockneten Mikrohüllen in Perflubron gegenüber einer liposomalen Dispersion auf wässriger Basis wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors von Andersen bewertet. Für die Experimente diente Druckluft als Träger und aerosolerzeugendes Gas. Eine Luftströmungsgeschwindigkeit von 7,5 l/min wurde bei einem Druck von 1,4 × 105 Pa (20 psi) eingestellt. Aerosole wurden mit einem Luftstrahlvernebler von DeVilbiss (DeVilbiss Co., Somerset, PA) erzeugt. Der Vernebler war mit einem Kaskadenimpaktor von Andersen (Sierra-Andersen 1 ACFM Nonviable Ambient Particle Sizing Sampler) verbunden. Die wässrige, liposomale Dispersion wurde durch Dispergieren von fluoreszenzmarkierten Mikrohüllen, die, wie in Beispiel XIV dargestellt, in Wasser hergestellt wurden, gefolgt von einer ungefähr 2-minütigen Beschallung mit einem Vibracell-Beschallungsgerät (Sonics Materials, Titansonde mit einem AD von 30 mm) mit einer Energie von 100 Watt (T = 22–25°C) hergestellt. Dieselben perforierten Mikrostrukturen wurden in PFOB suspendiert, um eine stabilisierte Dispersion bereitzustellen. 5 ml entweder einer Dispersion von fluoreszenzmarkierten Mikrohüllen mit 20 mg/ml in PFOB oder der wässrigen, fluoreszenzmarkierten Liposomen wurden 4 Minuten vernebelt. Die 8 Stufen des Impaktors wurden dann mit Chloroform : Methanol (2 : 1, Vol./Vol.) gewaschen. Der Extrakt jeder Stufe wurde dann in einen Messkolben mit 2 ml überführt und bis zur Eichmarke mit Chloroform : Methanol (2 : 1, Vol./Vol.) aufgefüllt.
  • Der Fluoreszenzgehalt der Extrakte wurde unter Verwendung der folgenden Bedingungen: ex = 481 nm und em = 528 nm gemessen und durch den Vergleich mit der Kurve eines externen Standards quantitativ bestimmt. Tabelle III führt die Kennzeichen jeder Stufe des Kaskadenimpaktors, das Inhalationsverhalten der vernebelten Mikrohüllen und Liposomen, auf. Die NBD-PC-Massenverteilung als Funktion des aerodynamischen Durchmessers wurde unter Verwendung von Kalibrationskurven berechnet, die von Gonda et al. [Gonda, I., Kayes, J. B., Groom, C. V. und Fildes, F. J. T.: Characterization of hydroscopic inhalation aerosols. In: Particle Size Analysis, 1981 (Hrsg. N. G. Stanlet-Wood und T. Allen), S. 31–43, Wiley Heyden Ltd., New York] beschrieben wurden und hier durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Ein Vergleich der zwei Verabreichungsträger zeigte, dass die Vernebelungsleistung bei den Liposomen größer war. Andererseits konnte mit den in Fluorkohlenstoff verabreichten Mikrostrukturen ein höherer Prozentgehalt der vernebelten Dosis in kleineren Atemwegsdurchmessern erzielt werden, was ihren kleineren durchschnittlichen aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD), der aufgrund ihrer hohlen, porösen Art erzielt wurde, widerspiegelt. Dieses Beispiel und die in Tabelle III direkt nachstehend gezeigten Ergebnisse veranschaulichen deutlich, dass mehrere verschiedene kolloidale Systeme, einschließlich sowohl Teilchendispersionen als auch liposomaler Zubereitungen, mit der vorliegenden Endung kompatibel sind.
  • Tabelle III Durchschnittliche aerodynamische Massendurchmesser von hohlen Mikrokügelchen gegenüber Liposomen
    Figure 00650001
  • XVII
  • Test mit einem Impaktor von Andersen zur Beurteilung der Aerosolleistung
  • Die Cromolynnatrium umfassenden Formulierungen, die in den Beispielen XVIII, XIX, XX und XXI beschrieben wurden, wurden unter Anwendung von allgemein anerkannten pharmazeutischen Verfahren untersucht. Das angewendete Verfahren war gemäß dem Verfahren der United States Pharmakopöe (USP) (Pharmacopeial Previews (1996) 22: 3065–3098), das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Der Impaktor von Andersen war, wie in den folgenden Beispielen dargestellt, mit dem jeweiligen Vernebler oder Inhalator mit festgelegter Dosierung verbunden und sammelte die in Aerosolform vernebelte Probe für eine bestimmte Dauer.
  • Extraktionsverfahren. Die Extraktion von allen Platten, dem Einlasskanal und dem Betätigungselement wurden in geschlossenen Fläschchen mit 10 ml eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Der Filter wurde eingesetzt, jedoch nicht untersucht, da das Polyacrylbindemittel die Analyse störte. Die Massenbilanz und die Tendenzen der Teilchengrößenverteilung zeigten, dass die Ablagerung auf dem Filter vernachlässigbar klein war. Die Platten wurden mit entionisiertem Wasser extrahiert.
  • Verfahren zur quantitativen Bestimmung. Cromolynnatrium wurde durch Absorptionsspektroskopie (Spektrophotometer DU640 von Beckman), bezogen auf die Kurve eines externen Standards, mit dem Extraktionslösungsmittel als Leerwert quantitativ bestimmt. Cromolynnatrium wurde unter Verwendung des Absorptionspeaks bei 326 nm quantitativ bestimmt.
  • Berechnungsverfahren. Für jede Formulierung wurde die Masse des Arzneistoffes in der Vorrichtung sowie im Einlasskanal (–1) und auf den Platten (0–7), wie vorstehend beschrieben, quantitativ bestimmt. Die Dosis an feinen Teilchen und der Anteil an feinen Teilchen wurden gemäß dem vorstehend erwähnten USP-Verfahren berechnet. Die Ablagerung im Rachen wurde als die Masse des Arzneistoffes definiert, die im Einlasskanal und auf den Platten 0 und 1 festgestellt wurde. Die durchschnittlichen aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) und geometrischen Standarddurchmesser (GSD) wurden durch Anpassung der experimentellen kumulativen Funktion mit logarithmischer Normalverteilung unter Verwendung einer Anpassungsroutine mit zwei Parametern bewertet. Die Ergebnisse derartiger Messungen sind in den nachfolgenden Beispielen dargestellt.
  • XVIII
  • Vernebelung von porösen teilchenförmigen Strukturen, umfassend Phosgholipide und Cromolynnatrium in Perfluoroctylethan unter Verwendung eines MicroMist-Verneblers
  • 40 mg der Mikrokügelchen auf Lipidbasis, die 50 Gew.-% Cromolynnatrium enthielten (wie aus Beispiel V), wurden durch Schütteln in 10 ml Perfluoroctylethan (PFOE) dispergiert, wobei eine Suspension gebildet wurde. Die Suspension wurde unter Verwendung eines MicroMist-Einmalverneblers (DeVilbiss) und eines PulmoAide-Druckluftkompressors (DeVilbiss) vernebelt, bis die Fluorkohlenstoffflüssigkeit abgegeben oder verdampft war. Wie vorstehend beschrieben, wurde ein Kaskadenimpaktor von Andersen zur Messung der so erhaltenen Teilchengrößenverteilung verwendet. Der Impaktor wurde zerlegt, und die Platten des Impaktors wurden mit Wasser extrahiert. Der Cromolynnatriumgehalt wurde durch UV-Absorption bei 326 nm gemessen. Der Anteil an feinen Teilchen ist das Verhältnis der in den Stufen 2 bis 7 abgelagerten Teilchen zu denen in allen Stufen des Impaktors abgelagerten. Die Masse an feinen Teilchen ist das Gewicht des in den Stufen 2 bis 7 abgelagerten Materials. Der Anteil in der tieferen Lunge ist das Verhältnis der in den Stufen 5 bis 7 des Impaktors abgelagerten Teilchen (die mit den Alveolen korrelieren) zu denen in allen Stufen abgelagerten. Die Masse in der tieferen Lunge ist das Gewicht des in den Stufen 5 bis 7 abgelagerten Materials. Tabelle N direkt nachstehend stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse bereit.
  • Tabelle IV
    Figure 00670001
  • XIX
  • Vernebelung von porösen, teilchenförmigen Strukturen, umfassend Phospholipide und Cromolynnatrium in Perfluoroctylethan, unter Verwendung eines Raindrop-Verneblers
  • Eine Menge von Mikrokügelchen auf Lipidbasis, die 50% Cromolynnatrium enthielten, wie aus Beispiel V, mit einem Gewicht von 40 mg wurde durch Schütteln in 10 ml Perfluoroctylethan (PFOE} dispergiert, wobei eine Suspension gebildet wurde. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Raindrop-Einmalverneblers (Nellcor Puritan Bennet), der mit einem PulmoAide-Druckluftkompressor (DeVilbiss) verbunden war, vernebelt, bis die Fluorkohlenstoffflüssigkeit abgegeben oder verdampft war. Ein Kaskadenimpaktor von Andersen wurde zur Messung der so erhaltenen Teilchengrößenverteilung auf die in den Beispielen XVII und XVIII beschriebene An und Weise verwendet. Tabelle V direkt nachstehend stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse bereit.
  • Tabelle V
    Figure 00680001
  • XX
  • Vernebelung einer wässrigen Cromolynnatriumlösung
  • Der Inhalt eines Plasikfläschchens, das eine Einheitsdosis einer Inhalationslösung von 20 mg Cromolynnatrium in 2 ml gereinigtem Wasser (Dey Laboratories) enthielt, wurde unter Verwendung eines MicroMist-Einmalverneblers (DeVilbiss) und eines PulmoAide®-Druckluftkompressors (DeVilbiss) vernebelt. Die Cromolynnatriumlösung wurde 30 Minuten vernebelt. Ein Kaskadenimpaktor von Andersen wurde zur Messung der so erhaltenen Teilchengrößenverteilung durch das vorstehend in Beispiel XVII beschriebene Verfahren verwendet. Tabelle VI direkt nachstehend stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse bereit. In dieser Hinsicht ist es selbstverständlich, dass die Formulierungen, die aus Fluorkohlenstoffsuspensionsmedien in den Beispielen XVIII und XIX vernebelt wurden, einen größeren Prozentgehalt der Ablagerung in der tieferen Lunge als die wässrige Lösung bereitstellten.
  • Tabelle VI
    Figure 00680002
  • XXI
  • Herstellung eines Inhalators mit festgelegter Dosierung mit Cromolynnatrium
  • Eine vorher abgewogene Menge der hohlen, porösen Cromolynnatriumteilchen, die in Beispiel V hergestellt wurden, wurde in eine Aluminiumdose mit 10 ml gegeben und 3–4 Stunden bei 40°C in einem Vakuumofen unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Die Menge des in die Dose gefüllten Pulvers wurde durch die Menge des Arzneistoffes bestimmt, der zur Bereitstellung einer gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlich war. Danach wurde die Dose unter Verwendung eines 50 μl Ventils DF31/SOact (Valois of America, Greenwich, CT) verbördelt und durch das Ansatzrohr unter Überdruck mit dem Treibmittel HFA-134a (DuPont, Wilmington, DE) gefüllt. Die Menge des Treibmittels in der Dose wurde durch Wiegen der Dose vor und nach der Füllung bestimmt.
  • Der gefüllte MDI wurde dann verwendet, um die Verabreichung von Cromolynnatrium unter Verwendung eines Dosieraerosols und eines Verneblers zu vergleichen. Insbesondere wurde eine Cromolynnatriumzubereitung vernebelt und, wie in Beispiel XVIII beschrieben, quantitativ bestimmt. Der MDI wurde dann mit dem Impaktor von Andersen verbunden und entladen. Für den Test wurden 5 Stöße verworfen und 20 Stöße wurden in den Impaktor von Andersen durchgeführt.
  • Ein Vergleich der Ergebnisse des Kaskadenimpaktors von Andersen hinsichtlich des vernebelten Cromolynnatriums und des mit dem MDI verabreichten Cromolynnatriums ist in 3 gezeigt. Wie aus der Figur ersichtlich ist, wird ein wesentlich größerer Prozentgehalt des vernebelten Arzneistoffes auf den Platten 5–7 festgestellt, was die erhöhte Leistungsfähigkeit für eine systemische Verabreichung durch Vernebelung zeigt.
  • XXII
  • Vernebelung von porösen teilchenförmigen Strukturen umfassend Gemische aus langkettigen/kurzkettigen Phospholipiden und Albuterolsulfat in Perflubron
  • Das sprühgetrocknete Pulver von Beispiel IV wurde mit einer Konzentration von 0,2 Gew.-% in Perflubron (Atochem, Frankreich) dispergiert, um die Vielfalt der vorliegenden Erfindung weiter zu veranschaulichen. Die so erhaltene stabilisierte Dispersion zeigte während 30 Minuten keine sichtbare Sedimentation und konnte mit einem Pulmo-Neb-Einmalvernebler (DeVilbiss, Somerset, PA) leicht vernebelt werden. Eine wesentliche Ablagerung des Pulvers wurde auf den Platten 4 und 5 eines Kaskadenimpaktors von Andersen festgestellt, was durch visuelle Prüfung beurteilt wurde und anzeigt, dass eine wesentliche Ablagerung in den menschlichen Sekundär- und Terminalbronchien wahrscheinlich ist.

Claims (18)

  1. Stabile respiratorische Dispersion zur Verwendung in Verneblern umfassend eine fluorchemische kontinuierliche Phase als ein Suspensionsmedium, in dem eine Vielzahl perforierter Mikrostrukturen dispergiert ist, die mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen, wobei das Suspensionsmedium im wesentlichen die perforierten Mikrostrukturen durchdringt.
  2. Dispersion gemäß Anspruch 1, wobei das Volumen des Suspensionsmediums, das durch die perforierte Mikrostruktur verdrängt wird, weniger als 70% des mittleren Mikrostrukturvolumens beträgt, das durch die Mikrostrukturgrenze definiert würde, wenn die Mikrostrukturen massiv wären.
  3. Dispersion gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die perforierten Mikrostrukturen eine oberflächenaktive Substanz enthalten, welche bevorzugt ausgewählt ist aus Phospholipiden, nichtionischen Detergenzien, nichtionischen Blockcopolymeren, ionischen oberflächenaktiven Substanzen, biokompatiblen fluorinierten oberflächenaktiven Substanzen und Kombinationen davon.
  4. Dispersion gemäß Anspruch 3 wobei die oberflächenaktive Substanz ein Phospholipid ist, welches bevorzugt ausgewählt ist aus Dilauroylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Disteroylphosphatidyl-cholin, Behenoylphosphatidylcholin, Arachidoylphosphatidylcholin und Kombinationen davon.
  5. Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Suspensionsmedium und die perforierten Mikrostrukturen einen Unterschied im Brechungsindex von weniger als 0,5 aufweisen.
  6. Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die perforierten Mikrostrukturen hohle poröse Mikrokügelchen umfassen.
  7. Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der biologische Wirkstoff auswählt ist aus Antiallergika, Bronchodilatoren, pulmonaren Lungensurfaktanten, Analgetika, Antibiotika, Leukotrienhemmer oder -antagonisten, Antihistaminika, antünflammatorisch wirksamen Substanzen, Antineoplastika, Anticholinergika, Anästhetica, Tuberkulosemitteln, Darstellungsmitteln, cardiovaskulären Mitteln, Enzymen, Steroiden, genetischem Material, viralen Vektoren, Antisense-Mitteln, Proteinen, Peptiden und Kombinationen davon.
  8. Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die perforierten Mikrostrukturen einen durchschnittlichen aerodynamischen Durchmesser zwischen 0,5 und 5 μm aufweisen.
  9. Verfahren zur Bildung einer stabilisierten respiratorischen Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welches folgende Schritte umfasst: Vereinigen einer Vielzahl perforierter Mikrostrukturen, die mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen mit einem vorbestimmten Volumen eines nichtwässrigen fluorchemischen Dispersionsmediums, um eine respiratorische Mischung bereitzustellen, wobei das Suspensionsmedium im wesentlichen die perforierten Mikrostrukturen durchdringt, und Mischen der respiratorischen Mischung um eine im wesentlichen homogene respiratorische Dispersion bereitzustellen.
  10. Verwendung einer flüssigen Fluorchemikalie zur Herstellung eines Medikaments für die Verabreichung eines biologischen Wirkstoffs über die Lunge, wobei das Medikament eine stabilisierte Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 umfasst, die durch einen Vernebler vernebelt wird, um ein in Aerosolform vernebeltes Medikament zu bilden, das den biologischen Wirkstoff umfasst, wobei das im Aerosolform vernebelte Medikament in einer Form vorliegt, um es mindestens einem Teil der Atemwege der Lunge eines betroffenen Patienten zu verabreichen, der dessen bedarf.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die stabilisierte Dispersion eine Umkehremulsion, eine Mikroemulsion oder eine Teilchendispersion umfasst.
  12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei der biologische Wirkstoff dem systemischen Kreislauf des Patienten zugeführt wird.
  13. Verfahren zur Stabilisierung einer respiratorischen Dispersion durch Verringerung anziehender Van-der-Waals-Kräfte, welches folgende Schritte umfasst: Bereitstellen einer Vielzahl perforierter Mikrostrukturen; Vereinigen der perforierten Mikrostrukturen mit einem fluorchemischen Suspensionsmedium, das mindestens eine Fluorchemikalie umfasst, wobei das Suspensionsmedium im wesentlichen die perforierten Mikrostrukturen durchdringt und das Suspensionsmedium und die Mikrostrukturen so ausgewählt sind, dass sie einen Wert von weniger als 0,5 als Unterscheid im Brechungsindex bereitstellen.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei das Volumen des Suspensionsmediums, welches durch die perforierten Mikrostrukturen verdrängt wird, weniger als 70% des mittleren Teilchenvolumens der perforierten Mikrostruktur beträgt.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei die perforierten Mikrostrukturen eine oberflächenaktive Substanz enthalten, welche bevorzugt ausgewählt ist aus Phospholipiden, nichtionischen Detergenzien, nichtionischen Blockcopolymeren, ionischen oberflächenaktiven Substanzen, biokompatiblen fluorinierten oberflächenaktiven Substanzen und Kombinationen davon.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die oberflächenaktive Substanz ein Phospholipid ist, welches bevorzugt ausgewählt ist aus Dilauroylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Disteroylphosphatidyl-cholin, Behenoylphosphatidylcholin, Arachidoylphosphatidylcholin und Kombinationen davon.
  17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei die perforierten Mikrostrukturen hohle poröse Mikrokügelchen umfassen.
  18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei der biologische Wirkstoff auswählt ist aus Antiallergika, Bronchodilatoren, pulmonaren Lungensurfaktanten, Analgetika, Antibiotika, Leukotrienhemmer oder -antagonisten, Antihistaminika, antiinflammatorisch wirksamen Substanzen, Antineoplastika, Anticholinergika, Anästhetica, Tuberkulosemitteln, Darstellungsmitteln, cardiovaskulären Mitteln, Enzymen, Steroiden, genetischem Material, viralen Vektoren, Antisense-Mitteln, Proteinen, Peptiden und Kombinationen davon.
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