DE69826267T2 - Haarwuchszusammensetzungen und deren verwendungen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Behandlung von Haarausfall und zur Förderung von Haarwachstum durch nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin-FKBP Liganden.
  • 2. Beschreibung verwandter Literatur
  • Haarausfall tritt in einer Reihe von Situationen auf. Diese schließen male pattern alopecia (charakteristischer musterförmiger Haarausfall von Männern), alopecia senilis, alopecia areata, Krankheiten, die mit grundsätzlichen Hautverletzungen oder Tumoren einhergehen und systemische Krankheiten wie Ernährungsstörungen und innere Sekretionsstörungen ein. Die Mechanismen, die zu Haarausfall führen, sind sehr kompliziert, können aber in einigen Umständen dem Alter, genetischer Disposition, der Aktivierung männlicher Hormone, Verlust der Blutzufuhr an Haarfollikel und Kopfhaut-Abnormalitäten zugeschrieben werden.
  • Die immunosuppressiven Arzneimittel FK506, Rapamycin und Cyclosporin sind wohlbekannt als potente T-Zellen-spezifische Immunsuppressiva und sind gegen Transplantatabstoßung nach Organtransplantation wirksam. Es wurde berichtet, dass die topische, nicht aber die orale Applikation von FK506 (Yamamoto et al., J. Invest. Dermatol., 1994, 102, 160–164; Jiang et al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 523–525) und Cyclosporin (Iwabuchi et al., J. Dermatol. Sci. 1995, 9, 64–69) Haarwachstum in dosis-abhängiger Weise stimuliert. Von einer Form des Haarausfalls, alopecia areata, weiß man, dass sie mit Autoimmun-Aktivitäten verbunden ist; daher ist anzunehmen, dass topisch verabreichte immunomodulatorische Verbindungen Wirksamkeit bei der Behandlung dieser Art von Haarausfall zeigen. Die Haarwachstums-stimulierenden Effekte von FK506 waren Gegenstand einer internationalen Patentanmeldung, die FK506 und verwandte Strukturen zur Stimulierung des Haarwachstums abdeckt (Honbo et al., EP 0 423 714 A2 ). Honbo et al. offenbaren die Verwendung von relativ großen trizyklischen Verbindungen, die für ihre immunosuppressiven Wirkungen bekannt sind, als Haar- revitalisierende Mittel.
  • Das Haarwachstum und die revitalisierenden Wirkungen von FK506 und verwandten Mitteln sind in vielen U.S. Patenten offenbart (Goulet et al., U.S. Patent No. 5,258,389; Luly et al., U.S. Patent No. 5,457,111; Goulet et al., U.S. Patent No. 5,532,248; Goulet et al., U.S. Patent No. 5,189,042; und Ok et al., U.S. Patent No. 5,208,241; Rupprecht et al., U.S. Patent No. 5,284,890; Organ et al., U.S. Patent No. 5,289,877). Diese Patente beanspruchen FK506-verwandte Verbindungen. Obwohl sie nicht Verfahren zur Haar-Revitalisierung beschreiben, offenbaren sie die bekannte Verwendung von FK506 zur Bewirkung von Haarwachstum. Ähnlich wie FK506 (und die beanspruchten Varianten im Honbo et al. Patent), sind die in diesen Patenten beanspruchten Verbindungen relativ groß. Außerdem betreffen die zitierten Patente immunomodulatorische Verbindungen zur Verwendung bei Autoimmunkrankheiten, für die die Wirkung von FK506 gut bekannt ist.
  • Andere U.S. Patente offenbaren die Verwendung von Cyclosporin und verwandten Verbindungen zur Haar-Revitalisierung (Hauer et al., U.S. Patent No. 5,342,625; Eberle, U.S. Patent No. 5,284,826; Hewitt et al., U.S. Patent No. 4,996,193). Diese Patente betreffen ebenfalls Verbindungen, die zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten bekannt sind, und zitieren die bekannte Verwendung von Cyclosporin und verwandten immunosuppressiven Verbindungen für Haarwachstum.
  • Allerdings unterdrücken immunosuppressive Verbindungen definitionsgemäß das Immunsystem und weisen auch andere toxische Nebenwirkungen auf. Daher besteht ein Bedürfnis nach nicht-immunosuppressiven, niedermolekularen Verbindungen, die als Haar-revitalisierende Verbindungen verwendbar sind.
  • Hamilton und Steiner offenbaren in U.S. Patent No. 5,614,547 neue Pyrrolidincarboxylat-Verbindungen, die an das Immunophilin FKBP12 binden und Nervenwachstum stimulieren, denen jedoch immunosuppressive Wirkungen fehlen. Unerwartet wurde nun entdeckt, dass diese nicht-immunosuppressiven Verbindungen das Haarwachstum mit einer Effizienz ähnlich der von FK506 fördern. Dennoch unterscheiden sie ihre neue niedermolekulare Struktur und ihre nicht immunosuppressiven Eigenschaften von FK506 und verwandten immunosuppressive Verbindungen des Standes der Technik.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verfahren zur Behandlung von Haarausfall oder zur Förderung von Haarwachstum in einem Tier bzw. dem Mensch, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilinen FKBP Liganden an das Tier bzw. den Menschen umfasst.
  • Wie sein Name nahelegt, hat der nicht immunosuppressive Neuroimmuno philin-FKBP Ligand, der im erfindungsgemäßen Verfahren und Arzneimittel verwendet wird, eine Affinität für FKBP-Typ Immunophiline und weist keine immunosuppressive Aktivität auf. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin-FKBP Ligand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem heterocyclischen Thioester oder Keton; einem heterocyclischen Ester oder Amid; einem N-Oxid eines heterocyclischen Esters, Amids, Thioesters, oder Ketons; einem N-gebundenen Harnstoff oder Carbamat eines heterocyclischen Thioesters; einem N-gebundenen Sulfonamid eines heterocyclischen Thioesters; und einem Pyrrolidinderivat.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Foto von C57 Black 6 Mäusen vor der Rasur für das Experiment. 1 zeigt den Zustand der Mäuse vor dem Experiment.
  • 2 ist ein Foto der mit Vehikel behandelten Mäuse nach sechs Wochen. 2 zeigt, dass weniger als 3% des rasierten Bereiches mit neuem Haarwachstum bedeckt wird, wenn das Vehikel (Kontrolle) verabreicht wird.
  • 3 ist ein Foto von Mäusen nach 6 Wochen, die mit 10 μM GPI 1046 behandelt wurden. 3 zeigt die bemerkenswerten Wirkungen von nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden, bei denen 90% der rasierten Fläche mit neuem Haarwachstum bedeckt werden.
  • 4 ist ein Foto von Mäusen nach 6 Wochen, die mit 30 μM GPI 1046 behandelt wurden. 4 zeigt die bemerkenswerte Fähigkeit von nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden, ein im wesentlich vollständiges Haar-Neuwachstum im rasierten Bereich zu erreichen.
  • 5 ist eine Balkengrafik, die die relativen Haarwachstumsindices von Mäusen, die mit einem Vehikel, FK506, und verschiedenen nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden behandelt worden waren, 19 Tage nach der Behandlung mit der jeweiligen angegebenen Verbindung zeigt. 5 zeigt das bemerkenswert frühe Haarwachstum, das von nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden gefördert wird.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • "Haarausfall" (Alopecia) bezeichnet mangelndes Haarwachstum und teilweisen oder vollständigen Haarverlust, einschließlich – ohne Beschränkung – androgenen Haarausfall (male pattern baldness), toxischen Haarausfall, alopecia senilis, alopecia areata, alopecia pelada und trichotillomania. Haarausfall resultiert, wenn der Pilarcyclus gestört ist. Das häufigste Phänomen ist eine Verkürzung des Haarwachstums oder der anagenen Phase aufgrund von Einstellung der Zellteilung. Diese resultiert in einem frühen Beginn der katagenen Phase, und infolgedessen lösen sich eine große Anzahl Haare in der telogenen Phase, während der die Follikeln sich von den dermalen Papillae ablösen, und die Haare fallen aus. Haarausfall hat eine Reihe von Aetiologien, einschließlich genetischer Faktoren, Alter, lokalen und systemischen Krankheiten, Fieberzuständen, mentaler Stress, hormonale Probleme, und Sekundärwirkungen von Arzneimitteln.
  • "GPI 1605" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00040001
  • "GPI 1046" bezeichnet 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00040002
  • "GPI 1312" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00040003
  • "GPI 1572" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00040004
  • "GPI 1389" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00050001
  • "GPI 1511" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00050002
  • "GPI 1234" bezeichnet eine Verbindung mit der Formel
  • Figure 00050003
  • "Isomere" bezeichnet unterschiedliche Verbindungen, die die gleiche Summenformel haben. "Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur in der Weise unterscheiden, wie die Atome räumlich angeordnet sind. "Enantiomere" sind Stereoisomerenpaare, die nicht überlagerbare Spiegelbilder voneinander darstellen. "Diastereomere" sind Stereoisomere, die nicht Spiegelbilder voneinander sind. "Racemische Mischung" bedeutet eine Mischung mit gleichen Teilen der einzelnen Enantiomere. Eine "nicht racemische Mischung" ist eine Mischung, die ungleiche Anteile der einzelnen Enantiomere oder Stereoisomere enthält.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen, das die gewünschte pharmakologische Aktivität hat und weder biologisch noch sonstwie unerwünscht ist. Das Salz kann mit anorganischen Säuren wie Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Kampfersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat gebildet werden. Beispiele für basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie das Natrium und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie z. B. das Calcium- und Magnesiumsalz, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin-Salze, N-Methyl-D-glucamin-Salze, und Salze mit Aminosäuren wie Arginin und Lysin ein. Die basischen stickstoffhaltigen Gruppen können auch quarternärisiert werden mit Mitteln einschließlich: Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden; und Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromid.
  • "Pilarcyclus" bezeichnet den Lebenszyklus von Haarfollikeln und schließt drei Phasen ein:
    • (1) die anagene Phase, der Zeitraum des aktiven Haarwachstums, der im Fall von Kopfhaar etwa drei bis fünf Jahre andauert;
    • (2) die katagene Phase, der Zeitraum, wenn das Wachstum aufört und der Follikel atrophiert, was im Fall von Kopfhaar etwa eine bis zwei Wochen dauert; und
    • (3) die telogene Phase, der restliche Zeitraum, in dem sich das Haar allmählich ablöst und schließlich ausfällt, was im Fall von Kopfhaar etwa drei bis vier Monate dauert.
  • Normalerweise befinden sich 80 bis 90 Prozent der Follikel in der anagenen Phase, weniger als 1 Prozent in der katagenen Phase, und der Rest in der telogenen Phase. In der telogenen Phase ist das Haar von gleichmäßigem Durchmesser mit einer leicht knollenartigen, nicht pigmentierten Wurzel. Im Gegensatz dazu hat in der anagenen Phase Haar eine große farbige Knolle an seiner Wurzel.
  • "Förderung des Haarwachstums" bezeichnet die Erhaltung, Induzierung, Stimulierung, Beschleunigung oder Revitalisierung der Haarkeimung.
  • "Behandlung von Haarausfall" bezeichnet:
    • (i) Verhinderung von Haarausfall in einem Mensch/Tier, der für Haarausfall eine Prädisposition hat; und/oder
    • (ii) Inhibierung, Verzögerung oder Verringerung von Haarausfall; und/oder
    • (iii) Förderung des Haarwachstums; und/oder
    • (iv) Verlängerung der anagenen Phase des Haarcyclus; und/oder
    • (v) Umwandlung von Vellus Haar zum Wachstum als terminales Haar. Terminales Haar ist grobes, pigmentiertes, langes Haar, bei dem die Knolle des Haarfollikels tief in der Dermis eingebettet ist. Vellus Haar andererseits ist feines, dünnes, nicht pigmentiertes, kurzes Haar, bei dem die Haarknolle oberflächlich in der Dermis angeordnet ist. Wenn Haarausfall voranschreitet, verändern sich die Haare vom terminalen zum Vellus-Typ.
  • Erfindungsgemäße Methoden
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Haarausfall oder zur Förderung von Haarwachstum in einem Tier bzw. dem Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden an dieses Tier bzw. den Menschen umfasst.
  • Das erfinderische Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung von male pattern alopecia (männlicher Haarausfall), alopecia senilis, alopecia areata, Haarausfall aufgrund von Hautverletzungen oder Tumoren, Haarausfall infolge von Krebstherapie wie z. B. Chemotherapie und Bestrahlung, und Haarausfall infolge von systemischen Störungen wie Essstörungen und inneren Sekretionsstörungen.
  • Nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin-FKBP Liganden
  • Der in den erfindungsgemäßen Methoden und Arzneimitteln verwendete nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin-FKBP Ligand ist eine niedermolekulare Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht und mit einer Affinität zu einem FKBP-Typ Immunophilin, wie FKBP12. Wenn die Verbindung an ein FKBP-Typ Immunophilin bindet, wurde festgestellt, dass sie die Prolyl-peptidyl cis-trans isomerase Aktivität, bzw. Rotamaseaktivität des Bindungsproteins hemmt. Unerwarteterweise zeigt sich, dass die Verbindung auch Haarwachstum stimuliert. Wie der Name nahelegt, fehlt der Verbindung jede signifikante immunosuppressive Aktivität.
  • Beispiele von nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden, die in den erfindungsgemäßen Methoden und Arzneimitteln verwendet werden können, werden nachstehend gezeigt.
  • I. HETEROCYCLISCHE THIOESTER UND KETONE
  • FORMEL I
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein worin gilt:
    A und B bilden zusammen mit den Stickstoff und Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatom(en) unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR2;
    X ist entweder O oder S;
    Z ist entweder S, CH2, CHR1 oder CR1R3;
    W und Y sind unabhängig O, S, CH2 oder H2;
    R1 und R3 sind unabhängig C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit (Ar1)n, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl, und Ar2;
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 linearem oder verzweigtem Alkyl, C2-C4 linearem oder verzweigtem Alkenyl, und Hydroxy; und
    Ar1 und Ar2 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder umfasst; und worin der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus O, N, und S ausgewählt werden.
  • Brauchbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl ein.
  • FORMEL II
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel II
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    n ist 1 oder 2;
    X ist O oder S;
    Z wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S, CH2, CHR1, und CR1R3;
    R1 und R3 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C3 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, und Ar1, worin das Alkyl, Alkenyl oder Ar1 unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Nitro, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Amino, und Ar1;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, und Ar1; und
    Ar1 ist Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Fluorenyl, Thioindolyl oder Naphthyl, worin das Ar1 unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Trifluoromethyl, Hydroxy, Nitro, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II werden in TABLE I (Tabelle I) angegeben:
  • TABLE I
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Bevorzugte Verbindungen von TABLE I sind namentlich Folgende:
    • 1 (2S)-2-({1-Oxo-5-phenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin
    • 2 3,3-Dimethyl-1-[(2S)-2-(5-(3-pyridyl)pentanoyl)-1-Pyrrolidin]-1,2-pentandion
    • 3 (2S)-2-({1-Oxo-4-phenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)pyrrolidin
    • 9 2-Phenyl-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 10 2-Phenyl-1-ethyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat
    • 11 (3-Thioindolyl)methyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 12 2-Phenyl-1-ethyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 14 2-Phenyl-1-ethyl-1-(2-phenyl-1,2-dioxoethyl)-2-piperidincarbothioat
    • 28 2-Phenyl-1-ethyl(2S)-1-(1-cyclopentyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 29 3-Phenyl-1-propyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-piperidincarbothioat
    • 30 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 31 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 32 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 33 4-Phenyl-1-butyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 34 4-Phenyl-1-butyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 35 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 36 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 37 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 38 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 39 4-Phenyl-1-butyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylbutyl)-2-piperidincarbothioat
    • 40 1,5-Diphenyl-3-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat
    • 41 1,5-Diphenyl-3-mercaptopentyl-1-(3-phenyl-1,2-dioxoethyl)-2-piperidincarbothioat
    • 42 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)piperidin-2-carbothioat
    • 43 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propyl-1-(2-phenyl-1,2-dioxoethyl)piperidin-2-carbothioat
    • 44 3-(1-Naphthyl)-1-propyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)piperidin-2-carbothioat
    • 45 3,3-Di(para-fluoro)phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 46 4,4-Di(para-fluorophenyl)butyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 47 3-(1-Naphthyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 48 2,2-Diphenylethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1H-2-pyrrolidincarbothioat
    • 49 2,2-Diphenylethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 50 3,3-Diphenylpropyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 51 3-[9-(Trifluoromethyl)phenyl]propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 52 3-(2-Naphthyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 53 3-(2-Naphthyl)propyl(2R,S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 54 3-(3-Chlorophenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 55 3-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 56 3-(1-Biphenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 57 3-(2-Fluorophenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 58 3-(3-Fluorophenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 59 4-Phenylbutyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 60 3-Phenylpropyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 61 3-(2-Chlorophenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 62 3-(2-Chlorophenyl)propyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 63 3-(2-Fluorophenyl)propyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 64 3-(3-Fluorophenyl)propyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidincarbothioat
    • 65 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat
    • 66 (2S)-2-({1-Oxo-4-phenyl}-butyl-1-(2-Cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)pyrrolidin
    • 67 2-({1-Oxo-4-phenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)pyrrolidin
    • 68 2-({1-Oxo-6-phenyl}-hexyl-1-(2-Cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)piperidin
    • 69 2-({1-Oxo-[2-{2'-phenyl}ethyl]-4-phenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)piperidin
    • 70 1-{(2S)-2-[5,5-di(4-Fluorophenyl)pentanoyl]-2-pyrrolidin}-3,3-dimethyl-1,2-pentandion
    • 71 3,3-Dimethyl-1-[2-(4-phenylpentanoyl)piperidino]-1,2-pentandion
  • FORMEL III
  • Außerdem kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel III
    Figure 00160001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A, B, und C sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR2;
    X ist O oder S;
    Z ist S, CH2, CHR1 oder CR1R3;
    R1 und R3 sind unabhängig C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder mit (Ar1)n substituiertes C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder mit C3-C8 Cycloalkyl substituiertes C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, und Ar2;
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl, und Hydroxyl; und
    Ar1 und Ar2 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder umfasst; und worin der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus O, N, und S, enthält.
  • Bevorzugte Verbindungen von Formel III werden in TABLE II angegeben.
  • TABLE II
    Figure 00170001
  • FORMMEL IV
  • Alternativ kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00170002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A, B, C und D sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR2;
    X ist O oder S;
    Z ist S, CH2, CHR1 oder CR1R3;
    R1 und R3 sind unabhängig C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit (Ar1), C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl, und Ar2;
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl, und Hydroxyl; und
    Ar1 und Ar2 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder umfasst; und worin der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV werden in TABLE III angegeben.
  • TABLE III
    Figure 00180001
  • FORMEL V
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann außerdem eine Verbindung der Formel V:
    Figure 00190001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    A und B bilden zusammen mit V und dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der außer V ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR4;
    R4 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C9 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar3, worin R4 entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Carbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Thioalkyl, Alkylthio, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminocarboxyl, und Ar4;
    Ar3 und Ar4 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt und wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S; und
    R1, R2, W, X, Y, und Z sind wie in Formel I oben definiert.
  • II. HETEROCYCLISCHE ESTER UND AMIDE
  • FORMEL VI
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00200001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A und B bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der außer dem Stickstoffatom ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR1;
    X ist O oder S;
    Z ist O, NH oder NR1;
    W und Y sind unabhängig O, S, CH2 oder H2;
    R1 ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit (Ar1)n, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl, und Ar2;
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, worin Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl, und Hydroxyl; und
    Ar1 und Ar2 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; und wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus O, N, und S ausgewählt werden.
  • Geeignete carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung Naphthyl, Indolyl, Furyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Fluorenyl und Phenyl ein.
  • FORMEL VII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel VII:
    Figure 00210001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A, B und C sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR1;
    R1 ist C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n und C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit (Ar1)n:
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1; und
    Ar1 ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; und wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus O, N, und S ausgewählt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel VII, ist der heterocyclische Ester oder Amid die Verbindung GPI 1572 mit der Formel
  • Figure 00220001
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Formel VII Verbindungen gilt:
    A ist CH2;
    B ist CH2 oder S;
    C ist CH2 oder NH;
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Phenylpropyl und 3-(3-pyridyl)propyl; und
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,1-Dimethylpropyl, Cyclohexyl, und tert-Butyl.
  • Spezielle Beispiele dieser Ausführungsform sind in TABLE IV angegeben.
  • TABLE IV
    Figure 00220002
  • FORMEL VIII
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 00220003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A, B, C und D sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR1;
    R1 ist C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus (Ar1)n und C1–C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit (Ar1)n ausgewählt werden;
    n ist 1 oder 2;
    R2 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1; und
    Ar1 ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; und wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus O, N, und S ausgewählt werden.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Formel VIII Verbindungen gilt:
    A ist CH2;
    B ist CH2;
    C ist S, O oder NH;
    D ist CH2;
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Phenylpropyl und (3,4,5-Trimethoxy)phenylpropyl; und
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,1-Dimethylpropyl, Cyclohexyl, tert-Butyl, Phenyl, und 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
  • Spezielle Beispiele dieser Ausführungsform werden in TABLE V angegeben.
  • TABLE V
    Figure 00240001
  • FORMEL IX
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00240002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    A und B, zusammen mit V und dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, formen einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der außer V ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR ausgewählt werden;
    R ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C9 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar3, worin R entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Carbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Thioalkyl, Alkylthio, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminocarboxyl, und Ar4;
    Ar3 und Ar4 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig ausgewählt werden aus O, N, und S; und
    R1, R2, W, X, Y, und Z sind wie in Formel VI oben definiert.
  • III. N-OXIDE VON HETEROCYCLISCHEN ESTERN, AMIDEN, THIOESTERN UND KETONEN
  • FORMEL X
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel X
    Figure 00250001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A und B bilden, zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatom(en) unabhängig ausgewählt aus CH, CH2, O, S, SO, SO2, N, NH, und NR1;
    W ist O, S, CH2, oder H2;
    R ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, das ggf. mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, und Ar2;
    Ar1 und Ar2 werden unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-naphthyl, 2-napthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl und Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino;
    X ist O, NH, NR1, S, CH, CR1, oder CR1R3;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhän gig aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert ist; worin ein beliebiges Kohlenstoffatom des Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls ersetzt ist durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 Brückenalkyl, worin eine Brücke gebildet wird zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthalten, und so ein Ring gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist ein aromatisches Amin oder ein tertiäres Amin, das zum entsprechenden N-Oxid oxidiert wurde;
    das aromatische Amin ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, oder Isochinolinyl, die entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden;
    das tertiäre Amin ist NR4R5R6, worin R4, R5, und R6 unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert sind; und wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR1, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    Ar ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chinolinyl, und Isochinolinyl; und
    R1 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, oder Y-Z.
  • FORMEL XI
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XI
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, G und J sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR1;
    W ist O, S, CH2 oder H2;
    R ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, und Ar1;
    Ar1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-napthyl, 2-napthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, und Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino;
    X ist O, NH, NR1, S, CH, CR1, oder CR1R3;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert sind; und wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette gebildet wird, die das Heteroatom enthalten, und so ein Ring gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist ein aromatisches Amin oder ein tertiäres Amin, das zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    das aromatische Amin ist Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, und Isochinolinyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden;
    das tertiäre Amin ist NR4R5R6, worin R4, R5, und R6 unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt werden; wobei das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert sind; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR1, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    Ar ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chinolinyl, und Isochinolinyl; und
    R1 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, oder Y-Z.
  • FORMEL XII
  • Außerdem kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XII
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, und G sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR1;
    W ist O, S, CH2, oder H2;
    R ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl und Ar1 ausgewählt werden;
    Ar1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-napthyl, 2-napthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl und Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden;
    X ist O, NH, NR1, S, CH, CR1, oder CR1R3;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert sind; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, worin der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist ein aromatisches Amin oder ein tertiäres Amin, das zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    das aromatische Amin ist Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, oder Isochinolinyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden;
    das tertiäre Amin ist NR4R5R6, worin R4, R5, und R6 unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt; wobei das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff und Ar ausgewählt werden; wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert sind; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls mit O, NH, NR1, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    Ar wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chinolinyl, und Isochinolinyl; und
    R1 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, oder Y-Z.
  • FORMEL XIII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00300001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    n ist 1, 2, oder 3, wodurch ein 5–7 gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird;
    W ist O, S, CH2, oder H2;
    R ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, und Ar1 ausgewählt werden;
    Ar1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-napthyl, 2-napthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl und Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino;
    X ist O, NH, NR1, S, CH, CR1, oder CR1R3;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist ein aromatisches Amin oder ein tertiäres Amin, das zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    das aromatische Amin ist Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, oder Isochinolinyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino ausgewählt werden;
    das tertiäre Amin ist NR4R5R6, worin R4, R5, und R6 unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt werden; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff und Ar ausgewählt werden; wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ar gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, Hydroxy, oder Carbonylsauerstoff substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ar gegebenenfalls durch O, NH, NR1, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    Ar wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Pyridazyl, Chinolinyl, und Isochinolinyl; und
    R1 und R3 sind Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, oder Y-Z.
  • Beispiele von Verbindungen der Formel XIII, wenn W O ist, werden in TABLE VI angegeben.
  • TABLE VI
    Figure 00320001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel XIII können aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:
    3-(2-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid;
    3-(4-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid;
    3-(2-Quinolyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid;
    3-(3-Quinolyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid;
    3-(4-Quinolyl)-1-propyl(2S)-1-(1,1-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid; und
    pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester, und Solvate davon.
  • FORMEL XIV
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XIV
    Figure 00330001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    A und B, zusammen mit V und dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind, bilden einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit, außer V, einem oder mehreren Heteroatom(en), die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR7 ausgewählt werden;
    R7 ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C9 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar3, worin R7 entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Carbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Thioalkyl, Alkylthio, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminocarboxyl, und Ar4;
    Ar3 und Ar4 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; und wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden; und
    R, W, X, Y, und Z sind wie in Formel X oben definiert.
  • IV. N-GEBUNDENE HARNSTOFFE UND CARBAMATE VON HETEROCYCLISCHEN THIOESTERN
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann außerdem eine Verbindung der Formel XV
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A und B bilden, zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring der, zusätzlich zum Stickstoffatom, ein oder mehrere weitere Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR3 ausgewählt werden;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff zur Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R3 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenyl kette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls an eine Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkylamino, Amido, Amino, Aminoalkyl, Azo, Benzyloxy, C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C1-C9 Alkoxy, C2-C9 Alkenyloxy, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Carbonyl, Carboxy, Cyano, Diazo, Ester, Formanilido, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Amino, Isocyano, Isonitrilo, Nitrilo, Nitro, Nitroso, Phenoxy, Sulfhydryl, Sulfonylsulfoxy, Thio, Thioalkyl, Thiocarbonyl, Thiocyano, Thioester, Thioformamido, Trifluoromethyl, und carbocyclischen und heterocyclischen Einheiten, including alicyclisch und aromatisch Strukturen; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; worin das heterocyclischen Ring contains 1–6 Heteroatom(en) unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S; und worin das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl ist gegebenenfalls substituiert in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    W ist O oder S; und
    U ist entweder O oder N, mit der Maßgabe, dass:
    wenn U O ist, dann ist R1 ein einsames Elektronenpaar und R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl; und
    wenn U N ist, dann werden R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl ausgewählt werden; oder R1 und R2 bilden zusammengenommen einen heterocyclischen 5 oder 6 gliedrigen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, und Piperazin.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclischen Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XV wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Fluorenyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • FORMEL XVI
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XVI
    Figure 00360001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, G und J sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH, oder NR3;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch o, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R3 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl oder Alkenyl kette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls an eine Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkylamino, Amido, Amino, Aminoalkyl, Azo, Benzyloxy, C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C1-C9 Alkoxy, C2-C9 Alkenyloxy, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Carbonyl, Carboxy, Cyano, Diazo, Ester, Formanilido, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Imino, Isocyano, Isonitrilo, Nitrilo, Nitro, Nitroso, Phenoxy, Sulfhydryl, Sulfonyl, Sulfoxy, Thio, Thioalkyl, Thiocarbonyl, Thiocyano, Thioester, Thioformamido, Trifluoromethyl, und carbocyclischen und heterocyclischen Einheiten, einschließlich alicyclischen und aromatischen Strukturen; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) unabhängig ausgewählt aus o, N, und S enthält; und wobei das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) substituiert ist mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    W ist O oder S; und
    U ist entweder O oder N, mit der Maßgabe, dass:
    wenn U O ist, dann ist R1 ein einsames Elektronenpaar und R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl; und
    wenn U N ist, dann werden R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl; oder R1 und R2 bilden zusammengenommen einen heterocyclischen 5 oder 6 gliedrigen Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, und Piperazin.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl ein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XVI wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • FORMEL XVII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel XVII
    Figure 00390001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, und G sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH, und NR3;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R3 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls an eine Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus Alkylamino, Amido, Amino, Aminoalkyl, Azo, Benzyloxy, C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C1-C9 Alkoxy, C2-C9 Alkenyloxy, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Carbonyl, Carboxy, Cyano, Diazo, Ester, Formanilido, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Imino, Isocyano, Isonitrilo, Nitrilo, Nitro, Nitroso, Phenoxy, Sulfhydryl, Sulfonylsulfoxy, Thio, Thioalkyl, Thiocarbonyl, Thiocyano, Thioester, Thioformamido, Trifluoromethyl, und carbocyclischen und heterocyclischen Einheiten, einschließlich alicyclischen und aromatischen Strukturen; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden; und wobei das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    W ist O oder S; und
    U ist entweder O oder N, mit der Maßgabe, dass:
    wenn U O ist, dann ist R1 ein einsames Elektronenpaar und R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl ausgewählt werden; und
    wenn U N ist, dann werden R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl; oder R1 und R2 bilden zusammengenommen einen heterocyclischen 5- oder 6 gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, und Piperazin.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XVII wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • FORMEL XVIII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann außerdem eine Verbindung der Formel XVIII
    Figure 00410001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    n ist 1, 2 oder 3;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) substituiert ist mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl ist gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R3 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, worin der Ring gegebenenfalls an eine Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus Alkylamino, Amido, Amino, Aminoalkyl, Azo, Benzyloxy, C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C1-C9 Alkoxy, C2-C9 Alkenyloxy, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Carbonyl, Carboxy, Cyano, Diazo, Ester, Formanilido, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Imino, Isocyano, Isonitrilo, Nitrilo, Nitro, Nitroso, Phenoxy, Sulfhydryl, Sulfonylsulfoxy, Thio, Thioalkyl, Thiocarbonyl, Thiocyano, Thioester, Thioformamido, Trifluoromethyl, und carbocyclischen und heterocyclischen Einheiten, einschließlich alicyclischen und aromatischen Strukturen; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden; und wobei das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    W ist O oder S; und
    U ist entweder O oder N, mit der Maßgabe, dass:
    wenn U O ist, dann ist R1 ein einsames Elektronenpaar und R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl ausgewählt werden; und
    wenn U N ist, dann werden R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Ar und C3-C8 Cycloalkyl ausgewählt werden; oder R1 und R2 bilden zusammengenommen einen heterocyclischen 5- oder 6- gliedrigen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, und Piperazin.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclischen Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XVIII wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • Exemplarische Verbindungen der Formel XVIII werden in TABLE VII dargestellt.
  • TABLE VII
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel XVIII werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-2S-1-[(2-methylbutyl)carbamoyl]Pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-2S-1-[(1',1'-Dimethylpropyl)carbamoyl]Pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-2S-1-[(cyclohexyl)Thiocarbamoyl]Pyrrolidin-2-carboxylat; und
    pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, und Solvaten davon.
  • FORMEL XIX
  • Außerdem kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XIX
    Figure 00450002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) substituiert ist mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl oder Alkenylkette enthaltend das Heteroatom unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, worin der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ist; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S, enthält; und worin das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar, substituiert ist; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist; und
    A, B, R1, R2, U, W, und X sind ansonsten wie in Formel XV definiert.
  • V. N-GEBUNDENE SULFONAMIDE VON HETEROCYCLISCHEN THIOESTERN
  • FORMEL XX
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann außerdem eine Verbindung der Formel XX
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    A und B, zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, bilden einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der außer dem Stickstoffatom ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR2;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden; worin ein aromatisches oder tertiäres Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder worin ein beliebiges Atom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigte Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar ausgewählt werden; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist; und
    R1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, Amino, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, und Sulfonyl ausgewählt werden, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Iso chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XX wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Fluorenyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Formel XX bilden A und B, zusammen mit den Stickstoff und Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring; und R2 ist C4-C7 verzweigtes Alkyl, C4-C7 Cycloalkyl, Phenyl, oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
  • In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der Formel XX wird die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(benzolsulfonyl)Pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(a-toluolsulfonyl)Pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(a-toluolsulfonyl)Pyrrolidin-2-carboxylat;
    1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl-N-(para-toluolsulfonyl)pipecolat; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, und Solvaten davon.
  • FORMEL XXI
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XXI
    Figure 00490001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, G und J sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR2;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder worin ein beliebiges Atom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, der entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; wobei die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) unabhängig ausgewählt aus O, N, und S enthält; wobei ein aromatisches oder tertiäres Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, oder Sulfonyl substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist; oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist; und
    R1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, Amino, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, und Sulfonyl ausgewählt werden, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXI wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Fluorenyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • FORMEL XXII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel XXII
    Figure 00520001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    E, F, und G sind unabhängig CH2, O, S, SO, SO2, NH oder NR2;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, der entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) unabhängig ausgewählt aus O, N, und S enthält; wobei ein aromatisches oder tertiäres Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Atom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl und C1-C4 verbrückendes Alkyl, wobei eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl oder Alkenylkette, die das Heteroatom enthält, unter Ausbildung eines Rings gebildet wird, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, oder Hydroxy substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist; und
    R1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, Amino, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, und Sulfonyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt wird.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclische Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl; Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXII wird Ar ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Fluorenyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • FORMEL XXIII
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XXIII
    Figure 00540001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    n ist 1, 2 oder 3;
    X ist entweder O oder S;
    Y ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) substituiert ist mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette mit dem Heteroatom unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, worin der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Z ist eine Einfachbindung, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) substituiert ist mit Amino, Halo, Haloalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, Sulfonyl, oder Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe, oder worin ein beliebiges Atom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 lineares oder verzweigtes Alkyl, C3-C4 lineares oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl, und C1-C4 verbrückendes Alkyl, worin eine Brücke zwischen dem Stickstoff und einem Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylkette mit dem Heteroatom unter Ausbildung eines Ringes gebildet wird, worin der Ring gegebenenfalls mit einer Ar-Gruppe kondensiert ist;
    Ar ist ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S, enthält; wobei ein aromatisches oder tertiäres Alkylamin gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid oxidiert ist;
    C und D sind unabhängig Wasserstoff, Ar, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, Carbonylsauerstoff, und Ar; worin das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, oder Hydroxy substituiert ist; wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls in einer oder mehreren Position(en) mit Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe substituiert ist, oder wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR2, S, SO, oder SO2 ersetzt ist; und
    R1 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar, C3-C8 Cycloalkyl, Amino, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl, und Sulfonyl, wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom von Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch O, NH, NR3, S, SO, oder SO2 ersetzt ist.
  • Verwendbare carbo- und heterocyclischen Ringe schließen ohne Beschränkung ein: Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthrace nyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, und Phenoxazinyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXIII wird Ar ausgewählt aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Furyl, Fluorenyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, und Thienyl.
  • Exemplarische Verbindungen der Formel XXIII sind in TABLE VIII angegeben. TABLE VIII
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    [mit Direct bond = Einfachbindung]
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel XXIII werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(benzolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(α-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat;
    3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(α-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat;
    1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl-N-(para-toluolsulfonyl)pipecolat; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, und Solvaten davon.
  • FORMEL XXIV
  • Außerdem kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand auch eine Verbindung der Formel XXIV
    Figure 00590001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    A, B, C, D, R1, X, Y, und Z sind wie in Formel XX oben definiert.
  • VI. PYRROLIDINDERIVATE
  • FORMEL XXV
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel XXV:
    Figure 00590002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    R1 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, worin das R1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, und Ar2;
    Ar1 und Ar2 werden unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-napthyl, 2-napthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl und Phenyl, worin das Ar1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino;
    X ist O, S, CH2 oder H2;
    Y ist O oder NR2, worin R2 ist Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl; und
    Z ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Z mit einem oder mehreren Substituenten sub stituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar1, C3-C8 Cycloalkyl, und C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl; oder Z ist das Fragment
    Figure 00600001
    worin gilt:
    R3 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, das unsubstituiert oder mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 substituiert ist;
    X2 ist O oder NR5, worin R5 aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt ist; und
    R4 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl substituiert mit Phenyl, und C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit Phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXV sind Z und R1 lipophil.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Formel XXV wird die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(4,5-dichlorophenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(4,5-dichlorophenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(4,5-methylendioxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(4,5-methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-cyclohexyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    (1R)-1,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    (1R)-1,3-diphenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    (1R)-1-cyclohexyl-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    (1R)-1-cyclohexyl-3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    (1R)-1-(4,5-dichlorophenyl)-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-4-cyclohexyl)butyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thienyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thiazolyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)ethyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    1,7-diphenyl-4-heptyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo-9-hydroxybutyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxamid;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-phenylalanin-ethyl-Ester;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-leucin-ethyl-Ester;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-phenylglycin-Ethylester;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-phenylalanin- Phenylester;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-phenylalanin-Benzylester;
    1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-Prolin]-L-isoleucin-Ethylester; und
    pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern und Solvaten davon.
  • FORMEL XXVI
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XXVI
    Figure 00620001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    R1 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, worin das R1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, und Ar2;
    Ar1 und Ar2 werden unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-napthyl, 2-napthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl und Phenyl, worin das Ar1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C9 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, und Amino;
    Z ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin Z mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar1, C3-C8 Cycloalkyl, und C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl; oder Z ist das Fragment
    Figure 00630001
    worin gilt:
    R3 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, das unsubstituiert oder mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 substituiert ist;
    X2 ist O oder NR5, worin R5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl; und
    R4 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl substituiert mit Phenyl, und C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit Phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVI wird R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, 2-Cyclohexyl, 4-cyclohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl, und 4-hydroxybutyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVI sind Z und R1 sind lipophil.
  • FORMEL XXVII
  • Außerdem kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand eine Verbindung der Formel XXVII
    Figure 00630002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, wobei gilt:
    Z' ist das Fragment
    Figure 00630003
    worin gilt:
    R3 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl oder unsubstituiertes Ar1, worin das Alkyl unsubstituiert oder mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 substituiert ist;
    X2 ist O oder NR5, worin R5 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt ist;
    R4 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl substituiert mit Phenyl, und C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit Phenyl; und
    Ar1 ist wie in Formel XXVI definiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVII ist Z' lipophil.
  • FORMEL XXVIII
  • Der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand kann auch eine Verbindung der Formel XXVIII sein
    Figure 00640001
    worin gilt:
    R1 ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C6 Cycloalkyl oder Ar1, worin das Alkyl oder Alkenyl unsubstituiert oder mit C3-C6 Cycloalkyl oder Ar2 substituiert ist;
    Ar1 und Ar2 werden unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-furyl, 2-thienyl, und Phenyl;
    X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel;
    Y ist Sauerstoff;
    Z ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Z mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl, C3-C6 Cycloalkyl, Pyridyl, und Phenyl mit jeweils einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus Wasserstoff und C1-C4 Alkoxy ausgewählt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVIII sind Z und R1 lipophil.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel XXVIII wird die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(2-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(4-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pyrrolidincarboxylat;
    3,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat;
    3,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat; und
    pharmazeutisch akzeptablen Salze, Estern, und Solvaten davon.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVIII wird die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat;
    3-(2-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat;
    3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat; und
    pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, und Solvaten davon.
  • In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der Formel XXVIII ist die Verbindung 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat und pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester und Solvate davon.
  • FORMEL XXIX
  • Ferner kann der nicht immunosuppressive Neuroimmunophilin FKBP Ligand auch eine Verbindung der Formel XXIX
    Figure 00660001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, oder Solvat davon sein, worin gilt:
    V ist C, N, oder S;
    A und B bilden zusammen mit V und dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5–7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der zusätzlich zu V, ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, N, NH, und NR;
    R ist entweder C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C9 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, oder Ar1, worin R entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Haloalkyl, Carbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Trifluoromethyl, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C4 Alkoxy, C2-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Thioalkyl, Alkylthio, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminocarboxyl, und Ar2;
    R1 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C9 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl oder Ar1, wobei das R1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche unabhängig aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C7 Cycloalkenyl, Hydroxy, und Ar2 ausgewählt werden;
    Ar1 und Ar2 sind unabhängig ein alicyclischer oder aromatischer, mono-, bi- oder tricyclischer, carbo- oder heterocyclischer Ring, worin der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; worin die individuelle Ringgröße 5–8 Glieder beträgt; worin der heterocyclische Ring 1–6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S ausgewählt werden;
    X ist O, S, CH2 oder H2;
    Y ist O oder NR2, worin R2 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; und
    Z ist C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl, worin das Z mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ar1, C3-C8 Cycloalkyl, und C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl oder C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl; oder Z ist das Fragment
    Figure 00670001
    worin gilt:
    R3 ist C1-C9 lineares oder verzweigtes Alkyl, das unsubstituiert oder mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 substituiert ist;
    X2 ist O oder NR5, worin R5 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl und C2-C6 lineares oder verzweigtes Alkenyl ausgewählt ist; und
    R4 wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl, C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl, C1-C5 lineares oder verzweigtes Alkyl substituiert mit Phenyl, und C2-C5 lineares oder verzweigtes Alkenyl substituiert mit Phenyl.
  • Alle Verbindungen der Formeln I–XXIX besitzen asymmetrische Zentren und können daher als Stereoisomerenmischungen oder als individuelle R- und S-Stereoisomere hergestellt werden. Die individuellen Stereoisomere können unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials, durch Auftrennung einer racemischen oder nicht-racemischen Mischung eines Zwischenprodukts in einem geeigneten Stadium der Synthese oder durch Auftrennung der Verbindungen der Formeln I–XXIX hergestellt werden. Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formeln I–XXIX individuelle Stereoisomere ebenso umfassen wie (racemische und nicht-racemische) Stereoisomeren-Mischungen. Vorzugsweise werden S-Stereoisomere in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Synthese von nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden
  • Die Verbindungen der Formeln XV to XIX können einfach durch Standardtechniken der organischen Chemie unter Verwendung des nachstehend abgebildeten allgemeinen Synthesewegs hergestellt werden. Wie in Scheme I beschrieben, kann die cyclische Aminosäure 1, geschützt mit geeigneten Blockierungsgruppen P am Aminosäurestickstoff, mit Thiolen RSH zu Thioestern 2 umgesetzt werden. Nach Entfernung der Schutzgruppe kann das freie Amin 3 mit einer Reihe von Isocyanaten oder Isothiocyanaten zu den Harnstoff- bzw. Thioharnstoff-Endprodukten umgesetzt werden. SCHEME I
    Figure 00680001
    Coupling method = Kupplungsmethode
    Deprotect = Schutzgruppenentfernung
  • Isocyanate (R'NCO) oder Isothiocyanate (R'NCS) 4 können bequem aus den entsprechenden, ohne weiteres zugänglichen Aminen durch Reaktion mit Phosgen oder Thiophosgen hergestellt werden, wie in Scheme II dargestellt wird.
  • SCHEME II
    Figure 00680002
  • Thiole R-SH können bequem aus den entsprechenden, einfach zugänglichen Alkoholen oder Halogeniden über eine zweistufige Ersetzung von Halogenid durch Schwefel hergestellt werden, wie in Scheme III beschrieben wird. Halogenide können mit Thioharnstoff umgesetzt werden und die entsprechenden Alkylthiouronium Salze zu den Thiolen RSH hydrolysiert werden. Wenn Alkohole als Ausgangsmaterial verwendet werden, können sie erst durch Standardmethoden in die entsprechenden Halogenide umgewandelt werden.
  • SCHEME III
    Figure 00690001
  • Die Verbindungen der Formeln XX to XXIV können ohne weiteres durch Standardtechniken der organischen Chemie unter Verwendung des nachstehend abgebildeten allgemeinen Synthesewegs erhalten werden. Wie in Scheme IV beschrieben wird, kann die cyclische Aminosäure 1, geschützt durch geeignete blockierende Gruppen am Aminosäurestickstoff mit Thiolen RSH zur Erzeugung von Thioestern 2 umgesetzt werden. Nach Entfernen der Schutzgruppe kann das freie Amin 3 mit verschiedenen Sulfonylchloriden 4 umgesetzt werden, so dass Endprodukte 5 in guter bis exzellenter Ausbeute erhalten werden. SCHEME IV
    Figure 00690002
    Coupling method: Kupplungsmethode
    Deprotect: Entfernung der Schutzgruppe
  • Thiole R-SH können bequem aus den entsprechenden leicht verfügbaren Alkoholen oder Halogeniden über eine zweistufige Ersetzung von Halogen durch Schwefel hergestellt werden, wie in Scheme V beschrieben wird. Halogenide können mit Thioharnstoff umgesetzt und die entsprechenden Alkylthiouroniumsalze zu Thiolen RSH hydrolysiert werden. Wenn Alkohole als die Ausgangsmaterialien verwendet werden, können sie erst durch Standardmethoden in die entsprechenden Halogenids umgewandelt werden.
  • SHEME V
    Figure 00700001
  • Die Verbindungen der Formeln XXV bis XXIX können durch eine Reihe von Synthesesequenzen hergestellt werden, die etablierte chemische Umwandlungen nutzen. Der allgemeine Weg zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Scheme VI beschrieben. N-Glyoxylprolinderivate können durch Umsetzung von L-Prolin- Methylester mit Methyloxalylchlorid hergestellt werden, wie in Scheme VI gezeigt wird. Die resultierenden Oxamate können mit einer Reihe von Kohlenstoff-Nukleophilen zu Zwischenprodukten umgesetzt werden. Diese Zwischenprodukte werden dann mit einer Reihe von Alkoholen, Amiden, oder geschützten Aminosäureresten zu den erfindungsgemäßen Prolylestern und Amiden umgesetzt. SCHEME VI
    Figure 00710001
    Coupling Method: Kupplungsmethode
  • Die substituierten Alkohole können durch eine Reihe von Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind. Wie in Scheme VII beschrieben ist, können Alkyl- oder Arylaldehyde zu Phenylpropanolen durch Reaktion mit Methyl(triphenyl-phosphoranyliden)acetat homologisiert werden, wodurch eine Reihe von trans-Cinnamaten erhalten werden; letztere können zu den gesättigten Alkoholen durch Reaktion mit Lithiumaluminumhydride im Überschuss, oder nacheinander durch Reduktion der Doppelbindung durch katalytische Hydrierung und Reduktion des gesättigten Esters mit geeigneten Reduktionsmitteln umgesetzt werden. Alternativ können die trans-Cinnamate durch Diisobutylaluminumhydrid zu (E)-Allylalkoholen reduziert werden.
  • SCHEME VII
    Figure 00710002
  • Längerkettige Alkohole können durch Homologisierung von Benzyl- und höheren Aldehyden erhalten werden. Alternativ können diese Aldehyde durch Umwandlung der entsprechenden Phenylessig- und höheren Säuren, und Phenethyl- und höheren Alkoholen erhalten werden.
  • Affinität zu FKBP12
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Verbindungen haben eine Affinität für das FK506 bindende Protein, insbesondere FKBP12. Die Inhibierung der Prolyl-peptidyl cis-trans Isomeraseaktivität von FKBP kann als Indikator dieser Affinität gemessen werden.
  • Ki Testverfahren
  • Die Inhibierung der Peptidyl-prolyl isomerase (Rotamase)-Aktivität der in den erfindungsgemäßen Methoden und Arzneimitteln verwendeten Verbindungen kann nach bekannten Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, bewertet werden (Harding et al., Nature, 1989, 341: 758–760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc., 115: 9923–9938). Diese Werte werden als apparente Ki's erhalten und werden für repräsentative Verbindungen in TABLE IX bis XVI dargestellt.
  • Die cis-trans Isomerisierung einer Alanin-Prolin-Bindung in einem Modellsubstrat, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid, wird spectrophotometrisch in einem Chymotrypsin-gekuppelten Assay beobachtet, der para-Nitroanilid aus der trans form des Substrats freisetzt. Die Inhibierung dieser Reaktion, die durch die Zugabe von unterschiedlichen Inhibitorkonzentrationen verursacht wird, wird bestimmt und die Daten als Veränderung der Reaktionsratenkonstante erster Ordnung als Funktion der Inhibitorkonzentration aufgetragen, so dass die apparenten Ki Werte erhalten werden.
  • In eine Plastikküvette werden 950 mL eiskalter Assaypuffer (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl), 10 mL FKBP (2.5 mM in 10 mM Tris-Cl pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol), 25 mL Chymotrypsin (50 mg/ml in 1 mM HCl) und 10 mL Testverbindung mit verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5 mL Substrat (Succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/mL in 2.35 mM LiCl in Trifluoroethanol) initiiert.
  • Die Absorption bei 390 nm über die Zeit wird 90 sec mit einem Spektrophotometer mitverfolgt und die Ratenkonstanten aus den Absorptions- über Zeit-Daten bestimmt. TABLE IX In Vitro Test Ergebnisse – Formeln I to V
    Verbindung Ki (nM)
    1 31
    2 210
    3 85
    9 104
    10 12
    11 299
    12 442
    14 313
    28 108
    29 59
    30 11
    31 8.7
    32 362
    33 1698
    34 34
    35 62
    36 7
    37 68
    38 8.9
    39 347
    40 1226
    41 366
    42 28
    43 259
    44 188
    45 31
    46 757
    47 21
    48 127
    49 1334
    50 55
    51 33
    52 6
    53 261
    54 37
    55 30
    56 880
    57 57
    58 79
    59 962
    60 90
    61 139
    62 196
    63 82
    64 163
    65 68
    66 306
    67 177
    68 284
    69 49
    70 457
    71 788
    TABLE X In Vitro Testergebnisse – Formeln VI bis IX
    Verbindung Ki (nM)
    80 215
    81 638
    TABLE XI In Vitro Testergebnisse – Formeln X bis XIV
    Verbindung Ki (nM)
    Mutterverbindung von Bsp. 6 (nicht oxidiert) 7.5
    95 (Bsp. 6) 225
    TABLE XII In Vitro Testergebnisse – Formeln XV to XIX
    Verbindung Ki (nM)
    101 +++
    102 ++
    103 ++
    104 ++
    105 ++
    106 +
    107 ++
    108 +++
    109 +++
    110 +++
    111 ++
    112 +++
    113 +++
    114 +++
    115 +++
    116 ++
  • Die relativen Potenzen der Verbindungen werden nach der folgenden Skala bewertet: ++++ bezeichnet Ki oder ED50 < 1 nM; +++ bezeichnet Ki oder ED50 von 1–50 nM; ++ bezeichnet Ki oder ED50 von 51–200 nM; + bezeichnet Ki oder ED von 201–500 nM. TABLE XIII In Vitro Testergebnisse – Formeln XX to XXIV
    Verbindung Ki (nM)
    117 +++
    118 ++
    119 ++
    120 ++
    121 ++
    122 +
    123 ++
    124 +++
    125 +++
    126 +++
    127 ++
    128 +++
    129 +++
    130 +++
    131 +++
    132 ++
  • Die relativen Potenzen der Verbindungen werden nach der folgenden Skala bewertet: ++++ bedeutet Ki oder ED50 < 1 nM; +++ bedeutet Ki oder ED50 von 1–50 nM; ++ bedeutet Ki oder ED50 von 51–200 nM; + bedeutet Ki oder ED von 201–500 nM.
  • TABLE XIV In Vitro Testergebnisse – Formeln XXV to XXIX
    Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Verabreichungsweg
  • Zur effektiven Behandlung von Haarausfall oder zur Förderung von Haarwachstum müssen die in den erfindungsgemäßen Methoden und Arzneimitteln verwendeten Verbindungen leicht einen Effekt auf die Zielflächen ausüben können. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch auf die Haut appliziert.
  • Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen zu geeigneten Salben hergerichtet werden, die die Verbindungen suspendiert oder gelöst in, z. B. Mischungen mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe enthalten: Mineralöl, petrolatum liquidum, weißem petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen- oder Polyoxypropylenverbindungen, emulgierendem Wachs und Wasser. Alternativ können die Verbindungen in geeignete Lotionen oder Cremes formuliert werden, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in z. B. einer Mischung aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile enthält: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Andere Verabreichungswege, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, werden von dieser Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Dosierung
  • Dosierungsspiegel in der Größenordnung von etwa 0.1 mg bis etwa 10,000 mg Wirkstoff sind bei der Behandlung der obigen Leiden brauchbar, mit bevorzugten Spiegeln von etwa 0.1 mg bis etwa 1,000 mg. Der spezifische Dosierungsspiegel für einen bestimmten Patienten wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung; Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des Patienten; Verabreichungszeit; Ausscheidungsgeschwindigkeit; Wirkstoffkombination; der Schwere der behandelten besonderen Krankheit und der Verabreichungsform. Typischerweise liefern in vitro Dosis-Wirkungs-Ergebnisse einen nützlichen Leitfaden zu geeigneten Dosierungen für die Verabreichung an Patienten. Studien in Tiermodellen sind ebenfalls hilfreich. Die Überlegungen zur Bestimmung geeigneter Dosierungsspiegel sind fachbekannt.
  • Die Verbindungen können mit anderen Haar-revitalisierenden Mitteln verabreicht werden. Spezifische Dosierungsspiegel für die anderen Haar-revitalisierenden Mittel werden von den zuvor angegebenen Faktoren und der Effektivität der Wirkstoffkombination abhängen.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und sollen sie nicht beschränken. Soweit nicht anders angegeben, sind alle Prozentangaben bezogen auf 100 Gew.-% der Endzusammensetzung.
  • Beispiel 1
  • Synthese von (2S)-2-({1-oxo-5-phenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin (1)
  • (2S)-2-(1-oxo-4-phenyl)butyl-N-benzyl Pyrrolidin
  • 1-Chloro-4-phenylbutan (1.78 g; 10.5 mmol) in 20 mL THF wurde zu 0.24 g (10 mmol) Magnesiumspänen in 50 mL THF am Rückfluss gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 5 Stunden refluxiert, und dann langsam zu einer refluxierenden Lösung von N-Benzyl-L-prolin-Ethylester (2.30 g (10 mmol) in 100 mL THF gegeben. Nach 2 Stunden weiterem Rückfluss wurde die Mischung abgekühlt und mit 5 mL 2 N HCl behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt (100 mL) und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und chromatographiert, Laufmittel 5 : 1 CH2Cl2 : EtOAc, so dass 2.05 g (64%) Keton als Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3; 300 MHz): 1.49–2.18 (m, 8H); 2.32–2.46 (m, 1H); 2.56–2.65 (m, 2H); 2.97–3.06 (m, 1H); 3.17–3.34 (m, 1H); 3.44–3.62 (m, 1H); 9.02–4.23 (m, 2H); 7.01–7.44 (m, 10H).
  • (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butylpyrrolidin
  • Das Keton (500 mg) und Palladiumhydroxid (20% auf Kohle, 50 mg) wurde bei 40 psi in einem Paar-Schüttler über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das freie Amin wurde als gelbes Öl erhalten (230 mg; 100%). 1H NMR (CDCl3; 300 MHz): 1.75–2.34 (m, 10H); 2.55 (m, 2H); 2.95 (dm, 1H); 3.45–3.95 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 7.37 (m, 5H).
  • (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butyl-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butylpyrrolidin (230 mg; 1.0 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) wurde bei 0°C Methyloxalylchlorid zugetropft (135 mg; 1.1 mmol). Nach 3 Stunden Rühren bei 0°C wurde die Reaktion mit gesättigter NH4Cl gequencht und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 20 : 1 CH2Cl2 : EtOAc, so dass 300 mg Oxamat als klares Öl erhalten wurden (98%). 1H NMR (CDCl3; 300 MHz): 1.68 (m, 4H); 1.91–2.38 (m, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.66–3.80 (m, 2H); 3.77, 3.85 (s, 3H total); 4.16 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.27 (m, 2H).
  • (2S)-2-({1-Oxo-S-phenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin (1)
  • Zu einer Lösung des obigen Oxamats (250 mg; 0.79 mmol) in wasserfreiem Ether (15 mL), abgekühlt auf –78°C, wurde 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid (0.8 mL einer 1.0 M Lösung in Ether; 0.8 mmol) gegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei –78°C während 2 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 mL gesättigter NH4Cl, gefolgt von 100 mL EtOAc abgebrochen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, konzentriert, und auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 50 : 1 CH2Cl2: EtOAc. Verbindung 1 wurde als klares Öl erhalten, 120 mg. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.67 (m, 4H); 1.70–2.33 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.52 (m, 2H); 4.17 (t, 2H, J = 6.2); 4.52 (m, 1H); 7.16–7.49 (m, 5H). Analyse berechnet für C2 2H31NO3 – H2O: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Gefunden: 70.48; H, 8.35; N, 3.69.
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2-Phenyl-1-ethyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat (10)
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von L-Prolinmethylester-Hydrochlorid (3.08 g; 18.60 mmol) in trockenem Methylenchlorid wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) behandelt. Nach Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter Stickstoffatmosphäre während 15 min wurde eine Lösung von Methyloxalylchlorid (3.20 g; 26.12 mmol) in Methylenchlorid (45 mL) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 1,5 h gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 50% Ethylacetat in Hexan, so dass 3.52 g (88%) des Produkts als rötliches Öl erhalten wurden. Mischung aus cis-trans Amid-Rotameren; Daten für das trans Rotamer werden angegeben. 1H NMR (CDCl3): δ 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H; 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran (THF) wurde auf –78°C abgekühlt und mit 14.2 mL einer 1.0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –78°C während drei Stunden wurde die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 mL) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das Rohmaterial, das nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten wurde, auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 2.10 g (75%) Oxamate als farbloses Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, je 3H); 1.75 (dm, 2H); 1.87–2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
  • (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Mischung aus Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL) und Methanol (50 mL) wurde bei 0°C 30 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf pH 1 mit 1 N HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt, und in 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert, so dass 1.73 g (87%) eines schneeweißen Feststoff entstanden, der keiner weiteren Reinigung mehr bedurfte. 1H NMR (CDCl3): δ 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, je 3H); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
  • 2-Phenyl-1-ethyl 1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat (10)
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure (241 mg; 1.0 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde Dicyclohexylcarbodiimid gegeben (226 mg; 1.1 mmol). Nach Rühren der resultierenden Mischung während 5 Minuten wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Phenylmercaptan (138 mg; 1.0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Die Mischung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert; der Rohrückstand wurde durch Flash-Cchromatographie (10 : 1 Hexan : EtOAc) gereinigt, so dass 302 mg (84%) Verbindung 10 als Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.85 (t, 3H, J = 7.5); 1.29 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.70–2.32 (m, 6H); 2.92 (t, 2H, J = 7.4); 3.22 (t, 2H, J = 7.4); 3.58 (m, 2H); 9.72 (m, 1H); 7.23–7.34 (m, 5H). Analyse berechnet für C20H27NO3S – 0.4 H2O: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Gefunden: C, 65.41; H, 7.49; N, 3.72.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 2-Phenyl-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat (9)
  • Methyl-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-piperidincarboxylat
  • Eine Lösung von Methylpipecolat Hydrochlorid (8.50 g; 47.31 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 mL) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (10.5 g; 103 mmol; 2.1 eq) behandelt. Nach 15 minütigem Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Methyloxalylchlorid (8.50 g; 69.4 mmol) in Methylenchlorid (75 mL) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 1,5 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 50% Ethylacetat in Hexan, so dass 9.34 g (86%) Produkt als rötliches Öl erhalten wurden. Mischung der cis-trans Amid-Rotamere; Daten werden für das trans-Rotamer angegeben. 1H NMR (CDCl3): δ 1.22–1.45 (m, 2H); 1.67–1.78 (m, 3H); 2.29 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.85, 3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, 1H).
  • Methyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarboxylat
  • Eine Lösung von Methyl 1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-piperidincarboxy lat (3.80 g; 16.57 mmol) in 75 mL Tetrahydrofuran (THF) wurde auf –78°C abgekühlt und mit 20.7 mL einer 1.0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –78°C während drei Stunden wurde die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 mL) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohmaterial auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 3.32 g (74%) Oxamate als farbloses Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, 3H); 1.21, 1.25 (s, je 3H); 1.35–1.80 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 5.32 (d, 1H).
  • 1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarbonsäure
  • Eine Mischung aus Methyl 1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarboxylat (3.30 g; 12.25 mmol), 1 N LiOH (15 mL) und Methanol (60 mL) wurde bei 0°C 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf pH 1 mit 1 N HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und in 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert, was 2.80 g (87%) schneeweißen Feststoff ergab, der keiner weiteren Reinigung mehr bedurfte. 1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (t, 3H); 1.21, 1.24 (s, je 3H); 1.42–1.85 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.42 (m, 1H); 5.31 (d, 1H).
  • 2-Phenyl-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat (9)
  • Zu einer Lösung von 1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarbonsäure (255 mg; 1.0 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg; 1.1 mmol) gegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung während 5 Minuten, wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Phenylmercaptan (138 mg; 1.0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridine (6 mg) in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert; Der Rohrückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (10 : 1 Hexan : EtOAc), so dass 300 mg (80%) Verbindung 9 als Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.94 (t, 3H, J = 7.5); 1.27 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.34–1.88 (m, 7H); 2.45 (m, 1H); 2.90 (t, 2H, J = 7.7); 3.26 (t, 2H, J = 7.7); 3.27 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7.24–7.36 (m, 5H). Analyse berechnet für C21H29NO3S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73. Gefunden: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78.
  • Beispiel 4
  • Synthese von 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-(4-thiazolidine)carboxylat (80)
  • 1-(1,2-Dioxo-2-methoxyethyl)2-(4-thiazolidine)-carboxylat
  • Eine Lösung von L-Thioprolin (1.51 g; 11.34 mmol) in 40 mL trockenem Methylenchlorid wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3.3 mL (2.41 g; 23,81 mmol) Triethylamin behandelt. Nach 30 Minuten Rühren dieser Mischung wurde eine Lösung von Methyloxalylchlorid (1.81 g; 14.74 mmol) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 1.5 Stunden gerührt, durch Celite abfiltriert, getrocknet und konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 10% MeOH in Methylenchlorid, so dass 2.0 g Oxamat als orange-gelber Feststoff erhalten wurden.
  • 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)2-(4-thiazolidine)carboxylat
  • 1-(1,2-Dioxo-2-methoxyethyl)2-(4-thiazolidine)-carboxylat (500 mg; 2.25 mmol), 3-Phenyl-1-propanol (465 mg; 3.42 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (750 mg; 3.65 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (95 mg; 0.75 mmol) und Kampfersulfonsäure (175 mg; 0.75 mmol) in 30 mL Methylenchlorid wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert, um Feststoffe zu entfernen, und chromatographiert (25% Ethylacetat/Hexan), so dass 690 mg Material erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.92–2.01 (m, 2H); 2.61–2.69 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 4.11–4.25 (m, 2H); 4.73 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7.12 (m, 3H); 7.23 (m, 2H).
  • 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-(4-thiazolidin)carboxylat (80)
  • Eine Lösung von 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)2-(4-thiazolidin)carboxylat (670 mg; 1.98 mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde auf –78°C abgekühlt und mit 2.3 mL einer 1.0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in Ether behandelt. Nach Rühren der Mischung während 3 Stunden, wurde sie in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, in Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 380 mg der Verbindung von Beispiel 4 als gelbes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.62–1.91 (m, 3H); 2.01 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 3.26–3.33 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H). Analyse berechnet für C20H27NO4S: C, 63.63; H, 7.23; N, 3.71. Gefunden: C, 64.29; H, 7.39; N, 3.46.
  • Beispiel 5
  • Synthese von 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-(4-thiazolidine)carboxylat (81)
  • Die Verbindung von Beispiel 5 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei 3-(3-Pyridyl)-1-propanol in der letzten Stufe verwendet wurde, so dass 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-(4-thiazolidine)carboxylat erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.89 (t, 3H, J = 7.3); 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.77 (q, 2H, J = 7.3); 2.03 (tt, 2H, J = 6.4, 7.5); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.20 (dd, 1H, J = 4.0, 11.8); 3.23 (dd, 1H, J = 7.0, 11.8); 4.23 (t, 2H, J = 6.4); 4.55 (d, 2H, J = 8.9); 5.08 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0); 7.24 (m, 1H); 8.48 (m, 2H). Analyse berechnet für C19H26N2O4S – 0.5 H2O: C, 58.89; H, 7.02; N, 7.23. Gefunden: C, 58.83; H, 7.05; N, 7.19.
  • Beispiel 6
  • Synthese von 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid (95)
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von L-Prolinmethylester Hydrochlorid (3.08 g; 18.60 mmol) in trockenem Methylenchlorid wurde auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) behandelt. Nach Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten wurde eine Lösung von Methyloxalylchlorid (3.20 g; 26.12 mmol) in Methylenchlorid (45 mL) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C während 1.5 hour gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 50% Ethylacetat in Hexan, so dass 3.52 g (88%) Produkt als rötliches Öl erhalten wurden. Mischung der cis-trans Amid-Rotamere; Daten werden für das trans-Rotamer angegeben. 1H NMR (CDCl3): δ 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran (THF) wurde auf –78°C gekühlt und mit 14.2 mL einer 1.0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –78°C während drei Stunden wurde die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen (100 mL) und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rohmaterial auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 2.10 g (75%) Oxamat als farbloses Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, je 3H); 1.75 (dm, 2H); 1.87–2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
  • (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl-2-pyrrolidincarboxylat (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), und Methanol (50 mL) wurde bei 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf pH 1 mit 1 N HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und in 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert, so dass 1.73 g (87%) schneeweißer Feststoff erhalten wurden, der keiner weiteren Reinigung bedurfte. 1H NMR (CDCl3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, je 3H); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Mischung von (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure (4.58 g; 19 mmol), 3-Pyridinpropanol (3.91 g; 28.5 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (6.27 g; 30.4 mmol), Kampfersulfonsäure (1.47 g; 6.33 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (773 mg; 6.33 mmol) in Methylenchlorid (100 mL) wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung der Feststoffe durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit mehreren Portionen Ether verrieben und die Etherportionen zur Entfernung von Feststoffen durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das konzentrierte Filtrat wurde auf einer Flashsäule (Gradientenelution, 25% Ethylacetat in Hexan zu reinem Ethylacetat) gereinigt und so 5.47 g (80%) GPI 1046 als farbloses Öl erhalten (Teilhydrat). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, je 3H); 1.63–1.89 (m, 2H); 1.90–2.30 (m, 4H); 2.30–2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45. Analyse berechnet für C20H28NO4 – 0.25 H2O: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68. Gefunden: C, 66.01; H, 7.85; N, 7.64.
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, N-Oxid (95)
  • Eine Lösung von 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (190 mg; 0.52 mmol) und m-Chloroperbenzoesäure (160 mg eines 57%–86% Materials, 0.53 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 mL) bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und zwei mal mit 1 N NaOH gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet und konzentriert und das Rohmaterial chromatographiert, Laufmittel 10% Methanol in Ethylacetat, so dass 130 mg Verbindung 95 von Beispiel 6 erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.83 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.75–2.23 (m, 8H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (t, 2H, J = 6.3); 4.17 (dd, 2H, J = 6.3); 4.51 (m, 1H); 7.16–7.22 (m, 2H); 8.06–8.11 (m, 2H). Analyse berechnet für C20H28N2O5 – 0.75 H2O: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. Gefunden: C, 61.79; H, 7.58; N, 7.23.
  • Beispiel 7
  • Synthese von 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptyl-2S-1-[(2-methylbutyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-carboxylat (101)
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propylchlorid
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Pyridyl)-1-propanol (10 g; 72.4 mmol) in Chloroform (100 mL) wurde eine Thionylchloridlösung (12.9 g; 108.6 mmol) in Chloroform (50 mL) getropft. Die resultierende Mischung wurde 1 h am Rückfluss gehalten, dann in eiskalte 50%ige Kalilauge gegossen (150 mL). Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase getrocknet, konzentriert und auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 40% Ethylacetat in Hexan, so dass 10 g (65%) des Chlorids als klares Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.02–2.11 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 8.45 (m, 2H).
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptan
  • Eine Mischung von 3-(3-Pyridyl)-1-propylchlorid (3 g; 19.4 mmol) und Thioharnstoff (1.48 g; 19.4 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde während 24 Stunden am Rückfluss gehalten. 15 mL einer 0.75 N Natronlauge wurden zugegeben und die Mischung während weiterer 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Auftrennung des rohen Thiol auf einer Kieselgelsäule, Laufmittel 50% Ethylacetat in Hexan, ergab 1.2 g 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptan als klare Flüssigkeit. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 7.81 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 8.42 (m, 2H).
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)Pyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus N-(tert-butyloxycarbonyl)-(S)-Prolin (3.0 g; 13.9 mmol); 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptan (3.20 g; 20.9 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (4.59 g; 22.24 mmol), Kampfersulfonsäure (1.08 g; 4.63 mmol), und 4-Dimethylaminopyridin (0.60 g; 4.63 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 mL) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (50 mL) und Wasser (100 mL) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel Ethylacetat, so dass 4.60 g (95%) Thioester als dickes Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H); 1.70–2.05 (m, 5H); 2.32 (m, 1H); 2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 8.48 (m, 2H).
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptylpyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Lösung von 3-(3-Pyridyl)-1-mercaptyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (4.60 g; 13.1 mmol) in Methylenchlorid (60 mL) und Trifluoressigsäure (6 mL) wurde bei Raumtemperatur während drei Stunden gerührt. Gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben, bis der pH basisch war, und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, so dass 2.36 g (75%) freies Amin als dickes Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.87–2.20 (m, 6H); 2.79 (m, 2H); 3.03–3.15 (m, 4H total); 3.84 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.57 (m, 2H).
  • 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptyl-2S-1-[(2-methylbutyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-carboxylat (101)
  • Eine Lösung von 2-Methylbutylamin (113 mg; 1.3 mmol) und Triethylamin (132 mg; 1.3 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) wurde zu einer Lösung von Triphosgene (128 mg; 0.43 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 1 h gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptylpyrrolidin-2-carboxylat (300 mg; 1.3 mmol) in 5 mL Methylenchlorid wurde zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt und dann zwischen Wasser und einer 1 : 1 Mischung aus Ethylacetat und Hexan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass 250 mg (55%) der Verbindung des Beispiels 7 als Öl erhalten wurden (Verbindung 101, Table VII). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.89–0.93 (m, 6H); 1.10–1.20 (m, 1H); 1.27 (s, 1H); 1.36–1.60 (m, 2H); 1.72 (s, 2H); 1.97–2.28 (m, 6H); 2.70–2.75 (m, 2H); 2.92–3.54 (m, 6H); 4.45–4.47 (m, 1H); 7.21–7.29 (m, 1H); 7.53–7.56 (dd, 1H); 8.46–8.48 (s, 2H).
  • Beispiel 8
  • Synthese von 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-2S-1-[(1',1'-Dimethylpropyl)- carbamoyl]pyrrolidin-2-carboxylat (102)
  • Umsetzung von 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptyl-Pyrrolidin-2-carboxylat mit dem aus tert-Amylamin und Triphosgen erzeugten Isocyanat, wie für Beispiel 7 beschrieben, lieferte die Verbindung von Beispiel 8 (Verbindung 102, Table VII) in 62% Ausbeute. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.83 (t, 3H); 1.27 (s, 6H); 1.64–1.71 (m, 2H); 1.91–2.02 (m, 7H); 2.66–2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.29–3.42 (m, 2H); 4.11 (br, 1H); 4.37–4.41 (m, 1H).
  • Beispiel 9
  • Synthese von 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptyl-2S-1-[(cyclohexyl)thiocarbamoyl]-pyrrolidin-2-carboxylat (107)
  • Eine Mischung von Cyclohexylisothiocyanate (120 mg; 0.9 mmol), 3-(3-Pyridyl)-1-propylmercaptylpyrrolidin-2-carboxylat (200 mg; 0.9 mmol) und Triethylamin (90 mg; 0.9 mmol) in 20 mL Methylenchlorid wurde 1 Stunde gerührt und dann zwischen Wasser und einer 1 : 1 Mischung aus Ethylacetat und Hexan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (50% Ethylacetat/Hexan), so dass 160 mg (47%) der Verbindung von Beispiel 9 erhalten wurden (Verbindung 107, Table VII). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.16–1.40 (m, 6H); 1.50–1.71 (m, 4H); 1.95–2.08 (m, 7H); 2.70–2.75 (t, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.40–3.60 (m, 2H); 4.95–4.98 (d, 1H); 5.26–5.29 (d, 1H); 7.17–7.25 (m, 1H).
  • Beispiel 10
  • Synthese von 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(benzolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (120)
  • 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propylbromide
  • Zu einer Lösung von 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propanol (16.6 g; 0.1 mol) in 250 mL Toluol, abgekühlt auf 0°C, wurden 26 mL Phosphortribromid (0.27 mol) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann während einer weiteren Stunde am Rückfluss gehalten. Die Reaktion wurde abgekühlt und auf Eis gegossen, die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3×) und Kochsalzlösung (3×) gewaschen. Das nach Trocknung und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohmaterial wurde chromatographiert, Laufmittel 10% EtOAc/Hexan, und so 14 g (61%) 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propylbromid erhalten.
  • 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptan
  • Eine Mischung aus 3-(p-methoxyphenyl)-1-propylbromid (14 g; 61 mmol) und Thioharnstoff (5.1 g; 67 mmol) in Ethanol (150 mL) wurde 48 Stunden am Rückfluss gehalten. Abziehen des Lösungsmittels lieferte eine klare glasige Verbindung, die in 50 mL Wasser gelöst und mit 100 mL 40% Natronlauge behandelt wurde. Nach Rühren der resultierenden Mischung während zwei Stunden wurde das Produkt in Ether extrahiert (3×) und die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Chromatographische Reinigung des rohen Thiols auf einer Kieselgelsäule, Laufmittel 2% Ether in Hexan, lieferte 10.2 g 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptan als klare Flüssigkeit. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, 1H); 1.88–1.92 (m, 2H); 2.49–2.53 (m, 2H); 2.64–2.69 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 6.80–6.84 (m, 2H); 7.06–7.24 (m, 2H).
  • 3-(p-Methoxyphenyl)-1-mercaptyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus N-(tert-butyloxycarbonyl)-(S)-prolin (2.0 g; 9.29 mmol), 3-(p-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptan (1.86 g; 10.22 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (1.96 g; 10.22 mmol) und 9-Dimethylaminopyridin (katalytisch) in trockenem Methylenchlorid (50 mL) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (50 mL) und Wasser 100 (mL) verdünnt die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 × 100 mL), über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, so dass 3.05 g Produkt (100%) als dickes Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 9H); 1.84–2.31 (m, 6H); 2.61 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.79 (d, 2H, J = 8.04); 7.05 (m, 2H).
  • 3-(p-Methoxyphenyl)-1-mercaptylpyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Lösung von 3-(p-methoxyphenyl)-mercaptyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (3.0 g; 8.94 mmol) in Methylenchlorid (60 mL) und Trifluoressigsäure (6 mL) wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben, bis der pH basisch war und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, was 1.73 g (69%) des freien Amins als dickes Öl ergab. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80–2.23 (m, 6H); 2.62 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.89 (m, 1H); 6.81 (m, 2H); 7.06 (m, 2H).
  • 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(benzolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (120)
  • Eine Lösung von 3-(p-Methoxyphenyl)-1-mercaptylpyrrolidin-2-carboxylat (567 mg; 2.03 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (358 mg; 2.03 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) wurde mit Diisopropylethylamin (290 mg; 2.23 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung von Feststoffen filtriert und direkt auf eine Kieselgelsäule aufgebracht, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 540 mg Verbindung 120 (Table VIII) als klares Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.65–1.89 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.87 (t, 2H, J = 7.6); 3.26 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 4.34 (dd, 1H, J = 2.7, 8.6); 6.79 (d, 2H, J = 8.7); 7.06 (d, 2H, J = 8.6); 7.49–7.59 (m, 3H); 7.86 (dd, 2H, J = 1.5, 6.8).
  • Beispiel 11
  • Synthese von 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(α-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (121)
  • Eine Lösung von 3-(p-Methoxyphenyl)-1-mercaptylpyrrolidin-2-carboxylat (645 mg; 2.30 mmol) und α-Toluolsulfonylchlorid (440 mg; 2.30 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) wurde mit Diisopropylethylamin (330 mg; 2.53 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung wie in Beispiel 10 ergab die Verbindung von Beispiel 11 (Verbindung 121, Table VIII) als klares Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.65–2.25 (m, 8H); 2.65 (t, 2H); 2.89–2.96 (m, 2H); 3.55–3.73 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 4.70–4.81 (m, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7.14 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • Synthese von 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propylmercaptyl(2S)-N-(α-toluolsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (122)
  • Eine Lösung von 3-(p-Methoxyphenyl)-1-mercaptylpyrrolidin-2-carboxylat (567 mg; 2.30 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (425 mg; 2.23 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung wie in Beispiel 10 lieferte die Verbindung von Beispiel 12 (Verbindung 122, Table VIII) als klares Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.67–1.94 (m, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.84 (m, 2H, J = 7.2); 3.22 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 4.32 (dd, 1H, J = 2.9, 8.5); 6.79 (d, 2H, J = 6.5); 7.07 (d, 2H, J = 6.5); 7.29 (d, 2H, J = 6.5); 7.74 (d, 2H, J = 6.5).
  • Beispiel 13
  • Synthese von 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl-N-(para-toluolsulfonyl)pipecolat (134)
  • 3-Phenyl-1-propanal
  • Oxalyl chlorid (2.90 g; 2.29 mmol) in Methylenchlorid (50 mL), abgekühlt to –78°C, wurde mit Dimethylsulfoxid (3.4 mL) in 10 mL Methylenchlorid behandelt. Nach 5 min Rühren wurde 3-Phenyl-1-propanol (2.72 g; 20 mmol) in 20 mL Methylenchlorid zugegeben und die resultierende Mischung bei –78°C während 15 min gerührt, mit 19 mL Triethylamin behandelt, weitere 15 min gerührt und in 100 mL Wasser gegossen. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und konzentriert und der Rohrückstand auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 10% Ethylacetat in Hexan, so dass 1.27 g (47%) Aldehyd als klares Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.80 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 7.27 (m, 5H); 9.81 (2, 1H).
  • 1,5-Diphenyl-3-pentanol
  • Eine Lösung von 2-(Bromoethyl)benzol (1.73 g; 9.33 mmol) in Diethylether (10 mL) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von Magnesiumspänen (250 mg; 10.18 mmol) in 5 mL Ether gegeben. Die Reaktion wurde mit einer heat gun gestartet, und nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung auf einem Ölbad 30 min erhitzt. 3-Phenyl-1-propanal (1.25 g; 9.33 mmol) wurde in 10 mL Ether zugegeben und der Rückfluss 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, in 2× Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Portionen getrocknet und konzentriert. Chromatographische Aufreinigung auf einer Kieselgelsäule (10% Ethylacetat in Hexan) lieferte 1.42 g (63%) des Diphenylalkohols. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.84 (m, 4H); 2.61–2.76(m, 4H); 3.65 (m, 1H); 7.19–7.29 (m, 10H).
  • 1,5-Diphenyl-3-bromopentan
  • Zu einer Lösung von 1,5-Diphenyl-3-pentanol (1.20 g (5 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (1.67 g; 5 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) wurde Triphenylphosphin (1.31 g; 5 mmol) portionsweise at 0°C zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung konzentriert, mit Ether verrieben und die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde durch einen Kieselgelpropf, Laufmittel Hexan : Methylenchlorid, 10 : 1, passiert, was 1.35 g (90%) des Bromids as an Öl ergab, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.11–2.18 (m, 4H); 2.73 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 7.16–7.30 (m, 10H).
  • 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptan
  • Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren zur Umwandlung von Bromiden in Thiole wurde 1,5-Diphenyl-3-bromopentan in 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptan in 35% Gesamtausbeute umgewandelt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.79 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 2.80 (m, 2H); 7.16–7.28 (m, 10H).
  • 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl-N-(tert-butyloxycarbonyl)Pyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Mischung von N-(tert-butyloxycarbonyl)-(S)-pipecolinsäure (2.11 g; 9.29 mmol), 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptan (2.58 g; 10.22 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochlorid (1.96 g; 10.22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (catalytisch) in trockenem Methylenchlorid (50 mL) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (50 mL) und Wasser (100 mL) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, so dass 870 mg (20%) Produkt als dickes Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptylpyrrolidin-2-carboxylat
  • Eine Lösung von 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl N-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carboxylat (850 mg; 1.8 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) und Trifluoressigsäure (1 mL) wurde bei Raumtemperatur während drei Stunden gerührt. Gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben, bis der pH basisch war, und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, so dass 480 mg (72%) freies Amin als dickes Öl entstanden, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl-N-(para-toluolsulfonyl)pipecolat (134)
  • 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl N-(para-toluolsulfonyl)pipecolat (18) wurde aus 1,5-Diphenyl-3-pentylmercaptyl Pyrrolidin-2-carboxylat und para-Toluolsulfonylchlorid gemäß Beispiel 12 in 65% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.80 (m, 4H); 1.23–1.97 (m, 5H); 2.15 (d, 1H); 2.61–2.69 (m, 4H); 3.23 (m, 1H); 3.44 (dm, 1H); 4.27 (s, 2H); 4.53 (d, 1H, J = 4.5); 5.06 (m, 1H); 7.16–7.34 (m, 15H).
  • Beispiel 14
  • Synthese von 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (137)
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von L-Prolinmethylester Hydrochlorid (3.08 g; 18.60 mmol) in trockenem Methylenchlorid wurde auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) behandelt. Nach Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter Stickstoffatmosphäre während 15 min wurde eine Lösung von Methyloxalylchlorid (3.20 g; 26.12 mmol) in Methylenchlorid (45 mL) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C während 1.5 Std. gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 50% Ethylacetat in Hexan, und so 3.52 g (88%) Produkt als rötliches Öl erhalten. Mischung der cis-trans Amid-Rotamere; Daten werden für das trans-Rotamer angegeben. 1H NMR (CDCl3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Eine Lösung von Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran (THF) wurde auf –78°C abgekühlt und mit 14.2 mL einer 1.0 M Lösung von 1,1-dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –78°C während drei Stunden, wurde die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 mL) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rohmaterial auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, so dass 2.10 g (75%) Oxamat als farbloses Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, je 3H); 1.75 (dm, 2H); 1.87–2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
  • Synthese von (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Mischung aus Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), und Methanol (50 mL) wurde bei 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf pH 1 mit 1 N HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und in 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert, so dass 1.73 g (87%) schneeweißer Feststoff anfielen, der nicht weiter gereinigt werden musste. 1H NMR (CDCl3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, je 3H); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
  • 3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (137)
  • Eine Mischung aus (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure (600 mg; 2.49 mmol), 3-Phenyl-1-propanol (508 mg; 3.73 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (822 mg; 3.98 mmol), Kampfersulfonsäure (190 mg; 0.8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (100 mg; 0.8 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert um Feststoffe zu entfernen, und im Vakuum konzentriert und das Rohmaterial auf einer Flashsäule gereinigt (25% Ethylacetat in Hexan), so dass 720 mg (80%) von Beispiel 14 als farbloses Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): d 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.22 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
  • Beispiel 15
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde verwendet, um die folgenden Beispielsverbindungen herzustellen:
  • Verbindung 138: 3-Phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 80%. 1H NMR (360 Mhz, CDCl3): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.54–2.10 (m, 5H); 2.10–2.37 (m, 1H); 3.52–3.55 (m, 2H); 4.56 (dd, 1H, J = 3.8, 8.9); 4.78–4.83 (m, 2H); 6.27 (m, 1H); 6.67 (dd, 1H, J = 15.9); 7.13–7.50 (m, 5H).
  • Verbindung 139: 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 61%. 1H NMR (CDCl3): d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6.36 (s, 2H).
  • Verbindung 140: 3-(3,9,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 66%. 1H NMR (CDCl3): d 0.85 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.50–2.11 (m, 5H); 2.11–2.40 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 4.56 (dd, 1H); 4.81 (m, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.58 (d, 1H, J = 16); 6.63 (s, 2H).
  • Verbindung 141: 3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 82%. 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60–2.10 (m, 5H); 3.36–3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8, 8.6); 4.61–4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1H, J = 8.0); 6. 83 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
  • Verbindung 142: 3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 82%. 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60–2.10 (m, 5H); 2.10–2.39 (m, 1H); 3.36–3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8, 8.6); 4.61–4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1H, = 8.0); 6.83 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
  • Verbindung 144: 3-Cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 92%. 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0.86 (t, 3H); 1.13–1.90 (m + 2 Singuletts, 9H total); 1.50–1.87 (m, 8H); 1.87–2.44 (m, 6H); 3.34–3.82 (m, 2H); 4.40–4.76 (m, 3H); 5.35–5.60 (m, 1H); 5.60–5.82 (dd, 1H, J = 6.5, 16).
  • Verbindung 145: (1R)-1,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 90%. 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0.85 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.49–2.39 (m, 7H); 2.46–2.86 (m, 2H); 3.25–3.80 (m, 2H); 4.42–4.82 (m, 1H); 5.82 (td, 1H, J = 1.8, 6.7); 7.05–7.21 (m, 3H); 7.21–7.46 (m, 7H).
  • Verbindung 146: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.66–2.41 (m, 6H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.75 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 6.58 (m, 1H); 7.16–7.29 (m, 5H); 7.73 (m, 2H).
  • Verbindung 147: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thienyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 81%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.88–2.41 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.13–7.29 (m, 6H); 7.75 (dm, 1H); 8.05 (m, 1H).
  • Verbindung 149: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.97–2.32 (m, 6H); 2.74 (t, 2H, J = 7.5); 3.57 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.67 (m, 1H); 6.95–7.28 (m, 5H); 7.51–7.64 (m, 3H); 8.03–8.09 (m, 2H).
  • Verbindung 150: 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.96 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (m, 2H); 4.53 (d, 1H); 6.72 (m, 3H).
  • Verbindung 151: 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 4.81 (m, 2H); 6.29 (dt, 1H, J = 15.9); 6.98 (s, 1H).
  • Verbindung 152: 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 97%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6.36 (s, 2H).
  • Verbindung 153: 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 80%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, je 3H); 1.63–1.89 (m, 2H); 1.90–2.30 (m, 4H); 2.30–2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45.
  • Verbindung 154: 3-(2-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 88%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.84 (t, 3H); 1.22, 1.27 (s, je 3H); 1.68–2.32 (m, 8H); 2.88 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.51 (m, 1H); 7.09–7.19 (m, 2H); 7.59 (m, 1H); 8.53 (d, 1H, J = 4.9).
  • Verbindung 155: 3-(4-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 91%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 6.92–6.80 (m, 4H); 6.28 (m, 1H); 5.25 (d, 1H, J = 5.7); 4.12 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 2.33 (m, 1H); 1.85–1.22 (m, 7H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 0.89 (t, 3H, J = 7.5).
  • Verbindung 156: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 91%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.09–1.33 (m, 5H); 1.62–2.33 (m, 12H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.15 (dm, 1H); 3.68 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53, 4.84 (d, 1H total); 7.19 (m, 3H); 7.29 (m, 2H).
  • Verbindung 157: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 92%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.29 (s, 9H); 1.94–2.03 (m, 5H); 2.21 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 3.50–3.52 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H).
  • Verbindung 158: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-ethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 97%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.88 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.43–1.51 (m, 2H); 1.67 (m, 5H); 1.94–2.01 (m, 6H); 2.66–2.87 (m, 4H); 3.62–3.77 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.86 (m, 1H); 7.17–7.32 (m, 5H).
  • Verbindung 159: 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclo-hexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 70%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.87 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.49 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 1.95–2.32 (m, 7H); 2.71 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.63–3.78 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 5.30 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H).
  • Verbindung 160: 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 83%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.29 (s, 9H); 1.95–2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 7.19–7.25 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H).
  • Verbindung 161: 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.85 (t, 3H); 1.21, 1.26 (s, je 3H); 1.68–2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.40 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 4.08 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 7.18–7.31 (m, 10H).
  • Verbindung 162: 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclo-hexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 88%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.24–1.28 (m, 5H); 1.88–2.35 (m, 11H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.00–3.33 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 7.20–7.24 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.47 (m, 2H).
  • Verbindung 163: 3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)Pyrrolidincarboxylat, 49%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.81–2.39 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.73 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.46 (m, 2H).
  • Verbindung 164: 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.27 (s, 9H); 1.96 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.08 (m, 4H); 4.53 (dd, 1H); 7.24 (m, 10H).
  • Verbindung 165: 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-cyclohexyl-glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, 91%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.32 (m, 6H); 1.54–2.41 (m, 10H); 3.20 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (m, 4H); 4.52 (d, 1H); 7.28 (m, 10H).
  • Verbindung 166: 3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, 75%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.04 (m, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.48 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.82–4.18 (m, 3H total); 4.64 (m, 1H); 7.25 (m, 11H); 7.76 (dd, 1H); 8.03 (m, 1H).
  • Beispiel 16
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von Acrylestern, exemplifiziert für Methyl(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat
  • Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde (5.0 g; 25.48 mmol) und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (10.0 g; 29.91 mmol) in Tetrahydrofuran (250 mL) wurde über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit 200 mL Ethylacetat verdünnt und mit 2 × 200 mL Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan, und so 5.63 g (88%) Cinnamate als weißer kristalliner Feststoff erhalten. 1H NMR (300 Mhz; CDCl3): d 3.78 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 6.32 (d, 1H, J = 16); 6.72 (s, 2H); 7.59 (d, 1H, J = 16).
  • Beispiel 17
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von gesättigten Alkoholen aus Acrylestern, exemplifiziert für (3,4,5-Trimethoxy)phenylpropanol
  • Eine Lösung von Methyl(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat (1.81 g; 7.17 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL) wurde zu einer Lösung von Lithiumaluminumhydride (19 mmol) in THF (35 mL) unter Rühren und unter Argonatmosphäre zugetropft. Nach beendigter Zugabe wurde die Mischung auf 75°C während 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde sie durch vorsichtige Zugabe von 15 mL 2 N NaOH und anschließend 50 mL Wasser gequencht. Die resultierende Mischung wurde durch Celite zur Entfernung von Feststoffen filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Laufmittel Ethylacetat, so dass 0.86 g (53%) Alkohol als klares Öl erhalten wurden. 1H NMR (300 Mhz; CDCl3): d 1.23 (br, 1H); 1.87 (m, 2H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.66 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 6.40 (s, 2H).
  • Beispiel 18
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von trans-Allylalkoholen aus Acryl estern, exemplarisch dargestellt anhand von (3,4,5-Trimethoxy)phenylprop-2-(E)-enol
  • Eine Lösung von Methyl(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat (1.35 g; 5.35 mmol) in Toluol (25 mL) wurde auf –10°C abgekühlt und mit einer Lösung von Diisobutylaluminumhydrid in Toluol (11.25 mL einer 1.0 M Lösung; 11.25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit 3 mL Methanol und dann 1 N HCl bis der pH 1 betrug, gequencht. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Reinigung auf einer Kieselgelsäule mit dem Laufmittel 25% Ethylacetat in Hexan lieferte 0.96 g (80%) eines dicken Öls. 1H NMR (360 Mhz; CDCl3): d 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 6H); 4.32 (d, 2H, J = 5.6); 6.29 (dt, 1H, J = 15.8, 5.7), 6.54 (d, 1H, J = 15.8); 6.61 (s, 2H).
  • Beispiel 19
  • In Vivo Haar-Generierungstests mit C57 Black 6 Mäusen
  • Experiment A: C57 Black 6 Mäuse wurden verwendet, um die Haar-revitalisierenden Eigenschaften eines nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin FKBP Liganden, GPI 1046, zu zeigen. Unter Bezugnahme auf die 1 und 2 der Zeichnungen hatten etwa 7 Wochen alte C57 black 6 Mäuse, eine Fläche von etwa 2 inch mal 2 inch auf ihrem hinteren Viertel rasiert, so dass das gesamte existierende Haar entfernt war. Es wurde darauf geachtet, die darunter liegenden dermalen Schichten nicht zu verletzen oder abzutragen. Die Tiere waren in der anagenen Wachstumsphase, wie man aus der rosigen Hautfarbe sehen kann. Unter Bezug auf die 2, 3 und 4, wurden vier Tiere pro Gruppe durch topische Verabreichung mit 20% Propyleneglycol-Vehikel (2), 10 μM GPI 1046 (3) oder 30 μM GPI 1046 (4), gelöst im Vehikel, behandelt. Die Tiere wurden mit Vehikel oder GPI 1046 alle 48 Stunden behandelt (3 Applikationen insgesamt im Verlauf von 5 Tagen) und das Haarwachstum ließ man während 6 Wochen weitergehen. Das Haarwachstum wurde durch den Prozentanteil der rasierten Fläche, der mit neuem Haarwachstum während dieses Zeitraums bedeckt worden war, bewertet.
  • 2 zeigt, dass mit Vehikel behandelte Tiere nur eine kleine Menge Haarwachstum in Inseln oder Büscheln zeigten, wobei weniger als 3% der rasierten Fläche mit neuem Wachstum bedeckt worden war. Im Gegensatz dazu zeigt 3, dass mit 10 μM GPI 1046 behandelte Tiere ein dramatisches Haarwachstum zeigen, das mehr als 90% der rasierten Fläche in allen Tieren bedeckte. Ferner zeigt 4, dass mit 30 μM GPI 1046 behandelte Mäuse im wesentlichen vollständiges Haar-Neuwachstum zeigten und dass ihre rasierten Flächen von unrasierten C57 black 6 Mäusen ununterscheidbar waren.
  • Experiment B: C57 Black 6 Mäuse wurden verwendet, um die Haar-revitalisierenden Eigenschaften von verschiedenen niedermolekularen, nicht-immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden zu zeigen. C57 Black 6 Mäuse, mit einem Alter von 55 bis 75 Tagen, hatten eine Fläche von etwa 2 inch mal 2 Inch an ihren hinteren Vierteln rasiert, um alle existierenden Haare zu entfernen. Es wurde darauf geachtet, die darunter liegenden dermalen Schichten nicht zu verletzen oder abzutragen. Die Tiere waren bei der Rasur in der anagenen Wachstumsphase. Fünf Tiere pro Gruppe wurden durch topische Verabreichung mit einem Vehikel, FK506, oder einem der niedermolekularen, nicht-immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden (GPI 1605, GPI 1046, GPI 1312, GPI 1572, GPI 1389, GPI 1511, oder GPI 1234) auf die rasierte Fläche behandelt. Die Tiere wurden drei Mal pro Woche behandelt, und das Haarwachstum 14 Tage nach Beginn der Behandlung initiiert. Das Haarwachstum wurde durch den Prozentsatz der rasierten Fläche, der mit neuem Haarwachstum bedeckt war, wie beurteilt von einem blinden Beobachter, auf einer Skala von 0 (kein Wachstum) bis 5 (vollständiges Haarneuwachstum im rasierten Bereich) bewertet.
  • 5 zeigt, dass nach 14 Tagen die mit Vehikel behandelten Tiere den Beginn von Haarwachstum in kleinen Büscheln zeigte. Im Gegensatz dazu zeigten die meisten mit den niedermolekularen nicht-immunosuppressiven Neuroimmunophilin-FKBP Liganden behandelten Tiere dramatisches Haarwachstum.
  • Beispiel 20
  • Eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung kann hergestellt werden.
  • Figure 01000001
  • In 95% Ethanol werden ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand, α-Tocopherolacetat, Ethylenoxid-(40 mole)-Addukte von gehärtetem Castoröl, Duftstoff und ein Farbstoff gegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt und gelöst, und gereinigtes Wasser wird zu der Mischung gegeben, um eine transparente Flüssiglotion zu erhalten.
  • 5 ml der Lotion können einmal oder zweimal pro Tag an eine Stelle appliziert werden, die deutliche Glatzköpfigkeit oder Haarausfall zeigt.
  • Beispiel 21
  • Eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung kann hergestellt werden.
  • Figure 01000002
  • In 95% Ethanol werden ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand, Hinokitol, Ethylenoxid-(40 mole)-Addukte von gehärtetem Castoröl, Duftstoff und ein Farbstoff gegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt und gereinigtes Wasser wird zu der Mischung gegeben, so dass eine transparente Flüssiglotion erhalten wird.
  • Die Lotion kann bis zu viermal pro Tag durch Sprühen an eine Stelle appliziert werden, die deutliche Glatzköpfigkeit oder Haarausfall zeigt.
  • Beispiel 22
  • Eine Emulsion kann aus der Phase A und der Phase B mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt werden.
  • Figure 01010001
  • Die A und B Phasen werden jeweils erwärmt und geschmolzen und bei 80°C gehalten. Beide Phasen werden dann gemischt und unter Rühren auf Normaltemperatur gebracht, um eine Emulsion zu erhalten.
  • Die Emulsion kann durch Sprühen von ein- bis viermal pro Tag an eine Stelle appliziert werden, die deutliche Glatzköpfigkeit oder Haarausfall zeigt.
  • Beispiel 23
  • Eine Crème kann aus einer Phase A und einer Phase B mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt werden.
  • Figure 01010002
  • Die Phase A wird erwärmt und geschmolzen und bei 70°C gehalten. Die Phase B wird zu der Phase A gegeben und die Mischung zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wird dann abgekühlt und so eine Crème erhalten.
  • Die Creme kann ein- bis viermal pro Tag an eine Stelle appliziert werden, die deutliche Glatzköpfigkeit oder Haarausfall zeigt
  • Beispiel 24
  • Eine Flüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung kann hergestellt werden.
  • Figure 01020001
  • In Ethanol werden Polyoxypropylenbutylether, Propylenglycol, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand und Duftstoff gegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt und gereinigtes Wasser wird zu der Mischung gegeben, so dass eine Flüssigkeit erhalten wird.
  • Die Flüssigkeit kann ein- bis viermal pro Tag an eine Stelle appliziert werden, die deutliche Glatzköpfigkeit oder Haarausfall zeigt
  • Beispiel 25
  • Ein Shampoo mit der folgenden Zusammensetzung kann hergestellt werden.
  • Figure 01020002
  • In 69.7 ml gereinigtes Wasser werden 5.0 g Natriumlaurylsulfat, 5.0 g Triethanolaminlaurylsulfate, 6.0 g Betainlauryldimethyl-aminoacetat gegeben. Dann werden successive eine Mischung, erhalten durch Zugabe von 5.0 g eines nicht immunosuppressiven Neuroimmunophilin FKBP Liganden, 5.0 g Polyethylenglycol und 2.0 g Ethyleneglycoldistearat zu 2.0 g Ethanol, und anschließendem Rühren, und 0.3 g Duftstoff zugegeben. Die resultierende Mischung wird erwärmt und anschließend zu einem Shampoo abgekühlt.
  • Das Shampoo kann auf der Kopfhaut ein- oder zweimal pro Tag verwendet werden.
  • Beispiel 26
  • Ein Patient leidet an alopecia senilis. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 27
  • Ein Patient leidet an male pattern baldness (männlicher Haarausfall). Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 28
  • Ein Patient leidet an alopecia areata. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 29
  • Ein Patient leidet an Haarverlust aufgrund von Hautläsionen. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 30
  • Ein Patient leidet an Haarverlust aufgrund von Tumorn. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 31
  • Ein Patient leidet an Haarausfall aufgrund einer systemischen Störung, z. B. einer Essstörung oder einer inneren Sekretionsstörung. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusam mensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 32
  • Ein Patient leidet an Haarausfall aufgrund einer Chemotherapie. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Beispiel 33
  • Ein Patient leidet an Haarausfall aufgrund von Bestrahlung. Ein nicht immunosuppressiver Neuroimmunophilin FKBP Ligand oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die denselben enthält, kann dem Patienten gegeben werden. Erhöhtes Haarwachstum dürfte nach der Behandlung eintreten.
  • Nachdem die Erfindung so beschrieben wurde, ist es offensichtlich, dass sie auf viele Weisen variiert werden kann. Solche Varianten sind nicht als Abweichung vom Geist und Umfang der Erfindung zu verstehen und alle solchen Modifikationen sollen in den Umfang der folgenden Patentansprüche eingeschlossen sein.

Claims (2)

  1. Verwendung eines nicht-immunosuppressiven Neuroimmunophilin FKBP Liganden bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall oder zur Förderung von Haarwachstum.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Neuroimmunophilin FKBP FKBP-12 ist.
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