DE69826994T2

DE69826994T2 - Bioabbaubare Terephthalat Polyester-Polyphosphat Polymere, Zusammensetzungen, Gegenstände und Verfahren für ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69826994T2
Application number: DE1998626994
Authority: DE
Inventors: Hai-Quan Mao; W. Kam LEONG; Wenbin Dang; Hungnan Lo; Zhong Zhao; P. David NOWOTNIK; P. James ENGLISH
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc; Johns Hopkins University; School of Medicine of Johns Hopkins University
Current assignee: Eisai Inc
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: DE69826994D1; US6600010B2; AU741145B2; BR9809064A; AU6945098A; NO994802L; HUP0001256A2; US20020091230A1; CA2285903A1; IL132120A0; NO994802D0; ATE279461T1; EP0973818B1; JP2001519842A; JP4496316B2; WO1998044021A1; CN1256700A; EP0973818A1; NZ500649A; TW534915B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Feld der Erfindung
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf biologisch abbaubare Homopolymer- und Blockcopolymerzusammensetzungen, insbesondere auf solche, die sowohl Phosphat- als auch Therephthalatesterverbindungen in der Polymerhauptkette enthalten und in vivo zu nichttoxischen Resten abgebaut werden. Die erfindungsgerechten Polymere sind besonders nützlich für medizinische Implantate und Arzneimittelfreisetzungssysteme.
2. Beschreibung der bisherigen Technik
Biologisch verträgliche, polymere Materialien werden extensiv zu therapeutischen Arzneimittelverabreichungs- und medizinischen Implantatanwendungen eingesetzt. Gelegentlich ist es auch wünschenswert, dass solche Polymere nicht nur biologisch verträglich, sondern auch biologisch abbaubar sind, um die Notwendigkeit, das Polymer zu entfernen, nachdem sein therapeutischer Wert erschöpft ist, zu umgehen.
Traditionelle Verfahren der Arzneimittelverabreichung, wie die häufige regelmäßige Einnahme, sind in vielen Fällen nicht ideal. So kann z. B. bei hochtoxischen Arzneimitteln häufiges herkömmliches Dosieren zu hohen anfänglichen Arzneimittelspiegeln zum Zeitpunkt der Verabreichung führen, die oft fast toxisch sind und auf die niedrige Arzneimittelspiegel zwischen den Einnahmen folgen, die unter ihrem therapeutischen Wert liegen können. Jedoch können mit einer kontrollierten Arzneimittelverabreichung Arzneimittelspiegel leichter auf einem therapeutischen, aber nichttoxischen Niveau gehalten werden durch eine gesteuerte, vorher bestimmbare Freisetzung über einen längeren Zeitraum.
Ist ein biologisch abbaubarer medizinischer Artikel zur Verwendung als Arzneimittelverabreichungs- oder sonstiges kontrolliertes Freisetzungssystem vorgesehen, stellt die Verwendung eines polymeren Trägers ein effizientes Mittel dar, um den therapeutischen Wirkstoff lokal und auf kontrollierte Weise zu verabreichen; siehe Langer et al. „Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents" [Chemische und Physikalische Strukturen der Polymere als Träger für die kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe], J. Macro Science, Rev. Macro. Chem. Phys., C23: 1, 61–126 (1983). Als Resultat wird insgesamt weniger Arzneistoff benötigt und toxische Nebenwirkungen können minimiert werden. Polymere werden als Träger therapeutischer Wirkstoffe benutzt, um eine lokalisierte und anhaltende Freisetzung zu bewirken. Siehe Leong et al., „Polymeric Controlled Drug Delivery" [Kontrollierte Arzneimittelverabreichung], Advanced Drug Delivery Reviews, 1: 199–233 (1987); Langer, „New Methods of Drug Delivery" [Neue Verfahren der Arzneimittelverabreichung], Science, 249: 1527–33 (1990); Chien et al., „Novel Drug Delivery Systems" [Neuartige Arzneimittelverabreichungssysteme], (1982). Solche Verabreichungssysteme bieten das Potential einer verbesserten therapeutischen Effizienz und verminderten Gesamttoxizität.
Bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix bestehen die zur Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs führenden Schritte in der Wasserdiffusion in die Matrix hinein, Auflösung des therapeutischen Wirkstoffs und Diffusion des therapeutischen Wirkstoffs durch die Kanäle der Matrix aus dieser heraus. Als Konsequenz ist die mittlere Verweildauer des therapeutischen Wirkstoffs, der sich in löslichem Zustand befindet, bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix länger als bei einer biologisch abbaubaren Matrix, bei welcher eine Passage durch die Kanäle der Matrix, wenn sie auch vorkommen kann, nicht mehr erforderlich ist. Da viele Pharmazeutika kurze Halbwertzeiten besitzen, können sich therapeutische Wirkstoffe innerhalb der biologisch nicht abbaubaren Matrix zersetzen oder inaktiviert werden, bevor sie freigesetzt werden. Diese Tatsache ist besonders bedeutend bei vielen Bio-Makromolekülen und kleineren Polypeptiden, denn diese Moleküle sind im Allgemeinen hydrolytisch instabil und besitzen eine geringe Durchlässigkeit durch eine Polymermatrix. In der Tat ballen sich bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix viele Bio-Makromoleküle zusammen und setzen sich ab und blockieren somit die für die Diffusion aus der Trägermatrix heraus erforderlichen Kanäle.
Diese Probleme werden gemildert durch die Verwendung einer biologisch abbaubaren Matrix, die zusätzlich zu einer gewissen Diffusionsfreisetzung auch eine kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs durch den Abbau der Polymermatrix ermöglicht. Beispiele von Klassen synthetischer Polymere, die als mögliche biologisch abbaubare Stoffe untersucht worden sind, umfassen Polyester (Pitt et al., „Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic Polyesters: Application to Contraceptives and Narcotic Antagonists" [Biologisch abbaubare Arzneimittelverabreichungssysteme, die auf aliphatischen Polyestern beruhen: Anwendung bei Kontrazeptiva und Narkoseantagonisten], Controlled Release of Bioactive Materials, 19–44 (Richard Baker et al. Ed. 1980); Polyaminosäuren und Pseudo-Polyaminosäuren (Pulapura et al., „Trends in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications" [Trends in der Entwicklung der biologisch resorbierbaren Polymere für medizinische Anwendungen], J. of Biomaterials Appl., 6: 1, 216–50 (1992)); Polyurethane (Bruin et al., „Biodegradable Lysine Diisocyanate-based Poly(Glycolide-co-ε Caprolactone)-Urethane Network in Artificial Skin" [Biologisch abbaubares, auf Lysin-Diisocyanat basiertes Poly(Glykolid-Co-ε Caprolacton)-Urethannetzwerk in künstlicher Haut], Biomaterials, 11: 4, 291–95 (1990)); Polyorthoester (Heller et al., „Release of Norethindrone from Poly(Ortho Esters)" [Freisetzung von Norethisteron aus Polyorthoestern], Polymer Engineering Sci., 21: 11, 727–31 (1981)); und Polyanhydride (Leong et al., "Polyanhydrides for Controlled Release of Bioaktive Agents" [Polyanhydride zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen], Biomaterials 7: 5, 364–71 (1986)). Spezifische Beispiele biologisch abbaubarer Stoffe, die als medizinische Implantatmaterialien verwendet werden, sind Polylactid, Polyglykolid, Polydioxanon, Poly(Lactid-Co-Glykolid), Poly(Gylkolid-Co-Polydioxanon), Polyanhydride, Poly(Glykolid-Co-Trimethylen-Karbonat) und Poly(Glykolid-Co-Caprolacton).
Polymere, die Phosphatverbindungen besitzen, die Polyphosphate, Polyphosphonate und Polyphosphite genannt werden, sind bekannt. Siehe Penczek et al., Handbook of Polymer Synthesis, Chapter 17: „Phosphorus-Containing Polymers" [Handbuch der Polymersynthese, Kapitel 17: Phosphorhaltige Polymere], (Hans R. Kricheldorf ed., 1992). Die jeweiligen Strukturen dieser drei Verbindungsklassen, von denen eine jede eine unterschiedliche, mit dem Phosphoratom verbundene Seitenkette aufweist, sind die Folgenden:
Die Vielseitigkeit dieser Polymere rührt von der Vielseitigkeit des Phosphoratoms her, das für eine Vielfalt von Reaktionen bekannt ist. Seine Verbindung kann 3p Orbitale oder verschiedene 3s-3p Hybride involvieren; spd Hybride sind auch möglich wegen der zugänglichen d Orbitale. So können die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Poly(Phosphorester) leicht verändert werden durch Veränderung entweder der R- oder der R'-Gruppe. Die biologische Abbaufähigkeit des Polymers beruht in erster Linie auf der physiologisch labilen Phosphoresterbindung in der Hauptkette des Polymers. Durch Manipulation der Hauptkette oder Seitenkette kann eine große Bandbreite biologischer Abbaufähigkeitsraten erreicht werden.
Ein weiteres Merkmal der Polyphosphorester ist die Verfügbarkeit funktioneller Seitengruppen. Da Phosphor fünfwertig sein kann, können Arzneistoffmoleküle oder andere biologisch wirksame Substanzen chemisch an das Polymer gebunden werden. Zum Beispiel können Arzneistoffe mit -O-Carboxygruppen an das Phosphor über eine Esterbindung, die hydrolysierbar ist, gekoppelt werden. Die P-O-C-Gruppe in der Hauptkette senkt auch die Vitrifizierungstemperatur des Polymers und, was wichtig ist, bewirkt die Löslichkeit in den üblichen organischen Lösungsmitteln, was für die leichte Bestimmbarkeit und Bearbeitung wünschenswert ist.
Login et al. legen mit den U.S.-Patenten Nr. 4.259.222, 4.315.847 und 4.315.969 ein Poly(Phosphat)Polyesterpolymer offen, das eine wiederkehrende halogenisierte Therephthalateinheit besitzt, die in flammenhemmenden Materialien nützlich ist, jedoch ohne ein Phosphor, das eine Seitenkette besitzt.
Kadiyala et al., Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, Chapter 3: „Poly(phosphoesters): Synthesis, Physicochemical Characterization and Biological Response" [Biomedizinische Anwendungen synthetischer, biologisch abbaubarer Polymere, Kapitel 3: „Polyphosphorester: Synthese, physikochemische Charakterisierung und biologische Reaktion"], 33–57 (Jeffrey O. Hollinger ed., 1995) legen auf Seite 40 die Synthese von Bis(2-Hydroxyethyl)Therephthalat (BHET) und seine nachfolgende Reaktion mit Dimethylphosphit zur Bildung von Polyphosphit offen:
Eine Anzahl weiterer Patente legen flammenhemmende Stoffe offen, die eine polyestergebundene wiederkehrende Therephthalateinheit und auch eine wiederkehrende Polyphosphonateinheit besitzen mit einer -P-R'-Seitenkette, in der eine R'-Gruppe das Wasserstoffatom eines Polyphosphits ersetzt hat, der störende Sauerstoff eines Polyphosphats aber fehlt. Siehe z. B. Desitter et al., U.S. Patent Nr. 3.927.231 und Reader, U.S. Patent Nr. 3.932.566. Starck et al., U.S. Patent Nr. 597.473 legen Seitenketten offen, die durch viele Arten von Gruppen, einschließlich einer Alkoxygruppe, substituiert werden können, aber das Dokument als Ganzes macht klar, dass eher Polyphosphonate als Polyphosphate in Betracht gezogen sind (Siehe Spalte 2, Zeilen 28–40).
Engelhardt et al., U.S. Patent Nr. 5.530.093 legen eine Vielzahl von Textilveredelungszusammensetzungen offen, die eine große Vielfalt an Polykondensatstrukturen mit wiederkehrenden Phosphorestereinheiten besitzen, einschließlich einiger mit wiederkehrenden Therephthalateinheiten, es wird aber keine Anleitung dafür gegeben, dass eher Polyphosphate als die anderen beiden Klassen von Phosphoresterpolymeren bei der Herstellung von biologisch abbaubaren Materialien gewählt werden sollten.
So besteht weiterhin ein Bedarf an Materialien wie den erfindungsgerechten Therephthalatpolyester-Polyphosphatpolymeren, die sich besonders gut zur Herstellung von biologisch abbaubaren Materialien und anderen biomedizinischen Anwendungen eignen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgerechten, biologisch abbaubaren Therephthalatpolymere umfassen die folgenden, in der Formel I dargestellten, wiederkehrenden monomeren Einheiten:
wobei R ein bivalenter organischer Anteil,
R' ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Rest,
x ≥ 1 und
n 2–5.000 ist,
wobei das biologisch abbaubare Polymer ausreichend rein ist, um biologisch verträglich zu sein und sich während des biologischen Abbaus zu biologisch verträglichen Resten abbaut.
In einer anderen Ausführung bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Therephthalathomopolymers, bestehend aus dem Schritt der Polymerisation von p mol einer Diolverbindung mit der Formel II,
wobei R wie oben definiert ist, mit q mol eines Phosphordichloridats der Formel III,
wobei R' wie oben definiert und p > q ist, um q mol eines Homopolymers der folgenden Formel IV zu bilden:
wobei R, R' und x wie oben definiert sind.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Blockcopolymerisats, das folgende Schritte umfasst:

a) den oben beschriebenen Polymerisationsschritt und
b) die weitere Reaktion des Homopolymers der Formel IV und des Diolüberschusses der Formel II mit (p – q) mol des Therephthaloylchlorids mit folgender Formel V:
um ein Blockcopolymerisat der Formel I zu bilden.

In einer weiteren Ausführung umfasst die Erfindung eine biologisch abbaubare Therephthalatpolymerzusammensetzung, die umfasst:

a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und
b) ein Polymer, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten, die in der Formel I gezeigt sind, besitzt.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung umfasst ein Artikel, der sich zur Implantation, Injektion oder auf sonstige Weise dazu eignet, ganz oder teilweise in den Körper eingepflanzt zu werden, das biologisch abbaubare Therephthalatpolymer der Formel I oder die oben beschriebene Polymerzusammensetzung.
In noch einer weiteren Ausführung der Erfindung werden ein fester Artikel zur Benutzung und ein Verfahren zur kontrollierten Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz geliefert, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

a) Kombination der biologisch aktiven Substanz mit einem biologisch abbaubaren Therephthalatpolymer, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I besitzt, um eine Mixtur zu bilden,
b) Formung der Mixtur zu einem geformten festen Artikel,
c) wobei dieser Artikel in vivo an einer vorbestimmten Stelle implantiert oder injiziert werden soll, so dass der implantierte oder injizierte feste Artikel mindestens in teilweiser Berührung mit einer biologischen Flüssigkeit ist.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A zeigt die DSC Kurve von P (BHET-EOP/TC, 80/20) und 1B zeigt die DSC Kurve von P (BHET-EOP/TC, 50/50).
2A zeigt das ¹H-NMR-Spektrum und 2B das ³¹P-NMR-Spektrum für P (BHET-EOP/TC, 80/20).
3 zeigt das FT-IR-Spektrum für P (BHET-EOP/TC, 80/20).
4 zeigt das GPC-Chromatogramm für P (BHET-EOP/TC, 80/20).
5 zeigt die Molekulargewichte und Elementanalysen für P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 90/10).
6 zeigt die Lagerungsbeständigkeit von P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 85/15).
7A und 7B zeigen die Abbaudaten in vitro für P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 85/15).
8 zeigt die Veränderung des Molekulargewichts der P (BHET-EOP) und P (BHDPT-EOP/TC) Polyphosphorester während des Abbaus in vitro.
9 zeigt den Abbau in vivo von P (BHET-EOP/TC, 80/20) in Gewichtsverlust ausgedrückt.
10 zeigt die Photographie eines Elektronenmikroskops von P (BHET-EOP/TC, 80/20) Mikrokugeln, die FITC-BSA enthalten.
11 zeigt die Wirkung der Lademenge auf die Freisetzungskinetik von FITC-BSA aus Mikrokugeln.
12 zeigt die Freisetzung von Lidocain aus Mikrokugeln der Polymere BHDPT-EOP und BHDPT-HOP.
13 zeigt die Freisetzung von Lidocain aus Mikrokugeln des Copolymers P (BHDPT-EOP/TC).
14 zeigt die Zytotoxizität von Mikrokugeln aus P (BHET-EOP/TC, 80/20).
15 zeigt eine Toxizitätsprüfungsgraphik des relativen Zellwachstums (%) verglichen mit der Konzentration des abgebauten Polymers in einem Gewebekulturkolben (mg/ml) für vier getrennte Polymere.
Die 16 zeigt die Zelltoxizitätsprüfungsgraphik für zwei Mikrokugeln und ihre jeweiligen Monomere.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgerechten Polymeres
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „aliphatisch" auf ein lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkan, Alken oder Alkyn. Bevorzugte aliphatische Gruppen des erfindungsgerechten Polyphosphatpolymers sind ein lineares oder verzweigtes Alkan, das 1 bis 10 Kohlenstoffe besitzt, wobei sie vorzugsweise lineare Alkangruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „aromatisch" auf eine ungesättigte zyklische Kohlenstoffverbindung mit 4n + 2π Elektronen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „heterozyklisch" auf eine gesättigte oder ungesättigte Ringverbindung, die ein Atom oder mehrere Atome im Ring besitzt, die keine Kohlenstoffatome sind, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Das erfindungsgerechte, biologisch abbaubare Therephthalatpolymer umfasst die wiederkehrenden monomeren Einheiten, die in der Formel I dargestellt sind:
wobei R ein bivalenter organischer Anteil ist. R kann solange irgendein bivalenter organischer Anteil sein, solange er nicht in die Polymerisation, Copolymerisation oder biologischen Abbaureaktionen des Polymers eingreift. Spezifisch kann R eine aliphatische Gruppe z. B. Alkylen wie Ethylen, 1,2-Dimethylethylen, n-Propylen, Isopropylen, 2-Methylpropylen, 2,2'-Dimethylpropylen oder tert-Butylen, tert-Pentylen, n-Hexylen, n-Heptylen u. Ä.; ein Alkenylen wie Ethenylen, Propenylen, Dodecenylen u. Ä.; ein Alkynylen wie Propynylen, Hexynylen, Octadecenynylen u. Ä.; eine aliphatische Gruppe ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten wie z. B. eine hydroxy-, halogen- oder nitrogensubstituierte aliphatische Gruppe; oder eine zykloaliphatische Gruppe wie Zyklopentylen, 2-Methylzyklopentylen, Zyklohexylen, Zyklohexenylen u. Ä. sein.
R kann auch eine bivalente aromatische Gruppe sein, wie Phenylen, Benzylen, Naphthalen, Phenanthrenylen u. Ä., oder eine bivalente aromatische Gruppe substituiert durch einen nicht störenden Substituenten. Weiter kann R eine bivalente heterozyklische Gruppe sein, wie Pyrrolylen, Furanylen, Thiophenylen, Alkylen-Pyrrolylen-Alkylen, Pyridylen, Pyridinylen, Pyrimidinylen u. Ä. oder eine von diesen, substituiert durch einen nicht störenden Substituenten.
Vorzugsweise ist R jedoch eine Alkylengruppe, eine zykloaliphatische Gruppe, eine Phenylengruppe oder eine bivalente Gruppe mit der Formel:
wobei X Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und n 1 bis 3 sind. Noch mehr bevorzugt ist R eine Alkylengruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, und am meisten bevorzugt ist R eine Ethylengruppe, eine 2-Methyl-Propylengruppe oder eine 2,2'-Dimethylpropylengruppe.
R' im erfindungsgerechten Polymer ist ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Rest. Wenn R' aliphatisch ist, ist er vorzugsweise ein Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, -C₈H₁₇ u. Ä.;. Alkyl substituiert durch einen nicht störenden Substituenten wie Halogen, Alkoxy oder Nitro; oder Alkyl konjugiert mit einer biologisch aktiven Substanz, um ein entsprechendes Arzneimittelfreisetzungssystem zu bilden. Wenn R' aromatisch ist, enthält er typischerweise etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Kohlenstoffatome und kann optional einen oder mehrere Ringe umfassen, die miteinander verschmolzen sind. Beispiele besonders geeigneter aromatischer Gruppen sind Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl u. Ä..
Ist R' heterozyklisch, enthält er typischerweise etwa 5 bis 14, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Ringatome, und ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome. Beispiele geeigneter heterozyklischer Gruppen sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, 3-Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,5-Oxatriazol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,5-Oxazin, 1,4-Oxazin, o- Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2-Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Inden, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando[3,4-b]-Pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, 1,2-Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3-Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 12,-Benzodazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]-Pyridin, Pyrido[3,2-b]-Pyridin, Pyrido[4,3-b]Pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4-Benzisoxazin, Carbazol, Xanthren, Acridin, Purin u. Ä.. Vorzugsweise wird R', wenn er heterozyklisch ist, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Furan, Pyridin, N-Alkylpyridin, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolen, Inden, Anthrazen und Purin besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist R' eine Alkyl- oder Phenylgruppe und, noch bevorzugter, eine Alkylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt. Am meisten bevorzugt ist R' eine Ethylgruppe.
Der Wert von x kann stark variieren, je nach der gewünschten Löslichkeit des Polymers, der gewünschten Vitrifizierungstemperatur (Tg), der gewünschten Stabilität des Polymers, der gewünschten Steifigkeit des Endpolymers und den gewünschten biologischen Abbaufähigkeits- und Freisetzungsmerkmalen des Polymers. Im Allgemeinen ist jedoch x ≥ 1 und schwankt typischerweise zwischen etwa 1 und 40. Vorzugsweise ist x zwischen etwa 1 und etwa 30, bevorzugter zwischen etwa 1 und etwa 20 und am meisten bevorzugt zwischen etwa 2 und etwa 20.
Der üblichste Weg, den Wert x zu kontrollieren, besteht in der Veränderung des Chargenverhältnisses des "x" Abschnitts relativ zum anderen Monomer. Zum Beispiel können im Falle der Herstellung des Polymers:
stark variierende Chargenverhältnisse des „x" Reaktanden Ethylphosphordichloridat („EOP") mit dem Therephthaloylchloridreaktanden („TC") benutzt werden. Chargenverhältnisse des EOP zum TC können leicht zwischen 99 : 1 und 1 : 99 schwanken, z. B. 95 : 5, 90 : 10, 85 : 15, 80 : 20, 75 : 25, 70 : 30, 65 : 35, 60 : 40, 55 : 45, 50 : 50, 45 : 55, 20 : 80, 15 : 85, u. Ä.. Vorzugsweise variiert das EOP/TC Chargenverhältnis zwischen etwa 90 : 10 bis etwa 50 : 50, bevorzugter zwischen etwa 85 : 15 bis etwa 50 : 50, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 80 : 20 bis etwa 50 : 50.
Die Zahl n kann erheblich variieren, je nach den gewünschten biologischen Abbaufähigkeits- und Freisetzungsmerkmalen des Polymers, schwankt jedoch zwischen 2 und 5.000, vorzugsweise zwischen 2 und 500. Bevorzugter beträgt n etwa 5 bis etwa 300 und am meisten bevorzugt etwa 5 bis etwa 200.
Biologisch abbaubare Polymere unterscheiden sich von biologisch nicht abbaubaren Polymeren darin, dass sie während einer in vivo Therapie abgebaut werden können. Dies bringt im Allgemeinen ein Zerfallen des Polymers in seine monomeren Untereinheiten mit sich. Grundsätzlich sind die letzten hydrolytischen Zerfallsprodukte eines Polyphosphats Phosphat, Alkohol und Diol, die alle potentiell nicht toxisch sind. Die Oligomerzwischenprodukte der Hydrolyse können unterschiedliche Eigenschaften besitzen, aber die Toxikologie eines biologisch abbaubaren Polymers, das zur Implantation oder Injektion bestimmt ist, auch wenn es aus offenbar unschädlichen monomeren Strukturen synthetisiert worden ist, wird typischerweise nach einer oder mehreren in vitro Toxizitätsanalysen bestimmt.
Das erfindungsgerechte, biologisch abbaubare Polymer ist vorzugsweise ausreichend rein, um selbst biologisch verträglich zu sein, und bleibt während des biologischen Abbaus biologisch verträglich. Mit dem Begriff „biologisch verträglich" ist gemeint, dass die biologischen Abbauprodukte oder das Polymer nicht toxisch sind und bei einer Implantation oder Injektion in Gefäßgewebe nur geringfügige Gewebereizungen hervorrufen.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise zur leichten Herstellung und Bearbeitung in einem oder mehreren üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. Übliche organische Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Ethylacetat, DMAC, N-Methyl-Pyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Das Polymer ist vorzugsweise in mindestens einem der oben genannten Lösungsmittel löslich.
Die Vitrifizierungstemperatur (Tg) des erfindungsgerechten Polymers kann erheblich variieren, je nach dem Grad der Verzweigung der für die Herstellung des Polymers verwendeten Diole, des relativen Anteils des zur Herstellung des Polymers verwendeten phosphorhaltigen Monomers u. Ä.. Vorzugsweise liegt der Tg-Wert jedoch im Bereich zwischen etwa –10°C bis etwa 80°C und bevorzugter zwischen 0 und 50°C.
Synthese der Polyester-Polyphosphat-Polymere
Die üblichste allgemeine Reaktion bei der Zubereitung der Polyphosphate ist eine Dehydrochlorierung zwischen einem Phosphordichloridat und einem Diol nach folgender Gleichung:
Eine Friedel-Crafts Reaktion kann auch angewandt werden, um Polyphosphate zu synthetisieren. Die Polymerisation erfolgt typischerweise durch Reaktion entweder der Dichlormethylverbindungen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen oder des chlormethylierten Diphenylethers mit Triarylphosphaten. Polyphosphate können auch durch Massenkondensation zwischen Phosphor-Diimidazoliden und aromatischen Diolen, wie Resorcin und Chinolin, üblicherweise unter Stickstoff oder einem anderen inerten Gas gewonnen werden.
Ein Vorteil der Massenpolykondensation liegt darin, dass mit ihr die Verwendung von Lösungsmitteln und großen Mengen anderer Zusätze vermieden und die Reinigung dadurch vereinfacht wird. Auch kann sie Polymere mit sinnvoll hohem Molekulargewicht produzieren. Oft sind jedoch ziemlich strenge Bedingungen erforderlich und können zur Kettensäurehydrolyse (oder Hydrolyse, wenn Wasser anwesend ist) führen. Unerwünschte, wärmeinduzierte Nebenreaktionen, wie Vernetzungsreaktionen, können auch auftreten, wenn die Polymerhauptkette für eine Wasserstoffatomabsonderung oder Oxidation mit nachfolgender makroradikaler Rekombination anfällig ist. Um diese Nebenreaktionen zu minimieren, wird die Polymerisation vorzugsweise in Lösung durchgeführt.
Lösungspolykondensation erfordert, dass sowohl das Diol als auch die Phosphorkomponente in einem üblichen Lösungsmittel löslich sind. Typischerweise wird ein chloriniertes organisches Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan verwendet. Die Lösungspolymerisation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von äquimolaren Anteilen der Reaktanden und einem stöchiometrischen Anteil eines Säureakzeptors, normalerweise eines Tertiäramins wie Pyridin oder Triethylamin. Das Produkt wird dann typischerweise aus der Lösung durch Fällung mit einem Nichtlösungsmittel isoliert und gereinigt, um das Hydrochloridsalz mittels herkömmlicher, Fachleuten bekannter Techniken, wie Waschen mit einer wässrigen Säurelösung, z. B. mit verdünntem HCl, zu entfernen.
Die Reaktionszeiten tendieren bei Lösungspolymerisation dazu, länger zu sein als bei Massenpolymerisation. Da jedoch insgesamt gelindere Reaktionsbedingungen vorliegen können, sind Nebenreaktionen minimiert und sensiblere funktionale Gruppen können in das Polymer eingegliedert werden. Die Nachteile der Lösungspolymerisation bestehen darin, dass das Erzielen hoher Molekulargewichte, wie Mw größer als 20.000, weniger wahrscheinlich ist.
Grenzflächenpolykondensation kann angewendet werden, wenn Hochmolekulargewichtspolymere mit hohen Reaktionsraten erwünscht sind. Gelinde Bedingungen minimieren Nebenreaktionen. Auch die Abhängigkeit des hohen Molekulargewichts von der stöchiometrischen Äquivalenz zwischen Diol und Dichloridat, die Lösungsverfahren innewohnt, fällt weg. Jedoch kann Hydrolyse des Säurechlorids in der alkalischen wässrigen Phase eintreten. Sensible Dichloridate, die eine gewisse Löslichkeit in Wasser aufweisen, unterliegen im Allgemeinen eher der Hydrolyse als der Polymerisation. Phasenübertragungskatalysatoren, wie Kronenether oder das tertiäre Ammoniumchlorid, können benutzt werden, um das ionisierte Diol an die Grenzfläche zu bringen, um die Polykondensationsreaktion zu erleichtern. Ertrag und Molekulargewicht des resultierenden Polymers nach Grenzflächenpolykondensation werden von der Reaktionszeit, vom Molarverhältnis der Monomere, vom Volumenverhältnis der unvermischbaren Lösungsmittel, vom Typ des Säureakzeptors und von Typ und Konzentration des Phasenübertragungskatalysators beeinflusst.
In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Therephthalat Homopolymers der Formel I den Schritt der Polymerisation von p mol einer Diolverbindung der Formel II:
wobei R wie oben definiert ist, mit q mol eines Phosphordichloridats der Formel III:
wobei R' wie oben definiert und p > q sind, um q mol eines Homopolymers der folgenden Formel IV zu bilden:
wobei R, R' und x wie oben definiert sind. Das so zubereitete Homopolymer kann isoliert, gereinigt und als solches benutzt werden. Alternativ kann das Homopolymer, gleichgültig ob es isoliert wurde oder nicht, verwendet werden, um ein erfindungsgerechtes Blockcopolymer zuzubereiten durch

(a) Polymerisation wie oben beschrieben und
(b) weitere Reaktion des Homopolymers der Formel IV und des Diolüberschusses der Formel II mit (p – q) mol Terephthaloylchlorid der Formel V:
um das Polymer der Formel I zu bilden.

Die Funktion der Polymerisationsreaktion des Schritts (a) besteht darin, das Di-Ester-Ausgangsmaterial zu phosphorylieren und dann zu polymerisieren, um das Homopolymer zu bilden. Der Polymerisationsschritt (a) kann bei stark variierenden Temperaturen stattfinden, je nach verwandtem Lösungsmittel, gewünschtem Molekulargewicht, gewünschter Löslichkeit sowie Anfälligkeit der Reaktanden zu Nebenreaktionen. Vorzugsweise findet der Polymerisationsschritt (a) jedoch bei einer Temperatur von etwa –40 bis etwa +160°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 65°C im Falle der Lösungspolymerisation statt; bei der Massenpolymerisation werden im Allgemeinen Temperaturen im Bereich von etwa +150°C angewandt.
Die für den Polymerisationsschritt (a) erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren, je nach dem Typ der angewandten Polymerisation und dem gewünschten Molekulargewicht. Vorzugsweise findet der Polymerisationsschritt (a) jedoch während einer Zeit zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden statt.
Während der Polymerisationsschritt (a) in Masse, in Lösung, durch Grenzflächenpolykondensation oder durch irgendeine andere geeignete Polymerisationsmethode stattfinden kann, ist der Polymerisationsschritt (a) vorzugsweise eine Lösungspolymerisationsreaktion. Insbesondere bei der Durchführung der Lösungspolymerisationsreaktion ist es ein Vorteil, wenn ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend ist. Eine besonders geeignete Klasse von Säureakzeptoren umfasst tertiäre Amine wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin, substituierte Aniline und substituierte Aminopyridine. Der am meisten bevorzugte Säureakzeptor ist das substituierte Aminopyridin 4-Dimethyl-Aminopyridin („DMAP").
Die zusätzliche Sequenz für den Polymerisationsschritt (a) kann bedeutend variieren, je nach den relativen Reaktivitäten des Diols der Formel II, des Phosphordichloridats der Formel III und des Homopolymers der Formel IV, der Reinheit dieser Reaktanden, der Temperatur, bei der die Polymerisationsreaktion durchgeführt wird, dem Grad des bei der Polymerisationsreaktion angewandten Schüttelns u. Ä.. Vorzugsweise wird jedoch eher das Diol der Formel II mit einem Lösungsmittel und einem Säureakzeptor kombiniert und dann das Phosphordichloridat langsam hinzugefügt. Z. B. kann man eine Lösung des Phosphordichloridats in einem Lösungsmittel in die abgekühlte oder auf Zimmertemperatur gebrachte Reaktionsmixtur von Diol, Lösungsmittel und Säureakzeptor hineinrieseln lassen oder ihr tropfweise hinzugeben, um die Rate der Polymerisationsreaktion zu kontrollieren.
Zweck des Copolymerisationsschritts (b) ist es, ein Blockcopolymer zuzubereiten, das (i) die als Resultat des Polymerisationsschritts (a) produzierten phosphorylierten Homopolymerketten und (ii) untereinander verbundene Polyestereinheiten umfasst. Das Ergebnis ist ein Blockcopolymer, das eine mikrokristalline Struktur aufweist, die besonders gut geeignet ist, um als kontrolliertes Freisetzungsmedium eingesetzt zu werden.
Der erfindungsgerechte Copolymerisationsschritt (b) findet üblicherweise bei einer etwas höheren Temperatur als derjenigen des Polymerisationsschritts (a) statt, kann aber auch stark variieren, je nach dem Typ der angewandten Copolymerisationsreaktion, dem Vorhandensein eines Katalysators oder mehrerer Katalysatoren, dem gewünschten Molekulargewicht, der gewünschten Löslichkeit und der Neigung der Reaktanden zu unerwünschten Nebenreaktionen. Wird der Copolymerisationsschritt (b) jedoch in einer Lösungspolymerisationsreaktion durchgeführt, findet er typischerweise bei einer Temperatur zwischen etwa –40° und 100°C statt. Typische Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Chloroform oder irgendeines einer großen Vielfalt inerter organischer Lösungsmittel.
Die für den Polymerisationsschritt (b) erforderliche Zeit kann auch stark variieren, je nach dem gewünschten Molekulargewicht des Materials und im Allgemeinen nach der Erfordernis mehr oder weniger strenger Bedingungen für die Reaktion, um den gewünschten Grad der Vervollkommnung zu erreichen. Typischerweise findet der Copolymerisationsschritt (b) jedoch während einer Dauer von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden statt.
Die zusätzliche Sequenz für den Copolymerisationsschritt (b) kann bedeutend variieren, je nach den relativen Reaktivitäten des Homopolymers der Formel IV, und des Terephthaloylchlorids der Formel V, der Reinheit dieser Reaktanden, der Temperatur, bei der die Copolymerisationsreaktion durchgeführt wird, dem Grad des bei der Copolymerisationsreaktion angewandten Schüttelns u. Ä.. Vorzugsweise wird jedoch eher das Terephthaloylchlorid der Formel V langsam der Reaktionsmixtur hinzugegeben, als umgekehrt. Z. B. kann man eine Lösung des Terephthaloylchlorids in einem Lösungsmittel in die abgekühlte oder auf Zimmertemperatur gebrachte Reaktionsmixtur hineinrieseln lassen oder ihr tropfweise beigeben, um die Rate der Copolymerisationsreaktion zu kontrollieren.
Das Polymer der Formel I wird, gleichgültig, ob es sich um ein Homopolymer (bei dem Y gleich O ist) oder ein Blockcopolymer (bei dem Y größer als O ist) handelt, aus der Reaktionsmixtur isoliert mittels konventioneller Techniken, wie der Ausfällung, Extraktion mit einem unvermischbaren Lösungsmittel, Evaporation, Filtration, Kristallisation u. Ä. Typischerweise wird das Polymer der Formel I jedoch sowohl isoliert als auch gereinigt durch Löschen einer Lösung dieses Polymers mit einem nicht lösenden oder teilweise lösenden Lösungsmittel wie Diethylether oder Petroleumether.
Wird das erfindungsgerechte Polymer synthetisiert durch eine Zwei-Schritte-Lösungspolykondensation, um ein Blockcopolymer zu produzieren, werden die zusätzliche Sequenz der reaktiven Chloride und die Reaktionstemperaturen bei jedem Schritt vorzugsweise optimiert, um die Kombination des gewünschten Molekulargewichts mit guter Löslichkeit in üblichen organischen Lösungsmitteln zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die zusätzliche Sequenz die Auflösung des Bis-Terephthalat-Ausgangsmaterials mit einem Säureakzeptor in einem Lösungsmittel, in dem beide löslich sind, das Abkühlen der Lösung unter Rühren, das langsame Hinzufügen eines gleichen Molaranteils an Phosphordichloridat (das in demselben Lösungsmittel gelöst ist) zur Lösung, die Weiterentwicklung der Reaktion bei Zimmertemperatur während einer gewissen Zeitspanne, das langsame Hinzufügen einer geeigneten Menge an Terephthaloylchlorid, das ebenfalls in demselben Lösungsmittel gelöst ist, und Erhöhung der Temperatur auf etwa 50°C, bevor man über Nacht refluxen lässt.
Biologische Abbaufähigkeit und Freisetzungsmerkmale
Das Polymer der Formel I ist üblicherweise gekennzeichnet durch eine Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo, die mindestens teilweise als Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterbindung des Polymers während des biologischen Abbaus kontrolliert wird. Zusätzlich kann die freizusetzende, biologisch aktive Substanz mit der Phosphorseitenkette R' konjugiert werden, um ein entsprechendes Arzneimittelfreisetzungssystem zu bilden.
Weiter kann die Struktur der Seitenkette das Freisetzungsverhalten des Polymers beeinflussen. Zum Beispiel wird angenommen, dass die Umwandlung der Phosphorseitenkette in eine lipophilere, hydrophobere oder voluminösere Gruppe den Abbauprozess verlangsamen würde. So erfolgt z. B. die Freisetzung von Polymerzusammensetzungen gewöhnlich schneller mit einer kleinen aliphatischen Gruppe in der Seitenkette als mit einer voluminösen aromatischen Seitenkette.
Die Lebensdauer eines biologisch abbaubaren Polymers in vivo hängt auch von seinem Molekulargewicht, seiner Kristallinität, Biostabilität und dem Grad der Vernetzung ab. Im Allgemeinen wird, je größer das Molekulargewicht, je höher der Kristallinitätsgrad und je größer die Biostabilität sind, desto niedriger die biologische Abbaufähigkeit sein. Dementsprechend können die Zeiten des Abbaus erheblich variieren, vorzugsweise von weniger als einem Tag bis zu mehrere Monate.
Polymerzusammensetzungen
Das Polymer der Formel I kann entweder allein oder als Zusammensetzung, die zusätzlich eine biologisch aktive Substanz enthält, verwendet werden, um eine Vielfalt brauchbarer, biologisch abbaubarer Stoffe zu ergeben. Zum Beispiel kann das Polymer der Formel I dazu verwendet werden, um eine biologisch resorbiere Naht, eine orthopädische Vorrichtung oder Knochenzement zur Reparatur von Knochen- oder Bindegewebsschäden, ein Laminat für abbaubare oder nicht abbaubare Gewebe oder einen Überzug für ein Implantat, auch ohne Beigabe einer biologisch aktiven Substanz, herzustellen.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgerechte Terephthalat Polymerzusammensetzung jedoch

(a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und
(b) das Polymer, das die in der Formel I dargestellten, wiederkehrenden monomeren Einheiten umfasst, wobei R, R' und x und n wie oben definiert sind.

Die erfindungsgerechte, biologisch aktive Substanz kann je nach dem Zweck der Zusammensetzung stark variieren. Die aktive(n) Substanzen) kann (können) als eine einzelne Einheit oder als Kombination von Einheiten beschrieben werden. Das Freisetzungssystem ist derart konzipiert, dass es sowohl mit biologisch aktiven Substanzen mit hoher Wasserlöslichkeit, als auch mit solchen mit niedriger Wasserlöslichkeit benutzt werden kann, um somit ein Freisetzungssystem mit kontrollierten Freisetzungsraten abzugeben. Der Begriff „biologisch aktive Substanz" umfasst – ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre – Medikamente, Vitamine, mineralische Ergänzungsstoffe, Substanzen zur Behandlung, Vorbeugung, Diagnose, Heilung oder Milderung von Beschwerden und Krankheiten oder Substanzen, die in Struktur oder Funktion des Körpers eingreifen, oder Arzneimittelvorstufen, die biologisch aktiv oder aktiver werden, nachdem sie in eine vorbestimmte physiologische Umgebung eingepflanzt worden sind.
Nicht erschöpfende Beispiele einer Vielzahl von Kategorien brauchbarer biologisch aktiver Substanzen schließen folgende therapeutische Kategorien ein: Anabolika, Antazida, Antiasthmatika, Cholesterolsynthesehemmer und Lipidsenker, Antikoagulantia, Antiepileptika, Antidiarrhoika, Antiemetika, Antiinfektiosa, Antiphlogistika, Neuroleptika, Anti-Nausea-Agenzien, Antineoplastika, Antiadiposita, Antipyretika und Analgetika, Antispasmodika, Thrombolytika, Anti-Hyperurikämie-Agenzien, Rezeptorenblocker, Antihistaminika, Antitussiva, Appetitsuppressoren, biologische Agenzien, Zerebraldilatatoren, Koronardilatatoren, stauungsmildernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Erythropoietika, Expektorantia, gastro-intestinale Sedativa, blutzuckersteigernde Therapeutika, Hypnotika, blutzuckersenkende Therapeutika, Ionenaustauschharze, Laxantia, mineralische Ergänzungsstoffe, Mukolytika, neuromuskuläre Wirkstoffe, periphere Vasodilatatoren, Psychopharmaka, Sedativa, Stimulantia, Thyroid- und Anti-Thyroid-Wirkstoffe, Uterusrelaxanzien, Vitamine und Arzneimittelvorstufen.
Noch spezifischere Beispiele nützlicher biologisch aktiver Substanzen schließen folgende therapeutische Kategorien ein, ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre: Analgetika wie nicht-steroidale Antiphlogistika, Opiatagonisten und Salicylate; Antihistaminika wie H₁-Blocker und H₂-Blocker; Antiinfektiosa wie Anthelminthika, Antianaerobika, Antibiotika, Aminoglykosidantibiotika, fungizide Antibiotika, Cephalosporin-Antibiotika, Makrolid-Antibiotika, verschiedene β-Lactam-Antibiotika, Penicillin-Antibiotika, Chinolon-Antibiotika, Sulfonamid-Antibiotika, Tetracyclin-Antibiotika, Wirkstoffe gegen Mycobacterium und gegen Mycobacterium tuberculosis, Anti-Protozoen-Agenzien, Antimalaria-Antiprotozoen-Agenzien, antivirale und anti-retrovirale Agenzien, Scabazide und Harninfektionsmittel, antineoplastische Mittel wie alkylierende Wirkstoffe, Stickstofflost alkylierende Wirkstoffe, Nitroso-Urea alkylierende Wirkstoffe, Antimetabolite, purinanaloge Antimetabolite, pyrimidinanaloge Antimetabolite, hormonale Antineoplastika, natürliche Antineoplastika, antibiotische natürliche Antineoplastika, Vinca-alkaloide natürliche Antineoplastika; autonome Wirkstoffe wie Anticholinergika, Antimuscarin-Anticholinergika, Ergotalkaloide, Parasympathikomimetika, Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika, Sympathikolytika, α-Blocker-Sympathikolytika, β-Blocker-Sympathikolytika, Sympathikomimetika und Adrenergagonisten-Sympathikomimetika; kardiovaskuläre Agenzien wie Anti-Angina-pectoris-Agenzien, β-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten, Nitrat-Kardiaka, Antiarrhythmika, Herzglykosidantiarrhythmika, Klasse-I-Antiarrhythmika, Klasse-II-Antiarrhythmika, Klasse-III-Antiarrhythmika, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Antihypertonika, α-Blocker-Antihypertonika, Angiotensin-Konversionsenzymhemmer (ACE-Inhibitoren)-Antihypertonika, β-Blocker-Antihypertonika, Calciumkanalblocker-Antihypertonika, zentralaktive adrenerge Antihypertonika, diuretische Antihypertonika, periphere Vasodilatatoren-Antihypertonika, Lipidsenker, gallensäuresequestrierende Lipidsenker, HMG-CoA-Reductaseinhibitor-Lipidsenker, Inotrope, Herzglykosidinotrope und Thrombolytika; Dermatika wie Antihistaminika, Antiphlogistika, kortikosteroidale Antiphlogistika, Antipruriginosa/Lokalanästhetika, topische Antiinfektiosa, fungizide topische Antiinfektiosa, antivirale topische Antiinfektiosa und topische Antineoplastika; elektrolytische und renale Agenzien, wie säurebildende Agenzien, alkalisierende Agenzien, Diuretika, kohlenstoffanhydrasehemmende Diuretika, Schleifendiuretika, osmotische Diuretika, kaliumsparende Diuretika, Thiaziddiuretika, Elektrolytaustausch-Agenzien und Urikosurika; Enzyme wie Pankreasenzyme und thrombolytische Enzyme; gastrointestinale Agenzien wie Antidiarrhoika, Antiemetika, gastrointestinale Antiphlogistika, gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer, antazide Anti-Ulkusmittel, magensaft-pumpenhemmende Anti-Ulkusmittel, Magenschleimhautulkusmittel, H₂-Blocker-Anti-Ulkusmittel, Cholelitholytagenzien, Digestionsmittel, Emetika, Laxativa und Stuhlerweicher und prokinetische Agenzien; Vollnarkosemittel wie Inhalationsanästhetika, halogenisierte Inhalationsanästhetika, intravenöse Anästhetika, intravenöse Barbituratanästhetika, intravenöse Benzodiazepinanästhetika und intravenöse Opiatagonisten-Anästhetika; hämatologische Agenzien wie Antianämieagenzien, hämatopoietische Antianämieagenzien, Koagulationsagenzien, Antikoagulanzien, hämostatische Koagulationsagenzien, Thrombozyten-hemmende Koagulationsagenzien, Thrombolyseenzym-Koagulationsagenzien und Plasmavolumenexpander; Hormone und Hormonmodifikatoren wie Abortiva, Adrenalagenzien, kortikosteroidale Adrenalagenzien, Androgene, Antiandrogene, Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Antidiabetika, Antihypoglykämika, orale Kontrazeptiva, Gestagenkontrazeptiva, Östrogene, Fertilitätsagenzien, Oxytozika, Parathyroidagenzien, Hypophysenhormone, Gestagene, Antithyroidagenzien, Thyroidhormone und Tokolytika; immunbiologische Agenzien wie Immunoglobuline, Immunsuppressiva, Toxoide und Vakzine; Lokalanästhetika wie Amidlokalanästhetika und Esterlokalanästhetika; Agenzien des Bewegungsapparates wie Antigicht-Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Goldverbindungs-Entzündungshemmer, immunsuppressive Entzündungshemmer, nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID), Salicylatentzündungshemmer, Skelettmuskelrelaxansien, Neuromuskulärblocker-Skelettmuskelrelaxansien und neuromuskuläre Umkehrblocker-Skelettmuskelrelaxansien; neurologische Agenzien wie Antiepileptika, Barbiturat-Antiepileptika, Benzodiazepin-Antiepileptika, Anti-Migränemittel, Anti-Parkinsonmittel, Anti-Vertigomittel, Opiatagonisten und Opiatantagonisten; Ophthalmika wie Antiglaukomagenzien, β-Blocker-Antiglaukomagenzien, mitotische Antiglaukomagenzien, Mydriatika, Adrenergagonisten-Mydriatika, Antimuscarin-Mydriatika, ophthalmische Anästhetika, ophthalmische Antiinfektiosa, ophthalmische Aminoglycosid-Antiinfektiosa, ophthalmische Makrolidantiinfektiosa, ophthalmische Chinolonantiinfektiosa, ophthalmische Sulfonamidantiinfektiosa, ophthalmische Tetracyclinantiinfektiosa, ophthalmische Entzündungshemmer, ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer und ophthalmische nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID); psychotrope Agenzien wie Antidepressiva, heterozyklische Antidepressiva, Monoaminooxidaseinhibitoren (MAOI), selektive Serotoninantagonisten (SSRI), trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Psychopharmaka, Phenothiazinpsychosemittel, Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika, Barbituratsedativa und -hypnotika, Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika und Psychostimulantia; respiratorische Agenzien wie Antitussiva, Bronchodilatatoren, Adrenergagonisten-Bronchodilatatoren, Antimuscarin-Bronchodilatatoren, Expektorantia, Mukolytika, respiratorische Entzündungshemmer, respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer; Toxikologika wie Antidote, Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien, Substanzmissbrauchsmittel, Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel und Substanzmissbrauchsentziehungsmittel; Mineralien; und Vitamine wie Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
Bevorzugte Klassen nützlicher, biologisch aktiver Substanzen unter den oben genannten Kategorien schließen ein (1) nicht-steroidale entzündungshemmende Analgetika (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen; (2) Opiatagonistenanalgetika wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Morphin; (3) Salicylatanalgetika wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (4) H₁-Blocker-Antihistaminika wie Clemastin und Terfenadin; (5) H₂-Blocker-Antihistaminika wie Cimetidin, Famotidin, Nizadin und Ranitidin; (6) Antiinfektiosa wie Mupirocin; (7) antianaerobe Antiinfektiosa wie Chloramphenicol und Clindamycin; (8) fungizide Antibiotika wie Amphotericin b, Clotrimazol, Fluconazol und Ketoconazol; (9) makrolid-antibiotische Antiinfektiosa wie Azithromycin und Erythromycin; (10) verschiedene β-Lactam-Antibiotika wie Aztreonam und Imipenem; (11) Penicillin-Antibiotika wie Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G und Penicillin V; (12) Chinolon-Antibiotika wie Ciprofloxacin und Norfloxacin; (13) Tetracyclin-Antibiotika wie Doxycyclin, Minocyclin und Tetracyclin; (14) Tuberkulostatika wie Isoniazid (INH) und Rifampin; (15) Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Atovaquon und Dapson; (16) Antimalaria-Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Chloroquin und Pyrimethamin; (17) Anti-Retroviren-Antiinfektiosa wie Ritonavir und Zidovudin; (18) Virusstatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Interferon alfa und Rimantadin; (19) antineoplastische Alkylantia wie Carboplatin und Cisplatin; (20) Nitroso-Urea antineoplastische Alkylantia wie Carmustin (BCNU); (21) Antimetabolit-Zytostatika wie Methotrexat; (22) pyrimidinanaloge Antimetabolit-Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabin; (23) hormonale Antineoplastika wie Goserelin, Leuprolid und Tamoxifen; (24) natürliche Antineoplastika wie Aldesleukin, Interleukin-2, Docetaxel, Etoposid (VP-16), Interferon alfa, Paclitaxel und Tretinoin (ATRA); (25) antibiotische natürliche Antineoplastika wie Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin und Mitomycin; (26) Vinca-alkaloide natürliche Antineoplastika wie Vinblastin und Vincristin; (27) autonome Agenzien wie Nikotin; (28) anticholinerge autonome Agenzien wie Benztropin und Trihexyphenidyl; (29) Antimuscarin-anticholinerge autonome Agenzien wie Atropin und Oxybutynin; (30) ergotalkaloide autonome Agenzien wie Bromocriptin; (31) Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika wie Pilocarpin; (32) Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika wie Pyridostigmin; (33) α-Blocker-Sympatholytika wie Prazosin; (34) β-Blocker-Sympatholytika wie Atenolol; (35) Adrenergagonisten-Sympathikomimetika wie Albuterol und Dobutamin; (36) kardiovaskuläre Agenzien wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (37) β-Rezeptorenblocker wie Atenolol und Propranolol; (38) Calciumkanalblocker wie Nifedipin und Verapamil; (39) Nitrat-Kardiaka wie Isosorbid-Dinitrat (ISDN); (40) Herzglykosid-Antiarrhythmika wie Digoxin; (41) Klasse-I-Antiarrhythmika wie Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Procainamid und Quinidin; (42) Klasse-II-Antiarrhythmika wie Atenolol, Metoprolol, Propranolol und Timolol; (43) Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron; (44) Klasse-IV-Antiarrhythmika wie Diltiazem und Verapamil; (45) α-Blocker-Antihypertonika wie Prazosin; (46) Angiotensin-Konversionsenzyminhibitor (ACE-Inhibitor)-Antihypertonika wie Captopril und Enalapril; (47) β-Blocker-Antihypertonika wie Atenolol, Metoprolol, Nadolol und Propranolol; (48) Calciumkanalblocker-Antihypertonika wie Diltiazem und Nifedipin; (49) zentralwirkende Adrenerg-Antihypertonika wie Clonidin und Methyldopa; (50) diuretische Antihypertonika wie Amilorid, Furosemid, Hydrochlorothiazid (HCTZ) und Spironolacton; (51) periphere Vasodilatatoren-Antihypertonika wie Hydralazin und Minoxidil; (52) Lipidsenker wie Gemfibrozil und Probucol; (53) gallensäuresequestrierende Lipidsenker wie Cholestyramin; (54) HMG-CoA-Reductasehemmende Lipidsenker wie Lovastatin und Pravastatin; (55) Inotrope wie Amrinon, Dobutamin und Dopamin; (56) Herzglykosid-Inotrope wie Digoxin; (57) Fibrinolytika wie Alteplas (TPA), Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (58) Dermatika wie Colchicin, Isotretinoin, Methotrexat, Minoxidil und Tretinoin (ATRA); (59) dermatologische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Betamethason und Dexamethason; (60) fungizide topische Antiinfektiosa wie Amphotericin B, Clotrimazol, Miconazol und Nystatin; (61) antivirale topische Antiinfektiosa wie Aciclovir; (62) topische Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU); (63) elektrolytische und renale Agenzien wie Lactulose; (64) Schleifendiuretika wie Furosemid; (65) kaliumsparende Diuretika wie Triamteren; (66) Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCTZ); (67) Urikosurika wie Probenecid; (68) Enzyme wie RN-ase und DN-ase; (69) Thrombolyseenzyme wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (70) Antiemetika wie Prochlorperazin; (71) gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer wie Sulfasalazin; (72) Magensäurepumpenhemmende Ulkusmittel wie Omeprazol; (73) H₂-Rezeptorenblocker-Ulkusmittel wie Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin; (74) Digestiva wie Pancrelipase; (75) prokinetische Agenzien wie Erythromycin; (76) intravenöse Opiatagonisten-Anästhetika wie Fentanyl; (77) hämatopoietische Antianämika wie Erythropoietin, Filgrastim (G-CSF) und Sargramostim (GM-CSF); (78) Koagulationsmittel wie die Antihämophilie-Faktoren 1–10 (AHF 1–10); (79) Antikoagulantia wie Warfarin; (80) Thrombolyseenzymkoagulationsmittel wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (81) Hormone und hormonmodifizierende Mittel wie Bromocriptin; (82) Abortiva wie Methotrexat; (83) Antidiabetika wie Insulin; (84) orale Kontrazeptiva wie Estradiol und Gestagen; (85) Gestagenkontrazeptiva wie Levonorgestrel und Norgestrel; (86) Östrogene wie konjugierte Östrogene, Diethylstilbestrol (DES), Östrogen (Estradiol, Estron und Estropipat); (87) Fertilitätsagenzien wie Clomiphen, humanes Choriongonadotropin (HCG) und Menotropin; (88) Parathyroidagenzien wie Calcitonin; (89) Hypophysenhormone wie Desmopressin, Goserelin, Oxytocin und Vasopressin (ADH); (90) Gestagene wie Medroxyprogesteron, Norethisteron und Progesteron; (91) Thyroidhormone wie Levothyroxin; (92) immunbiologische Agenzien wie Interferon beta-1b und Interferon gamma-1b; (93) Immunoglobuline wie Immunglobulin IM, IMIG, IGIM und Immunoglobulin IV, IVIG, IGIV; (94) Amidlokalanästhetika wie Lidocain; (95) Esterlokalanästhetika wie Benzocain und Procain; (96) kortikosteroidale Entzündungshemmer des Bewegungsapparates wie Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison und Prednison; (97) entzündungshemmende Immunsuppressiva des Bewegungsapparates wie Azathioprin, Cyclophosphamid und Methotrexat; (98) nicht-steroidale Entzündungshemmer des Bewegungsapparates (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorlac und Naproxen; (99) Skelettmuskel-Relaxantia wie Baclofen, Cyclobenzaprin und Diazepam; (100) neuromuskuläre Umkehrblocker-Skelettmuskelrelaxantia wie Pyridostigmin; (101) neurologische Agenzien wie Nimodipin, Riluzol, Tacrin und Ticlopidin; (102) Antiepileptika wie Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Phenytoin und Valproinsäure; (103) Barbiturat-Antiepileptika wie Phenobarbital und Primidon; (104) Benzodiazepin-Antiepileptika wie Clonazepam, Diazepam und Lorazepam; (105) Anti-Parkinsonmittel wie Bromocriptin, Levodopa, Carbidopa und Pergolid; (106) Antivertiginosa wie Meclizin; (107) Opiatagonisten wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon und Morphin; (108) Opiatantagonisten wie Naloxon; (109) β-Blocker-Antiglaukommittel wie Timolol; (110) mitotische Antiglaukommittel wie Pilocarpin; (111) ophthalmische Aminoglycosid-Antiinfektiosa wie Gentamicin, Neomycin und Tobramycin; (112) ophthalmische Chinolonantiinfektiosa wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin; (113) ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason und Prednisolon; (114) ophthalmische nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) wie Diclofenac; (115) Antipsychotika wie Clozapin, Haloperidol und Risperidon; (116) Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika wie Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam; (117) Psychostimulantia wie Methylphenidat und Pemolin; (118) Antitussiva wie Codein; (119) Bronchodilatatoren wie Theophyllin; (120) Adrenergagonisten-Bronchodilatatoren wie Albuterol; (121) respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason; (122) Antidote wie Flumazenil und Naloxon; (123) Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien wie Penicillamin; (124) Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel wie Disulfiram, Naltrexon und Nicotin; (125) Substanzmissbrauchsentziehungsmittel wie Bromocriptin; (126) Mineralien wie Eisen, Calcium und Magnesium; (127) Vitamin B-Verbindungen wie Cyanocobalamin (Vitamin B₁₂) und Niacin (Vitamin B₃); (128) Vitamin C-Verbindungen wie Ascorbinsäure und (129) Vitamin D-Verbindungen wie Calcitriol.
Zusätzlich zu den vorerwähnten Arzneistoffen können auch folgende, weniger bekannte Arzneistoffe verwendet werden: Chlorhexidin, Estradiolcypionate in Öl, Estradiolvalerat in Öl, Flurbiprofen, Flurbiprofen Natrium, Ivermectin, Levodopa, Nafarelin und Somatropin.
Des Weiteren können auch folgende Arzneistoffe verwendet werden: rekombinantes Beta-Glucan; bovines Immunglobulinkonzentrat; bovine Superoxiddismutase; die Formulierung, die Fluorouracil, Epinephrin und bovines Collagen enthält; rekombinantes Hirudin (r-Hir), HIV-1 Immunogen; humane Anti-TAC-Antikörper; rekombinantes humanes Wachstumshormon (r-hGH); rekombinantes humanes Hämoglobin (r-Hb); rekombinantes humanes Mecasermin (r-IGF-1); rekombinantes Interferon beta-1a; Lenograstim (G-CSF); Olanzapin; rekombinantes Thyroidstimulationshormon (r-TSH) und Topotecan.
Ebenso können folgende intravenöse Produkte weiter verwendet werden: Aciclovir Natrium; Aldesleukin; Atenolol; Bleomycin Sulfat, humanes Calcitonin; Calcitonin vom Lachs; Carboplatin; Carmustin; Dactinomycin; Daunorubicin HCl; Docetaxel; Doxorubicin HCl; Epoetin alfa; Etoposid (VP-16); Fluorouracil (5-FU); Ganciclovir Natrium; Gentamicin Sulfat; Interferon alfa; Leuprolid Acetat; Meperidin HCl; Methadon HCl; Methotrexat Natrium; Paclitaxel; Ranitidin HCl; Vinblastin Sulfat und Zidovudin (AZT).
Weitere spezifische Beispiele nützlicher, biologisch aktiver Substanzen aus den oben erwähnten Kategorien umfassen: (a) Antineoplastische Mittel wie Androgeninhibitoren, Antimetabolite, cytotoxische Wirkstoffe und Immunmodulatoren; (b) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphan-Hydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlorphedianol-Hydrochlorid; (c) Antihistaminika wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat; (d) stauungsmildernde Substanzen wie Phenylephrin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Ephedrin; (e) verschiedene Alkaloide wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin; (f) mineralische Zusatzstoffe wie Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und andere Alkalimetall- und alkalische Erdmetallsalze; (g) Ionenaustauschharze wie Cholestyramin; (h) Antiarrhythmika wie N-Acetylprocainamid; (i) Antipyretika und Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen; (j) Appetitsuppressoren wie Phenylpropanolamin-Hydrochlorid oder Koffein; (k) Expektorantia wie Guaifenesin; (l) Antazida wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid; (m) biologische Agenzien wie Peptide, Polypeptide, Proteine und Aminosäuren, Hormone, Interferone oder zytokinetische Agenzien und andere biologisch aktive Peptidverbindungen wie Interleukine 1 bis 18, einschließlich Mutante und Analoge; RNase, DNase, luteinizing-hormone-releasing-hormone (LHRH) und Analoge, Gonadotropin-releasing-hormone (GnRH), transforming-growth-Faktor-β (TGF-β); fibroblast-growth-Faktor (FGF); Tumornekrosefaktor-α & β (TNF-α & β); nerve-growth-Faktor (NGF); growth-hormone-releasing-Faktor (GHRF); epidermal-growth-Faktor (EGF); fibroblast-growth-factor-homologous-Faktor (FGFHF): Leberzellenwachstumsfaktor (HGF); Insulinwachstumsfaktor (IGF); Invasionshemmungsfaktor-2 (IIF-2); knochenmorphogene Proteine 1–7 (BMP 1-7); Somatostatin; Thymosin-α-1; γ-Globulin; Superoxiddismutase (SOD), komplementäre Faktoren, hGH, tPA, Calcitonin, ANF, EPO und Insulin und (n) Antiinfektiosa wie Fungistatika, Virusstatika, Antiseptika und Antibiotika.
Alternativ kann die biologisch aktive Substanz ein Radiosensibilisator sein, wie Metoclopramid, Sensamid oder Neusensamid (hergestellt durch Oxigene), Profiromycin (hergestellt durch Vion), RSR13 (hergestellt durch Allos), Thymitaq (hergestellt durch Agouron), Etanidazol oder Lobenguan (hergestellt durch Nycomed), Gadolinium Texaphrin (hergestellt durch Pharmacyclics), BuDR/Broxin (hergestellt durch NeoPharm), IPdR (hergestellt durch Sparta), CR2412 (hergestellt durch Cell Therapeutic), LIX (hergestellt durch Terrapin) o. Ä..
Vorzugsweise wird die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt, die aus Peptiden, Polypeptiden, Proteinen, Aminosäuren, Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Antiangiogenesefaktoren, Interferonen oder Zytokinen und Arzneimittelvorstufen besteht. In einer besonders bevorzugten Ausführung ist die biologisch aktive Substanz ein therapeutischer Arzneistoff oder eine Arzneistoffvorstufe, am meisten bevorzugt ein Arzneistoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus chemotherapeutischen Agenzien und anderen Antineoplastika wie Paclitaxel, Antibiotika, Virusstatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien besteht.
Die biologisch aktiven Substanzen werden in Mengen verwendet, die therapeutisch wirksam sind. Während die wirksame Menge einer biologisch aktiven Substanz von dem besonderen, verwendeten Stoff abhängig sein wird, sind Mengen von etwa 1% bis etwa 65% der biologisch aktiven Substanz leicht in das vorliegende Freisetzungssystem zu integrieren, wobei eine gesteuerte Freisetzung erzielt wird. Bei gewissen biologisch aktiven Substanzen können geringere Mengen verwendet werden, um gute Behandlungswirksamkeitsgrade zu erreichen.
Pharmazeutisch akzeptable Träger können aus einer großen Reihe von Materialien hergestellt sein. Ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen diese Materialien Lösungs-, Binde- und Adhäsionsmittel, Gleitmittel, Aufschlussmittel, Färbemittel, Beschwerungsmittel, Aroma-, Süßstoffe und verschiedene Stoffe wie Puffer und Adsorber, um eine besondere medizinische Zusammensetzung herzustellen.
Zur Injektion vorgesehene Implantate und Freisetzungssysteme
In seiner einfachsten Form besteht ein biologisch abbaubares, Arzneimittelfreisetzungssystem in einer Dispersion des therapeutischen Wirkstoffs in einer Polymermatrix. Der therapeutische Wirkstoff wird typischerweise freigesetzt, da die Polymermatrix in vivo in lösliche Produkte zerfällt, die vom Körper absorbiert und eventuell aus dem Körper ausgeschieden werden können.
In einer besonders bevorzugten Ausführung wird ein Artikel zur Implantation oder Injektion verwendet oder auf andere Weise völlig oder teilweise in den Körper eingebracht, wobei dieser Artikel die erfindungsgerechte biologisch abbaubare Terephthalatpolymerzusammensetzung enthält. Die biologisch aktive Substanz der Zusammensetzung und das erfindungsgerechte Polymer können eine homogene Matrix bilden oder die biologisch aktive Substanz kann auf irgendeine Weise innerhalb des Polymers eingekapselt sein. Zum Beispiel kann die biologisch aktive Substanz zunächst in eine Mikrokugel eingekapselt und dann mit dem Polymer derart kombiniert werden, dass mindestens ein Teil der Mikrokugelstruktur erhalten bleibt.
Alternativ kann die biologisch aktive Substanz in dem erfindungsgerechten Polymer auf ausreichende Weise unvermischbar sein, dass es als kleine Tröpfchen verteilt ist, anstatt sich im Polymer aufzulösen. Beide Formen sind akzeptabel, jedoch wird bevorzugt, dass, ungeachtet der Homogenität der Zusammensetzung, die Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo steuerbar bleibt, wenigstens teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers während des biologischen Abbaus.
Bei einer bevorzugten Ausführung ist der erfindungsgerechte Artikel zur Implantation oder Injektion in den Körper eines Tieres vorgesehen. Es ist besonders wichtig, dass ein solcher Artikel minimale Gewebereizungen hervorruft, wenn er in Gefäßgewebe implantiert oder injiziert wird.
Als strukturelles, medizinisches Material liefern die erfindungsgerechten Polymerzusammensetzungen eine physische Form, die für die Anwendung ausreichende spezifisch chemische, physikalische und mechanische Eigenschaften aufweist, und außerdem eine Zusammensetzung, die in vivo in nicht-toxische Reste zerfällt. Typische strukturelle medizinische Artikel umfassen Implantate wie orthopädische Fixationsmittel, ventrikuläre Shunts, Laminate für biologisch abbaubare Gewebe, Arzneimittelträger, biologisch resorbierbare Nähte, Brandwundenverbände, Überzüge für sonstiges Implantationsmateria) u. Ä..
In orthopädischen Vorrichtungen kann die erfindungsgerechte Zusammensetzung zur Reparatur von Knochen- und Bindegewebsverletzungen nützlich sein. Z. B. kann ein biologisch abbaubares poröses Material mit knochenmorphogenen Proteinen beschichtet werden, um ein Knochentransplantat zu bilden, das bei selbst großen Segmentdefekten von Nutzen sein kann. Bei Gefäßtransplantatanwendungen kann ein biologisch abbaubares Material in Form eines gewebten Stoffes verwendet werden, um das Einwachsen von Gewebe zu fördern. Die erfindungsgerechte Polymerzusammensetzung kann als vorübergehender Träger zur Vorbeugung gegen Gewebeadhäsion, z. B. nach einer Abdomenoperation, eingesetzt werden.
Andererseits kann bei Nervenregenerationsmitteln die Anwesenheit einer biologisch abbaubaren Trägermatrix verwendet werden, um die Zelladhäsion und -proliferation zu erleichtern. Wird die Polymerzusammensetzung z. B. als Röhre zur Nervengeneration hergestellt, kann der röhrenförmige Artikel auch als geometrische Führung zur axonalen Verlängerung in Richtung der Funktionswiederherstellung dienen.
Als Arzneimittelfreisetzungsmittel liefern die erfindungsgerechten Polymerzusammensetzungen eine Polymermatrix, die fähig ist, eine biologisch aktive Substanz zu sequestrieren, und ermöglichen eine vorhersehbare, kontrollierte Freisetzung der Substanz. Die Polymermatrix baut sich dann zu nicht-toxischen Resten ab.
Biologisch abbaubares medizinisches Implantatmaterial und Arzneimittelfreisetzungsprodukte können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Das Polymer kann durch Schmelzverfahren zubereitet werden, wobei traditionelle Extrusions- oder Injektionsformtechniken angewandt werden, oder diese Produkte können durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von der Formung des Artikels und nachfolgenden Entfernung des Lösungsmittels durch Evaporation oder Extraktion hergestellt werden. Durch diese Methoden können die Polymere in Arzneimittelfreisetzungssysteme von nahezu jeder gewünschten Größe oder Form umgewandelt werden, z. B. als implantierbare feste Scheiben oder Plättchen oder injizierbare Stangen, Mikrokugeln oder sonstige Mikropartikel.
Ist das medizinische Implantat eingepflanzt, sollte es zumindest teilweise mit einer biologischen Flüssigkeit wie Blut, Sekretionen der inneren Organe, Schleimhautmembranen, zerebrospinalem Liquor u. Ä in Berührung sein.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte erfindungsgerechte Ausführungen und sollen nicht als Einschränkung der Erfindung auf diese ausgelegt werden. Alle Polymermolekulargewichte sind durchschnittliche Molekulargewichte. Alle Prozentsätze basieren auf dem Massenanteil des Gewichts des fertigen Freisetzungssystems oder der zuzubereitenden Formulierung, wenn nichts Anderes angegeben ist, und alle Gesamtzahlen sind gleich 100% des Gewichts.
BEISPIELE Beispiel 1: Zubereitung des Monomers Bis(2-Hydroxyethyl)Terephthalat („BHET")
1.4 mol Dimethyl Terephthalat (277 g) und 7,2 mol Ethylenglykol (445 g) wurden in einen an eine Vakuumleitung angeschlossenen ein Liter-Rundkolben eingewogen. Eine katalytischer Anteil von Kobalt (II) Acetattetrahydrat (180 mg, 0,5 mol) und Calciumacetathydrat (90 mg, 0,4 mol) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde in einem Ölbad unter leichtem Vakuum auf 160°C erhitzt.
Nach 18 Stunden wurde die Reaktion beendet. Während sie noch geschmolzen war, wurde die Mixtur in kaltes Wasser gegossen. Das Präzipitat wurde gesammelt, unter Vakuum getrocknet und erneut in warmem Methanol aufgelöst. Der Schlamm (der zum großen Teil aus Oligomeren bestand) wurde herausgefiltert. Das Filtrat wurde auf –20°C abgekühlt, um ein Präzipitat zu bilden, das in Methanol und Ethylacetat rekristallisiert wurde, um ein weißes Pulver, das Produkt „BHET" zu produzieren.
Alternativ kann BHET, das eine ausgezeichnete Reinheit besitzt, nach folgendem Reaktionsschema zubereitet werden:
BHET ist auch im Handel erhältlich.
Beispiel 2: Synthese des Copolymers P(BHET-EOP/TC, 80/20)
Unter einem Argonstrom wurden 10 g von 1,4-bis(Hydroxyethyl)Terephthalat (BHET), das wie oben in Beispiel 1 zubereitet wurde, 9,61 g von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 70 ml Methylenchlorid in einen mit einem Trichter ausgerüsteten 250 ml Glaskolben gegeben. Die Lösung in dem Glaskolben wurde unter Rühren auf –40°C abgekühlt und eine Lösung von 5,13 g (vor der Verwendung destilliertem) Ethylphosphordichloridat (EOP) in 20 ml Methylenchlorid wurde tropfweise durch den Trichter hinzugefügt. Nachdem die Beimengung beendet war, wurde die Mixtur bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt, um das Homopolymer BHET-EOP zu bilden.
Eine Lösung von 1,60 g Terephthaloylchlorid (TC) (erhältlich bei Aldrich Chemical Company und vor der Verwendung mit Hexan rekristallisiert) in 20 ml Methylenchlorid wurde dann Tropfen für Tropfen hinzu gegeben. Die Temperatur wurde nach und nach auf etwa 45–50°C erhöht und die Reaktionsmixtur über Nacht unter Reflux stehen gelassen, um die Copolymerisation des Homopolymers P (BHET-EOP) mit dem zusätzlichen Monomer TC abzuschließen, um das Copolymer P (BHET-EOP/TC) zu bilden.
Das Lösungsmittel wurde dann evaporiert und der Rest erneut in etwa 100–200 ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung dreimal gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und in Ether gelöscht. Das resultierende Präzipitat wurde erneut in Chloroform aufgelöst und erneut in Ether gelöscht. Das resultierende harte, gebrochen weiße, feste Präzipitat wurde herausgefiltert und unter Vakuum getrocknet. Ertrag 82%.
Die Struktur von P (BHET-EOP/TC, 80/20) wurde durch ¹H-NMR, ³¹P-NMR und FT-IR-Spektren ermittelt, wie es in den 2 und 3 dargestellt ist. Die Struktur wurde auch durch die Elementanalyse bestätigt, die mit den theoretischen Verhältnissen eng korreliert. Die Ergebnisse der Elementanalyse sind in 5 dargestellt.
Das Molekulargewicht von P (BHET-EOP/TC, 80/20) wurde zuerst durch Gelpermeations-Chromatographie (GPC) mit Polystyren als Kalibrierungsstandard gemessen. Die resultierende Graphik ergab ein gewichtetes Mittel des Molekulargewichts (Mw) von etwa 6100 und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) von etwa 2200, siehe 4. Dampfdruckosmometrie („VPO") ergab für dieses Copolymer einen Mn-Wert von 7900. Die Resultate dieser Molekulargewichtsprüfung sind auch in 5 dargestellt.
Beispiel 3: Chargenverhältnisunterschiede von P (BHET-EOP/TC)
Eine Reihe anderer erfindungsgerechter P (BHET-EOP/TC) Copolymere wurden zubereitet nach dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit Ausnahme der Tatsache, dass das Chargenverhältnis von EOP zu TC, das beim anfänglichen Polymerisationsschritt und beim Copolymerisationsschritt jeweils benutzt wurde, variiert wurde. Die Resultate sind in nachstehender Tabelle 1 dargestellt. Aus dem Chargenverhältnis EOP/TC kann der „x"-Wert aus nachstehender Formel berechnet werden. Zum Beispiel ist in dem oben in Beispiel 2 zubereiteten P (BHET-EOP/TC 80/20) der Wert x gleich 8.
TABELLE 1 Variation des Chargenverhältnisses von EOP zu TC in P (BHET-EOP/TC)
Beispiel 4: Synthese des Copolymers P (BHET-HOP/TC, 80 : 20 und 90 : 10
Die Phosphorestercopolymere P (BHET-HOP/TC 80 : 20) und P (BHET-HOP/TC 90 : 10) wurden nach dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zubereitet, mit Ausnahme der Tatsache, dass das Hexylphosphordichloridat („HOP") für das Monomer Ethylphosphordichloridat (EOP) während des anfänglichen Polymerisationsschritts substituiert und das Chargenverhältnis verändert wurden.
Für das P (BHET-HOP/TC, 90 : 10) wurden die Elementanalyse, der durch GPC ermittelte Mw/Mn-Wert und der durch VPO ermittelte Mn-Wert festgestellt und in 5 dargestellt.
Beispiel 5: Zubereitung des Monomers Bis(3-Hydroxy-2,2'-Dimethylpropyl) Terephthalat („BHDPT")
Bis(3-Hydroxy-2,2'-Dimethylpropyl)Terephthalat (BHDPT) wurde durch Reaktion von Terephthaloylchlorid (TC) mit einem Überschuss von Diol 2,2'-Dimethyl-1,3-Porpandiol in 2-Butanon mit K₂CO₃ als Säureakzeptor synthetisiert.
Beispiel 6: Synthese und Isolierung des Homopolymers P (BHDPT-EOP)
Das in Beispiel 5 oben zubereitete BHDPT Monomer und der Säureakzeptor 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden in Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf –70°C abgekühlt unter Anwendung eines Trockeneis-/Acetonbades und ein gleicher Molaranteil von Ethylphosphordichloridat (EOP) langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde dann erhitzt und über Nacht refluxiert. Das in der Polymerisation gebildete Salz wurde durch Filtration entfernt. Die verbleibende Polymerlösung (Filtrat) wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung dreimal gewaschen und das Homopolymer in Diethylether ausgefällt.
Beispiel 7: Synthese des Copolymers P (BHDPT-EOP/TC)
Copolymere von P (BHDPT-EOP) mit TC wurden durch die oben ausgeführte Zweischritte-Lösungscopolymerisation synthetisiert. Nachdem die Reaktion zwischen BHDPT und EOP bei Raumtemperatur während einer Stunde erfolgt war, wurde der Reaktionskolben in einem Trockeneis-/Acetonbad abgekühlt. Ein geeigneter Anteil an TC (mol-Anzahl von TC und EOP kombiniert gleich der mol-Anzahl von BHDPT) wurde langsam dem Kolben beigefügt. Die Reaktionsmixtur wurde dann erhitzt und über Nacht refluxiert. Das in der Polymerisation gebildete Salz wurde durch Filtration entfernt. Die verbleibende Polymerlösung (Filtrat) wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung dreimal gewaschen und das Copolymer in Diethylether ausgefällt.
Beispiel 8: Chargenverhältnisvariationen für P (BHDPT-EOP/TC)
Eine Reihe anderer erfindungsgerechter P (BHDPT-EOP/TC) Copolymere wurden zubereitet nach dem oben in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit Ausnahme der Tatsache, dass das Chargenverhältnis von EOP zu TC, das beim anfänglichen Polymerisationsschritt und dem Copolymerisationsschritt jeweils benutzt wurde, variiert wurde. Die Resultate sind in nachstehender Tabelle 2 dargestellt. Aus dem Chargenverhältnis EOP/TC kann der „x"-Wert gemäß nachstehender Formel berechnet werden. Zum Beispiel ist in P (BHDPT-EOP/TC 80/20) der Wert von x gleich 8.
TABELLE 2 Variation des Chargenverhältnisses von EOP zu TC in P (BHDPT-EOP/TC)
Beispiel 9: Synthese und Isolierung des Homopolymers P (BHDPT-HOP)
Das in Beispiel 5 oben zubereitete BHDPT Monomer und der Säureakzeptor 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden in Methylchlorid aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf –70°C abgekühlt unter Anwendung eines Trockeneis-/Acetonbades und ein gleicher Molaranteil von Hexylphosphordichloridat (HOP) langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde dann erhitzt und über Nacht refluxiert. Das in der Polymerisation gebildete Salz wurde durch Filtration entfernt. Die verbleibende Polymerlösung (Filtrat) wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung dreimal gewaschen und das Homopolymer in Diethylether ausgefällt.
Beispiel 10: Synthese von Poly(Phosphoresters) P (BHDPT-HOP/TC)
Copolymere von P (BHDPT-HOP) mit TC wurden durch eine Zweischritte-Lösungscopolymerisation synthetisiert. Nachdem die Reaktion zwischen BHDPT und HOP bei Raumtemperatur während einer Stunde erfolgt war, wurde der Reaktionskolben in einem Trockeneis-/Acetonbad abgekühlt. Ein geeigneter Anteil an TC (mol-Anzahl von TC und HOP kombiniert gleich der mol-Anzahl von BHDPT) wurde langsam dem Kolben beigefügt. Die Reaktionsmixtur wurde dann erhitzt und über Nacht refluxiert. Das während der Polymerisation gebildete Salz wurde durch Filtration entfernt. Die verbleibende Polymerlösung (Filtrat) wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung dreimal gewaschen und das Copolymer in Diethylether ausgefällt.
Beispiel 11: Andere Diolvariationen
Diolterephthalate, die durch ihre Struktur mit derjenigen von BHET und BHDPT verwandt sind, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 geschildert durch Reaktion von TC mit entweder n-Propylendiol oder 2-Methylpropylendiol, deren Strukturen nachstehend dargestellt sind, synthetisiert, um das entsprechende Diolterephthalat zu bilden. -CH₂CH₂CH₂-
Diese Diolterephthalate wurden dann mit EOP reagiert, um die entsprechenden Homopolymere zu bilden. Die so gebildeten Homopolymere wurden dann benutzt, um die erfindungsgerechten Copolymere in einer zweiten Reaktion mit TC, wie in Beispiel 7 beschrieben, zu produzieren.
Beispiel 12: Vitrifizierungstemperaturen für P (BHET-EOP/TC) Copolymere
Durch die Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC) wurden die Vitrifizierungstemperaturen (Tg) von P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 50/50) auf jeweils 24,5°C und 62,2°C bestimmt. 1 zeigt die DSC-Kurven für diese beiden Polymere. Die Vitrifizierungstemperaturen von vier weiteren P (BHET-EOP/TC) Copolymeren mit unterschiedlichen EOP/TC Chargenverhältnissen wurden bestimmt und die Resultate in folgender Tabelle 3 ausgeführt:
TABELLE 3 Vitrifizierungstemperaturen (Tg) von (BHET-EOP/TC) Polymeren
Die Tg steigt in dem Maße an, wie der Anteil von EOP sinkt und der Anteil von TC steigt.
Beispiel 13: Vitrifizierungstemperaturen für P (BHDPT-EOP/TC) Copolymere
Es wurde auch eine Untersuchung des Einflusses eines steigenden Anteils von Terephthaloylchlorid (TC) auf die Tgs von P (BHDPT-EOP/TC) Polymeren durchgeführt. Die Resultate sind in folgender Tabelle 4 dargestellt.
TABELLE 4 Einfluss des Verhältnisses EOP/TC auf die TG von P (BHDPT-EOP/TC)
Beispiel 14: Vitrifizierungstemperaturen für verschiedene R Gruppen
Es wurde auch eine Untersuchung durchgeführt, die den Effekt auf die Vitrifizierungstemperaturen (Tg) für Copolymere aufzeigte, die aus den folgenden Reihen von Diolen zubereitet wurden, die variierende R Gruppen besitzen:
wobei R -CH₂CH₂-, -Ch₂Ch₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- und -CH₂CH(CH₃)₂CH₂- ist. Die Resultate sind in folgender Tabelle 5 zusammengefasst:
TABELLE 5 Einfluss der Veränderung der "R" Gruppe auf die Tg von Polymeren
Wie die Tabelle 5 zeigt, stieg die Tg in dem Maße an, wie Größe und Grad der Verzweigung der vergrößerten R Gruppe anstiegen. Außerdem änderte sich der physikalische Zustand der Polymere entsprechend der Änderung der Tg. Spezifisch änderten sich die Polymere in dem Maße, wie die Tg anstieg, von gummiartigen zu feinen Pulvern.
Beispiel 15: Löslichkeit der erfindungsgerechten Polymere
Die Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln wurde bestimmt für das Homopolymer P (BHET-EOP, 100/0) und für die folgenden Blockcopolymere:
P (BHET-EOP/TC, 95/5),
P (BHET-EOP/TC, 90/10),
P (BHET-EOP/TC, 85/15),
P (BHET-EOP/TC, 80/20) und
P (BHET-EOP/TC, 50/50).
Die für den Test verwandten organischen Lösungsmittel waren Chloroform, Methylenchlorid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Resultate dieser Löslichkeitstests sind in folgender Tabelle 6 zusammengefasst.
TABELLE 6
Die Resultate zeigen, dass die Löslichkeit dieser Polymere in organischen Lösungsmitteln in dem Maße anstieg, wie das Verhältnis EOP/TC anstieg.
Beispiel 16: Viskositäten der Polymere
Die Eigenviskositäten einer Reihe von P (BHET-EOP/TC) Polymeren verschiedener Chargenverhältnisse wurden in Chloroform (CH₃Cl) bei 40°C in einem Ubbelohde Viskosimeter gemessen. Die Resultate sind in nachstehender Tabelle 7 zusammengefasst.
TABELLE 7 Eigenviskositäten von P (BHET-EOP/TC) Polymeren
Beispiel 17: Physikalische Eigenschaften
Filmbögen wurden hergestellt durch Lösungsmittelgießen einer Reihe von P (BHET-EOP/TC) Copolymeren mit verschiedenen Chargenverhältnissen. Sowohl P (BHET-EOP/TC, 80/20) als auch P (BHET-EOP/TC, 85/15) Copolymere wiesen gute Filmbildungseigenschaften auf. Bei diesen beiden Copolymeren konnten auch aus dem bei 160°C geschmolzenen Copolymer erfolgreich Polymerisatfasern gezogen werden.
Beispiel 18: Stabilitätstests
Erfindungsgerechte (BHET-EOP/TC) Copolymere wurden bei Raumtemperatur in einen Exsikkator gegeben und ihre Stabilität wurde an Hand der Eigenviskosität und durch GPC kontrolliert. Die Copolymere waren unter diesen Bedingungen stabil, ohne dass ihre Lagerung unter inertem Gas erforderlich war.
Proben von P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 85/15) wurden auch während eines Monats in Raumluft bei Raumtemperatur gelagert. Die Stabilität wurde an Hand der Eigenviskosität am Ende des Zeitraums von einem Monat getestet, und die Resultate sind in 6 graphisch dargestellt.
Beispiel 19: In vitro Abbau
Filme von P (BHET-EOP/TC, 80/20) und P (BHET-EOP/TC, 85/15) wurden wie in Beispiel 18 durch Lösungsmittelgießverfahren zubereitet und unter Vakuum während 2 Tagen getrocknet. Scheiben in der Dicke von 1 mm und mit dem Durchmesser von 6 mm wurden aus diesen Filmbögen ausgeschnitten. Drei Scheiben eines jeden Copolymers wurden in 4 ml Phosphatpufferkochsalzlösung (PBS) (0,1 M, pH 7,4) bei 37°C gegeben. Diese Scheiben wurden aus der PBS zu verschiedenen Zeitpunkten herausgenommen, in destilliertem Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet.
Die Proben wurden auf die Änderung des Molekulargewichts und des Gewichtsverlusts im Laufe der Zeit hin untersucht, siehe 7A und 7B. Das gewichtete Mittel des Molekulargewichts von P (BHET-EOP/TC, 80/20) sank um etwa 20% in drei Tagen. Nach 18 Tagen hatten die Scheiben aus P (BHET-EOP/TC, 85/15) und P (BHET-EOP/TC, 80/20) etwa 40% und 20% jeweils an Masse verloren.
Diese Daten demonstrierten die Durchführbarkeit der Feinabstimmung der Abbaurate der Copolymere und bestätigten, dass die Copolymere hydrolytisch desto labiler wurden, je mehr die Phosphatkomponente (EOP) erhöht wurde.
Dasselbe Verfahren wurde für die in den Beispielen 6 bis 8 oben synthetisierten P (BHDPT-EOP) Polymere wiederholt, die Copolymere einschlossen, die unterschiedliche Chargenverhältnisse von EOP und TC aufwiesen. 8 ist eine graphische Darstellung des Grades des Abbaus, der an Hand der Veränderung des Molekulargewichts im Laufe der Zeit beim Homopolymer P (BHDPT-EOP) und bei den folgenden Blockcopolymeren gemessen wurde:
P (BHDPT-EOP/TC, 85/15),
P (BHDPT-EOP/TC, 75/25) und
P (BHDPT-EOP/TC, 50/50).
Beispiel 20: In vivo Abbau des P (BHET-EOP/TC) Copolymers
9 zeigt den in vivo Abbau von P (BHET-EOP/TC, 80/20), gemessen an Hand des Gewichtsverlusts.
Beispiel 21: Biologische In vitro Verträglichkeit/Zytotoxizität von P (BHET-EOP/TC, 80/20)
Die Zytotoxizität des P (BHET-EOP/TC, 80/20) Copolymers wurde bestimmt durch die Züchtung von humanen Embryonennierenzellen (HEK) auf einem Deckglas, das mit dem Copolymer P (BHET-EOP/TC, 80/20) überzogen war. Zur Kontrolle wurden HEK-Zellen auch auf einem mit TCPS überzogenen Deckglas gezüchtet. Die auf dem mit dem Copolymer überzogenen Deckglas gezüchteten Zellen wiesen zu jeder Zeit eine normale Morphologie auf und proliferierten während 72 Tagen auf signifikante Weise, verglichen mit einem beträchtlich niedrigeren Anteil, wenn identische HEK Zellen auf TCPS gezüchtet wurden.
Beispiel 22: Biologische In vivo Verträglichkeit von P (BHET-EOP/TC, 80/20)
Ein 100 mg Polymerplättchen wurde aus P (BHET-EOP/TC, 80/20) und zum Vergleich aus einem als biologisch verträglich bekannten Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure (75/25, „PLGA") hergestellt. Diese Plättchen wurden unter Anästhesie zwischen die Muskelschichten der rechten Gliedmaße von erwachsenen SPF Sprague-Dawley-Ratten eingepflanzt. Die Plättchen wurden zu bestimmten Zeiten entfernt und die umgebenden Gewebe für die histopathologische Analyse durch einen vereidigten Pathologen präpariert, wobei folgende Bewertung zugrunde gelegt wurde:

Bewertung Grad der Reizung

0 keine Reizung

0–200 geringe Reizung

200–400 leichte Reizung

400–600 mäßige Reizung

mehr als 600 schwere Reizung
Die Ergebnisse der histopathologischen Analyse sind in nachstehender Tabelle 8 dargestellt.
TABELLE 8 Entzündliche Reaktion an der Implantationsstelle (intramuskulär)
Es erwies sich, dass das Phosphorester Copolymer P (BHET-EOP/TC, 80/20) eine akzeptable biologische Verträglichkeit ähnlich derjenigen des PLGA Vergleichsplättchens aufweist.
Beispiel 23: Herstellung von P (BHET-EOP/TC, 80/20) Mikrokugeln zur Einkapselung von FITC-BSA
Mikrokugeln wurden durch das Doppelemulsions-/Lösungsmittelextraktionsverfahren hergestellt, wobei FITC-behandeltes bovines Serumalbumin (FITC-BSA) als ein Modellproteinarzneimittel verwendet wurde. Einhundert μl einer FITC-BSA-Lösung (10 mg/ml) wurden einer Lösung von 100 mg von P (BHET-EOP/TC, 80/20) in 1 ml Methylchlorid hinzugefügt und mittels Sonifikation 15 Sekunden lang auf Eis emulgiert. Die resultierende Emulsion wurde sofort in 5 ml einer wirbelnden wässrigen Lösung von 1% Polyvinylalkohol (PVA) und 5% NaCl gegossen. Das Wirbeln wurde eine Minute lang beibehalten. Die resultierende Emulsion wurde in 20 ml einer wässrigen Lösung von 0,3% PVA und 5% NaCl gegossen, die kräftig umgerührt wurde. Fünfundzwanzig ml einer 2% Lösung von Isopropanol wurden hinzugefügt und die Mixtur eine Stunde lang gerührt, um eine komplette Extraktion sicher zu stellen. Die resultierenden Mikrokugeln wurden mittels Zentrifugation bei 3000 × g gesammelt, dreimal mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet. Leere Mikrokugeln wurden auf dieselbe Weise zubereitet, mit Ausnahme der Tatsache, dass Wasser als innere wässrige Phase benutzt wurde.
Diese Zubereitungsbedingungen wurden optimiert zum Zweck höherer Einkapselungseffizienz, verbesserter Morphologie der Mikrokugeln und minimaler Bruchfreisetzung. Die resultierenden Mikrokugeln wiesen meistens einen Durchmesser von zwischen 5 und 20 μm und eine glatte Oberflächenmorphologie auf. 10 zeigt die mittels Elektronenmikroskopie dargestellte Größe und Glattheit der Mikrokugeln dar.
Die Lademenge an FITC-BSA wurde bestimmt, indem nach Hydrolysieren der Mikrokugeln in einer 0,5 N NaOH Lösung über Nacht auf FITC hin untersucht wurde. Die Lademengen wurden bestimmt durch Vergleich mit einer Standardkurve, die durch eine Reihe von FITC-BSA-Lösungen in 0,5 N NaOH erzeugt worden war. Proteinlademengen von 1,5, 14,1 und 22,8 Gewichtsprozent wurden leicht erreicht.
Die Einkapselungseffizienz von FITC-BSA in Mikrokugeln wurde mit verschiedenen Lademengen durch Vergleich der eingeschlossenen Menge an FITC-BSA mit dem anfänglichen Anteil in Lösung mittels Fluorometrie bestimmt. Wie nachstehende Tabelle 9 zeigt, wurden Einkapselungseffizienzen von 84,6 und 99,6% erzielt. Diese Resultate bewiesen, dass Einkapselungseffizienzen von 70–90% leicht erreicht werden könnten.
TABELLE 9 Einkapselungseffizienz und Lademenge an FITC-BSA in P (BHET-EOP/TC, 80/20)
Außerdem wurde durch Beobachtung mit konfokaler Fluoreszenzmikroskopie ermittelt, dass das eingekapselte FITC/BSA einheitlich innerhalb der Mikrokugeln verteilt war.
Beispiel 24: Herstellung von P (BHDPT-EOP/TC, 50/50) Mikrokugeln, die Lidocain enthalten
Eine wässrige Lösung von 0,5% w/v Polyvinylalkohol (PVA) wurde in einem 600 ml Kelchglas zubereitet durch Kombination von 1,35 g PVA mit 270 ml deionisierten Wassers. Die Lösung wurde während einer Stunde gerührt und gefiltert. Eine Copolymer-/Arzneimittellösung wurde zubereitet durch Kombination von 900 mg des Copolymers P (BHDPT-EOP/TC, 50/50) und 100 mg Lidocain in 9 ml Methylenchlorid und Wirbelmischung.
Während die PVA-Lösung bei 800 rpm mit einem Overheadmixer gerührt wurde, wurde die Polymer-/Arzneimittelmixtur tropfweise hinzugefügt. Die Kombination wurde eineinhalb Stunden lang gerührt. Die so gebildeten Mikrokugeln wurden dann gefiltert, mit deionisiertem Wasser gewaschen und über Nacht gefriergetrocknet. Das Experiment ergab 625 mg Mikrokugeln, die mit 3,7% w/w Lidocain beladen waren.
Lidocain enthaltende Mikrokugeln wurden auch aus dem P (BHDPT-HOP/TC, 50/50) nach demselben Verfahren zubereitet. Dieses Experiment ergab 676 mg Mikrokugeln, die mit 5,3% w/w Lidocain beladen waren.
Beispiel 25: In vitro Freisetzungskinetik von Mikrokugeln, die aus P BHET-EOP/TC, 80/20) Copolymeren hergestellt wurden
Fünf mg Mikrokugeln aus P (BHET-EOP/TC, 80/20), die FITC-BSA enthielten, wurden in einem ml Phosphatpufferkochsalzlösung (PBS) bei einem pH-Wert von 7,4 suspendiert und in einen auf eine Temperatur von 37°C erhitzten Schüttelapparat gegeben. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde die Suspension mit 3000 × g während 10 Minuten zentrifugiert und 500 μl Proben der oben schwimmenden Flüssigkeit wurden entnommen und durch frische PBS ersetzt. Die Freisetzung von FITC-BSA aus den Mikrokugeln ergab sich durch Messung der Fluoreszenzintensität der entnommenen Proben bei 519 nm.
Zur Maßstabvergrößerung wurden fünfzig mg Mikrokugeln aus P (BHET-EOP/TC, 80/20) in Glasfläschchen suspendiert, die 10 ml Phosphatpufferkochsalzlösung (PBS) enthielten. Die Glasfläschchen wurden in einem Inkubator auf eine Temperatur von 37°C erhitzt und mit 220 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Von der oben schwimmenden Flüssigkeit wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Proben entnommen und ersetzt, und der Anteil des in die Proben freigesetzten FITC-BSA mittels Spektrophotometrie bei 492 nm analysiert.
Die Resultate ergaben, dass über 80% des eingekapselten FITC-BSA innerhalb der ersten beiden Tage freigesetzt wurden, mit einem zusätzlichen Anteil von etwa 5%, der nach 10 Tagen in PBS bei 37°C freigesetzt wurde. Die Freisetzungskinetik von FITC-BSA aus Mikrokugeln aus P (BHET-EOP/TC, 80/20) mit unterschiedlichen Lademengen sind in 11 dargestellt.
Beispiel 26: In vitro Freisetzungskinetik von Mikrokugeln, die aus P BHDPT-EOP/TC, 50/50) Copolymeren hergestellt wurden
Etwa 10 mg von mit Lidocain beladenen P (BHDPT-EOP/TC, 50/50) Mikrokugeln wurden in PBS (0,1 M, pH 7,4) bei 37°C auf einen Schüttelapparat gegeben. Proben der Inkubationslösung wurden in regelmäßigen Abständen entnommen und der Anteil des in die Proben freigesetzten Lidocains wurde mit HPLC untersucht. Die 12 und 13 zeigen die resultierende Freisetzungskinetik.
Dasselbe Verfahren wurde mit Mikrokugeln durchgeführt, die aus P (BHDPT-HOP/TC, 50/50) hergestellt wurden. Die 12 und 13 zeigen auch die Freisetzungskinetik von Lidocain aus diesen Mikrokugeln.
Beispiel 27: In vitro Zytotoxizitätsbestimmung des Copolymers auf Zellen
Mikrokugeln aus P (BHET-EOP/TC, 80/20) wurden auf 96 Kolben-Gewebekulturböden in verschiedenen Konzentrationen gegeben. Die Kolben wurden dann mit humanen Magenkarzinomzellen (GT3TKB) mit einer Dichte von 10⁴ Zellen/Kolben eingesät. Die Zellen wurden mit den Mikrokugeln während 48 Stunden bei 37°C inkubiert. Die resultierende Zellproliferationsrate wurde durch MTT Bestimmung analysiert und graphisch ausgewertet als relatives Wachstum in % im Verhältnis zur Konzentration der Copolymermikrokugeln im Gewebekulturkolben. 14 stellt die Ergebnisse dar.
Beispiel 28: Toxizitätsbestimmung von Polymer-Abbauprodukten auf GT3TKB Tumorzellen
Etwa 100–150 mg eines jeden der folgenden Polymere wurden getrennt in 20 ml von 1 M NaOH bei 37°C während 1 bis 2 Tagen abgebaut:
PLLA (Mw = 14.000)
P (BHET-EOP)
PCPP : SA (20 : 80)
Poly (L-Lysin) (Mw = 88.000).
Bei allen Polymeren wurde ein kompletter Abbau beobachtet. Die Lösung wurde dann mit 20 ml von 1 M HCl neutralisiert.
Etwa 200 μl verschiedener Konzentrationen der abgebauten Polymerprodukte wurden in 96 Kolben-Gewebekulturböden gegeben und mit humanen Magenkarzinomzellen (GT3TKB) mit einer Dichte von 10⁴ Zellen/Kolben eingesät. Die abgebauten Polymerprodukte wurden mit den GT3TKB-Zellen während 48 Stunden inkubiert. Die Resultate der Bestimmung wurden graphisch ausgewertet als relatives Wachstum in % im Verhältnis zur Konzentration des abgebauten Polymers im Gewebekulturkolben und in 15 dargestellt.
Eine zusätzliche Toxizitätsbestimmung wurde durchgeführt mit Mikrokugeln, die aus dem Monomer BHET und dem Homopolymer BHET-EOP hergestellt und mit Mikrokugeln aus LA und PLLA verglichen wurden. Die Resultate der Bestimmung wurden graphisch ausgewertet als relatives Wachstum in % im Verhältnis zur Konzentration der Polymere oder Mikrokugeln im Gewebekulturkolben und in 16 dargestellt.
Nachdem die Erfindung auf diese Weise beschrieben ist, erscheint es offenkundig, dass sie auf mannigfaltige Weise abgewandelt werden kann.

Claims

Biologisch abbaubares Terephtalat Polymer, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:
wobei R ein bivalenter organischer Anteil, R' ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Rest, x ≥ 1 und n 2–5.000 ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer vor und während dem biologischen Abbau biologisch verträglich ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Alkylen-, zykloaliphatische, Phenylen- oder bivalente Gruppe ist mit der Formel:
wobei X Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und n 1 bis 3 ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Alkylengruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Ethylengruppe ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine n-Propylengruppe ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R 2-Methylpropylen ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R 2,2'-Dimethylpropylen ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R' eine Alkyl- oder Phenyl-gruppe ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R' eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Polymer nach Anspruch 1, wobei R' eine Ethylgruppe ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei x von etwa 1 bis etwa 30 ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei x von etwa 1 bis etwa 20 ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei x von etwa 2 bis etwa 20 ist.
Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer durch Lösungspolymerisation zubereitet wird.
Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer zusätzliche biologisch verträgliche monomere Einheiten umfasst.
Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer in mindestens einem der Lösungsmittel löslich ist, die aus der aus Azeton, Dimethylen, Chlorid, Chloroform, Ethylazetat, DMAC, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Biologisch abbaubare Terephtalat Polymerzusammensetzung, die umfasst: (a) mindestens eine biologisch wirksame Substanz und (b) ein Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16.
Artikel, der sich zur Implantation, Injektion oder auf andere Weise dazu eignet, ganz oder teilweise in den Körper eingebracht zu werden, wobei dieser Artikel eine biologisch abbaubare Terephtalat Polymerzusammensetzung enthält, die umfasst: (a) mindestens eine biologisch wirksame Substanz und (b) ein Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei dieses Polymer ausreichend rein ist, damit die biologisch abbaubare Zusammensetzung während dem biologischen Abbau biologisch verträglich ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die biologisch wirksame Substanz aus der aus Peptiden, Polypeptiden, Proteinen, Aminosäuren, Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Anti-Angiogenesefaktoren, Interferonen oder Zytokinen und Arzneimittelvorstufen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die biologisch wirksame Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Arzneimittel aus der aus Antineoplastika, Antibiotika, Virostatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die biologisch wirksame Substanz und das Polymer eine homogene Matrix bilden.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch eine kontrollierte Rate der Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz in vivo mindestens teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterbindung des Polymers während des biologischen Abbaus.
Verfahren zur Zubereitung eines biologisch abbaubaren Terephtalat Polymers, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:
wobei R ein bivalenter organischer Anteil, R' ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Rest, x ≥ 1 und n 2–5.000 ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer vor und während dem biologischen Abbau biologisch verträglich ist, wobei dieses Verfahren den Schritt (a) der Polymerisation von p mol einer Diolverbindung der Formel II umfasst:
wobei R wie oben definiert ist mit q mol eines Phosphordichloridats der Formel III:
wobei R' wie oben definiert und p > q ist, um q mol eines Polymers der Formel IV zu bilden:
wobei R, R' und x wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 24, das weiter den Schritt (b) der weiteren Reaktion des Polymers der Formel IV und des überschüssigen Diols der Formel II mit (p – q) mol des Terephtaloylchlorids umfasst, die die Formel V hat:
um das Polymer der Formel I zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R eine Alkylengruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R eine Ethylengruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R eine n-Propylengruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R 2-Methylpropylen ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R 2,2'-Dimethylpropylen ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R' eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei R' eine Ethylgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei x etwa 1 bis etwa 40 ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei die Polymerisationsreaktion des Schritts (a) bei einer Temperatur von etwa –40 bis etwa +160°C stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei die Temperatur des Polymerisationsschritts (a) von etwa 0 bis 65°C variiert.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei der Polymerisationsschritt (a) während einer Zeitdauer zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei der Polymerisationsschritt (a) eine Lösungspolymerisationsreaktion ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend ist.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, wobei der Säureakzeptor ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Kopolymerisation des Schritts (b) bei einer Temperatur von etwa –40 bis 100°C stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 40, wobei der Kopolymerisationsschritt (b) während einer Zeitdauer zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Polymer der Formel I durch Löschen einer Lösung des Polymers mit einem nicht oder teilweise lösenden Lösungsmittel gereinigt wird.
Artikel nach Anspruch 18, wobei die biologisch wirksame Substanz innerhalb des Polymers eingekapselt wird.
Artikel nach Anspruch 18, wobei dieser Artikel für die Implantation oder Injektion in den Körper eines Tieres konzipiert ist.
Artikel nach Anspruch 18, wobei dieser Artikel minimale Gewebereizungen hervorruft, wenn er in Gefäßgewebe implantiert oder injiziert wird.
Artikel nach Anspruch 18, wobei dieser Artikel in Form eines Laminats für abbaubare Gewebe konzipiert ist.
Artikel nach Anspruch 18, wobei dieser Artikel in Form einer biologisch resorbierbaren Naht, eines Materials zur Reparatur von Knochenverletzungen oder eines Überzugs für Implantationsmaterial konzipiert ist.
Biologisch resorbierbare Naht, die das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Orthopädische Vorrichtung, Knochenzement oder Knochenwachs zur Reparatur von Knochenverletzungen und Bindegewebsschädigungen, die das Polymer nach Anspruch 1 umfassen.
Laminat für abbaubare und nicht abbaubare Gewebe, welches das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Überzug für ein Implantationsmaterial, der das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Fester Artikel, der das Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1, 4 bis 16 umfasst zur Benutzung in einem Verfahren zur kontrollierten Freisetzung einer biologisch wirksamen Substanz, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: (a) Kombination der biologisch wirksamen Substanz mit einem biologisch abbaubaren Terephtalat Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1, 4 bis 16, um ein Gemisch herzustellen, (b) Formung dieses Gemischs zu einem geformtem festen Artikel, (c) wobei dieser Artikel dazu bestimmt ist, in vivo an einer vorbestimmten Stelle implantiert oder injiziert zu werden, so dass die feste implantierte oder injizierte Matrix mindestens in teilweisem Kontakt mit einer biologischen Flüssigkeit ist.
Artikel nach Anspruch 52, wobei die biologisch wirksame Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.
Artikel nach Anspruch 52, wobei das Arzneimittel aus der aus chemotherapeutischen Agenzien, Antibiotika, Virostatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Artikel nach Anspruch 52, wobei die biologisch wirksame Substanz und das Polymer eine homogene Matrix bilden.
Artikel nach Anspruch 52, wobei das Verfahren weiter die Einkapselung der biologisch wirksamen Substanz innerhalb des Polymers umfasst.
Artikel nach Anspruch 52, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch eine Rate der Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz in vivo, die mindestens teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterbindung des Polymers während des Abbaus kontrolliert wird.
Artikel nach Anspruch 52, wobei der Artikel nicht toxisch ist und minimale Gewebereizung hervorruft, wenn er in Gefäßgewebe implantiert oder injiziert wird.
Artikel nach Anspruch 52, wobei dieser Artikel in Form eines Laminats für abbaubare Gewebe konzipiert ist.
Artikel nach Anspruch 52, wobei die Polymerzusammensetzung als Überzug für ein Implantat verwendet wird.
Artikel nach Anspruch 52, wobei die Polymerzusammensetzung als Barriere zur Verhinderung von Verwachsungen verwendet wird.
Artikel nach Anspruch 52, wobei die Polymerzusammensetzung in Röhrenform zur Nervenregeneration hergestellt wird.