DE69827513T2

DE69827513T2 - Anordnung zur behandlung von neurodegenerativen störungen mittels infusion von nervenwachstumsfaktoren in das gehirn

Info

Publication number: DE69827513T2
Application number: DE69827513T
Authority: DE
Inventors: D. Dennis ELSBERRY; T. Mark RISE
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-27
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2018-04-28
Also published as: EP1014881A1; WO1998048723A1; US6042579A; EP1014881A4; EP1014881B1; DE69827513D1

Description

Diese Erfindung betrifft ein System zum Behandeln von neurodegenerativen Erkrankungen.
Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 93/06116, eingereicht am 17. September 1992 (die "'116-Veröffentlichung"), schlägt die Verwendung von bzw. eines GDNF zum Verhindern und Behandeln einer Nervenschädigung und von mit den Nerven in Beziehung stehenden Erkrankungen, wie z. B. Parkinson-Krankheit, durch Implantieren von Zellen in die Gehirne von Patienten, die einen GDNF bzw. GDNF absondern, vor. Bestimmte Membranvorrichtungen werden für eine solche Implantation beschrieben.
Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 93/08828, eingereicht am 6. November 1992 (die "'828-Veröffentlichung"), schlägt die intravenöse Anwendung von bestimmten Nervenwachstumsfaktoren für die Behandlung einer neuronalen Schädigung vor, die mit Ischämie, Hypoxie oder Neurodegeneration verbunden ist, und lehrt, dass die intrazerebroventrikuläre Verabreichung vermieden werden soll, da sie "schwierig auszuführen ist und mit einem relativ hohen Grad an Risiko im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verbunden ist". (S. 5, Zeilen 15-17).
Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO 90/07341, eingereicht am 5. Januar 1990 (die "'341-Veröffentlichung") gibt an, dass von einem Nervenwachstumsfaktor (NGF) gezeigt wurde, dass er für die cholinergischen Vorderhirnnervenzellen, die während der Alzheimer-Krankheit und mit zunehmendem Alter absterben, ein neurotroper Faktor ist. Die '341-Veröffentlichung gibt auch an, dass Versuche an Tieren zeigen, dass der NGF den Tod von cholinergischen Vorderhirnnervenzellen nach einer traumatischen Verletzung verhindert und dass der NGF Wahrnehmungsverluste, die mit dem Altern auftreten, umkehren kann.
Die europäische Patentanmeldung EP 0450386 A2 , eingereicht am 18. März 1991 (die "'386-A2-Veröffentlichung"), schlägt die Verwendung des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) von rekombinant abgeleiteten biologisch aktiven Formen für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit vor. Der BDNF fördert das Überleben von motorischen Neuronen in verschiedenen Spezies (Henderson, C.E., et al., 1993, Nature 363, 277) und fördert auch das Überleben von cholinergischen Neuronen des Basalvorderhirns nach Fimbrienquerschnitten bzw. Frimbrialtransektionen (Knusel, B., et al., 1992, J. Neuroscience, 12, 4391-4402).
Keine der vorangehenden Veröffentlichungen lehrt ein angemessenes Abgabesystem für die Verabreichung irgendeines Nervenwachstumsfaktors oder schreibt Gehirnstellen für eine wirksame Verabreichung von Nervenwachstumsfaktoren vor. Außerdem schlagen sie nicht vor, wie die Dosis des Nervenwachstumsfaktors während der Infusion wirksam geregelt werden kann. Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diese Schwierigkeiten, deren Angehen dem Stand der Technik misslingt.
Die US-A-4 146 029 offenbart ein selbstgetriebenes implantiertes programmierbares Medikationssystem zur Behandlung von z. B. Herzerkrankungen.
Die vorliegende Erfindung schafft ein System zum Behandeln einer neurodegenerativen Erkrankung, die zu degenerierenden Neuronen, die einen Teil eines Nervensystems bilden, führt, mit:
einer implantierbaren Pumpe, die einen therapeutischen Wirkstoff enthält;
einem Katheter, der ein proximales Ende, das mit der Pumpe gekoppelt ist, und einen Entleerungsabschnitt zum Infundieren einer therapeutischen Dosis des therapeutischen Wirkstoffs an einen vorgegebenen Infusionsort aufweist; dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutische Wirkstoff einen oder mehrere Nervenwachstumsfaktoren enthält.
Eine bevorzugte Form der Erfindung kann verwendet werden, um eine neurodegenerative Erkrankung wie z. B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit oder amyotrophische Lateralsklerose (ALS) mittels einer implantierbaren Pumpe und eines Katheters mit einem proximalen Ende, das mit der Pumpe gekoppelt ist, und mit einem Entleerungsabschnitt zum Infundieren von therapeutischen Dosen des einen oder der mehreren Nervenwachstumsfaktoren in das Gehirn zu behandeln. Der Katheter wird so in das Gehirn implantiert, dass der Entleerungsabschnitt benachbart zu einem vorbestimmten Infusionsort des Gehirns, wie z. B. dem Nervenfilz bzw. Neuropil, dem intraventrikulären Raum oder dem subarachnoidalen Raum, liegt. Die Pumpe wird betrieben, um eine vorbestimmte Dosis des einen oder der mehreren Nervenwachstumsfaktoren durch den Entleerungsabschnitt des Katheters in den Infusionsort zu entleeren. Unter Verwendung des vorangehenden Verfahrens kann die Neurodegeneration, die bei Krankheiten, wie z. B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und amyotrophischer Lateralsklerose, auftritt, gelindert oder verhindert werden.
Eine weitere Form der Erfindung verwendet einen Sensor in Kombination mit der implantierbaren Pumpe und dem Katheter, um einen oder mehrere Nervenwachstumsfaktoren zu verabreichen, um eine neurodegenerative Erkrankung zu behandeln oder zu verhindern. In dieser Form der Erfindung erzeugt der Sensor ein Signal, das mit einem Attribut des Nervensystems in Beziehung steht, das die Degeneration der degenerierenden Neuronen oder die Degeneration von Neuronen, die mit den degenerierenden Neuronen in Beziehung stehen, angibt. Steuermittel, die auf das Sensorsignal reagieren, regeln die therapeutische Dosis. Die Dosis kann beispielsweise in Reaktion auf eine Steigerung der Übererregung der Neuronen erhöht werden und kann in Reaktion auf eine Verringerung der Übererregung der Neuronen verringert werden.
Durch Verwendung der vorangehenden Verfahren kann die Neurodegeneration in einem Grad kontrolliert werden, der durch Verfahren oder eine Vorrichtung des Standes der Technik unerreichbar ist.
Diese und weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden beim Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich, die nur als Beispiel gegeben wird und auf die begleitenden Zeichnungen Bezug nimmt, in denen sich durchweg gleiche Zeichen auf gleiche Teile beziehen und in denen:
1 eine schematische Darstellung eines Teils des Nervensystems des menschlichen Körpers ist, in das eine bevorzugte Form eines Übererregungssensors, eine Pumpe und ein Katheter implantiert wurden;
2 ein schematisches Blockdiagramm eines Sensors und einer Analog/Digital-Umsetzerschaltung ist, die in der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet werden; und
3 ein Ablaufplan ist, der eine bevorzugte Form eines Mikroprozessorprogramms für die Verwendung des Sensors zum Steuern der Dosis eines an das Gehirn verabreichten Arzneimittels darstellt.
Mit Bezug auf 1 kann ein System oder eine Vorrichtung 10, das/die gemäß der bevorzugten Ausführungsform hergestellt ist, unter die Haut eines Patienten implantiert werden. Die Vorrichtung weist eine Öffnung 14 auf, in die eine subkutane Nadel durch die Haut eingeführt werden kann, um eine Menge eines flüssigen Wirkstoffs wie z. B. einer Medikation oder eines Arzneimittels zu injizieren. Der flüssige Wirkstoff wird von der Vorrichtung 10 durch eine Katheteröffnung 20 in einen Katheter 22 geliefert. Der Katheter 22 ist so angeordnet, dass er den Wirkstoff zu speziellen Infusionsorten in einem Gehirn (B) liefert. Die Vorrichtung 10 kann die Form der gleich numerierten Vorrichtung, die im US-Patent Nr. 4 692 147 (Duggan), Medtronic, Inc., Minneapolis, Minnesota, erteilt, gezeigt ist und die als Synchromed^® Infusionspumpe kommerziell erhältlich ist, annehmen.
Das distale Ende des Katheters 22 endet in einer zylindrischen hohlen Röhre 22A mit einem distalen Ende 115, das in einen Teil der Großhirnganglien des Gehirns durch herkömmliche stereotaktische Operationsverfahren implantiert wird. Zusätzliche Details über das Ende 115 können aus der anhängigen US-Anmeldung, SerienNr. 08/430 960 mit dem Titel "Intraparenchymal Infusion Catheter System", eingereicht am 28. April 1995 im Namen von Dennis Elsberry et al. und demselben Anmelder wie die vorliegende Anmeldung erteilt, erhalten werden. Die Röhre 22A wird durch ein Loch im Schädel 123 chirurgisch implantiert und der Katheter 22 wird unter der Epidermis zwischen dem Schädel und der Kopfhaut 125 implantiert, wie in 1 gezeigt. Der Katheter 22 wird mit der implantierten Vorrichtung 10 in der gezeigten Weise verbunden und kann an der Vorrichtung 10 beispielsweise durch Anschließen des Katheters 22 an die Katheteröffnung 20 befestigt werden. Die Vorrichtung 10 wird in einen menschlichen Körper in einer subkutanen Vertiefung implantiert, welche sich in der Brust unter dem Schlüsselbein befindet. Alternativ kann die Vorrichtung 10 in eine subkutane Bauchvertiefung implantiert werden.
In einer zweiten Ausführungsform kann das distale Ende 115 der zylindrischen hohlen Röhre 22A in ein Ventrikel bzw. eine Kammer des Gehirns implantiert werden. Alternativ kann sich die distale Spitze im subduralen Bereich unter der harten Hirnhaut unter dem Schädel 123, aber außerhalb des Gehirns B und innerhalb des arachnoidalen Raums befinden.
Der Katheter 22 kann in doppelte Röhren 22A und 22B (nicht dargestellt) unterteilt sein, die bilateral in das Gehirn implantiert werden. Alternativ kann die auf der anderen Seite des Gehirns implantierte Röhre 22B (nicht dargestellt) mit Arzneimitteln von einem separaten Katheter und einer separaten Pumpe versorgt werden.
Ein Sensor 130 wird in einen Teil des zentralen Nervensystems eines Patienten implantiert. Wie in 1 gezeigt, umfasst der Sensor 130 eine Erfassungszuleitung 26 mit zwei Erfassungselektroden 28 und 30, die sich im subthalamischen Bereich, in der Substantia nigra oder in einem anderen Gehirnbereich befinden, dessen elektrische Aktivität die Degeneration der Neuronen oder die Funktionsstörung von Neuronen, die mit den degenerierenden Neuronen kommunizieren, anzeigt. Insbesondere kann der Sensor die Aktivität der degenerierenden Neuronen oder verwandten Neuronen, die eine Übererregung aufweisen können, anzeigen. Alternativ könnten die Elektroden 28 und 30 von der Zuleitung 22A getragen werden. Die Elektroden 28 und 30 sind mit einem Analog/Digital-Umsetzer 140 (2) durch Leiter 134 und 135 verbunden, die sich innerhalb des Katheters 22 befinden. Die von den Elektroden 28 und 30 erfassten Potentiale zeigen die elektrische erregende Aktivität im subthalamischen Kern an, die folglich auf die Substantia nigra und das interne Segment des Globus pallidus projiziert wird. Die Elektroden 28 und 30 übertragen ein Signal, das mit der Erregung des Teils des Gehirns, der eine Übererregung aufweist, in Beziehung steht. Insbesondere erfassen die Elektroden 28 und 30 ein Attribut des Nervensystems, das die Übererregung der Nervenzellen anzeigt, die auf die degenerierenden betroffenen Nervenzellen projiziert. Der Sensor 130 kann die Form einer Vorrichtung annehmen, die in der Lage ist, eine elektrische Nervenzellenaktivität zu erfassen, die mit der Übererregung in Beziehung steht. Ein solcher Sensor kann sich tief im Gehirn befinden. Für eine solche Erfassungsfunktion kann der Sensor 130 die Form einer Elektrode annehmen, die in einen der Kerne der Großhirnganglien, den Thalamus, die Capsula interna oder die Rinde des Gehirns eingesetzt wird. Signale, die vom Sensor empfangen werden, können vor der Übertragung zu der innerhalb der Vorrichtung 10 enthaltenen Schaltung verstärkt werden.
Alternativ kann der Sensor 130 die Konzentration einer Transmittersubstanz, die in das Gehirn infundiert wird oder endogen freigesetzt wird, elektronisch umwandeln. Ein Dokument, das einen solchen Sensor beschreibt, hat den Titel "Multichannel Semiconductor-based Electrodes for In Vivo Electrochemical and Electrophysiological Studies in Rat CNS", von van Horne et al., 120 Neuroscience Letters 249-252 (Elsevier Scientific Publishers Ireland Ltd. 1990).
Mit Bezug auf 2 ist der Ausgang des Sensors 130 durch ein Kabel 132 mit Leitern 134 und 135 mit dem Eingang des Analog/Digital-Umsetzers 140 gekoppelt. Der Ausgang des Analog/Digital-Umsetzers ist mit Anschlüssen EF2 BAR und EF3 BAR, die in 11A des US-Patents Nr. 4 692 147 ("'147-Patent') gezeigt sind, verbunden. Bevor der Umsetzer 140 mit den Anschlüssen verbunden wird, würde der Demodulator 101, der derzeit in 11A des '147-Patents gezeigt ist, abgetrennt werden.
Die vorliegende Erfindung kann durch Bereitstellen von mehreren verschiedenen Dosen von Nervenwachstumsfaktoren von einer Dosis von 0 bis zu einer Dosis von 0,1 ml mit Schritten von 0,005 ml zwischen den Wahlmöglichkeiten ausgeführt werden. Das Zeitintervall zwischen den Dosen kann zwischen ein und zwölf Stunden in sieben Wahlmöglichkeiten ausgewählt werden. Dies ist eine skalierte Art von Dosen im Vergleich zu den typischen Dosisformen und dem Intervall, die in Verbindung mit der Vorrichtung 10, die im '147-Patent (Spalte 5, beginnend in Zeile 63) gezeigt ist, beschrieben sind. Die sieben Dosen und entsprechenden Zeitschritte können in einen RAM 102a in 2 geladen werden. Die geeignete Dosis und das geeignete Intervall werden durch einen Computeralgorithmus ausgewählt, der das Ausgangssignal des Umsetzers 140 liest und die geeignete Auswahl trifft.
Ein beispielhafter Computeralgorithmus ist hierin in 3 gezeigt und wird folgendermaßen mit speziellem Bezug auf 2 und 3 hierin beschrieben. Ein innerhalb der Vorrichtung 10 enthaltener Mikroprozessor 100 liest den Umsetzer 140 in Schritt 150 und speichert einen oder mehrere Werte im RAM 102a in Schritt 152. Eine von sieben Dosen wird in Schritt 154 ausgewählt und ein geeignetes Zeitintervall wird in Schritt 156 ausgewählt. Die ausgewählte Dosis und das ausgewählte Intervall eines Wachstumsfaktors werden dann durch den Katheter 22 und die Röhre 22A zu den Großhirnganglien oder anderen Stellen des Gehirns geliefert, wie im '147-Patent beschrieben.
Für einige Sensorarten sind ein Mikroprozessor und ein Analog/Digital-Umsetzer nicht erforderlich. Das Ausgangssignal aus dem Sensor 130 kann durch ein geeignetes elektronisches Filter gefiltert werden, um ein Steuersignal für eine Pumpe der im '147-Patent gezeigten Art vorzusehen.
Die Art von Wachstumsfaktoren, die durch die Vorrichtung 10 in das Gehirn verabreicht werden, hängt von der speziellen Stelle ab, an der das distale Ende 115 der Röhre 22A chirurgisch implantiert wird. Die geeigneten Arzneimittel zur Verwendung in Verbindung mit dem Teil des Gehirns, in dem die Röhre 22A endet, zusammen mit der Wirkung des Wachstumsfaktors auf diesen Teil des Gehirns ist in der folgenden Tabelle I vorgesehen: TABELLE I
In der vorangehenden Tabelle I haben die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

NGF Nervenwachstumsfaktor

BDNF vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor

NT-3 Neurotrophin-3

CNTF neurotropher Ziliarfaktor

GDNF von der Glia abgeleiteter neurotropher Faktor
Stereotaxische Koordinaten für die in Tabelle I beschriebenen Teile des Gehirns sind in der folgenden Tabelle II identifiziert: TABELLE II
In der vorangehenden Tabelle: liegen die mittleren-seitlichen Ausdehnungen relativ zur Mittellinie des Gehirns; die vorderen-hinteren Ausdehnungen liegen relativ zum Mittelpunkt zwischen der vorderen Kommissur und der hinteren Kommissur, wobei negativ die hintere Richtung angibt; die dorsalen-ventralen Ausdehnungen liegen relativ zu einer Linie, die die Mittelpunkte der vorderen und hinteren Kommissuren verbindet, wobei negativ zu der Linie ventral ist; alle Ausdehnungen sind in Zentimetern angegeben; und Gpe bedeutet das externe Segment des Globus pallidus; Gpi bedeutet das interne Segment des Globus pallidus; Snr bedeutet Substantia nigra pars reticulata; STN bedeutet subthalamischer Kern; NBM bedeu tet Nukleus basalis von Meynert; und caudate bedeutet Nucleus caudatus.
Bevorzugte Bereiche von Dosen und spezifischen Arzneimitteln für die Gehirninfusionsstellen, die in der Tabelle I identifiziert sind, sind in der folgenden Tabelle III bereitgestellt: TABELLE III
Der Mikroprozessor 100 innerhalb der Vorrichtung 10 kann so programmiert werden, dass eine gesteuerte Menge an Wachstumsfaktor zu den in Tabellen I und III beschriebenen spezifischen Gehirnstellen geliefert werden kann. Alternativ kann der Sensor 130 mit einem Rückführungssystem mit geschlossener Schleife verwendet werden, um den Pegel der Arzneimittelabgabe, der zum Lindern der Übererregung erforderlich ist, automatisch zu bestimmen, wie in Verbindung mit 3 beschrieben.
Unter Verwendung der vorangehenden Verfahren können motorische Erkrankungen mit einem Genauigkeitsgrad kontrolliert werden, der vorher unerreichbar war.

Claims

System zum Behandeln einer neurodegenerativen Erkrankung, die dazu führt, dass degenerierende Neuronen einen Teil eines Nervensystems bilden, mit: einer implantierbaren Pumpe (10), die einen therapeutischen Wirkstoff enthält; einem Katheter (22), der ein proximales Ende, das mit der Pumpe gekoppelt ist, und einen Abgabe- bzw. Entleerungsabschnitt zum Infundieren einer therapeutischen Dosis des therapeutischen Wirkstoffs an einen vorgegebenen Infusionsort aufweist; dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutische Wirkstoff einen oder mehrere Nervenwachstumsfaktoren enthält.
System nach Anspruch 1, ferner mit einem Sensor (130), der im Gebrauch so angeordnet und beschaffen ist, dass er ein Signal erzeugt, das mit einem Attribut des Nervensystems in Beziehung steht, das die Degenerierung der degenerierenden Neuronen oder die Degenerierung von mit den degenerierenden Neuronen in Beziehung stehenden Neuronen angibt; und Steuermitteln (100), die in Reaktion auf das Sensorsignal die therapeutische Dosis regulieren.
System nach Anspruch 2, bei dem der Sensor (130) Mittel aufweist, die die Hyper- bzw. Übererregung der degenerierenden Neuronen oder der mit den degenerierenden Neuronen in Beziehung stehenden Neuronen angeben.
System nach Anspruch 2, bei dem der Sensor (130) Mittel aufweist, die das Ausmaß der Übererregung der glutamatergen Neuronen des Gehirns erfassen.
System nach Anspruch 4, bei dem die Steuermittel Mittel aufweisen, die in Reaktion auf eine Zunahme der Übererregung die therapeutische Dosis erhöhen und in Reaktion auf eine Abnahme der Übererregung die therapeutische Dosis erniedrigen.
System nach Anspruch 2, bei dem der Sensor Mittel aufweist, die Änderungen von Potentialen oder von elektromagnetischen Wellen, die durch das Nervensystem erzeugt werden, erfassen.
System nach Anspruch 2, bei dem der Sensor Mittel umfasst, die Neurotransmitter oder ihre Stoffwechselprodukte erfassen.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 7, bei dem die Steuerung einen Mikroprozessor (100) aufweist.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 7, bei dem die Steuermittel ein elektrisches Filter aufweisen.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 9, bei dem der Sensor wenigstens eine Elektrode aufweist, die eine elektrische Aktivität erfassen kann.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 10, bei dem der Sensor wenigstens einen elektrischen Wandler aufweist, der die Konzentration einer Transmittersubstanz erfassen kann.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 11, ferner mit einem Analog/Digital-Umsetzer (140), der den Sensor mit den Steuermitteln koppelt.