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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine implantierbare
Verabreichungsvorrichtung und insbesondere eine Austrittsöffnung,
wie z. B eine Schlitzöffnung,
für eine
implantierbare osmotische Verabreichungsvorrichtung, wobei die Schlitzöffnung eine
veränderliche
Größe hat.
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2. Beschreibung des Standes
des Technik
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Eine
gesteuerte Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen, wie z. B. Arzneimitteln, in den medizinischen und tiermedizinischen
Bereichen ist bisher durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht
worden. Ein Ansatz zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes betrifft
die Verwendung von implantierbaren Diffusionssystemen. Beispielsweise
werden subdermale Implantate zur Empfängnisverhütung von Philip D. Darney in
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991, 3:470-476 beschrieben.
Norplant® erfordert
das Einsetzen von sechs mit Levonorgestrel gefüllten Silastic-Kapseln unter
die Haut. Dadurch wird ein Empfängnisschutz für bis zu
fünf Jahre
erreicht. Die Implantate arbeiten mittels einfacher Diffusion, d.h.
der aktive Wirkstoff diffundiert durch das polymere Material mit
einer Rate, die von den Eigenschaften der Formulierung des aktiven Wirkstoffes
und dem polymeren Material gesteuert wird.
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Ein
weiteres Verfahren zur gesteuerten, längeren Verabreichung eines
nützlichen
Wirkstoffes besteht in der Verwendung eines implantierbaren osmotischen
Verabreichungssystems. Osmotische Verabreichungssysteme sind bei
der Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes über
einen längeren
Zeitraum äußerst zuverlässig. Der
von einer osmotischen Pumpe erzeugte osmotische Druck erzeugt auch
eine Verabreichungsrate des nützlichen
Wirkstoffes in den Körper,
die verglichen mit anderen Arten von Verabreichungssystemen relativ konstant
ist.
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Im
allgemeinen funktionieren osmotische Verabreichungssysteme dadurch,
daß sie
Fluid aus der äußeren Umgebung
aufsaugen und entsprechende Mengen des nützlichen Wirkstoffes freisetzen.
Osmotische Verabreichungssysteme, die häufig als "osmotische Pumpen" bezeichnet werden, umfassen im allgemeinen eine
Art von Kapsel mit Wänden,
die selektiv Wasser ins Innere der Kapsel durchlassen, wo ein wasseranziehender
Wirkstoff vorhanden ist. Die Absorption von Wasser durch den wasseranziehenden
Wirkstoff in dem Kapselspeicher erzeugt in der Kapsel einen osmotischen
Druck, der verursacht, daß der
nützliche
Wirkstoff aus der Kapsel abgegeben wird. Der wasseranziehende Wirkstoff
kann der an den Patienten zu verabreichende nützliche Wirkstoff sein, in
den meisten Fällen
wird jedoch ein getrennter Wirkstoff eigens aufgrund seiner Fähigkeit,
Wasser in die Kapsel zu ziehen, eingesetzt.
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Wird
ein getrennter osmotischer Wirkstoff verwendet, so kann dieser innerhalb
der Kapsel durch ein bewegliches Teilungselement bzw. einen beweglichen
Kolben von dem nützlichen
Wirkstoff getrennt werden. Die Struktur der Kapsel ist derart, daß sie sich
nicht ausdehnt, wenn der osmotische Wirkstoff Wasser zieht. Wenn
sich der osmotische Wirkstoff ausdehnt, verursacht er, daß sich das
bewegliche Teilungselement bzw. der Kolben bewegt, was wiederum
dazu führt,
daß der
nützliche
Wirkstoff durch eine Öffnung
mit gleicher volumetrischer Rate abgegeben wird, mit der Wasser
durch Osmose in den osmotischen Wirkstoff eintritt.
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Die Öffnung steuert
die Wechselwirkung zwischen dem nützlichen Wirkstoff und der äußeren Fluidumgebung.
Die Öffnung
hat die wichtige Funktion der Isolierung des nützlichen Wirkstoffes von der äußeren Fluidumgebung,
da jegliche Verunreinigung des nützlichen
Wirkstoffes durch äußere Fluide
den Nutzen des nützlichen
Wirkstoffes ungünstig
beeinflussen kann. Beispielsweise kann das Hineinfließen von
Materialien der äußeren Fluidumgebung
aufgrund von Diffusion oder Osmose das Innere der Kapsel verunreinigen
und dadurch die Wirkstoff-Formulierung destabilisieren, verdünnen oder
anderweitig verändern.
Eine weitere wichtige Funktion der Öffnung ist es, den Diffusionsfluß des nützlichen
Wirkstoffes durch die Öffnung
hindurch in die äußere Fluidumgebung
zu steuern bzw. zu begrenzen.
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In
bekannten Verabreichungsvorrichtungen wurde diese Funktionen üblicherweise
von Fluß-Moderatoren übernommen.
Ein Fluß-Moderator
kann aus einem rohrförmigen
Durchgang mit einer bestimmten Querschnittsfläche und einer bestimmten Länge bestehen.
Die Querschnittsfläche
und die Länge
des Fluß-Moderators
werden so gewählt,
daß die
durchschnittliche lineare Geschwindigkeit des austretenden nützlichen
Wirkstoffes höher
ist als die des linearen Einwärtsflusses
von Materialien in der äußeren Umgebung
aufgrund von Diffusion oder Osmose, wodurch eine Rückdiffusion
sowie ihre schädlichen
Auswirkungen einer Verun reinigung des Inneren der osmotischen Pumpe
geschwächt
oder gemäßigt werden.
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Darüber hinaus
können
die Abmessungen des Fluß-Moderators
so gewählt
werden, daß der
Diffusionsfluß des
nützlichen
Wirkstoffes aus der Öffnung
im Vergleich zum konvektiven Fluß klein ist. Die 1 ist ein
Diagramm, das das Verhältnis
zwischen den Öffnungsabmessungen
und der Arzneimitteldiffusion als Prozentsatz der gepumpten oder
konvektiven Verabreichung für
einen Satz von Pumpraten und Arzneimitteldiffusivität zeigt.
Beispielsweise zeigt die 1, daß der Diffusionsfluß des nützlichen
Wirkstoffes auf unter 10% des konvektiven Flusses gehalten werden
kann, wenn eine Öffnung
mit einem Durchmesser von 5 mils und einer Länge von wenigstens 0,6 cm bzw.
eine Öffnung
mit einem Durchmesser von 10 mils und einer Länge von wenigstens 2,4 cm verwendet
wird.
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Bei
den Fluß-Moderatoren
besteht aber das Problem, daß der
Durchtritt mit Teilchen verstopft bzw. blockiert werden kann, die
in dem nützlichen
Wirkstoff oder in einem Fluid aus der äußeren Umgebung suspendiert
sind. Eine solche Verstopfung kann verringert oder eliminiert werden,
indem der Durchmesser des Durchtrittes auf beispielsweise 130 Mikronen
(5 mils) oder mehr erhöht
wird. Wie dies in 1 gezeigt ist, führt diese
Erhöhung
jedoch zu einer höheren
Diffusionsrate des nützlichen
Wirkstoffes aus der osmotischen Pumpe. Eine entsprechende Erhöhung tritt
auch bei der Rückdiffusion
des äußeren Fluids
in die osmotische Pumpe auf, was den nützlichen Wirkstoff verunreinigen
und die gewünschte
Verabreichungsrate des nützlichen
Wirkstoffes ungünstig
beeinflussen kann. Häufig
geben auch Toleranzen bei der Herstellung einen Öffnungsdurchmesser von größer als
etwa 5 mils vor.
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Systeme
mit einem langen geradlinigen Fluß-Moderator sind für Implantationsanwendungen
ebenfalls ungeeignet, da sie die Größe des Implantats beträchtlich
erhöhen
und dadurch das Implantieren des Systems erschwert wird.
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Derzeitige
Fluß-Moderatoren
verursachen auch ein Trennen der nützlichen Wirkstoffe, die Suspensionen
von bioaktiven Macromolekülen
(Proteinen, Genen, etc.) enthalten. Wenn solche Suspensionen eine Verengung
in derzeitigen Fluß-Moderatoren
passieren, trennt sich die Suspension, und die Verabreichungskonzentration
der bioaktiven Makromoleküle
schwankt.
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Die
US-A-5 318 558 beschreibt eine osmotisch angetriebene Verabreichungsvorrichtung
mit einer dehnbaren Öffnung
für eine
pulsierende Verabreichung.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Verabreichungsvorrichtung vorgesehen, die umfaßt: eine Kapsel
mit einer Öffnung,
wobei die Kapsel einen nützlichen
Wirkstoff und einen osmotischen Wirkstoff enthält, wobei mindestens ein Abschnitt
der Kapsel gegenüber
einem Fluid aus einer äußeren Umgebung
durchlässig ist,
um dem Fluid zu gestatten, durch Osmose in die Kapsel zu fließen, um
in der Kapsel einen osmotischen Druck zu erzeugen, Mittel zum Ausüben des
osmotischen Druckes auf den nützlichen
Wirkstoff, und einen flexiblen Stopfen, der zumindest teilweise
in der genannten Öffnung
der Kapsel angeordnet ist, wobei mindestens ein Abschnitt dieses
in der Öffnung
angeordneten flexiblen Stopfens durch das Ausüben einer Druckkraft in einem
Kompressionszustand ist, wobei dieser flexible Stopfen in sich mindestens
eine Schlitzöffnung
hat, die mit der Kapsel in Fluidverbindung steht, wobei die Schlitzöffnung verschlossen
wird, wenn ein Druck des nützlichen
Wirkstoffes kleiner als ein vorgegebener Druck ist, wobei diese
Schlitzöffnung
einen Abschnitt hat, der der genannten Druckkraft nicht ausgesetzt
ist.
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Wenn
ein Fluß vorhanden
ist, drückt
der nützliche
Wirkstoff durch den Schlitz und öffnet
einen Kanal für
die Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes. Da die Schlitzöffnung
bei nicht vorhandenem Fluß verschlossen
bleibt, wird eine Rückdiffusion
von äußeren Fluiden
eliminiert, wenn der Schlitz verschlossen ist, wodurch eine Verunreinigung
des nützlichen
Wirkstoffes durch äußere Fluide
verhindert wird. Eine Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der
Kapsel heraus wird ebenso verhindert.
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Darüber hinaus
ermöglicht
die Schlitzöffnung,
daß sich
eine Fließbahn
um ein Hindernis in der Schlitzöffnung
herum öffnet.
Für den
Fall, daß sich
ein suspendiertes Teilchen in der Schlitzöffnung festsetzt, wird um das
Hindernis herum eine neue Fließbahn
geschaffen, wodurch ein Verstopfen verhindert wird. Die Schlitzöffnung ist
ferner sehr kompakt und paßt
leicht in die Verabreichungsvorrichtung, was von Vorteil ist, wenn die
Verabreichungsvorrichtung subkutan implantiert wird.
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Diese
Kombination widmet sich auf einzigartige Weise den komplexen Problemen,
die die hoch-osmolaren Arzneimittelverabreichungssysteme mit äußerst langsamen
Fluß aufweisen.
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Diese
Probleme umfassen die Arzneimitteldiffusion aus der Öffnung,
die Rückdiffusion
von Flüssigkeit aus
der Anwendungsumgebung in die Öffnung
und das Verstopfen der Öffnung,
insbesondere, wenn die Öffnung
klein genug ist, um eine Arzneimitteldiffusion und eine Rückdiffusion
auszuschließen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHUNGEN
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Die
vorstehenden und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden
Erfindung werden beim Studium der folgenden detaillierten Beschreibung
in Verbindung mit den Zeichnungen deutlicher. In den Figuren zeigen:
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1 ein
Diagramm der Arzneimitteldiffusion in Abhängigkeit von dem Durchmesser
und der Länge der Öffnung einer
Verabreichungsvorrichtung,
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2 eine
Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung gemäß einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung,
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3 eine
Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einem Katheter gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung,
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4 ein
Diagramm, das die Freisetzungsraten der Verabreichungsvorrichtungen
der 2 und 3 in Abhängigkeit von der Zeit zeigt,
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5 eine
Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einer konischen
Aussparung gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung,
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6 ein
Diagramm, das die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtung
der 5 in Abhängigkeit
von der Zeit zeigt,
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7 eine
Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einem starren inneren
zylindrischen Element gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung,
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8 eine
Verabreichungsvorrichtung mit einer Vielzahl von Schlitzöffnungen
gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung, und
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9 ein
Diagramm, das einen Vergleich zwischen den Freisetzungsraten zweier
osmotischer Verabreichungsvorrichtungen mit einer Öffnung gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung und den Freisetzungsraten zweier osmotischer
Verabreichungsvorrichtungen mit einem spiralförmigen Fluß-Moderator zeigt.
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BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
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Definitionen
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Der
Ausdruck "nützlicher
Wirkstoff" umfaßt jede
physiologische oder pharmakologische aktive Substanz bzw. Substanzen,
optional in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägern und optional zusätzlichen
Bestandteilen, wie z. B. Antioxidantien, Stabilisatoren, Permeationsverbesserern,
etc.
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Der
Ausdruck "undurchlässig" bezieht sich auf
ein Material, das so ausreichend undurchlässig gegenüber Umgebungsfluiden sowie
gegenüber
in der Abgabevorrichtung enthaltenen Bestandteilen ist, daß die Migration
solcher Substanzen in die bzw. aus der Vorrichtung durch das undurchlässige Material
so niedrig ist, daß sie
im wesentlichen keinen nachteiligen Einfluß auf die Funktion der Vorrichtung
hat.
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Der
Begriff "halbdurchlässig" bezieht sich auf
ein Material, daß gegenüber äußeren Fluiden
durchlässig
jedoch gegenüber
anderen in der Abgabevorrichtung und der Anwendungsumgebung enthaltenen
Bestandteilen im wesentlichen undurchlässig ist.
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Wasserziehende
Wirkstoffe, die zum Antrieb des osmotischen Flusses einer osmotischen
Verabreichungsvorrichtung verwendet werden, werden hier als "osmotische Wirkstoffe" bezeichnet.
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Die 2 zeigt
ein Beispiel einer osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung. Die osmotische Verabreichungsvorrichtung 10 enthält im allgemeinen
eine erste Kammer 20, einen Kolben 30 und eine
zweite Kammer bzw. einen Speicher 40, die alle in einer länglichen,
im wesentlichen zylindrischen Kapsel 15 eingeschlossen
sein können.
Die längliche
Kapsel 15 ist aus einem Material, wie z. B. Titan, gebildet,
das ausreichend steif ist, um der Ausdehnung eines osmotischen Wirkstoffes
ohne Veränderung
der Größe oder
der Form zu widerstehen. Die längliche
Kapsel 15 ist gegenüber Fluiden
und Gasen in der Umgebung und gegenüber in ihr enthaltenen Bestandteilen
undurchlässig.
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Die
erste Kammer 20 enthält
einen osmotischen Wirkstoff 25, der Wasser zieht und in
Tablettenform vorliegen kann. Der osmotische Wirkstoff 25 kann
beispielsweise ein nicht-flüchtiges,
wasserlösliches
osmotisches Agens, ein osmotisches Polymer, das bei Kontakt mit
Wasser anschwillt, oder eine Mischung der beiden sein. Die zweite
Kammer 40 enthält
einen nützlichen
Wirkstoff, wie z. B. ein Arzneimittel, das verabreicht werden soll.
Die zweite Kammer 40 ist durch einen beweglichen Kolben 30 von
der ersten Kammer 20 getrennt. Der bewegliche Kolben 30 ist
ein im wesentlichen zylindrisches Element, das so konfiguriert ist,
daß es
auf dichte Weise in die Kapsel 15 paßt und sich entlang einer Längsachse
in der Kapsel verschiebt. Der Kolben 30 ist vorzugsweise
aus einem undurchlässigen
flexiblen Material gebildet, das mit den Wänden der Kapsel 15 eine
Dichtung bildet.
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An
ihrem Einlaßende 12 hat
die Arzneimittelverabreichungsvorrichtung 10 eine Membran 60,
die wenigstens einen Teil einer Wand der ersten Kammer 20 bildet.
Die Membran 60 ist aus einem halbdurchlässigen Material gebildet, das
ein Durchtreten von Fluid aus einer äußeren Fluidumgebung in die
erste Kammer 20 durch Osmose gestattet, um den osmotischen
Wirkstoff zum Schwellen zu bringen. Die Membran 60 kann
in Form eines halbdurchlässigen
Stopfens vorliegen, der in ein offenes Ende 12 der Kapsel 15 eingesetzt
wird, wie dies in 2 gezeigt ist. Die Membran 60 ist
gegenüber
Substanzen in der ersten Kammer 20 undurchlässig, so
daß diese
nicht durch die Membran 60 aus der Kapsel 15 fließen.
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Materialien,
aus denen die Membran 60 hergestellt werden kann, sind
solche, die halbdurchlässig
sind und sich bei Befeuchtung der Form der Kapsel 15 anpassen können und
an der starren Oberfläche
der Kapsel 15 haften. Die Membran 60 dehnt sich
bei Hydratisierung aus, so daß zwischen
der Oberfläche
der Membran 60 und der Kapsel 15 eine Dichtung
gebildet wird. Die Materialien, aus denen die Membran 60 hergestellt
wird, variieren je nach gewünschten
Pumpraten und Anforderungen an die Konfiguration der Vorrichtung
und schließen
u.a. weichgemachte Zellulosematerialien, verbesserte Polymethylmethacrylate,
wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), und elastomere Materialien,
wie z. B. Polyurethane und Polyamide, Polyether-Polyamid-Copolymere,
thermoplastische Copolyester und dergleichen ein.
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Wenn
sich die Verabreichungsvorrichtung 10 im Gebrauch in einer
wäßrigen Umgebung
befindet, wird mittels Osmose Wasser durch die Membran 60 in
die erste Kammer 20 gezogen, die den osmotischen Wirkstoff
enthält.
Der osmotische Wirkstoff schwillt an und erzeugt in der ersten Kammer 20 einen
osmotischen Druck, der über
den Kolben 30 auf die zweite Kammer 40 ausgeübt wird.
Der Kolben rutscht von der Membran 60 weg und verursacht
dadurch, daß der
nützliche
Wirkstoff in der zweiten Kammer 40 durch mindestens eine Öffnung 50 in
der zweiten Kammer abgegeben wird. Die osmotische Pumpe sorgt für eine relative
konstante Rate der Wasseraufnahme, die genutzt werden kann, um eine
gewünschte
Menge des nützlichen
Wirkstoffes über
die Zeit zuverlässig
zu verabreichen.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung ist die Öffnung 50 in
einem Stopfen 52 aus einem elastischen oder halb-elastischen
Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan oder
einem elastomeren thermoplastischen Polymer, wie z. B. C-FLEX, ausgebildet.
Der Stopfen 52 wird in einem Auslaßende 14 der Kapsel 15 gehalten.
Die Öffnung 50 enthält einen
Schlitz 54, der durch den elastischen oder halb-elastischen
Stopfen 52 hindurch ausgebildet ist und mit einem in dem
Stopfen 52 angeordneten Fluß-Moderator 56 in
Fluidverbindung stehen kann. Durch den Schlitz 54 und den
Fluß-Moderator 56 steht
das Innere der zweiten Kammer 40 mit der äußeren Fluidumgebung
in Fluidverbindung.
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Wie
in 2 gezeigt, kann der Stopfen 52 zwei Abschnitte
haben. Der erste Abschnitt 57 hat einen Außendurchmesser,
der klein genug ist, um zu ermöglichen,
daß der
Stopfen 52 in das Auslaßende 14 der Kapsel 15 eingesetzt
wird. Der Fluß-Moderator 56 ist
in dem ersten Abschnitt 57 angeordnet. Der zweite Ab schnitt 53 enthält wenigstens
einen Teil des Schlitzes 54 und erstreckt sich über das
Auslaßende 14 der
Kapsel 15 hinaus.
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Die Öffnung 50 funktioniert
als Ventil, das sich unter dem Druck des nützlichen Wirkstoffes öffnet. Der Schlitz 54 der Öffnung kann
unter leichter Kompression stehen, beispielsweise aus Druckkräften, die
eine Abdichtung zwischen der Außenseite
des Stopfens 52 und der Innenseite des Speichers 15 erzeugen,
so daß der
Schlitz 54, wenn kein Fluß vorhanden ist, ein geschlossenes
Ventil bildet, das einen Fluidfluß in jede Richtung verhindert.
Alternativ dazu können
die verwendeten Materialien und die Abmessungen des Stopfens so gewählt werden,
daß der
Schlitz dicht ist oder sich verschließt, ohne daß ein äußerer Druck erforderlich wäre. Der
Schlitz 54 ist vorzugsweise in dem zweiten Abschnitt 53 des
Stopfens 52 ausgebildet, der sich über die Kapsel 15 hinaus
erstreckt, so daß die
Wände der
Kapsel 15 auf den Schlitz 54 keine merkliche Schließkraft ausüben.
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Wenn
ein Fluß vorhanden
ist, drückt
sich der nützliche
Wirkstoff durch den Schlitz 54 und eröffnet so einen Kanal für die Verabreichung
des nützlichen
Wirkstoffes. Wenn kein Fluß vorhanden
ist, bleibt der Schlitz 54 verschlossen. Wenn der Schlitz
verschlossen ist, ist eine Rückdiffusion
von äußeren Fluiden
ausgeschlossen, wodurch eine Verunreinigung des nützlichen
Wirkstoffes in der zweiten Kammer 40 durch äußere Fluide vermieden
wird. Darüber
hinaus wird auch eine Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der
Kapsel 15 heraus verhindert. In osmotischen Verabreichungssystemen
mit kontinuierlichem Fluß wird
der Schlitz 54 im allgemeinen während der Verabreichung des
nützlichen
Wirkstoffes offen bleiben. Jedoch werden pulsierende und bolusartige
Verabreichungssysteme im allgemeinen dazu führen, daß der Schlitz 54 in
den Zeiträumen
ohne Freisetzung verschlossen ist.
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Wenn
der osmotische Druck ausreichend hoch ist, um den Schlitz 54 in
der Öffnung 50 zu öffnen, sieht der
Schlitz 54 einen Fließkanal
mit veränderlichen
Abmessungen vor. Der Stopfen 52, in dem der Schlitz 54 vorhanden
ist, besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halb-elastischen
Material. Der osmotische Druck ist ausreichend hoch, um die Elastizität des Stopfens 52 zu überwinden
und den Schlitz 54 aufzudrücken. Da der Stopfen 52 elastisch
ist, ist jedoch der ausgebildete Fließkanal vorzugsweise gerade
groß genug, um
den Durchtritt des nützlichen
Wirkstoffes durch denselben hindurch zu gestatten. Der Fließkanal durch
den Schlitz 54 kann eine Reihe von Größen annehmen, basierend bei spielsweise
auf der osmotischen Pumprate und der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes.
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Der
Schlitz 54 öffnet
sich im allgemeinen bis auf den kleinsten Durchmesser bzw. die kleinste Öffnung, die
erforderlich ist, um den Fluß des
nützlichen
Wirkstoffes durch dieselbe hindurch zu gestatten. Diese ist viel kleiner,
als dies mit einem starren Kanal aufgrund von Bearbeitungs- und
Toleranzbeschränkungen
und/oder einer Teilchenverstopfung eines solchen kleinen starren
Kanals erzielt werden könnte.
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Für einen
Fachmann auf diesem Gebiet wird es offensichtlich sein, daß die Abmessungen
und die Zusammensetzung des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 so
abgestimmt werden können,
daß der
Schlitz 54 eine Öffnung
mit gewünschter
Größe ausbildet,
wenn er mit einem bestimmten nützlichen
Wirkstoff und einer bestimmten osmotischen Pumpe verwendet wird.
Beispielsweise kann bei zunehmender Länge des Schlitzes 54 die
Größe der von
dem Schlitz 54 erzeugten Öffnung zunehmen. Auch wird
bei zunehmender Dicke des Stopfens 52 entlang der Längsrichtung
der Kapsel 15 der Stopfen widerstandfähiger gegenüber der Bildung einer Öffnung aus
dem Schlitz 54 werden. Auch die Zusammensetzung des Stopfens 52 beeinflußt die Neigung
des Schlitzes 54, eine Öffnung
zu bilden. Ein elastischeres Material wird leichter eine Öffnung bilden
bzw. eine breitere Öffnung
ausbilden als ein steiferes Material. Durch Verändern dieser Eigenschaften
des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 kann die Öffnung so
konfiguriert werden, daß sie
sich zu einem bestimmten Grad bei bestimmten Parametern der Verabreichungsvorrichtung öffnet, z.
B. der Viskosität
des nützlichen
Wirkstoffes, der Fließrate
der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe. Durch
Verändern
der oben aufgeführten
Parameter kann eine Öffnung
erhalten werden, die sich bei einem bestimmten Innendruck, z. B.
bei 206 kPa (30 lbf/in2) "öffnet".
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Die
Möglichkeit
der Veränderung
der Größe der Öffnung 50 bietet
den Vorteil, daß die
Querschnittsfläche
der Öffnung 50 unter
den Betriebsbedingungen der Verabreichungsvorrichtung klein gemacht
werden kann, wodurch die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der
Verabreichungsvorrichtung, wie in 1 gezeigt,
und die Rückdiffusion
von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung verringert
werden. Im allgemeinen ist das System so auslegt, daß der Schlitz 54 kleinstmöglichst
auseinandergedrückt
wird, um die Formulierung durch seine Öffnung sickern zu lassen.
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Darüber hinaus
kann die Anforderung im Falle von früheren Verabreichungsvorrichtungen
an eine Öffnung
mit fester Abmessung ausreichender Größe zum Ermöglichen des Durchtritts von
Mikroaggregaten wegfallen, da der Schlitz 54 ermöglicht,
daß sich
eine Fließbahn
um ein Hindernis in der Öffnung 50 herum öffnet. Für den Fall,
daß sich
ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 50 festsetzt,
wird eine neue Fließbahn
um das Hindernis herum geschaffen und dadurch ein Verstopfen vermieden.
Im Gebrauch kann der aktive Fließkanal deutlich kleiner sein,
als er bei einem Kanal mit Öffnung
mit vorgegebenem Durchmesser erforderlich wäre, um ein Verstopfen zu vermeiden.
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Ein
weiterer Vorteil der in 2 gezeigten Öffnung 50 ist, daß die Öffnung sehr
kompakt ist und leicht in das Innere der Verabreichungsvorrichtung 10 paßt, im Gegensatz
zu einem herkömmlichen
Fluß-Moderator, der
beispielsweise 2 bis 7 cm lang sein kann. Die geringe Größe der Öffnung 50 ist
vorteilhaft, wenn die Verabreichungsvorrichtung subkutan implantiert
wird.
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Der
Fluß-Moderator 56 kann
ein Rohr umfassen, das aus einem steifen bzw. halbsteifen Material,
wie z. B. Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall hergestellt ist.
Der Fluß-Moderator 56 bildet
eine halbstarre Öffnung
und ermöglicht,
daß ein
Kompressionsdruck dazu verwendet wird, eine Dichtung zwischen dem Äußeren des
Stopfens 52 und dem Inneren des Speichers 15 auszubilden,
ohne daß der
Schlitz 54 in den geschlossen Zustand komprimiert wird.
Wie in 2 gezeigt, kann der Schlitz 54 somit
in dem nicht komprimierten zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 angeordnet
werden, so daß der
Schlitz nicht den Druckkräften
ausgesetzt ist, durch die die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und
der Kapsel 15 erzeugt wird. Ebenso kann sich der Schlitz 54 in
den ersten Abschnitt 57 erstrecken, derart, daß er diesen
Druckkräften
ausgesetzt ist.
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Folglich
dient der Fluß-Moderator 56 dazu,
die Dichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 zu
verbessern. Wie in 2 dargestellt, kann der Stopfen 52 eine
Vielzahl von Dichtungsrippen 62 aufweisen, die jeweils
eine Dichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden,
um den nützlichen
Wirkstoff in der zweiten Kammer 40 wirksam von der äußeren Fluidumgebung
zu isolieren. Da der Fluß-Moderator 56 aus einem
steifen Material gebildet sein kann, kann er eine radiale, nach
außen
gerichtete Kraft auf den Stopfen 52 ausüben, der vorzugsweise weniger
steif als der Fluß-Moderator 56 ist.
Diese nach außen
gerichtete, radiale Kraft erhöht
den Druck, der von den Dichtungsrippen 62 auf die Innenseite
der Kapsel 15 ausgeübt
wird, wodurch die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und
der Kapsel 15 verbessert wird. Darüber hinaus erhöht die nach
außen
gerichtete, radiale Kraft den Widerstand des Stopfens 52 gegenüber einem
Hinausdrücken aus
der Kapsel 15 durch den von der osmotischen Pumpe erzeugten
osmotischen Druck. In weiteren Ausführungsbeispielen der vorliegenden
Erfindung können
die nach außen
gerichteten, radialen Kräfte
auch den Fluß des
nützlichen
Wirkstoffes regulieren und eine Rückdiffusion von äußeren Fluiden
in die Kapsel 15 verhindern.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung wird der in 2 gezeigte
Schlitz 54 durch Einfügen
einer hypodermischen Nadel oder Klinge durch den ersten und zweiten
Abschnitt 57, 53 des Stopfens 52 ausgebildet.
Beispielsweise wird eine hypodermische Nadel mit einem vorgegebenen
Durchmesser durch den Körper
der Öffnung 20 entlang
der Mittelachse der Öffnung
(parallel zur Längsachse
der Kapsel 15) eingefügt.
Anschließend
wird die Nadel aus der Öffnung 50 entfernt.
Nachdem der Schlitz 54 in der Öffnung 50 ausgebildet
wurde, wird der Fluß-Moderator 56 in
den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt. Je nach
Material des Stopfens 52 und den Abmessungen des Schlitzes 54 und
des Fluß-Moderators 56 kann
es erforderlich sein, eine zylindrische Aussparung in den ersten
Abschnitt 57 zu bohren, zu ritzen, zu stanzen oder zu formen,
um den Fluß-Moderator
aufzunehmen. In jedem Fall wird der Fluß-Moderator 56 vorzugsweise
in dem ersten Abschnitt 57 angeordnet und an demselben
mittels eines Festsitzes befestigt, obgleich Klebstoffe, Gewinde
und andere Mittel verwendet werden können, um den Fluß-Moderator
an dem ersten Abschnitt des Stopfens 52 zu befestigen.
Ein Ende des Fluß-Moderators 56 kann
aus dem ersten Abschnitt 57 herausragen, kann innerhalb
des ersten Abschnittes angeordnet oder so in den ersten Abschnitt
eingefügt
sein, daß es
bündig
mit dem ersten Abschnitt abschließt.
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Der
Schlitz 54 kann auch ausgebildet werden, nachdem der Fluß-Moderator 56 in
den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt worden
ist. Gemäß diesem
Verfahren wird der Fluß-Moderator 56 zunächst in den
ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt. Daraufhin
wird eine Nadel oder eine Vorrichtung zum Ausbilden des Schlitzes 54 vollständig durch
den zylindrischen Kanal des rohrförmigen Fluß-Moderators 56 und durch
den zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 eingefügt, um den
Schlitz auszubilden.
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Beispielsweise
kann eine Öffnung 50,
wie sie in 2 gezeigt ist, dadurch ausgebildet
werden, daß man
zunächst
einen 1,5 mm langen Abschnitt einer hypodermischen 21-Gauge-Nadel
(ungefähr
0,8 mm Durchmesser) in den ersten Abschnitt 57 eines Stopfens 52 eines
Styrol-Ehtylen-Butadien-Styrol-Blockcopolymers (C-FLEX LS 55A, erhältlich bei
CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLOGIES) einfügt. Der 1,5 mm lange Abschnitt
der hypodermischen 21-Gauge-Nadel
entspricht vorzugsweise wenigstens der halben Länge des endgültigen Schlitzes 54,
der ausgebildet werden soll. Die nachstehenden Abmessungen des Stopfens 52 und
der Kapsel 15 werden bei diesem Beispiel ebenfalls bevorzugt:
(1) der C-FLEX Stopfen 52 ist ungefähr 3,85 mm lang (gemessen an
einer Achse, die parallel zur Längsachse
der Kapsel ist, in die die Öffnung 50 eingefügt werden
soll), obgleich nur 3,13 mm des Stopfens in die Kapsel 15 eingesetzt
werden, nachdem die Öffnung 50 hergestellt
wurde; (2) der Stopfen 52 hat vier gleichmäßig zueinander
beabstandete Dichtungsrippen 62, die jeweils einen Außendurchmesser
von ungefähr
3,24 mm und eine Stärke
von ungefähr
0,26 mm haben (gemessen an einer Achse, die parallel zur Längsachse
der Kapsel ist, in die die Öffnung 50 eingefügt werden
soll); (3) der Durchmesser des zylindrischen Körpers des Stopfens 52 an
der Basis der Dichtungsrippen 62 beträgt ungefähr 2,98 mm; und (4) der Innendurchmesser
der Kapsel 15, die den Stopfen 52 aufnimmt, beträgt ungefähr 3,00
mm.
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Nachdem
der 1,5 mm lange Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel in
den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt wurde,
wird eine zweite hypodermische Nadel mit einem Durchmesser, der
kleiner als der Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel ist,
in den Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel sowie vollständig durch den ersten und den
zweiten Abschnitt 57, 53 des Stopfens 52 eingeführt. Dieser
Schritt bildet den Schlitz 54 aus und entfernt ferner jegliches
Stopfenmaterial in dem Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel,
um den Fluß-Moderator 56 zu
bilden. Wenn die zweite hypodermische Nadel so bemessen ist, daß sie knapp
durch den 21-Gauge-Fluß-Moderator 56 paßt, wird
der resultierende Schlitz 54 ungefähr 0,4 mm weit sein, gemessen
senkrecht zur Mittelachse der Öffnung 50.
Eine Öffnung 50 mit
den oben genannten Abmessungen soll besonders nützlich für die Verabreichung von Wirkstoff-Formulierungen mit
hoher Viskosität
sein, wie z. B. 3 % Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser.
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Die 9 zeigt
ein Diagramm der Freisetzungsrate eines nützlichen Wirkstoffes über die
Zeit und vergleicht zwei osmotische Verabreichungssysteme mit spiralförmigen Fluß-Moderatoren
mit zwei osmotischen Verabreichungssystemen bzw. -vorrichtungen 10 mit
einer Öffnung 50 gemäß den Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung, wie diese in 2 gezeigt
ist. Die in 9 getesteten osmotischen Verabreichungsvorrichtungen 10 schlossen
die Kapsel 15 und die Öffnung 50 ein,
wie vorstehend bemessen und beschrieben, mit dem C-FLEX LS 55A Stopfen 52 mit
dem 0,4 mm Schlitz 54 und dem 21-Gauge-Fluß-Moderator 56.
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Wie
in 9 gezeigt, wurden die beiden osmotischen Verabreichungssysteme
mit spiralförmigem Fluß-Moderator
und die beiden osmotischen Verabreichungssysteme 10 mit
der Öffnung 50 gemäß den Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung getestet. Die entsprechenden Systeme
waren konfiguriert, einen nützlichen
Wirkstoff, in diesem Fall Wasser mit blauer Farbe, über einen
Zeitraum von einem Monat und von einem Jahr zu verabreichen.
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Das
osmotische Verabreichungssystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung,
das entwickelt wurde, um den nützlichen
Wirkstoff über
einen Zeitraum von einem Jahr zu verabreichen, setzte ungefähr 0,4 uL/Tag an
nützlichem
Wirkstoff frei. Im Vergleich dazu setzten die osmotischen Verabreichungssysteme
mit dem spiralförmigen
Fluß-Moderator,
die konfiguriert wurden, den nützlichen
Wirkstoff über
einen Zeitraum von einem Jahr zu verabreichen, ebenso ungefähr 0,4 uL/Tag
des nützlichen
Wirkstoffes frei. Die 9 verdeutlicht somit, daß das osmotische
Verabreichungssystem 10 mit der Öffnung 50 und konfiguriert
zur Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes über
einen Zeitraum von einem Jahr genauso gut abschnitt wie das osmotische
Verabreichungssystem mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator.
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Das
osmotische Verabreichungssystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung,
das entwickelt wurde, um den nützlichen
Wirkstoff über
einen Zeitraum von einem Monat zu verabreichen, setzte den nützlichen Wirkstoff
mit ungefähr
1,3 uL/Tag frei. Im Vergleich dazu setzte auch das osmotische Verabreichungssystem mit
dem spiralförmigen
Fluß-Moderator,
das für
die Verabreichung des nützlichen
Wirkstoffes über
einen Zeitraum von einem Monat ausgelegt war, ungefähr 1,3 uL/Tag
an nützlichem
Wirkstoff frei. Die 9 verdeutlicht somit, daß das osmotische
Verabreichungssystem 10 mit der Öffnung 50, das für die einmonatige
Ver abreichung des Wirkstoffes ausgelegt war, genauso gut abschnitt
wie das osmotische Verabreichungssystem mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator.
Insgesamt zeigen die in 9 aufgeführten Ergebnisse, daß die getesteten Öffnungen 50 bei
der Verabreichung eines nützlichen
Wirkstoffes mit unterschiedlichen Freisetzungsraten genauso wirksam
waren wie die spiralförmigen
Fluß-Moderatoren.
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Die 3 zeigt
ein weiteres Ausführungsbeispiel
der Erfindung, in der ein Katheter 156 in Fluidverbindung
zwischen dem Schlitz 154 und der Kapsel 115 vorgesehen
ist. Wie in 3 gezeigt, enthält die Verabreichungsvorrichtung 110 eine
Membran 160, die die Form eines Diffusionsstopfens haben
kann, eine erste Kammer 120, die einen osmotischen Wirkstoff 125 enthält, eine
zweite Kammer 140, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, sowie
einen beweglichen Kolben 130, der die erste Kammer 120 von
der zweiten Kammer 140 trennt. Die osmotische Pumpe, einschließlich der
ersten und der zweiten Kammer, dem Kolben und der Membran, arbeitet
wie die Pumpe der 2.
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Wie
in 3 gezeigt, enthält die Verabreichungsvorrichtung 110 einen
Stopfen 142 mit einem darin befestigten Katheter 156.
Der Stopfen 142 paßt
in das Auslaßende 114 der
Kapsel 115 und kann eine Vielzahl von Rippen 162 enthalten,
um den Stopfen 142 zur Kapsel 115 hin abzudichten.
Der Stopfen 142 kann einen ersten Abschnitt 147 haben,
der zwischen die Wände
der Kapsel 115 paßt,
und einen zweiten Abschnitt 143, der sich über das
Auslaßende 114 der
Kapsel 115 hinaus erstreckt. Der Stopfen 142 kann
aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon,
Gummi, Santopren, Polyurethan, etc., gebildet sein.
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Der
Katheter 156 ist in dem Stopfen 142 angeordnet
und steht mit dem nützlichen
Wirkstoff in der zweiten Kammer 140 in Fluidverbindung.
Der Katheter 156 ist vorzugsweise aus einem steifen oder
halb-steifen Material, wie z. B. Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall
gebildet, so daß er
eine radial nach außen
gerichtete Kraft auf den Stopfen 142 ausübt, um den
Druck der Rippen 162 auf die Innenwand der Kapsel 115 zu
erhöhen. Der
erhöhte
Druck verbessert die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und
der Kapsel 115 und erhöht
den Widerstand des Stopfens 142 gegenüber einem Hinausdrücken aus
der Kapsel 115 durch den osmotischen Druck, der von der
osmotischen Pumpe erzeugt wird.
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Der
Katheter 156 steht ferner mit einem Schlitz 154 in
Fluidverbindung, der in einem flexiblen Element 152 ausgebildet
ist. Das flexible Element 152 besteht vorzugsweise aus
einem elastischen oder halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon,
Gummi, Santopren, Polyurethan, etc. Das flexible Element 152 kann
aus zwei Abschnitten bestehen, einem ersten Abschnitt 157,
in dem das erste Ende des Katheters 156 angeordnet ist, und
einem zweiten Abschnitt 153, in dem sich der Schlitz 154 befindet.
Der Schlitz 154 funktioniert weitgehend auf die gleiche
Weise wie der Schlitz 54 der 2. Jedoch
ist der Schlitz 154 keinen Druckkräften ausgesetzt, die von der
Dichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 erzeugt
werden.
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Der
Schlitz 154 ist so ausgebildet, daß er bei nicht vorhandenem
Fluß ein
geschlossenes Ventil bildet, das einen Fluidfluß in beide Richtungen verhindert.
Wenn ein Fluß vorhanden
ist, drückt
der nützliche
Wirkstoff durch den Schlitz 154 und öffnet einen Kanal zur Verabreichung
des nützlichen
Wirkstoffes. Die Abmessungen und die Zusammensetzung des flexiblen
Elements 152 und des Schlitzes 154 können so
gewählt
werden, daß der
Schlitz 154 eine Öffnung
mit einer gewünschten
Größe bei den
Betriebsparametern der Verabreichungsvorrichtung ausbildet, z. B.
die Viskosität
des nützlichen
Wirkstoffes, die Flußrate
der osmotischen Pumpe und der Druck der osmotischen Pumpe.
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Da
das flexible Element 152 elastisch ist, ist der ausgebildete
Fließkanal
vorzugsweise gerade groß genug,
um den Durchtritt des nützlichen
Wirkstoffes zu gestatten. Die Veränderlichkeit der Größe der Öffnung hat
den Vorteil, daß die
Querschnittsfläche
der Öffnung
klein ist (z. B. deutlich kleiner als ein Fluß-Moderator mit vorgegebenem
Durchmesser), was die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der
Verabreichungsvorrichtung reduziert, wie dies in 1 gezeigt
ist, und was die Diffusion von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung
reduziert. Der Schlitz 154 ermöglicht ferner, daß sich eine
Fließbahn
um ein Hindernis in dem Schlitz 154 herum öffnet.
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Der
Katheter 156 kann solche Abmessungen haben, daß er, falls
erwünscht,
wie ein Fluß-Moderator wirkt,
um die Diffusion des nützlichen
Wirkstoffes aus dem Schlitz 154 und die Rückdiffusion
von externen Fluiden in die zweite Kammer 140 weiter zu
reduzieren.
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Der
Katheter 156 ist auch von Nutzen, wenn die gewünschte Stelle
der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes
schwer zugänglich
ist. Beispielsweise kann es therapeutisch vorteilhaft sein, den
nützlichen
Wirkstoff an einer Stelle zu verabreichen, die die Kapsel 115 weder
aufnehmen noch tolerieren kann. In einem solchen Fall kann die Kapsel 115 an
einer verträglicheren
Stelle implantiert werden, während
der Katheter 156 den nützlichen
Wirkstoff zu dem Schlitz 154 an der Verabreichungsstelle
transportiert. Dieses Ausführungsbeispiel
kann auch verwendet werden, um die Kapsel für einen behandelnden Arzt zugänglicher
zu machen, statt sie an einer Stelle zu implantieren, die einen
invasiven Vorgang erfordert. Beispielsweise kann die Kapsel 115 nahe
der Oberfläche
der Haut implantiert werden, während
der Katheter 156 den nützlichen
Wirkstoff an eine weiter davon entfernte Stelle verabreicht.
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Die
verbesserte Leistung der beispielhaften Verabreichungsvorrichtungen
der 2 und 3 ist in 4 gezeigt.
Die 4 ist ein Diagramm über die Freisetzungsrate in
Mikrolitern pro Tag über
die Zeit der Verabreichungsvorrichtungen der 2 und 3.
Die 4 zeigt ferner die Freisetzungsrate einer Verabreichungsvorrichtung
mit einer rohrförmigen
Fluß-Moderator-Öffnung in
Form einer Spirale. Die in 4 verwendeten
Daten wurden erhalten, indem man jede Verabreichungsvorrichtung
in ein Freisetzungsraten-Bad legte. Die Verabreichungsvorrichtungen
wurden mit einer 1%-Lösung
von blauer Farbe in deionisiertem Wasser gefüllt. Zu festen Zeitpunkten
wurde die Konzentration der blauen Farbe in dem Freisetzungsraten-Bad
gemessen. Das Experiment wurde fünfmal
durchgeführt,
und die in 4 gezeigten Fehlerbalken stellen
die Standardabweichung der Messungen dar.
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Das
Verfahren und die Materialien, die zum Erhalten der in
4 gezeigten
Daten verwendet wurden, sind wie folgt: Granulation,
Tablette, Pressung
WERKZEUG: | 0,117'' ebene Fläche |
GRANULATION: | 80,0%
NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% Magnesiumstearat |
TABLETTENGEWICHT: | 0,0841
g |
TABLETTENHÖHE: | 6,27
mm (0,247 inch) |
KOMPRESSION: | 500
lb |
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VERFAHREN:
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- 1. Schmieren eines großen geflanschten Kolbens mit
dem medizinischen Fluid 100cs CODE 80036 CONTROL 258887
- 2. Präparieren
der Kapsel (Membranende)
- 3. Einsetzen des großen
geflanschten Kolbens in die Hoechst Celanese-Kapsel unter Verwendung
des eingesetzten Kolbens
- 4. Schieben des Kolbens nach oben und nach unten unter Verwendung
einer Stange
- 5. Einsetzen der Osmosemotor-Tablette in die Kapsel durch das
Membranende und Drücken
der Motortablette nach unten.
- 6. Einsetzen des Membranstopfens bis zur Hälfte.
- 7. Zufügen
von zwei Tropfen Klebstoff in jede Seite des Membranstopfens.
- 8. Vollständiges
Niederdrücken
des Membranstopfens und Abwischen des Klebstoffrestes mit einem
Papiertuch.
- 9. Zufügen
des nützlichen
Wirkstoffes in die Kapsel nahezu bis obenhin.
- 10. Einfügen
der Öffnung
- 11. Einfügen
der Öffnung
bis zur Hälfte
und Zufügen
von zwei Tropfen Klebstoff in jede Seite des Öffnungsstopfens (alle Öffnungen
wurden geklebt außer
bei den Systemen 26 bis 30).
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- BESTANDTEILE:
Formulierung
#1: | 1%
blaue Farbe in deionisiertem Wasser |
Membran: | Schnell, "K" 100% Hytrel 8171 |
Motortablette: | 80,0%
NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% Magnesiumstearat |
Kolben: | groß, Santopren,
geflanscht |
Öffnung: | 1-5
Schraubenspirale |
Öffnung: | 11-15
externer Fluß-Moderator
(Figur 3) |
Öffnung: | 21-25
interner 1 mm Entenschnabel (Figur 2) |
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Wie
in 4 gezeigt, ist die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen
der 2 und 3 mit den Schlitzöffnungen
deutlich konstanter als die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen
mit einem spiralförmigen
Fluß-Moderator.
Selbstverständlich
ist diese Eigenschaft sehr wichtig, wenn die Verabreichungsvorrichtung
verwendet wird, um Arzneimittel an Menschen über einen längeren Zeitraum zu verabreichen.
Die Schlitzöffnung
kann verwendet werden, um das Wirkstoffverabreichungsprofil zu Beginn
zu verändern,
indem der Druck verändert
wird, mit dem sich die Öffnung öffnet und/oder
indem der anfängliche
Diffusionsausstoß aus
dem Fluß-Moderator
verringert wird.
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Beim
Zusammenbauen der Verabreichungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung
kann der nützliche Wirkstoff
auch der Kapsel zugefügt
werden, nachdem die Öffnung
in die Kapsel eingefügt
wurde. Bei einer solchen Anordnung wird eine Nadel durch die Öffnung und
in die Kapsel eingefügt,
so daß der
nützliche
Wirkstoff über
die Nadel in die Kapsel abgegeben wird. Dieses Verfahren ist vorteilhaft,
da die Schlitzöffnung
ermöglicht, daß Luft aus
der Kapsel austritt, wenn der nützliche
Wirkstoff die Kapsel füllt.
Nachdem die Verabreichungsvorrichtung in der Anwendungsumgebung
plaziert wurde, muß der
osmotische Wirkstoff keine Luftblasen in dem nützlichen Wirkstoff zusammendrücken, die
für gewöhnlich den
Beginn der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes
verzögern
würden.
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Die 5 zeigt
ein weiteres Ausführungsbeispiel
der Erfindung, das einen Mechanismus zum Variieren des Druckes enthält, der
zum Öffnen
der Öffnung
erforderlich ist. Wie in 5 gezeigt, ist die Öffnung 250 am
Auslaßende 214 einer
Kapsel 215 angeordnet. Die Verabreichungsvorrichtung 210 enthält ebenso
eine Membran 260, eine erste Kammer 220, die einen
osmotischen Wirkstoff enthält,
eine zweite Kammer 240, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und
einen beweglichen Kolben 230, der die erste Kammer 220 von
der zweiten Kammer 240 trennt. Die Membran 260,
der osmotische Wirkstoff, der Kolben 230 und die zweite
Kammer 240 bilden eine osmotische Pumpe, die so arbeitet,
wie dies oben in bezug auf die 2 und 3 beschrieben
wurde.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
umfaßt
die Öffnung 250 drei
Abschnitte. Ein erster Abschnitt 257 ist zwischen dem Schlitz 254 und
der zweiten Kammer 240 angeordnet und steht mit beiden
in Fluidverbindung. Ein zweiter Abschnitt 253 enthält den Schlitz 254.
Ein dritter Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Raum zwischen
dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 215 ein.
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Die
Schlitz 254 ist in dem zweiten Abschnitt 253 untergebracht.
Der zweite Abschnitt ist im allgemein zylindrisch geformt und ist
vorzugsweise aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material,
wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan, etc. ausgebildet.
Die Elastizität
des zweiten Abschnittes 253 ermöglicht dem Schlitz 254,
sich unter dem von dem nützlichen
Wirkstoff erzeugten Druck zu öffnen.
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Stromaufwärts des
Schlitzes 254 und des zweiten Abschnittes 253 befindet
sich der erste Abschnitt 257. Der erste Abschnitt 257 ist
ebenfalls im allgemeinen zylindrisch und hat eine innere Aussparung 252.
Der Außenradius
des ersten Abschnittes 257 kann größer sein als der Außenradius
des zweiten Abschnittes 253, so daß eine Schulter 251 ausgebildet
wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Verabreichungsvorrichtung 210 zu
befestigen. Der erste und der zweite Abschnitt können als einzelnes Materialstück integral ausgebildet
sein.
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Gemäß einem
bevorzugten Ausführungsbeispiel
hat die innere Aussparung 252 des ersten Abschnittes 257 mindestens
eine Wand 258, die in einem spitzen Winkel zur Fließrichtung 255 des
nützlichen
Wirkstoffes steht. Vorzugsweise hat die innere Aussparung 252 die
Form eines Kegels, so daß ihre
gesamte Wand 258 relativ zur Fließrichtung 255 des
nützlichen
Wirkstoffes in einem spitzen Winkel steht. Wenn der nützliche
Wirkstoff in die innere Aussparung 252 gedrückt wird, übt der nützliche
Wirkstoff auf die Wand 258 der inneren Aussparung 252 eine
Kraft aus, die eine radiale Komponente hat. Die radiale Kraft öffnet den
Schlitz 254 in dem zweiten Abschnitt 253 der Öffnung.
Da der erste und der zweite Abschnitt aus einem elastischen oder
einem halb-elastischen Material gebildet sind, öffnet die Kraft des nützlichen
Wirkstoffes den Schlitz 254 gerade so weit, daß der nützliche
Wirkstoff mit sehr niedriger Auswärts-Diffusion des nützlichen
Wirkstoffes oder Rückdiffusion
von externen Fluiden in die zweite Kammer 240 verabreicht
wird, falls solche Diffusionen überhaupt auftreten.
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Die
Form und die Zusammensetzung des ersten und des zweiten Abschnittes 257 und 253 und
des Schlitzes 254 können
so angepaßt
werden, daß sie
nützliche
Wirkstoffe unterschiedlicher Viskositäten aufnehmen oder den Druck,
der zum Öffnen
des Schlitzes 254 erforderlich ist, einstellen. Beispielsweise
wird ein nützlicher
Wirkstoff mit einer relativ niedrigen Viskosität viel leichter durch eine
kleinere Öffnung
des Schlitzes 254 fließen
als ein nützlicher
Wirkstoff mit einer höheren
Viskosität.
Um diese Diskrepanz auszugleichen, kann der Winkel zwischen der
Wand 258 und der Fließrichtung 255 so
auf den viskosen nützlichen
Wirkstoff eingestellt werden, daß sich der Schlitz leichter öffnet. Der
Winkel zwischen der Wand 258 und der Fließrichtung 255 kann auch
eingestellt werden, um den Druck zu variieren, bei dem sich der
Schlitz im Falle eines nützlichen
Wirkstoffes mit einer gegebenen Viskosität öffnen und schließen wird.
Darüber
hinaus können
die Abmessungen und die Zusammensetzung des zweiten Abschnittes 253 so
abgestimmt werden, daß der
Schlitz 254 unter den Betriebsparametern der Verabreichungsvorrichtung,
z. B. der Viskosität
des nützlichen
Wirkstoffes, der Durchflußrate
der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung mit
gewünschter
Größe ausbildet.
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Der
dritte Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Raum zwischen dem ersten
und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 215 ein.
Der dritte Abschnitt 259 kann Nuten 272 enthalten,
die mit entsprechenden Rippen 274 zusammenpassen, die von
der Innenwand der Kapsel 215 abstehen. Die Nuten 272 und
die Rippen 274 können
kreisförmig
sein oder sie können
die Form von Schraubengewinden haben, derart, daß der dritte Abschnitt 259 in
das Auslaßende
der Kapsel 215 geschraubt werden kann. Die Rippen und die Nuten
sind vorgesehen, um den dritten Abschnitt 259 trotz des
von der Pumpe erzeugten osmotischen Druckes in dem Ende der Kapsel 215 zu
befestigen.
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Der
dritte Abschnitt 259 enthält ferner einen sich nach innen
erstreckenden Flansch 276, der die Schulter 251 berührt, die
zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt 257 und 253 ausgebildet
ist. Der Flansch 276 steht mit der Schulter 251 in
Kontakt, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Kapsel 215 zu
halten. Der Flansch 276 kann auch dazu dienen, einen leichten
radialen, nach innen gerichteten Druck auf den zweiten Abschnitt 253 auszuüben, so
daß der
Schlitz 254 bei nicht vorhandenem Fluß verschlossen bleibt.
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Die Öffnung 250 bietet
den Vorteil, daß der
Fließkanal
deutlich kleiner sein kann als er für eine Öffnung mit festem Durchmesser
erforderlich wäre,
da sich der Fließkanal
gerade so weit öffnet,
daß er
den nützlichen Wirkstoff
abgibt. Darüber
hinaus wird in dem Fall, daß ein
suspendiertes Teilchen in der Öffnung 250 festsitzt, eine
neue Fließbahn
um das Hindernis herum ausgebildet. Ferner ist die Öffnung 250 sehr
kompakt, wie dies in 5 gezeigt ist.
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Die
verbesserte Leistung der beispielhaften Verabreichungsvorrichtung
der 5 ist in 6 gezeigt. Die 6 ist
ein Diagramm, das die Freisetzungsrate in Mikrolitern pro Tag über die
Zeit in bezug auf die Verabreichungsvorrichtung der 5 zeigt.
Die 6 zeigt ferner die Freisetzungsrate einer Verabreichungsvorrichtung
mit einer Fluß-Moderator-Öffnung in
Form einer Spirale. Die in 6 verwendeten
Daten wurden dadurch erhalten, daß jede Verabreichungsvorrichtung
in ein Freisetzungsraten-Bad gelegt wurde. Die Verabreichungsvorrichtungen
wurden mit einer 1%-Lösung
von blauer Farbe in deionisiertem Wasser gefüllt. Zu festgesetzten Zeitpunkten
wurden Messungen der Konzentration der blauen Farbe in dem Freisetzungsraten-Bad gemacht.
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Wie
in 6 gezeigt, ist die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen
der 5 mit der Schlitzöffnung deutlich konstanter
als die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtung mit einem
spiralförmigen
Fluß-Moderator.
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Die 7 zeigt
ein weiteres Ausführungsbeispiel
einer Öffnung,
die eine innere Aussparung 352 und ein inneres zylindrisches
Element 359 enthält.
Wie in 7 gezeigt, befindet sich die Öffnung 350 am Auslaßende 314 der
Kapsel 315. Die Verabreichungsvorrichtung 310 enthält ferner
eine Membran 360, eine erste Kammer 320, die einen
osmotischen Wirkstoff enthält,
eine zweite Kammer 340, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und
einen beweglichen Kolben 330, der die erste Kammer 320 von
der zweiten Kammer 340 trennt. Die Membran 360,
der osmotische Wirkstoff, der Kolben 330 und die zweite
Kammer 340 bilden eine osmotische Pumpe, die auf eine Weise
funktioniert, wie sie oben mit Bezugnahme auf die 2 und 3 beschrieben
wurde.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
besteht die Öffnung 350 aus
drei Bestandteilen. Ein erster Abschnitt 357 befindet sich
zwischen dem Schlitz 354 und der zweiten Kammer 340 und
steht mit beiden in Fluidverbindung. Ein zweiter Abschnitt 353 enthält den Schlitz 354.
Ein dritter Abschnitt 359 befindet sich in dem ringförmigen Raum
zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand
der Kapsel 315.
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Der
Schlitz 354 ist in dem zweiten Abschnitt 353 untergebracht.
Der zweite Abschnitt ist im allgemeinen zylindrisch geformt und
vorzugsweise aus einem elastischen oder halb-elastischen Material,
wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan oder einem elastomeren
thermoplastischen Polymer, wie z. B. C-FLEX, ausgebildet. Die Elastizität des zweiten
Abschnittes 353 ermöglicht,
daß sich
der Schlitz 354 unter dem Druck des nützlichen Wirkstoffes öffnet.
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Stromaufwärts des
Schlitzes 354 und des zweiten Abschnittes 353 befindet
sich der erste Abschnitt 357. Der erste Abschnitt 357 ist
ebenfalls zylindrisch geformt und hat eine innere Aussparung 352.
Der Außenradius
des ersten Abschnittes 357 kann größer sein als der Außenradius
des zweiten Abschnittes 353, so daß eine Schulter 351 ausgebildet
wird, um den ersten Abschnitt und den zweiten Abschnitt in der Verabreichungsvorrichtung 310 zu
befestigen. Der erste und der zweite Abschnitt können integral als einzelnes
Materialstück ausgebildet
sein.
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Gemäß einem
bevorzugten Ausführungsbeispiel
hat die innere Aussparung 352 des ersten Abschnittes 357 wenigstens
eine Wand 358, die in einem spitzen Winkel zur Fließrichtung 355 des
nützlichen
Wirkstoffes steht. Vorzugsweise hat die innere Aussparung 352 die
Form eines Kegels, so daß ihre
gesamte Wand 358 in bezug auf die Fließrichtung 355 des
nützlichen
Wirkstoffes in einem spitzen Winkel steht. Wenn der nützliche Wirkstoff
in die innere Aussparung 352 gedrückt wird, übt der nützliche Wirkstoff auf die Wand 358 der
inneren Aussparung 352 eine Kraft aus, die eine radiale
Komponente hat. Die radiale Kraft bewirkt, daß der Schlitz 354 in
dem zweiten Abschnitt 353 der Öffnung geöffnet wird. Da der erste und
der zweite Abschnitt aus einem elastischen oder einem halb-elastischen
Material gebildet sind, öffnet
die Kraft des nützlichen
Wirkstoffes den Schlitz 354 gerade so weit, daß der nützliche
Wirkstoff, falls überhaupt,
mit einer geringen Auswärts-Diffusion des
nützlichen
Wirkstoffes oder einer Rückdiffusion
von externen Fluiden in die zweite Kammer 340 verabreicht
wird. Die Form der inneren Aussparung 352 (z. B. der Winkel
der Wand 358) kann so angepaßt werden, daß sie nützliche
Wirkstoffe unterschiedlicher Viskositäten aufnimmt oder den zum Öffnen des
Schlitzes 354 erforderlichen Druck einstellt. Darüber hinaus
können
die Abmessungen und die Zusammensetzung des zweiten Abschnittes 353 so
gewählt
werden, daß der
Schlitz 354 unter den Betriebsparametern der Verabreichungs vorrichtung,
z. B. der Viskosität
des nützlichen
Wirkstoffes, der Fließrate
der osmotischen Pumpe und des Druckes der osmotischen Pumpe, eine Öffnung mit
einer gewünschten
Größe ausbildet.
-
Der
dritte Abschnitt 359 befindet sich in dem ringförmigen Raum
zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand
der Kapsel 315. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise
aus einem steifen Material, wie z.B. Titan, gebildet. Der dritte
Abschnitt kann im allgemeinen die Form eines inneren zylindrischen Elements
bzw. "Bechers" mit einem Loch 380 in
seinem Boden haben. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise
so ausgebildet, daß er
einen Außendurchmesser
hat, der klein genug ist, daß der
dritte Abschnitt 359 in das Auslaßende 314 der Kapsel 315 gedrückt werden
kann. Der Außendurchmesser
des dritten Abschnittes 359 ist vorzugsweise jedoch groß genug,
daß der
dritte Abschnitt 359 mit Reibung in dem Auslaßende 314 der
Kapsel 315 gehalten wird, wenn von der osmotischen Pumpe
erzeugter Druck vorhanden ist. Sind die Abmessungen richtig bemessen,
ist die Reibungskraft zwischen dem dritten Abschnitt 359 und
der Kapsel ausreichend, um den dritten Abschnitt 359 dauerhaft
in der Kapsel 315 zu halten.
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Der
dritte Abschnitt 359 enthält auch einen sich nach innen
erstreckenden Flansch 376, der mit der Schulter 351 in
Kontakt steht, die zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt 357 und 353 ausgebildet ist.
Der Flansch 376 steht mit der Schulter 351 in
Kontakt, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Kapsel 315 zu
halten. Der Flansch 376 erstreckt sich vorzugsweise nicht
in den gesamten zweiten Abschnitt 353 hinein, so daß zwischen
dem zweiten Abschnitt, der den Schlitz 354 enthält, und
dem Flansch 376 ein Spalt 390 vorhanden ist. Der
Spalt 390 ist vorgesehen, damit der Flansch 376 keinen
Druck auf den Schlitz 354 ausübt.
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Die Öffnung 350 bietet
die Vorteile, daß der
Fließkanal,
der sich unter dem von dem nützlichen
Wirkstoff ausgeübten
Druck öffnet,
deutlich kleiner sein kann als er für eine Öffnung mit festem Durchmesser
erforderlich wäre,
da sich der Fließkanal
gerade so weit öffnet,
daß er
den nützlichen
Wirkstoff abgibt. Für
den Fall, daß ein
suspendiertes Teilchen in der Öffnung 350 festsitzt,
wird darüber
hinaus um das Hindernis herum eine neue Fließbahn ausgebildet. Der starre
dritte Abschnitt 359 ist ferner sehr effektiv darin, die Öffnung 350 entgegen
dem osmoti schen Druck in der Kapsel zu halten. Die Öffnung ist
ferner sehr kompakt, was für
die subkutane Implantation von Vorteil ist.
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Die 8 zeigt
ein weiteres Ausführungsbeispiel
einer Öffnung 450,
die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält. Wie
in 8 gezeigt, befindet sich die Öffnung 450 am Auslaßende der
Kapsel 415. Die Verabreichungsvorrichtung 400 enthält ferner
eine Membran 460, eine erste Kammer 420, die einen
osmotischen Wirkstoff enthält,
eine zweite Kammer 440, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und
einen beweglichen Kolben 430, der die erste Kammer 420 von
der zweiten Kammer 440 trennt. Die Membran 460,
der osmotische Wirkstoff, der Kolben 430 und die zweite
Kammer 440 bilden eine osmotische Pumpe, die wie oben in
Bezug auf die 2 und 3 beschrieben
funktioniert.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
enthält
die Öffnung 450 mehrere
Schlitzöffnungen,
die denen ähnlich
sind, die oben in bezug auf die 2, 5 und 7 beschrieben
wurden. Wie in 8 gezeigt, ist ein inneres zylindrisches
Element 459 in dem der Membran 460 entgegengesetzten
Ende der Kapsel 415 angeordnet. In diesem Ausführungsbeispiel
wurde ein flexibles Element 456, das die Vielzahl an Schlitzöffnungen 454 und
inneren Aussparungen 452 enthält, zuvor in dem inneren zylindrischen
Element 459 angeordnet. Ähnlich zu dem in 5 gezeigten
Ausführungsbeispiel
kann das innere zylindrische Element 459 aus einem Material
hergestellt sein, das dazu beiträgt,
die Dichtung zwischen der Kapsel 415 und der Öffnung 450 aufrechtzuerhalten.
Beispielsweise kann das innere zylindrische Element 459 aus
einem weniger elastischen Material ausgebildet sein als das flexible
Element 456, das die Vielzahl von Schlitzen 454 enthält. In einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung, das nicht gezeigt ist, ist das innere
zylindrische Element 459 nicht enthalten, und das flexible
Element 456 ist dazu geeignet und ausgebildet, eine Dichtung
mit der Kapsel 415 herzustellen.
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Wie
in 8 gezeigt, enthält die Öffnung 450 eine Vielzahl
von Schlitzöffnungen 454 und
inneren Aussparungen 452, die insbesondere für die Verabreichung
von nützlichen
Wirkstoffen von Nutzen sind, die Suspensionen von bioaktiven Macromolekülen, wie
z. B. Proteinen und Genen, enthalten. Bekannte Verabreichungsöffnungen
können
dazu führen,
daß sich
eine solche Suspensionsformulierung trennt, wenn die Formulierung
in eine kleine Kammer, wie z. B. eine helikale Öffnung, befördert wird, ehe sie in die
Anwendungsumgebung freigesetzt wird. Das Ausführungsbeispiel der vorliegenden
Erfindung, das eine Vielzahl von Schlitzöffnungen 454 enthält, ermöglicht,
daß sich
solche Suspensionsformulierungen relativ uneingeschränkt bewegen
und die Höhe
der Trennung minimiert wird, bevor sie aus der Verabreichungsvorrichtung 400 austreten.
In dieser Hinsicht ermöglicht
die Vielzahl von Schlitzöffnungen 454 in
Verbindung mit der Vielzahl von inneren Aussparungen 452,
daß eine
nahezu konstante Front eines nützlichen
Wirkstoffes, wie z. B. Suspensionen, die bioaktive Makromoleküle enthalten,
aus der Verabreichungsvorrichtung 400 freigesetzt wird,
während
sie ebenso die Rückdiffusion
von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung auf ein Minimum
herabsetzen. Das in 8 gezeigte Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung bietet darüber hinaus die zahlreichen
oben in bezug auf die 1 bis 7 beschriebenen
Vorteile.
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Für den Fall,
daß eine
oder einige der Schlitzöffnungen 454 mit
Macromolekülen
oder Partikeln verstopft werden, werden die anderen nicht-verstopften
Schlitzöffnungen
der Verabreichungsvorrichtung 400 weiterhin den nützlichen
Wirkstoff freisetzen. Somit dient die Vielzahl von Schlitzen 454 und
Aussparungen 452 als eine Sicherheit dafür, daß weiterhin
nützlicher
Wirkstoff verabreicht wird.
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Materialien,
die für
die Kapsel verwendet werden können,
sollten ausreichend stark sein, um sicherzustellen, daß die Kapsel
unter den Belastungen, denen sie während der Implantation ausgesetzt
wäre, oder unter
Belastungen aufgrund der während
des Gebrauchs erzeugten Drücke
weder auslaufen, reißen,
aufbrechen oder sich verformen wird. Die Kapsel kann aus chemisch
trägen
und biokompatiblen, natürlichen
oder synthetischen Materialien hergestellt sein, die auf diesem
Gebiet bekannt sind. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein
nicht-bioerodierbares Material, das nach dem Gebrauch im Patienten
verbleibt, wie z. B. Titan. Das Material der Kapsel kann alternativ
dazu jedoch auch ein bioerodierbares Material sein, das in der Umgebung
nach Abgabe des nützlichen
Wirkstoffes erodiert. Im allgemeinen sind für die Kapsel bevorzugte Materialien
solche, die für
menschliche Implantate zulässig
sind.
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Im
allgemeinen umfassen typische Materialien, die für die Kapsel gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, nicht-reaktive Polymere oder biokompatible
Metalle oder Legierungen. Die Polymere umfassen Acrylnitril-Polymere,
wie z. B. Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen;
halogenierte Polymere, wie z. B. Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen,
Copolymer von Tetrafluor ethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid;
Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer;
Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol und dergleichen.
Metallene Materialien, die für
die Kapsel von Nutzen sind, umfassen rostfreien Stahl, Titan, Platin,
Tantal, Gold und deren Legierungen, sowie goldplatierte Eisenlegierungen,
platinplatierte Eisenlegierungen, Cobalt-Chromlegierungen und mit
Titannitrid beschichteten rostfreien Stahl.
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Im
allgemeinen sind Materialien, die zur Verwendung im Kolben geeignet
sind, elastomere Materialien, einschließlich der oben aufgeführten nicht-reaktiven
Polymere, sowie Elastomere im allgemeinen, wie z. B. Polyurethane
und Polyamide, chlorhaltiger Gummi, Styrol-Butadien-Gummi und Chloroprengummi.
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Die
osmotische Tablette ist ein osmotischer Wirkstoff, der ein fluidanziehender
Wirkstoff ist, der verwendet wird, den Fluß des nützlichen Wirkstoffes anzutreiben.
Der osmotische Wirkstoff kann ein osmotisches Agens, ein osmotisches
Polymer oder eine Mischung aus beiden sein. Spezies, die unter die
Kategorie osmotisches Agens fallen, d.h. die nicht-flüchtigen
Spezies, die in Wasser löslich
sind und den osmotischen Gradienten erzeugen, der den osmotischen
Einfluß von
Wasser antreibt, variieren stark. Beispiele sind auf diesem Gebiet
allgemein bekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat,
Kaliumphosphat, D-Mannitol,
Sorbitol, Inositol, Urea, Magnesiumsuccinat, Tartarsäure, Raffinose
und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, wie
z. B. Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran, sowie Mischungen
dieser verschiedenen Arten.
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Spezies,
die in die Kategorie osmotische Polymere fallen, sind hydrophile
Polymere, die bei Kontakt mit Wasser anschwellen, und auch diese
variieren stark. Osmotische Polymere können pflanzlichen oder tierischen
oder auch synthetischen Ursprungs sein, und Beispiele für osmotische
Polymere sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die Beispiele
umfassen: Poly(Hydroxy-Alkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht zwischen
30.000 und 5.000.000, Poly(Vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht
zwischen 10.000 und 360.000, anionische und kationische Hydrogele,
Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol) mit niedrigen Rückständen von
Acetat, optional vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd
und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000, eine Mischung
aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylzellulose,
eine Mischung aus Hydroxypropylmethylzellulose und Natriumcarboxymethylzellulose,
Polymere von N-Vinyllactam, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gele,
Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymer-Gele, Johannisbrotgummi,
Polyacrly-Gele, Polyester-Gele, Polyurea-Gele, Polyether-Gele, Polyamid-Gele,
Polypeptid-Gele, Polyaminosäure-Gele,
Polycellulose-Gele, Carbopolsäure-Carboxy-Polymere
mit Molekulargewichten zwischen 250.000 und 4.000.000, Cyanamer-Polyacrylamide,
vernetzte Inden-Malein-Anhydrid-Polymere, Good-Rite Polyacrylsäuren mit
Molekulargewichten zwischen 80.000 und 200.000, Polyox-Polyethlyenoxid-Polymere
mit Molekulargewichten zwischen 100.000 und 5.000.000, Stärke-Pfropfcopolymere
und Aqua-Keeps Acrylatpolymer-Polysaccharide.
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Verabreichungskapseln
gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen können mittels
einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, von denen vielen
auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind.
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Bei
einem Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung sind die nützlichen Wirkstoffe, die in
der zweiten Kammer enthalten sind, fließfähige Zusammensetzungen, wie
z. B. Flüssigkeiten,
Suspensionen oder Aufschlämmungen,
und werden in die Kapsel gefüllt,
nachdem der osmotische Wirkstoff und der Kolben eingesetzt wurden.
Alternativ dazu können
solche fließfähigen Zusammensetzungen
mit einer Nadel durch einen Schlitz in dem Stopfen eingespritzt
werden, wodurch ein Füllen
ohne Luftblasen ermöglicht
wird. Noch weitere Alternativen können alle der großen Vielzahl
von Verfahren sein, die aus dem Stand der Technik zum Ausbilden
von Kapseln zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie bekannt
sind.
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Lebewesen,
denen Arzneimittel unter Verwendung der erfindungsgemäßen Systeme
verabreicht werden können,
schließen
Menschen und andere Lebewesen ein. Die Erfindung ist von besonderem
Interesse für die
Anwendung bei Menschen und Haus-, Sport- und Nutztieren, und insbesondere
Säugetieren.
Für die
Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen an Tiere können
die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal
oder an jeder beliebigen anderen Stelle in einer biologischen Umgebung
implantiert werden, an der wäßrige Körperflüssigkeiten
vorhanden sind, um den osmotischen Motor zu aktivieren.
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Die
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind auch in Umgebungen
außerhalb
der physiologischen oder wäßrigen Umgebungen
von Nutzen. Beispielsweise können
die Vorrichtungen in intravenösen
Systemen (beispielsweise angebracht an einer IV-Pumpe bzw. einem
Beutel oder an einer IV-Flasche) verwendet werden, um nützliche
Wirkstoffe an Lebewesen, insbesondere an Menschen, zu verabreichen.
Ebenso können sie
u.a. in Blut-Oxygenatoren, zur Nierendialyse und zur Elektrophorese
eingesetzt werden. Darüber
hinaus können
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung im Bereich der Biotechnologie
eingesetzt werden, beispielsweise zum Verabreichen von Nährstoffen
und Wachstumsregulatoren an Zellkulturen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von nützlichen
Wirkstoffen im allgemeinen, die jegliche physiologisch oder pharmakologisch
aktive Substanz umfassen. Der nützliche
Wirkstoff kann jeder beliebige Wirkstoff sein, der dafür bekannt
ist, an einen Menschen oder an ein Tier verabreicht zu werden, wie
z. B. Arzneimittelwirkstoffe, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe
oder dergleichen. Der nützliche
Wirkstoff kann auch ein Wirkstoff sein, der an andere Arten von
wäßrigen Umgebungen
verabreicht wird, wie z. B. Becken, Tanks, Speicher und dergleichen.
Unter den Arten von Wirkstoffen, die auf diese Beschreibung zutreffen,
sind Biocide, Sterilisationsmittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsmittelzusätze, Sterilantien,
Fertilitätshemmer
und Fertilitätsförderer.
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Arzneimittelwirkstoffe,
die durch die vorliegende Erfindung verabreicht werden können, umfassen
Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen
Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln,
das kardiovaskuläre
System, die glatten unwillkürlichen
Muskeln, das Blutkreislaufsystem, die synoptischen Stellen, die
Neuroeffektor-Verbindungsstellen, das endokrine System und das Hormonsystem, das
immunologische System, das reproduktive System, das Skelettsystem,
das autakoide System, das Verdauungs- und Ausscheidungssystem, das
Histaminsystem und das Zentralnervensystem wirken. Geeignete Wirkstoffe
können
beispielsweise ausgewählt
werden aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynukleotiden, Nukleoproteinen,
Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden,
Analgesika, Lokalanästhetika,
Antibiotika, entzündungshemmenden
Corticosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analogen dieser
Arten.
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Beispiele
für Arzneimittel,
die durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
verabreicht werden können,
umfassen u.a. Prochlorperazin-Edisylat, Ferrosulfat, Aminocapronsäure, Mecamylamin-Hydrochlorid, Procainamid-Hydrochlorid,
Amphe tamin-Sulfat, Methamphetamin-Hydrochlorid, Benzamphetamin-Hydrochlorid,
Isoproterenol-Sulfat, Phenmetrazin-Hydrochlorid, Betanechol-Chlorid,
Methacholin-Chlorid,
Pilocarpin-Hydrochlorid, Atropin-Sulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidiodid,
Tridihexethylchlorid, Phenformin-Hydrochlorid, Methylphenidat-Hydrochlorid,
Theophyllincholinat, Cephalexin-Hydrochlorid, Diphenidol, Meclizin-Hydrochlorid,
Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazinmaleat, Anisindion,
Dephenadion-Erythrityl-Tetranitrat, Digoxin, Diisopropylfluorphosphat,
Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chloropropamid,
Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-Aspirin,
Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-Acetat,
Cortisonacetat, Dexamethason und seine Derivate, wie z. B. Betamethason,
Triamcinolon, Methyltestosteron, 17-S-Estradiol, Ethinylestradiol,
Ethinylestradiol-3-Methylether, Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Nor-Progesteron,
Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron,
Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen,
Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol,
Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa,
Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac,
Ferrolactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon,
Capropril, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen,
Fenbufen, Fuprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamin, Flufenamin,
Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin,
Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril,
Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin,
Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam,
Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und
Peptide, die, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind, Insulin, Colchicin,
Glucagon, Thyrotropin, Parathormone und Hypophysenhormone, Calcitonin,
Renin, Prolactin, Corticotrophin, Thyrotropin, Follitropin, Choriongonadotropin, Gonadoliberin,
Rindersomatotropin, Schweinesomatotropin, Oxytocin, Vasopressin,
GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin, Luteinisierungshormon,
LHRH, LHRH-Agonisten und Antagonisten, Leuprolid, Interferone, Interleukine,
Wachstumshormone, wie z. B. menschliche Wachstumshormone, Rinderwachstumshormone
und Schweinewachstumshormone, Fertilitätsinhibitoren, wie z. B. die
Prostaglandine, Fertilitätspromotoren,
Wachstumsfaktoren, Blutgerinnungsfaktoren und Human-Pancreashormon-Ausschüttungsfaktoren, analoge
Substanzen und Derivate dieser Verbindungen und pharmazeutisch zulässige Salze
dieser Verbindungen oder deren Analoge und Derivate einschließen.
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Der
nützliche
Wirkstoff kann in der vorliegenden Erfindung in einer großen Vielzahl
von chemischen und physikalischen Formen vorliegen, wie z. B. Feststoffe,
Flüssigkeiten
und Aufschlämmungen.
Auf molekularer Ebene können
die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molukularkomplexe und pharmazeutisch
zulässige
Salze mit Säurezugaben
und Basenzugaben, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Laurylate,
Oleate und Salicylate, einschließen. Für Säureverbindungen können Metallsalze,
Amine oder organische Kationen verwendet werden. Derivate, wie z.
B. Ester, Ether und Amide können
ebenso verwendet werden. Ein aktiver Wirkstoff kann für sich oder
mit anderen aktiven Wirkstoffen vermischt verwendet werden.
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Gemäß anderen
Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichungsvorrichtung unterschiedliche
Formen annehmen. Beispielsweise kann der Kolben durch ein flexibles
Element, wie z. B. eine Membran, eine Trennwand, ein Kissen, ein
Flachmaterial, ein Sphäroid
oder eine steife Metallegierung, ersetzt und aus einer beliebigen
Anzahl von trägen
Materialien hergestellt werden. Darüber hinaus kann die osmotische
Vorrichtung ohne den Kolben funktionieren, indem zwischen dem osmotischen
Wirkstoff/Fluidzusatz und dem nützlichen
Wirkstoff einfach eine Trennfläche
vorgesehen wird.