DE69828157T2

DE69828157T2 - Implantierbare verabreichungsvorrichtung mit einer selbstjustierenden ausgangsöffnung

Info

Publication number: DE69828157T2
Application number: DE69828157T
Authority: DE
Inventors: C. Juan GUMUCIO; E. Keith DIONNE; E. James BROWN
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Intarcia Therapeutics Inc
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2018-03-11
Also published as: US5997527A; NZ338024A; PT969820E; CA2284929C; MY123359A; TW369419B; WO1998042317A2; DE69837894T2; CO5021220A1; DE69828157D1; WO1998042317A3; HK1025049A1; US6217906B1; KR100572188B1; IL132041A0; DE69837894D1; HK1067077A1; ES2232940T3; ATE363897T1; KR20010005657A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine implantierbare Verabreichungsvorrichtung und insbesondere eine Austrittsöffnung, wie z. B eine Schlitzöffnung, für eine implantierbare osmotische Verabreichungsvorrichtung, wobei die Schlitzöffnung eine veränderliche Größe hat.
2. Beschreibung des Standes des Technik
Eine gesteuerte Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen, wie z. B. Arzneimitteln, in den medizinischen und tiermedizinischen Bereichen ist bisher durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht worden. Ein Ansatz zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes betrifft die Verwendung von implantierbaren Diffusionssystemen. Beispielsweise werden subdermale Implantate zur Empfängnisverhütung von Philip D. Darney in Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991, 3:470-476 beschrieben. Norplant^® erfordert das Einsetzen von sechs mit Levonorgestrel gefüllten Silastic-Kapseln unter die Haut. Dadurch wird ein Empfängnisschutz für bis zu fünf Jahre erreicht. Die Implantate arbeiten mittels einfacher Diffusion, d.h. der aktive Wirkstoff diffundiert durch das polymere Material mit einer Rate, die von den Eigenschaften der Formulierung des aktiven Wirkstoffes und dem polymeren Material gesteuert wird.
Ein weiteres Verfahren zur gesteuerten, längeren Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes besteht in der Verwendung eines implantierbaren osmotischen Verabreichungssystems. Osmotische Verabreichungssysteme sind bei der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum äußerst zuverlässig. Der von einer osmotischen Pumpe erzeugte osmotische Druck erzeugt auch eine Verabreichungsrate des nützlichen Wirkstoffes in den Körper, die verglichen mit anderen Arten von Verabreichungssystemen relativ konstant ist.
Im allgemeinen funktionieren osmotische Verabreichungssysteme dadurch, daß sie Fluid aus der äußeren Umgebung aufsaugen und entsprechende Mengen des nützlichen Wirkstoffes freisetzen. Osmotische Verabreichungssysteme, die häufig als "osmotische Pumpen" bezeichnet werden, umfassen im allgemeinen eine Art von Kapsel mit Wänden, die selektiv Wasser ins Innere der Kapsel durchlassen, wo ein wasseranziehender Wirkstoff vorhanden ist. Die Absorption von Wasser durch den wasseranziehenden Wirkstoff in dem Kapselspeicher erzeugt in der Kapsel einen osmotischen Druck, der verursacht, daß der nützliche Wirkstoff aus der Kapsel abgegeben wird. Der wasseranziehende Wirkstoff kann der an den Patienten zu verabreichende nützliche Wirkstoff sein, in den meisten Fällen wird jedoch ein getrennter Wirkstoff eigens aufgrund seiner Fähigkeit, Wasser in die Kapsel zu ziehen, eingesetzt.
Wird ein getrennter osmotischer Wirkstoff verwendet, so kann dieser innerhalb der Kapsel durch ein bewegliches Teilungselement bzw. einen beweglichen Kolben von dem nützlichen Wirkstoff getrennt werden. Die Struktur der Kapsel ist derart, daß sie sich nicht ausdehnt, wenn der osmotische Wirkstoff Wasser zieht. Wenn sich der osmotische Wirkstoff ausdehnt, verursacht er, daß sich das bewegliche Teilungselement bzw. der Kolben bewegt, was wiederum dazu führt, daß der nützliche Wirkstoff durch eine Öffnung mit gleicher volumetrischer Rate abgegeben wird, mit der Wasser durch Osmose in den osmotischen Wirkstoff eintritt.
Die Öffnung steuert die Wechselwirkung zwischen dem nützlichen Wirkstoff und der äußeren Fluidumgebung. Die Öffnung hat die wichtige Funktion der Isolierung des nützlichen Wirkstoffes von der äußeren Fluidumgebung, da jegliche Verunreinigung des nützlichen Wirkstoffes durch äußere Fluide den Nutzen des nützlichen Wirkstoffes ungünstig beeinflussen kann. Beispielsweise kann das Hineinfließen von Materialien der äußeren Fluidumgebung aufgrund von Diffusion oder Osmose das Innere der Kapsel verunreinigen und dadurch die Wirkstoff-Formulierung destabilisieren, verdünnen oder anderweitig verändern. Eine weitere wichtige Funktion der Öffnung ist es, den Diffusionsfluß des nützlichen Wirkstoffes durch die Öffnung hindurch in die äußere Fluidumgebung zu steuern bzw. zu begrenzen.
In bekannten Verabreichungsvorrichtungen wurde diese Funktionen üblicherweise von Fluß-Moderatoren übernommen. Ein Fluß-Moderator kann aus einem rohrförmigen Durchgang mit einer bestimmten Querschnittsfläche und einer bestimmten Länge bestehen. Die Querschnittsfläche und die Länge des Fluß-Moderators werden so gewählt, daß die durchschnittliche lineare Geschwindigkeit des austretenden nützlichen Wirkstoffes höher ist als die des linearen Einwärtsflusses von Materialien in der äußeren Umgebung aufgrund von Diffusion oder Osmose, wodurch eine Rückdiffusion sowie ihre schädlichen Auswirkungen einer Verun reinigung des Inneren der osmotischen Pumpe geschwächt oder gemäßigt werden.
Darüber hinaus können die Abmessungen des Fluß-Moderators so gewählt werden, daß der Diffusionsfluß des nützlichen Wirkstoffes aus der Öffnung im Vergleich zum konvektiven Fluß klein ist. Die 1 ist ein Diagramm, das das Verhältnis zwischen den Öffnungsabmessungen und der Arzneimitteldiffusion als Prozentsatz der gepumpten oder konvektiven Verabreichung für einen Satz von Pumpraten und Arzneimitteldiffusivität zeigt. Beispielsweise zeigt die 1, daß der Diffusionsfluß des nützlichen Wirkstoffes auf unter 10% des konvektiven Flusses gehalten werden kann, wenn eine Öffnung mit einem Durchmesser von 5 mils und einer Länge von wenigstens 0,6 cm bzw. eine Öffnung mit einem Durchmesser von 10 mils und einer Länge von wenigstens 2,4 cm verwendet wird.
Bei den Fluß-Moderatoren besteht aber das Problem, daß der Durchtritt mit Teilchen verstopft bzw. blockiert werden kann, die in dem nützlichen Wirkstoff oder in einem Fluid aus der äußeren Umgebung suspendiert sind. Eine solche Verstopfung kann verringert oder eliminiert werden, indem der Durchmesser des Durchtrittes auf beispielsweise 130 Mikronen (5 mils) oder mehr erhöht wird. Wie dies in 1 gezeigt ist, führt diese Erhöhung jedoch zu einer höheren Diffusionsrate des nützlichen Wirkstoffes aus der osmotischen Pumpe. Eine entsprechende Erhöhung tritt auch bei der Rückdiffusion des äußeren Fluids in die osmotische Pumpe auf, was den nützlichen Wirkstoff verunreinigen und die gewünschte Verabreichungsrate des nützlichen Wirkstoffes ungünstig beeinflussen kann. Häufig geben auch Toleranzen bei der Herstellung einen Öffnungsdurchmesser von größer als etwa 5 mils vor.
Systeme mit einem langen geradlinigen Fluß-Moderator sind für Implantationsanwendungen ebenfalls ungeeignet, da sie die Größe des Implantats beträchtlich erhöhen und dadurch das Implantieren des Systems erschwert wird.
Derzeitige Fluß-Moderatoren verursachen auch ein Trennen der nützlichen Wirkstoffe, die Suspensionen von bioaktiven Macromolekülen (Proteinen, Genen, etc.) enthalten. Wenn solche Suspensionen eine Verengung in derzeitigen Fluß-Moderatoren passieren, trennt sich die Suspension, und die Verabreichungskonzentration der bioaktiven Makromoleküle schwankt.
Die US-A-5 318 558 beschreibt eine osmotisch angetriebene Verabreichungsvorrichtung mit einer dehnbaren Öffnung für eine pulsierende Verabreichung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verabreichungsvorrichtung vorgesehen, die umfaßt: eine Kapsel mit einer Öffnung, wobei die Kapsel einen nützlichen Wirkstoff und einen osmotischen Wirkstoff enthält, wobei mindestens ein Abschnitt der Kapsel gegenüber einem Fluid aus einer äußeren Umgebung durchlässig ist, um dem Fluid zu gestatten, durch Osmose in die Kapsel zu fließen, um in der Kapsel einen osmotischen Druck zu erzeugen, Mittel zum Ausüben des osmotischen Druckes auf den nützlichen Wirkstoff, und einen flexiblen Stopfen, der zumindest teilweise in der genannten Öffnung der Kapsel angeordnet ist, wobei mindestens ein Abschnitt dieses in der Öffnung angeordneten flexiblen Stopfens durch das Ausüben einer Druckkraft in einem Kompressionszustand ist, wobei dieser flexible Stopfen in sich mindestens eine Schlitzöffnung hat, die mit der Kapsel in Fluidverbindung steht, wobei die Schlitzöffnung verschlossen wird, wenn ein Druck des nützlichen Wirkstoffes kleiner als ein vorgegebener Druck ist, wobei diese Schlitzöffnung einen Abschnitt hat, der der genannten Druckkraft nicht ausgesetzt ist.
Wenn ein Fluß vorhanden ist, drückt der nützliche Wirkstoff durch den Schlitz und öffnet einen Kanal für die Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes. Da die Schlitzöffnung bei nicht vorhandenem Fluß verschlossen bleibt, wird eine Rückdiffusion von äußeren Fluiden eliminiert, wenn der Schlitz verschlossen ist, wodurch eine Verunreinigung des nützlichen Wirkstoffes durch äußere Fluide verhindert wird. Eine Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der Kapsel heraus wird ebenso verhindert.
Darüber hinaus ermöglicht die Schlitzöffnung, daß sich eine Fließbahn um ein Hindernis in der Schlitzöffnung herum öffnet. Für den Fall, daß sich ein suspendiertes Teilchen in der Schlitzöffnung festsetzt, wird um das Hindernis herum eine neue Fließbahn geschaffen, wodurch ein Verstopfen verhindert wird. Die Schlitzöffnung ist ferner sehr kompakt und paßt leicht in die Verabreichungsvorrichtung, was von Vorteil ist, wenn die Verabreichungsvorrichtung subkutan implantiert wird.
Diese Kombination widmet sich auf einzigartige Weise den komplexen Problemen, die die hoch-osmolaren Arzneimittelverabreichungssysteme mit äußerst langsamen Fluß aufweisen.
Diese Probleme umfassen die Arzneimitteldiffusion aus der Öffnung, die Rückdiffusion von Flüssigkeit aus der Anwendungsumgebung in die Öffnung und das Verstopfen der Öffnung, insbesondere, wenn die Öffnung klein genug ist, um eine Arzneimitteldiffusion und eine Rückdiffusion auszuschließen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHUNGEN
Die vorstehenden und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden beim Studium der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen deutlicher. In den Figuren zeigen:
1 ein Diagramm der Arzneimitteldiffusion in Abhängigkeit von dem Durchmesser und der Länge der Öffnung einer Verabreichungsvorrichtung,
2 eine Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
3 eine Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einem Katheter gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung,
4 ein Diagramm, das die Freisetzungsraten der Verabreichungsvorrichtungen der 2 und 3 in Abhängigkeit von der Zeit zeigt,
5 eine Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einer konischen Aussparung gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung,
6 ein Diagramm, das die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtung der 5 in Abhängigkeit von der Zeit zeigt,
7 eine Verabreichungsvorrichtung mit einer Schlitzöffnung und einem starren inneren zylindrischen Element gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung,
8 eine Verabreichungsvorrichtung mit einer Vielzahl von Schlitzöffnungen gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung, und
9 ein Diagramm, das einen Vergleich zwischen den Freisetzungsraten zweier osmotischer Verabreichungsvorrichtungen mit einer Öffnung gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung und den Freisetzungsraten zweier osmotischer Verabreichungsvorrichtungen mit einem spiralförmigen Fluß-Moderator zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Definitionen
Der Ausdruck "nützlicher Wirkstoff" umfaßt jede physiologische oder pharmakologische aktive Substanz bzw. Substanzen, optional in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägern und optional zusätzlichen Bestandteilen, wie z. B. Antioxidantien, Stabilisatoren, Permeationsverbesserern, etc.
Der Ausdruck "undurchlässig" bezieht sich auf ein Material, das so ausreichend undurchlässig gegenüber Umgebungsfluiden sowie gegenüber in der Abgabevorrichtung enthaltenen Bestandteilen ist, daß die Migration solcher Substanzen in die bzw. aus der Vorrichtung durch das undurchlässige Material so niedrig ist, daß sie im wesentlichen keinen nachteiligen Einfluß auf die Funktion der Vorrichtung hat.
Der Begriff "halbdurchlässig" bezieht sich auf ein Material, daß gegenüber äußeren Fluiden durchlässig jedoch gegenüber anderen in der Abgabevorrichtung und der Anwendungsumgebung enthaltenen Bestandteilen im wesentlichen undurchlässig ist.
Wasserziehende Wirkstoffe, die zum Antrieb des osmotischen Flusses einer osmotischen Verabreichungsvorrichtung verwendet werden, werden hier als "osmotische Wirkstoffe" bezeichnet.
Die 2 zeigt ein Beispiel einer osmotischen Verabreichungsvorrichtung 10 gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung. Die osmotische Verabreichungsvorrichtung 10 enthält im allgemeinen eine erste Kammer 20, einen Kolben 30 und eine zweite Kammer bzw. einen Speicher 40, die alle in einer länglichen, im wesentlichen zylindrischen Kapsel 15 eingeschlossen sein können. Die längliche Kapsel 15 ist aus einem Material, wie z. B. Titan, gebildet, das ausreichend steif ist, um der Ausdehnung eines osmotischen Wirkstoffes ohne Veränderung der Größe oder der Form zu widerstehen. Die längliche Kapsel 15 ist gegenüber Fluiden und Gasen in der Umgebung und gegenüber in ihr enthaltenen Bestandteilen undurchlässig.
Die erste Kammer 20 enthält einen osmotischen Wirkstoff 25, der Wasser zieht und in Tablettenform vorliegen kann. Der osmotische Wirkstoff 25 kann beispielsweise ein nicht-flüchtiges, wasserlösliches osmotisches Agens, ein osmotisches Polymer, das bei Kontakt mit Wasser anschwillt, oder eine Mischung der beiden sein. Die zweite Kammer 40 enthält einen nützlichen Wirkstoff, wie z. B. ein Arzneimittel, das verabreicht werden soll. Die zweite Kammer 40 ist durch einen beweglichen Kolben 30 von der ersten Kammer 20 getrennt. Der bewegliche Kolben 30 ist ein im wesentlichen zylindrisches Element, das so konfiguriert ist, daß es auf dichte Weise in die Kapsel 15 paßt und sich entlang einer Längsachse in der Kapsel verschiebt. Der Kolben 30 ist vorzugsweise aus einem undurchlässigen flexiblen Material gebildet, das mit den Wänden der Kapsel 15 eine Dichtung bildet.
An ihrem Einlaßende 12 hat die Arzneimittelverabreichungsvorrichtung 10 eine Membran 60, die wenigstens einen Teil einer Wand der ersten Kammer 20 bildet. Die Membran 60 ist aus einem halbdurchlässigen Material gebildet, das ein Durchtreten von Fluid aus einer äußeren Fluidumgebung in die erste Kammer 20 durch Osmose gestattet, um den osmotischen Wirkstoff zum Schwellen zu bringen. Die Membran 60 kann in Form eines halbdurchlässigen Stopfens vorliegen, der in ein offenes Ende 12 der Kapsel 15 eingesetzt wird, wie dies in 2 gezeigt ist. Die Membran 60 ist gegenüber Substanzen in der ersten Kammer 20 undurchlässig, so daß diese nicht durch die Membran 60 aus der Kapsel 15 fließen.
Materialien, aus denen die Membran 60 hergestellt werden kann, sind solche, die halbdurchlässig sind und sich bei Befeuchtung der Form der Kapsel 15 anpassen können und an der starren Oberfläche der Kapsel 15 haften. Die Membran 60 dehnt sich bei Hydratisierung aus, so daß zwischen der Oberfläche der Membran 60 und der Kapsel 15 eine Dichtung gebildet wird. Die Materialien, aus denen die Membran 60 hergestellt wird, variieren je nach gewünschten Pumpraten und Anforderungen an die Konfiguration der Vorrichtung und schließen u.a. weichgemachte Zellulosematerialien, verbesserte Polymethylmethacrylate, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), und elastomere Materialien, wie z. B. Polyurethane und Polyamide, Polyether-Polyamid-Copolymere, thermoplastische Copolyester und dergleichen ein.
Wenn sich die Verabreichungsvorrichtung 10 im Gebrauch in einer wäßrigen Umgebung befindet, wird mittels Osmose Wasser durch die Membran 60 in die erste Kammer 20 gezogen, die den osmotischen Wirkstoff enthält. Der osmotische Wirkstoff schwillt an und erzeugt in der ersten Kammer 20 einen osmotischen Druck, der über den Kolben 30 auf die zweite Kammer 40 ausgeübt wird. Der Kolben rutscht von der Membran 60 weg und verursacht dadurch, daß der nützliche Wirkstoff in der zweiten Kammer 40 durch mindestens eine Öffnung 50 in der zweiten Kammer abgegeben wird. Die osmotische Pumpe sorgt für eine relative konstante Rate der Wasseraufnahme, die genutzt werden kann, um eine gewünschte Menge des nützlichen Wirkstoffes über die Zeit zuverlässig zu verabreichen.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung ist die Öffnung 50 in einem Stopfen 52 aus einem elastischen oder halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan oder einem elastomeren thermoplastischen Polymer, wie z. B. C-FLEX, ausgebildet. Der Stopfen 52 wird in einem Auslaßende 14 der Kapsel 15 gehalten. Die Öffnung 50 enthält einen Schlitz 54, der durch den elastischen oder halb-elastischen Stopfen 52 hindurch ausgebildet ist und mit einem in dem Stopfen 52 angeordneten Fluß-Moderator 56 in Fluidverbindung stehen kann. Durch den Schlitz 54 und den Fluß-Moderator 56 steht das Innere der zweiten Kammer 40 mit der äußeren Fluidumgebung in Fluidverbindung.
Wie in 2 gezeigt, kann der Stopfen 52 zwei Abschnitte haben. Der erste Abschnitt 57 hat einen Außendurchmesser, der klein genug ist, um zu ermöglichen, daß der Stopfen 52 in das Auslaßende 14 der Kapsel 15 eingesetzt wird. Der Fluß-Moderator 56 ist in dem ersten Abschnitt 57 angeordnet. Der zweite Ab schnitt 53 enthält wenigstens einen Teil des Schlitzes 54 und erstreckt sich über das Auslaßende 14 der Kapsel 15 hinaus.
Die Öffnung 50 funktioniert als Ventil, das sich unter dem Druck des nützlichen Wirkstoffes öffnet. Der Schlitz 54 der Öffnung kann unter leichter Kompression stehen, beispielsweise aus Druckkräften, die eine Abdichtung zwischen der Außenseite des Stopfens 52 und der Innenseite des Speichers 15 erzeugen, so daß der Schlitz 54, wenn kein Fluß vorhanden ist, ein geschlossenes Ventil bildet, das einen Fluidfluß in jede Richtung verhindert. Alternativ dazu können die verwendeten Materialien und die Abmessungen des Stopfens so gewählt werden, daß der Schlitz dicht ist oder sich verschließt, ohne daß ein äußerer Druck erforderlich wäre. Der Schlitz 54 ist vorzugsweise in dem zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 ausgebildet, der sich über die Kapsel 15 hinaus erstreckt, so daß die Wände der Kapsel 15 auf den Schlitz 54 keine merkliche Schließkraft ausüben.
Wenn ein Fluß vorhanden ist, drückt sich der nützliche Wirkstoff durch den Schlitz 54 und eröffnet so einen Kanal für die Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes. Wenn kein Fluß vorhanden ist, bleibt der Schlitz 54 verschlossen. Wenn der Schlitz verschlossen ist, ist eine Rückdiffusion von äußeren Fluiden ausgeschlossen, wodurch eine Verunreinigung des nützlichen Wirkstoffes in der zweiten Kammer 40 durch äußere Fluide vermieden wird. Darüber hinaus wird auch eine Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der Kapsel 15 heraus verhindert. In osmotischen Verabreichungssystemen mit kontinuierlichem Fluß wird der Schlitz 54 im allgemeinen während der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes offen bleiben. Jedoch werden pulsierende und bolusartige Verabreichungssysteme im allgemeinen dazu führen, daß der Schlitz 54 in den Zeiträumen ohne Freisetzung verschlossen ist.
Wenn der osmotische Druck ausreichend hoch ist, um den Schlitz 54 in der Öffnung 50 zu öffnen, sieht der Schlitz 54 einen Fließkanal mit veränderlichen Abmessungen vor. Der Stopfen 52, in dem der Schlitz 54 vorhanden ist, besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halb-elastischen Material. Der osmotische Druck ist ausreichend hoch, um die Elastizität des Stopfens 52 zu überwinden und den Schlitz 54 aufzudrücken. Da der Stopfen 52 elastisch ist, ist jedoch der ausgebildete Fließkanal vorzugsweise gerade groß genug, um den Durchtritt des nützlichen Wirkstoffes durch denselben hindurch zu gestatten. Der Fließkanal durch den Schlitz 54 kann eine Reihe von Größen annehmen, basierend bei spielsweise auf der osmotischen Pumprate und der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes.
Der Schlitz 54 öffnet sich im allgemeinen bis auf den kleinsten Durchmesser bzw. die kleinste Öffnung, die erforderlich ist, um den Fluß des nützlichen Wirkstoffes durch dieselbe hindurch zu gestatten. Diese ist viel kleiner, als dies mit einem starren Kanal aufgrund von Bearbeitungs- und Toleranzbeschränkungen und/oder einer Teilchenverstopfung eines solchen kleinen starren Kanals erzielt werden könnte.
Für einen Fachmann auf diesem Gebiet wird es offensichtlich sein, daß die Abmessungen und die Zusammensetzung des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 so abgestimmt werden können, daß der Schlitz 54 eine Öffnung mit gewünschter Größe ausbildet, wenn er mit einem bestimmten nützlichen Wirkstoff und einer bestimmten osmotischen Pumpe verwendet wird. Beispielsweise kann bei zunehmender Länge des Schlitzes 54 die Größe der von dem Schlitz 54 erzeugten Öffnung zunehmen. Auch wird bei zunehmender Dicke des Stopfens 52 entlang der Längsrichtung der Kapsel 15 der Stopfen widerstandfähiger gegenüber der Bildung einer Öffnung aus dem Schlitz 54 werden. Auch die Zusammensetzung des Stopfens 52 beeinflußt die Neigung des Schlitzes 54, eine Öffnung zu bilden. Ein elastischeres Material wird leichter eine Öffnung bilden bzw. eine breitere Öffnung ausbilden als ein steiferes Material. Durch Verändern dieser Eigenschaften des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 kann die Öffnung so konfiguriert werden, daß sie sich zu einem bestimmten Grad bei bestimmten Parametern der Verabreichungsvorrichtung öffnet, z. B. der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes, der Fließrate der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe. Durch Verändern der oben aufgeführten Parameter kann eine Öffnung erhalten werden, die sich bei einem bestimmten Innendruck, z. B. bei 206 kPa (30 lbf/in²) "öffnet".
Die Möglichkeit der Veränderung der Größe der Öffnung 50 bietet den Vorteil, daß die Querschnittsfläche der Öffnung 50 unter den Betriebsbedingungen der Verabreichungsvorrichtung klein gemacht werden kann, wodurch die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der Verabreichungsvorrichtung, wie in 1 gezeigt, und die Rückdiffusion von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung verringert werden. Im allgemeinen ist das System so auslegt, daß der Schlitz 54 kleinstmöglichst auseinandergedrückt wird, um die Formulierung durch seine Öffnung sickern zu lassen.
Darüber hinaus kann die Anforderung im Falle von früheren Verabreichungsvorrichtungen an eine Öffnung mit fester Abmessung ausreichender Größe zum Ermöglichen des Durchtritts von Mikroaggregaten wegfallen, da der Schlitz 54 ermöglicht, daß sich eine Fließbahn um ein Hindernis in der Öffnung 50 herum öffnet. Für den Fall, daß sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 50 festsetzt, wird eine neue Fließbahn um das Hindernis herum geschaffen und dadurch ein Verstopfen vermieden. Im Gebrauch kann der aktive Fließkanal deutlich kleiner sein, als er bei einem Kanal mit Öffnung mit vorgegebenem Durchmesser erforderlich wäre, um ein Verstopfen zu vermeiden.
Ein weiterer Vorteil der in 2 gezeigten Öffnung 50 ist, daß die Öffnung sehr kompakt ist und leicht in das Innere der Verabreichungsvorrichtung 10 paßt, im Gegensatz zu einem herkömmlichen Fluß-Moderator, der beispielsweise 2 bis 7 cm lang sein kann. Die geringe Größe der Öffnung 50 ist vorteilhaft, wenn die Verabreichungsvorrichtung subkutan implantiert wird.
Der Fluß-Moderator 56 kann ein Rohr umfassen, das aus einem steifen bzw. halbsteifen Material, wie z. B. Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall hergestellt ist. Der Fluß-Moderator 56 bildet eine halbstarre Öffnung und ermöglicht, daß ein Kompressionsdruck dazu verwendet wird, eine Dichtung zwischen dem Äußeren des Stopfens 52 und dem Inneren des Speichers 15 auszubilden, ohne daß der Schlitz 54 in den geschlossen Zustand komprimiert wird. Wie in 2 gezeigt, kann der Schlitz 54 somit in dem nicht komprimierten zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 angeordnet werden, so daß der Schlitz nicht den Druckkräften ausgesetzt ist, durch die die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 erzeugt wird. Ebenso kann sich der Schlitz 54 in den ersten Abschnitt 57 erstrecken, derart, daß er diesen Druckkräften ausgesetzt ist.
Folglich dient der Fluß-Moderator 56 dazu, die Dichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 zu verbessern. Wie in 2 dargestellt, kann der Stopfen 52 eine Vielzahl von Dichtungsrippen 62 aufweisen, die jeweils eine Dichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden, um den nützlichen Wirkstoff in der zweiten Kammer 40 wirksam von der äußeren Fluidumgebung zu isolieren. Da der Fluß-Moderator 56 aus einem steifen Material gebildet sein kann, kann er eine radiale, nach außen gerichtete Kraft auf den Stopfen 52 ausüben, der vorzugsweise weniger steif als der Fluß-Moderator 56 ist. Diese nach außen gerichtete, radiale Kraft erhöht den Druck, der von den Dichtungsrippen 62 auf die Innenseite der Kapsel 15 ausgeübt wird, wodurch die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 verbessert wird. Darüber hinaus erhöht die nach außen gerichtete, radiale Kraft den Widerstand des Stopfens 52 gegenüber einem Hinausdrücken aus der Kapsel 15 durch den von der osmotischen Pumpe erzeugten osmotischen Druck. In weiteren Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung können die nach außen gerichteten, radialen Kräfte auch den Fluß des nützlichen Wirkstoffes regulieren und eine Rückdiffusion von äußeren Fluiden in die Kapsel 15 verhindern.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird der in 2 gezeigte Schlitz 54 durch Einfügen einer hypodermischen Nadel oder Klinge durch den ersten und zweiten Abschnitt 57, 53 des Stopfens 52 ausgebildet. Beispielsweise wird eine hypodermische Nadel mit einem vorgegebenen Durchmesser durch den Körper der Öffnung 20 entlang der Mittelachse der Öffnung (parallel zur Längsachse der Kapsel 15) eingefügt. Anschließend wird die Nadel aus der Öffnung 50 entfernt. Nachdem der Schlitz 54 in der Öffnung 50 ausgebildet wurde, wird der Fluß-Moderator 56 in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt. Je nach Material des Stopfens 52 und den Abmessungen des Schlitzes 54 und des Fluß-Moderators 56 kann es erforderlich sein, eine zylindrische Aussparung in den ersten Abschnitt 57 zu bohren, zu ritzen, zu stanzen oder zu formen, um den Fluß-Moderator aufzunehmen. In jedem Fall wird der Fluß-Moderator 56 vorzugsweise in dem ersten Abschnitt 57 angeordnet und an demselben mittels eines Festsitzes befestigt, obgleich Klebstoffe, Gewinde und andere Mittel verwendet werden können, um den Fluß-Moderator an dem ersten Abschnitt des Stopfens 52 zu befestigen. Ein Ende des Fluß-Moderators 56 kann aus dem ersten Abschnitt 57 herausragen, kann innerhalb des ersten Abschnittes angeordnet oder so in den ersten Abschnitt eingefügt sein, daß es bündig mit dem ersten Abschnitt abschließt.
Der Schlitz 54 kann auch ausgebildet werden, nachdem der Fluß-Moderator 56 in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt worden ist. Gemäß diesem Verfahren wird der Fluß-Moderator 56 zunächst in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt. Daraufhin wird eine Nadel oder eine Vorrichtung zum Ausbilden des Schlitzes 54 vollständig durch den zylindrischen Kanal des rohrförmigen Fluß-Moderators 56 und durch den zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 eingefügt, um den Schlitz auszubilden.
Beispielsweise kann eine Öffnung 50, wie sie in 2 gezeigt ist, dadurch ausgebildet werden, daß man zunächst einen 1,5 mm langen Abschnitt einer hypodermischen 21-Gauge-Nadel (ungefähr 0,8 mm Durchmesser) in den ersten Abschnitt 57 eines Stopfens 52 eines Styrol-Ehtylen-Butadien-Styrol-Blockcopolymers (C-FLEX LS 55A, erhältlich bei CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLOGIES) einfügt. Der 1,5 mm lange Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel entspricht vorzugsweise wenigstens der halben Länge des endgültigen Schlitzes 54, der ausgebildet werden soll. Die nachstehenden Abmessungen des Stopfens 52 und der Kapsel 15 werden bei diesem Beispiel ebenfalls bevorzugt: (1) der C-FLEX Stopfen 52 ist ungefähr 3,85 mm lang (gemessen an einer Achse, die parallel zur Längsachse der Kapsel ist, in die die Öffnung 50 eingefügt werden soll), obgleich nur 3,13 mm des Stopfens in die Kapsel 15 eingesetzt werden, nachdem die Öffnung 50 hergestellt wurde; (2) der Stopfen 52 hat vier gleichmäßig zueinander beabstandete Dichtungsrippen 62, die jeweils einen Außendurchmesser von ungefähr 3,24 mm und eine Stärke von ungefähr 0,26 mm haben (gemessen an einer Achse, die parallel zur Längsachse der Kapsel ist, in die die Öffnung 50 eingefügt werden soll); (3) der Durchmesser des zylindrischen Körpers des Stopfens 52 an der Basis der Dichtungsrippen 62 beträgt ungefähr 2,98 mm; und (4) der Innendurchmesser der Kapsel 15, die den Stopfen 52 aufnimmt, beträgt ungefähr 3,00 mm.
Nachdem der 1,5 mm lange Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingefügt wurde, wird eine zweite hypodermische Nadel mit einem Durchmesser, der kleiner als der Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel ist, in den Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel sowie vollständig durch den ersten und den zweiten Abschnitt 57, 53 des Stopfens 52 eingeführt. Dieser Schritt bildet den Schlitz 54 aus und entfernt ferner jegliches Stopfenmaterial in dem Abschnitt der hypodermischen 21-Gauge-Nadel, um den Fluß-Moderator 56 zu bilden. Wenn die zweite hypodermische Nadel so bemessen ist, daß sie knapp durch den 21-Gauge-Fluß-Moderator 56 paßt, wird der resultierende Schlitz 54 ungefähr 0,4 mm weit sein, gemessen senkrecht zur Mittelachse der Öffnung 50. Eine Öffnung 50 mit den oben genannten Abmessungen soll besonders nützlich für die Verabreichung von Wirkstoff-Formulierungen mit hoher Viskosität sein, wie z. B. 3 % Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser.
Die 9 zeigt ein Diagramm der Freisetzungsrate eines nützlichen Wirkstoffes über die Zeit und vergleicht zwei osmotische Verabreichungssysteme mit spiralförmigen Fluß-Moderatoren mit zwei osmotischen Verabreichungssystemen bzw. -vorrichtungen 10 mit einer Öffnung 50 gemäß den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung, wie diese in 2 gezeigt ist. Die in 9 getesteten osmotischen Verabreichungsvorrichtungen 10 schlossen die Kapsel 15 und die Öffnung 50 ein, wie vorstehend bemessen und beschrieben, mit dem C-FLEX LS 55A Stopfen 52 mit dem 0,4 mm Schlitz 54 und dem 21-Gauge-Fluß-Moderator 56.
Wie in 9 gezeigt, wurden die beiden osmotischen Verabreichungssysteme mit spiralförmigem Fluß-Moderator und die beiden osmotischen Verabreichungssysteme 10 mit der Öffnung 50 gemäß den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung getestet. Die entsprechenden Systeme waren konfiguriert, einen nützlichen Wirkstoff, in diesem Fall Wasser mit blauer Farbe, über einen Zeitraum von einem Monat und von einem Jahr zu verabreichen.
Das osmotische Verabreichungssystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung, das entwickelt wurde, um den nützlichen Wirkstoff über einen Zeitraum von einem Jahr zu verabreichen, setzte ungefähr 0,4 uL/Tag an nützlichem Wirkstoff frei. Im Vergleich dazu setzten die osmotischen Verabreichungssysteme mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator, die konfiguriert wurden, den nützlichen Wirkstoff über einen Zeitraum von einem Jahr zu verabreichen, ebenso ungefähr 0,4 uL/Tag des nützlichen Wirkstoffes frei. Die 9 verdeutlicht somit, daß das osmotische Verabreichungssystem 10 mit der Öffnung 50 und konfiguriert zur Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes über einen Zeitraum von einem Jahr genauso gut abschnitt wie das osmotische Verabreichungssystem mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator.
Das osmotische Verabreichungssystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung, das entwickelt wurde, um den nützlichen Wirkstoff über einen Zeitraum von einem Monat zu verabreichen, setzte den nützlichen Wirkstoff mit ungefähr 1,3 uL/Tag frei. Im Vergleich dazu setzte auch das osmotische Verabreichungssystem mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator, das für die Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes über einen Zeitraum von einem Monat ausgelegt war, ungefähr 1,3 uL/Tag an nützlichem Wirkstoff frei. Die 9 verdeutlicht somit, daß das osmotische Verabreichungssystem 10 mit der Öffnung 50, das für die einmonatige Ver abreichung des Wirkstoffes ausgelegt war, genauso gut abschnitt wie das osmotische Verabreichungssystem mit dem spiralförmigen Fluß-Moderator. Insgesamt zeigen die in 9 aufgeführten Ergebnisse, daß die getesteten Öffnungen 50 bei der Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes mit unterschiedlichen Freisetzungsraten genauso wirksam waren wie die spiralförmigen Fluß-Moderatoren.
Die 3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung, in der ein Katheter 156 in Fluidverbindung zwischen dem Schlitz 154 und der Kapsel 115 vorgesehen ist. Wie in 3 gezeigt, enthält die Verabreichungsvorrichtung 110 eine Membran 160, die die Form eines Diffusionsstopfens haben kann, eine erste Kammer 120, die einen osmotischen Wirkstoff 125 enthält, eine zweite Kammer 140, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, sowie einen beweglichen Kolben 130, der die erste Kammer 120 von der zweiten Kammer 140 trennt. Die osmotische Pumpe, einschließlich der ersten und der zweiten Kammer, dem Kolben und der Membran, arbeitet wie die Pumpe der 2.
Wie in 3 gezeigt, enthält die Verabreichungsvorrichtung 110 einen Stopfen 142 mit einem darin befestigten Katheter 156. Der Stopfen 142 paßt in das Auslaßende 114 der Kapsel 115 und kann eine Vielzahl von Rippen 162 enthalten, um den Stopfen 142 zur Kapsel 115 hin abzudichten. Der Stopfen 142 kann einen ersten Abschnitt 147 haben, der zwischen die Wände der Kapsel 115 paßt, und einen zweiten Abschnitt 143, der sich über das Auslaßende 114 der Kapsel 115 hinaus erstreckt. Der Stopfen 142 kann aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan, etc., gebildet sein.
Der Katheter 156 ist in dem Stopfen 142 angeordnet und steht mit dem nützlichen Wirkstoff in der zweiten Kammer 140 in Fluidverbindung. Der Katheter 156 ist vorzugsweise aus einem steifen oder halb-steifen Material, wie z. B. Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall gebildet, so daß er eine radial nach außen gerichtete Kraft auf den Stopfen 142 ausübt, um den Druck der Rippen 162 auf die Innenwand der Kapsel 115 zu erhöhen. Der erhöhte Druck verbessert die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 und erhöht den Widerstand des Stopfens 142 gegenüber einem Hinausdrücken aus der Kapsel 115 durch den osmotischen Druck, der von der osmotischen Pumpe erzeugt wird.
Der Katheter 156 steht ferner mit einem Schlitz 154 in Fluidverbindung, der in einem flexiblen Element 152 ausgebildet ist. Das flexible Element 152 besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan, etc. Das flexible Element 152 kann aus zwei Abschnitten bestehen, einem ersten Abschnitt 157, in dem das erste Ende des Katheters 156 angeordnet ist, und einem zweiten Abschnitt 153, in dem sich der Schlitz 154 befindet. Der Schlitz 154 funktioniert weitgehend auf die gleiche Weise wie der Schlitz 54 der 2. Jedoch ist der Schlitz 154 keinen Druckkräften ausgesetzt, die von der Dichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 erzeugt werden.
Der Schlitz 154 ist so ausgebildet, daß er bei nicht vorhandenem Fluß ein geschlossenes Ventil bildet, das einen Fluidfluß in beide Richtungen verhindert. Wenn ein Fluß vorhanden ist, drückt der nützliche Wirkstoff durch den Schlitz 154 und öffnet einen Kanal zur Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes. Die Abmessungen und die Zusammensetzung des flexiblen Elements 152 und des Schlitzes 154 können so gewählt werden, daß der Schlitz 154 eine Öffnung mit einer gewünschten Größe bei den Betriebsparametern der Verabreichungsvorrichtung ausbildet, z. B. die Viskosität des nützlichen Wirkstoffes, die Flußrate der osmotischen Pumpe und der Druck der osmotischen Pumpe.
Da das flexible Element 152 elastisch ist, ist der ausgebildete Fließkanal vorzugsweise gerade groß genug, um den Durchtritt des nützlichen Wirkstoffes zu gestatten. Die Veränderlichkeit der Größe der Öffnung hat den Vorteil, daß die Querschnittsfläche der Öffnung klein ist (z. B. deutlich kleiner als ein Fluß-Moderator mit vorgegebenem Durchmesser), was die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus der Verabreichungsvorrichtung reduziert, wie dies in 1 gezeigt ist, und was die Diffusion von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung reduziert. Der Schlitz 154 ermöglicht ferner, daß sich eine Fließbahn um ein Hindernis in dem Schlitz 154 herum öffnet.
Der Katheter 156 kann solche Abmessungen haben, daß er, falls erwünscht, wie ein Fluß-Moderator wirkt, um die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus dem Schlitz 154 und die Rückdiffusion von externen Fluiden in die zweite Kammer 140 weiter zu reduzieren.
Der Katheter 156 ist auch von Nutzen, wenn die gewünschte Stelle der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes schwer zugänglich ist. Beispielsweise kann es therapeutisch vorteilhaft sein, den nützlichen Wirkstoff an einer Stelle zu verabreichen, die die Kapsel 115 weder aufnehmen noch tolerieren kann. In einem solchen Fall kann die Kapsel 115 an einer verträglicheren Stelle implantiert werden, während der Katheter 156 den nützlichen Wirkstoff zu dem Schlitz 154 an der Verabreichungsstelle transportiert. Dieses Ausführungsbeispiel kann auch verwendet werden, um die Kapsel für einen behandelnden Arzt zugänglicher zu machen, statt sie an einer Stelle zu implantieren, die einen invasiven Vorgang erfordert. Beispielsweise kann die Kapsel 115 nahe der Oberfläche der Haut implantiert werden, während der Katheter 156 den nützlichen Wirkstoff an eine weiter davon entfernte Stelle verabreicht.
Die verbesserte Leistung der beispielhaften Verabreichungsvorrichtungen der 2 und 3 ist in 4 gezeigt. Die 4 ist ein Diagramm über die Freisetzungsrate in Mikrolitern pro Tag über die Zeit der Verabreichungsvorrichtungen der 2 und 3. Die 4 zeigt ferner die Freisetzungsrate einer Verabreichungsvorrichtung mit einer rohrförmigen Fluß-Moderator-Öffnung in Form einer Spirale. Die in 4 verwendeten Daten wurden erhalten, indem man jede Verabreichungsvorrichtung in ein Freisetzungsraten-Bad legte. Die Verabreichungsvorrichtungen wurden mit einer 1%-Lösung von blauer Farbe in deionisiertem Wasser gefüllt. Zu festen Zeitpunkten wurde die Konzentration der blauen Farbe in dem Freisetzungsraten-Bad gemessen. Das Experiment wurde fünfmal durchgeführt, und die in 4 gezeigten Fehlerbalken stellen die Standardabweichung der Messungen dar.

Das Verfahren und die Materialien, die zum Erhalten der in 4 gezeigten Daten verwendet wurden, sind wie folgt: Granulation, Tablette, Pressung

WERKZEUG:	0,117'' ebene Fläche
GRANULATION:	80,0% NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% Magnesiumstearat
TABLETTENGEWICHT:	0,0841 g
TABLETTENHÖHE:	6,27 mm (0,247 inch)
KOMPRESSION:	500 lb

VERFAHREN:

1. Schmieren eines großen geflanschten Kolbens mit dem medizinischen Fluid 100cs CODE 80036 CONTROL 258887
2. Präparieren der Kapsel (Membranende)
3. Einsetzen des großen geflanschten Kolbens in die Hoechst Celanese-Kapsel unter Verwendung des eingesetzten Kolbens
4. Schieben des Kolbens nach oben und nach unten unter Verwendung einer Stange
5. Einsetzen der Osmosemotor-Tablette in die Kapsel durch das Membranende und Drücken der Motortablette nach unten.
6. Einsetzen des Membranstopfens bis zur Hälfte.
7. Zufügen von zwei Tropfen Klebstoff in jede Seite des Membranstopfens.
8. Vollständiges Niederdrücken des Membranstopfens und Abwischen des Klebstoffrestes mit einem Papiertuch.
9. Zufügen des nützlichen Wirkstoffes in die Kapsel nahezu bis obenhin.
10. Einfügen der Öffnung
11. Einfügen der Öffnung bis zur Hälfte und Zufügen von zwei Tropfen Klebstoff in jede Seite des Öffnungsstopfens (alle Öffnungen wurden geklebt außer bei den Systemen 26 bis 30).

BESTANDTEILE:

Formulierung #1: 1% blaue Farbe in deionisiertem Wasser

Membran: Schnell, "K" 100% Hytrel 8171

Motortablette: 80,0% NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% Magnesiumstearat

Kolben: groß, Santopren, geflanscht

Öffnung: 1-5 Schraubenspirale

Öffnung: 11-15 externer Fluß-Moderator (Figur 3)

Öffnung: 21-25 interner 1 mm Entenschnabel (Figur 2)

Wie in 4 gezeigt, ist die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen der 2 und 3 mit den Schlitzöffnungen deutlich konstanter als die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen mit einem spiralförmigen Fluß-Moderator. Selbstverständlich ist diese Eigenschaft sehr wichtig, wenn die Verabreichungsvorrichtung verwendet wird, um Arzneimittel an Menschen über einen längeren Zeitraum zu verabreichen. Die Schlitzöffnung kann verwendet werden, um das Wirkstoffverabreichungsprofil zu Beginn zu verändern, indem der Druck verändert wird, mit dem sich die Öffnung öffnet und/oder indem der anfängliche Diffusionsausstoß aus dem Fluß-Moderator verringert wird.
Beim Zusammenbauen der Verabreichungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung kann der nützliche Wirkstoff auch der Kapsel zugefügt werden, nachdem die Öffnung in die Kapsel eingefügt wurde. Bei einer solchen Anordnung wird eine Nadel durch die Öffnung und in die Kapsel eingefügt, so daß der nützliche Wirkstoff über die Nadel in die Kapsel abgegeben wird. Dieses Verfahren ist vorteilhaft, da die Schlitzöffnung ermöglicht, daß Luft aus der Kapsel austritt, wenn der nützliche Wirkstoff die Kapsel füllt. Nachdem die Verabreichungsvorrichtung in der Anwendungsumgebung plaziert wurde, muß der osmotische Wirkstoff keine Luftblasen in dem nützlichen Wirkstoff zusammendrücken, die für gewöhnlich den Beginn der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes verzögern würden.
Die 5 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung, das einen Mechanismus zum Variieren des Druckes enthält, der zum Öffnen der Öffnung erforderlich ist. Wie in 5 gezeigt, ist die Öffnung 250 am Auslaßende 214 einer Kapsel 215 angeordnet. Die Verabreichungsvorrichtung 210 enthält ebenso eine Membran 260, eine erste Kammer 220, die einen osmotischen Wirkstoff enthält, eine zweite Kammer 240, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und einen beweglichen Kolben 230, der die erste Kammer 220 von der zweiten Kammer 240 trennt. Die Membran 260, der osmotische Wirkstoff, der Kolben 230 und die zweite Kammer 240 bilden eine osmotische Pumpe, die so arbeitet, wie dies oben in bezug auf die 2 und 3 beschrieben wurde.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Öffnung 250 drei Abschnitte. Ein erster Abschnitt 257 ist zwischen dem Schlitz 254 und der zweiten Kammer 240 angeordnet und steht mit beiden in Fluidverbindung. Ein zweiter Abschnitt 253 enthält den Schlitz 254. Ein dritter Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Raum zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 215 ein.
Die Schlitz 254 ist in dem zweiten Abschnitt 253 untergebracht. Der zweite Abschnitt ist im allgemein zylindrisch geformt und ist vorzugsweise aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan, etc. ausgebildet. Die Elastizität des zweiten Abschnittes 253 ermöglicht dem Schlitz 254, sich unter dem von dem nützlichen Wirkstoff erzeugten Druck zu öffnen.
Stromaufwärts des Schlitzes 254 und des zweiten Abschnittes 253 befindet sich der erste Abschnitt 257. Der erste Abschnitt 257 ist ebenfalls im allgemeinen zylindrisch und hat eine innere Aussparung 252. Der Außenradius des ersten Abschnittes 257 kann größer sein als der Außenradius des zweiten Abschnittes 253, so daß eine Schulter 251 ausgebildet wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Verabreichungsvorrichtung 210 zu befestigen. Der erste und der zweite Abschnitt können als einzelnes Materialstück integral ausgebildet sein.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel hat die innere Aussparung 252 des ersten Abschnittes 257 mindestens eine Wand 258, die in einem spitzen Winkel zur Fließrichtung 255 des nützlichen Wirkstoffes steht. Vorzugsweise hat die innere Aussparung 252 die Form eines Kegels, so daß ihre gesamte Wand 258 relativ zur Fließrichtung 255 des nützlichen Wirkstoffes in einem spitzen Winkel steht. Wenn der nützliche Wirkstoff in die innere Aussparung 252 gedrückt wird, übt der nützliche Wirkstoff auf die Wand 258 der inneren Aussparung 252 eine Kraft aus, die eine radiale Komponente hat. Die radiale Kraft öffnet den Schlitz 254 in dem zweiten Abschnitt 253 der Öffnung. Da der erste und der zweite Abschnitt aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material gebildet sind, öffnet die Kraft des nützlichen Wirkstoffes den Schlitz 254 gerade so weit, daß der nützliche Wirkstoff mit sehr niedriger Auswärts-Diffusion des nützlichen Wirkstoffes oder Rückdiffusion von externen Fluiden in die zweite Kammer 240 verabreicht wird, falls solche Diffusionen überhaupt auftreten.
Die Form und die Zusammensetzung des ersten und des zweiten Abschnittes 257 und 253 und des Schlitzes 254 können so angepaßt werden, daß sie nützliche Wirkstoffe unterschiedlicher Viskositäten aufnehmen oder den Druck, der zum Öffnen des Schlitzes 254 erforderlich ist, einstellen. Beispielsweise wird ein nützlicher Wirkstoff mit einer relativ niedrigen Viskosität viel leichter durch eine kleinere Öffnung des Schlitzes 254 fließen als ein nützlicher Wirkstoff mit einer höheren Viskosität. Um diese Diskrepanz auszugleichen, kann der Winkel zwischen der Wand 258 und der Fließrichtung 255 so auf den viskosen nützlichen Wirkstoff eingestellt werden, daß sich der Schlitz leichter öffnet. Der Winkel zwischen der Wand 258 und der Fließrichtung 255 kann auch eingestellt werden, um den Druck zu variieren, bei dem sich der Schlitz im Falle eines nützlichen Wirkstoffes mit einer gegebenen Viskosität öffnen und schließen wird. Darüber hinaus können die Abmessungen und die Zusammensetzung des zweiten Abschnittes 253 so abgestimmt werden, daß der Schlitz 254 unter den Betriebsparametern der Verabreichungsvorrichtung, z. B. der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes, der Durchflußrate der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung mit gewünschter Größe ausbildet.
Der dritte Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Raum zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 215 ein. Der dritte Abschnitt 259 kann Nuten 272 enthalten, die mit entsprechenden Rippen 274 zusammenpassen, die von der Innenwand der Kapsel 215 abstehen. Die Nuten 272 und die Rippen 274 können kreisförmig sein oder sie können die Form von Schraubengewinden haben, derart, daß der dritte Abschnitt 259 in das Auslaßende der Kapsel 215 geschraubt werden kann. Die Rippen und die Nuten sind vorgesehen, um den dritten Abschnitt 259 trotz des von der Pumpe erzeugten osmotischen Druckes in dem Ende der Kapsel 215 zu befestigen.
Der dritte Abschnitt 259 enthält ferner einen sich nach innen erstreckenden Flansch 276, der die Schulter 251 berührt, die zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt 257 und 253 ausgebildet ist. Der Flansch 276 steht mit der Schulter 251 in Kontakt, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Kapsel 215 zu halten. Der Flansch 276 kann auch dazu dienen, einen leichten radialen, nach innen gerichteten Druck auf den zweiten Abschnitt 253 auszuüben, so daß der Schlitz 254 bei nicht vorhandenem Fluß verschlossen bleibt.
Die Öffnung 250 bietet den Vorteil, daß der Fließkanal deutlich kleiner sein kann als er für eine Öffnung mit festem Durchmesser erforderlich wäre, da sich der Fließkanal gerade so weit öffnet, daß er den nützlichen Wirkstoff abgibt. Darüber hinaus wird in dem Fall, daß ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 250 festsitzt, eine neue Fließbahn um das Hindernis herum ausgebildet. Ferner ist die Öffnung 250 sehr kompakt, wie dies in 5 gezeigt ist.
Die verbesserte Leistung der beispielhaften Verabreichungsvorrichtung der 5 ist in 6 gezeigt. Die 6 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsrate in Mikrolitern pro Tag über die Zeit in bezug auf die Verabreichungsvorrichtung der 5 zeigt. Die 6 zeigt ferner die Freisetzungsrate einer Verabreichungsvorrichtung mit einer Fluß-Moderator-Öffnung in Form einer Spirale. Die in 6 verwendeten Daten wurden dadurch erhalten, daß jede Verabreichungsvorrichtung in ein Freisetzungsraten-Bad gelegt wurde. Die Verabreichungsvorrichtungen wurden mit einer 1%-Lösung von blauer Farbe in deionisiertem Wasser gefüllt. Zu festgesetzten Zeitpunkten wurden Messungen der Konzentration der blauen Farbe in dem Freisetzungsraten-Bad gemacht.
Wie in 6 gezeigt, ist die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtungen der 5 mit der Schlitzöffnung deutlich konstanter als die Freisetzungsrate der Verabreichungsvorrichtung mit einem spiralförmigen Fluß-Moderator.
Die 7 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Öffnung, die eine innere Aussparung 352 und ein inneres zylindrisches Element 359 enthält. Wie in 7 gezeigt, befindet sich die Öffnung 350 am Auslaßende 314 der Kapsel 315. Die Verabreichungsvorrichtung 310 enthält ferner eine Membran 360, eine erste Kammer 320, die einen osmotischen Wirkstoff enthält, eine zweite Kammer 340, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und einen beweglichen Kolben 330, der die erste Kammer 320 von der zweiten Kammer 340 trennt. Die Membran 360, der osmotische Wirkstoff, der Kolben 330 und die zweite Kammer 340 bilden eine osmotische Pumpe, die auf eine Weise funktioniert, wie sie oben mit Bezugnahme auf die 2 und 3 beschrieben wurde.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel besteht die Öffnung 350 aus drei Bestandteilen. Ein erster Abschnitt 357 befindet sich zwischen dem Schlitz 354 und der zweiten Kammer 340 und steht mit beiden in Fluidverbindung. Ein zweiter Abschnitt 353 enthält den Schlitz 354. Ein dritter Abschnitt 359 befindet sich in dem ringförmigen Raum zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 315.
Der Schlitz 354 ist in dem zweiten Abschnitt 353 untergebracht. Der zweite Abschnitt ist im allgemeinen zylindrisch geformt und vorzugsweise aus einem elastischen oder halb-elastischen Material, wie z. B. Silikon, Gummi, Santopren, Polyurethan oder einem elastomeren thermoplastischen Polymer, wie z. B. C-FLEX, ausgebildet. Die Elastizität des zweiten Abschnittes 353 ermöglicht, daß sich der Schlitz 354 unter dem Druck des nützlichen Wirkstoffes öffnet.
Stromaufwärts des Schlitzes 354 und des zweiten Abschnittes 353 befindet sich der erste Abschnitt 357. Der erste Abschnitt 357 ist ebenfalls zylindrisch geformt und hat eine innere Aussparung 352. Der Außenradius des ersten Abschnittes 357 kann größer sein als der Außenradius des zweiten Abschnittes 353, so daß eine Schulter 351 ausgebildet wird, um den ersten Abschnitt und den zweiten Abschnitt in der Verabreichungsvorrichtung 310 zu befestigen. Der erste und der zweite Abschnitt können integral als einzelnes Materialstück ausgebildet sein.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel hat die innere Aussparung 352 des ersten Abschnittes 357 wenigstens eine Wand 358, die in einem spitzen Winkel zur Fließrichtung 355 des nützlichen Wirkstoffes steht. Vorzugsweise hat die innere Aussparung 352 die Form eines Kegels, so daß ihre gesamte Wand 358 in bezug auf die Fließrichtung 355 des nützlichen Wirkstoffes in einem spitzen Winkel steht. Wenn der nützliche Wirkstoff in die innere Aussparung 352 gedrückt wird, übt der nützliche Wirkstoff auf die Wand 358 der inneren Aussparung 352 eine Kraft aus, die eine radiale Komponente hat. Die radiale Kraft bewirkt, daß der Schlitz 354 in dem zweiten Abschnitt 353 der Öffnung geöffnet wird. Da der erste und der zweite Abschnitt aus einem elastischen oder einem halb-elastischen Material gebildet sind, öffnet die Kraft des nützlichen Wirkstoffes den Schlitz 354 gerade so weit, daß der nützliche Wirkstoff, falls überhaupt, mit einer geringen Auswärts-Diffusion des nützlichen Wirkstoffes oder einer Rückdiffusion von externen Fluiden in die zweite Kammer 340 verabreicht wird. Die Form der inneren Aussparung 352 (z. B. der Winkel der Wand 358) kann so angepaßt werden, daß sie nützliche Wirkstoffe unterschiedlicher Viskositäten aufnimmt oder den zum Öffnen des Schlitzes 354 erforderlichen Druck einstellt. Darüber hinaus können die Abmessungen und die Zusammensetzung des zweiten Abschnittes 353 so gewählt werden, daß der Schlitz 354 unter den Betriebsparametern der Verabreichungs vorrichtung, z. B. der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes, der Fließrate der osmotischen Pumpe und des Druckes der osmotischen Pumpe, eine Öffnung mit einer gewünschten Größe ausbildet.
Der dritte Abschnitt 359 befindet sich in dem ringförmigen Raum zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt und der Innenwand der Kapsel 315. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise aus einem steifen Material, wie z.B. Titan, gebildet. Der dritte Abschnitt kann im allgemeinen die Form eines inneren zylindrischen Elements bzw. "Bechers" mit einem Loch 380 in seinem Boden haben. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise so ausgebildet, daß er einen Außendurchmesser hat, der klein genug ist, daß der dritte Abschnitt 359 in das Auslaßende 314 der Kapsel 315 gedrückt werden kann. Der Außendurchmesser des dritten Abschnittes 359 ist vorzugsweise jedoch groß genug, daß der dritte Abschnitt 359 mit Reibung in dem Auslaßende 314 der Kapsel 315 gehalten wird, wenn von der osmotischen Pumpe erzeugter Druck vorhanden ist. Sind die Abmessungen richtig bemessen, ist die Reibungskraft zwischen dem dritten Abschnitt 359 und der Kapsel ausreichend, um den dritten Abschnitt 359 dauerhaft in der Kapsel 315 zu halten.
Der dritte Abschnitt 359 enthält auch einen sich nach innen erstreckenden Flansch 376, der mit der Schulter 351 in Kontakt steht, die zwischen dem ersten und dem zweiten Abschnitt 357 und 353 ausgebildet ist. Der Flansch 376 steht mit der Schulter 351 in Kontakt, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Kapsel 315 zu halten. Der Flansch 376 erstreckt sich vorzugsweise nicht in den gesamten zweiten Abschnitt 353 hinein, so daß zwischen dem zweiten Abschnitt, der den Schlitz 354 enthält, und dem Flansch 376 ein Spalt 390 vorhanden ist. Der Spalt 390 ist vorgesehen, damit der Flansch 376 keinen Druck auf den Schlitz 354 ausübt.
Die Öffnung 350 bietet die Vorteile, daß der Fließkanal, der sich unter dem von dem nützlichen Wirkstoff ausgeübten Druck öffnet, deutlich kleiner sein kann als er für eine Öffnung mit festem Durchmesser erforderlich wäre, da sich der Fließkanal gerade so weit öffnet, daß er den nützlichen Wirkstoff abgibt. Für den Fall, daß ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 350 festsitzt, wird darüber hinaus um das Hindernis herum eine neue Fließbahn ausgebildet. Der starre dritte Abschnitt 359 ist ferner sehr effektiv darin, die Öffnung 350 entgegen dem osmoti schen Druck in der Kapsel zu halten. Die Öffnung ist ferner sehr kompakt, was für die subkutane Implantation von Vorteil ist.
Die 8 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Öffnung 450, die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält. Wie in 8 gezeigt, befindet sich die Öffnung 450 am Auslaßende der Kapsel 415. Die Verabreichungsvorrichtung 400 enthält ferner eine Membran 460, eine erste Kammer 420, die einen osmotischen Wirkstoff enthält, eine zweite Kammer 440, die einen nützlichen Wirkstoff enthält, und einen beweglichen Kolben 430, der die erste Kammer 420 von der zweiten Kammer 440 trennt. Die Membran 460, der osmotische Wirkstoff, der Kolben 430 und die zweite Kammer 440 bilden eine osmotische Pumpe, die wie oben in Bezug auf die 2 und 3 beschrieben funktioniert.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel enthält die Öffnung 450 mehrere Schlitzöffnungen, die denen ähnlich sind, die oben in bezug auf die 2, 5 und 7 beschrieben wurden. Wie in 8 gezeigt, ist ein inneres zylindrisches Element 459 in dem der Membran 460 entgegengesetzten Ende der Kapsel 415 angeordnet. In diesem Ausführungsbeispiel wurde ein flexibles Element 456, das die Vielzahl an Schlitzöffnungen 454 und inneren Aussparungen 452 enthält, zuvor in dem inneren zylindrischen Element 459 angeordnet. Ähnlich zu dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel kann das innere zylindrische Element 459 aus einem Material hergestellt sein, das dazu beiträgt, die Dichtung zwischen der Kapsel 415 und der Öffnung 450 aufrechtzuerhalten. Beispielsweise kann das innere zylindrische Element 459 aus einem weniger elastischen Material ausgebildet sein als das flexible Element 456, das die Vielzahl von Schlitzen 454 enthält. In einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung, das nicht gezeigt ist, ist das innere zylindrische Element 459 nicht enthalten, und das flexible Element 456 ist dazu geeignet und ausgebildet, eine Dichtung mit der Kapsel 415 herzustellen.
Wie in 8 gezeigt, enthält die Öffnung 450 eine Vielzahl von Schlitzöffnungen 454 und inneren Aussparungen 452, die insbesondere für die Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen von Nutzen sind, die Suspensionen von bioaktiven Macromolekülen, wie z. B. Proteinen und Genen, enthalten. Bekannte Verabreichungsöffnungen können dazu führen, daß sich eine solche Suspensionsformulierung trennt, wenn die Formulierung in eine kleine Kammer, wie z. B. eine helikale Öffnung, befördert wird, ehe sie in die Anwendungsumgebung freigesetzt wird. Das Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung, das eine Vielzahl von Schlitzöffnungen 454 enthält, ermöglicht, daß sich solche Suspensionsformulierungen relativ uneingeschränkt bewegen und die Höhe der Trennung minimiert wird, bevor sie aus der Verabreichungsvorrichtung 400 austreten. In dieser Hinsicht ermöglicht die Vielzahl von Schlitzöffnungen 454 in Verbindung mit der Vielzahl von inneren Aussparungen 452, daß eine nahezu konstante Front eines nützlichen Wirkstoffes, wie z. B. Suspensionen, die bioaktive Makromoleküle enthalten, aus der Verabreichungsvorrichtung 400 freigesetzt wird, während sie ebenso die Rückdiffusion von externen Fluiden in die Verabreichungsvorrichtung auf ein Minimum herabsetzen. Das in 8 gezeigte Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung bietet darüber hinaus die zahlreichen oben in bezug auf die 1 bis 7 beschriebenen Vorteile.
Für den Fall, daß eine oder einige der Schlitzöffnungen 454 mit Macromolekülen oder Partikeln verstopft werden, werden die anderen nicht-verstopften Schlitzöffnungen der Verabreichungsvorrichtung 400 weiterhin den nützlichen Wirkstoff freisetzen. Somit dient die Vielzahl von Schlitzen 454 und Aussparungen 452 als eine Sicherheit dafür, daß weiterhin nützlicher Wirkstoff verabreicht wird.
Materialien, die für die Kapsel verwendet werden können, sollten ausreichend stark sein, um sicherzustellen, daß die Kapsel unter den Belastungen, denen sie während der Implantation ausgesetzt wäre, oder unter Belastungen aufgrund der während des Gebrauchs erzeugten Drücke weder auslaufen, reißen, aufbrechen oder sich verformen wird. Die Kapsel kann aus chemisch trägen und biokompatiblen, natürlichen oder synthetischen Materialien hergestellt sein, die auf diesem Gebiet bekannt sind. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein nicht-bioerodierbares Material, das nach dem Gebrauch im Patienten verbleibt, wie z. B. Titan. Das Material der Kapsel kann alternativ dazu jedoch auch ein bioerodierbares Material sein, das in der Umgebung nach Abgabe des nützlichen Wirkstoffes erodiert. Im allgemeinen sind für die Kapsel bevorzugte Materialien solche, die für menschliche Implantate zulässig sind.
Im allgemeinen umfassen typische Materialien, die für die Kapsel gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, nicht-reaktive Polymere oder biokompatible Metalle oder Legierungen. Die Polymere umfassen Acrylnitril-Polymere, wie z. B. Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen; halogenierte Polymere, wie z. B. Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, Copolymer von Tetrafluor ethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid; Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer; Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol und dergleichen. Metallene Materialien, die für die Kapsel von Nutzen sind, umfassen rostfreien Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen, sowie goldplatierte Eisenlegierungen, platinplatierte Eisenlegierungen, Cobalt-Chromlegierungen und mit Titannitrid beschichteten rostfreien Stahl.
Im allgemeinen sind Materialien, die zur Verwendung im Kolben geeignet sind, elastomere Materialien, einschließlich der oben aufgeführten nicht-reaktiven Polymere, sowie Elastomere im allgemeinen, wie z. B. Polyurethane und Polyamide, chlorhaltiger Gummi, Styrol-Butadien-Gummi und Chloroprengummi.
Die osmotische Tablette ist ein osmotischer Wirkstoff, der ein fluidanziehender Wirkstoff ist, der verwendet wird, den Fluß des nützlichen Wirkstoffes anzutreiben. Der osmotische Wirkstoff kann ein osmotisches Agens, ein osmotisches Polymer oder eine Mischung aus beiden sein. Spezies, die unter die Kategorie osmotisches Agens fallen, d.h. die nicht-flüchtigen Spezies, die in Wasser löslich sind und den osmotischen Gradienten erzeugen, der den osmotischen Einfluß von Wasser antreibt, variieren stark. Beispiele sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, D-Mannitol, Sorbitol, Inositol, Urea, Magnesiumsuccinat, Tartarsäure, Raffinose und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, wie z. B. Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran, sowie Mischungen dieser verschiedenen Arten.
Spezies, die in die Kategorie osmotische Polymere fallen, sind hydrophile Polymere, die bei Kontakt mit Wasser anschwellen, und auch diese variieren stark. Osmotische Polymere können pflanzlichen oder tierischen oder auch synthetischen Ursprungs sein, und Beispiele für osmotische Polymere sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die Beispiele umfassen: Poly(Hydroxy-Alkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht zwischen 30.000 und 5.000.000, Poly(Vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht zwischen 10.000 und 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol) mit niedrigen Rückständen von Acetat, optional vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000, eine Mischung aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylzellulose, eine Mischung aus Hydroxypropylmethylzellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, Polymere von N-Vinyllactam, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gele, Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymer-Gele, Johannisbrotgummi, Polyacrly-Gele, Polyester-Gele, Polyurea-Gele, Polyether-Gele, Polyamid-Gele, Polypeptid-Gele, Polyaminosäure-Gele, Polycellulose-Gele, Carbopolsäure-Carboxy-Polymere mit Molekulargewichten zwischen 250.000 und 4.000.000, Cyanamer-Polyacrylamide, vernetzte Inden-Malein-Anhydrid-Polymere, Good-Rite Polyacrylsäuren mit Molekulargewichten zwischen 80.000 und 200.000, Polyox-Polyethlyenoxid-Polymere mit Molekulargewichten zwischen 100.000 und 5.000.000, Stärke-Pfropfcopolymere und Aqua-Keeps Acrylatpolymer-Polysaccharide.
Verabreichungskapseln gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen können mittels einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, von denen vielen auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind.
Bei einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung sind die nützlichen Wirkstoffe, die in der zweiten Kammer enthalten sind, fließfähige Zusammensetzungen, wie z. B. Flüssigkeiten, Suspensionen oder Aufschlämmungen, und werden in die Kapsel gefüllt, nachdem der osmotische Wirkstoff und der Kolben eingesetzt wurden. Alternativ dazu können solche fließfähigen Zusammensetzungen mit einer Nadel durch einen Schlitz in dem Stopfen eingespritzt werden, wodurch ein Füllen ohne Luftblasen ermöglicht wird. Noch weitere Alternativen können alle der großen Vielzahl von Verfahren sein, die aus dem Stand der Technik zum Ausbilden von Kapseln zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind.
Lebewesen, denen Arzneimittel unter Verwendung der erfindungsgemäßen Systeme verabreicht werden können, schließen Menschen und andere Lebewesen ein. Die Erfindung ist von besonderem Interesse für die Anwendung bei Menschen und Haus-, Sport- und Nutztieren, und insbesondere Säugetieren. Für die Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen an Tiere können die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal oder an jeder beliebigen anderen Stelle in einer biologischen Umgebung implantiert werden, an der wäßrige Körperflüssigkeiten vorhanden sind, um den osmotischen Motor zu aktivieren.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind auch in Umgebungen außerhalb der physiologischen oder wäßrigen Umgebungen von Nutzen. Beispielsweise können die Vorrichtungen in intravenösen Systemen (beispielsweise angebracht an einer IV-Pumpe bzw. einem Beutel oder an einer IV-Flasche) verwendet werden, um nützliche Wirkstoffe an Lebewesen, insbesondere an Menschen, zu verabreichen. Ebenso können sie u.a. in Blut-Oxygenatoren, zur Nierendialyse und zur Elektrophorese eingesetzt werden. Darüber hinaus können Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung im Bereich der Biotechnologie eingesetzt werden, beispielsweise zum Verabreichen von Nährstoffen und Wachstumsregulatoren an Zellkulturen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von nützlichen Wirkstoffen im allgemeinen, die jegliche physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz umfassen. Der nützliche Wirkstoff kann jeder beliebige Wirkstoff sein, der dafür bekannt ist, an einen Menschen oder an ein Tier verabreicht zu werden, wie z. B. Arzneimittelwirkstoffe, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe oder dergleichen. Der nützliche Wirkstoff kann auch ein Wirkstoff sein, der an andere Arten von wäßrigen Umgebungen verabreicht wird, wie z. B. Becken, Tanks, Speicher und dergleichen. Unter den Arten von Wirkstoffen, die auf diese Beschreibung zutreffen, sind Biocide, Sterilisationsmittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsmittelzusätze, Sterilantien, Fertilitätshemmer und Fertilitätsförderer.
Arzneimittelwirkstoffe, die durch die vorliegende Erfindung verabreicht werden können, umfassen Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatten unwillkürlichen Muskeln, das Blutkreislaufsystem, die synoptischen Stellen, die Neuroeffektor-Verbindungsstellen, das endokrine System und das Hormonsystem, das immunologische System, das reproduktive System, das Skelettsystem, das autakoide System, das Verdauungs- und Ausscheidungssystem, das Histaminsystem und das Zentralnervensystem wirken. Geeignete Wirkstoffe können beispielsweise ausgewählt werden aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynukleotiden, Nukleoproteinen, Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden, Analgesika, Lokalanästhetika, Antibiotika, entzündungshemmenden Corticosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analogen dieser Arten.
Beispiele für Arzneimittel, die durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen verabreicht werden können, umfassen u.a. Prochlorperazin-Edisylat, Ferrosulfat, Aminocapronsäure, Mecamylamin-Hydrochlorid, Procainamid-Hydrochlorid, Amphe tamin-Sulfat, Methamphetamin-Hydrochlorid, Benzamphetamin-Hydrochlorid, Isoproterenol-Sulfat, Phenmetrazin-Hydrochlorid, Betanechol-Chlorid, Methacholin-Chlorid, Pilocarpin-Hydrochlorid, Atropin-Sulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-Hydrochlorid, Methylphenidat-Hydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexin-Hydrochlorid, Diphenidol, Meclizin-Hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazinmaleat, Anisindion, Dephenadion-Erythrityl-Tetranitrat, Digoxin, Diisopropylfluorphosphat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chloropropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-Aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-Acetat, Cortisonacetat, Dexamethason und seine Derivate, wie z. B. Betamethason, Triamcinolon, Methyltestosteron, 17-S-Estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-Methylether, Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Ferrolactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Capropril, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenbufen, Fuprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamin, Flufenamin, Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril, Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und Peptide, die, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind, Insulin, Colchicin, Glucagon, Thyrotropin, Parathormone und Hypophysenhormone, Calcitonin, Renin, Prolactin, Corticotrophin, Thyrotropin, Follitropin, Choriongonadotropin, Gonadoliberin, Rindersomatotropin, Schweinesomatotropin, Oxytocin, Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin, Luteinisierungshormon, LHRH, LHRH-Agonisten und Antagonisten, Leuprolid, Interferone, Interleukine, Wachstumshormone, wie z. B. menschliche Wachstumshormone, Rinderwachstumshormone und Schweinewachstumshormone, Fertilitätsinhibitoren, wie z. B. die Prostaglandine, Fertilitätspromotoren, Wachstumsfaktoren, Blutgerinnungsfaktoren und Human-Pancreashormon-Ausschüttungsfaktoren, analoge Substanzen und Derivate dieser Verbindungen und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen oder deren Analoge und Derivate einschließen.
Der nützliche Wirkstoff kann in der vorliegenden Erfindung in einer großen Vielzahl von chemischen und physikalischen Formen vorliegen, wie z. B. Feststoffe, Flüssigkeiten und Aufschlämmungen. Auf molekularer Ebene können die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molukularkomplexe und pharmazeutisch zulässige Salze mit Säurezugaben und Basenzugaben, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Laurylate, Oleate und Salicylate, einschließen. Für Säureverbindungen können Metallsalze, Amine oder organische Kationen verwendet werden. Derivate, wie z. B. Ester, Ether und Amide können ebenso verwendet werden. Ein aktiver Wirkstoff kann für sich oder mit anderen aktiven Wirkstoffen vermischt verwendet werden.
Gemäß anderen Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichungsvorrichtung unterschiedliche Formen annehmen. Beispielsweise kann der Kolben durch ein flexibles Element, wie z. B. eine Membran, eine Trennwand, ein Kissen, ein Flachmaterial, ein Sphäroid oder eine steife Metallegierung, ersetzt und aus einer beliebigen Anzahl von trägen Materialien hergestellt werden. Darüber hinaus kann die osmotische Vorrichtung ohne den Kolben funktionieren, indem zwischen dem osmotischen Wirkstoff/Fluidzusatz und dem nützlichen Wirkstoff einfach eine Trennfläche vorgesehen wird.

Claims

Verabreichungsvorrichtung umfassend: eine Kapsel mit einer Öffnung, wobei die Kapsel einen nützlichen Wirkstoff und einen osmotischen Wirkstoff enthält, wobei mindestens ein Abschnitt der Kapsel gegenüber einem Fluid aus einer äußeren Umgebung durchlässig ist, um dem Fluid zu gestatten, durch Osmose in die Kapsel zu fließen, um in der Kapsel einen osmotischen Druck zu erzeugen, Mittel zum Ausüben des osmotischen Druckes auf den nützlichen Wirkstoff, und einen flexiblen Stopfen, der zumindest teilweise in der genannten Öffnung der Kapsel angeordnet ist, wobei mindestens ein Abschnitt dieses in der Öffnung angeordneten flexiblen Stopfens durch das Ausüben einer Druckkraft in einem Kompressionszustand ist, wobei dieser flexible Stopfen in sich mindestens eine Schlitzöffnung hat, die mit der Kapsel in Fluidverbindung steht, wobei die Schlitzöffnung verschlossen wird, wenn ein Druck des nützlichen Wirkstoffes kleiner als ein vorgegebener Druck ist, wobei diese Schlitzöffnung einen Abschnitt hat, der der genannten Druckkraft nicht ausgesetzt ist.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Kapsel die genannte Druckkraft auf den genannten Abschnitt des flexiblen Stopfens ausübt, um den Kompressionszustand zu erzeugen.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der flexible Stopfen einen äußeren Abschnitt enthält, der sich außerhalb der genannten Öffnung erstreckt, wobei dieser äußere Abschnitt wenigstens einen Abschnitt der Schlitzöffnung enthält.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein rohrförmiges Element, das zumindest teilweise in der Kapsel angeordnet ist, wobei dieses rohrförmige Element die Kompressionskraft auf den genannten Abschnitt des flexiblen Stopfens ausübt, um den Kompressionszustand zu erzeugen.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Schlitzöffnung außerhalb der Kapsel angeordnet ist.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Schlitzöffnung innerhalb der Kapsel angeordnet ist.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der flexible Stopfen eine Öffnung enthält, die ein Rohr aufnimmt, wobei das Rohr den Stopfen radial nach außen drückt, um eine Dichtung zwischen dem Stopfen und der Kapsel zu bilden.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der gegenüber einem Fluid durchlässige Abschnitt der Kapsel eine Membran enthält.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Abschnitt des flexiblen Stopfens, der zumindest teilweise in der Öffnung angeordnet ist, eine Aussparung enthält, wobei diese Aussparung eine Wand hat, die bezüglich einer Fließrichtung des nützlichen Wirkstoffes in einem spitzen Winkel angeordnet ist, derart, daß der Fluß des nützlichen Wirkstoffes eine nach außen gerichtete radiale Kraft auf das flexible Element ausübt.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Wand der Aussparung die Form eines Kegel hat, wobei die Schlitzöffnung die Spitze des Kegels schneidet.
Verabreichungsvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der flexible Stopfen eine Vielzahl von Schlitzöffnungen enthält.
Verabreichungsvorrichtung umfassend: eine Kapsel, die einen nützlichen Wirkstoff und einen osmotischen Wirkstoff enthält, wobei ein Abschnitt der Kapsel gegenüber einem Fluid aus einer äußeren Umgebung durchlässig ist, um den Fluid zu gestatten, durch Osmose in die Kapsel zu fließen, um in der Kapsel einen osmotischen Druck zu erzeugen, Mittel zum Ausüben des osmotischen Druckes auf den nützlichen Wirkstoff, und einen flexiblen Stopfen, der zumindest teilweise in der Kapsel angeordnet ist und in sich wenigstens eine Schlitzöffnung mit einer sich verändernden Querschnittsfläche hat, wobei diese Schlitzöffnung zumindest teilweise außerhalb der Kapsel angeordnet ist.