DE69830341T2 - Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die die Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES hemmen und daher zur Verwendung als entzündungshemmende Mittel geeignet sind. Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Derivate oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Einen wichtigen Bestandteil des Entzündungsprozesses bildet die Migration und Aktivierung von ausgewählten Leukozytenpopulationen aus dem Kreislauf und ihre Anreicherung im betroffenen Gewebe. Die Idee des Leukozytentransports ist nicht neu, hat aber in letzter Zeit nach der Entdeckung und Charakterisierung der Selektin- und Integrin-Familien von Adhäsionsmolekülen und der großen Familie selektiver chemotaktischer Zytokine, die unter der Bezeichnung Chemokine bekannt sind, eine Renaissance erlebt. Chemokin-Rezeptoren werden auf Leukozyten exprimiert und verarbeiten die Signale nach der Bindung des Chemokins, wodurch derartige Signale schließlich in Migration oder Aktivierung der Leukozyten zur Quelle des Chemokins hin transduziert werden. Durch die Regulierung der Migration und Aktivierung von Leukozyten aus dem peripheren Blut zu extravaskulären Stellen in Organen, Haut, Gelenken oder Bindegewebe spielen Chemokine eine kritische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Wirtsverteidigung sowie bei der Entwicklung der Immunantwort.
  • Ursprünglich wurde die Chemokin-Molekülfamilie in zwei Gruppen eingeteilt: die C-X-C-Unterfamilie und die C-C-Unterfamilie. Das charakteristische Merkmal beider dieser Unterfamilien ist die Gegenwart von vier Cysteinresten in hochkonservierten Positionen in den Molekülen. In der C-C-Chemokin-Unterfamilie sind die ersten beiden Reste einander benachbart, während die Cysteinreste in der C-X-C-Unterfamilie durch einen einzigen Aminosäurerest getrennt sind. Die neuere Beschreibung eines C-Chemokins scheint insofern eine neue Chemokinfamilie zu repräsentieren, als dem C-Chemokin zwei der vier in der C-C-Unterfamilie oder der C-X-C-Unterfamilie vorliegenden Cysteinreste fehlen.
  • Ein Mitglied der C-C-Chemokin-Unterfamilie ist MIP-1α (Macrophage Inflammatory Protein-1α). Es wird durch Zellen wie Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, Neutrophile und Fibroblasten exprimiert. Eine neuere Studie (siehe Karpus, W. J. et al., J. Immunol. (1995), Band 155, S. 5003-5010) liefert einen überzeugenden in-vivo-Nachweis für das Konzept, daß MIP-1α in einem EAE-Mausmodell (EAE = experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis) der multiplen Sklerose eine Rolle spielt. Bei multipler Sklerose handelt es sich um eine durch T- und B-Lymphozyten und Makrophagen vermittelte Autoimmunerkrankung, die zu einer ausgedehnten Entzündung und Demyelinisierung von weißer Substanz im Zentralnervensystem führt. Die Studie zeigte, daß MIP-1α-Antikörper die Entwicklung von Erst- und Rückfallerkrankung sowie die Infiltration von mononuklearen Zellen in das Zentralnervensystem verhinderten. Durch die Behandlung mit den Antikörpern konnte auch die Schwere der andauernden klinischen Erkrankung gemildert werden. Aus diesen Ergebnissen wurde geschlossen, daß MIP-1α eine wichtige Rolle bei der Ätiologie von multipler Sklerose spielt. Außerdem demonstrierte eine andere Studie (siehe Godiska, R. et al., J. Neuroimmunology (1995), Band 58, S. 167-176) für eine Reihe von Chemokinen, einschließlich MIP-1α, eine Heraufregulierung von mRNA in den Läsionen und dem Rückenmark von SJL-Mäusen (einem Stamm von Mäusen, die für Th1-Erkrankungen wie EAE empfänglich sind) im Verlauf von akuter EAE.
  • Ein weiteres Mitglied der C-C-Chemokin-Unterfamilie ist RANTES (bei dem Namen RANTES handelt es sich um ein Akronym, das sich von einigen der ursprünglich beobachteten und vorhergesagten Eigenschaften des Proteins und seines Gens ableitete: Regulated upon Activated Normal T cell Expressed presumed Secreted). Es hat sich erwiesen, daß verschiedenste Gewebe RANTES in einem ähnlichen Muster wie MIP-1α exprimieren. Es gibt überzeugende Beweise für die Verbindung von RANTES mit der Abstoßung von Organtransplantaten, insbesondere Nieren. An der Infiltration von mononuklearen Zellen in das Interstitium von Organtransplantaten erkennt man eine akute zelluläre Abstoßung. Dieses Zellinfiltrat besteht hauptsächlich aus T-Zellen, Makrophagen und Eosinophilen. Bei einer Studie der RANTES-Expression bei der akuten Abstoßung eines Nierenallotransplantats wurde festgestellt, daß RANTES-mRNA in infiltrierenden mononuklearen Zellen und renalen Tubulusepithelzellen exprimiert wird und RANTES selbst an der Endotheloberfläche des Mikrogefäßsystems im abstoßenden Transplantat gebunden ist (siehe Pattison. J. et al., Lancet (1994), Band 343, S. 209-211, und Wiedermann, C. J. et al., Curr. Biol. (1993), Band 3, S. 735-739).
  • Eine Reihe von Studien liefert auch Anhaltspunkte dafür, daß die anomale Produktion von RANTES an der Weiterentwicklung von rheumatoider Arthritis beteiligt ist (siehe Rathanaswami, P. et al., J. Biol. Chem. (1993), Band 268, S. 5834-5839, und Snowden, N. et al., Lancet (1994), Band 343, S. 547-548). Bei der rheumatoiden Arthritis handelt es sich um eine chronische entzündliche Erkrankung, die zum Teil durch eine Infiltration von Memory-T-Lymphozyten und Monozyten gekennzeichnet ist, die vermutlich durch von entzündeten Geweben freigesetzte chemotaktische Faktoren vermittelt wird.
  • Darüber hinaus liefern andere Studien überzeugende Beweise dafür, daß RANTES an der Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis beteiligt ist (siehe Barnes, D. A. et al., J. Clin. Invest. (1998, im Druck), und Plater-Zyberk, C. A. et al., Immunol. Lett: (1997), Band 57, S. 117-120). So wird beispielsweise bei einem AIA-Modell (AIA = Adjuvans-induzierte Arthritis) bei der Ratte die Krankheitsentwicklung bei für AIA induzierten Ratten durch RANTES-Antikörper stark herabgesetzt.
  • Diese und andere Studien liefern überzeugende Beweise dafür, daß bei EAE-Modellen der multiplen Sklerose die MIP-1α-Niveaus erhöht werden und daß bei rheumatoider Arthritis und Abstoßung von Nierentransplantaten die RANTES-Niveaus erhöht werden (siehe z.B. Glabinski, A. R. et al., Am. J. Pathol. (1997), Band 150, S. 617-630; Glabinski, A. R. et al., Methods. Enzymol. (1997), Band 288, 182-190; und Miyagishi R. S. et al., J. Neuroimmunol. (1997), Band 77, S. 17-26). Darüber hinaus sind diese Chemokine, wie oben beschrieben, Chemoattraktanten für T-Zellen und Monozyten, bei denen es sich um die Hauptzelltypen handelt, die an der Pathophysiologie dieser Erkrankungen beteiligt sind. Daher wäre jedes Molekül, das die Aktivität eines dieser Chemokine hemmt, bei der Behandlung dieser Erkrankungen vorteilhaft und würde daher zur Verwendung als entzündungshemmendes Mittel geeignet sein.
  • Verwandte Offenbarungen
  • Piperazinderivate ähnlichen Typs wie die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Literatur zur Verwendung für verschiedenste pharmazeutische Indikationen bekannt, insbesondere als kardiotonische, neurotropische oder entzündungshemmende Mittel. So werden beispielsweise in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 702 010 (Adir) bestimmte Piperazinderivate zur Verwendung als Zentralnervensystem-Depressiva und bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen immunologischen Ursprungs, wie Arthritis und intestinalem Peristaltismus, beschrieben. In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 655 442 (Fujisawa) werden ähnliche Piperazinderivate als Tachykinin-Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, beschrieben. In der tschechischen veröffentlichten Patentanmeldung 260089 und einem verwandten Aufsatz, Valenta, V. et al., Collection Czechoslovak Chem. Commun. (1987), Band 52, S. 3013-3023, werden Piperazinderivate als potentielle neurotropische und kardiovaskuläre Mittel beschrieben. In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0252422 (Mitsubishi) und der veröffentlichten deutschen Patentanmeldung 3614363 (Hoechst) werden Piperazinderivate zur Verwendung als kardiotonische Mittel beschrieben. In der europäischen veröffentlichten Patentanmeldung 0 190 685 (G. D. Searle) werden Piperazinderivate beschrieben, die den 5-Lipoxygenase-Weg der Arachidonsäurekaskade blockieren und daher zur Verwendung bei der Behandlung von allergischen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen sowie Entzündungen geeignet sind. In der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO 96/34864 (Schering Plough) werden Piperazinderivate zur Verwendung als Neurokinin-Antagonisten beschrieben.
  • Auf alle obigen Literaturstellen wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
  • In keiner der obigen Literaturstellen werden die hier beschriebenen Piperazinderivate oder ihre Eignung zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen beim Menschen durch Hemmung der Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES beschrieben.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die die Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES hemmen und daher zur Verwendung als pharmakologische Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen beim Menschen geeignet sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der folgenden Formel (Ic):
    Figure 00060001
    worin:
    Y für ein pharmazeutisch unbedenkliches Gegenion steht;
    R1b für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Oxo, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Azido-(C1-C8)-alkyl, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind;
    R2 für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio- (C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-Cg)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Akkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)- alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind;
    R3 für ein carbocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Amino-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Mono-(C1-C8)-alkylamino)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)thio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkylamino, Heterocyclylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1- C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylsulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy)-carbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, (Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Carboxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Amino-(C1-C8)-alkyl)-aminocarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Hydroxyamidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, (Mono-(C1-C8)-alkyl)(mono(phenyl- oder -naphthyl))ureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Di(phenyl- oder -naphthyl)ureido, (Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonyl)ureido, Ureido-(C1-C8)- alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, (Halogen-(C1-C8)-alkyl)-((C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Glycinamido, Mono-(C1-C8)-alkylglycinamido, Aminocarbonylglycinamido, ((C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-glycinamido, (Aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylglycinamido, ((Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, Glycinamido-(C1-C8)-alkyl, Alaninamido, Mono-(C1-C8)-alkylalaninamido, Alaninamido-(C1-C8)-alkyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind, substituiert ist;
    oder R3 für ein 3-15gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht und durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Nitro, Cyano, Halogen- (C1-C8)-alkoxy, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl und Glycinamido ausgewählt sind, substituiert ist;
    R4 für -O-, -N(R7)-, -C(R8)2- oder eine Bindung steht;
    R5 für eine (C1-C8)-Alkylenkette oder eine (C1-C8)-Alkylidenkette, oder für den Fall, daß R4 für eine Bindung steht, für eine gegebenenfalls durch (Phenyl oder Naphthyl) oder -N(R7)2 substituierte (C1-C8)-Alkylidenkette steht;
    R6 für -C(O)-, -C(S)-, -CH2- oder eine Bindung steht;
    R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
    R8 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino (C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl und Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl ausgewählt ist und
    R9 für (C1-C8)-Alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, oder (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl steht;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -N(R7)- steht, R3 kein heterocyclisches Ringsystem mit 4-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und einem einzigen Stickstoffatom besteht, sein kann;
    als einzelnes Stereoisomer oder Stereoisomerengemisch; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ic) gemäß obiger Beschreibung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, bei dem man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ic) gemäß obiger Beschreibung verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden Verbindungen der folgenden Formel (Id):
    Figure 00160001
    worin:
    R1b für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Oxo, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)- alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Azido-(C1-C8)-alkyl, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind;
    R3 für ein carbocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Amino-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Mono-(C1-C8)-alkylamino)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)thio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkylamino, Heterocyclylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cyclo alkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylsulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl)-((C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy)carbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, (Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)-aminocarbonyl, (Carboxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Amino-(C1-C8)-alkyl)-aminocarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Hydroxyamidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, (Mono-(C1-C8)-alkyl)(mono(phenyl- oder -naphthyl))ureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Di(phenyl- oder -naphthyl)ureido, (Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonyl)ureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, (Halogen-(C1-C8-alkyl)-((C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Glycinamido, Mono-(C1-C8)-alkylglycinamido, Aminocarbonylglycinamido, ((C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-glycinamido, (Aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylglycinamido, ((Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, Glycinamido-(C1-C8)-alkyl, Alaninamido, Mono-(C1-C8)-alkylalaninamido, Alaninamido-(C1-C8)-alkyl, 3-15 gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind, substituiert ist;
    oder R3 für ein heterocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl und Glycinamido ausgewählt sind, substituiert ist;
    R4 für -O-, -N(R7)-, -C(R8)2- oder eine Bindung steht;
    R5 für eine (C1-C8)-Alkylenkette oder eine (C1-C8)-Alkylidenkette, oder für den Fall, daß R4 für eine Bindung steht, für eine gegebenenfalls durch (Phenyl oder Naphthyl) oder -N(R7)2 substituierte (C1-C8)-Alkylidenkette steht;
    R6 für -C(O)-, -C(S)-, -CH2- oder eine Bindung steht;
    R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkyccarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
    R8 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl carbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl und Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl ausgewählt ist und
    R10 für 3-15gliedriges Heterocyclyl steht, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus, Hydroxy, Mercapto, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C8)-alkyl, Phenyl-(C2-C8)-alkenyl, (C1-C8)-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Formyl, Nitro, Cyano, Amidino, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Phenoxy-(C1-C8)-alkyl, Phenyl-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Monophenylamino, Monophenyl-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Monophenylamino-(C1-C8)-alkyl, Monophenyl-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monophenylureido und Monobenzylureido ausgewählt sind, substituiert ist;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -N(R7)- steht, R3 nicht für ein heterocyclisches Ringsystem mit 4-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und einem einzigen Stickstoffatom besteht, stehen kann; und mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -C(R8)2 oder eine Bindung steht, R3 nicht für ein verbrücktes gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit 7-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und zwei Stickstoffatomen besteht, stehen kann; und mit der Maßgabe, daß R10 nicht für Methylendioxyphenyl stehen kann; und mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R1b nicht für Wasserstoff steht, -R4-R5-R6- nicht für -CH2- stehen kann;
    als einzelnes Stereoisomer oder Stereoisomerengemisch; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Id) gemäß obiger Beschreibung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, bei dem man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Id) gemäß obiger Beschreibung verabreicht.
  • NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen haben die folgenden Begriffe die angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt:
    „Alkyl" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, nicht ungesättigt ist und eins bis acht Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (iso-Propyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (t-Butyl), n-Heptyl und dergleichen.
  • „Alkylcarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl und dergleichen.
  • „Alkylcarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Acetyl)methyl, 2-(Acetyl)ethyl, 4-(Ethylcarbonyl)butyl und dergleichen.
  • „Alkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Acetylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino und dergleichen.
  • „(Alkylcarbonyl)(alkyl)amino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(Ra)-C(O)-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. N-Methyl-N-acetylamino, N-Ethyl-N-(ethylcarbonyl)amino und dergleichen.
  • „Alkylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)C(O)-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Acetylaminomethyl, 2-(Acetylamino)ethyl, 4-(Ethylcarbonylamino)butyl und dergleichen.
  • „(Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-C(O)-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (N-Methyl-N-acetylamino)methyl, 2-(N-Ethyl-N-(ethylcarbonyl)amino)propyl und dergleichen.
  • „Alkylthio" bezieht sich auf einen Rest der Formel -S-Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und dergleichen.
  • „Alkylsulfinyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -S(O)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl und dergleichen.
  • „Alkylsulfonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -S(O)2Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und dergleichen.
  • „Alkylthioalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-S-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Ethylthiopropyl und dergleichen.
  • „Alkylsulfinylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-S(O)-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfinylmethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Ethylsulfinylpropyl und dergleichen.
  • „Alkylsulfonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-S(O)2-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfonylmethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Ethylsulfonylpropyl und dergleichen.
  • „Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-S(O)2-Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, iso-Propylsulfonylamino und dergleichen.
  • „Alkylsulfonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-S(O)2-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylsulfonylaminomethyl, 2-(Ethylsulfonylamino)ethyl, 3-(iso-Propylsulfonylamino)propyl und dergleichen.
  • „(Alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-S(O)2-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methylsulfonyl)(methyl)aminomethyl, 2-((Ethylsulfonyl)(methyl)amino)ethyl, 3-((iso-Propylsulfonyl)(ethyl)amino)propyl und dergleichen.
  • „Alkenyl" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, mindestens eine Doppelbindung enthält und zwei bis acht Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Ethenyl, Prop-1-enyl, But-1-enyl, Pent-1-enyl, Penta-1,4-dienyl und dergleichen.
  • „Alkenylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-Rc, worin Rc für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Ethenylcarbonylamino, Prop-2-enylcarbonylamino, But-2-enylcarbonylamino und dergleichen.
  • „Alkinyl" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, mindestens eine Dreifachbindung enthält und zwei bis acht Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Ethinyl, Prop-1-inyl, But-1-inyl, Pent-1-inyl, Pent-3-inyl und dergleichen.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy (iso-Propoxy), n-Butoxy, n-Pentoxy, 1,1-Dimethylethoxy (t-Butoxy) und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxycarbonylmethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-OC(O)-Ra-ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxymethylcarbonyloxymethyl, 2-(2-(2-(Ethoxy)ethylcarbonyloxy)ethyl)ethyl, 2-(3-(2-(Ethoxy)ethylcarbonyloxy)propyl)ethyl und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonyl)(alkyl)amino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(Ra)(C(O)ORa), worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. N-Methyl-N-methoxycarbonylamino, N-Ethyl-N-ethoxycarbonylamino und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-(Ethoxycarbonylamino)ethyl, iso-Propoxycarbonylaminomethyl und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonyl)(alkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)(C(O)ORa), worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. N-Methyl-N-methoxycarbonylaminomethyl, 2-(N-Ethyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl und dergleichen.
  • „(Alkoxy)aralkyl" bezieht sich auf einen Aralkylrest, in dem die Alkylgruppe durch einen Alkoxyrest gemäß obiger Definition substituiert ist, z.B. 2-Phenyl-1-methoxyethyl, Phenyl(methoxy)methyl und dergleichen.
  • „Alkoxyalkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-Ra-O-Ra, worin Ra jeweils für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxymethylcarbonylamino, Ethoxyethylcarbonylamino, Methoxyethylcarbonylamino und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonylalkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino, Methoxycarbonylmethylcarbonylamino, (2-Ethoxycarbonylethyl)carbonylamino, (2-Methoxycarbonylethyl)carbonylamino und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonylalkylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Ethoxycarbonylmethylcarbonylaminomethyl, 2-(Methoxycarbonylmethylcarbonylamino)ethyl, 1-((2-Ethoxycarbonylethyl)carbonylamino)ethyl, (2-Methoxycarbonylethyl)carbonylaminomethyl und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonylalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methoxycarbonylmethyl)aminocarbonyl, (2-(Ethoxycarbonyl)ethyl)aminocarbonyl, (1-(Methoxycarbonyl)ethyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonylalkyl)ureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das Stickstoffatom, an das -Ra-C(O)-ORa gebunden ist, mit „N" bezeichnet ist, z.B. (Ethoxycarbonylmethyl)ureidomethyl, (2-(Ethoxycarbonyl)ethyl)ureidomethyl, 2-((2-(Ethoxycarbonyl)ethyl)ureido)ethyl und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonylalkylcarbonyl)(alkyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Ra-C(O)-ORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methoxycarbonylmethylcarbonyl)(methyl)glycinamido, ((2-Ethoxycarbonylethyl)carbonyl)(ethyl)glycinamido und dergleichen.
  • „(Alkoxyalkylcarbonyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methoxyacetyl)glycinamido, (Ethoxyacetyl)glycinamido und dergleichen.
  • „Alkylenkette" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, nicht ungesättigt ist und eins bis acht Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen und dergleichen.
  • „Alkylidenkette" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und eins bis acht Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Ungesättigtheit ausschließlich in Form von Doppelbindungen vorliegt und zwischen dem ersten Kohlenstoffatom der Kette und dem Rest des Moleküls eine Doppelbindung vorliegen kann, z.B. Ethyliden, Propyliden, n-Butyliden und dergleichen.
  • „Amino" bezieht sich auf den Rest -NH2.
  • „Aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaNH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Aminopropyl und dergleichen.
  • „Aminoalkylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-Ra-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Aminomethylamino, (2-Aminoethyl)amino, (2-Aminopropyl)amino und dergleichen.
  • „Aminoalkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORa-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B Aminomethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Aminopropoxy, 4-Aminobutoxy und dergleichen.
  • „Aminocarbonyl" bezieht sich auf den Rest -C(O)NH2.
  • „Aminocarbonylglycinamido" bezieht sich auf den Rest der Formel N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-NH2.
  • „(Aminocarbonyl)(alkyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und der Stickstoff mit dem Ra-Substituenten mit „N" bezeichnet wird, z.B. (Aminocarbonyl)(N'-methyl)glycinamido, (Aminocarbonyl)(N'-ethyl)glycinamido und dergleichen.
  • „Aminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Aminocarbonylmethyl, 2-(Aminocarbonyl)ethyl, 2-(Aminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „(Aminocarbonylalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Aminocarbonylmethyl)aminocarbonyl, (2-Aminocarbonylethyl)aminocarbonyl, (1-Aminocarbonylelhyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „(Aminoalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Aminomethyl)aminocarbonyl, (2-Aminoethyl)aminocarbonyl, (1-Aminoethyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Amidino" bezieht sich auf den Rest -C(NH)NH2.
  • „Aryl" bezieht sich auf einen Phenyl- oder Naphthylrest. Sofern in der Beschreibung nicht ausdrücklich anders angegeben, soll der Begriff „Aryl" oder das Präfix „Ar-" (wie in „Aralkyl") auch Arylreste einschließen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Alkoxy, Phenoxy, Phenylalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Formyl, Nitro, Cyano, Amidino, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monophenylamino, Monophenylalkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monophenylaminoalkyl, Monophenylalkylaminoalkyl, Alkylcarbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, wie hierin definiert, substituiert sind.
  • „Arylcarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylcarbonyl und Naphthalin-2-ylcarbonyl und dergleichen.
  • „Arylcarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylcarbonylmethyl, 2-(Phenylcarbonyl)ethyl, 3-(Naphthalin-2-ylcarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Arylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (4-Methoxyphenyl)carbonylaminomethyl, 2-((4-Fluorphenyl)carbonylamino)ethyl, 1-((4-Chlorphenyl)carbonylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Arylsulfonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -S(O)2-Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylsulfonyl, (4-Chlorphenyl)sulfonyl, (3-Nitrophenyl)sulfonyl und dergleichen.
  • „Arylsulfonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-S(O)2-Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylsulfonylamino, (4-Chlorphenyl)sulfonylamino, (4-Fluorphenyl)sulfonylamino, (3-Nitrophenyl)sulfonylamino und dergleichen.
  • „Arylsulfonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-S(O)2-Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylsulfonylaminomethyl, (4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl, 2-((4-Fluorphenyl)sulfonylamino)ethyl, 1-((3-Nitrophenyl)sulfonylamino)ethyl und dergleichen.
  • „(Arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-S(O)2-Rb, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Phenylsulfonyl)(methyl)aminomethyl, ((4-Chlorphenyl)sulfonyl) (ethyl)aminomethyl, 2-(((4-Fluorphenyl)sulfonyl)(methyl)amino)ethyl, 1-(((3-Nitrophenyl)sulfonyl)(ethyl)amino)ethyl und dergleichen.
  • „(Alkoxycarbonylaminoalkylcarbonyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Ethoxycarbonylaminocarbonyl)glycinamido, (Methoxycarbonylaminocarbonyl)glycinamido und dergleichen.
  • „Arylcarbonylglycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylcarbonylglycinamido, (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)carbonylglycinamido, (4-Fluorphenyl)carbonylglycinamido und dergleichen.
  • „(Arylcarbonyl)(alkyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das Stickstoffatom, an das der Ra-Rest gebunden ist, mit „N" bezeichnet wird, z.B. (Phenylcarbonyl)(N'-methyl)glycinamido, ((4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)carbonyl)(N'-ethyl)glycinamido, ((4-Fluorphenyl)carbonyl)(N'-methyl)glycinamido und dergleichen.
  • „Aralkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaRb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyl und dergleichen.
  • „Aralkylcarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-Rd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylcarbonyl, 1-(Phenyl)ethylcarbonyl und dergleichen.
  • „Aralkylcarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)Rd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylcarbonylmethyl, 2-(1-(Phenyl)ethylcarbonyl)ethyl und dergleichen.
  • „Aralkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RcRb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition und Rc für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. 3-Phenylpropylid-1-enyl und dergleichen.
  • „Aryloxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenoxy und Naphthoxy und dergleichen.
  • „Aralkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • „Aralkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)ORd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxycarbonylmethyl, 2-(Benzyloxycarbonyl)ethyl, 3-((Naphthalin-2-yl)oxy)carbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Aryloxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-ORb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenoxymethyl, 2-(Phenoxy)ethyl, 3-(Phenoxy)propyl und dergleichen.
  • „Aryloxyalkylcarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-OC(O)-Ra-ORb, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B.
  • Phenoxymethylcarbonyloxymethyl, (2-Phenoxyethyl)carbonyloxymethyl, 3-((2-Phenoxyethyl)carbonyloxy)propyl und dergleichen.
  • „Aralkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxy und dergleichen.
  • „Aralkoxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-ORd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxymethyl, 2-Phenylethoxymethyl und dergleichen.
  • „Aralkoxyalkylcarbonyloxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-OC(O)-Ra-ORd, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxymethylcarbonyloxymethyl, (2-(Phenyl)ethoxymethyl)carbonyloxymethyl, 2-((2-(Phenyl)ethoxymethyl)carbonyloxy)ethyl und dergleichen.
  • „Alkoxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaORa, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl und dergleichen.
  • „Alaninamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2.
  • „Alaninamidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Alaninamidomethyl, 2-(Alaninamido)ethyl, 1-(Alaninamido)ethyl, 3-(Alaninamido)propyl und dergleichen.
  • „Azidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N3, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. 2-Azidoethyl, 3-Azidopropyl, 2-Azidopropyl, 4-Azidobutyl und dergleichen.
  • „Benzyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -CH2-Rh, worin Rh für einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkenyl, Nitro, Cyano, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl ausgewählte Substituenten substituierten Phenylrest steht.
  • „Benzylcarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-CH2-Rh, worin Rh für einen Phenylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (4-Methoxybenzyl)carbonyl, (3-Fluorbenzyl)carbonyl und dergleichen.
  • „Carboxy" bezieht sich auf den Rest -C(O)OH.
  • „Carboxyalkyl" bezieht sich auf den Rest der Formel -Ra-C(O)OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dergleichen.
  • „(Carboxyalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Carboxymethyl)aminocarbonyl, (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl, (1-Carboxyethyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Carbocyclisches Ringsystem" bezieht sich auf einen stabilen Rest eines 3- bis 15gliedrigen Rings, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann es sich bei dem Rest des carbocyclischen Ringsystems um ein mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem handeln, das annelierte oder verbrückte Ringsysteme enthalten kann, und das Ringsystem kann teilweise oder vollständig gesättigt oder aromatisch sein, und die Kohlenstoffatome im Ringsystem können gegebenenfalls oxidiert sein. Beispiele für derartige Reste carbocyclischer Ringsysteme sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Norbornan, Norbornen, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octan, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dergleichen.
  • „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen stabilen 3- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Rest, der gesättigt ist und aussschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Decalinyl und dergleichen. Sofern in der Beschreibung nicht ausdrücklich anders vermerkt, soll der Begriff „Cycloalkyl" Cycloalkylreste umfassen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Alkoxy, Carboxy, Phenyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sind.
  • „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, 3-Cyclohexylpropyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylamino" bezieht sich auf einen Rest dr Formel N(H)-Re, worin Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclohexylamino und dergleichen.
  • „Cycloalkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyclopropylaminomethyl, 2-(Cyclobutylamino)ethyl, Cyclohexylaminomethyl und dergleichen.
  • „(Cycloalkylalkyl)amino bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-Ra-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Defintion steht, z.B. (Cyclopropylmethyl)amino, (2-Cyclobutylethyl)amino, (3-Cyclohexylpropyl)amino und dergleichen.
  • „(Cycloalkylalkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-Ra-Re, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Cyclopropylmethyl)aminomethyl, 2-((2-Cyclobutylethyl)amino)ethyl, (3-Cyclohexylpropyl)aminomethyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Re, worin Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyclopropylcarbonylamino, (2-Phenylcyclopropyl)carbonylamino, Cyclohexylcarbonylamino, 4-Cyanodecalinylcarbonylamino, Cyclopentylcarbonylamino und dergleichen.
  • „Cycloalkylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)-N(H)-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyclopropylcarbonylaminomethyl, 2-((2-Phenylcyclopropyl)carbonylamino)ethyl, 1-(Cyclohexylcarbonylamino)ethyl, (3-Phenylcyclopentyl)carbonylaminomethyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylalkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Cyclopropylmethyl)carbonylamino, ((2-Phenylcyclopropyl)methyl)carbonylamino, (2-Cyclohexylethyl)carbonylamino, (1-Cyclohexylethyl)carbonylamino und dergleichen.
  • „Cyano" bezieht sich auf den Rest -CN.
  • „Cyanoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaCN, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Cyanomethyl, 2-(Cyano)ethyl, 3-(Cyano)propyl und dergleichen.
  • „DMF" bezieht sich auf N,N-Diemethylformamid.
  • „DMSO" bezieht sich auf Dimethylsulfoxid.
  • „Dialkylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(Ra)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylpropylamino und dergleichen.
  • „Dialkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Dimethylaminomethyl, Methylethylaminomethyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-Dipropylaminopropyl und dergleichen.
  • „Dialkylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)N(Ra)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Dimethylaminocarbonyl, Methylethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Ethylpropylaminocarbonyl und dergleichen.
  • „Dialkylaminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)N(Ra)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Dimethylaminocarbonylmethyl, 2-(Methylethylaminocarbonyl)ethyl, 3-(Diethylaminocarbonyl)propyl, 2-(Dipropylaminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Dialkylaminocarbonyloxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-O-C(O)-N(Ra)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Dimethylaminocarbonyloxymethyl, 2-(Methylethylaminocarbonyloxy)ethyl, 3-(Diethylaminocarbonyloxy)propyl, 2-(Dipropylaminocarbonyloxy)propyl und dergleichen.
  • „Dialkylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra) oder einen Rest der Formel -N(Ra)-C(O)-N(Ra)H, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N',N'-Di(methyl)ureido, N'-Methyl-N'-ethylureido, N',N'-Di(ethyl)ureido, N',N'-Di(propyl)ureido, N-Methyl-N'-ethylureido und dergleichen.
  • „Diarylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(Rb)(Rb) oder einen Rest der Formel N(Rb)-C(O)-N(Rb)H, worin Rb jeweils unabhängig voneinander für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N',N'-Di(phenyl)ureido, N'-Phenyl-N'-(3-nitro)phenylureido, N',N'-Di(4-methoxyphenyl)ureido, N',N'-Di(4-chlorphenyl)ureido, N-4-Chlorphenyl-N'-(3-chlorphenyl)ureido und dergleichen.
  • „Dialkylureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra) oder einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N',N'-Di(methyl)ureidomethyl, 2-(N'-Methyl-N'-ethylureido)ethyl, 1-(N',N'-Di(ethyl)ureido)ethyl, 3-(N',N'-Di(propyl)ureido)propyl, 2-(N-Methyl-N'-ethylureido)ethyl und dergleichen.
  • „Formyl" bezieht sich auf den Rest -C(O)H.
  • „Formylalkyl" bezieht sich auf einen Rest -Ra-C(O)H, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Formylmethyl, 2-(Formyl)ethyl, 3-(Formyl)propyl und dergleichen.
  • „Glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-NH2.
  • „Glycinamidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-CH2-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Glycinamidomethyl, 2-(Glycinamido)ethyl, 1-(Glycinamido)ethyl, 3-(Glycinamido)propyl und dergleichen.
  • „Guanidino" bezieht sich auf den Rest -N(H)-C(NH)-NH2.
  • „Halogen" bezieht sich auf Brom, Chlor, Iod oder Fluor.
  • „Halogenalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen oder mehrere Halogenreste gemäß obiger Definition substituiert ist, z.B. Trifluormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, 2-Trifluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, 3-Brom-2-fluorpropyl, 1-Brommethyl-2-bromethyl und dergleichen.
  • „Halogenalkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORf, worin Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1-Fluormethyl-2-fluorethoxy, 3-Brom-2-fluorpropoxy, 1-Brommethyl-2-bromethoxy und dergleichen.
  • „Halogenalkylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-Rf, worin Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B.
  • Trifluormethylcarbonylamino, Trifluormethylcarbonylamino, 2-Bromethylcarbonylamino und dergleichen.
  • „(Halogenalkylcarbonyl)ureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-Rf, worin Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Trichlormethylcarbonyl)ureido, (3-Fluorpropylcarbonyl)ureido und dergleichen.
  • „(Halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-C(O)-N(H)-Rf oder einen Rest der Formel -Ra-N(Rf)-C(O)-N(H)-Ra oder einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)Rf, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht und das endständige Stickstoffatom mit „N'" und das andere Stickstoffatom mit „N" bezeichnet wird, z.B. N'-(2-Chlorethyl)-N-(methyl)ureidomethyl und 2-(N'-(2-Chlorethyl)-N-(methyl)ureido)ethyl und dergleichen.
  • „Halogenalkylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-Rf, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Trifluormethylcarbonylaminomethyl, 2-(Trifluormethylcarbonylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Hydroxy" bezieht sich auf den Rest -OH.
  • „Hydroxyalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl und dergleichen.
  • „(Hydroxyalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Hydroxymethylaminocarbonyl, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl, (1-Hydroxyethyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Hydroxyalkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORa-OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. 2-Hydroxyethoxy, 2-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy, 3-Hydroxybutoxy und dergleichen.
  • „(Hydroxyalkoxy)carbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-ORa-OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (2-Hydroxyethoxy)carbonyl, (2-Hydroxypropoxy)carbonyl, (4-Hydroxybutoxy)carbonyl, (3-Hydroxybutoxy)carbonyl und dergleichen.
  • „(Hydroxy)aralkyl" bezieht sich auf einen Aralkylrest gemäß obiger Definition, worin der Alkylrest durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. (Phenyl)(hydroxy)methyl, 2-Phenyl-1-hydroxyethyl, 2-Phenyl-3-hydroxypropyl und dergleichen.
  • „(Hydroxyalkylthio)alkyl" bezieht sich auf einen Alkylthioalkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. 2-Hydroxyethylthiomethyl, 2-(Hydroxyrnethylthio)ethyl und dergleichen.
  • „Hydroxyalkenyl" bezieht sich auf einen Alkenylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. 3-Hydroxyprop-1-enyl, 4-Hydroxybut-1-enyl, 4-Hydroxypent-1-enyl, 5-Hydroxypenta-1,3-dienyl und dergleichen.
  • „Hydroxyalkinyl" bezieht sich auf einen Alkinylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. 3-Hydroxypropinyl, 4-Hydroxypent-2-inyl, 1-Hydroxybut-3-inyl und dergleichen.
  • „(Hydroxy)cycloalkylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra(OH)-Re, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Re für einen Cycloalkylrest gemäß obiger Definition steht und es sich bei dem OH-Rest um einen Substituenten an einem beliebigen Kohlenstoffatom des Ra-Rests handelt, z.B. 2-Cyclopropyl-1-hydroxyethyl, (4-Hydroxycyclohexyl)methyl und dergleichen.
  • „Hydroxyalkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Monoalkylaminoalkylrest gemäß nachstehender Definition, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z.B. 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-(3-Hydroxypropylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Hydroxyamidino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(NH2)=NOH.
  • „Heterocyclisches Ringsystem" bezieht sich auf einen stabilen Rest eines 3- bis 15gliedrigen Ringsystems, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann es sich bei dem Rest des heterocyclischen Ringsystems um ein mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem handeln, das annelierte oder verbrückte Ringsysteme enthalten kann; und die Stickstoff-, Kohlenstoff- oder Schwefelatome in dem Rest des heterocyclischen Ringsystems können gegebenenfalls oxidiert sein; das Stickstoffatom kann gegebenenfalls quaternisiert sein und das heterocyclische Ringsystem kann teilweise oder vollständig gesättigt oder aromatisch sein. Die Verknüpfung des heterocyclischen Ringsystems mit der Hauptstruktur kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom erfolgen, das zur Bildung einer stabilen Verbindung führt. Beispiele für derartige heterocyclische Reste sind u.a. Azepinyl, Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyranyl, Benzopyranonyl, Benzofuranyl, Benzofuranonyl, Benzothienyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Decahydroisochinolyl, Dioxolanyl, Furanyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indanyl, Indolizinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxoazepinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-Piperidonyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Chinuclidinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Tetrahydrofuryl, Triazinyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid und Thiamorpholinylsulfon.
  • „Heterocyclyl" bezieht sich auf ein heterocyclisches Ringsystem gemäß obiger Definition. Sofern in der Beschreibung nicht ausdrücklich anders vermerkt, soll der Begriff „Heterocyclyl" ein heterocyclisches Ringsystem gemäß obiger Definition einschließen, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere, aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Alkoxy, Phenoxy, Phenylalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Formyl, Nitro, Cyano, Amidino, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monophenylamino, Monophenylalkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monophenylaminoalkyl, Monophenylalkylaminoalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Ureido, Monoalkylureido, Monophenylureido, Monobenzylureido, wie hier definiert, ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • „Heterocyclylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaRg, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rg für einen Heterocyclylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Indolinylmethyl oder Imidazolylmethyl und dergleichen.
  • „Heterocyclylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-Rg, worin Rg für einen Heterocyclylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Oxazol-2-ylamino, Piperidin-4-ylamino und dergleichen.
  • „Heterocyclylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-Rg, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rg für einen Heterocyclylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Oxazol-2-ylaminomethyl, 2-(Oxazol-2-ylamino)ethyl, Piperidin-4-ylaminomethyl, 2-(Piperidin-4-ylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Heterocyclylcarbonylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-Rg, worin Rg für einen Heterocyclylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Piperidin-4-ylcarbonylamino, Furan-2-ylcarbonylamino, Morpholin-4-ylcarbonylamino und dergleichen.
  • „Heterocyclylcarbonylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-Rg, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rg für einen Heterocyclylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Piperidin-4-ylcarbonylaminomethyl, 2-(Furan-2-ylcarbonylamino)ethyl, 1-(Morpholin-4-ylcarbonylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Mercapto" bezieht sich auf den Rest -SH.
  • „Mercaptoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-SH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Mercaptomethyl, 2-Mercaptoethyl, 3-Mercaptopropyl, 2-Mercaptobutyl und dergleichen.
  • „Monoalkylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino und dergleichen.
  • „Monoalkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 2-(Propylamino)ethyl und dergleichen.
  • „(Monoalkylamino)aralkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Rd-N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methylamino)(phenyl)methyl, 1-(Ethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(Isopropylamino)-3-(3-chlorphenyl)propyl und dergleichen.
  • „Monoarylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylamino, (4-Methoxyphenyl)amino, (3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino und dergleichen.
  • „Monoarylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylaminomethyl, 2-((4-Methoxyphenyl)amino)ethyl, 3-((3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino)propyl und dergleichen.
  • „Monoaralkylamino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)Rd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylamino, (3,4,5-Trimethoxybenzyl)amino, (4-Chlorbenzyl)amino und dergleichen.
  • „Monoaralkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)Rd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylaminomethyl, (3-Phenylpropyl)aminomethyl, 2-(Benzylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Monoalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl und dergleichen.
  • „Monoalkylaminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)N(H)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Methylaminocarbonylmethyl, 2-(Ethylaminocarbonyl)ethyl, 3-(Propylaminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Monoarylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)N(H)Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylaminocarbonyl, (3,4,5-Tris(trifluormethoxy)phenyl)aminocarbonyl, (4-Chlorphenyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Monoarylaminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)N(H)Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Phenylaminocarbonylmethyl, 2-((4-Chlorphenyl)aminocarbonyl)ethyl, 3-((3,4,5-Trimethoxyphenyl)aminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „Monoaralkylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)N(H)Rd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylaminocarbonyl, (3,4,5-Tris(trifluormethoxy)benzyl)aminocarbonyl, (4-Chlorbenzyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Monoaralkylaminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-C(O)N(H)Rd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzylaminocarbonylmethyl, 2-((4-Chlorbenzyl)aminocarbonyl)ethyl, 3-((3,4,5-Trimethoxybenzyl)aminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • „(Monoalkylaminocarbonylalkyl)aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Ra-C(O)-N(H)Ra, worin Ra jeweils unabhängig voneinander für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (Methylaminocarbonylmethyl)aminocarbonyl, (2-(Methylaminocarbonyl)ethyl)aminocarbonyl, (1-(Ethylaminocarbonyl)ethyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Monoalkylalaninamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-C(CH3)H-N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das gebundene Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom (mit dem Ra-Substituenten) mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Methylalaninimido, N'-Ethylalaninimido und dergleichen.
  • „Monoalkylglycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-CH2-N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom (mit dem Ra-Substituenten) mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Methylglycinamido, N'-Ethylglycinamido und dergleichen.
  • „(Monoarylaminocarbonyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rb, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. ((4-Phenoxyphenyl)aminocarbonyl)glycinamido, ((4-Chlorphenyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Phenylaminocarbonyl)glycinamido und dergleichen.
  • „(Monoarylaminocarbonyl)(alkyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rb, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das Stickstoffatom, an das Ra gebunden ist, mit „N'" bezeichnet wird, z.B. ((4-Phenoxyphenyl)aminocarbonyl)(N'-methyl)glycinamido, ((4-Chlorphenyl)aminocarbonyl)(N'-ethyl)glycinamido, (Phenylaminocarbonyl)(N'-methyl)glycinamido und dergleichen.
  • „(Monoaralkylaminocarbonyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rd, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. ((4-Phenoxybenzyl)aminocarbonyl)glycinamido, ((4-Chlorbenzyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Benzylaminocarbonyl)glycinamido und dergleichen.
  • „(Monoaralkylaminocarbonyl)(alkyl)glycinamido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rd, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht und das Stickstoffatom, an das der Rest Ra gebunden ist, mit „N'" bezeichnet wird, z.B. ((4-Phenoxybenzyl)aminocarbonyl)(N'-methyl)glycinamido, ((4-Chlorbenzyl)aminocarbonyl)(N'-ethyl)glycinamido, (Benzylaminocarbonyl)(N'-methyl)glycinamido und dergleichen.
  • „Monoalkylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(H)Ra oder einen Rest der Formel -N(Ra)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Methylureido, N'-Ethylureido, N'-Propylureido, N-Methylureido, N-Ethylureido, N-Propylureido und dergleichen.
  • „Monophenylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(H)Rh, worin Rh für einen Phenylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Phenylureido, N'-(4-Nitrophenyl)ureido, N'-(3-Chlorphenyl)ureido und dergleichen.
  • „Monobenzylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-N(H)-CH2-Rh worin Rh für einen Phenylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Benzylureido, N'-(4-Nitrobenzyl)ureido, N'-(3-Chlorbenzyl)ureido und dergleichen.
  • „Monohalogenalkylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-N(H)Rf oder einen Rest der Formel -N(Rf)-C(O)-NH2, worin Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Chlormethylureido, N'-(2,2-Difluorethyl)ureido, N'-(3-Chlorpropyl)ureido, N-(Trifluormethyl)ureido, N-(Pentafluorethyl)ureido, N-(3-Iodpropyl)ureido und dergleichen.
  • „Monoarylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel N(H)-C(O)-N(H)Rb oder einen Rest der Formel -N(Rb)-C(O)-NH2, worin Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Phenylureido, N'-(4-Methoxyphenyl)ureido, N'-(3-Chlorphenyl)ureido, N-Phenylureido, N-(2-Trifluormethylphenyl)ureido, N-(4-Chlorphenyl)ureido und dergleichen.
  • „Monoaralkylureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(H)Rd oder einen Rest der Formel -N(Rd)-C(O)-NH2, worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Benzylureido, N'-(4-Methoxybenzyl)ureido, N'-(3-Chlorbenzyl)ureido, N-Benzylureido, N-(2-Trifluormethylbenzyl)ureido, N-(4-Chlorbenzyl)ureido und dergleichen.
  • „(Monoalkyl)(monoaryl)ureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(Ra)-C(O)-N(Rb)H oder einen Rest der Formel -N(Rb)-C(O)-N(Ra)H oder einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-N(Ra)(Rb), worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N-Methyl-N'-phenylureido, N-Phenyl-N'-ethylureido, N-Methyl-N'-(4-fluorphenyl)ureido, N'-Ethyl-N'-(3-cyanophenyl)ureido und dergleichen.
  • „Monoalkylureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(H)Ra oder einen Rest der Formel -Ra-N(Ra)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Methylureidomethyl, 2-(N'-Ethylureido)ethyl, 1-(N'-Propylureido)ethyl, N-Methylureidomethyl, 2-(N-Ethylureido)ethyl, 1-(N-Propylureido)ethyl und dergleichen.
  • „Monohalogenalkylureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rf oder einen Rest der Formel -Ra-N(Rf)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rf für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Chlormethylureidomethyl, 2-(N'-(2,2-Difluorethyl)ureido)ethyl, 1-(N'-(3-Chlorpropyl)ureido)ethyl, N-(Trifluormethyl)ureidomethyl, 2-(N-(Pentafluorethyl)ureido)ethyl, 1-(N-(3-Iodpropyl)ureido)ethyl und dergleichen.
  • „Monoarylureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rb oder einen Rest der Formel -Ra-N(Rb)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Phenylureidomethyl, 2-(N'-(4- Methoxyphenyl)ureido)ethyl, 1-(N'-(3-Chlorphenyl)ureido)ethyl, N-Phenylureidomethyl, 2-(N-(2-Trifluormethylphenyl)ureido)ethyl, 1-(N-(4-Chlorphenyl)ureido)ethyl und dergleichen.
  • „Monoaralkylureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rd oder einen Rest der Formel -Ra-N(Rd)-C(O)-NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Rb für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht und das verknüpfende Stickstoffatom mit „N" und das andere Stickstoffatom mit „N'" bezeichnet wird, z.B. N'-Benzylureidomethyl, 2-(N'-(4-Methoxybenzyl)ureido)ethyl, 1-(N'-(3-Chlorbenzyl)ureido)ethyl, N-Benzylureidomethyl, 2-(N-(2-Trifluormethylbenzyl)ureido)ethyl, 1-(N-(4-Chlorbenzyl)ureido)ethyl und dergleichen.
  • „Monophenylamino" bezieht sich auf einen Aminorest, der durch einen wie hier definierten Phenylrest substituiert ist.
  • „Monophenylalkylamino" bezieht sich auf einen Aminorest, der durch eine Phenylalkylgruppe gemäß nachstehender Definition substituiert ist, z.B. Benzylamino, 2-(Benzyl)butylamino und dergleichen.
  • „Monophenylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch eine Monophenylaminogruppe gemäß obiger Definition substituiert ist, z.B (Phenylamino)methyl, 2-(1-(Phenyl)ethylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Monophenylalkylaminoalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch eine Monophenylalkylaminogruppe gemäß obiger Definition substituiert ist, z.B. (Benzylamino)methyl, 2-(2-Benzyl)butylamino)ethyl und dergleichen.
  • „Nitro" bezieht sich auf den Rest -NO2.
  • „Oxo" bezieht sich auf den Substituenten =O.
  • „Fakultativ" oder „gegebenenfalls" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis bzw. die im Anschluß beschriebenen Umstände eintreten können oder auch nicht und daß die Beschreibung sowohl Fälle, bei denen dieses Ereignis bzw. diese Umstände eintreten, als auch Fälle, in denen dies nicht der Fall ist, umfaßt. So bedeutet beispielsweise „gegebenenfalls substituiertes Aryl", daß der Arylrest substituiert sein kann oder auch nicht und daß die Beschreibung sowohl substituierte Arylreste als auch Arylreste ohne Substitution umfaßt.
  • „Phenyl" bezieht sich auf einen Benzolrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkenyl, Nitro, Cyano, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl substituiert ist.
  • „Phenoxy" bezieht sich auf den Rest der Formel -ORh, worin Rh für Phenyl gemäß obiger Definition steht.
  • „Phenylalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Phenylrest substituiert ist, z.B. Benzyl und dergleichen.
  • „Phenylalkenyl" bezieht sich auf einen Alkenylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Phenylrest substituiert ist, z.B. 3-Phenylprop-2-enyl und dergleichen.
  • „Phenylalkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORi, worin Ri für einen Phenylalkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Benzyloxy und dergleichen.
  • „Phenylalkoxyalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen Phenylalkoxyrest gemäß obiger Definition substituiert ist, z.B. Benzyloxymethyl und dergleichen.
  • „Phenylcarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-Rh, worin Rh für einen Phenylrest gemäß obiger Definition steht, z.B (4-Chlorphenyl)carbonyl, (4-Fluorphenyl)carbonyl und dergleichen.
  • „Phenylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)-N(H)-Rh, worin Rh für einen Phenylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. (4-Chlorphenyl)aminocarbonyl, (4-Methoxyphenyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • „Pharmazeutisch unbedenkliches Gegenion" bezieht sich auf diejenigen Anionen, in denen die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Stammverbindung erhalten bleiben und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Beispiele für derartige Anionen finden sich beispielsweise in Berge, S. M. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), Band 66, Nr. 1, S. 1-19.
  • „Pharmazeutisch unbedenkliches Salz" umfaßt sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze.
  • „Pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf diejenigen Salze, in denen die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen erhalten bleiben, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind und die mit anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen gebildet werden.
  • „Pharmazeutisch unbedenkliches Basenadditionssalz" bezieht sich auf diejenigen Salze, in denen die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Säuren erhalten bleiben und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Diese Salze werden durch Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zur freien Säure hergestellt. Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Aluminiumsalze und dergleichen. Bevorzugte anorganische Salze sind die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu den von organischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glycosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
  • „THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf diejenige Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei Verabreichung an einen Menschen, der einer derartigen Verabreichung bedarf, zur Bewirkung einer wie unten definierten Behandlung für entzündliche Erkrankungen, die durch die Hemmung der Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES gemildert werden, insbesondere für entzündliche Erkrankungen, die durch Migration, Akkumulierung und Aktivierung von Leukozyten zum betroffenen Gewebe gekennzeichnet sind, ausreicht. Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine „therapeutisch wirksame Menge" darstellt, variiert je nach der Verbindung, der Erkrankung und ihrer Schwere sowie dem Alter des zu behandelnden Menschen, kann aber vom Durchschnittsfachmann unter Bezugnahme auf sein Fachwissen und diese Offenbarung routinemäßig bestimmt werden.
  • „Behandeln" bzw. „Behandlung" deckt im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen ab und schließt folgendes ein:
    • (i) die Verhinderung des Auftretens der Erkrankung bei einem Menschen, und zwar insbesondere dann, wenn dieser Mensch für die Erkrankung anfällig ist, aber noch nicht damit diagnostiziert worden ist;
    • (ii) Inhibierung der Erkrankung, d.h. Fortschreiten der Erkrankung aufhalten; oder
    • (iii) Linderung der Erkrankung, d.h. Bewirkung eines Rückgangs der Erkrankung.
  • „Ureido" bezieht sich auf einen Rest der Formel -N(H)-C(O)-NH2.
  • „Ureidoalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra-N(H)C(O)NH2, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z.B. Ureidomethyl, 2-(Ureido)ethyl, 3-(Ureido)propyl und dergleichen.
  • Aus den obigen Definitionen und Beispielen geht hervor, daß bei Resten, die eine substituierte Alkylgruppe enthalten, jegliche Substitution daran an einem beliebigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe auftreten kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Enantiomeren- oder Diastereomerengemische vorliegen. Alle derartigen einzelnen Stereoisomere, Racemate und deren Gemische sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Die absolute Konfiguration bestimmter Kohlenstoffatome in den Verbindungen wird, sofern bekannt, durch den entsprechenden absoluten Deskriptor R oder S angegeben. Der Deskriptor „trans" gibt an, daß die Substituenten R1b sich auf entgegengesetzten Seiten der Piperazinebene befinden. Der Deskriptor „cis" gibt an, daß sich die Substituenten R1b auf der gleichen Seite der Piperazinebene befinden.
  • Bei der hier verwendeten Nomenklatur handelt es sich um eine abgewandelte Form des I.U.P.A.C.-Systems, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen als Piperazinderivate benannt werden. So wird beispielsweise eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00600001
    hier mit dem Namen 1-(2-((4-Methoxynaphthalin-1-yl)oxy)ethyl)carbonyl-2-ethoxycarbonyl-4-(4-(2-(ethylamino)ethyl)benzyl)piperazin belegt (Referenzbeispiel).
  • Nutzen und Verabreichung
  • A. Nutzen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES und eignen sich daher zur Verwendung als entzündungshemmende Mittel. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie multipler Sklerose, Leukoenzephalopathie, Enzephaloemyelitis, Alzheimer-Krankheit, Guillian-Barre-Syndrom, akuter zellvermittelter Abstoßung von Nierentransplantaten, Allotransplantatabstoßung, rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, Uricaria, Angioödem, allergischer Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Arzneistoff- oder Insektenstichallergie oder systemischer Anaphylaxie. Von besonderem Interesse für die Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von multipler Sklerose.
  • B. Tests
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen auf die Aktivität von MIP-1α oder RANTES kann anhand von mehreren Assays nachgewiesen werden. Bei einem Assay wird ein Mikrophysiometer verwendet, mit dem geringfügige Änderungen der extrazellulären pH-Niveaus mit Hilfe eines patentierten lichtadressierbaren potentiometrischen Sensors auf Siliciumbasis kontinuierlich überwacht werden. Diese Änderungen ergeben sich aus der Erzeugung von acidischen Metaboliten, die von lebenden Zellen unter basalen Bedingungen und stimulierten Bedingungen in ihre unmittelbare Mikroumgebung ausgeschieden werden. Es wurde bereits mikrophysiometrisch bestimmt, daß THP-1-Zellen, die erwiesenermaßen die Chemokinrezeptoren CCR1 und CCR2 exprimieren, eine dosisabhängige Reaktion auf ihre jeweiligen Chemokine einschließlich MIP-1α, RANTES und MCP-1 (CCR2-Ligand) zeigen. Siehe z.B. Hirst, M. et al., „Chemokine receptors", Journal of NIH Research (1995), Band 80.
  • Ein weiterer Assay, mit dem die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Aktivität von MIP-1α und RANTES nachgewiesen werden kann, basiert auf der Messung von intrazellulären CA2+-Konzentrationen und/oder Anstiegen der intrazellulären [3H]-Inositolphosphat-Freisetzung aus MIP-1α- und RANTES-stimulierten Zellen. Die Ligandenbindung an den CCR1-Rezeptor führt zu einer G-Protein-induzierten Aktivierung von Phospholipase C, was zur Umwandlung von Phospatidylinositolphosphat in Inositolphosphat und Diacylglycerin führt. Inositolphosphat bindet wiederum an einen an intrazellulären Zentren sitzenden Rezeptor, um Ca2+ in das Cytoplasma abzugeben. Neben der Erhöhung der Ca2+-Konzentration aufgrund der Abgabe aus intrazellulären Speichern führt die Bindung von Inositolphosphat an seinen Rezeptor zu einem erhöhten Fluß von extrazellulärem Calcium durch die Membran und in die Zelle. Somit kann die Aktivierung des CCR1-Rezeptors durch MIP-1α und RANTES und anschließend die Inhibierung der Aktivierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Testung auf einen Anstieg der freien intrazellulären Ca2+-Niveaus bestimmt werden. Dies kann man in der Regel durch Verwendung von calciumempfindlichen Fluoreszenzproben wie Quin-2, Fura-2 und Indo-1 erreichen. Alternativ dazu kann man die funktionelle Aktivierung oder Inhibierung der Aktivierung des CCR1-Rezeptors durch quantitative Erfassung der [3H]-Inositolphosphat-Freisetzung aus der mit [3H]-inositolvormarkierten Zelle bestimmen.
  • Die Affinität der Verbindungen für den CCR1-Rezeptor kann mit Standard-in-vitro-Bindungsassays nachgewiesen werden (wodurch die Aktivität von MIP-1α und RANTES durch kompetitive Bindung an den Rezeptor gehemmt wird). Siehe z.B. Neote, K. et al., Cell (1993), Band 72, S. 415-425. Bei einem bestimmten Assay werden HEK293-Zellen eingesetzt, die zur Exprimierung von humanem CCR1-Rezeptor stabil transfiziert worden sind.
  • Die Eignung der Verbindungen zur Verwendung als entzündungshemmende Mittel kann mit Standard-in-vivo-Assays nachgewiesen werden, nämlich dem Tiermodell für experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitits (EAE) für multiple Sklerose und dem AIA-Modell (AIA = Adjuvans-induzierte Arthritis) für rheumatoide Arthritis.
  • C. Allgemeine Verabreichung
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf eine beliebige etablierte Verabreichungsweise oder durch Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, erfolgen. So kann die Verabreichung beispielsweise oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal, sublingual, intramuskulär, subkutan oder intravenös in Form von festen, halbfesten oder lyophylisierten Pulvern oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, Weich- und Hartgelatinekapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen oder dergleichen erfolgen, vorzugsweise in Einzeldosisformen, die für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen geeignet sind. Die Zusammensetzungen enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Trägerstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff und können darüber hinaus weitere medizinische Mittel, Pharmazeutika, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.
  • Im allgemeinen enthalten die pharmazeutisch unbedenklichen Zusammensetzungen je nach der vorgesehenen Verabreichungsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und 99 Gew.-% bis 1 Gew.-% eines oder mehrerer geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise etwa 5 Gew.-% bis 75 Gew.-% erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei der Rest aus geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen besteht.
  • Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise auf oralem Wege unter Verwendung eines zweckmäßigem täglichen Dosierungsschemas, das auf die Schwere des zu behandelnden Krankheitszustands abgestellt werden kann. Für eine derartige orale Verabreichung stellt man durch Einarbeiten eines der normalerweise verwendeten Trägerstoffe eine pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzung her, die eine erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind nichttoxische und chemisch verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Verdicker, Farbmittel, Emulgatoren und dergleichen, beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannit, Lactose, Stärke, vorgelierter Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Celluloseetherderivate, Glucose, Gelatine, Saccharose, Citrat, Cyclodextrin, Propylgallat und dergleichen. Diese Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardformulierungen und dergleichen an.
  • Derartige Zusammensetzungen nehmen vorzugsweise die Form von Kapseln oder Tabletten an und enthalten daher außerdem auch noch ein Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat und dergleichen, ein Sprengmittel, wie z.B. Croscarmellose-Natrium oder Derivate davon, ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat und dergleichen, und ein Bindemittel, wie z.B. eine Stärke, Gummiarabikum, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Celluloseetherderivate und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können auch als Suppositorien formuliert werden, wobei man beispielsweise etwa 0,5% bis etwa 50% Wirkstoff in einen Träger einbringt, der sich im Körper langsam auflöst, z.B. Polyoxyethylenglykole und Polyethylenglykole (PEG), z.B. PEG 1000 (96%) und PEG 4000 (4%), und Propylenglykol.
  • Flüssige pharmazeutische verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen (etwa 0,5% bis etwa 20%) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon sowie fakultative pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextroselösung, wäßriger Cyclodextrinlösung, Glycerin, Ethanol und dergleichen, löst, dispergiert usw. und dadurch eine Lösung oder Suspension erhält.
  • Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem auch noch kleinere Mengen an Hilfssubstanzen enthalten, wie z.B. Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffersubstanzen, Antioxidantien und dergleichen, wie beispielsweise Citronensäure, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Butylhydroxytoluol usw.
  • Die genauen Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind dem Fachmann bekannt oder offensichtlich; siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Die zu verabreichende Zusammensetzung wird in jedem Fall eine zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, die durch Hemmung der Aktivität der Chemokine MIP-1α und RANTES gelindert wird, therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze werden in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht, die in Abhängigkeit von verschiedensten Faktoren variiert, u.a. von der Aktivität der jeweils verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkungsdauer der Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungsweise und -zeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere der jeweiligen Krankheitszustände sowie dem der Therapie unterzogenen Patienten. Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beläuft sich im allgemeinen auf etwa 0,014 mg bis etwa 14,0 mg/kg Köpergewicht pro Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, vorzugsweise auf etwa 0,14 mg bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag und ganz besonders bevorzugt auf etwa 1,4 mg bis etwa 7,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. So würde beispielsweise für die Verabreichung an eine Person mit einem Gewicht von 70 kg der Dosierungsbereich bei etwa 1,0 mg bis etwa 1,0 Gramm pro Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, vorzugsweise bei etwa 10 mg bis etwa 700 mg pro Tag und ganz besonders bevorzugt bei etwa 100 mg bis etwa 500 mg pro Tag liegen.
  • Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die folgenden Reaktionsschemata betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib) und der Formel (Ic) (die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden in der früheren Anmeldung WO 98/56771 beschrieben und sind hier zur Referenz mit aufgenommen). Es versteht sich, daß diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den folgenden Reaktionsschemata nicht speziell hergestellt werden, durch ähnliche Syntheseverfahren mit den entsprechend substituierten Edukten und Reagentien hergestellt werden können. Es versteht sich außerdem, daß in den folgenden Beschreibungen Kombinationen der verschiedenen Substituenten (z.B. der Substituenten R1a, R2 und R3) an den dargestellten Formeln nur zulässig sind, wenn sie stabile Verbindungen ergeben.
  • Lediglich aus Gründen der Zweckmäßigkeit wird im folgenden die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R3 lediglich für Phenyl steht, erläutert. Es versteht sich, daß andere Gruppen R3 (einschließlich anderer carbocyclischer und heterocyclischer Ringsysteme) auf ähnliche Art und Weise hergestellt werden können.
  • Es versteht sich außerdem, daß bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß nachstehender Beschreibung zusätzliche reaktive Gruppen (beispielsweise Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen) an den bei der Herstellung verwendeten Zwischenverbindungen erforderlichenfalls durch die entsprechende Schutzgruppe geschützt werden können, indem man die Zwischenverbindung vor der gewünschten Reaktion nach dem Fachmann bekannten Verfahren mit dem entsprechenden Schutzgruppenvorläufer behandelt. Die Schutzgruppen können dann nach Bedarf mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch saure oder basische Hydrolyse, abgespalten werden. Eine ausführliche Beschreibung derartiger Schutzgruppen und Verfahren findet sich in Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, 1991, John Wiley & Sons. Außerdem können Dimethylpiperazine in einer asymmetrischen Synthese nach dem Verfahren gemäß Mickelson, J. W., Belonga, K. L., Jacobsen, E. J., Journal of Organic Chemistry (1995), Band 60, S. 4177-4123, hergestellt werden.
  • Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (Id) in Analogie zu der für Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • A. Herstellung von Verbindungen der Formel (C)
  • Verbindungen der Formel (C) sind Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt, worin R1a1 für einen oder mehrere unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R1a, wie sie oben für Verbindungen der Formel (Ia) beschrieben werden, steht (außer daß R1a1 nicht für Aminoalkyl oder Monoalkylaminoalkyl stehen kann, es sei denn, diese Substituenten sind entsprechend geschützt); X für Chlor, Brom oder Iod steht und R2 die oben für Verbindungen der Formel (Ia) angegebene Bedeutung hat: Reaktionsschema 1
    Figure 00680001
  • Die Verbindungen der Formel (A) und Formel (B) sind im Handel erhältlich, z.B. von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (C) behandelt man im allgemeinen eine Verbindung der Formel (A) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (B). Nach etwa 10 bis 20 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung dann zu einem Rückstand eingeengt, der in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird. Die Isolierung der Verbindung der Formel (C) aus der Lösung erfolgt durch Standardisolationstechniken, beispielsweise durch Filtration, Konzentration und Flash-Säulenchromatographie.
  • B. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ga) und der Formel (Gb)
  • Verbindungen der Formel (Ga) und der Formel (Gb) sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Ihre Herstellung erfolgt gemäß dem folgenden Reaktionsschema 2, worin R1a1 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylaminoalkyl, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aralkenyl, Formylalkyl, Hydroxyalkyl Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, (Hydroxy)aralkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Mercaptoalkyl, Cyanoalkyl, Halogenalkylcarbonylaminoalkyl, (Alkoxy)aralkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monoarylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, (Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Ureidoalkyl, Monoalkylureidoalkyl, Dialkylureidoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Hydroxyalkylaminoalkyl, Aryloxyalkylcarbonyloxyalkyl, Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl, Aralkoxyalkylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Monoarylaminocarbonylalkyl, Monoaralkylaminocarbonylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt ist (außer daß R1a1 nicht für Aminoalkyl oder Monoalkylaminoalkyl stehen kann, es sei denn diese Substituenten sind entsprechend geschützt): Reaktionsschema 2
    Figure 00700001
  • Verbindungen der Formel (D) und der Formel (E) sind im Handel erhältlich, z.B. von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ga) und der Formel (Gb) behandelt man im allgemeinen zunächst eine Verbindung der Formel (D) in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Ether, mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (E) in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Ether, über einen Zeitraum von beispielsweise zwei Stunden. Die erhaltene Reaktionsmischung wird etwa 2 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Isolierung der Verbindung der Formel (F) aus der Reaktionsmischung erfolgt durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Aufkonzentrieren des Produkts und Reinigung mittels Vakuumdestillation.
  • Die Verbindung der Formel (F) wird zu einer Lösung eines starken Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, gegeben. Die erhaltene Mischung wird etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Mischung zur Vervollständigung der Umsetzung zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Verbindung der Formel (Ga) durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Quenchen mit Wasser und einer milden Base gefolgt von Filtration, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Alternativ dazu versetzt man eine Lösung der Formel (F) in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie z.B. absolutem Ethanol, mit einem festen Alkalimetall, wie z.B. Natriummetall, über einen Zeitraum von beispielsweise 3 Stunden. Die erhaltene Mischung wird etwa 2 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung wird die Verbindung der Formel (Gb) aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Destillat wird dann mit wäßriger Säure, wie z.B. Salzsäure, behandelt, wodurch man das Salz der Verbindung der Formel (Gb) erhält.
  • Verbindungen der Formel (Ga) und der Formel (Gb) können dann in Analogie zu Reaktionsschema 1 mit Verbindungen der Formel (B) zu Verbindungen umgesetzt werden, bei denen die relative Orientierung der Substituenten R1a fixiert ist.
  • C. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia)
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema 3 hergestellt, worin X jeweils unabhängig voneinander für Chlor oder Brom steht; R1a1 für einen oder mehrere unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R1a, wie sie oben für Verbindungen der Formel (Ia) beschrieben werden, steht (außer daß R1a1 kein primäres oder sekundäres Amin enthalten kann, es sei denn, diese Substituenten sind entsprechend geschützt); R2, R4 und R5 die für Verbindungen der Formel (Ia) angegebene Bedeutung haben (außer daß R4 und R5 kein primäres oder sekundäres Amin enthalten können, es sei denn, diese Substituenten sind ausreichend geschützt); und R3a für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, Alkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogenalkyl, Formyl, Formylalkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminoalkyl, (Cycloalkylalkyl)amino, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl, Cyanoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyalkyl, (Hydroxy)aralkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, (Alkoxy)aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Monoaralkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkylaminoalkyl, Monoarylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl, Alkylcarbonylamino, (Alkylcarbonyl)(alkyl)amino, Alkylcarbonylaminoalkyl, (Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)amino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Carboxy, Alloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl, Aralkylcarbonyl, Aralkylcarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Monoarylaminocarbonyl, Monoaralkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Monoarylaminocarbonylalkyl, Monoaralkylaminocarbonylalkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Monoalkylureido, Dialkylureido, Ureidoalkyl, Monoalkylureidoalkyl, Dialkylureidoalkyl, Heterocyclyl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind: Reaktionsschema 3
    Figure 00730001
  • Die Verbindungen der Formel (B), der Formel (H) und der Formel (J) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (Ia) gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (H) in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (J) in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Ether, behandelt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird in Gegenwart einer säurefangenden Base, wie z.B. Triethylamin, etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Isolierung der Verbindung der Formel (K) aus der Reaktionsmischung erfolgt dann durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Extraktion der organischen Phase, Abdampfen von Lösungsmitteln und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie.
  • Die Verbindung der Formel (K) wird in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. Triethylamin, und gegebenenfalls einer katalytisch wirksamen Menge Natriumiodid mit einem molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (B) behandelt. Die erhaltene Mischung wird etwa 1 bis 5 Tage, vorzugsweise etwa 2 Tage, bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Verbindung der Formel (Ia) durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Filtration, Aufkonzentrieren von flüchtigen Anteilen und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Alternativ dazu kann man anstelle von Verbindungen der Formel (H) bei diesem Reaktionsschema wie oben im Reaktionsschema 2 hergestellte Verbindungen der Formel (Ga) und der Formel (Gb) zur Herstellung von Verbindungen verwenden, in denen die relative Orientierung der Substituenten R1a fixiert ist.
  • D. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia)
  • Verbindungen der Formel (Ia) werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema 4 hergestellt, worin X für Chlor, Brom oder einen aktivierten Ester steht; P1 und P2 unabhängig voneinander für Stickstoffschutzgruppen, wie z.B. t-Butoxycarbonyl, stehen (P1 kann auch für Wasserstoff stehen); R1b die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ic) und (Id) angegebene Bedeutung hat und R3a für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, Alkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogenalkyl, Formyl, Formylalkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminoalkyl, (Cycloalkylalkyl)amino, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl, Cyanoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyalkyl, (Hydroxy)aralkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Hydroxy alkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, (Alkoxy)aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Monoaralkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkylaminoalkyl, Monoarylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl, Alkylcarbonylamino, (Alkylcarbonyl)(alkyl)amino, Alkylcarbonylaminoalkyl, (Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)amino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl, Aralkylcarbonyl, Aralkylcarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Monoarylaminocarbonyl, Monoaralkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Monoarylaminocarbonylalkyl, Monoaralkylaminocarbonylalkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Monoalkylureido, Dialkylureido, Ureidoalkyl, Monoalkylureidoalkyl, Dialkylureidoalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind: Reaktionsschema 4
    Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Verbindungen der Formel (L), der Formel (N), der Formel (P) und der Formel (J) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verbindungen der Formel (L), worin der Substituent R1b eine ungeschützte Hydroxylgruppe enthält, können vor der Synthese der Verbindung der Formel (M) mit der entsprechenden Sauerstoffschutzgruppe geschützt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach Bedarf durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) werden im allgemeinen hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (L) durch Behandlung der Verbindung mit einem molaren Überschuß eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffgas, bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur verestert. Die erhaltene Mischung wird dann etwa 4 Stunden bis etwa 18 Stunden bei etwa 0°C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, gerührt. Danach wird die Mischung durch Abziehen von Lösungsmitteln aufkonzentriert, was die Verbindung der Formel (M) ergibt.
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel (M) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, wird bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur mit einem molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (N) versetzt und dann mit einer milden Säure, wie z.B. Essigsäure, behandelt und etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt, was ein Imin-Zwischenprodukt ergibt. Das Imin wird dann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, in situ reduziert, was eine Verbindung der Formel (O) ergibt, die durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Filtration und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie, aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  • Eine Lösung einer Verbindung der Formel (P) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird mit einer säurefangenden milden Base, wie z.B. N-Methylmorpholin, und dann mit einem Säurekupplungsreagens, wie z.B. Chlorameisensäureisobutylester, versetzt. Die erhaltene Mischung wird etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur, vorzugsweise etwa 15 Minuten bei 0°C und dann etwa eine Stunde bei Umgebungstemperatur, gerührt, was als Zwischenprodukt einen aktiven Ester der Verbindung der Formel (P) ergibt. Das Zwischenprodukt wird dann in situ mit einer Verbindung der Formel (O) in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Tetrahydrofuran, behandelt, wonach die erhaltene Mischung etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die Isolierung der Verbindung der Formel (Q) aus der Reaktionsmischung erfolgt durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Aufkonzentrieren, Abtrennung der organischen Phase und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie.
  • Die Verbindung der Formel (Q) wird dann in einem aprotischen Lösungsmitel, wie z.B. Methylenchlorid, bei etwa 0°C über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, mit einer starken organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, behandelt, wodurch die Schutzgruppe vom Stickstoffatom abgespalten wird, gefolgt von spontaner Cyclisierung zur Verbindung der Formel (R), die durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Neutralisation mit einer milden Base, Filtration und Aufkonzentrieren, aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  • Die Verbindung der Formel (R) wird in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C mit einem starken Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, behandelt. Die erhaltene Mischung wird dann etwa 12 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Stunden, unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit Wasser gefolgt von wäßriger Base, vorzugsweise wäßriger Kaliumhydroxidlösung, gequencht. Die erhaltene Mischung wird etwa 30 Minuten bis eine Stunde bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Dann wird die Verbindung der Formel (S) durch Filtration und Aufkonzentrieren aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Die Verbindung der Formel (S) wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Überschusses einer säurefangenden Base, wie z.B. Triethylamin, mit einem leichten molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (J) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, versetzt. Die erhaltene Mischung wird etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 15 Minuten, bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Verbindung der Formel (Ia) durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Extraktion, Aufkonzentrieren und Flash-Säulenchromatographie, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • E. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib)
  • Verbindungen der Formel (Ib) werden gemäß nachstehendem Reaktionsschema 5 hergestellt, worin X für Chlor oder Brom steht; R1b die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ic) und der Formel (Id) angegebene Bedeutung hat und R2 die in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ib) angegebene Bedeutung hat; R3a für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogenalkyl, Formyl, Nitro, Cyano, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Cycloalkylaminoalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylsulfonyl, Hydroxyalkoxy, Aminoalkoxy, (Monoalkylamino)aralkyl, Aminoalkylamino, Heterocyclylamino, Alkenylcarbonylamino, Cycloalkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Arylcarbonylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonylaminoalkyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, (Alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkyl, Arylsulfonylaminoalkyl, (Arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkyl, Heterocyclylaminoalkyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Aminocarbonylalkyl)aminocarbonyl, (Monoalkylaminocarbonylalkyl)aminocarbonyl, (Carboxyalkyl)aminocarbonyl, (Alkoxycarbonylalkyl)aminocarbonyl, (Aminoalkyl)aminocarbonyl, (Hydroxyalkyl)aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyloxyalkyl, Monoarylureido, Monoaralkylureido, Monohalogenalkylureido, (Monoalkyl)(monoaryl)ureido, Diarylureido, (Halogenalkylcarbonyl)ureido, Monoarylureidoalkyl, Monoaralkylureidoalkyl, Monohalogenalkylureidoalkyl, (Halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkyl, (Alkoxycarbonylalkyl)ureidoalkyl, Glycinamido, Monoalkylglycinamido, (Alkoxyalkylcarbonyl)glycinamido, Aminocarbonylglycinamido, (Aminocarbonyl)(alkyl)glycinamido, (Alkoxycarbonylalkylcarbonyl)(alkyl)glycinamido, (Alkoxycarbonylaminoalkyl carbonyl)glycinamido, Arylcarbonylglycinamido, (Arylcarbonyl)(alkyl)glycinamido, (Monoaralkylaminocarbonyl)glycinamido, (Monoaralkylaminocarbonyl)(alkyl)glycinamido, (Monoarylaminocarbonyl)glycinamido, (Monoarylaminocarbonyl)(alkyl)glycinamido, Glycinamidoalkyl, Alaninamido, Monoalkylalaninamido, Alaninamidoalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind; und R4a für -O- oder -N(R7a)-, worin R7a Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, steht: Reaktionsschema 5
    Figure 00810001
  • Verbindungen der Formel (U) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich. Verbindungen der Formel (T) können nach den hier für Verbindungen der Formel (C) oder für Verbindungen der Formel (K) beschriebenen Verfahren oder durch Acylierung der hier hergestellten Verbindungen der Formel (C) nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (Ib) nach dem vorstehenden Reaktionsschema hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (T) in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Dimethylformamid, mit einem leichten molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (U) in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, umsetzt. Die erhaltene Mischung wird etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Stunden, bei etwa 50°C gerührt. Dann wird die Verbindung der Formel (Ib) durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Extraktion, Filtration und Fällung, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • F. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib)
  • Verbindungen der Formel (Ib) können auch gemäß nachstehendem Reaktionsschema 6 hergestellt werden, worin X für Chlor, Brom oder einen aktivierten Ester steht; P1 für eine Stickstoffschutzgruppe, wie z.B. t-Butoxycarbonyl, steht; R1b die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ic) und der Formel (Id) angegebene Bedeutung hat; R2a die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für R2 in Verbindungen der Formel (Ic) angegebene Bedeutung hat, außer daß R2a nicht für Formyl oder Formylalkyl stehen kann; R3a für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, Alkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogenalkyl, Formyl, Formylalkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminoalkyl, (Cycloalkylalkyl)amino, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl, Cyanoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyalkyl, (Hydroxy)aralkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, (Alkoxy)aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Monoaralkylamino, Aminoalkyl, Monoalkyl aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkylaminoalkyl, Monoarylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl, Alkylcarbonylamino, (Alkylcarbonyl)(alkyl)amino, Alkylcarbonylaminoalkyl, (Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)amino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl, Aralkylcarbonyl, Aralkylcarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Monoarylaminocarbonyl, Monoaralkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Monoarylaminocarbonylalkyl, Monoaralkylaminocarbonylalkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Monoalkylureido, Dialkylureido, Ureidoalkyl, Monoalkylureidoalkyl, Dialkylureidoalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind; und R4a für -O- oder -N(R7a)-, worin R7a Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, steht: Reaktionsschema 6
    Figure 00830001
  • Verbindungen der Formel (U) und der Formel (N) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich. Verbindungen der Formel (V) können nach dem oben für Verbindungen der Formel (K) im Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Im allgemeinen werden gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema 6 hergestellte Verbindungen der Formel (Ib) hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (U) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei etwa 0°C durch Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Kaliumhexamethyldisilazid, deprotoniert. Die erhaltene Mischung wird etwa 20 Minuten bis eine Stunde, vorzugsweise etwa 20 Minuten, bei etwa 0°C gerührt. Dann wird die Mischung mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (V) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, versetzt, wonach die erhaltene Mischung etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die Verbindung der Formel (W) wird dann durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Extraktion und Aufkonzentrieren, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Dann wird aus der Verbindung der Formel (W) die Schutzgruppe P1 nach Standard-Aminentschützungsmethoden, wie z.B. Behandeln der Verbindung der Formel (W) mit einer starken Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, abgespalten, was eine Verbindung der Formel (K) ergibt.
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel (K) in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, wurde bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur mit einem molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (N) versetzt und dann mit einer milden Säure, wie z.B. Essigsäure, behandelt und etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt, was ein Imin-Zwischenprodukt ergab. Das Imin wird dann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, in situ reduziert, was eine Verbindung der Formel (Ib) ergibt, die durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Filtration und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie, aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  • G. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib)
  • Verbindungen der Formel (Ib) können auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 7 hergestellt werden, worin R1b die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ic) und der Formel (Id) angegebene Bedeutung hat und R2 die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ib) angegebene Bedeutung hat und R3a für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, Alkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogenalkyl, Formyl, Formylalkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminoalkyl, (Cycloalkylalkyl)amino, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl, Cyanoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyalkyl, (Hydroxy)aralkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Alkoxyalkyl, (Alkoxy)aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Monoaralkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkylaminoalkyl, Monoarylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl, Alkylcarbonylamino, (Alkylcarbonyl)(alkyl)amino, Alkycarbonylaminoalkyl, (Alkylcarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Alkoxycarbonylamino, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)amino, Alkoxycarbonylaminoalkyl, (Alkoxycarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl, Aralkylcarbonyl, Aralkylcarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Alkoxyalkyl carbonyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Monoarylaminocarbonyl, Monoaralkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Monoarylaminocarbonylalkyl, Monoaralkylaminocarbonylalkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Monoalkylureido, Dialkylureido, Ureidoalkyl, Monoalkylureidoalkyl, Dialkylureidoalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind: Reaktionsschema 7
    Figure 00860001
  • Verbindungen der Formel (X) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich. Verbindungen der Formel (C) können nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die nach diesem Reaktionsschema hergestellten Verbindungen der Formel (Ib) werden im allgemeinen hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (X) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, bei Rückflußtemperatur mit Phosgen behandelt, was das Isocyanat der Formel (Y) ergibt, welches durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Aufkonzentrieren und Filtrieren, aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  • Die Verbindung der Formel (Y) wird dann in einem wasserfreien aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (C) behandelt. Die erhaltene Mischung wird etwa 10 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Verbindung der Formel (Ib) durch Standardisolationstechniken, wie z.B. Aufkonzentrieren und Abziehen von Lösungsmitteln, aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • H. Herstellung von Verbindungen der Formel (Ic)
  • Verbindungen der Formel (Ic), bei denen es sich um erfindungsgemäße Verbindungen handelt, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema 8 hergestellt werden, worin Y für Brom, Chlor oder Iod steht und R1b, R2, R3, R4, R5, R6 und R9 die oben in der Kurzen Darstellung der Erfindung für Verbindungen der Formel (Ic) angegebene Bedeutung haben: Reaktionsschema 8
    Figure 00870001
  • Verbindungen der Formel (Ib) werden wie hier beschrieben hergestellt, und Verbindungen der Formel R9Y sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder Sigma Chemical Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (Ic) hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (Ib) in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, mit einem molaren Überschuß einer Verbindung der Formel R9Y behandelt. Die erhaltene Mischung wird etwa 1 bis 10 Tage, vorzugsweise etwa 6 Tage, bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Verbindung der Formel (Ic) fällt als quaternäres Salz aus der Lösung aus und wird nach Standardisolationstechniken, wie z.B. Filtration, isoliert.
  • Das Gegenion Y– kann nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren gegen andere Gegenionen ausgetauscht werden.
  • Neben den vorstehenden Reaktionsschemata 1 bis 8 können andere Verbindungen durch dem Fachmann bekannte Umsetzungen hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin mindestens ein Substituent R1a oder mindestens ein Substituent R1b aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, (Hydroxy)aralkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Hydroxyalkylthioalkyl und Hydroxyalkylaminoalkyl ausgewählt ist, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer milden säureabfangenden Base lösen und dann mit einem leichten molaren Überschuß eines Sulfonylhalogenids, wie z.B. Sulfonylchlorid, behandeln, was eine Zwischenverbindung mit einer Sulfonat-Abgangsgruppe ergibt. Die Verbindung kann dann in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, gelöst und in Gegenwart einer milden Base mit dem entsprechenden nucleophilen Reagens zu Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib) oder der Formel (Ic) oder einem entsprechend substituierten Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin der Substituent R1a oder der Substituent R1b (je nach verwendetem nucleophilem Reagens) aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclylalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Cycloalkylamino, Cyanoalkyl, (Cycloalkylalkyl)aminoalkyl oder Hydroxyalkylthioalkyl ausgewählt sein kann, behandeln.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, die bzw. das eine Hydroxylgruppe, wie z.B. Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, (Hydroxy)aralkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Hydroxyalkylthioalkyl und Hydroxyalkylaminoalkyl, enthält, mit einem milden Oxidationsmittel, wie z.B. Oxalylchlorid, das in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, das über einen Zeitraum bei etwa -60°C bis etwa 0°C, vorzugsweise bei etwa -50°C, mit DMSO versetzt wird, gelöst wird, behandeln. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 Minuten bis etwa eine Stunde, vorzugsweise etwa 15 Minuten, bei etwa -60°C bis etwa 0°C gerührt und dann mit einer milden Base, wie z.B. Triethylamin, versetzt. Die Mischung wird allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach die oxidierte Verbindung (d.h. der entsprechende Aldehyd) der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon durch Standardisolationstechniken aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, die bzw. das eine Aldehyd- oder Ketongruppe, wie z.B. Formyl, Alkylcarbonyl oder Alkylcarbonylalkyl, enthält, mit dem entsprechenden metallorganischen Reagens, wie z.B. einer magnesiumorganischen oder lithiumorganischen Verbindung, unter Standardreaktionsbedingungen der Grignard-Synthese zu den entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindungen umsetzen.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, die bzw. das eine Hydroxylgruppe, wie z.B. Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, (Hydroxy)aralkyl, (Hydroxy)cycloalkylalkyl, Hydroxyalkylthioalkyl und Hydroxyalkylaminoalkyl, enthält, in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Ether, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methyliodid, bei Umgebungstemperaturen behandeln und so die entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindungen herstellen.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin mindestens ein Substituent R1a oder mindestens ein Substituent R1b für Formyl oder Formylalkyl steht, mit einem primären oder sekundären Amin unter den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (O) oder der Verbindungen der Formel (Ib) gemäß Reaktionsschema 6 beschriebenen Bedingungen der reduktiven Aminierung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder einem entsprechend substituierten Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin der Substituent R1a oder der Substituent R1b für Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monoaralkylaminoalkyl oder Hydroxyalkylaminoalkyl steht, umsetzen.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, die bzw. das eine Estergruppe, wie z.B. eine Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe, enthält, Standardbedingungen der basischen Hydrolyse unterwerfen, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon mit einer Säuregruppe, d.h. einer Carboxylgruppe, erhält.
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin R6 für -C(O)- steht, nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zu der entsprechenden Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder einem entsprechend substituierten Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin R6 für -CH2- steht, reduzieren, beispielsweise nach dem oben für Verbindungen der Formel (S) beschriebenen Verfahren.
  • Darüber hinaus kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, worin R6 für -C(O)- steht, durch Behandlung mit Lawesson-Reagens unter dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardbedingungen in eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder ein entsprechend substituiertes Edukt oder Zwischenprodukt davon, worin R6 für -C(S)- steht, umwandeln.
  • Darüber hinaus kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die ein nichtoxidiertes Schwefelatom enthalten, mit dem entsprechenden Schwefel-Oxidationsmittel nach dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, zu den entsprechenden Verbindungen, die statt dessen eine Sulfinyl- oder eine Sulfonylgruppe enthalten, oxidieren.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine Carboxylgruppe enthalten, in Verbindungen mit der entsprechenden Amidgruppe überführen, indem man zunächst die Carboxylgruppe beispielsweise mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. N-Methylmorpholin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, in einen aktivierten Ester oder ein gemischtes Anhydrid umwandelt und dann den Ester in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, mit dem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin behandelt.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine Cyanogruppe enthalten, zu den Verbindungen mit einer Hydroxyamidinogruppe umwandeln, indem man sie in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, mit einem Hydroxyamin umsetzt. Das Hydroxyamin kann in situ hergestellt werden, indem man zunächst das Hydrochloridsalz des Hydroxyamins mit einer Base, wie z.B. Triethylamin, behandelt.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine Hydroxylgruppe enthalten, in die Verbindungen mit der entsprechenden Azidgruppe umwandeln, indem man die Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, mit Triphenylphosphin und einem Alkylazodicarboxylat, beispielsweise Diethylazodicarboxylat, behandelt und den so gebildeten aktivierten Sauerstoff in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, mit einer Azidquelle, wie z.B. Diphenylphosphorylazid, austauscht.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine -NH2-Gruppe oder eine -Ra-NH2-Gruppe enthalten, durch Umsetzung der Verbindungen mit einem entsprechend substituierten Säurehalogenid unter Standardacylierungsbedingungen in Verbindungen mit einer entsprechenden -Ra-N(H)-C(O)-Gruppe umwandeln.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine Säurehalogenidgruppe (-C(O)-X, worin X für Halogen steht) oder eine aktivierte Estergruppe enthalten, durch Umsetzung der Verbindungen mit dem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin unter Standardbedingungen der Acylierung oder Bildung von Amidbindungen in Verbindungen mit der entsprechenden -C(O)-N(H)-Gruppe umwandeln.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthalten, in Analogie zur Umwandlung von Formel (M) in Formel (O) im Reaktionsschema 4 in Verbindungen mit der entsprechenden Aminoalkylgruppe umwandeln. Insbesondere wird das Amin mit einem entsprechend substituierten Aldehyd zu der Imin-Zwischenverbindung umgesetzt, welche dann durch Behandlung mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, reduziert wird.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), der Formel (Ib), der Formel (Ic) oder der Formel (Id) oder entsprechend substituierte Edukte oder Zwischenprodukte davon, die ein primäres oder sekundäres Amin enthalten, in die Verbindungen mit der entsprechenden Ureidogruppe umwandeln, indem man die Verbindung in Analogie zu obigem Reaktionsschema 7 (in einem aprotischen Lösungsmittel) mit Phosgen zu dem entsprechenden Isocyanat umsetzt, welches dann mit dem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.
  • Darüber hinaus kann man alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form einer freien Base oder freien Säure existieren, durch Behandlung mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure bzw. mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandeln. Außerdem können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Fachmann bekannten Verfahren in die Form der freien Base bzw. die Form der freien Säure oder in ein anderes Salz umgewandelt werden.
  • Die folgenden speziellen Herstellungen und Beispiele dienen als Anleitung zur Ausübung der Erfindung und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • In den folgenden Herstellungen und Beispielen beziehen sich alle NMR-Daten auf das 1H-NMR-Spektrum und werden im Format „(Multiplizität, Zahl der Wasserstoffatome)" angegeben. Die Ausbeute für jede der hier beschriebenen Umsetzungen ist als prozentualer Anteil der theoretischen Ausbeute angegeben.
  • HERSTELLUNG 1
  • Verbindungen der Formel (C)
    • A. Eine Lösung von 2-Methylpiperazin (0,10 g, 1 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde mit 4-Fluorbenzylbromid (0,125 ml, 1 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, was einen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde in CH2Cl2 gelöst und nacheinander mit Wasser, wäßriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie lieferte 0,025 g (Ausbeute 12%) 1-(4-Fluorbenzyl)-3-methylpiperazin, eine Verbindung der Formel (C), in Form eines farblosen Öls; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 2), 3,4 (s, 2), 3,0-2,6 (m, 5), 2,0 (br s, 2), 1,6 (t, 1), 1,0 (d, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (C) hergestellt: (2R,5S)-1-(Chlor)acetyl-4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-1-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin; (cis)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,3-dimethylpiperazin; (trans)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,3-dimethylpiperazin und (cis)-1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethylpiperazin.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (C) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 2
  • Verbindungen der Formel (F)
    • A. Eine Lösung von Ethylendiamin (13 g, 216 mmol) in wasserfreiem Ether (600 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise mit 2,3-Butandion (18,6 g, 216 mmol, in 200 ml wasserfreiem Ether) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die klare Lösung im Vakuum eingeengt, was ein braunes Öl ergab. Reinigung mittels Vakuumdestillation lieferte 16,6 g (Ausbeute 70%) 5,6-Dimethyl-2,3-dihydropyrazin, eine Verbindung der Formel (F), in Form eines klaren, gelben Öls; Kp. 60°C/16 mm Hg, NMR (CDCl3) 3,3 (br s, 4), 2,1 (s, 6) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formel (F) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 3
  • Verbindungen der Formel (Ga)
    • A. Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,36 g, 10 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde vorsichtig mit 5,6-Dimethyl-2,3-dihydropyrazin (1,0 g, 9 mmol, in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse der Reaktionsmischung beendet war, wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zum Quenchen nacheinander mit 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 15%iger wäßriger NaOH-Lösung und dann mit 1,2 ml Wasser versetzt. Nach kurzem Schütteln wurde die Mischung über einen Frittentrichter filtriert. Einengen des Filtrats im Vakuum ergab 0,92 g (Ausbeute 90%) (cis)-2,3-Dimethylpiperazin, eine Verbindung der Formel (Ga), in Form eines klaren, gelben Öls; NMR (CDCl3) 2,7 (m, 4), 2,5 (m, 2), 0,9 (d, 6) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formel (Ga) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 4
  • Verbindungen der Formel (Gb)
    • A. Eine Lösung von 5,6-Dimethyl-2,3-dihydropyrazin (2,3 g, 21 mmol) in absolutem Ethanol (60 ml) wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden in kleinen Portionen mit Natriummetall (6,5 g, 280 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden am Rückfluß wurde das Produkt aus der Mischung abdestilliert, wobei 200 ml Wasser nach und nach in das Reaktionsgefäß gegeben wurden. Das Destillat wurde mit 1 N wäßriger HCl-Lösung behandelt und im Vakuum eingeengt, was eine halbfeste Substanz ergab. Titration mit Aceton ergab 0,78 g (Ausbeute 20%) (trans)-2,3-Dimethylpiperazin, einer Verbindung der Formel (Gb), in Form eines orangen Feststoffs; NMR (DMSO-d6) 9,8 (br s, 4), 3,5-3,2 (m, 6), 1,2 (s, 6) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formel (Gb) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 5
  • Verbindungen der Formel (K)
    • A. Eine Lösung von (cis)-2,6-Dimethylpiperazin (0,115 g, 1,1 mmol) in Methanol (35 ml) wurde mit 4-Chlorphenoxyacetylchlorid (0,205 g, 1,0 mmol, in 6 ml wasserfreiem Ether gelöst) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, was einen öligen Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein Öl ergab. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie ergab 0,202 g (Ausbeute 80%) (cis)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3,5-dimethylpiperazin, eine Verbindung der Formel (K), in Form eines klaren, farblosen Öls; NMR (CDCl3) 7,3 (d, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (d, 1), 4,6 (d, 1), 4,4 (d, 1), 3,8 (d, 1), 2,7 (m, 3), 2,2 (t, 1), 1,1 (m, 6) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt: (3S,5S)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3,5-dimethylpiperazin und (3R,5R)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3,5-dimethylpiperazin.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (K) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 6
  • Verbindungen der Formel (M)
    • A. In eine auf 0°C abgekühlte Lösung von (2R)-3-Benzyloxy-2-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)propansäure (23 g, 78 mmol, [α]D -4,4° (c = 2, H2O)) in Methanol (250 ml) wurde bis zur Sättigung HCl (g) eingeleitet. Die erhaltene Mischung wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, was 17 g (Ausbeute 100%) (2R)-3-Benzyloxy-2-aminopropansäuremethylester, eine Verbindung der Formel (M), in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (DMSO-d6) 8,7 (br s, 3), 7,4-7,3 (m, 5), 4,5 (q, 2), 4,4 (br s, 1), 3,8 (s, 2), 3,7 (s, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formel (M) hergestellt.
  • Herstellung 7
  • Verbindungen der Formel (O)
    • A. Eine Lösung von (2R)-3-Benzyloxy-2-aminopropansäuremethylester (19 g, 78 mmol) in Methanol (350 ml) wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und mit Essigsäure (2 g, pH 2) und danach mit 4-Fluorbenzaldehyd, einer Verbindung der Formel (N) (12,5 ml, 117 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (7,3 g, 117 mmol) sowie 3-Å-Molekularsieb (15 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über Celite filtriert (MeOH). Das Filtrat wurde im Vakuum zu einer klaren Flüssigkeit eingeengt, die in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit 10%iger wäßriger Na2CO3-Lösung, Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel ergab 14,7 g (Ausbeute 60%) (2R)-3-Benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propansäuremethylester, eine Verbindung der Formel (O), in Form eines klaren, farblosen Öls; NMR (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 4,5 (d, 2), 3,9-3,5 (m, 8) ppm, MS (LSIMS) 317.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (O) hergestellt: (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)propansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)propansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-4-methylthiobutansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-methoxypropansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-((2-hydroxyethyl)thio)propansäuremethylester und (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-methylbutansäuremethylester.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (O) hergestellt: (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-4-methylthiobutansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-methoxypropansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-((2-hydroxyethyl)thio)propansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)-3-methylbutansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)butansäureethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)amino)butansäureethylester; (2R)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)butansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)butansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)-4-methylthiobutansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)-3-methoxypropansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)-3-((2-hydroxyethyl)thio)propansäuremethylester und (2R)-2-(N-(4-Chlorbenzyl)amino)-3-methylbutansäuremethylester.
    • D. Analog werden andere Verbindungen der Formel (O) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 8
  • Verbindungen der Formel (Q)
    • A. Eine Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-D-alanin (5,6 g, 30 mmol, [α]D+23° (c = 2, CH3CO2H)) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter N2 bei 0°C mit N-Methylmorpholin (3,0 g, 30 mmol) und dann mit Chlorameisensäureisobutylester (3,7 ml, 30 mmol) versetzt, was zur Bildung eines weißen Feststoffs führte. Die erhaltene Suspension wurde 15 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zusatz einer Lösung von (2R)-3-Benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propansäuremethylester (7,5 g, 24 mmol, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran) wurde die erhaltene Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wurde die Mischung über Celite filtriert (Tetrahydrofuran). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was eine gelbe Flüssigkeit ergab, die in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann über MgSo4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 7,3 g (Ausbeute 63%) (2R)-3-Benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester, eine Verbindung der Formel (Q, in Form eines klaren Öls; NMR (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 5,3 (d, 2), 4,9-4,3 (m, 5), 4,1-3-7 (m, 4), 1,6 (s, 9), 1,0 (d, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (Q) hergestellt: (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1R)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester; (2S)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1R)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)-4-methylthiobutansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)-3-methoxypropansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)-3-((2-hydroxyethyl)thio)propansäuremethylester; (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)-3-methylbutansäuremethylester und (2R)-2-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)-2-(ethoxycarbonyl)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (Q) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 9
  • Verbindungen der Formel (R)
    • A. Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von (2R)-3-Benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N-(((1S)-1-(t-butoxycarbonylamino)ethyl)carbonyl)amino)propansäuremethylester (2,0 g, 4 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden Trifluoressigsäure (25 ml) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad weggenommen und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Das verbleibende gelbe Öö wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 1 N wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 1,2 g (Ausbeute 83%) (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(benzyloxy)methyl-5-methylpiperazin-3,6-dion, eine Verbindung der Formel (R), in Form eines klaren Öls ergab; NMR (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 5,0 (d, 1), 4,5-4,0 (m, 4), 3,9-3,5 (m, 4), 1,5 (d, 3) ppm, MS (LSIMS) 356.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (R) hergestellt: (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2S,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2R,5R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2S,5R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-methylthioethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-((2-hydroxyethyl)thiomethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(1-methylethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion und (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-5-(ethoxycarbonyl)methylpiperazin-3,6-dion.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (R) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 10
  • Verbindungen der Formel (S)
    • A. Eine Suspension von (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5-methylpiperazin-3,6-dion (2,0 g, 7,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter N2 bei 0°C vorsichtig mit Lithiumaluminiumhydrid (2,2 g, 60 mmol) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Stunden wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (2 ml) und dann mit 1 N wäßriger KOH-Lösung (6 ml) gequencht. Die erhaltene Suspension wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über Celite filtriert (Essigsäureethylester). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was 1,6 g (Ausbeute 90%) (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5-methylpiperazin, eine Verbindung der Formel (S), in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CDCl3) 7,3 (dd, 2), 7,0 (dd, 2), 4,2-4,0 (m, 2), 3,5 (d, 1), 3,0 (m, 2), 2,7 (m, 2), 1,7 (m, 1), 1,0 (d, 3).
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (S) hergestellt: (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin; (2S,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin; (2R,5R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin; (2S,5R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-methylthioethyl)-5-methylpiperazin; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-((2-hydroxyethyl)thiomethyl)-5-methylpiperazin; (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(1-methylethyl)-5-methylpiperazin und (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-5-(ethoxycarbonyl)methylpiperazin.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (S) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 11
  • Verbindungen der Formel (W)
    • A. Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenol (2,8 g, 15 mmol) in DMF (60 ml) wurde bei 0°C mit Kaliumhexamethyldisilazid (32 ml, 16 mmol, 0,5 M Lösung in Toluol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei 0°C gerührt. Nach 20 Minuten wurde 1-(Chlor)acetyl-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin (4,6 g, 15 mmol, in 15 ml DMF) zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 6,5 g (Ausbeute 100%) 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin, eine Verbindung der Formel (W), in Form eines gelben Feststoffs ergab; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,8 (m, 9), 3,6 (m, 4), 3,4 (m, 4), 1,5 (s, 9) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen der Formel (W) hergestellt: 1-((4-Chlorphenyl)methyl)carbonyl-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin; (3R)-1-((4-Chlorphenyl)methyl)carbonyl-3-methyl-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin; (3S)-1-((4-Chlorphenyl)methyl)carbonyl-3-methyl-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin und 1-((4-Chlorphenyl)methyl)carbonyl-3-(2-((((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl)oxy)ethyl)-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (W) hergestellt.
  • HERSTELLUNG 12
  • Verbindungen der Formel (Y)
    • A. Eine Lösung von 4-Chlorbenzylamin (0,50 g, 3,5 mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit Phosgen (7,3 ml, 14 mmol, 1,93 M Lösung in Toluol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden am Rückfluß wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, was 0,70 g (Ausbeute 100%) 4-Chlorbenzylisocyanat, eine Verbindung der Formel (Y), in Form einer gelben Flüssigkeit ergab; NMR (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 4), 4,4 (m, 2) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formel (Y) hergestellt.
  • BEISPIEL 1
  • Verbindungen der Formel (Ia) und der Formel (Ib)
    • A. Eine Lösung von (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5-methylpiperazin (1,6 g, 6,7 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde mit Triethylamin (Überschuß) und 4-Chlorphenoxyacetylchlorid (1,5 g, 7,4 mmol, tropfenweise in 10 ml Lösung von CH2Cl2) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 20 Minuten war das Ausgangsmaterial gemäß analytischer DC vollständig verbraucht. Die Mischung wurde im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen. Dann wurde nacheinander mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 2,16 g (Ausbeute 79%) (2R,5R)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin in Form eines festen gelben Schaums; NMR (DMSO-d6) 7,7 (br s, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2), 5,0-4,2 (m, 5), 4,0-3,2 (m, 7), 1,2 (m, 3) ppm; MS (LSIMS) 406.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 2
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von (2R,5S)-1-(Chlor)acetyl-4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin (0,29 g, 1 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde mit 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril (0,20 g, 1,2 mmol) und Kaliumcarbonat (0,28 g, 2 mmol, gepulvert) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei 50°C gerührt. Nach 15 Stunden war das Ausgangsmaterial gemäß analytischer HPLC (HPLC auf einer C18-Vydac-Säule mit einem Gradienten von 20-70% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure) vollständig verbraucht. Die Mischung wurde auf Wasser gegossen und mit drei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 0,5 N wäßriger KOH-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das nach Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Einengen im Vakuum erhaltene gelbe Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von HCl in wasserfreiem Ether behandelt. Abfiltrieren des erhaltenen Feststoffs lieferte 0,38 g (Ausbeute 85%) (2R,5S)-1-((4-(Cyano)methyl-2-methoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-Hydrochloridsalz in Form eines weißen Feststoffs: NMR (DMSO-d6) 11,5 (br s, 1), 7,6 (m, 4), 6,9 (m, 3), 4,8 (br s, 2), 4,4 (br s, 3), 4,0 (m, 1), 3,9 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,6 (m, 1), 3,3 (m, 2), 3,2-2,9 (m, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • Verbindungen der Formel (Ia) und der Formel (Ib)
    • A. Eine Lösung von 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonylpiperazin (0,22 g, 0,70 mmol) in 1 % Essigsäure in Methanol (6 ml) wurde mit 4-Cyanobenzaldehyd (0,33 g, 2,5 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,093 g, 1,4 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung, Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,21 g 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-(4-cyanobenzyl)piperazin, eine Verbindung der Formel (Ib), in Form eines klaren Öls: NMR (CDCl3) 7,6 (d, 2), 7,4 (d, 2), 6,2 (s, 2), 4,6 (s, 2), 3,8 (s, 6), 3,75 (s, 3), 3,6 (m, 4), 3,5 (s, 2), 2,2 (m, 4) ppm.
    • B. Analog wurde die folgende Verbindung der Formel (Id) hergestellt: 1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(2-bromthienyl)methylpiperazin; NMR (CDCl3) 7,2 (d, 2), 6,8 (dd, 3), 6,6 (d, 1), 4,6 (s, 2), 3,6 (s, 4), 3,5 (t, 2), 2,4 (q, 4) ppm.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 4
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von (2R,5R)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin (0,17 g, 0,42 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei 0°C mit Triethylamin (Überschuß) und Methansulfonylchlorid (0,050 ml, 0,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei 0°C gerührt, bis der Alkohol gemäß DC-Analyse verbraucht war. Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) aufgenommen und mit K2CO3 (Überschuß) gefolgt von Tetrazol (0,050 g, 0,71 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Waschen mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, Trocknen über MgSO4 und Einengen im Vakuum lieferte ein gelbes Öl. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel ergaben 25 mg (2R,5R)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-((tetrazolyl)methyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs: NMR (CDCl3) 7,3 (m, 5), 7,0 (m, 4), 4,8-4,1 (m, 5), 3,8 (m, 3), 3,2 (m, 2), 2,8 (dd, 1), 2,5 (dd, 1), 1,4 (d, 3) ppm, MS (ESI) 458.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 5
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,62 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei -50°C über einen Zeitraum von 2 Minuten mit DMSO (0,85 g, 11 mmol, in 5 ml CH2Cl2 gelöst) versetzt. Dann wurde 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-(2-hydroxyethyl)piperazin (1,85 g, 4,5 mmol, in 5 ml CH2Cl2 gelöst) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten bei -50°C gerührt und dann mit Triethylamin (2,3 g, 22 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten bei -50°C wurde die Mischung langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,7 g 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-((formyl)methyl)piperazin in Form eines gelben Öls ergab; NMR (CDCl3) 9,8 (d, 1), 7,3 (m, 4), 7,0 (m, 4), 4,6 (m, 3), 3,8-3,2 (m, 7), 2,7-2,2 (m, 4) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 6
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-((formyl)methyl)piperazin (0,31 g, 0,77 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde mit Methylmagnesiumbromid (0,26 ml, 0,77 mmol, 3,0 M Lösung in Ether) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 5%ige wäßrige NH4Cl-Lösung gegossen und mit zwei Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,29 g 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-(2-hydroxypropyl)piperazin in Form eines klaren, farblosen Öls, das in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde; NMR (CDCl3) 7,6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (m, 2), 4,7 (m, 2), 4,4-3,0 (m, 10), 2,4-1,4 (m, 2), 1,3-1,0 (m, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 7
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin (0,051 g, 0,11 mmol) in wasserfreiem Ether (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,006 g, 0,15 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methyliodid (0,016 g, 0,11 mmol) versetzt. Nachdem das 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse vollständig verbraucht worden war, wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit zwei Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,046 g 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)-methyl)carbonyl-3-(2-methoxy-2-phenylethyl)piperazin in Form eines gelben Öls ergab: NMR (CDCl3) 7,3 (m, 9), 7,0 (m, 2), 6,9 (m, 2), 4,8 (m, 3), 4,2 (m, 2), 3,9-3,2 (m, 5), 3,1 (d, 2), 3,0 (s, 1), 2,9 (s, 1), 2,6 (m, 1), 2,4 (m, 1), 1,9 (m, 1) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 8
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von 4-Chlorbenzylisocyanat (0,59 g, 3,5 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde bei 0°C mit 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin (0,74 g, 3,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wurde die Mischung von flüchtigen Anteilen befreit. Der erhaltene Feststoff wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 0,72 g 1-(((4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 4), 7,3 (m, 2), 7,2 (m, 2), 4,4-4,1 (m, 6), 3,6 (m, 4), 3,0 (m, 2) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 9
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von (cis)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3,5-dimethylpiperazin (0,20 g, 0,71 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde mit 4-Fluorbenzylbromid (0,11 ml, 0,85 mmol), Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,85 mmol) und Natriumiodid (0,042 g, 0,28 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Ether gegossen und mit 5%iger wäßriger NaHCO3-Lösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,17 g (cis)-1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-3,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines rosafarbenen Öls, das in sein Hydrochloridsalz überführt wurde; NMR (CDCl3) 7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 7,0-6,8 (m, 2), 5,0-2,8 (m, 10), 1,5-1,3 (m, 6) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 10
  • Verbindungen der Formel (Ic)
    • A. Eine Lösung von 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-(benzyl)piperazin (0,15 g, 0,37 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Iodmethan (0,15 ml, 2,2 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der feste Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 0,019 g 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-methyl-4-(benzyl)piperaziniumiodid in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (DMSO-d6) 7,6 (s, 5), 6,3 (s, 2), 4,8 (s, 2), 4,7 (s, 2), 4,2 (d, 1), 4,0 (d, 1), 3,8 (s, 6), 3,6- 3,3 (m, 9), 3,1 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden andere Verbindungen der Formel (Ic) hergestellt: 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumiodid; NMR (DMSO-d6) 7,6 (dt, 2), 7,4 (t, 2), 6,3 (s, 2), 4,8 (s, 2), 4,7 (s, 2), 4,2 (d, 1), 4,0 (d, 1), 3,8 (s, 6), 3,6-3,3 (m, 9), 3,0 (s, 3) ppm; 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-(prop-2-enyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumbromid; NMR (DMSO-d6) 7,6 (dt, 2), 7,4 (t, 2), 6,2 (m, 3), 5,75 (d, 1), 5,65 (d, 1), 4,8 (s, 2), 4,7 (s, 2), 4,2-3,3 (m, 19) ppm; 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-4-benzyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumbromid; NMR (DMSO-d6) 7,7-7,1 (m, 9), 6,2 (s, 2), 4,8 (m, 6), 4,0-3,3 (m, 17) ppm; und 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-2,4-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumiodid; NMR (DMSO-d6) 7,6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 7,0 (d, 2), 4,9 (s, 2), 4,6 (s, 2), 3,6-3,3 (m, 7), 3,1 (s, 2), 2,9 (s, 1), 1,2 (m, 3) ppm.
    • C. Analog werden andere Verbindungen der Formel (Ic) hergestellt.
  • BEISPIEL 11
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-2-(methoxycarbonyl)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,20 g, 0,42 mmol) in einer Methanol/Wasser-Lösung (20 ml, 3:1) wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,40 ml, 9,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt war die Umsetzung gemäß HPLC-Analyse vollständig. Die Mischung wurde in Essigsäureethylester gegossen und nacheinander mit einer wäßrigen Essigsäure/Wasser-Lösung (pH < 4), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,060 g 1-((3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl)carbonyl-2-(carboxy)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 2), 7,1 (m, 2), 6,2 (m, 2), 5,1 (m, 1), 4,7 (m, 3), 4,0 (m, 2), 3,8 (d, 9), 3,3-3,1 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,4 (m, 2) ppm, MS (ESI) 476.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 12
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,29 g, 7 mmol) in einer Lösung von wasserfreiem THF (16 ml) wurde mit 1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,36 g, 1,0 mmol, in 3 ml THF) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 9 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 0,3 ml Wasser und 0,3 ml 15%iger wäßriger NaOH-Lösung versetzt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung über eine kurze Celite-Säule filtriert (THF) und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was 0,12 g 1-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines klaren Öls ergab; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 4), 7,0 (m, 2), 6,8 (m, 2), 4,0 (m, 2), 3,4 (m, 2), 2,8-2,4 (m, 10) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 13
  • Verbindungen der Formel (Ib)
    • A. Eine Lösung von 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)amino-2-(4-chlorphenyl)ethyl)carbonyl-4-(benzyl)piperazin (0,20 g, 0,44 mmol) in einer Lösung von CH2Cl2 (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab, das in Essigsäureethylester gelöst und mit wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,17 g eines klaren, farblosen Films ergab. Dieser wurde in Ether gelöst und mit etherischer HCl-Lösung behandelt, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Einengen lieferte 0,18 g 1-(1-Amino-2-(4-chlorphenyl)ethyl)carbonyl-4-(benzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 7), 7,1 (m, 2), 4,0 (t, 1), 3,7-3,1 (m, 4), 2,8 (m, 2), 2,4-2,2 (m, 5), 1,8 (m, 1) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 14
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von (trans)-1-((4-Chlor-2-carboxyphenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,217 g, 0,50 mmol) in einer Lösung von Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C mit Chlorameisensäureisobutylester (0,075 g, 0,55 mmol) und N-Methylmorpholin (0,0556 g, 0,55 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 min bei 0°C gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Dann wurde eine Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (0,25 ml, 2,0 M, 0,50 mmol) zugegeben und die Mischung weitere 30 min gerührt, wonach sie im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit wurde. Der anfallende Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, was 0,208 g eines Schaums ergab. Dieser wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M etherischer HCl-Lösung (Überschuß) behandelt. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Trocknen im Vakuum lieferte 0,19 g (trans)-1-((4-Chlor-2-(methylaminocarbonyl)phenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs; NMR (DMSO-d6) 10,8 (br d, 1), 9,2 (br s, 1), 7,8 (s, 2), 7,7 (m, 1), 7,6 (m, 1), 7,3 (m, 3), 5,4 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,6 (m, 2), 2,8 (s, 3), 1,4 (m, 3), 1,3 (m, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 15
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,17 g, 2,5 mmol) in DMSO (3 ml) wurde mit Triethylamin (0,252 g, 2,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum vom THF befreit und dann mit (trans)-1-((4-Chlor-2-cyanophenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,200 g, 0,48 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden auf 75°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,21 g eines Öls ergab. 0,030 g dieses Öls wurden in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M etherischer HCl-Lösung (Überschuß) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Trocknen im Vakuum ergab 0,027 g (trans)-1-((4-Chlor-2-hydroxyamidino)-phenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs; NMR (CDCl3) 7,6 (s, 1), 7,3 (t, 2), 7,2 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,7 (br d, 1), 6,1 (br s, 2), 4,7 (m, 3), 3,7 (br d, 1), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,2 (t, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 16
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von 4-(4-Fluorbenzyl)-1-((4-chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-(2-hydroxyethyl)piperazin (0,134 g, 0,33 mmol) und Triphenylphosphin (0,100 g) in THF (6 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (0,060 ml) und Diphenylphosphorylazid (0,081 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,047 g 1-((4-Chlorphenoxy)methyl)carbonyl-2-(2-azidoethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin in Form eines klaren, farblosen Öls; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3), 4,4 (br d, 1), 4,3 (m, 1), 4,1 (m, 1), 3,5-3,1 (m, 4), 2,8 (d, 1), 2,7 (d, 1), 2,1 (m, 2), 1,8 (m, 1) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 17
  • Verbindungen der Formel (Ia)
    • A. Eine Lösung von (trans)-1-((4-Chlor-2-aminophenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,169 g, 0,416 mol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit Phthalsäureanhydrid (0,074 g, 0,499 mol) und etwas 4Å-Molsieb versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Oxalylchlorid (0,064 g, 0,499 mol) behandelt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,058 g eines klaren Öls. Dieses Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M etherischer HCl-Lösung (Überschuß) behandelt. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Trocknen im Vakuum lieferte 0,045 g (trans)-1-((4-Chlor-2-(phthalimido)phenoxy)methyl)carbonyl-2,5-dimethyl-4-(4- fluorbenzyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs; NMR (CDCl3) 7,9 (m, 2), 7,8 (m, 2), 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 3), 7,05 (d, 1), 7,0 (t, 2), 4,6 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,4 (m, 2), 2,9 (m, 1), 2,6 (m, 1), 2,2 (m, 1), 1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm.
    • B. Analog werden andere Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) hergestellt.
  • BEISPIEL 18
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthalten:
    A. Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0%
    Lactose 79,5%
    Magnesiumstearat 0,5%
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Inhalt von jeweils 100 mg abgefüllt, wobei eine Kapsel ungefähr einer Tagesgesamtdosis entsprechen würde.
    B. Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0%
    Magnesiumstearat 0,9%
    Stärke 8,6%
    Lactose 69,6%
    PVP (Polyvinylpyrrolidin) 0,9%
  • Die obigen Bestandteile werden mit Ausnahme des Magnesiumstearats vereinigt und unter Verwendung von Wasser als Granulierflüssigkeit granuliert. Dann wird die Formulierung getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten geformt.
    C. Bestandteile
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,1 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Polyethylenglykol 400 20,0 g
    Polysorbat 80 1,0 g
    Wasser q.s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst. Dann wird unter Rühren mit Wasser bis zu einem Lösungsvolumen von 100 ml versetzt, wonach die Lösung filtriert und in Flaschen abgefüllt wird.
    D. Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0%
    Erdnußöl 78,0%
    Span 60 2,0%
  • Die obigen Bestandteile werden aufgeschmolzen, vermischt und in weiche elastische Kapseln abgefüllt.
    E. Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Methyl- oder Carboxyrnethylcellulose 2,0%
    0,9%ige Kochsalzlösung q.s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Cellulose/Kochsalzlösung gelöst, filtriert und zur Verwendung in Flaschen abgefüllt.
  • BEISPIEL 19
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur parenteralen Verabreichung, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält:
    Bestandteile
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,02 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Polyethylenglykol 400 20,0 g
    Polysorbat 80 1,0 g
    0,9%ige Kochsalzlösung q.s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst. Dann wird unter Rühren mit 0,9%iger Kochsalzlösung auf ein Volumen der I.V.-Lösung von 100 ml aufgefüllt, wonach die Lösung über einen 0,2-m-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen abgepackt wird.
  • BEISPIEL 20
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung in Suppositorienform, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Polyethylenglykol 1000 74,5%
    Polyethylenglykol 4000 24,5%
  • Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammen aufgeschmolzen und vermischt und in 2,5 g Gesamtgewicht enthaltende Formen gegossen.
  • BEISPIEL 21
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur Insufflation, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Mikronisierte erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Mikronisierte Lactose 99,0%
  • Die Bestandteile werden gemahlen, vermischt und in einen mit einer Dosierpumpe versehenen Insufflator abgepackt.
  • BEISPIEL 22
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung in verstäubter Form, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,005%
    Wasser 89,995%
    Ethanol 10,000%
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Ethanol gelöst und mit Wasser vermischt. Dann wird die Formulierung in einen Zerstäuber mit Dosierpumpe abgepackt.
  • BEISPIEL 23
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung in Aerosolform, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,10%
    Treibmittel 11/12 98,90%
    Ölsäure 1,00%
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Ölsäure und den Treibmitteln dispergiert. Die erhaltene Mischung wird dann in einen Aerosolbehälter mit Dosierventil gegossen.
  • In den folgenden Beispielen werden 293MR-Zellen verwendet. Hierbei handelt es sich um menschliche embryonale Nierenzellen (HEK293), die zur Expression von menschlichem CCR1-Rezeptor folgendermaßen stabil transfiziert wurden: HEK293-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (ATCC CRL 1573) bezogen. Menschliche CCR1-cDNA wurde durch Zusammenarbeit mit Dr.
  • Stephen Peiper, University of Louisville, Kentucky, bereitgestellt. Das CCR1-Gen wurde nach Standardtechniken (siehe z.B. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) in ein den SV40-Promotor und -Enhancer enthaltendes Standardplasmid subkloniert. Das Plasmid enthielt außerdem Hygromycin- und Puromycinresistenzgene. Die Insertion des Plasmids in die HEK293-Zellen erfolgte nach Standardvorschriften zur Calciumphosphat-Transfektion. Zellen wurden durch Hygromycin- und Puromycinselektion für die stabile Expression von CCR1 selektiert. Die Zellen wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung von 125I-markiertem RANTES oder MIP-1α mit hoher Affinität geprüft.
  • BEISPIEL 24
  • In-Vitro-Assay: Calciumflux
  • Da der CCR1-Rezeptor wie andere sieben-transmembranäre G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf die Bindung seines Liganden, z.B. MIP-1α und RANTES, durch Mobilisierung von freiem intrazellulärem Calcium reagiert, kann man die biologische Aktivität durch Calciumflux-Assays mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2 bestimmen. Im folgenden Assay wird die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Blockierung dieser biologischen Reaktion bestimmt.
  • Vorschrift:
    • 1) Zwei Kolben von 293MR-Zellen wurden abgelöst, gewaschen und in Hanks Ca2+ (50 ml Hanks, 1,0 ml 1 M Hepes, 1,6 ml 500 mM CaCl2, pH 7,4) resuspendiert. Die Zellen wurden zweimal in diesem Medium gewaschen.
    • 2) Die Zellzählung ergab CCR1 = 28 × 106 Zellen, wonach durch Suspendieren in 14 ml Hanks Ca2+ eine Konzentration von 2 × 106 Zellen/ml eingestellt wurde.
    • 3) 10 ml dieser Zellen (20 × 106) wurden mit 30 ml Medium (mit 50 μg Fura in 50 μl DMSO) versetzt. Die Zellenendkonzentration betrug 1,0 × 106 Zellen/ml. Die Fura-Endkonzentration betrug 1,25 μM.
    • 4) Die Zellen wurden in Gegenwart (oder Abwesenheit) zunehmender Konzentrationen erfindungsgemäßer Verbindungen 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Zur Entfernung von freiem Fura wurden die Zellen wie oben gewaschen. Dann wurden die Zellen in einer Konzentration von 1 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Danach wurden die Zellen in einer Küvette in 2,0-ml-Aliquots aufgeteilt und in ein Spektrofluorimeter gestellt. Dann wurden die Zellen entweder mit MIP-1α oder mit RANTES (Peprotech Inc.) stimuliert, und die Ca2+-Freisetzung wurde in dem Spektrofluorimeter gemessen.
    • 5) Die Daten wurden durch Zugabe von 100 μl 0,1% Triton X-100 (für Maximalwerte) gefolgt von 100 μl 500 mM EGTA, pH 8,5 (für Minimalwerte), auf nM freigesetztes Ca2+ korrigiert.
  • Bei der Prüfung in diesem Assay zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit zur Hemmung der Ca2+-Mobilisierung als Reaktion auf die Bindung von MIP-1α und RANTES an den CCR1-Rezeptor.
  • BEISPIEL 25
  • In-Vitro-Assay
  • Die Assays wurden zur Untersuchung der funktionalen Aktivität des interessierenden Antagonisten in einem Mikrophysiometer durchgeführt. Das Mikrophysiometer schätzt die zelluläre Reaktion durch Verwendung eines potentiometrischen Sensors auf Siliciumbasis ein, der kleine Änderungen des Lösungs-pH-Werts messen kann (Hafeman et al., Science (1988), Band 240, S. 1182-1185; Parce et al., Science (1989), Band 246, S. 243-247). Es wurde gezeigt, daß das Mikrophysiometer zur Messung von Stoffwechselraten lebender Zellen verwendet werden kann (Parce et al., 1989). Durch die Aktivierung von Zellmembranrezeptoren kann die Geschwindigkeit der extrazellulären Azidifizierung verändert werden (Owicki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Band 87, S. 4007-4011). Aus dem folgenden Assay geht hervor, daß die Aktivierung von auf humanen THP-1-Zellen endogen exprimierten CCR1-Rezeptoren mit MIP-1α und RANTES physiologische Veränderungen induzierte, die zu einer Erhöhung der Stoffwechselraten führten, und daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesen Effekt dosisabhängig hemmen.
  • Materialien:
    • 1. Cytosensor Capsule Kit (Molecular Devices Kat.-Nr. R8013)
    • 2. Agarose Entrapment Medium (Molecular Devices Kat.-Nr. R8023)
    • 3. Cytosensor Modified RPMI 1640 Medium, low buffered (Molecular
    • Devices Kat.-Nr. R8023)
    • 4. Cytosensor Sterilant Kit (Molecular Devices Kat.-Nr. R8017)
    • 5. Reference Electrode Maintenance Kit (Molecular Devices Kat.-Nr. 0310-2805)
    • 6. Arbeitslösung von MIP-1α oder RANTES (Peprotech Inc.): 10 μM in Modified RPMI 1640 Medium (Molecular Devices Kat.-Nr. R8016), ergänzt mit 1 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/m1 Streptomycin. Diese Arbeitslösung wird im folgenden als „modifiziertes Kulturmedium" bezeichnet.
    • 7. MCP-1-Arbeitslösung: 10 μM in modifiziertem Kulturmedium.
    • 8. Stammlösung von erfindungsgemäßen Verbindungen: 1 mM in DMSO (Lagerung bei Umgebungstemperatur).
    • 9. Zellkultur: a. THP-1 (ATCC Kat.-Nr. TIB202) b. Gewebekulturmedium: RPMI 1640, ergänzt mit 10% FBS (fötalem Rinderserum). Dieses Medium wird im folgenden als „Wachstumsmedium" bezeichnet.
  • Assaydurchführung:
  • THP-1-Zellen wurden in T-25-cm2-Kolben im Wachstumsmedium bei 37°C, 5,0% CO2, 95% Luft, bis zu einer Zelldichte von 1 × 106 Zellen/ml gezüchtet. Die Zellen wurden durch Zentrifugation (5 Minuten bei 20 G) geerntet und in modifiziertem Wachstumsmedium resuspendiert. Bei einer Trypanblau-Farbstoffausschluß-Zellenzählung ergab sich eine Lebensfähigkeit der Zellen von ≥ 90%. Dann wurden die Zellen erneut zentrifugiert, wonach der Überstand abgetrennt und das erhaltene Pellet so resuspendiert wurde, daß sich eine Zellenendkonzentration von 1 × 106/0,1 ml ergab. Agarose-Zelleinschlußreagens wurde aufgeschmolzen und in ein 37°C warmes Wasserbad gestellt. Dann wurde eine Zellensuspension hergestellt: 0,15 ml der THP-1-Zellen wurden in ein 1,5-ml-Zentrifugenröhrchen mit 50 μl der aufgeschmolzenen Agaroselösung gegeben. Zugabe zu den Kapselschalen: Die Kapselschalen wurden in eine Mikrotiterplatte mit 12 Vertiefungen eingebracht, wonach die Kapselschale mit einem Spacer versehen wurde und 7 μl Zellen/Agarose-Suspension in die Mitte der Schale einpipettiert wurden. Nach drei Minuten wurden mit Hilfe einer Pipette 1 ml modifiziertes Wachstumsmedium außerhalb der Kapselschale und 200 μl modifiziertes Wachstumsmedium innerhalb der Kapselschale zugegeben. Dann wurde der Kapseleinsatz mit einer sterilen Pinzette in die Schale gestellt, wonach 500 μl modifiziertes Kulturmedium in den Einsatz einpipettiert wurden. Die fertiggestellten Kapseln wurden in die Kammern des Mikrophysiometers eingesetzt. Die Kammern wurden mit 100 μl/Minute mit modifziertem Kulturmedium perfundiert. Der Pumpenzyklus bestand aus 50 Sekunden im eingeschalteten Zustand und 40 Sekunden im ausgeschalteten Zustand. Mehrere Datenpunkte für die Stoffwechselrate wurden abgelesen und als Basislinie verwendet. Zellen wurden den erfindungsgemäßen Verbindungen über einen Zeitraum von 30 Minuten vor der Zugabe von Chemokin-Agonisten in einer Endkonzentration von 10 nM ausgesetzt. Behandelte und unbehandelte Zellen wurden 100 Sekunden mit Agonist provoziert, und es wurden Daten gesammelt.
  • Bei der Prüfung in diesem Assay zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit zur Hemmung der Aktivierung des CCR1-Rezeptors durch MIP-1α oder RANTES.
  • BEISPIEL 26
  • In-Vitro-Assay
  • In-Vitro-Assay für CCR1-Rezeptorantagonisten
  • Dieser Assay demonstriert die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Bindung an den CCR1-Rezeptor. Die Bindungsaffinitäten der Verbindungen für den CCR1-Rezeptor wurden anhand ihrer Fähigkeiten, mit 125I-MIP-1α oder 125I-RANTES um die Bindung an den CCR1-Rezeptor zu konkurrieren, bestimmt.
  • Reagentien und Lösungen
    • MIP-1α und RANTES (Peprotech Inc.)
    • Zellen: 293MR-Zellen (KD=1-3 nM und Bmax= 2-3 × 106 Zentren/Zelle) wurden durch Trypsinisierung abgelöst und mindestens 48 Stunden vor dem Versuch in Kolben ausplattiert.
    • Ligand: 125I-MIP-1α und 125I-RANTES von New England Nuclear (spezifische Aktivität 2200 Ci/mmol, 25 μCi/Phiole) wurden in 1 ml H2O rekonstituiert.
    • Assay-Puffer: 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MnCl2, 50 mM Tris, 30 μg/ml Bacitracin, 0,1 % BSA, pH 7,4.
    • Waschpuffer: Phosphatpufferlösung (PBS)
    • Erfindungsgemäße Verbindungen: Die Stammlösung der Verbindungen war 1 mM in 100% DMSO. Die höchste Konzentration im Assay betrug 10 μM und kann je nach Wirksamkeit der Verbindungen variieren. Mit Assay-Puffer wurde eine 1:3-Reihenverdünnung von der höchsten Konzentration vorgenommen. In der Regel wurden sechs Konzentrationen jeder Verbindung gescreent, um eine Dosiskurve zu erzeugen, aus der der Ki-Wert bestimmt wurde.
  • Assaydurchführung:
  • Die Assays wurden in Mikrotiterplatten mit 96 v-Vertiefungen in einem Gesamtvolumen von 100 μl durchgeführt.
  • 293MR-Zellen wurden durch Schütteln von T225-cm2-Kolben in PBS abgelöst. Die Zellen wurden einmal in PBS gewaschen und im Assay-Puffer so resuspendiert, daß sich eine Konzentration von etwa 1,1 × 105 Zellen/ml ergab. Die Zellen (etwa 8000 Zellen/Assay) wurden entweder mit 125I-MIP-1α oder mit 125I-RANTES (etwa 15000-20000 cpm/Assay) in Gegenwart und Abwesenheit verschiedener Konzentrationen von Verbindungen 30-40 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert.
  • Zum Abbruch der Reaktionen wurde über eine mit 0,3% PEI (Sigma Nr. P-3143) plus 0,5% BSA vorgetränkte GF/B-Filterplatte geerntet und 5mal mit kaltem PBS gewaschen. Die Radioaktivitäten in jeder Vertiefung wurden nach Zusatz von 50 μl Szintillationsflüssigkeit durch Szintillationszählung bestimmt.
  • Die unspezifische Bindung wurde durch Bindung in Gegenwart von 100 nM unmarkiertem MIP-1α oder RANTES definiert. Die bei dem Assay verwendete CCR1-Rezeptorkonzentration betrug 0,4 nM und die 125I-MIP-1α- oder 125I-RANTES-Konzentration 0,06 nM. Die Verbindungskonzentrationen bei dem Assay liegen typischerweise im Bereich von 10 μM bis 30 nM in 1:3-Verdünnung, und die Konzentrationen für wirksamere Verbindungen waren je nach Wirksamkeit geringer.
  • Berechnungen:
  • Die Dosiskurven für jede Verbindung wurden mit 6 Konzentrationspunkten erstellt und die IC50-Werte wurden durch Anpassung der Daten an die Log-Logit-Gleichung (linear) mit einem EXCEL-Spreadsheet bestimmt. Die Ki-Werte wurden dann durch Dividieren des IC50-Werts durch 1,025 zwecks Korrektur bezüglich der Konzentration von markiertem Liganden berechnet.
  • Bei der Prüfung in diesem Assay zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre Affinität zur Bindung an den CCR1-Rezeptor.

Claims (8)

  1. Verbindung der folgenden Formel (Ic):
    Figure 01290001
    worin: Y für ein pharmazeutisch unbedenkliches Gegenion steht; R1b für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Oxo, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Azido-(C1-C8)-alkyl, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind; R2 für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl- (C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind; R3 für ein carbocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Amino-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Mono-(C1-C8)-alkylamino)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)thio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkylamino, Heterocyclylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1- C8)-Alkylcarbonyl)-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylsulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy)carbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, (Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Carboxy-(C1-C8) alkyl)aminocarbonyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Amino-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Hydroxyamidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, (Mono-(C1-C8)-alkyl)(mono(phenyl- oder -naphthyl))ureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Di(phenyl- oder -naphthyl)ureido, (Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonyl)ureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, (Halogen-(C1-C8)-alkyl)-((C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Glycinamido, Mono-(C1-C8)-alkylglycinamido, Aminocarbonylglycinamido, ((C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylglycinamido, ((Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, Glycinamido-(C1-C8)-alkyl, Alaninamido, Mono-(C1-C8)-alkylalaninamido, Alaninamido-(C1-C8)-alkyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind, substituiert ist; oder R3 für ein 3-15gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht und durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder n-aphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl und Glycinamido ausgewählt sind, substituiert ist; R4 für -O-, -N(R7)-, -C(R8)2- oder eine Bindung steht; R5 für eine (C1-C8)-Alkylenkette oder eine (C1-C8)-Alkylidenkette, oder für den Fall, daß R4 für eine Bindung steht, für eine gegebenenfalls durch (Phenyl oder Naphthyl) oder-N(R7)2 substituierte (C1-C8)-Alkylidenkette steht; R6 für -C(O)-, -C(S)-, -CH2- oder eine Bindung steht; R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist; R8 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino(C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl und Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl ausgewählt ist und R9 für (C1-C8)-Alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, oder (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl steht; mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -N(R7)- steht, R3 kein heterocyclisches Ringsystem mit 4-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und einem einzigen Stickstoffatom besteht, sein kann; als einzelnes Stereoisomer oder Stereoisomerengemisch; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, bei der man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung verabreicht.
  4. Verbindung der folgenden Formel (Id):
    Figure 01390001
    worin: R1b für einen oder mehrere Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Oxo, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (Hydroxy)-(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylthio-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Azido-(C1-C8)-alkyl, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, 3-15gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind; R3 für ein carbocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxysulfonyl, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, Mercapto, Mercapto-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylthio, (C1-C8)-Alkylsulfinyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkylthio-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfinyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Formyl-(C1-C8)-alkyl, Nitro, Nitroso, Cyano, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Amino-(C1-C8)-alkoxy, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy)-(C3-C10)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylamino, (C3-C10)-Cycloalkylamino-(C1-C8)-alkyl, Cyano-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Mono-(C1-C8)-alkylamino)(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)thio-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkenyl, Hydroxy-(C2-C8)-alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxy(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)oxy-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkylamino, Heterocyclylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)- Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-((C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylsulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy)carbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyloxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, (Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Carboxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Amino-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, (Hydroxy-(C1-C8)-alkyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Amidino, Hydroxyamidino, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, (Mono-(C1-C8)-alkyl)(mono(phenyl- oder -naphthyl))ureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Di(phenyl- oder -naphthyl)ureido, (Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonyl)ureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, (Halogen-(C1-C8)-alkyl)-((C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl)ureido-(C1-C8)-alkyl, Glycinamido, Mono-(C1-C8)-alkylglycinamido, Aminocarbonylglycinamido, ((C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, ((C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkylcarbonyl)glycinamido, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylglycinamido, ((Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)- alkylaminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl)glycinamido, (Mono(phenyl- oder -naphthyl)-aminocarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)glycinamido, Glycinamido-(C1-C8)-alkyl, Alaninamido, Mono-(C1-C8)-alkylalaninamido, Alaninamido-(C1-C8)-alkyl, 3-15 gliedrigem Heterocyclyl, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, und Heterocyclyl-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ausgewählt sind, substituiert ist; oder R3 für ein heterocyclisches Ringsystem steht, das durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkylsulfonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonyl, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Formyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)amino, Mono(phenyl- oder -naphthyl)-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C2-C8)-Alkenylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, Halogen-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl)amino, ((C1-C8)-Alkoxycarbonyl)-((C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono(phenyl- oder -naphthyl)aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Guanidino, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl und Glycinamido ausgewählt sind, substituiert ist; R4 für -O-, -N(R7)-, -C(R8)2- oder eine Bindung steht; R5 für eine (C1-C8)-Alkylenkette oder eine (C1-C8)-Alkylidenkette, oder für den Fall, daß R4 für eine Bindung steht, für eine gegebenenfalls durch (Phenyl oder Naphthyl) oder N(R7)2 substituierte (C1-C8)-Alkylidenkette steht; R6 für -C(O)-, -C(S)-, -CH2- oder eine Bindung steht; R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist; R8 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkyl, Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino, (Phenyl- oder Naphthyl)carbonylamino, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino, (C1-C8)-Alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, ((C1-C8)-Alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, Heterocyclylcarbonylamino-(C1-C8)-alkyl, wobei die Heterocyclylgruppe 3-15gliedrig ist und aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht, ((Phenyl- oder Naphthyl)-(C1-C8)-alkylcarbonyl)-((C1-C8)-alkyl)amino-(C1-C8)-alkyl, (Phenyl- oder Naphthyl)sulfonylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino-(C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido, Di-(C1-C8)-alkylureido, Ureido-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Monohalogen-(C1-C8)-alkylureido-(C1-C8)-alkyl, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl und Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl ausgewählt ist und R10 für 3-15gliedriges Heterocyclyl steht, das aus Kohlenstoffatomen und eins bis fünf Heteroatomen aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus, Hydroxy, Mercapto, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C8)-alkyl, Phenyl-(C2-C8)-alkenyl, (C1-C8)-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl- (C1-C8)-alkoxy, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkoxy, Formyl, Nitro, Cyano, Amidino, (C3-C10)-Cycloalkyl, Hydroxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Phenoxy-(C1-C8)-alkyl, Phenyl-(C1-C8)-alkoxy-(C1-C8)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C8)-alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Monophenylamino, Monophenyl-(C1-C8)-alkylamino, Amino-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Monophenylamino-(C1-C8)-alkyl, Monophenyl-(C1-C8)-alkylamino-(C1-C8)-alkyl, Carboxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Mono-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Ureido, Mono-(C1-C8)-alkylureido, Monophenylureido und Monobenzylureido ausgewählt sind, substituiert ist; mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -N(R7)- steht, R3 nicht für ein heterocyclisches Ringsystem mit 4-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und einem einzigen Stickstoffatom besteht, stehen kann; und mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R4 für -C(R8)2 oder eine Bindung steht, R3 nicht für ein verbrücktes gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit 7-8 Gliedern, das aus Kohlenstoffatomen und zwei Stickstoffatomen besteht, stehen kann; und mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R1b nicht für Wasserstoff steht, -R4-R5-R6- nicht für -CH2- stehen kann; und mit der Maßgabe, daß R10 nicht für Methylendioxyphenyl stehen kann; als einzelnes Stereoisomer oder Stereoisomerengemisch; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R10 für eine Heterocyclylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl steht.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 enthält.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, bei der man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung verabreicht.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 4 oder 5 zur Verwendung bei der Therapie.
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