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Technisches
Gebiet
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Es
werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die die Durchführung von
medizinischen und chirurgischen Eingriffen wie herzchirurgischen
Eingriffen einschließlich
minimal invasiver Koronarbypassoperationen erleichtern.
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Technischer
Hintergrund
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Herzanfälle und
Angina pectoris (Brustschmerzen) werden durch Okklusionen in den
Koronararterien verursacht. Atherosklerose, die Hauptursache von
Koronararterienokklusionen, ist durch Ablagerungen von Fettsubstanzen,
Cholesterin, Calcium und Fibrin innerhalb der Arterienwand gekennzeichnet.
Wenn sich die Koronararterien verengen, wird der Blutfluss verringert,
was dem Herzen den dringend benötigten
Sauerstoff entzieht. Dieser Vorfall wird Myokardischämie genannt.
Eine schwere und längere
Myokardischämie
führt zu einer
irreparablen Schädigung
des Herzmuskels, einer ausgeprägten
Herzdysfunktion und möglicherweise zum
Tod. Abgesehen von einer medizinischen Behandlung wird Atherosklerose
mit Koronararterien-Bypasstransplantatchirurgie (CABG), einer perkutanen
transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), Stents, einer Atherektomie
und einer transmyokardialen Laserrevaskularisation (TMLR) behandelt.
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Bei
Patienten, bei denen PTCA, Stents und Atherektomie ungeeignet oder
nicht erfolgreich sind, ist die CABG das Verfahren der Wahl. Bei
der herkömmlichen
CABG-Operation wird in der Brust ein langer vertikaler Einschnitt
gemacht, das Sternum wird in Längsrichtung
gespalten und die Hälften
werden auseinander gespreizt, um für einen Zugang zum Herzen zu
sorgen. Zwei große
Bohrrohre oder Kanülen
werden dann direkt in das rechte Atrium und die Aorta eingeführt, um
einen kardiopulmonalen Bypass (CPB) zu legen. Die Aorta wird mit
einer externen Klemme, die proximal der Aortenkanüle angeordnet
wird, verschlossen. Eine dritte Kanüle wird proximal der Aortenklemme
eingeführt
und wird für
die Zuführung
einer kardioplegischen Lösung
in die Koronararterien verwendet. Die hyperkalämische, kardioplegische Lösung schützt das
Herz, indem sie die atriale und ventrikuläre Kontraktion anhält, wodurch
sein metabolischer Bedarf verrin gert wird. Wenn das Herz nicht schlägt, wird
der Blutfluss zum Rest des Körpers
mittels des CPB zur Verfügung
gestellt. Der kardiopulmonale Bypass umfasst das Entfernen des Bluts,
das an Sauerstoff verarmt ist, durch die Kanüle im rechten Atrium, das Infundieren
des Bluts mit Sauerstoff und dann dessen Zurückführen durch die Kanüle in der
Aorta zu dem Patienten. Da das Herz bewegungslos ist, erhöht der Chirurg
den Blutfluss zu dem ischämischen
Herzmuskel, indem er Blut um die Koronararterienokklusion herum
führt.
Obgleich es mehrere Verfahren gibt, um eine Okklusion im Bypass
zu umgehen, umfasst das wichtigste Verfahren die Verwendung der linken
inneren Thoraxarterie (LITA). Die LITA hat ihren Ursprung normalerweise
an der linken Subklaviaarterie und verläuft entlang der vorderen Brustwand
genau seitlich des Sternums. Für
diese Operation wird die LITA von der Brustwand mobilisiert, wobei
ihr proximaler Ursprung intakt gelassen wird. Das distale Ende wird
geteilt und an der Koronararterie hinter der Okklusionsstelle (am üblichsten
der linken vorderen deszendierenden Koronararterie) angenäht wird.
Nachdem die LITA-Anastomose beendet ist und alle weiteren arteriellen
oder Venentransplantate abgeschlossen sind, wird die Versorgung
mittels des CPB aufgegeben, wenn das Herz seinen normalen Rhythmus
wieder aufnimmt. Die Kanülen
werden entfernt und temporäre
Schrittmacherdrähte
am Herzen angenäht.
Die Kunststoffschläuche
werden durch die Brustwand geführt
und nahe dem Herzen angeordnet, um jegliche restliche Fluidansammlung
abzuführen.
Die zwei Hälften
des Sternums werden unter Verwendung von Stahldraht angenähert.
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Da
das herkömmliche
Verfahren der Durchführung
der CABG ein beträchtliches
operatives Trauma und eine hohe operative Morbidität des Patienten
umfasst, wurde die Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von weniger
invasiven chirurgischen Techniken gelenkt, die das Aufspalten des
Sternums vermeiden. Die neuen Techniken werden mit oder ohne CPB über kleinere
Einschnitte durchgeführt,
die zwischen den Rippen angeordnet werden. Bei einem Verfahren,
das Portzugang genannt wird, wird eine Leistenkanüleneinführung verwendet,
um den CPB festzulegen, während
ein anderer, minimal invasiver direkter Koronararterienbypass oder MIDCAP
genannt, bei schlagendem Herzen durchgeführt wird und deshalb keinen
CPB erfordert. Sowit diese Techniken beim Erzielen eines geringeren
operativen Traumas im Vergleich zum herkömmlichen CABG erfolgreich sind,
wird der postoperative Schmerz gelindert, die Länge des Krankenhausaufenthalts
wird verkürzt
und die Rückkehr
zur normalen Aktivität
wird beschleunigt. Der Ansatz mit dem Portzugang vermeidet den Schnitt, der
das Sternum spaltet, durch Ver wenden eines femoralen venoarteriellen
CPB und eines intraaortalen (endoaortalen) Ballonkatheters, der
mittels eines aufblasbaren Ballons an seinem distalen Ende als Aortenklemme
fungiert (Daniel S. Schwartz et al. "Minimally Invasive Cardiopulmonary Bypass
with Cardioplegic Arrest. A Closed Chest Technique with Equivalent
Myocardial Protection",
Journal of Thoracic & Cardiovascular
Surgery 1996; 111:556-566. John H. Stevens et al. "Port-Access Coronary
Artery Bypass Grafting: A Proposed Method", Journal of Thoracic & Cardiovascular
Surgery 1996; 111:567-573. John H. Stevens et al: "Port-Access Coronary
Artery Bypass with Cardioplegic Arrest: Acute and Chronic Canine
Studies", Annals
of Thoracic Surgery 1996; 62:435-441). Dieser Katheter umfasst auch
ein separates Lumen zum Zuführen
der kardioplegischen Lösung
und Beatmen der Aortenwurzel. Alternativ kann ein anderer Katheter
perkutan in der inneren Jugularvene angeordnet werden und in dem
Koronarsinus zur Zuführung
der retrograden kardioplegischen Lösung angeordnet werden. Eine
Koronarbypasstransplantation wird durch einen separaten begrenzten
linken vorderen Thorakotomieeinschnitt mit Dissektion der LITA und
Anastomose zur atherosklerotischen Koronararterie unter direkter
Sicht durchgeführt.
Andere Bypasstransplantate zu den Koronararterien können unter
Verwendung der an die LITA angenähten,
radialen Arterie bewirkt werden. Eine Beschreibung der Portzugangsverfahren
ist im US-Patent Nr. 5,452,733 zu finden, dessen vollständige Offenbarung
hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. So konzentriert sich der
Portzugangsansatz auf das Vermeiden des das Sternum aufspaltenden
Schnitts, während
das Herz bewegungslos gehalten wird, um eine genaue Koronaranastomose
als primäres
Mittel zur Verringerung des operativen Traumas und der operativen
Morbidität
zu erleichtern. Zwingende Beweise zur Unterstützung dieser Behauptung sind
jedoch spärlich
gesät.
Des weiteren gibt es keinen Beweis bezüglich der Wirksamkeit der Koronaranastomose,
die durch den begrenzten Schnitt durchgeführt wird, und auch nicht bezüglich der
Sicherheit der intraaortalen Ballonklemme und der vaskulären Folgen
der Leistenkanülierung.
Schließlich
verhindert der Portzugangsansatz die schädigenden Wirkungen des kardiopulmonalen
Bypasses nicht, die umfassen: 1) eine systemische Entzündungsreaktion,
2) ein interstitielles Lungenödem,
3) eine neuropsychologische Beeinträchtigung, 4) eine akute Niereninsuffizienz
und 5) eine nichtmechanische mikrovaskuläre Blutung.
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Der
MIDCAB-Ansatz vermeidet ebenfalls den Schnitt, der das Sternum aufspaltet,
und bevorzugt statt dessen einen begrenzten linken vorderen Thorakotomieschnitt
(Tea E. Acuff et al. "Minimally
Invasive Coronary Artery Bypass Grafting", An nals of Thoracic Surgery 1996, 61:135-7.
Federico J. Benetti und Carlos Ballester, "Use of Thoracoscopy and a Minimal Thoracotomy,
In Mammary-Coronary Bypass to Left Anterior Descending Artery, Without
Extracorporeal Circulation",
Journal of Cardiovascular Surgery 1995, 36:159-61. Federico J. Benetti
et al. "Video Assisted
Coronary Bypass Surgery",
Journal of Cardiac Surgery 1995, 10:620-625) In ähnlicher Weise werden dann
die Dissektion der LITA und die Anastomose an der Koronararterie
unter direkter Sicht durchgeführt.
Der Hauptunterschied zwischen den MIDCAP- und Portzugangstechniken
umfasst jedoch die Verwendung von kardioplegischer Lösung und
CPB (Denton A. Cooley, "Limited
Access Myocardial Revascularization", Texas Heart Institute Journal 1996,
23:81-84, und Antonio M. Calafiore et al., Left Anterior Descending
Coronary Artery Grafting via Left Anterior Small Thoracotomy without
Cardiopulomonary Bypass", Annals
of Thoracic Surgery 1996, 61:1658-65). Da der MIDCAB am schlagenden
Herzen durchgeführt
wird, sind eine kardioplegische Lösung, ein Querklemmen der Aorta
und ein CPB nicht erforderlich. Dieser Ansatz konzentriert sich
deshalb auf das Vermeiden des kardiopulmonalen Bypasses, des Querklemmens
der Aorta und des Schnitts, der das Sternum aufspaltet, als Hauptmittel
zur Verringerung des operativen Traumas und der operativen Morbidität nach einem
herkömmlichen
CABG.
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Die
potentiellen Vorteile des MIDCAB im Vergleich zu der herkömmlichem
CABG umfassen: 1) das Vermeiden des CPB und Querklemmens der Aorta,
2) weniger embolische Insulte, 3) weniger Blutverlust, folglich
ein verringertes Transfusionserfordernis, 4) weniger supraventrikuläre Arrhythmien
während
des Zeitraums um die Operation herum, 5) frühere Abtrennung von der mechanischen
ventilatorischen Unterstützung, 6)
verringerter oder eliminierter Aufenthalt in der Intensivstation,
7) ein kürzerer
Krankenhausaufenthalt, 8) verringerte Gesamtrekonvaleszenz mit einer
früheren
Rückkehr
zu dem Aktivitätsniveau
vor der Operation und 9) geringere Gesamtkosten. Trotz dieses potentiellen
Nutzens ist die Haltbarkeit der LITA gegenüber einer Koronararterienanastomose
ungewiss. Bei der 69th Annual Scientific
Session der American Heart Association, die vor kurzem stattfand,
berichtete die Gruppe der Mayo Clinic über 15 Patienten, die sich
einer MIDCAB unterzogen haben. Von diesen 15 Patienten war bei drei
oder 20 % eine erneute Operation erforderlich, um die Anastomose
während
des gleichen Krankenhausaufenthalts zu überprüfen (Hartzell V. Schaff et
al. "Minimal Thoracotomy
for Coronary Artery Bypass. Value of Immediate Postprocedure Graft
Angiography", Auszug,
der bei der 69th Scientific Session der
American Heart Association, 10. bis 13. November 1996, Atlanta,
GA, vorgelegt wurde).
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Ein
Bericht vom Loma Linda University Medical Center ist jedoch von
größerer Bedeutung,
der bei einer Untergruppe von Patienten, die sich einer Operation
mit schlagendem Herzen unterzogen hatten und die eine rezidivierender
Angina pectoris aufwiesen, eine siebenjährige Durchgängigkeitsrate
der LITA an der linken vorderen deszendierenden Koronararterie von
42 % zeigte. Im Gegensatz dazu betrug die Durchgängigkeitsrate bei der bezüglich des
Alters, des Geschlechts und der Schwere der Krankheit abgeglichenen
Kontrollgruppe 92 % (Steven R. Gundry et al. "Coronary Artery Bypass with and Without
the Heart-Lung Machine: A case Matched 6-year Follow-up", Auszug vorgelegt
bei der 69th Scientific Session der American
Heart Association, 10. bis 13. November 1996, Atlanta, GA). Schließlich sind
die allermeisten Patienten mit einer atherosklerotischen Herzerkrankung
keine geeigneten Kandidaten, da der MIDCAB-Ansatz größtenteils
auf Patienten mit einer isolierten Erkrankung der linken vorderen
deszendierenden Koronararterie beschränkt ist. So bleiben die Sicherheit,
Wirksamkeit und Anwendbarkeit des MIDCAB trotz des potentiellen
Nutzens ungewiss.
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Es
gibt größere Hindernisse
für die
genaue Koronaranastomose während
des MIDCAB. Die konstante Translationsbewegung des Herzens und das
Bluten aus der Öffnung
der Koronararterie behindern eine genaue Anbringung der Naht bei
dem oft winzigen Koronargefäß. Obgleich
das Bluten durch die Verwendung von proximalen und distalen Koronarverschlussmitteln,
durch Ausschließen
von diagonalen und septalen Zweigen nahe der arteriellen Öffnung,
wenn möglich,
und durch das kontinuierliche Spülen
mit Kochsalzlösung
oder durch Insufflation mit befeuchtetem Kohlendioxid verringert
werden kann, bleibt die unaufhörliche
Bewegung des schlagenden Herzens die Achillesferse des minimal invasiven
Koronararterienbypasses.
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Obgleich
die Portzugangs- und minimal invasiven, direkten Koronararterienbypasstechniken
das Operationstrauma und die Operationsmorbidität, die mit dem das Sternum
aufspaltenden Schnitt verbunden sind, vermeiden, haben unter dem
Strich beide ernsthafte Nachteile. Der Portzugangsansatz ist durch
die Morbidität des
kardiopulmonalen Bypasses und des Aortenquerverklemmens und die
Kosten des Geräts
belastet. Des weiteren sind die Sicherheit der intraaortalen Ballonklemme
und die vaskulären
Folgen der Leistenkanülierung ungelöste Fragen.
Der MIDCAB-Ansatz ist durch die konstante Bewegung des schlagenden
Herzens gefährdet,
was eine genaue Koronaranastomose ausschließt. Berichte von schlechter
Transplantatdurchgängigkeit und
dem Bedarf an einer baldigen erneuten Ope ration bei einem beträchtlichen
Anteil der Patienten nach einem MIDCAB bestätigen die technische Schwierigkeit
des Verfahrens.
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Die
herkömmliche
CABG erfordert einen Stillstand des Herzens mit Hilfe von kardioplegischen
Mitteln, einer Aortenquerverklemmung und eines kardiopulmonalen
Bypasses. Diese kardioplegischen Mittel halten das schlagende Herz
an, was die genaue Anordnung der Naht und andere chirurgische Verfahren
gestattet. Eine Mischung aus Magnesiumsulfat, Kaliumcitrat und Neostigmin
wurde verwendet, um eine Kardioplegie während eines kardiopulmonalen
Bypasses zu induzieren (Sealy et al. "Potassium, Magnesium, And Neostigmine
for Controlled Cardioplegia: A Report of Its Use In 34 Patients", Journal of Thoracic
Surgery 1959, 37: 655-59). Obgleich sowohl Magnesium als auch Kalium
integrale Bestandteile von modernen kardioplegischen Lösungen bleiben,
wurde Neostigmin letztendlich eliminiert. Kaliumcitrat ist gegenwärtig das
am häufigsten verwendete
kardioplegische Mittel. Kalium verhindert das Erregungs-/Kontraktions-Koppeln,
macht es jedoch unmöglich,
das Herz elektrisch zu stimulieren, und erfordert die Verwendung
eines kardiopulmonalen Bypasssystems, um den Patienten am Leben
zu halten. Andere chemische Mittel, die bei Herzoperationen beim
Menschen verwendet wurden, um die Rate der ventrikulären Kontraktion
zu verlangsamen, umfassen Acetylcholin, Neostigmin, Adenosin, Lignocain
und Esmolol. Ein weiteres Mittel, Carbachol oder Carbamylcholin,
wurde verwendet, um einen Herzstillstand bei Versuchstieren zu induzieren.
Broadley und Rothaul, Pflugers Arch., 391:147-153 (1981).
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Acetylcholin
wurde während
eines kardiopulmonalen Bypasses als kardioplegisches Mittel verwendet. Lam
et al. "Induced
Cardiac Arrest in Intracardiac Procedures, An Experimental Study", Journal of Thoracic Surgery
1955; 30:620-25; Lam et al. "Clinical
Experiences With Induced Cardiac Arrest During Intracardiac Surgical
Procedures", Annals
of Surgery 1957, 146:439-49; Lam et al. "Induced Cardiac Arrest (Cardioplegia) in
Open Heart Procedures",
Surgery 1958, 43:7-13; und Lam et al. "Acetylcholine-induced Asytole. An adjunct in
Open Heart Operations with Extracorporeal Circulation", in Extracorporeal
Circulation 1958, Seiten 451-48; Lillehei et al. "The Direct Vision
Correction of Calcific Aortic Stenosis by Means of a Pump Oxygenator
And Retrograde Coronary Sinus Perfusion", Disease of the Chest, 1956, 30:123-132,
Lillehei et al. "Clinical
Experience with Retrograde Perfusion of The Coronary Sinus for Direct
Vision Aortic Valve Surgery With Observations Upon Use of Elective
Asystole Or Temporary Coronary Ischemia", in Extracorporeal Circulation, 1958, Seiten
466-85; Lillehei et al. "The
Surgical Treatment Of Stenotic Or Regurgitant Lesions Of the Mitral
And Aortic Valves By Direct Vision Utilizing a Pump Oxygenator", Journal of Thoracic & Cardiovascular
Surgery, 1958; 35:154-91. Conrad R. Lam, et al. Annals of Surgery
1957, 146:439-49. Intravenöses
Adenosin wurde verwendet, um den MID-CAB zu erleichtern. M. Clive Robinson,
First International Live Teleconference. Least-Invasive Coronary
Surgery, The John Radcliffe Hospital, Oxford, England, 21. und 22.
März 1996.
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Eine
ventrikuläre
Asystolie wurde durch direktes Injizieren von Lignocain in das interventrikuläre Septum
erzielt. Khanna und Cullen "Coronary
Artery Surgery With Induced Temporary Asystole And Intermittent Ventricular
Pacing: An Experimental Study",
Cardiovascular Surgery 1996, 4(2):231-236. Epikardiale Stimulationsdrähte wurden
angeordnet und eine ventrikuläre
Stimulation wurde verwendet, um ein adäquates Auswurfvolumen des Herzens
aufrechtzuerhalten. Esmolol wurde als kardioplegisches Mittel während eines
kardiopulmonalen Bypasses verwendet. Mauricio Ede et al. "Beyond Hyperkalemia:
Beta-Blocker-Induced Cardiac Arrest For Normothermic Cardiac Operations", Annals of Thoracic
Surgery, 1997, 63:721-727.
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Zusammengefasst
gibt es einen Bedarf an einem chirurgischen Ansatz, der die Risiken
und Kosten des kardiopulmonalen Bypasses vermeidet, während der
Nutzen eines bewegungslosen Operationsfelds beibehalten wird, um
eine genaue Koronaranastomose zu erzielen. Es besteht ein weiterer
Bedarf an Verfahren und Zusammensetzungen, die einen vorhersagbaren,
steuerbaren, vorübergehenden
Herzstillstand ermöglichen,
die das schlagende Herz mit akzeptabler Halbwertzeit und einem raschen
Beginn der Wirkung anhalten oder verlangsamen. Es gibt einen Bedarf
an Zusammensetzungen und Verfahren für den vorübergehenden Herzstillstand,
die bei einer Vielzahl von chirurgischen Verfahren verwendet werden
können,
die am Herzen, dem vaskulären
System, dem Hirn oder anderen wichtigen Organen durchgeführt werden,
bei denen während des
Verfahrens der pulsatile Fluss, die mit arteriellen Pulsationen
verbundene Bewegung, oder Bluten unerwünscht sind.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Es
werden Verfahren, Zusammensetzungen und Vorrichtungen beschrieben,
die für
medizinische und chirurgische therapeutische Anwendungen brauchbar
sind. Die Verfahren und Zusammensetzungen sind für Herzchirurgie- und andere
Verfahren wie die Neurochirurgie und die Gefäßchirurgie brauchbar, die eine
genaue Steuerung der Herzkontraktion erfordern. Andere Anwendungen
umfassen nichtinvasive Verfahren wie die Anordnung eines perkutanen
Aortenaneurymatransplantats und invasive Verfahren wie die Hirnchirurgie. Durch
die Verwendung der hier offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen
für das
Durchführen
eines chirurgischen Verfahrens wie eines Koronarbypasses wird ein
im Wesentlichen bewegungsloses Operationsfeld zur Verfügung gestellt.
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Unter
einem Aspekt wird die Verwendung eines β-Blockers bei der Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren
der reversiblen Asystolie bei einem schlagenden Herzen bei einem
menschlichen Patienten zur Verfügung
gestellt, wobei das Medikament für
die Verabreichung einer Verbindung und eines β-Blockers an das Herz eines
Patienten in einer zum Induzieren der ventrikulären Asystolie wirksamen Menge
geeignet ist, während
die Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei der β-Blocker
für die
Verabreichung in Menge bestimmt ist, die ausreicht, um die Menge
der Verbindung, die benötigt
wird, um die ventrikuläre
Asystolie zu induzieren, wesentlich zu verringern. Bei einer Ausführungsform
kann die Verbindung ein atrioventrikulärer (AV) Knotenblocker sein.
Der β-Blocker
kann in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um die Menge
des AV-Knotenblockers, die erforderlich ist, um die ventrikuläre Asystolie
zu induzieren, auf beispielsweise etwa 50 Gew.-% oder weniger der
Menge des AV-Knotenblockers allein, die erforderlich ist, um eine
ventrikuläre
Asystolie zu induzieren, zu verringern. Die Verbindung kann ein
cholinerger Rezeptoragonist wie Carbachol sein. Der cholinerge Rezeptoragonist
wie Carbachol kann in einer Menge von beispielsweise etwa 0,1 bis
4,8 μg/kg
Körpergewicht/Minute
verabreicht werden. Der β-Blocker
kann beispielsweise Propranolol sein. Das Propranolol kann beispielsweise
in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform
ist der β-Blocker
Propranolol und der AV-Knotenblocker ist Carbachol, und das Propranolol
wird vor oder während
der Verabreichung des Carbachols verabreicht. Das Propranolol und
das Carbachol können
beispielsweise der Koronararterie des Patienten zugeführt werden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines β-Blockers
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren
zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie bei einem schlagenden
Herzen bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament
zur Verabreichung eines cholinergen Rezeptoragonisten und eines β-Blockers
an das Herz eines Patienten in einer Menge geeignet ist, die zum
Induzieren einer ventrikulären Asystolie
wirksam ist, wobei die verabreichte Menge des cholinergen Rezeptoragonisten
allein oder des β-Blockers
allein nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung eines AV-Knotenblockers und eines β-Blockers
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren
zum Durchführen
eines chirurgischen Verfahrens bei einem menschlichen Patienten
zur Verfügung
gestellt, umfassend: Verabreichen eines β-Blockers und eines AV-Knotenblockers
an das Herz eines menschlichen Patienten, um eine reversible ventrikuläre Asystolie
zu induzieren, während
die Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
elektrisches Stimulieren des Herzens mit einem elektrischen Stimulierungssystem,
um dadurch die Blutzirkulation des Patienten aufrechtzuerhalten,
das selektive intermittierende Anhalten des elektrischen Stimulierens,
um eine ventrikuläre
Asystolie zu gestatten, und Durchführen des chirurgischen Verfahrens
während
des Zeitraums, während
dessen die elektrische Stimulierung intermittierend angehalten wird.
Bei einer Ausführungsform
wird der β-Blocker
vor dem AV-Knotenblocker verabreicht. Der AV-Knotenblocker kann
ein cholinerges Mittel wie Carbachol sein. Der β-Blocker kann in einer Menge
verabreicht werden, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblockers,
die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren,
wesentlich zu verringern. Das chirurgische Verfahren kann beispielsweise
ein chirurgisches Verfahren am Herzen sein. Bei einer Ausführungsform
wird das elektrische Stimulieren selektiv intermittierend durch
einen Chirurgen unterbrochen, der das chirurgische Verfahren durchführt, indem
er selektiv eine Steuerung manipuliert, die funktionell mit dem
elektrischen Stimulierungssystem gekoppelt ist. Der β-Blocker
und das cholinerge Mittel können
beispielsweise sequentiell oder gleichzeitig verabreicht werden
und können
beispielsweise der rechten oder linken Koronararterie, dem linken
Ventrikel, der Aorta, dem rechten Ventrikel, der Lungenarterie,
der Lungenvene oder dem Koronarsinus verabreicht werden. Der cholinerge
Rezeptoragonist wie Carbachol kann bei spielsweise in einer Menge
von etwa 0,1 bis 4,8 μg/kg
Körpergewicht/Minute
verabreicht werden. Der β-Blocker
kann beispielsweise Propranolol sein, das beispielsweise in einer
Menge von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden
kann. Bei einer Ausführungsform
ist der β-Blocker
Propranolol und der AV-Knotenblocker ist Carbachol, und das Propranolol
wird vor oder während
der Verabreichung des Carbachols verabreicht.
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Bei
einer Ausführungsform
wird das Propranolol durch eine einzige Bolusinjektion in die rechte
oder linke Koronararterie vor der Verabreichung des Carbachols verabreicht,
und das Carbachol wird in einer einzigen Bolusinjektion verabreicht,
gefolgt von der kontinuierlichen Infusion in die rechte oder linke
Koronararterie, um die ventrikuläre
Asystolie aufrechtzuerhalten. Chirurgische Verfahren, die durchgeführt werden
können, umfassen
minimal invasive Koronarbypassverfahren, neurologische Verfahren
und endovaskuläre
Verfahren. Andere chirurgische Verfahren umfassen die Behandlung
von Verletzungen der Leber, der Milz, des Herzens, der Lunge und
der Hauptblutgefäße sowie
elektrophysiologische Verfahren und die Herzchirurgie mit oder ohne
kardiopulmonalen Bypass.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen
ventrikulären
Asystolie bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt,
wobei das Medikament zur Verabreichung von Carbachol an das Herz
eines Patienten geeignet ist. Das Carbachol kann beispielsweise
dem Koronarsinus verabreicht werden oder kann intraventrikulär oder an
die Aortenwurzel oder Koronararterie des Patienten verabreicht werden
kann. Gegebenenfalls kann Propranolol auch dem Herzen des Patienten
verabreicht werden. Das Propranolol kann beispielsweise vor oder
während
der Verabreichung des Carbachols verabreicht werden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen
ventrikulären
Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt,
wobei das Medikament zur Verabreichung von Carbachol an den Patienten
in einer Dosis von etwa 1 bis 15 mg, beispielsweise etwa 1 bis 12
mg geeignet ist. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung
von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie
im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Medikament
zur Verabreichung von Carbachol an den Patienten mit einer Rate
von 0,1 bis 4,8 μg/kg
Körpergewicht/Minute
geeignet ist.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen
ventrikulären
Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt,
wobei das Medikament zur Verabreichung eines anfänglichen intrakoronaren Bolus
des Carbachols von etwa 0,1 bis 10 μg/kg Körpergewicht des Patienten und
zur Verabreichung einer kontinuierlichen intrakoronaren Infusion
von Carbachol mit einer Rate von etwa 0,1 bis 4,8 μg/kg Körpergewicht/Minute
geeignet ist. Der anfängliche
intrakoronare Bolus von Carbachol wird beispielsweise während etwa
1 bis 5 Minuten verabreicht. Die intrakoronare Infusion des Carbachols
wird beispielsweise während
eines Zeitraums von etwa 5 bis 120 Minuten verabreicht. Der anfängliche
intrakoronare Bolus kann beispielsweise etwa 0,1 bis 5 μg Carbachol/kg
Körpergewicht
umfassen und kann in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren
Träger
zur Verfügung
gestellt werden.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung von Carbachol bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren einer reversiblen
ventrikulären
Asystolie bei einem menschlichen Patienten zur Verfügung gestellt,
wobei das Medikament zur Verabreichung einer intrakoronaren Bolusinjektion
von etwa 0,01 bis 0,5 mg Carbachol während etwa 0,5 bis 3 Minuten
und zur Verabreichung einer intrakoronaren Infusion von Carbachol
mit einer Rate von 0,01 bis 0,3 mg/Minute während etwa 30 bis 90 Minuten
geeignet ist.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung einer Verbindung, die fähig ist, einen AV-Block dritten
Grads des Herzens eines menschlichen Patienten zu induzieren, zur
Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren
zum Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie des Herzens eines
menschlichen Patienten zur Verfügung
gestellt, während
die Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei das Medikament zur Verabreichung von mindestens einer ersten Verbindung
an das Herz des Patienten geeignet ist, die einen AV-Block dritten
Grads des Herzens induzieren kann und zur Verabreichung von mindestens
einer zweiten Verbindung an das Herz des Patienten, die allein oder
in Kombination mit der ersten Verbindung ektope ventrikuläre Schläge im Herzen
im Wesentlichen unterdrücken
kann, während
die Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung eines AV-Knotenblockers bei der Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Induzieren
einer reversiblen ventrikulären Asystolie
in dem Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die
Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
worin das Medikament zur Verabreichung eines AV-Knotenblockers und einer
Verbindung an das Herz eines Patienten in einer Menge geeignet ist,
die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie wirksam ist,
während
die Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht,
um die Menge des AV-Knotenblocker zu verringern, die zum Induzieren
einer ventrikulären
Asystolie erforderlich ist.
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Es
wird in Verfahren zur Durchführung
eines chirurgischen Verfahrens bei einem menschlichen Patienten
beschrieben, wobei das Verfahren umfasst: das Verabreichen einer
wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie
bei dem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch
stimuliert zu werden, beibehalten wird, das elektrische Stimulieren
des Herzens mit einem elektrischen Stimulierungssystem, wodurch
die Blutzirkulation des Patienten aufrechterhalten wird, das selektive
intermittierende Anhalten der elektrischen Stimulierung, um eine
ventrikuläre
Asystolie zu gestatten, und das Durchführen des chirurgischen Verfahrens
während
der Zeit, in der die elektrische Stimulation intermittierend angehalten
wird. Die Zusammensetzung, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren kann,
kann einen atrioventrikulären
(AV) Knotenblocker umfassen. Die Zusammensetzung kann des weiteren
einen β-Blocker
umfassen, wobei der β-Blocker
in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblockers,
die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren,
wesentlich zu verringern. Die Zusammensetzung kann ein cholinerges
Mittel und einen β-Blocker
umfassen, wobei die Gewichtsmenge, die entweder von dem cholinergen
Mittel allein oder dem β-Blocker
allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um einen vollständigen Herzblock
und eine Unterdrückung
der ventrikulären
Extrasystolen zu induzieren, aber in Kombination aufgrund einer
synergistischen Wirkung, wirksam ist, um eine ventrikuläre Asystolie
zu induzieren.
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Es
wird ein herzchirurgisches Verfahren beschrieben, das durch Induzieren
einer reversiblen ventrikulären
Asystolie im Herzen eines menschlichen Patienten ohne kardiopulmonalen
Bypass und/oder ohne Aortenquerverklemmen durchgeführt wird.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt,
die eine reversible ventrikuläre
Asystolie bei einem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch
stimuliert zu werden, beibehalten wird. Die Zusammensetzung kann
einen atrioventrikulären
(AV) Knotenblocker enthalten. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung
eine Verbindung, die eine reversible ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten
induzieren kann, und einen β-Blocker
in einer Menge enthalten, die ausreicht, um die Menge der Verbindung,
die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie bei einem Patienten erforderlich
ist, wesentlich zu verringern. Die Zusammensetzung kann beispielsweise
einen atrioventrikulären (AV)
Knotenblocker wie Carbachol und einen β-Blocker wie Propranolol enthalten.
Der β-Blocker
wird in einer Menge zur Verfügung
gestellt, die ausreicht, um die Menge des AV-Knotenblocker, die
zum Induzieren einer ventrikulären
Asystolie erforderlich ist, wesentlich zu verringern. Beispielsweise
kann der AV-Knotenblocker in der Zusammensetzung in einer Menge,
die 50 Gew.-% oder weniger beträgt
oder gegebenenfalls etwa 1 bis 20 Gew.-% der Menge des AV-Knotenblockers
allein beträgt,
vorhanden sein, die erforderlich ist, um eine ventrikuläre Asystolie
zu induzieren. Die Zusammensetzung kann beispielsweise Carbachol
in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung in einer Dosismenge von
etwa 1 bis 20 mg enthalten. Die Zusammensetzung kann Propranolol
in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosisform zur
Verabreichung an einen Patienten in einer Menge von etwa 0,01 bis
0,07 mg/kg Körpergewicht
des Patienten umfassen. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung
Propranolol enthalten, das in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung in
einer Dosismenge von etwa 1 bis 10 mg vorhanden ist. Es werden Verfahren
zum Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzungen an
einen Patienten, um eine reversible ventrikuläre Asystolie während eines
chirurgischen Verfahrens zu induzieren, beschrieben.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine ventrikuläre Asystolie
bei einem Patienten induzieren kann, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch
stimuliert zu werden, beibehalten wird.
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Diese
umfasst einen cholinergen Rezeptoragonisten und einen β-Blocker
umfasst. Die Menge entweder des cholinergen Rezeptoragonisten allein
oder des β-Blockers allein in
der Zusammensetzung ist nicht ausreichend, um eine ventrikuläre Asystolie
bei dem Patienten zu induzieren.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird eine sterile Dosisform von Carbachol zur Verfügung gestellt, die
in einer Form zur Verfügung
gestellt werden kann, die zur Verwendung bei einem chirurgischen
Verfahren geeignet ist. Die Dosisform des Carbachols kann in einer
pharmazeutisch annehmbaren Form für die parenterale Verabreichung,
beispielsweise zu dem kardiovaskulären System oder direkt zum
Herzen, wie mittels einer intrakoronaren Infusion, vorliegen. Das
Carbachol kann in einer Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur
Verfügung
gestellt werden. Bei einer Ausführungsform
wird eine sterile Dosisform von Carbachol zur Verfügung gestellt,
die etwa 1 bis 20 mg Carbachol in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
umfasst. Träger
umfassen wässerige
Lösungen,
einschließlich
physiologischer Kochsalzlösung,
wässerige
Lösungen,
einschließlich
Dextrose, Wasser und gepufferte wässerige Lösungen.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung eines β-Blockers bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung zusammen mit einer Verbindung, die eine reversible
ventrikuläre Asystolie
im Herzen eines Patienten induzieren kann, zur Verwendung bei einem
Verfahren zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie
im Herzen eines Patienten zur Verfügung, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch
stimuliert zu werden, beibehalten wird, wobei die Menge des β-Blockers ausreicht,
um die Menge der Verbindung, die zur Induzierung einer ventrikulären Asystolie
erforderlich ist, wesentlich zu verringern.
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Es
wird weiterhin die Verwendung einer Verbindung, die eine reversible
ventrikuläre
Asystolie induzieren kann, bei der Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung zusammen mit einem β-Blocker zur Verwendung bei
einem Verfahren zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen
ventrikulären
Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die
Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei die Menge des β-Blockers ausreicht,
um die Menge der Verbindung, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie
erforderlich ist, wesentlich zu verringern.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
wird die Verwendung eines β-Blockers
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit
einem cholinergen Rezeptoragonisten, zur Verwendung bei einem Verfahren
zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen ventrikulären Asystolie
im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die
Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht
wird, oder des β-Blockers, der
allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie
im Herzen des Patienten zu induzieren.
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Unter
einem weiteren Aspekt wird die Verwendung eines cholinergen Rezeptoragonisten
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit
einem β-Blocker,
zur Verwendung bei einem Verfahren des Induzierens einer transitorischen
reversiblen ventrikulären
Asystolie im Herzen eines Patienten zur Verfügung gestellt, während die
Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird,
wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht
wird, oder des β-Blockers,
der allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um eine ventrikuläre Asystolie
im Herzen des Patienten zu induzieren.
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Ein
Patient kann für
den Koronararterienbypass vorbereitet werden, indem mindestens ein
Teil einer Zuführungsvorrichtung
in einem Koronargefäß des Herzen
des Patienten angeordnet wird und dem AV-Knoten des Patienten ein
kardioplegisches Mittel über
das Koronargefäß mit der
Vorrichtung zugeführt
wird, die beispielsweise ein Katheter sein kann. Bei einer Ausführungsform
wird die Vorrichtung in der rechten Koronararterie des Herzen des
Patienten angeordnet. Bei einer weiteren Ausführungsform wird sie in der
linken Koronararterie des Herzen des Patienten angeordnet. Die Vorrichtung
kann einen Auslass umfassen, und der Auslass ist in der rechten
Koronararterie des Herzens des Patienten und unmittelbar proximal
der AV-Knotenarterie angeordnet. Bei einer weiteren Ausführungsform
kann der Auslass der Vorrichtung in der AV-Knotenarterie angeordnet
werden. Bei weiteren Ausführungsformen
kann die Vorrichtung in der mittleren Herzvene des Herzens des Patienten
oder in einem Ostium einer rechten oder linken Koronararterie des
Herzens des Patienten angeordnet werden. Bei einer weiteren Ausführungsform
kann die Vorrichtung durch die Femoralarterie eingeführt werden.
Die Vorrichtung kann auch durch einen Einschnitt in der Aorta des
Patienten eingeführt
werden.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit zur Verfügung gestellt,
das ein oder mehrere Mittel enthält,
die eine ventrikuläre
Asystolie induzieren können.
Beispielsweise kann das Kit getrennte Behälter eines AV-Knotenblockers
und eines β-Blockers
enthalten. Bei einer Ausführungsform
ist das Kit mit einem ersten Behälter
versehen, der eine Dosismenge eines cholinergen Rezeptoragonisten
aufweist, und einen zweiten Behälter,
der eine Dosismenge eines β-Blockers
aufweist. Die Dosismengen des cholinergen Rezeptoragonisten und
des β-Blockers
können
enthalten sein, die für
die gleichzeitige, separate oder sequentielle Verwendung bei einem
chirurgischen Eingriff zum Induzieren einer transitorischen, reversiblen
ventrikulären Asystolie
bei einem Patienten geeignet sind. Bei einer Ausführungsform
ist der cholinerge Rezeptoragonist Carbachol und der β-Blocker ist Propranolol.
Das Carbachol und/oder Propranolol können in einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
vorliegen. Gemäß einer
Ausführungsform
enthält
der erste Behälter
etwa 1 bis 20 mg Carbachol, und der zweite Behälter enthält etwa 1 bis 10 mg Propranolol.
Andere mögliche
Komponenten des Kits umfassen Stimulierungselektroden, Arzneimittelzuführungsvorrichtungen
und Katheter. Die Elektroden können
beispielsweise epikardiale oder endokardiale Stimulierungselektroden
sein. Andere Komponenten des Kits können Stimulierungskatheter
und -vorrichtungen und Koronarperfusionskatheter und -vorrichtungen,
Kathetereinführungseinrichtungen,
ein Pumpensystem und/oder Rohre oder andere chirurgische Vorrichtungen
umfassen. Die Arzneimittelzuführungsvorrichtung
kann verschiedene Formen haben, einschließlich eines Katheters wie eines
Arzneimittelzuführungskatheters
oder Führungskatheters,
einer Kanüle oder
einer Spritzen- und Nadeleinheit. Der Arzneimittelzuführungskatheter
kann ein ausdehnbares Element und einen Schaft mit einem distalen
Bereich umfassen, wobei das ausdehnbare Element entlang des distalen Bereichs
angeordnet ist. Das ausdehnbare Element kann ein Niedrigdruckballon
sein. Das Kit kann in einer verpackten Kombination vorliegen, wie
einer Tasche, einem Beutel oder dergleichen. Das Kit kann des weiteren
Benutzungsanweisungen für
die Komponenten des Kits bei einem chirurgischen Verfahren umfassen,
wie Benutzungsanweisungen für
die Verwendung der Verbindungen zum Induzieren einer transitorischen,
reversiblen ventrikulären
Asystolie im Herzen eines Patienten, der sich einem chirurgischen
Verfahren unterzieht.
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Es
wird ein Schrittmachersystem beschrieben, das einen extrakorporealen
Schrittmacher zum Zuführen
von Stimulierungssignalen an ein menschliches Herz, einen Schalter,
der an den Schrittmacher gekoppelt ist, und eine Schalterbe tätigungseinrichtung
umfasst, die von dem Schrittmacher entfernt angeordnet ist. Die fern
liegende Betätigungseinrichtung
kann bei Verwendung die Verfahrenssteuerung beispielsweise während eines
chirurgischen Eingriffs verbessern. Das Schrittmachersystem kann
Stimulierungsleitungen, die mit dem Schalter gekoppelt und zum Koppeln
an das Herz eines Patienten geeignet sind, umfassen. Der Schalter
kann sich von dem Schrittmacher entfernt befinden. Die Betätigungseinrichtung
kann sich von dem Schalter entfernt befinden. Des weiteren kann
die Betätigungseinrichtung
verschiedene Formen haben. Bei einer Ausführungsform kann die Betätigungseinrichtung
beispielsweise ein Fußpedal
umfassen und bei einer anderen kann sie einen Nadelhalter umfassen.
Eine Betätigungselement-Override-Schaltung
sowie Anzeigeeinrichtungen können
auch vorgesehen sein, die die verschiedenen Zustände des Stimulierens anzeigen.
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Vorstehend
wurden einige Nachteile des Standes der Technik und Vorteile der
vorliegenden Erfindung kurz beschrieben. Weitere Merkmale, Vorteile
und Ausführungsformen
der Erfindung sind für
Fachleute aus der nachfolgenden Beschreibung, den beiliegenden Zeichnungen
und den beigefügten
Ansprüchen
ersichtlich.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
schematisch ein Schrittmachersystem gemäß den Prinzipien der Erfindung;
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1A und 1B sind
Schaltdiagramme eines Steuerschalters und einer Betätigungseinrichtung, die
bei dem Schrittmachersystem von 1 verwendet
werden;
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1C ist
eine schematische Darstellung eines Steuerkastens gemäß der vorliegenden
Erfindung;
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1D zeigt
schematisch eine Auslassleitungsanordnung, die an das Herz eines
Patienten gekoppelt ist;
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1E zeigt
schematisch eine weitere Auslassleitungsanordnung, die an das Herz
eines Patienten gekoppelt ist;
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2 zeigt
einen Arzneimittelzuführungskatheter
gemäß der Erfindung
vor dem Einführen
in den Koronarsinus;
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2A ist
ein Schnitt durch den Katheter von 2 entlang
der Linie 2A-2A;
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3 zeigt
die Anordnung des distalen Endbereichs des Katheters von 2 in
dem Koronarsinus;
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3A ist
ein Schnitt durch den distalen Bereich des Katheters von 3;
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4 zeigt
eine weitere Koronarsinuskatheterkonfiguration;
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5 zeigt
einen Arzneimittelzuführungskatheter
gemäß der vorliegenden
Erfindung, der zur intraaortalen Arzneimittelzuführung angeordnet ist;
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6 zeigt
einen Arzneimittelzuführungskatheter
für die
Arzneimittelzuführung
gemäß der vorliegenden
Erfindung, der örtlich
zu dem AV-Knotenzweig angeordnet ist;
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7 zeigt
eine weitere Ausführungsform
des Katheters von 6, die einen gekrümmten distalen Endbereich
zum Führen
des Fluids in Richtung auf den AV-Knoten zeigt; und
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8 zeigt
den Katheter von 7, wobei sein gebogener distaler
Endbereich in Richtung auf den AV-Knotenzweig gerichtet ist.
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Detaillierte
Beschreibung
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Es
werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die für medizinische
und chirurgische, therapeutische Anwendungen brauchbar sind. Die
Zusammensetzungen und Verfahren sind für die Herzchirurgie und andere
Verfahren wie die Neurochirurgie und die Gefäßchirurgie brauchbar, die eine
genaue Steuerung der Herzkontraktion erfordern. Die Zusammensetzungen
und Verfahren sind für
Koronararterienbypasseingriffe mit oder ohne kardiopulmonalen Bypass
brauchbar. Durch die Verwendung der Verfahren und Zusammensetzungen
zum Durchführen
eines Koronararterienbypasses, die hier offenbart sind, wird ein
bewegungsloses Operationsfeld zur Verfügung gestellt.
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Die
Verwendungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind für alle Eingriffe
brauchbar, die einen gesteuerten temporären, vollständigen Herzblock und die Unterdrückung von
ventrikulären
Extrasystolen erfordern. Beispiele solcher Verfahren umfassen die
koronare Bypasschirurgie (mit vollständiger oder partieller Sternotomie
oder Thorakotomie), die transmyokardiale Laserrevaskularisation.
Tachyarrhythmieoperationen wie elektrophysiologische Laborverfahren
(diagnostische und therapeutische Ablation von Arrhythmien), Bildgebungsverfahren
des Herzens und der großen
Gefäße wie Computertomographie
oder Kernspintomographie, perkutane transluminale Koronarangioplastie,
die Anordnung von Stents wie Koronar- oder Aortenstents, Operationen,
bei denen eine unkontrollierbare Blutung auftritt oder erwartet
wird oder bei denen während
des chirurgischen Eingriffs eine beträchtliche Blutung unter Kontrolle
gebracht werden muss (beispielsweise bei der Behandlung von Verletzungen
der Leber, der Milz, des Herzens, der Lunge oder der Hauptblutgefäße, einschließlich iatrogener
und traumatischer Verletzungen an solchen Organen oder Strukturen),
andere Eingriffe, einschließlich
der Anordnung von perkutanen Aortenaneurymsatransplantaten und neurochirurgische
Eingriffe wie die Reparatur eines Aneurysmas. Die Verwendungen und
Zusammensetzungen sind für
alle chirurgischen Eingriffe oder Interventionen am Herzen, am Gefäßsystem,
am Hirn oder anderen Hauptorganen brauchbar, bei denen ein pulsatiler
Fluss, die mit arteriellen Pulsationen verbundene Bewegung oder
eine Blutung die erfolgreiche Beendigung des chirurgischen Verfahrens
verhindern.
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Die
Zusammensetzungen und Verfahren können verwendet werden, um eine
ventrikuläre
Asystolie bei einem Patienten, beispielsweise vor einem chirurgischen
Eingriff, zu induzieren. Der hier verwendete Begriff "ventrikuläre Asystolie" bezieht sich auf
einen Zustand, bei dem eine autonome elektrische Leitung und Ersatzrhythmen
in dem Ventrikel unterdrückt
werden. Vorzugsweise wird ein Zustand des Herzens induziert, bei
dem das Herz weniger als etwa 25 Schläge pro Minute, beispielsweise
weniger als etwa 12 Schläge
pro Minute, schlägt.
Die induzierte ventrikuläre
Asystolie ist reversibel und nach der Reversion werden die Herzfunktionen
wiederhergestellt und das Herz kann seine autonome Funktion fortsetzen.
Bevorzugt sind pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die
zuverlässig
und vorhersagbar eine transitorische, reversible ventrikuläre Asystolie
induzieren können.
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Die
Zusammensetzungen, die die autonome ventrikuläre elektrische Leitung und
Ersatzrhythmen unterdrücken
können,
können
bei einer Ausführungsform
einen atrioventrikulären
(AV) Knotenblocker umfassen. Wie hier verwendet, bezieht sich der
Begriff "AV-Knotenblocker" auf eine Verbindung,
die die autonome elektrische Leitung an dem AV-Knoten reversibel
unterdrücken
kann, während
sie es noch zulässt,
dass das Herz elektrisch stimuliert wird, um das Auswurfvolumen
des Herzens aufrechtzuerhalten. Vorzugsweise verringert oder blockiert
der AV-Knotenblocker
oder die den AV-Knotenblocker enthaltende Verbindung ventrikuläre Extrasystolen
und die Herzpulsübertragung
an den AV-Knoten des Herzens, während
die Wirkung auf die Depolarisation der Schrittmacherzellen des Herzens
minimal oder nichtexistent ist. Der AV-Knotenblocker induziert vorzugsweise
einen AV-Block dritten Grades oder einen vollständigen AV-Block oder verlangsamt
die AV-Leitung bis zu dem Punkt beträchtlich, an dem der ventrikuläre Schlag
weniger als 25 Schläge
pro Minute, beispielsweise weniger als etwa 12 Schläge pro Minute,
beträgt.
Der AV-Knotenblocker oder die den AV-Knotenblocker enthaltende Zusammensetzung
induziert vorzugsweise eine reversible ventrikuläre Asystolie und macht das
Herz während
eines begrenzten Zeitraums vollständig schrittmacherabhängig, so
dass ein Schrittmacher verwendet werden kann, um die Stimulierung
aufrechtzuerhalten und die Stimulierung während eines chirurgischen Schritts
intermittierend anzuhalten. Nachdem das chirurgische Verfahren beendet
worden ist, beispielsweise in weniger als 2 Stunden, kann das Herz
dann zu seinem normalen intrinsischen Rhythmus zurückkehren.
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Beispielhafte
AV-Knotenblocker umfassen Calcium-Kanalblocker, Adenosin-Al-Rezeptoragonisten, Adenosindeaminase-Hemmer,
Cholinesterase-Hemmer, Monoaminoxidase-Hemmer, serotoninerge Agonisten,
Antiarrhythmika, Herzglycoside, örtliche
Anästhetika
und Kombinationen davon. Beispiele von AV-Knotenblockern umfassen
Adenosin, Digoxin, Digitalis, Procain, Lidocain, Procainamid, Chinidin,
Verapamil, Chlorochin, Amiodaron, Ethmozin, Propafenon, Flecainid,
Encainid, Pilocarpin, Diltiazem, Dipyridamol, Ibutilid, Zapranest,
Sotalol und Metoclopromid und Kombinationen davon. Eine AV-Knotenblockierung
kann auch durch andere Verfahren, einschließlich der direkten elektrischen
Stimulation, der Vagalnervenstimulation, der Stimulation mit Ultraschallenergie
und der temporären
Kühlens
des AV-Knotens unter Verwendung eines kryogenen Mittels erzielt
werden. Kryogene Mittel umfassen Vorrichtungen wie Kryostate und
kryogene Chemikalien, die eine niedrige Temperatur im AV-Knoten
induzieren können.
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Der
AV-Knotenblocker, der eine ventrikuläre Asystolie verursachen kann,
ist bei einer bevorzugten Ausführungsform
ein cholinerges Mittel. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "cholinerges Mittel" auf einen cholinergen
Rezeptormodulator, der vorzugsweise ein Agonist ist. Das cholinerge
Mittel ist bei einer bevorzugten Ausführungsform Carbachol (Carbamycholinchlorid).
Andere cholinerge Mittel, die verwendet werden können, umfassen in der Natur
vorkommende, cholinerge (Acetylcholin-) Rezeptoragonisten oder synthetische
Derivate. Beispielhafte cholinerge Mittel umfassen Acetylcholin,
Methacholin, Bethanechol, Arecolin, Norarecolin, Pyridostigmin,
Neostigmin und andere Mittel, die die zyklischen GMP-Niveaus durch
direkte oder indirekte Rezeptorstimulation erhöhen.
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Es
werden Zusammensetzungen und Verfahren beschrieben, die die autonome
Leitung von elektrischen Impulsen vom sinoatrialen Knoten zum Ventrikel
mit Unterdrückung
der Extrasystolen in dem AV-Knoten und dem Ventrikel verlangsamen
oder verhindern können.
Vorzugsweise wird ein Zustand des Herzens induziert, bei dem das
Herz weniger als etwa 25 Schläge
pro Minute, beispielsweise weniger als etwa 12 Schläge pro Minute,
schlägt.
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Wie
hier verwendet, ist der Begriff "β-adrenerges
Blockierungsmittel",
auch als "β-Blocker" bezeichnet, als
Mittel definiert, das β-adrenerge
Rezeptorstellen blockieren kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist
der β-Blocker
Propranolol. Andere β-Blocker,
die verwendet werden können,
umfassen Atenolol, Acebutolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol,
Penbutolol, Pindolol, Sotalol und Timolol. Andere beispielhafte β-Blocker
umfassen Celiprolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Esmolol,
Alprenolol, Carterolol, Nadolol oder Teratolol und Mischungen davon.
Die β-Blocker
können
alle in der Natur vorkommenden oder synthetischen Analoge sein,
die β-adrenerge
Rezeptorstellen blockieren können.
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Bei
einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen Patienten kann durch
das Verabreichen einer Zusammensetzung, die eine autonome ventrikuläre elektrische
Leitung und Ersatzrhythmen unterdrücken kann, an einen Patienten
eine reversible ventrikuläre
Asystolie induziert werden,. Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung,
die eine ventrikuläre
Asystolie induzieren kann, eine erste Verbindung umfassen, die eine
ventrikuläre
Asystolie induzieren kann, wie einen AV-Knotenblocker und einen β-Blocker,
der in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Menge
der Verbindung wesentlich zu verringern, die für das Induzieren der ventrikulären Asystolie
erforderlich ist. Bei einer Ausführungsform
sorgt die Kombination der Verbindung, wie eines AV-Knotenblockers
zusammen mit dem β-Blocker
für eine
synergistische Wirkung derart, dass die Menge des AV-Knotenblockers,
die erforderlich ist, um eine reversible ventrikuläre Asystolie
zu induzieren, im Vergleich zu der Menge des AV-Knotenblockers verringert
werden kann, der allein erforderlich ist. Es werden auch Verfahren
beschrieben, bei denen der β-Blocker
entweder vor oder gleichzeitig mit der Verbindung, die eine ventrikuläre Asystolie
induzieren kann, in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist,
um die Menge der Verbindung wesentlich zu verringern, die zum Induzieren
einer ventrikulären
Asystolie verabreicht werden muss.
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Eine
ventrikuläre
Asystolie kann bei einem schlagenden Herzen bei einem menschlichen
Patienten durch Verabreichen eines cholinergen Rezeptoragonisten
und eines β-Blockers
an das Herz des Patienten in einer Menge induziert werden, die wirksam
ist, um eine ventrikuläre
Asystolie zu induzieren, wobei die verabreichte Menge des cholinergen
Rezeptoragonisten allein oder des β-Blockers allein nicht ausreicht,
um eine ventrikuläre
Asystolie zu induzieren. Bei einer Ausführungsform sorgt die gemeinsame
Verabreichung des β-Blockers
mit dem cholinergen Mittel für
eine synergistische Wirkung, so dass die Menge des cholinergen Mittels,
das verabreicht wird, um eine reversible ventrikuläre Asystolie
zu induzieren, verringert werden kann.
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Eine
reversible ventrikuläre
Asystolie des Herzens eines menschlichen Patienten kann so durch
die Verabreichung eines AV-Knotenblockers oder einer Mischung von
AV-Knotenblockern an das Herz des Patienten induziert werden. Eine
reversible ventrikuläre
Asystolie wird gegebenenfalls durch die Verabreichung der Kombination
eines AV-Knotenblockers wie eines cholinergen Mittels und eines
oder mehrerer β-Blocker
an das Herz des Patienten induziert. Der β-Blocker wird vorzugsweise entweder
vor oder gleichzeitig mit dem AV-Knotenblocker verabreicht.
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Wenn
ein chirurgisches Verfahren durchgeführt werden soll, umfasst das
Verfahren nach dem Induzieren einer reversiblen ventrikulären Asystolie
des weiteren eine elektrische Stimulation des Herzens mit einem
elektrischen Stimulierungssystem, wodurch die Blutzirkulation des
Patienten aufrechterhalten wird, das selektiv intermittierende Anhalten
der elektrischen Stimulation, um eine ventrikuläre Asystolie zu gestatten, und
das Durchführen
des chirurgischen Eingriffs während der
Zeitintervalle, in denen die elektrische Stimulation intermittierend
angehalten wird.
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Das
Verfahren kann beispielsweise bei einem Herzoperationsverfahren
verwendet werden. Das elektrische Stimulieren kann durch einen Chirurgen,
der den chirurgischen Eingriff durchführt, durch selektives Manipulieren
einer Steuerung, die funktionell mit dem elektrischen Stimulierungssystem
gekoppelt ist, gesteuert werden. Wenn eine reversible ventrikuläre Asystolie
erzielt worden ist, kann das Stimulieren des Herzens unter Verwendung
eines externen Schrittmachers durchgeführt werden, der mit dem Herzen
verbunden ist. Der Schrittmacher kann beispielsweise mittels eines
Fußschalters
periodisch desaktiviert werden, um eine reversible ventrikuläre Asystolie
zu gestatten, wodurch die Durchführung
des Koronararterienbypasses mit oder ohne kardiopulmonalen Bypass
oder anderer Verfahren an einer anderen Stelle im Körper des
Patienten erleichtert wird.
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Beispielsweise
wird das Herz des Patienten zum Durchführen eines Koronararterienbypasses
mit ventrikulären
Stimulationselektroden versehen, die mit einer elektrischen Stimulierungseinrichtung
verbunden sind, die durch den Chirurgen gesteuert wird. Eine Zusammensetzung,
die beispielsweise einen AV-Knotenblocker und einen β-Blocker
umfasst, wird dann dem Patienten verabreicht, um eine reversible
ventrikuläre Asystolie
zu induzieren. Der Chirurg verwendet dann die Stimulierungseinrichtung,
um das Herz zu stimulieren und die Zirkulation des Patienten aufrechtzuerhalten.
Der Chirurg hält
die elektrische Stimulation intermittierend einige Sekunden an,
um eine einzige Naht anzubringen, und startet sie erneut nach jeder
nachfolgenden Naht, wodurch eine präzise Koronaranastomose durchgeführt werden
kann. Bei diesem Verfahren werden die Ventrikel und/oder die Atrien
elektrisch stimuliert, und ein normales Auswurfvolumen des Herzens
aufrechterhalten mit Ausnahme kurzer Zeitspannen, die erforderlich
sind, um eine einzige Naht in der Koronararterie anzubringen, vorzugsweise
etwa 2 bis 15 Sekunden und stärker
bevorzugt etwa 2 bis 5 Sekunden. Bei Verwendung der hier beschriebenen
Verfahren und Zusammensetzungen können die Rate und das zeitliche
Auftreten der ventrikulären
Kontraktion direkt gesteuert werden.
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Bei
dem Verfahren kann die die ventrikuläre Asystolie induzierende Zusammensetzung
wie ein AV-Knotenblocker in Kombination mit einem β-Blocker
oder ein AV-Knotenblocker, der nach einem β-Blocker verabreicht wird, durch
einen Katheter infundiert werden, der in der rechten Koronararterie
angeordnet wird.
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Die
Zusammensetzung kann dem AV-Knoten des Herzens örtlich zugeführt werden,
auf den sie über die
AV-Knotenarterie des Herzens wirkt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung
der rechten Koronararterie zugeführt,
die der AV-Knotenarterie Blut zuführt. Bei den meisten Patienten
ist die rechte Koronararterie das Hauptgefäß, das der rechten Seite des
Herzens und dem AV-Knoten Blut zuführt. In Fällen, in denen die rechte Koronararterie
im Wesentlichen vollständig
verstopft ist und bei einer kleinen Untergruppe von etwa 20 % der Patienten
kann der erste septale Zweig der linken vorderen deszendierenden
Arterie, die ihren Ursprung in der linken Koronararterie hat, jedoch
das Gefäß sein,
das dem AV-Knoten Blut zuführt
und kann als Zuführungskanal
zum Zuführen
der Zusammensetzung zu dem AV-Knoten gewählt werden. Des weiteren können andere mögliche Verabreichungswege
zu dem AV-Knoten die Kugelsche Arterie und die rechte obere deszendierende Arterie
umfassen. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung der rechten Koronararterie
oder der linken Koronararterie an einer Stelle nahe der Bifurkation
zu der AV-Knotenarterie und proximal der Bifurkation der rechten Koronararterie
in die hintere deszendierende Arterie mittels irgendeiner einer
Reihe von Arzneimittelzuführungseinrichtungen,
wie einem Arzneimittelzuführungskatheter,
der in geeigneter Weise innerhalb der rechten Koronararterie angeordnet
ist, zugeführt.
Andere Verabreichungsverfahren können
verwendet werden, die beispielsweise eine hypoderme Nadelinjektion
in beispielsweise ein beliebiges der vorstehend angegebenen Gefäße, die
dem AV-Knoten Blut zuführen
können,
wie die rechte Koronararterie oder den ersten septalen Zweig umfassen.
Andere Verabreichungsverfahren umfassen eine Nadelinjektion in die
Aorta, eine Nadelinjektion direkt in die AV-Knotenarterie oder den
AV-Knoten selbst, einen transepikardiale Absorptionstupfer, d.h.
einen myokardialen Patch, der die Zusammensetzung langsam direkt
in das Myokardium des Herzens freisetzt, und beispielsweise eine
intraoperative Kanüle
oder eine andere Führungseinleitungseinrichtung
oder -hülle,
die von einem Chirurgen ohne die Notwendigkeit einer Röntgenfluoroskopie
chirurgisch in die Aorta oder das Ostium eines Koronargefäßes eingeführt werden
kann.
-
Wenn
die Zusammensetzung die gewünschte
Wirkung der ventrikulären
Asystolie erzielt, wird das Ventrikel elektrisch stimuliert, um
einen stabilen Rhythmus und einen stabilen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Um
die elektrische Stimulation des Herzens zu unterbrechen, verwendet
der Chirurg ein geeignetes Steuermittel wie ein Fußpedal oder
eine Handbetätigungseinrichtung
wie in 1 gezeigt und kann dadurch das Herz anhalten,
wenn Nähte
in der koronaren Arterienwand angebracht werden. Da das Herz während des
kritischen Zeitraums bewegungslos ist, wenn der Chirurg die Nähte anbringt,
sind die Genauigkeit und Sicherheit verbessert. Die Zeit, die erforderlich
ist, um eine einzige Naht in der Koronararterie anzubringen, übersteigt
vorzugsweise 15 Sekunden nicht und beträgt vorzugsweise etwa 2 bis
5 Sekunden, am stärksten
bevorzugt etwa 2 bis 4 Sekunden. So können die Zusammensetzungen
die Eliminierung der translatorischen Bewegung des schlagenden Herzens
gestatten.
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Es
werden Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten
induzieren können,
zur Verfügung
gestellt. Bei einer Ausführungsform
umfassen diese einen cholinergen Rezeptoragonisten und einen β-Blocker,
wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten allein oder des β-Blockers
allein in der Zusammensetzung nicht ausreicht, um bei dem Patienten
eine ventrikuläre
Asystolie zu induzieren. Der cholinerge Rezeptoragonist und der β-Blocker
können
entweder sequentiell oder zusammen verabreicht werden, um dadurch
bei einem Patienten eine ventrikuläre Asystolie zu induzieren,
wobei die Menge des cholinergen Rezeptoragonisten, der allein verabreicht
wird, oder des β-Blockers,
der allein verabreicht wird, nicht ausreicht, um bei einem Patienten
eine ventrikuläre
Asystolie zu induzieren.
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Wenn
dem Herzen eines menschlichen Patienten ein cholinerges Mittel und
ein β-Blocker verabreicht werden,
um eine reversible ventrikuläre
Asystolie zu induzieren, wenn der verwendete β-Blocker Propranolol ist und
der verwendete cholinerge Rezeptoragonist Carbachol ist, kann eine
kontinuierliche Infusionsrate von etwa 0,1 bis 4,8 μg/kg/Minute
Carbachol verwendet werden, beispielsweise eine Infusionsrate des
Carbachols von 0,1 bis 2,1 μg/kg/Minute
oder etwa 0,1 bis 1,5 μg/kg/Minute
oder vorzugsweise etwa 1,5 bis 2,1 μg/kg/Minute. Wenn ein anfänglicher
Bolus des Propranolols vor oder während der Verabreichung eines
anfänglichen Bolus
des Carbachols verabreicht wird, kann das Gewichtsverhältnis von
Propranolol zu Carbachol in den Bolusinjektionen beispielsweise
im Bereich von etwa 1:2 bis 35:1 oder von etwa 1:1 bis 15:1 oder
von etwa 2:1 bis 10:1 liegen oder beträgt etwa 5:1.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
werden Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie bei einem Patienten
induzieren können
und die eine Verbindung wie einen atrioventrikulären (AV) Knotenblocker und
einen β-Blocker
umfassen, zur Verfügung
gestellt, wobei der β-Blocker
in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um die Menge der Verbindung
wesentlich zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie
bei einem Patienten erforderlich ist. Der AV-Knotenblocker ist vorzugsweise ein cholinerges
Mittel. Aufgrund der synergistischen Wirkung des Vorhandenseins
des β-Blockers
kann das cholinerge Mittel in der Zusammensetzung in einer verringerten
Menge vorhanden sein, die beispielsweise etwa 1 bis 90 Gew.-%, etwa
1 bis 50 Gew.-% oder etwa 1 bis 20 Gew.-% oder beispielsweise etwa
2 bis 14 Gew.-% oder bei einer anderen Ausführungsform etwa 80 Gew.-% oder
weniger, beispielsweise etwa 50 Gew.-% oder weniger oder etwa 10
Gew.-% oder weniger der Menge des cholinergen Mittels allein beträgt, das
zum Induzieren einer ventrikulären
Asystolie bei dem Patienten erforderlich ist. Vorteilhafterweise
sorgt die gemeinsame Verabreichung des β-Blockers mit dem AV-Knotenblocker
für eine
synergistische Wirkung, so dass die Menge des AV-Knotenblockers,
der zum Induzieren der ventrikulären
Asystolie verabreicht wird, verringert werden kann.
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Des
weiteren kann bei den hier offenbarten Verfahren eine ventrikuläre Asystolie
bei einem Patienten durch die gemeinsame oder sequentielle Verabreichung
einer Verbindung wie eines AV-Knotenblockers zusammen mit einem β-Blocker
induziert werden, wobei der β-Blocker
in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um die Menge der
Verbindung wesentlich zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie
bei dem Patienten erforderlich ist. Vorzugsweise ist die Verbindung
ein cholinerges Mittel wie Carbachol. Aufgrund der synergistischen
Wirkung der Verabreichung des β-Blockers
kann das cholinerge Mittel in einer verringerten Menge verabreicht
werden, die beispielsweise etwa 1 bis 90 Gew.-%, etwa 1 bis 50 Gew.-%
oder etwa 1 bis 20 Gew.-% oder etwa 2 bis 14 Gew.-% oder etwa 80
Gew.-% oder weniger, etwa 50 Gew.-% oder weniger oder etwa 10 Gew.-% oder weniger der
Menge des cholinergen Mittels allein beträgt, das zum Induzieren einer
ventrikulären
Asystolie bei dem Patienten erforderlich ist.
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Des
weiteren kann der β-Blocker
aufgrund der synergistischen Wirkung in Kombination mit anderen Verbindungen,
die eine ventrikuläre
Asystolie induzieren können,
in einer Menge vorhanden sein, die wirksam ist, um die Menge der
Verbindung zu verringern, die zum Induzieren einer ventrikulären Asystolie
erforderlich ist, beispielsweise etwa 5 bis 90 Gew.-%, beispielsweise
30 bis 50 Gew.-% oder weniger, der Menge allein, die zum Induzieren
einer ventrikulären
Asystolie erforderlich ist.
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Die
Verabreichung des β-Blockers
erfolgt vorzugsweise vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung des
cholinergen Mittels und kann zu einer synergistischen Wirkung zwischen
dem β-Blocker
und dem cholinergen Mittel führen.
Die Menge des vorhandenen β-Blockers
ist vorzugsweise nicht ausreichend, um eine ventrikuläre Asystolie
allein zu induzieren und reicht aus, um nur eine lokale β-Blockade zu verursachen,
hat jedoch eine minimale Wirkung auf die elektrische Leitung des
Herzens oder ist niedrig genug, um nur einen Herzblock ersten Grades
zu verursachen.
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Um
eine reversible ventrikuläre
Asystolie im Herzen eines Patienten zu verursachen, während die
Fähigkeit
des Herzens beibehalten wird, elektrisch stimuliert zu werden, kann
ein AV-Knotenblocker in Kombination mit einer wirksamen Menge einer
zweiten Verbindung wie eines β-Blockers
verabreicht werden, um die ektope ventrikuläre Aktivität zu verringern oder zu unterdrücken, während die
Fähigkeit
des Herzens, elektrisch stimuliert zu werden, beibehalten wird.
Der β-Blocker
kann allein oder in Kombination mit dem AV-Knotenblocker fähig sein,
die ektopen ventrikulären
Schläge
im Herzen im Wesentlichen zu unterdrücken, während die Fähigkeit des Herzens, elektrisch
stimuliert zu werden, beibehalten wird. Beispielsweise können ein
AV-Knotenblocker wie ein Antiarrhythmikum wie Flecainid und ein β-Blocker
wie Propranolol verabreicht werden. Vorzugsweise wird der β-Blocker
vor dem AV-Knotenblocker verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform
wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen AV-Knotenblocker und
einen β-Blocker
in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um eine reversible ventrikuläre Asystolie
zu induzieren, und wobei der β-Blocker in
einer Menge vorhanden ist, die für
das Verringern oder Unterdrücken
der ektopen ventrikulären
Aktivität nach
der Verabreichung wirksam ist.
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Die
Verwendung eines cholinergen Mittels wie Carbachol in Kombination
mit einem β-Blocker
wie Propranolol erzeugt vorzugsweise eine ventrikuläre Asystolie
bei beträchtlich
verringerten Dosen des cholinergen Mittels, während eine kurze Halbwertzeit
und ein rascher Beginn der Wirkung aufrechterhalten werden. Eine bevorzugte
Halbwertzeit liegt in der Größenordnung
von etwa 1 bis 10 Minuten. Ein bevorzugter Beginn der ventrikulären Asystolie
beträgt
weniger als eine Minute nach dem Verabreichen. Es ist auch möglich, den
Beginn der ventrikulären
Asystolie innerhalb etwa von dreißig Sekunden nach der Verabreichung
von Carbachol oder Propranolol an das Herz zu induzieren.
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Die
Zusammensetzungen können
vorzugsweise eine reversible transitorische ventrikuläre Asystolie eines
schlagenden Herzens induzieren, um die Durchführung von minimal invasiven
chirurgischen Verfahren zu erleichtern, während sie nach wie vor zulassen,
dass das Herz elektrisch stimuliert wird. Die Zusammensetzungen,
die beispielsweise ein cholinerges Mittel umfassen, können vorzugsweise
zuverlässig
und dosisabhängig
während
längerer
Zeiträume
eine reversible ventrikuläre
Asystolie, beispielsweise bis zu etwa zwei Stunden, auf entweder
die Verabreichung einer Einzeldosis oder einer kontinuierlichen
Infusion in Abhängigkeit
von der Zusammensetzung erzeugen. Bei bevorzugten Ausführungsformen
ist die ventrikuläre
Asystolie chemisch reversibel. Beispielsweise kann im Fall von Carbachol
die ventrikuläre
Asystolie durch Verabreichen von Atropin, beispielsweise mittels
einer intravenösen
Bolusinjektion umgekehrt werden, was einen wichtigen Vorteil der
Sicherheit während
des Verfahrens zur Verfügung
stellt.
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Vorzugsweise
wird der β-Blocker
zum Induzieren einer ventrikulären
Asystolie dem Herzen vor dem cholinergen Mittel verabreicht. Beispielsweise
kann der β-Blocker in einer
einzigen Bolusinjektion in die rechte oder linke Koronararterie
verabreicht werden, und dann wird das cholinerge Mittel in einer
einzigen Bolusinjektion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion
in die rechte oder linke Koronararterie während des ganzen chirurgischen
Eingriffs verabreicht, um die ventrikuläre Asystolie aufrechtzuerhalten.
In Fällen,
in denen der β-Blocker
eine relative kurze Halbwertzeit hat, wie bei Esmolal, kann der β-Blocker
mittels einer kontinuierlichen Infusion oder einer Vielzahl von
Bolusinfusionen verabreicht werden. Die ventrikuläre Asystolie
dauert so lange wie die Verabreichung des cholinergen Mittels durchgeführt wird.
Vorzugsweise ist es aufgrund der vorherigen Verabreichung des β-Blockers
möglich,
eine beträchtlich
verringerte Menge des cholinergen Mittels zu verabreichen und dadurch
das Auftreten von Nebenwirkungen wie einer systemischen Hypotonie
zu verringern. Des weiteren wird die Depolarisation der Schrittmacherzellen
des Herzens durch die verabreichte Zusammensetzung beibehalten,
wodurch es ermöglicht
wird, das Herz selektiv elektrisch zu stimulieren, um die Durchführung eines
chirurgischen Verfahrens zu gestatten, während sich das Herz unter einer
transitorischen ventrikulären
Asystolie befindet.
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Die
Zeit zwischen der Verabreichung des β-Blockers und der Verabreichung
des cholinergen Mittels ist vorzugsweise lang genug, um es dem β-Blocker
zu gestat ten, eine lokale β-Blockade
der Schrittmacherzellen des Herzens zu verursachen. Nach einer Bolusverabreichung
kann das Zeitintervall beispielsweise etwa zwei Minuten betragen.
In dem Fall der intravenösen
oder anderen Formen der Verabreichung können mehrere Minuten oder selbst
Stunden erforderlich sein, um es dem β-Blocker zu gestatten, die Schrittmacherzellen des
Herzens zu beeinflussen. Die anschließende Verabreichung des cholinergen
Mittels kann durch den Chirurgen gesteuert werden. Die Bolusinfusion
von höheren
Dosen kann verwendet werden, um eine dosisabhängige Wirkung zu ergeben, während eine
kontinuierliche Infusion von niedrigeren Dosen auch gegeben werden kann,
um eine ventrikuläre
Asystolie aufrechtzuerhalten. Der β-Blocker kann durch einen anfänglichen
intrakoronaren Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion,
verabreicht werden.
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Der
AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel wie Carbachol kann in
einem anfänglichen
intrakoronaren Bolus von etwa 0,1 bis 150 μg/kg Körpergewicht des Patienten oder
etwa 2 bis 20 μg/kg
Körpergewicht des
Patienten, beispielsweise etwa 4 bis 16 μg/kg oder etwa 6 bis 14 μg/kg oder
bei einer Ausführungsform etwa
8 bis 12 μg/kg
Körpergewicht
in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden.
Der AV-Knotenblocker wie Carbachol wird vorzugsweise während eines
Zeitraums von etwa 0,1 bis 3 Minuten, vorzugsweise etwa 0,5 bis
1 Minute, verabreicht. Vorzugsweise wird der AV-Knotenblocker wie
ein cholinerges Mittel wie Carbachol in einem intrakoronaren Bolus
von etwa 0,10 bis 10 μg/kg
Körpergewicht
des Patienten, beispielsweise etwa 0,10 bis 5,0 μg/kg Körpergewicht in einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger
während
eines Zeitraums von etwa 0,1 bis 3 Minuten, vorzugsweise etwa 0,5
bis 1 Minute, verabreicht.
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Auf
die Bolusinfusion des AV-Knotenblockers wie eines cholinergen Mittels
kann eine kontinuierliche intrakoronare Infusion von etwa 0,1 bis
5 μg/kg
Körpergewicht/Minute
des AV-Knotenblockers folgen, der vorzugsweise ein cholinerges Mittel
ist. Die Infusionsrate kann etwa 0,1 bis 4,8 μg/kg Körpergewicht des Patienten/Minute,
beispielsweise etwa 0,1 bis 2,1 μg/kg/Minute
oder etwa 0,1 bis 1,5 μg/kg/Minute
oder etwa 0,1 bis 1,0 μg/kg/Minute
oder etwa 0,1 bis 0,5 μg/kg/Minute,
betragen. Gegebenenfalls wird das cholinerge Mittel mit einem β-Blocker
kombiniert. Eine typische Gesamtdosis eines AV-Knotenblockers wie
eines cholinergen Mittels wie Carbachol für Erwachsene beträgt etwa
1 mg bis 15 mg. Diese Dosis kann eine reversible ventrikuläre Asystolie
beispielsweise während
eines Zeitraums von etwa 5 bis 120 Minuten, beispielsweise etwa
5 bis 90 Minuten, vorzugsweise etwa 30 bis 90 Minuten, beispielsweise
etwa 75 Minuten erzeugen. Die Dosis kann beispielsweise auch 1 bis
12 mg oder etwa 1 bis 10 mg oder etwa 1 bis 5 mg betragen. Die Dosis
kann in Abhängigkeit
von dem chirurgischen Verfahren eingestellt werden.
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Der β-Blocker
wie Propranolol kann durch die rechte oder linke Koronararterie
in einer Dosis von etwa 0,01 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht des Patienten,
beispielsweise 0,01 bis 0,05 mg/kg oder etwa 0,01 bis 0,04 mg/kg
verabreicht werden. Die Gesamtmenge des verabreichten Propranolols
kann etwa 1 mg bis 6 mg, beispielsweise etwa 1 mg bis 5 mg oder
beispielsweise etwa 2 bis 4 mg oder etwa 3 mg betragen.
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Beispielsweise
ist ein Beispiel des Induzierens einer reversiblen ventrikulären Asystolie
bei einem Patienten wie folgt. Eine intrakoronare Injektion von
0,5 bis 4 mg, beispielsweise etwa 1,0 mg, Propranolol wird mittels
intrakoronarer Infusion durch einen Arzneimittelzuführungskatheter,
der in der rechten Koronararterie genau proximal zu der AV-Knotenarterie
angeordnet ist, während
eines Zeitraums von etwa 0,5 bis 3 Minuten, beispielsweise etwa
1 Minute, verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung wie einer
Spülung
mit 2 ml Kochsalzlösung.
Hierauf folgt eine intrakoronare Bolusinjektion von etwa 0,01 bis
0,5 mg, beispielsweise etwa 0,025 bis 0,3 mg, beispielsweise etwa
0,1 mg Carbachol, das während
etwa 0,5 bis 3 Minuten, beispielsweise etwa 1 Minute, verabreicht
wird und dann mittels einer intrakoronaren Infusion von Carbachol
mit einer Rate von etwa 0,01 bis 0,3 mg/Minute, beispielsweise etwa
0,025 bis 0,3 mg/Minute, beispielsweise etwa 0,01 bis 0,1 mg/Minute
oder beispielsweise etwa 0,05 bis 0,1 mg/Minute, beispielsweise
etwa 0,0825 mg/Minute während
eines Zeitraums von etwa 5 bis 90 Minuten, vorzugsweise etwa 30
bis 90 Minuten, beispielsweise etwa 75 Minuten. Eine Dosismenge
von Phenylephrin im Bereich von etwa 0,1 bis 1,0 mg kann falls erforderlich
verabreicht werden, um allen mit der Carbacholverabreichung verbundenen
Hypotoniewirkungen entgegenzuwirken. Des weiteren kann Nitroglycerin
bei einigen Patienten erforderlich sein, um den koronaren vasodilatorischen
Wirkungen der systemischen Phenylephrinverabreichung entgegenzuwirken.
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Des
weiteren können
in Fällen,
in denen der Patient bereits vorher mit einem β-Blocker therapeutisch behandelt wurde,
geringere Mengen des β-Blockers
ver wendet werden. Alternativ ist es möglich, dass kein β-Blocker
vor dem chirurgischen Verfahren erforderlich ist. Des weiteren kann
in bestimmten Situationen eine Overdrive-Unterdrückung (d.h. elektrische Stimulierung
bei etwa 90 bis 110 Schlägen/Minute
während
etwa 10 Sekunden) zusätzlich
zu dem anfänglichen
intrakoronaren Bolus von Carbachol und Propranolol verwendet werden,
um vor der kontinuierlichen Infusion von Carbachol eine ventrikuläre Asystolie
einzuleiten.
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Zusammensetzungen
können
mittels intravenöser,
intrakoronarer und intraventrikulärer Verabreichung in einem
geeigneten Träger
verabreicht werden. Zusammensetzungen können dem Herzen lokal, beispielsweise
mittels direkter Infusion in die rechte Koronararterie als einzige
Bolusinjektion, einer kontinuierlichen Infusion oder einer Kombination
davon verabreicht werden. Dies kann beispielsweise durch die Verabreichung
an den proximalen oder Ostiumteil der rechten Koronararterie unter
Verwendung eines Führungskatheters
oder eines Arzneimittelzuführungskatheters
oder durch Verabreichung genau proximal der AV-Knotenarterie mittels
eines Arzneimittelzuführungskatheters
erzielt werden, der in der rechten Koronararterie angeordnet ist.
Eine intraventrikuläre
Injektion (linke Seite) kann ebenfalls verwendet werden. Eine kontinuierliche Infusion
kann so lange fortgesetzt werden, wie es für das Beenden des Verfahrens
erforderlich ist. Die Infusionsrate kann im Bereich von etwa 0,01
bis 0,5 mg/Min.–1, beispielsweise etwa
0,01 bis 0,3 mg/Min.–1 oder etwa 0,015 bis
0,15 mg/Min.–1,
beispielsweise etwa 0,016 bis 0,12 mg/Min.–1 liegen.
Verabreichungsverfahren umfassen eine intravenöse, intraatriale, intraaortale
Verabreichung und eine Verabreichung über die Aortenwurzel oder die
Koronararterie. Die Verabreichung kann durch einen beliebigen geeigneten
Weg, beispielsweise über den
linken oder rechten Ventrikel, beispielsweise proximal der AV-Knotenarterie
oder über
die Aorta, die Lungenarterie, die Lungenvene, die mittlere Herzvene,
das rechte Atrium oder den Koronarsinus erfolgen. Die Verabreichung
kann durch direkte Verabreichung in die AV-Knotenarterie oder den
AV-Knoten erfolgen. Die Verabreichung kann über eine hypodermale Nadel
in den AV-Knoten erfolgen.
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Zusätzlich zu
der örtlichen
Zuführung
können
systemische Zuführungswege
der Verabreichung, die im Stand der Technik bekannt sind, wie oral,
transdermal, intranasal, als Zäpfchen
und Inhalation verwendet werden. Beispielsweise kann zusätzlich zu
der vorstehend beschriebenen Injektion der β-Blocker oral in einem geeigneten
Träger
für die
orale Verabreichung verabreicht werden. Der Patient kann auch vor
dem chirurgischen Verfahren therapeutisch mit einem β-Blocker
behandelt werden und so geringere Mengen oder sogar keinen zusätzlichen β-Blocker vor der Operation
benötigen.
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Die
Zusammensetzungen, die eine ventrikuläre Asystolie induzieren können, wie
ein AV-Knotenblocker und ein β-Blocker,
können
in pharmazeutisch annehmbaren Trägern,
einschließlich
Verdünnungsmitteln, zur
Verfügung
gestellt werden. Eine Vielzahl von Trägern, die im Stand der Technik
bekannt sind, kann vorzugsweise in steriler Form verwendet werden.
Geeignete Träger
umfassen steriles Wasser, wässerige
normale physiologische Kochsalzlösungen
und wässerige
Lösungen
wie laktathaltige Ringer-Lösung
oder eine Lösung eines
Zuckers wie Dextrose, beispielsweise 5 % Dextrose in Wasser oder
physiologischer Kochsalzlösung.
Andere mögliche
Träger,
die beispielsweise in einer wässerigen
Lösung
zur Verfügung
gestellt werden können, umfassen
Natriumcitrat, Citronensäure,
Aminosäuren,
Lactat, Mannitol, Maltose, Glycerin, Saccharose, Ammoniumchlorid,
NaCl, KCl, CaCl2, Natriumlactat und Natriumbicarbonat.
Bei einer Ausführungsform
kann der Träger
D5W, eine Lösung
von 5 % Dextrose in Wasser, sein. Andere Träger umfassen gepufferte, wässerige Lösungen wie
eine wässerige
Lösung,
die 5 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl)-piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) umfasst. Antioxidantien
oder Konservierungsmittel wie Ascorbinsäure können ebenfalls in den Zusammensetzungen
enthalten sein. Auch Träger,
die im Stand der Technik für
eine Injektion, eine orale Zuführung,
eine Zuführung über ein
Zäpfchen,
eine transdermale Zuführung
und eine Inhalation bekannt sind, können verwendet werden.
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Bei
einer Ausführungsform
werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die einen AV-Knotenblocker,
wie ein cholinerges Mittel und einen β-Blocker, entweder zusammen
oder getrennt in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfassen.
Bei einer anderen Ausführungsform
werden Behälter,
die Einheitsdosisformen des AV-Knotenblockers wie eines cholinerges
Mittels und des β-Blockers,
entweder in getrennten Behältern
oder in einem einzigen Behälter
enthalten, zur Verfügung
gestellt. Bei einer Ausführungsform
werden Einheitsdosisformen von Carbachol und Propranolol entweder
in getrennten Behältern
oder in einem einzigen Behälter
zur Verabreichung an einen Patienten, gegebenenfalls in Kombination
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Verfügung gestellt.
Beispielsweise kann Carbachol in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
in einer Dosisform zur Verabreichung an einen Patienten in einer
Menge von etwa 5 bis 150 μg/kg
Körpergewicht
des Patienten oder in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 20 mg oder
in einer Gesamtmenge von etwa 5 bis 10 mg vorhanden sein. Das Propranolol
kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosisform zur
Verabreichung an einen Patienten in einer Menge von etwa 0,01 bis
0,07 mg/kg Körpergewicht
des Patienten oder in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 10 mg oder
in einer Gesamtmenge von etwa 1 bis 5 mg vorhanden sein. Carbachol
ist von der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, im Handel erhältlich.
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So
wird unter einem Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt,
die einen AV-Knotenblocker oder einen β-Blocker oder eine Kombination
davon in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die Zusammensetzung
kann beispielsweise als wässerige
Lösung
oder in der Form einer Suspension oder Emulsion zur Verfügung gestellt
werden. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung eine Mischung von
AV-Knotenblockern und/oder eine Mischung von β-Blockern umfassen. Die Zusammensetzung kann
in einer Form zur Verfügung
gestellt werden, die für
die parenterale Verabreichung geeignet ist. Bei einer Ausführungsform,
bei der die Zusammensetzung Wasser umfasst, wird das Wasser vorzugsweise
bearbeitet, beispielsweise mittels Kompressionsdestillation, um
sicherzustellen, dass es für
die parenterale Verabreichung ausreichend gereinigt wird. Verfahren
zur Herstellung von Zusammensetzungen einer Qualität, die für die parenterale
Verabreichung geeignet ist, sind beispielsweise in Gennaro "Remington: The Science
and Practice of Pharmacy",
Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, Band 2, Kapitel
87, deren Offenbarung hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird,
offenbart. Bei einer Ausführungsform
wird die Zusammensetzung in einer Form zur Verfügung gestellt, die zur Verabreichung
an das kardiovaskuläre
System während
eines chirurgischen Verfahren geeignet ist. Bei einer Ausführungsform
ist der AV-Knotenblocker ein cholinerges Mittel. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
ist der AV-Knotenblocker Carbachol. Die pharmazeutisch annehmbare
Zusammensetzung, die den AV-Knotenblocker oder β-Blocker oder eine Kombination
davon umfasst, kann beispielsweise in einer wässerigen Lösung, in einem Behälter wie
einer Phiole, in einer Konzentration zur Verfügung gestellt werden, die für die direkte
Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, oder sie kann beispielsweise
mit physiologischer Kochsalzlösung
verdünnt
werden.
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Bei
einer Ausführungsform
wird eine pharmazeutisch verträgliche
Zusammensetzung, die einen AV-Knotenblocker wie ein cholinerges
Mittel umfasst, zur Verfügung
gestellt, die verwendet werden kann, um eine örtliche Verabreichung des AV-Knotenblockers
im Herzen zu ermöglichen.
Bei einer Ausführungsform wird
eine pharmazeutisch verträgliche
Zusammensetzung zur Verfügung
gestellt, die Carbachol enthält,
wobei die Zusammensetzung für
die parenterale Verabreichung geeignet ist. Vorzugsweise ist der
Träger
für die
intrakoronare Verabreichung geeignet. Das Carbachol kann in einem
wässerigen
Träger
wie Wasser zur Verfügung
gestellt werden. Bei der Zusammensetzung, die gegebenenfalls vor
der lokalen Verabreichung im Herzen verdünnt werden kann, kann die Konzentration
von Carbachol beispielsweise im Bereich von etwa 0,01 mg/ml bis
2,55 mg/ml, beispielsweise etwa 0,1 bis 1,0 mg/ml, liegen. Bei einer
Ausführungsform
kann die Zusammensetzung des weiteren einen β-Blocker wie Propranolol mit
einer Konzentration von etwa 0,5 bis 6 mg/ml, beispielsweise etwa
0,5 bis 3 mg/ml oder beispielsweise etwa 1,0 bis 2,0 mg/ml oder
etwa 1,0 mg/ml, umfassen. Falls erforderlich, kann die Zusammensetzung
in einer Konzentration verdünnt
werden, die für
die örtliche
Verabreichung im Herzen geeignet ist, beispielsweise mittels eines
intrakoronaren Bolus oder einer intrakoronaren Infusion.
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Pharmazeutisch
annehmbare Zusammensetzungen werden ebenfalls zur Verfügung gestellt.
Diese umfassen einen AV-Knotenblocker wie ein cholinerges Mittel
und/oder einen β-Blocker,
die für
die direkte örtliche
Verabreichung am Herzen geeignet sind. Bei einer Ausführungsform
wird eine pharmazeutisch verträgliche
Zusammensetzung zur Verfügung
gestellt, die Carbachol enthält,
wobei die Zusammensetzung für
die direkte örtliche
Verabreichung geeignet ist, beispielsweise in das Koronargefäß wie in
die rechte Karonararterie. Das Carbachol wird beispielsweise in
einem wässerigen
Träger
wie Wasser zur Verfügung
gestellt. Bei einer Ausführungsform
wird das Carbachol in einer physiologischen Kochsalzlösung zur
Verfügung
gestellt. In der Zusammensetzung kann die Konzentration des Carbachols
beispielsweise im Bereich von etwa 0,001 bis 2,55 mg/ml, beispielsweise
etwa 0,01 bis 2,5 mg/ml oder etwa 0,05 bis 1,0 mg/ml, beispielsweise
etwa 0,01 bis 0,5 mg/ml, beispielsweise etwa 0,05 mg/ml bis 0,2
mg/ml oder beispielsweise etwa 0,1 bis 0,2 mg/ml oder etwa 0,075
mg/ml, liegen. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls des weiteren
einen β-Blocker
wie Propranolol in einer Konzentration von beispielsweise etwa 0,05
bis 6,0 mg/ml, beispielsweise 0,05 bis 3,0 mg/ml oder beispielsweise
etwa 1,0 bis 2,0 mg/ml oder etwa 1,0 mg/ml umfassen. Bei dieser
Ausführungsform
ist die Zusammensetzung ohne Verdün nung für die örtliche Verabreichung am Herzen,
beispielsweise über
einen intrakoronaren Bolus oder eine intrakoronare Infusion, geeignet.
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Unter
einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein chirurgisches Kit zur
Verfügung
gestellt, das einen ersten Behälter,
der eine Dosis eines cholinergen Mittels wie Carbachol enthält, und
einen zweiten Behälter, der
einen β-Blocker
enthält,
umfasst, wobei bei einer bevorzugten Ausführungsform das cholinerge Mittel
Carbachol ist und der β-Blocker
Propranolol ist. Die Behälter
können
jeweils eine bevorzugte Dosisform des Carbachols und des Propranolols
enthalten. Der erste Behälter
kann ein Carbachol in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten und der zweite
Behälter
kann Propranolol in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Alternativ können
das cholinerge Mittel und der β-Blocker
in einem einzigen Behälter,
gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
zur Verfügung
gestellt werden. Das Kit kann des weiteren epikardiale oder endokardiale
Stimulationselektroden oder beliebige anderen Wegwerfgegenstände enthalten,
die mit dem Schrittmacher verbunden sind. Das Kit kann auch einen
Arzneimittelzuführungskatheter
und damit verbundene Wegwerfgegenstände enthalten.
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Unter
Bezugnahme auf die Zeichnungen, in denen gleiche Bezugszeichen gleiche
Elemente bezeichnen, sind die Arzneimittelzuführungs- und Stimulationsvorrichtungen
gemäß den Prinzipien
der vorliegenden Erfindung gezeigt. Das Stimulierungssystem umfasst
im allgemeinen einen Schrittmacher, einen Schaltkasten und eine
Betätigungseinrichtung,
die vorzugsweise leicht durch den Arzt gesteuert werden kann, um
den Schrittmacher mittels des Schaltkastens per Fernsteuerung zu
steuern. Das Stimulierungssystem wird unter Bezugnahme auf das in 1 gezeigte
Beispiel beschrieben. Es können
jedoch selbstverständlich
auch andere Konfigurationen verwendet werden.
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Unter
Bezugnahme auf 1 ist ein Schrittmachersystem,
das in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung konfiguriert ist, gezeigt. Das beispielhafte
System umfasst im Allgemeinen einen Schrittmacher 18, einen
Schalter oder einen Schaltkasten 14 und eine Betätigungseinrichtung
wie die Betätigungseinrichtung 22 oder 24.
Der Schrittmacher 18 kann ein herkömmlicher ventrikulärer Demand-Schrittmacher
oder ein Zweikammerschrittmacher (atriovenrikulärer Schrittmacher) sein. Leitungen 16 koppeln
den Ausgang des Schrittmachers 18 mit dem Schaltkasten 14,
und Leitungen 12 koppeln den Schaltkasten 14 mit
dem Herz des Patienten. Letzteres kann beispielsweise entweder endokardial
oder epikardial erzielt werden. Der Schalt- oder Steuerkasten 14 ist
vorzugsweise derart gestaltet, dass er, wenn er betätigt wird,
die Stimulierungssignale oder den Ausstoß des Schrittmachers 18 den
Leitungen 12 zuführt.
Der Leiter oder die Leitung 20 koppelt die Fernbetätigungseinrichtung 22 mit
dem Schaltkasten 14. Obgleich eine herkömmliche Betätigungseinrichtung vom Fußpedaltyp
gezeigt ist, geht aus den vorstehenden Angaben und der nachstehenden
Erörterung
hervor, dass auch andere Betätigungseinrichtungen
wie eine Handbetätigungseinrichtung 24 (phantomhaft
gezeigt) verwendet werden können.
Des weiteren können
als Alternative zu epikardial oder endokardial angeordneten Stimulierungsleitungen
die Leitungen auch transvenös
zum Koppeln an das Herz zugeführt
werden. Bei einer weiteren Alternative können Elektroden wie transarterielle
Elektroden in dem Arzneimittelzuführungskatheter eingebaut werden.
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Dieses
Stimulierungssystem stellt dem Chirurgen vorzugsweise eine Fernsteuerung
nur für
die Ein-/Aus-Funktion der Stimulierung zur Verfügung. Alle anderen Parameter,
die vom Benutzer wählbar
sind (Rate, Ausstoß usw.)
sind vorzugsweise nicht fernprogrammierbar, sondern müssen unter
Verwendung der Steuerungen an dem Schrittmacher eingestellt werden.
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Unter
Bezugnahme auf 1A und 1B sind
Schaltdiagramme des Stimulierungssystems von 1 gezeigt.
Der Schaltkasten 14 umfasst einen elektrischen oder mechanischen
Schalter 23, an den die Betätigungseinrichtung 22 gekoppelt
ist. Dieses Koppeln gestattet es, dass der Schalter erregt oder
entregt wird, wie für
einen Durchschnittsfachmann ersichtlich ist. Vorzugsweise ist das
Fußpedal 22 derart
gestaltet, dass es sich während
seines normalen Zustands in einer "aus" (elektrisch
offenen) Stellung befindet und in sich einer "ein" (elektrisch
geschlossenen) Stellung befindet, um den Schalter 23 im
Schaltkasten 14 zu öffnen und
die Zuführung
von Stimulierungssignalen zu dem Herzen zu unterbrechen, wenn das
Pedal heruntergedrückt
wird. Dementsprechend wird das Herz stimuliert, wenn die Stromquelle
zu dem Pedal unterbrochen wird. Alternativ kann das Fußpedal derart
gestaltet sein, dass es sich in der "ein" Stellung
befindet, wenn es sich in seinem normalen Zustand befindet und sich
in einer "aus" Stellung befindet,
wenn das Pedal heruntergedrückt
wird.
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Unter
erneuter Bezugnahme auf 1A und 1B ist
der Schaltkasten 14 vorzugsweise derart gestaltet, dass
er es gestattet, dass das Stimulierungssignal durch den Kasten zu
den Leitungen 12 und so zu dem Patienten gelangt, während sich
die Betätigungseinrichtung 22 in
der "aus" Stellung befindet.
Wie in 1A gezeigt, öffnet sich der Schalter 23 des
Schaltkastens, wenn die Betätigungseinrichtung
betätigt
wird (z.B. wenn das Fußpedal
heruntergedrückt
wird). Dieses Öffnen
verhindert, dass das Stimulierungssignal zu dem Patienten gelangt.
Andererseits schließt
sich der Schalter 23 des Schaltkastens, wie in 1B gezeigt, wieder,
um es zu gestatten, dass das Stimulierungssignal bis zu dem Patienten
gelangt, wenn die Betätigungseinrichtung
freigegeben wird. Es können
m Handel erhältliche
Schaltkästen
und Fußpedalbetätigungseinrichtungen
verwendet werden. Beispielsweise ist ein geeigneter Schaltkasten
mit Fußpedal
der Treadlight 2, Katalog-Nr. T-91-S, hergestellt von der Line Master
Switch Corporation. Dieser Schalter sorgt für einen offenen Stromkreis,
wenn er wie in 1A gezeigt betätigt wird.
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Sicherheitsmerkmale
können
in dem Schaltkasten enthalten sein. Das erste ist ein Zeitschalter
oder eine Override-Schaltung, der bzw. die entweder programmierbar
oder in der Fabrik eingestellt ist, der bzw. die die Zeit begrenzt,
die der Schalter oder der Schaltkasten den Schrittmacher unterbrechen
kann. Diese Schaltung setzt die Betätigungseinrichtung außer Kraft,
falls die Betätigungseinrichtung
zu lange unten (d.h. in der "ein" Stellung), d.h.
länger
als die voreingestellte maximale Zeit von etwa 0,1 bis 60 Sekunden,
stärker
bevorzugt etwa 5 bis 30 Sekunden und noch stärker bevorzugt etwa 10 bis
15 Sekunden, gehalten wird.
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Ein
zweites Sicherheitsmerkmal ist eine Anzeigeeinrichtung (visuell
und/oder akustisch), die anzeigt, dass das Stimulierungssignal nicht
an den Patienten gesandt wird. Ein drittes Sicherheitsmerkmal ist
eine Anzeigeeinrichtung (visuell oder akustisch), dass das Stimulierungssignal
von dem Steuerkasten zu dem Patienten gelangt, insbesondere um das
Ende eines Unterbrechungszeitraums (Wiederaufnahme des Stimulierens) anzuzeigen.
Vorzugsweise ist die Anzeigeeinrichtung bzw. sind die Anzeigeeinrichtungen
akustische Signale.
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Der
Steuerkasten könnte
zusätzliche
Merkmale aufweisen, die für
den Benutzer brauchbarer als für die
Sicherheit sind. Das erste Merkmal könnte vorzugsweise eine akustische
Anzeigeeinrichtung sein, die den Benutzer auf die Wiederaufnahme
des Stimulierens vorzubereitet. Dies könnte ein Piepton sein, dessen
Frequenz erhöht
wird, wenn der Unterbrechungszeitraum endet. Zweitens sollte die
Steuertafel entweder mit einer Wegwerfbatterie oder einer wiederaufladbaren
Batterie batteriebetrieben sein. Andere Merkmale umfassen einen
Steuerkasten, der vorzugsweise die Maße 7'' × 10'' × 5'' hat, leicht ist, weniger als drei Pfund
wiegt und leicht mit gegenwärtigen
Schrittmacher- und Stimulierungsleitungsdesigns zu verwenden ist.
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1C stellt
eine Ausführungsform
des Steuerkastens dar, wie er schematisch in 1, 1A und 1B gezeigt
ist. Wie in 1C gezeigt ist, umfasst ein
geeigneter Steuerkasten 14' eine
Entprellschaltung 100, einen Widerstand 102 zum
Herabsetzen der Spannung, einen Zeitschalterauswahlschalter 105,
einen ersten Zeitschalter 106, einen zweiten Schalter 108,
Dioden 110, einen Transistor 112, eine induktive
Solenoidspule 114, Schalter 116, eine Piepsersteuerung 118,
eine Volumensteuerung 120 und einen Lautsprecher 122.
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Bei
dem Steuerkasten 14' wird
eine Entprellschaltung 100 zum Erzeugen eines beständigen Signals, wenn
das mechanische Fußpedal 22 heruntergedrückt ist,
verwendet. Die Entprellschaltung weist einen Eingangsanschluss 100A und
einen Ausgangsanschluss 100B auf. Der Eingangsanschluss
ist mit dem Widerstand 102 zum Herabsetzen der Spannung
verbunden. Dieser Anschluss ist auch mit dem Fußpedalschalter 22A des
Fußpedals 22 verbunden.
Wenn der Fußpedalschalter
offen ist, wie in 1C gezeigt ist (z.B. wenn die
Bedienungsperson das Fußpedal
nicht herunterdrückt),
wird der Eingangsanschluss durch den Widerstand 102 zum
Herabsetzen der Spannung an die Erdung gezogen. Andererseits wird
der Eingangsanschluss, wenn sich der Fußpedalschalter schließt (z.B.
wenn die Bedienungsperson das Fußpedal herunterdrückt) mit
der Energiezuführungsspannungsquelle über den
Fußpedalschalter 22 verbunden,
um die Energiezuführungsspannung
zu erhalten. In Reaktion auf die von dem mechanischen Fußpedal 22 gelieferte
Energiezuführungsspannung
erzeugt die Entprellschaltung ein Signal an ihrem Ausgangsanschluss,
das sie ständig
auf einem Niveau hält
(z.B. auf Erdungsniveau), bis sich der Fußpedalschalter öffnet.
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Wie
in 1C gezeigt, ist der Ausgangsanschluss 100B der
Entprellschaltung 100 mit dem ersten Zeitschalter 106 verbunden.
Die Spannung an diesem Ausgangsanschluss befindet sich normalerweise
auf einem ersten Niveau (z.B. der Energiezuführungsspannung), wenn der Eingang
zur Entprellschaltung an die Erdung angeschlossen wird (d.h. wenn
das Fußpedal
nicht heruntergedrückt
worden ist). Die Spannung dieses Ausgangsanschlusses geht zu einem
zweiten Niveau (beispielsweise Erdungsspannung über, wenn der Eingang zu der
Entprellschaltung zu der Energiezuführungsspannung übergeht
(d.h. wenn das Fußpedal
heruntergedrückt
wurde). Wie des weiteren nachstehend beschrieben ist, steuert die
Spannung an dem Ausgangsanschluss 100B in Kombination mit
dem Signal, das dem Rückstellstift 106C der
ersten Zeitschalterschaltung zugeführt wird, den Betrieb dieser
Zeitschalterschaltung.
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Bei
dem Steuerkasten 14' werden
eine erste und eine zweite Zeitschalterschaltung 106 und 108 verwendet,
um den Ablauf eines gewählten
Zeitraums zu messen. Die Länge
der Zeit, die auf dem Zeitwahldrehschalter 104 gewählt wird,
ist die maximale Länge
der Zeit, die der Arzt die Zuführung
des Stimulierungssignals zum Herzen durch Herunterdrücken des
Fußpedals
unterbrechen kann. Wenn der Steuerkasten 14' durch die Verwendung der Zeitschalter 106 und 108 bestimmt,
dass der maximale Zeitraum verstrichen ist, dann setzt der Steuerkasten 14' das durch das
heruntergedrückte
Fußpedal
erzeugte Signal außer
Kraft (d.h. er ignoriert es) und nimmt die Zuführung des Stimulierungssignals
zum Patienten wieder auf. Der zweite Zeitschalter zählt mindestens
fünf Sekunden
in dem gewählten
Zeitraum, während
der erste Zeitschalter die restliche Zeit zählt.
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Beide
Zeitschalter 106 und 108 besitzen Rückstellstifte
(d.h. Rückstellanschlüsse) 106A und 108A,
die das Signal empfangen, das dem Eigangsanschluss 100A der
Entprellschaltung 100 zugeführt wird. Wenn das dem Rückstellstift
des Zeitschalters zugeführte
Signal niedrig ist (d.h. wenn das Fußpedal nicht heruntergedrückt worden
ist), beginnt der Zeitschalter seinen Rückstellmodus und stellt seinen
gemessenen Zeitwert auf den anfänglichen
Wert zurück.
Jeder Zeitschalter verlässt
seinen Rückstellmodus
und beginnt mit einem Standby-Modus, wenn das seinem Rückstellanschluss
zugeführte
Signal hoch ist (d.h. wenn das Fußpedal heruntergedrückt worden
ist).
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Jeder
Zeitschalter beginnt mit den Betriebsmodi, wenn er ein Aktivierungssignal
an seinem Eingang empfangen hat, nachdem er mit seinem Standby-Modus
begonnen hatte. Wenn sich die Zeitschalter in ihren Betriebsmodi
befinden, beginnen sie zu ihren Ablaufwerten nach oben oder unten
zu zählen,
wenn sie ein geeignetes Signal (z.B. eine hohe Spannung) an ihren
Ausgangsanschlüssen 106A, 108A empfangen.
Der erste Zeitschalter 106 empfängt sein Aktivierungssignal
von dem Ausgang der Entprellschaltung. So aktiviert der Übergang
des Ausgangs der Entprellschaltung von einem Zustand zu einem anderen
(z.B. er geht von einem hohen Niveau zu einem niedrigen Niveau)
den Betrieb des ersten Zeitschal ters 106. Wenn der erste
Zeitschalter 106 aktiviert worden ist, beginnt er in Richtung
auf seinen Ablaufwert zu zählen.
Der Arzt bestimmt den Ablaufwert des ersten Zeitschalters durch
Betätigen
des Zeitschalterwählschalters 104,
der mit dem ersten Zeitschalter verbunden wird.
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Während der
erste Zeitschalter arbeitet (d.h. während er zählt) und bevor er seinen Ablaufwert
erreicht, befindet sich das Signal an dem Ausgangsanschluss 106B dieses
Zeitschalters auf einem ersten Spannungsniveau (z.B. dem Energiezuführungsniveau).
Das Signal von dem Ausgangsanschluss 106B tritt durch die
Diode 110A hindurch und wird dem Gate des Transistors 112 zugeführt, um
diesen Transistor einzuschalten. Der Transistor 112 kann
ein beliebiger Transistortyp sein. In 1C ist
dieser Transistor eine NMOS-Vorrichtung.
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Wenn
der Transistor 112 eingeschaltet wird, zieht er Strom aus
der Energiezuführung
durch die induktive Solenoidspule 114. Diese Spule dient
als Relais (d.h. die Spule arbeitet, wenn sie erregt wird, als mechanischer
Schalter). Wenn Strom durch die Solenoidspule fließt, aktiviert
sie das Relais, das die Schalter 116A-D des Patientenverbindungsrelais 124 öffnet. Wenn
das Relais deaktiviert wird, koppeln die Schalter A-D das Signal
von dem Schrittmacher mit dem Patienten über die Leitungen 12.
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Unter
Bezugnahme auf die in 1C gezeigte Ausführungsform
koppelt der Schalter 116A einen Ventrikeleinlass (V-IN(–)) mit
einem Ventrikelausgang (V-OUT(–)). Der
Schalter 116B koppelt einen Ventrikeleinlass (V-IN(+))
mit einem Ventrikelauslass (V-OUT(+)). Der Schalter 116C koppelt
einen atrialen Einlass (A-IN(–))
mit einem atrialen Auslass (A-OUT(–)), während der Schalter 116D einen
atrialen Einlass (A-IN(+)) mit einem atrialen Auslass (A-OUT(+))
koppelt. Die Einlässe
sind mit dem Schrittmacher gekoppelt und die Auslässe sind
mit dem Patienten gekoppelt. Unter Bezugnahme auf 1D ist
eine schematische Darstellung einer endokardialen Leitungsanordnung
zwischen dem Steuerkasten und dem rechten Atrium eines Patienten zusammen
mit dem Koppeln zwischen dem Steuerkasten und dem Schrittmacher
gezeigt. Eine Betätigungseinrichtung
kann mit dem Steuerkasten, wie vorstehend beschrieben, gekoppelt
sein. Die Einlässe
(A-IN(–)), A-IN(+))
können
mit Adapterkabeln des Schrittmachers 18 gekoppelt sein
und die Auslässe
(A-OUT(–)), A-OUT(+))
können
mit dem Patienten mit Leitungen, wie in der Zeichnung gezeigt und
wie für
einen Durchschnittsfachmann ersichtlich ist, gekoppelt sein. Insbesondere
kann eine Leitung mit einem positiven Anschluss 140 gekoppelt
sein, der die Form eines Rings hat und die andere Leitung kann mit
einem negativen Anschluss 142 gekoppelt sein, der eine
im Allgemeinen halbkugelförmige
Konfiguration haben kann. Eine ähnliche
Anordnung kann verwendet werden, um den Steuerkasten mit dem rechten
Ventrikel zu koppeln. Obgleich eine Konfiguration der endokardialen
Leitung in 1D gezeigt ist, können die
in 1E gezeigten epikardialen Leitungen bevorzugt
werden. Insbesondere werden epikardiale Leitungen, die am Herzen
(beispielsweise dem rechten Atrium) angenäht werden können, wie in 1E gezeigt,
und die im Allgemeinen mit dem Bezugszeichen "S" bezeichnet
sind, im Allgemeinen bei Verfahren mit offenen Brustkorb bevorzugt,
da sie leicht am Herzen angenäht
werden können.
Wiederum kann eine ähnliche
Anordnung verwendet werden, um den Steuerkasten mit dem rechten
Ventrikel zu koppeln.
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Obgleich
das Patientenverbindungsrelais 124 als Zweikammer-Schrittmachersystem
gezeigt ist, liegt auf der Hand, dass auch Einkammer-Schrittmachersysteme
verwendet werden können,
um das Ventrikel zu stimulieren, wie es für einen Durchschnittsfachmann
auf der Hand liegt (z.B. nur durch Verwenden der Schalter 16A und
B, die in 1C gezeigt sind).
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Der
Ausgang des ersten Zeitschalters wird auch einer Piepsersteuerschaltung 118 zugeführt, die
den Ausgang eines Lautsprechers 122 steuert. Folglich schaltet,
wenn der Ausgang des ersten Zeitschalters aktiv ist (d.h. sich auf
seinem ersten Spannungsniveau, wie dem Energiezuführungsniveau,
befindet) er die Piepsersteuerschaltung ein, die ihrerseits ein
erstes akustisches Signal über
den Lautsprecher 122 erzeugt.
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Wenn
der erste Zeitschalter abläuft
(d.h. wenn er seinen Ablaufwert erreicht hat), geht das Signal an seinem
Ausgangsanschluss von dem ersten Spannnungsniveau zu einem zweiten
Spannungsniveau (beispielsweise geht er von dem Energiezuführungsniveau
zu dem Erdungsniveau über) über. Der
erste Zeitschalter beginnt dann seinen Standby-Modus, wo er bleibt,
bis er durch das Öffnen
des Fußpedalschalters
zurückgestellt
wird.
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Der
zweite Zeitschalter weist einen Randdetektor (z.B. einen negativen
Randdetektor) auf, der diesen Übergang
feststellt. Wenn er diesen Übergang
feststellt, geht der zweite Zeitschalter in seinen Betriebsmodus über und
beginnt dadurch in Richtung auf seinen Ablaufwert zu zählen. Der
Ablaufwert des zweiten Zeitschalters wird auf fünf Sekunden eingestellt.
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Während sich
der zweite Zeitschalter in seinem Betriebsmodus befindet und seinen
Ablaufwert noch nicht erreicht hat, befindet sich das Signal an
seinem Ausgangsanschluss auf einem ersten Spannungsniveau (z.B.
dem Energieversorgungsniveau). Die Diode 110B liefert ihrerseits
dieses Signal zu dem Gate des Transistors 112 und hält dadurch
diesen Transistor eingeschaltet. Während der Transistor 112 eingeschaltet
ist, zieht er weiterhin Strom durch die Spule 114, die
ihrerseits die Schalter 116A-D, die die Zuführung der
Stimulierungssignal zu dem Patienten steuern, offen hält.
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Der
Ausgang des zweiten Zeitschalters wird auch einer Piepsersteuereinheit
zugeführt.
Folglich schaltet, wenn dieser Ausgang aktiv ist (d.h. sich auf
einem ersten Spannungsniveau, wie dem Energiezuführungsniveau, befindet), er
die Piepsersteuereinheit ein, die ihrerseits ein zweites akustisches
Signal durch den Lautsprecher 122 erzeugt.
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Schließlich sollte
festgestellt werden, dass der Ausgang der Zeitschalter auf das zweite
Spannungsniveau (z.B. Erdung) zurückgestellt wird, wann immer
sich der Fußpedalschalter öffnet und
die Zeitschalter zurückgestellt
werden. Dieser Zurückstellvorgang
setzt den Zählbetrieb
der Zeitschalter außer
Kraft. So bewirkt, wenn die Zeitschalter gerade zählen, das Öffnen des
Fußpedals,
dass diese Zeitschalter mit dem Zählen aufhören und zurückgestellt werden. Alle geeigneten
Zeitschalter können
verwendet werden, wie die 555 Schalter, die von National Semiconductor
(Santa Clara, CA) hergestellt werden.
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Als
Alternative zu dem Fußpedal 22 kann
ein herkömmlicher
Nadelhalter 24 verwendet werden, um den Stimulierungsschaltkasten
zu steuern. In diesem Fall ist der Nadelhalter vorzugsweise von
der Standard-Casto-Viejo-Art. Jedoch kann auch jede andere manuelle
Schalterbetätigungseinrichtung,
die von dem Chirurgen bei Bedarf zum Öffnen und Schließen des
Schalters in dem Schaltkasten 14 betätigbar ist, bei Bedarf gemäß der Erfindung
verwendet werden, um den Schrittmacher 18 mit den Stimulierungsleitungen 12 elektrisch
zu verbinden und von diesen zu trennen. So kann die Betätigungseinrichtung
in oder an einem der Instrumente des Chirurgen eingebaut werden,
wie einem Retraktor für
eine chirurgische Stelle, oder einer anderen Stelle, zu der der
Chirurg leicht und schnell Zugang hat.
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Jeder
herkömmliche
Schrittmacher, der für
die ventrikuläre
Bedarfsstimulierung geeignet ist und externe Leitungen aufweist,
die mit dem Schaltkasten 14 elektrisch gekoppelt werden
können,
kann verwendet werden. Ein Beispiel eines solchen geeigneten Schrittmachers
ist der Medtronic Demand Pulse Generator Modell 5330 oder 5375,
hergestellt von Medtronic Inc. (Minneapolis, Minn.).
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Es
ist ersichtlich, dass zwar eine bestimmte Stimulierungskonfiguration
gezeigt ist, jedoch auch andere Konfigurationen verwendet werden
können.
Beispielsweise können
die Stimulierungseinrichtung und der Schaltkasten zu einer einzigen
Einheit kombiniert werden. Falls der Schaltkasten in eine Stimulierungseinrichtung
(d.h. Schrittmacher) eingebaut ist, sollten die Spezifikationen
des Schrittmachers ähnlich
gegenwärtig hergestellten
externen Schrittmachern sein (z.B. ventrikulär oder atrioventrikulär, sequentiell;
Bereich der Rate: 30 bis 180 ppm (Impulse pro Minute), kontinuierlich
oder in Inkrementen von 1 ppm einstellbar, Ausgangsstrombereich:
0,1 bis 20 mA, Empfindlichkeitsbereich: 1,0 mV (maximal) bis asynchron,
Impulsbreite: 1,8 ms maximal).
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Die
Stimulierungseinrichtung 18 ist vorzugsweise eine extrakorporeale
Stimulierungseinrichtung und unterscheidet sich von implantierbaren
Schrittmachern auf die folgende Weise. Die Stimulierungseinrichtung 18 wiegt
typischerweise mehr als 400 g, kann Wegwerf- (Batteriestandzeit
etwa 500 Stunden) oder wiederaufladbare Batterien (9 V) verwenden,
kann netzbetrieben sein, um mehrere Jahre zu halten, und muss nicht
mit einem biokompatiblen äußeren Mantel
hergestellt oder hermetisch abgedichtet sein.
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Des
weiteren kann das Stimulierungssystem so gestaltet sein, dass es
die Aktivierung und Desaktivierung des Beatmungsgeräts des Patienten
(nicht gezeigt) mit der Stimulierung synchronisiert. Beispielsweise kann
der Steuerkasten zum Koppeln an ein Beatmungsgerät derart gestaltet sein, dass
die Stimulierungs- und Beatmungsgerätsignale den Patientenleitungen 12 und
dem Beatmungsgerät
gleichzeitig zugeführt
werden, wenn sich die Betätigungseinrichtung
in einem ersten Zustand befindet (z.B. wenn das Fußpedal freigegeben ist).
Bei diesem Beispiel werden die Stimulierungs- und Beatmungsgerätsignale
gleichzeitig unterbrochen, wenn sich die Betätigungseinrichtung in einem
zweiten Zustand befindet (z.B. wenn das Fußpedal heruntergedrückt ist).
Das Synchronisieren des Stimulierens mit einem Beatmungsgerät kann eine
unerwünschte
Herzbewegung auf ein Mini mum herabsetzen oder eliminieren, die mit
dem Atmen des Patienten mit einem Beatmungsgerät verbunden ist.
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Mit
einem Verständnis
des Stimulierungssystems wird die Medikamentenzuführung gemäß den Prinzipien
der Erfindung unter Bezugnahme auf 2 bis 7 beschrieben.
Im Allgemeinen zeigen 2 und 3 die Zuführung in
den Koronarsinus (4 zeigt eine alternative Ballongestaltung), 5 zeigt
eine intraaortale Zuführung
und 6 und 7 zeigen die Zuführung durch
in die rechte Koronararterie. Die Erörterung eines weiteren Zuführungsverfahrens,
der intraventrikulären
Injektion, wird ebenfalls zur Verfügung gestellt.
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Koronarsinusinjektion
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Unter
Bezugnahme auf 2, 2A, 3 und 3A wird
ein Koronarsinuszuführungskatheter 30 für die örtliche
Arzneimittelverabreichung in den Koronarsinus (CS) gezeigt. Der
Koronarsinuszuführungskatheter 30 ist
vorzugsweise ein flexibler Einzel- oder Doppellumenkatheter mit
einem mittleren Durchmesser, z.B. etwa 6 bis 8 French. Die Spitze
des Katheters 30 kann leicht gekrümmt sein, um für ein sogenanntes
Hockeyschlägeraussehen,
wie in den Zeichnungen gezeigt, zu sorgen. Diese Konfiguration erleichtert
beispielsweise das Einführen
des Katheters in den Koronarsinus von dem Atrium, wie in 2 gezeigt,
in der die distale Spitze vor dem Einführen in den Koronarsinus gezeigt
ist. Ein Niederdruckballon 32 mit einem Durchmesser von
bis zu etwa 2 cm befindet sich nahe der Spitze des Katheters. Zwei Öffnungen 34, 36 sind
am proximalen Teil des Katheters 30 für das Aufblasen des Ballons
bzw. die Arzneimittelinjektion vorhanden. Der Katheter 30 umfasst
des weiteren ein Aufblaslumen 37 und ein Arzneimittelzuführungslumen 39 (2A und 3A),
die die Öffnungen 34 und 36 mit
dem Ballon 32 und der Zuführungs- oder Abführungsöffnung 38 fluidtechnisch verbinden.
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Jede
der drei Katheterlängen
kann in Abhängigkeit
davon verwendet werden, ob der Katheter in den Koronarsinus (A)
durch das rechte Atrium oder den rechten Vorhofanhang, (B) über die
innere Jugular- oder Subklaviavene; oder (C) über die Femoralvene eingeführt wird.
Ein Führungsdraht
(nicht gezeigt) wird verwendet, um die transvenöse Anordnung zu erleichtern
und eine steifere Drahtverschlusseinrichtung (nicht gezeigt) wird
für das
Einführen
des Katheters durch den rechten Vorhofanhang zur Verfügung gestellt.
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Der
Zugang zu dem rechten Vorhofanhang (Ansatz A) erfordert einen operativen
Ansatz durch die rechte Brust oder durch das Mediastinum. Eine tamponierte
PSS [purse-string suture = kontinuierliche Rundnaht, die zusammengezogen
wird, um eine Öffnung
einzustülpen
oder zu schließen]
(z.B. 4/0 Polypropylen), die im Stand der Technik üblich ist,
wird in dem rechten Atrium (RA) oder dem Vorhofanhang angeordnet,
und der Katheter 30 wird an Ort und Stelle mit einem Rumel-Tourniquet befestigt.
Die transvenösen
Ansätze
(Ansätze
B und C) erfordern fachmännisches
Können
bei der Koronarsinuskanülierung über einen
Führungsdraht unter
Verwendung einer fluoroskopischen oder echokardiographischen Führung. Bei
dem Ansatz über
die innere Jugular- oder Subklaviavene wird Zugang zum Koronarsinus über die
Vena cava superior (SVC) erlangt, wie in 2 gezeigt
ist. Bei dem Ansatz mit der Femoralvene wird Zugang zu dem Koronarsinus über die
Vena cava inferior (IVC) erlangt.
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Nachdem
der Katheter unter Verwendung einer beliebigen der vorstehend beschriebenen
drei Ansätze
im Koronarsinus angeordnet worden ist, wird der Führungsdraht
oder die Verschlusseinrichtung, die zum Einführen des Katheters in den Koronarsinus
verwendet wurde, entfernt. Die Injektionsöffnung 36 wird dann mit
einem Dreiwege-Absperrventil (nicht gezeigt) für das intermittierende Messen
des Koronarsinusdrucks und die Verabreichung der Zusammensetzung(en),
die gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Verfügung
gestellt werden, verbunden. Mit dem Aufblasen des Niedrigdruckballons
innerhalb des Koronarsinus (3) wird
eine rechtsventrikuläre
Druckwellenform beobachtet. Die erfindungsgemäße(n) Zusammensetzung(en) wird
bzw. werden dann als Bolusinjektion über die Arzneimittelinjektionsöffnung 36 als
Bolusinjektion verabreicht, um an der Zuführungsöffnung 38 zugeführt zu werden.
Der Druck des Koronarsinus während
der Bolusinjektion sollte im Allgemeinen etwa 30 mm Hg nicht übersteigen.
Alternativ kann bzw. können
die Zusammensetzung(en) als Bolusinjektion, gefolgt von einer kontinuierlichen
Infusion, oder als kontinuierliche Infusion allein verabreicht werden.
Das Aufblasen des Ballons kann ein schnelles Aufblasen/Entleeren
des Ballons, das mit dem Elektrokardiogramm (EKG) synchronisiert
ist, sein. Alternativ kann der Koronarsinus während eines Zeitraums von etwa
einer oder zwei Stunden teilweise oder vollständig verstopft sein. Der Ballon 32 kann
einen viel dünneren Wandaufbau
als der Ballon 42 (nachstehend erörtert) aufweisen, weil er sich
nicht gegen den arteriellen Druck ausdehnen muss. Zuvor angebrachte
Stimulierungsleitungen 12 gestatten das ventrikuläre Stimulieren
während
der durch Arzneimittel induzierten Asystolie. Das Entfernen des
Katheters erfordert einfach ein Entleeren des Ballons und ein Verschließen der
Atriotomie mit der PSS.
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Unter
Bezugnahme auf 4 ist eine andere Koronarsinuskatheterkonfiguration
gezeigt. Der Katheter 30' ist
mit seitlich beabstandeten Ballons 32' versehen, die fluidtechnisch mit
dem Aufblaslumen 29' gekoppelt sind.
Das Arzneimittelzuführungsvolumen 37' mündet in
einen Bereich zwischen den Ballons.
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Intraventrikuläre Injektion
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Ein
weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die intraventrikuläre Injektion
in das linke Ventrikel über
einen Katheter (nicht gezeigt). Mit diesem Ansatz kann der Katheter
in retrograder Weise durch das arterielle System, die Aorta und
durch die Aortenklappe in das linke Ventrikel geführt werden.
Bei dieser Alternative kann ein Katheter oder eine Kanüle direkt
in das linke Ventrikel (vorzugsweise die Spitze) durch ein von dem Chirurgen
hergestelltes Loch eingesetzt werden. Bei einer weiteren Alternative
kann eine Nadel direkt in das linke Ventrikel eingeführt werden.
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Aortenwurzelinjektion
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Ein
weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die Injektion des
Arzneimittels in die Aortenwurzel mit beispielweise einem intraaortalen
Zuführungskatheter 40 wie
in 5 gezeigt. Dies gestattet die direkte Aortenverabreichung
der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
während
der Diastole, während
für eine ventrikuläre Unterstützung analog
einer intraaortalen Gegenpulsationsvorrichtung gesorgt wird. Der
Katheter 50 ist vorzugsweise ein Doppellumenkatheter, der
für ein
raschen Aufblasen und Entleeren eines haltbaren Niederdruckballons 42 sorgt,
der angeordnet ist, um sich in Synchronisierung mit dem Herzschlag
aufzublasen (z.B. elektronisch mit den P-Wellen des EKG synchronisiert
ist, so dass sich der Ballon 42 während der Diastole aufbläst und sich
genau vor der Systole entleert). Was wichtig ist, der vollständige Verschluss
der Aorta durch den Katheterballon 42 ist für das ordnungsgemäße Funktionieren
der Vorrichtung nicht erforderlich. So ist das Risiko einer Verletzung
der Aortenwand, beispielsweise eine Aortendissektion auf ein Minimum
herabgesetzt. Wie bei der vorstehend erörterten Ausführungsform
werden eine Ballonaufblasöffnung 44 und
eine Arzneimittelinjektionsöffnung 46 zur
Verfügung
gestellt. Der Katheter 40 weist Arzneimittelzufüh rungs-
und Aufblaslumina ähnlich
dem Katheter 30 mit dem Unterschied auf, dass das Arzneimittelzuführungslumen
in dem Katheter 40 mit einer Abgabeöffnung 48 proximal
des Ballons 42 endet, wobei diese Konfiguration die Zuführung von
Arzneimitteln in die Nähe
der Koronararterien erleichtert. Der Katheter 40 kann durch
ein durch den Chirurgen in der Wand der Aorta hergestelltes Loch
eingesetzt werden, wie beispielsweise in 5 gezeigt,
oder endovaskulär über eine
perkutane Kathetereinführung
in die Femoralarterie eingeführt
werden. Falls jedoch gewünscht
wird, dass ein Katheter auf retrograde Weise durch das arterielle
System (z.B. die Femoralarterie und die Aorta) zugeführt wird,
ist beispielsweise die Ballon- und Lumenkonfiguration des Katheters 30 oder 30' bevorzugt.
Der Ballondurchmesser kann größer sein,
um der größeren Größe der Aorta
zu entsprechen und die Ballonwände
können
auch so gestaltet sein, dass sie dem größeren Druck in der Aorta widerstehen.
-
Unter
erneuter Bezugnahme auf 5, die die Anordnung des Katheters 40 zeigt,
wird eine PSS (nicht gezeigt) an der Aortenwurzel angeordnet und
der Katheter 40 wird in die aszendierende Aorta eingesetzt
und mit einem Rumel-Tourniquet befestigt. Der intraaortale Ballon
wird unter Verwendung des EKG-Signals des Patienten zur Synchronisation
während
der Diastole aufgeblasen und während
der Systole entleert. Die Arzneimittelzuführung erfolgt mit einer Bolusinfusion
und/oder einer kontinuierlichen Infusion. Mit der arzneimittelinduzierten,
ventrikulären
Asystolie wird das Herz elektrisch stimuliert, wie nachstehend detailliert
angegeben ist, was eine fortgesetzte intraaortale Gegenpulsation
gestattet. In dem Fall, in dem der Begleiteingriff ein Koronararterienbypass-Eingriff
ist, wird der Katheter 40 nach Beendigung der distalen
Anastomose entfernt. Dann wird eine teilweise okkludierende Klemme
an der Aorta angebracht und die Aortitomie für die proximale Aortensaphenaanastomose
verwendet. Alternativ kann der Katheter 40 entfernt werden
und die Aorten-PSS einfach zugezogen werden.
-
Direkte Infusion
in die rechte Koronararterie
-
Ein
weiterer Arzneimittelverabreichungsansatz ist die direkte Infusion
in die rechte Koronararterie (RCA). Dieser Ansatz liefen vorzugsweise
Arzneimittel lokalisierter zu dem AV-Knoten als die vorstehend beschriebenen
Ansätze.
Andere Verfahren sind im Allgemeinen weniger effizient, da bei Vermischen
in der Aorta, im Ventrikel oder anderen Teilen des kardiovaskulären System
eine beträchtliche Arzneimittelverdünnung zu dem
Zeitpunkt auftritt, an dem es den AV-Zweig der RCA erreicht.
-
Dieser
Ansatz kann entweder durch die Injektion in den proximalen oder
Ostiumbereich der RCA durch die Verwendung eines Führungskatheters
oder eines Arzneimittelzuführungskatheters
oder durch die Injektion genau proximal des Zweigs erzielt werden,
wodurch der AV-Knoten (die AV-Knotenarterie) mittels eines Arzneimittelzuführungskatheters,
der, wie in 6 gezeigt, in der RCA angeordnet
ist, perfundiert wird. Alternativ kann der Arzneimittelzuführungskatheter
direkt in der AV-Knotenarterie durch die RCA angeordnet werden,
um das Arzneimittel dem AV-Knoten stärker lokalisiert zuzuführen. Der
Katheter kann über
das arterielle System (femoralis, radialis oder subclavia) mit einem
Koronarführungskatheter
mit einem größeren Durchmesser
in die Koronararterie eingeführt
werden. In Fällen
einer linksdominanten Systemanatomie oder einer okkludierten RCA
kann der Katheter auf eine ähnliche
Weise verwendet werden, um das Arzneimittel der linken Koronararterie
zu beispielsweise dem gebogenen Zweig zuzuführen.
-
Unter
Bezugnahme auf 6 wird eine beispielhafte Kathetergestaltung
in den Zeichnungen gezeigt. Der Katheter 50 ist ein Einzellumenkatheter
mit kleinem Durchmesser (beispielsweise etwa 3 bis 4 French) mit einer
Arzneimittelzuführungsöffnung 58,
die sich am distalen Ende des Katheters befindet, um eine selektive Koronararterienarzneimittelzuführung zur
Verfügung
zu stellen. Dadurch, dass der Bedarf an einem getrennten Kanal für das Ballonaufblasen
vermieden wird, maximiert der Katheter 50 das Volumen des
Katheterlumens, das für
die Arzneimittelzuführung
bestimmt ist, während
der Katheterdurchmesser auf ein Minimum herabgesetzt wird.
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Im
Gebrauch wird der Katheter 50 unter fluoroskopischer Führung über einen
koronaren Führungskatheter 56 mit
einem größeren Durchmesser
(6 bis 8 French), der an dem Ostium angeordnet ist, und über einen Führungsdraht,
der distal in der RCA angeordnet ist, in die rechte Koronararterie
eingeführt.
-
Nach
einem geeigneten Anordnen der Katheterspitze genau proximal zu dem
oder innerhalb des Ausgangspunktes der Arterie zu dem atrioventrikulären Knotenzweig
(B) wird der Führungskatheter
aus dem Ostium der RCA zurückgezogen,
um für
einen Blutfluss zu der RCA zu sorgen, der Führungsdraht wird entfernt und
eine Bolusdosis wird verabreicht. Alternativ kann eine kontinuierliche
Infusion von Arzneimitteln in die distale rechte Koronararterie
verabreicht werden. Der Koronarkatheter 50 ist klein genug,
dass der Blutfluss durch die RCA nicht wesentlich behindert wird.
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Unter
Bezugnahme auf 7 und 8 ist eine
weitere Ausführungsform
für den
Koronarzuführungskatheter
gezeigt. Der Katheter 60 ist der gleiche wie der Katheter 50 mit
dem Unterschied, dass der Katheter 60 einen gekrümmten distalen
Endbereich 62 aufweist. Der Katheter 50 und der
Bereich 62 können
innerhalb des Zweigs (B) zu dem AV-Knoten angeordnet werden. Die
gekrümmte
distale Endkonfiguration minimiert oder eliminiert die Möglichkeit,
dass der Katheter in den Zweig eintritt, der nach unten zu einem
hinteren linken ventrikulären
Zweig führt.
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Obgleich
bestimmte Arzneimittelverabreichungswege beschrieben wurden, liegt
auf der Hand, dass auch andere Wege verwendet werden können, einschließlich ohne
Einschränkung
der Nadelinjektion in die Aorta, der Nadelinjektion in den AV-Knoten
und der transepikardialen Absorption (z.B. ein transmyokardialer Patch,
der die pharmazeutischen Mittel langsam ins Myokard freisetzt).
-
Stimulieren
-
Vor
der Arzneimittelzuführung
wird das Herz wie vorstehend erörtert
für das
Herzstimulieren vorbereitet. Im Allgemeinen können die Leitungen zeitweise
an dem rechten Ventrikel des Herzens, z.B. mittels Nähen oder
auf eine andere Weise befestigt werden, die für einen Fachmann offensichtlich
ist. Arzneimittel werden dem Herzen durch beispielsweise einen beliebigen
der Katheter 30, 40, 50 oder 60 verabreicht,
um eine ventrikuläre
Asystolie zu induzieren. Das Stimulieren des Herzens wird festgelegt
und beibehalten. Das Stimulieren kann vorübergehend unterbrochen werden,
indem der Schrittmacher zeitweise unter Verwendung von beispielsweise
dem Fußpedal 22 deaktiviert
wird. Wenn das Fußpedal
in seiner desaktivierten erhöhten
Stellung ist, ist der Schalter in dem Schaltkasten der Stimulierungseinrichtung
geschlossen, und Strom strömt
ohne Behinderung von dem ventrikulären Demand-Schrittmacher 18 durch
den Schaltkasten 14 und die Stimulierungsdrähte 12 zum
Herzen 10. Während
dieses Zeitraums wird das Herz vorzugsweise mit einer Rate von 90
bis 110 Schlägen/Minute
stimuliert. Wenn ein vollständiger
Herzblock erforderlich ist, um die Durchführung eines chirurgischen Eingriffs
zu ermöglichen,
wird die Stimulierung durch Herunterdrücken des Fuß pedals desaktiviert. Wie bei
der veranschaulichten und gegenwärtig
bevorzugten Ausführungsform öffnet dies
den Schalter in dem Schrittmacherschaltkasten 14, wodurch
der Stromfluss von dem Schrittmacher 18 zu den Stimulierungsleitungen 12 angehalten
wird. Da kein Strom das Herz erreicht, während das Fußpedal heruntergedrückt ist,
tritt eine ventrikuläre
Asystolie auf was es gestattet, dass genaue Näh- oder andere manipulative
Verfahren durchgeführt
werden. Dann kann, beispielsweise wenn eine Naht angebracht wurde,
die Stimulierungseinrichtung erneut aktiviert werden, indem das
Fußpedal
freigegeben wird, wodurch die elektrische Verbindung zwischen der
Stimulierungseinrichtung 18 und den Stimulierungsdrähten 12 erneut
hergestellt wird und das Stimulieren des Herzens mit der vorgeschriebenen
Rate wiederaufgenommen wird, bis eine andere genaue Manipulation
erforderlich ist. Durch das Zurverfügungstellen einer durch den
Chirurgen gesteuerten Vorrichtung wie bei einem Fußpedal zur
Steuerung der Stimulierungseinrichtung, der sich entfernt von der
Stimulierungseinrichtung befindet, hat der Chirurg die vollständige und
sofortige Kontrolle, wenn das Stimulieren unterbrochen wird, obgleich
der Chirurg auch chirurgische Instrumente in der Hand hält. Dies
gestattet es dem Chirurgen, das Stimulieren des Herzens mit dem
manipulativen Schritt genau zu koordinieren, wodurch ein unnötiger und
unerwünschter
Herzstillstand auf ein Minimum herabgesetzt wird.
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Der
Steuerkasten der Stimulierungseinrichtung kann auch derart gestaltet
sein, dass er das Unterbrechen des Beatmungsgeräts eines Patienten steuert,
so dass das Stimulieren synchronisiert werden kann (z.B. die Aktivierungseinrichtung
aktiviert gleichzeitig das Stimulieren und das Beatmungsgerät (nicht
gezeigt) und deaktiviert gleichzeitig das Stimulieren und das Beatmungsgerät). So kann
der Schaltkasten mit einem Beatmungsgerät elektrisch gekoppelt werden,
so dass, wenn das vorstehend beschriebene Fußpedal heruntergedrückt wird,
das Stimulieren und Beatmen desaktiviert werden. Wenn es wieder
freigegeben wird, werden das Stimulieren und das Beatmen wiederaufgenommen.
Diese Anordnung kann einige der kleinen Bewegungen des Herzens,
die mit dem Atmen eines Patienten während eines chirurgischen Eingriffs
verbunden sind, eliminieren.
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Die
Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden
nichteinschränkenden
Beispiele beschrieben.
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Beispiel 1 – In vivo
Untersuchungen
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Die
folgenden in vivo Vergleichsuntersuchungen zeigten die synergistische
Wirkung der Verwendung des cholinergen Mittels Carbachol in Kombination
mit dem β-Blocker
Propranolol beim Stimulieren einer ventrikulären Asystolie.
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Die
Studie wurde an elf männlichen
hybriden Schweine mit einem Gewicht von 20 bis 25 kg durchgeführt, von
denen acht Carbachol allein und drei Carbachol plus Propranolol
erhielten. Die Schweine wurden unter Verwendung von 10 mg/kg iv
Ketamin sediert. Nach 20 Minuten wurde den Tieren 10 mg/kg Thiopentalnatrium
iv verabreicht, und sie wurden orotracheal intubiert. Das ordnungsgemäße anästhetische
Niveau wurde mit 1 % Isofluran aufrechterhalten. Periodische arterielle
Blutgasproben wurden abgenommen, um die Handhabung des Beatmungsgeräts zu führen. Der
Elektrokardiograph wurde kontinuierlich überwacht. Über eine 7 Fr Hülle in der
linken Femoralarterie wurden arterielle Blutproben erhalten und
ein Mikromanometer wurde eingeführt,
um den zentralen Blutdruck der Aorta zu überwachen (Millar Instruments,
Inc., Houston, TX). Das Herz wurde durch eine Mediansternotomie
freigelegt und in einer perikardialen Wiege aufgehängt. Zwei temporäre epikardiale
Stimulierungsdrähte
wurden an dem rechten Ventrikel befestigt und mit einem externen Schrittmacher
(Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) verbunden. Der Schrittmacher
wurde modifiziert, um durch Herunterdrücken eines Fußpedals
eine Desaktivierung zu gestatten. Durch die femorale Hülle wurde
eine AR-1-Führung
(Cordis Corp., Miami Lakes, FL) in der rechten Koronararterie angeordnet.
Ein schlaffer 0,014-Zoll Führungsdraht
wurde dann in die rechte Koronararterie zu dem Niveau der hinteren
deszendierenden Koronararterie vorgeschoben. Der AR-1-Draht wurde
entfernt und ein 2,5 Fr Tracker (Cordis Corp., Miami Lakes, FL)
Katheter wurde über
den Führungsdraht
eingeführt.
Unter Verwendung einer Farbstoffinjektion wurde der Katheter genau
proximal zum Ausgangspunkt der atrioventrikulären Knotenarterie angeordnet.
Eine Carbachollösung
(Sigma St. Louis, MO) wurde am Tag des Experiments hergestellt und
mit einer konstanten Rate unter Verwendung einer Harvard-Pumpe infundiert.
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Die
Tiere erhielten entweder Carbachol allein oder Carbachol in Kombination
mit Propranolol (Inderal®, Wyeth Ayerst, Philadelphia,
PA). Alle Tiere wurden mit Instrumenten behandelt, und es wurden
ihnen 10 Minuten einer hämodynamischen
Stabilität
gewährt.
Bevor Carbachol verabreicht wurde, erhielt jedes Testtier einen
500 ml iv Bolus von 0,9 % Natriumchlorid. Bei den Tieren, die Carbachol
allein erhielten, wurde Carbachol kontinuierlich durch den Tracker-Katheter
mit sich erhöhenden
Dosen von 0,44, 0,62, 0,88 und 1,72 mg/Min. infundiert, bis eine
ventrikuläre
Asystolie beobachtet wurde.
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Bei
den Tieren, die Carbachol plus Propranolol erhielten, wurde eine
1 mg Dosis Propranolol (0,04 bis 0,05 mg/kg) durch den Tracker-Katheter
verabreicht. Carbachol wurde dann als 0,5 mg intrakoronarer Bolus (0,02
mg/kg), gefolgt von einer konstanten Infusion, verabreicht. Die
Infusionsrate, die zum Erzielen einer ventrikulären Asystolie erforderlich
war, betrug 0,03 mg/Min. (1,1 bis 1,2 μg/kg/Min.). Nachdem eine durch
das Carbachol vermittelte ventrikuläre Asystolie beobachtet wurde,
wurde das Herz mit 100 Schlägen/Minute
stimuliert. Nach Intervallen von 60 Sekunden wurde der Schrittmacher
fünf Sekunden
abgeschaltet, um die zugrundeliegende Herzfrequenz und den zugrundeliegenden
Herzrhythmus zu bestimmen. Der systolische Blutdruck (SBP), der
diastolische Blutdruck (DBP) und der Hauptarteriendruck (MAP) wurden
alle fünf
Minuten aufgezeichnet. Die Dauer der ventrikulären Asystolie, in diesem Beispiel
als Herzfrequenz weniger als zwölf Schläge pro Minute
definiert, wurde aufgezeichnet. Eine tiefe Hypotonie (SBP < 60 mm Hg) nach
der Verabreichung von Carbachol wurde mit normaler physiologischer
Kochsalzlösung,
intravenösen
Bolusinjektionen von Phenylephrin (0,02 mg/kg) oder beidem behandelt.
Nach 75 Minuten wurde die Carbacholinfusion angehalten und die Zeit,
die erforderlich war, um zum normalen Sinusrhythmus zurückzukehren,
wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
1 angegeben. TABELLE
1
- 1NSR = normaler Sinusrhythmus, keine Eintragung
gibt an, dass keine Daten aufgezeichnet wurden.
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Beispiel 2 – Behandlung
von menschlichen Patienten
-
Zehn
menschliche Patienten wurden im Rahmen eines klinischen Forschungsversuchs
für neue
Arzneimittel mit Genehmigung durch das Institutional Review Board
und dem FDA und auf der Basis einer informierten Zustimmung behandelt.
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Die
Reparatur einer durchlässigen
distalen Anastomose wurde bei 9 menschlichen Patienten (als Patienten
101 bis 109 bezeichnet) mit einer stabilen Koronararterienerkrankung
(CAD) nach einer Koronararterienbypasstransplantat- (CABG-) Operation
mit offenem Brustkorb durchgeführt.
Die Studie wurde durchgeführt, um
die Fähigkeit,
eine schrittmacherabhängige
reversible ventrikuläre
Asystolie bei Patienten mit einem kardiopulmonalen Bypass (CPB)
unter Verwendung einer Aortenquerklemme, die sich einem CABG-Verfahren
mit offenem Brustkorb unterziehen, zu bewerten. Etablierte institutionelle
Techniken für
die Vorbereitung und Durchführung
des CABG wurden verwendet. Am Ende des chirurgischen Verfahrens
und nach Entfernen der Aortenquerklemme wurden der AV-Knotenblocker
Carbachol und der β-Blocker
Propranolol den Patienten nacheinander verabreicht, um eine schrittmacherabhängige, ventrikuläre Asystolie
zu induzieren. Bei den Patienten 101 bis 109 wurden das Propranolol
und das Carbachol am Ende der CABG-Operation nur während der
Reparatur der durchlässigen
distalen vaskulären
Anastomosen verwendet, während
sich die Patienten noch am kardiopulmonalen Bypass (CPB) nach dem
Entfernen der Aortenquerklemme befanden. Bei dem zehnten Patienten
(als Patient 201 bezeichnet) wurden die Arzneimittel Carbachol und
Propranolol und das temporäre
Stimulieren für
das CABG-Verfahren
selbst verwendet und die Aortenquerklemme wurde vermieden.
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Die
Patienten wurden auf der Grundlage der folgenden Schlüsselkriterien
ausgewählt.
Die Patienten wurden in einem Altersbereich von 18 und 70 Jahren
mit einem normalen Sinusrhythmus mit einem P-Wellen-R-Wellenintervall
von nicht mehr als 0,16 Sekunden ausgewählt. Es wurden Männer oder
Frauen ausgewählt,
die eine stabile Koronararterienerkrankung hatten und sich einer
elektiven CABG-Revaskularisation
von distalen Ziel(en) in dem linken vorderen deszendierenden (LAD)
Arteriensystem, der rechten Koronararterie (RCA) und/oder der linken
gebogenen (LCX) Arterie unterzogen hatten. Die Patienten wurden
mit einem rechts dominanten Koronarkreislauf oder einer Erwartung
ausgewählt,
dass ihr AV-Knoten durch die RCA versorgt wurde. Bei diesen Patienten
waren mindestens zwei der folgenden angiographischen Kriterien vorhanden:
(1) Koronararterien mit einem Durchmesser von mehr als 2 mm, (2)
nichtkalzifizierte Koronararterien oder (3) einem LAD, das nicht
intramyokardial war.
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Es
war beabsichtigt, Patienten mit einem beliebigen der folgenden Zustände von
der Studie auszuschließen:
(1) signifikante Stenose der linken Hauptkoronararterie, (2) links
dominanter Koronarkreislauf, (3) RCA mit proximalem chronischen
vollständigem
Verschluss oder Unfähigkeit,
den Arzneimittelinfusionskatheter an der proximalen RCA-Stenose
vorbei zu führen,
(4) Vorhandensein einer signifikanten hämodynamischen Instabilität, einschließlich, jedoch
nicht beschränkt
auf, einer instabilen Angina oder einer aktiven Ischämie, die eine
maximale medizinische Behandlung erfordert, bösartiger ventrikulärer Arrhythmien,
die gegenwärtig
eine medizinische Behandlung erfordern oder eines kardiogenen Schocks,
der eine Blutdruckunterstützung
erfordert, (5) Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der das
Risiko des CABG-Eingriffss oder eines anderen Studieneingriffs erhöht, einschließlich, jedoch
nicht beschränkt
auf, einer Krankengeschichte einer peripheren vaskulären Erkrankung,
einer hypertonischen Herzerkrankung, einer Kardiomyopathie, einer
kongestiven Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Health
Association (NYHA), einer chronischen Niereninsuffizienz oder eines
chronischen Nierenversagen, vor dem CABG, einer Herzklappenerkrankung,
eines ungewöhnlichen
Körperäußeren (z.B.
krankhafte Fettsucht), des Vorhandenseins einer akuten Lungeninfektion/Lungenentzündung, eines
metastasierenden Krebses, einer Thyrotoxikose, einer Sepsis, einer
Krankengeschichte eines Schlaganfalls oder eines transitorischen
Ischämieanfalls
(TIA) oder eines asymptomatisches Karotidengeräuschs, (6) ein kürzlicher
akuter Myokardinfarkt (innerhalb 2 Wochen), (7) eine dokumentierte Herzejektionsfraktion
von < 30 % inner halb
von 30 Tagen vor dem des geplanten Eingriff, (8) Vorhandensein eines
signifikanten Zustands, der die Bestimmung der Wirksamkeit und/oder
der Sicherheitsendpunkte der Studie schwieriger machen würde, einschließlich, jedoch
nicht beschränkt
auf, eines Herzblocks ersten oder zweiten Grads, eines linken oder
rechten Schenkelzweigblocks oder anderer IVCD, (9) Vorhandensein
eines signifikanten Zustands, der das Risiko der Aussetzung an irgendeine
der Komponenten des Arzneimittels wie folgt erhöht:
Propranolol – Dies umfasst,
ist jedoch nicht beschränkt
auf beträchtliches
Asthma, obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz,
Hypersensibilität
gegen Propranolol oder andere β-adrenerge
Antagonisten;
Carbachol – Dies
umfasst, ist jedoch nicht beschränkt
auf Asthma, obstruktive Lungenerkrankung, Epilepsie, Parkinsonismus,
Magengeschwürerkrankung,
Leberinsuffizienz, Hypersensibilität gegenüber Carbachol oder anderen
cholinergen Agonisten (d.h. Cholinomimetika oder Acetylcholinesterasehemmern),
(10)
das Vorhandensein eines signifikanten Zustands, der das Risiko der
Verwendung eines temporären Schrittmachers
erhöht.
Dies umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf einen implantierten
permanenten Schrittmacher, die Krankengeschichte einer ventrikulären Tachykardie
oder Fibrillation, die eine akute antiarrhythmische Therapie erfordert,
oder eine andere Arrhythmie oder einen anderen Zustand, der das
Risiko des Stimulierens des Herzens erhöht, z.B. Wolfe-Parkinson-White-Syndrom
und (11) schwangere oder stillende Frauen.
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Bei
den Patienten 101-109 wurde unter Einsatz etablierter herkömmlicher
Verfahren eine CABG-Operation durchgeführt. Die Patienten wurden an
einen CPB gelegt, die Aorta wurde querverklemmt und der kardioplegische
Stillstand wurde ausgelöst.
Nachdem distale und (falls anwendbar) proximale Anastomosen genäht worden
waren, wurde die Querklemme entfernt und das Herz (falls notwendig)
defibrilliert, wobei die Patienten noch am CPB waren. Wenn eine
durchlässige
Stelle, die zu reparieren war, an der bzw. den distalen anastomotischen
Stelle(n) festgestellt wurde, wurden epikardiale Schrittmacherleitungen
an den Ventrikeln und gegebenenfalls dem rechten Atrium der Patienten
angenäht,
und die Stimulierungsschwellenwerte wurden bestimmt und aufgezeichnet.
Ein temporärer
Schrittmacher wurde mit den epikardialen Leitungen verbunden. Die
Stimulierungsspannung wurde auf das 10fache des Stimulierungsschwellenwerts
einge stellt. Der Schrittmacher wurde zunächst in den ventrikulär-ventrikulär gehemmten
(VVI) Modus mit einer Rate von 60 ± 15 bpm angeordnet und das
Stimulieren wurde 2 Minuten fortgesetzt. Eine hämodynamische Akzeptabilität des VVI-stimulierten Rhythmus
wurde bewertet. Der Schrittmacher wurde dann in dem ventrikulär-atrial
aktivierten (VAT) Modus eingestellt und das Stimulieren wurde weitere
2 Minuten fortgesetzt. Die hämodynamische
Akzeptabilität
des VAT-stimulierten
Rhythmus wurde bewertet.
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Während der
Operation und vor der Verabreichung des protokollierten Arzneimittels,
wurde eine Fluoroskopie eingesetzt, um einen geeigneten Katheter,
beispielsweise einen TrackerTM (Target Therapeutics, Freemont,
CA) Katheter mit einem geeigneten Führungsdraht in der proximalen
rechten Koronararterie zu positionieren. Dieser Katheter wurde für die intrakoronare
Verabreichung der Studienarzneimittel verwendet. Falls zu irgendeinem
Zeitpunkt während
des Eingriffs ein Verschieben des Katheters festgestellt wurde,
wurde eine Wiederholungsangiographie eingesetzt, um den Katheter
erneut zu positionieren. Angemessene Zuführungen von Phenylephrin, anderen
adrenergen Mitteln und Volumenauffüllungsfluida waren am Krankenbett während und
nach der Arzneimittelverabreichung für den Fall von unerwarteten
nachteiligen Ereignissen verfügbar,
um den Blutdruck zu kontrollieren und/oder gegen eine unbeabsichtigte Überdosis
zu schützen.
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Die
Propranolollösung
wurde als injizierbare Lösung
von Inderal® (Wyeth-Ayerst, Philadelphia,
PA) verwendet. Die anfängliche
Propranololdosis betrug 1 mg einer 1 mg/ml Lösung. Carbachol wurde in einer
Phiole zur Verfügung
gestellt, die 6 ml einer 0,255%igen Lösung (mg/dl) enthielt. Jede
Phiole enthielt 2,55 mg/ml Carbachol in 5 mM Natriumcitrat und wurde
auf einen pH = 7,0 unter Verwendung von Citronensäure eingestellt.
Die Carbacholinfusionslösung
wurde durch die Zugabe von 5 ml dieser Lösung zu 250 ml einer sterilen physiologischen
Kochsalzlösung
hergestellt. Nach Wiederherstellen der ursprünglichen Konzentration betrug die
sich ergebende Konzentration der Carbachollösung 0,005% oder 0,05 mg/ml.
Die anfängliche
Dosis des Carbachols betrug 0,025 mg oder 0,5 ml, und die anfängliche
Infusionsrate betrug 0,025 mg/Min. oder 0,5 ml/Min der 0,005%igen
Lösung.
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Eine
Belastungsdosis des Propranolols im Bereich von 1 bis 6 mg wurde
dem Patienten zunächst
während
eines Zeitraums von 1 bis 3 Minuten verabreicht. Car bachol wurde
als intrakoronarer Niedrigdosisbolus und als Infusion verabreicht.
Für die
Patienten 101 bis 108 lag die Bolusdosis des Carbachols, das verwendet wurde,
um die reversible ventrikuläre
Asystolie einzuleiten, im Bereich von 0,05 bis 0,225 mg, und die
Langzeitinfusion des Carbachols, die verwendet würde, um die ventrikuläre Asystolie
aufrechtzuerhalten, lag im Bereich von 0,05 bis 0,15 mg/Min.. Bei
einem der untersuchten Patienten wurde ein Override-Stimulieren
zusammen mit der Belastungsdosis des Carbachols verwendet, um eine
ventrikuläre
Asystolie zu induzieren. Wenn der vollständige Herzblock ohne ventrikuläre Extrasystolen
erzielt worden war und ein schrittmacherabhängiger Rhythmus festgelegt
worden war, wurde(n) bei den Patienten 101 bis 108 die distale(n)
Anastomose(n) während
kurzer (bis zu 5 Sekunden) Unterbrechungen des Stimulierens repariert.
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Bei
dem Patienten 201 wurden die Arzneimittel und das temporäre Stimulieren
für den
CABG-Eingriff selbst verwendet. Eine Belastungsdosis von 4 mg Propranolol
und 0,15 mg Carbachol wurde über
die intrakoronare Zuführung
dem Patienten 201 verabreicht, um die reversible ventrikuläre Asystolie
einzuleiten. Anschließend
wurde dem Patienten eine Infusion des Carbachols mit einer Rate
von 0,1 mg/Min. über
die intrakoronare Zuführung
verabreicht, um eine ventrikuläre
Asystolie während
eines Zeitraums von etwa 45 Minuten aufrechterhalten. Während dieses
Stillstandzeitraums wurden durch den Chirurgen unter Verwendung
von Unterbrechungen des intermittierenden Stimulierens ein Transplantatverfahren
an der linken inneren mammären Arterie
und ein Transplantatverfahren am stumpfen Marginalzweig durchgeführt, um
die distalen Transplantatanastomosenähte an einem im Wesentlichen
stillen, statt sich bewegenden Herzens erfolgreich anzubringen, was
zu dem Nutzen eines verbesserten technischen Ergebnisses und dem
Vermeiden des Querverklemmens der Aorta führt.
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Eine
Dosis Phenylephrin im Bereich von etwa 0,24-0,80 mg wurde den Patienten
101, 103, 105 bis 109 und 201 verabreicht, um die Hypotonie zu kontrollieren.
Wenn ein zufriedenstellendes technisches Ergebnis erzielt worden
war, wurde die Arzneimittelinfusion angehalten und Atropin wurde
verabreicht, um die Zuverlässigkeit
der pharmakologischen Umkehr des vollständigen Herzblocks mit Ausnahme
des Patienten 201 zu bestimmen, dem gestattet wurde, während weniger
als 15 Minuten auf natürliche
Weise zu dem normalen Sinusrhythmus zurückzukehren. Die verwendete
Dosismenge des Atropins zur Umkehrung des Stillstands bei den Patienten
101 bis 108 betrug etwa 1,0 mg. Am Ende des pharmakologischen Protokolls
nach Wiederaufnahme der normalen A-V-Leitung wurde der CPB entfernt.
Etablierte Verfahren zum Schließen
der Brust wurden befolgt.
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Bei
einem Patienten, dem Patienten 109, wurde kein Stillstand erzielt,
jedoch zeigte eine retrospektive Überprüfung des postoperativen Angiogramms,
dass der Patient ein linksdominanter Patient war, d.h. sein AV-Knoten
wurde von der linken Koronararterie statt von der rechten Koronararterie
versorgt, in der der Katheter angeordnet war. Eine transösophageale
Echokardiographie (TEE) zeigte eine normale linke und rechte ventrikuläre Funktion,
d.h. ohne berichtete globale oder regionale Wandbewegungsanomalitäten bei
jedem Patienten, bei dem ein Stillstand erzielt wurde.
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Die
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
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