DE69837038T2 - Tetraaza- oder n2s2-komplexanten, und deren verwendung in der radiodiagnostik oder radiotherapie - Google Patents

Tetraaza- oder n2s2-komplexanten, und deren verwendung in der radiodiagnostik oder radiotherapie Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Chelatverbindungen, Radionuklidmetall-Chelatverbindung (das heißt Komplexe) und Radio-markierte Targeting-Einheiten (das heißt Konjugate), die daraus gebildet werden und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen, Komplexe und Konjugate für diagnostische und therapeutische Zwecke. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, in denen mindestens zwei der chelatisierenden Atome Stickstoffatome sind, die direkt an aromatische Ringe gebunden sind und bei denen ein Nicht-Wasserstoffsubstituent direkt an wenigstens eines dieser chelatisierenden Stickstoffatome gebunden ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Radio-markierte Chelatverbindung werden seit einer Vielzahl an Jahren untersucht und als Pharmazeutika zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken eingesetzt. Die Anforderungen an eine geeignete Radio-markierte Verbindung sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Nuklearmedizin und der radiopharmazeutischen Forschung wohl bekannt. Zusammengefasst umfassen die Anforderungen: effiziente Endherstellung des Radiopharmazeutikums, so dass die Herstellung im Krankenhaus oder der Apotheke möglich ist; effizienter Transport des Radiopharmazeutikums zum Zielorgan; effiziente Extraktion des Radiopharmazeutikums durch das Zielorgan, so dass geeignete Ziel zu Hintergrund-Verhältnisse erhalten werden, die diagnostische und therapeutische Unterscheidungen ermöglichen und geeignete Retention im Zielorgan, um den Nachweis und die Therapie unter Verwendung einer konventionell erhältlichen Strahlungsnachweisausrüstung zu ermöglichen. Beispielhafte Organe, die interessant sind, sind solche, die maligne Zellen oder aktivierte Plättchen enthalten. Bildgebende Mittel oder therapeutische Mittel waren typischerweise aufgrund von schlechter in vivo Stabilität nach der Chelatisierung, die zu einer nicht geeigneten Retention und einer Akkretion in den betroffenen Zellen führen, ungeeignet.
  • Aus diesem Grund besteht im Stand der Technik ein Bedürfnis nach verbesserten Chelatverbindungen zur Bildgebung und Therapie. Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis und stellt weiterhin andere, damit in Zusammenhang stehende Vorteile bereit.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Zusammengefasst: die vorliegende Erfindung stellt in einem Aspekt Verbindungen gemäß Anspruch 1 bereit. Es werden dort Verbindungen mit der folgenden Formel offenbart:
    Figure 00020001
    wobei:
    n = 0 oder 1 ist,
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targeting-Einheit darstellt, oder -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, oder R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist;
    R4 und R5 an einer oder mehr Ringpositionen befestigt sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W;
    R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff mit der Maßgabe, dass nicht beide Wasserstoff sind, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W und
    Figure 00030001
    wobei Q eine multivalente Säurefunktionalität darstellt, die in der Lage ist, mit Metallionen zu koordinieren und p = 0 bis 1 ist, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphor und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale,
    X, X', Y und Y' unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, um unabhängig 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe zu bilden, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind;
    A und A' unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, wobei ein Stickstoff ein Wasserstoff tragen kann, oder wo A und A' Stickstoff sind A R8 oder R10 oder beides tragen kann und A' R9 oder R11 oder beides tragen, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z, -(CH2)m-W und
    Figure 00030002
    ausgewählt sind oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden, oder wenn A und A' beides Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00040001
  • Ist und n 0 bis 1 ist, und R1' und R2' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W, oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; und R3' Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist und die Verbindung wenigstens ein Z, W oder Q aufweist.
  • Die Erfindung stellt Chelate bereit, die Radionuklid-Metalle (einschließlich Oxide oder Nitride davon), die mit einer oben beschriebenen Verbindung komplexiert sind, bereit. Eine offenbarte Metallchelat-Verbindung besitzt die Formel:
    Figure 00040002
    wobei:
    M ein Radionuklidmetall oder ein Oxid davon oder ein Nitrid davon ist, welches ausgewählt ist aus Technetium, Kupfer, Rhenium, Samarium, Yttrium, Indium, Blei, Bismuth, Ruthenium, Rhodium, Gold und Palladium;
    n = 0 oder 1 ist,
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targeting-Einheit darstellt, oder -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, oder R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist;
    R4 und R5 an einer oder mehr Ringpositionen befestigt sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W;
    R6 und R1 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff mit der Maßgabe, dass nicht beide Wasserstoff sind, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W und
    Figure 00050001
    wobei Q eine multivalente Säurefunktion darstellt, die in der Lage ist, mit Metallionen zu koordinieren und p = 0 bis 1 ist, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphor und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale,
    X, X', Y und Y' unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, um unabhängig 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe zu bilden, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind;
    A und A' unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, wobei ein Stickstoff ein Wasserstoff tragen kann, oder wo A und A' Stickstoff sind A R8 oder R10 oder beides tragen kann und A' R9 oder R11 oder beides tragen, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z, -(CH2)m-W und
    Figure 00060001
    ausgewählt sind oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden, oder wenn A und A' beides Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00060002
  • Ist und n 0 bis 1 ist, und R1' und R2' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; und R3' Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist und die Verbindung wenigstens ein Z, W oder Q aufweist.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verbindungen der Erfindung zum Einsatz in einem diagnostischen oder therapeutischen Verfahren bereit. Ein diagnostisches Verfahren benennt den Nachweis der Anwesenheit oder des Fehlens einer Zielstelle in einem Säugetier-Gast. Dieses Verfahren umfasst die Bereitstellung einer diagnostisch effektiven Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche ein Metall-Radionuklid, wie 99mTc und/oder 111In, enthält an Zellen und den Nachweis der Bioverteilung der Radionuklide. Ein therapeutisches Verfahren benennt die Bereitstellung eines Radionuklids wie 186Re/188Re, 90Y und 153Sm an eine Zielstelle in einem Säugetier-Gast. Dieses Verfahren umfasst die Bereitstellung einer therapeutisch effektiven Dosis einer Chelat-Verbindung der vorliegenden Erfindung an Zellen.
  • Andere Aspekte der Erfindung werden unter Verweis auf die folgende detaillierte Beschreibung offensichtlich werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Vor der Beschreibung der Erfindung kann es für deren Verständnis hilfreich sein, Definitionen von bestimmten Begriffen, die hier verwendet wurden, zu geben.
  • Eine Targeting-Einheit ist jedes Molekül, dass an eine bestimmte Population an Zellen bindet und umfasst Analoga von natürlich vorkommenden und synthetisch oder rekombinatorisch hergestellten Molekülen. Die Targeting-Einheit kann an einen Rezeptor, ein Oligonukleotid, ein enzymatisches Substrat, eine antigene Determinante oder andere Bindungsstellen, die auf oder in der Zielpopulation vorhanden sind, binden. Zum Beispiel kann ein Protein eine Targeting-Einheit sein. Antikörper und Peptide werden in der Beschreibung als prototypische Beispiele für Targeting-Einheiten benutzt. Bei der Beschreibung der Erfindung wird Tumor als prototypisches Beispiel eines Ziels verwendet.
  • Protein, wie hier verwendet, umfasst Proteine, Fusionsproteine, Polypeptide und Peptide und kann ein intaktes Molekül, ein Fragment davon oder ein funktionales Äquivalent davon sein und kann gentechnisch hergestellt sein.
  • Antikörper, wie hier verwendet, umfasst polyklonale sowohl als auch monoklonale Antikörper und kann ein intaktes Molekül, ein Fragment davon oder ein funktionales Äquivalent davon sein und kann gentechnisch hergestellt sein. Beispiele an Antikörper-Fragmenten schliessen F(ab')2, Fab', Fab und Fv ein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chelatverbindungen und Radionuklidmetall-Chelatverbindung (das heißt Komplexe), die ausgehend davon hergestellt wurden, genauso wie Radio-markierten Targeting-Einheiten, die die Chelatverbindungen oder Chelate daran gebunden enthalten (das heißt Konjugate). Die Radionuklidmetall-Chelate der vorliegenden Erfindung können an Targeting-Einheiten, wie Antikörper und Proteine, gebunden sein, um Radio markierte Targeting-Einheiten zu bilden, die diagnostische und therapeutische Verwendung besitzen.
  • Alternativ können die Radionuklidmetall-Chelate der vorliegenden Erfindung ohne Bindung an Targetineinheiten zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die eine Vielzahl an Verwendungen, einschließlich der Abbildung von malignen Zellen und Therapie genauso wie Thrombusabbildung besitzen. Die Verbindungen sind in der Lage, schnell an ein Metall zu komplexieren, genauso wie ein stabiles Metallchelat (Komplex) zu bilden. Die Anwesenheit von Stickstoffatomen innerhalb der chelatisierenden Verbindung beschleunigt die Komplexbildung mit dem Metall. Diese Beschleunigung liegt teilweise an der Tatasache, dass ein Metall (zum Beispiel Technetium) eine weiche Säure ist und Stickstoff (in Form eines Amins oder eines Amids) eine Base ist. Amine bewirken im Allgemeinen einen größeren Anstieg in den Chelatisierungsgeschwindigkeiten als Amide. Dort wo Schwefelatome zusätzlich in der Chelatverbindung vorhanden sind, stellen diese eine erhöhte Metallkomplexierungsgeschwindigkeit bereit und tragen zur Stabilität der erhaltenen Chelate bei. Die Anwesenheit von phenolischen Hydroxylgruppen innerhalb der Chelatverbindung hilft bei schnelleren Kinetiken der Metallionenchelatisierung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch wünschenswerte Eigenschaften der Metall-Chelat-Retentionsthermodynamik charakterisiert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen den weiteren Vorteil an Stickstoffatomen, die direkt an aromatische Ringe gebunden sind, die bei schnellen Chelatisierungskinetiken helfen und weiter die Stabilität der aromatischen Ester dieser Erfindung im Hinblick auf Hydrolyse im Blutstrom erhöhen. Weiterhin ist ein zusätzlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung die Anwesenheit von Substituenten, die in der Chelatverbindung an die Stickstoff-Atome gebunden sind, da diese der Chelatverbnindung eine höhere Basizität verleihen und weitere Donoratome zur Komplexierung ermöglichen und somit den Typ an Radionukliden, die für die Radiotherapie und Radionachweis der vorliegenden Erfindung geeignet sind, erweitern. Zusätzlich zu den oben genannten Vorteilen verstärkt die Anwesenheit von Substituenten die Pharmakokinetiken und Pharmakodynamiken, wie zum Beispiel biopharmazeutische Eigenschaften (Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung).
  • Die Chelatverbindungen der vorliegenden Offenbarung besitzen die folgende Formel (I):
    Figure 00090001
  • Beispiele an spezifischen Ausführungsformen der Elemente der oben stehenden Formel umfassen die Folgenden:
    R1 und R2 können unabhängig ausgewählt sein aus Wasserstoff (H), einer Oxygruppe (=O), -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targeting-Einheit darstellt, oder -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt. Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck unabhängig ausgewählt, dass die Auswahl eines Substituenten ohne Rücksicht auf die die Auswahl des anderen Substituenten gemacht werden kann. Alternativ können R1 und R2 zusammen genommen werden, um eine cyclische Gruppe zu bilden, wie zum Beispiel ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring. Wie hier verwendet bedeutet Benzolring, dass dies Benzol oder ein Benzol mit einem oder mehr Substituenten sein kann. Ein Substituent kann jede Elektronen-schiebende (Methyl, Methoxy, Amin und ähnliche) und/oder Elektronen-ziehende (Halogene, Nitro, Carboxy, Nitril und ähnliche) und funktionelle Gruppe (Ester, Imidate, Carbaminate und ähnliche), die im Stand der Technik bekannt sind, sein. Beispiele an solchen Substituenten umfassen Cl, CH3, OCH3, F, Br, I, CF3 und ein Triazen, wie ein -N=N-N(CH3)2.
  • Wie oben angegeben stellt Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targeting-Einheit dar. Eine „Konjugationsgruppe" in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jede chemisch reaktive Gruppe, die in der Lage ist, unter Bedingungen, die die funktionellen Eigenschaften einer Targeting-Einheit nicht negativ beeinflussen, eine kovalente Bindung mit der Targeting-Einheit auszubilden. Dort wo die Targeting-Einheit beispielsweise ein Protein, wie zum Beispiel ein Antikörper ist, ist die Kojugationsgruppe ausreichend reaktiv mit einer funktionellen Gruppe auf dem Protein, so dass die Reaktion in im Wesentlichen wässrigen Lösungen und ohne äußere Kräfte (zum Beispiel mittels Erhitzens auf hohe Temperaturen, die das Protein denaturieren könnten) durchgeführt werden kann.
  • Eine Konjugationsgruppe kann stark elektrophil oder nukleophil und dadurch in der Lage sein, direkt mit einer Targeting-Einheit zu reagieren. Eine Vorstufe zu einer Konjugationsgruppe kann ein schwächeres Elektrophil oder Nukleophil sein, das vor Konjugation mit einer Targeting-Einheit eine Aktivierung erfordert. Umwandlung einer Gruppe aus einer Vorstufen-Gruppe zu einer Konjugationsgruppe wird im Allgemeinen in einem separaten Schritt vor der Konjugation mit einer Targeting-Einheit durchgeführt. Wenn jedoch eine Targeting-Einheit mit den Umwandlungsreagentien nicht reaktiv ist und von den Reaktionsbedingungen nicht beeinflußt wird, ist es möglich, eine Konjugationsgruppe in der Gegenwart der Targeting-Einheit zu erzeugen.
  • Eine elektrophile Konjugationsgruppe kann direkt mit einem Nukleophil reagieren, entweder durch nukleophile Substitution oder durch nukleophile Addition. In der vorliegenden Erfindung reagieren elektrophile Konjugationsgruppen mit der Targeting-Einheit, die als das Nukleophil wirkt. Eine Targeting-Einheit kann von Natur eine oder mehrere nukleophilie Gruppen besitzen. Eine Targeting-Einheit kann zum Beispiel eine Aminogruppe oder eine Sulfhydrylgruppe enthalten. Alternativ kann eine Targeting-Einheit modifiziert worden sein, um eine oder mehrere nukleophile Gruppen zu enthalten. Verfahren zur Modifizierung von Molekülen, um nukleophile Gruppen zu enthalten, sind den Fachleuten gut bekannt (siehe zum Beispiel Katalog von Pierce Chemical Co., Rockford, IL, und U.S.-Patent Nr. 4,659,839).
  • Elektrophile Gruppen, die Konjugation durch nukleophile Substitution liefern, schließen diejenigen Gruppen ein, die Substituenten enthalten, die leicht verdrängt werden. Solche leicht zu verdrängenden Substituenten werden üblicherweise als Abgangsgruppen bezeichnet. Abgangsgruppen schließen Halogenide, die aus Alkylhalogeniden und Alpha-Halocarbonylverbindungen leicht verdrängt werden, bzw. Carboxylat und stabilisierte Oxyanionen ein, die aus Carbonyl-haltigen Gruppen, wie etwa Anhydriden und Aktivestern, leicht verdrängt werden. Zusätzlich zu Halogenid-Ion-Abgangsgruppen, wie etwa Iodid-, Bromid- und Chlorid-Ionen, schließen weitere Abgangsgruppen zum Beispiel Carboxylat-Ionen, wie etwa Acetat und Trifluoracetat, und Phenolat-Ionen, wie etwa Phenolat und p-Nitrophenolat, ein. Geeignete Aktivester-Gruppen, schließen N-Hydroxysuccinimidyl, Tetrafluorphenyl, Nitrophenyl und 1-Hydroxybenzotriazolyl ein.
  • Elektrophile Gruppen, die Konjugation durch nukleophile Addition liefern, schließen diejenigen Gruppen ein, die ungesättigte Kohlenstoffatome enthalten, die für nukleophile Additionen empfänglich sind. Geeignete elektrophile Kohlenstoffspezies schließen Thiocyanate, Isocyanate, Isothiocyanate und Maleimide ein.
  • Wie oben erwähnt, kann eine Konjugationsgruppe, die in der Lage ist, direkt mit einer Targeting-Einheit zu reagieren, durch Umwandlung einer schwächeren elektrophilen oder nukleophilen Gruppe in eine stärkere hergestellt werden. Eine Carbonsäuregruppe ist eine Vorstufen-Gruppe, die aktiviert werden kann (zum Beispiel durch Umwandlung in eine Aktivester-Konjugationsgruppe, die zur Reaktion mit Targeting-Einheiten, wie oben beschrieben, in der Lage ist). Ein weiteres Beispiel einer Umwandlung in eine starke elektrophile Gruppe ist das Entschützen eines Phenylsulfonylsuccinimids, um ein Maleimid zu liefern, das zur Reaktion mit nukleophilen Targeting-Einheiten, wie oben beschrieben, in der Lage ist.
  • Die Konjugationsgruppe kann auch eine nukleophile Gruppe sein, wie etwa eine Amino- oder Sulfhydrylgruppe. Solch ein Nukleophil ist in der Lage, mit einer elektrophilen Targeting-Einheit zu reagieren, wie etwa einer, die von Natur eine oder mehrere elektrophile Gruppen besitzt, oder einer, die so modifiziert worden ist, dass sie eine oder mehrere elektrophile Gruppen einschließt. Eine Targeting-Einheit kann zum Beispiel eine Aktivester- oder eine Maleimid-Gruppe enthalten. Alternativ sind den Fachleuten Verfahren zur Modifizierung von Molekülen, um elektrophile Gruppen zu enthalten, gut bekannt (siehe zum Beispiel Katalog von Pierce Chemical Co., Rockford, IL, und U.S.-Patent Nr. 4,671,958).
  • Alternativ kann Z eine Targeting-Einheit statt einer Konjugationsgruppe sein. Eine "Targeting-Einheit" in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung hat die funktionelle Eigenschaft, dass sie an eine definierte Target-Zellpopulation bindet, wie etwa Turmorzellen. Bevorzugte Targeting-Einheiten, die in dieser Hinsicht nützlich sind, schließen Antikörper und Antikörperfragmente, Peptide, Hormone, Avidin, Streptavidin und Biotin ein. Proteine, die bekannten Zelloberflächenrezeptoren (einschließlich low density-Lipoproteinen, Transferin und Insulin) entsprechen, fibrinolytische Enzyme, anti-HER2, Plättchen-bindende-Proteine wie etwa Annexine, Avidin, Streptavidin, und Modifikatoren der biologischen Antwort (einschließlich Interleukin, Interferon, Erythropoietin und Kolonie-stimulierendem Faktor, TNF-Gewebe-Nekrose-Faktor und ähnliche Cytokine) sind ebenfalls bevorzugte Targeting-Einheiten. Anti-EGF-Rezeptor-Antikörper, die sich im Anschluß an die Bindung an den Rezeptor internalisieren und in gewissem Umfang zum Kern wandern, sind bevorzugte Targeting-Einheiten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, um die Zuführung von Auger-Emittern und Kern-bindenden Wirkstoffen zu den Target-Zellkernen zu erleichtern. Oligonukleotide, zum Beispiel antisense-Oligonukleotide, die zu Bereichen von Target-Zellnukleinsäuren (DNA oder RNA) komplementär sind, sind ebenfalls als Targeting-Einheiten in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich. Oligonukleotide, die an Zelloberflächen binden, sind ebenfalls nützlich. Analoga, einschliesslich der oben aufgeführten Targeting-Einheiten, die die Fähigkeit beibehalten, sich an eine definierte Target-Zellpopulation zu binden, können ebenfalls im Rahmen der beanspruchten Erfindung verwendet werden. Zusätzlich können synthetische oder rekombinante Targeting-Einheiten entwickelt und hergestellt werden.
  • Funktionelle Äquivalente der obengenannten Moleküle sind ebenfalls als Targeting-Einheiten der vorliegenden Erfindung nützlich. Ein Beispiel für ein funktionelles Äquivalent einer Targeting-Einheit ist eine "mimetische" Verbindung, die ein Konstrukt der organischen Chemie ist, welches so konstruiert ist, dass sie die richtige Konfiguration und/oder Orientierung für die Bindung zwischen Targeting-Einheit und Targetzelle nachahmt. Ein weiteres Beispiel für ein funktionelles Äquivalent einer Targeting-Einheit ist ein kurzes Polypeptid, das als ein "minimales" Polypeptid bezeichnet wird. Solch ein Polypeptid wird unter Verwendung computerunterstützter Molekülmodellierung und Mutanten mit veränderter Bindungsaffinität zu der Targeting-Einheit konstruiert.
  • Wie oben offenbart sind Proteine, Antikörper (polyklonal oder monoklonal), Peptide, Oligonukleotide oder dergleichen bevorzugte Targeting-Einheiten der vorliegenden Erfindung. Polyklonale Antikörper, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind polyklonal (Vial und Callahan, Univ. Mich. Med. Bull. 20:284-6, 1956), affinitätsgereinigt polyklonal oder Fragmente davon (Chao et al., Res. Comm. in Chem. Path. & Pharm. 9:749-61, 1974).
  • Monoklonale Antikörper, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ganze Antikörper und Fragmente derselben ein. Solche monoklonalen Antikörper und Fragmente sind gemäß herkömmlicher Techniken herstellbar, wie etwa Hybridoma-Synthese, rekombinanten DNA-Techniken und Proteinsynthese. Nützliche monoklonale Antikörper und Fragmente können von jeder Spezies (einschließlich Menschen) gewonnen werden oder können als chimäre Proteine hergestellt werden, die Sequenzen aus mehr als einer Spezies einsetzen. Siehe allgemein Kohler und Milstein, Nature 256:495-97, 1975; Eur. J. Immunol. 6:511-19,1976.
  • Menschliche monoklonale Antikörper oder ein "vermenschlichter" muriner Antikörper sind ebenfalls als Targeting-Einheiten gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich. Ein muriner monoklonaler Antikörper kann zum Beispiel dadurch "vermenschlicht" werden, dass die Nukleotidsequenz, die die murine Fv-Region (d.h., die die Antigen-Bindungsstellen enthält) kodiert, oder die die Komplementarität bestimmenden Regionen („CDR's") davon, gentechnologisch mit der Nukleotidsequenz genetisch kombiniert wird, die eine menschliche konstante Domänenregion und eine Fc-Region (das heißt menschliches Gerüst) kodiert, zum Beispiel in einer Art und Weise, die ähnlich ist zu derjenigen, die in den US-Patenten 4,816,397; 4,816,567; 5,530,101 und 5,585,089 offenbart ist. Einige murine Reste können auch innerhalb der menschlichen Domänen des Variable-Region-Systems beibehalten werden, um richtige Target-Stellen-Bindungseigenschaften zu gewährleisten. Von vermenschlichten Targeting-Einheiten ist bekannt, dass sie die Immunreaktivität des Antikörpers oder Polypeptids im Wirtsempfänger senken, was einen Anstieg der Halbwertszeit und eine Verringerung der Möglichkeit nachteiliger Immunreaktionen erlaubt.
  • Eine weitere bevorzugte Targeting-Einheit der vorliegenden Erfindung sind ein Annexin und andere Plättchen-bindende Proteine wie zum Beispiel PAP-1 („Placental Anticoagulant Protein oder Annexin V). Annexine sind (mit Ausnahme von Annexin II) einzelsträngige, nicht glycosylierte Proteine mit ungefähr 36 Kilodalton. In der Gegenwart von Calcium besitzen diese Proteine ein insbesonders hohe Affinität zu negativ geladenen Phospholipiden, wie zum Beispiel Phosphatitylserin.
  • Wie oben erwähnt, ist W eine hydrolysierbare Gruppe. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "hydrolysierbare Gruppe" jede neutrale organische Gruppe, die bei Hydrolyse eine geladene Gruppe liefert. Die Hydrolyse kann chemischer oder enzymatischer Natur sein. Beispiele für hydrolysierbare Gruppen schließen Ester, Imidate und Nitrile ein, die zu Carbonsäuren hydrolysiert werden können, und Carbamate, die zu Aminen hydrolysiert werden können.
  • Bezug nehmend auf die obige Formel kann der Abstand, durch den die chelatisierenden Stickstoffatome getrennt sind, durch Zwischenschieben einer Methylengruppe, -CH2-, zwischen die Kohlenstoffatome, die an die bezeichneten Stickstoffe gebunden sind, vergrößert werden. Wenn keine Methylengruppe dazwischen geschoben ist, was in der obigen Formel dargestellt ist, wenn n = 0 ist, sind die chelatisierenden Stickstoffe durch zwei Kohlenstoffatome getrennt. Wenn n = 1 ist, kann die dazwischen geschobene Methylengruppe mit R3 substituiert sein.
  • R3 kann Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W sein. Wie hierin verwendet, ist eine Niederalkylgruppe eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptablen Salzen der Säureradikale, welche ein substituiertes Niederalkyl beinhalten. Eine substituierte Niederalkylgruppe ist eine Niederalkylgruppe, die einen Halogen-, Perhaloalkyl-, Hydroxyl- oder Alkoxy-Substituenten trägt. Eine Alkoxygruppe ist jede Alkoxygruppe mit C6 oder weniger. Geeignete Halogene schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • R4 und R5 können an eine oder mehrere der Positionen des aromatischen Ringes gebunden sein, vorzugsweise die Ringkohlenstoffatome. R4 und R5 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, einer Niederalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W. Für R4 und R5 schließen bevorzugte Gruppen Niederalkylgruppen wie etwa Methyl, Alkoxygruppen wie etwa Methoxy und Halogengruppen wie etwa Fluor ein. Bevorzugte Z-Gruppen schließen Aktivester wie etwa N-Hydroxysuccinimidester und Maleimide ein. Bevorzugte W-Gruppen schließen Ester- und Carbamatgruppen wie etwa Ethylester und Ethylcarbamate ein. Vorzugsweise sind solche bevorzugten Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Estergruppen an dem Kohlenstoff des aromatischen Ringes, ortho oder para zum chelatisierenden Stickstoff substituiert, dargestellt in Formel (I) oben.
  • R6 und R7 können unabhängig ausgewählt sein aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W und
    Figure 00150001
    wobei Q eine multivalente Säurefunktionalität darstellt, und p = 0 bis 1 ist, R12 und R13 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale. R12 und R13 können gleich oder verschieden voneinander sein. In einer Ausführungsform kann R7 Wasserstoff sein, wenn R6
    Figure 00160001
    ist und Q ist eine Phosphon- oder eine Carbonsäure und R6 kann Wasserstoff sein, wenn R7
    Figure 00160002
    ist und Q ist eine Phosphon- oder eine Carbonsäure, aber R6 und R7 können nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein. Wie oben beschrieben stellt Q eine multivalente Säure-Funktionalität dar. Wie hier verwendet bezeichnet der Ausdruck multivalente Säurefunktionalität jede multivalente Säure, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und in der Lage ist, ein Metallion zu komplexieren. In bevorzugten Ausführungsformen tragen R6 oder R7 oder beide einen Q-enthaltende Substituenten. Bevorzugte multivalente Säuren sind die Folgenden: eine Phosphonsäure, eine Carbonsäure, eine Thioessigsäure und eine Sulfonsäure. Insbesondere bevorzugt sind eine Phosphonsäure und eine Carbonsäure. Die multivalente Säurestellt zusätzlich Donoratome bereit, welche die Bindung eines Metalls über Koordination an ein solches Donoratom ermöglicht, und dadurch eine vielseitige Chelatverbindung für eine diagnostische und therapeutische Verwendung bereitstellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen typischerweise eine oder mehr Q-, Z- und/oder W-Gruppen. Zum Beispiel kann eine Verbindung ein Z oder ein W oder ein Q oder eine Kombination aller drei oder einige wenigere Kombination besitzen. Alternativ kann eine Verbindung zum Beispiel mehrere Z- und/oder mehrere W- und/oder mehrere Q-Gruppen enthalten.
  • A und A' können unabhängig ausgewählt sein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wenn ein Schwefel vorhanden ist, kann es einen Wasserstoff oder eine Schwefelschutzgruppe tragen. Wenn A und A' beide Schwefel sind, können sie miteinander durch eine Bindung oder jede aus dem Stand der Technik bekannte Schwefelschutzgruppe verknüpft sein. Wenn ein Sauerstoff oder ein Stickstoff vorhanden ist, kann er einen Wasserstoff tragen.
  • Wenn A oder A' Stickstoff sind, kann A R8 oder R10 oder beides tragen und A' kann R9 oder R11 oder beides tragen kann, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z, -(CH2)m-W und
    Figure 00170001
    wobei Q eine multivalente Säure-Funktionalität, die in der Lage ist mit Metallionen zu koordinieren, ist und R12 und R13 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale sind. R12 und R13 können gleich oder verschieden voneinander sein. R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden.
  • Wenn A und A' beide Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00170002
    und n 0 bis 1 ist. R1' und R2' können unabhängig ausgewählt sein aus Wasserstoff, =O, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden. R3' ist ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Alkoxy, Perhaloalkyl, Halogen, einer Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wo beide Schwefel sind, sind die Schwefelatome durch eine Bindung miteinander verknüpft, wodurch ein Disulfid gebildet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn A und A' beide Stickstoff sind, sind R10 und R11 verbunden, um T zu bilden, wobei n entweder 0 oder 1 ist und R8 und R9
    Figure 00180001
    sind, wobei Q eine multivalente Säure-Funktionalität, die in der Lage ist, mit Metallionen zu koordinieren, ist, m = 0 bis 1 ist und R12 und R13 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale sind. R12 und R13 können gleich oder verschieden voneinander sein.
  • Die Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Zahl und die Art der chelatisierenden Atome (das heißt NxSyOz, wobei x 2 bis 4 ist, y 0 bis 2 ist und z 0 bis 2) kategorisiert werden. Wenn zum Beispiel A und A' beide Stickstoff sind, sind die Chelatbildner der vorliegenden Erfindung in der Lage, ein Metall durch Koordination mit allen vier Stickstoffatomen zu binden. Solch ein Chelatbildner kann als eine "N4"-Verbindung (N4S0O0) bezeichnet werden. In einer anderen Ausführungsform sind sowohl A als auch A' Schwefel, was zur Fähigkeit einer Metallchelatisierung durch zwei Stickstoffatome und zwei Schwefelatome führt und damit eine "N2S2"-Chelatverbindung (N2S2O0) liefert. Alternativ kann A Stickstoff sein und A' Schwefel oder kann A Schwefel sein und A' Stickstoff. Jede diese Ausführungsformen ist zur Metallchelatisierung unter Einbeziehung von drei Stickstoffatomen und einem einzelnen Schwefelatom in der Lage, eine "N3S"-Chelatverbindung (N3S1O0). In einer anderen Ausführungsform können A und/oder A' Sauerstoffatome sein (zum Beispiel Hydroxylgruppen). Wenn sowohl A als auch A' Sauerstoff sind, resultiert ein "N2O2"Chelatbildner (N2S0O2). Andere Ausführungsformen schließen "N3O" (N3S0O1)und "N2SO"-Chelatverbindungen (N2S1O1) ein, in denen entweder A oder A' Sauerstoff ist und das andere Stickstoff bzw. Schwefel ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung binden die Chelatverbindungen ein Metallradionuklid mit den Donoratomen, die bis zu acht Koordinationsstellen bereitstellen. Zum Beispiel sind A und A' beide Stickstoff, können R10 und R11 die beiden Stickstoffatome durch die Bildung von T verbinden, um eine cyclisches „N4"-Chelatverbindung (N4S0O0) hervorzubringen und worin R6, R7, R8 und R9
    Figure 00190001
    sind und Q bevorzugt eine multivalente Säure-Funktionalität ist, wie zum Beispiel eine Phosphon- und/oder Carbonsäure. So stellen zusätzlich zu den vier chelatisierenden Stickstoffatomen die Sauerstoffatome der multivalenten Säurefunktionalität bis zu vier zusätzliche Koordinationsstellen bereit und erweitern so den Typ an Radionuklid, der in dieser Erfindung nützlich ist (zum Beispiel Indium und Yttrium).
  • Wie oben angemerkt, können die Schwefelatome der Chelatverbindungen Schwefelschutzgruppen tragen. Geeignete Schwefelschutzgruppen schließen irgendeine der den Fachleuten bekannten Alkyl-, Acyl- und Arylgruppen, Disulfide und Bunte-Salze ein. Bevorzugte Schwefelschutzgruppen sind diejenigen, die zur Bildung von Thioacetal-, Hemithioacetal-, Thioketal-, Hemithioketal-, Thioester oder Acetamidomethyl-Substituenten führen. Besonders bevorzugte Gruppen schließen p-Anisylidin, Acetonyl, Tetrahydrylfuranyl, Ethoxyethyl, Tetrahydrylpyranyl, Acetamidomethyl und Derivate derselben ein. Beim Konjugieren eines Chelatbildners der vorliegenden Erfindung an eine Targeting-Einheit können die Schutzgruppen unmittelbar vor der Metallkomplexierung oder während der Reaktion der radioaktiven Markierung entfernt werden.
  • Eine Acetoamidometyl-Schwefelschutzgruppe ist durch die folgende Formel dargestellt, in der das dargestellte Schwefelatom ein Schwefel-Donoratom des Chelatbildners ist:
    Figure 00200001
  • Die Acetamidomethylgruppe wird aus der Chelatverbindung während der radioaktiven Markierung verdrängt, die bei etwa 50°C in einer Reaktionsmischung mit einem pH von etwa 3 bis 6 durchgeführt wird.
  • Wenn Hemithioacetal-Schutzgruppen verwendet werden, weist jedes zu schützende Schwefelatom eine separate daran gebundene Schutzgruppe auf, die zusammen mit dem Schwefelatom eine Hemithioacetalgruppe definiert. Die Hemithioacetalgruppen enthalten ein Kohlenstoffatom, das direkt (d.h. ohne irgendwelche dazwischen geschalteten Atome) an ein Schwefelatom und ein Sauerstoffatom gebunden ist, d.h.
  • Figure 00200002
  • Bevorzugte Hemithioacetale besitzen im Allgemeinen die folgende Formel, in der das Schwefelatom ein Schwefelatom der Chelatverbindung ist und an jedes der Schwefelatome auf der Chelatverbindung eine separate Schutzgruppe gebunden ist:
    Figure 00210001
    wobei Ra eine Alkylgruppe ist, bevorzugt mit von 2-5 Kohlenstoffatomen, und Rb eine Niederalkylgruppe ist, bevorzugt mit von 1-3 Kohlenstoffatomen. Alternativ können Ra und Rb mit dem in der Formel dargestellten Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom zusammengenommen werden, um einen nicht-aromatischen Ring zu definieren, der vorzugsweise zusätzlich zu den in der Formel dargestellten Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen 3-7 Kohlenstoffatome umfasst. Rc stellt Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe dar, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für solche bevorzugten Hemithioacetale umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein:
    Figure 00210002
    Figure 00220001
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Schwefelschutzgruppen die zwei Schwefel-Chelatisierungsatome verknüpfen. Bevorzugte Ausführungsformen der Schwefelschutzgruppen schließen Thioketale und Thioacetale ein, die durch Kondensation der schwefelhaltigen Chelatverbindung mit Ketonen bzw. Aldehyden hergestellt werden können. Diese besonderen Schwefelschutzgruppen werden durch die folgende Formel dargestellt, in der die dargestellten Schwefelatome die Schwefel-Donoratome der Chelatverbindung sind:
    Figure 00230001
  • In der Formel sind Rd und Re unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkylgruppen (vorzugsweise Methyl oder Ethyl), Niederalkoxygruppen (vorzugsweise ein oder zwei Kohlenstoffatome enthaltend), Arylgruppen oder zusammengenommen, um eine cyclische Gruppe zu bilden (vorzugsweise einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring).
  • Diese Schwefelschutzgruppen werden während der Reaktion zur radioaktiven Markierung verdrängt, die bei saurem pH durchgeführt wird, in, wie man glaubt, Metall-unterstützter Säurespaltung. Kovalente Bindungen bilden sich zwischen den Schwefelatomen und dem Metallradionuklid. Ein separater Schritt zur Entfernung der Schwefelschutzgruppen ist nicht erforderlich. Das Verfahren zur radioaktiven Markierung wird somit vereinfacht. Zusätzlich werden die basischen pH-Bedingungen und die scharfen Bedingungen, die mit bestimmten bekannten Verfahren zur radioaktiven Markierung oder Verfahren zur Entfernung anderer Schwefelschutzgruppen verbunden sind, vermieden. Aus diesem Grund überleben Basen-empfindliche Gruppen auf der Chelatverbindung den Schritt der radioaktiven Markierung intakt. Solche basenlabilen Gruppen schließen jede Gruppe ein, die durch Einwirkung von basischem pH zerstört, hydrolysiert oder in anderer Weise nachteilig beeinflusst wird. Im Allgemeinen schließen solche Gruppen unter anderen Ester, Maleimide und Isothiocyanate ein. Solche Gruppen können auf der Chelatverbindung als Konjugationsgruppen vorliegen.
  • Die Atome des aromatischen Ringes, die als X, Y, X' und Y' bezeichnet sind, sind unabhängig ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, um unabhängig fünf- oder sechs-gliedrige Ringe zu bilden, bei denen die verbleibenden Atome Kohlenstoff sind. Die aromatischen Ringe, die X und Y oder X' und Y' enthalten, werden unabhängig ausgewählt. Zum Beispiel kann ein Ring ein fünfgliedriger Ring sein und der andere ein sechs-gliedriger Ring. Wenn X, Y, X' und Y' alle Kohlenstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Benzoltyp. Wenn X, Y, X' und Y alle Stickstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Pyrimidintyp. Wenn eines von X oder Y und eines von X' oder Y' Stickstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe von Pyridintyp.
  • Für fünf-gliedrige Ringesind, wenn X, Y, X' und Y alle Stickstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Imidazol- oder Pyrazoltyp. Wenn einer von X oder Y und einer von X' und Y' Schwefel ist, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Thiophentyp. Wenn einer von X oder Y und einer von X' und Y' Schwefel und Stickstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Thiazol- oder Imidazoltyp. Wenn einer von X oder Y und einer von X' und Y' Schwefel ist, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Furantyp. Wenn einer von X oder Y und einer von X' und Y' Sauerstoff und Stickstoff sind, sind die aromatischen Ringe Ringe vom Oxazol- oder Isooxazoltyp.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der aromatischen Ringe, die mit X, Y, X' und Y' bezeichnet sind, umfassen Benzol, Pyrimidin, Pyridin und Thiophen, wobei Benzol und Thiophen am meisten bevorzugt sind. Diese speziellen aromatische Ringe sind innerhalb der Chelatverbindung austauschbar, da sind entweder strukturell verwandt sind oder ähnliche Eigenschaften beitragen, zum Beispiel (Raumstruktur, Elektronenresonanz und induktive Eigenschaften (das heißt elektronenziehende oder elektronenschiebende Effekte).
  • Die Chelatverbindungen und Metallchelate der vorliegenden Erfindungen können im Hinblick auf die Natur der aromatischen Ringe auch asymmetrisch sein. Die aromatischen Ringen sind zum Beispiel eine Kombination von Benzol- und Pyridintyp, wenn X und Y beide Kohlenstoff sind und entweder X' oder Y' Stickstoff ist oder entweder X oder Y Stickstoff ist und X' und Y' beide Kohlenstoff sind. In einer anderen Ausführungsform sind die aromatischen Ringe eine Kombination von Benzol- und Pyrimidintyp, wenn X und Y beide Kohlenstoff sind und X' und Y' beide Stickstoff sind oder X und Y beide Stickstoff sind und X' und Y' beide Kohlenstoff sind. In einer weiteren Ausführungsform sind die aromatischen Ringe eine Kombination der Pyridin- und Pyrimidintypen, wenn entweder X oder Y Stickstoff ist und X' und Y' beide Stickstoff sind oder X und Y beide Stickstoff sind und entweder X' oder Y' Stickstoff ist. In einer weiteren Ausführungsform sind die aromatischen Ringe eine Kombination der Benzol- und Thiophentypen, wenn X oder Y beide Kohlenstoff sind und entweder X' oder Y' Schwefel ist oder entweder X oder Y Schwefel ist und X' und Y' beide Kohlenstoff sind. In einer weiteren Ausführungsform sind die aromatischen Ringe eine Kombination der Pyridin- und Thiophentypen, wenn entweder X oder Y Stickstoff ist und einer davon Kohlenstoff und entweder X' oder Y' Schwefel ist und einer davon Kohlenstoff oder entweder X oder Y Schwefel ist und einer davon Kohlenstoff ist und entweder X' oder Y' Stickstoff und einer davon Kohlenstoff ist. Weitere Variationen der aromatischen Ringe der gerade identifizierten Chelatverbindungen werden dem Fachmann basierend auf der vorliegenden Offenbarung offensichtlich werden.
  • Wie oben angemerkt, liefert die vorliegende Erfindung, zusätzlich dazu, dass sie Chelatbildner liefert, Radionuklidmetall-Chelatverbindungen, in denen ein Metall chelatisiert (komplexiert) ist. Die Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung bilden schnell stabile Metallkomplexe (Radionuklidmetall-Chelate), wenn sie mit einem Metall umgesetzt werden.
  • Die Radionuklidmetall-Chelatverbindung (Komplexe) der vorliegenden Erfindung haben die folgende Formel (II):
    Figure 00250001
    in der R1-R11, n, X, X, Y, Y' wie in Anspruch 1 definiert sind. A und A' können unabhängig ausgewählt sein aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. M ist ein Radionuklidmetall oder ein Radionuklidmetalloxid oder -nitrid, das von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung chelatisiert werden kann. Bevorzugte Metalle und Metalloxide schließen Radionuklide von Kupfer, Yttrium, Ruthenium, Technetium, Rhodium, Palladium, Gadolinium, Samarium, Holmium, Ytterbium, Lutetium, Indium, Rhenium, Gold, Blei und Bismut ein. Insbesondere bevorzugt sind 64Cu, 67Cu, 90Y, 97Rh, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 203Pb, 212Pb und 212Bi.
  • Verfahren zur Herstellung dieser Isotope sind bekannt. Molybdän/Technetium-Generatoren zur Erzeugung von 99mTc sind kommerziell erhältlich. Verfahren zur Herstellung von 186Re schließen die Verfahren ein, die von Deutsch et al. (Nucl. Med. Biol. 13(4):465-477, 1986) und Vanderheyden et al. (Inorganic Chemistry 24:1666-1673, 1985) beschrieben sind, und Verfahren zur Herstellung von 188Re sind beschrieben worden von Blachot et al. (Intl. J. of Applied Radiation and Isotopes 20:467-470, 1969) und von Klofutar et al. (J. of Radioanalytical Chem. 5:3-10, 1970) (siehe auch US-Patent 4,859,431). Die Herstellung von 109Pd ist beschrieben in Fawwaz et al. (J. Nucl. Med. 25:786, 1984). Die Herstellung von 212Pb und 212Bi ist beschrieben in Gansow et al. (Amer. Chem. Soc. Symp. Ser 241:215-217, 1984) und Kozah et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83.474-478, 1986). Die Herstellung von 90Y, einem Partikel-emittierenden therapeutischen Radionuklid, welche aus Transmutationverfahren resultiert (ohne das Vorhandensein von nicht-radioaktiven Trägerformen) ist kommerziell aus verschiedenen Quellen erhältlich, einschließlich Pacific Northwest National Laboratory, welches in Richland, Washington sitzt; Nordion International Inc., die in Kanata, Ontario, Kanada sitzen und von Du Pont als NEN Forschungsprodukte, die in North Billerica, Massachusetts sitzen. Die Herstellung von 153Sm ist in Goeckeler et al (Nucl. Med. Biol., Vol. 20, Nr. 5, S. 657-661, 1993) beschrieben. 111In ist kommerziell erhältlich als INDICLORTM, welches von Amersham, die in Arlington Heights, Illinois sitzen, vertrieben wird. 99mTc ist für diagnostische Verwendung bevorzugt und die anderen Radionuklide, die oben aufgelistet sind, finden bevorzugt therapeutische Verwendung.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Chelatverbindungen der Erfindung, einschließlich Acetamidomethyl- und/oder Hemithioacetal-Schwefelschutzgruppen, mit einem Metallradionuklid radioaktiv markiert, indem die Verbindung mit dem Radionuklid unter Bedingungen mit saurem pH umgesetzt wird. Man glaubt, dass der saure pH und das Vorhandensein des Metalls zur Verdrängung der Schwefelschutzgruppen aus der Chelatverbindung beitragen. Das Radionuklid ist in chelatisierbarer Form, wenn es mit den Chelatverbindungen der Erfindung umgesetzt wird.
  • Im Fall von Technetium und Rhenium erfordert das Vorliegen in "chelatisierbarer Form" im Allgemeinen einen Reduktionsschritt. Ein Reduktionsmittel wird eingesetzt werden, um die Radionuklide (zum Beispiel in der Form von Pertechnetat bzw. Perrhenat) zu einem niedrigeren Oxidationszustand zu reduzieren, in dem Chelatisierung auftreten wird. Viele geeignete Reduktionsmittel, und die Verwendung derselben, sind bekannt. (Siehe zum Beispiel U.S.-Patente 4,440,738; 4,434,151; und 4,652,440) Solche Reduktionsmittel schließen das Zinn-Ion (zum Beispiel in der Form von beispielsweise Zinn-Salzen, wie etwa Zinnchlorid oder Zinnfluorid), metallisches Zinn, Eisen(II)-Ion (zum Beispiel in der Form von Eisen(II)-Salzen, wie etwa Eisen(II)chlorid, Eisen(II)sulfat oder Eisen(II)ascorbat) und viele andere ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Natriumpertechnetat (d.h. 99mTcO4 –1, das in der Oxidationsstufe +7 vorliegt) oder Natriumperrhenat (d.h. 188ReO4 –1, 186ReO4 –1) können gleichzeitig mit einem Reduktionsmittel und einer Chelatverbindung der Erfindung gemäß dem Verfahren zur radioaktiven Markierung der Erfindung kombiniert werden, um ein Chelat zu bilden.
  • Vorzugsweise wird das Radionuklid mit einem Reduktionsmittel und einem Komplexierungsmittel behandelt, um einen Zwischenkomplex (d.h. einen "Austauschkomplex") zu bilden. Komplexierungsmittel sind Verbindungen, die das Radionuklid schwächer binden, als dass die Chelatverbindungen der Erfindung tun, und können schwache Chelatoren sein. Alle geeigneten bekannten Komplexierungsmittel können verwendet werden, einschließlich Gluconsäure, Glucoheptonsäure, Tontansäure, Methylendisphosphonat, Glycersäure, Glykolsäure, Mannitol, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Bicin, N,N'-Bis(2- hydroxyethyl)ethylendiamin, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Gentisinsäure, sind aber nicht hierauf beschränkt. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung von Gluconsäure oder Glucoheptonsäure als dem Tc-Komplexierungsmittel und Zitronensäure für Rhenium erhalten. Wenn das Radionuklid in der Form eines solchen Austauschkomplexes mit der Chelatverbindung der Erfindung umgesetzt wird, wird das Radionuklid auf die Chelatverbindung übergehen, die das Radionuklid stärker bindet, um Chelate gemäß der Erfindung zu bilden. In einigen Fällen ist Erhitzen notwendig, um den Transfer des Radionuklids zu fördern. Radionuklide in der Form solcher Komplexe werden ebenfalls als für die Zwecke der vorliegenden Erfindung in "chelatisierbarer Form" vorliegend angesehen.
  • Y-90 ist ein besonders bevorzugtes Radionuklid für eine Therapie, da es vorteilhafte Eigenschaften, einschließlich hoher spezifischer Aktivität, lange Weglängen im Hinblick auf die Abgabe von Strahlung in Gewebe, eine hohe Gleichgewichtsdosiskonstante und vorteilhafte Halbwertszeit-Eigenschaften. Im Speziellen macht die beta-Emission von Y-90 (Betaav = 0,937 MeV) es zu einem der energetischsten von allen beta-Emittern. Der X90-Wert von Y-90 ist 5,34 mm (das heißt 90 % der Energie, die von einer Punktquelle emittiert werden, werden in einer Kugel mit einem Radius von 5,34 mm absorbiert). Y-90 besitzt eine hohe Gleichgewichtsdosiskonstante oder mittlere Energie/Kernübergan, Delta = 1,99 Rad-Gramm/Microcuriestunden und eine 64 h Halbwertszeit, die für eine gezielte Therapie geeignet ist. Y-90 kann mit hoher spezifischer Aktivität hergestellt werden und ist als ein Generatorprodukt erhältlich. Spezifische Vorteile von Y-90 sind (1) dass es die Fähigkeit besitzt, benachbarte Zielzellen tötet, die nicht direkt durch konventionelle Verfahren erfasst werden, (2) dass mehr Strahlung pro lokalisiertem Microcurie als für andere Beta-Emitter mit niedrigerer mittlerer Partikelenergie (vorausgesetzt, dass eine ausreichend grosses Zielvolumen vorhanden ist) abgeschieden wird.
  • Chelate von 212Pb, 212Bi, 109Pd, Cu64 und Cu67 können hergestellt werden, indem das geeignete Salz des Radionuklids mit der Chelatverbindung zusammengebracht wird und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen inkubiert wird. Es ist nicht erforderlich, die Blei-, Bismut-, Palladium- und Kupfer-Radioisotope vor der Chelatisierung mit einem Reduktionsmittel zu behandeln, da solche Isotope bereits in einem für die Chelatisierung geeigneten Oxidationszustand (d.h. in chelatisierbarer Form) sind. Die spezifischen Reaktionsbedingungen für die radioaktive Markierung können entsprechend dem bestimmten betroffenen Radionuklid und Chelatbildner etwas variieren.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, wenn die Schwefelatome durch Bildung einer Disulfidbindung geschützt sind, werden die Chelatverbindungen der Erfindung im Anschluss an die Reduktion der Disulfidbindung unter milden Bedingungen radioaktiv markiert. Das Disulfid kann zum Beispiel mit SnCl2 unter Bedingungen reduziert werden, die keine Disulfide auf Proteinen, wie etwa Antikörpern, reduzieren.
  • Die Chelatverbindungen und Metallchelate der vorliegenden Erfindung haben eine Vielfalt von Verwendungen, obgleich bestimmte Verwendungen in Abhängigkeit von der bestimmten Ausführungsform bevorzugt sind. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Chelatverbindungen in „Pretargeting"-Verfahren, wie im US-Patent 5,608,060 beschrieben, eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Chelatverbindungen und die Radionuklidmetall-Chelate entweder mit einer Targeting-Einheit reaktiv oder sind an eine Targeting-Einheit konjugiert. Diese Verbindungen können allgemein durch die oben beschriebenen Verbindungen dargestellt werden, die die Gruppe Z tragen. Eine Chelatverbindung oder ein Metallchelat, der (die) mit einer Targeting-Einheit reaktiv ist, trägt wenigstens eine Konjugationsgruppe Z. Solche Konjugationsgruppen schließen diejenigen ein, die oben beschrieben sind (zum Beispiel einen Aktivester oder ein Maleimid). Alternativ können die Chelatverbindung oder das Metallchelat an eine Targeting-Einheit Z konjugiert sein. Solche Targeting-Einheiten schließen diejenigen ein, die oben beschrieben sind (zum Beispiel Proteine wie etwa Antikörper). Die Herstellung beispielhafter Chelatverbindungen, die mit Targeting-Einheiten reaktiv sind, ist in den Beispielen unten dargestellt. Die Herstellung beispielhafter Radionuklidmetall-Targeting-Einheits-Konjugate ist ebenfalls in den Beispielen unten dargestellt.
  • In der Praxis der vorliegenden Erfindung können die Metallchelat-Targeting-Einheit-Konjugate durch Komplexierung des Radionuklidmetalls, entweder bevor oder nach dem die Chelatverbindung an die Targeting-Einheit konjugiert wird, hergestellt werden. Genauer kann ein Konjugat "vorgebildet" oder "nachgebildet" werden, in Abhängigkeit davon, ob die Chelatverbindung und die Targeting-Einheit nach oder vor der Komplexierung des Radionuklidmetalls verknüpft werden. Ein vorgebildetes Konjugat umfasst eine Chelatverbindung der vorliegenden Erfindung, die zunächst mit einem Radionuklidmetall markiert und anschließend an eine Targeting-Einheit konjugiert wird. Ein nachgebildetes Konjugat umfasst einen Chelatverbindung der vorliegenden Erfindung, die zunächst an eine Targeting-Einheit konjugiert und dann mit einem Radionuklidmetall markiert wird. Somit wird das Radionuklid für vorgeformte Konjugate vor der Zugabe der Targeting-Einheit zu der Chelatverbindung gegeben, wohingegen für nachgebildete Konjugate das Radionuklid nach der Zugabe der Targeting-Einheit zugegeben wird. Das endgültige Konjugat ist dasselbe, unabhängig davon, wie es gebildet ist.
  • Allgemein können die Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung, die entweder mit Targeting-Einheiten reaktiv oder an Targeting-Einheiten konjugiert sind, durch die Formel (I) oben dargestellt werden, wobei die spezifischen Ausführungsformen der Elemente der Formel folgendes einschließen:
    R1 und R2 können unabhängig Wasserstoff (H), eine Oxygruppe (=O) oder -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit darstellt, sein; oder R1 und R2 können zusammengenommen sein, um ein cyklisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden.
  • Der Abstand zwischen den chelatisierenden Stickstoffatomen von Formel (I) kann durch das Einfügen einer Methylengruppe variiert werden. Wenn eingefügt, kann die Methylengruppe mit R3 substituiert sein.
  • R3 kann Wasserstoff, einer Niederalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe oder -(CH2)m-Z sein.
  • R4 und R5 können an eine oder mehrere der Positionen des aromatischen Ringes gebunden sein, vorzugsweise die Kohlenstoffatome des Ringes, und sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, einer Niederalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe und -(CH2)m-Z.
  • R6 und R7 können unabhängig ausgewählt sein aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und
    Figure 00310001
    wobei Q eine multivalente Säure darstellt, und p = 0 bis 1 ist, R12 und R13 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale. R12 und R13 können gleich oder verschieden voneinander sein.
  • Die Chelatverbindungen, die mit Targeting-Einheiten reaktiv oder an diese konjugiert sind, besitzen wenigstens ein Z, können aber mehr als ein Z enthalten. Zum Beispiel können jede zwei Gruppen, die ausgewählt sind aus R1-R5, Z sein.
  • A, A', X, X, Y, Y', und n sind wie oben für Formel (I) beschrieben.
  • In ähnlicher Weise können die Radionuklidmetall-Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung, die entweder mit Targeting-Einheiten reaktiv sind oder an Targeting-Einheiten konjugiert sind, durch die Formel (II) dargestellt werden. Die spezifischen Ausführungsformen derjenigen Elemente der Formel, die mit R1-R5, n, X, X', Y und Y', bezeichnet sind, sind wie unmittelbar zuvor für die Chelatverbindungen beschrieben. M ist ein Radionuklid, Radionuklidmetalloxid oder Radionuklidmetallnitrid. Die MetallChelatverbindungen, die mit Targeting-Einheit reaktiv oder an diese konjugiert sind, besitzen wenigstens ein Z, können aber mehr als ein Z enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung "N4"(N4S0O0)-Chelatverbindungen und -Metallchelate. Daher sind A und A', für bevorzugte Chelatverbindungen und Metallchelate, Stickstoff. Für besonders bevorzugte Chelatverbindungen sind A und A' Stickstoffatome, die durch eine Bindung miteinander verknüpft sind, d.h. R10 und R11 bilden T und die Chelatverbindungen sind tetraazacyclisch, ein Tetradectan-System. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben X, Y, X und Y' als Kohlenstoff, Stickstoff und Schwefel. Für die Metallchelate der vorliegenden Erfindung sind Technetium (zum Beispiel 99mTc) und Indium (zum Beispiel 111In) bevorzugte Metalle für diagnostische Zwecke und Rhenium (zum Beispiel 186Re und 188Re) und Yttrium (zum Beispiel 90Y) sind bevorzugte Metalle für therapeutische Zwecke.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die mit Targeting-Einheiten reaktiv sind, besitzen in einer bevorzugten Ausführungsform außerdem eine einzelne Konjugationsgruppe. Eine bevorzugte Konjugationsgruppe ist die N-Hydroxysuccinimidestergruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Konjugationsgruppe, zusätzlich zu den oben genannten Bevorzugungen, ein Substituent des aromatischen Ringes, d.h. entweder R4 oder R5 ist -(CH2)m-Z. Für eine solche bevorzugte Ausführungsform ist n = 1, sind R1-R4 Wasserstoff und ist R5 -(CH2)m-Z, wobei m = 0 und Z ein Aktivester ist, wie etwa ein N-Hydroxysuccindiester. Alternativ kann die Konjugationsgruppe ein Substituent der Kohlenstoffe sein, die die chelatisierenden Stickstoffe verbinden, d.h. R1-R3. In einer solchen bevorzugten Ausführungsform ist n = 1, ist R1 oder R2 -(CH2)m-Z, wobei m = 0 und Z ein N-Hydroxysuccinimidester ist, ist R3 Wasserstoff und sind R4 und R5 Wasserstoff. In einer weiteren solchen bevorzugten Ausführungsform ist n = 1, sind R1 und R2 Wasserstoff, ist R3 -(CH2)m-Z, wie unmittelbar zuvor beschrieben, und sind R4 und R5 Wasserstoff. R6, R7, R8 und R9 können
    Figure 00330001
    sein, wobei Q eine multivalente Säure-Funktionalität, die in der Lage ist mit Metallionen zu koordinieren, ist und R12 und R13 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale sind. R12 und R13 können gleich oder verschieden voneinander sein.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den „N4" (N4S0O0) Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Konjugationsgruppe ein Anhydrid, das heißt R8 und R10 und R9 und R11 sind in einer vicinalen Konfiguration zusammen genommen, um ein cyclisches Anhydrid, -(CH2)m-Z, zu bilden, wobei m = 1 ist und Z ein Carbonsäureanhydrid ist, welches aus vicinalen Dicarbonsäuren resultiert. In einer dieser Ausführungsformen sind zusätzlich zu den oben genannten Präferenzen R1-R5 Wasserstoff, ist n = 1, sind R6 und R7
    Figure 00330002
    wobei Q eine multivalente Säure-Funktionalität, die in der Lage ist mit Metallionen zu koordinieren, ist und p = 0 bis 1 ist; R12 und R13 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphon und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale sind und R12 und R13 gleich oder verschieden voneinander sein können.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Konjugationsgruppe ein Anhydrid, das heißt R1 und R2 sind zusammengenommen, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden. In einer solchen Ausführungsform sind R1 und R2, zusätzlich zu den oben genannten Präferenzen, zusammengenommen, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden, ist n = 0 und sind R4 und R5 Fluor.
  • Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die an Targeting-Einheiten konjugiert sind, schließen bevorzugte Targeting-Einheiten Proteine wie etwa Antikörper und Annexin genauso wie Bindungsproteine wie etwa Avidin und Streptavidin ein.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die Chelatverbindungen und die Radionuklidmetall-Chelatverbindungen in radiopharmazeutischen Anwendungen verwendet, ohne die Notwendigkeit einer Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit. Solche Chelatbildner und Metall-Chelatverbindungen sind aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften nützlich und können allgemein durch die oben beschriebenen Verbindungen dargestellt werden, die eine hydrolysierbare Gruppe W tragen.
  • Im Allgemeinen können die Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung, die nützlich sind, ohne eine Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit zu besitzen, durch die Formel (I) oben dargestellt werden, bei der die spezifischen Ausführungsformen der Elemente der Formel folgendes einschließen.
  • R1 und R2 können unabhängig Wasserstoff (H), eine Oxygruppe (=O) oder -(CH2)m-W, wobei W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, sein; oder R1 und R2 können zusammengenommen sein, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden.
  • Der Abstand zwischen den chelatisierenden Stickstoffatomen der Formel (I) kann durch das Einschieben einer Methylengruppe -CH2 variiert werden. Wenn eingeschoben, kann die Methylengruppe mit R3 substituiert sein.
  • R3 kann Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe und -(CH2)m-W sein.
  • R4 und R5 können an eine oder mehrere der Positionen des aromatischen Ringes gebunden sein, vorzugsweise die Kohlenstoffatome des Ringes, und sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, einer Niederalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe oder -(CH2)m-W.
  • Chelatverbindungen, die bei Abwesenheit einer Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit nützlich sind, besitzen wenigstens ein W, können aber mehr als ein W enthalten. Zum Beispiel können jede zwei Gruppen, die aus R1 bis R5 ausgewählt sind, W sein.
  • A, A', X, X, Y, Y', R6, R7 sowie R8 bis R11 und n sind wie oben für Formel (I) beschrieben.
  • In ähnlicher Weise können die Radionuklidmetall-Chelatverbindungen der vorliegenden Erfindung, die ohne eine Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit nützlich sind, durch die Formel (II) dargestellt werden, in der die spezifischen Ausführungsformen der Elemente der Formel, R1-R5, R6-R11, n, X, X', Y und Y' wie unmittelbar zuvor für die Chelatverbindungen beschrieben sind. M ist ein Radionuklid, Radionuklidmetalloxid oder Radionuklidmetallnitrid. Die Metallchelate, die bei Abwesenheit einer Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit nützlich sind, besitzen wenigstens ein W, können aber mehr als ein W enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist W eine Enzym-hydrolysierbare Gruppe, wie etwa ein Ester oder ein Carbamat. Solche Gruppen unterliegen einer Hydrolyse durch Esterasen, die üblicherweise in Geweben anzutreffen sind, wie etwa dem Herz und dem Knochenmark. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die hydrolysierbare Gruppe ein Ethylester oder Ethylcarbamat.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen, die hydrolysierbare Gruppen W besitzen, schließen die Bevorzugungen für M, A, A', X, Y, X' und Y' ein, die oben für die Verbindungen beschrieben sind, die eine Konjugationsgruppe oder Targeting-Einheit, Z, besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit hydrolysierbaren Gruppen W mehr als ein W.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die hydrolysierbare Gruppe, zusätzlich zu den oben genannten Präferenzen, ein Substituent des aromatischen Ringes, das heißt R4 und R5 sind -(CH2)m-W. Für eine solche Ausführungsform ist n = 1, sind R1-R3 Wasserstoff und sind R4 und R5 -(CH2)m-W, wobei m = 0 und W entweder ein Ester (das heißt -CO2Et), ein Carbamat (das heißt -NH-CO2Et) oder ein Nitril (-CN) ist.
  • Alternativ ist in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, wenn sowohl R4 als auch R5 -(CH2)m-W sind, wie unmittelbar zuvor beschrieben, n = 1, ist entweder R1 oder R2 eine Oxygruppe (=O) und ist R3 entweder Wasserstoff oder -(CH2)m-W.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die hydrolysierbare Gruppe W ein Substituent der Kohlenstoffatome, die die chelatisierenden Stickstoffe verbinden, das heißt eines oder mehrere von R1 bis R3 sind -(CH2)m-W. Zum Beispiel ist in einer solchen bevorzugten Ausführungsform, zusätzlich zu den oben angemerkten Präferenzen, n = 0, sind R1 und R2 -(CH2)m-W, wobei m = 0 und W ein Ester ist, und sind R4 und R5 Fluor. In einer weiteren solchen bevorzugten Ausführungsform ist n = 1, ist entweder R1 oder R2 eine Oxygruppe (=O), ist R3 -(CH2)m-W, wie unmittelbar zuvor beschrieben, und sind R4 und R5 Methyl. In einer weiteren solchen bevorzugten Ausführungsform ist n = 1, sind R1 und R2 Wasserstoff, ist R3 -(CH2)m-W, wie oben beschrieben, und sind R4 und R5 Methoxy.
  • Die lipophilen Eigenschaften dieser Chelatverbindungen und Metallchelatverbindungen beruhen teilweise auf der hydrophoben Natur des hydrolysierbaren W. Wie oben angemerkt schließt W jede neutrale organische Gruppe ein, die bei Hydrolyse eine geladene Gruppe liefert. Im Allgemeinen ist die neutrale organische Gruppe von W hydrophob und verleiht den Chelatverbindungen und Metallchelatverbindungen lipophilen Charakter.
  • Die lipophilen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in vivo besonders nützlich, wo es wünschenswert ist, die Metallchelate in Geweben, wie dem Gehirn und Knochenmark, zu akkumulieren. In solchen Anwendungen erreichen die verabreichten lipophilen Metallchelate diese Gewebe durch den Blutstrom und die Metallchelate werden wegen ihrer lipophilen Eigenschaften von den Geweben absorbiert. Wenn sie erst einmal in die Gewebe hinein absorbiert sind, unterliegen die Metallchelate einer Hydrolyse, in der die hydrolysierbare Gruppe, W (zum Beispiel ein Ester), die dem Chelat Lipophilie verliehen hat, in eine geladene Spezies (zum Beispiel eine Säure, wenn der Ester ein Carbonsäureester ist, und eine Base, wenn der Ester ein Carbamatester ist) umgewandelt wird und dadurch das Austreten aus dem Gewebe verhindert wird.
  • Geeignete hydrolysierbare Gruppen W schließen Nitrile, Carbamate und Ester ein. Bevorzugte hydrolysierbare Gruppen schließen Carbamate und Carbonsäureester ein. Bevorzugte Carbonsäureester schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylester ein. Bevorzugte Carbamatester schließen Methyl- und Ethylester ein.
  • Die lipophilen Metallchelate der vorliegenden Erfindung, die hydrolysierbare Gruppen W tragen, können entweder eine chemische oder enzymatische Hydrolyse durchlaufen, um im Ergebnis geladene Metallchelate zu liefern. Um wirksam zu sein, sind die Metallchelate gegenüber einer schnellen Hydrolyse im Blutstrom resistent, werden aber bei Aufnahme durch das interessierende Gewebe leicht hydrolysiert. Hydrolyse, die im Blutstrom eintritt, ist primär chemischer Natur, während Gewebehydrolyse primär enzymatisch ist.
  • In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich gegenüber chemischer Hydrolyse resistent. Die Chelatbildner und Metallchelate, die Estergruppen tragen, die direkt an den aromatischen Ring als entweder ortho- oder para-Substituenten relativ zu dem chelatisierenden Stickstoff konjugiert sind, sind zum Beispiel besonders stabil gegenüber chemischer Hydrolyse. Bezug nehmend auf die obigen Formeln werden diese bevorzugten Verbindungen durch diejenigen Verbindungen dargestellt, in denen R4 und/oder R5 -(CH2)m-W sind (m = 0 und W ist ein Ester) und R4 und/oder R5 ortho oder para zum chelatisierenden Stickstoff angeordnet ist/sind.
  • Solche in geeigneter Weise substituierte Ester sind gegen chemische Hydrolyse aufgrund Elektronendonation vom chelatisierenden Stickstoff über den aromatischen Ring zu der Estercarbonylgruppe resistent. Diese Verteilung der Elektronendichte macht das Estercarbonyl relativ elektronenreich und verringert seine Reaktivität als ein Elektrophil. Da der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Esterhydrolyse die Addition des nukleophilen Wässsermoleküls an das Estercarbonyl ist, reagieren Estercarbonylgruppen, die weniger elektrophil sind, langsamer g Gründen sind die oben beschriebenen Ester der vorliegenden Erfindung gegenüber chemischer Hydrolyse im Blutstrom resistent.
  • Obgleich die Wirksamkeit der Verabreichung der lipophilen Verbindungen der vorliegenden Erfindung teilweise in ihrer Stabilität gegenüber Hydrolyse im Blutstrom liegt, beruht ihre letztendliche Nützlichkeit als radiopharmazeutische Mittel auf ihrer Fähigkeit, von spezifischen Geweben aufgenommen und zurückgehalten zu werden. Die Aufnahme dieser Verbindungen in das Gewebe resultiert aus dem besonderen Charakter der Verbindungen und der Permeabilität der Gewebe gegenüber solchen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einem Gewebe, wie etwa malignen Zellen, durch Umwandlung der lipophilen Verbindungen zu geladenen Verbindungen (ionische Spezies) durch Hydrolyse zurückgehalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gegenüber chemischer Hydrolyse resistent sind, sind gegenüber enzymatischer Hydrolyse leicht anfällig. Geeignete hydrolysierbare Gruppen, die durch enzymatische Wirkung in geladene Verbindungen umgewandelt werden, schließen Ester- und Carbamatgruppen ein, die zu Carbonsäure bzw. Aminogruppen umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können von verschiedenen Geweben aufgenommen werden, sind aber primär für Gewebe gedacht, die maligne Zellen und aktivierte Plättchen enthalten. Die Metallchelate der vorliegenden Erfindungen können selektiv von Gewebe mit malignen Zellen in Abhängigkeit von der Natur des Chelates aufgenommen werden.
  • Die radioaktiv markierten Chelate der vorliegenden Erfindung finden Verwendung in diagnostischen und therapeutischen Verfahren, sowohl für in-vitro-Assays als auch für medizinische in-vivo-Verfahren. Die radioaktiv markierten Chelate können intravenös, intraperitoneal, intralymphatisch, lokal oder durch andere geeignete Mittel (zum Beispiel an einen Warmblütler wie einem Menschen verabreicht) zugeführt werden, abhängig von solchen Faktoren wie der Art der Target-Stelle. Die zuzuführende Menge wird entsprechend solchen Faktoren variieren wie dem Radionuklid-Typ (zum Beispiel ob es ein diagnostisches oder ein therapeutisches Radionuklid ist), dem Verabreichungsweg, der Art der Target-Stelle(n), der Affinität der Targeting-Einheit, falls eingesetzt, für die interessierende Target-Stelle und jeglicher Kreuzreaktivität der Targeting-Einheit, falls eingesetzt, mit normalen Geweben. Geeignete Mengen können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden und ein auf diesem Gebiet ausgebildeter Arzt, an den sich diese Erfindung richtet, wird in der Lage sein, eine geeignete Menge für einen Patienten zu bestimmen. Eine diagnostisch wirksame Menge beträgt im Allgemeinen von etwa 5 bis etwa 35 und typischerweise von etwa 10 bis etwa 30 mCi pro 70 kg Körpergewicht. Eine therapeutisch wirksame Menge beträgt im Allgemeinen von etwa 20 mCi bis etwa 300 mCi oder höher. Für eine Diagnose werden herkömmliche, nicht-invasive Verfahren (zum Beispiel Gamma-Kameras) verwendet, um die Bioverteilung des diagnostischen Radionuklids nachzuweisen, wodurch das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der interessierenden Target-Stellen (zum Beispiel Tumore, Herz, Gehirn) bestimmt wird.
  • Die vergleichsweise geringe intestinale Lokalisierung der therapeutischen radioaktiv markierten Chelate der vorliegenden Erfindung oder Kataboliten davon erlaubt erhöhte Dosierungen, da die Intestinalgewebe geringerer Bestrahlung ausgesetzt werden. Die Klarheit und Genauigkeit diagnostischer Bilder wird durch die verringerte Lokalisierung von radioaktiv markierten Chelaten oder Kataboliten davon in normalen Geweben über einen Anstieg des Target zu Nicht-Target-Verhältnisses verbessert.
  • Die Erfindung wird durch die Präsentation der folgenden Beispiele weiter beschrieben. Die folgenden Beispiele werden zu Veranschaulichungszwecken, nicht zur Beschränkung bereit gestellt. BEISPIELE Beispiel 1 N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propyldiaminohexaessigsäure 5
    Figure 00410001
  • N,N'-Bis(2-dinitrophenyl)-1,3-propyldiamin 2:
  • Eine gerührte Suspension von 30,0 g (0,217 mol) 2-Nitroanilin 1, 5,0 ml (0,044 mol) 1,3-Diiodpropan und 1,90 g (0,023 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Xylol wurde bei 140-145 °C für 36 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Der rote Feststoff wurde mehrmals mit kaltem Heptan gewaschen, um überschüssiges, nicht-reagiertes 2-Nitroanilin 1 und 2-Nitro-N-methylanilin zu entfernen. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan als ein Eluenzlösungsmittel gereinigt. Nachdem 2-Nitroanilin und 2-Nitro-N-methylanilin aus diesem Lösungsmittelsystem entfernt wurden, wurde das gewünschte Produkt dann von der Säule unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und und getrocknet, um 10,30 g (15%) an Verbindung 2 zu ergeben.
  • N,N'-Bis(2-Diaminophenyl)-1,3-propan-diamin 3:
  • 1,0 g (0,003 mol) N,N'-Bis(2-dinitrophenyl)-1,3-propyldiamin 2 wurden in eine Parr-Hydrierungsflasche gegeben. 200 ml an 2% Eisessig in absolutem Ethanol wurden zugegeben. Zu dieser Suspension wurden 0,2 g an 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasserstoff-Atmosphäre bei 40 PSI für 4-6 Stunden katalytisch reduziert.
  • Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Der rohe Rückstand wurde in eine Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und das freie Amin wurde mit Methylenchlorid dreimal extrahiert, jeweils mit einem Volumen von 100 ml. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um einen rohen Rückstand zu ergeben. Der rohe Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert.
  • Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 0,53 g (65%) der Verbindung 3 zu ergeben.
  • N,N'-Bis(2-Diaminophenyl)-1,3-propandiaminohexessigsäure 4:
  • Zu einer gerührten Suspension an 5,0 g (0,020 mol) N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propandiamin 3 in 75 ml destilliertem Wasser werden 20,0 g (0,143 mol) Bromessigsäure gegeben und magnetisch gerührt. Der pH der Lösung wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10.0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 16 Stunden erhitzt. Der pH wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5,0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule (geliefert von Hamilton) verfolgt. Kleine Menge an Bromessigsäure (das heißt 100 bis 200 mg) werden zu der Reaktionsmischung gegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6.8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 ms/cm. Diese Lösung wird auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG® 1-X2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,5 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mitte s Schnellleistungs-Flüssigchromatographie (FPLC) bei 40 ml/min vorgewaschen wird, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 6,75 g (57 %) der Verbindung 4 zu ergeben.
  • N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-diaminohexamethylenphosphonsäure 5:
  • 25,0 g (0,31 mol) Phosphorsäure und 25 ml entgastes Wasser werden in einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem magnetischem Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff geflutet und ein langsamer Strom an Stickstoff wird in dem Kolben aufrecht gehalten.
  • Die Auflösung der Phosphorsäure wird durch das Rühren erzielt. 30 ml konzentrierter Salzsäure werden zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wird fortgesetzt. Der Tropftrichter wird mit 20,0 g (0,078 mol) N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propandiamin gelöst in 25 ml Wasser beladen.
  • Die Amin-Lösung aus dem Tropftrichter wird unter Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise zu der gerührten sauren Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbads für mindestens 1,0 Stunden erhitzt. Dann wird der Tropftrichter mit Formaldehyd 27,2 g (0,938 mol) einer 37% wässrigen Lösung beladen und diese tropfenweise über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird während der gesamten Zeit der Formaldehyd-Zugabe weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach Komplettierung der gesamten Formaldehyd-Lösung wird die Reaktionsmischung für weitere 3 bis 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abkühlen gelassen und das Produkt N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-diaminohexamethylenphosphonsäure wird aus der Reaktionsmischung isoliert und mittels Ionen-Austauschharz-Chromatographie gereinigt.
  • BEISPIEL II
  • 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-Tetraessigsäure 7 und 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 8
    Figure 00450001
  • 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan 6:
  • Eine gerührte Lösung von 10,0 g (0,039 mol) N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-diamin 3, 2,30 g (0,008 mol) 1,3-Diiodpropan und 6,50 g (0,08 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird für 4 Stunden bei 115 °C in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Dimethylsulfoxid-Lösungsmittel wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wird drei Mal jeweils mit 100 ml Methylenchlorid durch Aufteilung mit Wasser extrahiert. Die kombinierte Methylenchlorid-Schicht wird mit Kochsalz-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird bei reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Der rohe Rückstand wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 1,20 g (10 %) der Verbindung 6 zu ergeben.
  • 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure 7:
  • Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g (0,034 mol) 6 in 200 ml destilliertem Wasser wird 40,0 g (0,288 mol) Bromessigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird magnetisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Lösung wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10.0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 16 Stunden erhitzt. Der pH wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5.0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule (geliefert von Hamilton) verfolgt. Kleine Menge an Bromessigsäure werden zu der Reaktionsmischung gegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6.8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 ms/cm. Diese Lösung wird auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG®1-X2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,5 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mittels Schnellleistungs-Flüssigchromatographie (FPLC) bei 40 ml/min vorgewaschen wird, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 7,10 g (40 %) der Verbindung 7 zu ergeben.
  • 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclo tetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 8:
  • 5,0 g (0,061 mol) Phosphorsäure und 10 ml entgastes Wasser werden in einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff geflutet und ein langsamer Strom an Stickstoff wird in dem Kolben aufrecht gehalten. Die Auflösung der Phosphorsäure wird durch das Rühren erzielt. 8.0 ml konzentrierte Salzsäure wird zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wird fortgesetzt.
  • Der Tropftrichter wird mit 4,0 g (0,014 mol) 2,3,9,10-diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan 6, gelöst in 10 ml Wasser, beladen.
  • Die Lösung des cyclischen Amins aus dem Tropftrichter wird unter Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise zu der gerührten sauren Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbads für mindestens 1 Stunde erhitzt. Dann wird der Tropftrichter mit Formaldehyd 5,0 g (0,172 mol) einer 37% wässrigen Lösung beladen und dieses tropfenweise über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird während der gesamten Zeit der Formaldehyd-Zugabe weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach Komplettierung der gesamten Formaldehyd-Lösung wird die Reaktionsmischung für weitere 3 bis 4 Stunden weiter unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abkühlen gelassen und das Produkt 2,3,9,10-Diphenylenyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 8 wird aus der Reaktionsmischung isoliert und mittels Ionen-Austauschharz-Chromatographie in einer Ausbeute von 35 % gereinigt.
  • Beispiel III
  • 2,3,8,9-Diphenylenyl 5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure 13 und 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N,N'',N'''-tetramethylenphosphorsäure 14
    Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • N-Phenyl-N-(1-chlor-3-carboxyphenyl)amin 9:
  • Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g (0,039 mol) 2-Nitroanilin, 28,0 g (0,146 mol) 2,3-Dichlorbenzoesäure in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden 20,0 g (0,19 mol) trockenes Natriumbicarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 5 Stunden bei 115 °C in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Dimethylsulfoxid-Lösungsmittel wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wird drei Mal jeweils mit 100 ml Methylenchlorid durch Aufteilung mit Wasser extrahiert. Die kombinierte Methylenchlorid-Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird bei reduziertem Druck entferntund getrocknet. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgel 60 Säule (230-400 mesh) chromatographiert unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 20,0 g (47 %) N-Phenyl-N-(1-chlor-3-carboxyphenyl)amin 9 zu ergeben.
  • N,N'-Bis(2-dinitrophenyl)-2,3-diaminobenzoesäure 10:
  • 10,0 g (0,034 mol) N-phenyl-N-(1-chlor-3-carboxyphenyl)amin 9 und 5,20 g (0,038 mol) 2-Nitroanilin 1 werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) Lösungsmittel gelöst. Zu der magnetisch gerührten Lösung werden 0,22 g (0,0035 mol) Kupfer-Pulver und 0,65 g (0,0034 mol) Kupferiodid und 3,62 g (0,034 mol) Natriumcarbonat gegeben und unter Rückfluss in einem Ölbad erhitzt. Ein langsamer Strom an Stickstoff-Gas wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion aufrecht gehalten. Die Reaktionsmischung wird für 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wird drei Mal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte werden mit Kochsalz-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Der rohe Rückstand wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 8,0 g (60 %) der gewünschten Verbindung 10 zu ergeben.
  • N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-2,3-diaminobenzoesäure 11:
  • 2,0 g (0,005 mol) of N,N'-Bis(2-dinitrophenyl)-2,3-diaminobenzoesäure 10 werden in eine Parr-Hydrierungsdruckflasche gegeben. 200 ml an 2% Eisessig in absolutem Ethanol werden zugegeben. Zu dieser Suspension werden 0,4 g an 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird in Wasserstoff-Atmosphäre unter Verwendung eines Parr-Hydrierungsapparat bei 60 PSI für 6 Stunden katalytisch reduziert. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Der rohe Rückstand wird als Acetat-Salz ohne weitere Aufreinigung in weiteren Reaktionen eingesetzt. Die Ausbeute des Produkts beträgt 50-60 %.
  • 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-1,4,7,10-tetraazadodecan 12:
  • 1,0 g (0,002 mol) of N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-2,3diaminobenzoesäurediacetat 11 und 0,47 (0,002 mol) 2,3-Dichlorbenzoesäure werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) Lösungsmittel gelöst. Zu der magnetisch gerührten Lösung werden 0,160 g (0,1002 mol) Kupfer-Pulver und 0,38 g (0,002 mol) Kupferiodid und 1,0 g (0,01 mol) Natriumcarbonat gegeben und unter Rückfluss in einem Ölbad erhitzt. Ein langsamer Strom an Stickstoff-Gas wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion aufrecht gehalten. Die Reaktionsmischung wird für 36 Stunden bei 115 bis 120 °C erhitzt. Das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels einer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril, das Essigsäure als eine mobile Phase enthält, gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt, um 50% der gewünschten Verbindung 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxy-diphenylenyl-1,4,7,10-tetraazadodecan 12 zu ergeben.
  • 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure 13:
  • Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g (0,022 mol) 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxy-diphenylenyl-1,4,7,10-tetraazadodecan 12 in 200 ml destilliertem Wasser wird 30,8 g (0,22 mol) Bromessigsäure gegeben und magnetisch gerührt. Der pH der Lösung wurde mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10.0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 20 Stunden erhitzt. Der pH wurde während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5,0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule (geliefert von Hamilton) verfolgt und kleine Menge an Bromessigsäure (das heißt 100 bis 200 mg) werden zugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6.8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 ms/cm. Diese Lösung wurde auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG® 1-X2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,5 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mittels FPLC bei 40 ml/min vorgewaschen wurde, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 5,6 g (40 %) der reinen Verbindung 13 zu ergeben.
  • 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenghosphonsäure 14:
  • 25,0 g (0,31 mol) Phosphorsäure und 20 ml entgastes Wasser werden in einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem magnetischen Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff geflutet und ein langsamer Strom an Stickstoff wird in dem Reaktionskolben aufrecht gehalten. Die Auflösung der Phosphorsäure wird durch das Rühren erzielt. 15,0 ml konzentrierte Salzsäure wird zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wird fortgesetzt. Der Tropftrichter wird mit 20,0 g (0,044 mol) 2,3,8,9-Diphenylenyl-5,6,11,12-bis-ortho-carboxydiphenylenyl-1,4,7,10-tetraazadodecan 12, gelöst in 25 ml Wasser, beladen.
  • Die Lösung des cyclischen Tetramins aus dem Tropftrichter wird unter Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise zu der gerührten sauren Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbads für mindestens 1,0 Stunden erhitzt. Der Tropftrichter wird mit Formaldehyd 27,2 g (0,938 mol) einer 37% wässrigen Lösung beladen und diese wird tropfenweise über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird während der gesamten Zeit der Formaldehyd-Zugabe weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach Komplettierung der gesamten Formaldehyd-Lösung wird die Reaktionsmischung kontinuierlich für weitere 3 bis 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abkühlen gelassen und das Produkt 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 14 wird aus der Reaktionsmischung isoliert und mittels Ionen-Austauschharz-Chromatographie in einer Ausbeute von 40-50 % gereinigt.
  • Beispiel IV
  • N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15 konjugiert mit Annexin V
    Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15:
  • 10,0 g (0,018 mol) N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propandiaminohexaessigsäure 4 werden in einen 500 Rundkolben gegeben. Zu dem Kolben werden 200 ml of Essigsäureanhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wird magnetisch gerührt und unter Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Der rohe Rückstand wird mittels Sublimation gereinigt, um 6,0 g (64 %) N,N'-Bis(2- diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15 zu ergeben.
  • r-Annexin-V-Konjugation von N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 16:
  • Die Vorstufe N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15 wird r-Annexin V in molaren Verhältnissen von 300:1, 150:1, 75:1, 25:1, 10:1 und 5:1 angeboten. Typisch für ein molares Angebot von 75:1 an Dianhydride zu r-Annexin V werden 100 μl Dimethylsulfoxid- oder DMF-Lösungsmittel, enthaltend 7,74 mg of N4-Ligand-Anhydrid tropfenweise unter Rühren zu 2 ml Puffer mit 25 mM HEPES ((N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure])), 150 mM Natriumchlorid, pH 8,0 umfassend 7,2 mg r-Annexin V gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden bei 25 °C-37 °C gerührt, gefolgt von einer Reinigung mittels PD-10 Ausschlußchromatographie, äquilibriert in PBS. Das Endprodukt des Konjugats wird erschöpfend in PBS dialysiert.
  • Beispiel V
  • Tc99m-radiomarkiertes N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15
    Figure 00570001
  • Beipiel VI
  • Y90-markierte N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-diaminohexessigsäure 4 und N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-diaminohexamethylenphosphonsäure 5
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • 99mTc-Radiomarkierungsverfahren für N4-Ligand-r-Annexin-V-Konjugat 16:
  • METHODE A: Zinngluconat-Kits werden hergestellt, die 5,0 mg Natriumgluconat, 100 Mikrogramm Zinnchlorid, 1,0 mg (1 mg/ml) N4-Ligand-r-Annexin-V-Konjugat 16 und 0,1 bis 1,0 mg Lactose enthalten. Der pH wird unter Verwendung von Salzsäure, Essigsäure oder Natriumhydroxid zwischen 5 und 7 gehalten. Zu dem Zinngluconat-Kit werden 1,0 ml Natriumpertechnetat (99mTcO4 –) mit einer spezifischen Aktivität von 50 mCi/ml gegeben. Das Glasfläschen wird gründlich gemischt und bei 25 °C-37 °C für 15'-30' inkubiert.
  • Die prozentuale Bildung von radiomarkiertem Konjugat, verbleibendes TcO4 und hydrolysiertes, reduziertes Technetium werden mittels ITLC in 12 % TCA als Entwicklungslösungsmittel bestimmt.
  • METHODE B: Zinntartrat-Kits werden in einem Evakuierungsglasfläschen unter Stickstoff hergestellt, um 0,5 ml Dinatriumtartrat (10 mg/ml) und 0,1 ml Zinnchlorid (1,0 mg/ml in Ethanol) zu enthalten. Der pH der Lösung wird zwischen 5 und 7, vorzugsweise 6,0 gehalten. Zu dieser Zinntartrat-Lösung werden 1,0 ml Natriumpertechnetat in einer spezifischen Konzentration von 50 mCi/ml gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. In ein evakuiertes Glasfläschen werden nacheinander 200 μl Natriumphosphat (0,5 M, pH 8,0 oder 10,0) und 1,0 ml N,N'-Bis(2diaminophenyl)-1,3-propandiaminohexaessigsäure 4 (1,0 mg/ml) gegeben. Dann wird Tc-99m-tartrat (50 mCi) zugegeben und das Glasfläschen wird bei 25 °C-37 °C für 15'-30' inkubiert. Die prozentuale Bildung von radiomarkiertem Konjugat, verbleibendes TcO4 und hydrolysiertes, reduziertes Technetium werden mittels ITLC in verschiedenen als Entwicklungslösungsmittelsysteme bestimmt.
  • 90Y-Radiomarkierung von Verbindung 4 (18):
  • Zu Träger-freiem 0,6 mCi Y-90 Cl3 (10 μl, 50 mM HCl, NEN Dupont) werden 0,18 mg Verbindung 4 in 450 μl 2,0 M NH4OAc, pH 5,0 gegeben und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten bei 80 °C fortschreiten gelassen. Die prozentuale 90Y-Radiomarkierung, die mittels eines Gradient-HPLC-Systems, welches mit einem radiometrischen Detektor ausgestattet ist, beobachtet wird, beträgt größer 99 %.
  • 90Y-Radiomarkierung von Verbindung 5 (19):
  • Zu Träger-freiem 0,6 mCi Y-90 Cl3 (10 μl, 50 mM HCl, NEN Dupont) werden 0,18 mg Verbindung 5 in 450 μl 2,0 M Ammoniumacetat, pH 7,0 gegeben und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten bei 80 °C fortschreiten gelassen. Die prozentuale 90Y-Radiomarkierung, die mittels eines Gradient-HPLC-Systems, welches mit einem radiometrischen Detektor ausgestattet ist, beobachtet wird, beträgt größer 99 %.
  • Beispiel VII
  • 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiaminohexaessigsäure 23 und 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiaminohexamethylenphosphonsäure 24
    Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • 4-N,N'-1-Bis(3-dinitrothiophenyl)-1,3-propyldiamin 21:
  • Zu einer gerührten Lösung von 25,0 g (0,174 mol) 3-Nitro-4-aminothiophen und 10,2 g (0,034 mol) 1,3-Diiodpropan in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden 18,3 g (0,172 mol) Natriumcarbonat gegeben und das ganze wird für 12 Stunden bei 110 °C-115 °C erhitzt. Das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Der rohe Rückstand wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 8,0 g (14 %) der Verbindung 14 zu ergeben.
  • 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propyldiamin 22:
  • 5,0 g (0,015 mol) 4-N,N'-Bis(3-dinitrothiophenyl)-1,3-propyldiamin 21 wird in eine Hydrierungsflasche gegeben. 250 ml an 2% Eisessig in absolutem Ethanol wird zugefügt. Zu dieser Suspension werden 0,5 g an 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird in Wasserstoff-Atmosphäre unter Verwendung eines Parr-Hydrierungsapparats bei 60 PSI für 4-6 Stunden katalytisch reduziert. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet.
  • Der rohe Rückstand wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen und das freie Amin wird drei Mal, jeweils mit 150 ml, in Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Das Lösungsmittel des Filtrats wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um einen rohen Rückstand zu ergeben. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 3,50 g (75 %) an Verbindung 22 zu ergeben.
  • 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiaminohexaessigsäure 23:
  • Zu einer gerührten Suspension von 5,0 g (0,016 mol) 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiamin 22 in 100 ml destilliertem Wasser werden 22,6 g (0,163 mol) Bromessigsäure gegeben und magnetisch gerührt. Der pH der Lösung wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10,0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 16 Stunden erhitzt. Der pH wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5,0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule (geliefert von Hamilton) verfolgt und kleine Menge an Bromessigsäure werden zugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6,8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 Ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 Ms/cm. Diese Lösung wird auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG®1-X2 (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,50 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mittels FPLC bei 40 ml/min vorgewaschen wird, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 7,50 g (81 %) der reinen Verbindung 23 zu ergeben.
  • 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiaminohexamethylenphosphonsäure 24:
  • 25,0 g (0,31 mol) Phosphorsäure und 25 ml entgastes Wasser werden in einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem magnetischem Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff geflutet und ein langsamer Strom an Stickstoff wird in dem Kolben aufrecht gehalten.
  • Die Auflösung der Phosphorsäure wird durch das Rühren erzielt. 30 ml konzentrierte Salzsäure werden zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wird fortgesetzt. Der Tropftrichter wird mit 20,0 g (0,065 mol) 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiamin, gelöst in 25 ml Wasser, beladen.
  • Die Amin-Lösung aus dem Tropftrichter wird unter Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise zu der magnetisch gerührten sauren Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbads für mindestens 1,0 Stunden erhitzt. Dann wird der Tropftrichter mit Formaldehyd 22,0 g (0,73 mol) einer 37% wässrigen Lösung beladen und dieses tropfenweise über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird während der gesamten Zeit der Formaldehyd-Zugabe weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach Komplettierung der gesamten Formaldehyd-Lösung wird die Reaktionsmischung für weitere 4-6 Stunden weiter unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abkühlen gelassen und das Produkt 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propandiaminohexamethylenphosphonsäure 24 wird aus der Reaktionsmischung isoliert und mittels Ionen-Austauschharz-Chromatographie gereinigt.
  • Beispiel VIII
  • 2,3,9,10-[2,3-C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure 26 und 2,3,9,10-[2,3-C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'-tetramethylenphosphonsäure 27
    Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • 2,3,9,10-(2,3-C;9,10-C')-dithioghenyll-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan 25:
  • Eine gerührte Lösung von 10,0 g (0,037 mol) 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)-1,3-propyldiamin 22, 2,0 g (0,007 mol) 1,3-Diiodpropan und 5,70 g (0,068 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird für 4 Stunden bei 115 °C in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Dimethylsulfoxid-Lösungsmittel wird im hohen Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wird drei Mal jeweils mit 100 ml Methylenchlorid durch Aufteilung mit Wasser extrahiert. Die kombinierte Methylenchlorid-Schicht wird mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird bei reduziertem Druck entfernt, um einen rohen Rückstand zu ergeben. Der rohe Rückstand wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als ein Eluationslösungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und getrocknet, um 4,0 g (35 %) der Verbindung 25 zu ergeben.
  • 2,3,9,10-[(2,3C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure 26:
  • Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g (0,033 mol) Verbindung 25 in 200 ml destilliertem Wasser werden 40,0 g (0,288 mol) Bromessigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird magnetisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Lösung wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10,0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 20 Stunden erhitzt. Der pH wurde während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5,0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule verfolgt und kleine Menge an Bromessigsäure (das heißt 100-200 mg) werden zugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6,8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 Ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 Ms/cm. Diese Lösung wird auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG® 1-X2 (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,50 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mittels FPLC bei 40 ml/min vorgewaschen wurde, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 8,0 g (46 %) der Verbindung 26 zu ergeben.
  • 2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 27:
  • 5,0 g (0,061 mol) Phosphorsäure und 10 ml entgastes Wasser werden in einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff geflutet und ein langsamer Strom an Stickstoff wird in dem Kolben aufrecht gehalten. Die Auflösung der Phosphorsäure wird durch das Rühren erzielt. 10 ml konzentrierte Salzsäure werden zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wird fortgesetzt. Der Tropftrichter wird mit 4,0 g (0,013 mol) 2,3,9,10-(2,3-C;9,10-C')-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan gelöst in 15 ml Wasser beladen.
  • Die Lösung des cyclischen Amins aus dem Tropftrichter wird unter Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise zu der magnetisch gerührten sauren Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbads für mindestens 1,0 Stunden erhitzt. Dann wird der Tropftrichter mit Formaldehyd 5,0 g (0,172 mol) einer 37% wässrigen Lösung beladen und diese tropfenweise über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird während der gesamten Zeit der Formaldehyd-Zugabe weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach Komplettierung der gesamten Formaldehyd-Lösung wird die Reaktionsmischung für weitere 3 bis 4 Stunden weiter unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abkühlen gelassen und das Produkt 2,3,9,10-[(2,3- C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 27 wird aus der Reaktionsmischung isoliert und mittels Ionen-Austauschharz-Chromatographie in einer Ausbeute von 25 % gereinigt.
  • Beispiel IX
  • 4-N,N'-Bis(3-diaminothiophenyl)1,3-propandiaminohexamethylenphosphonsäure 24 und 2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-dithiophenyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetramethylenphosphonsäure 27 werden Y90 markiert.
    Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • 90Y-Radiomarkierung von Verbindung 24 (28):
  • Zu Träger-freiem 0,6 mCi Y-90 Cl3 (10 μl, 50 mM HCl, NEN Dupont) werden 0,18 mg Verbindung 24 in 450 μl 2,0 M Ammoniumacetat, pH 5,0 gegeben und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten bei 80 °C fortschreiten gelassen. Die prozentuale 90Y-Radiomarkierung, die mittels eines Gradient-HPLC-Systems, welches mit einem radiometrischen Detektor ausgestattet ist, beobachtet wird, beträgt größer 99 %.
  • 90Y-Radiomarkierung von Verbindung 27 (29):
  • Zu Träger-freiem 0,6 mCi Y-90 Cl3 (10 μl, 50 mM HCl, NEN Dupont) werden 0,18 mg Verbindung 24 in 450 μl 2,0 M Ammoniumacetat, pH 5,0 gegeben und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten bei 80 °C fortschreiten gelassen. Die prozentuale 90Y-Radiomarkierung, die mittels eines Gradient-HPLC-Systems, welches mit einem radiometrischen Detektor ausgestattet ist, beobachtet wird, beträgt größer 99 %.
  • Beispiel X
  • Biocytin konjugiert an Tc99m radiomarkiertem N,N'-Bis(2-diaminophenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15:
    Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Biocytin-Konjugation von N,N'-Bis(2-diaminonhenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid 15 (20):
  • Typischerweise werden zu einem gerührten Becherglas mit 25,0 ml an 0,20 M Borat, pH 8.0 in sequentieller Abfolge 1,25 ml Dimethylformamid, enthaltend 129 mg (0,25 m mol) N,N'-Bis(2-diaminonhenyl)-1,3-propan-N,N'-diessigsäure-2,2'-tetraessigsäuredianhydrid-Chelat gefolgt von 1,25 ml DMF, enthaltend 9,3 mg (0,025 m mol) Biocytin-freie Base gegeben.
  • Nach Inkubation bei 25 °C für 2 Stunden unter Rühren wird das gewünschte Produkt von den Reaktanten und Nebenprodukten mittels präparativer Umkehrphasen-C-18-Chromatographie, wie zum Beispiel die DYNAMAX®-60A (bezogen von Rainin Instrument Co.), getrennt.
  • Alternativ werden zu einem gerührten Becherglas mit 25 ml Dimethylformamid 1,25 ml Dimethylformamid, enthaltend 124 mg (0,25 m mol) N4-Dianhydrid-Chelat 15, 1,25 ml DMF, enthaltend 9,3 mg (0,025 m mol) Biocytin-freie Base und 1,25 ml DMF, enthaltend 0,025 m mol Diisopropylethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels Umkehrphasen-C-18-Chromatographie gereinigt.
  • Die in vitro-Bindungseffizienz des Biocytin-derivatisierten N4-Chelats zu Avidin oder Streptavidin wird unter Verwendung der Standard-HABA ([2(4'Hydroxyazobenzol)benzoesäure]Farbstoff) UV/VIS spektrophotometrischer Assay von Green et al. (Biochem. J., 94:23c-24c, 1965) bestimmt. Die Radiomarkierung mit radioaktiven 90Y and 111In wird in 2,0 M Acetatpuffer, pH 5,0, wie früher für die Markierung der N4-Tetramethylenphosphonat-Liganden beschrieben, durchgeführt.
  • Beispiel XI
  • N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-ethoxycarbonylphenyl)-1,3-propyldiamin
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • 4,4-Diethoxycarbonylphenyl-1,3-dianilin 31:
  • Eine gerührte Suspension von 2,065 g (1,25 mol) Ethyl-4-aminobenzoat 3, 14,35 ml (0,125 mol) 1,3-Diiodpropan und 10,5 g (0,125 mol) Natriumbicarbonat in 500 ml trockenem Dimethylsulfoxide wurde für 3 Stunden bei 110 °C unter Stickstoff erhitzt.
  • Beim Abkühlen wurde die Mischung unter Rühren in 2 L Eiswasser gegossen und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde dann mit Eisessig (14 × 75 ml) gewaschen bis das gesamte Ausgangsmaterial Ethyl-4-aminobenzoat entfernt worden ist. Nach Trocknem im Vakuum wurde das so erhaltene Produkt 31 ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • 1,3-Di(2-imino-6-ethoxycarbonylbenzthiazolyl-3-)propan 32:
  • Ammoniumthiocyanat (16,5 g, 0,217 mol) wurde zu einer magnetisch gerührten Suspension von 4,4-Diethoxycarbonylpropyl-1,3-dianilin (10,0 g, 0,027 mol) (wie oben beschrieben hergestellt) in 1500 ml Eisessig gegeben. Eine Lösung von Brom (34,6 g, 0,216 mol) in 100 ml Eisessig wurde dann tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu der Suspension gegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Dihydrobromid-Salz des Rohproduktes mittels Filtration gesammelt und getrocknet. Das Produkt 32 wurde mittels Lösens des Rohprodukts in heissem Wasser, Einstellen eines basischen pHs durch die Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Sammeln des Niederschlags und Trocknen im Vakuum isoliert.
  • N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-carbonylphenyl)-1,3-propyldiamin 33:
  • Festes Kaliumhydroxid (20,0 g, 0,357 mol) wurde zu einer Suspension von 32 (1,0 g, 0,002 mol) in 40 ml destilliertem Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wurde für 12 Stunden bei 120 °C erhitzt. Eine vollständige Auflösung erfolgte nach 1 Stunde.
  • Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und der pH wurde mit 5,0 N Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde dann mit drei 100 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat-Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel wurde filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt 33.
  • N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-ethoxycarbonylphenyl)-1,3-propyldiamin 34:
  • Eine magnetisch gerührte Suspension von 33 (0,5 g, 0,0013 mol) in 200 ml absolutem Ethylalkohol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, um Produkt 34 als Dihydrochlorid-Salz zu ergeben. Eine Lösung des Salzes in 100 ml destilliertem Wasser wurde mit 0,2 M Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH 8,5 bis 9,0 eingestellt und die wässrige Lösung wurde mit drei 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel wurde filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohrodukt 34, welches mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel und Elution mit Methylenchlorid und Ethylacetat isoliert und gereinigt wurde.
  • N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-ethoxycarbonylphenyl)-1,3-propyldiamin N,N'-diessigsäure 35
  • Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g (0,023 mol) Verbindung 34 in 200 ml destilliertem Wasser werden 40,0 g (0,288 mol) Bromessigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird magnetisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Lösung wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 10,0 eingestellt und die Reaktionsmischung wird in einem Ölbad bei 45 °C für 16 Stunden erhitzt. Der pH wird während des gesamten Verlaufs der Reaktion mit 5,0 N Natriumhydroxid zwischen 9,75 und 10,0 gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer PRP-X100 Anionaustauscher-Säule verfolgt und kleine Menge an Bromessigsäure werden zugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Die Reaktionsmischung wird mit sterilem Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt und der pH mit 6,0 N Salzsäure auf 6,8 eingestellt. Die Leitfähigkeit dieser Lösung beträgt 4,89 Ms/cm. Sie wird weiter mit sterilem Wasser auf 4 Liter verdünnt und der pH wird mit 2,0 N Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Die bestimmte Leitfähigkeit beträgt 2.89 Ms/cm. Diese Lösung wird auf eine 5 × 60 cm Säule mit 900 ml Austauschervolumen an AG® 1-X2 (Acetat-Form) Harz, welche mit 1 Liter 1,50 M Essigsäure, 1,5 Liter Wasser, 0,5 Liter 0,02 N Ammoniumacetat pH 7.18 und 4 Liter Wasser finales Eluenz pH 4.29 mittels FPLC bei 40 ml/min vorgewaschen wurde, gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert und graduell das Lösungsmittel B (1,50 M Essigsäure) des Gradientensystems erhöht. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden zusammengefasst und das Lösungsmittel entfernt und im hohen Vakuum getrocknet, um 7,10 g (40%) der Verbindung 35 zu ergeben.
  • Tc-99m-Radiomarkierung von N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-ethoxycarbonylphenyl)-1,3-propyldiamin N,N'-diessigsäure 36:
  • 0,6 ml einer Lösung von 170 ug/ml N,N'-Bis(2-disulfidyl-4-ethoxycarbonylphenyl)-1,3-propyldiamin N,N'-diessigsäure in entweder Acetonitril oder Isopropanol werden zu 1,1 ml Tc-99m-gluconat (hergestellt aus 0,12 mg Zinnchloriddihydrat, 5,0 mg Natriumgluconat bei pH 6,1-6,3 und 100 mCi/ml Tc-99m-pertechnetat) gegeben. Die resultierende Mischung wird entweder für 15-30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert oder für 2-5 Minuten bei 75 °C erhitzt, gefolgt von einer Abkühlung mit einem Eisbad. Die rohe Reaktionsmischung wird dann mit 3 ml Wasser verdünnt und mittels Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt. Das Rohprodukt wird auf eine vorkonditionierte C-18 Probenpräparationskassette (SPICETM-Kassette bezogen von Analtech) und mit 5 ml Wasser gefolgt von 10 ml 5%iger ethanolischer Kochsalz-Lösung und 10 ml 10% Ethanol-Kochsalzlösung eluiert. Das Tc99m-Chelatprodukt wird mit 10 ml 50%iger Ethanol-Kochsalzlösung eluiert, um 75 % radiochemische Ausbeute des gewünschten Produkts zu ergeben. Die radiochemische Reinheit des Eluats wird mittels Umkehrphasen-C-18 isokratischer Flüssigchromatographie unter Verwendung 50% ethanolischer Kochsalzlösung als die mobile Phase bei einer Fließrate von 0,8 ml pro Minute analysiert.

Claims (21)

  1. Radionuklidmetall-Chelatverbindung der Formel:
    Figure 00800001
    wobei: M ein Radionuklidmetall oder ein Oxid davon oder ein Nitrid davon ist, welches ausgewählt ist aus Technetium, Kupfer, Rhenium, Blei, Bismuth, Ruthenium, Rhodium, Yttrium, Samarium, Indium, Gold, Gadolinium, Holmium, Lutetium, Ytterbium oder Palladium; n = 0 oder 1 ist, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targetingeinheit darstellt, oder -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, oder R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; R3 Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist; R4 und R5 an einer oder mehr Ringpositionen befestigt sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und -(CH2)m-W und
    Figure 00810001
    wobei Q eine Phosphonsäure, Carbonsäure, Thioessigsäure oder Sulfonsäure darstellt, die in der Lage ist, mit Metallionen zu koordinieren und p = 0 bis 1 ist, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Phosphor und Kohlenwasserstoffradikalen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und physiologisch akzeptable Salze der Säureradikale, X, X', Y und Y' unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, um unabhängig 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe zu bilden, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind; A und A' unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Stickstoff ein Wasserstoff tragen kann, oder wo A und A' Stickstoff sind A R8 oder R10 oder beides tragen kann und A' R9 oder R11 oder beides tragen, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z, -(CH2)m-W und
    Figure 00810002
    ausgewählt sind oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden, oder wenn A und A' beides Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00820001
    ist und n 0 bis 1 ist, und R1' und R2' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; und R3' Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z oder -(CH2)m-W ist und die Verbindung wenigstens ein Z, W oder aufweist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, und -(CH2)m-Z, wobei m 0-10 ist und Z eine Konjugationsgruppe oder eine Targetingeinheit darstellt, oder R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; R3 Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro oder -(CH2)m-Z ist; R4 und R5 an einer oder mehr Ringpositionen befestigt sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro und -(CH2)m-Z; R6 und R7 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro und -(CH2)m-Z Oder
    Figure 00820002
    X, X', Y und Y' unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff und Schwefel, um unabhängig 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe zu bilden, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind; A und A' sind unabhängig ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Stickstoff ein Wasserstoff tragen kann, oder wo A und A' Stickstoff sind, A R8 oder R10 oder beides tragen kann und A' R9 oder R11 oder beides tragen kann, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-Z und
    Figure 00830001
    ausgewählt sind oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden, oder wenn A und A' beides Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00830002
    ist und n 0 bis 1 ist, und R1' und R2' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-Z, oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; und R3' Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro oder -(CH2)m-Z ist und die Verbindung wenigstens ein Z oder Q aufweist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei n = 1 ist, R1, R2, R3 Wasserstoff sind; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und -(CH2)m-Z; R6 und R7
    Figure 00840001
    sind, wobei p = 0 ist; R12 und R13 Wasserstoff sind, Q eine Phosphonsäure, Carbonsäure, Thioessigsäure oder Sulfonsäure darstellt, die in der Lage ist, mit Metallionen zu koordinieren, ist; A und A' beide Stickstoff sind, wobei A R8 oder R10 oder beides trägt und A' R9 oder R11 oder beides trägt, wobei R8, R9, R10 und R11
    Figure 00840002
    sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure oder einer Carbonsäure; p = 0 ist; und R12 und R13 Wasserstoff sind; oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R10 und R11 können verbunden sein, um T zu bilden, wobei n = 1 ist und R1', R2', R3' Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n = 0 ist, R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um einen Benzolring zu bilden; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und -(CH2)m-Z; R6 und R7
    Figure 00840003
    sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure und einer Carbonsäure; p = 0 ist; und R12 und R13 Wasserstoff sind; A und A' beide Stickstoff sind, R10 und R11 verbunden sind, um T zu bilden, wobei n = 0 ist und R1' und R2' zusammengenommen sind, um einen Benzolring zu bilden, und R8 und R9
    Figure 00850001
    sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure und einer Carbonsäure; p = 0 ist; und R12 und R13 Wasserstoff sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n = 1 ist, R1, R2 und R3 Wasserstoff sind; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und -(CH2)m-Z; R6 und R7
    Figure 00850002
    sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure und einer Carbonsäure; p = 0 ist und R12 und R13 Wasserstoff sind; A und A' beide Stickstoff sind; R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus -(CH2)m-Z, wobei m von 0 bis 1 beträgt und Z einer Targetingeinheit ist; und
    Figure 00850003
    ausgewählt sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure und einer Carbonsäure; p = 0 ist; und R12 und R13 Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, dass die Verbindung mindestens ein Z aufweist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei Z eine Targetingeinheit ist, die aus Antikörperfragmenten, Biotin oder Annexin ausgewählt ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, und -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, oder R1 und R2 zusammen genommen worden sind, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; R3 Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro und -(CH2)m-W ist; R4 und R5 an einer oder mehr Ringpositionen befestigt sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro oder -(CH2)m-W; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro und -(CH2)m-W und
    Figure 00860001
    A und A' unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel und Stickstoff, wobei ein Stickstoff ein Wasserstoff tragen kann oder wo A und A' Stickstoff sind, A R8 oder R10 oder beides tragen kann und A' R9 oder R11 oder beides tragen kann, wobei R8, R9, R10 und R11 unabhängig aus Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro, -(CH2)m-W und
    Figure 00870001
    ausgewählt sind oder R8 und R10 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder R9 und R11 können verbunden sein, um ein cyclisches Anhydrid zu bilden oder wenn A und A' beides Stickstoff sind, können R10 und R11 verbunden sein, um T zu bilden, wobei T
    Figure 00870002
    ist und n 0 bis 1 ist, und R1' und R2' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, =O mit der Maßgabe, dass nicht beide =O sind, -(CH2)m-W, wobei m 0-10 ist und W eine hydrolysierbare Gruppe darstellt; oder R1' und R2' sind zusammen genommen worden, um ein cyclisches Anhydrid oder einen Benzolring zu bilden; und R3' Wasserstoff, Alkyl mit C10 oder weniger, Alkoxy mit C6 oder weniger, Halogen, Hydroxyl, Nitro oder -(CH2)m-W ist und die Verbindung wenigstens ein W aufweist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei n = 1 ist, R1, R2 und R3 Wasserstoff sind; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und -(CH2)m-W; R6 und R7
    Figure 00870003
    sind, wobei Q unabhängig ausgewählt ist aus einer Phosphonsäure und einer Carbonsäure; p = 0 ist; und R12 und R13 Wasserstoff sind; A und A' können beide unabhängig aus Stickstoff und Schwefel ausgewählt sein, mit der Maßgabe, dass beide nicht Schwefel sind, wenn A oder A' Stickstoff ist, R8 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und -(CH2)m-W, wobei m von 0 bis 1 beträgt und W eine hydrolysierbare Gruppe ist, mit Maßgabe, dass nicht beide Wasserstoff sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ester, Carbamat und Nitril.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei X, X', Y und Y' allesamt Kohlenstoff sind.
  11. Verbindung gemäß einem der Beispiele I bis XI, welche zusätzlich ein M, wie in Anspruch 1 definiert, enthält.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Radionuklid ein Radionuklid ausgewählt aus Technetium, Rhenium, Indium, Holmium, Yttrium oder Samarium ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei das Radionuklid ein Radionuklid von Samarium ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei das Radionuklid ein Radionuklid von Holmium ist.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Radionuklid 64Cu, 67Cu, 90Y, 97Rh, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 203Pb, 212Pb oder 212Bi ist.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Radionuklid 99mTc, 186Re, 188Re, 111In, 166Ho, 90Y oder 153Sm ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei das Radionuklid 153Sm ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei das Radionuklid 166Ho ist.
  19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Einsatz in einem diagnostischen oder therapeutischen Verfahren.
  20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Einsatz als Radiodiagnostikum oder als Radiotherapeutikum.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Radiotherapie.
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