DE69915850T2 - Kleinvolumiger in vitro sensor mit diffusionsfähigem oder nichtauswaschbarem redoxvermittler - Google Patents

Kleinvolumiger in vitro sensor mit diffusionsfähigem oder nichtauswaschbarem redoxvermittler Download PDF

Info

Publication number
DE69915850T2
DE69915850T2 DE69915850T DE69915850T DE69915850T2 DE 69915850 T2 DE69915850 T2 DE 69915850T2 DE 69915850 T DE69915850 T DE 69915850T DE 69915850 T DE69915850 T DE 69915850T DE 69915850 T2 DE69915850 T2 DE 69915850T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sensor
analyte
electrode
sample
counter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69915850T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69915850D1 (de
DE69915850T3 (de
Inventor
J. Benjamin FELDMAN
Adam Heller
Ephraim Heller
Fei Mao
A. Joseph VIVOLO
V. Jeffery FUNDERBURK
C. Fredric COLMAN
Rajesh Krishnan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Diabetes Care Inc
Original Assignee
Therasense Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27379577&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69915850(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Therasense Inc filed Critical Therasense Inc
Publication of DE69915850D1 publication Critical patent/DE69915850D1/de
Publication of DE69915850T2 publication Critical patent/DE69915850T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69915850T3 publication Critical patent/DE69915850T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28Electrolytic cell components
    • G01N27/30Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3272Test elements therefor, i.e. disposable laminated substrates with electrodes, reagent and channels
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001Enzyme electrodes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001Enzyme electrodes
    • C12Q1/005Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
    • C12Q1/006Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/26Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
    • C12Q1/32Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving dehydrogenase
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28Electrolytic cell components
    • G01N27/30Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28Electrolytic cell components
    • G01N27/30Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T156/00Adhesive bonding and miscellaneous chemical manufacture
    • Y10T156/10Methods of surface bonding and/or assembly therefor
    • Y10T156/1052Methods of surface bonding and/or assembly therefor with cutting, punching, tearing or severing
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49004Electrical device making including measuring or testing of device or component part
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49007Indicating transducer
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49124On flat or curved insulated base, e.g., printed circuit, etc.
    • Y10T29/49126Assembling bases
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49124On flat or curved insulated base, e.g., printed circuit, etc.
    • Y10T29/49128Assembling formed circuit to base
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49124On flat or curved insulated base, e.g., printed circuit, etc.
    • Y10T29/4913Assembling to base an electrical component, e.g., capacitor, etc.
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49124On flat or curved insulated base, e.g., printed circuit, etc.
    • Y10T29/49147Assembling terminal to base
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49124On flat or curved insulated base, e.g., printed circuit, etc.
    • Y10T29/49155Manufacturing circuit on or in base
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49204Contact or terminal manufacturing
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49204Contact or terminal manufacturing
    • Y10T29/49208Contact or terminal manufacturing by assembling plural parts
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49002Electrical device making
    • Y10T29/49117Conductor or circuit manufacturing
    • Y10T29/49204Contact or terminal manufacturing
    • Y10T29/49208Contact or terminal manufacturing by assembling plural parts
    • Y10T29/4921Contact or terminal manufacturing by assembling plural parts with bonding
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00Metal working
    • Y10T29/49Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49789Obtaining plural product pieces from unitary workpiece
    • Y10T29/49794Dividing on common outline

Description

  • Diese Erfindung betrifft analytische Sensoren für den Nachweis von Bioanalyten in einer kleinvolumigen Probe.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Analytische Sensoren sind in der Chemie und der Medizin für die Bestimmung der Anwesenheit und der Konzentration eines biologischen Analyten nützlich. Derartige Sensoren werden beispielsweise für die Überwachung der Glucose bei Diabetes-Patienten und von Lactat in der Intensivmedizin benötigt.
  • Die derzeit verfügbare Technologie misst Bioanalyten in relativ großen Probenvolumina, die z. B. im allgemeinen 3 Mikroliter oder mehr an Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten erfordern. Diese flüssigen Proben werden von einem Patienten beispielsweise mittels einer Nadel und einer Spritze erhalten oder durch das Anstechen eines Teiles der Haut, beispielsweise der Fingerspitze, und das "Melken" des Gebietes, um ein nützliches Probenvolumen zu erhalten. Diese Prozeduren sind für den Patienten unangenehm und oft schmerzhaft, insbesondere dann, wenn häufige Proben benötigt werden. Es sind weniger schmerzhafte Verfahren für die Gewinnung einer Probe bekannt, beispielsweise das Anstechen des Armes oder des Schenkels, die eine geringere Dichte an Nervenendigungen zeigen. Allerdings produziert das Anstechen des Körpers in den bevorzugten Gebieten Blutproben im Submikroliterbereich, da diese Gebiete nicht besonders gut mit Kapillargefäßen versorgt sind, die knapp unter der Oberfläche liegen.
  • Es wäre deshalb wünschenswert und sehr hilfreich, einen relativ schmerzfreien, leicht zu verwendbaren Sensor für Blutanalyten zu entwickeln, der imstande ist, eine genaue und empfindliche Analyse der Konzentration von Analyten in einem kleinen Probenvolumen durchzuführen. Sensoren, die einen Analyten in einer Probe elektrochemisch messen können, sind in der Technik bekannt. Einige in der Technik bekannte Sensoren verwenden zumindest zwei Elektroden und können einen Redoxmediator enthalten, um bei der elektrochemischen Reaktion zu helfen. Jedoch führt die Verwendung eines elektrochemischen Sensors zum Messen eines Analyten in einem kleinen Volumen einen Fehler in die Messungen ein. Eine Art von Ungenauigkeit kommt von der Verwendung eines diffundierbaren Redoxmediators. Da die Elektroden in einem kleinvolumigen Sensor so dicht zusammen sind, kann ein diffundierbarer Redoxmediator sich zwischen der Arbeits- und der Gegenelektrode hin- und herbewegen und das für den Analyten gemessene Signal vergrößern. Eine andere Quelle für eine Ungenauigkeit bei einem kleinvolumigen Sensor ist die Schwierigkeit beim Bestimmen des Volumens der kleinen Probe oder beim Bestimmen, ob die Probenkammer gefüllt ist. Es würde daher erwünscht sein, einen kleinvolumigen elektrochemischen Sensor zu entwickeln, der die Fehler vermindern kann, die von der Größe des Sensors und der Probe stammen.
  • Die WO 98/35225 offenbart einen Sensor mit einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode und einer Probenkammer zum Aufnehmen einer Probe mit dem zu messenden Analyten. Die Probenkammer umfaßt eine Messzone mit einem Volumen von weniger als ungefähr 1 μl. Ein nicht-auslaugbarer Redoxmediator, der als ein Elektronenübertragungsmittel zwischen dem Analyten und der Arbeitselektrode funktioniert, ist auf einem Teil der Arbeitselektrode vorhanden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Sensoren stellen ein Verfahren zum Nachweis und zur Quantifizierung eines Analyten in Proben im Submikroliterbereich bereit. Allgemein umfasst die Erfindung ein Verfahren und einen Sensor für die Analyse eines Analyten in einem kleinen Probenvolumen, vorzugsweise durch Coulometrie, Amperometrie und/oder Potentiometrie. Ein Sensor der Erfindung verwendet einen nicht-auslaugbaren oder diffundierbaren Redoxmediator. Der Sensor umfaßt auch eine Probenkammer, um die Probe in elektrolytischen Kontakt mit der Arbeitselektrode zu halten. In vielen Fällen enthält der Sensor auch eine nicht-auslaugbares oder diffundierbares zweites Elektronenübertragungsmittel.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung liegt die Arbeitselektrode einer Gegenelektrode gegenüber und bildet in der Probenkammer zwischen den beiden Elektroden eine Messzone, die so dimensioniert ist, dass sie ein Volumen von nicht mehr als ungefähr 1 μl Probe enthält, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 0,5 μl, weiter vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 0,25 μl, und am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 0,1 μl Probe. Ein Sorbensmaterial ist optional in der Probenkammer und Messzone angeordnet, um das Volumen an Probe zu vermindern, das benötigt wird, um die Probenkammer und die Messzone zu füllen.
  • Bei einer Ausführung der Erfindung ist ein Biosensor vorgesehen, der coulometrisches elektrochemisches Messen mit einem nicht-auslaugbaren oder diffundierbaren Redoxmediator kombiniert, um einen Bioanalyten in einem Probenvolumen im Submikroliterbereich genau und effizient zu messen. Der bevorzugte Sensor umfaßt eine Elektrode, einen nicht-auslaugbaren oder diffundierbaren Redoxmediator auf der Elektrode, eine Probenkammer zum Halten der Probe in elektrischen Kontakt mit der Elektrode und vorzugsweise Sorbensmaterial, das in der Probenkammer angeordnet ist, um das Volumen der Kammer zu reduzieren. Die Probenkammer ist zusammen mit irgendeinem Sorbensmaterial dimensioniert, um für die Analyse eines Probenvolumens zu sorgen, das typischerweise nicht mehr als ungefähr 1 μl, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 0,5 μl, mehr vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 0,25 μl und am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 0,1 μl beträgt. In einigen Fällen enthält der Sensor auch ein zweites nicht-auslaugbares oder diffundierbares Elektronenübertragungsmittel.
  • Eine Ausführung der Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Bestimmen der Konzentration eines Analyten in einer Probe, indem zuerst die Probe mit einem elektrochemischen Sensor in Kontakt gebracht wird, und dann die Konzentration des Analyten bestimmt wird. Der elektrochemische Sensor umfaßt ein sich gegenüberliegendes Elektrodenpaar mit einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode und einer Probenkammer einschließlich einer Messzone, die zwischen den beiden Elektroden angeordnet ist. Die Messzone ist dimensioniert, um nicht mehr als ungefähr 1 μl Probe zu enthalten.
  • Die Erfindung umfaßt auch einen elektrochemischen Sensor mit zwei oder mehr sich gegenüberliegenden Elektrodenpaaren. Jedes Elektrodenpaar hat eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode und eine Messzone zwischen den beiden Elektroden, wobei die Messzone dimensioniert ist, um nicht mehr als ungefähr 1 μl Probe zu halten. Außerdem enthält der Sensor auch einen nicht-auslaugbaren Redoxmediator auf der Arbeitselektrode von zumindest einem der Elektrodenpaare oder einen diffundierbaren Redoxmediator auf einer Oberfläche in der Probenkammer oder in der Probe.
  • Ein Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bestimmen der Konzentration eines Analyten in einer Probe, indem die Probe mit einem elektrochemischen Sensor in Kontakt gebracht wird und die Konzentration des Analyten durch Coulometrie bestimmt wird. Der elektrochemische Sensor umfaßt ein Elektrodenpaar mit einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode. Der Sensor umfaßt auch eine Probenkammer zum Halten einer Probe in elektrolytischem Kontakt mit der Arbeitselektrode. In der Probenkammer ist Sorbensmaterial, um das Probenvolumen zu reduzieren, das benötigt wird, um die Probenkammer zu füllen, so dass die Probenkammer dimensioniert ist, um nicht mehr als ungefähr 1 μl Probe zu enthalten. Die Probenkammer kann auch einen nicht-auslaugbaren oder diffundierbaren Redoxmediator enthalten, und enthält optional ein zweites nicht-auslaugbares oder diffundierbares Elektronenübertragungsmittel.
  • Die Sensoren können auch einen Füllstandanzeiger enthalten, wie z. B. eine Anzeigeelektrode oder ein zweites Elektrodenpaar, das verwendet werden kann, um zu bestimmen, wann die Messzone oder Probenkammer gefüllt ist. Eine Anzeigeelektrode oder ein zweites Elektrodenpaar kann auch verwendet werden, um die Genauigkeit der Messung der Konzentration des Analyten zu vergrößern. Die Sensoren können auch ein Heizelement umfassen, um die Messzone oder Probenkammer zu erwärmen, um die Oxidations- oder Reduktionsgeschwindigkeit des Analyten zu vergrößern.
  • Die Sensoren können für eine Seiten- oder Spitzenbefüllung konfiguriert sein. Außerdem kann bei einigen Ausführungen der Sensor Teil einer integrierten Vorrichtung zur Probennahme und Bestimmung des Analyten sein. Die integrierte Vorrichtung zur Probennahme und Bestimmung des Analyten kann den Sensor und ein Hautpunktierglied enthalten, derart, dass die Vorrichtung verwendet werden kann, um die Haut eines Benutzers zu punktieren, um einen Fluss einer flüssigen Probe, wie z. B. Blut, zu bewirken, die dann von dem Sensor gesammelt werden kann. Bei zumindest einigen Ausführungen kann die flüssige Probe gesammelt werden, ohne die integrierte Vorrichtung zur Probennahme und Bestimmung des Analyten zu bewegen.
  • Ein Verfahren zum Ausbilden eines Sensors, wie oben beschrieben, umfasst das Ausbilden zumindest einer Arbeitselektrode auf einem ersten Substrat und das Ausbilden zumindest einer Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode auf einem zweiten Substrat. Eine Abstandshalterschicht wird auf entweder dem ersten oder dem zweiten Substrat angeordnet. Die Abstandshalterschicht definiert einen Kanal, in dem eine Probe gezogen und gehalten werden kann, wenn der Sensor komplettiert ist. Ein Redoxmediator und/oder ein zweites Elektronenübertragungsmittel sind auf dem ersten oder zweiten Substrat in einem Bereich angeordnet, der in dem Kanal freiliegen wird, wenn der Sensor komplettiert ist. Das erste und das zweite Substrat werden dann zusammengebracht und durch die Abstandshalterschicht mit dem Kanal voneinander im Abstand gehalten, wobei Zugang zu der zumindest einen Arbeitselektrode und der zumindest einen Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode geschaffen wird. Bei einigen Ausführungen sind das erste und das zweite Substrat Teile einer einzelnen Folie oder einer durchgehenden Materialbahn.
  • Diese und verschiedene andere Merkmale, die die Erfindung charakterisieren, sind mit Ausführlichkeit in den beigefügten Ansprüchen herausgestellt. Für ein besseres Verständnis der Erfindung, ihrer Vorteile und der durch ihre Verwendungen erhaltenen Ziele sollte Bezug genommen werden auf die Zeichnungen und die beigefügte Beschreibung, in der bevorzugte Ausführungen der Erfindung dargestellt und beschrieben sind.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Das Folgende bezieht sich auf die Zeichnungen, wobei gleiche Bezugszeichen und Buchstaben bei allen der verschiedenen Ansichten sich entsprechende Strukturen bezeichnen:
  • 1 zeigt eine schematische Ansicht einer ersten Ausführungsform eines elektrochemischen Sensors gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, der eine Arbeitselektrode und eine Gegenelektrode, die sich gegenüber liegen, aufweist;
  • 2 zeigt eine schematische Ansicht einer zweiten Ausführungsform eines elektrochemischen Sensors gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, der eine Arbeitselektrode und eine Gegenelektrode, die in derselben Ebene liegen, aufweist;
  • 3 zeigt eine schematische Ansicht einer dritten Ausführungsform eines elektrochemischen Sensors gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, der eine Arbeitselektrode und eine Gegenelektrode, die sich gegenüber liegen, aufweist und eine vergrößerte Probenkammer besitzt.
  • 4 zeigt eine nicht maßstabsgetreue seitliche Schnittzeichnung eines Teils des Sensors der 1 oder 3, die die relativen Positionen des Redoxmediators, der Probenkammer und der Elektroden zeigt;
  • 5 zeigt eine Aufsicht auf eine Ausführungsform eines elektrochemischen Sensors gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, wobei dieser Sensor mehrere Arbeitselektroden aufweist;
  • 6 zeigt eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung zur Messung eines Analyten gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, die eine Vorrichtung zur Probenahme und den Sensor aus der 4 aufweist;
  • 7 zeigt eine graphische Darstellung der Ladung, die benötigt wird, um eine bekannte Menge an Glucose in einer gepufferten Lösung eines Elektrolyten (ausgefüllte Kreise) oder einer Serumlösung (offene Kreise) unter Verwendung des Sensors aus der 1 mit Glucoseoxidase als zweitem Elektronenübertragungsmittel elektrisch zu oxidieren;
  • 8 zeigt eine graphische Darstellung der durchschnittlichen Glucosekonzentrationen für die Daten der 7 (nur gepufferte Lösungen) mit Eichkurven, die so berechnet wurden, dass sie den Mittelwerten angepasst waren. Eine lineare Eichkurve wurde für die Konzentrationen von 10 bis 20 mM berechnet, und eine polynomische Eichkurve zweiter Ordnung wurde für die Konzentrationen von 0 bis 10 mM berechnet;
  • 9 zeigt ein klinisches Diagramm vom Clarke-Typ zur Analyse der klinischen Relevanz der Glucosemessungen in der 7;
  • 10 zeigt eine graphische Darstellung der Ladung, die benötigt wird, um eine bekannte Menge an Glucose in einer gepufferten Elektrolytlösung mittels des Sensors aus der 1 mit Glucosedehydrogenase als zweitem Elektronenübertragungsmittel elektrisch zu oxidieren;
  • die 11A, 11B und 11C zeigen Aufsichten auf drei Konfigurationen für überlappende Arbeits- und Gegenelektroden gemäß der vorliegenden Erfindung;
  • die 12A und 12B zeigen Querschnittsansichten einer Ausführungsform eines Elektrodenpaars der vorliegenden Erfindung, das unter Verwendung einer Ausnehmung in einem Basismaterial gebildet wurde;
  • die 13A und 13B zeigen Querschnittsansichten einer noch weiteren Ausführungsform eines Elektrodenpaars der vorliegenden Erfindung, das in einer Ausnehmung in einem Basismaterial gebildet wurde;
  • die 14A und 14B zeigen Querschnittsansichten einer weiteren Ausführungsform eines Elektrodenpaars der vorliegenden Erfindung, das unter Verwendung einer Ausnehmung in einem Basismaterial und eines Sorbensmaterials gebildet wurde;
  • 15 zeigt eine graphische Darstellung der von einem Sensor mit einem diffundierbaren Redoxmediator gelieferten Ladung über die Zeit für verschiedene Konzentrationen an Glucose;
  • 16 zeigt eine graphische Darstellung an von einem Sensor mit einem diffundierbaren Redoxmediator gelieferter Ladung für verschiedene Glucose-Konzentrationen;
  • 17 zeigt eine graphische Darstellung an von Sensoren mit verschiedenen Mengen an diffundierbaren Redoxmediator gelieferter Ladung über die Zeit;
  • 18A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer fünften Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 18B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 18A;
  • 18C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 18A und 18B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 18B und dem ersten Film von 18A;
  • 19A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer sechsten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 19B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 19A;
  • 19C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 19A und 19B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 18B und dem ersten Film von 19A;
  • 20A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer siebten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 20B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 20A;
  • 20C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 20A und 20B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 20B und dem ersten Film von 20A;
  • 21A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer achten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 21B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 21A;
  • 21C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 21A und 21B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 21B und dem ersten Film von 21A;
  • 22A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer neunten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 22B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 22A;
  • 22C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 22A und 22B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 22B und dem ersten Film von 22A;
  • 23A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer zehnten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 23B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 23A;
  • 23C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 23A und 23B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 23B und dem ersten Film von 23A;
  • 24A zeigt eine Aufsicht eines ersten Films mit einer Arbeitselektrode zur Verwendung in einer elften Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 24B zeigt eine Aufsicht eines Abstandshalters zur Anordnung auf den ersten Film von 24A;
  • 24C zeigt eine Bodenansicht eines zweiten Films (invertiert bezüglich der 24A und 24B) mit Gegenelektroden zur Anordnung über den Abstandshalter von 24B und dem ersten Film von 24A;
  • 25 zeigt eine Aufsicht einer zwölften Ausführung eines elektrochemischen Sensors gemäß der Erfindung;
  • 26 zeigt eine perspektivische Ansicht einer Ausführung einer integrierten Probennahme- und Sensorvorrichtung;
  • 27 zeigt eine Querschnittsansicht einer dreizehnten Ausführung eines Sensors gemäß der Erfindung;
  • 28 zeigt eine graphische Darstellung, die Messungen einer Analytenkonzentration in Blutproben vergleicht, die von einem Arm eines Subjekts gesammelt wurden, die von einem Sensor der Erfindung gemacht wurden, mit solchen, die durch einen Standardbluttest bestimmt wurden;
  • 29 zeigt eine graphische Darstellung, die Messungen einer Analytenkonzentration in Blutproben vergleicht, die von einem Finger eines Subjekts gesammelt wurden, die von einem Sensor der Erfindung gemacht wurden, mit solchen, die durch einen Standardbluttest bestimmt wurden;
  • 30 zeigt eine graphische Darstellung, die die Messungen von der Konzentration eines Analyten in venösen Proben vergleicht, die von einem Sensor der Erfindung gemacht wurden, mit solchen, die durch einen Standardbluttest bestimmt wurden;
  • 31A zeigt eine Aufsicht einer Ausführung einer Folie von Sensorkomponenten gemäß der Erfindung;
  • 31B zeigt eine Aufsicht einer weiteren Ausführung einer Folie von Sensorkomponenten gemäß der Erfindung und
  • 32 zeigt eine Querschnittsansicht gesehen von innerhalb des Messgeräts zu einem Sensor der Erfindung, der in einem Messgerät angeordnet ist.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Wenn die folgenden Definitionen hier verwendet werden, definieren sie den folgenden Begriff:
  • Ein "luftoxidierbarer Mediator" ist ein Redoxmediator, der durch Luft oxidiert wird, und zwar vorzugsweise so, dass sich wenigstens 90% des Mediators nach der Lagerung an Luft entweder als Feststoff oder als eine Flüssigkeit über einen Zeitraum von z. B. einem Monat oder weniger, vorzugsweise einer Woche oder weniger, und noch bevorzugter einem Tag oder weniger, in einem oxidierten Zustand befinden.
  • "Amperometrie" umfaßt Steady-State-Amperometrie, Chronoamperometrie und Cottrell-Typ-Messungen.
  • Eine "biologische Flüssigkeit" ist eine beliebige Körperflüssigkeit, in der der Analyt gemessen werden kann, beispielsweise Blut, Interstitialflüssigkeit, Hautflüssigkeit, Schweiß und Tränen.
  • Der Begriff "Blut" umfasst im Kontext der Erfindung Vollblut und seine zellfreien Bestandteile, nämlich Plasma und Serum.
  • "Coulometrie" ist die Bestimmung der Ladung, die bei der vollständigen oder nahezu vollständigen Elektrolyse des Analyten übertritt oder hochgerechnet übertritt, und zwar entweder direkt an der Elektrode oder über ein oder mehrere Elektronenübertragungsmittel. Die Ladung wird über die Messung der Ladung bestimmt, die während der teilweisen oder nahezu vollständigen Elektrolyse des Analyten übertritt, oder, häufiger, durch mehrere Messungen eines während der Elektrolyse abnehmenden Stroms und der verstrichenen Zeit. Der abnehmende Strom resultiert aus der Abnahme der Konzentration der elektrolysierten Spezies, die durch die Elektrolyse verursacht wird.
  • Eine "Gegenelektrode" bezieht sich auf eine oder mehrere Elektroden, die mit der Arbeitselektrode gepaart ist, und durch die ein elektrochemischer Strom fließt, der bezüglich seiner Größe dem Strom, der durch die Arbeitselektrode fließt, gleich ist und das entgegengesetzte Vorzeichen hat. Der Begriff "Gegenelektrode" soll Gegenelektroden einschließen, die auch als Bezugselektroden fungieren (d. h. eine Gegen-/ Bezugselektrode), sofern die Beschreibung nicht angibt, dass eine "Gegenelektrode" eine Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode ausschließt.
  • Ein "effektiver Diffusionskoeffizient" ist der Diffusionskoeffizient, der den Transport einer Substanz charakterisiert, z. B. eines Analyten, eines Enzyms oder eines Redoxmediators, in das Volumen zwischen den Elektroden der elektrochemischen Zelle. In zumindest einigen Fällen kann das Zellvolumen durch mehr als ein Medium besetzt sein (z. B. der Probenflüssigkeit und einem Polymerfilm). Die Diffusion einer Substanz durch jedes Medium kann bei einer unterschiedlichen Geschwindigkeit geschehen. Der effektive Diffusionskoeffizient entspricht einer Diffusionsgeschwindigkeit durch dieses Mehr-Mediumvolumen und ist typischerweise anders als der Diffusionskoeffizient für die Substanz in einer Zelle, die nur mit der Probenflüssigkeit gefüllt ist.
  • Ein "elektrochemischer" Sensor ist eine Vorrichtung, die so konfiguriert ist, dass sie die Anwesenheit eines Analyten nachweist und/oder die Konzentration eines Analyten misst, und zwar über elektrochemische Oxidations- und Reduktionsreaktionen. Diese Reaktionen werden in ein elektrisches Signal umgewandelt, das mit der Menge oder der Konzentration des Analyten korreliert werden kann.
  • "Elektrolyse" ist die Elektrooxidation oder Elektroreduktion einer Verbindung entweder direkt an einer Elektrode oder über ein oder mehrere Elektronen-Übertragungsmittel (z. B. Redoxmediatoren und/oder Enzyme).
  • Der Begriff "sich gegenüber liegende Elektroden" bezieht sich auf eine Konfiguration der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode, bei der die Arbeitsoberfläche der Arbeitselektrode ungefähr gegenüber einer Oberfläche der Gegenelektrode angeordnet ist. In zumindest einigen Fällen ist die Entfernung zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode geringer als die Breite der Arbeitsoberfläche der Arbeitselektrode.
  • Eine Verbindung ist auf einer Oberfläche "immobilisiert", wenn sie auf der Oberfläche gefangen oder chemisch gebunden ist.
  • Eine "Anzeigeelektrode" umfaßt eine oder mehrere Elektroden, die eine teilweise oder vollständige Befüllung einer Probenkammer und/oder Messzone detektieren.
  • Eine "Schicht" umfaßt eine oder mehrere Schichten.
  • Die "Messzone" ist hier als ein Bereich der Probenkammer definiert, dessen Größe so bemessen ist, dass er nur denjenigen Teil der Probe enthält, der während der Messung des Analyten analysiert wird.
  • Eine "nicht-diffundierbare", "nicht-auslaugbare" oder "nicht-freisetzbare" Verbindung ist eine Verbindung, die während der Dauer der Messung des Analyten im wesentlichen nicht von der Arbeitsoberfläche der Arbeitselektrode weg diffundiert.
  • Das "Potential der Gegen-/Bezugselektrode" ist das halbe Zellenpotential der Bezugselektrode oder Gegen-/Bezugselektrode der Zelle, wenn die Lösung in der Zelle eine 0,1 M Natriumchlorid-Lösung bei pH 7 ist.
  • "Potentiometrie" und "Chronopotentiometrie" beziehen sich auf das Durchführen einer potentiometrischen Messung an einem oder mehreren Zeitpunkten.
  • Ein "Redoxmediator" ist ein Elektronenübertragungsmittel für die Übertragung von Elektronen zwischen dem Analyten und der Arbeitselektrode, und zwar entweder direkt oder über ein zweites Elektronenübertragungsmittel.
  • Eine "Bezugselektrode" umfaßt eine Bezugselektrode, die auch als eine Gegenelektrode funktioniert (d. h. eine Gegen-/Bezugselektrode) sofern die Beschreibung nicht angibt, dass eine "Bezugselektrode" eine Gegen-/Bezugselektrode ausschließt.
  • Ein "zweites Elektronenübertragungsmittel" ist ein Molekül, das Elektronen zwischen dem Redoxmediator und dem Analyten überträgt.
  • "Sorbensmaterial" ist ein Material, das eine flüssige Probe einsaugt, zurück hält oder von ihr benetzt wird, und das typischerweise die Diffusion des Analyten zur Elektrode im wesentlichen nicht verhindert.
  • Eine "Oberfläche in der Probenkammer" umfaßt eine Oberfläche einer Arbeitselektrode, Gegenelektrode, Gegen-/Bezugselektrode, Bezugselektrode, Anzeigeelektrode, einen Abstandshalter oder irgendeine andere Oberfläche, die die Probenkammer begrenzt.
  • Eine "Arbeitselektrode" ist eine Elektrode, an der ein Analyt elektrooxidiert oder elektroreduziert wird, und zwar mit oder ohne Mitwirkung eines Redoxmediators.
  • Eine "Arbeitsoberfläche" ist derjenige Teil der Arbeitselektrode, der mit dem Redoxmediator beschichtet ist und für eine Exposition gegen die Probe konfiguriert ist, oder, wenn der Redoxmediator diffundierbar ist, ist eine "Arbeitsoberfläche" der Abschnitt der Arbeitselektrode, der der Probe ausgesetzt ist.
  • Die Sensoren der vorliegenden Erfindung für kleine Volumina von Analyten in vitro sind so konstruiert, dass sie die Konzentration eines Analyten in einem Teil einer Probe messen, die ein Volumen von weniger als ungefähr 1 μL, vorzugsweise weniger als ungefähr 0,5 μL, noch bevorzugter von weniger als 0,25 μL und am bevorzugtesten von weniger als ungefähr 0,1 μL hat. Der interessierende Analyt wird typischerweise in einer Lösung oder einer biologischen Flüssigkeit, beispielsweise Blut oder Serum, bereit gestellt. Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen im Allgemeinen und die 1 bis 4 im Besonderen enthält ein erfindungsgemäßer elektrochemischer Sensor 20 für kleine Volumina im Allgemeinen eine Arbeitselektrode 22, eine Gegenelektrode (oder Gegen-/Bezugselektrode) 24 und eine Probenkammer 26 (siehe 4). Die Probenkammer 26 ist so konfiguriert, dass, wenn eine Probe in der Kammer bereit gestellt wird, die Probe sich in elektrolytischem Kontakt mit sowohl der Arbeitselektrode 22 als auch der Gegenelektrode 24 befindet. Das macht es möglich, dass ein elektrischer Strom zwischen den Elektroden fließt und die Elektrolyse (Elektrooxidation oder Elektroreduktion) des Analyten bewirkt.
  • Arbeitselektrode
  • Die Arbeitselektrode 22 kann aus einem geformten Verbundmaterial aus Kohlenstofffaser bestehen, oder sie kann aus einem inerten, nicht-leitenden Basismaterial, beispielsweise einem Polyester, bestehen, auf dem eine geeignete leitende Schicht abgelagert ist. Die leitende Schicht sollte einen relativ niedrigen elektrischen Widerstand aufweisen, und ist typischerweise während des Einsatzes elektrochemisch inert über den Potentialbereich des Sensors. Zu geeigneten Leitern gehören Gold, Kohlenstoff, Platin, Rutheniumdioxid, Palladium und leitfähige Epoxies, wie z. B. ECCOCOAT CT5079-3 Carbon-Filled Conductive Epoxy Coating (erhältlich von W. R. Grace Company, Woburn, Massachusetts), sowie andere, nicht-korrodierende Materialien, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Die Elektrode (z. B. die Leiterschicht) wird mittels Verfahren wie einer Dampfabscheidung oder eines Druckens auf der Oberfläche des inerten Materials abgelagert.
  • Ein Flachstecker 23 kann am Ende der Arbeitselektrode 22 für eine leichte Verbindung der Elektrode mit äußeren elektronischen Vorrichtungen (nicht gezeigt), wie einer Spannungsquelle oder einer Ausrüstung für die Strommessung, bereit gestellt sein. Es können andere bekannte Verfahren oder Strukturen (wie z. B. Kontaktflächen) zur Verbindung der Arbeitselektrode 22 mit der äußeren elektronischen Vorrichtung verwendet werden.
  • Um zu verhindern, dass elektrochemische Reaktionen an Abschnitten der Arbeitselektrode auftreten, die nicht durch den Mediator beschichtet sind, wenn ein nicht-auslaugbarer Mediator verwendet wird, kann ein Dielektrikum 40 auf die Elektrode über, unter oder den Bereich mit dem Redoxmediator umgebend angeordnet werden, wie in 4 gezeigt. Geeignete dielektrische Materialien umfassen Wachse und nicht-leitende organische Polymere, wie z. B. Polyethylen. Das Dielektrikum 40 kann auch einen Abschnitt des Redoxmediators auf der Elektrode bedecken. Der bedeckte Abschnitt des Redoxmediators wird nicht die Probe kontaktieren, und daher wird er nicht ein Teil der Arbeitsoberfläche der Elektrode sein.
  • Messchemie
  • Zusätzlich zu der Arbeitselektrode 22 werden Messchemiematerialien in der Probenkammer 26 für die Analyse des Analyten bereitgestellt. Diese Messchemie umfaßt vorzugsweise einen Redoxmediator und einen zweiten Elektronenübertragungsmediator, obwohl in einigen Fällen der eine oder andere alleine verwendet werden kann. Der Redoxmediator und das zweite Elektronenübertragungsmittel kann unabhängig diffundierbar oder nicht-auslaugbar (d. h. nicht-diffundierbar) sein, derart, dass einer oder beide diffundierbar oder nicht-auslaugbar sein können. Das Anordnen der Sensorchemiekomponenten kann davon abhängen, ob sie diffundierbar oder nicht-auslaugbar sind. Zum Beispiel bilden typischerweise (eine) nicht-auslaugbare und/oder diffundierbare Komponente(n) eine Messschicht auf der Arbeitselektrode. Alternativ können eine oder mehrere diffundierbare Komponenten auf einer beliebigen Oberfläche in der Probenkammer vor der Einbringung der Probe angeordnet werden. Als ein weiteres Beispiel können eine oder mehrere diffundierbare Komponente(n) in der Probe vor der Einbringung der Probe in den Sensor angeordnet werden.
  • Wenn der Redoxmediator nicht-auslaugbar ist, dann ist der nicht-auslaugbare Redoxmediator typischerweise auf der Arbeitselektrode 22 als eine Messschicht 32 angeordnet. Bei einer Ausführung mit einem Redoxmediator und einem zweiten Elektronenübertragungsmittel sind dann, wenn der Redoxmediator und das zweite Elektronenübertragungsmittel beide nicht-auslaugbar sind, beide der nicht-auslaugbaren Komponenten auf der Arbeitselektrode 22 als eine Messschicht 32 angeordnet.
  • Wenn zum Beispiel das zweite Elektronenübertragungsmittel diffundierbar ist, und der Redoxmediator nicht-auslaugbar ist, dann ist zumindest der Redoxmediator auf der Arbeitselektrode 22 als ein Messschicht 32 angeordnet. Das zweite diffundierbare Elektronenübertragungsmittel muß nicht auf einer Messschicht der Arbeitselektrode angeordnet sein, sondern kann auf einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet sein, einschließlich in der Redoxmediator-Messschicht oder kann in der Probe angeordnet sein. Wenn der Redoxmediator diffundierbar ist, dann kann der Redoxmediator auf einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet sein, oder er kann in der Probe angeordnet sein.
  • Wenn sowohl der Redoxmediator als auch das zweite Elektronenübertragungsmittel diffundierbar sind, dann können die diffundierbaren Komponenten unabhängig voneinander oder gemeinsam auf einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet und/oder in der Probe plaziert werden (d. h. jede diffundierbare Komponente muß nicht auf der gleichen Oberfläche der Probenkammer angeordnet oder in der Probe plaziert sein).
  • Der Redoxmediator, egal ob er diffundierbar oder nicht-auslaugbar ist, vermittelt einen Strom zwischen der Arbeitselektrode 22 und dem Analyten und ermöglicht die elektrochemische Analyse von Molekülen, die für eine direkte elektrochemische Reaktion an einer Elektrode nicht geeignet sein können. Der Mediator funktioniert als ein Elektronenübertragungsmittel zwischen der Elektrode und dem Analyten.
  • Bei einer Ausführung sind der Redoxmediator und das zweite Elektronenübertragungsmittel diffundierbar und auf der gleichen Oberfläche der Probenkammer angeordnet, wie z. B. auf der Arbeitselektrode. Bei dieser gleichen Vene können beide an z. B. der Gegenelektrode, Gegen-/Bezugselektrode, Bezugselektrode oder Anzeigeelektrode angeordnet sein. In anderen Fällen sind der Redoxmediator und das zweite Elektronenübertragungsmittel beide diffundierbar und unabhängig an einer Oberfläche der Probenkammer und/oder in der Probe angeordnet. Zum Beispiel kann der Redoxmediator an der Arbeitselektrode angeordnet sein, während das zweite Elektronenübertragungsmittel an einer beliebigen Oberfläche außer der Arbeitselektrode angeordnet ist, oder in der Probe angeordnet ist. Entsprechend ist die umgekehrte Situation auch eine geeignete Ausführung, bei der das zweite Elektronenübertragungsmittel an der Arbeitselektrode angeordnet ist, und der Redoxmediator auf einer beliebigen Oberfläche außer der Arbeitselektrode angeordnet oder in der Probe angeordnet. Als ein weiteres Beispiel kann der Redoxmediator an der Gegenelektrode angeordnet sein, und das zweite Elektronenübertragungsmittel ist auf einer beliebigen Oberfläche außer der Gegenelektrode angeordnet, oder ist in der Probe angeordnet. Die umgekehrte Situation ist auch geeignet.
  • Der diffundierbare Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel können schnell in die Probe diffundieren, oder eine Diffusion kann über eine Zeitdauer passieren. Entsprechend können sich der diffundierbare Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel zuerst von der Oberfläche lösen, auf der sie als ein Feststoff aufgetragen wurden, und dann können der diffundierbare Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel in die Probe diffundieren, entweder schnell oder über eine Zeitdauer. Wenn der Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel über eine Zeitdauer diffundieren, kann ein Benutzer gleitet werden, eine Zeitdauer vor dem Messen der Konzentra tion des Analyten zu warten, um eine Diffusion des Redoxmediators und/oder des zweiten Elektronenübertragungsmittels zu ermöglichen.
  • Hintergrundsignal
  • Bei zumindest einigen Fällen kann ein diffundierbarer Redoxmediator von der Arbeitselektrode zu der Gegenelektrode sich hin- und herbewegen, selbst in der Abwesenheit eines Analyten. Das erzeugt typischerweise ein Hintergrundsignal. Für coulometrische Messungen wird dieses Hintergrundsignal hier als "QBack" bezeichnet. Das Hintergrundsignal entspricht der Ladung, die bei einer elektrochemischen Untersuchung in der Abwesenheit des Analyten fließt. Das Hintergrundsignal hat typischerweise sowohl eine schwankende Komponente als auch eine gleichbleibende Komponente. Zumindest ein Teil der schwankenden Komponente kann zum Beispiel von der Ausbildung eines Konzentrationsgradienten des Mediators in einem bestimmten Oxidationszustand herrühren. Zumindest ein Anteil der gleichbleibenden Komponente kann zum Beispiel von dem Redoxmediator stammen, der zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode hin- und herbewegt. Das Hin- und Herbewegen bezieht sich auf Redoxmediator, der bei der Arbeitselektrode elektrooxidiert (oder elektroreduziert) wird, und dann bei der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode elektroreduziert (oder elektrooxidiert) wird, wodurch der Redoxmediator bereitgemacht wird, wieder bei der Arbeitselektrode elektrooxidiert (oder elektroreduziert) zu werden, so dass der Redoxmediator sich nicht zyklisch zwischen Elektrooxidation und Elektroreduktion bewegt.
  • Die Menge an Hin- und Herbewegen des Redoxmediators und daher die gleichbleibende Komponente des Hintergrundsignals variiert mit zum Beispiel dem effektiven Diffusionskoeffizienten des Redoxmediators, der Viskosität der Probe, der Temperatur der Probe, den Abmessungen der elektrochemischen Zelle, dem Abstand zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- und/oder Gegen-/Bezugselektrode und dem Winkel zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- und/oder Gegen-/Bezugselektrode.
  • In einigen Fällen kann die gleichbleibende Komponente des Hintergrundsignals ein Rauschen enthalten, das mit (a) einer Variabilität bei zum Beispiel der Temperatur der Probe, der Probenviskosität oder irgendeinem anderen Parameter, von dem das Hintergrundsignal während der Dauer der Untersuchung abhängt, oder (b) Defekten in der elektrochemischen Zelle, wie zum Beispiel einer ungleichförmigen Trennung zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- und/oder Gegen-/Bezugselektrode, Änderungen in der Elektrodengeometrie oder Vorsprüngen von der Arbeitselektrode, der Gegenelektrode und/oder der Gegen-/Bezugselektrode einhergehen.
  • Obwohl die gleichbleibende Komponente des Hintergrundsignals reproduzierbar sein kann, ist jedes Rauschen inhärent nicht reproduzierbar. Als eine Folge beeinflusst das Rauschen schädlicherweise die Genauigkeit. In einigen Fällen stehen das Hintergrundsignal und das Rauschen miteinander in Beziehung. Als eine Folge kann das Rauschen, und der Fehler, den es einführt, reduziert werden, indem das Hintergrundsignal reduziert wird. Zum Beispiel wird das Reduzieren des Hin- und Herbewegens des Mediators zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode wahrscheinlich das Rauschen reduzieren, das mit Änderungen in der Probentemperatur und der Viskosität verbunden ist, was die Diffusion des Redoxmediators beeinflusst.
  • Um somit die Genauigkeit der Messungen zu verbessern und um den Fehler bei den Messungen in solchen Fällen kleiner zu machen, wenn das Vermindern eines Hintergrundsignals auch das Rauschen vermindert, ist ein Hintergrundsignal mit einem nicht allzugroßen Wert bis zu einem Wert von nahezu Null wünschenswert. Bei zumindest einigen Fällen ist der Sensor derart aufgebaut, dass das Hintergrundsignal maximal das Fünffache der Größe eines Signals ist, das durch Elektrolyse eine Menge eines Analyten erzeugt wird. Vorzugsweise ist das Hintergrundsignal maximal 200%, 100%, 50%, 25%, 10% oder 5% des Signals, des durch die Elektrolyse des Analyten erzeugt wird. In dem Fall von Amperometrie kann dieser Vergleich gemacht werden, indem das Verhältnis des Stroms von dem Hin- und Herbewegen des Redoxmediators zu dem Strom bestimmt wird, der durch die Elektrolyse des Analyten erzeugt wird. In dem Fall von Potentiometrie kann dieser Vergleich gemacht werden, indem die Potentialmessung von dem Hin- und Herbewegen des Redoxmediators und die Messung des Potentials bestimmt wird, das durch die Elektrolyse des Analyten erzeugt wird. In dem Fall von Coulometrie kann dieser Vergleich gemacht werden, indem die Ladung, die bei der Arbeitselektrode durch das Hin- und Herbewegen des Redoxmediators betragen wird, und die Ladung bestimmt wird, die bei der Arbeitselektrode durch die Elektrolyse des Analyten übertragen wird.
  • Die Größe des Hintergrundsignals kann mit einer vorbestimmten Menge des Analyten verglichen werden. Die vorbestimmte Menge des Analyten in einer Probe kann z. B. eine erwartete oder mittlere molare Menge des Analyten sein. Die erwartete oder mittlere molare Menge des Analyten kann z. B. als der Mittelwert für Benutzer oder Individuen; ein Mittelwert für eine Population; ein Maximum, Minimum oder ein Mittelwert eines normalen physiologischen Bereichs; ein Maximum oder ein Minimum eines physiologischen Werts einer Population; ein Maximum oder ein Minimum eines physiologischen Werts für Benutzer oder Individuen; eine mittlere, maximale oder minimale Abweichung außerhalb eines normalen physiologischen Bereichwertes für Benutzer, Individuen oder eine Population; eine Abweichung über oder unter einem Mittelwert für eine Population; oder eine mittlere, maximale oder minimale Abweichung über oder unter einem mittleren normalen physiologischen Wert für Benutzer oder Individuen bestimmt werden. Eine Population kann zum Beispiel durch Gesundheit, Geschlecht oder Alter festgelegt werden, wie z. B. eine Population normaler Erwachsener, Kinder oder Neugeborener. Wenn eine Population durch Gesundheit festgelegt wird, kann die Population Leute enthalten, denen eine bestimmte Bedingung fehlt, oder alternativ, die einen bestimmten Zustand haben, wie z. B. Diabetes. Bezugsintervalle, die Mittel- oder Erwartungswerten entsprechen, wie z. B. solche, die in Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Appendix (S. 2175–2217) (2. Auflage, Car. A. Burtis und Edwart R. Ashwood, Hrsg., W. D. Saunders Co., Philadelphia 1994) angegeben sind, können als Richtlinien verwendet werden, aber eine physikalische Untersuchung oder eine chemische Blutbestimmung durch einen ausgebildeten Mediziner kann auch verwendet werden, um einen Mittel- oder Erwartungswert für ein Individuum zu bestimmen. Zum Beispiel kann ein Erwachsener Glucose in einer Konzentration von 65 bis 95 mg/dl in Vollblut oder L-Lactat in einer Konzentration von 8,1 bis 15,3 mg/dl in venösem Vollblut nach Fasten gemäß Tietz Textbook of Clinical Chemistry haben. Eine mittlere normale physiologische Konzentration für einen Erwachsenen kann zum Beispiel dann 80 mg/dl für Glucose oder 12,7 mg/dl für Lactat entsprechen. Andere Beispiele umfassen eine Person mit im Jugendalter anfangender Diabetes, noch guter glycämischer Kontrolle und einer Glucose-Konzentration zwischen ungefähr 50 mg/dl und 400 mg/dl, wodurch man eine mittlere molare Menge von 225 mg/dl hat. In einem anderen Fall kann ein nicht-diabetischer Erwachsener eine Glucose-Konzentration zwischen ungefähr 80 mg/dl (nach Fasten) und 140 mg/dl (nach Verbrauch von Lebensmitteln) haben, wodurch man eine mittlere molare Menge von 110 mg/dl hat.
  • Zusätzliche Analyten, die bestimmt werden können, umfassen zum Beispiel Acetylcholin, Amylase, Bilirubin, Cholesterin, chorionisches Gonadotropin, Kreatinkinase (z. B. CK-MB), Kreatin, DNA, Fructosamin, Glucose, Glutamin, Wachstumshormone, Hormone, Ketone, Lactat, Peroxid, prostataspezifisches Antigen, Prothrombin, RNA, Thyroid-stimulierende Hormone und Troponin. Die Konzentration von Arzneimitteln, wie z. B. Antibiotika (z. B. Gentamicin, Vancomycin und dergleichen), Digitoxin, Digoxin, Drogenmißbrauch, Theophyllin und Warfarin können auch bestimmt werden.
  • Um einen Sensor mit einem bestimmten Verhältnis vom Hintergrundsignal zum Analytensignal von der Elektrolyse zu konstruieren, können verschiedene Parameter betreffend den Strom und/oder die Ladung von dem Hintergrundsignal des sich hin- und herbewegenden Redoxmediators und/oder von dem Signal, das durch Elektrolyse des Analyten erzeugt wird, in Erwägung gezogen werden und gewählt werden, um ein gewünschtes Verhältnis zu erhalten. Typischerweise ist das Signal, das für eine coulometrische Untersuchung bestimmt wird, die Ladung; wohingegen das Signal, das für eine amperometrische Untersuchung bestimmt wird, der Strom zu der Zeit ist, wenn die Messung gemacht wird. Weil der Strom und die Ladung von verschiedenen Parametern abhängen, kann das gewünschte Verhältnis für das Hintergrundsignal, das durch das sich Hin- und Herbewegen des Redoxmediators erzeugt wird, zu dem Signal, das durch die Elektrolyse des Analyten erzeugt wird, durch eine Vielfalt von Sensorkonfigurationen und Verfahren zum Betrieben eines Sensors erreicht werden.
  • Regeln des Hintergrundsignals
  • ein Verfahren, das Hintergrundsignal zu regeln, umfaßt das Verwenden eines Redoxmediators, der a) die Analyten bei dem Halbwellenpotential oxidiert, wenn es durch cyclische Voltametrie in 0,1 M Natriumchlorid bei pH 7 gemessen wird, das nicht mehr als ungefähr +100 mV relativ zu dem Potential einer Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode beträgt, oder b) den Analyten bei einem Halbwellenpotential reduziert, wie es durch cyclische Voltametrie in 0,1 M Natriumchlorid bei pH gemessen wird, das nicht weniger als ungefähr –100 mV relativ zu dem Potential einer Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode beträgt. Eine geeignete Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode (z. B. eine Silber/Silberchlorid-Elektrode) kann gewählt werden. Vorzugsweise a) oxidiert der Redoxmediator den Analyten bei dem Halbwellenpotential, wie es durch cyclische Voltametrie in 0,1 M Natriumchlorid bei pH 7 gemessen wird, das nicht mehr als ungefähr +50 mV, +25 mV, 0 mV –25 mV, –50 mV, –100 mV oder –150 mV relativ zu dem Potential der Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode beträgt, oder b) reduziert der Redoxmediator den Analyten bei einem Halbwellenpotential, wie es durch cyclische Voltametrie in 0,1 M Natriumchlorid bei pH 7 gemessen wird, das nicht weniger als ungefähr –50 mV, –25 mV, 0 mV, +25 mV, +50 mV, +100 mV, +150 mV oder +200 mV relativ zu dem Potential der Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode beträgt. Alternativ wird in dem Fall der Reduktion des Redoxmediators durch die Gegenelektrode der Sensor bei einem anliegenden Potential von nicht mehr als ungefähr +100 mV, +50 mV, +25 mV, 0 mV, –25 mV, –50 mV, –100 mV oder –150 mV zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode betrieben. In dem Fall der Oxidation des Redoxmediators bei der Gegenelektrode wird der Sensor bei einem anliegenden Potential von nicht weniger als ungefähr –100 mV, –50 mV, –25 mV, 0 mV, +25 mV, +50 mV, +100 mV, +150 mV oder +200 mV zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode betrieben.
  • Ein weiteres Verfahren umfaßt das Regeln des anliegenden Potentials derart, dass für eine elektrooxidative Untersuchung der Redoxmediator nicht ohne weiteres an der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode reduziert oder für eine elektroreduzierende Untersuchung der Redoxmediator nicht ohne weiteres an der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode oxidiert. Das kann zum Beispiel bei einer elektrooxidativen Untersuchung erreicht werden, indem ein Sensor mit einem diffundierbaren Redoxmediator mit einem Potential relativ zu einer Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode verwendet wird, die bezüglich dem Potential der Gegenelektrode negativ ist (relativ zu einer Bezugselektrode) oder der Gegen-/Bezugselektrode. Das Potential (relativ zu einer Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode) der Arbeitselektrode wird so gewählt, dass es positiv bezüglich des Redoxmediators ist und negativ bezüglich der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode sein kann, so dass der Redoxmediator an der Arbeitselektrode oxidiert wird. Wenn zum Beispiel die Elektrooxidation eines Analyten durch einen diffundierbaren Redoxmediator mit einem Potential von –200 mV gegenüber der Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode vermittelt wird, und das Potential, bei dem die Arbeitselektrode .... gebracht wird, –150 mV relativ zu der Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode beträgt, dann wird der Redoxmediator bei der Arbeitselektrode im wesentlichen oxidiert und wird den Analyten oxidieren. Wenn ferner etwas von dem oxidierten Redoxmediator die Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode erreicht, wird der Redoxmediator nicht ohne weiteres an der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode reduziert werden, weil der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode gut positiv (d. h. 150 mV) gegenüber dem Potential des Redoxmediators gehalten wird.
  • Bei einer elektroreduktiven Untersuchung wird ein Sensor mit einem diffundierbaren Redoxmediator mit einem formellen Potential relativ zu einer Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode bereitgestellt, das bezüglich des Potentials der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode positiv ist. Das Potential der Arbeitselektrode relativ zu der Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode wird als negativ bezüglich des Redoxmediators gewählt, und kann positiv bezüglich der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode im Gleichgewicht gehalten werden, so dass der Redoxmediator bei der Arbeitselektrode reduziert wird.
  • Noch eine weitere Methode des Begrenzens des Hintergrundstroms umfasst, den Redoxmediator zu immobilisieren, wenn er auf die Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode durch zum Beispiel Ausfällung oder Polymerisation reagiert. Zum Beispiel kann der Mediator in dem oxidierten Zustand kationisch sein, aber neutral und weniger in dem reduziertem Zustand löslich sein. Die Reduktion an der Gegen-/Bezugselektrode führt zu der Ausfällung des reduzierten neutralen Mediators an der Gegen-/Bezugselektrode.
  • Eine weitere Sensorkonfiguration, die zum Regeln des Hintergrundsignals geeignet ist, umfaßt einen Sensor mit einer molaren Menge an Redoxmediator, die stöchiometrisch die gleiche wie oder weniger als eine erwartete oder mittlere molare Menge des Analyten ist. Die erwartete oder mittlere molare Menge des Analyten kann wie bereits oben erläutert bestimmt werden. Die erwartete oder mittlere molare Menge des Analyten kann z. B. als der Mittelwert für Benutzer oder Individuen; ein Mittelwert für eine Population; ein Maximum, Minimum oder ein Mittelwert eines normalen physiologischen Bereichs; ein Maximum oder ein Minimum eines physiologischen Werts einer Population; ein Maximum oder ein Minimum eines physiologischen Werts für Benutzer oder Individuen; eine mittlere, maximale oder minimale Abweichung außerhalb eines normalen physiologischen Bereichwertes für Benutzer, Individuen oder eine Population; eine Abweichung über oder unter einem Mittelwert für eine Population; oder eine mittlere, maximale oder minimale Abweichung über oder unter einem mittleren normalen physiologischen Wert für Benutzer oder Individuen bestimmt werden. Eine Population kann zum Beispiel durch Gesundheit, Geschlecht oder Alter festgelegt werden, wie z. B. eine Population normaler Erwachsener, Kinder oder Neugeborener. Wenn eine Population durch Gesundheit festgelegt wird, kann die Population Leute enthalten, denen eine bestimmte Bedingung fehlt oder alternativ, die einen bestimmten Zustand haben, wie z. B. Diabetes. Bezugsintervalle, die Mittel- oder Erwartungswerte entsprechen, wie z. B. solche, die in Tietz Textbook of Clinical Chemistry, supra angegeben sind, können als Richtlinien verwendet werden, aber eine physikalische Untersuchung oder eine chemische Blutbestimmung kann auch einen Mittel- oder Erwartungswert bestimmen. Zum Beispiel kann die physiologische mittlere molare Menge des Analyten von der Gesundheit oder dem Alter der Person abhängen, von der die Probe erhalten wird. Die Bestimmung liegt in dem Fachwissen eines Durchschnittsfachmanns.
  • Durch Vermindern der Konzentration des Redoxmediators relativ zu der Konzentration des Analyten wird das Signal, das dem Analyten zuzurechnen ist, relativ zu dem Signal, das dem Hin- und Herbewegen des Redoxmediators zuzurechnen ist, verstärkt. Bei der Implementierung dieses Verfahrens kann die molare Menge des Redoxmediators nicht mehr als 50%, 20%, 10% oder 5% auf einer stöchiometrischen Basis der erwarteten oder mittleren molaren Menge des Analyten sein.
  • Die Menge an Redoxmediator, die bei einer derartigen Sensorkonfiguration verwendet wird, sollte in einen Bereich fallen. Die obere Grenze des Bereichs kann auf der Basis von zum Beispiel dem akzeptierbaren maximalen Signal aufgrund des Hin- und Herbewegen der Redoxmediators; der Konstruktion der elektrochemischen Zelle einschließlich zum Beispiel den Abmessungen der Zelle und der Position der Elektroden; dem effektiven Diffusionskoeffizienten des Redoxmediators; und der Zeitdauer bestimmt werden, die für die Untersuchung gebraucht wird. Überdies kann das akzeptierbare maximale Signal aufgrund des Hin- und Herbewegens des Redoxmediators von Untersuchung zu Untersuchung als eine Folge von einem oder mehreren Untersuchungsparametern variieren, wie zum Beispiel, ob die Untersuchung dazu gedacht ist, qualitativ, halbqualitativ oder quantitativ zu sein, ob kleine Unterschiede in der Analytenkonzentration als eine Basis zum Modifizieren einer Therapie dienen; und der erwarteten Konzentration des Analyten.
  • Obwohl es vorteilhaft ist, die Menge an verwendeten Redoxmediator zu minimieren, hat der Bereich der akzeptierbaren Menge an Redoxmediator typischerweise eine untere Grenze. Die minimale Menge an Redoxmediator, die verwendet werden kann, ist die Konzentration an Redoxmediator, die notwendig ist, um die Untersuchung in einer wünschenswerten Messzeitdauer zu erhalten, zum Beispiel nicht mehr als ungefähr 5 Minuten oder nicht mehr als ungefähr 1 Minute. Die für die Durchführung einer Untersuchung erforderliche Zeit hängt zum Beispiel von der Abstand zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode, dem effektiven Diffusionskoeffizienten des Redoxmediators und der Konzentration des Analyten ab. In einigen Fällen, z. B. wenn keine kinetischen Grenzen vorhanden sind, d. h. dass das Hin- und Herbewegen des Redoxmediators nur von der Diffusion abhängt, kann die minimale Konzentration des Redoxmediators durch die folgende Formel bestimmt werden: Cm = (d2CA)/Dmt,wobei Cm die minimale Konzentration des erforderlichen Mediators ist; d der Abstand zwischen einer Arbeitselektrode und einer Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode in einer gegenüberliegenden Anordnung ist; CA die mittlere Analytenkonzentration in der Probe ist; Dm der effektive Diffusionskoeffizient des Mediators in der Probe ist; und t die gewünschte Messzeit ist.
  • Wenn zum Beispiel der Abstand zwischen dem sich gegenüberliegenden Elektrodepaar 50 μm beträgt, der zu messende Analyt 5 mM Glucose ist, der effektive Diffusionskoeffizient des Redoxmediators 10–6 cm2/s beträgt und die wünschenswerte Antwortzeit nicht mehr als ungefähr 1 Minute beträgt, dann beträgt die minimale Konzentration des Redoxmediators 2,08 mM. Unter diesen Bedingungen wird das Hintergrundsignal geringer als das Signal von der Elektrooxidation des Analyten sein.
  • Noch eine weitere Sensorkonfiguration zum Begrenzen des Hintergrundstroms, der von einem diffundierbaren Redoxmediator erzeugt wird, umfaßt das Vorsehen einer Barriere gegenüber dem Fluss des diffundierbaren Mediators zu der Gegenelektrode. Die Barriere kann zum Beispiel ein Film sein, durch den der Redoxmediator nicht diffundieren kann, oder durch den Redoxmediator langsam diffundiert. Beispiele geeigneter Filme umfassen Polycarbonat, Polyvinylalkohol und regenerierte Cellulose oder Celluloseester-Membranen. Alternativ kann die Barriere geladene oder polare Partikel, Verbindungen oder funktionale Gruppen umfassen, um den Fluss eines geladenen Redoxmediators zu verhindern oder relativ zu dem Fluss eines ladungsneutralen oder weniger geladen Analyten zu vermindern. Wenn der Redoxmediator positiv geladen ist, wie es viele der Osmium-Redoxmediatoren sind, die unten beschrieben sind, kann die Barriere ein positiv geladener oder polarer Film sein, wie z. B. ein methylisiertes Poly(1-vinylimidazol). Wenn der Redoxmediator negativ geladen ist, kann die Barriere eine negativ geladener oder polarer Film sein, wie z. B. Nafion®. Beispiele geeigneter polarer Matrizes umfassen eine bipolare Membran, eine Membran mit einem kationischen Polymer, das mit einem anionischen Polymer vernetzt ist, und dergleichen. In einigen Fällen reduziert die Barriere die Oxidation oder Reduktion des diffundierbaren Redoxmediators an der Gegenelektrode um zumindest 25%, 50% oder 90%.
  • Noch eine weitere Sensorkonfiguration zum Begrenzen des Hintergrundstroms umfaßt einen Sensor mit einem Redoxmediator, der leichter an der Arbeitselektrode oxidiert oder reduziert wird, als er an der Gegenelektrode reduziert oder oxidiert wird. Die Reaktionsgeschwindigkeit des Redoxmediators an einer Elektrode kann eine Funktion des Materials der Elektrode sein. Zum Beispiel können einige Redoxmediatoren an einer Kohlenstoff-Elektrode schneller reagieren als an einer Ag/AgCl-Elektrode. Eine passende Wahl der Elektroden kann eine Reaktionsgeschwindigkeit an einer Elektrode schaffen, die erheblich langsamer als die Geschwindigkeit an der anderen Elektrode ist. In einigen Fällen ist die Oxidations- oder Reduktionsgeschwindigkeit des diffundierbaren Redoxmediators an der Gegenelektrode im Vergleich zu der Arbeitselektrode um zumindest 25%, 50% oder 90% reduziert. In einigen Fällen wird die Reaktionsgeschwindigkeit für den Redoxmediator an der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode geregelt, indem zum Beispiel ein Material für die Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode gewählt wird, das ein Überpotential oder ein Potential von mehr als das anliegende Potential erfordern würde, um die Reaktionsgeschwindigkeit an der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode zu vergrößern.
  • Eine weitere Sensorkonfiguration zum Begrenzen des Hintergrundstroms umfaßt Elemente, die zum Reduzieren der Diffusion des Redoxmediators geeignet sind. Die Diffusion kann zum Beispiel vermindert werden, indem ein Redoxmediator mit einem relativ niedrigen Diffusionskoeffizienten verwendet wird, oder indem die Viskosität der Probe in der Messzone vergrößert wird. Bei einer anderen Ausführung kann die Diffusion des Redoxmediators vermindert werden, indem ein Redoxmediator mit einem hohen Molekulargewicht gewählt wird, wie z. B. größer als 5000 Dalton, vorzugsweise größer als 25000 Dalton und weiter vorzugsweise größer als 100000 Dalton.
  • Redoxmediatoren
  • Obwohl beliebige organische oder organometallische Redoxspezies als ein Redoxmediator verwendet werden können, ist eine Art eines geeigneten Redoxmediators eine Übergangsmetall-Verbindung oder ein Übergangsmetall-Komplex. Beispiele geeignete Übergangsmetall-Verbindungen oder -Komplexe umfassen Osmium-, Ruthenium-, Eisen- und Cobald-Verbindungen oder -Komplexe. Bei diesen Komplexen wird das Übergangsmetall koordinativ an einen oder mehrere Liganden gebunden. Die Liganden sind typischerweise ein-, zwei-, drei- oder vierzahnig. Die bevorzugtesten Liganden sind heterocycle Stickstoff-Verbindungen, wie z. B. Pyridin- und/oder Imidazol-Derivate. Mehrzahnige Liganden können mehrere Pyridin- und/oder Imidazol-Ringe umfassen. Alternativ können Metallocen-Derivate, wie z. B. Ferrocen verwendet werden.
  • Geeignete Redoxmediatoren umfassen Osmium- oder Ruthenium-Übergangsmetallkomplexe mit einem oder mehreren Liganden, wobei jeder Ligand einen oder mehrer Stickstoff-haltige Heterocyclen enthält. Beispiele derartiger Liganden umfassen Pyridin- und Imidazol-Ringe und Liganden mit zwei oder mehr Pyridin- und/oder Imidazol-Ringen, wie z. B. 2,2'-Bipyridin; 2,2',6',2''-Terpyridin; 1,10-Phenanthrolin; und Liganden mit den folgenden Strukturen:
    Figure 00240001
    und Derivate davon, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Vinyl, Allyl, Amido, Amino, Vinylketon, Keto oder Schwefel-haltige Gruppen sind.
  • Der Begriff "Alkyl" umfaßt eine gerade oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Kette mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyisopropyl (1-Methylethyl), Butyl, tert-Butyl (1,1-Dimethylethyl) und dergleichen. Vorzugsweise hat die Kohlenstoff-Kette zwischen 1 und 3 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Alkoxy" umfaßt ein Alkyl, wie oben definiert, das mit dem Rest der Struktur durch ein Sauerstoffatom verbunden ist, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropropoxy (1-Methylethoxy), Butoxy, tert-Butoxy, und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkenyl" umfaßt eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Kette mit zwischen 2 und 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl und dergleichen. Vorzugsweise hat die Kohlenwasserstoff-Kette zwischen 2 und 3 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Amido" umfaßt Gruppen mit einem Stickstoffatom, das an das Kohlenstoffatom der Carbonyl-Gruppe gebunden ist und Gruppen mit den folgenden Formel aufweist:
    Figure 00250001
    wobei R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkenyl sind.
  • Der Begriff "Amino", wie hier verwendet, umfaßt Alkylamino, wie zum Beispiel Methylamino, Diethylamino, N,N-Methylethylamino und dergleichen; Alkoxyalkylamino, wie z. B. N-(Ethoxyethyl)amino, N,N-Di(methoxyethyl)amino, N,N-(Methoxyethyl)-(ethoxyethyl)amino und dergleichen; und Stickstoffhaltige Ringe, wie zum Beispiel Piperidino, Piperazino, Morpholino und dergleichen.
  • Der Begriff "Vinylketon" umfaßt eine Gruppe mit der Formel:
    Figure 00250002
    wobei R5, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkenyl sind.
  • Der Begriff "Keto" umfaßt eine Gruppe mit der Formel:
    Figure 00250003
    wobei R8 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkenyl ist.
  • Der Begriff "Schwefel-haltige Gruppe" umfaßt Mercapto, Alkylmercapto (wie zum Beispiel Methylmercapto, Ethylmercapto und dergleichen), Alkoxyalkylmercapto (wie z. B. Methoxyethylmercapto und dergleichen), Alkylsulfoxid (wie z. B. Methylsulfoxid und Propylsulfoxid und dergleichen), Alkoxyalkylsulfoxid (wie z. B. Ethoxyethylsulfoxid und dergleichen), Alkylsulfon (wie zum Beispiel Methylsulfon und Propylsulfon und dergleichen) und Alkoxyalkylsulfon (wie zum Beispiel Methoxyethylsulfon und dergleichen). Vorzugsweise ist die Schwefel-haltige Gruppe eine Mercapto-Gruppe.
  • Andere geeignete Redoxmediatoren umfassen Osmium- oder Ruthenium-Übergangsmetallkomplexe mit einem oder mehreren Liganden, wobei jeder Ligand einen oder mehrere Stickstoff-haltige Heterocyclen enthält, und jeder schwefelhaltige Heterocyclus ein zweites Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Selen besteht.
  • Beispiele von Liganden mit einem oder mehreren Stickstoff-haltigen Heterocyclen, bei denen jeder Heterocyclus ein zweites Heteroatom aufweist, umfassen Liganden mit den folgenden Strukturen:
    Figure 00260001
    wobei Y1, Y2, Y3 und Y4 jeweils unabhängig ein Sauerstoff, ein Schwefelatom, ein Selenatom oder ein substituiertes Stickstoffatom mit der Formel NR9 sind, wobei R9 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Amido, Amino, Vinylketon, Keto oder eine Schwefel-haltige Gruppe ist. Die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Alkenyl", "Amido", "Amino", "Vinylketon", "Keto", und "Schwefel-haltige Gruppe" sind wie oben definiert.
  • Geeignete Derivate dieser Liganden umfassen zum Beispiel die Zugabe von funktionalen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Vinylester- und Amido-Gruppen an eine beliebige der verfügbaren Stellen an dem heterocyclen Ring, einschließlich zum Beispiel an der 4-Position (d. h. para zu Stickstoff) des Pyridin-Rings oder an einem der Stickstoffatome des Imidazol-Rings.
  • Geeignete Derivate von 2,2'-Bipyridin zur Komplexierung mit dem Osmium-Kation umfassen zum Beispiel Mono-, Di- und Polyalkyl-2,2'-bipyridine, wie z. B. 4,4'-Dimethyl-2,2'-bipyridin; Mono-, Di- und Polyalkoxy-2,2'-bipyridine wie z. B. 4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin und 2,6'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin; Mono-, Di- und Polyacetamido-2,2'-bipyridine, wie z. B. 4,4'-Di(acetamido)-2,2'-bipyridin; Mono-, Di- und Polyalkylaminoalkoxy-2,2'-bipyridine wie z. B. 4,4'-Di-(N,N-dimethylaminoethoxy)-2,2'-bipyridin und substituierte Mono-, Di- und Polypyrazolyl-2,2'-bipyridine, wie z. B. 4,4'-Dimethoxy-6-(N-pyrazolyl)-2,2'-bipyridin und 4,4'-Dimethoxy-6-(N-pyrazolylmethyl)-2,2'-bipyridin.
  • Geeignete Derivate von 1,10-Phenanthrolin zur Komplexierung mit dem Osmium-Kation umfassen zum Beispiel Mono-, Di- und Polyalkyl-1,10-phenanthroline, wie z. B. 4,7-Dimethyl-1,10-phenanthrolin und Mono-, Di- und Polyalkoxy-1,10-phenanthroline, wie z. B. 4,7-Dimethoxy-1,10-phenanthrolin und 5-Methoxy-1,10-phenanthrolin.
  • Geeignete Derivate für 2,2':6',2''-Terpyridin umfassen zum Beispiel Mono-, Di-, Tri- und Polyalkyl-2,2':6',2''-terpyridine, wie z. B. 4,4',4''-Trimethyl-2,2':6',2''-terpyridin, 4,4',4''-Triethyl-2,2':6',2''-terpyridin, und Mono-, Di-, Tri- und Polyalkoxy-2,2':6',2''-terpyridine wie z. B. 4,4',4''-Trimethyl-2,2':6',2''-terpyridin und 4'-Methoxy-2,2':6',2''-terpyridin und Mono-, Di-, Tri- und Polyamino-2,2':6',2''-terpyridin, wie z. B. 4'-Amino-2,2':6',2''-terpyridin und Mono-, Di-, Tri- und Polyalkylamino-2,2':6',2''-terpyridin, wie z. B. 4'-Dimethylamino-2,2':6',2''-terpyridin und Mono-, Di-, Tri- und Polyalkylthio-2,2':6',2''-terpyridin, wie z. B. 4'-Methyl-2,2':6',2''-terpyridin und 4-Methylthio-4'-ethylthio-2,2':6',2''-terpyridin.
  • Geeignete Derivate für Pyridin umfassen zum Beispiel mono-, di-, tri- und polysubstituierte Pyridine, wie z. B. 2,6-Bis(N-pyrazolyl)pyridin, 2,6-Bis(3-methyl-N-pyrazolyl)pyridin, 2,6-Bis(2-imidazolyl)pyridin, 2,6-Bis(1-methyl-2-imidazolyl)pyridin und 2,6-Bis(1-vinyl-2-imidazolyl)pyridin und Mono-, Di-, Tri- und Polyaminopyridine, wie z. B. 4-Aminopyridin, 4,4'-Diaminobipyridin, 4,4'-Di(dimethylamino)bipyridin und 4,4',4''-Triaminoterpyridin.
  • Weitere geeignete Derivate umfassen Verbindungen mit drei heterocyclen Ringen. Zum Beispiel umfaßt ein geeignetes Derivat eine Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00280001
    wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Vinyl, Allyl, Amido, Amino, Vinylketon, Keto oder eine Schwefel-haltige Gruppe sind.
  • Die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Alkenyl", "Amido", "Amino", "Vinylketon", "Keto" und "Schwefel-haltige Gruppe" sind wie oben definiert.
  • Andere geeignete Redoxmediator-Derivate umfassen Verbindungen mit der folgenden Formel:
    Figure 00280002
    wobei R13 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Vinyl, Allyl, Vinylketon, Keto, Amido, Amino oder eine Schwefel-haltige Gruppe ist, und Y5 und Y6 jeweils unabhängig ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom sind.
  • Die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Alkenyl", "Amido", "Amino", "Vinylketon", "Keto" und "Schwefel-haltige Gruppe" sind wie oben definiert.
  • Noch weitere geeignete Derivate umfassen Verbindungen mit der folgenden Formel:
    Figure 00280003
    wobei R14 wie oben definiert und Y7 und Y8 jeweils unabhängig ein Schwefel- oder Sauerstoffatom sind.
  • Beispiele geeigneter Redoxmediatoren umfassen auch zum Beispiel Osmium-Kationen, die mit (a) zwei zweizahnigen Liganden, wie z. B. 2,2'-Bipyridin, 1,10-Phenanthrolin oder Derivaten davon (die beiden Liganden sind nicht notwendigerweise die gleichen), (b) einem dreizahnigen Liganden, wie z. B. 2,2',2''-Terpyridin und 2,6-Di(imidazol-2-yl)-pyridin, oder (c) einem zweizahnigen Liganden und einem dreizahnigen Liganden komplexiert. Geeignete Osmium-Übergangsmetallkomplexe umfassen zum Beispiel [(bpy)2OsLX]+/2+, [(dimet)2OsLX]+/2+, [(dmo)2OsLX]+/2+, [terOsLX2]0/+, [trimetOsLX2]0/+ und [(ter)(bpy)LOs]2+/3+, wobei bpy 2,2'-Bipyridin ist, dimet 4,4'-Dimethyl-2,2'-bipyridin ist, dmo 4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin ist, ter 2,2':6',2''-Terpyridin ist, trimet 4,4',4''-Trimethyl-2,2':6',2''-Terpyridin ist, L ein Stickstoff-haltiger heterocycler Ligand ist, X ein Halogen ist, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom.
  • Die Redoxmediatoren tauschen oft Elektronen schnell miteinander und mit der Elektrode aus, so dass der Komplex schnell oxidiert und/oder reduziert werden kann. Im allgemeinen sind Eisen-Komplexe stärker oxidierend als Ruthenium-Komplexe, die wiederum stärker oxidierend sind, als Osmium-Komplexe. Außerdem nimmt das Redoxpotential im allgemeinen mit der Anzahl an koordinierenden heterocyclen Ringen zu; heterocycle Ringe mit sechs Mitgliedern vergrößern das Potential stärker als Ringe mit fünf Mitgliedern, außer wenn der das Metall koordinierende Stickstoff formal ein Anion ist. Das ist nur der Fall, wenn der Stickstoff in dem Ring an beide seiner Nachbarkohlenstoffatome durch Einzelbindungen gebunden ist. Wenn der Stickstoff formal ein Anion ist, dann nimmt das Redoxpotential im allgemeinen mehr bei der Koordination des Metallions zu.
  • Zumindest einige diffundierbare Redoxmediatoren umfassen eine oder mehrere funktionale Pyridin- oder Imidazol-Gruppen. Die funktionale Imidazol-Gruppe kann auch andere Substituenten umfassen und kann zum Beispiel Vinylimidazol sein, zum Beispiel 1-Vinylimidazol oder Methylimidazol, z. B. 1-Methylimidazol. Beispiele geeigneter diffundierbarer Mediatoren können [Os(dmo)2(1-Vinylimidazol)X]X, [Os(dmo)2(1-Vinylimidazol)X]X2, [Os(dmo)2(Imidazol)X]X, [Os(dmo)2(Imidazol)X]X2, [Os(dmo)2(1-Methylimidazol)X]X2 und [Os(dmo)2(1-Methylimidazol)X]X2 umfassen, wobei dmo 4,4-Dimethoxy-2,2'-bipyridin ist, und X ein Halogen wie oben beschrieben ist.
  • Andere Osmium-haltige Redoxmediatoren umfassen [Os((Methoxy)2)phenanthrolin)2(N-methylimidazol)X]+/2+, [Os((Acetamido)2bipyridin)2(L) X]+/2+, wobei L eine einzahnige Stickstoff-haltige Verbindung ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ein Imidazol-Derivat), die ausgewählt ist, um das Potential zu veredeln; und Os(Terpyridin)(L)2Cl, wobei L ein Aminopyridin ist, wie z. B. Dialkylaminopyridin; ein N-substituiertes Imidazol, wie z. B. N-Methylimidazol; ein Oxazol; ein Thiazol; oder ein Alkoxypyridin, wie z. B. Methoxypyridin. X ist ein Halogenatom, wie oben beschrieben.
  • Osmium-freie diffundierbare Redoxmediatoren umfassen z. B. Phenoxypyrazine, wie z. B. 7-Dimethylamino-1,2-benzophenoxazin (Meldola Blue), 1,2-Benzophenoxazin und Nilblau; 3-β-Naphthoyl (Brilliant-Cresylblau); Tetramethyphenylendiamin (TMPD); Dichlorphenolindophenol (DCIP); N-Methylphenazoniumsalze, zum Beispiel Phenazinmethosulfat (PMS), N-Methylphenazinmethosulofat und Methoxyphenazinmethosulfat; Tetrazoliumsalze, zum Beispiel Tetrazoliumblau oder Nitrotetrazoliumblau; und Phenothiazine, zum Beispiel Toluidinblau O.
  • Beispiele weiterer Redoxspezien umfassen stabile Chinone und Spezien, die in ihrem oxidierten Zustand chinonartige Strukturen haben, wie z. B. Nilblau und Indophenol. Beispiele geeigneter Chinone umfassen zum Beispiel Derivate von Naphthochinon, Phenochinon, Benzochinon, Naphthenchinon und dergleichen. Beispiele von Naphthochinon-Derivaten umfassen Juglon (z. B. 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon) und Derivate davon, wie z. B. 2,3-Dichlor-5,8-dihydroxy-1,4-naphthochinon, 2,3-Dimethyl-5,8-dihydroxy-1,4-naphthochinon, 2-Chlor-5,8-dihydroxy-1,4-naphthochinon, 2,3-Methoxy-5-hydroxy-1,4-naphthochinon und dergleichen. Andere Beispiele umfassen Aminonaphthochinone wie z. B. Morpholino-naphthochinone wie 2-Chlor-3-morpholino-1,4-naphthochinon, Piperidino-naphthochinone, wie z. B. 2-Methyl-3-piperidino-1,4-naphthochinone; Piperazino-naphthochinone, wie z. B. 2-Ethoxy-3-piperazino-1,4-naphthochinon und dergleichen.
  • Geeignete Phenochinon-Derivate umfassen zum Beispiel Coerulignon (d. h. 3,3',5,5'-Tetramethoxydiphenochinon) und Derivate davon, wie z. B. 3,3',5,5'-Tetramethyldiphenochinon, 3,3',5,5'-Tetrahydroxydiphenochinon und dergleichen.
  • Geeignete Benzochinon-Derivate umfassen zum Beispiel Coenzym Q0 (d. h. 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon) und Derivate davon, wie zum Beispiel 2,3,5-Trimethyl-1,4-benzochinon, 2,3-Dimethyl-5-methoxy-1,4-benzochinon, 2,3-Dimethyl-5-hydroxy-1,4-benzochinon und dergleichen.
  • Andere geeignete Chinon-Derivate umfassen zum Beispiel Acenaphthenchinon und Ubichinone, wie zum Beispiel Coenzym Q, einschließlich Q1, Q2, Q6, Q7, Q9 und Q10.
  • Noch andere geeignete Osmium-freie diffundierbare Redoxmediatoren umfassen zum Beispiel Taylor's blue (d. h. 1,9-Dimethylmethylenblau), N,N'-Diethylthiacyaniniodid und Thionin.
  • Bei einem weiteren Verfahren enthält eine Messschicht 32 einen nicht-auslaugbaren (d. h. nicht-freisetzbaren) Redoxmediator und ist auf einem Abschnitt der Arbeitselektrode 22 angeordnet. Der nicht-auslaugbare Redoxmediator kann zum Beispiel ein Redox-Polymer sein (d. h. ein Polymer mit einer oder mehreren Redoxspezies). Vorzugsweise gibt es wenig oder kein Auslaugen des nicht-auslaugbaren Redoxmediators weg von der Arbeitselektrode 22 in die Probe während der Messdauer, die typischerweise kürzer als ungefähr 5 Minuten ist. Die Redoxmediatoren dieser Ausführung können an die Arbeitselektrode 22 gebunden oder anderweitig immobilisiert sein, um das Auslaugen des Mediators in die Probe zu verhindern. Der Redoxmediator kann durch bekannte Verfahren an die Arbeitselektrode gebunden oder anderweitig immobilisiert sein, zum Beispiel durch Bilden von Mehrfachionenbrücken mit einem entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyt, kovalenter Befestigung des Redoxmediators an ein Polymer an der Arbeitselektrode, Einfangen des Redoxmediators in einer Matrix, die eine hohe Affinität für den Redoxmediator hat, oder Biokonjugation des Redoxmediators mit einer Verbindung, die an die Arbeitselektrode gebunden ist. Bei einer Ausführung kann eine kationische Austauschmembran verwendet werden, um eine anionische Redox-Verbindung einzufangen. Ähnlich kann bei einer anderen Ausführung eine anionische Austauschmembran verwendet werden, um eine kationische Redox-Verbindung einzufangen. Bei noch einer weiteren Ausführung, die Biokonjugation einsetzt, kann ein Biotin-gebundener Redoxmediator mit Avidin oder Straptavidin in einer Matrix neben der Arbeitselektrode konjugiert werden oder an der Arbeitselektrode immobilisiert werden. Noch eine weitere Ausführung umfaßt das Vorsehen eines Digoxin- oder Digoxigenin-Redoxmediators, der mit Antidioxin in einer Matrix neben einer Arbeitselektrode reagiert oder daran immobilisiert ist.
  • Bevorzugte nicht-auslaugbare Redoxmediatoren sind Redox-Polymere, wie zum Beispiel polymere Übergangsmetall-Verbindungen oder -Komplexe. Typischerweisen haben die Polymere, die verwendet werden, um ein Redox-Polymer zu bilden, Stickstoff-haltige Heterocyclen, wie z. B. Pyridin, Imidazol oder Derivate davon, um als Liganden an die Redoxspezies zu binden. Geeignete Polymere zur Komplexierung mit Redoxspezies, wie z. B. die Übergangsmetall-Komplexe, die oben beschrieben sind, umfassen zum Beispiel Polymere und Copolymere von Poly(1-vinylimidazol) (bezeichnet als "PVI") und Poly(4-vinylpyridin) (bezeichnet als "PVP") sowie die Polymere und Copolymere von Poly(acrylsäure) oder Polyacrylamid, die durch die Hinzufügung von angehängten Stickstoff-haltigen Heterocyclen, wie Pyridin und Imidazol, modifiziert wurden. Die Modifikation von Poly(acrylsäure) kann durch Reaktion von zumindest einem Abschnitt Carbonsäure-Funktionsgruppen mit einem Aminoalkylpyridin oder Aminoalkylimidazol durchgeführt werden, wie z. B. 4-Ethylaminopyridin, um Amide zu bilden. Geeignete Copolymer-Substituenten von PVI, PVP und Poly(acrylsäure) umfassen Acrylonitril, Acrylamid, Acrylhydrazid und substituierte oder quaternisiertes 1-Vinylimidazol. Die Copolymere können beliebige oder Blockcopolymere sein.
  • Die Übergangsmetall-Komplexe von nicht-auslaugbaren Redox-Polymeren sind typischerweise kovalent oder koordiniert mit den Stickstoff-haltigen Heterocyclen (z. B. Imidazol- und/oder Pyridin-Ringe) des Copolymers gebunden. Die Übergangsmetall-Komplexe können funktionale Vinyl-Gruppen haben, durch die Komplexe copolymerisiert werden können. Geeignete funktionale Vinyl-Gruppen umfassen zum Beispiel Vinyl-Heterocyclen, Amide, Nitrile, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder andere polare Vinyl-Verbindungen. Ein Beispiel eines Redox-Polymers dieser Art ist Poly(vinylferrocen) oder ein Derivat von Poly(vinylferrocen), das funktionalisiert ist, um das Quellen des Redox-Polymers in Wasser zu verstärken.
  • Eine weitere Art an Redox-Polymer enthält eine ionisch gebundene Redoxspezies, durch Ausbilden mehrere Ionenbrücken. Typischerweise umfaßt diese Art an Mediator ein geladenes Polymer, das an eine entgegengesetzt geladene Redoxspezies gekoppelt ist. Beispiele für diesen Typ von Redox-Polymer umfassen ein negativ geladenes Polymer wie Nafion® (DuPont), das an mehrfach positiv geladene Redoxspezies gekoppelt ist, wie ein Osmium- oder Rutheniumpolypyridyl-Kation. Ein weiteres Beispiel für einen ionisch gebundenen Mediator ist ein positiv geladenes Polymer, wie quaternäres Poly(4-vinylpyridin) oder Poly(1-vinylimidazol), das an eine negativ geladene Redoxspezies wie Ferricyanid oder Ferrocyanid, gekoppelt ist. Die bevorzugte ionisch gebundene Redoxspezies ist eine mehrfach geladene oft polyanionische Redoxspezies, die in einem entgegengesetzt geladenen Polymer gebunden ist.
  • Ein weiteres geeignetes Redox-Polymer umfaßt eine Redoxspezies, die koordinativ an ein Polymer gebunden ist. Beispielsweise kann der Mediator durch Koordination eines Osmium-, Ruthenium- oder Cobalt-2,2'-bipyridiyl-Komplexes an Poly(1-vinylimidazol) oder Poly(4-vinylpyridin) oder durch Copolymerisation von zum Beispiel einer 4-Vinyl-2,2'-bipyridylosmium, -ruthenium oder -kobalt-Komplexes mit 1-Vinylimidazol oder 4-Vinylpyridin gebildet werden.
  • Typischerweise bewegt sich das Verhältnis von Osmium- oder Ruthenium-Übergangsmetallkomplexen zu Imidazol- und/oder Pyridin-Gruppen von den nicht-auslaugbaren Redox-Polymeren in Bereichen von 1 : 20 zu 1 : 1, vorzugsweise von 1 : 15 zu 1 : 2 und insbesondere vorzugsweise von 1 : 10 bis 1 : 4. Im allgemeinen hängen die Redoxpotentiale zumindest zum Teil von dem Polymer ab, wobei die Reihenfolge der Redoxpotentiale Poly(acrylsäure) < PVE < PVP ist.
  • Eine Vielfalt von Verfahren kann verwendet werden, um ein Redox-Polymer an einer Elektrodenoberfläche zu immobilisieren. Ein Verfahren ist Adsorbierende Immobilisierung. Dieses Verfahren ist insbesondere für Redox-Polymere mit relativ hohen Molekulargewichten verwendbar. Das Molekulargewicht eines Polymers kann vergrößert werden, zum Beispiel durch Vernetzen. Das Polymer des Redox-Polymers kann funktionale Gruppen enthalten, wie zum Beispiel Hydrazid-, Amin-, Alkohol-, heterocyclen Stickstoff-, Vinyl-, Allyl- und Carbonsäure-Gruppen, die unter Verwendung eines Vernetzungsmittels vernetzt werden können. Diese funktionalen Gruppen können an dem Polymer oder einem oder mehreren der Copolymere vorgesehen werden. Alternativ oder zusätzlich können die funktionalen Gruppen durch eine Reaktion zugefügt werden, wie z. B. Quaternisierung. Ein Beispiel ist die Quaternisierung von PVP mit Bromethylamin-Gruppen.
  • Geeignete Vernetzungsmittel umfassen zum Beispiel Moleküle mit zwei oder mehr Epoxiden (z. B. Poly(ethylenglykol)diglycidylether (PEGDGE)), Aldehyd, Aziridin, Alkylhalogenid und funktionale Azid-Gruppen oder Kombinationen davon. Wenn ein Polymer mehrere Acrylat-Funktionen hat, kann es mit einem Di- oder Polythiol vernetzt werden; wenn es mehrere Thiol-Funktionen hat, kann es mit einem Di- oder Polyacrylat vernetzt werden. Andere Beispiele von Vernetzungsmitteln umfassen Verbindungen, die Carbonsäure oder andere funktionale Säuregruppen zur Kondensation mit Aminen oder anderen Stickstoff-Verbindungen aktivieren. Diese Vernetzungsmittel umfassen Carbodiimide oder Verbindungen mit aktivem N-Hydroxysuccinimid oder funktionalen Imidat-Gruppen. Noch weitere Beispiele von Vernetzungsmitteln sind Chinone (z. B. Tetrachlorbenzochinon und Tetracyanochinodimethan) und Cyanurchlorid. Andere Vernetzungsmittel können auch verwendet werden. Bei einigen Ausführungen ist ein zusätzliches Vernetzungsmittel nicht erforderlich. Weitere Diskussionen und Beispiele zum Vernetzen und für Vernetzungsmittel findet man in den US-Patenten Nr. 5,262,035; 5,262,305; 5,320,725; 5,264,104; 5,264,105; 5,356,786 und 5,593,852.
  • Bei einer weiteren Ausführung ist das Redox-Polymer durch die Funktionalisierung der Elektrodenoberfläche und dann das chemische Binden, oft kovalent, des Redox-Polymers an die funktionalen Gruppen der Elektrodenoberfläche immobilisiert. Ein Beispiel dieser Art vom Immobilisierung beginnt mit einem Poly(4-vinylpyridin). Die Pyridin-Ringe des Polymers sind zum Teil mit reduzierbaren/oxidierbaren Spezies komplexiert, wie z. B. [Os(bpy)2Cl]+/2+, wobei bpy 2,2-Bipyridin ist. Ein Teil der Pyridin-Ringe wird quaternisiert durch die Reaktion mit 2-Bromethylamin. Das Polymer wird dann zum Beispiel unter Verwendung eines Diepoxids vernetzt, wie Poly(ethylenglykol)diglycidylether.
  • Kohlenstoff-Oberflächen können zum Befestigen eines Redox-Polymers modifiziert werden, zum Beispiel durch Elektroreduktion eines Diazoniumsalzes. Als eine Erläuterung modifiziert die Reduktion eines Diazoniumsalz, das aufgrund einer Diazotisation von p-Aminobenzoesäure gebildet ist, eine Kohlenstoff-Oberfläche mit funktionalen Phenylcarbonsäure-Gruppen. Die funktionalen Gruppen können durch Carbodiimid aktiviert werden, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDC). Die aktivierten funktionalen Gruppen werden mit einem funktionalisiertem Amin-Redoxpaar gebunden, wie zum Beispiel das quaternisierte Osmium-haltige Redox-Polymer, das oben beschrieben wurde, oder 2-Aminoethylferrocen, um das Redoxpaar zu bilden.
  • Ähnlich können Gold oder andere Metalloberflächen durch zum Beispiel ein Amin wie Cystamin oder durch eine Carbonsäure, wie z. B. Thiocinsäure funktionalisiert werden. Eine Redoxpaar, wie z. B. [Os(byp)2(Pyridin-4-carboxylat)Cl]0/+ wird durch 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) aktiviert, um einen reaktiven O-Acylisoharnstoff zu bilden, der mit dem goldgebundenen Amin reagiert, um ein Amid zu bilden. Die funktionale Carbonsäure-Gruppe von Thiocinsäure kann mit EDC aktiviert werden, um ein Polymer oder Proteinamin zu binden, um ein Amid zu bilden.
  • Wenn das verwendete Enzym PQQ-Glucosedehydrogenase oder Glucoseoxidase ist, haben die bevorzugten nicht-auslaugbaren Redoxmediatoren ein Redoxpotential zwischen ungefähr –300 mV bis ungefähr +400 mV gegenüber der Standard-Calomel-Elektrode (SCE). Die bevorzugtesten nicht-ausgleichbaren Redoxmediatoren haben Osmium-Redoxzentren und ein Redoxpotential, das negativer als +100 mV gegenüber der SCE ist, bevorzugter ist das Redoxpotential negativer als 0 mV gegenüber der SCE, und am bevorzugtesten liegt es in der Nähe von –150 mV gegenüber der SCE.
  • Bei zumindest einigen Fällen sind die Redoxmediatoren der Sensoren luftoxidierbar. Das bedeutet, dass der Redoxmediator durch Luft oxidiert wird, vorzugsweise derart, dass zumindest 90% des Mediators in einem oxidierten Zustand vor der Einführung der Probe in den Sensor ist. Luftoxidierbare Redoxmediatoren umfassen Osmium-Kationen, die mit zwei Mono-, Di- oder Polyalkoxy-2,2'-bipyridin- oder Mono-, Di- oder Polyalkoxy-1,10-phenanthrolin-Liganden komplexiert sind, wobei die beiden Liganden nicht notwendigerweise die gleichen sind, und des weiteren mit Polymeren oder anderen Liganden mit funktionalen Pyridin- und Imidazol-Gruppen komplexiert sind. Insbesondere erreicht Os[4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin]2Cl+/+2 komplexiert mit Poly(4-vinylpyridin) oder Poly(1-vinylimidazol) ungefähr 90% oder mehr Oxidation in Luft. Die Luftoxidation des Redoxmediators kann stattfinden, während der Redoxmediator ein Feststoff ist, wie z. B., wenn er auf den Sensor in einem trockenen Zustand beschichtet und gelagert wird. Alternativ kann die Luftoxidation des Redoxmediators stattfinden, während der Redoxmediator in einer Lösung ist, wie z. B. bevor die Lösung auf den Sensor angewendet und getrocknet wird. In dem Fall, bei dem Redoxmediator in Lösung luftoxidiert wird, kann die den Redoxmediator enthaltende Lösung für eine Zeitdauer aufbewahrt werden, die hinreichend ist, um den Mediator vor der Verwendung der Lösung in dem Herstellungsprozeß in Luft zu oxidieren.
  • Zweites Elektronenübertragungsmittel
  • Bei einer bevorzugten Ausführung der Erfindung umfaßt der Sensor einen Redoxmediator und ein zweites Elektronenübertragungsmittel, das fähig ist, Elektronen zu oder von dem Redoxmediator und dem Analyten zu übertragen. Das zweite Elektronenübertragungsmittel kann diffundierbar oder nicht-auslaugbar (z. B. in einem Redox-Polymer eingefangen sein oder koordiniert, kovalent oder ionisch an das Redox-Polymer gebunden sein). Ein Beispiel eines geeigneten zweiten Elektronenübertragungsmittel ist ein Enzym, das eine Reaktion des Analyten katalysiert. Zum Beispiel wird Glucoseoxidase oder Glucosedehydrogenase, wie Pyrrolochinolinchinonglucosedehydrogenase (PQQ) verwendet, wenn der Analyt Glucose ist. Eine Lactatoxidase erfüllt diese Rolle, wenn der Analyt Lactat ist. Andere Enzyme können für andere Analyten verwendet werden. Diese Enzyme katalysieren die Elektrolyse eines Analyten, indem sie Elektronen zwischen dem Analyten und der Elektrode über den Redoxmediator übertragen. Bei einigen Ausführungen ist das zweite Elektronenübertragungsmittel nicht-auslaugbar, und insbesondere vorzugsweise auf der Arbeitselektrode immobilisiert, um ungewolltes Auslaugen des Mittels in die Probe zu verhindern. Das wird z. B. erreicht, indem das nicht-auslaugbare zweite Elektronenübertragungsmittel mit dem nicht-auslaugbaren Redoxmediator vernetzt wird, um dadurch eine Messschicht mit nicht-auslaugbaren Komponenten auf der Arbeitselektrode zu schaffen. Bei anderen Ausführungen ist das zweite Elektronenübertragungsmittel diffundierbar (und kann auf einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet oder in der Probe plaziert sein).
  • Gegenelektrode
  • Die Gegenelektrode 24, wie in den 14 dargestellt, kann ähnlich wie die Arbeitselektrode 22 konstruiert sein. Die Gegenelektrode 24 kann auch eine Gegen-/Bezugselektrode sein. Alternativ kann eine eigene Bezugselektrode in Kontakt mit der Probenkammer bereit gestellt werden. Geeignete Materialien für die Gegen-/Bezugs- oder die Bezugselektrode umfassen Ag/AgCl oder Ag/AgBr, die auf ein nicht-leitendes Basismaterial gedruckt sind, oder Silberchlorid auf einer Basis aus Silbermetall. Die gleichen Materialien und Verfahren können zur Herstellung der Gegenelektrode verwendet werden, wie sie für die Konstruktion der Arbeitselektrode 22 zur Verfügung stehen, obwohl andere Materialien und Verfahren auch verwendet werden können. Es kann ein Flachstecker 25 an der Elektrode für eine einfache Verbindung mit einem externen elektronischen Gerät (nicht gezeigt), beispielsweise einem Coulometer, einem Potentiostaten oder einer anderen Messvorrichtung, bereit gestellt werden.
  • Elektrodenkonfiguration
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung sind die Arbeitselektrode 22 und die Gegenelektrode 24 einander gegenüber liegend angeordnet, so dass sie ein sich gegenüber liegendes Elektrodenpaar bilden, wie es in den 1 und 3 dargestellt ist. Bei dieser bevorzugten Konfiguration ist die Probenkammer 26 typischerweise zwischen den beiden Elektroden angeordnet. Für diese Konfiguration mit den sich gegenüber liegenden Elektroden wird es bevorzugt, dass die Elektroden durch eine Distanz von weniger als ungefähr 0,2 mm (d. h. zumindest ein Abschnitt der Arbeitselektrode ist von einem Abschnitt der Gegenelektrode um nicht mehr als 200 μm getrennt), vorzugsweise von weniger als 100 μm und am bevorzugtesten von weniger als 50 μm voneinander getrennt sind.
  • Die Elektroden müssen nicht sich direkt gegenüber liegen, sondern sie können leicht versetzt sein. Außerdem müssen die beiden Elektroden nicht die gleiche Größe haben. Vorzugsweise ist die Gegenelektrode 24 wenigstens so groß wie die Arbeitsoberfläche der Arbeitselektrode 22. Die Gegenelektrode 22 kann auch mit Zähnen kammförmig ausgebildet sein. Andere Konfigurationen sowohl der Gegenelektrode als auch der Arbeitselektrode sind im Bereich der Erfindung eingeschlossen. Allerdings überschreitet für diese bestimmte Ausführung die Trenndistanz zwischen zumindest einem Teil der Arbeitselektrode und einem Teil der Gegenelektrode vorzugsweise nicht die hier oben angegebenen Grenzen.
  • Die 11A, 11B und 11C illustrieren unterschiedliche Ausführungsformen von Paaren sich gegenüber liegender Elektroden 22, 24, wie sie oben beschrieben wurden. Ein Bereich 21 mit einer Überlappung zwischen den beiden Elektroden 22, 24 entspricht typischerweise der Messzone, in welcher die Probe vermessen wird. Jede der Elektroden 22, 24 stellt eine leitende Oberfläche dar und wirkt als eine Platte eines Kondensators. Die Messzone zwischen den Elektroden 22, 24 wirkt als eine dielektrische Schicht zwischen den Platten. Somit gibt es eine Kapazitanz zwischen den beiden Elektroden 22, 24. Diese Kapazitanz ist eine Funktion der Größe der überlappenden Elektroden 22, 24, der Distanz zwischen den Elektroden 22, 24 und der Dielektrizitätskonstanten des Materials zwischen den Elektroden 22, 24. Somit kann, wenn die Größe des Bereiches 21 der überlappenden Elektroden 22, 24 und die Dielektrizitätskonstante des Materials zwischen den Elektroden (beispielsweise Luft oder eines Sorbensmaterials) bekannt sind, die Distanz zwischen den Elektroden berechnet werden, um das Volumen der Messzone zu bestimmen.
  • Die 11A illustriert eine Ausführungsform der Erfindung, bei der die Elektroden 22, 24 einander gegenüber liegend angeordnet sind. Damit die Kapazitanz bei ähnlich konstruierten Analytensensoren, die diese bestimmte Sensorkonfiguration aufweisen, einheitlich ist, sollte die Registrierung (d. h. die Anordnung der beiden Elektroden relativ zueinander) einheitlich sein. Wenn die Position von einer der beiden Elektroden in der x-y-Ebene aus der Position, die in der 11A gezeigt ist, verschoben wird, ändert sich die Größe der Überlappung und somit die Kapazitanz. Das gleiche Prinzip gilt für das Volumen der Messzone.
  • Die 11B und 11C illustrieren andere Ausführungsformen der Erfindung mit Elektroden 22, 24 in einer Anordnung, bei der sie sich gegenüber liegen. Bei diesen speziellen Anordnungen kann die Position jeder der beiden Elektroden um mindestens eine gewisse minimale Distanz in der x-y-Ebene relativ zur anderen Elektrode verschoben werden, ohne dass es zu einer Veränderung der Kapazitanz oder des Volumens der Messzone kommt. Bei diesen Anordnungen der Elektroden weist jede Elektrode 22, 24 einen Arm 122 bzw. 124 auf, der mit dem entsprechenden Arm der anderen Elektrode überlappt. Die beiden Arme 122, 124 liegen nicht parallel zueinander (wie es beispielsweise in der 11A illustriert ist). Statt dessen sind die Arme 122, 124 in einem Winkel 123, der größer als Null ist, relativ zueinander angeordnet. Außerdem erstrecken sich die beiden Arme 122, 124 über den Bereich 21 der Überlappung hinaus (d. h. jeder Arm hat eine zusätzliche Länge, die dem Unterschied zwischen der Länge des Armes 222 bzw. 224 und der Breite 121 der Überlappung 21 entspricht). Bei diesen Elektrodenanordnungen kann bei der Registrierung der Elektroden 22, 24 eine bestimmte Ungenauigkeit zugelassen sein, die die Kapazitanz der Elektrodenanordnung nicht verändert. Ein gewünschter Umfang der zugelassenen Ungenauigkeit bei der Registrierung kann in die Konstruktion der Elektrodenanordnung aufgenommen werden, indem der Winkel 123, mit dem die Arme 122, 124 überlappen, und die Größe der zusätzlichen Länge eines jeden Armes 122, 124 bezüglich der Breite 121 des Bereiches 21 der Überlappung variiert werden. Typischerweise ist die zugelassene Ungenauigkeit um so größer, je mehr sich die Arme 122, 124 in der Nähe eines rechten Winkels (d. h. der Winkel 123 ist 90°) befinden. Auch ist die zulässige Ungenauigkeit um so größer, je größer die zusätzliche Länge von jedem Arm 122, 124 (wobei die beiden gleich oder unterschiedlich sein können) im Verhältnis zur Breite 121 des Bereiches 21 der Überlappung ist. Umgekehrt ist die Größe der Elektroden (für eine vorgegebene Elektrodenbreite, -dicke und einen Winkel 123 der Schnittebene mit der anderen Elektrode) um so größer, je größer die zugelassene Ungenauigkeit ist. Somit wird die minimale Distanz, um die eine Elektrode gegenüber der anderen verschoben werden kann, gegen die Materialmenge abgewogen, die für die Elektroden benötigt wird. Typischerweise liegt der Winkel 123 der Schnittebene bei 5 bis 90 Grad, vorzugsweise bei 30 bis 90 Grad, und noch bevorzugter bei 60 bis 90 Grad. Typischerweise liegt das Verhältnis zwischen der zusätzlichen Länge eines Armes 122, 124 (entsprechend dem Unterschied zwischen der Armlänge 222, 224 und der Breite 121 des Bereiches 21 der Überlappung) und der Breite 121 des Bereiches 21 der Überlappung bei 0,1 : 1 bis 50 : 1, vorzugsweise bei 1 : 1 bis 15 : 1 und noch bevorzugter bei 4 : 1 bis 10 : 1.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegen die beiden Elektroden 22, 24 in derselben Ebene, wie es in der 2 gezeigt ist. In diesem Falle befindet sich die Probenkammer 26 in Kontakt mit beiden Elektroden und wird an der Seite, die den Elektroden gegenüber liegt, von einer nicht-leitenden inerten Basis 30 begrenzt. Zu geeigneten Materialien für die inerte Basis gehören nicht-leitende Materialien wie Polyester.
  • Es sind auch andere Konfigurationen der erfindungsgemäßen Sensoren möglich. Beispielsweise können die beiden Elektroden auf Oberflächen ausgebildet sein, die in einem Winkel zueinander stehen. Eine derartige Konfiguration würde die Elektroden auf Oberflächen enthalten, die einen rechten Winkel bilden. Eine andere mögliche Konfiguration enthält die Elektroden auf einer gebogenen Oberfläche wie dem Inneren einer Röhre. Die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode können so angeordnet sein, dass sie sich auf entgegengesetzten Seiten der Röhre gegenüber liegen. Das stellt ein weiteres Beispiel eines sich gegenüber liegenden Elektrodenpaares dar. Alternativ können die Elektroden nahe beieinander an der Wand der Röhre angeordnet sein (z. B. eine oben und die andere daneben).
  • Bei jeder beliebigen Konfiguration müssen die beiden Elektroden so konfiguriert sein, dass sie nicht in direktem elektrischem Kontakt miteinander stehen, damit ein Kurzschluss des elektrochemischen Sensors vermieden wird. Das kann schwierig zu vermeiden sein, wenn die sich gegenüber liegenden Elektroden im Mittel um nicht mehr als ungefähr 100 μm voneinander getrennt sind.
  • Es kann ein Abstandshalter 28 verwendet werden, um die Elektroden voneinander entfernt zu halten, wenn die Elektroden einander gegenüber liegen, wie es in den 1 und 3 dargestellt ist. Der Abstandshalter besteht üblicherweise aus einem inerten nicht-leitenden Material, wie einem drucksensitiven Klebstoff, Polyester, MylarTM, KevlarTM oder einem beliebigen anderen stabilen, dünnen Polymerfilm oder, alternativ, einem dünnen Polymerfilm wie einem TeflonTM-Film, der aufgrund seiner chemischen Inertheit ausgewählt wird. Zusätzlich dazu, dass er den Kontakt zwischen den Elektroden verhindert, fungiert der Abstandshalter 28 oft als ein Teil der Begrenzung der Probenkammer 26, wie es in den 14 gezeigt ist. Andere Abstandshalter umfassen Schichten von Klebstoff oder doppel seitige Klebebänder (z. B. einen Trägerfilm mit Klebstoff auf gegenüberliegenden Seiten des Films).
  • Probenkammer
  • Die Probenkammer 26 ist typischerweise durch eine Kombination aus den Elektroden 22, 24, einer inerten Basis 30 und einem Abstandshalter 28 definiert, wie es in den 14 gezeigt ist. Eine Messzone ist in dieser Probenkammer enthalten und stellt den Bereich der Probenkammer dar, der nur denjenigen Teil der Probe enthält, der bei der Bestimmung des Analyten untersucht wird. Bei der Ausführungsform der Erfindung, die in den 1 und 2 dargestellt ist, stellt die Probenkammer 26 den Raum zwischen den beiden Elektroden 22, 24 und/oder der inerten Basis 30 dar. Bei dieser Ausführungsform hat die Probenkammer ein Volumen, das vorzugsweise kleiner als ungefähr 1 μL ist, bevorzugter kleiner als ungefähr 0,5 μL und am bevorzugtesten kleiner als 0,25 μL ist. Bei der Ausführungsform der Erfindung, die in den 1 und 2 dargestellt ist, hat die Messzone ein Volumen, das ungefähr gleich dem Volumen der Probenkammer ist. Bei einer bevorzugten Ausführung umfaßt die Messzone 80% der Probenkammer, 90% bei einer mehr bevorzugten Ausführung und etwa 100% bei einer bevorzugtesten Ausführung.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, die in der 3 gezeigt ist, schließt die Probenkammer 26 viel mehr Raum als den Bereich in der Nähe der Elektroden 22, 24 ein. Diese Konfiguration macht es möglich, mehrere Elektroden bereit zu stellen, die sich in Kontakt mit einer oder mehreren Probenkammer(n) befinden, wie es in der 5 gezeigt ist. Bei dieser Ausführungsform hat die Probenkammer 26 vorzugsweise eine solche Größe, dass sie ein Volumen von weniger als ungefähr 1 μL enthalten kann, bevorzugter von weniger als ungefähr 0,5 μL und am bevorzugtesten von weniger als ungefähr 0,25 μL. Die Messzone (d. h. der Bereich, der das Volumen der Probe enthält, das analysiert werden soll) hat im allgemeinen eine solche Größe, dass sie ein Probenvolumen von weniger als ungefähr 1 μL, vorzugsweise von weniger als ungefähr 0,5 μL, bevorzugter von weniger als ungefähr 0,25 μL und am bevorzugtesten von weniger als ungefähr 0,1 μL enthält. Eine besonders nützliche Konfiguration dieser Ausführungsform ordnet die Arbeitselektrode 22 und die Gegenelektrode 24 so an, dass sie einander gegenüber liegen, wie es in der 3 gezeigt ist. Bei dieser Ausführungsform ist die Messzone, die dem Bereich entspricht, der den Teil der Probe enthält, der analysiert wird, derjenige Teil der Probenkammer 26, der von der Arbeitsoberfläche der Arbeitselektrode begrenzt wird und zwischen den beiden sich gegenüber liegenden Elektroden liegt.
  • Bei beiden der oben diskutierten Ausführungsformen entspricht die Dicke der Probenkammer und der Messzone typischerweise der Dicke des Abstandshalters 28 (z. B. der Distanz zwischen den Elektroden in den 1 und 3 oder der Distanz zwischen den Elektroden und der inerten Basis in der 2). Der Abstandshalter kann zum Beispiel ein Klebstoff oder ein doppelseitiges Klebeband oder ein doppelseitiger Klebefilm sein. Vorzugsweise ist diese Dicke gering, um eine schnelle Elektrolyse des Analyten zu fördern, da sich für ein vorgegebenes Probenvolumen ein größerer Teil der Probe in Kontakt mit der Elektrodenoberfläche befindet. Außerdem hilft eine dünne Probenkammer dabei, Fehler aus der Diffusion des Analyten in die Messzone aus anderen Bereichen der Probenkammer während der Bestimmung des Analyten zu verringern, da die Diffusionszeit im Vergleich zur Messzeit lang ist. Typischerweise ist die Dicke der Probenkammer kleiner als ungefähr 0,2 mm. Vorzugsweise ist die Dicke der Probenkammer kleiner als ungefähr 0,1 mm, und bevorzugter ist die Dicke der Probenkammer kleiner als ungefähr 0,05 mm oder weniger.
  • Die Probenkammer kann mittels anderer Verfahren gebildet werden. Zu beispielhaften Verfahren gehören ein Prägen, ein Einkerben oder eine andere Art der Erzeugung einer Ausnehmung in einem Träger, in der entweder die Arbeitselektrode 22 oder die Gegenelektrode 24 gebildet ist. Die 12A und 12B illustrieren eine Ausführungsform dieser Struktur. Zuerst wird eine Leiterschicht 100 auf einem inerten, nicht-leitenden Basismaterial 102 gebildet. Wie oben beschrieben wurde, kann die Leiterschicht 100 Gold, Kohlenstoff, Platin, Rutheniumdioxid, Palladium oder andere nicht-korrodierende Materialien einschließen. Das inerte, nicht-leitende Basismaterial 102 kann unter Verwendung eines Polyesters, anderer Polymere oder anderer, nicht-leitender deformierbarer Materialien hergestellt werden. Es wird dann eine Ausnehmung 104 in einem Bereich des nichtleitenden Basismaterials 102 auf eine Weise gebildet, dass wenigstens ein Teil der Leiterschicht 100 in der Ausnehmung 104 enthalten ist. Die Ausnehmung 104 kann mittels verschiedener Techniken gebildet werden, zu denen ein Prägen, ein Deformieren oder ein anderweitiges Schieben in das Basismaterial 102 gehören. Ein weiteres beispielhaftes Verfahren zur Bildung der Ausnehmung umfasst das Prägen des Basismaterials 102. Beispielsweise kann das Basismaterial 102 in Kontakt mit einer Prägewalze oder einem Stempel gebracht werden, der erhöhte Teile aufweist, beispielsweise Stanzelemente oder Kanäle, um die Ausnehmung 104 zu erzeugen. Bei einigen Ausführungsformen kann das Basismaterial 102 zur Erweichung des Materials erhitzt werden.
  • Die Ausnehmung 104 kann rund, oval oder rechteckig sein oder jede beliebige andere regelmäßige oder unregelmäßige Form aufweisen. Alternativ kann die Ausnehmung 104 als ein Kanal ausgebildet sein, der sich längs eines Teiles des Basismaterials 102 erstreckt. Die Leiterschicht 100 kann sich über die gesamte Länge des Kanals oder nur über einen Teil des Kanals erstrecken. Die Messzone kann auf einen bestimmten Bereich im Kanal beschränkt sein, indem beispielsweise die Messschicht 32 nur auf denjenigen Teil der Leiterschicht 100 abgelagert wird, die sich in dem bestimmten Bereich des Kanals befindet. Alternativ kann die Messzone dadurch definiert werden, dass eine zweite Elektrode 107 nur über dem gewünschten Bereich der ersten Elektrode 105 angeordnet wird.
  • Zumindest ein Teil der Leiterschicht 100, und in einigen Fällen die gesamte Leiterschicht, ist in der Ausnehmung 104 angeordnet. Dieser Teil der Leiterschicht 100 kann als erste Elektrode 105 fungieren (eine Gegenelektrode oder vorzugsweise eine Arbeitselektrode). Wenn die Leiterschicht 100 die Arbeitselektrode bildet, dann kann eine Messschicht 32 über einem Teil der Leiterschicht 100 ausgebildet werden, indem der nicht-auslaugbare Redox-Mediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel in der Ausnehmung 104 abgelagert werden, wie es in der 12B gezeigt ist. Wenn ein diffundierbarer Redoxmediator oder ein zweites Elektronenübertragungsmittel verwendet wird, dann kann das diffundierbare Material auf einer beliebigen Oberfläche in der Probenkammer oder in der Probe angeordnet sein.
  • Es wird dann eine zweite Elektrode 107 gebildet, indem eine zweite Leiterschicht auf einem zweiten Basismaterial 106 abgelagert wird. Diese zweite Elektrode 107 wird dann über der ersten Elektrode 105 so angeordnet, dass sie ihr gegenüber liegt. Obwohl es nicht dargestellt ist, wenn der Redox-Mediator nicht-auslaugbar ist, wird es aber klar sein, dass, wenn die erste Elektrode 105 als eine Gegenelektrode wirken würde, die Messschicht 32 auf der zweiten Elektrode 107 abgelagert werden würde, die dann als Arbeitselektrode funktionieren würde. Wenn der Redoxmediator diffundierbar ist, kann der Redoxmediator jedoch an einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet sein, oder er kann in der Probe plaziert sein.
  • Bei einer Ausführungsform ruht das zweite Basismaterial 106 auf einem Teil des ersten Basismaterials 102 und/oder der Leiterschicht 100, die nicht abgesenkt ist, so dass sich die zweite Elektrode 107 in die Ausnehmung erstreckt. Bei einer weiteren Ausführungsform gibt es einen Abstandshalter (nicht gezeigt) zwischen dem ersten und dem zweiten Basismaterial 102, 106. Bei dieser Ausführungsform kann sich die zweite Elektrode 107 in die Ausnehmung erstrecken, muss aber nicht. Auf jeden Fall besteht zwischen der ersten und der zweiten Elektrode 105, 107 kein Kontakt, weil ansonsten die beiden Elektroden kurz geschlossen sein würden.
  • Die Tiefe der Ausnehmung 104 und das Volumen der Leiterschicht 100, der Messschicht 32 und des Teils der zweiten Elektrode 107 in der Ausnehmung 104, wenn ein solcher vorhanden ist, bestimmen das Volumen der Messzone. Somit hängt die Vorhersagbarkeit des Volumens der Messzone davon ab, in welchem Umfang die Bildung der Ausnehmung 104 gleichmäßig ist.
  • Zusätzlich zur Leiterschicht 100 kann eine Sorbensschicht 103, die im Detail unten beschrieben wird, vor der Bildung der Ausnehmung 104 auf dem Basismaterial 102 abgelagert werden, wie es in der 14A gezeigt ist. Das Sorbensmaterial 103 kann in die Leiterschicht 100 und das Basismaterial 102 eingekerbt, geprägt oder auf andere Weise aufgetragen werden, wie es in der 14B gezeigt ist. Alternativ kann das Sorbensmaterial 103 abgelagert werden, nachdem die Leiterschicht 100 und das Basismaterial 102 eingesenkt, geprägt oder auf andere Weise zur Bildung der Ausnehmung 104 deformiert wurden.
  • Bei einem weiteren exemplarischen Verfahren zur Bildung des Analytensensors wird eine Ausnehmung 114 in einem ersten Basismaterial 112 gebildet, wie es in den 13A und 13B gezeigt ist. Die Ausnehmung kann durch Einkerben, Prägen, Ätzen (beispielsweise durch Verwendung photolithographischer Verfahren oder die Entfernung eines Teils des Basismaterials mittels eines Lasers) oder auf eine sonstige Weise zur Deformierung oder Entfernung eines Teils des Basismaterials 112 gebildet werden. Dann wird eine erste Leiterschicht 110 in der Ausnehmung 114 gebildet. Es kann jedes beliebige der oben diskutierten leitfähigen Materialien verwendet werden. Ein bevorzugtes Material ist eine leitfähige Tinte, beispielsweise eine leitfähige Kohlenstoff-Tinte, wie sie von Ercon Inc. (Wareham, Massachusetts) bezogen werden kann. Die leitfähige Tinte enthält typischerweise Metall oder Kohlenstoff, das bzw. der in einem Lösemittel oder Dispersionsmittel gelöst oder dispergiert ist. Wenn das Lösemittel oder Dispersionsmittel entfernt wird, bildet das Metall oder der Kohlenstoff eine Leiterschicht 110, die dann als erste Elektrode 115 verwendet werden kann. Eine zweite Elektrode 117 kann auf einem zweiten Basismaterial 116 gebildet und über der Ausnehmung 114 angeordnet werden, wie es oben beschrieben wurde. Bei Ausführungen mit einem nicht-auslaugbaren Redoxmediator ist eine Messschicht 32 auf der ersten Elektrode 115 gebildet, um eine Arbeitselektrode auszubilden, wie in 13B gezeigt. Bei anderen Ausführungen mit einem nicht-auslaugbaren Redoxmediator kann die Messschicht 32 auf der zweiten Elektrode 117 gebildet werden, um eine Arbeitselektrode auszubilden. Alternativ, wenn ein diffundierbarer Redoxmediator verwendet wird, dann muß die Arbeitselektrode nicht die Messschicht darauf angeordnet haben. In der Tat ist keine Messschicht erforderlich, weil der Redoxmediator in der Probe plaziert werden kann, und ebenso bei einem diffundierbaren zweiten Elektronenübertragungsmittel, wenn eines vorhanden ist. Alle diffundierbaren Komponenten können unabhängig an einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer angeordnet oder in der Probe plaziert sein. Überdies kann ein Sorbensmaterial (nicht gezeigt) in der Aussparung, zum Beispiel auf der ersten Elektrode 115, ausgebildet werden.
  • Es kann auch ein Bindemittel, beispielsweise ein Polyurethanharz, ein Cellulose-Derivat, ein Elastomer (beispielsweise Silicone, polymere Diene oder Acrylnitril-Butadien-Styrol-Harze (ABS-Harze)), hochfluorierte Polymere oder dergleichen in der leitfähigen Tinte enthalten sein. Das Härten des Bindemittels kann die Leitfähigkeit der Leiterschicht 110 erhöhen, jedoch ist das Härten nicht erforderlich. Das Verfahren der Härtung des Binders kann von der Art des jeweiligen Binders, der verwendet wird, abhängen. Einige Bindemittel werden durch Wärme und/oder ultraviolettes Licht gehärtet.
  • Diese Strukturen ermöglichen die Bildung von elektrochemischen Sensoren, bei denen das Volumen der Messzone wenigstens teilweise von der Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Ausnehmung 104 abhängt. Es können ein Prägen, eine Laserätzung, eine photolithographische Ätzung und andere Verfahren zur Herstellung reproduzierbarer Ausnehmungen 104 verwendet werden, sogar im Bereich von 200 μm oder darunter.
  • Sorbensmaterial
  • Die Probenkammer kann leer sein, bevor die Probe in die Kammer gegeben wird. Alternativ kann die Probenkammer ein Sorbensmaterial 34 einschließen, um eine flüssige Probe zu adsorbieren und während des Messvorganges in der Probenkammer zu halten. Zu geeigneten Probenmaterialien gehören Polyester, Nylon, Cellulose und Cellulose-Derivate wie Nitrocellulose. Das Sorbensmaterial erleichtert die Aufnahme kleinvolumiger Proben über eine Dochtwirkung, die eine Kapillarwirkung der Probenkammer komplementieren oder vorzugsweise ersetzen kann. Zusätzlich oder alternativ kann ein Abschnitt oder die gesamte Wand der Probenkammer mit einem Tensid bedeckt sein, wie z. B. Zonyl FSO.
  • Bei einigen Ausführungsformen wird das Sorbensmaterial unter Verwendung einer Flüssigkeit oder einer Aufschlämmung abgelagert, in der das Sorbensmaterial gelöst oder dispergiert ist. Das Lösemittel oder das Dispersionsmittel in der Flüssigkeit oder der Aufschlämmung kann dann durch ein Erhitzen oder ein Verdampfen entfernt werden. Zu geeigneten Sorbensmaterialien gehören beispielsweise Cellulose oder Nylonpulver, die in einem geeigneten Lösemittel oder Dispersionsmittel gelöst oder dispergiert sind, beispielsweise in Wasser. Das spezielle Lösemittel oder Dispersionsmittel sollte auch mit dem Material der Arbeitselektrode 22 kompatibel sein (z. B. sollte das Lösemittel oder Dispersionsmittel die Elektrode nicht auflösen).
  • Eine der wichtigsten Funktionen des Sorbensmaterials besteht darin, das Volumen der Flüssigkeit zu reduzieren, das benötigt wird, um die Probenkammer sowie die entsprechende Messzone des Sensors zu füllen. Das tatsächliche Volumen der Probe innerhalb der Messzone wird teilweise durch die Größe des Hohlraums im Inneren des Sorbensmaterials bestimmt. Typischerweise bestehen geeignete Sorbentien zu ungefähr 5% bis ungefähr 50% aus Hohlraum. Vorzugsweise besteht das Sorbensmaterial zu ungefähr 10% bis ungefähr 25% aus Hohlraum.
  • Die Verdrängung von Flüssigkeit durch das Sorbensmaterial ist vorteilhaft. Durch den Zusatz eines Sorbens wird weniger Probe benötigt, um die Probenkammer 26 zu füllen. Das vermindert das Probenvolumen, das benötigt wird, um eine Messung zu erhalten, und es verkürzt auch die Zeit, die für die Elektrolyse der Probe benötigt wird.
  • Das Sorbensmaterial 34 kann einen Flachstecker 33 einschließen, der aus dem gleichen Material wie das Sorbens hergestellt ist und der sich vom Sensor oder von einer Öffnung im Sensor erstreckt, so dass eine Probe in Kontakt mit dem Flachstecker 33 gebracht werden kann, vom Flachstecker adsorbiert werden kann und über die Dochtwirkung des Sorbensmaterials 34 in die Probenkammer 26 transportiert werden kann. Das stellt ein bevorzugtes Verfahren für das Dirigieren der Probe in die Probenkammer 26 bereit. Beispielsweise kann der Sensor in Kontakt mit einem Bereich eines Tieres (einschließlich des Menschen) gebracht werden, das mit einer Lanzette für die Abnahme von Blut punktiert wurde. Das Blut wird mit dem Flachstecker 33 in Kontakt gebracht und über die Dochtwirkung des Sorbens 34 in die Probenkammer 26 gezogen. Der direkte Transfer der Probe zum Sensor ist dann besonders wichtig, wenn die Probe sehr klein ist, beispielsweise wenn die Lanzette verwendet wird, um einen Teil des Tieres zu punktieren, der nicht gut mit Kapillargefäßen, die nahe der Oberfläche liegen, versorgt ist und nur ein Volumen der Blutprobe von weniger als 1 μL liefert.
  • Es können andere Verfahren als die Dochtwirkung eines Sorbens eingesetzt werden, um die Probe in die Probenkammer oder in die Messzone zu transportieren. Beispiele für derartige Transportverfahren sind die Anwendung von Druck auf eine Probe, um sie in die Probenkammer zu drücken, die Erzeugung eines Vakuums in der Probenkammer über eine Pumpe oder ein anderes Vakuum-erzeugendes Mittel, um die Probe in die Kammer zu ziehen, eine Kapillarwirkung aufgrund der Grenzflächenspannung zwischen der Probe und den Wänden einer dünnen Probenkammer sowie die Dochtwirkung eines Sorbensmaterials.
  • Der Sensor kann auch zusammen mit einem fließenden Probenstrom verwendet werden. Bei dieser Konfiguration wird der Strom der Probe dazu gebracht, durch eine Probenkammer zu fließen. Der Fluss wird periodisch gestoppt, und die Konzentration des Analyten wird mittels eines elektrochemischen Verfahrens, beispielsweise Coulometrie, bestimmt. Nach der Messung wird der Fluss wieder frei gegeben, wodurch die Probe vom Sensor entfernt wird. Alternativ kann die Probe mit sehr geringer Geschwindigkeit durch die Kammer fließen, so dass der gesamte Analyt beim Durchgang elektrolysiert wird, was zu einem Strom führt, der nur von der Konzentration des Analyten und der Flussgeschwindigkeit abhängt.
  • Es können andere Füllstoffmaterialien verwendet werden, um die Messzone zu füllen und das Probenvolumen zu reduzieren. Beispielsweise können Glaskügelchen in der Messzone angeordnet werden, damit sie Platz besetzen. Vorzugsweise sind diese Füllstoffmaterialien hydrophil, so dass die Körperflüssigkeit leicht in die Messzone fließen kann. In einigen Fällen, beispielsweise bei Glaskügelchen mit einer großen Oberfläche, können diese Füllstoffmaterialien auch aufgrund ihrer großen Oberfläche und Hydrophilie die Körperflüssigkeit in die Messzone ziehen.
  • Die gesamte Sensoranordnung wird fest zusammengehalten, um sicher zu stellen, dass die Probe in Kontakt mit den Elektroden bleibt, und dass die Probenkammer und die Messzone das gleiche Volumen beibehalten. Das ist eine wichtige Überlegung für die Analyse einer Probe mittels Coulometrie, bei der die Messung eines definierten Probenvolumens erforderlich ist. Ein Verfahren, wie der Sensor zusammengehalten werden kann, ist in den 1 und 2 dargestellt. Es werden zwei Platten 38 an gegenüber liegenden Enden des Sensors bereit gestellt. Diese Platten bestehen typischerweise aus nicht-leitenden Materialien wie Kunststoff. Die Platten sind so konstruiert, dass sie mit dem Sensor zwischen den beiden Platten zusammengehalten werden können. Zu geeigneten Haltevorrichtungen gehören Klebstoffe, Klammern, Nieten und Bolzen, Schrauben und dergleichen.
  • Alternative Sensorkonstruktionen
  • Die 18A bis 18C zeigen eine alternative Sensorkonstruktion zur Bildung von dünnen Filmsensoren. Der Sensor umfaßt ein erstes Substrat 500, auf dem auf eine Arbeitselektrode 502 ausgebildet wird. Die Arbeitselektrode 502 umfaßt einen Kontaktbereich 503 zur Verbindung mit externer Elektronik. Ein Abstandshalter 504 (18B), wie z. B. eine Kleberschicht oder ein doppelseitiges Band definiert einen Kanal 506, um eine Probenkammer für den Sensor zu erzeugen. Zwei Gegen- (oder Gegen-/Bezugs)-elektroden 510, 512 sind auf einem zweiten Substrat 508 ausgebildet, wie in 18C gezeigt (invertiert mit Bezug auf die 18A und 18B, um die Elektrode andersrum zu zeigen). Diese mehrfache Gegenelektrodenanordnung kann eine Füllanzeigefunktion schaffen, wie unten beschrieben. Jede Gegenelektrode 510, 512 hat einen Kontaktbereich 511, 513 zur Verbindung mit externer Elektronik. Das zweite Substrat 508 ist invertiert und über dem ersten Substrat 500 angeordnet, wobei der Abstandshalter 504 dazwischen liegt, so dass die Arbeitselektrode 502 und die beiden Gegenelektroden 510, 512 sich in dem Bereich des Kanals 506 gegenüberliegen.
  • In einigen Fällen hat die Gegenelektrode 510, die einem Eingang 514 des Kanals 506 am nächsten liegt ein Oberflächengebiet in der Probenkammer, das zumindest zweimal größer als die andere Gegenelektrode 512 ist, und kann zumindest 5- oder 10-mal größer sein. Der nicht-auslaugbare oder diffundierbare Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel kann an entweder dem ersten oder zweiten Substrat 500, 508 in einem Bereich vorgesehen sein, der den Kanal 506 entspricht, wie oben beschrieben.
  • Die Arbeitselektrode und die Gegenelektroden können ausgebildet sein, um den gesamten Kanalbereich abzudecken (außer einem kleinen Raum zwischen den beiden Gegenelektroden). Bei dieser Ausführung sind die Probenkammer und die Messzone effektiv die gleichen und haben das gleiche Volumen. Bei anderen Ausführungen hat die Messzone z. B. 80% oder 90% des Volumens der Probenkammer. Es ist klar, dass ähnliche Sensoren gemacht werden können unter Verwendung einer Gegenelektrode oder drei oder mehr Gegenelektroden. Es ist auch klar, dass auch mehrere Arbeitselektroden auf dem Sensor vorgesehen werden können.
  • Ein Beispiel eines Verfahrens zum Herstellen der Dünnfilmsensoren ist mit Bezug auf die Sensoranordnung beschrieben, die in den 18A bis 18C gezeigt ist, und kann verwendet werden, um eine Vielfalt von anderen Sensoranordnungen herzustellen, einschließlich den vorher beschriebenen. Ein Substrat, wie z. B. ein Kunststoffsubstrat wird vorgesehen. Das Substrat kann ein einzelnes Blatt oder eine Endlosrolle auf einer Bahn sein. Dieses Substrat kann verwendet werden, um einen einzelnen Sensor herzustellen, oder um mehrere Sensoren herzustellen. Die mehreren Sensoren können auf einem Substrat 1000 als Arbeitselektroden 1010 und Gegenelektrode(n) 1020 ausgebildet werden. Bei einigen Ausführungen kann das Substrat eingekerbt und gefaltet werden, um die Arbeitselektroden 1010 und Gegenelektroden 1020 zusammenzubringen, um den Sensor zu bilden. Bei einigen Ausführungen, wie in 31A dargestellt, können die einzelnen Arbeitselektroden 1010 (und in einem separaten Schnitt die Gegenelektrode(n) 1020) nebeneinander auf dem Substrat 1000 ausgebildet werden, um Verschnittmaterial zu reduzieren, wie in 31A dargestellt. Bei anderen Ausführungen können die einzelnen Arbeitselektroden 1010 (und in einem separaten Schnitt die Gegenelektrode(n) 1020) voneinander beabstandet sein, wie in 31B dargestellt. Der Rest des Verfahrens für die Herstellung mehrerer Sensoren wird beschrieben, aber kann ohne weiteres modifiziert werden, um einzelne Sensoren auszubilden.
  • Kohlenstoff oder anderes Elektrodenmaterial (z. B. Metall, wie Gold oder Platin) wird auf dem Substrat ausgebildet, um eine Arbeitselektrode für jeden Sensor zu schaffen. Der Kohlenstoff oder anderes Elektrodenmaterial kann durch eine Vielfalt von Verfahren abgelagert werden, einschließlich Drucken einer Kohlenstoff- oder Metalltinte, Dampfabscheidung und anderen Verfahren.
  • Optional kann ein nicht-leitfähiges Material, wie z. B. eine nichtleitfähige Tinte, neben der Arbeitselektrode ausgebildet werden, um eine ebene Oberfläche entlang des Bewegungswegs der Probenflüssigkeit zu schaffen. Das nicht-leitfähige Material ist geeignet, um eine glatte Oberfläche zu erzeugen, um das Befüllen durch die Kapillarwirkung zu erleichtern, und/oder um die Wahrscheinlichkeit zu reduzieren, dass Luftblasen neben der Arbeitselektrode eingefangen werden. Dieses nicht leitfähige Material kann farbig oder farblos sein, und kann auf dem Substrat durch Drucken oder andere Techniken ausgebildet werden. Das nichtleitfähige Material kann vor oder nach der Ausbildung der Arbeitselektrode abgelagert werden.
  • Die Gegenelektrode oder Gegenelektroden werden auf dem Substrat ausgebildet. Die Gegenelektrode(n) werden ausgebildet, indem Kohlenstoff oder anderes Elektrodenmaterial auf das Substrat abgelagert werden. Bei einer Ausführung ist das Material der Gegenelektrode(n) eine Ag/AgCl-Tinte. Das Material der Gegenelektrode(n) kann durch eine Vielfalt von Verfahren einschließlich Drucken oder Dampfabscheidung abgelagert werden. Bei einigen Ausführungen werden die Gegenelektroden ausgebildet unter Verwendung verschiedener Materialien und/oder eine Elektrode wird eine Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode und die andere Elektrode wird eine Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektrode. Bei einer Ausführung werden die Arbeitselektroden auf einer ersten Hälfte eines Polymerblatts oder einer Polymerbahn ausgebildet, und die Gegenelektroden werden auf einer zweiten Hälfte des Polymerblatts oder der Polymerbahn derart ausgebildet, dass das Blatt oder die Bahn gefaltet werden können, um die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode in einer gegenüberliegenden Anordnung übereinanderzulegen.
  • Ein zweites nicht-leitfähiges Material kann neben und/oder zwischen der (den) Gegenelektrode(n) aufgetragen werden, um eine ebene Oberfläche des Bewegungswegs entlang der Probenflüssigkeit zu schaffen. Das kann insbesondere in dem Bereich zwischen den Gegenelektroden wünschenswert sein, die Teil der Probenkammer sein werden, um die Oberfläche der Probenkammer einzuebnen. Das nicht-leitfähige Material ist geeignet, um eine glatte Oberfläche zu erzeugen, damit das Einfüllen durch Kapillarwirkung erleichtert wird, und/oder um die Wahrscheinlichkeit zu reduzieren, dass Luftblasen zwischen oder neben der (den) Gegenelektrode(n) gefangen werden. Das nicht-leitfähige Material kann farbig oder farblos sein, und kann durch Drucken oder andere Techniken darauf ausgebildet werden. Das nicht-leitfähige Material kann vor oder nach der Bildung der Gegenelektrode(n) abgelagert werden.
  • Ein Klebstoffabstandshalter ist über zumindest einem von dem Substrat/der Arbeitselektrode und dem Substrat/der (den) Gegenelektrode(n) ausgebildet. Der Klebstoffabstandshalter kann eine einzelne Klebstoffschicht oder ein doppelseitiges Klebeband sein (z. B. ein Polymerträgerfilm mit Klebstoff, der auf gegenüberliegenden Oberflächen angeordnet ist). Um den Kanal zu bilden, kann der Abstandshalter, der optional mit einem oder mehreren Lösezwischenlagen versehen ist, geschnitten werden (z. B. druckgeschnitten), um den Abschnitt des Klebstoffs zu entfernen, der dem Kanal entspricht, vor dem Anordnen des Abstandshalter auf dem Substrat. Alternativ kann der Klebstoff gedruckt oder anderweitig auf dem Substrat gemäß einem Muster angeordnet werden, das den Kanalbereich definiert. Die Dicke des Abstandshalters bestimmt typischerweise den Abstand zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode. Wenn die Gleichförmigkeit dieses Abstands unter Sensoren notwendig ist (z. B. für coulometrische Messungen), ist die Gleichförmigkeit in der Dicke des Abstandshalters wichtig. Vorzugsweise variiert die Dicke nicht mehr als ±5% über den einzelnen Sensor und/oder unter einzelnen Sensoren in einer Charge.
  • Der nicht-auslaugbare oder diffundierbare Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel werden auf dem Substrat in zumindest dem Bereich der Probenkammer angeordnet. Wenn eine dieser Komponenten oder beide nicht auslaugbar sind, müssen diese Komponente oder diese Komponenten an der Arbeitselektrode angeordnet werden. Wenn eine dieser Komponenten oder beide diffundierbar sind, können die Komponente oder die Komponenten an einer beliebigen Oberfläche des Substrats in dem Kanalbereich angeordnet werden. Der Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel können unabhängig voneinander oder zusammen auf dem Substrat vor oder nach der Anordnung des Abstandshalters angeordnet werden. Der Redoxmediator und/oder die zweiten Elektronenübertragungsmittel können auf eine Vielfalt von Verfahren angeordnet werden, einschließlich zum Beispiel Musterdrucken, Tintenstrahldrucken, Sprühen, Mahlen, Abstreifen entlang einer Reihe oder Zeile ausgerichteter und/oder benachbarter Elektroden und dergleichen. Weitere Komponenten können getrennt oder mit dem Redoxmediator und/oder dem zweiten Elektronenübertragungsmittel aufgetragen werden, einschließlich Tensiden, Polymeren, Polymerfilmen, Konservierungsmittel, Binder, Puffer und Vernetzer.
  • Nach dem Anordnen des Abstandshalters, des Redoxmediators und der zweiten Elektronenübertragungsmittel kann das Substrat gefaltet werden, um den Sensor zu bilden. Die Flächen des Substrats werden durch den Klebstoff des Abstandshalters verbunden. Nachdem die Flächen zusammengebracht wurden, kann der Sensor unter Verwendung einer Vielfalt von Verfahren geschnitten werden, einschließlich zum Beispiel Druckschneiden, Schlitzen oder anderweitiges Wegschneiden des Überschußsubstratmaterials und Trennen der einzelnen Sensoren. Bei einigen Ausführungen kann zum Beispiel eine Kombination der Verfahren verwendet werden. Zum Beispiel können einige Merkmale druckgeschnitten werden, während der Rest des Sensors durch Schlitzen geschnitten wird. Als eine weitere Alternative können die Sensorkomponenten (z. B. die in 18A und 18C gezeigten Komponenten) zuerst aus dem Substrat ausgeschnitten werden, und dann zusammengebracht werden, um den Sensor durch Klebeverbinden der beiden Komponenten unter Verwendung des Abstandshalterklebstoff zu bilden.
  • Die Ausführung eines in den 18A bis 18C dargestellten Sensors ist ein Beispiel eines Spitzenfüllsensors. Eine alternative Sensorkonstruktion ist in den 19A bis 19C dargestellt. Dieses ist ein Seitenfüllsensor. 19A zeigt ein erstes Substrat 520 mit einer Arbeitselektrode 522. 19B zeigt einen Abstandshalter 524, der einen Kanal 526 definiert. 19C (invertiert bezüglich der 19A und 19B, um die Elektroden darzustellen) zeigt ein zweites Substrat 528 mit drei Gegen- (oder Gegen-/Bezugs) -elektroden 530, 532, 534.
  • Dieser Sensor kann wie oben beschrieben hergestellt werden. Die symmetrische Anordnung der Gegenelektroden erlauben es, den Sensor von entweder der linken oder der rechten Seite zur Bequemlichkeit von links- oder rechtshändigen Personen zu befüllen. Es ist jedoch klar, dass ähnliche Sensoranordnungen unter Verwendung von einer, zwei oder vier oder mehr Gegenelektrode(n) und/oder zwei oder mehr Arbeitselektroden ausgebildet werden können. Die verjüngten Bereiche 536, 538 können zum Beispiel durch Druckschneiden ausgebildet werden, und können zumindest in einigen Fällen genau gesteuert werden, um eine reproduzierbare Kanallänge zu schaffen. Als eine alternative Anordnung können die Seiten des Sensors gerade sein, um es dem Sensor zu ermöglichen, aus dem Rest des Substrats und/oder aus anderen Sensoren ausgeschnitten zu werden, indem das Substrat in parallele Richtungen unter Verwendung zum Beispiel eines Baumschneidesystems zu schlitzen. Wie in den 19A, 19B und 19C dargestellt, können die Ränder des Sensors Ränder der Probenkammer und/oder der Messzone definieren. Durch genaues Regeln des Abstands zwischen Schnitten, kann die Variabilität in dem Probenkammervolumen oft reduziert werden. In einigen Fällen werden diese Schnitte vorzugsweise parallel zueinander sein, weil parallele Schnitte das einfachste sein kann, um eine Reproduzierbarkeit herzustellen.
  • Die 20A, 20B und 20C zeigen ein weiteres Beispiel einer von der Seite zu befüllenden Sensoranordnung. 20A zeigt ein erstes Substrat 540 mit einer Arbeitselektrode 542. 20B zeigt einen Abstandshalter 544, der einen Kanal 546 definiert. 20C (invertiert bezüglich der 20A und 20B) zeigt ein zweites Substrat 548 mit drei Gegen- (oder Gegen-/Bezugs) -elektroden 550, 552, 554.
  • Die 21A, 21B und 21C zeigen ein weiteres Beispiel einer von der Spitze zu befüllenden Sensoranordnung. 21A zeigt ein erstes Substrat 560 mit einer Arbeitselektrode 562. 21B zeigt einen Abstandshalter 564, der einen Kanal 566 definiert. 21C (invertiert bezüglich der 21A und 21B) zeigt ein zweites Dünnfilmsubstrat 568 mit zwei Gegen- (oder Gegen-/Bezugs) -elektroden 570, 572. Ein Belüftungsloch 574 (angezeigt als ein schattierter Bereich in 21C) ist durch das zweite Substrat vorgesehen. Bei der dargestellten Ausführung ist dieses Belüftungsloch 574 nur durch das Substrat 568 ausgebildet, das die Gegenelektrode(n) trägt, und optional dem Abstandshalter 564. Bei dieser Ausführung kann das Belüftungsloch z. B. durch Druckschneiden eines Abschnitts des Substrat ausgebildet werden. Dieses Druckschneiden kann einen Abschnitt von zumindest einer Gegenelektrode entfernen, aber eine hinreichende Menge der Gegenelektrode sollte zum Kontakt mit der Probe in dem Kanal und für den elektrischen Anschluss an einen Kontakt an dem anderen Ende des Sensors verbleiben. Bei einer weiteren Ausführung kann das Belüftungsloch 579 durch alle Schichten gemacht werden, oder durch das erste Substrat und nicht durch das zweite Substrat.
  • Eine weitere Ausführung ist in den 22A, 22B und 22C mit einer anderen Form gezeigt. Dieser Sensor umfaßt ein erstes Substrat 579 mit zumindest einer Arbeitselektrode 580, wie in 22A gezeigt. Der Sensor umfaßt auch einen Abstandshalter 581 mit einem Kanal 582, der in dem Abstandshalter 581 ausgebildet ist, wie in 22B gezeigt. Der Sensor umfaßt des weiteren ein zweites Substrat 583 mit zwei Gegenelektroden 584, 585, wie in 22C gezeigt (invertiert bezüglich der 22A und 22B). Eine Belüftungsöffnung 586 ist typischerweise durch alle Schichten geschnitten und erstreckt sich von einer Seite des Sensors. Bei einigen Ausführungen werden die Belüftungsöffnung und der Vorderabschnitt 587 des Sensors gleichzeitig mit einem reproduzierbaren Abstand zwischen der Belüftungsöffnung und dem Vorderabschnitt 587 des Sensors geschnitten, um eine reproduzierbare Länge für den Kanal 582 und die Arbeitselektrode 580 zu schaffen. Die 22A, 22B und 22C zeigen auch ein weiteres Merkmal, das mit einer beliebigen Sensoranordnung verwendet werden kann. Eine Einprägung 588 kann an der Befüllöffnung des Kanals 582 ausgebildet werden, um das Einsaugen von Flüssigkeit in den Sensor zu erleichtern. Bei dieser Konfiguration wird die Flüssigkeit nicht mit einer flachen Seite versehen, sondern eher eine eingeprägte Fläche, die beim Befüllen des Kanals (d. h. der Probenkammer) mit der Docht- oder Kapillarwirkung helfen kann. Diese Konfiguration kann auch die Wahrscheinlichkeit reduzieren, dass der Benutzer des Sensors den Kanal während des Sammelns der Probe blockieren wird. Ein flachseitiger Sensor kann blockiert werden, indem die Spitze des Sensors mit dem Rand gegen die Haut gepreßt wird.
  • 23A, 23B und 23C zeigen ein weiteres Beispiel einer von der Seite zu befüllenden Sensoranordnung. 23A zeigt ein erstes Substrat 640 mit einer Arbeitselektrode 642. 23B zeigt einen Abstandshalter 644, der einen Kanal 646 definiert. 23C (invertiert bezüglich der 23A und 23B) zeigt ein zweites Substrat 648 mit drei Gegen-(oder Gegen-/Bezugs)-elektroden 650, 652, 654. Dieser Sensor kann ausgebildet werden, indem gerade Schnitte der Substrate gemacht werden. Die Sensoren können benachbart zueinander gemacht werden, wie in 31A gezeigt, was weniger Abfallmaterial erzeugen kann. Die Länge des Kanals 646 ist typischerweise durch die zwei parallelen Schnitte entlang der Seiten 656, 658 der Sensoren definiert. Ein anderer optionaler Verarbeitungsvorteil, insbesondere wenn die Sensoren benachbart zueinander ausgebildet werden, besteht darin, dass der Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel in dem Kanal angeordnet werden können, indem ein ununterbrochener Strom dieser Komponenten entlang einer Reihe oder Zeile benachbarter Sensoren ausgebildet wird. Das kann zu einer besseren Effizienz und weniger Abfall von dem Redoxmediator und/oder dem zweiten Elektronenübertragungsmittel führen, im Vergleich zu anderen Techniken, wie zum Beispiel einzelnes Anordnen dieser Komponenten in den einzelnen Kanälen.
  • Die 24A, 24B und 24C zeigen eine weitere Sensorkonfiguration. Dieser Sensor umfaßt ein erstes Substrat 600 mit zumindest einer Arbeitselektrode 602, wie in 24A gezeigt. Der Sensor umfaßt auch einen Abstandshalter 604 mit einem Kanal 606, der in dem Abstandshalter 604 ausgebildet ist, wie in 24B gezeigt. Der Sensor umfaßt ferner ein zweites Substrat 608 mit zwei Gegenelektroden 610, 612, wie in 24C gezeigt (invertiert bezüglich der 24A und 24B). Der Sensor kann auch zum Beispiel eine Anzeige umfassen, wie einen Schlitz 614 oder einen Fortsatz 616 aus dem Körper des Sensors, der dem Benutzer anzeigt, welche Seite benachbart zu der Probe angeordnet werden sollte. Das kann insbesondere wichtig sein, wenn der Sensor nur richtig ausgelesen wird, wenn die Probe von einer bestimmten Seite eintritt.
  • 24B zeigt auch ein weiteres optionales Merkmal, das bei jeder der Sensorkonfiguration verwendet werden kann. Bei dieser Darstellung ist die Probenkammer 606 nicht unter Verwendung von geraden Linien ausgebildet, sondern es gibt einen erweiterten Bereich 618 in der Probenkammer. Das erlaubt größere Probenkammern ohne das Ausbilden größerer Öffnungen. Dieser erweiterte Bereich kann in einer beliebigen Form einschließlich kreisförmigen, quadratischen, rechteckigen und anderen regulären und irregulären Formen ausgebildet sein.
  • 25 zeigt ein Beispiel eines zusammengesetzten Sensors, das eine weitere alternative Sensoranordnung für einen von der Seite zu befüllenden Sensor 620 darstellt. Dieser Sensor umfaßt Fortsätze 622 von dem Sensorkörper 624, um einem Benutzer anzuzeigen, wo die Öffnungen der Probenkammer 626 vorgesehen sind.
  • Ein optionales Merkmal ist in 32 dargestellt, die eine Seitenansicht des Sensors von der Innenseite des Messgeräts zeigt. 32 zeigt ein erstes Substrat 1120 und ein zweites Substrat 1130, die sich in das Messgerät von dem Rest des Sensors 1100 erstrecken (d. h. Abschnitt 1140 ist bezüglich der Substrat 1120 und 1130 in 32 zurückgesetzt). Beispiele dieser Konfiguration sind in den 18A bis 18C und 24A bis 24C dargestellt. Typischerweise ist der Sensor 1100 an ein Messgerät 1110 angekoppelt, das Kontaktflächen (nicht gezeigt) umfaßt, die die Kontaktbereiche (z. B. die Bereiche 503, 511 und 513 in den 18A und 18C) der Elektroden des Sensors 1100 kontaktieren. Das Ende des Sensors 1100, das die Kontaktbereiche enthält, kann in das Messgerät 1110 geschoben werden. Es ist typischerweise wichtig, dass die Kontaktflächen des Messgeräts 1110 Kontakt mit den richtigen Kontaktbereichen des Sensors machen, so dass die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode(n) richtig an das Messgerät angeschlossen sind. In einigen Fällen ist der Sensor derart konfiguriert, dass der Kontaktbereich für die Arbeitselektrode auf dem ersten Substrat 1120 eine andere Breite w1 als die Breite w2 für den Kontaktbereich des zweiten Substrats 1130 hat, der die Gegenelektrode(n) trägt. Beispiele von Elektrodenkonfigurationen mit dieser Struktur sind in 18A bis 18C und 24A bis 24C angegeben. Um dieses richtige Einsetzen des Sensor 1100 in das Messgerät 1110 zu gewährleisten, kann das Messgerät 1110 ein erhabenes Gebiet 1140 umfassen, das das Einsetzen des Sensors in einer nicht richtigen Ausrichtung verhindert oder behindert. Zum Beispiel kann die Breite w2 des Kontaktbereiches des zweiten Substrats 1130 breiter als die Breite w1 des Kontaktbereichs des ersten Substrats 1120 sein, wie in 32 dargestellt. In diesem Fall ist das erhabene Gebiet 1140 angeordnet, damit der Sensor 1100 in das Messgerät derart geschoben werden kann, dass das erste Substrat 1120 neben der Oberfläche 1150 liegt, von der der erhabene Bereich 1140 vorsteht, aber verhindern oder behindern würde, dass das zweite Substrat 1130 neben der Oberfläche 1150 sein würde, von der das erhabene Gebiet 1140 vorsteht. Andere Objekte als ein erhabenes Gebiet können auch verwendet werden, um den Benutzer bei dem richtigen Einführen des Sensor für das Messgerät zu leiten.
  • Integrierte Vorrichtung zur Probenahme und Bestimmung des Analyten
  • Viele Ansätze sind im Stand der Technik bekannt, um eine kleine Probe aus einem Körper zu einem Sensor zu entnehmen und/oder zu transportieren. Diese umfassen zum Beispiele die US-Patente Nr. 5,746,217; 5,820,570; 5,857,983 und 5,879,311. Jedes dieser Verfahren zur Probennahme und/oder Transportieren der Probe kann mit dem Sensor der vorliegenden Erfinder eingesetzt werden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließt eine Vorrichtung 52 zur Messung des Analyten gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung einen Sensor 20 ein, wie er weiter oben beschrieben wurde, in Kombination mit einer Vorrichtung 50 für die Probenahme, um so eine integrierte Vorrichtung für die Probenahme und Messung bereit zu stellen. Die Vorrichtung 50 zur Probenahme, die in der 6 dargestellt ist, schließt beispielsweise ein Bauteil 54 für das Punktieren der Haut ein, beispielsweise eine Lanzette, die an einem elastischen, biegsamen Streifen 56 (oder einer ähnlichen Vorrichtung, wie einer Feder) angebracht ist, der angestoßen werden kann, um die Lanzette in die Haut des Patienten zu stechen und einen Blutfluss zu verursachen.
  • Der elastische Streifen 56 wird dann freigegeben, und das Bauteil 54 zum Anstechen der Haut zieht sich zurück. Das Blut, das aus dem durch das Element 59 angestochenen Bereich der Haut fließt, kann dann beispielsweise über die Dochtwirkung des Sorbensmaterials 34 für die Analyse des Analyten in den Sensor 20 transportiert werden. Die Vorrichtung 52 zur Messung des Analyten kann dann in ein Lesegerät gegeben werden, das nicht gezeigt ist, und das ein Coulometer oder eine andere Ausrüstung zur elektrochemischen Analyse mit den Elektrodensteckern 23, 25 verbindet, um die Konzentration des Analyten durch elektroanalytische Verfahren zu bestimmen. Vorzugsweise ist die Analytenmessvorrichtung in dem Leser aufgenommen, wenn er an das Coulometer oder weitere elektrochemische Analyseausrüstung angeschlossen ist.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung umfaßt die integrierte Vorrichtung zur Probennahme und Bestimmung des Analyten ein Lanzetteninstrument, das eine Lanzette und einen Messstreifen enthält. Das Lanzetteninstrument erfordert vorzugsweise ein aktives Spannen. Wenn der Benutzer die Vorrichtung vor der Verwendung spannen muss, ist das Risiko einer unabsichtlichen Auslösung der Lanzette minimiert.
  • Vorzugsweise wird das Lanzetteninstrument automatisch ausgelöst, wenn das Lanzetteninstrument fest gegen die Haut mit einer angemessenen Druckmenge gepreßt wird. Wie es bereits im Stand der Technik bekannt ist, wird eine große Probe an Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut oder Lymphflüssigkeit ausgedrückt, wenn Druck um ein Gebiet ausgeübt wird, wo ein Loch in der Haut erzeugt wurde. Siehe zum Beispiel die oben erwähnten US-Patente für Integ und Amira ebenso wie die Spitzenkonstruktion der Lanzetteninstrumente, die von Becton Dickenson verkauft werden. Alle diese Lanzettenvorrichtungen haben einen vorspringenden Ring, der das angestochene Gebiet umgibt, um Druck zu erzeugen, der die Probe aus der Wunde treibt. Jedoch erfordern alle diese Vorrichtungen, dass der Benutzer einen angemessenen Druck auf das Wundengebiet ausübt, um die Probe herauszudrücken, und alle Lanzetteninstrumente werden durch einen Knopfdruck von dem Benutzer ausgelöst. Die Konstruktion eines geeigneten Druckauslösers ist einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt.
  • Vorzugsweise wird das Lanzetteninstrument es dem Benutzer auch erlauben, die Eindringtiefe der Lanzette in die Haut einzustellen. Derartige Vorrichtungen sind bereits kommerziell von Firmen erhältlich, wie z. B. Böhringer Mannheim und Palco. Dieses Merkmal erlaubt es Benutzern, die Lanzettenvorrichtung für Unterschiede bei der Hautdicke, Hauthärte und Schmerzempfindlichkeit über verschiedene Gegenden an den Körper und über verschiedene Benutzer einzustellen.
  • Bei einer bevorzugteren Ausführung sind das Lanzetteninstrument und der Testausleser in einer einzigen Vorrichtung integriert. Um die Vorrichtung zu betreiben, muß der Benutzer nur eine Einwegkartusche in die integrierte Vorrichtung einsetzen, die einen Messstreifen und eine Lanzetteninstrument enthält, das lanzierende Instrument spannen, es gegen die Haut drücken, um es zu aktivieren, und das Ergebnis der Messung ablesen. Ein derartiges integriertes Lanzetten- und Testausleseinstrument vereinfacht das Testverfahren für den Benutzer und minimiert die Handhabung von Körperflüssigkeiten.
  • 26 zeigt ein weiteres Beispiel einer integrierten Probennahme- und Sensorvorrichtung 700. Die integrierte Probennahme- und Sensorvorrichtung umfaßt ein Gehäuse 702, ein Hautpunktierglied (z. B. eine Lanzette) 704, eine Punktier-/Sammelöffnung 706, einen optional entfernbaren Sensor 708, eine Sensorführung 710 und einen Zurückziehmechanismus 714 für das Hautpunktierglied. Diese Vorrichtung 700 kann für eine Wiederverwendung (z. B., indem das Hautpunktierglied 704 und der Sensor 708 entfernbar gemacht werden) oder für eine einzige Verwendung aufgelegt werden.
  • Das Gehäuse 702 kann aus einer Vielfalt von Materialien, einschließlich Metall und Kunststoff ausgebildet werden. Das Gehäuse 702 kann ein Scharnier 716 oder eine andere Konfiguration enthalten (z. B. Klebstoff oder Verbindungsteile), um Abschnitte des Gehäuses zusammenzuhalten.
  • Die Punktier-/Sammelöffnung 706 ist in dem Gehäuse 702 vorgesehen, um es dem Hautpunktierglied 704 zu erlauben, sich durch die Öffnung 706 zu erstrecken und die Haut eines Benutzers zu punktieren, um dadurch eine Strömung von Blut (oder einer anderen Körperflüssigkeit) zu bewirken. Der Sensor 708 erstreckt sich auch zu dem Rand oder über die Öffnung 706, um das Blut (oder eine andere Körperflüssigkeit) durch eine Öffnung (nicht gezeigt) in der Spitze des Sensors zu sammeln. Das kann es dem Benutzer erlauben, die Haut zu punktieren und die Flüssigkeitsprobe ohne die Vorrichtung 700 zu bewegen zu sammeln. Alternativ können getrennte Öffnungen für das Hautpunktierglied 704 und den Sensor 708 vorgesehen werden. Die Sensorführung kann in dem Gehäuse 702 ausgebildet oder zu dem Gehäuse hinzugefügt werden, um den Sensor 708 an seinen Platz zu führen, wenn der Sensor in und durch das Gehäuse eingesetzt wird und/oder um den Sensor in dem Gehäuse und während der Probenahme zu halten.
  • Das Hauptpunktierglied 704 kann ein Betätigungsglied (nicht gezeigt) umfassen, der einen Mechanismus enthält, der das Spannen und Freigeben des Hautpunktierglieds 704 ermöglicht, oder das Hautpunktierglied kann extern betätigt werden. Zum Beispiel kann der Sensorleser (nicht gezeigt) oder eine andere Vorrichtung an die Probennahme und Sensorvorrichtung gekoppelt sein, wobei der Sensorleser oder die weitere Vorrichtung einen Mechanismus enthält, der das Hautpunktierglied 704 spannt und/oder freigibt.
  • Der Zurückziehmechanismus 714 der Vorrichtung 700 kann zum Beispiel eine Feder oder ein elastischer Metallstreifen sein, der das Hautpunktierglied 704 zurück in das Gehäuse zieht, nachdem die Haut des Benutzers punktiert wurde. Das kann die unbehinderte Probennahme ermöglichen und/oder ein weiteres Punktieren der Haut des Benutzers oder anderer verhindern, um die Verunreinigung oder Infektion zu verhindern, die durch die Übertragung von Körperflüssigkeiten oder anderer schädlicher Mittel verursacht wird. Alternativ kann das Zurückziehen des Hautpunktierglieds erreicht werden, indem eine externe Vorrichtung oder ein externer Apparat verwendet wird.
  • Ein Betriebsbeispiel umfaßt das Spannen des Hautpunktierglieds 704 und dann das Freigeben des Hautpunktierglieds 704, so dass es sich aus dem Gehäuse 702 durch die Punktier-/Sammelöffnung 706 erstreckt und die Haut des Benutzers punktiert. Das Hautpunktierglied 704 schiebt optional den Sensor aus dem Weg, während es sich aus dem Gehäuse erstreckt. Das Hautpunktierelement 704 wird in das Gehäuse 702 unter Verwendung des Zurückziehmechanismus 714 zurückgezogen. Beim Zurückziehen des Hautpunktierelements sammelt der Sensor eine Probenflüssigkeit aus der punktierten Haut durch eine Öffnung in dem Sensor 708.
  • Wenn ein Sensorleser verwendet wird, kann der Sensorleser auch ausgelegt sein, um mit einem Kontaktende des Sensors gekoppelt zu sein. Der Sensorleser kann einen Potentiostaten oder eine andere Komponente umfassen, um ein Potential und/oder einen Strom für die Elektroden des Sensors bereitzustellen. Der Sensorleser kann auch einen Prozessor umfassen (z. B. einen Mikroprozessor oder Hardware), um die Konzentration des Analyten aus den Sensorsignalen zu bestimmen. Der Sensorleser kann eine Anzeige oder einen Anschluss umfassen, um eine Anzeige an den Sensor anzuschließen. Die Anzeige kann die Sensorsignale und/oder Ergebnisse anzeigen, die aus den Sensorsignalen bestimmt wurden, einschließlich zum Beispiel der Konzentration des Analyten, der Änderungsgeschwindigkeit der Konzentrationen des Analyten und/oder das Überschreiten eines Schwellwerts der Konzentration des Analyten (die z. B. Unter- oder Überzuckerung anzeigt). Der Sensorleser kann in Verbindung mit der integrierten Probennahme und Sensorvorrichtung verwendet werden, oder der Sensorleser kann mit dem Sensor alleine verwendet werden, wobei die Kontakte des Sensors eine Verbindung mit Kontakten in dem Sensorleser herstellen.
  • Betrieb des Sensors
  • Ein elektrochemischer Sensor der Erfindung kann mit oder ohne Anlegen eines Potentials betrieben werden. Bei einer Ausführung tritt die elektrochemische Reaktion spontan auf, und ein Potential muß nicht zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode angelegt werden.
  • Bei einer weiteren Ausführung wird ein Potential zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode angelegt. Dennoch muß das Potential nicht konstant bleiben. Die Größe des erforderlichen Potentials hängt von dem Redoxmediator ab. Das Potential, bei dem sich die Elektrode selbst im Gleichgewicht hält, oder wo sie im Gleichgewicht gehalten wird, indem eine externe Vorspannung angelegt wird, und bei der der Analyt elektrolysiert wird, ist typischerweise derart, dass die elektrochemische Reaktion vollständig oder nahezu vollständig abgelaufen gelassen wird, aber es ist vorzugsweise nicht oxidierend genug, um eine nennenswerte elektrochemische Reaktion störender Agenzien, beispielsweise von Urat, Ascorbat und Acetaminophen zu induzieren, die das gemessene Signal beeinflussen können. Für nicht-auslaugbare Redoxmediatoren liegt das Potential typischerweise zwischen ungefähr –350 mV und ungefähr +400 mV gegenüber der Standard-Calomel-Elektrode (SCE). Vorzugsweise ist das Potential des Redoxmediators negativer als +100 mV, bevorzugter ist das Potential negativer als 0 mV und am bevorzugtesten ist das Potential ungefähr –150 mV gegenüber SCE.
  • Wenn ein externes Potential angelegt wird, kann es, entweder bevor oder nachdem die Probe in der Probenkammer angeordnet wurde, angelegt werden. Wenn die Messzone nur einen Abschnitt der Probenkammer umfaßt, dann wird das Potential vorzugsweise angelegt, nachdem die Probe in der Probenkammer zur Ruhe gekommen ist, um eine Elektrolyse der Probe zu verhindern, die durch die Messzone tritt, wenn die Probenkammer gefüllt wird. Alternativ, in dem Fall, wo die Messzone das Meiste der oder die gesamte Probenkammer umfaßt, kann das Potential optional vor oder während des Befüllens der Probenkammer angelegt werden, ohne die Genauigkeit der Untersuchung zu beeinflussen. Wenn das Potential angelegt wird und sich die Probe in der Messzone befindet, dann fließt ein elektrischer Strom zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode. Der Strom ist zumindest zum Teil ein Ergebnis der Elektrolyse des Analyten in der Probe. Diese elektrochemische Reaktion erfolgt über den Redoxmediator und das optionale zweite Elektronenübertragungsmittel. Für viele Biomoleküle B wird der Prozess durch die folgende Reaktionsgleichung beschrieben:
    Figure 00580001
    nA(red) → nA(ox) + ne (2)
  • Die biochemische Substanz B wird durch die Redoxmediatorspezies A in Gegenwart eines geeigneten Enzyms zu C oxidiert. Dann wird der Redoxmediator A an der Elektrode oxidiert. Die Elektronen werden durch die Elektrode gesammelt, und der resultierende Strom wird gemessen. Der gemessene Strom kann auch einen Hintergrundstrom umfassen, der zu einer gemessenen Hintergrundladung führt, aufgrund zumindest zum Teil des Hin- und Herbewegens eines diffundierbaren Redoxmediators zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode. Dieser Hintergrundstrom kann minimiert oder wie unten beschrieben berücksichtigt werden.
  • Es basiert, um ein Beispiel zu nennen, ein Sensor der vorliegenden Erfindung auf der Reaktion eines Glucose-Moleküls mit zwei [Os(dmo-phen)2(NMI)Cl]2+-Kationen, wobei dmo-phen 4,8-Dimethoxyphenanthrolin ist und NMI N-Methyl-imidazol ist, in der Gegenwart von Glucoseoxidase, um zwei [Os(dmo-phen)2(NMI)Cl]+-Kationen, zwei Protonen und ein Oxidationsprodukt von Glucose, zum Beispiel Gluconolacton oder ein anderes Keton, zu erzeugen. Die Menge der vorhandenen Glucose wird durch die Elektrooxidation der [Os(dmo-phen)2(NMI)Cl]+-Kationen zu [Os(dmo-phen)2(NMI)Cl]2+-Kationen und die Messung der gesamten übergetretenen Ladung bestimmt.
  • Fachleuten auf diesem Gebiet wird klar sein, dass es viele verschiedene Reaktionsmechanismen gibt, die zum gleichen Ergebnis führen, nämlich die Elektrolyse eines Analyten über einen Reaktionsweg, der einen Redoxmediator enthält. Die Gleichungen (1) und (2) sind ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine derartige Reaktion.
  • Coulometrie
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Coulometrie eingesetzt, um die Konzentration des Analyten zu bestimmen. Diese Messtechnik setzt Strommessungen ein, die in gewissen Abständen während des Verlaufes des Tests erhalten werden, um die Konzentration des Analyten zu bestimmen. Diese Strommessungen werden über die Zeit integriert, um die Ladungsmenge Q zu erhalten, die auf die Elektrode übergegangen oder aus ihr ausgetreten ist. Q wird dann dazu verwendet, die Konzentration (CA) des Analyten mittels der folgenden Gleichung zu berechnen (wenn der Redox-Mediator nicht-auslaugbar ist): CA = Q/nFV (3a)wobei n die Zahl der Elektronen-Äquivalente ist, die für die Elektrolyse des Analyten benötigt werden, F die Faraday-Konstante (ungefähr 96500 Coulomb pro Äquivalent) ist, und V das Volumen der Probe in der Messzone ist. Wenn ein diffundierbarer Mediator verwendet wird, kann die Konzentration des Analyten aus der folgenden Gleichung erhalten werden: CA = (Qtot – Qback)/nFV (3b)wobei Qtot die Gesamtladung ist, die während der Messung übertragen wurde, und Qback die Menge der übertragenen Ladung ist, die nicht aufgrund des Analyten erfolgte, z. B. Ladung, die durch das Hin- und Herbewegen des diffundierbaren Mediators zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode übertragen wurde. Bei zumindest einigen Fällen ist der Sensor derart aufgebaut, dass die Hintergrundladung höchstens 5-mal die Größe der Ladung ist, die durch Elektrolyse einer Analytenmenge erzeugt wird. Vorzugsweise ist das Hintergrundsignal höchstens 200%, 100%, 50%, 25%, 10% oder 5% der Ladung, die durch Elektrolyse des Analyten erzeugt wird.
  • Ein Beispiel eines Verfahrens zum Bestimmen des Verhältnisses von dem Hintergrundsignal zu dem Signal, das durch Elektrolyse des Analyten erzeugt wird, wird wie folgt für die gegenüberliegenden Elektrodenpaare beschrieben. Wenn das Hin- und Herbewegen des Redoxmediators nicht durch das anliegende Potential unterbunden wird, kann die Ladung, die aus dem Hin- und Herbewegen des Redoxmediators folgt, durch die folgende Gleichung dargestellt werden: Qback – (AFDMCM/d)(tnM)wobei A die Fläche der Arbeitselektrode ist; F die Faraday-Konstante (96500 Coulombs/Äquivalent) ist; DM der effektive Diffusionskoeffizient des Redoxmediators ist; CM die Konzentration des Redoxmediators in der Messzone ist; d der Abstand ist, durch den die gegenüberliegenden Elektroden getrennt sind; t die Zeitdauer für die Messung ist; und nM die Anzahl von Elektronen ist, die auf den Redoxmediator übertragen wurden oder ihm verlorengingen.
  • Zusätzlich kann die Ladung des Analyten, z. B. Glucose, wenn der Analyt bis ungefähr 90% Abschluss der Messdauer elektrooxidiert wird, durch die folgende Gleichung dargestellt werden. QG = Ad(0,90)CGnGFwobei A die Fläche der Arbeitselektrode ist; d der Abstand ist, der die gegenüberliegenden Elektroden trennt; CG die Konzentration von Glucose ist; n die Anzahl von Elektronen ist, die benötigt werden, um den Analyten zu elektrolysieren (z. B. 2 Elektronen pro Molekül Glucose); und F die Faraday-Konstante ist. Wenn CG 5 mM (oder 5 × 10–6 mol/cm3) ist, t 60 Sekunden ist, nG 2 ist und nM 1 ist, kann das Verhältnis von Ladung von dem Redoxmediator zu der Ladung aus der Elektrooxidation des Analyten durch die folgende Gleichung dargestellt werden: QBack/QG = (DMCM/d2)(tnM/(0,9 nGCG)) = (DMCM/d2) × (6,7 × 106)
  • Wenn zum Beispiel das Verhältnis von QBack/QG 5 ist, dann ist (DMCM)/d2 7,5 × 10–7 mol/(cm3/s). Wenn auch zum Beispiel das Verhältnis von QBack/QG 1 ist, dann ist (DMCM)/d2 1,5 × 10–7 mol/(cm3/s). Wenn gemäß einem noch weiterem Beispiel das Verhältnis 0,1 ist, dann ist (DMCM)/d2 1,5 × 10–8 mol(cm3/s). Somit kann in Abhängigkeit von dem gewünschten Verhältnis ein Sensor konfiguriert werden, um das gewünschte Verhältnis aufzuweisen, indem DM, CM und d entsprechend gewählt werden. Zum Beispiel kann die Konzentration des Redoxmediators reduziert werden (d. h. CM kann reduziert werden). Alternativ oder zusätzlich kann die Diffusion des Redoxmediators reduziert werden, indem zum Beispiel eine Schwelle für den Fluss des diffundierbaren Mediators zu der Gegenelektrode geschaffen wird (d. h., dass der effektive Diffusionskoeffizient des Redoxmediators DM reduziert wird). Weitere Sensorkonfigurationen sind auch geeignet, um das Verhältnis von dem Hintergrundsignal zu dem Signal zu regeln, das durch den Analyten erzeugt wird, und unten beschrieben wird.
  • Die Hintergrundladung Qback kann auf verschiedene Weisen berücksichtigt werden. Qback kann klein gemacht werden, zum Beispiel durch Verwenden nur einer begrenzten Menge an diffundierbaren Redoxmediator; durch Bereitstellen einer Membran über der Gegenelektrode, die die Diffusion des Redoxmediators zu der Gegenelektrode begrenzt; oder durch Vorsehen eines relativ kleinen Potentialunterschieds zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode. Andere Beispiele von Sensorkonfigurationen und Verfahren, die geeignet sind, um Qback zu vermindern, umfassen die bereits beschriebenen, wie Sensoren mit einer Redoxmediator-Reaktionsgeschwindigkeit an der Arbeitselektrode, die erheblich schneller als die an der Gegenelektrode ist; Immobilisieren des Redoxmediators auf der Arbeitselektrode; Vorsehen, dass der Redoxmediator auf der Gegen- oder Gegen-/Bezugseleketorde bei seiner Reaktion an der Gegen- oder Gegen-/Bezugs elektrode immobilisiert wird; oder Verlangsamen der Diffusion des Redox-Mediators.
  • Alternativ kann der Sensor individuell oder pro Charge kalibriert werden, um eine Kalibrationskurve oder einen Wert für Qback zu bestimmen. Eine andere Option ist es, ein zweites Elektrodenpaar aufzunehmen, dem ein Gegenstand fehlt, der für Elektrolyse des Analyten notwendig ist, wie z. B. das zweite Elektronenübertragungsmittel, so dass das gesamte Signal von diesem zweiten Elektrodenpaar Qback entspricht.
  • Für coulometrische Messungen wird zumindest 20% des Analyten elektrolysiert. Vorzugsweise werden mindestens 50%, bevorzugter mindestens 80% und noch bevorzugter mindestens 90% des Analyten elektrolysiert. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird der Analyt vollständig oder nahezu vollständig elektrolysiert. Die Ladung wird dann aus Strommessungen berechnet, die während der elektrochemischen Reaktion durchgeführt werden, und die Konzentration des Analyten wird mittels der Gleichung (3a) oder (3b) bestimmt. Der vollständige Ablauf der elektrochemischen Reaktion wird typischerweise dadurch angezeigt, dass der Strom einen Steady-State-Wert erreicht. Das zeigt an, dass der gesamte oder nahezu der gesamte Analyt elektrolysiert worden ist. Bei dieser Art von Messung werden typischerweise wenigstens 90% des Analyten elektrolysiert, vorzugsweise werden wenigstens 95% des Analyten elektrolysiert, und noch bevorzugter werden wenigstens 99% des Analyten elektrolysiert.
  • Für Coulometrie ist es typischerweise erwünscht, dass der Analyt schnell elektrolysiert wird. Die Geschwindigkeit der elektrochemischen Reaktion hängt von verschiedenen Faktoren ab, zu denen das Potential gehört, das zwischen den Elektroden angelegt wird, sowie die Kinetik der Reaktionen (1) und (2). (Zu anderen wichtigen Faktoren gehören die Größe der Messzone und die Anwesenheit eines Sorbens in der Messzone.) Im allgemeinen gilt, dass je größer das Potential ist, desto größer ist auch der Strom durch die Zelle (bis zu einem durch den Transport begrenzten Maximalwert), und um so schneller wird typischerweise die Reaktion ablaufen. Wenn jedoch das Potential zu hoch ist, dann können andere elektrochemische Reaktionen zu einem beträchtlichen Fehler der Messung führen. Typischerweise werden das Potential zwischen den Elektronen sowie der spezifische Redoxmediator und gegebenenfalls das zweite Elektronenübertragungsmittel so gewählt, dass der Analyt in weniger als 5 Minuten nahezu vollständig elektrolysiert wird, und zwar basierend auf der erwarteten Konzentration des Analyten in der Probe. Vorzugsweise wird der Analyt innerhalb von ungefähr 2 Minuten nahezu vollständig elektrolysiert, und noch bevorzugter innerhalb von ungefähr 1 Minute.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird der Analyt nur teilweise elektrolysiert. Der Strom wird während der partiellen Reaktion gemessen und dann mittels mathematischer Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, extrapoliert, um die Stromkurve für die vollständige oder nahezu vollständige Elektrolyse des Analyten zu bestimmen. Die Integration dieser Kurve ergibt die Ladungsmenge, die übertreten würde, wenn der Analyt vollständig oder nahezu vollständig elektrolysiert würde, und mittels der Gleichung (3a) oder (3b) wird die Konzentration des Analyten berechnet.
  • Obwohl Coulometrie den Nachteil hat, zu erfordern, dass das Volumen der gemessenen Probe bekannt ist, ist Coulometrie eine bevorzugte Technik für die Analyse der kleinen Probe, weil es die Vorteile von zum Beispiel keiner Temperaturabhängigkeit für die Messung, keine Enzymaktivitätsabhängigkeit für die Messung, keine Redoxmediator-Aktivitätsabhängigkeit für die Messung und keinen Fehler in der Messung wegen des völligen Verbrauchs des Analyten in der Probe hat. Wie bereits oben beschrieben, ist Coulometrie ein Verfahren zum Bestimmen der Menge von Ladung, die während der vollständigen oder nahezu vollständigen Elektrolyse des Analyten übertritt oder hochgerechnet übertritt. Ein Coulometrieverfahren umfasst das Elektrolysieren des Analyten an einer Arbeitselektrode und das Messen des resultierenden Stroms zwischen der Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode zu zwei oder mehr Zeiten während der Elektrolyse. Die Elektrolyse ist abgeschlossen, wenn der Strom einen gleichbleibenden Zustand erreicht. Die Ladung, die verwendet wird, um die Probe zu elektrolysieren, wird dann berechnet, indem die gemessenen Ströme über die Zeit integriert werden, und jedes Hintergrundsignal berücksichtigt wird. Da die Ladung direkt in Beziehung mit der Menge an Analyt in der Probe steht, gibt es keine Temperaturabhängigkeit der Messung. Außerdem beeinflusst die Aktivität des Enzyms nicht den Messwert, sondern nur die Zeit, die erforderlich ist, um die Messung zu erhalten (d. h. ein weniger aktives Enzym erfordert eine längere Zeit, um eine vollständige Elektrolyse der Probe zu erreichen), so dass der Abfall des Enzyms über die Zeit nicht die Bestimmung der Konzentration des Analyten ungenau machen wird. Und schließlich ist der vollständige Verbrauch des Analyten in der Probe durch die Elektrolyse keine Fehlerquelle, sondern vielmehr das Ziel der Technik. (Jedoch muß der Analyt nicht vollständig elektrolysiert werden, wenn die Elektrolysekurve aus der Kurve teilweiser Elektrolyse aufgrund bekannter elektrochemischer Prinzipien extrapoliert wird.)
  • Nicht-coulometrische Untersuchungen
  • Obwohl coulometrische Untersuchung nützlich sind, wird es den Fachleuten auf diesem Gebiet jedoch klar sein, dass ein erfindungsgemäßer Sensor auf potentiometrische, amperometrische, voltametrische sowie andere elektrochemische Techniken zur Bestimmung der Konzentration eines Analyten in einer Probe einsetzen kann. Die Messwerte, die mittels dieser nicht-coulometrischen Verfahren erhalten werden, können nicht temperaturunabhängig sein, wie es coulometrische Messungen sind.
  • Außerdem sind die Messwerte, die mittels dieser nicht-coulometrischen elektrochemischen Techniken erhalten werden, empfindlich gegenüber der Menge des aktiven Enzyms, das im Sensor bereit gestellt wird. Wenn das Enzym mit der Zeit inaktiviert wird oder zerfällt, dann wird die resultierende Messung beeinflusst. Das beschränkt die Lagerfähigkeit derartiger Sensoren, es sei denn, das Enzym ist sehr stabil.
  • Schließlich können die Messungen, die mittels der nicht-coulometrischen elektrochemischen Techniken, wie der Steady-State-Amperometrie, erhalten werden, negativ beeinflusst werden, wenn ein beträchtlicher Teil des Analyten und/oder des Redox-Mediators während der Messdauer elektrolysiert wird. Es kann keine genaue Steady-State-Messung erhalten werden, es sei denn, es liegt genügend Analyt und/oder Redox-Mediator vor, so dass nur ein relativ kleiner Teil des Analyten und/oder des Redox-Mediators während des Messvorganges elektrolysiert wird. Dies kann eine Herausforderung für eine Probengröße von nicht mehr als 1 μl sein.
  • Es kann in einigen Fällen wünschenswert sein, nicht-coulometrische Untersuchungen einzusetzen, wie amperometrische oder potentiometrische Messtechniken. Zum Beispiel erfordert Coulometrie, dass das Volumen der gemessenen Probe bekannt ist. Auch kann das Volumen der Probe in der Messzone von einem kleinen Volumensensor (d. h. nicht mehr als ein Mikroliter) schwierig sein, genau reproduziert zu werden, wenn die Herstellungstoleranzen von einer oder mehrerer Dimensionen der Messzone erhebliche Varianzen haben.
  • Wie für Coulometriemessungen beschrieben, kann das Hintergrundsignal, das von dem Hin- und Herbewegen des Redoxmediators zwischen den Elektroden stammt, eine Quelle für einen Messfehler bei amperometrischen und potentiometrischen Untersuchen von Proben von nicht mehr als 1 μl in elektrochemischen Dünnschichtzellen sein. Im großen und ganzen ist es wünschenswert, dass der Mediator nicht zwischen einem Elektrodenpaar mehr als 10-mal in der Zeitdauer der Messung sich hin- und her bewegt, vorzugsweise nicht mehr als einmal, und insbesondere vorzugsweise nicht mehr als 0,1-mal im Mittel. Um den Fehler zu verringern, der von dem Hintergrundsignal stammt, können Verfahren und Sensorkonfigurationen verwendet werden, die ähnlich zu und in einigen Fällen identisch zu solchen sind, die für coulometirsche Messungen verwendet werden. Beispiele umfassen alle die oben beschriebenen Verfahren und Strukturen, wie das Durchführen der elektrochemischen Untersuchung bei einem relativ niedrigen angelegten Potential, Elektrooxidieren des Analyten bei negativen anliegenden Potentialen oder Elektroreduzieren des Analyten bei positiven anliegenden Potentialen, Verwenden einer Gegenelektrode, an der Redoxmediator relativ langsam reagiert (insbesondere im Vergleich der Reaktion des Redoxmediators an der Arbeitselektrode) und/oder Verwenden eines Redoxmediators, der eine irreversible Reaktion an der Gegenelektrode durchmacht. Weitere Beispiele werden unten diskutiert.
  • Wie für coulometrische Messungen beschrieben, bevorzugt man, dass der Sensor ausgelegt und betrieben wird, so dass das Hintergrundsignal höchstens 5-mal die Größe von dem Signal ist, das durch die Elektrolyse des Analyten erzeugt wird. Vorzugsweise ist das Hintergrundsignal höchstens 200%, 100%, 50%, 25%, 10% oder 5% des Signals, das durch Elektrolyse einer Analytenmenge erzeugt wird. Die Analytenmenge, mit der das Hintergrundsignal verglichen wird, wird oben in dem Abschnitt mit dem Titel "Hintergrundsignal" beschrieben. In dem Fall von Amperometrie ist das Signal, das durch die Elektrolyse einer Analytenmenge erzeugt wird, der Strom zu der Zeit oder zu den Zeiten, in der die Messung gemacht wird bzw. in denen die Messungen gemacht werden. In dem Fall von Potentiometrie ist das Signal, das durch die Elektrolyse einer Analytenmenge erzeugt wird, das Potential zu der Zeit oder zu den Zeiten, in der die Messung gemacht wird bzw. in denen die Messungen gemacht werden.
  • Unter einem bestimmten Satz von Betriebsbedingungen, z. B. Temperatur, Zellengeometrie und Elektrodengröße, kann die Größe des Hintergrundstroms, Iback, durch den folgenden Ausdruck angegeben werden: Iback = KCMDM/d wobei: K eine Proportionalitätskonstante ist; CM die Konzentration des Mediators in der Messzone ist; Dm der effektive Diffusionskoeffizient des Mediators in der Messzone bei normalen Betriebsbedingungen ist; und d der Abstand zwischen den Elektroden ist.
  • Es ist wünschenswert, den Hintergrundstrom für nicht-coulometrische Untersuchungen zu reduzieren. Die oben beschriebenen Sensorkonfigurationen und Verfahren sind im großen und ganzen einsetzbar und umfassen zum Beispiel das Verwenden niedriger Konzentrationen des Redoxmediators und/oder der zweiten Elektronenübertragungsmittel (z. B. Enzym) relativ zu der Konzentration des Analyten und/oder Verwenden eines großen Redoxmediators mit einer relativ niedrigen effektiven Diffusionskonstanten. Andere verwendbare Verfahren, die oben beschrieben sind, umfassen Verfahren zum Reduzieren der Diffusion des Redoxmediators durch zum Beispiel Vorsehen einer Barriere (z. B. einer geladenen oder polaren Barriere) für den Strom des diffundierbaren Mediators, oder Verwenden eines Redoxmediators mit einer relativ niedrigen effektiven Diffusionskonstante.
  • In einigen Fällen ist der effektive Diffusionskoeffizient nicht größer als ungefähr 1 × 10–6 cm2/s, nicht mehr als ungefähr 1 × 10–7 cm2/s oder nicht mehr als ungefähr 1 × 10–8 cm2/s. Überdies kann in einigen Fällen das Produkt von CMDM (die Konzentration des Redoxmediators mal dem effektiven Diffusionskoeffizienten) nicht mehr als ungefähr 1 × 10–12 mol/cm·s, nicht mehr als ungefähr 1·10–13 mol/cm·s oder nicht mehr als ungefähr 1 × 10–14 mol/cm·s sein.
  • Das folgende gibt ein spezielles Beispiel für den Fall einer amperometrischen Messung von Glucose an, die für 60 Sekunden ausgeführt wurde, während welcher Zeit 10% der Glucose in einer 1 μl-Zelle mit gegenüberliegenden Elektrode elektrolysiert wurde, die durch einen Abstand von d = 0,01 cm getrennt sind. Wenn die Messung unter den folgenden Bedingungen ausgeführt wurde: eine Glucose-Konzentration von CG = 5 mM (oder 5 × 10–6 mol/cm3), eine Fläche von A = 0,1 cm2, eine Anzahl von Elektronen aus dem Redoxmediator von nM = 1 und einer Anzahl von Elektronen aus der Glucose nG = 2, dann wird der Hintergrundstrom, der durch den Redoxmediator und die Glucose erzeugt wird, wie folgt bestimmt: iback = AFnMDMCM/d = (0,1)(96,500)(1)DMCM/(0,01) = 6,65 × 105 CMDM iG = nGAd(0,1)FCG/t = (2)(0,01)(0,1)(96,500)(5 × 10–6)/60 = 1,61 μA
  • Wenn somit iback/iG = 5 ist, gleicht der Wert von CMDM 8,34 × 10–13 mol/cm2/s. Als weiteres Beispiel gleicht der von CMDM 8,34 × 10–13 mol/cm2/s, wenn iback/iG = 0,5 ist. Außerdem gleicht, wenn iback/iG = 0,05 ist, der Wert von CMDM 8,34 × 10–14 mol/cm2/s.
  • Bei einigen amperometrischen und potentiometrischen Ausführungen nimmt die Redoxmediatorzirkulation durch das Trennen der Arbeitselektrode von der Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode ab, derart, dass die Distanz, über den der Redoxmediator während der Messdauer diffundieren würde, nicht größer als z. B. der Abstand zwischen den Elektroden ist. Ein Redoxmediator kann eine Distanz diffundieren, die gleich (Dmt)1/2 ist, wobei Dm der effektive Diffusionskoeffizient für das Medium zwischen den Elektroden und t die Zeit ist. Für eine Messzeitdauer von 30 Sekunden und einen Redoxmediator mit einem effektiven Diffusionskoeffizienten zwischen 10–5 und 10–6 cm2/s sollten die Elektroden zumindest 100 μm getrennt sein, vorzugsweise zumindest 200 μm und noch bevorzugter zumindest 400 μm.
  • Ein Verfahren zum Trennen der Arbeitselektrode und Gegenelektrode ist es, einen dickeren Abstandshalter zwischen den Elektroden zu verwenden. Ein alternatives Verfahren ist in 27 dargestellt. Bei dieser Ausführung ist die Arbeitselektrode 740 auf einem ersten Substrat 742 und die Gegenelektrode 744 auf einem zweiten Substrat 746 angeordnet (alternativ können die Elektroden auf dem gleichen Substrat angeordnet werden). Die Arbeitselektrode 742 und die Gegenelektrode 744 sind versetzt, so dass der effektive Abstand d zwischen den beiden Elektroden größer als die Dicke w der Abstandshalterschicht 748 ist. Bei einer Ausführung ist der Abstand zwischen den Elektroden d ausgewählt, um in dem Bereich von 25 bis 1000 μm, 50 bis 500 μm oder 100 bis 250 μm zu liegen.
  • Zusätzlich oder alternativ kann in dem Fall von Steady-State-Amperometrie und -Potentiometrie das Hintergrundsignal geregelt werden, um die Geschwindigkeit der Elektrolyse derart zu begrenzen, dass die Geschwindigkeit langsam genug ist, um zu verhindern, dass die Analyten-Konzentration um mehr als ungefähr 20%, 10% oder 5% oder weniger während einer Messzeitdauer, z. B. 30 Sekunden, 1 Minute, 5 Minuten oder 10 Minuten abnimmt. In einigen Fällen kann, um die Elektrolysegeschwindigkeit zu regeln, die Konzentration oder Aktivität des zweiten Elektronenübertragungsmittels reduziert werden und/oder die Arbeitselektrodenfläche reduziert werden.
  • Zum Beispiel kann das zweite Elektronenübertragungsmittel ein Enzym sein und die Enzymaktivität kann ein begrenzender Faktor für die Elektrolysegeschwindigkeit sein. Wenn zum Beispiel die Analytenkonzentration 5 mM Glucose (d. h. 5 × 10–9 mol Glucose in 1 μl) ist und nicht mehr als 10% der Glucose 5 × 10–10 mol) während einer 30 Sekunden-Messzeitdauer zu elektrolysieren ist, sollte der Strom nicht 3,3 × 10–6 Ampere für 1 μl überschreiten. Eine Einheit eines Enzyms ist die Menge des Enzyms, das die Elektrolyse von 1 μmol an seinem Substrat in 60 Sekunden bei pH 7,4 bei 37°C in HEPES-Puffer katalysiert. Dementsprechend kann für Glucose ein Strom von bis zu 3,3 × 10–3 Ampere in 1 cm3 (d. h. 1 ml) erzeugt werden. Daher sollte die maximale Menge an Enzym, das in einem Sensor verwendet wird, die die Menge der Elektrolyse durch Kontrollieren der Menge an Enzym begrenzt, 1 Einheiten/cm3 oder weniger sein.
  • Die Elektrolysegeschwindigkeit kann auch begrenzt werden, indem eine relativ kleine Arbeitselektrodenfläche verwendet wird. Wenn die Arbeitselektrodenfläche hinreichend klein ist (z. B. nicht mehr als 0,01 cm2, nicht mehr als ungefähr 0,0025 cm2 oder nicht mehr als ungefähr 0,001 cm2), dann kann die radiale Diffusion des Analyten zu der Elektrode bei einem konstant anliegenden Potential zu einem Steady-State-Strom führen, der für die Konzentration des Analyten repräsentativ ist. Für kreisförmige Elektroden kann das geeignete Oberflächengebiet erreicht werden, indem eine Elektrode mit einem Radius von nicht mehr als 60 μm, nicht mehr als 30 μm oder nicht mehr als 20 μm verwendet wird. Die radiale Diffusion des Analyten umfasst den Transport von Analyt aus allen Richtungen und nicht gerade von der Richtung senkrecht zu der Elektrodenoberfläche und kann daher den vollständigen Verbrauch des Analyten neben der Elektrodenoberfläche reduzieren oder verhindern. Eine kleine Elektrode auf einer ebenen Oberfläche erlaubt eine radiale Diffusion. Bei einem Sensor mit Elektroden mit einem größeren Oberflächengebiet kann der Transport des Analyten zu der Elektrode als quasi unendliche lineare Diffusion anstatt einer radialen Diffusion moduliert werden. Somit wird der Transport des Analyten zur der Elektrode durch Diffusion aus der Richtung senkrecht zu der Elektrodenoberfläche dominiert. Als eine Folge ist die reduzierte Transportgeschwindigkeit typischerweise unfähig, den vollständigen Verbrauch des Analyten neben der Elektrodenoberfläche zu überwinden, und bei einem konstant anliegenden Potential nimmt der Strom mit der Zeit t gemäß t–1/2 ab.
  • Für potentiometrische Untersuchungen der von Yarnitzky und Heller, J. Phys. Chem., 102: 10057–61 (1998) vorgeschlagenen Art, bei der das Potential linear mit der Analytenkonzentration variiert, sollte die Konzentration des Analyten und/oder des Redoxmediators bei einem bestimmten Oxidationszustand nicht mehr als ungefähr 20% während der Untersuchung variieren. Wenn die Konzentration um mehr als 20% variiert, sollte die Diffusion des Analyten oder Redoxmediators durch z. B. Kontrollieren der Temperatur und/oder des Volumens der Probenkammer und/oder der Messzone kontrolliert werden.
  • Während diese Beschreibung die Elektrolyse eines Analyten beschrieben hat, wird ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, dass die gleichen Vorrichtungen und Verfahren auch für Messungen des mittleren Oxidationszustands des Mediators geeignet sein würden wie z. B. bei Cottrell-Typ-Reaktionen.
  • Luftoxidierbare Redoxmediatoren
  • Bei einem Sensor, der einen Redoxmediator aufweist, ist eine potentielle Quelle für Messfehler das Vorliegen des Redoxmediators in einem unbekannten gemischten Oxidationszustand (d. h. der Mediator befindet sich nicht reproduzierbar in einem bekannten Oxidationszustand). Die übertretene Ladung wird durch den anfänglichen Oxidationszustand des Redoxmediators beeinflusst, wenn er an der Arbeitselektrode elektrooxidiert oder elektroreduziert wird. Im Hinblick auf die Gleichungen (1) und (2), die oben unter der Überschrift "Betrieb des Sensors" diskutiert werden, fließt ein Strom, der der Oxidation der biochemischen Verbindung B nicht zugeschrieben werden kann, wegen der Elektrooxidation dieses Teils des Redoxmediators A, der sich vor der Zugabe der Probe in seiner reduzierten Form befindet. Es ist deshalb wichtig, den Oxidationszustand des Analyten vor der Zugabe der Probe in den Sensor zu kennen. Weiterhin ist es wünschenswert, dass sich nahezu der gesamte Redoxmediator oder fast der gesamte Redoxmediator in dem gleichen Oxidationszustand oder den gleichen Oxidationszuständen befindet, ehe die Probe in den Sensor gegeben wird.
  • Jeder Redoxmediator hat eine reduzierte Form oder einen reduzierte Zustand und eine oxidierte Form oder einen oxidierten Zustand. Es wird bevorzugt, dass die Menge des Redoxmediators in der reduzierten Form vor der Zugabe der Probe signifikant kleiner als die erwartete Menge des Analyten in der Probe ist, um einen signifikanten Beitrag zum Hintergrund des gemessenen Stroms zu vermeiden. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist die molare Menge des Redoxmediators in der reduzierten Form vor der Zugabe des Analyten auf stöchiometrischer Basis vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 10%, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 5% und am bevorzugtesten nicht mehr als 1% der molaren Menge des Analyten für die erwarteten Konzentrationen des Analyten. (Die relativen molaren Mengen des Analyten und des Redoxmediators sollten auf der Basis der Stöchiometrie der anwendbaren Redoxreaktion verglichen werden. Wenn z. B. zwei Mol Redox-Mediator für die Elektrolyse eines Mols des Analyten benötigt werden, dann ist die molare Menge des Redoxmediators in der reduzierten Form vor der Zugabe das Analyten vorzugsweise nicht mehr als 20%, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 10% und am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 2% der molaren Menge des Analyten für die erwarteten Konzentrationen des Analyten.) Verfahren zur Steuerung der Menge des reduzierten Mediators werden unten diskutiert.
  • Bei einem anderen Aspekt der Erfindung wird es bevorzugt, dass das Verhältnis der Mengen des oxidierten Redoxmediators zum reduzierten Redoxmediator vor der Zugabe der Probe in den Sensor bei ähnlich konstruierten Sensoren relativ konstant ist. Jede Abweichung davon, das Verhältnis relativ konstant zu halten, kann die Streuung der Ergebnisse, die für die gleiche Probe mit mehreren ähnlich gemachten Sensoren erhalten werden, vergrößern. Für diesen Aspekt der Erfindung variiert der prozentuale Anteil des Redoxmediators in der reduzierten Form vor der Zugabe der Probe in den Sensor zwischen ähnlich konstruierten Sensoren um nicht mehr als ungefähr 20%, und vorzugsweise um nicht mehr als ungefähr 10%.
  • Ein Verfahren zur Steuerung der Menge des reduzierten Redoxmediators vor der Zugabe der Probe in den Sensor besteht darin, ein Oxidationsmittel zur Oxidation der reduzierten Form des Mediators bereit zu stellen. Eines der bequemsten Oxidationsmittel ist O2. Sauerstoff ist normalerweise für diese oxidierende Funktion leicht verfügbar. Sauerstoff kann bereit gestellt werden, indem der Sensor Luft ausgesetzt wird. Außerdem absorbieren die meisten Polymere und Flüssigkeiten O2 aus der Luft, es sei denn, dass spezielle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Typischerweise befinden sich wenigstens 90% eines luftoxidierbaren (d. h. durch O2 oxidierbaren) Mediators im stabilen Zustand im oxidierten Zustand nach der Lagerung oder Exposition an Luft über einen nützlichen Zeitraum, beispielsweise einen Monat oder weniger, und vorzugsweise eine Woche oder weniger und noch bevorzugter einen Tag oder weniger. Die Luftoxidation kann in entweder dem festen Zustand oder als eine Lösung stattfinden, die für eine Zeitdauer gelagert wird, die ausreichend für die Luftoxidation des Mediators vor der Ablagerung auf dem Sensor ist. In dem Fall von luftoxidierbaren Redoxmediatoren in Lösung ist es wünschenswert, dass die Zeit, die erforderlich ist, um zumindest 80%, vorzugsweise zumindest 90% Oxidation des Redoxmediators zu erreichen zumindest 10-mal die erwartete Untersuchungsdauer, und auch geringer als die Standzeit der Lösung ist. Vorzugsweise wird zumindest 80%, bevorzugter zumindest 90% des Redoxmediators in weniger als einer Woche, vorzugsweise in weniger als einen Tag bevorzugter in weniger als 8 Stunden und noch bevorzugter in weniger 1 Stunde luftoxidiert.
  • Während es wünschenswert ist, die Mediatoren der Sensoren, die in einer einzelnen Charge hergestellt werden, in den gleichen Zustand oder das gleiche Ausmaß an Oxidation zu bringen, ist es nicht notwendig, dass der Mediator vollständig in den höherwertigen Zustand oxidiert wird. Außerdem ist es wünschenswert, dass die Luftoxidation des gelösten Redoxmediators nicht zu schnell sein sollte, dass Luftoxidation während der Untersuchung bei den Messungen stören, oder einen Fehler in die Messwerte einführen kann.
  • Geeignete Mediatoren, die einerseits durch Luft oxidiert werden können (d. h. durch O2 oxidierbar sind) und andererseits die Fähigkeit zur Elektronenübertragung aufweisen, wurden hier weiter oben beschrieben. Eine besondere Familie von verwendbaren Mediatoren sind Osmium-Komplexe, die an Elektronen-reiche Stickstoff-haltige Heterocyclen oder eine Kombination von Elektronen-reichen Stickstoff-haltigen Heterocyclen und Halogeniden gebunden sind. Elektronen-reiche Stickstoff-reiche Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Imidazol-Derivate und Pyridin- oder Phenanthrolin-Derivate, die Elektronendonator-Substituenten enthalten, wie Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Amido- und Mercapto-Gruppen. Vorzugsweise haben die Osmium-Komplexe nicht mehr als ein Halogenid, das mit dem Metall koordiniert ist, so dass die Mediatoren überall positiv geladen sind, und somit wasserlöslich sind. Ein Beispiel ist Osmium, das mit Mono-, Di- und Polyalkoxy-2,2'-bipyridin komplexiert ist. Weitere Beispiele umfassen Mono-, Di- und Polyalkoxy-1,10-phenanthrolin, wobei die Alkoxy-Gruppen ein Verhältnis von Kohlenstoff zu Sauerstoff aufweisen, das ausreicht, ihre Löslichkeit in Wasser zu erhalten, und sind durch Luft oxidierbar. Diese Osmium-Komplexe haben typischerweise zwei substituierte Bipyridin- oder substituierte Phenanthrolinliganden, wobei die beiden Liganden nicht notwendigerweise identisch sind. Diese Osmium-Komplexe sind weiter mit einem monomeren oder polymeren Liganden mit einem oder mehreren stickstoffhaltigen Heterocyclus bzw. Heterocyclen komplexiert, beispielsweise Pyridin und Imidazol. Zu bevorzugten polymeren Liganden gehören Poly(4-vinylpyridin) und, bevorzugter, Poly(1-vinylimidazol) oder Copolymere von diesen. Für Os[4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin]2Cl+/+2, das mit einem Poly(1-vinylimidazol) oder Poly(4-vinylpyridin) komplexiert ist, wurde gezeigt, dass es besonders nützlich ist, da das Os+2-Kation durch O2 zu Os+3 oxidiert werden kann. Ähnliche Ergebnisse werden für Komplexe von Os[4,7-Dimethoxy-1,10-phenanthrolin]2Cl+/+2 und andere Mono-, Di- und Polyalkoxybipyridine und -phenanthroline mit den gleichen Polymeren erwartet. Weitere Halogen-Gruppen, wie z. B. Brom können für Chlor substituiert werden. Ähnliche Ergebnisse werden auch für Komplexe erwartet, die folgenden Strukturen, wie oben spezifiziert, aufweisen:
    Figure 00720001
  • Eine Komplikation, die mit luftoxidierbaren Mediatoren assoziiert ist, entsteht, wenn die Luftoxidation des Redoxmediators so schnell erfolgt, dass ein beträchtlicher Teil des durch den Analyten reduzierten Redoxmediators während der Messung des Analyten durch O2 oxidiert wird. Das führt zu einem ungenauen Test, weil die Menge des Analyten unterschätzt wird, da der Mediator durch Luft und nicht durch die Elektrooxidation an der Elektrode oxidiert wird. Es wird bevorzugt, dass die Reaktion des Redoxmediators mit O2 langsamer erfolgt als die Elektrooxidation des Mediators, weil, wenn die Luftoxidation des Mediators schnell wäre, dann aufgelöste Luft und die Eindiffusion von Luft den Ausgang der Messung beeinflussen könnte.
  • Weil die Untersuchung typischerweise ungefähr 10 Minuten oder weniger, vorzugsweise 5 Minuten oder weniger und am bevorzugtesten ungefähr 1 Minute oder weniger dauert, bevorzugt man, dass der Mediator trotz seiner Luftoxidierbarkeit bei der Lagerung nicht durch gelösten Sauerstoff während der Zeit der Untersuchung oxidiert werden wird. Somit werden Mediatoren bevorzugt, die in einer Minute, und vorzugsweise sogar nicht in 10 Minuten luftoxidiert werden, wenn sie in Plasma oder Serum gelöst sind. Typischerweise sollten sich weniger als 5%, und vorzugsweise weniger als 1%, des reduzierten Mediators während eines Tests durch das Oxidationsmittel oxidiert werden.
  • Die Reaktionsgeschwindigkeit der Luftoxidation des Mediators kann über die Wahl eines geeigneten komplexierenden Polymers gesteuert werden. Beispielsweise erfolgt die Oxidationsreaktion viel schneller für Os[4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin]2Cl+/+2, das koordinativ an Poly(1-vinylimidazol) gekoppelt ist, als für den gleichen Os-Komplex, der an Poly(4-vinylpyridin) gekoppelt ist. Die Wahl eines geeigneten Polymers hängt von der erwarteten Konzentration des Analyten und dem Potential, das zwischen den Elektroden anliegt, ab, wobei beide die Geschwindigkeit der elektrochemischen Reaktion bestimmen.
  • Somit hat bei einer Ausführungsform der Erfindung der bevorzugte Redoxmediator die folgenden Kennzeichen: 1) der Mediator reagiert nicht mit anderen Molekülen in der Probe oder im Sensor, sondern nur mit denen des Analyten (gegebenenfalls über ein zweites Elektronenübertragungsmittel); 2) nahezu der gesamte Redoxmediator ist durch ein Oxidationsmittel wie O2 vor der Zugabe der Probe in den Sensor oxidiert worden; und 3) die Oxidation des Redoxmediators durch das Oxidationsmittel erfolgt langsam im Vergleich zur Elektrooxidation des Mediators durch die Elektrode.
  • Alternativ würde, wenn der Redoxmediator in Gegenwart des Analyten oxidiert und an der Elektrode elektroreduziert werden soll, ein Reduktionsmittel statt eines Oxidationsmittels benötigt werden. Es gelten die gleichen Überlegungen für die geeignete Wahl des Reduktionsmittels und des Mediators, wie sie oben für das Oxidationsmittel beschrieben wurden.
  • Die Verwendung stabiler, luftoxidierbarer Redoxmediatoren in den elektrochemischen Sensoren der Erfindung stellt einen weiteren Vorteil während der Lagerung und der Verpackung dar. Erfindungsgemäße Sensoren, die luftoxidierbare Redoxmediatoren einschließen, können in einer Atmosphäre verpackt werden, die molekularen Sauerstoff enthält, und sie können über lange Zeiträume gelagert werden, beispielsweise länger als einen Monat, wobei sie mehr als 80%, und vorzugsweise mehr als 90%, der Redoxspezies im oxidierten Zustand behalten.
  • Verwendung der Luft-oxidierbaren Mediatoren in optischen Sensoren
  • Die luftoxidierbaren Redoxspezies der vorliegenden Erfindung können in anderen Typen von Sensoren eingesetzt werden. Die oben beschriebenen Osmium-Komplexe sind für eine Verwendung in optischen Sensoren geeignet, und zwar aufgrund des Unterschiedes der Absorptionsspektren, der Lumineszenz- und der Fluoreszenzeigenschaften der komplexierten Os+2- und Os+3-Spezies. Messungen der Absorption, der Transmission, der Reflexion, der Lumineszenz oder der Fluoreszenz der Redoxspezies korrelieren mit der Menge des Analyten in der Probe (nach der Reaktion zwischen einem Analyten und der Redoxspezies, und zwar entweder direkt oder über ein zweites Elektronenübertragungsmittel, wie ein Enzym). Bei dieser Konfiguration sollte die molare Menge des Redoxmediators auf stöchiometrischer Basis größer sein als die molare Menge des Analyten, von der vernünftigerweise erwartet wird, dass sie die Messzone des Sensors ausfüllt.
  • Es können optische Standardsensoren, einschließlich von lichtleitenden optischen Fasersensoren, und Messtechniken für die Anwendung mit den luftoxidierbaren Mediatoren adaptiert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen optischen Sensoren einen lichtleitenden oder lichtreflektierenden Träger einschließen, auf dem die luftoxidierbare Redoxspezies und vorzugsweise ein auf den Analyten ansprechendes Enzym in Form eines Films aufgetragen sind. Der Stützfilm bildet eine Begrenzung der Messzone, in die die Probe gegeben wird. Die anderen Begrenzungen der Messzone werden durch die Konfiguration der Zelle bestimmt. Nach dem Füllen der Messzone mit einer Probe, die den Analyten enthält, verursacht die Reduktion des luftoxidierbaren Mediators durch den Analyten, vorzugsweise über eine Reaktion mit einem auf den Analyten ansprechenden Enzym, eine Verschiebung des Oxidationszustandes des Mediators, die über eine Veränderung der Spektren der Lichttransmission, -absorption oder -reflexion oder in der Lumineszenz und/oder der Fluoreszenz des Mediators bei einer Lichtwellenlänge oder mehreren Lichtwellenlängen nachgewiesen wird.
  • Sensoren mit mehreren Elektroden und ihre Kalibrierung
  • Es können Sensoren mit mehreren Elektroden aus verschiedenen Gründen verwendet werden. Beispielsweise können Sensoren mit mehreren Elektroden verwendet werden, um verschiedene Analyten unter Verwendung einer einzigen Probe zu testen. Eine Ausführungsform eines Sensors mit mehreren Elektroden, die in 5 gezeigt wird, besitzt eine oder mehrere Probenkammer(n), die ihrerseits eine oder mehrere Arbeitselektroden 22 enthalten kann bzw. können, wobei jede Arbeitselektrode 22 eine andere Messzone definiert. Wenn der Redoxmediator nicht-auslaugbar ist, enthält bzw. enthalten eine oder mehrere der Arbeitselektroden die passenden chemischen Reagenzien, beispielsweise ein passendes Enzym, um einen ersten Analyten zu testen, und eine oder mehrere der restlichen Arbeitselektroden hat oder haben passende chemische Reagenzien, um einen zweiten Analyten zu testen. Die chemischen Reagenzien (z. B. der Redoxmediator und/oder das zweite Elektronenübertragungsmittel) können als eine Messschicht auf der Arbeitselektrode abgelagert werden, oder, wenn diffundierbare Reagenzien verwendet werden, können sie auf einer beliebigen Oberfläche der Probenkammer abgelagert oder in der Probe angeordnet werden. Beispielsweise könnte ein Sensor mit mehreren Elektroden einschließen 1) eine oder mehrere Arbeitselektroden, die Glucoseoxidase in der Messschicht enthält bzw. enthalten, um die Glucosekonzentration zu bestimmen, und 2) eine oder mehrere Elektroden, die Lactatoxidase in der Messschicht enthält bzw. enthalten, um die Lactatkonzentration zu bestimmen.
  • Sensoren mit mehreren Elektroden können auch dazu verwendet werden, die Genauigkeit der resultierenden Messungen zu verbessern. Die Messwerte von jeder der Arbeitselektroden (von allen oder von denjenigen, die den gleichen Analyten nachweisen) können gemittelt werden, um eine genauere Ablesung zu erhalten. In bestimmten Fällen können Messungen verworfen werden, wenn der Unterschied zwischen dem Wert und dem Durchschnitt einen Grenzwert überschreitet. Dieser Grenzwert kann beispielsweise auf der Basis eines statistischen Parameters bestimmt werden, beispielsweise der Standardabweichung der gemittelten Messwerte. Der Durchschnitt kann dann erneut berechnet werden, wobei die verworfenen Werte weg gelassen werden. Weiterhin können spätere Ablesungen von einer Elektrode, die einen verworfenen Wert erzeugt hat, in späteren Tests ignoriert werden, wenn angenommen wird, dass die betreffende Elektrode fehlerhaft ist. Alternativ kann eine bestimmte Elektrode nur dann abgelehnt werden, nachdem eine vorher festgelegte Zahl an Ablesungen basierend auf den Ablesungen der anderen Elektroden verworfen wurde.
  • Zusätzlich zur Verwendung von Sensoren mit mehreren Elektroden zur Erhöhung der Genauigkeit können mehrfache Messungen an jeder Elektrode durchgeführt und dann gemittelt werden, um die Genauigkeit zu erhöhen. Diese Technik kann auch mit einem Sensor mit einer einzigen Elektrode eingesetzt werden, um die Genauigkeit zu erhöhen.
  • Zu Fehlern in den Tests kann es kommen, wenn massenproduzierte Sensoren eingesetzt werden, und zwar aufgrund von Schwankungen des Volumens der Messzone der Sensoren. Zwei der drei Dimensionen der Messzone, die Länge und die Breite, sind üblicherweise relativ groß, mit Abmessungen zwischen ungefähr 1 und 5 mm. Elektroden mit solchen Abmessungen können leicht mit einer Varianz von 2% oder weniger produziert werden. Das Volumen der Messzone von unter 1 μL erfordert jedoch, dass die dritte Dimension um eine bis zwei Größenordnung(en) kleiner ist als die Länge oder die Breite. Wie oben erwähnt wurde, liegt die Dicke der Probenkammer typischerweise zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 μm. Die Herstellungsvarianzen bei der Dicke können in der Größenordnung von 20 bis 50 μm liegen. Deshalb kann es erwünscht sein, dass ein Verfahren zur Berücksichtigung dieser Ungewissheit bezüglich des Volumens der Probe in der Messzone bereit gestellt wird.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung, die in der 5 dargestellt ist, sind mehrere Arbeitselektroden 42, 44, 46 auf einem Basismaterial 48 bereit gestellt. Diese Elektroden werden von einer anderen Basis, nicht gezeigt bedeckt, die Gegenelektroden, nicht gezeigt, enthält, die auf ihr angeordnet sind, wodurch mehrere Paare sich gegenüber liegender Elektroden bereit gestellt werden. Die Varianz der trennenden Entfernung zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode bei den Elektrodenpaaren eines gegebenen Sensors ist signifikant vermindert, da die Arbeitselektroden und die Gegenelektroden jeweils auf einer einzigen Basis mit dem gleichen Abstandshalter 28 zwischen jedem Elektrodenpaar bereit gestellt sind (siehe 3).
  • Ein Beispiel für einen Sensor mit mehreren Elektroden, der zur genauen Bestimmung des Volumens der Messzonen der Elektrodenpaare verwendet werden kann, und der auch nützlich zur Verminderung des Rauschens ist, wird hier dargestellt. Bei diesem Beispiel ist eine der Arbeitselektroden 42 mit einem nicht-auslaugbaren Redoxmediator und einem nicht-auslaugbaren zweiten Elektronenübertragungsmittel (beispielsweise einem Enzym) ausgestattet. Ein Sorbensmaterial kann zwischen der Arbeitselektrode 42 und ihrer entsprechenden Gegenelektrode angeordnet sein. Eine weitere Arbeitselektrode 44 weist einen nicht-auslaugbaren Redoxmediator auf, aber kein zweites Elektronenübertragungsmittel auf der Elektrode. Dieses zweite Elektrodenpaar kann wiederum ein Sorbensmaterial zwischen der Arbeitselektrode 44 und der entsprechenden Gegenelektrode aufweisen. Eine optionale dritte Arbeitselektrode 46 enthält keinen Redoxmediator und kein zweites Elektronenübertragungsmittel an der Elektrode gebunden, und es gibt auch kein Sorbensmaterial zwischen der Arbeitselektrode 46 und ihrer entsprechend Gegenelektrode. Eine ähnliche Konfiguration kann unter Verwendung eines diffundierbaren Redoxmediators und/oder einem zweiten diffundierbaren Elektronenübertragungsmittel konstruiert werden, obwohl diffundierbare Komponenten nicht darauf eingeschränkt sind, auf der Arbeitselektrode angeordnet zu werden. In einigen Fällen ist der Abstand zwischen den Elektrodenpaaren hinreichend, dass Redoxmediator und/oder Enzym nicht im wesentlichen Maß zwischen Elektrodenpaaren in der Messdauer und/oder in der Zeitdauer von der Einleitung der gleichen Probe in die Probenkammer bis zu dem Ende der Messung diffundiert.
  • Der Fehler des Sensors, der durch einen Redoxmediator in einem nicht-einheitlichen Oxidationszustand vor der Zugabe der Probe verursacht wird, kann gemessen werden, indem gleichzeitig die Probe in den Messzonen elektrolysiert wird, die an den Elektroden 42 und 44 anliegen. An der Elektrode 42 wird der Analyt elektrolysiert, wodurch das Signal der Probe bereit gestellt wird. An der Elektrode 44 wird der Analyt nicht elektrolysiert, und zwar aufgrund der Abwesenheit des zweiten Elektronenübertragungsmittels (unter der Annahme, dass ein zweites Elektronenübertragungsmittel erforderlich ist). Jedoch wird aufgrund der Elektrolyse des Redoxmediators, der sich vor der Zugabe der Probe in einem gemischten Oxidationszustand befand (d. h. einige Redoxzentren befanden sich im reduzierten Zustand und einige im oxidierten Zustand) und/oder des Hin- und Herbewegens des diffundierbaren Redoxmediators zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode eine Ladung übertreten (und ein kleiner Strom fließen). Die kleine Ladung, die bei diesem zweiten Elektrodenpaar zwischen den Elektroden übertrat, kann von der Ladung abgezogen werden, die zwischen dem ersten Elektrodenpaar übertrat, um den Fehler aufgrund des Oxidationszustandes des Redoxmediators im wesentlichen zu eliminieren und/oder um den Hintergrundstrom zu entfernen, der durch den diffundierbaren Redoxmediator verursacht wird. Diese Prozedur vermindert auch den Fehler, der mit anderen elektrolysierten störenden Stoffen, wie Ascorbat, Urat und Acetaminophen, assoziiert ist, sowie Fehler, die mit der kapazitiven Ladung und Faraday-Strömen assoziiert sind.
  • Die Dicke der Probenkammer kann bestimmt werden, indem die Kapazitanz vorzugsweise in Abwesenheit einer beliebigen Flüssigkeit zwischen der Elektrode 46 (oder einer beliebigen der anderen Elektroden 42, 44 in Abwesenheit von Sorbensmaterial) und ihrer entsprechenden Gegenelektrode bestimmt wird. Die Kapazitanz eines Elektrodenpaares hängt von der Oberfläche der Elektroden, der Entfernung der Elektroden und der Dielektrizitätskonstante des Materials zwischen den Platten ab. Die Dielektrizitätskonstante von Luft ist gleich 1, was typischerweise bedeutet, dass die Kapazitanz dieser Elektrodenkonfiguration wenige Picofarad beträgt (oder ungefähr 100–1000 Picofarad, wenn sich Flüssigkeit zwischen der Elektrode und der Gegenelektrode befindet, unter der Annahme, dass die Dielektrizitätskonstante der meisten biologischen Flüssigkeiten bei ungefähr 75 liegt). Somit erlaubt die Messung der Kapazitanz des Elektrodepaars, da die Oberflächen der Elektroden bekannt sind, die Bestimmung die Dicke der Messzone auf ungefähr 1 bis 5% genau.
  • Die Größe des Hohlraums im Sorbensmaterial kann durch die Messung der Kapazitanz zwischen der Elektrode 44 (die kein zweites Elektronenübertragungsmittel enthält) und ihrer assoziierten Gegenelektrode gemessen werden, und zwar sowohl vor als auch nach der Zugabe von Flüssigkeit. Nach der Zugabe von Flüssigkeit steigt die Kapazitanz beträchtlich an, da die Flüssigkeit eine viel größere Dielektrizitätskonstante hat. Das Messen der Kapazitanz sowohl mit als auch ohne Flüssigkeit ermöglicht die Bestimmung des Abstandes zwischen den Elektroden und des Volumens des Hohlraums im Sorbens und somit das Volumen der Flüssigkeit in der Reaktionszone.
  • Andere Elektrodenkonfigurationen können ebenfalls diese Techniken einsetzen (d. h. Kapazitanzmessungen und coulometrische Messungen in Abwesenheit einer kritischen Komponente), um das Hintergrundrauschen und den Fehler aufgrund störender Stoffe und der ungenauen Kenntnis des Volumens der untersuchten Probe zu vermindern. Protokolle, die ein oder mehrer Elektrodenpaar(e) und eine oder mehrere der oben beschriebenen Messungen beinhalten, können entwickelt werden und sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Beispielsweise wird nur ein Elektrodenpaar für die Messungen der Kapazitanz benötigt, allerdings können weitere Elektrodenpaare aus Gründen der Bequemlichkeit verwendet werden.
  • Füllstandsanzeige
  • Wenn eine Probenkammer verwendet wird, die mit 1 μl oder weniger Flüssigkeit gefüllt ist, ist es oft wünschenswert, die Fähigkeit zu haben, zu bestimmen, wann die Probenkammer gefüllt ist. Die 18A bis 18C zeigen einen Sensor mit einer Füllstandsanzeigekonstruktion. 18A zeigt ein erstes Substrat 500, auf den eine Arbeitselektrode 502 gedruckt ist. Ein Abstandshalter 504 (18B), wie z. B. eine Klebstoffschicht oder ein doppelseitiges Band, ist über dem ersten Substrat 500 und der Arbeitselektrode 502 mit einem Kanal 506 ausgebildet, der in der Schicht gebildet ist, um eine Probenkammer zu schaffen. Ein zweites Substrat 508 ist mit zwei Gegenelektroden 510, 512, wie in 18 gezeigt (invertiert bezüglich der 18A und 18B, um die Elektrode andersrum zu zeigen), gedruckt. In einigen Fälle hat die Gegenelektrode 510, die einem Eingang 514 des Kanals 506 am nächsten liegt, ein Oberflächengebiet in der Probenkammer, das zumindest zweimal größer als das der anderen Gegenelektrode 512, und vorzugsweise zumindest fünf- oder zehnmal größer ist.
  • Der Sensor kann als gefüllt angezeigt werden, indem ein Signal zwischen der zweiten Gegenelektrode 512 und der Arbeitselektrode 502 beobachtet wird, wenn sich der Sensor mit Flüssigkeit füllt. Wenn die Flüssigkeit die zweiten Gegenelektrode 512 erreicht, sollte sich das Signal von der Gegenelektrode ändern. Geeignete Signale zum Beobachten umfassen z. B. Spannung, Strom, Widerstand, Impedanz oder Kapazitanz zwischen der zweiten Gegenelektrode 512 und der Arbeitselektrode 502. Alternativ kann der Sensor nach dem Füllen beobachtet werden, um festzustellen, ob ein Wert des Signals (z. B. Spannung, Strom, Widerstand, Impedanz oder Kapazitanz) erreicht wurde, der anzeigt, dass die Probenkammer gefüllt ist.
  • Bei alternativen Ausführungen können die Gegenelektrode und/oder die Arbeitselektrode in zwei oder mehr Teile unterteilt werden, und die Signale von den jeweiligen Teilen beobachtet werden, um zu bestimmen, ob der Sensor gefüllt wurde. Bei einem Beispiel ist die Arbeitselektrode in einer gegenüberliegenden Beziehung zu der Gegenelektrode und der Anzeigeelektrode. Bei einem weiteren Beispiel sind die Gegenelektrode, die Arbeitselektrode und die Anzeigeelektrode in einer nicht gegenüberliegenden Beziehung, aber können zum Beispiel Seite an Seite angeordnet sein. In anderen Fällen kann ein zweites Elektrodenpaar verwendet werden, wobei Signale von dem zweiten Elektrodenpaar für Änderungen überwacht werden und/oder für Annäherungen an einen bestimmten Wert, um zu bestimmen, dass der Sensor gefüllt wurde. Typischerweise liegt die Arbeitselektrode weiter stromab von einer Probeneinlaßöffnung als die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode.
  • Für Seitenfüllsensoren, wie z. B. denen in den 19A bis 19C und 20A und 20C dargestellten, können zwei Arbeitselektroden an jeder Seite der primären Gegenelektrode angeordnet werden. Das erlaubt es dem Benutzer, die Probenkammer von entweder der linken oder der rechten Seite zu befüllen, wobei eine Anzeigeelektrode weiter stromaufwärts angeordnet ist. Diese Dreielektroden-Konfiguration ist nicht notwendig. Seitenfüllsensoren können auch eine einzelne Anzeigeelektrode aufweisen, und vorzugsweise irgendein Hinweis darauf, welche Seite in Kontakt mit der Probenflüssigkeit gebracht werden sollte.
  • Bei einer Ausführung detektiert die Verwendung von drei Gegen-/Bezugselektroden und/oder Anzeigeelektroden, wann die Probenkammer sich zu füllen beginnt, und wann die Probenkammer gefüllt wurde, um ein teilweises Füllen der Probenkammer zu verhindern. Bei dieser Ausführung werden zwei Anzeigeelektroden auf einem anderen Potential als die größte Gegen-/Bezugselektrode gehalten. Der Start und der Abschluß des Füllens der Probenkammer wird durch den Stromfluss zwischen der Anzeige- und der Gegen-/Bezugselektrode angezeigt.
  • In anderen Fällen kann das Potential von jeder der Gegen-/Bezugselektroden das gleiche sein. Wenn das Potential an allen drei Gegen-/Bezugselektroden das gleiche ist, zum Beispiel 0 Volt, dann ermöglicht, wenn sich die Messzone zu füllen beginnt, die Flüssigkeit einen elektrischen Kontakt zwischen einer Arbeitselektrode und der ersten Gegen-/Bezugselektrode, was einen Strom an der ersten Gegen-/Bezugselektrode aufgrund der Reaktion des Analyten mit dem Enzym und dem Mediator bewirkt. Wenn die Flüssigkeit die dritte Gegen-/Bezugselektrode erreicht, kann ein weiterer Strom gemessen werden, ähnlich zu der ersten Gegen-/Bezugselektrode, was anzeigt, dass die Messzone voll ist. Wenn die Messzone voll ist, können die drei Gegen-/Bezugselektroden zusammengeschlossen werden, oder ihre Signale können addiert oder anderweitig kombiniert werden.
  • Die Anzeigeelektrode kann auch verwendet werden, um die Genauigkeit der Messungen des Analyten gemäß den oben für Sensoren mit mehreren Elektroden beschriebenen Verfahren verwendet werden. Die Anzeigeelektrode kann als eine Arbeitselektrode oder als eine Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode betrieben werden. Bei der Ausführung der 18A bis 18C kann die Anzeigeelektrode 512 als eine zweite Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode bezüglich der Arbeitselektrode 502 funktionieren. Messungen von den Anzeigeelektrode/Arbeitselektrode-Paar können kombiniert werden (z. B. dazuaddiert und/oder gemittelt werden) mit solchen von dem ersten Gegen- oder Gegen-/Bezugselektrode/Arbeitselektrode-Paar, um genauere Messungen zu erhalten. Bei einer Ausführung kann die Anzeigeelektrode als eine zweite Arbeitselektrode mit der Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode betrieben werden. Bei einer anderen Ausführung kann die Anzeigeelektrode als eine zweite Arbeitselektrode mit einer zweiten Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode betrieben werden. Bei noch einer weiteren Ausführung kann die Anzeigeelektrode als eine zweite Gegenelektrode oder Gegen-/Bezugselektrode mit einer zweiten Arbeitselektrode betrieben werden.
  • Ein Sensor oder Sensorleser kann ein Zeichen umfassen, (z. B. ein visuelles Zeichen oder ein Hörsignal), das als Reaktion auf die Anzeigeelektrode aktiviert wird, um den Benutzer darauf aufmerksam zu machen, dass die Messzone gefüllt wurde. In einigen Fällen kann der Sensor oder ein Sensorleser konfiguriert werden, um ein Lesen zu beginnen, wenn die Anzeigeelektrode anzeigt, dass die Messzone gefüllt wurde, mit oder ohne den Benutzer darauf aufmerksam zu machen. Das Lesen kann begonnen werden, z. B. durch Anlegen eines Potentials zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode und Beginnen des Überwachens der an der Arbeitselektrode erzeugten Signale.
  • Erwärmen der Probe
  • Die Probe kann erwärmt werden, um die Geschwindigkeit der Diffusion, Oxidation oder Reduktion des Analyten zu erhöhen. Dieses Erwärmen kann auf eine Vielfalt von Verfahren, einschließlich des Anordnens des Sensors in einer erwärmtem Umgebung oder Anlegen einer Heizeinheit an den Sensor erreicht werden.
  • Andere Verfahren umfassen das Bereitstellen eines thermischen Heizelements, wie zum Beispiel einem Draht oder einer Tinte, die fähig ist, elektrische Energie an dem Sensor in Wärmeenergie zu konvertieren. Dieser Draht oder diese Tinte kann zum Beispiel auf der gegenüberliegenden Seite des Basismaterials, wie zum Beispiel einem Polymerfilm, von einer oder mehreren Arbeits-, Gegen-, Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektroden angeordnet werden, oder um die Umgebung der Arbeits-, Gegen-, Bezugs- oder Gegen-/Bezugselektroden angeordnet werden. In einigen Fällen kann die Probe auf 5 bis 20°C über einer Anfangstemperatur erwärmt werden. In anderen Fällen kann die Temperatur der Probe nicht bekannt sein, aber eine konstante Energie oder Strommenge kann an den Draht oder die Tinte angelegt werden.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter charakterisiert. Diese Beispiele sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, der in der voraus gegangenen Beschreibung vollständig dargelegt wurde. Variationen innerhalb der Konzepte der Erfindung sind für Fachleute auf diesem Gebiet offensichtlich. Die Beispiele 1 bis 8 stellen Hintergrundtechnik gemäß der WO 98/35225 dar.
  • Beispiel 1
  • Herstellung eines kleinvolumigen In-vitro-Sensors für die Bestimmung der Glucosekonzentration
  • Es wurde ein Sensor konstruiert, der der Ausführungsform der Erfin dung, die in der 1 dargestellt ist, entspricht. Die Arbeitselektrode war auf einem MylarTM-Film (DuPont) aufgebaut, wobei der MylarTM-Film eine Dicke von 0,175 mm und einen Durchmesser von ungefähr 2,5 cm hatte. Ein ungefähr 12 μm dicker Kohlenstoff-Flicken mit einem Durchmesser von ungefähr 1 cm wurde durch Siebdruck auf den MylarTM-Film aufgebracht. Die Kohlenstoffelektrode wurde mit einem wasserunlöslichen dielektrischen Isolator (Insulayer) mit einer Dicke von 12 μm und einer Öffnung von 4 mm im Zentrum überschichtet.
  • Das Zentrum der Kohlenstoffelektrode, das nicht vom Dielektrikum bedeckt war, wurde mit einem nicht-auslaugbaren Redoxmediator beschichtet. Der Redoxmediator wurde durch das Komplexieren von Poly(1-vinylimidazol) mit Os(4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin)2Cl2 gebildet, gefolgt von der Vernetzung von Glucoseoxidase mit dem Osmium-Polymer unter Verwendung von Polyethylenglycol-Diglycidylether (PEGDGE), wie es bei Taylor et al., J. Electroanal. Chem. 396: 511 (1995) beschrieben wurde. Das Verhältnis des Osmiums zu den funktionellen Imidazolgruppen im Redoxmediator lag bei ungefähr 1 : 15. Der Mediator wurde auf der Arbeitselektrode in einer Schicht mit einer Dicke von 0,6 μm und einem Durchmesser von 4 mm abgelagert. Die Beschichtung des Mediators auf der Elektrode betrug ungefähr 60 μg/cm2 (Trockengewicht). Es wurde ein Abstandshaltermaterial auf die Elektrode gegeben, das die mit dem Mediator bedeckte Oberfläche der Elektrode umgab. Der Abstandshalter bestand aus Polytetrafluorethylen (PTFE) und hatte eine Dicke von ungefähr 0,040 mm.
  • Es wurde ein Sorbensmaterial mit der vom Mediator bedeckten Oberfläche der Arbeitselektrode in Kontakt gebracht. Das Sorbens bestand aus Nylon (Tetko Nitex Nylon 3-10/2). Das Sorbens hatte einen Durchmesser von 5 mm, eine Dicke von 0,045 mm und einen Hohlraum von ungefähr 20%. Das Volumen der Probe in der Messzone wurde aus den Abmessungen und den Charakteristika des Sorbens und der Elektrode berechnet. Die Messzone hatte einen Durchmesser von 4 mm (der Durchmesser der vom Mediator bedeckten Oberfläche der Elektrode) und eine Dicke von 0,045 mm (Dicke des Nylon-Sorbens), was ein Volumen von 0,57 μL ergab. Von diesem Raum waren ungefähr 80% mit Nylon gefüllt, und die anderen 20% stellten einen Hohlraum innerhalb des Nylon-Sorbens dar. Das resultierende Volumen der Probe innerhalb der Messzone betrug ungefähr 0,11 μL.
  • Es wurde eine Gegen-/Bezugselektrode in Kontakt mit dem Abstandshalter und der Seite des Sorbens gebracht, die gegenüber der Arbeitselektrode lag, so dass sich die beiden Elektroden gegenüber lagen. Die Gegen-/Bezugselektrode war auf einem MylarTM-Film mit einer Dicke von 0,175 mm und einem Durchmesser von ungefähr 2,5 cm aufgebaut, auf den eine 12 μm dicke Schicht aus Silber/Silberchlorid mit einem Durchmesser von ungefähr 1 cm durch Siebdruck aufgebracht worden war.
  • Die Elektroden, das Sorbens und der Abstandshalter wurden unter Verwendung von Platten auf jeder Seite des Elektrodenzusammenbaus zusammengepresst. Die Platten wurden aus Polycarbonat-Kunststoff ausgebildet und fest zusammengeklammert, um den Sensor zusammenzuhalten. Die Elektroden wurden vor der Verwendung 48 Stunden lang an Luft gelagert.
  • Flachstecker ragten sowohl aus der Arbeitselektrode als auch aus der Gegen-/Bezugselektrode heraus und stellten einen elektrischen Kontakt mit der Ausrüstung für die Analyse bereit. Es wurde ein Potentiostat eingesetzt, um einen Potentialunterschied von +200 mV zwischen der Arbeitselektrode und der Gegen-/Bezugselektrode anzulegen, wobei die Arbeitselektrode die Anode war. Es erfolgte kein Stromfluss zwischen den Elektroden in Abwesenheit der Probe, was erwartet worden war, da kein leitender Weg zwischen den Elektroden vorlag.
  • Die Probe wurde über einen kleinen Anschluss aus dem Sorbensmaterial aus Nylon, der durch eine Verlängerung des Nylon-Sorbens in der Probenkammer gebildet wurde, eingeführt. Die Flüssigkeit wurde über eine Dochtwirkung in das Sorbens gesaugt, als ein Kontakt zwischen der Probe und dem Sorbensanschluss hergestellt wurde. Als die Probenkammer sich füllte und die Probe in Kontakt mit den Elektroden geriet, floss ein Strom zwischen den Elektroden. Wenn Glucosemoleküle in der Probe in Kontakt mit der Glucoseoxidase auf der Arbeitselektrode kamen, wurden die Glucosemoleküle zu Gluconolacton elektrooxidiert. Die Osmium-Redoxzentren im Redoxmediator reoxidierten dann die Glucoseoxidase. Die Osmiumzentren wurden ihrerseits durch die Reaktion mit der Arbeitselektrode reoxidiert. Das führte zu einem Strom, der gemessen und gleichzeitig von einem Coulometer (EG & G Princeton Applied Research Model Nr. 173) integriert wurde.
  • Die elektrochemische Reaktion dauerte an, bis der Strom einen Steady-State-Wert erreichte, was anzeigte, dass mehr als 95% der Glucose elektroreduziert worden waren. Die Stromkurve, die durch die Messung des Stroms zu bestimmten Zeiten erhalten wurde, wurde integriert, um die Ladungsmenge zu bestimmen, die durch die elektrochemische Reaktion geflossen war. Diese Ladungen wurden dann gegen die bekannte Glucosekonzentration aufgetragen, um eine Eichkurve zu erzeugen.
  • Der Sensor wurde unter Verwendung von 0,5 μL-Aliquots von Lösungen getestet, die bekannte Glucosekonzentrationen in einem Puffer aus einer künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit oder in einem Kontrollserum enthielten (Baxter-Dade, Monitrol Level 1, Miami, Florida), und zwar im Bereich von 3 bis 20 mM Glucose. Die künstliche Zerebrospinalflüssigkeit wurde als Mischung der folgenden Salze hergestellt: 126 mM NaCl, 27,5 mM NaHCO3, 2,4 mM KCl, 0,5 mM KH2PO4, 1,1 mM CaCl2 × 2H2O und 0,5 mM Na2SO4.
  • Die Ergebnisse der Analysen sind in der Tabelle 1 und der 7 gezeigt. In der Tabelle 1 ist Qavg die durchschnittliche Ladung, die zur Elektrolyse der Glucose in 3–6 gleichen Testproben benötigt wurde (7 stellt die Ladung für jede der Testproben graphisch dar), und der Zeitpunkt des Anstiegs auf 90% entspricht der Zeit, die benötigt wurde, um 90% der Glucose zu elektrolysieren. Die Daten zeigen eine Genauigkeit des Sensors von 10–20%, was eine geeignete Empfindlichkeit des Sensors für niedrige Glucosekonzentrationen sowie für den physiologisch relevanten Bereich (30 μg/- bis 600 μg/dL) anzeigt.
  • TABELLE 1 Ergebnisse für den Sensor bei Verwendung von Glucoseoxidase
    Figure 00840001
  • Die Mittelwerte der gemessen Glucosekonzentration wurden über eine oder mehrere Gleichungen angepasst, um eine Eichkurve zu erhalten. Die 8 zeigt die Eichkurven für die Glucose/Puffer-Daten der Tabelle 1. Eine der Messungen bei 15,0 mM Glucose wurde aus diesen Berechnungen heraus gelassen, da sie mehr als zwei Standardabweichungen vom Mittelwert der Messungen entfernt lag. Die höheren Glucosekonzentrationen (10–20 mM) wurden über eine lineare Gleichung angepasst. Die niedrigeren Glucosekonzentrationen wurden über ein Polynom zweiter Ordnung angepasst.
  • Die 9 zeigt die Daten der Tabelle 1, die in einem Fehlernetz aufgetragen wurden, das von Clarke et al., Diabetes Care 5: 622–27, 1987, entwickelt worden war, um die Folgen von Fehlern, die auf einer ungenauen Messung der Glucosekonzentration basieren, zu bestimmen. Die graphische Darstellung trägt die "wahre" Glucosekonzentration gegen die gemessene Glucosekonzentration auf, wobei die gemessene Glucosekonzentration durch das Berechnen einer Glucosekonzentration unter Verwendung der Eichkurven der 8 für jeden Datenpunkt der 7 bestimmt wird. Die Punkte in der Zone A sind genau, diejenigen in der Zone B sind klinisch akzeptabel, und diejenigen in den Zonen C, D und E führen zu zunehmend ungeeigneten und schließlich gefährlichen Behandlungen.
  • Es gab 34 Datenpunkte. Von diesen Datenpunkten fielen 91% in die Zone A, 6% in die Zone B und 3% in die Zone C. Nur von einer Ablesung wurde festgestellt, dass sie in die Zone C fiel. Diese Ablesung lag außerhalb der Messskala und ist in der 9 nicht gezeigt. Somit fielen 97% der Ablesungen in die klinisch akzeptablen Zonen A und B.
  • Die Gesamtzahl der Os-Atome wurde bestimmt, indem das gesamte Os reduziert und dann mit glucosefreiem Puffer in der Probenkammer elektrooxidiert wurde. Das führte zu einer Ladung von 59,6 ± 5,4 μC. Der Vergleich dieses Ergebnisses mit dem Ergebnis für den glucosefreien Puffer in der Tabelle 1 zeigt, dass weniger als 20% des Os vor der Zugabe der Probe in der reduzierten Form vorliegen. Die Variabilität der Osmium-Menge im reduzierten Zustand liegt bei weniger als 5% der Gesamtmenge des vorhandenen Osmiums.
  • Beispiel 2
  • Ansprechen des Glucose-Sensors auf störende Stoffe
  • Es wurde ein Sensor, der auf die gleiche Weise konstruiert wurde, wie es oben für Beispiel 1 beschrieben wurde, zur Bestimmung des Ansprechens des Sensors auf störende Stoffe verwendet. Die primären elektrochemisch störenden Stoffe für Blutglucosemessungen sind Ascorbat, Acetaminophen und Urat. Die normalen physiologischen oder therapeutischen (im Falle von Acetaminophen) Konzentrationsbereiche dieser üblichen Störstoffe sind:
    Ascorbat: 0,034–0,114 mM
    Acetaminophen: 0,066–0,200 mM
    Urat (männlicher Erwachsener): 0,27–0,47 mM
    (Tietz, in: Textbook of Clinical Chemistry, C. A. Burtis und E. R. Ashwood, Hrsg., W. B. Saunders Co., Philadelphia 1994, S. 2210–12.
  • Es wurden gepufferte, glucosefreie Lösungen der störenden Stoffe in Konzentrationen der störenden Stoffe am oberen Ende des physiologischen oder therapeutischen Bereiches, der oben angegeben ist, getestet. Das injizierte Probenvolumen lag in jedem Fall bei 0,5 μL. Es wurde ein Potential von +100 mV oder +200 mV zwischen den Elektroden angelegt. Die durchschnittliche Ladung (Qavg) wurde berechnet, indem ein durchschnittlicher Hintergrundstrom, der mit einer Lösung erhalten wurde, die nur aus Puffer bestand (d. h. keinen Störstoff enthielt), von dem durchschnittlichen Signal abgezogen wurde, das mit dem vorhandenen Störstoff erhalten wurde. Die erhaltene durchschnittliche Ladung wurde mit den Signalen aus der Tabelle 1 für Glucosekonzentrationen von 4 mM und 10 mM verglichen, um den prozentualen Fehler zu bestimmen, der aus dem Störstoff resultierte.
  • TABELLE 2 Ansprechen der Glucose-Sensoren auf Störstoffe
    Figure 00860001
  • Diese Ergebnisse zeigten, dass Ascorbat und Acetaminophen keine signifikanten Störstoffe für die Konfiguration des Glucose-Sensors darstellten, insbesondere für Messungen bei niedrigem Potential. Urat führte jedoch zu signifikanten Störungen. Diese Störung kann minimiert werden, indem das Ansprechen des Sensors auf eine Uratkonzentration von 0,37 mM kalibriert wird, beispielsweise durch das Subtrahieren einer geeigneten Ladungsmenge, wie sie durch die Extrapolation dieser Ergebnisse aus allen Glucosemessungen des Sensors bestimmt wird. Der Fehler der aus einer Variation der Uratkonzentration um 0,10 mM resultiert (der Bereich der Uratkonzentration beträgt bei einem erwachsenen Mann 0,27 bis 0,47) würde bei 4 mM Glucose und 100 mV ungefähr 6% betragen.
  • Beispiel 3
  • Sensor mit Glucosedehydrogenase
  • Es wurde ein Sensor, der dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich war, hergestellt und in diesem Beispiel eingesetzt, außer dass die Glucoseoxidase durch die Pyrrolchinolinchinon-Glucosedehydrogenase ersetzt wurde und ein Potential von nur +100 mV im Gegensatz zu dem +200 mV Potential aus Beispiel 1 angelegt wurde. Die Ergebnisse sind unten in der Tabelle 3 und graphisch in der 10 dargestellt.
  • TABELLE 3 Ergebnisse für einen Sensor unter Verwendung von Glucosedehydrogenase
    Figure 00870001
  • Die Ergebnisse zeigten, dass die Ladung, die vom Glucosedehydrogenase-Sensor erhalten wurde, viel größer war als diejenige des vergleichbaren Glucoseoxidase-Sensors, insbesondere für niedrige Glucosekonzentrationen. Für 4 mM Glucosekonzentrationen unterschieden sich die erhaltenen Messwerte der beiden Sensoren um einen Faktor von fünf. Außerdem arbeitete der Glucosedehydrogenase-Sensor bei einen niedrigeren Potential, wodurch die Wirkungen von störenden Stoffen vermindert wurden.
  • Außerdem konnten die Ergebnisse aus der Tabelle 3 alle mit einer linearen Eichkurve angepasst werden, im Gegensatz zu den Ergebnissen aus Beispiel 1, wie in der 10 gezeigt ist. Eine einzige lineare Eichkurve wird stark bevorzugt, um die Konstruktion und den Betrieb des Sensors zu vereinfachen.
  • Außerdem würden unter der Annahme, dass die Ergebnisse bezüglich der störenden Stoffe aus der Tabelle 2 für diesen Sensor anwendbar sind, alle störenden Stoffe einen Fehler von weniger als 7% für eine Glucoselösung von 3 mM bei einem Potential von 100 mV bewirken.
  • Beispiel 4
  • Bestimmung der Lactatkonzentration in einem Flüssigkeitsstrom
  • Der Sensor für dieses Experiment wurde unter Verwendung einer Flusszelle (BioAnalytical Systems Inc., Nr. MF-1025) mit einer Elektrode aus glasförmigen Kohlenstoff konstruiert. Ein Redoxmediator wurde auf die Elektrode der Flusszelle aufgetragen, um eine Arbeitselektrode bereit zu stellen. In diesem Falle war der Redoxmediator ein Polymer, das durch das Komplexieren von Poly(1-vinylimidazol) mit Os(4,4'-Dimethyl-2,2'-bipyridin)2Cl2 in einem Verhältnis von 1 Osmium auf jeweils 15 funktionelle Imidazolgruppen hergestellt wurde. Die Lactatoxidase wurde mit dem Polymer über Polyethylenglycol-Diglycidylether vernetzt. Der Mediator wurde auf die Elektrode in einer Menge von 500 μg/cm2 und in einer Dicke von 5 μm aufgetragen. Der Mediator wurde mit einer spurgeätzen Membran aus Polycarbonat (Osmonics-Poretics Nr. 10550) bedeckt, um die Haftung im Flüssigkeitsstrom zu verbessern. Die Membran wurde dann mit einer einzigen, 50 μm dicken Abstandshalter-Dichtung (BioAnalytical Systems Inc., Nr. MF-1062) beschichtet, die einen Hohlraum enthielt, der die Probenkammer und die entsprechende Messzone definierte. Der Zusammenbau des Sensors wurde durch die Befestigung eines Zellblocks (BioAnalytical Systems Inc., Nr. MF-1005), der die Bezugs- und die Hilfselektrode der Flusszelle enthielt, vervollständigt.
  • Die Probenkammer entsprach in diesem Falle einem 50 μm dicken Zylinder (die Dicke der Abstandshalter-Dichtung), der sich in Kontakt mit einer Elektrode mit einer Oberfläche von 0,031 cm2, die mit einem Mediator beschichtet war, befand. Das berechnete Probenvolumen in der Messzone dieses Sensors lag bei ungefähr 0,16 μL.
  • Die Flussgeschwindigkeit des Flüssigkeitsstroms lag bei 5 μL/min. Es wurde ein Standardpotentiostat mit drei Elektroden an den Anschlüssen der Zelle befestigt, und es wurde ein Potential von +200 mV zwischen der mit dem Redoxmediator beschichteten Elektrode aus glasförmigen Kohlenstoff und der Bezugselektrode angelegt. Das Potential war ausreichend, um die enzymvermittelte Oxidation von Lactat zu bewirken.
  • Als der Flüssigkeitsstrom durch den Sensor strömte, wurde ein Steady-State-Strom gemessen, der proportional zur Lactatkonzentration war. In regelmäßigen Abständen wurde der Flüssigkeitsstrom angehalten, und man ließ den Strom zwischen den Elektroden fließen, bis ungefähr das gesamte Lactat in der Messzone elektrooxidiert worden war, was sich durch das Erreichen eines stabilisierten Steady-State-Stroms anzeigte. Die Gesamtladung Q, die für die Elektrooxidation des Lactats benötigt wurde, wurde durch die Integration des differentiellen Stroms bestimmt, der während des Stopps des Stroms gemessen wurde, bis der Strom einen Steady-State-Zustand erreichte. Die Konzentration wurde dann mittels der folgenden Gleichung berechnet: [Lactat] = Q/2FVwobei V das Volumen der Probe in der Messzone und F die Faradaykonstante ist.
  • Dieser Test wurde mit Lactatlösungen mit nominalen Lactatkonzentra tionen von 1,0, 5,0 und 10,0 mM durchgeführt. Die in dem Test gemessenen Konzentrationen lagen bei 1,9, 5,4 bzw. 8,9 mM.
  • Beispiel 5
  • Bestimmung des Oxidationszustandes von Os(4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin)2Cl+/+2 im Komplex mit Poly(1-vinylimidazol)
  • Ein Sensor mit einer Konstruktion aus drei Elektroden wurde kommerziell von Ecossensors Ltd., Long Hanborough, England, unter der Modellbezeichnung "large area disposable electrode" bezogen. Der Sensor enthielt parallele und koplanare Arbeits-, Bezugs- und Gegenelektroden. Die Arbeitsfläche (0,2 cm2) und die Gegenelektroden wurden durch gedruckten Kohlenstoff gebildet, und die Bezugselektrode wurde durch gedrucktes Ag/AgCl gebildet. Ein Redoxmediator war auf der Arbeitselektrode aus Kohlenstoff aufgetragen. Der Redoxmediator wurde durch das Komplexieren von Poly(1-vinylimidazol) mit Os(4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin)2Cl2 in einem Verhältnis von 15 Imidazolgruppen pro Os-Kation, gefolgt von einer Vernetzung des Osmium-Polymers mit Glucoseoxidase unter Verwendung von Polyethylenglycol-Diglycidylether gebildet.
  • Die Elektrode wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gehärtet. Die regelmäßige Anordnung aus den koplanaren Elektroden wurde dann in eine gepufferte Elektrolytlösung eingetaucht, und es wurde ein Potential von +200 mV (ausreichend zur Umwandlung von Os(II) in Os(III)) zwischen der Arbeitselektrode und der Bezugselektrode angelegt.
  • Nach dem Anlegen des Potentials trat eine nicht nachweisbare Ladung von weniger als 1 μC über. Die nachfolgende Reduktion und Reoxidation des Redoxmediators führte zu einer Ladung für die Umwandlung des gesamten Os aus Os(II) in Os(III) von 65 μC. Somit befanden sich mehr als 98% der Os-Kationen im Redoxmediator im gewünschten oxidierten Os(III)-Zustand.
  • Beispiel 6
  • Bestimmung des Oxidationszustandes von Os(4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin)2Cl+/+2 im Komplex mit Poly(4-vinylpyridin)
  • Es wurde ein Experiment, das demjenigen aus Beispiel 5 ähnlich war, mit der gleichen Konfiguration aus Arbeits-/Gegen-/Bezugselektrode durchgeführt, außer dass anstelle des Redoxmediators auf der Arbeitselektrode ein Komplex von Os(4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridin)2Cl2 mit Poly(4-vinylpyridinn) mit 12 Pyridingruppen pro Os-Kation, der mit Glucoseoxidase über Polyethylenglycol-Diglycidylether vernetzt war, verwendet wurde.
  • Es wurden zwei Sensoren konstruiert. Die Elektroden der beiden Sensoren wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gehärtet. Die Elektroden wurden dann in eine gepufferte Elektrolytlösung eingetaucht, und es wurde ein Potential von +200 mV zwischen der Arbeits- und der Bezugselektrode angelegt.
  • Beim Anlegen des Potentials an die Elektroden floss eine Ladung von 2,5 μC bzw. 3,8 μC durch die beiden Sensoren. Die nachfolgende Reduktion und Reoxidation des Redoxmediators ergab Oxidationsladungen von 27,9 μC bzw. 28,0 μC. Demnach enthielten diese Sensoren ursprünglich 91% und 86% der Os-Kationen im erwünschten oxidierten Os(III)-Zustand.
  • Beispiel 7
  • Optischer Sensor
  • Es wird ein optischer Sensor konstruiert, indem ein Film aus einem Redoxpolymer mit vernetztem Enzym auf einen lichtdurchlässigen Träger, wie einen Objektträger aus Glas, aufgetragen wird. Die Menge des Redoxmediators ist gleich oder größer (in stöchiometrischem Sinne) als die maximale Menge des Analyten, von der man erwartet, dass sie die Messzone füllt. Das Abstandshaltermaterial, das Sorbens und die sich gegenüber liegenden Träger werden fest zusammengeklammert. Die Probenkammer wird so abgewandelt, dass sie Licht durch den zusammengebauten Sensor zu einem Detektor für optische Dichte oder zu einem Detektor für Lumineszenz oder für Fluoreszenz zuführt. Wenn die Probe die Probenkammer füllt und der Redoxmediator oxidiert wird sind Veränderungen der Absorption, der Transmission, der Reflexion oder der Lumineszenz und/oder der Fluoreszenz des Redoxmediators in der Kammer mit der Menge der Glucose in der Probe korreliert.
  • Beispiel 8
  • Blutvolumina aus Oberarm-Lanzettenstichen
  • Der Unterarm eines einzelnen Individuums wurde mit einer Lanzette mehrere Male punktiert, um die Reproduzierbarkeit der mittels dieses Verfahrens erhaltenen Blutvolumina zu bestimmen. Trotz mehr als 30 Lanzettenstichen in den vorderen Teil jedes Unterarms und in den hinteren Teil des linken Unterarms gab die Person an, dass alle Stiche praktisch schmerzlos waren.
  • Der Unterarm wurde mit einer Payless-Color-Lanzette punktiert. Das Blut aus jedem Stich wurde mittels eines Kapillarröhrchens von 1 μL gesammelt, und das Volumen wurde über die Messung der Länge der Blutsäule bestimmt. Die aus jedem Stich erhaltenen Volumina sind unten in der Tabelle 4 gezeigt.
  • TABELLE 4 Volumen von Lanzettenstichen
    Figure 00910001
  • Beispiel 9
  • Ein Sensor mit einem diffundierbaren Redoxmediator
  • Ein Sensor wurde durch Drucken von Graphittinte (Graphite #G4491, Ercon, Wareham, MA) auf ein Polyestersubstrat ausgebildet. Eine Mischung aus 5,5 μg/cm2 [Os(Dimethoxybipyridin)2(vinylimiadzol)Cl]Cl, 23,7 μg/cm2 PQQ-Glucosedehydrogenase und 18,2 μg/cm2 Zonyl FSO®-Tensid (E. I. duPont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE) wurde auf einen Abschnitt der Arbeitselektrode abgelagert. Ein 150 μm dickes druckempfindliches Klebstoffband wurde dann an der Arbeitselektrode angebracht, wobei nur ein Abschnitt der Arbeitselektrode freigelassen wurde, um eine Probenkammer zu bilden. Ein zweiter Polyesterfilm mit einer auf dem Film abgelagerten Gegenelektrode wurde über dem druckempfindlichen Klebstoffband vorgesehen. Die Gegenelektrode wurde ausgebildet, indem Ag/AgCl-Tinte (Silver/Silver Chloride #R414, Ercon, Wareham, MA) über dem zweiten Polyesterfilm angeordnet wurde. Die Ag/AgCl-Gegenelektrode wurde mit ungefähr 100 μg/cm2 methylisiertem Poly(vinylimidazol) beschichtet, das unter Verwendung von PEGDGE vernetzt wurde.
  • Beispiel 10
  • Messung von Glucose unter Verwendung eines Sensors mit einem diffundierbaren Redoxmediator bei einem Potential von 0 V
  • Sensoren wurden wie in Beispiel 9 beschrieben ausgebildet und verwendet, um Glucose/Pufferlösungen bei 0, 90, 180, 270 und 360 mg/dl Glucose-Konzentration zu messen. Die über die Zeit für jede dieser Lösungen gemessene Ladung ist in 15 graphisch dargestellt. In der Abwesenheit von Glucose zeigt der Sensor ungefähr 3 mg/dl Glucose-Konzentration an. 16 zeigt die gemessene Ladung über der Glucose-Konzentration für drei Sensoren bei jeder Glucose-Konzentration. Die gemessene Ladung variiert linear mit der Glucose-Konzentration ähnlich zu dem, was für Sensoren unter Verwendung eines nicht-auslaugbaren Redoxmediators beobachtet wird.
  • Beispiel 11
  • Weitere Sensoren, die unter Verwendung eines diffundierbaren Redoxmediators ausgebildet sind
  • Sensoren A und B wurden durch Drucken von Graphittinte (Graphite #G4491, Ercon, Wareham, MA) auf ein Polyestersubstrat gedruckt. Für Sensor A wurde eine Mischung aus 8,0 μg/cm2 [Os(Dimethoxybipyridin)2(vinylimidazol)Cl]Cl, 34,7 μg/cm2 PQQ-Glucose-Dehydrogenase und 26,6 μg/cm2 Zonyl FSO®-Tensid (E. I. duPont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE) auf einen Abschnitt der Arbeitselektrode abgelagert. Für Sensor B wurde eine Mischung aus 24 μg/cm2 [Os(Dimethoxybipyridin)2(vinylimidazol)Cl]Cl, 104 μg PQQ-Glucose-Dehydrogenase und 80 μg/cm2 Zonyl FSO®-Tensid (E. I. duPont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE) auf einen Abschnitt der Arbeitselektrode aufgetragen. Ein drucksensitives 200 μm-Klebstoffband wurde dann über der Arbeitselektrode von jedem Sensor ausgebildet, wobei nur ein Abschnitt der Arbeitselektrode freigelassen wurde, um eine Probenkammer zu bilden. Ein zweiter Polyesterfilm mit einer auf dem Film angeordneten Gegenelektrode wurde über dem druckempfindlichen Klebstoffband vorgesehen. Die Gegenelektrode von jedem Sensor wurde durch Ablagern von Ag/AgCl-Tinte (Silver/Silver Chloride #R414, Ercon, Wareham, MA) über dem zweiten Polyesterfilm ausgebildet. Die Ag/AgCl-Gegenelektrode wurde mit ungefähr 100 μg/cm2 mit methylisierten Poly(vinylimidazol) beschichtet, das unter Verwendung von PEDGE vernetzt wurde.
  • Beispiel 12
  • Variieren der Menge an diffundierbaren Redoxmediator in dem Sensor
  • Die Sensoren A und B wurden getestet, um die Zeitmenge zu bestimmen, die für die Elektrolyse des Analyten erforderlich ist. 17 zeigt die Ergebnisse. Das Vergrößern der Menge an diffundierbaren Redoxmediator in der Probe verringert die Antwortzeit des Sensors.
  • Beispiel 13
  • Klinische Genauigkeit des kleinvolumingen Sensors
  • Der Sensor von diesem Beispiel wurde entsprechend der Ausführung der Erfindung konstruiert, die in den 24A, 24B und 24C gezeigt ist. Die Kohlenstoff-Arbeitselektrode wurde auf einem MelinexTM-Polyesterfilm (DuPont, Wilmington, Delaware) gedruckt, wie in Beispiel 11 beschrieben. Die Kohlenstoffelektrode wurde mit 18 μg/cm2 Os[(MeO)2bpy]2(1-Vinylimidazol)Cl3, 162 μg/cm2 GDH (Toyobo, Japan), 1,35 μg/cm2 PQQ (Fluka, Mila, Wisconsin) und 60 μg/cm2 Zonyl FSO (DuPont, Wilmington, Delaware) beschichtet. Die Beschichtungen wurde auf die Arbeitselektrode bei 18°C und in 50% relativer Feuchtigkeit aufgetragen. Ein Klebstoff (50 μm Dicke) wurde auf der Kohlenstoffelektrode angeordnet, die die beschichtete Oberfläche umgibt, und einen Kanal mit einer Breite von ungefähr 0,04 Inch bildet.
  • Zwei Ag/AgCl Gegen-/Bezugselektroden wurden auf einem zweiten MelinexTM-Polymerfilm gedruckt, wie in Beispiel 11 beschrieben. Der Film wurde dann derart in Kontakt mit dem Klebstoff und dem Arbeitselektrodenfilm gebracht, dass die Arbeitselektrode und die beiden Gegenelektroden sich einander gegenüberlagen. Die Gegen-/Bezugselektroden wurden mit 142 μg/cm2 methylisiertem Polyvinylimidazol, 18 μg/cm2 PEGDGE (Polysciences, Warington, Pennsylvania) und 7 μg/cm2 Zonyl FSO (DuPont, Wilmington, Delaware) beschichtet. Eine der Gegenelektroden, die stromaufwärts von der anderen Gegenelektrode lag, wurde als eine Anzeigeelektrode verwendet, um zu bestimmen, wann die Probenkammer voll war. Die Sensoren wurden durch drei Überfahrten mit einem Handroller laminiert und für 3 Tage bei Raumtemperatur über CaSO4 gealtert.
  • Die Sensoren wurden derart konstruiert, dass wenn ein hinreichender Strom zwischen der Anzeige- und der Gegen-/Bezugselektrode floss, ein äußerer Schaltkreis ein visuelles Signal emittiert, das anzeigt, dass der Kanal, der über der Arbeitselektrode lag, voll von Blut war.
  • Ein paar Tage vor dem Verwenden der Sensoren wurden Trockenkapazitätsmessungen gemacht, um die Gleichförmigkeit des Probenkammervolumens zu bestimmen. Die Variation in der Kapazität reflektierte die Misanordnung der Elektroden und/oder die Variation in der Klebstoffdicke. Die mittlere gemessene Kapazität betrug 7,49 pF mit einer Standardabweichung von 0,28 pF oder 3,8%. Die maximale gemessene Kapazität betrug 8,15 pF und die minimale gemessene Kapazität betrug 6,66 pF.
  • Die Sensoren wurden verwendet, um die Glucose-Konzentration in Blutproben zu bestimmen, die von 23 Leuten erhalten wurden. Bei der Studie lagen die Leute im Bereich von 26 bis 76 Jahre, vierzehn waren Männer und neun waren Frauen. Sechs der Leute wurden mit Typ 1-Diabetes diagnostiziert, 16 wurden mit Typ 2-Diabetes diagnostiziert und eine Person war unbekannt hinsichtlich des Diabetes-Zustands. Die untersuchten Leute hatten einen mittleren Hämatokrit-Wert von 40,7% mit einer Standardabweichung von 3,9%. Der maximale Hämatokrit-Wert betrug 49% und der minimale Hämatokrit-Wert betrug 33,2%.
  • Eine Blutprobe wurde für jede Person genommen, indem in den Finger der Testperson gestochen wurde. Ein kleinvolumiger Sensor wurde mit diesem Restblut gefüllt.
  • Drei Blutproben für jede Person wurden dann in kleinvolumigen Sensoren unter Verwendung einer 2 mm CareletTM gesammelt, um den Arm anzustechen. Wenn eine geeignete Probe nicht in 10 s erhalten wurde, wurde das Gebiet um die punktierte Wunde geknetet, und dann der Sensor gefüllt. Sechzehn der Neunundsechzig Proben erforderten, dass die Wunde geknetet wurde.
  • Drei Blutproben pro Person wurden durch Venenpunktur entnommen. YSI-Blutglucose-Messungen und Hämatokrit-Messungen wurden an zumindest einer Probe gemacht. Sechsundvierzig kleinvolumige Sensoren wurden auch mit Blut von diesen Proben gefüllt.
  • Messungen von dem Sensor wurden bei einem anliegenden Potential von 0 mV durchgeführt. BAS-Potentiostaten (CV50W, West Lafayette, Indiana) wurden "an" gemacht, bevor irgendeine Probe eingebracht wurde, so dass die Elektrolyse sofort stattfand, als sich die Streifen füllten. Die Stromabnahme erfolgte 150 Sekunden (diese Ladung wird als "komplette" Elektrolyse bezeichnet) obwohl die meisten Untersuchungen im wesentlichen lange vor 150 s abgeschlossen waren. Keine Ergebnisse wurden verworfen. Drei aufeinanderfolgende Sensorblutglucosemessungen wurden gemacht.
  • Messungen für die Kontrollproben wurden unter Verwendung einer YSI-Blutglucosemessung (Yellow Springs Instruments, Model 2300 Chemical Glucose Analyzer) durchgeführt.
  • Die Daten wurden gegen venöse YSI-Ergebnisse aufgetragen, und eine lineare Funktion wurde aus den Daten bestimmt. Alle Daten wurden für "komplette" (150 Sekunden) Elektrolysen von Glucose in dem Sensor gesammelt.
  • 28 zeigt die Daten für 69 kleinvolumige Sensoren, die an Blut getestet wurden, das von dem Arm erhalten wurde. R2 betrug 0,947, wobei der mittlere CV (Variationskoeffizient) 4,8% betrug, und das RMS (Wurzel des mittleren Quadrats) CV 5,7% betrug.
  • 29 zeigt die Daten für 23 kleinvolumige Sensoren, die an Blut getestet wurden, das von dem Finger erhalten wurde. R2 betrug 0,986.
  • 30 zeigt die Daten für 46 kleinvolumige Sensoren, die an venösem Blut getestet wurden. R2 betrug 0,986. Das mittlere CV betrug 3,8%. Die RMS CV betrug 4,6%.
  • Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf verschiedene spezifische und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken beschrieben.
  • Alle Publikationen und Patentanmeldungen in dieser Spezifikation sind auf dem Niveau des Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet indikativ, den diese Erfindung betrifft.

Claims (44)

  1. Sensor (20) zur Bestimmung der Konzentration eines Analyten in einem Probenfluid, wobei der Sensor umfaßt: ein Elektrodenpaar, das eine Arbeitselektrode (22, 502, 522, 542, 562, 580, 602, 642, 1010) und eine Gegenelektrode (24, 510, 530, 550, 570, 584, 610, 650, 1020) umfaßt, wobei wenigstens ein Abschnitt der Arbeitselektrode innerhalb eines wirksamen Abstands von nicht mehr als 200 μm von einem Abschnitt der Gegenelektrode liegt und die Gegenelektrode gegebenenfalls eine Gegen/Bezugs-Elektrode ist; eine fakultative Bezugselektrode (512, 532, 552, 572, 585, 612, 652); eine Probenkammer (26, 526, 546, 566, 582, 606, 646), die das Probenfluid in elektrolytischem Kontakt mit der Arbeitselektrode, der Gegenelektrode und, soweit vorhanden, der Bezugselektrode halten kann, wobei die Probenkammer eine Meßzone umfaßt, die angrenzend an die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode und, soweit vorhanden, die Bezugselektrode angeordnet ist, wobei die Meßzone so dimensioniert ist, dass sie ein Volumen von nicht mehr als etwa 1 μL Probenfluid enthält und die Probenkammer gegebenenfalls so dimensioniert ist, dass sie nicht mehr als etwa 1 μL des Probenfluids enthält; und ein auf den Analyten ansprechendes Enzym und einen diffundierbaren Redox-Mediator, die in der Meßzone angeordnet sind; wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass ein Hintergrundsignal, das durch den diffundierbaren RedoxMediator erzeugt wird, nicht größer ist als entweder (a) das Fünffache eines Signals, das durch Oxidation oder Reduktion einer mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten erzeugt wird; oder (b) das Fünffache eines Signals, das durch Oxidation oder Reduktion einer solchen Menge des Analyten erzeugt wird, die einer mittleren Abweichung von einer mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten entspricht.
  2. Sensor (20) zur Bestimmung der Konzentration des Analyten Glucose in einem Probenfluid, wobei der Sensor umfaßt: ein Elektrodenpaar, das eine Arbeitselektrode (22, 502, 522, 542, 562, 580, 602, 642, 1010) und eine Gegenelektrode (24, 510, 530, 550, 570, 584, 610, 650, 1020) umfaßt, wobei die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode durch einen wirksamen Abstand in einem Bereich von 25 bis 1000 μm voneinander getrennt sind; eine Probenkammer (26, 526, 546, 566, 582, 606, 646), die das Probenfluid hält, wobei die Probenkammer eine Meßzone umfaßt, die angrenzend an die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode angeordnet ist, wobei die Meßkammer so dimensioniert ist, dass sie ein Volumen von nicht mehr als etwa 1 μL der Probe enthält; und ein auf den Analyten ansprechendes Enzym und einen diffundierbaren Redox-Mediator, die in der Meßzone angeordnet sind; wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass ein Hintergrundsignal, das von dem diffundierbaren Redox-Mediator erzeugt wird, nicht mehr als das Fünffache eines Signals beträgt, das durch Oxidation oder Reduktion von 5 mM Glucose erzeugt wird.
  3. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass ein Hintergrundsignal, das durch den diffundierbaren Redox-Mediator erzeugt wird, gleich ist wie oder kleiner ist als das Signal, das durch Oxidation oder Reduktion der mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten erzeugt wird.
  4. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass sein Hintergrundsignal, das durch den diffundierbaren Redox- Mediator erzeugt wird, nicht mehr als 25% des Signals beträgt, das durch Oxidation oder Reduktion des Analyten erzeugt wird und vorzugsweise nicht mehr als 5% des Signals beträgt, das durch Oxidation oder Reduktion des Analyten erzeugt wird.
  5. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Sensor umfaßt: (a) ein erstes Substrat (500, 520, 540, 560, 579, 600, 640) mit einem proximalen Ende und einem distalen Ende, wobei das erste Substrat eine erste Seitenkante (656) und eine zweite Seitenkante (658) des elektrochemischen Sensors definiert, die sich von dem proximalen Ende bis zum distalen Ende des ersten Substrats erstrecken, wobei das distale Ende so konfiguriert und angeordnet ist, dass es in ein Sensor-Lesegerät einschiebbar ist; (b) ein zweites Substrat (508, 528, 548, 568, 583, 608, 648), das über dem ersten Substrat angeordnet ist, wobei die Arbeitselektrode auf einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und die Gegenelektrode auf einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist; (c) einen Abstandhalter (28, 504, 524, 544, 564, 581, 604, 644), der zwischen dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und eine erste Öffnung längs der ersten Seitenkante des Sensors definiert und eine zweite Öffnung entlang der zweiten Seitenkante des Sensors, wobei die Probenkammer sich von der ersten Öffnung zu der zweiten Öffnung erstreckt; und (d) wenigstens eine Anzeigeelektrode, die auf wenigstens einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und im Hinblick auf die Meßzone oder die Probenkammer relativ so angeordnet ist, dass festgestellt wird, wenn die Meßzone oder Probenkammer Probe enthält.
  6. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Sensor umfaßt: (a) ein erstes Substrat mit einem proximalen Ende und einem distalen Ende, wobei das distale Ende für einen Einschub in ein Sensor-Lesegerät konfiguriert und angeordnet ist, wobei das erste Substrat eine erste Seitenkante und eine zweite Seitenkante des elektrochemischen Sensors definiert, die sich von dem proximalen Ende zu dem distalen Ende des ersten Substrats erstrecken; (b) ein zweites Substrat, das über dem ersten Substrat angeordnet ist, wobei die Arbeitselektrode auf einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und die Gegenelektrode auf einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist; (c) einen Abstandshalter, der zwischen dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und eine erste Öffnung längs des proximalen Endes des Sensors und eine zweite Öffnung längs der ersten Seitenkante des Sensors definiert, wobei sich die Probenkammer von der ersten Öffnung bis zu der zweiten Öffnung erstreckt; und (d) wenigstens eine Anzeigeelektrode, die auf wenigstens einem von dem ersten und dem zweiten Substrat angeordnet ist und so gegenüber der Meßzone oder der Probenkammer angeordnet ist, dass festgestellt wird, wenn die Meßzone oder die Probenkammer Probe enthält.
  7. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Sensor eine Anzeigeelektrode umfaßt, die in dem Sensor angeordnet ist und anzeigt, wenn entweder die Meßzone eine Probe enthält oder wenn die Probenkammer eine Probe enthält.
  8. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Anzeigeelektrode auch eine Arbeitselektrode oder eine Gegenelektrode ist.
  9. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, der außerdem ein visuelles oder hörbares Zeichen umfaßt, das mit der Anzeigeelektrode gekoppelt ist und aktiviert wird, wenn die Anzeigeelektrode anzeigt, dass die Meßzone oder die Probenkammer Probe enthält.
  10. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die Anzeigeelektrode gegenüber einer von der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode angeordnet ist.
  11. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 10, wobei der Sensor wenigstens zwei Anzeigeelektroden umfaßt, die in dem Sensor angeordnet sind, wobei eine erste Anzeigeelektrode anzeigt, wenn sich die Meßzone oder die Probenkammer mit Probe zu füllen beginnt, und eine zweite Anzeigeelektrode anzeigt, wenn die Meßzone oder die Probenkammer im wesentlichen mit Probe gefüllt ist.
  12. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 10, wobei der Sensor wenigstens zwei Anzeigeelektroden umfaßt, die in dem Sensor angeordnet sind, wobei zwei der Anzeigeelektroden eine erste Gegen/Anzeigeelektrode und eine zweite Gegen/Anzeigeelektrode umfassen, wobei die Gegenelektrode zwischen der ersten und der zweiten Gegen/Anzeigeelektrode angeordnet ist.
  13. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Meßzone und die Probenkammer das gleiche Volumen aufweisen.
  14. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Analyt Glucose ist, und das auf den Analyten entsprechende Enzym ein auf Glucose ansprechendes Enzym ist.
  15. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Analyt eine Droge ist.
  16. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Meßzone an wenigstens zwei Seiten durch die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode begrenzt ist und die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode ggf. ein sich gegenüberliegendes Elektronenpaar bilden, wobei die Meßzone zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode angeordnet ist.
  17. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass der Mediator den Analyten oxidiert und das Halbwellenpotential des Redox-Mediators, gemessen durch zyklische Voltametrie in 0,1 M NaCl bei pH 7, nicht mehr als etwa +100 Millivolt beträgt, bezogen auf das Potential der Gegen/Bezugs-Elektrode.
  18. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass der Mediator den Analyten oxidiert und das Halbwellenpotential des Redox-Mediators, gemessen durch zyklische Voltametrie in 0,1 M NaCl bei pH 7, etwa das gleiche ist, wie das Potential der Gegen/Bezugs-Elektrode.
  19. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass der Mediator den Analyten oxidiert und das Halbwellenpotential des Redox-Mediators, gemessen durch zyklische Voltametrie in 0,1 M NaCl bei pH 7, nicht mehr als etwa –150 Millivolt, bezogen auf das Potential der Gegen/Referenz-Elektrode, beträgt.
  20. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, wobei innerhalb des Sensors der wirksame Diffusionskoeffizient des Redox-Mediators durch das Probenfluid geringer ist als der effektive Diffusionskoeffizient des Analyten durch das Probenfluid und vorzugsweise wenigstens 10-fach geringer ist als der effektive Diffusionskoeffizient des Analyten durch das Probenfluid.
  21. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der diffundierbare Mediator ein Molekulargewicht von wenigstens 5.000 Dalton aufweist.
  22. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass der Redox-Mediator leichter an der Arbeitselektrode elektrolysiert wird als der Gegenelektrode.
  23. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Sensor eine molare Menge des Redox-Mediators enthält, die auf einer stöchiometrischen Basis nicht mehr als eine mittlere normale physiologische Menge des Analyten beträgt und der Sensor vorzugsweise eine molare Menge des Redox-Mediators umfaßt, die auf einer stöchiometrischen Basis nicht mehr als 20% einer mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten beträgt.
  24. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Arbeitselektrode eine Oberfläche von nicht mehr als etwa 0,01 cm2, die in der Meßzone freiliegt, aufweist.
  25. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Aktivität des Enzyms nicht mehr als 1 Einheit/cm3 beträgt.
  26. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 25, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass der diffundierbare Redox-Mediator ausgefällt wird, wenn er an der Gegenelektrode reagiert.
  27. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26, wobei der Sensor so konfiguriert und angeordnet ist, dass ein mathematisches Produkt des wirksamen Diffusionskoeffizienten des Redox-Mediators und der Konzentration des Redox-Mediators nicht mehr als 1 × 10–12 Mol cm–1 s–1 beträgt, wenn das Probenfluid die Meßzone füllt.
  28. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27, wobei der diffundierbare Redox-Mediator auf der Arbeitselektrode angeordnet ist.
  29. Sensor nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28, wobei das auf den Analyten ansprechende Enzym auf der Arbeitselektrode angeordnet ist.
  30. Verfahren zur Bestimmung einer Konzentration eines Analyten in einer Probe, das die Schritte umfaßt: Inkontaktbringen einer Probe mit irgendeinem der elektrochemischen Sensoren der Ansprüche 1 bis 29; Erzeugen eines Sensorsignals an der Arbeitselektrode, und Bestimmung der Konzentration des Analyten unter Verwendung des Sensorsignals.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Hintergrundsignal, das durch den diffundierbaren Redox-Mediator erzeugt wird, nicht mehr ist als entweder: (a) das Fünffache eines Signals, das durch Oxidation oder Reduktion einer mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten erzeugt wird; oder (b) das Fünffache eines Signals, das durch Oxidation oder Reduktion einer Menge des Analyten erzeugt wird, die einer mittleren Abweichung von einer mittleren normalen physiologischen Menge des Analyten entspricht; oder (c) das Fünffache eines Signals, das durch Oxidation oder Reduktion von 5 mM Glucose erzeugt wird.
  32. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch Coulometrie unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  33. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch Amperometrie unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  34. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch Potentiometrie unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  35. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch Chronoamperometrie unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  36. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch Chronopotentiometrie unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  37. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 31, wobei die Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten durch eine Cottrell-Meßtechnik unter Verwendung des Sensorsignals umfaßt.
  38. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 30 bis 37, das außerdem umfaßt: Bereitstellung von Eichdaten für eine Liefermenge von elektrochemischen Sensoren in einem Meßinstrument, wobei die Eichdaten eine Information umfassen, die einen Bezug zu einer Größe für eine Hintergrundladung für die Liefermenge der elektrochemischen Sensoren aufweist; wobei die Stufe der Bestimmung der Konzentration des Analyten die Bestimmung der Konzentration des Analyten unter Verwendung des Sensorsignals und der Eichdaten umfaßt.
  39. Verfahren zur Bestimmung einer Konzentration eines Analyten in einer Probe, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Inkontaktbringen einer Probe mit irgendeinem der elektrochemischen Sensoren der Ansprüche 1 bis 29; Beachten eines Signals von der Anzeigeelektrode, das anzeigt, dass die Meßzone Probe enthält; Anlegen eines Potentials zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode, um den Analyten in der Probe zu elektrolysieren; Erzeugung eines auf den Analyten ansprechenden Signals durch den Sensor in Reaktion auf die Elektrolyse des Analyten in der Probe; und Bestimmen der Konzentration des Analyten unter Verwendung des auf den Analyten ansprechenden Signals.
  40. Verfahren zur Herstellung irgendeines der elektrochemischen Sensoren der Ansprüche 1 bis 29, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Ausbilden einer Vielzahl von Arbeitselektroden auf einem ersten Substrat; (b) Ausbilden einer Vielzahl von Gegenelektroden auf einem zweiten Substrat; (c) Anordnen einer Abstandshalterschicht auf einem von dem ersten oder dem zweiten Substrat; (d) Entfernen eines Teils der Abstandshalterschicht, um die Bereiche der Probenkammer zu definieren; (e) Bildung eines Laminats aus dem ersten und dem zweiten Substrat; und (f) Abtrennen einer Vielzahl von elektrochemischen Sensoren von den laminierten Substraten, wobei jeder elektrochemische Sensor wenigstens eine von den Arbeitselektroden, wenigstens eine von den Gegenelektroden und wenigstens einen von den Probenkammerbereichen umfaßt.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, wobei das erste Substrat ein erster Bereich eines Substrats ist und das zweite Substrat ein zweiter Bereich des Substrats ist, und das außerdem umfaßt: Falten des Substrats, so dass sich die ersten und zweiten Bereiche des Substrats überlagern.
  42. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 40 und 41, wobei das Abtrennen der Vielzahl von elektrochemischen Sensoren das Schneiden des ersten und zweiten Substrats umfaßt, um die elektrochemischen Sensoren herauszutrennen und wenigstens ein Ende der Probenkammer der elektrochemischen Sensoren zu definieren.
  43. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 40 bis 42, das außerdem das Bilden einer Vielzahl von Anzeigeelektroden auf einem von dem ersten und zweiten Substrat umfaßt.
  44. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 40 bis 43, wobei der Bereich der Abstandshalterschicht entfernt wird, um die Probenkammerbereiche zu definieren, nachdem die Abstandshalterschicht auf dem ersten und zweiten Substrat angeordnet ist.
DE69915850T 1998-10-08 1999-10-08 Kleinvolumiger in vitro sensor mit diffusionsfähigem oder nichtauswaschbarem redoxvermittler Expired - Lifetime DE69915850T3 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10577398P 1998-10-08 1998-10-08
US10362798P 1998-10-08 1998-10-08
US103627P 1998-10-08
US105773P 1998-10-08
US295962 1999-04-21
US09/295,962 US6338790B1 (en) 1998-10-08 1999-04-21 Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
PCT/US1999/023425 WO2000020626A1 (en) 1998-10-08 1999-10-08 Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69915850D1 DE69915850D1 (de) 2004-04-29
DE69915850T2 true DE69915850T2 (de) 2005-01-05
DE69915850T3 DE69915850T3 (de) 2012-03-15

Family

ID=27379577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69915850T Expired - Lifetime DE69915850T3 (de) 1998-10-08 1999-10-08 Kleinvolumiger in vitro sensor mit diffusionsfähigem oder nichtauswaschbarem redoxvermittler

Country Status (12)

Country Link
US (55) US6338790B1 (de)
EP (1) EP1119637B2 (de)
JP (1) JP3553884B2 (de)
KR (1) KR100446497B1 (de)
CN (2) CN101368926B (de)
AT (1) ATE262591T1 (de)
AU (1) AU765872B2 (de)
CA (1) CA2346415C (de)
DE (1) DE69915850T3 (de)
DK (1) DK1119637T4 (de)
ES (1) ES2223185T5 (de)
WO (1) WO2000020626A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8026104B2 (en) 2006-10-24 2011-09-27 Bayer Healthcare Llc Transient decay amperometry
US8425757B2 (en) 2005-07-20 2013-04-23 Bayer Healthcare Llc Gated amperometry
US8647489B2 (en) 2005-09-30 2014-02-11 Bayer Healthcare Llc Gated voltammetry devices
US9410917B2 (en) 2004-02-06 2016-08-09 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Method of using a biosensor
US9933385B2 (en) 2007-12-10 2018-04-03 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Method of using an electrochemical test sensor

Families Citing this family (998)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413410B1 (en) 1996-06-19 2002-07-02 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
US6866755B2 (en) * 2001-08-01 2005-03-15 Battelle Memorial Institute Photolytic artificial lung
US6863801B2 (en) * 1995-11-16 2005-03-08 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
AUPN661995A0 (en) * 1995-11-16 1995-12-07 Memtec America Corporation Electrochemical cell 2
US6521110B1 (en) * 1995-11-16 2003-02-18 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
US7666150B2 (en) 1996-05-17 2010-02-23 Roche Diagnostics Operations, Inc. Blood and interstitial fluid sampling device
EP1579814A3 (de) 1996-05-17 2006-06-14 Roche Diagnostics Operations, Inc. Verfahren und Vorrichtung zur Probenahme und Analyse von Körperflüssigkeit
US7828749B2 (en) 1996-05-17 2010-11-09 Roche Diagnostics Operations, Inc. Blood and interstitial fluid sampling device
US7235056B2 (en) 1996-05-17 2007-06-26 Amira Medical Body fluid sampling device and methods of use
US20020010406A1 (en) 1996-05-17 2002-01-24 Douglas Joel S. Methods and apparatus for expressing body fluid from an incision
EP0958495B1 (de) * 1997-02-06 2002-11-13 Therasense, Inc. Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung
US20050033132A1 (en) 1997-03-04 2005-02-10 Shults Mark C. Analyte measuring device
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US7192450B2 (en) 2003-05-21 2007-03-20 Dexcom, Inc. Porous membranes for use with implantable devices
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US7657297B2 (en) * 2004-05-03 2010-02-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US6862465B2 (en) 1997-03-04 2005-03-01 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US7899511B2 (en) 2004-07-13 2011-03-01 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US9155496B2 (en) 1997-03-04 2015-10-13 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US8071384B2 (en) 1997-12-22 2011-12-06 Roche Diagnostics Operations, Inc. Control and calibration solutions and methods for their use
US7390667B2 (en) * 1997-12-22 2008-06-24 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using AC phase angle measurements
US7407811B2 (en) * 1997-12-22 2008-08-05 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using AC excitation
US6103033A (en) 1998-03-04 2000-08-15 Therasense, Inc. Process for producing an electrochemical biosensor
US6652734B1 (en) * 1999-03-16 2003-11-25 Lifescan, Inc. Sensor with improved shelf life
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
US8465425B2 (en) 1998-04-30 2013-06-18 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6949816B2 (en) 2003-04-21 2005-09-27 Motorola, Inc. Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same
US8974386B2 (en) 1998-04-30 2015-03-10 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US9066695B2 (en) 1998-04-30 2015-06-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8346337B2 (en) 1998-04-30 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8688188B2 (en) 1998-04-30 2014-04-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8480580B2 (en) * 1998-04-30 2013-07-09 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6294281B1 (en) 1998-06-17 2001-09-25 Therasense, Inc. Biological fuel cell and method
US7640083B2 (en) 2002-11-22 2009-12-29 Monroe David A Record and playback system for aircraft
US6591125B1 (en) 2000-06-27 2003-07-08 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
AU6255699A (en) * 1998-10-08 2000-04-26 Minimed, Inc. Telemetered characteristic monitor system
US6338790B1 (en) * 1998-10-08 2002-01-15 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
US7621893B2 (en) * 1998-10-29 2009-11-24 Medtronic Minimed, Inc. Methods and apparatuses for detecting occlusions in an ambulatory infusion pump
US7766873B2 (en) 1998-10-29 2010-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for detecting occlusions in an ambulatory infusion pump
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US7806886B2 (en) 1999-06-03 2010-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Apparatus and method for controlling insulin infusion with state variable feedback
US6645359B1 (en) * 2000-10-06 2003-11-11 Roche Diagnostics Corporation Biosensor
US20050103624A1 (en) * 1999-10-04 2005-05-19 Bhullar Raghbir S. Biosensor and method of making
US7073246B2 (en) 1999-10-04 2006-07-11 Roche Diagnostics Operations, Inc. Method of making a biosensor
US6662439B1 (en) 1999-10-04 2003-12-16 Roche Diagnostics Corporation Laser defined features for patterned laminates and electrodes
US7276146B2 (en) * 2001-11-16 2007-10-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
US20060091006A1 (en) 1999-11-04 2006-05-04 Yi Wang Analyte sensor with insertion monitor, and methods
US6616819B1 (en) * 1999-11-04 2003-09-09 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor and methods
US8444834B2 (en) 1999-11-15 2013-05-21 Abbott Diabetes Care Inc. Redox polymers for use in analyte monitoring
DK1230249T3 (da) 1999-11-15 2004-08-30 Therasense Inc Overgangsmetalkomplekser med bidentatligand, der har en imidazolring
CN100363739C (zh) 1999-11-15 2008-01-23 松下电器产业株式会社 生物传感器、薄膜电极形成方法、定量装置及定量方法
US8268143B2 (en) * 1999-11-15 2012-09-18 Abbott Diabetes Care Inc. Oxygen-effect free analyte sensor
AU1241901A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Biotronics Technologies, Inc. Devices and methods for detecting analytes using electrosensor having capture reagent
US7003336B2 (en) * 2000-02-10 2006-02-21 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor method of making the same
DE10010694A1 (de) 2000-03-04 2001-09-06 Roche Diagnostics Gmbh Blutlanzette mit hygienischen Spitzenschutz
US7485454B1 (en) 2000-03-10 2009-02-03 Bioprocessors Corp. Microreactor
CN1191475C (zh) 2000-03-31 2005-03-02 生命扫描有限公司 用于测量导电生物流体的被分析物浓度的医疗诊断装置
CN1198137C (zh) * 2000-05-16 2005-04-20 爱科来株式会社 生物传感器及其制造方法
WO2001090735A1 (fr) * 2000-05-23 2001-11-29 Koji Sode Trousse permettant d'analyser des proteines glyquees
US6833110B2 (en) * 2000-07-20 2004-12-21 Hypoguard Limited Test member
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
JP2002055076A (ja) * 2000-09-08 2002-02-20 Nec Corp 電気化学センサ
JPWO2002022698A1 (ja) * 2000-09-12 2004-01-22 早出 広司 酵素模倣ポリマー
DE20017268U1 (de) * 2000-10-07 2001-03-29 Dechema Elektrochemische Messzelle zur Bestimmung der Zellzahl und Aktivität von biologischen Systemen
DE10053974A1 (de) 2000-10-31 2002-05-29 Roche Diagnostics Gmbh System zur Blutentnahme
US6540890B1 (en) * 2000-11-01 2003-04-01 Roche Diagnostics Corporation Biosensor
DE10057832C1 (de) * 2000-11-21 2002-02-21 Hartmann Paul Ag Blutanalysegerät
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
EP2096435B1 (de) * 2000-11-30 2014-11-12 Panasonic Healthcare Co., Ltd. Verfahren zur Quantifizierung eines Substrats
US6447657B1 (en) * 2000-12-04 2002-09-10 Roche Diagnostics Corporation Biosensor
CA2364132C (en) * 2000-12-12 2010-06-01 Bayer Corporation Method of making a capillary channel
US6560471B1 (en) 2001-01-02 2003-05-06 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
JP2002214187A (ja) * 2001-01-17 2002-07-31 Toray Ind Inc バイオセンサ
AU2002247008B2 (en) 2001-01-22 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Lancet device having capillary action
US7041468B2 (en) 2001-04-02 2006-05-09 Therasense, Inc. Blood glucose tracking apparatus and methods
US20040058437A1 (en) * 2001-04-10 2004-03-25 Rodgers Seth T. Materials and reactor systems having humidity and gas control
US20030077817A1 (en) * 2001-04-10 2003-04-24 Zarur Andrey J. Microfermentor device and cell based screening method
US20050032204A1 (en) * 2001-04-10 2005-02-10 Bioprocessors Corp. Microreactor architecture and methods
US20040058407A1 (en) * 2001-04-10 2004-03-25 Miller Scott E. Reactor systems having a light-interacting component
US20040132166A1 (en) * 2001-04-10 2004-07-08 Bioprocessors Corp. Determination and/or control of reactor environmental conditions
US20030175946A1 (en) * 2001-04-16 2003-09-18 Hiroyuki Tokunaga Biosensor
US6855243B2 (en) * 2001-04-27 2005-02-15 Lifescan, Inc. Electrochemical test strip having a plurality of reaction chambers and methods for using the same
US8070934B2 (en) 2001-05-11 2011-12-06 Abbott Diabetes Care Inc. Transition metal complexes with (pyridyl)imidazole ligands
US6676816B2 (en) * 2001-05-11 2004-01-13 Therasense, Inc. Transition metal complexes with (pyridyl)imidazole ligands and sensors using said complexes
US8226814B2 (en) * 2001-05-11 2012-07-24 Abbott Diabetes Care Inc. Transition metal complexes with pyridyl-imidazole ligands
US6932894B2 (en) * 2001-05-15 2005-08-23 Therasense, Inc. Biosensor membranes composed of polymers containing heterocyclic nitrogens
US7005273B2 (en) 2001-05-16 2006-02-28 Therasense, Inc. Method for the determination of glycated hemoglobin
US20020179457A1 (en) * 2001-05-18 2002-12-05 Adam Heller Electrochemical method for high-throughput screening of minute quantities of candidate compounds
EP1288654B1 (de) * 2001-05-29 2008-10-22 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor
CN100405051C (zh) * 2001-05-30 2008-07-23 爱-森斯株式会社 生物传感器
ATE335435T1 (de) 2001-06-08 2006-09-15 Hoffmann La Roche Entnahmevorrichtung für körperflüssigkeiten und testmedienskassette
US20020188223A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Edward Perez Devices and methods for the expression of bodily fluids from an incision
US7122102B2 (en) * 2001-06-11 2006-10-17 Bayer Healthcare Llc Electrochemical sensor
US6674635B1 (en) 2001-06-11 2004-01-06 Avx Corporation Protective coating for electrolytic capacitors
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
ATE485766T1 (de) * 2001-06-12 2010-11-15 Pelikan Technologies Inc Elektrisches betätigungselement für eine lanzette
US9226699B2 (en) * 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US20070100255A1 (en) * 2002-04-19 2007-05-03 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
CA2448905C (en) 2001-06-12 2010-09-07 Pelikan Technologies, Inc. Blood sampling apparatus and method
ATE497731T1 (de) 2001-06-12 2011-02-15 Pelikan Technologies Inc Gerät zur erhöhung der erfolgsrate im hinblick auf die durch einen fingerstich erhaltene blutausbeute
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
DE60238914D1 (de) * 2001-06-12 2011-02-24 Pelikan Technologies Inc Integriertes system zur blutprobenanalyse mit mehrfach verwendbarem probennahmemodul
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
WO2003088851A1 (en) * 2001-06-12 2003-10-30 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US7344507B2 (en) 2002-04-19 2008-03-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet actuation
US7981056B2 (en) 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
WO2002100254A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet launching device integrated onto a blood-sampling cartridge
US7316700B2 (en) * 2001-06-12 2008-01-08 Pelikan Technologies, Inc. Self optimizing lancing device with adaptation means to temporal variations in cutaneous properties
KR100426638B1 (ko) * 2001-07-07 2004-04-08 주식회사 인포피아 혈당 측정용 센서 및 그 센서를 이용한 혈당 측정방법
US7776608B2 (en) * 2001-07-09 2010-08-17 Bayer Healthcare Llc Volume meter testing device and method of use
JP4736323B2 (ja) 2001-07-13 2011-07-27 アークレイ株式会社 分析用具を備えた濃度測定装置用の穿刺要素一体装着体、および体液採取用具
AU2002365115A1 (en) * 2001-07-20 2003-09-02 North Carolina State University Light addressable electrochemical detection of duplex structures
US6702857B2 (en) 2001-07-27 2004-03-09 Dexcom, Inc. Membrane for use with implantable devices
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US6767441B1 (en) * 2001-07-31 2004-07-27 Nova Biomedical Corporation Biosensor with peroxidase enzyme
CA2456765A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 The Arizona Board Of Regents Nucleic acid field effect transistor
DE10142232B4 (de) 2001-08-29 2021-04-29 Roche Diabetes Care Gmbh Verfahren zur Herstellung eines analytischen Hilfsmittels mit Lanzette und Testelement
US6814844B2 (en) 2001-08-29 2004-11-09 Roche Diagnostics Corporation Biosensor with code pattern
US6827702B2 (en) 2001-09-07 2004-12-07 Medtronic Minimed, Inc. Safety limits for closed-loop infusion pump control
USRE44522E1 (en) 2001-09-14 2013-10-08 Arkray, Inc. Concentration measuring method, concentration test instrument, and concentration measuring apparatus
US7163616B2 (en) * 2001-09-14 2007-01-16 Bayer Corporation Reagents and methods for detecting analytes, and devices comprising reagents for detecting analytes
WO2003039369A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Roche Diagnostics Gmbh Method and apparatus for sampling bodily fluid
IL156007A0 (en) * 2001-10-10 2003-12-23 Lifescan Inc Electrochemical cell
US6797150B2 (en) 2001-10-10 2004-09-28 Lifescan, Inc. Determination of sample volume adequacy in biosensor devices
GB0125094D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Drew Scient Ltd Amperometric sensor
US20030077205A1 (en) * 2001-10-24 2003-04-24 Xu Tom C. Diagnostic test optical fiber tips
US7794994B2 (en) 2001-11-09 2010-09-14 Kemeta, Llc Enzyme-based system and sensor for measuring acetone
US6997343B2 (en) * 2001-11-14 2006-02-14 Hypoguard Limited Sensor dispensing device
ATE479089T1 (de) * 2001-11-16 2010-09-15 Stefan Ufer Flexibler sensor und herstellungsverfahren
US20030116447A1 (en) 2001-11-16 2003-06-26 Surridge Nigel A. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
US6872298B2 (en) 2001-11-20 2005-03-29 Lifescan, Inc. Determination of sample volume adequacy in biosensor devices
US6872299B2 (en) * 2001-12-10 2005-03-29 Lifescan, Inc. Passive sample detection to initiate timing of an assay
US6856125B2 (en) 2001-12-12 2005-02-15 Lifescan, Inc. Biosensor apparatus and method with sample type and volume detection
US7244393B2 (en) 2001-12-21 2007-07-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic device and system
US8367013B2 (en) 2001-12-24 2013-02-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Reading device, method, and system for conducting lateral flow assays
KR100475634B1 (ko) * 2001-12-24 2005-03-15 주식회사 아이센스 일정 소량의 시료를 빠르게 도입할 수 있는 시료도입부를구비한 바이오 센서
US20030119203A1 (en) 2001-12-24 2003-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Lateral flow assay devices and methods for conducting assays
US6946067B2 (en) 2002-01-04 2005-09-20 Lifescan, Inc. Method of forming an electrical connection between an electrochemical cell and a meter
CN1615434A (zh) * 2002-01-15 2005-05-11 埃葛梅崔克斯股份有限公司 适用于处理电化学信号的方法和装置
US6863800B2 (en) * 2002-02-01 2005-03-08 Abbott Laboratories Electrochemical biosensor strip for analysis of liquid samples
US7004928B2 (en) 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
US9247901B2 (en) 2003-08-22 2016-02-02 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US8010174B2 (en) 2003-08-22 2011-08-30 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US9282925B2 (en) 2002-02-12 2016-03-15 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US8260393B2 (en) 2003-07-25 2012-09-04 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal data artifacts in a glucose sensor data stream
DE10207897B4 (de) * 2002-02-20 2005-06-30 Filt Lungen- Und Thoraxdiagnostik Gmbh Verfahren zur Kalibrierung von Bio-Chemosensoren einer Analyseeinrichtung
US6866758B2 (en) * 2002-03-21 2005-03-15 Roche Diagnostics Corporation Biosensor
US7133712B2 (en) * 2002-04-05 2006-11-07 Eyelab Group, Llc Method and apparatus for non-invasive monitoring of blood substances using self-sampled tears
US20050026134A1 (en) * 2002-04-10 2005-02-03 Bioprocessors Corp. Systems and methods for control of pH and other reactor environment conditions
US7909778B2 (en) * 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8784335B2 (en) * 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US7371247B2 (en) 2002-04-19 2008-05-13 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US9795334B2 (en) * 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7291117B2 (en) 2002-04-19 2007-11-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7648468B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-19 Pelikon Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7410468B2 (en) * 2002-04-19 2008-08-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7331931B2 (en) 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8360992B2 (en) * 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7524293B2 (en) * 2002-04-19 2009-04-28 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7141058B2 (en) * 2002-04-19 2006-11-28 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a body fluid sampling device using illumination
US20070142748A1 (en) * 2002-04-19 2007-06-21 Ajay Deshmukh Tissue penetration device
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8221334B2 (en) * 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US7297122B2 (en) 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US6942770B2 (en) * 2002-04-19 2005-09-13 Nova Biomedical Corporation Disposable sub-microliter volume biosensor with enhanced sample inlet
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8267870B2 (en) * 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US7244265B2 (en) * 2002-04-19 2007-07-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US7226461B2 (en) * 2002-04-19 2007-06-05 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release
US7892185B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US7892183B2 (en) * 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
WO2004054455A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for measuring analytes
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7717863B2 (en) * 2002-04-19 2010-05-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US6743635B2 (en) 2002-04-25 2004-06-01 Home Diagnostics, Inc. System and methods for blood glucose sensing
US6946299B2 (en) * 2002-04-25 2005-09-20 Home Diagnostics, Inc. Systems and methods for blood glucose sensing
US6964871B2 (en) * 2002-04-25 2005-11-15 Home Diagnostics, Inc. Systems and methods for blood glucose sensing
US20080112852A1 (en) * 2002-04-25 2008-05-15 Neel Gary T Test Strips and System for Measuring Analyte Levels in a Fluid Sample
US7368190B2 (en) * 2002-05-02 2008-05-06 Abbott Diabetes Care Inc. Miniature biological fuel cell that is operational under physiological conditions, and associated devices and methods
DE10220296A1 (de) 2002-05-07 2003-11-20 Roche Diagnostics Gmbh Vorrichtung zur Probennahme von flüssigen Proben
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
US20050106714A1 (en) * 2002-06-05 2005-05-19 Zarur Andrey J. Rotatable reactor systems and methods
US6864147B1 (en) 2002-06-11 2005-03-08 Avx Corporation Protective coating for electrolytic capacitors
US20040067481A1 (en) * 2002-06-12 2004-04-08 Leslie Leonard Thermal sensor for fluid detection
US6790632B2 (en) * 2002-06-17 2004-09-14 Stephen Eliot Zweig Membrane receptor reagent and assay
DE10397018A5 (de) 2002-07-02 2015-05-28 Panasonic Healthcare Holdings Co., Ltd. Biosensor, Biosensorchip und Biosensoreinrichtung
CN100438828C (zh) * 2002-07-08 2008-12-03 奥瑟Hf公司 装有监测被截肢者进展的传感器的套接件衬套
US7250095B2 (en) * 2002-07-11 2007-07-31 Hypoguard Limited Enzyme electrodes and method of manufacture
US8512276B2 (en) 2002-07-24 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. System for providing blood glucose measurements to an infusion device
US7278983B2 (en) 2002-07-24 2007-10-09 Medtronic Minimed, Inc. Physiological monitoring device for controlling a medication infusion device
US20040068230A1 (en) 2002-07-24 2004-04-08 Medtronic Minimed, Inc. System for providing blood glucose measurements to an infusion device
US7727367B2 (en) * 2002-08-13 2010-06-01 Gunze Limited Biosensor and method for manufacturing same
US7285424B2 (en) 2002-08-27 2007-10-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Membrane-based assay devices
EP1540351A4 (de) * 2002-08-30 2007-06-06 Biochec Co Ltd Glucoseextraktionseinheit und verfahren zur herstellung davon
US20120296233A9 (en) * 2002-09-05 2012-11-22 Freeman Dominique M Methods and apparatus for an analyte detecting device
US20040061232A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Medtronic Minimed, Inc. Multilayer substrate
US7192405B2 (en) * 2002-09-30 2007-03-20 Becton, Dickinson And Company Integrated lancet and bodily fluid sensor
US9017544B2 (en) 2002-10-04 2015-04-28 Roche Diagnostics Operations, Inc. Determining blood glucose in a small volume sample receiving cavity and in a short time period
US7993108B2 (en) 2002-10-09 2011-08-09 Abbott Diabetes Care Inc. Variable volume, shape memory actuated insulin dispensing pump
EP1552146B1 (de) 2002-10-09 2011-04-20 Abbott Diabetes Care Inc. Kraftstoffzufuhrvorrichtung, system und verfahren
US20040138688A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-15 Jean Pierre Giraud Lancet system including test strips and cassettes for drawing and sampling bodily material
US7727181B2 (en) * 2002-10-09 2010-06-01 Abbott Diabetes Care Inc. Fluid delivery device with autocalibration
US7501053B2 (en) * 2002-10-23 2009-03-10 Abbott Laboratories Biosensor having improved hematocrit and oxygen biases
AU2003291250A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Therasense, Inc. Assay device, system and method
US7381184B2 (en) * 2002-11-05 2008-06-03 Abbott Diabetes Care Inc. Sensor inserter assembly
US7572237B2 (en) 2002-11-06 2009-08-11 Abbott Diabetes Care Inc. Automatic biological analyte testing meter with integrated lancing device and methods of use
US7731900B2 (en) 2002-11-26 2010-06-08 Roche Diagnostics Operations, Inc. Body fluid testing device
US20040122353A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Medtronic Minimed, Inc. Relay device for transferring information between a sensor system and a fluid delivery system
US7247500B2 (en) 2002-12-19 2007-07-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Reduction of the hook effect in membrane-based assay devices
US7265881B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-04 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method and apparatus for measuring assembly and alignment errors in sensor assemblies
EP1578271B1 (de) 2002-12-23 2011-05-25 Roche Diagnostics GmbH Testvorrichtung für körperflüssigkeiten
EP1584675B1 (de) 2002-12-24 2010-02-24 Ikeda Food Research Co. Ltd. Coenzymbindende glukosedehydrogenase
US7815579B2 (en) * 2005-03-02 2010-10-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. Dynamic integrated lancing test strip with sterility cover
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
US7214200B2 (en) * 2002-12-30 2007-05-08 Roche Diagnostics Operations, Inc. Integrated analytical test element
WO2004060163A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Roche Diagnostics Gmbh Capilary tube tip design to assist blood flow
EP1578262A4 (de) 2002-12-31 2007-12-05 Therasense Inc Kontinuierliches blutzuckerüberwachungssystem und anwendungsverfahren
US7144485B2 (en) * 2003-01-13 2006-12-05 Hmd Biomedical Inc. Strips for analyzing samples
US7264139B2 (en) * 2003-01-14 2007-09-04 Hypoguard Limited Sensor dispensing device
US20040180369A1 (en) * 2003-01-16 2004-09-16 North Carolina State University Photothermal detection of nucleic acid hybridization
US7312197B2 (en) * 2003-02-24 2007-12-25 University Of Maryland, Baltimore Method of modifying glucose activity using polypeptides selectively expressed in fat tissue
US8210349B2 (en) * 2003-03-25 2012-07-03 Arkray, Inc. Sensor storage container
US7851209B2 (en) 2003-04-03 2010-12-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Reduction of the hook effect in assay devices
US20040197819A1 (en) 2003-04-03 2004-10-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Assay devices that utilize hollow particles
US7134999B2 (en) 2003-04-04 2006-11-14 Dexcom, Inc. Optimized sensor geometry for an implantable glucose sensor
US7587287B2 (en) * 2003-04-04 2009-09-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for transferring analyte test data
US7679407B2 (en) * 2003-04-28 2010-03-16 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing peak detection circuitry for data communication systems
US7225008B1 (en) 2003-05-21 2007-05-29 Isense Corporation Multiple use analyte sensing assembly
US7862519B1 (en) 2003-05-21 2011-01-04 Isense Corporation Easy-to-use multi-use body fluid specimen collection and analyte sensing assembly
US7875293B2 (en) 2003-05-21 2011-01-25 Dexcom, Inc. Biointerface membranes incorporating bioactive agents
ATE476137T1 (de) 2003-05-30 2010-08-15 Pelikan Technologies Inc Verfahren und vorrichtung zur injektion von flüssigkeit
JP4839569B2 (ja) * 2003-06-05 2011-12-21 ソニー株式会社 酵素固定化電極およびその製造方法ならびに電極反応利用装置およびその製造方法
EP1628748A2 (de) * 2003-06-05 2006-03-01 Bioprocessors Corporation Reaktor mit speicherkomponente
WO2004107964A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Pelikan Technologies, Inc. Blood harvesting device with electronic control
KR100554649B1 (ko) * 2003-06-09 2006-02-24 주식회사 아이센스 전기화학적 바이오센서
US8066639B2 (en) 2003-06-10 2011-11-29 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device for use in personal area network
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
US8071028B2 (en) 2003-06-12 2011-12-06 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing power management in data communication systems
US7604592B2 (en) * 2003-06-13 2009-10-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a point of care device
US7718439B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US7597793B2 (en) * 2003-06-20 2009-10-06 Roche Operations Ltd. System and method for analyte measurement employing maximum dosing time delay
US8148164B2 (en) 2003-06-20 2012-04-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for determining the concentration of an analyte in a sample fluid
US7645421B2 (en) 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US8071030B2 (en) 2003-06-20 2011-12-06 Roche Diagnostics Operations, Inc. Test strip with flared sample receiving chamber
US7488601B2 (en) 2003-06-20 2009-02-10 Roche Diagnostic Operations, Inc. System and method for determining an abused sensor during analyte measurement
US8058077B2 (en) * 2003-06-20 2011-11-15 Roche Diagnostics Operations, Inc. Method for coding information on a biosensor test strip
US8679853B2 (en) * 2003-06-20 2014-03-25 Roche Diagnostics Operations, Inc. Biosensor with laser-sealed capillary space and method of making
ES2681398T3 (es) * 2003-06-20 2018-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tira reactiva con cámara de recepción de muestra ensanchada
US8206565B2 (en) 2003-06-20 2012-06-26 Roche Diagnostics Operation, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US7645373B2 (en) * 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostic Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
MXPA05013747A (es) * 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche Dispositivos y metodos relacionados con biosensores electroquimicos.
US7452457B2 (en) * 2003-06-20 2008-11-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using dose sufficiency electrodes
GB0314944D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Univ Cranfield Electrochemical detector for metabolites in physiological fluids
CA2694876A1 (en) * 2003-07-01 2005-03-24 Eric R. Diebold Electrochemical affinity biosensor system and methods
US7424318B2 (en) 2003-12-05 2008-09-09 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7467003B2 (en) 2003-12-05 2008-12-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7108778B2 (en) * 2003-07-25 2006-09-19 Dexcom, Inc. Electrochemical sensors including electrode systems with increased oxygen generation
US8423113B2 (en) 2003-07-25 2013-04-16 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7366556B2 (en) 2003-12-05 2008-04-29 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7761130B2 (en) 2003-07-25 2010-07-20 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US20050176136A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-11 Dexcom, Inc. Afinity domain for analyte sensor
WO2005012873A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Dexcom, Inc. Electrode systems for electrochemical sensors
EP1648298A4 (de) 2003-07-25 2010-01-13 Dexcom Inc Sauerstoffverbessernde membransysteme für implantierbare vorrichtungen
US7460898B2 (en) * 2003-12-05 2008-12-02 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8761856B2 (en) 2003-08-01 2014-06-24 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
US8845536B2 (en) 2003-08-01 2014-09-30 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US20190357827A1 (en) 2003-08-01 2019-11-28 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7494465B2 (en) 2004-07-13 2009-02-24 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7986986B2 (en) 2003-08-01 2011-07-26 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
US8160669B2 (en) 2003-08-01 2012-04-17 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8886273B2 (en) 2003-08-01 2014-11-11 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US20100168543A1 (en) 2003-08-01 2010-07-01 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
US7774145B2 (en) 2003-08-01 2010-08-10 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8369919B2 (en) 2003-08-01 2013-02-05 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
US9135402B2 (en) 2007-12-17 2015-09-15 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
US8275437B2 (en) 2003-08-01 2012-09-25 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8626257B2 (en) 2003-08-01 2014-01-07 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8060173B2 (en) 2003-08-01 2011-11-15 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
WO2005016125A2 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling with integrated analyte detecting member
US20140121989A1 (en) 2003-08-22 2014-05-01 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing analyte sensor data
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
JP4769412B2 (ja) * 2003-09-02 2011-09-07 積水メディカル株式会社 電子メディエーター、電子メディエーター固定化電極およびこれを用いた生物燃料電池
EP1671096A4 (de) * 2003-09-29 2009-09-16 Pelikan Technologies Inc Verfahren und apparatur für eine verbesserte probeneinfangvorrichtung
US20050067277A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Pierce Robin D. Low volume electrochemical biosensor
EP1680014A4 (de) 2003-10-14 2009-01-21 Pelikan Technologies Inc Verfahren und gerät für eine variable anwenderschnittstelle
EP1685257A4 (de) * 2003-10-29 2008-07-23 Agency Science Tech & Res Verfahren zum nachweis von analyten mittels einer analyt/aktivatorpolymer-doppelschicht-anordnung
JP2007510155A (ja) 2003-10-29 2007-04-19 エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ バイオセンサー
WO2005042785A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 North Carolina State University Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
ATE354796T1 (de) * 2003-10-31 2007-03-15 Lifescan Scotland Ltd Elektrochemischer teststreifen zur verringerung des effekts eines direkten interferenzstroms
US7299082B2 (en) * 2003-10-31 2007-11-20 Abbott Diabetes Care, Inc. Method of calibrating an analyte-measurement device, and associated methods, devices and systems
USD914881S1 (en) 2003-11-05 2021-03-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor electronic mount
WO2005051170A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Dexcom, Inc. Integrated receiver for continuous analyte sensor
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7713748B2 (en) 2003-11-21 2010-05-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of reducing the sensitivity of assay devices
US20050112703A1 (en) 2003-11-21 2005-05-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Membrane-based lateral flow assay devices that utilize phosphorescent detection
US7943395B2 (en) 2003-11-21 2011-05-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Extension of the dynamic detection range of assay devices
US20070112529A1 (en) * 2003-11-27 2007-05-17 Commissariat A L'energie Atomiqe Method for non-distructive measurement or comparison of a laser radiation content in optical components
US8425416B2 (en) 2006-10-04 2013-04-23 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8364230B2 (en) 2006-10-04 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8364231B2 (en) 2006-10-04 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP2239567B1 (de) 2003-12-05 2015-09-02 DexCom, Inc. Kalibrierverfahren für einen kontinuierlichen Analytsensor
US8774886B2 (en) 2006-10-04 2014-07-08 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8287453B2 (en) 2003-12-05 2012-10-16 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8425417B2 (en) 2003-12-05 2013-04-23 Dexcom, Inc. Integrated device for continuous in vivo analyte detection and simultaneous control of an infusion device
EP3241490A1 (de) * 2003-12-08 2017-11-08 DexCom, Inc. Systeme und verfahren zur verbesserung von elektrochemischen analytsensoren
EP2329763B1 (de) 2003-12-09 2017-06-21 DexCom, Inc. Signalverarbeitung in einem durchgehenden Analytsensor
US20050244811A1 (en) * 2003-12-15 2005-11-03 Nano-Proprietary, Inc. Matrix array nanobiosensor
US7943089B2 (en) 2003-12-19 2011-05-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Laminated assay devices
US7098040B2 (en) * 2003-12-23 2006-08-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Self-contained swab-based diagnostic systems
US7863053B2 (en) * 2003-12-23 2011-01-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Swab-based diagnostic systems
EP1706026B1 (de) 2003-12-31 2017-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Verfahren und vorrichtung zur verbesserung der fluidströmung und der probennahme
US7822454B1 (en) * 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
US20050150763A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-14 Butters Colin W. Biosensor and method of manufacture
GB0400394D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Hypoguard Ltd Biosensor and method of manufacture
US20080312555A1 (en) * 2004-02-06 2008-12-18 Dirk Boecker Devices and methods for glucose measurement using rechargeable battery energy sources
US8165651B2 (en) * 2004-02-09 2012-04-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor, and associated system and method employing a catalytic agent
US7699964B2 (en) * 2004-02-09 2010-04-20 Abbott Diabetes Care Inc. Membrane suitable for use in an analyte sensor, analyte sensor, and associated method
WO2005089103A2 (en) 2004-02-17 2005-09-29 Therasense, Inc. Method and system for providing data communication in continuous glucose monitoring and management system
US7138041B2 (en) * 2004-02-23 2006-11-21 General Life Biotechnology Co., Ltd. Electrochemical biosensor by screen printing and method of fabricating same
US7807043B2 (en) * 2004-02-23 2010-10-05 Oakville Hong Kong Company Limited Microfluidic test device
US8808228B2 (en) 2004-02-26 2014-08-19 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
WO2005088291A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 University Of Saskatchewan Small volume electrochemical analysis system
US20070135697A1 (en) * 2004-04-19 2007-06-14 Therasense, Inc. Method and apparatus for providing sensor guard for data monitoring and detection systems
US7815854B2 (en) 2004-04-30 2010-10-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Electroluminescent illumination source for optical detection systems
US7796266B2 (en) 2004-04-30 2010-09-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Optical detection system using electromagnetic radiation to detect presence or quantity of analyte
US9101302B2 (en) * 2004-05-03 2015-08-11 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte test device
US20050245799A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US8792955B2 (en) 2004-05-03 2014-07-29 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US20060003382A1 (en) * 2004-05-10 2006-01-05 Amanda Eckermann Compositions and methods for analyte detection
US7413640B2 (en) * 2004-05-11 2008-08-19 Biomedix Taiwan Foldable, electric-current conductivity biosensor
CN1981192B (zh) 2004-05-14 2014-04-16 拜尔健康护理有限责任公司 检测生物分析物的伏安测量系统
US8828203B2 (en) * 2004-05-20 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Printable hydrogels for biosensors
KR101328608B1 (ko) * 2004-05-21 2013-11-12 아가매트릭스, 인코포레이티드 전기화학 셀 및 전기화학 셀 제조 방법
US9775553B2 (en) * 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
EP1765194A4 (de) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc Verfahren und gerät für eine flüssigkeitsentnahmenvorrichtung
CA2572455C (en) 2004-06-04 2014-10-28 Therasense, Inc. Diabetes care host-client architecture and data management system
EP1758674A2 (de) * 2004-06-07 2007-03-07 Bioprocessors Corporation Schuberzeugung in einem reaktor
WO2005120698A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Bioprocessors Corp. Control of reactor environmental conditions
WO2005120691A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Bioprocessors Corp. Reactor mixing
WO2005121307A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Bioprocessor Corp. Gas control in a microreactor
US20070100222A1 (en) * 2004-06-14 2007-05-03 Metronic Minimed, Inc. Analyte sensing apparatus for hospital use
US7569126B2 (en) 2004-06-18 2009-08-04 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for quality assurance of a biosensor test strip
US7521226B2 (en) 2004-06-30 2009-04-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. One-step enzymatic and amine detection technique
US7783333B2 (en) 2004-07-13 2010-08-24 Dexcom, Inc. Transcutaneous medical device with variable stiffness
US7857760B2 (en) 2004-07-13 2010-12-28 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7310544B2 (en) 2004-07-13 2007-12-18 Dexcom, Inc. Methods and systems for inserting a transcutaneous analyte sensor
US8452368B2 (en) 2004-07-13 2013-05-28 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8565848B2 (en) 2004-07-13 2013-10-22 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US20060270922A1 (en) 2004-07-13 2006-11-30 Brauker James H Analyte sensor
WO2006009328A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Canon Kabushiki Kaisha Enzyme electrode, sensor, fuel cell, and electrochemical reactor
US20080248354A1 (en) * 2004-07-23 2008-10-09 Canon Kabushiki Kaisha Enzyme Electrode, and Device, Sensor, Fuel Cell and Electrochemical Reactor Employing the Enzyme Electrode
US7344500B2 (en) * 2004-07-27 2008-03-18 Medtronic Minimed, Inc. Sensing system with auxiliary display
WO2006027703A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Albatros Technologies Gmbh & Co. Kg Analyte detecting member with a hydrogel
ATE369562T1 (de) * 2004-09-09 2007-08-15 Analyticon Biotechnologies Ag Lateralflussmessvorrichtung und messverfahren für analyten
WO2007001398A2 (en) * 2004-09-30 2007-01-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Small molecule mediated biosensing using carbon nanotubes in homogeneous format
WO2006042304A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Bayer Healthcare Llc Concentration determination in a diffusion barrier layer
CN101057136A (zh) * 2004-11-12 2007-10-17 迪埃诺斯维斯股份有限公司 具有最小化欧姆电阻的微流体器件
MX2007006127A (es) * 2004-11-22 2007-07-13 Home Diagnostics Inc Bionsensores que comprenden electrodos semiconductores o mediadores que contienen rutenio y metodo de uso de los mismos.
US7303543B1 (en) 2004-12-03 2007-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion set
RU2430264C2 (ru) * 2004-12-16 2011-09-27 Индепендент Нэчурэл Ресорсиз, Инк. Энергетическая система на базе поплавкового насоса
US8333714B2 (en) 2006-09-10 2012-12-18 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing an integrated analyte sensor insertion device and data processing unit
US10226207B2 (en) 2004-12-29 2019-03-12 Abbott Diabetes Care Inc. Sensor inserter having introducer
US9398882B2 (en) * 2005-09-30 2016-07-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor and data processing device
US9259175B2 (en) 2006-10-23 2016-02-16 Abbott Diabetes Care, Inc. Flexible patch for fluid delivery and monitoring body analytes
US20090105569A1 (en) 2006-04-28 2009-04-23 Abbott Diabetes Care, Inc. Introducer Assembly and Methods of Use
US20070027381A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Therasense, Inc. Inserter and methods of use
US7883464B2 (en) 2005-09-30 2011-02-08 Abbott Diabetes Care Inc. Integrated transmitter unit and sensor introducer mechanism and methods of use
US9636450B2 (en) * 2007-02-19 2017-05-02 Udo Hoss Pump system modular components for delivering medication and analyte sensing at seperate insertion sites
US20110060196A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-10 Abbott Diabetes Care Inc. Flexible Mounting Unit and Cover for a Medical Device
US8029441B2 (en) 2006-02-28 2011-10-04 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor transmitter unit configuration for a data monitoring and management system
US9743862B2 (en) 2011-03-31 2017-08-29 Abbott Diabetes Care Inc. Systems and methods for transcutaneously implanting medical devices
US9572534B2 (en) 2010-06-29 2017-02-21 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems and methods for on-skin or on-body mounting of medical devices
US7697967B2 (en) 2005-12-28 2010-04-13 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor insertion
US9788771B2 (en) 2006-10-23 2017-10-17 Abbott Diabetes Care Inc. Variable speed sensor insertion devices and methods of use
US20110190603A1 (en) * 2009-09-29 2011-08-04 Stafford Gary A Sensor Inserter Having Introducer
US8571624B2 (en) * 2004-12-29 2013-10-29 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for mounting a data transmission device in a communication system
US8512243B2 (en) 2005-09-30 2013-08-20 Abbott Diabetes Care Inc. Integrated introducer and transmitter assembly and methods of use
US7731657B2 (en) 2005-08-30 2010-06-08 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor introducer and methods of use
US20080214917A1 (en) * 2004-12-30 2008-09-04 Dirk Boecker Method and apparatus for analyte measurement test time
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
US7081188B1 (en) * 2005-01-13 2006-07-25 Biomedix Taiwan Electric-current biosensor
US7704229B2 (en) 2005-02-03 2010-04-27 Medtronic Minimed, Inc. Insertion device
US20060184065A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ajay Deshmukh Method and apparatus for storing an analyte sampling and measurement device
US20060184104A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Medtronic Minimed, Inc. Needle guard
US7935063B2 (en) * 2005-03-02 2011-05-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for breaking a sterility seal to engage a lancet
US20060203236A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Zhenghua Ji Sample cell
US20090076360A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8133178B2 (en) 2006-02-22 2012-03-13 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP1863559A4 (de) 2005-03-21 2008-07-30 Abbott Diabetes Care Inc Verfahren und system zur bereitstellung eines integrierten systems für arzneimittelinfusion und analytüberwachung
WO2006101239A1 (ja) 2005-03-25 2006-09-28 Ikeda Food Research Co., Ltd. 補酵素結合型グルコース脱水素酵素及びこれをコードするポリヌクレオチド
JP4693657B2 (ja) * 2005-03-29 2011-06-01 シチズンホールディングス株式会社 バイオセンサ
JPWO2006109452A1 (ja) * 2005-03-31 2008-10-16 テルモ株式会社 穿刺装置
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
CN102778487B (zh) * 2005-04-08 2015-02-18 拜尔保健有限公司 作为用于生物传感器的对照溶液的内部参考的可氧化的物质
WO2006110193A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Dexcom, Inc. Cellulosic-based interference domain for an analyte sensor
US8060174B2 (en) 2005-04-15 2011-11-15 Dexcom, Inc. Analyte sensing biointerface
US7964089B2 (en) 2005-04-15 2011-06-21 Agamatrix, Inc. Analyte determination method and analyte meter
US7547382B2 (en) 2005-04-15 2009-06-16 Agamatrix, Inc. Determination of partial fill in electrochemical strips
US8112240B2 (en) * 2005-04-29 2012-02-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing leak detection in data monitoring and management systems
NZ539860A (en) * 2005-05-06 2007-11-30 Black Mantis Ltd An insect trap and a method of attracting insects using variable infra-red emission
US7768408B2 (en) 2005-05-17 2010-08-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing data management in data monitoring system
US8323464B2 (en) * 2005-05-25 2012-12-04 Universal Biosensors Pty Ltd Method and apparatus for electrochemical analysis
US8016154B2 (en) * 2005-05-25 2011-09-13 Lifescan, Inc. Sensor dispenser device and method of use
US8192599B2 (en) * 2005-05-25 2012-06-05 Universal Biosensors Pty Ltd Method and apparatus for electrochemical analysis
US20070033074A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Therapy management system
US20060272652A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Medtronic Minimed, Inc. Virtual patient software system for educating and treating individuals with diabetes
US7620437B2 (en) 2005-06-03 2009-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing rechargeable power in data monitoring and management systems
US20090000947A1 (en) * 2005-06-06 2009-01-01 Nikkiso Co., Ltd. Biosensor and Biosensor Cell
US7905999B2 (en) * 2005-06-08 2011-03-15 Abbott Laboratories Biosensor strips and methods of preparing same
US7922883B2 (en) 2005-06-08 2011-04-12 Abbott Laboratories Biosensors and methods of using the same
US7611621B2 (en) * 2005-06-13 2009-11-03 Nova Biomedical Corporation Disposable oxygen sensor and method for correcting oxygen effect on oxidase-based analytical devices
JP4435033B2 (ja) * 2005-06-16 2010-03-17 株式会社東芝 蛍光パターン形成物、記録媒体、セキュリティー媒体、及び記録方法
US7162125B1 (en) * 2005-06-23 2007-01-09 Sru Biosystems, Inc. Optimized grating based biosensor and substrate combination
JP4595070B2 (ja) * 2005-06-27 2010-12-08 独立行政法人産業技術総合研究所 針一体型バイオセンサー
US20090093695A1 (en) * 2005-06-27 2009-04-09 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Biosensor
US20070016449A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-18 Gary Cohen Flexible glucose analysis using varying time report deltas and configurable glucose target ranges
EP1742063B1 (de) * 2005-07-07 2010-09-08 Asulab S.A. System zur differenziellen Bestimmung der Menge eines proteolytischen Enzyms in einer Körperflüssigkeit
US20070066956A1 (en) * 2005-07-27 2007-03-22 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for entering temporary basal rate pattern in an infusion device
US20070023285A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Health & Life Co., Ltd. Three-dimensional bioelectrochemical sensor strip structure
US20070060870A1 (en) * 2005-08-16 2007-03-15 Tolle Mike Charles V Controller device for an infusion pump
US20090227855A1 (en) 2005-08-16 2009-09-10 Medtronic Minimed, Inc. Controller device for an infusion pump
US7737581B2 (en) 2005-08-16 2010-06-15 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for predicting end of battery life
US20070060869A1 (en) * 2005-08-16 2007-03-15 Tolle Mike C V Controller device for an infusion pump
US20070093786A1 (en) * 2005-08-16 2007-04-26 Medtronic Minimed, Inc. Watch controller for a medical device
EP1921980A4 (de) 2005-08-31 2010-03-10 Univ Virginia Verbesserung der genauigkeit von kontinuierlichen glucosesensoren
US8298389B2 (en) * 2005-09-12 2012-10-30 Abbott Diabetes Care Inc. In vitro analyte sensor, and methods
US7713240B2 (en) 2005-09-13 2010-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Modular external infusion device
WO2007035622A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Battelle Memorial Institute Photolytic generation of hydrogen peroxide
US9072476B2 (en) 2005-09-23 2015-07-07 Medtronic Minimed, Inc. Flexible sensor apparatus
US7725148B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-25 Medtronic Minimed, Inc. Sensor with layered electrodes
US7846311B2 (en) * 2005-09-27 2010-12-07 Abbott Diabetes Care Inc. In vitro analyte sensor and methods of use
US9521968B2 (en) * 2005-09-30 2016-12-20 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor retention mechanism and methods of use
US7749371B2 (en) * 2005-09-30 2010-07-06 Lifescan, Inc. Method and apparatus for rapid electrochemical analysis
CA2623589C (en) 2005-09-30 2014-07-22 Intuity Medical, Inc. Catalysts for body fluid sample extraction
US7756561B2 (en) 2005-09-30 2010-07-13 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing rechargeable power in data monitoring and management systems
US8880138B2 (en) 2005-09-30 2014-11-04 Abbott Diabetes Care Inc. Device for channeling fluid and methods of use
US8801631B2 (en) 2005-09-30 2014-08-12 Intuity Medical, Inc. Devices and methods for facilitating fluid transport
US20070276290A1 (en) * 2005-10-04 2007-11-29 Dirk Boecker Tissue Penetrating Apparatus
US20070191736A1 (en) * 2005-10-04 2007-08-16 Don Alden Method for loading penetrating members in a collection device
US7927828B2 (en) 2005-10-17 2011-04-19 Spidertech, a division of Stoecker & associates, LLC Immunoassay for venom detection including noninvasive sample collection
US20070095661A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Yi Wang Method of making, and, analyte sensor
US7583190B2 (en) * 2005-10-31 2009-09-01 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data communication in data monitoring and management systems
US20090054747A1 (en) * 2005-10-31 2009-02-26 Abbott Diabetes Care, Inc. Method and system for providing analyte sensor tester isolation
US7766829B2 (en) 2005-11-04 2010-08-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing basal profile modification in analyte monitoring and management systems
US7918975B2 (en) 2005-11-17 2011-04-05 Abbott Diabetes Care Inc. Analytical sensors for biological fluid
US7745158B2 (en) * 2005-12-14 2010-06-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Detection of secreted aspartyl proteases from Candida species
US7955484B2 (en) * 2005-12-14 2011-06-07 Nova Biomedical Corporation Glucose biosensor and method
US7645583B2 (en) * 2005-12-14 2010-01-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Identification of compounds for inhibiting complexation of C-reactive protein with fibronectin
ES2326286T3 (es) * 2005-12-19 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sensor tipo sandwich para determinar la concentracion de un analito.
US8455088B2 (en) * 2005-12-23 2013-06-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Spun nanofiber, medical devices, and methods
US7674864B2 (en) * 2005-12-23 2010-03-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Polymeric hybrid precursors, polymeric hybrid precursor composite matrices, medical devices, and methods
RU2008130870A (ru) 2005-12-27 2010-02-10 Байер Хэлткэр Ллк (Us) Система электрохимического датчика, использующая подложку с, по меньшей мере, одним отверстием, и способ ее изготовления
US11298058B2 (en) 2005-12-28 2022-04-12 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor insertion
US8160670B2 (en) * 2005-12-28 2012-04-17 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring: stabilizer for subcutaneous glucose sensor with incorporated antiglycolytic agent
EP1968432A4 (de) 2005-12-28 2009-10-21 Abbott Diabetes Care Inc Einführung eines medizinischen gerätes
US8515518B2 (en) * 2005-12-28 2013-08-20 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring
US20070169533A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for detecting the hydration of sensors
US20070173712A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Method of and system for stabilization of sensors
US8114269B2 (en) 2005-12-30 2012-02-14 Medtronic Minimed, Inc. System and method for determining the point of hydration and proper time to apply potential to a glucose sensor
US8114268B2 (en) 2005-12-30 2012-02-14 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for remedying sensor malfunctions detected by electrochemical impedance spectroscopy
US7774038B2 (en) * 2005-12-30 2010-08-10 Medtronic Minimed, Inc. Real-time self-calibrating sensor system and method
US7985330B2 (en) * 2005-12-30 2011-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for detecting age, hydration, and functional states of sensors using electrochemical impedance spectroscopy
US9757061B2 (en) 2006-01-17 2017-09-12 Dexcom, Inc. Low oxygen in vivo analyte sensor
US7736310B2 (en) 2006-01-30 2010-06-15 Abbott Diabetes Care Inc. On-body medical device securement
JP4944802B2 (ja) * 2006-01-31 2012-06-06 パナソニック株式会社 血液センサとそれを有する血液検査装置
US8344966B2 (en) 2006-01-31 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing a fault tolerant display unit in an electronic device
US7826879B2 (en) 2006-02-28 2010-11-02 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods of use
US7885698B2 (en) 2006-02-28 2011-02-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors
US7811430B2 (en) * 2006-02-28 2010-10-12 Abbott Diabetes Care Inc. Biosensors and methods of making
EP1991110B1 (de) 2006-03-09 2018-11-07 DexCom, Inc. Systeme und verfahren zur aufbereitung von analytensensordaten
US7887682B2 (en) 2006-03-29 2011-02-15 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods of use
DE102006014715B3 (de) * 2006-03-30 2007-06-06 Drägerwerk AG Elektrochemischer Sensor aufweisend eine Mediator-Verbindung mit einem Festkörper
DE102006014714B3 (de) * 2006-03-30 2007-05-16 Draegerwerk Ag Elektrochemischer Sensor aufweisend eine Mediator-Verbindung
US8473022B2 (en) 2008-01-31 2013-06-25 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor with time lag compensation
US8140312B2 (en) 2007-05-14 2012-03-20 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for determining analyte levels
US9392969B2 (en) 2008-08-31 2016-07-19 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control and signal attenuation detection
US9675290B2 (en) 2012-10-30 2017-06-13 Abbott Diabetes Care Inc. Sensitivity calibration of in vivo sensors used to measure analyte concentration
US8374668B1 (en) 2007-10-23 2013-02-12 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor with lag compensation
US7620438B2 (en) 2006-03-31 2009-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for powering an electronic device
US8226891B2 (en) 2006-03-31 2012-07-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring devices and methods therefor
US7630748B2 (en) 2006-10-25 2009-12-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing analyte monitoring
US8224415B2 (en) 2009-01-29 2012-07-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for providing offset model based calibration for analyte sensor
US9326709B2 (en) 2010-03-10 2016-05-03 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices and methods for managing glucose levels
US7618369B2 (en) 2006-10-02 2009-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for dynamically updating calibration parameters for an analyte sensor
US8219173B2 (en) 2008-09-30 2012-07-10 Abbott Diabetes Care Inc. Optimizing analyte sensor calibration
US8529751B2 (en) 2006-03-31 2013-09-10 Lifescan, Inc. Systems and methods for discriminating control solution from a physiological sample
US7653425B2 (en) 2006-08-09 2010-01-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing calibration of an analyte sensor in an analyte monitoring system
US8346335B2 (en) 2008-03-28 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor calibration management
US20100012049A1 (en) * 2006-04-12 2010-01-21 Jms Co., Ltd Cavitation heating system and method
WO2007120381A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7942844B2 (en) 2006-04-28 2011-05-17 Medtronic Minimed, Inc. Remote monitoring for networked fluid infusion systems
US8073008B2 (en) 2006-04-28 2011-12-06 Medtronic Minimed, Inc. Subnetwork synchronization and variable transmit synchronization techniques for a wireless medical device network
US8038859B2 (en) * 2006-04-28 2011-10-18 Hmd Biomedical Inc. Electrochemical sensor and method for analyzing liquid sample
US7909983B2 (en) * 2006-05-04 2011-03-22 Nipro Diagnostics, Inc. System and methods for automatically recognizing a control solution
WO2007130694A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Epps Spencer J G Implantable voltaic cell
WO2007133456A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Bayer Healthcare Llc Test sensor with under-fill protection
US20090054749A1 (en) * 2006-05-31 2009-02-26 Abbott Diabetes Care, Inc. Method and System for Providing Data Transmission in a Data Management System
US20080071158A1 (en) * 2006-06-07 2008-03-20 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte monitoring system and method
US20070287991A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Mckay William F Devices and methods for detection of markers of axial pain with or without radiculopathy
US8057659B2 (en) * 2006-06-27 2011-11-15 Agamatrix, Inc. Detection of analytes in a dual-mediator electrochemical test strip
US7465597B2 (en) * 2006-06-29 2008-12-16 Home Diagnostics, Inc. Method of manufacturing a diagnostic test strip
WO2008001903A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Ikeda Food Research Co., Ltd. Fad-conjugated glucose dehydrogenase gene
US7699973B2 (en) * 2006-06-30 2010-04-20 Abbott Diabetes Care Inc. Rapid analyte measurement assay
US7866026B1 (en) * 2006-08-01 2011-01-11 Abbott Diabetes Care Inc. Method for making calibration-adjusted sensors
US7831287B2 (en) 2006-10-04 2010-11-09 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8562528B2 (en) 2006-10-04 2013-10-22 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8447376B2 (en) 2006-10-04 2013-05-21 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8275438B2 (en) 2006-10-04 2012-09-25 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8298142B2 (en) 2006-10-04 2012-10-30 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8449464B2 (en) 2006-10-04 2013-05-28 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8478377B2 (en) 2006-10-04 2013-07-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7655120B2 (en) * 2006-10-11 2010-02-02 Infopia Co., Ltd. Biosensor
CA2667639A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Abbott Diabetes Care Inc. Method, system and computer program product for real-time detection of sensitivity decline in analyte sensors
US7740580B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-22 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring
US8158081B2 (en) * 2006-10-31 2012-04-17 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring devices
US20080119710A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-22 Abbott Diabetes Care, Inc. Medical devices and methods of using the same
US8579853B2 (en) * 2006-10-31 2013-11-12 Abbott Diabetes Care Inc. Infusion devices and methods
US20080119702A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-22 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte meter having alert, alarm and test reminder capabilities and methods of use
US7822557B2 (en) * 2006-10-31 2010-10-26 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods
EP2091430A4 (de) 2006-11-30 2010-01-06 Abbott Diabetes Care Inc Mit einem lyotropen flüssigkristall beschichtete analytüberwachungsvorrichtung und verfahren zu ihrer verwendung
US20080139910A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Metronic Minimed, Inc. Analyte sensor and method of using the same
US7802467B2 (en) 2006-12-22 2010-09-28 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods of use
CA2673980A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Fredrick Arbogast Analyte meter protectors and methods
US20080161666A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-03 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte devices and methods
US10154804B2 (en) * 2007-01-31 2018-12-18 Medtronic Minimed, Inc. Model predictive method and system for controlling and supervising insulin infusion
US8808515B2 (en) * 2007-01-31 2014-08-19 Abbott Diabetes Care Inc. Heterocyclic nitrogen containing polymers coated analyte monitoring device and methods of use
US8121857B2 (en) 2007-02-15 2012-02-21 Abbott Diabetes Care Inc. Device and method for automatic data acquisition and/or detection
US20080199894A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Abbott Diabetes Care, Inc. Device and method for automatic data acquisition and/or detection
US8930203B2 (en) 2007-02-18 2015-01-06 Abbott Diabetes Care Inc. Multi-function analyte test device and methods therefor
US8732188B2 (en) 2007-02-18 2014-05-20 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing contextual based medication dosage determination
US8123686B2 (en) 2007-03-01 2012-02-28 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing rolling data in communication systems
KR100812691B1 (ko) * 2007-03-19 2008-03-13 영동제약 주식회사 전극을 이용한 질병진단용 바이오센서
DK1972275T3 (en) * 2007-03-20 2016-02-08 Hoffmann La Roche A system for in-vivo measurement of an analyte concentration
WO2008119039A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Paul Wessel Test strip and monitoring device
JP5138967B2 (ja) * 2007-04-10 2013-02-06 克史 石田 涙液メニスカス検査用具製造方法
US8140142B2 (en) 2007-04-14 2012-03-20 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
US9615780B2 (en) 2007-04-14 2017-04-11 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
WO2008130896A1 (en) 2007-04-14 2008-10-30 Abbott Diabetes Care, Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
EP4108162A1 (de) 2007-04-14 2022-12-28 Abbott Diabetes Care, Inc. Verfahren und vorrichtung zur bereitstellung von datenverarbeitung und -kontrolle in einem medizinischen kommunikationssystem
EP2146625B1 (de) 2007-04-14 2019-08-14 Abbott Diabetes Care Inc. Verfahren und gerät zur bereitstellung von datenverarbeitung und kontrolle in einem medizinischen kommunikationssystem
ES2568958T3 (es) * 2007-04-21 2016-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Sistema analítico para detectar un analito en un fluido corporal y elemento de punción y análisis integrado desechable
US20080269714A1 (en) 2007-04-25 2008-10-30 Medtronic Minimed, Inc. Closed loop/semi-closed loop therapy modification system
WO2008134587A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Abbott Diabetes Care, Inc. Test strip identification using conductive patterns
CA2685370A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Abbott Diabetes Care Inc. No calibration analyte sensors and methods
US7928850B2 (en) 2007-05-08 2011-04-19 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US8456301B2 (en) 2007-05-08 2013-06-04 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US8461985B2 (en) * 2007-05-08 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US20080281179A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte monitoring system and methods
US8665091B2 (en) * 2007-05-08 2014-03-04 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for determining elapsed sensor life
US10002233B2 (en) 2007-05-14 2018-06-19 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US7996158B2 (en) 2007-05-14 2011-08-09 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8260558B2 (en) 2007-05-14 2012-09-04 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US9125548B2 (en) 2007-05-14 2015-09-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8239166B2 (en) 2007-05-14 2012-08-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8560038B2 (en) 2007-05-14 2013-10-15 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8103471B2 (en) 2007-05-14 2012-01-24 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8600681B2 (en) 2007-05-14 2013-12-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8444560B2 (en) 2007-05-14 2013-05-21 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
DE502007005670D1 (de) * 2007-05-16 2010-12-30 Roche Diagnostics Gmbh Stechsystem
US20200037875A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US8080153B2 (en) 2007-05-31 2011-12-20 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte determination methods and devices
WO2008150917A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Abbott Diabetes Care, Inc. Insertion devices and methods
EP2152350A4 (de) 2007-06-08 2013-03-27 Dexcom Inc Integrierte medikamentenfreisetzungsvorrichtung mit kontinuierlichem analytsensor
WO2008157819A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Abbott Diabetes Care, Inc. Health management devices and methods
EP3533387A3 (de) 2007-06-21 2019-11-13 Abbott Diabetes Care, Inc. Gesundheitsverwaltungsvorrichtungen und -verfahren
CA2690870C (en) 2007-06-21 2017-07-11 Abbott Diabetes Care Inc. Health monitor
US8160900B2 (en) 2007-06-29 2012-04-17 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring and management device and method to analyze the frequency of user interaction with the device
JP2009008574A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Sumitomo Electric Ind Ltd センサチップ及びバイオセンサカートリッジ並びにバイオセンサ装置
CA2694085A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Agamatrix, Inc. Electrochemical test strip
US8834366B2 (en) 2007-07-31 2014-09-16 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor calibration
WO2009026394A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Pelikan Technologies, Inc. Body fluid sampling systems
US8702932B2 (en) 2007-08-30 2014-04-22 Pepex Biomedical, Inc. Electrochemical sensor and method for manufacturing
WO2009051901A2 (en) * 2007-08-30 2009-04-23 Pepex Biomedical, Llc Electrochemical sensor and method for manufacturing
US7943022B2 (en) * 2007-09-04 2011-05-17 Lifescan, Inc. Analyte test strip with improved reagent deposition
WO2009034284A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-19 Lifescan Scotland Ltd Strip for an electrochemical meter
US8778168B2 (en) 2007-09-28 2014-07-15 Lifescan, Inc. Systems and methods of discriminating control solution from a physiological sample
WO2009046094A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Nabsys, Inc. Biopolymer sequencing by hybridization of probes to form ternary complexes and variable range alignment
EP2227132B1 (de) 2007-10-09 2023-03-08 DexCom, Inc. Integriertes insulin-abgabesystem mit kontinuierlichem glucosesensor
US8163146B2 (en) 2007-10-12 2012-04-24 Abbott Diabetes Care Inc. Mediator stabilized reagent compositions for use in biosensor electrodes
US8377031B2 (en) 2007-10-23 2013-02-19 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control system with safety parameters and methods
US8409093B2 (en) 2007-10-23 2013-04-02 Abbott Diabetes Care Inc. Assessing measures of glycemic variability
US8417312B2 (en) 2007-10-25 2013-04-09 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
CN101873893B (zh) * 2007-11-27 2013-09-04 Ei频谱有限责任公司 基于荧光的移液器仪器
US8001825B2 (en) * 2007-11-30 2011-08-23 Lifescan, Inc. Auto-calibrating metering system and method of use
WO2009076268A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Healthcare Llc Process of making 3-phenylimino-3h-phenothiazine or 3-phenylimino-3h-phenoxazine mediator
US8290559B2 (en) 2007-12-17 2012-10-16 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
US20090164239A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Abbott Diabetes Care, Inc. Dynamic Display Of Glucose Information
US8313467B2 (en) 2007-12-27 2012-11-20 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir pressure equalization systems and methods
EP2241621B1 (de) 2007-12-28 2012-08-15 Ikeda Food Research Co. Ltd. Modifiziertes glucosedehydrogenasegen
US8603768B2 (en) 2008-01-17 2013-12-10 Lifescan, Inc. System and method for measuring an analyte in a sample
US8431011B2 (en) 2008-01-31 2013-04-30 Abbott Diabetes Care Inc. Method for automatically and rapidly distinguishing between control and sample solutions in a biosensor strip
US8229535B2 (en) 2008-02-21 2012-07-24 Dexcom, Inc. Systems and methods for blood glucose monitoring and alert delivery
US8396528B2 (en) 2008-03-25 2013-03-12 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
WO2009124095A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Abbott Diabetes Care Inc. Shallow implantable analyte sensor with rapid physiological response
US8182635B2 (en) * 2008-04-07 2012-05-22 E I Spectra, LLC Method for manufacturing a microfluidic sensor
EP2310934A2 (de) * 2008-04-08 2011-04-20 Nxp B.V. Optische zeigevorrichtung mit verbesserter beständigkeit gegen umwelteinflüsse und verhinderung und ausgleich von reflektierten geräuschen
EP3659628A1 (de) 2008-04-10 2020-06-03 Abbott Diabetes Care, Inc. Verfahren und system zur sterilisierung eines analytsensors
EP2265324B1 (de) 2008-04-11 2015-01-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Integriertes System zur Messung von Analyten
US8262874B2 (en) * 2008-04-14 2012-09-11 Abbott Diabetes Care Inc. Biosensor coating composition and methods thereof
US9295786B2 (en) 2008-05-28 2016-03-29 Medtronic Minimed, Inc. Needle protective device for subcutaneous sensors
US7826382B2 (en) 2008-05-30 2010-11-02 Abbott Diabetes Care Inc. Close proximity communication device and methods
WO2009145920A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Intuity Medical, Inc. Body fluid sampling device -- sampling site interface
US8924159B2 (en) 2008-05-30 2014-12-30 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing glycemic control
US8591410B2 (en) 2008-05-30 2013-11-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing glycemic control
EP2131197B1 (de) * 2008-06-05 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren zum Bestimmen eines Analyten in einer Flüssigkeitsprobe und Analysevorrichtung
JP5642066B2 (ja) 2008-06-06 2014-12-17 インテュイティ メディカル インコーポレイテッド 体液の試料内に含まれている検体の存在または濃度を決定する検定を行う方法および装置
ES2907152T3 (es) 2008-06-06 2022-04-22 Intuity Medical Inc Medidor de glucosa en sangre y método de funcionamiento
US8551320B2 (en) * 2008-06-09 2013-10-08 Lifescan, Inc. System and method for measuring an analyte in a sample
US8187658B2 (en) * 2008-06-24 2012-05-29 Lifescan, Inc. Method of manufacturing analyte test strip for accepting diverse sample volumes
JP5405916B2 (ja) * 2008-06-24 2014-02-05 パナソニック株式会社 バイオセンサ、その製造方法、及びそれを備える検出システム
US8178313B2 (en) * 2008-06-24 2012-05-15 Lifescan, Inc. Method for determining an analyte in a bodily fluid
US7922985B2 (en) * 2008-06-24 2011-04-12 Lifescan, Inc. Analyte test strip for accepting diverse sample volumes
KR100972108B1 (ko) * 2008-07-09 2010-07-26 주식회사 올메디쿠스 바이오센서
US8876755B2 (en) 2008-07-14 2014-11-04 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control system interface and methods
US7896703B2 (en) * 2008-07-17 2011-03-01 Abbott Diabetes Care Inc. Strip connectors for measurement devices
US8900431B2 (en) 2008-08-27 2014-12-02 Edwards Lifesciences Corporation Analyte sensor
US8622988B2 (en) 2008-08-31 2014-01-07 Abbott Diabetes Care Inc. Variable rate closed loop control and methods
US9943644B2 (en) 2008-08-31 2018-04-17 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control with reference measurement and methods thereof
US8734422B2 (en) 2008-08-31 2014-05-27 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control with improved alarm functions
US20100057040A1 (en) 2008-08-31 2010-03-04 Abbott Diabetes Care, Inc. Robust Closed Loop Control And Methods
JP5717634B2 (ja) * 2008-09-03 2015-05-13 ナブシス, インコーポレイテッド 流体チャネル内の生体分子および他の分析物の電圧感知のための、長手方向に変位されるナノスケールの電極の使用
US8262879B2 (en) 2008-09-03 2012-09-11 Nabsys, Inc. Devices and methods for determining the length of biopolymers and distances between probes bound thereto
US9650668B2 (en) 2008-09-03 2017-05-16 Nabsys 2.0 Llc Use of longitudinally displaced nanoscale electrodes for voltage sensing of biomolecules and other analytes in fluidic channels
US8636884B2 (en) * 2008-09-15 2014-01-28 Abbott Diabetes Care Inc. Cationic polymer based wired enzyme formulations for use in analyte sensors
EP4227675A3 (de) 2008-09-19 2023-09-06 DexCom, Inc. Partikelhaltige membran und partikelelektrode für analytsensoren
US8983568B2 (en) 2008-09-30 2015-03-17 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors comprising leveling agents
US8986208B2 (en) 2008-09-30 2015-03-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor sensitivity attenuation mitigation
WO2010040089A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Abbott Diabetes Care Inc. Integrated lancet and analyte testing apparatus
KR101003077B1 (ko) * 2008-10-16 2010-12-21 세종공업 주식회사 전기화학적 바이오센서의 구조 및 바이오센서를 이용한 측정방법
JP5026597B2 (ja) * 2008-11-04 2012-09-12 パナソニック株式会社 測定装置、測定方法及びプログラム
US8208973B2 (en) 2008-11-05 2012-06-26 Medtronic Minimed, Inc. System and method for variable beacon timing with wireless devices
US9326707B2 (en) 2008-11-10 2016-05-03 Abbott Diabetes Care Inc. Alarm characterization for analyte monitoring devices and systems
US8951377B2 (en) 2008-11-14 2015-02-10 Pepex Biomedical, Inc. Manufacturing electrochemical sensor module
US9445755B2 (en) 2008-11-14 2016-09-20 Pepex Biomedical, Llc Electrochemical sensor module
US8506740B2 (en) 2008-11-14 2013-08-13 Pepex Biomedical, Llc Manufacturing electrochemical sensor module
US9330237B2 (en) 2008-12-24 2016-05-03 Medtronic Minimed, Inc. Pattern recognition and filtering in a therapy management system
US20100187132A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-29 Don Alden Determination of the real electrochemical surface areas of screen printed electrodes
US20100186334A1 (en) * 2009-01-27 2010-07-29 Seem Charles T Metal roofing shingle, metal roofing shingle system, and method of installing
US8103456B2 (en) 2009-01-29 2012-01-24 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for early signal attenuation detection using blood glucose measurements
US9375169B2 (en) * 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US8560082B2 (en) 2009-01-30 2013-10-15 Abbott Diabetes Care Inc. Computerized determination of insulin pump therapy parameters using real time and retrospective data processing
US9402544B2 (en) 2009-02-03 2016-08-02 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor and apparatus for insertion of the sensor
WO2011034629A1 (en) * 2009-02-05 2011-03-24 Abbott Diabetes Care Inc. Devices and methods for metering insoluble active agent particles
KR100918027B1 (ko) * 2009-02-19 2009-09-18 주식회사 올메디쿠스 코드전극을 구비한 바이오센서와 이의 제조방법, 및 이의 센서 정보 획득 방법
DK3714788T3 (da) * 2009-02-26 2023-04-17 Abbott Diabetes Care Inc Fremgangsmåde til fremstilling af forbedrede analytsensorer
US20100213057A1 (en) * 2009-02-26 2010-08-26 Benjamin Feldman Self-Powered Analyte Sensor
WO2010111660A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Dexcom, Inc. Methods and systems for promoting glucose management
US8497777B2 (en) 2009-04-15 2013-07-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system having an alert
US20100270152A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Lifescan Scotland Limited Enzymatic reagent ink
US8025788B2 (en) * 2009-04-24 2011-09-27 Lifescan Scotland Limited Method for manufacturing an enzymatic reagent ink
US20100273249A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Lifescan Scotland Limited Analytical test strips
US8467972B2 (en) * 2009-04-28 2013-06-18 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop blood glucose control algorithm analysis
US8758583B2 (en) * 2009-04-28 2014-06-24 Abbott Diabetes Care Inc. Smart sensor ports and methods of using same
WO2010127050A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Abbott Diabetes Care Inc. Error detection in critical repeating data in a wireless sensor system
CA2800460A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-11 Innovative Laboratory Technologies, Inc. Lateral-flow immuno-chromatographic assay devices
US8368556B2 (en) 2009-04-29 2013-02-05 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing data communication in continuous glucose monitoring and management system
US8483967B2 (en) 2009-04-29 2013-07-09 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing real time analyte sensor calibration with retrospective backfill
US20100278738A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Sitzman Thomas J Method to detect and monitor ischemia in transplanted organs and tissues
US8236254B2 (en) * 2009-05-14 2012-08-07 Abbott Diabetes Care Inc. Cap-linked test strip carrier for vial augmentation
WO2010138817A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose monitoring system with wireless communications
WO2010138856A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Diabetes Care Inc. Medical device antenna systems having external antenna configurations
US8595607B2 (en) 2009-06-04 2013-11-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for updating a medical device
US20100331643A1 (en) * 2009-06-30 2010-12-30 Abbott Diabetes Care Inc. Extruded Analyte Sensors and Methods of Using Same
US8437827B2 (en) * 2009-06-30 2013-05-07 Abbott Diabetes Care Inc. Extruded analyte sensors and methods of using same
US9351677B2 (en) 2009-07-02 2016-05-31 Dexcom, Inc. Analyte sensor with increased reference capacity
US9237864B2 (en) 2009-07-02 2016-01-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors and methods of manufacturing same
US8344847B2 (en) 2009-07-09 2013-01-01 Medtronic Minimed, Inc. Coordination of control commands in a medical device system having at least one therapy delivery device and at least one wireless controller device
US8337423B2 (en) * 2009-07-14 2012-12-25 Becton, Dickinson And Company Blood glucose sensor
ES2888427T3 (es) 2009-07-23 2022-01-04 Abbott Diabetes Care Inc Gestión en tiempo real de los datos relativos al control fisiológico de los niveles de glucosa
EP3689237B1 (de) 2009-07-23 2021-05-19 Abbott Diabetes Care, Inc. Herstellungsverfahren und system zur kontinuierlichen analytmessung
WO2011014851A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte monitoring system calibration accuracy
US20110040208A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Abbott Diabetes Care Inc. Integrated lancet and test strip and methods of making and using same
US9125603B2 (en) * 2009-08-11 2015-09-08 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor ports
WO2011019516A2 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Baril Corporation Microfluidic diagnostic device
US20110046466A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Feldman Benjamin J Analyte Sensors Including Nanomaterials and Methods of Using Same
WO2011025999A1 (en) * 2009-08-29 2011-03-03 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor
ES2952361T3 (es) 2009-08-31 2023-10-31 Abbott Diabetes Care Inc Visualizadores para un dispositivo médico
WO2011026130A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Diabetes Care Inc. Inserter device including rotor subassembly
EP2473098A4 (de) 2009-08-31 2014-04-09 Abbott Diabetes Care Inc Analytsignalverarbeitungsvorrichtung und -verfahren
CN102473276B (zh) 2009-08-31 2016-04-13 雅培糖尿病护理公司 医疗装置及方法
US8357276B2 (en) * 2009-08-31 2013-01-22 Abbott Diabetes Care Inc. Small volume test strips with large sample fill ports, supported test strips, and methods of making and using same
US8993331B2 (en) 2009-08-31 2015-03-31 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods for managing power and noise
WO2011026149A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Diabetes Care Inc. Mounting unit having a sensor and associated circuitry
US8487758B2 (en) 2009-09-02 2013-07-16 Medtronic Minimed, Inc. Medical device having an intelligent alerting scheme, and related operating methods
WO2011041469A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing notification function in analyte monitoring systems
WO2011041531A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Abbott Diabetes Care Inc. Interconnect for on-body analyte monitoring device
US20110079522A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Lifescan Scotland Limited Multi-analyte test strip with inline working electrodes and shared opposing counter/reference electrode
WO2011044386A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Abbott Diabetes Care Inc. Sensor inserter assembly having rotatable trigger
EP2494323A4 (de) 2009-10-30 2014-07-16 Abbott Diabetes Care Inc Verfahren und vorrichtung zur erkennung unnormaler hypoglykämischer werte
US8386042B2 (en) 2009-11-03 2013-02-26 Medtronic Minimed, Inc. Omnidirectional accelerometer device and medical device incorporating same
US8354013B2 (en) * 2009-11-24 2013-01-15 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors comprising high-boiling point solvents
US20110124993A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte Sensors Comprising Self-Polymerizing Hydrogels
US9042954B2 (en) * 2009-11-24 2015-05-26 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors comprising hydrogel membranes
EP2506768B1 (de) 2009-11-30 2016-07-06 Intuity Medical, Inc. Vorrichtung und verfahren zur ausgabe eines kalibrierungsmaterials
IL209760A (en) 2009-12-11 2015-05-31 Lifescan Scotland Ltd A system and method for measuring filling is satisfactory
WO2011075575A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Bayer Healthcare Llc Transdermal systems, devices, and methods to optically analyze an analyte
JP5785188B2 (ja) 2009-12-17 2015-09-24 ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ 可撓性バッグのセンサー取付け装置
US8574201B2 (en) 2009-12-22 2013-11-05 Medtronic Minimed, Inc. Syringe piston with check valve seal
US8755269B2 (en) 2009-12-23 2014-06-17 Medtronic Minimed, Inc. Ranking and switching of wireless channels in a body area network of medical devices
US8828330B2 (en) * 2010-01-28 2014-09-09 Abbott Diabetes Care Inc. Universal test strip port
USD924406S1 (en) 2010-02-01 2021-07-06 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor inserter
KR101813117B1 (ko) 2010-03-09 2017-12-29 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 일렉트로-오스모틱 펌프, 시스템, 방법 및 조성물
WO2011162843A1 (en) 2010-03-24 2011-12-29 Abbott Diabetes Care Inc. Medical device inserters and processes of inserting and using medical devices
WO2011130545A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods
US8919607B2 (en) 2010-04-16 2014-12-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte test strip vial
WO2013066362A1 (en) 2011-02-17 2013-05-10 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte meter communication module
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US9198623B2 (en) 2010-04-22 2015-12-01 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods related to analyte monitoring and management
US8308923B2 (en) * 2010-04-29 2012-11-13 R3Dstar Biomedical Corp. Biosensor strip
US8726266B2 (en) 2010-05-24 2014-05-13 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for updating a medical device
US8635046B2 (en) 2010-06-23 2014-01-21 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for evaluating analyte sensor response characteristics
EP2584964B1 (de) 2010-06-25 2021-08-04 Intuity Medical, Inc. Analytüberwachungsvorrichtungen
US11064921B2 (en) 2010-06-29 2021-07-20 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems and methods for on-skin or on-body mounting of medical devices
US10092229B2 (en) 2010-06-29 2018-10-09 Abbott Diabetes Care Inc. Calibration of analyte measurement system
EP2591337B1 (de) 2010-07-07 2020-12-23 Agamatrix, Inc. Elektrochemischer teststreifen und verfahren zur bestimmung eines charaktermerkmals desselben
US10235439B2 (en) 2010-07-09 2019-03-19 State Street Corporation Systems and methods for data warehousing in private cloud environment
US10671628B2 (en) * 2010-07-09 2020-06-02 State Street Bank And Trust Company Systems and methods for data warehousing
JP5698085B2 (ja) * 2010-07-12 2015-04-08 アークレイ株式会社 バイオセンサ及びその製造方法
DK2598021T3 (da) 2010-07-28 2015-09-28 Abbott Diabetes Care Inc Analytsensorer med temperaturuafhængige membraner
US8748191B2 (en) * 2010-08-02 2014-06-10 Ecolab Usa Inc. Stop-flow analytical systems and methods
EP2601518A4 (de) * 2010-08-06 2017-01-18 Schlumberger Technology B.V. Elektrochemischer sensor
GB201014805D0 (en) 2010-09-07 2010-10-20 Multi Sense Technologies Ltd Microfluidics based assay device
US8715933B2 (en) 2010-09-27 2014-05-06 Nabsys, Inc. Assay methods using nicking endonucleases
US8757386B2 (en) 2010-09-30 2014-06-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte test strip containers and inserts
EP2624745A4 (de) 2010-10-07 2018-05-23 Abbott Diabetes Care, Inc. Analytüberwachungsvorrichtungen und -verfahren
US8562565B2 (en) 2010-10-15 2013-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Battery shock absorber for a portable medical device
US8603032B2 (en) 2010-10-15 2013-12-10 Medtronic Minimed, Inc. Medical device with membrane keypad sealing element, and related manufacturing method
US8603033B2 (en) 2010-10-15 2013-12-10 Medtronic Minimed, Inc. Medical device and related assembly having an offset element for a piezoelectric speaker
US8495918B2 (en) 2010-10-20 2013-07-30 Medtronic Minimed, Inc. Sensor assembly and medical device incorporating same
US8479595B2 (en) 2010-10-20 2013-07-09 Medtronic Minimed, Inc. Sensor assembly and medical device incorporating same
US8474332B2 (en) 2010-10-20 2013-07-02 Medtronic Minimed, Inc. Sensor assembly and medical device incorporating same
WO2012058237A1 (en) 2010-10-26 2012-05-03 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte measurement devices and systems, and components and methods related thereto
US8729502B1 (en) 2010-10-28 2014-05-20 The Research Foundation For The State University Of New York Simultaneous, single-detector fluorescence detection of multiple analytes with frequency-specific lock-in detection
WO2012067911A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Nabsys, Inc. Methods for sequencing a biomolecule by detecting relative positions of hybridized probes
US8702928B2 (en) 2010-11-22 2014-04-22 Abbott Diabetes Care Inc. Modular analyte measurement system with extendable strip port
US9713440B2 (en) 2010-12-08 2017-07-25 Abbott Diabetes Care Inc. Modular analyte measurement systems, modular components thereof and related methods
CN107961016B (zh) * 2010-12-09 2021-06-15 雅培糖尿病护理股份有限公司 具有包括小型感测斑点的感测表面的分析物传感器
US8197444B1 (en) 2010-12-22 2012-06-12 Medtronic Minimed, Inc. Monitoring the seating status of a fluid reservoir in a fluid infusion device
US8690855B2 (en) * 2010-12-22 2014-04-08 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir seating procedure for a fluid infusion device
US8469942B2 (en) 2010-12-22 2013-06-25 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection for a fluid infusion device
US8628510B2 (en) 2010-12-22 2014-01-14 Medtronic Minimed, Inc. Monitoring the operating health of a force sensor in a fluid infusion device
US8158428B1 (en) * 2010-12-30 2012-04-17 General Electric Company Methods, systems and apparatus for detecting material defects in combustors of combustion turbine engines
GB201102037D0 (en) 2011-02-07 2011-03-23 Multi Sense Technologies Ltd Microfluidics based assay device
WO2012108939A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Abbott Diabetes Care Inc. Feedback from cloud or hcp to payer or patient via meter or cell phone
US11274341B2 (en) 2011-02-11 2022-03-15 NABsys, 2.0 LLC Assay methods using DNA binding proteins
WO2012108936A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Abbott Diabetes Care Inc. Data synchronization between two or more analyte detecting devices in a database
WO2012108938A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Abbott Diabetes Care Inc. Software applications residing on handheld analyte determining devices
US9283318B2 (en) 2011-02-22 2016-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Flanged sealing element and needle guide pin assembly for a fluid infusion device having a needled fluid reservoir
US8900206B2 (en) 2011-02-22 2014-12-02 Medtronic Minimed, Inc. Pressure vented fluid reservoir for a fluid infusion device
US9393399B2 (en) 2011-02-22 2016-07-19 Medtronic Minimed, Inc. Sealing assembly for a fluid reservoir of a fluid infusion device
US9463309B2 (en) 2011-02-22 2016-10-11 Medtronic Minimed, Inc. Sealing assembly and structure for a fluid infusion device having a needled fluid reservoir
US8614596B2 (en) 2011-02-28 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for initializing a voltage bus and medical devices incorporating same
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
CA3177983A1 (en) 2011-02-28 2012-11-15 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
US9101305B2 (en) 2011-03-09 2015-08-11 Medtronic Minimed, Inc. Glucose sensor product and related manufacturing and packaging methods
WO2012122520A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Abbott Diabetes Care Inc. Multi-function analyte monitor device and methods of use
US9018893B2 (en) 2011-03-18 2015-04-28 Medtronic Minimed, Inc. Power control techniques for an electronic device
US8564447B2 (en) 2011-03-18 2013-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Battery life indication techniques for an electronic device
CN103492872B (zh) * 2011-04-13 2016-04-06 3M创新有限公司 使用吸收性传感器元件的方法
WO2012142502A2 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Dexcom Inc. Advanced analyte sensor calibration and error detection
EP2699175A4 (de) 2011-04-20 2014-08-13 Abbott Diabetes Care Inc Analytüberwachungsvorrichtungen und -verfahren
US8956518B2 (en) * 2011-04-20 2015-02-17 Lifescan, Inc. Electrochemical sensors with carrier field
US9380965B2 (en) 2011-05-20 2016-07-05 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors having a membrane with low temperature sensitivity
US9504162B2 (en) 2011-05-20 2016-11-22 Pepex Biomedical, Inc. Manufacturing electrochemical sensor modules
EP4122384A1 (de) 2011-06-16 2023-01-25 Abbott Diabetes Care, Inc. Analytüberwachungsvorrichtungen, -verfahren und -systeme mit temperaturkompensation
US9733205B2 (en) 2011-06-16 2017-08-15 Panasonic Healthcare Holdings Co., Ltd. Sensor and sensor system equipped with same
US9007781B2 (en) * 2011-06-17 2015-04-14 Abbott Diabetes Care Inc. Connectors for making connections between analyte sensors and other devices
WO2013003735A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Abbott Diabetes Care Inc. Methods for generating hybrid analyte level output, and devices and systems related thereto
EP4339613A2 (de) 2011-08-03 2024-03-20 Intuity Medical, Inc. Vorrichtung zur entnahme von körperflüssigkeiten
WO2013049381A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Abbott Diabetes Care Inc. Methods for analyte monitoring management and analyte measurement data management, and articles of manufacture related thereto
KR101355127B1 (ko) * 2011-09-30 2014-01-29 주식회사 아이센스 전기화학적 바이오센서용 산화환원반응 시약조성물 및 이를 포함하는 바이오센서
USD680454S1 (en) 2011-10-25 2013-04-23 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte meter and strip port
US9622691B2 (en) 2011-10-31 2017-04-18 Abbott Diabetes Care Inc. Model based variable risk false glucose threshold alarm prevention mechanism
WO2013066873A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Abbott Diabetes Care Inc. Electronic devices having integrated reset systems and methods thereof
WO2013070794A2 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods
US9317656B2 (en) 2011-11-23 2016-04-19 Abbott Diabetes Care Inc. Compatibility mechanisms for devices in a continuous analyte monitoring system and methods thereof
US8710993B2 (en) 2011-11-23 2014-04-29 Abbott Diabetes Care Inc. Mitigating single point failure of devices in an analyte monitoring system and methods thereof
WO2013078426A2 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods of use
US8887911B2 (en) 2011-12-09 2014-11-18 Abbott Diabetes Care Inc. Packages and kits for analyte monitoring devices, and methods related thereto
US9402570B2 (en) 2011-12-11 2016-08-02 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor devices, connections, and methods
US9610401B2 (en) 2012-01-13 2017-04-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion set component with modular fluid channel element
US20140054171A1 (en) * 2012-02-21 2014-02-27 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte Sensor Utilizing Oxygen as Oxidant
US8603026B2 (en) 2012-03-20 2013-12-10 Medtronic Minimed, Inc. Dynamic pulse-width modulation motor control and medical device incorporating same
US8523803B1 (en) 2012-03-20 2013-09-03 Medtronic Minimed, Inc. Motor health monitoring and medical device incorporating same
US8603027B2 (en) 2012-03-20 2013-12-10 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection using pulse-width modulation and medical device incorporating same
US11798685B2 (en) 2012-05-15 2023-10-24 James M. Minor Diagnostic methods and devices for controlling acute glycemia
US9465910B2 (en) 2012-05-15 2016-10-11 James Minor Diagnostic methods and devices for monitoring chronic glycemia
US20130338629A1 (en) 2012-06-07 2013-12-19 Medtronic Minimed, Inc. Diabetes therapy management system for recommending basal pattern adjustments
US10273952B2 (en) * 2012-06-22 2019-04-30 Nuovo Pignone Srl Reciprocating compressor, pressure packing, and method
US9333292B2 (en) 2012-06-26 2016-05-10 Medtronic Minimed, Inc. Mechanically actuated fluid infusion device
EP2867660A4 (de) * 2012-06-28 2015-12-23 Siemens Healthcare Diagnostics Lesevorrichtung und verfahren zur signalverstärkung
US9874538B2 (en) 2012-07-06 2018-01-23 Robert Bosch Gmbh Methods for generating pH/ionic concentration gradient near electrode surfaces for modulating biomolecular interactions
US9075041B2 (en) 2012-07-06 2015-07-07 Robert Bosch Gmbh Methods for generating pH/ionic concentration gradient near electrode surfaces for modulating biomolecular interactions
US9910008B2 (en) 2012-07-06 2018-03-06 Robert Bosch Gmbh Methods for generating pH/ionic concentration gradient near electrode surfaces for modulating biomolecular interactions
US9535027B2 (en) 2012-07-25 2017-01-03 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors and methods of using same
US8808269B2 (en) 2012-08-21 2014-08-19 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir plunger position monitoring and medical device incorporating same
US9364609B2 (en) 2012-08-30 2016-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Insulin on board compensation for a closed-loop insulin infusion system
US10130767B2 (en) 2012-08-30 2018-11-20 Medtronic Minimed, Inc. Sensor model supervisor for a closed-loop insulin infusion system
US9849239B2 (en) 2012-08-30 2017-12-26 Medtronic Minimed, Inc. Generation and application of an insulin limit for a closed-loop operating mode of an insulin infusion system
US9623179B2 (en) 2012-08-30 2017-04-18 Medtronic Minimed, Inc. Safeguarding techniques for a closed-loop insulin infusion system
US10132793B2 (en) 2012-08-30 2018-11-20 Abbott Diabetes Care Inc. Dropout detection in continuous analyte monitoring data during data excursions
US10496797B2 (en) 2012-08-30 2019-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Blood glucose validation for a closed-loop operating mode of an insulin infusion system
US9662445B2 (en) 2012-08-30 2017-05-30 Medtronic Minimed, Inc. Regulating entry into a closed-loop operating mode of an insulin infusion system
US9878096B2 (en) 2012-08-30 2018-01-30 Medtronic Minimed, Inc. Generation of target glucose values for a closed-loop operating mode of an insulin infusion system
US9968306B2 (en) 2012-09-17 2018-05-15 Abbott Diabetes Care Inc. Methods and apparatuses for providing adverse condition notification with enhanced wireless communication range in analyte monitoring systems
CA2885213A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Electro-osmotic pumps with electrodes comprising a lanthanide oxide or an actinide oxide
US10006880B2 (en) 2012-09-21 2018-06-26 Abbott Diabetes Care Inc. Test strips having ceria nanoparticle electrodes
EP2901119A4 (de) 2012-09-25 2016-06-08 Univ Arizona Elektrochemischer druckwandler
EP2901153A4 (de) 2012-09-26 2016-04-27 Abbott Diabetes Care Inc Verfahren und vorrichtung zur verbesserung einer verzögerungskorrekturfunktion während der in-vivo-messung einer analytkonzentration mit analytkonzentrationsvariabilität und bereichsdaten
US8802568B2 (en) 2012-09-27 2014-08-12 Sensirion Ag Method for manufacturing chemical sensor with multiple sensor cells
US11371951B2 (en) 2012-09-27 2022-06-28 Sensirion Ag Gas sensor comprising a set of one or more sensor cells
US9575022B2 (en) * 2012-10-08 2017-02-21 3M Innovative Properties Company Electronic indicator for monitoring efficacy of a cleaning cycle
US9119529B2 (en) 2012-10-30 2015-09-01 Dexcom, Inc. Systems and methods for dynamically and intelligently monitoring a host's glycemic condition after an alert is triggered
US9233225B2 (en) 2012-11-10 2016-01-12 Curvo Medical, Inc. Coaxial bi-directional catheter
US9549666B2 (en) 2012-11-10 2017-01-24 Curvo Medical, Inc. Coaxial micro-endoscope
US8870818B2 (en) 2012-11-15 2014-10-28 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for alignment and detection of a consumable component
EP2925229A4 (de) 2012-12-03 2017-01-25 Pepex Biomedical, Inc. Sensormodul und verfahren zur verwendung eines sensormoduls
WO2014089331A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Ossur Hf Electrical stimulation for orthopedic devices
US9914966B1 (en) 2012-12-20 2018-03-13 Nabsys 2.0 Llc Apparatus and methods for analysis of biomolecules using high frequency alternating current excitation
WO2014100423A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method for improving measurement accuracy and devices and systems related thereto
US9107994B2 (en) 2013-01-18 2015-08-18 Medtronic Minimed, Inc. Systems for fluid reservoir retention
US9522223B2 (en) 2013-01-18 2016-12-20 Medtronic Minimed, Inc. Systems for fluid reservoir retention
US9033924B2 (en) 2013-01-18 2015-05-19 Medtronic Minimed, Inc. Systems for fluid reservoir retention
EP2956550B1 (de) 2013-01-18 2020-04-08 Nabsys 2.0 LLC Verbesserte sondenanbindung
US9308321B2 (en) 2013-02-18 2016-04-12 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device having gear assembly initialization
US9157883B2 (en) 2013-03-07 2015-10-13 Lifescan Scotland Limited Methods and systems to determine fill direction and fill error in analyte measurements
US10433773B1 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Abbott Diabetes Care Inc. Noise rejection methods and apparatus for sparsely sampled analyte sensor data
US9121050B2 (en) 2013-03-15 2015-09-01 American Sterilizer Company Non-enzyme based detection method for electronic monitoring of biological indicator
US10076285B2 (en) 2013-03-15 2018-09-18 Abbott Diabetes Care Inc. Sensor fault detection using analyte sensor data pattern comparison
US9474475B1 (en) 2013-03-15 2016-10-25 Abbott Diabetes Care Inc. Multi-rate analyte sensor data collection with sample rate configurable signal processing
EP2967344A4 (de) 2013-03-15 2016-11-23 Abbott Diabetes Care Inc Vorrichtungen, systeme und verfahren im zusammenhang mit analytüberwachungsvorrichtungen und vorrichtungen damit
US9458488B2 (en) * 2013-03-15 2016-10-04 Nanomix, Inc. Point of care sensor systems
US8858884B2 (en) 2013-03-15 2014-10-14 American Sterilizer Company Coupled enzyme-based method for electronic monitoring of biological indicator
US10168313B2 (en) 2013-03-15 2019-01-01 Agamatrix, Inc. Analyte detection meter and associated method of use
US8920381B2 (en) 2013-04-12 2014-12-30 Medtronic Minimed, Inc. Infusion set with improved bore configuration
WO2014179343A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices, and methods for energy efficient electrical device activation
US20140330287A1 (en) 2013-05-06 2014-11-06 Medtronic, Inc. Devices and techniques for anchoring an implantable medical device
JP2016522070A (ja) 2013-06-21 2016-07-28 インテュイティ メディカル インコーポレイテッド 可聴フィードバックを用いた分析物モニタリングシステム
US9433731B2 (en) 2013-07-19 2016-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Detecting unintentional motor motion and infusion device incorporating same
US9402949B2 (en) 2013-08-13 2016-08-02 Medtronic Minimed, Inc. Detecting conditions associated with medical device operations using matched filters
US9880528B2 (en) 2013-08-21 2018-01-30 Medtronic Minimed, Inc. Medical devices and related updating methods and systems
US9889257B2 (en) 2013-08-21 2018-02-13 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for updating medical devices
US9259528B2 (en) 2013-08-22 2016-02-16 Medtronic Minimed, Inc. Fluid infusion device with safety coupling
US9518951B2 (en) 2013-12-06 2016-12-13 Changsha Sinocare Inc. Disposable test sensor with improved sampling entrance
US9750877B2 (en) 2013-12-11 2017-09-05 Medtronic Minimed, Inc. Predicted time to assess and/or control a glycemic state
US9750878B2 (en) 2013-12-11 2017-09-05 Medtronic Minimed, Inc. Closed-loop control of glucose according to a predicted blood glucose trajectory
US9849240B2 (en) 2013-12-12 2017-12-26 Medtronic Minimed, Inc. Data modification for predictive operations and devices incorporating same
US10105488B2 (en) 2013-12-12 2018-10-23 Medtronic Minimed, Inc. Predictive infusion device operations and related methods and systems
US9694132B2 (en) 2013-12-19 2017-07-04 Medtronic Minimed, Inc. Insertion device for insertion set
US9500616B2 (en) 2013-12-23 2016-11-22 Cilag Gmbh International Multi-orientation test strip
CA2933166C (en) 2013-12-31 2020-10-27 Abbott Diabetes Care Inc. Self-powered analyte sensor and devices using the same
US9897566B2 (en) 2014-01-13 2018-02-20 Changsha Sinocare Inc. Disposable test sensor
US9861748B2 (en) 2014-02-06 2018-01-09 Medtronic Minimed, Inc. User-configurable closed-loop notifications and infusion systems incorporating same
US9399096B2 (en) 2014-02-06 2016-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Automatic closed-loop control adjustments and infusion systems incorporating same
EP3105572B1 (de) 2014-02-13 2019-04-10 Robert Bosch GmbH Kapazitive luftblasenerkennung
US9939401B2 (en) 2014-02-20 2018-04-10 Changsha Sinocare Inc. Test sensor with multiple sampling routes
US9610402B2 (en) 2014-03-24 2017-04-04 Medtronic Minimed, Inc. Transcutaneous conduit insertion mechanism with a living hinge for use with a fluid infusion patch pump device
US20150276650A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Broadmaster Biotech Corp. Method for fast measurement of specimen concentration
KR102347669B1 (ko) * 2014-03-28 2022-01-07 에스케이이노베이션 주식회사 이중 전극쌍을 이용한 전기화학 바이오 센서
US20170185748A1 (en) 2014-03-30 2017-06-29 Abbott Diabetes Care Inc. Method and Apparatus for Determining Meal Start and Peak Events in Analyte Monitoring Systems
US10001450B2 (en) 2014-04-18 2018-06-19 Medtronic Minimed, Inc. Nonlinear mapping technique for a physiological characteristic sensor
US10232113B2 (en) 2014-04-24 2019-03-19 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for regulating insulin on board
US9681828B2 (en) 2014-05-01 2017-06-20 Medtronic Minimed, Inc. Physiological characteristic sensors and methods for forming such sensors
US10275572B2 (en) 2014-05-01 2019-04-30 Medtronic Minimed, Inc. Detecting blockage of a reservoir cavity during a seating operation of a fluid infusion device
US10152049B2 (en) 2014-05-19 2018-12-11 Medtronic Minimed, Inc. Glucose sensor health monitoring and related methods and systems
US10007765B2 (en) 2014-05-19 2018-06-26 Medtronic Minimed, Inc. Adaptive signal processing for infusion devices and related methods and systems
US10274349B2 (en) 2014-05-19 2019-04-30 Medtronic Minimed, Inc. Calibration factor adjustments for infusion devices and related methods and systems
CN107003264B (zh) 2014-06-04 2020-02-21 普佩克斯生物医药有限公司 电化学传感器和使用先进印刷技术制造电化学传感器的方法
WO2015188107A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Arizona Board of Regents of behalf of Arizona State University Unique self-assembled poly-amidoamine polymers and their electrochemical reactivity
WO2015195352A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Abbott Diabetes Care Inc. Test strip, meter, and method for assaying enzyme activity
US9945804B2 (en) * 2014-07-17 2018-04-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sensor array
US9775549B2 (en) 2014-08-15 2017-10-03 Abbott Diabetes Care Inc. Temperature insensitive in vivo analyte devices, methods and systems
JP6183318B2 (ja) * 2014-08-19 2017-08-23 コニカミノルタ株式会社 携帯型端末、そのプログラム、装置、操作表示システム
WO2016038529A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Indian Institute Of Science Device and method for non-enzymatic and electrochemical detection of glucose bioanalyte
US11428664B2 (en) 2014-09-08 2022-08-30 Indian Institute Of Science Device and method for detection of haemoglobin and its complexes
US9839753B2 (en) 2014-09-26 2017-12-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems for managing reservoir chamber pressure
US9833563B2 (en) 2014-09-26 2017-12-05 Medtronic Minimed, Inc. Systems for managing reservoir chamber pressure
US10279126B2 (en) 2014-10-07 2019-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Fluid conduit assembly with gas trapping filter in the fluid flow path
US9612221B2 (en) * 2014-10-14 2017-04-04 Chem-Aqua, Inc. + Pyxis Lab, Inc. Opto-electrochemical sensing system for monitoring and controlling industrial fluids
US9833564B2 (en) 2014-11-25 2017-12-05 Medtronic Minimed, Inc. Fluid conduit assembly with air venting features
US9987420B2 (en) 2014-11-26 2018-06-05 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for fluid infusion device with automatic reservoir fill
US10195341B2 (en) 2014-11-26 2019-02-05 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for fluid infusion device with automatic reservoir fill
US10335189B2 (en) * 2014-12-03 2019-07-02 PAVmed Inc. Systems and methods for percutaneous division of fibrous structures
US9943645B2 (en) 2014-12-04 2018-04-17 Medtronic Minimed, Inc. Methods for operating mode transitions and related infusion devices and systems
US9636453B2 (en) 2014-12-04 2017-05-02 Medtronic Minimed, Inc. Advance diagnosis of infusion device operating mode viability
US9937292B2 (en) 2014-12-09 2018-04-10 Medtronic Minimed, Inc. Systems for filling a fluid infusion device reservoir
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
WO2016097079A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Roche Diagnostics Gmbh Test element for electrochemically detecting at least one analyte
US10265031B2 (en) 2014-12-19 2019-04-23 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for automatic alert clearing
US10161897B2 (en) * 2015-01-09 2018-12-25 Xerox Corporation Sensors incorporating palladium electrodes
US10307528B2 (en) 2015-03-09 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Extensible infusion devices and related methods
US10449298B2 (en) 2015-03-26 2019-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Fluid injection devices and related methods
US10213139B2 (en) 2015-05-14 2019-02-26 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices, and methods for assembling an applicator and sensor control device
CA2984939A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Compact medical device inserters and related systems and methods
US9999721B2 (en) 2015-05-26 2018-06-19 Medtronic Minimed, Inc. Error handling in infusion devices with distributed motor control and related operating methods
US10137243B2 (en) 2015-05-26 2018-11-27 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices with distributed motor control and related operating methods
US10575767B2 (en) 2015-05-29 2020-03-03 Medtronic Minimed, Inc. Method for monitoring an analyte, analyte sensor and analyte monitoring apparatus
WO2016196516A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 William Kenneth Ward Measurement of glucose in an insulin delivery catheter by minimizing the adverse effects of insulin preservatives
US9879668B2 (en) 2015-06-22 2018-01-30 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection techniques for a fluid infusion device having a rotary pump mechanism and an optical sensor
US9878095B2 (en) 2015-06-22 2018-01-30 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection techniques for a fluid infusion device having a rotary pump mechanism and multiple sensor contact elements
US10010668B2 (en) 2015-06-22 2018-07-03 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection techniques for a fluid infusion device having a rotary pump mechanism and a force sensor
US9993594B2 (en) 2015-06-22 2018-06-12 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection techniques for a fluid infusion device having a rotary pump mechanism and rotor position sensors
US9987425B2 (en) 2015-06-22 2018-06-05 Medtronic Minimed, Inc. Occlusion detection techniques for a fluid infusion device having a rotary pump mechanism and sensor contact elements
US10379080B2 (en) 2015-07-06 2019-08-13 Robert Bosch Gmbh Electronic control of the pH of a solution close to an electrode surfaces
US11867660B2 (en) 2015-07-06 2024-01-09 Robert Bosch Gmbh Electronic control of the pH of a solution close to an electrode surface
US10690647B2 (en) * 2015-07-06 2020-06-23 Nanyang Technological University Chemical sensor for heavy metal detection
US10011549B2 (en) 2015-07-06 2018-07-03 Robert Bosch Gmbh Electrochemically active agents for pH modulation in biological buffers
US11553883B2 (en) 2015-07-10 2023-01-17 Abbott Diabetes Care Inc. System, device and method of dynamic glucose profile response to physiological parameters
US10888272B2 (en) 2015-07-10 2021-01-12 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices, and methods for meal information collection, meal assessment, and analyte data correlation
DE102015111712B4 (de) * 2015-07-20 2017-06-01 Infineon Technologies Ag Teststreifen und System zum Bestimmen von Messdaten einer Testflüssigkeit
US10463297B2 (en) 2015-08-21 2019-11-05 Medtronic Minimed, Inc. Personalized event detection methods and related devices and systems
US10293108B2 (en) 2015-08-21 2019-05-21 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related patient ratio adjustment methods
US10867012B2 (en) 2015-08-21 2020-12-15 Medtronic Minimed, Inc. Data analytics and insight delivery for the management and control of diabetes
US10201657B2 (en) 2015-08-21 2019-02-12 Medtronic Minimed, Inc. Methods for providing sensor site rotation feedback and related infusion devices and systems
US10478557B2 (en) 2015-08-21 2019-11-19 Medtronic Minimed, Inc. Personalized parameter modeling methods and related devices and systems
EP3141204B1 (de) * 2015-09-10 2021-07-28 Erbe Elektromedizin GmbH Ablationssystem zur grossflächigen oberflächenkoagulation biologischer gewebe
US10117992B2 (en) 2015-09-29 2018-11-06 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related rescue detection methods
EP3341957B1 (de) * 2015-10-14 2020-08-26 SFC Fluidics, Inc Messung von elektrischen signalen zur detektion des vorhandenseins oder des flusses elektroaktiver spezies in lösung
US11501867B2 (en) 2015-10-19 2022-11-15 Medtronic Minimed, Inc. Medical devices and related event pattern presentation methods
US11666702B2 (en) 2015-10-19 2023-06-06 Medtronic Minimed, Inc. Medical devices and related event pattern treatment recommendation methods
US10146911B2 (en) 2015-10-23 2018-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Medical devices and related methods and systems for data transfer
US10037722B2 (en) 2015-11-03 2018-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Detecting breakage in a display element
US10170461B2 (en) 2015-11-16 2019-01-01 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. ESD hard backend structures in nanometer dimension
US10449306B2 (en) 2015-11-25 2019-10-22 Medtronics Minimed, Inc. Systems for fluid delivery with wicking membrane
CN105403604B (zh) * 2015-12-17 2018-04-10 河南省科学院能源研究所有限公司 基于金属纳米颗粒/纳米纤维素复合物的无酶葡萄糖电化学传感器
MA45299A (fr) 2015-12-22 2018-10-31 Univ Catalunya Politecnica Capteur électrochimique et procédé de revêtement, procédé de fabrication et utilisations associés
EP3436800B1 (de) * 2016-04-01 2022-12-07 TSI Incorporated Verringerung von falschzählungen bei kondensationspartikelzählern
US10542613B2 (en) * 2016-04-04 2020-01-21 University Of South Carolina Suppression of self pulsing DC driven nonthermal microplasma discharge to operate in a steady DC mode
US10589038B2 (en) 2016-04-27 2020-03-17 Medtronic Minimed, Inc. Set connector systems for venting a fluid reservoir
US10269617B2 (en) 2016-06-22 2019-04-23 Globalwafers Co., Ltd. High resistivity silicon-on-insulator substrate comprising an isolation region
GB201611442D0 (en) 2016-06-30 2016-08-17 Lumiradx Tech Ltd Fluid control
WO2018039572A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Hitachi Chemical Co. America, Ltd. Enzymatic biosensors, hydrogel compositions therefor, and methods for their production
US11097051B2 (en) 2016-11-04 2021-08-24 Medtronic Minimed, Inc. Methods and apparatus for detecting and reacting to insufficient hypoglycemia response
US10238030B2 (en) 2016-12-06 2019-03-26 Medtronic Minimed, Inc. Wireless medical device with a complementary split ring resonator arrangement for suppression of electromagnetic interference
US10272201B2 (en) 2016-12-22 2019-04-30 Medtronic Minimed, Inc. Insertion site monitoring methods and related infusion devices and systems
WO2018136898A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices and methods for analyte sensor insertion
US10532165B2 (en) 2017-01-30 2020-01-14 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir and systems for filling a fluid reservoir of a fluid infusion device
US10500135B2 (en) 2017-01-30 2019-12-10 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir and systems for filling a fluid reservoir of a fluid infusion device
US10363365B2 (en) 2017-02-07 2019-07-30 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related consumable calibration methods
US10552580B2 (en) 2017-02-07 2020-02-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion system consumables and related calibration methods
US10646649B2 (en) 2017-02-21 2020-05-12 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and fluid identification apparatuses and methods
US11207463B2 (en) 2017-02-21 2021-12-28 Medtronic Minimed, Inc. Apparatuses, systems, and methods for identifying an infusate in a reservoir of an infusion device
WO2018175489A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Abbott Diabetes Care Inc. Methods, devices and system for providing diabetic condition diagnosis and therapy
US10667732B2 (en) * 2017-05-12 2020-06-02 The Florida International University Board Of Trustees Method for transdermal measurement of volatile anesthetics
CN111225604A (zh) * 2017-06-20 2020-06-02 穆罕默德.阿波拉哈德 用于对癌症可疑区域进行体外和体内检测的实时无标记分析仪
WO2019014478A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Maximum Integrated Products, Inc. TEST DEVICE AND FLUID SAMPLE ANALYSIS SYSTEM
FR3069323B1 (fr) * 2017-07-20 2023-10-20 Lsee Bandelettes electrochimiques permettant le suivi de la degradation des graisses de l'organisme et leur procede de preparation
CA3065746A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Abbott Diabetes Care Inc. Systems, devices, and methods related to the individualized calibration and/or manufacturing of medical devices
US10597917B2 (en) 2017-10-09 2020-03-24 GM Global Technology Operations LLC Stretchable adjustable-stiffness assemblies
US11331022B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
CA3077720A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11846626B2 (en) 2017-11-09 2023-12-19 Battelle Savannah River Alliance, Llc Electrochemical detection of microbial stress
WO2019118941A2 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 Essenlix Corporation Improved optical transmission sample holder and analysis, particularly for hemoglobin
WO2019187575A1 (ja) * 2018-03-26 2019-10-03 Phcホールディングス株式会社 生体物質検出用センサ
DE102018114206A1 (de) 2018-06-14 2019-12-19 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM Biosensor und Verfahren zum Herstellen eines solchen
US11596373B2 (en) 2018-07-31 2023-03-07 Brainlab Ag Medical imaging apparatus providing AR-support
DE102018123432A1 (de) * 2018-09-24 2020-03-26 Endress+Hauser SE+Co. KG Detektion von Ereignis-abhängigen Zuständen bei Füllstandsmessung
CN117596814A (zh) * 2018-10-11 2024-02-23 布鲁恩生物有限责任公司 具有一次性元件的装置
CN109374714B (zh) * 2018-10-25 2023-11-14 深圳刷新生物传感科技有限公司 组装式生物传感器芯片
TR201818902A2 (tr) * 2018-12-07 2020-06-22 Elektrosens Saglik Ve Danismanlik Hizmetleri A S Poli̇fosfonoundesi̇l akri̇lat-co-poli̇vi̇ni̇li̇mi̇dazol-co-poli̇vi̇ni̇lferrosen-co-poli̇gli̇si̇di̇l metakri̇lat tetra blok kopoli̇meri̇ bazli gli̇koz bi̇yosensörü
MY196781A (en) * 2019-01-28 2023-05-03 Abbott Diabetes Care Inc Analyte sensors and sensing methods featuring dual detection of glucose and ketones
USD1002852S1 (en) 2019-06-06 2023-10-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor device
KR102532761B1 (ko) * 2019-08-02 2023-05-16 바이오나임 코포레이션 마이크로 바이오센서의 측정 간섭 감소 방법
KR20220064861A (ko) * 2019-09-17 2022-05-19 노바 바이오메디컬 코포레이션 혈액 중 간 효소 수준을 측정하기 위한 시스템 및 방법
WO2021138405A1 (en) * 2019-12-30 2021-07-08 Roche Diabetes Care, Inc. Temperature compensated biosensors and methods of manufacture and use thereof
WO2021214733A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Abdolahad Mohammad Apparatus for in-vivo measuring of h 2o 2 oxidation
AU2021286159A1 (en) 2020-06-01 2023-02-02 Gambro Lundia Ab System and method for extracorporeal blood treatment
USD957438S1 (en) 2020-07-29 2022-07-12 Abbott Diabetes Care Inc. Display screen or portion thereof with graphical user interface
US20220110550A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-14 BIOMETRICA S.r.l. Electrochemical physiological sensor
US11872357B2 (en) 2020-11-09 2024-01-16 Agile Devices, Inc. Devices for steering catheters
KR20230104120A (ko) * 2020-11-12 2023-07-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 분석물 센서의 적어도 하나의 전극을 제조하기 위한 방법
CN112473757B (zh) * 2020-11-19 2021-12-17 江南大学 一种用于食品安全快速检测的微流控芯片检测系统
US20230384255A1 (en) 2020-11-23 2023-11-30 Roche Diabetes Care, Inc. Method for preparing a working electrode
USD999913S1 (en) 2020-12-21 2023-09-26 Abbott Diabetes Care Inc Analyte sensor inserter
DE102022000897A1 (de) 2022-03-15 2023-09-21 Ruhr-Universität Bochum, Körperschaft des öffentlichen Rechts Implantierbarer Biosensor
CN114621366A (zh) * 2022-04-22 2022-06-14 深圳可孚生物科技有限公司 一种电子介体的制备方法

Family Cites Families (630)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US531878A (en) * 1895-01-01 Cane-umbrella
US1950378A (en) * 1932-05-07 1934-03-13 Washburn Co Strainer
US3260565A (en) 1961-02-03 1966-07-12 American Cyanamid Co Novel imidazolidinones and their use as textile finishing agents
US3260656A (en) 1962-09-27 1966-07-12 Corning Glass Works Method and apparatus for electrolytically determining a species in a fluid
US3506544A (en) * 1964-10-09 1970-04-14 Magna Corp Method of determining microbial populations,enzyme activities,and substrate concentrations by electrochemical analysis
US3653841A (en) 1969-12-19 1972-04-04 Hoffmann La Roche Methods and compositions for determining glucose in blood
US3623960A (en) 1970-04-07 1971-11-30 Monsanto Res Corp Glucose determination method
CH524142A (de) 1970-06-08 1972-06-15 Miles Lab Elektrochemische Prüfanordnung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3776832A (en) 1970-11-10 1973-12-04 Energetics Science Electrochemical detection cell
US3719564A (en) 1971-05-10 1973-03-06 Philip Morris Inc Method of determining a reducible gas concentration and sensor therefor
US3972760A (en) 1971-11-02 1976-08-03 Fishair Incorporated Method of making a fishing lure component
US3837339A (en) 1972-02-03 1974-09-24 Whittaker Corp Blood glucose level monitoring-alarm system and method therefor
US3908657A (en) 1973-01-15 1975-09-30 Univ Johns Hopkins System for continuous withdrawal of blood
GB1394171A (en) 1973-05-16 1975-05-14 Whittaker Corp Blood glucose level monitoring-alarm system and method therefor
DE2340755B2 (de) * 1973-08-11 1975-09-18 Horst Dr.-Ing. 5100 Aachen Chmiel Blutpumpe
US4100048A (en) 1973-09-20 1978-07-11 U.S. Philips Corporation Polarographic cell
US3926760A (en) 1973-09-28 1975-12-16 Du Pont Process for electrophoretic deposition of polymer
US3972320A (en) 1974-08-12 1976-08-03 Gabor Ujhelyi Kalman Patient monitoring system
JPS5934882Y2 (ja) 1974-09-10 1984-09-27 松下電工株式会社 光線式自動検知装置の光軸調整装置
JPS5512406Y2 (de) 1974-12-20 1980-03-18
JPS5441191Y2 (de) 1975-02-21 1979-12-03
JPS5510583Y2 (de) 1975-07-07 1980-03-07
US4076896A (en) * 1976-06-16 1978-02-28 Formica Corporation Paper containing rapid curing melamine-formaldehyde resin composition
JPS5510584Y2 (de) 1975-08-19 1980-03-07
JPS5510581Y2 (de) 1975-09-06 1980-03-07
US3979274A (en) 1975-09-24 1976-09-07 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Membrane for enzyme electrodes
US4016866A (en) 1975-12-18 1977-04-12 General Electric Company Implantable electrochemical sensor
US4055175A (en) 1976-05-07 1977-10-25 Miles Laboratories, Inc. Blood glucose control apparatus
DE2625834B2 (de) 1976-06-09 1978-10-12 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Bestimmung von Substraten oder Enzymaktivitäten
US4059406A (en) 1976-07-12 1977-11-22 E D T Supplies Limited Electrochemical detector system
DE2632970A1 (de) 1976-07-22 1978-01-26 Merck Patent Gmbh Geraet zur wiederholten reproduzierbaren abgabe von bestimmten variierbaren volumenmengen
US4076596A (en) 1976-10-07 1978-02-28 Leeds & Northrup Company Apparatus for electrolytically determining a species in a fluid and method of use
FR2387659A1 (fr) 1977-04-21 1978-11-17 Armines Dispositif de controle et regulation de la glycemie
US4098574A (en) 1977-08-01 1978-07-04 Eastman Kodak Company Glucose detection system free from fluoride-ion interference
JPS5441191A (en) 1977-09-08 1979-04-02 Omron Tateisi Electronics Co Glucose-oxygen sensitive electrode
US4178916A (en) 1977-09-26 1979-12-18 Mcnamara Elger W Diabetic insulin alarm system
US4133735A (en) * 1977-09-27 1979-01-09 The Board Of Regents Of The University Of Washington Ion-sensitive electrode and processes for making the same
JPS5912135B2 (ja) 1977-09-28 1984-03-21 松下電器産業株式会社 酵素電極
US4151845A (en) 1977-11-25 1979-05-01 Miles Laboratories, Inc. Blood glucose control apparatus
JPS5921500B2 (ja) 1978-01-28 1984-05-21 東洋紡績株式会社 酸素電極用酵素膜
DK151000C (da) 1978-02-17 1988-06-13 Radiometer As Fremgangsmaade og apparat til bestemmelse af en patients in vivo plasma-ph-vaerdi
US4172770A (en) 1978-03-27 1979-10-30 Technicon Instruments Corporation Flow-through electrochemical system analytical method
DE2817363C2 (de) 1978-04-20 1984-01-26 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker und dafür geeigneter elektrokatalytischer Zuckersensor
US4210156A (en) 1978-04-24 1980-07-01 Bennett Elmer T Finger stick blood collection apparatus
IT1158880B (it) 1978-07-05 1987-02-25 Sclavo Inst Sieroterapeut Dispositivo per l'esecuzione di misure su fluidi direttamente nel contenitore di prelievo del campione
JPS5816698B2 (ja) 1978-07-10 1983-04-01 松下電器産業株式会社 酵素電極およびその製造法
JPS5816697B2 (ja) 1978-07-10 1983-04-01 松下電器産業株式会社 酵素電極およびその製造法
JPS5816696B2 (ja) 1978-07-10 1983-04-01 松下電器産業株式会社 酵素電極
JPS5512406A (en) 1978-07-12 1980-01-29 Nippon Seiko Kk Method of compensating error in measuring circle or arc and meter with compensator
US4216245A (en) 1978-07-25 1980-08-05 Miles Laboratories, Inc. Method of making printed reagent test devices
JPS55500431A (de) 1978-08-15 1980-07-17
HU177369B (en) 1978-09-08 1981-09-28 Radelkis Electrokemiai Industrial molecule-selective sensing device and method for producing same
US4240438A (en) 1978-10-02 1980-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for monitoring blood glucose levels and elements
DE2965939D1 (en) 1978-10-02 1983-08-25 Xerox Corp Electrostatographic processing system
JPS584982B2 (ja) 1978-10-31 1983-01-28 松下電器産業株式会社 酵素電極
US4225410A (en) 1978-12-04 1980-09-30 Technicon Instruments Corporation Integrated array of electrochemical sensors
US4247297A (en) 1979-02-23 1981-01-27 Miles Laboratories, Inc. Test means and method for interference resistant determination of oxidizing substances
US4573994A (en) 1979-04-27 1986-03-04 The Johns Hopkins University Refillable medication infusion apparatus
US4365637A (en) 1979-07-05 1982-12-28 Dia-Med, Inc. Perspiration indicating alarm for diabetics
US4271119A (en) 1979-07-23 1981-06-02 Eastman Kodak Company Capillary transport device having connected transport zones
US4382872A (en) 1979-07-25 1983-05-10 The Dow Chemical Co. Metallurgical extractant system
US4401122A (en) 1979-08-02 1983-08-30 Children's Hospital Medical Center Cutaneous methods of measuring body substances
US4458686A (en) 1979-08-02 1984-07-10 Children's Hospital Medical Center Cutaneous methods of measuring body substances
JPS5627643A (en) * 1979-08-14 1981-03-18 Toshiba Corp Electrochemical measuring device
US4244800A (en) 1979-08-23 1981-01-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Apparatus for use in rapid and accurate controlled-potential coulometric analysis
US4293396A (en) 1979-09-27 1981-10-06 Prototech Company Thin carbon-cloth-based electrocatalytic gas diffusion electrodes, and electrochemical cells comprising the same
US4629563B1 (en) 1980-03-14 1997-06-03 Memtec North America Asymmetric membranes
DE3114441A1 (de) 1980-04-11 1982-03-04 Radiometer A/S, 2400 Koebenhavn Elektrochemische messelektrodeneinrichtung
US4450842A (en) 1980-04-25 1984-05-29 Cordis Corporation Solid state reference electrode
JPS56163447U (de) 1980-05-07 1981-12-04
JPS56163447A (en) 1980-05-22 1981-12-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd Enzyme electrode
US4340458A (en) 1980-06-02 1982-07-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Glucose sensor
US4404066A (en) 1980-08-25 1983-09-13 The Yellow Springs Instrument Company Method for quantitatively determining a particular substrate catalyzed by a multisubstrate enzyme
US4356074A (en) 1980-08-25 1982-10-26 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Substrate specific galactose oxidase enzyme electrodes
US4352960A (en) 1980-09-30 1982-10-05 Baptist Medical Center Of Oklahoma, Inc. Magnetic transcutaneous mount for external device of an associated implant
USRE32947E (en) 1980-09-30 1989-06-13 Baptist Medical Center Of Oklahoma, Inc. Magnetic transcutaneous mount for external device of an associated implant
JPS5770448U (de) 1980-10-14 1982-04-28
US4444892A (en) 1980-10-20 1984-04-24 Malmros Mark K Analytical device having semiconductive organic polymeric element associated with analyte-binding substance
JPS5770448A (en) 1980-10-20 1982-04-30 Matsushita Electric Ind Co Ltd Enzyme electrode
US4407959A (en) 1980-10-29 1983-10-04 Fuji Electric Co., Ltd. Blood sugar analyzing apparatus
US4420564A (en) 1980-11-21 1983-12-13 Fuji Electric Company, Ltd. Blood sugar analyzer having fixed enzyme membrane sensor
US4375339A (en) * 1980-12-01 1983-03-01 International Business Machines Corporation Electrically conductive ribbon break detector for printers
JPS602930Y2 (ja) 1980-12-08 1985-01-26 株式会社学習研究社 字輪の打面角度補正装置
US4483924A (en) 1980-12-09 1984-11-20 Fuji Electric Company, Ltd. System for controlling a printer in a blood sugar analyzer
JPS5798853A (en) 1980-12-12 1982-06-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd Enzyme electrode
US4390621A (en) 1980-12-15 1983-06-28 Miles Laboratories, Inc. Method and device for detecting glucose concentration
JPS612060Y2 (de) 1981-02-09 1986-01-23
US4436094A (en) 1981-03-09 1984-03-13 Evreka, Inc. Monitor for continuous in vivo measurement of glucose concentration
EP0076266B1 (de) 1981-04-08 1988-11-09 GORTON, Lo Elektrode zum elektrochemischen regenerieren von koenzymen, verfahren zur herstellung dieser elektrode sowie deren verwendung
AT369254B (de) 1981-05-07 1982-12-27 Otto Dipl Ing Dr Tech Prohaska Medizinische sonde
FR2508305B1 (fr) 1981-06-25 1986-04-11 Slama Gerard Dispositif pour provoquer une petite piqure en vue de recueillir une goutte de sang
US5223321A (en) 1981-07-17 1993-06-29 British Telecommunications Plc Tape-automated bonding of integrated circuits
US4440175A (en) 1981-08-10 1984-04-03 University Patents, Inc. Membrane electrode for non-ionic species
DE3278334D1 (en) 1981-10-23 1988-05-19 Genetics Int Inc Sensor for components of a liquid mixture
US4431004A (en) 1981-10-27 1984-02-14 Bessman Samuel P Implantable glucose sensor
US4418148A (en) 1981-11-05 1983-11-29 Miles Laboratories, Inc. Multilayer enzyme electrode membrane
JPS5886083A (ja) 1981-11-12 1983-05-23 Wako Pure Chem Ind Ltd グリセロ−ル−3−リン酸オキシダ−ゼの安定化剤
JPS58153154A (ja) 1982-03-09 1983-09-12 Ajinomoto Co Inc 修飾電極
US4421751A (en) 1982-04-01 1983-12-20 International Minerals & Chemical Corp. Bipyridine substituted imidazoylidene, copper complex, and its use in food-producing animals
US4581336A (en) 1982-04-26 1986-04-08 Uop Inc. Surface-modified electrodes
EP0093288A1 (de) 1982-05-03 1983-11-09 Werkzeugmaschinenfabrik Oerlikon-Bührle AG Vorrichtung zur automatischen Verstellung der Radialposition eines Planschiebers eines Planverstellkopfes an einer Zerspanungsmaschine
US4447314A (en) 1982-05-05 1984-05-08 Mobil Oil Corporation Demetalation, desulfurization, and decarbonization of petroleum oils by hydrotreatment in a dual bed system prior to cracking
DD227029A3 (de) 1982-05-13 1985-09-04 Zentralinst F Diabetiker G Kat Enzymelektrode zur glukosemessung
JPS58211646A (ja) 1982-06-02 1983-12-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd 膜状酵素電極の製造法
DE3221339A1 (de) 1982-06-05 1983-12-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur elektrochemischen hydrierung von nicotinamidadenin-dinucleotid
US4427770A (en) 1982-06-14 1984-01-24 Miles Laboratories, Inc. High glucose-determining analytical element
JPS5934882A (ja) 1982-08-23 1984-02-25 Yamasa Shoyu Co Ltd バイオセンサ−
US4534356A (en) 1982-07-30 1985-08-13 Diamond Shamrock Chemicals Company Solid state transcutaneous blood gas sensors
DE3228551A1 (de) 1982-07-30 1984-02-02 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zur bestimmung der zuckerkonzentration
US4571292A (en) 1982-08-12 1986-02-18 Case Western Reserve University Apparatus for electrochemical measurements
US4462405A (en) 1982-09-27 1984-07-31 Ehrlich Joseph C Blood letting apparatus
JPS5967452A (ja) 1982-10-12 1984-04-17 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JPS5967452U (ja) 1982-10-27 1984-05-07 株式会社コトブキ 伸縮式階段状観覧席
US4595479A (en) 1982-11-09 1986-06-17 Ajinomoto Co., Inc. Modified electrode
US4552840A (en) 1982-12-02 1985-11-12 California And Hawaiian Sugar Company Enzyme electrode and method for dextran analysis
JPS5990900U (ja) 1982-12-13 1984-06-20 富士電機株式会社 原子炉炉心の伝熱流動模擬試験装置
USRE32922E (en) 1983-01-13 1989-05-16 Paul D. Levin Blood sampling instrument
US4461691A (en) 1983-02-10 1984-07-24 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Organic conductive films for semiconductor electrodes
JPS59147249A (ja) 1983-02-12 1984-08-23 Matsushita Electric Works Ltd バイオセンサを用いた測定器
US4679562A (en) 1983-02-16 1987-07-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Glucose sensor
EP0136362B1 (de) 1983-03-11 1990-12-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor
JPS59147249U (ja) 1983-03-22 1984-10-02 矢崎総業株式会社 マイクロプロセツサ暴走監視回路
IT1170375B (it) 1983-04-19 1987-06-03 Giuseppe Bombardieri Apparecchio che infonde insulina o glucosio nel soggetto diabetico sulla base di determinazioni di concentrazioni di glucosio ottenute senza bisogno di prelievi del sangue del paziente
US5682884A (en) 1983-05-05 1997-11-04 Medisense, Inc. Strip electrode with screen printing
US5509410A (en) 1983-06-06 1996-04-23 Medisense, Inc. Strip electrode including screen printing of a single layer
CA1219040A (en) 1983-05-05 1987-03-10 Elliot V. Plotkin Measurement of enzyme-catalysed reactions
CA1220818A (en) 1983-05-05 1987-04-21 Hugh A.O. Hill Assay techniques utilising specific binding agents
GB2154003B (en) 1983-12-16 1988-02-17 Genetics Int Inc Diagnostic aid
CA1218704A (en) 1983-05-05 1987-03-03 Graham Davis Assay systems using more than one enzyme
CA1226036A (en) 1983-05-05 1987-08-25 Irving J. Higgins Analytical equipment and sensor electrodes therefor
US4484987A (en) 1983-05-19 1984-11-27 The Regents Of The University Of California Method and membrane applicable to implantable sensor
US4650547A (en) 1983-05-19 1987-03-17 The Regents Of The University Of California Method and membrane applicable to implantable sensor
US4524114A (en) 1983-07-05 1985-06-18 Allied Corporation Bifunctional air electrode
US4538616A (en) 1983-07-25 1985-09-03 Robert Rogoff Blood sugar level sensing and monitoring transducer
US4543955A (en) 1983-08-01 1985-10-01 Cordis Corporation System for controlling body implantable action device
US4655880A (en) 1983-08-01 1987-04-07 Case Western Reserve University Apparatus and method for sensing species, substances and substrates using oxidase
US4492622A (en) 1983-09-02 1985-01-08 Honeywell Inc. Clark cell with hydrophylic polymer layer
US4917274A (en) 1983-09-27 1990-04-17 Maurice Asa Miniscule droplet dispenser tip
SE8305704D0 (sv) 1983-10-18 1983-10-18 Leo Ab Cuvette
US4496454A (en) 1983-10-19 1985-01-29 Hewlett-Packard Company Self cleaning electrochemical detector and cell for flowing stream analysis
US4560534A (en) 1983-11-02 1985-12-24 Miles Laboratories, Inc. Polymer catalyst transducers
GB8417949D0 (en) 1984-07-13 1984-08-15 Palmer G C Sampling fluid
US4522690A (en) 1983-12-01 1985-06-11 Honeywell Inc. Electrochemical sensing of carbon monoxide
WO1985002627A1 (en) 1983-12-16 1985-06-20 Genetics International, Inc. Assay for nucleic acids
JPS60173457A (ja) 1984-02-20 1985-09-06 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JPH0640086B2 (ja) 1984-02-20 1994-05-25 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
JPS60173458A (ja) 1984-02-20 1985-09-06 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
SU1281988A1 (ru) 1984-03-15 1987-01-07 Институт биохимии АН ЛитССР Электрохимический датчик дл измерени концентрации глюкозы
JPS60211350A (ja) 1984-04-06 1985-10-23 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JPS60173459U (ja) 1984-04-27 1985-11-16 トヨタ自動車株式会社 パ−キングブレ−キのブレ−キケ−ブル
JPS60173457U (ja) 1984-04-27 1985-11-16 三菱自動車工業株式会社 車両用ウオツシヤ装置
DE3571456D1 (en) 1984-04-30 1989-08-17 Stiftung R E Process for the sensitization of an oxidoreduction photocalatyst, and photocatalyst thus obtained
JPS60261186A (ja) 1984-06-08 1985-12-24 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 光モジユ−ル製造法
US5141868A (en) 1984-06-13 1992-08-25 Internationale Octrooi Maatschappij "Octropa" Bv Device for use in chemical test procedures
AU581669B2 (en) 1984-06-13 1989-03-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Photometric instruments, their use in methods of optical analysis, and ancillary devices therefor
JPS612060A (ja) 1984-06-15 1986-01-08 Matsushita Electric Works Ltd バイオセンサ
GB8417301D0 (en) 1984-07-06 1984-08-08 Serono Diagnostics Ltd Assay
DK8601218A (de) 1984-07-18 1986-03-17
US4820399A (en) 1984-08-31 1989-04-11 Shimadzu Corporation Enzyme electrodes
CA1254091A (en) 1984-09-28 1989-05-16 Vladimir Feingold Implantable medication infusion system
JPS6190050A (ja) 1984-10-09 1986-05-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ用チツプの製造法
GB2168815A (en) 1984-11-13 1986-06-25 Genetics Int Inc Bioelectrochemical assay electrode
JPS6190050U (de) 1984-11-17 1986-06-11
US5034192A (en) 1984-11-23 1991-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Molecule-based microelectronic devices
US4721601A (en) 1984-11-23 1988-01-26 Massachusetts Institute Of Technology Molecule-based microelectronic devices
US4936956A (en) 1984-11-23 1990-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Microelectrochemical devices based on inorganic redox active material and method for sensing
US4717673A (en) 1984-11-23 1988-01-05 Massachusetts Institute Of Technology Microelectrochemical devices
JPH0617889B2 (ja) 1984-11-27 1994-03-09 株式会社日立製作所 生物化学センサ
EP0186210B1 (de) 1984-12-28 1992-04-22 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Ionensensor
GB8500729D0 (en) 1985-01-11 1985-02-13 Hill H A O Surface-modified electrode
US4615340A (en) 1985-02-27 1986-10-07 Becton, Dickinson And Company Sensor assembly suitable for blood gas analysis and the like and the method of use
AU5481786A (en) 1985-03-20 1986-09-25 Hochmair, E.S. Transcutaneous power and signal transmission system
JPH0772585B2 (ja) 1985-03-29 1995-08-02 バンドー化学株式会社 エンジン用補機のベルト伝動装置
US4787398A (en) 1985-04-08 1988-11-29 Garid, Inc. Glucose medical monitoring system
US5279294A (en) 1985-04-08 1994-01-18 Cascade Medical, Inc. Medical diagnostic system
US4627445A (en) 1985-04-08 1986-12-09 Garid, Inc. Glucose medical monitoring system
US4781798A (en) 1985-04-19 1988-11-01 The Regents Of The University Of California Transparent multi-oxygen sensor array and method of using same
US4671288A (en) 1985-06-13 1987-06-09 The Regents Of The University Of California Electrochemical cell sensor for continuous short-term use in tissues and blood
US5185256A (en) 1985-06-21 1993-02-09 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method for making a biosensor
DE3687646T3 (de) 1985-06-21 2001-05-31 Matsushita Electric Ind Co Ltd Biosensor und dessen herstellung.
US4938860A (en) 1985-06-28 1990-07-03 Miles Inc. Electrode for electrochemical sensors
US4796634A (en) 1985-08-09 1989-01-10 Lawrence Medical Systems, Inc. Methods and apparatus for monitoring cardiac output
US4653513A (en) 1985-08-09 1987-03-31 Dombrowski Mitchell P Blood sampler
JPS6260428A (ja) 1985-09-06 1987-03-17 株式会社明電舎 環線系統保護装置
US4805624A (en) 1985-09-09 1989-02-21 The Montefiore Hospital Association Of Western Pa Low-potential electrochemical redox sensors
GB8522834D0 (en) 1985-09-16 1985-10-23 Ici Plc Sensor
US4680268A (en) 1985-09-18 1987-07-14 Children's Hospital Medical Center Implantable gas-containing biosensor and method for measuring an analyte such as glucose
US4890620A (en) 1985-09-20 1990-01-02 The Regents Of The University Of California Two-dimensional diffusion glucose substrate sensing electrode
US5140393A (en) 1985-10-08 1992-08-18 Sharp Kabushiki Kaisha Sensor device
JPS6285855A (ja) 1985-10-11 1987-04-20 Nok Corp 微小金電極の形成方法
US4627908A (en) 1985-10-24 1986-12-09 Chevron Research Company Process for stabilizing lube base stocks derived from bright stock
US4830959A (en) 1985-11-11 1989-05-16 Medisense, Inc. Electrochemical enzymic assay procedures
JPS62114747A (ja) 1985-11-15 1987-05-26 O C C:Kk 結晶が鋳造方向に長く伸びた一方向凝固組織を有する金属条の連続鋳造法
JPS6285855U (de) 1985-11-16 1987-06-01
GB8529300D0 (en) 1985-11-28 1986-01-02 Ici Plc Membrane
JPS62139629A (ja) 1985-12-13 1987-06-23 株式会社日立製作所 経皮センサ
JPS62114747U (de) 1986-01-10 1987-07-21
US4776944A (en) 1986-03-20 1988-10-11 Jiri Janata Chemical selective sensors utilizing admittance modulated membranes
US4685463A (en) 1986-04-03 1987-08-11 Williams R Bruce Device for continuous in vivo measurement of blood glucose concentrations
GB8608700D0 (en) 1986-04-10 1986-05-14 Genetics Int Inc Measurement of electroactive species in solution
US4726378A (en) 1986-04-11 1988-02-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adjustable magnetic supercutaneous device and transcutaneous coupling apparatus
US4994167A (en) 1986-04-15 1991-02-19 Markwell Medical Institute, Inc. Biological fluid measuring device
US4757022A (en) 1986-04-15 1988-07-12 Markwell Medical Institute, Inc. Biological fluid measuring device
US4909908A (en) 1986-04-24 1990-03-20 Pepi Ross Electrochemical cncentration detector method
US4795542A (en) 1986-04-24 1989-01-03 St. Jude Medical, Inc. Electrochemical concentration detector device
DE3614821A1 (de) 1986-05-02 1987-11-05 Siemens Ag Implantierbare, eichbare messvorrichtung fuer eine koerpersubstanz sowie eichverfahren
US4703756A (en) 1986-05-06 1987-11-03 The Regents Of The University Of California Complete glucose monitoring system with an implantable, telemetered sensor module
GB8612861D0 (en) 1986-05-27 1986-07-02 Cambridge Life Sciences Immobilised enzyme biosensors
US4750496A (en) 1987-01-28 1988-06-14 Xienta, Inc. Method and apparatus for measuring blood glucose concentration
US4969468A (en) 1986-06-17 1990-11-13 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Electrode array for use in connection with a living body and method of manufacture
AU598820B2 (en) 1986-06-20 1990-07-05 Molecular Devices Corporation Zero volume electrochemical cell
US5001054A (en) 1986-06-26 1991-03-19 Becton, Dickinson And Company Method for monitoring glucose
JPS636451A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Terumo Corp 酵素センサ
US4764416A (en) 1986-07-01 1988-08-16 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Electric element circuit using oxidation-reduction substances
US4917800A (en) 1986-07-07 1990-04-17 Bend Research, Inc. Functional, photochemically active, and chemically asymmetric membranes by interfacial polymerization of derivatized multifunctional prepolymers
US4784736A (en) 1986-07-07 1988-11-15 Bend Research, Inc. Functional, photochemically active, and chemically asymmetric membranes by interfacial polymerization of derivatized multifunctional prepolymers
JPH0326956Y2 (de) 1986-07-14 1991-06-11
US4726716A (en) 1986-07-21 1988-02-23 Mcguire Thomas V Fastener for catheter
GB8618022D0 (en) 1986-07-23 1986-08-28 Unilever Plc Electrochemical measurements
JPH0654304B2 (ja) 1986-08-28 1994-07-20 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
US4894137A (en) 1986-09-12 1990-01-16 Omron Tateisi Electronics Co. Enzyme electrode
JPH0328119Y2 (de) 1986-10-06 1991-06-18
US4897162A (en) 1986-11-14 1990-01-30 The Cleveland Clinic Foundation Pulse voltammetry
JPS63128252A (ja) 1986-11-18 1988-05-31 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JPS63131057A (ja) 1986-11-20 1988-06-03 Terumo Corp 酵素センサ
JPS63139246A (ja) 1986-12-01 1988-06-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
DE3700119A1 (de) 1987-01-03 1988-07-14 Inst Diabetestechnologie Gemei Implantierbarer elektrochemischer sensor
US4764485A (en) 1987-01-05 1988-08-16 General Electric Company Method for producing via holes in polymer dielectrics
US4934369A (en) 1987-01-30 1990-06-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Intravascular blood parameter measurement system
EP0278647A3 (de) 1987-02-09 1989-09-20 AT&T Corp. Enzyme verwendende elektrochemische Prozesse
JPS63128252U (de) 1987-02-17 1988-08-22
GB2201248B (en) 1987-02-24 1991-04-17 Ici Plc Enzyme electrode sensors
JPS63211692A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 株式会社日立製作所 両面配線基板
JPS63139246U (de) 1987-03-03 1988-09-13
US4848351A (en) 1987-03-04 1989-07-18 Sentry Medical Products, Inc. Medical electrode assembly
GB2204408A (en) 1987-03-04 1988-11-09 Plessey Co Plc Biosensor device
US4923586A (en) 1987-03-31 1990-05-08 Daikin Industries, Ltd. Enzyme electrode unit
IL82131A0 (en) 1987-04-07 1987-10-30 Univ Ramot Coulometric assay system
US4935345A (en) 1987-04-07 1990-06-19 Arizona Board Of Regents Implantable microelectronic biochemical sensor incorporating thin film thermopile
US4759828A (en) 1987-04-09 1988-07-26 Nova Biomedical Corporation Glucose electrode and method of determining glucose
US5352348A (en) 1987-04-09 1994-10-04 Nova Biomedical Corporation Method of using enzyme electrode
JPH0328752Y2 (de) 1987-05-18 1991-06-20
JPH0761280B2 (ja) 1987-05-27 1995-07-05 日本化薬株式会社 グルコ−ス及び1,5−アンヒドログルシト−ルの同時測定法
US5286364A (en) 1987-06-08 1994-02-15 Rutgers University Surface-modified electochemical biosensor
JPS63317757A (ja) 1987-06-19 1988-12-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd グルコ−スセンサ
JPS63317758A (ja) 1987-06-19 1988-12-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサの製造法
US4822337A (en) 1987-06-22 1989-04-18 Stanley Newhouse Insulin delivery method and apparatus
DE3721237A1 (de) 1987-06-27 1989-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostischer testtraeger und verfahren zu dessen herstellung
JPH07122624B2 (ja) 1987-07-06 1995-12-25 ダイキン工業株式会社 バイオセンサ
GB8718430D0 (en) 1987-08-04 1987-09-09 Ici Plc Sensor
US4874500A (en) 1987-07-15 1989-10-17 Sri International Microelectrochemical sensor and sensor array
JPS6423155A (en) 1987-07-17 1989-01-25 Daikin Ind Ltd Electrode refreshing device for biosensor
US4795398A (en) * 1987-07-20 1989-01-03 Cap Toys Inc. Flower pot doll
DE3854650T2 (de) 1987-08-11 1996-03-21 Terumo Corp Selbstätiges sphygmomanometer.
JPS6454345A (en) 1987-08-26 1989-03-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Biosensor
US5037527A (en) 1987-08-28 1991-08-06 Kanzaki Paper Mfg. Co., Ltd. Reference electrode and a measuring apparatus using the same
US4974929A (en) 1987-09-22 1990-12-04 Baxter International, Inc. Fiber optical probe connector for physiologic measurement devices
JPH01124060U (de) 1987-09-24 1989-08-23
JPS6454345U (de) 1987-09-29 1989-04-04
JPH0727734Y2 (ja) 1987-09-30 1995-06-21 株式会社東芝 可変電圧出力回路
NL8702370A (nl) 1987-10-05 1989-05-01 Groningen Science Park Werkwijze en stelsel voor glucosebepaling en daarvoor bruikbaar meetcelsamenstel.
US4815469A (en) 1987-10-08 1989-03-28 Siemens-Pacesetter, Inc. Implantable blood oxygen sensor and method of use
JPH0755757Y2 (ja) 1987-10-27 1995-12-20 ティアツク株式会社 記録再生装置の交換アダプタ
JPH0795056B2 (ja) 1987-10-29 1995-10-11 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
JPH01114746A (ja) 1987-10-29 1989-05-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JP2627512B2 (ja) 1987-11-09 1997-07-09 株式会社日立製作所 ネツトワーク図作成装置
JP2596017B2 (ja) 1987-11-19 1997-04-02 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
JP2502635B2 (ja) 1987-11-19 1996-05-29 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
JPH01134246A (ja) 1987-11-19 1989-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
JPH01140054A (ja) 1987-11-26 1989-06-01 Nec Corp グルコースセンサ
JP2574347B2 (ja) 1987-12-15 1997-01-22 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
US4895479A (en) 1987-12-16 1990-01-23 Nyman Pile Driving, Inc. Lift for watercraft
US4813424A (en) 1987-12-23 1989-03-21 University Of New Mexico Long-life membrane electrode for non-ionic species
JPH01114747U (de) 1988-01-27 1989-08-02
JP2633280B2 (ja) 1988-01-29 1997-07-23 三井造船株式会社 電気分析方法
US5126247A (en) 1988-02-26 1992-06-30 Enzymatics, Inc. Method, system and devices for the assay and detection of biochemical molecules
JPH01134245U (de) 1988-03-09 1989-09-13
US5128015A (en) 1988-03-15 1992-07-07 Tall Oak Ventures Method and apparatus for amperometric diagnostic analysis
US5108564A (en) 1988-03-15 1992-04-28 Tall Oak Ventures Method and apparatus for amperometric diagnostic analysis
JPH0658338B2 (ja) 1988-05-18 1994-08-03 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
DE68924026T3 (de) 1988-03-31 2008-01-10 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd., Kadoma Biosensor und dessen herstellung.
US4942127A (en) 1988-05-06 1990-07-17 Molecular Devices Corporation Polyredox couples in analyte determinations
US5206145A (en) 1988-05-19 1993-04-27 Thorn Emi Plc Method of measuring the concentration of a substance in a sample solution
US5094951A (en) 1988-06-21 1992-03-10 Chiron Corporation Production of glucose oxidase in recombinant systems
JP2590004B2 (ja) 1988-07-08 1997-03-12 日本電信電話株式会社 くし形修飾微小電極セルおよびその製造方法
GB8817421D0 (en) 1988-07-21 1988-08-24 Medisense Inc Bioelectrochemical electrodes
US4954129A (en) 1988-07-25 1990-09-04 Abbott Laboratories Hydrodynamic clot flushing
DE3826922A1 (de) 1988-08-09 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen bestimmung eines analyten mittels enzymatischer oxidation
JPH0262958A (ja) 1988-08-30 1990-03-02 Kanzaki Paper Mfg Co Ltd リン酸濃度測定方法
US5264106A (en) 1988-10-07 1993-11-23 Medisense, Inc. Enhanced amperometric sensor
US5108889A (en) 1988-10-12 1992-04-28 Thorne, Smith, Astill Technologies, Inc. Assay for determining analyte using mercury release followed by detection via interaction with aluminum
US4895147A (en) 1988-10-28 1990-01-23 Sherwood Medical Company Lancet injector
US5025798A (en) 1988-10-31 1991-06-25 Medical Systems Development Corporation Methods and apparatus for directly sensing and measuring blood related parameters
JP2689531B2 (ja) 1988-10-31 1997-12-10 エヌオーケー株式会社 グルコースセンサ
JPH02128152A (ja) 1988-11-08 1990-05-16 Nec Corp 酵素固定化方法及びバイオセンサ
WO1990005300A1 (en) 1988-11-10 1990-05-17 Midwest Research Technologies, Inc. Method for electrical detection of a binding reaction
US5200051A (en) 1988-11-14 1993-04-06 I-Stat Corporation Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof
DE3842700A1 (de) 1988-12-19 1990-06-21 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur proteinimmobilisierung an einer festphase, so hergestellte protein tragende festphase sowie deren verwendung
US5089320A (en) * 1989-01-09 1992-02-18 James River Ii, Inc. Resealable packaging material
AT392847B (de) 1989-01-27 1991-06-25 Avl Verbrennungskraft Messtech Sensorelektrodenanordnung
US5205920A (en) 1989-03-03 1993-04-27 Noboru Oyama Enzyme sensor and method of manufacturing the same
US5269891A (en) 1989-03-09 1993-12-14 Novo Nordisk A/S Method and apparatus for determination of a constituent in a fluid
JPH0820400B2 (ja) 1989-03-17 1996-03-04 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
JPH02298855A (ja) 1989-03-20 1990-12-11 Assoc Univ Inc 固定化酵素とレドックス重合体を用いた電気化学的バイオセンサー
US5089112A (en) 1989-03-20 1992-02-18 Associated Universities, Inc. Electrochemical biosensor based on immobilized enzymes and redox polymers
US5054499A (en) 1989-03-27 1991-10-08 Swierczek Remi D Disposable skin perforator and blood testing device
US5104813A (en) 1989-04-13 1992-04-14 Biotrack, Inc. Dilution and mixing cartridge
US4953552A (en) 1989-04-21 1990-09-04 Demarzo Arthur P Blood glucose monitoring system
JP2752429B2 (ja) 1989-04-27 1998-05-18 株式会社クラレ レセプタが固定された細径管およびレセプタの固定方法
US4995941A (en) * 1989-05-15 1991-02-26 Rogers Corporation Method of manufacture interconnect device
JPH02310457A (ja) 1989-05-26 1990-12-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
US5096560A (en) 1989-05-30 1992-03-17 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. Electrode for electrochemical detectors
US5236567A (en) 1989-05-31 1993-08-17 Nakano Vinegar Co., Ltd. Enzyme sensor
US5198367A (en) 1989-06-09 1993-03-30 Masuo Aizawa Homogeneous amperometric immunoassay
JPH0326956A (ja) 1989-06-24 1991-02-05 Matsushita Electric Works Ltd 電気化学式センサおよびその製造方法
JPH0750058B2 (ja) 1989-06-27 1995-05-31 松下電工株式会社 酵素固定化電極およびその製造方法
CH677149A5 (de) 1989-07-07 1991-04-15 Disetronic Ag
US5272060A (en) 1989-07-13 1993-12-21 Kyoto Daiichi Kagaku Co., Ltd. Method for determination of glucose concentration in whole blood
JPH0737991B2 (ja) 1989-07-13 1995-04-26 株式会社京都第一科学 グルコース濃度の測定方法
US4986271A (en) 1989-07-19 1991-01-22 The University Of New Mexico Vivo refillable glucose sensor
US5320725A (en) 1989-08-02 1994-06-14 E. Heller & Company Electrode and method for the detection of hydrogen peroxide
US5264105A (en) 1989-08-02 1993-11-23 Gregg Brian A Enzyme electrodes
US5264104A (en) 1989-08-02 1993-11-23 Gregg Brian A Enzyme electrodes
US5262035A (en) 1989-08-02 1993-11-16 E. Heller And Company Enzyme electrodes
US4944299A (en) 1989-08-08 1990-07-31 Siemens-Pacesetter, Inc. High speed digital telemetry system for implantable device
US5101814A (en) 1989-08-11 1992-04-07 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
US5190041A (en) 1989-08-11 1993-03-02 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
US5095904A (en) 1989-09-08 1992-03-17 Cochlear Pty. Ltd. Multi-peak speech procession
JP2517153B2 (ja) 1989-09-21 1996-07-24 松下電器産業株式会社 バイオセンサおよびその製造法
FR2652736A1 (fr) 1989-10-06 1991-04-12 Neftel Frederic Dispositif implantable d'evaluation du taux de glucose.
DE3934299C1 (de) 1989-10-13 1990-10-25 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf), 3300 Braunschweig, De
EP0429076B1 (de) 1989-11-24 1996-01-31 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung eines Biosensors
JP2727704B2 (ja) 1989-11-24 1998-03-18 松下電器産業株式会社 バイオセンサの製造法
US5082550A (en) 1989-12-11 1992-01-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Enzyme electrochemical sensor electrode and method of making it
US5508171A (en) 1989-12-15 1996-04-16 Boehringer Mannheim Corporation Assay method with enzyme electrode system
AU634863B2 (en) * 1989-12-15 1993-03-04 Roche Diagnostics Operations Inc. Redox mediator reagent and biosensor
US5078854A (en) 1990-01-22 1992-01-07 Mallinckrodt Sensor Systems, Inc. Polarographic chemical sensor with external reference electrode
US5286362A (en) 1990-02-03 1994-02-15 Boehringer Mannheim Gmbh Method and sensor electrode system for the electrochemical determination of an analyte or an oxidoreductase as well as the use of suitable compounds therefor
US5109850A (en) 1990-02-09 1992-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Automatic blood monitoring for medication delivery method and apparatus
US5501956A (en) 1990-03-23 1996-03-26 Molecular Devices Corporation Polyredox couples in analyte determinations
JPH07101215B2 (ja) 1990-04-11 1995-11-01 国立身体障害者リハビリテーションセンター総長 生体機能物質固定化電極を用いた分析法
US5165407A (en) 1990-04-19 1992-11-24 The University Of Kansas Implantable glucose sensor
US5161532A (en) 1990-04-19 1992-11-10 Teknekron Sensor Development Corporation Integral interstitial fluid sensor
DE4014109A1 (de) 1990-05-02 1991-11-07 Siemens Ag Elekrochemische bestimmung der sauerstoffkonzentration
EP0455072B1 (de) 1990-05-02 1995-08-30 Pacesetter AB Silberchlorid-Bezugselektrode
GB2245665A (en) 1990-06-30 1992-01-08 Draftex Ind Ltd Flexible protective bellows.
US5250439A (en) 1990-07-19 1993-10-05 Miles Inc. Use of conductive sensors in diagnostic assays
US5202261A (en) 1990-07-19 1993-04-13 Miles Inc. Conductive sensors and their use in diagnostic assays
US5112455A (en) 1990-07-20 1992-05-12 I Stat Corporation Method for analytically utilizing microfabricated sensors during wet-up
JPH0820412B2 (ja) * 1990-07-20 1996-03-04 松下電器産業株式会社 使い捨てセンサを用いた定量分析方法、及び装置
US5320732A (en) 1990-07-20 1994-06-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and measuring apparatus using the same
US5120421A (en) 1990-08-31 1992-06-09 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Electrochemical sensor/detector system and method
GB9019126D0 (en) 1990-09-01 1990-10-17 Cranfield Biotech Ltd Electrochemical biosensor stability
US5058592A (en) 1990-11-02 1991-10-22 Whisler G Douglas Adjustable mountable doppler ultrasound transducer device
JPH04194660A (ja) 1990-11-27 1992-07-14 Omron Corp 血中成分濃度測定器
NL9002764A (nl) 1990-12-14 1992-07-01 Tno Elektrode, voorzien van een polymeerbekleding met een daaraan gebonden redox-enzym.
AU1356792A (en) 1991-01-25 1992-08-27 Markwell Medical Institute, Inc. Implantable biological fluid measuring device
JPH04264246A (ja) 1991-02-19 1992-09-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
FR2673183B1 (fr) 1991-02-21 1996-09-27 Asulab Sa Complexes mono, bis ou tris (2,2'-bipyridine substituee) d'un metal choisi parmi le fer, le ruthenium, l'osmium ou le vanadium et leurs procedes de preparation .
FR2673289B1 (fr) 1991-02-21 1994-06-17 Asulab Sa Capteur de mesure de la quantite d'un composant en solution.
US5192415A (en) 1991-03-04 1993-03-09 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor utilizing enzyme and a method for producing the same
JPH04278450A (ja) 1991-03-04 1992-10-05 Adam Heller バイオセンサー及び分析物を分析する方法
US5593852A (en) 1993-12-02 1997-01-14 Heller; Adam Subcutaneous glucose electrode
US5262305A (en) 1991-03-04 1993-11-16 E. Heller & Company Interferant eliminating biosensors
GB9107193D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Wilson Robert Analytical devices
US5208154A (en) 1991-04-08 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Reversibly immobilized biological materials in monolayer films on electrodes
US5192416A (en) 1991-04-09 1993-03-09 New Mexico State University Technology Transfer Corporation Method and apparatus for batch injection analysis
US5293546A (en) 1991-04-17 1994-03-08 Martin Marietta Corporation Oxide coated metal grid electrode structure in display devices
JP3118015B2 (ja) 1991-05-17 2000-12-18 アークレイ株式会社 バイオセンサーおよびそれを用いた分離定量方法
US5209229A (en) 1991-05-20 1993-05-11 Telectronics Pacing Systems, Inc. Apparatus and method employing plural electrode configurations for cardioversion of atrial fibrillation in an arrhythmia control system
JP2816262B2 (ja) 1991-07-09 1998-10-27 工業技術院長 炭素微小センサー電極およびその製造方法
DE4123348A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Boehringer Mannheim Gmbh Elektrochemisches analysesystem
JP2740587B2 (ja) 1991-07-18 1998-04-15 工業技術院長 微小複合電極およびその製造方法
JPH0572171A (ja) 1991-09-12 1993-03-23 Omron Corp 酵素電極
US5322063A (en) 1991-10-04 1994-06-21 Eli Lilly And Company Hydrophilic polyurethane membranes for electrochemical glucose sensors
US5264103A (en) 1991-10-18 1993-11-23 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and a method for measuring a concentration of a substrate in a sample
DE9113046U1 (de) 1991-10-19 1991-12-19 Frese, Volker, 7100 Heilbronn, De
US5217595A (en) 1991-10-25 1993-06-08 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Electrochemical gas sensor
US5415164A (en) 1991-11-04 1995-05-16 Biofield Corp. Apparatus and method for screening and diagnosing trauma or disease in body tissues
US5276079A (en) * 1991-11-15 1994-01-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive poly(n-vinyl lactam) adhesive composition and method for producing and using same
JPH05149910A (ja) 1991-11-29 1993-06-15 Kanzaki Paper Mfg Co Ltd 電気化学測定用セル
US5276294A (en) 1991-12-10 1994-01-04 Otis Elevator Company Elevator button improved to function as a lock
JP3135959B2 (ja) 1991-12-12 2001-02-19 アークレイ株式会社 バイオセンサーおよびそれを用いた分離定量方法
US5271815A (en) 1991-12-26 1993-12-21 Via Medical Corporation Method for measuring glucose
AU3274693A (en) 1991-12-31 1993-07-28 Abbott Laboratories Composite membrane
JP3084877B2 (ja) 1992-01-21 2000-09-04 松下電器産業株式会社 グルコースセンサの製造方法
NL9200207A (nl) 1992-02-05 1993-09-01 Nedap Nv Implanteerbare biomedische sensorinrichting, in het bijzonder voor meting van de glucoseconcentratie.
DE4212315A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Boehringer Mannheim Gmbh Blutlanzettenvorrichtung zur Entnahme von Blut für Diagnosezwecke
US5227042A (en) 1992-05-15 1993-07-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Catalyzed enzyme electrodes
US5580527A (en) 1992-05-18 1996-12-03 Moltech Corporation Polymeric luminophores for sensing of oxygen
GB9211402D0 (en) 1992-05-29 1992-07-15 Univ Manchester Sensor devices
US5217480A (en) 1992-06-09 1993-06-08 Habley Medical Technology Corporation Capillary blood drawing device
JP3165249B2 (ja) 1992-07-16 2001-05-14 株式会社神戸製鋼所 溶接ロボットの動作軌跡作成装置
GB9217811D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Graetzel Michael Organic compounds
US5278079A (en) 1992-09-02 1994-01-11 Enzymatics, Inc. Sealing device and method for inhibition of flow in capillary measuring devices
US5325853A (en) 1992-09-02 1994-07-05 Diametrics Medical, Inc. Calibration medium containment system
US5298144A (en) 1992-09-15 1994-03-29 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Chemically wired fructose dehydrogenase electrodes
JP3189416B2 (ja) 1992-09-25 2001-07-16 松下電器産業株式会社 液体の成分測定装置
US5312527A (en) 1992-10-06 1994-05-17 Concordia University Voltammetric sequence-selective sensor for target polynucleotide sequences
US5421816A (en) 1992-10-14 1995-06-06 Endodermic Medical Technologies Company Ultrasonic transdermal drug delivery system
US5387327A (en) 1992-10-19 1995-02-07 Duquesne University Of The Holy Ghost Implantable non-enzymatic electrochemical glucose sensor
US5508200A (en) 1992-10-19 1996-04-16 Tiffany; Thomas Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
JP3188772B2 (ja) 1992-10-19 2001-07-16 三井造船株式会社 クーロメトリー検出器
US5320098A (en) 1992-10-20 1994-06-14 Sun Microsystems, Inc. Optical transdermal link
EP0600607A3 (en) 1992-10-28 1996-07-03 Nakano Vinegar Co Ltd Coulometric analysis method and a device therefor.
ZA938555B (en) 1992-11-23 1994-08-02 Lilly Co Eli Technique to improve the performance of electrochemical sensors
DK148592D0 (da) 1992-12-10 1992-12-10 Novo Nordisk As Apparat
FR2699170B1 (fr) 1992-12-15 1995-07-28 Asulab Sa Complexes d'un métal de transition à ligands 2,2'-bipyridine substitués par au moins un radical ammonium alkyle, leur procédé de fabrication et leur application comme médiateur redox.
US5280551A (en) 1992-12-23 1994-01-18 At&T Bell Laboratories Backplane optical spine
FR2701117B1 (fr) 1993-02-04 1995-03-10 Asulab Sa Système de mesures électrochimiques à capteur multizones, et son application au dosage du glucose.
US5547555A (en) 1993-02-22 1996-08-20 Ohmicron Technology, Inc. Electrochemical sensor cartridge
GB9304306D0 (en) 1993-03-03 1993-04-21 Univ Alberta Glucose sensor
DE4310583A1 (de) 1993-03-31 1994-10-06 Boehringer Mannheim Gmbh Teststreifenanalysesystem
DE4311166C2 (de) 1993-04-05 1995-01-12 Danfoss As Hydraulische Maschine
US5387329A (en) * 1993-04-09 1995-02-07 Ciba Corning Diagnostics Corp. Extended use planar sensors
GB9309797D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Medisense Inc Electrochemical sensors
US5364797A (en) 1993-05-20 1994-11-15 Mobil Oil Corp. Sensor device containing mesoporous crystalline material
WO1994028414A1 (en) 1993-05-29 1994-12-08 Cambridge Life Sciences Plc Sensors based on polymer transformation
DE4318519C2 (de) 1993-06-03 1996-11-28 Fraunhofer Ges Forschung Elektrochemischer Sensor
JP2704046B2 (ja) 1993-06-08 1998-01-26 ベーリンガー マンハイム コーポレーション 適切な電極の接続を検出し、サンプル片及びチェック片を区別するバイオセンシングメータ
US5366609A (en) 1993-06-08 1994-11-22 Boehringer Mannheim Corporation Biosensing meter with pluggable memory key
US5352351A (en) 1993-06-08 1994-10-04 Boehringer Mannheim Corporation Biosensing meter with fail/safe procedures to prevent erroneous indications
JPH0772585A (ja) 1993-07-06 1995-03-17 Fuji Photo Film Co Ltd ポリエステル支持体
JP2870370B2 (ja) 1993-07-08 1999-03-17 株式会社タツノ・メカトロニクス ボイド率測定装置
DK0712492T3 (da) 1993-07-14 1999-07-05 Lion Lab Plc Brændselsceller
US5413690A (en) 1993-07-23 1995-05-09 Boehringer Mannheim Corporation Potentiometric biosensor and the method of its use
US5658443A (en) 1993-07-23 1997-08-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method for producing the same
JP3252179B2 (ja) 1993-08-06 2002-01-28 カシオ計算機株式会社 酵素センサ
US5392933A (en) * 1993-09-13 1995-02-28 Crosbie; Patrick J. Retractable clothes line
US5804049A (en) 1993-09-15 1998-09-08 Chiron Diagnostics Corporation Material for establishing solid state contact for ion selective electrodes
FR2710413B1 (fr) 1993-09-21 1995-11-03 Asulab Sa Dispositif de mesure pour capteurs amovibles.
EP0644266A1 (de) 1993-09-22 1995-03-22 Siemens Aktiengesellschaft Arbeitselektrode für ekektrodechemisch-enzymatische Sensorsysteme
US5582184A (en) 1993-10-13 1996-12-10 Integ Incorporated Interstitial fluid collection and constituent measurement
US5781455A (en) 1993-11-02 1998-07-14 Kyoto Daiichi Kagaku Co., Ltd. Article of manufacture comprising computer usable medium for a portable blood sugar value measuring apparatus
JPH07128338A (ja) 1993-11-02 1995-05-19 Kyoto Daiichi Kagaku:Kk 簡易血糖計におけるデータ管理方法及び該データ管理方法を使用する簡易血糖計
GB9323062D0 (en) 1993-11-09 1994-01-05 Wallace & Tiernan Ltd Coulometric analyser
US5568186A (en) 1993-11-15 1996-10-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Focal plane filtered multispectral multidetector imager
US5791344A (en) 1993-11-19 1998-08-11 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Patient monitoring system
US5497772A (en) 1993-11-19 1996-03-12 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Glucose monitoring system
US5478751A (en) 1993-12-29 1995-12-26 Abbott Laboratories Self-venting immunodiagnositic devices and methods of performing assays
US5589326A (en) 1993-12-30 1996-12-31 Boehringer Mannheim Corporation Osmium-containing redox mediator
CA2179309A1 (en) 1994-02-09 1995-08-17 Ted J. Hanagan Diagnostic flow cell device
FI95574C (fi) 1994-02-16 1996-02-26 Valtion Teknillinen Elektroneja johtavia molekyylivalmisteita
US5437999A (en) 1994-02-22 1995-08-01 Boehringer Mannheim Corporation Electrochemical sensor
US5396903A (en) * 1994-03-02 1995-03-14 Pruitt; Ernest B. Head cushion and drape stand
US5392504A (en) * 1994-03-04 1995-02-28 Everts & Van Der Weijden Exploitatie Maatschappij Ewen B.V. Spring clip remover and removal method
US5390671A (en) 1994-03-15 1995-02-21 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
US5391250A (en) 1994-03-15 1995-02-21 Minimed Inc. Method of fabricating thin film sensors
JP3395341B2 (ja) 1994-03-31 2003-04-14 凸版印刷株式会社 酵素電極
AUPM506894A0 (en) 1994-04-14 1994-05-05 Memtec Limited Novel electrochemical cells
JP3061351B2 (ja) 1994-04-25 2000-07-10 松下電器産業株式会社 特定化合物の定量法およびその装置
US5569186A (en) 1994-04-25 1996-10-29 Minimed Inc. Closed loop infusion pump system with removable glucose sensor
DE69415350T2 (de) 1994-05-02 1999-07-01 Ecole Polytech Phosphonierte polypyridyl-verbindungen und ihre metall-komplexe
AU695391B2 (en) 1994-05-03 1998-08-13 Novozymes A/S Alkaline glucose oxidase
DE4415896A1 (de) 1994-05-05 1995-11-09 Boehringer Mannheim Gmbh Analysesystem zur Überwachung der Konzentration eines Analyten im Blut eines Patienten
US5545191A (en) 1994-05-06 1996-08-13 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method for optimally positioning and securing the external unit of a transcutaneous transducer of the skin of a living body
JP3027306B2 (ja) 1994-06-02 2000-04-04 松下電器産業株式会社 バイオセンサおよびその製造方法
EP0685735B1 (de) 1994-06-03 2002-01-16 Metrohm Ag Vorrichtung für die Voltammetrie, Indikatorelektroden-Anordnung für eine solche Vorrichtung, insbesondere als Teil einer Bandkassette, und Reihenanalyse-Verfahren für die Voltammetrie
DE4422068A1 (de) 1994-06-23 1996-01-04 Siemens Ag Elektrokatalytischer Glucosesensor
JP2723048B2 (ja) 1994-06-24 1998-03-09 株式会社ニッショー 血液吸出器具
US5494562A (en) * 1994-06-27 1996-02-27 Ciba Corning Diagnostics Corp. Electrochemical sensors
US5723345A (en) * 1994-06-28 1998-03-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Method and device for specific binding assay
US5700695A (en) 1994-06-30 1997-12-23 Zia Yassinzadeh Sample collection and manipulation method
US5514253A (en) 1994-07-13 1996-05-07 I-Stat Corporation Method of measuring gas concentrations and microfabricated sensing device for practicing same
DE4427725C2 (de) 1994-08-05 1996-10-24 Inst Chemo Biosensorik Meßeinrichtung zur Analyse von Flüssigkeiten
US5518006A (en) 1994-08-09 1996-05-21 International Technidyne Corp. Blood sampling device
DE4430023A1 (de) 1994-08-24 1996-02-29 Boehringer Mannheim Gmbh Elektrochemischer Sensor
US5526120A (en) 1994-09-08 1996-06-11 Lifescan, Inc. Test strip with an asymmetrical end insuring correct insertion for measuring
JP3059915B2 (ja) * 1994-09-29 2000-07-04 三洋電機株式会社 表示装置および表示装置の製造方法
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
EP0718288B8 (de) 1994-12-21 2005-10-26 Hydro Quebec Flüssige, hydrophobe Salze, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Elektrochemie
US5630986A (en) 1995-01-13 1997-05-20 Bayer Corporation Dispensing instrument for fluid monitoring sensors
US5575403A (en) 1995-01-13 1996-11-19 Bayer Corporation Dispensing instrument for fluid monitoring sensors
US5586553A (en) 1995-02-16 1996-12-24 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
US5568806A (en) 1995-02-16 1996-10-29 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
US5651869A (en) 1995-02-28 1997-07-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor
US5596150A (en) 1995-03-08 1997-01-21 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Capacitance probe for fluid flow and volume measurements
JPH08247987A (ja) 1995-03-15 1996-09-27 Omron Corp 携帯型測定器
US5582697A (en) 1995-03-17 1996-12-10 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor, and a method and a device for quantifying a substrate in a sample liquid using the same
US5650062A (en) 1995-03-17 1997-07-22 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor, and a method and a device for quantifying a substrate in a sample liquid using the same
JP3102627B2 (ja) 1995-03-17 2000-10-23 松下電器産業株式会社 バイオセンサ、それを用いた定量法および定量装置
US5882494A (en) 1995-03-27 1999-03-16 Minimed, Inc. Polyurethane/polyurea compositions containing silicone for biosensor membranes
JP3498105B2 (ja) 1995-04-07 2004-02-16 アークレイ株式会社 センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法
AUPN239395A0 (en) 1995-04-12 1995-05-11 Memtec Limited Method of defining an electrode area
JPH08285814A (ja) 1995-04-14 1996-11-01 Casio Comput Co Ltd バイオセンサ
CA2170560C (en) 1995-04-17 2005-10-25 Joseph L. Moulton Means of handling multiple sensors in a glucose monitoring instrument system
JPH08285815A (ja) 1995-04-18 1996-11-01 Casio Comput Co Ltd バイオセンサ
US5510266A (en) 1995-05-05 1996-04-23 Bayer Corporation Method and apparatus of handling multiple sensors in a glucose monitoring instrument system
US5620579A (en) 1995-05-05 1997-04-15 Bayer Corporation Apparatus for reduction of bias in amperometric sensors
US5695947A (en) * 1995-06-06 1997-12-09 Biomedix, Inc. Amperometric cholesterol biosensor
US5567302A (en) 1995-06-07 1996-10-22 Molecular Devices Corporation Electrochemical system for rapid detection of biochemical agents that catalyze a redox potential change
AUPN363995A0 (en) * 1995-06-19 1995-07-13 Memtec Limited Electrochemical cell
US6413410B1 (en) * 1996-06-19 2002-07-02 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
JP3548919B2 (ja) 1995-07-07 2004-08-04 カシオ計算機株式会社 バイオセンサ
JP2819260B2 (ja) 1995-07-11 1998-10-30 株式会社朋友メディカル カテーテル延長チューブ
US5611900A (en) * 1995-07-20 1997-03-18 Michigan State University Microbiosensor used in-situ
US5767480A (en) 1995-07-28 1998-06-16 National Semiconductor Corporation Hole generation and lead forming for integrated circuit lead frames using laser machining
DE19530376C2 (de) 1995-08-18 1999-09-02 Fresenius Ag Biosensor
US5873990A (en) 1995-08-22 1999-02-23 Andcare, Inc. Handheld electromonitor device
US5786584A (en) 1995-09-06 1998-07-28 Eli Lilly And Company Vial and cartridge reading device providing audio feedback for a blood glucose monitoring system
US5682233A (en) 1995-09-08 1997-10-28 Integ, Inc. Interstitial fluid sampler
US5989409A (en) * 1995-09-11 1999-11-23 Cygnus, Inc. Method for glucose sensing
US5628890A (en) 1995-09-27 1997-05-13 Medisense, Inc. Electrochemical sensor
US6132580A (en) * 1995-09-28 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Miniature reaction chamber and devices incorporating same
JPH09101280A (ja) * 1995-10-05 1997-04-15 Casio Comput Co Ltd バイオセンサ
US5665222A (en) 1995-10-11 1997-09-09 E. Heller & Company Soybean peroxidase electrochemical sensor
US5972199A (en) 1995-10-11 1999-10-26 E. Heller & Company Electrochemical analyte sensors using thermostable peroxidase
US5741211A (en) 1995-10-26 1998-04-21 Medtronic, Inc. System and method for continuous monitoring of diabetes-related blood constituents
US5650002A (en) 1995-11-13 1997-07-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company TiO2 light scattering efficiency when incorporated in coatings
AUPN661995A0 (en) 1995-11-16 1995-12-07 Memtec America Corporation Electrochemical cell 2
US6863801B2 (en) * 1995-11-16 2005-03-08 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
US6174420B1 (en) * 1996-11-15 2001-01-16 Usf Filtration And Separations Group, Inc. Electrochemical cell
US6521110B1 (en) * 1995-11-16 2003-02-18 Lifescan, Inc. Electrochemical cell
US5711861A (en) 1995-11-22 1998-01-27 Ward; W. Kenneth Device for monitoring changes in analyte concentration
JPH09159642A (ja) * 1995-12-04 1997-06-20 Dainippon Printing Co Ltd バイオセンサ及びその製造方法
JPH09166571A (ja) * 1995-12-14 1997-06-24 Dainippon Printing Co Ltd バイオセンサおよびその製造方法
ATE396644T1 (de) * 1995-12-19 2008-06-15 Abbott Lab Vorrichtung zum detektieren eines analyten und zur verabreichung einer therapeutischen substanz
DE19547670A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Prominent Dosiertechnik Gmbh Amperometrischer Zweielektrodensensor, insbesondere für Wasserstoffperoxid
JP3365184B2 (ja) 1996-01-10 2003-01-08 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
US5830341A (en) 1996-01-23 1998-11-03 Gilmartin; Markas A. T. Electrodes and metallo isoindole ringed compounds
US5743861A (en) 1996-01-23 1998-04-28 Abbott Laboratories Blood collection device
US5708247A (en) 1996-02-14 1998-01-13 Selfcare, Inc. Disposable glucose test strips, and methods and compositions for making same
US5801057A (en) 1996-03-22 1998-09-01 Smart; Wilson H. Microsampling device and method of construction
JPH09264870A (ja) 1996-03-28 1997-10-07 Casio Comput Co Ltd バイオセンサ
JP3633091B2 (ja) 1996-04-09 2005-03-30 旭硝子株式会社 微小無機質球状中実体の製造方法
JP3627373B2 (ja) 1996-04-23 2005-03-09 カシオ計算機株式会社 バイオセンサ
US6332871B1 (en) * 1996-05-17 2001-12-25 Amira Medical Blood and interstitial fluid sampling device
US6048352A (en) 1996-05-17 2000-04-11 Mercury Diagnostics, Inc. Disposable element for use in a body fluid sampling device
EP2160981B1 (de) 1996-05-17 2013-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Vorrichtung zum Austreiben von Körperflüssigkeit
US5857983A (en) 1996-05-17 1999-01-12 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for sampling body fluid
EP1579814A3 (de) 1996-05-17 2006-06-14 Roche Diagnostics Operations, Inc. Verfahren und Vorrichtung zur Probenahme und Analyse von Körperflüssigkeit
US5879311A (en) 1996-05-17 1999-03-09 Mercury Diagnostics, Inc. Body fluid sampling device and methods of use
IL124510A0 (en) 1996-05-17 1998-12-06 Mercury Diagnostics Inc Disposable element for use in a body fluid sampling device
US5951493A (en) 1997-05-16 1999-09-14 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for expressing body fluid from an incision
US5951492A (en) 1996-05-17 1999-09-14 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for sampling and analyzing body fluid
JP3913289B2 (ja) 1996-06-14 2007-05-09 セラセンス インコーポレーテッド グルコースバイオセンサ
ES2259947T3 (es) 1996-07-08 2006-11-01 Pall Corporation Membrana polimera con carga positiva.
US5707502A (en) 1996-07-12 1998-01-13 Chiron Diagnostics Corporation Sensors for measuring analyte concentrations and methods of making same
US5804048A (en) 1996-08-15 1998-09-08 Via Medical Corporation Electrode assembly for assaying glucose
US5906723A (en) 1996-08-26 1999-05-25 The Regents Of The University Of California Electrochemical detector integrated on microfabricated capillary electrophoresis chips
US6045676A (en) 1996-08-26 2000-04-04 The Board Of Regents Of The University Of California Electrochemical detector integrated on microfabricated capilliary electrophoresis chips
JP3441312B2 (ja) 1996-09-18 2003-09-02 株式会社東芝 電界放出型冷陰極装置及びその製造方法
DE19644757C2 (de) 1996-10-29 2001-04-12 Bosch Gmbh Robert Meßeinrichtung
US6632349B1 (en) 1996-11-15 2003-10-14 Lifescan, Inc. Hemoglobin sensor
US6063039A (en) 1996-12-06 2000-05-16 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining blood for diagnostic tests
US6071249A (en) 1996-12-06 2000-06-06 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining blood for diagnostic tests
JPH10170471A (ja) 1996-12-06 1998-06-26 Casio Comput Co Ltd バイオセンサ
US20070142776A9 (en) 1997-02-05 2007-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
EP0958495B1 (de) * 1997-02-06 2002-11-13 Therasense, Inc. Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung
AUPO581397A0 (en) * 1997-03-21 1997-04-17 Memtec America Corporation Sensor connection means
AUPO585797A0 (en) 1997-03-25 1997-04-24 Memtec America Corporation Improved electrochemical cell
US5997708A (en) * 1997-04-30 1999-12-07 Hewlett-Packard Company Multilayer integrated assembly having specialized intermediary substrate
AU743120B2 (en) 1997-05-07 2002-01-17 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Metal complex photosensitizer and photovoltaic cell
US5798031A (en) 1997-05-12 1998-08-25 Bayer Corporation Electrochemical biosensor
US5954643A (en) 1997-06-09 1999-09-21 Minimid Inc. Insertion set for a transcutaneous sensor
CA2294610A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 George Moshe Katz Methods of calibrating and testing a sensor for in vivo measurement of an analyte and devices for use in such methods
IT1294642B1 (it) 1997-08-08 1999-04-12 Nika Srl Metodo per la determinazione della concentrazione di un analita mediante l'utilizzo di un bioelemento e dispositivo operante secondo
US6764581B1 (en) 1997-09-05 2004-07-20 Abbott Laboratories Electrode with thin working layer
US6129823A (en) * 1997-09-05 2000-10-10 Abbott Laboratories Low volume electrochemical sensor
US6071391A (en) 1997-09-12 2000-06-06 Nok Corporation Enzyme electrode structure
US6117290A (en) 1997-09-26 2000-09-12 Pepex Biomedical, Llc System and method for measuring a bioanalyte such as lactate
US5906921A (en) 1997-09-29 1999-05-25 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method for quantitative measurement of a substrate using the same
DE29720299U1 (de) 1997-11-15 1998-01-15 Held Fred Teststreifen zur Blutzuckerbestimmung
US5971941A (en) 1997-12-04 1999-10-26 Hewlett-Packard Company Integrated system and method for sampling blood and analysis
DE19753849A1 (de) 1997-12-04 1999-06-10 Roche Diagnostics Gmbh Analytisches Testelement mit sich verjüngendem Kapillarkanal
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US5997817A (en) 1997-12-05 1999-12-07 Roche Diagnostics Corporation Electrochemical biosensor test strip
US6033866A (en) 1997-12-08 2000-03-07 Biomedix, Inc. Highly sensitive amperometric bi-mediator-based glucose biosensor
EP0924239B1 (de) 1997-12-22 2004-11-24 General Electric Company Dauerhafte hydrophile Beschichtung für Textilien
US5908434A (en) 1998-02-13 1999-06-01 Schraga; Steven Lancet device
US6103033A (en) 1998-03-04 2000-08-15 Therasense, Inc. Process for producing an electrochemical biosensor
US6134461A (en) 1998-03-04 2000-10-17 E. Heller & Company Electrochemical analyte
US6878251B2 (en) 1998-03-12 2005-04-12 Lifescan, Inc. Heated electrochemical cell
US6475360B1 (en) 1998-03-12 2002-11-05 Lifescan, Inc. Heated electrochemical cell
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
GB2337122B (en) 1998-05-08 2002-11-13 Medisense Inc Test strip
DE69902265T2 (de) 1998-06-01 2003-03-27 Roche Diagnostics Corp Redox-reversible imidazol-osmiumkomplex-konjugate
US6346114B1 (en) 1998-06-11 2002-02-12 Stat Medical Devices, Inc. Adjustable length member such as a cap of a lancet device for adjusting penetration depth
US6022366A (en) 1998-06-11 2000-02-08 Stat Medical Devices Inc. Lancet having adjustable penetration depth
JP2997773B1 (ja) 1998-07-15 2000-01-11 工業技術院長 増感剤として有用な金属錯体、酸化物半導体電極及び太陽電池
US6191891B1 (en) * 1998-10-05 2001-02-20 Sylvia Y. Kan System for producing uniform illumination for testing two dimensional detector arrays and optical systems
US6338790B1 (en) * 1998-10-08 2002-01-15 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
US6591125B1 (en) 2000-06-27 2003-07-08 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
US6129843A (en) 1998-11-19 2000-10-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior Device for the removal and concentration of neutral mercury species from and water
USD427312S (en) 1998-12-07 2000-06-27 Amira Medical Combined blood sampling device and meter
US6210420B1 (en) 1999-01-19 2001-04-03 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for efficient blood sampling with lancet
US6306152B1 (en) 1999-03-08 2001-10-23 Agilent Technologies, Inc. Lancet device with skin movement control and ballistic preload
US6192891B1 (en) 1999-04-26 2001-02-27 Becton Dickinson And Company Integrated system including medication delivery pen, blood monitoring device, and lancer
US6152942A (en) 1999-06-14 2000-11-28 Bayer Corporation Vacuum assisted lancing device
CA2388689A1 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Medtronic Minimed, Inc. Characteristic monitor system for use with analyte sensor
US6841052B2 (en) 1999-08-02 2005-01-11 Bayer Corporation Electrochemical-sensor design
US7276146B2 (en) 2001-11-16 2007-10-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
DE19948759A1 (de) 1999-10-09 2001-04-12 Roche Diagnostics Gmbh Blutlanzettenvorrichtung zur Entnahme von Blut für Diagnosezwecke
US6283982B1 (en) 1999-10-19 2001-09-04 Facet Technologies, Inc. Lancing device and method of sample collection
US6616819B1 (en) 1999-11-04 2003-09-09 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor and methods
DK1230249T3 (da) 1999-11-15 2004-08-30 Therasense Inc Overgangsmetalkomplekser med bidentatligand, der har en imidazolring
CN1162699C (zh) 1999-11-16 2004-08-18 松下电器产业株式会社 生物传感器
EP1126032B1 (de) 1999-12-27 2005-04-20 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor
JP2001201479A (ja) 2000-01-21 2001-07-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサ
US6706159B2 (en) 2000-03-02 2004-03-16 Diabetes Diagnostics Combined lancet and electrochemical analyte-testing apparatus
US6612111B1 (en) 2000-03-27 2003-09-02 Lifescan, Inc. Method and device for sampling and analyzing interstitial fluid and whole blood samples
US6571651B1 (en) 2000-03-27 2003-06-03 Lifescan, Inc. Method of preventing short sampling of a capillary or wicking fill device
CN1191475C (zh) 2000-03-31 2005-03-02 生命扫描有限公司 用于测量导电生物流体的被分析物浓度的医疗诊断装置
AU2001263022A1 (en) 2000-05-12 2001-11-26 Therasense, Inc. Electrodes with multilayer membranes and methods of using and making the electrodes
US6506168B1 (en) 2000-05-26 2003-01-14 Abbott Laboratories Apparatus and method for obtaining blood for diagnostic tests
US6561989B2 (en) * 2000-07-10 2003-05-13 Bayer Healthcare, Llc Thin lance and test sensor having same
US6444115B1 (en) 2000-07-14 2002-09-03 Lifescan, Inc. Electrochemical method for measuring chemical reaction rates
ES2331689T3 (es) 2000-07-24 2010-01-13 Panasonic Corporation Biosensor.
US7348183B2 (en) 2000-10-16 2008-03-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Self-contained microelectrochemical bioassay platforms and methods
EP2096435B1 (de) 2000-11-30 2014-11-12 Panasonic Healthcare Co., Ltd. Verfahren zur Quantifizierung eines Substrats
US6676816B2 (en) 2001-05-11 2004-01-13 Therasense, Inc. Transition metal complexes with (pyridyl)imidazole ligands and sensors using said complexes
US6932894B2 (en) 2001-05-15 2005-08-23 Therasense, Inc. Biosensor membranes composed of polymers containing heterocyclic nitrogens
US7192766B2 (en) 2001-10-23 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Sensor containing molded solidified protein
US20030116447A1 (en) 2001-11-16 2003-06-26 Surridge Nigel A. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
US6863800B2 (en) 2002-02-01 2005-03-08 Abbott Laboratories Electrochemical biosensor strip for analysis of liquid samples
US20030143113A2 (en) 2002-05-09 2003-07-31 Lifescan, Inc. Physiological sample collection devices and methods of using the same
GB0219758D0 (en) 2002-08-24 2002-10-02 Grampian Univ Hospitals Device
US6939450B2 (en) 2002-10-08 2005-09-06 Abbott Laboratories Device having a flow channel
US20040074785A1 (en) 2002-10-18 2004-04-22 Holker James D. Analyte sensors and methods for making them
US7144485B2 (en) * 2003-01-13 2006-12-05 Hmd Biomedical Inc. Strips for analyzing samples
WO2004070853A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Method for preparing atomistically straight boundary junctions in high temperature superconducting oxide
US7132041B2 (en) 2003-02-11 2006-11-07 Bayer Healthcare Llc Methods of determining the concentration of an analyte in a fluid test sample
US7063771B2 (en) 2003-04-04 2006-06-20 Weyerhaeuser Company Embossed insulating paperboard
AU2003267970A1 (en) 2003-06-17 2005-01-28 Huang, Alice, Y. Structure and manufacturing method of disposable electrochemical sensor strip
WO2007018464A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Micronic Laser Systems Ab Method and apparatus for projection printing
US20090065356A1 (en) * 2006-04-19 2009-03-12 Junko Nakayama Biosensor
US8038859B2 (en) * 2006-04-28 2011-10-18 Hmd Biomedical Inc. Electrochemical sensor and method for analyzing liquid sample
US7465597B2 (en) 2006-06-29 2008-12-16 Home Diagnostics, Inc. Method of manufacturing a diagnostic test strip
CN101729184B (zh) 2008-10-31 2013-01-02 华为技术有限公司 一种波长调整方法及其装置、系统
JP5196595B2 (ja) 2010-03-15 2013-05-15 Necアクセステクニカ株式会社 光信号冗長システム、光信号分配装置及び光信号冗長方法

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10067082B2 (en) 2004-02-06 2018-09-04 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Biosensor for determining an analyte concentration
US9410917B2 (en) 2004-02-06 2016-08-09 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Method of using a biosensor
US8877035B2 (en) 2005-07-20 2014-11-04 Bayer Healthcare Llc Gated amperometry methods
US8425757B2 (en) 2005-07-20 2013-04-23 Bayer Healthcare Llc Gated amperometry
US9835582B2 (en) 2005-09-30 2017-12-05 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Devices using gated voltammetry methods
US9110013B2 (en) 2005-09-30 2015-08-18 Bayer Healthcare Llc Gated voltammetry methods
US8647489B2 (en) 2005-09-30 2014-02-11 Bayer Healthcare Llc Gated voltammetry devices
US10670553B2 (en) 2005-09-30 2020-06-02 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Devices using gated voltammetry methods
US11435312B2 (en) 2005-09-30 2022-09-06 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Devices using gated voltammetry methods
US9005527B2 (en) 2006-10-24 2015-04-14 Bayer Healthcare Llc Transient decay amperometry biosensors
US8026104B2 (en) 2006-10-24 2011-09-27 Bayer Healthcare Llc Transient decay amperometry
US8470604B2 (en) 2006-10-24 2013-06-25 Bayer Healthcare Llc Transient decay amperometry
US10190150B2 (en) 2006-10-24 2019-01-29 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Determining analyte concentration from variant concentration distribution in measurable species
US11091790B2 (en) 2006-10-24 2021-08-17 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Determining analyte concentration from variant concentration distribution in measurable species
US9933385B2 (en) 2007-12-10 2018-04-03 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Method of using an electrochemical test sensor
US10690614B2 (en) 2007-12-10 2020-06-23 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag Method of using an electrochemical test sensor

Also Published As

Publication number Publication date
US20160334356A1 (en) 2016-11-17
US20100012519A1 (en) 2010-01-21
US8650751B2 (en) 2014-02-18
US20050278945A1 (en) 2005-12-22
US8268163B2 (en) 2012-09-18
US20100018873A1 (en) 2010-01-28
US20100032317A1 (en) 2010-02-11
US20100012522A1 (en) 2010-01-21
US20100021659A1 (en) 2010-01-28
US20100019407A1 (en) 2010-01-28
US20140251827A1 (en) 2014-09-11
KR100446497B1 (ko) 2004-08-30
US8087162B2 (en) 2012-01-03
JP3553884B2 (ja) 2004-08-11
US8083924B2 (en) 2011-12-27
US20100015692A1 (en) 2010-01-21
US8262996B2 (en) 2012-09-11
US8449758B2 (en) 2013-05-28
US20100012517A1 (en) 2010-01-21
ES2223185T3 (es) 2005-02-16
US20070193019A1 (en) 2007-08-23
DK1119637T3 (da) 2004-08-02
US8377378B2 (en) 2013-02-19
US8273241B2 (en) 2012-09-25
US8083929B2 (en) 2011-12-27
US20100018870A1 (en) 2010-01-28
EP1119637A1 (de) 2001-08-01
US6592745B1 (en) 2003-07-15
US8272125B2 (en) 2012-09-25
US6299757B1 (en) 2001-10-09
US20100243478A1 (en) 2010-09-30
CA2346415C (en) 2007-08-28
US8425758B2 (en) 2013-04-23
US20100012524A1 (en) 2010-01-21
US20100086954A1 (en) 2010-04-08
US8186044B2 (en) 2012-05-29
US20100076287A1 (en) 2010-03-25
US7550069B2 (en) 2009-06-23
JP2002526759A (ja) 2002-08-20
US20100012525A1 (en) 2010-01-21
US20090014328A1 (en) 2009-01-15
US6618934B1 (en) 2003-09-16
DE69915850D1 (de) 2004-04-29
ES2223185T5 (es) 2012-02-09
US20100012523A1 (en) 2010-01-21
US20040054267A1 (en) 2004-03-18
US20100012520A1 (en) 2010-01-21
US20180128767A1 (en) 2018-05-10
US8091220B2 (en) 2012-01-10
CN101368926B (zh) 2012-05-02
US20140251828A1 (en) 2014-09-11
US20100018869A1 (en) 2010-01-28
US7225535B2 (en) 2007-06-05
US20140251829A1 (en) 2014-09-11
US20140251830A1 (en) 2014-09-11
US20100018051A1 (en) 2010-01-28
US20040060818A1 (en) 2004-04-01
CN1322254A (zh) 2001-11-14
US20100018872A1 (en) 2010-01-28
KR20010085902A (ko) 2001-09-07
US8268144B2 (en) 2012-09-18
US8211363B2 (en) 2012-07-03
US8153063B2 (en) 2012-04-10
US20100170793A1 (en) 2010-07-08
US20060169599A1 (en) 2006-08-03
US8701282B2 (en) 2014-04-22
US20100081152A1 (en) 2010-04-01
US7563350B2 (en) 2009-07-21
US8372261B2 (en) 2013-02-12
US9234863B2 (en) 2016-01-12
US20100018877A1 (en) 2010-01-28
WO2000020626A1 (en) 2000-04-13
US20100081907A1 (en) 2010-04-01
US20100018050A1 (en) 2010-01-28
US20100012516A1 (en) 2010-01-21
US9316609B2 (en) 2016-04-19
US8163164B2 (en) 2012-04-24
AU6420899A (en) 2000-04-26
US9891185B2 (en) 2018-02-13
US8083928B2 (en) 2011-12-27
US8118993B2 (en) 2012-02-21
US20100012521A1 (en) 2010-01-21
US20100012526A1 (en) 2010-01-21
US20100086961A1 (en) 2010-04-08
US8221685B2 (en) 2012-07-17
EP1119637B8 (de) 2004-07-28
US20100018875A1 (en) 2010-01-28
DE69915850T3 (de) 2012-03-15
ATE262591T1 (de) 2004-04-15
CN101368926A (zh) 2009-02-18
US20100018871A1 (en) 2010-01-28
US9291592B2 (en) 2016-03-22
US8425743B2 (en) 2013-04-23
US8728297B2 (en) 2014-05-20
US9341591B2 (en) 2016-05-17
US8192611B2 (en) 2012-06-05
DK1119637T4 (da) 2012-01-02
US20100076286A1 (en) 2010-03-25
EP1119637B1 (de) 2004-03-24
US6461496B1 (en) 2002-10-08
US8182670B2 (en) 2012-05-22
US20100018874A1 (en) 2010-01-28
CN100424180C (zh) 2008-10-08
US8182671B2 (en) 2012-05-22
US20100012518A1 (en) 2010-01-21
CA2346415A1 (en) 2000-04-13
US6338790B1 (en) 2002-01-15
US8187895B2 (en) 2012-05-29
US20100087722A1 (en) 2010-04-08
US20100076285A1 (en) 2010-03-25
EP1119637B2 (de) 2011-11-02
US20100015326A1 (en) 2010-01-21
US8226815B2 (en) 2012-07-24
US20100036220A1 (en) 2010-02-11
AU765872B2 (en) 2003-10-02
US20100012492A1 (en) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69915850T2 (de) Kleinvolumiger in vitro sensor mit diffusionsfähigem oder nichtauswaschbarem redoxvermittler
US9662057B2 (en) Integrated sample acquisition and analyte measurement method

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
R102 Epo decision maintaining patent in amended form now final

Ref document number: 1119637

Country of ref document: EP

R081 Change of applicant/patentee

Ref document number: 1119637

Country of ref document: EP

Owner name: ABBOTT DIABETES CARE INC., US

Free format text: FORMER OWNER: THERASENSE, INC., ALAMEDA, US

Effective date: 20111020

R082 Change of representative

Ref document number: 1119637

Country of ref document: EP

Representative=s name: ARNOLD & SIEDSMA, 80336 MUENCHEN, DE

R102 Epo decision maintaining patent in amended form now final

Ref document number: 1119637

Country of ref document: EP

Effective date: 20111102