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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung betrifft die Behandlung von Endoparasiten und Protozoen
und speziell diese in Menschen. In einem der Aspekte betrifft die
Erfindung eine verbesserte Behandlung parasitischer und einschließlich protozoischer
Infektionen in Menschen unter Verwendung eines Extraktes von Organo.
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Einschlägiger Stand
der Technik
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Parasitische
Infektionen haben eine lange Geschichte als Ursache für Erkrankungen
in Menschen und Tieren. Diese schließen Protozoen-Parasiten ein,
wie beispielsweise extraintestinale Amöben, Toxoplasma und Trichomonas.
Zusätzlich
zu den Protozoen schließen
andere Humanparasiten Helminthen ein, wie beispielsweise Nematoden,
den Fadenwurm, Hakenwurm, Schistosoma und Bandwurm. Pathogene Protozoen, wie
beispielsweise Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Dientamoeba
fragilis, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis sowie
Blastocystis hominis werden als pathogene Organismen erkannt. Siehe
hierzu Gugliemetti, P. et al., "Family
outbreak of Blastocystis hominis associated with gastroenteritis", Letter, Lancet 1989,
Bd. 2, 1394; Udkow, MP. et al., "Blastocystis
hominis: Prevalence in asymptomatic versus symptomatic hosts", JID 1993, 168:
242-4; Zierdt, CH., "Blastocystis
hominis, Past and Future",
Clin. Microbiol. Rev., 1991, 4: 61-79; Wilson, K., et al., "Blastocystis hominis
infection: signs and symptoms in patients", bei Wilford Hall Medical Center, Military
Med., 1990; 155: 394-6; Waghorn, DJ., et al., "Clinical significance of Blastocystis
hominis", Letter,
Lancet 1991: 337: 609; O'Gorman,
M. et al., "Prevalence
and characteristics of Balstocystis hominis infection in children", Clinical Pediatrics,
1993; 32: 91-96.
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Bestimmte
Darmparasiten werden nicht im Allgemeinen als Ursache für Symptome
in solchen mit robusten Immunsystemen angesehen. In dieser Kategorie
befinden sich Entamoeba nana, E. hartmanni, Entamoeba coli, Endolimax
nana und Enteromonas hominis. Nichtsdestoweniger kann das Vorhandensein
einer Vielzahl von Darmparasiten ein geschwächtes Immunsystem anzeigen,
eine unausgewogene Darmflora und/oder eine anomale Verdauungsfunktion,
wie beispielsweise Hypochlorhydrie. Die Behandlung bleibt dem Arzt überlassen.
Siehe hierzu Garaveli, PL. et al.: "Blastocystis: a new disease in the acquired
immunodeficiency syndrome",
International J. STD&AIDS,
1990, 1: 134-135.
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Zahlreiche
Parasiten, die im gastrointestinalen Trakt angesiedelt sind, rufen
gastrointestinale Anzeichen und Symptome hervor, wie beispielsweise
Abdominalschmerzen, Blutung, Durchfall und sekundäre Kohlenhydrat-Unverträglichkeiten,
einschließlich
Laktoseintoleranz und unerklärlichen
Gewichtsverlust. Siehe hierzu Jones, JE., "Signs and symptoms of parasitic disease", Primary Care, 1991;
12: 1-12. In einigen Fällen wird
die Infektion selbst begrenzend; in anderen Fällen können Parasiten eine chronische
Infektion mit zwischenzeitlichen Symptomen hervorrufen, die bis
zur Behandlung dauerhaft fortbestehen können. Parasiten, wie beispielsweise
E. histolytica, können
die Darmschleimhautbarriere durchdringen, zu Infektionen spezieller Organe
oder zu einer systemischen Infektion führen. Diese können schwieriger
zu eliminieren sein.
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Die
weite Verbreitung zahlreicher parasitischer Infektionen in den Vereinigten
Staaten spiegelt vielfache Faktoren wieder. Lebensführung, Reinheit
der Trinkwasserversorgung und der Zustand des Immunsystems des Einzelnen
sind entscheidende Merkmale. Der fäkal-orale Infektionsweg ist
häufig,
und eine schlechte Hygiene unter den Lebensmittelhändlern hat
die Ausbreitung in bestimmten Gebieten verstärkt. Die Kontamination der
kommunalen Wasserversorgung durch landwirtschaftliche Abwasser zusammen
mit infektiöser Wasserbehandlung
haben örtlich
begrenzte Epidemien hervorgerufen.
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Die
Behandlung von Parasiteninfektionen beruht im typischen Fall auf
einer Reihe von Medikationen, einschließlich Tinidazol, Metronidazol,
Chinacrinhydrochlorid, Iodochinol und ähnlichen Verbindungen. Diese können erhebliche
Nebenwirkungen haben, wie im Physicians Desk Reference, 49. Ausg.,
Medical Economics Data Production Co., 1995, einschließlich in
den Seiten 1114, 2199, 2322-2324 angegeben ist.
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Pflanzliche
Präparate
bieten eine alternative Herangehensweise an die Behandlung. Kräuter sind
in der Volksmedizin seit Jahrhunderten für Durchfall und gastrointestinale
Störungen
verwendet worden. Allerdings sind Küchenkräuter wegen ihrer Eigenschaften
als Antioxidans und antibakteriellen und antimykotischen Eigenschaften überwiegend
im Zusammenhang mit der Lebensmittelkonservierung zitiert worden,
nicht jedoch als Antiparasitika. Siehe hierzu Azzouz, MA, et al.: "Comparative antimycotic
effects of selected herbs, spices, plant components and commercial
antifungal agents",
J. Food Protection, 1982; 45: 1298-1301; Conner DE. et al.: "Effects of essential
oils from plants on growth of food spoilage yeasts", J. Food Science,
1984; 49: 429-34; Lagouri V. et al.: "Nutrient antioxidants of oregano", Int. J. Food Sci.
Nutr., 1996; 47: 493-7.
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Insbesondere
hat sich von Oregano (Oreganum vulgare, Oregano des Mittelmeerraums),
ein übliches Küchenkraut
und seinen von ihm kommenden ätherischen Öl gezeigt,
dass es das Wachstum zahlreicher Bakterienarten hemmt, siehe hierzu
Belaiche P.: "Traite
de Phytotherapie et d'Aromatherapie", Tome 1, L'Aromatogramme, Maloine
SA. Herausg., 1979, S. 92-100.
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Darüber hinaus
ist das Öl
von Oregano ein starker Inhibitor für Hefe und Pilze, einschließlich das
potentielle Pathogen Candida albicans. Siehe hierzu Stiles JC. et
al.: "The inhibition
of Candida albicans by oregano",
J. Applied Nutr., 1995; 47: 96-102; Sivropoulou A. et al.: "Antimicrobial and
cytotoxic activities of Origanum essential oils", J. Agric. Food Chem., 1995; 44: 1202-1205.
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Bisher
gibt es in der wissenschaftlichen Literatur keinerlei Veröffentlichungen,
in denen die Verwendung von Oregano (Oreganum vulgare) in der Behandlung
von Parasiten dokumentiert ist. Eine einzige Veröffentlichung nennt "Oregano" im Zusammenhang
mit der Hemmung von Giardia lamblia-Trophozyten in Kultur. Siehe
hierzu Ponce-Macotela M. et al.: "Efecto antigiardiasico in vitro de 14
extractos des plantas",
Rev. Invest. Clin., 1994; 46: 343-7. Ponce-Macotela, et al. untersuchten
Extrakte von Pflanzen, die typischerweise in Mexiko als Mittel gegen
Durchfall und/oder Antiparasitika verwendet werden. Allerdings handelte
es sich bei der speziellen Pflanze, die sie als Oregano bezeichneten,
um Lipia beriandieri, die zu der Genera Lippia gehört und nicht
zu Oreganum vulgare. Von diesen Wissenschaftlern wurden Patienten
nicht systematisch untersucht, um festzustellen, ob Parasiten tatsächlich mit
Hilfe der Behandlung vernichtet werden können.
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Die
WO 96/37210 offenbart Oreganum vulgaris-Öl und damit Carvacrol aufweisende
pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Toxoplasmose
oder Parasitose, die durch Toxoplasma gondii hervorgerufen werden.
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Antagonistische
Wirkungen von Carvacrol aus Oreganum vulgare gegen das Wachstum
der parasitischen Protozoen Trichomonas vaginalis wurden beschrieben
in Viollon, C. et al.: "Antagonistic
activities, in vitro, of some essential oils and volatile natural
compounds against the growth of Trichomonas vaginalis"; Fitoterapia, (1996)
67/3 (279-281).
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Das
chemotherapeutische Potential von Carvacrol gegen Leishmania wurde
offenbart von Khan, Naseema, N. et al.: "Screening of natural products for antileishmanial
chemotherapeutic potential",
Acta Hortic (1996), 426 (International Symposium on medicinal and
aromatic plants, 1995), 47-56.
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Offenbarung
der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung einer therapeutischen
Behandlung für Human-
und andere endoparasitäre
Infektionen, um Parasiten zu vernichten, ohne auf Standardmedikationen zurückgreifen
zu müssen.
Die in Frage kommenden Endoparasiten schließen alle bekannten Typen ein,
einschließlich
Protozoen, wie beispielsweise intestinale Amoeben und extraintestinale
Amoeben, Giardia, sowie zahlreiche Vertreter der Helminthen.
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Wir
haben festgestellt, dass Oregano und seine unmittelbaren Produkte,
einschließlich
das ätherische Öl, für die Behandlung
und/oder Verhütung
endoparasitärer
Infektionen bei Menschen und Haustieren verwendbar sind.
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Wir
haben ermittelt, dass eine Zusammensetzung von Substanzen, die Öl von Oregano
in emulgierter Form aufweist, einen pharmazeutisch kompatiblen Träger und
ein die Auflösung
verzögerndes
Mittel, für
eine derartige Anwendung besonders wirksam ist.
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Der
Mensch (oder das Tier), der die endoparasitäre Infektion hat, wird mit
einem Extrakt von Oregano in einer Form behandelt, dass eine wirksame
Menge des Extraktes oder ein Stoffwechselprodukt des Extraktes mit
den Parasiten in Kontakt gebracht werden. Die vorstehend beschriebene
Zusammensetzung ist besonders wirksam für diese Anwendung, wenn sie
oral verabreicht wird. Die Behandlung erfolgt über eine Zeitdauer, die zur
Verringerung der Population solcher Parasiten ausreichend ist, was
im typischen Fall mehrere Tage sind.
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Der
Extrakt von Oregano kann auch zur Verhütung eines Befalls von Endoparasiten
bei einem Tier (oder Menschen) verwendet werden, das/der derartigen
Endoparasiten ausgesetzt ist, indem einem in Frage kommenden Tier
oral eine Menge eines Extraktes von Oregano verabreicht wird, die
zur Verhütung
eines solchen Befalls wirksam ist und zwar im typischen Fall auf
einer täglichen
Basis während
der Dauer der Exponierung oder der möglichen Exponierung. Die vorstehend
beschriebene Zusammensetzung ist für diese Aufgabe ebenfalls hoch
wirksam.
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Wir
haben darüber
hinaus den Eindruck, dass der wirksame Teil in der vorstehend beschriebenen
Zusammensetzung die chemische Verbindung Carvacrol ist. In einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung schlagen wir daher die Behandlung eines Säugetieres
vor, das einen symptomatischen Befall von Endoparasiten hat, indem
die chemische Verbindung Carvacrol in verzögerter Freisetzungsform in
mehrfach unterteilten täglichen
Dosismengen oral verabreicht wird, bis das Säugetier für den endoparasitären Befall
symptomfrei wird.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist jetzt entdeckt worden, dass Öl von Oregano oral verabreicht und
speziell nach einer Emulgierung und einem Verarbeiten zu Tabletten
mit verzögerter
Freisetzung in der Lage ist, die Menge und Zahl von Darmparasiten
zu reduzieren, die anhand einer Stuhlanalyse nachgewiesen wurden,
und ist in bestimmten Fällen
in der Lage, die Darmparasiten gänzlich
zu vernichten. Da die Darmflora durch diese Behandlung verändert wird,
kann die Ergänzung
mit Milchsäure
bildenden Bakterien und speziell durch Lactobacillus acidophilus
und Bifodobakterien dazu beitragen, die normalen Darmbakterien wieder
herzustellen.
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Das
Verfahren kann generell auf Menschen oder Tiere angewendet werden,
die eine innere Infektion von Parasiten haben. Der Begriff "Parasit" soll Protozoen umfassen,
einschließlich
Amoeben und Flagellaten sowie mehrzellige Parasiten, wie beispielsweise
Helminthen (Fadenwürmer)
und Platyhelminthen (Plattwürmer),
die im Inneren des Tieres als Wirt angesiedelt sind. Insbesondere
ist die Erfindung auf Darmparasiten anwendbar.
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Intestinale
Amoeben schließen
Entamoeba hartmanni, Blastocystis hominis und Endolimax nana ein sowie
Entamoeba histolytica, die eine sehr bekannte Ursache für die Dysenterie
ist.
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Intestinale
Flagellaten schließen
Giardia lamblia ein, Dientamoeba fragilis und Trichomonas hominis.
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Andere
intestinale Protozoen, die in Verbindung mit Lebensmitteln Parasiteninfektionen
hervorrufen, schließen
Entamoeba polecki ein, Sarchocystis hominis und Toxoplasma gondii
(aus Lebensmitteln und Wasser, die durch Fäkalien von Katzen kontaminiert
sind).
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Intestinale
Helminthen schließen
Parasiten ein, die durch Genuss von rohem Fisch und Fleisch übertragen
werden.
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Nematoden
(Fadenwürmer)
schließen
Anasakis-species, Ascaris-species, Trichinella spiralis (Trhininosis)
und Ancyclostoma-species (Hakenwurm), Trichuris trichiura (Peitschenwurm)
und Enterobius vermicularis (Magenwurm) ein.
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Cestodes
sind Bandwürmer.
Diese schließen
Diphyllobothrium latum, Spirometra-Species, Taenia-Species (von
nicht fertig gekochtem Schweinefleisch und Rindfleisch) und Hymenolepsis-Species
(von Getreide, das durch Mehlwürmer
kontaminiert ist, die von Nagetier-Fäkalien infiziert sind).
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Trematoden
sind Saugwürmer.
Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini und O. flineus repräsentieren
Leber-Saugwürmer.
Schistosoma haematobium und verwandte Spezies sind gut etablierte
pathogene Organismen.
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Intestinale
Saugwürmer
schließen
Heterophyes heterophyes, Metagoniumus yokogawai und Echinistoma
ilocaneum ein.
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Andere
Arten von Parasiten, die nach der Erfindung bekämpft werden können, schließen Trypanosomen
ein, die von der Tsetse-Fliege übertragen
werden, sowie die Leishmania-Species, die von Blut saugenden Organismen übertragen
werden, sowie Trichomonas vaginalis, die sexuell übertragen
werden und in ähnlicher Weise
wie Darmparasiten nachgewiesen werden.
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Die
Patienten werden mit Präparaten
des Öls
von Oregano derart behandelt, dass die orale Dosierung im Bereich
von 50 bis 500 mg oder mehr als Tagesdosis über mehrere Wochen und im typischen
Fall für
4 bis 6 Wochen liegt, bis die Analyse, im typischen Fall eine Stuhlanalyse,
die Abwesenheit der in Frage kommenden Parasiten ergibt. In einer
klinischen Versuchsreihe für
die Erfindung wurde Patienten nach 14-tägiger Behandlung mit Öl von Oregano
weiter Lactozym verabreicht, ein Präparat aus Lactobacillus acidophilus
und Bifidobacterium bifidus von der Biotics Research Corporation
3 mal täglich
unmittelbar vor den Mahlzeiten verabreicht, um insgesamt 10 bis
12 Millionen Organismen bereitzustellen.
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Die
zum Einsatz gelangende Zusammensetzung enthielt Öl von Oregano in emulgierter
Form, einen pharmazeutisch kompatiblen Träger und ein die Auflösung verzögerndes
Mittel.
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Der
Oregano-Gehalt wurde so eingestellt, dass die Tabletten im Bereich
von 50 bis 500 mg Öl
von Oregano enthielten. Es wird davon ausgegangen, dass das Öl von Oregano
mindestens 25 Gew.-% Carvacrol enthalten sollte und vorzugsweise
mindestens 50 Gew.-%, um gute Ergebnisse zu erzielen.
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Obgleich
die Zusammensetzung der Tabletten über einen breiten Bereich schwanken
kann, wird davon ausgegangen, dass ein Einsatz im Bereich von 1
bis 10 Gew.-% Öl
von Oregano, 20% bis 80 Gew.-% Träger und 5% bis 20 Gew.-% ein
die Auflösung
verzögerndes
Mittel allgemein gute Ergebnisse liefern wird.
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Das Öl von Oregano
lässt sich
in einer Vielzahl von emulgierenden Mitteln emulgieren. Mit guten
Ergebnissen ist Gummi arabicum verwendet worden. Bei Einsatz von
Gummi arabicum als Emulgiermittel wird die Tablette im Allgemeinen
im Bereich von 1% bis 10 Gew.-% Gummi arabicum enthalten. Wenn die
Tablette zur Erleichterung des Tablettenpressens ein die Friktion
reduzierendes Mittel enthält,
wird das die Friktion reduzierende Mittel im Bereich von 0,5% bis
5 Gew.-% gute Ergebnisse liefern.
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Das
bevorzugte Mittel zur Verzögerung
der Auflösung
umfasst Hydroxypropylmethylcellulose, da es leicht verfügbar ist
und seine Verwendung ermöglicht,
die Auflösungsgeschwindigkeit
durch Einstellung der vorhandenen Menge an Hydroxypropylmethylcellulose
zu variieren. Die Auflösungsgeschwindigkeit
kann so eingestellt werden, dass eine kontinuierliche Freisetzung
des Öls
von Oregano über
eine Dauer gewährt
wird, die in der Regel mehrere Stunden beträgt. Es wird angenommen, dass
eine verzögerte
Freisetzung des Oreganos nach einer Verdauung über eine Zeitdauer im Bereich
von 3 bis 24 Stunden und bevorzugt über eine Zeitdauer im Bereich
von etwa 6 bis 18 Stunden und mehr bevorzugt im Bereich von 8 bis
15 Stunden gute Ergebnisse liefern wird. Die Tablette wird außerdem in
der Regel einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten. Für diese
Aufgabe ist Dicalciumphosphat mit guten Ergebnissen verwendet worden.
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Die
bevorzugten Mittel zur Herabsetzung der Friktion lassen sich aus
der Gruppe auswählen,
bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und
Siliciumdioxid. Am meisten bevorzugt ist Magnesiumstearat, da es
mit guten Ergebnissen getestet worden ist.
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Nach
Erfordernis können
die Tabletten Kaliumsorbat enthalten, das als ein Marker zur Erleichterung der
Messung der Auflösungsgeschwindigkeit
der Tablette dienen kann und auch über antimykotische Eigenschaften
verfügt.
Bei Verwendung wird eine Menge von Kaliumsorbat im Bereich von 2%
bis 20 Gew.-% gute Ergebnisse liefern.
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Die
am meisten bevorzugten Tabletten zur Verwendung in der Erfindung
bestehend im Wesentlichen im Bereich von 2,5% bis 7,5 Gew.-% Öl von Oregano,
im Bereich von 50% bis 70 Gew.-% Dicalciumphosphat, im Bereich von
5% bis 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, im Bereich von 2,5%
bis 7,5 Gew.-% Gummi arabicum, im Bereich von 2% bis 4 Gew.-%. Magnesiumstearat
und im Bereich von 5% bis 15 Gew.-% Kaliumsorbat, da Tabletten,
die die Inhaltsstoffe in diesen engen Bereichen enthalten, mit guten
Ergebnissen getestet worden sind.
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Tiere
und speziell Säugetiere,
einschließlich
Menschen, können
auf Endoparasiten gemäß der Erfindung
behandelt werden. Es wird angenommen, dass diese Ausführungsform
der Erfindung ihren größten Nutzwert
zum Behandeln von Menschen und Haustieren auf intestinale Parasiten
und speziell Protozoen-Parasiten hat.
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Es
ist in der Regel wünschenswert,
zuerst einen bestätigenden
Test an dem Tier auszuführen,
das unter dem Verdacht steht, eine Population von Endoparasiten
zu haben und nach diesem Aspekt der Erfindung behandelt werden muss.
Tiere, bei denen dieser Test positiv ausfällt, werden mit einem Extrakt
von Oregano in einer solchen Weise behandelt, dass eine wirksame
Menge des Extraktes oder eines Stoffwechselproduktes aus dem Extrakt
mit den Parasiten in Kontakt gebracht wird. Die Behandlung wird
für eine
Zeitdauer fortgeführt, die
zur Verringerung der Population solcher Parasiten ausreichend ist.
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Der
Extrakt von Oregano wird in der Regel aus den Blättern einer Oreganopflanze
gewonnen. Die bevorzugte Oreganopflanze umfasst Oregano vulgate,
da Extrakte aus dieser Spezies mit guten Ergebnissen getestet worden
sind und diese hohe Mengen des vermutlichen Wirkstoffes enthalten.
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Der
Extrakt wird vorzugsweise oral und am meisten bevorzugt in einer
Form mit verzögerter
Freisetzung verabreicht. Am meisten bevorzugt ist eine Emulsionsform
des Extraktes und die am meisten bevorzugte Methode der Verabreichung
oral in einer emulgierten, zu Tabletten verarbeiteten Form mit verzögerter Freisetzung.
Die vorstehend beschriebenen Tabletten sind besonders gut geeignet.
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Ein
geeigneter Extrakt ist kommerziell als Öl von Oregano verfügbar. Vorzugsweise
enthält
das Öl
mindestens 25 Gew.-% der Verbindung Carvacrol, da angenommen wird,
dass es sich bei dieser Verbindung um den Wirkstoff handelt. Am
meisten bevorzugt enthält
das Öl
von Oregano mindestens 50 Gew.-% Carvacrol.
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Verallgemeinert
lässt sich
sagen, dass Öl
von Oregano im Bereich von 100 bis 2.000 mg täglich oral in Form mehrfach
unterteilter Tagesdosierungen und üblicherweise im Bereich von
200 bis 1.000 mg täglich verabreicht
wird. Die tägliche
Verabreichung wird für
eine Zeitdauer im Bereich von 1 bis 10 Wochen fortgesetzt. Es wird
als wünschenswert
angesehen, auch natürlich
auftretende Darmbakterien auf täglicher
Basis während
mindestens des letzteren Teils der Behandlungsdauer oral zu verabreichen.
Wünschenswerte
natürlich
auftretende Darmbakterien schließen Lactobacillus acidophilus
und Bifidobacferium bifidus ein.
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Oregano
lässt sich
auch prophylaktisch verwenden, um einen Endoparasiten-Befall zu
verhüten.
Dieser Aspekt der Erfindung wird durch orale Verabreichung an einem
Tier während
der Dauer der möglichen
Exponierung an Endoparasiten mit einer Menge eines Extraktes von
Oregano vorgenommen, die zur Verhütung eines Befalls des Tieres
durch die Parasiten wirksam ist. Die Extraktmenge von Oregano, die
zum Einsatz gelangt, ist vorzugsweise nicht so groß, dass
in dem Tier eine Erkrankung hervorgerufen wird. Die gleichzeitige Verabreichung
von natürlich
auftretenden Darmbakterien kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen verringern.
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Für diesen
Zweck wird der Extrakt von Oregano in der Regel auf einer täglichen
Basis verabreicht und bevorzugt als Öl von Oregano in Form einer
verzögerten
Freisetzung. Das Öl
von Oregano wird bevorzugt mindestens 50 Gew.-% Carvacrol enthalten.
Verallgemeinert lässt
sich sagen, dass Öl
von Oregano täglich
im Bereich von 10 bis 1.000 mg verabreicht wird.
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Da
nach unserer Ansicht die chemische Verbindung Carvacrol der Wirkstoff
ist, schlagen wir die Behandlung eines Säugetiers mit einem symptomatischen
Befall von Endoparasiten durch orale Verabreichung der chemischen
Verbindung Carvacrol in Form einer verzögerten Freisetzung mit mehrfach unterteilten
Tagesdosismengen vor, bis das Säugetier
von Endoparasiten-Befall symptomfrei ist. Bei Menschen ist zu erwarten, dass
der Bereich der täglichen
Verabreichung bei 10 bis 1.000 mg Carvacrol liegen wird.
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Die
klinischen Ergebnisse haben gezeigt, dass eine Behandlung gemäß der Erfindung
mindestens zur Verringerung der Darmparasiten wirksam ist, die ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus Blastocystis hominis, Entamoeba hartmanni,
Endolimax nana, Candida-Species, Kloeckeri-Species und Geotricum-Species.
Es ist zu erwarten, dass die Behandlung auch zur Bekämpfung von
intestinalem Befall von Protozoen-Parasiten wirksam ist, wie beispielsweise
extraintestinale Amoeben, Toxoplasmen und Trichomonaden, Helminthen,
wie beispielsweise Fadenwurm, Madenwurm, Hakenwurm, Schistosoma
und Bandwurm, pathogene Protozoen, wie beispielsweise Giardia lamblia,
Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis, Cryptosporidium parvum,
Cyclospora cayetanensis und Blastocystis hominis, Entamoeba nana,
E. hartmanni, Entamoeba coli, Endolimax nana und Enteromonas hominis.
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Beispiele
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Herstellung
von Gummi arabicum-Lösung
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Es
wurde eine 50%ige Lösung
von Gummi arabicum durch Auflösen
von 1.000 g Gummi arabicum in 2.000 ml gereinigtem Wasser angesetzt.
Vorzugsweise wurde deionisiertes Wasser verwendet, wobei jedoch Wasser
durch Filtration und/oder Destillation weiter gereinigt werden kann.
Sofern das Gummi arabicum nicht zuvor zur Entfernung von aktiven
Sporen erhitzt worden war, sollte die Gummi arabicum-Lösung erhitzt
werden. Typischerweise werden Sporen bei 90°C inaktiviert, die ansonsten
eine mikrobielle Kontamination der Lösung bewirken können. Sofern
eine Erwärmung
ausgeführt
worden war, wurde die Lösung
anschließend
bis Raumtemperatur gekühlt.
Nach Erfordernis lässt
sich die Gummi arabicum-Lösung
weiter mit geeigneten antimikrobiellen Mitteln stabilisieren, wie
beispielsweise Natriumbenzoat. Die auf diese Weise angesetzte Lösung ist
typisch für
Gummi arabicum-Lösungen,
die in der pharmazeutischen Herstellung verwendet werden.
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Das Öl von Oregano
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Zur
Verwendung in der Erfindung ist kommerziell verfügbares Öl von Oregano geeignet. Da
angenommen wird, dass das wirksame antibiologische (antimykotisch,
antimikrobiell und antiparasitisch) Mittel im Oregano-Öl die Verbindung
Carvacrol ist, sollte das Öl
von Oreganum mindestens 65% Carvacrol haben. Die meisten kommerziell
verfügbaren Öle von Oreganum
vulgate erfüllen
diese Bedingung.
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Emulgierung
der Gummi arabicum-Lösung
mit Ölen
von Oreganum
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Die
vorstehend beschriebene Gummi arabicum-Lösung wurde mit 1.000 g des
ausgewählten Öls von Oregano
unter Verwendung eines Hochleistungsmischers und langsamem Zusatz
von Öl
von Oreganum emulgiert. Nach vollständiger Emulgierung besteht
das Präparat
aus einem Teil Öl
von Oregano: aus einem Teil Gummi arabicum: zwei Teilen Wasser.
Bei der Emulgierung wird es sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit einer
Partikelgröße im Bereich
von (95% aller Partikel) 0,5 bis 1,0 μm handeln.
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Anreicherung
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Zur
Entfernung des Wassers aus dem emulgierten Öl von Oregano, das wie vorstehend
hergestellt wurde, können
zahlreiche pharmazeutische Methoden zur Anwendung gelangen. Eine
dieser Methoden ist die Granulaterzeugung, wobei auch das Sprühtrocknen
geeignet ist.
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Verwendet
man die Methode der Granulaterzeugung, so wird die Emulsionslösung zu
einem geeigneten Träger
zugegeben. Der Träger
sollte derart sein, dass er die biologischen Eigenschaften des Präparats nicht
verändert.
Als solche sind Cellulose oder Dicalciumphosphat bevorzugt. Beispielsweise
setzt man unter Verwendung eines Hobart-Mischers 1 kg Oregano-Öl (4 kg
emulgierte Lösung)
zu 11,9 kg Dicalciumphosphat-dihydrat ungemahlen hinzu. Dieses gemischte
Präparat
wird sodann auf Trockenschalen gegeben, wie sie für die Verwendung
zur Granulaterzeugung in der pharmazeutischen Produktion typisch
sind. Bei Anwendung dieses Beispiels wird die hergestellte Granulatmischung
zu 4 mit Papier ausgekleideten Trockenschalen (2 ft. × 3 ft.)
gegeben. Die Trockenschalen werden sodann in ein Gestell gesetzt,
das sodann in einen Trockenraum gefahren wird. Dieses Präparat sollte
man bei einer Mindesttemperatur von 40°C (104°F) bis zur Trockene trocknen
lassen. Im typischen Fall wird der Trocknungsprozess bei dieser
Temperatur 72 Stunden dauern. Das getrocknete Granulat wird entnommen
und bis auf eine Siebgröße zwischen
20 und 60 Mesh gemahlen.
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Verarbeitungstabletten
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Das
granulierte Material, wie es vorstehend beschrieben wurde, enthält 11,9
kg Calciumphosphat, 1 kg Öl
von Oregano und 1 kg Gummi arabicum. Dieses Granulat wird abgemischt
mit (1) einem geeigneten Mittel zur Verzögerung der Auflösung, um
die Auflösung
zu verzögern,
und (2) einem geeigneten Mittel zur Verringerung der Friktion, das
die Friktion während
der Verarbeitung zu Tabletten verringert.
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Das
bevorzugte Mittel zur Verzögerung
der Auflösung
ist Hydropropylmethylcellulose (HPMC), bei dem es sich um einen
anerkannten Lebensmittelzusatzstoff handelt. Kommerziell ist dieses
bei der Dow Chemical Company unter dem Warenzeichen Methocel verfügbar. Die
am meisten bevorzugten Methocel-Präparate,
die zur Anwendung gelangen, haben die Warenzeichen Methocel K4M
und Methocel K4M Premium. Diese Präparate verfügen über eine bekannte chemische
Zusammensetzung mit einem Gehalt von 19 bis 24% Methoxyl- und 7
bis 12% Hydroxypropylcellulose. Dieses Mittel ist deshalb bevorzugt,
weil die Auflösungsgeschwindigkeit
des fertigen Präparats über den
zugesetzten prozentualen Anteil von Methocel K4M (oder K4M Premium)
kontrolliert werden kann.
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Das/Die
bevorzugte(n) Mittel zur Verringerung der Friktion, mit dem/denen
die Tablettenfriktion verringert wird, schließt/schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Stearinsäure
und Siliciumdioxid ein.
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Aus
dem vorgenannten Präparat
lässt sich
eine bekannte Menge an Öl
von Oregano dosieren. Im typischen Fall wird eine Tablette mit 50
mg Öl von
Oregano hergestellt. Unter Verwendung von 1 kg Öl von Oregano lassen sich 20.000
Tabletten herstellen. Um eine typische Charge von 20.000 Tabletten
anzusetzen, lässt sich
die folgende Mischung verwenden:
13,9 kg emulgiertes Granulat
von Öl
von Oregano (mit einem Gehalt von 1 kg Öl, 1 kg Gummi arabicum und 11,9
kg Dicalciumphosphat, ungemahlen)
3,37 kg Methocel K4M
0,566
kg Magnesiumstearat.
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Zu
dieser Mischung kann Kaliumsorbat zugegeben werden. Bei einer Charge
von 20.000 Tabletten können
2.136 kg Kaliumsorbat zugegeben werden. Das Endgewicht der 20.000
Tabletten beträgt
20,0 kg. Die Mischung wird in einem geeigneten Mischer vermengt,
wie er zum Abmischen von pharmazeutischen Substanzen zur Anwendung
kommt.
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Unter
Verwendung einer typischen Tablettenpresse kann eine Tablette mit
einem Gewicht von 1 g und einem Gehalt von 50 mg Öl von Oregano
gepresst werden. Eine geeignete Tablette erzeugt die typische B2-Tablettenpresse
unter Anwendung einer Kraft von 2 t. Die Auflösung lässt sich über die Menge an Methocel kontrollieren,
um eine gewünschte
Freisetzung von emulgiertem Öl
von Oregano bei oraler Einnahme zu ergeben. Diese Freisetzung ist
im typischen Fall nach 12 Stunden beendet.
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Von
diesem Präparat
wurde festgestellt, dass es die Parasitenpopulationen in Human-Stuhlproben
reduziert. Es wird angenommen, dass diese Reduzierung in Folge der
außerordentlichen
Zunahme der Oberfläche
verstärkt
wird, die durch Emulgierung und die angewandte Methode der verzögerten Freisetzung
möglich ist.
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Klinisches
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Testpersonen
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Es
wurden 14 Patienten ausgewählt,
die ein oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten: gastrointestinale Krämpfe, Durchfall
oder Durchfall im Wechsel mit Verstopfung, Blutung und Blähung, regelmäßig geringes
Fieber.
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Systemische
Beschwerden schließen
wiederholt auftretenden Kopfschmerz ein, Müdigkeit, Gelenkschmerz, Hauterkrankungen
und auftreffen von Allergien. Risikofaktoren der Lebensführung schließen Reisen in
fremde Länder
mit schlechten Sanitärbedingungen
ein, institutionalisierte und gemeinschaftliche Lebensbedingungen,
Exponierung an Kindern, die in Tagesstätten teilnehmen und Leben in
den westlichen Ländern
der Vereinigten Staaten mit einer auf Außenleben betonter Lebensführung. Vorgezogene
Labortests haben in einigen Fällen
erhöhte
Blut-Eosinophile ergeben.
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Unabhängig von
Anzeichen und Symptomen wurden alle Patienten auf Vorhandensein
von Parasiten durch ein zertifiziertes unabhängiges, klinisches Labor unter
Verwendung von Stuhlproben gescreent. Darüber hinaus wurden Stuhlproben
in Kultur genommen, um das Vorhandensein von Hefen und Pilzen nachzuweisen. Die
Proben wurden in Bezug auf Vorherrschen von Parasiten oder Hefen
auf einer Skala von +1 bis +4 bewertet. Die 14 Patienten, die auf
Parasiten positiv getestet wurden, wurden sodann nach dem folgenden
Protokoll behandelt:
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Behandlungsprotokoll
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An
den Patienten wurden 5 Tabletten der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung
(Warenzeichen A.D.P.) von Biotics Research Corporation 3 mal täglich vor
den Mahlzeiten für
eine Woche verabreicht. Das A.D.P.-Präparat stellt 50 mg standardisiertes Öl von Oregano
(aus dem Küchenkraut
Oreganum vulgare) in emulgierter Form mit verzögerter Freisetzung bereit.
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Nach
einwöchiger
Behandlung wurde die Dosierung des A.D.P. auf 3 Tabletten 3 mal
täglich
reduziert. Dieses Schema wurde für
weitere 4 bis 6 Wochen fortgesetzt. Nach 15 Tagen Behandlung mit Öl von Oregano wurde
den Patienten Laktozyme verabreicht, bei dem es sich um ein Präparat von
Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidus von der Biotics
Research Corporation handelt, um insgesamt 10 bis 12 Millionen Organismen
3 mal täglich
unmittelbar vor den Mahlzeiten bereitzustellen.
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Ergebnisse
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Von
den getesteten Patienten waren zu Beginn der Untersuchung 14 auf
Parasiten positiv, 11 von ihnen beendeten das Protokoll und sämtliche
Tests. Positive Ergebnisse wurden bei 11/11 Patienten erhalten.
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Acht
der Patienten, von denen anfänglich
festgestellt wurde, dass sie Parasiten hatten, wurden nach Behandlung
gemäß dem Protokoll
mit Öl
von Oregano negativ getestet. Die Parasiten wurden zu 72,7% (8/11) der
Testpopulation vernichtet. Darin eingeschlossen sind 5 Patienten,
die anfangs Blastocystis hominis hatten, 2 Patienten mit Entamoeba
hartmanni und 1 Patient mit Endolimax nana.
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Darüber hinaus
wurden anfänglich
5 Patienten auf Candida-Species und 4 Patienten auf Geotricum positiv
getestet. Nach der Behandlung wurde keiner dieser Patienten auf
diese Organismen positiv getestet.
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Drei
Patienten der Testgruppe (27,3%, 3/11) wurden noch auf Parasiten
nach der Behandlung positiv getestet, wobei jedoch die Parasiten-Bewertungen
nach der Behandlung mit Öl
von Oregano abfielen. Bei 2 Patienten fiel die B. hominis-Bewertung
von +2 auf +1 ab. Bei einem anderen Patienten mit B. hominis betrug die
anfängliche
Bewertung +4 und nach der Behandlung +2. In dieser Gruppe wurden
keine der anfänglich
vorhandenen Candida oder Kloeckeri nach der Behandlung mit Öl von Oregano
nachgewiesen. Wir schlussfolgern daraus, dass das Behandlungsprotokoll
die intestinale Parasitenlast in 27,3% der Patienten verringerte und
in 72,7% der symptomatischen Patienten alle intestinalen Parasiten
vernichtete.
