DE69925276T2

DE69925276T2 - Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen

Info

Publication number: DE69925276T2
Application number: DE69925276T
Authority: DE
Inventors: Andrea Leone-Bay; Doris O'toole
Original assignee: Emisphere Technologies Inc
Current assignee: Emisphere Technologies Inc
Priority date: 1998-07-27
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: AU751612B2; AU5323799A; ATE295347T1; NZ509239A; EP1100522A4; JP2002521455A; CA2338419A1; JP4675481B2; CZ2001331A3; CA2338419C; IL140710A0; KR20010074777A; US6642411B1; AU5321099A; NZ509238A; EP1100771B1; WO2000006534A9; WO2000006184A1; CN1205994C; EP1100522A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen zum Verabreichen von biologisch aktiven Mitteln bzw. biologischen Wirkstoffen. Diese Verbindungen werden als Träger zum Erleichtern der Verabreichung bzw. des Heranführens eines Wirkstoffs an ein Ziel verwendet. Die Trägerverbindungen eignen sich gut zum Bilden von nicht-kovalenten Mischungen mit biologischen Wirkstoffen für eine pulmonale, orale, subkutane, intranasale, sublinguale, bukkale, okulare, intrakolonische, intraduenale, rektale, vaginale, mukosale, transdermale, intradermale, parenterale, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung an Tiere sowie das Überqueren der Blut-Hirn-Schranke. Verfahren zur Herstellung und Verabreichung von solchen Zusammensetzungen sind ebenfalls offenbart.
Herkömmliche Mittel zum Verabreichen von Wirkstoffen sind häufig durch biologische, chemische und physikalische Schranken stark eingeschränkt. Typischerweise werden diese Schranken durch die Umgebung, durch welche die Verabreichung erfolgt, die Umgebung des Ziels für die Verabreichung oder das Ziel selbst auferlegt. Biologische oder chemische Wirkstoffe sind für solche Schranken besonders anfällig.
Zum Beispiel werden bei der Verabreichung von biologisch aktiven oder chemisch aktiven pharmakologischen und therapeutischen Mitteln Schranken vom Körper auferlegt. Beispiele für physikalische Schranken sind die Haut und verschiedene Organmembranen, welche vor dem Erreichen eines Ziels überquert werden müssen. Zu chemischen Schranken gehören pH-Schwankungen, Lipiddoppelschichten und abbauende Enzyme, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
Diese Schranken sind von besonderer Bedeutung bei der Planung von Arzneimittelverabreichungssystemen. Zum Beispiel wäre die orale Verabreichung von vielen biologischen oder chemischen Wirkstoffen der alternative Weg der Wahl zur Verabreichung an Tiere, wenn es nicht biologische, chemische und physikalische Schranken, wie etwa einen schwankenden pH in den gastrointestinalen Membranen, gäbe. Zu den zahlreichen Wirkstoffen, welche sich typischerweise nicht für eine orale Verabreichung eignen, gehören biologisch oder chemisch aktive Peptide, wie Calcitonin und Insulin; Polysaccharide und insbesondere Mucopolysaccharide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Heparin; Heparinoide; Antibiotika; und andere organische Substanzen. Diese Wirkstoffe werden im Gastrointestinaltrakt durch Säurehydrolyse, Enzyme und dergleichen rasch unwirksam gemacht oder zerstört. Außerdem kann die Größe und Struktur von makromolekularen Arzneimitteln eine Absorption verhindern.
Das Überqueren der Blut-Hirn-Schranke sowie eine orale, subkutane, intranasale, sublinguale, bukkale, okulare, intrakolonische, intraduodenale, mukosale, transdermale oder pulmonale Verabreichung in den Kreislauf könnte für viele biologische Wirkstoffe der Weg der Wahl zur Verabreichung an Tiere sein, wenn es nicht physikalische Schranken wie die Haut, Lipiddoppelschichten und verschiedene Organmembranen gäbe, welche für bestimmte biologische Wirkstoffe relativ undurchlässig sind, von denen aber eine oder mehrere durchquert werden müssen, bevor ein über diese Wege verabreichter Wirkstoff den Kreislauf erreichen kann. Außerdem kann eine Verabreichung, wie z. B. eine sublinguale Verabreichung, durch chemische Schranken, wie den schwankenden pH im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) und die Anwesenheit von starken Verdauungsenzymen, behindert werden.
Frühere Verfahren zum oralen Verabreichen von empfindlichen pharmakologischen Wirkstoffen beruhten auf der gleichzeitigen Verabreichung von Adjuvanzien (z. B. Resorcinolen und nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen, wie Polyoxyethylenoleylether und n-Hexadecylpolyethylenether) zum künstlichen Erhöhen der Permeabilität der Darmwände sowie der gleichzeitigen Verabreichung von Enzyminhibitoren (z. B. Pankreas-Trypsin-Inhibitoren, Diisopropylfluorphosphat (DFF) und Trasylol) zum Hemmen des enzymatischen Abbaus.
Liposome sind ebenfalls als Arzneimittelverabreichungssysteme für Insulin und Heparin beschrieben worden. Siehe z. B. US-Patent Nr. 4, 239, 754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Bd. 62, S. 60; und Hashimoto of al. (1979), Endocrinology Japan, Bd. 26, S. 337,
Eine verbreitete Verwendung solcher Arzneimittelverabreichungssysteme ist jedoch ausgeschlossen, weil: (1) die Systeme toxische Mengen von Adjuvanzien oder Inhibitoren erfordern; (2) geeignetes Ladegut mit niedrigem Molekulargewicht, d. h. Wirkstoffe, nicht zur Verfügung stehen; (3) die Systeme eine geringe Stabilität und eine unzureichende Lagerbeständigkeit aufweisen; (4) die Systeme schwierig herzustellen sind; (5) die Systeme nicht in der Lage sind, den Wirkstoff (Ladegut) zu schützen; (6) die Systeme den Wirkstoff nachteilig verändern; oder (7) die Systeme nicht in der Lage sind, die Absorption des Wirkstoff zuzulassen oder zu fördern.
In letzter Zeit wurden Mikrokügelchen aus künstlichen Polymeren von Aminosäuregemischen (Proteinoiden) zum Verabreichen von Pharmazeutika verwendet. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4,925,673 Arzneimittel enthaltende Proteinoid-Mikrokügelchen-Träger sowie Verfahren für ihre Herstellung und Verwendung. Diese Proteinoid-Mikrokügelchen sind für die Verabreichung einer Reihe von Wirkstoffen brauchbar.
Die Herstellung von einigen Phenylalkansäuren, bei denen die Phenylalkansäurekomponente in die 3-Stellung von Derivaten von 4(3H)Chinazolinon, 2,3-Dihydro-4-(1H)-chinazolinon oder von 2,3-Dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-on eingeführt ist, ist in Farmaco, Edizione Scientifica, IT, Societa Chimica Italiana, Pavia, Bd. 31, Nr. 9, S. 655-664 beschrieben.
In WO 96/30036 sind modifizierte Aminosäuren beschrieben, die bei der Verabreichung von Wirkstoffen brauchbar sind. Die Wirkstoffe können Peptide wie rhGH sein.
Modifizierte Aminosäureverbindungen, die bei der Verabreichung von Wirkstoffen brauchbar sind, sind in WO 97/36480 offenbart.
4-[4-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]phenyl]buttersäure als neues orales Verabreichungsmittel für rekombinantes menschliches Wachstumshormon ist in J. Med. Chem. 1996, 39, 2571-2578 beschrieben.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist, einfache, kostengünstige Verabreichungssysteme bereitzustellen, welche leicht hergestellt werden und welche einen breiten Bereich von Wirkstoffen auf verschiedenen Wegen verabreichen können.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Salz der Verbindung mit der Formel
mit der Maßgabe, dass das Salz nicht ein Natriumsalz ist. Das Salz ist bei der Verabreichung von Wirkstoffen brauchbar.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, umfassend:

(A) wenigstens einen biologischen Wirkstoff; und
(B) einen Träger, umfassend eine Verbindung mit der Formel
oder ein Salz davon.

Ebenfalls bereitgestellt werden Dosierungseinheitsformen, umfassend die vorstehende Zusammensetzung und ein Excipiens, ein Verdünnungsmittel, ein Zerfallhilfsmittel, ein Schmiermittel, einen Weichmacher, ein Färbemittel, ein Dosiervehikel oder eine beliebige Kombination davon.
Verfahren zum Verabreichen eines biologischen Wirkstoffs an ein Tier, welches den Wirkstoff benötigt, auf dem pulmonalen, oralen, subkutanen, intranasalen, sublingualen, bukkalen, okularen, intrakolonischen, intraduodenalen, rektalen, vaginalen, mukosalen, transdermalen, intradermalen, parenteralen, intravenösen oder intramuskulären Weg oder durch Überqueren der Blut-Hirn-Schranke mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden ebenfalls bereitgestellt.
1 ist eine grafische Veranschaulichung der Blutglucosespiegel nach einer pulmonalen Verabreichung von Insulin.
2 ist eine grafische Veranschaulichung der Blutglucosespiegel nach einer pulmonalen Verabreichung von Insulin.
Eine Gruppe von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen einen biologischen Wirkstoff und einen Träger ein, welcher die Verbindung 2-(4-(N-Salicyloyl)-aminophenyl)propionsäure oder Salze davon, wie etwa das Natriumsalz davon (Natrium-2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionat) einschließt. Diese Zusammensetzungen können zum Verabreichen von verschiedenen Wirkstoffen über verschiedene biologische, chemische und physikalische Schranken hinweg verwendet werden und eignen sich besonders zum Verabreichen von Wirkstoffen, die einem Abbau durch die Umgebung unterliegen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders zur Abgabe oder zum Verabreichen von biologischen Wirkstoffen an Tiere, wie Vögel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hühner; Säuger, wie Primaten, und insbesondere Menschen; und Insekten.
Zu weiteren Vorteilen der vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung von leicht herzustellenden, kostengünstigen Ausgangsmaterialien. Die Zusammensetzungen und die Formulierungsverfahren der vorliegenden Erfindung sind kosteneffektiv, leicht durchzuführen und für ein industrielles Scale-up für eine kommerzielle Produktion geeignet.
Die pulmonale, orale, subkutane, intranasale, sublinguale, bukkale, okulare, intrakolonische, intraduodenale, rektale, vaginale, mukosale, transdermale, intradermale, parenterale, intravenöse und intramuskuläre gleichzeitige Verabreichung (Co-Administration) eines Wirkstoffs, wie etwa z. B. rekombinantes menschliches Wachstumshormon (rhGH); Lachscalcitonin; Insulin Heparin, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht; Parathormon (PTH); und von Verbindungen in Zusammensetzungen, wie sie in dieser Anmeldung beschrieben sind, führt zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im Vergleich zur Verabreichung des Wirkstoffs allein.
Wirkstoffe
Zu Wirkstoffen, die sich für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, gehören biologische Wirkstoffe, welche Kosmetika, Pestizide, pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Wirkstoffe einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Zum Beispiel gehören zu biologischen Wirkstoffen, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, Proteine; Polypeptide, Peptide; Hormone und insbesondere Hormone, welche von selbst nicht durch die gastrointestinale Schleimhaut hindurchgehen oder von denen nur ein Teil der verabreichten Dosis durch die gastrointestinale Schleimhaut hindurchgeht, und/oder die für eine chemische Spaltung durch Säuren und Enzyme im Gastrointestinaltrakt anfällig sind, Polysaccharide und insbesondere Gemische von Mukopolysacchariden; Kohlenhydrate, Lipide; oder eine beliebige Kombination davon, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu weiteren Beispielen gehören die folgenden, einschließlich synthetischer, natürlicher oder rekombinanter Ausgangsmaterialien dafür, sie sind aber nicht darauf beschränkt: Wachstumshormone, einschließlich menschlicher Wachstumshormone (hGH), rekombinante menschliche Wachstumshormone (rhGH), Rinderwachstumshormone und Schweinewachstumshormone; Wachstumshormon-freisetzende Hormone, Interferone, einschließlich α, β und γ; Interleukin-I; Interleukin-II; Insulin; Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, einschließlich IgF-1; Heparin, wozu unfraktioniertes Heparin, Heparinoide, Dermatane, Chondroitine, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht und Heparin mit ultraniedrigem Molekulargewicht gehören; Calcitonin, wozu Lachs-, Aal- und menschliches Calcitonin gehören; Erythropoetin (EPO); atrialer natriuretischer Faktor; Antigene, monoklonale Antikörper; Somatostatin; Proteaseinhibitoren; Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Lutiliberin, follikelstimulierendes Hormon, Glucocerebrosidase; Thrombopoetin; Filgrastim, Prostaglandine; Cyclosporin; Vasopressin; Cromolyn-Natrium (Natrium- oder Dinatrium-Chromoglycat); Vancomycin; Desferrioxamin (DFO); Parathormon (PTH), einschließlich seiner Fragmente; antimikrobielle Wirkstoffe, einschließlich Antimykotika; Analoga, Fragmente, Mimetika oder Polyethylenglycol (PEG)-modifizierte Derivate von diesen Verbindungen oder eine beliebige Kombination davon.
Träger
Zu den Trägerverbindungen der vorliegenden Erfindung gehören
und Salze davon. Zu Salzen der Verbindung gehören organische oder anorganische Salze, wie etwa das Natriumsalz:
Außerdem gehören zu Trägern der vorliegenden Erfindung Polyaminosäuren und Peptide, die eine oder mehrere der Trägerverbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen.
Diese Trägerverbindungen, Polyaminosäuren und Peptide können zum Verabreichen von biologischen Wirkstoffen, wie z. B. pharmakologischen und therapeutischen Wirkstoffen, verwendet werden.
Eine Aminosäure ist eine beliebige Carbonsäure mit wenigstens einer freien Amingruppe und schließt in der Natur vorkommende und synthetische Aminosäuren ein.
Polyaminosäuren sind entweder Peptide oder zwei oder mehr Aminosäuren, die durch eine Bindung verknüpft sind, die durch andere Gruppen gebildet wird, welche verknüpft werden können, z. B. ein Ester, Anhydrid oder eine Anhydridbindung.
Peptide sind zwei oder mehr Aminosäuren, die durch eine Peptidbindung verbunden sind. Die Länge der Peptide kann von Dipeptiden mit zwei Aminosäuren bis Polypeptiden mit mehreren hundert Aminosäuren variieren. Siehe Chambers Biological Dictionary, Herausgeber Peter M. B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, Seite 215. Besonders erwähnt werden Dipeptide, Tripeptide, Tetrapeptide und Pentapeptide.
Die in dieser Anmeldung beschriebenen Träger können von Aminosäuren abgeleitet werden und können durch Verfahren, die zum Fachwissen des Fachmanns auf der Grundlage der vorliegenden Offenbarung gehören, und die in WO 96/30036, WO 97/36480, US 5,643,957 und US 5,650,386 beschriebenen Verfahren leicht aus Aminosäuren hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen durch Umsetzen der einzelnen Aminosäure, von Gemischen aus zwei oder mehr Aminosäuren oder Aminosäureestern mit dem passenden Acylierungsmittel oder Aminmodifizierungsmittel, welches mit einer in der Aminosäure vorhandenen freien Aminkomponente unter Bildung von Amiden reagiert, hergestellt werden. Schutzgruppen können verwendet werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, was dem Fachmann bekannt ist. Im Hinblick auf Schutzgruppen wird auf T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981) verwiesen.
Zu geeigneten, aber nicht beschränkenden Beispielen für Acylierungsmittel, die beim Herstellen einer acylierten Aminosäure brauchbar sind, gehören die Säurechlorid-Acylierungsmittel mit der Formel
worin R¹ eine passende Gruppe für die modifizierte Aminosäure ist, die hergestellt wird, wie etwa, aber nicht beschränkt auf Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder aromatisch, und ins besondere Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclophenyl, Phenyl oder Benzyl, und X eine Abgangsgruppe ist. Zu typischen Abgangsgruppen gehören Halogene, wie Chlor, Brom und Iod, sind aber nicht darauf beschränkt.
Zu Beispielen für die Acylierungsmittel gehören Acylhalogenide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Acetylchlorid, Propylchlorid, Cyclohexanoylchlorid, Cyclopentanoylchlorid und Cycloheptanoylchlorid, Benzoylchlorid, Nippurylchlorid und dergleichen; und Anhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propylanhydrid, Cyclohexansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Hippursäureanhydrid und dergleichen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu bevorzugten Acylierungsmitteln gehören Benzoylchlorid, Nippurylchlorid, Acetylchlorid, Cyclohexanoylchlorid, Cyclopentanoylchlorid und Cycloheptanoylchlorid.
Die Amingruppen können auch durch die Reaktion einer Carbonsäure mit Kupplungsreagenzien wie den Carbodiimidderivaten von Aminosäuren, insbesondere hydrophilen Aminosäuren wie Phenylalanin, Tryptophan und Tyrosin modifiziert werden. Zu weiteren Beispielen gehören Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen.
Wenn die Aminosäure multifunktionell ist, d. h. mehr als eine -OH, -NH oder -SH -Gruppe aufweist, kann sie wahlweise an einer oder mehreren funktionellen Gruppen acyliert werden, wobei z. B. eine Ester-, Amid- oder Thioesterbindung gebildet wird.
Zum Beispiel werden bei der Herstellung von vielen acylierten Aminosäuren die Aminosäuren in einer wässrig-alkalischen Lösung eines Metallhydroxids, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, gelöst und das Acylierungsmittel wird zugegeben. Die Reaktionszeit kann im Bereich von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 4 Stunden, vorzugsweise ungefähr 2 bis ungefähr 2,5 Stunden liegen. Die Temperatur des Gemisches wird bei einer Temperatur gehalten, die im Allgemeinen im Bereich zwischen ungefähr 5°C und ungefähr 70°C, vorzugsweise zwischen ungefähr 10°C und ungefähr 50°C liegt. Die Menge an Alkali, das pro Äquivalent von NH₂-Gruppen in den Aminosäuren eingesetzt wird, liegt im Allgemeinen zwischen ungefähr 1,25 mol und ungefähr 3 mol und liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1,5 mol und ungefähr 2,25 mol pro Äquivalent von NH₂. Der pH der Reaktionslösung liegt im Allgemeinen im Bereich zwischen ungefähr pH 8 und ungefähr pH 13 und liegt vorzugsweise zwischen ungefähr pH 10 und ungefähr pH 12. Die Menge an Aminomodifizierungsmittel, die im Verhältnis zu der Menge an Aminosäuren einge setzt wird, ist bezogen auf die Mole an gesamtem freien NH₂ in den Aminosäuren. Im Allgemeinen wird das Aminomodifizierungsmittel in einer Menge im Bereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 2,5 Moläquivalenten, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,75 und ungefähr 1,25 Äquivalenten pro Moläquivalent an gesamten NH₂-Gruppen in den Aminosäuren eingesetzt.
Die Reaktion zur Bildung von modifizierten Aminosäuren wird typischerweise durch Einstellen des pH des Gemisches mit einer geeigneten Säure, z. B. konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, bis zum Erreichen eines pH-Werts zwischen ungefähr 2 und ungefähr 3 beendet. Das Gemisch trennt sich beim Stehen bei Raumtemperatur unter Bildung einer transparenten oberen Schicht und eines weißen oder gebrochen weißen Niederschlags. Die obere Schicht wird verworfen und modifizierte Aminosäuren werden durch Filtration oder Dekantieren gesammelt. Die ungereinigten modifizierten Aminosäuren werden dann mit Wasser vermischt. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an modifizierten Aminosäuren liegt allgemein im Bereich zwischen ungefähr 30 und ungefähr 60 % und beträgt gewöhnlich ungefähr 45 %. Die vorliegende Erfindung zieht auch Aminosäuren in Betracht, die durch mehrfache Acylierung, z. B. Diacylierung, Triacylierung usw., modifiziert worden sind.
Wenn Aminosäureester oder -amide die Ausgangsmaterialien sind, werden sie in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, gelöst und mit dem Aminomodifizierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 5°C und ungefähr 70°C, vorzugsweise bei ungefähr 250°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen ungefähr 7 und ungefähr 24 Stunden umgesetzt. Die Menge an Aminomodifizierungsmitteln, die im Verhältnis zu den Aminosäureestern verwendet wird, ist die gleiche wie vorstehend für die Aminosäuren beschrieben.
Danach wird das Reaktionslösungsmittel unter Unterdruck entfernt und gegebenenfalls kann die Ester- oder Amidfunktionalität durch Hydrolysieren des modifizierten Aminosäureesters mit einer geeigneten alkalischen Lösung, z. B. 1N Natriumhydroxid bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 50°C und ungefähr 80°C, vorzugsweise bei ungefähr 70°C während eines Zeitraums, der zum Abhydrolysieren der Estergruppe und zum Bilden der modifizierten Aminosäure mit einer freien Carboxylgruppe ausreicht, entfernt werden. Das Hydrolysegemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und z. B. mit einer wässrigen 25 %igen Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH im Bereich zwischen ungefähr 2 und ungefähr 2,5 angesäuert. Die modifizierte Aminosäure fällt aus der Lösung aus und wird durch herkömmliche Mittel, wie Filtration oder Dekantieren, gewonnen.
Die modifizierten Aminosäuren können durch Säurefällung, Umkristallisierung oder Fraktionierung an einem oder mehreren festen chromatografischen Trägern, allein oder hintereinander geschaltet, gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen für die Umkristallisierung gehören Acetonitril, Methanol und Tetrahydrofuran, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Eine Fraktionierung kann durchgeführt werden an einem geeigneten chromatografischen Träger wie Silicagel oder Aluminiumoxid, wobei Lösungsmittelgemische, wie Methanol/n-Propanol-Gemische oder Essigsäure/Butanol/Wasser-Gemische, als die mobile Phase verwendet werden; an Umkehrphasensäulenträgern, wobei Trifluoressigsäure/Acetonitril-Gemische als die mobile Phase verwendet werden, und durch Ionenaustauschchromatografie, wobei Wasser als die mobile Phase verwendet wird. Wenn eine Anionenaustauschchromatografie durchgeführt wird, wird vorzugsweise ein 0-500 mM Natriumchloridgradient eingesetzt. Die modifizierten Aminosäuren können auch durch Extraktion mit einem niederen Alkohol, wie Methanol, Butanol oder Isopropanol, gereinigt werden, um Verunreinigungen, wie anorganische Salze, zu entfernen.
Die modifizierten Aminosäuren sind im Allgemeinen in einer alkalischen wässrigen Lösung (pH ≥ 9,0) löslich; in Ethanol, n-Butanol und 1:1 (Vol/VoI.) Toluol/Ethanol-Lösung teilweise löslich; und in neutralem Wasser unlöslich. Die Alkalimetallsalze, z. B. die Natriumsalze der modifizierten Aminosäuren, sind im Allgemeinen in Wasser bei einem pH von ungefähr 6-8 löslich.
In Polyaminosäuren oder Peptiden ist eine oder mehrere der Aminosäuren modifiziert, acyliert und/oder sulfoniert. Polyaminosäuren und Peptide können eine oder mehrere acylierte Aminosäure(n) enthalten. Wenngleich lineare modifizierte Polyaminosäuren und Peptide im Allgemeinen nur eine acylierte Aminosäure enthalten, können andere Polyaminosäure- und Peptidkonfigurationen mehr als eine acylierte Aminosäure enthalten. Polyaminosäuren und Peptide können mit der bzw. den acylierten Aminosäure(n) polymerisiert werden oder können nach der Polymerisation acyliert werden.
Verabreichungssysteme
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
In einer Ausführungsform können die vorstehenden Verbindungen oder Salze von diesen Verbindungen oder Polyaminosäuren oder Peptide, welche wenigstens eine (eines) dieser Verbindungen oder Salze enthalten, direkt als Verabreichungsträger verwendet werden durch einfaches Vermischen von einer (einem) oder mehreren Verbindungen oder Salzen, Polyaminosäuren oder Peptiden mit dem Wirkstoff vor der Verabreichung.
Die Verabreichungsgemische werden durch Vermischen einer wässrigen Lösung des Trägers mit einer wässrigen Lösung des Wirkstoffs unmittelbar vor der Verabreichung hergestellt. Alternativ können der Träger und der biologische oder chemische Wirkstoff während des Herstellungsprozesses zusammengemischt werden. Die Lösungen können gegebenenfalls Additive, wie Phosphatpuftersalze, Citronensäure, Essigsäure, Gelatine und Akaziengummi, enthalten.
Stabilisierende Additive können in die Trägerlösung eingearbeitet werden. Bei einigen Arzneimitteln fördert die Anwesenheit solcher Additive die Stabilität und Dispergierbarkeit des Wirkstoffs in Lösung. Die stabilisierenden Additive können in einer Konzentration im Bereich zwischen ungefähr 0,1 und 5 % (Gew./Vol.), vorzugsweise ungefähr 0,5 % (Gew./Vol.) eingesetzt werden. Zu geeigneten, aber nicht beschränkenden Beispielen für stabilisierende Additive gehören Akaziengummi, Gelatine, Methylcellulose, Polyethylenglycol, Carbonsäuren und Salze davon und Polylysin. Die bevorzugten stabilisierenden Additive sind Akaziengummi, Gelatine und Methylcellulose.
Die Menge des Wirkstoffs ist eine Menge, die zum Erreichen des Zwecks des bestimmten Wirkstoffs für die gewünschte Indikation wirksam ist. Die Menge an Wirkstoff in den Zusammensetzungen ist typischerweise eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge. Die Menge kann jedoch weniger als eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge sein, wenn die Zusammensetzung in einer Dosierungseinheitsform, wie etwa einer Kapsel, einer Tab lette, einem Pulver oder einer Flüssigkeit, verwendet wird, da die Dosierungseinheitsform eine Mehrzahl von Träger/biologischer oder chemischer Wirkstoff-Zusammensetzungen enthalten kann, oder eine abgeteilte pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge enthalten kann. Die gesamte wirksame Menge kann dann in kumulativen Einheiten verabreicht werden, die insgesamt pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Mengen des biologischen oder pharmakologischen Wirkstoffs enthalten.
Die Gesamtmenge an biologischem Wirkstoff, die verwendet werden soll, kann vom Fachmann bestimmt werden. Es wurde jedoch überraschenderweise festgestellt, dass bei einigen biologischen Wirkstoffen die Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Träger eine äußerst wirksame Verabreichung, insbesondere in oralen, intranasalen, sublingualen, intraduodenalen, subkutanen, bukkalen, intrakolonischen, rektalen, vaginalen, mukosalen, pulmonalen, transdermalen, intradermalen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären und okularen Systemen, sowie das Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke ergibt. Deshalb können niedrigere Mengen an biologischen Wirkstoffen als die in Dosierungseinheitsformen oder Verabreichungssystemen des Standes der Technik verwendeten dem Patienten verabreicht werden, wobei dennoch die gleichen Blutspiegel und therapeutischen Wirkungen erzielt werden.
Die Menge an Träger in den vorliegenden Zusammensetzungen ist eine für die Verabreichung wirksame Menge und kann für einen beliebigen Träger oder biologischen Wirkstoff durch dem Fachmann bekannte Verfahren bestimmt werden. Die wirksamen Mengen des Wirkstoffs und Trägers in der Zusammensetzung können über einen beträchtlichen Bereich schwanken und hängen von dem Alter, Gewicht, Geschlecht, der Empfindlichkeit, der medizinischen Vorgeschichte und dergleichen des Individuums ab. Natürlich ist es erforderlich, die Beschaffenheit des Wirkstoffs und Trägers, die spezifische Aktivität des Wirkstoffs (Einheiten der biologischen Aktivität/Masse) und seine Absorptionsrate im Gastrointestinaltrakt zu berücksichtigen, welche alle zur Bestimmung der therapeutisch wirksamen Dosis beitragen.
Nach der Verabreichung wird der in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheitsform vorhandene Wirkstoff rasch in den Kreislauf aufgenommen. Die biologische Verfügbarkeit des eingenommenen Wirkstoffs wird leicht durch Messen einer bekannten pharmakologischen Aktivität im Blut, z. B. einer durch Heparin verursachten Zunahme der Blutgerinnungszeit oder einer durch Calcitonin verursachten Abnahme der zirkulierenden Calciumspiegel, bestimmt.
Dosierungseinheitsformen können auch beliebige Excipienzien, Verdünnungsmittel, Zerfallhilfsmittel, Schmiermittel, Weichmacher, Färbemittel, Aromastoffe, Geschmacksmaskierungsmittel, Zucker, Süßungsmittel, Salze und Dosiervehikel enthalten, welche Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol, Olivenöl oder eine beliebige Kombination davon einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
Die Verabreichungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch einen oder mehrere Enzyminhibitoren umfassen. Zu solchen Enzyminhibitoren gehören Verbindungen wie Actinonin oder Epiactinonin und Derivate davon, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Derivate von diesen Verbindungen sind im US-Patent Nr. 5,206,384 offenbart. Zu weiteren Enzyminhibitoren gehören Aprotinin (Trasylol) und der Bowman-Birk-Inhibitor, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
Das System ist insbesondere vorteilhaft zum Verabreichen von biologischen Wirkstoffen, welche andernfalls durch Bedingungen zerstört oder weniger wirksam gemacht würden, die angetroffen werden, bevor der Wirkstoff sein Zielgebiet (d. h. den Bereich, in welchem der Wirkstoff der Verabreichungszusammensetzung freigesetzt werden soll) erreicht, und innerhalb des Körpers des Tieres, an welches sie verabreicht werden. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung bei einer pulmonalen Verabreichung (wie etwa durch einen Inhalator) von Wirkstoffen brauchbar, insbesondere solchen, welche gewöhnlich nicht auf diesem Weg verabreichbar sind, oder solchen, für die eine verbesserte Verabreichung erwünscht ist. Eine verbesserte Verabreichung kann eine schnellere Verabreichung oder eine stärkere Verabreichung in einem bestimmten Zeitraum sein.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne Einschränkung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 – Herstellung von 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure
Eine Aufschlämmung von 58,6 g (0,355 mol) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure und 500 ml Methylenchlorid wurde mit 90,11 ml (77,13 g, 0,710 mol) Trimethylsilylchlorid behandelt und 120 min zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 184,44 ml (107,77 g, 1,065 mol) Triethylamin behandelt. Nach 5 Minuten Rühren wurde dieses Gemisch mit einer Lösung von 70,45 g (0,355 mol) O-Acetylsalicyloylchlorid und 150 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und 64 h gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2 N wässrigem Natriumhydroxid eine Stunde gerührt und mit 2 M wässriger Schwefelsäure angesäuert. Der Feststoff wurde zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Eine Isolierung durch Filtration ergab 53,05 g 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure (52 % Ausbeute).
Eigenschaften. Löslichkeit: 200 mg/ml: 200 mg + 350 μl 2N NaOH + 650 μl H₂O – pH – 7,67. Analyse berechnet für – C: 67,36, H: 5,3, N: 4,91, Gefunden – C: 67,05, H: 5,25, N: 4,72.
Beispiel 2 – Herstellung von Natrium-2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionat
Eine Lösung von 53,05 g (0,186 mol) 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure und 300 ml Ethanol wurde mit 7,59 g (0,190 mol) NaOH, gelöst in 22 ml Wasser, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 25°C und 30 min bei 0°C gerührt. Der resultierende blassgelbe Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wobei 52,61 g Natrium-2-(4-(N-salicyloyl)aminophenyl)propionat erhalten wurden.
Eigenschaften. Löslichkeit: 200 mg/ml klare Lösung, pH = 6,85. Analyse berechnet für - C: 60,45, H: 5,45, N: 3,92, Na: 6,43. Gefunden – C: 60,84, H: 5,87, N: 3,85, Na: 6,43. Schmelzpunkt 236-238 C.
Beispiel 3
Es wurde eine Dosierungszusammensetzung zur pulmonalen Verabreichung von 0,1 mg/kg Schweineinsulin und 7,5 mg/kg der Verbindung von Beispiel 2 in Wasser hergestellt. Eine 0,3 ml/kg Dosis der pulmonalen Dosierungszusammensetzung mit pH 7,3-7,6 wurde fünf normalen, nicht fastenden Ratten durch das folgende Verfahren verabreicht. 1 ½ Popper and Sons-Sondennadeln wurden ungefähr einige Zentimeter in die Kehlen der Tiere eingeführt. Die Spitze der Nadel wurde zur Bauchseite der Tiere hin manipuliert, wo die Nadel in eine Tasche fallen konnte, und anschließend mit weiterer Manipulation die Luftröhre. Sobald die Nadel in der Luftröhre war, wurde die Dosierungslösung durch die Nadel verabreicht.
Periodische Blutproben wurden über die Schwanzarterie entnommen und die Blutglucosespiegel wurden unter Verwendung von Ektachem DT-Plättchen (Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc., Rochester N. Y.) gemessen.
Die Ergebnisse sind in 1 veranschaulicht.
Vergleichsbeispiel 3A
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde angewandt, wobei die Dosierungszusammensetzung durch eine Dosierungszusammensetzung von 0,1 mg/kg Schweineinsulin und Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in 1 veranschaulicht.
Vergleichsbeispiel 3B
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde angewandt, wobei die Dosierungslösung durch eine Dosierungslösung von 7,5 mg/kg der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in 1 veranschaulicht.
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde angewandt, wobei die Dosierungszusammensetzung bei pH 6,6-6,9 durch eine Dosierungszusammensetzung von 0,5 mg/kg Schweineinsulin und 7,5 mg/kg der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in 2 veranschaulicht.
Vergleichsbeispiel 4A
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde angewandt, wobei die Dosierungszusammensetzung durch eine Dosierungszusammensetzung von 0,5 mg/kg Schweineinsulin in Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in 2 veranschaulicht.
Vergleichsbeispiel 4B
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde angewandt, wobei die Dosierungslösung durch eine Dosierungszusammensetzung von 7,5 mg/kg der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Wasser ersetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in 2 veranschaulicht.
Beispiel 5
Es wurde eine Dosierungszusammensetzung von 300 mg/kg der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung und 3 mg/kg Humaninsulin in Wasser bei pH 7,02 hergestellt. Mit Streptozotocin behandelten, katheterisierten Ratten (strept catherized rats) wurde 1 ml/kg der Dosierungszusammensetzung durch eine orale Sonde verabreicht. Die Blutglucosespiegel (mg/dl) wurden gemessen.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 veranschaulicht.
Tabelle 1
Beispiel 6
Es wurde eine Dosierungszusammensetzung von 300 mg/kg der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und 100 μg/kg des N-terminalen Fragments von Parathormon (Aminosäuren 1-34) in Wasser bei pH 8,13 hergestellt. Normalen Ratten wurde 1 ml/kg der Dosierungszusammensetzung durch eine orale Sonde verabreicht. Die Serumspiegel von Parathormon (pg/ml) wurden gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 nachstehend veranschaulicht.
Beispiel 7
Es wurde eine Dosierungszusammensetzung von 100 mg/kg der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und 200 μg/kg des N-terminalen Fragments von Parathormon (Aminosäuren 1-34) in Wasser bei pH 7,65 hergestellt. Normalen Ratten wurde 1 mg/kg der Dosierungszusammensetzung durch eine orale Sonde verabreicht. Die Serumspiegel von Parathormon (pg/ml) wurden gemessen.
Die Ergebnisse in Tabelle 3 nachstehend veranschaulicht.
Beispiel 8
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde angewandt, aber der pH der Dosierungszusammensetzung betrug 7,55.
Die Ergebnisse in Tabelle 4 nachstehend veranschaulicht.
Beispiel 9 – Pulmonale Insulinverabreichung
Die Trägerverbindung 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure wurde wie folgt getestet. Jede Ratte wurde gewogen und unter Verwendung unauslöschbaren Markers identifiziert und durch intramuskuläre Injektion von Thorazin (3 mg/kg) und Ketamin (44 mg/kg) anästhesiert.
Ein Endotrachealtubus (Spray-Instillator von Penn Century in Philadelphia, PA) mit einer Spritze (Hamilton-Spritze), die an dem Endotrachealtubus befestigt war, wurde unter Verwendung eines faseroptischen Laryngoskops eingeführt. Die Spritze (Hamilton-Spritze) des Instillators wurde verwendet, um Insulin (0,03 mg/kg und eine Trägerverbindung (16 mg/kg) in die unteren Abschnitte der Atemwege einzuträufeln. Der Endotrachealtubus wurde nach der Verabreichung entfernt und die Atemfrequenz wurde während des Rests der Untersuchung überwacht.
Blutproben wurden nach 0, 5, 15, 30, 60 und 120 Minuten über die Schwanzarterie entnommen und mit einem DSL Insulin Kit #10-1600 gemäß dem in dem Kit dargelegten Verfahren getestet. Der C_max Wert mit dem Träger war 44,6 ± 10,0. Der C_max-Wert ohne den Träger war 19,4 ± 4,3.
Beispiel 10 – Orale Verabreichung von rekombinantem menschlichen Wachstumshormon (rhGH)
Es wurden Dosierungslösungen für eine Verabreichung über eine orale Sonde (PO), die 200 mg/kg Trägerverbindung 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure und 3 mg/kg rhGH in 100 % Phosphatpuffer enthielten, durch Vermischen hergestellt. Der pH der Lösungen lag im Bereich von ungefähr 7,67 bis ungefähr 8,09.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 200-250 g wogen, wurden 24 Stunden fasten gelassen und erhielten Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg) 15 Minuten vor der Verabreichung. Den Ratten wurden 1 ml/kg der Dosierungslösung durch PO verabreicht. Blutproben wurden parenteral aus der Schwanzarterie entnommen zur Bestimmung von Serum-rhGH-Konzentrationen. Die Serum-rhGH-Konzentrationen wurden durch einen rhGH-Immunassay-Testkit (Kit #K1F4015 von Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA) quantifiziert. Die mittlere Spitzen-Serum-Konzentration von rhGH betrug 93 ± 74 ng/ml.
Beispiel 11 – Orale Verabreichung von Erythropoetin (EPO)
Es wurden Dosierungslösungen für eine Verabreichung über eine orale Sonde (PO), die 200 mg/kg Trägerverbindung 2-(4-(N-Salicyloyl)aminophenyl)propionsäure und 1 mg/kg menschliches Erythropoetin Quantikin IUD in 100 % Wasser enthielten, durch Vermischen hergestellt. Der pH der Lösung lag im Bereich von ungefähr 6,9 bis ungefähr 7,9.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 200-250 g wogen, wurden 24 Stunden fasten gelassen und erhielten Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg) 15 Minuten vor der Verabreichung. Den Ratten wurde 1 ml/kg der Dosierungslösung durch PO verabreicht. Blutproben wurden parenteral aus der Schwanzarterie entnommen zur Bestimmung der Serum-EPO-Konzentrationen. Die Serum-EPO-Konzentrationen wurden durch einen Elisa-Assay-Testkit (Kit #DEPOO von R & D Systems, Minneapolis, MN) quantifiziert. Die mittlere Peak-Serum-Konzentration von EPO betrug 163 ± 136 ng/ml.
Das Verfahren wurde ohne die Trägerverbindung wiederholt. Die mittlere Peak-Serum-Konzentration von EPO betrug 0 ng/ml.
Die vorstehend erwähnten Patente, Anmeldungen, Testverfahren und Veröffentlichungen sind hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit in die Anmeldung aufgenommen.

Claims

Salz der Verbindung mit der Formel
mit der Maßgabe, dass das Salz nicht ein Natriumsalz ist.
Zusammensetzung, umfassend: (A) wenigstens einen biologischen Wirkstoff; und (B) einen Träger, umfassend eine Verbindung mit der Formel
oder ein Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff wenigstens ein Protein, Polypeptid, Hormon, Polysaccharid, Kohlenhydrat, Lipid oder eine beliebige Kombination davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumshormonen, menschlichen Wachstumshormonen (hGH), rekombinanten menschlichen Wachstumshormonen (rhGH), Rinderwachstumshormon, Schweinewachstumshormonen, Wachstumshormon-freisetzenden Hormonen, Interferonen, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Interleukin-I, Interleukin-II, Insulin, insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF), IGE-I, Heparin, unfraktioniertem Heparin, Heparinoiden, Dermatanen, Chondroitinen, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultraniedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Lachscalcitonin, Aalcalcitonin, menschlichem Calcitonin, Erythropoetin (EPO), atrialem natriuretischen Faktor, Antigenen, monoklonalen Antikörpern, Somatostatin, Proteaseinhibitoren, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Lutiliberin, follikelstimulierendem Hormon, Glucocerebrosidase, Thrombopoetin, Filgrastim, Prostaglandinen, Cyclosporin, Vasopressin, Natriumchromoglycat, Dinatriumchromoglycat, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathormon (PTH), Fragmenten von PTH, antimikrobiellen Wirkstoffen, Antimykotika, Analoga, Fragmenten, Mimetika und Polyethylenglycol (PEG)-modifizierten Derivaten von diesen Verbindungen; und einer beliebigen Kombination davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus menschlichen Wachstumshormonen (hGH), Rinderwachstumshormon, Wachstumshormon-freisetzenden Hormonen, Interferonen, Interleukin-I, Interleukin-II, Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Erythropoetin (EPO), atrialem natriuretischen Faktor, Antigenen, monoklonalen Antikörpern, Somatostatin, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Vasopressin, Natriumchromoglycat, Dinatriumchromoglycat, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathormon (PTH), antimikrobiellen Wirkstoffen, Antimykotika und einer beliebigen Kombination davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff ein Interferon, Interleukin-II, Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Parathormon (PTH), Erythropoetin (EPO), menschliches Wachstumshormon (hGH), Oxytocin, Vasopressin, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathormon und Kombinationen davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff unfraktioniertes Heparin, Heparin mit ultraniedrigem Molekulargewicht und Kombinationen davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff Insulin umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff Parathormon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff menschliches Wachstumshormon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff Erythropoetin umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Träger eine Poly(aminosäure) oder ein Polypeptid umfasst und die Poly(aminosäure) oder das Polypeptid eine oder mehrere acylierte und/oder sulfonierte Aminosäuren umfasst.
Dosierungseinheitsform, umfassend: (A) eine Zusammensetzung wie in Anspruch 2 definiert; und (B) (a) ein Excipiens (b) ein Verdünnungsmittel (c) ein Zertallhilfsmittel (d) ein Schmiermittel, (e) einen Weichmacher, (f) ein Färbemittel (g) ein Dosiervehikel, oder (h) eine beliebige Kombination davon.
Dosierungseinheitsform nach Anspruch 13, umfassend ein Pulver, eine Kapsel oder eine Flüssigkeit.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für eine orale Verabreichung.
Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, umfassend das Vermischen von: (A) wenigstens einem Wirkstoff; (B) der Verbindung nach Anspruch 1; und (C) gegebenenfalls einem Dosiervehikel.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff wenigstens ein Peptid umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der biologische Wirkstoff wenigstens ein Mukopolysaccharid umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 13, umfassend eine Tablette.