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Die
Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf das Gebiet der Therapie
mit Arzneimitteln für
die Inhalation und insbesondere auf die Inhalation in Aerosolform
vernebelter chemischer Substanzen. Insbesondere wird eine tragbare
Inhalationsvorrichtung mit einer Patrone, die eine chemische Substanz
in einem trockenen Zustand lagert, und einem Flüssigkeitsspender, um eine Flüssigkeit
in die Substanz einzuleiten, um eine Lösung zu bilden, beschrieben. Unmittelbar
nach der Bildung der Lösung
vernebelt die Inhalationsvorrichtung die Lösung in Aerosolform, sodass
sie einem Patienten verabreicht werden kann.
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Die
Zerstäubung
flüssiger
Medikamente wird ein vielversprechender Weg, um viele Medikamente effizient
einem Patienten zuzuführen.
Insbesondere gibt es ein Potential für die Zuführung durch die Lunge von Proteinen,
Peptiden und anderen biologischen Entitäten. Viele von diesen werden
leicht abgebaut und werden unwirksam, wenn sie in flüssiger Form
aufbewahrt werden. Proteine und Peptide zeigen oft im festen Zustand
eine größere Stabilität. Dies
ergibt sich hauptsächlich
aus zwei Faktoren. Erstens ist die Konzentration des Wassers, einem Reaktionspartner
in verschiedenen Abbauwegen von Proteinen, verringert. Siehe Stability
of Protein Pharmaceuticals, M. C. Manning, K. Patel und R. T. Borchardt,
Pharm. Res. 6, 903–918
(1989). Zweitens werden die Proteine und andere Arzneistoffträger im festen
Zustand unbeweglich gemacht. Wasser ist ein Reaktionspartner in
Hydrolysereaktionen, einschließlich
der Peptidänderung
und -spaltung und der Deamidierung. Die Verringerung der Konzentration
des Wassers durch Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung verringert die Konzentration
dieses Reaktionspartners und deshalb die Raten dieser Abbauwege.
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Die
Mobilität
sowohl der Peptide oder Proteine als auch anderer Moleküle in der
Mischung nach Formel ist im festen oder trockenen Zustand verringert.
Siehe Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below
Their Glass Transition Temperatures, B. C. Hancock, S. L. Shamblin
und G. Zograph, Pharm. Res. 12, 799–806 (1995). Für die Peptide
oder Proteine verringert dies sowohl die Rate der zwischenmolekularen
Wechselwirkungen als auch der zwischenmolekularen Konformationsänderungen oder
Fluktuationen der Konformation. Die Minimierung der zwischenmolekularen
Wechselwirkungen verringert die Aggregation/Fällung der Proteine und Peptide,
wobei sie außerdem
die Diffusionsgeschwindigkeit der chemischen Reaktionspartner in das
Protein oder Peptid verringert, was die Rate der chemischen Abbauwege
verlangsamt. Die Verringerung der zwischenmole kularen Konformationsänderungen
verringert die Rate, mit der potentielle reaktive Gruppen für die chemische
oder zwischenmolekulare Wechselwirkung verfügbar werden. Die Geschwindigkeit
dieser Reaktion kann sich verringern, wie die Konzentration des
Wassers und die Mobilität des
Proteins verringert wird.
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Eine
Art, um Protein im festen oder trockenen Zustand zu erzeugen, besteht
darin, die Flüssigkeit
in ein feines Pulver umzuwandeln. Wenn derartige Pulver für die Zuführung durch
Inhalation verwendet werden, sollten sie aus kleinen Teilchen mit
einem mittleren Durchmesser in der Masse von 1 bis 5 Mikrometern
mit einer schmalen Verteilung der Teilchengröße bestehen. Diese Anforderung
vergrößert jedoch
die Verarbeitungs- und Verpackungskosten des trockenen Pulvers.
Siehe außerdem
US-Patent 5.654.007 mit dem Titel "Methods and System for Processing Dispersible
Fine Powders" und
US-Patent 5.458.135 mit dem Titel "Methods and Devices for Delivering Aerosolized
Medicaments".
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Eine
leichtere Art, um eine flüssige
Lösung
in eine feste oder trockene Form umzuwandeln, ist die Verwendung
eines Gefriertrocknungsprozesses, bei dem eine flüssige Lösung in
eine feste Substanz umgewandelt wird, die leicht in einer flüssigen Lösung wiederhergestellt
werden kann, indem sie mit einer Flüssigkeit, wie z. B. Wasser,
aufgelöst
wird. Folglich ist es erwünscht,
eine Art zu schaffen, um eine feste Substanz zu lagern und die feste
Substanz mit einer Flüssigkeit
zu kombinieren, um eine Lösung
zu bilden. Sobald die Lösung
gebildet ist, ist es erwünscht, die
Lösung
schnell zu einer Zerstäubungsvorrichtung zu
transportieren, um zu ermöglichen,
dass die Lösung
für die
Verabreichung in Aerosolform vernebelt wird. In dieser Weise wird
die Lösung
unmittelbar nach ihrer Wiederherstellung in Aerosolform vernebelt,
sodass die Abbaugeschwindigkeit der Substanz verringert ist.
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Es
sind verschiedene Vernebelungsvorrichtungen verfügbar, um flüssige Lösungen zu zerstäuben. Eine
beispielhafte Zerstäubungsvorrichtung
ist z. B. im US-Patent Nr. 5.164.740, erteilt an Ivri, ("das '740-Patent") beschrieben. Das '740-Patent beschreibt
eine Vorrichtung, die einen Ultraschallwandler und eine an dem Wandler
angebrachte Lochblende umfasst. Die Lochblende enthält sich
konisch verjüngende Öffnungen,
die verwendet werden, um kleine Flüssigkeitströpfchen zu erzeugen. Der Wandler versetzt
die Blende in Schwingungen mit relativ hohen Frequenzen, sodass,
wenn die Flüssigkeit
in Kontakt mit der hinteren Oberfläche der Lochblende gelangt
und die Platte in Schwingungen versetzt ist, die Flüssig keitströpfchen durch
die Öffnungen
ausgestoßen
werden. Die im '740-Patent
beschriebene Vorrichtung hat beim Erzeugen kleiner Flüssigkeitströpfchen ohne
die Notwendigkeit, eine Fluidkammer in Kontakt mit der Lochblende
anzuordnen, wie in vorher vorgeschlagenen Konstruktionen, eine gewichtige
Rolle gespielt. Stattdessen können
kleine Volumina der Flüssigkeit
auf der hinteren Oberfläche der
Lochblende placiert und durch die Kräfte der Oberflächenspannung
auf der hinteren Oberfläche gehalten
werden.
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Eine
Modifikation der '740-Vorrichtung
ist in den US-Patenten Nr. 5.586.550 ("das '550-Patent") und Nr. 5.758.637
("das '637-Patent") beschrieben. Diese
zwei Literaturhinweise beschreiben einen Generator für Flüssigkeitströpfchen,
der beim Erzeugen einer großen
Strömung
der Tröpfchen
in einer Verteilung mit schmaler Größe besonders nützlich ist.
Wie im '550-Patent
beschrieben ist, ist die Verwendung einer nicht ebenen Lochblende
vorteilhaft, um zu erlauben, dass mehr Öffnungen Flüssigkeitströpfchen ausstoßen. Außerdem können die
Flüssigkeitströpfchen innerhalb
des Bereichs von etwa 1 μm
bis etwa 5 μm
gebildet werden, sodass die Vorrichtung nützlich ist, um Arzneimittel
den Lungen zuzuführen.
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Folglich
ist es ferner erwünscht,
Vorrichtungen und Verfahren zu schaffen, um die Übertragung flüssiger Lösungen (vorzugsweise
derjenigen, die soeben wiederhergestellt worden sind) zu einer derartigen
Vorrichtung für
die Vernebelung in Aerosolform zu unterstützen, sodass die Lösung für die Inhalation zerstäubt werden
kann. Wenn so verfahren wird, ist eine wichtige Überlegung, die angesprochen
werden sollte, die Zuführung
der richtigen Dosierung. Folglich ist es erwünscht, zu sichern, dass die
richtige Menge des flüssigen
Medikaments zu einem Aerosolgenerator übertragen wird, sodass eine
richtige Dosierung den Lungen zugeführt werden kann.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung schafft eine beispielhafte Vorrichtung zum Vernebeln einer
Flüssigkeit,
wie sie in den Ansprüchen
dargelegt ist. In einer beispielhaften Ausführungsform umfasst die Vorrichtung
einen Flüssigkeitsspender,
eine Patrone, die eine Substanz in einem trockenen Zustand enthält, und
einen Aerosolgenerator. Im Gebrauch ist die Patrone an einen Auslass
des Spenders gekoppelt, wobei der Spender betrieben wird, um die
Flüssigkeit
vom Auslass und in die Patrone abzugeben. Die Flüssigkeit strömt dann durch
die Substanz und verlässt
die Patrone als eine Lösung.
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In
einer beispielhaften Ausführungsform
wird die Patrone nach jeder Verwendung ersetzt und weggeworfen.
Nach der Entfernung der Patrone kann der Anwender optional den Flüssigkeitsspender
betreiben, um dem Aerosolgenerator für einen nachfolgenden Reinigungszyklus
eine Flüssigkeit
zuzuführen.
In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform ist der Flüssigkeitsauslass
der Patrone in der Nähe
des Aerosolgenerators angeordnet, sodass die Lösung auf den Aerosolgenerator
abgegeben wird und für
die Zerstäubung
leicht verfügbar
ist.
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Der Flüssigkeitsspender
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In
einer beispielhaften Ausführungsform
umfasst der Flüssigkeitsspender
eine mechanische Pumpe, die an einem Behälter angebracht ist. Der Flüssigkeitsspender
ist innerhalb eines Gehäuses der
Inhalationsvorrichtung angeordnet, wobei er konfiguriert ist, um
jedes Mal, wenn die mechanische Pumpe betätigt wird, ein vorgegebenes
Volumen der Flüssigkeit
zuzuführen.
Die abgegebene Flüssigkeit strömt dann
direkt von der Pumpe zur Patrone, um eine Lösung zu bilden, die sich wiederum
auf dem Aerosolgenerator absetzt.
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In
einer besonderen Ausführungsform
ist die Flüssigkeit
eine Salzlösung
oder sterilisiertes Wasser, wobei sie optional ein antimikrobielles
Additiv enthalten kann. Wie vorher erwähnt worden ist, umfasst die
feste Substanz in der Patrone vorzugsweise eine Chemikalie, die
sich im trockenen Zustand befindet, die durch Einleitung der Flüssigkeit
vom Flüssigkeitsspender
in einer Lösung
wiederhergestellt wird.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
umfasst die mechanische Pumpe eine Kolbenpumpe, die mit dem Behälter verbunden
ist. Die Kolbenpumpe umfasst ein federbelastetes Kolbenelement,
das innerhalb eines zylindrischen Elements gleiten kann, das eine
Messkammer bildet. Wenn das Kolbenelement in eine Füllposition
bewegt wird, wird die Messkammer mit der Flüssigkeit aus dem Kanister gefüllt. Wenn
das Kolbenelement freigegeben wird, bewegt es sich in eine Abgabeposition,
um ein bekanntes Volumen der Flüssigkeit
aus der Messkammer abzugeben. In dieser Weise wird die jedes Mal,
wenn die Pumpe betätigt
wird, ein Einheitsvolumen der Flüssigkeit
von der Kolbenpumpe abgegeben.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
erzeugt die Bewegung des Kolbenelements zur Füllposition ein Vakuum innerhalb
des zylindrischen Elements, das allmählich zunimmt, bis das Kolbenelement
einen Punkt erreicht, in dem ein Durchgang zwischen dem Kolbenelement
und dem zylindrischen Element geschaffen wird. An diesem Punkt hat
das Kolbenelement die Füllposition
erreicht, um zu erlauben, dass Flüssigkeit aus dem Behälter durch
das Vakuum in die Messkammer des Zylinders gezogen wird. An diesem
Punkt wird das Kolbenelement freigegeben, wobei es durch die Kraft der
Feder in die Abgabeposition zurückkehrt.
Während
des Rücklaufs
des Kolbenelements in die Abgabeposition wird die Flüssigkeit
in der Messkammer durch einen Auslass der Pumpe verdrängt.
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In
einer weiteren besonderen Ausführungsform
ist die Kolbenpumpe konfiguriert, um jedes Mal, wenn die Pumpe betätigt wird,
Volumina der Flüssigkeit
im Bereich von etwa 10 μl
bis etwa 50 μl
zuzuführen.
In einer weiteren Ausführungsform
ist die Kolbenpumpe so konfiguriert, dass sie nur ein volles Einheitsvolumen
abgibt, falls der Anwender den Kolben voll in die Füllposition
niederdrückt.
Falls das Kolbenelement nur teilweise niedergedrückt wird, wird keine Flüssigkeit
abgegeben. In dieser Weise wird eine teilweise Dosierung verhindert.
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In
einer noch weiteren Ausführungsform
enthält
der Flüssigkeitsspender
ferner ein Ventil, das dazu dient, das Totvolumen in der Kolbenpumpe
zu beseitigen und dadurch einen mikrobiellen Zufluss in den Flüssigkeitsspender
zu verhindern. Das Ventil umfasst vorzugsweise einen röhrenförmigen Ventilsitz,
der um ein distales Ende des Kolbenelements gleitfähig angeordnet
ist. In dieser Weise bewegt die Flüssigkeit innerhalb der Messkammer
den röhrenförmigen Ventilsitz
distal über
das Kolbenelement, um zu erlauben, dass die Flüssigkeit in der Messkammer
abgegeben wird, indem sie inzwischen das Kolbenelement und den röhrenförmigen Ventilsitz strömt, wenn
das Kolbenelement zur Abgabeposition bewegt wird. Der röhrenförmige Ventilsitz
kann außerdem
innerhalb des zylindrischen Elements gleiten, wobei das zylindrische
Element einen Anschlag definiert, um die distale Bewegung des röhrenförmigen Ventilsitzes
bezüglich
des Kolbenelements anzuhalten, nachdem das Einheitsvolumen der Flüssigkeit
aus der Messkammer abgegeben worden ist. Ferner wird, wenn die Feder
das distale Ende des Kolbenelements in ein distales Ende des röhrenförmigen Ventilsitzes
drückt,
eine Dichtung zwischen dem Kolbenelement und dem röhrenförmigen Ventilsitz
geschaffen, um einen mikrobiellen Zufluss in die Kolbenpumpe zu
verhindern. Folglich erlaubt die Verwendung des röhrenförmigen Ventilsitzes
in Kombination mit dem Kolbenelement und dem zylindrischen Element,
dass ein Einheitsvolumen der Flüssigkeit
innerhalb der Kolbenpumpe abgegeben wird, wobei sie ferner eine
Dichtung schafft, um einen mikrobiellen Zufluss in die Kolbenpumpe
zu verhindern.
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Die Arzneimittelpatrone
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Eine
Patrone erlaubt die Lagerung einer Chemikalie in einem trockenen
Zustand. Wenn eine Flüssigkeit
in die Patrone eingeleitet wird, löst sich die chemische Substanz
in der Flüssigkeit
auf, um eine Lösung
gerade vor der Vernebelung in Aerosolform der Lösung zu bilden.
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In
einer beispielhaften Ausführungsform
umfasst die Patrone ein Gehäuse
mit einer Einlassöffnung
und einer Auslassöffnung.
Im Gehäuse
ist eine chemische Substanz angeordnet, die sich in einem trockenen
Zustand befindet. Wie die Flüssigkeit durch
das Gehäuse
strömt,
löst sich
die Substanz auf und strömt
als eine Lösung
durch die Auslassöffnung.
Die chemische Substanz kann irgendeine von verschiedenen chemischen
Substanzen sein, wie z. B. Proteine, Peptide, chemische Entitäten mit
kleinen Molekülen,
genetische Materialien und andere Makromoleküle und kleine Moleküle, die
als Pharmazeutika verwendet werden. Eine besondere Substanz ist
ein lyophilisiertes Protein, wie z. B. Interferon Alpha oder Alpha-1-Prolastin.
Die lyophilisierte Substanz ist vorzugsweise in einer Trägerstruktur enthalten,
um die Oberfläche
zu vergrößern, die
sich mit der Flüssigkeit
in Kontakt befindet, um dadurch die Geschwindigkeit zu vergrößern, mit
der die Substanz aufgelöst
wird. Die Trägerstruktur
ist vorzugsweise konfiguriert, um die lyophilisierte Substanz in einer
dreidimensionalen Matrix zu enthalten, sodass die Oberfläche der
Substanz, die sich mit der Flüssigkeit
in Kontakt befindet, vergrößert ist.
Beispielhafte Typen der Trägerstrukturen
enthalten offenzellige poröse
Materialen, die viele gewundene Strömungswege besitzen, die die
Mischung verbessern, sodass die aus dem Auslassende austretende
Lösung
homogenisiert ist. Alternativ kann die Trägerstruktur aus einem gewebten
synthetischen Material, einem Metallschirm, einem Stapel aus festen
Glas- oder Kunststoffkügelchen
und dergleichen konstruiert sein.
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Wenn
der Flüssigkeitsspender
im Zusammenhang mit der Vorrichtung für die Vernebelung in Aerosolform
der Erfindung verwendet wird, leitet die Betätigung des Flüssigkeitsspenders
Flüssigkeit
in die Einlassöffnung
ein, durch die Träger struktur,
um die Substanz aufzulösen,
und aus der Auslassöffnung
heraus, wo sie als eine Lösung
auf dem Aerosolgenerator verteilt wird. Der Aerosolgenerator wird dann
betätigt,
um die Lösung
in Aerosolform zu vernebeln. In dieser Weise wird die Substanz in
einem festen Zustand gelagert, bis sie bereit für die Verwendung ist. Wie vorher
beschrieben worden ist, wird die Strömung der Flüssigkeit vom Flüssigkeitsspender während des
Rückhubs
des Kolbenelements erzeugt, d. h., wenn sich das Kolbenelement in
die Abgabeposition bewegt. Weil der Rückhub durch die Feder gesteuert
wird, ist er nicht vom Anwender abhängig. In dieser Weise ist die
Strömungsgeschwindigkeit
jedes Mal, wenn der Flüssigkeitsspender
betätigt
wird, die gleiche, wobei dadurch eine Art geschaffen wird, um die
Lösung
beständig
und wiederholt wiederherzustellen.
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In
einer besonderen Ausführungsform
enthält
die Patrone an der Einlassöffnung
einen Kopplungsmechanismus, um die Patrone an den Flüssigkeitsspender
zu koppeln. In dieser Weise ist die Patrone konfiguriert, dass sie
vom Flüssigkeitsspender abnehmbar
ist, sodass sie nach jeder Verwendung abgenommen und weggeworfen
werden kann. In einer noch weiteren Ausführungsform wird die Patrone mit
der chemischen Substanz gefüllt,
während
sie sich in einem flüssigen
Zustand befindet. Die Substanz wird dann gefriergetrocknet und in
einen festen Zustand umgewandelt, während sie sich in der Patrone
befindet.
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Der Aerosolgenerator
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Gemäß der Erfindung
ist der Aerosolgenerator, der verwendet wird, um die Lösung von
der Patrone in Aerosolform zu vernebeln, in einer Weise konstruiert,
die zu der ähnlich
ist, die in den US-Patenten Nr. 5.586.550 und Nr. 5.758.637 beschrieben ist.
Kurz gesagt, der Aerosolgenerator umfasst ein in Schwingungen versetzbares
Element mit einer vorderen Oberfläche, einer hinteren Oberfläche und mehreren Öffnungen,
die sich zwischen den zwei Oberflächen erstrecken. Die Öffnungen
verjüngen sich
vorzugsweise konisch, wie im US-Patent Nr. 5.164.740 beschrieben
ist. In einer besonderen Ausführungsform
besitzt das in Schwingungen versetzbare Element vorzugsweise eine
Halbkugelform, wobei sich die sich konisch verjüngenden Öffnungen von der konkaven Oberfläche zur
konvexen Oberfläche
erstrecken. Im Gebrauch wird die Lösung aus der Patrone zur hinteren
Oberfläche
des in Schwingungen versetzbaren Elements, die die große Öffnung besitzt,
zugeführt.
Wenn das in Schwingungen versetzbare Element in Schwingungen versetzt
wird, emittieren die Öffnungen
die Lösung
als ein in Aerosolform vernebeltes Spray aus den kleinen Öffnungen
in der vorderen Oberfläche.
Der Anwender inhaliert dann einfach das in Aerosolform vernebelte Spray,
um die Chemikalie der Lunge des Patienten zuzuführen.
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Alternative
Ausführungsformen
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Die
Erfindung schafft ferner eine beispielhafte Vorrichtung, um eine
Lösung
in Aerosolform zu vernebeln, wie in den beigefügten Ansprüchen dargelegt ist. In einer
beispielhaften Ausführungsform umfasst
eine Vorrichtung eine Patrone mit einer ersten Kammer, einer zweiten
Kammer und einem beweglichen Teiler zwischen den ersten und zweiten Kammern.
In der Patrone ist eine Austrittsöffnung enthalten, wobei sie
mit der zweiten Kammer in Verbindung steht. In der ersten Kammer
wird eine Flüssigkeit
angeordnet, wobei sich eine Substanz, die sich in einem trockenen
Zustand befindet, in der zweiten Kammer befindet. Die Vorrichtung
enthält ferner
einen Kolben, der in der Patrone verschiebbar ist, um die Flüssigkeit
aus der ersten Kammer in die zweite Kammer zu übertragen, um eine Lösung zu bilden.
Ein Aerosolgenerator ist ferner vorgesehen und in der Nähe der Austrittsöffnung angeordnet,
um die Lösung
aus der Patrone aufzunehmen und eine in Aerosolform vernebelte Lösung zu
erzeugen. In dieser Weise kann die Substanz wie bei den anderen Ausführungsformen
in einem trockenen Zustand gelassen werden, bis sie bereit für die Vernebelung
in Aerosolform ist. Um die Lösung
zu bilden, wird der Kolben innerhalb der Patrone bewegt, um die
Flüssigkeit
aus der ersten Kammer in die zweite Kammer zu drücken. Die weitere Translation
des Kolbens drückt
die neu gebildete Lösung
aus der zweiten Kammer und auf den Aerosolgenerator, wo die Lösung in
Aerosolform vernebelt wird.
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In
einer besonderen Ausführungsform
besitzt der Teiler eine Ruhelage, in der eine Dichtung zwischen
dem Teiler und der Patrone gebildet ist. In dieser Weise kann die
Flüssigkeit
in der ersten Kammer gehalten werden, bis der Kolben verschoben wird.
Vorzugsweise enthält
die Patrone wenigstens eine Nut, die wenigstens auf einem Teil des
Weges zwischen der ersten und zweiten Kammer angeordnet ist. In
dieser Weise bewegt die Flüssigkeit
(die im Allgemeinen inkompressibel ist), wenn der Kolben innerhalb
der ersten Kammer bewegt wird, den Teiler zur zweiten Kammer, um
der Flüssigkeit
zu erlauben, um den Teiler und in die zweite Kammer zu fließen. Die
Nut endet vorzugsweise an der zweiten Kammer, sodass, wenn der Kolben
den Teiler in die zweite Kammer bewegt, zwischen der Patrone und
dem Teiler eine Dichtung gebildet wird, um die Lösung aus der zweiten Kammer
und aus der Austrittsöffnung
zu drücken.
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In
einigen Fällen
kann es erwünscht
sein, die Lösung
zurück
in die erste Kammer ziehen, um die Mischung zu unterstützen. Dies
kann ausgeführt
werden, indem der Kolben durch die erste Kammer zurückgezogen
wird, um in der ersten Kammer ein Vakuum zu erzeugen. Um die Lösung abzugeben,
wird der Kolben zurück
durch die erste und zweite Kammer verschoben, wie vorher beschrieben
worden ist.
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In
einer besonderen Ausführungsform
ist ein Filter über
der Austrittsöffnung
angeordnet, um zu verhindern, dass größere Teilchen die Kammer verlassen
und den Aerosolgenerator verstopfen. In einem weiteren Aspekt enthält die Vorrichtung
einen Motor, um den Kolben zu verschieben. In dieser Weise kann
eine in Aerosolform vernebelte Lösung
einfach dem Patienten zugeführt
werden, indem der Motor in Betrieb gesetzt wird.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
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1 veranschaulicht
eine teilweise Schnittansicht einer beispielhaften Vorrichtung,
die einen Aerosolgenerator, um Flüssigkeiten in Aerosolform zu
vernebeln, gemäß der Erfindung
besitzt.
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2 ist
eine schematische graphische Darstellung eines Inhalationsströmungssensors,
um zu detektieren, wann ein Patient beginnt, aus einer Vorrichtung
für die
Vernebelung in Aerosolform gemäß der Erfindung
zu inhalieren.
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3 ist
eine Querschnitts-Seitenansicht eines Aerosolgenerators der Vorrichtung
für die
Vernebelung in Aerosolform nach 1.
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4–9 veranschaulichen
Querschnitts-Seitenansichten eines Behälters und einer Kolbenpumpe,
die in der Vorrichtung nach 1 verwendet
werden, um ein vorgegebenes Volumen der Flüssigkeit dem Aerosolgenerator
zuzuführen.
Die in den 4–9 veranschaulichten
Ansichten zeigen verschiedene Zustände der Kolbenpumpe, wenn Flüssigkeiten
aus dem Behälter
abgemessen und in den Aerosolgenerator übertragen werden.
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10 ist
eine schematische Ansicht eines Systems zur Vernebelung in Aerosol form
gemäß der Erfindung,
das eine abnehmbare Patrone besitzt, die eine Substanz enthält, die
sich in einem festen Zustand befindet.
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11 veranschaulicht
das System zur Vernebelung in Aerosolform nach 10 gemäß der Erfindung,
dessen Patrone für
das Reinigen des Aerosolgenerators abgenommen worden ist.
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12 ist
eine Querschnitts-Seitenansicht einer alternativen Vorrichtung,
um eine Lösung
in Aerosolform zu vernebeln, gemäß der Erfindung.
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13 veranschaulicht
eine Doppelkammer-Arzneimittelpatrone und einen Aerosolgenerator der
Vorrichtung nach 12.
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14–17 veranschaulichen
die Arzneimittelpatrone nach 13 in
verschiedenen Zuständen
der Operation, um eine Lösung
auf den Aerosolgenerator gemäß der Erfindung
abzugeben.
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18 veranschaulicht
die Vorrichtung nach 1 gemäß der Erfindung mit einer alternativen
Patrone, um Flüssigkeiten
dem Aerosolgenerator zuzuführen.
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19 veranschaulicht
die Patrone und den Aerosolgenerator nach 18.
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20 ist
eine Querschnittsansicht der Patrone nach 19.
-
21 ist
eine ausführliche
Ansicht der Patrone nach 19.
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22 ist
eine Querschnitts-Seitenansicht eines Abgabesystems, das eine Arzneimittelpatrone und
eine Kolbenpumpe besitzt.
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BESCHREIBUNG
DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Erfindung schafft eine beispielhafte Vorrichtung, um eine feste
Substanz, die sich in einem trockenen Zustand befindet, mit einer
Flüssigkeit,
wie z. B. Wasser, wiederherzustellen, um eine Lösung zu bilden und um die Lösung für die anschließende Zerstäubung zu
einem Aerosolgenerator zu transportieren. In einer beispielhaften
Ausführungsform
umfasst das System einen Flüssigkeitsspender,
eine Patrone, die eine Substanz enthält, die sich im trockenen Zustand
befindet, und einen Aerosolgenerator. Im Gebrauch ist die Patrone
an einen Auslass des Spenders gekoppelt. Der Anwender betätigt dann
den Flüssigkeitsspender,
sodass Flüssigkeit
aus dem Spender abgegeben wird und in die Patrone eintritt. Wenn
die Flüssigkeit
durch die Patrone strömt,
wird die trockene Substanz in der Flüssigkeit aufgelöst, wobei
sie die Patrone als eine Lösung
verlässt.
Vorzugsweise wird die Patrone nach jeder Verwendung ersetzt und
weggeworfen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Auslassende
der Patrone in der Nähe
des Aerosolgenerators angeordnet, sodass die auf dem Aerosolgenerator
verteilte Lösung
leicht für die
Zerstäubung
verfügbar
ist.
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In
einer Alternative wird ein zweistufiger Prozess verwendet, um die
Lösung
wiederherzustellen und die Lösung
dem Aerosolgenerator zuzuführen. Zuerst
wird ein Teil eines Einheitsvolumens der Flüssigkeit, z. B. ein halb eines
Einheitsvolumens, der Patrone zugeführt, wenn der Flüssigkeitsspender
betätigt
wird. Dann wartet der Anwender eine vorgegebene Zeitdauer, wie z.
B. etwa 10 Sekunden, und betätigt
den Flüssigkeitsspender
abermals, um ausreichend Flüssigkeit
in die Patrone zuzuführen,
um ein Einheitsvolumen der Lösung
aus der Patrone und auf den Aerosolgenerator zu drücken. In
dieser Weise wird eine Zeitdauer geschaffen, um zu erlauben, dass
sich mehr der Substanz in der Flüssigkeit
auflöst.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden beispielhafte Systeme geschaffen, um relativ
kleine Volumina der Flüssigkeit
direkt aus einem Behälter
abzumessen und um das abgemessene Volumen einem Zerstäuber zuzuführen. Die
Systeme sind konfiguriert, um relativ kleine Volumina der Flüssigkeit,
typischerweise im Bereich von etwa 10 μl bis etwa 100 μl, genau
abzumessen und zuzuführen. Wenn
die Volumina im Bereich von etwa 10 μl bis 50 μl zugeführt werden, verwendet die Ausführungsform vorzugsweise
die Anwendung einer Kolbenpumpe, die mit einem Behälter verbunden
ist, wie im Folgenden ausführlicher
beschrieben ist. Für
Volumina im Bereich von etwa 50 μl
bis etwa 100 μl
wird vorzugsweise eine pharmazeutische Pumpe verwendet, wie z. B.
die S4-Pumpe für
eine abgemessene Dosis, die von Somova S. p. A., Mailand, Italien,
kommerziell verfügbar
ist. Optional können
derartige pharmazeutische Pumpen außerdem ein pharmazeutisches
Medikament enthalten, das dem Aerosolgenerator direkt zugeführt werden
kann. Als ein Beispiel kann das pharmazeutische Medikament eine
Suspension eines Kolik-Steroids für die Behandlung von Asthma enthalten.
-
Es
ist ein weiteres Merkmal der Flüssigkeitsspender
einer Ausführungsform
der Erfindung, dass sie konfiguriert sind, um die Möglichkeit
der Kontamination zu verhindern oder erheblich zu verringern. In dieser
Weise wird jede durch den Flüssigkeitsspender
zugeführte
nachfolgende Dosierung nicht kontaminiert, wenn sie dem Zerstäuber zugeführt wird.
Unter Bezugnahme auf 1 wird eine beispielhafte Vorrichtung 10 zur
Zerstäubung
einer Flüssigkeit
beschrieben. Die Vorrichtung 10 umfasst ein Gehäuse 12,
das konfiguriert ist, um die verschiedenen Komponenten der Vorrichtung 10 zu
halten. Das Gehäuse 12 ist
vorzugsweise konstruiert, damit es leicht ist und ein Taschenformat
besitzt, wobei es typischerweise aus einem Kunststoffmaterial gegossen
ist. Das Gehäuse 12 ist
in zwei trennbare Abschnitte unterteilt. Ein erster Abschnitt 14 enthält ein Elektronikfach,
während
ein zweiter Abschnitt 16 ein Flüssigkeitshaltefach enthält, um einen
Behälter 18,
einen Aerosolgenerator 22 und ein Mundstück 20,
durch das die zerstäubten
Flüssigkeiten
an den Patienten abgegeben werden, zu halten. Zweckmäßigerweise kann
der zweite Abschnitt vom ersten Abschnitt 14 getrennt werden,
indem an einem Knopf 23 geschoben wird. Optional kann der
zweite Abschnitt 16, der die Flüssigkeitshaltekomponente besitzt,
nach der Trennung vom ersten Abschnitt 14 weggeworfen werden.
Der zweite Abschnitt 16 kann zusammen mit dem Behälter 18 weggeworfen
werden, oder der Behälter 18 kann
separat weggeworfen werden.
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Die
Vorrichtung 10 enthält
ferner einen Inhalationsströmungssensor 24,
der die durch den Patienten erzeugte Inhalationsströmung detektiert,
wenn er vom Mundstück 22 inhaliert.
Bei der Detektion der Inhalation sendet der Sensor 24 ein
elektrisches Signal an eine (nicht gezeigte) elektronische Schaltung, die
wiederum eine Wechselspannung sendet, um das piezoelektrische Element 26 des
Aerosolgenerators 22 in Schwingungen zu versetzen, um eine
Flüssigkeit
in Aerosolform zu vernebeln. Der Sensor 24 umfasst vorzugsweise
eine Biegefolie und einen elektrooptischen Sensor. Die flexible
Folie wird in Reaktion auf den Inhalationsluftstrom abgelenkt, der
erzeugt wird, wenn ein Patient vom Mundstück 20 inhaliert. Der
optische Sensor ist konfiguriert, um die Ablenkung der flexiblen
Folie zu detektieren, sodass ein Signal erzeugt werden kann, um
das piezoelektrische Element 26 in Schwingungen zu versetzen.
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Unter
Bezugnahme auf 2 wird nun eine schematische
graphische Darstellung eines Inhalationsströmungssensors 24 beschrieben.
Der Strömungssensor 24 umfasst
eine flexible Folie 28, die eine Verlängerung 30 besitzt.
Der Inhalationsströmungssensor 24 enthält ferner
einen optischen Sensor 32, der eine Leuchtdio de (LED) 34 und
einen lichtempfindlichen Transistor 36 enthält, der
gegenüber
der LED 34 angeordnet ist, sodass die LED 34 kontinuierlich
einen Lichtstrahl 38 zum Transistor 36 sendet.
Wenn der Patient inhaliert, verursacht der Inhalationsluftstrom,
dass die flexible Folie 28 abgelenkt wird und die Verlängerung 30 nach
unten bewegt, bis sie den Lichtstrahl 38 kreuzt und eine
optische Unterbrechung verursacht, die durch den Transistor 36 detektiert
wird. Der Transistor 36 sendet dann ein Signal, um die
Aktivierung des Aerosolgenerators auszulösen, um ein Aerosol zu erzeugen.
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Indem
der Inhalationsströmungssensor 24 in dieser
Weise konfiguriert wird, wird der Aerosolgenerator 22 nur
in Reaktion auf die Detektion eines durch einen Patienten erzeugten
Inhalationsluftstroms betätigt.
In dieser Weise kann dem Patienten eine einzelne Dosis unter Verwendung
entweder einer einzelnen Inhalation oder mehrerer Inhalationen verabreicht
werden. Vorzugsweise wird der Inhalationsströmungssensor 24 bei
einer Inhalationsströmungsgeschwindigkeit
von wenigstens 15 Litern pro Minute ausgelöst. Es ist jedoch klar, dass
der Sensor 24 konstruiert sein kann, um bei entweder niedrigeren
oder höheren
Strömungsgeschwindigkeiten
auszulösen. Die
Einstellung des Betätigungspunkts
kann ausgeführt
werden, indem die flexible Steifigkeit der Folie 28 geändert wird,
indem verschiedene Materialien für die
Konstruktion der Folie 28 ausgewählt werden oder indem die Dicke
der Folie 28 geändert
wird.
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Alternativ
kann der Inhalationsströmungssensor
aus einer Komponente aus einem piezoelektrischen Film konstruiert
sein. Die Komponente aus einem piezoelektrischen Film erzeugt ein
elektrisches Signal, wenn sie abgelenkt wird. Die Größe des elektrischen
Signals ist zur Größe der Ablenkung.
proportional. In dieser Weise kann das elektrische Signal, das durch
die Komponente aus einem piezoelektrischen Film erzeugt wird, verwendet
werden, um die Größe der Inhalationsströmung zu
detektieren. In dieser Weise kann die Ausgabe des Aerosolgenerators
im Verhältnis
zum Inhalationsluftstrom eingestellt werden. Eine derartige proportionale
Ausgabe aus dem Aerosolgenerator ist besonders vorteilhaft, weil sie
die Koaleszenz der Teilchen verhindert und die Aerosolproduktion
entsprechend der Inhalationsströmung
steuert. Die Steuerung der Aerosolausgabe kann eingestellt werden,
indem der Aerosolgenerator aufeinanderfolgend ein- und ausgeschaltet
wird. Das Verhältnis
zwischen der Einschaltzeit und der Ausschaltzeit, das im Allgemeinen
als der Arbeitszyklus definiert ist, beeinflusst die Nettoströmung. Eine
beispielhafte Komponente aus einem piezoelektrischen Film mit derartigen
Eigen schaften ist von ATO Autochem Sensors, Inc., Valley Forge,
Pennsylvania kommerziell verfügbar.
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In 1 enthält die (nicht
gezeigte) elektronische Schaltung innerhalb des ersten Abschnitts 14 elektrische
Bauelemente, um das Vorhandensein einer Flüssigkeit im Aerosolgenerator 22 zu
detektieren und um ein Signal zum Anwender zu senden, das angibt,
dass die gesamte Flüssigkeit
in Aerosolform vernebelt worden ist. In dieser Weise weiß der Anwender,
ob zusätzliche
Inhalationen erforderlich sind, um die vorgeschriebene Menge des
Medikaments aufzunehmen. Die Abtastschaltung umfasst vorzugsweise
eine (nicht gezeigte) Spannungsabtastschaltung, die die Spannung über dem
Element 26 des piezoelektrischen Elements detektiert. Weil
die Spannung über
dem piezoelektrischen Element 26 mit der Menge der Flüssigkeit
proportional in Beziehung steht, die sich mit einer Lochblende 40 (siehe 3) des
Aerosolgenerators 22 im Oberflächenspannungskontakt befindet,
kann anhand der Spannung bestimmt werden, ob irgendwelche Flüssigkeit übriggelassen
worden ist. Wenn die Vernebelung in Aerosolform begonnen wird, ist
die Spannung z. B. hoch. Am Ende der Vernebelung in Aerosolform
ist die Spannung niedrig, wobei dadurch angegeben wird, dass sich
der Prozess der Vernebelung in Aerosolform in der Nähe des Abschlusses
befindet. Vorzugsweise ist die Abtastschaltung konfiguriert, dass
sie ausgelöst
wird, wenn etwa 95% der Flüssigkeit
in Aerosolform vernebelt worden sind. Wenn die Abtastschaltung ausgelöst wird,
schaltet sie eine Leuchtdiode (LED) 42 ein, die angibt,
dass die vorgeschriebene Dosierung zugeführt worden ist.
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Unter
Bezugnahme auf 3 wird nun die Konstruktion
des Aerosolgenerators 22 ausführlicher beschrieben. Wie vorher
beschrieben worden ist, enthält
der Aerosolgenerator 22 eine in Schwingungen versetzbare
Lochblende 40 und ein ringförmiges piezoelektrisches Element 26.
Der Aerosolgenerator 22 umfasst ferner ein becherförmiges Element 44,
an dem das piezoelektrische Element 26 und die Lochblende 40 angebracht
sind, wie gezeigt ist. Das becherförmige Element 44 enthält ein kreisförmiges Loch 46, über dem
die Lochblende 40 angeordnet ist. Drähte (die nicht gezeigt sind)
verbinden das piezoelektrische Element 26 mit der elektrischen
Schaltungsanordnung innerhalb des Abschnitts 14 (siehe 1),
die wiederum verwendet wird, um das piezoelektrische Element 26 in
Schwingungen zu versetzen.
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Das
becherförmige
Element 44 ist vorzugsweise aus einem Metall mit niedriger Dämpfung,
wie z. B. Aluminium, konstruiert. Die Lochblende 40 ist über dem
Loch 46 angeordnet, sodass eine hintere Oberfläche 48 der
Lochblende 40 angeordnet ist, um die Flüssigkeit vom Behälter 18 (siehe 1)
aufzunehmen. Obwohl nicht gezeigt, enthält die Lochblende 40 mehrere
sich konisch verjüngende Öffnungen, die
sich von der hinteren Oberfläche 48 zur
vorderen Oberfläche 50 verjüngen. Beispielhafte
Lochblenden, die mit der Erfindung verwendet werden können, enthalten
diejenigen, die im '740-Patent,
im '550-Patent und
im '637-Patent beschrieben
sind.
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Die
Lochblende 40 ist aus einem Material konstruiert, das durch
einen Metall-Elektroformungsprozess
hergestellt werden kann. Als ein Beispiel kann die Lochblende 40 aus
Palladium oder einer Palladiumlegierung, wie z. B. Palladium-Kobalt oder Palladium-Nickel,
durch Elektroformung hergestellt werden. Auf die Lochblende 40 kann
ferner ein galvanischer Gold-Überzug
aufgebracht sein, um ihre Korrosionsbeständigkeit zu verbessern, oder
sie kann nicht gemäß der Erfindung
aus massivem Gold oder Goldlegierungen konstruiert sein. Alternativ
kann nicht gemäß der Erfindung
die Lochblende 40 aus Nickel, einer Nickel-Gold-Legierung
oder einer Kombination aus Nickel und einer Nickel-Gold-Legierung konstruiert
sein, die so angeordnet ist, dass die Nickel-Gold-Legierung die äußeren Oberflächen der Lochblende überdeckt.
Die Nickel-Gold-Legierung kann unter Verwendung eines Prozesses
zum Aufbringen eines galvanischen Gold-Überzugs, gefolgt von einer
Diffusion bei einer erhöhten
Temperatur gebildet werden, wie im Allgemeinen in Van Den Belt, TGM, "The diffusion of
platinum and gold in nickel measured by Rutherford Fact Scattering
Spectrometry", Thin
Solid Film, 109 (1983), S. 1–10,
beschrieben ist. Ein besonderes Material, das verwendet werden kann,
um die Lochblende zu konstruieren, umfasst sowohl etwa 80% Palladium
und etwa 20% Nickel als auch andere Palladium-Nickel-Legierungen, wie
im Allgemeinen in J. A. Abys u. a., "Annealing Behavior of Palladium-Nickel
Alloy Electro Deposits", Plating
and Surface Finishing, August 1996, beschrieben ist. Es kann außerdem eine
kleine Menge Mangan während
des Elektroformungsprozesses in das Nickel eingeleitet werden, sodass
das Nickel bei einer erhöhten
Temperatur wärmebehandelt
werden kann, wie im Allgemeinen im US-Patent Nr. 4.108.740 beschrieben
ist. Die Gold-Nickel-Legierung ist besonders nützlich, um die Nickelkomponenten
und insbesondere die durch Elektroformung hergestellten Nickelkomponenten
vor der Korrosion zu schützen,
die durch Galvanisierporosität
verursacht wird. Der Diffusionsprozess kann für andere Anwendungen nützlich sein,
die den Korrosionsschutz für die
Nickelkomponenten und insbeson dere für die durch Elektroformung
hergestellten Nickelkomponenten erfordern, wie z. B. Tintenstrahl-Lochblenden, andere
Spray-Düsenplatten
und dergleichen.
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Als
eine weitere Alternative kann nicht gemäß der Erfindung die Korrosionsbeständigkeit
der Lochblende verbessert werden, indem die Lochblende aus einer
durch Elektroformung hergestellten zusammengesetzten Struktur mit
zwei Schichten konstruiert wird, wobei die erste durch Elektroformung hergestellte
Schicht Nickel umfasst, während
die zweite durch Elektroformung hergestellte Schicht Gold umfasst.
Die Dicke des Goldes in der Zusammensetzung beträgt bevorzugt wenigstens zwei
Mikrometer und bevorzugter wenigstens fünf Mikrometer. Alternativ kann
die zweite Schicht aus Palladium oder einem weiteren korrosionsbeständigen Metall durch
Elektroformung hergestellt werden. Die äußeren Oberflächen der
Lochblende können
außerdem mit
einem Material beschichtet sein, das das Bakterienwachstum verhindert,
wie z. B. Polymyxin oder Silber. Optional können andere Beschichtungen,
die die Benetzbarkeit verbessern, auf die Lochblende aufgebracht
werden.
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In
einer Ausführungsform
ist die Lochblende vor korrodierenden Flüssigkeiten durch die Beschichtung
der Lochblende mit Agenzien geschützt, die über einen chemischen Bindungsrest
eine kovalente Bindung mit der festen Oberfläche bilden. Derartige Agenzien
sind bevorzugt, weil sie typischerweise mit säurehaltigen pharmazeutischen
Flüssigkeiten
biokompatibel sind. Das Agens kann photoreaktiv sein, d. h. aktiviert
werden, wenn es Licht ausgesetzt wird, oder es kann aktiviert werden,
wenn es Feuchtigkeit oder irgendwelchen anderen Energiemitteln ausgesetzt
wird. Ferner kann das Agens verschiedene Oberflächeneigenschaften besitzen,
z. B. wasserabweisend, wasseranziehend, elektrisch leitend oder nichtleitend.
Noch weiter kann mehr als ein Agens übereinander gebildet sein.
Typen der Beschichtungen, die auf der Lochblende enthalten sein
können, sind
in den US-Patenten Nr.4.979.959; 4.722.906; 4.826.759; 4.973.493;
5.002.582; 5.073.484; 5.217.492; 5.258.041; 5.263.992; 5.414.075; 5.512.329;
5.714.360; 5.512.474; 5.563.056; 5.637.460; 5.654.460; 5.654.162;
5.707.818; 5.714.551; und 5.744.515 beschrieben.
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Das
becherförmige
Element 44 ist innerhalb eines Gehäuses 52 angeordnet,
das verhindert, dass Flüssigkeiten
mit dem piezoelektrischen Element 26 und mit dem becherförmigen Element 44 in
Kontakt gelangen. Das becherförmige
Element 44 ist durch zwei elastische Ringe 54 und 56 innerhalb
des Gehäuses 52 aufgehängt. Der
Ring 54 ist zwischen dem Gehäuse 52 und dem Umfang
des becherförmigen
Elements 44 angeordnet. Der Ring 56 ist zwischen
dem Innendurchmesser des piezoelektrischen Elements 26 und
einem Abschirmelement 58 angeordnet. Eine derartige Anordnung
schafft eine hermetische Dichtung, die den Kontakt der Flüssigkeiten mit
dem piezoelektrischen Element 26 verhindert, ohne die Schwingungsbewegung
des becherförmigen
Elements 44 zu unterdrücken.
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In 1 ist
der Aerosolgenerator 22 axial auf das Mundstück 20 ausgerichtet,
sodass, wenn das piezoelektrische Element 26 in Schwingungen
versetzt wird, Flüssigkeitströpfchen durch
das Mundstück 20 ausgestoßen werden
und für
die Inhalation durch den Patienten verfügbar sind. Wie vorher beschrieben
worden ist, ist innerhalb des zweiten Abschnitts 16 ein
Behälter 18 angeordnet,
der das flüssige
Medikament enthält,
das durch den Aerosolgenerator 22 zerstäubt werden soll. Der Behälter 18 ist einteilig
an einer mechanischen Pumpe 60 angebracht, die konfiguriert
ist, um ein Einheitsvolumen der Flüssigkeit durch eine Düse 62 zum
Aerosolgenerator 22 abzugeben. Die Pumpe 60 wird
betätigt, indem
ein Knopf 64 gedrückt
wird, der den Behälter 18 nach
unten schiebt, um die Pumpwirkung zu erzeugen, wie im Folgenden
ausführlicher
beschrieben ist. Das Drücken
auf den Knopf 64 bringt außerdem einen Druck auf einen
elektrischen Mikroschalter 66 innerhalb des zweiten Abschnitts 16.
Wenn der Mikroschalter 66 betätigt wird, sendet er ein Signal
an eine elektrische Schaltung innerhalb des ersten Abschnitts 14,
das eine (nicht gezeigte) Leuchtdiode (LED) veranlasst, zu blinken,
was anzeigt, dass die Vorrichtung 10 gebrauchsfertig ist.
Wenn der Patient beginnt, zu inhalieren, wird die Inhalation abgetastet, was
die Betätigung
des Aerosolgenerators verursacht.
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Wie
in 3 veranschaulicht ist, führt die Pumpe 60 ein
Einheitsvolumen der Flüssigkeit 68 (das
mit der Phantomlinie gezeigt ist) der hinteren Oberfläche 48 der
Lochblende 40 zu. Das zugeführte Volumen 68 haftet
durch die Festkörper-/Flüssigkeits-Oberflächenwechselwirkung
und durch die Kräfte
der Oberflächenspannung
an der Lochblende 40 an, bis die Inhalation des Patienten
abgetastet wird. An diesem Punkt wird das piezoelektrische Element 26 betätigt, um
Flüssigkeitströpfchen von
der vorderen Oberfläche 50 auszustoßen, wo
sie durch den Patienten inhaliert werden. Indem das zugeführte Volumen 60 in
der Menge eines Einheitsvolumens bereitgestellt wird, kann eine
genaue Dosis des flüssigen
Medikaments zerstäubt
und den Lungen des Patienten zugeführt werden. Obwohl der Behälter 18 nach 1 als
so konfiguriert gezeigt ist, um die abgegebene Flüssigkeit
direkt der Lochblende zuzuführen,
kann die Pumpe 60 alternativ konfiguriert sein, um eine
Patrone aufzunehmen, die eine Chemikalie in einem trockenen Zustand
enthält,
wie im Folgenden ausführlicher
beschrieben ist.
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Unter
Bezugnahme auf die 4–10 wird
nun eine schematische Darstellung eines Behälters 138 und einer
Kolbenpumpe 140 beschrieben, um ein beispielhaftes Verfahren
zum Abgeben eines Einheitsvolumens eines flüssigen Medikaments auf eine
Lochblende, wie z. B. die Lochblende 40 der Vorrichtung 10 (siehe
die 1 und 3), zu veranschaulichen. Der
Behälter 138 umfasst
ein Gehäuse 142 mit
einem offenen Ende 144, auf dem eine Kappe 146 angeordnet
ist. Gegenüber
dem offenen Ende 144 ist eine Unterlegscheibe 148 angeordnet, die
eine Dichtung schafft, um zu verhindern, dass Flüssigkeiten aus dem Gehäuse 142 entweichen. Oben
auf der Unterlegscheibe 148 befindet sich ein zylindrisches
Element 150. Die Kappe 146 hält das zylindrische Element 150 und
die Unterlegscheibe 148 sicher am Gehäuse 142. Das zylindrische
Element 150 enthält
eine zylindrische Öffnung 151,
die den Eintritt der Flüssigkeiten
vom Behälter 138 erlaubt.
Das zylindrische Element 150 dient in Kombination mit der
Unterlegscheibe 148 außerdem
dazu, ein Halteelement 152 sicher zu positionieren, um
das eine Druckfeder 154 angeordnet ist.
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Die
Kolbenpumpe 140 umfasst ein Kolbenelement 156,
ein zylindrisches Element 150, einen Ventilsitz 158 und
eine Druckfeder 154. Das Kolbenelement 156 besitzt
ein frontseitiges Ende 156A und ein distales Ende 156B,
wobei das frontseitige Ende 156A die Kolbenwirkung schafft,
während
das distale Ende 156B die Ventilwirkung schafft.
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Die
Kolbenpumpe 140 ist so konfiguriert, dass jedes Mal, wenn
der Ventilsitz 158 zum Behälter 138 niedergedrückt und
dann freigegeben wird, ein Einheitsvolumen der Flüssigkeit
durch eine sich konisch verjüngende Öffnung 161 im
Ventilsitz 158 abgegeben wird. Der Ventilsitz 158 enthält eine
Ventilsitz-Schulter 158A, die gedrückt wird, um den Ventilsitz
nach innen zu bewegen, was bewirkt, dass der Ventilsitz 158 mit
dem distalen Ende 156B in Eingriff gelangt, um die sich
konisch verjüngende Öffnung 161 zu
verschließen.
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Wie
in 5 gezeigt ist, wird, wie das Kolbenelement 156 weiter
in das zylindrische Element 150 niedergedrückt wird,
die Feder 154 zusammengedrückt, wobei die Bildung einer
Messkammer 168 zwischen dem frontseitigen Ende 156A und dem
zylindrischen Element 150 beginnt. Das frontseitige Ende 156A und
das distale Ende 156B sind vorzugsweise aus einem weichen
elastischen Material konstruiert, das eine hermetische Dichtung
mit dem zylindrischen Element 150 bzw. dem Ventilsitz 158 schafft.
Zurückzuführen auf
die Dichtung zwischen dem frontseitigen Ende 156A und dem
zylindrischen Element 150 wird innerhalb der Messkammer 168 beim
Niederdrücken
des Kolbenelements 156 ein Vakuum erzeugt.
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Wie
das Kolbenelement 156 weiter in das zylindrische Element 150 bewegt
wird (siehe 6), wird die Feder 154 weiter
zusammengerückt,
wobei sich das frontseitige Ende 156A über die zylindrische Öffnung 151 hinaus
bewegt, sodass zwischen dem frontseitigen Ende 156A und
dem zylindrischen Element 150 eine Lücke geschaffen wird. Wie das
frontseitige Ende 156A über
die Kante des zylindrischen Elements 150 hinausgeht, wird
durch das Vakuum, das innerhalb der Messkammer 168 erzeugt
worden ist, Flüssigkeit
aus dem Behälter 138 in
das zylindrische Element 150 gezogen. In 6 befindet
sich das Kolbenelement 156 in der Füllposition.
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Am
Ende der nach innen gerichteten Bewegung gibt der Anwender den Druck
auf den Ventilsitz 158 frei, was der Feder 154 erlaubt,
das Kolbenelement 156 zurück in seine Anfangsposition
zu schieben. Wie in 7 veranschaulicht ist, befindet
sich beim Rücklauf
des Kolbenelements 156 in die Anfangsposition das frontseitige
Ende 156A abermals mit dem zylindrischen Element 150 in
Eingriff und bildet eine Dichtung zwischen den zwei Oberflächen, um
zu verhindern, dass irgendeine Flüssigkeit innerhalb der Messkammer 168 zurück in den
Behälter 138 strömt.
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Weil
die Flüssigkeit
innerhalb der Messkammer 168 im Allgemeinen inkompressibel
ist, zwingt die Flüssigkeit
innerhalb der Messkammer 168 den Ventilsitz 158,
distal über
das Kolbenelement 146 zu gleiten, wie die Feder 158 auf
das Kolbenelement 156 schiebt. Wenn so verfahren wird,
wird der Flüssigkeit
innerhalb der Messkammer 168 erlaubt, durch die sich konisch
verjüngende Öffnung 161 des
Ventilsitzes 158 aus der Messkammer auszuströmen, wie in 8 veranschaulicht
ist.
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Wie
in den 7–9 veranschaulicht
ist, wird die Flüssigkeit
aus der Messkammer 168 von der sich konisch verjüngenden Öffnung 161 abgegeben,
wie das frontseitige Ende 156A die Länge L zurücklegt. Wenn das frontseitige
Ende 156A durch die Länge
L hindurchgeht, befindet es sich mit dem zylindrischen Element 150 in
Kontakt. In dieser Weise wird die Flüssigkeit in der Messkammer 168 während dieser
Länge des
Hubs aus der sich konisch verjüngenden Öffnung 161 gedrückt. Nachdem
das frontseitige Ende 156A durch die Länge L hindurchgegangen ist,
geht es aus der Abdichtungsbeziehung mit dem zylindrischen Element 150 heraus,
sodass keine weitere Flüssigkeit
aus der sich konisch verjüngenden Öffnung 161 abgegeben
wird. Folglich ist die abgegebene Menge der Flüssigkeit proportional zum Durchmesser
des zylindrischen Elements 150 über die Länge L. Als solche kann die
Kolbenpumpe 140 konstruiert sein, um jedes Mal, wenn sich
das Kolbenelement 156 aus der Anfangsposition in die Füllposition
und dann zurück
in die Anfangsposition bewegt, ein bekanntes Volumen der Flüssigkeit
abzugeben. Weil das Kolbenelement 156 voll in die Füllposition
niedergedrückt
sein muss, um eine Lücke zwischen
dem frontseitigen Ende 156A und dem zylindrischen Element 150 zu
erzeugen, wird eine Art geschaffen, um sicherzustellen, dass keine
Teilvolumina abgegeben werden können.
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Wie
in 9 gezeigt ist, enthält der Ventilsitz 158 eine
Schulter 170, die sich mit einem Anschlag 172 am
zylindrischen Element 150 in Eingriff befindet, um die
distale Bewegung des Ventilsitzes 158 bezüglich des
zylindrischen Elements 150 anzuhalten. An diesem Punkt
befindet sich die Kolbenpumpe 150 in einer End-Abgabeposition, die
der Anfangsposition entspricht, wie anfangs in 4 veranschaulicht
ist. In dieser Position drückt
die Feder 156 das distale Ende 156B des Kolbenelements 156 in
die sich konisch verjüngende Öffnung 161,
um eine Dichtung zu schaffen und zu verhindern, dass Schmutzstoffe
in den Kolben 140 eintreten.
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Der
Ventilsitz 158 ist vorzugsweise mit einem Material beschichtet,
das die starke Vermehrung von Bakterien verhindert. Derartige Beschichtungen
können
z. B. Beschichtungen enthalten, die eine positive elektrische Ladung
aufweisen, wie z. B. Polymyxin, Polyethylinimin, Silber oder dergleichen.
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In
einer Ausführungsform
schafft die Erfindung ferner eine zweckmäßige Art, um chemische Substanzen
im festen oder trockenen Zustand zu lagern und dann die chemische
Substanz mit Flüssigkeit
aus dem Behälter
aufzulösen,
um eine Lösung
zu bilden. In dieser Weise können
chemische Substanzen, die andernfalls für den Abbau anfällig sind,
im trockenen Zustand gelagert werden, sodass die Lagerfähigkeit
des Produkts vergrößert wird.
Eine beispielhafte Ausführungsform einer
Patrone 180, um derartige chemische Substanzen zu lagern,
die sich im trockenen Zustand befinden, ist in 10 veranschaulicht.
Für die
Zweckmäßigkeit
der Veranschaulichung wird die Patrone 180 im Zusammenhang
mit der Kolbenpumpe 140 und dem Behälter 138 beschrieben,
die wiederum an eine Vorrichtung für die Vernebelung in Aerosolform,
wie z. B. die Vorrichtung 10, gekoppelt sein können, um
ein Medikament in Aerosolform zu vernebeln, wie vorher beschrieben worden
ist. Die Patrone 180 besitzt einen zylindrischen Behälter 182,
der eine Einlassöffnung 184 und eine
Auslassöffnung 186 besitzt.
Die Einlassöffnung 182 ist
kalibriert, um an die Kolbenpumpe 140 gekoppelt werden,
wie gezeigt ist. Innerhalb des Behälters 182 sind ein
erstes Filter 188 und ein zweites Filter 190 angeordnet.
Das Filter 188 ist in der Nähe der Einlassöffnung 184 angeordnet,
während
das zweite Filter 190 in der Nähe der Auslassöffnung 186 angeordnet
ist. Eine chemische Substanz 192, die sich in einem trockenen
Zustand befindet, ist zwischen den Filtern 188 und 190 angeordnet.
Die chemische Substanz 192 wird vorzugsweise innerhalb
einer Trägerstruktur
gehalten, um die Geschwindigkeit zu vergrößern, mit der die chemische
Substanz aufgelöst
wird.
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Die
Trägerstruktur
kann aus verschiedenen Materialien konstruiert sein, die vorgesehen
sind, um die Geschwindigkeit zu vergrößern, mit der die chemische
Substanz aufgelöst
wird. Die Trägerstruktur kann
z. B. ein offenzelliges Material, wie z. B. ein Polytetrafluorethylen-Matrixmaterial
(PTFE-Matrixmaterial), das von Porex Technologies, Farburn, Georgia, kommerziell
verfügbar
ist, umfassen. Vorzugsweise besitzt ein derartiges offenzelliges
Material eine Porengröße im Bereich
von etwa 7 μm
bis etwa 500 μm und
bevorzugter etwa 250 μm.
Alternativ können
verschiedene andere Kunststoffwerkstoffe verwendet werden, um die
offenzellige Matrix zu konstruieren, einschließlich Olyethylen (HDPE), Polyethylen
mit extrem hohen Molekulargewicht (UHMW), Polyproplyen (PP), Polyvinylidenfluorid
(PVDF), Nylon 6 (N6), Polyethersulfon (PES), Ethylvinylacetat (EVA)
und dergleichen. Alternativ kann die Trägerstruktur aus einem gewebten
synthetischen Material, einem Metallschirm, einem Stapel aus festen
Glas- oder Kunststoffkügelchen
und dergleichen konstruiert sein.
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Ein
beispielhaftes Verfahren, um die chemische Substanz 192 im
Behälter 182 anzuordnen,
besteht darin, den Behälter 182 mit
der chemischen Substanz zu füllen,
während
sich die chemische Substanz in einem flüssigen Zustand befindet, und
dann die Substanz in einen trockenen Zustand zu lyophilisieren,
während
sich die Substanz in der Patrone befindet. In dieser Weise kann
das Füllen
der Patrone 180 mit einer chemischen Substanz genau und
wiederholt gesteuert werden. Es ist jedoch klar, dass die chemische
Substanz in der Patrone 180 angeordnet werden kann, wenn
sie sich im festen Zustand befindet.
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Die
Lyophilisation ist ein beispielhafter Prozess, weil er darauf abzielt,
die Rate der verschiedenen physikalischen und chemischen Abbauwege
zu verringern. Falls die Substanz ein Protein oder ein Peptid umfasst,
können
sowohl der Lyophilisations-Zyklus (und der resultierende Feuchtigkeitsgehalt)
als auch die Mischung des Produkts nach Formel während der Produktentwicklung
optimiert werden, um das Protein vor dem Einfrieren, Trocknen und
für die
langfristige Lagerung zu stabilisieren. Siehe Freeze Drying of Proteins,
M. J. Pikal, BioPharm. 3, 18–26
(1990); Moisture Induced Aggregation of Lyophilized Proteins in
the Solid State, W. R. Liu, R. Langer, A. M. Klibanov, Biotech.
Bioeng. 37, 177–184 (1991);
Freeze Drying of Proteins. II, M. J. Pikal, BioPharm. 3, 26–30 (1990);
Dehydration Induced Conformational Transitions in Proteins and Their
Inhibition by Stabilizers, S. J. Prestrelski, N. Tedeschi, S. Arakawa
und J. F. Carpenter, Biophys. J. 65, 661–671 (1993); und Separation
of Freezing and Drying Induced Denaturation of Lyophilized Proteins Using
Stress-Specific Stabilization, J. F. Carpenter, S. J. Prestrelski
und T. Arakawa, Arch. Biochem. Biphys. 303, 456–464 (1993). Es ist gezeigt
worden, dass die Einstellung des pH der Mischung nach Formel und/oder
die Ergänzung
einer umfassenden Vielfalt von Additiven, sowohl einschließlich Zucker,
Polysaccaride, mehrwertiger Alkohole, Aminosäuren, Methylamine, bestimmter
Salze als auch anderer Additive das Protein gegenüber der
Lyophilisation stabilisiert.
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Als
ein Beispiel, das nicht als einschränkend gemeint ist, wurde die
Patrone mit kleinen Glaskügelchen
mit einem Durchmesser von etwa 0,5 mm gefüllt. Die Patrone wurde mit
einer Lösung
des Lysozyms mit einer Konzentration von 10 mg/ml gefüllt. Um
ihre Stabilität
zu vergrößern, wurde
die Lösung mit
einer Zuckerform und einer Pufferlösung kombiniert. Die Pufferlösung war
Natriumzitrat, während der
Zucker Mannitol war. Zur Lösung
wurde außerdem
ein paariger grenzflächenaktiver
20-Stoff hinzugefügt.
Dann wurde die Lösung
in der Patrone lyophilisiert.
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Die
lyophilisierte Substanz kann optional ein die Löslichkeit vergrößerndes
Mittel enthalten, wie z. B. einen grenzflächenaktiven Stoff, wie im Journal
of Pharma ceutical Science Technology, was J. Pharmsei. Technology,
48; 30–37
(1994), ist, beschrieben ist. Um den Schutz der chemischen Substanz
vor destruktiven Reaktionen zu unterstützen, während sie sich im trockenen
Zustand befindet, können
verschiedene Zucker hinzugefügt
werden, wie in Crowe u. a., "Stabilization
of Dry Phospholipid Bilayer and Proteins by Sugars", Biochem. J, 242:
1–10, (1987),
und Carpenter u. a. "Stabilization
of Phosphofructokinase with Sugars Drying Freeze-Drying", Biochemica. et
Biophysica Acta 923: 109–115
(1987) beschrieben ist.
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Im
Gebrauch ist die Patrone 180 an die Kolbenpumpe 140 gekoppelt,
wobei die Kolbenpumpe 140 betrieben wird, wie vorher beschrieben
worden ist, um ein bekanntes Volumen der Flüssigkeit in die Patrone 180 abzugeben.
Die zugeführte
Flüssigkeit strömt durch
die chemische Substanz 192, wobei sich die chemische Substanz 192 in
der Flüssigkeit auflöst und als
eine flüssige
Lösung 194 aus
der Auslassöffnung 186 strömt. Die
Auslassöffnung 186 ist von
einer Lochblende 196 des Aerosolgenerators 198 beabstandet,
sodass sich die flüssige
Lösung 198 auf
der Lochblende 196 absetzt, wie gezeigt ist. Der Aerosolgenerator 198 enthält ferner
ein becherförmiges
Element 200 und ein piezoelektrisches Element 202,
wobei er in einer Weise arbeitet, die zu der des Aerosolgenerators 22 ähnlich ist,
wie vorher beschrieben worden ist. Wenn der Aerosolgenerator 198 betrieben
wird, wird folglich die flüssige
Lösung 194 in
Töpfchenform
von der Lochblende 196 ausgestoßen, wie gezeigt ist.
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In
einer Ausführungsform
ist die Patrone 180 von der Kolbenpumpe 140 abnehmbar,
sodass die Patrone 180 nach jeder Verwendung weggeworfen werden
kann. Wie in 11 veranschaulicht ist, kann der
Anwender, nachdem die Patrone 180 abgenommen worden ist,
optional die Kolbenpumpe 140 betätigen, um abermals ein Volumen
der Flüssigkeit 204 direkt
der Lochblende 96 zuzuführen.
Der Aerosolgenerator 198 wird dann betrieben, sodass ähnlich zu einem
Ultraschallreiniger die Schwingungswirkung jede restliche Lösung von
der Lochblende 196 entfernt. Die Flüssigkeiten, die innerhalb des
Behälters 138 enthalten
sein können,
um die Lösung
zu bilden und um die Lochblende 196 zu reinigen, enthalten sterilisiertes
Wasser, eine Mischung aus Wasser mit Ethanol oder einem anderen
Desinfektionsmittel und dergleichen.
-
Zusammengefasst
ist hier eine tragbare Vorrichtung für die Vernebelung in Aerosolform
beschrieben, die eine chemische Substanz im trockenen Zustand lagern
und die chemische Substanz mit einer Flüssigkeit wiederherstellen kann,
um eine Lösung gerade
vor der Verabreichung zu bilden. Es sind außerdem Techniken beschrieben,
um die Lösung
in Aerosolform zu vernebeln und um den Aerosolgenerator zu reinigen.
Es ist außerdem
klar, dass die hierin beschriebene Vorrichtung für die Vernebelung in Aerosolform
verwendet werden kann, um ein flüssiges
Medikament in Aerosolform zu vernebeln, das nicht innerhalb einer
Patrone gelagert ist, sodass das flüssige Medikament direkt von
der Kolbenpumpe und weiter zur Lochblende für die Vernebelung in Aerosolform
geleitet wird.
-
Die
Vorrichtung 10 kann optional konfiguriert sein, um den
Anwender zu warnen, wenn eine Reinigung notwendig ist. Ein derartiges
Merkmal wird am besten erreicht, indem ein Prozessor innerhalb des zweiten
Abschnitts 14 vorgesehen wird, der programmiert ist, um
eine erwartete Zeitdauer zu enthalten, die erforderlich ist, um
eine vom Behälter 18 empfangene
Dosis in Aerosolform zu vernebeln. Falls die erwartete Zeitdauer überschritten
wird, bevor die ganze Dosis in Aerosolform vernebelt ist, kann angenommen
werden, dass die Öffnungen
in der Lochblende verstopft sind und dadurch eine Reinigung erforderlich
ist, um die Öffnungen
frei zu machen. In einem derartigen Fall sendet der Prozessor ein
Signal an die LED an der Vorrichtung 10, das angibt, dass
die Reinigung notwendig ist.
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Um
zu bestimmen, ob alle Flüssigkeit
in der erwarteten Zeitdauer in Aerosolform vernebelt worden ist,
zeichnet der Prozessor die Zeitdauer auf, die der Aerosolgenerator
betätigt
wird. Wenn der Aerosolgenerator während der erwarteten Zeit betätigt worden
ist, wird die Spannungsabtastschaltung betätigt, um zu detektieren, ob
irgendwelche Flüssigkeit auf
der Lochblende verbleibt, wie vorher beschrieben worden ist.
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Unter
Bezugnahme auf 12 wird nun eine alternative
Ausführungsform
der Vorrichtung 300 für die
Zerstäubung
einer flüssigen
Lösung
beschrieben. Die Vorrichtung 300 enthält ein Gehäuse 302, das ähnlich zur
Ausführungsform
nach 1 in zwei trennbare Abschnitte unterteilt ist.
Ein erster Abschnitt 304 enthält verschiedene Elektronik,
während ein
zweiter Abschnitt 306 ein Flüssigkeitshaltefach enthält. Ein
Aerosolgenerator 308, der zum Aerosolgenerator 22 nach 1 ähnlich ist,
ist im zweiten Abschnitt 306 angeordnet, um eine Lösung in
Aerosolform zu vernebeln, wo sie für die Inhalation durch ein
Mundstück 310 verfügbar ist.
Zweckmäßig enthält der Aerosolgenerator 308 eine
Lippe 312, um die Lösung aufzufangen
und sie in Kontakt mit dem Aerosolgenerator 308 zu halten,
bis sie in Aerosolform vernebelt ist. Über dem Aerosolgenerator 308 ist
eine Arzneimittelpatrone 314 angeordnet. Wie im Folgenden
ausführlicher
beschrieben wird, wird die Patrone 314 verwendet, um eine
Lösung
zu erzeugen, die für die
Vernebelung in Aerosolform dem Aerosolgenerator 308 zugeführt wird.
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An
die Patrone 314 ist eine Verstellschraubenspindel 316 gekoppelt.
Die Verstellschraubenspindel 316 ist wiederum an einen
kernlosen Mikro-Gleichstrommotor 318 gekoppelt. Wenn der
Motor 318 in Betrieb gesetzt ist, verursacht er, dass sich eine
Welle 320 dreht. Diese Drehbewegung wird durch die Verstellschraubenspindel 316 in
eine lineare Bewegung umgesetzt, um einen Kolben 322 innerhalb
der Patrone 314 zu verschieben, wie im Folgenden ausführlicher
beschrieben ist. Der Motor 318 wird durch eine geeignete
Elektronik in Betrieb gesetzt, die im ersten Abschnitt 304 enthalten
ist. Ferner ist außerdem
eine Leistungsquelle, wie z. B. eine Batterie, im ersten Abschnitt 304 enthalten,
um dem Motor 318 Leistung zuzuführen. Der Aerosolgenerator 38 wird
in einer Weise betrieben, die im Prinzip zu der völlig gleich
ist, die vorher im Zusammenhang mit der Vorrichtung nach 1 beschrieben
worden ist.
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Unter
Bezugnahme auf 13 wird nun die Konstruktion
der Patrone 314 ausführlicher
beschrieben. Der Kolben 322 enthält einen Andockknopf 324, der
mit einem Verbinder 326 der Verstellschraubenspindel 316 zusammenpasst.
Der Andockknopf 324 und der Verbinder 326 sind
konfiguriert, um die leichte Kopplung und Entkopplung zu unterstützen. Typischerweise
sind der Motor 318 und die Verstellschraubenspindel 316 sicher
an das Gehäuse 308 gekoppelt
(siehe 12), während die Patrone 314 konfiguriert
ist, damit sie vom Gehäuse 302 abnehmbar
ist. In dieser Weise kann jedes Mal, wenn eine neue Arzneimittelpatrone
erforderlich ist, sie leicht in die Vorrichtung 300 eingesetzt
und mit der Verstellschraubenspindel 316 gekoppelt werden.
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Die
Verstellschraubenspindel 316 ist so konfiguriert, dass,
wenn der Motor 318 die Drehung der Welle 320 in
einer Richtung im Uhrzeigersinn verursacht, die Verstellschraubenspindel 316 nach
unten bewegt wird. Alternativ wird die Verstellschraubenspindel 316 nach
oben bewegt, wenn der Motor 318 umgepolt wird. In dieser
Weise kann der Kolben 323 innerhalb der Patrone 314 hin
und her verschoben werden. Der Motor 318 ist vorzugsweise
so geeicht, dass der Kolben 322 in ausgewählte Positionen
innerhalb der Patrone 314 bewegt werden kann, wie im Folgenden
ausführlicher
beschrieben ist.
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Die
Patrone 314 enthält
eine erste Kammer 328 und eine zweite Kammer 330.
Obwohl es für
die Zweckmäßigkeit
der Veranschaulichung nicht gezeigt ist, ist die erste Kammer 328 mit
einer Flüssigkeit
gefüllt,
während
die zweite Kammer 330 eine Substanz enthält, die
sich in einem trockenen Zustand befindet. Eine derartige Substanz
umfasst vorzugsweise ein lyophilisiertes Arzneimittel, obwohl ähnlich zur
Ausführungsform
nach 1 andere Substanzen verwendet werden können. Ein
Teiler 332 trennt die erste Kammer 328 und die
zweite Kammer 330. Wie in 13 gezeigt
ist, befindet sich der Teiler 332 in einer Ruhelage, die
eine Dichtung zwischen dem Teiler 332 und der Patrone 314 bildet, sodass
die Flüssigkeit
innerhalb der ersten Kammer 328 gelassen wird, bis der
Teiler 332 aus seiner Ruhelage bewegt wird, wie im Folgenden
beschrieben ist.
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Die
Patrone 314 enthält
eine Austrittsöffnung 333,
die in nächster
Nähe zum
Aerosolgenerator 308 angeordnet ist. Sobald die Lösung innerhalb
der Patrone 314 gebildet wird, wird sie durch die Austrittsöffnung 333 und
weiter zum Aerosolgenerator 308 abgegeben, wo sie in Aerosolform
vernebelt wird, um dem Patienten zugeführt zu werden. Über der
Austrittsöffnung 333 ist
ein Filter 334 angeordnet, das dazu dient, zu verhindern,
dass größere Arzneimittelteilchen
auf den Aerosolgenerator 308 ausgespült werden und auf diese Weise
die potentielle Verstopfung der Öffnungen
innerhalb des Aerosolgenerators 308 verursachen.
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Unter
Bezugnahme auf die 14–17 wird
nun die Operation der Patrone 314, um eine Lösung zu
erzeugen, die dem Aerosolgenerator 308 zugeführt wird,
beschrieben. Die Patrone 314 ist in einer Weise konstruiert,
die zur Arzneimittelpatrone ähnlich
ist, die im US-Patent Nr. 4.226.236 beschrieben ist. Wie in 14 gezeigt
ist, befindet sich die Patrone 314 in der Ruhelage, in
der der Teiler 332 die Flüssigkeit innerhalb der ersten
Kammer 328 hält. Wenn
sich die Patrone 314 in der Ruhelage befindet, kann sie
in die Vorrichtung 300 eingesetzt und mit der Verstellschraubenspindel 316 gekoppelt
werden (siehe 13). Wenn die Bereitschaft vorliegt,
eine in Aerosolform vernebelte Lösung
einem Patienten zuzuführen,
wird der Motor 318 (siehe 13) in
Betrieb gesetzt, um die Verstellschraubenspindel 316 zu
veranlassen, den Kolben 322 innerhalb der Patrone 314 zu
verschieben, wie in 15 veranschaulicht ist. Wie
der Kolben 322 innerhalb der Patrone 314 verschoben
wird, beginnt er, sich durch die erste Kammer 328 zu bewegen.
Weil die Flüssigkeit
im Allgemeinen inkompressibel ist, zwingt die Flüssigkeit den Teiler 332,
sich in der Richtung der zweiten Kammer 330 zu bewegen.
In den Wänden
der Patrone 314 sind eine oder mehrere Nuten 336 ausgebildet, die
mit der ersten Kammer 328 in Verbindung gebracht werden,
wie sich der Teiler 332 aus seiner Ruhelage bewegt. Als
solche wird die Flüssigkeit
innerhalb der ersten Kammer 328 in die Kammer 330 gedrückt, wie
durch die Pfeile veranschaulicht ist. Sobald die Flüssigkeit
um den Teiler 332 strömen
kann, lässt
der gegen ihn wirkende Druck nach, sodass er in der Position verbleibt,
die im Allgemeinen in 15 gezeigt ist. Wie die Flüssigkeit
in die zweite Kammer 330 eintritt, wird das lyophilisierte
Arzneimittel in der Flüssigkeit
aufgelöst,
um eine Lösung
zu bilden.
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Wie
in 16 veranschaulicht ist, wird der Kolben 322 verschoben,
bis er mit dem Teiler 332 in Eingriff ist. An diesem Punkt
ist die gesamte Flüssigkeit
aus der ersten Kammer 328 in die zweite Kammer 330 übertragen
worden. An diesem Punkt kann es optional erwünscht sein, die Lösung, die
soeben in der zweiten Kammer 330 gebildet worden ist, zu
mischen. Dies kann ausgeführt
werden, in dem der Kolben 322 zurück in die in 15 veranschaulichte
Position verschoben wird. Wenn so verfahren wird, wird innerhalb
der ersten Kammer 328 ein Vakuum erzeugt, um die Lösung aus
der zweiten Kammer 330 in die erste Kammer 328 zu
ziehen. Wie die Lösung durch
die Nuten 336 strömt,
wird die Lösung
aufgerührt,
was die Mischung verursacht. Der Kolben 322 kann dann zurück in die
in 16 gezeigte Position verschoben werden, um die
Flüssigkeit
zurück
in die zweite Kammer 330 zu bewegen. Dieser Prozess kann
sooft wiederholt werden, wie es notwendig ist, bis eine ausreichende
Mischung eingetreten ist.
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Nach
der richtigen Mischung ist die Lösung bereit,
um auf den Aerosolgenerator abgegeben zu werden. Um dies zu tun,
wird der Kolben 332 durch die zweite Kammer 330 bewegt,
wie in 17 veranschaulicht ist. Der
Teiler 332 wird wiederum gegen das Filter 334 geschoben,
um die zweite Kammer 330 vollständig zu schließen und
die gesamte Flüssigkeit
aus der Austrittsöffnung 332 zu
drücken.
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Einen
besonderer Vorteil der Patrone 314 ist, dass ein genaues
Volumen des Arzneimittels auf den Aerosolgenerator 308 abgegeben
wird, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige Dosierung
aufnimmt. Ferner kann die Lagerfähigkeit
vergrößert werden,
wie vorher beschrieben worden ist, indem das Arzneimittel im trockenen
Zustand gelassen wird.
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Nach
der Abgabe der Lösung
kann die Patrone 314 abgenommen und durch eine weitere
Ersatzarzneimittelpatrone ersetzt werden. Optional kann eine Reinigungspatrone
in die Vorrichtung 300 eingesetzt werden, die eine Reinigungslösung enthält. Diese
Reinigungslösung
wird beim Betrieb des Motors 318 auf den Aerosolgenerator 308 abgegeben.
Der Aerosolgenerator 318 kann dann betrieben werden, um
seine Öffnungen
unter Verwendung der Reinigungslösung
zu reinigen.
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Unter
Bezugnahme auf 18 wird nun eine alternative
Vorrichtung 400 zum Zersträuben einer Flüssigkeit
beschrieben. Die Vorrichtung 400 ist im Wesentlichen zur
Vorrichtung 10 völlig
gleich, mit Ausnahme, dass der Behälter 18 durch eine
Patrone 402 für
die kontinuierliche Zufuhr ersetzt worden ist. Die Patrone 402 ist
konfiguriert, um bei Bedarf die Flüssigkeit kontinuierlich dem
Aerosolgenerator 22 zuzuführen, sodass jedes Mal, wenn
der Aerosolgenerator 22 betätigt wird, immer ausreichend
Flüssigkeit
verfügbar
ist. Die Patrone 402 stellt außerdem sicher, dass keine übermäßige Flüssigkeit
zugeführt wird,
d. h., sie führt
nur so viel Flüssigkeit
zu, wie zerstäubt
wird. Die Patrone 402 ist ähnlich zu den Patronen konstruiert,
die in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung,
Aktenzeichen 08/471.311, eingereicht am 5. April 1995, beschrieben
sind, deren vollständige
Offenbarung durch Literaturhinweis hierin eingefügt ist.
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Wie
in den 19–21 veranschaulicht ist,
umfasst die Patrone 402 einen Flüssigkeitsbehälter 404 und
eine Stirnfläche 406,
die an die Lochblende des Aerosolgenerators 22 angrenzt,
um die Flüssigkeit
aus dem Flüssigkeitsbehälter 404 der
Lochblende zuzuführen.
Zwischen dem Behälter 404 und der
Stirnfläche 406 erstreckt
sich ein Kapillarweg 408, um durch die Kapillarwirkung
die Flüssigkeit
der Stirnfläche 406 zuzuführen. Um
das Vakuum zu überwinden,
das im Behälter 404 erzeugt
wird, steht ein Lüftungskanal 410 mit
dem Weg 408 in Verbindung. In dieser Weise kann Luft in
den Behälter 404 eintreten,
um das Vakuum zu verringern und um zu erlauben, dass zusätzliche
Flüssigkeit
vom Behälter 404 übertragen
wird.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kann eine Arzneimittelpatrone an eine Kolbenpumpe gekoppelt sein,
um ein Abgabesystem zu bilden, das verwendet wird, um eine Mischung
nach Formel dem Aerosolgenerator zuzuführen. Wie z. B. in 22 gezeigt
ist, umfasst ein Abgabesystem 430 eine Patrone 432 und
eine Kolbenpumpe 434. Die Patrone 432 ist der Patrone 314 nach 14 nachgebil det,
wobei sie eine erste Kammer 436 und eine zweite Kammer 438 enthält. In der
Kammer 436 ist eine (nicht gezeigte) Flüssigkeit angeordnet, während in
der zweiten Kammer 438 eine getrocknete Substanz 440 angeordnet ist.
Ein Teiler 442 trennt die Kammern. Im Gebrauch wird ein
Tauchkolben 444 durch die Kammer 436 bewegt, um
den Teiler 442 vorwärts
zu zwingen und der Flüssigkeit
zu erlauben, in die Kammer 438 einzutreten und eine Lösung zu
bilden.
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Die
Kolbenpumpe 434 kann ähnlich
zur Pumpe 138 nach 4 konstruiert
sein. Die Pumpe 434 wird betrieben, um ein Volumen der
Lösung
aus der Kammer 438 abzugeben. Die Pumpe 434 kann
in der Nähe
eines Aerosolgenerators angeordnet sein, sodass ein Volumen der
Lösung
für die
Zerstäubung verfügbar ist.
In dieser Weise können
bekannte Volumina einer Lösung,
die aus einer direkten Substanz gebildet worden ist, in einer leichten
und zweckmäßigen Weise
bereitgestellt werden.