DE69930518T2

DE69930518T2 - Als antikrebsmittel verwendbare alkinyl-substituierte chinolin-2-on-derivate

Info

Publication number: DE69930518T2
Application number: DE69930518T
Authority: DE
Inventors: Deborah Susan Old Lyme LA GRECA; Peter Joseph Gales Ferry LYSSIKATOS
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Inc; OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2019-08-07
Also published as: CA2341690C; CN1314904A; SV1999000141A; EE200100118A; HUP0103228A2; SK2442001A3; NO20010964L; DE69930518D1; AU4925499A; TR200101343T2; AP2001002079A0; NZ509372A; US6294552B1; US6150377A; BR9913138B1; US20020128287A1; KR20010072991A; CA2578326A1; JP3495706B2; IS5818A

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe alkinylsubstituierter Chinolin-2-on-Derivate, die bei der Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen, wie Krebserkrankungen, bei Säugern verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung derartiger Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Onkogene codieren häufig für Proteinkomponenten von Signalübertragungswegen, die zur Stimulation von Zellwachstum und Mitogenese führen. Eine Onkogenexpression in kultivierten Zellen führt zu Zelltransformation, die durch die Fähigkeit von Zellen, in weichem Agar zu wachsen, und das Wachstum von Zellen als dichte Herde, denen die von nicht-transformierten Zellen gezeigte Kontakthemmung fehlt, gekennzeichnet ist. Eine Mutation und/oder Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit humanem Krebs verbunden.
Um Transformationspotential zu erreichen, muss die Vorstufe des Ras-Onkoproteins eine Farnesylierung des in einem carboxylterminalen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest durchmachen. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, von Farnesylproteintransferase, wurden daher als Mittel zur Bekämpfung von Tumoren, bei denen Ras zur Transformation beiträgt, vorgeschlagen. Mutierte onkogene Formen von Ras werden häufig bei vielen humanen Krebserkrankungen, insbesondere bei mehr als 50 % der Kolon- und Pankreaskarzinome gefunden (Kohl et al., Science, Band 260, 1834 bis 1837, 1993). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Aktivität als Inhibitoren des Enzyms Farnesylproteintransferase und es wird daher angenommen, dass sie als Antikrebs- und Antitumormittel verwendbar sind.
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen alle Tumoren, die aufgrund von Farnesylproteintransferase proliferieren, aktiv sein.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben, worin:
die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
R¹ aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_q(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl) ausgewählt ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Cycloalkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen von R¹ optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹-Gruppen mit Ausnahme von H, jedoch einschließlich etwaiger optionaler kondensierter Ringe, die oben angegeben sind, optional mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R² für Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, die aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, steht;
R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ ausgewählt sind und wobei in den im vorhergehenden genannten Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der im vorhergehenden genannten Gruppen optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind;
R⁸ für H, -OR¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹², -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei die heterocyclischen und Alkyleinheiten optional mit 1 bis 3 R⁶-Substituenten substituiert sind;
R⁹ für -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, steht und die Imidazolyleinheit optional mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jedes R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander aus den in der Definition von R⁶ angegebenen Substituenten ausgewählt ist;
jedes R¹² unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt ist; wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen von R¹² optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹²-Substituenten mit Ausnahme von H optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴ -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy ausgewählt sind;
jedes R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für H oder C₁-C₆-Alkyl steht und, wenn R¹³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t sind, jedes für jede Wiederholung von q oder t von mehr als 1 unabhängig voneinander definiert ist;
R¹⁵ aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, wobei jedoch R¹⁵ nicht für H steht;
R¹⁶ aus der in der Definition von R¹² angegebenen Liste von Substituenten und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ ausgewählt ist;
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt sind, wobei jedoch R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht für H stehen; und
mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von R³, R⁴ und R⁵ für -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ steht, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und R¹³, R¹⁴ und R¹⁶ wie oben definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 umfassen diejenigen, worin R¹ für H, C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht; R² für H steht; R³ für -C≡CR¹⁶ steht und R⁸ für -NR¹²R¹³, -OR¹² oder eine heterocyclische Gruppe, die aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe optional mit einer R⁶-Gruppe substituiert ist. Stärker bevorzugte Verbindungen umfassen diejenigen, worin R⁹ optional mit C₁-C₆-Alkyl substituiertes Imidazolyl ist; R⁸ für Hydroxy, Amino oder Triazolyl steht; und R⁴, R⁵, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus H und Halogen ausgewählt sind.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 umfassen diejenigen, worin R¹ für -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, steht; R² für H steht; R³ für -C≡CR¹⁶ steht; und R⁸ für -NR¹²R¹³, -OR¹² oder eine heterocyclische Gruppe, die aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe optional mit einer R⁶-Gruppe substituiert ist. Stärker bevorzugte Verbindungen umfassen diejenigen, worin R⁹ optional mit C₁-C₆-Alkyl substituiertes Imidazolyl ist; R⁸ für Hydroxy, Amino oder Triazolyl steht; R⁴, R⁵, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus H und Halogen ausgewählt sind; und R¹ Cyclopropylmethyl ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 umfassen diejenigen, worin R³ für Ethinyl steht und die anderen Substituenten wie oben definiert sind.
Spezielle bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden:
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A),
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B),
6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A),
6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B),
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-4-fluor-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der im vorhergehenden genannten Verbindungen sowie Stereoisomere der im vorhergehenden genannten Verbindungen.
Die vorliegenden Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte der Formel 28,
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, und R¹¹ wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die folgenden speziellen Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können:
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on,
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on,
6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on,
6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-[3-(4-trityloxy-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on und
6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R³ Ethinyl ist, das die Behandlung einer Verbindung der Formel 29
worin R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Tetrabutylammoniumfluorid umfasst.
Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die zur Hemmung von Farnesylproteintransferase wirksam sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen. In einer Ausführungsform dieser Verwendung ist das anomale Zellwachstum eine Krebserkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfs oder Nackens, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnervensystems (ZNS), primäres ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder eine Kombination von einer oder mehreren der im vorhergehenden genannten Krebserkrankungen umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens ist das anomale Zellwachstum eine benigne proliferative Erkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie oder Restenose umfasst.
Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die durch Farnesylproteintransferase ermöglicht bzw. erleichtert wird, beispielsweise Hepatitis-δ-Virus oder Malaria.
Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die zur Hemmung von Farnesylproteintransferase wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. In einer Ausführungsform dieser Zusammensetzung ist das anomale Zellwachstum eine Krebserkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfs oder Nackens, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnervensystems (ZNS), primäres ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder eine Kombination von einer oder mehreren der im vorhergehenden genannten Krebserkrankungen umfasst. In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung ist das anomale Zellwachstum eine benigne proliferative Erkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie oder Restenose umfasst.
Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die zur Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, umfasst.
Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die durch eine Farnesylproteintransferase ermöglicht bzw. erleichtert wird, beispielsweise Malaria oder Hepatitis-δ-Virus, die eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die zur Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam ist, und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
Der hier verwendete Ausdruck "anomales Zellwachstum" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, ein Zellwachstum, das unabhängig von normalen regulatorischen Mechanismen ist (beispielsweise Verlust der Kontakthemmung). Dies umfasst das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein infolge einer onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; (3) benignen und malignen Zellen anderer proliferativer Erkrankungen, bei denen eine aberrante Ras-Aktivierung erfolgt; und (4) alle Tumoren, die aufgrund von Farnesylproteintransferase proliferieren.
Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bedeutet, falls nicht anders angegeben, das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder eine Prävention der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Einheiten.
Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, cyclische Alkyleinheiten, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst, falls nicht anders angegeben, O-Alkylgruppen, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet wurde, wie Phenyl oder Naphthyl.
Der hier verwendete Ausdruck "4-10-gliedriges Heterocyclyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, aromatische und nichtaromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, allgemein 1 bis 4 Heteroatome, enthalten, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, wobei jede heterocyclische Gruppe 4–10 Atome in deren Ringsystem aufweist. Nichtaromatische heterocyclische Gruppen umfassen Gruppen mit nur 4 Atomen in deren Ringsystem, aromatische heterocyclische Gruppen müssen jedoch mindestens 5 Atome in deren Ringsystem aufweisen. Die heterocyclischen Gruppen umfassen benzokondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Ein Beispiel für eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin abgeleitet). Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxethanyl, Thiethanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die im vorhergehenden genannten Gruppen, die von den oben aufgelisteten Verbindungen abgeleitet sind, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
Wenn R¹³ und R¹⁴ (CR¹³R¹⁴)_q oder (CR¹³R¹⁴)_t sind, ist jedes für jede Wiederholung von q oder t von mehr als 1 unabhängig voneinander definiert. Dies bedeutet beispielsweise, dass, wenn q oder t 2 ist, Alkyleneinheiten des Typs -CH₂CH(CH₃)- und andere asymmetrisch verzweigte Gruppen umfasst werden.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz bzw. akzeptable Salze" umfasst, falls nicht anders angegeben, Salze saurer oder basischer Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 vorhanden sein können. Beispielsweise umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze von Carbonsäuregruppen und Hydrochloridsalze von Aminogruppen. Andere pharmazeutisch akzeptable Salze von Aminogruppen sind Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat(Mesylat)- und p-Toluolsulfonat(Tosylat)salze. Die Herstellung derartiger Salze ist im folgenden beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Schutzumfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. ³H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. ¹⁴C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten Invivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten durch eine Amid- oder Esterbindung an eine freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppe von Verbindungen der Formel 1 gebunden ist. Die Aminosäurereste umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen ferner 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon.
Freie Carboxylgruppen können als Amide oder Alkylester derivatisiert werden. Die Amid- und Estereinheiten können Gruppen umfassen, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Ether-, Amin- oder Carbonsäurefunktionalitäten umfassen. Freie Hydroxygruppen können unter Verwendung von Gruppen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Hemisuccinate, Phosphatester, Dimethylaminoacetate und Phosphoryloxymethyloxycarbonyle umfassen, wie bei D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115, angegeben, derivatisiert werden. Carbamatprodrugs von Hydroxy- und Aminosäuregruppen sind ebenso möglich wie Carbonatprodrugs und Sulfatester von Hydroxygruppen. Eine Derivatisierung von Hydroxygruppen als (Acyloxy)methyl- und (Acyloxy)ethylether, wobei die Acylgruppe ein Alkylester sein kann, der optional mit Gruppen substituiert ist, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Amin- und Carbonsäurefunktionalitäten umfassen, oder wobei die Alkylgruppe ein wie oben beschriebener Aminosäureester ist, ist ebenfalls möglich. Prodrugs dieser Art sind bei R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10, beschrieben.
Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Zentren aufweisen und daher in verschiedenen Enantiomerenformen existieren. Alle optische Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel 1 und Gemische derselben werden als im Schutzumfang der Erfindung liegend betrachtet. In Bezug auf die Verbindungen der Formel 1 umfasst die Erfindung die Verwendung eines Racemats, von einer oder mehreren Enantiomerenformen, einer oder mehreren Diastereomerenformen oder Gemischen derselben. Insbesondere stellt der Kohlenstoff, an den die Gruppen R⁸ und R⁹ gebunden sind, ein potentielles chirales Zentrum dar; die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere auf der Basis dieses chiralen Zentrums. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere existieren. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller derartigen Tautomere und Gemische derselben. Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können auch Oximeinheiten umfassen, beispielsweise wenn R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ für -CH=NOR¹² steht, wobei diese in E- oder Z-Konfiguration existieren können. Die vorliegende Erfindung umfasst racemische Gemische von Verbindungen der Formel 1, die derartige Oximeinheiten umfassen, oder spezielle E- oder Z-Isomere derartiger Verbindungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel 1 können wie im folgenden beschrieben hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 1 können die Verbindungen der Formel 1 durch Hydrolyse eines Etherzwischenprodukts der Formel 2, worin R C₁-C₆-Alkyl ist, gemäß dem Fachmann geläufigen Verfahren, beispielsweise durch Rühren des Zwischenprodukts der Formel 2 in einer wässrigen sauren Lösung, hergestellt werden. Eine geeignete Säure ist beispielsweise Salzsäure. Das gebildete Chinolinon der Formel 1, worin R¹ Wasserstoff ist, kann in ein Chinolinon, worin R¹ eine oben definierte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, durch dem Fachmann geläufige N-Alkylierungsverfahren umgewandelt werden. Reaktionsschema 1
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 2 können die Verbindungen der Formel 1(b), die Verbindungen der Formel 1 sind, worin R⁸ Hydroxy ist, durch Reaktion eines Ketonzwischenprodukts der Formel 3 mit einem Zwischenprodukt der Formel H-R⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist und wobei in der Imidazolyleinheit der R⁹-Gruppe ein freies Stickstoffatom mit einer optionalen Schutzgruppe, beispielsweise einer Sulfonylgruppe (beispielsweise eine Dimethylaminosulfonylgruppe), geschützt sein kann, die nach der Additionsreaktion entfernt werden kann, hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert die Gegenwart einer geeigneten starken Base, wie sek-Butyllithium, in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, und die Gegenwart eines geeigneten Silanderivats, wie Chlor-tert-butyldimethylsilan. Die Silylgruppe kann mit einer Fluoridquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Andere Verfahren mit Silanderivaten analogen Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden.
Reaktionsschema 2
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 3 können Verbindungen der Formel (1) (b-1), die Verbindungen der Formel 1 sind, worin die gestrichelte Linie für eine Bindung steht und R¹ Wasserstoff ist, durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel 21 mit einem Zwischenprodukt der Formel H-R⁹, worin R⁹ wie oben beschrieben ist, hergestellt werden. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel 22 erfährt eine Ringöffnung der Isoxazoleinheit durch Rühren desselben mit einer Säure, wie TiCl₃, in Gegenwart von Wasser. Die anschließende Behandlung des gebildeten Zwischenprodukts der Formel 23 mit einem geeigneten Reagens, wie R²CH₂COCl oder R²CH₂COOC₂H₅, worin R² wie oben definiert ist, ergibt entweder direkt eine Verbindung der Formel 1(b-1) oder ein Zwischenprodukt, das in eine Verbindung der Formel 1(b-1) durch Behandlung mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, umgewandelt werden kann.
Reaktionsschema 3
Zwischenprodukte der Formel 21 können durch Behandlung eines Zwischenprodukts der Formel 16, wie im folgenden unter Bezug auf Reaktionsschema 6 angegeben ist, unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 4 können Verbindungen der Formel 1, worin R⁸ ein Rest der Formel -NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ wie oben beschrieben sind, (die Verbindungen sind im folgenden durch die Formel 1(g) angegeben) durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel 13, worin W eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, mit einem Reagens der Formel 14 hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Reaktionsschema 4
Verbindungen der Formel 1(g) oder andere Ausführungsformen der Formel 1, worin die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, können in Verbindungen, worin die gestrichelte Linie für keine Bindung steht, durch dem Fachmann geläufige Hydrierverfahren umgewandelt werden. Verbindungen, worin die gestrichelte Linie für keine Bindung steht, können in Verbindungen, worin die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, durch dem Fachmann geläufige Oxidationsverfahren umgewandelt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 5 können Verbindungen der Formel 1, worin R⁸ Hydroxy ist, (die Verbindungen werden durch Formel 1(b) dargestellt) in Verbindungen der Formel 1(c), worin R¹² die oben beschriebene Bedeutung aufweist, mit Ausnahme davon, dass es nicht Wasserstoff ist, durch dem Fachmann geläufige Verfahren, die O-Alkylierungs- oder O-Acylierungsreaktionen umfassen, umgewandelt werden; beispielsweise durch die Reaktion der Verbindung der Formel 1(b) mit einem Alkylierungsreagens, wie R¹²-W, worin R¹² wie oben beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise in einem dipolaren aprotischen Lösemittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid. W ist eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogengruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Reaktionsschema 5
Als Alternative zu dem obigen Reaktionsverfahren können Verbindungen der Formel 1(c) auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel 1(b) mit einem Reagens der Formel R¹²-OH, worin R¹² wie oben beschrieben ist, in einem sauren Medium hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1(b) können auch in Verbindungen der Formel 1(g), worin R¹² Wasserstoff ist und R¹³ durch C₁-C₆-Alkylcarbonyl ausgetauscht ist, durch Reaktion von Verbindungen der Formel 1(b) in saurem Medium, wie Schwefelsäure, mit C₁-C₆-Alkyl-CN in einer Reaktion des Ritter-Typs umgewandelt werden. Ferner können Verbindungen der Formel 1 (b) auch in Verbindungen der Formel 1(g), worin R¹² und R¹³ Wasserstoff sind, durch Reaktion einer Verbindung der Formel 1(b) mit Ammoniumacetat und anschließende Behandlung mit NH₃ (aq.) umgewandelt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 6 können die Verbindungen der oben angegebenen Formel 1(b) auch in Verbindungen der Formel 1(d), worin R⁸ Wasserstoff ist, umgewandelt werden, indem eine Verbindung der Formel 1(b) geeigneten Reduktionsbedingungen, beispielsweise Rühren in Trifluoressigsäure in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, unterworfen wird oder alternativ die Verbindung der Formel 1(b) in Essigsäure in Gegenwart von Formamid gerührt wird. Ferner kann die Verbindung der Formel 1(d), worin R⁸ Wasserstoff ist, in eine Verbindung der Formel 1(e), worin R¹² C₁-C₁₀-Alkyl ist, durch Reaktion der Verbindung der Formel 1(d) mit einem Reagens der Formel 5, worin W eine geeignete Abgangsgruppe ist, in einem geeigneten Lösemittel, wie Diglyme, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, umgewandelt werden.
Reaktionsschema 6
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 7 können Verbindungen der Formel 1 durch Reaktion eines Nitrons der Formel 6 mit dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäureanhydrid, wobei der entsprechende Ester an der 2-Position der Chinolineinheit gebildet wird, hergestellt werden. Der Chinolinester kann in situ in das entsprechende Chinolinon unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, hydrolysiert werden.
Reaktionsschema 7
Alternativ können Verbindungen der Formel 1 durch Reaktion eines Nitrons der Formel 6 mit einem sulfonylhaltigen elektrophilen Reagens, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie wässriges Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Die Reaktion umfasst zunächst die Bildung eines 2-Hydroxy-chinolinderivats, das anschließend zu dem gewünschten Chinolinderivat tautomerisiert wird. Die Anwendung von Bedingungen einer Phasentransferkatalyse, die dem Fachmann geläufig sind, kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
Verbindungen der Formel 1 können auch durch eine intramolekulare photochemische Umlagerung von Verbindungen der Formel 6, die oben angegeben ist, hergestellt werden. Die Umlagerung kann durch Lösen der Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Lösemittel und Bestrahlen mit einer Wellenlänge von 366 nm durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, luftfrei gemachte Lösungen zu verwenden und die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas, durchzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen oder eine Verringerung der Quantenausbeute zu minimieren.
Die Substituenten der Verbindungen der Formel 1 können in andere Substituenten, die unter den Schutzumfang der Formel 1 fallen, über dem Fachmann geläufige Reaktionen oder Umwandlungen funktioneller Gruppen umgewandelt werden. Eine Anzahl derartiger Umwandlungen wurde bereits im vorhergehenden beschrieben. Weitere Beispiele sind die Hydrolyse von Carbonsäureestern zur entsprechenden Carbonsäure oder dem entsprechenden Alkohol; die Hydrolyse von Amiden zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Aminen; die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen an Imidazol- oder Phenyleinheiten können durch dem Fachmann geläufige Diazotierungsreaktionen und anschließenden Austausch der Diazogruppe durch Wasserstoff ersetzt werden; Alkohole können in Ester und Ether umgewandelt werden; primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine umgewandelt werden; Doppelbindungen können zur entsprechenden Einfachbindung hydriert werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 8 können Zwischenprodukte der Formel 3, die oben angegeben ist, durch Reaktion eines Chinolinonderivats der Formel 8 mit einem Zwischenprodukt der Formel 9 oder einem funktionalen Derivat desselben unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer starken Säure (beispielsweise Polyphosphorsäure) in einem geeigneten Lösemittel, hergestellt werden. Das Zwischenprodukt der Formel 8 kann durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel 7 durch Rühren in Gegenwart einer starken Säure, wie Polyphosphorsäure, gebildet werden. Optional kann auf die Cyclisierungsreaktion eine Oxidationsstufe folgen, die durch Rühren des nach der Cyclisierung gebildeten Zwischenprodukts in einem geeigneten Lösemittel, wie einem halogenierten aromatischen Lösemittel (beispielsweise Brombenzol), in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Brom oder Iod, durchgeführt werden kann. In dieser Stufe kann der R¹-Substituent durch eine dem Fachmann geläufige Umwandlungsreaktion einer funktionellen Gruppe in eine andere Einheit geändert werden.
Reaktionsschema 8
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 9 können Zwischenprodukte der Formel 3(a-1), die Zwischenprodukte der Formel 3 sind, worin die gestrichelte Linie eine Bindung ist und R¹ und R² Wasserstoff sind, ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel 17, das üblicherweise durch Schützen des entsprechenden Ketons hergestellt wird, hergestellt werden. Das Zwischenprodukt der Formel 17 wird mit einem Zwischenprodukt der Formel 18 in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol), gerührt. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel 16 erfährt eine Hydrolyse des Ketals und eine Ringöffnung der Isoxazoleinheit durch Rühren des Zwischenprodukts der Formel 16 mit einer Säure, wie TiCl₃, in Gegenwart von Wasser. Anschließend kann Essigsäureanhydrid zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel 15 verwendet werden, wobei dieses einen Ringschluss in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tertbutoxid, erfährt.
Zwischenprodukte der Formel 3(a-1) können in Zwischenpro dukte der Formel 3(a), die Zwischenprodukte der Formel 3 sind, worin die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, R² Wasserstoff ist und R¹ von Wasserstoff verschieden ist, gemäß der obigen Definition, unter Verwendung von dem Fachmann geläufigen N-Alkylierungsverfahren umgewandelt werden.
Reaktionsschema 9
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 10 beginnt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel 3(a-1), worin R¹ Wasserstoff ist, mit einem Zwischenprodukt der Formel 16, das in ein Zwischenprodukt der Formel 19 unter Verwendung von Bedingungen einer katalytischen Hydrierung, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoffgas und Palladium-auf-Kohle in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), umgewandelt werden kann. Die Zwischenprodukte der Formel 19 können in ein Zwischenprodukt der Formel 20 durch Durchführen einer Acylierungsreaktion an dem Zwischenprodukt der Formel 19, beispielsweise durch eine Behandlung mit dem Anhydrid einer Carbonsäure (beispielsweise Essigsäureanhydrid) in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Toluol, und anschließende Behandlung mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, umgewandelt werden. Das Zwischenprodukt der Formel 3(a-1) kann durch Unterwerfen des Zwischenprodukts der Formel 20 unter saure Bedingungen erhalten werden.
Reaktionsschema 10
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 11 kann das Zwischenprodukt der Formel 2, die oben angegeben ist, durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel 10, worin W eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, mit einem Ketonzwischenprodukt der Formel 11 hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt durch die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel 10 in eine organometallische Verbindung durch Rühren desselben mit einer starken Base, wie Butyllithium, und die anschließende Zugabe des Ketonzwischenprodukts der Formel 11. Obwohl diese Reaktion in erster Instanz ein Hydroxyderivat ergibt (R⁸ ist Hydroxy), kann das Hydroxyderivat in andere Zwischenprodukte, worin R⁸ eine andere Definition besitzt, durch dem Fachmann geläufige Umwandlungen funktioneller Gruppen umgewandelt werden.
Reaktionsschema 11
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 12 können die Nitronzwischenprodukte der Formel 6 durch N-Oxidation eines Chinolinderivats der Formel 12 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder H₂O, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, hergestellt werden.
Reaktionsschema 12
Die N-Oxidation kann auch an einer Vorstufe eines Chinolins der Formel 12 durchgeführt werden.
Das Zwischenprodukt der Formel 12 kann in vivo in Verbindungen der Formel 1 über Zwischenprodukte der Formel 6 metabolisiert werden. Daher können Zwischenprodukte der Formel 12 und 6 als Prodrugs von Verbindungen der Formel 1 fungieren. Derartige Prodrugs liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 13 kann die Verbindung der Formel 24, worin Y Brom, Iod oder Trifluormethansulfonyloxy ist, zur Addition einer R³-, R⁴- oder R⁵-Gruppe (Addition von R³ ist angegeben) der Formel -C≡CR¹⁶, insbesondere eines terminalen Alkins wie (Trimethylsilyl)acetylen, unter Verwendung von Palladiumkatalyse (mit einem Palladiumreagens, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid) in Gegenwart von Kupfer(I)-salzen, wie Kupfer(I)-iodid, in einem Aminlösemittel, wie Diethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel 28 erhalten wird, worin R³ ein wie oben beschriebenes Alkin ist. Co-Lösemittel, wie (N,N-Dimethylformamid) DMF können zugegeben werden, um die Solubilisierung der Reaktionsteilnehmer zu unterstützen. Weitere Verfahren zur Durchführung einer derartigen Alkinaddition sind in US-Patent 5 747 498 angegeben.
Reaktionsschema 13
Unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema 14 kann die Verbindung der Formel 26 durch Reaktion einer Verbindung der Formel 25 mit einem Zwischenprodukt der Formel 27, worin R¹² H oder Phenyl ist, hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert die Gegenwart einer geeigneten Base, wie tert-Butyllithium (wenn R¹² = H) oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (wenn R¹² = Phenyl), in einem geeigneten Lösemittel, wie THF. Die -SR¹²-Gruppe kann von der Verbindung der Formel 26 reduktiv mit RANEY^TM-Nickel oder oxidativ mit Salpetersäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure entfernt werden.
Reaktionsschema 14
Die Verbindungen der Formel 1 und einige der oben beschriebenen Zwischenprodukte können ein oder mehrere stereogene Zentren in deren Struktur aufweisen. Derartige stereogene Zentren können in R- oder S-Konfiguration vorhanden sein. Oximeinheiten, wenn beispielsweise R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ -CH=NOR¹² ist, können in E- oder Z-Konfigurationen existieren.
Die in den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel 1 sind allgemein racemische Gemische von Enantiomeren, die gemäß dem Fachmann geläufigen Auftrennungsverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel 1 können in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden aus diesen durch Alkali freigesetzt. Eine alternative Art und Weise der Trennung der Enantiomerenformen der Verbindungen der Formel 1 umfasst Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, die Reaktion erfolgt stereospezifisch. Vorzugsweise wird, wenn ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren verwenden vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
Die Verbindungen der Formel 1, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem Alkalireagens zurück umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlich äquivalenten Menge der gewählten anorganischen und organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säureadditionssalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden. Kationische Salze der Verbindungen der Formel 1 werden in ähnlicher Weise, jedoch durch Reaktion einer Carboxygruppe mit einem geeigneten kationischen Salzreagens, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate (im folgenden kollektiv als "die therapeutischen Verbindungen" bezeichnet) können oral, transdermal (beispielsweise durch die Verwendung eines Pflasters), parenteral oder topisch verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist bevorzugt. Allgemein werden Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate äußerst günstig in Dosierungen im Bereich von etwa 1,0 mg bis etwa 500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg pro Tag in Einzeldosen oder geteilten (d.h. mehreren) Dosen verabreicht. Die therapeutischen Verbindungen werden üblicherweise in Tagesdosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in Einzeldosen oder geteilten Dosen verabreicht. Variationen können in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand der zu behandelnden Person und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg erfolgen. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne eine schädliche Nebenwirkung zu verursachen, vorausgesetzt, derartige größere Dosen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
Die therapeutischen Verbindungen können allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem der zwei zuvor angegebenen Wege verabreicht werden und eine derartige Verabreichung kann in Einzeldosen oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, Elixieren, Sirupen und dgl. verabreicht werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dgl. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert sein.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurlysulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder -stoffen und, falls gewünscht, auch Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres erreicht.
Ferner ist es auch möglich, die therapeutischen Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis durchgeführt werden.
Die therapeutischen Verbindungen können auch einem anderen Säuger als einem Menschen verabreicht werden. Die einem Säuger zu verabreichende Dosierung hängt von der Tierart und der zu behandelnden Erkrankung oder Störung ab. Die therapeutischen Verbindungen können Tieren in der Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder eines flüssigen Tranks verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können Tieren auch durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden. Derartige Formulierungen werden auf herkömmliche weise entsprechend veterinärmedizinischer Standardpraxis hergestellt. Als Alternative können die therapeutischen Verbindungen mit der Tiernahrung verabreicht werden und für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder Prämix zur Mischung mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 zeigen Aktivität als Ras-Farnesylierungsinhibitoren und sie sind bei der Behandlung von Krebs und der Hemmung von anomalem Zellwachstum bei Säugern einschließlich Menschen verwendbar. Die Aktivität der Verbindungen der Formel 1 als Ras-Farnesylierungsinhibitoren kann durch deren Fähigkeit zur Hemmung von Ras-Farnesyltransferase in vitro, bezogen auf eine Kontrolle, bestimmt werden. Dieses Verfahren wird im folgenden beschrieben.
Ein rohes Präparat von humaner Farnesyltransferase (FTase), das die Cytosylfraktion von homogenisiertem Hirngewebe umfasst, wird zum Screening von Verbindungen in einem 96-Vertiefungen-Assayformat verwendet. Die Cytosolfraktion wird durch Homogenisieren von etwa 40 g frischem Gewebe in 100 ml Saccharose/MgCl₂/EDTA-Puffer (unter Verwendung eines Dounce Homogenizer, 10–15 Schläge), Zentrifugieren der Homogenate mit 1000 g während 10 min mit 4 G, erneutes Zentrifugieren des Überstands mit 17000 g während 15 min mit 4 G und anschließendes Gewinnen des gebildeten Überstands hergestellt. Dieser Überstand wird so verdünnt, dass er eine Endkonzentration von 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,5), 5 mN DTT, 0,2 M KCl, 20 mM ZnCl₂, 1 mM PMSF enthält, und mit 178000 g 90 min mit 4 G erneut zentrifugiert. Der als "rohe FTase" bezeichnete Überstand wurde auf die Proteinkonzentration getestet, in Aliquots unterteilt und bei –70°C aufbewahrt.
Der Assay, der zur Ermittlung der In-vitro-Hemmung von humaner FTase verwendet wurde, ist eine Modifikation des Verfahrens, das von Amersham LifeScience zur Verwendung von deren Farnesyltransferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA) Kit (TRKQ 7010) beschrieben ist. Die FTase-Enzymaktivität wird in einem Volumen von 100 ml bestimmt, das 50 mM N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH-Wert 7,5, 30 mM MgCl₂, 20 μM KCl, 5 mM Na₂HPO₄, 5 mM Dithiothreit (DTT), 0,01 % Triton X-100, 5 % Dimethylsulfoxid (DMSO), 20 mg rohe FTase, 0,12 mM [3H]-Farnesyl pyrophosphat ([3H]-FPP, 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) und 0,2 mM biotinyliertes Ras-Peptid KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), das an dessen alpha-Aminogruppe N-terminal biotinyliert ist und im Haus synthetisiert und durch HPLC gereinigt wurde, enthält. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet und durch Zugabe von EDTA (das als das STOP-Reagens in Kit TRKQ 7010 geliefert wurde) nach 45 min Inkubation bei 37°C beendet. Prenyliertes und nicht-prenyliertes Bt-KTKCVIS wird durch Zugabe von 10 ml Streptavidin-beschichteter SPA-Perlen (TRKQ 7010) pro Vertiefung und Inkubation des Reaktionsgemischs während 30 min bei Raumtemperatur eingefangen. Die Menge der an die SPA-Perlen gebundenen Radioaktivität wird unter Verwendung einer MicroBeta 1450-Plattenzählvorrichtung bestimmt. Unter diesen Assaybedingungen ist die Enzymaktivität in Bezug auf die Konzentrationen des Prenylgruppenakzeptors, Bt-KTKCVIS, und von roher FTase linear, jedoch in Bezug auf den Prenyldonor, FPP, gesättigt. Die Assayreaktionsdauer liegt ebenfalls im linearen Bereich.
Die Testverbindungen werden routinemäßig in 100 % Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Die Hemmung der Farnesyltransferaseaktivität wird durch Berechnung des prozentualen Einbaus von tritiiertem Farnesyl in Gegenwart der Testverbindung gegenüber dessen Einbau in Kontrollvertiefungen (Fehlen eines Inhibitors) bestimmt. IC₅₀-Werte, d.h. die Konzentration, die erforderlich ist, um eine halbmaximale Farnesylierung von Bt-KTKCVIS hervorzurufen, wird aus den erhaltenen Dosis-Ansprechen-Daten bestimmt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. In den folgenden Beispielen bezeichnet "Et" Ethyl, "Me" Methyl und "Ac" Acetyl.
BEISPIEL 1
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
1A. 5-[2-(4-Chlor-phenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-iod-phenyl)-benzo[c]isoxazol
2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (38,7 g, 127 mmol) wurde in 190 ml Methanol (MeOH) unter einer Atmosphäre von trockenem N₂ suspendiert. Zu dieser Lösung wurden (3-Iodphenyl)acetonitril (46,3 g, 190 mmol) und 25,4 g (625 mmol) Natriumhydroxid (NaOH) gegeben. Die Lösung wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und das MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Das gebildete rote Öl wurde zwischen Dichlormethan (DCM) und 0,1 N wässriger NaOH verteilt. Die DCM-Schicht wurde nacheinander mit 0,1 N wässriger NaOH und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die DCM-Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein dunkelrotes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in MeOH gerührt und die Titelverbindung fiel als gelber Feststoff aus. Der gelbe Feststoff wurde mit MeOH gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 52,4 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1B. [6-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-cyclohexa-2,4-dienyl]-(3-iodphenyl)methanon
5-[2-(4-Chlor-phenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-iod-phenyl)-benzo[c]isoxazol (65,4 g, 130 mmol) wurde in einer Lösung von Tetrahydrofuran (THF) (500 ml) und DCM (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 500 ml Titan(III)-chlorid (10 gew.%-ige Lösung in 20–30 gew.-%-iger Salzsäure (HCl)) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Weitere 100 ml Titan(III)-chlorid (10 gew.%-ige Lösung in 20–30 gew.%-iger HCl) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und die gebildete heterogene Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die DCM-Schicht wurde anschließend mit wässrigem gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die DCM-Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (60 g) erhalten wurde. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
1C. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-iodphenyl)-1H-chinolin-2-on
[6-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-cyclohexa-2,4-dienyl]-(3-iodphenyl)methanon (60 g, 130 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (450 ml) unter einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Zu dieser Lösung wurden 180 ml Triethylamin (Net₃), 50 ml Essigsäureanhydrid (Ac₂O) und 1,60 g (13,0 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und 20 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Niederschlag wurde durch Saugfiltration gewonnen. Der Feststoff wurde mit Ethylether (Et₂O) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (63 g) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1D. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-iodphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-iodphenyl)-1H-chinolin-2-on (63 g, 130 mmol) wurde in THF (500 ml) in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Zu dieser Lösung wurden wässrige 10N NaOH (550 ml), Benzyltriethylammoniumchlorid (13,8 g, 60,5 mmol) und Methyliodid (13,5 ml, 212,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 h gerührt, wonach es zwischen DCM und Wasser verteilt wurde. Die DCM-Schicht wurde nacheinander mit Wasser (4-mal) und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 51,2 g eines gelben Feststoffs als Titelverbindung erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1E. 6-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-4-(3-trimethylsilanyl-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-iodphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (9,98 g, 20,0 mmol) wurde in Diethylamin (300 ml) suspendiert. Zu dieser Lösung wurden 50 ml wasserfreies N,N-Dimethylformamid (DMF), (Trimethylsilyl)acetylene (8,5 ml) und Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid (1,40 g, 2,00 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit Aluminiumfolie abgedeckt und dann wurde Kupfer(I)-iodid (780 mg, 4,09 mmol) zugegeben, was eine exotherme Reaktion des Reaktionsgemischs verursachte. Nach Rühren über Nacht in einer Atmosphäre von trockenem N₂ bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von DCM zu MeOH/DCM (2:98) chromatographiert, wobei 8,55 g des Titelprodukts als Feststoff erhalten wurden.
1F. 6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanyl-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
2-Mercapto-1-methylimidazol (2,08 g, 18,2 mmol) wurde in wasserfreiem THF (200 ml) unter einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung von tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 22 ml, 37 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde dann auf 0°C erwärmt. Nach der Bildung eines gelben Niederschlags wurde die Lösung auf –78°C gekühlt und mit einer Lösung von 6-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (8,55 g, 18,2 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) versetzt. Nach 30 min wurde die Lösung auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (NH₄Cl) gequencht und dann zwischen DCM und Wasser verteilt. Die DCM-Schicht wurde über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von DCM zu MeOH/DCM (3:97) chromatographiert, wobei 5,0 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
1G. 6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
6-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-4-(2-mercapto-3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (5,0 g, 8,6 mmol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, wozu Raney^TM-Nickel (etwa 10 g) gegeben wurde, und das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Weiteres Raney^TM-Nickel wurde alle 20 min zugegeben, bis eine Massenspektralanalyse des Reaktionsgemischs zeigte, dass das Ausgangsmaterialien aufgebraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und über CELITE^TM (Diatomeenerde) filtriert. Das CELITE^TM wurde mit großen Mengen Ethanol gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei 3,88 g der Titelverbindung erhalten wurden.
C. I. m/z 552 [M + 1] ; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,64–7,75 (m, 3H), 7,17–7,48 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 0,23 (s, 9H).
BEISPIEL 2
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (3,88 g, 7,03 mmol) wurde in THF (10 ml) in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,0 N Tetrabutylammoniumfluorid in THF (20 ml, 20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 4-(Dicyanomethylen)-2-methyl-6-(4-dimethylamino-styryl)-4H-pyran (DCM) und Wasser verteilt. Die DCM-Schicht wurde gewonnen und 3 weitere Male mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die DCM-Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von DCM zu MeOH/DCM (4:96) chromatographiert, wobei 3,01 g der Titelverbindung erhalten wurden.
C. I. m/z 480 [M + 1]; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,75 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,42 (s, 3H).
Trennung der Enantiomere von 6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (4,96 g) wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie über CHIRALPAK^TM AD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) in dessen Enantiomere aufgetrennt und gereinigt (20 μm, Elutionsmittel: Hexan/Isopropanol/Diethylamin 85/15/0,1, 30°C). Unter diesen Bedingungen wurden 1,73 g des schneller eluierenden Enantiomers A ({α}_D ²⁰ = –25,1 (c = 50,0 mg/5 ml)) und 2,07 g des sich langsamer bewegenden Enantiomers B ({α}_D ²⁰ = +24,2 (c = 27,7 mg/5 ml)) erhalten. Beide Enantiomere waren > 97 % optisch rein.
BEISPIEL 3
6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (1,75 mg, 3,65 mmol) wurde in 5,0 ml Thionylchlorid (SOCl₂) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Feststoff wurde in Toluol aufgenommen und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde in THF (15 ml) gelöst und zu diesem Gemisch wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen DCM und 1,0 N wässriger NaOH verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM extrahiert und die organischen Schichten wurden dann vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von MeOH/Ethylacetat (EtOAc)/Ammoniumhydroxid (NH₄OH) (5:95:0,1) zu MeOH/EtOAc/NH₄OH (10:90:0,1) chromatographiert, wobei 643 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
C. I. m/z 479 [M + 1]; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,84 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (s, 3H).
Trennung der Enantiomere von 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (5,25 g) wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie über CHIRALCEL^TM OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) in dessen Enantiomere aufgetrennt und gereinigt (20 μm, Elutionsmittel: Hexan/Isopropanol/Diethylamin 67/33/0,1; 25°C). Unter diesen Bedingungen wurden 2,29 g des schneller eluierenden Enantiomers A und 1,60 g des sich langsamer bewegenden Enantiomers B erhalten. Beide Enantiomere waren > 97 % optisch rein.
BEISPIEL 4
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-[3-(3-methyl-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 wurde verwendet, wobei jedoch 3-Methyl-1-butin anstelle von (Trimethylsilyl)acetylen in Stufe 1E verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. I. m/z 522 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25–7,29 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
BEISPIEL 5
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 wurde verwendet, wobei jedoch 3,3-Dimethyl-1-butin anstelle von (Trimethylsilyl)acetylen in Stufe 1E verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. I. m/z 536 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (brs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21–7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6, 61 (s, 1H), 6,34 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
BEISPIEL 6
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-[3-(4-methyl-pent-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 wurde verwendet, wobei jedoch 4-Methyl-1-pentin anstelle von (Trimethylsilyl)acetylen in Stufe 1E verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C.I. m/z 536 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39–7,44 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6, 6 Hz, 6H).
BEISPIEL 7
6-[(4-Chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl-methyl]-4-[3-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (330 mg, 0,633 mmol) wurde in 4 ml Thionylchlorid gelöst und unter einem Strom von trockenem N₂ 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt und Toluol (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das anschließend unter Vakuum eingeengt wurde, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. 210 mg des gelben Feststoffs wurden in 5,0 ml wasserfreiem DMF in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Zu dieser Lösung wurden 800 mg Kaliumcarbonat und 300 mg 1,2,4-Triazol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Schicht wurde 3 weitere Male mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von MeOH/DCM/NH₄OH (2/98/0,1) zu MeOH/DCM/NH₄OH (7/93/0,1) eluiert, wobei 150 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22–7,27 (m, 5H), 7,00–7,05 (m, 2H), 6, 89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (brs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
BEISPIEL 8
6-[(4-Chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl-methyl]-1-methyl-4-[3-(3-methyl-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei jedoch 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-[3-(3-methyl-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on anstelle von 6-((4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43–7,48 (m, 2H), 7,20–7,34 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
BEISPIEL 9
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
9A. 4-Brommethyl-1-fluor-2-iod-benzol
4-Fluor-3-iodtoluol (50 g, 210 mmol), N-Bromsuccinimid (37,7 g, 212 mmol) und 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) (348 mg, 2,12 mmol) wurden in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Das Gemisch wurde 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und mit Et₂O verrieben. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, wässrigem gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde auf Flashsilicagel unter Elution mit Hexanen chromatographiert, wobei 33,8 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
9B. (4-Fluor-3-iodphenyl)acetonitril
4-Brommethyl-1-fluor-2-iod-benzol (33,8 g, 107 mmol) wurde zu 240 ml einer 0,5 M Lösung von Lithiumcyanid in DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Atmosphäre von trockenem N₂ auf 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Et₂O und 0,1 N wässriger NaOH verteilt. Die Et₂O-Schicht wurden dann 4 weitere Male mit 0,1 N wässriger NaOH gewaschen. Die Et₂O-Schicht wurde dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 24,7 g der Titelverbindung als roter Feststoff erhalten wurden, der ohne Reinigung verwendet wurde.
9C. 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde verwendet, wobei jedoch (4-Fluor-3-iodphenyl)acetonitril anstelle von (3-Iodphenyl)acetonitril in Stufe 1A verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. I. m/z 498 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (brs, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04–7,33 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,21 (brs, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (s, 1H).
BEISPIEL 10
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-1-methyl-4-(3-phenylethinylphenyl)-1H-chinolin-2-on
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde verwendet, wobei jedoch Phenylacetylen anstelle von (Trimethylsilyl)acetylene in Stufe 1E verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. I. m/z 556 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,60 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (brs, 1H), 7,21–7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,26 (brs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
BEISPIEL 11
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(4-hydroxy-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
11A. 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-[3-(4-trityloxy-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on
6-(4-Chlor-benzoyl)-4-[3-(4-hydroxy-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (1,41 g, 3,20 mmol), das durch Substitution von 3-Butin-1-ol für (Trimethylsilyl)acetylen in Stufe 1E von Beispiel 1 hergestellt wurde, und Triethylamin (900 ml, 6,40 mmol) wurden in DCM (15 ml) in einer Atmosphäre von trockenem N₂ gelöst. Zu dieser Lösung wurde Triphenylmethylchlorid (980 mg, 3,50 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Et₂O/EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde erneut mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Schaum als die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
11B. 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(4-hydroxy-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
2-Mercapto-1-methylimidazol (400 mg, 3,50 mmol) wurde in wasserfreiem THF (7,0 ml) in einem Strom von trockenem N₂ gelöst. Die Lösung wurde dann auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 2,8 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen wurde dann zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-[3-(4-trityloxy-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on in THF (7,0 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger NH₄Cl (25 ml) gequencht und zwischen DCM und Wasser verteilt. Die DCM-Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde. Der grüne Feststoff wurde in 30 ml Essigsäure (AcOH) gelöst und die Lösung wurde auf etwa 5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2,0 ml von 30 %-igem wässrigem Wasserstoffperoxid (H₂O₂) gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0-°C gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und unter langsamer Zugabe von NaOH auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Natriumsulfit wurde portionsweise zugegeben, bis Testen mit Stärke-Iod-Papier zeigte, dass kein H₂O₂ übrig war. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die DCM-Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde. Der grüne Feststoff wurde in einer Lösung von MeOH/DCM (25:3) gelöst, zu der 3N wässrige HCl (3,0 ml) gegeben wurde. Die Lösung wurde dann auf 68°C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur umgesetzt. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem dicken Schlamm eingeengt und dann zwischen DCM und 0,01 N wässriger NaOH verteilt. Die DCM-Schicht wurde unter Vakuum eingeengt und auf Flashsilicagel unter Elution mit einem Gradienten von MeOH/EtOAc/NH₄OH (5:95:0,01) zu MeOH/EtOAC/NH₄OH (10:90:0,01) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. I. m/z 524 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (brs, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16–7,26 (m, 8H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (m, 2H).
BEISPIEL 12
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
12A. 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-iod-phenyl)-1H-chinolin-2-on
Eine Lösung von 6-(4-Chlor-benzoyl)-4-(3-iod-phenyl)-1H-chinolin-2-on (9,68 g, 19,9 mmol), das gemäß der Beschreibung in der internationalen PCT-Patentanmeldung der Veröffentlichungsnummer WO 97/21701 (veröffentlicht am 19. Juni 1997) hergestellt wurde, (3,10 g, 7,87 mmol) in DMF (70 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (23,1 g, 19,9 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (5,37 g, 39,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (75 ml) verdünnt und mit 1N HCl (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein schwarzer Rückstand erhalten wurde. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Ethylacetat:Petrolether 1:9–3:7) ergab 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-iod-phenyl)-1H-chinolin-2-on (6,79 g, 63 %) als gelben Feststoff.
C. I. m/z 540 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80–7,77 (m, 2H), 7,71–7,64 (m, 3H), 7,50–7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,22–7,17 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,34–1,23 (m, 1H), 0,64–0,56 (m, 4H).
12B. 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
Eine Lösung von 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-iod-phenyl)-1H-chinolin-2-on (4,0 g, 7,41 mmol) in DMF/Diethylamin (1:1, 80 ml) wurde mit Palladium(II)- bis(triphenyl)phosphinchlorid (0,26 g, 0,37 mmol), Trimethylsilylacetylen (1,09 g, 11,1 mmol) und Kupfer(I)-iodid (0,21 g, 1,09 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, unter Vakuum eingeengt, in H₂O (450 ml) gegossen und filtriert, wobei ein roher brauner Schaum erhalten wurde. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Silica, Ether:Petrolether 1:1) ergab 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanyl-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (3,47 g, 92 %) als gelben Feststoff.
C. I. m/z 510 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,08 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72–7,65 (m, 3H), 7,58–7,29 (m, 6H), 6,69 (s, 1H), 4,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34–1,25 (m, 1H), 0,63–0,55 (m, 4H), 0,26 (s, 9H).
12C. 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
Eine Lösung von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-1-methyl-1H-imidazol (1,71 g, 8,7 mmol) in THF (40 ml) bei –78°C wurde mit sek-Butyllithium (1,3 M in Cyclohexan, 8,4 ml, 10,9 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, 3 h gerührt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-tri methylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (3,47 g, 6,8 mmol) (2,87 g, 6,4 mmol) in THF (20 ml) wurde in das Reaktionsgemisch über eine Kanüle überführt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid (12 ml) gequencht, mit Ether (200 ml) verdünnt und mit H₂O (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 6-[[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-3-methyl-1H-imidazol-4-yl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (4,50 g) als gelber Schaum erhalten wurde. Das rohe Material wurde in der nächsten Stufe ohne eine weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 6-[[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-3-methyl-1H-imidazol-4-yl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (4,50 g roh) in THF (100 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumchlorid (1 M in THF, 10,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, in H₂O (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1N HCl (100 ml), wässriger NaHCO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein hellgrüner Schaum erhalten wurde. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Silica, EtOAc:Petrolether:NH₄OH 1:1:0,01) ergab 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on als gelbes Pulver (1,82 g, 51 %).
C. I. m/z 520 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,59 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,53–7,51 (m, 2H), 7,35–7,25 (m, 6H), 7,18–7,15 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 1,76 (br.2, 1 H), 1,39–1,25 (m, 1H), 0,59–0,51 (m, 4H).
Trennung der Enantiomere von 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (1,02 g) wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie über CHIRALCEL^TM OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) in dessen Enantiomere aufgetrennt und gereinigt (20 μm, Elutionsmittel: Hexan/Isopropanol/Diethylamin 65/35/0,1; 25°C). Unter diesen Bedingungen wurden 0,42 g des schneller eluierenden Enantiomers A und 0,43 g des langsamer eluierenden Enantiomers B erhalten. Beide Enantiomere waren > 97 % optisch rein.
BEISPIEL 13
6-[Amino-(4-Chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
Dem in Beispiel 3 verwendeten Verfahren wurde gefolgt, wobei jedoch 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (1,80 g, 3,5 mmol) anstelle von 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei 6-[Amino-(4-Chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (1,12 g, 62 %) als gelber Schaum erhalten wurde.
C. I. m/z 519 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,57–7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36–7,31 (m, 2H), 7,26–7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09–7,05 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,11 (br.s, 2H), 1,31–1,27 (m, 1H), 0,61–0,52 (m, 4H).
BEISPIEL 14
6-[(4-Chlor-phenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl-methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on
Dem in Beispiel 7 verwendeten Verfahren wurde gefolgt, wobei jedoch 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on anstelle von 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-phenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei 6-[(4-Chlor-phenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl-methyl]-1-cyclopropyl-methyl-4-(3-ethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on (21,0 g, 55 %) als gelber Film erhalten wurde.
C. I. m/z 571 [M + 1]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,56–7,52 (m, 3H), 7,34–7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95–6,91 (m, 2H), 6, 66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,30–1,23 (m, 1H), 0,61–0,52 (m, 4H); IR: ν_max = 3500, 1650, 1500, 1325, 1275, 1125, 1100, 1025 cm^–1.

Claims

Verbindung der Formel 1
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, worin: die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R¹ aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_q(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵ _qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_q(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl) ausgewählt ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Cycloalkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen von R¹ optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹-Gruppen mit Ausnahme von H, jedoch einschließlich etwaiger optionaler kondensierter Ringe, die oben angegeben sind, optional mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² für Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, die aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, steht; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ ausgewählt sind und wobei in den im vorhergehenden genannten Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der im vorhergehenden genannten Gruppen optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; R⁸ für H, -OR¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹², -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei die heterocyclischen und Alkyleinheiten optional mit 1 bis 3 R⁶-Substituenten substituiert sind; R⁹ für -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, steht und die Imidazolyleinheit optional mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jedes R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander aus den in der Definition von R⁶ angegebenen Substituenten ausgewählt ist; jedes R¹² unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl),-(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt ist; wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen von R¹² optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹²-Substituenten mit Ausnahme von H optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy ausgewählt sind; jedes R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für H oder C₁-C₆-Alkyl steht und, wenn R¹³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_q oder- (CR¹³R¹⁴)_t sind, jedes für jede Wiederholung von q oder t von mehr als 1 unabhängig voneinander definiert ist; R¹⁵ aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, wobei jedoch R¹⁵ nicht für H steht; R¹⁶ aus der in der Definition von R¹² angegebenen Liste von Substituenten und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ ausgewählt ist; R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt sind, wobei jedoch R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht für H stehen; und mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von R³, R⁴ und R⁵für -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ steht, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und R¹³, R¹⁴ und R¹⁶ wie oben definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für H, C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht; R² für H steht; R³ für -C≡CR¹⁶ steht und R⁸ für -NR¹²R¹³, -OR¹² oder eine heterocyclische Gruppe, die aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe optional mit einer R⁶-Gruppe substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R⁹ optional mit C₁-C₆-Alkyl substituiertes Imidazolyl ist; R⁸ für Hydroxy, Amino oder Triazolyl steht; und R⁴, R⁵, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus H und Halogen ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, steht; R² für H steht; und R⁸ für -NR¹²R¹³, -OR¹² oder eine heterocyclische Gruppe, die aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe optional mit einer R⁶-Gruppe substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R⁹ optional mit C₁-C₆-Alkyl substituiertes Imidazolyl ist; R⁸ für Hydroxy, Amino oder Triazolyl steht; R³ für -C≡CR¹⁶ steht; R⁴, R⁵, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus H und Halogen ausgewählt sind; und R¹ Cyclopropylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ für Ethinyl steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ für Ethinyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A), 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B), 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A), 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B), 6-[(4-Chlorphenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-4-fluor-phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der im vorhergehenden angegebenen Verbindungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, die zur Hemmung von Farnesylproteintransferase wirksam ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das anomale Zellwachstum Krebs ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Krebserkrankung Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfs oder Nackens, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnervensystems (ZNS), primäres ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder eine Kombination von zwei oder mehreren der im vorhergehenden genannten Krebserkrankungen umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das anomale Zellwachstum eine benigne proliferative Erkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die benigne proliferative Erkrankung Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie oder Restenose umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, wobei die Infektion durch Farnesylproteintransferase ermöglicht bzw. erleichtert wird.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Infektion Hepatitis-δ-Virus oder Malaria ist.
Verbindung der Formel 28
worin: R¹ aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵ -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl) ausgewählt ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Cycloalkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen von R¹ optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹-Gruppen mit Ausnahme von H, jedoch einschließlich etwaiger optionaler kondensierter Ringe, die oben angegeben sind, optional mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² für Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, die aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, steht; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ ausgewählt sind und wobei in den im vorhergehenden genannten Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der im vorhergehenden genannten Gruppen optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; jedes R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander aus den in der Definition von R⁶ angegebenen Substituenten ausgewählt ist; jedes R¹² unabhängig voneinander aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt ist; wobei die Cyclo-alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen von R¹² optional an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ankondensiert sind; und die im vorhergehenden genannten R¹²-Substituenten mit Ausnahme von H optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)R¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴ -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy ausgewählt sind; jedes R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für H oder C₁-C₆-Alkyl steht und, wenn R¹³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_q oder- (CR¹³R¹⁴)_t sind, jedes für jede Wiederholung von q oder t von mehr als 1 unabhängig voneinander definiert ist; R¹⁵ aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt ist, wobei jedoch R¹⁵ nicht für H steht; R¹⁶ aus der in der Definition von R¹² angegebenen Liste von Substituenten und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ ausgewählt ist; R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander aus den in der Definition von R¹² angegebenen Substituenten ausgewählt sind, wobei jedoch R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht für H stehen; und mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von R³, R⁴ und R⁵ für -(CR¹³R¹⁴)_t-C≡CR¹⁶ steht, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und R¹³, R¹⁴ und R¹⁶ wie oben definiert sind.
Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on, 6-[(4-Chlor-phenyl)-hydroxy-(2-mercapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on, 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on, 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-methyl-4-[3-(4-trityloxy-but-1-inyl)-phenyl]-1H-chinolin-2-on und 6-(4-Chlor-benzoyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-1H-chinolin-2-on.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Ethinyl ist, das die Behandlung einer Verbindung der Formel 29
worin R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Tetrabutylammoniumfluorid umfasst.