DE69930974T2

DE69930974T2 - Systeme und Verbindungen für die Abgabe von Medikamenten an interstitielle Bereiche des Myokards

Info

Publication number: DE69930974T2
Application number: DE69930974T
Authority: DE
Inventors: Peter A. South San Francisco Altman; K. David Mission Viejo Crockett
Original assignee: Biocardia Inc
Current assignee: Biocardia Inc
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: US20040102759A1; US20020062125A1; US20060078496A1; DE69930974D1; WO2000024452A1; EP1295596A1; CA2347028A1; US20110293592A1; EP1295596B1; AU1323100A; JP2002528426A; ATE323471T1; US6511477B2; WO2000024452A9; EP1123129A1; US7998105B2; EP1123129A4; US20030135113A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Zuführung von Partikelsystemen zur Medikamentenabgabe für hoch- und niedermolekulare therapeutische Agenzien an das Interstitium des Herzens.
Hintergrund der Erfindung
Die lokale Abgabe von Medikamenten bietet viele Vorteile. Ansätze für die kontrollierte lokale Freisetzung von Agenzien tief in einem Gewebe, wie zum Beispiel dem Herzen, der Bauchspeicheldrüse, der Speiseröhre, dem Magen, dem Colon, dem Dickdarm oder anderen Gewebestrukturen die über einen steuerbaren Katheter zugänglich sind, geben die Medikamente an die Stellen ab, wo sie am meisten benötigt werden, verringern die Menge der erforderlichen Medikamente, erhöhen den therapeutischen Index und steuern den zeitlichen Ablauf der Abgabe der Agenzien. Das verbessert wiederum die Anwendbarkeit der Medikamente, verringert die Menge (und Kosten) der Agenzien, verringert systemische Wirkungen, verringert die Möglichkeit von Interaktionen zwischen Medikamenten, verringert das Risiko für Patienten und erlaubt dem Arzt die ausgelösten Wirkungen präziser zu steuern. So eine lokale Abgabe kann endogene Arten der Abgabe nachahmen und die Probleme der Toxizität des Agens und der kurzen Halbwertszeiten angehen.
Die lokale Abgabe von Medikamenten an das Herz ist bekannt. In dem an Altman erteilten US Patent Nr. 5,551,427 werden implantierbare Träger für die lokale Abgabe von Medikamenten tief im Herzen beschrieben. Das Patent zeigt eine implantierbare helikal gewundene Injektionsnadel, die in die Herzwand geschraubt und mit einem implantierten Medikamentenvorrat außerhalb des Herzens verbunden werden kann. Dieses System erlaubt die Injektion von Medikamenten direkt in die Herzwand entweder akut durch Injektion vom proximalen Ende oder auf einer anhaltender Basis durch ein proximal angeordnetes implantierbares subkutanes Portreservoir oder einen Pumpmechanismus. Das Patent beschreibt ebenfalls implantierbare Strukturen, die mit einer Beschichtung beschichtet sind, die bioaktive Mittel in das Myokard freisetzt. Diese Abgabe von Medikamenten tief im Herzen kann durch eine Reihe von Techniken, darunter die Infusion durch eine Flüssigkeitsleitung und die Abgabe aus Matrizen zur kontrollierten Freisetzung, erzielt werden. Matrizen zur kontrollierten Freigabe sind Verbundstoffe aus Medikamenten und Polymeren, in denen ein pharmakologisches Agens in einem pharmakologisch inerten Polymerträger dispergiert ist. Die verzögerte Abgabe von Medikamenten findet durch die Auflösung der Partikel und die verlangsamte Diffusion durch die Poren des Polymers des Trägermaterials statt. Die anhängigen Anmeldungen 08/8816850 von Altman und Altman und 09/057,060 von Altman beschreiben einige zusätzliche Techniken für die lokale Abgabe von pharmakologischen Agenzien an das Herz. Implantierbare Systeme zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel Matrizen zur kontrollierten Freisetzung, wie auch die Verwendung von partikulären Abgabesystemen oder partikulären Medikamententrägern, wie zum Beispiel Mikrokapseln, Lipidemulsionen, Mikrosphären, Nanokapseln, Liposomen und Lipoproteinen zur Abgabe in das zirkulierende Blut sind in der Literatur gut beschrieben worden. Die lokale Abgabe von solchen Mikrosystemen zur Abgabe von Medikamenten tief in das Myokard unter Verwendung endokardialer Abgabe über einen Katheter und epikardialer Injektionssysteme wurde jedoch nicht beschrieben und besitzt viele Vorteile, die nicht vorhergesehen wurden.
Kürzlich wurde die lokale Abgabe von therapeutischen makromolekularen biologischen Agenzien, Plasmiden und viralen Vektoren an das Herz von Lazarous (Circulation, 1996, 94: 1074–1082), Lin (Circulation, 1990, 82: 2217–2221) French (Circulation, Vol. 90, No. 5, November 1994, 2414–2424) und Muhlhauser (Gene Therapy (1996) 3, 145–153) berichtet. March (Circulation, Vol. 89, No. 5, May 1994, 1929–1933) beschreibt das Potential der Abgabe von Mikrosphären an Gefäße des Herzens, um zum Beispiel Restenose zu beschränken, und dieser Ansatz wurde ebenfalls von Arras (Margarete Arras et. al., The delivery of angiogenic factors to the heart by microsphere therapy, Nature Biotechnology, Volume 16, February 1998) für die Abgabe von bFGF verwendet. Diese Ansätze für die Abgabe von Mikrosphären verhindern den Durchfluss und werden vorzugsweise an Kapillarbetten abgegeben, die gut durchblutet sind. Ferner geben diese Ansätze die therapeutischen Agenzien nicht an die interstitiellen Zwischenräume ab. Nichts in dieser Arbeit erkennt das Potential Partikelsysteme für die Medikamentenabgabe zur Optimierung der lokalen Abgabe von Medikamenten tief im Myokard zu verwenden an. Dieser Stand der Technik erkennt ebenfalls nicht das Potential, das solche Abgabesysteme bei der Behandlung von Krankheitsträgern im Myokard besitzen, wenn sie an einen geeigneten Bereich des myokardialen Interstitiums abgegeben werden.
Ein Dokument, das die Merkmale aus dem Oberbegriff des Anspruches 1 offenbart, ist US 5 700 486 .
Bei der Abgabe von kleine Molekülen oder lipophilen Molekülen, die schnell durch die Kapillarwand zu gut durchbluteten Geweben, wie zum Beispiel dem Myokard, transportiert werden, bestehen Probleme. Diese Probleme sind auf den konvektiven Verlust der Agenzien an den systemischen Blutkreislauf zurückzuführen. Dadurch, dass sie schnell durch die Kapillarwand treten, werden die kleinen Moleküle schnell von dem Blutstrom davongetragen. Die lokale Abgabe eines einfach zu transportierenden Moleküls ist schwierig, weil lokale Konzentrationen bei der Abgabe aufgrund von Konvektionsverlusten bei sehr kleinen Abständen von der Abgabestelle schnell verringert werden. Solch einfach zu transportierende Agenzien können nicht lokal einen wirkungsvollen Gewebebereich behandeln ohne die systemischen Konzentrationen der Agenzien auf ein therapeutisches Niveau anzuheben.
Zusammenfassung
Die Erfindung ist in Anspruch 1 definiert.
Die unten beschriebenen therapeutischen Verbindungen, von denen nicht alle innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, umfassen sehr kleine Kapseln, die in Körpergewebe, insbesondere das Herz, injiziert werden können. Die Kapseln schließen eine verkapselnde Schicht, die ein therapeutisches Mittel umgibt, ein. Nach der Injektion wird die verkapselnde Schicht abgebaut oder löst sich auf und das therapeutische Agens wird im Herzen freigesetzt. Das therapeutische Agens kann eines von jeder Anzahl von bekannten Agenzien, wie zum Beispiel anti-arrhythmischen Medikamenten, gen-therapeutische Lösungen, und Makromolekülen, sein, für die beabsichtigt ist, dass sie entweder akute oder Langzeitwirkung auf das Herz besitzen. Obwohl einige dieser therapeutischen Mittel verwendet werden, um durch ihre Injektion in das Herz das Herz zu behandeln, sind sie von so kleiner Größe, dass sie leicht in das kardiale Kapillar- und das kardiale Lymphsystem eintreten und schnell von der Injektionsstelle forttransportiert werden. Daher sind in älteren Behandlungsverfahren relativ große und wiederholte Dosen erforderlich, um an der Injektionsstelle die therapeutische Wirkung zu erzielen. Um für dieses Problem eine Lösung zu liefern, werden die unten beschriebenen Kapseln in Größen bereitgestellt, die zu groß sind, um den kapillaren oder lymphatischen Transport zu erlauben. Daher sind die injizierten Kapseln im Herzgewebe immobil und werden bei ihrem Abbau das therapeutische Agens sehr nah bei der Injektionsstelle freisetzen. Die Kapseln können ebenfalls in Größen bereitgestellt werden, die zu groß sind, um den kapillaren Transport zu erlauben, die aber klein genug sind, um in das Lymphsystem zu gelangen und im kardialen Lymphsystem von der Injektionsstelle forttransportiert zu werden, sodass die therapeutische Wirkung in einiger Entfernung von der Injektionsstelle erzielt wird. Die verkapselnde Schicht kann aus verschiedenen Materialien einschließlich bioabbaubaren Polymeren in Form von Mikrosphären oder aus Standardvesikel bildenden Lipiden, die Liposomen und Micellen bilden, hergestellt werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt ein verkapseltes therapeutisches Agens, das für die Injektion in das Herz ausgelegt ist, dar.
1a stellt ein in einer Mikrosphäre verkapseltes therapeutisches Agens, das für die Injektion in das Herz ausgelegt ist, dar.
2 stellt ein Verfahren für die Injektion von therapeutischen Agenzien in das Herz dar.
3 stellt den erwarteten Transport von Molekülen, die aus abgebauten Mikrosphären, die in das Myokard injiziert wurden, freigesetzt werden, dar.
Die 4a bis 4d stellen das Vordringen der injizierten in Liposomen verkapselten kleinen Moleküle im Herzgewebe nach der Injektion dar.
5 stellt ein Verfahren zur Abgabe von therapeutischen Agenzien an die Koronararterien durch die Lymphgefäße dar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
1 zeigt ein Mikrosystem zur Abgabe von Medikamenten, das aus einer Verbindung oder Substanz für die Verwendung bei der Abgabe eines therapeutischen Agens an das Herz besteht. Die Verbindung besteht aus vielen Kapseln 1, die aus einer verkapselnden Schicht 2, die eine Mikrosphäre, die aus Prolease^TM oder anderem biodegradierbarem Mikrosphärenmaterial, oder aus vesikelbildenden Lipiden, die ein Liposom oder eine Micelle bilden können, bilden kann, und einem therapeutischen Agens 3 innerhalb der verkapselnden Schicht gemacht sind. Das therapeutische Agens kann in ein biodegradierbares Polymer eingebettet sein oder sich in einer Trägerflüssigkeit 4 befinden. Die verkapselnde Schicht ist typischerweise pharmakologisch inaktiv, obwohl Techniken um sie zu aktivieren, um die zelluläre Aufnahme und/oder die Rezeptorbindung zu fördern, im Stand der Technik bekannt sind. Das therapeutische Agens kann jedes einer großen Vielzahl von Medikamenten und anderen Verbindungen, die für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten des Herzens verwendet werden, sein. Die Kapseln werden in einer Lösung, wie zum Beispiel einer Salzlösung mit kontrolliertem pH, transportiert, um eine Aufschlämmung zu erzeugen, die in das Herz eines Patienten injiziert werden kann. Vor der Injektion schützt die verkapselnde Schicht das Makromolekül vor mechanischem und chemischem Abbau in dem Katheter oder der Nadel, die für die Injektion verwendet werden. Erst einmal in das Herzgewebe injiziert, verhindert die Größe der verkapselnden Schicht den Transport der Verbindung entweder durch das Kapillarsystem und/oder das Lymphsystem des Herzens von der Injektionsstelle. Außerdem, sobald injiziert, baut sich die verkapselnde Schicht, entweder aufgrund chemischer Bedingungen, biologischer Bedingungen oder Temperaturbedingungen in der Herzwand ab und setzt das verkapselte Molekül frei. Der Zeitraum über welchen sich die verkapselnde Schicht abbaut ist variabel und hängt von ihrer Formulierung ab, wobei solche Formulierungen im Stand der Technik erhältlich sind. Die Halbwertszeit für den Abbau kann abhängig von der beabsichtigten Therapie von mehreren Minuten bis zu mehreren Tagen ausgewählt werden. Somit wird ein lang anhaltender Vorrat des therapeutischen Agens im Herzgewebe nahe der Injektionsstelle erzeugt und nahe der Injektionsstelle werden langsam therapeutische Agenzien freigesetzt, um nahe gelegenes Gewebe zu behandeln. Die Notwendigkeit das gesamte Herz und/oder das gesamte Kreislaufsystem des Patienten zu überschwemmen wird beseitigt, so dass sehr kleine Dosen der therapeutischen Agenzien möglich gemacht werden. Das verringert die Kosten der Behandlung und minimiert die sonst schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit vielen wirksamen therapeutischen Agenzien verbunden sind.
1a zeigt die Formulierung des Mikrosystems zur Abgabe von Medikamenten aus einer Mikrosphäre, die aus Prolease^TM, biodegradierbaren Polymeren oder einer partikulären Matrix zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist, mit Molekülen des therapeutischen Agens, die in der Mikrosphäre dispergiert sind. Die Mikrosphäre 5 in 1a schließt viele Moleküle oder Partikel des therapeutischen Agens 3, die in der festen biodegradierbaren Mikrosphären oder der partikulären Matrix zur kontrollierten Freisetzung 6 dispergiert sind, ein. Während sich das Material der Mikrosphäre abbaut, werden die therapeutischen Agenzien langsam aus der Mikrosphäre freigesetzt. Diese Formulierung unterscheidet sich von der Kapselformulierung, kann aber verwendet werden, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform, enthält der Kern 7 der festen biodegradierbaren Mikrosphäre bei einem Radius kleiner als ungefähr 20 μm, vorzugsweise ungefähr 15 μm kein therapeutisches Medikament. Somit kann der Kern der Mikrosphäre bis zu einem Radius von bis zu 20 μm, vorzugsweise 15 μm frei von therapeutischem Agens sein. Alternativ ist der Kern der Mikrosphäre bis zu einem Radius von bis zu 10 μm, vorzugsweise 7,5 μm frei von therapeutischem Agens. Das verhindert Probleme die mit der Wanderung des potentiell wirksamen Depots im lymphatischen System verbunden sind. Der Kern der Mikrosphäre kann ebenfalls so ausgebildet sein, dass er eine längere Abbauhalbwertszeit besitzt, so dass im Wesentlichen das gesamte Medikament abgegeben ist, bevor die Mikrosphäre in beträchtlichem Ausmaß durch das lymphatische Netzwerk wandern kann. Daher schließen die partikulären Mikrosysteme für die Abgabe Millisphären, Mikrosphären, Nanosphären, Nanopartikel, Liposomen und Micellen, zelluläres Material und andere kleine partikuläre Strukturen zur kontrollierten Freisetzung ein, die in einer flüssigen Suspension oder Aufschlämmung weiterverarbeitet und tief im Herzmuskel abgegeben werden können. Diese kleinen Systeme zur Abgabe von Medikamenten können therapeutische Agenzien so unterschiedlich wie niedermolekulare Antiarrythmika, Agenzien, die die Angiogenese fördern, und Agenzien, die die Restenose inhibieren, abgeben. Sie können ebenfalls in Cocktails mit Steroiden, wie zum Beispiel Dexamethasonnatriumphosphat, kombiniert werden, um eine entzündliche Antwort auf die implantierten Materialien zu verhindern. Für die Abgabe von verschiedenen Agenzien an denselben Bereich des Herzens können ebenfalls getrennte partikuläre Systeme für die Abgabe von Medikamenten verwendet werden. Die Kinetiken der Freisetzung aus den verschiedenen Mikrosystemen zur Abgabe können ebenfalls unterschiedlich sein.
Die Zuführung von kleinen Systemen zur Abgabe von Medikamenten verringert die Wahrscheinlichkeit embolische Ereignisse im Gehirn, den Nieren oder anderen Organen zu verursachen, sollten diese Systeme zur Abgabe von Medikamenten in die linke Kammer des Herzens gelangen. Da die Systeme klein sind, würden nur sehr kleine Arteriolen verschlossen, sollte eines davon in das Blut in der linken Herzkammer gelangen. Bei der rechten Seite des Herzens ist das kein Problem, da die Lungen als ein Filter potentiell embolischer Materialien wirken.
2 zeigt ein Kathetersystem 9 mit zentral angeordetem Katheter zur Abgabe von Medikamenten 20, das tief in dem linken ventrikulären Apex 15 des Herzens 10 implantiert ist. Eine hohle Durchstechstruktur 30 hat den Herzmuskel durchstochen und partikuläre verkapselte Agenzien 35, wie zum Beispiel VEGF, bFGF oder andere therapeutische Agenzien, tief in den Herzmuskel transportiert. Die verkapselten Agenzien werden in den Herzmuskel (das Myokard) in einen intakten Teil des Herzmuskels (d. h. nicht in ein Blutgefäß, wie zum Beispiel die Ventrikelkammer, eine Koronararterie oder einen TMR Kanal, die dem Blutstrom und dem sofortigen Transport der injizierten Partikel aus dem Bereich unterliegen) injiziert. Die Kapseln oder Mikrosphären sind innerhalb des Katheters in einer Flüssigkeit suspendiert, um die Injektion zu ermöglichen. Die Verwendung von kleinen Systemen zur Abgabe von Medikamenten in einer Aufschlämmung oder Suspension, die über den Weg einer Flüssigkeit (eine Nadel oder Katheter) tief in das Myokard abgegeben wird, kann verschiedene Probleme bei den Pharmakokinetiken bei der lokalen Abgabe kardiovaskulärer Medikamente lösen. So ein Ansatz kann die gut kontrollierte und einfach zu verabreichende anhaltende Dosierung von therapeutischen Makromolekülen ermöglichen, das Problem konvektiver Verluste von kleinen Molekülen bei lokaler Abgabe beseitigen und die Möglichkeit von Gentherapiepräparaten durch die Zellmembran zu treten erhöhen.
Für makromolekulare Therapien im Herz bestehen Probleme wie zum Beispiel kurze Halbwertszeiten und die Anwesenheit endogener Inhibitoren. Viele makromolekulare Therapien können durch das Bereitstellen einer über die Zeit anhaltenden Dosierung, um endogene Inhibitoren zu überwinden, sowie Verkapselung, um das Makromolekül vor dem Abbau zu schützen, verbessert werden.
Die interstitielle (intramuskuläre oder intramyokardiale) Abgabe von partikulären Systemen zur Abgabe von Medikamenten für die anhaltende Freisetzung, wie zum Beispiel von bioabbaubaren Mikrosphären, löst diese Probleme. Partikuläre Systeme, wie zum Beispiel Mikrosphären, ermöglichen es, den zeitlichen Ablauf der Abgabe und des Behandlungsbereichs zu kontrollieren. Zusätzlich können solche partikuläre Systeme über den Weg einer Flüssigkeit in einem Katheter zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel solche die im Stand der Technik beschrieben sind, an die Zielstelle abgegeben werden. Die Vorteile dieser partikulären Abgabesysteme ist, dass sie tief im Herzgewebe implantiert sind, und dass die implantierte Kathetereinheit sofort entfernt werden kann. Somit kann auf ambulanter Basis ein sehr schnelles Behandlungsverfahren durchgeführt werden, um für die anhaltende Abgabe, gemessen in Tagen bis Wochen, partikuläre Systeme zur Abgabe von Medikamenten tief im Herzen des Patienten abzugeben.
Die Mikrosphären, die in dieser Behandlung verwendet werden, sind groß genug hergestellt, um die Migration innerhalb des myokardialen Interstitiums zu verhindern, sind aber auch klein genug um über den Weg eines Flüssigkeitskatheters tief im Myokard abgegeben zu werden. Mikrosphären wie zum Beispiel Alkerme's (Cambridge, Massachusetts) Prolease System ermöglichen es, gefriergetrocknetes Proteinpulver in einem organischen Lösungsmittel zu homogenisieren und zu versprühen, um Mikrosphären im Bereich von 20 bis 90 μm (Mikrometer) herzustellen. Die Entwicklung solcher Mikrosphärendepots für die anhaltende Freisetzung von Proteinen mit unveränderter Integrität erfordert Verfahren zur Beibehaltung der Stabilität während der Reinigung, der Lagerung, während der Verkapselung und nach der Verabreichung. Viele dieser Techniken wurden kürzlich in der Literatur zusammengefasst. Siehe zum Beispiel Scott D. Putney und Paul A. Burke Improving protein therapeutics with sustained release formulations, Nature Biotechnology, Volume 16, February 1998, 153–157. Probleme, die mit dem Abbau von bioabbaubaren Polymeren, die in solchen Mikrosphären verwendet werden, verbunden sind, sind ebenfalls gut bekannt [Robert Miller, John Brady, and Duane E. Cutright: Degradation Rates of Oral resorbable Implants {Polylactates and Polyglycolates}: Rate Modification and Changes in PLA/PGA Copolymer Ratios, J. Biomed. Mater. Res., Vol. II, PP. 711–719 (1977)]. Der Wert der Abgabe von makromolekularen Agenzien, wie zum Beispiel den Proteinen bFGF und VEGF, die in Mikrosphären verkapselt sind, für die kontrollierte Freisetzung tief im Herzmuskel wurde nicht beschrieben und besitzt gegenüber anderen Ansätzen zur Abgabe wesentliche unerkannte Vorzüge.
3 zeigt eine schematische Beschreibung von für die Abgabe in Mikrosphären verkapselten Agenzien. Makromolekulare angiogene Agenzien 336, wie zum Beispiel VEGF und bFGF, werden in bioabbaubaren Mikrosphären 335 in Kombination mit bioabbaubaren Mikrosphären 302, die Dexamethasonnatriumphosphat oder andere anti-entzündliche Steroide enthalten, abgegeben. In anderen Ausführungsformen können die anti-entzündlichen Mittel mit einem anderen partikulären Therapeutikum innerhalb derselben Verkapselung kombiniert werden. Die Mikrosphären werden durch das Endokard 338 in das Myokard 339 injiziert, so dass sie sich interstitiell im Herzgewebe befinden. Beide Mikrosphären 335 und 302 sind zu groß, um entweder durch das Kapillarsystem oder das Lymphsystem von der Injektionsstelle im Myokard forttransportiert zu werden. Wo die Mikrosphären einen Durchmesser von größer ungefähr 15 μm besitzen, verbleiben sie an der Injektionsstelle und wandern nicht. Wo die Mikrosphären einen Durchmesser von weniger als ungefähr 1 μm besitzen, wandern sie im kardialen Lymphsystem, aber treten nicht in das kardiale Kapillarsystem ein. Während sich die Mikrosphären über die Zeit abbauen, werden ihre Bestandteile und die therapeutischen Moleküle durch das myokardiale Lymphsystem, das mit Bezug auf den Transport von extravasaten Proteinen aus dem Endokard 338 zum Epikard 340 und vom Apex des Herzens 345 zur Basis des Herzens 350 beschrieben wurde, von der Injektionsstelle forttransportiert. (Albert J. Miller, Lymphatics of the Heart, Raven Press, New York, 1982.) Hier werden die Mikrosphären endokardial und unterhalb (d. h. im Lymphsystem stromaufwärts) zu der zu behandelnden Region abgegeben, die hier schematisch durch das Fenster 355 gekennzeichnet wird. Regionen innerhalb des Fensters 355 und Regionen, die dem Fenster direkt benachbart sind, führen offensichtlich alle zu der wirksamen Freisetzung von Agenzien an das gewünschte Ziel und sind ebenfalls durchführbare Ansätze. Die großen Moleküle, die auf solche Art und Weise abgegeben werden, werden durch die Lymphgefäße viel langsamer transportiert als kleine Moleküle, die durch die Blutversorgung schneller von der Abgaberegion durch Konvektion fortgespült würden. Es gibt aber Ansätze, um die Probleme, die mit den konvektiven Verlusten von kleinen Molekülen verbunden sind, zu minimieren.
Das Verfahren das kleine Molekül so zu verpacken, dass es nicht durch das Blut durch Konvektion fortgespült werden kann, aber dennoch in dem Gewebe lokal verteilt wird und dann seine Wirkung auf das Gewebe entfaltet, kann durch liposomale Verkapselung erreicht werden. Der Ausdruck "Liposom" bezieht sich auf eine ungefähr sphärisch geformte Doppelschichtstruktur oder ein Vesikel, das aus einer natürlichen oder synthetischen Phospholipidmembran oder -membranen und manchmal anderen Membranbestandteilen, wie zum Beispiel Cholesterol und Protein, besteht, die als ein physikalischer Medikamentenvorrat wirken können. Diese Medikamente sich in der Liposomenmembran befinden oder im wässrigen Inneren des Vesikels verkapselt sein. Liposomen werden anhand ihrer Größe und der Anzahl an Membrandoppelschichten charakterisiert. Die Durchmesser der Vesikel können groß (> 200 nm) oder klein (< 50 nm) sein und die Doppelschicht kann unilamellare, oligolamellare oder multilamellare Membranen besitzen.
Liposomen werden aus standardvesikelbildenden Lipiden gebildet, die im Allgemeinen neutral und negativ geladene Phospholipide mit oder ohne ein Sterol, wie zum Beispiel Cholesterol, einschließen. Die Auswahl der Lipide wird im Allgemeinen durch Überlegungen hinsichtlich der Größe der Liposomen und der Einfachheit die Größe der Liposomen festzulegen, und den Abgaberaten von lipid- und wasserlöslichen Medikamenten von der Stelle der Liposomenzuführung geleitet. Typischerweise sind die Hauptphospholipidbestandteile in den Liposomen Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylserin (PS), Phosphatidylinositol (PI) oder Eigelb-Lecithin (EYL). PC, PG, PS und PI, die eine Vielzahl von Acylkettengruppen oder variierende Kettenlängen besitzen, sind kommerziell erhältlich oder können durch bekannte Techniken isoliert oder synthetisiert werden. Der Grad der Gesättigtheit kann wichtig sein, da hydrogenierte PL (HPL) Bestandteile eine größer Steifheit als nicht hydrogenierte PL Bestandteile besitzen; das bedeutet das Liposome, die aus HPL Bestandteilen gemacht sind, steifer sind. Zusätzlich können weniger gesättigte PLs einfacher extrudierbar sein, was insbesondere wenn Liposomen eine Größe unter 300 nm besitzen müssen eine wünschenswerte Eigenschaft sein kann.
Gegenwärtige Verfahren zur Medikamentenabgabe durch Liposomen erfordern, dass der Liposomträger schließlich durchlässig wird und das verkapselte Medikament freisetzt. Das kann auf passive Art und Weise erreicht werden, indem die Liposomenmembran über die Zeit durch die Einwirkung von Agenzien im Körper abgebaut wird. Jede Liposomenzusammensetzung besitzt eine charakteristische Halbwertszeit im Blutkreislauf oder an anderen Stellen des Körpers. Im Gegensatz zur passiven Medikamentenabgabe, schließt die aktive Medikamentenabgabe die Verwendung eines Agens ein, um in dem Liposomenvesikel eine Änderung der Durchlässigkeit auszulösen.
Zusätzlich können Liposomenmembranen hergestellt werden, die destabilisiert werden, wenn die Umgebung nahe der Liposomenmembran destabilisiert wird (Proc. Nat. Acad. Sci. 84, 7851 (1987); Biochemistry 28, 9508, (1989).) Zum Beispiel können Liposomen, wenn sie von einer Zielzelle endocytiert werden, zu sauren Endosomen weitergeleitet werden, die die Liposomen destabilisieren und zu der Freisetzung der Medikamente führen. Alternativ kann die Liposomenmembran chemisch modifiziert werden, so dass ein Enzym, das das Liposom langsam destabilisiert, als Beschichtung auf die Membran aufgebracht wird (The FASEB Journal, 4: 2544 (1990)). Es ist ebenfalls gut bekannt, dass Lipidbestandteile von Liposomen peroxidative und freie Radikalreaktionen fördern, die den fortschreitenden Abbau der Liposomen verursachen, was in US Patent Nr. 4,797,285 beschrieben wurde. Das Ausmaß des Schadens durch freie Radikale kann durch die Zugabe eines Schutzmittels verringert werden, wie zum Beispiel die Zugabe eines lipophilen freien Radikalfängers zu den Lipidbestandteilen bei der Herstellung der Liposomen. Solche Liposomenschutzmittel werden ebenfalls in US Patent Nr. 5,190,761 beschrieben, das auch Verfahren und Referenzen für die Standardherstellung von Liposomen und die Größenfestlegung in einer Reihe von Techniken beschreibt. Schutzmittel der liposomalen Integrität erhöhen den Abgabezeitraum und liefern eine erhöhte Transitzeit in dem Zielgewebe.
Die liposomale Verkapselung von kleinen Molekülen macht die lokale Abgabe möglich. Liegt eine liposomale Zubereitung vor, die im Körper instabil ist, zerfällt diese nachdem sie abgegeben wurde. Liposomen können in variierenden Größen einschließlich des Größenbereiches < 400 nm, vorzugsweise 200 bis 250 nm, hergestellt werden. Zwischen der Zeit der Abgabe und der Zeit des Zerfalls, werden Liposomen im Größenbereich kleiner als < 400 nm in und durch die Lymphgefäße transportiert und sorgen für die Umverteilung kleiner Moleküle. Die Abgabe von Liposomen, die, wenn sie einmal an den Körper abgegeben worden sind, schnell innerhalb von Minuten abgebaut werden, verstößt gegen die typischen Ansätze für die Ausgestaltung und Abgabe von Liposomen. Typische pH empfindliche Liposomen schließen die Destabilisierung des Liposoms im Endosom, wenn der pH Wert von physiologischen 7,4 auf 5,0 fällt, ein, während wir hier Liposomen beschreiben, die nahe pH 7,4 destabilisiert werden [Chun-Jung Chu and Francis C. Szoka: pH Sensitive Liposomes, Journal of Liposome Research, 4(1), 361–395 (1994)].
4a zeigt eine schematische Darstellung der Abgabe von kleinen Molekülen in Liposomen, die bei physiologischem pH (dem pH des Herzgewebes oder der physiologischen Umgebung, in welche die Moleküle abgegeben werden) instabil sind. Es ist ein Führungskatheter 401 mit einem einzelnen Hohlnadelkatheter zur Medikamentenabgabe 402, der liposomverkapselte kleine Moleküle 403 enthält, die über eine Nadelhalterung 404 durch die Nadel 404 abgegeben werden, gezeigt. Hier durchquert die durchstechende Nadel 405 das Endokard 410, um Liposomen 415 tief in der Herzwand 420 abzugeben. Obwohl die Liposomen verschiedene Größen und eine Reihe von Lipiddoppelschichten besitzen können, sind sie in der bevorzugten Ausführungsform kleine unilamellare Liposomvesikel (SUVs), um ihre schnell Aufnahme durch das kardiale Lymphsystem zu fördern. Der Katheter zur Medikamentenabgabe 402 enthält Liposomen in einer Lösung bei ihrem stabilen pH, so dass sie nicht vorzeitig zerfallen. 4b zeigt, dass der Katheter entfernt worden ist und die Aufnahme der SUVs 415 durch ein Lymphgefäß 425 zu einem Zeitpunkt t2 nach dem Zeitpunkt der Abgabe t1 an das myokardiale Interstitium, wie zum Beispiel das subendokardiale Interstitium. Natürlich können andere physikochemische Eigenschaften verwendet werden, so dass die liposomalen Zusammensetzungen aus einem System, in welchem sie stabil sind, an ein System tief im Herzen mit anderen physikochemischen Eigenschaften, bei denen sie instabil sind, freigesetzt werden. Die Temperatur ist eine andere mögliche Eigenschaft, die variiert werden könnte. Pfeile nahe 407 zeigen, dass der lymphatische Transport vom Endokard zum Epikard und von der Spitze zur Basis des Herzens stattfindet. Der lymphatische Transport wird die verkapselten kleinen Moleküle über eine Stecke tragen, die von ihrer Stabilität und der mittleren Zeit bis zum liposomalen Abbau abhängt. 4c zeigt dasselbe Gewebe in einer größeren Ansicht zu einer Zeit t3 nach der Zeit t2, bei der die SUVs 415 abgebaut und niedermolekulare Moleküle 430 in den Lymphgefäßen freigesetzt werden. Die Verteilung der freigesetzten Medikamente in den abgebauten Liposomen 430 ermöglicht die therapeutische Behandlung eines großen Bereichs des Herzgewebes während systemische Wirkungen minimiert werden. 4d zeigt, dass beim Abbau die kleinen Moleküle 430 durch die Lymphgefäßwände 435 zu den benachbarten Myocyten transportiert und schnell aus dem Bereich fortgespült werden. Dieser Transport durch die Lymphgefäßwände ist schematisch durch die großen Pfeile an der Stelle des abgebauten Liposoms mit den freigesetzten kleinen Molekülen gezeigt. Aufgrund der Unfähigkeit der kleinen Moleküle schnell forttransportiert zu werden bevor das Liposom zerfällt, kann ein viel größerer Gewebebereich lokal behandelt werden als durch lokale Infusion der kleinen Moleküle selbst. In einer Ausführungsform könnten Ölsäure (OA) und Dioleoylphosphatidylethanolamin (DOPE) ohne Cholesterol, für die gezeigt wurde, dass sie in Gegenwart von Körperflüssigkeitsplasma extrem instabil sind, verwendet werden, um niedermolekulare Genregulatoren, wie zum Beispiel Hormone oder anti-arrythmische Mittel, zu verkapseln [Liu, D. and Huang, L., Role Of Cholesterol In The Stability Of pH Sensitive, Large Unilamellar Liposomes Prepared By The Detergent-Dialysis Method, Biochim Biophys. Act, 981, 254–260 (1989)].
In einer anderen Ausführungsform werden Liposomen aus Dimyristoylphophatidylcholin (DMPC) oder Dipalmitoylphophatidylcholin (DPPC), Cholesterol (CHOL) und Dicetylphosphat (DCP), die Amiodaron enthalten, bei einem pH von 4,5 aus DMPC:CHOL:DCP (3:1:2 mol Verhältnis) hergestellt und sind bei diesem pH stabil und bei dem neutralen pH des Herzens weniger stabil. Da die Stabilität des Liposoms variiert werden kann und sogar durch externe Einwirkungen ausgelöst werden kann, kann eine bestimmte Gewebegröße auf diese Weise lokal mit kleinen Molekülen behandelt werden.
Wenn das kleine Molekül eine sehr kurze Halbwertszeit besitzt oder systemisch Antagonisten abgegeben worden sind, um zu verhindern, dass das Medikament eine systemischen Wirkung hat, ermöglicht so ein Ansatz die lokale Abgabe von kleinen Molekülen an Bereiche variierender Größe innerhalb der Myokards. Alternativ können einige kleine Moleküle nur vorübergehend abgegeben werden wenn sie gebraucht werden, um zum Beispiel eine kardiale Arrhythmie zu beenden, so dass systemische Wirkungen minimiert werden. Solche Systeme können permanent implantierbare Infusionssysteme für entweder kontinuierliche oder vorübergehende lokale Abgabe einschließen, wie die, die im Stand der Technik beschrieben worden sind.
Liposomal verkapselte Agenzien die an das Myokard abgegeben werden, bieten ebenfalls Vorteile für andere therapeutische Agenzien. Die liposomale Verkapselung kann die Transfektion von Präparaten für die Gentherapie und die cytosolische Abgabe von Makromolekülen verbessern. Liposomale Abgabesysteme können verwendet werden, um die Makromolekül- und Gentherapie-Pharmakokinetiken zu verändern und ihre Fähigkeit in das Zellcytosol zu gelangen zu verbessern. Mit fusogenen Liposomen wurden Träger für die Abgabe erzeugt, die in der Lage sind Mittel an das Zellcytosol abzugeben, indem sie diesen ermöglichen die Zellmembran in einem lipophilen Vesikel zu überqueren. Es sind neuere Techniken zum Auslösen der Freisetzung des Inhalts der Liposomen in das Cytosol entwickelt worden und eine kurze Übersicht über diese Arbeit erschien in der Literatur (Oleg Gerasimov, Yuanjin Rui, and David Thompson, "Triggered release from liposomes mediated by physically and chemically induced phase transitions", in Vesicles, edited by Morton Rosoff, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996.). Da das Liposom bei den physikochemischen Bedingungen im Körper nicht stabil ist, kann es so ausgestaltet werden, dass es sich in einem Zeitraum abbaut, der kleiner ist als der, den es benötigt, um in den kardialen Lymphknoten zu gelangen. Wenn das Liposom erst einmal abgebaut ist, kann der Körper die liposomalen Inhalte angehen und sie aufspalten. Damit können Liposomen innerhalb des systemischen Blutkreislaufs, wie auch die Endocytose von Makromolekülen und Gentherapiepräparaten außerhalb der Zielregion minimiert werden. Für die Abgabe solcher liposomal verkapselter Agenzien tief im Myokard ist kein Ansatz beschrieben worden.
Wie beschrieben können die lymphatischen Transportwege vom Endokard zum Epikard und von der Spitze zur Basis verwendet werden, um Makromoleküle und partikuläre Systeme zur Abgabe von Medikamenten an Zielregionen, die die Therapie benötigen, abzugeben. Das erhöhte Risiko von Ischämie im Subendokard lässt vermuten, dass das das Gewebe ist, das eines therapeutischen Eingriffs bedarf. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das auf die höheren interstitiellen Drucke während der kardialen Systole zurückzuführen ist, was die Durchblutung dieser Gewebsregion im Gegensatz zu subepikardialem Gewebe beschränkt. Um diese Region mit therapeutischen Mitteln aus einer lokal abgegebenen Depotstelle zu behandeln, sollte die Zuführung so sein, dass endogene Transportwege die Mittel zu den Zielregionen bringen. Das kann dadurch erreicht werden, dass Mittel auf der endokardialen Seite der ischämischen Zone und in Richtung der Herzspitze abgegeben werden. So ein Ansatz wurde zuvor noch nicht beschrieben. Die internen Lymphsysteme des Herzens können ebenfalls verwendet werden, um die Abgabe der therapeutischen Agenzien im Herz zu kontrollieren. Zum Beispiel können liposom-verkapseltes oder micellen-verkapseltes Amiodaron oder andere anti-arrythmische Agenzien in die Ventrikelwand injiziert werden (wobei die Liposomen mit einer Halbwertszeit von ungefähr 5 Minuten bis 60 Minuten formuliert sind), woraufhin das Lymphsystem die Liposomen aufwärts zum Atrium des Herzens in die Nähe des kardialen Lymphknotens transportiert. Die Lymphgefäße fließen nahe dem Atrium des Herzens, so dass Mittel die in die Ventrikelwand abgegeben werden, zum Atrium und der Atriumwand wandern. Dieser Transport erfolgt innerhalb von Minuten, so dass die Freisetzung der therapeutischen Moleküle in den Wänden des Atriums auftritt. Das besitzt Potential für die Behandlung von atrialen Arrhythmien. (Damit kann anerkannt werden, dass die Variation der Größe der verkapselten therapeutischen Agenzien in bemerkenswerten neuen Therapien verwendet werden kann.).
Die abzugebenden Agenzien können kleine Moleküle, Makromoleküle und Gentherapiepräparate einschließen. Diese werden kurz definiert.
"Kleine Moleküle" können alle kleineren therapeutischen Moleküle, egal ob bekannt oder unbekannt, sein. Beispiel von bekannten kleinen Molekülen, die mit der kardialen Abgabe in Beziehung stehen, schließen anti-arrhythmische Mittel ein, die die kardiale Erregung beeinflussen. Medikamente, die hauptsächlich die langsame Signalleitung beeinflussen, schließen Digitalis, Calciumkanalblocker und Betablocker ein. Medikamente, die hauptsächlich die Refraktionszeit oder die Zeit bevor eine Herzzelle aktiviert werden kann verlängern, erzeugen eine Blockierung der Leitung entweder in dem schnellen Signalweg oder in akzessorischen AV Verbindungen und schließen die Klasse IA anti-arrhythmischer Wirkstoffe (Chinidin, Procainimid und Disopyrimid) oder die Klasse IC Medikamente (Flecainid und Propefenon) ein. Die Klasse III anti-arrhythmischen Wirkstoffe (Sotolol oder Amiodoron) verlängern die Refraktionszeit und verzögern oder blockieren die Leitung über schnelle oder langsame Signalwege sowie in akzessorischen AV Verbindungen. Die temporäre Blockade der Weiterleitung über den langsamen Signalweg kann gewöhnlich durch die intravenöse Verabreichung von Adenosin oder Verapamil erreicht werden. (Scheinman, Melvin: Supraventricular Tachycardia: Drug Therapy Versus Catheter Ablation, Clinical Cardiology Vol. 17, Supp. II-11-II-15 (1994)). Es sind viele weitere niedermolekulare Agenzien möglich, wie zum Beispiel giftige oder toxische Mittel, die ausgelegt sind Gewebe zu beschädigen, und die erhebliche Vorteile besitzen, wenn sie lokal wie zum Beispiel auf einem Tumor angewendet werden. Ein Beispiel eines solchen kleinen Moleküls um Tumore zu behandeln ist Doxarubicin.
Ein "Makromolekül" ist jedes große Molekül und schließt Proteine, Nukleinsäuren und Kohlenhydrate ein. Beispiele solcher Makromoleküle schließen die Wachstumsfaktoren, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor und saurer Fibroblastenwachstumsfaktor ein, obwohl andere möglich sind. Beispiele von makromolekularen Agenzien, die für die lokale Abgabe an Tumore von Interesse sind, schließen Angiostatin, Endostatin und andere anti-angiogene Mittel ein.
Ein "Gentherapiepräparat" ist breit definiert und schließt genetisches Material, endogene Zellen, die zuvor modifiziert wurden, um bestimmte Proteine zu exprimieren, exogene Zellen, die in der Lage sind bestimmte Proteine zu exprimieren, oder exogene Zellen, die in einer semipermeablen Mikroeinheit verkapselt sind, ein. Diese Terminologie erstreckt sich über ihre gewöhnliche Verwendung hinaus, um verkapselte zelluläre Materialien einzuschließen, da viele derselben Probleme wie bei der interstitiellen Abgabe von Makrostrukturen zutreffen.
Der Ausdruck "genetisches Material" bezieht sich im Allgemeinen auf DNA, die für ein Protein kodiert, aber umfasst ebenfalls RNA, wenn sie zusammen mit einem RNA Virus oder anderen Vektoren, die auf RNA basieren, verwendet wird. Transformation ist der Prozess durch den Zellen ein exogenes Gen durch direkte Infektion, Transfektion oder andere Aufnahmemittel aufgenommen haben. Der Ausdruck "Vektor" ist gut verstanden und gleichbedeutend mit "Klonierungsträger". Ein Vektor ist nicht-chromosomale Doppelstrang-DNA, die ein intaktes Replikon umfasst, so dass der Vektor repliziert wird, wenn er zum Beispiel durch das Verfahren der Transformation in einen einzelligen Organismus eingebracht wird. Virale Vektoren schließen Retroviren, Adenoviren, Herpesviren, Papoviren oder anderweitig modifizierte natürlich auftretenden Viren ein. Vektor bedeutet ebenfalls eine Formulierung von DNA mit einer Chemikalie oder Substanz, die die Aufnahnahme durch Zellen erlaubt. Zusätzlich können Materialien abgegeben werden, um die Expression eines Genes zu hemmen. Diese Ansätze schließen ein: Antisense-Agenzien, wie zum Beispiel synthetische Oligonukleotide, die komplementär zu RNA sind, oder die Verwendung von Plasmiden, die die reversen Komplementäre eines Gens exprimieren, katalytische RNAs oder Ribozyme, die spezifisch RNA Sequenzen abbauen können, das Herstellen von mutierten Transkripten denen eine Domäne für die Aktivierung fehlt, oder die Überexpression rekombinanter Proteine, die der Expression oder auch Funktion anderer Aktivitäten antagonistisch entgegenwirken. Die Fortschritte in der Biochemie und der Molekularbiologie in den vergangenen Jahren haben zu der Herstellung rekombinanter Vektoren geführt, in denen zum Beispiel Retroviren und Plasmide hergestellt werden, die exogene RNA beziehungsweise DNA enthalten. Unter besonderen Umständen kann der rekombinante Vektor heterologe RNA oder DNA einschließen, womit RNA oder DNA gemeint ist, die für ein Polypeptid kodiert, das nicht von dem Organismus der gegenüber der Transformation durch den rekombinanten Vektor empfänglich ist, hergestellt wird. Die Herstellung von rekombinanten RNA und DNA Vektoren ist gut verstanden und muss nicht im Detail beschrieben werden.
Um diese Agenzien an einen Bereich des myokardialen Interstitiums abzugeben, können viele Systeme für die Abgabe verwendet werden. Bei chirurgischen Verfahren kann eine Spritze ausreichen, aber es ist wahrscheinlicher, dass, wie bereits erwähnt, ein transvaskularer Abgabekatheter verwendet wird, um die entsprechenden therapeutischen Agenzien an die entsprechenden Stellen abzugeben. Im Wesentlichen würde ein steuerbarer Katheter zu einer Stelle in der Herzkammer vorgeschoben und benachbart zu der Herzwand platziert. Der Katheter zur Medikamentenabgabe würde vorgeschoben, so dass er die Herzwand durchdringt, und das gewünschte Volumen der partikulären Abgabe-Aufschlämmung oder -Suspension (0,05 ml bis 2,0 ml) würde infundiert. Die durchstechende Struktur würde zurückgezogen und der Katheter zur Medikamentenabgabe würde eine kurze Strecke innerhalb des Zuführungskatheters zurückgezogen. Der steuerbare Katheter würde neu positioniert und der Prozess, falls gewünscht, mehrmals wiederholt.
Die Vorzüge der verschiedenen kontrollierten Systeme können ebenfalls kombiniert werden. Um zum Beispiel die lokale über einen Zeitraum anhaltende Abgabe kleiner Moleküle bereitzustellen, die kein der Herzkammer innewohnendes Medikamentabgabesystem erfordert, könnten die SUV Liposomen, die die kleinen Moleküle enthalten, in bioabbaubaren Mikrosystemen zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel größeren stabileren Liposomen oder anderen vollverkapselten Systemen zur kontrollierten Freisetzung, wie zum Beispiel bioabbaubaren undurchlässigen Polymerbeschichtungen, zugeführt werden. Der zeitliche Verlauf der Abgabe wird dann durch die zusätzliche Zeitverzögerung der Grenzschichten, die das therapeutische Agens von dem Wirt trennen, sowie ihren kombinierten Transportwegen bestimmt. Es können ebenfalls Mikrosphärenabgabesysteme verwendet werden.
Die Fähigkeit therapeutische Mittel für die Abgabe an das kardiale Lymphsystem im Myokard abzulagern, kombiniert mit der Fähigkeit einiger der oben diskutierten Moleküle aus den lymphatischen Gängen in parallel verlaufende Arterien zu wandern, erlaubt die Einführung therapeutischer Agenzien für die Koronararterien über diesen Weg. Das Ergebnis ist eine Umgebung für das Einbringen anti-stenotischer Verbindungen und anderen arteriellen therapeutischen Agenzien mit, verglichen zu der Infusion therapeutischer Agenzien in die Umgebung mit hohem Durchfluss in den Koronararterien selbst, sehr niedrigem Durchfluss. Das Verfahren, das in 5 gezeigt wird, ist für die Abgabe von therapeutischen Agenzien an die Koronararterien, wie zum Beispiel die linke Koronararterie und ihre Verzweigungen, einschließlich der linken anterior absteigenden Koronararterie, und die rechten Koronararterie und ihre Verzweigungen, nützlich. Wie in 5 gezeigt, wird das Kathetersystem 9 mit dem zentral angeordneten Katheter zur Medikamentenabgabe 20 tief im linken ventrikulären Apex 15 des Herzens 10 implantiert. Die hohle Durchstechstruktur 30 hat den Herzmuskel von der endokardialen Seite durchstochen. Die zu behandelnde Arterie, in diesem Fall der Ramus circumflexus der linken Koronararterie 500, verläuft über die Oberfläche des Herzens (ausgewählt nur zum Zwecke der Veranschaulichung). Ein entsprechendes epikardiales Lymphgefäß 501 verläuft in der Nähe und viele subepikardiale Lymphgefäße, wie zum Beispiel Gefäß 502, fließen in das epikardiale Lymphgefäß ab. (Es sollte angemerkt werden, dass die kardialen Lymphgefäße sowohl zahlreich als auch größtenteils unkartiert sind und von Person zu Person hoch variabel sein können). Die Arterie wird durch einen arteriellen Plaque, Cholesterol oder die stenotische Masse 505, die gegenüber der Behandlung mit medikamentösen Therapien empfänglich ist, verschlossen. Die Arterie kann zuvor mit Angioplastie behandelt oder ein Stent über den Verschluss eingelegt worden sein. In jedem Fall sind mehrere Medikamente verfügbar, um entweder die Blockade zu verbessern oder die Restenose oder den erneuten Verschluss nach Ballon-Angioplastie und/oder Stent-Einlage zu verhindern. Der Abgabekatheter wird durch den Endokardialraum des linken Ventrikels 501 eingeführt und mit der Durchstechstruktur 30 vor Ort gesichert. Eine kleine Dosis therapeutisches Agens, angedeutet durch die Moleküle 35, wird in das Myokard injiziert und die Durchstechstruktur wird zurückgezogen. (Zurückziehen der Durchstechstruktur kann, wenn notwendig, verzögert werden, um zu verhindern, dass das therapeutische Agens in den Ventrikularraum zurückfließt.) Die Moleküle des therapeutischen Agens werden von dem Lymphgefäß aufgenommen, gelangen in die Gefäße 501 und 502 und werden aufwärts transportiert. Die Moleküle wandern ebenfalls, den vielen Wegen, die durch die Pfeile in 5 angezeigt werden, folgend, aus dem Lymphsystem in die nahe gelegene Koronararterie. Die Moleküle durchdringen die Adventitia, oder äußere Schicht der Koronararterie, und gelangen so in die Koronararterie. Moleküle treten über die gesamte Länge der Koronararterie, die nahe dem Lymphgefäß, das anfänglich die Moleküle aufgenommen hat, verläuft, in die Koronararterie ein. So gelangt das therapeutische Agens an der Stelle des Verschlusses und proximal zu dem Verschluss in die Koronararterie, nachdem es in einen weiter distal gelegenen Ort (relativ zu der Koronararterie) injiziert worden ist. Der Ausdruck „in die Arterie eintreten" kann das Eindringen in die arterielle Wand ohne das Eindringen in das Arterienlumen oder das Durchtreten durch die arterielle Wand in das Lumen der Arterie einschließen. Obwohl das Verfahren mit Bezug auf die linke Arteria circumflexa gezeigt ist, kann es bei allen Koronararterien verwendet werden. Ebenfalls können, obwohl für das auf die Koronararterien, die auf der anterioren Oberflächen des Herzens lokalisiert sind (linke und rechte Koronararterien), angewandte Verfahren der endokardiale Zugang bevorzugt wird, therapeutische Agenzien durch Katheter, die in den Koronarsinus, die Koronarvenen und sogar die Koronararterien, einschließlich der Koronararterie, die Gegenstand der Behandlung durch Angioplastie oder die Einlage eines Stents ist, eingeführt sind, im Myokard abgelagert werden. Zusätzlich kann das Verfahren, obwohl es wünschenswert ist die Therapie perkutan durchzuführen, durch Injektion in das Herz, epikardial, während einer offenen Operation oder während einer endoskopischen oder Schlüsselloch-Operation durch den Brustkorb erreicht werden.
Unter Verwendung dieses Ansatzes können verschiedene therapeutische Agenzien in die Koronararterien abgegeben werden. Anti-Restenose-Wirkstoffe können Agenzien einschließen, die die Proliferation glatter Muskelzellen, die Proliferation endothelialer Zellen und das Wachstum anderer Bestandteile arterieller Plaques und Stenosen inhibieren, Anti-Oxidantien, anti-entzündliche Medikamente, Antagonisten des Plättchenwachstumsfaktors, und zahlreiche andere vorgeschlagene Verbindungen einschließen. Anti-Restenose Wirkstoffe schließen ebenfalls anti-neoplastische Wirkstoffe wie zum Beispiel Taxol, Statine (wie zum Beispiel Lovastatin und Provastatin), Pemirolast, Tranilast, Cilostrazol, INOS, ENOS, EC-NOS und Gentherapieformulierungen ein. Alle diese Wirkstoffe können als Formulierungen mit zeitlich verzögerter Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung formuliert werden, um diese Moleküle durch Ablagerung im Myokard an einer Position für die Aufnahme und schließlich die Migration zu der Zielstelle in den Koronararterien abzugeben. Die therapeutischen Agenzien können in bioabbaubare Mikrosphären mit einem Durchmesser größer 15 μm (vorzugsweise größer 50 μm) eingebaut werden, so dass für die anhaltende Abgabe an das Zielgefäß für verlängerte Zeiträume, wie zum Beispiel mehrere Stunden oder mehrere Wochen, ein Depot distal zu dem Bereich des Gefäßes, in dem die Behandlung gewünscht ist, platziert werden kann. Die Mikrosphären würden über einen Zeitraum langsam Agenzien in das Myokard abgeben, um die verzögerte Abgabe durch die Lymphgefäße des Herzens zu ermöglichen. In vielen Fällen können die Moleküle an andere Molekülen, wie zum Beispiel Kohlenhydraten, gebunden sein, um ihre Intravasation und Konvektivverluste an das Blut zu verhindern. Die Mikrosphären, die in ihrer Größe so bemessen sind, dass ihre Migration verhindert wird, bauen sich im Myokard nahe der Ablagerungsstelle ab und setzen Agenzien frei, die dann durch die Lymphgefäße wandern und von den Lymphgefäßen zu der Adventitia und den Zellen der vaskulären Wand in der Zielregion des Koronargefäßes wandern. Für andere Therapien werden Gentherapiepräparate zugeführt, um die kardialen Myocyten zu infizieren, um die RNA für die lokale Herstellung von therapeutischen Proteinen zu transfizieren, die dann durch die lymphatischen Wände wandern, um das Zielgefäß peri-adventitial zu behandeln.
Die Mikrosphären, die in diesem Verfahren verwendet werden, sind vorzugsweise in der Größe so bemessen, dass die Migration gehemmt wird und sie sofort von Lymphgefäßen aufgenommen werden und haben vorzugsweise einen Durchmesser von 50 μm und größer, aber vielleicht auch so klein wie 30 μm. Agenzien können in liposomalen Strukturen mit Durchmessern im Bereich von 50 bis 600 nm verkapselt sein, die durch Lymphgefäße transportiert werden und so ausgestaltet sind, dass sie bei physiologischem pH aufgebrochen werden, so dass Agenzien, die in der Lage sind durch die lymphatischen und arteriellen Wände zu diffundieren, freigesetzt werden.
Es können ebenfalls anti-angiogene Wirkstoffe verwendet werden, um die angiogene Antwort, die in der Literatur kürzlich mit arteriosklerotischen Plaques in Verbindung gebracht wurde, zu begrenzen. Die Hypothese, dass anti-angiogene Wirkstoffe die Restenose begrenzen könnten, könnte bei einem Verfahren zur Gefäßneubildung verwendet werden, in dem angiogene Wirkstoffe zusammen mit anti-angiogenen Wirkstoffen zum Zeitpunkt der Einlage eines Stents zugeführt werden. Dadurch, dass die anti-angiogenen Wirkstoffe zuerst abgegeben werden, würden sie durch die Lymphgefäße zu dem durch Ballon-Angioplastie oder die Einlage eines Stents verletzten Bereich transportiert und würden die Restenose minimieren. Obwohl der Vorrat an Mikrosphären, die angiogene Mittel enthalten, bei demselben Katheterisierungsverfahren, das verwendet wird, um eine Angioplastie für die Einlage eines Stents zu erreichen, und potentiell an derselben Stelle zugeführt werden könnte, würden sie freigesetzt, nachdem die anti-angiogenen und anti-neoplastischen Wirkstoffe ihre Wirkung zur Begrenzung der Restenose entfaltet haben. Somit können Dosierungsformen für anti-angeogene Wirkstoffe und angiogene Wirkstoffe gleichzeitig im Herz platziert werden. Ein Weg dies zu erreichen, wäre eine Mikrosphäre, in der der Kern angiogene Wirkstoffe und die äußere Schale anti-angiogene Wirkstoffe enthält. Andere Verfahren um das zu erreichen, wäre es, anti-angiogene Wirkstoffe in Lösung oder in kleinen Mikrosphären, die sofort in die Lymphgefäße aufgenommen werden, zuzuführen, während angiogene Mittel in größere Mikrosphären, die nicht aufgenommen werden, zugeführt werden. Das Verfahren umfasst somit die Behandlung eines koronaren Blutgefäßes mit Einlage eines Stents, Ballon-Angioplastie oder beidem und Zuführung einer Dosis eines therapeutischen Agens an die Stelle der Behandlung, wobei das therapeutische Agens an eine Stelle distal zu der Behandlungsstelle an das Myokard abgegeben wird und das therapeutische Agens anti-angiogene Wirkstoffe, die in einem Zeitraum kurz nach der Behandlung abgegeben werden sollen, und angiogene Wirkstoffe, die in einem Zeitraum nach der Freisetzung der anti-angiogenen Wirkstoffe freigesetzt werden sollen, einschließt. Alternativ kann der anti-angiogene Wirkstoffe durch die Beschichtung des Ballons oder Stents mit dem anti-angiogenen Wirkstoff durch den Angioplastie-Ballon oder den Stent an die Zielstelle abgegeben werden, während der angiogene Wirkstoff für den verzögerten Transport zu der Zielstelle im Myokard deponiert wird.
Das Verfahren erlaubt somit die Verwendung der Lymphgefäße und des endogenen lymphatischen Transports, um Agenzien vom myokardial lokalisierten Depot der therapeutischen Agenzien zu den Zielkoronararterien zu transportieren, so dass Agenzien peri-adventitial durch die Zielgefäßwände zugeführt werden. Das bietet eine Möglichkeit therapeutische Agenzien peri-adventitial an die Gefäße des Herzens abzugeben, die der chirurgischen Platzierung von Einheiten zur peri-adventitialen kontrollierten Freisetzung und der Abgabe von Agenzien an den Raum zwischen dem Perikardialraum zwischen dem parietalen und dem viszeralen Perikard weit überlegen ist.
Es wird ein erstes Verfahren zur lokalen Abgabe eines therapeutischen Moleküls, das mit einem intakten Liposom ummantelt ist, dessen Halbwertszeit im Myokardgewebe von Säugetieren weniger als 30 Minuten beträgt, an das myokardiale Interstitium, um die lokale Therapie des Herzmuskels zu erreichen, beschrieben.
In einem ersten Aspekt wird das Verfahren zur Abgabe über ein Kathetersystem durchgeführt, das die stabile liposomale Zusammensetzung durch ein endokardiales hohles Durchstechsystem zu Abgabe abgibt.
In einem zweiten Aspekt erfolgt das Verfahren zur Abgabe über epikardiale Injektion.
In einem dritten Aspekt ist das therapeutische Molekül ein kleines Molekül mit einem Molekulargewicht kleiner 2000 Dalton.
In einem vierten Aspekt ist das therapeutische Molekül ein Makromolekül.
In einem fünften Aspekt ist das therapeutische Molekül ein Gentherapiepräparat.
Es wird ebenfalls ein Katheter für die liposomale Abgabe mit einem Flüssigkeitslumen mit einem anderen physikochemischen Zustand als der des Säugetiermyokards, bei dem die an besagtes Myokard abzugebenden Liposomen stabil sind, bis sie abgegeben werden, beschrieben.
Es wird ebenfalls ein zweites Verfahren zu lokalen Abgabe von therapeutischen Makromolekülen, die in einem intakten Partikel zur kontrollierten Freisetzung mit einem Durchmesser zwischen 15 und 150 μm eingeschlossen sind, an das myokardiale Interstitium, um die lokale Therapie des Herzmuskels zu erreichen, beschrieben.
In einem ersten Aspekt wird das Verfahren zur Abgabe über ein Kathetersystem durchgeführt, das die stabile liposomale Zusammensetzung durch ein endokardiales hohles Durchstechsystem zu Abgabe abgibt.
Es wird ebenfalls ein drittes Verfahren zu Behandlung des Herzens eines Patienten durch das Injizieren eines therapeutischen Agens in das Gewebe des Herzens beschrieben, wobei besagtes Verfahren die Schritte:

• Bilden einer Vielzahl von Kapseln durch das Verkapseln von Molekülen des therapeutischen Agens in einer verkapselnden Schicht, wobei besagte verkapselnde Schicht im Herzgewebe abbaubar ist, wobei besagte Kapseln von ausreichender Größe sind, um den kapillaren Transport der Kapseln nach Injektion in das Herzgewebe zu verhinden;
• Injizieren der Kapseln in das Herzgewebe; und
• Zulassen, dass sich die verkapselnde Schicht im Herzgewebe abbaut, und dadurch Freisetzen der Moleküle des therapeutischen Agens im Herzgewebe,

In einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Formulieren der Kapseln, so dass sie unter Lagerungsbedingungen stabil und in einer physiologischen Umgebung instabil sind; und
• Lagern der Kapseln in einer Lagerungsumgebung vor der Injektion in das Herzgewebe.

In einem zweiten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht ein Liposom.
In einem dritten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht eine Micelle.
In einem vierten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht ein Liposom, das einen Durchmesser im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 400 nm besitzt, und das therapeutische Agens umfasst mindestens eins von: Makromolekülen, Gentherapiepräparaten und anti-arrhythimischen Wirkstoffen.
In einem fünften Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Erfassen der Stelle der beabsichtigten Behandlung im Herzgewebe; und
• Injizieren der Mikrosphären in das Herzgewebe an einem Punkt, der relativ zu dem Gebiet der beabsichtigten Behandlung im Lymphsystem stromaufwärts liegt.

In einem sechsten Aspekt sind die Mikrosphären von ausreichender Größe, um den lymphatischen Transport der Mikrosphären nach der Injektion in das Herzgewebe zu verhindern.
Es wird ferner eine erste Substanz für die Behandlung von Körpergewebe beschrieben, die:

• eine Vielzahl von Kapseln, die eine verkapselnde Schicht und ein therapeutisches Agens innerhalb der verkapselten Schicht umfassen, wobei besagte verkapselnde Schicht abbaubar ist, wenn sie in Körpergewebe injiziert wird;
• besagte Kapseln einen äußeren Durchmesser zwischen ungefähr 15 und 150 μm besitzen; und
• besagtes therapeutisches Agens nach dem Abbau der verkapselnden Schicht eine pharmakologische Wirkung auf Körpergewebe besitzt,

Es wird ferner eine zweite Substanz zur Behandlung von Körpergewebe beschrieben, die:

• eine Vielzahl von Kapseln, die eine verkapselnde Schicht und ein therapeutisches Agens innerhalb der verkapselnden Schicht umfassen, wobei besagte verkapselnde Schicht abbaubar ist, wenn sie in Körpergewebe injiziert wird; wobei die Halbwertszeit von besagter verkapselnder Schicht zwischen 5 und 60 Minuten liegt;
• besagte Kapseln einen äußeren Durchmesser kleiner ungefähr 400 nm besitzen; und
• besagtes therapeutisches Agens nach dem Abbau der verkapselnden Schicht eine pharmakologische Wirkung auf Körpergewebe besitzt,

In einem ersten Aspekt der beiden letztgenannten Substanzen umfassen die Kapseln ferner einen Kern von ungefähr 7,5 μm Durchmesser, der im Wesentlichen frei von therapeutischem Agens ist.
Es wird ferner ein viertes Verfahren zur Behandlung einer Koronararterie in einem menschlichen Patienten beschrieben, wobei besagtes Verfahren:

• Injizieren eines therapeutischen Agens in das Myokard des Herzens an einer Stelle distal zu dem gewünschten Eintrittsbereich in die Koronararterie, wobei besagtes therapeutisches Agens angepasst ist, um in das Lymphsystem des Herzens einzutreten; und
• Zulassen, dass das therapeutische Agens in das Lymphsystem des Herzens eintritt und relativ zu der Koronararterie proximal transportiert wird und danach von dem Lymphsystem an einer Stelle proximal der anfänglichen Injektionsstelle in das Myokard in die Koronararterie wandert,

In einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner den Schritt:

• Bereitstellen eines therapeutische Agens in Mikrosphären, die ein abbaubares Material umfassen, wobei das therapeutische Agens in dem abbaubaren Material dispergiert ist, wobei besage Mikrosphären im Myokard abbaubar sind, wobei besagte Mikrosphären in der Größe so bemessen und so dimensioniert sind, dass zum Zeitpunkt der Injektion die Aufnahme in das Lymphsystem des Herzens gehemmt ist, wobei besagte Mikrosphären über die Zeit abbaubar sind, um das therapeutische Agens in das Myokard freizusetzen, wobei die Moleküle des therapeutischen Agens in der Lage sind, in das Lymphsystem des Herzens aufgenommen zu werden.

Zusätzlich zu dem ersten Aspekt kann das therapeutische Agens einen Anti-Stenose Wirkstoff, ein angiogenen Wirkstoff oder einen antiangiogenen Wirkstoff umfassen.
Ferner wird ein fünftes Verfahren zur Behandlung einer Zielstelle in einer Koronararterie in einem menschlichen Patienten offenbart, wobei besagtes Verfahren:

• Injizieren eines therapeutischen Agens in das Myokard des Herzens an einer Stelle distal zu der Zielstelle der Koronararterie, wobei besagtes therapeutisches Mittel angepasst ist, um in das Lymphsystem des Herzens einzudringen; und
• Zulassen, dass das therapeutische Mittel in das Lymphsystem des Herzens eintritt und relativ zu der Koronararterie proximal transportiert wird und danach von dem Lymphsystem an einer Stelle proximal der anfänglichen Injektionsstelle in das Myokard in die Koronararterie wandert,

In einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Behandeln der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent; und
• Bereitstellen eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.

In einem zweiten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Behandeln der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent; und
• Bereitstellen eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.

In einem dritten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Behandeln der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent;
• Bereitstellen eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens; und
• Bereitstellen eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.

Zusätzlich zu dem dritten Aspekt kann das fünfte Verfahren ferner die Schritte umfassen:

• Bereitstellen von besagtem anti-angiogenem Wirkstoff in einer ersten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung, wobei besagte erste Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um den anti-angiogenen Wirkstoff in einem ersten Zeitraum nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen; und
• Bereitstellen von besagtem angiogenem Wirkstoff in einer zweiten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung, wobei besagte zweite Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um den angiogenen Wirkstoff in einem zweiten Zeitraum nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen.

In einem ersten Aspekt des letzteren resultierenden Verfahrens beginnt der zweite Zeitraum nach dem ersten Zeitraum.
In einem zweiten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Bereitstellen des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar sind, wobei besagte Mikrosphären eine erste Schicht und eine zweite Schicht besitzen, wobei besagte erste Schicht an oder nahe der Oberfläche der Mikrosphäre und besagte zweite Schicht innerhalb der ersten Schicht liegt;
• Beladen der ersten Schicht mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
• Beladen der zweiten Schicht mit dem angiogenen Wirkstoff.

In einem dritten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Bereitstellen des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar sind, wobei besagte Mikrosphären eine erste Gruppe von Mikrosphären umfassen, die in der Größe so bemessen sind, dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in einem ersten Zeitraum erlauben, und eine zweite Gruppe von Mikrosphären, die in der Größe so bemessen sind, dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in dem ersten Zeitraum verhindern;
• Beladen der ersten Gruppe von Mikrosphären mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
• Beladen der zweiten Gruppe von Mikrosphären mit dem angiogenen Wirkstoff.

In einem vierten Aspekt umfasst das fünfte Verfahren ferner die Schritte:

• Bereitstellen eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens; und
• Bereitstellen eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.

Zusätzlich zu dem vierten Aspekt kann das Verfahren ferner die Schritte umfassen:

• Bereitstellen von besagtem anti-angiogenen Wirkstoff in einer ersten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung, wobei besagte erste Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um den anti-angiogenen Wirkstoff in einem ersten Zeitraum nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen; und
• Bereitstellen von besagtem angiogenen Wirkstoff in einer zweiten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung, wobei besagte zweite Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um den angiogenen Wirkstoff in einem zweiten Zeitraum nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen.

In einem ersten Aspekt von letzterem resultierendem Verfahren beginnt der zweite Zeitraum nach dem ersten Zeitraum.
In einem zweiten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren umfasst das Verfahren ferner die Schritte:

• Bereitstellen des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar sind, wobei besagte Mikrosphären eine erste Schicht und eine zweite Schicht besitzen, wobei besagte erste Schicht an oder nah der Oberfläche der Mikrosphäre liegt und besagte zweite Schicht innerhalb der ersten Schicht liegt;
• Beladen der ersten Schicht mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
• Beladen der zweiten Schicht mit dem angiogenen Wirkstoff.

• Bereitstellen des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar sind, wobei besagte Mikrosphären eine erste Gruppe von Mikrosphären, die in der Größe so bemessen sind, dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in einem ersten Zeitraum erlauben, und eine zweite Gruppe von Mikrosphären, die in der Größe so bemessen sind, dass sie um den Eintritt in das Lymphsystem in dem ersten Zeitraum verhindern, umfassen;
• Beladen der ersten Gruppe von Mikrosphären mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
• Beladen der zweiten Gruppe von Mikrosphären mit dem angiogenen Wirkstoff.

Obwohl das Verfahren mit Bezug auf die Behandlung von kardialem Gewebe beschrieben worden ist, sollte erkannt werden, dass die Verbindungen und Behandlungsverfahren auf verschiedene Körpergewebe angewandt werden können. Somit sind, obwohl die bevorzugten Ausführungsformen mit Bezug auf die Umgebung, in der sie entwickelt worden sind, beschrieben worden sind, diese für die Prinzipien der Erfindung nur veranschaulichend. Andere Ausführungsformen und Anordnungen können entwickelt werden ohne vom Umfang der anhängenden Ansprüche abzuweichen.

Claims

Eine Substanz für die Behandlung von Körpergewebe, wobei die Substanz umfasst: eine Vielzahl von Mikrosphären (1, 5) umfassend ein abbaubares Material (2, 6) mit mindestens einem therapeutischen Mittel (3), das in dem abbaubaren Material (2, 6) dispergiert ist, wobei das abbaubare Material (2, 6) über die Zeit im Körpergewebe abbaubar ist; eine erste Gruppe von Mikrosphären (1, 5) in der Vielzahl von Mikrosphären (1, 5), wobei die erste Gruppe von Mikrosphären (1, 5) zum Zeitpunkt der Injektion in der Größe so bemessen ist, dass die Aufnahme der Mikrosphären (1, 5) in das lymphatische System des Herzens während eines ersten Zeitraumes gehemmt wird; wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3) freigesetzt wird, wenn das abbaubare Material (2, 6) abgebaut wird und das therapeutische Mittel in der Lage ist in das lymphatische System des Herzens aufgenommen zu werden; dadurch gekennzeichnet dass, das therapeutische Mittel aus der Gruppe bestehend aus einem Anti-Stenose Mittel, einem angiogenen Mittel und einem anti-angiogenen Mittel ausgewählt wird.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel sowohl ein angiogenes als auch ein anti-angiogenes Mittel einschließt.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrosphären (1, 5) einen äußeren Durchmesser zwischen ungefähr 15 Mikrometer und ungefähr 150 Mikrometer besitzen.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrosphären (5) ferner einen Kern (7) von ungefähr 7,5 Mikrometer Durchmesser umfassen, wobei der Kern im wesentlichen frei von therapeutischem Mittel ist.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, ferner umfassend: eine zweite Gruppe von Mikrosphären (1, 5) innerhalb der Vielzahl von Mikrosphären (1, 5), wobei die zweite Gruppe von Mikrosphären (1, 5) in der Größe so bemessen ist, dass sie den Eintritt in das lymphatische System in einem zweiten Zeitraum erlaubt; wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3), das in der ersten Gruppe von Mikrosphären (1, 5) dispergiert ist, ein angiogenes Mittel ist; und wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3), das in der zweiten Gruppe von Mikrosphären (1, 5) dispergiert ist, ein anti-angiogenes Mittel ist.
Die Substanz gemäß Anspruch 5, wobei der zweite Zeitraum vor dem ersten Zeitraum eintritt.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, ferner umfassend: eine zweite Gruppe von Mikrosphären (1, 5) in der Vielzahl von Mikrosphären (1, 5), wobei die zweite Gruppe von Mikrosphären (1, 5) in der Größe so bemessen ist, dass sie den Eintritt in das lymphatische System während des ersten Zeitraumes erlaubt; wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3), das in der ersten Gruppe von Mikrosphären (1, 5) dispergiert ist, ein angiogenes Mittel ist; und wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3), das in der zweiten Gruppe von Mikrosphären (1, 5) dispergiert ist, ein anti-angiogenes Mittel ist.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, ferner umfassend eine Vielzahl zusätzlicher Gruppen von Mikrosphären (1, 5), die in der Größe so bemessen sind, dass sie den Eintritt in das lymphatische System in einer Vielzahl von Zeiträumen nach dem ersten Zeitraum erlauben.
Die Substanz gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrosphären (5) ferner eine Schicht oder mehrere Schichten (6) und einen inneren Kern (7) umfassen, wobei die eine oder mehreren Schichten (6) mindestens ein therapeutisches Mittel (3) einschließen, der innere Kern (7) ein im wesentlichen inertes Mittel umfasst und die eine oder mehreren Schichten (6) abbaubar sind, sobald sie in Körpergewebe injiziert werden, wodurch sie das mindestens eine therapeutische Mittel (3) in das Körpergewebe freisetzen.
Die Substanz gemäß Anspruch 9, wobei das mindestens eine therapeutische Mittel (3) sowohl ein angiogenes Mittel als auch ein anti-angiogenes Mittel einschließt.
Die Substanz gemäß Anspruch 10, wobei: das anti-angiogene Mittel in einer ersten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung vorliegt, wobei die erste Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um das anti-angiogene Mittel in dem ersten Zeitraum freizusetzen; das angiogene Mittel in einer zweiten Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung vorliegt, wobei die zweite Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um das angiogene Mittel in einem zweiten Zeitraum freizusetzen.
Die Substanz gemäß Anspruch 11, wobei der zweite Zeitraum nach dem ersten Zeitraum beginnt.
Die Substanz gemäß Anspruch 12, wobei das Anti-angiogene Mittel in einer ersten Schicht bereitgestellt wird und das angiogene Mittel in einer zweiten Schicht bereitgestellt wird, wobei die erste Schicht außerhalb der zweiten Schicht liegt.
Die Substanz gemäß Anspruch 9, wobei jedes der mindestens einen therapeutischen Mittel (3) in einer verschiedenen Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung bereitgestellt wird, und wobei jede Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut wird, um jedes einzelne therapeutische Mittel (3) in einem verschiedenen Zeitraum freizusetzen.
Die Substanz gemäß Anspruch 14, wobei jeder verschiedene Zeitraum nach dem vorhergehenden Zeitraum beginnt.
Die Substanz gemäß Anspruch 15, wobei jedes der mindestens einen therapeutischen Mittel (3) in einer Abfolge von verschiedenen Schichten bereitgestellt wird.