DE69931060T2

DE69931060T2 - Verfahren und vorrichtung zur identifikation des hyperpolarisationszustandes eines gases

Info

Publication number: DE69931060T2
Application number: DE69931060T
Authority: DE
Inventors: L. David Chapel Hill ZOLLINGER; T. Geri Chapel Hill ZOLLINGER; C. Kenton Durham HASSON; L. Paul Hillsborough BOGORAD; Bastiaan Durham DRIEHUYS
Original assignee: Medi Physics Inc
Current assignee: Medi Physics Inc
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2019-10-01
Also published as: MXPA01003291A; CA2344671A1; US6667008B2; DK1123117T3; DE69931060D1; AU2343100A; US20030147780A1; ES2263295T3; JP2002526168A; US6537825B1; WO2000020042A2; WO2000020042A3; US20020152756A1; EP1123117A2; US6427452B2; BR9914172A; US6237363B1; WO2000020042A9; NO20011596D0; CN1328472A

Description

Diese Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung unter den Erteilungsnummern NIH 1R43 HL59022-01 und AFOSR F41624-97-C-9001 gemacht. Die Regierung der Vereinigten Staaten besitzt bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Ausrüstung und Verfahren, die zum Entfernen oder Abgeben von hyperpolarisierten Gasen aus Behältern verwendet werden. Die Erfindung ist insbesondere geeignet zum Abgeben steriler oder pharmazeutischer hyperpolarisierter Gase für Magnetresonanzbildgebungs(MRI)-Anwendungen.
Hintergrund der Erfindung
Herkömmlicherweise wurde MRI zum Erzeugen von Bildern durch Anregen der Kerne von Wasserstoffmolekülen (vorhanden in Wasserprotonen) im menschlichen Körper verwendet. Jedoch wurde kürzlich erkannt, dass polarisierte Edelgase verbesserte Bilder bestimmter Bereiche und Regionen des Körpers erzeugen, die zuvor weniger als zufriedenstellende Bilder in dieser Modalität erzeugt haben. Polarisiertes Helium-3 („³He") und Xenon-129 („¹²⁹Xe") wurden als besonders für diesen Zweck geeignet befunden. Unglücklicherweise, wie weiter unten diskutiert werden wird, ist der polarisierte Zustand der Gase gegenüber Handhabung und Umgebungsbedingungen empfindlich und kann möglicherweise vom polarisierten Zustand schnell abgebaut werden.
Hyperpolarisatoren werden zum Erzeugen und Sammeln polarisierter Edelgase verwendet. Hyperpolarisatoren verstärken künstlich die Polarisation bestimmter Edelgaskerne (wie ¹²⁹Xe oder ³He) über die natürlichen oder Gleichgewichts-Niveaus, d.h. der Boltzmann-Polarisation. Ein derartiger Anstieg ist erwünscht, weil er die MRI- Signalintensität verstärkt und vergrößert, was Medizinern ermöglicht, bessere Bilder der Substanz in dem Körper zu erhalten. Siehe US-Patent Nr. 5,545,396 für Albert et al.
Das hyperpolarisierte Gas wird typischerweise durch Spin-Austausch mit einem optisch gepumpten Alkalimetall erzeugt. Das Alkalimetall wird aus dem hyperpolarisierten Gas vor der Einführung in einen Patienten entfernt, um eine nicht-toxische und/oder sterile Zusammensetzung zu bilden. Unglücklicherweise kann der hyperpolarisierte Zustand des Gases sich relativ schnell verschlechtern oder abbauen und muss deshalb vorsichtig gehandhabt, gesammelt, transportiert und gelagert werden.
Die „T₁"-Zerfallskonstante, die mit der longitudinalen Relaxationszeit des hyperpolarisierten Gases in Zusammenhang steht, wird oft verwendet, um die Länge der Zeit zu beschreiben, die benötigt wird, um eine Gasprobe in einer gegebenen Situation zu depolarisieren. Die Handhabung des hyperpolarisierten Gases ist entscheidend wegen der Empfindlichkeit des hyperpolarisierten Zustands gegenüber Umgebungs- und Handhabungsfaktoren und dem Potential für einen unerwünschten Abbau des Gases von seinem hyperpolarisierten Zustand vor dem geplanten Endgebrauch, d.h. Verabreichung an einen Patienten zur Bildgebung. Verarbeitung, Transport und Lagerung der hyperpolarisierten Gase – wie auch die Verabreichung des Gases an den Patienten oder Endverbraucher – kann die hyperpolarisierten Gase verschiedenen Relaxationsmechanismen aussetzen, wie magnetische Gradienten, Kontaktinduzierte Relaxation, paramagnetische Verunreinigungen und dergleichen.
In der Vergangenheit wurden starre Behälter zum Transportieren des hyperpolarisierten Gases von einer Polarisationsstelle zu einer Bildgebungsstelle, wie eine Klinik, verwendet. Unglücklicherweise können diese herkömmlichen Transportbehälter relativ große Restmengen des Gases im Behälter am Endgebrauchspunkt zurücklassen. Zum Beispiel verbleibt bei Nichtvorhandensein eines aktiven Pumpens (das allgemein nicht akzeptable Depolarisation in das hyperpolarisierte Gas einführt), eine Atmosphäre aus hyperpolarisiertem Gas typischerweise im Transportgefäß, im Gleich gewicht mit dem Umgebungsluftdruck. Als solches wird ein größeres Volumen von Gas typischerweise an die Bildgebungsstelle transportiert, um das Volumen, das für die klinische Verwendung erwünscht ist, bereit zu stellen. Unglücklicherweise ist das hyperpolarisierte Gas relativ teuer zu erzeugen und dieses verschwendete Restgas kann unvorteilhafterweise die Kosten für das hyperpolarisierte Produkt sogar weiter erhöhen. Des weiteren, wie oben erwähnt, können herkömmliche Pumpverabreichungssysteme, die versuchen, das Gas aus dem Transportbehälter zu extrahieren, verursachen, dass die Polarisation des hyperpolarisierten Gases schnell abgebaut wird, wodurch die Lebenszeit des Produktes begrenzt wird und möglicherweise ernsthafte Zeitbeschränkungen auferlegt werden, in denen erfolgreiche klinische Bildgebung ausgeführt werden kann.
Demgemäß gibt es eine Notwendigkeit, verbesserte Extraktionssysteme und -behälter bereit zu stellen, um den depolarisierenden Effekt des Extraktionssystems zu minimieren und das hyperpolarisierte Gas an das erwünschte Subjekt effizient zu verabreichen.
Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Polarisationsverifizierungs-Verfahren bereit zu stellen, das das Ablaufdatum des hyperpolarisierten Gases extern derart identifizieren kann, dass das Klinikpersonal visuell den Zustand des Gases vor der Verabreichung an einen Patienten bestimmen kann.
Gemäß eines ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Identifizierung des Hyperpolarisationszustands einer Menge eines hyperpolarisierten Gases (bevorzugt an einer Gebrauchseinrichtung oder -stelle) bereit gestellt. Das Verfahren umfasst das Positionieren eines Behälters mit einer Menge einer hyperpolarisierten Substanz in einem Magnetfeld und Bestimmen des Polarisationsgrades der hyperpolarisierten Substanz in dem Behälter. Eine von außen sichtbare Markierung der Polarisation, d.h. eine Identifizierungsmarkierung, wie ein Verfallsdatum, wird an dem Behälter befestigt. Der identifizierte Behälter wird dann vor depolarisierenden Faktoren geschützt. Zum Beispiel Lagern des identifizierten Behälters in einem stabilen Magnetfeld. Vorteilhafterweise kann diese Identifizierung die Verabreichung inaktiver Gase an einen Patienten ausschließen oder minimieren durch Anzeigen einer Lagerfähigkeit an das Klinikpersonal, die mit einem erwünschten Grad der Polarisation der hyperpolarisierten Substanz in dem Behälter im Zusammenhang steht. Bevorzugt besitzt das Magnetfeld eine geringe Feldstärke, und der Bestimmungsschritt umfasst Senden eines Signals zu der hyperpolarisierten Substanz in dem Behälter und Empfangen einer Rückmeldung davon. Die Rückmeldung entspricht dem Hyperpolarisationsgrad der Substanz in dem Behälter.
Die Erfindung betrifft Extraktionssysteme für hyperpolarisiertes Gas, Verfahren und damit in Zusammenhang stehende Behälter, die konfiguriert sind, um das hyperpolarisierte Gas von einem Behälter zu entfernen oder zu extrahieren und die Menge von Restgasen, die nicht daraus wiedererlangt werden, auf eine Weise zu reduzieren, die die Depolarisation des hyperpolarisierten Gases minimiert.
Vorteilhafterweise ist es möglich, die Relaxationszeit des hyperpolarisierten Gases zu verbessern (d.h. die T₁ zu verlängern), wie beispielsweise durch Ermöglichen eines aktiven Abgebens des Gases aus einem Behälter auf eine Weise, die die Depolarisation des hyperpolarisierten Gases verhindert. Des weiteren kann das aktive Abgeben die Menge des Restgases reduzieren, die im Behälter am Abgabepunkt belassen wird, wodurch die Abgabeeffizienz verbessert wird.
Gemäß eines zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird eine Kalibrierungsstation für ein hyperpolarisiertes Edelgaserzeugnis bereitgestellt, mit:
einem Gehäuse, umfassend zwei aufrecht stehende Seitenwände, gegenüberliegende Vorder- und Rückteile und einen oberen Teil, welcher ausgebildet ist, im wesentlichen offen zu sein;
einer Plattform, die in dem oberen Teil des Gehäuses angeordnet ist, wobei die Plattform ausgebildet ist, um einen Behälter hierauf zu halten;
einem Paar von Helmholtz-Spulen, die an dem Gehäuse montiert sind, wobei die Helmholtz-Spulen von der Größe gewählt und ausgebildet sind, um einen magnetischen Haltefeldbereich mit geringer Feldstärke mit einem homogenen Teil nahe dem oberen Teil des Gehäuses zu erzeugen, wobei die Helmholtz-Spulen mit der Plattform ausgerichtet sind, um so den homogenen Teil des erzeugten magnetischen Feldes um die Plattform anzuordnen, so dass ein Behälter an der Plattform positioniert werden kann, so dass er im wesentlichen innerhalb des homogenen Teiles des erzeugten magnetischen Feldes gehalten wird;
einem NMR-Spektrometer, das wirkend mit den Helmholtz-Spulen in Zusammenhang steht;
einer zylindrischen Oberflächenspule, die an dem oberen Teil des Gehäuses angeordnet ist, wobei die Oberflächenspule nahe der Plattform angeordnet und ausgebildet ist, um die äußere Oberfläche eines Behälters zu berühren, der eine Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses hierin hält; und einer Prozessoreinheit, die wirkend mit der Oberflächenspule und dem NMR-Spektrometer in Zusammenhang steht, wobei die Prozessoreinheit ausgelegt ist, um Daten von der Oberflächenspule zu erhalten, wodurch ein Behälter, der eine Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses hierin hält, auf Polarisationswirksamkeit bewertet werden kann.
Die Aspekte der vorliegenden Erfindung werden detaillierter im Folgenden erklärt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Darstellung einer Xenon-Hyperpolarisator-Vorrichtung, die einen Behälter zeigt, der zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
1A ist eine perspektivische Ansicht eines Helium-Hyperpolarisator-Systems.
2A ist eine vergrößerte Draufsicht des Behälters, der in 1 gezeigt ist.
2B ist eine schematische Darstellung eines Extraktionsverfahrens, das eine Flüssigkeitsextraktion von hyperpolarisiertem Gas aus dem Behälter der 2A zeigt.
3 ist eine schematische Darstellung eines Flüssigkeitsextraktionssystems, das einen alternativen Behälter und eine Tasche für die Verabreichung an den Patienten zeigt.
4 ist eine schematische Darstellung eines Flüssigkeitsextraktionssystems, das eine alternative Flüssigkeitsquelle zeigt.
5 ist eine grafische Darstellung, die die Signalstärke von hyperpolarisiertem ³He über die Zeit (die exponentielle Zerfallskonstante des Gases) nach dem Kontakt mit Wasser zeigt.
6A ist eine schematische Darstellung eines Behälters mit darin eingeführter Flüssigkeit, in Verbindung mit einem geeigneten Maskierungsverfahren.
6B ist eine schematische Darstellung des Behälters der 6A und zeigt den Behälter derart orientiert, dass die Flüssigkeit über dem Hals (Ventilbereich) des Behälters angeordnet ist.
7 ist eine schematische Darstellung eines Gasextraktionsverfahrens, das zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
8 ist eine schematische Darstellung eines alternativen Gasextraktionsverfahrens, das zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
9A ist eine schematische Darstellung eines Gasextraktionsverfahrens und im Zusammenhang stehender Komponenten, die zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
9B ist eine schematische Darstellung der Freisetzung/Abgabe des in 9A gezeigten Gasextraktionsverfahrens.
10 ist eine schematische Darstellung eines Behälters mit einem elastischen Mittel und eines damit im Zusammenhang stehenden Extraktionsverfahrens mit expandierbarem Material.
11 ist eine schematische Darstellung des Verfahrens und Behälters in 10 und zeigt das elastische expandierbare Mittel in dem Behälter in einer expandierten Position in dem Behälter.
12 ist eine schematische Darstellung eines Systems für die Verabreichung an den Patienten, bei dem das hyperpolarisierte Gas von dem Abgabegefäß in eine Inhalationsmaske geleitet wird, die auf einem Patienten angeordnet ist.
13 ist eine schematische Darstellung eines Direktabgabeverfahrens unter Verwenden des in 11 gezeigten Gasextraktionsverfahrens.
14 ist eine schematische Darstellung eines Tieftemperaturkühlverfahrens.
15 ist eine schematische Darstellung einer Polarisationsbestimmungs- oder Kalibrierungsstation gemäß der vorliegenden Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung wir nun vollständiger im Folgenden mit Bezugnahme auf die beigefügten Figuren beschrieben werden. Diese Erfindung kann jedoch in vielen verschiedenen Formen ausgeführt werden und sollte nicht als auf die hier dargelegten Ausführungsformen beschränkt ausgelegt werden. Gleiche Zahlen beziehen sich durchgängig auf gleiche Elemente. Schichten und Regionen können zur Klarstellung übertrieben sein. Um die Diskussion zu erleichtern, wird der Begriff „hyperpolarisiertes Gas" verwendet werden, um ein hyperpolarisiertes Gas alleine oder ein hyperpolarisiertes Gas zu beschreiben, das in Kontakt kommt oder kombiniert ist mit einer oder mehreren anderen Komponenten, ob gasförmig, flüssig oder fest. So kann das hier beschriebene hyperpolarisierte Gas eine Zusammensetzung/Mischung eines hyperpolarisierten Gases sein (bevorzugt nicht toxisch, so dass es für eine In-vivo-Einführung geeignet ist) derart, dass das hyperpolarisierte Edelgas mit anderen Edelgasen und/oder anderen inerten oder aktiven Komponenten kombiniert werden kann. Auch kann, wie hier verwendet, der Begriff „hyperpolarisiertes Gas" ein Produkt einschließen, in dem das hyperpolarisierte Gas in einer anderen Flüssigkeit aufgelöst ist (wie ein Trägerfluid) oder derart verarbeitet ist, dass es in einen im Wesentlichen flüssigen Zustand umgewandelt wird, d.h. „ein flüssiges polarisiertes Gas". So wird, obwohl der Begriff das Wort „Gas" einschließt, dieses Wort verwendet, um das Gas zu benennen und über eine Beschreibung zu verfolgen, das über einen Hyperpolarisator erzeugt wird, um ein polarisiertes „Gas"-Produkt zu erhalten. Zusammenfassend wurde, wie hier verwendet, der Begriff „Gas" an bestimmten Stellen verwendet, um ein hyperpolarisiertes Edelgas über eine Beschreibung anzuzeigen, das eine oder mehrere Komponenten einschließen kann und das in einer oder mehreren physikalischen Formeln vorhanden sein kann.
Hintergrund Hyperpolarisation
Verschiedene Techniken wurden eingesetzt, um polarisierte Gase zu polarisieren, zu sammeln und einzufangen. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 5,642,625 für Ca tes et al. einen Hyperpolarisator hohen Volumens für Spin-polarisiertes Edelgas und die US-Patentanmeldung Nr. 08/622,865 für Cates et al. (WO 97/37177) beschreibt einen Tieftemperatur-Sammler für Spin-polarisiertes ¹²⁹Xe. Wie hier verwendet, werden die Begriffe „Hyperpolarisieren" und „Polarisieren" austauschbar verwendet und bedeuten, die Polarisation bestimmter Edelgaskerne über die natürlichen oder Gleichgewichtsniveaus künstlich anzuheben. Ein derartiger Anstieg ist erwünscht, weil er stärkere Bildgebungssignale ermöglicht, die besseren MRI-Bildern der Substanz und eines Zielgebietes des Körpers entsprechen. Wie jenen Fachleuten bekannt ist, kann eine Hyperpolarisation durch Spin-Austausch mit einem optisch gepumptem Alkalimetall-Dampf oder alternativ durch Metastabilitätsaustausch induziert werden. Siehe US-Patent Nr. 5,545,396 für Albert et al.. Die Alkalimetalle, die fähig sind, als Spinaustauschpartner in optisch gepumpten Systemen zu wirken, umfassen beliebige der Alkalimetalle. Bevorzugte Alkalimetalle für diese Hyperpolarisationstechnik umfassen Natrium-23, Kalium-39, Rubidium-85, Rubidium-87 und Cesium-133.
Alternativ kann das Edelgas unter Verwenden von Metastabilitätsaustausch hyperpolarisiert werden (siehe z.B. Schearer L D, Phys Rev, 180:83 (1969); Laloe F, Nacher P J, Leduc M und Schearer L D, AIP ConfProx #131 (Workshop on Polarized ³He Beams and Targets) (1984)). Die Technik des Metastabilitätsaustausches beinhaltet ein direktes optisches Pumpen von zum Beispiel ³He ohne die Notwendigkeit für eine Alkalimetall-Zwischenstufe. Optisches Pumpen für Metastabilitätsaustausch wird in denselben niedrigen Magnetfeldern funktionieren, in denen Spinaustausch-Pumpen funktioniert. Ähnliche Polarisationen sind erreichbar, aber im Allgemeinen bei geringeren Drücken, z.B. ungefähr 0-10 Torr.
Allgemein beschrieben wird für optisch gepumpte Spin-Austausch-Systeme eine Gasmischung in die Hyperpolarisator-Vorrichtung stromaufwärts von der Polarisationskammer eingeführt. Die meisten Xenon-Gas-Mischungen umfassen ein Puffergas wie auch eine knappe Menge des Gases, das für die Hyperpolarisation zielausgerichtet ist, und werden bevorzugt in einem System eines kontinuierlichen Flusses er zeugt. Zum Beispiel besteht zum Erzeugen von hyperpolarisiertem ¹²⁹Xe die vorgemischte Gasmischung aus ungefähr 85-98 % He, ungefähr 5 % oder weniger ¹²⁹Xe und ungefähr 1-10 % N₂. Im Gegensatz dazu wird zum Erzeugen von hyperpolarisiertem ³He eine typische Mischung von ungefähr 99,25 % ³He und 0,75 % N₂ auf 8 atm oder mehr unter Druck gesetzt und erwärmt und der Lichtquelle des optischen Lasers ausgesetzt, typischerweise in einem System eines diskontinuierlichen Modus. In jedem Fall wird, sobald das hyperpolarisierte Gas austritt, die Pumpkammer auf einen Auffang- oder Sammelbehälter gerichtet.
Ein 5-20 Gauss-Ausrichtungsfeld wird typischerweise für das optische Pumpen von Rb sowohl für ¹²⁹Xe- als auch ³He-Polarisation vorgesehen. Das hyperpolarisierte Gas wird aufgefangen (wie auch gelagert, transportiert und bevorzugt abgegeben) bei Vorhandensein eines magnetischen Feldes. Es ist für ¹²³Xe bevorzugt, dass das Feld in der Größenordnung von mindestens 500 Gauss und typischerweise ungefähr 2 Kilo-Gauss ist, obwohl höhere Felder verwendet werden können. Niedrigere Felder können möglicherweise die Relaxationsgeschwindigkeit unerwünscht vergrößern oder die Relaxationszeit des polarisierten Gases verringern. Was ³He betrifft, ist das Magnetfeld bevorzugt in der Größenordnung von 10-20 Gauss, obwohl wieder höhere Felder verwendet werden können. Das Magnetfeld kann durch elektrische oder Permanentmagneten bereit gestellt werden. Gegebenenfalls wird das Magnetfeld durch eine Mehrzahl von Permanentmagneten bereit gestellt, die über einem magnetischen Joch angeordnet sind, das in der Nähe des gesammelten hyperpolarisierten Gases angeordnet ist. Bevorzugt wird das Magnetfeld um das hyperpolarisierte Gas homogen gehalten, um Feld-induzierten Abbau zu minimieren.
Es wird auf die Zeichnungen Bezug genommen, 1 veranschaulicht eine bevorzugte Xenon-Hyperpolarisatoreinheit 10. Wie gezeigt umfasst die Einheit 10 eine Edelgasversorgung 12 und einen Versorgungsregulator 14. Ein Reiniger 16 ist in der Leitung angeordnet, um Verunreinigungen, wie Wasserdampf, aus dem System zu entfernen, was weiter unten diskutiert werden wird. Die Hyperpolarisatoreinheit 10 umfasst auch ein Durchflussmessgerät 18 und ein Einlassventil 20, das stromauf wärts von der Polarisatorzelle 22 angeordnet ist. Eine optische Lichtquelle, wie ein Laser 26 (bevorzugt ein Diodenlaserarray) wird in die Polarisatorzelle 22 durch verschiedenen Fokussier- und Lichtvertteilungs-Mittel 24 gerichtet, wie Linsen, Spiegel und dergleichen. Die Lichtquelle ist zirkular polarisiert, um die Alkalimetalle in der Zelle 22 optisch zu pumpen. Ein zusätzliches Ventil 28 ist stromabwärts von der Polarisatorzelle 22 angeordnet. Eine detailliertere Beschreibung des Hyperpolarisators ist in Cates et al., supra, und in der parallel anhängigen Anmeldung für Driehuys et al., Serien-Nr. 08/989,604, eingereicht am 12. Dezember 1997, mit dem Titel Methods of Collecting, Thawing, and Extending the Useful Life of Polarized Gases and Associated Ammulators and Heating Jackets (WO99/34189) beschrieben.
Um das hyperpolarisierte Gas in einem gasförmigen Zustand zu transportieren, wird das hyperpolarisierte ¹²⁹Xe bevorzugt bei Tieftemperatur in einem Kühlfinger oder Behälter 30 gesammelt, der in einem Tieftemperaturbad 43 angeordnet ist. Das gefrorene polarisierte ¹²⁹Xe-Gas wird dann aus dem Kühlfinger oder Behälter 30 aufgetaut und durch ein Auffang- oder Transportgefäß 50A eingefangen, das in Fluid-Verbindung mit dem eingebauten Austrittshahn 50 angeordnet ist.
1A veranschaulicht eine bevorzugte Helium-Hyperpolarisatoreinheit 10'. Ähnlich zur ¹²⁹Xe-Hyperpolarisatoreinheit 10, die oben allgemein diskutiert wurde, polarisiert die ³He-Hyperpolarisatoreinheit 10' das ³He in einer Polarisationszelle 22 und fängt das Gas am Gasaustrittshahn 50 in den Lager- oder Transportbehälter 50A ein. Etwas bestimmtes der Rohrleitung der Helium-Vorrichtung unterscheidet sich von der Xenon-Vorrichtung, weil das Helium ein diskontinuierlicher Prozess ist, anders als der kontinuierliche Prozess, der zum Hyperpolarisieren von Xenon verwendet wird.
Vor der Verwendung in der Einheit 10 werden die Lagerbehälter 50A (und andere Lager-, Transport- oder Auffangkammern) bevorzugt (wiederholt) gespült und/oder evakuiert, um Sauerstoff, Feuchtigkeit und dergleichen zu entfernen. Bevorzugt wird eine Grobvakuumpumpe verwendet, um eine erste Evakuierung auszuführen, dann wird ein hochreines Gas in den Behälter eingeführt, um restliche Kontaminanten auszuspülen. Bevorzugt werden zusätzliche Evakuierungen derart ausgeführt, dass die O₂-Konzentration ungefähr 10^–6–10^–10 atm oder weniger beträgt. Natürlich können auch Turbomolekularpumpen, Cryopumpen und/oder Diffusionspumpen (mit oder ohne Heizen) verwendet werden, um das Gefäß zu behandeln oder zu evakuieren, um irgendwelche Monolagen von Feuchtigkeit oder Wasser oder andere winzige Kontaminanten auf der Oberfläche zu entfernen und so weiter die Kontakt-induzierte Depolarisation für das hyperpolarisierte Gas zu reduzieren.
Relaxationsprozesse des polarisierten Gases
Sobald es hyperpolarisiert ist, gibt es eine theoretische obere Grenze für die Relaxationszeit (T₁) des polarisierten Gases basierend auf der Kollisionsrelaxation, erklärt durch grundlegende Physik, d.h. die Zeit, die für eine gegebene Probe benötigt wird, um abgebaut zu werden oder zu depolarisieren aufgrund von Kollisionen der hyperpolarisierten Gasatome miteinander in Abwesenheit anderer depolarisierender Faktoren. Zum Beispiel relaxieren ³He-Atome durch eine Dipol-Dipol-Wechselwirkung während ³He-³He-Kollisionen, während ¹²⁹Xe-Atome durch N-I-Spin-Rotationswechselwirkung (wobei N der molekulare Drehimpuls ist und I die Kernspin-Rotation bezeichnet) während ¹²⁹Xe-¹²⁹Xe-Kollisionen relaxieren. Anders ausgedrückt wird die Drehimpuls-Änderung, die mit dem Umdrehen eines Kernspins in Zusammenhang steht, erhalten durch Aufgenommenwerden durch den Rotationsdrehimpuls der kollidierenden Atome. In jedem Fall sind, weil beide Prozesse während Edelgas-Edelgas-Kollisionen auftreten, beide resultierende Relaxationsgeschwindigkeiten direkt proportional zum Gasdruck (T₁) ist umgekehrt proportional zum Druck). Bei einer Atmosphäre beträgt die theoretische Relaxationszeit (T₁) von ³He ungefähr 744-760 Stunden, und für ¹²⁹Xe beträgt die entsprechende Relaxationszeit ungefähr 56 Stunden. Siehe Newbury et al., Gaseous ³He-³He Magnetic Dipolar Spin Relaxation, 48 Phys. Rev. A., Nr. 6, S. 4411 (1993); Hunt et al., Nuclear Magnetic Resonance of ¹²⁹Xe in Natural Xenon, 130 Phys Rev. S. 2302 (1963). Unglücklicherweise verhindern andere Relaxationsprozesse die Realisierung dieser theoretischen Relaxationszeiten. Zum Beispiel haben die Kollisionen von gasförmigen ¹²⁹Xe und ³He mit Behälterwänden („Oberflächenrelaxation") historisch die meisten Relaxationsprozesse dominiert. Für ³He sind die meisten der bekannten längeren Relaxationszeiten in speziellen Glasbehältern mit einer geringen Permeabilität für Helium erreicht worden. US-Patent Nr. 5,612,103 für Driehuys et al. beschreibt das Verwenden von Beschichtungen, um die Oberflächen-induzierte Kernspinrelaxation von hyperpolarisierten Edelgasen zu verhindern, speziell ¹²⁹Xe. Auf ähnliche Weise beschreibt WO 99/66255 bevorzugte Gas-Kontaktoberflächenmaterialien und damit im Zusammenhang stehende Dicken, O-Ring- und Ventil- oder Dichtungsmaterialien und/oder Beschichtungen, die schonend gegenüber dem polarisierenden Zustand des Gases sind, d.h. die Oberflächen-/Kontakt-induzierte Relaxationsmechanismen verhindern können.
Sobald das hyperpolarisierte Gas aufgefangen ist, wird es typischerweise an eine Klinik oder an einen Endverbraucher geliefert. Dies bedeutet, dass entweder eine Hyperpolarisatoreinheit benachbart in der Klinik stationiert wird, so dass das hyperpolarisierte Gas direkt an den Patienten verabreicht werden kann, oder dass das Gas von einer zentralen, wenn auch entfernten Polarisationsstelle transportiert wird. Die entfernte Polarisationsstelle erfordert typischerweise eine längere T₁ relativ zu einer Vorrichtung vor Ort, um adäquate Versendungs- und Transportzeiten zu ermöglichen. Jedoch kann ein zentral stationierter Polarisator die Ausrüstungs- und Wartungskosten, die mit einer Mehrzahl von Einheiten vor Ort, die an jeder Bildgebungsstelle positioniert sind, in Verbindung stehen, reduzieren. In jedem Fall wird das hyperpolarisierte Gas typischerweise vom Auffangbehälter oder Transportgefäß entfernt und an den Patienten über irgendein System für die Verabreichung an den Patienten verabreicht, das zeitlich begrenzt ist, so dass der hyperpolarisierte Zustand des Gases bei der Verabreichung ausreichend ist, um nützliche klinische Bilder zu erzeugen.
Extraktionssysteme
Es wird von jenen Fachleuten anerkannt werden, dass Bestimmtes der hier angegebenen Beschreibungen primär auf entweder eine Flüssigkeit oder ein Gas gerichtet sind, aber dass die Verfahren mehrfache Typen von Fluiden verwenden können und es nicht beabsichtigt ist, dass sie auf die hier verwendete spezifische Beschreibung begrenzt sind. Als solches umfasst, wie hier verwendet, der Begriff „Fluid" Flüssigkeiten, Gase und Gemische und Mischungen davon.
A. Flüssigkeitsextraktion
Nun werden die Zeichnungen betrachtet, 2B stellt ein Extraktionssystem für hyperpolarisiertes Gas dar. In diesem System wird ein Behälter 50A (2A) von der Hyperpolarisatoreinheit entfernt und weg von der Polarisationsstelle transportiert. Der Behälter wird dann präpariert, um das Gas daraus freizusetzen. Wie in 2B gezeigt ist, ist eine Flüssigkeitsquelle 70 an einem Flüssigkeitseintrittsanschluss 72 angebracht. Ein Ventil 35 wird geöffnet und die Flüssigkeit wird in den Behälter 30 geleitet. Ein Ventil 38 wird geöffnet, um dem hyperpolarisierten Gas zu ermöglichen, aus dem Austrittsweg 76 auszutreten. 2B zeigt ein optionales zweites Ventil 37, das beim Erhalten von entgaster Flüssigkeit in dem Behälter unterstützen kann. Wie in 2B gezeigt ist, wird während der Extraktion der Behälter 50A bevorzugt derart orientiert, dass der Gasaustrittsweg 76 oberhalb des Flüssigkeitseintrittsanschlusses 72 ist. Im Betrieb kommt das steigende Flüssigkeitsniveau mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt und schiebt oder drängt das hyperpolarisierte Gas aus dem Behälter 50A heraus und in den Eintrittsweg 76. Es ist bevorzugt, dass das Flüssigkeitsniveau derart eingestellt wird, dass die Flüssigkeit in dem Behälter getrennt vom extrahierten Gas bleibt, insbesondere für Gasinhalationsanwendungen. Dieses Verfahren ermöglicht vorteilhafterweise, dass im Wesentlichen das gesamte hyperpolarisierte Gas im Behälter 50A, mit einer minimalen Verdünnung und/oder Depolarisation des hyperpolarisierten Gases entfernt wird.
3 stellt ein Flüssigkeitsextraktionssystem mit einem modifizierten Behälter 50A dar. In diesem System besitzt der Behälter 50A zwei Anschlüsse; einen Einlassanschluss 230 und einen Auslassanschluss 234. Wie gezeigt befindet sich der Auslassanschluss 234 auf einer unterschiedlichen (bevorzugt entgegengesetzten) Seite des Behälters und versetzt relativ zum Einlassanschluss 230. Wie in den 6 und 9 gezeigt ist, schneidet eine Achse 200, die durch das Zentrum des Behälters gezogen ist, den Behälter in vier Quadranten. Bevorzugt ist der Einlassanschluss 230 in einem der unteren Quadranten angeordnet und der Auslassanschluss 234 im gegenüberliegenden oberen Quadranten angeordnet. Jeder der Anschlüsse 234, 230 steht wirkend mit einem Ventil 235, 231 in Verbindung, um das Freisetzen des Gases bzw. das Einführen der Flüssigkeit zu steuern. Während der Extraktion ermöglicht diese Konfiguration, dass der Behälter 50A derart orientiert wird, dass sich der Auslassanschluss 234 auf einem oberen Endabschnitt des Behälters und oberhalb des Einlassanschlusses 230 befindet. Wie gezeigt, nutzt die Flüssigkeitsquelle 70 bevorzugt die Schwerkraft, um die Flüssigkeit 70' in den Behälter zuzuführen. Natürlich können auch andere gesteuerte oder aktive Zufuhrsysteme eingesetzt werden (wie Pumpen, Kompressionsmanschetten, Spritzen und dergleichen).
Es wird wieder auf 3 Bezug genommen, wie dargestellt umfasst der Einlassanschluss 230 ein Verbindungsstück 232, das es ermöglicht, dass die Flüssigkeitsquelle 70 an dem Behälter 50A angebracht wird. Auf ähnliche Weise umfasst der Auslassanschluss 234 ein Verbindungsstück 236, das an einem Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten angebracht werden kann. Das Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten ist bevorzugt eine zusammenlegbare Tasche. Natürlich kann als eine Alternative zu einem Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten das Gas direkt von dem Auslassanschluss/Austrittsweg 234 zum Patienten geleitet werden (wie zu einer Inhalationsmaske, die über der Nase/dem Mund eines Patienten positioniert ist, 13, 255).
4 zeigt ein anderes Flüssigkeitsextraktionssystem. In diesem System ist die Flüssigkeitsquelle 370 eine Spritze. Als solche wird die Extraktionsflüssigkeit 371 über die Spritze 370 in einen Zugangsanschluss 310, der in Fluid-Verbindung mit dem Behälter 50C angeordnet ist, eingeführt/injiziert. Wie gezeigt, ist der Zugangsanschluss 310 in einer Biegung 311 angeordnet, die in Fluid-Verbindung mit dem Gas in dem Behälter 50C steht, und konfiguriert, um einen Teil der Spritze darin aufzunehmen. Bevorzugt ist der Zugangsanschluss 310 insofern elastisch, als er mit elastischem Material konfiguriert ist, um das Septum darin in einer Weise aufzunehmen, die eine luftdichte Dichtung bereit stellt. In einer Anordnung ist der Zugangsanschluss 310 ein Lure-artiges Verbindungsstück. Auch ist der Zugangsanschluss selbst-heilend derart, dass er eine luftdichte Dichtung mit der Spritze bildet, wenn sie darin eingesetzt ist, und sich automatisch zusammenzieht oder schließt, um den Anschluss abzudichten, wenn die Spritze 370 zurückgezogen wird.
Wie angemerkt, kommt die Flüssigkeit mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt. Als solches ist es für In-vivo-Anwendungen bevorzugt, dass die Extraktionsflüssigkeit so ausgewählt wird, dass sie nicht-toxisch und nicht-depolarisierend für das hyperpolarisierte Gas ist. Es ist des weiteren bevorzugt, für Flüssigkeiten, die einen relativ hohen Sauerstofflöslichkeitswert besitzen, dass die Flüssigkeit verarbeitet wird, um kompatibler mit dem hyperpolarisierten Gas zu sein. Zum Beispiel ist es bevorzugt, dass die Flüssigkeit zumindest teilweise desoxidiert und/oder teilweise entionisiert wird vor dem Einführen in den Behälter oder das Transportgefäß mit dem hyperpolarisierten Gas. Es ist bevorzugter, dass die Flüssigkeit sterilisiert und im Wesentlichen desoxidiert und/oder im Wesentlichen entionisiert wird. Andere Modifikationen und Behandlungsprozesse können auch mit den Flüssigkeiten ausgeführt werden, um sie Polarisations-freundlicher zu machen. Zum Beispiel können bestimmte Elemente der Flüssigkeiten substituiert oder deuteriert oder dergleichen werden. Es ist zusätzlich bevorzugt, dass die Flüssigkeit derart ausgewählt wird, dass das hyperpolarisierte Gas im Wesentlichen in der Flüssigkeit unlöslich ist. Es ist bevorzugt, dass die Löslichkeit des hyperpolarisierten Gases im Fluid weniger als ungefähr 0,2 beträgt. Zum Beispiel besitzt Xenon eine Löslichkeit von ungefähr 0,14 in H₂O (wobei Helium ungefähr 0,01 besitzt). im Gegensatz dazu besitzt zum Beispiel Xenon eine Löslichkeit von ungefähr 2,0 in Hexan, was dies zu einer schlechten Wahl für ein Extraktionsfluid für dieses Gas macht (sogar neben seinen Toxizitäts-Problemen).
Natürlich kann eine Mehrzahl von Flüssigkeiten auch als Extraktionsflüssigkeit verwendet werden, wie eine/ein Flüssigkeitsmischung oder -gemisch, ob mischbar oder unmischbar. Tests zeigen an, dass eine geeignete Flüssigkeit Wasser ist. Wasser ist kompatibel und im Wesentlichen nicht-depolarisierend, für sowohl ³He als auch ¹²⁹Xe.
In einem Beispiel änderte die Zugabe von ungefähr 20 cm³ teilweise entgasten Wassers in die Kammer eines 250 ml-Behälters die damit im Zusammenhang stehende T₁ in dem Behälter von ungefähr 8 Stunden auf ungefähr 5 Stunden. Wie in 5 gezeigt ist, passen die Polarisations-Abbaukurven, die von diesem Test beobachtet wurden, zu der exponentiellen Zerfallskurve. Dieser Test stützt die Nützlichkeit/Verfügbarkeit dieses aktiven Extraktionssystems. Bevorzugt behält, unmittelbar nachdem die Extraktion abgeschlossen ist (insbesondere wenn sie mit ³He verwendet wird), das extrahierte hyperpolarisierte Gas eine T₁, die mindestens ungefähr gleich 80 % oder mehr, am meisten bevorzugt 90 % oder mehr des Wertes der T₁ unmittelbar vor der Initiierung des Extraktionsverfahrens ist (unter der Annahme eines geeignet verarbeiteten, gereinigten und angemessenen Transferbehälters).
B. Flüssigkeit als ein Maskierungsmittel
Eine Flüssigkeit kann als ein Maskierungsmittel in physikalischen Systemen oder Behältern verwendet werden, die möglicherweise mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt kommen. Wie nun verstanden wird, addiert sich die wirksame T₁ eines Gases in einem Behälter im Verhältnis zu den Materialien, mit denen das Gas in Kontakt kommt. Das heißt, die wirksame T₁ wird gemäß der folgenden Gleichung nichtlinear ansteigen. 1/T1Kammer + 1/T1Material = 1/T1wirksam Gleichung 1.0
Deshalb ist die wirksame T₁ von der/den Kammeroberfläche und -material abhängig, wie auch von irgendwelchen anderen Materialien, die mit dem Gas in Kontakt kommen. Durch Verhindern, dass das Gas mit abbauenden Materialien in Kontakt kommt, kann die wirksame T₁ erweitert oder erhalten werden.
Wie in 6B gezeigt ist, wird eine (vorbestimmte) freie innere Oberfläche 533 des Behälters 50D mit Flüssigkeit bedeckt. Bevorzugt wird die Flüssigkeit 570 derart ausgewählt, dass sie eine größere Kompatibilität mit dem hyperpolarisierten Gas zeigt als die abbauende Kontaktoberfläche oder Komponente (wie herkömmliche O-Ringe, Ventile, Dichtungen und dergleichen), und wird in den Behälter 50D eingeführt, um einen direkten Kontakt zwischen der unerwünschten Oberfläche und dem hyperpolarisierten Gas zu verhindern. Vorteilhafterweise können andere Eigenschaften, die typischerweise der unerwünschten Oberfläche (Dichtungen etc.) zugeschrieben werden, zurückgehalten werden. Des weiteren, falls wie gezeigt zum Maskieren von Dichtungen und dergleichen verwendet, können kommerziell verfügbare Dichtungen verwendet werden, ohne spezialisierte (und möglicherweise kostenintensive) Formulierungen von Materialien zu erfordern. Dies beruht darauf, dass die Flüssigkeit (oder das Fluid) die Oberfläche oder Komponente bedeckt, wodurch die möglicherweise depolarisierende Fläche vor dem hyperpolarisierten Gas maskiert wird durch Inkontaktbringen des Gases mit einem Material, das eine verbesserte Relaxivität relativ zur unerwünschten Oberfläche oder Komponente besitzt. Auch bevorzugt ist die Flüssigkeit derart ausgewählt, dass sie im Wesentlichen für das hyperpolarisierte Gas nicht depolarisierend ist (und widerstandsfähig gegenüber der Auflösung des hyperpolarisierten Gases darin ist), so dass sie die Länge der polarisierten Lebensdauer des Gases im Behälter über die Lebensdauer des Gases ohne die Flüssigkeitsmaske vergrößert. Wie oben diskutiert, ist die Flüssigkeit auch bevorzugt nicht-toxisch insofern, als sie mit (in einer bevorzugten Ausführungsform inhalierbarem) hyperpolarisiertem Gas in Kontakt kommt. Für Flüssigkeiten, die eine hohe Sauerstofflöslichkeit besitzen, ist es bevorzugt, dass die Flüssigkeit mindestens teilweise desoxidiert/entionisiert wird, wie oben diskutiert. Des weiteren können eine oder mehrere Flüssigkeiten verwendet werden und die Flüssigkeiten können auf andere Weise oder zusätzlich modifiziert oder verarbeitet werden, wie oben beschrieben.
Im Betrieb wird, wie in 6A und 6B gezeigt ist, eine Menge der Flüssigkeit im Behälter 50D angeordnet, in dem das polarisierte Gas untergebracht ist. Der Behälter 50D wird dann derart ausgerichtet, dass die Flüssigkeit in dem Behälter das Gas bedeckt und so verhindert, dass es mit dem Ventil 530 oder einem/einer anderen unerwünschten Material oder Komponente in Kontakt kommt, d.h. sie ist zwischen dem Gas und dem Ventil positioniert, um das Ventil vor dem polarisierten Gas zu maskieren. Zum Beispiel wurden in einem Test 15 cm³ entionisiertes/desoxidiertes Wasser in eine 1-Liter-Plastiktasche mit einem Ventil darauf injiziert, das zuvor mit polarisiertem Gas gefüllt worden ist. Die Tasche wurde dann derart positioniert, dass das Wasser in der Tasche das Ventil vor dem polarisierten Gas maskierte. Die Zugabe von Wasser in die Plastiktasche vergrößerte die T₁ um ungefähr eine Stunde.
C. Extraktion unter Verwenden eines Gases
Gegebenenfalls kann ein zweites Gas verwendet werden, um das hyperpolarisierte Gas aus einem Gefäß in ein anderes zu transferieren. Insofern als ein Flüssigkeitstransfer oben beschrieben wurde, wird diese Beschreibung auf die Verwendung eines Extraktionsgases oder einer Extraktionsgasmischung (einer Mehrzahl von Gasen) gerichtet, um das hyperpolarisierte Gas aus einem Behälter oder Transportgefäß zu transferieren.
Zu den 7 und 8 kommend werden zwei Gasextraktionssysteme 600, 700 gezeigt. In diesen Systemen ist der Behälter 50C derselbe wie jener, der oben beschrieben wurde, obwohl natürlich das Verfahren und die Behälter nicht darauf beschränkt sind. Wie gezeigt, umfasst der Behälter 50C die Einlass- bzw. Auslassanschlüsse 230, 234. In dieser Anordnung wird das Extraktionsgas 670 in den Einlassanschluss 230 eingeführt, um mit dem hyperpolarisierten Gas in dem Behälter in Kontakt zu kommen und das Gas aus dem Behälter durch den Auslass- oder Ausgangsanschluss 234 zu drängen. Da das Extraktionsgas 670 mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt kommt, ist es bevorzugt, dass es nicht-toxisch ist (um so nicht das hyperpolarisierte Gas zu kontaminieren) und im Wesentlichen nicht-depolarisierend für das hyperpolarisierte Gas ist. Bevorzugt hat das zweite Gas oder Extraktionsgas (oder eine Gasmischung) 670 eine im Wesentlichen im Vergleich zum hyperpolarisierten Gas unterschiedliche Dichte. Zum Beispiel würde N₂ geeignet sein, um es sowohl mit ³He als auch ¹²⁹Xe zu verwenden, weil es inert, nicht-toxisch ist und seine Dichte höher ist als jene von ³He und geringer ist als jene von ¹²⁹Xe. Alternativ ist Helium auch inert und nicht-toxisch und kann verwendet werden, um das ¹²⁹He zu extrahieren. In jedem Fall wird von einem Fachmann anerkannt werden, dass bei 20°C Helium eine Dichte von ungefähr 0,17 g/l, Xenon von ungefähr 5,49 g/l und N₂ von ungefähr 1,17 g/l besitzt und insofern diese Dichtevariationen die erfolgreiche Extraktion des hyperpolarisierten Gases ermöglichen.
In einem System, wie in 7 gezeigt ist, ist das hyperpolarisierte Gas ³He, was ein relativ leichtes Gas ist (niedrige Dichte). Als solches wird das Extraktionsgas 670 in den unteren Teil des Behälters zugeführt und das ansteigende Volumen des Extraktionsgases in den Behälter 50C drängt die Gase leichteren Gewichts (³He) dazu, den oberen Teil des Behälters durch den Austrittsanschluss 234 in ein Auffanggefäß 250 oder eine Verabreichungsstelle zu verlassen. Im Gegensatz dazu ist, wie in 8 gezeigt ist, das hyperpolarisierte Gas ¹²⁹Xe, was ein relativ schweres Gas ist (hohe Dichte). Als solches wird das Extraktionsgas 770 in den oberen Teil des Behälters eingeführt und drängt das schwere hyperpolarisierte Gas aus dem unteren Teil durch den Austrittsanschluss 234. In einer Anordnung wird das Extraktionsgas 670, 770 bei einer Geschwindigkeit und auf eine Weise eingeführt, die es ihm ermöglicht, mit dem hyperpolarisierten Gas an einer vorderen Grenzebene in Kontakt zu kommen, aber im Wesentlichen unabhängig von dem hyperpolarisierten Gas zu bleiben, da das hyperpolarisierte Gas aus dem Behälter gedrückt/gedrängt wird (d.h. die Gase verbleiben im Wesentlichen unvermischt). In einer anderen Anordnung wird das Extraktionsgas 670, 770 eingeführt, um sich mit dem hyperpolarisierten Gas zu ver mischen, um eine Gasmischung zu bilden – bevorzugt zum Zeitpunkt, wenn das Gas den Ausgangsanschluss 234 erreicht. Die Menge von hyperpolarisiertem Gas in der Mischung ist bevorzugt derart, dass die Mischung eine ausreichende Menge des hyperpolarisierten Gases für Signalbildgebung bereit stellt (für nützliche klinische MRI-Bilder) und geeignet ist für eine Inhalation durch den Patienten. Bevorzugt ist in diesem Fall der Behälter konfiguriert und in der Größe bemessen, um mindestens eine durch den Patienten inhalierbare Dosis der hyperpolarisierten Gasmischung bereit zu stellen. Es ist auch bevorzugt, dass der Behälter konfiguriert ist, dass die Anschlüsse 230, 234 auf entgegensetzten Seiten oder Enden des Behälters und versetzt (Seite an Seite) relativ zueinander angeordnet sind. Wie gezeigt ist, sind die Einlass- und Auslassanschlüsse 230, 234 auf entgegensetzten Seiten der Zentrumslinie des Behälters und bevorzugter auf entgegensetzten Seiten und Enden (entgegensetzte Quadranten) einer zweidimensionalen Achse 200 angeordnet, die durch das Zentrum davon gezogen ist (siehe 7).
D. Mechanische Extraktion
Mechanische Extraktion bedeutet, dass zum Beispiel Pumpen (Diaphragma-, Rotations- oder Turbopumpen) oder andere mechanische Vorrichtungen eingesetzt werden, um als eine Gastransferquelle zu wirken, um das hyperpolarisierte Gas aus dem Behälter auf eine Weise zu ziehen oder zu extrahieren, die minimal depolarisierend für das hyperpolarisierte Gas ist. Falls Pumpen oder andere aktive Mechanismen eingesetzt werden, sind bevorzugt die Gaskontaktoberflächen und -komponenten der Vorrichtungen maskiert, um direkten Kontakt mit dem hyperpolarisierten Gas, wie oben beschrieben, zu verhindern und/oder alternativ aus Hyperpolarisationsfreundlichen Materialien gebildet oder beschichtet.
1. Spritzenextraktion
In einem bevorzugten System, wie in den 9A und 9B gezeigt ist, wird eine Gas-dichte Spritze 870 in den Behälter oder das Transportgefäß 50D derart einge führt, dass sie in Fluid-Verbindung mit dem hyperpolarisierten Gas darin steht. Bevorzugt tritt die Spritze 870 in den Behälter durch einen von außen zugänglichen Anschluss 810 ein, der konfiguriert ist, um die Gas-dichte (und Luft-dichte) Dichtung bereit zu stellen. Geeignete Dichtungs-Konfigurationen umfassen Septum- und Lure-Typ-Verbindungsstücke. Wie in 9A gezeigt ist, umfasst der Behälter 50C bevorzugt ein Ventil 831, das zwischen der Kammer 834 und dem Zugangsanschluss 810 angeordnet ist, um zu unterstützen, dass die Unversehrtheit der Dichtung 810 vereinfacht wird während steigender Drücke, denen der Behälter manchmal während der Versendung und Lagerung ausgesetzt ist. Im Betrieb wird das Ventil 831 geöffnet, ein Ende der Spritze 871 wird in den Zugangsanschluss des Behälters 810 eingeführt und eine gesteuerte Menge des hyperpolarisierten Gases wird in die Kammer 872 der Spritze entzogen (herausgezogen) durch Zurückziehen des Kolbens 873 darin. Das hyperpolarisierte Gas wird dann in der Spritze 870 eingeschlossen und kann günstigerweise in die Einheit für die Verabreichung an den Patienten (wie eine Inhalationsmaske) oder in ein anderes Verabreichungsgefäß, wie eine zusammenfaltbare Tasche 250, wie in 9B gezeigt ist, entladen werden. Bevorzugt ist die Spritze 870 aus einem Polymer gebildet oder mit einem Polymer oder einer hochreinen Metallbeschichtung auf den Gaskontaktoberflächen gebildet, um irgendwelche Depolarisation, die ihr zugeschrieben wird, zu verhindern oder zu minimieren. Auch bevorzugt ist die Spritze 870 vorbehandelt, um das Restgas in der Kammer 872 zu desoxidieren, wie auch durch Evakuieren und Spülen, wie oben beschrieben (siehe auch WO 99/66255).
Wie durch 9B dargestellt, ist zum Liefern und Entladen des hyperpolarisierten Gases die Spritze 870 bevorzugt in einen Anschluss eingesetzt, der in Verbindung mit dem Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten angeordnet ist. Der Kolben der Spritze 873 wird herabgedrückt und das Gas wird aus der Spritze „gepumpt" und in das Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten entladen. Ähnlich zum oben genannten Zugangsanschluss 810 bildet der Verabreichungszugangsanschluss 885 bevorzugt eine Luft-dichte Dichtung mit der Spritze 870, um das hy perpolarisierte Gas in den Behälter/Anschluss 885 ohne Kontaminieren der hyperpolarisierten Gasprobe mit Sauerstoff einzuführen.
Wie durch 9B gezeigt ist, ist ein Kopplungsmittel 880 konfiguriert, um den abgedichteten Weg so vorzusehen, dass er Gas aus der Spritze 870 zum Verabreichungsbehälter 250 liefert. Das Kopplungsmittel 880 stellt die Wegverbindungen 885, 888 zur Spritze 870 und dem Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten bzw. der Inhalationsmaske (13, 255) bereit. Obwohl es nicht gezeigt ist, können Ventile oder andere Dichtungsanordnungen auch wie oben diskutiert eingesetzt werden. Vorteilhafterweise ermöglicht dieses Verfahren, dass kontrollierte Mengen des Gases in die/das Verabreichungsvorrichtung/-gefäß eingeführt werden, wodurch ermöglicht wird, dass präzisere Mengen hyperpolarisierter Gase transportiert werden, was wiederum restliche Abfallstoffe, die durch im Behälter belassene ungenutzte Gase verursacht werden, reduziert. Des weiteren ermöglicht eine gesteuerte Verabreichung und Extraktion eine vorhersagbarere Verabreichungsdosierung und verringert möglicherweise Produktionskosten gegenüber jenen von typischen herkömmlichen Systemen.
2. Aufblasbare Extraktion
10 und 11 veranschaulichen ein anderes System, das sich auf die vorliegende Erfindung bezieht. Der Behälter 50E umfasst ein elastisches Mittel 910, das im Behälter 50E derart angeordnet ist, dass es in Fluid-Verbindung mit dem hyperpolarisierten Gas in dem Behälter steht. Im Betrieb expandiert das elastische Mittel 910 von einer ersten Position (gezeigt in 10) zu einer zweiten Position (gezeigt in 11). So wird das expandierte elastische Mittel 910 eine weitere Entfernung oder Tiefe in den Behälter versetzt, um das hyperpolarisierte Gas aus dem Ausgangsanschluss 936 in den Verabreichungsweg oder das Gefäß 250 für die Verabreichung an den Patienten auszustoßen. Die Expansion ist verantwortlich dafür, dass Fluid in den Fluid-eintrittsanschluss stromaufwärts von dem Behälter eingeführt wird. Wie gezeigt ist, ist das elastische Mittel 915 zwischen dem Fluideintrittsanschluss 915 und dem hyperpolarisierten Gas in dem Behälter 50E angeordnet. Der Ausgangsanschluss/-weg 934 des Behälters 50E ist bevorzugt entgegengesetzt zum Einlassanschluss 950 angeordnet, wie beschrieben für das Flüssigkeitsextraktionsverfahren oben. Wie in 11 gezeigt ist, erstreckt sich das zusammengefaltete elastische Mittel 910 eine kleine.
Bevorzugt ist das elastische Mittel 910 sicher an dem Behälter derart angebracht, dass es eine Fluid-dichte Dichtung um die Wände oder den Umfang des Einlassanschlusses 915 bildet. Ein Ventil 916 kann stromaufwärts des elastischen Mittels angeordnet sein, um Sauerstoffeintritt in den Behälter zu minimieren. Wie in 11 gezeigt ist, wird diese abgedichtete Anordnung es erlauben, dass das elastische Mittel als eine Barrierenoberfläche 925 wirkt, um das(die) Fluid(e) zu enthalten, die eingeführt werden, um das elastische Mittel 910 getrennt und beabstandet von dem hyperpolarisierten Gas zu expandieren. Alternativ kann das elastische Mittel 910 konfiguriert sein, um mit darin eingeführtem Fluid zu expandieren, während auch ein Teil des Expansionsfluids in den Behälter 50E stromabwärts von dem Mittel 910 eingelassen wird, um eine Gasmischung zu bilden, wie oben für das Gasextraktionsverfahren beschrieben wurde. Zum Beispiel kann ein Expansionsgas, das Stickstoff umfasst, in den Fluideintrittsanschluss 915 eingeführt und verwendet werden, um das elastische Mittel 910 aufzublasen. Das elastische Mittel 910 kann Öffnungen umfassen oder an dem Behälter auf eine Weise gesichert sein, um Öffnungen zu definieren, um einem Teil des Stickstoffs zu ermöglichen, hindurch zu laufen (nicht gezeigt). Der Stickstoff und das hyperpolarisierte Gas werden dann aus dem Austrittsanschluss 934 durch die aufgeblasenen Positionen des elastischen Mittels 910 geschoben.
In jedem Fall ist es, da die Barrierenoberfläche 925 des elastischen Mittels mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt kommt, bevorzugt, dass es aus einem Polarisations-freundlichen Material gebildet ist (oder mit demselben beschichtet ist), um so eine Kontakt-induzierte Polarisation, die dem zugeschrieben wird, zu verhindern.
Sobald das hyperpolarisierte Gas aus dem Transportgefäß extrahiert worden ist, kann es in einem System für die Verabreichung an den Patienten, wie eine zusammenfaltbare Tasche 250, wie in 11 gezeigt, eingefangen werden. Die Tasche kann günstigerweise komprimiert werden, um das hyperpolarisierte Gas in eine Inhalationsmaske 255, die auf einem Subjekt angeordnet ist, zu zwingen. Alternativ kann das hyperpolarisierte Gas wie oben beschrieben extrahiert, aber direkt an das Subjekt, wie in 13 dargestellt, verabreicht werden.
E. Transportgefäß hoher Wirksamkeit
In einer alternativen Anordnung, die die Notwendigkeit für ein aktives oder mechanisches zweites Mittel der Extraktion reduzieren kann, kann der Behälter selbst alternativ konfiguriert sein, um die Menge von Gas, das im Gefäß verbleibt, gegenüber herkömmlichen Gefäßen zu reduzieren. In dieser Anordnung ist ein Transportgefäß niedrigen Volumens, hohen Drucks konfiguriert, um hyperpolarisiertes Gas zu transportieren. Sogar ohne ein zweites Mittel der mechanischen Extraktion kann das Gas in dem Behälter freigesetzt werden, um mit Atmosphärendruck stabilisiert zu werden, wie beschrieben für herkömmliche Extraktionsverfahren. Jedoch, weil Behälter mit kleineren Kammern verwendet werden, verbleibt ein geringeres Gasvolumen in der Kammer bei der 1 atm-Bedingung im Vergleich zu größeren Niedrig-Druck-Transportgefäßen.
Bevorzugt ist der Behälter in der Größe bemessen und konfiguriert, um 500 ccm (Kubikzentimeter) oder kleiner zu sein, und auf ungefähr 3-10 atm Druck unter Druck gesetzt. Für ³He ist der Behälter bevorzugt in der Größe bemessen, um weniger als ungefähr 200 cc zu betragen, und auf ungefähr 5-10 atm unter Druck gesetzt. Bevorzugter ist der ³He-Behälter auf ungefähr 200 ml oder weniger in der Größe bemessen und auf ungefähr 6-10 atm unter Druck gesetzt. Dies wird einen äquivalenten Gasgehalt von ungefähr 1,2 l ermöglichen, was ermöglicht, dass ein ganzer Liter nur durch Öffnen des Ventils extrahiert wird, um den Umgebungsdruck am erwünschten Verabreichungspunkt auszugleichen.
Alternativ kann der Transportbehälter 22 konfiguriert sein, um als die Polarisationskammer zu wirken (1, 22). In diesem Fall ist der Transportbehälter die Polarisationskammer 22 und vom Hyperpolarisator 10 abnehmbar (nicht gezeigt). So kann der Transportbehälter als ein Gefäß doppelten Zwecks konfiguriert sein, um eine Polarisation zu ermöglichen und immer noch konfiguriert sein, um ein Transportbehälter wie oben beschrieben zu sein; diese Konfiguration kann die Anzahl von Gastransfers reduzieren, wodurch die Transferwirksamkeit verbessert wird und die Menge des Restgases, das verschwendet wird, reduziert wird.
F. Tieftemperatur-gekühlte Gasextraktion
14 veranschaulicht ein verbessertes Transferverfahren. Insbesondere zeigt diese Figur das Kühlen des Behälters 50A auf eine gewünschte Temperatur (bevorzugt unterhalb des Gefrierpunktes vom Wasser, d.h. Temperaturen unter 0). Bevorzugter wird der Behälter auf mindestens ungefähr 195°K gekühlt (wie durch Trockeneis(CO₂)-Aussetzen des Behälters). Bevorzugter wird das Kühlen ausgeführt durch Aussetzen des Behälters oder der Kammer pyrogenen Temperaturen, wie Flüssigstickstoff- oder Flüssighelium-Temperaturen. Zum Beispiel wird, wie in 14 gezeigt ist, das Kühlen ausgeführt durch Aussetzen des Behälters 50A einem Bad aus flüssigem Stickstoff (77°K) 140. In dieser Figur ist ein Dewar 141 konfiguriert, um eine Menge von kühlender Flüssigkeit zu halten, und der Behälter 50A ist zumindest teilweise darin eingetaucht. Obwohl wie eingetaucht dargestellt, ist die Erfindung nicht darauf beschränkt. Der Dewar 141 kann alternativ konfiguriert sein, um nur einen Teil des Behälters darin aufzunehmen, oder um eine kleinere Menge kühlender Flüssigkeit darin zu haben. Zusätzlich können natürlich andere Kühlmittel verwendet werden, die jenen Fachleuten bekannt sind, dass sie Kühlsysteme, Eisbäder, andere Tieftemperatur-Aussetzungstechniken und dergleichen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, um den Behälter auf eine erwünschte Temperatur zu kühlen. Im Betrieb tritt das hyperpolarisierte Gas aus der Polarisatorzelle 22 aus und tritt in die gekühlte Transportbehälterkammer ein. Die gekühlten Wände des Be hälters ermöglichen steigende Volumina hyperpolarisierten Gases in der Kammer (im Vergleich zu nicht gekühlten Kammern), wodurch die Menge von darin eingefangenem hyperpolarisierten Gas vergrößert wird. Anders ausgedrückt, wird Gas bei tieferen Temperaturen gemäß der Gleichung PV = nRT komprimiert, deshalb kann mehr Gas in einer Kammer mit einem niedrigeren Druck enthalten sein.
Allgemein ausgedrückt kann der Gas-„Packeffekt" durch das Verhältnis der Raumtemperatur zur Kühlmitteltemperatur beschrieben werden. Für flüssigen Stickstoff kann der Packeffekt ausgedrückt werden als 295/77 oder 3,8. So beträgt der Packeffekt für Trockeneis ungefähr 295/195 oder 1,51, während der Wert für den Gefrierpunkt von Wasser nur ungefähr 295/273 oder 1,08 beträgt. So ist es bevorzugt, dass die Temperatur des Kühlmittels ausgewählt wird, um einen Packeffekt bereit zu stellen, der mindestens ungefähr 1,08, bevorzugter mindestens ungefähr 1,51 und am bevorzugtesten mindestens ungefähr 3,8 beträgt, obwohl andere Werte verwendet werden können. Natürlich, wie oben angemerkt, ist es wichtig, den Behälter zu präparieren, wie durch Evakuieren und Spülen (um ihn vor dem Gebrauch zu reinigen).
In einer bevorzugten Anordnung wird hyperpolarisiertes ³He in dem/in der gekühlten Behälter oder Kammer gesammelt. In einer anderen bevorzugten Anordnung tritt entweder ³He oder ¹²⁹Xe aus der Polarisatorzelle 22 aus und wird in einen geschlossenen Behälter 50A derart geleitet, dass die hyperpolarisierte Gasmischung (mit den entfernten Alkalimetallen), die aus der Polarisatorzelle austritt (z.B. die „Abfall"-Mischung), eingefangen und vom Behälter umschlossen wird. Der Behälter kann dann versiegelt werden und man kann ihm ermöglichen, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Dies ist anders als bei der Tieftemperatur-Kühlfinger-Vorrichtung, die verwendet wird, um kontinuierlich ¹²⁹Xe zu verarbeiten (durch Zurückhalten nur des ¹²⁹Xe und Leiten des Restes der Gasmischung aus dem Behälter). Zusätzlich können auch die Rohrleitung und andere Kammern, die nach der Polarisatorzelle 22 oder dem Übertragungsgefäß angeordnet sind, gekühlt werden.
In einem anderen System wird die tiefgekühlte Gasextraktion unter Temperatursteuerung ausgeführt, um eine „gesteuertere" oder genauere Füllmenge von Gas, die in den Behälter geleitet werden soll, bereit zu stellen. Ein Weg der Steuerung der Temperatur während des Tiefkühlprozesses ist es, kaltes Stickstoffgas so zu leiten, dass es über ein Wärmeelement positioniert in der Nachbarschaft des Transportbehälters fließt. Ein Temperatursensor kann in der Nachbarschaft des Transportbehälters positioniert sein, um die Temperatur des Behälters zu messen. Diese Information wird zum Heizelement zurückgeführt, um es automatisch „aus"- oder „ein"-zuschalten, um so die erwünschte Temperatur des Transportgefäßes beizubehalten (zwischen Raumtemperatur und der Temperatur des Kühlmittels). Dies würde eine variable Temperatur ermöglichen (von ungefähr 77 K bis Raumtemperatur), quer über den Transportbehälter. Dieser gesteuerte Temperaturgradient kann einen aufeinanderfolgenden Transfer ermöglichen oder ermöglichen, dass Aufnahmegefäße mit (im Wesentlichen) derselben Menge von hyperpolarisiertem Gas gefüllt werden. Diese gesteuerte Menge ist erwünscht (innerhalb bestimmter Toleranzbereiche), so dass eine präzise Dosierung an einen Patienten verabreicht oder geliefert werden kann. Zum Beispiel beginnt bei der Extraktion von Gas in einen ersten Behälter die Polarisatorzelle mit einem Druck von ungefähr 8 atm. Jedoch könnte, bevor der nächste aufeinanderfolgende Behälter gefüllt wird, der Zelldruck verringert werden. Daher könnte man die Geschwindigkeit der Extraktion über Temperaturgradienten steuern, um die Menge von Gas zu steuern, die aus der Zelle in den Temperatur-gesteuerten (Temperatugradienten-)Behälter austritt, um eine im Wesentlichen gleiche Menge an die zwei aufeinanderfolgend gefüllten Behälter zu liefern. Alternativ können mehrere Behälter (nicht gezeigt) verplombt werden, um gleichzeitig gefüllt zu werden, wie durch aufeinanderfolgendes Einsetzen von zwei oder drei oder mehr (bevorzugt gleicher Größe) Behältern in der Polarisationszelle derart, dass jeder auf dieselbe Temperatur gekühlt wird. Der Fluss des hyperpolarisierten Gases könnte in einen Hauptaustrittskanal herabgeleitet werden und in Kanäle aufgespalten werden, die von der Zelle in gleicher Entfernung sind. Bevorzugt besitzen die mehreren Behälter dieselbe Größe, Volumen und (gekühlte) Temperatur. Die aufgespaltenen Kanäle leiten das Gas in die Behälter in Verbindung damit, um im Wesentlichen dieselbe Gasmenge in jedem Behälter zu erhalten.
G. Behälter/Materialien
Weil die Form der Behälterfläche die Geschwindigkeit der Depolarisation beeinträchtigen kann, ist es bevorzugt, dass Behälter-Konfigurationen ausgewählt werden, um das freie Gasvolumen des Behälters (V) zu maximieren, während die Oberfläche (A) minimiert wird, die mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt kommt (d.h., um den Wert des Verhältnisses AN zu verringern). Bevorzugter ist der Behälter in der Größe ausgelegt und konfiguriert, um ein A/V-Verhältnis von ungefähr weniger als 1,0 bereit zu stellen, und sogar insbesondere weniger als ungefähr 0,75. Zum Beispiel kann der Behälter im Wesentlichen kugelförmig sein.
Bevorzugte Behältermaterialien umfassen nicht-magnetische hochreine Metallfilme, hochreine Metalloxide, hochreine Isolatoren oder Halbleiter (wie hochreines Silicium) und Polymere. Wie hier verwendet, umfasst „hochrein" Materialien, die weniger als ungefähr 1 ppm eisenhaltige oder paramagnetische Verunreinigungen aufweisen und bevorzugter weniger als ungefähr als 1 ppm eisenhaltige oder paramagnetische Verunreinigungen. Bevorzugte Polymere zur Verwendung in den Behältern, die hier beschrieben sind, umfassen Materialien, die eine verringerte Löslichkeit für das hyperpolarisierte Gas besitzen. Für die gegenwärtigen Zwecke soll der Begriff „Polymer" breit verstanden werden, um Homopolymere, Copolymere, Terpolymere und dergleichen zu umfassen. Auf gleiche Weise umfassen die Begriffe „Gemische und Mischungen davon" sowohl unmischbare als auch mischbare Gemische und Mischungen. Beispiele geeigneter Materialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polyolefine (z.B. Polyethylene, Polypropylene), Polystyrole, Polymethacrylate, Polyvinyle, Polydiene, Polyester, Polycarbonate, Polyamide, Polyimide, Polynitrile, Zellulose, Zellulosederivate und Gemische und Mischungen davon. Es ist bevorzugter, dass die Beschichtung oder Oberfläche des Behälters ein hochdichtes Polyethlylen, Polypro pylen von ungefähr 50%-iger Kristallinität, Polyvinylchlorid, Polyvinylfluorid, Polyamid, Polyimid, oder Zellulose und Gemische und Mischungen davon umfasst.
Natürlich können die Polymere modifiziert sein. Zum Beispiel kann das Verwenden von Halogen als einen Substituenten oder Einsetzen des Polymers in deuterierter (oder teilweise deuterierter) Form (Ersetzung von Kohlenwasserstoff-Protonen mit Deuteronen) die Relaxationsgeschwindigkeit reduzieren. Verfahren des Deuterierens von Polymeren sind in der Technik bekannt. Zum Beispiel wird die Deuterierung von Kohlenwasserstoffpolymeren in den US-Patent-Nrn. 3,657,363, 3,966,781, und 4,914,160 beschrieben. Typischerweise nutzen diese Verfahren eine katalytische Substitution von Deuteronen für Protonen. Bevorzugte deuterierte Kohlenwasserstoffpolymere und Copolymere umfassen deuterierte Paraffine, Polyolefine und dergleichen. Derartige Polymere und Copolymere und dergleichen können auch gemäß bekannter Verfahren vernetzt sein.
Es ist weiter bevorzugt, dass das Polymer im wesentlichen frei von paramagnetischen Kontaminationen oder Verunreinigungen ist, wie Farbzentren, freie Elektronen, Färbemittel, andere abbauende Füllstoffe und dergleichen. Irgendwelche verwendeten Weichmacher oder Füllstoffe sollten gewählt sein, um magnetische Verunreinigungen zu minimieren, die mit dem hyperpolarisierten Edelgas in Kontakt kommen oder in dessen Nachbarschaft angeordnet sind.
Alternativ kann die Kontaktoberfläche aus einem hochreinem Metall gebildet sein. Das hochreine Metall kann vorteilhafterweise Oberflächen geringer Relaxivität/Depolarisation-widerstandsfähige Oberflächen in Bezug auf hyperpolarisierte Edelgase bereitstellen.
Wie oben bemerkt, können beliebige dieser Materialien als eine Oberflächenbeschichtung oder ein darunterliegendes Substrat bereitgestellt werden, oder als eine Materialschicht gebildet sein, um eine schonende Kontaktoberfläche zu definieren. Falls als eine Beschichtung verwendet, kann die Beschichtung durch irgendeine An zahl von Techniken aufgebracht werden, wie von jenen Fachleuten in der Technik anerkannt werden wird (z.B. durch Lösungsbeschichtung, chemische Dampfphasenabscheidung, Fusionsbindung, Pulversintern und dergleichen). Kohlenwasserstoff-Schmiere kann auch als eine Beschichtung verwendet werden. Das Lagergefäß oder der Behälter kann starr oder elastisch sein. Starre Behälter können aus Pyrex^TM-Glas, Aluminium, Kunststoff, PVC oder dergleichen gebildet sein. Elastische Gefäße werden bevorzugt als zusammenfaltbare Taschen gebildet, bevorzugt als zusammenfaltbare Polymer- oder Metallfilmtaschen. Beispiele von Materialien, die Sauerstoffwiderstandsfähigkeit, wie auch eine geringe Löslichkeit bereitstellen können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf PET (Polyethylenterphthalat), PVDC (Polyvinylidendichlorid), Tedlar^TM (Polyvinylfluorid), Zellophan und Polyacrylonitril.
Bevorzugt, wird Sorgfalt aufgebracht, um sicherzustellen, dass alle Anschlussstücke, Dichtungen und dergleichen, die mit dem hyperpolarisierten Gas in Kontakt kommen, oder die relativ nahe daran positioniert sind, aus Materialien hergestellt sind, die gegenüber Polarisation freundlich sind, und die nicht im wesentlichen den Polarisationszustand des hyperhyperpolarisierten Gases verschlechtern. Zum Beispiel sind viele kommerziell erhältliche Dichtungen aus Fluorpolymeren erzeugt, die (mit der Ausnahme von Tedlar^TM, wie oben erwähnt) nicht besonders gut für den Erhalt von entweder ¹²⁹Xe- oder ³He-hyperpolarisierten Gasen geeignet sind, wegen der Löslichkeit des hyperpolarisierten Gases in dem Material.
Insofern als die meisten Dichtungsmaterialien Fluorpolymere sind, können sie möglicherweise einen wesentlichen depolarisierenden Effekt auf das Gas besitzen. Dieser Effekt, der für ³He besonders akut sein kann, kann einer relativ hohen Löslichkeit von Helium in den meisten Fluorpolymeren aufgrund eines größeren Hohlraumes im Polymer zugeschrieben werden, der den großen Fluoratomen zugeschrieben werden kann. Es ist bevorzugt so, dass die Behälter Dichtungen, O-Ringe, Dichtungsmanschetten und dergleichen mit im wesentlichen reinen (im wesentlichen ohne magnetische Verunreinigungen) Kohlenwasserstoffmaterialien nutzen, wie jene, die Polyolefine enthalten (einschließlich aber nicht beschränkt auf Polyethylen, Polypropylen, Copolymere und Gemische davon). Zusätzlich kann Kohlenwasserstoffschmiere verwendet werden, um weiter eine vakuumdichte Dichtung zu vereinfachen oder zu erzeugen. So ist es, falls ein Ventil verwendet wird, um das Gas in der Kammer 30 zu halten, bevorzugt mit einem magnetisch reinen (mindestens die Oberfläche) O-Ring und/oder Kohlenwasserstoffschmiere konfiguriert. Natürlich ist es, wenn Füllstoffe und Weichmacher eingesetzt werden, dann bevorzugt, dass sie ausgewählt sind, um die magnetischen Verunreinigungen, wie im wesentlichen reinen Ruß, zu minimieren.
Alternativ kann eine O-Ring-Dichtung konfiguriert sein, dass die freie Oberfläche mit einem hochreinem Metall beschichtet ist, wie diskutiert für die Behälteroberfläche.
Auf ähnliche Weise kann der O-Ring oder die Dichtung mit/aus einer äußeren freien Schicht eines Polymeres beschichtet oder gebildet sein, die mindestens „L_th" dick ist. Die innere Schichtdicke („L_p") ist mindestens so dick wie die Polarisationsabfall-Längenskala („L_p"), die durch die Gleichung bestimmt werden kann:
wobei T_p die Edelgas-Kernspin-Relaxationszeit im Polymer ist und D_p der Edelgasdiffusionskoeffizient im Polymer ist.
Zum Beispiel kann eine Schicht eines im wesentlichen reinen Polyethylens über einem kommerziell erhältlichen O-Ring positioniert sein. Ein bevorzugtes O-Ring-Material für ¹²⁹Xe ist ein Teflon^TM-beschichtetes Gummi.
Wenn Taschen mit langen Oberflächenrelaxationszeiten verwendet werden, können andere Relaxationsmechanismen wichtig werden. Einer der wichtigsten zusätzlichen Relaxationsmechanismen beruht auf Kollisionen des Edelgases mit paramagnetischem Sauerstoff. Weil O₂ ein magnetisches Moment hat, kann es hyperpolarisierte Gase auf dieselbe Weise wie Protonen relaxieren. Ist dieses Problem gegeben, sollte Vorsicht aufgebracht werden, um den Sauerstoffgehalt im Lagerbehälter zu reduzieren, durch sorgfältiges Vorbehandeln des Behälters, wie durch wiederholtes evakuieren und Reingas-Spülprozeduren. Bevorzugt wird der Behälter derart bearbeitet, dass die O₂-Konzentration eine T₁ von ungefähr 1000 Stunden oder mehr ergibt. Bevorzugter wird der Behälter bearbeitet, um eine O₂-Konzentration in der Größenordnung von ungefähr 6,3 × 10^–6 atm oder weniger, oder ungefähr 10^–7 atm oder weniger zu erhalten, und sogar bevorzugter weniger als ungefähr als 1 × 10^–10 atm. Zusätzlich, wie oben diskutiert, können die Evakuierungs-/Spülprozeduren ein Erwärmen des Behälters oder andere Evakuier- oder Pumpverfahren umfassen, um zusätzlich die Entfernung irgendwelcher verbleibender (Monolagen-)Restmengen von Feuchtigkeit oder Wasser zu vereinfachen.
Bevorzugt werden die Patientenschnittstelle und Lagerkammern und die damit in Verbindung stehende Vorrichtung und Rohrleitung vor der Verwendung präpariert, um irgendeine Präparation zu minimieren, die in der Klinik oder an der Extraktionsstelle erforderlich sind. Deshalb werden bevorzugte Vorbehandlungs- oder Ausrüstungspräparationsverfahren, wie Reinigen, Evakuieren und Spülen der verbindbaren Rohrleitung und des Gefäßes für die Verabreichung an den Patienten (vgl. 3, 250, 251) oder anderer Komponenten, um Sauerstoff und paramagnetische Kontaminationen zu entfernen, bevorzugt an anderer Stelle ausgeführt. Nach der Präparation/Behandlung können die Rohrleitung 251 und Verabreichungstasche 250 in der Klinik zur Verwendung unter Druck mit einem Edelgas oder einer gutartigen Flüssigkeit darin gelagert werden. Diese Lagerung des vorgefüllten Gases oder Fluids kann die Möglichkeit minimieren, dass die Behälter oder Komponenten entgasen (Gas von der Matrix eines Materials, wie Sauerstoff kann in die Kammer auf den Kontaktoberflächen wandern), und kann auch Einströmen von Luft in den Behälter minimieren. Alternativ oder zusätzlich zur Vorbehandlung können die unter Druck gesetzte Rohrleitung und Verabreichungsgefäße (und/oder Spritzen) mit Prüfventilen oder anderen Ventilanschlüssen abgedichtet sein. In einer anderen Alternative können vakuumdichte Ventile ermöglichen, dass die Rohre und Behälter zur Verwendung unter Vakuum, eher als unter positivem Druck, gelagert werden.
H. Kalibrierungsstation
Bevorzugt wird vor der Einleitung und/oder Verabreichung an einen Patienten das hyperpolarisierte Gas bevorzugt kalibriert für die Identifizierung der Wirksamkeit der Polarisationsstärke des Gases. Vorteilhafterweise wird diese Kalibrierung ermöglichen, dass eine „Laufzeit" am Verabreichungsbehälter angebracht wird, die ein Personal in Bezug auf die zeitlich begrenzte Nutzungsdauer des Produktes alarmiert. Diese positive Identifizierung kann die Verabreichung nicht-wirksamen hyperpolarisierten Gases an den Patienten minimieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kalibrierung am hyperpolarisierten Gas an der Endgebrauchsstelle ausgeführt. Bevorzugt wird die Kalibrierung am Gas nach dem Zeitpunkt ausgeführt, wenn es aus dem Liefer- oder Transportbehälter 50A-E extrahiert worden ist. Bevorzugter wird das hyperpolarisierte Gas kalibriert, wenn das Gas im Verabreichungsgefäß 250 eingefangen wird. Es ist auch bevorzugt, dass das Gas kalibriert wird, wenn es in einem geschützten Bereich positioniert ist (d.h. stabiles Magnetfeld), benachbart zur Endgebrauchsstelle an der Krankenhaus- oder Klinikeinrichtung. Dies ermöglicht, dass eine zuverlässige repräsentative Kalibrierung am Produkt etabliert wird, wenn es in seinem End-Verabreichungsbehälter oder an seiner Zielstelle ist und/oder wenn es in einer geschützten Umgebung ist (wie eine gute Abschirmung und/oder homogene Magnetfelder) und vor möglicherweise abbauenden Elementen geschützt wird (d.h. EMI, etc), die speziell problematisch sind während der Lieferung. Auch bevorzugt ist nach der Kalibrierung der Behälter mit äußeren Markierungen der Gültigmachung/Inspektion entsprechend eines Inspektionsdatums und eines/einer Verfallsdatums und/oder -zeit konfiguriert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Transportbehälter in der Größe bemessen und konfiguriert, um mehrfache Dosierungen des hyperpolarisierten Gases zu versenden, und wird dann an einer geschützten Zielstelle angezapft, um Gefäße für die Einzeldosisverabreichung an den Patienten zu bilden. Die Einzeldosisgefäße können auf ihre Wirksamkeit getestet und äußerlich datiert/gestempelt oder anders mit einem/einer bevorzugten Gebrauchsdatum/-zeit codiert werden. Dieses kalibrierte und äußerlich visuell identifizierte Produkt wird Betreibern ermöglichen, auf einfache Weise „altes" oder „depolarisiertes" Produkt vor der Verabreichung an den Patienten/dem Endgebrauch zu identifizieren und zu entfernen.
Allgemein beschrieben wird, wie in 15 gezeigt ist, die Kalibrierung an einer Kalibrierungsstation 150 ausgeführt, die bevorzugt ein NMR-Spektrometer 155 eines niedrigen Feldes verwendet, um RF-Pulse an Oberflächenspulen 160 zu übertragen, die in der Nachbarschaft der hyperpolarisierten Gasprobe angeordnet sind. Das Spektrometer empfängt dann mindestens ein Signal 165 zurück, entsprechend dem hyperpolarisierten Gas, das verarbeitet ist, um den Polarisationsgrad des hyperpolarisierten Gases (bevorzugt enthalten in einem Gefäß für die Einzeldosisverabreichung an den Patienten) zu bestimmen. Wie gezeigt ist, umfasst die Kalibrierungsstation 150 bevorzugt einen Satz von Helmholtz-Spulen 152 (bevorzugt von ungefähr 24 Inch im Durchmesser), um das niedrige Magnetfeld und eine (NMR)-Oberflächenspule 170 bereitzustellen (bevorzugt in der Größe bemessen und konfiguriert bei ungefähr 1 Inch im Durchmesser mit ungefähr 350 Windungen). Die Oberflächenspule 170 sitzt auf einer Plattform 172, um die Oberflächenspule 170 im Zentrum der Helmholtz-Spulen 152 zu positionieren. Der Begriff „niedriges Feld", wie hier verwendet, umfasst ein Magnetfeld unter ungefähr 100 Gauss. Bevorzugt ist die Kalibrierungsstation mit einer Feldstärke von ungefähr 5-40 Gauss konfiguriert, und bevorzugter mit einer Feldstärke von ungefähr 20 Gauss. Demgemäß beträgt der entsprechende ³He-Signalfrequenzbereich ungefähr 16 kHz-128 kHz, mit einer bevorzugten Frequenz von ungefähr 64 kHz. Auf ähnliche Weise beträgt der ¹²⁹Xe-Signalfrequenzbereich ungefähr 5,9 kHz-47 kHz, mit einer bevorzugten Signalfrequenz von ungefähr 23,6 kHz.
Bevorzugt ist der Behälter 250 auf der oberen Oberfläche der Oberflächenspule 170 angeordnet und im Wesentlichen im Zentrum der Helmholtz-Spulen 152. Allgemein beschrieben wird im Betrieb ein ausgewählter RF-Puls (von vorbestimmtem Puls, Frequenz, Amplitude und Dauer) von der NMR-Vorrichtung 155 an die Oberflächen spule 170 übermittelt. Die Frequenz entspricht der Feldstärke des Magnetfeldes und des besonderen Gases, von dem Beispiele oben angegeben sind. Dieser RF-Puls erzeugt ein oszillierendes Magnetfeld, das mindestens einige der hyperpolarisierten ³He- oder ¹²⁹Xe-Kerne aus ihrer statischen Magnetfeld-Ausrichtungsposition aus ihrer Ausrichtung bringt. Die aus ihrer Ausrichtung gebrachten Kerne beginnen bei ihrer mit ihnen in Zusammenhang stehenden Lamour-Frequenz zu arbeiten (entsprechend der Pulsfrequenz). Die die Präzession aufweisenden Spins induzieren eine Spannung in der Oberflächenspule, die verarbeitet werden kann, um ein Signal 165 zu repräsentieren. Die Spannung wird zurückempfangen (typischerweise verstärkt) am Computer und das Signal passt mit einem exponentiell abfallenden Sinus-förmigen Muster zusammen. Wie gezeigt ist, ist das Signal 165, das am Computer zurückempfangen wird, die Fourier-Transformation des empfangenen Signals. Die Peak-zu-Peak-Spannung dieses Signals ist direkt proportional zur Polarisation (unter Verwenden einer bekannten Kalibrationskonstante). Der Computer kann dann den Polarisationsgrad berechnen und berechnete bevorzugte Verwendungsdaten und -zeiten, die mit den erwünschten Polarisationsgraden im Zusammenhang stehen, erzeugen. Wie von jenen Fachleuten erkannt werden wird, können auch andere Kalibrations- oder Hyperpolarisations-Grad-Bestimmungsverfahren eingesetzt werden und liegen noch innerhalb der Produktidentifizierung oder -kalibrierung oder der Produktverwendung oder der Ablaufbestimmungsverfahren, die durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen werden. Zum Beispiel Detektieren des genauen Magnetfeldes, das durch die polarisierten ³He-Spins erzeugt wird. Auch, wie in 15 gezeigt ist, werden ein Spülgas-Zylinder 177 und damit in Verbindung stehende Vakuum- und Spül-Ausrüstung 178 in der Nachbarschaft der Kalibrierungsstation positioniert. In einer bevorzugten Ausführungsform, ist die Spül- und Vakuum-Ausrüstung an oder in der Nachbarschaft der Kalibrierungsstation derart positioniert, dass der Behälter an der Kalibrierungsstation 150 vor der Kalibration gereinigt (evakuiert und mit reinem Gas gespült) werden kann. So kann die Kalibrierungsstation vorteilhafterweise mit einer Füll- und Reinigungsstation kombiniert werden. Zum Beispiel kann ein starres Transportgefäß das hyperpolarisierte Gas von einer Hyperpolarisationsstelle zur Kalibrierungsstation an der Gebrauchsstelle transportieren. Der Verabreichungsbehälter 250 kann an der Kalibrierungsstation gereinigt werden (oder vorgereinigt werden, wie oben diskutiert). Das Gas kann extrahiert werden aus dem Transportbehälter in den Lieferbehälter 250, genau an der Kalibrierungsstation, bevorzugt gemäß einem der Verfahren der vorliegenden Erfindung. Das extrahierte, nun im Behälter 250 eingefangene Gas kann leicht und sofort gemessen oder identifiziert/kalibriert werden, entsprechend seiner Wirksamkeit oder seines Hyperpolarisationsgrades, und markiert werden für gegenwärtigen oder künftigen Gebrauch.
Das vorstehende ist für die vorliegende Erfindung veranschaulichend und soll nicht als sie beschränkend verstanden werden. Obwohl ein paar beispielhafte Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben worden sind, werden jene Fachleute leicht anerkennen, dass viele Modifikationen in den beispielhaften Ausführungsformen möglich sind, ohne materiell von den neuen Techniken und Vorteilen dieser Erfindung abzuweichen. Demgemäss dienen alle derartige Modifikationen dazu, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung, wie in den Ansprüchen definiert, eingeschlossen zu sein. Deshalb soll es verstanden werden, dass das vorstehende für die vorliegende Erfindung veranschaulichend ist und nicht als auf die offenbarten spezifischen Ausführungsformen beschränkt verstanden werden soll, und dass Modifikationen für die offenbarten Ausführungsformen, wie auch andere Ausführungsformen, als innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche beabsichtigt sind.

Claims

Verfahren zur Identifizierung des Hyperpolarisationszustands einer Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses, mit den Schritten: Positionieren eines Behälters mit einer Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses in einem magnetischen Feld; Bestimmen des Polarisationsgrades des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses in dem Behälter; Befestigen einer von außen sichtbaren Haltbarkeitsmarkierung, die mit einem gewünschten Polarisationsgrad des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses im Zusammenhang steht; und Schützen des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses in dem Behälter vor depolarisierenden Stufen von magnetischen Feldgradienten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Bestimmungsschritt ein Senden eines Signals zu dem hyperpolarisierten Gaserzeugnis in dem Behälter und Empfang einer Rückmeldung hiervon umfaßt, wobei die Rückmeldung dem Hyperpolarisationsgrad des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses in dem Behälter entspricht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, des weiteren den Schritt des Polarisierens einer Menge eines Edelgases an einem Herstellungsort umfassend, wobei der Bestimmungsschritt an dem hyperpolarisierten Edelgas in dem Behälter an einem Verwendungsort, der abseits von dem Herstellungsort liegt, ausgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, des weiteren umfassend die Schritte des Hyperpolarisierens einer Menge eines Edelgases an einem Herstellungsort, des Transportierens eines ersten Behälters mit einer ersten Menge eines hyperpolarisierten Gases von einem Herstellungsort zu einem zweiten Ort, der von dem Herstellungsort entfernt liegt, des Abgebens eines Teils der ersten Menge in einen zweiten Behälter an dem zweiten Ort, und wobei der Bestimmungsschritt an dem zweiten Behälter mit dem Teil des hierin gehaltenen hyperpolarisierten Edelgases nahe einem Endverwendungsort ausgeübt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die erste Menge ausreichend groß ist, um mehrere Dosen bereitzustellen, und bei dem der Abgabeschritt eine einzelne Dosis in den zweiten Behälter abgibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Bestimmungsschritt in Gegenwart eines geringen magnetischen Feldes ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem der zweite Ort ein Endverwendungs-Klinikort ist und bei dem der Abgabeschritt wiederholt an dem zweiten Ort ausgeführt wird, um dadurch Einzeldosen des hyperpolarisierten Edelgases in einer Vielzahl von zweiten Gefäßen bereitzustellen, die für in vivo-Verabreichungen bei einem Menschen geeignet sind, um Magnet-Resonanz-Bildgebung oder NMR-Signalanalysen hiervon zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 4, des weiteren den Schritt des Messens des Polarisationsgrades, der mit dem hyperpolarisierten Gas in dem zweiten Gefäß im Zusammenhang steht umfassend, vor Verabreichung an ein gewünschtes Subjekt an dem Endverwendungsort.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Schutzschritt ein Anordnen und Halten des Behälters in einem homogenen magnetischen Haltefeld während des Bestimmungsschrittes umfaßt, um das hyperpolarisierte Gaserzeugnis vor depolarisierenden Stufen magnetischer Feldgradienten zu schützen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, des weiteren umfassend ein Erzeugen eines magnetischen Feldes zur Analyse des Hyperpolarisationszustands, wobei das magnetische Feld zur Analyse des Hyperpolarisationszustands von dem Magnetfeld getrennt ist, das durch eine Patienten-MRI- oder -NMR-Einheit oder einer Hyperpolarisationsvorrichtung erzeugt wird, und Anordnen des hyperpolarisierten Edelgaserzeugnisses im Behälter in dem hyperpolarisierten Analyse-erzeugten Magnetfeld während des Schritts der Bestimmung des Polarisationsgrades des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, des weiteren umfassend ein Bestimmen des Polarisationsgrades des hyperpolarisierten Edelgaserzeugnisses in dem Behälter vor einer geplanten Endverwendung nach dem Positionierungsschritt; und Bewertung, ob mindestens ein Teil der ersten Menge des hyperpolarisierten Edelgases in vivo einem Subjekt appliziert wird, basierend auf dem Grad der Hyperpolarisation, die in dem Bestimmungsschritt identifiziert wurde.
Verfahren nach Anspruch 3, des weiteren umfassend ein Herstellen des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses an dem Herstellungsort mittels Spinaustausches mit einem Alkalimetall.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das hyperpolarisierte Gas in dem Behälter dem Subjekt zeitlich relativ zu einem Zeitpunkt verzögert verabreicht wird, der im Zusammenhang mit der Ausführung des Bestimmungsschrittes steht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Positionierungsschritt ein Positionieren des Behälters mit einer hierin gehaltenen Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses in einer Kalibrierungsstation, die betriebsbereit im Zusammenhang mit einem NMR-Spektrometer an einem Verwendungs-Klinik-Ort steht, und ein Kontaktieren des Behälters mit einer HF-Anregungs-Oberflächenspule umfaßt, und wobei der Schritt des Bestimmens des Polarisationsgrades ein Senden eines Anregungssignals von dem NMR-Spektrometer zu der Oberflächenspule, ein Weitergeben eines Antwortsignals von der Oberflächenspule zu dem NMR-Spektrometersystem, das mit dem hyperpolarisierten Gaserzeugnis im Zusammenhang steht, und ein Analysieren des Antwortsignals umfaßt, um den Polarisationsgrad der hyperpolarisierten Substanz in dem Behälter zu bestimmen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Befestigungsschritt ein Positionieren einer Kennzeichnung, die wiedergibt, wann der Polarisationsgrad bestimmt wurde, sowie ein Befestigen von Markierungen eines als Ziel gesetzten Verfallsdatums und/oder Zeit enthält, die im Zusammenhang mit der erwarteten Haltbarkeit steht, die der Zeit, wann die Polarisation gemessen wird, und/oder des bestimmten Polarisationsgrades des hyperpolarisierten Gaserzeugnisses entspricht.
Kalibrierungsstation (150) für ein hyperpolarisiertes Edelgaserzeugnis mit: einem Gehäuse, umfassend zwei aufrecht stehende Seitenwände, gegenüberliegende Vorder- und Rückteile und einem oberen Teil, welches ausgebildet ist, im wesentlichen offen zu sein; einer Plattform (172), die in dem oberen Teil des Gehäuses angeordnet ist, wobei die Plattform ausgebildet ist, um einen Behälter (250) hierauf zu halten; einem Paar Helmholtz-Spulen (152), die an dem Gehäuse montiert sind, wobei die Helmholtz-Spulen von der Größe gewählt und ausgebildet sind, um einen magnetischen Haltefeldbereich mit geringer Feldstärke mit einem homogenen Teil nahe dem oberen Teil des Gehäuses zu erzeugen, wobei die Helmholtz-Spulen mit der Plattform ausgerichtet sind, um so den homogenen Teil des erzeugten magnetischen Feldes um die Plattform anzuordnen, so daß ein Behälter an der Plattform positioniert werden kann, so daß er im wesentlichen innerhalb des homogenen Teils des erzeugen magnetischen Feldes gehalten wird; einem NMR-Spektrometer (155), das wirkend mit den Helmholtz-Spulen im Zusammenhang steht, einer zylindrischen Oberflächenspule (170), die an dem oberen Teil des Gehäuses angeordnet ist, wobei die Oberflächenspule nahe der Plattform angeordnet und ausgebildet ist, um die äußere Oberfläche eines Behälters zu berühren, der eine Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses hierin hält; und einer Prozessoreinheit, die wirkend mit der Oberflächenspule und dem NMR-Spektrometer im Zusammenhang steht, wobei die Prozessoreinheit ausgelegt ist, um Daten von der Oberflächenspule zu erhalten, wodurch ein Behälter, der eine Menge eines hyperpolarisierten Gaserzeugnisses hierin hält, auf Polarisationswirksamkeit bewertet werden kann.
Kalibrierungsstation nach Anspruch 16, wobei die Oberflächenspule (170) einen Teil der oberen Oberfläche der Plattform (172) definiert.
Kalibrierungsstation nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Oberflächenspule (170) ungefähr einen ein Inch (2,54 mm) Durchmesser aufweist.
Kalibrierungsstation nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Oberflächenspule (170) mit einem Draht ausgebildet ist, der ungefähr 350 Windungen aufweist.