DE69932034T2

DE69932034T2 - Hydrophile beschichtung für eine intracorporale medizinische vorrichtung

Info

Publication number: DE69932034T2
Application number: DE69932034T
Authority: DE
Inventors: T. Eugene San Francisco MICHAL; J. Christopher San Francisco BUCHKO; J. Stephen San Jose BIGUS
Original assignee: Advanced Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 1998-01-30
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2019-01-30
Also published as: AU2019299A; DE69932034D1; ATE330646T1; US20020002353A1; EP1051208A1; US6287285B1; US6656517B2; JP2002501788A; EP1051208B1; AU2567799A; WO1999038545A1; AU745979B2; US6221425B1; CA2316223A1; WO1999038546A1

Description

Dies ist eine Teilweiteranmeldung zu der früheren Patentanmeldung mit der U.S. Serien-Nr. 09/016,694, Lubricious Hydrophilic Coating for an Intracorporeal Medical Device, angemeldet am 30. Januar 1998, die hier durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft das Gebiet therapeutischer, diagnostischer oder hydrophiler Beschichtungen für intrakorporale medizinische Geräte.
Die Verwendung eines medizinischen Geräts in einem Patienten kann durch das Vorhandensein eines therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels auf der Oberfläche des Geräts erleichtert werden. Zum Beispiel können intravaskuläre Geräte, wie beispielsweise Katheter oder Führungsdrähte, leichter in den Gefäßen eines Patienten bewegt werden, wenn die Reibung zwischen den Wänden des Gefäßes und dem intravaskulären Gerät verringert ist. Die Reibung kann reduziert werden, indem das Gerät mit einer hydrophilen Verbindung beschichtet ist, die nach Adsorbieren einer merklichen Menge Wasser rutschig wird. Als Folge bietet die hydrophile Beschichtung Gleitfähigkeit, wenn das beschichtete Gerät einer wässrigen Lösung ausgesetzt ist, wie zum Beispiel, wenn das beschichtete Gerät vor Einsetzen in den Patienten Wasser ausgesetzt wird oder während der Verwendung dem Blut des Patienten ausgesetzt ist. Alternativ sehen Beschichtungen wie Fluorpolymere und Silikone eine Gleitfähigkeit der Oberfläche eines intrakorporalen Geräts vor, ohne einer wässrigen Lösung ausgesetzt werden zu müssen. Jedoch kann der Grad an Gleitfähigkeit abhängig von der Art der gleitfähigen Beschichtung in hohem Maß variieren. Hydrophile Beschichtungen bieten eine bessere Gleitfähigkeit verglichen mit hydrophoben Beschichtungen wie beispielsweise Silikon, wenn sie mit einer Gegenfläche aus biologischem Gewebe getestet werden.
Zusätzlich zum Verringern des Reibungskoeffizienten des beschichteten Geräts muss eine wirksame gleitfähige Beschichtung fest an der Oberfläche des Geräts anhaften. Die gleitfähige Beschichtung sollte während möglicherweise langen Lagerzeiten an der Oberfläche des Geräts anhaftend verbleiben, ebenfalls bei Schleifkräften, denen sie während der Vorbereitung und Verwendung unterliegt. Eine schlechte Anhaftungsstärke ist nicht wünschenswert, da eine während der Verwendung abgelöste Beschichtung in dem Patienten verbleiben kann, mit schädlichen Nebenwirkungen und einer entsprechenden Minderung der Gleitfähigkeit des Geräts. Üblicherweise besteht ein Kompromiss zwischen der Gleitfähigkeit der Beschichtung und der Stärke des Anhaftens und der Kohäsion der Beschichtung, so dass Versuche, die Stärke des Anhaftens gleitfähiger Beschichtungen zu erhöhen, nachteilig die Gleitfähigkeit der Beschichtung verringern können. Daraus resultiert die Schwierigkeit, eine in hohem Maße gleitfähige Beschichtung vorzusehen, die fest an der Oberfläche des Geräts anhaftet.
Gleichermaßen wurden verschiedene medizinische Geräte, wie beispielsweise Stents oder Katheter, mit therapeutischen oder diagnostischen Mitteln beschichtet, um das Gewebe lokal und möglicherweise andauernd dem Mittel auszusetzen. Zum Beispiel kann ein Stent mit Medikamenten, die das Wuchern weicher Muskelzellen verhindern oder die die Adhäsion von Endothelzellen fördern, beschichtet werden, der dann an einer Stenosestelle in dem Blutgefäß eines Patienten eingesetzt wird, um so eine erneute Stenosebildung im Anschluss an eine Angioplastie oder das Einsetzen des Stents zu hemmen. Jedoch muss das Mittel für eine wirksame Abgabe in den Patienten fest an der Oberfläche des Geräts anhaften. Des Weiteren kann eine geregelte Freisetzung des Mittels von der Oberfläche des Geräts in dem Patienten als Teil des therapeutischen oder diagnostischen Systems erforderlich sein.
Es wäre ein wesentlicher Fortschritt, eine hydrophile Beschichtung, die fest an einer Oberfläche eines medizinischen Geräts anhaftet, oder eine therapeutische oder diagnostische Beschichtung vorzusehen, die fest, aber potentiell entfernbar an der Oberfläche eines medizinischen Geräts anhaftet. Mit der vorliegenden Erfindung werden diese und andere Erfordernisse erfüllt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Vorsehen einer Beschichtung auf einem intrakorporalen medizinischen Gerät sowie ein unter Verwendung des Verfahrens hergestelltes beschichtetes Gerät. Eine dauerhafte Beschichtung wird auf einem medizinischen Gerät vorgesehen, welche die Oberfläche des Geräts mit einem therapeutischen, diagnostischen, gleitfähigen Mittel oder einem anderen Wirkstoff modifiziert. Die Beschichtung gemäß der Erfindung kann auf einer Vielzahl medizinischer Geräte verwendet werden, einschließlich Stents, Kathetern, Führungsdrähten, Herzschrittmacherleitungen und Gefäßtransplantaten.
In einer Ausführungsform weist die Beschichtung auf dem intrakorporalen medizinischen Gerät im Allgemeinen eine Grundschicht und eine Deckschicht auf. Die Grundschicht weist eine Bindungskomponente und eine Pfropf-Komponente auf und wird verwendet, um fest an der Oberfläche des Geräts anzuhaften und sich ebenfalls fest an die Deckschicht zu binden. Insbesondere bindet sich die Bindungskomponente fest sowohl mit der Deckschicht als auch der Pfropf-Komponente, und die Pfropf-Komponente haftet an der Oberfläche des Geräts. Die Grundschicht mit der Pfropf-Komponente und der Bindungskomponente in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise einer Lösung, wird zuerst auf die Oberfläche des Geräts aufgetragen. Die Grundschicht wird vorzugsweise polymerisiert, z.B. einer Polymerisationsstrahlung ausgesetzt, um die Pfropf-Komponente zu polymerisieren, und die Pfropf-Komponente wird mit der Bindungskomponente verbunden und an die Oberfläche des Geräts angehaftet, um eine Grundschicht auf dem Gerät zu bilden. Das Gerät wird dann mit einer Deckschicht beschichtet, die ein gewünschtes therapeutisches, diagnostisches oder hydrophiles Mittel enthält. Die Deckschicht kann in einer Lösung aufgetragen werden, die verdampft wird, um eine Deckschicht mit einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel zu bilden. In einer anderen Ausführungsform wird das Gerät mit einer Deckschicht beschichtet, die ein Vernetzungsmittel aufweist, und das Vernetzungsmittel wird dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel ausgesetzt, um einen Komplex mit diesem zu bilden, um so die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung gemäß der Erfindung zu bilden. Da sich die Deckschicht mit der Grundschicht verbindet, nutzt sich die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung nicht so leicht ab.
In einer Ausführungsform weist die Grundschicht eine Bindungskomponente auf, die eine homofunktionelle Verbindung mit homofunktionellen Gruppen ist, die sich kovalent mit den funktionellen Gruppen in der Deckschicht verbinden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die homofunktionelle Verbindung auf die Pfropf-Komponente durch einen Wasserstoff-Entzugsmechanismus gepfropft, bei welchem die Pfropf Komponente durch Initiatoren aktiviert wird und kovalent an die Bindungskomponente bindet. In einer anderen Ausführungsform weist die Grundschicht eine Bindungskomponente auf, die eine heterofunktionelle Verbindung mit einer ersten funktionellen Gruppe ist, um kovalent an die Pfropf-Komponente zu binden, und eine zweite funktionelle Gruppe, um kovalent an die funktionellen Gruppen in der Deckschicht zu binden.
Wie oben genannt, bindet die Bindungskomponente der Grundschicht an die Deckschicht. In einer Ausführungsform weist das therapeutische, diagnostische oder hydrophile Mittel oder der andere Wirkstoff funktionelle Gruppen auf, die direkt an die funktionellen Gruppen der Bindungskomponente binden. In einer anderen Ausführungsform wird das therapeutische, diagnostische oder hydrophile Mittel an die Bindungskomponente durch ein Vernetzungsmittel in der Deckschicht gebunden. Das Vernetzungsmittel selber kann funktionelle Gruppen aufweisen oder kann modifiziert werden, um funktionelle Gruppen zu enthalten, welche an die funktionellen Gruppen der Bindungskomponente binden. Das Vernetzungsmittel kann an die Grundschicht gebunden werden und danach dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel ausgesetzt werden, oder alternativ kann das Vernetzungsmittel dem Mittel vor oder während des Bindens des Vernetzungsmittels an die Grundschicht ausgesetzt werden.
Eine Vielzahl geeigneter Vernetzungsmittel kann verwendet werden, einschließlich Avidin Biotin-Komplexen sowie funktionalisierten Liposomen und Microsponges und Microspheres. Avidin ist ein aus wenigstens 128 Aminosäureresten bestehendes Polypeptid. Üblicherweise ist jedoch eine einzelne Polypeptidkette eine Untergruppierung, die drei im Wesentlichen identischen Polypeptidketten zugeordnet ist, wobei ein Tetramer gebildet wird. Avidin als Rezeptor wird üblicherweise in Verbindung mit seinem in hohem Maße spezifischen Liganden, Biotin, C₁₀H₁₆N₂O₃S, verwendet. Ein Avidin-Tetramer bindet 4 Biotinmoleküle in Lösung in einer nichtkovalenten Wechselwirkung, welche eine Bindungskonstante von ungefähr 10¹⁵ M^–1 hat, eine Halbwertszeit in vivo von ungefähr 89 Tagen und welche von organischen Lösungsmitteln im Wesentlichen ungestört ist. Biotinylierung, oder der Vorgang. des kovalenten Bindens von Biotin an ein anderes Molekül, findet üblicherweise durch N-Hydroxysuccinimid-Bindung statt. Spacer Moleküle können zwischen das Avidin und die Grundschicht oder zwischen das Biotin und das therapeutische oder diagnostische Mittel eingesetzt werden, wie im Stand der Technik bekannt ist, um die Avidin-Biotin-Bindung zu erleichtern oder die Wirksamkeit des therapeutischen oder diagnostischen Mittels zu verbessern. Das Avidin oder das Biotin Molkül können chemisch verändert werden, um die Bindungskonstante zu erniedrigen, um somit die Dissoziationsgeschwindigkeit in vivo anzupassen, und sehen geregeltes Freisetzen des daran gebundenen therapeutischen oder diagnostischen Mittels vor. Avidin und Biotin sind von einer Vielzahl kommerzieller Lieferanten erhältlich, wie beispielsweise Sigma. In einer Ausführungsform bindet Avidin kovalent an die Bindungskomponente der Grundschicht und bindet an das biotinylierte therapeutische oder diagnostische Mittel, wie beispielsweise ein biotinyliertes/r Protein, Antikörper, Peptid oder Oligonukleotid. Jedoch kann das Avidin-Biotin-Vernetzungsmittel alternativ Biotin-Teile aufweisen, die kovalent an die Bindungskomponente der Grundschicht binden, sowie Avidin-Teile, die an das therapeutische oder diagnostische Mittel binden. Alternativ kann Biotin kovalent an die Grundschicht und an das therapeutische oder diagnostische Mittel gebunden sein, wobei Avidin aufgrund seiner Multivalenz zu Biotin die beiden Biotin-Teile zusammenbindet.
Liposome sind Lipidmoleküle, die in einer üblicherweise kugelförmigen Anordnung gebildet sind, die wässrige und membranale Innenabteilungen abgrenzen. Liposome können verwendet werden, um Verbindungen wie beispielsweise therapeutische und diagnostische Mittel in den Innenabteilungen einzukapseln und die Mittel an gewünschte Stellen in einem Patienten zu liefern. Die in dem Liposom enthaltenen Mittel können von dem Liposom freigesetzt werden und in die Zellen des Patienten eingeschlossen werden, wie beispielsweise durch die Ähnlichkeit des Liposoms zu der Lipid-Doppelschicht, welche die Zellmembran bildet. Eine Vielzahl geeigneter Liposome kann verwendet werden, einschließlich jener, die von NeXstar Pharmaceuticals oder Liposome, Inc. erhältlich sind, sofern diese durch die hier beschriebenen Verfahren funktionalisiert sind.
Microsponges sind Polymerkügelchen mit großer Oberfläche mit einem Netz an Hohlräumen, die Verbindungen wie beispielsweise therapeutische oder diagnostische Mittel enthalten können. Die Microsponges werden üblicherweise durch wässrige Suspensionspolymerisierung unter Verwendung von Vinyl- und Acrylmonomeren synthetisiert. Die Monomere können mono- oder bifunktional sein, so dass die polymerisierten Kügelchen quervernetzt werden können, wodurch Formstabilität vorgesehen wird. Verfahrensbedingungen und Monomerauswahl können geändert werden, um die Eigenschaften wie beispielsweise Porengröße und Quellfähigkeit des Lösungsmittels anzupassen, und die Microsponges können in einem kontrollierten Bereich von mittleren Durchmessern synthetisiert werden, einschließlich kleinen Durchmessern von ungefähr 2 Mikrometern oder weniger. Eine Standard-Perlenzusammensetzung wäre ein Copolymer aus Styrol und Divinylbenzol (DVB). Die in den Polymer-Microsponges enthaltenen Mittel können nach und nach aus diesen in den Patienten freigesetzt werden, aufgrund mechanischer oder thermischer Beanspruchung oder Ultraschallbehandlung. Eine Vielzahl geeigneter Microsponges kann verwendet werden, einschließlich jenen, die von Advanced Polymer Systems erhältlich sind, sofern sie durch die hier beschriebenen Verfahren funktionalisiert sind.
Eine Vielzahl geeigneter therapeutischer, diagnostischer oder hydrophiler Mittel kann verwendet werden. Zum Beispiel kann das therapeutische oder diagnostische Mittel aus der Gruppe bestehend aus Proteinen, Peptiden, Oligonukleotiden, Antisense-Oligonukleotiden, zelluläre Adhäsion fördernden Proteinen oder Peptiden einschließlich extrazellulären Matrix-Proteinen, Polysacchariden, wie beispielsweise Heparin, Hirudin, Hyaluronan und Chondrotin, Stickoxid abgebenden Verbindungen, Wachstumsfaktor wie beispielsweise VEGF, Taxol, Paclitaxel, Carboplatin und Cisplaten ausgewählt werden.
Die therapeutischen und diagnostischen Mittel können für eine Vielzahl von Zwecken verwendet werden, einschließlich der Verbesserung der Biokompatibilität des intrakorporalen medizinischen Geräts sowie dem Hemmen von erneuter Stenose. Zum Beispiel können Antisense-Oligonukleotide verwendet werden, um die Biokompatibilität der medizinischen Vorrichtung zu verbessern oder erneute Stenose zu hemmen oder zu verhindern, wobei das Antisense-Oligonukleotid Zellmigration hemmt, die Synthese extrazellulärer Matrixproteine oder Wachstumsfaktoren hemmt oder Apoptose erzeugt. Geeignete Antisense-Oligonukleotide sind die in U.S. Patent Nrn. 5,470,307, 5,593,974 und 5,756,476 und in Uhlmann, E. et al, Antisense Oligonucleotides: A New Therapeutic Principle, Chemical Reviews, 90(4), 544-579 (1990), beschriebenen. Die Antisense Oligonukleotide können mit Avidin oder Biotin modifiziert werden, oder um hydrophobe Gruppen wie beispielsweise Cholesterin zu enthalten, um die Zellaufnahme zu erleichtern und Abbau durch Nukleasen zu verhindern. Gleichermaßen können extrazelluläre Matrix Proteine verwendet werden, um die Biokompatibilität des medizinischen Geräts zu verbessern oder erneute Stenose zu hemmen oder zu verhindern. Extrazelluläre Matrix Proteine, wie beispielsweise Fibronectin, Laminin, Collagen und Vitronectin, oder synthetische Peptid-Analoge zu extrazellulären Matrix-Proteinen weisen eine Aminosäuresequenz auf, die zur zellulären Adhäsion beitragen. Synthetische Peptid Analoge zu extrazellulären Matrix-Proteinen können ebenfalls verwendet werden, welche die biologische Funktion bewahren, aber ein geringeres Molekulargewicht und unterschiedliche Lösungseigenschaften aufweisen. Die extrazellulären Matrix-Proteine oder Peptide ziehen migrierende Zellen in dem Patienten an und hemmen so eine erneute Stenose, indem verhindert wird, dass sich die Zellen in dem arteriellen Lumen anhäufen. Zusätzlich wird durch das Anziehen migrierender Zellen die Einbindung mit Gewebe oder implantierten Geräten, wie beispielsweise Stents, und die Wundheilung sowie die Aufnahme durch Zellen von anderen an die Oberfläche des Geräts gebundenen Mitteln erleichtert. Des Weiteren können die an die Oberfläche des Geräts gebundenen extrazellulären Matrix-Proteine das in vitro Keimen von Endothelzellen an das Gerät vor Implantation oder Einbringen des Geräts in den Patienten erleichtern. In einer Ausführungsform ist das extrazelluläre Matrix-Protein Vitronectin an die Oberfläche des Geräts gebunden, und ein Antikörper für die B1 Integrin-Untergruppierung wird an die Oberfläche des Geräts gebunden oder wird lokal oder systemisch geliefert. Von dem Antikörper ist erwiesen, dass er zelluläre Adhäsion an allen extrazellulären Matrix Proteinen außer Vitronectin hemmt, wodurch die Adhäsionskraft der modifizierten Geräteoberfläche verbessert wird. Gleichermaßen können Stickoxid abgebende Medikamente verwendet werden, um die Biokompatibilität eines medizinischen Geräts zu verbessern, und sie können ebenfalls Blutplättchen-Ansammlung verhindern oder hemmen und die Wundheilung fördern. Des Weiteren können Stickoxid abgebende Medikamente als Vasodilatator verwendet werden, der weiche Muskeln eines Gefäßes vor, während und/oder nach Angioplastie oder Stentplatzierung entspannt. Eine Vielzahl geeigneter Stickoxid abgebender Medikamente kann verwendet werden, einschließlich Stickoxid-Polyamin Komplexen, 2-Methyl-2-nitrosopropan, S-Nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin, 3 Morpholoinosydoimin, Natriumnitrat, S-Nitrosoglutathion, Natriumnitroprussid und Nitroglycerin. Die Struktur und Mechanismen geeigneter Stickoxid abgebender Medikamente sind in dem U.S. Patent Nr. 5,650,447 offenbart.
In EP 07 284 87 wird ein Verfahren zum Vorsehen eines medizinischen Geräts mit gleitfähigen hydrophilen Beschichtungen durch Beschichten des Trägers mit einer ersten Beschichtungszusammensetzung und einem polyfunktionellen Quervernetzungsmittel beschrieben. Die Beschichtung wird getrocknet und dann mit einer zweiten Zusammensetzung beschichtet, welche eine wässrige Lösung oder Dispersion eines hydrophilen Polymers enthält.
Eine Vielzahl geeigneter hydrophiler oder gleitfähiger Verbindungen kann als hydrophiles Mittel verwendet werden. Das hydrophile Mittel weist üblicherweise funktionelle Gruppen auf, welche direkt an die Bindungskomponente der Grundschicht binden. Da die hydrophile Verbindung an die Grundschicht gebunden ist, wird sie sich selbst nach wiederholter Hydratation und Abnutzung nicht leicht abnutzen. Um die hydrophile Beschichtung auf dem Gerät zu hydratisierten und die Beschichtung in hohem Maße gleitfähig zu machen, kann das beschichtete Gerät einer wässrigen Flüssigkeit entweder vor Einsetzen in den Patienten oder durch Kontakt mit Körperflüssigkeit, während es innerhalb des Patienten ist, ausgesetzt sein.
In einer anderen Ausführungsform wird keine Grundschicht verwendet, und eine Beschichtung wird auf dem intrakorporalen Gerät vorgesehen, welche in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine hydrophile Beschichtung ist, die im Allgemeinen ein hydrophiles Polymer, eine ionische Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion und eine Pfropf-Komponente aufweist. Die Pfropf-Komponente wird wie oben beschrieben polymerisiert, so dass die Pfropf-Komponente auf dem Gerät pfropft und mit dem hydrophilen Polymer quervernetzt, um eine hydrophile Beschichtung auf dem Gerät zu bilden. Wenn das beschichtete Gerät hydratisiert wird, absorbiert die Beschichtung Wasser und wird in hohem Maße gleitfähig, löst sich aber in dem wässrigen Medium oder Blut nicht auf, da das hydrophile Polymer von dem gepfropften Netz immobilisiert wird. Weiterhin steigert die ionische Verbindung oder das Salz die Gleitfähigkeit der hydrophilen Beschichtung, indem nicht quervernetzte Bereiche in der quervernetzten Matrix vorgesehen werden. Da die Fähigkeit eines hydrophilen Polymers, Wasser zu absorbieren, gemindert wird, wenn das Polymer quervernetzt ist, steigert das Salz die Gleitfähigkeit des Polymers, indem die Quervernetzung des hydrophilen Polymers in dem quervernetzten Netz der Pfropf-Komponente aufgebrochen wird. Somit bieten, wenn die hydrophile Beschichtung durch Ausgesetztsein gegenüber einem Lösungsmittel hydratisiert wird und sich das Salz löst, diese nicht quervernetzten Bereiche zusätzliche Gleitfähigkeit, indem der Kontakt zwischen dem hydrophilen Polymer und der Gegenfläche, zum Beispiel der Gefäßwand des Patienten, erhöht wird und somit zusätzliche Gleitfähigkeit vorgesehen wird.
Die Beschichtung gemäß der Erfindung kann auf jedes Gerät mit einer Polymeroberfläche angewendet werden, wie beispielsweise einen aus herkömmlichen Materialien gebildeten Katheter oder ein Gerät aus Metall, wie beispielsweise ein Metall-Führungsdraht oder Stent, welches eine Polymer-Grundierschicht aufweist. Zum Beispiel können die Katheterbestandteile aus hochdichtem Polyethylen, Polyethylenterephthalat und polyolefinischen Ionomeren wie beispielsweise Surlyn^®, Nylon und Ähnlichem gebildet sein, welche häufig verwendet werden, um Dilatationsballons und Katheterschäfte zu bilden. Zusätzlich kann die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung gemäß der Erfindung direkt auf ein Gerät aus Metall aufgetragen werden. Zum Beispiel haftet in einer Ausführungsform der Erfindung mit einer Grundschicht und einer Deckschicht die Grundschicht durch Van der Waals-Kräfte an der Metalloberfläche des Geräts an, so dass eine Polymer-Grundierschicht nicht verwendet werden muss.
In einer Ausführungsform der Beschichtung gemäß der Erfindung mit einem hydrophilen Mittel weist das beschichtete Gerät eine bessere hydrophile Beschichtung auf, welche in hohem Maß gleitfähig gegen biologisches Gewebe ist, und haftet fest an der Oberfläche des Gerätes aufgrund der allein oder in Kombination mit der Bindungskomponente verwendeten Pfropf-Komponente an. In dem Fall eines Katheters oder Führungsdrahts aus PTCA dient die Beschichtung dazu, dem Gerät besseren Zugang zu distalen Läsionen zu bieten und die Leichtigkeit, mit der ein Gerät durch athlerosklerotische Läsionen mit geringem Durchmesser geht, zu erhöhen.
In der Ausführungsform der Beschichtung gemäß der Erfindung mit einem direkt oder durch ein Vernetzungsmittel an die Oberfläche des medizinischen Geräts gebundenen therapeutischen oder diagnostischen Mittel bietet die Beschichtung gemäß der Erfindung lokalisierte Lieferung des therapeutischen oder diagnostischen Mittels. Gleichermaßen verbessert die Beschichtung gemäß der Erfindung die Verweildauer des therapeutischen oder diagnostischen Mittels. Durch Binden des Mittels an die Oberfläche wird das schnelle Beseitigen des therapeutischen Mittels aus der Blutbahn zum Beispiel durch Phagozytieren des therapeutischen Mittels oder eines das therapeutische Mittel enthaltenden Liposoms durch das Immunsystem des Körpers vermieden.
Diese und andere Vorteile der Erfindung werden genauer anhand der folgenden genauen Beschreibung der Erfindung und der beigefügten beispielhaften Zeichnungsfiguren deutlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGSFIGUREN
1 ist eine Draufsicht, teilweise im Schnitt, eines Dilatationskatheters mit einer Beschichtung gemäß der Erfindung.
2 und 3 sind Querschnitte des in 1 dargestellten Katheters jeweils entlang den Linien 2-2 und 3-3.
4 ist eine vergrößerte Längsschnittansicht des in 1 in Kreis 4 dargestellten beschichteten Katheters.
5 ist eine Draufsicht, teilweise im Schnitt, eines Dilatationskatheters mit einer Beschichtung gemäß der Erfindung.
6 und 7 sind Querschnitte des in 5 dargestellten Katheters jeweils entlang den Linien 6-6 und 7-7.
8 ist ein Längsschnitt eines Führungsdrahtes mit einer Beschichtung gemäß der Erfindung.
9 ist ein Querschnitt des in 8 dargestellten Führungsdrahtes entlang der Linie 8-8.
10 ist eine Draufsicht auf einen Stent mit einer Beschichtung gemäß der Erfindung und mit einem Ballonkatheter in einem Körperlumen.
11 ist eine Querschnittansicht des in 10 dargestellten Stents und Katheters entlang der Linie 11-11.
12 ist eine vergrößerte Ansicht des in 11 in Kreis 12 dargestellten Stents, welche die Beschichtung auf dem Stent darstellt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer in 1 dargestellten Ausführungsform der Erfindung ist das intrakorporale medizinische Gerät mit einer Beschichtung gemäß der Erfindung 10 ein Ballonkatheter 11, der im Allgemeinen einen verlängerten Katheterschaft 12 mit einem aufblasbaren Ballon 13 an dem distalen Ende und einem an dem proximalen Ende befestigten Adapter 16 aufweist. Der Katheterschaft 11 und der Ballon 13 sind mit einer Beschichtung 18 mit einem therapeutischen, diagnostischen, gleitfähigen Mittel oder einem anderen Wirkstoff versehen. Wie am besten in 4 dargestellt ist, welche einen vergrößerten Längsschnitt der in 1 in Kreis 4 dargestellten Beschichtung 18 darstellt, weist die Beschichtung eine Grundschicht 19 und eine Deckschicht 20 auf. 2 und 3 zeigen einen Querschnitt des Katheters aus 1 jeweils entlang den Linien 2-2 und 3-3. Der Katheterschaft kann ein äußeres rohrförmiges Element 21 und ein inneres rohrförmiges Element 22 aufweisen, das in einem Lumen auf dem äußeren rohrförmigen Element angeordnet ist, und ein Lumen aufweisen, das gestaltet ist, um gleitbar einen Führungsdraht 23 aufzunehmen.
In der in 1-4 dargestellten Ausführungsform, in der die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung eine Grundschicht 19 und eine Deckschicht 20 aufweist, hat die Grundschicht eine Pfropf-Komponente und eine Bindungskomponente. Die Pfropf-Komponente ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylverbindungen, Acrylatverbindungen und Allylverbindungen, wie beispielsweise ein beliebiges Oligomer oder Monomer mit einer oder mehreren Vinyl-, Acrylat-, oder Allyl-Doppelbindungen. Beispiele für die Vinyl-Verbindungen sind Divinylbenzol, n-Vinylpyrrolidon und Triethylenglykoldivinylether. Beispiele für die Acrylatverbindungen sind Trimethylolpropantriacrylat, Pentaerythritoltetraacrylat und Bisphenol-A. ethoxylatdiacrylat. Beispiele für die Allylverbindungen sind Allylether, Diallylmaleat und Triallylisocyanurat.
Um die Grundschicht 19 zu bilden, wird die Pfropf-Komponente mit einer Bindungskomponente gemischt. Die Bindungskomponente und eine Verbindung in der Deckschicht 20 weisen funktionelle Gruppen auf, die in der Lage sind, aneinander zu binden, so dass die Deckschicht sicher an das medizinische Gerät durch kovalentes Anhaften an der Bindungskomponente bindet. In einer Ausführungsform weist die Deckschicht 20 ein therapeutisches, diagnostisches oder hydrophiles Mittel auf, welches an die funktionellen Gruppen der Bindungskomponente bindet. In einer anderen Ausführungsform weist die Deckschicht 20 ein Vernetzungsmittel auf, welches an die Bindungskomponente bindet und welches einen Komplex mit einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel bildet, um so das Mittel an das medizinische Gerät zu binden. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird das Vernetzungsmittel gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Avidin-Biotin-Komplexen, Microsponges und Liposomen. Der Komplex aus Vernetzungsmittel und dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel kann durch eine Verbindung zwischen dem Vernetzungsmittel und den therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mitteln gebildet werden, wie im Fall eines Avidin-Biotin-Vernetzungsmittels. Alternativ kann der Komplex gebildet werden durch Einkapseln oder Enthalten des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels in dem Vernetzungsmittel, wie im Fall eines Liposom-, Microsponge- oder Microsphere-Vernetzungsmittels.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform weist die Bindungskomponente ein homodi- oder homotrifunktionales Monomer mit einer funktionellen Gruppe zum Binden an die funktionelle Gruppe der Deckschicht oder ein heterodifunktionales Monomer mit einer ersten funktionellen Gruppe zum Binden an die funktionelle Gruppe der Deckschicht und eine zweite funktionelle Gruppe zum Binden an die funktionelle Gruppe der Pfropf Komponente der Grundschicht auf. Die Art der funktionellen Gruppen der Bindungskomponente variiert abhängig von der Identität der funktionellen Gruppen der Deckschicht 20, die darauf aufgetragen wird. Die Bindungskomponente weist eine oder mehrere funktionelle Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aziridin, Carbodiimid, Aldehyd, Isocyanat, Succinimid, Maleinimid, Oxiran und Carboxyl derivatisiert mit Carbodiimid oder Tresyl oder Succinimid auf.
In einer Ausführungsform wird die Bindungskomponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyaziridin- und Polycarbodiimid-Harzverbindungen, und die Deckschicht weist Carboxylgruppen auf, die in der Lage sind, an die Bindungskomponente zu binden. Die Deckschicht kann im Fall einer Carbodiimidharz-Bindungskomponente ebenfalls eine Amingruppe aufweisen. Beispiele für Polyaziridinverbindungen sind Triaziridinoligomer wie beispielsweise Zeneca cx-100, erhältlich von Zeneca Resins. Beispiele für Carbodiimidverbindungen sind XL-29SE, erhältlich von Union Carbide. Das hydrophile Mittel ist ein Polymer, welches wahrnehmbare Wasserabsorption aufzeigt und Carboxylgruppen enthält, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Polyacrylsäure, Alginsäure, Carboxymethylzellulose und Hyaluronsäure. Die hydrophile Carboxy Beschichtung kann einer basischen Lösung ausgesetzt sein, wie beispielsweise 0,1 N Kalium- oder Natriumhydroxid, um freie Carboxylgruppen auf der hydrophilen Beschichtung zu neutralisieren, und dann wird die Beschichtung mit Wasser gespült, um die basische Lösung zu entfernen. Beispiele für therapeutische oder diagnostische Mittel mit funktionellen Carboxygruppen sind Proteine, Peptide, Antisense- und Sense Oligonukleotide und Carboxy-funktionelle Medikamente.
In einer anderen Ausführungsform weist die Bindungskomponente eine Aldehydverbindung auf, und die Deckschicht ist eine Verbindurg mit Amingruppen. Die Bindungskomponente kann ein homodi- oder homotrifunktionales Monomer mit Aldehydgruppen, wie beispielsweise Glutaraldehyd und Acrolein, sein. Alternativ kann die Bindungskomponente ein heterodifunktionales Monomer mit einer ersten funktionellen Gruppe und einer zweiten funktionellen Gruppe sein, wobei die erste funktionelle Gruppe Aldehydgruppen sind und die zweite funktionelle Gruppe Gruppen wie beispielsweise Vinylgruppen sind. Beispiele für derartige heterodifunktionale Gruppen ist Cinnamaldehyd. Beispiele für das hydrophile Mittel sind ein (Co)Monomer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Aminoethylacrylat, 2-Aminoethylmethacrylat und N-(3 Aminopropyl)methacrylamid; oder ein Polymer aus wenigstens einem der (Co)Monomere, mit einem hydrophilen Monomer copolymerisiert, das aus der Gruppe gewählt ist bestehend aus Acrylamid, Dimethylacrylamid und N-Vinylpyrrolidon; oder ein Peptid mit einer sekundären basischen Gruppe zur Reaktion mit dem Aldehyd der Bindungskomponente, wie beispielsweise Arginin, Glutamin und Histidin, enthaltend, aber nicht darauf begrenzt, Gelatin, Hirudin und Albumin; oder Polyethylenimin. Beispiele für das therapeutische oder diagnostische Mittel mit Amingruppen sind Peptide, Proteine, Stickoxid abgebende Verbindungen, Antisense- und Sense-Oligonukleotide.
In einer anderen Ausführungsform ist die Bindungskomponente eine Isocyanat Verbindung, und die Deckschicht ist eine Verbindung mit Hydroxy-oder Amingruppen. Die Bindungskomponente kann ein homodi- oder homotrifunktionales Monomer mit Isocyanatgruppen sein. Beispiele für solche Isocyanat-Verbindungen sind ein Isocyanat aus Hexamethylendiisocyanat, wie beispielsweise Desmodur 3300, erhältlich von Bayer, ein aliphatisches oder aromatisches Isocyanat-Monomer, Biuret oder Isocyanuratgruppen Oligomere, oder Polyole oder Polyaminketten in der verlängerten Variante aus Startermaterialien wie 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Toluoldiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat, bis(4-Isocyanatcyclohexyl)methan. Die Isocyanat-Verbindung kann ebenfalls das aus Allylisocyanat oder anderen derartigen Monomeren hergestellte Monomer oder Polymer sein. Alternativ kann die Bindungskomponente ein heterodifunktionales Monomer sein, wobei die erste funktionelle Gruppe eine Isocyanatgruppe ist, und die zweite funktionelle Gruppe eine Gruppe wie beispielsweise Methacrylat ist. Ein Beispiel für derartige Isocyanat-Verbindungen ist Isocyanatethylmethacrylat. Beispiele für das hydrophile Mittel sind Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hyaluronsäure, ein Peptid mit einer sekundären basischen Gruppe zur Reaktion mit dem Isocyanat der Bindungskomponente, und eine Copolymer-Mischung aus einem ersten Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl- und Acrylmonomeren, und einem zweiten Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy- und Aminmonomeren. Beispiele für das Peptid schließen ein, sind aber nicht darauf begrenzt, Gelatin, Hirudin und Albumin, und Beispiele für die Copolymer-Mischung hydrophiler Polymere schließen ein, sind aber nicht darauf begrenzt, eine 80/20-Mischung aus Acrylamid und Hydroxyethylmethacrylat. Beispiele für therapeutische oder diagnostische Mittel mit Amin- oder Hydroxylgruppen sind Peptide, Proteine, Stickoxid abgebende Verbindungen, Antisense- und Sense-Oligonukleotide.
In einer anderen Ausführungsform ist die Bindungskomponente eine Succinimid- oder Oxiranverbindung, und die Deckschicht ist eine Verbindung mit Amingruppen. Die Bindungskomponente kann ein heterodifunktionales Monomer sein, wobei die erste funktionelle Gruppe eine Succinimid- oder Oxirangruppe ist, und die zweite funktionelle Gruppe eine Gruppe wie beispielsweise Acrylat, Methacrylat und Allyl ist. Beispiele solcher Verbindungen schließen N-Acryloxysuccinimid ein, welches eine erste Succinimid Gruppe und eine zweite Acrylat-Gruppe hat (C=CHCOOR), Glycidylmethacrylat mit einer ersten Oxirangruppe und einer zweiten Methacrylatgruppe (C=CCH₃COOR), und Allylglycidylether mit einer ersten Oxirangruppe und einer zweiten Allylgruppe (H₂C=CHCH₂). Die Deckschicht-Verbindungen mit Amingruppen sind wie oben beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform ist die Bindungskomponente eine heterodifunktionelle Gruppe, wobei die erste funktionelle Gruppe eine Maleinimid-Gruppe ist und die zweite funktionelle Gruppe eine Gruppe wie beispielsweise Vinyl ist (H₂C=CH). Beispiele solcher Verbindungen schließen N-(4-Vinylphenyl)maleinimid ein. Die Deckschicht-Verbindungen haben Thiol (SH) Gruppen. Beispiele derartiger Deckschicht-Verbindungen sind Peptide, Proteine, Stickoxid abgebende Verbindungen, Antisense- und Sense-Oligonukleotide.
In einer anderen Ausführungsform enthält die Bindungskomponente Carboxy-Gruppen, die derivatisiert wurden. Zum Beispiel kann eine Bindungskomponente mit Carboxy-Gruppen mit Carbodiimid oder Tresyl (d.h. Trifluorethansulfonyl) oder funktionalen Succinimid Verbindungen derivatisiert werden, um eine Bindungskomponente vorzusehen, die kovalent an Amingruppen in der Deckschicht bindet. Beispiele für Derivatisierungsmittel enthalten 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid) (d.h. EDAC), und Tresylchlorid. Beispiele geeigneter Carboxy enthaltender Verbindungen schließen Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Ethylenacrylsäure (wie beispielsweise Primacor, erhältlich von Dow) ein. Die Carboxy bindenden Verbindungen würden auf die Oberfläche des medizinischen Geräts als Teil einer Grundschicht wie hier beschrieben aufgetragen und ausgehärtet. Die Carboxy enthaltenden Verbindungen können durch Strahlung oder auf andere Weise ausgehärtet werden, außer in dem Fall von Ethylenacrylsäure bindenden Verbindungen, wo die Verbindung auf dem Gerät durch eine Lösungsmittellösung oder eine neutralisierte wässrige Dispersion abgelagert wird und durch Wärmetrocknung ausgehärtet wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Danach werden die Carboxy Verbindungen derivatisiert durch Eintauchen der ausgehärteten Basisschicht in eine Lösung des Derivatisierungsmittels, und Spülen der Oberfläche nach der Derivatisierungsreaktion, um überschüssiges Mittel zu entfernen, um eine Grundschicht mit einer Bindungskomponente mit einer funktionellen Carboxy-Gruppe, die mit Carbodiimid oder Tresyl oder Succcinimid derivatisiert wurde, zu bilden. Danach kann die derivatisierte Oberfläche in eine Lösung der Deckschicht mit einer funktionellen Amingruppe eingetaucht werden.
In einer Ausführungsform des Vernetzungsmittels weist das Vernetzungsmittel selber die oben beschriebenen funktionellen Gruppen auf, um die funktionellen Gruppen der Bindungskomponente der Grundschicht zu binden. Zum Beispiel kann eine funktionelle Amin-, Carboxy- oder Hydroxygruppe auf dem Avidin-Teil eines Avidin-Biotin Vernetzungsmittels das Avidin-Biotin-Vernetzungsmittel an die Grundschicht binden. Des Weiteren kann, wenn der Biotin-Teil des Avidin-Biotin-Vernetzungsmittels an die Grundschicht bindet, das n-Hydroxysuccinimidester des Biotin-Teils verwendet werden, um das Biotin an ein Amin oder die mit Amin funktionalisierte Oberfläche der Grundschicht zu binden. Eine mit Amin funktionalisierte Oberfläche kann erhalten werden, indem ein Monomer wie beispielsweise n-(3-Aminopropyl)methacrylamidhydrochlorid in der Grundschicht verwendet wird. Alternativ kann Biotin an Carboxylgruppen eines Medikaments oder einer Carboxy-funktionalen Oberfläche gebunden werden unter Verwendung von Biotinhydrazid durch bewährte Verfahren.
Alternativ kann das Vernetzungsmittel modifiziert werden, um die funktionellen Gruppen zu enthalten. Primär können Amingruppen, Hydroxyl-, Thiol- oder Carboxy-Gruppen dem Liposom- oder Microsponge-Vernetzungsmittel hinzugefügt werden, um kovalentes Anhaften des Vernetzungsmittels an den funktionellen Gruppen der Grundschicht zu ermöglichen. Zum Beispiel können Verbindungen mit den gewünschten funktionellen Gruppen, wie beispielsweise Monomere, wie beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat mit einer funktionellen Hydroxy-Gruppe und n-(3-Aminopropyl)methacrylamid mit einer funktionellen Amingruppe, in die Zusammensetzung der Perlen während der Synthese der Microsponges eingebracht werden, um die funktionalisierten Microsponges zu bilden. Funktionalisierte Microsponges können durch die in U.S. Patent Nr. 5,840,293 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Üblicherweise werden hydrophile Monomere verwendet, um die in der Beschichtung gemäß der Erfindung verwendeten Microsponges zu funktionalisieren. Das zum Funktionalisieren der Microsponges mit hydrophilen Monomeren, wie beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat, n-(3 Aminopropyl)methacrylamidhydrochlorid und Acrylsäure, verwendete Verfahren ist inverse Suspensionspolymerisation. Werden jedoch hydrophobe Monomere verwendet, kann ein Suspensionspolymerisationverfahren verwendet werden. Liposome können funktionalisiert werden, indem Phosphatidylserin (Di-Fettsäure) oder Phosphatidylethanolamin (Di-Fettsäure) oder eine Mischung der beiden als Ausgangsmaterial verwendet werden. Fettsäuren können Olein-, Palmin- oder andere sein. Diese Materialien sehen primäre Funktionalität vor, wodurch Binden an eine Grundschicht, die Isocyanat- oder Aldehyd-Funktionalität aufweist, ermöglicht wird. Alternativ kann eine carboxylierte Oberfläche unter Verwendung eines Carbodiimids, wie beispielsweise EDC, derivatisiert werden, und dies kann verwendet werden, um die funktionalisierten Liposome zu binden.
Des Weiteren können zwei unterschiedliche Vernetzungsmittel verwendet werden, um das therapeutische, diagnostische oder hydrophile Mittel an die Grundschicht zu binden. Zum Beispiel kann Avidin-Biotin an die Bindungskomponente der Grundschicht gebunden werden und ebenfalls an ein zweites Vernetzungsmittel wie beispielsweise ein funktionalisiertes Liposom oder ein Microsponge, welcher ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel einkapselt.
In der in 1-4 dargestellten Ausführungsform, bei welcher die Beschichtung 18 eine Deckschicht 20 auf einer Grundschicht 19 mit einer Bindungs- und einer Pfropf-Komponente aufweist, umfasst das Verfahren zum Vorsehen einer therapeutischen, diagnostischen oder gleitfähigen hydrophilen Beschichtung auf einem intrakorporalen medizinischen Gerät Auftragen auf das medizinische Gerät einer Lösung mit einer Bindungskomponente und einer Pfropf-Komponente und Polymerisieren der Pfropf-Komponente, so dass die Pfropf-Komponente an dem Gerät pfropft und mit der Bindungskomponente quervernetzt oder andernfalls durch Copolymerisierung oder kovalentes Anhaften an der Bindungskomponente bindet, um die Grundschicht 19 zu bilden. Das so mit der Grundschicht 19 beschichtete Gerät, nachfolgend grundbeschichtetes Gerät genannt, kann üblicherweise getrocknet werden, entweder bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen, um das Lösungsmittel der Grundschicht-Lösung vor Polymerisieren der Pfropf-Komponente zu verdampfen. Die Grundschicht auf dem Gerät wird dann mit einer Lösung des Deckschicht-Mittels (d.h. dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel oder dem Vernetzungsmittel) beschichtet, um die Deckschicht 20 zu bilden. Das beschichtete Gerät wird dann bei einer höheren oder bei Raumtemperatur getrocknet. Das Deckschicht-Mittel pfropft durch kovalente Bindungen an die Bindungskomponente, um die Beschichtung 18 auf dem Gerät zu bilden. Im Fall eines hydrophilen Mittels kann die Beschichtung 18 dann durch Aussetzen gegenüber einer wässrigen Lösung hydratisiert werden, was diese in hohem Maße gleitfähig macht.
In der Ausführungsform mit einem Vernetzungsmittel weist die Lösung der auf die Grundschicht aufgetragenen Deckschicht ein Vernetzungsmittel auf, das bereits einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel ausgesetzt war oder welches anschließend dem Mittel ausgesetzt wird. Die Microsponge-Vernetzungsmittel werden an die Bindungskomponente gebunden und danach einer Lösung des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels ausgesetzt, um das Mittel in die Poren der Microsponges einzubringen. Alternativ kann das Microsponge-Vernetzungsmittel zuvor mit dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel bestückt werden, vor oder während des Bindens an die Grundschicht. Die Microsponges können dem therapeutischen oder diagnostischen Mittel zum Beispiel ausgesetzt werden, indem die Microsponges in eine Lösung des Mittels eingetaucht werden, bevor oder nachdem die Microsponges an der Grundschicht anhaften, und danach das Lösungsmittel verdampft wird. Die Avidin-Biotin- und Liposom-Vernetzungsmittel werden üblicherweise dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel ausgesetzt, bevor sie an die Grundschicht gebunden werden.
Polymerisation der Pfropf-Komponente wird durch Bestrahlen des grundbeschichteten Gerätes mit ultraviolettem (UV) Licht oder mit Elektronenstrahlung durchgeführt. Wenn UV-Licht verwendet wird, müssen in der Grundschicht-Lösung Photoinitiatoren vorhanden sein. Bei dem Polymerisationsvorgang regt das UV-Licht freie Radikale auf den Photoinitiatoren an, welche zu der Acrylat-, Vinyl- oder Allyl-Verbindung der Pfropf-Komponente übergehen, wodurch bewirkt wird, dass die Pfropf-Komponente in ein quervernetztes Netz polymerisiert. Diese Vorgänge, einschließlich UV- oder Elektronenstrahlung, sind im Stand der Technik als durch Strahlung hervorgerufene Acrylat/Vinyl-Polymerisation freier Radikale bekannt. Des Weiteren quervernetzt oder bindet auf andere Art, wie beispielsweise Copolymerisation oder kovalentes Binden, während dieses Vorgangs das Acrylat-, Vinyl- oder Allyl-Netz an die funktionellen Gruppen der Bindungskomponente, zum Beispiel die Polyaziridin- oder Polycarbodiimid-Oligomere, das Isocyanat enthaltende Oligomer oder die Aldehyd- oder Polyaldehyd-Verbindung, und pfropft mittels Wasserstoff-Abstraktionsmechanismus auf die Polymerfläche des Geräts. Das Ergebnis ist eine gut angehaftete Grundschicht 19, die freie, nicht reagierte funktionelle Gruppen der Bindungskomponente auf der Oberfläche der Beschichtung enthält, die verfügbar sind, um das Mittel auf die Deckschicht 20 zu pfropfen.
Der Photoinitiator ist jede beliebige Verbindung, die bei Bestrahlung mit UV- oder sichtbarem Licht freie Radikale erzeugt. Beispiele für den Photoinitiator sind Benzophenon, Bezoinmethylether, 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon, 1-Hydroxycyclohexylphenylketon und Ethyl-4-(dimethylamino)benzoat.
5 zeigt eine andere Ausführungsform gemäß der Erfindung, bei welcher die Bindungskomponente weggelassen wird, und die Beschichtung 26 weist eine Pfropf-Komponente auf, die mit dem hydrophilen Mittel vor Auftragen auf das Gerät gemischt wird. 6 und 7 stellen Querschnitte des in 5 dargestellten beschichteten Katheters dar. In dieser Ausführungsform der Erfindung weist das Verfahren zum Vorsehen einer gleitfähigen hydrophilen Beschichtung auf einem intrakorporalen medizinischen Gerät das Auftragen einer Lösung mit einem hydrophilen Polymer, einer ionischen Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion und einer Pfropf-Komponente auf das Gerät auf. Die Pfropf-Komponente wird polymerisiert, so dass die Pfropf-Komponente an dem Gerät pfropft und mit dem hydrophilen Polymer quervernetzt, wobei einige Bereiche in der quervernetzten Matrix unvernetzt bleiben. Das beschichtete Gerät wird üblicherweise getrocknet, bevor es der polymerisierenden Strahlung ausgesetzt wird. Das beschichtete Gerät kann dann hydratisiert werden, indem es einer wässrigen Lösung ausgesetzt wird, wobei das hydrophile Polymer die Lösung absorbiert und das Salz löst, was die Beschichtung in hohem Maße gleitfähig macht.
In der in 5 dargestellten Ausführungsform ist das hydrophile Mittel jedes beliebige Polymer, welches merkliche Wasserabsorption aufweist, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Poly(ethylenoxid), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(vinylalkohol), Poly(acrylamide), Alginsäure, Hyaluronsäure, Poly(acrylsäure) und Guargummi. Die Pfropf-Komponente und deren Polymerisation sind wie bei den vorigen Ausführungsformen beschrieben. Geeignete ionische Verbindungen mit wenigstens 1 anorganischem Ion, d.h. einem Salz, enthalten, sind aber nicht darauf begrenzt, Kaliumbromid und Natriumchlorid.
In einem anderen Gegenstand der Erfindung, in welchem das medizinische Gerät aus Metall gebildet ist, wird eine Grundier-Beschichtung auf das Gerät aufgetragen, bevor die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung aufgetragen wird. In 8 ist ein Metall-Führungsdraht 23 mit einer Grundierschicht 28 und einer therapeutischen, diagnostischen oder gleitfähigen, hydrophilen Beschichtung 27 gemäß der Erfindung dargestellt. Die Grundierschicht 28 wird wenigstens auf die gesamte Länge des Führungsdrahts aufgetragen, um mit der therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Beschichtung beschichtet zu werden. Die polymerisierte Grundierschicht 28 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen. Die Vinyl- oder Acrylat-Verbindungen der Grundierung und die Polymerisation dieser Verbindungen sind wie oben für die Pfropf-Komponenten beschrieben. 9 zeigt einen Querschnitt entlang der Linie 9-9 des in 8 dargestellten Führungsdrahts. In der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform, dargestellt in 8, ist die Beschichtung 27 eine hydrophile Beschichtung, welche gleich zu Beschichtung 26 ist und eine Pfropf-Komponente aufweist, die direkt mit einem hydrophilen Mittel gemischt wird, sowie eine ionische Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion. In dem Verfahren gemäß der Erfindung wird eine Lösung, welche die Grundier-Beschichtung aufweist, auf den Führungsdraht 23 aufgetragen, und die Grundierschicht 28 wird üblicherweise getrocknet, bevor die Vinyl- oder Acrylat-Verbindung polymerisiert wird. Eine Lösung, welche das hydrophile Mittel und die Pfropf-Komponente aufweist, wird dann auf die Grundierschicht aufgetragen und einer polymerisierenden Strahlung ausgesetzt, um die hydrophile Beschichtung 27 auf dem Führungsdraht zu bilden. Jedoch kann die Beschichtung 27 die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung 18 mit einer Grundschicht 19 und einer Deckschicht 20 wie oben beschrieben aufweisen, in welchem Fall die Grundierschicht 28 weggelassen werden kann.
In einer anderen Ausführungsform gemäß der Erfindung, dargestellt in 8 und 10-12, wird die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung gemäß der Erfindung auf eine Prothese, wie beispielsweise einen intravaskulären Stent, aufgetragen. 8 zeigt einen Stent 30 auf einem Ballon 13 eines Ballonkatheters 11 zum Einbringen in das Gefäßsystem eines Patienten. 10 zeigt den Stent nach Implantation in das Gefäß 31 des Patienten. Üblicherweise wird der Stent in dem Gefäß 31 des Patienten ausgedehnt, indem der Ballon 13 aufgeblasen wird, die Luft aus dem Ballon abgelassen wird und der Ballonkatheter zurückgezogen wird, wodurch der Stent in dem Gefäß implantiert zurückgelassen wird. 11 zeigt eine Querschnittsansicht des Stents und Katheters, dargestellt in 10, entlang der Linie 11-11. Der Stent ist mit einer diagnostischen, therapeutischen oder hydrophilen Beschichtung gemäß der Erfindung beschichtet, wie genauer in 12 dargestellt ist, welche eine vergrößerte Ansicht des in 11 in Kreis 12 dargestellten Stents zeigt. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist der Stent mit einer therapeutischen Beschichtung gemäß der Erfindung beschichtet, wie beispielsweise einem therapeutischen Mittel, um erneute Stenose zu hemmen oder zu verhindern, unter Verwendung der Beschichtung 18 mit Grundschicht 19 und Deckschicht 20. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist das therapeutische Mittel gegen erneute Stenose ein Peptid oder Protein oder eine Stickoxid abgebende Verbindung.
In einer Ausführungsform gemäß der Erfindung wird das Freisetzen des therapeutischen oder diagnostischen Mittels in dem Patienten von der Oberfläche des medizinischen Gerätes durch die Beschichtung gemäß der Erfindung vorgesehen. Ein solches Freisetzen des therapeutischen Mittels von der Oberfläche des Geräts kann wünschenswert sein, wenn beispielsweise das Mittel bei Aufnahme durch Zellen in dem Patienten über eine gewünschte Zeitdauer wirksam ist. Zum Beispiel kann ein Antisense-Oligonukleotid an die Grundschicht gebunden sein, indem das Antisense-Oligonukleotid durch Watson-Crick-Basenpaarung an ein Sense-Oligonukleotid gebunden wird. Wenn jedoch die Komplementarität der Sense-Sequenz verändert wird, kann die Dissoziationskonstante der Basenpaar-Bindung gesteuert werden, um so das Freisetzen des Antisense-Oligonukleotids von der Oberfläche des Gerätes zu steuern. Gleichermaßen kann der Avidin- und der Biotin-Teil eines Avidin-Biotin-Vernetzungsmittels chemisch geändert werden, um die Bindungskonstante zu senken und somit die in vivo Halbwertszeit des Avidin-Biotin-Komplexes anzupassen. Des Weiteren kann eine Handlung an Vernetzungsmitteln wie beispielsweise Liposomen und Microsponges vorgenommen werden, beispielsweise durch Anwenden von mechanischer oder thermischer Belastung, um zu bewirken, dass diese die darin enthaltenen therapeutischen Mittel freisetzen. Mikrokapseln, wie beispielsweise Microsponges, die an die Oberfläche eines medizinischen Geräts gebunden sind, können Ultraschall ausgesetzt werden, was das Freisetzen der in den Poren der Microsponges enthaltenen therapeutischen Mittel zur Folge hat. Im Fall eines Stents oder eines anderen implantierten Geräts kann bei einem erneuten Arztbesuch Ultraschall nicht-invasiv angewendet werden, so dass das Freisetzen des therapeutischen Mittels von dem Stent zu einem gewünschten Zeitpunkt erfolgen kann, was Tage, Wochen oder Monate nach Implantation des beschichteten Stents in den Patienten sein können.
Wie oben beschrieben, kann eine Vielzahl geeigneter therapeutischer, diagnostischer oder hydrophiler Mittel verwendet werden, und in einigen Ausführungsformen kann ein Vernetzungsmittel verwendet werden, um das therapeutische, diagnostische oder hydrophile Mittel an die Grundschicht zu binden. Die Verwendung eines Vernetzungsmittels und die Art des verwendeten Vernetzungsmittels hängen von der Art des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels ab. Die therapeutischen Mittel, welche die oben genannten funktionellen Gruppen aufweisen, können direkt an die Oberfläche angehaftet werden und/oder durch ein Vernetzungsmittel angehaftet werden. Zum Beispiel haben Proteine, Peptide, Antisense-Oligonukleotide, extrazelluläre Matrix-Proteine und Stickoxid abgebende Verbindungen Amingruppen und funktionelle Hydroxylgruppen, welche an Isocyanat oder Aldehyd der Bindungskomponente binden, um das Mittel direkt an die Grundschicht zu binden. Vernetzungsmittel, wie beispielsweise Microsponges, Liposome und Avidin-Biotin-Komplexe müssen verwendet werden, um die Mittel zu binden, die keine funktionellen Gruppen aufweisen, und sie müssen verwendet werden, um die Mittel zu binden, die nicht die erforderlichen funktionellen Gruppen aufweisen. Zum Beispiel kann jedes der oben genannten therapeutischen Mittel zusätzlich zu VEGF, Taxol, Paclitaxel, Carboplatin und Cisplaten in einem Liposom- oder Microsponge-Vernetzungsmittel enthalten sein. Gleichermaßen haben Peptide, Proteine, Antikörper und Oligonukleotide funktionelle Amin- und Carboxylgruppen, welche an Biotin eines Avidin-Biotin-Vernetzungsmittels binden.
Das gegenwärtig bevorzugte Verfahren zum Beschichten des Geräts mit einer Beschichtung/Beschichtungen ist Tauchbeschichten mit einer gegebenen Geschwindigkeit. Jedoch kann das Gerät mit zahlreichen geeigneten Verfahren beschichtet werden, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Sprühbeschichtung, Wischbeschichtung oder anderen im Stand der Technik bekannten Verfahren. Viele geeignete Lösungsmittel können in den Beschichtungslösungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Wasser, Alkohole und Ketone.
In den gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen ist das Gerät ein Polymer-Katheter oder ein Metall-Führungsdraht, welche mit einer Grundierung beschichtet sind oder keine Grundierung aufweisen, mit einer hydrophilen Beschichtung gemäß der Erfindung, oder das Gerät ist ein Gerät aus Metall, wie beispielsweise ein Stent, das mit einer therapeutischen oder diagnostischen Beschichtung gemäß der Erfindung beschichtet ist. Jedoch kann das Gerät jedes intrakorporale medizinische Gerät sein, bei welchem Modifikation von Oberflächen-Eigenschaften, wie beispielsweise durch Hinzufügen eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels oder durch eine Reduzierung der Reibung oder Modifikation der Oberflächen-Absorptionseigenschaften gewünscht ist. Die Oberfläche des Gerätes wird im Allgemeinen gereinigt, bevor sie mit der Grundierung oder den hydrophilen Beschichtungslösungen beschichtet wird, und kann optional plasmabehandelt werden, um das Anhaften der Beschichtung zu verbessern.
Die therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung kann auf das gesamte oder einen Teil des medizinischen Geräts aufgetragen werden. In den in 1 und 5 dargestellten Ausführungsformen ist die Beschichtung sowohl auf dem Katheterschaft als auch dem Katheterballon. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform der hydrophilen Beschichtung gemäß der Erfindung bedeckt die gleitfähige hydrophile Beschichtung 18, 26 auf einem Dilatationskatheter die Außenflächen sowohl des Katheterschafts als auch -ballons, wie in 1 und 5 dargestellt ist. Jedoch kann die hydrophile Beschichtung auf unterschiedliche Katheterflächen aufgetragen werden, einschließlich einer Innenfläche des Katheters, um das Anordnen von Gegenständen, wie beispielsweise einem Führungsdraht, in einem Lumen des Katheters zu erleichtern, oder auf einer Außenfläche des inneren rohrförmigen Elements 22. Ebenfalls kann die hydrophile Beschichtung 18, 26, 27 auf weniger als die gesamte Außenfläche des Geräts aufgetragen werden, wie beispielsweise wenn ein proximaler Bereich des Katheters oder Führungsdrahts unbeschichtet gelassen wird, um einen Griffbereich vorzusehen, oder wenn der Ballon unbeschichtet gelassen wird, um eine Reibungsbindung in dem Patienten vorzusehen, wenn der Ballon aufgeblasen ist. Zum Beispiel würde bei einem üblichen Angioplastie-Ballonkatheter von 144 cm Länge die Beschichtung 18, 26 von ungefähr 2 cm bis ungefähr 105 cm des Katheters aufgetragen werden. Ist das Gerät ein Führungsdraht, würde die Beschichtung 27 von ungefähr 2 cm bis ungefähr 40 cm der Gesamtlänge von 175 cm des Führungsdrahts aufgetragen werden.
Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung genauer dar. Die Prozentwerte für die Bestandteile der Beschichtung sind Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Formulierung.
Beispiel 1 Formulierung für therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtungen mit einer Grundschicht und einer Deckschicht Therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung, Formulierung I:
Therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung, Formulierung II:
Therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung, Formulierung III:
Beispiel 2
Gerät beschichtet mit einer Grundschicht und einer hydrophilen Deckschicht der Formulierung I
Eine Grundschicht mit 0,5 Gramm (g) Triaziridin-Oligomer (Zeneca cx-100), 1,5 g Trimethylolpropantriacrylat mit einer zwischenliegenden Kettenverlängerung von 200 Molekulargewicht (Mol-Gew.) PEG (Henkel Photomer 4158), 0,004 g Benzophenon und 0,004 g 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon, in 17,9g n-Butylacetat wurden auf einen Herzdilatationskatheter aufgetragen, der chemisch gereinigt und plasmabehandelt wurde, indem der Katheter in einer Grundschicht-Lösung mit 50,8 cm (20 inch) pro Minute tauchbeschichtet wurde. Das grundbeschichtete Gerät wurde für 20 Sekunden bei 43°C (110°F) getrocknet, dann vor einer Fusion Systems, "H"-Birne, Ultraviolettquelle für 20 Sekunden bei einer minimalen Intensität von 50 Milliwatt pro Quadratzentimeter bestrahlt. Eine Deckschicht von 1,5 g Poly(acrylsäure) (Mol-Gew. 250K), 99 g Wasser, 25 g 2-Propanol und 0,5 g 28%iges NH₃, um die Acrylsäurelöslichkeit zu steigern, wurde dann durch Tauchbeschichten des grundbeschichteten Geräts in einer Deckschicht-Lösung mit 50,8 cm (20 inch) pro Minute aufgetragen. Das beschichtete Gerät wurde dann in einem Konvektionsofen bei 55°C für 15 Minuten getrocknet. Das getrocknete beschichtete Gerät wurde dann in 0,1 N KOH getaucht und frei mit Wasser gespült, um alle freien Carboxylgruppen auf dem hydrophilen Polymer zu neutralisieren, um den hydrophilen Charakter der Deckschicht zu steigern und die Gleitfähigkeit zu verbessern. Der sich daraus ergebende Katheter mit gleitfähiger hydrophiler Beschichtung ist im nassen Zustand extrem gleitfähig, und die Beschichtung zeigte Resistenz gegen Abnutzung. Bei wiederholtem Reiben unter laufendem Wasser und anschließendem Testen auf Gleitfähigkeit an der operativ entfernten Aorta eines Schweins als Gegenfläche wies der Katheter einen Reibungskoeffizienten von 0,08 auf. Eine gleiche Einheit ohne die Grundschicht gemäß der Erfindung wies einen Reibungskoeffizienten von 0,32 auf, was dem eines unbeschichteten Katheters entspricht.
Beispiel 3
Gerät beschichtet mit einer Grundschicht und einer hydrophilen Deckschicht der Formulierung II/III
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde durchgeführt unter Verwendung gleitfähiger hydrophiler Beschichtungen der mit "Formulierung II" und "Formulierung III" in Beispiel 1 gekennzeichneten Beschichtungsklassen, mit der Ausnahme, dass das getrocknete beschichtete Gerät nicht in eine basische neutralisierende Lösung eingetaucht wurde. Dann wurde die Grundschicht auf einen Herzdilatationskatheter aufgetragen, der chemisch gereinigt und plasmabehandelt wurde, indem er mit 50,8 cm/min (20 inch/min) tauchbeschichtet wurde. Der grundbeschichtete Katheter wurde dann für 20 Sekunden bei 43°C (110°F) getrocknet und anschließend vor einer Ultraviolettquelle (Fusion Systems, "H"-Birne) für 20-90 Sekunden bei einer minimalen Intensität von 50 Milliwatt pro Quadratzentimeter bestrahlt. Die Deckschicht wurde dann durch Tauchbeschichten mit 50,8 cm/min (20 inch/min) aufgetragen und der beschichtete Katheter in einem Konvektionsofen bei 55°C für 15 Minuten gebacken. Der sich daraus ergebende Katheter mit gleitfähiger hydrophiler Beschichtung ist im nassen Zustand extrem gleitfähig, und die Beschichtung zeigte Resistenz gegen Abnutzung.
Die verwendeten spezifischen Beschichtungen waren wie folgt:
Bei Formulierung II war die Grundschicht 1,5 g Isocyanurat-Trimer von 1,6-Hexamethylendiisocyanat (Bayer Desmodur N-3300), 0,5 g Trimethylolpropantriacrylat mit einer zwischenliegenden Kettenverlängerung von 200 Mol-Gew. PEG (Henkel Photomer 4158), 0,004 g Benzophenon, 0,004 g 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon, 0,0005 g Dibutylzinndilaurat und 17,9 g n-Butylacetat, und die Deckschicht war 2,0 g Poly(vinylalkohol) (Mol-Gew. 100K) und 98,0 g Wasser.
Bei Formulierung III war die Grundschicht 2,0 g Glutaraldehyd (25% in Wasser), 1,5 g Trimethylolpropantriacrylat mit einer zwischenliegenden Kettenverlängerung von 200 Mol-Gew. PEG (Henkel Photomer 4158), 0,004 g Benzophenon, 0,004 g 2,2-Dimethoxy-2- phenylacetophenon und 17,9 g 2-Propanol, und die Deckschicht war 2,0 g Gelatin (175 bloom, Schweinehaut, Aldrich Chemical Co.) und 98,0 g Wasser.
Beispiel 4
Gerät beschichtet mit einer Grundschicht und einer therapeutischen oder diagnostischen Deckschicht der Formulierung II/III
Eine Grundschicht mit 12,25 Gramm (g) difunktionalem Urethanacrylat (Henkel 12-892), 1,0 g Hydroxycyclohexylphenylketon (Aldrich), 1,0 g Benzophenon (Aldrich), 2,45 g Zelluloseacetatbutyrat (Acros), 180 g Ethylacetat (Aldrich) und entweder 12,25 g Cinnamaldehyd (Aldrich) (Formulierung III) oder 12,25 g a,a-Dimethylmetaisopropenylbenzylisocyanat (d.h. TMXDI) (Cytec) (Formulierung II) wurden auf einen Stent, der in einem reinen IPA für 1 Minute ultraschallgereinigt wurde, durch Tauchbeschichten aufgetragen. Der Stent wurde aus der Grundschicht-Lösung mit einer Geschwindigkeit von 25,4 cm (10 inch) pro Minute herausgezogen und dann vor einer Mitteldruck-Quecksilberlampe mit einer Intensität von 10-15 Milliwatt pro Quadratzentimeter für 8 Minuten bestrahlt. Eine Deckschicht zu 1,0% Peptid-, wie beispielsweise Albumin, Lösung wurde dann durch Eintauchen des grundbeschichteten Stents in eine Deckschicht-Lösung für 2 Stunden bei 50°C aufgetragen. Der beschichtete Stent wurde dann entfernt und für 10 Minuten bei 50°C gebacken. Der getrocknete beschichtete Stent wurde dann in destilliertem Wasser für 20 Minuten bei 50°C eingeweicht und bis zur Trocknung gebacken.
Beispiel 5 Formulierung für eine gleitfähige hydrophile Beschichtung mit einer Mischung aus einer Pfropf-Komponente und einer hydrophilen Deckschicht
1,36 g Trimethylolpropantriacrylat mit einer zwischenliegenden Kettenverlängerung von 200 Mol-Gew. PEG (Henkel Photomer 4158), 0,018 g Benzophenon und 0,018 g 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon wurden in 30 g 2-Propanol gelöst. Die Lösung wurde dann zu 653 g 2-Propanol in einen mit einem Rührer ausgestatteten Behälter hinzugefügt. Unter Rühren wurden 7,5 g Poly(ethylenoxid), 1 Million Mol-Gew. hinzugefügt. 1,5 g Kaliumbromid wurden in 116 g Wasser gelöst, und zu dem oben Genannten hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt, bis das Poly(ethylenoxid) vollständig gelöst war, für ungefähr 1 Stunde.
Die Beschichtung wurde auf einen Herzdilatationskatheter, der chemisch gereinigt und plasmabehandelt war, durch Tauchbeschichten mit 50,8 cm/min (20 in./min) aufgetragen. Der beschichtete Katheter wurde dann für 20 Sekunden bei 43°C (110°F) getrocknet und anschließend wie oben beschrieben UV-bestrahlt. Bei Bewertung in einem Reibungstest unter Verwendung einer operativ entfernten Aorta eines Schweins als Gegenfläche ergab die hydrophile Beschichtung eine durchschnittliche Stärke von 31 g im Gegensatz zu 98 g bei einer Kontroll-Silikonbeschichtung, mit einer Reduzierung der Stärke von 68%.
Beispiel 6 Formulierung für Grundierbeschichtung und gleitfähige hydrophile Beschichtungen zum Beschichten eines Geräts aus Metall
In 100g Ethylacetat wurden 0,05 g Benzophenon, 0,05 g 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon und 20 g Bisphenol-A-ethoxylatdiacrylat (Henkel Photomer 4028) gelöst. Die Grundierung wurde auf einen chemisch gereinigten Führungsdraht durch Tauchbeschichten mit 50,8 cm/min (20 in./min) aufgetragen und für 15 Sekunden bei 37,8°C (100°F) getrocknet und mit einer UV-Quelle (Fusion Systems, "H"-Birne) für 25 Sekunden bei einer minimalen Intensität von 50 Milliwatt/cm² bestrahlt. Für die hydrophile Beschichtung wurden 0,84 g Trimethylolpropantriacrylat, 0,018 g Benzophenon und 0,018 g 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon in 30 g 2-Propanol gelöst. Dies wurde zu 650 g 2-Propanol in einen mit einem Rührer ausgestatteten Behälter hinzugefügt. Unter Rühren wurden 7,5 g Poly(ethylenoxid), 1 Million Mol-Gew. hinzugefügt. 0,4 g Kaliumbromid wurden in 116 g Wasser gelöst und zu dem oben Genannten hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis das Poly(ethylenoxid) vollständig gelöst war, für ungefähr 1 Stunde. Die Deckschicht wurde auf den grundierten Führungsdraht durch Tauchbeschicheten, Trocknen und anschließendes Bestrahlen wie für die Grundierschicht beschrieben aufgetragen.
Der so beschichtete Führungsdraht weist im nassen Zustand eine dauerhafte gleitfähige Beschichtung auf, die einen Reibungskoeffizienten von 0,03 zum Ergebnis hat, verglichen mit einem Reibungskoeffizienten von 0,18 für eine Silikonbeschichtung. Es wurde herausgefunden, dass sich die hydrophile Beschichtung in nassem Zustand schnell ablöst, wenn die Grundierschicht weggelassen wird.

Claims

Verfahren zum Beschichten eines intrakorporalen medizinischen Geräts, aufweisend: a) Auftragen einer Lösung, die eine Pfropf-Komponente und eine Bindungskomponente hat, worin die Pfropf-Komponente aus der Gruppe bestehend aus Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen gewählt wird und die Bindungskomponente wenigstens eine erste funktionelle Gruppe hat, die gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Aziridin, Carbodiimid, Aldehyd, Isozyanat, Succinimid, Maleimid, Oxiran und Carboxyl derivatisiert mit Carbodiimid, Tresyl oder Succinimid, auf das medizinische Gerät; b) Polymerisieren der Pfropf-Komponente in Gegenwart der Bindungskomponente, so dass die Pfropf-Komponente auf dem medizinischen Gerät polymerisiert und Bindung der Pfropf-Komponente an die Bindungskomponente, um eine Grundschicht auf dem Gerät zu bilden; und c) Auftragen einer Deckschicht, die eine funktionelle Gruppe hat, welche sich an die Bindungskomponente bindet, auf die Grundschicht.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Deckschicht ein therapeutisches, diagnostisches oder hydrophiles Mittel aufweist, das die funktionelle Gruppe der Deckschicht hat und worin Schritt (c) kovalentes Binden der funktionellen Gruppe des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels an die funktionelle Gruppe der Bindungskomponente aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin die funktionelle Gruppe des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels gewählt wird aus: Carboxyl, Hydroxy, Amin und Thiol und die Schritte einschließt, bestehend aus: Auftragen einer Lösung des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels auf die Grundschicht und Trocknung des beschichteten medizinischen Geräts nachdem die Lösung des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels auf die Grundschicht aufgetragen wurde.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Deckschicht ein Vernetzungsmittel aufweist, das die funktionelle Gruppe der Deckschicht hat, die funktionelle Gruppe des Vernetzungsmittels aus der Gruppe bestehend aus: Carboxyl, Hydroxy, Amin und Thiol gewählt wird und der Schritt des Aussetzens des Vernetzungsmittels einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel enthalten ist, so dass ein Komplex bestehend aus dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel und dem Vernetzungsmittel gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, worin die Bindungskomponente eine homofunktionale Verbindung ist, die eine erste funktionelle Gruppe hat, welche aus der Gruppe bestehend aus: trifunktional Isozyanat, Carbodiimid, trifunktional Aziridin und difunktional Aldehyd gewählt wird und Schritt (b) kovalentes Binden der Bindungskomponente an die Pfropf-Komponente oder eine heterofunktionale Verbindung, welche die erste funktionelle Gruppe zur Bindung an die Deckschicht und eine zweite funktionelle Gruppe, die auszuwählen ist aus: Methacrylat, Acrylat, Vinyl, und Allyl, zur kovalenten Bindung mit der Pfropf-Komponente enthält, aufweist und Schritt (b) Kopolymerisieren der Bindungskomponente mit der Pfropf-Komponente aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Deckschicht ein erstes Vernetzungsmittel, das die funktionelle Gruppe der Deckschicht hat, die funktionelle Gruppe des Vernetzungsmittels aus: Carboxyl, Hydroxy, Amin und Thiol gewählt wird und ein zweites Vernetzungsmittel, gebunden an das erste Vernetzungsmittel, aufweist und das den Schritt einschließt des Aussetzens des zweiten Vernetzungsmittels einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel, so dass ein Komplex bestehend aus dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel und dem zweiten Vernetzungsmittel gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das Vernetzungsmittel gewählt wird aus: funktionalisierten Liposomen, Microsponges und Microspheres und Schritt (c) kovalentes Binden der funktionellen Gruppe des Liposoms, Microsponges oder Microspheres an die Bindungskomponente aufweist oder im Avidin-Biotin-Komplex ein an ein Biotin-Teil gebundenes Avidin-Teil aufweist und Schritt (c) kovalentes Binden einer funktionellen Amin- oder Carboxyl-Gruppe des Biotin- oder Avidin-Teils an die Bindungskomponente aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, worin das medizinische Gerät eine Polymer-Oberfläche oder -Beschichtung hat und Schritt (b) kovalentes Binden der Pfropf-Komponente an die Polymer-Oberfläche oder -Beschichtung einschließt.
Verfahren nach Anspruch 3, einschließlich Hydratisieren des hydrophilen Mittels auf dem medizinischen Gerät, um eine gleitfähige hydrophile Beschichtung zu bilden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, worin die Bindungskomponente gewählt wird aus: Polyaziridin- und Polycarbodiimid-Harzverbindungen, wenn die funktionellen Gruppen der Deckschicht Carboxyl-Gruppen sind, und einschließendem Aussetzen der Deckschicht auf dem medizinischen Gerät einer basischen Lösung, so dass freie Carboxyl-Gruppen auf der Deckschicht neutralisiert werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, worin Schritt (c) Auftragen einer Lösung der Deckschicht aufweist und den Schritt der Trocknung des beschichteten medizinischen Geräts, nachdem wenigstens eine der Lösungen der Pfropf- und Bindungskomponenten oder der Deckschicht auf das medizinische Gerät aufgetragen wurden, einschließt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, worin der Schritt des Polymerisierens der Pfropf-Komponente den Schritt der Bestrahlung der Pfropf-Komponente mit ultravioletter Strahlung oder Elektronenstrahlung einschließt.
Intrakorporales medizinisches Gerät, das eine therapeutische, diagnostische oder hydrophile Beschichtung hat, die Beschichtung aufweisend: a) eine polymerisierte Grundschicht auf dem Gerät, gebildet von einer Lösung aus einer Bindungskomponente und einer Pfropf-Komponente, polymerisiert und quervernetzt mit der Bindungskomponente auf dem Gerät, so dass die Pfropf-Komponente sich an das Gerät bindet, die Bindungskomponente wenigstens eine erste funktionelle Gruppe habend, die gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Polyaziridin, Polycarbodiimid, Aldehyd, Isozyanat, Succinimid, Maleimid, Oxiran und Carboxyl derivatisiert mit Carbodiimid oder Tresyl oder Succinimid; und die Pfropf-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen; und b) eine Deckschicht auf der Grundschicht, aufweisend ein therapeutisches, diagnostisches oder hydrophiles Mittel oder einen Komplex aus einem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel und einem Vernetzungsmittel, das therapeutische, diagnostische oder hydrophile Mittel oder das Vernetzungsmittel eine funktionelle Gruppe habend, welche sich mit der Bindungskomponente verbindet, die funktionelle Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Carboxyl, Hydroxy, Amin und Thiol, kovalent gebunden an die Bindungskomponente.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 13, worin das Vernetzungsmittel einen Avidin-Biotin-Komplex aufweist, der ein an ein Biotin-Teil gebundenes Avidin-Teil hat, worin der Avidin-Biotin-Komplex an das Bindungsmittel und an das therapeutische, diagnostische, oder hydrophile Mittel oder ein Liposom, Microsponge oder Microsphere, welches das therapeutische oder diagnostische Mittel enthält, gebunden ist.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 13 oder 14, worin das therapeutische oder diagnostische Mittel ausgewählt wird aus: Proteinen, Peptiden, Oligonuklentiden, Antisense-Oligonukleotiden, zelluläre Adhäsion fördernden Proteinen, extrazellulären Matrix-Proteinen, Polysacchariden und stickoxidabgebenden Verbindungen, vorzugsweise ein Antisense-Oligonukleotid, bevorzugterweise ein Antisense-Oligonukleotid gebunden an ein Sense-Oligonukleotid oder einschließlich einer hydrophoben Verbindung.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 15, worin das therapeutische oder diagnostische Mittel ein oder mehrere extrazelluläre Matrix-Proteine aufweist, ausgewählt aus: Fibronectin, Laminin, Collagen, und Vitronectin, oder eine oder mehrere stickoxidabgebende Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-Methyl-2-nitrosopropan, S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin, 3-Morpholinosydoimine, Natriumnitrat, s-Nitrosoglutathion, Natrium-Nitroprusside und Nitroglycerin.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-16, worin das Gerät eine Metalloberfläche hat mit dem therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittel darauf, vorzugsweise ein Gerät ausgewählt aus: Stents, Führungsdrähte und Herzschrittmacherleitungen.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 17, worin die Geräteoberfläche eine Polymer-Grundier-Beschichtung hat, ausgewählt aus: Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-18, worin die Pfropf-Komponente Trimethylolpropantriacrylat ist.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-19, worin die Bindungskomponente eine homofunktionelle Verbindung ist, die eine homofunktionelle Gruppe hat, ausgewählt aus: Isozyanat, Carbodiimid, Aziridin und Aldehyd Gruppen kovalent gebunden an die Pfropf-Komponente oder eine heterofunktionelle Verbindung, die die erste funktionelle Gruppe ausgewählt aus: Aldehyd, Isozyanat, Succinimid, Maleimid und Oxiran und eine zweite funktionelle Gruppe ausgewählt aus: Vinyl, Methacrylat, Acrylat und Allyl Gruppen kopolymerisiert mit der Pfropf-Komponente hat.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-19, worin die Bindungskomponente ausgewählt wird aus: Polyaziridin- und Polycarbodiimid-Harzverbindungen, wenn die funktionellen Gruppen der therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Verbindung oder des Komplexes Carboxyl-Gruppen sind, vorzugsweise ist die hydrophile Verbindung ein Polymer ausgewählt aus: Polyakrylsäure, Alginsäure, Carboxymethylzellulose und Hyaluronsäure.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-19, worin die Bindungskomponente ausgewählt wird aus: Aldehyd-Verbindungen und Isozyanat-Verbindungen, vorzugsweise wird die Bindungskomponente ausgewählt aus: Biuret und Isozyanat Trimer aus 1,6 Hexamethylendiisozyanat oder Glutaraldehyd, wenn die funktionelle Gruppe der therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Verbindung oder Komplex-Verbindung eine Amin-Gruppe ist, vorzugsweise ist die hydrophile Verbindung: ein (Ko)Monomer ausgewählt aus: 2-aminoethyl acrylate, 2-Aminoethylmethacrylat, N-(3-aminopropyl)methacrylamid; ein Polymer of wenigstens einem der (Ko)Monomere, kopolymerisiert mit hydrophilen Monomeren ausgewählt aus: Acrylamid, Dimethylacrylamid und N-Vinylpyrrolidon; ein Peptid, das eine zweite Basis-Gruppe hat, zur Reaktion mit der Bindungskomponente; oder Polyethylenimine.
Beschichtetes Gerät nach einem der Ansprüche 13-19, worin die Bindungskomponente eine Isozyanat Verbindung ist, wenn die funktionelle Gruppe des therapeutischen, diagnostischen oder hydrophilen Mittels oder der Komplex-Verbindung eine Hydroxy-Gruppe ist, vorzugsweise wird das hydrophile Mittel ausgewählt aus: Poly(Vinylalkohol), Hydroxypropylzellulose und Poly(acrylamide cohydroxy ethyl methacrylate).
Intrakorporales medizinisches Gerät, das eine Beschichtung hat, die Beschichtung aufweisend: a) eine Verbindung, die vorzugsweise eine hydrophile Verbindung ist, ausgewählt aus: Poly(Ethylenoxide), Poly(Vinylpyrrolidone), Poly(Vinylalkohol), Poly(Acrylamid), Alginsäure, Hyaluronsäure, Poly(Akrylsäure) und Guargum; und b) eine polymerisierte Pfropf-Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen, querverbunden mit der Verbindung in einem querverbundenen Netzwerk, das querverbundene Netzwerk aufweisend die Pfropf-Komponente polymerisiert und quervernetzt auf dem Gerät in Gegenwart einer Ionen-Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion, die Ionen-Verbindung ist löslich entfernbar von der Beschichtung, vorzugsweise ist die Pfropf-Komponente Trimethylolpropantriacrylat.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 24, worin das Gerät ein Metall-Führungsdraht ist, der vorzugsweise eine Grundier-Beschichtung hat, ausgewählt aus: Acrylat-, Vinyl- und Allyl-Verbindungen.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 24, worin das Gerät ein polymerischer Katheter ist.
Verfahren zur Bereitstellung einer hydrophilen Beschichtung für ein intrakorporales medizinisches Gerät, aufweisend: a) Auftragen einer Lösung, die eine hydrophile Verbindung, eine Ionen-Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion und eine Pfropf-Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Vinyl-, Acrylat- und Allyl-Verbindungen, aufweist, auf das medizinische Gerät; b) Polymerisieren und Querverbinden der Pfropf-Komponente auf dem Gerät in Gegenwart der Ionen-Verbindung, so dass die Pfropf-Komponente querverbunden mit der hydrophilen Verbindung in einem querverbundenen Netzwerk ist, um eine hydrophile Beschichtung auf dem medizinischen Gerät zu bilden; und c) Aussetzen der hydrophilen Beschichtung einem Lösungsmittel und lösen der Ionen-Verbindung in dem Lösungsmittel.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 24, worin die Ionen-Verbindung Kaliumbromid oder Natriumchlorid ist.
Beschichtetes Gerät nach Anspruch 24, worin die Beschichtung einen Photoinitiator einschließt.
Verfahren nach Anspruch 27, worin b) aufweist, dass das medizinische Gerät ultraviolettem Licht ausgesetzt wird und die Lösung einen Photoinitiator einschließt.
Verfahren nach Anspruch 27, worin b) Aussetzen des medizinischen Geräts einer Elektronenstrahlung aufweist.
Verfahren nach Anspruch 27, worin (c) aufweist, dass die hydrophile Beschichtung einer Befeuchtung ausgesetzt wird, um die hydrophile Beschichtung zu hydratisieren und die Ionen-Verbindung in Wasser zu lösen.
Verfahren nach Anspruch 27, einschließlich vor (a), Beschichten eines metallischen medizinischen Geräts mit einer Grundierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Acrylat-, Vinyl- und Allyl-Verbindungen und Polymerisieren der Grundierung, so dass die Pfropf-Komponente sich an die Grundierung bindet, um an das Gerät anzubinden.
Verfahren nach Anspruch 27, einschließlich Bildung der Lösung aus (a) durch Kombination der hydrophilen Verbindung und der Pfropf-Komponente mit einer wässrigen Lösung der Ionen-Verbindung mit wenigstens einem anorganischen Ion.