EP0068443A2 - Verfahren zur selektiven Analyse einzelner spurenförmiger Komponenten in Gasen und Flüssigkeiten - Google Patents

Verfahren zur selektiven Analyse einzelner spurenförmiger Komponenten in Gasen und Flüssigkeiten Download PDF

Info

Publication number
EP0068443A2
EP0068443A2 EP82105550A EP82105550A EP0068443A2 EP 0068443 A2 EP0068443 A2 EP 0068443A2 EP 82105550 A EP82105550 A EP 82105550A EP 82105550 A EP82105550 A EP 82105550A EP 0068443 A2 EP0068443 A2 EP 0068443A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
component
mass spectrometer
solid
components
carrier film
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP82105550A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0068443B1 (de
EP0068443A3 (en
Inventor
Alfred Prof. Dr. Benninghoven
Günther Prof. Dr. Kämpf
Reimer Dr. Holm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AT82105550T priority Critical patent/ATE22368T1/de
Publication of EP0068443A2 publication Critical patent/EP0068443A2/de
Publication of EP0068443A3 publication Critical patent/EP0068443A3/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0068443B1 publication Critical patent/EP0068443B1/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • HELECTRICITY
    • H01ELECTRIC ELEMENTS
    • H01JELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02Details
    • H01J49/10Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/161Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission using photoionisation, e.g. by laser
    • H01J49/164Laser desorption/ionisation, e.g. matrix-assisted laser desorption/ionisation [MALDI]
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/25375Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]
    • Y10T436/255Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.] including use of a solid sorbent, semipermeable membrane, or liquid extraction

Definitions

  • the known method of paper strip chromatography has also been combined with a mass spectrometer.
  • the substance mixture is pre-separated in the paper strip.
  • the paper strip was then placed in a mass spectrometer and the spots associated with the individual substances were analyzed with SIMS (see R. J. Day et al, Anal. Chem. 52 No. 4 (1980) pp. 557a-572a).
  • SIMS see R. J. Day et al, Anal. Chem. 52 No. 4 (1980) pp. 557a-572a.
  • a disadvantage of these methods is that the pre-separation is carried out chromatographically, with long analysis times having to be accepted. In many cases, the pre-separation is difficult or even impossible, especially if the individual components differ little in terms of their migration speed.
  • Common to all chromatographic separation methods is that it is a volume process, i.e. that the separation effect is based on transport phenomena that take place in a porous carrier layer many thousands of
  • a pre-separation with the aid of a porous sintered body in combination with a mass spectrometric detection is also described in GB-OS 2 008 434.
  • the method described here is limited to substances that can evaporate out of the sintered body in the mass spectrometer.
  • the substance enriched in the sintered body is namely converted into the gas phase by heating and then, for. B. ionized by electron impact or field ionization. Direct ionization on the solid is not possible.
  • the pre-separation is either based on a chromatographic separation effect or is due to a kind of fractional distillation within the sintered body.
  • the main disadvantage of this method is that thermally labile substances can partially or completely decompose during thermal expulsion from the sintered body and thus result in incorrect or non-evaluable mass spectra. This applies in particular to high molecular weight organic compounds.
  • first monolayer is understood to mean the molecular layer which has direct contact with the (original) solid surface (substrate).
  • the "monolayer area” is to be understood to mean a layer thickness of at most a few monolayers in such a way that the adsorption behavior of the adsorbing molecules in this thickness range is still largely determined by the original substrate surface. This definition is in line with the literature (e.g. Adsorption on Solids by V.
  • the solid surfaces to be used must meet the requirements for a defined phase boundary between solid-liquid or solid-gaseous; this is only possible if there is a continuous, continuous surface, such as metal or plastic foils. In contrast, this requirement would not be met with a porous body, since the gas or liquid can be distributed in the entire volume. However, essentially only the uppermost molecular layers are accessible to mass spectrometric detection by means of surface-sensitive methods, such as, for example, secondary ion mass spectrometry. When using a porous body for pre-separation, most of the substance to be detected is contained in deeper pockets and channels and can therefore not be detected by the mass spectrometer.
  • An important step in achieving effective pre-separation is the preparation of the solid surface with a reagent that binds the desired component directly or selectively as a secondary product.
  • the component sought is first precipitated together with other components on the solid surface and then the other components are extracted by a solvent.
  • the solid surface is therefore subjected to a systematic pretreatment in order to deposit the sought-after component or a subsequent product characteristic of it at high density on the solid surface.
  • the deposited component or the subsequent product delivers a characteristic peak in the mass spectrum.
  • a laser-excited micro mass analyzer with a time-of-flight spectrometer can also be used in the method according to the invention.
  • this variant is not a surface-specific detection method.
  • this method is also suitable for detecting the component enriched on the surface of a carrier film.
  • test strip method for examining body fluids is modified in such a way that the test strip is used as a solid in the above sense and is evaluated by mass spectrometry.
  • Test strip technology is understood to mean the method of selective optical detection of individual substances by means of a targeted chemical reaction with a chemical compound applied to the test strip, combined with a color change.
  • Such test strips are known for example for the determination of sugar in human urine.
  • test strips and optical detection devices are on the market.
  • the modification of the known optical test strip technology consists in the fact that the special chemical compounds which selectively select individual substances from the given substance mixture by adsorption or chemical reaction (e.g. complex formation with chemical substances or enzymatic reactions with biochemical substances or antibody-antigen Remove the binding from biological substances), are firmly attached to the surface of the mass spectrometric slide.
  • the special chemical compounds which selectively select individual substances from the given substance mixture by adsorption or chemical reaction e.g. complex formation with chemical substances or enzymatic reactions with biochemical substances or antibody-antigen Remove the binding from biological substances
  • the speed with which the pre-separation or enrichment takes place on the solid depends only on the kinetics of the absorption process, which causes the component sought to bind to the solid surface.
  • this process takes place at times which are orders of magnitude less than the times required for the chromatographic separation.
  • the method according to the invention can always be used successfully if the task is to detect one or more components known per se in a solution "or a mixture (gaseous or liquid). In particular, this includes solutions of non-evaporable organic substances that used to be used were analyzed with a liquid chromatograph.
  • the enrichment in a monolayer on the surface of the solid allows the use of all surface analysis methods that are suitable for the detection of elements and, to a limited extent, of connections.
  • Next SIMS and laser excitation can also be used for bombardment with fast neutral particles (fast atom bombardment, FAB).
  • the first step of the process i.e. H. the selective enrichment of the sought component on the upper body. surface
  • H. the selective enrichment of the sought component on the upper body. surface is based on a precipitation of the substance sought on the surface of the solid.
  • a gas component can be precipitated from a gas that forms a non-volatile bond with the surface.
  • a liquid component or a dissolved component is precipitated, which is bound to the surface.
  • the solution component In order to detect or quantify a certain substance in a solution, it is brought into contact with a solid surface. Because of its chemical composition, it reacts with the solution component to be detected in such a way that the surface of the solid is chemically changed in a way that is specific to the substance. In the simplest case, this substance can be bound directly to the surface. But it can also be derived products of The reaction between the solid surface and the substance from the solution remains on the surface.
  • the detection of the substance-specific surface reaction products is preferably carried out in a SIMS or a laser-excited micro mass analyzer.
  • a simple example is the detection of Cl in a solution.
  • a cleaned Ag foil is sufficient as the reaction surface.
  • Insoluble AgCl forms in the C1-containing solution, which is detected with SIMS as Cl - or AgCl 2 - .
  • Electrical direct or alternating fields can be used to initiate, reinforce or generally control the component-specific surface reaction when the dissolved substances are present as ions or have a dipole moment. Their effect can be enhanced by a micro-roughness of the surface.
  • Suitable chemical or physical post-preparation can additionally increase the sensitivity of the detection or simplify the detection of the change in the surface caused by the detection reaction by means of SIMS.
  • laser desorption can also be used to record substance-specific surface changes.
  • a monolayer process is particularly favorable because it proves the connection as such, an extreme sensation and only covers the uppermost monolayer.
  • other mass spectrometric detection methods can also be used, such as the 252 California technique and ionization by bombardment with neutral atoms. Those methods are preferred in which the component sought or its secondary product is detected in undestroyed form.
  • This route which is labeled III in FIG. 3, is based on the collective precipitation of all components present on the solid surface and the subsequent preservation of the sought component Ai by treating the optionally prepared surface with a solvent which removes the other bound components ( Extraction).
  • Fig. 3 designated II.
  • the mass spectrometric detection of A i takes place either directly or after activation of an intermediate step in which all components except A i are extracted in the manner described.
  • As indicated under III it is also conceivable that only a part of the other, not wanted components is washed out by the solvent and the searched component A i remains on the surface together with a few other components. In such cases, it must be ensured that the subsequent mass spectrometric detection of A i is not disturbed by the other components.
  • activation it is known that the probability of ionization on the solid surface by doping with certain substances, e.g. Alkali compounds can increase.
  • the component activated in this way can then be detected with increased sensitivity.
  • this step inserted immediately before the mass spectrometric detection is referred to as "activation".
  • the precipitated component reacts with the surface reagent in such a way that a characteristic secondary product is formed, which is then identified either directly or after further modification (if extraction and / or activation is provided) by mass spectrometry. With the exception of physical adsorption, there is a structural change in the surface reagent and the absorbed component in all cases.
  • the secondary ion mass spectrometer shown schematically in FIG. 4 essentially consists of the mass spectrometer room 1 with the primary ion source 2, ion optics 3 and Quadr u pol- Mass filter 4 with detector 5.
  • the ion source 2 is connected to an argon bottle 6.
  • the solid surface used as target 7 with the enriched component located thereon is introduced into mass spectrometer room 1 via a lock device 8.
  • the vacuum supply for the mass spectrometer consists of the titanium sublimation pump 9, the cryopump 10, the turbomolecular pump 11 and the rotary pump 12. Ionization manometers 13 are used to control the vacuum.
  • the ion source 2 allows the generation of primary ions (argon ions) with an energy of several keV and one Current density from 10 -9 to 10 -8 A / cm 2 .
  • the measurements take place in a high vacuum at approx. 10 torr.
  • the second apparatus which was used in combination with the planar separation technology, is a laser-excited micromass analyzer.
  • the apparatus shown schematically in FIG. 5 essentially consists of a time-of-flight mass spectrometer 14 with detector 15 and a pulsed high-power laser 16 for vaporization and ionization of the sample 17.
  • the laser beam is focused on the sample 17 with the aid of an objective 18.
  • the aid of a mirror 19 and an eyepiece 20 With the aid of a mirror 19 and an eyepiece 20, the position of the sample in the mass spectrometer space with respect to the laser beam can be checked visually and readjusted if necessary.
  • the laser 16 generates a very short light pulse (laser flash), which evaporates the sample located on a suitable object holder very quickly and largely ionizes it.
  • the ions formed are detected by the time-of-flight mass spectrometer 14 and separated on the principle of the transit time measurement.
  • the ions arriving at the multiplier 15 generate an electrical signal which, after amplification (21), is fed to a transient recorder 22 and is subsequently displayed on a recorder 23 and an oscillograph 24.
  • the transient recorder 22 is triggered by the laser.
  • the time-of-flight mass spectrometer 14 is connected to corresponding vacuum pumps.
  • the sample 17 is arranged on a thin polymeric carrier film and is in the high vacuum of the mass spectrometer.
  • the laser beam is focused on the sample through a glass pane attached to the mass spectrometer 14, which creates the vacuum-tight separation between the mass spectrometer (high vacuum) and the laser (air).
  • the thin polymeric backing film thickness about 0.1 / um
  • these support film does not rupture even after several interleaf with the laser, the vacuum required to operate the mass spectrometer itself is not impaired even by several such holes (diameter approx. 2 / um).
  • the sample 17 lies on the sample holder 25, which is arranged via the sealing ring 26 centrally via a recess 27 in the outer wall 28 of the mass spectrometer 14 '.
  • Apertures can be used as the sample holder 25, as used, for example, in electron microscopy.
  • These are massive metal flakes, for example made of platinum, silver, steel and others with a thickness of approximately 1 mm, which have one or more bores 29 with diameters between 10 and 100 / um.
  • Metal flakes are also known which have a larger bore centrally, which in turn is closed with a metal net with mesh sizes between 20 and 100 / um.
  • Thin polymer foils are stretched onto these metal screens, which on the one hand serve as a vacuum seal and on the other hand represent non-porous supports for the substances to be examined.
  • the carrier films are coated with chemically or biochemically selective reagents, as described on pages 14-17. It is also conceivable that these reagents are contained in the film itself.
  • the material of the carrier film can consist, for example, of collodion varnish or of zapon varnish or of form var. these materials are also used as carrier foils in electron microscopy.
  • the carrier film is applied to the sample holder 25 by lowering one by spreading collodion lacquer or Zapon lacquer or Formvar or the like. '' very thin film created on a water surface, for example in a separating funnel or by producing the carrier film by spreading the lacquer on a smooth carrier, for example a glass plate, detaching the film, for example by slowly immersing it in water and transferring the carrier film to the sample holder 25.
  • a 0.1 mm thick silver plate measuring 10 x 20 mm serves as the separation and detection area.
  • the plate was immersed in HNO 3 (20%) for 3 minutes before cleaning in the solution to be analyzed for cleaning and roughening, then rinsed 3 times with distilled water in an ultrasonic bath.
  • the selective extraction was carried out using water as solvent.
  • the target loaded with the components of the solution was immersed 3 times in a row in distilled water in an ultrasonic bath for about 1 minute.
  • the target was then dried in air and in this form represented the sample in the "exposed and then rinsed" state.
  • the SIMS spectra of the individual connections used are known on the basis of corresponding preliminary tests.
  • the "parent ions” (M + Ag) + or (MH) - (cf. table) were used to detect the compounds present on the respective surfaces.
  • the spectra sections shown in the figures were obtained in measuring times of about 2 minutes.
  • the introduced target was treated with Ar ions with an energy of 3 keV and a current strength of. Bombard 2 ⁇ 10 -10 A at 0.1 cm 2 .
  • the mass analysis of the positive and negative secondary ions was carried out with a quadrupole mass spectrometer and subsequent single ion detection.
  • the known total cross section for the damage caused by ion bombardment is present in all compounds of this B eispiel marina some 10 -14 cm 2. With a scan speed of about 1 amu / s, it is therefore ensured that there was no disturbing change in the surface concentration of the examined compounds during the analysis time.
  • the time constant of the recorder was 1/4 s.

Abstract

Das Analysenverfahren beruht darauf, daß die gesuchte Komponente durch eine Vortrennung angereichert und anschließend massenspektrometrisch identifiziert wird. Die Vortrennung geschieht dadurch, daß eine im wesentlichen ebene, nicht poröse Festkörperoberfläche mit dem zu untersuchenden Gas oder der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird und die gesuchte Komponente aus der gasförmigen oder flüssigen Phase direkt oder als Folgeprodukt im Bereich einer Monolage, vorzugsweise in der obersten Monolage, an der Festkörperoberfläche niedergeschlagen wird. Die Anreicherung kann in der Weise erfolgen, daß die Festkörperoberfläche mit einem Reagenz präpariert wird, das die gesuchte Komponente direkt oder als Folgeprodukt selektiv bindet. Ein anderer Weg besteht darin, daß die gesuchte Komponente zunächst kollektiv mit anderen Komponenten an der Festkörperoberfläche ausgefällt wird und anschließend die anderen Komponenten durch ein Lösungsmittel extrahiert werden. Für den massenspektrometrischen Nachweis sind Geräte geeignet, die obeflächenspezifisch arbeiten und eine hohe Nachweisempfindlichkeit besitzen. Bewährt haben sich vor allem Sekundärionenmassenspektrometer und laserangeregte Mikromassenanalysatoren.

Description

  • Die Synthese immer neuer anorganischer und organischer Substanzen, die Frage nach ihren Reaktions- und Abbauprodukten sowie das Interesse am möglichen Auftreten spurenförmiger Begleitstoffe bei der Synthese und/oder bei der Reaktion und/oder beim Abbau dieser Substanzen stellt stets neue und ständig erhöhte Anforderungen an die Nachweisanalytik. Dies gilt insbesondere für Produkte auf dem Pharma-, Pflanzenschutz- und Farbstoffsektor. Gleichzeitig wird auch die Forderung nach Vereinfachung und Automatisierung dieser Nachweistechniken erhoben. Dies gilt insbesondere für den klinischen Sektor, für Arzneimittel sowie für die Analytik von Schadstoffen bei Insektiziden, Herbiziden und Fungiziden und von umweltschädlichen Begleitstoffen im Abwasser resp. Abgas. Dabei sind auch Verfahren von Interesse, mit deren Hilfe der qualitative und quantitative Nachweis von spurenförmigen Substanzen in einer Gesamtheit vieler weiterer Komponenten in verschiedenen Konzentrationen gefordert wird, wobei die Art der nachzuweisenden Substanzen oder die zugehörige Substanzgruppe an sich bekannt ist. Solche Aufgabenstellungen liegen beispielsweise häufig in der klinischen Diagnostik oder in Zentrallaboratorien großer chemischer Werke vor.
  • Zu diesem Zweck wurden und werden hochwertige Trenn- und Nachweisverfahren entwickelt; besonders zu nennen.sind hier Trennverfahren auf der Basis von Hochdruckflüssigkeitschromatographie(HPLC) und Dünnschichtchromatographie (TLC) sowie, meist in offline-Kombination mit diesen Trennverfahren, massenspektrometrische Nachweisgeräte. Bei letzteren werden zur Ionisierung der getrennten Moleküle die Felddesorption, laserstimulierte Ionendesorption, Californium-Technik, chemische Ionisation sowie Ionenanregung (Sekundärionenmassenspektrometrie) benutzt. Ein Überblick über den derzeitigen Stand der Entwicklung wurde beispielsweise auf der Pittsburgh-Conference 1981 gegeben.
  • Ferner wurde auch schon die bekannte Methode der Papierstreifenchromatographie mit einem Massenspektrometer kombiniert. Im Papierstreifen findet eine Vortrennung des Substanzgemisches statt. Der Papierstreifen wurde dann anschließend'in ein Massenspektrometer gebracht und die den einzelnen Substanzen zugehörigen Flecke mit SIMS analysiert (siehe R. J. Day et al, Anal. Chem. 52 Nr.4 (1980) S. 557a - 572a). Von Nachteil ist bei diesen Methoden, daß die Vortrennung auf chromatographischem Wege erfolgt, wobei lange Analysenzeiten in Kauf genommen werden müssen. In vielen Fällen ist die Vortrennung erschwert oder sogar unmöglich, vor allem dann, wenn sich die einzelnen Komponenten bezüglich ihrer Wanderungsgeschwindigkeit wenig unterscheiden. Allen chromatographischen Trennungsmethoden ist gemeinsam,daß es sich um einen Volumenvorgang handelt,d.h.,daß der Trenneffekt auf Transporterscheinungen beruht, die sich in einer viele tausend Moleküllagen dicken porösen Trägerschicht abspielen. Aufgrund der hohen inneren Oberfläche des Trägers sind dazu relativ große Substanzmengen erforderlich.
  • Eine Vortrennung mit Hilfe eines porösen Sinterkörpers in Kombination mit einem massenspektrometrischen Nachweis wird ferner in der GB-OS 2 008 434 beschrieben. Das hier beschriebene Verfahren ist allerdings auf Substanzen beschränkt, die im Massenspektrometer aus dem Sinterkörper heraus verdampfen könnnen. Die im Sinterkörper angereicherte Substanz wird nämlich durch Erhitzen in die Gasphase überführt und anschließend, z. B. durch Elektronenstoß oder Feldionisation ionisiert. Eine direkte Ionisierung am Festkörper ist nicht möglich. Die Vortrennung beruht entweder auf einem chromatographischen Trenneffekt oder ist auf eine Art fraktionierte Destillation innerhalb des Sinterkörpers zurückzuführen. Der wesentliche Nachteil dieses Verfahrens besteht darin,daß sich thermisch labile Substanzen bei der thermischen Austreibung aus dem Sinterkörper zum Teil oder vollständig zersetzen können und somit fehlerhafte oder nicht auswertbare Massenspektren ergeben. Dies gilt insbesondere für hochmolekulare organische Verbindungen.
  • Zielsetzung war es daher unter Anwendung der Massenspektrometrie, ein Analysenverfahren zu schaffen, das verglichen mit den bekannten Verfahren, die auf der Kombination einer chromatographischen Vortrennung mit massenspektrometrischem Nachweis beruhen, folgende Anforderungen erfüllt:
    • a) Geringer Substanzverbrauch,
    • b) hohe Empfindlichkeit,
    • c) hohe Analysengeschwindigkeit,
    • d) möglichst vollständige Erfassung der gesuchten Komponente in der angereicherten Schicht beim massenspektrometrischen Nachweis,
    • e) vielseitige Anwendbarkeit hinsichtlich der zu analysierenden Komponenten,
    • f)vertretbarer, apparativer Aufwand.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine im wesentlichen ebene, nicht poröse Festkörperoberfläche mit dem Gas oder der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird und die gesuchte Komponente aus der gasförmigen oder flüssigen Phase direkt oder als Folgeprodukt im Bereich einer Monolage, vorzugsweise in der ersten Monolage, an der Festkörperoberfläche niedergeschlagen wird. Unter der "ersten Monolage" soll dabei die Moleküllage verstanden werden, die einen direkten Kontakt zu der (ursprünglichen) Festkörperoberfläche (Substrat) hat. Unter dem "Monolagenbereich" soll eine Schichtdicke von höchstens einigen Monolagen verstanden werden, dergestalt, daß in diesem Dickenbereich das Adsorptionsverhalten der adsorbierenden Moleküle noch wesentlich von der ursprünglichen Substratoberfläche bestimmt wird. Diese Definiton steht in Einklang mit der Literatur (s. z.B. Adsorption on Solids by V. Ponec et al. Butterworth & Co., London). Die zu verwendenden Festkörperoberflächen müssen die Voraussetzungen für eine definierte Phasengrenze zwischen fest-flüssig bzw. fest-gasförmig erfüllen.Dies ist nur möglich, wenn eine durchgehende zusammenhängende Oberfläche vorliegt, wie z.B. bei Metall- oder Kunststoff-Folien. Dagegen wäre diese Voraussetzung bei einem Porenkörper nicht erfüllt, da sich hier das Gas oder die Flüssigkeit im gesamten Volumen verteilen kann. Dem massenspektrometrischen Nachweis mittels oberflächensensitiver Methoden, wie z.B. die Sekundärionenmassenspektrometrie, sind aber-im wesentlichen immer nur die obersten Moleküllagen zugänglich. Bei Verwendung eines porösen Körpers zur Vortrennung ist der größte Teil der nachzuweisenden Substanz in tieferliegenden Taschen und Kanälen enthalten und kann daher vom Massenspektrometer nicht erfaßt werden. Im Gegensatz dazu findet bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Vortrennung immer an der frei liegenden Grenzfläche Flüssigkeit/Festkörper bzw. Gas/Festkörper statt und die Deponierung der gesuchten Komponente erfolgt ausschließlich im Monclagenbereich. Aus diesem Grunde wird diese Art der Vortrennung im folgenden kurz als "Planartrenntechnik" bezeichnet.
  • Ein wichtiger Schritt zur Erzielung einer wirksamen Vortrennung ist die Präparation der Festkörperoberfläche mit einem Reagenz, das die gesuchte Komponente direkt oder als Folgeprodukt selektiv bindet.
  • Ein anderer Weg besteht darin, daß die gesuchte Komponente zunächst zusammen mit anderen Komponenten an der Festkörperoberfläche ausgefällt wird und anschließend die anderen Komponenten durch ein Lösungsmittel extrahiert werden. Im Rahmen der Vortrennung wird also die Festkörperoberfläche einer systematischen Vorbehandlung unterzogen, um die gesuchte Komponente oder ein für sie charakteristisches Folgeprodukt mit hoher Dichte auf der Festkörperoberfläche zu deponieren. Von massenspektrometrischer Seite kommt noch die praktisch immer erfüllbare Forderung hinzu, daß die deponierte Komponente bzw. das Folgeprodukt im Massenspektrum einen charakteristischen Peak liefert.
  • Durch laterale Unterteilung der Festkörperoberfläche in verschiedene Felder, die mit verschiedenen Reagenzien präpariert sind, kann man erreichen, daß auf einer einzigen Festkörperoberfläche verschiedene Komponenten nebeneinander angereichert werden können. Durch mechanische Verschiebung des Substrates können dann die verschiedenen Flächen getrennt im Massenspektrometer analysiert werden. Zur Identifizierung der angereicherten Kompozenze wird vorteilhaft ein massenspektrometrisches Verfanren benutzt, das nur den Monolagenbereich erfaßt, i.h. oberflächenspezifisch arbeitet. Aus diesem Grunds ist hier die Methode der Sekundärionenmassenspektromevie (SIMS) erfolgversprechend.
  • Anstelle von SIMS kann bei dem erfindungsgemäden Verfahren auch ein laserangeregter Mikromassenanalysator mit Flugzeitspektrometer eingesetzt werden. dieser Variante handelt es sich zwar streng genommen nicht um ein oberflächenspezifisches Nachweisverfahren. Aufgrund der durch die hohe Ionentransmission im Flugzeitspektrometer bedingten außerordentlich großen Nachweisempfindlichkeit ist dieses Verfahren jedoch ebenfalls geeignet, um die auf der Oberfläche einer Trägerfolie angereicherte Komponente zu detektieren.
  • Besonders aussichtsreich erscheint das erfindungsgemäße Verfahren in der medizinischen Diagnostik. Zu diesem Zweck wird die bekannte Teststreifenmethode zur Untersuchung von Körperflüssigkeiten in der Weise modifiziert, daß der Teststreifen im obigen Sinne als Festkörper verwendet und massenspektrometrisch ausgewertet wird.
  • Unter Teststreifen-Technik wird die Methode des selektiven optischen Nachweises einzelner Substanzen durch gezielte chemische Reaktion mit einer auf dem Teststreifen aufgebrachten chemischen Verbindung, verbunden mit einem Farbumschlag, verstanden. Solche Teststreifen sind beispielsweise für die Bestimmung von Zucker im menschlichen Harn bekannt. Zur simultanen optischen Analyse mehrerer Komponenten, z. B. im Blut oder im Urin, sind entsprechende Teststreifen und optische Nachweisgeräte im Handel.
  • Die Modifizierung der bekannten optischen Teststreifen-technik besteht darin, daß die speziellen chemischen Verbindungen, die aus dem vorgegebenen Substanzgemisch selektiv einzelne Substanzen durch Adsorption oder chemische Reaktion (z. B. Komplexbildung bei chemischen Substanzen oder enzymatische Reaktionen bei biochemischen Substanzen oder Antikörper-Antigen-Bindung bei biologischen Substanzen) herausholen, fest an der Oberfläche des massenspektrometrischen Objektträgers fixiert sind. Die Notwendigkeit eines optischen Nachweises durch Farbumschlag entfällt, da der Nachweis der einzelnen Substanzen nicht optisch, sondern massenspektrometrisch erfolgt. Damit werden die Möglichkeiten für das Auffinden selektiv arbeitender chemischer oder biochemischer Reagenzien ganz außerordentlich erweitert. So sind gezielte enzymatische Reaktionen oder gezielte Antikörper-Antigen-Reaktionen, die beide meist ohne Farbänderung ablaufen, in breitem Maße anwendbar.
  • Weitere Modifizierungen und Fortbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
  • Mit der Erfindung werden folgende Vorteile erzielt:
    • a) Sehr geringer Substanzverbrauch (in der Größenordnung 10-10 bis 10-14 g), da als massenspektrometrischer Objektträger keine porösen Körper, wie Silicagel, Quarz oder Zellulose (Papier) mit hoher innerer Oberfläche bzw. großem Porenvolumen verwendet werden, sondern nichtporöse Träger wie z.B. Metallstreifen oder Polymerfolien;
    • b) extrem hohe Empfindlichkeit und klare Identifizierungsmöglichkeit der nachzuweisenden Substanz über ihr Massenspektrum; Nachweisgrenze bei SIMS bei ca. 10-13 g, bei dem laserangeregten Mikromassenanalysator zwischen 10-18 und 10-20 g; dies ermöglicht eine starke Reduzierung der erforderlichen Substanzmengen und damit verbunden der Reagenz-ien bzw. Lösungsmittel für die Oberflächenpräparation;
    • c) hohe Analysengeschwindigkeit im Vergleich zu den relativ langen Meßzeiten bei der Kopplung von Massenspektrometrie mit Flüssigkeits- bzw. Papierchromatographie;
    • d) Reduzierung des experimentellen Aufwandes gegenüber der Kopplung von Massenspektrometern mit Chromatographiegeräten;
    • e) hohe Punktauflösung der Einzelanalyse bei der Kombination von Planar-Trenntechnik und Laseranregung, verbunden mit einem lateralen Auflösungsvermögen von ca. I/um; diese Punktanalyse hoher Ortsauflösung ist für viele Anwendungsgebiete von großem Vorteil.
    • f) Analyse von organischen Verbindungen, die bisher dem massenspektrometrischen Nachweis unzugänglich waren.
  • Während der chromatographische Trenneffekt bei den bisher bekannten Verfahren auf Diffusions- und Transportvorgänge zurückzuführen ist und daher lange Meßzeiten erfordert, hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Geschwindigkeit, mit der die Vortrennung bzw. Anreicherung am Festkörper erfolgt, nur von der Kinetik des Absorptionsprozesses ab, der die Bindung der gesuchten Komponente an die Festkörperoberfläche bewirkt. Dieser Prozeß läuft aber in Zeiten ab, die um Größenordnungen unter den für die chromatographische Trennung erforderlichen Zeiten liegen. Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Verfahren immer dann mit Erfolg eingesetzt werden, wenn die Aufgabe besteht, eine oder mehrere an sich bekannte Komponenten in einer Lösung"oder einem Gemisch (gasförmig oder flüssig) nachzuweisen. Dazu gehören insbesondere Lösungen von nicht verdampfbaren organischen Substanzen, die früher mit einem Flüssigkeitschromatographen analysiert wurden.
  • Die Anreicherung in einer Monolage an der Oberfläche des Festkörpers erlaubt die Anwendung aller oberflächenanalytischen Verfahren, die für den Nachweis von Elementen und bedingt auch von Verbindungen geeignet sind. Neben SIMS und Laseranregung kommt auch die Methode der Bombardierung mit schnellen Neutralteilchen (fast atom bombardement, FAB) in Frage.
  • Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Zeichnungen näher erläutert.
  • Es zeigen:
    • Fig. 1 schematisch die selektive Ausfällung einer Komponente C aus einer Lösung mit mehreren Komponenten an einer präparierten Festkörper- oberfläche,
    • Fig. 2 schematisch die selektive Ausfällung verschiedener in einer Lösung vorhandener Komponenten A, B, C an einer Festkörperoberfläche mit unterschiedlich präparierten Feldern,
    • Fig. 3 eine schematische Übersicht über die der Planar- Trenntechnik zugrunde liegenden Verfahrensschritte,
    • Fig. 4 den prinzipiellen Aufbau eines Sekundärionenmassenspektrometers (SIMS) zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
    • Fig. 5 den prinzipiellen Aufbau eines laserangeregten Mikromassenanalysators zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
    • Fig. 6 eine Detailzeichnung der Probenhalterung bei der Apparatur gemäß Fig. 5 in Aufrißdarstellung,
    • Fig. 7 dieselbe Probenhalterung in Draufsicht,
    • Fig. 8 u. 9 die zu den Analysenbeispielen gehörenden Massenspektren.
  • Der erste Schritt des Verfahrens, d. h. die selektive Anreicherung der gesuchten Komponente an der Festkörperober- . fläche, beruht auf einer Ausfällung der gesuchten Substanz an der Oberfläche des Festkörpers. Gefällt werden kann aus einem Gas eine Gaskomponente, die mit der Oberfläche eine nicht flüchtige Bindung eingeht. Im Falle von Flüssigkeiten wird eine Flüssigkeitskomponente oder eine gelöste Komponente ausgefällt, die an der Oberfläche gebunden wird. Entsprechend der Bedeutung, die die analytische Bestimmung von Flüssigkeiten heute gewonnen hat, werden im folgenden Ausführungsbeispiele behandelt, die sich auf Lösungen beziehen.
  • Um eine bestimmte Substanz in einer Lösung nachzuweisen bzw. quantitativ zu bestimmen, wird diese in Kontakt mit einer Festkörperoberfläche gebracht. Aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung reagiert diese mit der zu erfassenden Lösungskomponente in der Art, daß die Festkörperoberfläche in einer für die Substanz spezifischen weise chemisch verändert wird. Im einfachsten Falle kann es sich hierbei um die direkte Bindung dieser Substanz an die Oberfläche handeln. Es können aber auch Folgeprodukte der Reaktion zwischen der Festkörperoberfläche und der Substanz aus der Lösung an der Oberfläche zurückbleiben.Der Nachweis der substanzspezifischen Oberflächen-Reaktionsprodukte erfolgt vorzugsweise in einem SIMS oder einem laserangeregten Mikromassenanalysator.
  • Entscheidend für diese Kombinationsverfahren ist die auf die betreffende Substanz bzw. Nachweisreaktion abgestimmte Oberflächen-Präparation der Testoberfläche. Sie kann mit verschiedenen chemischen und physikalischen Präparationsverfahren und deren Kombination erfolgen.
    • A. Chemische Präparationsverfahren:
      • Z. B. Aufbringen einer Reagenzverbindung, mindestens als Monolage, die mit der zu untersuchenden Substanz eine unlösliche Verbindung eingeht.
    • B. Physikalische Präparationsverfahren, z. B.:
      • - Aufdampfen
      • - Zerstäuben
      • - CVD (Chemical Vapor Deposition)
      • - Implantation.
    • C. Eine Kombination von Verfahren aus den Gruppen A und B.
  • Ein einfaches Beispiel ist der Nachweis von Cl in einer Lösung. Hier genügt als Reaktionsfläche eine gereinigte Ag-Folie. In der C1-haltigen Lösung bildet sich unlösliches AgCl, das mit SIMS als Cl- oder AgCl2 - nachgewiesen wird.
  • Der Nachweis von anderen Komponenten, z. 8. organischen Molekülen in Körperflüssigkeiten, setzt entsprechend präparierte Oberflächen voraus, die zu substanzspezifischen Veränderungen in der chemischen Zusammensetzung der Oberfläche führen und die mit SIMS oder Laseranregung mit Mikromassenanalysator erfaßt werden können.
  • Fig. 1 zeigt schematisch den Ablauf des Substanznachweises in einer Lösung über eine mit SIMS erfaßte Oberflächenreaktion (Anlagerungsreaktion). Von den drei angenommenen Lösungskomponenten A, B, C kann z.B. nur die Komponente C irreversibel an das Oberflächenreagenz R gebunden werden. Bei der anschließenden SIMS-Analyse wird daher C neben dem Reagenz R nachgewiesen werden können. Neben einfachen "Anlagerungsreaktionen" kann der Nachweis einer Komponente auch über andere Reaktionsergebnisse an der Oberfläche erfolgen. Nimmt man z.B. an, daß sich die Komponente A mit dem Oberflächenreagenz R zum Folgeprodukt P umsetzt, so sind 3 Schritte zu unterscheiden:
    • 1. Binden von A;
    • 2. Verschwinden des Reagenz R;
    • 3. Erzeugung einer neuen Produktkomponente P durch Reaktion zwischen dem Oberflächenreagenz R und der Lösungskomponente A
      Figure imgb0001
      Selbstverständlich kann die Oberfläche auch mit komplexen Reagenzien (z.B. Gemischen) bedeckt werden, so daß auf einer Fläche substanzspezifische Reaktionen für verschiedene Lösungskomponenten nebeneinander ablaufen können, die dann über eine gemeinsame SIMS-Analyse der gleichen Fläche erfaßt werden.
  • Es ist auch möglich, auf einer Testoberfläche räumlich getrennt verschiedene Reagenzien aufzubringen. Die SIMS-Analyse gegebenenfalls mit mechanischer Verschiebung der Probe kann die verschiedenen Flächen dann getrennt analysieren. Diese Möglichkeit wird in Fig. 2 schematisch dargestellt.
  • Zur Einleitung, Verstärkung oder generell Steuerung der komponentenspezifischen Oberflächenreaktion können insbesondere dann, wenn die gelösten Substanzen als Ionen vorliegen oder ein Dipolmoment besitzen, elektrische Gleich-oder Wechselfelder eingesetzt werden. Deren Wirkung kann durch eine Mikrorauhigkeit der Oberfläche verstärkt werden.
  • Entsprechende Wirkungen können auch durch Zugabe geeigneter Zusatzreagenzien in die Lösung vor der Wechselwirkung mit der Festkörper-Oberfläche erzielt werden.
  • Durch geeignete chemische oder physikalische Nachpräparation kann zusätzlich eine Erhöhung der Nachweisempfindlichkeit bzw. eine Vereinfachung des Nachweises der durch die Nachweisreaktion erfolgten Veränderung der Oberfläche mittels SIMS erreicht werden.
  • In ähnlicher Weise wie SIMS kann auch die Laserdesorption zur Erfassung der substanzspezifischen Oberflächenveränderungen verwendet werden.
  • Ein Monolagenverfahren ist deshalb besonders günstig, weil es die Verbindung als solche nachweist, eine extreme Empfindlichkeit besitzt und nur die oberste Monolage erfaßt.Neben den vorbeschriebenen Methoden kommen grundsätzlich auch andere massenspektrometrische Nachweisverfahren infrage, wie die 252Kalifornium-Technik und die Ionisierung durch Beschuß mit neutralen Atomen. Vorzuziehen sind diejenigen Methoden, bei denen die gesuchte Komponente oder deren Folgeprodukt in unzerstörter Form detektiert wird.
  • Anhand des Schemas nach Fig. 3 sollen die Möglichkeiten zur Realisierung der Planar-Trenntechnik zusammenfassend erläutert werden. Die zu untersuchende Flüssigkeit (Meßflüssigkeit) bzw. das zu untersuchende Gas (Meßgas) enthält die Komponenten A1 ... An. Die gesuchte Komponente sei Ai. Der erste Schritt ist die Bindung bzw. Absorption der gesuchten Komponente Ai an der Festkörper- oberfläche. Das Endziel ist die möglichst quantitative massenspektrometrische Erfassung der auf der Festkörper- oberfläche angereicherten Komponente Ai. Praktisch läuft der erste Schritt in der Weise ab, daß der Festkörper mit seiner Testoberfläche in die zu untersuchende Flüssigkeit getaucht wird bzw. der zu untersuchenden Gasatmosphäre ausgesetzt wird. Bei dieser Exposition wird die gesuchte Komponente Ai gegebenenfalls zusammen mit einigen anderen Komponenten Ai ... A oder auch zusammen mit allen anderen Komponenten A ... An an der Oberfläche ausgefällt. Zur relativen Anreicherung an der Oberfläche stehen nun grundsätzlich zwei Wege offen:
    • 1. Die Festkörperoberfläche ist so präpariert, daß von vornherein nur die gesuchte Komponente Ai ausgefällt wird, während die anderen Komponenten nicht absorbiert werden. Die Anreicherung erfolgt also dadurch, daß die gesuchte Komponente Ai im Grenzfall selektiv absorbiert wird. Der Festkörper mit der angereicherten Komponente Ai wird dann als Target in das Massenspektrometer eingeschleust und Ai identifiziert. Dieser Weg ist in Fig.3 mit I bezeichnet.
    • 2. Im anderen Grenzfall werden zunächst sämtliche vorhandenen Komponenten A ... An an der gegebenenfalls präparierten Oberfläche abgeschieden. Die relative Anreicherung der gesuchten Komponente Ai erfolgt dann in einem nachgeschalteten Schritt dadurch, daß durch Behandlung des Festkörpers mit einem Lösungsmittel oder Spülmittel alle Komponenten außer der gesuchten Ai wieder entfernt werden. Dieser Vorgang wird im folgenden als Extraktion bezeichnet. Anschließend erfolgt der massenspektrometrische Nachweis der auf der Festkörperoberfläche verbliebenen Komponente Ai wie unter Pkt. 1. beschrieben.
  • Dieser Weg, der in Fig. 3 mit III bezeichnet ist, beruht also auf der kollektiven Ausfällung aller vorhandenen Komponenten an der Festkörperoberfläche und der nachfolgenden Konservierung der gesuchten Komponente Ai durch Behandlung der gegebenenfallsvorpräparierten Oberfläche mit einem Lösungsmittel, das die anderen gebundenen Komponenten wieder herauslöst (Extraktion).
  • Neben den Grenzfällen der selektiven Absorption von Ai an der Festkörperoberfläche und der kollektiven Absorption von A1 ... A und anschließender selektiver Konservierung von Ai, besteht auch die Möglichkeit, daß · nur ein Teil der vorhandenen Komponenten einschließlich der gesuchten Ai an der Oberfläche absorbiert wird. Dieser Weg liegt bildlich gesprochen zwischen den beiden Grenzfällen I und III und ist in dem Schema
  • Fig. 3 mit II bezeichnet. Der massenspektrometrische Nachweis von Ai erfolgt entweder direkt oder nach Einschaltung eines Zwischenschrittes,bei dem alle Komponenten außer Ai in der beschriebenen Weise extrahiert werden. Wie unter III angedeutet, ist es auch denkbar, daß durch das Lösungsmittel nur ein Teil der anderen, nicht gesuchten Komponenten ausgewaschen wird und die gesuchte Komponente Ai zusammen mit wenigen anderen Komponenten auf der Oberfläche verbleibt. In solchen Fällen muß sichergestellt sein, daß der anschließende massenspektrometrische Nachweis von Ai nicht durch die anderen Komponenten gestört wird.
  • Bei SIMS ist es bekannt, daß man die Ionisierungswahrscheinlichkeit an der Festkörperoberfläche durch eine Dotierung mit bestimmten Substanzen, z.B. Alkali-Verbindungen, erhöhen kann. Die solchermaßen aktivierte Komponente kann dann mit erhöhter Empfindlichkeit nachgewiesen werden. Gemäß Fig. 3 wird dieser unmittelbar vor dem massenspektrometrischen Nachweis eingeschobene Schritt als"Aktivierung" bezeichnet.
  • Entscheidend für die Wirksamkeit der Planar-Trenntechnik mit den in Fig. 3 aufgezeigten Wegen ist die gezielte Präparation der Festkörperoberfläche, die dann als Target ins Massenspektrometer gebracht wird. So kommt es bei dem Anreicherungsweg gemäß I darauf an, daß das Oberflächenreagenz eine möglichst quantitative Abscheidung der gesuchten Komponente Ai bewirkt, während die anderen Komponenten in Lösung verbleiben. Dagegen liegt der Schwerpunkt der Vorbehandlung bei dem Anreicherungsweg nach III auf der Extrahierung der nicht gesuchten Komponenten mit einem geeigneten Lösungsmittel. Zur Lösung dieses Problemes können die bei der Chromatographie angewandten Eluationsmethoden gegebenenfalls in modifizierter Form herangezogen werden. Die Bindung einer Komponente an die Festkörper- oberfläche kann auf folgende Weise geschehen:
    • 1. Physikalische Adsorption (Van der Waals-Kräfte bzw. elektrostatische Kräfte bei ionogener Bindung),
    • 2. Chemisorption z.B. Bildung von Komplexen zusammen mit dem Oberflächenreagenz,
    • 3. Enzymatische Bindung bei biochemischen Substanzen,
    • 4. Antikörper-Antigen-Bindung bei biologischen Substanzen.
  • Bei allen Bindungstypen außer 1. reagiert die ausgefällte Komponente mit dem Oberflächenreagenz in der Weise, daß ein charakteristisches Folgeprodukt entsteht, das dann entweder direkt oder nach weiterer Modifizierung (wenn eine Extraktion und/oder Aktivierung vorgesehen ist) massenspektrometrisch identifiziert wird. Mit Ausnahme der physikalischen Adsorption findet in allen Fällen eine strukturelle Änderung des Oberflächenreagenz und der absorbierten Komponente statt .
  • Nachfolgend werden zwei Apparaturen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben. Das in Fig., 4 schematisch dargestellte Sekundärionenmassenspektrometer besteht im wesentlichen aus dem Massenspektrometerraum 1 mit Primärionenquelle 2, Ionenoptik 3 und Quadrupol- massenfilter 4 mit Detektor 5. Die Ionenquelle 2 steht mit einer Argon-Flasche 6 in Verbindung. Die als Target 7 verwendete Festkörperoberfläche mit der darauf befindlichen angereicherten Komponente wird über eine Schleusenvorrichtung 8 in den Massenspektrometerraum 1 eingeführt. Die Vakuumversorgung für das Massenspektrometer besteht aus der Titansublimationspumpe 9, der Kryopumpe 10, der Turbomolekularpumpe 11 und der Rotationspumpe 12. Zur Kontrolle des Vakuums dienen Ionisationsmanometer 13. Die Ionenquelle 2 gestattet die Erzeugung von Primärionen (Argonionen) mit einer Energie von mehreren keV und einer Stromdichte von 10-9 bis 10-8 A/cm2 . Die Messungen finden im Hochvakuum bei ca. 10 Torr statt.
  • Bei der zweiten Apparatur, die in Kombination mit der Planar-Trenntechnik benutzt wurde, handelt es sich um einen laser-angeregten Mikromassenanalysator. In diesem Zusammenhang wurden apparative Weiterentwicklungen durchgeführt, die ganz neue Anwendungsmöglichkeiten erschließen. Die in Fig. 5 schematisch dargestellte Apparatur besteht im wesentlichen aus einem Flugzeitmassenspektrometer 14 mit Detektor 15 und einem gepulsten Hochleistungslaser 16 zur Verdampfung und Ionisierung der Probe 17. Der Laserstrahl wird mit Hilfe eines Objektivs 18 auf die Probe 17 fokussiert. Mit Hilfe eines Spiegels 19 und eines Okulars 20 kann die Lage der Probe im Massenspektrometerraum bezüglich des Laserstrahles visuell kontrolliert und bei Bedarf nachjustiert werden.
  • Der Laser 16 erzeugt einen sehr kurzen Lichtimpuls (Laserblitz), der die auf einem geeigneten Objekthalter befindliche Probe sehr schnell verdampft und zum größten Teil ionisiert. Die gebildeten Ionen werden von dem Flugzeitmassenspektrometer 14 erfaßt und nach dem Prinzip der Laufzeitmessung separiert. Die am Multiplier 15 eintreffenden Ionen erzeugen ein elektrisches Signal, das nach Verstärkung (21) einem Transientenrecorder 22 zugeführt wird und anschließend auf einem Schreiber 23 und einem Oszillographen 24 dargestellt wird. Der Transientenrecorder 22 wird von dem Laser getriggert.Zur Erzeugung des notwendigen Vakuums ist das Flugzeitmassenspektrometer 14 mit entsprechenden Vakuumpumpen verbunden.
  • Bei den konventionellen Apparaturen dieser Bauart ist die Probe 17 auf einer dünnen polymeren Trägerfolie angeordnet und befindet sich im Hochvakuum des Massenspektrometers. Der Laserstrahl wird durch eine am Massenspektrometer 14 angebrachte Glasscheibe, die die vakuumdichte Trennung zwischen Massenspektrometer (Hochvakuum) und Laser (Luft) herstellt, auf die Probe fokussiert. Es wurde nun gefunden, daß die dünne polymere Trägerfolie (Dicke ca. 0,1 /um) direkt als Trennfolie zwischen dem Lichtmikroskopraum (Luft) und dem Massenspektrometer (Hochvakuum) dienen kann und diese Trägerfolie auch bei mehrmaligem Durchschuß mit dem Laser nicht aufreißt, wobei auch das zum Betrieb des Massenspektrometers erforderliche Vakuum selbst durch mehrere solcher Löcher (Durchmesser ca. 2 /um) nicht beeinträchtigt wird. Diese Tatsache ermöglicht es, daß die Trägerfolie mit der Probe auf der Außenseite des Massenspektrometers unter Atmosphärendruck oder Schutzgas angebracht wird. Der Laserblitz sorgt dann dafür, daß die auf der Folie befindliche Probe durch ein gleichzeitig entstehendes Loch in der Folie in den Massenspektrometerraum verdampft. Eine dementsprechend modifizierte Probenhalterung ist in den Fig. 6 und 7 dargestellt.
  • Die Probe 17 liegt auf dem Probenhalter 25, der über den Dichtungsring 26 zentral über eine Aussparung 27 in der Außenwand 28 des Massenspektrometers 14'angeordnet ist. Als Probenhalter 25 können Blenden benutzt werden, wie sie beispielsweise in der Elektronenmikroskopie eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um massive Metallblättchen z.B. aus Platin, Silber, Stahl u. a. mit einer Dicke von ca. 1 mm, die eine oder mehrere Bohrungen 29 mit Durchmessern zwischen 10 und 100 /um besitzen. Es sind auch Metallblättchen bekannt, die zentrisch eine größere Bohrung besitzen, die ihrerseits mit einem Metallnetz mit Maschenweiten zwischen 20 und 100 /um abgeschlossen ist.
  • Auf diese Metallblenden werden dünne Polymerfolien gespannt, die einerseits als Vakuumabschluß dienen und andererseits nichtporöse Träger für die zu untersuchenden Substanzen darstellen. Zur Anreicherung der zu untersuchenden Substanz werden die Trägerfolien mit chemisch oder biochemisch selektiv wirkenden Reagenzien belegt,wie auf Seiten 14 - 17 beschrieben. Es ist auch denkbar, daß diese Reagenzien in der Folie selbst enthalten sind.
  • Das Material der Trägerfolie kann z.B. aus Kollodiumlack oder aus Zaponlack oder aus Formvar o. ä. bestehen; diese Materialien werden auch in der Elektronenmikroskopie als Trägerfolien benutzt. Die Aufbringung der Trägerfolie auf den Probenhalter 25 erfolgt durch Absenken einer durch Spreiten von Kollodiumlack oder Zaponlack oder Formvar o.ä. 'auf einer Wasseroberfläche erzeugten, sehr dünnen Folie, z.B. in einem Scheidetrichter oder durch Herstellung der Trägerfolie durch Spreiten des Lackes auf einem glatten Träger, z.B. einer Glasplatte, Ablösen der Folie, z.B. durch langsames Eintauchen in Wasser und Überführung der Trägerfolie auf den Probenhalter 25.
  • Der Beweis für die überraschend hohe Vakuumfestigkeit der Trägerfolien, selbst nach Durchschuß mehrerer Löcher mit dem Laserstrahl, konnte mit Hilfe elektronenmikroskopischer Aufnahme erbracht werden. Dabei zeigt es sich, daß der Laserstrahl nahezu kreisrunde Löcher mit einem Durchmesser von 1 bis 2 /um in die 0,1 /um starke Trägerfolie schmilzt.Durch Reihenmessungen konnte sicher gestellt werden, daß die Betriebsbereitschaft der Apparatur auch nach mehreren Durchschüssen erhalten bleibt. Die aufgrund der Durchschüsse entstehenden Lecks sind offensichtlich so klein, daß das Vakuum in der Apparatur nicht beeinträchtigt wird. Im übrigen besteht natürlich auch die Möglichkeit, daß nach einem Durchschuß das in der Trägerfolie entstandene Loch durch Betupfen mit einem Lack (z.B. Kollodiumlack) sofort wieder verschlossen wird.
  • Schwierigkeiten bereitet es, sowohl die Reagenzsubstanz als auch die nachzuweisende Substanz auf kleine vorbezeichnete Flächen, z.B. kreisförmige Flächen von 10 - 50 /um auf der Trägerfolie, abzuscheiden. Dieses Problem kann aber dadurch gelöst werden, daß die an sich hydrophobe Trägerfolie durch Bestrahlung mit Elektronen mit einem entsprechend gebündelten Elektronenstrahl oder durch Behandlung in einer mit Gleich- oder Wechselstrom betriebenen Gasentladung unter Zwischenschaltung entsprechender Blenden mit kreisförmigen Ausschnitten geeigneter Größe örtlich hydrophiliert wird. Damit wird erreicht, daß sowohl bei der Aufbringung der Reagenzien aus einer Lösung bzw. einer Suspension als auch bei der Abscheidung der nachzuweisenden Substanzen aus der Lösung oder Suspension sich diese nur in dem durch Hydrophilierung vorbereiteten, eng umgrenzten, vorgewählten Bereich niederschlagen.
  • BEISPIELE FÜR DIE SELEKTIVE ABSCHEIDUNG UND ANSCHLIESSENDE SIMS-ERFASSUNG GELÖSTER CHEMISCHER VERBINDUNGEN AN PLANAREN FESTKÖRPEROBERFLACHEN
  • Die in den Beispielen verwendeten Substanzen sind in der beigefügten Tabelle zusammengestellt. Von den in dem Schema nach Fig. 3 angeführten selektiven Abscheidungswegen wurde der mit einer Abscheidung aller in der Lösung vorhandenen Komponenten beginnende Weg (III) eingeschlagen:
    • Durch Eintauchen eines geeigneten ebenen Targets in die entsprechende Lösung werden alle gelösten Substanzen (A1....An) auf der Oberfläche abgeschieden. Bei dem anschliessenden Spülen in destilliertem Wasser (Selective Extraction)werden bis auf eine (Ai) alle aufgebrachten Verbindungen von der Oberfläche entfernt. Nach diesem Extraktions- oder Spülvorgang wird die einzige auf der Oberfläche verbleibende Komponente (Ai) aus der Mischung (A1....An) über ein charakteristisches Sekundärion (Mi+Ag)+ oder (Mi-H)- nachgewiesen.
    1. Probenzusammensetzung
  • Die planare Trenntechnik wird an zwei verschiedenen Lösungen organischer Verbindungen in H20 erläutert:
  • Probe A: 2-Komponenten-Lösung
  • Die Ausgangslösung enthält je 1,5·10-3 mol/1 der folgenden Komponenten in H2O:
    • Mephobarbital
    • Sulfanilamid
    Probe B: 4-Komponenten-Lösung
  • Die Ausgangslösung enthält je 0,75.10-3 mol/l der folgenden Komponenten in H2O:
    • Alanin
    • Phenylalanin
    • Adenin
    • Sulfanilamid
    2. Trenn- und Nachweisfläche (Target)
  • Als Trenn- und Nachweisfläche dient ein 0,1 mm dickes Silberblech der Abmessung 10 x 20 mm. Das Blech wurde vor dem Eintauchen in die zu analysierende Lösung zur Reinigung und Aufrauhung für 3 Minuten in HNO3 (20 %) getaucht, anschliessend 3 x mit destilliertem Wasser im Ultraschallbad gespült.
  • 3. Aufbringen der in der Probe gelösten Verbindungen A1...An.
  • Das Aufbringen aller in der Probe gelösten Komponenten A1...An erfolgte durch Eintauchen für etwa 2 - 3 Minuten des vorbehandelten Silberblechs in die Lösung..Dabei wurde die Flüssigkeit relativ zu der Ag-Oberfläche ständig in Bewegung gehalten. Das Target wurde dann aus der Lösung geholt, überschüssiges Lösungsmittel durch Abschütteln von der Oberfläche entfernt und das Target dann an Luft getrocknet. In diesem Zustand erfolgte die SIMS-Analyse des sogenannten "exponierten aber nicht gespülten" Targets.
  • 4. Selektive Extraktion
  • Die selektive Extraktion erfolgte bei den hier beschriebenen Beispielen mit Wasser als Lösungsmittel. Das mit den Komponenten der Lösung beladene Target wurde zu diesem Zweck 3 x hinterander in destilliertes Wasser im Ultraschallbad für etwa 1 Minute eingetaucht. Anschliessend wurde das Target an Luft getrocknet, und stellte in dieser Form die Probe im Zustand "exponiert und anschliessend gespült" dar.
  • 5. SIMS-Analyse
  • Die SIMS-Spektren der eingesetzten Einzelverbindungen sind aufgrund entsprechender Vorversuche bekannt. Zum Nachweis der an den jeweiligen Oberflächen vorhandenen Verbindungen wurden die "Parent-Ionen" (M+Ag)+ oder (M-H)- (vgl. Tabelle) verwendet.
  • Nach Einschleusen der getrockneten Targets über ein Schnellschleusensystem innerhalb 1 Minute wurden die in den Abbildungen wiedergegebenen Spektrenausschnitte in Messzeiten von etwa 2 Minuten erhalten. Das eingeschleuste Target wurde dazu mit Ar -Ionen einer Energie von 3 keV und einer Stromstärke von. 2·10-10 A auf 0,1 cm2 beschossen. Die Massenanalyse der positiven bzw. negativen Sekundärionen erfolgte mit einem Quadrupolmassenspektrometer und anschliessendem Einzelionennachweis. Der bekannte Gesamtwirkungsquerschnitt für die Schädigung durch Ionenbeschuss beträgt bei allen vorliegenden Verbindungen dieser Beispielreihe einige 10-14 cm2. Bei einer Scan-Geschwindigkeit von etwa 1 amu/s ist daher sichergestellt, dass in der Analysenzeit keine störende Änderung der Oberflächenkonzentration der untersuchten Verbindungen eintrat. Die Zeitkonstante des Schreibers betrug 1/4 s.
  • 6. Ergebnisse 6.1 2-Komponenten-Probe (Fig. 8)
  • Der Nachweis der an der Oberfläche vorhandenen organischen Verbindungen aus der ursprünglichen Lösung erfolgte bei dieser Probe über die Sekundärionen (M -H) im negativen Sekundärionenspektrum. Das Spektrum der exponierten, nicht gespülten Probe zeigt Sulfanilamid und Mephobarbital über die Sekundärionen (M -H) . Die trotz gleicher Anfangskonzentrationen dieser Verbindungen in der Lösung im SIMS-Spektrum beobachteten unterschiedlichen Sekundärionenintensitäten sind im wesentlichen auf unterschiedliche Ionenausbeute dieser beiden Verbindungen zurückzuführen.
  • Im Spektrum werden ausserdem Sekundärionen beobachtet, die aufgrund der Wechselwirkung von Lösungsmittelverunreinigungen mit der Silberoberfläche entstanden sind. Sie beeinträchtigen die Analyse der eigentlichen Probensubstanzen jedoch nicht.
  • Nach dem Spülen ist das Sulfanilamid-Signal praktisch vollständig verschwunden (vgl. Pfeil in Abb. b), die Sekundärionenintensität für Mephobarbital ist demgegenüber konstant geblieben. Das bedeutet, dass durch einen selektiven Extraktionsvorgang die Oberflächenverbindung, die das Sulfanilamid mit dem Silber bildete, aufgelöst wurde, während die Mephobarbitalbindung an die Silberoberfläche von Wasser nicht gelöst werden kann.
  • 6.2 4-Komponenten-Probe (Fig. 9)
  • Bei dieser Probe erfolgte der Nachweis der an der Oberfläche aus der Lösung abgeschiedenen Verbindungen im positiven Sekundärionenspektrum über die Ag-kationisierten Molekülionen (M +Ag) .
  • Bei der nicht gespülten exponierten Probe werden alle vier Verbindungen Alanin, Adenin, Phenylalanin und Sulfanilamid direkt nachgewiesen. Auch hier sind die unterschiedlichen Intensitäten auf unterschiedliche Ionisierungswahrscheinlichkeiten der entsprechenden Oberflächenkomplexe zurückzuführen. Nach dem Spülen dieser Probe a in destilliertem Wasser kann von den ursprünglich 4 deponierten Verbindungen nur noch eine, nämlich die des Adenin, nachgewiesen werden. Die Verbindungen des Alanins, des Phenylalanins und des Sulfanilamids mit der Silberoberfläche sind beim Spülen in H20 aufgebrochen und die entsprechenden Substanzen von der Oberfläche entfernt worden.
  • Beim Spülvorgang haben sich geringe Chlormengen aus dem destilliertem Wasser auf dem Silber abgeschieden (Ag2Cl+).
  • Figure imgb0002

Claims (9)

  1. Verfahren zur analytischen Bestimmung einer in einem Gas oder einer Flüssigkeit enthaltenen Komponente, insbesondere einer organischen Verbindung, bei dem die gesuchte Komponente durch eine Vortrennung angereichert und anschließend massenspektrometrisch identifiziert wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine im wesentlichen ebene, nicht poröse Festköperoberfläche mit dem Gas oder der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird und die gesuchte Komponente aus der gasförmigen oder flüssigen Phase direkt oder als Folgeprodukt im Bereich einer Monolage, vorzugsweise in der obersten Monolage, an der Festkörperoberfläche niedergeschlagen wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Festkörperoberfläche mit einem Reagenz präpariert wird, das die gesuchte Komponente direkt oder als Folgeprodukt selektiv bindet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet; daß die Festkörperoberfläche lateral in Felder unterteilt wird, die zur Bindung verschiedener Komponenten mit verschiedenen Reagenzien präpariert werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gesuchte Komponente zusammen mit anderen Komponenten an der Festkörperoberfläche ausgefällt wird und anschließend die anderen Komponenten durch ein Lösungsmittel extrahiert werden.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 zur Identifizierung der angereicherten Komponente ein Sekundärionenmassenspektrometer verwendet wird.
  6. 6 . Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Identifizierung der angereicherten 'Komponente ein laserangeregter Mikromassenanalysator mit Flugzeitspektrometer verwendet wird.
  7. 7 . Verfahren-nach Anspruch 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Festkörper eine organische Trägerfolie verwendet wird und daß zur örtlich-gezielten Abscheidung-der Reagenzsubstanz und/oder der nachzuweisenden Komponenten aus einer Lösung oder Suspension die organische Trägerfolie örtlich in einem Flächenbereich der Größenordnung des Laserstrahls durch Elektronenstrahlen oder durch eine Gasentladung hydrophiliert wird.
  8. 8 . Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerfolie auf der Außenseite des Massenspektrometers unter Atmosphärendruck oder Schutzgas angebracht wird und daß mit einem Laserblitz die auf der Folie abgeschiedene Komponente durch ein gleichzeitig entstehendes Loch in der Folie in den Massenspektrometerraum verdampft wird.
  9. 9 . Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Festkörper ein Teststreifen zur Untersuchung von Körperflüssigkeiten verwendet wird.
EP82105550A 1981-06-27 1982-06-24 Verfahren zur selektiven Analyse einzelner spurenförmiger Komponenten in Gasen und Flüssigkeiten Expired EP0068443B1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT82105550T ATE22368T1 (de) 1981-06-27 1982-06-24 Verfahren zur selektiven analyse einzelner spurenfoermiger komponenten in gasen und fluessigkeiten.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3125335 1981-06-27
DE19813125335 DE3125335A1 (de) 1981-06-27 1981-06-27 Verfahren zur analyse von gasen und fluessigkeiten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EP0068443A2 true EP0068443A2 (de) 1983-01-05
EP0068443A3 EP0068443A3 (en) 1984-07-04
EP0068443B1 EP0068443B1 (de) 1986-09-17

Family

ID=6135517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP82105550A Expired EP0068443B1 (de) 1981-06-27 1982-06-24 Verfahren zur selektiven Analyse einzelner spurenförmiger Komponenten in Gasen und Flüssigkeiten

Country Status (6)

Country Link
US (2) US4468468A (de)
EP (1) EP0068443B1 (de)
JP (1) JPS589040A (de)
AT (1) ATE22368T1 (de)
CA (1) CA1195013A (de)
DE (2) DE3125335A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4017805A1 (de) * 1989-08-22 1991-03-07 Finnigan Mat Gmbh Verfahren, praeparat und vorrichtung zur bereitstellung eines analytes fuer eine untersuchung
WO1998016948A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-23 Alfred Benninghoven Verfahren zur bestimmung von tiefenprofilen im dünnschichtbereich

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125335A1 (de) * 1981-06-27 1983-01-13 Alfred Prof. Dr. 4400 Münster Benninghoven Verfahren zur analyse von gasen und fluessigkeiten
GB8513687D0 (en) * 1985-05-30 1985-07-03 Analytical Instr Ltd Detection of airborne low volatility vapours
GB2177507B (en) * 1985-06-13 1989-02-15 Mitsubishi Electric Corp Laser mass spectroscopic analyzer
US4728796A (en) * 1986-04-10 1988-03-01 Medical College Of Wisconsin Method for ionization of polymers
US4777363A (en) * 1986-08-29 1988-10-11 Research Corporation Technologies, Inc. Ion mobility spectrometer
US4988879A (en) * 1987-02-24 1991-01-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior College Apparatus and method for laser desorption of molecules for quantitation
US4988628A (en) * 1989-02-28 1991-01-29 New England Deaconess Hospital Corporation Method of drug detection
GB2236186B (en) * 1989-08-22 1994-01-05 Finnigan Mat Gmbh Process and device for laser desorption of analyte molecular ions, especially of biomolecules
US5045694A (en) * 1989-09-27 1991-09-03 The Rockefeller University Instrument and method for the laser desorption of ions in mass spectrometry
GB2269934B (en) * 1992-08-19 1996-03-27 Toshiba Cambridge Res Center Spectrometer
US20020037517A1 (en) * 1993-05-28 2002-03-28 Hutchens T. William Methods for sequencing biopolymers
CA2512290C (en) * 1993-05-28 2010-02-02 Baylor College Of Medicine Method and apparatus for desorption and ionization of analytes
US6071610A (en) 1993-11-12 2000-06-06 Waters Investments Limited Enhanced resolution matrix-laser desorption and ionization TOF-MS sample surface
US5498545A (en) * 1994-07-21 1996-03-12 Vestal; Marvin L. Mass spectrometer system and method for matrix-assisted laser desorption measurements
USRE39353E1 (en) 1994-07-21 2006-10-17 Applera Corporation Mass spectrometer system and method for matrix-assisted laser desorption measurements
DE19608963C2 (de) * 1995-03-28 2001-03-22 Bruker Daltonik Gmbh Verfahren zur Ionisierung schwerer Moleküle bei Atmosphärendruck
WO1996037777A1 (en) * 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
DE19617011C2 (de) * 1996-04-27 2000-11-02 Bruker Daltonik Gmbh Matrixkomponentengemisch für die matrixunterstützte Laserdesorption und Ionisierung sowie Verfahren zur Zubereitung eines Matrixkomponentengemisches
DE19642261A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-16 Hoechst Ag Verfahren und Vorrichtung zum Erkennen der katalytischen Aktivität von Feststoffen
NZ516848A (en) * 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
EP1387390B1 (de) 1997-06-20 2009-02-18 Bio - Rad Laboratories, Inc. Retentatchromatographievorrichtung und Proteinchipmatrizen mit Anwendungen in Biologie und Medizin
US6265715B1 (en) * 1998-02-02 2001-07-24 Helene Perreault Non-porous membrane for MALDI-TOFMS
US6849847B1 (en) 1998-06-12 2005-02-01 Agilent Technologies, Inc. Ambient pressure matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) apparatus and method of analysis
DE19934242A1 (de) * 1999-07-21 2001-01-25 Clariant Gmbh Verfahren zum Nachweis von organischen Verbindungen auf Oberflächen beim Menschen
JP2001132638A (ja) * 1999-11-10 2001-05-18 Ebara Corp トラップ装置
CA2301451A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-21 Thang T. Pham Method for analysis of analytes by mass spectrometry
US7087898B2 (en) * 2000-06-09 2006-08-08 Willoughby Ross C Laser desorption ion source
US7375319B1 (en) 2000-06-09 2008-05-20 Willoughby Ross C Laser desorption ion source
US20020150509A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-17 Houge Erik C. Laboratory specimen sampler with integrated specimen mount
EP1401558A4 (de) 2001-05-25 2007-12-12 Waters Investments Ltd Entsalzungsplatte für maldi-massenspektroskopie
US20050130222A1 (en) * 2001-05-25 2005-06-16 Lee Peter J.J. Sample concentration maldi plates for maldi mass spectrometry
CN1316421C (zh) * 2001-12-24 2007-05-16 数字Id系统有限公司 激光刻印方法和组合物以及上面有激光刻印的制品
US7728048B2 (en) 2002-12-20 2010-06-01 L-1 Secure Credentialing, Inc. Increasing thermal conductivity of host polymer used with laser engraving methods and compositions
AU2002364746A1 (en) 2001-12-24 2003-07-15 Digimarc Id Systems, Llc Systems, compositions, and methods for full color laser engraving of id documents
WO2003056500A1 (en) 2001-12-24 2003-07-10 Digimarc Id Systems, Llc Covert variable information on id documents and methods of making same
EP1467834A4 (de) 2001-12-24 2005-04-06 Digimarc Id Systems Llc Lasergeätzte sicherheitsmerkmale zur identifikation von dokumenten und herstellungsverfahren dafür
US7694887B2 (en) 2001-12-24 2010-04-13 L-1 Secure Credentialing, Inc. Optically variable personalized indicia for identification documents
WO2003088144A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Digimarc Id Systems, Llc Image processing techniques for printing identification cards and documents
US7824029B2 (en) 2002-05-10 2010-11-02 L-1 Secure Credentialing, Inc. Identification card printer-assembler for over the counter card issuing
US7687276B2 (en) * 2002-05-30 2010-03-30 Massachusetts Institute Of Technology Method of detecting analyte vaporized from sample with low-power UV radiation
US7095019B1 (en) 2003-05-30 2006-08-22 Chem-Space Associates, Inc. Remote reagent chemical ionization source
US7109038B2 (en) * 2002-06-13 2006-09-19 The Johns Hopkins University Occult blood detection in biological samples by laser desorption and matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry for biomedical applications
JP4241006B2 (ja) * 2002-11-11 2009-03-18 株式会社島津製作所 レーザー脱離イオン化質量分析方法とそれに用いるサンプルプレート
US7105809B2 (en) * 2002-11-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Microstructured polymeric substrate
AU2003298731A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Digimarc Id Systems Systems and methods for managing and detecting fraud in image databases used with identification documents
US6639217B1 (en) * 2002-12-20 2003-10-28 Agilent Technologies, Inc. In-line matrix assisted laser desorption/ionization mass spectrometry (MALDI-MS) systems and methods of use
US7763179B2 (en) 2003-03-21 2010-07-27 Digimarc Corporation Color laser engraving and digital watermarking
EP1614064B1 (de) 2003-04-16 2010-12-08 L-1 Secure Credentialing, Inc. Dreidimensionale datenspeicherung
US7113277B2 (en) * 2003-05-14 2006-09-26 Lockheed Martin Corporation System and method of aerosolized agent capture and detection
EP1639622B1 (de) * 2003-06-07 2016-11-16 WILLOUGHBY, Ross, C. Laserdesorptions-ionenquelle
CA2480549A1 (fr) 2004-09-15 2006-03-15 Phytronix Technologies Inc. Source d'ionisation pour spectrometre de masse
US7138626B1 (en) 2005-05-05 2006-11-21 Eai Corporation Method and device for non-contact sampling and detection
US20060266941A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Vestal Marvin L Method and apparatus for interfacing separations techniques to MALDI-TOF mass spectrometry
US7568401B1 (en) 2005-06-20 2009-08-04 Science Applications International Corporation Sample tube holder
US20070095726A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Tihiro Ohkawa Chafftron
US7576322B2 (en) * 2005-11-08 2009-08-18 Science Applications International Corporation Non-contact detector system with plasma ion source
US8123396B1 (en) 2007-05-16 2012-02-28 Science Applications International Corporation Method and means for precision mixing
US8008617B1 (en) 2007-12-28 2011-08-30 Science Applications International Corporation Ion transfer device
US8071957B1 (en) 2009-03-10 2011-12-06 Science Applications International Corporation Soft chemical ionization source
CN105762055B (zh) * 2014-12-17 2018-06-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种用于研究等离子体-小分子体系反应的质谱装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1450511A (fr) * 1965-04-29 1966-06-24 Séparation chromatographique sélective
US3567927A (en) * 1969-04-11 1971-03-02 Nasa Ion microprobe mass spectrometer for analyzing fluid materials
FR2406823A1 (fr) * 1977-10-20 1979-05-18 Shionogi & Co Element support d'echantillon pour spectrometre de masse

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2211032C3 (de) * 1972-03-08 1975-05-28 Varian Mat Gmbh, 2800 Bremen Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Partialdrucke oder Konzentrationen von in einer Flüssigkeit, insbesondere Im Blut, gelösten Gasen
CA1039649A (en) * 1973-08-30 1978-10-03 General Electric Company Method of forming multilayer immunologically complexed films
DE2442346C3 (de) * 1974-09-04 1978-09-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von Quecksilber-Spuren in Flüssigkeiten
GB1574812A (en) * 1976-05-06 1980-09-10 Barringer Research Ltd Spectrochemical analysis
US4080170A (en) * 1976-09-20 1978-03-21 Borkenstein Robert F Alcohol retainer cartridge and method for using same
DE2739829C2 (de) * 1977-09-03 1986-04-10 Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung mbH, 8000 München Anordnung zur Analyse einer Probenschicht durch Beschuß mit elektromagnetischer Strahlung
FR2454635A1 (fr) * 1979-04-18 1980-11-14 Commissariat Energie Atomique Procede et dispositif de reglage de l'impact sur une cible d'un faisceau de lumiere monochromatique emis par une source laser
US4378499A (en) * 1981-03-31 1983-03-29 The Bendix Corporation Chemical conversion for ion mobility detectors using surface interactions
DE3125335A1 (de) * 1981-06-27 1983-01-13 Alfred Prof. Dr. 4400 Münster Benninghoven Verfahren zur analyse von gasen und fluessigkeiten

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1450511A (fr) * 1965-04-29 1966-06-24 Séparation chromatographique sélective
US3567927A (en) * 1969-04-11 1971-03-02 Nasa Ion microprobe mass spectrometer for analyzing fluid materials
FR2406823A1 (fr) * 1977-10-20 1979-05-18 Shionogi & Co Element support d'echantillon pour spectrometre de masse

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANALYTICAL CHEMISTRY, Band 52, Nr. 4, April 1980, Seiten 557a-572a, Columbus, Ohio, US *
APPLIED PHYSICS, Band 8, Nr. 4, Dezember 1975, Seiten 341-348, Springer-Verlag, Heidelberg, DE *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4017805A1 (de) * 1989-08-22 1991-03-07 Finnigan Mat Gmbh Verfahren, praeparat und vorrichtung zur bereitstellung eines analytes fuer eine untersuchung
DE4017805C2 (de) * 1989-08-22 1998-03-26 Finnigan Mat Gmbh Verfahren, Präparat und Vorrichtung zur Bereitstellung eines Analytes für eine Untersuchung
WO1998016948A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-23 Alfred Benninghoven Verfahren zur bestimmung von tiefenprofilen im dünnschichtbereich

Also Published As

Publication number Publication date
JPS589040A (ja) 1983-01-19
EP0068443B1 (de) 1986-09-17
ATE22368T1 (de) 1986-10-15
DE3273325D1 (en) 1986-10-23
DE3125335A1 (de) 1983-01-13
US4527059A (en) 1985-07-02
CA1195013A (en) 1985-10-08
US4468468A (en) 1984-08-28
EP0068443A3 (en) 1984-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0068443B1 (de) Verfahren zur selektiven Analyse einzelner spurenförmiger Komponenten in Gasen und Flüssigkeiten
DE102007043456B4 (de) Matrixunterstützte Laserdesorption hoher Ionisierungsausbeute
EP1481416B1 (de) Massenspektrometrisches verfahren zur analyse von substanzgemischen
DE4408034C1 (de) Verfahren zur massenspektrometrischen Analyse von Proben aus 2D-Gel-Elektrophoreseplatten mit matrixunterstützter ionisierender Laser-Desorption
DE19618032C2 (de) Lagerfähig vorpräparierte Maldi-Probenträger
DE102008041813B4 (de) Verfahren zur Tiefenanalyse einer organischen Probe
DE102012224172B4 (de) Nachgewiesene Uringeruchszusammensetzung aus einer Kilmaanlage, Verfahren zum Analysieren der Verbindungen, die zu Uringeruch aus einer Klimaanlage beitragen und Verfahren zum Herstellen einer nachgewiesenen Uringeruchszusammensetzung
EP0795749A2 (de) Photoionisations-Ionenmobilitätsspektrometrie
DE102007035827A1 (de) Präparative Ionenmobilitätsspektrometrie
DE3221681A1 (de) Massenspektrometer mit externer probenhalterung
DE102016008230A1 (de) Elementaranalyse von organischen Proben
DE2819711C2 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Analyse einer Probe mit Hilfe gepulster Laserstrahlung
DE102010000718A1 (de) Mikrofluidische Glykananalyse
DE10322701B4 (de) Probenträger unter Verwendung eines porösen, Metalloxidpartikel umfassenden Films, Verfahren zur Herstellung eines Probenträgers, Verwendung des Probenträgers sowie Verfahren zum selektiven Nachweis von phosphorylierten/sulfatierten Biopolymeren, insbesondere Peptiden/Proteinen
DE19637480A1 (de) Massenspektrometrische Analyse von Oberflächen
DE102004025841A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zur massenspektroskopischen Untersuchung von Analyten
EP2210088A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur isotopenverhältnisanalyse
WO2004055857A2 (de) Verfahren zur herstellung eines probenträgers für die maldi-massenspektrometrie
DE10292304B4 (de) Separation von Komponenten einer Analysenprobe in einem Ionenmobilitätsspektrometer durch Zuführung selektiv wechselwirkender gasförmiger Partikel
DE19820626A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Probenmolekülen
DE4017805C2 (de) Verfahren, Präparat und Vorrichtung zur Bereitstellung eines Analytes für eine Untersuchung
DE102010054581A1 (de) Probenpräparation für die Ionisierung mit matrixunterstützter Laserdesorption
DE2346422A1 (de) Verfahren und system zur feststellung von explosivstoffen
DE1957311A1 (de) Verfahren zur massenspektrometrischen Analyse von Festkoerperoberflaechen
DE19529717A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Präparation einer anorganischen oder organischen Probe für die Isotopenverhältnisanalyse

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19820624

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

RHK1 Main classification (correction)

Ipc: H01J 49/10

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 22368

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19861015

Kind code of ref document: T

REF Corresponds to:

Ref document number: 3273325

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19861023

ET Fr: translation filed
ITF It: translation for a ep patent filed

Owner name: ING. C. GREGORJ S.P.A.

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 19890531

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 19890601

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19890621

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19890622

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19890626

Year of fee payment: 8

ITTA It: last paid annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19890630

Year of fee payment: 8

Ref country code: FR

Payment date: 19890630

Year of fee payment: 8

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Effective date: 19900624

Ref country code: AT

Effective date: 19900624

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19900625

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Effective date: 19900630

Ref country code: CH

Effective date: 19900630

Ref country code: BE

Effective date: 19900630

BERE Be: lapsed

Owner name: BAYER A.G.

Effective date: 19900630

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19910101

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19910227

Year of fee payment: 9

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Effective date: 19910228

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19920401

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 82105550.6

Effective date: 19910206