WO1992020378A1 - Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen - Google Patents

Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen

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WO1992020378A1
WO1992020378A1 PCT/EP1992/000957 EP9200957W WO9220378A1 WO 1992020378 A1 WO1992020378 A1 WO 1992020378A1 EP 9200957 W EP9200957 W EP 9200957W WO 9220378 A1 WO9220378 A1 WO 9220378A1
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WO
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penetration
lanolin
promoting
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isopropyl
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PCT/EP1992/000957
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Reinhard Von Kleinsorgen
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • Lanolin derivatives as penetration-promoting substances and their use in medicinal substances or other formulations containing biologically active substances.
  • the invention relates to lanolin derivatives alone or in
  • transdermal application offers a number of advantages for a large number of active pharmaceutical ingredients or other biologically active substances: the skin is accessible without limit
  • penetration-promoting substances must have the following properties:
  • Esters such as ethyl acetate, isopropyl myristate, glycerol monolaurate, diethyl sebacate.
  • Terpenes such as limonene, menthol, cineol
  • Organic acids such as citric acid, salicylic acid etc.
  • the object of the invention is to provide penetration-promoting substances which are compatible with the skin and compatible with the active ingredient and have no allergenic potential, are also easily accessible and economical and at the same time have penetration-promoting action on more than one active ingredient.
  • certain lanolin derivatives have the property of increasing the penetration of certain medicinal substances or active substances through the skin. These substances are usually used in cosmetics for the production of creams and lotion.
  • lanolin derivatives alone or in a mixture with esters of isopropyl alcohol with long-chain fatty acid and / or polyethylene glycol ethers of longer-chain fatty alcohols, which act as penetration-promoting substances in medicinal substances or other biolo Formulations containing gisch active substances act.
  • Preferred lanolin derivatives are selected from the group consisting of acetylated lanolin, acetylated lanolin alcohol, alkoxylated lanolin, lanolin acid, polyethoxylated lanolin acid, polyethoxylated lanolin alcohol, esters of lanolin acid with short-chain aliphatic alcohols such as isopropyl alcoholate, polyethylene glycol ether of lanolin alcohol alcohol fatty alcohol and ester alcohol lanolin alcohol fatty alcohol. If polyethoxylated lanolin derivatives are used, the number of ethylene oxide molecules can be from 2 to 50.
  • Suitable esters of lanolinic acid with short-chain aliphatic alcohols are primarily the straight or branched alcohols with C1 to C4, which are preferably primary or secondary. Examples include methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol and isopropanol.
  • esters of lanolin alcohol with long-chain fatty acids the saturated or unsaturated actual fatty acids such as lauric acid, palmitic acid, stearic acid as well as myristic acid, palmitic acid, oleic acid and linoleic acid are primarily suitable.
  • esters of isopropanol with long-chain fatty acids and / or polyethylene glycol ethers of longer-chain fatty alcohols are also used in conjunction with lanolin derivatives, the above-mentioned fatty acids are suitable as fatty acid components of the corresponding isopropanol esters.
  • Possible longer-chain typical fatty alcohols are the alcohols corresponding to the abovementioned fatty acids, such as oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol, or their polyethylene glycol ethers, which are obtained from the corresponding alcohols by reaction with different molar amounts of ethylene oxide.
  • Known products are the condensation products of oleyl alcohol with 2 to 50 moles of ethylene oxide, lauryl alcohol with 2 to 40 moles, cetyl alcohol with 2 to 45 moles and stearyl alcohol with 2 to 100 moles of ethylene oxide.
  • the penetration-promoting substance preferably consists of 1 to 100% by weight, in particular 1 to 60% by weight, of a lanolin derivative, 0 to 60% by weight, in particular 10 to 30% by weight of an ester of isopropyl alcohol and 0 to 99, in particular 30 to 90% by weight of a polyethylene glycol ether of a fatty alcohol (sum of the components equal to 100).
  • the penetration-promoting substance is used in a therapeutic transdermal system (TTS), it consists of an active substance-impermeable backing layer, at least one adjoining active substance-containing reservoir, in which the penetration-promoting part is contained, a device for fixation on the skin and, if necessary, a removable one Protective layer.
  • TTS therapeutic transdermal system
  • the penetration-promoting substance (together with the active ingredient) is distributed in a preferably self-adhesive matrix, which is provided on the skin side with an abhesively oriented protective layer and on the side facing away from the skin with a cover film.
  • the medicinal substance can also be triturated with the penetration-promoting substances, whereupon the mixture is applied to a carrier, preferably a piece of fleece or a fabric or a foam is applied.
  • a carrier preferably a piece of fleece or a fabric or a foam is applied.
  • the carrier is then fixed on the skin with a self-adhesive film.
  • the medicament can be arranged either alone or with a part of the penetration-promoting substance on a carrier which is arranged on or in a first adhesive layer, as seen on the skin side, while either the total amount of the penetration promoter or at least a part thereof in a layer separated from the reservoir, preferably in the adhesive layer of the cover film.
  • the penetration-promoting substances can thus be present in different layers in different concentrations or amounts.
  • Matrix formulations with self-adhesive properties and also together with the medicament or active ingredient are used in a gel, cream or ointment fixed in the therapeutic system and these can be brought into direct contact with the intact skin.
  • the penetration-promoting effect with the active ingredients verapamil and gallopamil is particularly advantageous.
  • verapamil penetration promotion of isopropyl myristate from PCT / WO87 / 00042 has been described.
  • the lanolin derivatives used according to the invention have a significantly stronger penetration-promoting effect for verapamil, as the following examples show.
  • single-layer formulation are self-adhesive matrix formulations with the following structure of the TTS (see figure):
  • the self-adhesive matrix (2) which is covered by a cover film (3), is arranged on a protective layer (1) with an adhesive coating.
  • a pharmaceutical product according to the present invention with a single-layer structure of the active substance-containing adhesive matrix is produced as follows:
  • a pressure sensitive adhesive composition containing the penetration-promoting component and the drug consisting of:
  • n 200 (PEG 200)
  • 1,200 kg special gasoline 80-110 as a solvent is applied to a protective layer which is vapor-coated with aluminum on one side and is provided with an abhesive coating on both sides in such a way that a pressure-sensitive adhesive layer of 82 g / m 2 is obtained after the solvent has been evaporated.
  • the laminate obtained After covering the pressure-sensitive adhesive layer with an impermeable cover layer consisting of a polyester, the laminate obtained is divided into individual pieces according to the therapeutic requirements.
  • the substances listed in the table are mixed in the form of their solution or suspension (solvent or dispersant; petrol), applied to the protective layer with an abhesive finish by means of a coating device, freed from solvent by heating and with the Laminated cover film.
  • the dry weight of the self-adhesive matrix (FG) is given in the table in g / m 2 . (T means parts by weight).
  • the protective layer and cover layer are the same as in Examples 1 to 4.
  • the recipes under B.) are triturations of the drug with the penetration-promoting substances specified in the table. To produce a TTS, these mixtures are applied to a support in the concentration given in the table.
  • This carrier can consist of:
  • Foam (open pore).
  • Such a tissue, fleece or foam disk impregnated with the trituration is fixed on the skin by means of a self-adhesive film.
  • An adhesive layer (2) is arranged on a protective film (1) with an adhesive layer, on or in which the reservoir (3) is arranged.
  • the reservoir (3) consists of an adhesive disc, which is impregnated with the drug and a polyethylene glycol ether of oleyl alcohol.
  • the reservoir (3) is covered with a cover film (5) coated with adhesive (4).
  • the protective film (1) coated with the adhesive (2) is provided with a nonwoven disk (3). This nonwoven fabric disc is doped with the active ingredient formulation.
  • the cover film (5) coated with adhesive is then laminated on.
  • a protective film that is aluminized on one side and treated with an adhesive on both sides is made with a mixture consisting of:
  • a nonwoven disk is placed on this adhesive layer and doped with a mixture consisting of equal proportions of verapamil and POA (10) oleyl alcohol ether.
  • the doped fleece and the coated protective film are covered (laminated) with a self-adhesive cover film consisting of a polyacrylate matrix with a basis weight of 100 g / m 2 and a polyester film such that the doped fleece is enclosed by the two self-adhesive matrices.
  • the laminate obtained is punched in such a way that a 1 cm wide, drug-free adhesive edge remains next to the fleece.

Abstract

Formulierung zur Erhöhung der transdermalen Permeation von Arzneisubstanzen oder anderen biologisch aktiven Stoffen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem penetrationsfördernden Anteil Lanolinderivaten allein oder in Mischung mit Estern des Isopropylalkohols mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglykolether längerkettiger Fettalkohole als penetrationsfördernde Substanz sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

LANOLINDERIVATE ALS PENETRATIONSFOERDERNDE SUBSTANZEN
Lanolinderivate als penetrationsfördernde Substanzen und ihre Verwendung in ArzneiSubstanzen oder andere biologisch aktive Stoffe enthaltenden Formulierungen.
Die Erfindung betrifft Lanolinderivate allein oder in
Mischung mit Estern des Isopropylalkohols mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglykolethern längerkettiger Fettalkohole als penetrationsfördernde Substanzen in Arzneisubstanzen oder andere biologisch aktive Stoffe enthaltenden Formulierungen.
Die transdermale Applikation bietet für eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen oder anderen biologisch aktiven Stoffen eine Reihe von Vorteilen: die Haut ist unbegrenzt zugänglich
es erfolgt kein Milieuwechsel wie bei peroraler Applikation
die Handhabung ist einfach und bequem
es genügt eine einmalige statt mehrfacher täglicher Gaben
es sind positive psychologische Effekte zu verzeichnen es ist eine kontinuierliche Langzeitherapie möglich die Therapie kann jederzeit unterbrochen werden
es wird ein konstanter Plasmaspiegel über längere Zeit sichergestellt
ein Anfangs zu hoher Plasmaspiegel, wie bei intravenöser Applikation wird vermieden, wodurch eine geringe Nebenwirkungsrate auftritt
die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung ist geringer
es wird eine kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen insbesondere mit niedrigem therapeutischen Index sichergestellt
In vielen Fällen besitzen Arzneistoffe, die aufgrund ihres hohen "first-pass"-Effektes, ihrer niedrigen Dosierung und ihrer hohen Wirkpotenz ideale Kandidaten sind, eine derart geringe Hautpermeation, daß mit herkömmlichen Systemen eine Erzielung von therapeutischen Plasmawerten nicht möglich ist. Für all diese Arzneistoffe ist es notwendig, dem System sogenannte Penetrationsförderer zuzusetzen. In diesem Sinne sind eine Vielfalt von Substanzen beschrieben, aufgeführt in folgenden Patentschriften:
US 4 299 826, US 4 343 798, US 4 046 886, US 4 130 643, US
4 405 616, US 4 335 115, US 4 130 667, US 3 903 256, US 4
379 454, US 3 527 864, US 3 952 099, US 3 896 238, US 3 472 931.
Penetrationsfördernde Substanzen müssen neben ihrer spezifischen Aufgabe folgende Eigenschaften besitzen:
Sie müssen auch bei längerem Verbleib auf der Haut unter okklusiven Bedingungen hautverträglich sein, dürfen kein allergenisierendes Potential besitzen und müssen Wirkstoffkompartibel sein.
Diese aus der Literatur bekannten Enhancer lassen sich verschiedenen chemischen Klassen zuordnen:
1. Primäre und sekundäre Alkohole
1.1. Kurzkettige primäre Alkohole C2 bis C8
1.2. Langkettige primäre Alkohole C4 bis C15
1.3. Sekundäre Alkohole C3 bis C5 2. Anionische Tenside wie z.B. Na-Dodecylsulfat
3. Gesättigte und ungesättigte Fettsäuren
4. Azone und Derivate (1-Alkylazacycloheptan-2-on, 1-alkylazacycloalkanon
5. Amide wie N,N-Diethyl-3-methylbenzamid (DEET), N,N-diethyl-m-toluamide
6. Alkyl-N,N-dialkylaminoacetat
7. Macrocyclische Ketone und Lactone
8. Pyrrolidone
9. Ester wie Ethylacetat, Isopropylmyristat, Glycerinmonolaurat, Diethylsebacat.
Propylenglykolester gesättigter Fettsäuren
10. Terpene wie Limonen, Menthol, Cineol
11. Phospholipide
12. Organische Säuren wie Citronensäure, Salicylsäure etc.
13. Kationische Tenside bzw. Amine
Die Vielzahl unterschiedlicher Stoffe verschiedenster chemischer Struktur mit nachgesagter penetrationsfördernder Wirkung läßt einen einzigen Wirkungsmechanismus als unwahrscheinlich erscheinen. So werden dann auch verschiedene Mechanismen bzw. Kombinationen von Mechanismen diskutiert.
1. Lösemitteleffekte bezogen auf Wirkstoff und Hautlipide.
2. Effekte auf die Lipidstruktur der Membran.
3. Effekte auf das Keratin und die Proteinstruktur der Haut.
Bei der Vielzahl von Wechselwirkungen innerhalb der Haut und der unterschiedlichen chemischen Natur der Wirkstoffe lassen sich die penetrationsfördernden Eigenschaften all dieser sogenannten Enhancer bezüglich eines Wirkstoffes nur schwer voraussagen.
Erfahrungsgemäß gilt, daß äußerst selten eine penetrationsfördernde Substanz bzw. ein bestimmtes Gemisch für mehrere Arzneistoffe oder Arzneistoffgruppen die geforderten Eigenschaften erfüllt.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von penetrationsfördernden Substanzen, die hautverträglich und wirkstoffkompartibel sind sowie kein Allergenisierungspotential besitzen, darüber hinaus leicht zugänglich und wirtschaftlich sind und gleichzeitig penetrationsfördernde Wirkung auf mehr als einen Wirkstoff besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Lanolinderivate die Eigenschaft aufweisen, die Penetration bestimmter Arzneistoffe bzw. Wirkstoffe durch die Haut zu erhöhen. Diese Stoffe werden üblicherweise in der Kosmetik zur Herstellung von Cremes und Lotion eingesetzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Lanolinderivate allein oder in Mischung mit Estern des Isopropylalkohols mit langkettigen Fettsäure und/oder Polyethylenglykolethern längerkettiger Fettalkohole gelöst, die als penetrationsfördernde Substanzen in Arzneisubstanzen oder andere biolo gisch aktive Stoffe enthaltenden Formulierungen wirken.
Bevorzugte Lanolinderivate sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus acetyliertem Lanolin, acetyliertem Lanolinalkohol, alkoxyliertem Lanolin, Lanolinsäure, polyethoxylierter Lanolinsäure, polyethoxyliertem Lanolinalkohol, Ester der Lanolinsäure mit kurzkettigen aliphatischen Alkoholen wie Isopropyllanolat, Polyethylenglykolether des Lanolinalkohols und Ester des Lanolinalkohols mit langkettigen Fettsäuren besteht. Sofern polyethoxylierte Lanolinderivate verwendet werden, kann die Zahl der Ethylenoxydmoleküle bei 2 bis 50 betragen.
Als Ester der Lanolinsäure mit kurzkettigen aliphatischen Alkoholen kommen in erster Linie die geraden oder verzweigten Alkohole mit C1 bis C4 in Frage, die bevorzugt primär oder sekundär sind. Beispiele hierfür sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, Isopropanol. Für Ester des Lanolinalkohols mit langkettigen Fettsäuren kommen in erster Linie die gesättigten oder ungesättigten eigentlichen Fettsäuren wie Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure ebenso in Frage wie Myristinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure und Linolsäure.
Werden in Verbindung mit Lanolinderivaten auch noch Ester des Isopropanols mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglykolethern längerkettiger Fettalkohole eingesetzt, so kommen als Fettsäurekomponenten der entsprechenden Isopropanolester die vorstehend genannten Fettsäuren in Frage. Als längerkettige typische Fettalkohole kommen die den oben genannten Fettsäuren entsprechenden Alkohole wie Oleylalkohol, Laurylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol, oder deren Polyethylenglykolethern in Frage, die aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit unterschiedlichen Molmengen Ethylenoxid erhalten werden. Bekannte Produkte sind die Kondensationsprodukte von Oleylalkohol mit 2 bis 50 Molen Ethylenoxid, von Laurylalkohol mit 2 bis 40, Cetylalkohol mit 2 bis 45 und Stearylalkohol mit 2 bis 100 Molen Ethylenoxid.
Bevorzugt besteht die penetrationsfördernde Substanz zu 1 bis 100 Gew.-%, insbesondere zu 1 bis 60 Gew.-% aus einem Lanolinderivat, zu 0 bis 60 Gew.-%, insbesondere 10 bis 30 Gew.-% aus einem Ester des Isopropylalkohols und zu 0 bis 99, insbesondere 30 bis 90 Gew.-% aus einem Polyethylenglykolether eines Fettalkohols (Summe der Komponenten gleich 100).
Sofern die penetrationsfördernde Substanz in einem therapeutischen transdermalen System (TTS) zur Anwendung kommt, so besteht dieses aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, wenigstens einem daran anschließendem Wirkstoffhaltigen Reservoir, in dem der penetrationsfördernde Anteil enthalten ist, einer Einrichtung zur Fixierung auf der Haut und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht. Im einfachsten Fall liegt eine sogenannte Einschichtformulierung vor, bei der die penetrationsfördernde Substanz (zusammen mit dem Wirkstoff) in einer vorzugsweise selbstklebenden Matrix verteilt ist, die hautseitig mit einer abhäsiv ausgerichteten Schutzschicht und auf der der Haut abgewandten Seite mit einer Deckfolie versehen ist.
Neben einer derartigen Einschichtformulierung, in der der Penetrationsförderer aus einer Lösung oder Suspension in die vorzugsweise selbstklebende Matrix eingearbeitet wird, kann der Arzneistoff auch mit den penetrationsfördernden Substanzen verrieben werden, worauf die Mischung auf einen Träger, vorzugsweise ein Stück Vlies oder ein Gewebe oder ein Schaumstoff aufgebracht wird. Der Träger wird dann mittels einer Selbstklebefolie auf der Haut fixiert. Darüber hinaus ist es aber auch möglich, ein mehrschichtiges TTS zu verwenden. Zum Beispiel kann in einem solchen Fall der Arzneistoff entweder allein oder mit einem Teil der penetrationsfördernden Substanz auf einem Träger angeordnet sein, der auf oder in einer, hautseitig gesehen, ersten Kleberschicht angeordnet ist, während entweder die Gesamtmenge des Penetrationsförderers oder jedenfalls ein Teil davon in einer vom Reservoir getrennten Schicht, vorzugsweise in der Klebeschicht der Deckfolie, verteilt ist. Es können somit die penetrationsfördernden Substanzen in verschiedenen Schichten in verschiedener Konzentration bzw. Menge vorliegen.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß als Penetrationsförderer verwendeten Substanzen sowohl zusammen mit dem Arzneistoff in dem dem Fachmann bekannten üblichen
Matrixformulierungen mit selbstklebenden Eigenschaften als auch gemeinsam mit dem Arznei- bzw. Wirkstoff in einem im therapeutischen System fixierten Gel, einer Creme oder auch Salbe eingesetzt und diese direkt mit der intakten Haut in Kontakt gebracht werden können.
Trotz mehrfach wiederholter Anwendung konnte keine Hautirritation festgestellt werden.
Besonders vorteilhaft ist die penetrationsfördernde Wirkung mit den Wirkstoffen Verapamil und Gallopamil. Für Verapamil ist eine Penetrationsförderung von Isopropylmyristat aus der PCT/WO87/00042 vorbeschrieben. Die erfindungsgemäß verwendeten Lanolinderivate weisen jedoch eine wesentlich stärkere penetrationsfördernde Wirkung für Verapamil auf, wie die folgenden Beispiele zeigen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert: A. Einschicht-Formulierung
Bei den Rezepturen unter der Bezeichnung "Einschicht-Formulierung" handelt es sich um selbstklebende Matrix-Formulierungen mit folgendem Aufbau des TTS ( siehe Figur) :
Auf einer abhäsiv ausgerüsteten Schutzschicht ( 1 ) ist die selbstklebende Matrix ( 2 ) angeordnet, die durch eine Deckfolie ( 3 ) abgedeckt ist.
Einschicht-Formulierung Beispiel 1:
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem einschichtigen Aufbau der wirkstoffhaltigen Klebermatrix wird wie folgt hergestellt:
Eine die penetrationsfördernde Komponente und den Arzneistoff beinhaltende Haftklebermasse, bestehend aus:
0,170 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900.000 bis 1.400.000)
0,202 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
(Handelsname Hercures C, MG ca. 1100)
0,152 kg Polyterpenharz
0,072 kg Polymer von Ethylenoxyd HO(Ch2-Ch2-O)nH
n=200 (PEG 200)
0,072 kg Kolloidales Siliciumdioxyd
0,079 kg Isopropyllanolat
0,072 kg Isopropylmyristat
0,181 kg Gallopamil
1,200 kg Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach Abdampfen des Lösungsmittels eine haftklebende Schicht von 82 g/m2 erhalten wird.
Nach Abdecken der haftklebenden Schicht mit einer undurchlässigen Deckschicht, bestehend aus einem Polyester, wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Erfordernissen entsprechend in Einzelstücke aufgeteilt.
Ergebnis Beispiel 1:
Gehalt: 14,80 mg/10 cm2 Gallopamil
Penetration
(Mäusehaut): 9,61 mg Gallopamil/10 cm2/24 h
Einschicht-Formulierung Beispiel 2:
Herstellung entsprechend Beispiel 1: Zusammensetzung:
0,213 kg Polyisobutylen
0,253 kg Kohlenwasserstoffharz
0,190 kg Polyterpenharz
0,045 kg PEG 200
0,091 kg Aerosil 200
0,050 kg Isopropylanolat
0,045 kg Isopropylmyristat
0,113 kg Verapamil
1,400 kg Spezialbenzin 80-110
Haftklebende Schicht nach
Abdampfen des Lösungsmittels: 74 g/m2 Ergebnis Beispiel 2:
Gehalt: 8,4 mg Verapamil/10 cm2
Penetration
(Mäusehaut): 5,71 mg Verapamil/10 cm2/24 h
Einschicht-Formulierung Beispiel 3:
Herstellung entsprechend Beispiel 1.
Zusammensetzung:
0,213 kg Polyisobutylen
0,253 kg Kohlenwasserstoffharz
0,190 kg Polyterpenharz
0,045 kg PEG 200
0,091 kg Aerosil 200
0,050 kg Isopropyllanolat
0,045 kg POÄ (10) Oleylalkoholether
0,113 kg Verapamil
1,300 kg Spezialbenzin 80-110
Haftklebende Schicht nach
Abdampfen des Lösungsmittels: 85 g/m2
Ergebnis Beispiel 3:
Gehalt: 9,62 mg Verapamil/10 cm2
Penetration
(Mäusehaut): 6,14 mg Verapamil/10 cm2/24 h
Einschicht-Formulierung Beispiel 4:
Herstellung entsprechend Beispiel 1. Zusammensetzung:
0,223 kg Polyisobutylen
0,265 kg Kohlenwasserstoffharz
0,199 kg Polyterpenharz
0,047 kg PEG 200
0,095 kg Aerosil 200
0,050 kg Isopropyllanolat
0,119 kg Gallopamil
1,210 kg Spezialbenzin 80-110
Haftklebende Schicht nach
Abdampfen des Lösungsmittels: 75 g/m2
Ergebnis Beispiel 4:
Gehalt 8,89 mg Gallopamil/10 cm2
Penetration
(Mäusehaut): 5,71 mg Gallopamil/10 cm2/24 h
Zur Herstellung weiterer selbstklebender Matrix-Formulierungen werden die in der Tabelle angegebenen Substanzen in Form ihrer Lösung bzw. Suspension (Lösungs- bzw. Dispersionsmittel; Benzin) gemischt, auf die abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht mittels einer Beschichtungseinrichtung aufgetragen, durch Erhitzen von Lösungsmittel befreit und mit der Deckfolie kaschiert. Das Trockengewicht der selbstklebenden Matrix (FG) ist in der tabellarischen Übersicht in g/m2 angegeben. (T bedeutet Gewichtsteile).
Schutzschicht und Deckschicht sind die gleichen wie in Beispielen 1 bis 4.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
B. Reservoir-Formulierung (Verreibungen)
Bei den Rezepturen unter der B.) handelt es sich um Verreibungen des Arzneistoffes mit den in der Tabelle angegebenen penetrationsfördernden Substanzen. Zur Herstellung eines TTS werden diese Mischungen in der in der Tabelle angegebenen Konzentration auf einen Träger aufgetragen.
Dieser Träger kann bestehen aus:
Gewebe
Vlies
Schaumstoff (offenporig).
Eine derartige mit der Verreibung getränkte Gewebe-, Vlies oder Schaumstoffscheibe wird mittels einer selbstklebenden Folie auf der Haut fixiert.
Beispiel 13:
Auf ein Pflaster, bestehend aus einer selbsthaftenden Deckschicht und einem zentralen Vlies, werden auf das Vlies 130 mg einer Mischung (Verreibung), bestehend aus:
2,0 g Verapamil
1,0 g Isopropyllanolat
1,0 g POÄ (10) Oleylalkoholether
1,0 g Isopropylmyristat aufgetragen.
Penetration des Arzneistoffes durch die Mäusehaut nach
Applikation: 15,26 mg Verapamil/2, 54 cm2/24 h Beispiel 14 :
Auf ein Pflaster, bestehend aus einer selbsthaftenden Deckschicht und einem zentralen Vlies, werden auf das Vlies 53 mg einer Mischung (Verreibung), bestehend aus:
2,0 g Verapamil
1,0 g Isopropyllanolat aufgetragen.
Penetration des Arzneistoffes durch die Mäusehaut nach Applikation: 6,76 mg Verapamil/2, 54 cm2/24 h
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
C. Mehrschichtformulierung
Die nachfolgend beschriebenen Mehrschichtformulierungen weisen folgenden Aufbau auf (siehe Fig. 2):
Auf einer abhäsiv ausgerüsteten Schutzfolie (1) ist eine Kleberschicht (2) angeordnet, auf bzw. in der das Reservoir (3) angeordnet ist. Das Reservoir (3) besteht aus einer Klebscheibe, die mit dem Arzneistoff und einem Polyethylenglykolether des Oleylalkohols imprägniert ist. Das Reservoir (3) ist mit einer mit Kleber (4) beschichteten Deckfolie (5) abgedeckt.
Zur Herstellung eines solchen Systems wird wie folgt verfahren:
Die mit dem Kleber (2) beschichtete abhäsiv ausgerüstete Schutzfolie (1) wird mit einer Vliesstoff-Scheibe (3) versehen. Diese Vliesstoff-Scheibe wird mit der Wirkstoff-Formulierung dotiert. Anschließend wird die mit Kleber beschichtete Deckfolie (5) aufkaschiert.
Beispiel 18:
Herstellung:
Eine einseitig aluminisierte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzfolie wird derart mit einer Mischung, bestehend aus:
71.1 g Polyacrylat-Kleber-Lsg.
32.2 g Polyacrylat basisch
6,7 g Isopropyllanolat beschichtet, daß nach Abdampfen des Lösungsmittels ein Flächengewicht der adhäsiven Schicht von 50 g/m2 resultiert (Kleber 2-Matrix).
Auf diese adhäsive Schicht wird eine Vliesscheibe aufgelegt, die mit einer Mischung, bestehend aus gleichen Anteilen Verapamil und POÄ (10) Oleylalkoholether, dotiert wird.
Konzentration an Verapamil im Vlies nach Dotierung:
65,3 mg/13, 85 cm2.
Das dotierte Vlies und die beschichtete Schutzfolie werden mit einer selbsthaftenden Deckfolie, bestehend aus einer Polyacrylat-Matrix mit einem Flächengewicht von 100g/m2 und einer Polyester-Folie derart abgedeckt (laminiert), daß das dotierte Vlies von den beiden selbsthaftenden Matrices eingeschlossen ist. Das erhaltene Laminat wird derart gestanzt, daß neben dem Vlies ein 1 cm breiter Wirkstofffreier adhäsiver Rand verbleibt.
Mäusehautpenetration: 3,78 mg Verapamil/2,54 cm2/24 h

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verwendung von Lanolinderivaten allein oder in Mischung mit Estern des Isopropylalkohols mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglykolethern längerkettiger
Fettalkohole als penetrationsfördernde Substanzen in Arzneisubstanzen oder andere biologisch aktive Stoffe enthaltenden Formulierungen.
2. Formulierung zur Erhöhung der transdermalen Permeation von Arzneisubstanzen oder anderen biologisch aktiven
Stoffen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem penetrationsfördernden Anteil Lanolinderivaten allein oder in
Mischung mit Estern des Isopropylalkohols mit langkettigen Fettsäuren und/oder Polyethylenglykolether längerkettiger Fettalkohole als penetrationsfördernde Substanz.
3. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lanolinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus acetyliertem Lanolin, acetyliertem Lanolinalkohol, alkoxyliertem Lanolin, Lanolinsäure, polyethoxylierter Lanolinsäure, polyethoxyliertem Lanolinalkohol, Ester der Lanolinsäure mit kurzkettigen aliphatischen Alkoholen wie Isopropyllanolat und Ester des Lanolinalkohols mit langkettigen Fettsäuren.
4. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester des Isopropylalkohols ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Isopropylisostearat, Isopropyllaurat, Isopropyllinoleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Isopropylstearat.
5. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyethylenglykolether längerkettiger Fettalkohole ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Umsetzungsprodukten von Oleylalkohol mit 2-50 Molen, Ethylenoxid, Laurylalkohol mit 2-40 Molen Ethylenoxid, Cetylalkohol mit2 bis 45 Molen Ethylenoxid und Stearylalkohol mit 2 bis 100 Molen Ethylenoxid.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die penetrationsfördernde Substanz zu 1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% aus einem
Lanolinderivat, zu 0 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% aus einem Ester des Isopropylalkohols und zu 0 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-% aus einem Polyethylenglykolether längerkettiger Fettalkohole besteht, wobei die Summe der Komponenten immer 100 beträgt.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff Verapamil oder Gallopamil eingesetzt wird.
8. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der penetrationsfördernde Anteil in einem transdermalen therapeutischen System zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut eingebracht ist, bestehend aus einer Wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem daran anschließenden wirkstoffhaltigen Reservoir, in dem der penetrationsfördernde Anteil enthalten ist, einer Einrichtung zur Fixierung auf der Haut und einer wiederablösbaren Schutzschicht.
9. Formulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der penetrationsfördernde Anteil 0,5 bis 99 Gew.-% des Gesamtgewichts des Reservoirs des transdermalen therapeutischen Systems beträgt.
10. Formulierung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 1 bis 50, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% des Gesamtgewichts des Reservoirs ausmacht.
11. Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir mindestens einschichtig ausgebildet ist.
12. Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der penetrationsfördernde Anteil in verschiedenen Schichten unterschiedlich verteilt ist.
13. Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der penetrationsfördernde Anteil in verschiedenen Schichten in unterschiedlicher prozentualer Zusammensetzung vorliegt.
14. Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir selbstklebend ist.
15. Formulierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir Polyisobutylen oder ein Polyacrylat enthält.
16. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung zur Erhöhung der trandermalen Permeation von Arzneisubstanzen oder anderen biologisch aktiven Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge der penetrationsfördernden Substanz in fester Form oder in Lösung oder Dispersion in einem anorganischen oder organischen Medium in die Formulierung, die wenigstens einen Arzneistoff oder einen biologisch aktiven Stoff enthält, eingebracht wird.
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