WO1994014444A1 - Psoriasis remedy - Google Patents

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WO1994014444A1
WO1994014444A1 PCT/JP1993/001871 JP9301871W WO9414444A1 WO 1994014444 A1 WO1994014444 A1 WO 1994014444A1 JP 9301871 W JP9301871 W JP 9301871W WO 9414444 A1 WO9414444 A1 WO 9414444A1
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WO
WIPO (PCT)
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psoriasis
salt
composition
acid
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001871
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Ichirou Kurokawa
Toshiki Kitazawa
Yoshio Kawamura
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for psoriasis, and more specifically, a compound of the general formula (1)
  • ⁇ represents a lower alkylene group
  • R represents a cycloalkyl group.
  • the bond between the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton is a single bond or a double bond.
  • the present invention relates to a composition for treating psoriasis, comprising an auxiliary agent, and a method for treating psoriasis using the composition.
  • the carbostyryl derivative represented by the above general formula (1) and a method for producing the same are described in JP-B-63-200235. It is also known that they are used for r as a platelet aggregation inhibitor.
  • Psoriasis is thought to be affected by a variety of factors such as the environment, in addition to transmission factors. Therefore, steroid drugs, non-steroid anti-inflammatory drugs, A variety of drugs such as vitamins have been tried and some effects have been observed, or the effects are still inadequate or satisfied with the question of collaborative work ffl. There is no current situation. For example, steroid II is used topically or orally, but there are problems with long-term use in terms of side effects, and oral administration of vitamin A acid is teratogenic in pregnant women. Due to this problem, side effects such as pathological fractures occur in children. It has also been reported that papaverine, which is known as a phosphodiesterase inhibitor, also has psoriasis treatment effects (J. Invest.
  • Dermatol. 64; 124-127) , 197 2 has both effects and side effects and has not been put to practical use at present.
  • a variety of other drugs known as phosphodiesterase inhibitors have been reported in addition to papaverine.However, their effects on phosphodiesterase inhibition and psoriasis are not always confirmed. It is not considered to have the same mechanism of action, and none has yet been put to practical use because of its inadequate efficacy as a treatment for psoriasis. Therefore, there is a demand for the development of even better psoriasis treatment agents.
  • the present inventors have conducted various studies and found that the above-mentioned general formula
  • the carbostyryl derivative represented by (1), above all, 6- [4 (1—cyclohexinole-1,2,3,4—tetrazoru 5—Ilkub Tokishi] 1-3,4-Dihydrohydrostyryl or a salt thereof shows an excellent inhibitory action on psoriasis and is found to be useful as a therapeutic agent for psoriasis That is, the present invention provides a compound of the present invention, which is a compound represented by the above general formula (1), particularly, 6- [4— (1-cyclohexyl).
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on pinna edema, particularly on the pinna thickness.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on pinna edema, particularly on the pinna epidermis thickness.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on epidermal cell proliferation.
  • a carbostyril derivative represented by the formula (wherein A and R are as defined above) as a psoriasis therapeutic agent
  • a composition for treating psoriasis comprising the derivative as an active ingredient
  • the lower alkylene group of ⁇ in the formula methylene ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene Alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, such as dimethylene, hexamethylene, and 2—methyltrimethylene; and tetramethylene is particularly preferred.
  • the cyclic alkyl group for R in the formula includes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentino, cyclohexyl, Cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cycloheptyl and cyclooctyl, are exposed, and cyclohexyl is particularly preferred.
  • A is tetramethylene and R is cycloalkylalkyl.
  • 6 [4— (1—1 mouth opening——1,2 , 3,4-Tetrasol-1-5-yl) butoxy] —3,4—Dihydrocarbostyrinole or a salt thereof is particularly preferably used.
  • the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is prepared by preparing a carbostyril derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof in the form of a general pharmaceutical preparation. Such formulations are prepared with commonly used diluents or excipients, such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants, lubricants and the like.
  • this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, and granules. Preparations, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), sprays such as inhalants, external aerosols, and liquid coatings and lotions. And external preparations such as linen preparations, ointments, creams, pulp and the like.
  • those widely known in the field can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, and the like.
  • Starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, forms such as gay acid, water, ethanol, propanol, single syrup, Dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxyl methylcellulose, ceramics, methinoresoranolose, phosphoric acid lithium, polish Binders such as vinyl pyrrolidone, dried starch, sodium alginate, cadmium powder, lamina lan powder, sodium bicarbonate , Calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium raurylsulfate Disintegrators such as um, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, sucrose, stearin, cocoa butter, water Disintegration inhibitors such as oils with added oils, quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium peryl
  • those conventionally known in this field can be widely used as a carrier, such as glucose, lactose, starch, and cocoa butter.
  • Excipients such as hardened vegetable oils, kaolin, silver, etc., binders such as arabia rubber powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, lamina And disintegrants such as cadmium.
  • suppositories a wide variety of conventionally known products can be used, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, high-grade ⁇ . Examples include alcohol, high alcohol alcohol esters, gelatin, and semi-synthetic glyceride.
  • a solution, emulsion or suspension When prepared as an injection, it is preferably prepared in the form of a solution, emulsion or suspension, usually sterilized and made isotonic with blood.
  • any of the diluents commonly used in this field can be used, such as water, Ethyl alcohol, propylene glycol / ETOKIN ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Examples include fatty acid esters.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin should be contained to prepare an isotonic solution.
  • a propellant a wide variety of dispersants and propellants known in the art can be used, and examples of the dispersant include soy lecithin. , Lecithins such as egg yolk lecithin, fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, sorbitan trioleate, sozolebitan monono Solving evenings such as foliage can be exemplified.
  • the propellant include ordinary non-combustible liquefied gas such as Freon 11, Freon 12 and Freon 114.
  • a softener In the form of a softener, it may be mixed with a known lipophilic base.
  • lipophilic base used in such an ointment examples include the following lipophilic bases.
  • -Ruester higher fatty acids such as rauric acid, myristic acid, lumitic acid, stearic acid, oleic acid, etc .
  • Row, Millo, Perrow Polyethylene glycol ester, ethylene glycol ester, Glycerin monoester Sonorbitol ester, Solvitan ester, Isopropyl mirristate, Isopropyl palpalmitit, Isopropyl zipper Esters such as it; Armone oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, soybean oil, peanut oil, pear oil, fractionated oil Vegetable oils such as oil and sesame oil are available.
  • one of these substrates may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • composition of the present invention may contain conventional additives such as metal stones.
  • Carbostyril to be contained in the therapeutic agent for psoriasis of the present invention The amount of the derivative (I) or its salt is not particularly limited and may be selected in a wide range, but is usually 0.01 to 70% by weight, preferably 1 to 5% by weight in the total composition. 0% by weight.
  • the administration method of the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is not particularly limited, and is administered by a method according to various preparation forms, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • they are administered intravenously either alone or as a mixture with normal replacement fluids such as glucose and amino acid, and if necessary intramuscularly or intradermally alone. It is administered subcutaneously or intraperitoneally.
  • Suppositories are administered rectally.
  • the spray is administered by spraying into the oral cavity or the nasal cavity.
  • the dosage of the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the disease. Usually, however, the carbostyryl derivative (I) or its derivative is used.
  • the amount of salt is preferably 0.6 to 5 Omg per 1 kg of body weight, and the dosage unit form should contain 100 to 100 mg of the active ingredient. Good.
  • the amount of the carbostyryl derivative (I) of the present invention or a salt thereof is not particularly limited, but is usually about 0.001 to 10% by weight. It is about 0.1 to 2% by weight.
  • the therapeutic agent for psoriasis of the present invention When used in a topical form, it is applied once or more times a day in an amount sufficient to spread over the entire affected area. It can be applied by spraying or applying to the affected area.
  • composition of the present invention has a remarkable effect when taken orally or intravenously, particularly when taken orally.
  • Active compounds of the present invention citric acid, ratatoose, dicanole phosphate, punorelonic F-68 and sodium lauryl sulphate Mix.
  • the above mixture is screened with a No. 600 screen, containing polyvinyl alcohol, carboxes 150,000 and 600,000. Wet granulation with a alcoholic solution. If necessary, add alcohol to make the paste into a paste-like mass. Add cone start and continue mixing until uniform particles are formed. Pass through a N.10 screen and dry in a tray at 100 ° C open for 12 to 14 hours. The dried particles are screened with N 0.16 screen, dried sodium lauryl sulfate and dried magnesium stearate are added and mixed, and then a tableting machine is used. Compress to desired shape.
  • Treat the above core with a crocodile spray the talc to prevent moisture absorption.
  • An undercoat layer is applied around the core. Apply enough varnish coating for internal use.
  • an undercoat layer and a flat luster S are applied. Color coating is performed until the desired color is obtained. After drying, the coated tablet ⁇ is polished to obtain a tablet with uniform gloss.
  • the ointment used for external use is manufactured according to the following formula. 6 — [4 — (1-Cyclohexyl
  • TPA Tetradecanol-Holvo-Norre 13 — Acetate
  • Derma— tology, vol. 1, pp. 51-58, Karger. Base 1.1985) TAP (acetonate solution) 4 on the pinna of a 7-week-old ICR mouse. ⁇ g Z ear was applied, and 30 minutes after that, 0.2 mg / ear of silose evening zone (aceton solution) was applied.
  • Betamethasone antagonist (steroid) was used as a positive control. From 4 hours to 24 hours after the administration of TPA, the thickness of the pinna was measured over time using a dialness gauge. Four days after the application of TPA, the pinna was removed, fixed with formalin, a histopathological specimen was prepared (HE staining), and the thickness of the epidermis was measured on the specimen.
  • Fig. 1 shows the effect of silos-sol on the pinna thickness
  • Fig. 2 shows the effect on the epidermal thickness.
  • Fig. 1 shows the average value of the six repetitions, but the standard error of each repetition is also shown according to the average value.
  • Fig. 2 the average value of 6 repetitions is shown, but the standard error is also shown.
  • Betamethazolone bellflower acid significantly (p ⁇ 0.05) suppressed edema at all times.
  • silosol sol increased epidermal thickening by about 45 % Suppressed.
  • microscopic examination showed that neutrophil infiltration into the dermis was significantly suppressed in the silose evening group-administered group compared to the control group.
  • silosyl sol was added to adjust the concentration to 1 to 10 M.
  • 2 X 1 0 _ 7 M Lee emission scan Li down, 0 5 ⁇ g Roh m 1 arsenide mud co over switch zone down, 1 0 -. 4 M ethanolate Rua Mi was added.
  • BHE hypothalamus extract
  • the patient was a 72-year-old man who complained of pruritic eruption of the whole body.She had seen exfoliative eruption on the whole body several decades ago and had been using topical steroids. In addition, erythema with exfoliation was clearly defined on the lower leg. Three months after the patient received 100 mg / day of Silos evening Zole preparation After that, the rash almost disappeared.
  • the patient was a 53-year-old woman who complained of pruritic eruption of the head.She had a scalp rash on her scalp about 5 years ago, and had been using steroids for external use. As a result, erythema efflorescence was found on the scalp. When the patient was given Silox Evenzol for 100 mg Z days, the rash regressed two months later.

Abstract

A psoriasis remedy composition containing as the active ingredient a carbostyril derivative represented by general formula (1) or a salt thereof, in particular, 6-[4-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril or a salt thereof; and a method of treating psoriasis with this composition.

Description

細 乾癬治療剂 技術分野  Psoriasis treatment 癬 Technical field
本発明は乾癬治療剤、 さ ら に詳 し く は、 一般式 （ 1 )  The present invention relates to a therapeutic agent for psoriasis, and more specifically, a compound of the general formula (1)
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[式中、 Α は低級ア ルキ レ ン 基、 R は シ ク ロ ア ルキ ル基 カ ル ボ ス チ リ ル骨格の 3 位と 4 位間の結合は 1 重結合 ま たは 2 重結合を示す ] [In the formula, Α represents a lower alkylene group, and R represents a cycloalkyl group. The bond between the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton is a single bond or a double bond. Show]
で示さ れる 力 ル ボ ス チ リ ル誘導体 ま た は そ の塩、 好 ま し く は、 6 - [ 4 — ( 1 ー シ ク ロ へキ シ ノレ 一 1 , 2 , 3 ， 4 ー テ ト ラ ゾ一 ル ー 5 — ィ ノレ ） ブ ト キ シ ] 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ カ ノレ ボスチ リ ル ま たはその塩を乾癬を治療する に 充分な量 と薬学的に許容さ れる助剤よ り な る乾癬治療用 組成物及び同組成物を用いた乾癬治療方法に関する。 背景技術 And a salt thereof, preferably a 6- [4— (1-cyclohexynole 1, 2,3,4,4-tetrat) [Razoru 5-dinole) butoxy] 13, 4-Dihydrocanola bostyril or its salt in an amount sufficient to treat psoriasis and is pharmaceutically acceptable The present invention relates to a composition for treating psoriasis, comprising an auxiliary agent, and a method for treating psoriasis using the composition. Background art
上記一般式 ( 1 ) で示さ れる カ ルボスチ リ ル誘導体お よ びその製法は、 特公昭 6 3 - 2 0 2 3 5 号公報に記載 さ れてお り 、 それ らが血小板凝集抑制剤 と して r用であ る こ と も知 られている。 The carbostyryl derivative represented by the above general formula (1) and a method for producing the same are described in JP-B-63-200235. It is also known that they are used for r as a platelet aggregation inhibitor.
乾癬は、 遗伝的要因のほか、 環境等の多様な因子が影 響 して発症する と考え られてお り 、 そのためその治療に も ステ ロ イ ド剤、 非ステ ロ イ ド系消炎剂、 ビ タ ミ ン剤な ど多種の薬物が試み られ、 若干の効果が認め られている か、 なお効果が不充分であ っ た り 、 副作 fflの問题かあ つ て満足 し う る も のがないのが現状であ る。 例えば、 ステ ロ イ ド剂等が外用 ま たは経口投与で用い られているが、 副作用の面で長期連用 に問題があ り 、 ま た ビ タ ミ ン A酸 の内服は妊婦では催奇形性の問題かあ り 、 子供では病的 骨折等の副作用が生 じ る。 ま た、 ホスホ ジエステラ ーゼ 阻害剤 と して知 られているパパベ リ ン も乾癬治療効果を 示すこ とが報告さ れている （ J. Invest. Dermatol. 6 4 ； 1 2 4 - 1 2 7 , 1 9 7 2 ) が効果お よ び副作用 の両面があ り 実用 に供さ れていないのが現状であ る。 ホ スホ ジエステラ ーゼ阻害剂 と して知 られている薬剤 と し てはパパべ リ ン以外に も種々 報告さ れているが、 ホスホ ジエステラ ーゼ阻害作用 と乾癬に対す作用効果か必ず し も 同一作用機序に よ る と は考え られず、 い ま だ乾癬治療 剂 と して効果が充分でない こ と な どの点か ら実用 に供さ れてい る も のはない。 従っ て、 更に優れた乾癣治療剤の 開発が望ま れている。  Psoriasis is thought to be affected by a variety of factors such as the environment, in addition to transmission factors. Therefore, steroid drugs, non-steroid anti-inflammatory drugs, A variety of drugs such as vitamins have been tried and some effects have been observed, or the effects are still inadequate or satisfied with the question of collaborative work ffl. There is no current situation. For example, steroid II is used topically or orally, but there are problems with long-term use in terms of side effects, and oral administration of vitamin A acid is teratogenic in pregnant women. Due to this problem, side effects such as pathological fractures occur in children. It has also been reported that papaverine, which is known as a phosphodiesterase inhibitor, also has psoriasis treatment effects (J. Invest. Dermatol. 64; 124-127) , 197 2) has both effects and side effects and has not been put to practical use at present. A variety of other drugs known as phosphodiesterase inhibitors have been reported in addition to papaverine.However, their effects on phosphodiesterase inhibition and psoriasis are not always confirmed. It is not considered to have the same mechanism of action, and none has yet been put to practical use because of its inadequate efficacy as a treatment for psoriasis. Therefore, there is a demand for the development of even better psoriasis treatment agents.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者 ら は、 種々 研究を重ねる う ち に、 前記一般式 ( 1 ) で示さ れる カ ルボスチ リ ル誘導体、 なかんず く 、 6 — [ 4 一 （ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラ ゾー ルー 5 — イ ルク ブ ト キ シ ] 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 力 ル ボスチ リ ル ま たはその塩がす ぐれた乾癬抑制作用を 示 し、 乾癬治療剤 と して有用であ る こ と を見い出 し、 本 発明を完成する に至 っ た。 すなわち、 本発明は、 前記一 般式 （ 1 ) で示さ れる 力 ルボスチ リ ル誘導体、 なかんず く 、 6 — [ 4 — （ 1 — シ ク ロへキ シル 一 1 , 2 ， 3 ， 4 — テ ト ラ ゾー ル一 5 — ィ ノレ ） ブ ト キ シ ] 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ル ま たはその塩を有効成分 とする乾癬 治療剤を提供する も のであ り 、 こ の薬剤は、 従来の乾癬 治療剤よ り も優れ、 例えばステ ロ イ ド剤では効果がない 乾癬に も有効であ っ て、 尋常性乾癬、 滴状乾癬、 膿疱性 乾癬、 乾癬性紅皮症、 関節性乾癬な ど種々 の乾癬症に有 効で、 かつ副作用 も少な く 、 ま た内服に よ っ て も顕著な 治療効果を示すな ど乾癬治療剤 と して き わめて有用であ o The present inventors have conducted various studies and found that the above-mentioned general formula The carbostyryl derivative represented by (1), above all, 6- [4 (1—cyclohexinole-1,2,3,4—tetrazoru 5—Ilkub Tokishi] 1-3,4-Dihydrohydrostyryl or a salt thereof shows an excellent inhibitory action on psoriasis and is found to be useful as a therapeutic agent for psoriasis That is, the present invention provides a compound of the present invention, which is a compound represented by the above general formula (1), particularly, 6- [4— (1-cyclohexyl). 1-, 2-, 3-, 4--tetrazol-1 5--butoxy) 13-, 4-dihydrocarbostyryl or a salt thereof as an active ingredient It provides psoriasis treatments, which are better than conventional psoriasis treatments, for example, steroids are not effective It is also effective against various psoriasis such as psoriasis vulgaris, guttate psoriasis, pustular psoriasis, erythroderma psoriasis, psoriatic arthritis, and has few side effects. Extremely useful as a psoriasis treatment, such as showing a remarkable therapeutic effect even when taken internally
図面の簡単な説明 BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
第 1 図は本発明化合物の耳介浮腫に対する効果、 と く に耳介厚に対する作用を示す グ ラ フ であ る。  FIG. 1 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on pinna edema, particularly on the pinna thickness.
第 2 図は本発明化合物の耳介浮腫に対する効果、 と く に耳介表皮厚に対する作用 を示す グラ フであ る。  FIG. 2 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on pinna edema, particularly on the pinna epidermis thickness.
第 3 図は本発明化合物の表皮細胞の増潲に及ぼす影響 を示す グラ フであ る。  FIG. 3 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on epidermal cell proliferation.
発明を実施する ための最良の形態 本願発明は、 一般式 （ 1 ) BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The invention of the present application has the general formula (1)
Figure imgf000006_0001
で表わ さ れる カ ルボスチ リ ル誘導体 （式中 A お よ び R は 前記と同 じ） を乾癬治療剤 と して使用する方法、 同誘導 体を有効成分 とする乾癬治療用組成物に関する ものであ るが、 式中の Αの低級アルキ レ ン基 と しては、 メ チ レ ン エ チ レ ン 、 卜 リ メ チ レ ン、 テ 卜 ラ メ チ レ ン 、 ペ ン 夕 メ チ レ ン、 へキサ メ チ レ ン、 2 — メ チル一 卜 リ メ チ レ ンな ど の炭素数 1 〜 6 のア ルキ レ ン基が挙げ られ、 と く にテ ト ラ メ チ レ ンが好ま しい。 ま た、 式中の R の シ ク ロ ァ ルキ ル基 と しては、 シ ク 口 プロ ピル、 シ ク o ブ千 ル、 シ ク ロ ペ ン チ ノし 、 シ ク ロ へ キ シ ノレ 、 シ ク ロ へプチル、 シ ク ロ ォ ク チ ルな どの炭素数 3〜 8 の シ ク ロ アルキル基が举げ ら れ、 と く に シ ク ロへキ シルが好ま しい
Figure imgf000006_0001
A method for using a carbostyril derivative represented by the formula (wherein A and R are as defined above) as a psoriasis therapeutic agent, and a composition for treating psoriasis comprising the derivative as an active ingredient However, as the lower alkylene group of Α in the formula, methylene ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene Alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, such as dimethylene, hexamethylene, and 2—methyltrimethylene; and tetramethylene is particularly preferred. New The cyclic alkyl group for R in the formula includes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentino, cyclohexyl, Cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cycloheptyl and cyclooctyl, are exposed, and cyclohexyl is particularly preferred.
一般式 （ 1 ) において Aがテ ト ラ チ レ ンであ り 、 R 力 シ ク ロ ル ア ルキルであ る 6 — [ 4 — ( 1 ー シ ク 口へキ シ ノし—— 1 , 2 , 3， 4 ー テ ト ラ ゾ ー ル 一 5 — ィ ル ) ブ 卜 キ シ ] — 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ノレ ま たはその塩 が特に好適に使用 さ れる。 本発明の乾癬治療剤は、 前記一般式 （ 1 ) で示さ れる カ ルボスチ リ ル誘導体 ま たはその塩を一般的な医薬製剤 の形態に調製さ れる。 その よ う な製剤は通常使用 さ れる 充塡剂、 増量剤、 結合剂、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剂な どの希釈剤あ る いは賦形剂を用いて調製 さ れる。 こ の医薬製剤 と しては各種の形態が治療 目 的に応 じて選 択で き、 その代表的な も の と して錠剤、 丸剤、 散剤、 液 剂、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤 (液剤、 懸濁剤等） な ど、 ま た吸入剤、 外用エア ゾル剤 な ど噴霧剤、 さ らに、 液状塗布剤、 ロ ー シ ョ ン剤、 リ ニ メ ン 卜剤、 軟膏剤、 ク リ ーム剤、 パ ッ プ剂等の外用剤な どが挙げ られる。 In the general formula (1), A is tetramethylene and R is cycloalkylalkyl. 6— [4— (1—1 mouth opening——1,2 , 3,4-Tetrasol-1-5-yl) butoxy] —3,4—Dihydrocarbostyrinole or a salt thereof is particularly preferably used. The therapeutic agent for psoriasis of the present invention is prepared by preparing a carbostyril derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof in the form of a general pharmaceutical preparation. Such formulations are prepared with commonly used diluents or excipients, such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants, lubricants and the like. It is. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, and granules. Preparations, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), sprays such as inhalants, external aerosols, and liquid coatings and lotions. And external preparations such as linen preparations, ointments, creams, pulp and the like.
錠剤の形態に成形する に際 しては、 担体 と して こ の分 野で従来公知の も のを広 く 使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウ ム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デ ン プ ン、 炭酸カ ル シ ゥ 厶、 カ オ リ ン、 結晶セルロ ー ス、 ゲ イ酸な どの陚形 剂、 水、 エタ ノ ー ル、 プロパ ノ ー ノレ、 単シ ロ ッ プ、 ブ ド ゥ糖液、 デ ン プ ン液、 ゼラ チ ン溶液、 カ ルボキ シ メ チル セ ル ロ ー ス、 セ ラ ミ ッ ク 、 メ チ ノレセ ノレ ロ ー ス、 リ ン酸力 リ ウ 厶、 ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン な どの結合剤、 乾燥デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸ナ ト リ ウ ム、 カ ン テ ン 末、 ラ ミ ナ ラ ン 末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ル シ ウ ム、 ポ リ オキ シ エチ レ ン ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル類、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン酸モ ノ グ リ セ リ ド、 デ ン プ ン、 乳 糖な どの崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン 、 カ カ オバ タ ー、 水 素添加油な どの崩壊抑制剤、 第四級ア ン モニゥ ム塩基、 ラ ゥ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ムな どの吸収促進剂、 グ' リ セ リ ン 、 デ ン プ ン な どの保湿剤、 デ ン プ ン、 乳糖、 カ オ リ ン 、 ベ ン ト ナ イ 卜 、 コ ロ イ ド状ゲ イ 酸な どの吸着剂、 精製夕 ル ク 、 ステア リ ン酸塩、 ホ ン酸末、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ルな どの滑沢剂な どが例示でき る。 さ ら に錠剤は必要に 応 じ通常の剂皮を施 した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼ ラ チ ン 被包錠、 腸溶被錠、 フ イ ルム コ ーテ ィ ン グ剂あ る いは二 重錠、 多層錠 とする こ とができ る。 In the case of molding into tablets, those widely known in the field can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, and the like. Starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, forms such as gay acid, water, ethanol, propanol, single syrup, Dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxyl methylcellulose, ceramics, methinoresoranolose, phosphoric acid lithium, polish Binders such as vinyl pyrrolidone, dried starch, sodium alginate, cadmium powder, lamina lan powder, sodium bicarbonate , Calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium raurylsulfate Disintegrators such as um, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, sucrose, stearin, cocoa butter, water Disintegration inhibitors such as oils with added oils, quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium peryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, Adsorption of starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal gaic acid, etc., purified milk, stearate, powdered phosphoric acid, Lubricants such as ethyl alcohol can be exemplified. In addition, tablets may be coated with normal skin as needed, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated or double-coated tablets Tablets and multi-layer tablets can be used.
丸剤の形態に成形する に際 しては、 担体 と して こ の分 野で従来公知の も のを広 く 使用でき 、 例えば、 ブ ドウ糖、 乳糖、 デ ン プ ン、 カ カ オ脂、 硬化植物油、 カ オ リ ン 、 夕 ル ク な どの陚形剤、 ア ラ ビア ゴム末、 ト ラ ガ ン 卜 末、 ゼ ラ チ ン、 エ タ ノ ー ルな どの結合剤、 ラ ミ ナ ラ ン、 カ ン テ ンな どの崩壊剤な どが例示でき る。 坐剤の形態に成形す る に際 しては、 但体 と して従来公知の も のを広 く 使用で き 、 例えばポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル、 カ カ オ脂、 高級 Ύ ノレ コ ー ル、 高級ア ル コ ー ルの エ ス テ ル類、 ゼ ラ チ ン 、 半 合成グ リ セ ラ イ ドな どを挙げる こ とがで き る。  In the case of molding into a pill form, those conventionally known in this field can be widely used as a carrier, such as glucose, lactose, starch, and cocoa butter. Excipients such as hardened vegetable oils, kaolin, silver, etc., binders such as arabia rubber powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, lamina And disintegrants such as cadmium. In the form of suppositories, a wide variety of conventionally known products can be used, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, high-grade Ύ. Examples include alcohol, high alcohol alcohol esters, gelatin, and semi-synthetic glyceride.
注射剤 と して調製さ れる場合には、 液剤、 乳剤お よ び 懸濁剂の形態に調製さ れ、 通常滅菌処理さ れる と と も に 血液 と等張にする のが好ま しい。 こ れ ら液剤、 乳剤お よ び懸濁剤の形態に成形する のに際 しては、 希釈剂 と して こ の分野において慣用 さ れている も のをすベて使用でき 、 例えば水、 ェチ ルア ル コ 一 ル、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー /し、 エ ト キ ン ί匕イ ソ ス テ ア リ ル ア ル コ 一 ル、 ポ リ ォ キ シ化 ィ フ ス テア リ ル ア ル コ ー ル、 ポ リ オ キ シエ チ レ ン ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル類な どを挙げる こ とができ る。 なお、 血液 と等張にする ために、 等張性の溶液を調製する に充 分な量の食塩、 ブ ドウ糖あ る いは グ リ セ リ ンを含有さ せ る。 ま た通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剂な どを、 更に必要に応 じて着色剤、 保存剂、 香料、 風味剤、 味 剤な どや他の医薬品を該治療剤中に 含有せ しめて も よ い 噴霧剤の形態にする際には、 分散剤お よ び噴射剤 と し て こ の分野で公知の も のを広 く 使用でき、 分散剤 と して は例えば大豆 レ シチ ン、 卵黄 レ シチ ン等の レ シチ ン類、 ォ レ イ ン酸、 リ ノ ール酸、 リ ノ レ ン酸等の脂肪酸、 ソ ル ビタ ン ト リ オ レ ー ト 、 ソ ゾレ ビタ ンモ ノ ォ レ ー ト 等の ソ ル ビ夕 ン類等が例示でき る。 ま た噴射剤 と して例えばフ レ オ ン 1 1 、 フ レ オ ン 1 2 、 フ レ オ ン 1 1 4 等の通常の不 燃性液化ガス等が例示でき る。 When prepared as an injection, it is preferably prepared in the form of a solution, emulsion or suspension, usually sterilized and made isotonic with blood. In forming these solutions, emulsions, and suspensions, any of the diluents commonly used in this field can be used, such as water, Ethyl alcohol, propylene glycol / ETOKIN ί イ ソ ス ス テ テ テ 、 、 テ ス ス テ ス ス ス ス ス ス ス ス テ キExamples include fatty acid esters. In order to make the solution isotonic with blood, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin should be contained to prepare an isotonic solution. In addition, conventional therapeutic agents, buffering agents, soothing agents, etc., and, if necessary, coloring agents, preservatives, flavors, flavors, flavoring agents, and other pharmaceuticals are included in the therapeutic agent. At least in the form of a propellant, a wide variety of dispersants and propellants known in the art can be used, and examples of the dispersant include soy lecithin. , Lecithins such as egg yolk lecithin, fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, sorbitan trioleate, sozolebitan monono Solving evenings such as foliage can be exemplified. Examples of the propellant include ordinary non-combustible liquefied gas such as Freon 11, Freon 12 and Freon 114.
軟脔剤の形態にする に際 しては、 公知の親油性基剤 と 混合すればよ い。  In the form of a softener, it may be mixed with a known lipophilic base.
かかる軟膏剤に用い る親油性基剤 と しては以下の親油 性基剤が挙げ られる。 液体パ ラ フ ィ ン 、 鉱油、 白色ヮ セ リ ン 、 黄色ワ セ リ ン 、 ワ セ リ ン ゼ リ ー、 パ ラ フ ィ ン （ ノヽ 一 ドパ ラ フ ィ ン 、 パ ラ フ ィ ン ワ ッ ク ス） 、 微結晶性ヮ ッ ク ス、 ポ リ エチ レ ン 、 ス ク ヮ ラ ン、 ス ク ワ レ ン 等の炭化 水素類 ； ジ メ チ ル ポ リ シ ロ キサ ン、 ポ リ ジ メ チ ル シ ロ キ サ ン 等の シ リ コ ン 類 ； ミ リ ス チ ノレア ノレ コ ー ル、 ラ ウ リ ル ア ル コ ー ル、 セ チ ル ア ル コ ー ル、 ス テ ア リ ル ア ル コ ー ル セ 卜 ス テア リ ル ア ル コ ー ル、 ォ レ イ ル ア ル コ ー ル 、 ァ ネ ト ー ル 、 シ ト ロ ネ ロ ー ル、 オ イ ゲ ノ ー ル等の高級ア ル コ — ル類 ： ラ ノ リ ン 、 液状ラ ノ リ ン 、 ラ ノ リ ン ワ ッ ク ス、 イ ソ プ ロ ピ儿 ラ ノ リ ン、 ァ セ チ ル化 ラ ノ リ ン 、 ラ ノ リ ン ア ル コ ー ル、 コ レ ス テ ロ 一 ノレ等の ス テ ロ ー ル類 も し く は ス テ ロ ー ルエ ス テ ル類 ； ラ ウ リ ン酸、 ミ リ ス チ ン酸、 ル ミ チ ン酸、 ス テ ア リ ン酸、 ォ レ イ ン酸等の高級脂肪酸 類 ； カ 儿 ナ ウ ノく ロ ウ 、 ミ ッ ロ ゥ 、 鲸 ロ ウ 、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ルエス テ ル 、 エチ レ ン グ リ コ ー ルエ ス テ ル、 グ リ セ リ ン モ ノ エ ス テ ノレ、 ソ ノレ ビ ト ー ルエ ス テ ル、 ソ ル ビ タ ン エ ス テ ル、 イ ソ プ ロ ピル ミ リ ス テナ イ ト 、 イ ソ プ ロ ピルパル ミ テ ィ 卜 、 イ ソ プ ロ ピ ルア ジペ イ ト 等のエス テ ル類 ； ア ー モ ン ド油、 ト ウ モ ロ コ シ油、 綿実油、 オ リ ー ブ油、 大豆油、 ピ ー ナ ッ ツ油、 ヤ シ油、 分画ヤ シ油、 ゴ マ油等の植物油な どが举げ られる。 Examples of the lipophilic base used in such an ointment include the following lipophilic bases. Liquid paraffin, mineral oil, white vaseline, yellow vaseline, vaseline jelly, paraffin (Normal paraffin, paraffin water) ), Hydrocarbons such as microcrystalline plex, polyethylene, squalane, squalene, etc .; dimethylpolysiloxane, polylene Silicones such as methylsiloxane; Myristinoleanole and Rouryl All Call, Settle All Call, Steal All Call Set, Steal All Call, Local All Call, Anet High-grade alcohols such as alcohol, citroneol, and eugenol: lanolin, liquid lanolin, lanolin wax, isopanol Sterols or sterols such as lanolin, acetylated lanolin, lanolin alcohol, cholesterol, etc. -Ruester, higher fatty acids such as rauric acid, myristic acid, lumitic acid, stearic acid, oleic acid, etc .; Row, Millo, Perrow, Polyethylene glycol ester, ethylene glycol ester, Glycerin monoester Sonorbitol ester, Solvitan ester, Isopropyl mirristate, Isopropyl palpalmitit, Isopropyl zipper Esters such as it; Armone oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, soybean oil, peanut oil, pear oil, fractionated oil Vegetable oils such as oil and sesame oil are available.
本発明では こ れ ら基剂を 1 種単独で使用 して も よ い し . 2 種以上混合 して使用 して も よい。  In the present invention, one of these substrates may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
本発明の組成物には、 慣用の添加剤、 例えば金属石鹼. 動物乃至植物抽出物、 ビタ ミ ン剤、 ホ ルモ ン剤、 ァ ミ ノ 酸等の薬効剤、 界面活性剤、 色素、 染料、 顔料、 香料、 紫外線吸収剤、 保湿剤、 增粘剤、 酸化防止剂、 保存剤、 吸収促進剤、 金属 イ オ ン封鎖剤、 p H調整剤等を必要に じて適宜配合する こ とがで き る。  The composition of the present invention may contain conventional additives such as metal stones. Animal or plant extracts, vitamins, hormones, pharmaceutically effective agents such as amino acids, surfactants, pigments and dyes. , Pigments, fragrances, UV absorbers, humectants, 增 viscosity agents, antioxidants 剂, preservatives, absorption promoters, metal ion sequestrants, pH adjusters, etc. it can.
本発明の乾癬治療剤中に 含有さ れるべき カ ルボスチ リ ル誘導体 （ I ) ま たはその塩の量は と く に限定されず広 範囲に選択されるが、 通常全組成物中 0 . 0 1 〜 7 0 重 量％、 好ま し く は 1 〜 5 0 重量％である。 Carbostyril to be contained in the therapeutic agent for psoriasis of the present invention The amount of the derivative (I) or its salt is not particularly limited and may be selected in a wide range, but is usually 0.01 to 70% by weight, preferably 1 to 5% by weight in the total composition. 0% by weight.
本発明の乾癬治療剤の投与方法には と く に制限はな く 各種製剤形態、 患者の年令、 性別その他の条件、 疾患の 程度な どに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤およ びカ プセル剤の場合に は経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるい はブ ドウ糖、 ァ ミ ノ 酸な どの通常の補液と混合 して静脈 内投与され、 さ らには必要に応 じて単独で筋肉内、 皮内 皮下も し く は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内 投与される。 また、 噴霧剤は口腔内ま たは鼻腔内に噴霧 して投与される。  The administration method of the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is not particularly limited, and is administered by a method according to various preparation forms, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. In the case of injections, they are administered intravenously either alone or as a mixture with normal replacement fluids such as glucose and amino acid, and if necessary intramuscularly or intradermally alone. It is administered subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. The spray is administered by spraying into the oral cavity or the nasal cavity.
本発明の乾癬治療剤の投与量は用法、 患者の年令、 性 別その他の条件、 疾患の程度な どによ り適宜選択される が、 通常カ ルボスチ リ ル誘導体 （ I ) ま たはその塩の量 の 1 曰 当 り体重 1 k g当 り 0 . 6 〜 5 O m gとするのがよい, また、 投与単位形態中に有効成分を 1 0 〜 1 0 0 0 m g含 有せ しめるのがよい。  The dosage of the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the disease. Usually, however, the carbostyryl derivative (I) or its derivative is used. The amount of salt is preferably 0.6 to 5 Omg per 1 kg of body weight, and the dosage unit form should contain 100 to 100 mg of the active ingredient. Good.
本発明に係る組成物を外用 と して用いる場合には、 本 発明カ ルボスチ リ ル誘導体 （ I ) 又はその塩の量は特に 限定されないが通常 0 . 0 0 1 〜 1 0 重量％程度、 好ま し く は 0 . 1 〜 2 重量％程度である。  When the composition according to the present invention is used for external use, the amount of the carbostyryl derivative (I) of the present invention or a salt thereof is not particularly limited, but is usually about 0.001 to 10% by weight. It is about 0.1 to 2% by weight.
本発明の乾癬治療剤を外用形態で用いる場合は、 これ を患部全体に充分に行きわたる量で 1 日 1 〜複数回、 該 患部に散布、 塗布等に よ り 適用する こ とができ る。 When the therapeutic agent for psoriasis of the present invention is used in a topical form, it is applied once or more times a day in an amount sufficient to spread over the entire affected area. It can be applied by spraying or applying to the affected area.
尚本発明の組成物は内服、 静脈注射で顕著な効果がぁ り 、 特に内服では顕著な効果があ る。  The composition of the present invention has a remarkable effect when taken orally or intravenously, particularly when taken orally.
実施例 Example
つぎに製剤例お よ び薬理実験例を举げて本発明の乾癣 治療剂をさ ら に具体的に説明する。  Next, the psoriasis treatment of the present invention will be described more specifically with reference to formulation examples and pharmacological experimental examples.
製剤例 1 Formulation Example 1
6 - [ 4 — ( 1 ー シ ク ロへキ シル一  6-[4 — (1-cyclohexyl
1 ， 2 , 3 ， 4 ー テ ト ラ ゾー ルー  1, 2, 3, 4-Tetra
5 — ィ ル） ブ ト キ シ ] 一 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ カ ノレ ボ ス チ リ ノレ 1 5 0 g ア ビセル （商品名、 旭化成 （株） 製） 4 0 g コ ー ン ス タ ーチ 3 0 g ステア リ ン酸マ グネ シウ ム 2 g ヒ ドロ キ シプロ ピル メ チルセル ロ ー ス 1 0 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル一 6 0 0 0 3 g ヒ マ シ汕 4 0 g メ タ ノ ー ノレ 4 0 g 本発明の活性化合物、 ア ビセル、 コ ー ン ス タ ーチお よ びステア リ ン酸マ グネ シウ ムを混合研磨後、 糖衣 R 1 0 mmのキ ネで打錠する。 得 られた錠剤を ヒ ド ロ キ シプロ ピ ル メ チルセル ロ ー ス、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル 6 0 0 0 . ヒ マ シ油お よ び メ 夕 ノ 一 ルカヽ らな る フ ィ ル厶 コ一テ ィ ン グ剤で被覆を行い フ ィ ル厶 コ一テ ィ ン グ錠を製造する。 製剤例 2 [ 4 ( 1 — シ ク ロ へキ シ ル 5 — yl) butoxy] 1, 3, 4-dihydrocanole bostinol 150 g Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) 40 g constar 3 0 g Magnesium stearate 2 g Hydroxypropyl methylcellulose 10 g Polyethylene glycol 6 00 0 3 g Castor 4 After mixing and polishing the active compound of the present invention, Avicel, Cornstarch and magnesium stearate, the sugar coating R 10 mm Press the tablet. The resulting tablets are treated with hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol 600 000. Castor oil and methyl alcohol Coating with a film-coating agent to produce film-coated tablets. Formulation Example 2 [4 (1 — cyclohexyl
1 , , 3 , 4 — テ 卜 ラ ゾー ル 一  1,, 3, 4 — tetrasol one
5 — ィ ル ） ブ ト キ シ ] 一 3 , 4 - ジ ヒ ド 口 カ ル ボ ス チ リ ノレ 1 5 0 g ク ェ ン 酸 1 . 0 g ラ ク 卜 ー ス 3 3 5 g リ ン酸ニ カ ル シ ウ ム 7 0 0 g プ ル 口 ニ ッ ク F — 6 8 3 0 0 g ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム 1 5 0 g ポ リ ビニ ノレ ピ 口 リ ド ン 1 5 0 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル  5 — yl) butoxy] 1, 3,4-dihydrocarbocarbinolinoleone 150 g citric acid 1.0 g lactose 3 35 g phosphoric acid Nitric calcium 700 g Pull mouth Ni-k F — 680 300 g Sodium lauryl sulfate 150 g Polyvinyl alcohol 150 g Polyethylene glycol
( カ ノレ ポ ワ ッ ク ス 1 5 0 0 ) 5 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル  (Canole Powax 1500) 5 g Polyethylene glycol
( カ ノレ ポ ワ ッ ク ス 6 0 0 0 ) 4 5 0 g コ ー ン ス タ ー チ 3 0 0 g 乾燥ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム 3 0 g 乾燥 ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ウ ム 3 0 g エ タ ノ ー ル  (Canole Powax 600 0 0) 450 g Contaunch 300 g Dry sodium lauryl sulfate 30 g Dry stearic acid Gnesium 30 g ethanol
本発明の活性化合物、 ク ェ ン酸、 ラ タ ト ー ス、 リ ン酸 二 カ ノレ シ ゥ 厶、 プ ノレ ロ ニ ッ ク F — 6 8 お よ び ラ ウ リ ル硫 酸ナ 卜 リ ゥ 厶 を混合す る。  Active compounds of the present invention, citric acid, ratatoose, dicanole phosphate, punorelonic F-68 and sodium lauryl sulphate Mix.
上記混合物を N o . 6 0 ス ク リ ー ン でふ る い、 ポ リ ビ 二 ル ピ 口 リ ド ン 、 カ ル ボ ワ ッ ク ス 1 5 0 0 お よ び 6 0 0 0 を含むア ル コ ー ル性溶液で湿式粒状化する。 必要に応 じてア ル コ ー ルを添加 して粉末をペー ス ト 状塊にする。 コ ー ン ス タ ー チを添加 し、 均一な粒子か形成さ れる ま で 混合を続け る。 N 0 . 1 0 ス ク リ ー ン 通過 さ せ、 卜 レ イ に人れ 1 0 0 °Cのオ ー プ ンで 1 2 〜 1 4 時間乾燥する。 乾燥粒子を N 0 . 1 6 ス ク リ ー ン でふ る い、 乾燥ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥ 厶お よ び乾燥ステア リ ン酸マ グネ シ ゥ 厶 を加え混合 し、 打錠機で所望の形状に圧縮する。 The above mixture is screened with a No. 600 screen, containing polyvinyl alcohol, carboxes 150,000 and 600,000. Wet granulation with a alcoholic solution. If necessary, add alcohol to make the paste into a paste-like mass. Add cone start and continue mixing until uniform particles are formed. Pass through a N.10 screen and dry in a tray at 100 ° C open for 12 to 14 hours. The dried particles are screened with N 0.16 screen, dried sodium lauryl sulfate and dried magnesium stearate are added and mixed, and then a tableting machine is used. Compress to desired shape.
上記の芯部を ワ ニ ス で処理 し、 タ ル ク を散布 し湿気の 吸収を防止する。 芯部の周囲に下塗 り 層を被覆する。 内 服用のために十分な回数の ワ ニ ス被覆を行 う 。 錠剂を完 全に九 く かつ滑 らかにする ために さ らに下塗層お よ び平 滑被 Sが適用 さ れる。 所望の色合いが得 られる ま で着色 被覆を行う 。 乾燥後、 被覆錠剂を磨いて均一な光沢の錠 剂にする。  Treat the above core with a crocodile, spray the talc to prevent moisture absorption. An undercoat layer is applied around the core. Apply enough varnish coating for internal use. In order to make the tablet completely and smoothly, an undercoat layer and a flat luster S are applied. Color coating is performed until the desired color is obtained. After drying, the coated tablet 磨 is polished to obtain a tablet with uniform gloss.
製剤例 3 Formulation Example 3
6 - [ 4 一 （ 1 ー シ ク ロへキ シルー  6-[4 1
1 ， , 3 ， 4 — テ 卜 ラ ゾー ノレ 一  1,, 3, 4 — Tetra zone
5 — イ ルク ブ ト キ シ ] 一 3 , 4 —  5-Irk Butoki] 1, 3-4-
ジ ヒ ド 口 カ ルボスチ リ ノレ 5 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ノレ  Head opening Carbosty 5 g Polyethylene glycol
(分子量 ： 4 0 0 0 ) 0 . 3 g 塩化ナ ト リ ウ ム 0 . 9 g ポ リ オキ シエチ レ ン ソ ル ビ 夕 ン  (Molecular weight: 400 000) 0.3 g sodium chloride 0.9 g polyoxyethylene sorbitan
モ ノ ォ レ エ ー 卜 0 . 4 g メ タ 重亚硫酸ナ 卜 リ ウ 厶 0 , 1 g メ チ ル ー ノ、。ラ ベ ン ϋ . 1 8 g プロ ピノレ 一 ノ ラ ベ ン 0 . 0 2 g 注射用蒸留水 1 0 . 0 ml 上記パラ ベ ン類、 メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウ ムお よ び塩化 ナ ト リ ウ ムを撹拌 しなが ら 8 0 °Cで上記の約半量の蒸留 水に溶解する。 得 られた溶液を 4 0 °C ま で冷却 し、 本発 明の活性化合物、 つぎにポ リ エチ レ ン グ リ コ ールおよ び ポ リ オキ シェチ レ ン ソ ノレ ビタ ン モ ノ ォ レエ一 ト をその溶 液中に溶解 した。 次にその溶液に注射用蒸留水を加えて 最終の容量に調製 し、 適当な フ ィ ル 夕 一ペー パ ーを用 い て滅菌濾過する こ と に よ り 滅菌 して、 注射剤を調製する 製剤例 4 Monolate 0.4 g of sodium metabisulfate 0, 1 g of methyl luteno. Labels 1 8 g Propinole monolabene 0.02 g Distilled water for injection 10.0 ml While stirring the above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride Dissolve in about half of the above distilled water at 80 ° C. The resulting solution is cooled to 40 ° C and the active compound of the invention, then polyethylene glycol and polyoxyethylene sonorebitan mononole One was dissolved in the solution. Next, add distilled water for injection to the solution to make the final volume, and sterilize by sterile filtration using an appropriate filter paper to prepare an injection. Formulation Example 4
次の処方に よ り 外用 に使用する軟膏剤を製造する。 6 — [ 4 — （ 1 ー シ ク ロへキ シル一  The ointment used for external use is manufactured according to the following formula. 6 — [4 — (1-Cyclohexyl
1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ゾー ノレ 一 5  1, 2, 3, 4 — Tetra Sono 1 5
— ィ ル） ブ ト キ シ ] 一 3 , 4 —  — Yl) Butokishi] 1, 3, 4 —
ジ ヒ ド口 カ ルボスチ リ ル 0 5 % 豚脂 2 1 0 % サラ シ ミ ツ ロ ウ 7 0 % 親油性モ ノ ステア リ ン酸グ リ セ リ ン 2 0 % 白色ヮ セ リ ン 残分 Dihide mouth Carbostyril 0 5% Tallow 21 0% Sarashimitsurou 70% Lipophilic glycerin monostearate 20% White ヮ Serine residue
A tf A tf
a HI 1 0 0 . 0 % 薬理試験 1  a HI 100.0.0% Pharmacological test 1
シ ロ ス 夕 ゾー ノレ [ 6 — [ 4 一 （ 1 ー シ ク ロ へキ シ ノレ 一 White evening zone [6 — [4 1 (1
1 , 2 , 3 ， 4 — テ ト ラ ゾー ル ー 5 — ィ ル） ブ ト キ シ ] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 力 ノレボスチ リ ノレの一般名 ] のマ ウ ス 耳介浮腫、 表皮肥厚に対する作用 ： 1, 2, 3, 4 — Tetrasol 5 — yl) butoxy] 1, 3, 4 — Mouse of the general name of dihydropower Effects on pinna edema and epidermal thickening:
乾癬の動物実験モデルと して 1 2 — 0 — テ ト ラデカ ノ ィ ル ホ ル ボ ー ノレ 一 1 3 — ア セ テ ー ト （ 以下、 T P A という ） を用レ、 （ Maibach & Lowe, Models in Derma— tology, vol. 1 , 5 1 - 5 8 頁、 Karger. Base 1. 1 9 8 5 を参照） 、 7 週令の I C R系マ ウ ス の耳介に T A P ( ア セ ト ン溶液） 4 〃 g Z ear を塗布 し、 そ の 3 0 分後 に シ ロ ス 夕 ゾーノレ （ ア セ ト ン溶液） を 0 . 2 mg/ ear 投 与 した。 なお、 陽性対象と して拮草酸べタ メ サゾン （ス テロ イ ド） を用いた。 T P A投与 4 時間後から 2 4 時間 後まで、 経時的に耳介厚をダイ アルシ ッ ク ネスゲー ジを 用いて測定 した。 T P A塗布 4 日 後に耳介を摘出 し、 ホ ルマ リ ン固定後、 病理組織標本を作製 して （ H E染色） 、 標本上で表皮の厚さを測定 した。  As an animal model for psoriasis, 1 2 — 0 — Tetradecanol-Holvo-Norre 13 — Acetate (hereinafter referred to as TPA) was used. Derma— tology, vol. 1, pp. 51-58, Karger. Base 1.1985), TAP (acetonate solution) 4 on the pinna of a 7-week-old ICR mouse. 〃 g Z ear was applied, and 30 minutes after that, 0.2 mg / ear of silose evening zone (aceton solution) was applied. Betamethasone antagonist (steroid) was used as a positive control. From 4 hours to 24 hours after the administration of TPA, the thickness of the pinna was measured over time using a dialness gauge. Four days after the application of TPA, the pinna was removed, fixed with formalin, a histopathological specimen was prepared (HE staining), and the thickness of the epidermis was measured on the specimen.
それらの結果を第 1 図および第 2 図に示 し、 第 1 図に 耳介厚に対する シロ ス 夕 ゾールの作用を、 第 2 図に表皮 厚に対する作用を示 した。 第 1 図においては、 6 反復の 平均値を用いて示 しているが、 各反復の標準誤差 も平均 値にあわせて表示 している。 また、 第 2 図において も 6 反復の平均値を用いて示 しているが、 あわせて標準誤差 も表示 している。 シロ ス 夕 ゾ一ル投与によ り、 T P A塗 布後 2 4 時間目で有意 （ p < 0 . 0 5 ) に耳介の浮腿を 抑制 した （抑制率 ： 約 6 5 % ) 。 桔草酸べタ メ サ ゾ ン は いずれの時間において も有意に （ p < 0 . 0 5 ) 浮腫を 抑制 した。 ま た、 シロ ス 夕 ゾ一ルは表皮の肥厚を約 4 5 %抑制 した。 ま た、 鏡検の所見では、 シ ロ ス 夕 ゾー ル投 与群における好中球の真皮内浸潤は コ ン 卜 ロ ー ル群に比 ベ著明に抑制されている。 The results are shown in Fig. 1 and Fig. 2. Fig. 1 shows the effect of silos-sol on the pinna thickness, and Fig. 2 shows the effect on the epidermal thickness. In Fig. 1, the average value of the six repetitions is shown, but the standard error of each repetition is also shown according to the average value. In Fig. 2, the average value of 6 repetitions is shown, but the standard error is also shown. The administration of Silose evening significantly suppressed (p <0.05) the thighs of the pinna 24 hours after TPA application (inhibition rate: about 65%). Betamethazolone bellflower acid significantly (p <0.05) suppressed edema at all times. In addition, silosol sol increased epidermal thickening by about 45 % Suppressed. In addition, microscopic examination showed that neutrophil infiltration into the dermis was significantly suppressed in the silose evening group-administered group compared to the control group.
薬理試験 2 Pharmacological test 2
シロ ス夕 ブールの ヒ 卜正常表皮細胞の増 ¾に対する 作 用 ：  Actions on the proliferation of normal human epidermal cells in Syrup:
ヒ 卜正常表皮細胞を M C D B - 1 5 3 培地中で 1 U培 養後、 シロ ス 夕 ゾールを 1 〜 1 0 Mにな る よ う 添加 し た。 表皮細胞の増殖促進因子と して、 2 X 1 0 _ 7 Mイ ン ス リ ン、 0 . 5 〃 gノ m 1の ヒ ド ロ コ ー チ ゾ ン 、 1 0 — 4 M エタ ノ ールア ミ ンを添加 した。 さ らに シロス タ ゾーノレの 作用はゥ シ視床下部抽出液 （ B H E ： 増殖促進因子） 添 加および無添加条件で検討した。 シロス夕 ブール添加 5 日 後に細胞数を測定 した。 その結果を第 3 図に示す。 尚 . それぞれの第 3 図には標準誤差もあわせて表示 している , B H E添加、 無添加のいずれの条件において も、 シロ ス 夕 ブールは濃度依存的に ヒ ト表皮細胞の増殖を抑制 した, 薬理試験 3 After culturing 1 U of normal human epidermal cells in MCDB-153 medium, silosyl sol was added to adjust the concentration to 1 to 10 M. As a growth promoting factor of epidermal cells, 2 X 1 0 _ 7 M Lee emission scan Li down, 0 5 〃 g Roh m 1 arsenide mud co over switch zone down, 1 0 -. 4 M ethanolate Rua Mi Was added. Furthermore, the action of Sirosta zone was examined with and without hypothalamus extract (BHE: growth promoting factor). The number of cells was measured 5 days after the addition of Syros in the evening. Figure 3 shows the results. The standard error is also shown in Fig. 3. In both cases of BHE addition and non-addition, Silos-Yubore inhibited the proliferation of human epidermal cells in a concentration-dependent manner. Pharmacological test 3
シ ロ ス タ ゾールの尋常性乾癬に対する臨床試験  Clinical trial of cilostazol for psoriasis vulgaris
( 1 ) 症例 1  (1) Case 1
患者は全身の搔痒性皮疹を訴える 7 2 歳の男性で、 数 十年前よ り 全身に落屑性皮疹をみ とめ、 ス テロ イ ド剂を 外用 していたが、 皮疹が增悪 して来てお り 、 ま た下腿に 境界明瞭な落屑性紅斑をみとめた。 こ の患者に シロ ス 夕 ゾ一ル製剤を 1 0 0 m g /日内服させた と こ ろ、 3 か月 後 には皮疹はほぼ消退 した。 The patient was a 72-year-old man who complained of pruritic eruption of the whole body.She had seen exfoliative eruption on the whole body several decades ago and had been using topical steroids. In addition, erythema with exfoliation was clearly defined on the lower leg. Three months after the patient received 100 mg / day of Silos evening Zole preparation After that, the rash almost disappeared.
( 2 ) 症例 2  (2) Case 2
患者は頭部の搔痒性皮疹を訴える 5 3 歳の女性で約 5 年前よ り 、 頭皮に落屑性の皮疹をみ とめ、 ステロ イ ド剂 を外用 していたが、 皮疹が増悪 して来てお り 、 その頭皮 に落屉性紅斑をみとめた。 こ の患者に シロ ス 夕 ゾール製 剂を 1 0 0 m g Z日 内服させた と こ ろ、 2 か月 後にはその 皮疹が柽快 した。  The patient was a 53-year-old woman who complained of pruritic eruption of the head.She had a scalp rash on her scalp about 5 years ago, and had been using steroids for external use. As a result, erythema efflorescence was found on the scalp. When the patient was given Silox Evenzol for 100 mg Z days, the rash regressed two months later.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Η [式中 Α は低級ア ルキ レ ン基、 R は シ ク ロ アルキル基、 カ ルボスチ リ ノレ骨格の 3 位と 4 位間の結合は 1 重結合 ま たは 2 重結合を示す ]  Η [wherein Α is a lower alkylene group, R is a cycloalkyl group, and the bond between the 3- and 4-positions of the carbostyrinole skeleton represents a single bond or a double bond]
で示さ れる カ ルボスチ リ ル誘導体ま たはその塩の乾癬を 治療する に充分な量と薬学的に許容さ れる助剤よ り な る 乾癬治療用組成物。 A composition for treating psoriasis, comprising a calbostyryl derivative or a salt thereof, represented by the formula: and a pharmaceutically acceptable auxiliary agent in an amount sufficient to treat psoriasis.
2. カ ルボスチ リ ル誘導体が 6 — [ 4 — （ 1 ー シ ク ロ へキ シル ー 1 , 2 , 3， 4 —テ 卜 ラ ゾーノレ 一 5 — ィ ノレ ) ブ ト キ シ ] — 3 , 4 — ジ ヒ ド α 力 ルボスチ リ ルであ る請 求項 1 記載の組成物。  2. Carbostyryl derivative is 6— [4— (1-cyclohexyl-1,2,3,4—tetrazone 1-5—inore) butoxy] —3,4 — The composition according to claim 1, wherein the composition is dihydroalpha-rubostyryl.
3. 請求項第 1 項に記載の組成物を乾癬を治療に有 効な量 ヒ ト に投与する こ と よ り な る乾癬治療方法。  3. A method for treating psoriasis, comprising administering the composition according to claim 1 to a human in an amount effective for treating psoriasis.
4. 請 求 項 第 3 項 に 記載の 乾癬 洽療方 法 に お い てカ ルボスチ リ ル誘導体が 6 — [ 4 一 （ 1 ー シ ク ロへキ シル一 1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ゾー ル一 5 — ィ ル） ブ ト キ シ ] — 3， 4 ー ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ルであ る方法。  4. In the psoriasis treatment method described in paragraph 3 of the claims, the carbostyril derivative is 6- [4-1 (1-cyclohexyl-1,1,2,3,4—te). Trasol-1 5-yl) Butoxy] — 3, 4--------------------------------------------------------------------------
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