WO1994025069A1 - Transdermale wirkstoffzubereitung - Google Patents

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WO1994025069A1
WO1994025069A1 PCT/EP1994/001259 EP9401259W WO9425069A1 WO 1994025069 A1 WO1994025069 A1 WO 1994025069A1 EP 9401259 W EP9401259 W EP 9401259W WO 9425069 A1 WO9425069 A1 WO 9425069A1
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Wilfried Fischer
Thomas Strüngmann
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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • transdermal administration of active substances is appropriate in cases in which a high local concentration d active substances in the tissue under the intact skin is required, while the oral or parenteral systemic administration leads to undesirable systemic side effects or does not result in this type of administration can provide the required local concentration.
  • Active ingredients such as heparin sodium are generally used in high concentrations because of their low skin permeability. The intestinal absorption of this drug is negligible. Systemic effects are undesirable in peripheral injuries. Many topical active ingredient formulations can sensitize, dry out or even damage the skin where it is applied.
  • Water-containing creams or ointments which are often intended to avoid some of these undesirable side effects, must contain microbiological preservatives, which in turn often lead to skin sensitization. There is therefore a need for safe, non-irritating and additionally skin-protecting absorption accelerators, which are active ingredients with a low level Skin permeability are beneficial to the
  • Diclofenac sodium is an example of an extraordinarily frequently used non-steroidal anti-inflammatory active ingredient (NSAID), with regard to its problem-free and well-established clinical effectiveness.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory active ingredient
  • topical forms of administration for regional rheumatic complaints are desired for chronic use.
  • metabolism in the first passage after oral administration which occurs in the liver and leads to partial inactivation, can be avoided by topical administration.
  • diclofenac was chosen as an example of active ingredients with low skin permeability.
  • topical diclofenac sodium preparations strongly depends on the ability of the preparation to allow the active ingredient to penetrate the intact skin.
  • the cornea represents a barrier to any active substance permeation of the skin and the penetration into the underlying inflamed tissue.
  • D The permeability of intact skin for diclofenac sodium is low, various attempts have been made to increase the skin permeation by using different salts.
  • IL-A-62 160 describes diclofenac amine salts for increased skin penetration.
  • This salt is more lipophilic than the sodium salt and can permeate the skin at a higher rate.
  • the use of this salt is not without risk.
  • Secondary amines are known to form highly carcinogenic nitrosamines.
  • the preparation additionally contains diethylamine as a neutralizing agent for acrylic acid, which acts as a gel-forming agent for the gel preparation. Since secondary amines have these potential side effects, the German authorities responsible for registration recommended that these amines be used in cosmetic and pharmaceutical preparations to replace.
  • EP-A-0 372 527 describes the use of a hydroxyethylpyrrolidine salt of diclofenac with a higher water solubility than the sodium salt.
  • This salt has been combined with various absorption promoters, for example ethoxylated glycerides, lanolin esters or lecithin. Only in conjunction with these new salts were the absorption promoters able to accelerate absorption to the extent that the diethylamine salt. Compare Clin. Tri. J., 26 (1989) 304-309 (Galzigna et al.: Percutaneous adsorption of diclofenac after topical application, Two different gel formulations). JP-A-02.049 722 describes the use of ammonia as a neutralizing agent for polyacrylic acid gels containing diclofenac sodium.
  • EP-A-0 498 011 describes rubidium or cesium salts of diclofenac with a higher skin permeation in vitro than with the sodium salt.
  • the use of these salts is critical, however, since both ions have their own pharmacological effects. Antidepressant effects occur in this way, and cesium in particular increases the cerebral concentrations of serotonin and tryptophan. Its very long elimination half-time (50 to 100 days) can lead to an accumulation in the body after chronic administration. Rubidium also shows a long elimination half-time (40 days) and leads to long-term accumulation.
  • EP-A-0 245 126 describes the calcium salt of diclofenac in combination with toxicologically risky absorption promoters, such as DMSO and azone.
  • toxicologically risky absorption promoters such as DMSO and azone.
  • various preparations containing synthetic absorption promoters have been developed.
  • JP-A-01.013 020 describes diclofenac sodium emulsions for topical use which contain dialkyl carboxylates and fatty acids. A protective agent must also be added to reduce the microbiological contamination.
  • heterocyclic penetrations accelerators such as imidazolines or oxazolines, are used for topical pharmaceuticals from Diclofenac.
  • US-A-4 670 254 describes diclofenac sodium gels which contain a high amount of ethanol and propylene glycol.
  • Ethanol is a known absorption promoter for various active substances.
  • Ethanol and propylene glycol are solvents for lipids and have the disadvantage that they dry out the skin.
  • JP-A-60.146 823 uses nicotinates as absorption accelerators. As active ingredients, they lead to increased circulation and increased blood flow and thus accelerate the transport from the application site. They lead to heat sensations and annoying side effects.
  • EP-A-0 147 476 uses glycols and salicylates or peppermint oil or menthol as absorption accelerators, but these substances can cause skin irritation and peppermint oil or menthol can cause a burning sensation or skin sensitization.
  • the permeability can advantageously be improved by the addition of vitamin E ( ⁇ -tocopherol) or by the addition of vitamin E derivatives.
  • the combination of phospholipids with tocopherol or tocopherol derivatives and short-chain aliphatic alcohols leads to an unexpectedly high skin permeation with active ingredients with low permeation rates.
  • active substances are non-steroidal anti-inflammatory, antithrombotic, analgesic, anesthetic, antibiotic, hormonal and ant allergic substances.
  • the active substance preparations can be topical solutions, foams, sprays, gels, pastes, ointments, emulsions and liposomal dispersions. Since antimicrobial activity is present at low alcohol concentrations, the use of additional preservatives is not necessary. Since tocopherol or a tocopherol derivative is provided according to the invention, no further antioxidant guarantee is required.
  • Active substance preparations of the composition according to the invention are safe, non-toxic, well tolerated and show a skin protection effect which is due to tocopherol or tocopherol derivatives. It is important to focus on the cosmetic preparations used on a large scale, which are intended to prevent exogenous skin damage, for example due to UV radiation.
  • the preparations according to the invention are superior in comparison with known topical active substance preparations, since adsorption promoter or possibly non-dangerous salts can be avoided which can lead to skin irritation or even skin damage
  • Diethylammoniumdiclofenac gel showed a permeation of about 2000 ug of active ingredient / 2, 5 cm 2/24 hr. Comparative Example 2 (Diclofenac Sodium)
  • Table 1 Amounts of diclofenac sodium ( ⁇ g / 2.5 cm 2 ) diffused in 24 h in various solvents
  • PL phospholipid (as indicated above)
  • Table 2 Amounts of diclofenac sodium ( ⁇ g / 2.5 cm 2 ) diffused in 24 h after adding PL, ⁇ -tocopherol or ⁇ -tocopherol acetate and IPA.
  • Both preparations contained identical amounts of PL and IPA.
  • the solution contained 5% d, 1- ⁇ -tocopherol acetate and the gel 1% d- ⁇ -tocopherol.
  • the gel also contained 1.5% polyacrylic acid and a sufficient amount of triethanolamine to gel the polymer.
  • a mixture of synthetic oil components was incorporated into the gel. The data of skin permeation in vitro of a complete diclofenac Na gel preparation can be seen in FIG. 2.
  • the following gel can be used as a topical antithrombotic preparation:
  • the following gel can be spread very well on the skin. It can be applied to inflamed areas of the body.
  • Application example 3 was repeated (application example 4) of the 1 percent.
  • Diclofenac Na gel was applied to the backs of 12 test subjects in each case 7.5 g and washed off after 6 hours of application.
  • FIG. 3 shows that in application example 4 the plasma level still rose when the applications were terminated. In contrast, in comparative application example 1, the plasma level already fell before the application was terminated with an application duration of about 5 hours. This drop should be attributed to the fact that the comparison gel has no phospholipid and / or ⁇ -tocopherol content.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine transdermale Wirkstoffkombination mit einem Gehalt an Phospholipid, Alkohol und Vitamin E.

Description

Transdermale WirkstoffZubereitung
Stand der Technik
Die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, beispielsweise entzündungshemmenden oder antithrombotischen Wirkstoffen, ist Fällen angebracht, in denen eine hohe örtliche Konzentration d Wirkstoffe im Gewebe unter der intakten Haut erforderlich ist, während die orale oder parenterale systemische Verabreichung z unerwünschten systemischen Nebeneffekten führt oder diese Vera reichungsart nicht die erforderliche örtliche Konzentration bi ten kann. Wirkstoffe, wie Heparin-natrium werden im allgemeine wegen geringer Hautpermeabilität in hohen Konzentrationen to¬ pisch eingesetzt. Die intestinale Absorption dieses Wirkstoffs ist vernachlässigbar. Systemische Effekte sind bei peripheren Verletzungen unerwünscht. Viele topische Wirkstofformulierunge können die Haut dort, wo sie aufgebracht werden, sensibilisie- ren, austrocknen oder sogar schädigen. Wasserhaltige Cremes od Salben, die oft dazu vorgesehen sind, einige dieser unerwünsch ten Nebeneffekte zu vermeiden, müssen mikrobiologische Konser¬ vierungsmittel enthalten, die ihrerseits oft zu einer Hautsensibilisierung führen. Es besteht daher ein Bedürfnis fü sichere, nicht-irritierende und zusätzlich die Haut schützende Absorptionsbeschleuniger, die für Wirkstoffe mit geringem Hautpermeationsvermögen vorteilhaft sind, um die
Wirkstoffkonzentration im Zielgewebe zu erhöhen. Diclofenac-na- trium ist ein Beispiel für einen außerordentlich oft eingesetz¬ ten nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff (NSAID), und zwar im Hinblick auf seine problemlose und gut-etablierte klinische Wirksamkeit. Um die bekannten örtlichen mucosalen Ir¬ ritationen nach oraler Einnahme zu mindern, sind topische Verab reichungsformen bei regionalen rheumatischen Beschwerden für einen chronischen Einsatz erwünscht. Ferner kann der Metabolis¬ mus bei der ersten Passage nach peroraler Verabreichung, der in der Leber auftritt und zu einer partiellen Inaktivierung führt, durch topische Verabreichung vermieden werden. Für die folgende Ausführungen wurde Diclofenac als Beispiel für Wirkstoffe mit geringem Hautpermeationsvermögen gewählt.
Die Wirksamkeit von topischen Diclofenac-natrium-Zubereitungen hängt stark von der Fähigkeit der Zubereitung ab, den Wirkstoff die intakte Haut durchdringen zu lassen. Insbesondere stellt di Hornhaut eine Barriere für jede Wirkstoffpermeation der Haut un das Eindringen in das darunterliegende entzündete Gewebe dar. D die Permeabilität intakter Haut für Diclofenac-natrium gering ist, sind verschiedene Versuche unternommen worden, die Hautper meation durch Einsatz verschiedener Salze zu erhöhen. IL-A-62 160 beschreibt Aminsalze von Diclofenac für eine erhöhte Hautpe netration. DE-A-3 336 047 (= GB-A-2 128 087) beschreibt eine to pische Zubereitung auf Basis einer Öl-in-Wasser Emulsion, die das Diethylammoniumsalz von Diclofenac enthält. Dieses Salz ist lipophiler als das Natriumsalz und kann die Haut mit einer höhe ren Rate permeieren. Der Einsatz dieses Salzes ist jedoch nicht risikolos. Es ist bekannt, daß sekundäre Amine hochkanzerogene Nitrosamine bilden. Die Zubereitung enthält zusätzlich Diethyl- amin als Neutralisierungsmittel für Acrylsäure, die als Gelbil¬ dungsmittel für die Gelzubereitung wirkt. Da sekundäre Amine diese potentiellen Nebenwirkungen besitzen, haben die für eine Registrierung zuständigen deutschen Behörden (BGA) empfohlen, diese Amine bei kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen zu ersetzen. EP-A-0 372 527 beschreibt die Verwendung eines Hydroxyethylpyrrolidinsalzes von Diclofenac mit einer höheren Wasserlöslichkeit als beim Natriumsalz. Dieses Salz wurde mit verschiedenen Absorptionsförderern kombiniert, beispielsweise ethoxylierten Glyceriden, Lanolinestern oder Lecithin. Nur in Verbindung mit diesen neuen Salzen waren die Absorptionspromoto ren in der Lage, die Absorption in einem derartigen Ausmaß wie das Diethylaminsalz zu beschleunigen. Man vergleiche dazu Clin. Tri. J., 26 (1989) 304 - 309 (Galzigna et al. : percutaneous ad- sorption of diclofenac after topical application, Two different gel formulations) . JP-A-02.049 722 beschreibt die Verwendung vo Ammoniak als Neutralisierungsmittel für Polyacrylsäuregele mit einem Gehalt an Diclofenac-natrium. Wenn man als Neutralisie¬ rungsmittel nicht Ammoniak nahm, sondern ein Alkylamin, bei¬ spielsweise Monoethylamin, fiel die Hautpermeation in vi tro von 44,8 auf 1,7 . EP-A-0 498 011 beschreibt Rubidium- oder Cäsium salze von Diclofenac mit einer höheren Hautpermeation in vi tro als beim Natriumsalz. Die Verwendung dieser Salze ist jedoch kritisch, da beide Ionen ihre eigenen pharmakologischen Wirkun¬ gen entfalten. So treten antidepressive Effekte auf, und insbe¬ sondere erhöht Cäsium die zerebralen Konzentrationen von Sero- tonin und Tryptophan. Seine sehr lange Eliminierungs-Halbzeit (50 bis 100 Tage) kann zu einer Anhäufung im Körper nach chroni scher Verabreichung führen. Rubidium zeigt gleichfalls eine lange Eliminierungshalbzeit (40 Tage) und führt zu einer Lang¬ zeitakkumulation. In einigen Fällen kann es die zentral nervöse Aktivität und die Aggressivität erhöhen. EP-A-0 245 126 be¬ schreibt das Calciumsalz von Diclofenac in Kombination mit toxi kologisch riskanten Absorptionspromotoren, wie DMSO und Azone. Neben dem Einsatz neuer Salze von Diclofenac sind verschiedene Zubereitungen mit einem Gehalt an synthetischen Absorptionspro¬ motoren entwickelt worden. So beschreibt JP-A-01.013 020 Diclo- fenac-natrium-Emulsionen für den topischen Einsatz, die Dialkyl carboxylate und Fettsäuren enthalten. Zusätzlich ist ein Schutz mittel zuzugeben, um die mikrobiologische Kontamination herabzu setzen. Nach WO-A-88/04 938 werden heterozyklische Penetrations beschleuniger, wie Imidazoline oder Oxazoline, für topische Pharmazeutika von Diclofenac eingesetzt. Nachteile derartiger Beschleuniger sind jedoch ihre mögliche Hautirritation und Sen sibilisierungen. US-A-4 670 254 beschreibt Diclofenac-natrium- Gele, die eine hohe Menge an Ethanol und Propylenglycol enthal ten. Ethanol ist ein bekannter Absorptionspromotor für verschi dene Wirkstoffe. Ethanol und Propylenglykol sind Lösungsmittel für Lipide und zeigen den Nachteil, daß sie die Haut austrock¬ nen. JP-A-60.146 823 verwendet Nikotinate als Absorptionsbe¬ schleuniger. Als Wirkstoffe führen sie zu erhöhter Zirkulation und erhöhtem Blutfluß und beschleunigen so den Transport von d Applikationsstelle aus. Sie führen zu Wärmesensationen und stö renden Nebeneffekten. EP-A-0 147 476 verwendet Glykole und Sali zylate oder Pfefferminzöl oder Menthol als Absorptionsbeschleu niger. Diese Substanzen können jedoch Hautirritationen bewirke und Pfefferminzöl oder Menthol können zu einem Brennen oder zu Sensibilisierung der Haut führen.
Ferner ist bekannt, daß Phospholipide den Feuchtigkeitsgehalt der Haut und die Permeation von Wirkstoffen durch die Haut erh hen können. Die Literaturaussagen sind für Diclofenac-natrium allerdings widersprüchlich. Nach Chem. Pharm. Bull., 35 (1987) 3807 - 3812 (Nishihata et al. ) erhöht sich die Permeation in v tro durch Rattenhaut, wenn Diclofenac in einem wässerigen Gel mit einem Gehalt an hydrierten Sojaphospholipiden eingesetzt wird (30 % Phosphatidylcholin und 70 % Phosphatidylethanolamin; Jodwert circa 6 %). Die nach 7 h permeierte Menge war beim Gel mit 0,5 % hydrierten Phospholipiden 5-mal höher als in Lösung ohne Phospholipide. Die Wirkstoffkonzentation betrug 1,25 % be jedem Versuch. Andererseits sollen nach 2nd Liposome Research Days, NL-Leiden, June 1992, page 5 (Enghausen & Müller-Goymann) Phospholipide in vi tro keine beschleunigende Wirkung zeigen, selbst wenn man eine isolierte Stratumhornhaut mit Phospholipi¬ den vorbehandelte. Dieses zuletzt angeführte Ergebnis stimmt m Beobachtungen der Erfinder überein (Vergleichsbeispiel 1). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für transdermale Wir stoffzubereitungen mit einem Gehalt an Phospholipiden das Per- meationsvermögen zu verbessern.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß si bei derartigen transdermalen Wirkstoffzubereitungen die Permea tionsfähigkeit durch die Zugabe von Vitamin E (α-Tocopherol) oder durch Zugabe von Vitamin-E-Derivaten vorteilhaft verbesse läßt. Ausführungsformen der Erfindung werden durch die Gegen¬ stände der Patentansprüche belegt.
Die Kombination von Phospholipiden mit Tocopherol oder Tocophe rol-Derivaten und kurzkettigen aliphatischen Alkoholen führt z einer unerwartet hohen Hautpermeation bei Wirkstoffen mit nied rigem Permeationsver ögen. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind nicht-steroidale entzündungshemmende, antithrombotische, analgetische, anaesthetische, antibiotische, hormonale und ant allergische Wirkstoffe. Bei den Wirkstoffzubereitungen kann es sich um topische Lösungen, Schäume, Sprays, Gele, Pasten, Sal¬ ben, Emulsionen und liposomale Dispersionen handeln. Da bei niedrigen Alkoholkonzentrationen eine antimikrobische Aktivitä gegeben ist, ist der Einsatz zusätzlicher Konservierungsmittel nicht erforderlich. Da erfindungsgemäß Tocopherol oder ein Tocopherol-Derivat vorgesehen wird, sind weitere Antioxidantie nicht erforderlich.
Wirkstoffzubereitungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind sicher, nicht toxisch, gut verträglich und zeigen eine Hautschutzwirkung, die auf Tocopherol bzw. Tocopherol-Derivate zurückzuführen ist. Verwießen sei auf die im großen Umfang ver wendeten kosmetischen Zubereitungen, die exogene Hautschäden, beispielsweise durch UV-Bestrahlung verhüten sollen. Die erfin * dungsgemäßen Zubereitungen sind im Vergleich mit bekannten top schen Wirkstof zubereitungen überlegen, da Adsorptionspromotor oder unter Umständen nicht ungefährliche Salze vermieden werden die zu Hautirritationen oder sogar zu Hautschäden führen können
Aus den folgenden experimentellen Angaben ergibt sich, daß die Zugabe von Vitamin E (α-Tocopherol ) bzw. eines seiner Derivate überraschenderweise die Permeation drastisch über den für ein Diethylammonium-Diclofenac-Gel geltenden Wert anhebt. So konnte Werte von bis zu etwa 4000 μg Wirkstoff/2, 5 cm2 ermittelt werde (Tabelle 1) .
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Figure näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 ein Hautpermeationsprofil in vitro eines Diclofenac-Na-
Gels des Stands der Technik; Fig. 2 ein Hautpermeationsprofil in vitro eines Diclofenac-Na-
Gels gemäß der Erfindung; und Fig. 3 Plasmaspiegel als Funktion der Zeit bei einem Diclofenac
Na-Gel gemäß der Erfindung beziehungsweise des Stands de
Technik.
Vergleichsbeispiel 1 (Diethylammoniumdiclofenac)
Es wurden Hautpermeationsuntersuchungen durchgeführt, wobei man herauspräparierte Haut nackter Mäuse in modifizierten Franzzel¬ len verwendete. Die Permeationsflache betrug 2,5 cm2. Das Akzeptormedium war physiologische Kochsalzlösung bei 34 °C. Ein typisches Hautpermeationsprofil ist in Figur 1 wiedergegeben. Ein im Handel erhältliches Emulgel (Voltaren) wurde als Bezug verwendet. Es enthält das Diethylammoniumsalz von Diclofenac. Alle permeierten Mengen wurden auf Basis von Diclofenac-natrium ausgedrückt. Aus diesem Versuch ließ sich ein ungefährer Fluß von J = 36 μg Wirkstoff/cm2 /h berechnen. Das
Diethylammoniumdiclofenac-Gel zeigte eine Permeation von etwa 2000 μg Wirkstoff/2, 5 cm2 /24 h. Vergleichsbeispiel 2 (Diclofenac-natrium)
Es wurde die Hautpermeation gesättigter wässeriger Lösungen und 1-proz. Lösungen für ein Gemisch von Isopropanol und Propylen¬ glykol gemessen. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. So betrug die Wirkstoffmenge, die in vi tro durch die Haut in 24 Stunden bei einer gesättigten und wässerigen Lösung permeierte, 984 μg Wirkstoff/2 , 5 cm2. Diese Lösung besaß maxi¬ male thermodynamische Aktivität. Eine 1-proz. wässerige Lösung mit einem Gehalt an Isopropylalkohol und Propylenglykol zeigte eine viel geringere Permeation von 135 μg Wirkstoff/2, 5 cm2. Di Zugabe von 2 % gereinigtem natürlichen Sojabohnenlecithin (circ 80 % Phosphatidylcholin, 2 % Lysophosphatidylcholin, 4 % Phos- phatidsäure und 1 % Monophosphatidylinositol ) erhöhte die Per- eationsrate um einen Faktor von etwa 5 auf 750 μg Wirkstoff/2, cm2 , was etwa dem Wert einer gesättigten Lösung ohne Adsorpti¬ onspromotor entsprach. Phopholipide ohne Zugabe der Alkohole führten zu einem niedrigeren Wert von 230 μg Wirkstoff/2, 5 cm2.
Tabelle 1: In 24 h diffundierte Mengen von Diclofenac-natrium (μg/2,5 cm2) in verschiedenen Lösungsmitteln
gesättigte 1-proz. 1 % in 1 % in 1 % in wässerige wässerige IPA/PG Wasser IPA/PG Wasser Lösung Lösung Wasser mit 2 % PL + 2 % PL
984 398 150 230 750
IPA: Isopropylalkohol
PG : Propylenglykol
PL : Phospholipid (wie vorstehend angegeben)
Da die Löslichkeit in Wasser etwa 1,9 % beträgt, stimmen die Werte für die Hautpermeation für Lösungen in Wasser mit den Kon zentrationsunterschieden überein. Die l:l-Mischung von Isopropa nol (IPA) und Propylenglykol (PG) mit 6 % Wasser scheint die Wirkstoffpermeation herabzusetzen. Auch die Verwendung des Phospholipids allein ohne Zusatz von Alkoholen reicht nicht aus um die Permeation einer gesättigten Lösung in Wasser zu errei¬ chen.
Beispiel 1
Die Zugabe von α-Tocopherol oder α-Tocopherolacetat zur Lösung von Diclofenac-natrium als Wirkstoff, PL und Alkoholen führen z einer unerwartet großen Hautpermeation (Tabelle 2). Die Wirk¬ stofflösungen wurden mit Polyacrylsäure und Triethanolamin gel- liert, um eine leicht applizierbare Zubereitung zu bilden. Die Hautpermeation wird durch diese Modifikation nur leicht beein¬ flußt (Tabelle 2) .
Tabelle 2: In 24 h diffundierte Mengen von Diclofenac-natrium (μg/2,5 cm2) nach Zugabe von PL, α-Tocopherol oder α-Tocophe- rolacetat und IPA.
1 % Diclofenac-Na-Lösung 1 % Diclofenac-Na-Gel
3711 3350
Beide Zubereitungen enthielten identische Mengen an PL und IPA. Die Lösung enthielt 5 % d,1-α-Tocopherolacetat und das Gel 1 % d-α-Tocopherol. Das Gel enthielt zusätzlich 1,5 % Polyacrylsäur und eine ausreichende Menge an Triethanolamin zum Gelieren des Polymeren. Um die Spreitung des Gels zu erhöhen, wurde eine Mi¬ schung aus synthetischen ölkomponenten in das Gel eingearbeitet Die Daten der Hautpermeation in vi tro einer vollständigen Dicl¬ ofenac-Na-Gel-Zubereitung sind Figur 2 zu entnehmen.
Der sich aus diesen Daten errechnende Fluß beträgt J = 56 μg Wirkstoff/cm2 /h. Er ist 1,55-mal höher als der einer Standardzu bereitung. Anwendungsbeispiel 1 (Diclofenac-Na-Lösung)
Die folgende Lösung kann als topischer antirheumatischer Spray verwendet werden:
Diclofenac-Na 1 %
Phospholipon 80 2 % d,1-α-Tocopherolacetat 5 %
Isopropanol 20 %
Wasser 72 %
Anwendungsbeispiel 2 (Heparin-Na-Gel)
Das folgende Gel kann als topische antithrombotische Zubereitun verwendet werden:
Heparin-Na 0,5 %
Phospholipon 80 2 % d-α-Tocopherol 1 %
Polyacrylsäure 1,5 %
Triethanolamin 2,5 %
Isopropanol 20 %
Wasser 72,5 %
Anwendungsbeispiel 3 (Diclofenac-Na-Gel)
Das folgende Gel läßt sich sehr gut auf der Haut verteilen. Man kann es auf entzündeten Bereichen des Körpers auftragen.
Diclofenac-Na 1 %
Phospholipon 80 2 % d-α-Tocopherol 1 %
Polyacrylsäure 1 . 5 %
Triethanolamin 2 , 5 %
Decyloleat 5 %
Isopropanol 20 %
Wasser 67 % Anwendungsbeispiel 4 und Vergleichsanwendungsbeispiel 1 (Diclofenac-Na-Gele)
Es wurde Anwendungsbeispiel 3 wiederholt (Anwendungsbeispiel 4) Von dem 1-proz. Diclofenac-Na-Gel wurden jeweils 7,5 g auf die Rücken von 12 Probanden aufgetragen und nach 6-stündiger Applikationsdauer abgewaschen.
Zum Vergleich wurden jeweils 7,5 g eines handelsüblichen 1-proz Diclofenac-Na-Gels (Voltaren) auf die Rücken von 12 Probanden aufgetragen, wobei man die Gele wiederum nach 6-stündiger Appli kationsdauer abwusch.
Die Mittelwerte der Plasmaspiegel sind in Fig. 3 graphisch dar¬ gestellt. Fig. 3 kann man entnehmen, daß beim Anwendungsbeispie 4 bei Abbruch der Applikationen der Plasmaspiegel noch anstieg. Demgegenüber fiel beim Vergleichsanwendungsbeispiel 1 der Plas¬ maspiegel schon vor dem Abbruch der Applikationen bei etwa 5- stündiger Applikationsdauer ab. Dieser Abfall dürfte darauf zu¬ rückzuführen sein, daß das Vergleichsgel keinen Gehalt an Phospholipid und/oder α-Tocopherol aufweist.

Claims

Ansprüche
1. WirkstoffZubereitung mit einem Gehalt an Phospholipid, Alko hol und α-Tocopherol oder α-Tocopherol-Derivat, dadurch gekenn zeichnet, daß es sich um eine transdermale WirkstoffZubereitun handelt.
2. WirkstoffZubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Tocopherolacetat als α-Tocopherol-Derivat.
3. WirkstoffZubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an α-Tocopherol oder α-Tocopherol-Derivat i Bereich von 0,1 bis 10 % und insbesondere 0,5 bis 7 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
4. WirkstoffZubereitun , nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, gekennzeichnet durch einen aliphatischen Ci- 6 -Alkohol als Alkohol, insbesondere einen aliphatischen C2-4 -Alkohol, gegebe nenfalls neben einem weiteren üblichen Alkohol.
5. WirkstoffZubereitung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an aliphatischem Ci-6 -Alkohol im Bereich von 1 bi 50 % , bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
6. Wirksto fZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüch gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phospholipid im Bereich v 0,5 bis 20 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
7. WirkstoffZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüch gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wasser.
8. WirkstoffZubereitung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch Liposome auf Basis des Phospholipids.
9. WirkstoffZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche gekennzeichnet durch einen systemisch wirkenden Wirkstoff ohne hautreizende, durchblutungsfordernde oder gefäßerweiternde Wir¬ kung.
10. WirkstoffZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um einen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff, ein Antithrombotikum, ein Analgetikum, ein Anaesthetikum, ein Anti¬ biotikum, ein Hormon oder ein Antiallergikum handelt.
11. WirkstoffZubereitung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch Diclofenac-natrium oder Heparin-natrium als Wirkstoff.
12. WirkstoffZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salbe, Gel oder Spray vorliegt.
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