WO1996011203A1

WO1996011203A1 - 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, son sel, et son procede de production

Info

Publication number: WO1996011203A1
Application number: PCT/JP1995/002023
Authority: WO
Inventors: Kikuo Ataka; Hiroyuki Miyata; Masahiko Kono; Naoyuki Yokota; Yasuhito Yamamoto
Original assignee: Ube Industries, Ltd.
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1996-04-18
Also published as: US5874581A; EP0785205B1; DE69526443T2; EP0785205A4; JP3840662B2; DE69526443D1; EP0785205A1

Description

明細書

2—シリルォキシーテトラヒドロチェノビリジン類、その塩およびその製造方法技術分野

本発明は、 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類、その塩およびその製造方法に関する。背景技術

2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類は、医薬、特に抗血小板薬やエラスターゼ阻害薬として数多くの化合物が開発されているテトラヒドロチェノピリジン類を合成する際の中間体として有用である。

テトラヒドロチェノビリジンの 2位に酸素原子が導入された当該医薬品としては、 ①. 5—アルキル一 5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3, 2— c ] ピリジン一 2 -才ン誘導体（特公平 2 - 3951 7号公報、特開昭 61 一 246 1 86号公報参照）， ②. 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドローチエノ [3， 2— c] ピリジン誘導体（特開平 3— 13 0289号公報、特開平 6— 41 139号公報参照）などが知られている。これらの化合物の製造方法としては、以下の製法が知られている。

( 1 ) 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドローチェノ [3， 2— c] ビリジン誘導体の製造方法としては、例えば特開平 3— 1 30 289号公報、特開平 6 - 4 1 1 39号公報に記載されている製法に準じて、 5—アルキル一 5， 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン誘導体をァシル化する方法により製造する方法が知られている。

しかし、この製法は 5—アルキル一 5， 6， 7, 7 a—テトラヒドロー 4H— チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2 -オン誘導体が反応条件下で不安定なため、収率が低く、また 5—アルキル一 5， 6, 7, 7 a-テトラヒドロー 4H—チェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン誘導体の製造が、後記の製法（2) に述べる理由で、困難な点で工業的に満足する方法ではなかった。

( 2) 5—アルキル一 5, 6， 7, 7 a—テ卜ラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法が知られている。

(a) 特開昭 61 - 246186号公報には、 4, 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3， 2 -c] ピリジン一 2—オン誘導体を N—アルキル化反応することにより 5—アルキル一 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—オン誘導体を得る方法が開示されている。

しかし、前述の方法（a) では、記載された反応条件下では原料、生成物の安定性が悪く、収率は通常低いという点で工業的に満足する方法ではなかった。

(b) 特公平 2— 3951 7号公報には、 5—アルキル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ピリジン誘導体を酸化反応することにより 5—ァルキルー 5, 6 , 7, 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2 -c] ピリジンー 2—オン誘導体を得る方法が開示されている。

しかし、前述の方法（b) では、特定の安定なアルキル基しか適用できないという点で工業的に満足する方法ではなかった。

(c) 特公平 2 -39517号公報には、 N—アルキル一 3—アルコキシカルボ二ルメチルーテトラヒドロピリジン一 4一才ン誘導体と塩化水素、硫化水素とを反応させて 5—アルキル一 5， 6, 7 , 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ

[3, 2 - c] ピリジン一 2—オン誘導体を得る方法が開示されている。

しかし、前述の方法（c) では、有害な塩化水素、硫化水素を使用し、また原料の製造収率も悪いという点で工業的に満足する方法ではなかった。

( d) 特公平 2 - 395 1 7号公報には、 2—ブロム一 5—アルキル一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ビリジン誘導体のグリニャール試剤と過安息香酸 t e r t—ブチルとを反応させて、 5—アルキル一 5, 6 , 7， 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—オン誘導体を得る方法が開示されている。

しかし、前述の方法（d) では、ブロム化、グリニャール化、過安息香酸 e r t一ブチルとの反応及び酸分解と多段階の反応を必要とするため、収率が悪く、またグリニヤール化のために使用できる N—置換基に制限があるという点で工業的に満足する方法ではなかった。

従って、公知の製法（ 1 ) は、 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドローチエノ [3， 2— c] ピリジン誘導体を得る工業的方法として不満があり、公知の製法（2) 〖 (a) 〜（d) 〕のいずれもが、 5—ァルキルー 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジンー 2—オン誘導体を得る工業的方法として不満があった。

本発明の目的は、新規化合物である一般式（ 1 ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5， 6， 7-テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類を提供すると共に、当該医薬品の効率的な製造方法を提供することにある。

本発明の更なる目的は、 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類を提供することにより、 ①. 下記一般式（4) で表される 5 -アルキル一 2—シリルォキシ -4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン類および該化合物の製造方法，及び②. 下記一般式

(4) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類から、下記一般式（5) で表される 2—ァシルォキシー 5—アルキル一 4 , 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類又は下記一般式（6) で表される 5—アルキル一 5， 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン類の効率的な製造方法を提供することである。

このような状況に鑑み本発明者らは、 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4 , 5 , 6 , 7 -テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類又は 5—アルキル- 5, 6, 7 , 7 a—テ卜ラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン類の製造方法として、 2—シリルォキシ一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ビリジン類を中間体として使用する方法が最も効率的であることを見出し、その合成方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに到った。発明の開示本発明の第 1の発明は，

一般式（ I )

式中、 R¹ , R² および R³ は、独立して、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す

で表される 2 -シリルォキシ一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類およびその塩に関する。

本発明の第 2の発明は、

式（Π)

で表される 5， 6, 7, 7 a-テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オンまたはその互変異性体と、

一般式（!!!）

R¹

(m)

R²— Si— X

R³ 式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R' 〜R³ は前記と同じ意味を示す，で表されるハロゲン化シランとを、三級ァミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4. 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類の製造方法に関する。

本発明の第 3の発明は、一般式（no

式中、 R⁴ は水素原子、炭素数 2〜10のアルコキシカルボニル基、炭素数 2 〜1 0のァシル基又は炭素数 4〜10のシクロアルキルカルボ二ル基を示し， R⁵ はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し， R¹ 〜R³ は前記と同じ意味を示す，

で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5 6 , 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ビリジン類に関する。

本発明の第 4の発明は、

—般式（ I )

式中、 R¹ 〜R³ は前記と同じ意味を示す,

で表される 2—シリルォキシ一 4， 5， 6，トラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類またはその塩と、

一般式（VB)

式中、 Xおよび R⁴ 〜R⁵ は前記と同じ意味を示す，

で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級ァミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン類の製造方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明の化合物である一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3， 2 - c] ピリジン類は、

一般式（IV)

式中、は水素原子、炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボニル基、炭素数 2 〜1 0のァシル基又は炭素数 4〜 10のシクロアルキルカルボ二ル基を示し、 R⁵ はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し、 R¹ 、 R² および R³ は前記と同じ意味を示す，

で表される 5—アルキル- 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン類に容易に髙収率で誘導される。

誘導された一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4，

5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2- c] ピリジン類から、

一般式（V)

式中、 R⁶ は炭素数 1〜10のアルキル基を示し、 R⁴ および R⁵ は前記と同じ意味を示す，

で表される公知の 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン類又は一般式（VI)

式中、および R⁵ は前記と同じ意味を示す，

で表される公知の 5—アルキル- 5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4H—チェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン類に、容易に高収率で効率的に変換することができ、その方法も本発明者らによって開発されている。

その結果、一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン類が、一般式（V) で表される 2—ァシルォキシー 5—アルキル一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類および一般式（VI) で表される 5—アルキル一 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3. 2— c] ピリジン- 2—オン類の非常に有用な前駆体であることがわかった。

また、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類は、 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類および 5—アルキル一 5, 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン類の有用な中間体のみならず、それ自体、抗血小板薬やエラスターゼ阻害薬になりうる新規化合物である。

その結果、一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン類を中間体に使用することにより、 N— アルキル化が簡単な操作で行われ、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2 - シリルォキシ -4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジン類を経て、一般式（V) で表される 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン類又は一般式（VI) で表される 5 -アルキル- 5, 6 , 7, 7 a—テトラヒドロー 4H-チエノ [3, 2— c] 一ピリジン一 2—オン類が髙収率で得られ、従来の 2—ァシルォキシ一 5— アルキル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類および 5—アルキル一 5， 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] 一ピリジン - 2 -オン類の製造方法の収率を大きく凌駕する製造方法が可能になった。

—般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類および一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類は新規化合物である。

本発明の化合物において一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン類及び一般式（IV) で示される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3 , 2— c] ピリジン類において、 R ' 、 R² および R³ は、それぞれ独立に、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。

R ' 、 R² および R³ の示す炭素数 1〜1 0のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、へキシル基（各異性体を含む）、へプチル基（各異性体を含む）、ォクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）およびデシル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状のアルキル基を挙げることができ、炭素数 1〜5のアルキル基が好ましく、メチル基、ェチル基、プロピル基（異性体を含む）およびブチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。

本発明の化合物において一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類において、 R¹ 、 R² および R³ の示すァリール基としては、例えばフヱニル基、トリル基、キシリル基、ビフエ二ル基、ナフチル基、アントリル基およびフヱナントリル基などを挙げることができ、炭素数 6〜8のァリール基が好ましく、フヱニル基が更に好ましい。

本発明の化合物において一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類は、必要に応じて塩にすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸塩、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸などの有機酸塩を挙げることができ、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、 p—トルエンスルホン酸が更に好ましい。

本発明の化合物において、一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4,

5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類は、 2— (t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジンおよびその塩、 2—トリイソプロビルシリルォキシ一 4, 5,

6, 7-テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジンおよびその塩、 2— ( t e r tーブチルジフエニルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジンおよびその塩であることが好ましい。

本発明の化合物において一般式（ I ) を有する 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表 1の化合物を挙げることができる。

表 1

No. R¹ R² R³

1 Me Me Me

2 E t E t E t

3 i - P r i - P r i一 P r

4 n - P r n - P r n - P r

5 Me Me t - B u

6 P h P h t - B u 表中の略号は、以下の意味を有す。

Me ：メチル基

E t ：ェチル基

i一 P r ：イソブロピル基

n - P r ：ノルマルプロピル基

t - B u ：ターシャリーブチル基

P h ：フエニル基前記の一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン類のうち、 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c〕ピリジンおよびその塩、 2— （t e r t—プチルジフエニルシリルォキシ）一 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジンおよびその塩、 2—トリイソブロピルシリルォキシ一 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c〕ピリジンおよびその塩が好ましい。

—般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類は、例えば以下に記載する反応式（ 1 ) (以下反応 1 ともいう）で製造することができる。

反応式（ 1 )

(II) (HI) 三級アミン

式中、 R' 〜R³ および Xは前記と同じ意味を示す。

本発明の反応に使用する式（2) で表わされる 5， 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ビリジン一 2—オンまたはその互変異性体（以下 2—ォキソ-テトラヒドロチェノビリジン類ともいう）は、以下に示すような構造式を持つ化合物である。

互変異性体の構造式

これらのいずれの互変異性体でも、本発明の反応に使用することができる。また、 5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オンは、通常、塩の状態で安定であるため、反応には主として塩の状態で使用される。使用される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、 P—卜ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができ、塩酸塩、硫酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩および p—卜ルエンスルホン酸塩が更に好ましい。

前記の 5, 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロ- 4 H—チエノ [3， 2 -c] ピリジンー 2—オン、その互変異性体およびそれらの塩は、特開昭 61 - 246186 号公報に記載された方法に準じて製造できる。さらに詳しくは参考例で説明する。

本発明の反応に使用する三級ァミンとしては、例えばトリェチルァミン、トリブチルアミン、ジィソブロピルェチルァミンなどの卜リアルキルモノアミン類、ジァザビシクロオクタン、ジァザビシクロウンデカン、テトラメチルェチルジァミンなどのトリアルキルジァミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノァミン類が好ましく、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンが更に好ましい。本発明の反応に使用する一般式（ΠΙ ) で表されるハロゲン化シランにおける R ' 、 R ² および R ³ は前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲン原子を示す。一般式（m ) で表されるハロゲン化シランにおける Xの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョ-ド原子などのハロゲン原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。

このような、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および Xを持つハロゲン化シランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリェチルクロロシラン、卜リブ口ビルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン、 t e r t—プチルジフエユルクロロシランなどを挙げることができる。この場合、生成する 2—シリルォキシ一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2— c ] ピリジン類の安定性の点で、立体的に嵩高いトリイソプロビルクロロシラン、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン、 t e r t—ブチルジフエニルクロロシランなどが好ましいが、他の原料でも単離しない場合は、以下に示す反応 3などに使用できる。

本発明の製法において使用する三級アミンは、卜リエチルァミンまたはジィソプロピルェチルァミンであることが好ましく、また一般式（ffl ) で表されるハロゲン化シランは、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン、 t e r t—ブチルジフヱユルクロロシランおよびトリイソプロビルクロロシランより成る群から選ばれた化合物であることが好ましい。

本発明の反応に使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルェタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ベンゾニトリルなどの二トリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒および二トリル系溶媒が好ましく、ァセトニ卜リル、ジメチルァセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、ァセトニトリルが特に好ましい。

本発明の反応における反応温度としては、一 2 0 〜当該使用溶媒の沸点までの範囲が一般的であり、 0 °C〜1 0 0 ^eCが反応生成物の安定性の点で好ましい。本発明の反応における各反応基質の使用量比（モル比）としては、理論的には

2—ォキソーテ卜ラヒドロチェノビリジン類：三級アミン類：ハロゲン化シラン類 = 1 ： 1 ： 1であるが、 2 -ォキソーテトラヒドロチェノビリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類をあまりに過剰に使用すると、 0—シリル化と同時に N—シリル化も進行するため、生成化合物である 2—シリルォキシー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の収率が低下する場合もあり、 2—ォキソーテトラヒドロチェノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類の使用量比（モル比）は 1以下の場合に良好な結果が得られることもある。

本発明の反応に使用される三級アミンは、その使用量が、 2—ォキソーテトラヒドロチェノビリジン類 1モルに対して、 0. 5〜3. 0モルの割合になる量が一般的であり、 0. 5〜2. 0モルの割合になる量が好ましく、 0. 7〜1. 5 モルの割合になる量が更に好ましい。

また、本発明の反応に使用される一般式（ΠΙ) で表されるハロゲン化シラン類は、その使用量が、 2—ォキソーテ卜ラヒドロチェノビリジン類 1モルに対して、 0. 5~3. 0モルの割合になる量が一般的であり、 0. 5〜2. 0モルの割合になる量が好ましく、 0. 7〜1. 5モルの割合になる量が更に好ましい。本発明の反応における反応濃度としては、特に制限はないが 2—ォキソーテトラヒドロチェノビリジン類の溶媒に対する濃度としては、 0. 1〜95%が一般的であり、 0. 5〜90%が好ましく、 1〜80%が更に好ましい。

本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ一などを組み合わせることができる。

以上のようにして得られた、一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン類およびその塩より、例えば以下の反応式（2) で示すような方法により、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類を製造することができる。一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5 , 6, 7— テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類における R⁴ は、水素原子、炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボニル基、炭素数 2〜1 0のァシル基又は炭素数 4〜1 0のシクロアルキルカルボ二ル基を示す。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7- テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類における R⁴ の示す炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロビル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、へキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、ォクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状の炭素数 1〜9のアルキル基部分を含むアルコキシカルボ二ル基を挙げることができ、炭素数 1〜5のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基 (各異性体を含む）、ブトキシカルボニル基（各異性体を含む）が更に好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5， 6， 7 - テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類における R⁴ の示す炭素数 2〜 1 0のァシル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、へキシル基（各異性体を含む）、へブチル基（各異性体を含む）、ォクチル基（各異性体を含む）、ノエル基（各異性体を含む）などの炭素数 1〜9のアルキル基部分を含むァシル基を挙げることができ、炭素数 1〜5のアルキル基部分を含むァシル基が好ましく、ァセチル基、プロピオ二ル基、 n—プチリル基、 i一プチリル基、バレリル基が更に好ましい。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類における R⁴ の表す炭素数 4〜 1 0のシクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シク口才クチル基、シクロノニル基などの炭素数 3〜9のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボ二ル基を挙げることができ、炭素数 3~6のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基が好ましく、シクロプロピルカルボ二ル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が更に好ましく、シクロブ口ピルカルボニル基が特に好ましい。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類において、 R ⁵ はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し、ベンゼン環上の置換位置には特別の限定はない。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類における R⁵ の示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョード原子のようなハロゲン原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類における R^s の示す炭素数 1〜4 のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロビル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、炭素数 1〜3のアルキル基が好ましく、メチル基、ェチル基が更に好ましい。

—般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類における R^B の示す炭素数 1〜4 のアルコキシ基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基部分をもつアルコキシ基を挙げることができ、炭素数 1〜3のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、ェトキシ基が更に好ましい。

このような R ' 、 R² 、 R³ 、、 R⁵ で表される置換基を持つ 5—アルキルー 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表 2に示す化合物を挙げることができる。表 2

R ¹ R² R³ R⁴ R^B e M e M e H 2— C 1

M e M e M e H 2— F

E t E t E t H 2— C 1

E t E t E t H 2— F i一 P r i一 P r i一 P r H 2 - C 1 i— P r i一 P r i一 P r H 2— F t - B u M e Me H 2 - C 1 t - B u M _e M e H 2 - F t— B u p h P h H 2— C 1 t - B u P h P h H 2 - F n - P r n - P r n - P r H 2 - C 1 n - P r n - P r n - P r H 2 - F t - B u Me Me C0₂ Me 2 - C 1 t - B u Me Me C 0₂ E t 2 - C 1

M e Me Me C (0) c一 P r 2 - C 1

Me Me M e C (0) c一 P r 2 - F

E t E t E t C (0) c-P r 2 - C 1 表 2 (続き）

表中の略号は、以下の意味を表わす,

M e ：メチル基

E t ：ェチル基

n— P r ：ノルマルプロビル基

c一 P r ：シクロブ口ピル基

i一 P r ：イソプロピル基

n— B u ：ノルマルブチル基

t - B u ：ターシャリーブチル基

P h ：フエニル基前記の表 2に示す化合物のうち、以下の化合物が好ましい。

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （ 2—クロ口べンジル）一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン、

2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2—トリイソプロビルシリルォキシ一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2 - c] ピリジン、

2—卜リイソブロビルシリルォキシ一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン。

前記の表 2に示す化合物のうち、以下の化合物が更に好ましい。

2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5， 6， 7—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2—トリイソプロビルシリルォキシ一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4， 5, 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブ口ビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3 , 2— c] ピリジン、

2—卜リイソプロビルシリルォキシ一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン。

このような 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ〖3, 2— c] ピリジン類は、例えば以下に示す反応式（2) で製造することができる。

反応式（ 2 )

(IV)

式中、 R¹ 〜R⁵ 及び Xは、前記と同じ意味を示す。

反応式（2) で示される、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5. 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の製造方法（以下反応 2ともいう）は、一般式（ I ) で表される 2 -シリルォキシ一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類（以下 2—シリルォキシチェノビリジン類ともいう）またはその塩と、

一般式（νπ)

式中、および R⁵ は前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲン原子を示す，で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級ァミンの存在下に、反応させる一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類の製造方法である。

その場合、反応 2で使用される一般式（ I ) で表される 2—シリルォキシ一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類およびその塩は、前記の反応終了後、反応混合物より単離して、以後の反応に使用してもよく、また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（ 1 ポット反応）に使用してもよい。

反応 2において使用される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類およびその塩としては、例えば前記の化合物およびその塩を挙げることができる。

このような 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類およびその塩としては、 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジンおよびその塩、 2— （t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンおよびその塩、 2—トリイソプロビルシリルォキシ一 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジンおよびその塩のような立体障害の大きい化合物が、生成する 5—アルキル一 2—シリルォキシー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類が安定に単離可能である点で好ましい。

また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（ 1 ボット反応）の場合は、上記以外の 2 -シリルォキシ一 4 , 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン類およびその塩でもよい。

反応 2において使用される一般式（VII) で表されるハロゲン化アルキル類の表す R⁴ および R^s としては、前記 R⁴ および R⁵ を挙げることができる。 Xとしては、ハロゲン原子（塩素原子または臭素原子が好ましい）を挙げることができる。

このような R⁴ 、 R⁵ および Xを持つ化合物としては、以下の表 3に示す化合物を具体的に挙げることができる。

表 3

表 3 (続き）

表中の略号は、以下の意味を表わす,

M e ：メチル基

E t ：ェチル基

n— P r ：ノルマルプロピル基 c一 P r ：シクロブ口ピル基 n— B u ：ノルマルブチル基前記の表 3に示すハロゲン化アルキル類のうち、以下の化合物が好ましい。

2—クロ口べンジルクロライド、 2—フルォ口べンジルクロライド、 2—クロロー α—メトキシカルボニルベンジルブ口マイド、 2—フルオロー α—シクロブ口ピルカルボ二ルペンジルクロライド。

反応 2において使用される三級ァミンとしては、例えばトリェチルァミン、卜リブチルアミン、ジィソブロピルェチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジァザビシクロオクタン、ジァザビシクロウンデカン、テトラメチルェチルジァミンなどの卜リアルキルジァミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソブロピルェチルァミンが更に好ましい。

反応 2においてはアンモニゥム塩の存在が、反応促進作用を示す。従って反応 1に続いて反応 2を行なうことが、反応 1で生成した三級アンモニゥム塩をそのまま利用できる点で、有利である。また、四級アンモニゥム塩ももちろん効果がある。このような反応促進化合物は、生成した三級アンモニゥム塩のみならず、新たに反応系に添加することによつてもその目的が達成される。

このような反応促進添加化合物としては、例えばテトラメチルアンモニゥムク口ライド、テトラメチルアンモニゥムブロマイド、テトラェチルアンモニゥムク口ライド、テトラエチルアンモニゥムブロマイド、テトラプチルアンモニゥムク口ライド、テトラプチルアンモニゥムブロマイドのような炭素数 1〜2 0のアルキル基をもつテトラアルキルアンモニゥムハライド、トリメチルベンジルアンモニゥムクロライド、トリエチルベンジルアンモユウムクロライドのような炭素数 1〜2 0のアルキル基をもつトリアルキルモノべンジルアンモニゥムハライドなどの四級アンモニゥム塩、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムなどのアルカリ金属臭化物、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化力リゥム、ョゥ化セシウムなどのアル力リ金厲ヨウ化物を挙げることができる。

反応 2において使用されるアンモニゥム塩は、その使用量が、 2—シリルォキシチエノピリジン類 1モルに対して、 0 . 0 1〜5モルの割合になる量が一般的であり、 0 . 1〜2モルの割合になる量が好ましい。

アルカリ金属臭化物、アルカリ金属ヨウ化物は、その使用量が、 2—シリルォキシチェノビリジン類 1モルに対して、 0 . 0 0 1〜0 . 6モルの割合になる量が一般的であり、 0 . 0 1〜0 . 5モルの割合になる量が好ましい。

反応 2において使用される反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルェタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ァセ卜二トリル、プロピオ二トリル、ベンゾニトリルなどの二トリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのァミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒および二トリル系溶媒が好ましく、ァセ卜二トリル、ジメチルァセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、ァセトニトリルが特に好ましい。

反応 2における反応温度としては、一 2 0 〜当該使用溶媒の沸点の範囲が一般的であり、 0 〜8 0 *Cが使用する化合物類の安定性を考慮すると好ましい。反応 2における各反応基質の使用量比（モル比）としては、通常 2—シリルォキシチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化アルキル類 = 1 : 0 . 7〜 3 . 0 : 0 . 7〜3であるが、 2—シリルォキシチェノビリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化アルキル類を大過剰に使用してもよい。

反応 2に使用される三級アミンは、その使用量が、 2—シリルォキシチェノビリジン類 1モルに対して、 0 . 5〜 1 0モルの割合になる量が一般的であり、 0 . 7〜3 . 0モルの割合になる量が好ましい。

また、本発明の反応に使用される一般式（VI) で表されるハロゲン化アルキル類は、その使用量が、 2—シリルォキシチェノビリジン類 1モルに対して、 0 . 5〜 1 0モルの割合になる量が一般的であり、 0 . 7〜3 . 0モルの割合になる量が好ましい。

反応 2における反応基質濃度にはとくに制約はないが、本反応は基質濃度が高いほど反応速度が速い傾向があり、可能な限り濃度を高くするほうが一般的であり、生成物溏度として 1 0 %以上が好ましい。反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。

5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4 , 5 , 6 , 7—テ卜ラヒドロチエノ

[3, 2— c] ピリジン類は、テトラヒドロチェノビリジン類から、中間体である 2—シリルォキシチェノビリミジン類を単離することなく、最終生成物を得る、いわゆる 1ポット反応が可能であり、例えば、以下に示す反応式（3) で表すことができる。

反応式（3)

式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同じ意味を示す。

反応式（3) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の製造方法（以下、反応 3ともいう）は、式（Π) で表される 5, 6， 7 , 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オンまたはその互変異性体と、一般式（m) で表されるハロゲン化シランとを、三級ァミンの存在下、反応させ、生成する一般式 ( I ) で表される 2—シリルォキシ一 4， 5 , 6, 7 -テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン類を分離することなく、一般式（VH) で表されるハロゲン化アルキル類とを、反応させる一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7-テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の製造方法である。

反応 3において、 2—シリルォキシ一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2 - c] ピリジン類を生成する工程で用いられる、 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロ- 4H—チエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オンまたはその互変異性体、三級ァミンなどの反応基質、反応温度、反応溶媒、反応基質の使用量比、反応濃度などの反応条件は、前記の方法（反応 2) に準じてよいが、反応 3に使用するハロゲン化シランとしては、前記の方法（反応 1 ) に使用される、トリメチルクロロシラン、トリェチルクロロシラン、トリプロビルクロロシラン、トリイソブロビルクロロシラン、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン、 t e r t ーブチルジフエユルクロロシランが好ましい。

反応終了後、反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能である力目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。

以上のようにして得られた一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン類から、例えば以下の反応式（4) で示すような方法により、一般式（V) で表される 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン類を製造することができる。

反応式（4)

(IV) ( ) 塩基

ァシル化触媒

(V)

式中、 R ¹ 〜R⁵ は前記と同じ意味を示し， R⁶ は炭素数 1〜6のアルキル基を示す。

反応式（4) で表される 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の製造方法（以下、反応 4ともいう）は、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類と、

一般式（）： (R⁶ CO) 2 0 (W)

式中、 R⁶ は前記と同じ意味を示す，

で表される酸無水物とを、

塩基、ァシル化触媒の存在下に、反応させる一般式（V) で表される 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類の製造方法である。

反応 4で使用する一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6. 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類及びその塩は前記の反応 2で製造可能であり、その具体例としては、例えば、前記の表 2に示す化合物を挙げることができ、前記した具体的化合物がさらに好ましい。

反応 4で使用する一般式（ ) で表される酸無水物における R ⁶ は、例えば炭素数 1〜6の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができる。具体的な酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ビバル酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などのアルキルカルボン酸無水物を挙げることができ、無水酢酸、無水ピバル酸が好ましい。

反応 4で使用する塩基としては、三級アミンを使用することが好ましい。三級ァミンとしては、例えばトリェチルァミン、卜リブチルァミン、ジイソプ口ビルェチルァミン等のトリアルキルアミンを挙げることができ、卜リエチルァミンが好ましい。反応 4で使用するァシル化触媒としては、例えば 4ージメチルァミノピリジン、 4ージェチルァミノピリジン、 4一ジブ口ピルアミノビリジン等の 4ージァルキルアミノビリジン類を挙げることができ、 4一ジメチルァミノピリジンが好ましい。

反応 4で得られる一般式（V) で表される 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2— c] ビリジン類の具体例としては、例えば以下の表 4の化合物を挙げることができる。

表 4

1

No. R⁴ R^B R⁶

62 H 2 - C 1 Me

63 H 2 - C 1 E t

64 H 2 - F Me

65 H E t

66 C 0 OMe 2 - C 1 Me

67 C 0 OMe 2 -C 1 E t

68 C 0 OMe 2 - F Me

69 CO OMe 2 - F E t

70 C (0) c一 P r 2 - C 1 Me

71 C (0) c-Pr 2 -C 1 E t

72 C (0) c一 P r 2 - F Me

73 C (0) c - P r 2 - F E t 表 4 (続き）

表中の略号は、以下の意味を表す。

M e ：メチル基

E t ：ェチル基

c - P r ：シクロブ口ピル基

- B u ：ターシャリーブチル基反応 4で使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルェタン等の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ァセ卜二トリル、プロピオ二卜リル、ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系溶媒を挙げることができ、塩素系溶媒、エーテル系溶媒、二トリル系溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルが更に好ましい。

反応 4における反応温度は、一 5 0でから当該使用溶媒の沸点までの範囲が使用可能であり、使用化合物などの安定性を考えて選択されるべきであるが、一 2 0〜8 0 *Cの範囲であることが好ましい。

反応 4で使用する各反応基質のモル比は、通常、 5 -アルキル一 2—シリルォキシー 4, 5 , 6, 7-テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン類：三級ァミン：酸無水物 = 1 ： 1 ： 2の比率で使用するが、三級ァミンおよび Ζまたは酸無水物を過剰に使用してもよい。

反応 4で使用する三級アミンは、その使用量が、 5—アルキル一 2—シリルォキシー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類 1モルに対して 1〜 5モルの割合になる量が好ましい。

酸無水物は、その使用量が、 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類 1モルに対して通常 1〜5モルの割合になる量が好ましい。

反応 4で使用するァシル化触媒は、その使用量が、 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類 1モルに対して通常 0. 1〜1 0モル％の割合になる量であればよく、過剰に使用してもよい。

反応 4における反応濃度には、特に制約はないが、通常 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類の濃度が 1〜 50 %の範囲で実施可能である。

本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。

反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。

また、一般式（V) で表される 2 -ァシルォキシ一 5—アルキル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類は、例えば、以下の反応式（5) (以下、反応 5ともいう）で表される製造方法でも製造することができる。反応式（5)

(V) 式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、、 R⁵ および R⁶ は前記と同じ意味を示す。反応 5は、一般式（IV) で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類を、加水分解することにより、一般式（VI) で表される 5—アルキル一 5, 6, 7、 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ビリジン一 2—オン類を生成させ、更に一般式（VI) で表される酸無水物と反応させ、一般式（V) で表される 2—ァシルォキシー 5—アルキル一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類を製造する方法である。

反応 5で行われる加水分解反応は、例えば酢酸等の有機カルボン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸およびこれらを組み合わせた酸の存在下に行うことができる。加水分解には、酸が 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類に対して過剰に存在すれば、特に水分は必要ではない。加水分解の反応時間は数分から 1時間で容易に終了する。加水分解の反応温度は室温（20^eC) 付近でも十分に進行し特に加熱する必要はなく、一 50 程度の低温でも反応は進行すると思われるが、特に副反応もないので低温の必要はない。

反応 5で行われる加水分解に使用する有機溶媒は、特に制限はなく、極性、非極性有機溶媒が使用できるが、塩化メチレン等の塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケ卜ン系溶媒が好ましい。反応 5で得られる一般式（VI) で表される 5—アルキル一 5, 6, 7、 7 a— テトラヒドロ- 4H-チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2 -オン類は、通常使用した酸の塩として得られる。有機溶媒を適宜選択すれば反応系から、これらの塩が析出するので単離は容易である。

反応 5における、一般式（VI) で表される 5—アルキル一 5， 6， 7、 7 a— テ卜ラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン類を用いて、一般式（IV) で表される 2—ァシルォキシ - 5-アルキル一 4, 5, 6, 7-テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン類を得る方法は、特開平 3— 13028 9号公報、特開平 6— 41 1 1 39号公報に記載された方法に準じて実施可能であるが、概してァシル化剤が多量に必要で、反応収率が悪く、反応時間が冗長である。産業上の利用可能性

本発明の化合物である、 2—シリルォキシ一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン類およびその塩を中間体として使用することにより、公知の抗血小板薬として有用な 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン類を、高収率で容易に得ることができる。また、本発明の製法によれば、 5. 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロー 4H—チェノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オンまたはその互変異性体と八ロゲン化シランとを、三級ァミンの存在下、反応させることにより、 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン類およびその塩を高収率で容易に得ることができる。実施例

以下に実施例を示す。実施例中の収率および反応収率は 5, 6, 7, 7 a -テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩（モル）基準の 2—シリルォキシーテトラヒドロチェノビリジン誘導体（モル）の収率である。

実施例 1 5 , 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン ' p—トルエンスルホン酸塩 808m g (2. 47mm o 1 ) とトリエチルァミン 225mg (2. 22 mm o 1 ) とを 12ミリリットルのァセトニトリルに溶解してァセトニ卜リル溶液を得た。得られたァセトニトリル溶液に t e r tーブチルジメチルクロロシラン 334 m g (2. 22 mm o 1 ) を加え、室温（20 ）で 6時間撹拌した後、室温（20°C) で 12時間静置して反応させ得られた反応混合物を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物にリン酸緩衝液（ P H 7. 0 ) 40ミリリットルとエーテル 60ミリリットルとを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮下、容積を約 1Z3に濃縮した。次いで、冷蔵庫内 (4 ) に 24時間静置して無色結晶を得た。得られた無色結晶を滤過し、減圧乾燥を行って、 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩 (化合物番号 5の p—トルエンスルホン酸塩） 777mg (1. 79mmo 1 ) を得た（収率： 72. 4%) 。

なお、反応混合物の H PLC分析を行うと、 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンの反応収率は 97 %であった。

融点： 85〜86°C

Ή - NM R (CDC 1₃ 、 400MHz, δ ρ pm)

0. 21 (s， 6Η) 、 0. 96 (s, 9Η) 、 2. 13 ( s , 1 Η) 、 2. 35 (s， 1 Η) 、 2. 89、 3. 48、 4. 1 1 (br, 各 2Η)、 5. 75 (s, 1 Η) 、 7. 15、 7. 62 (d, 各 2Η) 、 9. 26 (b r，各 2 Η) 。

HP LC分析条件

カラム； 0 D S— 80 TM (4. 6 Φ X 150mm)

溶離液；ァセトニトリル：水 = 4 _: 1 (V/V) + 5mMリン酸ニ水素力リゥム検出器； U V (2 54 nm)

カラム温度； 40

流速； 1 m 1 / i n

実施例 2

5 , 6 , 7 , 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 380m g ( 1 . 1 6mmo 1 ) とジイソプロビルェチルァミン 1 6 5 m g ( 1 . 28mmo 1 ) とを 1 0ミリリットルのァセトニトリルに溶解してァセトニ卜リル溶液を得た。得られたァセトニトリル溶液に t e r t—ブチルジメチルクロロシラン 1 93m g ( 1. 28mmo 1 ) を加え、室温（20*C) で 3時間搜拌して反応させた。

得られた反応溶液の H P L C分析を行うと、実施例 1と同じ保持時間にピークが認められ、 2 — （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3. 2— c] ピリジンの生成を確認した。反応収率は 9 5%であった。

実施例 3

5 , 6， 7 , 7 a -テトラヒドロー 4 H—チエノ [3 , 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 3 2 7m g ( 1. 0 Ommo 1 ) とトリエチルァミン 9 1 m g (0. 9 Ommo 1 ) とを 1. 5ミリリットルのァセ卜二卜リルに溶解してァセトニ卜リル溶液を得た。得られたァセトニトリル溶液に t e r tーブチルジフエユルクロロシラン 2 74m g ( 1. O Omm o l ) を加え、 2 5てで 1 0時間搜拌して反応させた。

得られた反応溶液に水 1 0ミリリツトル及びエーテル 2 0ミリリツトルを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮して、淡黄色半固体物の 2— （t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2 — c] ピリジン . p—トルエンスルホン酸塩（化合物番号 6の p—トルエンスルホン酸塩） 40 5 m g (0. 72 mm o 1 ) を得た（収率： 72. 0%) 。

MSスぺクトリレ（E I ) ：

3 9 3、 3 64、 3 53、 2 73、 1 99、 1 3 5、 9 1 実施例 4

5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン ' p—トルエンスルホン酸塩 327m g ( 1. 0 Ommo 1 ) とトリエチルアミン 1 1 1 m g ( 1. 1 0 mm o 1 ) とを 3ミリリツトルのァセトニトリルに溶解してァセトニトリル溶液を得た。得られたァセトニトリル溶液にトリイソプロビルクロロシラン 2 1 2mg ( 1. 1 Ommo 1 ) を加え、 25 で 6時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた溏縮物に水 10ミリリットル及びエーテル 20ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色粘調液体として 2—トリイソプロビルシリルォキシ一 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩（化合物番号 3の p—トルエンスルホン酸塩） 350mg (0. 72mmo l ) を得た (収率： 72. 0%) 。

•H-NMR (CDC 1₃ 、 400MH z, δ p pm)

1. 05〜： L . 1 1 (m, 2 1 H) 、 2. 28 (s, 3 H) 、

2. 82 (m, 3 H) 、 3. 42 (m， 2 H) 、 4. 05 (m, 2 H) 、 5. 71 (s， 1 H) 、 7. 07、 7. 54 (d, 各 2 H) 、

9. 1 2 (b r , 2 H) 。

以下に参考例 1により、反応 1に用いる 5 , 6， 7, 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩の製法を説明する。

参考例 1 : 5, 6， 7, 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ビリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩

5—卜リチルー 5， 6 , 7， 7 a—テ卜ラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン（特開昭 61 - 246148号公報参照） 2. 85 g、 P—トルェンスルホン酸 1水和物 1. 36 gとテトラヒドロフラン 50ミリリツトルとの混合物を、 5 O^eCで 2時間攪拌した。析出した固体を逋過し、テトラヒドロフラン 1 0ミリリツトルで洗浄後、乾燥して 5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2-c] ピリジンー2—ォン ' ートルエンスルホン酸塩 2. 28 gを得た（5—卜リチル一 5, 6, 7, 7a-テ卜ラヒドロー 4H- チエノ [3 , 2— c] ピリジン一 2—オン基準の収率： 93%) 。

融点； 204〜205"C (分解）

Ή-NMR (CDC 、 400MHz, δ p pm)

1. 76 (m, 1 H) 、 2. 28 (s, 3H) 、 2. 60 (m, 1 H) 、 3. 24 (m, 1 H) 、 3. 35 (m, 1 H) 、 3. 43 (d， 1 H) 、 3. 98 (d, 1 H) 、 4. 72 (m, 1 H) 、 6. 46 (s, 1 H) 、 7. 12 (d， 2H) 、 7. 50 (d, 2H) 、 9. 07 (br, 1 H) „ 以下に実施例 5〜17により反応 2および反応 3を説明する。この場合、収率をいうならば、 5， 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 H—チエノ [3， 2 - c] ビリジン- 2—オン ' p—トルエンスルホン酸塩（モル）基準の 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類（モル）または 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2— c] ピリジン類（モル）の収率である。

実施例 5 ： 2— （t e r t-プチルジメチルシリルォキシ）一 5- (2-クロ口ベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン (化合物番号 13の化合物）

5 , 6 , 7, 7 a—テ卜ラヒドロー 4H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 5. 00 g、 t e r t—プチルジメチルクロロシラン 2. 47 g、トリェチルァミン 1. 66 gと塩化メチレン 15ミリリットルとの混合物を室温（20°C) で 3時間攪拌し、生成した 2— （tert— プチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5 , 6， 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩を単離せず、 2—クロ口べンジルクロライド 2. 40 gとトリエチルァミン 3. 02 gを加えて、 40。Cで 8時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液に塩化メチレン 15ミリリットルと水 8ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 0. 2N -塩酸 15ミリリットル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 8ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮をし、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製し、淡黄色油状物として 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 3. 98 gを得た。

lH-NMR (C D C 13 400MHz, δ p pm)

0. 20 ( s , 6H) 、 0. 96 (s, 9 H) 、 2. 71 (m, 2 H) 、 2. 86 (m, 2 H) 、 3. 48 (s， 2 H) 、 3. 81 (s, 2 H) 、 5. 75 (s, 1 H) 、 7. 1 9〜 7. 57 (m, 4H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

394、 284、 240、 125、 73

実施例 6 ： 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン (化合物番号 14の化合物）

5 , 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロー 4 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 8. 90 g、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン 4. 40 g、卜リエチルァミン 2. 95 gと塩化メチレン 27ミリリットルとの混合物を室温（20*C) で 3時間搜拌し、生成した 2— (t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ）一 4， 5 , 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩を単離せず、 2—フルォロベンジルブロマイド 5. 00 gとトリエチルァミン 5. 36 gを加えて反応させた。反応溶液は、 2—フルォロベンジルブ口マイドとトリエチルァミンとを加えた時の反応熱で還流したが、そのまま室温（20で）で 7時間攪拌した。攪拌後の反応溶液に塩化メチレン 13ミリリットルと水 27ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 0. 2 N -塩酸 25ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 13ミリリツ卜ルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ（溶離液；へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 ) で精製し、淡黄色油状物として 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— (2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 7. 48 gを得た。

JH - NM R (CDC 1₃ 、 400MH z 0 P p m )

0. 1 9 (s, 6 H) 0. 95 (s 9 H) 、 2. 70 (m. 2 H) 、 2. 82 (m, 2 H) 3. 43 ( s 2 H) 、 3. 76 (s, 2 H) 、 5. 74 ( s , 1 H) 7. 02〜7 48 (m, 4 H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

378、 240、 109、 73

実施例 7 : 2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メ卜キシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン（化合物番号 19の化合物）

5 , 6, 7， 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2 -オン · p—トルエンスルホン酸塩 5. 00 g、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン 2. 47 g、卜リエチルァミン 1. 66 gと塩化メチレン 1 5ミリリットルとの混合物を室温（20-C) で 3時間搜拌し、生成した 2— (t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c〗ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩を単離せず、 2—クロロー α—メトキシカルボニルベンジルブロマイド 5. 90 gとトリエチルァミン 3. 02 g を加えて反応させた。

反応溶液は、 2—クロロー α—メトキシカルボニルベンジルブ口マイドとトリエチルァミンとを加えた時の反応熱で 37 まで発熱したが、そのまま室温 (20-C) で 4時間攒拌後、終夜静置した。静置後の反応溶液に塩化メチレン 1 5ミリリツトルと水 8ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機雇を得た。得られた有機層を、 0. 2 Ν -塩酸 1 5ミリリットル及び飽和水素炭酸ナトリウム水溶液 8ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 ) で精製し、淡黄色油状物として 2— (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2— クロ口ベンジル）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン 6. 29 gを得た。

'H-NMR (CDC 1₃ 400MHz、 δ p pm)

0. 19 (s, 6 H) 0. 95 (s , 9 H) 、 2 68 ( t , 2 H) 、

2. 85 ( , 2 H) 3. 44 (d, 1 H) 、 3 58 (d, 1 H) 、

3. 71 ( s， 3 H) 4. 88 (s, 1 H) 、 5 71 (s , 1 H) 、 7. 22〜7. 72 (m, 4 H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

452、 392、 268、 240、 185、 125 3

実施例 8 ： 2— （t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （2—クロロベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン

(化合物番号 15の化合物）

5 , 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 2. 00 g、 t e r t—ブチルジフエニルクロロシラン 1. 84 g、トリェチルァミン 0. 66 gと塩化メチレン 7ミリリットルとの混合物を室温（20 ）で 3時間攪拌し、生成した 2— (t e r t ーブチルジフエニルシリルォキシ）一 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩を単離せず、 2—クロ口ベンジルクロライド 0. 96 gとトリエチルァミン 1. 21 gを加えて、室温

(20-C) でさらに 1. 5時間撹拌して反応させた後、終夜静置して反応溶液を得た。

得られた反応溶液に塩化メチレン 6ミリリットルと水 6ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 0. 2 N—塩酸 6ミリリットル、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 6ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濮縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 ) で精製し、淡黄色油状物として 2— （ t e r t—プチルジフヱニルシリルォキシ）一 5 -

(2—クロ口ベンジル）一4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン 1. 99 gを得た。

Ή - NM R (CDC 1₃ 、 400MHz, δ p pm) 1. 07 ( s , 3H) 、 1. 09 ( s , 6H) 、 2. 62 (t， 2H) 、 2. 76 ( t , 2H) 、 3. 31 (s, 2H) 、 3. 71 (s, 2H) 、 5. 54 ( s , 1 H) 、 7. 14〜 7. 73 (m， 14H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

518、 364、 239、 197、 135、 125

実施例 9 ： 2—トリイソブロビルシリルォキシ一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4, 5， 6 , トラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン（化合物番号

1 1の化合物）

5 , 6 , 7， 7 a—テトラヒドロー 4H—チエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オン · p - トルエンスルホン酸塩 2. 00g、トリイソプロピルクロロシラン 1. 29 g、卜リエチルァミン 0. 66 gと塩化メチレン 7ミリリットルとの混合物を室温で 3時間攪拌し、生成した 2—トリイソプロビルシリルォキシ一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン · ρ—トルエンスルホン酸塩を単離せず、 2—クロ口べンジルクロライド 0. 96 gとトリェチルァミン 1. 2 l gとを加えて、 40°Cでさらに 10時間撹拌して反応させた。得られた反応溶液に塩化メチレン 6ミリリットルと水 6ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 0. 2 N -塩酸 6ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 6ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) で精製し、淡黄色油状物として 2—トリイソブロビルシリルォキシ一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 2. 10 gを得た。

Ή - NM R (C D C 13 、 400MHz、 δ p pm)

1. 10 ( d, 18 H) 、 1. 25 (q q， 3 H) 、 2. 70 ( t , 2 H)、 2. 83 ( t, 2 H) 、 3. 45 (m, 2 H) 、 3. 78 ( s , 2 H) 、 5. 77 ( s， 1 H) 、 7. 17〜7. 55 (m, 4 H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

436、 282、 157 125、 73 実施例 1 0 : 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6 , 7—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン（化合物番号 2 6の化合物）

5 , 6 , 7 , 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3 , 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 3. 2 7 g、トリェチルァミン 0. 66 g と塩化メチレン 7ミリリットルとの混合物に t e r t一プチルジメチルクロルシラン 1 . 58 gを加えて 2 5*Cで 2 5時間搜拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルァミン 2. 02 gと 2—フルオロー α—シクロブ口ビル力ルポニルベンジルクロライド 2. 1 2 gとを加えて、 4 O^eCで 1 2時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液に塩化メチレン 20ミリリットルと 0. 1 N—塩酸 2 0ミリリツトルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 20ミリリットル及び水 20ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧溏縮して残渣を得た。得られた残渣にァセトニトリル 1 5ミリリットルを加えて 0 に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を攄過、乾燥を行って 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （ α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン 2. 24 gを得た。融点： 1 0 2. 5〜； 1 03. 5"C

実施例 1 1一 1 ： 2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6 , 7 - テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ビリジン（化合物番号 2 6の化合物）

5， 6 , 7， 7 a—テトラヒドロ一 4 Η—チエノ [ 3， 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 4. 9 1 g、 t e r t—ブチルジメチルク口ルシラン 2. 3 7 と塩化メチレン 1 5ミリリツトルとの混合物にトリエチルァミン 1 . 5 9 gを加えて 2 5 ^eCで 1時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリェチルァミン 3. 04 g、 2—フルオロー α -シクロプロピル力ルポニルベンジルクロライド 2. 1 2 gとテトラエチルアンモニゥムブロマイド 0. 3 2 gとを加えて、 45^eCで 8時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液に塩化メチレン 8ミリリヅトルと水 1 5ミリリヅトルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 0. 2 N -塩酸 1 5ミリリットル、飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液 15ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の 3. 5倍のァセトニトリルを加えて、搜拌し、 0 に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を滤過、乾燥を行って 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン 3. 9 gを得た。

実施例 1 1一 2 ： 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— (α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7 - テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン（化合物番号 26の化合物）

テトラエチルアンモニゥムブロマイドの使用量を 1. 58 gとしたほかは、実施例 1 1一 1と同様に反応、処理を行って、 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） - 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 4. 2 gを得実施例 1 2 : 2 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン（化合物番号 26の化合物）

5 , 6， 7, 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 4. 91 g、 t e r t—ブチルジメチルクロルシラン 2. 37 gと塩化メチレン 1 5ミリリツトルとの混合物にトリエチルァミン 1. 59 gを加えて 25 で 1時間攬拌して反応させた。

得られた混合溶液に卜リエチルァミン 3 · 04 gと、 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド 3. 85 gとを加えて、 45 で 2. 5時間搜拌して反応溶液を得た。得られた反応溶液に塩化メチレン 8ミリリットルと水 1 5ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って、水層を分離し、有機層を得た。得られた有機層と分離した水層を再度塩化メチレン 4ミリリットルで抽出して得られた塩化メチレン溶液とを合わせた混合有機層を、

0. 2 N -塩酸 1 5ミリリットル、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 1 5ミリリツトルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の 3. 5倍のァセトニトリルを加えて、撹拌し、 0 に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を攄過、乾燥を行って 2 - (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン 2. 93 gを得た。

実施例 1 3 ： 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α -シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ピリジン（化合物番号 26の化合物）

テトラェチルアンモニゥムブロマイドの代わりにテトラプチルアンモニゥムブロマイドを 2. 4 g使用したほかは、実施例 1 1一 1と同様に反応、処理を行つて、 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン 3. 5 gを得た。

実施例 14 : 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α-シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン（化合物番号 26の化合物）

テトラエチルアンモニゥムブロマイドの代わりにヨウ化ナトリウムを 0. 07 g使用したほかは、実施例 1 1一 1と同様に反応、処理を行って、 2— (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 一フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン 4. 9 gを得た。

実施例 1 5 : 2— ( t e r t一ブチルジメチルシリルォキシ）一 5 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2 - c] ピリジン（化合物番号 26の化合物）

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン · p—トルエンスルホン酸 442 m g、ァセトニトリル 1. 0ミリリットル、卜リエチルァミン 202m gと 2—フルオロー α—シクロブ口ピルカルボニルベンジルクロライド 265m gとの混合物を室温 (20-C) で 7時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液に、エーテル 1 0ミリリットルと 0. 1 N—塩酸 1 0ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 0ミリリットル、水 1 0ミリリッ卜ルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣にァセ卜ニ卜リルを 1ミリリットル加えて、攪拌し、 0°Cに冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を浦過、乾燥を行って 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6 , 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン 1 1 2mg を得た。

実施例 1 6 ： 2—トリイソブロビルシリルォキシ一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2— c] ビリジン（化合物番号 30の化合物）

5， 6 , 7 , 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—オン · p -トルエンスルホン酸塩 327m g、卜リエチルァミン 1 1 1 m g とァセトニトリル 3ミリリットルとの混合物に卜リイソプロビルクロロシラン 2 1 2 m gを加えて 45 で 6時間撹拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に卜リエチルァミン 202mgと 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド 265 m gとを加えて 45^eCで 6時間揹拌した後、室温

(20^βΟ で 1 3時間静置して反応液を得た。

得られた反応液に塩化メチレン 10ミリリットルと水 10ミリリツトルとを加えた後、分液操作を行って有機曆を得た。得られた有機層を、 0. 1 N—塩酸 20ミリリットル、飽和炭酸ナトリゥム水溶液 20ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフ（溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1 ) で精製し、 2— トリイソプロビルシリルォキシー 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 1 05 m gを無色粘調体として得た。

Ή - NMR (CDC 1₃ 、 400MH z, δ p pm)

0. 83 (m, 2 H) 、 1. 02〜； L . 1 0 (m, 2 1 H) 、 1. 25 (m, 2 H) 、 2. 27 (m, 1 H) 、 2. 71 (m, 2 H) 、

2. 89 (m, 2 H) 、 3. 46 (m, 2 H) 、 4. 82 (s, 1 H) 、 5. 73 (s， 1 H) 、 7. 1 卜 7. 50 (m, 4H) 。

マススぺクトル（C I ) ：

488、 4 18、 3 10、 136

以下に参考例 2〜1 0により反応 4を説明する。この場合、収率をいうならば、 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ

[3 , 2 - c ] ピリジン類（モル）基準の 2—ァシルォキシ一 5—アルキル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3. 2— c] ピリジン類（モル）の収率である。

参考例 2 ： 2—ァセトキシー 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2 -クロ口ベンジル） -4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン（化合物番号 66の化合物）

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ビリジン 3. 00 g、卜リエチルァミン 1. 35 g、 4ージメチルアミノビリジン 4 Om gとァセトニトリル 8ミリリツトルとの混合物を室温（20°C) で 0. 25時間攪拌した後、無水酢酸 1. 36 gを溶解したァセトニトリル 4ミリリットルを滴下し、さらに室温（20°C) で 6時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液に 1 OmMリン酸ニ水素力リウム水溶液 2. 1ミリリットルを加え室温（20。C) で 1時間攪拌した後、水 20ミリリットルと塩化メチレン 20ミリリツトルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水 1 0ミリリットル、飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液 10ミリリットル及び飽和食塩水溶液 10ミリリットルの順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフ (溶離液；へキサン：塩化メチレン = 1 : 1 ) で精製し 2—ァセトキシー 5— 9 /11

( α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 1. 72 gを淡黄色油状物として得た。この油状物にエタノールを加え攪拌すると結晶化した。

融点； 88. 5〜89. 5

'Η - NM R (CDC 1₃、 400MH z, δ ρ pm)

2 26 (s， 3 H) 2. 77 (m, 2 Η) 、 2 87 (m, 2 H) 、 3 65 (d， 1 H) 3. 72 ( s， 3 H) 、 4 90 ( s , 1 H) 、 6 26 ( s , 1 H) 7. 28 (m, 2 H) 、 7 40 (m, 1 H) 、 7 68 (m, 1 H)

マススぺクトル（C I ) ：

380、 320、 278、 1 96、 1 54、 1 26

参考例 3 ： 2 -ビバロイルォキシー 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン (化合物番号 76の化合物）

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 3. 02 g、トリェチルァミン 1. 35 g、 4ージメチルアミノビリジン 40 m gとァセ卜二トリル 8ミリリットルとの混合物に氷水冷却下（ 2 V) 、無水ピバル酸 2. 50 gを溶解したァセトニトリル溶液 8ミリリットルを滴下し、さらに室温（20 ）で 5時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液を一 5 に冷却し、 1 OmMリン酸ニ水素力リゥム水溶液 2. 1 ミリリツトルを加え室温（20V) で 1時間攪拌した後、塩化メチレン 30ミリリツトルと水 8ミリリットルとを加えた後、分液し有機層を得た。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 8ミリリッ卜ルと飽和食塩水 8ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行い濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；へキサン：塩化メチレン = 1 ： 1 ) で精製して淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物に、エタノール 1 0ミリリットルを加えて攪拌して、結晶を析出させた。析出した結晶を滤過 ·乾燥して 2—ビバロイルォキシー 5— （ α—メトキシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6. 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン 1. 37 gを得た。

融点； 1 1 8〜1 20

Ή - NM R (C D C 1 a 400MH z、 5 p pm)

1. 3 1 (s, 9 H) 2. 77 (m, 2 H) 、 2 88 (m, 2 H) 3. 53 (d, 1 H) 3. 65 (d, 1 H) 、 3 72 (s, 3 H) 4. 90 ( s , 1 H) 6. 26 ( s， 1 H) 、 7 24〜7. 3 1 (m， 2 H) 、 7. 40 (m, 1 H) 7. 68 (m, 1 H)

マススぺクトル（C I ) ：

422、 362、 278、 238、 1 54

参考例 4 ： 2—ァセトキシー 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン (化合物番号 72の化合物）

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2— c] ピリジン 1. 0 g、トリェチルァミン 0. 46 g、 4一ジメチルアミノビリジン 1 4 m gとァセトニトリル 3ミリリットルとの混合物を室温 (20 ）で 0. 25時間攪拌した後、無水酢酸 0. 46 gを溶解したァセトニトリル溶液 2ミリリットルを滴下し、さらに室温（20 ）で 1時間搜拌して反応させた。

得られた反応溶液に 1 OmMリン酸ニ水素力リウム水溶液 3. 3ミリリットルを加え、室温（20 ）で 1時間攪拌し析出結晶を得た。得られた析出結晶を、攄過、乾燥して 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 0. 76 gを得た。

融点； 1 20〜： I 2 1 'C

参考例 5 ： 2—ァセトキシー 5— （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン (化合物番号 72の化合物） 2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5， 6， 7—テ卜ラヒドロチェノ

[ 3 , 2— c ] ピリジンの代わりに 2—トリイソプロビルシリルォキシ一 5—

( α—シクロブ口ビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン 1. O gを用いたほかは、参考例 4 と同様に反応、処理を行って、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロビルカルボニルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン 0. 70 gを得た。

参考例 6 ： 2—ァセ卜キシ - 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン

(化合物番号 72の化合物）

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2 - c] ピリジンの代わりに 2— （t e r t—プチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ピリジン 1. O gを用いたほかは、参考例 4と同様に反応、処理を行って、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチエノ [3, 2 -c] ピリジン 0. 66 gを得た。

参考例 7 ： 2—ァセトキシー 5— （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2-c] ピリジン

(化合物番号 72の化合物）

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2 - c] ピリジン 6. 7 g、卜リエチルァミン 3. 04 g、 4ージメチルアミノビリジン 0. 2 gとテ卜ラヒドロフラン 1 5ミリリットルとの混合物に室温（20*C) で 0. 25時間撹拌した後、無水酢酸 4. 7 gを溶解したテトラヒドロフラン溶液 7ミリリットルを滴下し、さらに室温（2 O'C) で 4. 5時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液を一 10°Cに冷却し、 1 OmMリン酸二水素カリウム水溶液 1. 1ミリリットルをゆっくりと滴下し、一 1 0°Cで 1時間撹拌した後、さらに 10 m Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液 9. 9ミリリットルとエタノール 1 1ミリリットルとの溶液を滴下し、一 10*Όで 0. 5時間搜拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を、滤過、乾燥して 2—ァセ卜キシー 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6 , 7—テ卜ラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン 5. 1 gを得た。

参考例 8 ： 2—ァセトキシー 5— （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン (化合物番号 72の化合物）

2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ

[ 3 , 2— c ] ピリジン 300 m gと酢酸 3ミリリットルとの混合物を室温 (20 ）で 0. 25時間搜拌して反応させた。

得られた混合溶液に、塩化ァセチル 79m gを溶解した酢酸溶液 0. 5ミリリツトルを加えて、更に室温（20^eC) で 4時間攢拌した。その後、塩化ァセチル 552m gを加えて、室温（20^eC) で一夜静置して反応させた。

得られた反応溶液に、トルエン 20ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 80ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた澳縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [ 3 , 2— c ] ピリジン 1 8 Om gを得た。

参考例 9 ： 2—ァセトキシー 5— （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン (化合物番号 72の化合物）

無水酢酸 53 Om gと ρ—トルエンスルホン酸 1水和物 23 Om gとの混合物を室温（20°C) で 0. 5時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、 2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2 - c] ピリジン 50 Om gを加え、室温（20 ）で 2 1時間攪拌した後、無水酢酸 53 Om gを加えてさらに 50時間攢拌して反応させた。

得られた反応溶液に、トルエン 20ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 30ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧饞縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し 2—ァセトキシ - 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン

3 1 0m gを得た。

参考例 1 0 ： 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン（化合物番号 72の化合物）

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3. 2— c] ピリジン 500mg、酢酸 5ミリリットルと p—卜ルェンスルホン酸 1水和物 23 Omgとの混合物を室温（20 ）で 3時間撹拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、無水酢酸 53 Om gを加えて室温（20 ）で 88時間搜拌して反応させた。

得られた反応溶液に、トルエン 20ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 20ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って灑縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し 2—ァセトキシ - 5— （α—シクロブ口ビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン 360 m gを得た。

以下に参考例 1 1一 1および 1 1一 2によって 5—アルキル一 5, 6, 7、 7 a—テトラヒドロチェノ [3. 2— c] ピリジン一 2—オン類の塩の製法を説明 2

する。

参考例 1 1一 1 ： 5— （2—クロ口ベンジル）一 5, 6, 7， 7 a—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン 8. 23 g、 p—トルエンスルホン酸一水和物 4. 3 1 gと塩化メチレン 40ミリリットルとの混合物を 40 *Cで 2時間撹拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を攄過し、塩化メチレン 20ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して 5— （2—クロ口ベンジル）一 5, 6, 7, 7 a—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 7. 85 g得た。

融点； 224〜225. 5Ό (分解）

参考例 1 1一 2 : 5— （2—クロ口ベンジル）一 5， 6, 7, 7 a—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン . シユウ酸塩

参考例 1 1一 1で得られた 5— （2—クロ口ベンジル）一 5, 6, 7, 7 a— テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン · p—トルエンスルホン酸塩 3. 00 g、水 1 00ミリリットル、塩化メチレン 1 20ミリリットルと炭酸ナトリウム 1. 4 l gとの混合物を、 25*Cで 20分間搜拌して反応させた。得られた反応溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。得られた有機層を水 1 00ミリリツトルで 2回洗浄し、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、減圧瀠縮を行って瀵縮物を得た。得られた濃縮物をアセトン 1 0ミリリツトルに溶解してアセトン溶液を得た。得られたアセトン溶液に、シユウ酸 0. 66 gを溶解したアセトン 20ミリリツトルを加えて、室温（20^eC) で 1時間撹拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を逋過し、アセトン 30ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して 5— （2—クロ口ベンジル）一 5, 6, 7. 7 a—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ビリジン一 2—オン ' シユウ酸酸塩 2. 42 gを得た。エタノールより再結晶した後の結晶の融点は 1 63*0であった。

以下に参考例 1 2— 1〜1 2— 2によりハロゲン化アルキル類の製法を説明する。

参考例 1 2— 1 : 2—フルオロー α—シクロブ口ピルカルボ二ルペンジルクロライド（化合物番号 60)

シクロブ口ピル 2—フルォロベンジルケトン 6. 00 gと塩化メチレン 40 m lとの混合物を氷で冷却しながら、攒拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温が 5°C以上にならないように保ちながら、塩化スルフリル 4. 4 5 g ( 3 3 mm o 1 ) を滴下し、徐々に室温（2 0°C) まで液温を上昇させた後、 1 . 5時間搜拌して反応させた。

得られた反応溶液に冷水（ 1 0 ） 30ミリリットルを、最初は極めてゆつくりと滴下し、滴下後 0. 2 5時間撹拌し、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水 3 0ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 0ミリリットル、水 2 0ミリリットルの順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行ってオイル状の残渣 7. 1 gを得た。得られた残渣についてガスクロマトグラフ分析を行つた結果、本残渣中の 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は 80%であった。

ガスクロマトグラフ分析条件

カラム； C B P 1 0— Μ25— 0. 2 5

長さ 2 5m、膜厚 0. 2 5 /xm、 0. 2 2 mm ø カラム温度； 1 00でから 2 50^eCまで（ 1 0°CZm i n昇温）

ディテクター温度； 2 70"C

キャリア-ガス； H e 1 50m l / i n

スブリット比； 1 00 ： 1

参考例 1 2— 2 ： 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド

塩化スルフリルの代わりに塩素ガスを 3 3 mm o 1使用したほかは、参考例 1 2 - 1と同様の反応、処理を行って、 2—フルオロー α—シクロプロビルカルボニルベンジルクロライドを得た。残渣中の 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボ二ルペンジルクロライドの含有率は 80%であった。

以下に参考例 1 3— 1〜 1 3— 3によりシクロプロピル 2—ハ口べンジルケトン類の製法を説明する。

参考例 1 3— 1 ：シクロプロピル 2—フルォ口べンジルケトン 2—ブロモプロパン 30. 7 g、マグネシウムら. 08 gとテ卜ラヒドロフラン 1 2 5ミリリツトルより調製した、ィソブロビルマグネシウムプロマイド溶液に、 2—フルオロフェニル酢酸 1 5. 3 gを溶解したテトラヒドロフラン 75ミリリットルを、 1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温（2 0-C) から通流温度（6 7*0) まで上昇させ、更に 3時間反応させて反応溶液 1を得た。得られた反応溶液 1を 5*0まで冷却し、シクロプロパンカルボン酸ェチル 1 0. 8 gを溶解したテトラヒドロフラン 20ミリリットルを 20分間で滴下した。滴下終了後、反応温度を 5 から還流温度（68^eC) まで上昇させ、更に 3 時間反応させて反応溶液 2を得た。得られた反応溶液 2を室温（2 0*C) まで冷却した後、水 1 2ミリリットルを加え、 2 N—塩酸 1 2 5ミリリツトルを加えて中和し、中和溶液を得た。得られた中和溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。分離した水層を塩化メチレン 1 0ミリリットルで抽出して抽出溶液を得た（2回）。得られた有機層と抽出溶液とをあわせた塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液 50ミリリットルで洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮、減圧蒸留を行ってシクロブ口ビル 2—フルォロベンジルケトン 9. 5 gを得た。

沸点 1 1 0〜 1 1 2°CZ4mmH g

参考例 1 3— 2 ：シクロプロピル 2—フルォロベンジルケトン

2—ブロモプロパンに代えて 2—クロ口プロパン 1 9. 6 g使用したほかは、参考例 1 3— 1 と同様の反応、処理を行って、シクロブ口ピル 2—フルォ口べンジルケトン 9. 5 gを得た。

参考例 1 3— 3 ：シクロプロピル 2—フルォ口べンジルケトン

シクロプロパンカルボン酸ェチルに代えてシクロプロパン力ルポン酸メチル 9. 5 g使用したほかは、参考例 1 3— 1と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル 2—フルォロベンジルケトン 9. 5 gを得た。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

式中、 R ' 、 R² 及び R³ は、独立して、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す，

で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類及びその塩。

2. R ' 〜R³ 力炭素数 1〜5のアルキル基又はフヱニル基である請求の範囲第 1項記載の 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3,

2— c] ピリジン類及びその塩。

3. 該化合物が、

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ビリジン及びその塩、

2—トリイソプロビルシリルォキシ一 4 , 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン及びその塩、及び

2— （t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン及びその塩から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類及びその塩。

4. 式（Π)

で表される 5, 6, 7, 7 a—テトラヒドロー 4 Η—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—オン又はその互変異性体と、

—般式（m)

R¹

R²— Si— X (m)

式中、 R¹ 、 R² 及び R³ は、独立して、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し； Xはハロゲン原子を示す，

で表されるハロゲン化シランとを、三級ァミンの存在下に反応させることを特徴とする一般式（I)

式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 及び Xは前記と同じ意味を示す，

で表される 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン類の製造方法。

5. 三級ァミンがトリエチルァミン又はジィソブロピルェチルァミンである請求の範囲第 4項記載載の製造方法。

6. ハロゲン化シラン力、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン、 tert ーブチルジフエユルクロロシラン及び卜リイソプロビルクロロシランから成る群より選ばれた化合物である請求の範囲第 4項記載載の製造方法《

7. 一般式（IV)

式中、 R' 、 R² 及び R³ は、独立して、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し； R⁴ は水素原子、炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基、炭素数 2〜10のァシル基又は炭素数 4〜1 0のシクロアルキルカルボ二ル基を示し； R⁵ はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜 4のアルコキシ基を示す，

で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7-テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン類。

8. R' 〜R³ 力炭素数 1〜5のアルキル基又はフユニル基である請求の範囲第 7項記載の 5—アルキル一 2 -シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類。

9. R⁴ が、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基、炭素数 1〜 5のアルキル基部分を含むァシル基及び炭素数 3〜 6のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 7項記載の 5 -アルキル一 2—シリルォキシー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン類。

1 0. R⁵ 力フッ素原子、塩素原子、炭素数 1〜3のアルキル基及び炭素数 1〜3のアルコキシ基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 7項記載の 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン類。

1 1. 該化合物が、

2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （2—フルォ口べンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—メ卜キシカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2 - (t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （2—クロ口べンジル）一 4, 5 , 6， 7—テ卜ラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2—トリイソブロビルシリルォキシ一 5— （2—クロ口ベンジル）一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン、

2—トリイソブロビルシリルォキシ一 5— （α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブロビルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3 , 2— c] ピリジン、

2— （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル）一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、及び

2— （ t e r t -ブチルジフエニルシリルォキシ）一 5— （α—シクロブロピルカルボ二ルー 2—クロ口ベンジル）一 4, 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジンから成る群より選ばれたものである請求の範囲第 7項記載の 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4 , 5 , 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3, 2— c] ピリジン類。

1 2. 一般式（ I )

式中、 R ¹ 、 R² 及び R³ は、独立して、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す，

で表される 2 -シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン類又はその塩と、

一般式（VD)

式中、 R⁴ は水素原子、炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボニル基、炭素数 2 〜1 0のァシル基又は炭素数 4〜10のシクロアルキルカルボ二ル基を示し； R⁵ はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し； Xはハロゲン原子を示す，

で表されるハロゲン化アルキルとを、三級ァミンの存在下に反応させることを特徴とする一般式（IV)

式中、 R¹ ~R⁵ 及び Xは前記と同じ意味を示す，

で表される 5—アルキル一 2—シリルォキシ一 4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン類の製造方法。

13. 2—シリルォキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン化合物が、

2— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン及びその塩、

2—トリイソブロビルシリルォキシ一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン及びその塩、及び

2— （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ）一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ピリジン及びその塩から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1 2項記載の製造方法。

14. 八ロゲン化アルキルが、 2—クロ口べンジルクロライド、 2—フルォロベンジルクロライド、 2—クロロー α—メトキシカルボニルベンジルブ口マイド及び 2—フルオロー α—シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドから成る群より選ばれた化合物である請求の範囲第 12項記載載の製造方法。

1 5. 三級ァミンがトリェチルァミン、トリプチルァミン又はジイソプロピルェチルァミンである請求の範囲第 1 2項記載載の製造方法。