WO1996029602A1 - Procede et dispositif pour le traitement de liquides a l'aide d'un distributeur - Google Patents

Procede et dispositif pour le traitement de liquides a l'aide d'un distributeur Download PDF

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WO1996029602A1
WO1996029602A1 PCT/JP1996/000724 JP9600724W WO9629602A1 WO 1996029602 A1 WO1996029602 A1 WO 1996029602A1 JP 9600724 W JP9600724 W JP 9600724W WO 9629602 A1 WO9629602 A1 WO 9629602A1
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Hideji Tajima
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Precision System Science Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to the determination, separation, fractionation, dispensing, clarification, and quantification of liquids and target macromolecules contained in the liquids, for example, useful substances such as antibiotics, genetic substances such as DNA, and immune substances such as antibodies. Concentration, dilution, etc. or extraction and recovery of Z and the target polymer substance ⁇ Isolation work is performed automatically and with high precision by liquid suction of the dispenser, liquid suction by the discharge line, and discharge work The present invention relates to a liquid processing method using a dispenser and an apparatus therefor. Background art
  • DNA exists in the nucleus in a complex with proteins in cells.
  • the basis of DNA extraction is to treat cells or cell nuclei with SDS (detergent sodium dodecyl sulfate), solubilize DNA, and then deproteinize with protease and phenol.
  • SDS detergent sodium dodecyl sulfate
  • the extracted tissue is placed in ice and kept at a low temperature, and then the cooled tissue is cut into small pieces of about 0.1 g, and the ice-cooled buffer is used. Wash gently with A (0.01 Tris HC1. ⁇ 7 ⁇ 8.0.1 M NaCl, 2 mM MgCl 2 ). This tissue is placed in the buffer A having a volume of 20 times, and homogenized with a Potter-type homogenizer 5 to 10 times. After this, transfer this to a centrifuge tube and centrifuge (2,000 rpm, 5 minutes). Discard the supernatant because the cell nuclei and cells themselves precipitate.
  • the cells are lysed by adding 1 to 20 volumes of a 10% SDS solution. 1/50 amount of proteinase K (10mg / ml) is added to the solution, and the mixture is allowed to act at 50 ° C for 4 hours to degrade proteins. Stir occasionally as it has high variability. Next, perform phenol extraction three times. At this time, it is necessary to carefully perform the extraction work so that no physical force is applied.
  • the separation column is basically a consumable, so that the injection and separation time management of the sample on the column cannot be mechanized, and the sample passes through the same column. There is a problem that evening mining cannot be completely prevented.
  • the disposable column method is kitted to extract specific DNA fragments.
  • the cost is very high and the range of use is small.
  • the dialysis method is not widely used because dialysis takes time and it is difficult to cope with small quantities.
  • the glass powder method is an excellent method for extracting DNA using the substance of silicon dioxide. Although the process is simple, it has the problem that it is difficult to fully automate it because the powder is separated by a filter or centrifugation.
  • the magnetic particle cleaning nozzle method has the problem that the magnetic material can automate the cylinder and suction / discharge control, and the nozzle cleaning method cannot basically solve the contamination. .
  • the present invention has been made in view of the above situation, and its object is to determine, separate, separate, dispense, dispense, clarify and concentrate a liquid and a target polymer substance contained in the liquid. ⁇ Dilution etc. and extraction ⁇ Recovery ⁇ Isolation is automatically performed by liquid absorption by dispenser I ⁇ Discharge operation and control by magnetic force of magnetic particles or by combining Z and fill
  • Another object of the present invention is to provide a liquid processing method and a liquid processing method using a completely new dispenser which can be performed with high accuracy. Disclosure of the invention
  • a liquid containing a target polymer substance is sucked from a container via a tip which is detachably attached to a suction port or a discharge port of a liquid suction / discharge line.
  • the above-mentioned chip converts the sucked target polymer substance into magnetic particles. It is configured to be adsorbed and separated by Z or a filter attached to the chip.
  • the operations of quantification, separation, fractionation, dispensing, clarification, concentration, dilution, etc. and extraction, recovery, and isolation of the liquid and the target polymer substance contained in the liquid are performed by the liquid dispenser. It can be performed automatically and with high precision by combining suction and discharge operations and control of magnetic material particles by a magnetic material or by combining Z and a filter.
  • the present invention also relates to the above-mentioned target polymer substance, useful substances such as antibiotics, genetic substances such as DNA, and immune substances such as antibodies. Therefore, in particular, the separation / dispensing / dispensing / clarification / concentration / dilution work of molecular organisms and microorganisms such as cells, DNA, RNA-mRNA, plasmids, viruses, and bacteria, or specific macromolecules, or Z It is suitable for tasks such as capture, extraction, isolation, amplification, labeling, and measurement. 6/29602
  • the desired polymer can be obtained without resorting to treatment.
  • the present invention provides a tip mounted on the liquid suction / discharge line, wherein the above-described operations of quantifying, separating, fractionating, dispensing, clarifying, concentrating, and diluting the target polymer substance, This is done using one or more filters attached to the unit. This makes it possible to easily and accurately perform the operations of quantifying, separating, fractionating, dispensing, clarifying, concentrating, and diluting the target polymer substance.
  • the present invention is based on the above-mentioned invention, and furthermore, for example, a filter holder provided with a filter for taking a shell of blood cells is mounted on the first stage, and a DNA is mounted on the second stage.
  • a filter holder on which the silica membrane filter to be captured is installed, multiple filter holders are mounted in multiple stages to determine, separate, and separate the target polymer substance. Operations such as collection, dispensing, clarification, concentration, and dilution can be performed more easily and with high precision.
  • each chip and filter holder may be fitted one by one, and may be processed in multiple stages. A plurality of operations may be performed at a time by mounting.
  • the filter used in the present invention may be one or more types having different pore sizes (filter transmission diameter) for separating a target polymer substance and other foreign substances.
  • filter transmission diameter filter transmission diameter
  • the present invention after performing operations such as quantification, separation, fractionation, dispensing, clarification, concentration, and dilution of the liquid and the target polymer substance contained in the liquid with the filter, the liquid A new chip is detachably attached to the tip of the suction / discharge line, and the magnetic particles are disposed on the chip side in the process of sucking / discharging the solution containing the magnetic particles with this chip.
  • It is configured to perform extraction, recovery, and isolation of the target polymer substance by adsorbing it on the inner surface of the chip with the separated magnetic material, so that the quantitative determination, separation, fractionation, dispensing, and clarification of the target polymer substance are performed.
  • Concentration ⁇ Dilution work and extraction of target polymer substance
  • Recovery and isolation work can be performed fully automatically.
  • the present invention is different from the above-mentioned filter-type liquid treatment in that the above-mentioned operations of capturing, extracting, isolating, amplifying, labeling, measuring, etc. the target polymer substance are performed without using the above-mentioned filter.
  • Tip mounted on the discharge line, magnetic force, 1 type Since the configuration is such that the processing is performed only with the magnetic particles, the liquid processing with higher accuracy can be realized with a simpler configuration.
  • a purification process such as cell capture, cell nucleus lysis, and protein lysis is performed by reacting magnetic particles with a chip attached to the liquid suction and discharge line according to the above-described invention. This can be done automatically, and the specific target polymer can be easily extracted, recovered, and isolated.
  • the present invention uses a chip attached to the liquid suction / discharge line to react with magnetic particles to perform purification processes such as cell capture, cell nucleus lysis, and protein lysis.
  • the process of extracting high molecular substances and then using a probe or other magnetic particles coated with biotin or streptavidin to separate a specific base sequence fragment involves a series of tasks such as liquid aspiration of a dispenser. It can be easily performed on the discharge line.
  • the present invention provides a method for capturing, extracting and isolating a target polymer substance using the magnetic particles, and then separating the isolated specific base sequence fragment by chemiluminescence, fluorescence, or enzyme expression. By coloring, the presence or absence and amount of a specific nucleotide sequence fragment can also be easily measured.
  • the present invention uses a chip attached to the liquid suction / discharge line to react with magnetic particles to perform purification processes such as cell capture, cell nucleus lysis, and protein lysis.
  • the probe or other magnetic particles coated with biotin or streptavidin isolate a specific base sequence fragment.
  • the isolated specific nucleotide sequence fragment is measured by chemiluminescence, fluorescence or enzyme coloration to determine the presence or absence and amount of the specific nucleotide sequence fragment.
  • Liquid suction and discharge lines can be performed easily and fully automatically.
  • the present invention provides a single liquid suction / discharge line or a plurality of liquid suction / discharge lines arranged side by side, such as separation, fractionation, dispensing, clarification, concentration, dilution, etc. of the target polymer substance.
  • a series of tasks can be efficiently automated.
  • a plurality of liquid suction and discharge lines are arranged in parallel, the processing capacity is increased and multi-channeling is possible.
  • the liquid suction and discharge lines are separated, dispensed, and dispensed at the same timing as the lines.
  • Clarification ⁇ Concentration ⁇ Dilution or other operations and capture and extraction ⁇ Isolation ⁇ Amplification ⁇ Labeling ⁇ Measurement and other operations, or different timings depending on the process specified for each liquid
  • suction and discharge operations of liquids that are infested, so that it is possible to easily assemble processing steps that match the target polymer substance.
  • the present invention provides a liquid suction / discharge line in which a single or a plurality of lines are arranged side by side, and a working space is defined by a partition wall, or air in the line working space is sucked from an air suction port. Therefore, the work space is defined by an air flow, or by combining them, there is a demand for liquid treatment that requires strict prevention of air contamination between processing lines such as extraction and analysis work such as DN II. Even so, it is easy to realize the difference o
  • the present invention provides a method for adsorbing or binding the magnetic particles used in the present invention to a target polymer substance or a target polymer substance binding substance on the surface thereof without performing centrifugal separation treatment. Substance can be obtained.
  • the magnetic particles when the above-described magnetic particles are used, the magnetic particles are attracted to the inner wall surface of the chip by a magnetic force acting from the outside of the chip, and the magnetic particles are not affected by the magnetic force.
  • the chip by controlling the chip so that it can be detached from the wall of the chip, it is possible to control the capture of the target polymer substance and the separation of the foreign matter with high precision.
  • the control of the supply or demagnetization of the magnetic force into the chip is performed by moving the permanent magnet in a direction perpendicular to or perpendicular to the long axis direction of the chip.
  • the magnet in the case of performing with an electromagnet, when the magnet contacts the outside of the chip, it is turned on to generate a magnetic force, and when demagnetized, the electromagnet is moved in a direction away from the chip. Adsorption of the magnetic particles, stirring and mixing with other liquids, or washing can be performed more efficiently.
  • the present invention provides a method for removing a chip from a liquid suction / discharge line, wherein the chip is held by a holding body which operates synchronously when the permanent magnet or the electromagnet moves in the chip direction and the permanent magnet or the electromagnet. After holding, the liquid suction / discharge line can be easily removed by raising the line.
  • the present invention provides a method for manufacturing the above-described chip, comprising: a small-diameter portion immersed in a liquid; a large-diameter portion having a capacity equal to or larger than the capacity of a container containing the liquid; And an intermediate portion formed at least in the middle and having a diameter smaller than that of the large-diameter portion, and configured to capture magnetic particles in the intermediate portion, so that clogging does not occur.
  • Magnetic particles can be almost completely absorbed by magnetic force in a short time.
  • the inner diameter of the intermediate portion of the above-described chip is configured to have a size sufficient to cover the strong magnetic region of the magnetic body, and the magnetic particles are formed of the strong magnetic region of the magnetic body.
  • the present invention provides the most effective adsorption of magnetic particles by forming the inner diameter of the above-described intermediate portion of the chip to be substantially the same as the width dimension of the contact surface of the magnetic body contacting the intermediate portion. Can be realized.
  • the present invention provides a method in which the magnetic particles are adsorbed on the inner wall surface of the chip attached to the liquid suction and discharge lines, and the velocity is sufficiently low so that the liquid almost completely captures the magnetic force region in the chip. By performing this at least once, the magnetic particles can be completely captured.
  • the final liquid level at which the liquid passing through the chip is sucked or discharged is controlled so as to always reach the magnetic force region, more complete capture of the magnetic particles can be realized. Can be.
  • the tip of the chip mounted on the liquid suction and discharge line is brought into contact with the inner bottom of a container containing the liquid.
  • the liquid is sucked up with a slight rise, almost all the liquid in the container can be sucked, and the uniformity of the reaction can be maintained.
  • the present invention provides a method of mixing and stirring the magnetic particles adsorbed in the chip and a reaction reagent or washing water, and the steps of suction and discharge by the liquid suction / discharge line stir and mix the liquid and the magnetic particles. Since the pumping is performed by a so-called pumping control that is performed at a high speed with a sufficient number of continuous operations, the liquid and the magnetic particles can be uniformly stirred and mixed.
  • the suction / discharge work by the liquid suction / discharge line is performed by reacting the tip of the chip with a reaction reagent or washing water stored in a container.
  • a reaction reagent or washing water stored in a container By always executing it in a immersed state, it is controlled so that the amount of liquid in the container and the amount of suction and discharge are almost the same.Therefore, air bubbles are not mixed and almost no impact can be secured.
  • the present invention provides a method for controlling a reaction between a target polymer substance and a reagent or the like or a temperature control necessary for promoting amplification of the target polymer substance. Since it is configured to transfer to each thermostatic container kept at a constant temperature and perform heating or cooling, the time required for heating and cooling the reaction solution or the solution to be amplified can be significantly reduced.
  • the present invention provides a thermostatic container in which a lid is attached to a tip portion of the liquid suction / discharge line during the temperature control, and the lid is temperature-controlled via the liquid suction / discharge line. Since it is configured to be mounted on a liquid, evaporation of the liquid can be prevented, and air pollution can be surely prevented.
  • the present invention is configured such that the lid is pierced by the liquid suction / discharge line or a chip attached to the line after the reaction or amplification operation is completed. Without disposing suction / discharge means, it is possible to absorb the reaction solution or amplification solution in the thermostatic vessel by the above liquid suction / discharge line or chip. Therefore, the configuration is simplified, and a series of operations can be easily fully automated.
  • the present invention provides a liquid processing apparatus using a dispenser, a liquid suction / discharge line which is horizontally movable, and which is held so as to be able to move up and down at a predetermined position.
  • the one or more filter holders in which filters necessary for the above processing are arranged, and the one or more containers in which other liquids necessary for the above processing are contained are contained.
  • the discharge line or the tip is transported with the filter holder attached to the tip based on the finger from the controller, and the liquid and the target polymer contained in the liquid are quantified, separated, dispensed, and dispensed.
  • -Clarification -Concentration Since it is configured to be driven to perform operations such as dilution, it does not require a means such as a centrifuge to interrupt the operation, and quantifies, separates, and separates the target polymer substance with a simple configuration. Operations such as dispensing, clarification, concentration, and dilution can be automated.
  • the present invention provides a liquid suction / discharge line which is horizontally movable and which can be moved up and down at a predetermined position, means for performing the liquid suction / discharge line liquid suction / discharge work, Along the horizontal movement direction of the discharge line, as many chips as necessary for processing one liquid, containers containing the liquid, and when the liquid is sucked or discharged into the chip, A magnetic treatment device for adsorbing magnetic particles contained in the liquid on the inner wall surface of the chip and one or more containers containing other liquids necessary for the above processing are arranged to constitute a liquid processing apparatus.
  • the liquid suction and discharge lines or chips are used to capture, extract, isolate, amplify, label, measure, etc.
  • the present invention provides a liquid suction / discharge line that holds a liquid processing apparatus using a dispenser that can be moved horizontally and that can be moved up and down at a predetermined position. Along the horizontal movement direction of the line, as many chips as necessary for processing one liquid, a container containing the liquid, and one or more filter holders provided with filters required for the above processing. In one or more containers containing other liquids necessary for the above processing, a container containing a solution containing magnetic particles, and a process of sucking and discharging the solution containing the magnetic particles.
  • the system is configured to perform the necessary processing on the molecular substance, so it is a very simple configuration and can perform the tasks such as quantification, separation, fractionation, dispensing, clarification, concentration, dilution, etc. Extraction, recovery, and simple work Complex processing can be performed automatically and continuously.
  • the present invention also provides a liquid suction / discharge line, which rotatably supports a hook for holding and holding a chip fitted and held in the liquid suction / discharge line.
  • the hook is urged in a direction to maintain the connection between the liquid suction / discharge line and the chip, and the hook is fixed to the liquid suction / discharge line and the chip by an unlocking body disposed at a predetermined position. It is configured to be urged in the direction to release the locked state with the tip, so when the filter holder is attached to or detached from the tip of the tip, the tip is surely prevented from detaching from the liquid suction / discharge line.
  • the hook can be automatically engaged and disengaged.
  • the filter holder attached to the tip of the tip is configured such that the liquid suction bow I and the discharge line are locked in an engagement body. By ascending, the tip and Z or the filter holder is transferred so as to be detached from the liquid suction discharge line or the end of the tip. It can be automated.
  • the present invention provides a container used in the present invention in the form of a cassette having a plurality of liquid storage sections, whereby a sample or a reagent necessary for a reaction or a treatment is divided into each liquid storage section in advance. Since it can be noted, high-precision liquid processing can be realized.
  • the reagent dispensing mechanism is sealed by sealing a part or all of the reagent stored in advance in each liquid storage unit with a thin film that can be broken by the liquid suction-discharge line or tip. Since it is not necessary, it is desirable to simplify the device configuration.
  • the magnetic body when the magnetic body is constituted by a permanent magnet, the surface of the permanent magnet that is in contact with the chip is formed according to the outer shape of the chip, and is perpendicular to the major axis direction of the chip.
  • the magnetic body in place of the permanent magnet, is formed of an electromagnet, and the electromagnet has a surface that contacts the chip formed according to the outer shape of the chip, and the electromagnet is formed outside the chip.
  • the magnetic body moves along the long axis direction of the chip by arranging it so that it can move in the direction perpendicular to or perpendicular to the axis of the chip.
  • the present invention provides the permanent magnet or the electromagnet with a holding member that moves in synchronization with movement in the chip direction, and the holding member has a surface that contacts the chip formed in accordance with the outer shape of the chip. Since the chip is held by the holding body and the permanent magnet or the electromagnet, the chip can be easily removed only by raising the liquid suction / discharge line.
  • the present invention also includes a temperature control step required for a reaction between a target polymer substance and a reagent or an amplification of a target polymer substance in the liquid treatment step using the liquid suction / discharge lines, and
  • the liquid to be amplified is transferred to each constant temperature container previously maintained at a predetermined temperature by the chip to perform temperature control, and the liquid suction / discharge line is supplied to the constant temperature container containing the reaction liquid or the liquid to be amplified. Since the lid that can be attached to the tip of the device is configured to be attached by a liquid suction / discharge line, amplification of the target polymer substance can be continuously performed in a series of operations.
  • the lid has a flat portion having a diameter larger than the diameter of the thermostatic container, and an outer diameter of a tip end of the liquid suction / discharge line or the tip formed at a substantially central portion of the flat portion. And a holding groove having the same diameter, and the bottom of the holding groove is formed of a thin film that can be broken by the liquid suction / discharge line or the chip.
  • a separate lid supply means and liquid suction / discharge means there is no need to provide a separate lid supply means and liquid suction / discharge means, and this type of apparatus can be greatly simplified.
  • FIG. 1 is an explanatory plan view showing a schematic configuration of an apparatus for extracting, recovering, and isolating DNA according to a first embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a sectional view showing a schematic configuration of a nozzle unit of the apparatus.
  • FIG. 3 is an operation explanatory view showing a chip removing step by a hook body of the nozzle unit.
  • FIG. 4 is an explanatory plan view showing a state before engagement of the chip with a U-shaped body for removing the chip.
  • FIG. 5 is an explanatory plan view showing a state where a U-shaped body for removing the chip and the chip are engaged.
  • FIG. 6 is a perspective view showing an example in which a U-shaped body is formed by a mouth release opening.
  • FIG. 7 is a sectional view showing an example of the shape of two chips used in the present invention.
  • FIG. 8 is an explanatory diagram showing the relationship between the configuration of the pipe nozzle and the contact / separation positions of the holding body and the magnetic body.
  • FIG. 9 is an explanatory plan view showing a configuration of a magnetic body and a holding body applied to this embodiment.
  • FIG. 10 is an explanatory diagram showing attachment positions of the magnetic body and the holding body.
  • FIG. 11 is an explanatory sectional view showing the relationship between the diameter of the middle diameter portion of the chip and the width of the magnetic body.
  • FIG. 12 is an explanatory flow chart showing the steps from step 1 to step 11 of the DNA extraction / recovery / isolation operation using the same apparatus.
  • FIG. 13 is an explanatory flow chart showing the steps from step 12 to step 19 of the DNA extraction / recovery / isolation work by the same apparatus.
  • FIG. 14 is a perspective explanatory view showing one configuration example of a chip removing body.
  • FIG. 15 is an explanatory perspective view showing another example of the engagement means between the filter holder and the cell.
  • FIG. 16 is a cross-sectional view showing a case where a chip and two filter holders are connected in multiple stages.
  • FIG. 17 is a cross-sectional view showing a configuration of a filter holder in which a filter having a large filter life is mounted.
  • FIG. 18 is a sectional view of a thermostatic container and a lid used in the present embodiment.
  • FIG. 19 is an explanatory view showing a state in which the thin film of the lid is broken with a chip and the accommodated DNA amplification solution is sucked.
  • FIG. 20 is an explanatory plan view showing a state where the filter holder and the cells according to this embodiment are set in a cassette for each group used in the reaction processing step.
  • FIG. 21 is an explanatory plan view showing a schematic configuration of a DNA extraction / recovery / isolation device comprising a plurality of reaction lines according to a second embodiment of the present invention.
  • FIG. 22 is a front view of a four-nozzle cylinder applicable to the present invention.
  • FIG. 23 is a perspective view showing a configuration example of a holding body and a magnetic body when processing is performed by a four-nozzle cylinder.
  • FIG. 24 is an explanatory view of the operation of the holding body and the magnetic body. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • FIG. 1 shows an example of a configuration in which the present invention is applied to an apparatus for extracting, recovering, and isolating DNA.
  • This device is movable up and down in XYZ moving mechanism, and a pipette Tonozuru P held horizontally movably Nozuruyuni' preparative J, chips T] in order to the right from the Fig. I left, T 2, T 3, T 4, the chip Removing body E, the sample container (:., the first filter one holder ⁇ ], cell d, the second fill evening one holder H 2, cell C 2, cell C 3, cell C 4, cell Le C 5, cell C s , A cell C 7 , a constant temperature cell C 8A , C 8B , C 8C , and a DNA recovery cell C 9 are arranged.
  • the chip, T 2, T 3 has a shape capable of holding the fill evening one holder, the H 2, also the chip T 4 has have a shape to capture the magnetic particles.
  • one chip chip for capturing magnetic particles in this embodiment T 4 Although the case where processing is performed using only the above is described as an example, the present invention is not limited to this, and it may be configured such that a plurality of processing units are used corresponding to the processing steps. Of course.
  • the sample container C is used.
  • the cell C 5 , the cell C s , and the cell C 7 control the magnetic reaction, extraction, and isolation steps, and the constant temperature cells C 8 A , C 8 B , and C 8 C control the temperature.
  • the pit nozzle P is preferably connected directly or at a close distance to a cylinder capable of strictly controlling the amount of suction and discharge by a servomotor or a pulse motor, and is preferably united and integrated.
  • the nozzle unit J that holds the pit nozzle P is connected to the upper and lower guides 1 that are movably held in the X and Y directions (horizontal direction).
  • the holder 2 which moves up and down, the holder 3 extending in the horizontal direction from the holder 2, and the above-mentioned nozzles which are vertically penetrated and held by the holder 3?
  • a spring 4 disposed in the holder 3 for urging the bit nozzle P downward in a normal state, and rotatably supported by a facing portion of the lower protrusion 5 of the holder 3.
  • the symbol Z in the figure is a sensor that controls the amount of drop of the pitch nozzle P.
  • the hook bodies 6, 6 are normally urged in the closing direction by the urging force of the leaf springs 7, 7 fixed to the lower protruding portion 5. Since the spring 4 is provided as a cushion for the pipe nozzle P, the spring 4 may be provided at any part of the pipe nozzle P and the holder 3. Can also be attached directly to the pipette nozzle P.
  • the nozzle unit J configured in this manner is in the XYZ directions (water The tip ⁇ ,, ⁇ 2 , T 3 is fitted at the lower end of the pipe nozzle P held by the nozzle unit J. Fukutai, said hook body 6, 6 chip T,, T 2, and as (is this configuration that is held by locking in a state of holding the flange 8 of T 3.
  • the hook member 6, 6 by pipetting Tonozuru ⁇ and the chip, T 2, the chip removal element ⁇ for releasing the coupled state (locked state) of the T 3, as shown in FIGS. 2 and 3, the chip A pair of unlocking rods 9, 9 disposed at the disposal position and, as shown in FIGS. 4 and 5, disposed below the unlocking rods 9, 9; and the U font 1 0, chips separated from the pipette Tonozuru [rho T,, T, disposal tank are discarded or T 3 (not shown), and a.
  • pipette Tonozuru ⁇ and tip T,, T 2 is to engage locks held by the hook member 6, 6 and T 3, and the ejection pressure of the liquid, the chip T,, T 2, fill the T 3 evening one holder Eta,, Eta when disengaging 2, pipette Bok nozzle ⁇ and the chip, T 2, because the fitting state between the T 3 with consideration to not released.
  • the hook member 6, 6 by pipetting Tonozuru ⁇ and the chip 1 ⁇ , T 2.
  • Tonozuru ⁇ and the chip 1 ⁇ , T 2 When releasing the coupled state of the T 3 has a previously not a Nozuruyuni' preparative J at the position where the chip removal element ⁇ is disposed Lower it.
  • the nozzle unit J moves in the horizontal direction, and as shown in FIG. 4, the flange 8 of the tip. 2 , T 3 moves to the lower surface of the U-shaped body 10 and the U-shaped body 10 moves.
  • the flanges 8 of the tips ⁇ , ,, ⁇ 2 and T 3 are attached to the U-shaped body 10. Since the contact with the peripheral portion of the U-shaped groove portion 12 is restricted and its rise is restricted, only the nozzle ⁇ rises, and the chips ⁇ , ⁇ 2 and ⁇ 3 are squeezed from the nozzle ⁇ . It is.
  • the U-shaped body 10 is formed by opening a U-shaped groove 12 in a plate body.
  • the same effect can be obtained by connecting the ends 13 of the unlocking rods 9 and 9 integrally in a U-shape as shown in FIG. You.
  • unlocking rods 9, 9 and the U-shaped body 10 are appropriately arranged not only at the arrangement position of the chip removing body E but also at a necessary position described later.
  • the chips T,, T 2 and T 3 are used as one set.
  • this number may be increased or decreased according to the processing steps.
  • the number of cells C 6 and CT is not limited to the illustrated embodiment, but can be increased as necessary.
  • Jokipipe' Bok nozzle ⁇ as shown in FIG. 8, the surface of the flange P c that protrudes on the outer circumferential surface or al outwardly and P c are protruded, the flange P c , a surface P D perpendicular to the Pc is formed in a planar shape.
  • the holding body V and the magnetic body M are configured to open and close synchronously by an opening and closing operation mechanism L including a known gear mechanism, cam mechanism, or rack and pinion mechanism.
  • the opening / closing operation mechanism L is disposed below the cylinder unit S, as shown in FIG.
  • the holding member V is the chip T 4 has abutting surfaces is recessed to fit the contour of the diameter kappa 12 in the chip T 4, the chip and ⁇ bearing member V and magnetic body Micromax T 4 the after clamping, by raising the pipette nozzle [rho, it is possible to perform the removal of the chip T 4 easily.
  • the tips ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 to which the filter holder ⁇ ⁇ 2 is mounted are connected to the small-diameter portion ⁇ and the upper portion of the small-diameter portion ⁇ , and diameter kappa, and provided continuously been large-diameter portion kappa 3 at the top of the inside diameter portion kappa 2, or vertically and which chip is used are formed integrally continuously, the filter will be described later one holder Eta and Eta 2 is configured to be detachably attached to the 2 middle diameter portion ⁇ above.
  • the chip T,, T 2, diameter kappa 2 in the T 3 is Fi ⁇ one holder, and Eta 2 fitting portion inner diameter is formed in substantially the same diameter or slightly larger diameter, also the length of the small-diameter portion, the filter holder Eta,, when it is Eta 2 or engaged, the tip portion of that is formed short so as not to contact the fill evening.
  • the inner diameter of the middle diameter portion 12 of the tip 4 is configured to have dimensions sufficient to cover the strong magnetic region of the magnetic body ⁇ .
  • a filter holder Eta,, Eta 2 chip mounted T,, T has been taken and described as an example the case of removing the only filter holder from T 3, Fi Rutahoruda Eta,, remove only Eta 2
  • the large diameter portion of the filter holder tip can be formed in the same manner as the tip ⁇ ⁇ ⁇ .
  • step 1 the first run of the chip T to the first stage P A in the lower portion of the pipette nozzle P, either ⁇ . At this time, the pipette nozzle P and the tip are locked by the hook members 6 and 6 to maintain the connected state.
  • the pipette nozzle P becomes the sample container C containing the sample. After being transported to just above the surface, it descends, and after the liquid level is detected by the liquid level sensor 1 (see Fig. 10), the lower end of the tip T, is inserted into the sample, and the required amount of sample is removed. Aspirate (Step 2).
  • the sample used is a sample in which whole blood has already been subjected to cell nucleus lysis or protein lysis using an SDS solution or a proteinase K solution. And a step of protein dissolution can be incorporated.
  • the tip T which has aspirated the required amount of the sample, is transported to just above the first filter F, or the first filter-holder H, which is disposed, and then descends to the lower end of the tip T, The first fill holder is fitted and locked in the section (step 3).
  • the filter of the first filter holder H is configured so that the blood cell shell in the sample can be removed from the dissolved blood and the lymphocyte fluid containing DNA can be discharged into the cell C. I have.
  • the pit nozzle P in which the first filter holder H is fitted and locked to the lower end of the tip T in this way is then transported to a position directly above the cell C, where it is pitted.
  • the nozzle P starts the discharge operation and separates the cell membrane, blood cell shell, lymphocytes, and DNA from the sample while applying necessary pressure to the sample aspirated into the chip T, ⁇ Discharge only DNA into cell C, (step 4).
  • the pipette nozzle P is urged downward by the spring 4
  • the first filter holder H is pressed against the peripheral edge of the opening of the cell C, so that the first filter holder H is brought into close contact with the liquid. The occurrence of a leak due to the discharge pressure of the liquid is prevented.
  • the tip T, and the first filter holder are moved from the lower end of the pipette nozzle P according to the above-described procedure. Is removed (step 5) The discarded tip T and the first filter holder 1) are discarded in a waste tank (not shown).
  • pipette Tonozuru [rho is transferred again to just above the chip tip rack erected holding, decreasing at the position, the pipette Tonozuru [rho two eyes in the first stage [rho Alpha of the lower end of the chip T 2 is mounted (step 6). Again, ⁇ Pipe' Tonozuru P and the chip T 2 is also locked by the hook bodies 6, 6 are connected.
  • the filter holder removal element E is configured planar shape with a notched groove 1 5 of substantially U-shaped, ⁇ Ketsumizo 1 5, the chip T,, T 2, outside the body of the T 3
  • the diameter is slightly larger than the diameter, and it is formed to be smaller than the diameter of the flanges 13 and 14 of the ⁇ 2 holder.
  • the pipette nozzle ⁇ is again transported to a position immediately above the chip rack where the above-mentioned chip is erected and held, and descends at this position to lower the lower end portion of the pipet nozzle ⁇ .
  • the third chip ⁇ 3 is attached to the first stage ⁇ ⁇ (Step 12).
  • the above-mentioned pipetting Tonozuru ⁇ and the chip T 3 the connected state is perquisite is locked by the hook bodies 6, 6.
  • the chip T 3 are pipetted Bok nozzle ⁇ mounted, is transported again to the true on the cell C 3, decreasing at the position, the second filter holder at a lower end portion of the chip T 3 Eta 2 is engaged and locked (Step 13).
  • the above-mentioned pit nozzle ⁇ starts the suction operation, and sucks a required amount of the mixed solution of the washing liquid and the DN ⁇ . This completes the purification of DNA by the filter method.
  • the intrusion second filter one holder H 2 is brought out is allowed to protrude the locking projections W you regulation, on the outer peripheral surface of the second filter holder H 2, engages with the locking projection W projecting the engaging projections S, and the engaging projection S and the locking projection W by engaging, be configured to immersing the second filter holder H 2 into the cleaning liquid in the cell C 3 Can also.
  • the filter holder H 2 (or H,) may be attached and the filter holders may be connected in two stages, and the number of stages may be two or more, and the appropriate filter holders may be connected in multiple stages.
  • the processing liquid in the illustrated embodiment may filter one area is not sufficient, in such a case, as shown in FIG. 1 7, the middle portion of the filter holder H 3, from the body portion also a filter housing portion Q of the large-diameter bulges formed in the fill evening in one housing section Q, the filter area may be configured by accommodating a large fill evening one F 3.
  • the outer diameter of the filter one housing part Q in this case, the positioning protrusion protruding from the upper flange portion C A cell C C B, that is a diameter smaller than the diameter of the C B desirable.
  • reference numeral R is In the figure, a stearyl first member of order to hold the filter F 3 in an intermediate portion of the fill evening one housing section Q.
  • the filter F 3 may hold the lower mesh.
  • step 14 in FIG. 13 when using this dispenser to perform extraction, recovery, and isolation with magnetic particles G that are bound to DNA or a DNA-binding substance on the surface, as shown in step 14 in FIG. 13, first, increasing the Jokipipe' Bok nozzle P, the filter holder removal element E, through a filter one holder removable body E 2 of the same configuration as the second fill evening in the cell C 3 one holder H 2 It was transferred to just above the 4 th cell C 4 while remaining discharges the sucked DNA solution into the cell C 4.
  • the cell C 4 the surface and the reaction solution magnetic particles child G is contained combined with DNA or DNA binding substance is dispensed previously required amount to, DN A solution in the reaction solution By the ejection, the reaction between the DNA fragment and the magnetic particles G is started.
  • the chip T 3 discharge work on the cell C 4 is completed in this DNA solution, the chip T,, detached from the lower end of the pipette Tonozuru ⁇ by the same procedure as T 2, is discarded.
  • the tip # 4 is attached to the lower end of the pipette nozzle # by the same procedure as the above procedure.
  • step 15 the suction and discharge operations at this time are performed at a slow speed so that the magnetic particles are almost completely captured.
  • the reaction liquid to be sucked or discharged is controlled to be suctioned and discharged so that the final liquid level passes through the range of the magnetic force of the magnetic body ⁇ , so that the magnetic particles are more completely adsorbed. Is important.
  • the magnetic body M is either by, for example increased receding in the direction direction or perpendicular perpendicular to the long axis direction of the chip T 4 is performed by moving, performed by on-off control of the electromagnet .
  • an electromagnet When using an electromagnet, it is turned on when it comes into contact with the outside of the chip # 4 to generate a magnetic force, and when demagnetized, the electromagnet is perpendicular or orthogonal to the long axis direction from the chip # 4 It is controlled so as to move by moving upward, etc. while retreating in the direction.
  • the chip T 4 which magnetic particles G is adsorbed on the inner surface fed to the cell C 5 accommodated in advance or reagents restriction enzyme liquid or the like required for extracting, recovering and isolating handle objects D NA,
  • a suction-discharge operation of a reagent such as a restriction enzyme solution is performed by the same pumping operation as described above (step 16).
  • the suction and discharge operations of the reagent are continuously performed a plurality of times while the tip portion of the chip # 4 is immersed in the reagent, thereby preventing air bubbles from being mixed.
  • the mixing and agitation of the reagent such as the restriction enzyme solution and the magnetic particles can be performed with high accuracy.
  • the reaction state can be guaranteed.
  • the chip ⁇ 4 slowly sucks and discharges the solution again, and performs this operation at least once. The operation is repeated as many times as necessary to separate the magnetic particles and the liquid by the magnetic body ⁇ .
  • DN Alpha substantially is bound magnetic only particles G is the chip T 4 inner surface Kan Is adsorbed to all the other liquid is discharged into the cell C 5 (Step 1 7).
  • the chip T 4 which magnetic particles G is adsorbed on the inner surface are sequentially sent to the cell C 6, CT reagents necessary for extraction, recovery, isolation process the desired DNA has been previously accommodated, the cell At the location where Cs and CT are installed, the same reaction process as the above-mentioned panning work is performed (step 18).
  • the mixing and stirring of the reagent and the magnetic particles G can be performed with high precision.
  • the number of times of pumping is not limited to the above embodiment, but can be increased or decreased as needed.
  • the sample is heated to a target temperature.
  • the reaction solution can be designed to be transferred to the constant temperature cells C 8A , CSB and C 8C .
  • the reaction can be performed more efficiently than when the temperature is controlled by a single heating means as in the past, or when the solution is transferred to the heating site for each container, or amplification by temperature control is performed. This can be performed easily and in a short time, and a mechanism for transferring containers is not required, so that the apparatus can be simplified.
  • the heating temperature is 60 ° C. or 90 ° C.
  • the mixed solution evaporates.
  • the lid L is attached as shown in FIG. 18. It is desirable to configure so that
  • the lid L is fitted to a constant-temperature cell C 8 that is heated to a high temperature among the constant-temperature cells C 8A , C 8B , and C 8C accommodated in a container holding hole formed in a heating member such as a heater block.
  • the flat part L has a diameter larger than the diameter of the constant temperature cell C 8 , and extends downward from the outer peripheral edge of the flat part and protrudes upward from the outer periphery of the constant temperature cell C 8.
  • the flat portion L, a holding groove L 3 recessed in a central part of the bottom of the holding groove L 3 a thin film portion L 4 formed in ⁇ Ruminiu ⁇ closing the, the sealing protrusion L 5 projecting from the outer peripheral portion of the holding groove L 3, are composed of, the holding groove L 3 is Pi It is formed to have the same diameter as the outer diameter of the tip of the nozzle nozzle P.
  • the thin section L 4 are, heating the separate sealing member, such as aluminum, the holding groove L 3 Welded, or, formed by ultrasonic welding, or may be formed into a thin film of a soft brass tick is the same material as the holding groove L 3.
  • the Bipe' Tonozuru P force increases at this time, since the lid L is fixed so as not to come off in a thermostatic cell C s, the tip portion of Jokipipe' Tonozuru P lid holding groove L 3 forces the body L, exits et only pipette Tonozuru P moves to a predetermined position.
  • Jokipipe' Tonozuru P after being transferred again to just above the thermostatic cell C 8 by mounting a new chip (not shown) to the tip lowered, as shown in FIG. 1 9 to, after the leading end portion of the tip T is inserted into the holding groove L 3 of the lid L descends breaks through the thin section L 4, aspirating the mixed solution contained in ⁇ temperature in the cell C s, rise to is sea urchin drive control by transferring the the sucked mixture solution to the next thermostatic cell C 8 or cell C 9.
  • the cell C 9 to the total amount sucked DNA solution is discharged from the cell C 7 or ⁇ Wataru temperature cell C 8A.
  • the diameter kappa 12 in the chip T 4 magnetic body ⁇ abuts the Jokipipe' Tonozuru ⁇ many times suction 'discharge work is required more than once by conducted with magnetic particles G with DNA solution Then, the magnetic particles G are held while being adsorbed on the inner surface of the chip # 4 , and only the DNA solution is discharged (step 19).
  • a filter holder Eta,, Eta 2 and sample cell (:.
  • Each cell Le (:, or a case of arranging side by side a C 9 to the reaction process sequence has been described by taking as an example, the present invention is there, it is not limited thereto, as shown in FIG. 20, the sample cell Le (:. other's and DNA recovery cell C 9, cell C used in the filter purification, or C 4 group and filter holder H,, each group of Eta 2 group and the cell C 5 ⁇ optimum C 7 group and a thermostatic cell C 8A to C 8 C group is processed in the magnetic particles G were placed in cassette Bok, Pi
  • the drive control of the nozzle nozzle P may be performed in accordance with the reaction step. Of course, it may be arranged the lid L to cassette Bok thermostatic cell C 8 A to C 8 C group.
  • FIG. 21 shows a second embodiment of the present invention.
  • a plurality of reaction lines having the same arrangement as the single reaction line are arranged, for example, four lines, and each of these lines is arranged.
  • the case where the space between lines is defined by a partition wall X is shown.
  • the number of the above-mentioned pipe nozzles is arranged in series corresponding to each line so that a plurality of samples can be processed at the same time.
  • the reagent containers are arranged along the respective lines R a, Rb, Rc, Rd , R e, R f and the reagent dispensing tip T 5A, TSB, Tsc, Tao , T 5 E.
  • T 5 F Are arranged in parallel along the trajectories of the pit nozzles Pi,? 2,? 3 , and? 4 that move along each of the lines.
  • the partition wall X is formed of a rectangular plate having a size in a range including the vicinity of the tip end of the pit nozzles ⁇ >, ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 in a raised state. Defines a work space with the adjacent line, and it is possible to prevent entry of objects other than the target DN ⁇ from other lines.
  • a method of providing an air suction device (not shown) having a long air suction port in the line direction between the respective lines to perform air suction may be used.
  • FIG. 22 shows a cylinder J, which is used in the second embodiment, and the cylinder J] processes each line with one cylinder instead of performing each line with a separate cylinder.
  • the number of chips to be mounted on the cylinder is not limited to four, and a plurality of chips can be mounted if the number is one or more corresponding to the number of liquid processing lines. Can be configured.
  • FIGS. 23 and 24 show a mechanism suitable for controlling the driving of the magnetic body M and the holding body V when processing the liquid with the cylinder shown in FIG. 22.
  • comb shape formed magnets section M,, Micromax 2, the magnetic body M having Micromax 3, M 4, which also ⁇ shape which is formed in the sandwiching section V,, the V 2, V 3, V 4
  • the rollers R and OR of the lifting / lowering mechanism ⁇ ⁇ are closed as shown in FIG. magnetic body M and the holding body V is closing operation in the chip clamping direction by indicate to spring ⁇ s in FIG. 2 3, as a result, the four chips ⁇ , TB, TC, with respect to TD, the magnetic body M at the same time It is configured so that they can be abutted or held by the holding body V and the magnetic body M at the same time.
  • the liquid treatment line is defined by partition walls as in the second embodiment, and the magnetic body M and the holding body V are separated from each other by the partition wall.
  • Adsorption, stirring and mixing of magnetic particles or suction and discharge of liquid in the four liquid processing lines can be processed simultaneously at the same timing without colliding with the liquid processing line, greatly improving processing efficiency with a simpler configuration. Can be improved.
  • the present invention is not limited to the case where the magnetic body M and the holding body V are formed in a four-part configuration as in the above-described embodiment, and may be formed in two or more parts according to needs. .
  • a filter may be provided above the large diameter portion of the chip in order to prevent the solution from adhering to the suction / discharge line and preventing suction.
  • the liquid processing method using the dispenser according to the present invention and the apparatus therefor are included in the liquid and the liquid by the suction and discharge operations of the liquid by the liquid suction and discharge lines of the dispenser.

Description

O 96/29602
明 細 書 分注機を利用した液体処理方法およびその装置 技術分野
この発明は、 液体及び液体中に含まれる目的高分子物質、 例えば、 抗生物質等 の有用物質や D NA等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質の定量 ·分離 ·分取 •分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業または Zおよび目的高分子物質の抽出 ·回収 •単離作業を、 分注機の液体吸引 ·吐出ラインによる液体の吸引 ·吐出作業によ つて自動的、 かつ、 高精度に行うことができる分注機を利用した液体処理方法お よびその装置に関する。 背景技術
近年、 D N A等の研究は、 工学分野や医学分野、 農学分野、 理学分野、 薬学分 野等、 あらゆる分野で行なわれており、 その目的は、 ゲノムシ一ゲンシング、 臨 床診断、 農植物品種改良、 食品菌検査、 創薬システム等、 様々である。
このように非常に適用分野が広く、 また、 その応用が期待される各種免疫検査 や細胞 · D NA · R NA · mR NA ·プラスミ ド ·ウイルス ·細菌等の分子生物 、 微生物或は物質 （以下、 本明細書では単に目的高分子物質という。 ） の構造解 折を行う場合には、 その前処理として検体及び検体中に含まれる目的高分子物質 の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業や目的高分子物質の抽出 •回収 ·単離作業を高精度で行う'必要がある。
例えば、 D NA診断等の遺伝子の構造解析を例にとり説明すると、 まず目的と する遺伝子を含む DNA領域を抽出 ·回収 ·単離する必要がある。 遺伝子の抽出 ·回収 '単離技術は、 遺伝子クローニング技術やゲノムシーゲンシング技術とし て既に確立されており、 現在では、 十分な時間と費用をかければ、 いかなる遺伝 子でも単離できるものと考えられている。 従って、 目的とする遺伝子 DNAが抽 出 ·回収 ·単離されていれば、 それを基にどのような遺伝子解析も原理的には可 である。 しかしながら、 例えば、 ヒトでは、 特定の目的とする遺伝子 DNAは、 全ゲノ ム DN A中の数百万分の一というように、 実際には、 入手可能な被検 DN A量が 極めて少なく、 また、 目的外の DNA · RNA量が極めて多く、 解析が困難であ るのが現状である。
このため、 DNA診断等の遺伝子の構造解析のためには、 まず目的とする遺伝 子を含む DNA領域を抽出，回収 ·単離することが重要である。 以下に、 この D NAの抽出 ·回収 ·単離のための基本的な方法について説明する。
DNAは、 細胞の中で蛋白と複合体をつくって核に存在している。 細胞または 細胞核を SDS (界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム） で処理し、 DNAを可溶 化した後、 蛋白分解酵素とフエノールで除蛋白するというのが DN A抽出の基本 である。
即ち、 組織から DNAを抽出するときには、 先ず、 摘出した組織を氷の中に入 れ低温に保った後、 この冷やした組織を 0. 1 g程度の小切片に切断し、 氷冷し たバッファ A (0.01 Tris HC1. ρΗ7· 8.0.1M NaCl,2mM MgCl2) で軽く洗浄する。 この組織を 20倍の容量の上記バッファ Aの中に入れ、 Po t t e r型ホモジナ ィザ一で 5〜 1 0回ホモナイズする。 この後、 これを遠心管に移し、 遠心分離 （ 2， 000 r pm, 5分間） する。 細胞核、 細胞そのものは沈殿するので、 上清 を捨てる。 培養細胞から抽出するときには、 細胞を氷冷したバッファ B( 0.01M Tris HCl.pH7.8. 0.1M NaCl,2mM EDTA) によく懸濁し、 遠心分離する。 沈殿した 核や細胞を 1 00倍の容棲のバッファ Bで再びよく懸濁する。
このようにして細胞の塊がなくなるまでよく懸濁した後、 1 0%SDS溶液を 1ノ20量加えて細胞を溶解させる。 その溶液にプロティナーゼ K(10mg/ml) を 1/50量加え、 50°Cで 4時間作用させ、 蛋白質を分解する。 拈性が高いので 時々攪拌する。 次に、 フヱノール抽出を 3回行う。 このとき、 物理的な力がかか らないように丁寧に抽出作業を行う必要がある。
次に、 少なくとも 1 00倍量のバッファ C (lOmM Tris HC1. pH7.8/0. lm EDTA) に対して約 1 8時間透析し、 4 °Cで保存する。
このような工程を経ることで、 組織 0. l g力、ら約 0. 2mgの DNAが得ら れる。 以上は、 組織及び細胞からの DN A抽出工程であるが、 この他に、 アル力 リ法によるプラスミ ド DNAを得る方法 （少量調整法） や、 沸牌法による D N A の回収または大量調整法による閉環プロマイド DN A回収も公知である。
このように、 DNA診断等の遺伝子の構造解析のための DN Aの抽出 ·回収 - 単離は、 上記公知の方法により行なうことができることは既に説明した力 かか る組織及び細胞から DNAを単離させる作業は、 上記組織及び細胞からの DN A 抽出工程で述べた手順からも明らかなように、 非常に煩雑であり、 かつ、 長時間 を要する、 という問題を有していた。
加えて、 上記手段で抽出された DN A等の構造解析法も、 従来、 遠心分離法、 高速液体クロマト法、 ゲル電気泳動法、 ディスボカラム法、 透折法、 ガラスバウ ダ一法、 磁性体粒子洗浄ノズル法等、 非常に多種の方法が実行されているか、 そ れぞれに一長一短があり、 高精度で確実な構造解析法には至っていないのが現状 である。
即ち、 遠心分離法の場合には、 容器の自動装墳および取り出しの自動化が非常 に難しく、 また、 遠心後、 上清 ·沈澱の分画を機械的に行なうことが非常に難し く、 汎用性に乏しい、 という問題を有している。
また、 高速液体クロマ卜法の場合、 分離カラムが基本的に消耗品となるので、 該カラムへの試料にインジヱクシヨンや分離時間管理が機械化できず、 また、 同 じカラム内を通過するので、 コン夕ミネーシヨンを完全に防止することができな い、 という問題を有している。
さらに、 ゲル電気泳動法の場合、 ゲルの調整を機械化することができず、 D N Aの分離は基本手法としては一般的であるが、 その分離断片を取り出すのは用手 法により行なわざるを得ない、 という問題を有している。
—方、 デイスポカラ厶法は、 特定の D NA断片を取り出すためキッ ト化される —つの手法であるが、 コストが非常に高く、 また、 使用範囲も狭い。 しかも、 分 注 ·カラム通過液をコントロールしにく く、 機械化には解決すべき問題が多々あ る、 という問題を有している。
また、 透析法は、 透析に時間がかかり、 また、 少量対応がしにくいので、 あま り用いられてはいない。
ガラスパウダー法は、 二酸化珪素の物質を利用した DNAの優れた抽出法で、 工程は簡便であるが、 フィルターか遠心分離によりパウダーを分離するため、 全 自動化しにくい、 という問題を有している。
さらに、 磁性体粒子洗浄ノズル法は、 磁性体によりシリンダーと吸引 ·吐出制 御で自動化できる力、 ノズルの洗浄方式では基本的にコンタミネーシヨンを解決 することができない、 という問題を有している。
この発明は、 かかる現状に鑑み創案されたものであって、 その目的とするとこ ろは、 液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清 澄 -濃縮 ·希釈等の作業および抽出 ·回収 ·単離作業を、 分注機による液体の吸 弓 I ·吐出作業および磁性体粒子の磁力体による制御または Zおよびフィル夕一と を組み合わせることによって自動的に、 かつ、 高精度に行うことができる全く新 規な分注機を利用した液体処理方法およびその装置を提供しょうとするものであ る。 発明の開示
本発明は、 液体吸引 '吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に揷着され るチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸弓 Iし、 この液 体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる 分注機を利用した液体処理方法を技術的前提とし、 上記チップは、 吸引した目的 高分子物質を、 磁性体粒子に吸着させ、 及び Zまたは、 チップに装着されたフィ ルターで分離するように構成されたものである。 すなわち、 液体及び液体中に含 まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業お よび抽出 ·回収 ·単離作業を、 分注機による液体の吸引 ·吐出作業および磁性体 粒子の磁力体による制御または Zおよびフィルターとを組み合わせることによつ て自動的に、 かつ、 高精度に行うことができる。
また、 本発明は、 上述した目的高分子物質か、 抗生物質等の有用物質や D NA 等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質である。 したがって、 特に、 細胞 ' D N A · RNA - mRNA ·プラスミ ド ·ウィルス ·細菌等の分子生物や微生物或は 特定の高分子物質の分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業または Zおよ び捕獲，抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業に好適であり、 従来の遠心分離 6/29602
処理に頼ることなく、 目的高分子物質を得ることができる。
また、 本発明は、 上述した目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 · 濃縮 ·希釈等の作業が、 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップと、 上記 チップの先端部に装着される 1種類以上のフィルターを利用して行われる。 これ によって、 上記目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等 の作業を簡単、 かつ、 高精度に行なうことができる。
また、 本発明は、 上述した発明を前提とし、 さらに、 上記チップには、 例えば 、 1段目に血球の殻を取るフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着し 、 2段目に D NAを捕獲するシリカメンブランフィル夕一が配設されたフィル夕 一ホルダーを装着する、 という具合に、 複数個のフィルターホルダ一を多段に装 着することで、 上記目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希 釈等の作業をより簡単、 かつ、 高精度に行なうことができる。 勿論、 各フィル夕 一ホルダーを装着して目的高分子物質の分離を行なう場合、 この発明では、 チッ プゃフィルターホルダーを各 1個づっ嵌合して処理してもよいし、 多段に重ねて 装着して複数の作業を一度に行なつてもよい。
また、 本発明は、 この発明で用いられるフィルターを、 目的高分子物質とそれ 以外の爽雑物とを分離するポア一サイズ （フィルターの透過径） の異なった 1種 類以上のものを用いることで、 確実に目的高分子物質のみを得ることかできる。 また、 本発明は、 上記フィルタ一で液体及び液体中に含まれる目的高分子物質 の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業を行なつた後は、 前記液 体吸引 ·吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、 このチップで 、 磁性体粒子を含有する溶液の吸引 ·吐出を行なう過程で、 上記磁性体粒子をチ ップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出 · 回収 ·単離作業を行うように構成されているので、 目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業と目的高分子物質の抽出 ·回収，単離 作業を全自動で行なうことができる。
また、 本発明は、 前記フィルター方式の液体処理とは異なり、 上記フィルター を用いることなく、 上記目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定 等の作業を、 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップと、 磁力と、 1種類 以上の磁性体粒子だけで実行するように構成されているので、 より簡便な構成に より高精度の液体処理を実現することができる。
また、 本発明は、 上述した発明によって、 上記液体吸引 '吐出ラインに装着さ れたチップを利用して磁性体粒子と反応させることで、 細胞の捕獲 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を自動的に行なうことができ、 特定の目的高分子物質 を容易に抽出 ·回収 ·単離することができる。
また、 本発明は、 上述した発明によって、 上記抽出作業の後に、 液体吸引 ·吐 出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビォチンまたはストレプト アビジンがコーティングされた磁性体粒子を用いることで、 遠心分離処理を行な うことなく、 簡便に、 かつ、 高精度に特定の塩基配列断片を単離させることかで さる。
また、 本発明は、 上記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップを利用して磁 性体粒子と反応させて、 細胞の捕獲 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を行 ない、 特定の目的高分子物質を抽出し、 次に、 プローブ或はビォチンまたはスト レプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単 離させる、 という一連の作業を分注機の液体吸引 ·吐出ラインで容易に行なうこ とができる。
また、 本発明は、 前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲，抽出 ·単 離作業工程の後に、 単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光、 或は、 酵 素呈色させることで、 特定の塩基配列断片の有無や量を容易に測定することもで きる。
また、 本発明は、 上記液体吸引 '吐出ラインに装着されたチップを利用して磁 性体粒子と反応させて、 細胞の捕獲 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を行 ない、 特定の目的高分子物質を抽出し、 次に、 この抽出された目的高分子物質を 増幅させた後、 プローブあるいはピオチンまたはストレプトアビジンがコーティ ングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、 次に、 この単離さ れた特定の塩基配列断片を、 化学発光、 蛍光或は酵素呈色にて、 その特定の塩基 配列断片の有無や量を測定する、 という一連の作業を分注機の液体吸引 ·吐出ラ インで容易、 かつ、 フルオートで行なうことができる。 また、 本発明は、 単一の液体吸引 ·吐出ラインまたは複数の並設された液体吸 引 ·吐出ラインで、 上記目的高分子物質の分離 ·分取 ·分注 '清澄 ·濃縮 ·希釈 等の作業または および捕獲，抽出 ·単離，増幅 ·標識 ·測定等の作業を行なう ことで、 一連の作業を効率的に自動化することができる。 また、 液体吸引，吐出 ラインを複数並列した場合には、 処理能力が増大し、 かつ、 マルチチャンネル化 も可能となる。
また、 本発明は、 複数の並設された液体吸引，吐出ラインで処理する場合、 上 記液体吸引 ·吐出ラインは、 ラインとも同じ夕イミングで前記目的高分子物質の 分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業または および捕獲，抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業を行なうように駆動制御され、 或は、 各液体毎に指 定された処理工程により異なるタイミングで或いは ί虫立した液体の吸引，吐出作 動を行なうこともできるので、 目的高分子物質に合致した処理工程を容易に組み 立てることができる。
また、 本発明は、 上記単一または複数ライン並設された液体吸引 ·吐出ライン の作業空間を隔壁で画成し、 或は、 ライン作業空間のエアーを、 エアー吸引口か ら吸引し铙けて、 作業空間をエアー流によって画成し、 或は、 これらを組み合わ せることで、 D N Α等の抽出解析作業のような処理ラィン間の空気汚染をも厳密 に防止する要請がある液体処理であつても、 容易に二れを実現することができる o
また、 本発明は、 この発明に用いられる磁性体粒子を、 その表面に目的高分子 物質または目的高分子物質結合物質と吸着または結合させることで、 遠心分離処 理を行なうことなく、 目的高分子物質を得ることができる。
また、 本発明は、 上述した磁性体粒子を用いる場合、 該磁性体粒子は、 前記チ ップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、 かつ、 上記磁力 の影響が及ばな t、ときにチップ內壁面から離脱可能に保持されるようにコント口 ールすることで、 目的高分子物質の捕獲と爽雑物との分離を高精度にコントロー ルすることができる。
また、 本発明は、 このチップ内への磁力の供給或は消磁の制御を、 永久磁石を チップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させて行なう 力、、 或は、 電磁石のオン 'オフにより行なうことで、 磁性体粒子の吸着や他の液 体との撹拌混合或は洗浄をより効率的に行なうことができる。
また、 本発明は、 電磁石で行なう場合には、 チップの外側に当接したときにォ ン作動させて磁力を発生させ、 消磁したときには、 上記電磁石をチップから離間 する方向に移動させることで、 磁性体粒子の吸着や他の液体との撹拌混合或は洗 浄をより効率的に行なうことができる。
また、 本発明は、 液体吸引 ·吐出ラインからチップを外すときに、 上記永久磁 石または電磁石のチップ方向への移動のときに同期作動する挟持体と上記永久磁 石または電磁石とで上記チップを挟持した後、 液体吸引 ·吐出ラインを上'昂させ ることで容易に外すことができる。
また、 本発明は、 上記チップを、 液体内に浸漬される細径部と、 液体が収容さ れた容器の容量以上の容量を有する太径部と、 上記細径部と太径部との中間に形 成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、 から構成し、 該中 間部で磁性体粒子を捕獲するように構成したので、 目詰まりを生ずることなく、 また、 磁力による磁性体粒子を短時間でほぼ完全に吸着させることができる。 また、 本発明は、 上述したチップの中間部の内径を、 該磁力体の強磁域が及ぶ のに十分な寸法を有して構成し、 磁性体粒子は、 この磁力体の強磁域の磁力によ り捕獲されるように構成することで、 磁力による磁性体粒子をより短時間でほぼ 完全に吸着させることができる。
また、 本発明は、 上述したチップの中間部の内径を、 該中間部に当接する磁力 体の当接面の幅寸法と略同一に形成することで、 最も効果的な磁性体粒子の吸着 を実現することができる。
また、 本発明は、 前記液体吸引，吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁 性体粒子の吸着を、 液体がチップ内の磁力域を磁性体粒子がほぼ完全に捕獲する に十分遅い速度で 1回以上通過させるときに行なうことで、 磁性体粒子の完全な 捕獲を実現することができる。
また、 本発明は、 前記チップ内を通過する液体の吸引または吐出される最終の 液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールされているので、 磁性体粒子 のより完全な捕獲を実現させることができる。 また、 本発明は、 所謂シングルノズルによって液体の吸引 ·吐出を行なう場合 、 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップの先端部が、 液体が収容された 容器の内底部に当接させた後、 ごく僅かに上昇させて液体を吸引するように構成 したので、 容器内の液体をほぼ全量吸引することができ、 反応の均一性を保持さ せることができる。
また、 本発明は、 前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄 水との撹拌混合を、 前記液体吸引 ·吐出ラインによる吸引 ·吐出作業が、 液体と 磁性体粒子とを撹拌混合するに十分な連続した回数で高速に行なう、 所謂パンピ ング制御で行なうように構成したので、 液体と磁性体粒子の撹拌混合を均一に行 なうことができる。
また、 本発明は、 液体と磁性体粒子の撹拌混合作業を行なう場合、 前記液体吸 弓卜吐出ラインによる吸引 ·吐出作業は、 チップ先端部が容器内に収納された反 応試薬または洗浄水に必ず浸潰した状態のまま実行することで、 容器の液量と吸 引吐出量がほぼ一致するように制御されているので、 気泡が混入せず、 無衝撃性 をほぼ確保することができるので、 気泡による目的高分子物質の磁性体粒子から の離脱を確実に防止することができる。
また、 本発明は、 目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増 幅を促進させるため必要な温度制御を行なう場合、 反応液或は増幅対象液を前記 チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して加熱或は冷却を行なうよ うに構成されているので、 反応液或は増幅対象液に対する加熱 ·冷却に要する時 間を大幅に短縮化することができる。
また、 本発明は、 上記温度制御のときに、 前記液体吸引 ·吐出ラインの先端部 に蓋体を装着し、 該蓋体を、 この液体吸引 ·吐出ラインを介して温度制御されて いる恒温容器に装着するように構成されているので、 液体の蒸発を防止し、 空気 汚染も確実に防止することができる。
また、 本発明は、 上記蓋体が、 反応或は増幅作業が終了後、 前記液体吸引 ·吐 出ラインまたは該ラインに装着されたチップによって突き破られるように構成さ れているので、 別途の吸引 ·吐出手段を配設することなく、 上記液体吸引 '吐出 ラインまたはチップによつて恒温容器内の反応液或は増幅液を吸弓 ίすることかで きるので、 構成が簡略化されると共に、 一連の作業を全自動化することが容易と なる。
また、 本発明は、 上記各液体処理方法を実現するため、 分注機を利用した液体 処理装置を、 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液体吸引 ·吐出ラインと、 該液体吸引，吐出ラインの液体吸引 ·吐出作業を行なう手段と 、 この液体吸引 ·吐出ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理に対して 必要な数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記処理に必要なフィルター が配設された 1以上のフィルターホルダと、 上記処理に必要な他の液体が収容さ れた 1以上の容器と、 を配置し、 上記液体吸引 ·吐出ラインまたはチップは、 制 御装置からの指合に基づき上記チップにフィルタ一ホルダを装着したまま移送さ れつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 -清 澄 -濃縮 ·希釈等の作業を行うように駆動制御して構成したので、 遠心分離機の ような作業が中断する手段を介設することなく、 簡単な構成で目的高分子物質の 定量 ·分離，分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業を自動化することができる 。
また、 本発明は、 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液 体吸引 ·吐出ラインと、 該液体吸引 ·吐出ラインの液体吸引 ·吐出作業を行なう 手段と、 この液体吸引 ·吐出ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理に 対して必要な数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記チップに液体が吸 引され或は吐出するときに、 液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に 吸着させる磁力体と、 上記処理に必要な他の液体が収容された 1以上の容器と、 を配置して液体処理装置を構成し、 上記液体吸引 '吐出ラインまたはチップは、 制御装置からの指合に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる 目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業を行うように駆 動制御されるように構成したので、 遠心分離機のような作業が中断する手段を介 設することなく、 簡単な構成で目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 •測定等の作業を自動化することができる。
また、 本発明は、 分注機を利用した液体処理装置を、 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液体吸引 '吐出ラインと、 この液体吸引 ·吐出 ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理に対して必要な数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記処理に必要なフィルターが配設された 1以上の フィルターホルダと、 上記処理に必要な他の液体が収容された 1以上の容器と、 磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、 該磁性体粒子を含有する溶液 の吸引 ·吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記チップの内面に吸着させる磁力 体と、 を配置して構成し、 制御装置からの指令に基づき上記液体吸引 ·吐出ライ ンを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質に必要な処理を行なう ように構成したので、 非常に簡単な構成で、 目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 •分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業および目的高分子物質の抽出 ·回収 ·単雜作 業という複雑な処理作業を連続して自動的に行うことができる。
また、 本発明は、 前記液体吸引 ·吐出ラインに、 該液体吸引 ·吐出ラインに嵌 合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、 該フソクは 、 常憨においては、 液体吸引 ·吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向 に付勢されていると共に、 該フックは、 所定位置に配設されたロック解除体によ つて液体吸引 ·吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢して構成 されているので、 チップの先端部にフィルターホルダーを着脱するときに、 チッ プが液体吸引 ·吐出ラインから離脱するのを確実に防止することができ、 また、 上記フックによる係脱を自動的に行なうことができる。
また、 本発明は、 上記フックが取り付けられた液体処理装置の場合、 上記チッ プの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、 係合体に係止された状態で 液体吸弓 I ·吐出ラインが上昇することで、 該チップぉよび Zまたはフィルタ一ホ ルダ一が液体吸弓卜吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送され るので、 チップぉよび Zまたはフィルターホルダ一の脱着作業を自動化すること ができる。
また、 本発明は、 この発明に用いられる容器を、 複数の液収容部をもったカセ ッ ト状に形成することで、 反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に 分注しておくことができるので、 高精度の液体処理を実現することができる。 こ の場合には、 各液収容部に予め収容された試薬の一部または全部を、 液体吸引 - 吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密封することで、 試薬分注機構が 不要となるため、 装置構成を簡略化する上で望ましい。
また、 本発明は、 前記磁力体を永久磁石で構成した場合、 該永久磁石は、 チッ プに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、 上記チップの 長軸方向と直交する方向に移動可能に配設することで、 磁性体粒子の完全な捕獲 は勿論、 磁石の移動に伴う磁性体粒子の分散 ·移動による悪影饗を確実に防止す ることができる。
また、 本発明は、 上記永久磁石に代えて、 前記磁力体を電磁石で構成し、 該電 磁石は、 チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成すると共に、 上記チ ップの外側に当接したときに磁力を発生させ、 消磁したときにはチップの 軸と 直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することで、 チップの 長軸方向に沿って磁力体が移動するのに伴って磁性体粒子が引き摺られて、 コン トロール外に移動し制御がしにく くなるのを確実に防止することができ、 磁性体 粒子の完全な吸着を実現することかできる。
また、 本発明は、 前記永久磁石または電磁石に、 チップ方向への移動のときに 同期して移動する挟持体を付設し、 該挟持体は、 チップに当接する面がチップの 外形に合わせて形成されており、 該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記 チップを挟持するように構成したので、 液体吸引 ·吐出ラインを上昇させるだけ でチップの取り外しを容易に行なうことができる。
また、 本発明は、 前記液体吸引，吐出ラインによる液体処理工程に、 目的高分 子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入 れ、 反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に 移送して温度制御を行なうと共に、 上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温 容器には、 上記液体吸引 ·吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、 液体吸引 · 吐出ラインによつて装着されるように構成したので、 目的高分子物質の増幅も一 連の作業の中で連続処理することができる。
また、 本発明は、 上記蓋体は、 前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する 平面部と、 該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引 '吐出ラインまたはチッ プの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、 から構成し、 上記保持溝部の底部 を、 上記液体吸引 ·吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成したので 、 別途の蓋体供給手段や液体吸引，吐出手段を設ける必要がなくなり、 この種の 装置を大幅に簡略化することができる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 この発明の実施の第 1形態例に係る D N A抽出 ·回収 ·単離のため の装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
第 2図は、 同装置のノズルュニッ卜の概略的な構成を示す断面図である。 第 3図は、 同ノズルュニッ卜のフック体によるチップの取り外し工程を示す作 動説明図である。
第 4図は、 同チップを取り外すための U字体とチップとの係合前の状態を示す 平面説明図である。
第 5図は、 同チップを取り外すための U字体とチップとが係合した状態を示す 平面説明図である。
第 6図は、 口ック解除口ッドで U字体を形成した一例を示す斜視図である。 第 7図は、 この発明に用いられる 2つのチップの形伏例を示す断面図である。 第 8図は、 ピぺットノズルの構成と挟持体および磁力体との接離位置の関係を 示す説明図である。
第 9図は、 この形態例に適用される磁力体と挟持体の構成を示す平面説明図で ある。
第 1 0図は、 同磁力体と挟持体の取り付け位置を示す説明図である。
第 1 1図は、 チップの中径部の口径と磁力体の幅寸法との関係を示す断面説明 図である。
第 1 2図は、 同装置による D NA抽出 ·回収 ·単離作業のステップ 1からステ ップ 1 1までの工程を示すフロー説明図である。
第 1 3図は、 同装置による D N A抽出 ·回収 ·単離作業のステップ 1 2からス テツプ 1 9までの工程を示すフロー説明図である。
第 1 4図は、 チップ取外体の一構成例を示す斜視説明図である。
第 1 5図は、 フィルターホルダーとセルとの係合手段の他例を示す斜視説明図 である。 第 1 6図は、 チップと 2つのフィルタ一ホルダーを多段に連結して用いる場合 を示す断面図である。
第 1 7図は、 フィル夕面棲が大きなフィル夕が取り付けられて成るフィルタ一 ホルダーの構成を示す断面図である。
第 1 8図は、 本形態例で用いられる恒温容器と蓋体の断面図である。
第 1 9図は、 同蓋体の薄膜体をチップで破って収容された DN A増幅液を吸引 する状態を示す説明図である。
第 20図は、 この形態例に係るフィルターホルダとセルとを反応処理工程で用 いられるグループ毎にカセッ 卜にセッ 卜した状態を示す平面説明図である。 第 2 1図は、 この発明の第 2形態例に係る複数反応ラインからなる DNA抽出 •回収 ·単離装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
第 22図は、 この発明に適用可能な 4連ノズルシリンダの正面図である。 第 23図は、 4連ノズルシリンダで処理するときの挟持体と磁力体との構成例 を示す斜視図である。
第 24図は、 同挟持体と磁力体の作動説明図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 添付図面に示す実施の形態例に基づき、 この発明を詳細に説明する。 図 1には、 この発明を DNA抽出 ·回収 ·単離のための装置に適用した一構成 例が示されている。
この装置は、 XYZ移動機構で昇降自在、 かつ、 水平移動自在にノズルュニッ ト Jに保持されたピペッ トノズル Pと、 図 I左側から右側に順にチップ T】 ， Τ 2 , Τ3 , Τ4 、 チップ取り外し体 Ε、 検体容器 (：。 、 第 1フィルタ一ホルダ Η 】 、 セル d 、 第 2フィル夕一ホルダ H2 、 セル C2 、 セル C3 、 セル C4 、 セ ル C5 、 セル Cs 、 セル C7 、 恒温セル C8A, C8B, C8C, DNA回収セル C9 が配列されて構成されている。
即ち、 この形態例では、 チップ , Τ2 , T3 はフィル夕一ホルダ , H 2 を保持できる形状を有し、 また、 チップ T4 は磁性体粒子を捕獲する形状を有 している。 尚、 この形態例では磁性体粒子を捕獲するチップを 1本のチップ Τ4 のみを用いて処理する場合を例にとり説明しているが、 この発明にあっては、 こ れに限定されるものではなく、 処理工程に対応させて複数本用いるように構成し てもよいこと勿論である。
また、 この形態例では、 検体容器 C。 、 第 1フィルターホルダ 、 セル C , 、 第 2フィルターホルダ H 2 、 セル C 2 、 セル C 3 、 セル C 4 までかフィル夕一 精製工程を司るものである。
また、 セル C 5 、 セル C s 、 セル C 7 は、 磁性反応 ·抽出 ·単離工程を司り、 さらに、 恒温セル C 8 A, C 8 B, C 8 Cは、 温度制御を司る。
このように、 各セルを順に並べることで、 一検体を一列に並べた伏態で処理す ることができると共に、 ピペッ トノズル Pの駆動制御も単純化できる。 勿論、 こ れら各セル等の配列は、 処理工程に対応させて適宜組み合わせ或は変更して配列 される。
ピぺッ トノズル Pは、 サーボモータやパルスモー夕で吸引 '吐出量を厳格に制 御できるシリンダと直結或は至近距離を保って接続され、 ュニッ ト化されて一体 化されているものが望ましい。
このピぺッ トノズル Pが保持されるノズルュニッ ト Jは、 図 2に示すように、 X Y方向 （水平方向） に移動可能に保持された上下ガイド体 1 と、 この上下ガイ ド体 1に連結されて上下動するホルダ 2と、 このホルダ 2から水平方向に延びる 保持体 3と、 この保持体 3に上下方向に貫通して保持された上記ピぺッ 卜ノズル ？と、 上記保持体 3内に配設され上記ビぺッ トノズル Pを常態において下方向に 付勢するスプリング 4と、 上記保持体 3の下突出部 5の対向部に回転自在に軸支 されたフック体 6 , 6と、 から構成されている。 尚、 図中符号 Zは、 ピぺッ 卜ノ ズル Pの下降量を制御するセンサである。
上記フック体 6 , 6は、 上記下突出部 5に固着された板ばね 7， 7の付勢力に よって、 常態において閉方向に付勢されている。 尚、 上記スプリング 4は、 ピぺ ットノズル Pのクッションとして配設されるものであるため、 ピぺッ トノズル P と保持体 3のどの部分に配設してもよく、 また、 板ばね 7， 7は、 ピペッ トノズ ル Pに直接取り付けることもできる。
このように構成されたノズルュニッ 卜 Jは、 上記したように、 X Y Z方向 （水 平上下方向） に移動可能に構成されており、 このノズルユニッ ト Jに保持された ピぺッ トノズル Pの下端部には、 上記チップ τ, , τ2 , T3が嵌装され、 この 嵌装伏態は、 上記フック体 6, 6がチップ Τ, , Τ2 ， Τ3 のフランジ 8を抱持 する状態で係止することで保持されるよう（こ構成されている。
また、 上記フック体 6, 6によるピペッ トノズル Ρとチップ , Τ2 , Τ3 との連結状態 （係止状態） を解除するチップ取り外し体 Εは、 図 2と図 3に示す ように、 チップを廃棄する位置に配設された一対のロック解除ロッ ド 9， 9と、 図 4と図 5に示すように、 このロック解除ロッ ド 9, 9の下方に配設された、 例 えば、 板状の U字体 1 0と、 上記ピペッ トノズル Ρから離脱したチップ Τ, ， Τ , , Τ3 か廃棄される廃棄槽 （図示せず） と、 から構成されている。
このように、 ピペッ トノズル Ρとチップ Τ, , Τ2 ， Τ3 とをフック体 6, 6 で係止し保持するのは、 液体の吐出圧力や、 チップ Τ, , Τ2 , Τ3 からフィル 夕一ホルダ Η, ， Η2 を離脱させるときに、 ピぺッ 卜ノズル Ρとチップ , Τ 2 , Τ3 との嵌合状態が解除されてないように配慮したためである。
従って、 上記フック体 6, 6によるピペッ トノズル Ρとチップ 1\ ， Τ2 . Τ 3 との連結状態を解除する場合には、 チップ取り外し体 Εが配設された位置で先 ずノズルュニッ ト Jを下降させる。
すると、 上記ロック解除ロッ ド 9， 9にフック体 6, 6の水平フランジ部 6 a ， 6 aが当接し、 さらに、 上記ノズルユニッ ト Jが下降すると、 該フック体 6， 6は、 図 3に示すように、 軸 1 1, 1 1を支点として開方向に回動し、 ピペッ ト ノズル Pとチップ T, ， T2 ， T3 とのロック状態が解除される。
この状態から上記ノズルュニッ ト Jは、 水平方向に移動し、 図 4に示すように 、 チップ . Τ2 , T3 のフランジ 8が上記 U字体 1 0の下面に移動して該 U 字体 1 0の U字状溝部 1 2にピぺッ トノズル Pの胴部が嵌め込まれ、 この後、 上 記ノズルュニッ ト Jが上昇すると、 チップ Τ, , Τ2 , T3 のフランジ 8が上記 U字体 1 0の U字状溝部 1 2の周縁部と当接して、 その上昇が規制されるので、 ピぺッ トノズル Ρのみが上昇して、 該ピぺッ トノズル Ρからチップ ， Τ2 , Τ3 がしごき落とされる。
尚、 上記 U字体 1 0は、 この形態例では、 板体に U字状溝部 1 2を開設して形 成した場合を例にとり説明した力 例えば、 図 6に示すように、 上記ロック解除 ロッ ド 9, 9の端部 1 3を U字状に連結して一体形成しても同様の効果が得られ る。
また、 このロック解除ロッ ド 9， 9と U字体 1 0は、 チップ取り外し体 Eの配 設位置だけではなく、 後記する必要な位置に適宜配設される。
ところで、 この形態例では、 チップ T, , T2 , T3 が一組として用いられる 。 この数は、 処理工程に対応させて増減されることは勿論である。 また、 セル C 6 , CT の数も図示の形態例に限定されるものではなく、 必要に応じて増减でき 。
そして、 上記ピペッ トノズル Pの下端部には、 図 7に示すように、 2つの段部 ΡΛ , ΡΒ か形成されており、 チップ Τ, , Τ2 , Τ3 は、 上記 1段目の段部 Ρ Λ に着脱自在に装着され、 また、 チップ Τ4 は 2段目の段部 ΡΒ に着脱自在に装 着される。
さらに、 上記ピぺッ 卜ノズル Ρの下端部は、 図 8に示すように、 その外周面か ら外方に突出するフランジ Pc , Pc が突設されている面と、 このフランジ Pc ， Pc と直交する面 PD が平面状に形成されている。
このようにフランジ Pc , Pc を突設することで、 前記取り外し体 Eによるチ ップ T, ， T2 ， T3 の取り外しを行うことができ、 また、 平面状に形成された 面 Ρ。 を有することで、 挟持体 Vと磁力体 Mによりチップ Tを挟持して取り外す ことができる。
この挟持体 Vと磁力体 Mは、 図 9に示すように、 公知のギア機構やカム機構或 はラックアンドピニォン機構等からなる開閉作動機構 Lにより同期して開閉作動 するように構成されており、 該開閉作動機構 Lは、 図 1 0に示すように、 シリン ダュニッ 卜 Sの下部に配設されている。
また、 上記挟持体 Vは、 チップ T4 と当接する面がチップ Τ4 の中径部 Κ12の 外形に合わせて凹設されており、 該挟持体 Vと磁力体 Μとで前記チップ Τ4 を挟 持した後、 ピペットノズル Ρを上昇させることで、 チップ Τ4 の取り外しを容易 に行うことができる。
このように構成された各チップ Τ, , Τ2 , Τ3 , Ί\ の装着は、 例えば、 チ ッブ , Τ2 , Τ3 , Τ4 の立設保持されたチップラック （図示せず） の真上 までピぺッ 卜ノズル Ρを移送した後、 該ピぺッ トノズル Ρを下降させてピぺッ 卜 ノズル Ρの下端部 ρΑ または ρΒ にチップ Τ, , Τ2 ， Τ3 ， Τ の上端部に圧 入することで行なわれる。
即ち、 フィルターホルダ , Η2 が装着されるチップ Τ, , Τ2 , Τ3 は、 図 7に示すように、 細径部 Κ, と、 この細径部 Κ, の上部に連設された中径部 Κ と、 この中径部 Κ2 の上部に連設された太径部 Κ3 と、 か上下方向に連続して 一体化されて形成されてチップが用いられており、 後記するフィルタ一ホルダ Η や Η2 は、 上記中径部 Κ2 に着脱自在に装着されるように構成されている。 そして、 上記チップ Τ, , Τ2 ， Τ3 の中径部 Κ 2 は、 フィ几夕一ホルダ ， Η2 の嵌合部内径とほぼ同じ直径若しくは若干大径に形成されており、 また、 その細径部 の長さは、 フィルターホルダ Η, ， Η2 か嵌合されたときに、 そ の先端部がフィル夕に接触しない程度に短く形成されている。
—方、 磁性体粒子が吸着されるチップ Τ 4 は、 フィルターホルダが装着される チップ Τ, , Τ2 , Τ3 とは、 その使用目的、 使用方法が異なるため、 図 7に示 すように、 ピペッ トノズル Ρの 1段目 ΡΑ よりも細怪な 2段目 PB に嵌装される 内径を有する太径部 K13と、 この太径部 Κ, 3よりも小径な中径部 Κ, 2と、 該中径 部 Κ, 2よりも細怪の钿径部 Κ,,と、 で形成されており、 磁性体粒子を吸着する磁 力体 Μは上記中怪部 Κ, 2に接離される。
このチップ Τ4 の中径部 Κ12の内径は、 磁力体 Μの強磁域が及ぶのに十分な寸 法を有して構成され、 望ましくは、 図 1 1に示すように、 磁力体 Μのチップ当接 面側幅寸法とほぼ同一となるように形成されている。
尚、 本形態例では、 フィルターホルダ Η, , Η2 が装着されたチップ Τ, , Τ , Τ3 からフィルターホルダのみを取り外す場合を例にとり説明したが、 フィ ルターホルダ Η, , Η 2 のみを外す必要がない反応工程の場合には、 フック体に よる係止の必要がないため、 フィルターホルダ用チップの太径部口径をチップ Τ と同様に形成することができる。
このように構成された DNA抽出 ·回収 ·単離装置は、 図 12と図 1 3に示す 工程で駆動制御される。 先ず、 図 1 2に示すように、 ステップ 1において、 ピペットノズル Pの下端部 の 1段目 PA に 1本目のチップ T, か揷着される。 このとき、 ピペッ トノズル P とチップ とは、 前記フック体 6, 6によって係止されて連結状態が保持され る。
このようにしてピペッ トノズル Pの下端部の 1段目 PA にチップ か装着さ れると、 該ピぺッ トノズル Pは、 検体が収容された検体容器 C。 の真上まで移送 された後、 下降して、 液面センサ一 (図 1 0参照） によって液面が確認され た後、 チップ T, の下端部を検体内に挿入し、 所要量の検体を吸引する （ステツ プ 2) 。
この検体は、 本形態例では、 全血を SDS溶液やプロティナーゼ Kの溶液等に より既に細胞核溶解や蛋白質溶解を行ったものを用いているが、 本処理工程に上 記溶液を用いた細胞核溶解や蛋白質溶解の工程を組み込むこともできる。
次に、 検体を所要量吸引したチップ T, は、 第 1のフィルター F, か配設され た第 1フィルタ一ホルダ H, の真上まで移送された後、 下降して、 チップ T, の 下端部に第 1フィル夕一ホルダ を嵌合係止する （ステップ 3) 。
この第 1フィルターホルダ H, のフィルター は、 上記検体中の血球の殻を 溶解した血液中から除去して DNAを含むリンパ球液をセル C, 内へと吐出する ことができるように構成されている。
このようにしてチップ T, の下端部に第 1フィルターホルダ H, を嵌合係止し たピぺッ トノズル Pは、 次に、 セル C, の真上まで移送され、 該位置でピぺッ 卜 ノズル Pは吐出作動を開始して、 チップ T, 内に吸引された検体に必要な圧力を 加えながら、 該検体中の細胞膜 ·血球の殻とリンパ球 · DNAとを分離し、 リン パ球 · DNAのみをセル C, 内に吐出する （ステップ 4) 。 このとき、 第 1フィ ルターホルダ H, は、 スプリング 4によってピペッ トノズル Pが下方向に付勢さ れているので、 そのフランジ 1 3がセル C, の開口周縁部に押圧されて密着する ので、 液体の吐出圧力によるリークの発生が防止される。
次に、 上記ピペッ トノズル Pは、 図 1に示すチップ取り外し体 Eの配設位置の 真上まで移送された後、 前記手順に従ってピぺッ トノズル Pの下端部からチップ T, および第 1フィルターホルダ が取り外され （ステップ 5) 、 この取り外 されたチップ T, および第 1フィルタ一ホルダ Η】 は廃棄槽 （図示せず） に廃棄 される。
この後、 ピペッ トノズル Ρは、 再び上記チップが立設保持されたチップラック の真上まで移送され、 該位置で下降して、 該ピペッ トノズル Ρの下端部の 1段目 ΡΑ に 2本目のチップ T2 が装着される （ステップ 6) 。 この場合も、 該ピぺッ トノズル Pとチップ T2 も、 フック体 6, 6によって係止され連結される。
次に、 このチップ Τ2 が装着されたピペッ トノズル Ρは、 再びセル C, の真上 まで移送され、 該位置で下降して、 上記セル C, 内から所要量のリ ンパ球液を吸 引する （ステップ 7) 。
この後、 上記ピペッ トノズル Ρは、 第 2のシリカメンブランフィル夕一 F2 力、 配設された第 2フィル夕一ホルダ H2 の真上まで移送された後、 下降して、 チッ プ T2 の下端部に第 2フィルタ一ホルダ Η2 を嵌合係止する （ステップ 8) 。 この第 2フィルターホルダ Η2 のシリカメンブランフィル夕一 F2 は、 上記リ ンパ球液中の爽雑物から DNAを分離し、 残余の液をセル C2 内へと吐出するこ とができるように構成されている。
このようにしてチップ T2 の下端部に第 2フィル夕一ホルダ Η2 を嵌合係止し たピぺッ トノズル Ρは、 次に、 セル C2 の真上まで移送され、 該位置でピぺッ ト ノズル Pは吐出作動を開始して、 チップ T2 内に吸引されたリンパ球液に必要な 圧力を加えながら、 該リンパ球液中の爽雑物から DNAを分離し、 残余のリ ンパ 球液がセル C2 内に吐出する （ステップ 9) 。 このとき、 第 2フィル夕一ホルダ H2 は、 スプリング 4によってピペッ トノズル Pか下方に付勢されているので、 そのフランジ 1 4かセル C 2 の開口周縁部に押圧されて密着し、 液体の吐出圧力 によるリークの発生が防止される。
次に、 ピペッ トノズル Pは、 DNAを捕獲した第 2フィルタ一ホルダ H2 を嵌 合係止したまま洗浄液が収容された第 3のセル C3 の真上まで移送された後、 下 降して上記第 2フィルターホルダ H2 をセル C3 の洗浄液中に浸漬する （ステツ プ 1 0) 。
この後、 チップ T2 および第 2フィルターホルダ Η2 の係合状態は、 図 1 4に 示すフィルタ一ホルダ取り外し体 Ε, により解除され、 該第 2フィルタ一ホルダ H2 のみがセル C3 の洗浄液中に浸漬される （ステップ 1 1 ) 。 尚、 チップ T2 は、 チップ取り外し体 Εの真上まで移送された後、 前記手順に従ってピぺッ トノ ズル Ρから取り外されて廃棄される。
尚、 フィルターホルダ取り外し体 Ε, は、 平面形状が略 U字状の切欠溝 1 5を 有して構成され、 該切欠溝 1 5は、 チップ Τ, , Τ2 , Τ3 の胴部の外径よりも 若干太径で、 フィル夕一ホルダ , Η2 のフランジ 1 3, 1 4の直径よりも紬 径に形成されている。
次に、 ピペッ トノズル Ρは、 図 1 3に示すように、 再び上記チップが立設保持 されたチップラックの真上まで移送され、 該位置で下降して、 該ピぺッ トノズル Ρの下端部の 1段目 ΡΑ に 3本目のチップ Τ3 が装着される （ステップ 1 2) 。 このときも、 上記ピペッ トノズル Ρとチップ Τ3 とは、 フック体 6， 6により係 止されて連結状態が保待される。
この後、 このチップ Τ3 が装着されたピぺッ 卜ノズル Ρは、 再びセル C3 の真 上まで移送され、 該位置で下降して、 チップ T3 の下端部に上記第 2フィルター ホルダ Η2 を嵌合係止する (ステップ 1 3)。
次に、 上記ピぺッ トノズル Ρは、 吸引作動を開始し、 洗浄液と DN Αの混合液 を必要量吸引する。 これにより、 フィルター方式による DN Aの精製作業が終了 する。
尚、 上記形態例では、 第 2フィルタ一ホルダ H 2 をセ儿 C3 の洗浄液中に浸漬 させる手段として、 上記取り外し体 Eに代えて、 例えば、 図 1 5に示すように、 セル C3 内に、 第 2フィルタ一ホルダ H2 の侵入は許容するが抜け出しは規制す る係止突起 Wを突設すると共に、 第 2フィルターホルダ H2 の外周面に、 上記係 止突起 Wと係合する係合突起 Sを突設し、 これら係合突起 Sと係止突起 Wとを係 合させることで、 上記第 2フィルターホルダ H2 をセル C3 の洗浄液中に浸漬さ せるように構成することもできる。
また、 図示の形態例では、 チップ T, , T2 ， T3 に装着されるフィルターホ ルダの数を 1個とした場合を例にとり説明したが、 この発明にあっては、 必要に 応じて、 図 1 6に示すように、 チップ Τ, , Τ2 ， Τ3 に、 フィルターホルダ Η , (または Η2 ) を装着し、 かつ、 このフィルターホルダ Η! (または Η2 ) に フィルタ一ホルダ H2 (または H, ) を装着してフィルターホルダを 2段連結し て用いてもよく、 段数も 2段以上、 適宜のフィルターホルダーを多段に連結して 用いてもよい。
さらに、 液体の処理によっては、 図示の形態例ではフィルタ一面積が足りない 場合があり、 このような場合には、 図 1 7に示すように、 フィルターホルダ H3 の中途部に、 胴部よりも太径のフィルター収納部 Qを膨出形成し、 該フィル夕一 収納部 Q内に、 フィルター面積が大きなフィル夕一 F3 を収納させて構成しても よい。 この場合のフィルタ一収納部 Qの外径は、 セル Cの上端フランジ部 CA に 突設された位置決め突起 CB , CB の直径よりも小径に形成されるのが望ましい 。 尚、 同図中符号 Rは、 フィルター F3 をフィル夕一収納部 Qの中間部に保持す るためのステ一部材である。 勿論、 上記フィルター F3 は、 その下部をメッシュ で保持してもよい。
次に、 上記反応工程を経て精製された DN Aを、 磁性体粒子を使用した抽出 - 回収 ·単離または PCR増幅或は温度制御する場合の工程を説明する。
即ち、 この分注機を利用して表面に DNAまたは DNA結合物質と結合される 磁性体粒子 Gによる抽出 ·回収 ·単離を行なう場合には、 図 1 3のステップ 1 4 に示すように、 先ず、 上記ピぺッ 卜ノズル Pを上昇させ、 上記フィルターホルダ 取り外し体 E, と同様の構成からなるフィルタ一ホルダ取り外し体 E2 を介して 、 第 2フィル夕一ホルダ H2 をセル C3 内に残したまま 4個目のセル C4 の真上 まで移送し、 この吸引された DNA溶液を該セル C4 内に吐出する。
このセル C4 内には、 表面に DNA又は DNA結合物質と結合される磁性体粒 子 Gが含有されている反応液が予め所要量分注されており、 該反応液中に DN A 溶液が吐出されることで、 D N A断片と磁性体粒子 Gとの反応が開始される。 この DNA溶液のセル C4 内への吐出作業が終了した上記チップ T3 は、 前記 チップ Τ, , Τ2 と同様の手順でピペッ トノズル Ρの下端部から取り外され、 廃 棄される。
勿論、 この後、 ピペッ トノズル Ρの下端部には、 上記手順と同様の手順でチッ プ Τ4 が装着される。
次に、 一定時間経過後、 ピペッ トノズル Ρは下降して上記チップ Τ4 を反応液 中に挿入した後、 チップ T4 の中径部 2に磁力体 Μが当接し、 上記ピぺッ トノ ズル Ρによる吸引 ·吐出作業が 1回以上必要な回数だけ行なわれて磁性体粒子と 反応液との分離作業が行われる （ステップ 1 5 ) 。 このときの吸引 ·吐出作業は 磁性体粒子がほぼ完全に捕獲されるようにゆつく りとした速度で行なわれる。 こ の場合、 吸引或は吐出される反応液は、 最終の液面が磁力体 Μの磁力か及ぶ範囲 內を通るように吸引 ·吐出制御することが、 磁性体粒子をより完全に吸着する上 で重要となる。
二の分離作業により、 磁力体 Μの磁力によって、 D NAが吸着した磁性体粒子 Gのみがチップ Τ4 の内面にほぼ完全に吸着され、 その他の液は、 セル C 4 内へ と吐出される。
この形態例において、 上記磁力体 Mは、 チップ T4 の長軸方向と直交する方向 または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうか、 電磁石の オン ·オフ制御によって行なわれる。
電磁石で行なう場合には、 チップ Τ4 の外側に当接したときにオン作動させて 磁力を発生させ、 消磁したときには、 該電磁石をチップ Τ4 からの長軸方向と直 交する方向または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうよ うに制御される。
この後、 内面に磁性体粒子 Gが吸着されたチップ Τ4 は、 目的 D NAを抽出 · 回収 ·単離処理に必要な制限酵素液等の試薬か予め収容されたセル C 5 へと送ら 、 該位置で、 上記と同様のパンピング作動による制限酵素液等の試薬の吸引 - 吐出作業が行なわれる （ステップ 1 6 ) 。 この試薬の吸引 ·吐出作業は、 チップ Τ4 の先端部を試薬内に浸漬したままの状態で複数回連続して行われ、 気泡の混 入が防止される。 このとき、 磁力体 Μの磁力の影響を受けない状態に該磁力体 Μ をセッ 卜することで、 制限酵素液等の試薬と磁性体粒子との混合撹拌を高精度に 行なうことがで、 高い反応状態を保証することができる。
次に、 制限酵素液等の試薬と磁性体拉子との混合撹拌が十分行なわれた後、 チ ップ Τ4 は、 この液を再びゆっくりと吸引 '吐出し、 この作業を 1回以上、 必要 な回数だけ行い、 磁力体 Μによる磁性体粒子と液体との分離作業が行われる。 これにより、 DN Αが結合した磁性体粒子 Gのみがチップ Τ4 の内面にほぼ完 全に吸着され、 その他の液は、 セル C5 内へと吐出される （ステップ 1 7) 。 この後、 内面に磁性体粒子 Gが吸着されたチップ T4 は、 目的 DNAを抽出 · 回収 ·単離処理に必要な試薬が予め収容されたセル C6 , CT へと順次送られ、 該セル Cs , CT の配設位置で、 上記と同様のパンビング作業による反応処理が 行なわれる （ステップ 1 8) 。
このとき、 上記磁力体 Mの磁力の影響を受けない状態に該磁力体 Mをセッ 卜す ることで、 試薬と磁性体粒子 Gとの混合撹拌を高精度に行なうことができる。 勿 論、 パンピング回数は、 上記形態例に限定されるものではなく、 必要に応じて適 宜増減することかできる。
また、 上記処理工程の途中で、 温度制御または増幅が必要な場合、 例えば、 9 0°C, 6 0°C, 4 0°Cの温度管理が必要な場合には、 目的温度に加熱された恒温 セル C8A, CSB, C8Cに反応液を移送して行うように設計することもできる。 こ の場合、 従来のような一^ ^の加熱手段で昇降温制御する場合や容器ごと加熱部位 まで溶液を移送する場合に比べ、 反応を効率よく行なうことができ、 或は、 温度 管理による増幅も容易、 かつ、 短時間で行うことができると共に、 容器の移送機 構が不要となるので、 装置を簡略化することができる。
そして、 加熱温度が 6 0°Cや 9 0°Cのような場合、 混合溶液が蒸発するため、 これを防止するため、 本形態例では、 図 1 8に示すように、 蓋体 Lを装着するよ うに構成するのが望ましい。
この蓋体 Lは、 ヒータブロック等の加熱部材に開設された容器保持穴に収容さ れてなる恒温セル C8A, C8B, C8Cの内の高温に加熱される恒温セル C8 に嵌合 係止されるもので、 上記恒温セル C8 の口径よりも大きな直径を有する平面部 L , と、 この平面部 の外周縁から下方に延設され上記恒温セル C8 の外周上部 に突設された係止突起 Y, と係合する断面略レ字状の係止片部 L2 と、 上記平面 部 L, の中央部に凹設された保持溝部 L 3 と、 この保持溝部 L3 の底部を塞ぐァ ルミニゥ厶等で形成された薄膜部 L4 と、 上記保持溝部 L3 の外周部に突設され たシール突起部 L5 と、 から構成されており、 上記保持溝部 L3 は、 ピぺッ トノ ズル Pの先端外径と同じ口径を有して形成されている。
尚、 上記薄膜部 L 4 は、 アルミニウム等の別体シール材を保持溝部 L 3 に加熱 溶着し、 或は、 超音波溶着して形成し、 または、 保持溝部 L3 と同じ材質である 軟質ブラスチックで薄膜状に形成してもよい。
従って、 上記恒温セル C8 に混合溶液を注入した後、 チップ T4 が取り外され たピぺッ トノズル Ρは、 蓋体 Lがストックされている位置まで移送された後、 降 下してピペッ トノズル Ρの先端部が蓋体 Lの保持溝部 L 3 に圧入され、 この後、 上記ビぺッ トノズル Ρは蓋体 Lを保持したまま上記恒温セル C8 の真上まで移送 されて下降し、 蓋体 Lの係止片部 L2 と恒温セル C8 の係止突起 とを係合さ せる。 勿論、 このとき恒温セル C8 は、 ヒータブロック等の加熱部材から持ち上 がらないように係止されている。
かかる作業が終了した後、 上記ビぺッ トノズル Pは上昇する力 このとき、 蓋 体 Lは恒温セル Cs に外れないように固着されているので、 上記ピぺッ トノズル Pの先端部が蓋体 Lの保持溝部 L 3 力、ら抜け出し、 ピペッ トノズル Pのみが所定 位置まで移動する。
この後、 上記ピぺッ トノズル Pは、 先端部に新たなチップ （図示せず） を装着 して再び上記恒温セル C8 の真上まで移送された後、 下降し、 図 1 9に示すよう に、 チップ Tの先端部が蓋体 Lの保持溝部 L 3 内に挿入されて上記薄膜部 L4 を 突き破って下降し、 該恒温セル Cs 内に収容された混合溶液を吸引した後、 上昇 して、 この吸引された混合溶液を次の恒温セル C8 或はセル C9 へと移送するよ うに駆動制御されている。
このようにしてセル C9 には、 セル C7 または ί亘温セル C8A内から全量吸引さ れた DNA溶液が吐出される。 このとき、 チップ T4 の中径部 Κ12に磁力体 Μが 当接し、 上記ピぺッ トノズル Ρによる吸引 '吐出作業が 1回以上必要な回数だけ 行なわれて磁性体粒子 Gと DNA溶液との分離作業が行われ、 磁性体粒子 Gはチ ップ Τ4 の内面に吸着されたまま保持され、 DNA溶液だけが吐出される （ステ ップ 1 9 )。
尚、 上記第 1形態例では、 フィルターホルダ Η, , Η2 と検体セル (：。 と各セ ル(：， 乃至 C9 を反応工程順に並べて配置した場合を例にとり説明したが、 この 発明にあっては、 これに限定されるものではなく、 図 20に示すように、 検体セ ル (：。 と DNA回収セル C9 の他は、 フィルター精製に用いられるセル C, 乃至 C 4 群とフィルターホルダ H , , Η2 群と磁性体粒子 Gで処理されるセル C 5 乃 至 C 7 群及び恒温セル C 8A乃至 C 8 C群の各群をカセッ 卜に配置し、 ピぺッ トノズ ル Pを前記反応工程に対応させて駆動制御するように構成してもよい。 勿論、 蓋 体 Lを恒温セル C 8 A乃至 C 8 C群のカセッ 卜に並設させてもよい。
図 2 1は、 この発明の第 2形態例を示すものであって、 この形態例では、 前記 単一の反応ラインと同じ配置からなる反応ラインを複数列、 例えば、 4列配置し 、 これら各ライン間を隔壁 Xで画成して構成した場合を示している。 勿論、 この 場合には、 上記ピぺッ 卜ノズルは、 各ライン毎に対応して必要本数が直列上に配 置され、 複数の検体を同時に処理することができるように構成されている。 また、 上記各ラインに沿って配列される試薬容器 R a, Rb, Rc, Rd, R e, R f 及び各試薬分注用チップ T5A, TSB, Tsc, Tao, T5 E. T5 Fは、 上記 各ラインに沿って移動するピぺッ トノズル P i , ? 2 , Ρ 3 , Ρ 4 の移動軌跡に 沿って並列に配置されている。
上記隔壁 Xは、 ピぺッ トノズル Ρ > , Ρ 2 , Ρ 3 ， Ρ 4 が引き上げられた伏態 でその先端部近傍を含む範囲の大きさを有する矩形状の板体からなり、 この隔壁 Xは隣りのラインとの作業空間を画成するものであり、 これにより他のラインか らの目的 DN Α以外のものが混入するのを防止することができる。
尚、 上記隔壁 Xに変わるものとして、 上記各ライン間に、 ライン方向に長い空 気吸入口を有する空気吸入器 （図示せず） を設けてエアー吸引を行う方法を用い ることもできる。
これにより各ラインに下方向きの空気流の幕が発生し、 上記隔壁 Xを設けた場 合と同様に隣のラインとの間の空間が画成され、 他のラインからの目的 DNA以 外のものが他のラインに混入することを確実に防止することができる。 エアー吸 引による方法によれば、 物理的な幕が存在するものでないことから、 ピペッ トノ ズルの形状について、 或は、 移動についても比較的自由な構成をとることができ る。 また、 上記空気吸入器は、 上記各ラインの上方に設けてもよく、 この場合に はライン間に上方向きの空気流の幕が発生して空間が画成される。 勿論、 このェ ァ一吸引方法と前記隔壁 Xとを併用させることで、 よりライン間のクロスコン夕 ミネーションを防止することができる。 図 2 2は、 前記第 2形態例で用いられるシリンダ J, を示しており、 このシリ ンダ J】 は、 各ラインの作業を夫々別のシリンダで行うのではなく、 これを つ のシリンダ で処理するときの該シリンダ の構成を示しており、 4連に接 続されたピぺッ トノズル P, , Ρ2 , Ρ3 , P4 の夫々に前記第 2形態例で用い られる着脱自在な各チップ Τ, , Τ2 , Τ3 , T4 および T5A, TSB, T5C, T 5D等が 4本同時に装着されるように構成されている他は、 他の構成 ·作用は公知 のこの種のシリンダと同様であるので、 その詳細な説明をここでは省略する。 勿 論、 この発明では、 上記シリンダに装着されるチップの数は、 4本に限定される ものではなく、 液体処理ラインの数に対応させて 1本以上であれば、 複数本装着 できるように構成することができる。
図 2 3と図 2 4は、 図 2 2に示すシリンダで液体の処理を行なうときに、 磁力 体 Mと挟持体 Vとを駆動制御する場合に好適な機構を示しており、 この例では、 櫛歯状に形成された磁石部 M, , Μ2 , Μ3 , M4 を有する磁力体 Mと、 これも 描歯状に形成された挟持部 V, , V2 , V3 , V4 を有する挟持体 Vとを開閉自 在に昇降機構 0に軸支し、 該昇降機構 0を昇降させることで、 昇降機構〇のロー ラ〇R , OR が、 図 2 4に示すように閉じて、 磁力体 Mと挟持体 Vが図 2 3で示 すスプリング〇s によりチップ挟持方向に閉作動し、 その結果、 該 4本のチップ ΤΛ , TB , TC , TD に対して、 同時に磁力体 Mを当接させ、 或は、 挟持体 V と磁力体 Mとで同時に挟持することができるように構成されている。
このように磁力体 Mと挟持体 Vとを構成することで、 液体処理ラインが第 2形 態例のように隔壁で画成されている場合であって、 磁力体 Mと挟持体 Vが隔壁と 衝突することなく、 4本の液体処理ラインにおける磁性体粒子の吸着や撹拌混合 或は液体の吸引 ·吐出作業を同じタイミングで同時に処理することができ、 より 簡単な構成で処理効率を大幅に向上させることができる。 勿論、 この発明では、 磁力体 Mと挟持体 Vとを上記形態例のように 4部構成で形成する場合に限定され るものではなく、 ニーズに対応させて 2部以上で形成してもよい。
尚、 この発明にあっては、 吸引 ·吐出ラインへの溶液の付着 ·吸引を防止する ため、 チップの太径部の上部にフィルターを装塡することもできる。 産業上の利用可能性
以上のように、 この発明にかかる分注機を利用した液体処理方法およびその装 置は、 分注機の液体吸引 ·吐出ラインによる液体の吸引 ·吐出作業によって、 液 体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 -希釈等の作業または および目的高分子物質の抽出 ·回収 ·単離作業を自動的
、 かつ、 高精度に行うことに適している。 例えば、 抗生物質等の有用物質や D N A等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 -濃 縮 ·希釈等の作業またはノおよび目的高分子物質の抽出 ·回収 ·単離作業を、 分 注機の液体吸引 ·吐出ラインによる液体の吸引 ·吐出作業によって自動的、 かつ 、 高精度に行うことに適している。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 液体吸引 ·吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に揷着されるチップ を介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、 .この液体または 目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を 利用した液体処理方法であって、 上記チップは、 吸引した目的高分子物質を、 磁 性体粒子に吸着させ、 または Zおよび、 チップに装着されたフィルターで分離す ることを特徴とする分注機を利用した液体処理方法。
2 . 前記目的高分子物質は、 抗生物質等の有用物質や D N A等の遺伝子物質およ び抗体等の免疫物質であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の分注機を利 用した液体処理方法。
3 . 前記目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業 は、 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップと、 上記チップに装着される 1種類以上のフィルターを利用して行なわれることを特徴とする請求の範囲第 1 項または第 2項のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
4 . 前記チップには、 フィルターを保持する複数個のフィルターホルダーが多段 に装着可能であることを特徴とする請求の範囲第 3項記載の分注機を利用した液 体処理方法。
5 . 前記フィルターホルダーに保持されたフィル夕一は、 目的高分子物質とそれ 以外の爽雑物とを分離するポア一サイズの異なつた 1種類以上のフィルターで構 成されて 、ることを特徴とする請求の範囲第 3項または第 4項のし、ずれかに記載 の分注機を利用した液体処理方法。
6 . 請求の範囲第 3項乃至第 5項のレ、ずれかに記載されたフィルタ一で液体及び 液体中に含まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈 等の作業を行なった後、 前記液体吸引 ·吐出ラインの先端部に新たなチップを着 脱自在に装着し、 このチップで、 磁性体粒子を含有する溶液の吸引 ·吐出を行な う過程で、 上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着 させて目的高分子物質の抽出 ·回収 ·単離作業を行うことを特徴とする分注機を 利用した液体処理方法。
7 . 前記目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業は、 前 記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップと、 磁力と、 1種類以上の磁性体拉 子だけで実行されることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項のいずれか に記載の分注機を利用した液体処理方法。
8 . 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応 させて、 細胞の浦獲 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を行ない、 特定の目 的高分子物質を抽出することを特徴とする請求の範囲第 7項記載の分注機を利用 した液体処理方法。
9 . 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はピオ チンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子で特定の塩基配 列断片を単離させることを特徴とする請求の範囲第 7項記載の分注機を利用した 液体処理方法。
1 0 . 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反 応させて、 細胞の捕獲 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を行ない、 特定の 目的高分子物質を抽出し、 次に、 プローブあるいはピオチンまたはス卜レプトァ ビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させる ことを特徴とする請求の範囲第 7項記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 1 . 前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離作業工程の 後に、 単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光或は酵素呈色にて、 その 特定の塩基配列断片の有無や量を測定することを特徴とする請求の範囲第 7項乃 至第 1 0項のレ、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 2 . 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反 応させて、 細胞の捕擭 ·細胞核溶解 ·蛋白質溶解等の精製処理を行ない、 特定の 目的高分子物質を抽出し、 次に、 この抽出された目的高分子物質を増幅させた後 、 プローブあるいはピオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他 の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、 次に、 この単離された特定の塩 基配列断片を、 化学発光、 蛍光或は酵素呈色にて、 その特定の塩基配列断片の有 無や量を測定することを特徴とする請求の範囲第 7項乃至第 1 0項のいずれかに 記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 3 . 前記目的高分子物質の分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·攝縮 ·希釈等の作業また は Zおよび捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·则定等の作業は、 単一の液体吸引 · 吐出ラインで処理されることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 1 2項のいず れかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 4 . 前記目的高分子物質の分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業また は および捕獲 ·抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業は、 複数の並設された 液体吸引 ·吐出ラインで処理されることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 1 2項のレ、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 5 . 前記液体吸引 ·吐出ラインは、 各ラインとも同じタイミングで前記目的高 分子物質の分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業またはノおよび捕獲 · 抽出 ·単離 ·増幅 ·標識 ·測定等の作業を行なうことを特徴とする請求の範囲第 1 4項記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 6 . 前記複数の各液体吸引，吐出ラインは、 各液体毎に指定された処理工程に より異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引 ·吐出作動を行なうことを特 徵とする請求の範囲第 1 4項記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 7 . 前記液体吸引 ·吐出ラインの作業空間は、 隔壁で画成されていることを特 徴とする請求の範囲第 1 3項乃至第 1 6項のいずれかに記載の分注機を利用した 液体処理方法。
1 8 . 前記液体吸引，吐出ラインのライン作業空間には、 エアー吸引口をそれぞ 設け、 作業空間はエアー流によって画成されていることを特徴とする請求の範 囲第 1 3項乃至第 1 6項のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
1 9 . 前記液体吸引 ·吐出ラインの作業空間は、 隔壁で画成されていると共に、 この隔壁で画成された作業空間内のエアーは、 作業空間に配設されたエアー吸引 口から吸引されることを特徴とする請求の範囲第 1 3·項乃至第 1 6項のいずれか に記載の分注機を利用した液体処理方法。
2 0 . 前記磁性体粒子は、 その表面に、 目的高分子物質または目的高分子物質結 合物質と結合することを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 1 9項のいずれかに 記載の分注機を利用した液体処理方法。
2 1 . 前記磁性体粒子は、 前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内 壁面に吸着され、 かつ、 上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱 可能であることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 1 9項のいずれかに記載の 分注機を利用した液体処理方法。
2 2 . 前記チップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、 永久磁石をチップの長軸 方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させることで行なわれるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 2 1項のいずれかに記載の分注機を利用 した液体処理方法。
2 3 . 前記チップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、 電磁石のオン ·オフによ り行なうことを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 2 1項のいずれかに記載の分 注機を利用した液体処理方法。
2 4 . 前記電磁石は、 チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、 消磁した ときにはチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させ ることで行なわれるように駆動制御されていることを特徴とする請求の範囲第 2 3項記載の分注機を利用した液体処理方法。
2 5 . 前記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに、 挟持体が同期 して移動し、 上記永久磁石または電磁石と挟持体とで前記チップを挟持すること を特徴とする請求の範囲第 2 1項乃至第 2 4項のいずれかに記載の分注機を利用 した液体処理方法。
2 6 . 前記チップを、 液体内に浸漬される紬径部と、 液体が収容された容器の容 量以上の容量を有する太径部と、 上記細径部と太怪部との中間に形成された少な くとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、 から構成し、 該中間部で磁性体 粒子を捕獲することを特徴とする請求の範囲第 1項または第 6項乃至第 2 5項の レ、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
2 7 . 前記チップの中間部の内径は、 該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を 有して構成され、 磁性体粒子は、 この磁力体の強磁域の磁力により迅速に捕獲さ れることを特徴とする請求の範囲第 2 6項記載の分注機を利用した液体処理方法
2 8 . 前記チップの中間部の内径は、 該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸 法と略同一に形成されていることを特徴とする請求の範囲第 2 6項または第 2 7 項のレ、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
2 9 . 前記液体吸引 ·吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸 着は、 液体がチップ内の磁力域を、 磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い 速度で 1回以上通過するときに行なわれるように液体の吸引またはノおよび吐出 作動がコントロールされていることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 6項 乃至第 2 8項のレ、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
3 0 . 前記チップ内を通過する液体は、 吸引または吐出される最終の液面が必ず 上記磁力域に達するようにコントロールされていることを特徴とする請求の範囲 第 2 9項記載の分注機を利用した液体処理方法。
3 1 . 前記チップ内に磁性体粒子を吸着するときは、 前記液体吸引 ·吐出ライン に装着されたチップの先端部が、 液体が収容された容器の内底部に当接した後、 ごく僅かに上昇して液体を吸引するように駆動制御されていることを特徴とする 請求の範囲第 1項または第 6項乃至段 3 0項のレ、ずれかに記載の分注機を利用し た液体処理方法。
3 2 . 前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混 合は、 前記液体吸引 ·吐出ラインによる吸引，吐出作業が、 液体と磁性体との撹 拌混合に十分な連続する回数で高速で行なわれることで達成されることを特徴と する分注機を利用した液体処理方法。
3 3 . 前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混 合のときは、 前記液体吸引 ·吐出ラインによる吸引 ·吐出作業は、 チップ先端部 が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま気泡が混 入しないように駆動制御されていることを特徴とする請求の範囲第 3 2項記載の 分注機を利用した液体処理方法。
3 4 . 前記目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要 な温度制御は、 反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各 恒温容器に移送して行なうことを特徴とする分注機を利用した液体処理方法。
3 5 . 前記液体吸引 ·吐出ラインは、 温度制御のときに、 該ラインの先端部に蓋 体を装着し、 該蓋体は、 この液体吸引 '吐出ラインを介して温度制御されている 恒温容器に装着されることを特徴とする請求の範囲第 3 4項記載の分注機を利用 した液体処理方法。
3 6 . 前記液体吸引 ·吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップは、 前記蓋 体を突き破って恒温容器内の反応液或は増幅液を吸引するように駆動制御されて いることを特徴とする請求の範囲第 3 5項記載の分注機を利用した液体処理方法
3 7 . 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液体吸引 ·吐出 ラインと、 該液体吸引■吐出ラインの液体吸引 ·吐出作業を行なう手段と、 この 液体吸引 ·吐出ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理に対して必要な 数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記処理に必要なフィルターが配設 された 1以上のフィルターホルダと、 上記処理に必要な他の液体が収容された 1 以上の容器と、 を配置し、 上記液体吸引 ·吐出ラインまたはチップは、 制御装置 からの指合に基づき上記チップにフィルターホルダを装着したまま移送されつつ 液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量 ·分離 ·分取 ·分注，清澄 ·濃 縮 ·希釈等の作業を行うように駆動制御されていることを特徴とする分注機を利 用した液体処理装置。
3 8 . 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液体吸引 ·吐出 ラインと、 該液体吸引 ·吐出ラインの液体吸引 ·吐出作業を行なう手段と、 この 液体吸引 ·吐出ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理に対して必要な 数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記チップに液体が吸引され或は吐 出するときに、 液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁 力体と、 上記処理に必要な他の液体が収容された 1以上の容器と、 を配置し、 上 記液体吸引 ·吐出ラインまたはチップは、 制御装置からの指令に基づき上記チッ プを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲 ·抽出 ·単離 · 増幅 ·標識 ·測定等の作業を行うように駆動制御されていることを特徴とする分 注機を利用した液体処理装置。
3 9 . 水平移動可能で、 かつ、 所定位置で昇降可能に保持された液体吸引 ·吐出 ラインと、 この液体吸引 ·吐出ラインの水平移動方向に沿って、 1の液体の処理 に対して必要な数のチップと、 該液体が収容された容器と、 上記処理に必要なフ ィルターが配設された 1以上のフィルターホルダと、 上記処理に必要な他の液体 が収容された 1以上の容器と、 磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と 、 該磁性体粒子を含有する溶液の吸引 ·吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記 チップの内面に吸着させる磁力体と、 を配置し、 制御装置からの指合に基づき上 記液体吸引 ·吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質 の定量 ·分離 ·分取 ·分注 ·清澄 ·濃縮 ·希釈等の作業および目的高分子物質の 抽出 ·回収 ·単離作業を自動的に行うように構成されてなる分注機を利用した液 体処理装置。
4 0 . 前記液体吸引 '吐出ラインに、 該液体吸引 ·吐出ラインに嵌合保持された チップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、 該フックは、 常態におい ては、 液体吸引 ·吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向に付勢されて いると共に、 該フックは、 所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引 '吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢されていることを特徴 とする請求の範囲第 3 7項乃至第 3 9項のいずれかに記載の分注機を利用した液 体処理装置。
4 1 . 前記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、 係合体に係 止された状態で液体吸引 ·吐出ラインが上昇することで、 該チップおよび/また はフィルターホルダーが液体吸引 ·吐出ラインまたはチップの端部から離脱する ように移送されることを特徴とする分注機を利用した液体処理装置。
4 2 . 容器を、 複数の液収容部をもったカセッ ト状で形成し、 反応或は処理上必 要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておき、 前記磁力体の磁力によって前 記チップの内面に磁性体粒子を付着させて移送することを特徵とする分注機を利 用した液体処理装置。
4 3 . 前記各液収容部には、 予め必要な試薬を分注しておき、 該液体収納部の一 部または全部を、 液体吸引 '吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密閉 したことを特徵とする請求の範囲第 4 2項記載の分注機を利用した液体処理装置
4 4 . 前記磁力体を永久磁石で構成し、 該永久磁石は、 チップに当接する面がチ ップの外形に合わせて形成されていると共に、 上記チップの長軸方向と直交する 方向または直交する方向を含んで移動可能に配設されていることを特徴とする請 求の範囲第 3 7項乃至第 4 3項のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装 直。
4 5 . 前記磁力体を電磁石で構成し、 該電磁石は、 チップに当接する面がチップ の外形に合わせて形成されて 、ると共に、 上記チップの外側に当接したときに磁 力を発生させ、 消磁したときにはチップから雜間する方向に移動可能に配設され ていることを特徴とする請求の範囲第 3 7項乃至第 4 3項のいずれかに記載の分 注機を利用した液体処理装置。
4 6 . 前記永久磁石または電磁石には、 チップ方向への移動のときに同期して移 動する挟持体を付設し、 該挟持体は、 チップに当接する面がチップの外形'こ合わ せて形成されており、 該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟 持するように構成されていることを特徴とする請求の範囲第 4 4項または第 4 5 項のし、ずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
4 7 . 前記液体吸引 ·吐出ラインによる液体処理工程に、 目的高分子物質と試薬 等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入れ、 反応液或 は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度 制御を行なうと共に、 上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、 上 記液体吸引 ·吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体か、 液体吸引 ·吐出ラインに よって装着されることを特徴とする分注機を利用した液体処理装置。
4 8 . 前記蓋体は、 前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、 該 平面部の略中央部に形成され前記液体吸引 ·吐出ラインまたはチップの先端外径 と同じ口径を有する保持溝部と、 から構成され、 上記保持溝部の底部は、 上記液 体吸引 ·吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成されていることを特 徴とする請求の範囲第 4 7項記載の分注機を利用した液体処理装置。
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