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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberWO1998010754 A1
Publication typeApplication
Application numberPCT/EP1997/004897
Publication dateMar 19, 1998
Filing dateSep 9, 1997
Priority dateSep 12, 1996
Also published asCA2265766A1, CA2265766C, CN1146409C, CN1237104A, DE19637082A1, EP0925060A1, EP0925060B1, EP0925060B2, US6224909, US6379706, US20010004458
Publication numberPCT/1997/4897, PCT/EP/1997/004897, PCT/EP/1997/04897, PCT/EP/97/004897, PCT/EP/97/04897, PCT/EP1997/004897, PCT/EP1997/04897, PCT/EP1997004897, PCT/EP199704897, PCT/EP97/004897, PCT/EP97/04897, PCT/EP97004897, PCT/EP9704897, WO 1998/010754 A1, WO 1998010754 A1, WO 1998010754A1, WO 9810754 A1, WO 9810754A1, WO-A1-1998010754, WO-A1-9810754, WO1998/010754A1, WO1998010754 A1, WO1998010754A1, WO9810754 A1, WO9810754A1
InventorsRolf-Dieter Gabel, Geoffrey Lee, Michaela Opitz, Bueren Hendrik Von
ApplicantBoehringer Mannheim Gmbh, Gabel Rolf Dieter, Geoffrey Lee, Michaela Opitz, Bueren Hendrik Von
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Patentscope, Espacenet
Fast decomposing pellets
WO 1998010754 A1
Abstract
The invention concerns the administration forms of pharmaceuticals shaped as pellets containing a delaying medium, in which the releasing rate of the active substance is not delayed or is substantially identical as compared to other pellets that contain no delaying medium. The releasing rate of these fast decomposing pellets is no less than around 90 % within a period of 30 minutes. The present invention also concerns a method to produce such pellets.
Claims  translated from German  (OCR text may contain errors)

Patentansprüche Claims

Pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Pellets, die mindestens ein als Retardierungs- oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkendes, zur Herstellung von Extrusionspellets erforderliches Rundungsmittel enthalten, das geeignet ist, die zeitliche Freisetzung von Wirkstoffen zu verzögern, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet (Pellet A) nicht geringer ist im Vergleich zu einem entsprechenden Referenzkernpellet (Pellet B), das dieses Rundungsmittel als pharmazeutischen Hilfsstoff nicht enthalt Pharmaceutical forms of administration in the form of pellets which contain at least one as Retardierungs or Zerfallsverzogerungsmittel acting, required for the production of extrusion pellets rounding means is adapted to delay the time release of drugs, wherein the release of the active ingredient from the pellet (pellet A) is not is smaller as compared to a corresponding reference nuclear pellet (pellet B), not containing this agent as a pharmaceutical excipient rounding

Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzunesrate aus Pellet A im wesentlichen vergleichbar ist mit der Freisetzungrate aus Pellet B Pharmaceutical dosage form according to claim 1, characterized in that the pellet of Freisetzunesrate A is substantially similar to the release rate from pellet B

Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspmch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsrate des Wirkstoffes aus Pellet A mindestens 90 % nach 30 Minuten beträgt. Pharmaceutical dosage form according Anspmch 1 or 2, characterized in that the release rate of the active ingredient from pellet A is at least 90% after 30 minutes.

Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß das in Pellet A enthaltene Rundungsmittel mikrokristalline Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1-3, characterized in that the rounding agent present in pellet A microcrystalline

Cellulose ist Cellulose

Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets A ein Tablettensprengmittei und mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Tenside und Bindemittel oder Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1 - 4, characterized in that the pellets A and a Tablettensprengmittei least one auxiliary substance selected from the group consisting of tensides and binding agents or

Kombinationen dieser Hilfsstoffe enthalten Contain combinations of these excipients

Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspmch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets A ein Tensid enthalten Pharmaceutical dosage form according Anspmch 5, characterized in that the pellets contain a surfactant A

Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 6 umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe, mikrokristalline Cellulose, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Tenside und/oder ein oder mehrere Bindemittel, sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Füllmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere Filmbildner Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1-6 comprising one or more active ingredients, microcrystalline cellulose, one or more disintegrants, one or more surfactants and / or one or more binders and optionally one or more fillers and optionally one or more film formers

8. 8 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe Carvedilol, Bezafibrat, Glibenclamid oder Torasemid enthalten sind Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1-7, characterized in that they contain as active substances carvedilol, bezafibrate, glibenclamide or torasemide

9 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffanteil bis zu 80 Gew.-% beträgt. 9 A pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1-8, characterized in that the active substance content of up to 80 wt -% of.

10. 10th Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zerfallszeit der Pellets nicht mehr als 30 Minuten betragt. Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1 - 9, characterized in that the disintegration time of the pellets amounts to not more than 30 minutes.

1 1. 1 1 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets A mit einem die Wirkstofffreisetzung retardierendem Film überzogen sind. Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1 - 10, characterized in that the pellets are coated with an A, the release film retardierendem.

12. 12th Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspmch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Beginn der Wirkstofffreisetzung nach 10 Minuten bis 5 Stunden erfolgt. Pharmaceutical dosage form according Anspmch 1 1, characterized in that the start of release of active ingredient after 10 minutes to 5 hours is carried out.

13. 13th Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel Natrium-Carboxymethylcellulose, modifizierte Maisstärke oder Natrium-Carboxymethylstärke ist. Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1 - 12, characterized in that the disintegrant is sodium carboxymethylcellulose, modified corn starch or sodium carboxymethyl starch is.

14 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Tensid Benzalkoniumchlorid, Polyoxyethylen-Polyoxy- propylen-Copolymere, Polyethylen-glycolglycerylester, Natrium-Dodecylsulfat oder PEG-400-Stearat ist. 14 Anspmche pharmaceutical dosage form according to any of 1-13, characterized in that the surfactant is benzalkonium chloride, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers, polyethylene glycolglycerylester, sodium dodecyl sulfate, or PEG-400-stearate.

15. 15th Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon-Derivat ist. Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1-14, characterized in that the binder is a polyvinylpyrrolidone derivative.

16. 16th Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspmch 15, dadurch gekennzeichnet, daß kein Tensid enthalten ist. Pharmaceutical dosage form according Anspmch 15, characterized in that no surfactant is contained.

17. 17th Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Füllmitel ein Kohlenhydrat, wie Zucker, vorzugsweise Glucose, Lactose und Saccharose; Zuckeraikohol, wie Mannit und Sorbit; Stärke; Pharmaceutical dosage form according to any one of Anspmche 1-16, characterized in that the Füllmitel a carbohydrate, such as sugar, preferably glucose, lactose and sucrose; Zuckeraikohol such as mannitol and sorbitol, starch;

Stärkederivate oder Dibasiches Calciumphosphat ist 18 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 17 enthaltend 5 Starch derivatives or calcium phosphate is Dibasiches 18 pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1-17 containing 5

- 70 Gew -% mikrokπstaliine Cellulose. - 70 wt -% mikrokπstaliine cellulose. vorzugsweise 15 - 25 Gew -% preferably 15 - 25 wt -%

19 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 18 enthaltend 5 - 50 Gew-% Tablettensprengmittei, vorzugsweise 15 - 25% 19 The pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1-18 comprising 5-50 wt% Tablettensprengmittei, preferably 15 - 25%

20 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 19 enthaltend 0, 1 - 20 Gew -% Tenside, vorzugsweise 2 - 10 % 20 Pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1-19 containing 0, 1 - 20 wt -% surfactants, preferably 2-10%

21 Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 20 enthaltend 1 21 Pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1 - 20 containing 1

- 10 Gew -% Bindemittel, vorzugsweise 3 - 7% - 10 weight -% of a binder, preferably 3-7%

22 Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsform nach einem der Anspmche 1 - 21 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen mischt, anschließend granuliert, extmdiert und zu Pellets mndet und danach gegebenenfalls als Tabletten, Kapseln oder Sachets zur Verfügung stellt und/oder gegebenenfalls die Pellets oder die Tabletten mit geeigneten Überzügen (Filmbildnern) versieht 22 A process for the preparation of pharmaceutical dosage form according to Anspmche 1-21, characterized by mixing the active ingredients with excipients, then granulated, extmdiert and mndet to pellets and thereafter optionally is formulated as tablets, capsules or sachets available and / or providing optionally the pellets or the tablets with suitable coatings (film formers)

23. 23, Verfahren nach Anspmch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Uber- zugsmaterialien für gecoatete Pellets bevorzugt Ethylcellulose und Methacrylester- Copolymere enthalten Method according Anspmch 22, characterized in that the pellets preferably contain as zugsmaterialien for Uber-coated pellets ethylcellulose and methacrylic acid copolymers

24 Verfahren nach Anspmch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Uberzugsmaterialien für leichtlösliche Filme bevorzugt Cellulosederivate oder 24 A method according Anspmch 22 or 23, characterized in that the pellets preferably Uberzugsmaterialien as for readily soluble films cellulose derivatives or

Aminoaikylmethacrylat-copolymere enthalten Copolymers contain Aminoaikylmethacrylat

25. 25th Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Überzugsmaterialien für pH-abhangige losliche Überzüge Dicarbon- säurederivate von Celluloseverbindungen und Methacrylsaure-Copolymere enthalten. A method according to any of Anspmche 22 to 24, characterized in that the pellets comprise, as coating materials for pH-dependent soluble coatings dicarboxylic acid derivatives of cellulose compounds and methacrylic acid copolymers.

26 Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Uberzugsmaterialien als Filmzusatzstoffe 0 1 - 50 % Weichmacher, 0 1 - 70 % Antiklebemittel und 0 1 - 50 % Zusatzstoffe zur Steuemng der Diffusion des 26 A method according to any of Anspmche 22 to 25, characterized in that the film Uberzugsmaterialien as additives 0 1-50% plasticizer, 0 1 - 70% anti-sticking agent, and 0 1 - 50% of the diffusion of the additives for Steuemng

Wassers in den Pelletkern, enthalten Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Weichmacher bevorzugt acetylierte Fettsaureglyceπde, Acetyl- tπethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethyl- phthalat, Glyceroltriacetat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere, Rizinusöl, Triethylcitrat oder Tributylcitrat enthalten Water into the pellet core containing method according to Anspmche 22 to 26, characterized in that the pellets preferably as a plasticizer acetylated Fettsaureglyceπde, acetyl tπethylcitrat, acetyltributyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, glycerol triacetate, propylene glycol, polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene containing copolymers, castor oil, triethyl citrate or tributyl citrate

Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Weichmacher bevorzugt Triethylcitrat enthalten A method according to any of Anspmche 22 to 27, characterized in that the pellets preferably contain triethyl citrate as the plasticizer

Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Antiklebemittel bevorzugt Talkum, Aerosii, mikronisierte Kieselsaure oder Kaolin enthalten A method according to any of Anspmche 22 to 28, characterized in that the pellets preferably contain talc as an anti-adhesive, Aerosii, micronized silica or kaolin

Verfahren nach einem der Anspmche 22 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets als Zusatzstoffe, die die Diff sion des Wassers in den Pelletkern steuern können, bevorzugt Montanglycolwachs, Glyceπnmonostearat, Steaπnsaure und Steaπnsaurederivate bzw Polyethylen-glyceryl-ester, Glycerylbehenat, Glyceryl- palmitostearat oder Cetylpalmitat enthalten A method according to any of Anspmche 22 to 29, characterized in that the pellets can control as additives sion the diff of water in the pellet core, preferably montan, Glyceπnmonostearat, Steaπnsaure and Steaπnsaurederivate or polyethylene glyceryl ester, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate contain or cetyl palmitate

Pharmazeutsiche Darreichungsform in Form von Kernpellets enthaltend einen Wirkstoff und ein Rundungsmittel, wobei die implizit vorhandene retardierende Wirkung des Rundungsmittels aufgehoben ist, erhaltlich durch Extrusion einer pharmazeutischen Mischung enthaltend ein Rundungsmittel, ein Tablettensprengmittei und mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Tensiden und Bindemitteln oder Kombinationen dieser Hilfsstoffe Pharmacist fuse dosage form in the form of core pellets containing an active substance and a rounding agent, wherein said implicitly known retarding effect of the rounding agent is canceled, obtainable selected by extrusion of a pharmaceutical mixture containing a rounding agent, a Tablettensprengmittei and at least one excipient from the group consisting of tensides and binding agents or combinations of these excipients

Verwendung eines oder mehrerer Tablettensprengmittei in Kombination mit einem oder mehreren Tensiden und/oder einem Bindemittel zur Herstellung von pharma- zeutischen Darreichungsformen nach einem der Anspmche 1 - 21 oder 31 Tablettensprengmittei using one or more in combination with one or more surfactants and / or a binder for the production of pharmaceutical forms of administration according to one of Anspmche 1-21 or 31

Description  translated from German  (OCR text may contain errors)

SchneHzerfallende Pellets SchneHzerfallende pellets

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Pellets, die mindestens ein als Retardierungs- oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkendes, zur Herstellung von Extrusionspellets erforderliches Rundungsmittel enthalten, das geeignet ist. The invention relates to pharmaceutical dosage forms in the form of pellets which contain at least one or a Retardierungs Zerfallsverzogerungsmittel acting, for the production of extrusion pellets required rounding agent is suitable. die zeitliche Freisetzung von Wirkstoffen zu verzogern, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet (Pellet A) nicht geringer ist im Vergleich zu einem entsprechenden Referenzkernpellet (Pellet B), das dieses Rundungsmittel als pharmazeutischen Hilfsstoff nicht enthält. to delay the timing of release of active ingredients, wherein the release of the drug from the pellet (pellet A) is not less than a corresponding reference nuclear pellet (pellet B), does not contain this rounding means as excipient. Die Freisetzungsrate dieser schnellzerfallenden Pellets beträgt mindestens etwa 90 % innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten. The release rate of these rapidly disintegrating pellets is at least about 90% within a period of 30 minutes. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Pellets. The present invention furthermore relates to processes for preparing these pellets.

Pellets werden zumeist für modifiziert freisetzende Arzneiformen eingesetzt. Pellets are usually used for modified release dosage forms. Sie besitzen im Vergleich zu herkömmlichen Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung deutliche Vorteile, wie zB die Vermeidung des dose-dumping und lokaler Unverträg- lichkeiten, Minimierung intra- und interindividueller Schwankungen, Unabhängigkeit von Magenentleerungszeiten. They have compared to conventional dosage forms with modified release significant benefits, such as avoiding the dose-dumping and local incompatibility opportunities, minimizing intra-and inter-individual variations, independent of gastric emptying times. Mischung verschieden retardierter Pellets. Mixture of various retarded pellets. Mischung von Pellets mit verschiedenen (ggf. inkompatiblen) Wirkstoffen und Verbesserung der Bio- verfugbarkeit. Mixture of pellets with different (possibly incompatible) APIs and improving the Bio-Availability at.

Folgende Prinzipien werden zur Herstellung von Pellets mit modifizierter Wirkstofflfrei- setzung häufig eingesetzt: a) Modifizierung der Wirkstoffabgabe mit Hilfe von Überzügen oder b) Matrixsysteme. The following principles are often used to produce pellets with a modified Wirkstofflfrei implementation: a) modification of drug release using coatings or b) matrix systems.

Magensaftresistente Umhüllungen sind im sauren Milieu des Magens stabil und lösen sich durch Salzbildung im schwach sauren bzw. basischen Bereich langsam auf Da Pellets jedoch von den Magenentleerungsrhythmen weitgehend unabhängig sind, fuhren magensaftresistente Überzuge nur zu einer kurzfristigen Verzögerung der Wirkstofffreisetzung. Enteric coatings are in the acidic environment of the stomach stable and dissolve by salt formation in the weakly acidic or basic range slowly Since pellets but are largely independent of gastric emptying rhythms drove enteric only lead to a short-term delay of drug release.

Des weiteren werden Überzüge eingesetzt, die im Magen-Darm-Trakt unlöslich sind und den eelosten Wirkstoff mittels Diffusion durch die Hülle freisetzen Hierbei laßt sich die Freisetzungsgeschwindigkeit zB über den Diffusionskoeffizienten, die Filmdicke, das Konzentrationsgefalle, den osmotischen Druck und die Verwendung von Porenbildnern einstellen Bei schwerlöslichen Wirkstoffen reicht jedoch die durch die Hülle in den Kern diffundierende Flussigkeitsmenge nicht zur Auflösung des Wirkstoffes aus, so daß nur ein Teil der Gesamtdosis freigesetzt wird Furthermore, the coatings are used which are insoluble in the gastrointestinal tract and release the eelosten drug by diffusion through the shell This is the release rate as the diffusion coefficient, the film thickness, the concentration gradient, osmotic pressure and the use of pore formers let set For sparingly soluble drugs, however, the diffusing through the shell into the core Flussigkeitsmenge not sufficient to dissolve the active substance, so that only a portion of the total dose is released

Um diese Nachteile zu umgehen, wurden in den letzten Jahren zeitgesteuerte Systeme entwickelt, bei denen die Umhüllung nach einer bestimmten Verzogerungszeit aufplatzt Durch das Mischen verschieden umhullter Pellet-Kollektive, laßt sich das Freisetzungs- profil einstellen. To avoid these disadvantages, timed systems have been developed in recent years, in which the wrapper split open after a certain delay time by mixing different umhullter pellet collectives, let yourself adjust the release profile. Diese Systeme zeichnen sich durch ihre Unabhängigkeit von intra- und interindividuellen Schwankungen aus, setzen die komplette Wirkstoffdosis frei und eignen sich sowohl für leichtlösliche als auch schwerlösliche Arzneistoffe These systems are characterized by their independence of intra-and inter-individual variation, release the complete dose of active substance and are suitable for slightly soluble and poorly soluble drugs

Milosovich (US 3,247,066) entwickelte eine Arzneiform mit kontrollierter Wirkstoff- freigäbe auf der Basis kleiner Kugelchen, die ein in Wasser quellendes Kolloid enthalten und mit einer unverdaulichen Hülle überzogen sind Mittels Diffusion gelangt Verdauungsflüssigkeit in den sprengmittelhaltigen Kern, welcher daraufhin quillt und den Kern zum Platzen bringt. Milosovich (U.S. 3,247,066) developed a pharmaceutical form with controlled drug freigäbe on the basis of small globules which contain a water-swelling colloid and coated with an indigestible casing are means of diffusion reaches digestive fluid in the blasting agent-containing core, which then swells and the core to rupture brings.

Eine weitere Variante ist das mehrschichtig aufgebaute sogenannte "Time Controlled Explosion System" (abgekürzt: TCES) (vgl. EP 0 210 540 Bl), bei dem eine sprengmit- telhaltige Schicht direkt unter der Umhüllung das Platzen des Überzuges veranlaßt Another variant of this multilayered called "Time Controlled Explosion System" (abbreviated TCES) (see EP 0210540 Bl), which causes a disintegrant telhaltige layer directly under the wrapping, the bursting of the coating

Die Bayer AG (Patent DD 297 767) entwickelte eine durch Rotorgranulation hergestellte Pelletformuiierung mit zeitlich gesteuerter Freigabe. Bayer AG (Patent DD 297 767) developed a Pelletformuiierung produced by rotor granulation with timed release. Mit Hilfe einer freisetzungskontrol- lierenden Doppelschicht aus einer äußeren unverdaulichen Lackschicht und einem inneren Mantel, der die Migration des Wassers in Richtung Kern kontrolliert, gelangt Feuchtigkeit in den sprengmittelhaltigen Kern, der daraufhin die Umhüllung sprengt Using a double layer of freisetzungskontrol-lierenden nondigestible an outer paint layer and an inner jacket which controls the migration of the water towards the core, moisture enters into the blasting agent-containing core then bursts the envelope

Die in US 3,247,066, in EP 0 210 540 Bl und DD 297 767 hergestellten Formulierungen wurden allerdings nicht mittels Extrusion und Rundung hergestellt, so daß keine Pellets mit enger Korngrößenverteilung erhalten werden können In U.S. 3,247,066, in EP 0210540 Bl and DD 297 767, however, not produced formulations were prepared by extrusion and rounding, so that pellets can not be obtained with a narrow particle size distribution

Aus EP 0 421 921 Bl sind doppelt beschichtete Granulate bekannt, die man durch Extrusion der feuchten Granuliermasse erhalt und die als sphärische Pellets mit einem EP 0421921 Bl double-coated granules which are which are obtained by extrusion of the wet granulation, and the spherical pellets as a

Durchmesser von 0.3 bis 1,5 mm eeformt sind Allerdines handelt es sich dabei um Pellets, deren zeitliche Steuerung der Freisetzung durch einen magensaftresistenten, aber darmsaftloslichen Film erreicht wird, und nicht durch einen „burst-Mecharusmus"' Diameter of 0.3 to 1.5 mm eeformt Allerdines these are to pellets, the timing of the release is achieved by an enteric coating, but darmsaftloslichen film, and not by a "burst-Mecharusmus" '

Obwohl Extrusionsverfahren gegenüber der Rotorgranulation den Vorteil haben, daß enge Korngrößenverteilungen erreichbar sind, besteht ein Nachteil von Extrusionspellets grundsatzlich darin, daß bei ihrer Herstellung auf bestimmte pharmazeutische Zusatzstoffe, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, als Rundungshilfsmittel nicht verzichtet werden kann, da sie dem Extrudat die zur Rundung erforderlichen plastischrigiden Eigenschaften verleiht. Although extrusion process against the rotor granulation have the advantage that narrow particle size distributions are reached, there is a disadvantage of extruded pellets basically the fact that in their manufacture certain pharmaceutical additives, such as microcrystalline cellulose, as rounding aids can not be avoided, as they said extrudate necessary for rounding plastischrigiden properties gives. Derartige Zusatzstoffe wirken dabei in vielen Fallen auch als Retardierungsmittel, dh sie fuhren zu einer zeitlich verzögerten (retardierten) Freisetzung des Wirkstoffes. Such additives act, in many cases act as retarding agents, ie they lead to a delayed (retarded) release of the drug. Diese oft zwangsläufig erfolgende Retardierung ist nicht in allen Fallen erwünscht Retardierungsmittel, insbesondere mikrokristalline Cellulose, können ein Matπxsystem ausbilden, das den Zerfall der Pellets verhindert, so daß insgesamt Pellets mit retardierenden Eigenschaften bezuglich der Wirkstofffreisetzung erhalten werden. This often inevitable consequence retardation is not desirable in all cases retarding, especially microcrystalline cellulose can form a Matπxsystem that prevents the disintegration of the pellets so that a total of pellets with retarding properties are obtained with respect to the release. Die als Rundungshilfsmittel verwendeten Zusatzstoffe können ferner als Zerfallsverzogerungsmittel wirken, dh sie verhindern den raschen Zerfall der Pellets in kleinere Partikel Diese Effekte bewirken vor allem bei schwerlöslichen Arzneistoffen eine starke zeitliche Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung und eine Retardierung der Arzneistoffabgabe. The additives used as rounding aids can also act as Zerfallsverzogerungsmittel, ie they prevent the rapid disintegration of the pellets into smaller particles cause these effects, especially for poorly soluble drugs, a strong delay in drug release and a retardation of the drug release. So sind Wirkstoffe, die ein stark pH-abhangiges Loslichkeitsprofil zeigen und besonders im basischen Darmsaft schlecht loslich sind, durch die Ausbildung eines dichten Matrixsystems mit mikrokristalliner Cellulose gekennzeichnet In solchen Fällen laßt sich das Freigabeprofil nicht beliebig über die Zusammensetzung und die Dicke des Überzuges variieren, da das Herauslosen des Arzneistoffes aus der Matrix bzw. die Geschwindigkeit des Zerfalls der Pellets entscheidend zum Freisetzungs- verhalten beitragen. Thus, agents that show a strong pH abhangiges Loslichkeitsprofil and especially in the basic intestinal juice are poorly soluble, characterized by the formation of a dense matrix system with microcrystalline cellulose In such cases, the release profile let not vary arbitrarily over the composition and thickness of the coating, because the out lots of the drug from the matrix or the rate of disintegration of the pellets contribute significantly to release behavior.

Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, solche Pellets zur Verfügung zu stellen, die schnell zerfallen und den Wirkstoff in möglichst kurzer Zeit aus den Kernpellets freisetzen, obwohl die Pellets Rundungshilfsmittel beinhalten, die unter anderem auch als Retardierungsmittel und/oder Zerfallsverzogerungsmittel fungieren The invention is therefore an object of the invention to provide such disposal pellets which decompose quickly and release the drug in the shortest possible time from the nuclear pellets, although the pellets rounding aids include, among other things, that act as a retarding and / or Zerfallsverzogerungsmittel

Überraschend wurde festgestellt, daß Pelletkerne, die a) ein als Retardierungsmittel oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkendes Rundungsmittel, b) ein Tablettensprengmittel (im folgenden auch als Intensivsprengmittel bezeichnet) und c) mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tensiden und Bindemitteln, sowie d) gegebenenfalls Füllmittel oder Kombinationen dieser Hilfsstoffe, gut zerfallen. It was surprisingly found that pellet cores comprising: a) acting as a retardant or Zerfallsverzogerungsmittel rounding agent, b) a disintegrant (in the following also referred to as an intensive disintegrating agent) and c) at least one adjuvant selected from the group consisting of surfactants and binders, and d) optionally fillers or combinations of these excipients, well disintegrate. Die entsprechenden Wirkstoffe werden außerdem aus den Kernpellets schnell und im wesent- liehen ohne zeitlich verzögerte Freisetzung im Vergleich zu einem Pellet, das dieses Rundungsmittel bzw Retardierungsmittel nicht besitzt, freigesetzt Dies trifft insbesondere zu für schwer lösliche Wirkstoffe Insbesondere enthalten die Kernpellets neben dem Rundungsmittel ein Intensivsprengmittel, ein Tensid und ein Bindemittel Anstelle des Tensides kann auch ein Bindemittel, z B Polyvinylpyrro don (PVP), eingesetzt werden In einer bevorzugten Variante wird ein PVP zusätzlich neben dem Tensid dem Pelletkern zugefügt The corresponding active ingredients are also quickly out of the core pellets and essentially loan without delayed release as compared to a pellet having this rounding means not or retarding agent, are released This is particularly true for poorly soluble active ingredients in particular the core pellets contain, in addition to the rounding means an intensive disintegrating agent , a surfactant and a binder in place of the surfactant can also contain a binder, z B are polyvinyl don (PVP) is used, In a preferred variant, a PVP is also added in addition to the surfactant to the pellet core

Die erfindungsgemaßen Pellets haben ferner den Vorteil, daß sie eine enge Korngroßen- Verteilung aurweisen Mindestens 90 % der Teilchen besitzen dabei einen Durchmesser von etwa 0,6 - 1 ,2 mm Daruberhinaus zerfallen die Pellets auch mit solchen Wirkstoffen relativ schnell, die ein stark pH-abhangiges Los chkeitsprofil zeigen Die Pellets besitzen üblicherweise einen Durchmesser zwischen 0,5 - 2 mm, je nach Große der bei der Extrusion verwendeten Lochscheibe The pellets according to the invention also have the advantage that they have a narrow particle size distribution aurweisen Great At least 90% of the resulting particles have a diameter of about 0.6 - 1 & 2 mm Daruberhinaus the pellets disintegrate relatively quickly and with such substances that a strongly pH -Los abhangiges chkeitsprofil show pellets usually have a diameter of between 0.5 to 2 mm, depending on the size of the perforated plate used in the extrusion

Die erfindungsgemaßen schnellzerfallenden Pellets (im folgenden auch als Kernpellet A bezeichnet) weisen eine Freisetzungsrate des Wirkstoffes auf, die trotz des Vorhandensems des als Retardierungs- oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkenden Rundungsmittel nicht verzögert ist Die Freisetzung des Wirkstoffes ist dabei im wesentlichen nicht retardiert Die Freisetzung erfolgt relativ schnell und ist insbesondere vergleichbar mit einem Pellet, das auch nach einem anderen Verfahren als nach dem Extrusionsverfahren hergestellt werden kann, und das dieses Retardierungs- oder Zerfallverzogerungsmittel nicht enthalt (im folgenden auch als Kernpellet B oder Referenzpellet bezeichnet) Die erfindungsgemaßen Kernpellets weisen keine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes auf Die Freisetzungsrate derartiger Kernpellets betragt vorzugsweise mindestens 90 % nach 30 Minuten The novel rapidly disintegrating pellets (hereinafter referred to as the nuclear pellet A) have a release rate of the active ingredient which is not delayed despite the Vorhandensems of acting as Retardierungs or Zerfallsverzogerungsmittel rounding means the release of the drug is not substantially retarded the release occurs relatively quickly and is particularly similar to a pellet that can be produced by a method other than by the extrusion process, and that this Retardierungs or Zerfallverzogerungsmittel not contains (hereinafter referred to as nuclear pellet B or reference pellet called) The novel core pellets have no delayed release of The rate of release agent on such core pellets preferably amounts to at least 90% after 30 minutes

Die erfindungsgemaßen Pellets (Kempellets A) enthalten die pharmazeutisch üblichen Sprengmittel vorteilhaft in einer Menge von 5 - 50 % und die Tenside m einer Menge von 0, 1 - 20% Bindemittel können vorteilhaft in einer Menge von 1 - 10 % zugesetzt werden Mikrokristalline Cellulose (z B Avicel®) als Rundungshilfsmittel ist insbesondere von 5 - 70 % vorhanden Die Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozent der Pelletkerne, sofern nichts anderes angegeben ist The novel pellets (Kempellets A) contain the pharmaceutically customary disintegrant advantageously in an amount of 5-50%, and the surfactants m an amount of 0, 1 - 20% binder can be advantageously used in an amount of 1 - to 10% was added microcrystalline cellulose ( z B Avicel ®) as rounding aids is particularly 5-70% available The percentages refer to percent by weight of the pellet cores, unless otherwise specified

Als Rundungshilfsmittel für die Herstellung von Extrusionspellets eignen sich alle üblichen, in der Literatur bekannten Hilfsstoffe, die ein Abrunden der durch die Extrusion pπmar in Stabchenform erhaltenen Arzneimittelmassen ermöglichen Beispielhaft kommt mikrokristalline Cellulose und deren Deπvate, wie z B Avicel®, Avicel® PH 101, Avicel® PH 105 oder Avicel® PH 200, in Frage. When rounding aids for the production of extruded pellets all conventional processes known in the literature excipients that allow rounding the resultant pπmar in Stabchenform by the extrusion drug compositions are examples comes microcrystalline cellulose and Deπvate, such as eg Avicel ®, Avicel ® PH 101, Avicel ® PH 105 or Avicel ® PH 200, in question. Sofern diese Rundungshilfsmittel eine zeitlich verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes im Vergleich zu anderen Pellets bewirken, die diesen Hilfsstoff nicht enthalten, oder diese Rundungshilfsmittel den Zerfall der Pellets in kleinere Partikel verzögern (Zerfallsverzogerungsmittel), kommen sie im Sinne der vorliegenden Erfindung als sog „Retardierungsmittel" zur Herstellung der erfindungsgemaßen Kempellets in Frage If this rounding aids cause a delayed release of the active ingredient compared to other pellets that do not contain this additive, or this rounding aids the disintegration of the pellets into smaller particles delay (Zerfallsverzogerungsmittel), they come in the context of the present invention as so called "slow-release" to production of the novel in question Kempellets

Als Bindemittel kommen alle pharmazeutisch üblichen Bindemittel in Frage, z B Gela- tine, mikrokristalline Cellulose, L-HPC, Starke, übliche Hydroxypropylmethylcellulose- Deπvate und Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Derivate Als Bindemittel besonders bevorzugt sind jedoch Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Deπvate, da diese den Zerfall der Pellets trotz hervorragender Bindeeigenschaften nicht beeinträchtigen, sondern begünstigen, so daß erfindungsgemaß beim Einsatz von PVP in Kombination mit einem Intensivsprengmittel sogar auf das Tensid verzichtet werden kann Suitable binders include all pharmaceutically customary binders are, z B gelatin, microcrystalline cellulose, L-HPC, High, usual hydroxypropylmethylcellulose Deπvate and polyvinylpyrrolidone (PVP) derivatives as binders but particularly preferred are polyvinyl pyrrolidone (PVP) Deπvate because this such that in accordance with the invention can even be dispensed with the use of PVP in combination with an intensive disintegrating agent, the surfactant does not adversely affect the disintegration of the pellets despite excellent binding properties but facilitate

Als Tablettensprengmittei (Zerfallshilfsmittel) bzw Intensivsprengmittel für pharmazeutische Zwecke können alle pharmazeutisch üblichen Hilfsmittel eingesetzt werden, die in wassrigen Medien eine stark quellende Eigenschaft besitzen und sich durch eine Volumenvergroßerung bei Aufnahme von Wasser auszeichnen Tablettensprengmittei ist eine Bezeichnung für solche pharmazeutische Hilfsstoffe, die für den raschen Zerfall von Tabletten in Wasser oder im Magensaft und für die Freisetzung der Pharmaka in resorbierbarer Form sorgen Je nach Wirkungsmechanismus handelt es sich um Substanzen, die die Porosität der festen Darreichungsformen erhohen und ein großes Adsorptionsvermogen für Wasser besitzen (Stärke, Cellulose-Deriv , Alginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon ua), sowie Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der festen Darreichungsformen sorgen (wie z B Polyethylenglykolsorbitan- fettsaureester) Bevorzugt wird Natrium-Carboxymethyicellulose, modifizierte Maisstarke (z. B. Starch® 1500), und Na-Carboxymethylstarke (Explotab® bzw Primojel®) eingesetzt Besonders bevorzugt ist Primojel®. As Tablettensprengmittei (disintegrant) or intensive disintegrant for pharmaceutical purposes can be used all conventional pharmaceutical aids that have a strong swelling properties in aqueous media and characterized by a Volumenvergroßerung for holding water Tablettensprengmittei is a name for such pharmaceutical excipients that rapid for the disintegration of tablets in water or in the gastric juice and the release of drugs in absorbable form of care, depending on the mechanism of action is that they are substances that increase the porosity of the solid dosage forms and a large adsorption capacity for water have (starch, cellulose Deriv, alginates, dextrans, cross-linked polyvinylpyrrolidone, etc.), as well as Hydrophilic that ensure the wetting of the solid dosage forms (such as eg Polyethylenglykolsorbitan-fatty acid ester) is preferably sodium Carboxymethyicellulose, modified corn starch (eg, Starch ® 1500), and sodium carboxymethyl starch (Explotab Primojel ® or ®) is particularly preferred Primojel ®.

Als Tenside werden pharmazeutisch übliche grenzflächenaktive Stoffe eingesetzt, so ionische und nicht ionische Tenside, wie Benzalkoniumchlorid, Polyoxyethylen-Poly- oxypropylen-Copolymere, (zBPluronic® F 68), Polyethylenglykol-glyceryl-ester, Alkyl- sulfate, vorzugsweise Na-Dodecylsulfat (Texapon®), und Stearinsaure oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze (Mg- oder Na-salze) bzw Stearate wie z B PEG- 400- Stearat (Mirj®) Gegebenenfalls werden außerdem ein oder mehrere phamazeutisch übliche Füllmittel zugegeben. Suitable surfactants customary surface-active agents are used pharmaceutically as ionic and nonionic surfactants such as benzalkonium chloride, polyoxyethylene, poly-oxypropylene copolymers, (zBPluronic ® F 68), polyethylene glycol glyceryl ester, alkyl sulfates, preferably sodium dodecyl sulfate (Texapon ®), and stearic acid or their alkali metal or alkaline earth metal (Mg or Na salts) or stearates such as eg PEG 400 - stearate (Mirj ®) optionally one or more are also standard pharmaceutical fillers added. Der Füllmittelanteil kann bis zu 80% betragen. The bulk portion can be up to 80%. Als Füllmittel werden erfindungsgemäß Kohlenhydrate, wie Zucker, vorzugsweise Glucose, Lactose und Saccha- rose, Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbit, Stärke, Stärkederivate und Dibasisches Calciumphosphat eingesetzt. Fillers such as sugars, preferably glucose, lactose and sucrose, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol, starch, starch derivatives, and dibasic calcium phosphate in the present invention are carbohydrates, are used. Prinzipiell sind jedoch alle bekannten Füllmittel geeignet. In principle, however, all known fillers are suitable.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen umfassen 15 - 25 % mikrokristalline Cellulose, 15- 25 % Sprengmittel, 2 - 10 % Tensid und/oder 3 - 7% Polyvinyl- pyrrolidon (Angaben jeweils in Gew.-%) sowie gegebenenfalls weitere Binde- oder Füllmittel. According to the invention, particularly preferred formulations comprise 15 - 25% microcrystalline cellulose, 15-25% disintegrant, 2-10% surfactant, and / or 3-7% polyvinyl pyrrolidone (figures in weight -%) and optionally other binder or filler.

Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind grundsätzlich alle Arzneistoffe, die für die therapeutische Behandlung von Menschen in Frage kommen. Agents according to the invention are in principle all drugs that are eligible for the therapeutic treatment of humans. Vorteilhaft eignen sich solche Wirkstoffe, die schwer löslich sind. Advantageously, are those active ingredients that are sparingly soluble. Schwer lösliche Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, die in den allgemeinen Arzneimittelbüchem (zB USP XXII) als nicht leicht lösliche Wirkstoffe bezeichnet werden. Sparingly soluble active ingredients according to the present invention are those which are referred to in the general Arzneimittelbüchem (USP XXII, for example) not as highly soluble active compounds. Derartige Wirkstoffe weisen beispielsweise eine Löslichkeit von weniger als 0, 1 mg/ml, insbesondere weniger als 0,05 mg/ml oder weniger als 0,01 mg ml im wässrigem Medium auf oder besitzen eine starke pH- Abhängigkeit im Löslichkeitsverhalten. Such agents comprise, for example a solubility of less than 0, 1 mg / ml, in particular less than 0.05 mg / ml or less than 0.01 mg ml in an aqueous medium on or have a strong pH-dependency in the solubility. Beispielhafte Wirkstoffe sind (+/-)- 1- (9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[(2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl)-amino]-2-propanol (INN: Exemplary active ingredients are (+ / -) - 1 - (9H-carbazole-4-yloxy) -3 - [(2 - (2-methoxyphenoxy)-ethyl)-amino]-2-propanol (INN:

Carvedilol), 2-{4-[2-[(4-chloro-benzoyl)-amino].ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure (INN: Bezafibrat), INN: Glibenclamid oder l-Isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3- pyridyl)sulfonyl]-urea (INN: Torasemid). Carvedilol), 2 - {4 - [. Of 2 - [(4-chloro-benzoyl)-amino] ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionic acid (INN: bezafibrate), INN: glyburide, l-isopropyl-3- [(4-m-toluidino-3-pyridyl) sulfonyl] urea (INN torasemide). Diese Wirkstoffe sind schwer löslich. These active substances are poorly soluble. Insbesondere Carvedilol zeigt ein stark pH-abhängiges Löslichkeitsprofil und ist besonders im Darmsaft schlecht löslich. In particular, carvedilol has a strongly pH-dependent solubility and is poorly soluble in the intestinal juice. Aus den erfindungsgemäßen Pellets werden diese Wirkstoffe, und insbesondere Carvedilol, jedoch sehr gut freigesetzt. From the pellets according to the invention, these substances, particularly carvedilol, but released very well.

Zur Prüfung des Zerfalls von Pellets können allgemein anerkannte Verfahren bzw. Apparaturen verwendet werden, die in Arzneimittelbüchem in standardisierter Form beschrieben sind. To check the disintegration of pellets commonly known methods and instruments can be used, which are described in Arzneimittelbüchem in standardized form. Zur Messung der Zerfallszeit kann auch die entsprechend standardisierte Paddle- Apparatur (37 °C, 90 Upm) eingesetzt werden. To measure the decay time and the standardized paddle apparatus (37 ° C, 90 rpm) can be used. Sobald mindestens 90% der Pellets in kleinere Agglomerate zerfallen sind, wird die Zerfallszeit abgelesen. Once at least 90% of the pellets have disintegrated into smaller agglomerates, the decay time is read. Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes (Angabe in % bezogen auf eine bestimmte Zeit- einheit) wird ebenfalls nach allgemein standardisierten Verfahren (vgl. European Pharmacopoea oder US Pharmacopoea) bestimmt. Is the release rate of the active substance (expressed in% relative to a specific unit of time) is also in accordance with generally standardized method (cf. European Pharmacopoeia or U.S. Pharmacopoiea). Die erfindungsgemaßen Pellets weisen überraschend eine Zerfallsrate von mindestens 90 % nach 30 Minuten auf, in besonders bevorzugten Ausführungsformen bereits nach 20, 10 oder 5 oder 2 Minuten. The pellets according to the invention surprisingly have decay rate of at least 90% after 30 minutes, in particularly preferred embodiments, after 20, 10 or 5 or 2 minutes. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt zu mindestens 90 % nach 30 Minuten. The release is at least 90% after 30 minutes. Nach 10 Minuten beträgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Kempellets mindestens 50 %, bevorzugt mindestens 70 % und insbesondere mindestens 90 %. After 10 minutes, the release of the drug from the Kempellets is at least 50%, preferably at least 70% and especially at least 90%. Diese Freisetzungsraten können überraschenderweise auch für schwer lösliche Wirkstoffe erzielt werden. This release rates can surprisingly be achieved for poorly soluble active ingredients. Die Freisetzung wird in wassrigem Medium bestimmt, wobei der pH- Wert der Losung auf einen Wert eingestellt wird, bei dem der Wirkstoff eine optimale Löslichkeit besitzt. The release is determined in wassrigem medium, the pH value of the solution is adjusted to a value at which the active ingredient has an optimum solubility.

So zerfallen Texapon®- und sprengmittelhaltige Carvedilol-Pellets bereits sogar schon nach 2 Minuten und zeigen eine Wirkstofffreisetzung von ca. 70 % bereits nach 5 Minuten. To decompose Texapon.RTM ® - and containing disintegrant pellets carvedilol already even after only 2 minutes and show a release of approximately 70% after 5 minutes. Durch Anwendung von Pluronic® F 68 wird gunstigerweise der Zerfall noch beschleunigt, wobei bereits nach 5 Minuten mehr als 90 % des Carvedilols freigesetzt werden. By application of Pluronic ® F 68 gunstigerweise the decay is accelerated, and already after 5 minutes more than 90% of the Carvedilol has been released. Diese erfindungsgemäßen, nicht überzogenen Pelletkerne eignen sich somit als Alternative zu einer nicht retardierten monolithischen Arzneiform. This invention uncoated pellet cores are thus suitable as an alternative to a non-retarded monolithic dosage form.

Besonders vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Pellets eine Kombination eines Tablettensprengmittels zusammen mit entweder einem Tensid und/oder einem Bindemittel. Particularly advantageously, the pellets of the invention contain a combination of a disintegrating agent together with either a surfactant and / or a binder. Besonders bevorzugt ist die Kombination eines Sprengmittels mit einem Tensid oder die Kombination eines Sprengmittels mit einem Bindemittel Der Zusatz einer Kombination eines Sprengmitteis mit einem der genannten Hilfsstolfe (Tensid und/oder Bindemittel) führt zu besseren Freisetzungsraten als der Zusatz des Sprengmittels alleine (vgl. Tabellen 1 und 2). Particularly preferably, the combination of a disintegrant with a surfactant or the combination of a blasting agent with a binder, the addition of a combination of a Sprengmitteis with one of said Hilfsstolfe (surfactant and / or binder) leads to improved release rate than the addition of the disintegrating agent alone (see table 1 and 2).

Die erfindungsgemäßen Pellets werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen 1 mischt, anschließend granuliert, extrudiert und rundet. The pellets of the invention are prepared by mixing the active ingredients with the pharmaceutical excipients 1, subsequently granulated, extruded and rounded. Das erfindungsgemäße Extrusions Rundungsverfahren ermöglicht im Gegensatz zur Rotorgranulation die Herstellung von Pellets mit sehr enger Korngrößenverteilung. The inventive method allows extrusion rounding rotor granulation as opposed to the production of pellets with a very narrow particle size distribution. Bei Verwendung einer Lochscheibe mit einem Lochdurchmesser von 1 mm weisen etwa 90 % der Pellets einen Durchmesser zwischen 0,6 - 1,2 mm auf. When using a perforated plate with a hole diameter of 1 mm, about 90% of the pellets have a diameter between 0.6 - 1.2 mm.

Da bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets kein neutraler Starterkern erforderlich ist, lassen sich viel größere Wirkstoffdosen einarbeiten. As a neutral starter core is required in the production of pellets of the invention, much larger doses of active ingredient can be incorporated. Gemäß der According to the

Erfindung sind Wirkstoffmengen bis zu 80 % (Gew -%) realisierbar Vorzugsweise betragt der Wirkstoffanteil beispielsweise mindestens 30 %, 50 % oder 70 % Carvedilol- Pellets mit einem Wirkstoffanteil von 70 % können im Sinne der vorliegenden Erfindung völlig problemlos hergestellt werden und zerfallen innerhalb von weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 5 Minuten bzw weniger als 2 Minuten Invention are active amounts up to 80% (wt -%) can be achieved Preferably, the proportion of active ingredient, for example, at least 30%, 50% or 70% carvedilol pellets amounts to having an active ingredient content of 70% can be produced according to the present invention without any problems and disintegrate within less than 10 minutes, in particular less than 5 minutes or less than 2 minutes

In einer besonderen Ausführungsform können die erfindungsgemaßen Kempellets auch mit Umhüllungen überzogen werden, z. B. um die Wirkstofffreisetzung zu modifizieren oder einen unangenehmen Geschmack zu kaschieren Im Sinne der vorliegenden Erfindung können die schnell zerfallenden Kempellets auch mit einer Umhüllung versehen werden, um zeitgesteuerte Systeme zu entwickeln, bei denen die Umhüllung nach einer bestimmten Verzogerungszeit aufplatzt. In a particular embodiment, the inventive Kempellets may be coated with coatings, such as to modify the release or mask an unpleasant taste in the sense of the present invention, the rapidly disintegrating Kempellets can also be provided with a coating to timed systems developing, in which the casing bursts after a certain delay time. Die erfindungsgemäßen Kernformulierungen sind besonders gut geeignet als Grundlage für die Entwicklung einer Arzneiform mit modifizierter Wirkstofffreigabe, bei der durch das Aufplatzen eines Filmes eine zeitlich kontrollierte Wirkstofffreigabe erreicht wird, da der im Pelletkern nach Feuchtigkeitsaufnahme entwickelte Quellungsdruck ausreicht, um einen unverdaulichen Überzug aufzureißen. The core formulations according to the invention are particularly well suited as a basis for the development of a dosage form with modified release of active substance, in which a temporally controlled release of active ingredients is achieved by the bursting of a film as developed after moisture absorption in the pellet core swelling pressure is sufficient to rupture a digestible coating. Derartige "burst-Systeme" bieten insbesondere bei schwer wasserlöslichen Arzneistoffen den Vorteil gegenüber Diffüsionspellets, daß die Wirkstoffdosis aus der Arzneiform vergleichsweise rasch und vollständig freigesetzt wird. Such "burst systems" offer especially for poorly water-soluble drugs have the advantage over Diffüsionspellets that the dose of active ingredient from the dosage form is released relatively quickly and completely. Durch die Zusammensetzung und die Filmauftragsdicke des Filmes sowie durch die Rezeptur des schnellzerfallenden Kerns, läßt sich die Verzogerungszeit variabel zwischen 10 Minuten und 5 Stunden einstellen. By the composition and the film coating thickness of the film and by the formulation of fast disintegrating core, the delay time can be varied between 10 minutes and 5 hours.

Es ist bekannt, daß eine dicke Filmschicht alleine zwar den Start der Freisetzung lange verzögern kann, dadurch aber nach dem Platzen der Hülle eine langsamere Wirkstofffreisetzung resultiert. It is known that a thick film layer alone can indeed delay the start of the release time, but by the bursting of the shell results in a slower drug release. Hohe Auftragsmengen erfordern zusätzlich einen wirtschaftlich nicht vertretbaren Zeitaufwand zum Auftragen des Überzuges. High order volumes require an additional commercially unreasonable time to apply the coating. Überraschend kann bei den erfindungsgemaßen Pellets durch Auswahl der geeigneten Filmzusatzstoffe die Filmauftragsdicke relativ gering gehalten werden Surprisingly, the inventive shaped pellets can by selection of suitable additives, the movie film coating thickness can be kept relatively low

Die schnellzerfallenden Pellets können weiterhin mit leichtlöslichen Filmen (zB Hydroxypropylmethylcellulose) oder mit Filmen überzogen werden, die sich im Magen- Darm- Trakt pH- abhängig auflösen (magensaftresistente Überzüge). The rapidly disintegrating pellets can continue with easily soluble films (eg, hydroxypropylmethylcellulose) or be coated with films that dissolve pH-dependent in the gastrointestinal tract (enteric coating). Die Pellets können auch schichten weise mit verschiedenen Filmbildnern oder verschiedenen Rezepturen des gleichen Filmbildners überzogen werden. The pellets can be coated in layers of different film-forming agents, or different formulations of the same film-forming agent. Überzogene Pellets, die nach verschiedenen Verzogerungszeiten den Wirkstoff freigeben, sowie schnellzerfallende nicht überzogene Pellets können gemischt werden, um diverse Freisetzungsprofile (z. B gepulste Freisetzung, Freigabe nach einer Kinetik 0 Ordnung oder n -ter Ordnung, sigmoidale Freisetzung) einsteilen zu können. Coated pellets which release the active compound after different delay times, as well as rapidly disintegrating uncoated pellets can be mixed to various release profiles (eg pulsed release, released after a kinetics 0 order or nth order, sigmoidal release) one can share. Die schnellzerfallenden Pellets können nach pharma- zeutisch gebrauchlichen Methoden überzogen werden, zB in der Wirbelschicht oder im Dragierkessel. The rapidly disintegrating pellets can be coated according pharmaceutically use modern methods, such as in a fluidized bed or in a coating pan.

Vom Zeitpunkt des Freisetzungsbeginns gerechnet weisen die erfindungsgemaßen uber- zogenen schnellzerfallenden Pellets eine Freisetzung von mindestens 50% nach 180 Minuten auf. From the date of the release begins, according to the invention have the uber-fast disintegrating pellets coated on a release of at least 50% after 180 minutes. Die Auftragsmenge des Überzuges kann dahingehend variiert werden, daß der Gewichtsanteil des Filmbildners zwischen 1 und 70% bezogen auf das Pelletkem- gewicht beträgt. The application amount of the coating can be varied such that the weight proportion of the film-forming agent 1-70%, based on the weight Pelletkem.

Als Überzugsmaterialien für die Herstellung gecoateter Pellets, deren Film durch die Quellung des Pelletkernes gesprengt wird, kommen bevorzugt Ethylcellulose, zB Aquacoat® und Methacryiester-Copolymere, zB Eudragit® KL/ RS in Frage. As coating materials for the manufacture of coated pellets whose film is blown up by the swelling of the pellet core, preferably ethyl cellulose, eg Aquacoat.RTM ® and Methacryiester copolymers, such as Eudragit ® KL / RS come into question. Als Materialien für leichtlösliche Filme können zB Cellulosederivate (wie zB Hydroxypropylmethylcellulose) oder Amino-alkylmethacrylat- Copolymere (zB Eudragit® E) eingesetzt werden. As materials for readily soluble films such as cellulose derivatives (such as hydroxypropyl methyl cellulose), or amino-alkyl methacrylate copolymers (such as Eudragit ® E) are used. Als Filmbildner für pH-abhängig lösliche Überzuge eignen sich beispielsweise Dicarbonsaurederivate von Celluloseverbindungen (zB:Hydroypropyl- methylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat) sowie Methacrylsäure- Copolymere (zB Eudragit® L, Eudragit® S). As a film-forming agent for pH-dependent soluble Over the course are, for example Dicarbonsaurederivate of cellulose compounds (eg Hydroypropyl-methylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat) and methacrylic acid copolymers (eg, Eudragit ® L, Eudragit ® S).

Als Filmzusatzstoffe können eingesetzt werden: Weichmacher in einer Menge von 0, 1 - 50 %, Antiklebemittel (0, 1 - 70 %) sowie, insbesondere bei Filmen, die durch Quellung des Pelletkernes gesprengt werden, Stoffe, die die Diffusion der Freisetzungsflussigkeit in den Kern beschleunigen oder verzögern können und dadurch die Verzogerungszeit bis zum Start der Wirkstofffreisetzung modifizieren können (0, 1 - 50 %) Weiterhin können Porenbildner, Aromastoffe, Farbstoffe, Pigmente sowie Füllstoffe zugesetzt werden. As a film additives can be used: plasticizer in an amount of 0, 1 - 50%, anti-sticking agent (0, 1 - 70%) and especially in movies that are burst by the swelling of the pellet core, substances that the diffusion of Freisetzungsflussigkeit in the core can accelerate or decelerate, and thereby to modify the delay time until the start of release of active ingredient (0, 1 - 50%) Further, pore formers, flavoring agents, dyes, pigments and fillers are added.

Als Weichmacher können alle pharmazeutisch üblichen Weichmacher eingesetzt werden. All conventional plasticizers as the plasticizer can be used pharmaceutically. Bevorzugt werden Acetylierte Fettsäureglyceride, Acetyltriethylcitrat, Acetyl- tributylcitrat, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Glyceroltriacetat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Rizinusöl und Tributylcitrat. Preferably acetylated fatty acid glycerides, acetyl-triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, glycerol triacetate, propylene glycol, polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, castor oil and tributyl citrate. Besonders bevorzugt ist Triethylcitrat. Particularly preferred is triethyl citrate.

Als Antiklebemittel können alle pharmazeutisch gebräuchlichen Antiklebemittel eingesetzt werden. As anti-adhesive agent in use all pharmaceutically detackifiers can be used. Bevorzugt werden Talkum, Aerosil®, Kaolin, mikronisierte Kieselsäure. Preferably, talc, Aerosil ®, kaolin, micronized silica. Besonders bevorzugt werden Glycerinester- und ether höherer Fettsauren, zB Glycerinmonostearat, Polyethylenglycol-32- glycervl- laurat Als Zusatzstoffe, die die Diff sion des Wassers in den Pelletkern steuern können, kommen hydrophobierende Zusätze (z B Wachse, Talkum. Fettsauren und Fettsaure- ester) sowie diffüsionsbeschleunigende Stoffe (z B Tenside. Fettsaureester und Fett- saureether) in Frage Besonders bevorzugt sind Montanglycolwachs, Glycerin- monostearat, Stearinsaure und Stearinsaurederivate bzw Polyethylenglycol-glyceryl- ester, Glycerylbehenat, Glycerylpalmitostearat, Cetylpaimitat Glycerol esters and ethers of higher fatty acids such as glyceryl monostearate, polyethylene glycol-32-glycervl laurate are particularly preferred as additives, the version the diff of water to control the pellet core, hydrophobic additives are (z B waxes, talc. Fatty acids and fatty acid esters ) and diffüsionsbeschleunigende MATTER (B surfactants. fatty acid esters and fatty saureether) in question are particularly preferred Montan, glycerol monostearate, stearic acid and polyethylene glycol Stearinsaurederivate or glyceryl esters, glyceryl behenate, glyceryl, Cetylpaimitat

Nach an sich bekannten Verfahren können die erfindungsgemaßen überzogenen und/ oder nicht überzogenen Pellets auch mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt bzw in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder in Matπces eingebettet werden Die Formulierungen sind gleichermaßen für leicht und schwer wasserlösliche Wirkstoffe geeignet Die Kapseln enthalten den Wirkstoff in einer Menge bis zu 350 mg, insbesondere 1 - 200 mg, bevorzugt 10 - 100 mg Pellettabletten können den Wirkstoff in einer Menge bis zu 1000 mg, vorzugsweise 1 - 500 mg, insbesondere 10 - 250 mg enthalten According to known methods, the inventive coated and / or uncoated pellets with conventional pharmaceutical excipients into tablets or in capsules or sachets filled or be embedded in Matπces The formulations are equally suitable for light and heavy water-soluble active ingredients suitable contain the capsules the active ingredient in an amount up to 350 mg, especially 1-200 mg, preferably 10-100 mg of the active ingredient pellet tablets may present in an amount up to 1000 mg, preferably 1-500 mg, in particular 10 - 250 mg containing

Anschließend soll die Erfindung an Ausführungsbeispielen naher erläutert werden Subsequently, the invention will be explained in more detail using exemplary embodiments

Beispiel 1 Example 1

1250 g Carvedilol, 1682,5 g Lactose, 1150 g mikrokristalline Cellulose, 172,5 g Natrium-Dodecylsulfat, 345 g Povidon K 25 und 1150 g Primojel werden in einem Intensivmischer homogenisiert. 1250 g carvedilol, 1682.5 g of lactose, microcrystalline cellulose 1150 g, 172.5 g of sodium dodecyl sulfate, 345 g Povidone K 25 and 1150 g Primojel are homogenized in an intensive mixer. Die Pulvermischung wird mit ca. 3500 ml destilliertem Wasser granuliert. The powder mixture is granulated with 3500 ml of distilled water. Anschließend wird die feuchte Masse in einem (Doppelschnecken-) Extruder bei Raumtemperatur extrudiert. Thereafter, the wet mass is extruded into a (twin-screw) extruder at room temperature. Das Extrudat wird dann in einem Runder zu Pellets geformt. The extrudate is then formed into pellets in a rounder. Nach dem Trocknen in der Wirbelschicht werden die Pellets gesiebt (Maschenweite 0,6- 1,25 mm). After drying in a fluidized bed the pellets are sieved (mesh size 0.6 - 1.25 mm).

Beispiel 2 Example 2

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsteile Parts by weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00 Hydroxypropyl methylcellulose 2910 3.00

Lactose 29,25 Lactose 29.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 3,00 Povidone K 25 3.00

Primojel 20.00 destilliertes Wasser 66.70 Primojel 20:00 distilled water 66.70

Beispiel 3 Example 3

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsteile Parts by weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00 Hydroxypropyl methylcellulose 2910 3.00

Lactose 37,25 Lactose 37.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Primojel 15,00 destilliertes Wasser 53.85 Beispiel 4 Primojel 15.00 Distilled Water 53.85 Example 4

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt Pellets following formulation are prepared as in Example 1

Gewichtsteile Parts by weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 39,25 Lactose 39.25

Mikrokristalline Cellulose 10,00 Microcrystalline cellulose 10.00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 45.00 Primojel distilled water 45.00 20.00

Beispiel 5 Example 5

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt Pellets following formulation are prepared as in Example 1

Gewichtsteile Parts by weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 9,25 Lactose 9.25

Mikrokristalline Cellulose 40,00 Microcrystalline cellulose 40.00

Natπum- Dodecvlsulfat 3,00 Natπum-Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 81,80 Primojel distilled water 81.80 20.00

Beispiel 6 Example 6

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 49,25 Lactose 49.25

Mikrokristalline Cellulose 10,00 Microcrystalline cellulose 10.00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 10,00 destilliertes Wasser 43.00 Primojel distilled water 43.00 10.00

Beispiel 7 Example 7

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 19,25 Lactose 19.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium- Dodecyisulfat 3,00 Sodium Dodecyisulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 30,00 destilliertes Wasser 66,70 Primojel 30,00 66,70 distilled water

Beispiel 8 Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: EXAMPLE 8 Example 1 Pellets of the following formulation:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 29,25 Lactose 29.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Starch 1500 20.00 destilliertes Wasser 33.30 Beispiel 9 Starch 1500 20:00 distilled water 33.30 Example 9

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 43,50 Carvedilol 43.50

Lactose 7,5 Lactose 7.5

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 58.70 Primojel distilled water 58.70 20.00

Beispiel 10 Example 10

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Hydroxvpropylmethvlcellulose 2910 3,00 Hydroxvpropylmethvlcellulose 2910 3.00

Lactose 30,25 Lactose 30.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium- Dodecyisulfat 5,00 Sodium Dodecyisulfat 5.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 69,50 Primojel 20,00 69,50 distilled water

Beispiel 11 Example 11

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 31,75 Lactose 31.75

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Pluronic F 68 0,50 Pluronic F 68 0.50

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00 Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalhne Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt Primojel 20.00 43.00 carvedilol distilled water, lactose, cellulose Mikrokπstalhne, Primojel and povidone K 25 are mixed Pluronic F 68 is dissolved in distilled water, the powder mixture is granulated with this solution is then extruded as in Example 1, rounded, dried and sieved

Beispiel 12 Example 12

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 31,25 Lactose 31.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Pluronic F 68 1,00 Pluronic F 68 1.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00 Primojel 20,00 43,00 distilled water

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt Carvedilol, lactose, cellulose Mikrokπstalline, Primojel and povidone K 25 are mixed Pluronic F 68 is dissolved in distilled water, the powder mixture is granulated with this solution is then extruded as in Example 1, rounded, dried and sieved

Beispiel 13 Example 13

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 30,25 Lactose 30.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Pluronic F 68 2,00 Pluronic F 68 2.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00 Primojel 20,00 43,00 distilled water

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt Beispiel 14 Carvedilol, lactose, cellulose Mikrokπstalline, Primojel and povidone K 25 are mixed Pluronic F 68 is dissolved in distilled water, the powder mixture is granulated with this solution is then extruded as in Example 1, rounded, dried and sieved Example 14

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 29,25 Lactose 29.25

Mikrokristalline Cellulose 20.00 Microcrystalline cellulose 20:00

Pluronic F 68 3,00 Pluronic F 68 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 64.00 Primojel distilled water 64.00 20.00

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert. Carvedilol, lactose, cellulose Mikrokπstalline, Primojel and povidone K 25 are mixed Pluronic F 68 is dissolved in distilled water, the powder mixture is granulated with this solution. Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt. Then extmdiert Example 1, gemndet, dried and sieved.

Beispiel 15 Example 15

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 27,25 Lactose 27.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Pluronic F 68 5,00 Pluronic F 68 5.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 33,00 Primojel 20,00 33,00 distilled water

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt. Carvedilol, lactose, microcrystalline cellulose, and povidone K 25 Primojel are mixed. Pluronic® F 68 wird in destilliertem Wasser gelost. Pluronic ® F 68 is dissolved in distilled water. Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt Beispiel 16 The powder mixture is granulated with this solution is then extmdiert Example 1, gemndet, dried and sieved Example 16

Figure imgf000019_0001

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Primojel und Povidon 25 werden gemischt. Carvedilol, lactose, microcrystalline cellulose, povidone Primojel and 25 are mixed. Mirj wird in destilliertem Wasser gelost. Mirj is dissolved in distilled water. Die Pulvermischung wird mit dieser Lösung granuliert. The powder mixture is granulated with the solution. Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt. Then extmdiert Example 1, gemndet, dried and sieved.

Beispiel 17 Example 17

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt Pellets following formulation are prepared as in Example 1

Figure imgf000019_0002

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Povidon K 24 und Priimojel werden gemischt Polyethylenglycol-32-glyceryllaurat wird in destilliertem Wasser gelöst. Carvedilol, lactose, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulphate, povidone K 24 and Priimojel be mixed polyethylene glycol-32 glyceryl laurate was dissolved in distilled water. Die Pulvermischung wird mit dieser Lösung granuliert. The powder mixture is granulated with the solution. Anschließend wird analog Bsp. 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt Beispiel 18 Then extmdiert analogously to Example 1, gemndet, dried and sieved Example 18

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt Pellets following formulation are prepared as in Example 1

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Glucose 29,25 Glucose 29.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 42.85 Primojel distilled water 42.85 20.00

Beispiel 19 Example 19

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteile Weight

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Hydroxvpropylmethylcellulose 2910 3,00 Hydroxvpropylmethylcellulose 2910 3.00

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium-Dodecylsulfat 3.00 Sodium dodecyl sulphate 3:00

Primojel 15,00 Primojel 15.00

Saccharose 37,25 destilliertes Wasser 42,85 Distilled water, sucrose 37.25 42.85

Beispiel 20 Example 20

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt. Pellets following formulation are prepared as in Example 1.

Gewichtsanteile Weight

Lactose 71,00 Lactose 71.00

Mikrokristalline Cellulose 10,00 Microcrystalline cellulose 10.00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 10.00 destilliertes Wasser 20.50 Beispiel 21 Distilled water Primojel 10:00 20:50 Example 21

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteiie Gewichtsanteiie

Glibenclamid 21.75 Glibenclamide 21.75

Lactose 29,25 Lactose 29.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00 Sodium Dodecvlsulfat 3.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 25.00 Primojel distilled water 25.00 20.00

Beispiel 22 Example 22

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteiie Gewichtsanteiie

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Lactose 32,25 Lactose 32.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Povidon K 25 6,00 Povidone K 25 6.00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 72,40 Primojel 20,00 72,40 distilled water

Beispiel 23 Zum Vergleich wurde nur ein Sprengmittel (kein Tensid) eingesetzt, das jedoch allein keinen Zerfall der Pellets ermöglichte. Example 23 For comparison, only a disintegrating agent (no surfactant) is used, which, however, allowed only no disintegration of the pellets. Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt: Pellets following formulation are prepared as in Example 1:

Gewichtsanteiie Gewichtsanteiie

Carvedilol 21,75 Carvedilol 21.75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00 Hydroxypropyl methylcellulose 2910 3.00

Lactose 40,25 Lactose 40.25

Mikrokristalline Cellulose 20,00 Microcrystalline cellulose 20.00

Primojel 15.00 destilliertes Wasser 53.85 Tabelle 1 Primojel 15:00 distilled water 53.85 Table 1

Figure imgf000022_0001

Legende zu Tabelle 1 ++ mnd Legend to Table 1 + + mnd

+ mnd- oval + Mnd-oval

0 oval - oval-stabchenformig 0 Oval - Oval stabchenformig

Stabchen nb nicht bestimmt Beispiel 24 Rods nd not determined Example 24

Bei folgender Zusammensetzung der Rezeptur erfolgt ein Zerfail der Pellets innerhalb von weniger als 3 Minuten: In the formulation of the following composition of the pellets is a Zerfail in less than 3 minutes:

Bestandteile der Rezeptur GewichtsZerfail anteil Constituents of the formulation GewichtsZerfail share

Carvedilol 70% < 3 Minuten Carvedilol 70% <3 minutes

Lactose D200 1% Lactose 1% D200

Mikrokristalline Cellulose 10% Microcrystalline cellulose 10%

PVP K 25 6% PVP K 25 6%

Natrium-Carboxymethylstärke 10% Sodium carboxymethyl starch 10%

Natrium-Dodecylsulfat 3% 3% sodium dodecyl sulfate

Wasser 39% Water 39%

Beispiel 25 Example 25

Bei folgender Zusammensetzung der Rezeptur, bei der der Gehalt an Carvedilol unterhalb 25 % liegt, ist kein Zerfall der Pellets festzustellen. In the following composition of the formulation, wherein the carvedilol content lies below 25%, a disintegration of the pellets is observed.

Carvedilol 21,75% kein Zerfall Carvedilol 21.75% no decay

Lactose D 200 49,25% Lactose D 200 49.25%

Mikrokristalline Cellulose 20% Microcrystalline cellulose 20%

PVP K 25 6% PVP K 25 6%

Natrium-Dodecylsulfat 3% 3% sodium dodecyl sulfate

Wasser 22% ->"> Water 22% -> ">

Beispiel 26 Example 26

Analog zu Beispiel 24 wird folgende Rezeptur hergestellt, wobei der Anteil an Natπum- Dodecylsulfat entfällt und der Anteil an Lactose entsprechend erhöht wird. Analogously to Example 24, the following formula is prepared, wherein the amount of dodecyl sulfate Natπum deleted and the proportion of lactose is increased accordingly. Es ist kein Zerfall der Pellets festzustellen It is noted no disintegration of the pellets

Carvedilol 21,75% kein Zerfall Carvedilol 21.75% no decay

Lactose 52,25% Lactose 52.25%

Mikrokrisalline Cellulose 20% Mikrokrisalline cellulose 20%

PVP K 25 6% PVP K 25 6%

Wasser 22% Water 22%

Beispiel 27 Example 27

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht [%] Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the pellet core weight [%]

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 15% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 15%

Triethvlcitrat 3% Triethvlcitrat 3%

Glvcerinmono stearat 0,75% Glvcerinmono stearate 0.75%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 28 Example 28

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the weight of pellet core

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethylcitrat 4% 4% triethyl citrate

Glvcerinmonostearat 1% Glvcerinmonostearat 1%

Destilliertes Wasser qs Beispiel 29 Distilled water qs EXAMPLE 29

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen: Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are (ball coater Hüttlin) coated in a fluidized bed with a film of the following composition:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 25% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 25%

Triethvlcitrat 5% Triethvlcitrat 5%

Glvcerinmonostearat 1.25% 1:25 Glvcerinmonostearat%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 30 Example 30

Schnellzerfaiiende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Schnellzerfaiiende pellets according to Example 1 are (Hüttlin ball coater) coated in a fluidized bed with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the weight of pellet core

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Stearinsaure 2% Stearic acid 2%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 31 Example 31

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen: Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are (ball coater Hüttlin) coated in a fluidized bed with a film of the following composition:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethylcellulose (Aquacoat®) 20% Ethyl cellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

PEG-32-glycervl-laurat 2% PEG-32 laurate glycervl 2%

Destilliertes Wasser qs Beispiel 32 Distilled water qs EXAMPLE 32

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Montanelvcolwachs 3% Montanelvcolwachs 3%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 33 Example 33

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Talkum 10% Talcum 10%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 34 Example 34

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 23 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 23 (Hüttlin ball coater) coated in a fluidized bed with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3% Montan 3%

Destilliertes Wasser qs Beispiel 35 Distilled water qs EXAMPLE 35

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugei- coater) zunächst mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen: Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are (Kugei coater Hüttlin) first coated in a fluidized bed with a film of the following composition:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

PEG-32-glyceryl-laurat 2,5% PEG-32 glyceryl laurate, 2.5%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Anschließend wird ein Film folgender Zusammensetung aufgetragen Then a film following co Mense Tung is applied

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3% Montan 3%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 36 Example 36

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen: Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are (ball coater Hüttlin) coated in a fluidized bed with a film of the following composition:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the weight of pellet core

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20% Ethvlcellulose (Aquacoat.RTM ®) 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3% Montan 3%

PEG-32-glyceryl-laurat 2% PEG-32 glyceryl laurate 2%

Destilliertes Wasser qs Beispiel 37 Distilled water qs EXAMPLE 37

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht Components of the formulation based on the Gewichtsanteiie Pelletkemeewicht

Eudragit RS 20% Eudragit RS 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Glycerinmonostearat 0,75% Glycerol 0.75%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 38 Example 38

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttiin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen: Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttiin ball coater) with a film of the following composition:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the weight of pellet core

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5% Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5%

Glycerinmonostearat 0,5% Glycerol monostearate 0.5%

Macrogol 6000 1% Macrogol 6000 1%

Destilliertes Wasser qs Distilled water qs

Beispiel 39 Example 39

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen. Rapidly disintegrating pellets according to Example 1 are coated in a fluidized bed (Huttlin ball coater) with a film of the following composition.

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht Gewichtsanteiie constituents of the formulation based on the weight of pellet core

Eudragit L30 D 20% Eudragit L30 D 20%

Triethvlcitrat 4% Triethvlcitrat 4%

Glycerinmono stearat 1% Glycerol mono stearate 1%

Polysorbat 80 0,02 Polysorbate 80 0.02

Destilliertes Wasser qs Tabelle 2. Distilled water qs Table 2

Beispiel Verzogemngszeit [Min] Freisetzung >50% [Min] (gerechnet ab Beginn der Wirkstoff- freisetzune) Example Verzogemngszeit [Min] release> 50% [min] (calculated from the beginning of drug freisetzune)

27 40 50 27 40 50

28 120 120 28,120,120

29 180 150 29,180,150

30 180 120 30,180,120

31 60 40 31 60 40

32 180 100 32.1801 million

33 100 80 33 100 80

34 50 30 34 50 30

35 15 5 35 15 5

36 90 45 36 90 45

37 40 120 37 40 120

38 5 10 38 5 10

39 >120 Min in künstlichem 10 Min in künstlichem Darmsaft Magensaft 39> 120 min to 10 min in simulated intestinal fluid gastric juice

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Classifications
International ClassificationA61K9/26, A61K9/16, A61K31/44, B01J2/20, A61K47/38, A61K45/00, A61K31/18, A61K47/32, A61K47/10, A61K47/36, A61K31/166, A61K31/403, A61K9/52, A61K47/26, A61K9/22
Cooperative ClassificationB01J2/20, A61K9/1652, A61K9/1617, A61K9/1694, A61K9/1641
European ClassificationA61K9/16H6F, B01J2/20, A61K9/16H4, A61K9/16P4
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