WO1998031347A1 - Obtencion de nuevos cristales liquidos polimeros capaces de interaccionar con liposomas - Google Patents

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María Mercedes PEREZ-MENDEZ
Carmen Reyes Mateo Martinez
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    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
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    • C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
    • C09K19/38—Polymers
    • C09K19/3804—Polymers with mesogenic groups in the main chain
    • C09K19/3809—Polyesters; Polyester derivatives, e.g. polyamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Definitions

  • the present invention falls within a first chemical sector with biomedical and pharmacological applications.
  • Liquid crystals are self-organizing systems. They do not pass directly from the crystalline state to the isotropic melt, on heating, but form mesophases that combine the order of the perfect crystal with the mobility of the liquid. Their molecular base is almost always simple: they form anisotropic or amphiphilic molecules with a rigid geometry (mesogenic unit) attached to another flexible part (spacer), which they package in blocks with anisotropic properties (H. Ringsdorf, B. Schlarb and J. Venzmer, "Molecular Architecture and Function of Polymeric Oriented Systems: Models for the Study of Organization, Sur ⁇ ace Recognition, and Dynamics of Biomembranes' ⁇ ng. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, pp 116).
  • Nematic with its molecular centers distributed isotropically
  • smectic molecular centers organized in planes
  • the spatial arrangement of nematic planes stacked in a helical superstructure, characterized by preferential chirality is known as cholesteric mesophase. Cholesterics reflect incident light and when their helix pitch is co Comparable to the wavelength of visible light, they exhibit typical bright colors.
  • the nematic compound (C 26 H 20 O 8 ) obtained from the racemic mixture of the corresponding glycol in its spacer has been described by Chiellini (E. Chiellini, R. Po, S. Carrozzino, G. Galli and B. Gallot, * Chiral Liquid- Crystalline Polymers. IX. The Effect of Chiral Spacer Structure in Thermotropic Polyesters "Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1990, Vol. 179, 405-418), as non-toxic, compatible with blood and permeable to different solutes (E. Chiellini, G. Galli, RW Lenz and CK Ober Preprints IUPAC Symposium on Macromolecules, Amherst, 1982, p.
  • Lipids are also self-organizing combining order and mobility.
  • the arrangement of their amphiphilic molecules in water form liposomes, spherical bilayer or multilayer structures that are useful cellular models to study membrane properties and cellular interactions (H. Bader and H. Ringsdorf Preprints IUPAC Symposium on Macromolecules, Amherst, 1982, p.341 ).
  • Liposomes are particularly interesting as potential agents for encapsulating sensitive biomaterials (G. Gregoriadis, A. C, Allison, eds. "Liposomes in biological systems”; John Wiley and Sons, Chichester, New York (1980)).
  • thermotropic polyesters (-) PTOBEE (C 2 6H 20 O 8 ) n
  • polymers could be attached to the surface of a liposome by inserting the hydrophobic anchor group into the membrane.
  • liposomes (bilayers) were prepared by extrusion, about 0.1 ⁇ in diameter.
  • the lipid selected was dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), a saturated chain lipid whose transition temperature gel phase ⁇ fluid phase is 24 ° C.
  • DMPC dimyristoylphosphatidylcholine
  • TEM transmission electron microscopy
  • the fluorescent probe used for its fluorescence study was diphenylhexatriene (DPH). This probe was introduced into the liposome in a ratio: 1 probe / 500 lipids. By measuring the steady state anisotropy of the probe in the liposome without polymer, the phase transition at 24 ° C was detected. By introducing 10% PTOBDME, whose side aliphatic chain is 10 carbon atoms, this transition shifted to 22 ° C. The addition of 20% PTOBDME displaced the transition to 20 ° C. Something analogous occurred when introducing the polymer (-) PTOBEE. We assume the insertion of the hydrophobic aliphatic chain of the polymer between the lipids of the liposome and the consequent coating of the liposome surface by the rigid mesogen of the liquid crystal.
  • DPH diphenylhexatriene

Abstract

Procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) preparación de los liposomas (bicapas), por extrusión a partir de lípidos, tal como el dimirisoilfosfatidilcolina; b) preparación de los polímeros (-)PTOBEE (C26H20O8)n y PTOBDME (C34H36O8)n, ambos cristales líquidos de naturaleza colestérica; c) adición de los polímeros a la suspención de los liposomas. Estos sistemas tienen aplicaciones biomédicas y farmacológicas como 'stealth liposomes' o 'liposomas fantasmas', para el encapsulamiento de fármacos, con el consiguiente aumento de su vida media en el torrente sanguíneo.

Description

TÍTULO
OBTENCIÓN DE NUEVOS CRISTALES LÍQUIDOS POLÍMEROS CAPACES
DE INTERACCIONAR CON LIPOSOMAS
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se encuadra dentro de un primer sector químico con aplicaciones biomédicas y farmacológicas.
ESTADO DE LA TÉCNICA Los cristales líquidos son sistemas auto-organizables. No pasan directamente del estado cristalino al fundido isotrópico, al calentar, sino que forman mesofases que combinan el orden del cristal perfecto con la movilidad del líquido. Su base molecular es casi siempre sencilla: forman moléculas anisotrópicas o anfifílicas con una geometría rígida (unidad mesogénica) unida a otra parte flexible (espaciador), que empaquetan en bloques con propiedades anisotrópicas (H. Ringsdorf, B. Schlarb and J. Venzmer, "Molecular Architecture and Function of Polymeric Oriented Systems: Models for the Study of Organization, Suríace Recognition, and Dynamics of Biomembranes'Αng. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, pp 116). La orientación paralela de su eje molecular longitudinal es común a todas las mesofases. Dos clases principales pueden distinguirse: Nemáticos (con sus centros moleculares distribuidos isotrópicamente) y esmécticos ( centros moleculares organizados en planos). La disposición espacial de planos nemáticos apilados en una superestructura helicoidal, caracterizada por una quiralidad preferente, se conoce como mesofase colestérica. Los colestéricos reflejan la luz incidente y cuando su paso de hélice es comparable a la longitud de onda de la luz visible, exhiben colores brillantes típicos.
El desarrollo de los cristales líquidos polímericos siguió al de los monoméricos y comenzó con polímeros cuya cadena principal, como un todo, actuaba como mesógeno, tanto preparados a partir de solución (liotrópicos) como a partir del fundido (termotrópicos). Posteriormente, las unidades mesogénicas se introdujeron bien colgadas de la cadena principal a través de un espaciador flexible (de cadena lateral) o unidas a lo largo de la cadena principal por un espaciador alifático flexible (de cadena principal).
En 1982, Lenz y colaboradores (C Ober, J. -I. Jin, R. W. Lenz, Polym. J. 1982, 14, 9) sintetizaron polímeros cristales líquidos termotrópicos cuya unidad mesogénica , previamente estudiada en trabajos de bajo peso molecular, se basaba en un residuo central de ácido tereftálico flanqueado por dos residuos p- oxibenzoil conectados por espaciadores flexibles de polimetileno. Obtuvieron altas temperaturas de transición a la mesofase y al fundido isotrópico. También en 1982, Galli y colaboradores (G. Galli, E. Chiellini, C. K. Obert, R. W. Lenz, Makromol. Chem., 1982, 183, pp. 2693 ), introdujeron al mismo mesógeno espaciadores flexibles compatibles con el sistema acuoso bajo condiciones fisiológicas es decir, espaciadores hidrofílicos de bajo peso molecular con terminación hidroxi, de tipo oligo oxietilénico y oligo oxipropilénico, este último conteniendo centros quirales en cada unidad. Estos espaciadores también habían sido utilizados en cristales líquidos de bajo peso molecular, con el fin de disminuir las temperaturas de transición. Observaron la influencia del tipo, longitud y distribución de los espaciadores en el comportamiento de las mesofases formadas, limitando el carácter cristal líquido de los polímeros a 10 unidades en el espaciador. En 1983, Malanga y colaboradores (C. Malanga, N. Spassky, R.
Menicagly , E. Chiellini, Polymer Bulletin 1983, 9, pp. 336), extendieron la síntesis, utilizando como espaciadores flexibles dioles ópticamente activos de diferente longitud y grado de sustitución, capaces no solo de impartir a los polímeros un carácter hidrifílico sino también la disposición estereoquímica colestérica a su mesofase. Partiendo de gl icoles quirales (un enantiomero de signo determinado) como espaciador, obtuvieron en todos los casos polímero con el mismo signo óptico. Utilizando de partida la mezcla recémica de glicol como espaciador, siempre obtuvieron polímero no-quiral, "racémico" con mesofase nemática, nunca colestérica (E. Chiellini, R. Po, S. Carrozzino, G. Galli and B. Gallot " Chiral Liquid-Crystalline Polymers. IX. The Effect of Chiral Spacer Structure in Thermotropic Polyesters", Mol. Cryst. Liq. Cryst, 1990, Vol. 179, 405-418; E. Chiellini, R. Solara, G. Leonardi, R. Lisciani, G. Mazzanti, Eur. Pat. Appl., 19 pp, EP 509968 A1 921021 ; E. Chiellini, R. Solara, L Bemporad, S.
D'Antone, Eur. Pat. Appl., 11 pp, EP 486445 A2 920520; E. Chiellini, R. Solara, L. Bemporad, Eur. Pat. Appl., 13 pp, EP 486437 A2 920520).
El compuesto (C26H20O8)n nemático obtenido a partir de la mezcla racémica del correspondiente glicol de su espaciador, ha sido descrito por Chiellini (E. Chiellini, R. Po, S. Carrozzino, G. Galli and B. Gallot, * Chiral Liquid- Crystalline Polymers. IX. The Effect of Chiral Spacer Structure in Thermotropic Polyesters" Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1990, Vol. 179, 405-418), como no tóxico, compatible con la sangre y permeable a diferentes solutos (E. Chiellini, G. Galli, R. W. Lenz and C. K. Ober Preprints IUPAC Symposium on Macromolecules, Amherst, 1982, p. 365). En el mismo trabajo se describen una serie de policarbonatos sintetizados a partir mezclas de Bisfenol A y oligoeteres hidroxi- terminados con fosgeno en disolución piridina-dioxano. Los autores afirman haber sintetizado membranas gel a partir de estos policarbonatos por la técnica de inversión de fase (E. Chiellini, G. Galli, R. W. Lenz and C. K. Ober Preprints IUPAC Symposium on Macromolecules, Amherst, 1982, p. 365), consiguiendo propiedades mecánicas mejoradas.
Se puede establecer un paralelismo entre el comportamiento de los cristales líquidos en ciencia de materiales, y los lípidos en ciencias de la vida (H. Ringsdorf, B. Schiarb and J. Venzmer, " Molecular Architecture and Function of Polymeric Oriented Systems: Models for the Study of Organization, Suríace Recognition, and Dynamics of Biomembranes". Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, pp 116).
Los lípidos son también auto-organizables combinando orden y movilidad. El ordenamiento de sus moléculas anfifílicas en agua forman liposomas, estructuras bicapas o multicapas esféricas que son modelos celulares útiles para estudiar propiedades de membrana e interacciones celulares (H. Bader and H. Ringsdorf Preprints IUPAC Symposium on Macromolecules, Amherst, 1982, p.341 ). Los liposomas son particularmente interesantes como agentes potenciales para encapsular biomateriales sensibles (G. Gregoriadis, A. C, Allison, eds." Liposomes in biological systems"; John Wiley and Sons, Chichester, New York (1980)). Sin embargo, un severo inconveniente en la aplicación de los liposomas como vehículo de fármacos para su liberación dentro del organismo, es su rápida ingestión por las células del sistema reticuloendoterial, variando el tiempo de vida media de los liposomas en la sangre, t1 2, entre minutos y docenas de minutos (D. D. Lasic, "Liposomes from Physics to Applications"; Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdan, London, New York, Tokyo (1993)), lo cual elimina muchas de las aplicaciones intravenosas de los liposomas. Se han desarrollado diferentes procedimientos para alargar el tiempo de vida media de los liposomas en la sangre. Uno de ellos es el concepto del "liposoma fantasma", desarrollado por Lasic ( D. D. Lasic, "The Stealth Liposome", Chemical Review, Vol. 95, No. 8 (1995), 2605), donde cadenas de polímero, normalmente polietilenglicol, se injertan en su superficie "encubriéndolo" y consiguiendo unos tiempos de circulación de 1 a 2 ordenes de magnitud mayores.
La obtención de nuevos cristales líquidos polímeros capaces de interaccionar con los liposomas es por tanto de gran interés para su potencial utilización en el diseño de liposomas "fantasmas". Nuestros cristales líquidos colestéricos nos parecieron a primera vista potencialmente capaces.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Hemos sintetizado dos poliesteres termotrópicos, (-) PTOBEE (C26H20O8)n
Figure imgf000006_0001
y PTOBDME (C34H36O8)n:
Figure imgf000007_0001
H ambos cristales líquidos colestéricos, cuya estructura indica su posible utilidad como estabilizador de liposomas. Ambos han resultado interaccionar con liposomas de un cierto lípido, tanto en bicapas como en multicapas como evidencia el desplazamiento de la transición de gel a fluido (estado de cristal líquido) del liposoma puro.
Estos polímeros se podrían unir a la superficie de un liposoma por inserción del grupo de anclaje hidrofóbico dentro de la membrana.
EJEMPLO 1 Para comprobar la interacción polímero-liposoma se prepararon liposomas (bicapas) por extrusión, de unos 0.1 μ de diámetro. El lípido seleccionado fue el dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), lípido de cadenas saturadas cuya temperatura de transición fase gel → fase fluida es de 24°C.
Los polímeros, previamente sintetizados (M. Pérez-Méndez, C. Marco Rocha, Patente Española N° 9700100). a) (-) PTOBEE (C26H2o08)n, y b) PTOBDME
Figure imgf000007_0002
ambos, cristales-líquidos de naturaleza colestérica. Los polímeros se adicionaron respectivamente a la suspensión de liposomas en las concentraciones: 10% y 20% en cada caso.
Las técnicas seleccionadas para estudiar la interacción fueron, la microscopía electrónica de transmisión (TEM) (por las técnicas de preparación de muestra de criomicoscopía y de tinción negativa) y la fluorescencia en estado estacionario.
La sonda fluorescente utilizada para su estudio por fluorescencia fue el difenilhexatrieno (DPH). Esta sonda se introdujo en el liposoma en una relación: 1 sonda/ 500 lípidos. Midiendo la anisotropía en estado estacionario de la sonda en el liposoma sin polímero se detectó la transición de fase a 24°C. Al introducir un 10% de PTOBDME, cuya cadena alifática lateral es de 10 átomos de carbono, esta transición se desplazó a 22°C. La adición de 20% de PTOBDME, desplazó la transición a 20°C. Algo análogo ocurrió al introducir el polímero (-) PTOBEE. Suponemos la inserción de la cadena alifática hidrófoba del polímero entre las de lípido del liposoma y el consiguiente recubrimiento de la superficie del liposoma por el mesógeno rígido del cristal líquido.
Estos datos confirman la interacción de ambos polímeros con el liposoma (DPMC).

Claims

REIVINDICACIONES
1. OBTENCIÓN DE NUEVOS CRISTALES LÍQUIDOS POLÍMEROS CAPACES
DE INTERACCIONAR CON LIPOSOMAS , caracterizada porque comprende las siguientes etapas: a) Preparación de los liposomas (bicapas) por extrusión, a partir de un lípido, tal como el dimeristoilfosfatidilcolina. b) Preparación de los polímeros, PTOBEE (C26H20O8)n y PTOBDME
Figure imgf000009_0001
(M. Pérez-Méndez, C. Marco Rocha, Patente Española N° 9700100).
Figure imgf000009_0002
PTOBEE
Figure imgf000009_0003
PTOBDME c) Adición de los polímeros a la suspensión de liposomas en concentraciones del 10 al 20%. d) Interacción (-) PTOBEE (C26H20O8)/liposoma (DMPC)
PTOBDME (C34H36θ8)n/liposoma (DMPC) por recubrimiento del liposoma por el mesógeno rígido del polímero cristal líquido en cada caso, encubierto el liposoma como un "stealth liposome" o "liposoma fantasma", con posible utilización potencial para el encapsulamiento de fármacos con el consiguiente aumento de la vida media de estos en el torrente sanguíneo.
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