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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberWO1998053709 A1
Publication typeApplication
Application numberPCT/ES1998/000149
Publication dateDec 3, 1998
Filing dateMay 26, 1998
Priority dateMay 28, 1997
Also published asEP0917826A1
Publication numberPCT/1998/149, PCT/ES/1998/000149, PCT/ES/1998/00149, PCT/ES/98/000149, PCT/ES/98/00149, PCT/ES1998/000149, PCT/ES1998/00149, PCT/ES1998000149, PCT/ES199800149, PCT/ES98/000149, PCT/ES98/00149, PCT/ES98000149, PCT/ES9800149, WO 1998/053709 A1, WO 1998053709 A1, WO 1998053709A1, WO 9853709 A1, WO 9853709A1, WO-A1-1998053709, WO-A1-9853709, WO1998/053709A1, WO1998053709 A1, WO1998053709A1, WO9853709 A1, WO9853709A1
InventorsRIERA Simón SCHWARTZ, Via Maria Antonia Arbos, Arumi Elena Garcia
ApplicantSchwartz Riera Simon, Via Maria Antonia Arbos, Arumi Elena Garcia
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Patentscope, Espacenet
Aminoacid formulations for third age persons and process for calculating such formulations
WO 1998053709 A1
Abstract
Aminoacid formulations used in artificial diets by enteral or parenteral administration for third age persons, the composition of which for each 100 g of total aminoacids is: 11-17 g of L-glutamic acid; 6-8 g of L-serine; 4-10 g of glycin; 2-3,50 g of L-histidine; 3.50-5 g of L-treonine; 5-6.50 g of L-alanine; 4.50-7 g of L-arginine; 8.25-10 g of L-proline; 1.50-4.50 g of L-tyrosine; 5.50-7 g of L-valine; 2-3.50 g of L-methionine; 0.25-2.25 g of L-cysteine; 5.75-7.25 g of L-isoleucine; 9-10.75 g of L-leucine; 4-6 g of L-phenylalanine; 1-2.50 g of L-tryptophane; 7-8.50 g of L-lysine; additionally L-anserine and L-aspartic acid in diets by enteral nutritional administration; as well as a process for calculating said aminoacid formulations.
Claims  translated from Spanish  (OCR text may contain errors)
Reivindicaciones. Claims.
1.- Fórmula de aminoácidos para personas de la tercera edad caracterizada porque: por cada 100 g de aminoácidos totales contiene de 11 a 17 g de ácido L-glutámico; 1. Fórmula of aminoácidos for elderly people characterized in that: per 100 g of total aminoácidos contains from 11 to 17 g of L-glutámico ácido; de 6 a 8 g de L-serina; 6 to 8 g of L-serine; de 4 a 10 g de glicina; 4 to 10 g of glycine; de 2 a 3.50 g de L-histidina; 2 to 3.50 g of L-histidine; de 3.50 a 5 g de L-treonina; 3.50 to 5 g of L-threonine; de 5 a 6.50 g de L-alanina; 5 to 6.50 g of L-alanine; de 4.50 a 7 g de L-arginina; 4.50 to 7 g of L-arginine; de 8.25 a 10 g de L-prolina; 8.25 to 10 g of L-proline; de 1.50 a 4.50 g de L-tirosina; 1.50 to 4.50 g of L-tyrosine; de 5.50 a 7 g de L-valina; 5.50 to 7 g of L-valine; de 2 a 3.50 g de L-metionina; 2 to 3.50 g of L-methionine; de 0.25 a 2.25 g de L-cisteina; 0.25 to 2.25 g of L-cysteine; de 5.75 a 7.25 g de L-isoleucina; 5.75 to 7.25 g of L-isoleucine of; de 9 a 10.75 g de L-leucina; 9 to 10.75 g of L-leucine; de 4 a 6 g de L-fenilalanina; 4 to 6 g L-phenylalanine; de 1 a 2.50 g de L-triptófano; 1 to 2.50 g of L-triptófano; de 7 a 8.50 g de L-lisina. 7 and 8.50 g of L-lysine.
2.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 1 donde por cada 100 g de aminoácidos totales contiene: de 11 a 12 g de ácido L-glutámico; 2. según aminoácidos Fórmula of the reivindicación 1 wherein per 100 g total aminoácidos contains: 11 to 12 g of L-glutámico ácido; de 6.50 a 7.75 g de L-serina; 6.50 to 7.75 g of L-serine; de 8.75 a 9.75 g de glicina; 8.75 to 9.75 g of glycine; de 2.50 a 3.50 g de L-histidina; 2.50 to 3.50 g L-histidine; de 3.75 a 4.80 g de L-treonina; 3.75 to 4.80 g L-threonine; de 5.50 a 6.50 g de L-alanina; 5.50 to 6.50 g of L-alanine; de 5.75 a 7 g de L-arginina; 5.75 to 7 g of L-arginine; de 8.75 a 10 g de L-prolina; 8.75 to 10 g of L-proline; de 1.50 a 2.75 g de L-tirosina; 1.50 to 2.75 g of L-tyrosine; de 5.80 a 7 g de L-valina; 5.80 to 7 g of L-valine; de 2.25 a 3.25 g de L-metionina; 2.25 to 3.25 g of L-methionine; de 0.25 a 1.50 g de L-cisteina; 0.25 to 1.50 g of L-cysteine; de 6 a 7 g de L-isoleucina; 6 to 7 g of L-isoleucine; de 9.50 a 10.60 g de L-leucina; 9.50 to 10.60 g of L-leucine; de 4 a 5 g de L-fenilalanina; 4 to 5 g of L-phenylalanine; de 1.25 a 2.30 g de L-thptófano, de 7.25 a 8.30 g de L-lisina. 1.25 to 2.30 g of L-thptófano, 7.25 to 8.30 g of L-lysine.
3.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 1 donde por cada 100 g de aminoácidos totales contiene: de 16 a 17 g de ácido L-glutámico; 3. según aminoácidos Fórmula of the reivindicación 1 wherein per 100 g total aminoácidos contains: 16 to 17 g of L-glutámico ácido; de 6.30 a 7.40 g de L-serina; from 6.30 to 7.40 g of L-serine; de 4.30 a 5.30 g de glicina; 4.30 to 5.30 g of glycine; de 2.30 a 3.30 g de L-histidina; 2.30 to 3.30 g of L-histidine; de 3.50 a 4.50 g de L-treonina; 3.50 to 4.50 g L-threonine; de 5.25 a 6.25 g de L-alanina; 5.25 to 6.25 g of L-alanine; de 4.50 a 5.50 g de L-arginina; 4.50 to 5.50 g of L-arginine; de 8.50 a 9.50 g de L-prolina; 8.50 to 9.50 g of L-proline; de 3.25 a 4.30 g de L-tirosina; from 3.25 to 4.30 g of L-tyrosine; de 5.50 a 6.60 g de L-valina; of 5.50 to 6.60 g of L-valine; de 2 a 3 g de L-metionina; 2 to 3 g of L-methionine; de 1.25 a 2.25 g de L-cisteina; 1.25 to 2.25 g of L-cysteine; de 5.80 a 6.80 g de L-isoleucina; 5.80 to 6.80 g of L-isoleucine; de 9 a 10 g de L-leucina; 9 to 10 g of L-leucine; de 5 a 6 g de L-fenilalanina; 5 to 6 g L-phenylalanine; de 1.25 a 2 g de L-triptófano; 1.25 to 2 g of L-triptófano; de 7 a 8 g de L-lisina 7 to 8 g of L-lysine
4.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 3 que contiene además, por cada 100 g de aminoácidos, de 7 a 8 g de L-anserina y de 0.50 a 1.50 g de ácido L-aspártico. 4.- aminoácidos Fórmula of the reivindicación según además 3 containing, per 100 g of aminoácidos, 7 to 8 g of L-anserine and from 0.50 to 1.50 g of L-aspártico ácido.
5.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 2 donde por cada 100 g de aminoácidos totales contiene: de 11.2 a 11.6 g de ácido L-glutámico; 5. según aminoácidos Fórmula of the reivindicación 2 wherein per 100 grams of total aminoácidos contains: 11.2 11.6 g of L-glutámico ácido; de 7 a 7 4 g de L-senna, de 9 a 9 4 g de glicina, de 2 8 a 3 2 g de L-histidina, de 4 1 a 4 5 g de L-treonina, de 5 8 a 6 2 g de L-alanina, de 6 1 a 6 5 g de L-arginina, de 9 2 a 9 6 g de L-prolma, de 1 9 a 2 3 g de L-tirosina, de 6 2 a 6 6 g de L-vahna, de 2 5 a 2 9 g de L-metionina, de 0 6 a 1 g de L-cisteina, de 6 4 a 6 8 g de L-isoleucma, de 9 9 a 10 3 g de L-leucina, de 4 3 a 4 7 g de L-fenilalanina, de 1 6 a 2 g de Ltπptófano, de 7 6 a 8 g de L-hsina 7 To 7 4 g of L-senna, from 9 to 9 4 g of glycine, 2 8-3 2 g of L-histidine, 4 1 to 4 5 g of L-threonine, of May 8 To 6 2 g of L-alanine, 6 1 to 6 5 g of L-arginine, 9 2 to 9 6 g of L-prolma, 1 9 to 2 3 g of L-tyrosine, 6 2 to 6 6g L-vahna, 2 5 to 2 9 g of L-methionine, from 0 6 to 1 g of L-cysteine, 6 4 to 6 8 g of L-isoleucma, 9 9 to 10 3 g of L-leucine , 4 3 to 4 7 g of L-phenylalanine, 1 6 to 2 g of Ltπptófano, 7 6 to 8 g of L-hsina
6.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 3 donde por cada 100 g de aminoácidos totales contiene de 16 4 a 16 8 g de ácido L-glutámico, de 6 6 a 7 g de L-seπna, de 4 6 a 5 g de glicina, de 2 6 a 3 g de L-histidina, de 3 8 a 4 2 g de L-treonina, de 5 5 a 5 9 g de L-alanina, de 4 8 a 5 2 g de L-arginina, de 8 7 a 9 1 g de L-prolina, de 3 6 a 4 g de L-tirosina, de 5 9 a 6 3 g de L-valina, de 2 4 a 2 8 g de L-metionina, de 1 5 a 1 9 g de L-cisteina, de 6 1 a 6 5 g de L-isoleucina, de 9 4 a 9 8 g de L-leucina, de 5 3 a 5 7 g de L-fenilalanina, de 1 5 a 1 9 g de Ltπptófano, de 7.3 a 7.7 g de L-lisina. 6. según aminoácidos Fórmula of the reivindicación 3 wherein per 100 g total aminoácidos contains 16 4 to 16 8 g of L-glutámico ácido, 6 6 to 7 g of L-seπna, 4 6 to 5 g of glycine, 2 g of 6 to 3 L-histidine, 3 8-4 2 g L-threonine, of 5 5 to 5 9g L-alanine, 4 8-5 2 g of L-arginine, 8 7 to 9 1 g of L-proline, 3 6 to 4 g of L-tyrosine, 5 9-6 3 g of L- valine, 2 4 to 2 8 g of L-methionine, 1 5 to 1 9 g of L-cysteine, 6 1 to 6 5 g of L-isoleucine, 9 4-9 8 g of L-leucine, 3 to 5 of 5 7 g of L-phenylalanine, 1 5 to 1 9 g of Ltπptófano, 7.3 to 7.7 g of L-lysine.
7.- Fórmula de aminoácidos según la reivindicación 4 que contiene de 7.2 a 7.6 g de L-anserina y de 0.7 a 1 J g de ácido L-aspártico. 7. según aminoácidos Fórmula of the reivindicación 4 containing from 7.2 to 7.6 g of L-anserine and 0.7 to 1 J g L-aspártico ácido.
8.- Procedimiento para calcular la fórmula de aminoácidos para administrarse en una dieta parenteral o enteral a las personas de la tercera edad caracterizado porque la cantidad de cada aminoácido (μmol/día) que a recibir se obtiene a partir del Factor de Transformación para cada aminoácido y del tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido, entendido como la cantidad de cada aminoácido que no está contaminada por el efecto de la nutrición recibida durante los días previos, según la fórmula: 8. Method for calculating the fórmula of aminoácidos to be administered in a parenteral or enteral diet people seniors characterized in that the amount of each aminoácido (μmol / día) that to receive is obtained from Transformación factor for each aminoácido and tamaño POOL ÚTIL each aminoácido, understood as the amount of each aminoácido that not contaminated está the effect of nutrición received during previous días, según the fórmula:
[AA dieta (μmol/día)] = Factor (l/día) x [AA arterial o en tejido (μmol/l)] [AA diet (μmol / día)] = Factor (l / día) x [AA blood or tissue (μmol / l)]
donde AA significa aminoácido; where AA means aminoácido; Factores el Factor de Transformación; Factors Factor Transformación; y la [AA arterial o en tejido] es el tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido en sangre arterial o en tejido; and [blood or tissue AA] is the tamaño POOL ÚTIL each aminoácido in arterial blood or tissue; donde el tamaño del POOL ÚTIL se calcula a partir de la extrapolacióna tiempo cero de la media de los valores de las concentraciones de cada aminoácido obtenidas después de someter a animales viejos a ayuno comprendido entre un díay el tiempo en que suele sobrevivir la clase de animal utilizado, analizándose el contenido de aminoácidos obteniendo muestras sanguíneas o extrayen- do diversos tejidos, realizándose un análisis de regresión simple a partir de los valores de las concentraciones de aminoácidos obtenidas, según la línea: where ÚTIL tamaño POOL is computed from the zero time extrapolacióna average values of concentrations of each obtained después aminoácido subjecting old animals fasting comprised between one díay the time usually survive the kind of animal used, analizándose aminoácidos obtaining content or by extracting samples do sanguíneas various tissues, realizándose one of regresió análisis No single from values obtained aminoácidos concentrations, según the línea:
y = a+bx and = a + bx
donde para cada valor "x" (d├¡as de ayuno) existe una poblaci├│n de valores "y" (concentraci├│n de amino├ícidos); where for each value "x" (d├¡as fast) there is a poblaci├│n of values "and" (concentraci├│n of amino├ícidos); y donde el Factor de Transformaci├│n se obtiene relacionando la cantidad de amino├ícido administrado durante un per├¡odo de tiempo, preferentemente de uno a 5 d├¡as, preferentemente 24 horas en el caso de una dieta de nutrici├│n parenteral o preferentemente 4 d├¡as cuando se trate de una dieta de nutrici├│n enteral, y la concentraci├│n arterial de amino├ícidos transcurrido dicho per├¡odo, de acuerdo con las f├│rmulas and where Transformaci├│n factor is obtained relating the amount of amino├ícido per├¡odo administered for a time, preferably one to five d├¡as, preferably 24 hours in the case of a diet nutrici├ │n parenteral or preferably 4 d├¡as the case of enteral diet nutrici├│n, and blood concentraci├│n of amino├ícidos per├¡odo after this, according to f├│rmulas
Factor = [AA administrado] / [AA arterial] Factor = [μmol/día] / [μmol/l] Factor = [AA administered] / [arterial AA] Factor = [μmol / día] / [μmol / l]
9.- Procedimiento para calcular la f├│rmula de amino├ícidos para administrarse en una dieta parenteral o enteral a las personas de la tercera edad, acorde con la reivindicaci├│n 8, caracterizado porque la F├│rmula de Amino├ícidos final se establece a partir de la F├│rmula de Amino├ícidos calculada teniendo en cuenta los estudios de estabilidad de las soluciones de amino├ícidos y la solubilidad de los amino├ícidos si se trata de una Nutrici├│n Parenteral, y el perfil de amino├ícidos de las prote├¡nas asequibles en el mercado cuando se trate de una Nutrici├│n Enteral 9. Method for calculating the f├│rmula of amino├ícidos to be administered in a parenteral or enteral diet to elderly people, according to the reivindicaci├│n 8, wherein the F├│rmula of Amino├ ícidos end is established from the F├│rmula of amino├ícidos calculated taking into account the stability studies amino├ícidos solutions and solubility of amino├ícidos if it is a Parenteral Nutrici├│n, and the profile of affordable prote├¡nas amino├ícidos on the market in the case of Enteral Nutrici├│n
10.- Utilización de la fórmula de aminoácidos según la reivindicación 1 , en forma de aminoácidos libres o sahnizados, de proteínas o de proteínas parcialmente hidrolizadas, en la preparación de una dieta artificial para administrarla a las personas de la tercera edad 10. Utilización of según aminoácidos fórmula of the reivindicación 1 as free or sahnizados aminoácidos of proteínas or partially proteínas hydrolyzed in preparación an artificial diet to manage people seniors
11.- Utilización de la fórmula de aminoácidos según las reivindicaciones 2 ó 5, en forma de aminoácidos libres o sahnizados, en la preparación de una dieta artificial para administrarla por vía parenteral a las personas de la tercera edad 11. Utilización of según aminoácidos fórmula of claims 2 ó 5, as free or sahnizados aminoácidos in preparación of an artificial diet for administration by parenteral vía people seniors
12.- Utilización de la fórmula de aminoácidos según las reivindicaciones 3, 4, 6 ó 7, en forma de proteínas o de proteínas parcialmente hidrolizadas, en la preparación de una dieta artificial para administrarla por vía enteral a las personas de la tercera edad 12.- Utilización of según aminoácidos fórmula of claims 3, 4, 6 ó 7 proteínas shaped or partially hydrolyzed proteínas in preparación of an artificial diet for administration by enteral vía people seniors
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) SUSTITUCIÓN SHEET (RULE 26)
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FÓRMULAS DE AMINOÁCIDOS PARA PERSONAS DE LA TERCERA EDAD Y PROCEDIMIENTO PARA EL CÁLCULO DE LAS MISMAS AMINOÁCIDOS FORMULAS FOR ELDERLY PEOPLE AND PROCEDURE FOR CALCULATING THE SAME

Descripción. Description.

Objeto de la Invención. Object of the Invention.

La presente invención se refiere a fórmulas de aminoácidos en dietas artificiales dirigidas a las personas de la tercera edad. The present invention relates to formulations of amino acids in artificial diets aimed at elderly people. De igual modo, la pre- senté invención se refiere a un procedimiento para calcular la concentración necesaria de cada aminoácido para administrarse en una nutrición tanto parenteral como enteral, así como a la utilización terapéutica de las fórmulas de aminoácidos en dietas artificiales en personas de la tercera edad. Similarly, the present invention relates to a method for calculating the required concentration of each amino acid to be administered in a both parenteral and enteral nutrition, as well as therapeutic use of amino acid formulas in artificial diets people of elderly.

Antecedentes de la Invención. Background of the Invention.

En los últimos años se ha incrementado en los hospitales el número de pacientes mayores de 65 años (de la tercera edad). In recent years it has increased the number of patients over 65 years (seniors) in hospitals. Muchos de ellos reciben nutrición artificial convencional, sin considerar sus necesidades específicas. Many receive conventional artificial nutrition, regardless of their specific needs. Hasta la fecha no han sido descritas en la bibliografía fórmulas de aminoácidos para ser administradas en nutriciones entérales o parenterales dirigidas a las personas de la tercera edad. To date there have been described in the literature amino acid formulas to be administered in enteral or parenteral nutritions targeted at elderly people.

En la bibliografía han sido descritas composiciones nutricionales entera- les y parenterales conteniendo aminoácidos además de otros nutrientes (por ejemplo: US 5504072, FR 2710244 y WO 93/13767), pero que difieren de la presente invención, además de en las fórmulas de aminoácidos, en que no describen un método para calcular la proporción de aminoácidos que contiene la dieta y además no son nutriciones específicas para la tercera edad. In the literature they have been described nutritional compositions containing entirely them and parenteral amino acids and other nutrients (for example US 5,504,072, FR 2,710,244 and WO 93/13767), but differ from the present invention, in addition to amino acid formulas , that do not describe a method for calculating the proportion of amino acids containing diet and also are not specific nutritions for the elderly.

Asimismo, en la bibliografía encontramos artículos de revisión que comentan los métodos que se han venido utilizando para determinar los requerimientos de aminoácidos indispensables en sujetos adultos (Fuller MF y Gar- lick PJ. Annu. Rev. Nutr. 14. 217-241 (1994), Zello GA y otros, J.Nutr.. 125, 2907-2915 (1995)). Also we found in the literature review articles that discuss the methods that have been used to determine the requirements of essential amino acids in adult subjects (Fuller MF and PJ Gar- lick. Annu. Rev. Nutr. 14 217-241 (1994 ), and other Zello GA, J.Nutr .. 125, 2907-2915 (1995)). Históricamente se utilizaron experimentos basados en el balance nitrogenado En los últimos años se han llevado a cabo cálculos de los requerimientos basados en otros métodos, como la concentración plasmática de aminoácidos, la oxidación directa de aminoácidos o los indicadores de la oxidación de aminoácidos, sin embargo, las recomendaciones actuales todavía se basan en el balance nitrogenado, a pesar de sus limitaciones Historically based on nitrogen balance In recent years experiments have been carried out calculations based requirements other methods such as the plasmatic concentration of amino acids, the direct oxidation of amino acids or the indicators of amino acid oxidation were used, however , current recommendations are still based on nitrogen balance, despite its limitations

Por todo ello se desprende que la obtención de fórmulas de aminoácidos para la nutrición tanto parenteral como enteral dirigidas específicamente a la tercera edad es todavía un problema de la terapéutica La presente invención proporciona un nuevo procedimiento que permite calcular la concentración necesaria de cada aminoácido para administrarse en una dieta artificial para personas de la tercera edad de acuerdo con las necesidades intracelu lares de cada aminoácido, así mismo es objeto de la presente invención las propias fórmulas de aminoácidos de las dietas artificiales entérales y parenterales dirigidas a las personas de la tercera edad, entendiendo como fórmula de aminoácidos la proporción de los diversos aminoácidos en la dieta Therefore it is clear that obtaining formulas of amino acids for both parenteral and enteral nutrition aimed specifically at the elderly is still a problem of therapeutics The present invention provides a novel method that allows to calculate the required concentration of each amino acid to be administered on an artificial diet for people older according to intracelu needs dollars of each amino acid, and it is an object of the present invention own formulas amino acid artificial diets enteral and parenteral targeting persons seniors, understood as amino acid formulation the proportion of the various amino acids in the diet

La cantidad de cada aminoácido que no está contaminada por el efecto de la nutrición recibida durante los días previos, y la cual se calcula a partir de la extrapolación a tiempo cero de la media de los valores de las concentraciones de aminoácido, obtenida tras someter a animales viejos a distintos días de ayuno, será denominada de aquí en adelante POOL ÚTIL de cada aminoácido The amount of each amino acid that is not contaminated by the effect of nutrition received during previous days, and which is calculated from the extrapolation to zero time the average of concentration values of amino acid obtained after subjecting old animals at different days of fasting, will be referred to hereinafter POOL HELPFUL of each amino acid

Las fórmulas de aminoácidos, objeto de la invención, se calculan a partir del Factor de Transformación y del tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido Amino acid formulas, object of the invention, are calculated from Factor Transformation and USEFUL POOL size of each amino acid

El Factor de Transformación se obtiene relacionando la cantidad de aminoácido administrado durante un determinado tiempo y la concentración arterial de aminoácidos transcurrido ese período Transformation Factor is obtained by relating the amount of amino acid administered over a given time and blood amino acid concentration after this period

Descripción de la Invención. Description of the Invention.

La presente invención proporciona nuevas fórmulas de aminoácidos dirigidas a las personas de la tercera edad caracterizadas porque por cada 100 g de aminoácidos totales contienen de 11 a 17 g de ácido L-glutámico; The present invention provides novel amino acid formulas aimed at senior age characterized in that per 100 g of total amino acids contain from 11 to 17 g of L-glutamic acid; de 6 a 8 g de L-serina; 6 to 8 g of L-serine; de 4 a 10 g de glicina; 4 to 10 g of glycine; de 2 a 3.50 g de L-histidina; 2 to 3.50 g of L-histidine; de 3.50 a 5 g de L-treonina; 3.50 to 5 g of L-threonine; de 5 a 6.50 g de L-alanina; 5 to 6.50 g of L-alanine; de 4.50 a 7 g de L-arginina; 4.50 to 7 g of L-arginine; de 8.25 a 10 g de L-prolina; 8.25 to 10 g of L-proline; de 1.50 a 4.50 g de L-tirosina; 1.50 to 4.50 g of L-tyrosine; de 5.50 a 7 g de L-valina; 5.50 to 7 g of L-valine; de 2 a 3.50 g de L-metionina; 2 to 3.50 g of L-methionine; de 0.25 a 2.25 g de L-cisteina; 0.25 to 2.25 g of L-cysteine; de 5.75 a 7.25 g de L-isoleucina; 5.75 to 7.25 g of L-isoleucine of; de 9 a 10.75 g de L-leucina; 9 to 10.75 g of L-leucine; de 4 a 6 g de L-fenilalanina; 4 to 6 g L-phenylalanine; de 1 a 2.50 g de L-triptófano; 1 to 2.50 g L-tryptophan; de 7 a 8.50 g de L-lisina 7 to 8.50 g L-lysine

La presente invención proporciona también un nuevo procedimiento para calcular fórmulas de aminoácidos, es decir, la concentración necesaria de cada aminoácido para administrarse en una dieta artificial. The present invention also provides a new procedure to calculate amino acids formulas, i.e. the required concentration of each amino acid to be administered in an artificial diet.

También es objeto de la presente invención la utilización terapéutica de las nuevas fórmulas de aminoácidos en la preparación de dietas artificiales tanto parenterales como entérales para ser administradas a las personas de la tercera edad. It is also an object of the present invention the therapeutic use of new formulas of amino acids in the preparation of artificial diets both parenteral and enteral to be administered to the elderly people.

Son fórmulas de aminoácidos preferidas aquellas en las que por cada 100 g de aminoácidos totales contienen: de 11 a 12 g de ácido L-glutámico; amino acid formulas are preferred those in which per 100 grams of total amino acids contain: 11 to 12 g of L-glutamic acid; de 6.50 a 7.75 g de L-serina; 6.50 to 7.75 g of L-serine; de 8.75 a 9.75 g de glicina; 8.75 to 9.75 g of glycine; de 2.50 a 3.50 g de L-histidina; 2.50 to 3.50 g L-histidine; de 3.75 a 4.80 g de L-treonina; 3.75 to 4.80 g L-threonine; de 5 50 a 6 50 g de L-alanina, de 5 75 a 7 g de L-arginina, de 8 75 a 10 g de L-prohna, de 1 50 a 2 75 g de L-tirosina, de 5 80 a 7 g de L-valina, de 2 25 a 3 25 g de L-metionina, de 0 25 a 1 50 g de L-cisteina, de 6 a 7 g de L-isoleucina, de 9 50 a 10 60 g de L-leucma de 4 a 5 g de L-fenilalanina, de 1 25 a 2 30 g de L-tπptófano, de 7 25 a 8 30 g de L-lisina, y se utilizan para preparar dietas parenterales para administrarlas a las personas de la tercera edad, o bien aquellas en las que por cada 100 g de aminoáci- dos totales contienen de 16 a 17 g de ácido L-glutámico, de 6 30 a 7 40 g de L-senna, de 4 30 a 5 30 g de glicina, de 2 30 a 3 30 g de L-histidina, de 3 50 a 4 50 g de L-treonina, de 5 25 a 6 25 g de L-alanina, de 4 50 a 5 50 g de L-arginina, de 8 50 a 9 50 g de L-prolina, de 3 25 a 4 30 g de L-tirosma, de 5 50 a 6 60 g de L-valma, de 2 a 3 g de L-metionina, de 1 25 a 2 25 g de L-cisteina, de 5 80 a 6 80 g de L-isoleucina, de 9 a 10 g de L-leucina, de 5 a 6 g de L-fenilalanina, de 1 25 a 2 g de L-tπptófano, de 7 a 8 g de L-hsina, y se utilizan para preparar dietas entérales para administrarlas a las personas de la tercera edad, pudiendo contener además por cada 100 g de aminoácidos de esta última fórmula, de 7 a 8 g de L-anseπna y de 0 50 a 1 50 g de ácido L- aspártico. of 5 50-6 50 g of L-alanine, 5 75-7 g of L-arginine, from August 75 to 10 g of L-prohna, 1 50-2 75 g of L-tyrosine, 5 80 7 g of L-valine, 2 25-3 25 g of L-methionine, from 0 25 to 1 50 g of L-cysteine, 6 to 7 g of L-isoleucine, 9 50 to 10 60 g of L -leucma 4 to 5 g of L-phenylalanine, 1 25-2 30 g of L-tπptófano, 7 25-8 30 g of L-lysine, and are used to prepare parenteral diets for administration to persons of elderly, or those in which per 100 g of total aminoacids containing 16 to 17 g of L-glutamic acid, 6 30-7 40 g of L-senna, 4 30-5 30 g glycine, 2 30-3 30 g of L-histidine, 3 50-4 50 g of L-threonine, of 5 25-6 25 g of L-alanine, 4 50-5 50 g of L-arginine, 8 50-9 50 g of L-proline, 3 25-4 30 g of L-tirosma, 5 50-6 60 g of L-valma, 2 to 3 g of L-methionine, 1 25 2 25 g of L-cysteine, 5 80-6 80 g of L-isoleucine 9 to 10 g of L-leucine, 5 to 6 g of L-phenylalanine, 1 25-2 g of L-tπptófano 7 to 8 g of L-hsina, and are used to prepare enteral diets to manage people seniors and may also contain per 100 g of amino acids of this formula, 7 to 8 g of L- anseπna and 0 50 to 1 50 g of L-aspartic acid.

Son especialmente preferidas las fórmulas de aminoácidos en las que por cada 100 g de aminoácidos totales contienen: de 11.2 a 11.6 g de ácido L-glutámico; Especially preferred are formulations in which amino acids per 100 grams of total amino acids contain: 11.2 11.6 g of L-glutamic acid; de 7 a 7.4 g de L-serina; 7 7.4 g of L-serine; de 9 a 9.4 g de glicina; 9 9.4 g of glycine; de 2.8 a 3.2 g de L-histidina; 2.8 3.2 g of L-histidine; de 4J a 4.5 g de L-treonina; 4J to 4.5 g L-threonine; de 5.8 a 6.2 g de L-alanina; of 5.8 to 6.2 g of L-alanine; de 6J a 6.5 g de L-arginina; 6.5 g of 6J to L-arginine; de 9.2 a 9.6 g de L-prolina; 9.2 9.6 g of L-proline; de 1.9 a 2.3 g de L-tirosina; 1.9 2.3 g of L-tyrosine; de 6.2 a 6.6 g de L-valina; 6.2 6.6 g of L-valine; de 2.5 a 2.9 g de L-metionina; 2.5 2.9 g of L-methionine; de 0.6 a 1 g de L-cisteina; 0.6 to 1 g of L-cysteine; de 6.4 a 6.8 g de L-isoleucina; from 6.4 to 6.8 g of L-isoleucine; de 9.9 a 10.3 g de L-leucina; 9.9 10.3 g of L-leucine; de 4.3 a 4.7 g de L-fenilalanina; 4.3 4.7 g of L-phenylalanine; de 1.6 a 2 g de L-triptófano; 1.6 to 2 g of L-tryptophan; de 7.6 a 8 g de L-lisina; from 7.6 to 8 g of L-lysine; y se utilizan para preparar dietas parenterales para administrarlas a las personas de la tercera edad. and used to prepare parenteral diets to manage people seniors.

También son especialmente preferidas aquellas en las que por cada 100 g de aminoácidos totales contienen: de 16.4 a 16.8 g de ácido L-glutámico; Also especially preferred are those in which per 100 grams of total amino acids contain: 16.4 16.8 g of L-glutamic acid; de 6.6 a 7 g de L-serina; 6.6 to 7 g of L-serine; de 4.6 a 5 g de glicina; 4.6 to 5 g of glycine; de 2.6 a 3 g de L-histidina; 2.6 to 3 g of L-histidine; de 3.8 a 4.2 g de L-treonina; 3.8 4.2 g L-threonine; de 5.5 a 5.9 g de L-alanina; 5.5 5.9 g of L-alanine; de 4.8 a 5.2 g de L-arginina; 4.8 5.2 g of L-arginine; de 8.7 a 9.1 g de L-prolina; 8.7 9.1 g of L-proline; de 3.6 a 4 g de L-tirosina; from 3.6 to 4 g of L-tyrosine; de 5 9 a 6 3 g de L-valina, de 2 4 a 2 8 g de L-metionina, de 1 5 a 1 9 g de L-cisteina, de 6 1 a 6 5 g de L-isoleucina, de 9 4 a 9 8 g de L-leucina, de 5 3 a 5 7 g de L-fenilalanina, de 1 5 a 1 9 g de L-tnptófano, de 7 3 a 7 7 g de L-lisina, y se utilizan para preparar dietas entérales para administrarlas a las personas de la tercera edad, pudiendo contener además por cada 100 g de aminoácidos de esta última fórmula, de 7 2 a 7 6 g de L-ansenna y de 0 7 a 1 1 g de ácido L-aspártico 5 9-6 3 g of L-valine, 2 4 to 2 8 g of L-methionine, 1 5 to 1 9 g of L-cysteine, 6 1 to 6 5 g of L-isoleucine, 9 4 to 9 8 g of L-leucine, 5 3 to 5 7 g of L-phenylalanine, 1 5 to 1 9 g of L-tnptófano, 7 3 and 7 7 g of L-lysine, and used for prepare enteral diets to manage people seniors and may also contain per 100 g of amino acids of this formula, from July 2 to July 6 g of L-ansenna and from 0 7 to 1 1 g of L- aspartic

Tal y como se ha descrito anteriormente, un segundo objeto de la pre- senté invención consiste en proporcionar un nuevo procedimiento para calcular fórmulas de aminoácidos Según la presente invención las fórmulas de aminoácidos, es decir, la concentración necesaria de cada aminoácido para administrarse en una dieta artificial para personas de la tercera edad, se obtienen a través de un procedimiento en el que se utilizan animales viejos, según se describe a continuación As described above, a second object of the present invention is to provide a new procedure to calculate amino acid formulas According to the invention the amino acid formulas, i.e. the required concentration of each amino acid to be administered in a artificial diet for elderly people, are obtained by a process in which older animals are used, as described below

A partir del Factor de Transformación para cada aminoácido y el tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido, se obtiene la cantidad de cada aminoácido (μmol/día) que debe recibir el animal viejo, por ejemplo la rata From Scale Factor for each amino acid and the USEFUL POOL size of each amino acid, the amount of each amino acid (pmol / day) should receive the old animal is obtained, for example the rat

[AA dieta (μmol/día)] = Factor (l/día) x [AA arterial o en tejido (μmol/l)] [AA diet (pmol / day)] = Factor (l / day) x [AA blood or tissue (pmol / l)]

donde AA significa aminoácido, Factores el Factor de Transformación, y la [AA artenal o en tefidojes el tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido en sangre arterial o en tejido where AA means amino acid Factors Factor Transformation, and [AA or tefidojes artenal size POOL HELPFUL of each amino acid in arterial blood or tissue

Si se desea expresar las concentraciones de aminoácidos de forma porcentual, se puede obtener la fórmula de aminoácidos en % (gramos de aminoácidos lιbres/100 gramos de aminoácidos totales) en la Dieta Base Pa- renteral o Enteral A partir de la Fórmula de Aminoácidos así calculada se puede establecer la Fórmula de Aminoácidos final teniendo en cuenta por ejemplo, los estudios de estabilidad de las soluciones de aminoácidos, o la solubilidad de los aminoácidos si se trata de una Nutrición Parenteral, y el perfil de aminoácidos de las proteínas asequibles en el mercado, cuando se trate de una Nutrición Ente- ral If you want to express amino acid concentrations in percentages, you can get the formula of amino acids in% (grams of lιbres / 100 grams of total amino acids amino acids) in the Diet Base parenteral or enteral From Formula Amino Acid and calculated can be set Formula end amino considering for example stability studies of amino acid solutions, or the solubility of amino acids in the case of a Parenteral Nutrition, and the amino acid profile of affordable protein in market, in the case of Enterococcus ral Nutrition

El POOL ÚTIL de aminoácidos se determina en base a experimentos que, si bien lo óptimo sería realizarlos directamente sobre seres humanos, en la prácti- ca se desarollan, por razones éticas, sobre animales de los denominados de laboratorio, tales como ratas o similares Dado que los requerimientos y metabolismo de los aminoácidos entre los mamíferos no muestran diferencias consistentes, podemos extrapolar los resultados obtenidos en experimentos sobre animales a los seres humanos (véase, por ejemplo, el artículo de HN Munro, "Evolution of protein metabolism m mammals", publicado en Mammahan protein metabolism, vol III, págs 133-182, editado por HN Munro, Academic Press, Nueva York, 1969) The amino acid HELPFUL POOL determined based on experiments that although the optimum would be carried out either directly on human beings, in practice has been much development, for ethical reasons, so-called animal laboratory, such as rats or similar Given that the requirements and amino acid metabolism in mammals show no consistent differences, we can extrapolate the results obtained in experiments on animals to humans (see, for example, the article by HN Munro, "Evolution of protein metabolism m mammals" Mammahan published in protein metabolism, vol III, pp 133-182, published by HN Munro, Academic Press, New York, 1969)

El POOL ÚTIL de aminoácidos, el cual se basa en la identificación de la cantidad de cada aminoácido (tamaño del POOL de aminoácidos) que no está contaminado por el efecto de la nutrición recibida durante los días previos, se puede calcular a su vez a partir de la extrapolación a tiempo cero de la media de los valores de las concentraciones de aminoácido obtenida tras someter a animales viejos, por ejemplo ratas Wistar macho de 18 a 30 meses de edad, a ayuno comprendido entre un día y el tiempo en que suele sobrevivir la clase de animal utilizado, así cuando se trata de ratas Wistar el máximo de duración del ayuno se establece en 20 días The USEFUL POOL of amino acids, which is based on identifying the amount of each amino acid (POOL size of amino acids) is not contaminated by the effect of nutrition received during previous days, can be calculated in turn from extrapolation to zero time the average of concentration values of amino acid obtained after subjecting old animals, for example male Wistar rats 18 to 30 months of age, ranging fasting between one day and the time usually survive the kind of animal used, and when it comes to Wistar rats maximum duration of fast established in 20 days

Una vez finalizado el ayuno se puede, o bien obtener muestras sanguíneas por punción bajo anestesia, por ejemplo de la arteria carótida, o bien una vez sacrificado el animal extraer diversos tejidos como por ejemplo, hígado, corazón, πñón o yeyuno Preferentemente se escoge la sangre arterial ya que es fácilmente disponible y permanece mayoπtaπamente invariable por la mal- nutnción (ayuno) El ayuno altera el flujo de aminoácidos arterial en un tejido particular, pero mantiene invariable el flujo de sangre arterial Después de la administración de nutrición los flujos de aminoácidos de sangre arterial se modifican Once finished fasting can either obtain blood samples puncture under anesthesia, for example carotid artery or the slaughter of the animal extract various tissues such as liver, heart, πñón or jejunum preferably is chosen the arterial blood as it is easily available and remains invariable by mal- mayoπtaπamente nutnción (fasting) fasting blood flow alters the amino acids in a particular tissue, but keeps unchanged arterial blood flow after administration of nutrition flows amino acids altering arterial blood

La sangre arterial y los tejidos se procesan siguiendo métodos conocidos y el análisis de los aminoácidos se lleva a cabo siguiendo métodos croma- tográficos habituales Con los valores de las concentraciones de aminoácidos que se obtienen se realiza un análisis, por ejemplo de regresión simple, aplicando el método de los mínimos cuadrados, obteniendo así la línea resultante Arterial blood and tissues are processed according to known methods and amino acid analysis is carried out following standard chromatographic methods with the values of amino acids concentrations obtained an analysis is performed, for example simple regression, by applying the method of least squares, thus obtaining the resulting line

y = a + bx and = a + bx

donde para cada valor "x" (días de ayuno) existe una población de valores "y" (concentración de aminoácidos) Con este método se puede estimar la media de la población de los valores "y" (concentración de aminoácidos) cuando "x" (días de ayuno) es igual a cero (este valor corresponde a la "a" estimada por los mínimos cuadrados u ordenada en el origen) where there for each value "x" (days of fast) a population of values "and" (concentration of amino acids) This method can estimate the average population of values "and" (amino acid concentration) when "x "(days of fasting) is zero (this value corresponds to the" a "estimated minimum squares or ordered at the origin)

Al aplicar el modelo de regresión lineal simple para cada aminoácido se pueden encontrar tres tipos de respuesta By applying the simple linear regression model for each amino acid can be found three types of response

A) Que los aminoácidos disminuyan su valor a lo largo del período de estudio de una forma estadísticamente significativa En ese caso la máxima expansión del POOL ÚTIL se obtiene en el día cero y corresponde a la ordenada en el origen y la mínima expansión del POOL ÚTIL se puede calcular de la media de valores obtenidos al final del período de estudio, por ejemplo el día 15 A) The amino acids diminish their value over the study period a statistically significant In this case the maximum expansion of POOL HELPFUL is obtained on day zero and corresponds to the intercept and the minimum expansion POOL SHELF it can be calculated from the average values obtained at the end of the study period, for example on 15

B) Que los aminoácidos incrementen su valor con el ayuno de una forma estadísticamente significativa En este caso la máxima expansión del POOL ÚTIL se puede calcular de la media de valores obtenidos al final del período de estudio, por ejemplo el día 15, y la mínima expansión del POOL ÚTIL se puede obtener en el día cero y corresponde a la ordenada en el origen B) That the amino acids to increase their value with the fast of a statistically significant In this case the maximum expansion of POOL HELPFUL can be calculated as the average of values obtained at the end of the study period, for example the 15th, and the minimum HELPFUL POOL expansion can be obtained on day zero and corresponds to the intercept

C) Que los aminoácidos no se alteren por la acción del ayuno de una forma estadísticamente significativa En este caso la máxima y la mínima expansión del POOL ÚTIL se puede calcular como en los casos A y B El POOL ÚTIL es el que debe alcanzarse después de la administración de la nutrición. C) amino acids are not altered by the action of fasting in a statistically significant way in this case the maximum and minimum expansion POOL HELPFUL can be calculated as in cases A and B POOL HELPFUL is to be achieved after administration of nutrition.

El POOL ÚTIL de cada aminoácido se calcula a partir de la media de los valores de las concentraciones del aminoácido extrapoladas a tiempo cero más dos desviaciones estándar (2SD). The POOL HELPFUL of each amino acid calculated from the average of the values of amino acid concentrations extrapolated to zero time plus two standard deviations (2SD).

El Factor de Transformación necesario para calcular la Fórmula de Aminoácidos se puede obtener a su vez relacionando la cantidad de aminoáci- do administrado durante de uno a 5 días, por ejemplo 24 horas en el caso de una dieta de nutrición parenteral o 4 días cuando se trate de una dieta de nutrición enteral y la concentración arterial de aminoácidos transcurrido ese período: Transformation Factor required to calculate the amino acid formulation can be obtained in turn by relating the amount of amino acid administered during one do to 5 days, for example 24 hours in the case of a parenteral nutrition diet or 4 days when try a diet enteral nutrition and blood amino acid concentration after this period:

Factor = [AA administrado] / [AA arterial] Factor = [AA administered] / [arterial AA]

Factor = [μmol/día] / [μmol/l] Factor = [mmol / day] / [mmol / l]

donde AA significa aminoácido y Factor es el Factor de Transformación. where AA means amino acid and is Factor Factor Transformation.

Descripción de Ejemplos de Realización. Description examples.

Para comprender mejor el objeto de la presente invención se describen a continuación ejemplos de realización práctica preferencial de la invención, en base a las figuras adjuntas. To better understand the object of the present invention Examples of preferred practical embodiment of the invention are described based on the accompanying figures. En dichas figuras se muestra: In said figures shown:

Figura 1 muestra una gráfica que corresponde a la concentración de L- Triptófano en sangre arterial, que muestra cómo disminuye la concentración de dicho aminoácido de forma estadísticamente significativa (probabilidad = 0.007). Figure 1 shows a graph corresponding to L- Tryptophan concentration in arterial blood, showing how decreases the concentration of said amino acid in a statistically significant (probability = 0.007).

Figura 2 muestra una gráfica que corresponde a la concentración de Glicina en sangre arterial, que muestra cómo se incrementa la concentración de dicho aminoácido de forma estadísticamente significativa (probabilidad = 0.00002). Figure 2 shows a graph corresponding to the concentration of Glycine in arterial blood, showing how the concentration of said amino acid in a statistically significant (probability = 0.00002) increases. Figura 3 muestra una gráfica que corresponde a la concentración de L- Alanina en sangre arterial, que muestra cómo disminuye la concentración de dicho aminoácido de forma no estadísticamente significativa (probabilidad = 0.4569). Figure 3 shows a graph corresponding to the concentration of L- Alanine arterial blood, showing how decreases the concentration of said amino acid such not statistically significant (probability = 0.4569).

Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el procedimiento para calcular la concentración de cada aminoácido necesaria para administrarse en una nutrición artificial dirigida a las personas de la tercera edad y la obtención de este modo de fórmulas de aminoácidos para la preparación de nutriciones artificiales tanto entérales como parenterales. The following examples illustrate, but not limit, the procedure for calculating the concentration of each amino acid necessary to be administered in a artificial nutrition for persons older and obtaining thus of amino acid formulas for the preparation of artificial nutritions both enteral and parenteral.

Ejemplo 1 : Fórmula de Aminoácidos en soluciones de Nutrición Parenteral. Example 1: Amino Acid Formula Parenteral Nutrition solutions. Utilización de sangre arterial para su determinación. Use of arterial blood for determination.

1A.- Cálculo del POOL ÚTIL de aminoácidos 1A.- calculation HELPFUL amino acid POOL

Se utilizan 48 ratas Wistar macho de 501-923 gy de 24 meses de edad, consideradas ratas viejas según estándares internacionales, se distribuyen al azar en 8 grupos de 6 animales. 48 male 501-923 g and 24 months old Wistar rats were used, considered old rats according to international standards, they are randomly distributed in 8 groups of 6 animals. Las ratas se mantienen en ayunas 1 , 3, 5, 7, 11 , 13 y 15 días respectivamente. Rats are fasted 1, 3, 5, 7, 11, 13 and 15 days respectively. Las ratas de 2 años sobreviven al ayuno de 15 a 20 días. Rats survived 2 years fasting for 15 to 20 days. Sin embargo, el máximo de duración del ayuno se establece a 15 días, así la mayoría de las ratas sobreviven hasta el día del sacrificio. However, the maximum duration of fast set to 15 days and most rats survived until day of sacrifice.

Una vez finalizado el tiempo de ayuno establecido para cada animal, bajo anestesia se obtienen muestras sanguíneas por punción de la arteria carótida, las cuales se centrifugan a 1000 g durante 10 minutos y se ultrafiltra el sobrenadante durante 30 minutos (corte del filtro 10000). Once the time of fast established for each animal under anesthesia blood samples are obtained by puncturing the carotid artery, which is centrifuged at 1000 g for 10 minutes and the supernatant is ultrafiltered for 30 minutes (filter cutoff 10000). Las muestras ultrafiltradas se congelan a -80°C hasta el momento de su análisis. The ultrafiltered samples are frozen at -80 ° C until analysis.

La concentración de los diferentes aminoácidos se analiza mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (Sistema Pico-Tag Waters), mediante derivatización pre-columna de las muestras con fenilisotiocianato (PITC) para formar feniltiocarbamilaminoácidos (Bidligmeyer BA y otros, J ChromiBiomed. ApplJ 336. 93-104 (1984)). The concentration of the different amino acids is analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) (Pico-Tag System Waters) using pre-column derivatization of samples with phenylisothiocyanate (PITC) to form feniltiocarbamilaminoácidos (Bidligmeyer BA et al J ChromiBiomed. ApplJ 336. 93-104 (1984)). La cantidad de muestra inyectada es de 10 μl, utilizándose un inyector automático (Waters 700) Las características de la columna (PICO-TAG R Mil pore, para aminoácidos fisiológicos) son de 30 cm x 46 mm, C 18 (5 μm) El sistema de disolventes utilizado consiste en una mezcla de dos diluyentes (A) un tampón acuoso de acetato sódico pH 6 35, y (B) una mezcla de acetonitπlo, metanol y agua El estándar interno que se utiliza es la metioninsulfona La curva de calibración incluye las siguientes concentraciones de aminoácidos 25, 50, 100, 200, 400 y 600 μmol/l La temperatura de análisis es de 46 °C La duración del cromatograma es de 90 minutos Posteriormente el sistema se equilibra hasta la siguiente inyección The amount of sample injected is of 10 ul, using an automatic injector (Waters 700) The characteristics of the column (PICO-TAG R Mil pore, for physiological amino acids) are 30 cm x 46 mm, C18 (5 .mu.m) The solvent system used consists of a mixture of two diluents (a) an aqueous sodium acetate buffer pH 6 35, and (B) a mixture of acetonitπlo, methanol and water the internal standard used is the methionine sulfone the calibration curve includes the following concentrations of amino acids 25, 50, 100, 200, 400 and 600 pmol / l temperature analysis is 46 ° C chromatogram duration is 90 minutes then the system is balanced until next injection

Con los valores de las concentraciones de aminoácidos que se obtienen se realiza un análisis de regresión simple Para obtener la mejor línea de regresión se aplica el método de los mínimos cuadrados, con la siguiente línea resultante With the values of amino acids concentrations obtained simple regression analysis is performed For best regression line the method of least squares is applied, the following resulting line

y = a + bx and = a + bx

Para cada valor "x" (días de ayuno) existe una población de valores "y" For each value "x" (days of fast) there is a population of values "and"

(concentración de aminoácidos) Así, con este método se estima la media de la población de los valores "y" (concentración de aminoácidos) cuando "x" (días de ayuno) es igual a cero (este valor corresponde a la "a" estimada por los mínimos cuadrados u ordenada en el origen) (Concentration of amino acids) Thus, with this method the average population of values is estimated "and" (amino acid concentration) when "x" (days of fasting) is zero (this value corresponds to the "a" estimated minimum squares or ordered at the origin)

La concentración de aminoácidos en los diferentes tejidos puede correla- cíonar con el período de ayuno de una forma significativa o no A pesar de que la falta de correlación pueda dificultar el cálculo de la concentración de aminoácidos teórica el día cero de ayuno como valor para ser utilizado como punto de partida de la formulación inicial de la dieta, puede todavía estimarse la "a" calculada- ordenada en el origen- (o incluso la media de los valores obtenidos en el día 15 de ayuno) The concentration of amino acids in the various tissues can correlate with fasting period or form a nonsignificant Although the lack of correlation may make the calculation of the theoretical amino acids concentration the day zero value fasting as to be used as a starting point for the initial formulation of the diet, it can still be estimated "to" orderly calculada- in origin- (or even the average of the values obtained in the 15 days of fasting)

En la práctica, el patrón encontrado varía no solamente con el aminoácido estudiado sino también con el tejido estudiado Después de aplicar el modelo de regresión lineal simple se encuentran tres tipos de respuesta A) Un grupo de aminoácidos disminuyen su valor a lo largo del período de estudio de una forma estadísticamente significativa (por ejemplo el aminoácido L-tπptófano en sangre arterial, ver figura 1 ) In practice, the pattern found varies not only with the amino acid studied but also with tissue studied After applying the model simple linear regression three responses A) are a group of amino acids decrease in value over the period study statistically significantly (for example the amino acid L-tπptófano arterial blood, see figure 1)

En este caso el coeficiente "a" (μM aminoácido el día cero) se utiliza para definir la máxima expansión del tamaño del POOL ÚTIL para cada aminoácido en el órgano particular estudiado, en este caso la sangre arterial y los valores obtenidos en el 15 día de ayuno la mínima expansión del POOL ÚTIL In this case the coefficient "a" (uM amino day zero) is used to define the maximum expansion of the size of the POOL HELPFUL for each amino acid in the particular organ studied the arterial blood and the values obtained on day 15, in this case fasting minimal expansion of USEFUL POOL

En este caso la máxima expansión del POOL ÚTIL se obtiene en el día cero y corresponde a la ordenada en el origen estimada, cuyo valor es 38 94 ± 7 18 μmol/l In this case the maximum expansion of USEFUL POOL is obtained on day zero and corresponds to the estimated orderly origin, whose value is 38 ± 94 July 18 pmol / l

La mínima expansión del POOL ÚTIL se calcula de la media de valores obtenidos el día 15 de ayuno, cuyo valor es 0 μmol/l The minimum expansion of USEFUL POOL is calculated from the average values obtained on the 15th day of fasting, whose value is 0 mmol / l

B) Otro grupo de aminoácidos presenta una tendencia a incrementar con el ayuno de forma significativa (por ejemplo el aminoácido glicina en sangre arterial, ver figura 2) B) Another group of amino acids has a tendency to increase with fasting significantly (for example the amino acid glycine in arterial blood, see figure 2)

En este caso, la media de los valores encontrados el día 15 de ayuno se identifica como la máxima expansión del tamaño del POOL ÚTIL para cada aminoácido en el órgano estudiado, en este caso sangre arterial, y el coeficiente "a" (μM aminoácido día cero) se define como la mínima expansión del POOL ÚTIL In this case, the average of the values found on the 15th day of fasting is identified as the maximum expansion size HELPFUL for each amino acid in the body studied POOL, in this case arterial blood, and the coefficient "a" (uM amino day zero) is defined as the minimum expansion of USEFUL POOL

En este caso la máxima expansión del POOL ÚTIL se calcula de la media de valores obtenidos en el día 15 de ayuno, cuyo valor es 344 24 ± 13 45 μmol/l In this case the maximum expansion of USEFUL POOL is calculated from the average values obtained in the 15 days of fasting, whose value is 24 ± 13 45 344 pmol / l

La mínima expansión del POOL ÚTIL se obtiene en el día cero y corresponde a la ordenada en el origen, cuyo valor es 206 68 ± 13 45 μmol/l The minimum expansion of USEFUL POOL is obtained on day zero and corresponds to the intercept, whose value is 206 ± 68 13 45 pmol / l

C) Finalmente el resto de aminoácidos no parecen alterarse por la acción del ayuno de forma significativa (por ejemplo aminoácido L-alanina en sangre arterial, ver figura 3) C) Finally the remaining amino acids appear not altered by the action of fasting significantly (eg amino acid L-alanine in arterial blood, see figure 3)

En estos casos la línea de regresión va paralela con el eje x Sin embargo, como se ha comentado anteriormente el POOL de máxima y mínima ex- pansión puede calcularse como se ha descrito anteriormente (ver A y B) Cuando existe significación estadística, existen diferencias en la máxima expansión del tamaño del POOL, que se obtiene en el día cero si la pendiente disminuye o en el día 15 cuando la pendiente incrementa Al mismo tiempo la mínima expansión se alcanza el día cero si la pendiente incrementa y el día 15 cuando la pendiente disminuye In these cases the regression line is parallel to the x axis However, as previously commented POOL maximum and minimum expansion can be calculated as described above (see A and B) When there is statistical significance, differences the maximum expansion of the size of the POOL, obtained on day zero if the slope decreases or at day 15 when the slope increases at the same time the minimum expansion reaches zero day if the slope increases and the day 15 when the slope decreases

En este caso la máxima expansión del POOL ÚTIL se obtiene el día cero y corresponde a la ordenada en el origen estimada que es 278 79 ± 27 42 μmol/l In this case the maximum expansion of USEFUL POOL is obtained on day zero and corresponds to the ordinate at the origin is estimated 79 278 ± 27 42 pmol / l

La mínima expansión del POOL ÚTIL se calcula de la media de los valores obtenidos en el día 15 de ayuno, cuyo valor es 238 09 ± 35 00 μmol/l The minimum expansion of USEFUL POOL is calculated as the average of the values obtained in the 15 days of fasting, whose value is 09 ± 35 00 238 pmol / l

De igual modo se obtienen las gráficas correspondientes a los demás aminoácidos ácido glutámico, serina, histidina, treonina, arginina, prolina, tirosina, valma, metionina, cisterna, isoleucma, leucina, fenilalanina y lisina Similarly the corresponding graphs to the other amino acids are obtained glutamic acid, serine, histidine, threonine, arginine, proline, tyrosine, valma, methionine, tank, isoleucma, leucine, phenylalanine and lysine

De los datos obtenidos del análisis de regresión lineal simple se considera el POOL ÚTIL como la media de los valores de las concentraciones obte- nidas a tiempo cero más dos desviaciones estándar (tabla 1 ) Data obtained from simple linear regression analysis considering the POOL SHELF as the average of the values obtained at time zero concentrations nited plus two standard deviations (Table 1)

El POOL ÚTIL es el que debe alcanzarse después de la administración de la nutrición Con la nutrición, los aminoácidos que se incrementan con el ayuno vuelven a sus valores normales y vice versa, los que disminuyen alcan- zan valores normales después de comer Finalmente, los aminoácidos que no varían permanecen significativamente sin cambios después de la nutrición The POOL HELPFUL is to be achieved after administration of nutrition with nutrition, amino acids that increase with the fast return to normal values and vice versa, which decrease zan reached normal levels after eating Finally, amino acids not vary significantly remain unchanged after nutrition

En la tabla 1 se representa el cálculo del POOL ÚTIL la media de las concentraciones de aminoácidos extrapoladas a tiempo cero más dos desvia- cíones estándar (2SD) Tabla 1. Cálculo del POOL ÚTIL Table 1 USEFUL POOL calculation represents the average of amino acids concentrations extrapolated to zero time plus two standard deviations (2SD) Table 1. USEFUL POOL Calculation

Figure imgf000016_0001

1 B.- Cálculo del Factor de Transformación 1 B. Transformation Factor Calculation

El factor de transformación se obtiene relacionando la cantidad del aminoácido (AA) administrado (μmol/día) y la concentración arterial obtenida de aminoácidos (μmol/l) en ratas Wistar macho de 24 meses de edad. The transforming factor is obtained by relating the amount of amino acid (AA) administered (pmol / day) and blood obtained amino acid concentration (mol / l) in male Wistar rats of 24 months.

Para el cálculo del factor de transformación de una dieta de nutrición parenteral se suministra la nutrición parenteral durante 24 horas y se determina la concentración arterial de aminoácidos transcurrido ese período. For calculating the factor of transformation of a parenteral nutrition diet parenteral nutrition is supplied for 24 hours and blood amino acid concentration is determined after this period. Factor = [AA administrado] / [AA arterial] Factor = [μmol/día administrado] / [μmol/l] Factor = [AA administered] / [arterial AA] Factor = [pmol / day given] / [mmol / l]

En la tabla 2 se representa el Factor Final de Transformación para cada aminoácido en una nutrición por vía parenteral Table 2 Final Conversion Factor for each amino acid is represented in a nutrition parenterally

Tabla 2. Factor Final de Transformación en una Dieta Parenteral Table 2. Final Transformation Factor in a Parenteral Diet

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1C- Cálculo de la Fórmula de Aminoácidos 1C Calculation of Amino Acid Formula

La cantidad de cada aminoácido (μmol/día) que debe recibir la rata se calcula a partir de la fórmula del apartado 1 B (ver tabla 3), es decir a partir del Factor de transformación y el tamaño del POOL ÚTIL de cada aminoácido. The amount of each amino acid (pmol / day) should receive the rat was calculated from the formula of paragraph 1 B (see Table 3), ie from Factor transformation and POOL size HELPFUL of each amino acid.

[AA dieta (μmol/día)] = Factor (l/día) x [AA arterial (μmol/l)] [AA diet (pmol / day)] = Factor (l / day) x [AA blood (mmol / l)]

Tabla 3 table 3

Figure imgf000018_0001

En la tabla 4 al expresar las concentraciones de aminoácidos de forma porcentual obtenemos la fórmula de aminoácidos en % (gramos aminoácidos libres/100 gramos aminoácidos totales) en la Dieta Base Parenteral. Table 4 shows the amino acid concentrations expressed as percentages obtain amino acid formula in% (free amino acids grams / 100 grams total amino acids) in the Parenteral Base Diet. Tabla 4. Fórmula de aminoácidos en % en la Dieta Base Parenteral Table 4. Formula amino acids in% Base Parenteral Diet

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1D.- Fórmula de Aminoácidos en las soluciones de Nutrición Parenteral Amino Acid Formula 1D.- in Parenteral Nutrition Solutions

Después de realizar estudios de estabilidad de las soluciones y teniendo en cuenta la solubilidad de los distintos aminoácidos y el proceso de producción se establece que la Dieta de Nutrición Parenteral contenga la Fórmula de Aminoácidos de la tabla 5 (Dieta NPT(%)). After studies of stability of the solutions and taking into account the solubility of the various amino acids and the production process is established that the Parenteral Nutrition Diet contains the Formula Amino Table 5 (Diet NPT (%)). Tabla 5. Fórmula de aminoácidos en la Dieta Parenteral Table 5. Formula Parenteral amino acid Diet

Figure imgf000020_0001

'gramos de aminoácidos libre / 100 g de aminoácidos totales. 'Free g / 100g total amino acids amino acids.

Ejemplo 2: Fórmula de Aminoácidos en las soluciones de Nutrición En- teral. Example 2: Amino Acid Formula solutions in enteral nutrition. Utilización de sangre arterial para su determinación. Use of arterial blood for determination.

2A.- Cálculo del Factor de Transformación 2A.- Transformation Factor Calculation

Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado 1 B del ejemplo 1 , pero en este caso administrando una nutrición enteral definida durante 4 días y determinando la concentración arterial de aminoácidos transcurrido ese período. Following the procedure described in paragraph 1B of example 1, but in this case administering defined enteral nutrition for 4 days and determining the arterial concentration of amino acids after that period.

Factor = [AA administrado] /[ AA arterial] Factor = [μmol/día] / [μmol/l] Factor = [AA administered] / [arterial AA] Factor = [mmol / day] / [mmol / l]

En la tabla 6 se representa el Factor Final de Transformación para cada aminoácido en una nutrición por vía enteral. Table 6 shows the Final Conversion Factor for each amino acid in a nutrition enterally.

Tabla 6. Factor Final de Transformación en una Nutrición Enteral Table 6. Final Transformation Factor in a Enteral Nutrition

Figure imgf000021_0001
2B.- Cálculo de la Fórmula de Aminoácidos 2B.- Calculation of Amino Acid Formula

Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado 1 C del ejemplo 1 , obtenemos la cantidad de aminoácidos (μmol/día) que debe recibir la rata (ver tabla 7). Following the procedure described in paragraph 1C of example 1, we obtain the amount of amino acids (pmol / day) should receive the rat (see Table 7).

Tabla 7 table 7

Figure imgf000022_0001

En la tabla 8 se expresan las concentraciones de aminoácidos de forma porcentual obteniendo la fórmula de aminoácidos en % (g de aminoácidos libres/100 g de aminoácidos totales) en la Dieta Base Enteral. Table 8 amino acid concentrations are expressed as percentages obtaining amino acid formula in% (g free amino acids / 100 g of total amino acids) in the Enteral Diet Base.

Tabla 8. Fórmula de aminoácidos en % en la Dieta Base Enteral Table 8.% amino acid formula in the Diet Enteral Base

Figure imgf000023_0001

2C- Fórmula de Aminoácidos en las soluciones de Nutrición Enteral Amino Acid Formula 2C- in solutions Enteral Nutrition

A partir de la fórmula de aminoácidos obtenida para una Dieta Base Enteral y teniendo en cuenta el perfil de aminoácidos de las proteínas asequibles en el mercado, se establece que la Dieta de Nutrición Enteral contenga la Fórmula de Aminoácidos de la tabla 9 (Dieta propuesta N. enteral (%)), teniendo en cuenta que los aminoácidos en este caso serán administrados como proteínas, pudiendo estar las proteínas parcialmente hidrolizadas. From the amino acid formula obtained for a Diet Base Enteral and taking into account the amino acid profile of the commercially available protein, stipulates that the Diet of Enteral Nutrition contains the amino acid formula of Table 9 (proposal Diet N . enteral (%)), considering that in this case the amino acids will be administered as proteins, can be partially hydrolyzed proteins. Además, la dieta enteral podrá contener otros aminoácidos (por ejemplo L-anserina y ácido L-aspártico) dependiendo de las proteínas administradas. Also, enteral diet may contain other amino acids (for example L-anserine and L-aspartic acid) depending on the administered protein.

Tabla 9. Fórmula de aminoácidos en la Dieta Enteral Table 9. Formula amino acid Enteral Diet

Figure imgf000024_0001

* gramos de aminoácidos libre / 100 g de aminoácidos totales Dieta propuesta: 7.45 g de L-anserina y 0.91 g de ácido L-aspártico por cada 100 g de aminoácidos. * Free grams / 100g total amino acids amino acids given Diet: 7.45 g of L-anserine and 0.91 g of L-aspartic acid per 100 g amino acids. Ejemplo 3: Fórmula de Aminoácidos en las soluciones de Nutrición Parenteral. Example 3: Amino Acid Formula on Parenteral Nutrition solutions. Utilización de yeyuno para su determinación. Using jejunum for determination.

Se sigue el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , excepto que se utiliza yeyuno en vez de sangre arterial. It followed the procedure described in Example 1, except that used jejunum instead of arterial blood.

La muestra de yeyuno se obtiene desechando los primeros 30 cm desde el píloro y seccionando un fragmento de 20 cm con una tensión de 3.5 g. The sample is obtained jejunum discarding the first 30 cm from the pylorus and sectioning a fragment of 20 cm with a tension of 3.5 g. Se separa la serosa seccionando longitudinalmente el intestino y raspando la cara luminal con un portaobjetos. It separates the serous longitudinally sectioning the intestine and scraping the luminal face with a slide. El material obtenido por el raspado (muscular y mucosa) se deposita en un tubo de ensayo prepesado. The material obtained by scraping (muscle and mucosa) is placed in a preweighed test tube. La muestra tisular se pesa, se congela con nitrógeno líquido y se almacena a -80°C hasta su procesamiento. The tissue sample is weighed, frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until processing.

El tratamiento del tejido se realiza de acuerdo con el método de Adibi SA. Tissue treatment is performed according to the method Adibi SA. Am. J. Phvsio 221. 3, 829-838 (1971 ). Am. J. Phvsio 221. 3, 829-838 (1971). Una alícuota procedente del tejido estudiado se pesa y se homogeneiza con ácido sulfosalicílico al 6% (1 ml/100 mg de tejido) a 4°C. An aliquot from the studied tissue is weighed and homogenized with sulfosalicylic acid to 6% (1 ml / 100 mg tissue) at 4 ° C. El sobrenadante obtenido se ultrafiltra durante 30 minutos (corte 10000) y se congela hasta el momento de su análisis. The supernatant is ultrafiltered for 30 minutes (cut 10000) and frozen until analysis.

La medición de las proteínas tisulares se efectúa por el método de Lowry OH, J. Biol. Chem.. 193. 265-275 (1951 ). The measurement of tissue proteins is carried out by the method of Lowry OH, J. Biol. Chem .. 193. 265-275 (1951).

Ejemplo 4: Fórmula de Aminoácidos en las soluciones de Nutrición Enteral. Example 4: Amino Acid Formula on Enteral Nutrition solutions. Utilización de yeyuno para su determinación. Using jejunum for determination.

Se sigue el procedimiento descrito en el ejemplo 2, excepto que se utiliza yeyuno en vez de sangre arterial. It followed the procedure described in Example 2, except that instead of using jejunum arterial blood. El tratamiento del tejido se realiza tal como se ha descrito en el ejemplo 3. The tissue treatment is carried out as described in Example 3.

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Cooperative ClassificationA23L33/175, A61K31/415
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