Beschreibung
Verfahren zur Reduktion des Körpergewichtes
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion des Körpergewichtes von übergewichtigen Menschen und Haustieren durch Verabreichung von Kreatin, sowie die Verwendung von Kreatin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in diesem Verfahren.
Übergewicht von Menschen und Haustieren ist heute insbesondere in Industrieländern sehr häufig. Beispielsweise ist in den Industrieländern jede zweite bis dritte Person übergewichtig. Übergewicht stellt ein wesentliches Gesundheitsrisiko dar und führt sehr häufig zu Folgeerkrankungen, wie Bluthochdruck, Arterio- sklerose, Diabetes und Erkrankungen der Gelenke. Die Behandlung mit Medika- menten, wie Appetitzügler, ist sehr häufig von gesundheitlichen Risiken und unangenehmen Nebenwirkungen begleitet und daher unbefriedigend. Es besteht deshalb das Bedürfnis nach einem Verfahren, mit dem die wünschenswerte Gewichtsreduktion ohne die mit der Verwendung von zentral wirksamen Appetitzüglern verbundenen Nebenwirkungen und Risiken erreicht werden kann.
Kreatin [N-Amidinosarkosin; N-Carbamimidoyl -N-methylglycin; N-(Aminoimino- methyl-N-methylglycin] ist eine natürliche, vorwiegend im Muskelgewebe der Wirbeltiere vorkommende Substanz. Geringe Mengen sind im Blut und Gehirn enthalten. Im Muskel liegt der grössere Teil von Kreatin als Kreatinphosphat vor. Krea- tinphosphat spielt im Muskel als Energiespeicher eine wichtige Rolle. Im arbeitenden Muskel gibt Kreatinphosphat mit Adenosindiphosphat (ADP) unter Einfluss des Enzyms Kreatinkinase Adenosintriphosphat (ATP) und Kreatin. Bei ruhendem Muskel verläuft die Reaktion in umgekehrter Richtung. Intensive Muskelkontraktionen führen zur Erschöpfung der Kreatinphosphat-Depots und damit zu den be- kannten Ermüdungszuständen. Kreatin wird nicht im Muskel synthetisiert es wird über die Blutbahn, teils nach Synthese in der Leber und Pankreas und Rückresorption in der Niere, teils nach Nahrungsaufnahme, in den Muskel transportiert. Kreatin wird als Kreatinin über die Niere ausgeschieden.
Aus WO 94/02127 ist bekannt, dass die Verabreichung von Kreatin in einer täglichen Dosis von mindestens 15 g bis etwa 30 g, entsprechend 0,2 g bis 0,4 g pro Kilogramm Körpergewicht, bei körperlich aktiven Probanden, z. B. Sportlern, zu einer Erhöhung des Körpergewichts führt, die aus einer Vermehrung der Muskel- masse resultiert. Die gleiche Wirkung von Kreatin wird auch von R. Sahelian in „Creatine, Nature's Muscle Builder", Seite 28, Avery Publishing Group, New York (1997) und von G. Gremion in der Zeitschrift „Läufer" (1995), 8, Seiten 39-40 beschrieben. Zusätzlich wird in diesen Publikationen erwähnt, dass neben einer Vermehrung der Muskelmasse die Fettmasse vermindert wird, aber schlussend- lieh immer eine Zunahme des Körpergewichtes resultiert.
Die in den vorgenannten Literaturstellen beschriebene Beeinflussung des Körpergewichts durch Kreatin im Sinne einer Gewichtszunahme, die auf einer Zunahme der Muskelmasse unter gleichzeitiger Reduktion der Fettmasse beruht, tritt jedoch nur bei gleichzeitiger hoher Belastung der Muskulatur auf, also beispielsweise bei Sportlern, die in einem harten Leistungstraining stehen. Eine Beeinflussung des Körpergewichtes durch Einnahme von Kreatin ohne gleichzeitige starke muskuläre Belastung wurde bisher nicht beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass das Körpergewicht von übergewichtigen Personen und übergewichtigen Haustieren durch Verabreichung einer täglichen Dosis von 0,15 mg bis 15 mg Kreatin pro Kilogramm Körpergewicht reduziert werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Reduktion des Körpergewichtes von übergewichtigen Personen und übergewichtigen Haustieren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den übergewichtigen Personen und übergewichtigen Haustieren täglich 0,15 mg bis 15 mg Kreatin pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Diese Dosierung entspricht bei einer Person von etwa 70 kg Körpergewicht der Einnahme von 10 mg bis 1000 mg Kreatin pro Tag. Vor- zugsweise beträgt die tägliche Dosis 1 mg bis 5 mg Kreatin pro Kilogramm Körpergewicht oder bei einer Person von etwa 70 kg Körpergewicht entsprechend täglich 50 mg bis 300 mg Kreatin. Besonders bevorzugt ist eine tägliche Dosis an Kreatin von 1 ,5 mg/kg Körpergewicht, was bei einer Person mit einem Körperge-
wicht von etwa 70 kg täglich 100 mg Kreatin entspricht. Die tägliche Dosis von Kreatin wird vorzugsweise als Einzeldosis am Morgen eingenommen, sie kann aber auch in zwei oder mehr Teildosierungen aufgeteilt werden.
Der in der vorliegenden Beschreibung benützte Ausdruck Kreatin umfasst auch Kreatinphosphat.
Als Haustiere kommen insbesondere Hunde und Katzen in Betracht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von
Kreatin in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in einem Verfahren zur Reduktion des Körpergewichtes von übergewichtigen Personen und Haustieren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den übergewichtigen Personen und Haustieren eine tägliche Dosis von 0,15 mg bis 15 mg Kreatin pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht.
Gemass einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Kreatin auch in Verbindung mit Vitaminen, Spurenelementen und/oder Elektrolyten angewendet werden. Als Vitamine eignen sich alle fett- und wasserlöslichen Vitamine. Geeig- nete Spurenelemente sind beispielsweise Eisen, Fluor, Jod, Kupfer, Lithium, Mangan, Molybdän, Nickel, Selen, Silicium, Vanadium, Zinn und Zink. Geeignete Elektrolyte sind beispielsweise Elektrolyte des Wasserhaushaltes wie Na+, \ Mg2+, Ca2+, Mn2+, Zn2+, Cl\ S04 2" und P04 3\
Desweiteren kann Kreatin auch mit anderen schlankmachenden Mitteln (Anti- Adipositas) kombiniert werden.
Da Kreatin eine körpereigene Substanz ist, treten bei der erfindungsgemässen niedrigen Dosierung keinerlei Nebenwirkungen auf und die Patienten-Compliance ist daher hervorragend. Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens zur Reduktion des Körpergewichtes besteht darin, dass die Essgewohnheiten beibehalten werden können und täglich nur eine Tablette eingenommen werden muss.
Die erfindungsgemasse Verwendung von Kreatin zur Herstellung von Arzneimitteln umfasst die Einarbeitung in alle für das genannte Anwendungsgebiet geeigneten üblichen Darreichungsformen Solche Darreichungsformen sind beispielsweise im Magensaft zerfallende Tabletten, Dragees, Kapseln oder andere feste Arzneimittel, ein- oder mehrschichtige feste Arzneimittel, die eine verzögerte oder stufenweise Wirkstofffreisetzung gewahrleisten, Pellets in Kapseln oder gepresst mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung, magensaftresistente feste Arzneimittel, Losungen oder Suspensionen der Wirksubstanz in Weichgelatinekapseln oder nach speziellen Methoden versiegelten Hartgelatmekapseln oder andere Umhüllungen, in Wasser oder anderen Getranken lösliche oder suspendierbare Formen, wie zum Beispiel Brausetabletten, Brausegranulate, Losungstabletten und Losungsgranulate, flussige Arzneimittel wie Tropfen oder Sirupe zur Einnahme als Konzentrat oder verdünnt in Wasser oder anderen Getranken, Zubereitungen zur transdermalen Applikation, wie z B Pflaster, Gele Cremes und Salben, flussige Darreichungsformen zur Injektion und Infusion Suppositonen zur rektalen Applikation
Bevorzugt sind feste Verabreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositonen, und flussige Formen wie Losungen oder Suspensionen
Bei übergewichtigen Haustieren werden die oralen Verabreichungsformen vorzugsweise dem Futter oder dem Trinkwasser beigemischt
Die Herstellung der Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, dass man Kreatin zusammen mit physiologisch vertraglichen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise mischt und durch Verpressen, Granulieren, Abfüllen in Kapseln oder Versetzen mit Salbengrundlagen in eine der Anwendung gerechte Darreichungsform bringt
Bei der Herstellung der Arzneimittel können konventionelle Misch-, Granulier-, Dragier, Losungs- oder Lyophi sierungsverfahren zur Anwendung kommen
Arzneimittel zur oralen Anwendung werden beispielsweise erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Tragerstoffen kombiniert, das erhaltene Gemisch gege-
benenfalls granuliert, und das Gemisch oder Granulat, falls gewünscht oder notwendig, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet
Geeignete Tragerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepraparate und/oder Calcium- phosphate, zum Beispiel Tπcalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel wie Starkekleister unter Verwendung von zum Beispiel Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstarke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydro- xypropylmethylcellulose, Natnumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro- lidon, und/oder, wenn emunscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Starken, ferner Carboxymethylstarke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon Agar, Alginsaufe oder ein Salz davon, wie Natnumalginat Als Hilfsmittel eignen sich in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, zum Beispiel Kieselsaure, Siliziumdioxid, Talk, Stearinsaure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol
Weitere, oral anwendbare Arzneimittel sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Gly- cerin oder Sorbitol Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, zum Beispiel im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Starken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinol oder flussigen Polyethylen- glykolen, gelost oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefugt sein können
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wassπge Losungen, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspen- sionen, wobei man geeignete lipophile Losungsmittel oder Vehikel, wie fette Ole, zum Beispiel Sesamol, oder Fettsaureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Tπgly- ceride, verwendet, oder wassrige Injektionssuspensionen, welche viskositatser-
höhende Stoffe, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Der Wirkstoffgehalt der Arzneimittel kann beispielsweise 0,1 bis 99 Gewichtspro- zent, bevorzugt 1 bis 90 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
[Kreatin-monohydrat (Chemie Linz, A), Avicel PH 102 (mikrokristalline Gellulose; FMC Corp.), Expiotab (Natriumstärkeglykolat; Mendell, Patterson, New York), Kollidon K30 (Polyvinylpyrrolidon oder Polyvidon oder PVP; BASF, U.K.), Syloid 244 (Silicagel; W.R. GracelDavison Chemical Div., Baltimore), Cutina HR (Wachsgemisch, ethoxylierte Ester; Henkel) sind Handelsprodukte.]
Beispiel 1 : Tabletten
Tabletten, enthaltend 100 mg Kreatin, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 1 Tablette 1000 Tabletten Kreatin-monohydrat 100,00 mg 100,00 g
Avicel PH 102 17,20 mg 17,20 g
Expiotab 10,12 mg 10,12 g
Kollidoπ K30 6,00 mg 6,00 g
Syloid 244 0,64 mg 0,64 g Cutina HR 1 ,04 mg 1 ,04 g
Kreatin, Avicel und Expiotab werden innert 10 Minuten homogen vermischt, durch ein Sieb (710 μm) gerieben und nochmals durchgemischt. Das Kollidon wird als 20-prozentige Lösung dazugegeben, die Mischung wird gut durchgerührt und an- schliessend durch ein Sieb (710 μm) gerieben. Das feuchte Granulat wird während 5 Stunden bei 450°C im Trockenschrank getrocknet und abermals gesiebt (710 μm). Syloid und Cutina werden homogen vermischt, gesiebt (710 μm) und
mit dem trockenen Granulat homogen vermischt. Das fertige GranulaLwird auf der Tablettiermaschine mit einem Stempel von 6 mm Durchmesser zu Tabletten ver- presst (Tablettengewicht: 135 mg).
Beispiel 2: Granulat
Ein Granulat, das 1 ,0 g Kreatin pro 1 ,33 g Granulat enthält, kann wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 1330 g Granulat: Kreatin 1000 g
Avicel PH 102 170 g
Expiotab 100 g
Kollidon K30 60 g
Kreatin, Avicel und Expiotab werden während 10 Minuten homogen vermischt, durch ein Sieb (710 μm) gerieben und nochmals durchgemischt. Nach Zugabe des Kollidons als 20-prozentige wässerige Lösung wird die Mischung gut durchgerührt und anschliessend durch ein Sieb (710 μm) gerieben. Das erhaltenen feuchte Granulat wird während 5 Stunden bei 45°C im Trockenschrank getrocknet und nochmals gesiebt (710 μm).
Anwendungsbeispiel:
Es wurde ein Versuch mit 22 Probanden durchgeführt, um die gewichtsreduzierende Wirkung von Kreatin bei der erfindungsgemässen Dosierung zu bestätigen. Die Probanden wurden instruiert, während der Dauer des Versuches ihre Lebensgewohnheiten (Ernährung und körperliche Betätigung) nicht zu ändern. Zur Findung der optimalen Dosis wurden die Probanden anfänglich in drei Gruppen mit einer täglicher Dosis von entweder 100 mg, 300 mg oder 600 mg Kreatin unterteilt. Nach 3 Monaten hatte die Gruppe mit 100 mg am deutlichsten abgenommen, weshalb die Dosis bei allen Probanden auf eine Einzeldosis von 100 mg reduziert wurde. Die Resultate der 7 Monate dauernden Studie sind im anschliessenden
Diagramm zusammengefasst. Sie zeigen, dass nach den 3 Monaten der Dosis- Findungsperiode eine stetige Abnahme des Körpergewichtes erfolgt ist. Die Angaben erfolgen im sogenannten Body Mass Index (BMI), der sich berechnet aus dem Körpergewicht in Kilogramm, geteilt durch die Körpergrösse in Metern im Quadrat.
BMI (Body Mass Index) kg/m2
Monate