WO2000037043A1 - Schäumende antacida-suspensionstabletten - Google Patents

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WO2000037043A1
WO2000037043A1 PCT/EP1999/009934 EP9909934W WO0037043A1 WO 2000037043 A1 WO2000037043 A1 WO 2000037043A1 EP 9909934 W EP9909934 W EP 9909934W WO 0037043 A1 WO0037043 A1 WO 0037043A1
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antacid
acid
gel
swelling
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PCT/EP1999/009934
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Kurt H. Bauer
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Dr. Regenold Gmbh
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the invention relates to preparations which contain one or more acid-binding active ingredients (antacid), a method for producing these preparations and their use as medicaments for regulating the hyperacidity of the stomach.
  • antacids are used for the symptomatic therapy of duodenal and ventricular ulcers as well as for heartburn and acid-related stomach problems, such as hyperacid gastritis.
  • the effect of the antacids is essentially based on the fact that the gastric hydrochloric acid is partially buffered, so that the pH of the stomach increases from 1 to 2 to 3 to 4. This increase in pH can reduce or even alleviate the symptoms typical of hyperacidity, such as a feeling of fullness or heartburn.
  • antacids are in powder form, as normal tablets, predominantly as Chewable tablets or as suspensions in bottles or packaged in sachets. German patent application DE 44 24 676 also describes antacid effervescent tablets.
  • the known chewable tablets can be dosed very easily and simply, but have the disadvantage that the patients perceive them as sandy and thus uncomfortable after chewing.
  • the well-known finely dispersed suspension pharmaceutical forms do not feel sandy, are well tolerated and are also characterized by a rapid and clearly noticeable onset and effect.
  • a disadvantage of these suspension pharmaceutical forms is, however, the fact that older patients in particular have difficulty in removing the suspensions completely and without major difficulties from the sachet packs.
  • the dosage and administration of effervescent tablets is easier, but the previous effervescent tablets require a glass of water in which the effervescent tablets dissolve into a liquid drinkable suspension while effervescing. As a result, taking the drug is not possible at every opportunity.
  • all forms of antacid preparation available so far have certain disadvantages when administered.
  • the invention has for its object to provide an antacid preparation with which a good and fast-acting suspension can be produced in the same fine dispersity as possible, for example preferably by chewing and salivating, the antacid preparation being easier, safer and easier to apply at the same time is as the antacid formulations known from the prior art. This object is achieved by the features listed in the claims.
  • the invention relates to antacid chewable tablets that develop a foam gel when chewed in the mouth.
  • Such tablets can be manufactured so that they can still be easily chewed by older patients.
  • Chewable tablets allow a satisfactory dosage of the active ingredient, are easy to remove from their packaging and do not require any liquid to be taken.
  • the novel tablets according to the invention develop a foaming suspension gel which is perceived as pleasant in the mouth and which can be swallowed without problems. In the stomach, this highly dispersed foam gel leads to surprisingly good buffering.
  • the invention relates to an antacid preparation which comprises the following components:
  • Acid-binding active ingredients for antacid preparations are known to the person skilled in the art.
  • magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium silicate, aluminum hydroxide, aluminum phosphate and magnesium aluminum silicate or mixtures thereof can be used as acid binding agents.
  • Aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, hydrotalcite or magaldrate, a magnesium aluminum silicate, are preferred. Magaldrat is particularly preferred.
  • the person skilled in the art knows from DE 44 24 676 that aluminum-containing medicaments can have a toxic effect under certain conditions, in particular if the aluminum compound is combined with certain acids, such as Citric acid.
  • the person skilled in the art will therefore depend on the overall composition of the antacid preparation and, for example, will not use aluminum compounds or use them in lower doses if another component of the preparation according to the invention is citric acid, or the person skilled in the art Conversely, citric acid is not used or is used only in small quantities if the preparation is to contain an aluminum compound.
  • the acid-binding active ingredients are used in a concentration of 20 to 80% by weight, preferably 40 to 75% by weight, more preferably 50 to 70% by weight, based on the total dry weight of the preparation.
  • the C0 2 developing effervescent mixture used comprises an acid component and a basic component.
  • Acidic components of the effervescent mixture developing CO 2 are, for example, citric acid, tartaric acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, fumaric acid and maleic acid as well as acidic salts, for example potassium bitartrate, primary sodium phosphate, primary sodium citrate, primary sodium tartrate or mixtures thereof.
  • Citric acid, tartaric acid, adipic acid and primary sodium citrate are preferred, citric acid, tartaric acid and primary sodium citrate are particularly preferred.
  • Suitable acid components of the C0 2 developing effervescent mixture are acidic salts of basic amino acids, such as glycine, alanine, valine, ornithine or lysine.
  • C0 2- developing compounds are generally suitable, in particular sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate or mixtures thereof.
  • the ratio of the acidic component of the C0 2 developing shower mixture to the basic component of the C0 2 developing shower mixture is usually equimolecular / stoichiometric.
  • the proportion of effervescent mixtures developing CO 2 in the total dry weight of the antacid preparation is 5 to 50% by weight, preferably 7.5 to 25% by weight, most preferably 10 to 20% by weight.
  • the components of the effervescent mixture are preferably calculated so stoichiometrically that the foam suspension gel formed with the other components and the saliva in the mouth is weakly alkaline responds.
  • Weakly alkaline means a pH of 7 to 9, preferably 7 to 8.
  • the CO 2 developing effervescent mixtures in the foaming suspension tablets according to the invention are basically dosed much lower than in effervescent tablets. They should not result in a liquid suspension, but rather an easy-to-swallow foam gel, which releases the active ingredients in the stomach quickly and finely dispersed over large areas of the gastric mucosa.
  • the polymeric, foam-forming surfactant ("foaming agent") which can be used for the preparations according to the invention are, in particular, the well-tolerated polymeric surfactants, such as, for example, the poloxamers (block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide), or other non-toxic polymeric surfactants with molecular weights above 3000.
  • Particularly preferred are Pluronic ® F 68 or Pluronic ® F 127 (BASF AG, Ludwigshafen / Rh. Or Wyandotte Chem. Corp., Biddle, Wyandotte, Michigan) that are hemolytic (blood cells destructive) or only to a small extent.
  • the content of the form-forming polymeric ten- Side in the preparation is 0.5 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, most preferably 3 to 10% by weight, based on the total dry weight of the preparation.
  • Polysaccharides and polysaccharide derivatives or polyacrylic acids are particularly suitable as swelling and gel-forming polymer.
  • polysaccharides and polysaccharide derivatives are tragacanth, galactomannan, cellulose ethers, for example methyl cellulose and mixed cellulose ethers, such as hydroxypropyl or hydroxybutyl methyl cellulose. Such methyl cellulose and mixed cellulose ethers are marketed by Dow Chemical under the brand name Methocel.
  • polyacrylic acids which can be used according to the invention are Carbopol or Eudispert (pharmaceutically customary or approved Carbapol and Eudisper types).
  • the proportion of the swelling, gel-forming polymers in the total dry weight of the preparation is 3 to 30%, preferably 5 to 15%, most preferably 7.5 to 10%.
  • the antacid preparation generally contains a residual moisture content of not more than 6%, preferably not more than 3%, most preferably not more than 1%, based on the total weight of the preparation.
  • the antacid preparation can also contain customary tablet auxiliaries, such as sugar alcohols or sugar (glucose, lactose, etc.) as fillers, sweeteners, flavoring agents, and lubricants, mold release agents and flow regulators.
  • the preparation according to the invention is suitable for use as an antacid, that is to say as a medicament for regulating the hyperacidity of the stomach.
  • the preparations according to the invention can in particular be formulated in the form of a chewable tablet.
  • other forms of administration are also possible, such as administration in the form of a powder or granules.
  • the invention further provides a method for producing a preparation as defined above, which comprises the following steps:
  • the swelling, gel-forming polymer is homogeneously admixed in at least one of steps (i), (ii) or (iv), and in which case customary tablet auxiliaries can optionally be added in the individual process steps.
  • the acid-binding active ingredient or a mixture of these active ingredients is homogeneously mixed with the basic constituent of the brewing mixture which releases CO 2 . If necessary, a swelling, gel-forming polymer or a mixture of several of these polymers can be added at this stage.
  • the homogeneous mixing can preferably be carried out by an intensive mixer or mixer kneader.
  • an aqueous solution of the foaming agent for example an aqueous solution of Pluronic F 68 or Pluronic F 127
  • aqueous solution of Pluronic F 68 or Pluronic F 127 is produced as stage (ii).
  • Water or an aqueous surfactant or sweetener solution for example poloxane or saccharin solution, can be used as the aqueous solvent.
  • aqueous surfactant or sweetener solution for example poloxane or saccharin solution
  • the amount of water used is preferably just so high that the mass in question becomes moist plastic and can be granulated sufficiently well.
  • the aqueous solution of the foaming agent can optionally be a swelling, gel-forming polymer or gel Mixtures of these are added.
  • a homogeneous suspension is produced by stirring.
  • stage (iii) the homogeneous mixture obtained in stage (i) from the acid-binding active ingredient or mixtures thereof and the basic constituent of the CO 2 -releasing effervescent mixture, which optionally additionally contains one or more swelling gel-forming polymers, with the stage (ii ) obtained aqueous solution of the foaming agent or the aqueous suspension of the foaming agent and the swelling gel-forming polymer or mixtures thereof combined and mixed.
  • a mixer or kneader with stirring or kneading tools is used to mix these components.
  • the mixture obtained is granulated wet. Moist granulation is carried out by adding moisture to a moisture-plastic and thus granulable consistency.
  • the granules obtained are dried.
  • the drying is dried to a residual moisture content of 0.1 to 6.0%, preferably 1 to 3%, most preferably ⁇ 1.0%.
  • Conventional drying devices such as drying cabinets and fluidized bed dryers can be used as dryers. Suitable dryers are described, for example, in Bauer, Frömming, 5.3, "Pharmaceutical Technology", G. Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, 5th edition, 1997, pages 123 to 130.
  • Pre-drying is preferably carried out at temperatures from 30 to 70 ° C., more preferably 40 to 60 ° C., most preferably 45 to 50 ° C.
  • the dried granules are then sieved.
  • the usual sieves are sieves which are used, for example, in Bauer, Frömming, 5.3, "Pharmaceutical Technology", G. Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, 5th edition, 1997, page 108 (sieves).
  • Suitable sieves have a mesh size of 0.1 to 3.0 mm, preferably 0.5 to 1.5 mm. Sieving takes place at normal pressure or, if necessary, using excess pressure.
  • the suitable mesh sizes depend on the desired or required dispersity or homogeneity.
  • a homogeneous dry mixture is produced from the acidic component of the CO 2 developing effervescent mixture and optionally one of the several swelling gel polymers.
  • the same device described for the first stage of the process can be used to produce this homogeneous dry mixture.
  • the mixture obtained in stage (iv) from the acidic constituent of the CO 2 developing effervescent mixture and, if appropriate, one or more gel-forming polymers is admixed with the granules obtained in the third stage.
  • the same equipment as that described for the first stage can be used.
  • the granules thus obtained can then be compressed into chewable tablets, for example.
  • the tablets are preferably pressed so hard that they can be packaged well and are still easy to chew.
  • the known rotary and eccentric tablet presses can be used as tableting devices.
  • the hardness of the chewing foam gel tablets should preferably be 4 to 7 kp.
  • customary tablet auxiliaries such as, for example, can be used in each of the stages auxiliaries defined above are added.
  • the swelling, gel-forming polymer must be mixed in at least one of steps (i), (ii) or (iv).
  • the swelling, gel-forming polymer is added in steps (ii) and (iv).
  • the swelling, gel-forming polymer is added only at step (i).
  • the swelling, gel-forming polymer is only added in step (iv). It is important to ensure that acidic and basic substances are mixed in such a way or in a state that they cannot react prematurely or unintentionally. This is done, for example, by granulating them separately and only missing them in a dry, non-reactive state.
  • the preparations produced by the process according to the invention can be formulated in the form of a chewable tablet.
  • the highly dispersed foam gel that forms after chewing in the mouth in conjunction with saliva, as shown in FIG. 1 leads to a surprisingly rapid buffering.
  • the buffer capacities are between those of a normal aluminum hydroxide gel / magnesium hydroxide gel suspension and a normal aluminum hydroxide gel / magnesium hydroxide gel tablet.
  • FIG. 1 shows the determination of the buffer capacity by the direct titration of selected antacid preparations with 0.1 N HC1 in ml / sec.
  • the buffer capacity of a commercially available antacid suspension, a commercially available antacid tablet and a foaming antacid suspension tablet according to the invention were compared with one another. All preparations contained the same amount of active ingredient. The buffer capacity was determined by direct titration of the preparations mentioned with 0.1 N HCl. The experiment shows that the foaming antacid suspension according to the invention buffer acid much better than conventional tablets. Conventional liquid suspensions have the highest overall buffer capacity, the suspensions initially buffering more slowly than the foaming antacid suspension tablets according to the invention. The results of this experiment are shown graphically in FIG. 1.

Abstract

Die Erfindung betrifft Antacida-Zubereitungen, umfassend die folgenden Bestandteile: (i) einen säurebindenden Wirkstoff (Antacidum) oder ein Gemisch solcher Wirkstoffe, (ii) eine CO2 freisetzende Brausemischung, (iii) ein polymeres Tensid als Schaumbildner oder ein Gemisch solcher Tenside, (iv) ein quellendes und gelbildendes Polymer oder ein Gemisch solcher Polymere und (v) gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Antacida-Zubereitungen. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Antacida-Zubereitung in Form einer Kautablette formuliert. Die erfindungsgemässen Antacida-Zubereitungen eignen sich zur symptomatischen Therapie von Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi sowie Sodbrennen und säurebedingten Magenbeschwerden wie hyperacider Gastritis.

Description

SCHAUMENDE ANTACIDA-SUSPENSIONSTABLETTEN
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft Zubereitungen, die einen oder mehrere säurebindende Wirkstoffe (Antacidum) enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Regulation der Hyperaciditat des Magens .
Zur Behandlung einer Reihe von akuten und chronischen Magen- Darm-Beschwerden hat sich die Therapie mit Antacida hervorragend bewährt. Insbesondere werden Antacida zur symptomatischen Therapie von Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi sowie bei Sodbrennen und säurebedingten Magenbeschwerden, wie hy- peracider Gastritis, verwendet. Die Wirkung der Antacida beruht dabei im wesentlichen darauf, daß die Magensalzsäure teilweise abgepuffert wird, so daß es zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens von 1 bis 2 auf 3 bis 4 kommt. Durch diese Erhöhung des pH-Wertes können die für eine Hyperaciditat typischen Beschwerden, wie z.B. Völlegefühl oder Sodbrennen, gemindert oder sogar behoben werden. Bisher werden Antacida in Pulverform, als normale Tabletten, vorwiegend als Kautabletten oder als Suspensionen in Flaschen oder abgepackt in Sachets vertrieben. In der deutschen Patentanmeldung DE 44 24 676 werden zudem Antacida-Brausetabletten beschrieben.
Die bekannten Kautabletten lassen sich sehr leicht und einfach dosieren, besitzen jedoch den Nachteil, daß die Patienten diese nach dem Zerkauen als sandig und somit als unangenehm empfinden. Im Gegensatz dazu fühlen sich die bekannten fein dispergierten Suspensionsarzneiformen nicht sandig an, sind gut verträglich und zeichnen sich zudem durch einen raschen und deutlich spürbaren Wirkungseintritt und Effekt aus. Nachteilig an diesen Suspensionsarzneiformen ist edoch die Tatsache, daß insbesondere ältere Patienten Schwierigkeiten haben, die Suspensionen vollständig und ohne größere Schwierigkeiten aus den Sachet-Packungen zu entnehmen. Demgegenüber ist die Dosierung und Verabreichung von Brausetabletten einfacher, jedoch erfordern die bisherigen Brausetabletten zur Einnahme ein Glas Wasser, in dem sich die Brausetabletten unter Aufbrausen zu einer flüssigen trinkbaren Suspension auflösen. Dadurch ist eine Einnahme des Medikamentes nicht bei jeder Gelegenheit möglich. Somit haben alle bisher verfügbaren Zubereitungsformen von Antacida gewisse Nachteile bei der Verabreichung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Antacida-Zubereitung bereitzustellen, mit der eine gut und rasch wirkende Suspension in möglichst gleich feiner Dispersität hergestellt werden kann, beispielsweise bevorzugt durch Kauen und Einspeicheln, wobei die Antacida-Zubereitung gleichzeitig besser, sicherer und unkomplizierter zu applizieren ist als die aus dem Stand der Technik bekannten Antacida-Formulierungen. Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen aufgeführten Merkmale gelöst .
Insbesondere betrifft die Erfindung Antacidu -Kautabletten, die beim Kauen im Mund ein Schaumgel entwickeln. Derartige Tabletten können so hergestellt werden, daß sie auch von älteren Patienten noch leicht gekaut werden können. Kautabletten ermöglichen eine zufriedenstellende Dosierung des Wirkstoffes, sind leicht aus ihren Verpackungen zu entnehmen und erfordern zur Einnahme keine Flüssigkeit . Die neuartigen er- findungsgemäßen Tabletten entwickeln beim Kauen und Vermischen mit dem Speichel ein schaumiges Suspensionsgel, das im Mund als angenehm empfunden wird und das problemlos geschluckt werden kann. Im Magen führt dieses hochdisperse Schaumgel zu einer überraschend guten Pufferung.
Die Erfindung betrifft eine Antacida-Zubereitung, die die folgenden Bestandteile umfaßt:
(i) einen säurebindenden Wirkstoff (Antacidum) oder ein Gemisch solcher Wirkstoffe,
(ii) eine C02 freisetzende Brausemischung,
(iii) ein polymeres Tensid als Schaumbildner oder ein Gemisch solcher Tenside,
(iv) ein quellendes und gelbildendes Polymer oder ein Gemisch solcher Polymere und (v) gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe.
Säurebindende Wirkstoffe für Antacida-Zubereitungen sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere kommen als säurebindende Wirkstoffe Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat , Magnesiumsilicat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat und Magnesium-Aluminiumsilicat oder Gemische davon in Frage. Bevorzugt sind Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Hydrotal- cit oder Magaldrat, ein Magnesium-Aluminiumsilicat. Besonders bevorzugt ist Magaldrat . Dem Fachmann ist zum Beispiel aus der DE 44 24 676 bekannt, daß aluminiumhaltige Arzneimittel unter bestimmten Bedingungen toxisch wirken können, insbesondere wenn die Aluminiumverbindung gemeinsam mit bestimmten Säuren, wie z.B. Citronensäure, verabreicht wird. Bei der Auswahl der oben genannten möglichen säurebindenden Wirkstoffe wird sich der Fachmann somit nach der GesamtZusammensetzung der Antacida-Zubereitung richten und beispielsweise Aluminiumverbindungen nicht verwenden bzw. in geringerer Dosierung verwenden, wenn ein anderer Bestandteil der erfin- dungsgemäßen Zubereitung Citronensäure ist, oder aber der Fachmann wird umgekehrt Citronensäure nicht oder nur in geringer Menge verwenden, wenn die Zubereitung eine Aluminiumverbindung enthalten soll .
Die säurebindenden Wirkstoffe werden erfindungsgemäß in einer Konzentration von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 40 bis 75 Gew.-%, bevorzugter 50 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, eingesetzt.
Die verwendete C02 entwickelnde Brausemischung umfaßt einen sauren Bestandteil sowie einen basischen Bestandteil. Als saure Bestandteile der C02 entwickelnden Brausemischung kommen beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure und Maleinsäure wie auch saure Salze, beispielsweise Kaliumbitartrat, primäres Natriumphosphat, primäres Natriumcitrat, primäres Natriumtar- trat oder Gemische davon in Frage. Bevorzugt sind Citronensäure, Weinsäure, Adipinsäure und primäres Natriumcitrat, besonders bevorzugt sind Citronensäure, Weinsäure und primäres Natriumcitrat. Wie bereits ausgeführt, wird der Fachmann bei der Wahl der als sauren Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung zu verwendenden Säure auf die Gesamtformulie- rung der Zubereitung achten und insbesondere die Verwendung bestimmter Säuren vermeiden, wenn dadurch eine erhöhte Toxi- zität der säurebindenden Wirkstoffe zu befürchten ist.
Weitere geeignete Säurekomponenten der C02 entwickelnden Brausemischung sind saure Salze basischer Aminosäuren, wie Glycin, Alanin, Valin, Ornithin oder Lysin.
Als basische Bestandteile der C02 entwickelnden Brausemischung kommen im allgemeinen C02 entwickelnde Verbindungen in Frage, insbesondere Natriumhydrogencarbona , Natriumcarbonat , Calciumcarbonat oder Gemische davon.
Das Verhältnis des sauren Bestandteils der C02 entwickelnden Brausemischung zum basischen Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung ist in der Regel äquimolekular/stöchio- metrisch. Da jedoch auch die antacid wirkenden Arzneistoffe basisch reagieren, kann es aus Pufferungs- oder Geschmacks - gründen (Einstellung eines optimalen pH-Wertes) erforderlich sein, die Säurekomponente überzudosieren. Der Anteil der C02 entwickelnden Brausemischungen am Gesamt- trockengewicht der Antacida-Zubereitung beträgt 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 7,5 bis 25 Gew.-%, am meisten bevorzugt 10 bis 20 Gew.-%. Zur Formulierung als Antacidum-Kauta- blette, die beim Kauen im Mund ein Schaumgel entwickelt, werden die Bestandteile der Brausemischung bevorzugt so stöchio- metrisch berechnet sein, daß das mit den übrigen Bestandteilen und dem Speichel im Mund entstehende Schaum-Suspensions- gel schwach alkalisch reagiert. Unter schwach alkalisch wird ein pH von 7 bis 9, bevorzugt 7 bis 8 verstanden.
Ist die Antacida-Zubereitung als Kautablette formuliert, so sind die C02 entwickelnden Brausemischungen in den erfindungsgemäßen schäumenden Suspensionstabletten grundsätzlich deutlich geringer dosiert als in Brausetabletten. Sie sollen nämlich keine flüssige Suspension ergeben, sondern vielmehr ein leicht schluckbares Schaumgel, welches die Wirkstoffe im Magen rasch und feindispers über große Flächen der Magenschleimhaut freisetzt.
Als polymeres, schaumbildendes Tensid ("Schaumbildner") können für die erfindungsgemäßen Zubereitungen insbesondere die gut verträglichen polymeren Tenside, wie z.B. die Poloxamere (Blockcopolyτnere aus Ethylenoxid und Propylenoxid), oder andere nichttoxische polymere Tenside mit Molekulargewichten über 3000 verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Pluronic® F 68 oder Pluronic® F 127 (BASF AG Ludwigshafen/Rh. oder Wyandotte Chem. Corp., Biddle, Wyandotte, Michigan), die nicht oder nur in geringem Maße hämolytisch (blutkörperchenzerstörend) sind. Der Gehalt der formbildenden polymeren Ten- side in der Zubereitung beträgt 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, am meisten bevorzugt 3 bis 10 Gew-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung.
Als quellendes und gelbildendes Polymer kommen vor allem Po- lysaccharide und Polysaccharid-Derivate oder aber Polyacryl- säuren in Frage. Beispiele für Polysaccharide und Polysaccharid-Derivate sind Traganth, Galactomannan, Celluloseether, beispielsweise Methylcellulose und gemischte Celluloseether, wie Hydroxypropyl- oder Hydrσxybutylmethylcellulose . Unter dem Markennamen Methocel werden derartige Methylcellulose- und gemischte Celluloseether von Dow Chemical vertrieben. Beispiele für Polyacrylsäuren, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Carbopol oder Eudispert (pharmazeutisch gebräuchliche bzw. zugelassene Carbapol- und Eudisper -Typen) . Der Anteil der quellenden, gelbildenden Polymere am Ge- samttrockengewicht der Zubereitung beträgt 3 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15%, am bevorzugtesten 7,5 bis 10%.
Die Antacida-Zubereitung enthält in der Regel eine Restfeuch- te von nicht mehr als 6%, bevorzugt nicht mehr als 3%, am meisten bevorzugt nicht mehr als 1%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die Antacida-Zubereitung kann zudem noch übliche Tabletten- hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Zuckeralkohole oder Zucker (Glucose, Lactose, etc.) als Füllmittel, Süßmittel, Aromastoffe, sowie Gleit-, Formtrenn- und Fließregulierungs- mittel . Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich zur Verwendung als Antacidum, also als Arzneimittel zur Regulation der Hyperaciditat des Magens. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei insbesondere in Form einer Kautablette formuliert sein. Daneben sind allerdings auch noch andere Verabreichungsformen möglich, wie z.B. die Verabreichung in Form eines Pulvers oder Granulats.
Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Zubereitung bereitgestellt, welches die folgenden Stufen umfaßt :
(i) Homogenes Mischen eines säurebindenden Wirkstoffes oder Gemischen davon mit dem basischen Bestandteil der C02 freisetzenden Brausemischung sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren quellenden, gelbildenden Polymeren,
(ii) Herstellung einer Lösung/Suspension, die einen oder mehrere Schaumbildner sowie gegebenenfalls ein quellendes, gelbildendes Polymer oder Gemische solcher Polymere enthält,
(iii) Vereinigen und Mischen des unter (i) erhaltenen homogenen Gemisches mit der unter (ii) erhaltenen Suspension/Lösung, Feuchtgranulieren des Gemisches sowie Trocknen und Sieben des erhaltenen Granulates,
(iv) Herstellung einer homogenen Trockenmischung aus dem sauren Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung und gegebenenfalls einem oder mehreren quellenden, gel- bildenden Polymeren, (v) Zumischen der in (iv) erhaltenen Mischung zu dem unter (iii) erhaltenen Granulat und gegebenenfalls Pressen des so erhaltenen Granulates zu Tabletten,
wobei das quellende, gelbildende Polymer bei mindestens einer der Stufen (i) , (ii) oder (iv) homogen zugemischt wird und wobei bei den einzelnen Verfahrensstufen gegebenenfalls noch übliche Tablettenhilfsstoffe zugegeben werden können.
In der ersten Stufe (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der säurebindende Wirkstoff oder ein Gemisch dieser Wirkstoffe mit dem basischen Bestandteil der C02 freisetzenden Brau- semischung homogen gemischt. Gegebenenfalls kann bereits zu dieser Stufe ein quellendes, gelbildendes Polymer oder ein Gemisch mehrerer dieser Polymere zugegeben werden. Die homogene Mischung kann vorzugsweise durch einen Intensivmischer oder -mischkneter erfolgen.
Parallel dazu wird als Stufe (ii) eine wäßrige Lösung des Schaumbildners also beispielsweise eine wäßrige Lösung von Pluronic F 68 oder Pluronic F 127 hergestellt. Als wäßriges Lösungsmittel kann Wasser oder eine wäßrige Tensid- oder Süßmittellösung, beispielsweise Poloxa er- oder Saccharinlösung, verwendet werden. Es wird mindestens soviel wäßrige Lösung verwendet, daß der zu verwendende Schaumbildner bzw. die zu verwendenden Schaumbildner sich gerade noch lösen. Bevorzugt ist die eingesetzte Wassermenge gerade so hoch, daß die betreffende Masse feuchtplastisch und ausreichend gut granulierbar wird. Der wäßrigen Lösung des Schaumbildners können gegebenenfalls ein quellendes, gelbildendes Polymer oder Ge- mische davon zugegeben werden. Dabei wird durch Rühren eine homogene Suspension hergestellt.
In einer dritten Stufe (iii) wird das in Stufe (i) erhaltene homogene Gemisch aus säurebindendem Wirkstoff oder Gemischen davon und dem basischen Bestandteil der C02 freisetzenden Brausemischung, das gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere quellende gelbildende Polymere enthält, mit der in Stufe (ii) erhaltenen wäßrigen Lösung des Schaumbildners bzw. der wäßrigen Suspension des Schaumbildners und des quellenden gelbildenden Polymeren oder Gemischen davon vereinigt und gemischt . Zum Mischen dieser Bestandteile verwendet man einen Mischer oder Kneter mit Rühr- oder Knetwerkzeugen. Nach dem Vereinigen und Mischen wird das erhaltene Gemisch feucht granuliert. Das Feuchtgranulieren erfolgt durch Feuchtigkeitszugabe bis zur feuchtplastischen und damit granulierbaren Konsistenz. Nach der Feuchtgranulation wird das erhaltene Granulat getrocknet. Dabei wird die Trocknung bis zu einem Restfeuchtegehalt von 0,1 bis 6,0%, vorzugsweise 1 bis 3%, am meisten bevorzugt < 1,0% getrocknet. Als Trockner können übliche Trocknungsvorrichtungen, wie Trockenschränke und Wirbelschichttrockner, eingesetzt werden. Geeignete Trockner werden beispielsweise in Bauer, Frömming, Führer, "Pharmazeutische Technologie", G. Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, 5. Auflage, 1997, Seiten 123 bis 130 beschrieben. Bevorzugt wird die Vortrocknung bei Temperaturen von 30 bis 70°C, bevorzugter 40 bis 60°C, am bevorzugtesten 45 bis 50°C durchgeführt.
Anschließend wird das getrocknete Granulat gesiebt. Als Siebe kommen übliche Siebe, die beispielsweise in Bauer, Frömming, Führer, "Pharmazeutische Technologie", G. Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, 5. Auflage, 1997, Seite 108 (Siebe) beschrieben werden, in Betracht. Geeignete Siebe haben eine Maschenweite von 0,1 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mm. Das Sieben erfolgt bei Normaldruck oder gegebenenfalls unter Anwendung von Überdruck. Die geeigneten Siebmaschenweiten hängen von der gewünschten bzw. geforderten Dispersität oder Homogenität ab.
In der vierten Stufe (iv) wird eine homogene Trockenmischung aus dem sauren Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung und gegebenenfalls einem der mehreren quellenden Gel- polymeren hergestellt. Zur Herstellung dieser homogenen Trok- kenmischung kann die gleiche Einrichtung verwendet werden, die für die erste Stufe des Verfahrens beschrieben wurde.
In der nächsten Stufe (v) wird die in Stufe (iv) erhaltene Mischung aus dem sauren Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung und gegebenenfalls einem oder mehreren gelbildenden Polymeren dem in der dritten Stufe erhaltenen Granulat zugemischt. Zur Mischung kann beispielsweise die gleiche Apparatur wie die für die erste Stufe beschriebene verwendet werden. Das so erhaltene Granulat kann dann beispielsweise zu kaubaren Tabletten verpreßt werden. Bevorzugt werden die Tabletten so hart verpreßt, daß sie gut verpackungsfähig und noch gut kaubar sind. Als Tablettierungseinrichtungen kommen die bekannten Rundlauf- und Exzentertablettenpressen in Frage. Die Härte der Kau-Schaumgel-Tabletten soll vorzugsweise bei 4 bis 7 kp liegen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können bei jeder der Stufen nach Bedarf übliche Tablettenhilfsstσffe, wie z.B. die oben definierten Hilfsstoffe, zugegeben werden. Das quellende, gelbildende Polymer muß bei mindestens einer der Stufen (i) , (ii) oder (iv) zugemischt werden. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das quellende, gelbildende Polymer bei den Stufen (ii) und (iv) zugegeben. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das quellende, gelbildende Polymer lediglich bei der Stufe (i) zugegeben. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das quellende, gelbildende Polymer lediglich bei der Stufe (iv) zugegeben. Es ist dabei darauf zu achten, daß sauer und basisch reagierende Stoffe so oder in einem Zustand vermischt werden, daß sie nicht vorzeitig oder unbeabsichtigt reagieren können. Dies geschieht beispielsweise dadurch, daß sie getrennt granuliert und nur in trockenem, nicht reaktionsfähigem Zustand vermiseht werden .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zubereitungen können in Form einer Kautablette formuliert werden. Im Magen führt das nach Kauen im Mund in Verbindung mit Speichel entstehende, hochdisperse Schaumgel, wie die Figur 1 zeigt, zu einer überraschend raschen Pufferung. Die Pufferkapazitäten liegen zwischen denen einer normalen Aluminiumhydroxid-Gel/Magnesiumhydroxid-Gel-Suspension und einer normalen Aluminiumhydroxid-Gel/Magnesiumhydroxid-Gel-Tablette . Die Erfindung wird anhand der Figur 1 und den folgenden Beispielen näher erläutert werden:
Figur 1 zeigt die Bestimmung der Pufferkapazität durch die direkte Titration von ausgewählten Antacidum-Zubereitungen mit 0,1 N HC1 in ml/sec. BEISPIELE
Beispiel 1
40,0 g Aluminiumoxid-Trockengel, 40,0 g Magnesiumoxid-Trok- kengel, 10,0 g Natriumhydrogencarbonat und 10,0 g schweres basisches Magnesiumcarbonat werden homogen gemischt. 0,1 g Saccharin-Natrium und 30,0 g Poloxamer 188 (Pluronic® F 68) werden in 50 bis 60 ml warmem Wasser gelöst, und anschließend werden 3,0 g Methocel in dieser Lösung knöllchenfrei suspendiert . Beim Abkühlen löst sich das Methocel praktisch quantitativ auf. Die Mischung der Wirkstoffe mit den Carbonaten wird mit der erhaltenen Lösung feuchtgranuliert und bei 45°C getrocknet und gesiebt. Anschließend werden 12,0 g Methocel, 15,0 g Citronensäure wasserfrei, 18,2 g Mannitol, 1,5 g Ma- gnesiumstearat und 0,2 g Aroma homogen trockengemischt und diese Mischung als äußere Phase dem vorher erhaltenen Granulat zugemischt. Das Granulat wird zu Tabletten mit 1800,0 mg Bruttogewicht und einem Durchmesser von 16 mm gepreßt.
Beispiel 2
40,0 g Aluminiumhydroxid-Gel, 40,0 g Magnesiumhydroxid-Gel , 20,0 g Natriumhydrogencarbonat und 15,0 g Natrium-Carboxyme- thylcellulose werden homogen gemischt. Diese Mischung wird mit einer Lösung aus 0,1 g Saccharin-Natrium und 40,0 g Poloxamer 407 (Pluronic® F 127) in 70 bis 80 ml Wasser feuchtgranuliert, bei 40°C getrocknet und gesiebt. Anschließend werden 20,0 g Citronensäure (wasserfrei/Anhydrat ) , 18,1 g Lactose (DAB/EuAB) , 1,5 g Magnesiumstearat (DAB/EuAB) und 0,3 g Wald- himbeeraroma als äußere Phase dazugemischt . Das Granulat wird zu Tabletten mit 18 mm Durchmesser und einem Bruttogewicht von 1950,0 mg gepreßt.
Beispiel 3
750,0 g Magaldrat, 150,0 g Calciumcarbonat und 150,525 g Xy- litol werden homogen gemischt und gesiebt. Die resultierende Mischung wird mit einer Lösung aus 0,975 g Saccharin-Natrium, 9,0 g Cyclamat -Natrium und 90,0 g Pluronic® F 68 in 300,0 bis 450,0 ml Wasser in bekannter Weise angeknetet, feuchtgranuliert (Sieb 2 mm) und bei 60 °C getrocknet (Restfeuchtigkeit 4 bis 6%) . Nach dem Trocknen werden diesem Granulat als äußere Phase 105,0 g Citronensäure-Anhydrat, 9,75 g Magnesiumstea- rat, 25,0 g Polyacrylsäure und 9,75 g Orangenaroma zugemischt, und das Granulat wird in bekannter Weise tablettiert.
Beispiel 4
750,0 g Magaldrat Codried, 250,0 g Natriumcarbonat/Natriumhydrogencarbonat und 145,025 g Glucose werden homogen gemischt und gesiebt. Die resultierende Mischung wird mit einer Lösung aus 0,975 g Saccharin-Natrium, 9,0 g Cyclamat-Natrium und 120,0 g Pluronic® F 127 in 300,0 bis 400,0 ml Wasser in bekannter Weise angeknetet, feuchtgranuliert (Sieb 2 mm) und bei 45°C getrocknet (Restfeuchtigkeit 5 bis 8%) . Nach dem Trocknen werden diesem Granulat als äußere Phase 105,0 g Weinsäure, 12 , 0 g Magnesiumstearat , 8,0 g Aroma und 100,0 g Natrium-Carboxymethylstärke zugemischt , und das Granulat wird in bekannter Weise tablettiert. Beispiel 5
500,0 g Hydrotalcit, 120,0 g Natriumcarbonat und 103,2 g Man- nitol werden homogen gemischt und gesiebt (Sieb 1 mm) . Die resultierende Mischung wird mit einer Lösung aus 0,8 g Saccharin-Natrium, 8,0 g Cyclamat -Natrium und 80,0 g Pluronic® F 127 in 250,0 bis 300,0 ml Wasser in bekannter Weise angeknetet, feuchtgranuliert (Sieb 2 mm) und bei 60°C getrocknet (Restfeuchtigkeit 4 bis 6%) . Nach dem Trocknen werden diesem Granulat als äußere Phase 90,0 g Citronensäure-Anhydrat/Natriumcitrat primär, 10,0 g Calciumarachinat und 80,0 g Hydro- propylcellulose und 8,0 g Aroma zugemischt, und das Granulat wird in bekannter Weise tablettiert . Diese Formulierung kann zur Herstellung von Tabletten mit 500,0 mg oder 1000,0 mg verwendet werden. Es sollten Tablettendurchmesser gewählt werden, die gewährleisten, daß die Tabletten nicht zu dick und damit schlecht kaubar werden.
Beispiel 6
Bestimmung der Pufferkapazität der erfindungsgemäßen schäumenden Antacida-Suspensionstabletten
Es wurde die Pufferkapazität einer als Handelsware erhältlichen Antacida-Suspension, einer als Handelsware erhältlichen Antacida-Tablette und einer erfindungsgemäßen schäumenden Antacida-Suspensionstablette miteinander verglichen. Alle Zubereitungen enthielten die gleiche Menge an Wirkstoff. Die Pufferkapazität wurde durch direkte Titration der genannten Zubereitungen mit 0,1 N HCl bestimmt. Das Experiment zeigt, daß die erfindungsgemäßen schäumenden Antacida-Suspensions- tabletten Säure deutlich besser abpuffern als herkömmliche Tabletten. Herkömmliche flüssige Suspensionen zeigen insgesamt die höchste Pufferkapazität, wobei die Suspensionen anfänglich langsamer abpuffern als die erfindungsgemäßen schäumenden Antacida-Suspensionstabletten. Die Ergebnisse dieses Experimentes sind in Figur 1 graphisch wiedergegeben.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Antacida-Zubereitung, umfassend die folgenden Bestandteile :
(i) einen säurebindenden Wirkstoff (Antacidum) oder ein Gemisch solcher Wirkstoffe,
(ii) eine C02 freisetzende Brausemischung,
(iii) ein polymeres Tensid als Schaumbildner oder ein Gemisch solcher Tenside,
(iv) ein quellendes und gelbildendes Polymer oder ein Gemisch solcher Polymere und
(v) gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe.
2. Antacida-Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die säurebindenden Wirkstoffe ausgewählt sind aus Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magne- siumcarbonat , Magnesiumsilicat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat und Magnesium-Aluminiumsilicat oder Gemischen davon.
3. Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die C02 freisetzende Brausemischung einen sauren Bestandteil sowie einen basischen Bestandteil enthält.
4. Antacida-Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die sauren Bestandteile der C02 entwickelnden Brausemisc ungen ausgewählt sind aus Citronensäure, Weinsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Kaliumbitartrat, primärem Natriumphosphat, primärem Natriumcitrat, primärem Natriumtartrat oder sauren Salzen basischer Aminosäuren oder Gemischen davon und die basischen Bestandteile der C02 entwickelnden Brausemischung ausgewählt sind aus Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat oder Gemischen davon.
5. Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das polymere, als Schaumbildner wirkende Tensid ein Poloxamer ist .
6. Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die stark quellenden und gelbildenden Polymere ausgewählt sind aus Polysac- chariden, Polysaccharid-Derivaten und Polyacrylsäuren.
7. Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Konzentration der säurebindenden Wirkstoffe 20 bis 80 Gew.-%, der C02 freisetzenden Brausemischung 5 bis 50 Gew.-%, des polymeren schaumbildenden Tensids 0,5 bis 30 Gew.-% und des quellenden und gelbildenden Pol mers 3 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, beträgt.
8. Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel zur Regulation der Hyperaciditat des Magens.
9. Antacida-Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch g e - k e n n z e i c h n e t , daß die Zubereitung in Form einer Kautablette formuliert ist.
10. Antacida-Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Bestandteile des C02 freisetzenden Brausegemisch.es so berechnet sind, daß das durch Kauen und Vermischen mit Speichel entstehende Schaumsuspensi- onsgel schwach alkalisch reagiert.
11. Antacida-Verfahren zur Herstellung einer Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend die folgenden Stufen:
(i) Homogenes Mischen eines säurebindenden Wirkstoffes oder Gemischen davon mit dem basischen Bestandteil der C02 f eisetzenden Brausemischung sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren quellenden, gelbildenden Polymeren,
(ii) Herstellung einer wäßrigen Lösung/Suspension, die einen oder mehrere Schaumbildner sowie gegebenenfalls ein quellendes, gelbildendes Polymer oder Gemische solcher Polymere enthält,
(iii) Vereinigen und Mischen des unter (i) erhaltenen homogenen Gemisches mit der unter (ii) erhaltenen Suspension/Lösung, Feuchtgranulieren des Gemisches sowie Trocknen und Sieben des erhaltenen Granulates, (iv) Herstellung einer homogenen Trockenmischung aus dem sauren Bestandteil der C02 entwickelnden Brausemischung und gegebenenfalls einem oder mehreren quellenden, gel- bildenden Polymeren,
(v) Zumischen der in (iv) erhaltenen Mischung zu dem unter (iii) erhaltenen Granulat und gegebenenfalls Pressen des so erhaltenen Granulates zu Tabletten,
wobei das quellende, gelbildende Polymer bei mindestens einer der Stufen (i) , (ii) oder (iv) homogen zugemischt wird und wobei bei den einzelnen Verfahrensstufen gegebenenfalls noch übliche Tablettenhilfsstoffe zugegeben werden können.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e n z e i c h n e t , daß die Tabletten so hart gepreßt werden, daß sie noch gut kaubar sind.
13. Verwendung einer Antacida-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer Antacida-Zubereitung, die nach einem der Ansprüche 11 bis 12 hergestellt wurde, zur Herstellung eines Medikaments zur Regulation der Hyperaciditat des Magensaftes .
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