WO2001047919A1 - Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung - Google Patents

Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of blood coagulation.
  • the present invention relates to new oxazolidinone derivatives, processes for their preparation and their use as active ingredients in medicaments.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vascular wall can be quickly and reliably "sealed". In this way, blood loss can be avoided or minimized. Hemostasis after vascular injury occurs essentially through the coagulation system, in which enzymatic cascade of complex reactions triggered by plasma proteins, involving numerous blood coagulation factors, each of which, when activated, converts the next inactive precursor into its active form.
  • Fibrinogen to fibrin a fibrous-gelatinous coagulant.
  • thrombin is a potent trigger for platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • the maintenance of normal hemostasis - between bleeding and thrombosis - is subject to a complex regulatory mechanism.
  • the uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can lead to the formation of local thrombi or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatic vessels) or cardiac cavities. This can lead to serious diseases such as heart attack, angina pectoris (including unstable
  • Angina Angina
  • reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoro- lead to bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis; in the following, these diseases are also referred to collectively as thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - can lead to disseminated intravascular coagulation in case of consumption coagulopathy.
  • heparin is used for the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, which is administered parenterally or subcutaneously. Because of its more favorable pharmacokinetic properties, low molecular weight heparin is increasingly preferred these days; However, the known disadvantages described below cannot be avoided in this way either
  • heparin is orally ineffective and has a comparatively short half-life. Since heparin inhibits several factors in the blood coagulation cascade at the same time, it has an unselective effect. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular brain bleeding and bleeding in the gastrointestinal tract can occur, and it can lead to thrombopenia,
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists.
  • the compounds can be administered orally, but due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, complex individual adjustment and observation of the patient is necessary.
  • other side effects such as gastrointestinal disorders, hair loss and skin necrosis are described (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257th edition,
  • thromboembolic disorders in the sense of the present invention particularly being used for serious disorders such as Heart attack, angina pectoris
  • Another object of the present invention is to provide new anticoagulants which inhibit the blood clotting factor Xa with increased selectivity and which are intended to avoid, at least in part, the problems of the therapy methods known from the prior art for thromboembolic disorders.
  • the present invention thus relates to substituted oxazolidinones of the general formula (I)
  • R 1 represents optionally benzo-condensed thiophene (thienyl), which may optionally be substituted one or more times;
  • R »2 stands for any organic radical
  • R, R, R, R, R, R i d R are the same or different and stand for hydrogen or for (-Ce alkyl)
  • radical R is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ,
  • R and R each represent hydrogen.
  • R 2 represents one of the following groups:
  • the radical "A” stands for (C 6 -C 14 ) aryl, preferably for (C 6 -C 10 ) aryl, in particular for phenyl or naphthyl, very particularly preferably for phenyl;
  • the radical "B” for is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 3 heteroatoms and / or hetero chain links, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero chain links, from the series S, N, NO (N-oxide) and O contains;
  • the radical “D” stands for a saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic, optionally benzo-fused 4- to 9-membered heterocycle which has up to three heteroatoms and / or hetero chain links from the series S, SO, SO 2 , N , Contains NO (N-oxide) and O;
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (CC 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (dC) alkanoyl, carbamoyl, trifluoromethyl, phenyl or pyridyl, and /or
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to three, preferably up to two identical or different hetero - form atoms from the group of N, O and S, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • R 33 (dC ⁇ alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl
  • Phenyl or acetyl can be substituted, (C 6 -C 14 ) aryl, (C 5 -C 1 o) heteroaryl, trifluoromethyl, tetrahydrofuranyl or butyrolactone,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are for hydrogen or for
  • R 1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R 2 is a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each hydrogen.
  • R 1 stands for thiophene (thienyl), in particular 2-tbiophene, which can optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, amino, aminomethyl or (dC ⁇ alkyl, preferably methyl, the (CrC 8 ) -Alkyl radical may in turn optionally be substituted one or more times by halogen, preferably fluorine,
  • R 2 represents one of the following groups: AT THE-,
  • the radical "A” stands for (C 6 -C 1 ) aryl, preferably for (C 6 -C 1 o) aryl, in particular for phenyl or naphthyl, very particularly preferably for phenyl;
  • the radical "B” for one 5- or 6-membered aromatic heterocycle, which contains up to 3 heteroatoms and / or hetero chain links, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero chain links, from the series S, N, NO (N-oxide) and O.
  • the radical “D” stands for a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocycle which has up to three heteroatoms and / or hetero-chain links from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and
  • ⁇ " 5 " 3 "and” D can each optionally be substituted one or more times with a radical from the group consisting of halogen; trifluoromethyl; oxo; cyano; nitro; carbamoyl; pyridyl; (C 1 -C 6 ) alkanoyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkanoyl; (C 6 -C 14 ) -
  • v means either 0 or 1
  • R, R and R are identical or different and, independently of one another, denote hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and / or
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to three, preferably up to two identical or different hetero- form atoms from the group of N, O and S, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • radical R 1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R 2 is a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each represent hydrogen.
  • R 1 stands for thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which can optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or (dC 8 ) -alkyl, preferably methyl, the (dC 8 ) -
  • halogen preferably chlorine or bromine
  • (dC 8 ) -alkyl preferably methyl
  • the alkyl radical may in turn be substituted one or more times by halogen, preferably fluorine,
  • R 2 stands for one of the following groups: A, AM, DMA, BMA,
  • the radical "A” stands for phenyl or naphthyl, in particular for phenyl
  • the radical "D” stands for a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which has up to two heteroatoms and / or hetero-chain links from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and Contains O
  • the remainder "M” for -NH-, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -, -CH 2 O-,
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or else cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and / or
  • R and R or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached can form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S. , and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen, (dC 4 ) alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (dC 4 ) alkylsulfonyl, (dC 4 ) hydroxyalkyl, (dC 4 ) aminoalkyl, di (C 1 -C 4 ) alkylamino- (C 1 -C 4 ) alkyl, (dC 3 ) -
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and stand for hydrogen or for (dC 6 ) alkyl
  • radical R 1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R 2 is a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ,
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen.
  • R 1 represents 2-thiophene, which may optionally be substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • R 2 represents one of the following groups:
  • the radical "A” represents phenyl or naphthyl, in particular phenyl
  • the radical "B” represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N -Oxide) and contains O
  • the radical "D” stands for a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which has a nitrogen atom and optionally a further hetero atom and / or hetero chain link from the series S, SO, SO 2 and O; or up to two Contains heteroatoms and / or hetero chain links from the series S, SO, SO 2 and O
  • the remainder "M” for -NH-, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONH-, -NHCO- or represents a covalent bond;
  • v is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or else cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and / or
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S can form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (dC 4 ) -alkylsulfonyl, (dC 4 ) -hydroxyalkyl, (dC 4 ) - aminoalkyl, Di (C 1 -C 4 ) alkylamino (C 1 -C 4 ) alkyl, (dC 3 ) -
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and stand for hydrogen or for (-CC 4 ) alkyl
  • radical R 1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R 2 is a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each represent hydrogen.
  • R 1 represents 2-thiophene which is substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • R 2 stands for DA-:
  • radical "A” stands for phenylene
  • radical “D” stands for a saturated 5- or 6-membered heterocycle which is linked via a nitrogen atom to "A”, which has a carbonyl group in the direct vicinity of the linking nitrogen atom and in which a ring carbon member can be replaced by a hetero atom from the series S, N and O;
  • the previously defined group “A” in the meta position with respect to the linkage to the oxazolidinone can optionally be mono- or disubstituted with a radical from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl or cyano,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • connection with the following is also very particularly preferred
  • thienyl optionally benzo-condensed thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted by a radical from the group of halogen; cyano; nitro; (dC 8 ) alkyl, which in turn can optionally be substituted one or more times by halogen; (C 3 -C 7 ) cycl
  • R 1 represents thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or (-C-C8) -alkyl, preferably methyl, the (Ci-Cs ) -
  • Alkyl radical preferably the methyl radical, may in turn be substituted one or more times by halogen, preferably fluorine.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and in particular for hydrogen or for (dC 6 ) -alkyl, preferably for hydrogen or for (dC) -
  • Alkyl very particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 2 ie the organic radical, can in particular be selected from the substituent groups listed below:
  • R 2 in particular represents a group of the following formula:
  • n denotes an integer between 0 and 6, preferably between 1 and 3,
  • n means either 0 or 1
  • p is an integer between 0 and 3, preferably either 0 or 1
  • O j represents an integer 0 or 1
  • o 2 means an integer 0 or 1
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; (dC 4 ) alkyl, preferably methyl; (dC 4 ) alkoxy, preferably methoxy; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; Are hydroxy or fluorine,
  • X and X ' are the same or different and are for O; NR 11 or a covalent bond,
  • R 11 is H; (dC 4 ) alkyl, preferably methyl, or (C 3 -C) cycloalkyl,
  • Y represents a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical which optionally contains 1 to 3 identical or different heteroatoms and / or hetero chain links from the group consisting of N, O, S, SO and SO 2 ,
  • this radical Y can optionally be substituted by a 5- or 6-membered aromatic or a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical which may optionally contain up to 3 identical or different heteroatoms from the group of N, O and S contains and
  • R 12 represents hydrogen, (dC 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 13 and R 13 ' are identical or different and, independently of one another, are hydrogen, (CC 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R 13 and R 13 ' together with the N atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which can optionally contain up to 2 further heteroatoms from the series N, O and / or S;
  • R 14 and R 15 are the same or different and independent of each other
  • R 16 and R 17 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) alkyl, (C 3 -C) cycloalkyl or (dC 3 ) alkanoyl;
  • R 18 represents hydrogen, (dC 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 19 and R 19 ' are identical or different and independently of one another are hydrogen, (dC) -alkyl or (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl and / or R 19 and R 19' together with the N atom to which they are attached are bound to form a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally contain up to 2 further heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • R 2 represents a group of the following formula:
  • n an integer between 0 and 3
  • n an integer 0 or 1
  • O j represents an integer 0 or 1
  • o 2 means an integer 0 or 1
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; Methyl;
  • X and X ' are the same or different and are for O; NR 11 or a covalent
  • R 11 is H or methyl
  • Y represents a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon radical which optionally contains 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero chain links from the group of N, O, S,
  • this radical Y can optionally be substituted by a 5- or 6-membered aromatic or a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical which optionally contains up to 2 identical or different heteroatoms from the group of N, O and S. and
  • R 12 represents hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
  • R 13 and R 13 ' are identical or different and independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and / or
  • R 13 and R 13 ' together with the N atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which can optionally contain up to 2 further heteroatoms from the series N, O and / or S, in particular Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomolinyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or else acetyl;
  • R 16 and R 17 are the same or different and are independently hydrogen, methyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or acetyl;
  • R 18 represents hydrogen, methyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 19 and R 19 ' are identical or different and independently of one another are hydrogen, methyl or (C 3 -C) cycloalkyl and / or
  • R 19 and R 19 ' together with the N atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally contain up to 2 further heteroatoms from the
  • Row N, O and / or S can contain, in particular piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomopholinyl.
  • R 2 represents a group of the following formula:
  • s is an integer between 1 and 6,
  • R 20 and R 21 are identical or different and represent hydrogen, (d-C4) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy or fluorine,
  • u is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 22 , R 23 and R 24 are the same or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, preferably hydrogen or methyl, and / or
  • R 22 and R 23 together with the N atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally contain up to 2 further heteroatoms and / or hetero-chain links from the series N, O, S, May contain SO and / or SO 2 ;
  • R 25 and R 26 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl, where (-C-C) -alkyl and ( C 3 -C) cycloalkyl may in turn optionally be substituted by hydroxy or (dC 6 ) alkoxy.
  • R 2 represents one of the following groups: A, AM, DMA, BMA, B,
  • the radical "A” stands for (C 6 -C 14 ) aryl, preferably for (C 6 -do) aryl, in particular for phenyl or naphthyl, very particularly preferably for phenyl;
  • the radical "B” for a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 3 heteroatoms and / or hetero chain links, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero chain links, from the series S, N, NO (N-oxide) and O;
  • the radical “D” stands for a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocycle which has up to three heteroatoms and / or hetero chain links from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and Contains O;
  • the radical "M” for -NH-, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -,
  • v means either 0 or 1
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (C 3 -C) -cycloalkyl and / or
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to three, preferably up to two identical or different heteroatoms from the Form group of N, O and S, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • radical "A” stands for phenyl or naphthyl, in particular for phenyl
  • radical “B” stands for a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N -Oxide) and contains O
  • radical "D” represents a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which contains up to two heteroatoms and / or hetero-chain links from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and O.
  • -C (NR 27 R 28 ) NR 29 ; -CONR 28 R 29 ; -SO 2 NR 8 R 29 ; -OH; -NR 30 R 31 ; (dC 4 ) alkyl; and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • v is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and independently of one another are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or else cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and / or
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S can form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen, (dC) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • (dC 4 ) -alkylsulfonyl (dC 4 ) -hydroxyalkyl, (dC 4 ) -aminoalkyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 3 ) -Alkanoyl or phenylcarbonyl.
  • R 2 represents a group of the following formula: in which
  • W stands for S, NH or O, preferably for S.
  • R> 2 is a group of the following formula
  • R> 2 is a group of the following formula
  • oxazohdinones have essentially only been described as antibiotics, occasionally also as MAOIs and fibrinogen antagonists (review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wherein a small 5- [acylaminomethyl] group (preferably 5- [acetylaminomethyl]) seems to be essential for the antibacterial effect.
  • Substituted aryl and heteroarylphenyloxazolidinones in which a mono- or polysubstituted phenyl radical may be bonded to the N atom of the oxazolidinone ring and which may have an unsubstituted N-methyl-2-thiophenecarboxamide radical in the 5-position of the oxazolidinone ring, and theirs Use as antibacterial substances are known from US Pat. Nos. 5,929248, 5,801,246, 5,756,732, 5,654,435, 5,654,428 and US Pat. A-5 565 571.
  • benzamidine-containing oxazohdinones are known as synthetic intermediates in the synthesis of factor Xa inhibitors or fibrinogen antagonists (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Shapes are available. This is known to those skilled in the art, and such compounds are also within the scope of the invention.
  • Physiologically acceptable, ie pharmaceutically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, are preferred Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, , ,
  • salts with customary bases such as alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triemylamine,
  • hydrates refer to those forms of the compounds of the above general formula (I) which are in the solid or liquid state
  • Hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates. Similarly, the hydrates of salts of the compounds according to the invention are also suitable.
  • prodrugs refer to those forms of the compounds of the general formula (I) above which can themselves be biologically active or inactive, but which can be converted into the corresponding biologically active form (for example metabohmic, solvolytic or in some other way).
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • (CrC 8 ) alkyl stands for a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as (dC 6 ) alkyl and (dC 4 ) alkyl, are derived analogously from this definition. In general, (dC 4 ) -
  • Alkyl is preferred.
  • Cycloalkyl stands for a cyclic alkyl group with 3 to 7 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. The corresponding cycloalkyl groups with fewer carbon atoms, such as, for example, (dd ⁇ cycloalkyl, are derived analogously from this definition. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkeny group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkeny group having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • (C 1 -C 8 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • Mono- or DHd-dV alkylaminocarbonyl stands for an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methylamino, ethylamino, n-propylarnino, isopropylamino, t-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diemylamino, N-emyl-N-memylamino, N-melhyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino and Nt-butyl-N-memylamino.
  • (C t -C ⁇ alkanoyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position. Examples include: formyl, acetyl, propionyl , n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl, n-hexanoyl
  • the corresponding alkanoyl groups with fewer carbon atoms such as (d-C5) -alkanoyl, (dC 4 ) -alkanoyl and (C 1 -C 3 ) -Alkanoyl In general, (dC 3 ) -alkanoyl is preferred.
  • Cycloalkanoyl stands for a cycloalkylene group with 3 to 7 carbon atoms as defined above, which is linked via a carbonyl group.
  • Alkanoyloxymethyloxy radical with 1 to 6 carbon atoms For example called: acetoxymethyloxy, propionoxymethyloxy, n-butyroxymethyloxy, i-butyroxymethyloxy, pivaloyloxymethyloxy, n-hexanoyloxymethyloxy.
  • the corresponding alkanoyloxymethyloxy groups with fewer carbon atoms such as (C 1 -C 3 ) alkanoyloxymethyloxy, are derived analogously from this definition. In general, (C 1 -C 3 ) alkanoyloxymethyloxy is preferred.
  • (C 6 -C 14 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms. Examples include: phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl.
  • the corresponding aryl groups with fewer carbon atoms, such as (C 6 -do) aryl, are derived analogously from this definition.
  • Aryl is preferred.
  • (C5-C 1 o) heteroaryl or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms and / or hetero chain members from the series S, O, N and / or NO (N-oxide) represents a mono- or bicyclic heteroaromatics, which is linked via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • Examples include: pyridyl,
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycles such as e.g. Pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • a 3- to 9-membered saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic, optionally benzo-condensed heterocycle with up to 3 heteroatoms and / or heterochaines from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and / or O represents a heterocycle which may contain one or more double bonds, which may be mono- or bicyclic, in which a benzene ring may be fused to two adjacent ring carbon atoms and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: Tekahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholinyl-N-oxide, thiomorpholinyl, azepinyl,
  • the corresponding cycles with a smaller ring size e.g. 5- to 7-membered cycles.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein either according to a process alternative
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are those given above
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tekachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tefrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethyl methanol, alkylene glycol dimethyl ether Ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, hexa
  • reagents usually used for this purpose are suitable as activation or coupling reagents for the processes described above.
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropyle
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from 0 ° C. to the reflux temperature.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Suitable selective oxidizing agents for the preparation of the epoxides and for the oxidation to sulfone, sulfoxide or N-oxide which may be carried out are m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), sodium meta-periodate, N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) and monoperoxyphthalic acid or osmium tekoxid in Bekacht.
  • the compounds of the general formulas (II), (III), (TV) and (VI) are known per se to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
  • oxazohdinones in particular the 5- (axninomethyl) -2-oxooxazolidines required, cf. WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J.A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the “thromboembolic diseases” in the sense of the present invention include, in particular, serious diseases such as heart attack, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, canadian ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases or deep venous embolism thromboses.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention - including also the compounds excluded from chemical protection by disclaimer - are equally suitable for the treatment of disseminated incavascular coagulation (DIC).
  • the compounds of general formula (I) according to the invention - including also the compounds excluded from substance protection by disclaimer - are also used for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis and arthritis, and also for prophylaxis and / or
  • inhibitors of the blood coagulation factor Xa are referred to as "selective" in which the IC5 0 values for the factor Xa
  • Inhibition against the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular thrombin, plasmin and trypsin, are 100 times, preferably 500 times, in particular 1,000 times smaller, with regard to the test methods for selectivity Reference is made to the test methods of Examples A1) al) and a.2) described below.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention - including the compounds excluded from chemical protection by disclaimer - can also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for preserved blood or biological samples containing factor Xa.
  • the present invention thus relates to oxazohdinones of the formula (I) which, in particular, bring about an unexpected, strong and selective inhibition of factor Xa, and this also applies to the compounds excluded from chemical protection by disclaimer.
  • the present invention thus furthermore also relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which contain at least one compound of the general formula (I) according to the invention together with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries or excipients and can be used for the aforementioned indications.
  • the present invention relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of diseases of the human or animal body, in particular the aforementioned diseases, using the compounds of the general formula (I) according to the invention - including also the compounds excluded from substance protection by disclaimer.
  • the present invention also encompasses a method for preventing blood coagulation in vitro, in particular in the case of preserved blood or biological samples which contain factor Xa, which is characterized in that compounds of the general formula (I) - including also those compounds which are excluded from chemical protection by disclaimer - be added.
  • all customary forms of application come into consideration. It is preferably administered orally, lingually, sublingually, buccally, rectally or parenterally (i.e. bypassing the intestinal cactus, that is to say by incavenous, inca-artery, incacardial, incacutaneous, subcutaneous, candermal, incaperitoneal or incamuscular). Oral and incavenous administration are particularly suitable. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of thromboembolic disorders known from the prior art.
  • the new active compounds of the general formula (I) can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable Carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.1 to 95% by weight, preferably 0.5 to 90% by weight, in particular 1 to 85% by weight, of the total mixture, ie in amounts sufficient to reach the specified dosage level.
  • the formulations are prepared, for example, by masking the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention - including also the compounds excluded from chemical protection by disclaimer - are distinguished from conventional preparations for the treatment of thromboembolic disorders in particular in that the selective inhibition of
  • Factor Xa a greater therapeutic breadth is achieved. This means a lower risk of bleeding for the patient and better adjustability of the patient for the attending physician. In addition - due to the mechanism - there is a quick onset of action. Above all, however, the compounds according to the invention allow oral administration, which is a further advantage of therapy with the compounds according to the invention.
  • the particularly advantageous biological properties of the compounds according to the invention can be determined by the following methods.
  • the enzymatic activity of human factor Xa was measured by the implementation of a chromogenic subskate specific for the FXa.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic subskate p-nikoaniline. The determinations were carried out in microtiter plates as follows.
  • test substances were dissolved in different concentrations of DMSO and for 10 minutes with human FXa (0.5 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer
  • the chromogenic subscate (150 ⁇ mol / 1 Pefachrome® FXa from Pentapharm) was then added. After an incubation period of 20 minutes at 25 ° C., the absorbance at 405 nm was determined. The extinctions of the test approaches with
  • test substances were examined for their inhibition of other human serine proteases such as thrombin, trypsin, plasmin.
  • thrombin 75 mU / ml
  • Chromozym Plasmin® from Boehringer Mannheim
  • the anticoagulant effect of the test substances was determined in viko in human plasma.
  • human blood was drawn using a 0.11 molar sodium cicate solution as a template in a sodium cicate / blood mixing ratio of 1/9.
  • the blood was mixed well immediately after collection and centrifuged at about 2000 g for 10 minutes. The supernatant was pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) was determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim).
  • the test compounds were incubated with the plasma at 37 ° C. for 10 minutes.
  • Fasted male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g were anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg). Thrombus formation was carried out in an arteriovenous shunt based on the method described by Christopher N. Berry et al, Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 triggered the method described. To this end, the left jugular vein and the right carotid artery were dissected. An extracorporeal shunt was placed between the two vessels using a 10 cm long polyethylene tube (PE 60). The middle of this polyethylene tube was bound in a further 3 cm long polyethylene tube (PE 160), which contained a roughened nylon thread and a loop to create a thrombogenic surface. The ex-corporeal
  • test substances were administered either to animals awake via the tail vein or orally using a pharyngeal tube.
  • mice Male fasting rats (strain: HSD CPB: WU) were anesthetized as described above. The rats weighed approximately 200 g on average. The left carotid artery was dissected (approx. 2 cm). The formation of an arterial thrombus was caused by a mechanical vascular injury based on that of K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. For this purpose, the free carotid artery was disconnected from the blood flow, cooled to -12 ° C in a metal channel for 2 minutes and used to standardize the
  • the proximal clamp was removed, the wound was closed and opened again after 4 hours to remove the injured section of the vessel.
  • the wet weight of the thrombi was determined immediately.
  • the test substances became too was administered either by incavenous route through the tail vein or orally by wakeful animals.
  • mice Male fasting rats (strain: HSD CPB: WU) were anesthetized as described above. The rats weighed approximately 200 g on average. The left jugular nena was dissected (approx. 2 cm). The formation of a venous thrombus was caused by a mechanical vascular injury based on that of K. Meng et al., ⁇ aunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. For this purpose, the nena jugularis was disconnected from the blood flow, cooled in a metal channel to -12 ° C for 2 minutes and compressed to a weight of 200 g to standardize the thrombus size. The blood flow was reopened and the wound closed.
  • test substances were administered either to animals awake via the tail vein or orally using a pharyngeal tube.
  • the substituted anilines can be obtained, for example, by reacting 4-fluoronitrobenzene, 2,4-difluoronicobenzene or 4-chloronobenzene with the corresponding amines or amides in the presence of a base.
  • Pd catalysts such as Pd (OAc) 2 / DPPF / NaOt-Bu (Tekahedron Lett. 1999, 40, 2035) or copper (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., Heterocycles 1998 , 48,2225) happen.
  • halogen aromatics without a nico group can first be converted into the corresponding amides in order to then nitrate them in the 4-position (US3279880).
  • MS (rI%) 222 (74, M + ), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
  • the purification can also be carried out by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate.
  • MS (rI%) 192 (100, M + ), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
  • the nico compound is dissolved in methanol, ethanol or ethanol / dichloromethane mixtures (0.01 M to 0.5 M solution), palladium on carbon (10%) is added and the mixture is stirred overnight under hydrogen at normal pressure. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetone / water mixtures).
  • iron powder can also be used as the reducing agent.
  • the nica compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 ° C six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added in portions within 10-15 min. After a further 30 min at 90 ° C., the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The arrears with
  • the amide is dissolved in DMF and 1.5 equivalents of potassium tert-butoxide are added. The mixture is stirred for 1 h at RT, then 1.2 equivalents of 1-fluoro-4-nicobenzene are added in portions. The reaction mixture is stirred at RT overnight, diluted with ether or ethyl acetate and washed with sat. aq. Washed sodium bicarbonate solution. The organic phase is knocked over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures).
  • the nica compound is dissolved in ethanol (0.01 M to 0.5 M solution), palladium-on-carbon (10%) is added and the mixture is stirred overnight under normal pressure of hydrogen. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetone / water mixtures).
  • iron powder can also be used as the reducing agent.
  • the nico compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 ° C six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added in portions within 10-15 min. After a further 30 min at 90 ° C., the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is worked up excactively with ethyl acetate and 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is cooled over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetone / water mixtures). The following starting compounds were prepared in an analogous manner:
  • Example 12 is obtained by reacting Example 12 with trifluoroacetic acid in methylene chloride.
  • IC 50 value 140 nM; 1H-NMR [d ⁇ -DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75-4.9 (m , IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broad s, IH), 9.0 (t, IH).
  • chlorothiophene-2-carboxylic acid is 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) - 2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl] -l, 3-oxazolidin-5-yl ⁇ methyl) -2-thiophene-carboxamide.
  • Example 17 The individual stages of the previously described synthesis of Example 17 with the respective precursors are as follows:
  • the reaction mixture is washed with water and the aqueous phase is extracted again with methylene chloride.
  • the combined organic extracts are chopped with MgSO 4 and evaporated.
  • the residue (1.67 g) is then dissolved in 70 ml of acetonitrile, mixed with 2.62 g (14.16 mmol) of phthalimide potassium and stirred in a closed vessel in a microwave oven at 180 ° C. for 45 minutes.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • IC 50 90 nM
  • the suspension is stirred gently for 2 h, filtered after dilution with dichloromethane DMF (3: 1) (the resin is washed with dichloromethane DMF) and the filtrate is concentrated.
  • the product obtained is optionally purified by preparative RP-HPLC.
  • the product can be isolated from the reaction mixture by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate mixtures, dichloromethane / methanol mixtures or dichloromethane / methanol / triethylamine mixtures).
  • silica gel cyclohexane / ethyl acetate mixtures, dichloromethane / methanol mixtures or dichloromethane / methanol / triethylamine mixtures.
  • a solution of substituted N- (3-amino-2-hydroxypropyl) -5-chloro-2-thiophenecarboxamide derivative (1.0 eq.) In absolute THF (approx. 0.1 mol 1) is carbodiimidazole (1.2 to 1.8 eq.) Or a comparable phosgene equivalent.
  • the mixture wkd at room temperature or optionally at elevated temperature (up to 70 ° C) for 2 to 18 h before being concentrated in vacuo.
  • the product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol mixtures or cyclohexane / ethyl acetate mixtures).
  • the following compounds were also prepared via the route of epoxide opening with an amine and subsequent cyclization to the corresponding oxazohdinone:
  • the following examples 14 to 16 are exemplary embodiments of the optional, ie optionally occurring, oxidation process step.
  • NMO N-Methylmo ⁇ holin-N-oxide
  • IC 50 value 210 nM
  • Examples 31 to 35 and 140 to 147 relate to the optional, i.e. any amidination process step that takes place.
  • the crude product is dissolved in acetone (0.01-0.1 mol / 1) and methyl iodide (40 eq.) Is added.
  • the reaction mixture is stirred for 2 to 5 h at room temperature (RT) and then concentrated in vacuo.
  • Aqueous trifluoroacetic acid (TFA, approx. 90%) is added dropwise to an ice-cooled solution of a tert-butyloxyca bonyl- (Boc) -protected compound in chloroform or dichloromethane (approx. 0.1 to 0.3 mol / i). After about 15 minutes, the ice cooling is removed and the mixture is stirred at room temperature for about 2-3 hours before the solution is concentrated and knocked in a high vacuum. The residue is taken up in dichloromethane or dichloromethane / methanol and washed with saturated sodium hydrogen carbonate or IN sodium hydroxide solution. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, over a little magnesium sulfate knocked and concentrated. If necessary, cleaning is carried out by crystallization from ether or ether / dichloromethane mixtures.

Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Es werden neue Oxazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

Description

SUBSTITUIERTE OXAZOLIDINONE UND IHRE VERWENDUNG IM GEBIET DER BLUTGERINNUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Oxazolidinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Her- Stellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäß- Verletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzy- matische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits
Fibrinogen zu Fibrin, einem faserig-gallertigem Gerinnungsstoff. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Aufrechterhaltung der normalen Hämostase - zwischen Blutung und Thrombose - unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Die unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thromben oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwer- wiegenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile
Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoro- narem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen führen; diese Erkrankungen werden im folgenden zusammenfassend auch als thromboembo- lische Erkrankungen bezeichnet. Darüber hinaus kann eine Hyperkoaguläbilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Diese thromboembolischen Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 199 ff., Stichwort
„Blutgerinnung"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, Seiten 259 ff).
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der
Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutun- gen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie,
Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin").
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar.
Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis
48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage,
1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 292 ff., Stichwort „Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, Stichwort „Vitamin K").
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa (vgl. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther.
Patents 1999, , 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nichtpeptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Aufgabe der vorhegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
Sie sollen insbesondere zur effizienteren Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen geeignet sein und hierbei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik - zumindest teilweise - vermeiden, wobei unter dem Begriff „thromboembolische Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfin- düng insbesondere schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris
(eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen verstanden werden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Antikoagu- lantien, welche mit erhöhter Selektivität den Blutgerinnungsfaktor Xa inhibieren und hierbei die Probleme der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für thromboembolische Erkrankungen - zumindest teilweise - vermeiden sollen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher: R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R »2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R , R , R , R , R i d R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für ( -Ce -Alkyl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6,
7 o
R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; Amino; Aminomethyl; (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Alkoxy; hnidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C1-C4)-alkyl-aminocarbonyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-, A-M-, D-M-A-,
B-M-A-, B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt fur Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenen- falls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carb- amoyl; Pyridyl; (C C^-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C1 )- Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (d-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; ( -C^-Hydroxyalkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR 8R29; -OR30; -NR30R31,
(d-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei ( -C^-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (d-C )-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten, und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vor- zugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C C4)- Alkylsulfonyl, (CrC^-Hydroxyalkyl, ( -C^-Aminoalkyl,
Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, -CH2C( R27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
wobei R33 (d-C^-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl,
(C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-
Aminoalkyl, (CrC^-Alkoxycarbonyl, (d-C )-
Alkanoyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (Q-C^-Alkyl, das gegebenenfalls durch
Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-C14)- Aryl, (C5-C1o)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydro- furanyl oder Butyrolacton bedeutet,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für
(Ci-C^-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest
R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Tbiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino, Aminomethyl oder (d-C^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (CrC8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht: A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für (C6-C1 )-Aryl, vorzugsweise für (C6-C1o)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und
O enthält; der Rest „M" für -NB-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen ,Λ"5 »3" und «D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carb- amoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)-
Arylcarbonyl; (C5-C1o)-Heteroarylcarbonyl; (d-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR 8R29; -OR30; -NR30R31, (d-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cyclo- alkyl,
5 wobei (d-C6)-Alkyl und (C3-C )-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und
-C(NR27R28)=NR29,
10 wobei:
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
77 7R 70
R , R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein- 15 ander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten, und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an 20 das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
25 R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C C4)- Alkylsulfonyl, (d-C4)-Hydroxyalkyl, (CrC4)-Aminoalkyl, DHd-C^-alkylammo- d-C^-alkyl, (C C4)-Alkanoyl, (C6- C1 )-Arylcarbonyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (d-C )-
30 Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wonn
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (d-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (d-C8)- Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-,
B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht; der Rest ,3" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-,
-CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenen- falls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (d-
C3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl;
(d-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29;
-SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (d-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (Cι-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R und R bzw. R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (d-C4)-Alkylsulfonyl, (d-C4)-Hydroxyalkyl, (d-C4)- Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (d-C3)-
Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein imsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6,
R7 undR8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5-Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor- methyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (Ci- C3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (Cι-C4)-AJ yl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl,
wobei (Cι-C )-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (d-C4)-Alkylsulfonyl, (d-C4)-Hydroxyalkyl, (d-C4)- Aminoalkyl, Di-(Cι-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (d-C3)-
Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Cι-C4)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei: der Rest „A" für Phenylen steht; der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist, der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung mit der folgenden
Formel
Figure imgf000018_0001
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Insbesondere kann in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) der Rest
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; (d-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)- Cycloalkyl; (d-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(d-C4)-alkyl-aminocarbonyl.
Vorzugsweise kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (Cι-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cs)-
Alkylrest, vorzugsweise der Methyhest, gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die Reste
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein und insbesondere für Wasser- stoff oder für (d-C6)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder für (d-C )-
Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen.
Der Rest R2, d.h. der organische Rest, kann insbesondere ausgewählt sein aus den im folgenden aufgeführten Substituentengruppen:
In den Verbmdungen der allgemeinen Formel (I) kann der Rest
R2 insbesondere für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
Figure imgf000019_0001
wobei:
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, vorzugsweise zwischen 1 und 3, bedeutet,
n entweder 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise entweder 0 oder 1, bedeutet, Oj eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; (d-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; (C3-C7)-Cycloalkyl; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H; (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder (C3-C )- Cycloalkyl steht,
Y für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält,
wobei: dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Halogen; (d-C4)-
Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15,
wobei: R12 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan- der Wasserstoff, (C C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten
und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (d-C5)- Alkanoyl bedeuten;
und/oder
dieser Rest Y darüber hinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Halogen; -OR16; =NR16; -NR16R17;
-C(=NR18)NR19R19' und (d-C4)-Alkyl,
worin (d-C4)-Alkyl gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19',
wobei: R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C3-C )-Cyclo- alkyl oder (d-C3)-Alkanoyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C )-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeuten und/oder R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)0l-(CR 9yτR> lι(υK)m-(CH2)o:
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, Oj eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; Methyl;
Methoxy; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente
Bindung stehen,
wobei R11 für H oder Methyl steht,
Y für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Hete- roatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S,
SO und SO2 enthält, insbesondere Cyclohexyl, Piperazinyl, Morpho- linyl, Thiomorpholinyl, Diazepinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl,
wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Fluor; Chlor; (Cι-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15,
wobei: R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Pipera- zinyl, Morpholinyl und Thiomo holinyl;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder aber Acetyl bedeuten;
und/oder
dieser Rest Y darüber hinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Fluor; Chlor; -OH; -OCH3; =NR16; -NH2; -N(CH3)2;
Figure imgf000024_0001
Methyl
worin Methyl gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR1 R19',
wobei: R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Acetyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder (C3-C )-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thio- moφholinyl.
Ebenso kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
Z-(CO)t-(CR20R21)s-
wobei:
s eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 bedeutet,
t entweder 0 oder 1 bedeutet, R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy oder Fluor stehen,
Z für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Cyano; -C(NR22R23)=NR24; -CO(NH)uNR22R23; und -NR25R26 ,
wobei:
u entweder 0 oder 1 , vorzugsweise 0, bedeutet und
R22, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeuten und/oder
R22 und R23 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann;
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bedeuten, wobei (Cι-C )-Alkyl und (C3-C )-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder (d-C6)-Alkoxy substituiert sein können.
Des weiteren kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine der folgenden Gruppen stehen: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-do)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (Cι-C6)- Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (C5-C10)-Hetero- arylcarbonyl; (d-C6)-Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (d-C6)- Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (d-C6)-Alkyl und (C -C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls sub-
77 stituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR ; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C )-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (d-C )-Alkyl- sulfonyl, (Cι-C4)-Hydroxyalkyl, (d-C4)-Aminoalkyl, Di-(d-C )- alkylamino-(d-C4)-alkyl, (C!-C4)-Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl,
(C5-C1o)-Heteroarylcarbonyl, (d-C^-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten.
Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-,
B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder HeteroKettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (Cö-do)- Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy;
-C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR 8R29; -OH; -NR30R31; (d-C4)- Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (d-C )-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrer- seits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C )-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
(d-C4)-Alkylsulfonyl, (d-C4)-Hydroxyalkyl, (d-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenyl- carbonyl bedeuten.
Ebenso kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
Figure imgf000031_0001
wobei
R >32 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl, und
W für S, NH oder O, vorzugsweise für S, steht.
Darüber hinaus kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R >2 eine Gruppe der folgenden Formel
Figure imgf000031_0002
sein.
Schließlich kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R >2 eine Gruppe der folgenden Formel
Figure imgf000031_0003
sem.
Bislang sind Oxazohdinone im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen-Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5-[Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl- aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenykest gebunden sein kann und die in der 5-Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten N- Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.-Patentschriften US-A- 5 929248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654435, US-A-5 654428 undUS-A-5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazohdinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweihge Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in tautomeren
Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Physiologisch unbedenkliche, d.h. pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triemylamin,
Emyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietyl- amin oder Methylpiperidin.
Als ,-Hydrate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch
Hydratation mit Wasser eine Molekül- Verbindung (Solvat) bilden. In den Hydraten sind die Wassermoleküle nebenvalent durch zwischenmolekulare Kräfte, insbesondere Wasserstoff-Brückenbindungen angelagert. Feste Hydrate enthalten Wasser als sogenanntes Kristall- Wasser in stöchiometrischen Verhältnissen, wobei die Wassermole- küle hinsichtlich ihres Bindungszustands nicht gleichwertig sein müssen. Beispiele für
Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Als „Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabohsch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. (CrC8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkykest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C6)-Alkyl und (d-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C4)-
Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Defimtion leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Alkylsulfonyl, Hydroxy alkyl, Hydroxyalkylcarbonyl, Alkoxy-alkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl, Alkanoylalkyl, Amino- alkyl oder AJJsylaminoalkyl.
(C3-C7)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkykest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkyl- gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-d^Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanoyl.
(C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenykest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenykest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge- nannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en- 1 -yl.
(C1-C8)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, n-Heptoxy und n-Oktoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxy- gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C6)-Alkoxy und (d-C )- Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C4)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxy-alkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl und Alkoxycarbonyl.
Mono- oder DHd-dVAlkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylarnino, Isopropylamino, t-Butylamino, N,N-Dimethyl- amino, N,N-Diemylamino, N-Emyl-N-memylamino, N-Melhyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N-memylamino.
(Ct-C^-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C5)-Alkanoyl, (d-C4)-Alkanoyl und (C1-C3)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C3)-Alkanoyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanoyl und Alkanoylalkyl.
(C3-C7)-Cycloalkanoyl steht für einen wie zuvor definierten Cycloalkykest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(CrC^-Alkanoyloxymethyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkanoyloxymethyloxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxymethyloxy, Propionoxymethyloxy, n-Butyroxymethyloxy, i- Butyroxymethyloxy, Pivaloyloxymethyloxy, n-Hexanoyloxymethyloxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoyloxymethyloxy-Gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy bevorzugt ist.
(C6-C14)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Arylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C6-do)-Aryl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C6-do)-
Aryl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Arylcarbonyl.
(C5-C1o)-Heteroaryl oder ein 5- bis 10-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, O, N und/oder NO (N-Oxid) steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstick- stoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl,
Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]tbienyl, Benzo[b]furyl, kidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Hetero- cyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Hetero- cyclen ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Defimtion leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. (C -C1o)-Heteroarylcarbonyl. Ein 3- bis 9-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter, mono- oder bicycli- scher, gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettenghedem aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und/oder O steht für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, der mono- oder bicyclisch sein kann, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatomen ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Teka- hydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropy- ridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N-oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl,
1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- bis 7-gliedrige Cyclen ab.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei man entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000037_0001
in welcher die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000038_0001
in welcher
der Rest R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogemden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungsoder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000038_0002
in welcher die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IN)
Figure imgf000039_0001
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeu- tungen haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000039_0002
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeu- tungen haben, überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
R2 -NH2 (VI),
in welcher
der Rest R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000040_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000041_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
cyclisiert,
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass R2 einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum ent- sprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [Aj als auch für die Verfah- rensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder wobei sich sowohl für die Verfahrensaltemative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine BOC-Aminoschutzgruppe im Molekül aufweist, eine Abspaltung dieser BOC-Aminoschutzgruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfah- rensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Anilin- oder Benzylaminrest im Molekül aufweist, eine Umsetzung dieser Aminogruppe mit verschiedenen Reagenzien wie Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurechloriden, Isocyanaten, Sulfonsäure- chloriden oder Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Derivaten anschlie- ßen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfah- rensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Phenyking im Molekül aufweist, eine Reaktion mit Chlorsulfon- säure und anschließende Umsetzung mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden anschließen kann.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: [A]
Figure imgf000043_0001
[B]
MCPBA
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0004
Der zuvor beschriebene, gegebenenfalls erfolgende Oxidationsschritt kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000044_0001
Als Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tekachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tefrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethy- lenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin, Hexa- methylphosphorsäuretriamid oder Wasser.
Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N -
(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid • HC1, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol • H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdi- isopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropyl- amin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummeta- periodat, N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtekoxid in Bekacht.
Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO-A-97/10223.
Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufgeführten Beispiele 14 bis 16 verwiesen. Die gegebenenfalls durchgeführte Amidinierung erfolgt unter üblichen Bedingungen. Für weitere Einzelheiten kann auf die Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 verwiesen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (TV) und (VI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazohdinone, insbesondere die benötigten 5-(Axninomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO-A- 98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wkkspektrum und sind daher insbe- sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - wirken insbesondere als Antikoagulantien und können daher bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, kansitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - gleichermaßen zur Behandlung der disseminierten inkavasalen Gerinnung (DIC) geeignet. Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose und Arthritis in Bekacht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder
Behandlung der Alzheimer' sehen Erkrankung und von Krebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfäktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzenkationen auch andere Serinproteasen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-
Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um das 500-fache, insbesondere um das 1.000-fache, kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A-l) a.l) und a.2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Oxazohdinone der Formel (I), die insbesondere eine unerwartete, starke und selektive Hemmung von Faktor Xa bewirken, wobei dies auch für die per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen gilt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharma- kologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten und für die zuvor ge- nannten Indikationen einsetzbar sind.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) — einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - zugegeben werden.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, lingual, sublingual, bukkal, rektal oder parenteral (d.h. unter Umgehung des Intestinalkaktes, also inkavenös, inkaarteriell, inkakardial, inkakutan, subkutan, kansdermal, inka- peritoneal oder inkamuskulär). Insbesondere geeignet sind die orale und inkavenöse Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von thromboembolischen Erkrankungen liegt.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granu- late, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wkksame Verbindung jeweils in einer Konzenkation von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt in 0,5 bis 90 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 85 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspiekaum zu erreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu wel- chem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verskecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei inkavenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg, insbesondere etwa 0,1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wkksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere etwa 0,5 bis 8 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verab- reichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen bei inkavenöser bzw. oraler Applikation abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese über den Tag zu verteilen, und zwar entweder in mehreren Einzelgaben oder als Dauerinfusion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - zeichnen sich gegenüber herkömmlichen Präparaten zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen insbesondere dadurch aus, dass durch die selektive Hemmung des
Faktors Xa eine größere therapeutische Breite erreicht wird. Dies bedeutet für den Patienten ein geringeres Blutungsrisiko und für den behandelnden Arzt eine bessere Einstellbarkeit des Patienten. Außerdem erfolgt - durch den Mechanismus bedingt - ein schneller Wirkeintritt. Vor allem aber erlauben die erfindungsgemäßen Verbin- düngen eine orale Applikationsform, worin ein weiterer Vorteil der Therapie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen liegt.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen. Beispiele
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
Die besonders vorteilhaften biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wurde über die Umset- zung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Subskats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Subskat p-Nikoanilin ab. Die Bestimmungen wurden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen wurden in unterschiedlichen Konzenkationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 nmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer
[C,C,C-Tris(hydroxyme l)-aminomethan], 150 mmol/l NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albumine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Konkolle dient reines DMSO.
Anschließend wurde das chromogene Subskat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wurde die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit
Prüfsubstanz wurden mit den Konkollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet. a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition wurden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml),
Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol l) wurden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2,pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Subskate (Chromozym Thrombin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® von der Firma Boehringer Mannheim,
Chromozym Plasmin® von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen wurden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Konkollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde in viko in Humanplasma bestimmt. Dazu wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natrium- cikat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcikat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2000 g zenkifugiert. Der Überstand wurde abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wurde in Gegen- wart variierender Konzenkationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 10 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe von Throm- boplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wurde die Konzenkation an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200- 250 g wurden mit einer Rompun/ Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/ 50 mg/kg). Die Thrombusbildung wurde in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al, Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wurde mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Poly- ethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der exkakorporale
Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wurde der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen wurden vor Anlegung des exkakorporalen Kreislaufs entweder inkavenös über die Schwanz- vene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1 : Antithrombotische Wkkung im arteriovenösem Shunt Modell (Ratte) nach oraler oder inkavenöser Gabe
Figure imgf000054_0001
b.2) Arterielles Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Arteria carotis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines arteriellen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefäßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die freipräparierte Arteria carotis vom Blutfluss abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf -12°C abgekühlt und zur Standardisierung der
Thrombengröße gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Anschließend wurde der Blutfluss durch einen um die Arteria carotis distal von dem verletzten Gefäßabschnitt gelegten Clip zusätzlich reduziert. Die proximale Klemme wurde entfernt, die Wunde verschlossen und nach 4 Stunden wieder geöffnet, um den verletzten Gefäßabschnitt zu entnehmen. Der Gefäßabschnitt wurde longitudinal geöffnet und der Thrombus von dem verletzten Gefäßabschnitt entfernt. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Nersuchsbeginn entweder inkavenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
b.3) Venöses Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Nena jugularis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines venösen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefaßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Νaunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die Nena jugularis vom Blutfluss abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf -12°C abgekühlt und zur Standardisierung der Thrombengröße gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Der Blutfluss wurde wieder eröffnet und die Wunde verschlossen. Nach 4 Stunden wurde die Wunde wieder geöffnet, um die Thromben von den verletzten Gefäßabschnitten zu entfernen. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Versuchsbeginn entweder inkavenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
B Herstellungbeispiele
Ausgangsverbindungen
Die Darstellung von 3-Mo holinon wird in US 5 349 045 beschrieben.
Die Darstellung von N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimid wkd in J.-W. Chern et al. Tehahedron Lett. 1998,3 ,8483 beschrieben.
Die substituierten Aniline können erhalten werden, indem man z.B. 4-Fluornitro- benzol, 2,4-Difluornikobenzol oder 4-Chlornikobenzol mit den entsprechenden Aminen oder Amiden in Gegenwart einer Base umsetzt. Dies kann auch unter Verwendung von Pd-Katalysatoren wie Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tekahedron Lett. 1999,40,2035) oder Kupfer (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Hetero- cycles 1998,48,2225) geschehen. Genauso können Halogenaromaten ohne Niko- gruppe zunächst in die entsprechenden Amide umgewandelt werden, um sie anschließend in 4-Stellung zu nitrieren (US3279880).
I. 4-(4-MorphoIin-3-onyl)nitrobenzol
Figure imgf000056_0001
In 2 1 N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 2 mol (202 g) Morpholin-3-on (E. Pfeil, U. Härder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) gelöst. Über einen Zeikaum von 2 h erfolgt nun portionsweise die Zugabe von 88 g (2,2 mol) Natriurnhydrid (60% in Paraffin). Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden unter Kühlung bei Raumtemperatur 282 g (2 mol) 4-Fluornitrobenzol innerhalb von 1 h zugekopft und das Reaktionsgemisch über Nacht nachgerührt. Im Anschluss werden bei 12 mbar und 76°C 1,7 1 des Flüssigkeitsvolumens abdestilliert, der Rückstand auf 2 1 Wasser gegossen und dieses Gemisch zweimal mit je 1 1 Ethylacetat exkahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser wkd über Natriumsulfat gekocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Chroma- tographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1:1) und nachfolgende Kristallisation aus Ethylacetat. Das Produkt fällt mit 78 g als farbloser bis bräunlicher Feststoff in 17,6 % d. Th. an.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 Η, CH2CO), 7,61 (d, 2 Η, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 3-Fluor-4-(4-moφholin-3-onyl)nikobenzol
4-(N-Piperidonyl)nikobenzol 3-Fluor-4-(N-piperidonyl)nikobenzol 4-(N-Pyrrolidonyl)nitrobenzol 3-Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)nikobenzol
II. 4-(4-Morpholin-3-onyl)aniIin
Figure imgf000057_0001
In einem Autoklaven werden 63 g (0,275 mol) 4-(4-Morpholin-3-onyl)nikobenzol in 200 ml Tekahydrofüran gelöst, mit 3,1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und 8 h bei 70°C und einem Wasserstoffdruck von 50 bar hydriert. Nach Filkation des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Das Produkt fällt mit 20 g als farbloser bis bläulicher Feststoff in 37,6 % d. Th. an.
Die Reinigung kann auch durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erfolgen.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 Η, CH2CO), 6,68 (d, 2 Η, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 3-Fluor-4-(4-moφholin-3-onyl)anilin 4-(N-Piperidonyl)anilin 3 -Fluor-4-(N-piperidonyl)anilin
4-(N-Pyrrolidonyl)anilin 3 -Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)anilin
Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von l-Fluor-4-nitrobenzolen und l-Chlor-4-nitrobenzoIen mit primären oder sekundären Aminen und anschließender Reduktion
Figure imgf000058_0001
X = F, CI
Äquimolare Mengen des Fluornitrobenzols bzw. Chlornikobenzols und des Amins werden in Dimethylsulfoxid oder Acetonitril gelöst (0.1 M bis 1 M Lösung) und über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wkd über MgSO gekocknet, filtriert und eingeengt. Fällt im Reaktionsgemisch ein Niederschlag an, so wird dieser abfiltriert und mit Ether oder Acetonitril gewaschen. Ist auch in der Mutterlauge Produkt zu finden, wird diese wie beschrieben mit Ether und Wasser aufgearbeitet. Die Rohprodukte können durch Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan/Cyclohexan- und Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nikoverbindung in Methanol, Ethanol oder Ethanol/Dichlormethan-Gemischen gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonikil/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Alternativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die Nikoverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 90°C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 90°C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit
Essigester und 2N Nakonlauge exkaktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat gekocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonikil Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
III-l. Tert.-butyl-l-(4-aminophenyl)-L-proIinat
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20); HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min. III-2. l-(4-Aminophenyl)-3-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
III-3. l-(4-Amipophenyl)-4-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.57 min.
III-4. l-(4-AminophenyI)-4-piperidinon MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.64 min.
IH-5. l-(4-AminophenyI)-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.72 min.
III-6. [1 -(4-Aminophenyl)-3-piperidinvn methanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
DI-7. [l-(4-AminophenyI)-2-piperidinyllmethanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
IH-8. Ethyl-l-(4-aminophenyl)-2-piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
IH-9. [l-(4-Aminophenyl)-2-pyrroIidinyllmethanol MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (Methode 4): rt = 0.79 min. 111-10. 4-(2-Methylhexahvdro-5H-pyrrolo[3,4-dlisoxazol-5-yl)phenylamin ausgehend von 2-Methylhexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.54 min.
III-ll. 4-(l-PyrroIidinyl)-3-(trifluoromethyI)aniIin
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100); HPLC (Methode 7): rt = 3.40 min.
111-12. 3-Chloro-4-(l-pyrrolidinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.78 min.
III.-13. 5-Amino-2-(4-morpholinyl)benzamid
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
111-14. 3-Methoxy-4-(4-morphoIinyl)aniIin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.67 min.
111-15. l-f5-Amino-2-(4-morphoImyl)phenyllethanon MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min. Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von l-Fluor-4-nitrobenzoIen mit Amiden und anschließender Reduktion
Figure imgf000062_0001
Das Amid wird in DMF gelöst und mit 1.5 Äquivalenten Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird lh bei RT gerührt, dann werden 1.2 Äquivalente des 1- Fluor-4-nikobenzols portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, mit Ether oder Essigester verdünnt und mit ges. wässr. Natriurnhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Mag- nesiumsulfat gekocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nikoverbindung in Ethanol gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonikil/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Alternativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wkd die Nikoverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 90°C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 90°C wird filtriert und das Filkat wkd eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und 2N Nakonlauge exkaktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat gekocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonikil/Wasser-Gemische) gereinigt werden. Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
rV-1. l-f4-Amino-2-(trifluoromethyI)phenyll-2-pyrrolidinon MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min
IV-2. 4- f 4- Amino-2-(trifluoromethyl)phenyll -3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.54 min.
IN-3. 4-(4-Amino-2-chlorophenyl)-3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 1.96 min.
rV-4. 4-(4-Amino-2-methylphenyl)-3-morpholinon
MS (ESI): m z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.71 min.
IV-5. 5-Ammo-2-(3-oxo-4-morpholinyI)benzonitriI
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 1.85 min.
IV-6. l-(4-Amino-2-chlorophenyl)-2-pyrrolidinon MS (ESI): m z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimethylphenyl)-3-morpholinon ausgehend von 2-Fluoro-l,3-dimethyl-5-nikobenzol (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
IV-8. 4-(2,4-DiaminophenvD-3-morpholinon ausgehend von l-Fluoro-2,4-dinikobenzol: MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
IV-9. 4-(4-Amino-2-chlorophenyl)-2-methyl-3-morpholinon ausgehend von 2-Methyl-3-morpholinon (Pfeil, E.; Härder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
IV-10. 4-(4-Ammo-2-chlorophenyl)-6-methyl-3-morpholinon ausgehend von 6-Methyl-3-morpholinon (EP 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Synthesebeispiele
Die folgenden Beispiele 1 bis 13, 17 bis 19 und 36 bis 57 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [A].
Beispiel 1
Herstellung von 5-ChIoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyI)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000065_0001
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3 Äquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelöst.
Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Äquivalente) N,-(3-Dimethylaminopropyl)-N- ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und köpft bei Raumtemperatur 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol-Essigester-
Gradienten chromatographiert. Man erhält 0.412 g (61.5 % d. Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt (Smp.) von 197°C. Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.29 (Edukt = 0.0); MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl-Muster; 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, IH), 4.12 (t, IH), 4.75-4.85 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 8.95 (t, IH).
Beispiel 2
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000066_0001
wird analog aus Benzyl-4-moφholinophenylcarbamat über die Stufe des (5S)-5-
(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-ons (siehe
Beispiel 1) erhalten.
Smp.: 198°C;
IC50-Wert = 43 nM; Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.24.
Beispiel 3
5-Chloro-N-({(5S)-3- [3-fluoro-4-(l ,4-thiazinan-4-yl)phenyl] -2-oxo-l ,3-oxazoli- din-5-yl}methyI)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000067_0001
wkd analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]- l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996,
39, 680) erhalten.
Smp.: 193°C;
Ausbeute: 82 %;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.47 (Edukt = 0.0).
Beispiel 4
5-Brom-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000067_0002
wird analog aus 5-Bromthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 200°C. Beispiel 5
N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazoüdin-5- yl}methyI)-5-methyl-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000068_0001
wkd analog aus 5-Methylthiophen-2-carbonsäure erhalten. Smp.: 167°C.
Beispiel 6
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000068_0002
wkd analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-l,3- oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP-A-785 200) erhalten. Smp.: 247°C. Beispiel 7
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000069_0001
wird analog aus 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-l,3- benzothiazol-2(3H)-on (Herstellung siehe EP-A-738 726) erhalten. Smp.: 217°C.
Beispiel 8
5-Chloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl)methyI]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000069_0002
wkd analog aus (5S)-5-(Anιinomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino] phenyl}-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727) erhalten. MS (ESI) 516 (M+H),Cl-Muster.
Beispiel 9
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000070_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]- l,3-oxazolidin-2-on erhalten.
Beispiel 10
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-l-yl)phenyl]-2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyI)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000071_0001
wkd analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpipe- razin-l-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO-A- 93/23384) erhalten. Smp.: 184°C;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.42.
Beispiel 11
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000071_0002
wird durch Umsetzung von Beispiel 12 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid erhalten.
IC50-Wert = 140 nM; 1H-NMR [dβ-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75-4.9 (m, IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broad s, IH), 9.0 (t, IH).
Beispiel 12
5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4 -bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000072_0001
wird analog aus (5S)-5-Aminomethyl-3-(2,4"-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin- 2-on (Herstellung siehe EP-A-789 026) erhalten. Rf (SiO2, Essigester/Ethanol 1:2) = 0.6; MS (ESI) 515 (M+H), Cl-Muster.
Beispiel 13
5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinophenyl)-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000073_0001
wird aus 5-(Hydroxymethyl)-3-(4-piperidinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe DE 2708236) nach Mesylierung, Umsetzung mit Phthahmidkahum, Hydrazinolyse und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure erhalten. Rf (SiO2, Essigester/Toluol 1 : 1) = 0.31 ;
Smp. 205°C.
Beispiel 17
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000073_0002
Aus l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Herstellung siehe Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) erhält man in Analogie zu dem bekannten
Syntheseschema (siehe SJ. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) nach Umsetzung mit Benzyloxycarbonylchlorid, anschließender Reaktion mit R-Glycidyl- butyrat, Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse in Methanol und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure schließlich das 5-Chloro-N-({(5S)- 2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophen- carboxamid. Das auf diese Weise erhaltene 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)phenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid weist einen Wert
Figure imgf000074_0001
4 nM auf (Testmethode für den ICso-Wert gemäß zuvor beschriebenem
Beispiel A-l. a.l) „Messung der Faktor Xa-Hemmung").
Smp.: 229°C;
RrWert (SiO2, Toluol Essigester 1:1) = 0.05 (Edukt: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, Cl-Muster), 302.3
(12%), 215(52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85
(m,3H), 4.15(t,lH), 4.75-4.85 (m,lH), 7.2 (d,lH), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69
(d,lH), 8.96 (t,lH).
Die einzelnen Stufen der zuvor beschriebenen Synthese von Beispiel 17 mit den jeweiligen Vorstufen sind wie folgt:
4 g (22.7 mmol) l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on und 3.6 ml (28.4 mmol) N,N- Dimethylanilin werden in 107 ml Tekahydrofüran bei -20°C langsam mit 4.27 g
(25.03 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -20°C und lässt das Ganze anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 0.5 1 Essigester hinzu und wäscht die organische Phase mit 0.5 1 gesättigter NaCl- Lösung. Man kocknet die abgehennte organische Phase mit MgSO und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Man erhält 5.2 g (73.8 % d.Th.) Benzyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl- carbamat als helle beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Man versetzt 1.47 g (16.66 mmol) Isoamylalkohol in 200 ml Tekahydrofüran unter Argon bei -10°C kopfenweise mit 7.27 ml einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium
(BuLi) in Hexan, wobei weitere 8 ml der BuLi-Lösung bis zum Umschlag des hinzugesetzten Indikators N-Benzylidenbenzylamin notwendig waren. Man rührt 10 Minuten bei -10°C, kühlt auf -78°C ab und gibt langsam eine Lösung von 4.7 g (15.14 mmol) Benzyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenylcarbamat hinzu. Anschließend gibt man nochmals bis zum Farbumschlag des Indikators nach rosa 4 ml n-BuLi- Lösung hinzu. Man rührt 10 Minuten bei -78°C und gibt 2.62 g (18.17 mmol) R-Glycidylbutyrat hinzu und rührt 30 Minuten bei -78°C nach.
Man lässt das Ganze über Nacht auf Raumtemperatur kommen, gibt zu dem Ansatz 200 ml Wasser und verdampft den THF- Anteil im Vakuum. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester exkahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit 500 ml Diethylether und saugt die ausgefallenen Kristalle im Vakuum ab.
Man erhält 3.76 g (90 % d.Th.) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrroli- dinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 148°C und einem Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.04 (Edukt = 0.3).
3.6 g (13.03 mmol) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3- oxazolidin-2-on und 2.9 g (28.67 mmol) Triethylarnin werden in 160 ml Dichlor- methan bei 0°C unter Rühren vorgelegt. Man gibt 1.79 g (15.64 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid unter Rühren hinzu und rührt 1.5 Stunden bei 0°C sowie 3 h bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid exkahiert. Die vereinigten organischen Exkakte werden mit MgSO4 gekocknet und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand (1.67 g) in 70 ml Acetonitril gelöst, mit 2.62 g (14.16 mmol) Phthalimidkalium versetzt und in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen 45 Minuten lang bei 180°C gerührt.
Der Ansatz wird von unlöslichem Rückstand abfiltriert, das Filkat im Vakuum eingedampft, der Rückstand (1.9 g) in Methanol gelöst und mit 0.47 g (9.37 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man kocht 2 Stunden, kühlt ab, versetzt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert sechsmal mit insgesamt 2 1 Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Extrakte des rohen (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo- l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on werden mit MgSO4 gekocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Endstufe, das 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ρhenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid, wird hergestellt, indem 0.32 g (1.16 mmol) des oben dargestellten (5S)-5-(Anιinomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrroli- dinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-ons, 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.19 g; 1.16 mmol) und 1-Hydroxy-lH-benzokiazol-Hydrat (HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol) in 7.6 ml DMF gelöst werden. Man gibt 0.29 g (1.51 mmol) N,-(3-Dimethylamino- propyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und köpft bei Raumtemperatur 0.3 g
(0.4 ml; 2.32 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man dampft den Ansatz im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 3 ml DMSO und chromatographiert auf einer RP-MPLC mit Acetonikil/Wasser/0.5 %
TFA-Gradienten. Aus den passenden Fraktionen dampft man den Acetonikilanteil ab und saugt die ausgefallene Verbindung ab. Man erhält 0.19 g (39 % d. Th.) der Zielverbindung.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 18
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Analog zu Beispiel 17 erhält man aus 4-Pyrrolidin-l-yl-anilin (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(l-pyrrolidmyl)phenyl]-l,3-oxazolidm-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid. IC50=40 nM;
Smp.: 216°C; Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.31 [Edukt: = 0.0]. Beispiel 19
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Analog erhält man aus N,N-Diethylphenyl-l,4-diamin (US-A-2 811 555; 1955) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]- 1 ,3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid. 1050=270 nM;
Smp.: 181°C; Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.25 [Edukt: = 0.0].
Beispiel 36
5-Chloro-N-({(55)-3-[2-methyl-4-(4-morpholinyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyI)-2-thiophencarboxamid ausgehend von 2-Methyl-4-(4-moφholinyl)anilin (J.E.LuValle et al. J.Äm.Chem.Soc. 1948, 70, 2223): MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.77 (98). IC50: 1-26 μM
Beispiel 37
5-Chloro-iV-{[(5S)-3-(3-chloro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidm-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid ausgehend von 3-Chloro-4-(4-moφholinyl)anilin (H.R.Snyder et äl. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204): MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.31 (100). IC50: 33 nM Beispiel 38
5-Chloro-iV-({(55)-3-[4-(4-morpholinylsuIfonyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid ausgehend von 4-(4-Moφholmylsulfonyl)anilin (Adams et al. J.Äm.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl-Muster; HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.07 (100). IC50: 2 μM
Beispiel 39
5-Chloro-7V-({(5S)-3- [4-(l -azetidinylsulf onyl)phenyl] -2-oxo-l ,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid ausgehend von 4-(l-Azetidinylsulfonyl)anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NHt , 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
Beispiel 40
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid ausgehend von 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (I.K.Khanna et al.
J.MedChem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM Allgemeine Methode zur Acylierung von 5-(AminomethyI)-3-[4-(2-oxo-l-pyrro- lidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on mit Carbonsäurechloriden.
Figure imgf000079_0001
Zu dem entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) wird unter Argon bei Raumtemperatur eine ca. 0.1 molare Lösung von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrroli- dinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (aus Beispiel 45) (1.0 eq.) und absolutem Pyridin (ca. 6 eq) in absolutem Dichlormethan geköpft. Die Mischung wird ca. 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor ca. 5.5 eq PS-Trisamine (Argonaut Technologies) zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, nach Verdünnen mit Dichlormethan DMF (3:1) filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan DMF gewaschen) und das Filkat eingeengt. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurde hergestellt:
Beispiel 41
N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophen-carboxamid
LC-MS (Methode 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100); LC-MS: rt (%) = 3.04 (100). IC50: 1-3 μM Allgemeine Methode zur Darstellung von Acylderivaten ausgehend von 5-(Ami- nomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin-2-on und Carbonsäuren
Figure imgf000080_0001
Zu 2.9 eq. harzgebundenem Carbodiimid (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) werden entsprechende Carbonsäure (ca. 2 eq) und eine Mischung aus absolutem Dichlormethan/DMF (ca. 9:1) gegeben. Nach ca. 15 min leichtem Schütteln bei Raumtemperatur wird 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)phenyl]- 1 ,3- oxazolidin-2-on (aus Beispiel 45) (1.0 eq.) hinzugesetzt und die Mischung über
Nacht geschüttelt, bevor vom Harz abfiltriert (nachgewaschen mit Dichlormethan) und das Filkat eingeengt wkd. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 42
5-MethyI-iV-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyI)phenyl]-l,3-oxazolidm-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100); LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.23 (100). IC50: 0.16 μM Beispiel 43
5-Bromo-iV-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidmyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid LC-MS : m z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.48 (78). IC50: 0.014 μM
Beispiel 44
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
a) 2-((2R)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-li5r-iso- mdol-l,3(2fl)-dion:
Eine Suspension von 2-[(2S)-2-OxiranyImethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68 g, 27.9 mmol) und 4-(4- Aminophenyl)-3-moφholinon (5.37 g, 27.9 mmol) in Ethanol- Wasser (9:1, 140 ml) wird für 14 h refluxiert (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute
Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird ab- filtriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt und nach Zugabe einer zweiten Portion 2- [(2S)-2-Oxkanylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.84 g, 14.0 mmol) in Ethanol- Wasser (9:1, 70 ml) suspendiert und für 13 h refluxiert (der Niederschlag geht in
Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und gekocknet. Gesamtausbeute : 10.14 g, 92 % der Theorie. MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na , 84), 396 ([M+Η]+, 93); HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.34 (100). b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yI}me- thyl)-l-ff-isoindol-l,3(2Ä)-dion:
Zu einer Suspension des Aminoalkohols (3.58 g, 9.05 mmol) in Tekahydrofüran (90 ml) wkd unter Argon bei Raumtemperatur NN'-Carbonyldiimidazol (2.94 g,
18.1 mmol) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) gegeben. Die Reaktionssuspension wird bei 60°C für 12 h gerührt (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages), mit einer zweiten Portion N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) versetzt und weitere 12 h bei 60°C gerührt. Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, mit Tekahydrofüran gewaschen und gekocknet. Das Filkat wird im Vakuum eingeengt und weiteres Produkt mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.32 g, 87 % der Theorie. MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H , 100); HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.37 (100).
c) 5-Chloro-iV-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid:
Zu einer Suspension des Oxazolidinons (4.45 g, 10.6 mmol) in Ethanol (102 ml) wird bei Raumtemperatur kopfenweise Methylamin (40%ig in Wasser, 10.2 ml, 0.142 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wkd für 1 h refluxiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Zu einer Lösung des Arnins in Pyridin (90 ml) wird unter Argon bei 0°C 5-Chlor- thiophen-2-carbonsäurechlorid (2.29 g, 12.7 mmol) geköpft. Die Eiskühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Nach Zugäbe von Dichlormethan und Phasenkennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan exkahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.92 g, 86 % der Theorie. Smp: 232-233°C;
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, IH), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 4.1 Hz, IH), 4.93-
4.75 (m, IH), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, IH), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H); MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster); HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.60 (100); [αf D = -38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99 %.
IC50: 0.7 nM
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 45
5-Methyl-iV-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66); HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.65 (100).
IC50: 4.2 nM
Beispiel 46
5-Bromo-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyI)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br-Muster); HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.87 (100). IC50: 0.3 nM Beispiel 47
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo- l,3-oxazo!idin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000085_0001
200 mg (0.61 mmol) 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-iso- propyl-l,3-benzoxazol-2(3H)-on Hydrochlorid (EP 738726) werden in 5 ml Tekahydrofüran suspendiert und mit 0.26 ml (1.83 mmol) Triethylamin und 132 mg (0.73 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wkd über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschhessend eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid Ethanol = 50/1 bis 20/1) isoliert. Es werden 115 mg (43% d. Th.) der gewünschten Verbindung erhalten. MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.78 min.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Die folgenden Beispiele 20 bis 30 und 58 bis 139 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [B], wobei die Beispiele 20 und 21 die Darstellung von Vorstufen beschreiben.
Beispiel 20
Darstellung von N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000088_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.63 ml (35 mmol) Allylamin in 14.2 ml absolutem Pyridin und 14.2 ml absolutem THF wkd 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlo- rid (7.61 g , 42 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wkd mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wkd durch
Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 7.20 g (99 % der Theorie);
MS (D L, NH4): m z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.96 min (98.9).
Beispiel 21
Darstellung von 5-Chloro-iV-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000088_0002
Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chloro-2-thiophen- carboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit meta-Chloφerbenzoesäure (3.83 g, ca. 60 %ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dabei Erwärmung auf Raumtemperatur, und anschließend mit 10% Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen (dreimal). Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung (zweimal) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat gekocknet und eingeengt. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Essigester 1:1) gereinigt. Ausbeute: 837 mg (39 % der Theorie);
MS (DCL, NIL;): m/z (%) =253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.69 min (ca. 80).
Allgemeine Methode zu Darstellung von substituierten 7V-(3-Amino-2-hydroxy- propyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-Chloro-iV- (2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq.) in 1,4- Dioxan, 1,4-Dioxan- Wasser Gemischen oder Ethanol, Ethanol- Wasser Gemischen (ca. 0.3 bis 1.0 mol/1) wkd bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 80°C portionsweise 5-Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden gerührt, bevor eingeengt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclo- hexan-Essigester-Gemische, Dichlormethan-Methanol-Gemische oder Dichlor- methan-Methanol-Triethylamin-Gemische) isoliert werden. Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 22
iV-[3-(Benzylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.87 min (97.9).
Beispiel 23
5-Chloro-N-[3-(3-cyanoanüino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100); HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.04 min (100).
Beispiel 24
5-Chloro-N-[3-(4-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.12 min (100).
Beispiel 25
5-Chloro-N-{3-[4-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiophencarbox- amid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.60 min (95.4). Beispiel 26
5-Chloro-N-{3-[3-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiophencarbox- amid MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.76 min (94.2).
Beispiel 58
terf-Butyl-4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]- benzylcarbamat
Ausgehend von tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926): MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.08 (100).
Beispiel 59
ter/-Butyl-4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]- phenyl-carbamat
Ausgehend von N-tert.-Butyloxycarbonyl-l,4-phenylendiamin: MS (ESI): m z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100); HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.06 (100).
Beispiel 60
terti-Butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)phenyl]ammo}propyl-carb- amat Ausgehend von l-(4-Aminophenyl)-2-pyrrolidinon (Justus Liebigs Ann. Chem.;
1955; 596; 204):
MS (DCL, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.57 (97).
Beispiel 61
5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyI]amino}-2-hydroxypro- pyl)-2-thiophencarboxamid
800 mg (3.8 mmol) 4-(4-amino-2-fluorophenyl)-3-moφholinon und 700 mg (3.22 mmol) 5-chloro-N-(2-oxkanyhnethyl)-2-thiophencarboxamid werden in 15 ml Ethanol und 1 ml Wasser 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, saugt von ausgefallenen Kristallen nach Behandeln mit Essigester ab und erhält durch Chromatographie der Mutterlauge 276 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung. Rf (Essigester): 0.25.
Beispiel 62
(iV-(3-Anilino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid ausgehend von Anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.79 (100).
Beispiel 63
5-Chloro-Ar-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid ausgehend von 4-(4-Aminophenyl)-3-moφholinon:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl-Muster; HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.58 (100).
Beispiel 64
N-[3-({4-[Acetyl(cyclopropyl)amino]phenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro- 2-thiophencarboxamid ausgehend von N-(4-Aminophenyl)-N-cyclopropylacetamid: MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl-Muster; HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.77 (100).
Beispiel 65
Ν-[3-({4-[Acetyl(methyl)ammo]phenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid ausgehend von N-(4-Aminophenyl)-N-methylacetamid:
MS (ESI): m z (%) = 382 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.31 min.
Beispiel 66
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid ausgehend von 4-(lH-l,2,3-Triazol-l-yl)anilin (Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449): MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min. Beispiel 67
Tert.-butyl l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyI)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)- amino]phenyl}-L-prolinat MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.40 min.
Beispiel 68
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phe- nyl}-4-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.39 min.
Beispiel 69
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)-amino]phe- nyl}-3-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 70
5-ChIoro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(4-oxo-l-piperidmyl)phenyl]amino}propyl)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min. Beispiel 71
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phe- nyl}-L-prolinamid MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 72
5-ChIoro-N-[2-hydroxy-3-({4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyI}- amino)propyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 73
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}- amino)propyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 74
Ethyl-l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)- ammo]phenyl}-2-piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.02 min. Beispiel 75
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]phenyl}amino)- propyl] -2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.48 min.
Beispiel 76
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol-5- yl)phenyl]amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100). HPLC (Methode 5): rt = 1.74 min.
Beispiel 77
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.30 min.
Beispiel 78
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.50 min. Beispiel 79
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxy- propyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.26 min.
Beispiel 80
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.37 min.
Beispiel 81
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}- propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 82
5-Chloro-N-(3-{[3-cyano-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypro- pyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.10 min. Beispiel 83
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 84
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypro- pyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min.
Beispiel 85
5-Chloro-N-(3-{[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydro- xypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min.
Beispiel 86
N-(3-{[3-(AminocarbonyI)-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min. Beispiel 87
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)- 2-thiophencarboxamid MS (ESI): m z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min.
Beispiel 88
N-(3-{[3-Acetyl-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.46 min.
Beispiel 89
N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyI]amino}-2-hydroxypropyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.45 min.
Beispiel 90
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-methyl-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min. Beispiel 91
5-Chloro-N-(3-{[3-chIoro-4-(2-methyl-5-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.48 min.
Beispiel 91a
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}amino)- propyl]-2-thiophencarboxamid
Ausgehend von 4-(4-Amino-benzyl)-3-moφholinon (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc. ; 77; 1955; 633): MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.66 min.
Allgemeine Methode zu Darstellung von 3-substituierten 5-Chloro-iV-[(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-yl)methyl] -2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von substituierten iV-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid-
Derivaten
Figure imgf000100_0001
Zu einer Lösung von substituiertem N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thio- phencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) in absolutem THF (ca. 0.1 mol 1) wird bei Raumtemperatur Carbodiimidazol (1.2 bis 1.8 eq.) oder ein vergleichbares Phosgenequiva- lent gegeben. Die Mischung wkd bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur (bis zu 70°C) für 2 bis 18 h gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wkd. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan- Methanol-Gemische oder Cyclohexan-Essigester-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 27
N-[(3-Benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid MS (DCL, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.33 min (100).
Beispiel 28
5-Chloro-iV- { [3-(3-cy anophenyl)-2-oxo-l ,3-oxazoüdin-5-yl] methy l}-2-thiophen- carboxamid
MS (DCL, NEU): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.13 min (100).
Beispiel 29
5-Chloro-N-({3-[4-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 4.12 min Beispiel 30
5-Chloro-N-({3-[3-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.17 min
Beispiel 92
ter/-Butyl-4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-3-yl]benzylcarbamat ausgehend von Beispiel 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
Beispiel 93
tert- utyl 4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazoli- din-3-yI] phenylcarbamat ausgehend von Beispiel 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100); HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.41 (100).
Beispiel 94
tert-Butyl-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyI)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyI- carbamat ausgehend von Beispiel 60: MS (DCΪ, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH j, 100); HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.97 (100). Beispiel 95
5-Chloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000103_0001
260 mg (0.608 mmol) 5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-moφholinyl)phenyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-2-tbiophencarboxamid (aus Beispiel 61), 197 mg (1.22 mmol) Carbonylimidazol und 7 mg Dimethylaminopyridin werden in 20 ml Dioxan
5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschließend gibt man 20 ml Acetonitril hinzu und rührt in einem Mikrowellenofen in einem geschlossenen Behälter 30 Minuten lang bei 180°C. Die Lösung wird einrotiert und auf einer RP-HPLC Säule chromatographiert. Man erhält 53 mg (19% d.Th.) der Zielverbindung.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,lH), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,lH), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,lH), 4.18 (s,2H), 7.19(d,lH,thiophen), 7.35 (dd,lH), 7.45 (t,lH), 7.55 (dd,lH), 7.67 (d,lH,thiophen), 8.95(t,lH,CONH).
Beispiel 96
5-Chloro-N-[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid ausgehend von Beispiel 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Naf, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl-Muster; HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC50: 2 μM Beispiel 100
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.77 min.
Beispiel 101
Tert.-butyl-l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyI)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl]phenyl}-L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 5.13 min.
Beispiel 102
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-4-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 103
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-3-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.67 min. Beispiel 104
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN,
60); HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min.
Beispiel 105
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.54 min.
Beispiel 106
5-Chloro-N- [(3- {4- [3-(hy droxymethyl)-l-piperidinyl] pheny l}-2-oxo-l ,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 2.53 min.
Beispiel 107
5-Chloro-N- [(3- {4- [2-(hydroxy methyl)-l-piperidinyl] phenyl}-2-oxo-l ,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Methode 5): rt = 2.32 min. Beispiel 108
Ethyl l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazoli- din-3-yl]phenyl}-2-piperidincarboxylat MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 4.35 min.
Beispiel 109
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min.
Beispiel 110
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3-oxazoli- din-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 4.63 min.
Beispiel 111
5-Chloro-N-({3-[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol-5-yl)phenyl]- 2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.56 min. Beispiel 112
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.64 min.
Beispiel 113
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-
5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.41 min.
Beispiel 114
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min.
Beispiel 115
5-Chloro-N-({3-[3-methyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.23 min. Beispiel 116
5-Chloro-N-({3-[3-cyano-4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.27 min.
Beispiel 117
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.72 min.
Beispiel 118
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.49 min.
Beispiel 119
5-Chloro-N-({3-[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min. Beispiel 120
N-({3-[3-(Aminocarbonyl)-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.07 min.
Beispiel 121
5-Chloro-N-({3-[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 122
N-({3-[3-Acetyl-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.52 min.
Beispiel 123
N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyϊ)-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100); HPLC (Methode 6): rt = 3.16 min. Beispiel 124
5-ChIoro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyl-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.59 min.
Beispiel 125
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyl-5-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m z (%) = 484 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.63 min.
Beispiel 125a
5-Chloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}-l,3-oxazolidin- 5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.25 min.
Über den Weg der Epoxidöföiung mit einem Amin und anschließende Cyclisierung zum entsprechenden Oxazohdinon wurden darüber hinaus die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Die folgenden Beispiele 14 bis 16 sind Ausführungsbeispiele für den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
Beispiel 14
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l-oxo-l[lambda]4,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000114_0001
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol (0.77 ml) wird bei 0°C zu einer Lösung von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend gibt man 1 ml DMF hinzu und rührt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat wird nochmals über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt anschließend den Ansatz mit 50 ml Wasser und saugt das unlösliche Produkt ab. Man erhält nach Waschen mit Wasser und Trocknen 60 mg (58 % d. Th.) Kristalle. Smp.: 257°C; R (Kieselgel, Toluol Essigester 1 : 1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = l.l μM; MS (DCI) 489 (M+NEU), Cl-Muster. Beispiel 15
Darstellung von 5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(l,l-dioxo-l [lambda]6,4-thiazinan-4-yl)- 3-fluorophenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000115_0001
Man versetzt 5-Chloro-N-( {(5 S)-3-[3-fluoro-4-(l ,4-tbiazinan-4-yl)ρhenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 3 (0.1 g, 0.22 mmol) in 3.32 ml einer Mischung von 1 Teil Wasser und 3 Teilen Aceton mit 80 mg
(0.66 mmol) N-Methylmoφholin-N-oxid (NMO) und 0.1 ml einer 2.5 %igen Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gibt nochmals 40 mg NMO hinzu. Nachdem eine weitere Nacht gerührt wurde, gibt man den Ansatz in 50 ml Wasser und exkahiert dreimal mit Essigester. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen und Eindampfen 23 mg und aus der wässrigen Phase nach Absaugen des unlöslichen Feststoffs 19 mg (insges. 39% d. Th.) der Zielverbindung. Smp.: 238°C; Rf (Toluol/Essigester 1:1) = 0.14 (Edukt = 0.46); IC50-Wert = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NB ), Cl-Muster. Beispiel 16
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid N-oxid wird durch Behandeln von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 1 mit Monoper- oxyphthalsäure-Magnesiumsalz erhalten. MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl-Muster), 439 (100%).
Die folgenden Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 beziehen sich auf den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Amidinierungsverfahrensschritt.
Allgemeine Methode zur Darstellung von Amidinen und Amidinderivaten ausgehend von cyanomethylphenylsubstituierten 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl] -2-thiophencarboxamid Derivaten
Das jeweilige cyanomethylphenylsubstituierte 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) wird zusammen mit Triethylamin (8.0 eq.) für ein bis zwei Tage bei RT in einer gesättigten Lösung von Schwefel- Wasserstoff in Pyridin gerührt (ca. 0.05 - 0.1 mol/1). Das Reaktionsgemisch wkd mit
Ethylacetat (EtOAc) verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst (0.01-0.1 mol/1) und mit Methyliodid (40 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 5 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst (0.01-0.1 mol 1) und zur Darstellung der un- substituierten Amidine mit Ammoniumacetat (3 eq.) und Ammoniumchlorid (2 eq.) versetzt. Zur Darstellung der substituierten Amidinderivate werden primäre oder sekundäre Amine (1.5 eq.) und Essigsäure (2 eq.) zu der methanolischen Lösung gegeben. Nach 5-30 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an einer RP8-Kieselgel-Säule gereinigt (Wasser/Aceto- nitril 9/1-1/1 + 0.1% Trifluoressigsäure).
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 31:
N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.63 min
Beispiel 32:
5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.61 min
Beispiel 33:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.70 min Beispiel 34:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l;,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.82 min
Beispiel 35:
N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.60 min
Beispiel 140
5-Chloro-N-({3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
Beispiel 141
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min Beispiel 142
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 143
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.76 min
Beispiel 144
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(cyclopentylamino)-2-iminoethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazo- lidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.89 min
Beispiel 145
5-Chloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroethyI)amino]ethyl}phenyl)-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min Beispiel 146
N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 147
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamino)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min
Die folgenden Beispiele 148 bis 151 beziehen sich auf die Abspaltung von BOC-
Aminoschutzgruppen:
Allgemeine Methode zur Abspaltung von Boc-Schutzgruppen (fert-Butyloxy- carbonyl):
O I
R-lsΛcTX R-NH '2 H
Zu einer eisgekühlten Lösung einer tert.-Butyloxyca bonyl- (Boc) geschützten Verbindung in Chloroform oder Dichlormethan (ca.0.1 bis 0.3 mol/i) wird wässrige Tri- fluoressigsäure (TFA, ca. 90 %) getropft. Nach ca. 15 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung ca. 2-3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung eingeengt und am Hochvakuum gekocknet wkd. Der Rückstand wird in Dichlormethan oder Dichlormethan/Methanol aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat- oder IN Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wkd mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wenig Magnesiumsulfat gekocknet und konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt eine Reinigung durch Kristallisation aus Ether oder Ether/Dichlormethan-Gemischen.
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechen Boc-geschützten Vorläufern herge- stellt:
Beispiel 148
N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}methyI)-5-chloro-2- thiophen-carboxamid ausgehend von Beispiel 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
Beispiel 149
N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophen- carboxamid ausgehend von Beispiel 93 :
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.50 (100). IC50: 2 μM
Eine enantiomerememe Alternativsynthese dieser Verbindung ist im folgenden
Schema dargestellt (vgl. auch Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Absk. 90, 186926):
Figure imgf000122_0001
1.) Pht alimid, DEAD/PPh3
2.) NH2NH2.H2 Q in Ethanol
3.) 5-Chlor-2-thiophencarbon- säure, EDC/HOBT
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
Beispiel 150
5-Chloro-N-({3-[4-(glycylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid ausgehend von Beispiel 152: MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100); HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.56 (97). IC50: 2 μM
Beispiel 151
5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on ausgehend von Beispiel 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100); HPLC (Methode 3): rt (%) = 2.99 (100). IC50: 2 μM Die folgenden Beispiele 152 bis 166 beziehen sich auf die Aminogruppenderivati- sierung von Anilin- oder Benzylamin-substituierten Oxazolidinonen mit verschiedenen Reagenzien:
Beispiel 152
5-Chloro-7V-({3-[4-(N-fer .-butyloxycarbonyl-glyeylamino)phenyI]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000123_0001
Zu einer Lösung von 751 mg (4.3 mmol) Boc-Glycin, 870 mg (6.4 mmol) HOBT (1-Hydroxy-lH-benzokiazol x H2O), 1790 mg (4.7 mmol) HBTU [O-(Benzokiazol- l-yl)-N,N,N N'-tetramemyluromumhexafluorophosphat] und 1.41 ml (12.9 mmol) N-Methylmoφholin in 15 ml DMF/CH2C12 (1:1) werden bei 0°C 754 mg (2.1 mmol)
N-{[3-(4-Ammophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophen- carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wird. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und gekocknet. Ausbeute: 894 mg (79.7 % der Theorie); MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NE , 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.17 (97).
Beispiel 153
N-[(3-{4-[(AcetyIamino)methyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]-5- chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000124_0001
Eine Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.5 ml absolutem THF und 1.0 ml absolutem Dichlormethan, 0.02 ml absolutem Pyridin wird bei 0°C mit Acetanhydrid (0.015 ml, 0.164 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen von Ether und Kristallisation wird das Produkt gewonnen. Ausbeute: 30 mg (87 % der Theorie), MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.78 (97). IC50: 0.6 μM
Beispiel 154
N-{[3-(4-{[(Ammocarbonyl)amino]methyl}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]- methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000124_0002
Zu einer Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in
1.0 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.82 mmol) Trimethyl- silylisocyanat geköpft. Es wird über Nacht gerührt, bevor nach Zusatz von Ether das Produkt durch Filkation gewonnen wird. Ausbeute: 21.1 mg (52 % der Theorie), MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72); HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.67 (83). IC50: 1.3 μM
Allgemeine Methode zur Acylierung von N-{[3-(4-Ammophenyl)-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid mit Carbonsäurechloriden:
Figure imgf000125_0001
Unter Argon wird zu entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) eine ca. 0.1 molare Lö- sung von N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2- thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) (1.0 eq.) in absolutem Dichlormethan/Pyridin (19:1) geköpft. Die Mischung wkd über Nacht gerührt, bevor mit ca. 5 eq PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 2 ml absolutem Dichlormethan versetzt wkd. Nach 1 h leichtem Rühren, wird abfiltriert und das Filkat konzentriert. Gegebenen- falls erfolgt eine Reinigung der Produkte durch präparative RP-HPLC.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 155
iV-({3-[4-(Acetylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophen-carboxamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100); LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.25 (100). IC50: 1.2 μM Beispiel 156
5-Chloro- V-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylcarbonyl)amino]phenyl}-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl] -2-thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100); LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.87 (100). IC50: 1.3 μM
Beispiel 157
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(methoxyacetyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)- m ethyl] -2-thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100); LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC50: 0.73 μM
Beispiel 158
N-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
LC-MS: m z (%) = 475 (M+H, 100). IC50: 0.46 μM
Beispiel 159
5-Chloro-iV-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000127_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 26.4 mg (0.15 mmol) 3-Chloro-l-propansulfon- säurechlorid und 0.03 ml (0.2 mmol) Triethylamin in 3.5 ml absolutem Dichlor- methan werden 35 mg (0.1 mmol) N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]-memyl}-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Nach 30 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor 150 mg (ca. 5.5 eq) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 0.5 ml Dichlormethan zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, filtriert (das Harz wkd mit Dichlormethan Methanol nachgewaschen) und das Filkat eingeengt. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 19.6 mg (40 % der Theorie), LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100); LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.82 (91). IC50: 1.7 μM
Beispiel 160
5-Chloro-N-({3-[4-(l,l-dioxido-2-isothiazolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin- 5-yI}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000127_0002
Eine Mischung aus 13.5 mg (0.027 mmol) 5-Chloro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sul- fonyl]amino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 159) und 7.6 mg (0.055 mmol) Kahumcarbonat in 0.2 ml DMF wird 2 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wkd mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wkd gekocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Dichlor- methan/Methanol, 95:5) gereinigt. Ausbeute: 1.8 mg (14.4 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); LC-MS (Methode 4): rt (%) = 3.81 (90). IC50: 0.14 μM
Beispiel 161
5-Chloro~N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoyl)amino]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazoIi- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000128_0001
0.5 g (1.29 mmol) N-{[(5S)-3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}- 5-chloro-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) werden in 27 ml Tefrahydrofuran gelöst und mit 0.2 g (1,29 mmol) 5-Chlorvaleriansäurechlorid sowie 0.395 ml (2.83 mmol) Triethylamin versetzt. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein und chroma- tographiert auf Kieselgel mit einem Toluol/Essigester=l:l -> Essigester-Gradienten. Man erhält 315 mg (52% d.Th.) eines Feststoffs. Smp.: 211°C.
Beispiel 162
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000129_0001
Man gibt unter inerten Bedingungen zu 5 ml DMSO 30 mg 60-proz. NaH in Paraffinöl und erwärmt 30 min lang auf 75°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend köpft man eine Lösung von 290 mg (0.617 mmol) 5-Chloro-N- [((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 161) in 5 ml Methylenchlorid hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird abgebrochen und das Gemisch in 100 ml Wasser gegeben und mit Essigester exkahiert. Die eingedampfte organische
Phase wird auf einer RP-8 Säule chromatographiert und mit Acetonitril/Wasser eluiert. Man erhält 20 mg (7.5% d.Th.) der Zielverbindung. Smp.: 205°C; NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,lH), 4.2 (t,lH), 4.82 (m,lH), 7.18 (d,lH,thiophen), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68
(d,lH,thiophen), 9.0 (t,lH,CONH). IC50: 2.8 nM
Beispiel 163
5-ChIoro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionyl)amino]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000129_0002
wird in analoger Weise aus Beispiel 149 erhalten. Beispiel 164
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-azetidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000130_0001
wird in analoger Weise durch Cyclisierung der offenkettigen Bromopropionylverbin- düng aus Beispiel 163 mittels NaH/DMSO erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl-Muster. IC50: 380 nM
Beispiel 165
tert-Butyl 4-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)earbonyl]amino}methyI)-2-oxo-l,3-oxa- zolidin-3-yl]phenyl}-3,5-dioxo-l-piperazincarboxylat
Figure imgf000130_0002
Zu einer Lösung von 199 mg (0.85 mmol) Boc-Iminodiessigsäure, 300 mg (2.2 mmol) HOBT, 0.66 ml (6 mmol) N-Methylmoφholin und 647 mg (1.7 mmol) HBTU werden 300 mg (0.85 mmol) N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl]-methyl}-5-chloro-2-thiophen-carboxamid in 6 ml einer Mischung aus DMF und Dichlormethan (1:1) gegeben. Die Mischung wkd über Nacht gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan mit Wasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat gekocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Ausbeute: 134 mg (29 % der Theorie); MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100); HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (90). IC50: 2 μM
Beispiel 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl)methyl] -5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000131_0001
N2-(tert-Butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino} methyl)-2-oxo-l,3-oxazohdin-3-yl]phenyl}-D-methioninamid
429 mg (1.72 mmol) N-BOC-D-Methionin, 605 mg (1.72 mmol) N-{[(5S)-3-(4- aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid, und 527 mg (3.44 mmol) HOBT-Hydrat werden in 35 ml DMF gelöst, mit 660 mg (3.441 mmol) EDCI Hydrochlorid und anschhessend kopfenweise mit 689 mg (5.334 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur zwei Tage lang. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und der Rückstand mit
DMF gewaschen. Die vereinigten Filkate werden mit etwas Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Toluol -> T10EE7 - Gradienten chromatographiert. Man erhält 170 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183°C. Rf (SiO2, Toluol Essigester=l : 1):0.2.
Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): -5=1.4 (s,lH,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,lH), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.42 (d, Teil eines AB- Systems, 2H), 7.6 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, IH, thiophen), 8.95 (t,lH, CH2NHCO), 9.93 (bs,lH,NH).
tert-Butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylcarbamat
170 mg (0.292 mmol) N2-(tert-butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2- thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-D-methionin- amid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 178.5 mg (0.875 mmol) Trimethylsul- foniumiodid sowie 60.4 mg (0.437 mmol) Kahumcarbonat versetzt und 3.5 Stunden bei 80°C geriihrt. Anschhessend wird im Hochvakuum eingedampft und der Rück- stand mit Ethanol gewaschen. Es verbleiben 99 mg der Zielverbindung. ]H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =1.4 (s,lH,BOC), 1.88-2.05 (m,lH), 2.3-2.4 (m,lH), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,lH), 4.1-4.25 (m,lH), 4.25-4.45 (m,lH), 4.75- 4.95 (m,lH), 7.15 (IH, thiophen), 7.25 (d,lH), 7.52 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, IH, thiophen), 9.0 (breites s,lH).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrroϊidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5~yl)methyl] -5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Man suspendiert 97 mg (0.181 mmol) tert-butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-Chloro-2- thienyl)carbonyl] amino } methyl)-2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl]phenyl} -2-oxo-3 -pyrroli- dinylcarbamat in 4 ml Methylenchlorid, gibt 1.5 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschhessend wird im Vakuum eingedampft und auf einer RP-HPLC gereinigt (Acetonikil/Wasser/0.1%TFA-Gradient). Man erhält nach Eindampfen der betreffenden Fraktion 29 mg (37% d.Th.) der Zielverbin- düng mit einem Schmelzpunkt von 241 °C (Zers.).
Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:l) 0.19.
;H-N R (300 MHz, d6-DMSO): δ =1.92-2.2 (m,lΗ), 2.4-2.55 (m,lH, teilweise verdeckt durch DMSO-peak), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.58 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.68 (d, IH, thiophen), 8.4 (breites s,3H, ΝH3), 8.9
(t,lH,NHCO).
Die folgenden Beispiele 167 bis 170 beziehen sich auf die Emführung von Sulfon- amidgruppen in Phenyl-substituierten Oxazolidinonen:
Allgemeine Methode zur Darstellung von substituierten Sulfonamiden ausge- hend von 5-Chloro-N-[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazolidm-5-yl)methyI]-2-thiophen- carboxamid
Figure imgf000134_0001
Zu Chlorsulfonsäure (12 eq.) wird unter Argon bei 5°C 5-Chloro-N-[(2-oxo-3- phenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 96) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und gekocknet.
Anschließend wird unter Argon bei Raumtemperatur in Tekahydrof ran (0.1 mol/1) gelöst und mit dem entsprechenden Amin (3 eq.), Triethylamin (1.1 eq.) und Di- methylaminopyridin (0.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wkd mittels Flash- Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt: Beispiel 167
5-Chloro-iV-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.34 (100). IC50: 0.5 μM
Beispiel 168
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(4-methyI-l-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoli- din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl-Muster; HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.3 (100).
Beispiel 169
5-Chloro-iV-({2-oxo-3-[4-(l-piperidinyIsulfonyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.4 (100).
Beispiel 170
5-Chloro-Λr-[(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)suIfonyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxa- zolidm-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-Muster; HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.9 (100). Beispiel 171
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000136_0001
780 mg (1.54 mmol) tert.-Butyl-l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}- methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}prolinat werden in 6 ml Dichlormethan und 9 ml Trifluoressigsäure gelöst und das Gemisch wird zwei Tage lang bei 40°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Ether und 2 N Nakon- lauge verrührt. Die wässrige Phase wird eingeengt und mit Ether und 2 N Salzsäure verrührt. Die organische Phase dieser Exkaktion wkd über MgSO4 gekocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (CH2Cl2/EtOH konz. wässr. NH3-Lsg. = 100/1/0.1 bis 20/1/0.1).
Es werden 280 mg (40 % d. Th.) des Produkts erhalten. MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.81 min. HPLC-Parameter und LC-MS Parameter der in den voπangegangenen Beispielen angegebenen HPLC- und LC-MS-Daten (die Einheit der Retentionszeit (rt) ist Minuten):
[1] Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A =
0.01 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[2] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 90%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[3] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min l0%A
[4] Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluss = 0.6 mimin 1, Eluent: A = 0.6 g 30%ige HCl/ 1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A -> 4.0 min 10%A ->9 min 10%A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 ml min"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 5% A -> 1 min 5% A -> 5 min 90% A -> 6 min 90% A
Allgemeine Methode zu Darstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel B durch festphasenunterstützte Synthese
Umsetzungen mit unterschiedlichen harzgebundenen Produkten fanden in einem Satz von gekennten Reaktionsgefaßen statt.
5-(Brommethyl)-3-(4-fluor-3-nikophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on A (dargestellt aus Epibromhydrin und 4-Fluor-3-nikophenylisocyanat mit LiBr/Bu3PO in Xylol analog US 4128654, Bsp.2) (1,20 g, 3,75 mmol) und Ethyldiisoproyla in (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) wurden in DMSO (70 ml) gelöst, mit einem sekundären Amin (1,1 eq,
Aminkomponente 1) versetzt und 5 h bei 55°C umgesetzt. Zu dieser Lösung wurde TentaGel SAM Harz (5,00 g, 0,25 mmol/g) gegeben und 48 h bei 75°C reagiert. Das Harz wurde filtriert und wiederholt mit Methanol (MeOH), Dimethylformamid (DMF), MeOH, Dichlormethan (DCM) und Diethylether gewaschen und gekocknet. Das Harz (5,00 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) suspendiert, mit DIEA (10 eq) und 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid [hergestellt durch Reaktion von 5-Chlor- thiophen-2-carbonsäure (5 eq) und 1 -Chlor- l-Dimethylamino-2-methylpropen (5 eq) in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur für 15 Minuten] versetzt und 5 h bei Raumtemperatur reagiert. Das erhaltene Harz wurde filtriert und wiederholt mit MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und gekocknet. Anschließend wurde das Harz in
DMF/Wasser (v/v 9:2, 80 ml) suspendiert, mit SnCl2*2H2O (5 eq) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Harz wurde wiederum wiederholt mit MeOH, DMF, Wasser, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und gekocknet. Dieses Harz wurde in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und bei 0°C mit einem Säure- chlorid (5 eq Säurederivat 1) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht reagiert.
Carbonsäuren wurden vor der Umsetzung durch Reaktion mit 1-Dimethylamino-l- chlor-2-methylpropen (1 eq, bezogen auf die Carbonsäure) in DCM bei Raumtemperatur für 15 min in die koπespondierenden Säurechloride überführt. Das Harz wurde wiederholt mit DMF, Wasser, DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und gekocknet. Im Falle der Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren als Säurederivat 1 wurde die Fmoc-Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit Piperidin/DMF (v/v, 1/4) bei Raumtemperatur für 15 Minuten abgespalten und das Harz mit DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und gekocknet. Die Produkte wurden anschließend mit Trifluoressigsäure (TFA)/DCM (v/v, 1/1) von der festen Phase gespalten, das Harz wurde abfiltriert und die Reaktionslösungen wurden eingedampft. Die Rohprodukte wurden über Kieselgel filtriert (DCM MeOH,
9:1) und eingedampft um einen Satz von Produkten B zu erhalten.
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B
Durch festphasenunterstützte Synthese hergestellte Verbindungen:
Beispiel 172
N-({3-[3-Amino-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chlor-2-thiophencarboxamid
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Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Pyπolidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion mit SnCl2*2H2O erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylie- rungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlor- methan/Ethylacetat, 3:1 - 1:2) gereinigt. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, IH; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
Beispiel 173
N-[(3-{3-(ß-Alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxa- zoIidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid
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Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g
(1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Azetidin als Aminderivat 1 und Fmoc-ß-
Alanin als Säurederivat 1 umgesetzt. Das nach der Abspaltung erhaltene Rohprodukt wurde 48 h in Methanol bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft.
Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem
Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H;
3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85^1.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
Beispiel 174
N-({3-[4-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-3-nitrophenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-5-ch!or-2-thiophencarboxamid
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Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit tert-Butyl 3-pyπolidinylcarbamate als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Acylierung mit 5-Chlorthiophencarbonsäure erhaltene Nikobenzolderivat wurde von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonikil-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88-4.00, m, 2 H;
4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
Beispiel 175
N-({3-[3-amino-4-(l-piperidmyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000142_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Piperidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylierungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonikil-Gradienten gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65-1.75, , 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, IH; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
Beispiel 176
N-({3-[3-(Acetylamino)-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-5-chlor-2-thiophencarboxamid
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Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32.5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Pyπolidin als Aminderivat 1 und Acetylchlorid als Säurederivat 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethyl- acetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 1:1-0:1) gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, IH; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1
H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H. Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
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Alle Produkte der festphasenunterstützten Synthese wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208 - 400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 μm), Laufmittel A: 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9 % Wasser/ 0,1 % Ameisensäure; Gradient:
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Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ.
\ \
Bei den oben aufgeführten Strukturen, die den oder die Reste N' N oder -O
I beinhalten, ist stets eine " NH 2 oder -OH-Funktion gemeint.

Claims

Patentansprfiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Cι-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Niko; A ino; Amino- methyl; (Q-Cs Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehr- fach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl;
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hnidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-^rC^-alkyl-aminocarbonyl,
R für eine der folgenden Gruppen steht: A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-, B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für (C6-C1 )-Aryl, vorzugsweise für (C6-Cι0)-
Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder
Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Hetero- atome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, - CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, 5 -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit
10 einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo;
Cyano; Niko; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-C1 )-Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroaryl- carbonyl; (C1-C6)-Alkanoyloxymethyloxy; (Cι-C )-Hydroxy- alkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29;
15 -CONR 8R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (Cι-C6)-ALkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (Cι-C6)-Alkyl und (C3-C )-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen
20 Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29;
-CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
25 v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C!-C )-Alkyl, (C3-C7)-Cyc- loalkyl, ( -G -Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, 30 Phenyl oder Pyridyl bedeuten, und/oder R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, ( -C4)-Alkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl,
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( -C -Hydroxy- alkyl, ( -C^-Aminoalkyl, Di^ -C^-alkylamino-
( (dd--CC44))--aall]kyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
wobei
R33 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C C4)- Aminoalkyl, (d-G -Alkoxycarbonyl, (d-C )-
Alkanoyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC^-Alkenyl, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-C1 )-Aryl, (C5-C1o)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tekahydrofuranyl oder Buty- rolacton bedeutet,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Tbiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, Rδ, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino, Aminomethyl oder (d-C8)- Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkykest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-, D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-, D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für (C6-C1 )-Aryl, vorzugsweise für (C6-do)- Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder HeteroKettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O 5 enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; 10 der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -
CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
15 die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Niko; Carbamoyl; Pyridyl; (d-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (Cs-do)-Heteroaryl-
20 carbonyl; (Cι-C6)-Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27;
-SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C )-Cycloalkyl ihrerseits 25 gegebenenfalls substituiert sein können durch einen
Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
30 v entweder 0 oder 1 bedeutet und R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeuten, und oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, (d-C^-Alkylsulfonyl, (CrC4)-Hydroxy- alkyl, (d-C^-Aminoalkyl, Di-(d-C4)-alkylamino- (Cι-C4)-alkyl, (CrC4)-Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarb- onyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (d-G -Alkylami- nocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleichzei- tig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (d-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (d-C8)- Alkykest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-,
B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hete- rocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N,
NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
5 wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; 10 (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (d-C3)-Alkanoyloxymethyloxy;
-C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (d-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
15 wobei (d-G -Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28)
Figure imgf000168_0001
20 wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
25 R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
30 R27 und R2S bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (d-C )-Alkylsulfonyl, (Cι-C4)-Hydroxyalkyl, (Cι-C4)-Aminoalkyl, Di-(C C4)-alkylamino-(C1-C )-alkyl, (d-C3)-Alkanoyl oder
Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Cι-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5 -Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-,
B-M-B-, D-M-B-,
wobei: der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für
Phenyl, steht; der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder HeteroKettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (d-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (d-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl 5 oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
10 wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig 15 voneinander Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder aber
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoff- 20 atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und 25
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C )-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (d-C )-AJfcylsulfonyl, (d-C4)-Hydroxyalkyl, (d-C^-Aminoalkyl, Di-(d- 30 C4)-alkylamino-(C1-C )-alkyl, (d-C3)-Alkanoyl oder
Phenylcarbonyl bedeuten, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Cι-C )-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenykest darstellt und gleich- zeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen
Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei: der Rest „A" für Phenylen steht; der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist, der in dkekter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazohdinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Niko, A ino, Trifluormethyl, i Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel
Figure imgf000173_0001
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
8. Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidmonen gemäß Ansprüchen 1 bis 7, wobei man entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000174_0001
in welcher
die Reste R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000174_0002
in welcher
der Rest R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogemden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungsoder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000175_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000175_0002
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000176_0001
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in
Gegenwart eines Katalysators, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
R2-NH2 (VI),
in welcher
der Rest R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000176_0002
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000177_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert,
wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] - für den Fall, dass R2 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstof&est mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der
Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann
und/oder wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] - für den Fall, dass das auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbin- düng eine BOC-Aminoschutzgruppe im Molekül aufweist, eine Abspaltung dieser BOC-Aminoschutzgruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfah- rensaltemative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Anilin- oder Benzylaminrest im Molekül auf eist, eine Umsetzung dieser Aminogruppe mit verschiedenen Reagenzien wie Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurechloriden, Isocyanaten, Sulfonsäure- chloriden oder Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Derivaten anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Phenylring im Molekül aufweist, eine Reaktion mit Chlorsulfon- säure und anschließende Umsetzung mit A inen zu den entsprechenden Sulfonamiden anschließen kann.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 7 sowie ein oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- oder Trägerstoffe.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000179_0001
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C^-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aorto- koronarem Bypass, Hirnschlag, kansitorische ischämische Attacken, peri- phere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembohen oder tiefe venöse
Thrombosen.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung der disseminierten inkavasalen Gerinnung (DIC).
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen wie Athero- sklerose; Arthritis; Alzheimer' sehe Erkrankung oder Krebs.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung von Faktor Xa.
15. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in viko, insbesondere bei
Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zugegeben werden.
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