WO2002012169A1 - Amino- und amido-diphenylether - Google Patents

Amino- und amido-diphenylether Download PDF

Info

Publication number
WO2002012169A1
WO2002012169A1 PCT/EP2001/008477 EP0108477W WO0212169A1 WO 2002012169 A1 WO2002012169 A1 WO 2002012169A1 EP 0108477 W EP0108477 W EP 0108477W WO 0212169 A1 WO0212169 A1 WO 0212169A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
chain
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/008477
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Josef Pernerstorfer
Gunter Schmidt
Michael Woltering
Hilmar Bischoff
Verena Vöhringer
Axel Kretschmer
Christiane Faeste
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to EP01956554A priority Critical patent/EP1307426A1/de
Priority to CA002417880A priority patent/CA2417880A1/en
Priority to AU2001278502A priority patent/AU2001278502A1/en
Publication of WO2002012169A1 publication Critical patent/WO2002012169A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/26—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/62—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to new amino and amido diphenyl ethers, processes for their preparation and their use in pharmaceuticals, in particular for the indications atherosclerosis and hypercholesterolemia.
  • European application 580 550 A (Ciba Geigy; 1994) describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals. This application describes an in vitro test based on the binding to
  • Thyroid hormone cell receptors (so-called T3 nuclear receptors) builds up.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in European application EP-A-188 351 (SKF; 1986) for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects.
  • R 1 represents nitro, amino, acetamido or a group of the formula -NH-CO-CO-A or -NH-CH 2 -CO-A,
  • A represents hydroxy or (C ⁇ -C4) alkoxy
  • R 2 and R 3 are identical or different and are halogen, C j -C4-alkyl or trifluoromethyl,
  • E represents straight-chain or branched (C j -C4) alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another for straight-chain or branched (C j -C ⁇ o) alkyl, that one or more times the same or different by (C3-Cg) -cycloalkyl, (C j -Cg) - alkoxy , j nino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C ⁇ -C4) alk-oxycarbonylamino, aminocarbonyl, (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl, or by (C6-C ⁇ o) aryl or 5th up to 6-membered saturated or aromatic heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series, N, O and / or S, where aryl and heterocyclyl in turn, if appropriate, one or more times identically or differently by (C 1 -C 4) -alkyl,
  • Aminocarbonyl, (-C-C4) alkanoylamido or halogen are substituted, can be substituted,
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which optionally contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S,
  • R 8 for straight-chain or branched (-C-C ⁇ ⁇ ) alkyl, which can be substituted by (C3 ⁇ Cg) - cycloalkyl, phenyl or phenoxy, or for (C3- C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) Aryl, biphenyl or (C1 -C 6 ) alkoxy,
  • R 9 for straight-chain or branched (C 1 -Cg) alkyl, the carbon chain of which can be interrupted by -O- and which can be substituted by (C3-Cg) -cycloalkyl or phenyl, or for (C3-Cg) -cycloalkyl, ( C 2 -C 6) alkenyl, phenyl or pyridyl,
  • both the aromatic ring systems mentioned in R 8 and in R 9 may each independently be substituted by trifluoromethyl, halogen, (C1-C4) -alkoxy, (C ⁇ -C4) alkyl or amino,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom and the carbonyl group to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated hetero- form a cycle which optionally contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S,
  • C j -C ⁇ alkyl straight-chain or branched (C j -C ⁇ alkyl, which can be substituted by (C3 ⁇ Cg) - cycloalkyl, (C1-C4) - alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the aromatics mentioned in each case up to three times may be substituted identically or differently by halogen (-CC) alkyl or (Ci-Q ⁇ alkoxy,
  • R 14 and R 15 are the same or different and are independent of one another
  • 5- to 6-membered heteroaryl has up to 3 heteroatoms selected from the series N, O and / or S or can be substituted by phenyl, phenyl optionally up to two times the same or different by halogen, 10 (C1-C4) - alkyl, trifluoromethyl or (C r C 4 ) -alkoxy substitu- . is,
  • (C3-Cg) -cycloalkyl which can be substituted by (C 1 -C4) -alkyl, 15 for (C6-C ⁇ o) -aryl, which are identical or different up to three times by halogen, (C r C 4 ) - Alkyl, trifluoromethyl, (C r C 4 ) - alkoxy, amino, phenyl or phenoxy may be substituted,
  • R 16 and R 17 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (Ci-Cg) - alkyl, phenyl or (Cg-C - ⁇ - arylsulfonyl,
  • R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated
  • Form heterocycle which contain up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and by amino, (C r C 6 ) -alkyl, (C r C4) -alkanoyl, aminocarbonyl, (C ⁇ -C4) - Alkoxycarbonyl, (-C-C4) alkoxycarbonylamino, phenyl or pyridyl can be substituted,
  • R 1 ! and R 12 are the same or different and independent of each other
  • R 1 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated, optionally benzo-fused heterocycle, which contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and can be substituted by amino, (C r C 6 ) alkyl, (C 1 -C) alkoxycarbonyl, (C r C 4 ) alkoxycarbonylamino or phenyl,
  • R 5 denotes hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkanoyl
  • heteroaryl is generally intended to be a 5- to 8-membered aromatic, optionally benzocondensed, heterocycle of up to
  • heteroatoms from the series S, N and / or O can be understood. Examples include: pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl,
  • 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic optionally benzocondensed heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O are to be understood, ie a heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidine-l-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-dihydropyridin-l-yl, 1,4-dihydropyridin-l-yl, piperazine-l-yl, morpholin-1-yl, azepin-1-yl, 1,4- Diazepin-l-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl.
  • (-C-C ⁇ ,) - alkyl, (CrC ⁇ alkyl, (C -, - C ⁇ n) alkyl, (C -, - Cg) alkyl, (C- ⁇ -) alkyl, (C 1 -C 4 ) - Alkyl and (-C ⁇ alkyl) in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 and 1, respectively
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • C f j-Cm aryl in the context of the invention is an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (CyC R ) cycloalkyl, (rC 7 ) cyeloalkyl and (CC fi ) cycloalkyl stand for a cycloalkyl group with 3 to 8, 3 to 7 and 3 to 6 carbon atoms.
  • the following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • (C 6 -C fi ) alkenyl stands for straight-chain or branched
  • Examples are: vinyl, allyl, prop-1-en-1-yl, isopropenyl, but-1-enyls, but-2-enyls, buta-1, 2-dienyls, buta-1,3-dienyls,
  • (-C-C 6 ) monoalkylamino stands for a straight-chain or branched alkylamino radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • a straight-chain or branched alkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (-CC 6 ) -dialkylamino stands for a straight-chain or branched dialkylamino radical, where the alkyl radicals can be the same or different and each contain 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched dialkylamino radical is preferred, the alkyl radical each containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-t-butylamino, di-n-pentylamino, di-n-hexylamino, ethylmethylamino, isopropylmethylamino, n-butylethylamino, n-hexyl i-pentylamino.
  • a straight-chain or branched alkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (-C-C 6 ) alkoxycarbonylamino stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonylamino radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert.butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonylamino radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (G; -C 6 ) alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (Cy-C ⁇ ) - Alkoxy in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C ) -C 4 ) -alkanoyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position.
  • Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl.
  • grouping Alk-CO- represents a (C1-C4) alkanoyl radical as defined above.
  • amino represents the NH 2 groups.
  • aminocarbonyl represents the group H2NCO-.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanes
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which
  • R 1 represents acetamido or a group of the formula -NH-CO-CO-A or -NH-CH 2 -CO-A,
  • A represents hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy
  • R 2 and R 3 are the same or different and are halogen, methyl or trifluoromethyl,
  • E represents straight-chain or branched (C1-C4) alkyl
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • (-C-C ⁇ o) alkyl for straight-chain or branched (-C-C ⁇ o) alkyl, the one or more identical or different by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C ⁇ -C 4 ) - alkoxy, 5- to 6-membered saturated or aromatic heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, or by (C 6 -C ⁇ o) aryl, which in turn may be substituted one or more times, identically or differently, by aminocarbonyl, (C ⁇ -C) - alkanoylamido or halogen is, can be substituted,
  • R 8 represents straight-chain or branched (-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl or phenyl, R 9 straight-chain or branched (-CC 8 ) alkyl, the carbon chain of which can be interrupted by -O- and which can be substituted by phenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is substituted by halogen, trifluoromethyl or (C ] -C 4 ) alkyl may be substituted means
  • R 10 for straight-chain or branched (Ci-Cio) - alkyl, which by (C 3 -C 8 ) ⁇
  • Cycloalkyl, (-CC) alkoxy, phenyl or phenoxy may be substituted, the aromatics mentioned in turn each being substituted up to three times the same or different by halogen, (-C-C 3 ) -alkyl or (-C-C 4 ) - alkoxy could be,
  • R 13 represents straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkyl, and R 14 and R 15 are the same or different and independent of each other
  • R 11 and R 12 are the same or different and independent of each other
  • R > is hydrogen or (C 1 -C 4 ) - alkanoy 1, and their respective salts and hydrates.
  • R 1 represents a group of the formula -NH-CO-COOH or -NH-CH 2 -COOH
  • R 2 and R 3 are the same or different and are chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and independent of each other
  • R 8 represents straight-chain (-C 7 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl,
  • R 9 denotes straight-chain or branched (-CC) alkyl which can be substituted by phenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or phenyl which can be substituted by chlorine or fluorine,
  • R 10 for straight-chain or branched (-CC 4 ) - alkyl, which by (C 3 -C 6 ) -
  • Cycloalkyl, phenyl or phenoxy can be substituted, the aromatics mentioned in turn each being substituted up to three times in the same or different manner by fluorine, chlorine or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
  • R 14 denotes hydrogen or straight-chain or branched (-C-C 3 ) - alkyl
  • R 15 for straight-chain or branched (-C-C) - alkyl which may be substituted by phenyl, which in turn is optionally substituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine or chlorine,
  • R » ⁇ is hydrogen or straight-chain or branched (C ⁇ -C) - alkyl
  • R 12 is straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl, which can be substituted by phenyl, which in turn is optionally substituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine or chlorine,
  • R 5 denotes (C i -C4) alkyl or in particular hydrogen
  • R 1 represents a group of the formula -NH-CO-COOH or -NH-CH 2 -COOH
  • R 2 and R 3 are the same or different and are chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • Phenyl which in turn is optionally substituted once or twice identically or differently by fluorine, chlorine, aminocarbonyl or acetamido, by (C 5 -C 8 ) cycloalkyl, pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl or once to three times by methoxy or ethoxy can
  • R 10 for straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl which can be substituted by (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, phenyl or phenoxy, the aromatics mentioned in turn each up to three times the same or different by fluorine, chlorine or (-CC 3 ) - alkyl can be substituted
  • R 5 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals. Furthermore, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention was found, which is characterized in that
  • R 4 has the meaning given above
  • R 2 and R 3 have the meaning given above and
  • R 1 ' stands for a suitable group from the scope of meaning of R 1 , preferably for the NO 2 group, and
  • R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 and PG 2 have the meaning given above,
  • R for a suitable standard stage of group R 4 , preferably for CHO, (CJ-C ⁇ ) -
  • R, R 1 ', R 2 , R 3 and PG 2 have the meaning given above,
  • the coupling reaction of the compounds of the formulas (II) and (III) or (V) and (III) are usually carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • a solvent which is inert under the reaction conditions. Examples include dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, acetonitrile and especially dimethyl sulfoxide.
  • Suitable bases are sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, sodium hydrogen carbonate and in particular CS2CO3.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • hydroxy protective groups as well as suitable conditions for their introduction or separation are explained in detail in TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2nd edition, 1991.
  • Examples of hydroxy protecting groups include:
  • Compounds of the formula (II) can be prepared by protecting the free OH group in a compound of the formula (VII) with a protective group PG 2 or by attaching it to a resin suitable for solid phase synthesis and then by means of standard reactions the group R into the group R 4 transferred.
  • PG 1 stands for a hydroxy protective group, in particular benzoyl.
  • the compounds of the formula (V) are obtained analogously from compounds of the formula (VII) by introducing the group PG 2 and then selectively cleaving off the group PG 1 .
  • the compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments.
  • they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosklerose, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention.
  • obesity, cardiac arrhythmias and cardiac insufficiency can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat glaucoma.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an area of pharmaceutical rankings.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of pharmaceutical preparations.
  • Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be present in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and
  • Lubricant e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral application can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the known T 3 promoter assay cell test described below.
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for transfection bears a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE) consisting of two inverted palindromes each in front of the luciferase gene
  • TRE thyroid hormone responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine, sodium pyravate, non-essential amino acids, insulin, selenium and transferrin.
  • glutamine glutamine
  • tricine sodium pyravate
  • non-essential amino acids insulin, selenium and transferrin.
  • the substances that are to be examined for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a ratio of 2 + 8 solved.
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way serve as the control group, but they only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance.
  • blood is taken from each mouse to determine the seramcholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus (previous value).
  • the animals are then given the test substance for the first time using a pharyngeal tube. 24 hours after the last substance application, (on the 8th day after the start of treatment), blood is again taken from each animal for the determination of the serum cholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus.
  • the blood samples are centrifuged and after the serum has been obtained, the cholesterol is determined photometrically using an EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gedorfebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). The determination is carried out using a commercially available enzyme test (Boehringer Mannheim, Mannheim).
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that lower the seramcholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • Harz l Wang Bromidharz (. 32.0 g, 45.8 mmol, NovaBiochem) is dissolved in acetonitrile / dioxane: Suspended, (g 17.7, 3:00 eq) with diisopropylethylamine, cesium iodide (5.94 g, 0:50 eq), 18-crown (1: 1, 300 ml) -6 (6.05 g, 0.50 eq) and and 5-benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyde (14.4 g, 1.3 eq) [JG Bruno, MN Chang, YM Choi-Sledeski, DM Green, DG McGarry, JR Regan, FA Volz , J.Org.Chem.
  • Resin 1 (32.0 g) is suspended in dioxane (180 ml), a solution of KOH (5.13 g, 2 eq) in methanol (60 ml) is added and the mixture is shaken at room temperature for 15 minutes.
  • the resin 2 obtained is filtered and washed repeatedly with methanol, water, methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • Resin 2 (32 g) is suspended in DMSO (300 ml), with Cs2CO3 (29.8 g, 2 eq), 18-crown-6 (12.1 g, 1 eq) and 2-fluoro-1,3-dimethyl-5 -nitrobenzene (11.6 g, 1.5 eq) at
  • Resin 3 is suspended as a suspension in DCM / DMF, 2: 1 in IRORI-MiniKans (each about 120 mg / Kan) and washed repeatedly with DCM and diethyl ether and dried.
  • the resin thus compartmentalized is in separate reaction vessels in separate reaction vessels in
  • the resin is resuspended in separate reaction vessels in dioxane, with DIEA (20 eq), tetrabutylammonium iodide (2 eq) and alkyl or benzyl halides (10 eq each, "halide B") offset and
  • the resin is filtered again and washed repeatedly with water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • the resin is suspended in DMF / water, 9: 2, tin (II) chloride dihydrate (5 eq) is added, the mixture is reacted for 2 hours at 60 ° C. and washed repeatedly with water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether.
  • the resin compartments are again divided into separate reaction vessels, suspended in DCM, reacted with DIEA (10 eq) and various acid chlorides or chloroformic acid esters (5 eq each, "acid chloride C") at room temperature for 18 h.
  • the resin is reacted in a reaction vessel with ethyl bromoacetate ( 5 eq) overnight at 40 ° C.
  • the resin is then washed repeatedly with methanol, DMF, water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried, and the products are then washed with TFA / dichloromethane (1: 1) the cleaved solid phase, the resin is filtered off and the reaction solutions are evaporated to give a set of amines Ia.
  • R> x ⁇ corresponds to a residue of the form CH 3 CO-, C 2 H 5 OOCCH 2 - or C 2 H 5 OOCCO-, Y corresponds to a sensible leaving group such as e.g. B. Cl, Br.
  • Resin 3 is suspended as a suspension in DCM / DMF, 2: 1 in IRORI-MiniKans
  • the resin is again suspended in separate reaction vessels in DCM, DIEA (10 eq) and one acid chloride (5 eq, "acid chloride B") are added and the mixture is shaken for 2 hours at room temperature.
  • the resin is filtered and repeated with methanol, DCM and Washed and dried diethyl ether, the resin was suspended in 9: 2 DMF / water, stannous chloride dihydrate (5 eq) was added, the mixture was reacted for 4 hours at 40 ° C.
  • the resin is then washed and dried repeatedly with methanol, DMF, water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether, the products are then cleaved from the solid phase with TF.A / dichloromethane (1: 1), the resin is filtered off and the reaction solutions evaporated to get a sentence from A iden Ib.
  • R x corresponds to a residue of the form CH 3 CO-, C 2 H 5 OOCCH - or C 2 H 5 OOCCO-, Y corresponds to a sensible leaving group such as B. Cl, Br.
  • Resin 4 (60 g) is suspended with stannous chloride dihydrate (94.8 g, 420 mmol) in DMF / water, 9: 1 and stirred at 60 ° C. for 2 h. The reaction mixture is filtered and the resin 5 is washed repeatedly with water, methanol, DCM and diethyl ether and dried. Creation of a library Ic
  • Resin 5 is suspended as a suspension in DCM / DMF, 2: 1 in IRORI-MiniKans (each about 120 mg / Kan) and washed repeatedly with DCM and diethyl ether and dried.
  • the compartmented aniline resin is suspended in separate reaction vessels in DCM, with DIEA (10 eq) and one acid chloride (5 eq, "acid chloride A") at 0 ° C - room temperature.
  • This reaction mixture is shaken at room temperature overnight
  • Resin is washed repeatedly with methanol, DCM and diethyl ether and dried, and the solution is mixed with a solution of potassium hydroxide (2 eq) in dioxane-methanol (2: 1), shaken for 45 minutes at room temperature, filtered and repeated with methanol, DCM and diethyl ether
  • the resin is suspended in DMSO and washed with cesium carbonate (3 eq), 18-crown-6 (1 eq) and 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene (5 eq) at 55 ° C.
  • the resin is washed repeatedly with water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried, and the resin is suspended in DMF / water, 9: 2, with Zimi-II chloride dihydrate (5 eq), 90 Minutes at 60 ° C and repeated m washed with methanol, DCM and diethyl ether.
  • the resin compartments are again processed on separate reaction distributed vessels, suspended in DCM, reacted with DIEA (10 eq) and various acid chlorides or chloroformic acid esters (5 eq, "acid chloride B") at room temperature for 6 h.
  • the resin is reacted overnight in a reaction vessel with ethyl bromoacetate (5 eq) at 40 ° C.
  • the resin is then washed repeatedly with methanol, DMF, water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried, and the products are then separated from the solid phase using TFA / dichloromethane (1: 1), the resin is filtered off and the reaction solutions are evaporated to give a set of amides Ic.
  • R x corresponds to a residue of the form CH 3 CO-, C 2 H 5 OOCCH 2 - or C 2 H 5 OOCCO-, Y corresponds to a reasonable leaving group such as e.g. B. Cl, Br.
  • the compartmented aniline resin is suspended in separate reaction vessels in DCM, DIEA (15 eq) is added and the mixture is cooled to -20 to -30 ° C. Trichloromethylchloroformate (1.5 eq) is added and the mixture is stirred at -20 ° C. for 1 h. In the cold, primary or secondary amines (10 eq, "Amine 1") are added and shaken overnight at room temperature. The resin is washed repeatedly with methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • the resin is washed with a solution of potassium hydroxide (2nd eq) in dioxane / methanol (2: 1) and shaken for 45 minutes at room temperature, filtered and washed repeatedly with methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • the resin is suspended in DMSO and treated with cesium carbonate (3 eq), 18-crown-6 (1 eq) and 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene (5 eq) are reacted for 60 h at 55 ° C.
  • the resin is then repeated with
  • the resin is reacted in an analogous manner in a reaction vessel Ethyl bromoacetate (5 eq) reacted overnight at 40 ° C. Finally, the resin is washed repeatedly with methanol, DMF, water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried. The products are then washed with TFA / dichloromethane (1: 1 ) split from the solid phase, the resin is filtered off xmd the reaction solutions are evaporated to give a set of ureas Ic.
  • R x corresponds to a residue of the form CH 3 CO-, C 2 H 5 OOCCH 2 - or C 2 H 5 OOCCO-, Y corresponds to a meaningful leaving group such as B. Cl, Br.
  • reaction mixture is filtered and the resin 7 is repeatedly washed with DMF, water, methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • a resin sample is split off with TFA / DCM, 1: 1.
  • a loading of 0.42 mmol / g of ethyl 5-benzoyloxy-2-hydroxybenzoate (6) is determined by quantitative HPLC. Selective ester hydrolysis on solid phase
  • Resin 8 Resin 7 (50 g) is suspended in dioxane (260 ml), a solution of KOH (4.94 g) in methanol (130 ml) is added and the mixture is shaken at room temperature for 5 minutes. The resin 8 obtained is filtered and washed repeatedly with DMF, 10% glacial acetic acid in DCM, methanol, DCM, diethyl ether and dried.
  • Resin 8 (33 g) is suspended in DMSO (300 ml) with Cs2CO3 (14.2 g), 18-crown-6 (3.84 g) and 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene (5 eq) at 90 ° C for 20 h.
  • the resin 9 obtained is then washed repeatedly with water / DMF (1: 1), water, DMF, methanol, DCM and diethyl ether and dried.
  • Resin 10 Resin 9 (32 g) is suspended in dioxane (260 ml) and a solution of KOH (7.90 g) in methanol (130 ml) is added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 1 h.
  • the resin 10 obtained is filtered and washed three times with methanol, 10% glacial acetic acid in DCM, methanol, DCM and diethyl ether and dried xmd.
  • Resin 10 is suspended as a suspension in DCM / DMF, 2: 1 in IRORI-MiniKans
  • the resin thus compartmentalized is suspended in separate reaction vessels in DCM, DIEA (10 eq), one amine (5 eq, "Amine A") and TBTU (5 eq) are added at room temperature and the mixture is shaken overnight.
  • the resin is shaken Repeatedly washed with methanol, DCM and diethyl ether and dried, the resin is suspended in DMF / water, 9: 2, tin (II) chloride dihydrate (5 eq) is added, the mixture is reacted for 4 hours at 40 ° C. and repeated with methanol, DCM and
  • the resin compartments are redistributed to separate reaction vessels, in
  • R x corresponds to a residue of the form CH 3 CO-, C 2 H 5 OOCCH 2 - or C 2 H 5 OOCCO-, Y corresponds to a reasonable leaving group such as e.g. B. Cl, Br.
  • ⁇ -NTVIR (200 MHz, CDC1 3 ): 1.20, d, 6H; 1.44, t, 3H; 2.11, s, 6H; 3.20, sept, 1H; 3.68, s, 2H; 3.76, s, 2H; 4.42, q, 2H; 6.40, d, 1H; 6.57, dd, 1H; 6.75, d, 1H; 6.95 - 7.10, m, 2H; 7.25 - 7.33, dd, 2H; 7.36, s, 2H; 8.79, s, 1 H.
  • the resin 5 is reacted with cyclopropylcarbonyl chloride as "acid chloride A” xmd ethoxalyl chloride as "acid chloride B".
  • the crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC with a water / acetonitrile eluent. Yield: 9.0 mg of ethyl (4- ⁇ 3 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -4-hydroxyphenoxy ⁇ - 3,5-dimethylanilino) (oxo) acetate
  • the substances were detected using a Micromass Quattro LCZ MS, ionization: ESI positive / negative.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere für die Indikationen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.

Description

Amino- und Amido-Diphenylether
Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in .Arzneimitteln, insbesondere für die Indikationen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
In der europäischen Anmeldung 580 550 A (Ciba Geigy; 1994) werden Oxamsäure- derivate beschrieben, die cholesterolsenkende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. In dieser Anmeldung wird ein in-vitro-Test beschrieben, der auf der Bindung an
Thyroid-Hormon-Zellrezeptoren (sogenannte T3-Nuklear-Rezeptoren) aufbaut. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol senkende Wirkungen werden auch in der europäischen Anmeldung EP-A-188 351 (SKF; 1986) beschrie- ben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) .
Figure imgf000002_0001
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C ι -C4)- Alkoxy darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Cj-C4-Alkyl oder Trifluor- methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
Figure imgf000003_0001
woπn
E für gradkettiges oder verzweigtes (Cj -C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cιo)-Alkyl, dass ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Cj-Cg)- Alkoxy, j nino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (Cι-C4)-Alk- oxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-Cιo)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)-Alkyl,
Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (CrC4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cj-C4)-Alkoxycarbonyl, Oxo oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cιυ)-Alkyl, das durch (C3~Cg)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3- C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1 -C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-Cg)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-Cg)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Tri- fluormethyl, Halogen, (C1-C4)- Alkoxy, (Cι-C4)-Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonylgrappe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero- cyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
^r geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C^-Alkyl, das durch (C3~Cg)- Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (Cι-Cö)-Alkyl oder (Ci-Q^-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cι0)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Cj-Cg^Alkyl, (Cj-C^-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor- methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe- nenfalls benzoannelherten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 fur geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg^Al yl steht,
und R14 und R15 gleich oder verscl ieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000006_0001
5 Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel
-NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, 10 (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy substitu- . iert ist,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, 15 für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
20 oder
für einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten , ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein kann und
25 gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Cg)- Alkyl, Phenyl oder (Cg-C-^-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (CrC6)-Alkyl, (CrC4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R1 ! und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(Cι-C6)-alkylarnino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (Cj-C^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C - Cι0)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-Cό)- Alkyl oder (Ci-Cg)- Alkoxy substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein kann, stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R1 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzo- annellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (CrC6)- Alkyl, (C1-C )-Alkoxycarbonyl, (CrC4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Unter Heteroaryl soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis 8-gliedriger aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu
4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetra- zolyl,
Unter Heterocyclen soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis
8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetra- hydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperi- din-l-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Pipera- zin-l-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazi- nonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazino- nyl.
(Cι-Cι ,)-Alkyl, (CrC^-Alkyl, (C-,-Cιn)-Alkyl, (C-,-Cg)-Alkyl, (C-ι- )-Alkyl, (C1-C4)- Alkyl und ( -C^-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(Cfj-Cm Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CyCR)-Cycloalkyl, ( rC7)-Cyeloalkyl und (C Cfi)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyc- lohexyl und Cycloheptyl.
(C6-Cfi)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettigen oder verzweigtes
Alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen und 2 bis 4 Kohlenstoffstoffatomen, besonders bevorzugt 1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind: Vinyl, Allyl, Prop-1-en-l-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-l,2-dienyle, Buta-1,3- dienyle,
(Cι-C6)-Monoalkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylamin- orest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)-Dialkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino- rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkyl- aminorest, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispielsweise seien genannt: Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropyl- amino, Di-t-butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Iso- propylmethylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonyl- amino, Isopropoxycarbonylamino, tert.Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonyl- amino und n-Hexoxycarbonylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(G; -C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkoxy carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cy-C^)- Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.
(C) -C4)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispiels- weise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl.
(C i -C4)- Alkanoy lamido steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
Alk-CO-NH-
worin die Gruppierung Alk-CO- einen (C1-C4)- Alkanoy lrest wie oben definiert darstellt.
Amino steht im Rahmen der Erfindung für die NH2-Gruppen.
Aminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für die Gruppe H2NCO-.
(C-j -CaVAlkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
AlkO-CO-NH- worin die Gmppierung AlkO-CO- für einen (CjC4)-Alkoxycarbonyl-Rest wie oben definiert steht.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhal- ten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpho- lin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin Arginin, Lysin, Ethylen- diamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
woπn
A Hydroxy oder (Cι-C4)- Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, worin
E für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl steht,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cιo)-Alkyl, das ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-Cιo)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (Cι-C )- Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht, R9 geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluormethyl oder (C]-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cio)- Alkyl, das durch (C3-C8)~
Cycloalkyl, (Cι-C )-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C3)-Alkyl oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C]-C4)- Alkyl, (C]-C )- Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR 13 o „de„„r - -NNmR.14r R.15 i bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl steht, und R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C]-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C )- Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (d-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι;-C4)- Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R > Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkanoy 1 bedeutet, sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)- Alkyl, das durch (C5-C8)- Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofüryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (Cι-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)- Alkyl, das durch (C3-C6)-
Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (Cι-C3)-Alkyl substituiert sein kön- nen,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-l-benzo- pyranyl oder 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR 14* R-, 15 darstellt,
woπn
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C3)- Alkyl bedeutet,
und R15 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C -Cö)-Cycloalkyl steht,
R »π Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )- Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (Cι-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht,
und
R5 (C i -C4)- Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, worin
fι 7
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, das durch
Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (Cι-C3)- Alkyl substituiert sein kön- nen
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-l-benzofüranyl, 3,4-Dihydro-2H-l-benzo- pyranyl oder 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E für Methylen steht.
Besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt. Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000022_0001
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgmppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000022_0002
worin
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
R1' für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vorzugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hai für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IN)
Figure imgf000023_0001
woπn
R1', R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000023_0002
woπn
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Norstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (CJ-CÖ)-
Alkoxycarbonyl oder Νitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000023_0003
woπn
R1', R2, Hai und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000024_0001
woπn
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Sub- stituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und dass man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgmppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
Die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. (V) und (III) werden üblicherweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele seien genannt Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril und insbesondere Dimethyl- sulfoxid.
Als Basen eignen sich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Natriumhydrogencarbonat und insbesondere CS2CO3. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C durchgeführt.
Hydroxy-Schutzgrappen sowie geeignete Bedingungen für ihre Einführung bzw. Abspaltung sind ausführlich erläutert in T. W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2. Auflage, 1991. Als Beispiele für Hydroxyschutzgruppen seien genannt:
Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarb- onyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl,
Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, [2-Tri- methylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben- zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.
Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel (VII) die freie OH-Gruppe mit einer Schutzgruppe PG2 schützt bzw. an ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz anknüpft und anschließend mittels Standardreaktionen die Gmppe R in die Gmppe R4 überführt.
Figure imgf000025_0001
woπn
R die oben angegebene Bedeutung hat und
PG1 für eine Hydroxy-Schutzgruppe, insbesondere Benzoyl, steht.
Analog erhält man aus Verbindungen der Formel (VII) die Verbindungen der Formel (V), indem man die Gmppe PG2 einführt und anschließend selektiv die Gmppe PG1 abspaltet.
Das Verfahren mit seinen beiden Varianten wird beispielhaft durch das folgende Schema erläutert:
Figure imgf000026_0001
Überführung von
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0005
(X= COCOOEt, -CH2COOEt, -COCH, etc.)
Verbindung der Formel (I) Das gesamte Verfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (VII) über ihre freie OH-Gruppe an ein geeignetes Harz angeknüpft, wobei in der vorhergehenden Erläuterung der Synthese PG2 für das entsprechende Harz steht. Die weiteren Reaktionen werden an fester Phase durchgeführt und die erhaltene Verbindung wird abschließend vom Harz abgespalten. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen R5 nicht für Wasserstoff steht, so kann die erhaltene Verbindung weiter modifiziert werden.
Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung von dem Harz sind geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur sei auf den Artikel "Linkers für Solid Phase Organic Synthesis, Ian W. James, Tetrahedron 55 (1999), 4855 - 4946" verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen ScMlddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) Arterioskle- rose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Herzarrythemien und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderang der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung des Glaukoms einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherang der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Arzneimittel-Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muß der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, daß eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wäßrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay- Zelltest prüfen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Abkürzungsverzeichnis
DMF Dimethylformamid DIEA Ethyldiisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
DCM Dichlormethan
TFA Trifluoressigsäure
HPLC High Performance Liquid Chromatography RP Reversed Phase
RT Raumtemperatur
ESI Elektrospray-Ionisation
T 3 Promoter Assay- Zelltest
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhormon - regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroid- hormon - responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je
12 Bp und einem 8Bp Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine, Natriumpyravat, nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 %
Cθ2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (Triiodothyronine = T3, Tyroxin = T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentra- tion wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1). Tabelle 1
Figure imgf000031_0001
Auch in dem in folgenden beschriebenen in-vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Serumcholesterin bei Mäusen senken:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber sie erhalten nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz. Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Seram- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüb- liehen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim) .
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen- zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Seramcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgrappe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Anbindung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd an Wang-Bromidharz
Figure imgf000032_0001
Harz l Wang-Bromidharz (32.0 g, 45.8.mmol, NovaBiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1:1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (17.7 g, 3.00 eq), Cäsiumiodid (5.94 g, 0.50 eq), 18-Krone-6 (6.05 g, 0.50 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxy- benzaldehyd (14.4 g, 1.3 eq) [J. G. Bruno, M. N. Chang, Y. M. Choi-Sledeski, D. M. Green, D. G. McGarry, J. R. Regan, F. A. Volz, J.Org.Chem. (1997), 62, 5174-5190] versetzt und 20 h bei 55°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1:1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 1.35 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd ermittelt.
Esterhydrolyse an fester Phase
Figure imgf000033_0001
Harz 2
Das Harz 1 (32.0 g) wird in Dioxan (180 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (5.13 g, 2 eq) in Methanol (60 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Bildung des Phenylethers an fester Phase
Figure imgf000034_0001
Das Harz 2 (32 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (29.8 g, 2 eq), 18-Krone-6 (12.1 g, 1 eq) und 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol (11.6 g, 1.5 eq) bei
40°C 1 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser/DMF (1 :1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek Ia
Diese und die folgenden Bibliotheken werden in MiniKans (IRORI) nach der Mix und Split Methode hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-2290].
Die Herstellung der Bibliothek Ia ist beispielhaft in Schema 1 dargestellt.
Figure imgf000034_0002
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2:1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in
DCM/Trimethylorthoformiat (1:1) suspendiert, mit jeweils einem Amin, (5 eq, „Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM/10 %DIEA, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reaktionsgefäßen in Dioxan suspendiert, mit DIEA (20 eq), Tetrabutylammoniumiodid (2 eq) und Alkyl- bzw. Benzylhalogeniden (jeweils 10 eq, „Halogenid B") versetzt und
18 h bei 70°C gerührt. Zur Synthese von sekundären Aminen (R7 = H) wird das Harz anstelle der Alkylierung in Dioxan/2 Propanol, 3/1 suspendiert, mit Triethylamin (2 eq) und Pyrokohlensäure-bis-tert.-butylester (10 eq) versetzt und 2 h bei RT geschüttelt.
Das Harz wird wieder filtriert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9:2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 2 Stunden bei 60°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechloriden oder Chlorameisensäureestern (jeweils 5 eq, „Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Metha- nol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Aminen Ia zu erhalten.
Figure imgf000036_0001
(Ia)
R >xΛ entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgmppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 1 Herstellung einer Bibliothek Ib
Figure imgf000037_0001
Die Herstellung der Bibliothek Ib ist beispielhaft in Schema 2 dargestellt.
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2:1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Tri- methylorthoformiat (1 :1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq, „Amin A") bei
Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit 20 % Eisessig in Methanol, Wasser, DMF, 10 % Triethylmanin in DCM, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq), und jeweils einem Säurechlorid (5 eq, „Säurechlorid B") versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9:2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq, „Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und gefrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TF.A/Dichlormethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von A iden Ib zu erhalten.
C"
Figure imgf000038_0001
(Ib)
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH - oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgrappe wie z. B. Cl, Br.
Schema 2 Anbindung von 4-Benzoyloxy-2-nitroρhenyl an Wang-Bromidharz
Figure imgf000039_0001
Wang-Bromidharz (25.0 g, 35.0 mmol, NovaBiochem) wird in Dimethylacetamid
(150 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (22.6 g, 5.0 eq), Cäsiumiodid (4.55 g, 0.50 eq) und 4-Hydroxy-3-nitrophenylbenzoat (27.2 g, 3.0 eq) [M. Svensson, B. Helgee, K. Skarp, G. Andersson, J.Mater.Chem.(1998), 8, 353-362] versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 4 wird wiederholt mit Methanol, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA DCM, 1:1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,87 mmol/g 4-Benzoyloxy-2-nitrophenol ermittelt.
Reduktion der Nitrogruppe von Harz 4
Figure imgf000039_0002
Das Harz 4 (60 g) wird mit Zinn-II-chloriddihydrat (94,8 g, 420 mmol) in DMF/Wasser, 9:1 suspendiert und bei 60°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 5 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Herstellung einer Bibliothek Ic
Figure imgf000040_0001
Harz 5 wird als Suspension in DCM/DMF, 2:1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
a) Herstellung von Amiden und Urethanen (R1 ° ≠ NR14R' 5)
Die Herstellung der Amid-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 3 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid (5 eq, „Säurechlorid A") bei 0°C - Raumtemperatur versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Raum- temperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan Methanol (2:1) versetzt xmd 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und gefrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitroben- zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9:2 suspendiert, mit Zimi-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktions- gefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechloriden oder Chlorameisensäureestem (5 eq, „Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäure- ethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft um einen Satz von Amiden Ic zu erhalten.
Figure imgf000041_0001
Harz 5
Figure imgf000041_0002
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgmppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 3 b) Herstellung von Harnstoffen (R10 = NR14R15) Ic
Die Herstellung der Harnstoff-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 4 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (15 eq) versetzt und auf -20 bis -30°C gekühlt. Trichlor- methylchlorfoimiat (1,5 eq) wird zugegeben und 1 h bei -20°C gerührt. In der Kälte werden jeweils primäre oder sekundäre Amine (10 eq, „Amin 1") zugegeben xmd über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan Methanol (2:1) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitroben- zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit
Wasser, DMF, Methanol, DCM xmd Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9:2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsge- fäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq, „Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethyl- ester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert xmd die Reaktionslösungen werden eingedampft um einen Satz von Harnstoffen Ic zu erhalten.
Figure imgf000043_0001
Harz 5
Figure imgf000043_0002
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgrappe wie z. B. Cl, Br.
Schema 4
5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäureethylester 6
Figure imgf000043_0003
5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäure [M. Bergmann, P. Dangschat, Chem Ber. (1919), 52, 371-387] (2.00 g, 7.74 mmol), wird in DMF (10 ml) suspendiert und mit Diisoproylethylamin (1.20 g, 9.29 mmol), Cäsiumiodid (0.201 g, 0.77 mmol) und Iodethan (2.42 g, 15.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geriihrt und in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, 1 N HC1 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, dekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 1:0 - 9:1) gereinigt. Ausbeute: 1.96 g (89 %) 6.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.41, t, 3 H; 4.41, q, 2 H; 7.03, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61 - 7.68, , 1 H; 7.70, d, 1 H; 8.19, d, 2 H; 10.78, s, 1 H.
Anbindung von 5-BenzoyIoxy-2-hydroxybenzoesäureethyIester (6) an Wang- Bromidharz
Figure imgf000044_0001
Wang-Bromidharz (50.0 g, 70.0 mmol, NovaBiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1:1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (90,4 g, 10.0 eq), Cäsiumiodid (1,82 g, 0.10 eq), 18-Krone-6 (18,5 g, 1 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxyben- zoesäureethylester (5) (30,1 g, 1,5 eq) versetzt und über Nacht bei 80°C geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 7 wird wiederholt mit DMF, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und gefrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1:1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,42 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxy- benzoesäureethylester (6) ermittelt. Selektive Esterhydrolyse an fester Phase
Figure imgf000045_0001
Harz 8 Das Harz 7 (50 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (4,94 g) in Methanol (130 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Harz 8 wird filtriert und wiederholt mit DMF, 10 % Eisessig in DCM, Methanol, DCM, Diethylether gewaschen und getrocknet.
Bildung des Phenylethers an fester Phase
Figure imgf000045_0002
Harz 9
Das Harz 8 (33 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (14,2 g), 18- Krone-6 (3,84 g) und 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol (5 eq) bei 90°C 20 h umgesetzt. Anschließend wird das erhaltene Harz 9 wiederholt mit Wasser/DMF (1:1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und gefrocknet.
Esterhydrolyse an fester Phase
Figure imgf000045_0003
Harz 10 Das Harz 9 (32 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert und mit einer Lösung von KOH (7,90 g) in Methanol (130 ml) versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das erhaltene Harz 10 wird filtriert und je dreimal mit Methanol, 10 % Eisessig in DCM, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen xmd getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek Id
Die Herstellung der Bibliothek Id ist beispielhaft in Schema 5 dargestellt.
Harz 10 wird als Suspension in DCM/DMF, 2: 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefaßen in DCM sus- pendiert, mit DIEA (10 eq), jeweils einem Amin (5 eq, „Amin A") und TBTU (5 eq) bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9:2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in
DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq, „Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die
Produkte werden mit TFA/Dichlormethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Carbonsäureamiden Id zu erhalten.
Figure imgf000047_0001
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oderC2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgmppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 5
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Ethyl { [4-(3 - { [Benzyl(isopropyl)amino]methyl} -4-hydroxyphenoxy)-3 ,5-dimethyl- phenyl] amino} (oxo)acetat
Figure imgf000048_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia werden 1.00 g Harz 3 mit Isopropylamin als „Amin A", Benzylchlorid als „Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft. Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.13, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.09, sept, 1 H; 3.60, s, 2 H; 3.71, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.69, d, 1 H; 7.20 - 7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Beispiel 2
Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethyl- phenyl]amino } (oxo)acetat
Figure imgf000049_0001
Gemäß der allgemeinen .Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird 1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als „Amin A", Benzylchlorid als „Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCθ3-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft. Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.00 - 1.95, m, 10 H; 1.43, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.61, m, 1 H; 3.64, s, 2 H; 3.75, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.67, d, 1 H; 7.20 - 7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Beispiel 3
Ethyl {[4-(3-{[Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylphenyl] amino} (oxo)acetat
Figure imgf000049_0002
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird 1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als „Amin A", 4-Fluorbenzylchlorid als „Halo- genid B" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA- > Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHC03~Lösung und Ethyl- acetat verteilt, die Ethylacetat-Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4- hydroxyphenoxy)-3 , 5 -dimethy lphenyl] amino } (oxo)acetat
^-NTVIR (200 MHz, CDC13): 1.20, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.20, sept, 1 H; 3.68, s, 2 H; 3.76, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.57, dd, 1 H; 6.75, d, 1 H; 6.95 - 7.10, m, 2 H; 7.25 - 7.33, dd, 2 H; 7.36, s, 2 H; 8.79, s, 1 H.
Beispiel 4
{[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]- amino } (oxo)essigsäure
Figure imgf000050_0001
Ethyl { [4-(3 - { [B enzyl(isopropyl)amino]methyl} -4-hydroxyphenoxy)-3 ,5 -dimethy 1- phenyl]amino}(oxo)acetat (50 mg, 0,10 mmol) und NaOH (40 mg, 1.02 mmol) wird in Dioxan/Wasser (0.5 ml, 1 :1 v/v) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat xmd Kaliumdihydrogenphosphat/di- Natriumhydrogenphosphatpufferlösung (pH 7) verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 23 mg {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylphenyl]amino}(oxo)essigsäure MS: 463.2 [MH+]
Beispiel 5
Ethyl (4- {4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy} -3,5-dimethylanilino)- (oxo)acetat
Figure imgf000051_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als „Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/ Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 0.305 g Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.09, t, 3 H; 1.43, t, 3 H; 1.95 - 2.12, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 4.71, dd, 1 H; 6.43, d, 1 H; 6.51, dd, 1 H; 6.90, d, 1 H; 6.97, d, 2 H; 7.06, t, 1 H; 7.31, d, 2 H; 7.35, s, 2 H; 8.33 s, 1 H; 8.77, s, 1 H.
MS: 507 [MH+].
Beispiel 6
Ethyl (4- {3-[([l , 1 '-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
Figure imgf000052_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit [l,l'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid als „Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/ Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 6.4 mg Ethyl (4-{3-[([l,l'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxy- phenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.41, t, 3 H; 2.13, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 6.53, d, 1 H; 6.69, dd, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.34, s, 2 H; 7.38 - 7.75, m, 7 H; 7.96, d, 2 H; 8.18, s, 1 H; 8.80, s, 1 H. MS: 525 [MH+].
Beispiel 7
Ethyl (4- {3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy} -3,5-dimethylani- lino)(oxo)acetat
Figure imgf000052_0002
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit Cyclopropylcarbonylchlorid als „Säurechlorid A" xmd Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/ Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 9.0 mg Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 0.83 - 0.97, m, 2 H; 1.05 - 1.17, , 2 H; 1.41, t, 3 H; 1.52 - 1.68, m, 1 H; 2.10, s, 6 H; 4.40, q, 2 H; 6.27, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.93, s, 1 H; 8.35, s, 1 H.
MS: 413 [MH+].
Beispiel 8
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-
(oxo)acetat
Figure imgf000053_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit 3-Phenylpropionsäurechlorid als „Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative
RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 12.0 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}-
3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 1.38, t, 3 H; 2.09, s, 6 H; 2.70, t, 2 H; 3.03, t, 2 H; 4.39, q, 2 H; 6.10, d, 1 H; 6.65, dd, 1 H; 6.92 d, 1 H; 7.12 - 7.33, m, 5 H; 7.32, s,
2 H; 7.56, s, 1 H; 8.83, s, 1 H. MS: 477 [Mit].
Beispiel 9
Ethyl (4- {4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-
(oxo)acetat
Figure imgf000054_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenylbuttersäurechlorid als „Säurechlorid A" xmd Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 4.2 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 0.91, t, 3 H; 1.36, t, 3 H; 1.73 - 2.00, m, 1 H; 2.08, s, 6 H; 2.12 - 2.33, m, 1 H; 3.46, t, 1 H; 4.35, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.55, dd, 1 H; 6.89, d, 1 H; 7.22 - 7.40, m, 5 H; 7.35, s, 2 H; 7.61, s, 1 H; 8.23, br s, 1 H; 8.80, s, 1 H.
MS: 491 [MH+].
Beispiel 10
Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino} (oxo)acetat
Figure imgf000054_0002
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Hexanoylchlorid als „Säurechlorid A" und Ethoxalyl- chlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 8.6 mg Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethyl- anilino} (oxo)acetat 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 0,89, t, 3 H; 1.22 - 1.42, m, 4 H; 1.40, t, 3 H; 1.60 - 1.80, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 2.38, t, 2 H; 4.40, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.72, s, 1 H; 8.4, br s, 1 H; 8.84, s, 1 H. MS: 443 [MH+].
Beispiel 11
Ethyl (4- {4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy} -3,5-dimexhylanilino)- (oxo)acetat
Figure imgf000055_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Propylpentanoylchlorid als „Säurechlorid A" und
Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 11.5 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy}-
3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 0,90, t, 6 H; 1.20 - 1.80, m, 8 H; 1.37, t, 3 H; 2.23 - 2.43, m, 1 H; 4.38, q, 2 H; 6.32, d, 1 H; 6.63, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.32, s, 2 H; 7.85, s, 1 H; 8.85, s, 1 H. MS: 471 [MET].
Beispiel 12
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilmo)- (oxo)acetat
Figure imgf000056_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Methoxyacetylchlorid als „Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 13.7 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 3.51, s, 3 H; 4.16, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.61, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.38, s, 2 H; 8.28, s, 1 H; 8.38, s, 1 H; 8.80, s, 1 H.
MS: 417 [MH+].
Beispiel 13
N- {5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyρhenyl} -2-phenoxybu- tanamid
Figure imgf000056_0002
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als „Säurechlorid A" und Acetylchlorid als
„Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 11.3 mg N-{5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylρhenoxy]-2-hydroxyphe- nyl} -2-phenoxybutanamid
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.08, t, 3 H; 1.98 - 2.10, m, 2 H; 2.05, s, 6 H; 2.13, s, 3 H; 4.70, dd, 1 H; 6.47 - 6.57, m, 2 H; 6.83 - 7.40, m, 8 H; 7.97, s, 1 H; 8.52, s, 1 H. MS: 449 [MH+].
Beispiel 14
Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(l-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)phenoxy]-3,5- dimethylanilino}(oxo)acetat
Figure imgf000057_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit 1-Phenylethylamin als „Amin A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 9,0 mg Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(l-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)- phenoxy] -3 , 5 -dimethy lanilino} (oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.41, t, 3 H; 1.46, t, 3 H; 2.03, s, 6 H; 4.41, q, 2 H; 4.82, dq, 1 H; 5.32, d, 1 H; 5.95, d, 1 H; 6.53, dd, 1 H; 6.6, s, 1 H; 6.85, d, 1 H; 7.20
- 7.40, m, 7 H; 8.88, s, 1 H.
MS: 492 [MH+].
Beispiel 15
Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylanilino](oxo)acetat
Figure imgf000058_0001
Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit (Cyclohexylmethyl)amin als „Amin A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 95 mg Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 0.85 - 1.83, m, 11 H; 1.44, t, 3 H; 2.14, s, 6 H; 3.27, t, 2 H; 4.42, q, 1 H; 6.29, t, 1 H; 6.70 - 6.92, , 3 H; 7.40, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Beispiel 16
Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylanilino] (oxo)acetat
Figure imgf000058_0002
Analog zu der der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit Cyclohexyl(methyl)amin als „Amin A" und Ethoxalylchlorid als „Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa- rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 30 mg Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 0.95 - 1.83, m, 10 H; 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.89, s,
3 H; 4.42, q, 1 H; 6.50, d, 1 H; 6.86, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.39, s, 2 H; 8.80, s, 1 H. Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen werden gemäß den allgemeinen Arbeitsvorschriften für die Bibliotheken Ia - Id hergestellt.
Analysenparameter Alle Produkte werden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wird standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208 - 400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 μm), Laufinittel A: 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9 % Wasser/ 0,1 % Ameisensäure: Gradient:
Zeit A:% B:% Fluß
(min) (ml/min)
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6, 10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000141_0001
woπn
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Grappe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
woπn
A Hydroxy oder (Cj-Ci -Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Cj-C^Alkyl oder
Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000141_0002
woπn
E für gradkettiges oder verzweigtes (C^ -C4)- Alkyl steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-CK^-Alkyl, dass ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cß-Cg)- Cycloalkyl, (Cj-Cg)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-Cg)- Alkylamino, (C C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl,
(Cj-Cö^Alkoxycarbonyl, oder durch (C5-C10)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, Aminocarbonyl, (Cj-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (CrC4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cj-C4)-Alkoxy- carbonyl, Oxo oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, R8 für geradkettiges oder verzweigtes (CJ-CIQ)- Alkyl, das durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, Biphenyl oder (Cj-Cg)- Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg)-Alkyl, dessen
Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch
(C3-Cg)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)- Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carb- onylgrappe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
RIO fftj. geradkettiges oder verzweigtes (C^-C 15)- Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (CrC4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder
Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (Cj-Cg)- Alkyl oder (CrC4)- Alkoxy substituiert sein können, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (CrC6)-Alkyl, (CrC6)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
10 für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoamielherten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht,
oder
15 eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
woπn
20 R13 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg)- Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig 25 voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-
Ci2)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Grappe der
Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast
30 bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (C 2 -C4)- Alkoxy substituiert ist,
5 für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (Cg-Cjo Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cj-C4)-Alkyl, Trifluor- 10 methyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
15 für einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten , ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff- oder Stick- stoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert
20 ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unab- 25 hängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Cg)-
Alkyl, Phenyl oder (C6-Cι0)-Arylsulfonyl stehen,
oder
30 gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen
10 gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C-[- Cg)- Alkyl, (Cj-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C j -C4)-Alkoxycarbonyl, (C j -C4)-Alkoxy-
15 carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
20 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C}- Cg)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(Cι-C6)-alkylamino, Di-^-Cg)- alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxy, (Cj-C^-Alkoxycarbonyl.
25 Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substitxiiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)- Alkoxy substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedri-
30 gen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein kann, stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cj-Cg)- Alkyl, (C1-C )-Alkoxycarbonyl, (Cj- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulie- rangen verwendet werden können.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (Cj-C^-Alkyl steht,
R1 für Acetamido oder für eine Grappe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
wonn
Hydroxy oder (Cι-C )-Alkoxy darstellt, R und R gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Tπ- fluormethyl bedeuten,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000148_0001
steht,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cio)- Alkyl, das ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloal- kyl, (Cι-C4)- Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O xmd/oder S, oder durch (C6-Cι0)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C )- Alkoxy substituiert sein kann,
oder für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kohlen- stoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluormethyl oder (Cι~C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cιo)-Alkyl, das durch
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C C4)- Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C3)-Alkyl oder (Cι-C )- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Ci-C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O xmd/oder S steht, oder
eine Grappe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
woπn
R , 13 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl steht,
und
10
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)- 15 Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluoπnethyl oder (CrC )- Alkoxy substituiert ist,
20 für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
25 für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
30 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-
Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner- seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cι-C4)- Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R »5 Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (CJ-C4)- Alkyl steht,
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000151_0001
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)- Alkyl, das durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tefrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (Cι-C7)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C -C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )-Alkyl, das durch Phe- nyl substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl, das durch
(C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (Ci- C3)- Alkyl substituiert sein können,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl,
3,4-Dihydro-2H-l- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyranyl steht,
oder
10 eine Grappe der Formel -NR 14τ R> l5 darstellt,
woπn
15 R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Ci-
C3)-Alkyl bedeutet,
und
20 R15 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
25 oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C3)-Alkyl 30 bedeutet, und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C]-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht,
und
R >5D Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für eine Grappe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000155_0001
steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrof rryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)- Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (Cj- C3)-Alkyl substituiert sein könnenn
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-l-benzoftιranyl, 3,4-Dihydro-2H-l- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyranyl steht,
und
R ,
5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000156_0001
woπn
PG2 für eine Hydroxyschutzgrappe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000157_0001
woπn
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben xmd
R1' für eine geeignete Grappe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vorzugsweise für die Nθ2-Gruppe steht xmd
Hai für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000157_0002
woπn
R1', R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000157_0003
woπn PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Grappe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-Cg)-Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000158_0001
woπn
R1', R2, Hai und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000158_0002
woπn
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Substituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
xmd das man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß
Ansprach 1 mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1 zur Herstellung von Arzneimittteln.
9. Verwendung gemäß Ansprach 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und oder Prophylaxe von Arteriosklerose und/oder Hyper- cholesterolämie.
10. Verwendung gemäß Ansprach 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
PCT/EP2001/008477 2000-08-04 2001-07-23 Amino- und amido-diphenylether WO2002012169A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01956554A EP1307426A1 (de) 2000-08-04 2001-07-23 Amino- und amido-diphenylether
CA002417880A CA2417880A1 (en) 2000-08-04 2001-07-23 Amino diphenyl ethers and amido diphenyl ethers
AU2001278502A AU2001278502A1 (en) 2000-08-04 2001-07-23 Amino diphenyl ethers and amido diphenyl ethers

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10038007.7 2000-08-04
DE10038007A DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2000-08-04 Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002012169A1 true WO2002012169A1 (de) 2002-02-14

Family

ID=7651284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/008477 WO2002012169A1 (de) 2000-08-04 2001-07-23 Amino- und amido-diphenylether

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6555580B2 (de)
EP (1) EP1307426A1 (de)
AU (1) AU2001278502A1 (de)
CA (1) CA2417880A1 (de)
DE (1) DE10038007A1 (de)
WO (1) WO2002012169A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2374009A (en) * 2001-02-12 2002-10-09 Novartis Ag Method of treating hair loss

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2546601A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7580523B2 (en) * 2004-01-16 2009-08-25 The Directv Group, Inc. Distribution of video content using client to host pairing of integrated receivers/decoders
FR2884516B1 (fr) * 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
EP1898926A2 (de) 2005-05-26 2008-03-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetika zur behanldung von fettleber
AU2006249348B2 (en) * 2005-05-26 2012-05-24 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
MX2009004619A (es) * 2006-10-31 2009-05-15 Cadila Healthcare Ltd Agonistas selectivos del receptor tiroideo (tr) beta 1.
US8972601B2 (en) * 2009-10-09 2015-03-03 Microsoft Technology Licensing, Llc Flyways in data centers
JP6240063B2 (ja) * 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
CA3044059A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0188351A2 (de) * 1985-01-18 1986-07-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Chemische Verbindungen
EP0580550A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-26 Ciba-Geigy Ag Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel
WO1999000353A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Karo Bio Ab Novel thyroid receptor ligands and method
WO2000007972A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Karo Bio Ab Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
WO2000039077A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands
WO2000051971A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
WO2000058279A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Novartis Ag Diaryl derivatives and their use as medicaments
EP1127882A1 (de) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazolverbindungen als Thyroid-Rezeptor-Liganden

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0188351A2 (de) * 1985-01-18 1986-07-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Chemische Verbindungen
EP0580550A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-26 Ciba-Geigy Ag Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel
US5569674A (en) * 1992-07-21 1996-10-29 Ciba-Geigy Corporation Heteroacetic acid derivatives
WO1999000353A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Karo Bio Ab Novel thyroid receptor ligands and method
WO2000007972A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Karo Bio Ab Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
WO2000039077A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands
WO2000051971A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
WO2000058279A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Novartis Ag Diaryl derivatives and their use as medicaments
EP1127882A1 (de) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazolverbindungen als Thyroid-Rezeptor-Liganden

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOKOYAMA N: "Synthesis and structure-activity relationships of oxamic acid and acetic acid derivatives related to L-thyronine", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 38, 1995, pages 695 - 707, XP002080908, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2374009A (en) * 2001-02-12 2002-10-09 Novartis Ag Method of treating hair loss

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001278502A1 (en) 2002-02-18
DE10038007A1 (de) 2002-02-14
US20030027862A1 (en) 2003-02-06
US6555580B2 (en) 2003-04-29
EP1307426A1 (de) 2003-05-07
CA2417880A1 (en) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002012169A1 (de) Amino- und amido-diphenylether
EP1347959A1 (de) Indol-derivate
EP1888514B1 (de) Salze substituierter allophansäureester und deren verwendung in arzneimitteln
CH671958A5 (de)
DE3718450A1 (de) Biphenyl-hydroxamsaeure-derivate
EP1324987A1 (de) Indazole mit thyroid-hormon-ähnlicher wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE10151390A1 (de) Essigsäurederivate
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
EP1778622B1 (de) Para-alkyl-substituierte n-(4-hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäeureamide und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1259492A1 (de) Substituierte piperazinderivate als inhibitoren des mtp
EP1373239A1 (de) Benzofuran-derivate
EP1370523A1 (de) Diphenyl-derivate
EP0166692B1 (de) Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
WO2003002519A1 (de) Phenol-derivate und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0183190A1 (de) Benzamide und Salze
DE10335450A1 (de) Indolin-Sulfanilsäureamide
EP1583967B1 (de) Verfahren zur inhibierung der replikation von herpesviren
EP0737680B1 (de) (Phenylalkylaminoalkyloxy)-hetero-aryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1675825A2 (de) Indolin-derivate als ppar delta modulatoren
WO2002090344A1 (de) Amido-diphenyl-derivatives
EP0041627B1 (de) 3H-2-Benzazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Präparate
EP0673377A1 (de) Neue triazolochinazoline, ihre herstellung und verwendung.
DE10130835A1 (de) Diphenyl-Derivate
DE4438029A1 (de) N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
EP0464430A1 (de) 2-(Aminoalkyl)-pyrrolaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001956554

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2417880

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001956554

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001956554

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP