WO2002014259A1 - Antagonistes du recepteur de calcium - Google Patents

Antagonistes du recepteur de calcium Download PDF

Info

Publication number
WO2002014259A1
WO2002014259A1 PCT/JP2001/006903 JP0106903W WO0214259A1 WO 2002014259 A1 WO2002014259 A1 WO 2002014259A1 JP 0106903 W JP0106903 W JP 0106903W WO 0214259 A1 WO0214259 A1 WO 0214259A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
solvate
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/006903
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuko Shinagawa
Takeo Katsushima
Takashi Nakagawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to US10/344,157 priority Critical patent/US6916956B2/en
Priority to CA002418794A priority patent/CA2418794C/en
Priority to AU2001277752A priority patent/AU2001277752A1/en
Priority to EP01955658A priority patent/EP1308436B1/en
Priority to KR1020037002012A priority patent/KR100785675B1/ko
Priority to DE60136187T priority patent/DE60136187D1/de
Publication of WO2002014259A1 publication Critical patent/WO2002014259A1/ja
Priority to US10/986,296 priority patent/US7211685B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an antagonistic action on a calcium-sensing receptor (calcium-sensing receptor: Ca SR, hereinafter simply referred to as a calcium receptor), a pharmaceutical composition containing the compound, particularly a calcium receptor drug and
  • a calcium-sensing receptor calcium-sensing receptor: Ca SR, hereinafter simply referred to as a calcium receptor
  • the present invention relates to a therapeutic agent for bone ⁇ -disease, and an intermediate compound useful for synthesizing the compound.
  • Calcium receptors sense intracellular Ca 2+ concentrations and increase intracellular Ca 2+, which in turn regulates Ca 2+ metabolism and bone metabolism (parathyroid hormone: PTH ) Suppresses the production of
  • Serum calcium levels in normal mammals are strictly maintained at about 9 to: LO mg / lOO ml (about 2.5 mM), which is called calcium homeostasis in living organisms. If this value falls below 50%, tetany will occur, whereas if it rises by 50%, consciousness will be turbid and in each case life threatening.
  • Ca 2+ kinetics is performed by various honolemons, collectively referred to as “calcium-regulating hormones”.
  • bone tissue undergoes its formation (osteogenesis) and resorption (bone resorption) throughout its lifetime.
  • Osteoblasts derived from mesenchymal cells play a major role in bone formation
  • osteoclasts derived from hematopoietic cells play a major role in bone resorption.
  • Bone formation is a mechanism through bone formation by bone organic matter (bone matrix protein such as type I collagen) produced by osteoblasts present on the surface of bone formation, followed by calcification.
  • bone resorption Is that osteoclasts adhere to the bone surface, absorb Ca 2+ into cells via acid secretion and ion transport, and excrete the absorbed Ca 2+ to the bone marrow side. It is a mechanism that sends out a 2+ .
  • the bone defect absorbed by osteoclasts is repaired by osteoblastic bone formation. Such a series of phenomena is called bone remodeling, and remodeling replaces old bone with new bone, maintaining the strength S of the whole bone, and maintaining calcium homeostasis.
  • PTH is a hormone that plays a central role in maintaining calcium homeostasis.
  • the secretion of PTH from the parathyroid gland is immediately promoted, and it acts on osteoblasts in bone (activation of osteoclasts by osteoblasts, production of bone organic degrading enzyme) Promotes osteoclastic bone resorption and mobilizes Ca 2+ from bone into the blood.
  • PTH promotes reabsorption of Ca 2+ in the distal tubule, and activates 25 (0H) vitamin D 3 in the proximal tubule to increase C from the intestinal tract. It promotes the production of active vitamin D 3 [la, 25 (OH) 2 D 3 ], which has the function of promoting a 2+ absorption. Also suppresses phosphorus reabsorption.
  • PTH has a function of directly or indirectly increasing the blood Ca 2+ concentration.
  • PTH is a hormone that plays an important role in regulating Ca 2+ metabolism and bone metabolism. Attempts to apply it to the treatment of bone fibrosis are under study. In 1982, Tam et al. Received continuous administration of PTH (1-84) to thyroid / parathyroidectomized rats]! The ability to increase both bone formation and bone resorption of cancellous bone, resulting in a decrease in net bone mass.Intermittent subcutaneous administration showed no increase in bone resorption, only bone formation increased, and bone mass increased. [Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]. Furthermore, Uzawa et al. Compared the effects of continuous and intermittent administration of PTH in young rat long metaphysis and metaphyseal cancellous bone.
  • metaphyseal trabecular bone which is greatly affected by endochondral ossification when PTH is administered, is Despite abnormal findings such as hypertrophy and fibrous osteomyelitis, bone mass increased remarkably.However, bone resorption was significantly enhanced in epiphyseal trabecular bone with a small effect, and cortical bone was transformed. Bone loss was demonstrated [Bone, 16, 477-484 (1995)]. In addition, when PTH is administered intermittently, bone mass and trabecular width can be increased without increasing osteoclasts or cortical bone even if the epiphysis and metaphyseal cancellous bone are displaced. There have been reports of significant increases.
  • PTH not only prevents bone loss in osteoporosis models, but is also thought to have a bone recovery effect on animals that have already had significant bone loss.
  • Wronski et al. Intermittently reduced human PTH (1-34) for 4 to 15 weeks after ovariectomy using 90-day-old SD rats, where trabecular bone is clearly reduced 4 weeks after ovariectomy was administered.
  • bone formation was increased and bone resorption was suppressed S, indicating that bone mass increased to about twice that of the sham group [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)].
  • the calcium receptor is a G-protein triangular receptor that crosses the cell membrane seven times and is closed as a molecule essential for regulating PTH secretion.
  • the human calcium receptor consists of 1078 amino acids and shows 93% amino acid homology with the calcium receptor.
  • the human calcium receptor consists of a large N-terminal extracellular domain of 612 amino acids, a transmembrane domain of 250 amino acids, and 216 amino acids. It is composed of the C-terminal intracellular region consisting of amino acids.
  • calcium receptor is also expressed in kidney, thyroid C cells, brain, etc., and is also expressed in bone marrow cells in bone;
  • the calcium receptor When the calcium receptor binds to a ligand such as Ca 2+ , it activates phospholipase C by binding with a G protein, resulting in the production of inositol triphosphate and an increase in intracellular Ca 2+ concentration. PTH secretion is suppressed [Nature, 366, 575-580 (1993)].
  • drugs that inhibit calcium receptor activity ie, drugs that act as calcium receptors, release the suppression of PTH secretion in parathyroid cells and promote PTH secretion.
  • the effect is to increase the blood concentration of PTH non-continuously and intermittently, the same effect as when PTH is intermittently administered to the ⁇ : agent can be expected. It is thought that a drug which is extremely effective for treating the disease can be obtained.
  • Y 2 is methylene unsubstituted or substituted by C w alkyl or haloalkyl; Y 3 is a covalent bond or 0, S, N-R IV or C ⁇ 4 alkylene-0, 4 alkylene-S, alkylene-N- R IV ;
  • R 3 and R 4 independently form methyl or ethyl, or together form cyclopropyl
  • R 5 is Ariru or condensation Ariru a dihydro or tetrahydro fused Ariru, they unsubstituted or OH, halogen, C w-alkyl, d-4 alkoxy, C 3 _ 6 cycloalkyl Alkyl, OS0 2 R IV, CN, NO 2, OCF 3, CF 3, CH 2 CF 3, is selected from the group consisting of (CH 2) N C0 2 R IV, and 0_ (CH 2) N C0 2 R IV Wherein n is an integer from 0 to 3, and R IV is selected from the group consisting of H, CH alkynole, and C 3 -e cycloalkyl;
  • R 5 is heteroaryl or fused heteroaryl; wherein the heterocycle includes N, 0, S, aromatic, dihydro, tetrahydro, unsubstituted or OH, OCH 3 , CH (CH 3 ) 2 , halogen , CH-alkyl, C W alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, OS 0 2 R IV, CN , NO 2, OCF 3, CF 3, CH 2 CF 3, (CH 2) N C0 2 H, (CH 2) N C0 2 R IV, and O- (CH 2) substituted by one substituent selected from the group consisting of N C0 2 R IV;
  • G is a covalent bond, CHR 6 or C—R 6 , wherein R 6 is H, OH or O (forming a ketone);
  • R 7 is H, OH: or O-- 4 alkyl
  • R 8 is H or alkyl; or R 7 and R 8 are combined to form a ketone;
  • X 5 are independently H, halogen, CN, N0 2, alkyl, cycloalkyl, CH 2 - ⁇ Li one Honoré, and CH 2 - to be selected from the group consisting of heteroaryl, either ⁇ or X 5 is H;
  • X 2, X 3 and X 4 is H, halogen, O- - 4 alkyl, 0-Ariru, O- Heteroari Lumpur, CH 2 - ⁇ Li one Honoré, CH 2 - Heteroarinore, alkyl, C (O) Ariru, C (O) heteroaryl cH (OH) aryl, selected from the group consisting of CH (OH) heteroaryl and J-1;
  • J is a covalent bond, alkylene having 5 or more carbon atoms, O-alkylene or alkenylene; these are unsubstituted or alkyl, OH, O (forming a ketone), aryl, heteroaryl, and NR'R " Substituted with a substituent selected from the group; and R 'and R "independently comprise H, alkyl, aryl, heteroaryl, C (O) alkyl, C (O) aryl, and C (O) heteroaryl. Selected from the group; K is selected from the group consisting of C0 2 R IV, OH, and CN. And pharmaceutically acceptable complexes thereof. ]
  • alkylene means a straight chain, and the branching as in the present invention is neither described nor suggested.
  • Y 2 is an unsubstituted or C _ 4 alkyl or methylene substituted by Nono Roarukiru!;
  • Upsilon 3 is a covalent bond or 0, S, N-R IV, Anorekiren - 0, 4 Anorekiren - S, and CL- 4 alkylene - is selected from the group consisting of N-R IV;
  • R IV is selected H, - 4 alkyl, and is selected from the group consisting of cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 independently form methyl or ethyl, or together form cyclopropyl
  • R 5 is heteroaryl or fused heteroaryl; wherein the heterocycle comprises N, 0, S, aromatic, dihydro, tetrahydro, unsubstituted or OH, OCH 3 , CH (CH 3 ) 2 , halogen, CL 4 alkyl, Cw alkoxy, C 3 _6 cycloalkyl, OSO 2 R IV, CN, N0 2, OCF 3, CF 3, CH 2 CF Ri, (CH 2) n C0 2 H, (CH 2) n C 0 2 R IV , And 0_ (CH 2 ) n substituted with any substituent selected from the group consisting of C 0 2 R IV ; n is an integer from 0 to 3;
  • G is a covalent bond, CHR 6 or C_R 6 , wherein R 6 is H, OH or O (forming a ketone);
  • R 7 is H, OH, or O-CHalkyl
  • R 8 is H or Cw alkyl; or R 7 and R 8 are ⁇ to form a ketone;
  • X is selected from the following sub-expressions (la) to (Ie):
  • W is R S0 2 R 1 C (0) R 1 , C (0) NR 1 R 1 , C (O) 0, and SOsR, wherein and 'are independently hydrogen, alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-5 alkenyl, C 2 - 5 alkynyl, Heteroshi click port alkyl, Ariru and Ariru 4 is selected from the group consisting of alkyl; or a 1 ⁇ 'is Development hetero cyclic ring to optionally substituted from together such connexion 3 7 membered form; the substituent CN, Arinore, C0 2 R, CO 2 NHR , OH, oR, NH 2, halo, selected from one of the group consisting of CF 3, OCF 3 ⁇ Pi NO 2; R is ⁇ To 4 al It represents 6 cycloalkyl - Kill, or C 3;
  • ⁇ is CN, N0 2, C l, F, B r, I, H, R ', OR', CF 3, OCF 3 and O S0 2 R, is selected from force Ranaru group, wherein R 'is CH Represents alkyl or C 3-6 cycloalkynole;
  • X 2, X 3 ⁇ Pi X 4 are independently, CN, N0 2, C l , F, B r, I, H, R ", OR", from CF 3, OCF 3 and the group consisting of OSO 2 R "
  • Or X 3 is either H, wherein R ′′ is CH alkyl or haloalkyl; or and X 2 together form an aryl or heteroaryl ring, and are substituted or unsubstituted.
  • R 2 is hydrogen, C w-alkyl, C 3 Nkuroarukiru, C 2-5 alkenyl, C 2 - 5 alkynyl, to terrorist consequent opening alkyl is selected from the group consisting of Ariru and Ariru Cw alkyl;
  • X 2 ", X 3" in and X 4 are aryl.
  • heteroatom here selected from N, S and O, ⁇ Pi substituents Ha port, CH alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN , OS 0 2 - C 1-4 alkyl, OS0 2 - C 3 _ 6 is selected from the group consisting of cycloalkyl and NO 2;
  • R “and R 2" are independently, hydrogen,. 4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2 - 5 Aruke El, C 2 - 5 alkynyl, heterocycloalkyl ⁇ Pi Ariru force, is selected from Ranaru group; or R 'and R 2 "is summer together substituted 3 to 7 membered to form a Terosai click ring to be Te; the substituents CN, Ariru, C0 2 R “, C0 2 NHR", OH, OR ", NH 2, halo, or more selection of the group consisting of CF 3, OCF 3 and N0 2;
  • R represents CH alkyl, or C 3 _ 6 consequent opening alkyl
  • X is CN, N0 2, C 1, F, B r, I, H, R, OR, CF 3, hundred? 3 is selected from the group consisting ⁇ Pi 0 S0 2 R, wherein R represents C ⁇ 4 alkyl, or C 3 Nkuroaruki Honoré;
  • X ",, X 3" 'and X 4 ,, independently, CN, N0 2, C 1 , F, B r, I, H, R', OR ', CF 3, OCF 3 and OS0 2 R 'is selected from the group consisting of, except X,, or X 3 ", the one of a H, wherein R' is Ri CH alkyl or haloalkyl der;
  • x,, and x 2 " together form an aryl or heteroaryl ring and are substituted or unsubstituted; wherein the heteroatoms are selected from N, S and O, and the substituents are Nono port, CH alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, a ⁇ S - 4 alkyl, is selected from the group consisting of OS 0 2 _ C 3 _ 6 Shikuroarukinore ⁇ Pi N 0 2;
  • R ', and R 2 independently, hydrogen, C 4 alkyl, C 3 _e cycloalkyl, C 2 - 5 ⁇ Luque - le, C 2 - 5 alkynyl, a group consisting of terrorist consequent opening alkyl and Ariru to Or ", and R 2 ,, 'together form a 3- to 7-membered optionally substituted heterocyclic ring; the substituents being CN, aryl, C ⁇ ⁇ ⁇ 2 R represents the CH alkyl, or C 3 _6 cycloalkyl; ", C0 2 N HR" , OH, oR " wherein R, NH 2, halo, CF 3, OC F 3 and is selected from the group consisting of N0 2" ;
  • D is H, CN, N0 2, Cl , F, Br, I, R, OR, SR, CF 3, selected from the group consisting of OCF 3 and OS0 2 R, wherein R is C! _ 4 alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, or C w.
  • Nono port ⁇ DOO 4 alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, OS 0 2 - C w alkyl, is selected from the group consisting of OSO 2 _ C w cycloalkyl ⁇ Pi n 0 2; n is an integer of 1 or 2;
  • Each E is independently C or N, and no more than one E moiety is N; and if n is 2, each E is C; a and b may represent a bond;
  • R 2 IV 1 ⁇ 2 hydrogen, CN, NO 2, C l , F, Br, I, H, R ,,, OR ", CF 3, OC F 3, and OS0 2 R” is selected from the group consisting of: R "is — 4 alkyl, or ⁇ C ⁇ cycloalkyl.
  • Y is selected from C, CH, 0, N and S; provided that when Y is S, O or not represented; and when Y is O, is not represented;
  • X is CH 2 , NH, O and S.
  • R 9 is O-alkyl, 0_CH 2 -aryl, and 0-aryl;
  • X is selected from CN, N0 2, C 1, F, B r, I, H, R, OR, CF 3, the group consisting of OCF 3 and O S0 2 R, wherein R is alkyl, or Represents C 3 _e cycloalkylene;
  • X 2 "", X 3 " ", and X 4 are selected from the group consisting of R, wherein either X "", or X "" 3 is ⁇ , wherein R 'is alkyl or haloalkyl;
  • X, "and X 2 "” are bonded together to form an aryl or heteroaryl ring and are substituted or unsubstituted; wherein the heteroatom is selected from N, S and O; Ha port ⁇ DOO 4 alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, ⁇ S 0 2 - C w alkyl, OS 0 2 - C 36 is selected from the group consisting of cycloalkyl and N 0 2;
  • CH alkylene means a straight chain, and the branching as in the present invention is neither described nor suggested.
  • R 3 and R 4 independently form methyl or ethyl, or together form cyclopropyl
  • R IV is selected C ⁇ 4 alkyl or C ⁇ consequent opening alkyl Represent;
  • G is a covalent bond or C—R 6 , where R 6 is H, OH or O (forming a carbonyl moiety);
  • R 7 is H, OH; or O-alkyl
  • R 8 is H or alkyl
  • the A—B site represents CH 2 CH 2 , a covalent bond, —CH 2 CH— or —C ⁇ C—; and X is a sub-formula (Ia), (lb) ⁇ (Ic), (Id) and Selected from the group consisting of (Ie):
  • W is selected from the group consisting of I ⁇ , S0 2 RC (0) R 1N SOsNRiR, C (0) NR 1 R 1 ', C (O) OR 1 S ⁇ , ⁇ ,' Selected from the group consisting of hydrogen, C w alkyl, ⁇ 3 _ 6 cycloalkyl, C 2 _ 5 alkenyl, C 2 -5 alkyl, heterocycloalkyl aryl and aryl Cw alkyl; or substituted 3 to 7 membered to form a hetero Sa italics ring to good; the substituents CN, Ariru, C_ ⁇ 2 R, C0 2 NHR, OH , OR, NH 2, halo, CF 3, O CF 3 and it is selected from one of the group consisting of N0 2; R represents C ⁇ 4 alkyl, or C 3 _e cycloalkyl;
  • XL is CN, N0 2, C l, F, B r, I, H, R ', OR', ' is selected from the group consisting of wherein R' CF 3, OCF 3 and O SO 2 R is CH alkyl , Or C ⁇ cycloanolalkyl;
  • X 2 , X 3 and X 4 are independently CN, N ⁇ 2 , Cl, F, Br, I, H, R ", OR", CF 3, OCF 3 3 ⁇ 4t OS0 2 R " force, is selected from Ranaru group, wherein is CH alkyl Le or haloalkyl; or a form Teroari Ichiru ring becomes X 2 gar ⁇ Ariru or to and, a substituted or unsubstituted; wherein the heteroatom in N, is selected from S and O; and substituents (c) port, C w-alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, OS ⁇ 2 R 'and it is selected from one of the group consisting of N0 2; or X 3 and X 4 independently represent C ( ⁇ ) ⁇ ⁇ ;
  • the halo represents F; or either X 3 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen, C H alkyl, C 3 _e cycloalkyl, C 2 - 5 alkenyl, C 2 - 5 alkyl, selected from the group consisting of heterocycloalkyl ⁇ reel and Ariru -Cw alkyl; 'sub-formulas About (lb):
  • X 5 is selected from CN, N0 2, C 1, F, B r, I, H, R, OR, CF 3, the group consisting of OCF 3 ⁇ Pi OS 0 2 R, wherein R is alkyl, or C Represents 3 _e cycloalkyl;
  • the X 2 ,,, X 3 "and X 4" independently, CN, N0 2, C l , F, Br, I, H, R,, consisting OR,, CF 3, OCF 3 and OS0 2 R from is selected from the group, wherein R 'is an C ⁇ alkyl or haloalkyl; provided that when there is polysubstituted Ha port in haloalkyl, halo represents F, or X' and becomes X 2 "gar ⁇ Aryl or heteroaryl ring and is substituted or unsubstituted; wherein the heteroatoms are selected from N, S and O, and the substituents are halo, 4 alkyl, OCF 3 , CF 3 , OMe, CN, OS 0 2 - CH alkyl, OS 0 2 - C 3 is selected from the group consisting of cycloalkyl and N 0 2; or independently in X 3 ,, and X 4 ,, 0 a (0) 1
  • R / 'and R 2 are independently, hydrogen, C w-alkyl, C 3 _e cycloalkyl, C 2 - 5 alkenyl, C 2 _ 5 alkynyl, selected from the group consisting of heterocycloalkyl ⁇ Pi Ariru; Or and R 2 , together form a 3- to 7-membered optionally substituted heterocyclic ring; which may additionally contain a heteroatom selected from O, S and N; Substituents are CN, aryl, CO 2 R ", C0 2 NHR ,,, OH, OR", Selected from the group consisting of NH 2 , halo, CF 3 , OCF 3 and NO 2, wherein R ′′ represents CHalkyl or C ⁇ cycloalkyl;
  • Chi ⁇ ' is selected from the group consisting of CN, N0 2, C l, F, B r, I, H, R, OR, CF 3, OCF 3 and O S0 2 R, wherein R is C w alkyl Or C 3 _ 6 cycloalkyl;
  • X 2 ",, X 3" , and X 4 are selected from the group consisting of R ′, wherein R ′ is C 1 ⁇ alkyl or haloalkyl; halo represents F when there is multi-substitution in hachialkyl, and X,,, And X 2 ", together form an aryl or heteroaryl ring and are substituted or unsubstituted; wherein the heteroatom atom is selected from N, S and O, and the substituent is ha mouth, 4 alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, OS 0 2 - - 4 alkyl, OS 0 2 - C 3 - is selected from 6 consequent opening alkyl and the group consisting of N0 2; or X 3 ", and X 4 ,, independently.
  • R ′ is selected from the group consisting of R ′, wherein R ′ is C 1 ⁇ alkyl or haloalkyl; halo represents F when there is multi-substitution
  • R ", and R 2 independently, hydrogen,. DOO 4 alkyl, ⁇ 3 - 6 cycloalkyl, C 2 _ 5 ⁇ Luque - le, c 2 _ 5 alkyl, selected from the group consisting of terrorist consequent opening alkyl and Ariru to; or R,, and R 2 "'together form a 3- to 7-membered optionally substituted heterocyclic ring which may additionally contain heteroatoms selected from 0, S and N; CN, Ariru, CO 2 R “, C0 2 NHR", OH, oR ", NH 2, halo, CF 3, selected from the group consisting of OCF 3 and NO 2; wherein R" is alkyl, or C ⁇ consequent Represents a mouth alkyl;
  • D is CN, N0 2, C l, F, B r, I, R, OR, SR, is selected from the group consisting of CF 3, OCF 3 and OS O 2 R, where R is C ⁇ 4 alkyl, Ji cycloalkyl, or represents a heteroaryl Haji Ariru or to, heteroatom thereof N, are selected from S and O, substituents Ha port, Ji DOO 4 alkyl, OCF. 3, CF 3, OMe, CN, OS 0 2 - C ⁇ 4 alkyl, OS0 2 - C 3 _6 selected from the group consisting of cycloalkyl and NO 2; n is an integer of 1 or 2; Each E is independently C or N;
  • No two or more E sites can be N;
  • each E is C
  • a and b may represent a bond
  • R v is (CH 2) n C0 2 R ,, (CH 2) n C0 2 H, (CH 2) n CONR, 2, (CH 2) n CH 2 OR,, OR ', SR', CN, N0 2, C l, F, Br , I, CF 3, OCF 3, OSO z R ', R' is selected from the group consisting of and H; wherein R 'is an C w alkyl, or C 3 _6 cycloalkyl ;
  • R 2 IV is selected from the group consisting of hydrogen, CN, NO 2 , Cl, F, Br, I, H, R ", OR", CF 3 , OCF 3 , and OSO a R "forces; in R "is C w alkyl, or C 3 _e consequent opening alkyl.
  • Y is selected from C, CH, 0, N and S; when Y is S, is O; and when Y is O, is not represented;
  • X ′ is CH 2 , NH, O and S;
  • the binding site is a carbon atom marked 3;
  • X 1 is CN, N0 2, C l, F, B r, I, H, R ', OR', CF 3, OCF 3 and OS0 2 R 'is selected from the group consisting of wherein R' Represents alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • the X 2 ,,,,, X 3 "" and X 4 "" are independently, CN, N0 2, C 1 , F, B r, I, H, R “, OR", CF 3, OCF 3 and OS0 is selected from the group consisting of 2 R ,,, wherein R "is CH alkyl or haloalkyl; or" and x 2 '' forms a Teroari Ichiru ring together such connexion Ari le or to a substituted or unsubstituted a substituted; wherein the heteroatom is selected from N, S and O; ⁇ Pi any substituent Ha port, CH alkyl, OCF 3, CF 3, OMe , CN, OS0 2 R, and N0 2 X 3 "" and X 4 "" independently represent CiO)! ⁇ ;
  • R 5 is methyl, Echiru, isopropyl, methoxy, C l, F, B r, independently from the group consisting ⁇ Pi lower Haroa alkoxy having 1-4 substituents selected, by Ri is substituted if 1 to 4 having at least one substituent at the meta or para position selected from the group consisting of lower alkyl, methoxy, Cl, F, Br, and lower noroalkoxy. Substituted phenyl, wherein said substituted phenyl may also have 2-3 open substituents;
  • Y 2 is alkylene
  • ⁇ 3 is alkylene
  • ⁇ is a force selected from the group consisting of a covalent bond, O, S, NH, N-lower a 1 k, alkylene, alkenylene, and alkynylene ⁇ where Z is 0, S, NH, or N-lower alkyl In some cases, is not a covalent bond; and provided that and and Z together can be a covalent bond; With the proviso that is not 6-CN-2-pyridyl;
  • R 5 is 4 - methoxy - Hue - if it is Honoré, is 2 - cyclopentyl - Hue - le; 2-CH 3 - phenyl; 2_ benzyl - Fueeru; 3- CH 3, 4_CH 3 S0 2 _ Fuel; not 4- (1,2-benzisothiazole);
  • NPS-2143 was orally administered to OVX rats, and its effect on bone formation was tested by measuring its blood concentration and bone density, and the results were reported [J Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)].
  • NPS-2 143 significantly enhances the release of ⁇ ⁇ , it has no direct effect on osteoblasts and osteoclasts in vitro and consequently It is said that there was no bone loss and no bone augmentation.
  • the blood half-life of NPS-2143 is too long. That is, when rat PTH (1-34) was administered to OVX rats at a dose of 5 g / kg, the blood PTH concentration peaked at about 175 pg Zm1 after 30 minutes, and again after 2 hours.
  • MaxineGowen et al. Document shows that calcium receptor drugs with an excessively long half-life in blood give the same results as if PTH was administered ⁇ , and that bone growth could never be expected. .
  • An object of the present invention is to provide a compound having a calcium receptor action.
  • the present invention provides a disease containing the compound, which is associated with abnormal calcium homeostasis, that is, osteoporosis, hypoepithelial dysfunction, osteosarcoma, periodontal disease, bone fracture, osteoarthritis, Therapeutic agents for rheumatoid arthritis, Paget's disease, humoral hypercalcemia, autosomal dominant hypocalcemia, etc., in particular, orally and intermittently administrable pharmaceutical compositions are effective as therapeutic agents for osteopathy. With the goal.
  • Another object of the present invention is to provide a synthetic intermediate for a compound having a calcium receptor action.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, a compound represented by the following general formula [I] has excellent calcium receptor antagonism, and can be orally or intermittently administered. With this, the present invention has been completed. All of the conventionally known calcium receptor ⁇ drugs continuously increase blood PTH levels, and could not be expected to have a sufficient bone formation promoting effect. On the other hand, the compound represented by the following general formula can surprisingly raise the blood PTH concentration non-continuously and intermittently, and is practically used as an excellent therapeutic agent for osteoporosis. Is very promising. In the compound represented by the following general formula according to the present invention, the carbon atom adjacent to the oxygen atom has R 1 and R 2 as substituents.
  • the compound of the present invention having the structure of not only has an excellent calcium receptor-removing action,
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula, a calcium receptor drug and a therapeutic agent for osteopathy containing the compound as an active ingredient, and an intermediate compound useful for synthesizing the compound. More specifically, it is as shown in the following (1) to (21).
  • R 1 is an aryl group or a heteroaryl group (the aryl group and the heteroaryl group are a halogen atom, an alkyl group, a halo Cw alkyl group, a hydroxy Cw alkyl group, a C ⁇ 6 alkoxyalkyl group, , An alkoxy group, a halo Cw alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, a Cw alkylsulfanyl group, a Cw alkylsulfoel group, an aminosulfoel group, a Cw alkylsulfamoinole group, Di Cw alkylsulfamoyl Famo Ino les group, a carboxy group, (C M alkoxy) force Lupo two Honoré group, C w Ashiru group, Kanorebamoinore group, ( ⁇ DOO 6 alkyl) force Rubamoinore groups, di (C M
  • R A represents a (C ⁇ alkoxy) Karuboeru group or carboxy group
  • R B represents. A hydrogen atom or Cw alkyl group
  • R 2 is - 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group represents a halogen atom, a hydroxyl group, CM alkoxy, carboxy, amino, CM alkylamino group, 1 to 3 selected from di-alkylamino Moto ⁇ beauty Okiso group number of which may be substituted with a substituent), C 3 -. 7 Shikuroa alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, Ararukiru group, a carboxy group, (Cw alkoxy) carbonyl group or Shiano group Represents;
  • R 3 is a hydrogen atom, a Cw alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, a C M alkylthio group, a carboxy group, a (Cw alkoxy) carboel group, a (C ⁇ alkyl) canolebamoinole group, or a di (d- 6 alkyl) group, an amino group, 6 Arukirua amino group or a di C w Arukiruamino group;
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a C 2 _alkenyl group, or R 3 and R 4 taken together to represent an oxo group;
  • RR 6 is the same or different and each represents a _ 6 alkyl group or R 5 and R 6 together represent a cyclopropyl group together with the carbon atom to which they are attached;
  • R 7 represents an aryl group or a heteroaryl group ⁇ the Ariru group and heteroaryl group is a halo gen atom, C! _ 6 alkyl group, halo C chi _ 6 alkyl, hydroxy C!
  • _ 6 alkyl group C 3 _ 7 cycloalkyl group, a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, halo Cw alkoxy group, carboxy group, (C M alkoxy) carboxamide - group, a nitro group, Shiano group, an alkylsulfamoyl Honiruokishi group, 1 ⁇ Itaru 3 substituents selected from force Rubamoiru group ⁇ Pi alkylenedioxy O alkoxy group May be substituted.
  • X 1 is a single bond, C alkylene group, or c 2 _ 6 alkynylene group (said _ 6 alkylene Moto ⁇ Pi
  • C 2 _e Aruk Schlieren group may be substituted with C M alkyl group or Okiso group. );
  • X 2 represents an alkylene group (the Cw alkylene group may be substituted with an alkyl group or a halo Cw alkyl group);
  • X 3 represents a single bond or a c w alkylene group (the alkylene group may be replacement by a hydroxyl group or Okiso group.);
  • X 4 and X 5 together form a single bond, a methylene group, one NH—, an oxygen atom, a sulfur atom,
  • R 1 ' is Ariru or heteroaryl group ⁇ said Ariru group and to Teroari Le group is a halogen atom, Cw alkyl group, halo CM Arukinore group, hydroxy Cw al Kill group, - 6 alkoxy Cw alkyl group, a hydroxyl group , Alkoxy, halo.
  • R 7 is heteroaryl group Ha androgenic atom to Ariru group or heteroaryl group ⁇ said Ariru group and to, Cw alkyl group, haloalkyl group, c 3 _ 6 cycloalkyl group, a hydroxyl Group, a C 1Hi alkoxy group, a haloalkoxy group, a carboxy group, a (Cw alkoxy) alcohol group, a nitro group, a cyano group and an alkylsulfonyloxy group. Is also good. ⁇ Represents;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X ⁇ X 2 , X 3 , X 4 and X 5 have the same meanings as in the above (1). (Hereinafter, may be abbreviated as “ ⁇ ”), a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R 1 is an aryl group or a heteroaryl group ⁇ the aryl group and the heteroaryl group are a C ⁇ alkylenedioxy group
  • R A is (C M alkoxy) carboxamide - represents a group or a carboxy group
  • R B represents a hydrogen atom or a Ct-6 alkyl group.
  • R 7 is an aryl group or a heteroaryl group (the aryl group and the heteroaryl group are substituted with one to three substituents selected from a hydroxy C M alkyl group, a carbamoyl group and an alkylenedioxy group; ⁇ Represents;
  • RR 3 , RR 5 , R 6 , X ⁇ X 2 , XX 4 and X 5 have the same meanings as in the above (1). (Hereinafter sometimes abbreviated as compound [1]]), a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R U and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy C M alkyl group, a 7K acid group, a C w alkoxy group, a cyano or a nitro group.
  • force representing the group, or R 11 and R 12 are Te summer together represent alkylenedioxy O alkoxy group, R 21 is (the alkyl group.
  • R 71 and R 72 are the same or different and are each a hydrogen atom, a force representing a CHalkyl or alkoxy group, or
  • R U and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethinole group, a hydroxyl group, a methoxy group, a cyano or -toro group, or R 11 and 2 are is together such connexion Mechirenjiokishi group may be branched wherein R 21 is correspondingly C w alkyl group or a C 3 - compound 5 is a cycloalkyl group (5), Ku salt thereof Wakashi Is a solvate thereof or a prodrug thereof.
  • R 12 is a methyl group
  • force or R 11 and R 12 is methoxy or hydroxy methylation group are together a connexion Mechirenjiokishi group
  • R 21 is a methyl group or a cycloalkyl
  • R 71 and R 72 are groups selected from a Cw alkyl group and a Cw alkoxy group, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • a medicament or composition comprising the compound of any of the above (1) to (13), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a calcium receptor drug comprising the compound of any of the above (1) to (13), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for osteopathy comprising as an active ingredient the compound of any one of the above (1) to (13), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R 11 ′ is a nitrogen atom, a Cw alkyl group, a hydroxyalkyl group, a C ⁇ alkoxy- 6- alkyl group, a hydroxyl group, a Cw alkoxy group, a tert-butinoresmethylsilyloxymethyl group, a cyano group, or a methyl group. Represents a group. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 11 represents a halogen atom, a hydroxy Cw alkyl group, Cw alkoxy Cw alkyl group, a hydroxyl group, C w alkoxy group, tert- heptyl dimethylsilyl O carboxymethyl group, Shiano group or - represents a Toro group.
  • a salt thereof, or a solvate thereof In Or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 8 represents a carboxy group, a nitro group, a tert-butoxycarbonylamino group or a benzyloxycarbonylamino group. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound [IV]) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing the time course of serum PTH concentration when Example 22 was administered to rats at 30 mg / kg.
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of serum PTH concentration when Example 23 was administered to rats at 30 mg / kg.
  • FIG. 3 is a graph showing the change in serum PTH concentration over time when Example 24 was administered to rats at 30 mg / kg.
  • FIG. 4 is a graph showing the time course of serum PTH concentration when Comparative Example 1 was administered to rats at 100 mg / kg.
  • Figure 5 Time course of serum PTH concentration when NPS-2143 was administered to rats at 3 O mg Zkg.
  • the "aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, and may be partially saturated. Examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, an indenyl group and a naphthyl group, preferably a phenyl group or a naphthyl group, and particularly preferably a phenyl group. These aryl groups may be substituted with a substituent described below. Further, the position of the bond of the aryl group or the position of the substituent in the case of having a substituent is not particularly limited as long as it is chemically permissible.
  • Heteroaryl group j represents a 5- or 6-membered unsaturated ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a benzene ring or other heterocyclic group.
  • heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxaziazolyl.
  • Halogen atom is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a chlorine atom.
  • C 1H5 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butynole group, Isoptinole group, tert-butynole group, pentyl group, isopentyl group, Examples thereof include a tert-pentyl group and a hexyl group, and a CH alkyl group selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butynole group, an isobutyl group and a tert-butynole group.
  • halo Cw alkyl group represents a haloalkyl group obtained by substituting one or more halogen atoms in the above “C 1-6 alkyl group”, provided that the substitution position thereof is permissible.
  • substitution position thereof is permissible.
  • halo C M alkyl group examples include, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethinole group, a bromomethyl group, a dibromomethyl group, a tribromomethinole group, Chloromethyl group, chloromethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2-dichloroethynole group, 2,2 2,2-trichloroethynole group, 2-promoethynole group, 2,2-dibutene moetinole group, 2,2,2-triple moethyl group, 3-chloropropyl group, or 4-chlorobutyl group. , it is a flu
  • “Hydroxy C w alkyl group” refers to a hydroxy alkyl group in which the above “C alkyl group” is substituted with a hydroxyl group, and the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically permissible.
  • Examples of the “hydroxyalkyl group” include a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-1-methylethyl group.
  • hydroxy Ci- 4 alkyl group selected from a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group and a 4-hydroxyptinole group. is there.
  • C W alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy.
  • Group, tert-butoxy group, pentyloxy group, ter A t-pentyloxy group or a hexyloxy group is exemplified, and a C w alkoxy group selected from a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and a tert-hydroxy group is preferred.
  • Alkoxy Cw alkyl group means an alkoxyalkyl group in which the above “alkyl group” is substituted by the above “alkoxy group”, and the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically permissible. is not.
  • dialkoxy C 1-6 alkyl group examples include, for example, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, a butoxymethyl group, a pentyloxymethyl group, a hexyloxymethyl group, a 1-methoxyxetinole group, Ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxypropyl, 1-methoxypropyl, 1-ethoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl Group, 2-methoxy-11-methylethyl group, 1-methoxybutynole group, 1-ethoxybutynole group, 2-methoxybutynole group, 2-ethoxybutyl group, 3-methoxybutyl group, 3-methoxybutyl group, 4 -Methoxyptynole, 4-ethoxyethoxyl, 3-
  • halo C M alkoxy group refers to a haloalkoxy group obtained by substituting one or more hahagen atoms in the above “dialkoxy group”, and if the substitution position is chemically permissible, There is no particular limitation.
  • halo Cw alkoxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a dichloromethoxy group, a trichloromethoxy group, a bromomethoxy group, a dibromomethoxy group, and a tribromomethoxy group.
  • C M alkylthio group refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methinorethio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, and a butylthio group.
  • tert one Puchiruchio group pentyl Chiomoto, cyclohexylthio group and the like tert one pentylthio group, or to, preferably methylthio group, Echiruchio group, Puropiruchio group, an isopropyl Chio group, d_ 4 alkylthio selected from Puchinorechio group or tert Buchiruchio group Group.
  • C w alkylsulfanyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkynolenorfadinole group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methinolesnorefinal group, an ethinolesnorefanol group, a propynoresanol group.
  • Refinore group isopropinoles norefa-nore group, butinoresnorefa-nore group, tert-butinoresulfa-nore group, pentinoresnoleno-reno group, tert-pentylsulfanyl group or to Xylsulfanyl group, etc., preferably a methylsulfanyl group having 1 to 4 carbon atoms, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group or tert-butylsulfanyl group.
  • C w alkylsulfonyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfol group, an ethylsulfol group, a propanolresulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • a tert-butylsulfoninole group a pentylsulfonyl group, a tert-pentylsulfoninole group or a hexylsulfonyl group, preferably a methylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an ethylsulfolyl group.
  • C 1-6 alkylsulfamoyl group refers to a mono-substituted “. ⁇ Alkyl group” substituted with a sulfamoyl group, for example, a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, a propylsulfoyl group.
  • Famoinole group isopropinolesulfamoyl group, butylsulfamoyl group, tert-butylsulfamoyl group, pentylsulfamoyl group, tert-pentinoresulfamoyl group or hexinolesulfamoyl group And preferably a methylsulfamoyl group having 1 to 4 carbon atoms, an ethylsulfamoyl group, Or a tert-butylsulfamoyl group.
  • the “di-Cw alkylsulfamoyl group” refers to a group in which the “Cw alkyl group” is disubstituted with a sulfamoinole group, for example, a dimethylsulfamoinole group, a getyls dibutylsulfamoinole group, and a diisobutylsulfamoyl group.
  • g-tert-butylsulfamoyl group dipentinoresolefamoyl group, ethyl methinolesulfamoyl group, methylpropylsulfamoyl group, butylmethylsulfamoyl group, ethylpyrusulfayl group
  • alkoxycarbonyl Cw alkoxy portion is indicated by the"
  • c w alkoxy group "- represents a group, for example methoxycarbonyl - group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Examples include an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbinole group, an isoptoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbol group, and a hexyloxycarbonyl group.
  • a (CH alkoxy) carboyl group selected from a methoxycanoleponyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbyl group, a butoxycarboyl group and a tert-butoxycarbonyl group is preferred.
  • aminosyl group refers to an alkanoyl group or an alonayl group having 1 to 7 carbon atoms, and includes a formyl group, an acetyl group, a propioel group, a butyryl group, a bivaloyl group and a benzoyl group. Preferred are a formyl group, an acetinol group, a bivaloyl group and a benzoyl group.
  • (C M alkyl) -functional rubamoyl group refers to an alkyl-functional rubamoyl group in which a 6- alkyl group represented by an “alkyl group” is substituted with a functional rubamoyl group, such as a methyl canolebamoyl group or an ethyl group.
  • Rucarbamoyl group propyl group rubamoinole group, isopropylpyrucanolebamoyl group, butylcarbamoyl group, tert-butylcanolebamoinole group, pentylcanolebamoinole group, tert-pentinolecanolebamoinole group or hexinolecanolebamoinole group, etc.
  • Dia (. 6 alkyl) force Rubamoiru group and the "C 1-6 alkyl group” represents a dialkyl Kano lever carbamoyl groups disubstituted force Luba Moinore group, the kind of the alkyl group is different connexion also good Rere .
  • -tert-butyl canolebamoyl dipentinorecanolebamoinole, di-tert-pentinorebamoyl, dihexylcarbamoinole, methyl ethynolecarbamoinole, methylpropyl canevalamoyl, methylpropyl Moyl group, ethylpropylca / levamoyl group or ethylbutynole force / levamoyl group, etc., and preferably dimethylcarbamoinole group, getylcarbamoinole group, dipropylcanolebamoinole group, dibutylcarbamoinole group, dibutylcarbamoinole group or Di (C) selected from di-tert-butyl canolebamoinole group
  • H alkyl is a canolebamoyl group.
  • the “Cw alkylamino group” represents an alkylamino group in which the above “alkyl group” has been substituted with an amino group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, and a tert-amino group.
  • di-alkylamino group said the Amino group - represents the “alkyl group” is 2-substituted dialkylamino group, the kind of alkyl group may be different.
  • the "_ 7 Ashiruamino group" an amino group wherein the above “Ashiru group” is substituted, for example formylamino group, Asechiruamino group, propionitrile El amino group, alk noisy Rua amino group such Puchirirua Mino properly is Bibaroiruamino group; And an arylo group such as a benzoylamino group which may have 1 to 3 substituents on the aryl group. Preferred are a formylamino group, an acetylamino group, a bivaloylamino group and a benzoylamino group.
  • the "C 2 _ 6 alkenyl group” represents the number 2 or 6 alkenyl group having a carbon, such as bi El group, 1-propenyl El group, Ariru group, 1 Puteyuru group, 2-Buteyuru group, 3-Bed Teyunore group, 1 one ⁇ Ntenore group, 2 one pent two Honoré group, three to Penteenore group, 4-pent sulfonyl group or a 5 - hexenyl group and the like to, preferably such Bulle group or Ariru group C 2 - 4 Arkeel group.
  • a carbon such as bi El group, 1-propenyl El group, Ariru group, 1 Puteyuru group, 2-Buteyuru group, 3-Bed Teyunore group, 1 one ⁇ Ntenore group, 2 one pent two Honoré group, three to Penteenore group, 4-pent sulfonyl group or a 5 - hexenyl group and
  • good Mashiku is Echuru group
  • ⁇ 2 are selected from 1-propynyl group or 2-Puropieru group - a 4 ⁇ Rukyuru group.
  • the “aralkyl group” represents an arylalkyl group in which the above “aryl group” has been substituted by the above “alkyl group”, and the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically permissible.
  • “Aralkyl group” includes, for example, benzyl group, phenethyl Groups, 3-phenyl pill group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 11-naphthylmethyl group or 2-naphthylmethyl group.
  • the "aryl” moiety is a phenyl and the "alkyl” moiety is a benzyl or phenethyl d- 2 alkyl group, which is methyl or ethyl.
  • ⁇ 1 ⁇ alkylsulfonoxy group means an alkylsulfoninoleoxy group in which the alkyl portion is represented by the above “Cw alkyl group”, for example, methylsulfonyloxy group, ethylsulfoxy-oxy group, propylsulfoel Oxy group, isopropylsulfo-loxy group, butylsulfo-loxy group, isobutylsulfoninoleoxy group, tert-butylsulfonyloxy group, pentinolesulfonyloxy group, isopentinollesulfonyloxy group, tert-pentinolesulfo group A methoxy group or a hexylsulfonyloxy group, preferably a methylsulfoeloxy group, an ethylsulfo-loxy group, a propylsulfonyloxy group, an isopropyls
  • Cw alkylenedioxy group represents a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group or a propylenedioxy group, preferably a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group, and particularly preferably a methylenedioxy group.
  • the “Cw alkylene group” represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Preferably, it is a C 1-4 alkylene group selected from a methylene group, an ethylene group and a propylene group.
  • C 2 _6 alkylene group means an alkynylene group having 2 to 6, preferably 2 to 3 carbon atoms, such as vinylene group, 1-probelene group, 2-probelene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene group, 3_pentenylene group, 41-pentenylene group, 11-hexenulene Group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4-hexenylene group or 5-hexenylene group.
  • it is a C 2 _ 3 alkylene group selected from a vinylene group, a 1-probenzene group or a 2-propenylene group.
  • the aryl group and heteroaryl group of the present invention may be a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, Mouth alkyl group, hydroxyalkyl CI- 6 alkyl group, ⁇ 1: 6 alkoxy Cw alkyl group, - a hydroxyl group, C M alkoxy, halo alkoxy group, a mercapto group, an alkyl Chiomoto, C M alkylsulfamoyl El group, C M alkyl Suruhoenore group, Aminosuruho alkenyl group, C M alkyl sulfates Famo Ino les group, di-c 1-6 alkylsulfamoyl group, Cal Bokishi group, (C preparative 6 alkoxy) force / repo two / Les group.
  • Preparative 7 Ashiru group forces Rubamoinore group, (C w alkyl) Kanorebamoinore group, di (Cw alkyl) Kanorebamoinore group, Shiano group, a nitro group, an amino group, an alkylamino group, di-C 1H3 alkylamino group, Cw Ashiru amino group , A C w alkylenedioxy group, (Wherein, R A is (Cw alkoxy) force Lupo - represents a group or a carboxy group, R B represents a hydrogen atom or a C alkyl group.) Optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Good.
  • the “salt” of the compound of the present invention includes an inorganic acid addition salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; acetate, propionate, cono, citrate, dalicholate , Lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarenolate, methanesnolenate, benzenesnolenate,, — tonorenensnorefonate or ascorbate And the like, but are not limited to amino acid addition salts such as aspartate and glutamate.
  • Preferred salts are hydrochlorides or fumarate salts, especially fumarate salts.
  • the present invention includes a solvate, wherein the compound “solvate J” refers to a compound of the present invention, which is in a solid state such as a crystal or an amorphous state or in a solution, and a solvent molecule such as water and alcohol. Means that are linked by relatively weak bonds such as Delwars force, electrostatic interaction, hydrogen bond, charge transfer bond, coordination bond, etc. Also, depending on the case, solids such as hydrates and alcohols The solvate may be one in which a solvent is incorporated in the state.A preferred solvate is a hydrate.
  • the “prodrug” of a compound is a compound that has a group that can be chemically or metabolically and is pharmaceutically acceptable by carohydrate water or a solvent, or by drying under physiological conditions.
  • Activity It is a derivative of the compound of the present invention that exhibits properties.
  • the compounds represented by the general formulas [I], [1-2] and [1-3] according to the present invention include various isomers, for example, optical isomers, stereoisomers, equilibrium isomers, and tautomers. Sexual body etc. can exist.
  • the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • R 1 is preferably an aryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • Nono androgenic atom as a substituent when R 1 is Ariru group, Cw alkyl, hydroxy C w alkyl group, an alkoxy CM alkyl group, a hydroxyl group, Anorekokishi group, Shiano group, a nitro group or a Cw alkylene O carboxymethyl More preferably a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group or a methylenedioxy group, and particularly preferably a methyl group, a hydroxymethynole group, a methoxy group or a methylenedioxy group.
  • R 1 is a heteroaryl group, it is preferably selected from a cheel group, a furyl group, a pyridyl group and a thiazolyl group.
  • R 1 is a heteroaryl group, it is preferably a C M alkyl group or a halo group.
  • a hydrogen atom particularly preferably a methyl group or a bromine atom.
  • the R 2 may be substituted, and may be branched C H alkyl group, C 3 _ 5 cycloalkyl, C 2 _ 4 alkenyl - group, a Ararukiru group, a Cw alkyl group
  • the substituent is preferably an alkoxy group.
  • R 2 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, still more preferably a methyl group or a cyclopropynole group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • R 3 is preferably a hydroxyl group, and R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 and R 6 are preferably each a methyl group.
  • R 7 is preferably aryl, more preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • R 7 is preferably a C M alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group or a C 1-3 alkylenedioxy group, more preferably an alkyl group, a C M alkoxy group or a 3 alkylenedioxy group, More preferably, it is a CH alkyl group or a CM alkoxy group, and particularly preferably, a methyl group or a methoxy group.
  • R 7 is preferably a naphthyl group, a 4-methoxy-3-methylphenyl group or a 3,4-methylenedioxyphenyl group. And particularly preferably a naphthyl group or a 4-methoxy-13-methylphenyl group.
  • X 1 is preferably a C M alkylene group, and particularly preferably a methylene group.
  • X 2 is preferably a methylene group.
  • X 3 is preferably a methylene group.
  • X 4 and X 5 are each preferably a single bond.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C w alkyl group, a hydr b xy d_ 6 alkyl group, a C w alkoxy C w alkyl group, a hydroxyl group, a CH alkoxy group, a cyano group or an etro group, more preferably a hydrogen atom, It is a chlorine atom, a methynole group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, a cyano group, a hydroxyl group or a -toro group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • a hydrogen atom R 12 a halogen atom, - 4 alkyl group, hydroxyalkyl group, Cw alkoxy C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an Shiano group or a preparative port group, more preferably a chlorine atom, It is a methyl group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, a cyano group, a hydroxyl group or a methoxy group, and particularly preferably a methyl group, a hydroxymethyl group or a methoxy group.
  • R 21 is preferably a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, more preferably a methyl group or a cyclopropyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • R 1 is preferred.
  • a preferable embodiment of the compound [I] of the present invention is the compound [1-2], and the compound [1-3] is more preferable.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, the compound itself (free form), a salt of the compound, a solvate of the compound or a prodrug form of the compound is preferably used.
  • the present invention is not limited to these production methods.
  • the construction order may be appropriately determined starting from a site that is easily performed.
  • protection and deprotection may be appropriately performed.
  • a reagent other than the exemplified reagents can be appropriately used.
  • L 1 and L 2 are each a leaving group, for example, a halogen atom or a 3-ethoxybenzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfo-loxy group, a benzenesulfoninoleoxy group, a p-bromobenzene S / sulfonoloxy group, methanesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group
  • R 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and other symbols are Each has the same meaning as described above.
  • the compound (6) is obtained by reacting the aldehyde compound (4) with the Grignard reagent (5) in dithioethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like or a mixed solvent thereof at a temperature of 8080 ° C. to room temperature.
  • Can be A known method may be used for preparing the Gruyard reagent.
  • the ketone compound (4,) is dissolved in dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, isopropanol, or a mixed solvent thereof at _10 ° C to room temperature, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, Compound (6) can also be obtained by performing a reduction reaction with a reducing agent such as lithium borohydride.
  • asymmetric reduction using an asymmetric reducing agent such as B-chlorodiisopinocampheylborane or dichloro [(S)-(-1) -2,2'-bis (dipheninole phosphine)
  • ruthenium complexes such as [1,1,1-binaphthyl] ruthenium (II) can also be performed.
  • the compound (6) obtained in the first step is treated with N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture thereof in sodium hydride, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonate Reaction of compound (7) at 0 ° C to room temperature in the presence of a base such as potassium lime, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N, N-diisopropylpyruethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine
  • a base such as potassium lime, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N, N-diisopropylpyruethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine
  • a leaving group having higher reactivity than L 2 may be used for L 1 .
  • compound (7,) is used instead of compound (7).
  • alkyl ammonium sulfate such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate can be added.
  • Stereoselective reactions can be performed by selecting the reagents and leaving groups used.
  • 3rd step The compound (8) obtained in the second step is treated with N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture thereof in sodium hydrogen hydride, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate.
  • a compound represented by the general formula [I] can be obtained.
  • Compound (8,) and compound (9) can be prepared by reacting compound (8,) with compound (9) in methanol, ethanol, n-prononol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetate nitrile, toluene, or a mixture thereof at room temperature to reflux temperature.
  • the reaction yields a compound represented by the general formula [I], wherein R 3 is a hydroxyl group or a mercapto group, R 4 is a hydrogen atom, and the force X 2 is a methylene group. You. In this case, it is preferable to add perchloric acid such as lithium perchlorate.
  • a known method can be used.
  • a compound represented by the general formula [I] is converted into water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethynole acetate, dichloromethane, 1,2 —Dissolved in dichloroethane or black form or the like or a mixed solvent thereof; add the above-mentioned solvent in which the desired acid is dissolved; filter out the precipitated crystals; and concentrate under reduced pressure.
  • the acid addition salt of the general formula [I] When the acid addition salt of the compound represented by the general formula [I] is converted into a free form, the acid addition salt of the general formula [I] may be converted to sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, water Partitioned in a two-layer system consisting of an aqueous solution of a base such as sodium oxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide and a solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, methyl ethyl ketone or toluene.
  • a base such as sodium oxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide
  • a solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, methyl ethyl ketone or toluene.
  • the compound (4 ′) can be prepared by the following method.
  • Compound (10) was dissolved in a solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropinoleethylamine, and N, O-dimethyl.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropinoleethylamine, and N, O-dimethyl.
  • Compound (11) can be obtained by reacting hydroxyluamine or a salt thereof.
  • the compound (4) is obtained by reacting the compound (11) obtained in the fourth step with the Darrier's reagent (5) in getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like or a mixed solvent thereof at a temperature of _80 ° C. to room temperature. ,) Are obtained.
  • Compound (9) can be prepared by the following method.
  • Rh represents a carboxylic acid protecting group such as a benzyl group or a t tert-butyl group, and other symbols are as defined above.
  • Compound (14) is obtained by reacting compound (12) with compound (13) in a solvent such as tetrahydrofuran or n-hexane in the presence of a base such as n-butinolelithium and hexamethylphosphoramide.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or n-hexane
  • a base such as n-butinolelithium and hexamethylphosphoramide.
  • a compound (15) is obtained from the compound (14) obtained in the sixth step by Curtius rearrangement.
  • Compound (14) in water, acetone, methylethylke The reaction is carried out with an alkyl halide such as ethyl ethyl carbonate in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine in a solvent such as toluene or a mixed solvent thereof.
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • solvent such as toluene or a mixed solvent thereof.
  • the compound (15) is obtained by reacting with the alcohol represented by
  • This step is for the compound (15) obtained in the seventh step.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • Compound (9) is obtained by subjecting compound (15) to a hydrogenation reaction using a catalyst such as Raney nickel, etc.
  • Rh is a tert-butyl group
  • water, methanol, ethanol Compound (9) is reacted with an acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid or hydrogen bromide in n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetic acid or a mixed solvent thereof to give compound (9).
  • an acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid or hydrogen bromide in n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetic acid or a mixed solvent thereof to give compound (9).
  • the compound (9,) in which —X 3 —X and X 5 _ are methylene may be prepared by the following method.
  • Compound (18) is obtained by reacting compound (17) with compound (16) in a solvent such as tetrahydrofuran or n-hexane in the presence of a base such as n-butyl lithium.
  • the compound (18) obtained in the ninth step is reacted with acetic acid and acetic acid by adding sulfuric acid to obtain a compound (19).
  • Compound (19) obtained in the tenth step is treated with hydrogen chloride, sulfuric acid, hydrogen bromide in water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetic acid, or a mixture thereof.
  • the compound (9,) is obtained by reacting under heating with an acid such as.
  • Compound (19) is dissolved in a solvent such as water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol, or the like, in a solvent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide.
  • a solvent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide.
  • the compound (9 ′) can also be obtained by reacting under heating with a base such as described above.
  • Compound (9 ′) can also be produced by the following method.
  • Compound (21) was prepared in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in a solvent such as tetrabutylammonium fluoride or a trialkylammonium halide such as tert-butyldimethylchlorosilane. Reaction with compound (20) in the presence of an alkyl halide silane gives compound (22).
  • the compound (23) is obtained.
  • the halogenating agent used itself may be used as a solvent, or a solvent such as dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane may be used.
  • Compound (23) obtained in the thirteenth step is treated with palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon, etc. in a solvent such as methanol, ethanol, n-prononol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethyl acetate.
  • Compound (24) is obtained by performing a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst. In this reaction, it is preferable to apply a slight pressure.
  • the compound (24) obtained in the 14th step was converted to methanol, ethanol, n-prop Compound (9,) can be obtained by performing a hydrogenation reaction in a solvent such as ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane using a catalyst such as Raney-Keckel. In this reaction, it is preferable to apply a slight pressure.
  • R 7 is a 2-naphthylmethyl group
  • the thus obtained compound represented by the general formula [I] according to the present invention has an excellent calcium receptor antagonism.
  • the compound of the present invention is used for osteoporosis, hypoparathyroidism, osteosarcoma, periodontal disease, fracture, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease, humoral hypercalcemia, autosomal dominant hypotensive lucidemia, etc. When used as a remedy for, it is usually administered orally or parenterally, systemically or locally.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 10 g per adult, once or several times a day or parenterally. Is administered.
  • the one or more active substances may include at least one inert diluent, dispersant or adsorbent, such as sugar L, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, It is mixed with crystalline cellulose, starch, polyvinyl hydrin, magnesium aluminate metasilicate or silicate powder.
  • the composition is added according to the usual method, except for the diluent. Agents may be mixed.
  • tablets or pills When preparing tablets or pills, they may be coated with films of gastric or enteric substances such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or hydroxymethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. Is also good. In addition, capsules made of substances such as gelatin or ethyl cellulose are possible.
  • gastric or enteric substances such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or hydroxymethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. Is also good.
  • capsules made of substances such as gelatin or ethyl cellulose are possible.
  • liquid composition for oral administration When a liquid composition for oral administration is prepared, it can be in the form of pharmaceutically acceptable emulsions, solubilizers, suspensions, syrups or elixirs.
  • the diluent used includes, for example, purified water, ethanol, vegetable oil or emulsifier.
  • this composition may contain adjuvants such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives, in addition to diluents.
  • Aqueous solutions, solubilizing agents, and suspending agents include, for example, distilled water for injection, physiological saline cyclodextrin and its derivatives, triethanolanolamine, jetanoylamine, monoethanolamine, and triethynoleamine. And organic amines or inorganic alkali solutions.
  • a water-soluble solution for example, propylene glycol, polyethylene oil or vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and the like may be used.
  • a surfactant mixed micelle formation
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester or lecithin or hydrogenated lecithin (ribosome formation) is also used.
  • an emulsion formulation comprising a water-insoluble melting agent such as vegetable oil and lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylenepolypropylene glycol.
  • compositions for parenteral administration include, for example, topical solutions, ointments and other suppositories containing one or more active substances, formulated in a manner known per se, suppositories or vessaries, etc. You may.
  • topical solutions for example, topical solutions, ointments and other suppositories containing one or more active substances, formulated in a manner known per se, suppositories or vessaries, etc. You may.
  • Tetrahydrofuran (20 ml) was added to tetrabutylammonium fluoride trihydrate (2.41 g), and the mixture was cooled on ice. Under an argon atmosphere, 2-nitropropane (2.7 ml), 2-naphthaldehyde (3.12 g ) and triethylamine (2.8 ml) were added. Further, a solution of tert-butyldimethylchlorosilane (4.51 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added, and the mixture was stirred for 40 minutes while returning from ice cooling to room temperature.
  • the organic layer was extracted by adding water (6 100 ml) solution of sodium water oxidation (80 g), and extracted 3 times with further 4 N hydroxide sodium ⁇ anhydrous solution (200 ml).
  • the aqueous layer was washed with ethyl acetate, and concentrated hydrochloric acid was added.
  • the mixture was acidified and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (177.5 g).
  • the organic layer was washed twice with water and three times with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the filtrate was heated to 100 ° C over 4 hours under an argon atmosphere, and further stirred at 100 ° C for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 and stirred at benzyl alcohol (5 00ral) were added 105 ° C.
  • Palladium hydroxide carbon (19.7 g) is suspended in methanol (500 ml), and the N- [2-methynole-1- (naphthalene-1-yl) propane-1-yl] obtained in step 11 is suspended.
  • a solution of 1-benzyloxycarboxamide (237.6 g) in methanol (2 L) was added and a hydrogenation reaction was carried out at room temperature overnight.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was added to the resulting residue to form a solution, to which concentrated hydrochloric acid (70 ml) was added to obtain a crystal.
  • o-Esanoledaldehyde (2.72 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and 0.93 M bromide ethylmagnesium tetrahydrofuran solution (31.3 ml) was added dropwise over 10 minutes under ice-cooling. Stir for 2 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (40ral) and water (40 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the cells were cultured overnight in F12 medium containing 25% dialyzed fetal serum (F12 medium). On the next day, a 100-fold dilution of a dimethyl sulfoxide solution containing 0.01 to 100 mM of the test compound in a medium was added to the test compound group at a ratio of 101 per well. To the control group, a medium containing 5 OmM salted calcium was added in an amount of 10 ⁇ l / well so that the final calcium concentration in the medium was 5 mM. Medium alone was added to the blank group.
  • test compound 6- to 9-week-old male SD rats (Nippon Chillers River) fasted for 20 hours
  • the test compound was orally administered in a solvent (5% ethanol, 0.5% methylcellulose aqueous solution) at a dose of 30 mg / 5 mlZkg and 100 mgZ5 ml / kg.
  • the control group was orally administered only the solvent at a dose of 5 ml / kg.
  • Blood was collected from the tail vein immediately before and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours after the administration of the test compound, and serum was collected. Serum PTH concentration was measured using a rat PTH (1-84) ELISA kit (Nippon Mediphysix).
  • FIGS. 1, 2 and 3 show the time course of the serum PTH concentration at a dose of 3 Omg / kg in Example 22, Example 23 and Example 24.
  • Fig. 4 shows the time course of serum PTH concentration at a dose of 10 Omg / kg in Comparative Example 1
  • Fig. 5 shows serum PTH concentration at a dose of 30 mg, kg of NPS-2143. The time course of the concentration was shown.
  • a test compound was added to a 4- to 6-week-old female Fisher rat (0-chars river), which had been fasted for 20 hours, using a solvent (5% ethanol, 0.5% methylcellulose aqueous solution) at 3 OmgZ5m1 / kg. Oral administration at the dose. The control group was orally administered only the solvent at a dose of 5 ml Zkg. Blood was collected from the tail vein immediately before administration of the test compound and 0.5, 1, 2, and 4 hours after administration, and serum was collected. Serum PTH concentration was measured with rat PTH (1-84) ELISA kit (Nippon Mediphysix). Table 26 shows the results of serum PTH concentrations before administration, 30 minutes after administration, and 4 hours after administration. Table 26
  • the compounds have a sufficient antagonistic effect on calcium receptors. Immediately Chi, it I c 50 value of these compounds are sufficiently low.
  • International Publication W O99 / 51241 Pat "In general, compounds having a lower IC 5. Values in ⁇ Ssi inhibitors of the calcium receptor is better compound. 50 mu Micromax more compounds having an IC 5. value is considered to be inactive. preferred compounds have 5. values following IC 1 O iM, more preferred compounds have an IC 5. value of 1 ⁇ , Most preferred compounds have IC 50 values less than 0.1 ⁇ . It is written.
  • the blood PTH concentration can be sufficiently improved.
  • IC 5 of the compound of the present invention All values are 1 ⁇ 1 or less, and have a sufficient antagonistic effect on calcium receptor. Also the present invention compounds in terms of I c 50 value, both preferred compounds gutter Elda 'wax.
  • the compound represented by the general formula [I] according to the present invention has excellent calcium receptor antagonism, as is clear from Test Example 1 above. Therefore, calcium homeos Diseases with abnormal sis, i.e., osteoporosis, hypoparathyroidism, osteosarcoma, periodontal disease, fracture, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease, humoral hypercalcemia, autosomal dominant hypocalcium It is expected to be useful as a therapeutic agent for blood sickness and the like. Further, as is clear from Test Examples 2 and 3, the compound of the present invention has a transient PTH secretion promoting action. Therefore, it is particularly useful as a therapeutic agent for osteoporosis. This application is based on patent applications Nos. 2000-244536 and 200-132879 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Description

カルシウム受容体拮抗薬
技術分野
本発明は、カノレシゥム感知受容体 (calcium-sensing receptor： C a S R、以下、 単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有して なる医薬組成物、 特にカルシウム受容体 薬並びに骨 β症治療薬、 及びそれら 化合物を合成するために有用な中間体化合物に関する。
背景技術
カルシウム受容体は細胞外の C a 2+濃度を感知して細胞内の C a 2+を上昇させ、そ れによって C a 2+代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン （parathyroid hormone： P T H) の産生を抑制する働きをする。
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約 9〜： L O m g / l O O m l (約 2 . 5 mM) に維持されており、 これを生体のカルシウムホメォスタシス （calcium homeostasis) と呼ぶ。 この値が 5 0 %以下に低下すると、テタニー （強直） を起こ し、 逆に 5 0 %上昇すると意識の混濁を起こし、 いずれの場合も生命を脅かす状態 となる。 このカノレシゥムホメォスタシスの維持には、 十二指腸が C a 2+の取込み器 官として、骨が C a 2+の貝宁蔵器官として、 また腎臓が C a 2+の排泄器官としてそれぞ i殳割を担っている。 さらに、 そのような C a 2+動態の制御は、 「カルシウム調節ホ ルモン」 と総称される種々のホノレモンにより行われている。 代表的ホルモンには、 活' I"生型ビタミン D [l a , 25 (0H)2D3], P T H、 カノレシトニン、 副甲状腺ホルモン関 連蛋 1=1 (Parathyroid Hormone-Related Protein： P T H- related Protein： P TH r P) などが挙げられる。
骨は、 生体の支持糸 として、 及び運動器官としての役割のみならず、 その構成 成分である C a 2+の貯蔵器官としての重要な役割を担つている。 そのような機能を 果たすために、 骨組織は、 一生涯の間、 その形成 （骨形成） と吸収 （骨吸収） を繰 り返している。 骨形成は、 間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、 ま た骨吸収は、 造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。 骨形成は、 骨形 成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（I型コラーゲンなどの骨基質蛋白） による類骨の形成とそれに引き続く石灰ィ匕を経るメカニズムである。 一方、 骨吸収 は、 破骨細胞が骨表面に付着し、 酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内に C a 2+を 吸収し、 吸収した C a 2+を骨髄側に排出することにより、 血中に C a 2+を送り出すメ 力ェズムである。 破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、 骨芽細胞による骨形成 により修復される。 このような一連の現象は、 骨のリモデリングと呼ばれ、 リモデ リングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度力 S維持されるとともに、 カルシウムホメォスタシスが維持されている。
P THは、 カルシウムホメォスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンで ある。 血中 C a 2+濃度が低下すると副甲状腺から P T Hの分泌が直ちに促進され、 骨においては骨芽細胞に作用して （骨芽細胞による破骨細胞の活性化、 骨有機質分 解酵素の産生など） 破骨細胞性骨吸収を促進し、 骨から血中へ C a 2+を動員する。 また、 P T Hは、 腎臓においては、 遠位尿細管での C a 2+の再吸収を促進するとと もに、近位尿細管では 25 (0H)ビタミン D3を活性化して、腸管からの C a 2+吸収を促 進する機能を有する活性型ビタミン D3 [l a , 25 (OH)2D3] の産生を促す。 またリン の再吸収を抑制する。 以上のように、 P THは直接又は間接的に血中 C a 2+濃度を 上昇させる働きを有する。
一方、 血中 C a 2+濃度が上昇すると、 カルシウム受容体がそれを感知し、 副甲状 腺からの P T Hの分泌を直ちに抑制して、 血中へ供給される C a 2+量を減少させる [Brown, E. M. , Homeostatic mecnanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism, in the parathyroids, p. 19, (1994) , Raven press, New York]。 P THの分泌、はまた、 活个生型ビタミン D [1ひ， 25 (0H)2D3] に よっても抑制される。
P THは C a 2+代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであること 力ら、 骨纖症治療に応用する試みが検討されている。 1 9 8 2年に Tamらは甲状 腺/副甲状腺摘出ラットにゥシ P TH ( 1— 8 4 )を持続投与すると大]！ の海綿骨 の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少する力 皮下に間歇投与すると 骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、 骨量が増加することを見出した [Endocrinology, 110, 506-512 (1982) ]。 更に、 Uzawaらは P T Hの持続投与と間 歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。 その結果、 P T Hを 投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の 肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、 その影 響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく充進し、 また皮質骨の 化を伴って 骨量が減少することを明らかにした [Bone, 16, 477-484 (1995) ]。 また、 P T Hを 間歇投与した場合には、 骨端部と骨幹端部海綿骨レ、ずれにぉレ、ても破骨細胞の増加 や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされ ている。
さらに、 Scuttらは、 エワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、 P T Hの短時間 （1 0 〜2 0分） 処理は長時間 （1 8時間） 処理に比較して細胞増殖が促進することを報 告している [Calcif. Tissue Int. , 55, 208-215 (1994) ]。 このことからしても、 Ρ Τ Ηの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、 カ つ、 それらの作用が極 めて短時間の処理で発現するという現象は、 in vivoにおける P T Hの 投与と 間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考 られる。
また、石津谷 (Ishizuya) らは in vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対す る P T Hの作用を検討した結果、 P T Hの作用は処理時間に依存して異なることを 明らかにしている。 彼らは、 まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞に P T Hを持 続的に作用させると、 骨芽細胞の分化は強力に抑制され、 in vitroの骨形成もほぼ 完全に抑制されたが、 4 8 f 間を 1サイクノレとして最初の 6時間だけ P T Hを作用 させることを繰り返すと、 骨芽細胞の分ィヒは有意に促進され、 in vitroの骨形成が 促進されたことを報告している。
また、 P T Hは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が 既に顕著に起こつた動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。 Wronskiらは、 卵巣摘出後 4週間で海綿骨が明らかに減少する 9 0日齢の S Dラッ トを用いて、 卵巣摘出後 4週目から 1 5週間、 ヒト P T H ( 1 - 3 4 ) を間歇投与 した。 その結果、 投与開始後 5週目力 ら 1 0週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制 力 S認められ、骨量が疑似 群の約 2倍まで増加することを示した [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]。 また、 彼らは、 この実験でエストロゲンやビスホスホネー トは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、 P T Hのような骨量増加は認められな いことを報告している。 また彼らは、 この実験系の皮質骨を詳細に角? し、 ヒト P TH (1-34) 間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が 認められたことから、 PTHによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものでは ないことも明らかにした [Bone, 15, 51-58 (1994)]。
さらに、 Mosekildeらは、 ヒト PTH (1-34) 又はヒト PTH (1-84) の間歇投与により、 ラット椎体骨の海綿骨 [Endocrinology, 129, 421-428 (1991)] や皮質骨 [J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)]では骨量の増加だけでなく、 骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。 このように PTHは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、 実際に臨床応用 する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。 溝口は、 骨粗 鬆症の成因の一つと考えられている血中 PTHが有意に上昇している状態でも PT H間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、 通常通り骨量増加が起こる ことを認、めている [日骨形態誌， 5卷， 33〜39頁 （1995年)]。 また、 高尾 らは、 PTHの投与間隔について検討し、 正常ラットにおいて 12週間、 週 1回の 投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、 用量依存的に骨量が増加することを報告 [日 骨代謝誌， 12巻 （Suppl.), S 343頁 （1994年)] し、 臨床的に有用な低頻 回投与が有効である可能性を示唆した。 以上の成績は、 PTHは閉経後骨粗鬆症あ るいは卵巣摘出後骨丰腺症の治療に対し、骨扇加とともに骨折率も低下させ得る、 強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
これらの結果から、 P THを間歇投与することによって骨 «症の治療が可能で あろうことは明らかである。 しかし、 PTHの場合は投与手段として を採用し なければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、 血中の PTH濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、 上記 PTHや、 従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨 症治療薬として大いに 期待される。
ところで、 カルシゥム受容体は P T H分泌調節に必須の分子としてクロ一二ング された、 細胞膜を 7回貫通する G蛋白質 殳型受容体である。 ヒトカルシウム受容 体は 1078個のアミノ酸からなり、 ゥシカルシウム受容体と 93%のアミノ酸相 同性を示している。 ヒトカルシウム受容体は 612個のアミノ酸からなる大きな N 端細胞外領域と、 250個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、 及び 216個のァ ミノ酸からなる C端細胞内領域から構成されている。
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、 腎臓、 甲状腺 C細胞、 脳などにも発現が認 められ、 骨においても骨髄細胞での発現;^確認されている。
カルシウム受容体は C a 2+などのリガンドと結合すると、 G蛋白と 殳してホス ホリパーゼ Cを活性化し、 イノシトール 3リン酸の産生、 細胞内 C a 2+濃度の上昇 をもたらし、その結果、 P T Hの分泌が抑制される [Nature, 366, 575-580 (1993) ]。 上記の通り、 カルシウム受容体の活性ィ匕を阻害する薬剤、 即ちカルシウム受容体 に する薬剤は副甲状腺細胞における P T H分泌の抑制を解除し、 P T H分泌を 促進させる。 また、 この時 [作用が P THの血中濃度を非持続的、 間歇的に上昇 させ得るものであるならば、 その^:剤には P T Hを間歇投与した場合と同じ効果 が期待でき、 骨 症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
C a S R^C薬としては、 国際公開 WO 9 9 / 5 1 5 6 9号明細書に、 下記一般 式で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000007_0001
〔[式中、 は共有結合、 無置換又は Cwアルキルで置換された炭素原子 4個以上 のアルキレン又はアルケニレン、 又は Oであり ；
Y2は無置換又は Cwアルキル又はハロアルキルで置換されたメチレンであり ； Y3は共有結合又は 0、 S、 N- RIV又は C^ 4アルキレン- 0、 4アルキレン - S、 アルキレン- N- RIVであり ；
R3及び R4は独立に、 メチル又はェチル、 又は一緒になつてシク口プロピルを形成 し； .
R5はァリール又は縮合ァリール、 ジヒドロ又はテトラヒドロ縮合ァリールであり、 これらは無置換又は O H、 ハロゲン、 Cwアルキル、 d— 4アルコキシ、 C3_6シクロ アルキル、 OS02RIV、 CN、 NO2、 OCF3、 CF3、 CH2CF3、 (CH2)NC02R IV、 及び 0_(CH2)NC02RIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換さ れ、 ここで、 nは 0から 3の整数であり、 RIVは H、 CHアルキノレ、 及び C3_eシク 口アルキルからなる群より選択され；
又は R5はへテロアリール又は縮合へテロアリールであり ； ここで、 ヘテロ環は N、 0、 Sを含み、 芳香族、 ジヒドロ、 テトラヒドロ、 無置換又は OH、 OCH3、 CH (CH3)2、 ハロゲン、 CHアルキル、 CWアルコキシ、 C3— 6シクロアルキル、 OS 02RIV、 CN、 NO2、 OCF3、 CF3、 CH2CF3、 （CH2)NC02H、 (CH2)NC02 RIV、 及び O- (CH2)NC02RIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換 され；
Gは共有結合、 CHR6又は C- R6であり、 ここで R6は H、 OH又は O (ケトンを 形成） であり ；
R7は H、 OH：、 又は O- — 4アルキルであり ；
R8は H又は アルキルであり ；又は R7と R8がー緖になってケトンを形成し； A及び Bは独立に、結合、 CH2、 NH、 0、 S及び C = 0からなる群より選択され、 但し A又は Bのどちらかは CH2及び NHから選択され；又は A及び Bがー緖になつ て結合であり ；又は A— B部位で C H = C H又は C≡ Cを表し；
及び X5は独立に H、 ハロゲン、 CN、 N02、 アルキル、 シクロアルキル、 C H2-ァリ一ノレ、 及び C H2 -へテロアリールからなる群より選択され；伹し 又は X5のどちらかは Hであり ；
X2、 X3及び X4は H、 ハロゲン、 O- — 4アルキル、 0-ァリール、 O-ヘテロァリ ール、 C H2 -ァリ一ノレ、 CH2-ヘテロァリーノレ、 アルキル、 C(O)ァリール、 C(O) へテロアリール c H (O H)ァリール、 C H (OH)へテロアリ一ル及ぴ J一 からな る群より選択され；
Jは共有結合、 炭素原子 5個以上のアルキレン、 O-アルキレン又はアルケニレン、 これらは無置換又は アルキル、 OH、 O (ケトンを形成)、 ァリール、ヘテロァ リール、 及ぴ NR' R" カゝらなる群より選択される置換基で置換され、 及び R' 及 び R" は独立に H、アルキル、ァリール、ヘテロァリール、 C(O)アルキル、 C(O) ァリール、 及ぴ C(O)ヘテロァリールからなる群より選択され； Kは C02RIV、 OH、及び CNからなる群より選択される。]である化合物及び医薬 的に許容可能なその びその錯体。〕
特に、 Y3が 4アルキレン- Oである一般式
Figure imgf000009_0001
で示されるィ匕合物が直接記載はされていないものの示唆されている。 しかし、 この 場合 アルキレン」 は直鎖を意味し、 本願発明のような分岐は記載もされてお らず示唆もない。
また、 国際公開 WO 99/51241号明細書にも、 C a S Ri ^[薬として下記 一般式で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000009_0002
〔[式中、 は共有結合、 無置換又は Cwアルキル又は Oで置換された炭素原子 4 個以上のアルキレン又はアルケエレンであり ；
Y2は無置換又は C !_4アルキル若しくはノヽロアルキルで置換されたメチレンであり；
Υ3は共有結合又は 0、 S、 N- RIV、 ァノレキレン- 0、 4ァノレキレン- S、及び CL— 4アルキレン- N- RIVからなる群より選択され；
RIVは H、 — 4アルキル、 及び シクロアルキルからなる群より選択され；
R3及び R4は独立に、 メチル又はェチル、 又は一緒になつてシク口プロピルを形成 し；
R5はへテロァリール又は縮合へテロァリールであり ；ここで、 ヘテロ環は N、 0、 Sを含み、 芳香族、 ジヒドロ、 テトラヒドロ、 無置換又は OH、 OCH3、 CH(C H3)2、 ハロゲン、 CL 4アルキル、 Cwアルコキシ、 C3_6シクロアルキル、 OSO2 RIV、 CN、 N02、 OCF3、 CF3、 CH2CFり、 （CH2)nC02H、 （CH2)nC 02RIV、 及ぴ 0_(CH2)nC02RIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され； nは 0から 3の整数であり ；
Gは共有結合、 CHR6又は C_R6であり、 ここで R6は H、 OH又は O (ケトンを 形成） であり ；
R7は H、 OH、 又は O- CHアルキルであり ；
R8は H又は Cwアルキルであり ；又は R7と R8がー緖になってケトンを形成し； A及び Bは独立に、結合、 C 、 NH、 O、 S及び C = 0からなる群より選択され、 但し A又は Bのどちらかは CH2及び NHから選択され；又は A及び Bが一緒になつ て結合であり ；又は A— B部位で CH=CH又は C≡Cを表し；
Xは以下のサブ式 (la)〜(Ie)から選択され：
Figure imgf000010_0001
ここで、 Wは Rい S02R1 C(0)R1
Figure imgf000010_0002
、 C(0)NR1R1， 、 C (O) 0 、及び SOsR 力 なる群より選択され、ここで 及び ' は独立に水素、 アルキル、 C3-6シクロアルキル、 C2-5アルケニル、 C2-5アルキニル、 ヘテロシ ク口アルキル、 ァリール及びァリール 4アルキルからなる群より選択され；又は と 1^' が一緒になつて 3から 7員の置換されてもよいへテロサイクリック環を 开成し；その置換基は CN、ァリーノレ、 C02R、 CO2NHR、 OH、 OR、 NH2、 ハロ、 CF3、 OCF3及ぴ NO2からなる群のいずれかより選択され； Rは〇ト4アル キル、 又は C3-6シクロアルキルを表し；
丄は CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R' 、 OR' 、 CF3、 OCF3及び O S02R， 力 らなる群より選択され、 ここで R' は CHアルキル、又は C3-6シクロア ルキノレを表し；
X2、 X3及ぴ X4は独立に、 CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R"、 OR" 、 CF3、 OCF3及び OSO2R" からなる群より選択され、 但し 又は X3のどちら かは Hであり、 ここで R" は CHアルキル又はハロアルキルであり ；又は と X2 が一緒になつてァリール又はへテロアリ一ル環を形成し、 置換又は無置換であり ； ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選択され；及ぴ置換基はハ口、 — 4アルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 OSOzR' 及び N02からなる群より選択され；又 は X3及び X4は独立に C (O) を表し；及び
R2は水素、 Cwアルキル、 C3 ンクロアルキル、 C2-5アルケニル、 C2— 5アルキニル、 へテ口シク口アルキル、 ァリール及びァリール Cwアルキルからなる群より選択さ れ；
Χ ' は CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R、 ¾R、 C F3、 OCF3及び OS 02Rからなる群より選択され、 ここで Rは 4アルキル、又は C3_6シクロアルキル を表す；
X2" 、 X3" 及び X4，， は独立に、 CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R' 、 O R， 、 CF3、 OCF3及び OS02R， 力、らなる群より選択され、但し X ' 又は X3，， のどちらかは Hであり、 ここで R' は アルキル又はハロアルキルであり ；又は X/' と x2" がー緖になってァリール又はへテロアリール環を形成し、 置換又は無 置換であり ；ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選択され、 及ぴ置換基はハ口、 CHアルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 O S 02- C1-4アルキル、 OS02- C 3_6シクロアルキル及び NO2からなる群より選択され；
又は X3" 及び X4" は独立に C (O) を表し；及び
R " 及び R2" は独立に、 水素、 。 4アルキル、 C3-6シクロアルキル、 C2— 5ァルケ エル、 C2— 5アルキニル、 ヘテロシクロアルキル及ぴァリール力、らなる群より選択さ れ；又は R '及び R2" は一緒になつて 3から 7員の置換されてもよいへテロサイ クリック環を形成し；その置換基は CN、 ァリール、 C02R"、 C02NHR"、 OH、 OR"、 NH2、 ハロ、 CF3、 OCF3及び N02からなる群のいずれかより選 択され；
ここで R" は CHアルキル、 又は C3_6シク口アルキルを表し；
X ， ， は CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R、 OR、 CF3、 〇〇？3及ぴ0 S02Rからなる群より選択され、 ここで Rは C^ 4アルキル、又は C3 ンクロアルキ ノレを表し；
X" ， 、 X3" ' 及び X4，， ， は独立に、 CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R' 、 OR' 、 CF3、 OCF3及び OS02R' からなる群より選択され、 但し X ， ， 又は X3" ， のどちらかは Hであり、 ここで R' は CHアルキル又はハロアルキルであ り ；
又は x， ， と x2"， が一緒になつてァリール又はへテロアリール環を形成し、 置 換又は無置換であり ； ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選択され、 及び置換基 はノヽ口、 CHアルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 ◦ Sの — 4アルキル、 O S 02_ C 3_6シクロアルキノレ及ぴ N 02からなる群より選択され；
又は X3" ， 及び X4" ， は独立に〇（0)！^を表し；
R ' ， 及び R2" ， は独立に、 水素、 C 4アルキル、 C3_eシクロアルキル、 C2-5ァ ルケ-ル、 C2— 5アルキニル、 へテ口シク口アルキル及びァリールからなる群より選 択され；又は "， 及び R2，， ' は一緒になつて 3から 7員の置換されてもよいへ テロサイクリック環を形成し；その置換基は CN、 ァリール、 C〇2R"、 C02N HR"、 OH、 OR"、 NH2、 ハロ、 CF3、 OC F3及び N02からなる群より選択 され；ここで R" は CHアルキル、 又は C3_6シクロアルキルを表し；
Dは H、 CN、 N02、 Cl、 F、 Br、 I、 R、 OR、 SR、 CF3、 OCF3及び OS02Rからなる群より選択され、ここで Rは C !_4アルキル、 C 3_6シクロアルキル、 又は Cw。ァリール又はへテロアリールを表し、そのへテロ原子は N、 S及び Oから 選択され、 置換基はノヽ口、 〇ト 4アルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 O S 02 - C wアルキル、 O S O2_ C wシクロアルキル及ぴ N 02からなる群より選択され； nは 1又は 2の整数であり ；
各 Eは独立に C又は Nであり、 伹し 2つ以上の E部位が Nであることはなく ；更に 但し nが 2の時、 各 Eは Cであり ； a及び bは結合を表してもよく ；
は.（CH2)nC〇2R， 、（CH2)nC02H、（CH2)nCONR， 2、（CH2)nCH2OR， 、 OR' 、 SR' 、 CN、 N02、 C l、 F、 BR、 I、 H、 CF3、 OCF3、 O S 02 R， 、 R' 及ぴ Hからなる群より選択され、 ここで R， は Cwアルキル、 又は C3_6 シクロアルキルであり ；
又は はケトンを形成する Oであり、 即ち YR Vは- C.= 0を表し；
R2 IV½水素、 CN、 NO2、 C l、 F、 Br、 I、 H、 R，，、 OR"、 CF3、 OC F3、 及び OS02R" からなる群より選択され、 ここで R" は — 4アルキル、 又は · C ^シクロアルキルである。
Yは C、 CH、 0、 N及び Sから選択され；但し Yが Sの時、 は O又は表現さ れず；更に但し Yが Oの時、 は表現されず；
X， は CH2、 NH、 O及び Sである。
R9は O-アルキル、 0_CH2-ァリール、 及び 0-ァリールであり ；
X ，， は CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R、 OR、 CF3、 OCF3及び O S02Rからなる群より選択され、 ここで Rは 4アルキル、又は C3_eシクロアルキ ノレを表し；
X2" "、 X3" " 、 及び X4，， " は独立に、 CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R， s OR' 、 CF3、 OCF3及び OS02R， からなる群より選択され、伹し X" " , 又は X" " 3のどちらかは Ηであり、ここで R' は アルキル又はハロアルキルで あり ；
又は X ， " と X2" " がー緖になってァリール又はへテロアリール環を形成し、 置 換又は無置換であり ；ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選択され、 及び置換基 はハ口、 〇ト 4アルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 ◦ S 02- Cwアルキル、 O S 02- C 36シクロアルキル及び N 02からなる群より選択され；
又は X3，， " 及ぴ X4" " は独立に を表す。]である化合物及び医薬的に許容 可能なその塩及びその錯体。〕
ここでも、 Y3が — 4アルキレン- oである一般式
Figure imgf000014_0001
で示される化合物が直接記載はされていないものの示唆されている。 しかし、 この 場合も 「CHアルキレン」 は直鎖を意味し、 本願発明のような分岐は記載もされて おらず示唆もない。
また、 国際公開 WO 98/45255号明細書 （ョ一口ッパ出願公開 97373 0号明細書） にも、 C a SR¾$¾薬として下記一般式で表される化合物が記載され ている。
X
Figure imgf000014_0002
〔式中、 は共有結合、無置換若しくは アルキルで置換された炭素原子 4個以 上のアルキレン又はアルケュレンであり ；
Y2は無置換又は C !_4ァノレキノレ若しくは C F 3で置換されたメチレンであり ； Ζは共有結合、 0、 S、 NH、 N-〇ト 4アルキル、 0(CH2)N、 （CH2)NO、 NR" ， C = 0及び C=ONR" ， からなる群より選択され、ここで R" ， は CWアルキルで あり、 及び nは 1から 3の整数であり、
R3及び R4は独立に、 メチル又はェチル、 又は一緒になつてシクロプロピルを形成 し；
R5はフエ-ル又はナフチルであり、 無置換又は OH、 〇ト4ァルキルじ^1(〇 )2、 ハロ、 ハロ アルキル、 c^ 4アルコキシ、 ς3—6シクロアルキル、 OSO2RIV、 c
N、 NO2、 OCF3、 CF3及び CH2CF3からなる群より選択される 1つ又はそれ 以上の置換基で置換され、 ここで RIVは C^ 4アルキル又は C^シク口アルキルを表 し；
Gは共有結合又は C- R6であり、 ここで R6は H、 OH又は O (カルボニル部位を形 成） であり'；
R7は H、 OH；、 又は O- アルキルであり ； R8は H又は アルキルであり；又は R7と R8が一緒になつてカルボニル部位を形 成し；
A— B部位は CH2CH2、 共有結合、 - CH二 CH-又は- C≡C -を表し；及び Xは以下のサブ式 (Ia)、 (lb)ヽ (Ic)、 (Id)及び (Ie)からなる群より選択され：
Figure imgf000015_0001
ここで、 サブ式 (la)について：
Wは I^、 S02R C(0)R1N SOsNRiR 、 C(0)NR1R1' 、 C(O)OR1S Ο,Κ,' 力 なる群より選択され、ここで 及ぴ は独立に水素、 Cwアルキル、 〇3_6シクロアルキル、 C2_5アルケニル、 C2-5アルキエル、 ヘテロシクロアルキル ァ リール及びァリール Cwアルキルからなる群より選択され；又は と がー緒 になって 3から 7員の置換されてもよいへテロサイタリック環を形成し；その置換 基は CN、 ァリール、 C〇2R、 C02NHR、 OH、 OR、 NH2、 ハロ、 CF3、 O CF3及び N02からなる群のいずれかより選択され； Rは C^ 4アルキル、 又は C3_e シクロアルキルを表し；
XLは CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R' 、 OR' 、 CF3、 OCF3及び O SO2R' からなる群より選択され、 ここで R' は CHアルキル、又は C^シクロア ノレキルを表し；
X2、 X3及ぴ X4は独立に、 CN、 N〇2、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R"、 OR" 、 CF3、 OCF3¾t OS02R" 力、らなる群より選択され、 ここで ， は CHアルキ ル又はハロアルキルであり ；又は と X2がー緖になってァリール又はへテロアリ 一ル環を形成し、 置換又は無置換であり ；ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選 択され；及び置換基はハ口、 Cwアルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 OS 〇2R' 及び N02からなる群のいずれかより選択され；又は X3及び X4は独立に C (Ο)Ι^を表し；
伹しハ口アルキルにぉレヽてハ口の多置換がある時は、ハロは Fを表し；又 又は X 3のどちらかは水素であり ；及ぴ
R2は水素、 CHアルキル、 C3_eシクロアルキル、 C2-5アルケニル、 C2-5アルキ-ル、 ヘテロシクロアルキルァリール及びァリール -Cwアルキルからなる群より選択さ れ； ' サブ式 (lb)について：
X 5 は CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R、 OR、 C F3、 OCF3及ぴ OS 02Rからなる群より選択され、 ここで Rは アルキル、又は C3_eシクロアルキル を表し；
X2，，、 X3" 及び X4" は独立に、 CN、 N02、 C l、 F、 Br、 I、 H、 R， 、 O R， 、 CF3、 OCF3及び OS02R， からなる群より選択され、 ここで R' は C^ アルキル又はハロアルキルであり ；但しハロアルキルにおいてハ口の多置換がある 時は、 ハロは Fを表し、 又は X ' と X2" がー緖になってァリーノレ又はへテロァリ 一ル環を形成し、 置換又は無置換であり ；ここでへテロ原子は N、 S及び Oから選 択され、 及び置換基はハ口、 4アルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 OS 02 - C Hアルキル、 O S 02- C 3 シクロアルキル及び N 02からなる群より選択され； 又は X3，，及び X4，， は独立に 0(0)1^を表し；
但し X ' 又は X3" のどちらかは水素であり ；及び
R/'及び R2" は独立に、 水素、 Cwアルキル、 C3_eシクロアルキル、 C2— 5アルケ ニル、 C2_5アルキニル、 ヘテロシクロアルキル及ぴァリールからなる群より選択さ れ；又は 及び R2，， は一緒になつて 3から 7員の置換されてもよいへテロサイ クリック環を形成し； O、 S及び Nから選択されるへテロ原子を付加的に含んでも よく ；その置換基は CN、 ァリール、 CO2R"、 C02NHR，，、 OH、 OR"、 NH2、 ハロ、 CF3、 OCF3及び N02からなる群のいずれかより選択され；ここで R" は CHアルキル、 又は C^シク口アルキルを表し；
サブ式 (Ic)について：
Χ^' ， は CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R、 OR、 CF3、 OCF3及び O S02Rからなる群より選択され、 ここで Rは Cwアルキル、又は C3_6シクロアルキ ルを表し；
X2" ， 、 X3" ， 及び X4，， ， は独立に、 CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R， 、 OR' 、 CF3、 OCF3及び OS02R' からなる群より選択され、 ここで R' は C 1→アルキル又はハロアルキルであり ；伹しハ口アルキルにおいてハ口の多置換があ る時は、 ハロは Fを表し；又は X ， ， と X2" ， が一緒になつてァリール又はへテ ロアリ一ル環を形成し、 置換又は無置換であり ；ここでへテ口原子は N、 S及び O から選ばれ、 及び置換基はハ口、 4アルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 O S 02- — 4アルキル、 O S 02- C3— 6シク口アルキル及び N02からなる群より選択 され；又は X3" ， 及び X4，， ， は独立に。（0)1^を表し；
但し X ' ' 又は X3，， ' のどちらかは Hであり ；及ぴ
R " ， 及び R2" ， は独立に、 水素、 。ト 4アルキル、 〇3-6シクロアルキル、 C2_5ァ ルケ-ル、 c2_5アルキ-ル、 へテ口シク口アルキル及びァリールからなる群より選 択され；又は R ， ， 及び R2" ' は一緒になつて 3から 7員の置換されてもよい、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を付加的に含んでもよいへテロサイクリッ ク環を形成し；その置換基は CN、 ァリール、 CO2R"、 C02NHR"、 OH、 OR"、 NH2、ハロ、 CF3、 OCF3及び NO2からなる群より選択され；ここで R" は アルキル、 又は C ^シク口アルキルを表し；
サブ式 (Id)について：
Dは CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 R、 OR、 SR、 CF3、 OCF3及び OS O2Rからなる群より選択され、 ここで Rは C^ 4アルキル、 じ シクロアルキル、 又 はじ ァリール又はへテロアリールを表し、そのへテロ原子は N、 S及び Oから選 択され、 置換基はハ口、 じト 4アルキル、 OCF.3、 CF3、 OMe、 CN、 O S 02- C^ 4アルキル、 OS02 - C3_6シクロアルキル及び NO2からなる群より選択され； nは 1又は 2の整数であり ； 各 Eは独立に C又は Nであり、
伹し 2つ以上の E部位が Nであることはなく ；
更に但し nが 2の時、 各 Eは Cであり ；
a及ぴ bは結合を表してもよく ；
R vは（CH2)nC02R， 、（CH2)nC02H、（CH2)nCONR， 2、（CH2)nCH2OR， 、 OR' 、 SR' 、 CN、 N02、 C l、 F、 Br、 I、 CF3、 OCF3、 OSOzR' 、 R' 及び Hからなる群より選択され；ここで R' は Cwアルキル、 又は C3_6シクロ アルキルであり ；
又は R Vはケトンを形成する Oであり、 即ち YR^は- C = 0を表し；
R2 IVは水素、 CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R"、 OR"、 CF3、 OC F3、 及び OSOaR" 力 らなる群より選択され；ここで R" は Cwアルキル、 又は C3_eシク口アルキルである。
Yは C、 CH、 0、 N及び Sから選択され；伹し Yが Sの時、 は Oであり ；更 に但し Yが Oの時、 は表現されなく ；
X' は CH2、 NH、 O及び Sであり ；及び
結合部位は 3と記された炭素原子であり ；
サブ式 (Ie)について：
X1，， " は CN、 N02、 C l、 F、 B r、 I、 H、 R' 、 OR' 、 CF3、 OCF3 及び OS02R' からなる群より選択され、 ここで R' は アルキル、 又は C3-6 シク口アルキルを表し；
X2，，，，、 X3" "及び X4" " は独立に、 CN、 N02、 C 1、 F、 B r、 I、 H、 R"、 OR"、 CF3、 OCF3及び OS02R，， からなる群より選択され、 ここで R" は C Hアルキル又はハロアルキルであり ；又は " と x2" " が一緒になつてァリー ル又はへテロアリ一ル環を形成し、 置換又は無置換であり ；ここで、 ヘテロ原子は N、 S及び Oから選択され；及ぴいずれかの置換基はハ口、 CHアルキル、 OCF3、 CF3、 OMe、 CN、 OS02R， 及び N02からなる群より選択され；又は X3" " 及び X4" " は独立に CiO)!^を表し； ,
但しハロアルキルにおいてハ口の多置換がある時は、ハロは Fを表し；また X， " 又は X3" " のどちらかは水素であり ； 及び R9は O - C H2 -アルキル、 0-C H2-ァリ一ル及ぴ O-ァリールである。〕 また、 特表 2 0 0 1— 5 0 1 5 8 4号公報 （国際公開 WO 9 7 3 7 9 6 7号明 細書、 ョ一口ッパ出願公開 9 0 1 4 5 9号明細書、 米国特許 6 0 2 2 8 9 4号明細 書） にも、 C a S R¾¾ ^として下記一般式で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000019_0001
〔[式中、 はァリール、長鎖 a 1 k、及びシクロ a 1 kからなる群より選択され； R2は低級 a 1 k、シクロ a 1 k、ァノレコキシ、 H、 OH、 =0、 C (0) OH、 C (O) O-低級 a 1 k、 C (O) NH -低級 a 1 k、 C (0) N (低級 a 1 k )2、 S H、 S -低級 a 1 k、 NH2、 NH-低級 a 1 k、 及び N (低級 a 1 k) 2からなる群より選択され； R3及び R4は、 各々、 独立に、 低級 a 1 kである力、、 または、 合わさってシクロプ 口ピルであり ；
R5はメチル、 ェチル、 イソプロピル、 メトキシ、 C l、 F、 B r、 及ぴ低級ハロア ルコキシからなる群から独立して選択される 1〜4個の置換基を有する、 場合によ り置換されたナフチルであるか、 または、 低級アルキル、 メトキシ、 C l、 F、 B r、 及び低級ノヽロアルコキシからなる群から選択される、 メタ若しくはパラ位置に 少なくとも 1個の置換基を有する 1〜 4個の笸換基を有する置換フエ-ルであり、 但し、 前記置換フエニルは、 2〜 3個の ϋ¾口の置換基も有し得；
R6は、 存在する場合、 水素、 低級アルキル又は低級アルケ-ルであり、 R2が = 0 である場合、 R6は、 存在せず；
は共有結合、 アルキレンまたはアルケニレンであり ；
Y2はアルキレンであり ；
Υ3はアルキレンであり ；及び
Ζは共有結合、 O、 S、 NH、 N-低級 a 1 k、 アルキレン、 アルケニレン、 および アルキニレンからなる群より選択される力^ 但し、 Zが 0、 S、 NH、 または N - 低級アルキルである場合には、 は共有結合ではなく ；さらに但し、 および Z は、 合わさって、 共有結合であってもよく ； さらに但し、 は、 6- CN-2-ピリジルではなく ；
さらに伹し、 が 3, 4 -ジメトキシ-フエ-ルである場合、 は、 CH3 (C¾) 50-フエニル； 2-シク口ペンチル-フェ -ル； 2- C1-フェニル； 2- CN-フェニル； 2_ (3-フラ -ル）フェ ニル；または 4- (1, 2-ベンズィソチアゾール)ではなく ；
さらに但し、 R5が 4 -メトキシ-フエ-ノレである場合、 は、 2 -シクロペンチル-フエ -ル； 2- CH3-フエニル； 2_ベンジル -フエエル； 3- CH3、 4_CH3S02_フエエル； 4- (1, 2- ベンズィソチアゾール)ではなく ；
さらに但し、 が 4 - -フエ二/レである場合、 は、 2- C¾ -フエ-ル； 5-イソ-プロ ピル-フェニル； 2- C¾-フェニル； 4-CH3-フェエル；フェニル； 2- C1-フェ -ル； 4- C1- フエニル； 2-メ トキシ； 4_CH3CHCH -フエニル； 3, 4CH3-フエエル； 2, 4CH3 -フエニル； 2， 3CH3_フエ-ノレ； 2 -ィソ-プロピル； 5- CH3-フエニル； ピリジル； 1 -ィミダゾール； または 4- ( 1， 2-ベンズィソチアゾール）ではなく ；及び
さらに伹し、 力 3, 5-ジメチル、 4-メトキシ-フエニルである場合、 は、 4 - CH3、 6 - CN-2-ピリジノレ、 またはチォフェン力 ボキサミドではない。]
であるィ匕合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体であって、 カルシゥム受 容体阻害剤アツセィで I C5。≤ 1 0 を有する化合物。〕
また、 Maxine Gowenらは、 C a S R^C作用を有する N P S— 2 1 4 3と呼ばれ る化合物
Figure imgf000020_0001
NPS-2143 を O V Xラットに経口投与して、 その血中濃度や骨密度を測定することによって、 該 N P S— 2 1 4 3の骨形成に対する影響を試験し、 その結果を報告している [J. Clin. Invest. , 105, 1595-1604 (2000) ]。
それによれば、 N P S— 2 1 4 3は Ρ ΤΗの放出を有意に促進するものの、 in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、 結果的 には骨減少もなければ骨増カ卩もなかったとのことである。 その原因の一つとして、 NPS— 2143の血中半減期が長すぎることが指摘されている。 即ち、 OVXラ ットにラット PTH (1-34) を 5 g/k gの用量で投与した場合は、 血中 P T H濃度は 30分後には約 175 p g Zm 1のピークとなり、 2時間後には再び元 の状態に戻るのに対して、 NPS— 2143を Ι ΟΟμιηο 1 /k gの用量で投与 した場合は、 血中 PTH溝度は 30分後に約 115 p g/m 1となった後にもさら PT H濃度は上昇し続け、 4時間後においてさえその濃度は約 14 Op g/ml であった [J. Clin. Invest. , 105, 1595-1604 (2000), 第 1598頁， 第 3図参照]。 またこの時、 NPS-2143自体の血中濃度は、 投与 8'時間後でも 100 n g /m 1以上に上昇したままであって、 10 n gZm 1以下となって検出できなくな るのは 24時間後であった。
上記 MaxineGowenらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体 剤は、 あたかも PTHを^^的に投与した場合と同様の結果をもたらし、 決して骨 量増加を期待できないことを示すものである。
本発明は、 カルシウム受容体 作用を有する化合物を »することを目的とす る。 また本発明は、 該化合物を含有してなる、 カルシウムホメォスタシスの異常を 伴う疾患、 即ち骨籠症、 上皮小繊能低下症、 骨肉腫、 歯周病、 骨折、 変形性関 節症、 慢性関節リウマチ、 パジェット病、 液性高カルシウム血症、 常染色体優性低 カルシウム血症等の治療薬、 特に骨 症治療薬として有効な、 経口投与及び間歇 投与可能な医薬組成物を ¾ ^することを目的とする。 更に本発明はカルシウム受容 体^作用を有する化合物の合成中間体を »ることを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式〔 I〕 で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、 且つ経口、 間歇投与 可能なことを見い出して、 本発明を完成した。 従来知られているカルシウム受容体 ^薬は、 いずれも持続的に血中 PTH濃度を上昇させるものであって、 十分な骨 形成促進作用を期待することができなかった。 これに対して、 下記一般式で表され る化合物は驚くべきことに血中 P T H濃度を非持続的に、 間歇的に上昇させること が可能であり、 優れた骨«症治療薬としての実用化が大いに期待できるものであ る。 本発明に係る下記一般式で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が置換 基として R1と R2を有する、 即ち
Figure imgf000022_0001
の構造を有してレヽることに特徴がある。 後述の試験例からも明らかな通り、
Figure imgf000022_0002
の構造を有して 、る本願発明化合物は、 優れたカルシゥム受容体撤作用を有する ばかりか、
R,z 、0 の構造の従来化合物に比べて、 非 売的で、 一過†生の ρ τΗ分泌促進作用を有する ものである。 従って、 本発明化合物を投与することによって、 P T Hを間歇投与し た場合と同様の効果が得られ、 骨 症の治療に極めて有効であると考えられる。 本発明は、 下記一般式で示される化合物、 該化合物を有効成分とするカルシウム 受容体 薬並びに骨 症治療薬、 及びそれら化合物を合成するために有用な中 間体化合物に関する。 より詳しくは、 下記 ( 1 ) 乃至 （2 1 ) に示す通りである。 ( 1 ) 一般式 〔I〕
C i ]
Figure imgf000022_0003
〔式中、 R1はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリール 基はハロゲン原子、 アルキル基、 ハロ Cwアルキル基、 ヒ ドロキシ Cwアルキ ル基、 C^ 6アルコキシ アルキル基、 7酸基、 アルコキシ基、 ハロ Cwアル コキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 Cwアルキルスルファニル基、 C wアルキルスルホエル基、 アミノスルホエル基、 Cwアルキルスルファモイノレ基、 ジ Cwアルキルスルファモイノレ基、カルボキシ基、 （CMアルコキシ）力ルポ二ノレ基、 Cwァシル基、 カノレバモイノレ基、 （〇ト6アルキル） 力ルバモイノレ基、 ジ（CMアルキ ル） 力ルバモイル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 c1-6アルキルアミノ基、 ジ
C wアルキルァミノ基、 C wァシルァミノ基、 C !_3アルキレンジォキシ基、
Figure imgf000023_0001
(ここで、 RAは （C^アルコキシ） カルボエル基又はカルボキシ基を表し、 RBは 水素原子又は Cwアルキル基を表す。 )カゝら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい。 } を表し；
R2は — 6アルキル基（該 C1-6アルキル基はハロゲン原子、水酸基、 C Mアルコキシ 基、 カルボキシ基、 アミノ基、 C Mアルキルアミノ基、 ジ アルキルアミノ基及 びォキソ基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、 C3— 7シクロア ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァラルキル基、 カルボキシ基、 (Cwアルコキシ） カルボニル基又はシァノ基を表し；
R3は水素原子、 Cwアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 CM アルキルチオ基、カルボキシ基、 （Cwアルコキシ） カルボエル基、 （C^アルキル） カノレバモイノレ基、 ジ （d-6アルキル） 力ルバモイノレ基、 アミノ基、 6アルキルァ ミノ基又はジ Cwアルキルァミノ基を表し；
R4は水素原子、 アルキル基又は C2_eァルケエル基を表す力、又は R3と R4がー 緒になってォキソ基を表し；
R R6はそれぞれ同一または異なって _6アルキル基を表す力 又は R5と R6力 S 一緒になつてそれらの結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を表し； R7はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリール基はハロ ゲン原子、 C !_6アルキル基、 ハロ C χ_6アルキル基、 ヒドロキシ C !_6アルキル基、 C 3_7シクロアルキル基、 水酸基、 C1-6アルコキシ基、 ハロ Cwアルコキシ基、 カルボ キシ基、 （CMアルコキシ） カルボ-ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキルスル ホニルォキシ基、 力ルバモイル基及ぴ アルキレンジォキシ基から選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し； X1は単結合、 C アルキレン基又は c2_6アルキニレン基（該 _6アルキレン基及ぴ
C2_eアルキエレン基は CMアルキル基又はォキソ基で置換されてもよい。） を表し；
X2は アルキレン基（該 Cwアルキレン基は アルキル基又はハロ Cwアルキ ル基で置換されてもよい。） を表し；
X3は単結合又は cwアルキレン基 (該 アルキレン基は水酸基又はォキソ基で置 換されてもよい。） を表し；
X4及び X5は一緒になつて単結合、 メチレン基、 一 NH—、 酸素原子、 硫黄原子、
-c (=o) —、
一 CH2匪一、 _CH20—、 _CH2S—、 一 CH2CO—、
_NHCH2—、 一 OCH2—、 一 SCH2—、 _COCH2—、
— CH=CH—又は一 C≡C—を表す。〕 で示される化合物 (以下、化合物 〔I〕 と 略することもある。）、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(2) 一般式 〔 〕
〕
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R1' はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリー ル基はハロゲン原子、 Cwアルキル基、 ハロ CMアルキノレ基、 ヒドロキシ Cwアル キル基、 — 6アルコキシ Cwアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロ。 6ァ ルコキシ基、 メルカプト基、 Cwアルキルチオ基、 _6アルキルスルファ-ル基、 アルキルスルホェノレ基、アミノスルホニノレ基、 CMアルキルスルファモイノレ基、 i^C^アルキルスルファモイノレ基、カルポキシ基、 (C^アルコキシ）カルポニル基、 Cwァシル基、 力ルバモイル基、 （Cwアルキル） 力ルバモイル基、 ジ（Cwアルキ ル） カノレバモイノレ基、 シァノ基、 -トロ基、 アミノ基、 CMアルキルアミノ基、 ジ C !.6アルキルァミノ基及び Cト 7ァシ /レアミノ基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい。 } を表し；
R7' はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリール基はハ ロゲン原子、 Cwアルキル基、 ハロ アルキル基、 c3_6シクロアルキル基、 水酸 基、 C1Hiアルコキシ基、 ハロ アルコキシ基、 カルボキシ基、 （Cwアルコキシ） 力ルポ-ル基、 ニトロ基、 シァノ基及ぴ アルキルスルホニルォキシ基から選ば れる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X\ X2、 X3、 X4及び X5はそれぞれ上記 ( 1 ) と同義で ある。〕 で示される化合物 （以下、 ィ匕合物 〔 〕 と略することもある。）、 その塩若 しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
( 3 ) 一般式 〔 ，〕
R7"
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R1" はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロァリ' ノレ基は C ^アルキレンジォキシ基、
Figure imgf000025_0002
(ここで、 RAは （CMアルコキシ） カルボ-ル基又はカルボキシ基を表し、 RBは 水素原子又は Ct— 6アルキル基を表す。 )から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい。 } を表し；
R7"はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリ一ル基はヒ ドロキシ CMアルキル基、 力ルバモイル基及び アルキレンジォキシ基から選ば れる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し；
R R3、 R R5、 R6、 X\ X2、 X X4及び X5はそれぞれ上記 （1 ) と同義で ある。〕 で示される化合物 (以下、 化合物 〔1 "〕 と略することもある。）、 その塩若 しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
( 4 ) 一般式 [ 1 - 2 ] 〔I一 2〕
Figure imgf000026_0001
〔式中、 RU、 R12はそれぞれ同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 アルコキシ CMアルキル基、 7K酸基、 C wアルコキシ基、シァノ錢しくはニトロ基を表す力、又は R11と R12が一緒になつ て アルキレンジォキシ基を表し、 R21は CWアルキル基 （該アルキル基は — 4 アルコキシ基で置換されてもよい。）、 C3一 5シクロアルキル基、 C2— 4アルケニル基又 はァラルキル基を表し、 、 R4、 R5、 R6、 R7、 X1、 X2、 X3、 X4及ぴ X5はそれ ぞれ上記 (1) と同義である。〕 で示される化合物 （以下、ィ匕合物 [1 -2] と略す ることもある。）、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(5) 一般式 [1 - 3]
〔I一 3〕
Figure imgf000026_0002
(ここで、 R71、 R72はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、 CHアルキル し くは アルコキシ基を表す力、 又は一緒になつて
一 C H = C H— C H = C H—若しくは C wアルキレンジォキシ基を表し、 RU、 R 12 及び R21はそれぞれ上記 （4) と同義である。） で示される上記 （4) の化合物 （以 下、 化合物 [1 - 3] と略することもある。）、 その塩若しくはその溶媒和物又はそ のプロドラッグ。
(6) RU、 R12がそれぞれ同一又は異なって、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチノレ基、 水酸基、 メトキシ基、 シァノ しくは-トロ基であるか、 又は R11と 2が一緒になつてメチレンジォキシ基であり、 R21が分枝してもよい C wアルキル基又は C3— 5シクロアルキル基である上記 (5) の化合物、 その塩若しく はその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(7) R21がメチル基、 ェチノレ基、 シクロプロピル基又はシクロブチル基である 上記 (6) の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(8) R"が水素原子であり、 R12がメチル基、 メトキシ基若しくはヒドロキシメ チル基である力 又は R11と R12が一緒になつてメチレンジォキシ基であり、 R21が メチル基又はシクロプロピル基である上記 (7) の化合物、 その塩若しくはその溶 媒和物又はそのプロドラッグ。
(9) R21がシクロプロピル基である上記 (8) の化合物、 その塩若しくはその 溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(10) R71、 R72が一緒になつて
— CH=CH— CH=CH—である上記 (9) の化合物、 その塩若しくはその溶媒 和物又はそのプロドラッグ。
(11) R71、 R72が Cwアルキル基及び Cwアルコキシ基から選ばれる基である 上記 (9) の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(12) (2R) — 1— [1, 1—ジメチルー 2 _ (ナフタレン一 2—ィル） ェ チルァミノ] —3— [(シクロプロピル） （2—メトキシフエ二ノレ） メトキシ] プロ パン一 2—オール、
(2 R) 一 1一 [1， 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチノレアミ ノ] 一 3— [(シクロプロピル） （2—メチノレフエニル） メトキシ] プロパン一 2— オール、
(2R) - 1 - [1, 1—ジメチルー 2— （ナフタレン一 2—ィノレ） ェチノレアミ ノ] ー3— [(シクロプロピル） （フエ二ノレ） メトキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) —1— [1， 1—ジメチル _ 2— （ナフタレン _ 2—ィノレ） ェチノレアミ ノ] 一 3— [1 - (2—メトキシフエ二ノレ） エトキシ] プロパン一 2—オール、 (2R) —1— [1, 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ） ェチノレアミ ノ] 一 3— [1 - (2—メチルフエニル） エトキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) 一 1一 [1, 1_ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ） ェチノレアミ ノ] —3— [1一 （2—メトキシフエ二ノレ） プロポキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) 一 1一 [1， 1ージメチル _ 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチノレアミ ノ] _3_ [1- (2—シァノフエ-ル） エトキシ] プロパン一 2—オール、 (2R) - 1 - [1 , 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] ー3— [1- (3—メ トキシフエエル) エトキシ] プロパン一 2—オール及び (2R) 一 1一 [1， 1—ジメチルー 2 _ (ナフタレン一 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] —3— [1— (3—メチルフエエル） エトキシ] プロパン一 2—オール カ ら選ばれる上記 (1) の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラ ッグ。
(13) (2R) -1- [1, 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェ チルァミノ] 一 3— [(シクロプロピル） （2—ヒ ドロキシメチルフエ-ル） メトキ シ] プロパン— 2—ォーノレ、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
(14) 上記 （1) 乃至 （13) のいずれかの化合物、 その塩若しくはその溶媒 和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬,钽成物。
(15) 上記 （1) 乃至 （13) のいずれかの化合物、 その塩若しくはその溶媒 和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなるカルシウム受容体 薬。
(16) 上記 （1) 乃至 （13) のいずれかの化合物、 その塩若しくはその溶媒 和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる骨 症治療薬。
(17) —般式 〔II〕
〔π〕
Figure imgf000028_0001
〔式中、 R11' はノヽロゲン原子、 Cwアルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 C^ アルコキシ — 6アルキル基、 水酸基、 Cwアルコキシ基、 t e r t—ブチノレジメチ ルシリルォキシメチル基、シァノ基又は-ト口基を表す。〕で示されるィ匕合物 (以下、 ィ匕合物 〔II〕 と略することもある。） 又はその塩若しくはその溶媒和¾
(18) —般式 〔II〕 において R11' が アルキル基、 ヒドロキシ C^ 6アルキ ル基又は Cwアルコキシ基である上記 （17) の化合物又はその塩若しくはその溶 媒和物。 (19) 一般式 [III]
〔m〕
Figure imgf000029_0001
〔式中、 R11" はハロゲン原子、 ヒドロキシ Cwアルキル基、 Cwアルコキシ Cw アルキル基、 水酸基、 Cwアルコキシ基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ メチル基、 シァノ基又は-トロ基を表す。〕 で示される化合物 （以下、化合物〔III〕 と略することもある。） 又はその塩若しくはその溶媒和物。
(20) —般式 〔III〕 において R11" が CHアルコキシ基である上記 (19) の 化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
(21) —般式 〔IV〕
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R8はカルポキシ基、ニトロ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基又 はべンジルォキシカルボニルァミノ基を表す。〕で示される化合物 (以下、化合物〔 I V] と略することもある。） 又はその塩若しくはその溶媒和物。
図面の簡単な説明
図 1 ：ラットに実施例 22を 30mg/kg投与した場合の血清中 P T H濃度の経 時変化を表した図である。
図 2 ：ラットに実施例 23を 30mg/kg投与した場合の血清中 P T H濃度の経 時変化を表した図である。
図 3 ：ラットに実施例 24を 30mg/kg投与した場合の血清中 P T H濃度の経 I 変化を表した図である。
図 4 ：ラットに比較例 1を 100mg/kg投与した場合の血清中 P T H濃度の経 時変化を表した図である。 図 5 ：ラットに N P S— 2 1 4 3を 3 O m g Zk g投与した場合の血清中 P T H濃 度の経時変化を表した図である。
発明の実施の形態
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 2個の芳香族炭化水素基であり、 一部飽和 されていてもよい。 例えば、 フエニル基、 ビフエ二ノレ基、 インデニル基又はナフチ ル等が挙げられ、 好ましくはフエニル基又はナフチル基であり、 特に好ましくはフ ェニル基である。 これらァリール基は後述の置換基で置換されてもよい。 また、 こ れらァリール基の結合手の位置や置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許 容されるならば、 特に限定されるものではない。
「ヘテロァリール基 j とは、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃 至 3個のへテロ原子を環内に含む 5員乃至 6員の不飽和環を表し、 ベンゼン環又は 他の複素環との縮合環も包含する。 これらへテロァリール基の例として例えばピロ リル基、フリル基、チェニル基、ィミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、 ピラゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリノレ基、 ト リアゾリ/レ基、 インドリノレ基、 ベンゾフリノレ基、 ベンゾチェ-ル基、 ベンズイミダ ゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェ ル基、キノリル基又はィソキノリル基等が挙げられる。好ましくはべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンゾチアゾ リル基、 ピリジル基又はキノリル基である。 これらへテロァリ一ル基は後述の置換 基で置換されてもよい。 また、 これらへテロアリール基の結合手の位置や置換基を 有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば、 特に限定されるものでは ない。
「ハ口ゲン原子」 とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はョゥ素原子であり、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、 特に好ましくは塩素原子である。
「C1H5アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個、 好ましくは 1乃至 4個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基を表し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、ブチノレ基、ィソプチノレ基、 t e r tーブチノレ基、ペンチル基、ィソペンチル基、 t e r t—ペンチル基又はへキシル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチノレ基、 イソブチル基及び t e r t—プチノレ 基から選ばれる C Hアルキル基である。
「ハロ Cwアルキル基」 とは、 前記 「C1-6アルキル基」 に 1又はそれ以上のハロ ゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、 その置換位置はィ匕学的に許容されるな らば、特に限定されるものではない。 「ハロ CMアルキル基」 としては、例えばフル ォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジ クロロメチル基、 トリクロロメチノレ基、 プロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリ プロモメチノレ基、 ョ一ドメチル基、 ジョードメチル基、 トリョードメチル基、 2 フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチ ル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2—ジクロロェチノレ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口 ェチノレ基、 2—プロモェチノレ基、 2， 2—ジブ口モェチノレ基、 2 , 2， 2—トリプ 口モェチル基、 3—クロ口プロピル基又は 4一クロ口ブチル基等が挙げられ、 好ま しくはトリフルォロメチル基又は 2 , 2 , 2 _トリクロ口ェチル基のハロ d_2アル キル基である。
「ヒドロキシ C wアルキル基」 とは、 前記 「 C ^アルキル基」 に水酸基が置換し たヒドロキシアルキル基を表し、 その置換位置は化学的に許容されるならば、 特に 限定されるものではない。 「ヒドロキシ アルキル基」 としては、例えばヒドロキ シメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ プロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロ キシー 1ーメチルェチル基、 1ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシプチノレ基、 3—ヒドロキシブチル基、 4ーヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシー 2—メチル プロピル基、 2—ヒドロキー 1 , 1—ジメチノレエチル基、 5—ヒドロキシペンチノレ 基又は 6—ヒドロキシへキシル基等が挙げられ、 好ましくはヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキプロピル基及び 4—ヒドロキプチノレ基から 選ばれるヒドロキシ Ci— 4アルキル基である。
「CWアルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個、 好ましくは 1乃至 4個の直鎖又 は分枝鎖アルコキシ基を表し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基又は t e r t—プトキ シ基から選ばれる C wアルコキシ基である。
「 アルコキシ Cwアルキル基」 とは、 Ιίίίΐ己 「 アルキル基」 に前記 「じ^ アルコキシ基」 が置換したアルコキシアルキル基を表し、 その置換位置は化学的に 許容されるならば、 特に限定されるものではない。 「じ^アルコキシ C1-6アルキル 基」 としては、例えばメ トキシメチル基、エトキシメチノレ基、プロポキシメチル基、 ブトキシメチル基、 ペンチルォキシメチル基、 へキシルォキシメチル基、 1ーメト キシェチノレ基、 1—エトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチ ノレ基、 1ーメトキシプロピル基、 1一エトキシプロピル基、 2—メ トキシプロピル 基、 2 _エトキシプロピル基、 3—メ トキシプロピル基、 3—エトキシプロピル基、 2—メトキシ一 1—メチルェチル基、 1ーメトキシプチノレ基、 1ーェトキシプチノレ 基、 2—メトキシプチノレ基、 2—ェトキシブチル基、 3—メトキシブチル基、 3一 ェトキシプチル基、 4ーメトキシプチノレ基、 4一エトキシプチル基、 3—メトキシ 一 2—メチルプロピル基、 2—メトキシー 1 , 1—ジメチルェチル基、 2—ェトキ シ一 1 , 1一ジメチルェチル基、 5—メトキシペンチル基又は 6—メトキシへキシ ル基等が挙げられ、 好ましくはメトキシメチル基、 ェトキシメチノレ基、 プロポキシ メチル基、 プトキシメチル基、 2—メトキシェチノレ基、 3—メトキシプロピル基及 び 4ーメ トキシブチル基から選ばれる Cwアルコキシ CHアルキル基である。
「ハロ CMアルコキシ基」 とは、 前記 「じ^アルコキシ基」 に 1又はそれ以上の ハ口ゲン原子が置換したハ口アルコキシ基を表し、 その置換位置は化学的に許容さ れるならば、特に限定されるものではない。 「ハロ Cwアルコキシ基」 としては、例 えばフルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 クロ ロメトキシ基、 ジクロロメトキシ基、 トリクロロメトキシ基、 ブロモメトキシ基、 ジブロモメトキシ基、 トリブロモメトキシ基、 ョードメトキシ基、 ジョードメトキ シ基、 トリョードメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2 , 2—ジフルォロエト キシ基、 2 , 2 , 2—トリフノレオ口エトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2 , 2— ジクロロエトキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2 , 2 _ジブロモエトキシ基、 2， 2 , 2 _トリブロモエトキシ基、 3—クロロプ 口ポキシ基又は 4一クロロブトキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメト キシ基又は 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシ基のハロ アルコキシ基である。 .
「CMアルキルチオ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個、 好ましくは 1乃至 4個の直鎖 又は分枝鎖アルキルチォ基を表し、 例えばメチノレチォ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 ィソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 t e r t一プチルチオ基、 ペンチル チォ基、 t e r t一ペンチルチオ基又はへキシルチオ基等が挙げられ、 好ましくは メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチォ基、 イソプロピルチォ基、 プチノレチォ 基又は t e r tーブチルチオ基から選ばれる d_4アルキルチオ基である。
「 Cwアルキルスルファニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アル キノレスノレファ二ノレ基を表し、例えばメチノレスノレファ二ノレ基、ェチノレスノレフ了エル基、 プロピノレスノレファ二ノレ基、 イソプロピノレスノレファ -ノレ基、 ブチノレスノレファ -ノレ基、 t e r tーブチノレスルファ二ノレ基、 ペンチノレスノレフ了二ノレ基、 t e r t一ペンチル スルファニル基又はへキシルスルファニル基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4 個のメチルスルファ二ノレ基、 ェチルスルファニル基、 プロピルスルファニル基、 ィ ソプロピルスルファ-ル基、 プチルスルファニル基又は t e r tーブチルスルファ 二ノレ基である。
「 C wアルキルスルホニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキ ルスルホニル基を表し、 例えばメチルスルホ -ル基、 ェチルスルホ -ル基、 プロピ ノレスルホ二ノレ基、 イソプロピルスルホ-ル基、 プチルスルホ -ル基、 t e r tーブ' チルスルホニノレ基、 ペンチルスルホニル基、 t e r t—ペンチルスルホニノレ基又は へキシルスルホニル基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のメチルスルホニル 基、 ェチルスルホ -ル基、 プロピノレスルホニノレ基、 イソプロピノレスルホニノレ基、 ブ チルスルホニル基又は t e r t—プチノレスルホ二ノレ基である。
「C1-6アルキルスルファモイノレ基」 とは、 嫌己 「。^アルキル基」 がスルファモ ィル基に一置換したものを表し、 例えばメチルスルファモイノレ基、 ェチルスルファ モイル基、 プロピルスルファモイノレ基、 イソプロピノレスルファモイノレ基、 プチルス ルファモイル基、 t e r tーブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、 t e r t一ペンチノレスルファモイノレ基又はへキシノレスルファモイノレ基等であり、 好 ましくは炭素数 1乃至 4個のメチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 ル基又は t e r tーブチルスルファモイル基である。
「ジ Cwアルキルスルファモイル基」 とは、 前記 「Cwアルキル基」 がスルファ モイノレ基に二置換したものを表し、 例えばジメチルスルファモイノレ基、 ジェチルス ジブチルスルファモイノレ基、 ジイソブチルスルファモイル基、 ジー t e r t—プチ ルスルファモイノレ基、 ジペンチノレスノレファモイノレ基、 ェチルメチノレスルファモイノレ 基、 メチルプロピルスルファモイル基、 ブチルメチルスルファモイル基、 ェチルプ 口ピルスルファモイノレ基又はェチルブチルスルファモイル基等である。 好ましくは ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基又はジプロピルスルファモ ィル基である。
Cwアルコキシ） 力ルポ-ル基」 とは、 Cwアルコキシ部が前記「cwアルコ キシ基」 で示したアルコキシカルボ-ル基を表し、 例えばメトキシカルボ-ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二ノレ基、 イソプトキシカルボュル基、 t e r t—ブトキシカルポ二 ル基、 ペンチルォキシカルポ-ル基又はへキシルォキシカルポニル基等が挙げられ る。 好ましくはメトキシカノレポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ ニル基、 イソプロポキシカルボュル基、 ブトキシカルボエル基又は t e r t—ブト キシカルボニル基から選ばれる （C Hアルコキシ） カルボエル基である。
「 ー?ァシル基」 とは、 炭素数 1乃至 7個のアルカノィル基又はァロイノレ基を表 し、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオエル基、 プチリル基、 ビバロイル基又はべ ンゾィル基等が挙げられる。 好ましくはホルミル基、 ァセチノレ基、 ビバロイル基又 はべンゾィル基である。
「（CMアルキル） 力ルバモイル基」 とは、 嫌己 「 アルキル基」 で示した 6 アルキル基が力ルバモイル基に置換したアルキル力ルバモイル基を表し、 例えばメ チルカノレバモイノレ基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイノレ基、 イソプロ ピルカノレバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 t e r t _ブチルカノレバモイノレ基、 ペンチルカノレバモイノレ基、 t e r t—ペンチノレカノレバモイノレ基又はへキシノレカノレバ モイノレ基等が挙げられ、好ましくはメチルカルバモイノレ基、ェチルカノレバモイノレ基、 プロピル力ルバモイノレ基、 イソプロピル力ルバモイノレ基、 プチノレ力ルバモイノレ基又 は t e r t—プチルカノレバモイル基から選ばれる （C L— 4アルキル） カノレバモイル基 である。
「ジ （。 6アルキル） 力ルバモイル基」 とは、 前記 「C 1-6アルキル基」 が力ルバ モイノレ基に二置換したジアルキルカノレバモイル基を表し、 アルキル基の種類は異な つてもよレヽ。 例えばジメチノレカノレバモイノレ基、 ジェチルカルバモイノレ基、 ジプロピ ノレカノレバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基、 ジブチルカルバモイノレ基、 ジ
- t e r t一プチルカノレバモイル基、 ジペンチノレカノレバモイノレ基、 ジー t e r t— ペンチノレ力ルバモイル基、 ジへキシルカルバモイノレ基、 メチルェチノレ力ルバモイノレ 基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 メチノレブチルカノレバモイル基、 ェチルプロピ ルカ/レバモイル基又はェチルブチノレ力/レバモイル基等が挙げられ、 好ましくはジメ チルカルバモイノレ基、 ジェチルカルバモイノレ基、 ジプロピルカノレバモイノレ基、 ジブ チルカルバモイノレ基又はジ _ t e r t一ブチルカノレバモイノレ基から選ばれるジ （C
Hアルキル） カノレバモイル基である。
「Cwアルキルアミノ基」 とは、 前記 アルキル基」 がァミノ基に置換した アルキルアミノ基を表し、 例えばメチルアミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミ ノ基、 イソプロピルァミノ基、 プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 t e r t— プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 t e r t—ペンチル アミノ基又はへキシルアミノ基等が挙げられ、 好ましくはメチルァミノ基、 ェチノレ アミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 イソプチ ルァミノ基及び t e r t—ブチルァミノ基から選ばれる C Hアルキルァミノ基であ る。
「ジ アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に前記 「 -6アルキル基」 が 2置換 したジアルキルアミノ基を表し、 アルキル基の種類は異なってもよい。 例えばジメ チルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ 基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジ ブチルァミノ基、 ジィソプチルァミノ基、 ジ一 t e r t—プチルァミノ基、 ジペン チルァミノ基、 ジィソペンチルァミノ基、 ジ一 t e r t—ペンチルァミノ基又はジ へキシルァミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチノレアミノ基、ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジイソプチル ァミノ基又はジ一 t e r t—プチルァミノ基から選ばれるジじ^アルキルァミノ基 である。
「 _7ァシルァミノ基」 とは、前記「 ァシル基」が置換したアミノ基を表し、 例えばホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオエルアミノ基、 プチリルァ ミノ しくはビバロイルァミノ基等のアルカノィルァミノ基；又は、 ァリール基 に一乃至三個の置換基を有してもよいべンゾィルァミノ基等のァロイルァミノ基で ある。 好ましくはホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 ビバロイルァミノ基又は ベンゾィルァミノ基である。
「じ3_7シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7個、 好ましくは 3乃至 6個の環 状アルキル基を表し、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチノレ 基、 シク口へキシル基又はシク口へプチル基等が挙げられ、 好ましくはシク口プロ ピル基、 シク口ブチル基又はシク口ペンチル基等の C3-5シク口アルキル基であり、 より好ましくはシク口プロピル基又はシク口プチル基であり、 特に好ましくはシク 口プロピル基である。
「C2_6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個のアルケニル基を表し、 例えばビ エル基、 1—プロぺエル基、 ァリル基、 1ープテュル基、 2—ブテュル基、 3—ブ テュノレ基、 1一^ ンテェノレ基、 2一ペンテ二ノレ基、 3一ペンテエノレ基、 4—ペンテ ニル基又は 5 —へキセニル基等が挙げられ、 好ましくはビュル基又はァリル基等の C2— 4ァルケエル基である。
「C2-6アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個、 好ましくは 2乃至 4個のアルキ エル基を表し、 例えばェチュル基、 1—プロピニル基、 2 _プロピ-ル基、 1ーブ チニル基、 2—プチ二ノレ基、 3—ブチェル基、 1一ペンチ-ル基、 2—ペンチ-ル 基、 3—ペンチニル基、 4一ペンチ-ル基又は 5 _へキシュル基等が挙げられ、 好 ましくはェチュル基、 1—プロピニル基又は 2—プロピエル基から選ばれる〇2-4ァ ルキュル基である。
「ァラルキル基」 とは、 前記 「ァリール基」 が前記 「 アルキル基」 に置換し たァリールアルキル基を表し、 その置換位置は化学的に許容されるならば、 特に限 定されるものではない。 「ァラルキル基」 としては、例えばべンジル基、 フエネチル 基、 3—フエエルプ口ピル基、 4一フエ-ルブチル基、 5—フエエルペンチル基、 6 _フエエルへキシル基、 1一ナフチルメチル基又は 2—ナフチルメチル基等が挙 げられる。 好ましくは「ァリール」部がフエ-ルであり、 「アルキル」 部がメチル又 はェチルであるベンジル基又はフエネチル基のフエエル d-2アルキル基である。
「〇1→アルキルスルホ-ルォキシ基」 とは、 アルキル部が前記 「Cwアルキ ル基」 で示したアルキルスルホニノレオキシ基を表し、 例えばメチルスルホニルォキ シ基、 ェチルスルホ -ルォキシ基、 プロピルスルホエルォキシ基、 イソプロピルス ルホ-ルォキシ基、 プチルスルホ -ルォキシ基、 ィソブチルスルホニノレオキシ基、 t e r t—ブチルスルホニルォキシ基、 ペンチノレスルホニルォキシ基、 イソペンチ ノレスルホニルォキシ基、 t e r t一ペンチノレスルホ -ルォキシ基又はへキシルスル ホニルォキシ基が挙げられ、 好ましくはメチルスルホエルォキシ基、 ェチルスルホ -ルォキシ基、 プロピルスルホニルォキシ基、 イソプロピルスルホエルォキシ基、 プチルスルホエルォキシ基、 イソプチルスルホニルォキシ基又は t e r t—ブチル スルホ二/レオキシ基から選ばれる d— 4アルキルスルホニルォキシ基である。
「Cwアルキレンジォキシ基」 とは、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基 又はプロピレンジォキシ基を表し、 好ましくはメチレンジォキシ基又はエチレンジ ォキシ基であり、 特に好ましくはメチレンジォキシ基である。
「Cwアルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6個のアルキレン基を表し、 例えばメ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基又はへキシレン 基等が挙げられる。 好ましくはメチレン基、 エチレン基又はプロピレン基から選ば れる C 1-4アルキレン基である。
「C2_6アルキエレン基」 とは、 炭素数 2乃至 6個、 好ましくは 2乃至 3個のアル キニレン基を表し、例えばビニレン基、 1—プロべエレン基、 2—プロべ-レン基、 1一ブテニレン基、 2—プテ-レン基、 3—ブテ-レン基、 1—ペンテ-レン基、 2—ペンテ二レン基、 3 _ペンテエレン基、 4一ペンテ二レン基、 1一へキセユレ ン基、 2—へキセニレン基、 3—へキセエレン基、 4 _へキセ-レン基又は 5—へ キセニレン基等が挙げられる。 好ましくはビニレン基、 1—プロべ-レン基又は 2 —プロぺニレン基から選ばれる C 2_3アルキ-レン基である。
本発明のァリール基及びへテロアリ一/レ基はハロゲン原子、 C1-6アルキル基、 ノヽ 口 アルキル基、 ヒドロキシ Ci— 6アルキル基、 〇1：6アルコキシ Cwアルキル基、 - 水酸基、 CMアルコキシ基、 ハロ アルコキシ基、 メルカプト基、 アルキル チォ基、 CMアルキルスルファエル基、 CMアルキルスルホェノレ基、 アミノスルホ ニル基、 CMアルキルスルファモイノレ基、 ジ c1-6アルキルスルファモイル基、 カル ボキシ基、 （Cト 6アルコキシ） 力/レポ二/レ基、 。ト 7ァシル基、 力ルバモイノレ基、 (C wアルキル） カノレバモイノレ基、 ジ （Cwアルキル） カノレバモイノレ基、 シァノ基、 二 トロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ C1H3アルキルアミノ基、 Cwァシル アミノ基、 C wアルキレンジォキシ基、
Figure imgf000038_0001
(ここで、 RAは （Cwアルコキシ） 力ルポ-ル基又はカルボキシ基を表し、 RBは 水素原子又は C アルキル基を表す。 )から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい。
本発明化合物の 「塩」 としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩又は 硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コノ、ク酸塩、ダリコール酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマー ノレ酸塩、 メタンスノレホン酸塩、 ベンゼンスノレホン酸塩、 ； —トノレエンスノレホン酸塩 又はァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；ァスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等 のアミノ酸付加塩が含まれるが、 これらに限定されるものではない。 好ましい塩は 塩酸塩又はフマール酸塩であり、 特にフマール酸塩が好ましい。
本発明は、 溶媒和物を含むものであり、 ここで化合物の 「溶媒和物 J とは、 結晶 やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、 本発明化合物が水、 アルコール 等の溶媒分子とファンデルワールス力や、 静電的相互作用、 水素結合、 電荷移動結 合、 配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。 また、 によって は、 含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであつ てもよい。 好ましい溶媒和物は水和物である。
ィ匕合物の 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に^ »し得る基を有し、 カロ水 军や加溶媒 ϋによって、 又は生理的条件下で^旱することによって医薬的に活 性を示す本発明化合物の誘導体である。
本宪明に係る一般式 〔I〕、 〔1—2〕 及び 〔1—3〕 で表される化合物は、 種々 の異性体、 例えば光学異性体、 立体異性体、 衡可異性体、 互変異性体等が存在し得 る。 本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
本発明に係る一般式〔 I ) で示される化合物において、 R1として好ましくはァリ ール基であり、 より好ましくはフエニル基又はナフチル基であり、 特に好ましくは フエ-ル基である。 R1がァリール基である時の置換基として好ましくはノヽロゲン原 子、 Cwアルキル基、ヒドロキシ Cwアルキル基、 アルコキシ C Mアルキル基、 水酸基、 ァノレコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基又は Cwアルキレンジォキシ基で あり、 より好ましくは塩素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 水酸基又はメチレンジォキシ基であり、 特に好ましくはメチル 基、 ヒドロキシメチノレ基、 メトキシ基又はメチレンジォキシ基である。
R1がへテロァリール基である時、好ましくはチェエル基、 フリル基、 ピリジル基 及びチアゾリル基から選択され、 R1がへテロアリール基である時の置換基として好 ましくは C Mアルキル基又はハ口ゲン原子であり、 特に好ましくはメチル基又は臭 素原子である。
R2として好ましくは置換されてもよく、又、分枝してもよい CHアルキル基、 C 3_5シクロアルキル基、 C2_4アルケ-ル基、 ァラルキル基であり、 Cwアルキル基の 置換基は アルコキシ基が好ましい。 R2としてより好ましくはメチル基、ェチル 基、 シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、 さらに好ましくはメチル基又は シク口プロピノレ基であり、 特に好ましくはシク口プロピル基である。
R3として好ましくは水酸基であり、 R4として好ましくは水素原子である。 R5 及び R6として好ましくはそれぞれメチル基である。 R7として好ましくはァリール ¾であり、 より好ましくはフエ-ル基又はナフチル基である。 R7の置換基として好 ましくは CMアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基又は C1-3アルキレンジォキシ 基であり、 より好ましくは アルキル基、 CMアルコキシ基又は 3アルキレン ジォキシ基であり、さらに好ましくは CHアルキル基又は CMアルコキシ基であり、 特に好ましくはメチル基又はメトキシ基である。. R7として好ましくはナフチル基、 4ーメトキシー 3—メチルフエニル基又は 3， 4—メチレンジォキシフエエノレ基で あり、特に好ましくはナフチル基又は 4—メトキシ一 3—メチルフェニル基である。 X1として好ましくは CMアルキレン基であり、 特に好ましくはメチレン基である。 X2として好ましくはメチレン基である。 X3として好ましくはメチレン基である。 X4及び X5として好ましくはそれぞれ単結合である。
R11として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、 C wアルキル基、 ヒド bキシ d_6 アルキル基、 Cwアルコキシ Cwアルキル基、 水酸基、 C Hアルコキシ基、 シァノ 基又はエトロ基であり、 より好ましくは水素原子、 塩素原子、 メチノレ基、 ヒドロキ シメチル基、 メトキシ基、 シァノ基、 水酸基又は-トロ基であり、 特に好ましくは 水素原子である。
R12として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、 — 4アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 Cwアルコキシ C1-6アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 シァノ 基又は二ト口基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 シァノ基、 水酸基又はュト口基であり、 特に好ましくはメチル基、 ヒ ドロキシメチル基又はメトキシ基である。
R21として好ましくはメチル基、 ェチル基、 シク口プロピル基又はシク口プチル 基であり、 より好ましくはメチル基又はシクロプロピル基であり、 特に好ましくは シクロプロピル基である。
R2
R1 0 - の立体配置は
R2
R1ス 0 - が好ましい。
本発明の化合物 〔 I〕 の好適な態様は化合物 [ 1 - 2 ] であり、化合物 [ 1 - 3 ] がより好ましい。
以下に、 本発明の好ましい化合物の具体例を挙げる：
( 2 R) 一 1一 [ 1 , 1 _ジメチノレ _ 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチノレアミ ノ] -3- [(シクロプロピル) (2—メ トキシフエ二ノレ) メ トキシ] プロパン一 2 -オール、
(2R) — 1一 [1， 1一ジメチノレ一 2— （ナフタレン一2—イスレ） ェチルアミ ノ] -3- [(シクロプロピル) (2—メチノレフエ二ノレ) メ トキシ] プロパン一 2— オール、
(2R) -- 1— [1, 1一ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルアミ ノ] —3— [(シクロプロピル) (フエ二ノレ） メ トキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) - 1 - [1, 1—ジメチノレー 2— （ナフタレン一 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] _3— [1— (2—メ トキシフエニル) エトキシ] プロパン一 2—オール、 (2R) — 1— [1， 1一ジメチノレ _ 2— （ナフタレン一 2 ノレ） ェチルアミ ノ] —3— [1— (2—メチルフエ-ノレ） エトキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) 一 1_ [1, 1—ジメチル一2— (ナフタレン一2—ィノレ） ェチルアミ ノ] —3— [1— (2—メ トキシフエニル） プロポキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) 一 1一 [1, 1_ジメチノレ一 2_ (ナフタレン一 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] — 3— [1— ( 2 _シァノフエ二ノレ) エトキシ] プロパン一 2—オール、
(2R) — 1一 [1, 1ージメチノレー 2— （ナフタレン一 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] _3_ [1— (3—メ トキシフエ二ノレ) エトキシ] プロパン一 2—オール、 及 ぴ
(2R) 一 1_ [1, 1—ジメチノレー 2 _ (ナフタレン _ 2—ィノレ） ェチルアミ ノ] 一 3— [1— (3—メチルフエ二ノレ） エトキシ] プロパン一 2—ォーノレ、 並び に
(2R) 一 1— [1， 1—ジメチノレー 2 _ (ナフタレン一 2—^ fノレ） ェチルアミ ノ] 一 3— [(シクロプロピル） （2—ヒドロキシメチルフエ-ル） メ トキシ] プロ ノ ン一 2—才一ノレ。
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、 化合物それ自体 （遊離 体)、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体がある力 好まし い形態は、 遊離体、 ィ匕合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、 特に好ましくは化合 物の塩である。 次に、 本発明に係る一般式 〔I〕 で示される化合物の製造方法を具体的に説明 する。 しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿 論である。 本発明化合物を構築するに際し、 構築順序は適宜行い易い部位から行 なえばよい。 また、 各工程において、 反応性官能基がある場合は適宜保護、 脱保 護を行えばよく、 反応の進行を促進するために、 例示した試薬以外の試薬を適宜 用いることができる。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、 場 合によっては、 単離精製せず次の工程に進むことができる。
Ri
Figure imgf000042_0001
第 3ェ禾 、 j王
Figure imgf000042_0002
〔 I〕
(Xはハロゲン原子を表し、 L1及び L2はそれぞれ脱離基、 例えばハロゲン原子 又は 3—ェトロベンゼンスルホニルォキシ基、 p -トルエンスルホ-ルォキシ基、 ベンゼンスルホニノレオキシ基、 p—ブロモベンゼンス_ /レホニノレォキシ基、 メタン スルホニルォキシ基若しくはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のスルホ
-ルォキシ基を表し、 R3'は酸素原子又は硫黄原子を表し、 その他の各記号はそ れぞれ前記と同義である。 ）
第 1工程
アルデヒド化合物 (4) とグリニャール試薬 (5) をジ工チルエーテノレ、 テト ラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、 _ 80°C 〜室温で反応させることにより、 化合物 （6) が得られる。 グリュヤール試薬の 調製方法は、 公知の方法を行えばよい。
又はケトン化合物 （4， ) を、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4_ジォキサン、 イソプロパノーノレ等あるいはこれらの混合溶媒中、 _10°C乃 至室温で水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウム等の還元剤により還元反応を行うことによつても、 化合物 （6) が得ら れる。 またこの場合、 B—クロロジイソピノカンフェイルボラン等の不斉還元剤 を用いた不斉還元や、 ジクロロ [ (S) — （一） -2, 2' —ビス （ジフエ二ノレ ホスフイノ） 一 1, 1， 一ビナフチル] ルテニウム （II) 等のルテニウム錯体を 用いた不斉水素化反応を行うこともできる。
第 2工程
第 1工程で得られる化合物 （6) を、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナ トリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプ 口ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4 -ジメチルァミノピ リジン等の塩基存在下、 0°C乃至室温で化合物 （7) を反応させることにより、 化合物 （8) が得られる。 この場合、 L1は L2よりも反応性の大きな脱離基を用 いればよい。
また、 R3が水酸基又はメルカプト基であり、 R4が水素原子であり、 かつ X2 カ^チレン基である化合物を所望の場合は、化合物（7)の代わりに化合物（7，） を用いればよい。 この場合、 硫酸水素テトラプチルアンモェゥム等の硫酸水素ァ ルキルアンモニゥムを加えることができる。
用いる試薬や脱離基の選択により、 立体選択的な反応が行える。
第 3工程 第 2工程で得られる化合物 （8 ) を N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルホキシド、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナト リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等 の塩基存在下、 0 °C乃至室温で化合物 ( 9 )を反応させることにより、一般式〔 I〕 で表される化合物が得られる。
また、 化合物 （8， ) と化合物 ( 9 ) をメタノール、 エタノール、 n—プロノ ノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 ァセト 二トリル、 トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、 室温〜還流温度で反応させ ることにより、 一般式 〔I〕 で表される化合物のうち、 R3が水酸基又はメルカプ ト基であり、 R 4が水素原子であり、 力 X2がメチレン基である化合物が得られ る。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アル力リを加えることが好ましい。 一般式 〔I〕 で表される化合物の酸付加塩を所望の場合、 公知の方法を用いる ことができる。 例えば、 一般式 〔I〕 で表される化合物を水、 メタノール、 エタ ノール、 n—プロパノール、 ィソプロパノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 1， 4—ジォキサン、 酢酸ェチノレ、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ ロェタン又はクロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、 所望の酸を 溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するカゝ、 減圧濃縮すればよレヽ。 また、 一般式 〔I〕 で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、 一般式 〔 I〕 の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸ィ匕リチウム等の塩基の 水溶液と酢酸ェチル、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、 メチルェチルケトン又はトルエン等の溶媒との 2層系で分配することによって、 一般式 〔I〕 で表される化合物の遊離体が得られる。
化合物 ( 4 ' ) の調製方法は、 以下の方法で行なうことができる。
Figure imgf000044_0001
(10) 第 5工程 (4，） (各記号はそれぞれ前記と同義である。 ）
第 4工程
化合物 （10) をジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピノレエチルァミン等の塩基存在下で N， O—ジメチルヒドロキシ ルァミン又はその塩を反応させることにより、 化合物 （11) が得られる。
第 5工程
第 4工程で得られる化合物 （11) とダリエヤール試薬 (5) をジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、 _ 80°C〜室温で反応させることにより、 化合物 （4， ) が得られる。
化合物 （9) の調製方法は、 以下の方法で行なうことができる。
Figure imgf000045_0001
(13) (14)
(12) 第 7工程
Rh02CH
Figure imgf000045_0002
(15) (9)
(Rhはべンジル基、 t e r t—プチル基等のカルボン酸保護基を表し、 その他の 各記号はそれぞれ前記と同義である。 ）
第 6工程
化合物 （12) をテトラヒドロフラン、 n—へキサン等の溶媒中、 n—ブチノレ リチウム等の塩基及びへキサメチルホスホラミド存在下で化合物 （13) と反応 させると、 化合物 （14) が得られる。
第 7工程
この工程は第 6工程で得られる化合物 （14) を、 クルチウス転位により化合 物 （15) を得る工程である。 化合物 （14) を水、 アセトン、 メチルェチルケ トン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン等の塩基存在下でク口口炭酸ェチル等のハロゲンィ匕炭酸アルキル と反応させる。 次いで、 アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、 加熱 下で転位させ、 次いで
Rh- OH
で表されるアルコールと反応させることにより、 化合物（1 5 )が得られる。
第 8工程
この工程は、 第 7工程で得られる化合物（1 5 )の
- C 02Rh
を脱保護する工程であり、 該保護基を脱保護するために通常行われる方法を行な えばよい。 例えば、 Rhがべンジル基の場合、 メタノール、 エタノ^ "ル、 n—プロ パノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン等の溶 媒中、 パラジウム炭素、 ノ、。ラジウム黒、 水酸化パラジウム炭素、 ラネーニッケル 等の触媒を用い、化合物 ( 1 5 ) を水素添加反応に付すことによって化合物 （9 ) が得られる。 また、 例えば Rhが t e r t—ブチル基の場合、 水、 メタノーノレ、 ェ タノ一ノレ、 n—プロパノール、 イソプロパノーノレ、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 一ジォキサン、 酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩化水素、 硫酸、 臭化水素 等の酸を用いて反応させることによって、 化合物 ( 9 ) が得られる。
また、 化合物 ( 9 ) のうち
—X3— Xし X5_がメチレンである化合物 （9， ） を所望の場合は、 以下の方法 で行なってもよい。
R
Figure imgf000047_0001
(各記号はそれぞれ前記と同義である。 ）
第 9工程
化合物 （17) をテトラヒドロフラン、 n—へキサン等の溶媒中、 n—プチル リチウム等の塩基存在下で化合物 （16) と反応させることにより、 化合物 (1 8) が得られる。
第 10工程
第 9工程で得られる化合物 （18) をァセトエトリル及び酢酸中で、 硫酸を加 えて反応させると、 化合物 （19) が得られる。
第 11工程
第 10工程で得られる化合物 （19) を水、 メタノール、 エタノール、 n—プ ロパノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 酢 酸等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩化水素、 硫酸、 臭化水素等の酸を用いて加 熱下で反応させることによって、 化合物 （9， ） が得られる。
また、 化合物 (19) を水、 メタノール、 エタノーノレ、 n—プロパノーノレ、 ィ ソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 エチレングリコー ル等の溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕リチウム等の塩基を 用いて加熱下で反応させることによつても、 化合物 （9' ) が得られる。
また、 化合物 (9' ) は、 以下の方法を行なっても製造できる。
Figure imgf000048_0001
(各記号はそれぞれ前記と同義である。 ）
第 12工程
化合物 （21) をテトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド等の溶媒中、 テトラプチルアンモユウムフルオリ ド等のテトラ アルキルアンモェゥムハライ ド及び t e r t—プチルジメチルクロロシラン等の トリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物 (20) と反応させると、 化合物 (22) が得られる。
第 1 3工程
第 12工程で得られる化合物 （22) を塩化チォ -ル、 塩化ォキザリル等のハ ロゲン化剤を用いてハロゲン化を行なうと、 化合物 （23) が得られる。 この反 応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、 ジクロロメタ ン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4ージ ォキサン等の溶媒を用いてもよい。
第 14工程
第 13工程で得られる化合物 （23) をメタノール、 エタノール、 n—プロノ ノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェ チル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム炭素等の触 媒存在下で水素添加 応を行なうと、化合物 (24)が得られる。 この反応では、 若干圧力をかけることが好ましい。
第 15工程 ·
第 14工程で られる化合物 （24) をメタノール、 エタノール、 n—プロパ ノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等の溶媒 中、 ラネー-ッケル等の触媒を用いて水素添加反応を行なうことによって、 化合 物 （9， ） が得られる。 この反応では、 若干圧力をかけることが好ましい。
上記製造方法に示した中間体化合物は、 化合物 〔I〕 の中間体として有用であ る。 これら中間体化合物のうち、 以下の化合物は新規化合物である：
(A) 化合物 （6) の一部と後記実施例 57の工程 2で得られる化合物とからな る化合物 〔II〕 とその塩およびその溶媒和物 （R11' は CHアルキル基、 ヒドロキ シ Cwアルキル基又は Cwアルコキシ基が好ましい） 、
(B) 化合物 （4， ) の一部と後記実施例 58の工程 2で得られる化合物とから なる化合物 〔III〕 とその塩およびその溶媒和物 （R11" は CHアルコキシ基が好 ましい） 、
(C)化合物（14)、化合物 (15)および化合物（24) (但し、式（14)、 (15) および （24) 中、 R5と R6はメチル基であり、 かつ一 X3— X4— X5
—R 7基は 2—ナフチルメチル基である） からなる化合物 〔IV〕 とその塩および その溶媒和物。
かくして得られる本発明に係る一般式 〔I〕 で示される化合物は優れたカルシ ゥム受容体拮抗作用を有する。 本発明化合物を骨粗鬆症、 上皮小体機能低下症、 骨肉腫、 歯周病、 骨折、 変形性関節症、 慢性関節リウマチ、 パジェット病、 液性 高カルシゥム血症、常染色体優性低力ルシゥム血症等の治療薬として用いる場合、 通常全身的、 あるいは局所的に、 経口又は非経口で投与される。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、 通常成人一人当たり 0. 0 lmg乃至 10 gの範囲で、 一日一回から数回経口あ るいは非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等の剤形が可能である。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ 以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 分散剤又は吸着剤等、 例 えば孚 L糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微晶性セ ルロース、 澱粉、 ポリビニルヒドリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は 無水ケィ酸末等と混合される。 また、 組成物は常法に従って、 希釈剤以外の添加 剤を混合させてもよい。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、 必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロ ピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは 腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、 二以上の層で皮膜してもよい。 さら に、 ゼラチン又はェチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶解 剤、 懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。 用いる希釈剤 としては、 例えば精製水、 エタノール、 植物油又は乳化剤等がある。 また、 この 組成物は希釈剤以外に浸潤剤、 懸濁剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤又は防腐剤等の ような補助剤を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤または乳化剤を用いる。 水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤とし ては、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水シクロデキストリン及ぴその誘導体、 ト リエタノーノレアミン、 ジェタノ一/レアミン、 モノエタノールァミン、 トリェチノレ ァミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレンダリ コールあるいはォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類等 を用いてもよい。 また、 可溶化剤として、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油、 蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤 （混合ミセル形成） 、 又はレシチンある いは水添レシチン （リボソーム形成） 等も用いられる。 また、 植物油等非水溶性 の溶角军剤と、 レシチン、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシェチレ ンポリォキシプロピレングリコ一ル等からなるェマルジョン製剤にすることもで さる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 一つ又はそれ以上の活性物質を 含み、 それ自体公知の方法により処方される外用液剤、 軟膏のような塗布剤、 座 剤又はべッサリー等にしてもよい。 実施例
本発明に係る一般式 〔I〕 で示される化合物及びその製造方法を、 以下の実施 例によって具体的に説明する。 しかしながら本発明はこれらの実施例に限定され るものでないことは勿論である。
実施例 1
( 2 R) - 1 - [ 1， 1—ジメチル一2— (ナフタレン _ 2 ル） ェチ /レア ミノ] _ 3— [ (シクロプロピノレ） （2—メ トキシフエニル） メ トキシ] プロパ ン— 2—オール
工程 1
(シクロプロピル) ( 2—メ トキシフエニル) メタノール
Figure imgf000051_0001
マグネシウム（10. 7g)をテトラヒドロフラン (80ml)に懸濁させ、 ヨウ素（5mg)を 加えた。 これにブロモシクロプロパン（32. 0ml)を 1 . 5時間かけて滴下した後、 1 . 5時間加熱還流させた。 これにテトラヒドロフランを加えて、 1 M臭化シク 口プロピルマグネシウム一テトラヒドロフラン溶液とした。 次いで o—ァニスァ ルデヒド (8. 17g)をテトラヒドロフラン（150ml)に溶解し、 1 M臭化シク口プロピ ルマグネシゥムーテトラヒドロフラン溶液 (90ml)を氷冷下で 5 0分かけて滴下し、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (9ml) を加えた後、 室温で 3 0分間攪拌した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η—へ キサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) にて精製し、 表記化合物 (6. 13g)を得た。
¾一匪 R (300MHz, δ ppm, DMS0 - d6) 7. 41 (1H， d， J=7. 8Hz)， 7. 19 (IH, dt, J=l. 6, 7. 7Hz)， 6. 92 (2H, t, J=7. 2Hz) , 4. 88 (1H, d, J=4. 8Hz) , 4. 55 (IH, t, J=5. 5Hz) , 3. 76 (3 H, s)， 1. 09-1. 00 (lH, m) , 0. 33-0. 25 (4H, m) .
MS (ESI, ra/z) 161 (M+H-¾0) +. 工程 2
(R) —2— [ (シクロプロピノレ） （2—メ トキシフエェ Λ^) メ トキシメチノレ] ォキシラン
Figure imgf000052_0001
工程 1で得られた （シクロプロピル） （2—メ トキシフエエル） メタノール (3. 57g)を N, N—ジメチルホルムァミ ド（50ml)に溶解し、水素化ナトリゥム（ 0mg、 60%油性）を加えて 3分間攪拌した。 次いで、 （R) —グリシジル 3 _エトロべ ンゼンスルホネート（6. 22g)を加えて室温で 1 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 8 8 ： 1 2 ) にて精製 し、 表記化合物（1. 10g)を得た。
工程 3
2—メチル一1一 （ナフタレン一 2 _ィル） 一2—ニトロプロパノール
Figure imgf000052_0002
テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド 3水和物（2. 41g)にテトラヒドロフラ ン（20ml)を加え、 氷冷した。 アルゴン雰囲気下、 2—ニトロプロパン (2. 7ml)、 2 一ナフトアルデヒド（3. 12g)及びトリェチルァミン（2. 8ml)を加えた。 更に t e r t一プチルジメチルクロロシラン（4. 51g)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を加 えて氷冷から室温に戻しつつ 4 0分間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液をジェチ ルエーテル一 n -へキサン: = 1： 3溶液（500ml)に注ぎ、水（40ml)で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮して得られた残渣を n—へキ サンで結晶化させ、 表記化合物 (3. 78g)を得た。
工程 4
2— （1 _クロロー 2—メチルー 2 _ニトロプロピル） ナフタレン
Figure imgf000053_0001
工程 3で得られた 2—メチル一 1— (ナフタレン一 2—ィル） _ 2—ニトロプ ロパノール (1. 23g)に塩化チォ -ル (3. lml)を加え、 1時間加熱還流し、 その後 1 2時間室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を水に注いで酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無 7K硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 9 3 ： 7 ) で精製した。 更 に n—へキサン：酢酸ェチル = 4： 1溶液で再結晶して、表記化合物 (776mg)を得 た。
工程 5
2— （2—メチル _ 2—二トロプロピル） ナフタレン
Figure imgf000053_0002
工程 4で得られた 2— （1一クロ口一2—メチルー 2 _-トロプロピル） ナフ タレン（200mg)をメタノール（5ml)及び酢酸ェチル (5ml)に溶解させ、 1 0 %パラジ ゥム炭素 (20tng)を加えて 3気圧で 2時間水素添加反応を行なつた。 反応液をセラ イト濾過し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 9 5 : 5 ) で精製して、 表記化合物（139mg)を得た。
^-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7. 85— 7. 76 (3H， m) , 7. 58 (1H, s)， 7. 50-7. 44 (2H, m) , 7. 22 (1H, dd, J=l. 7, 8. 4Hz) , 3. 37 (2H， s) , 1. 69 (6H, s) .
MS (APCI, m/z) 183 (M+H - N02) +.
工程 6 [ 2—メチノレー 1 _ (ナフタレン一 2 _ィル） プロパン一 2—ィル] ァミン
Figure imgf000054_0001
ラネー-ッケル W 2 (200rag)をェタノール（10ml)に懸濁させ、工程 5で得られた 2 - ( 2—メチル一2—ニトロプロピル） ナフタレン（134mg)を加えて 3 . 5気圧 で 1 2時間水素添加反応を行なった。 反応液をセライト濾過し、 減圧濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチルで結晶化させ、 表記化合物 (70mg)を得た。
工程 7 '
2—メチノレー 1— (ナフタレン一 2—ィノレ） 一2—プロパノーノレ
Figure imgf000054_0002
2—メチルナフタレン . llg)をテトラヒドロフラン（100r )に溶解させ、 ー6 9 °Cに冷却して、 1 . 6 M n—ブチルリチウムーテトラヒドロフラン溶液 (34m 1)を滴下した。 次いで、 アセトン（4. 41ml)のテトラヒドロフラン（4. 41ml)溶液を 滴下し、室温に戻しつつ 1 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム溶液 (6 ml)を滴下した後、 水（200ral)に注ぎ、 ジェチルエーテノレで抽出した。 有機層を水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ で乾燥させ、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 8 5 ： 1 5 ) で精 製して、 表記化合物 (3. 80g)を得た。
工程 8
N— [ 2—メチノレ一 1— (ナフタレン一 2—ィノレ) プロパン一2—ィル] ァセ トアミド
Figure imgf000054_0003
工程 7で得られた 2—メチルー 1 _ (ナフタレン _ 2—ィル） _ 2—プロパノ ール (500mg)にァセトニトリノレ (0. 5ml)、酢酸 (0. 5ml)を順次加え、氷冷した後、硫 酸 (0. 5ml)を滴下した。氷冷下 2 0分間攪拌した後、 1 N 水酸化ナトリウム水溶 液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルー n -へキサンで再結晶し、表記 化合物 (303mg)を得た。
工程 9 .
[ 2—メチノレー 1― (ナフタレン一 2—ィノレ) プロパン一 2—ィル] ァミン
Figure imgf000055_0001
工程 8で得られた N— [ 2—メチル_ 1— (ナフタレン一 2—ィル） プロパン 一 2—ィル]ァセトアミド (26mg)に 6 N 塩酸 (2ml)を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 4 N 水酸ィヒナトリウム水溶液で塩基性とした後、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥させ、 減圧濃縮 して、 表記化合物（19mg)を得た。
工程 1 0
2 , 2—ジメチルー 3— (ナフタレン一 2—ィノレ) プロピオン酸
Figure imgf000055_0002
ジイソプロピルアミン（576ml)のテトラヒドロフラン（3. 5L)溶液を _ 6 8 °Cに 冷却し、アルゴン雰囲気下で 2 , 6 M n _ブチルリチウム一 n—へキサン溶液（1.
5L)をゆっくり加えた。 次いで、 イソ酪酸（181ml)のへキサメチルホスホラミド（3
40ml)溶液を滴下した後、室温で 3 0分間攪拌した。氷冷した後、 2—プロモメチ ルナフタレン（392g)のテトラヒドロフラン（1L)溶液を滴下し、 室温で 1日攪拌し た。反応液を氷冷し、 6 N 塩酸 (665ml)を加えて、有機層と水層を分離した。 有 機層を分取し、 減圧濃縮して残渣を得た。 一方、 水層には酢酸ェチル及び水を加 え、 分液した。 この有機層と前記残渣を合わせ、 水で 3回洗浄した。 有機層に水 酸化ナトリウム（80g)の水 (600ml)溶液を加えて抽出し、 更に 4 N 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (200ml)で 3回抽出した。水層を酢酸ェチルで洗浄した後、濃塩酸を加 えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表記化合物（177.5g)を 得た。
—雇 R (300MHz, δ ppm, DMS0-d6) 7.88-7.80 (3H， m) , 7.66 (1H, s)， 7.51—7.44 (2 H,m), 7.33 (1H， dd， J=8.4， 1.6Hz)， 2.96 (2H, s), 1.13 (6H, s).
MS (FAB, m/z) 228 (M)+.
工程 11
N— [2—メチノレー 1一 （ナフタレン _ 2—ィノレ） プロパン一 2 _^ fノレ] 一べ ンジルォキシカルボキサミ ド
Figure imgf000056_0001
工程 10で得られた 2， 2—ジメチルー 3— (ナフタレン一 2 fル） プロピ オン酸 (205.4g)を水（173ml)、トリェチルァミン（131ml)及ぴァセトン (800ml)に溶 解させ、 氷冷下でク口口炭酸ェチル（101.5ml)のァセトン (400ml)溶液を加えた。 次いで、 アジ化ナトリゥム（73. lg)の水 (400ml)溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液に水（1.5L)及びトルエン（1.2L)を加え、 有機層と水層を分離した。 有機層を水で 2回、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 乾燥剤を濾別後、 濾液をアルゴン雰囲気下で 4時間かけて 10 0°Cまで加熱し、 更に 100°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 ベンジ ルアルコール (500ral)を加えて 105°Cで 1 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得 られた残渣に酢酸ェチル及び n—へキサンを加え、 活性炭処理した。 次いで減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル =20 ： 1) で精製し、 表記化合物 (240.5g)を得た。
¾ー羅 R (300MHz, 6 ppm, CDC13) 8.83-7.78 (1H， m)， 7.71—7.66 (2H, ra)， 7.45—7.3 6(7H，m), 7.22(1H, dd, J=l.6, 8.4Hz), 5.13 (2H, s), 4.54 (1H, br s)， 3.15 (2H, s), 1.34(6H, s).
MS (FAB, m/z) 334(M+H)+.
工程 12 [ 2—メチル一 1 - (ナフタレン _ 2—^ ノレ） プロパン一 2—/ ίル] ァミン
Figure imgf000057_0001
メタノール (500ml)に水酸化パラジウム炭素（19. 7g)を懸濁させ、 工程 1 1で得 られた N— [ 2—メチノレ一 1— (ナフタレン一 2—ィル） プロパン一 2—ィル] 一べンジルォキシカルボキサミド (237. 6g)のメタノール (2L)溶液を加えて室温で 終夜水素添加反応を行なった。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残 渣に酢酸ェチルを加えて溶液とし、 これに濃塩酸 (70ml)を加え得て結晶を得た。 得られた結晶を水に懸濁させ、 4 N 水酸化ナトリゥム水溶液（350ml)を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮し て、 表記化合物（138g)の結晶を得た。
工程 1 3
( 2 R) 一 1一 [ 1， 1—ジメチル _ 2— （ナフタレン _ 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (シクロプロピ /レ） （2—メ トキシフエ二ノレ） メ トキシ] プロパ ン一 2—オール
Figure imgf000057_0002
工程 2で得られた （R) - 2 - [ (シクロプロピル） （2—メ トキシフエニル） メ トキシメチル] ォキシラン（703mg)をエタノール（12ml)に溶解し、工程 6、工程 9又は工程 1 2で得られた [ 2—メチル一 1一 （ナフタレン _ 2—ィル） プロパ ン一 2—ィル]ァミン（120ml)を加えて 6 0 °Cで 2 0時間攪拌した。反応液を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 9 7 ： 3 ) にて精製し、 表記化合物 (954mg)を得た。
¾—删 R (300MHz, δ ppm, DMSO— d6) 7. 90—7. 70 (3H， m) , 7. 67 (1H， s)， 7. 50-7. 20 (5
H, m) 7. 00-6. 90 (2H, m)， 4. 62 (1H， br s)， 4. 29 (1H, d， J=7. OHz)， 3. 77 (3H, s)， 3. 7 0-3.50(lH，m)， 3.30- 3.10 (2H, m) , 2.80-2.50 (4H,m), 1.50 - 0.85 (8H, m) , 0,50-0. 20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 433 (M+H)+.
実施例 2
(2 R) - 1 - [1， 1—ジメチル一 2_ (ナフタレン一2 _ィル） ェチルァ ミノ] _3 [ (シクロプロピノレ） （2—メチルフエエル） メトキシ] プロパン 一 2一オール
工程 1
(シクロプロピル) (2—メチルフエ二ノレ） メタノーノレ
Figure imgf000058_0001
実施例 1の工程 1と同様にして、表記化合物 (5.36g)を得た。但し、 o—了ニス ァノレデヒドの代わりに o—トルアルデヒド（4.81g)を用いた。
¾一 NMR (300MHz, δ ppm, DMS0 - d6) 7.43 (IH, d， J=7.2Hz)， 7.18-7.10 (3H， m) , 4.9 5(1H, d, J=4.8Hz), 4.36 (IH, dd, J=4.4, 6.5Hz)， 2.31(3H，s), 1.20 - 1.07 (IH, m) , 0.47-0.20 (4H, m) .
MS (APCI , m/z) 145 (M+H - H20) +.
工程 2
(R) -2- [ (シクロプロピル） （2—メチノレフエ二ノレ） メ トキシメチル] ォキシラン
Figure imgf000058_0002
工程 1で得られた （シクロプロピル） （2—メチルフエ-ル） メタノール (3.2 5g)より、 実施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (1.53g)を得た。
工程 3
(2 R) — 1一 [1 , 1—ジメチル _ 2— (ナフタレン一 2 ル） ェチルァ ミノ] - 3 - [ (シクロプロピル） (2—メチルフエエル) メ トキシ] プロパン ― 2一オール
Figure imgf000059_0001
工程 2で得られた (R) — 2— [ (シクロプロピル) (2—メチルフエニル） メトキシメチル]ォキシラン (655mg)より、実施例 1の工程 1 3と同様にして表記 化合物 (849rag)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, DMSO— d6) 7.90-7.70 (3H, m)， 7.67 (IH, s), 7.50—7.25(4 H,m) 7.20-7.10(3H,ra), 4.65 (IH, br s) , 4.06(1H, d, J=7.4Hz), 3.70-3.50(lH,ra), 3.30-3.10(2H,m), 2.80- 2.50 (4H， tn)， 2.31 (3H, s), 1.50-0.80 (8H,m), 0.60-0.1 0 (4H, m) .
MS (APCI, ra/z) 417(M+H)+.
実施例 3
(2 R) - 1 - [1, 1ージメチル _ 2— (ナフタレン一2 _ィル） ェチルァ ミノ] - 3- [ (シクロプロピル) (フエエル） メ トキシ] プロパン一 2—ォー ル
工程 1
(R) - 2- [ (シクロプロピル） （フエエル） メ トキシメチル] ォキシラン
Figure imgf000059_0002
aーシクロプロピルべンジノレアルコール（740mg)より、実施例 1の工程 2と同様 にして、 表記化合物 (296mg)を得た。
工程 2
( 2 R) 一 1— [ 1 , 1ージメチル一 2— (ナフタレン一 2—イスレ) ェチルァ ミノ] 一 3— [ (シクロプロピル） （フエ-ノレ） メ トキシ] プロパン一 2—ォー ル
Figure imgf000060_0001
工程 1で得られた （R) —2— [ (シクロプロピル） （フエニル） メトキシメ チル] ォキシラン (20½g)より、 実施例 1の工程 1 3と同様にして表記化合物 (33 4mg)を得た。
— MR (300MHz, δ pm, DMS0 - d6) 7. 90-7. 70 (3H， ra) , 7. 67 (1H, s) , 7. 50—7. 20 (8 H，m) 4. 65 (lH, br s) , 3. 80- 3. 50 (2H, m) , 3. 30 - 3. 10 (2H, m) , 2. 80-2. 50 (4H, m) , 1. 50-0. 80 (8H, ra)， 0. 60-0. 10 (4H, m) .
MS (APCI, m/z) 403 (M+H)+.
実施例 4
( 2 R) - 1 - [ 1， 1 _ジメチルー 2— (ナフタレン _ 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [ 1— （2—メ トキシフエ-ノレ） エトキシ] プロパン一 2—オール 工程 1
1一 （2—メ トキシフエエル） エタノーノレ
Figure imgf000060_0002
水素化アルミニゥムリチウム（1. 52g)をテトラヒドロフラン（100ml)に懸濁させ、 氷冷下で 2 ' —メトキシァセトフエノン (2. 76ml)を加えて 3 0分間攪拌した。 反 応液に水（1. 5ml)、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1. 5ml)、水 (4. 5ml)を順次加え た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物 (3. 05g)を得 一 (2—メ トキシフエニル) エトキシメチル] 才キシラン
Figure imgf000061_0001
工程 1で得られた 1一 （2—メ トキシフエニル） エタノール (837mg)より、実施 例 1の工程 2と同様にして表記化合物（123mg)を得た。
工程 3
(2 R) —1— [1, 1—ジメチル _ 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [1— (2—メ トキシフエニル） エトキシ] プロパン一 2—ォーノレ
Figure imgf000061_0002
工程 2で得られた （R) -2- [1一 （2—メトキシフエニル） エトキシメチ ル] ォキシラン（115mg)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記化合物（148m g)を得た。
^- MR (300MHz, δ ppra, DMSO— d6) 7.85-7.70 (3H， m), 7.61 (1H, s)， 7.50—7.20 (5 H,m)， 7.00-6.80(2H,m), 4.88 (1H, q, J=6.4Hz), 3.85 - 3.75 (4H， m)， 3.45— 3, 35 (2H， ra), 2.85-2.60(4H,m), 1.40-1.37 (3H, m) , 1.10— 1.08(6H, m).
MS (APCI, m/z) 408 (M+H)+.
実施例 5
(2 R) —1— [1， 1ージメチル _ 2— （ナフタレン一 2 _ィル） ェチルァ ミノ] .一 3— [1一 （2—メ トキシフエ二ル） エトキシ] プロパン一 2—ォーノレ
Figure imgf000062_0001
実施例 4で得られた （2R) -1- [1， 1一ジメチルー 2 _ (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァミノ] 一 3— [1 - (2—メ トキシフエニル） エトキシ] プ 口パン一 2—オール（141mg)をジェチルエーテル（5ml)に溶解し、 4 N塩化水素一 酢酸ェチル溶液を加えた。反応液を減圧濃縮し、ジェチルエーテル (5ml)を加えた 後減圧濃縮して、 表記化合物（15½g)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ pm, DMS0-d6) 8.91 (1H, br s)， 8.54(lH,br s), 7.95-7.86 (3H,m), 7.67(1H, s), 7.55-7.45 (2H, m) , 7.40-7.20(3H,m), 7.02 - 6.93 (2H， m) , 5. 66-5.61(lH,m), 4.90- 4.80 (1H， m) , 4.05- 3.95 (1H， m)， 3.80 (3H, s) , 3.40-3.10 (5 H,m), 3.05— 2.85 (l¾m), 1.32 (3H, d, J=6.4Hz), 1.09(6H, s),
MS (APCI, m/z) 408 (M+H- HC1) +.
実施例 6
(2 R) - 1 - [1, 1一ジメチルー 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ〕 一 3— [1— (2—メチルフエエル) エトキシ] プロパン一2—オール 工程 1
1― (2—メチルフエニル) エタノーノレ
Figure imgf000062_0002
2' 一メチルァセトフエノン (2.68g)より、実施例 4の工程 1と同様にして、表 記ィ匕合物 (755mg)を得た。
工程 2
(R) -2- [1— (2—メチノレフエ-ノレ） エトキシメチル] ォキシラン
Figure imgf000063_0001
工程 1で得られた 1一 （ 2—メチルフェエル）エタノール (749rag)より、実施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (123rag)を得た。
工程 3
(2 R) —1— [1， 1ージメチル _ 2— （ナフタレン _ 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [1 - (2—メチノレフエ二ノレ) エトキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000063_0002
工程 2で得られた (R) -2- [1一 (2—メチノレフエ二ノレ) ェトキシメチノレ] ォキシラン（192mg)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記化合物 (345rag)を 得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7.85-7.70 (3H, ra) , 7.60 (1H, s) , 7.50-7.10 (7H, m)， 4.75-4.65(lH,m), 3.80- 3.70 (1H, m), 3.40—3.30 (2H, m) , 2.90— 2.60 (4H, m)， 2.31 (3H， s)， 1.39 (3H， d, J=6.4Hz)， 1.10-1.07 (6H, m) .
MS (APCI, m/z) 392(M+H)+.
実施例 7
(2 R) - 1一 [1, 1一ジメチルー 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] — 3— [1一 （2—メチルフエニル） エトキシ]プロパン一 2—オール 塩
Figure imgf000063_0003
実施例 6で得られた （2R) [1， 1一ジメチルー 2 (ナフタレン- 2_ィル) ェチルァミノ] -3- [1 - (2—メチノレフエ二ノレ) ェトキシ] プロ パン _ 2—オール (339mg)より、実施例 5と同様にして表記化合物 (337mg)を得た。
¾- MR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6) 8.97(1H, br s)， 8.56 (1H， br s)， 7.95-7.85 (3H, m) , 7.77 (1H, s), 7.75-7.65 (2H, m) , 7.40-7.32 (2H, m) , 7.25- 7.12 (3H, m)， 5. 66-5.61(lH,m), 4.73 (1H, q, J=6.3Hz), 4.10-3.95 (1H, br s), 3.40- 3.10 (5H， m) , 3.05—2.90 (lH,m), 2.31(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, s), 1.26(3H，s).
MS (APCI, m/z) 392 (M+H—HCl) +.
実施例 8
(2R) —1— [1， 1ージメチル一 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] _3— [1- (2—メトキシフエ-ル） プロポキシ] プロパン一 2—ォー ノレ
工程 1
1一 （2—メ トキシフエニル） プロパノール
Figure imgf000064_0001
o—ァエスァノレデヒド（2.72g)をテトラヒドロフラン（50ml)に溶解し、 0. 93 M臭化工チルマグネシゥムーテトラヒドロフラン溶液 (31.3ml)を氷冷下で 10分 かけて滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液 (40ral)及び水 (40ml)を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1) にて精製し、 表記化合物 (3.15g)を得た。
工程 2
(R) 一 2— [1— (2—メトキシフエエノレ） プロポキシメチノレ] ォキシラン
Figure imgf000065_0001
工程 1で得られた 1_ (2—メトキシフエニル） プロパノール (831mg)より、実 施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (264mg)を得た。
工程 3
(2 R) — 1— [1, 1ージメチル一 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] 一 3— [1- (2—メトキシフエュノレ） プロポキシ] プロパン一 2—ォー ル
Figure imgf000065_0002
工程 2で得られた （R) — 2— [1— (2—メ トキシフエ-ル） プロポキシメ チル] ォキシラン（264rag)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記化合物 (40 3mg)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppra, CDC13) 7.85-7.70(3H,m), 7.61 (1H, s), 7.50-7.20 (5H, m), 7.00-6.90(lH,m), 6.85 - 6.75(1H, ra)， 4.67 (1H, t, J=6.3Hz), 3.85-3.70 (4H, m)， 3.42-3.27 (2H, m) , 2.90—2.65 (6H， m)， 1.15 - 1.05 (6H, m)， 0.91(3H, t, J=7.4H z).
MS (APCI, m/z) 422 (M+H)+.
実施例 9〜実施例 20
実施例 1〜 8と同様にして、 実施例 9〜実施例 20の化合物を得た。 これらを 表 1及び表 2に示す。 應寸 OAV：
Figure imgf000066_0001
麵 O寸AV：
CM
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
(+ ) —B—クロロジイソピノカンフェイ ボラン（10.5g)のテトラヒドロフラ ン（50ml)溶液に、 一 25°Cで 2， ーメ トキシァセトフエノン（10.5g)を滴下した。 -25でで 1時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジェチルエーテル（1 00ml)及びジエタノールァミン（18. lg)を加えて室温で 2時間攪拌した後、 析出し た固体を濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 減圧蒸留 (bp 74- 77°C/lmmHg)にて精 製し表記化合物 (8.00g)を得た。
工程 2
(R) -2- [ (1 R) —1— (2—メトキシフエエル） エトキシメチル] ォ キシラン
Figure imgf000068_0002
工程 1で得られた （R) — 1— （2—メ トキシフエニル） エタノール（1.52g) より、 実施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (930mg)を得た。
工程 3
(2 R) —1— [1, 1—ジメチル一 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1 R) — 1一 （2—メトキシフエ-ル） エトキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000068_0003
工程 2で得られた （R) —2— [ (1 R) 一 1— (2—メトキシフエニル） ェ トキシメチル]ォキシラン (417mg)より、実施例 1の工程 13と同様にして表記化 合物 (770mg)を得た。
¾- MR (300ΜΗζ, δ ppm, CDC13) 7.85—7.70 (3H， m)， 7.61 (1H， s) , 7.50-7.20 (5H, m)， 7.00-6.80(2H,m), 4.88 (IH, q, J=6.5Hz), 3.85- 3.75 (4H, m)， 3.38 (2H, d, J=5. 1Hz), 2.90-2.60(4H,ra), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10(3H, s)， 1.07 (3H, s).
MS(APCI,^？ Λ) 408 (M+H)+.
実施例 22
(2 R) - 1 - [1， 1ージメチル一 2 _ (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1 R) ー1一 （2—メ トキシフエ二ル） エトキシ] プロパン一 2—オール 塩酸塩 .
Figure imgf000069_0001
実施例 5と同様にして、 実施例 21で得られた （2R) —1— [1， 1—ジメ チルー 2— （ナフタレン一 2—ィノレ） ェチノレアミノ] — 3— [ (1 R) 一 1一 （2 —メ トキシフエエル） エトキシ] プロパン一 2—オールより、 表記化合物 (810g) を得た。
^-NMR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6) 8.94(lH,br s), 8.56 (1H， br s)， 7.95-7.85 (3H， ra), 7.77 (IH, s), 7.57-7.45 (2H, m) , 7.42- 7.20 (3H, m) , 7.05— 6.95 (2H, m) , 5.61(lH，d， J=4.8Hz)， 4.84 (IH, q, J=6.3Hz), 4.10- 3.95 (1H， m)， 3.80 (3H, s) , 3.4 0—3.10(5H，m), 3.00-2.85(lH,m), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.26 (6H, s) .
MS (APCI, m/z) 408 (M+H- HC1) +.
実施例 23
(2 R) - 1 - [1， 1—ジメチル _2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1 R) 一 （シクロプロピル） （2—メチルフエニル） メ トキシ] プロパン一 2—オール
工程 1
N—メトキシー 2， N—ジメチルベンズアミ ド
Figure imgf000070_0001
o -トルィル酸クロリ ド（3. 09g)、トリェチルァミン（5. 58ml)のジクロロメタン (150ml)溶液に、 N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（3. 90g)を氷冷下で 加え、 室温で.1 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで希釈 し、 1 N塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより表記化合物 (3. 58g)を得た。
工程 2
シクロプロピノレ 2—メチノレフエ二ノレ ケトン
Figure imgf000070_0002
工程 1で得られた N—メ トキシー 2， N—ジメチルベンズアミ ド（3. 55g)のテト ラヒドロフラン（40ml)溶液に、 1 M臭化シクロプロピルマグネシウムーテトラヒド ロフラン溶液 (29. 7ml)を氷冷下で滴下し、室温で 1 2時間攪拌した。反応液に 4 N 塩化水素—酢酸ェチル溶液（lOinl)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈 し、 1 N塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 5 ) にて精製し、 表記化合物 (1. 05g)を得た。
工程 3
(R) - (シクロプロピル） （2—メチルフエエル） メタノール
Figure imgf000071_0001
ジクロロ [ (S) — (-) 一 2， 2' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1, 1 ' ービナフチル] ルテニウム （Π) (851mg)、 （1 S， 2 S) - (一） 一 1， 2 —ジフエニルエチレンジァミン（191mg)及ぴカリウム一 t e r t—ブトキシド（27 Omg)のィソプロパノール (90ml)懸濁液に、 工程 2で得られたシク口プロピル 2 -メチルフエ-ル ケトン（9.61g)を加え、 室温で 60時間中圧水素添加 (3. Okgf ん m2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) にて精製して、 表記化合物 (6.92g)を得た。
一 NMR (300MHz, S ppm, DMS0 - ） 7.43 (1H, d, J=6.8Hz) , 7.18—7.09 (3H， m) , 4.9 7(1H, d, J=4.6Hz), 4.36 (1H, dd, J=4.6, 6.4Hz), 2.30 (3H, s), 1.17—1.07 (1H， m)， 0.41-0.24 (4H, m) .
MS (APCI, m/z) 145 (M+H- ¾0) +. '
工程 4
(R) -2- [ (1 R) - (シクロプロピル) (2—メチルフエニル) メ トキ シメチル] ォキシラン
Figure imgf000071_0002
工程 3で得られた (R) 一 (シクロプロピル) (2—メチルフエニル) メタノ ール (3.24g)より、 実施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (1.80g)を得た。 工程 5
(2R) 一 1一 [1， 1—ジメチル _ 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1 R) — （シクロプロピル） （2—メチルフエ-ル） メ トキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000072_0001
工程 4で得られた （R) — 2_ [ (1R) — （シクロプロピル） （2—メチル フエェノレ） メ トキシメチル] ォキシラン (655mg)より、実施例 1の工程 13と同様 にして表記化合物（1.17g)を得た。 .
- NMR (300MHz, δ ppm, DMSO- d6) 7.90-7.70 (3H, m)， 7.66 (1H， s)， 7.50-7.25 (4 H, m) 7.20-7.10 (3H, m) , 4.64 (IH, br s)， 4.06 (IH, d, J=7.4Hz)， 3.70-3.50 (IH, m)， 3.30-3.10(2H,m), 2.80- 2.50 (4H， m)， 2.31 (3H, s), 1.50— 0.85 (2H, m) , 0.60-0.1 0 (4H, m) .
MS (APCI, m/z) 417(M+H)+.
実施例 24
(2 R) 一 1一 [1， 1ージメチノレー 2— （ナフタレン一 2—^ノレ） ェチノレア ミノ] ー3— [ (1 R) 一 （シクロプロピル） （2—メ トキシフエニル） メ トキ シ] プロパン一 2—オール
工程 1
2, N—ジメ トキシー N—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000072_0002
2—メトキシ安息香酸クロリド (3.41g)より、実施例 23の工程 1と同様にして 表記化合物 (3, 56g)を得た。
工程 2
シクロプロピノレ 2—メトキシフエ二ノレ ケトン
Figure imgf000073_0001
工程 1で得られた 2， N—ジメトキシー N—メチルベンズアミド（3.55g)より、 実施例 23の工程 2と同様にして表記化合物 (2.27g)を得た。
- NMR (300MHz, δ ppra, CDC13) 7.59 (1H， dd, J=7.5, 1.7Hz)， 7.48-7.42 (IH, ra) , 7.02-6.97 (2H, m) , 3.91(3H，s)， 2.77 - 2.68 (1H， m) , 1.25-1.20 (2H, m) , 1.01-0.95 (lH，m).
MS(ESI,m/z) 177(M+H)+.
工程 3
(R) 一 (シクロプロピル) (2—メ トキシフエ二ル) メタノール
Figure imgf000073_0002
工程 2で得られたシクロプロピル 2—メ トキシフエエル ケトン（3.52g)よ り、 実施例 23の工程 3と同様にして表記化合物 (3.55g)を得た。
- NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7.40 (IH, dd, J=l.6, 7.5Hz) , 7.26 (IH, dt, J=l.7, 7.8Hz) , 7.00— 6.89 (2H， m)， 4.20 (1H， br d, J=8.4Hz)， 3.87 (3H, s), 2.83 (IH, br s), 1.42-1.30 (lH,m), 0.70—0.61 (1H， m) , 0.57- 0.44 (2H, m)， 0.37-0.27(lH,m).
MS (ES I， m/z) 161 (M+H-¾0) +.
工程 4
(R) -2- [ (1 R) 一 （シクロプロピル） （2—メ トキシフエニル） メ ト キシメチル] ォキシラン
Figure imgf000074_0001
工程 3で得られた （R) — （シクロプロピル） （2—-メ トキシフエニル） メタ ノール (1.78g)より、 実施例 1の工程 2と同様にして表記化合物 (840mg)を得た。 工程 5
(2 R) 一 1— [1， 1ージメチル一 2 _ (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [ (1 R) - (シクロプロピル） （2—メ トキシフエエル） メトキ シ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000074_0002
工程 4で得られた （R) -2- [ (1 R) 一 （シクロプロピル） （2—メトキ シフエニル） メトキシメチル]ォキシラン（586mg)より、実施例 1の工程 13と同 様にして表記化合物 (970mg)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7.83—7.70 (3H, m)， 7.61 (1H, s)， 7.50-7.37 (3H, m), 7.35-7.20 (2H, ra) , 7.00 - 6.82 (2H, ra) , 4.28 (1H, d, J=7.8Hz), 3.83-3.70 (4H, ra), 3.42-3.30 (2H, m) , 2.90—2.60 (4H， m) , 1.25- 1.10 (7H， m) , 0.60— 0.50 (1H, m)， 0.45-0.30(3H,ra).
MS (APCI, m/z) 434(M+H)+.
実施例 25〜実施例 56
実施例 1〜 24と同様にして、 実施例 25〜実施例 56の化合物を得た。 これ らを表 3〜表 7に示す。
/ OSAV :
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
應 O寸：AV
in
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
o
卜
Figure imgf000079_0001
ミノ] 一 3— [ (シクロプロピノレ） （2—ヒドロキシメチルフエエル） メ トキシ] プロパン一 2—ォーノレ
工程 1
2—ブロモ一 1一 ( t e r t一プチルジメチルシリ /レオキシメチル) ベンゼン
Figure imgf000080_0001
2—ブロモベンジルアルコール（25. 0g)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（150ra 1)に溶解し、 イミダゾール (20. 0g)、 t e r t -プチルジメチルクロロシラン（2 2. 2g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮 することにより表記化合物 (40. 9g)を得た。
工程 2
(シク口プロピル） [ 2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシメチル） フエ二ノレ] メタノーノレ
Figure imgf000080_0002
マグネシゥム（2. 20g)をテトラヒドロフラン (½1)に懸濁させ、ヨウ素（2mg)を加 えた。 これに工程 1で得られた 2—ブロモ _ 1— ( t e r t—プチルジメチルシ リルォキシメチル)ベンゼン（24. Og)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を 3 0分か けて滴下した後、 1時間加熱還流した。 これにテトラヒドロフランを加えて、 1
M 2— （t e r t—プチ/レジメチルシリルォキシメチル） フェ -ルマグネシゥ ムプロミドーテトラヒドロフラン溶液とした。 次いでシクルプ口パンカルボキシ アルデヒド（2. 80g)をテトラヒドロフラン（120ml)に溶解し、 1 M 2— ( t e r tーブチノレジメチゾレシリノレオキシメチノレ） フエエノレマグネシウムブロミ ドーテト ラヒドロフラン溶液 (80ml)を氷冷下で 5 0分かけて滴下し、 室温で 1 2時間攪拌 した。反応液に永冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (8ml)を加え、室温で 30分 攪拌した。 さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲノレカラムク口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 95 ： 5) にて精製し、 表記化合物 (8.20g)を得た。
¾- MR (300MHz, δ ppm, DMSO— d6) 7.53—7.34 (2H, m) , 7.25-7.20 (2H, ra), 4.91(1 H, d, J=4.6Hz), 4.81(2H, s), 4.31 (1H, dd, J=4.7, 6.5Hz)， 1.20-1.10(lH,ra), 0.9 1(9H, s), 0.47-0.23(4H,m), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s).
MS (APCI， m/z) 275 (M+H— H20) +.
工程 3
(R) -2- [ (シクロプロピル) [2- (t e r tーブチノレジメチノレシリノレ ォキシメチル） フエエル] メ トキシメチル] ォキシラン
Figure imgf000081_0001
工程 2で得られた （シクロプロピル） [2- (t e r t-:
ルォキシメチル） フエエル] メタノール (2. llg)より、実施例 1の工程 2と同様に して表記化合物 (1.04g)を得た。
工程 4
(2 R) 一 1— [1 , 1一ジメチルー 2 _ (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] -3- [ (シクロプロピル) [2- (t e r t一プチルジメチルシリルォ キシメチノレ) フエニル] メ トキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000081_0002
0-SiMet-Bu 工程 3で得られた （R) —2— [ (シクロプロピル） （2— t e r t—プチル . -ル）メ トキシメチル]ォキシラン（546mg)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記化合物 (345mg)を得た。
工程 5
(2R) —1— [1, 1—ジメチルー 2— （ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] _3_ [ (シクロプロピル） [2— （ヒ ドロキシメチル） フエェノレ] メ ト キシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000082_0001
工程 4で得られた （2R) - 1 - [1， 1—ジメチルー 2— （ナフタレン _ 2 一ィル） ェチルァミノ] _3_ [ (シクロプロピル） [2- (t e r t一ブチル ジメチルシリルォキシメチル） フエニル] メ トキシプロパン一 2—オール（365mg) をテトラヒドロフラン (4ml)に溶解し、氷冷下テトラプチルァンモェゥムフルォリ ドー 1M テトラヒドロフラン溶液 (0.73ml)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反 応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (lml)を加えた後水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール =98 ： 2) にて精製し、 表記ィ匕合物（221mg)を得た。
一 MR (300MHz, δ ppm, DMSO- d6) 7.90—7.70 (3H, m) , 7.67 (1H, s)， 7.50-7.20 (7
H,m)， 5.13(lH,brs), 4.90-4.40 (3H, m) , 4.20— 4.05(1H, m)， 3.70—3.50 (1H， m), 3.
30-3.10 (2H, m)， 2.80-2.50 (4H, m) , 1.40-0.85 (7H, m) , 0.60-0.10 (4H, m) .
MS (APCI, m/z) 434 (M+H) +.
実施例 58
(2 R) 一 1一 [1， 1—ジメチル _2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] _3— [ (1 R) ― (シクロプロピル） [2- (ヒ ドロキシメチル） フエ エル] メ トキシ] プロパン一 2—オール へミフマレート
工程 1
2— t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシメチノレー N—メ トキシ一 N—メチ
Figure imgf000083_0001
フタリ ド（26. 8g)の塩化メチレン（600ml)溶液に氷冷下で N, O—ジメチルヒド ロキシルァミン塩酸塩 (58. 5g)、 塩ィ匕アルミニウム（数 0g)を順次加えた後、 トリ ェチルァミン（139ml)を 4 0分で滴下し、室温で 1 2時間攪拌した。反応液を希塩 酸に注ぎ、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させた後、 減圧濃縮して 2—ヒドロキシメチル一N—メトキシ一N—メチルベン ズアミドを得た。 得られた 2—ヒドロキシメチルー N—メ トキシ一 N—メチルベ ンズァミ ドを N, N—ジメチルホルムアミ ド（300ml)に溶解し、 イミダゾール (9. 53g)、 t e r t -ブチルジメチルクロロシラン（21. lg)を加え、室温で 3 . 5時間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 ) に て精製し、 表記化合物 (42. 0g)を得た。
工程 2
(シク口プロピル） [ 2— ( t e r t一ザ手ゾレ ヰ,レ、ン 1)
フエ二ノレ] メタノン
Figure imgf000083_0002
工程 1で得られた 2 - t e r t -プチ/レジメチルシリルォキシメチルー N—メ トキシ一N—メチルベンズアミド (21. 7g)より、実施例 2 3の工程 2と同様にして 表記化合物（18. 4g)を得た。
丽 R (300MHz, 6 ppm, CDC13) 7. 88 (1H, dd, J=l. 1, 7. 7Hz)， 7. 78 (1H, d, J=7, 3H z), 7.53(1H, dt, J=l.2, 7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.2Hz) , 4.97 (2H, s), 2.57-2.48 (lH,m), 1.24-1.20 (2H,m), 1.06 - 1.01 (2H, ra) , 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s).
工程 3
(R) 一 （シクロプロピル） [2- ( t e r t—ブチ ,レ、、 , ヰル、ン
メチ /レ） フェ二ノレ] メタノ一ノレ
Figure imgf000084_0001
ジクロロ [ (S) — 2, 2 ' 一ビス （ジフエ-ノレホスフイノ） 一： 1 ビ ナフチル] [ (S) _1， 1， 一ビス （p—メ トキシフエエル） -2- ルェタン一 1, 2—ジァミン]ルテユウム （II) (lllmg)及びカリウム一 t e r t 一ブトキシド (44.9mg)のイソプロパノール（100ml)懸濁液に、 工程 2で得られた (シクロプロピル) [2— (t e r t—ブチノレジメチノレシリルォキシメチノレ） フ ェ -ル]メタノン（5.81g)を加え、室温で 36時間中圧水素添加 (5. Okgf/cm2)した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =1 ： 5) にて精製して、 表記化合物 (5.82g)を得た。
-删 R (300MHz, Sppm,DMS0_d6) 7.49-7.46(lH,m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.25—7 22(2H,m), 4.99(lH，br s)， 4.81(2H, s), 4.32(1H， d， J=6.3Hz), 1, 32-1.09 (1H, m) 0.91(9H，s), 0.49-0.22 (4H, ra) , 0.10 (3H, s) , 0.08 (3H, s) .
MS (ESI, m/z) 275 (M+H_H20) +.
工程 4
(R) -2- [ (1 R) - (シクロプロピル） [2- (t e r t—プチルジメ レナ^、ン ヰ フエュノレ] メトキシメチ /レ"] ォキシラン
Figure imgf000084_0002
工程 3で得られた （R) _ (シクロプロピル） [2 ( t e r tーブチノレシメ •リルォキシメチル） フェニル] メタノール (2.92g)より、実施例 1の工程 2 と同様にして表記化合物 (2.52g)を得た。
工程 5
(2R) - 1 - [1， 1—ジメチル一 2_ (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] ー3— [ (1 R) 一 （シクロプロピル） [2- (t e r t—プチルジメチ ルシリルォキシメチル） フエ二ノレ] メ トキシプロパン一 2—ォーノレ
Figure imgf000085_0001
工程 4で得られた （R) — 2— [ (1R) _ (シクロプロピル） [2— (t e r tーブチノレジメチルシリルォキシメチル） フエニル] メトキシメチル] ォキシ ラン（1.22g)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記化合物（1.79g)を得た。 工程 6
(2 R) - 1 - [1, 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一2—ィル） ェチルァ ミノ] _3— [ (1 R) ― (シクロプロピル） [2- (ヒドロキシメチル） フエ ニル] メトキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000085_0002
工程 5で得られた （2R) — 1_ [1, 1_ジメチルー 2— （ナフタレン一 2 一ィル） ェチルァミノ] 一 3— [ (1 R) 一 （シクロプロピル） [2- (t e r t一プチルジメチルシリルォキシメチル) フエエル] メ トキシプロパン一 2—ォ ール（L 70g)より、 実施例 57の工程 5と同様にして表記化合物 (710ig)を得た。 工程 7
(2R) 一 1— [1， 1—ジメチル一 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1R) — （シクロプロピル） [2- (ヒ ドロキシメチル） フエ ニル] メ トキシ] プロパン一 2—オール へミフマレート
Figure imgf000086_0001
工程 6で得られた （2R) — 1— [1， 1ージメチル _ 2— （ナフタレン一 2 一ィル） ェチル Tミノ] —3— [ (1 R) 一 （シクロプロピル） [2- (ヒ ドロ キシメチル） フエニル] メ トキシ] プロパン一 2—オール（700mg)をメタノール（1
5ral)に溶解し、 フマル酸 (9½g)を加え 30分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣にエーテルを加え析出した固体を濾取して表記化合物 (720mg)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, DMSO - d6) 7.95-7.85 (3H, m)， 7.73 (IH, s) , 7.55-7.20 (7 H,m), 6.51(1H, s)， 4.63 (IH, d, J=13.2Hz) , 4.56 (IH, d, J=13.2Hz), 4.13 (IH, d, J=
7.5Hz), 3.90-3.80 (IH, brs), 3.40 - 3.15 (2¾ ra) , 3.05-2.95 (3H,m), 2.80-2.65(1
H,m), 1.20— 1.00(7H,m), 0.60-0.20 (4H, m) .
MS (ESI, m/z) 434 (M+H-1/2C4H404) +.
実施例 59
(2 R) - 1 - [1, 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチノレア ミノ] 一 3— [ (1 S) - (シクロプロピル） [2— （ヒ ドロキシメチル） フエ ニル] メ トキシ] プロパン一 2—オール へミフマレート
工程 1
(S) ― (シクロプロピル） [2- (t e r t
メチル） フエエル] メタノール
Figure imgf000086_0002
ジクロロ 「 （R) — 2， 2' —ビス （ジフエニノレホスフイノ） ビ ナフチル] [ (R) _1, 1， 一ビス （p—メトキシフエ-ル） 一2—'
ルェタン一 1, 2—ジァミン]ルテニウム (II) (lllmg)及ぴカリウムー t e r t —ブトキシド (44.9mg)のィソプロパノール（100ml)懸濁液に実施例 58の工程 2 で得られた （シクロプロピル） [ 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ メチル） フエエル] メタノン（5.81g)を加え、 室温で 36時間中圧水素添加 (5. Ok gf/cra2)した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5) にて精製して、 表記化合物 (5.50g)を得た。
^-NMR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6) 7.49-7.46(lH,m), 7.40-7.37 (1H, m) , 7.22-7. 20 (2H, m) , 4.99 (1H, d, J=4.2Hz), 4.81(2H，s), 4.31(1H, dd, J=4.5, 6.6Hz)， 1.20 -1.09(lH,m), 0.91(9H，s), 0.47-0.21 (4H, m) , 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s) .
MS (ESI, m/z) 275 (M+H_H20) +.
工程 2
(R) 一 2— [ (I S) - (シクロプロピル） [2- (t e r t—プチルジメ チルシリルォキシメチル) フエニル] メ トキシメチル] ォキシラン
Figure imgf000087_0001
工程 1で得られた （S) — （シクロプロピル） [2— (t e r tーブチルジメ チルシリルォキシメチル） フェニル] メタノール (2.92g)より、実施例 1の工程 2 と同様にして表記化合物 (2.62g)を得た。
工程 3
(2R) 一 1一 [1， 1—ジメチノレー 2— (ナフタレン一 2 _ィル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (1 S) — （シクロプロピル） [2- (t e r t—ブチノレジメチ ノレシリルォキシメチル) フエ二ノレ] メ トキシ] プロパン一 2—オール 0- SiMe2t - Bu 工程 2で得られた （R) —2_ [ (1 S) _ (シクロプロピル） [2— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル） フェ二ノレ] メ トキシメチル] ォキシ ラン（1.22g)より、 実施例 1の工程 13と同様にして表記ィヒ合物（1.80g)を得た。 工程 4
(2 R) - 1 - [1, 1—ジメチル一 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] ー3— [ (1 S) - (シクロプロピル） [2- (ヒ ドロキシメチル） フエ ニル] メ トキシ] プロパン一 2—オール
Figure imgf000088_0001
工程 3で得られた （2R) —1— [1, 1_ジメチルー 2_ (ナフタレン一 2 一ィル） ェチルァミノ] 一 3— [ (1 S) - (シクロプロピル） [2- (t e r t -プチルジメチルシリルォキシメチル) フエニル] メ トキシ] プロパン一2— オール（1.70g)より、実施例 57の工程 5と同様にして表記化合物（1.26g)を得た。 工程 5 .
(2 R) - 1 - [1, 1一ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] _3— [ (1 S) - (シクロプロピル） [2- (ヒ ドロキシメチル） フエ
-ル] メ トキシ] プロパン一 2—オール へミフマレート 1/2 H09C 工程 4で得られた （2R) — 1一 [1， 1一ジメチルー 2— （ナフタレン一 2 一ィル） ェチルァミノ] 一 3— [ (1 S) 一 （シクロプロピル） [2- (ヒドロ キシメチル） フエニル] メ トキシ] プロパン一 2_オール（1.25g)より、実施例 5
8の工程 7と同様にして表記化合物 (1.33g)を得た。
H-NMR (300MHz, 8 ppm, DMS0-d6) 7.90-7.80 (3H, m)， 7.71 (IH, s)， 7.50-7.20 (7
H，m), 6.48 (IH, s), 4.63 (IH, d, J=13.2Hz), 4.56 (IH, d, J=13.2Hz), 4.12(1H, d, J=
7.8Hz), 3.80-3.70 (IH, brs), 3.35- 3.15(2H, m) , 2.95 - 2.85 (3H, m) , 2.80-2.65(1
H,m), 1.20-1.00 (7H,m), 0.60-0.20 (4H, m) .
MS (ESI, m/z) 434 (M+H- 1/2C4H404) +.
実施例 60〜実施例 160
実施例 1〜 59と同様にして、 実施例 60〜実施例 160の化合物を得た。 こ れらを表 8〜 23に示す。
麵 O寸AV
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
-06-
Figure imgf000092_0001
0 L¾
£0690/T0df/X3d 6SZ / 0 OAV
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
9
C0690/T0df/X3d 6£ひ OAV
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
-εοι-
Figure imgf000105_0001
ε z
£0690/T0df/X3<I 6Sひ OAV [試験例]
次に、 本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例 1
カルシウム受容体に対する拮抗作用のレポーター遺伝子を用いた評価 ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼ c DNA及びヒトカルシウム受容体 c DN Aを導入し形質転換した細胞を用い、 培地 （0. 5%透析ゥマ血清及ぴ 0.
25 %透析ゥシ胎児血清含有 F 1 2培地） 中で一晩培養した。 翌日、 被験化合物 群には被験化合物 0. 0 1〜 1 00 mMを含むジメチルスルホキシド溶液を培地 で 1 00倍希釈したものを 1ゥエル当たり 1 0 1ずつ添加した。 コントロール 群には培地中カルシウム終濃度が 5 mMになるように 5 OmM塩ィ匕カルシウム含 有培地を 1ゥエル当たり 1 0 μ 1ずつ加えた。 ブランク群には培地のみを添加し た。 4時間培養した後、 ルシフェラーゼ基質 （ピツカジーン LT一 2. 0、 東洋 インク） を添加し、 フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。 得 られた測定値より、 阻害率 （％) を以下の式にて求めた。 化合物群の測定値一ブランク群の測定値
阻害率 (%)=100— χ100
コントロール群の測定値一ブランク群の測定値
これより 50%阻害率を示す濃度 （ I C5。） を求めた。
なお、 上記式 [1— 3] において、 Ru、 R12および R21が水素原子であり、 つ R71と R72とが一緖になって一 CH=CH— CH = CH—を表すィ匕合物
Figure imgf000106_0001
(比較例 1) についても参考のために試験を行った。 結果を表 24及び表 25に 示した。
試験例 2
PTH分泌促進作用
2 0時間絶食させた 6〜 9週齢雄性 S Dラット （日本チヤ一ルス■リバー） に 被験化合物を溶媒 （5%エタノール、 0. 5%メチルセルロース水溶液） を用い て 30mg/5mlZk g及び 100mgZ5ml/k gの用量で、 経口投与し た。 コント口一ル群は溶媒のみを 5 m 1 / k gの用量で経口投与した。 被験化合 物を投与する直前及び投与 0. 5、 1、 2、 4、 6時間後に尾静脈より採血し、 血清を採取した。 血清中の PTH濃度をラット PTH (1-84) EL I SAキ ット （日本メジフィジックス） で測定した。 投与前、 投与 30分後及び投与 4時 間後の血清中 PTH濃度の結果を表 24に、 また 30mg/5m 1/k g用量投 与群の投与前、 投与 30分後及び投与 2時間後の血清中 P T H濃度の結果を表 2 5に示した。
又、 図 1、 図 2及ぴ図 3には実施例 22、 実施例 23及び実施例 24の 3 Om g/k gの用量での血清中 PTH濃度の経時変化を示した。 又、 参考のために図 4には比較例 1の 10 Omg/k gの用量での血清中 PTH濃度の経時変化、 図 5には NP S— 2143の 30mg,k gの用量での血清中 P TH濃度の経時変 化を示した。
表 24
Figure imgf000108_0001
(一は未測定、 mean土 S.E.) 表 25
Figure imgf000108_0002
(一は未測定、 mean±S.E.) 試験例 3
PTH分泌促進作用
20時間絶食させた 4〜 6週齢雌性フィッシヤーラット （0本チヤ一ルス · リ バー） に被験化合物を溶媒 ( 5 %エタノール、 0. 5 %メチルセルロース水溶液） を用いて 3 OmgZ5m 1 /k gの用量で、 経口投与した。 コントロール群は溶 媒のみを 5 m 1 Zk gの用量で経口投与した。 被験化合物を投与する直前及び投 与 0. 5、 1、 2、 4時間後に尾静脈より採血し、 血清を採取した。 血清中の P TH濃度をラット PTH (1— 84) EL I SAキット （日本メジフィジックス） で測定した。 投与前、 投与 30分後及び投与 4時間後の血清中 PTH濃度の結果 を表 26に示した。 表 26
Figure imgf000109_0001
(mean土 S. t. ) カルシウム受容体の作用を阻害することによって P THの血中濃度を高めて、 骨粗鬆症を治療しようとする場合、 それに用いる化合物は少なくとも下記のよう な特性を有していなければならないと考えられる。
①それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。 即 ち、 それら化合物の I c50値が十分に低い値であること。 ちなみに、 国際公開 W O99/51241号明細書には、 「一般的に、 カルシウム受容体の阻害剤のァ ッセィにおいて低い I C5。値を有する化合物はより優れた化合物である。 50 μ Μ以上の I C5。値を有する化合物は不活性であると考えられる。 好ましい化合物 は 1 O iM以下の I C5。値を有し、 より好ましい化合物は 1 μΜの I C5。値を有し、 もっとも好ましい化合物は 0. 1 μΜ以下の I C50値を有する。 」 と記載されて いる。
②それら化合物を投与することによって、 血中 P TH濃度が十分に向上するこ と。
③それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。 望ま しくは化合物の投与 3、 4時間後には投与前の P TH濃度に復帰すること。 上記試験結果からすると、 本発明化合物は上記の特性を有していることは明ら かである。
①について；表 24及ぴ表 25に記載した通り、 本願発明化合物の I C5。値は いずれも 1 μΜ以下であって、 カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有す る。 本願発明化合物は I c50値の観点からしても、 いずれも好ましい化合物とい えるだ 'ろう。
②について；表 24〜表 26及び図 1〜3に示した通り、 30分後において 3 OmgZk g投与群では投与前の 2. 0〜3. 0倍、 l O OmgZk g投与群で は投与前の 2. 2〜3. 6倍の血中 PTH濃度があり、 本願発明化合物はいずれ も優れた PTH分泌促進作用を有することが確認された。 一方、 表 24及び図 4 に示す通り比較例 1の化合物は 10 Omg/k gの用量でも投与 30分後におい て 1.3倍の血中 P T H濃度しかなく、優れた P T H分泌促進作用は認められず、 医薬品として期待できない。
③について；表 24〜表 26及び図 1〜 3に示した通り、 本願発明化合物の P TH分泌は、 投与 30分後にピークに達し、 その後急激に減少しておよそ 2〜4 時間後には投与前の血中 P TH濃度に復帰する。 本願発明化合物はこの観点から も優れていることが明らかである。 一方、 文献に示される NP S_2143につ いて、 我々も追試を行ったところ、 NPS— 2143の PT H分泌促進作用はや はり持続的であることが確認された （図 5より） 。
産業上の利用可能性
本発明に係る一般式 〔I〕 で示される化合物は、 上記試験例 1からも明らかな 通り、 優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。 従って、 カルシウムホメォス タシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、 骨折、変形性関節症、慢性関節リゥマチ、パジエツト病、液性高カルシウム血症、 常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬としての有用性が期待される。 また、 試験例 2及び 3からも明らかな通り、 本願発明化合物は一過性の P T H分泌促進 作用を有する。 従って、 骨粗鬆症治療薬として特に有用である。 本出願は日本で出願された特願 2000- 2445 36および特願 200 1-132879を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するも のである。

Claims

請求の範囲
-般式 〔 I〕
Ci
Figure imgf000112_0001
〔式中、 R1はァリール基又はへテロアリ一ノレ基 {該ァリール基及びへテロアリー ル基はハロゲン原子、 C^ 6アルキル基、 ハロ アルキル基、 ヒドロキシ Cwァ ルキル基、 C^ 6アルコキシ Cwアルキル基、 水酸基、 Cwアルコキシ基、 ハロ CL _6アルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 C^アルキルスルファ-ル 基、 CMアルキルスルホニル基、 アミノスルホエル基、 アルキルスルファモ ィル基、 ジ アルキルスルファモイル基、 カルボキシ基、 （Cwアルコキシ） カルボュル基、 Cwァシル基、 力ルバモイル基、 （C^ 6アルキル） 力ルバモイル 基、 ジ （Cwアルキル） 力ルバモイル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ〇^ 6アルキルアミノ基、 CHァシルァミノ基、 CMアルキ レンジォキシ基、
Figure imgf000112_0002
(ここで、 RAは （Cwアルコキシ） カルボニル基又は力ルポキシ基を表し、 RB は水素原子又は アルキル基を表す。 ） 力^選ばれる 1乃至 3個の置換基で置 換されてもよい。 } を表し；
R2は Cwアルキル基 （該 アルキル基はハロゲン原子、 水酸基、 Cwアルコキ シ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 Cwアルキルアミノ基、 ジ CMアルキルアミノ 基及びォキソ基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 ） 、 C3_7 シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァラルキル基、 カル ボキシ基、 （c^ 6アルコキシ） カルボニル基又はシァノ基を表し；
R3は水素原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 C
Mアルキルチオ基、 カルポキシ基、 （Cwアルコキシ） カルボニル基、 （Cwァ ルキル） 力ルバモイル基、 ジ （Cwアルキル） カノレバモイル基、 アミノ基、 d_6 アルキルァミノ基又はジ C アルキルァミノ基を表し；
R4は水素原子、 アルキル基又は C2_6アルケニル基を表すカヽ 又は R3と R4が 一緒になつてォキソ基を表し；
R5、 R6はそれぞれ同一または異なって Cwアルキル基を表す力 \ 又は R5と が 一緒になつてそれらの結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を表し； R7はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリール基はハ ロゲン原子、 アルキル基、ハロ C^アルキル基、 ヒドロキシ Cwアルキル基、 C3_7シクロアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロ アルコキシ基、 力 ルポキシ基、 （CMアルコキシ） カルボ-ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 C1-6アル キルスルホニルォキシ基、 力ルバモイル基及び C wアルキレンジォキシ基から選 ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し；
X1は単結合、 アルキレン基又は C2-6アルキ-レン基 （該 Cwアルキレン基及 び C2— 6アルキ-レン基は Cwアルキル基又はォキソ基で置換されてもよい。 ) を 表し；
X2は Cwアルキレン基 （該 C^アルキレン基は Cwアルキル基又はハロ 6アル キル基で置換されてもよい。 ） を表し；
X3は単結合又は c wアルキレン基 （該 C wアルキレン基は水酸基又はォキソ基で 置換されてもよい。 ） を表し；
X4及び Xは一緒になつて単結合、 メチレン基、.一 NH―、酸素原子、硫黄原子、
-c (=o) 一、
一 CH2NH—、 一 CH20—、 _CH2S—、 一 CH2CO—、
一 NHCH2—、 一 OCH2—、 一 SCH2—、 一 COCH2—、
— CH=CH—又は一 C≡C—を表す。 〕 で示される化合物、 その塩若しくはそ の溶媒和物又はそのプロドラッグ。
2. 一般式 〔 I， 〕 R 1'
〔 r〕
Figure imgf000114_0001
〔式中、 R1' はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリ 一ル基はハロゲン原子、 C^ 6アルキル基、 ハロ Cwアルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 Cwアルコキシ Cwアルキル基、 水酸基、 Cwアルコキシ基、 ハロ Cwアルコキシ基、 メルカプト基、 Cwアルキルチオ基、 アルキルスルファ ニル基、 アルキルスルホ-ル基、 アミノスルホエル基、 Cwアルキルスルフ ァモイル基、 ジ〇1-6アルキルスルファモイル基、 カルボキシ基、 （d— 6アルコキ シ） カルボ-ル基、 Cwァシル基、 力ルバモイル基、 （Cwアルキル） カルバモ ィル基、 ジ （CMアルキル） 力ルバモイル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 Cwアルキルアミノ基、 ジじ^アルキルアミノ基及び cwァシルァミノ基から選 ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し；
R7' はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリ一ル基及ぴへテロアリ一ル基は ハロゲン原子、 アルキル基； ハロ CMアルキル基、 C3_6シクロアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロ 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アル コキシ） カルボニル基、 -トロ基、 シァノ基及び アルキルスルホニルォキシ 基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 } を表し；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X1、 X2、 X3、 X4及び X5はそれぞれ請求の範囲 1と同 義である。 〕 で示される化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラ ッグ。
3. 一般式 〔 I" 〕
〔1'
Figure imgf000114_0002
〔式中、 R1" はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリール基及びへテロアリ 一ル基は C wアルキレンジォキシ基、
Figure imgf000115_0001
(ここで、 RAは （ — 6アルコキシ） カルボエル基又は力ルポキシ基を表し、 RB は水素原子又は アルキル基を表す。 ） 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置 換されてもよい。 } を表し；
R7"はァリール基又はへテロアリール基 {該ァリ一ル基及ぴへテロアリ一ル基は ヒドロキシ d_6アルキル基、 力ルバモイル基及び アルキレンジォキシ基から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよレ、。 } を表し；
R\ R R R5、 R\ X1、 X2、 X3、 X4及ぴ X5はそれぞれ請求の範囲 1と同 義である。 〕 で示される化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラ ッグ。
4. 一般式 [ 1 - 2]
CI -2]
Figure imgf000115_0002
〔式中、 RU、 R 12はそれぞれ同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 CHァ ルキル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 C^ 6アルコキシじト 6アルキル基、水酸基、 CHアルコキシ基、 シァノ基若しくはニトロ基を表す力、 又は R11と R12がー緒に なって Cwアルキレンジォキシ基を表し、 R21は C^ 4アルキル基（該アルキル基は Cwアルコキシ基で置換されてもよい。 ) 、 じ3_5シクロアルキル基、 C2— 4ァルケ ニル基又はァラルキル基を表し、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X1、 X2、 X3、 X4及 • び X5はそれぞれ請求の範囲 1と同義である。 〕 で示される化合物、 その塩若しく はその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
5. 一般式 〔I一 3〕 〔1—3〕
Figure imgf000116_0001
(ここで、 R71、 R72はそれぞれ同一又は異なって、 水素原子、 CWアルキル基若 しくは CWアルコキシ基を表す力 \ 又は一緒になって
— CH=CH— CH=CH_若しくは C^ 3アルキレンジォキシ基を表し、 RU、 R 12及び R21はそれぞれ請求の範囲 4と同義である。 ） で示される請求の範囲 4に記 載の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
6. R"、 R12がそれぞれ同一又は異なって、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シァノ基若しくはエトロ基であるか、 又は R11と R12が一緒になつてメチレンジォキシ基であり、 R21が分枝してもよい アルキル基又は C3_5シク口アルキル基である請求の範囲 5に記載の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
7. R21がメチル基、 ェチル基、 シクロプロピル基又はシクロブチル基である 請求の範囲 6に記載の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッ グ。
8. R11が水素原子であり、 R12がメチル基、 メ トキシ基若しくはヒドロキシメ チル基であるか、 又は R11と R12が一緒になってメチレンジォキシ基であり、 R21 力 Sメチル基又はシク口プロピル基である請求の範囲 7に記載の化合物、 その塩若 しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
9. R21がシクロプロピル基である請求の範囲 8に記載の化合物、 その塩若し くはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
1 0. R71と R72が一緒になつて
-CH=CH-CH= C H—である請求の範囲 9に記載の化合物、 その塩若しく はその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
1 1. R7\ R72が アルキル基及び CHアルコキシ基から選ばれる基である 請求の範囲 9に記載の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッ グ。
12. (2R) -1- [1, 1一ジメチルー 2— （ナフタレン一 2—^ ル） ェ チルァミノ] 一 3— [ (シクロプロピル） （2—メトキシフエ二ノレ） メ トキシ] プロノヽ0ンー 2—ォーノレ、
(2R) — 1一 [1， 1ージメチル一 2— (ナフタレン一 2—^ ル） ェチルァ ミノ] 一 3— [ (シクロプロピル） （2—メチルフエニル） メトキシ] プロパン 一 2—オール、
(2R) - 1 - [1， 1一ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチルァ ミノ] 一 3_ [ (シクロプロピル） （フエェノレ） メ トキシ] プロパン一 2—ォー ル、
(2 R) — 1一 [1， 1一ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ]一 3— [1ー （2—メ トキシフエエル）エトキシ]プロパン一 2—オール、
(2 R) 一 1一 [1， 1ージメチル一 2— (ナフタレン _ 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [1— (2—メチノレフエニル） エトキシ] プロパン一2—オール、 (2R) —1一 [1, 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2一^ノレ） ェチルァ ミノ] —3— [1— （2—メ トキシフエ-ル） プロポキシ] プロパン一 2—ォー ル、
(2R) 一 1一 [1， 1一ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [1— (2—シァノフエニル) エトキシ〕 プロパン一 2—オール、 (2R) — 1— [1， 1ージメチル一 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] —3— [1— (3—メトキシフエニル） エトキシ] プロパン一 2—オール 及ぴ
(2 R) _1一 [1， 1—ジメチルー 2— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルァ ミノ] 一 3_ [1— (3—メチノレフエニル） エトキシ] プロパン一 2—オール 力 ら選ばれる請求の範囲 1に記載の化合物、 その塩若しくはその溶媒和物又はそ のプロドラッグ。
13. (2R) — 1一 [1, 1ージメチル一 2 _ (ナフタレン _ 2—イスレ) ェ チルァミノ] 一 3_ [ (シクロプロピル） （2—ヒドロキシメチルフエニル） メ トキシ] プロパン一 2—オール、 その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラ ッグ。
1 4. 請求の範囲 1乃至 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩若しくは その溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
1 5 . 請求の範囲 1乃至 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩若しくは その溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなるカルシウム受 容体措 藥。
1 6 . 請求の範囲 1乃至 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩若しくは その溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる骨粗鬆症治療
7 . 一般式 〔II〕
〔Π〕
Figure imgf000118_0001
〔式中、 Ru， はハロゲン原子、 C Hアルキル基、 ヒドロキシ アルキノレ基、 C ト 6アルコキシ アルキル基、 水酸基、 C Hアルコキシ基、 t e r t—ブチルジ メチルシリルォキシメチル基、 シァノ基又はニトロ基を表す。 〕 で示される化合 物又はその塩若しくはその溶媒和物。
1 8 . —般式 〔II〕 において R11' が CMアルキル基、 ヒドロキシ Cwアルキル 基又は C Hアルコキシ基である請求の範囲 1 7に記載の化合物又はその塩若しく はその溶媒和物。
1 9 . 一般式 〔III〕
Figure imgf000118_0002
〔式中、 R11" はハロゲン原子、 ヒドロキシ アルキル基、 アルコキシ〇ト 6アルキル基、 水酸基、 C Wアルコキシ基、 t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シメチル基、 シァノ基又はエトロ基を表す。 〕 で示される化合物又はその塩若し くはその溶媒和物。
2 0 . —般式 〔III〕 において R 11" が C Hアルコキシ基である請求の範囲 1 9 に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
2 1 . 一般式 〔IV〕
〔IV〕
Figure imgf000119_0001
〔式中、 R8はカルボキシ基、 ニトロ基、 t e r t一ブトキシカルボニルァミノ基 又はベンジルォキシカルポエルアミノ基を表す。 〕 で示される化合物又はその塩 若しくはその溶媒和物。
PCT/JP2001/006903 2000-08-11 2001-08-10 Antagonistes du recepteur de calcium WO2002014259A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/344,157 US6916956B2 (en) 2000-08-11 2001-08-10 Calcium receptor antagonist
CA002418794A CA2418794C (en) 2000-08-11 2001-08-10 Calcium receptor antagonists
AU2001277752A AU2001277752A1 (en) 2000-08-11 2001-08-10 Calcium receptor antagonists
EP01955658A EP1308436B1 (en) 2000-08-11 2001-08-10 Calcium receptor antagonists
KR1020037002012A KR100785675B1 (ko) 2000-08-11 2001-08-10 칼슘 수용체 길항약
DE60136187T DE60136187D1 (de) 2000-08-11 2001-08-10 Calciumrezeptor-antagonisten
US10/986,296 US7211685B2 (en) 2000-08-11 2004-11-12 Calcium receptor antagonists

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000244536 2000-08-11
JP2000-244536 2000-08-11
JP2001132879 2001-04-27
JP2001-132879 2001-04-27

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10344157 A-371-Of-International 2001-08-10
US10/986,296 Division US7211685B2 (en) 2000-08-11 2004-11-12 Calcium receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002014259A1 true WO2002014259A1 (fr) 2002-02-21

Family

ID=26597841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/006903 WO2002014259A1 (fr) 2000-08-11 2001-08-10 Antagonistes du recepteur de calcium

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6916956B2 (ja)
EP (1) EP1308436B1 (ja)
KR (1) KR100785675B1 (ja)
AT (1) ATE411275T1 (ja)
AU (1) AU2001277752A1 (ja)
CA (1) CA2418794C (ja)
DE (1) DE60136187D1 (ja)
WO (1) WO2002014259A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094362A1 (ja) * 2003-04-23 2004-11-04 Japan Tobacco Inc. CaSRアンタゴニスト
WO2004106280A1 (ja) * 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
WO2008121386A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
WO2009148052A1 (ja) 2008-06-05 2009-12-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその用途
WO2010074088A1 (ja) 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 環状アミン化合物
WO2010074089A1 (ja) 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 インダニル化合物
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
US8779004B2 (en) 2006-04-20 2014-07-15 Amgen, Inc. Stable emulsion formulations

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ541193A (en) * 2002-12-12 2009-01-31 Aventis Pharma Sa Aminoindazole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7293246B2 (en) * 2004-04-21 2007-11-06 Microsoft Corporation System and method for aligning objects using non-linear pointer movement
KR101129868B1 (ko) * 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
WO2009055631A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP2413139B1 (en) 2010-07-30 2015-05-20 Universität Leipzig Method and compositions for the identification of agents that have a potential effect against chronic inflammatory diseases
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0489670A1 (fr) * 1990-12-06 1992-06-10 Rhone-Poulenc Agrochimie 2,6-Alkoxyphényl alkylcétone et dérivés herbicides
EP0542685A1 (de) * 1991-11-13 1993-05-19 Ciba-Geigy Ag Neue 3-Aryluracil-Derivate und deren Verwendung zur Unkrautbekämpfung
EP0682007A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-15 American Cyanamid Company Method for the preparation of 4-halo-2'-nitrobutyrophenone
US5684049A (en) * 1990-07-10 1997-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
EP0852224A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-08 American Cyanamid Company Aryne intermediates towards the preparation of herbicidal sulfamoyl urea and a process for their preparation
US5856576A (en) * 1997-02-04 1999-01-05 American Cyanamid Company Aryne intermediates and a process for the preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE298739T1 (de) * 1996-04-09 2005-07-15 Nps Pharma Inc Calcylitische verbindungen
UY24949A1 (es) * 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
AR018177A1 (es) * 1998-04-08 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
EP1112073A4 (en) 1998-08-12 2002-10-25 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
CA2340341A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
AR030684A1 (es) 2000-01-24 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos
KR20030017642A (ko) 2000-07-21 2003-03-03 스미스클라인 비참 코포레이션 칼실리틱 화합물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684049A (en) * 1990-07-10 1997-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
EP0489670A1 (fr) * 1990-12-06 1992-06-10 Rhone-Poulenc Agrochimie 2,6-Alkoxyphényl alkylcétone et dérivés herbicides
EP0542685A1 (de) * 1991-11-13 1993-05-19 Ciba-Geigy Ag Neue 3-Aryluracil-Derivate und deren Verwendung zur Unkrautbekämpfung
EP0682007A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-15 American Cyanamid Company Method for the preparation of 4-halo-2'-nitrobutyrophenone
EP0852224A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-08 American Cyanamid Company Aryne intermediates towards the preparation of herbicidal sulfamoyl urea and a process for their preparation
US5856576A (en) * 1997-02-04 1999-01-05 American Cyanamid Company Aryne intermediates and a process for the preparation thereof

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMS MORTIMER H. ET AL.: "The synthesis of new bronchodilat or prodrugs", SYNTH. COMMUN., vol. 29, no. 14, 1999, pages 2419 - 2430, XP002948256 *
BECK ANTHONY L. ET AL.: "Preparation of tetrahydrobenz(cd)indoles from 1-tetralones", J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 1, no. 3, 1990, pages 689 - 693, XP002948259 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 88, 1978, Columbus, Ohio, US; abstract no. 62084F, IBANEZ ANTONIO ET AL.: "New derivatives of 2-diphenylmethoxyethylamine with vasodilator and spasmolytic activity" page 358; column 2; XP002948257 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 95, 1981, Columbus, Ohio, US; abstract no. 969J, XU XIU-RONG ET AL.: "Relation between radioprotection and estrogenic effect of nonsteroidal estrogens" page 963; column 2; XP002948260 *
EUR. J. MED. CHEM. - CHIM. THER., vol. 12, no. 5, 1977, pages 459 - 462 *
GOWEN MAXINE ET AL.: "Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats", J. CLIN INVEST., vol. 105, no. 11, 2000, pages 1595 - 1604, XP002948258 *
YAO HSUEH HSUEH PAO, vol. 15, no. 11, 1980, pages 648 - 655 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7304174B2 (en) 2003-04-23 2007-12-04 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
EP1619180A1 (en) * 2003-04-23 2006-01-25 Japan Tobacco Inc. CaSR ANTAGONIST
EP1619180A4 (en) * 2003-04-23 2006-05-24 Japan Tobacco Inc CASR ANTAGONIST
EP2308828A2 (en) 2003-04-23 2011-04-13 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
WO2004094362A1 (ja) * 2003-04-23 2004-11-04 Japan Tobacco Inc. CaSRアンタゴニスト
EP2189439A2 (en) 2003-04-23 2010-05-26 Japan Tobacco, Inc. CaSR antagonist
EP2308828A3 (en) * 2003-04-23 2013-05-22 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
EP2189439A3 (en) * 2003-04-23 2011-05-04 Japan Tobacco, Inc. CaSR antagonist
WO2004106280A1 (ja) * 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
JPWO2004106280A1 (ja) * 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
US7285572B2 (en) 2003-05-28 2007-10-23 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
US8779004B2 (en) 2006-04-20 2014-07-15 Amgen, Inc. Stable emulsion formulations
WO2008121386A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
WO2009148052A1 (ja) 2008-06-05 2009-12-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその用途
US8039514B2 (en) 2008-06-05 2011-10-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
WO2010074089A1 (ja) 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 インダニル化合物
WO2010074088A1 (ja) 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 環状アミン化合物
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1308436B1 (en) 2008-10-15
KR100785675B1 (ko) 2007-12-14
CA2418794C (en) 2009-11-24
DE60136187D1 (de) 2008-11-27
EP1308436A4 (en) 2005-10-05
CA2418794A1 (en) 2003-02-10
AU2001277752A1 (en) 2002-02-25
US20040006130A1 (en) 2004-01-08
US20050107448A1 (en) 2005-05-19
EP1308436A1 (en) 2003-05-07
US7211685B2 (en) 2007-05-01
ATE411275T1 (de) 2008-10-15
KR20030059100A (ko) 2003-07-07
US6916956B2 (en) 2005-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004232604C1 (en) CaSR antagonists
US7285572B2 (en) CaSR antagonist
WO2002014259A1 (fr) Antagonistes du recepteur de calcium
CN101370380A (zh) 化合物
JP2009516695A (ja) 化合物
JP2009516746A (ja) 化合物
ES2307068T3 (es) Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos.
WO2004065365A1 (ja) ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
ES2348838T3 (es) Compuestos de cicloalquilideno como moduladores slectivos del receptor de estrã“genos.
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JP4713026B2 (ja) カルシウム受容体拮抗薬
WO2005040093A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物
WO2019015640A1 (zh) 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
TWI836124B (zh) 拮抗ｌｐａ１受體之脲化合物
WO2010113860A1 (ja) ビフェニル－環状アミン化合物
TW202120474A (zh) 拮抗ｌｐａ１受體之脲化合物
JP2013213010A (ja) ヘテロ環含有環状アミン化合物
JPH08151375A (ja) イソベンゾフラノン系化合物及び脂質低下剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10344157

Country of ref document: US

Ref document number: 2418794

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037002012

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001955658

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001955658

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037002012

Country of ref document: KR