WO2003051336A1 - Matrix-filmtablette mit kontrollierter freisetzung von natürlichen gemischen konjugierter oestrogene - Google Patents

Matrix-filmtablette mit kontrollierter freisetzung von natürlichen gemischen konjugierter oestrogene Download PDF

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WO2003051336A1
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matrix
pharmaceutical
weight
film
cellulose
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PCT/EP2002/014103
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Bernd Thumbeck
Klaus Budde
Gerhard Kristen
Margit Wiards
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Solvay Pharmaceuticals Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical matrix film-coated tablet with controlled release of natural mixtures of conjugated estrogens which have been obtained from the urine of pregnant mares.
  • Estrogens are used in medicine for hormone replacement therapy.
  • estrogen mixtures are used for the treatment and prophylaxis of the symptoms of menopause that occur in women after natural or artificial menopause.
  • the dissolved solids content in the urine of pregnant mares can naturally vary within wide ranges and generally lie in a range from 40 to 90 g dry matter per liter.
  • the solids content of the PMU contains phenolic constituents, for example cresols and the dihydro-3,4-bis [(3-hydroxyphenyl) methylj -2 (3H) -furanone known as HPMF.
  • HPMF the dihydro-3,4-bis [(3-hydroxyphenyl) methylj -2 (3H) -furanone known as HPMF.
  • the natural mixture of estrogens contained in the PMU is largely in conjugated form, for example as the sulfuric acid half-ester sodium salt (hereinafter abbreviated as "sulfate salt”) /.
  • extracts are usually obtained from the PMU which contain the conjugated estrogens from the urine of pregnant mares (PMU) in dissolved form.
  • Newer methods here obtain natural mixtures of these conjugated estrogens (CE) by solid-phase extraction of the mixture of conjugated estrogens from the urine of pregnant mares, for example on RP silica gel (WO 98/08525) or on nonionic semipolar polymeric adsorber resins (WO 98/08526).
  • the concentration of the CE in the extract is subject to certain, inevitable fluctuations, since PMU as a natural starting material for the extraction of the CE per se is subject to natural quality fluctuations due to origin, storage, transport and any preprocessing.
  • solid pharmaceutical preparations of natural mixtures of conjugated estrogens which have been obtained from the urine of pregnant mares, which contain the natural mixture of conjugated estrogens as an active component in a defined form and concentration and in a homogeneous distribution in a form of tabletting, for example direct tableting contain matrix film-coated tablet made from active ingredient-containing powdered or particulate raw materials and have a predetermined release profile.
  • powdered or granular dry extracts or preformulations of natural PMU-derived mixtures of conjugated estrogens (CE) are obtained by spraying an aqueous CE-containing solution extract onto a solid pharmaceutical carrier fluidized in a fluidized bed in a homogeneous distribution and a defined concentration, are dry extracts or pre-formulations of high quality that can be galenically processed further into matrix tablets with defined and homogeneous active ingredient distribution by tableting, for example direct tableting, if desired also after previous granulation.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical matrix film tablet with controlled active ingredient-free Settlement, whereby the tablet is characterized by the following features:
  • the at least one scaffolding agent from the group of gel-forming pharmaceutical polymers, in particular a gel-forming pharmaceutical polymer from the group of cellulose and / or starch derivatives, and optionally one or more further pharmaceuticals Tableting aids from the group of other scaffolders, such as in particular microcrystalline celluloses, the fillers, the binders, the water-soluble osmotic agents and the lubricants, such as in particular flow regulating agents, lubricants, and / or mold release agents, and that the tablet
  • (b) is provided with a film-forming coating surrounding the matrix core, its composition
  • At least one hydrophobic pharmaceutical film former and further (ii) optionally comprises pharmaceutical plasticizers and / or pore formers and / or a hydrophilic polymer.
  • the active ingredient e.g. the estrone sulfate and / or other hormone components are released over 8 to 12 hours in a controlled manner with a strong delay in the first 2 hours, the release kinetics optionally being able to be further controlled by an osmotic agent contained in the matrix.
  • matrix film tablets are understood to mean matrix tablets which have a matrix core coated with a film coating.
  • Matrix tablets are so-called framework tablets, which contain the active ingredient embedded in a polymer or wax framework or matrix.
  • the auxiliaries used in matrix tablets, such as polymers do not dissolve immediately in aqueous media or do not erode immediately, so that the active ingredients incorporated into the matrix do not release immediately, but rather in the course of delayed erosion or slow detachment of the polymeric matrix-forming adjuvant become.
  • the galenic expert is familiar with tablets and matrix tablets and their production (see, for example, KH Bauer et al., Pharmaceutical Technology, 1986 Thieme-Verlag, pp. 374-390).
  • Matrix tablets or matrix cores are generally pressed into tablet devices.
  • matrix tablets or matrix cores regularly contain other common pharmaceutical tableting aids.
  • auxiliaries which are usually used for tableting, include, for example, fillers, binders or adhesives, for example with previous wet granulation, dry binders with previous dry granulation and with direct tableting, if necessary humectants, drying or adsorbents, lubricants such as flow regulating, lubricating or mold separating agents - medium, and possibly other aids with different or additional functions.
  • Polymers that can cause a delayed release of the active ingredient can also be used as dry binders.
  • direct tableting is also common in pharmaceutical technology, for example if self-binding carriers are used. With direct tableting, there is no granulation step and the individual carriers and auxiliary substances are pressed directly with the active ingredient.
  • excipients which are suitable in the context of the present invention must therefore meet some basic requirements, for example they must form a matrix for embedding the active ingredient and be suitable for tableting, if appropriate for direct tableting.
  • Carrier and auxiliary substances used for the tablet core in the context of the present invention are e.g. microcrystalline cellulose, lactose, sodium chloride, magnesium stearate, optionally calcium triphosphate, polymers such as Hydropropylallulose, and if a granulation step is interposed, hydroxypropylmethyl celluloses.
  • the matrix film-coated tablet is distinguished by the selection of gel-forming pharmaceutical polymeric carriers from the group of cellulose derivatives, preferably from the group of hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and / or carboxymethyl cellulose (CMC).
  • group of cellulose derivatives preferably from the group of hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and / or carboxymethyl cellulose (CMC).
  • auxiliaries for tablet production in addition to the gel-forming pharmaceutical polymeric carrier, there are various other common pharmaceutical auxiliaries for tablet production, in particular further auxiliaries for tableting, for example direct tableting.
  • auxiliaries can be contained in the matrix tablet, for example for the targeted variation of the tablet properties - for example active ingredient release characteristics, tablet strength or modification of the processability of the mixture to be pressed.
  • the additional auxiliaries can therefore, for example, be further carriers - also non-matrix-forming carriers, water-soluble osmotic agent or lubricants.
  • the matrix core has at least one gel-forming pharmaceutical polymeric carrier from the group of cellulose derivatives and, as further auxiliaries, at least one microcrystalline cellulose as additional carrier and lactose as water-soluble agent and sodium chloride as osmotic agent.
  • the quantitative composition of preferred matrix cores of this variant of the invention is characterized in that the water-swellable matrix comprises 20 to 50 parts by weight of a gel-forming pharmaceutical polymeric carrier from the group of cellulose derivatives and, as further pharmaceutical auxiliaries, 10 to 30 parts by weight of a microcrystalline cellulose and Contains 40 to 70 parts by weight of a water-soluble osmotic agent.
  • Preferred matrix film tablets according to the invention are those in which the water-swellable matrix contains 20 to 50 parts by weight of hydroxypropyl cellulose (HPC) as a gel-forming pharmaceutical polymer carrier and as further pharmaceutical auxiliaries 10 to 30 parts by weight of microcrystalline cellulose and 40 to 70 parts by weight.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • the matrix film-coated tablet is in addition to the matrix-forming carriers and, if appropriate, contains other lubricants in the matrix core as a lubricant.
  • Lubricants suitable for tablet production are known to the person skilled in the art. Examples include ' stearates. Magnesium stearate is preferably used as a lubricant in the context of the present invention.
  • the lubricant can be contained in the matrix film tablet according to the invention in an amount in the matrix core which, based on 100 parts by weight of the water-swellable matrix, corresponds to 0.1 to 5 parts by weight, preferably 2 to 5 parts by weight.
  • a natural mixture of conjugated estrogens which were obtained from the urine of pregnant mares, is contained as active ingredient component in the matrix film-coated tablet according to the invention.
  • Such natural mixtures of conjugated estrogens usually contain a whole series of hormones which are present in different concentrations.
  • 17- ⁇ -estradiol, 17- ⁇ -estradiol, 17- ⁇ -DH-equilin, 17- ⁇ -DH-equilin, 17- ⁇ -DH-equilenin, 17- ⁇ -DH- can be used as hormones in these natural mixtures.
  • Equilenin, Estron, Equilin, ⁇ -8, 9-dehydroestron and Equilenin can be included.
  • the essential hormone components here are 17- ⁇ -estradiol, 17- -DH-equilin, 17- ⁇ -DH-equilin, estrone and equilin, with estrone and equilin in particular forming the two main components of the natural mixture of the conjugated estrogens in terms of quantity.
  • the conjugated estrogens are preferably present in the matrix film-coated tablet according to the invention in an active substance content based on the entire matrix film-coated tablet (ie including the film coating described below) as 100% by weight and calculated as the dry substance of the mixture of natural conjugated estrogens, which is in the for Pharmaceutical preparations with conjugated equine estrogens is the usual range.
  • the matrix film tablet according to the invention can also be characterized by its total hormone content.
  • the natural mixtures of the conjugated estrogens mentioned are not incorporated directly, for example not directly from a solution extract containing CE, into the water-swellable polymeric matrix-forming carrier, but rather in the form of a pre-formulated homogeneous dry extract on a pharmaceutical carrier.
  • the natural mixture of the conjugated estrogens is thus on a separate carrier 'RSTOFF present as dry extract or solid preformulation, via which it is embedded in a quasi indirectly homogeneously in the matrix.
  • Appropriate configurations of the matrix film-coated tablet according to the invention are therefore distinguished by their content of active substance-containing preformulation based on the matrix core, this content, in particular taking into account the active substance content in the preformulation, can vary within wide limits.
  • the homogeneous dry extract contained in the matrix core as an active ingredient component is, in particular, homogeneous on the pharmaceutical carrier by spraying from an aqueous solution onto an originally powder or granular pharmaceutical carrier from the group of microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose with lactose and drying Distribution of preformulated natural mixture of conjugated estrogens. Further details on the active substance-containing preformulations are given below in connection with the method according to the invention for the production of the matrix film tablets.
  • the matrix film-coated tablets according to the invention are further characterized in that they have a film coating, that is to say a coating surrounding the matrix core.
  • the coating is formed from a film composition which necessarily comprises at least one hydrophobic pharmaceutical film former and optionally also pharmaceutical plasticizers and / or pore formers.
  • Useful hydrophobic pharmaceutical film formers in the context of the present invention are in particular those which are poorly water-soluble and which allow the film to be detached by adding hydrophilic additives or pore formers.
  • Examples of such hydrophobic pharmaceutical film formers are polymethacrylates or polymethacrylate derivatives.
  • the preferred hydrophobic pharmaceutical film former in the context of the present invention is polymethacrylate.
  • Appropriate plasticizers in the context of the present invention are in particular those which improve the plasticity of the film and bring about a hydrophilization of the film or act as a pore former.
  • An example and preferred plasticizer in the context of the present invention is triethyl citrate.
  • Appropriate pore formers in the context of the present invention are, in particular, those which are easily dissolved or dissolved by water or aqueous media and which produce pores by this removal from the film.
  • pore formers are polyethylene glycols of the types 6000 (PEG 6000) or pore formers of the type hydroxypropymethyl cellulose (HPMC). These pore formers are preferred in the context of the present invention.
  • the coating comprises a polymethacrylate as the hydrophobic pharmaceutical film-forming agent, for example triethyl citrate as the plasticizer and polyethylene glycol 6000 (PEG 6000) and / or HPMC as the pore-forming agent, and optionally talc.
  • the coating based on the matrix core, contains, for example, the polymethacrylate in an amount of 0.1 to 1% by weight and the triethyl acetate in an amount of 0.05 to 0.5% by weight as 100% by weight.
  • the matrix film-coated tablets can be present in different tablet strengths.
  • Matrix film tablets are particularly expedient which, including the coating, have a tablet strength with a total weight of 0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg or 2.5 mg.
  • the matrix film-coated tablets according to the invention can have different release profiles for the natural mixture of conjugated estrogens contained as active ingredient, depending on the tablet strength.
  • the matrix film-coated tablet according to the invention for the tablet strengths of 0.3 mg and 0.625 mg shows a release profile with an active ingredient release, measured as the sum of estrone and equilin, of 19 to 49% in 2 hours, 66 to 96% in 5 hours and> 80% after 8 hours.
  • the inventive matrix film tablet for the tablet strengths of 0.9 shows mg and 0.625 mg a release profile 'with a measured as the total of estrone and equilin release 12-37% in 2 hours, 57 to 85%, in 5 hours and> 80% after 8 hours.
  • the matrix film-coated tablet according to the invention for the tablet strengths of 1.25 mg and 2.5 mg shows a release profile with an active ingredient release, measured as the sum of estrone and equiline, of 3 to 22% in 2 hours, 37 to 67% in 5 hours, 6 to 96% in 8 hours and> 80% after 12 hours.
  • the matrix film-coated tablets according to the invention can, if desired, additionally have a conventional sugar coating.
  • the sugar coating serves the purpose of sealing the tablet against air and moisture.
  • the sugar coating can be applied to the matrix film tablets in a conventional amount, ie in an amount sufficient to achieve the above purpose.
  • the present invention also relates to a method for producing the matrix film tablet according to the invention described above. This process for producing the described matrix film tablet according to the invention is characterized in that
  • the active ingredient is a natural mixture of conjugated equine estrogens, which is in the form of a pharmaceutically pre-formulated homogeneous dry extract, the dry extract containing a defined active ingredient content of the mixture of natural conjugated equine estrogens (based on the main hormone components), and the active substance content was applied by spraying from an aqueous solution onto a powder and / or granular pharmaceutical carrier from the group of microcrystalline celluloses or a mixture of microcrystalline cellulose with lactose and drying,
  • gel-forming pharmaceutical polymeric carrier from the group of cellulose and / or starch derivatives and optionally, if appropriate, one or more further pharmaceutical auxiliaries from the group of additional carriers in the form of microcrystalline celluloses, water-soluble osmotic agents and optionally binders and / or lubricants simultaneously or in mixed in any order, if desired also with the addition of a polymer solution, preferably a hydroxypropylmethyl cellulose solution or a hydroxypropylmethyl cellulose sol,
  • the matrix cores obtained under (b) are coated with a coating of a film composition which comprises at least one hydrophobic pharmaceutical film former and further optionally includes a pharmaceutical plasticizer and / or pore former.
  • the matrix tablets or the matrix tablet cores according to the invention are produced by mixing the carriers and auxiliaries together with the hormone-containing active ingredient in a suitable mixer and, if appropriate, in a suitable device, e.g. with the addition of polymer such as HPMC (as a solution or sol, e.g. 1-5% by weight).
  • a suitable device e.g. with the addition of polymer such as HPMC (as a solution or sol, e.g. 1-5% by weight).
  • HPMC as a solution or sol, e.g. 1-5% by weight
  • advantageous dry extracts are used as preformulations which contain the natural mixture of conjugated estrogens as a homogeneously distributed active ingredient component on solid carriers, and which are described further below.
  • the present invention uses a pharmaceutical pre-formulation in the form of a solid, free-flowing dry extract for tabletting, which is characterized by
  • the active substance content is applied by spraying from an aqueous solution onto a powder and / or granular pharmaceutical carrier from the group of microcrystalline celluloses or a mixture of microcrystalline cellulose with lactose and drying.
  • Conjugated equine estrogens are a mixture of various conjugated forms of estrogens obtained from the urine of pregnant mares.
  • the two principal principal components are sodium estrone sulfate and sodium equiline sulfate.
  • a third essential component is 17- ⁇ -dihydroequiline sulfate.
  • sodium 17- ⁇ -estradiol sulfate and sodium 17- ⁇ -dihydroequiline sulfate are also important.
  • Conjugated estrogens usually contain 52.5 to 61.5% by weight sodium estrone sulfate, 22.5 to 30.5% by weight sodium equiline sulfate, 13.5 to 19.5% by weight sodium 17- dihydroequiline sulfate , 2.5 to 9.5 wt .-% sodium 17- ⁇ -estradiol sulfate and 0.5 to 4 wt .-% sodium 17-ß-dihydroequiline sulfate.
  • the total proportion of sodium estrone sulfate and sodium equiline sulfate is usually in the range from 79.5 to 88% by weight.
  • the total content of free estrogens such as estrone, equilin and 17- ⁇ -dihydroequilin is usually not more than 1.3% by weight.
  • the above percentages relate to the so-called "labeled content", as this can usually be determined and calculated in comparison to reference solutions in accordance with European Pharmacopoeia 2001 or analogously to the USP (United States Pharmacopoeia) using gas chromatographic profiles.
  • the active substance content of the hormones contained in the mixture of natural conjugated equine estrogens is usually standardized to the main hormone components, with the sum of the three main components estrone, equiline and 17- ⁇ -dihydroequiline and occasionally also the sum of these three main components and additionally 17- ⁇ -estradiol and 17-ß-dihydroequiline are switched off (conjugated and free hormones in each case).
  • the pharmaceutical pre-formulation is characterized in that the active substance content, calculated as dry substance (TS), of an extract from the urine of pregnant mares containing the mixture of natural conjugated equine estrogens (total hormone content including the free estrogens and other solids), based on the Amount of pharmaceutical carrier in the preformulation in the loading ranges from 0.25 to 0.70 g TS / g carrier, preferably in the range from 0.28 to 0.64 g TS / g carrier.
  • TS dry substance
  • the active substance content (total hormone content including the free estrogens) of the pharmaceutical preformulation as a mixture of natural equine conjugated estrogens (CE) is calculated based on the amount of the pharmaceutical carrier in the preformulation estrogen, the active substance content is in the range from 35 to 100 mg CE / g carrier , preferably in the range of 43 to 90 mg CE / g carrier.
  • the pharmaceutical preformulation obtained can still have a small proportion due to the production process have residual moisture.
  • the residual moisture content is usually within the maximum values customary for the drying processes used.
  • the residual moisture in the pharmaceutical preformulation is, in particular, at most about 3.0% by weight, preferably at most about 1.0% by weight, based on the total preformulation as 100% by weight (sum of the active substance content calculated as dry substance, the pharmaceutical carrier and taking into account the proportion of residual moisture).
  • the active ingredient content of the pharmaceutical preformulation used according to the invention is calculated as the total hormone content (sum of all conjugated and free hormones), the active ingredient content is in the range from about 35 to 100 mg per 1 g of the pharmaceutical carrier, preferably in the range from about 43 to 90 mg per 1 g of the pharmaceutical carrier.
  • Appropriate embodiments of the pharmaceutical preformulation used according to the invention are characterized in that the active ingredient content contains the conjugated hormones (in each case as the sodium salt of the sulfate ester), in particular the main conjugated hormones, in the following proportions: 52.5 to 61.5% estrone, 22.5 up to 30.5% equilin, 13.5 to 19.5% 17- dihydroequiline, 2.5 to 9.5% estradiol, 0.5 to 4.0% 17 ⁇ -dihydroequiline.
  • the conjugated hormones in each case as the sodium salt of the sulfate ester
  • main conjugated hormones in the following proportions: 52.5 to 61.5% estrone, 22.5 up to 30.5% equilin, 13.5 to 19.5% 17- dihydroequiline, 2.5 to 9.5% estradiol, 0.5 to 4.0% 17 ⁇ -dihydroequiline.
  • the total proportion of free hormones in the preformulation is in the range of at most about 2 to 3 mg per 1 g of the pharmaceutical carrier.
  • the proportion of free hormones in the active substance content of the preformulation, based on the total content of hormones (sum of all conjugated and free hormones), is preferably below 5% by weight.
  • the proportion of free hormones based on the total hormone content can also be significantly lower, e.g. less than 2% by weight.
  • the conjugated hormones can be applied homogeneously to these carrier substances and that the resultant is obtained as a result solid, free-flowing dry extract is advantageously suitable for producing solid galenic forms, such as tablets.
  • the pharmaceutical preformulations used according to the invention in the form of the dry extract can be homogeneously distributed and pressed into a tablet, preferably into a matrix tablet, with desired release profiles being achieved can.
  • the choice of the pharmaceutical carrier can advantageously influence the rate of release of conjugated hormones present in a matrix tablet.
  • the type and composition of the pharmaceutical carrier or carrier mixture for example the type and properties of microcrystalline cellulose and lactose, the particle size and the porosity of the active ingredient granules and the particle size distribution advantageously influence the quality of the compressibility of the pharmaceutical preformulation obtained and, consequently, the release profile the conjugated hormones from a matrix tablet produced by means of this pharmaceutical pre-formulation.
  • tray animal auxiliaries are, for example, fillers, disintegrants, decay promoters or accelerators, dry binders, desiccants or adsorbents, lubricants (for example flow regulators, lubricants or mold release agents).
  • auxiliaries mentioned by way of example, or also other auxiliaries familiar to the person skilled in the art and usually used in tablet production, can be admixed with the preformulations used according to the invention in a maximum amount in such a way that they should also be present in the finished matrix tablet.
  • the successful use of the preformulation used according to the invention for the production of solid galenical see forms of natural mixtures of conjugated equine estrogens, in particular, for example, tablets or preferably matrix tablets, represents an essential sub-step in the production of the actual solid galenic form for therapeutic or prophylactic administration to patients and is based on other factors as well Type of the powdered and / or granular pharmaceutical excipients selected, namely in particular pharmaceutical excipients from the group of microcrystalline celluloses and the lactose optionally used in a mixture with microcrystalline cellulose. If the pharmaceutical carrier in the pharmaceutical preformulation used according to the invention is a microcrystalline cellulose, this can be a single type of microcrystalline cellulose or a mixture of different types of microcrystalline celluloses.
  • Another variant of the invention contains mixtures of microcrystalline cellulose with lactose, each of which is in powder and / or granular form.
  • their mixing ratio can be varied within wide limits, but it is advisable to ensure that the amount of microcrystalline cellulose is not less than 60% by weight. %, preferably not less than 80% by weight, and the amount of lactose should not be more than 40% by weight, preferably not more than 20% by weight. Appropriate mixing ratios of microcrystalline.
  • Cellulose to lactose are given if the weight ratio of microcrystalline cellulose to lactose is in the range from 8: 2 to 6: 4, preferably in the range from 7.5: 2.5 to 6.5: 3.5. In an exemplary embodiment of the preformulation used according to the invention, the mixing ratio of microcrystalline cellulose to lactose is about 7: 3 as a weight ratio.
  • Microcrystalline celluloses are commercially available in various versions as a basic pharmaceutical substance.
  • lent e.g. as Avicel (e.g. from Lehmann & Voss & Co.,
  • the microcrystalline celluloses commercially available as Avicel ® for pharmaceutical purposes usually have, for example, the following general specification: water content below 5% by weight (type PH 103: below 3% by weight); Ashes under 10; Refractive index 1.55; pH (dispersion) 5.5 to 7.0; medium grain sizes for type PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103
  • microcrystalline cellulose for pharmaceutical use
  • Vivapur trade name e.g. as Type Vi
  • ® Vivapur 101 usually has e.g. following general
  • Capsulac 60 available lactose for pharmaceutical purposes usually has the following specification: acidic or alkaline substances maximum 0.4 ml 0.1 N sodium hydroxide solution; specific rotation 54.4 ° to 55.9 °; Water (DAB) 4.5 to 5.5% by weight; Drying loss maximum 0.5% by weight; Sulfate ash maximum 0.1% by weight; Residue on ignition maximum 0.1% by weight; Grain size distribution (vibrating sieve, 25 g, 10 minutes)): ⁇ 100 ⁇ m maximum 10 wt.%, ⁇ 630 ⁇ m at least 97 wt.%.
  • DAB Water
  • Grain size distribution (vibrating sieve, 25 g, 10 minutes)): ⁇ 100 ⁇ m maximum 10 wt.%, ⁇ 630 ⁇ m at least 97 wt.%.
  • ® Lactose available for sale as Capsulac 200 for pharmaceutical purposes usually has the following specification: acidic or alkaline substances maximum 0.19 ml 0.1N sodium hydroxide solution; specific rotation 55.4 °; Total water 5.39% by weight; Drying loss 0.17% by weight; Sulfate ash 0.04% by weight; Residue on ignition 0.04% by weight; Grain size distribution (air jet sieving, 10 g, 2 minutes)): ⁇ 32 ⁇ m 45 to 75% by weight, ⁇ 100 ⁇ m at least 90% by weight%
  • the preformulations used according to the invention can be characterized by further parameters, such as the particle size distribution, the average or average particle size, the porosity of the particles, the average bulk density (bulk density) and / or average bulk volume.
  • Expedient pharmaceutical preformulations which can be used according to the invention have, for example, an average bulk volume in the range from 1.8 to 3.0 ml / g.
  • the average bulk density (bulk density) of the pharmaceutical preformulation used according to the invention is, for example, in the range from 0.3 to 0.6 g / ml.
  • the pharmaceutical preformulation used according to the invention is characterized in that the preformulation is a percentage by sieve analysis Passage total as a function of the sieve mesh size characterized particle size distribution of 100% by weight of the particles with a mesh size of 500 ⁇ m, of at least 98% by weight of the particles with a mesh size of 250 ⁇ m, from about 65 to 99.5% by weight the particles with a mesh size of 160 ⁇ m, from about 35 to 87% by weight of the particles with a mesh size of 125 ⁇ m, and a fine fraction of less than 23% by weight with a mesh size of 63 ⁇ m, in each case based on the total of Sieve fractions as 100% by weight.
  • the pharmaceutical preformulation used according to the invention is characterized in that the preformulation has a particle size distribution, characterized by sieve analysis as a function of the sieve mesh size, of about 0.15 to at most 2% by weight of the particles larger than a mesh size of 250 ⁇ m, from about 3 to 31% by weight of the particles larger than a mesh size of 160 ⁇ m, from approximately 8 to 36% by weight of the particles larger than a mesh size of 125 ⁇ m, and a fine fraction of the particles from approximately 3 to a maximum of 23% by weight has a mesh size of 63 ⁇ m, in each case based on the total sum of the sieve fractions as 100% by weight.
  • the average (average) particle size of the pharmaceutical preformulation used according to the invention is advantageously in the range from 50 to 250 ⁇ m, preferably in the range from 75 to 150 ⁇ m.
  • the present invention furthermore also describes a method for producing the above-described dry extracts of natural mixtures of conjugated equine estrogens, in particular of mixtures of conjugated estrogens obtained from pregnant mares' urine, pharmaceutical preformulations of natural mixtures, conjugated estrogens being provided by these dry extracts which are suitable for the production of solid galenic forms, for example for the production of tablets and in particular also, if desired, also for direct tableting.
  • the method for producing the pharmaceutical preformulation used according to the invention in the form of a solid, free-flowing dry extract of the type defined above for tableting is characterized by the fact that a powdered and / or granular pharmaceutical carrier, which is fluidized in a fluidized bed device, is selected from the group consisting of microcrystalline celluloses or a mixture of microcrystalline cellulose Lactose is selected, an aqueous solution which contains a mixture of natural conjugated equine estrogens as the active ingredient is sprayed on in an amount which corresponds to the defined active ingredient content (based on the main hormone components) which is desired in the pharmaceutical pre-formulation, and the active ingredient-containing obtained Particle dries.
  • microcrystalline cellulose types and lactose types which can be used in the process have already been described above in connection with the pharmaceutical preformulations used according to the invention.
  • the CE-containing aqueous solution extract obtained from PMU of any origin can be used in a wide range of varying CE concentrations, which can be obtained by the work-up processes described above for the PMU, in particular by means of the prior art the process described or similar in WO 98/08526 using semipolar, preferably non-ionic, semipolar adsorber resins.
  • these aqueous extracts can be concentrated by further removal of solvents or by adding further water or water-miscible organic solvents such as, for example, lower aliphatic alcohols, to the desired active substance contents for use in present methods for producing the dry extracts used are set.
  • the aqueous solution containing the active ingredient can thus, in addition to the water, also other water-miscible organic solvents, in particular one or more lower aliphatic alcohols. included as an additional solvent.
  • Suitable lower aliphatic alcohols are in particular those with one to four carbon atoms, for example methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol. Methanol, ethanol or isopropanol are preferred.
  • the organic solvents, in particular the alcohols can also be added to the aqueous solution in a mixture with one another as an additional solvent.
  • the amount of the water-miscible organic solvent component, in particular the alcohol component, in the aqueous solution can be in the ranges described as being suitable in WO 98/08526.
  • Other suitable water-miscible solvents such as ketones or water-soluble ethers are also described in WO 98/08526.
  • aqueous solutions containing active ingredient are preferred, i.e. CE extract solutions or concentrates, which contain an aqueous solution that is largely free of organic solvents and suitable for galenical processing, i.e. a largely purely aqueous solution that is CE or a concentrate of CE that is largely free of organic solvents. Purely aqueous solutions or concentrates of the natural mixture of conjugated estrogens are very preferred.
  • Appropriate variants of the present process for producing the dry extracts used are characterized in that the aqueous solution used calculates an active substance content as the dry substance of the mixture of natural equine conjugated estrogens (total hormone content including the free estrogens and other solids) in the range from about 3.5 to 20 % By weight the aqueous solution has a weight of 100%.
  • the active substance content in the aqueous solution, calculated as the dry substance of the natural mixture of conjugated equine estrogens is preferably in the range from about 3.5 to 14.5% by weight, based on the aqueous solution, as 100% by weight.
  • the active substance content of the aqueous solution used in the process for producing the dry extracts is calculated as the total hormone content (including the free estrogens)
  • the aqueous solution used has an active substance content in the range from 10 to 100 mg per 1 g of the aqueous solution, preferably in the range of 10 up to 40 mg per 1 g of the aqueous solution.
  • a concentrate is used as an aqueous solution in the process for producing the dry extracts, this expediently has an active substance content calculated as the dry substance of the mixture of natural conjugated equine estrogens (total hormone content including the free estrogens and other solids) in the range of greater than 20% by weight the concentrate as 100% by weight. If the active substance content of the aqueous concentrate used in the production of the dry extracts is calculated as the total hormone content (including the free estrogens) of the mixture of natural equine conjugated estrogens (CE), the concentrate used expediently has an active substance content of greater than 40 mg per 1 g of the concentrate ( 100% by weight).
  • aqueous solutions in which the total hormone content (including the free estrogens), based on the dry substance contained in the aqueous solution as 100% by weight, is in the range from 18 to 31% by weight in the process for the preparation of the dry extracts.
  • ter estrogens can be carried out in any conventional fluidized bed drying devices, in particular those for use in pharmaceutical operations. Suitable fluidized bed devices are, for example, the fluidized bed device “Strea I”.
  • the powdered or granular pharmaceutical carrier for example the microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose with lactose
  • the powdered or granular pharmaceutical carrier for example the microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose with lactose
  • a fluidized bed device in a pre-calculated production quantity and by means of an air stream
  • An aqueous solution containing a natural mixture of conjugated estrogens as the active ingredient is then sprayed onto the carrier in an amount which corresponds to the active ingredient content desired in the preformulation, and the resulting active ingredient-containing particles are dried.
  • the process can be carried out both continuously and batchwise in batch operation and, in addition to the type and amount of the carrier used or in addition to the type, amount and active ingredient content of the aqueous solution used, furthermore via process parameters familiar to the person skilled in the fluidized bed technology, such as, for example, The supply and exhaust air temperature, the amount of air supply and discharge, the spraying rate of the aqueous solution and, in the case of a continuous procedure, also be controlled by the speed of the solids input and product discharge or the residence time of the product in the fluidized bed device.
  • the temperature of the preformulation product fluidized in the fluidized bed device which is regulated on the basis of the exhaust air temperature, is in the range from 25 to 60 ° C., preferably in the range from 45 to 55 ° C.
  • the gulated temperature of the preformulation product fluidized in the fluidized bed device at about 45 to 55 ° C.
  • the aqueous solution containing active ingredient used is sprayed at a spray rate of 20 to 50 g / min onto the powdered and / or granular pharmaceutical carrier fluidized in the fluidized bed device.
  • powdered and / or granular carriers which are characterized by certain particle properties are used in suitable embodiments can thus be used for the targeted control of the particle properties of the dry extract or preformulation product.
  • Suitable parameters for the particle properties of the powdered or granular carrier substances used, as well as for the characterization of the dry extract or preformulation products produced on this basis, are, for example, the particle size distribution, the mean or average particle size, the porosity of the particles or the mean bulk density and further parameters considered appropriate by the person skilled in the art in the specific case are used.
  • a powdered and / or granular pharmaceutical carrier in particular a microcrystalline cellulose
  • a powdered and / or granular pharmaceutical carrier which has a particle size distribution of 100% by weight of the particles characterized by sieve analysis as a percentage of the passage as a function of the sieve mesh size with a mesh size of 500 ⁇ m, from at least 99% by weight of the particles with a mesh size of 250 ⁇ m, from approximately 85 to 95% by weight of the particles with a mesh size of 160 ⁇ m, from approximately 70 to 80% by weight the particle has a mesh size of 125 ⁇ m and a fine fraction of up to about 50% by weight with a mesh size of 63 ⁇ m, in each case based on the total sum of the sieve fractions as 100% by weight.
  • Particularly expedient powder and / or granular pharmaceutical carriers used in the process for producing the dry extracts have an average (average) particle size in the range from 50 to 130 ⁇ m.
  • the powdered and / or granular pharmaceutical carrier used in the process, in particular the microcrystalline cellulose has, for example, a bulk density (bulk density) in the range from about 25 to 35 g / ml.
  • the powdered and / or granular pharmaceutical carriers used in the process, in particular the microcrystalline cellulose are characterized in that the water content (loss on drying) is at most about 6% by weight.
  • a starting material which is used as a dry extract or the like is advantageously provided for the production of pharmaceuticals which contain the natural mixture of conjugated estrogens from the PMU as active component.
  • Pre-formulation of excellent quality advantageously suitable for further processing by direct tableting.
  • the process for producing the dry extracts and the preformulation used according to the invention have a number of advantages, in particular also compared to other processes.
  • CE-containing aqueous extracts with low hormone concentrations can be processed. In contrast to observations with conventional spray drying of such CE-containing extracts, undesirable buildup, for example on the nozzles, is not observed in the process for producing the dry extracts in the fluidized bed.
  • the thermal load on the valuable hormone components of the aqueous extracts used is very low in the process for producing the dry extracts in the fluidized bed.
  • Sticky properties, such as clumping, of the CE-containing aqueous extract are less important than in other drying processes such as single-pot technology.
  • the process for producing the dry extracts is a continuously executable process which also allows the application of large quantities of liquid, even without over-humidification, both in the case of continuous and discontinuous processes.
  • a wide range of extracts can be used in the process for producing the dry extracts, both with regard to the hormone concentration and the. Concentration of accompanying substances are processed.
  • the method can very well solve the problems to be overcome in large-scale industrial practice due to the natural fluctuations of the PMU starting material. It was found that by spraying a hormone concentrate using the fluidized bed technique onto carriers used according to the invention, such as microcrystalline cellulose or, if appropriate, mixtures of microcrystalline cellulose with lactose, the conjugated hormones can be applied homogeneously to the carriers.
  • carriers used according to the invention such as microcrystalline cellulose or, if appropriate, mixtures of microcrystalline cellulose with lactose
  • the preformulations produced by the process in the form of solid, free-flowing dry extracts are very stable, powdery or particulate hormone-containing products which can surprisingly be homogeneously distributed and compressed in matrix tablets. It can thus be used according to the invention pharmaceutical preformulations easily produce matrix tablets with a desired release profile.
  • the successful use according to the invention of the preformulations in tableting makes an important contribution to the production of a suitable solid galenical form for therapeutic or prophylactic administration to patients
  • the type of powdered or granular pharmaceutical carriers for the conjugated estrogens chosen for the preparation of the preformulation namely in particular pharmaceutical carriers from the group of microcrystalline celluloses and lactose optionally used in a mixture with microcrystalline cellulose, for the quality of the matrix according to the invention Film tablet of importance.
  • Preferred carriers for the conjugated estrogens in the preformulation are, in particular, mixtures of microcrystalline cellulose with lactose, each of which is in powder or granular form.
  • the mixing ratio can be varied within wide limits. Appropriate mixing ratios of microcrystalline cellulose to lactose are given above. In an exemplary embodiment of the preformulation used according to the invention for the production of matrix film tablets, the mixing ratio of microcrystalline cellulose to lactose is about 7: 3 as a weight ratio. Microcrystalline celluloses are considered pharmaceutical
  • Lactose is also used as a pharmaceutical raw material in
  • the matrix film-coated tablets according to the invention can be taken into account, taking into account the above information, using conventional galenical procedures for the production of matrix tablet cores, e.g. by tableting, for example direct tabletting, for the subsequent coating of the matrix tablet cores with a film coating and finally optionally for applying a sugar coating.
  • the matrix tablet cores can be provided with the film coating by using a suspension of e.g. Polymethacrylate and / or polymethacrylate derivatives (e.g. Eudrojet, RL 30D), e.g. PEG 6000, e.g. Triethyl citrate, talc and possibly hydroxypropyl methyl cellulose is applied to the matrix core.
  • a sugar coating in the usual galenical procedure can also be applied to the matrix film-coated tablets provided with the film coating.
  • a provided from a collecting campaign was urine concentrate 'sprayed onto a mixture of microcrystalline cellulose and lactose and data' on microcrystalline cellulose or applied by the hormones in the carrier or excipient mixture. This process was carried out in a fluidized bed granulator.
  • the particle size and porosity of the active ingredient granulate was regulated by the supply air and exhaust air temperature and the spraying speed.
  • the parameters for the process were the product temperature (regulated using the exhaust air temperature), which was set in the range from 25 to 55 ° C, and the process humidity (regulated via relative exhaust air humidity), which was set in the range from 50 to 80% relative air humidity ,
  • the spraying speed was chosen accordingly in order to comply with the aforementioned ranges.
  • a fluidized bed device (Strea 1) was used to produce dry extracts of natural mixtures of conjugated estrogens, with which approximately 1 kg of dry extract per batch can be produced.
  • the aqueous solution extract containing a natural mixture of conjugated estrogens was introduced into the fluidized bed device by the top spray method.
  • Spray rate 40-50 g / min (approximate average) relative exhaust air humidity: 70-80%
  • Spray rate 40-50 g / min (approximate average) relative exhaust air humidity: 70-80%
  • Spray rate 40-50 g / min (approximate average) relative exhaust air humidity: 70-80%
  • Spray rate 40-50 g / min (approximate average) relative exhaust air humidity: 50-60%
  • This experiment is a repeat of experiment 1, which should be checked to see if a finer dry extract can be made by reducing the spray rate.
  • the dry extract was found to be finer in sieve analyzes than the dry extract obtained in experiment 1 (see summary of the results of the experiments).
  • the entire extract should be processed up to an application of 0.6 g of solid from the extract per g of Avicel.
  • an application of solid from the extract there is the upper limit that Avicel PH 102 can extract without being impaired. After that, a reduction of the spray order and a corresponding adjustment of the remaining parameters is necessary.
  • Test Test 4 represents a repetition of test. Here, by changing the parameters (lower spray rate and therefore higher exhaust air temperature and lower exhaust air humidity), a finer rubbing was produced.
  • Example 1 In order to test the galenic further processability of the dry extracts or pre-formulations produced by fluidized bed technology in Example 1, the dry extracts or pre-formulations were mixed with further tabletting auxiliaries and compressed into matrix tablets. It was found that the mixtures could be homogeneously distributed and pressed into a matrix tablet. Surprisingly, it was found that the choice of the carrier and the other tabletting aids, depending on the water solubility of the carrier and tableting aid mixture, has a decisive influence on the release rate of the conjugated hormones compressed in the matrix tablets can, and so that desired, predetermined release profiles can be set.
  • composition of the carrier used as a carrier for the conjugated estrogens for example the mixture of microcrystalline cellulose with lactose, the particle size and the porosity of the active ingredient granules, and the particle size distribution also influence the quality of the compressibility and the release profile of the hormones that are produced the Matri .x ' X are released.
  • the preferred preformulation for the production of matrix tablets consists of a dry extract fraction described in Example 1 mixed with microcrystalline cellulose as the active ingredient, which with the auxiliaries microcrystalline cellulose, milk sugar (lactose), hydroxypropyl cellulose type M fine in a fluidized bed granulator with a hydropropylmethyl cellulose Solution is granulated.
  • the granules produced are then optionally mixed with NaCl and Mg stearate and then tabletted.
  • the tablet is then provided with a coating in a suitable coater, which consists of HPMC (hydroxypropylmethyl cellulose), polymethacrylate derivatives (e.g. Eudragit RL 30D), polyethylene glycols such as e.g. 6000, trithyl citrate and talc.
  • the purpose of filming the matrix tablets is to achieve a delay in the release (control of the blood levels in the body) at the beginning of the release process in the form of a desired, predetermined lag time.
  • the film-coated tablet is sugar-coated in order to guarantee sufficient stability of the hormone effect.
  • Release studies were carried out in vitro using the USP method in demmeralized water. The goal is to control the rate of release in water to be in US. P. requirements to be met and a specified release profile to be set. Since there is no demineralized water in the body, but rather osmotically active liquids and also different pH values in the stomach and intestine, further releases were carried out in osmotically active media and possibly also in buffer media.
  • Test method blade stirrer Dre ⁇ igeschw. : 50 rpm test medium: 0.9% NaCl test volume: 900 ml sample volume 10 ml tester: Sotax AT 7 smart D 10
  • HPLC HPLC device: H_LC_04 column type: LUNA 3 ⁇ m C 18 (2)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Matrix-Filmtablette mit kontrollierter Freisetzung von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, dis aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnenen wurden.

Description

Matrix-Filmtablette mit kontrollierter Freisetzung von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Matrix-Filmtablette mit kontrollierter Freisetzung von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, die aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnenen wurden.
Oestrogene werden in der Medizin zur Hormonsubstitutionstherapie eingesetzt. Insbesondere werden Oestrogengemische zur Behandlung und Prophylaxe der bei Frauen auftretenden Beschwerden der Wechseljahre nach natürlicher oder artifiziel- ler Menopause eingesetzt. Hierbei haben sich natürliche Gemische konjugierter Oestrogene, wie sie im Harn trächtiger Stuten vorliegen, als besonders wirksam und gut verträglich erwiesen.
Der gelöste Feststoffgehalt im Harn trächtiger Stuten (= pregnant mares ' urine, im folgenden abgekürzt als "PMU") kann natürlicherweise in weiten Bereichen schwanken und im allgemeinen in einem Bereich von 40 bis 90 g Trockensubstanz pro Liter liegen. Neben Harnstoff und sonstigen üblichen Harninhaltsstoffen sind im Feststoffgehalt des PMU phenolische Bestandteile, z.B. Kresole und das als HPMF bekannte Di- hydro-3 , 4-bis [ (3-hydroxyphenyl)methylj -2 (3H) -furanon, enthalten. Das im PMU enthaltene natürliche Gemisch von Oestro- genen liegt weitgehend in konjugierter Form, z.B. als Schwefelsäurehalbester-Natriumsalz (im folgenden abgekürzt als "Sulfatsalz")/ vor. Der Gehalt an konjugierten Oestrogenen (= conjugated estrogen, im folgenden abgekürzt als "CE") kann berechnet als Oestrogensulfatsalz und bezogen auf Trockensubstanz zwischen 0,3 und 1 Gew.-% betragen.
Bei der Abtrennung der unerwünschten Begleitstoffe, wie Harnstoff und insbesondere Kresole und HPMF, werden aus dem PMU üblicherweise Extrakte gewonnen, welche die konjugierten Oestrogene aus dem Harn trächtiger Stuten (PMU) in gelöster Form enthalten. Neuere Methoden gewinnen hierbei natürliche Gemische dieser konjugierten Oestrogene (CE) durch Festphasenextraktion des Gemisches konjugierter Oestrogene aus dem Harn trächtiger Stuten z.B an RP-Kieselgel (WO 98/08525) oder an nichtionischen semipolaren polymeren Adsorberharzen (WO 98/08526) . Zwar können die unerwünschten Begleitstoffe mit diesen Methoden effektiver und effizienter Weise aus dem PMU abgetrennt und wäßrige Extrakte der CE von guter Qualität gewonnen werden, doch unterliegt die Konzentration der CE im Extrakt gewissen, unvermeidlichen Schwankungen, da PMU als ein natürliches Ausgangsmaterial für die Gewinnung der CE per se natürlichen Qualitätsschwankungen aufgrund Herkunft, Lagerung, Transport und eventueller Vorverarbeitung unterliegt.
Aufgrund der Eigenschaften der derart gewonnenen Extrakte von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene und insbesondere auch aufgrund der üblicherweise darin nach Aufarbeitung noch verbliebenen Begleitstoffe, ist es nicht einfach, diese Extrakte galenisch in feste pharmazeutische Zubereitungen mit verläßlicher Qualität zu. überführen. Bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene aus CE-enthalten- den Extrakten muß jedoch eine gleichbleibende Qualität und Dosierungsstärke der Zubereitung sowie ein vorgegebenes Freisetzungsprofil sichergestellt werden. Die in Abhängigkeit von Ausbeute und Qualität des PMU-Ausgangsmaterials auftretenden natürlichen Schwankungen des Gehaltes konjugierter Oestrogene in den für die Herstellung pharmazeuti cher Zubereitungen verwendeten Extrakten müssen daher durch geeignete galenische Verarbeitung ausgeglichen werden, damit feste pharmazeutische Zubereitungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene mit gleichbleibender Qualität, Dosierungsstärke sowie vorgegebenem Freisetzungsprofil bereitgestellt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung verbesserter fester pharmazeutischer Zubereitungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, welche die gestellten pharmazeutischen Anforderungen erfüllen und in einfacher Weise in gleichbleibender Qualität, Dosierungsstärke sowie mit vorgegebenem Freisetzungsprofil hergestellt werden können. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung feste pharmazeutische Zubereitungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, die aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnen wurden, bereitzustellen, die das natürliche Gemisch konjugierter Oestrogene als Wirkkomponente in definierter Form und Konzentration sowie in homogener Verteilung in einer durch Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, von Wirkstoff-haltigen pulver- oder partikelförmigen Rohstoffen hergestellten Matrix-Filmtablette enthalten und eine vorgegebenes Freisetzungsprofil aufweisen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß pulver- oder granulatförmige Trockenextrakte bzw. Präformulierungen von natürlichen, aus PMU gewonnen Gemischen konjugierter Oestrogene (CE) , die durch Aufsprühen eines wäßrigen CE- enthaltenden Lösungsextrakte auf einen, in einer Wirbelschicht fluidisierten festen pharmazeutischen Trägerstoff in homogener Verteilung und definierter Konzentration hergestellt wurden, Trockenextrakte bzw. Präformulierungen von hoher Qualität darstellen, die galenisch durch Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, gewünschtenfalls auch nach vorhergehender Granulierung, bequem zu Matrixtabletten mit definierter und homogener Wirkstoffverteilung weiterverarbeitet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Matrix-Filmtablette mit kontrollierter Wirkstofffrei- Setzung, wobei sich die Tablette durch folgende Merkmale auszeichnet:
(a) einen wasserquellbaren Matrixkern aufweist,
(i) der als Wirkstoff ein natürliches Gemisch konjugierter equiner Oestrogene in Form eines pharmazeutisch präformulierten homogenen Trockenextraktes eingebettet enthält, wobei der Trockenextrakt einen pro Menge Trägermaterial definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt des Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthält, und der Wirkstoffgehalt durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung aufgebracht ist;
(ii) dessen wasserquellbare Matrix aus einer tablettierbaren Zusammensetzung gebildet wird, die wenigstens einen Gerüstbildner (Matrixbildner) aus der Gruppe gelbildender pharmazeutischer Polymere, insbesondere ein gelbildendes pharmazeutisches Polymer aus der Gruppe der Cellulose- und/oder Stärkederivate, sowie gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Tablettierhilfsstoffe aus der Gruppe anderer Gerüstbildner, wie insbesondere mikrokristalline Cellulosen, der Füllstoffe, der Bindemittel, der wasserlöslichen osmotischen Agenzien und der Gleitmittel, wie insbesondere Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, und/oder Formtrennmittel , umfaßt und daß die Tablette
(b) mit einem den Matrixkern umgebenden, filmbildenden Überzug versehen ist, dessen Zusammensetzung
(i) wenigstens einen hydrophoben pharmazeutische Filmbildner und weiterhin (ii) gegebenenfalls pharmazeutische Weichmacher und/oder Porenbildner und/oder ein hydrophiles Polymer umfaßt.
Aus den erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten kann der Wirkstoff, z.B. das Estron-Sulfat und/oder auch andere Hormonkomponenten, über 8 bis 12 Stunden kontrolliert mit einer starken Verzögerung in den ersten 2 Stunden freigesetzt werden, wobei die Freisetzungskinetik gegebenfalls durch ein in der Matrix enthaltenes osmotisches Agenz weiter kontrolliert werden kann.
Als Matrix-Filmtabletten im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden Matrixtabletten verstanden, die einen mit einer Filmbeschichtung umhüllten Matrixkern aufweisen. Matrixtabletten sind sogenannte Gerüsttabletten, die den Wirkstoff in einem Polymer- oder Wachsgerüst bzw.- -matrix eingebettet enthalten. Die in Matrixtabletten verwendeten Hilfsstoffe, wie z.B. Polymere, lösen sich in wäßrigen Medien nicht sofort auf bzw. erodieren nicht sofort, so daß die in die Matrix eingebundenen Wirkstoffe nicht sofort, sondern im Laufe einer verzögerten Erosion bzw. langsamen Ablösung des polymeren matrixbildenden Hilfsstoffes freigesetzt werden. Tabletten und Matrixtabletten sowie deren Herstellung sind dem galenischen Fachmann geläufig (siehe z.B. K. H. Bauer et al . , Pharmazeutische Technologie, 1986 Thieme-Verlag, S. 374-390). Matrixtabletten bzw. Matrixkernen werden üblicherweise wie Tabletten generell in Tablettiervorichtungen gepreßt. Matrixtabletten oder Matrixkerne enthalten neben dem für die verzögerte Freisetzung verantwortlichen Matrixbildner regelmäßig weitere übliche pharmazeutische Tablettierhilfsstoffe. Solche Hilfsstoffe, die üblicherweise zum Tablettieren verwendet werden, umfassen z.B. Füllstoffe, Bindemittel oder-Klebestoffe, z.B. bei vorheriger Feuchtgranulierung, Trockenbindemittel bei vorheriger Trockengranulierung und bei Direkttablettierung, ggf. Feuchthaltemittel, Trocken- oder Adsorptionsmittel, Gleitmittel wie Fließregulierungs-, Schmier- oder Formtrenn- mittel, und ggf. weitere Hilfmittel mit anderen oder zusätzlichen Funktionen. Polymere, die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes bedingen können, sind auch als Trockenbindemittel einsetzbar. Neben der normalen Tablettierung; bei der regelmäßig Bindemittel z.B. für eine vorhergehende Granulierung, eingesetzt werden, ist in der pharmazeutischen Technologie auch die Direkttablettierung gebräuchlich, z.B. wenn selbstbindende Trägerstoffe eingesetzt, werden. Bei der Direkttablettierung wird auf einen Granulierschritt verzichtet und die einzelnen Träger- und Hilfsstoffe werden direkt mit dem Wirkstoff verpreßt.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Trägerstoffe müssen daher einige Grundvoraussetzungen erfüllen, beispielsweise müssen sie eine Matrix für die Einbettung des Wirkstoffes bilden und sich zur Tablettierung, ggf. zur Direkttablettierung eignen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommen vielfältige gelbildende pharmazeutische polymere Trägerstoffe, die sich zur Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, eignen, in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Träger- und Hilfsstoffe für den Tablettenkern sind z.B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumchlorid, Magnesiumstearat, ggf. Calciumtriphosphat, polymere wie z.B. Hydropropylallulose, und wenn ein Granulierschritt zwischengeschaltet wird, Hydroxypropylmethylcellulosen. In zweckmäßigen Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung zeichnet sich die Matrix-Filmtablette durch die Auswahl von gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoffen aus der Gruppe der Cellulosederivate, vorzugsweise aus der Gruppe Hydroxypropyl- cellulose (HPC) , Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und/oder Carboxymethylcellulose (CMC) aus.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommen weiterhin zusätzlich zum gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff vielfältige weitere übliche galenische Hilfsstoffe für die Tablettenherstellung, insbesondere weitere Hilfstoffe für die Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, in Betracht. Solche Hilfsstoffe können z.B. zur gezielten Variation der Tabletteneigenschaften - z.B. Wirkstoff-Freisetzungscharakteristik, Tablettenfestigkeit oder Modifizierung der Verarbeitbarkeit der zu pressenden Mischung - in der Matrixtablette enthalten sein. Die zusätzlichen Hilfsstoffe können daher z.B. weitere Trägerstoffe - auch nicht-matrixbildende Trägerstoffe, wasserlösliches osmotisches Agens oder Schmiermittel sein.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette weist der Matrixkern wenigstens einen gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff aus der Gruppe der Cellulosederivate und als weitere Hilfsstoffe wenigstens eine mikrokristalline Cellulose als zusätzlichen Trägerstoff und Lactose als wasserlösliches Agens und Natriumchlorid als osmotisches Agens auf. Die Mengenmäßige Zusammensetzung bevorzugter Matrixkerne dieser Variante der Erfindung ist dadurch charakterisiert, daß die wasserquellbare Matrix 20 bis 50 Gew. -Teile eines gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoffes aus der Gruppe der Cellulosederivate und als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe 10 bis 30 Gew.- Teile einer mikrokristallinen Cellulose und 40 bis 70 Gew.- Teile eines wasserlöslichen osmotischen Agens enthält. Bevorzugt sind hierbei solche erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten, in denen die wasserquellbare Matrix 20 bis 50 Gew. -Teile Hydroxypropylcellulose (HPC) als gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff und als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe 10 bis 30 Gew. -Teile mikrokristalline Cellulose und 40 bis 70 Gew. -Teile Lactose als wasserlösliches Agens und 0,1 bis 3 Gew.-% Natriumchlorid als osmotisches Agens enthält.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es in bestimmten Varianten zweckmäßig sein, wenn die Matrix-Filmtablette zusätzlich zu den Matrix-bildenden Trägerstoffen und ggf. sonstigen Hilfsstoffen im Matrixkern als weiteren Hilfsstoff ein Schmiermittel enthält. Für die Tablettenherstellung geeignete Schmiermittel sind dem Fachmann geläufig. Als Beispiele seien 'Stearate genannt. Vorzugsweise wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Magnesiumstearat als Schmiermittel verwendet. Das Schmiermittel kann in der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette in einer Menge im Matrixkern enthalten sein, die bezogen auf 100 Gew. -Teile der wasserquellbaren Matrix 0,1 bis 5 Gew. -Teile, vorzugsweise 2 bis 5 Gew. -Teile entspricht.
Als Wirkstoffkomponente ist in der erfindungsgemäßen Ma trix-Filmtablette ein natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene, die aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnenen wurden, enthalten. Solche natürlichen Gemische konjugierter Oestrogene enthalten üblicherweise eine ganze Reihe von Hormonen, die in unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen. Als Hormone können in diesen natürlichen Gemischen üblicherweise 17-α-Estradiol, 17-ß-Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH- Equilin, 17-α-DH-Equilenin, 17-ß-DH-Equilenin, Estron, Equi- lin, δ-8, 9-Dehydroestron und Equilenin enthalten sein. Die wesentlichen Hormonkomponenten sind hierbei 17-α-Estradiol, 17- -DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron und Equilin, wobei insbesondere Estron und Equilin mengenmäßig die beiden Hauptbestandteile des natürlichen Gemisches der konjugierten Oestrogene bilden. Die konjugierten Oestrogene liegen in der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette vorzugsweise in einem auf die gesamte Matrix-Filmtablette (d.h. einschließlich der weiter unten beschriebenen Filmüberzuges) als 100 Gew.-% bezogenen und als Trockensubstanz des Gemisches natürlicher konjugierter Oestrogene berechneten Wirkstoffgehalt vor, der im für pharmazeutische Zubereitungen mit konjugierten equinen Oestrogenen üblichen Bereich liegt. Die erfindungsgemäße Matrix-Filmtablette kann alternativ oder ergänzend zum vorstehenden Trockensubstanzgehalt auch durch ihren Gesamthormongehalt charakterisiert. In erfindungsgemäß vorteilhafter Weise sind die genannten natürlichen Gemische der konjugierten Oestrogene nicht direkt, z.B. nicht direkt aus einem CE-enthaltenden Lösungsextrakt, in den wasserquellbaren polymeren matrixbildenden Trägerstoff eingearbeitet, sondern in Form eines präformulierten homogenen Trockenextraktes auf einem pharmazeutischen Trägerstoff. Das natürliche Gemisch der konjugierten Oestrogene liegt somit auf einem separaten Träge'rstoff als Trockenextrakt bzw. feste Präformulierung vor, über die es auf quasi indirekt in der Matrix homogen eingebettet . Zweckmäßige Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette zeichnen sich daher durch ihren auf den Matrixkern bezogenen Gehalt an wirkstoff-haltiger Präformulierung aus, wobei dieser Gehalt, insbesondere unter Berücksichtigung des Wirkstoffge- haltes in der Präformulierung, in weiten Breichen variieren kann. Der hierbei im Matrixkern als Wirkstoffkomponente enthaltene homogene Trockenextrakt ist insbesondere ein, durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen ursprünglich pulver- oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung, auf dem pharmazeutischen Trägerstoff in homogener Verteilung präformuliertes natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene. Weitere Details über die Wirkstoff-haltigen Präformulierungen sind weiter unten im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Matrix-Filmtabletten angegeben.
Die erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten sind weiterhin dadurch charakterisiert, daß sie einen Filmüberzug besitzen, also einem den Matrixkern umgebenden Überzug aufweisen. Erfindungsgemäß wird der Überzug aus einer Filmzusammensetzung gebildet wird, die zwingend wenigstens einen hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner und fakultativ weiterhin pharmazeutische Weichmacher und/oder Porenbildner umfaßt.
Zweckmäßige hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche, die schlecht wasserlöslich sind und die eine Ablösung des Films durch Zugabe von hydrophilen Zuschlagstoffen oder Porenbildnern zulassen. Beispiele solcher hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner sind Polymethacrylate oder Polymetha crylat-Derivate. Bevorzugter hydrophober pharmazeutischer Filmbildner im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Polymethacrylat.
Zweckmäßige Weichmacher im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche, die die Plastizität des Filmes verbessern und eine Hydrophilisierung des Filmes bewirken oder als Porenbildner fungieren.
Ein Beispiel und bevorzugter Weichmacher im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Triethylcitrat.
Zweckmäßige Porenbildner im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche, die durch wasser oder wäßrige Medien leicht angelöst oder aufgelöst werden und durch dieses Herauslösen aus dem Film Poren erzeugen. Beispiele solcher Porenbildner sind Polyethylenglykole der Typen 6000 (PEG 6000) oder Porenbildner vom Typ Hydroxypropymethylcellu- lose (HPMC) . Diese Porenbildner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der .erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten zeichnen sich diese dadurch aus, daß der Überzug als hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner ein Polymethacrylat, als Weichmacher z.B. Triethylcitrat und als Porenbildner Polyethylenglykol 6000 (PEG 6000) und/oder HPMC, sowie gegebenenfalls Talkum umfaßt. In dieser Variante enthält der Überzug bezogen auf den Matrixkern als 100 Gew.-% beispielsweise das Polymethacrylat in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-%, das Triethylacetat in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-% und Polyethylenglykol 6000 in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% und/oder Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-%. Erfindungsgemäß können die Matrix-Filmtabletten in verschiedenen Tablettenstärken vorliegen. Zweckmäßig sind insbesondere Matrix-Filmtabletten, die einschließlich Überzug eine Tablettenstärke mit einem Gesamtgewicht von 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg oder 2,5 mg aufweisen. Die erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten können dabei je nach Tablettenstärke unterschiedliche Freisetzungsprofile für das als Wirkstoff enthaltene natürliche Gemisch konjugierter Oestrogene aufweisen. In einer Variante der Erfindung zeigt die erfindungsgemäße Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 0,3 mg und 0,625 mg ein Freisetzungsprofil mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 19 bis 49 % in 2 Stunden, 66 bis 96 % in 5 Stunden und > 80 % nach 8 Stunden. In einer weiteren Variante der Erfindung zeigt die erfindungsgemäße Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 0,9 mg und 0,625 mg ein Freisetzungsprofil 'mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 12 bis 37 % in 2 Stunden, 57 bis 85 % in 5 Stunden und > 80 % nach 8 Stunden. In einer anderen Variante der Erfindung zeigt die erfindungsgemäße Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 1,25 mg und 2,5 mg ein Freisetzungsprofil mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 3 bis 22 % in 2 Stunden, 37 bis 67 % in 5 Stunden, 6 bis 96 % in 8 Stunden und > 80 % nach 12 Stunden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Matrix- Filmtabletten gewünschtenfalls zusätzlich eine an sich übliche Zuckerdragierung aufweisen. Die Zuckerdragierung dient dem Zweck des Abdichtens der Tablette gegen Luft und Feuchtigkeit. Die Zuckerdragierung kann einer an sich üblichen Menge auf den Matrix-Filmtabletten aufgebracht sein, d.h. in einer Menge, die ausreicht den vorstehenden Zweck zu erfüllen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette. Dieses Verfahren zur Herstellung der beschriebenen erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) als Wirkstoff ein natürliches Gemisch konjugierter equiner Oestrogene, das in Form eines pharmazeutisch präformulierten homogenen Trockenextraktes vorliegt, wobei der Trockenextrakt einen pro Menge Trägerstoff definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt des Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthält, und der Wirkstoffgehalt durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung aufgebracht wurde,
und wenigstens einen gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff aus der Gruppe der Cellulose- und/oder Stärkederivate sowie gegebenenfalls gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe aus der Gruppe zusätzlicher Trägerstoffe in Form von mikrokristallinen Cellulosen, wasserlöslicher osmotischer Agenzien und gegebenfalls Bindemittel und/oder Schmiermittel gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt, gewünschtenfalls auch unter Zusatz einer Polymerlösung, vorzugsweise einer Hydroxypropylmethylcel- lulose-Lösung oder eines Hydroxypropylmethylcellulose Sols,
(b) die unter (a) erhaltene, gegebenfalls bereits granulierte Mischung nachfolgend in einer Tablettiermaschine zu Matrixkernen verpreßt, und
(c) die unter (b) erhaltenen Matrixkerne mit einem Überzug aus einer Filmzusammensetzung beschichtet, die wenigstens einen hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner und weiterhin gegebenenfalls einen pharmazeutischen Weichmacher und/oder Porenbildner umfaßt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Matrixtabletten bzw. der Matrixtablettenkerne erfolgt, indem die Träger- und Hilfsstoffe zusammen mit dem hormonhaltigen Wirkstoff in einem geeigneten Mischer gemischt und ggf. in einem geeigneten Gerät, z.B. unter Zusatz von Polymer wie HPMC (als Lösung o- der Sol, z.B. 1-5 Gew.-%ig) granuliert werden. Das Granulat wird mit der geeignetenMenge Schiermittel in einem geeigneten Mischer gemischt und anschließend auf einer geeigneten Tablettiermaschine verpreßt.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette werden vorteilhafte Trockenextrakte als Präformulierungen eingesetzt, die das natürliche Gemisch konjugierter Oestrogene als homogen verteilte Wirkstoffkomponente auf festen Trägerstoffen enthalten, und die nachfolgend weiter beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung verwendet eine pharmazeutische Präformulierung in Form eines festen, freifließenden Trockenextraktes für die Tablettierung, die gekennzeichnet ist durch
(a) einen pro Menge Trägermaterial definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt eines Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene, wobei
(b) der Wirkstoffgehalt durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung -aufgebracht ist.
Konjugierte equine Oestrogene sind ein Gemisch verschiedener konjugierter Formen von Oestrogenen, die aus dem Harn trächtiger Stuten erhalten werden. Die zwei prinzipiellen Hauptkomponenten sind Natriumestronsulfat und Natriumequilin- sulfat. Eine dritte wesentliche Komponente ist das 17-α-Di- hydroequilinsulfat . Daneben sind auch noch Natrium-17-α- Estradiolsulfat und Natrium-17-ß-Dihydroequilinsulfat von Bedeutung. Konjugierte Oestrogene (CE) enthalten üblicherweise 52,5 bis 61,5 Gew.-% Natriumestronsulfat, 22,5 bis 30,5 Gew.- % Natriumequilinsulfat, 13,5 bis 19,5 Gew.-% Natrium-17- - Dihydroequilinsulfat, 2,5 bis 9,5 Gew.-% Natrium-17-α-Estra- diolsulfat und 0,5 bis 4 Gew.-% Natrium-17-ß-Dihydroequilin- sulfat. Der Gesamtanteil an Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat liegt üblicherweise im Bereich von 79,5 bis 88 Gew.-%. Der Gesamtgehalt an freien Oestrogenen wie Estron, Equilin und 17-α-Dihydroequilin beträgt üblicherweise nicht mehr als 1,3 Gew.-%. Die vorstehenden Prozent-Angaben beziehen sich auf den sogenannten "Labeled Content", wie dieser gemäß European Pharmacopoeia 2001 oder analog der USP (United States Pharmacopoeia) über gaschromatographische Profile, im Vergleich zu Referenzlösungen üblicherweise ermittelt und berechnet werden kann.
Der Wirkstoffgehalt der im Gemisch natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthaltenen Hormone wird üblicherweise auf die Haupthormon-Komponenten standardisiert, wobei in der Regel auf die Summe der drei Hauptkomponenten Estron, Equilin und 17-α-Dihydroequilin und gelegentlich aber auch auf die Summe aus diesen drei Hauptkomponenten und zusätzlich 17-α-Estradiol und 17-ß-Dihydroequilin abgestellt wird (jeweils konjugierte und freie Hormone) .
In zweckmäßigen Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung zeichnet sich die pharmazeutische Präformulierung dadurch aus, daß der Wirkstoffgehalt berechnet als Trockensubstanz (TS) eines das Gemisch natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthaltenden Extraktes aus dem Harn trächtiger Stuten (Gesamthormongehalt einschließlich der freien Oestrogene und sonstiger Feststoffe) bezogen auf die Menge des pharmazeutischen Trägerstoffes in der Präformulierung im Be- reich von 0,25 bis 0,70 g TS/g Trägerstoff, vorzugsweise im Bereich von 0,28 bis 0,64 g TS/g Trägerstoff, liegt.
Wird der Wirkstoffgehalt (Gesamthormongehalt einschließlich der freien Oestrogene) der pharmazeutischen Präformulierung als Gemisch natürlicher equiner konjugierter Oestrogene (CE) bezogen auf die Menge des pharmazeutischen Trägerstoffes in der Präformulierung Oestrogene berechnet, so liegt der Wirkstoffgehalt im Bereich von 35 bis 100 mg CE/g Trägerstoff, vorzugsweise im Bereich von 43 bis 90 mg CE/g Trägerstoff.
Nach Trocknung der durch Aufsprühen des CE-Wirkstoffgehalten aus einer wäßrigen Lösung auf den pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder auf ein Gemisch von wenigstens einer dieser mikrokristallinen Cellulosen mit Lactose kann die erhaltene pharmazeutische Präformulierung herstellungsbedingt noch einen geringen Anteil an Restfeuchte aufweisen. Üblicherweise liegt der Restfeuchteanteil hierbei im Rahmen der bei den angewendeten Trocknungsverfahren üblichen Maximalwerte. So beträgt die Restfeuchte in der pharmazeutischen Präformulierung insbesondere maximal etwa 3,0 Gew.-%, vorzugsweise maximal etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Präformulierung als 100 Gew.-% (Summe aus dem als Trockensubstanz berechneten Wirkstoffgehalt, dem pharmazeutischen Trägerstoff und Berücksichtigung des Anteils an Restfeuchte) .
Wird der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung als Gesamthormongehalt (Summe aller konjugierten und freien Hormone) berechnet, so liegt der Wirkstoffgehalt im Bereich von etwa 35 -bis 100 mg pro 1 g des pharmazeutischen Trägerstoffes, vorzugsweise im Bereich von etwa 43 bis 90 mg pro 1 g des pharmazeutischen Trägerstoffes. Zweckmäßige Ausführungsformen der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung, zeichnen sich dadurch aus, im Wirkstoffgehalt die konjugierten Hormone (jeweils als Natriumsalz des Sulfatesters), insbesondere die konjugierten Haupthormone, in folgenden Anteilen enthalten sind: 52,5 bis 61,5 % Estron, 22,5 bis 30,5 % Equilin, 13,5 bis 19,5 % 17- -Dihydroequilin, 2,5 bis 9,5 % Estradiol, 0,5 bis 4,0 % 17-ß-Dihydroequilin.
Weiterhin liegt in vorteilhaften Varianten der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung der Summenanteil an freien Hormonen in der Präformulierung im Bereich von maximal etwa 2 bis 3 mg pro 1 g des pharmazeutischen Trägerstoffes. Vorzugsweise liegt der Anteil an freien Hormonen im Wirkstoffgehalt der Präformulierung bezogen auf den Gesamtgehalt an Hormonen (Summe aller konjugierten und freien Hormone) unter 5 Gew.-%. Je nach Aufarbeitung des zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung eingesetzten hormonhaltigen wäßrigen Lösungsextraktes kann der auf den Gesamthormongehalt bezogene Anteil an freien Hormonen auch deutlich darunter liegen, z.B. unter 2 Gew.-%.
Es zeigte sich überraschenderweise, daß durch Aufsprühen eines aus PMU gewonnenen CE-Lösungsextraktes durch die Wirbelschichttechnik auf bestimmte pharmazeutische Tägerstoffe, wie mikrokristalline Cellulosen oder Gemische dieser mikrokristallinen Cellulosen mit Lactose, die konjugierten Hormone auf diese Tägerstoffe homogen aufgetragen werden können und daß sich das hierdurch erhaltene feste, freifließende Trockenextrakt vorteilhaft eignet, um feste galenische Formen, wie z.B. Tabletten, herzustellen. Insbesondere können die erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierungen in Form des Trockenextraktes homogen in eine Tablette, vorzugsweise in eine Matrix-Tablette, verteilt und verpresst werden, wobei erwünschte Freisetzungsprofile erzielt werden können. Überraschenderweise zeigte sich hierbei auch, daß durch die Wahl des pharmazeutischen Trägerstoffes in Abhängigkeit der Wasserlöslichkeit des Trägerstoffes oder Trägerstoff-Gemisches die Freisetzungsgeschwindigkeit von, in einer Matrix-Tablette verpresst vorliegenden konjugierten Hormonen vorteilhaft beeinflusst werden kann. Hierbei beeinflussen insbesondere die Art und Zusammensetzung des pharmazeutischen Trägerstoffes bzw. Trägerstoffgemisches, z.B. die Art und die Eigenschaften mikrokristalliner Zellulose und Lactose, die Partikelgrösse und die Porosität des Wirkstoffgranulates und die Partikelgrössenverteilung vorteilhaft die Qualität der Verpressbarkeit der erhaltenen pharmazeutischen Präformulierung und in der Folge das Freisetzungsprofil der konjugierten Hormone aus einer mittels dieser pharmazeutischen Präformulierung hergestellten Matrix-Tablette. Weiterhin können neben den vorstehend genannten ausgewählten pharmazeutischen Trägerstoffen oder Trägerstoff-Gemischen geringe Mengen weiterer üblicher Tablettier-HilfStoffe bzw. Stabilisatoren in der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung in geringer Menge vorliegen, wodurch eine weitere Beeinflussung des Freisetzungsprofils der Hormone sowie deren Stabilität in der pharmazeutischen Präformulierung oder daraus hergestellten festen pharmazeutischen' Zubereitungen wie Tabletten, insbesondere Matrix-Tabletten, ermöglicht wird. Solche Tabletttier-Hilfstoffe sind z.B. Füllstoffe, Sprengmittel, Zerfallsförderer- oder -beschleuniger, Trockenbindemittel, Trockenmittel oder Adsorptionsmittel, Gleitmittel (z.B. Fließregu- lierungs-, Schmier- oder Formtrennmittel). Diese beispielhaft genannten Tablettier-Hilfsstoffe, oder auch weitere dem Fachmann geläufige und üblicherweise in der Tablettenherstellung verwendete Hilfsstoffe, können zu den erfindungsgemäß verwendeten Präformulierungen maximal in solchen Mengen zugemischt werden, in denen sie auch in der fertigen Matrixtablette vorliegen sollen.
Die erfolgreiche Verwendbarkeit der erfindungsgemäß ei- gesetzten Präformulierung zur Herstellung von festen galeni- sehen Formen natürlicher Gemische konjugierter equiner Oe- strogen, insbesondere z.B. von Tabletten oder vorzugsweise Matrix-Tabletten, stellt einen wesentlichen Teilschritt bei der Herstellung der eigentlichen festen galenischen Form für die therapeutische bzw. prophylaktische Verabreichung an Patienten dar und beruht neben anderen Faktoren auch auf der Art der ausgewählten pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoffe, nämlich insbesondere pharmazeutische Trägerstoffe aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen und die fakultativ im Gemisch mit mikrokristalliner Cellulose eingesetzte Lactose. Ist der pharmazeutische Trägerstoff in der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung eine mikrokristalline Cellulose, so kann diese eine einzelne Type mikrokristalliner Cellulose sein oder auch ein Gemisch verschiedener Typen mikrokristalliner Cellulosen. Eine andere Variante der Erfindung enthält Gemische von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose, die jeweils in pulver- und/oder granulatförmiger Form vorliegen. In der Variante der erfindungsgemäß verwendeten Präformulierungen, in der Gemische aus einer mikrokristallinen Cellulose mit Lactose als Trägerstoff vorliegen, kann deren Mischungsverhältnis in weiten Bereichen variiert werden, wobei jedoch zweckmäßigerweise darauf zu achten ist, daß die Menge der mikrokristalliner Cellulose nicht unter 60 Gew.-%, vorzugsweise nicht unter 80 Gew.-%, und die Menge der Lactose nicht über 40 Gew.-%, vorzugsweise nicht über 20 Gew.-%, liegen sollte. Zweckmäßige Mischungsverhältnisse von mikrokristalliner . Cellulose zu Lactose sind gegeben, sofern das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Lactose im Bereich von 8:2 bis 6:4 liegt, vorzugsweise im Bereich von 7,5:2,5 bis 6,5:3,5. In einer beispielhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäß verwendeten Präformulierung beträgt das Mischungsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Lactose etwa 7:3 als Gewichtsverhältnis.
Mikrokristalline Cellulosen sind als pharmazeutischer Grundstoff in verschiedenen Ausführungen im Handel erhält- lieh, z.B. als Avicel (z.B. der Firma Lehmann & Voss & Co.,
® Hamburg, Deutschland) , insbesondere als Avicel -Typen PH 101,
PH 102, PH 102 SCG oder PH 103. Die als Avicel® im Handel erhältlichen mikrokristallinen Cellulosen für pharmazeutische Zwecke weisen üblicherweise z.B. folgende allgemeine Spezifikation auf: Wassergehalt unter 5 Gew.-% (Type PH 103: unter 3 Gew.-%); Asche unter 10; Brechungsindex 1,55; pH (Dispersion) 5,5 bis 7,0; mittlere Korngrößen für Type PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103
50 μm 100 μm 130 μm 50 μm; und ein Teilchengrößenverteilung von: Type PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103 250 μm < 1 % < 8 % < 8 % < 1 % 150 μm > 23 %
75 μm < 30 % > 45 % > 63 % < 30 %
Eine weitere, erfindungsgemäß verwendbare, im Handel erhältliche mikrokristalline Cellulose für pharmazeutische
® Zwecke wird unter dem Handelsnamen Vivapur , z.B als Type Vi-
® ® vapur 101 oder Vivapur 12, vertrieben (z.B. von der Firma
J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co, Rosenberg, Deutschland) .
® Vivapur 101 weist üblicherweise z.B. folgende allgemeine
Spezifikation auf: Trocknungsverlust maximal 6 Gew.-%; Polymerisationsgrad (Identität) < 350; Schüttdichte 0,26 bis 0,32 g/ml; Korngößenverteilung: d]_Q: < 30 μm, d5Q: 40 bis 70 μm, dgo- > 80 μm; Siebanalyse (Rückstand auf dem Luftstrahlsieb) : > 250 μm maximal 1 Gew.-%, > 75 μm maximal 30 Gew.-%, > 32 μm mindestens 50 Gew.-%. pH 5,0 bis 7,0; Sulfatasche maximal
® 0,05 Gew.%. Vivapur 12 weist üblicherweise z.B. folgende allgemeine Spezifikation auf: Trocknungsverlust maximal 6 Gew.-%; Schüttdichte etwa 0,35 g/ml; Stampfvolumen etwa 1,9 ml/g; mittlere Korngröße 160 μm; Korngößenverteilung: d]_o- < 30 μm, 5Q= 40 bis 70 μm, dgg: > 80 μm; Siebanalyse (Rückstand auf dem Luftstrahlsieb): 400 μm maximal 1 Gew.-%, 160 μm maximal 50 Gew.-%, 50 μm mindestens 70 Gew.-%. Lactose ist ebenfalls als pharmazeutischer Grundstoff im Handel als ein weißes, gesiebtes, kristallines, geruchloses, in Wasser leicht und in Ethanol praktisch unlösliches Pulver
® erhältlich, z.B. als Capsulac (der Firma Meggle) , msbeson-
® ® dere als Capsulac 60 oder Capsulac 200. Die im Handel als
® Capsulac 60 erhältliche Lactose für pharmazeutische Zwecke weist üblicherweise folgende Spezifikation auf: sauer oder alkalisch reagierende Substanzen maximal 0,4 ml 0,1 n Natronlauge; spezifische Drehung 54,4° bis 55,9°; Wasser (DAB) 4,5 bis 5,5 Gew.-%; Trocknungsverlust maximal 0,5 Gew.-%; Sulfatasche maximal 0,1 Gew.-%; Glührückstand maximal 0,1 Gew.-%; Korngößenverteilung (Rüttelsiebung, 25 g, 10 Minuten) ) : < 100 μm maximal 10 Gew.-%, < 630 μm mindestens 97 Gew.-%. Die im
® Handel als Capsulac 200 (Type EP D 80) erhältliche Lactose für pharmazeutische Zwecke weist üblicherweise folgende Spezifikation auf: sauer oder alkalisch reagierende Substanzen maximal 0,19 ml 0,1 n Natronlauge; spezifische Drehung 55,4°; Gesamtwasser 5,39 Gew.-%; Trocknungsverlust 0,17 Gew.-%; Sulfatasche 0,04 Gew.-%; Glührückstand 0,04 Gew.-%; Korngößenverteilung (Luftstrahlsiebung, 10 g, 2 Minuten) ) : < 32 μm 45 bis 75 Gew.-%, < 100 μm mindestens 90'Gew.'-%.-
In zweckmäßigen Ausgestaltungen können die erfindungsgemäß verwendeten Präformulierungen durch weitere Parameter charakterisiert werden, wie z.B. die Partikelgrößenverteilung, die mittlere bzw. durchschnittliche Partikelgröße, die Porosität der Partikel, das mittlere Schüttgewicht (Schüttdichte) und/oder mittlere Schüttvolumen.
Zweckmäßige erfindungsgemäß verwendbare pharmazeutische Präformulierungen weisen z.B. ein mittleres Schüttvolumen im Bereich von 1,8 bis 3,0 ml/g auf. Das mittlere Schüttgewicht (Schüttdichte) der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung liegt z.B. im Bereich von 0,3 bis 0,6 g/ml. In einer Alternative zeichnet sich die erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Präformulierung dadurch aus, daß die Präformulierung eine durch Siebanalyse als prozentuale Durchgangssumme in Abhängigkeit von der Siebmaschenweite charakterisierte Partikelgrößenverteilung von 100 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 500 μm, von wenigstens 98 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 250 μm, von etwa 65 bis 99,5 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 160 μm, von etwa 35 bis 87 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 125 μm, und einem Feinanteil von unter 23 Gew.-% bei einer Maschenweite von 63 μm, jeweils bezogen auf die Gesamtsumme der Siebfraktionen als 100..Gew.-%, aufweist. Alternativ zeichnet sich die erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Präformulierung dadurch aus, daß die Präformulierung eine durch Siebanalyse in Abhängigkeit von der Siebmaschenweite charakterisierte Partikelgrößenverteilung von etwa 0,15 bis maximal 2 Gew.-% der Partikel größer als eine Maschenweite von 250 μm, von etwa 3 bis 31 Gew.-% der Partikel größer als eine Maschenweite von 160 μm, von etwa 8 bis 36 Gew.-% der Partikel größer als eine Maschenweite von 125 μm, und einem Feinanteil der Partikel von etwa 3 bis maximal 23 Gew.-% bei einer Maschenweite von 63 μm, jeweils bezogen auf die Gesamtsumme der Siebfraktionen als 100 Gew.-%, aufweist. Die mittlere (durchschnittliche) Partikelgröße der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 50 bis 250 μm, vorzugsweise im Bereich von 75 bis 150 μm.
Die vorliegende Erfindung beshreibt weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäß verwendeten Trockenextrakte von natürlichen Gemischen konjugierter equiner Oestrogene, insbesondere von Gemischen aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnener, konjugierter Oestrogene, wobei durch diese Trockenextrakte pharmazeutische Präformulierungen von natürlicher Gemischen, konjugierter Oestrogene bereitgestellt werden, die sich für die Herstellung von festen galenischen Formen, z.B. zur Herstellung von Tabletten und insbesondere auch gewünschtenfalls auch für Direkttablettierung, eignen. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierung in Form eines festen, freifließenden Trockenextraktes der oben definierten Art für die Tablettierung zeichnet sich dadurch aus, daß man auf einen, in einem Wirbelschichtgerät fluidisierten pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff, der aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose ausgewählt ist, eine wäßrige Lösung, die ein Gemisch natürlicher konjugierter equiner Oestrogene als Wirkstoff enthält, in einer Menge aufsprüht, die dem in der pharmazeutischen Präformulierung erwünschten definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt entspricht, und man die erhaltenen wirkstoffhaltigen Partikel trocknet.
Die im Verfahren einsetzbaren mikrokristallinen Cellulo- se-Typen und Lactose-Typen sind weiter oben bereits im Zusammenhang mit den erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Präformulierungen beschrieben.
Für das Verfahren zur Gewinnung der Trockenextrakte kann als CE-enthaltendes aus PMU beliebiger Herkunft gewonnenes wäßriges Lösungsextrakt in einem weiten Bereich varierender CE-Konzentration eingesetzt werden, die durch die weiter oben zum Stand der Technik für das PMU beschriebenen Aufarbeitungsverfahren erhalten werden können, insbesondere durch das in der WO 98/08526 beschriebene oder ähnlicher Verfahren unter Verwendung semipolarer, vorzugsweise nicht-ionischer semipolarer Adsorberharze. Je nach Konzentration der CE und der ggf. in diesen Extrakten verbliebenen Begleitstoffe können diese wäßrigen Extrakte durch weiteres Entfernen von Lösungsmittel aufkonzentriert oder durch Zugabe von weiterem Wasser bzw. von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. niederen aliphatischen Alkoholen auf gewünschte Wirkstoffgehalte für den Einsatz im vorliegenden Verfahren zur Herstellung der verwendeten Trockenextrakte eingestellt werden. In einer Variante des Verfahrens zur gewinnung der Trockenextrakte kann die eingesetzte Wirkstoff enthaltende wäßrige Lösung somit neben dem Wasser noch andere, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, insbesondere noch einen oder mehrere niedere aliphatische Alkohole, . als zusätzliches Lösungsmittel enthalten. Geeignete niedere aliphatische Alkohole sind insbesondere solche mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n- Butanol. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Die organischen Lösungsmittel, insbesondere die Alkohole, können auch im Gemisch miteinander als zusätzliches Lösungsmittel der wäßrigen Lösung zugesetzt sein. Die Menge des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelanteils, insbesondere des Alkoholanteils, kann in der wäßrigen Lösung in den Bereichen liegen, wie diese in der WO 98/08526 als geeignet beschrieben sind. Andere ggf. geeignete mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Ketone oder wasserlösliche Ether sind ebenfalls in der WO 98/08526 beschrieben.
Bevorzugt werden im Verfahren zur Hersetllung der verwendeten Trockenextrakte allerdings Wirkstoff enthaltende wäßrige Lösungen, d.h. CE-Extraktlösungen oder -konzentrate, eingesetzt, die eine weitgehend von organischem Lösemittel befreite, zur galenischen Weiterverarbeitung geeignete wäßrige Lösung, d.h. ein weitgehend rein wäßrige Lösung, der CE oder ein weitgehend von organischem Lösemittel befreites Konzentrat der CE sind. Sehr bevorzugt sind hierbei rein wäßrige Lösungen oder Konzentrate des natürlichen Gemisches konjugierter Oestrogene.
Zweckmäßige Ausführungsvarianten des vorliegenden Verfahren zur Herstellung der verwendeten Trockenextrakte zeichnen sich dadurch aus, daß die eingesetzte wäßrige Lösung einen Wirkstoffgehalt berechnet als Trockensubstanz des Gemisches natürlicher equiner konjugierter Oestrogene (Gesamthormongehalt einschließlich der freien Oestrogene und sonstiger Feststoffe) im Bereich von etwa 3,5 bis 20 Gew.-% bezogen auf die wäßrige Lösung als 100 Gew.-% aufweist. Bevorzugt liegt der als Trockensubstanz des natürlichen Gemisches konjugierter equiner Oestrogene berechnete Wirkstoffgehalt in der wäßrigen Lösung im Bereich von etwa 3,5 bis 14,5 Gew.-% bezogen auf die wäßrige Lösung als 100 Gew.-%. Wird der Wirkstoffgehalt der im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte eingesetzten wäßrigen Lösung als Gesamthormongehalt (einschließlich der freien Oestrogene) berechnet, so weist die eingesetzte wäßrige Lösung einen Wirkstoffgehalt im Bereich von 10 bis 100 mg pro 1 g der wäßrigen Lösung, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40 mg pro 1 g der wäßrigen Lösung, auf.
Wird im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte als wäßrige Lösung ein Konzentrat eingesetzt, so weist dieses zweckmäßigerweise einen Wirkstoffgehalt berechnet als Trockensubstanz des Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene (Gesamthormongehalt einschließlich der freien Oestrogene und sonstiger Feststoffe) im Bereich von größer 20 Gew.-% bezogen auf das Konzentrat als 100 Gew.-% auf. Wird der Wirkstoffgehalt des im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte eingesetzten wäßrigen Konzentrates als Gesamthormongehalt (einschließlich der freien Oestrogene) des Gemisches natürlicher equiner konjugierter Oestrogene (CE) berechnet, so weist das eingesetzte Konzentrat zweckmäßigerweise einen Wirkstoffgehalt von größer 40 mg pro 1 g des Konzentrates (100 Gew.-%) auf.
Zweckmäßigerweise werden im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte wäßrige Lösungen eingesetzt, in denen der Gesamthormongehalt (einschließlich der freien Oestrogene) bezogen auf die in der wäßrigen Lösung enthaltene Trockensubstanz als 100 Gew.-% im Bereich von 18 bis 31 Gew.-% liegt.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindung gemäß verwendeten Trockenextrakte bzw. Präformulierungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, insbesondere von Gemischen aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnener, konjugier- ter Oestrogene kann in an sich beliebigen, üblichen Wirbelschichttrocknungsgeräten, insbesondere solchen für den Einsatz im pharmazeutischen Betrieb, durchgeführt werden. Geeignete Wirbelschichtgeräte sind z.B. das Wirbelschichtgerät „Strea I". Im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte wird der pulver- oder granulatförmige pharmazeutische Trägerstoff, z.B. die mikrokristalline Cellulose oder ein Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose, im Wirbelschichtgerät in einer vorberechneten Produktionsmenge vorgelegt und mittels eines Luftstromes fluidisiert. Anschließend wird eine ein natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene als Wirkstoff enthaltende wäßrige Lösung in einer Menge, die dem in der Präformulierung erwünschten Wirkstoffgehalt entspricht, auf den Trägerstoff aufsprüht und die erhaltenen wirkstoffhaltigen Partikel trocknet.
Das Verfahren kann hierbei sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich im Chargenbetrieb durchgeführt sowie neben der Art und Menge des eingesetzten Trägerstoffes bzw. neben der Art, der Menge und dem Wirkstoffgehalt der eingesetzten wäßrigen Lösung, weiterhin über dem Fachmann in der Wirbelschichttechnik geläufige Verfahrensparameter wie z.B. Zu- und Ablufttemperatur, Menge des zu- und abgeführten Luftstromes, die AufSprühgeschwindigkeit der wäßrigen Lösung sowie bei kontinuierlicher Verfahrensweise auch durch die Geschwindigkeit des Feststoffeintrages und Produktausträges bzw. der Verweildauer des Produktes im Wirbelschichtgerät gesteuert werden.
In einer zweckmäßigen Variante des Verfahrens zur Herstellung der Trockenextrakte liegt z.B. die anhand der Ablufttemperatur regulierte Temperatur des im Wirbelschichtgerät fluidisierten Präformulierungs-Produktes im Bereich von 25 bis 60 °C, vorzugsweise im Bereich von 45 bis 55 °C. In einem Ausführungsbeispielen des Verfahrens zur Herstellung der Trockenextrakte liegt die anhand der Ablufttemperatur re- gulierte Temperatur des im Wirbelschichtgerät fluidisierten Präformulierungs-Produktes bei etwa 45 bis 55 °C.
In einer zweckmäßigen Variante des Verfahrens zur Herstellung der Trockenextrakte liegt z.B. die über die relative Abluftfeuchte regulierte Prozeßfeuchtigkeit im Wirbelschichtgerät im Bereich von 50 bis 80 % r.h. (r.h. = relative humi- dity bzw. relative Feuchte) .
In einer zweckmäßigen Variante des Verfahrens zur Herstellung der Trockenextrakte wird z.B. die eingesetzte Wirkstoff enthaltende wäßrige Lösung mit einer Sprühgeschwindigkeit von 20 bis 50 g/min, auf den im Wirbelschichtgerät flui- disierten pulver- und/oder granulatför igen pharmazeutischen Trägerstoff aufgesprüht.
Im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Trockenextrakte bzw. Präformulierungen von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene, insbesondere von Gemischen aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnener, konjugierter Oe strogene werden in zweckmäßigen Ausführungsvarianten pulver- und/oder granulatförmige Trägerstoffe eingesetzt, die durch bestimmte Partikeleigenschaften gekennzeichnet sind und somit zur gezielten Steuerung der Partikeleigenschaften des Trockenextrakt- bzw. Präformulierungsproduktes verwendet werden können. Als geeignete Parameter für die Partikeleigenschaften der eingesetzten pulver- bzw. granulatförmigen Trägerstoffe kommen ebenso wie für die Charakterisierung der auf dieser Basis hergestellten Trockenextrakt- bzw. Präformulierungsprodukte z.B. die Partikelgrößenverteilung, die mittlere bzw. durchschnittliche Partikelgröße, die Porosität der Partikel oder das mittlere Schüttgewicht sowie vom Fachmann im konkreten Fall als zweckmäßig erachtete weitere Parameter herangezogen werden. Nachfolgend werden zur Orientierung einige zweckmäßige Bereiche dieser Partikelparameter angegeben. In einer vorteilhaften Variante des Verfahrens zur Herstellung der Trockenextrakte wird ein pulver- und/oder granulatförmiger pharmazeutischer Trägerstoff, insbesondere eine mikrokristalline Cellulose, eingesetzt, der eine durch Siebanalyse als prozentuale Durchgangssumme in Abhängigkeit von der Siebmaschenweite charakterisierte Partikelgrößenverteilung von 100 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 500 μm, von wenigstens 99 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 250 μm, von etwa 85 bis 95 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 160 μm, von etwa 70 bis 80 Gew.-% der Partikel bei einer Maschenweite von 125 μm, und einem Feinanteil von bis zu etwa 50 Gew.-% bei einer Maschenweite von 63 μm, jeweils bezogen auf die Gesamtsumme der Siebfraktionen als 100 Gew.-%, aufweist. Besonders zweckmäßige im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte eingesetzte pulver- und/oder granulatförmige pharmazeutische Trägerstoffe, insbesondere die mikrokristalline Cellulose, weisen hierbei eine mittlere (durchschnittliche) Partikelgröße im Bereich von 50 bis 130 μm auf. Der im Verfahren eingesetzte pulver- und/oder granulatförmige pharmazeutische Trägerstoff, insbesondere die mikrokristalline Cellulose, weist z.B. ein Schüttgewicht (Schüttdichte) im Bereich von etwa 25 bis 35 g/ml auf. Weiterhin sind die im Verfahren eingesetzten pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoffe, insbesondere die mikrokristalline Cellulose, durch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt (Trocknungsverlust) maximal etwa 6 Gew.-% beträgt.
Nach dem Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte wird in vorteilhafter Weise ein für die Herstellung von Phar- mazeutika, die das natürliche Gemisch konjugierter Oestrogene aus dem PMU als Wirkkomponente enthalten, dienendes Ausgangsmaterial bereitgestellt, das sich als Trockenextrakt b.zw. Präformulierung von hervorragender Qualität vorteilhaft für die Weiterverarbeitung durch Direkttablettierung eignet. Das Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte und die erfindungsgemäß verwendete Präformulierung weisen eine Reihe von Vorteilen insbesondere auch gegenüber anderen Verfahrensweisen auf. Es können CE-enthaltende wäßrige Extrakte mit geringer Hormonkonzentration verarbeitet werden. Im Gegensatz zu Beobachtungen bei konventioneller Sprühtrockung solcher CE-enthaltender Extrakte werden beim Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte in der Wirbelschicht unerwünschte Anhaftungen z.B. an den Düsen nicht beobachtet. Die thermische Belastung der wertvollen Hormonbestandteile der eingesetzten wäßrigen Extrakte ist beim Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte in der Wirbelschicht sehr gering. Klebrige Eigenschaften, z.B. Verklumpung, des CE- enthaltenden wäßrigen Extraktes kommen weniger zum Tragen als bei anderen Trocknungsverfahren wie z.B. bei Single-Pot Technologie. Gegenüber Arbeitsweisen in Vakuumtrocknern etc. ist das Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte ein kontinuierlich durchführbares Verfahren, daß zudem - sowohl bei kontinuierlicher als auch diskontinuierlicher Verfahrensweise - den Auftrag großer Flüssigkeitsmengen, auch ohne Überfeuch- tung, erlaubt. Im Verfahren zur Herstellung der Trockenextrakte kann ein weites Spektrum an Extrakten sowohl hinsichtlich der Hormonkonzentration als auch der . Konzentration an Begleitstoffen verarbeitet werden. Dadurch kann das Verfahren sehr gut die aufgrund der natürlichen Schwankungen des PMU- Ausgangsmaterials in der großtechnischen Praxis zu bewältigenden Probleme lösen. Es zeigte sich, daß durch Aufsprühen eines Hormonkonzentrates mit Hilfe der Wirbelschichttechnik auf erfindungsgemäß verwendete Trägerstoffe, wie mikrokristalline Cellulose oder ggf. Gemische von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose, die konjugierten Hormone homogen auf die Trägerstoffe aufgetragen werden können. Die nach dem Verfahren hergestellten Präformulierungen in Form fester, freifließender Trockenextrakte sind sehr stabile pulver- bzw. partikelförmige hormonhaltige Produkte, die überraschend gut in Matrixtabletten homogen verteilt und verpreßt werden können. Somit sich lassen sich aus den erfindungsgemäß verwende ten pharmazeutischen Präformulierungen in einfacher Weise Matrixtabletten mit einem gewünschten Freisetzungsprofil fertigen.
Der erfolgreiche erfindungsgemäße Einsatz der Präformulierungen in der Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, ggf. auch unter vorheriger Granulierung (z.B. mit Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung oder -Sol) , stellt einen wesentlichen Beitrag zur Herstellung einer geeigneten festen galenischen Form für die therapeutische bzw. prophylaktische Verabreichung an Patienten dar. Hierbei ist auch die Art der für die Herstellung der Präformulierung gewählten pulver- oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoffe für die konjugierten Oestrogene, nämlich insbesondere pharmazeutische Trägerstoffe aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen und fakultativ im Gemisch mit mikrokristalliner Cellulose eingesetzte Lactose, für die Qualität der erfindungsgemäßen Matrix-Filmtablette von Bedeutung. Bevorzugt sind als Trägerstoffe für die konjugierten Oestrogene in der Präformulierung insbesondere Gemische von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose, die jeweils in pulver- oder granulatförmiger Form vorliegen. Bei bevorzugten Gemischen aus einer mikrokristallinen Cellulose mit Lactose als Trägerstoff kann deren Mischungsverhältnis in weiten Bereichen variiert werden. Zweckmäßige Mischungsverhältnisse von mikrokristalliner Cellulose zu Lactose sind oben angegeben. In einer beispielhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäß zur Herstellung von Matrix- Filmtabletten eingesetzten Präformulierung ..beträgt das Mischungsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Lactose etwa 7:3 als Gewichtsverhältnis. Mikrokristalline Cellulosen sind als pharmazeutischer
Grundstoff in verschiedenen Ausführungen 'im 'Handel erhältlich
® ® und oben beschrieben, z.B. als Avicel oder Avicel PH 102.
Lactose ist ebenfalls als pharmazeutischer Grundstoff im Han-
® del erhältlich, z.B. als Capsulac , insbesondere als Capsu-
® lac 60, und wurde ebenfalls bereits oben beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Matrix-Filmtabletten können unter Berücksichtigung der vorstehenden Angaben unter Anwendung an sich üblicher galenischer Verfahrensweisen zur Herstellung von Matrix-Tablettenkernen, z.B. durch Tablettierung, beispielsweise Direkttablettierung, zur nachfolgenden Beschichtung der Matrix-Tablettenkerne mit einem Filmüberzug und schließlich gegebenfalls zum Aufbringen einer Zuckerdragierung gefertigt werden. Die Matrix-Tablettekerne könne mit dem Filmüberzug versehen werden, indem in einem geeigneten Gerät eine Suspension aus z.B. Polymethacrylat und/oder Polymetha- crylat-Derivaten (z.B. Eudrojet, RL 30D) , z.B. PEG 6000, z.B. Triethylcitrat, Talkum und ggf. Hydroxypropylmethylcellulose auf den Matrixkern aufgetragen wird. Abschließend kann auf die mit dem Filmüberzug versehenen Matrix-Filmtabletten noch zusätzlich eine Zuckerdragierung in üblicher galenischer Verfahrensweiseaufgebracht werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die- Erfindung näher erläutern, ohne jedoch ihren Umfang zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1;
Trocknung bzw. Herstellung einer Präformulierung mit hormon- hal igern Wirkstoff in einem irbelschichtgerät, und Hormonbi- lanz Es wurden eine Reihe von Versuchen mit dem Ziel der Entwicklung eines hormonhaltigen Wirkstoffs durch Trocknung der Hormone aus Urinkonzentrat von trächtigen Stuten durchgeführt. Die konjugierten Hormone mußten hierbei in eine Form gebracht werden, welche die chemische Stabilität der Hormone gewährleistet und die Verarbeitung der Hormone in einer Tablette ermöglicht. Es wurde ein Urinkonzentrat (konzentrierte wäßrige Lösung von Urin trächtiger Stuten = PMU) aus einer Sammelkampagne in Asien eingesetzt, das durch seine Menge an Trockensubstanz und Hormonkonzentration charakterisiert war. Das Urinkonzentrat wurde vor der Verwendung gemäß dem Verfahren der WO 98/08526 aufgearbeitet, um unerwünschte Begleitstoffe wie Harnstoff, HPMF und Kresole abzutrennen.
In den Versuchen zeigte sich, daß durch Aufsprühen des Hormonkonzentrates durch die Wirbelschichttechnik auf Trägerstoffe wie mikrokristalline Cellulose oder Gemische aus mikrokristalliner Cellulose mit Lactose die konjugierten Hormone auf die Hilfsstoffe homogen aufgetragen werden konnten.
Ein aus einer Sammelkampagne bereitgestelltes Urinkonzentrat wurde auf mikrokristalline Cellulose oder' auf ein Gemisch von mikrokristalliner Cellulose und Lactose aufgesprüht und da-' durch die Hormone auf den Träger oder das Trägerstoffgemisch aufgetragen. Dieser Prozeß wurde in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt. Die Partikelgröße und Porosität des Wirkstoffgranulats wurde durch die Zuluft- und Ablufttemperatur und die Sprühgeschwindigkeit reguliert. Als Parameter für den Prozeß dienten die Produkttemperatur (reguliert an Hand der Ablufttemperatur) , die im Bereich von 25 bis 55 °C eingestellt war, sowie die Prozeßfeuchtigkeit (reguliert über relative Abluftfeuchte) , die im Bereich von 50 bis 80 % relative Luftfeuchte eingestellt war. Die Sprühgeschwindigkeit wurde entsprechend gewählt, um die vorgenannten Bereiche einzuhalten. Zur Herstellung von Trockenextrakten von natürlichen Gemischen konjugierter Oestrogene wurde in diesen Versuchen ein Wirbelschichtgerät (Strea 1) eingesetzt, mit dem ca. 1 kg Trockenextrakt pro Ansatz hergestellt werden kann. Der wäßrige, ein natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene enthaltender Lösungsextrakt wurde nach dem Top-Spray-Verfahren in das Wirbelschichtgerät eingebracht. Die weitere technische Ausrüstung umfaßte:
- Sartorius Waage / 6,2 kg / Typ LC6200S-OD2,
- Schlauchpumpe Masterflex 07523-27 mit Pumpenkopf 7518-10,
- Feuchtemeßgerät vom Typ HR 73 von Mettler Toledo.
Die Versuche im Wirbelschichtgerät wurden mit wäßrigen, ein natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene enthaltenden Lösungsextrakten durchgeführt, die aus einer gemäß dem in der WO 98/08526 beschriebenen Verfahren aufgearbeiteten Sammelkampagne in Asien entstammten, wobei die hormonhaltigen wäßrigen Extrakte die folgenden Hormongehalte aufwiesen: Versuch 1 : TS = 9,2 Gew. -% Versuch 2: TS = 15,9 Gew.-% Versuch 3: TS = 19,3 Gew.-% Versuch 4 : TS = 9,2 Gew.-%
In weiteren Versuchen wurden CE-enthaltende wäßrige Lösungs- extrakte mit TS = 11,8 Gew.-% (Versuch 5) bzw. TS = 9,9 Gew.- % (Versuch 6) eingesetzt. Die wäßrigen Lösungsextrakte wiesen alle einen kristallinen oder öligen Niederschlag auf, der eine homogene Verarbeitung aber nicht wesentlich beeinträchtigte. Die wäßrigen Lösungsextrakte besaßen nur einen relativ niedrigen Hormongehalt, weshalb die Trocknungsextrakte auf einen theoretischen Soll-Gehalt von 45 mg konjugierte Oestrogene pro g Trocknungsextrakt eingestellt wurden.
Als Trägerstoffe für das natürliche Gemisch konjugierter Oestrogene wurden eingesetzt:
- Avicel PH 102,
- Capsulac 60. VERSUCHSDURCHFUHRUNG
Herstellung eines Trockenextraktes mit einem Gehalt von 45 mg konjugierter Oestrogene pro g Trockenextrakt bei Vorlagen von 570 bis 680 g Vorlage des Trägerstoffes.
Versuch 1: eingesetzter Extrakt: 4023,1 g; TS = 9,2 Gew.-%;
Dichte: 1,0365 g/1; CE = 12,14 g/1
Vorlage : 677,0 g Avicel PH 102
Sprührate : 40-50 g/min (ungefährer Mittelwert] relative Abluftfeuchte: 70-80 %
Ablufttemperatur : 32-34 °C
Versuch 2 : eingesetzter Extrakt: 2400,0 g; TS = 15,9 Gew.-%;
Dichte: 1,0662 g/1; CE = 20,86 g/1
Vorlage : 661,9 g Avicel PH 102
Sprührate : 40-50 g/min (ungefährer Mittelwert) relative Abluftfeuchte: 70-80 %
Ablufttemperatur: 32-34 °C
Versuch 3 : eingesetzter Extrakt: 1904,6 g; TS = 19,3 Gew.-%;
Dichte: 1,0662 g/1; CE = 20,86 g/1
Vorlage : 574,8 g Avicel PH 102
Sprührate : 40-50 g/min (ungefährer Mittelwert) relative Abluftfeuchte: 70-80 %
Ablufttemperatur : 32-34 °C
Alle 3 Versuche verliefen unproblematisch. Die Sprühzeiten lagen bei Versuch 1 bei 83 Minuten, bei Versuch 2 bei 46 Minuten und bei Versuch 3 bei 35 Minuten.
Versuch 4 : eingesetzter Extrakt: 4023,1 g; TS = 9,2 Gew.-%;
Dichte: 1,0365 g/1; CE = 12,14 g/1 Vorlage: 677,0 g Avicel PH 102
Sprührate: 40-50 g/min (ungefährer Mittelwert) relative Abluftfeuchte: 50-60 %
Ablufttemperatur : 35-40 °C
Dieser Versuch ist eine Wiederholung von Versuch 1, durch den Überprüft werden sollte, ob durch Verringerung der Sprührate ein feineres Trockenextrakt hergestellt werden kann. Der Trockenextrakt erwies sich in Siebanalysen gegenüber dem in Versuch 1 erhaltenen Trockenextrakt als feiner (siehe Zusammenfassung der Ergebnisse der Versuche) .
Weitere Versuche wurden in analoger Verfahrensweise zu den Versuchen 1 bis 3 mit Avicel PH 102 (Versuch 5) oder mit Gemischen von Avicel PH 102 und Capsulac 60 (Gewichtsverhältnis 7:3; Versuch 6 ) durchgeführt .
VERSUCHSERGEBNISSE
Detailergebnisse zur Hormonbilanz in den Versuchen 1 bis 4 sind in den Tabellen I bis IV zusammengefaßt.
Prinzipiell wurde gefunden, daß bei einer Vorlage von 570 g bis 680 g Avicel PH 102 als Trägerstoff ein kontinuierlicher und schneller Auftrag des Extraktes möglich ist (Versuche 1 bis 3) . Für die eingesetzten von 1900 bis 4023 g variierten Extraktmengen lagen die Sprühzeiten für diese Versuche zwischen 35 und 83 Minuten. Hieraus ergaben sich Auftragsmengen von 0,55 g bis 0,64 g Feststoff aus dem Extrakt pro g Avicel (Mittelwert: 0,59 g) .
Um in einem weiteren Versuch (Versuch 5) den vorgegebenen Soll-Gehalt von 45 mg konjugierte Oestrogene pro g Trockenextrakt einzuhalten bzw. Grenzen für maximal auftragbare Wirkstoffmengen zu ermitteln, wurde in. diesem Versuch die Vorlage an Avicel PH 102 auf 342,5 g reduziert - gegenüber den vorherigen Versuchen 1 bis 4 also eine Reduzierung um fast 50%. Aufgetragen werden sollte 4640 g Extrakt. Hierbei traten bis ca. 1600 g aufgesprühtem Extrakt keine Probleme auf, da bis zu dieser Menge wie in den vorangegangenen Versuchen 1 bis 4 wieder eine Auftragsmenge von 0,56 g Feststoff aus dem Extrakt pro g Avicel vorlag. Bei ca. 2000 g aufgesprühtem Extrakt ergab sich eine Auftragsmenge von 0,68 g und bei ca. 2500 g von 0,86 g Feststoff aus dem Extrakt pro g Avicel. Bis zu dieser Auftragsmenge ließ sich der Extrakt weitgehend unproblematisch aufsprühen. Danach wurde die Sprührate stark reduziert, da ab dieser Menge der Feststoff aus dem Extrakt die Menge des Trägerstoffes übersteigt und das Produkt ab diesem Punkt Klebeneigung zeigte. Der Prozeß wurde dann nur noch bei einer relativen Feuchte von < 25 % gefahren, da sich die Abluftfilter zusetzten; die Luftmenge war nicht mehr ausreichend um das Wirbelbett aufrecht zu erhalten. Die reine Sprühzeit betrug mehr als 5 Stunden.
Zusammenfassend kann daher gesagt werden, daß bis zu einem Auftrag von 0,6 g Feststoff aus dem Extrakt pro g Avicel der gesamte Extrakt verarbeitet sein sollte. Bei etwa 0,86 g Auftrag an Feststoff aus dem Extrakt liegt die Mengen-Obergrenze, die Avicel PH 102 an Extrakt ohne Beeinträchtigung aufnehmen kann. Danach ist eine Reduktion der Sprühauftrages und eine entsprechende Anpassung der restlichen Parameter erforderlich.
Versuch Versuch 4 stellt eine Wiederholung von Versuch dar. Hier wurde durch Veränderung der Parameter (niedrigere Sprührate und dadurch höhere Ablufftemperatur und eine geringere Abluftfeuchte) eine feinere Verreibung hergestellt.
Beim zusätzlichen Versuch 6 erfolgte wie in Versuch 4 eine Reduktion der Vorlage, um auf 45 mg konjugierte Estrogene pro g Verreibung einstellen zu können (Reduktion > 60% gegenüber Versuch 1 und Versuch 2) . Zusätzlich wurde hier Lactose eingesetzt (Verhältnis Avicel zu Lactose = 7 zu 3 ) . In diesem Versuch war ab einer Auftragsmenge von 0,6- g Feststoff aus dem Extrakt pro g Gemisch Avicel/Lactose eine Absenkung der Sprührate von 20 g/min auf < 9 g/min erforderlich (bei V-140 lag die Grenze bei 0,86 g Feststoff). Die aufgesprühte Extraktmenge betrug zu diesem Zeitpunkt ca. 40 Gew.-% (< 1600 g) . Ab ca. 1800 g trat auch hier, wie bereits in Versuch 4 beobachtet, Klebeneigung auf. Der Versuch wurde nach Auftrag von 70 % Extraktmenge abgebrochen, da eine weitere Absenkung der Sprührate (< 9 g/min) auf Grund der Geräte nicht möglich war.
Tabelle I
Hormonbilanz für den Versuch 1
Figure imgf000038_0002
1) bezogen auf 17-α-Estradiol, 17- -DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron und Equilin
2) bezogen auf Summe 17- -Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron und Equilin aus Gesamtestrogenen
3) Summe der Hormone 17-α-Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron, Equilin
Tabelle II
Hormonbilanz für den Versuch 2
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0001
Tabelle III
Hormonbilanz für den Versuch 3
Figure imgf000039_0002
1) bezogen auf 17- -Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron und Equilin
2) bezogen auf Summe 17- -Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron und Equilin aus Gesamtestrogenen
3) Summe der Hormone 17- -Estradiol, 17-α-DH-Equilin, 17-ß-DH-Equilin, Estron, Equilin
Tabelle IV
Hormonbilanz für den Versuch 4
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0001
BEWERTUNG DER VERSUCHSERGEBNISSE
Die Herstellung eines Trockenextraktes im Wirbelschichtgerät, auch mit Trägerstoffen unterschiedlicher Korngrößenverteilung, ist unproblematisch. Die Ausbeutebestimmung lag bei allen Versuchen zwischen 90 und 95%. Die Hormonverteilung, bezogen auf 17-α-DH-Equilin, Estron und Equilin, ist im Extrakt und in der Verreibung gleichbleibend. Der 'Trocknungsprozeß hat also keinen Einfluß auf die Stabiltät der Hormone. Der Restfeuchtegehalt lag zwischen 3 und 6 % r.h..
Wie die Versuche zeigen, ist es möglich große Hormon-haltige Extraktmengen von 2 bis 4 kg innerhalb kurzer Zeit zu verarbeiten, d.h. auf Trägerstoffe aufzutragen und entsprechend zu trocknen. Als besonders wichtig hervorzuheben sind die ermittelten Auftragsmengen (g Feststoff aus dem Extrakt pro g Trägerstoff, z.B. Avicel), die maximal ohne Verfahrensprobleme auf den gewählten Trägerstoff aufgebracht werden können. Hier wurde festgestellt, daß bei Vorlage von z.B. Avicel als Trägerstoff ein Auftrag bis etwa 0,6 g Wirkstoff-Trockensubstanz aus dem hormon-haltigen wäßrigen Lösungsextrakt pro g Avicel völlig problemlos ist (Versuche 1, 2 und 3. des Beispiels 1).
Beispiel 2:
Versuche zur Tablettierung
Um die galenische Weiterverarbeitbarkeit der im Beispiel 1 durch Wirbelschichttechnologie hergestellten Trockenextrakte bzw. Präformulierungen zu testen, wurden die Trockenextrakte bzw. Präformulierungen mit weiteren Tablettierungshilfsstoffen vermischt und zu Matrixtabletten verpreßt. Es zeigte sich, daß die Mischungen in eine Matrixtablette homogen verteilt und verpreßt werden konnten. Überraschenderweise zeigte sich hierbei, daßdurch die Wahl des Trägerstoffes und der weiteren Tablettierhilfsstoffe in Abhängigkeit der Wasserlöslichkeit des Träger- und Tablettierhilfsstoff-Gemisches die Freisetzungsgeschwindigkeit der in den Matrixtabletten verpreßten konjugierten Hormone entscheidend beeinflußt werden kann, und daß so erwünschte, vorgegebene Freisetzungsprofile eingestellt werden können. Auch die Zusammensetzung des für die konjugierten Oestrogene als Träger verwendeten Trägerstoffes, z.B. des Gemisches von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose, die Partikelgröße und die Porosität des Wirkstoffgranulates, als auch die Partikelgrößenverteilung beeinflussen hierbei die Qualität der Verpreßbarkeit und das Frei- setzungsprofii der Hormone, die aus der Matri .x 'Xfreigesetzt werden.
Beispiel 3;
Matrix-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung
Die bevorzugte Präformulierung für die Herstellung von Matrix—Tabletten besteht aus einer in Beispiel 1 beschriebenen Trockenextraktfraktion abgemischt mit mikrokristalliner Cellulose als Wirkstoff, welcher mit den Hilfsstoffen mikrokristalliner Cellulose, Milchzucker (Lactose) , Hydroxypropylcel- lulose Typ M fein in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Hydropropylmethylcellulose-Lösung granuliert wird. Das hergestellte Granulat wird dann ggf. mit NaCl und Mg-Stearat gemischt und anschließend tablettiert. Die Tablette wird anschließend gewünschtenfalls mit einem Überzug in einen geeigneten Coater versehen, welcher aus HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) , Polymethacrylatderivaten (z.B. Eudragit RL 30D) , Polyethylenglykole wie z.B. 6000, Trithylcitrat und Talkum besteht.
Der Sinn der Befilmung der Matrix-Tabletten ist die Erzielung einer Verzögerung der Freisetzung (Steuerung der Blutspiegel im Körper) am Anfang des Freisetzungsverlaufes in Form einer erwünschten, vorgegebenen lag-time. Die Filmtablette wird zusätzlich abschließend zuckerdragiert, um eine ausreichende Stabilität der Hormon-Wirkung zu garantieren. Es wurden in-vitro Freisetzungsuntersuchungen nach der U. S. P. -Methode in demmeralisiertem Wasser durchgeführt. Ziel ist eine Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit in Wasser, um in U. S . P. -Anforderungen zu erfüllen und ein vorgegebenes Freisetzungsprofil einzustellen. Da im Körper kein deminera- lisiertes Wasser, sondern osmotisch aktive Flüssigkeiten und ebenfalls unterschiedliche pH-Werte in Magen und Darm vorherrschen, wurden weitergehende Freisetzungen in osmotisch aktiven Medien und ggf. auch in Puffer-Medien durchgeführt.
Es zeigte sich, daß bei einer NaCl-haltigen Filmtablette der Unterschied der Freisetzung in demmeralisiertem Wasser zu der Freisetzung in 0,9 %-NaCl-Lösung relativ gering ist.
Durch die Zugabe von NaCl in den äußeren Bereich der Matrix- Tablette, also durch Mischen mit dem hergestellten Granulat und Mg-Stearat, wird der Zug von Wasser in die Tablette nach Durchdringung des Films erhöht. Das schafft vor allem bei osmotisch aktiven Medien eine Gegenkraft und erzeugt einen erhöhten Quellungsdruck, der wiederum einen Druck auf den Film erzeugt. Der Film platzt somit nach Erzielung einer gewünschten lag-time durch den entsehenden Druck schneller auf und läßt so ein durch die genuine Tablette bedingtes Freisetzungsprofil zu.
I. Matrix-Filmtabletten
A. Filmt blette 0,625 mg (mit NaCl)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1 '
Vivapur 101 7,5
Vivapur 101 16,1
Granulac 200 47,2
HPC-M, fein 31,2
Pharmacoat Typ 603 3,4
NaCl 7,0
MG-Stearat _0,5 120,0
Befilmung Menge in mg/Einzeldosis
PEG 6000 o , . 28 Methocel E5 o ( 948 Triethylcitrat o , , 56 Talkum, mikronisiert o , , 812 Eudragit RL 30D o , , 9 Wasser - -
123,5
B. Filmtablette 0,625 mg (ohne NaCl)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1
Vivapur 101 7,5
Vivapur 101 17,8
Granulac 200 52,3
HPC-M, fein 31,2
Pharmacoat -Typ 603 3,6
MG-Stearat 0,5
120,0
Befilmung Menge in mg/Einzeldosis
PEG 6000 28 Methocel E5 948 Triethylcitrat 56 Talkum, mikronisiert 812 Eudragit RL 30D 9
Wasser
123,5
C. Filmtablette 0,625 mg (mit NaCl, Befilmung 1,5 mg/ED)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1
Vivapur 101 7,5
Vivapur 101 16,1
Granulac 200 47,2
HPC-M, fein 31,2
Pharmacoat Typ 603 3,4
NaCl 7,0
MG-Stearat 0,5
120,0 Befilmung Menge in mg/Einzeldosis
Eudragit RL 30D 0,615
Triethylcitrat 0,300
PEG 6000 0,150
Talkum, mikronisiert 0,435
Wasser
121,5
D. Matrixtablette 0,625 mg (ohne NaCl)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1
Vivapur 101 7,5
Vivapur 101 17,8
Granulac 200 52,3
HPC-M, fein 31,2
Pharmacoat Typ 603 3,6
MG-Stearat 0,5
120,0
Befilmung Menge in mg/Einzeldosis keine
E. Matrixtablette 0,625 mg (mit NaCl, ohne Befilmung)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1 Vivapur 101 7,5 Vivapur 101 16,1 Granulac 200 47,2 HPC-M, fein 31,2 Pharmacoat Typ 603 3,4 NaCl 7,0 MG-Stearat 0,5
120,0
Befilmung Menge in mg/Einzeldosis keine
F. Matrixtablette 0,625 mg (mit NaCl, ohne Befilmung)
Matrixkern Menge in mg/Einzeldosis
Trockenextraktfraktion 7,1 Vivapur 101 7,5 Vivapur 101 16,0 Granulac 200 47,1 HPC-M, fein 31,2 Pharmacoat Typ 603 3,6 NaCl 7,0 MG-Stearat 0,5
120,0
Befilmung Menge in mg/Einzeldosis keine
Tablette mit NaCl hergestellt, welches direkt beim Granulieren als Vorlage in der Mischung vorgegeben wurde.
II. irkstofffreisetzungen
Dissolutions-Test in 0,9 %iger NaCl Lösung
Testmethode: Blattrührer Dreϊigeschw. : 50 U/min Testmedium: 0,9 % NaCl Testvolumen: 900 ml Probevolumen 10 ml Tester: Sotax AT 7 smart D 10
HPLC: HPLC-Gerät: H_LC_04 Säulenyp: LUNA 3μm C 18(2)
Freisetzung von Estron: Matrix-Filmtablette A (mit NaCl)
Figure imgf000045_0001
Freisetzung von Estron: Matrix-Filmtablette B (ohne NaCl
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Freisetzung von Estron: Matrix-Filmtablette D (ohne NaCl, ohne Coating)
Figure imgf000046_0002
Freisetzung von Estron: Matrix-Filmtablette E (mit NaCl, ohne Coating)
Figure imgf000046_0003
Freisetzung von Estron: Matrix-Filmtablette F (mit NaCl, ohne Coating)
Figure imgf000046_0004

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Matrix-Filmtablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette (a) einen wasserquellbaren Matrixkern aufweist,
(i) der als Wirkstoff ein natürliches Gemisch konjugierter equiner Oestrogene in Form eines pharmazeutisch präformulierten homogenen Trockenextraktes eingebettet enthält, wobei der Trockenextrakt einen pro Menge Trägermaterial definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt des Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthält, und der Wirkstoffgehalt durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner -Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung aufgebracht ist; (ii) dessen wasserquellbare Matrix aus einer tablettierbaren Zusammensetzung gebildet wird, die wenigstens einen Gerüstbildner (Matrixbildner) aus der Gruppe gelbildender pharmazeutischer Polymere, insbesondere ein gelbildendes pharmazeutisches Polymer aus der Gruppe der Cellulose- und/oder Stärkederivate, sowie gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Tablettierhilfsstoffe aus der Gruppe anderer Gerüstbildner, wie insbesondere mikrokristalline Cellulosen, der Füllstoffe, der Bindemittel, der wasserlöslichen osmotischen Agenzien und der Gleitmittel, wie insbesondere Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, und/oder Formtrennmittel, umfaßt und daß die Tablette
(b) mit einem den Matrixkern umgebenden, filmbildenden Überzug versehen ist, dessen Zusammensetzung (i) wenigstens einen hydrophoben pharmazeutische Filmbildner und weiterhin (ii) gegebenenfalls pharmazeutische Weichmacher und/oder Porenbildner und/oder ein hydrophiles Polymer umfaßt .
2. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gelbildende pharmazeutische polymere Trägerstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Cellulosederivate, vorzugsweise aus der Gruppe Hydroxypropylcellulose (HPC) , Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Carboxymethyl- cellulose (CMC) .
3. Matrix-Filmtablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrixkern wenigstens einen gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff aus der Gruppe der Cellulosederivate und als weitere Hilfsstoffe wenigstens eine mikrokristalline Cellulose als zusätzlichen Trägerstoff und/oder ggf. Lactose als wasserlösliches Agens und ggf. Natriumchlorid als z.B. osmotisches Agens umfaßt .
4. Matrix-Filmtablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserquellbare Matrix 20 bis 50 Gew. -Teile eines gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoffes aus der Gruppe der Cellulosederivate und als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe 10 bis 30 Gew. -Teile einer mikrokristallinen Cellulose und 40 bis 70 Gew. -Teile eines wasserlöslichen Agens und ggf. 0,1 bis 3 Gew. -Teile eines osmotischen Agens enthält.
5. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserquellbare Matrix 20 bis 50 Gew.- Teile Hydroxypropylcellulose (HPC) als gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff und als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe 10 bis 30 Gew. -Teile mikrokristalline Cellulose und 40 bis 70 Gew. -Teile Lactose als wasserlösliches Agens und 0,1 bis 3 Gew.-% Natriumchlorid als osmotisches Agens enthä11.
6. Matrix-Filmtablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrixkern als weiteren Hilfsstoff ein Schmiermittel, vorzugsweise Magnesiumstearat, enthält.
7. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Matrixkern als Wirkstoff enthaltene homogene "Trockenextrakt" ein, durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen ursprünglich pulver- oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung, auf dem pharmazeutischen Trägerstoff in homogener Verteilung präformuliertes natürliches Gemisch konjugierter Oestrogene ist.
8. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug als hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner ein Polymethacrylat, als Weichmacher Triethylcitrat und als Porenbildner Polyethylenglykol 6000
(PEG 6000), sowie gegebenenfalls Talkum und/oder Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.
9. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug bezogen auf den Matrixkern als 100 Gew.-% das Polymethacrylat in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-%, das Triethylacetat in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-% und Polyethylenglykol 6000 in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% und/oder Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% enthält.
10. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Filmtablette einschließlich Ü- berzug in einer Tablettenstärke mit einem Gesamtgewicht von 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg oder 2,5 mg vorliegt.
11. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1 und Anspruch 10. dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 0,3 mg und 0,625 mg ein Freisetzungsprofil mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 19 bis 49 % in 2 Stunden, 66 bis 96 % in 5 Stunden und > 80 % nach 8 -Stunden aufweist.
12. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1 und Anspruch 10. dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 0,9 mg und 0,625 mg ein Freisetzungsprofil mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 12 bis 37 % in 2 Stunden, 57 bis 85 % in 5 Stunden und > 80 % nach 8 Stunden aufweist.
13. Matrix-Filmtablette nach Anspruch 1 und Anspruch 10. dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix-Filmtablette für die Tablettenstärken von 1,25 mg und 2 , 5 mg ein Freisetzungsprofil mit einer als Summe von Estron und Equilin gemessenen Wirkstofffreisetzung von 3 bis 22 % in 2 Stunden, 37 bis 67 in 5 Stunden, 6 bis 96 % in 8 Stunden und > 80 % nach 12 Stunden aufweist.
14. Matrix-Filmtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichet, daß die Matrix-Filmtablette zusätzlich eine Zuckerdragierung aufweist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Matrix-Filmtablette gemäß Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) als Wirkstoff ein natürliches Gemisch konjugierter equiner Oestrogene, das in Form eines pharmazeutisch präformulierten homogenen Trockenextraktes vorliegt, wobei der Trockenextrakt einen pro Menge Trägerstoff definierten, (bezogen auf die Haupthormon-Komponenten) standardisierten Wirkstoffgehalt des Gemisches natürlicher konjugierter equiner Oestrogene enthält, und der Wirkstoffgehalt durch Aufsprühen aus einer wäßrigen Lösung auf einen pulver- und/oder granulatförmigen pharmazeutischen Trägerstoff aus der Gruppe mikrokristalliner Cellulosen oder einem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit Lactose und Trocknung aufgebracht wurde,
und wenigstens einen gelbildenden pharmazeutischen polymeren Trägerstoff aus der Gruppe der Cellulose- und/oder Stärkederivate sowie gegebenenfalls gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe aus der Gruppe zusätzlicher Trägerstoffe in Form von mikrokristallinen Cellulosen, wasserlöslicher osmotischer Agenzien und gegebenfalls Bindemittel und/oder Schmiermittel gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt, gewünschtenfalls auch unter Zusatz einer Polymerlösung, vorzugsweise einer Hydroxypropylmethylcel- lulose-Lösung oder eines Hydroxypropylmethylcellulose Sols,
(b) die unter (a) erhaltene, gegebenfalls bereits granulierte Mischung nachfolgend in einer Tablettiermaschine zu Matrixkernen verpreßt, und
(c) die unter (b) erhaltenen Matrixkerne mit einem Überzug aus einer Filmzusammensetzung beschichtet, die wenigstens einen hydrophoben pharmazeutischen Filmbildner und weiterhin gegebenenfalls einen pharmazeutischen Weichmacher und/oder Porenbildner umfaßt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die nach Anspruch 15 hergestellten Matrix- Filmtabletten zusätzlich eine Zuckerdragierung aufbringt.
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