WO2003086368A1 - Compositions liquides pour capsules molles a liberation prolongee et leur procede de fabrication - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des compositions liquides destinées à la réalisation de capsules à libération prolongée. Selon l'invention, la libération prolongée du principe actif est obtenue par formation in situ d'une matrice qui, plus ou moins compacte et biodégradable, est obtenue par modification physique instantanée du contenu de la capsule au contact des sucs digestifs dès son ouverture conduisant à une libération sur une période supérieure à une heure du principe actif préalablement dissous ou dispersés à l'aide de solvants, cette libération étant modulable par incorporation d'adjuvants appropriés. L'invention concerne également un procédé de fabrication de telles compositions liquides. Applications : domaine pharmaceutique, cosmétique et diététique.
Description
COMPOSITIONS LIQUIDES POUR CAPSULES MOLLE A LIBERATION PROLONGEE ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION
DOMAINE D'APPLICATION DE L'INVENTION
La présente invention a trait au domaine pharmaceutique, cosmétique et diététique et plus particulièrement à celui des systèmes à libération prolongée des principes actifs dans le corps humain. DESCRIPTION DE L'ART ANTERIEUR
Parmi les voies d'administration des principes actifs dans le corps humain, la voie orale représente la voie de prédilection pour l'administration de systèmes à libération prolongée. La majorité de ces systèmes se présentent sous forme solide. Ce sont les comprimés et certaines gélules contenant des microgranules. Ces formes à libération prolongée ou dites programmées sont nombreuses et appartiennent à différentes catégories en fonction des excipients utilisés pour ralentir la libération des principes actifs. Ce sont : - les formes matricielles : * les matrices hydrophiles à base de dérivés de cellulose, de dérivés d'amidon et autres polysaccharides ayant des propriétés de gonflement entraînant la formation d'une gangue visqueuse au contact des sucs digestifs. La libération du principe actif dans le cas présent est fonction :
0 de l'épaisseur de la gangue visqueuse 0 des enzymes présentes dans le milieu digestif. Dans le cas des matrices hydrophiles les amylases sont très actives sur les cellulose et les amidons ° et d'un phénomène d'érosion.
* les matrices inertes à base de matières plastiques tel que le PVC, les résines métacryliques ( "Eudragit®) " , les carbomers ( "Carbopol®) " , etc La libération du principe actif dans le cas présent se fait par : ° un simple mécanisme de solubilisation/diffusion à travers des canalicules
° et par un phénomène d'érosion progressif de la matrice .
* les matrices minérales à base de phosphates de calcium, etc Le mécanisme de libération du principe actif est identique à celui des matrices inertes.
* les matrices lipidiques à base de glycérides (mono -, di - et tri -glycérides), des acides et alcools gras, divers esters d'acides gras et d'alcools de bas poids moléculaire, des cires constituées principalement d'esters d'alcools et d'acides supérieurs, etc La libération du principe actif dans le cas présent est fonction : ° du point de fusion de la masse grasse ° de la balance hydro -lipophile (HLB) de la masse grasse ° des enzymes digestives telles que des lipases présentes dans le suc pancréatique
° et du phénomène d'érosion de la matrice. Le point de fusion de la masse, son HLB et l'action des enzymes digestives font que la libération du principe actif à partir d'une telle matrice est très difficile à maîtriser in vitro mais aussi in vivo car la température du corps humain ainsi que la production des enzymes digestives conduisent à des variations intra et inter individu très importantes . * Les micro -matrices ou pellets à base des différents constituants cités précédemment. La libération du principe actif est régie de la même façon que dans les différents cas précédents les formes pelliculées. Ce sont des comprimés classiques et des microgranules ayant subit un enrobage à l'aide de substances ayant des propriétés particulières permettant une libération lente à travers la membrane formée. La libération peut être soit :
* pH dépendante. Le film se dissout progressivement en fonction du pH du tube digestif. Généralement ces substances sont très peu solubles en milieu acide et le
deviennent progressivement en fonction du pH du tube digestif allant de 1.2 (estomac) à 5.3 (intestin proximal) , 6.8 (intestin distal) et 7.5 (gros intestin). Ces films sont généralement constitués de résines métacryliques solubles à différents pH.
* pH indépendant. Le film ne se dissout pas mais devient progressivement poreux en fonction du pH du tube digestif. Ces films à base de résines métacryliques sont idéaux car aucun facteur biologique n'intervient sur leurs propriétés mécaniques. Il se forme ainsi des membranes osmotiques à travers lesquelles diffuse le principe actif dissous .
La deuxième forme d'administration de principes actifs par voie orale, est la forme liquide. Elle se présente sous forme : de solutions aqueuses ou hydro -alcooliques ou contenant des solvants comme des polyoxyéthylène glycols, du propylène glycol, etc des suspensions aqueuses ou hydro -alcooliques ou contenant d'autres solvants acceptés sur le plan toxicologique
Ces formes peuvent être présentées en « vrac », flacons, ou en dose unitaire telles que les capsules molles ou les gélules "Licaps®" à contenu liquide. Sous cette forme, très peu de formes à libération prolongée existent en raison de la difficulté à éviter la libération du principe actif in situ au cours du temps.
Des essais ont été réalisés en fixant les principes actifs sur des résines échangeuses d'ions, tels que les résinâtes de codéine, de pholcodine, de phényltoloxamine, etc
Les brevets Américain US 3244588 et Anglais GB
10056458 de MPHILLER Nielsen font mention de la réalisation de ces résines échangeuses d'ions pour les antitussifs. Ces complexes peuvent être ainsi dispersés dans une phase ne permettant pas la libération du principe
actif et présenté soit sous forme « vrac » ou sous forme de capsules molles ou gélules.
Un autre brevet européen EP0173293 de MERELL DOW fait mention de la réalisation d'une matrice lipidique à base de paraffine solide et de polyethylene glycol pour un conditionnement en capsules molles.
Les brevets US 5776482 et WO9501787 font part d'un système à libération prolongée présenté sous forme de microgranules enrobés et dispersées dans une phase huileuse classique. Ces microgranules ont la particularité d'être enrobées en vue de libérer progressivement dans le temps le principe actif après ouverture de la capsule et dispersion de ces dernières dans les sucs digestifs.
Le Brevet US 5645848 présente un système à libération prolongée sous forme de capsules molles pour le nettoyage des lentilles. La libération progressive des constituants est obtenue par attaque enzymatique de la tunique de gélatine présentant une composition particulière.
D'autre part, tout un travail a été réalisé par NASHED Norman, thèse d'Université Louis Pasteur, Strasbourg, 1984 -1985, concernant les capsules molles à libération prolongée, reprenant les travaux sur les matrices lipidiques ( "Witepsol®" , "Gelucire®", "Suppocire®" , "Precirol®" ) , sur certains dérivés naturels présentant un phénomène de précipitation in situ au contact de l'eau (gomme laque et colophane), et sur certains polymères tels que les silicones. Dans tous les cas, les résultats se sont avérés négatifs en raison d'une libération soit trop rapide soit trop lente difficilement maîtrisable.
La libération in vivo trop rapide a été observée dans le cas des matrices lipidiques et ceci malgré des résultats tout à fait convenables in vi tro . Cette différence provient du fait de l'action des enzymes digestives, non prise en compte lors des essais in vi tro .
Les seuls résultats positifs ont été observés sur des
capsules molles ayant un an d'ancienneté. Une étude comparative avec les essais in vivo à T = 0, montre que ce type de capsules molles vieillit mal. En effet les matières grasses utilisées pour la réalisation de ce type de capsules présentent un phénomène de polymorphisme jouant un rôle prépondérant sur le point de fusion de la masse grasse. Ainsi, un échauffement de la masse grasse peut entraîner un changement non négligeable de la biodisponibilité du principe actif à partir d'une telle matrice. Ceci a été largement étudié par MOES (A) (Pharma. Acta Helv. , 1980, 55, 307 -311) et (Sci. Techn. Pharm. , 1980, 9, 263 -288), LUTTON (E.S) (J. Am. Oil Chem. Soc, 1972, 49, 1) et BOYMOND C. et HANS J. B. (Bulletin de la Société de Pharmacie, Strasbourg, 1978, 22, 203 -217) .
Une étude approfondie de tous les brevets dans le domaine de la capsule molle n'a pas permis de mettre en évidence une solution efficace pour l'obtention d'une capsule molle à libération prolongée. DESCRIPTION DE L'INVENTION
Partant de cet état de fait et pour y remédier, l'invention propose un concept original de compositions liquides destinées à la réalisation de capsules à libération prolongée, remarquables en ce que la libération prolongée du principe actif est obtenue par formation in si tu d'une matrice qui, plus ou moins compacte et biodégradable, est obtenue par modification physique instantanée du contenu de la capsule au contact des sucs digestifs dès son ouverture conduisant à une libération sur une période supérieure à une heure du principe actif préalablement dissous ou dispersé à l'aide de solvants, cette libération étant modulable par incorporation d'adjuvants appropriés.
La présente invention a ainsi pour but de réaliser in si tu , après ouverture de la capsule molle ou de la gélule dure "Licaps®", une matrice biodégradable ou non, à
partir de laquelle la libération du principe actif est dans la mesure du possible pH indépendant et/ou dépendant de l'action des sucs digestifs en fonction des excipients utilisés pour réaliser ou pour renforcer la solidité de la dite matrice. La réalisation de la matrice in si tu est telle que celle -ci est quasi instantanée dès ouverture de la capsule voire initiée au sein de la capsule molle ou gélule "Licaps®" .
On entend par «biodégradable » la dégradation d'un support engendrée par un mécanisme biologique tel que l'action des enzymes mais aussi un mécanisme d'érosion mécanique dû au péristaltisme intestinal.
On entend par « initiée », l'apparition d'une ébauche de matrice au sein de la capsule avant ouverture ou dissolution de la tunique de cette dernière.
Cette invention est applicable aussi bien aux capsules molles et gélules dures en gélatine mais aussi aux capsules molles ou gélules dures avec une tunique réalisée avec d'autres matériaux autres que la gélatine tels que les carraghénanes , les amidons et leur dérivés, les hydroxypropylméthylcelluloses et leurs dérives ainsi que les polymères de l'alcool polyvinylique .
Cette invention est basée sur le fait que certaines substances à l'état liquide dans des solvants non toxiques pour l'organisme humain, se gélifient ou forment un réseau poreux, très rapidement au contact de l'eau ou des sucs digestifs. Ainsi il y a formation d'une gangue visqueuse ou d'une structure spongieuse à partir de laquelle le principe actif diffuse progressivement dans le temps. Ces substances étant en majorité des matières synthétiques très utilisées dans le domaine pharmaceutique et cosmétique, la libération du principe actif est peu pH dépendant mais surtout n'est pas ou peu influencée par les enzymes digestives du fait de la protection apportée par la gangue visqueuse vis-à -vis des additifs pouvant être ajoutés pour moduler la libération du principe actif au
cours du temps .
On entend par «gélifier» au sens large, soit 1 ' épaississement d'une masse liquide soit l'obtention d'une masse solide souple tel que cela est observé avec la gélatine.
On entend préférentiellement par «rapidement», la modification instantanée du contenu après ouverture de la capsule, dans un laps de temps compris entre la seconde et 10 minutes. L'obtention des dites matrices faisant l'objet de la présente invention fait appel à des substances dites matricielles qui, par une gélification et/ou par la formation d'un réseau poreux et au contact de l'eau ou des sucs digestifs, présentent un pouvoir de transformation physique quasi instantané . Ces substances peuvent être utilisées seules et donnent naissance à une gangue visqueuse ou à une structure spongieuse, dans laquelle le ou les principes actifs sont dissous ou dispersés. Ces mêmes substances peuvent être utilisées en association avec d'autres excipients ayant pour but de renforcer la structure de la dite matrice. En association avec d'autres excipients, ces substances matricielles jouent le rôle de « liant ».
On entend par « liant », des substances agissant comme des ciments entre les particules d'un réseau dans le but de renforcer une structure plus ou moins solide.
Ainsi ces substances matricielles évitent la dispersion des autres excipients au sein des sucs digestifs par leur emprisonnement dans la gangue visqueuse ou la structure spongieuse. Cet emprisonnement conduit soit au gonflement progressif soit à la précipitation des excipients au sein même de la dite matrice visqueuse. De ce fait, en fonction de la solidité de la matrice obtenue, la libération d'un principe actif inclus dans un tel système peut varier entre une à vingt quatre heures. Les substances matricielles permettant
d'obtenir les dites matrices et jouant le rôle de «liant» appartiennent à deux classes de produits :
- les latex inverses
- les solutions hydrocolloïdes lipophiles Les latex inverses sont des compositions prêtes à l'emploi largement utilisées dans le domaine pharmaceutique, cosmétique et vétérinaire et qui ont la propriété de se gélifier instantanément au contact de l'eau et des sucs digestifs. Ils sont obtenus à partir d'un mélange contenant :
- une phase huileuse du type
* huiles minérales : paraffine, isoparaffine et cylcoparaffine, etc
* huiles minérales blanches : isohexadécane, isododécane, etc....
* huiles naturelles : hexaméthyltétracosane, squalane, etc....
* huiles synthétiques : polyisobutène, polyisobuténe hydrogénée, etc.... - une phase aqueuse,
- un tensioactif du type eau dans huile
- un tensioactif du type huile dans eau
- un ou plusieurs monomères du type
* acrylate o acide acrylique, acide métacrylique, acide itaconique, acide maléique, etc
° 2 -hydroxyethylmétacrylate, 2,3 dihydroxypropylacrylate, 2 -hydroxyéthyl métacrylate, 2,3 -dihydroxypropylmetacrylate, et dérivés éthoxylé, etc o triméthylolpropane triacrylate, éthylène glycol diméthacrylate,
* acrylamide, acrylamido -2 -methylpropanesulfonate de sodium, méthylènebis (acrylamide) , etc
- un agent complexant du type acide diallyloxyacetique et sels, triallylamine, diallylurea, etc....
Ces différents mélanges sont soumis à une réaction de
polymérisation, suivie d'une étape de distillation.
Les préparations ainsi obtenues se présentent sous forme liquides plus ou moins visqueuse et sont capables d'incorporer des principes actifs soit à l'état liquide soit à l'état solide ainsi que des excipients modulant la biodisponibilité de la préparation ainsi obtenue.
L'incorporation de ces principes actifs lipophiles ou hydrosolubles est favorisée par la présence de tensioactifs au sein de ces latex inverses. Ces tensioactifs permettent aussi de jouer sur la viscosité de la préparation par addition de diluants lipophiles ou hydrophiles .
D'autre part, de telles préparations se prêtent tout à fait à la réalisation de capsules molles ou de gélules "Licaps®" à libération prolongée par la très faible quantité d'eau dans le mélange (distillation) . Ces différentes compositions ont fait l'objet d'un certain nombre de brevets sur le plan mondial:
- EP0503853, EP1010708, EP1047716, EP1055707, EP1055451, EP1113029, etc....
- FR2810883, FR2808447, FR2808446, FR2807046, FR2802936, FR2794124, FR2789395, etc...
- WO0135922, WO0032639, etc...
- US2001053801 Certains de ces produits sont commercialisés sous le nom de "SEPIGEL®" et de "SIMULGEL®".
La proportion de ces substances à mettre en œuvre pour obtenir l'effet matriciel escompté varie de 0,1% à 100% par rapport à la masse totale des excipients. Les solutions «hydrocolloïdes» lipophiles sont des préparations liquides contenant des substances polymériques ou non, dissous dans une phase lipophile. Elles ont la particularité comme toute solution hydrocolloïde de présenter une certaine viscosité. Mais à la différence des solutions hydrocolloïdes aqueuses qui sont miscibles à l'eau ou à des solvants hydro
alcooliques, ces solutions se gélifient, gonflent ou se polymérisent au contact de l'eau ou des sucs digestifs. Comme précédemment, il y a formation d'une matrice au contact des liquides à partir de laquelle, les principes actifs sont progressivement libérés. Ces solutions sont d'autant plus intéressantes qu'elles permettent un conditionnement en dose unitaire telles que les capsules molles ou les gélules "Licaps®" . Comme précédemment avec les latex inverses, la présence d'eau est très limitée dans ces préparations et de telles solutions permettent l'incorporation de phase huileuse et de tensioactifs pour faciliter la solubilisation et la dispersion de principes actifs. Les substances utilisées pour réaliser de telles solutions appartiennent à deux classes de produits :
- les polymères synthétiques tels que les copolymères de l'acide métacrylique ( "Eudragit®" ) , les copolymères de l'acide acrylique ( "Carbopol®" ) , les polymères d' crylamides , les polymères et copolymères du polyethylene oxyde, les polyamides, les polyacrylonitriles , les polymères de la polyvinylpyrrolidone, etc
- les dérivés naturels tels que :
* les dérivés cellulosiques : 1 ' acétophtalate de cellulose, 1 ' hydroxypropyl cellulose, 1 ' éthylcellulose, éthyl hydroxyéthyl cellulose, hydroxypropylméthyl phtalate cellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose etc
* les dérivés de l'amidon tels que les amidons modifiés ayant subi :
0 une estérification
0 une éthérificiation donnant naissance à des dérivés de l'acide acétique, des dérivés hydroxypropyles, des dérivés de l'acide succinique (octényl succinate) , de l'acide glycolique, de l'acide carboxylique, etc
* les dérivés du saccharose (ou sucrose) tels que les
esters d'acide gras : palmitate, stéarate, tétrastéarate, tristéarate, pentastéarate, pentalaurate, pentaoléate, tétraoléate, octaoléate pentaurécate, tétraérucate, trirapéate, tétrarapéate, pentarapéate, etc * les dérivés polyester polyanhydriques tels que les polymères de l'acide lactique et leur dérivés, les polymères de l'acide glycoliques et leur dérivés, la combinaison des deux monomères et leurs dérivés, etc
Ces différents composés sont déjà largement utilisés dans le domaine pharmaceutique pour la réalisation de formes matricielles solides à libération prolongée destinées à la voie orale ou sous -cutanée tels que les implants. Ces formes sont obtenues soit par compression ("Eudragit", éthylcellulose, etc ) soit par pelliculage ("Eudragit", dérivés cellulosiques, dérivés de l'amidon, etc....) soit par moulage ou injection pour formation d'implants, dans le cas des dérivés du saccharose, (brevets WO0166081, US6051558, US5968542, US5747058, US6291013, US6045528), des dérivés de l'acide lactique et de l'acide glycolique (brevets US4767628, US4530840). Dans tous les cas, l'étude des différents brevets sur les capsules molles, ne fait pas mention de l'utilisation de ces composants comme agent matriciel pour formes à libération prolongée présentées sous forme de capsules molles ou gélules "Licaps®" .
La proportion de ces substances à mettre en œuvre pour obtenir l'effet matriciel escompté varie de 0,1% à 90% en poids par rapport au volume final de la solution «hydrocolloïde» lipophile. Dans les deux cas, latex inverses et solutions «hydrocolloïdes» lipophiles, les solvants pouvant être utilisé pour diluer ou dissoudre les agents matriciels sont très variés, de nature lipophiles ou hydro lipophiles permettant ainsi l'incorporation d'un grand nombre de principes actifs dans les dites matrices, que ces derniers soient lipophiles, hydrophiles ou
hydrolipophiles .
Les solvants pouvant être utilisés pour diluer ou dissoudre les dits composants présentent des données de toxicité telles qu'elles permettent une utilisation pour le domaine pharmaceutique. Ce sont : les huiles végétales, huiles végétales hydrogénées, huiles végétales éthoxylées : huile d'olive, de noisette, de noix de coco, huile de ricin, huile de soja, huile de sésame, etc - les huiles minérales : paraffine, isoparaffine, cycloparaffine, huiles de silicones, isohexadécane, isododécane, et dérivés, etc....
- les huiles naturelles, squalane, hexaméthyltétracosane, les mono -, di - et tri -glycérides, etc.. - les huiles synthétiques : polyisobutène, polyisobuténe hydrogénée, etc
- et autres solvants : éthanol, propanol -1, propanol -2, polypropylène, propylene carbonate, diméthyl isosorbide éther, polyoxyéthylène glycols (Macrogols) , glycérol, esters d'acide gras du polyethylene, esters d'acide gras du propylene glycol, dicaprylate/dicaprate de propylene glycol, caprylate/caprate de glycérol, esters d'acide gras du polyoxyéthylène/polyoxypropylène glycol, triacétin, myristate d' isopropyle, glycofurol, esters liquide d'acide gras, acétate d'ethyle, butanol, propylene glycol acétate, butyl acétate, éthylèneglycol monobutyl éther, éthyle lactate, butyl acétate, éther monoéthylique du diéthylèneglycol , glycérine mono oléate, glycérine linoléate, esters d'acide gras et de glycérol, esters d'acide gras de glycérol et de PEG etc....
La proportion de ces différents solvants utilisés dans ces préparations, dépend de la solubilité des principes actifs et peut varier de 1% à 80% en masse par rapport au poids total des excipients. Tel que cela a été mis en évidence lors d'un certain nombre d'essais, les différents agents matriciels cités
ci-dessus, donnent naissance à un réseau visqueux de consistance molle à consistance ferme ayant l'aspect gélatineux ou à un réseau solide sous forme spongieuse (aspect d'épongé) à structure plus ou moins rigide. Dans les deux cas, ces structures peuvent être renforcées par introduction dans le milieu, de substances qui, au contact des sucs digestifs, va accroître la solidité du réseau visqueux ou spongieux. Ceci peut être obtenu de trois façons différentes : - incorporation des solutions «hydrocolloïdes» lipophiles dans les latex inverses. Le latex inverse jouant le rôle de liant (empêchant la dispersion des particules dans les sucs digestifs) , il y a formation d'un réseau polymérique compact par précipitation au sein de la gangue visqueuse. Cette structure est obtenue par pénétration progressive des sucs digestifs au sein du réseau visqueux. La proportion de solutions «hydrocolloïdes» lipophiles pour obtenir de telles structures peut varier de 0,1% à 90% en poids par rapport à la masse de latex inverse incorporée dans le mélange final. incorporation de substances (sous forme d'adjuvants hydrophiles) présentant un pouvoir de gonflement au contact de l'eau. Emprisonnées aux latex inverses ou aux solutions «hydrocolloïdes» lipophiles, de telles substances gonflent progressivement en ralentissant, de façon non négligeable, la libération du principe actif inclus dans une telle matrice. La consistance de ces dites matrices est proche de celle de la gélatine : structure ferme. Les substances répondant à ce critère appartiennent à la classe :
* des celluloses et leurs dérivés : méthyl , h y d r o x y p r o p y l , h y d r o x y é t h y l , h y d r o x y m é t h y l , hydroxypropylméthyl , carboxyméthyl , etc faiblement substituées ou non, réticulées ou non, et dont les viscosités peuvent aller de 100 cPs à plus de 100.000 cPs
* des amidons et leurs dérivés : amidons de maïs, de
pomme de terre, de blé, de riz, de tapioca, natif ou prégélatinisé, ayant subi ou non une dextrénisation, un traitement acide de quelque force que se soit, une oxydation, une réticulation en présence d'acide adipique, acétique, phosphorique, une estérification comme pour les dérivés hydroxypropyles, une éthérification, une transformation enzymatique, etc ou une combinaison des dites réactions chimiques citées.
* des polysaccharides tels que les gommes guar, xanthane, adragante, arabique, caroube, les pectines, les alginates, les carraghénanes, les gellanes, le chitosan, etc
* des polymères de la vinylpyrrolidone et ses dérivés Ces substances sont d'autant plus intéressantes que leur pouvoir de gonflement dans l'eau est nettement accru lorsqu'elles sont initialement humidifiées par des solvants organiques, tel est le cas des hydroxypropylméthylcelluloses , des carraghénanes, etc
La proportion pouvant être introduite dans le milieu pour obtenir une libération comprise entre une heure et vingt quatre heures, est de l'ordre de 0% à 80% en poids par rapport à la masse totale des excipients. Un facteur important pour obtenir une structure compacte et rapide dans le temps, est la taille des particules de ces dites substances. En effet, plus les particules sont fines, plus le pouvoir de gonflement est important et le réseau formé est beaucoup plus dense (moins d'interstices entre les particules). Ainsi, la taille des particules permettant d'obtenir un tel résultat doit être comprise entre 1 μm et 1000 μm avec une préférence pour une taille comprise entre
1 μm et 100 μm.
- incorporation de plastifiants. Ces substances ont pour but de conférer une certaine élasticité à la matrice de nature spongieuse de manière à contrer les effets néfastes du peristaltisme intestinal sur une structure rigide.
Parmi les différentes substances utilisées comme
plastifiant, ont été retenus la triacétin, le dibutyl phtalate, le diéthylphtalate, le sébacate de dibutyle et l'isosorbate acétate de saccharose. La proportion de plastifiants pouvant être introduite dans les préparations de types solutions «hydrocolloïdes» lipophiles est comprise entre 0 et 80%.
Les principes actifs pouvant faire l'objet d'une telle mise en forme appartiennent à toutes les catégories pharmacologiques à savoir les antalgiques, les anti inflammatoires, les antispasmodiques, les cytotoxiques, les produits cardio-vasculaires (hypertenseurs, hypotenseurs, antiarythmiques, etc....), les antibiotiques, les antifongiques, les antiseptiques, les antiparasitaires, les hormones, les anti-viraux, les antiépileptiques , les antiparkinsoniens , les antimysasthéniques, les migraineux, les antivertigineux, les antiallergiques, les antitussifs, les fluidifiants bronchiques, les analeptiques respiratoires, les neuroleptiques, les anxiolytiques, les hypnotiques, les antidépresseurs, les normothymiques, les psychostimulants, les sédatifs, les myorelaxants, les diurétiques, etc
Différents exemples sont donnés ci -après illustrant les différentes possibilités d'obtenir des systèmes matriciels à libération prolongée encapsulés. Ces principes actifs peuvent être incorporés : sous forme liquide : solutions hydro-lipophiles , émulsions, micro-émulsions auto-dispersibles , etc
- sous forme solide à l'état de :
* poudres présentant une répartition granulometrique allant du micron à 1000 μm
* microgranules ou pellets enrobés ou non ayant une granulométrie allant de lOμ à 1000 μm
* absorbats : produits liquides fixés sur support neutre pour accroître la stabilité du principe actif, la granulometrique de ces supports allant du micron à 1000 μm.
Les différents solvants pouvant être utilisés pour solubiliser ou disperser ces différents principes actifs sont identiques à ceux décrits précédemment pour la dilution des latex inverses ou pour la réalisation des solutions «hydrocolloïdes» lipophiles.
A ces différents solvants, peuvent être ajoutés des tensioactifs facilitant la dispersion ou la solubilisation des principes actifs. Les tensioactifs pouvant être utilisés dans la présente invention sont : - les tensioactifs non ioniques :
* des esters de sorbitane : polysorbates , spans , tweens, etc ...
* des acides gras polyéthoxylés : stéarate de PEG 8 au stéarate de PEG 100; * des alcools gras polyéthoxylés : mélange d' éther de monolaurate de PEG ayant de 4 à 23 groupes oxyéthylènés sur la chaîne polyoxyéthylénique, etc...
* des esters de glycol : stéarate de méthylglycol ;
* des esters de glycérol : monostéarate de glycérol, stéarate de PEG 75, stéarate de glycol et de PEG 6 -32, etc ...
* des esters de PEG;
* des esters de saccharose;
* des éthers d'alcool gras et de PEG : Brij; * des éthers d'alkyl phénol et de PEG;
* des tensioactifs présentant une fonction amide :
° monoéthanolamide d'acide gras de coprah, d'acide laurique, etc...
0 diéthanolamide d'acide myristique, d'acide laurique, etc...
0 mono -isopropanolamine d'acide laurique.
* les lécithines
- les tensioactifs ioniques :
* des dérivés sulfatés : le laurylsulfate de sodium et ses dérivés;
* des dérivés sulfonés : dodécylsulfosuccinate de
sodium et ses dérivés;
* des ammoniums quaternaires: chlorure de cetyltriméthylammonium, laurylpyridinium, distéaryldiméthylammonium, etc... - amphotères : bétaïne d'ammonium d ' alkyldiméthyle de coprah, dérivés d'amides d'acide gras à structure bétaïnique, acide lauryl-α-iminodipropionique et ses dérivés, acide lauryl-myristyl-α-aminopropionique et ses dérivés , etc ... La quantité de ces substances utilisée pour favoriser la solubilisation ou la dispersion des principes actifs peut varier de 0 à 50% en poids par rapport à la masse totale des excipients.
En fonction du type de matrice obtenue au contact des sucs digestifs, des accélérateurs de dissolution peuvent être incorporés dans le mélange final. Ces substances ont pour but, par leur dissolution rapide au contact des sucs digestifs, de créer un réseau poreux si celui obtenu avec le système matriciel est trop compact. Ces substances sont mises en suspension dans le milieu lipophile. Ce sont :
- le lactose, les phosphates mono et basiques (calcium, sodium, potassium) ,
- les carbonates (calcium, sodium, potassium) - les polyols : sorbitol, maltodextrines , dextrose, maltitol, xylitol, maltisorb, manitol, etc
Ces substances sont utilisées à une concentration pouvant varier de 0 à 50% en poids par rapport à la masse totale des excipients. Dans certains cas, il est nécessaire de faire appel à des systèmes tampons pour maintenir en suspension ou permettre la solubilisation des principes actifs et voire même augmenter la viscosité intrinsèque de la matrice si cette dernière est sensible à l'influence du pH du milieu de dissolution. Les composants permettant d'obtenir ces objectifs sont des acides et des bases et leurs sels
correspondants. Ainsi, peuvent être utilisés :
- l'acide citrique et les sels sodiques, potassiques et calciques l'acide phosphorique (ortho et meta) et les sels sodiques, potassiques et calciques, mono et dibasiques
- les carbonates sodiques, potassiques et calciques
- l'acide phtalique et les sels sodiques, potassiques et calciques
- l'acide chlorhydrique et les sels sodiques, potassiques et calciques
- l'acide borique et les sels sodiques, potassiques et calciques
- l'acide acétique et les sels sodiques, potassiques et calciques - l'acide lactique et les sels sodiques, potassiques et calciques
- l'acide propionique et les sels sodiques, potassiques et calciques
- les hydroxydes de sodium, potassium et calcium La proportion de ces différents adjuvants utilisés seuls ou en combinaison, et variant en fonction du but recherché, est comprise entre 0% et 50% en poids par rapport à la masse totale des excipients. Ces substances peuvent être introduites sous forme dissoute ou à l'état solide dans la préparation. A l'état solide, ces différents composants forment un micro environnement basique ou acide intra-matriciel lors de leur solubilisation progressive permettant ainsi de moduler la libération du principe à partir de ce système. Les solutions ou suspensions ainsi réalisées donnant naissances in si tu à des systèmes matriciels à libération prolongée, présentent des viscosités allant de 50 millipascales et 500.000 millipascales .
Ces solutions ou suspensions sont conditionnées en capsules molles ou en gélules types "Licaps®" .
La paroi de ces gélules ou capsules molles peuvent
être constituées de gélatine mais aussi de carraghénanes, d'amidons ou d'hydroxypropylméthyl cellulose.
De tels systèmes, après ouverture ou dissolution de la tunique, permettent la libération progressive du principe actif sur une période pouvant aller de une heure à vingt quatre heures, cette cinétique de libération étant peu ou pas dépendante des facteurs biologiques environnants. La cinétique de dissolution, fonction ou non du pH, peut être d'ordre zéro ou un, selon le type d'excipients utilisés pour obtenir une telle libération.
L'invention n'est pas limitée dans son application car les principes actifs peuvent appartenir à toutes les classes thérapeutiques .
La présente invention porte également sur le procédé de fabrication des dites compositions par un simple mélange à froid ou à chaud des différents constituants suivi d'un conditionnement en capsules moles ou gélules. Réalisée à chaud ou a froid selon les composants de la formule mis en œuvre, la fabrication comporte deux ou trois étapes principales selon l'agent matriciel mis en œuvre. Les exemples de réalisation figurant ci -après sont des formules possibles de compositions selon la présente invention qu'ils ne limitent en aucune façon.
Exemple 1 ; Ibuprofène : capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène* 200, 0000 g
- Latex inverse ("Sepigel 305®" ) QS 600,0000 g
Dans un bêcher de 2 litres, introduire le "Sepigel 305®". Ajouter l'ibuprofène. Homogénéiser pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH 1.2 (cf.fig. 1). L'ibuprofène ("Basf") utilisée présente une granulométrie moyenne de 25 μm.
Exemple 2 ; Ibuprofène ; capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène 200,0000 g
- Hydroxypropyl amidon 200, 0000 g - Latex inverse ("Sepigel 305®" ) QS 600,0000 g
Mélanger intimement l'ibuprofène avec 1 'hydroxypropyl amidon. Dans un bêcher de 2 litres, introduire le "Sepigel 305®". Ajouter le mélange ibuprofène/hydroxypropyl amidon. Homogénéiser pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH 1.2 (cf. fig. 2) .
Exemple 3 ; Ibuprofène : capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène 200,0000 g
- "Montane 20®" 400,0000 g
- Latex inverse ("Sepigel 305®" ) QS 1100,0000 g
Chauffer à 40°C le mélange ibuprofène/ "Montane 20®". Dans un bêcher de 2 litres, introduire le "Sepigel 305®". Ajouter le mélange ibuprofène/ "Montane 20®". Homogénéiser pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heure et à 2 heures à pH 1.2 (cf. fig. 3) .
Exemple 4 ; Ibuprofène : capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène 200,0000 g
- Glycérine ono-oléate 400, 0000 g
- Latex inverse ("Sepigel 305®" ) QS 1100,0000 g
Chauffer à 40°C le mélange ibuprofène/Glycérine monooléate .Dans un bêcher de 2 litres introduire le "Sepigel 305®". Ajouter le mélange ibuprofène/Glycérine mono-oléate. Homogénéiser pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Conditionner en capsules
molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH 1.2 (cf. fig. 4).
Exemple 5 ; Ibuprofène ; capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène* 200, 0000 g
- Phosphate potassique monobasique 6,8050 g
- Hydroxyde de sodium 0, 0848 g
- Latex inverse ("Sepigel 305®") QS 1000,0000 g Dans un bêcher de 2 litres introduire le "Sepigel 305®".
Ajouter l'ibuprofène, l' hydroxyde de sodium et le phosphate monobasique de potassium. Homogénéiser pendant
30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH
1.2. l'ibuprofène ("Basf") utilisée présente une granulométrie moyenne de 25 μm. Exemple 6 ; Ibuprofène ; capsules molles à libération prolongée
- Ibuprofène 200,0000 g
- Phosphate monosodique 1,3000 g
- Phosphate disodique 24,4000 g - Latex inverse ("Sepigel 305®" ) QS 1000,0000 g
Dans un bêcher de 2 litres introduire le "Sepigel 305®". Ajouter l'ibuprofène, le phosphate monosodique et le phosphate disodique. Homogénéiser pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH 1.2.
Exemple 7 ; Paracétamol capsules molles à libération prolongée
- Paracétamol 100, 0000 g
- Glycérine linoléate* 600, 0000 g
- Copolymère neutre de l'acide métacrylique** 200,0000 g
Dissoudre à 100°C le copolymère neutre de l'acide métacrylique dans le linoléate de glycérine. Laisser 5 refroidir à 30°C -35°C et ajouter le paracétamol. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 6 heures . 10 * : "Maisine® : Gattefossé"
** : "Plastoid B® : Rohm Pharma"
Exemple 8 ; Paracétamol capsules molles à libération prolongée
- Paracétamol 100,0000 g
15 - Glycérine linoléate* 700,0000 g
- Lactose 100,0000 g
- Copolymère neutre de l'acide métacrylique** 100,0000 g
Dissoudre à 100°C le copolymère neutre de l'acide 2 métacrylique dans le linoléate de glycérine. Laisser refroidir à 30°C -35°C et ajouter le paracétamol et le lactose. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe y t- est supérieure à 4 heures.
* : "Maisine ® : Gattefossé"
** : "Plastoid B® : Rohm Pharma"
Exemple 9 ; Paracétamol capsules molles à libération prolongée 30 - Paracétamol 100,0000 g
- Glycérine linoléate* 450, 0000 g
- Copolymère neutre de l'acide métacrylique** 100,0000 g
- "Sepigel 305®"*** 350,0000 g
3 Dissoudre à 100°C le copolymère neutre de l'acide
métacrylique dans le linoléate de glycérine. Laisser refroidir à 30°C -35°C et ajouter le paracétamol. Homogénéiser. Ajouter le Sepigel 305®. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures et à 2 heures à pH 1.2.
* : "Maisine® : Gattefossé"
** : "Plastoid B® : Rohm Pharma" *** : "Sepigel 305® : Seppic"
Exemple 10 : Diclofénac capsules molles à libération prolongée
- Diclofénac 25,0000 g
- Ether monoéthylique du diéthylène glycol* 450,0000 g - Hydroxypropylcellulose faiblement substitué** 25, 0000g
Dissoudre à 70°C l 'hydroxypropylcellulose faiblement substitué dans l' éther monoéthylique du diéthylèneglycol . Laisser refroidir à 25°C et ajouter le diclofénac. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 4 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 5 heures .
* : "Transcutol P® : Gattefossé" ** : "HP 55® : Seppic"
Exemple 11 : Diclofénac capsules molles à libération prolongée
- Diclofénac 25,0000 g
- Ether monoéthylique du diéthylène glycol*. 225,0000 g - Huile de sésame 225,0000 g
- Hydroxypropylcellulose faiblement substitué** 25,0000 g
Dissoudre à 90°C, 1 'hydroxypropylcellulose faiblement substitué dans l' éther monoéthylique du diéthylèneglycol. Laisser refroidir à 25°C et ajouter l'huile de sésame et
le diclofénac. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 4 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 6 heures. * : "Transcutol P® : Gattefossé" ** : "HP 55® : Rohm Pharma"
Exemple 12 ; Diclofénac capsules molles à libération prolongée
- Diclofénac 25,0000 g - Ether monoéthylique du diéthylène glycol*. 450,0000 g
- Hydroxypropylcellulose faiblement substitué** 25,0000 g
- "Sepigel 305®"*** 50,00000 g
Dissoudre à 70°C 1 'hydroxypropylcellulose faiblement substitué dans l' éther monoéthylique du diéthylèneglycol.
Laisser refroidir à 25°C et ajouter le diclofénac.
Homogénéiser. Ajouter le Sepigel 305®. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 4 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure av 8 heures et à 2 heures à pH 1.2.
* : "Transcutol P ® : Gattefossé"
** : "HP 55® : Seppic"
*** : "Sepigel 305® : Seppic" Exemple 13 : dimenhvdrinate capsules molles à libération prolongée
- Dimenhydrinate 50,0000 g
- Ether monoéthylique du diéthylène glycol*. 225,0000 g
- Cellulose acétate butyrate 225,0000 g
Dissoudre cellulose acétate butyrate dans 1 ' éther monoéthylique du diéthylèneglycol. Ajouter le dimenhydrinate. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 4 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération
du principe est supérieure à 4 heures .
* : "Transcutol P ® : Gattefossé"
Exemple 14 ;
Dimenhvdrinate capsules molles à libération prolongée - Dimenhydrinate 50,0000 g
- Ether monoéthylique du diéthylène glycol*.. 22,0000 g
- Cellulose acétate butyrate 200,0000 g
- Sucrose acétate isobutyrate 25,0000 g
Dissoudre le sucrose acétate isobutyrate et la cellulose acétate butyrate dans l' éther monoéthylique du diéthylèneglycol. Ajouter le dimenhydrinate. Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 4 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 6 heures .
* : "Transcutol P® : Gattefossé"
Exemple 15 ;
Dimenhvdrinate capsules molles à libération prolongée
- Dimenhydrinate 50,0000 g
- Ether monoéthylique du diéthylène glycol*. 425,0000 g
- "Sepigel 305®" 400, 0000 g
- Sucrose acétate isobutyrate 25,0000 g
Dissoudre le sucrose acétate isobutyrate dans 1 ' éther monoéthylique du diéthylèneglycol. Ajouter le dimenhydrinate. Homogénéiser pendant 10 minutes. Ajouter 1 ' hydroxypropyl amidon. Homogénéiser pendant 10 minutes. Ajouter le "Sepigel 305®". Homogénéiser pendant 30 minutes. Conditionner en capsules molles 8 oblongs. L'étude de la cinétique de dissolution à pH 7.6 montre que la libération du principe est supérieure à 8 heures.
* : "Transcutol P ® : Gattefossé"
Claims
1. Compositions liquides destinées à la réalisation de capsules à libération prolongée, CARACTÉRISÉ PAR LE FAIT QUE la libération prolongée du principe actif est obtenue par formation in si tu d'une matrice qui, plus ou moins compacte et biodégradable, est obtenue par modification physique instantanée du contenu de la capsule au contact des sucs digestifs dès son ouverture conduisant à une libération sur une période supérieure à une heure du principe actif préalablement dissous ou dispersés à l'aide de solvants, cette libération étant modulable par incorporation d'adjuvants appropriés.
2. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le principe actif est à l'état liquide ou à l'état solide.
3. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la modification physique instantanée du contenu de la capsule est obtenue à partir de latex inverses et/ou de solutions hydrocolloïdes lipophiles.
4. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la modification physique instantanée du contenu de la capsule est obtenue par une gélification et/ou par la formation d'un réseau poreux, au contact des sucs digestifs.
5. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la modification physique instantanée du contenu de la capsule est réalisée entre 1 seconde et 10 minutes après ouverture de la capsule.
6. Compositions liquides selon la revendication 1,
CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la cinétique de libération du principe actif est modulée par introduction ou non d'adjuvants hydrophiles, de plastifiants, de tensioactifs, d'accélérateurs de dissolution, de systèmes tampons, ou l'association des cinq.
7. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la cinétique de dissolution du principe actif à partir de la matrice est fonction ou non du pH .
8. Compositions liquides selon la revendication 1 CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la cinétique de dissolution du principe actif à partir de la matrice est fonction des enzymes digestives.
9. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE leur viscosité est comprise entre 50 millipascales et 500.000 millipascales
10. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le principe actif est dissout ou dispersé dans des huiles ou des solvants organiques à caractère lipophile, hydrophile ou hydrolipophile .
11. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la libération du principe actif à partir de ces matrices est comprise entre une heure et vingt quatre heures .
12. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT Qu'elles sont conditionnées dans une capsule dure ou molle.
13. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la composition de la tunique de la capsule est constituée de gélatine, ou d'amidons, ou d'hydroxypropylméthylcelluloses, ou de carraghénanes ou de polymères de l'alcool polyvinylique .
14. Compositions liquides selon la revendication 1, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le susdit principe actif appartient à toutes les classes thérapeutiques.
15. Compositions liquides selon la revendication 2, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le principe actif à l'état liquide est incorporé sous forme d'une solution, d'une émulsion ou d'une micro-émulsion auto-dispersible .
16. Compositions liquides selon la revendication 2, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le principe actif à l'état solide est dispersé sous forme de poudre enrobée ou non, ou d'absorbats de titre connu.
17. Compositions liquides selon la revendication 2, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE le principe actif dispersé à l'état solide présente une granulométrie comprise entre 1
' μm et 1000 μm.
18. Compositions liquides selon la revendication 3, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdites solutions hydrocolloïdes lipophiles sont constituées par des polymères synthétiques et/ou des dérivés naturels.
19. Compositions liquides selon la revendication 3, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les latex inverses sont constitués par des dérivés de l'acide acrylique ou par des polymères d' acrylamides .
20. Compositions liquides selon la revendication 3, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en latex inverse représente 0,1% à 100% de la masse totale des excipients .
21. Compositions liquides selon la revendications 3, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la proportion en solution hydrocolloïde lipophile dans le latex inverse peut varier de 0 à 90% en masse par rapport à la masse totale de latex inverse .
22. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits adjuvants hydrophiles appartiennent à la classe des celluloses et leur dérivés, des amidons et leur dérivés, des polysaccharides telles que les gommes guar , xanthane, adragante, arabique, caroube, les pectines, les alginates, les carraghénanes, les gellanes, le chitosan, des polymères de la vinylpyrrolidone.
23. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en adjuvants hydrophiles est comprises entre 0% à 80% en poids par rapport à la masse totale des excipients.
24. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la granulométrie des adjuvants hydrophiles doit être comprise entre 1 μm et 1000 μm.
25. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les plastifiants sont constitués par la triacétin, le dibutyl phtalate, le diéthyl phtalate, le sébacate de dibutyle et 1 ' isobutyrate acétate de saccharose.
26. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en plastifiant est comprises entre 0% à 80% en poids par rapport à la masse totale des excipients.
27. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits agents tensioactifs appartiennent à la classe des tensioactifs ioniques, non ioniques et amphotères .
28. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en tensioactifs est comprise entre 0 et 50% en masse par rapport à la masse totale des excipients.
29. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits accélérateurs de dissolution sont constitués par le lactose, ou les polyols dont le sorbitol, le maltitol, le xylitol, les maltodextrines, le maltisorb, le manitol, ou les carbonates et les phosphates mono et dibasiques.
30. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en accélérateurs de dissolution est comprise entre 0 et 50% en masse par rapport à la masse totale des excipients.
31. Compositions liquides selon la revendication 6,
CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits systèmes tampons sont constitués par les acides chlorhydrique, phtalique, borique, citrique, phosphorique, acétique, lactique, propionique et les sels correspondants et les hydroxydes de sodium, calcium et potassium
32. Compositions liquides selon la revendication 6, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en systèmes tampon est comprise entre 0% et 50% en masse par rapport à la masse totale des excipients.
33. Compositions liquides selon la revendication 18, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits dérivés naturels sont des dérivés de la cellulose, de l'amidon, du saccharose, des polyesters de l'acide lactique, de l'acide glycolique ou l'association de ces deux polyesters.
34. Compositions liquides selon la revendication 18, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits polymères synthétiques sont des copolymères de l'acide métacrylique, les copolymères de l'acide acrylique, les acrylamides, les polymères et copolymères du polyethylene oxyde, les polyamides, les polyacrylonitriles , les polymères de la polyvinylpyrrolidone .
35. Compositions liquides selon la revendication 18, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la concentration en matière solide dans les solutions hydrocolloïdes lipophiles est comprise entre 0,1% et 90% en masse par rapport au volume de la solution hydrocolloïde lipophile.
36. Compositions liquides selon la revendication 18, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE la phase liquide des solutions hydrocolloïdes lipophiles sont des huiles végétales, des huiles minérales, des huiles naturelles, des huiles synthétiques, des solvants classiques lipophiles, hydrophiles et hydro -lipophiles non toxiques, utilisés pour la fabrication des formes médicamenteuses.
37. Compositions liquides selon la revendication 33, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits dérivés de la cellulose sont 1 ' acétophtalate, 1 ' hydroxypropyl , l'éthyl, 1 ' éthylhydroxyéthyl , 1 'hydroxypropylméthylphtalate, l'acétate proprionate, l'acétate butyrate.
38. Compositions liquides selon la revendication 33, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits dérivés de l'amidon sont des amidons modifiés obtenus par estérification ou par éthérification.
39. Compositions liquides selon la revendication 33, CARACTÉRISÉES PAR LE FAIT QUE les susdits dérivés du saccharose sont des esters d'acide gras.
40. Procédé de fabrication de compositions liquides selon l'une quelconque des revendications 1 à 39, CARACTÉRISÉES EN CE QUE les différents constituants de ces dites compositions liquides sont mélangés à froid ou à chaud et suivis d'un conditionnement en capsules molles ou en gélules .
PARIS Laurence PAR PROCURATION Cabinet DELHAYE
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