WO2004054555A1 - 新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム - Google Patents

新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム Download PDF

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WO2004054555A1
WO2004054555A1 PCT/JP2003/015931 JP0315931W WO2004054555A1 WO 2004054555 A1 WO2004054555 A1 WO 2004054555A1 JP 0315931 W JP0315931 W JP 0315931W WO 2004054555 A1 WO2004054555 A1 WO 2004054555A1
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air
container
freeze
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dry powder
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PCT/JP2003/015931
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Chikamasa Yamashita
Akitsuna Akagi
Yuichiro Fukunaga
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel dry powder inhalation system suitable for pulmonary administration. More specifically, the present invention provides a dry powder for transpulmonary administration, which is prepared by pulverizing a lyophilized composition provided in a container at the time of use into a formulation suitable for pulmonary administration, and which can be directly administered by inhalation. Talk about inhalation systems.
  • the present invention relates to the following technology relating to the dry powder inhalation system for pulmonary administration.
  • such techniques include a freeze-dried composition that can be prepared into a fine particle powder (dry powder preparation for pulmonary administration) suitable for use at the time of use, and a method for producing the dry powder preparation for pulmonary administration.
  • a freeze-dried composition that can be prepared into a fine particle powder (dry powder preparation for pulmonary administration) suitable for use at the time of use
  • a method for producing the dry powder preparation for pulmonary administration examples thereof include a pulmonary administration method by inhalation using the lyophilized composition, and a lyophilized composition for producing a dry powder preparation for pulmonary administration at the time of use.
  • fine particles is intended to encompass finely-shaped particles irrespective of the shape such as powder (fine powder), needle, plate, and fiber. Used. Background art
  • the average particle size of the active ingredient contained in the drug should be 10 microns or less, preferably 5 microns or less, so that the active ingredient can reach the lungs efficiently. It is known that it can be done.
  • conventional inhalants for pulmonary administration are prepared by preparing fine particles by spray-drying or jet milling or otherwise processing the drug substance in advance to obtain a particle size suitable for pulmonary administration. At present, it is provided by filling it into an inhalation device.
  • a preparation prepared by filling a powdery composition composed of only drug fine particles into an appropriate container (2) a drug fine particle is formed softly.
  • a powdery composition that has been granulated to form a relatively large particle size is placed in a suitable container.
  • a powdery composition comprising mixed particles obtained by uniformly mixing drug particles and excipient particles (eg, lactose) having a larger particle size than the drug particles in a suitable container;
  • excipient particles eg, lactose
  • the conventional dry powder inhalant for pulmonary administration is prepared by preparing an inhalation component into desired fine particles in advance, or by processing these fine particles by some method and filling them into a device. Pulmonary administration.
  • a spray-drying method for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-171760
  • a jet mill method for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-151616 73, etc.
  • the jet mill method used here is a method in which an air impact generated by an air flow rate of 1000 L / min or more and an air velocity higher than the speed of sound is given to a low-molecular-weight drug to make the drug into fine particles.
  • a spray solution of an undiluted drug solution containing additives is converted into fine particles with an average particle diameter of 5 microns or less in one step by a spray-dry method, and this is filled into an inhalation device.
  • Method eg, spray dry method: WO95 / 31479), freeze-drying of peptides and proteins together with additives, and then freeze-drying the resulting freeze-dried product into fine particles using a jet mill or the like and applying this to an inhalation device.
  • Methods of filling are known (freeze-dried jet mill method; for example, O 91/160 38).
  • An object of the present invention is to solve the various problems related to the conventional dry powder inhaler for pulmonary administration described above.
  • the present invention provides a novel preparation which can be used for transpulmonary administration by inhalation by lyophilizing a freeze-dried composition contained in a container into a particle size suitable for pulmonary administration in the container. It is intended to provide a system and an administration system.
  • the present inventors have been conducting diligent studies day and night to achieve the above object, and found that a freeze-dried composition in a non-powder state prepared by filling a container with a pharmacologically active substance as an active ingredient by a freeze-drying method was used. It was unexpectedly found that the particles could be atomized while being stored in the container with a relatively low air impact. Based on such findings, the present inventors have further studied and put the lyophilized composition contained in the container in a non-powder state into the container so as to give a predetermined air impact to the composition.
  • the user can use the apparatus easily (especially during inhalation) and can use it easily.
  • the lyophilized non-powder formulation is finely divided into particles suitable for pulmonary administration.
  • transpulmonary administration was possible by inhaling the microparticles as they were.
  • the present inventors consider that the pharmacologically active substance-containing composition liquid to be filled in a container is limited to a case where a compounding ingredient, in particular, a pharmacologically active substance as an active ingredient is clearly dissolved or mixed in a solvent.
  • Lyophilized composition suitable for pulmonary administration by a given air bombardment even if it is insoluble or insoluble (solvent) in a solvent It was found that it can be prepared as The present inventors have confirmed that the dry powder inhalation system for pulmonary administration can solve all the problems related to the conventional dry powder inhalant for pulmonary administration described above.
  • the transpulmonary administration system of the present invention since it is not necessary to separately fill the container after finely pulverizing with a separate device, it can be used for pulmonary administration without any problem of contaminating.
  • the medicinal components such as proteins and peptides are not exposed to high temperatures in the manufacturing process unlike the spray drying method and the like. Decreased pharmacological activity is not a problem. This means that the cost of pharmaceutical preparation can be reduced by using pharmacologically active substances such as peptides and proteins which are expensive drugs, that is, the pulmonary administration system of the present invention is economically useful.
  • an extremely high effective particle ratio (amount of the drug reaching the lungs: Fine Particulate Fraction, Respirable Fraction) can be obtained, and the drug can be efficiently used. It is possible to reach the lungs.
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration of the present invention comprises a non-powder cake-like lyophilized composition prepared by freeze-drying a non-dissolved composition solution containing an active ingredient for transpulmonary administration. It is characterized by being used as a preparation.
  • the dry powder inhalation system of the present invention in which the prepared freeze-dried composition in the form of a cake is applied to a device for inhaling a dry powder, for example, the jet mill method or the dry mill method used in the conventional dry powder inhalant is used.
  • the dry powder inhalation system of the present invention can be positioned as a high-performance pulmonary administration system.
  • the present invention has been developed based on such knowledge, and includes the following embodiments.
  • Item 1 Prepared by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state.
  • a lyophilized composition for pulmonary administration having the characteristics of (i) to (iii):
  • the decay index is 0.05 or more
  • the average particle size is 10 microns or less or the effective particle ratio is 10% or more due to the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. Particles.
  • Item 2 The lyophilized composition according to Item 1, comprising a high molecular drug as an active ingredient.
  • Fine particles having an average particle size of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more by the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. become
  • a method for producing a dry powder preparation for pulmonary administration wherein the freeze-dried composition is made into fine particles having an average particle diameter of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more.
  • Item 4 The method for producing a dry powder preparation for transpulmonary administration according to claim 3, wherein the freeze-dried composition contains a high molecular drug as an active ingredient.
  • Item 5 Production of a dry powder formulation for pulmonary administration according to Item 3, wherein the freeze-dried composition is micronized using a dry powder inhalation device described in (A) or (B) below as a device.
  • a device used for atomizing a lyophilized composition stored in a non-powder state in a container, and inhaling the obtained microparticles to a subject A needle part having an air injection flow path, a needle part having a discharge flow path, air pressure feeding means for sending air to the air injection flow path of the needle part, and a suction port communicating with the discharge flow path of the needle part.
  • the needle portion is pierced into a stopper that seals the container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed into the container through the air injection flow path by the air pressure feeding means.
  • the dry powder inhalation device for transpulmonary administration is characterized in that the freeze-dried composition is atomized by the impact of blast air, and the obtained microparticles are discharged from an inlet through the discharge channel.
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and a suction port communicating with the suction channel;
  • the air in the container is sucked from the suction port by the inhalation pressure of the subject, and the air is introduced into the container at a negative pressure through the air introduction flow path.
  • the freeze-dried composition is atomized by impact of the flowed air, and the obtained fine particles are discharged from the suction port through the suction channel. Dry powder inhalation device for pulmonary administration.
  • Item 6. The following characteristics are obtained by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state.
  • the decay index is equal to or greater than 0.05
  • the average particle size is 10 microns or less or the effective particle ratio is 10% or more due to the impact of air having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec.
  • a container containing a lyophilized composition having:
  • a device capable of applying the above-mentioned air impact to the freeze-dried composition in the container, and a device provided with a means for discharging a powdery freeze-dried composition in which fine particles have been formed are used in combination.
  • Dry powder inhalation system for pulmonary administration Item 7. The dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to Item 6, wherein the container and the device are used in combination at the time of access.
  • Item 8 The dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to Item 6, wherein the lyophilized composition contains a high molecular weight drug as an active ingredient.
  • a needle part having an air injection flow path, a needle part having a discharge flow path, air pressure feeding means for sending air to the air injection flow path of the needle part, and a suction port communicating with the discharge flow path of the needle part.
  • the needle portion is pierced into a container for sealing the container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed into the container through the air injection flow path by the air pressure feeding means.
  • Dry powder for transpulmonary administration characterized in that the lyophilized composition is atomized by the impact of blast air by jetting, and the obtained microparticles are discharged from an inlet through the discharge channel.
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and a suction port communicating with the suction channel;
  • Item 7 The dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to Item 6, wherein:
  • Item 10 The following characteristics are obtained by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state.
  • a method of pulmonary administration comprising administering to a user by inhalation.
  • Item 11 The freeze-dried composition is contained in a container, and the finely divided powder is provided with a means capable of giving the above-described air impact to the freeze-dried composition in the container and a finely divided powder.
  • Item 10 The pulmonary administration method according to Item 10, wherein the method is prepared using a device provided with a means for discharging a lyophilized composition in a form from a container.
  • Item 1 The transpulmonary administration method according to Item 10, wherein the lyophilized composition contains a polymer drug as an active ingredient.
  • Item 11 3 The method of pulmonary administration described in Item 11 using a dry powder inhalation device described in (A) or (B) below as a device:
  • a needle part having an air injection flow path, a needle part having a discharge flow path, air pressure feeding means for sending air to the air injection flow path of the needle part, and a suction port communicating with the discharge flow path of the needle part.
  • the needle portion is pierced into a container for sealing the container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed into the container through the air injection flow path by the air pressure feeding means.
  • Dry powder for transpulmonary administration characterized in that the lyophilized composition is atomized by the impact of blast air by jetting, and the obtained microparticles are discharged from an inlet through the discharge channel.
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and communicating with the suction channel.
  • the air in the container With the needle portion pierced into the stopper that seals the container, the air in the container is sucked from the suction port by the inhalation pressure of the subject, and the air is introduced into the container at a negative pressure through the air introduction flow path.
  • the freeze-dried composition is atomized by impact of the flowed air, and the obtained fine particles are discharged from the suction port through the suction channel. Dry powder inhalation device for pulmonary administration.
  • Item 1 Lyophilized composition liquid containing the ingredients in a non-dissolved state. The following properties:
  • freeze-dried composition having the above average particle diameter or an effective particle ratio, which is applied to fine particles having the above-mentioned average particle size or effective particle ratio, by pulmonary administration by inhalation of the freeze-dried composition.
  • Item 15 The freeze-dried composition is contained in a container, and the finely divided powder is provided with a means capable of applying the above-described air impact to the freeze-dried composition in the container and the finely divided powder.
  • Item 15 Use of the lyophilized composition for pulmonary administration according to Item 14, which is prepared using a device provided with a means for discharging the lyophilized composition in a form from a container.
  • Item 16 Use of the freeze-dried composition for transpulmonary administration according to Item 14, wherein the freeze-dried composition contains a high-molecular-weight drug as an active ingredient.
  • Item 17 Use of the following lyophilized composition for the manufacture of a dry powder formulation for pulmonary administration by injecting P:
  • Item 18 The use of the freeze-dried composition for producing a dry powder preparation for transpulmonary administration according to Item 17, wherein the freeze-dried composition contains a high-molecular-weight drug as an active ingredient.
  • Item 19 The freeze-dried composition is contained in a container, and the finely-divided powder is provided with a means capable of applying the above-described air impact to the freeze-dried composition in the container and the finely-divided powder.
  • the lyophilized composition for the preparation of a dry powder formulation for pulmonary administration according to Item 17 is prepared using a device provided with a means for discharging a lyophilized composition in the form of a container from a container. use.
  • Item 20 Use of a composition liquid containing the ingredients in a non-dissolved state to produce a freeze-dried composition having the following characteristics for preparing a dry powder preparation for pulmonary administration:
  • a lyophilized composition having the following characteristics: used in the form of microparticles so that the above-mentioned average particle diameter or the above-mentioned effective particle ratio is obtained when used.
  • Item 21 Use of a composition liquid containing the compounded component according to Item 20 in a non-dissolved state, wherein the lyophilized composition contains a high molecular drug as an active ingredient.
  • Item 2 The lyophilized composition is contained in a container, and the finely divided powder is provided with a means capable of applying the above-mentioned air impact to the lyophilized composition in the container and the finely divided powder.
  • Item 31. Use of a composition liquid containing the compounded component according to Item 20 in a non-dissolved state, which is prepared using a device provided with a means for discharging a freeze-dried composition in a form from a container.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing a dry powder inhalation device (injection type 1) of the present invention described as a first embodiment.
  • the arrows in the figures indicate the flow of external air (the same applies to Figs. 2 and 3).
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing a dry powder inhalation device (self-inhalation type 1) of the present invention described as a second embodiment.
  • the meanings of the respective symbols are as follows: 16. Suction passage, 17. Air introduction passage, 18. P and inlet, 19. Suction member (hereinafter the same in FIG. 3).
  • FIG. 3 is a cross-sectional view showing a dry powder inhalation device (self-inhalation type 2) of the present invention described as a third embodiment.
  • FIG. 4 is a perspective view showing a dry powder inhalation device (self-inhalation type 3) of the present invention described as a fourth embodiment.
  • the meaning of each symbol is as follows: 21. Housing, 22. Holder, 27. Lid, 28. Window, 32. Mouthpiece, 32 a. Mouthpiece cap, 39. 5 to 13).
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the dry powder inhalation device (self-inhalation type 3).
  • the meanings of the symbols are as follows: 20. Storage room, 21 A. Hinge, 23. Guide part, 24. Holder operating part, 26. Housing body, 29. Inlet, 30. Check valve, 31 Suction port, 33. Bulkhead, 35. Ejector, 36. Lever, 37. Mechanism, 39. Linkage, 40. Hinge, 41. Hinge (the same applies to FIGS. 6 to 13).
  • FIG. 6 (a) is a partial cross-sectional view of the dry powder inhalation device (self-inhalation type 3), and FIG. 6 (b) is a side view of the needle part of the dry powder inhalation device.
  • the meaning of each symbol is as follows: 16 a. Tip port of the suction channel 16, 17 a. Tip port of the air inlet channel 17, 34. Peripheral wall, 42. Second inlet channel, 2 a . Introductory groove of bulkhead 33, 42 b. Introductory groove of peripheral wall part 3 4, 4 3. Crevice, 4 4. One end of second introduction path 42, 4 5. The other end of second introduction path 42, 4 6. Vent hole, 4 7. Wall (Hereinafter, the same applies to FIGS. 7 to 13).
  • 7 to 10 are cross-sectional views illustrating the operation of the dry powder inhalation device (self-inhalation type 3).
  • Reference numeral 25 indicates an entrance.
  • FIG. 11 is a perspective view of a dry powder inhalation device (self-inhalation type 4) according to another embodiment of the present invention.
  • Reference numeral 48 denotes an operating body.
  • FIG. 12 is a perspective view of a dry powder inhalation device (self-inhalation type 5) according to another embodiment of the present invention.
  • Reference numeral 49 denotes an operating body.
  • FIG. 13 is a perspective view of a dry powder inhalation device (self-inhalation type 5) according to another embodiment of the present invention.
  • Reference numeral 49 denotes an operating body.
  • the lyophilized composition of the present invention is a composition prepared by filling a container with a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state and freeze-drying the composition to a non-powder dried state. It is preferably a freeze-dried composition prepared by freeze-drying a non-dissolved composition solution containing an effective amount of an active ingredient in a single or several doses, particularly preferably a single dose.
  • the freeze-dried composition of the present invention comprises a composition (active ingredient and carrier used in combination with the active ingredient) of the above composition so that the non-powder composition obtained by the freeze-drying treatment has a crush index of 0.05 or more.
  • the particle size can be instantaneously or promptly changed to the particle size suitable for pulmonary administration by the impact (air impact, injection pressure) of the air introduced (flowed) into the container.
  • the disintegration index referred to in the present invention is a value specific to the freeze-dried composition which can be obtained by measuring the freeze-dried composition according to the following method: ⁇ disintegration index>
  • a container having a body diameter of ⁇ 18 18 or a body diameter of 2323) ⁇ is filled with a composition solution containing the target component constituting the target lyophilized composition in a range of 0.2 to 0.5 ml, Lyophilize it. Then, n-hexane is added to the obtained non-powder-shaped lyophilized composition on the wall of the container. 1. Oral dripping gently through. The mixture was stirred for about 10 seconds at 3000 ⁇ ⁇ ⁇ , and the mixture was poured into a UV cell with an optical path length of 1 thigh and an optical path width of 10 thighs, and the turbidity was immediately measured using a spectrophotometer at a measurement wavelength of 500 nm. . The obtained turbidity is divided by the total amount (weight) of the components constituting the lyophilized composition, and the obtained value is defined as the disintegration index.
  • the lower limit value of the disintegration index of the freeze-dried composition of the present invention is 0.11, more preferably 0.12, particularly preferably 0.13.
  • the upper limit of the disintegration index of the freeze-dried composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1.5, preferably 1, more preferably 0.9, and still more preferably 0.9.
  • the lyophilized composition of the present invention has a disintegration index within a range composed of a lower limit and an upper limit arbitrarily selected from the above, as long as it is 0.05 or more. desirable.
  • the range of the decay index is specifically 0.05 to: L.5, 0.08 to: L.5, 0.09 to 1, 0.1 to 0.
  • the freeze-dried composition of the present invention is prepared by freeze-drying into a non-powder cake-like form.
  • the non-powder-shaped freeze-dried composition is a dry solid obtained by freeze-drying a composition solution containing an active ingredient, and usually means a freeze-dried cake.
  • cakes cracked in the freeze-drying process or subsequent handling, formed into several large lumps, or partially broken and powdered do not impair the effects of the present invention.
  • the present invention encompasses non-powder lyophilized compositions, ie, lyophilized compositions having a non-powder cake form.
  • the freeze-dried composition of the present invention is prepared by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state as described above, and has a disintegration index of 0.05 or more and a non-powder cake. And based on the inherent properties of the lyophilized composition expressed by the decay index above, based on an air velocity of at least lm / sec and at least It is characterized by the impact of air having an air flow rate of 7 ml / sec into fine particles with an average particle diameter of less than 10 microns or an effective particle ratio of more than 10%.
  • a preferred lyophilized composition has an average particle size of 10 ⁇ m or less, preferably 5 ⁇ m or less, or an effective particle ratio of 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 25% by receiving the above air impact. As mentioned above, more preferably 30% or more, particularly preferably 35% or more of fine particles can be mentioned.
  • the air impact given to the freeze-dried composition is not particularly limited as long as the impact is generated by air having an air velocity of lm / sec or more and an air flow rate of 17 ml / sec or more.
  • the above-mentioned air impact is exemplified by an impact generated by an air velocity of lm / sec or more, preferably 2 m / sec or more, more preferably 5 m / sec or more, and still more preferably 10 m / sec or more.
  • the upper limit of the air velocity is not particularly limited, but is usually 30 Om / sec, preferably 25 Om / sec, more preferably 20 Om / sec, and still more preferably 15 Om / sec.
  • the air speed is not particularly limited as long as it is within a range composed of the lower limit and the upper limit arbitrarily selected from the above, but specifically, 1 to 300 m / sec, 1-250 m / sec, 2 to 250 m / sec, 5 to 250 m / sec, 5 to 200 m / sec, 10 to 200 m / sec, 10 to 15 Om / sec.
  • the air impact examples include an impact generated by an air flow rate of usually 17 ml / sec or more, preferably 20 ml / sec or more, more preferably 25 ml / sec or more.
  • the upper limit of the air flow rate is not particularly limited, but is 900 L / min, preferably 15 L / sec, more preferably 10 L / sec, still more preferably 5 L / sec, still more preferably 4 L / sec, and particularly preferably. 3 L / sec.
  • the air flow rate may be within a range composed of a lower limit and an upper limit arbitrarily selected from the above, and is not particularly limited.
  • Such a range is, for example, 17 ml / sec to 15 L / sec, ml / sec to 10 L / sec, 20 ml / sec to 5 L / sec, 20 ml / sec to 4 L / sec> 20 ml / sec to 3 L / sec, and 25 ml / sec to 3 L / sec.
  • the active ingredient used in the present invention is, as a rule, a component of a dry powder inhaler for pulmonary administration. It is not particularly limited as long as it is a pharmacologically active substance (pharmacologically active substance: hereinafter, also simply referred to as a drug) that can be used as a drug. Specific examples include a low molecular drug and a high molecular drug.
  • Polymeric drugs include proteins (including peptides and polypeptides) such as enzymes, hormones and antibodies, and physiologically active components such as DNA (including genes and cDNA) and nucleic acids such as RNA. It is. In some cases, systemic and local therapies can be considered as target diseases for drugs.
  • low-molecular-weight drugs examples include hydrocortisone, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, vesamethasone, beclomethasone, flutizone, mometasone, budesonide, salvumuol, salmeterol, proproterol, buprenorphine chlorate, apomorphine, and suxol , And tobramycin and the like.
  • high molecular drugs include interferon (hi, ⁇ , r) and interleukin (eg, interleukin-1, 2, 3, 4, 5, 5.6, 7,, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 etc.), anti-inulin-leukin-1 ⁇ antibody, interleukin-11 receptor, Inleukin-leukin receptor angiogonist, inleukin-leukin-14 receptor, anti-interleukin-12 antibody, anti-interleukin-16 receptor antibody, interleukin-4 interleukin-gonist, interleukin-16 Antagonist, anti-interleukin-8 antibody, chemokine receptor antagonist, anti-interleukin_7 receptor, anti-interleukin-7 antibody, anti-interleukin-15 antibody, inu-leukin-5 receptor, Anti-interleukin-1 9 antibody, Interleukin-19 receptor, anti-interleukin-10 antibody, interleukin-10 receptor, anti-interleukin-14 antibody, interleukin
  • Colony stimulating factor M-CSF
  • calcitonin insulin, insulin derivative (LisPro, NovoRaid, HOE901, NN-304, etc.)
  • insulnotropin Insulin-like growth factor, glucagon, somatostatin or its analog, vasopressin or its analog, amylin, human growth hormone, luteinizing hormone-releasing hormone, follicle-stimulating hormone, growth hormone-releasing factor, parathyroid hormone, vascular endothelial cell growth factor, Platelet-derived growth factor, keratinocyte growth factor, epithelial cell growth factor, fibroblast growth factor, brain-derived neurotrophic factor, ciliary neurotrophic factor, tumor necrosis factor (TNF), TNF receptor, TNF inhibitor , Transforming growth factor (TGF), hepatocyte growth factor (HGF), nerve growth factor (NGF), blood stem cell growth factor, platelet growth factor, natriuretic peptide, blood coagulation factor, blood hepatocyte growth factor (S-
  • active ingredients can be used alone or in combination of two or more.
  • various peptides include natural polypeptides, genetically modified polypeptides, and chemically synthesized polypeptides. Etc. are also included.
  • these active ingredients may be used as they are, in a free state or in a salt state, or may be used in a form held by an arbitrary holding body.
  • the active ingredient for example, high-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids, including synthetic low-molecular-weight drugs
  • the active ingredient can be attached / existed in any mode (adsorption, inclusion, inclusion, ionic bonding, etc.).
  • high-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids, including synthetic low-molecular-weight drugs
  • the active ingredient for example, high-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids, including synthetic low-molecular-weight drugs
  • the active ingredient for example, high-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids, including synthetic low-molecular-weight drugs
  • the active ingredient can be attached / existed in any mode (adsorption, inclusion, inclusion, ionic bonding, etc.).
  • examples thereof include a lipid membrane structure, microcapsules,
  • the lipid membrane structure includes liposomes such as unilamellar liposomes and multilamellar liposomes, O / W-type or WZOZW-type emulsions.
  • liposomes such as unilamellar liposomes and multilamellar liposomes, O / W-type or WZOZW-type emulsions.
  • John spherical micelles, string micelles, and layered structures.
  • a dendrimer is a molecule in which the molecular chains are regularly spread three-dimensionally from the center to the outside based on a certain rule.
  • Dendrimers have a spherical structure and have a space for taking drugs inside, so they can function as nanocapsules.
  • 1) use the interaction between the inside of the dendrimer and the drug hydrophobic interaction, electrostatic interaction, etc.
  • a method of physically trapping a drug is known (Literature: Kenji Kono: Drug Delivery System, 17-6, 462-470 (2002).
  • the SuperFect used in the examples is a constant. Bioactive Chem.
  • the carrier is ribosome, dendrimer, retrovirus vector, adenovirus vector, adeno-associated virus virus vector, lentivirus, simple virus vector, HVJ (Sendai virus)-liposomal One time (for example, HVJ Envelope VECTOR KIT etc. can be mentioned.
  • a support such as a lipid membrane structure or a dendrimer has been widely used to introduce a foreign gene into cells, and in the present invention, such a liposome for gene transfer and a dendrimer for gene transfer are used similarly. Can be used. They are also commercially available.
  • the particle size of the support is not particularly limited as long as it is 10 microns or less. Preferably it is 5 microns or less.
  • ribosomes and emulsions usually have a particle size (geometric mean particle size: dynamic light scattering method or laser diffraction scattering method) of 50 nm to several meters, and spherical micelles have a particle size of 5 to 50 ⁇ m. nm.
  • a dynamic light scattering method is used for the particle size distribution of particles in the tens of nanometer range, and the distribution of particles of tens of microns or more is used.
  • the laser diffraction / scattering method is used. Any measurement method may be used to measure the particle size distribution of particles in the range of hundreds of nanometers in the middle to several micrometers in the middle.
  • the lipid membrane structure may be in the membrane, on the surface, inside, or on the lipid. Examples can be given of the case where it is present in an arbitrary manner in the layer or on the lipid layer surface.
  • an aqueous solvent is added to a mixed dried product of a support such as a lipid membrane structure and an active ingredient (such as a gene), and further emulsified or suspended by an emulsifier such as a homogenizer.
  • Method a method in which a support such as a lipid membrane structure is once dissolved in an organic solvent, and then the solvent is distilled off.
  • an aqueous solvent containing an active ingredient (such as a gene) is further added to the dispersed support such as a lipid membrane structure; and once the support such as a lipid membrane structure is dispersed in an aqueous solvent and dried.
  • a method of adding an aqueous solvent containing an active ingredient (such as a gene) to the dried product see JP-A-2001-2592).
  • the composition is prepared by freeze-drying a composition solution containing the compound components (including the above-mentioned active ingredients) in a non-dissolved state.
  • the non-dissolved state means a state in which the blended component is neither dissolved in a solvent constituting the composition liquid in a clear state nor mixed in a clear state.
  • Such a non-dissolved state includes a state in which a solid substance is present in a solvent in a state detectable by any means.
  • the presence of a solid having a geometric mean particle size of 0.5 m or more can be detected.
  • the upper limit of the geometric mean particle diameter (dynamic light scattering method or laser diffraction / scattering method) of these solid substances is not particularly limited, but is usually 20 m or less, preferably Is 15 m or less, and more preferably ⁇ .
  • the solvent has a geometric mean particle diameter (dynamic light scattering method or laser diffraction. Scattering method) of 0.01 to 20 m, .05-15m, 0.15-15m, 0.2-15zm, 0.5-15m, 0.05-10m, 0.1-10m, 0.2-10! 11, or This includes the state in which solid matter in the range of 0.5 to 10 mm exists in a state detectable by any means.
  • geometric mean particle diameter dynamic light scattering method or laser diffraction. Scattering method
  • non-dissolved state examples include a state in which the components are not completely dissolved in the solvent but exist at a saturation or higher, and a state in which the components are present without being dissolved in the solvent, that is, The active ingredient insoluble or hardly soluble in the solvent may be suspended or turbid in the solvent.
  • a method for specifically evaluating the undissolved state it is common to measure the turbidity of a sample.However, a method of measuring the particle size distribution of insoluble matter using a particle size distribution measuring device may be used. it can.
  • insoluble state means that the active ingredient and the carrier described below are not dissolved in a solvent, but also includes, for example, the above liposomes, Mike's capsule, cyclodextrin, and dendrimer.
  • the effective component held by a first-class support is dissolved in a solvent while being held by the first support, but is used to include the case where a support such as a liposome is in a non-dissolved state.
  • the compound component in the non-dissolved state is an active ingredient, or a carrier or another optional component (described later) to be mixed in the composition liquid together with the active ingredient.
  • the distinction is not particularly limited.
  • the solvent constituting the composition liquid together with the components is not particularly limited.
  • examples thereof include water, isotonic solutions such as physiological saline, culture media, and buffers.
  • the solvent may contain an organic solvent as long as the final preparation (the freeze-dried composition for pulmonary administration) does not adversely affect the human body.
  • examples of such an organic solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, and ethylene glycol.
  • the freeze-dried composition of the present invention may be composed of the above-mentioned active ingredient alone or an active ingredient and a carrier as long as the final preparation satisfies the above-mentioned disintegration index.
  • a carrier may be blended.
  • the type and amount of the carrier that can be used are as follows.
  • the final lyophilized composition prepared by freeze-drying a non-dissolved composition solution containing the active ingredient together with the active ingredient is as follows ( Characteristics of i) to (iii):
  • the decay index is 0.05 or more
  • a carrier conventionally used for freeze-drying can be used arbitrarily and in a desired amount.
  • Such carriers include hydrophobic amino acids such as palin, leucine, isoleucine, and phenylalanine, and salts or amides thereof; hydrophilic amino acids such as glycine, proline, alanine, arginine, and glutamic acid, and salts thereof. Or an amide; a derivative of an amino acid; a dipeptide or a tripeptide having the same or two or more of the above amino acids, or a salt or amide thereof. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the salt of an amino acid or a peptide a salt with an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium; an inorganic acid such as phosphoric acid or hydrochloric acid; an addition salt with an organic acid such as sulfonic acid;
  • the amide include L-mouth isinamide hydrochloride.
  • amino acids such as] 3-alanine, ⁇ -aminobutyric acid, homoserine, taurine and the like.
  • monosaccharides such as glucose; disaccharides such as sucrose, maltose, lactose and trehalose; sugar alcohols such as mannitol; oligosaccharides such as cyclodextrin; polysaccharides such as dextran 40 and pullulan.
  • Polyhydric alcohols such as polyethylene glycol; fatty acid sodium such as sodium caprate; and the like.
  • preferred carriers that allow the active ingredient to efficiently reach the lung include, specifically, hydrophobic amino acids such as isoleucine, valine, leucine, and fenylalanine, or salts or amides thereof; leucyl-parin, leucyl-feline.
  • hydrophobic dipeptides such as luranine and phenylalanyl-isoleucine
  • hydrophobic peptides such as leucyl-leucyl-leucine and leucyl-leucyl-valine.
  • in addition to the above-mentioned hydrophobic amino acids or their salts or amides, hydrophobic dipeptides and aqueous tripeptides, basic amino acids or these basic amino acids or their derivatives are considered from the viewpoint of micronization and formulation stability. It is preferable to use a combination of a salt or amide, a basic peptide and a basic peptide.
  • the basic amino acids include arginine, lysine, histidine and salts thereof.
  • the content ratio of the active ingredient (drug) contained in the lyophilized composition is not particularly limited, but the content is 20 mg or less, preferably 10 mg or less, more preferably 5 mg or less, further preferably 2 mg or less. Particularly preferably, lmg or less can be exemplified.
  • the mixing ratio of the carrier is not particularly limited as long as the final freeze-dried composition satisfies the characteristics (i) to (iii).
  • the lyophilized composition should be less than 100% by weight, usually 0.1 to less than 100% by weight. Or less than 100% by weight, more preferably 10 to less than 100% by weight, particularly preferably 20 to less than 100% by weight.
  • the freeze-dried composition targeted by the present invention further includes a freeze-dried composition in addition to the above-mentioned components, as long as it satisfies the characteristics (i) to (iii) and does not impair the effects of the present invention.
  • Various additives may be blended to stabilize the active ingredient in the previous composition liquid, stabilize the active ingredient after drying, prevent adsorption of the active ingredient to the container, and the like.
  • it may contain human serum albumin, inorganic salts, surfactants, buffers and the like.
  • the surfactant any surfactant that is generally applied to pharmaceuticals can be used regardless of whether it is an anionic surfactant, a cationic surfactant, or a nonionic surfactant.
  • Preferable examples include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbin fatty acid ester (for example, Tween type surfactant) and sorbitan trioleate.
  • the method of freeze-drying the active ingredient and a composition solution that may contain an optional ingredient is not particularly limited, and a general freeze-dried preparation such as a ready-to-use injection (freeze-dried composition) may be used.
  • the freeze-drying method conventionally used for the production of the product can be used. Although there is no limitation, in some cases, freeze-drying can be performed rapidly by devising freeze-drying conditions. .
  • the freeze-dried composition of the present invention can be made into fine particles suitable for pulmonary administration by applying a predetermined air impact. Therefore, the freeze-dried composition of the present invention is suitable for preparing a powder formulation for pulmonary administration, a so-called pre-preparation of a powder formulation for pulmonary administration (a freeze-dried composition for preparation of a powder formulation for S ⁇ administration). It can be provided as
  • the lyophilized composition of the present invention includes the following specific embodiments: 101.
  • a lyophilized composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state which is prepared by lyophilizing the following (i) A lyophilized composition for pulmonary administration having the characteristics of) to (iii):
  • the decay index is equal to or greater than 0.05
  • the average particle size is less than or equal to 10 microns due to the impact of air having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. Fine particles with an effective particle ratio of 10% or more.
  • the average particle size is less than 10 microns or the effective particle ratio is 1 due to the impact of air having an air velocity in the range of 1 to 30 Om / sec and an airflow of at least 17 ml / sec. 101.
  • the impact of air with an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 20 ml / sec reduces the particles to an average particle size of less than 10 microns or an effective particle fraction of more than 10%.
  • the average particle size is less than 10 microns or the effective particle ratio is 1 due to the impact of air having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec. 101.
  • composition of embodiment 101 comprising a low molecular weight drug as an active ingredient.
  • the freeze-dried composition according to item 101 comprising a high molecular drug such as a protein or a nucleic acid as an active ingredient.
  • the lyophilized composition according to item 108 comprising a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, peptides, and saccharides as carriers.
  • High-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids as active ingredients, and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as carriers.
  • High-molecular-weight drugs such as proteins and nucleic acids as active ingredients, and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as carriers.
  • the lyophilized composition of embodiment 109, wherein the composition comprises:
  • the freezing according to item 111 comprising a low-molecular-weight drug as an active ingredient, and at least one selected from the group consisting of a hydrophobic amino acid, a hydrophobic peptide, and a hydrophobic tripeptide as a carrier. Dry composition.
  • a freeze-dried composition according to item 101 which is prepared by freeze-drying a composition liquid containing the ingredients in a non-dissolved state and has the following characteristics (i) to (iii):
  • the decay index is in the range of 0.05 to 1.5
  • the average particle size is reduced by the impact of an air velocity in the range of 1 to 30 Om / sec and an air flow rate of 17 ml / se (; Fine particles with a particle size of 0 micron or less or an effective particle ratio of 10% or more.
  • the present invention provides a dry powder preparation having a particle diameter suitable for pulmonary administration by pulverization by micronizing a lyophilized composition contained in a container in a non-powder state.
  • a dry powder formulation for pulmonary administration The method can be carried out by subjecting the lyophilized composition contained in a non-powder container to a specific air impact.
  • the non-powder-shaped lyophilized composition of the present invention having a disintegration index of 0.05 or more, which is prepared by lyophilizing a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state, is described in detail below. This can be carried out by bombarding the air with an air velocity of sec and an air flow of at least 17 ml / sec, whereby the non-powder lyophilized composition has an average particle size of less than 10 microns.
  • an effective particle ratio (Fine Particle Fraction) of 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 25% or more, further preferably 30% or more, particularly preferably Can be prepared into a dry powder formulation having a fine particle form of 35% or more.
  • the average particle diameter of the fine particles means an average particle diameter generally used in the art for PJ: filler, and specifically, not a geometric particle diameter but an air particle. It shows the dynamic mean particle size (mass median aerodynamic diameter, MMAD).
  • the average aerodynamic particle size can be determined by a conventional method. Specifically, the aerodynamic average particle diameter is calculated, for example, by using a dry particle size distribution analyzer (Amherst Process Instrument, Inc., USA, USA) equipped with an aerobicizer as an artificial lung model, a twin impinger (GW Hallworth). and DG Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol., 39, 966-972 (1987), U.S. Pat. No. 6,153,224); Can be measured. B. Olsson et al.
  • a composition liquid containing the ingredients in a non-dissolved state is contained in a container, and lyophilized in this state to produce a non-powder lyophilized composition.
  • the above-mentioned air impact can be applied to the composition by introducing air into a container containing the composition. In this case, freeze Since the drying process and the powder formulation process can be performed using the same container, there is no problem of loss ⁇ contamination due to subdivision.
  • the means for applying the air impact to the freeze-dried composition is not particularly limited, but preferably includes a dry powder inhalation device described in (3) below.
  • the method for producing a dry powder preparation for pulmonary administration of the present invention is characterized in that a patient using the dry powder preparation for pulmonary administration passes the lyophilized composition contained in a container at the time of use (at the time of inhalation). Another feature is that it can be prepared into a powder formulation with a particle size suitable for pulmonary administration.
  • a method for producing a dry powder preparation for pulmonary administration wherein the freeze-dried composition is micronized so that the average particle diameter is 10 microns or less or the effective particle ratio is 10% or more.
  • the embodiment 205 wherein the lyophilized composition contains a low molecular drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides and the like as a carrier.
  • the method for producing a dry powder preparation for transpulmonary administration according to the above.
  • a lyophilized composition containing, as an active ingredient, a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid, and as a carrier at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and the like.
  • a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid
  • a carrier at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and the like.
  • lyophilized composition contains a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides and hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides and hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • the lyophilized composition comprises, as an active ingredient, a macromolecular drug such as proteins or nucleic acids, and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides, and hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • a macromolecular drug such as proteins or nucleic acids
  • hydrophobic amino acids such as proteins or nucleic acids
  • hydrophobic dipeptides such as proteins or nucleic acids
  • hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • a device having means capable of bombarding the lyophilized composition in a container with air having an air velocity in the range of 1 to 30 Oi / sec and an air flow of at least 17 ml / sec. 201.
  • a device having means capable of bombarding the lyophilized composition in a container with air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 2 O ml / sec 201.
  • composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state The following properties are prepared by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state:
  • the average particle size is 1 due to the impact of air having an air velocity in the range of 1-30 Om / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec.
  • the device consists of (1) a means capable of applying an air impact to the non-powder lyophilized composition to such an extent that it can be micronized, and (2) inhaling the micronized powdery lyophilized composition to the user.
  • the provision of a means capable of administration enables both the micronization of the lyophilized composition and the inhalation administration to the user.
  • the means (2) can also be referred to as a means for introducing the air with the air impact into a container containing the freeze-dried composition. (2) can also be referred to as a means for discharging the powdered microparticles in the container from the container.
  • any of conventionally known devices and devices to be developed in the future can be used as long as they have such means.
  • the means (1) can be specifically realized by introducing air capable of giving the above-described air impact to the freeze-dried composition contained in the container into the container.
  • the means (1) may be a means capable of applying an air impact having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec to the freeze-dried composition in the container.
  • the dry powder preparation prepared in a form suitable for pulmonary administration can be inhaled to a user, such as a patient, by or through the means of (2).
  • the means (2) may be provided with, for example, a room or a channel so that the composition can be further finely divided or dispersed.
  • the dry powder inhalation device includes the spray-type dry powder inhalation device listed in (a) below and the self-inhalation type dry powder inhalation device listed in (b) below.
  • (a-1) A device used for inhalation, in which a lyophilized composition stored in a non-powder state in a container is atomized and used for inhalation,
  • the needle portion is pierced into a stopper that seals a container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed from the air injection flow path into the container by the air pressure feeding means.
  • a dry powder inhalation device characterized in that the freeze-dried composition is atomized by the impact of blast air, and the obtained microparticles are discharged from an inlet through the discharge channel.
  • the pneumatic feeding means is a manual type, and is provided with a bellows body having a suction port with a suction valve and a discharge port with a discharge valve, and shrinks the bellows body in a state where the P and suction valves are closed.
  • the discharge valve By opening the discharge valve, the air in the integrated vent is pressure-fed into the container through the air injection flow path of the needle portion communicating with the discharge port, and the elastic restoring force is obtained with the discharge valve closed and the suction valve opened.
  • the dry powder suction device according to (a-1) wherein the bellows body is extended to introduce air into the bellows unit.
  • (b-1) a device used for inhaling a freeze-dried composition contained in a container in a non-powder state, the device comprising:
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and a suction port communicating with the suction channel;
  • a dry powder inhalation device characterized by the composition.
  • (b-3) The dry powder inhalation device according to (b-1) or (b-2), wherein the suction channel and the air introduction channel are formed in a needle portion.
  • Means for introducing air into the container may be any means for introducing air from the outside at normal pressure, and there is no need to use compressed air such as a jet mill.
  • the means for introducing air from the outside is not particularly limited.
  • external air is artificially injected into the container.
  • a self-inhalation type dry powder inhalation device external air is naturally sucked and introduced into the container by negative pressure in the container accompanying the user's inhalation dose. Means can be employed.
  • the method of artificially injecting and introducing external air into the container is a method of automatically using any machine, even if it is manual. Is also good.
  • the dry powder inhalation device used in the present invention can detect the impact (injection pressure) of external air (air) introduced (inflow) into the container by the air introduction means. It can be used to micronize freeze-dried preparations stored in a non-powder state in a container.
  • the container used here can be, for example, one that can be subjected to freeze-drying, and is not particularly limited in material, shape, and the like.
  • the material include a polyolefin-based plastic such as polyethylene, polypropylene, and polystyrene, glass, and aluminum.
  • the shape include cylindrical, cup-shaped, triangular prism (triangular pyramid), square prism (tetragonal pyramid), hexagonal prism (hexagonal pyramid), octagonal prism (octagonal pyramid), and polygonal prism (polygonal pyramid). it can.
  • the volume of the container containing the lyophilized composition is 0.2 to 50 ml, preferably 0.2 to 25 ml, and more preferably 1 to 15 ml. Can be used. Further, it is desirable to use a container having a body diameter (inner diameter) of ⁇ 2 to 100 ⁇ , preferably ⁇ 2 to 75 mm, more preferably ⁇ 2 to 50 mm.
  • the amount of the lyophilized composition contained in such a container is preferably a unit dose (single dose) or several times, specifically, an amount containing the active ingredient in two or three doses. Good. It is more preferably an amount containing a unit dose (single dose) of the active ingredient.
  • the specific amount of the lyophilized composition also depends on the type and blending amount of the active ingredient contained in the lyophilized composition, and is not particularly limited by being appropriately selected from the amounts that can be reached and P, It is usually at most 30 mg, preferably at most 20 mg, more preferably at most 10 mg, particularly preferably at most 5 mg.
  • the air impact caused by the external air (air) introduced into the container is at least the air flow rate at which air flows into the container by one or several inhalation operations by a human. And the resulting air velocity.
  • the human inhaled air flow rate is usually 5-300 L / min, more specifically 10-200 LZ min.
  • an air-injection device having an air injection amount of 5 to: L 0 ml, preferably 10 to 50 ml can be used.
  • the surface of the freeze-dried composition filled in the container can be adjusted so as to be subjected to an air impact generated by an air velocity of at least lm / sec.
  • More preferred air impacts are those caused by an air velocity of at least 2 m / sec, more preferably those produced by an air velocity of at least 5 m / sec, and even more preferably those produced by an air velocity of at least 10 m / sec. is there.
  • the upper limit of the air impact is not particularly limited, but may be, for example, an impact generated by an air velocity of 30 Oni / sec.
  • the upper limit is an impact caused by an air velocity of 25 Om / sec, more preferably an impact caused by an air velocity of 20 Om / sec, and even more preferably by an air velocity of 150 m / sec. The resulting shock.
  • the air impact is not particularly limited as long as it is generated by air having an air velocity within a range composed of a lower limit and an upper limit arbitrarily selected from the above, and is, for example, 1 to 300 m / sec, 1-250 m / sec, 2-250 m / sec, 5-250 m / sec, 5-200 m / sec, 10-200 m / sec, 10 Impacts caused by air velocities in the range of ⁇ 150 m / sec.
  • the velocity of the air applied to the freeze-dried composition can be measured as described below. That is, in the injection-type dry powder inhalation device shown in Example 1 described below, the lyophilized composition in which the air stored in the bellows body 10 is forcibly filled into the container from the air injection channel 3 is used. (Cake-freeze-dried composition: hereinafter also referred to as “freeze-dried cake”), and is subjected to air impact, and the resulting fine particles are discharged from discharge path 4.
  • the flow rate of air flowing through the air injection flow path 3 can be calculated by dividing the amount of air stored in the port 10 by the time for sending the air into the container.
  • the air flow rate is divided by the cross-sectional area of the flow path that introduces air into the container, such as the air injection flow path 3, so that freeze-drying is performed.
  • the injection type drying designed so that the hole diameter of the air injection passage 3 is ⁇ 1.2 thigh, the hole diameter of the discharge path ⁇ .8 thigh, and the amount of air stored in the bellows body 10 is about 2 Oml.
  • the air flowing from the air introduction passage 17 impacts the freeze-dried cake, the resulting fine particles are removed. Since a mechanism for discharging air from the suction flow path 16 is employed, the hole diameter of the air introduction flow path 17 and the suction flow path 16 determines the air flow rate flowing through the flow path. Therefore, the air velocity applied to the lyophilized composition contained in the container is calculated by measuring the flow rate of air flowing through the air introduction channel 17 and dividing the measured value by the cross-sectional area of the nozzle of the air introduction channel 17. be able to.
  • European Pharmacopoeia European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, pll3- 115
  • a suction device including a container is attached to the mouth of a device A (Apparatus A) (Twin pinger: Copley I: II, UK), and a Flow Meter (0FL0C DPM Measure the flow rate of air flowing through the air introduction channel 17 using -3).
  • a self-inhaling dry powder inhalation device was designed with a hole diameter of the air introduction channel 17 of 1.99 thigh and a suction channel of 1.99 thigh.
  • the flow rate of air applied to the lyophilized composition filled in the container may be at least 17 ml / sec.
  • the air flow rate is preferably at least 2 Oml / sec, more preferably at least 25 ml / sec.
  • the upper limit of the air flow rate is not particularly limited, but may be, for example, 900 L / min.
  • the upper limit is preferably 15 L / sec, more preferably 10 L / sec, further preferably 5 L / sec, still more preferably 4 L / sec, and particularly preferably 3 L / sec.
  • the air flow rate may be within a range composed of a lower limit and an upper limit arbitrarily selected from the above, and is not particularly limited.
  • the dry powder inhalation device used in the present invention is a means for increasing the impingement pressure of air introduced from the outside, such as a needle portion having an air introduction passage or an air ejection passage described in detail in the embodiments.
  • Means may be provided for discharging air from a discharge port of the flow channel, preferably a discharge port provided with fine pores, in a state of being close to the lyophilized composition contained in the container bottom.
  • the hole diameter of the flow passage outlet is not particularly limited because the preferable range varies depending on the size of the container and the like, but the diameter ⁇ 0.3 to: L 0 mm, preferably 0.5 to 5 mm , More preferably 0.8-5 mm, even more preferably 1-4 mm.
  • the lyophilized composition contained in the container in a non-powder state can be micronized.
  • the degree of the fine particles may be a particle diameter suitable for pulmonary administration, and may be 10 xm or less, preferably 5 m or less as the average particle diameter.
  • the freeze-dried composition stored in a non-powder state in a container is atomized by the impact of air, and the resulting microparticles are used for inhalation of a dry powder for pulmonary administration.
  • Input device
  • a needle part having an air injection flow path, a needle part having a discharge flow path, air pressure feeding means for sending air to the air injection flow path of the needle part, and a suction port communicating with the discharge flow path of the needle part.
  • the needle portion is pierced into a stopper that seals the container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed into the container through the air injection flow path by the air pressure feeding means.
  • the transpulmonary administration according to item 300 wherein the freeze-dried composition is atomized by the impact of the blast air, and the obtained microparticles are discharged from the inlet through the discharge channel. Dry powder inhalation device for use.
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and a suction port communicating with the suction channel;
  • the lyophilized composition is atomized by injection of air into the container so as to have an average particle diameter of 10 microns or less, or an effective particle ratio of 10% or more, and is discharged from the suction port.
  • 301. The dry powder sucking device for transpulmonary administration according to item 301, wherein the device is configured as described above.
  • 305. An embodiment in which the air injection flow path and the discharge flow path are formed in one needle section.
  • the freeze-dried composition is configured to be finely divided by inhalation by a subject so that the average particle size is 10 microns or less, or the effective particle ratio is 10% or more, and is discharged from the inhalation port.
  • the dry powder inhalation device for transpulmonary administration according to item 302, wherein the device is characterized in that:
  • a guide portion for guiding the holder portion in the axial direction of the needle portion; and, when the container is held by the holder portion, the container is advanced toward a needle tip of the needle portion to cause the container to move forward.
  • a holder operating portion configured to be able to operate the operating body with a force smaller than a force required to pierce the needle stopper into the needle portion; and supporting the needle portion; and A housing for providing the guide portion and the holder operating portion;
  • the housing is formed in a cylindrical shape, the suction port is formed at the tip of the housing, and a storage chamber for housing the container via the holder is formed in the housing.
  • the needle portion is disposed in the housing so that the needle point faces the storage chamber, and an introduction port for introducing outside air by communicating with an air introduction flow path of the needle portion is provided on the wall of the eight housing.
  • the eight housings are formed by an eight housing main body having an access port for the container formed at a position where the holder portion is retracted, and a lid of the access door connected to the eight housing main body by a hinge.
  • the transpulmonary administration according to claim 310 further comprising: the mechanism for retracting a part from the needle tip; and wherein the lid is configured to also serve as an operating body of the mechanism. Dry powder inhalation device.
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration of the present invention is characterized in that a freeze-dried composition which is present in a non-powder state without being subjected to a treatment such as pulverization while being freeze-dried in a container is subjected to the impact of air.
  • a lyophilized composition having a composition capable of forming fine particles having an average particle diameter of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more in the container, and an inhalation device provided with predetermined means.
  • the according to the dry powder inhalation system for pulmonary administration when the user uses the freeze-dried composition provided in a non-powder state (at the time of P entry), the average particle size is a dosage form suitable for pulmonary administration. It can be prepared and administered (taken) by itself in a dry powder formulation consisting of fine particles with a diameter of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more.
  • Such a freeze-dried composition is prepared by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state, and has the following characteristics:
  • the decay index is 0.05 or more
  • the freeze-dried composition is subjected to a freeze-drying treatment in a container and is contained in the container.
  • the amount of the lyophilized composition contained in the container is preferably a unit dose (single dose) or several times, specifically, an amount containing the active ingredient in two or three doses. No. It is more preferably an amount containing a unit dose (single dose) of the active ingredient.
  • the specific amount of the lyophilized composition contained in the container also depends on the type and amount of the effective ingredient contained in the lyophilized composition, and is appropriately selected from inhalable amounts and is not particularly limited, but is usually limited. It is at most 30 mg, preferably at most 20 mg, more preferably at most 10 mg, particularly preferably at most 5 mg.
  • the dry powder inhalation device includes (1) an air impact applying means (or air introducing means) and (2) a fine particle discharging means (or inhalation administration means), and (2) a freeze-dried composition in a non-powder state by the air impact applying means.
  • Air is introduced (inflow) into the container accommodating the lyophilized composition by utilizing the impact (injection pressure) of the introduced (inflow) air, and the freeze-dried composition is finely divided.
  • the preferred dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention is used, at least at the time of use, in combination with the above-mentioned container containing the lyophilized composition of the present invention and the above-mentioned dry powder inhalation device.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention comprises, at least before use by inhalation, a container containing the freeze-dried composition of the present invention described above and the dry powder inhalation device described above. It is.
  • air is introduced into the container containing the lyophilized composition of the present invention using the dry powder inhalation device described above, and at least li / sec is applied to the lyophilized composition present inside.
  • a bombardment with air having an air velocity of at least 17 ml / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec, it can be effectively used for pulmonary administration by pulmonary injection or by inhalation Dry powder formulations with effective particle proportions can be prepared.
  • the average particle diameter is 10 microns or less, preferably 5 microns
  • the effective particle ratio (Fine Particle Fraction) that can be used effectively for pulmonary administration by injecting P is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 25% or more, It is more preferably at least 30%, particularly preferably at least 35%.
  • the prepared dry powder preparation can be inhaled and pulmonary administered to a user as it is.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention is a system for producing a dry powder formulation suitable for pulmonary administration by PJ: injection, and also administers the dry powder formulation to the user by pulmonary administration. It can be said that it is an administration system.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention includes the following specific embodiments:
  • Fine particles having an average particle size of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more due to the impact of air having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. become
  • a container containing a lyophilized composition having:
  • a transpulmonary device used in combination with a device having a means capable of applying the above-described air impact to the freeze-dried composition in the container and a means for discharging the finely divided powdery freeze-dried composition. Dry powder inhalation system for administration.
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to item 401, wherein the container containing the lyophilized composition is a container containing the lyophilized composition containing a single dose of the active ingredient.
  • the air impact described in (iii) is caused by air having an air velocity in the range of 1 to 30 Om / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. Dry powder inhalation system for pulmonary administration.
  • Embodiment 401 wherein the air impact described in (iii) is caused by air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec.
  • Embodiment 401 wherein the lyophilized composition has a property of being converted into fine particles having an average particle size of 5 m or less or an effective particle ratio of 20% or more when subjected to air impact. Dry powder inhalation system for pulmonary administration as described
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to item 401, wherein the lyophilized composition contains a high molecular drug such as a protein or nucleic acid as an active ingredient.
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to item 401, wherein the freeze-dried composition contains the nucleic acid as an active ingredient in a state of being held on a carrier.
  • the lyophilized composition wherein the lyophilized composition contains a low molecular drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • 410. The dry powder inhalation system for pulmonary administration according to 410.
  • the lyophilized composition contains a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid
  • amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • the freeze-dried composition comprises a low molecular drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides, and hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • the dry powder inhalation system for transpulmonary administration according to embodiment 413.
  • the lyophilized composition is a polymer drug such as proteins or nucleic acids as an active ingredient, and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic peptides and hydrophobic peptides as a carrier.
  • Fine particles of the lyophilized composition stored in a non-powder state in a container, and the obtained fine particles A needle part having an air injection flow path, a needle part having a discharge flow path, and an air pressure feeding means for sending air to the air injection flow path of the needle part. And a suction port communicating with a discharge flow path of the needle portion,
  • the needle portion is pierced into a stopper that seals the container to communicate the air injection flow path and the discharge flow path with the inside of the container, and the air is fed into the container through the air injection flow path by the air pressure feeding means.
  • the dry powder inhalation device for transpulmonary administration is characterized in that the freeze-dried composition is atomized by the impact of blast air, and the obtained microparticles are discharged from an inlet through the discharge channel. Or ii) a device used to atomize the lyophilized composition stored in a non-powder state in a container, and to inhale the obtained fine particles by a subject,
  • a needle portion having a suction channel, a needle portion having an air introduction channel, and a suction port communicating with the suction channel;
  • a holder for holding a container in which a freeze-dried composition in the form of a non-powder cake that is micronized by being subjected to air shock and sealed with a stopper, and the freeze-dried composition in the container Means for applying an air impact to the container, and a means for sucking the lyophilized composition in the form of particles, which has been atomized by the air impact, from the inside of the container, and a dry powder inhalation device comprising:
  • a bow I port that communicates with the bow I channel of the needle portion;
  • a guide portion for guiding the holder portion in the axial direction of the needle portion; and, when the container is held by the holder portion, the container is advanced toward a needle tip of the needle portion to cause the container to move forward.
  • a holder operating portion configured to be able to operate the operating body with less force required to pierce the needle stopper into the needle portion; supporting the needle portion; and
  • a housing for providing the guide portion and the holder operating portion;
  • a container containing a lyophilized composition having:
  • the present invention comprises preparing a lyophilized composition in a non-powder state into a micronized state which can be administered pulmonary at the time of use (at the time of administration), and inhaling and administering the micronized dry powder preparation.
  • the pulmonary administration method is a dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention described in detail in section (4), preferably a composition liquid containing the components described in detail in section (1) in a non-dissolved state.
  • the decay index is 0.05 or more
  • the composition is micronized so that the average particle diameter is 10 ⁇ m or less or the effective particle ratio is 10% or more.
  • a pulmonary administration method comprising administering to a user by inhalation.
  • the pulmonary administration method of embodiment 501 wherein the lyophilized composition comprises a single dose of the active ingredient. 503.
  • the freeze-dried composition is contained in a container, and the finely divided powder is formed into a powdery form in which fine particles are formed by a means capable of giving the above-described air impact to the freeze-dried composition in the container. 501.
  • the transpulmonary administration method of embodiment 501 wherein the method is prepared using a device provided with a means for discharging the lyophilized composition from the container.
  • transpulmonary administration method of embodiment 503, wherein the lyophilized composition has a disintegration index in the range of 0.05 to 1.5.
  • the air impact described in (iii) is caused by air having an air velocity in the range of 1-30 Om / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. Pulmonary administration method.
  • the lyophilized composition contains a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and garments as a carrier.
  • Item 509 The pulmonary administration method according to Item 509.
  • the lyophilized composition is a polymer drug such as proteins and nucleic acids as an active ingredient, and a carrier consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as carriers.
  • the transpulmonary administration method according to item 510 which comprises at least one selected from the group consisting of:
  • the freeze-dried composition comprises a low molecular drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides, and hydrophobic tripeptides as a carrier, 512.
  • the pulmonary administration method according to item 512.
  • the lyophilized composition is a polymer drug such as proteins or nucleic acids as an active ingredient, and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic peptides and hydrophobic peptides as a carrier.
  • transpulmonary administration method wherein the administration is carried out with the fine particles having a mean particle diameter of 5 ⁇ m or less or an effective particle ratio of 20% or more.
  • the lyophilized composition is prepared by lyophilizing a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state.
  • the average particle size is 1 due to the impact of air having an air velocity in the range of 1 to 300 m / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec. Fine particles with a particle size of 0 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more
  • the invention relates to the use of the lyophilized composition in non-powder form for pulmonary administration by inhalation.
  • Such uses include the following specific embodiments:
  • composition liquid containing the ingredients in a non-dissolved state having the following properties: (0 having a non-powder cake-like form,
  • the lyophilized composition for pulmonary administration by inhalation, wherein the lyophilized composition is powdered into fine particles having the above average particle diameter or effective particle ratio.
  • a lyophilized composition for pulmonary administration according to item 601, wherein the lyophilized composition comprises a single dose of the active ingredient.
  • the lyophilized composition is contained in a container, and the finely divided powder is provided with a means capable of applying the above-described air impact to the lyophilized composition in the container and the finely divided powdery form. 601.
  • a lyophilized composition for pulmonary administration according to item 603, wherein the lyophilized composition has a disintegration index in the range of 0.05-1.5.
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 2 m / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec, resulting in an average particle size of less than 10 microns or an effective particle fraction of 1 0% or more of fine particles.
  • Item 603. Use of the freeze-dried composition according to Item 603 for pulmonary administration.
  • the lyophilized composition has an average particle size of 10 microns due to the impact of air having an air velocity in the range of 1-30 Om / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. 603.
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 20 ml / sec, resulting in an average particle size of less than 10 microns or an effective particle fraction of 1 603.
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec, resulting in an average particle size of 10 603.
  • the lyophilized composition which is subjected to air impact to become fine particles having an average particle diameter of 5 microns or less or an effective particle ratio of 20% or more,
  • freeze-dried composition for transpulmonary administration according to item 603, wherein the freeze-dried composition contains a low-molecular-weight drug as an active ingredient.
  • a lyophilized composition for transpulmonary administration according to item 603, wherein the lyophilized composition contains a high molecular drug such as a protein or nucleic acid as an active ingredient.
  • freeze-dried composition for transpulmonary administration according to item 603, wherein the freeze-dried composition comprises a nucleic acid held in a carrier as an active ingredient.
  • the lyophilized composition contains a low molecular drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • a low molecular drug as an active ingredient
  • at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • the lyophilized composition contains a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and the like as a carrier.
  • the lyophilized composition contains a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of a hydrophobic amino acid, a hydrophobic dipeptide, and a hydrophobic tripeptide as a carrier.
  • the lyophilized composition is a polymer drug such as proteins or nucleic acids as an active ingredient, and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic peptides and hydrophobic peptides as a carrier.
  • a freeze-dried composition is prepared by freeze-drying a composition solution containing the ingredients in a non-dissolved state.
  • the decay index is in the range of 0.05 to 1.5
  • the average particle size is 10 microns due to the impact of air having an air velocity in the range of 1 to 30 Om / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec. Less than or fine particles with an effective particle ratio of 10% or more
  • freeze-dried composition for transpulmonary administration according to item 620, wherein the air flow rate is 20 ml / sec to 1 O L / sec.
  • Use of freeze-dried composition for the production of dry powder formulation for pulmonary administration by P-entry For use for manufacturing.
  • Such uses include the following specific embodiments:
  • Fine particles having an average particle size of 10 microns or less or an effective particle ratio of 10% or more due to the impact of air having an air velocity of at least lm / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. become
  • a lyophilized composition having the following characteristics: used in the form of microparticles so that the above-mentioned average particle diameter or the above-mentioned effective particle ratio is obtained when used.
  • a lyophilized composition for the manufacture of a dry powder formulation for pulmonary administration according to item 701, wherein the lyophilized composition has a disintegration index in the range of 0.05 to 1.5.
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 2 m / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec, resulting in an average particle size of less than 10 microns or an effective particle fraction of less than 10 microns. 710.
  • the lyophilized composition has an average particle size of 10 microns due to the impact of air having an air velocity in the range of 1-30 Oi / sec and an air flow rate of at least 17 ml / sec. Or fine particles with an effective particle ratio of 10% or more.
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate of at least 20 ml / sec, resulting in an average particle size of less than 10 microns or an effective particle fraction of 1
  • the lyophilized composition is subjected to the impact of air having an air velocity of at least 1 m / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec, resulting in an average particle size of 10 701.
  • the transpulmonary lung according to item 701, wherein the lyophilized composition is a fine particle having an average particle size of 5 ⁇ m or less or an effective particle ratio of 20% or more when subjected to air impact.
  • a lyophilized composition for the manufacture of a dry powder formulation for pulmonary administration according to item 701, wherein the lyophilized composition comprises a low molecular weight drug as an active ingredient.
  • freeze-dried composition for producing a dry powder preparation for transpulmonary administration according to item 701, wherein the freeze-dried composition comprises a high molecular drug such as a protein or nucleic acid as an active ingredient.
  • freeze-dried composition for producing a dry powder preparation for transpulmonary administration according to item 701, wherein the freeze-dried composition contains a nucleic acid as an active ingredient in a state of being held by a carrier.
  • the lyophilized composition contains a low molecular weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides as a carrier.
  • a lyophilized composition for the manufacture of a dry powder preparation for pulmonary administration according to item 1.
  • a lyophilized composition containing, as an active ingredient, a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid, and a carrier containing at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides.
  • a macromolecular drug such as a protein or nucleic acid
  • a carrier containing at least one selected from the group consisting of amino acids, dipeptides, tripeptides, and saccharides.
  • the lyophilized composition contains a low-molecular-weight drug as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides, and hydrophobic tripeptides as a carrier.
  • a freeze-dried composition for the production of a dry powder preparation for pulmonary administration according to the above.
  • the lyophilized composition contains as active ingredients high molecular drugs such as proteins and nucleic acids, and at least one selected from the group consisting of hydrophobic amino acids, hydrophobic dipeptides and hydrophobic tripeptides as carriers.
  • high molecular drugs such as proteins and nucleic acids
  • hydrophobic amino acids such as proteins and nucleic acids
  • hydrophobic dipeptides such as proteins and nucleic acids
  • hydrophobic tripeptides as carriers.
  • a lyophilized composition for the manufacture of a dry powder formulation for pulmonary administration according to item 701, wherein the lyophilized composition is a water-soluble composition.
  • the lyophilized composition is contained in a container, and the finely divided powder is provided with a means capable of applying the above-described air impact to the lyophilized composition in the container. 701.
  • a lyophilized composition for the manufacture of a dry powder formulation for pulmonary administration according to item 701, wherein the lyophilized composition has a lyophilized composition having the following properties:
  • (i) is prepared by freeze-drying a composition solution containing the components in a non-dissolved state
  • the average particle size is 10 micron due to the impact of air having an air velocity in the range of 1 to 30 Om / sec and an air flow rate in the range of 17 ml / sec to 15 L / sec. Fine particles with a particle size of less than 10% or an effective particle ratio of 10% or more.
  • the present invention relates to the use of the composition-insoluble composition liquid for producing a lyophilized composition used for preparing a dry powder preparation for pulmonary administration.
  • a composition-insoluble composition solution used in the production of a lyophilized composition, a method for preparing the same, a method for preparing a lyophilized composition using the same, and a method for using the lyophilized composition (for transpulmonary administration) Preparation method of dry powder formulation) is as described above.
  • the disintegration index of the non-powder-shaped lyophilized composition (lyophilized cake) of the present invention and the effective index which is an index for evaluating the delivery of the dry powder preparation having been finely powdered to the lungs are effective.
  • the particle ratio (Fine Particles Fraction (%)) was calculated according to the following method.
  • a container filled with the prepared non-powder-shaped lyophilized composition is attached to a dry powder inhalation device, and the device is subjected to a predetermined air impact to give a finely powdered powder formulation. a, Thid Edition Supplement 2001, P113-115), and directly discharged to Apparatus A (Twin Impinger: Copley, UK). Thereafter, the solvents entering Stage 1 and Stage 2 of the apparatus are respectively recovered, and each solvent of Stage 1 and Stage 2 is collected by a desired method according to the active ingredient in the lyophilized composition such as Bioassay method or HPLC. Quantification of the active ingredients contained therein [Lucas et al. (Pharm.
  • the fraction that can be expected to be delivered to the lungs is Stage 2 (the aerodynamic particle diameter collected by this fraction is 6.4 xm or less).
  • the ratio of the components is called the effective particle ratio (Fine Particles Fraction, which can be expected to reach the lungs), and is used as a criterion for evaluating suitability as an inhalant for pulmonary administration.
  • the weight of the active ingredient contained in each of Stagel and Stage2 was quantified, and the obtained weight of the active ingredient in Stage2 was determined by the total weight of the injected active ingredient (Stagel and The total weight of active ingredients contained in Stage2: The value obtained by dividing by the following “Stagel + Stage2j” was calculated as the effective particle ratio (Fine Particles Fraction (%)).
  • the suction rate of air is specified to be 60 L / min, ie, 1 L / sec. I followed.
  • Embodiment 1 Dry powder inhalation device (injection type 1)
  • the dry powder inhalation device is an air-injection type for atomizing non-powder units or several doses of lyophilized composition 2 contained in the bottom of the container 1 and sending it to the lung organs.
  • a needle part 5 having an air injection flow path 3 and a discharge flow path 4, an intake member 7 having a P and an inlet 6 and attached to a base end of the needle part 5, and surrounding the needle part 5;
  • a cylindrical safety cover 8 also holding the container 1 and a pneumatic feeding means 9 are provided.
  • the pneumatic feeding means 9 is a manual type and has a cylindrical tongue integrated with 10 and the bellows body 10 has a suction port 12 with a suction valve 11 and a discharge port 14 with a discharge valve 13.
  • the discharge port 14 is attached to a connection port 15 formed on the base end side of the air injection flow path 3 of the needle section 5, and communicates with the air injection flow path 3.
  • PJ With the inlet valve 11 closed, compressive force is applied to the bellows body 10 to contract it, opening the discharge valve 13 and allowing air in the bellows body 10 to flow from the discharge port 14. Discharged into the container 1 through the air injection flow path 3.
  • the bellows body 10 expands due to the elastic restoring force of the bellows body 10, the suction valve 11 opens with the discharge valve 13 closed, and the air inside the tongue 10 is opened. Is being introduced.
  • the container 1 When using the dry powder inhalation device, as shown in Fig. 1, the container 1 is fitted into the cylindrical safety cover 8, and the needle part 5 is pierced into the stopper 1a of the container 1 so that the air jet flow path 3 and the discharge flow
  • the passage 4 communicates with the inside of the container 1.
  • the bellows body 10 of the air pressure feeding means 9 when the bellows body 10 of the air pressure feeding means 9 is contracted and air is discharged from the discharge port 14, the air passes through the air injection flow path 3 and flows from the tip of the needle part 5 to the freeze-dried composition in the container.
  • the freeze-dried composition 2 is ejected toward the object 2 and becomes fine particles by the air impact, and is discharged from the suction port 6 of the suction member 7 through the discharge channel 4 of the needle portion 5.
  • the user inhales the fine particles from the intake port 6 of the intake member, whereby the fine particles of the lyophilized composition 2 are sent into the lung organ of the patient.
  • the material used for the stopper of the container used in the present invention is not particularly limited.
  • a material used as a stopper of a container containing a usual drug or compound such as rubber, plastic or aluminum can be arbitrarily selected. Can be used selectively.
  • the air injection amount is about 2 O ml
  • the volume of the container is about 5 ml
  • the hole diameter (diameter) of the air injection passage 3 is about 1.2 mm
  • the hole diameter of the discharge passage 4 (Diameter) is set to about 1.8 mm.
  • the hole diameter of the air injection flow path 3 and the discharge flow path 4 is not particularly limited because a preferable range varies depending on the size of the container and the like.
  • the diameter is appropriately selected from the range of 0.3 to 10 mm, preferably 0.3 to 7 mm, more preferably 0.5 to 5 mm.
  • the pneumatic feeding means 9 can adjust the compression rate of the bellows body 10 to adjust the discharge amount of fine particles required for inhalation administration. It can be adjusted so that most of 2 is finely divided.
  • Embodiment Example 2 Dry Powder Inhalation Device (Self Inhalation Type 1)
  • the dry powder inhalation device shown in FIG. 2 has a needle part 5 having a suction channel 16 and an air introduction channel 17, a cylindrical safety cover 8, and a suction port 18 communicating with the suction channel 16. And a suction member 19 having the following.
  • the P and air members 19 are connected to the proximal end side of the suction flow path 16 of the needle part 5.
  • the container 1 When using the dry powder inhalation device, as shown in Fig. 2, fit the container 1 into the cylindrical safety cover 18 and pierce the needle plug 5a into the stopper 1a of the container 1 to introduce the suction channel 16 and air.
  • the flow path 17 is communicated with the inside of the container 1.
  • the air in the container 1 is sucked from the suction port 18 through the suction channel 16 by the inspiratory pressure of the patient, and the air introduction channel 17 From outside air.
  • the freeze-dried composition 2 is atomized by the air impact acting on the freeze-dried composition 2, and the prepared fine particles are sent into the patient's lung organ from the suction port 18 through the suction channel 16.
  • the dry powder inhalation device is set such that most of the freeze-dried composition 2 is atomized and discharged from the inhalation port 18 by one inhalation of the patient.
  • the air flow rate of one inhalation of the patient is 5 to 300 LZ, preferably 10 to 200 LZ, and more preferably 10 to L 0 LZ.
  • the self-inhalation type dry powder inhalation device is appropriately designed and changed according to the respiratory ability of the patient to be used.
  • the capacity of the container is set to about 10 m1
  • the hole diameter of the air introduction channel 17 and the suction channel 16 is set to about 1.5 mm in diameter according to the respiratory capacity of the patient. It is set. Thereby, it is set such that the lyophilized composition 2 is almost completely atomized and discharged from the inlet 18 by one inhalation of the patient.
  • Embodiment 3 Dry Powder Inhalation Device (Self Inhalation Type 2)
  • the dry powder inhalation device shown in Fig. 3 has the same configuration as when the bellows body 10 used for air pumping is removed from the connection port 15 of the injection type dry powder inhalation device shown in Fig. 1.
  • the discharge channel 4 of the injection-type dry powder suction device of FIG. 1 is in the suction channel 16
  • the air injection channel 3 is in the air introduction channel 17
  • the suction member 7 having the suction port 6 is the suction port. It corresponds to the intake member 19 having 18.
  • the container 1 When using such a self-inhalation type dry powder inhalation device, the container 1 is connected to the container 1 via the suction channel 16 via the suction port 18 by the patient's inspiratory pressure in the same manner as the dry powder inhalation device shown in FIG.
  • the inside air is sucked and the outside air flows into the container 1 under negative pressure from the air introduction channel 17, and the freeze-dried composition 2 is finely divided by the air impact generated by the air inflow. Be converted to Then, the obtained microparticles are sent into the lung organ of the patient from the inlet 18.
  • the air flow rate for a single inhalation of a patient is usually in the range of 5 to 300 LZ, but the inhalation device shown in Fig. 3 depends on the respiratory capacity of the patient.
  • the volume was set to approximately 5 ml, the hole diameter (diameter) of the air introduction channel 17 was set to approximately 1.2 mm, and the hole diameter (diameter) of the suction channel 16 was set to approximately 1.8 mm. Thereby, it is set so that the lyophilized composition 2 is mostly atomized and discharged from the inhalation port 18 by one inhalation of the patient.
  • the self-inhalation type inhalation device When the self-inhalation type dry powder inhalation device is configured in this manner, the self-inhalation type inhalation device is ejected by detachably attaching the air pressure feeding means 9 such as the bellows body 10 to the connection port 15. It can be changed to a type. Thereby, one dry powder inhalation device can be appropriately selected and used for both self-inhalation type and injection type as desired.
  • the above-described dry powder inhalation device of the present invention is capable of converting the lyophilized composition into fine particles having an average particle diameter of 10 ⁇ m or less, preferably 5 ⁇ m or less, regardless of whether it is a self-inhalation type or a jet type. In addition, it is possible to configure so that the magnitude of the air impact can be selectively set so that almost all of the air is scattered.
  • Embodiment 4 Dry powder inhalation device self-inhalation type 3
  • FIG. 4 is a perspective view showing the dry powder inhalation device
  • FIG. 5 is a sectional view showing the dry powder inhalation device
  • 6 (a) is a partial cross-sectional view showing the needle part 5 and the suction port 31 of the dry powder inhaler
  • FIG. 6 (b) is a side view of the needle part 5.
  • FIGS. 7 to 10 are cross-sectional views illustrating the operation of the dry powder inhalation device.
  • the dry powder inhalation device includes a needle portion 5 having a suction channel 16 and an air introduction channel 17 formed therein, a holder portion 22 for holding the container 1, and a container 1 via the holder portion 22.
  • a holder-operating portion 24 for moving forward and backward along 23 is provided, and these are accommodated in a cylindrical housing 21.
  • a mouthpiece 32 having a suction port 31 communicating with a suction channel 16 of the needle section 5 is provided at the front end of the housing 21.
  • the housing 21 has a housing main body 26 in which an access port 25 is formed at a position where the holder section 22 is retracted, and a lid 27 for opening and closing the access port 25. It is formed with.
  • the lid 27 is connected to the housing main body 26 via a hinge 21 A, and the lid 27 is provided with a window 28 for confirming the loading of the container 1.
  • An inlet 29 for introducing outside air is provided in the wall of the housing 21, and a check valve 30 is attached to the inlet 29. Further, a mouse piece 32 is attached to the front end of the housing 21. When the dry powder inhalation device is not used for the mouthpiece 32, the suction port 31 is closed with the cap 32a.
  • a flange-shaped partition wall portion 33 is formed at the base end of the needle portion 5, and an end of the air introduction flow path 17 passes through the partition wall portion 33 and opens in the outer peripheral direction of the partition wall portion 33.
  • a peripheral wall portion 34 extends from an outer peripheral edge of the partition wall portion 3 3 toward the suction port 31 of the mouthpiece 32, and by fitting the partition wall portion 3 3 into an end portion of the housing 21, the housing 2 1 Needle part 5 is attached inside. With this installation, the axis direction of the housing 2 1 Direction matches the axial direction of the needle part 5.
  • a take-out body 35 for attaching the container 1 to the holder part 22 from the bottom of the holder part 22 is attached to the holder part 22, and a lever 36 for forming the container 1 is formed in the take-out body 35. ing.
  • the holder operating part 24 includes a mechanism part 37 for reciprocating the holder part 22 in the axial direction of the housing 21 and an operation lever for operating the mechanism part 37.
  • the mechanism 37 has a connector 39. One end of the connector 39 is connected to the holder part 22 with a hinge 40, and the other end of the connector 39 is connected to the lid 27 with a hinge 41.
  • the lid 27 also serves as the operation lever. By opening and closing the lid 27, the holder part 22 is moved forward and backward along the guide part 23.
  • the point of action of the force for tilting the lid 27 is the point indicated by the arrow C in FIG. That is, the length from the hinge 21A to the action point is made longer than the length from the hinge 21A to the hinge 41.
  • the dry powder inhalation device is provided with a second introduction path 42 for supplementarily introducing air. When sucking the freeze-dried composition from the mouthpiece 32, the outside air flows directly into the suction port 31 of the mouthpiece 32 through the second introduction path 42. This allows patients with reduced vital capacity and children to use dry powder inhalation devices without strain.
  • the second introduction path 42 may be omitted.
  • the second introduction path 4 2 is provided with an introduction groove 4 2 a in the partition wall portion 3 3 of the needle portion 5 and an introduction groove 4 2 b in the peripheral wall portion 3 4, and a mouthpiece 3 is provided in the peripheral wall portion 3 4 of the needle portion 5.
  • the mouthpiece 32 and the introduction grooves 42a and 42b are formed.
  • a small gap 4 3 is formed between the mouthpiece 3 2 and the housing 2 1, and one end 4 4 of the second introduction path 42 opens to the outside through the gap 43 and the other The end 4 5 is open to the suction port 3 1 of the mouthpiece 3 2.
  • a wall 47 having a vent hole 46 is provided in the suction port 31. Therefore, the air impulse given to the lyophilized composition 2 due to lack of suction power, etc. Even when the impact force is reduced and a non-powder portion is generated in a part of the freeze-dried composition 2, the non-powder portion can be powdered when passing through the ventilation hole 46 of the wall 47.
  • the tip 17a of the air introduction channel 17 of the needle part 5 is closer to the lyophilized composition 2 than the tip 16a of the suction channel 16 is. I have.
  • the flow velocity of the air flowing into the container 1 from the distal end port 17a of the air introduction channel 17 is suppressed as much as possible, and an effective air impact can be given to the freeze-dried composition 2.
  • the tip port 16 a of the suction channel 16 of the needle part 5 is farther from the lyophilized composition 2 than the tip port 17 a of the air introduction channel 17, the suction channel of the needle part 5 Before being sucked into 16, the fine powder of the lyophilized composition 2 in the container 1 can be advanced as much as possible.
  • the dry powder inhalation device is used as follows. First, as shown in FIG. 7, by raising the lid 27 and opening the access port 25 of the housing 21, the holder portion 22 is pulled and retracted to the access port 25 of the housing 21. Next, the container 1 is attached to the holder 22 with the stopper 1a facing forward. Next, as shown in FIG. 8, the lid 27 is folded down to close the access port 25 of the housing 21, whereby the holder part 22 is pushed into the needle part 5 by the connecting body 39 and the container 1 is pressed. The stopper 1 a of the needle 5 penetrates the tip of the needle part 5, and the suction channel 16 and the air introduction channel 17 of the needle part 5 communicate with the inside of the container 1.
  • the air in the container 1 is sucked from the suction port 31 of the mouthpiece 32 through the suction channel 16 of the needle part 5 by the inspiratory pressure of the patient.
  • the inside of the container 1 becomes negative pressure
  • the check valve 30 opens, and the outside air flows into the container 1 through the air introduction passage 17 of the needle portion 5.
  • air shock occurs in the container 1 and the freeze-dried composition 2 is finely divided, and the prepared fine particles pass through the suction passage 16 and enter the lung organ of the patient from the suction port 31.
  • Sent. After use, raise the lid 27 to pull the holder part 2 2 to the inlet / outlet 25 of the housing 21, then take out the body 35 with the lever 36 and lift the container 1 from the holder part 22. Take out.
  • the air flow rate for a single inhalation of a patient is usually in the range of 5 to 300 L / min.However, the inhalation devices shown in FIGS. Accordingly, the capacity of container 1 is reduced to approximately 5 ml, the diameter (diameter) of air introduction channel 17 to approximately 2.5 mm, and the diameter (diameter) of suction channel 16 to approximately 2.5 mm. It is set. Thereby, the setting is made such that most of the freeze-dried composition 2 is atomized and discharged from the suction port 31 by one inhalation of the patient.
  • FIG. 11 to FIG. 11 Another embodiment of the dry powder inhalation device (self-inhalation type) is shown in FIG. 11 to FIG.
  • the dry powder inhalation device (self-inhalation type 4) shown in FIG. 11 has an operating body 48 rotatably provided in the circumferential direction of the housing 21 as shown by an arrow.
  • Holder (not shown) —The mechanism of the operating section includes a spiral groove and a follower that engages with the spiral groove.
  • the rotational movement of the operating body 48 converts the holder 22 into a linear movement in the axial direction of the needle 5. .
  • the rotation angle of the operation body 48 is approximately 180 degrees.
  • an annular operating body 49 is rotatably attached to a housing 21.
  • the mechanism part of the holder-one operation part (not shown) is provided with a feed screw, and converts the holder part 22 into a linear movement in the axial direction of the needle part 5 by the rotational movement of the operating body 49.
  • the holder 22 can be pulled out from the rear of the housing 21.
  • LipofectAMINE2000 (Invitrogen), a catonic ribosome for gene transfer, and 72 g of pEGFP-C2 (Clontech), a plasmid DM, were combined with OPT I-MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen) (Eagle's minimum essential medium, an improved medium manufactured by Sharp Corporation) 1200 1 and mixed in suspension to form a complex in the presence of the culture solution.
  • OPT I-MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen) (Eagle's minimum essential medium, an improved medium manufactured by Sharp Corporation) 1200 1 and mixed in suspension to form a complex in the presence of the culture solution.
  • the geometric mean particle size of the composite was measured with a dynamic light scattering spectrophotometer (ELS-8000, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.).
  • each suspension (body diameter ⁇ 18 thigh) containing 100 1 of each suspension containing the complex was placed in 400 l of an aqueous solution (5 mg / ml) in which L-leucine was dissolved in water in advance. Each was added to the book and mixed (number of samples: 10). After that, freeze-drying was performed using a shelf freeze dryer (LY0VAC GT-4, manufactured by LEYB0LD), and the disintegration index of the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition (freeze-dried cake) was calculated.
  • LY0VAC GT-4 manufactured by LEYB0LD
  • a container containing the product is a spray-type dry powder suction device designed to have a hole diameter of the air injection channel 3 of ⁇ 1.2 ⁇ and a hole diameter of the discharge channel 4 of ⁇ 1.8mm (air volume about 20ml). It has a bellows body 10 capable of supplying the same.
  • Aerobridder (Amherst Process Instrument, Inc. $ 3 ⁇ 4, USA, RW Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)) is an artificial lung model that can directly measure the particle size distribution of particles injected from a container.
  • Example 2 100 l of each suspension containing the complex was placed in a container (a body diameter of ⁇ 18 thigh) containing an aqueous L-leucine solution (5 mg / ml) 4001 in which L-leucine was previously dissolved and prepared in water. ) Were added to (10 pieces) to prepare freeze-dried samples (Example 2).
  • a lyophilization sample (10 samples) was prepared in the same manner using an aqueous solution of dextran 40 (5 mg / ml) 400 instead of the L-leucine aqueous solution (Comparative Example 1).
  • each sample was freeze-dried using a shelf freeze dryer (LY0VAC GT-4, manufactured by LEYB0LD), and the disintegration index of the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition (lyophilized cake) was calculated.
  • a container containing the non-powder-shaped freeze-dried composition (freeze-dried cake) was placed in an injection mold designed so that the air injection channel 3 had a hole diameter of ⁇ 1.2 mm and the discharge channel 4 had a hole diameter of ⁇ .8 mm.
  • the dry powder inhalation device having a bellows body 10 capable of supplying an air amount of about 2 O ml. Embodiment example 1, see FIG. 1).
  • Example 2 the lyophilized composition of Example 2 was prepared by introducing an air volume of about 2 Om1 from the inhalation device into the container (air speed about 35 m / sec and air flow rate about 40 ml / sec). It was confirmed that the non-powder freeze-dried cake in the container was atomized and the particles were instantaneously ejected and discharged from the container through the discharge channel 4. This was made in the same manner as in Example 1 using an aero bleeder (Amherst Process Instrument, Inc.).
  • the freeze-dried composition of Comparative Example 1 had an air velocity of about 35 m / sec and an air flow rate of about 35 m / sec.
  • the particles were not dispersed at all by the impact of air generated at 40 ml / sec, and the aerodynamic average particle size could not be measured.
  • Example 2 shows that the sample before lyophilization was not dissolved as in Example 1. Even in the state of suspension (here, suspension state), it collapses due to the impact of air generated at an air velocity of about 35 i / sec and an air flow rate of about 40 ml / sec. The result was a finely divided dry powder formulation suitable for pulmonary administration.
  • the geometric mean particle size of this complex can be measured using a dynamic light scattering spectrophotometer (ELS-8000, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.) or a laser-diffraction scattering particle size distribution analyzer ( The measurement was performed using a Laser Diffraction / Scattering Partic- ule Size Analyzer, SALD-3000J, manufactured by Shimadzu Corporation.
  • ELS-8000 dynamic light scattering spectrophotometer
  • SALD-3000J Laser Diffraction / Scattering Partic- ule Size Analyzer
  • Example 3 a lyophilized sample was prepared in the same manner as in Example 3, except that an aqueous solution of dextran 40 (5 mg / ml) 400 ⁇ 1 was used instead of the aqueous solution of L-leucine dissolved in Example 3.
  • each non-powder-shaped freeze-dried composition obtained by freeze-drying using a shelf freeze dryer (LY0VAC GT-4, manufactured by LEYB0LD) was calculated.
  • the container containing the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition was designed so that the hole diameter of the air injection channel 3 was ⁇ 1.2 mm and the hole diameter of the discharge channel 4 was ⁇ 1.8 mm.
  • the dry powder inhalation device of the injection type having a bellows body 10 capable of supplying an air amount of about 2 Oral. Refer to Embodiment Example 1 and FIG. 1).
  • the lyophilized compositions of Examples 3, 4 and 5 were prepared by introducing an air volume of about 2 Oml from the inhalation device into the container (air velocity about 35 m / sec and air flow rate about 4 Oml / It was confirmed that the non-powder freeze-dried cake in the container was broken down into fine particles, and that the particles were instantaneously ejected and discharged from the container through the discharge channel 4.
  • the particles were collected using a particle size distribution analyzer (Aerosizer: Amherst Process Instrument, Inc., USA), and the particle size distribution of the micronized particles was measured, from which the aerodynamic mean particle size m SD was calculated.
  • the non-powder-shaped freeze-dried cake having a disintegration index of 0,080 to 0.225, that is, a disintegration index of 0.080 or more is the same as in Example 1, except that the sample before freeze-drying is in an undissolved state.
  • the sample before freeze-drying is in an undissolved state.
  • the particles have a geometric average particle size of 11 microns, which is quite easy to agglomerate, collapses due to the impact of air generated at an air velocity of about 35 m / sec and an air flow rate of about 40 ml / sec.
  • a fine dry powder formulation suitable for pulmonary administration with an aerodynamic mean particle size of 5 microns or less was obtained.
  • the non-powder freeze-dried cake with a disintegration index of 0.003 (Comparative Example 2) was not dispersed or atomized by the above-mentioned air impact, and was suitable for preparation as a dry powder formulation for pulmonary administration. Did not.
  • This result indicates that even when the sample before freeze-drying is in a non-dissolved state (in this case, a suspension state), it is possible to prepare a micronized dry powder suitable for pulmonary administration by the specific air impact specified in the present invention. It shows that it can be provided as a dry composition, that is, it can be applied to the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention and can be effectively administered by pulmonary administration. It is something.
  • Oligo-RNA is a type of RNAi (RNA interferance) that is a double-stranded RNA that can be applied to RNAi technology.By introducing a short double-stranded RNA corresponding to the target gene, Oligo-RNA is a messenger RNA for the target gene. Function can be specifically controlled (suppressed), and can be applied to the treatment of lung cancer and the like.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention can be effectively used for gene therapy.
  • the suspension 100a1 containing this complex was placed in a container containing a previously prepared aqueous solution of L-valine dissolved (2.5 mg / ml) 4001 (body diameter ⁇ 18) (10 To prepare a sample for freeze-drying. After that, freeze-drying was performed using a shelf freeze dryer (LY0VAC GT-4, manufactured by LEYB0LD), and the disintegration index was calculated for the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition (? Toki dried cake). .
  • LY0VAC GT-4 manufactured by LEYB0LD
  • the container containing the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition (freeze-dried cake) was designed so that the hole diameter of the air injection channel 3 was ⁇ 1.2 mm and the hole diameter of the discharge channel 4 was ⁇ 1.8 mm. It was mounted on a spray-type dry powder inhalation device (having a bellows body 10 capable of supplying an air volume of about 2 O ml. Embodiment example 1, see FIG. 1).
  • the lyophilized composition of Example 6 was prepared by introducing about 20 ml of air from the inhalation device into the container (at an air velocity of about 35 m / sec and an air flow of about 40 ml / sec).
  • Table 4 shows the geometric mean particle size of the particles present in a non-dissolved state in the suspension, the disintegration index of each freeze-dried composition, and the aerodynamic mean particle size of the particles ejected from the device.
  • Example 2 shows that, as in Example 1, even when the sample before freeze-drying was in a non-dissolved state (here, a suspension state), it was not subjected to the specific air impact specified in the present invention. Therefore, it can be provided as a lyophilized composition from which a finely divided dry powder suitable for pulmonary administration can be prepared.In other words, even if the compounded component is insoluble or hardly soluble in a solvent, it can be used for pulmonary administration according to the present invention. It can be applied to dry powder inhalation systems and shows that it can be effectively transpulmonary administration. Examples 7 to 8
  • aqueous solution prepared by dissolving insulin (Recombinant Human Insulin crystal, manufactured by Biobras, Brazil, specific activity: 26.4 U / mg) (0.2 mg in Example 7 and 1 mg in Example 8) with an aqueous hydrochloric acid solution and various carriers shown in Table 5
  • the geometric mean particle size of the particles contained in this suspension was determined by laser diffraction.
  • a scattering particle size analyzer (Laser Dif fraction / Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, manufactured by Shimadzu Corporation) was used. It measured using.
  • this suspension was filled in a container (body diameter: 18 thighs), and freeze-dried using a shelf freeze dryer (LYOVAC GT-4, manufactured by LEYBOLD).
  • the disintegration index of the obtained non-powder freeze-dried composition was calculated.
  • a container (body diameter ⁇ ) filled with the non-powder freeze-dried composition was placed in a self-inhalation type drying system with the air inlet channel 17 having a hole diameter of ⁇ 1.99 and the suction channel 16 having a hole diameter of 1. 1.99 mm.
  • a powder inhalation device (see Embodiment Example 3 and FIG. 3) was attached.
  • Table 5 shows the geometric mean particle size of the particles present in a non-dissolved state in each suspension, the disintegration index of each freeze-dried composition, and the effective particle ratio (%).
  • non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) with a disintegration index of at least 0.238 is obtained by using the sample before lyophilization as the active ingredient (insulin). Even when) was contained in a non-dissolved state, it could be easily made into fine particles in a container by the above-mentioned air impact, and could be prepared into a dry powder formulation suitable for pulmonary administration. Examples 9 to 11
  • a solution prepared by dissolving lmg of insulin (Recombinant Human Insulin crystal, manufactured by Biobras, Brazil, specific activity: 6.4 U / mg) in aqueous hydrochloric acid and a solution of 0.5 mg of fenilalanine dissolved in purified water were separately prepared. These were mixed, and various pHs were adjusted with sodium hydroxide, whereby respective suspensions were obtained.
  • the geometric mean particle size of the particles contained in this suspension is measured using a laser diffraction / scattering particle size analyzer SALD-3000J, (fe; manufactured by Shimadzu Corporation). did.
  • this suspension was filled in a container (body diameter ⁇ M8 thigh) and freeze-dried using a shelf-type freeze dryer (LYOVAC GT-4, manufactured by LEYB0LD).
  • the disintegration index of the obtained non-powder freeze-dried composition was calculated.
  • a container filled with the non-powder-shaped freeze-dried composition was spray-dried with the hole diameter of the air injection channel set to ⁇ 1.2 and the outlet channel set to ⁇ 1.8.
  • a powder inhalation device (with a bellows body capable of supplying about 20 ml of air) was installed.
  • the effective particle ratio () was calculated using a twin impinger (Copley, UK) (by applying an air impact to the freeze-dried cake at an air speed of about 35 m / sec and an air flow rate of about 40 ml / sec).
  • Table 6 shows the geometric mean particle size of the particles present in a non-dissolved state in each suspension, and the disintegration index and effective particle ratio (%) of each freeze-dried composition.
  • non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) with a disintegration index of at least 0.36 contains the active ingredient (insulin) in a non-dissolved state before lyophilization. Even in the case, it is easily atomized in the container by the above air impact, Moreover, it was possible to prepare a dry powder formulation suitable for pulmonary administration.
  • each of the suspensions was filled into a container (body diameter (M8 band)) and freeze-dried using a shelf-type freeze dryer (LYOVAC GT-4, manufactured by LEYB0LD).
  • the disintegration index was calculated for the freeze-dried composition (freeze-dried cake)
  • a container (body diameter ⁇ 18 band) filled with the non-powder-shaped freeze-dried composition was placed in the air introduction passage 17 with a hole diameter of ⁇ 1.99 thigh.
  • a self-inhalation type dry powder inhalation device (Embodiment 3, Fig. 3) was designed with the suction channel 16 designed to have a hole diameter of 1.91.99 ⁇ . Using this, a twin impinger (Copley, UK) was used.
  • Table 7 shows the disintegration index and effective particle ratio (%) of the lyophilized composition.
  • non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) with a disintegration index of at least 0.051 is? Even if the sample before eastern drying contains the active ingredient (insulin) in a non-dissolved state, fine particles can be easily formed in the container by the above air impact. And a dry powder formulation suitable for pulmonary administration could be prepared.
  • Insulin Recombinant Human Insulin crystal, manufactured by Biobras, Brazil, specific activity: 26. U / mg
  • An aqueous solution prepared by dissolving 0.1 mg of hydrochloric acid in water and a solution prepared by dissolving 0.5 mg of valine in purified water were prepared separately. These were mixed, and the pH was adjusted to 6.5 with sodium hydroxide, whereby a suspended suspension was obtained. The geometric mean particle size of the particles contained in this suspension is measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer.
  • a container filled with the non-powder-shaped freeze-dried composition (body diameter ⁇ 18 thighs) was self-inhaled with the air introduction channel 17 having a hole diameter of ⁇ 1.99 thigh and the suction channel 16 having a hole diameter of ⁇ 1.99 IM.
  • a dry powder inhaler device (Embodiment 3, Fig. 3) was attached.
  • a non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) in a container is subjected to an air impact at an air speed of about lm / sec and an air flow rate of about 17 ml / sec, and the generated fine particles are removed from the device.
  • Aerosolizer Amherst Process Instrument, Inc., USA; Amherst Process Instrument, Inc., USA; measurement condition: Breath rate lL / min, Breath Volume 0.1L
  • SD aerodynamic average particle size
  • the non-powder lyophilized composition having a disintegration index of 0.221 (lyophilized Even if the sample before freeze-drying contains the active ingredient (insulin) in a non-dissolved state, the dried cake is easily atomized in the container by the above-mentioned air impact, and is suitable for pulmonary administration.
  • a powder formulation could be prepared.
  • Insulin Recombinant Human Insulin crystal, manufactured by Biobras, Brazil, specific activity: 26.4 U / mg
  • insulin and various carriers shown in Table 9 are dissolved in distilled water containing hydrochloric acid, respectively. It was adjusted to 0.2 ml, filled in a container (diameter of 18 mm in diameter), and freeze-dried using a shelf freeze dryer (LYOVAC GT-4, manufactured by LEYB0LD). For the obtained non-powder-shaped lyophilized composition (lyophilized cake), a crushing index was calculated.
  • the container (body diameter ⁇ 18 thigh) filled with the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition was designed so that the hole diameter of the air introduction passage 17 was ⁇ 1.99 thigh and the hole diameter of the suction passage 16 was ⁇ 1.99 thigh.
  • Self-inhalation type dry powder inhalation device see Embodiment Example 3 and FIG. 3.
  • the effective particle ratio (%) was determined using a twin impinger (Copley, UK) (by applying an air impact to the freeze-dried cake at an air speed of about 95 m / sec and an air flow rate of about 295 ml / sec). Calculated.
  • Table 9 shows the disintegration index and effective particle ratio () of each freeze-dried composition.
  • Insulin Recombinant Human Insul crytal, Biobras, Brazil, specific activity: 26.4 U / mg
  • various carriers 1.5 rag shown in Table 7 were dissolved in distilled water containing hydrochloric acid. This was filled into a container (diameter: 18 mm) and freeze-dried using a shelf freeze dryer (LYOVAC GT-4, manufactured by LEYB0LD). The disintegration index of the obtained non-powder-shaped lyophilized composition (lyophilized cake) was calculated.
  • the container filled with the obtained non-powder-shaped freeze-dried composition (body diameter ⁇ 18 strokes) was filled with the air jet channel 3 having a hole diameter of ⁇ 1.2, and the outlet channel 4 with a hole diameter of ⁇ 1.2. It was attached to a spray-type dry powder suction device designed on eight thighs (having a bellows body capable of supplying about 20 ml of air: Embodiment Example 1, see FIG. 1). Using this, a non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) in a container is subjected to an air impact at an air velocity of about 35 m / sec and an air flow of about 40 ml / sec, and the generated fine particles are removed from the device.
  • a container filled with the non-powder-shaped freeze-dried composition (body diameter ⁇ 18 thighs) was designed to have a hole diameter of the air introduction channel 17 ⁇ M. 99 mm and a hole diameter of the suction bow I channel d> l. 99 mm. It was attached to a self-inhalation type dry powder P access device (see Embodiment Example 3, FIG. 3). Using this, a twin impinger (Copley, UK) was used to apply an air impact to the freeze-dried cake at an air speed of about 95 m / sec and an air flow rate of 295 ml / sec, and the effective particle ratio (%) was calculated.
  • a twin impinger Copley, UK
  • Table 10 shows the disintegration index of each freeze-dried composition, the aerodynamic average particle diameter ( ⁇ m soil SD) of the particles ejected from the device, and the effective particle ratio (%).
  • Insulin + iso-D isine 0.124 1.759 ⁇ 1.425 71.1 Refer to 7) Insulin + Leucine 0.250 1.954 ⁇ 1.454 74.1 Refer to 8) Insulin + /, ” Phosphorus 0.124 2.007 ⁇ 1.438 72.1 See 9) Insulin + Phenylalanine 0.204 1.872 ⁇ 1.477 See 62.0 10) Insulin + D-mannitol 0.160 2.239 ⁇ 1.435 61.2 As shown in Table 10, A non-powder lyophilized composition (lyophilized cake) with a crush index of at least 0.124 is produced at an air velocity of about 35 m / sec and an air flow of about 0 ml / sec.
  • the particles were easily atomized in the vessel by the air impact generated at a flow rate of 295 ml / sec, and the average particle diameter of the particles atomized by the air impact generated at an air velocity of about 95 m / sec and an air flow rate of 295 ml / sec. Is less than 5 microns and could be prepared into a dry powder formulation suitable for pulmonary administration.
  • the lyophilized composition can be micronized to a size required for delivery to the lung, and the microparticles can be inhaled into the lung. . That is, according to the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention, the freeze-dried composition prepared in a non-powder state can be micronized at the time of use (at the time of administration), and at the same time, P can be administered and administered. This eliminates the need for special operations for atomizing the drug product.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention
  • loss during manufacturing loss of inactivation of drug and recovery loss due to filling operation
  • loss during storage preservation in the form of fine particles
  • contamination of foreign substances during the manufacturing process and a desired amount can be stably administered.
  • This is particularly useful for preparations containing generally expensive pharmacologically active substances such as proteins and peptides as active ingredients.
  • the effective particle ratio obtained in the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention. is at least 10% or more, and according to the dry powder inhalation system for transpulmonary administration of the present invention, the effective particle ratio is 20% or more, 25% or more, 30% or more. , And more than 35%.
  • most of the conventional dry powder P-injection devices require only about 10% of the active ingredient (particles) attached to the lower part of the lung.
  • the amount of a drug delivered to the lungs (pulmonary delivery rate) of a general inhalable powder formulation may be about 10% of the drug excreted from the formulation.
  • the dry powder inhalation system for pulmonary administration of the present invention is a useful administration system in that it can achieve a higher effective particle ratio (Fine Particle Fraction) than conventional powder formulations for inhalation.
  • Fine Particle Fraction effective particle ratio
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the freeze-dried composition and the spray-type dry powder inhalation device of this invention, air is injected into an inside of a container from an air injection flow path by an air pumping means, and only slight air impact is given to a freeze-dried composition.
  • the freeze-dried composition can be finely divided. For this reason, it is an inhalation device with a simple structure, and can be atomized when used with simple handling.
  • the inhalation device has a simple structure, it can be produced at a low manufacturing cost, and as a result, it can be spread in large quantities.
  • the amount of aerosol (powder formulation) absorbed by the bow can be adjusted according to the user's respiratory ability. Can be.
  • the work of piercing the needles into the stopper of the container becomes easy.
  • the lyophilized composition can be aerosolized (particulateized) by generating air impact by the inhalation pressure of the user, so that it can be used simultaneously with the inhalation of the user.
  • the lyophilized composition can be micronized and administered to the lung, whereby a stable drug administration with no loss can be expected.
  • handling is easy because no special operation is required for aerosol shaping (particulation).
  • by integrating the needles into one piece it becomes easier to pierce the back of the container into the stopper.
  • the tip of the needle portion having the suction channel and the air introduction channel is pierced into the stopper of the container, and the air in the container is sucked through the suction bow I port by the suction pressure of the patient.
  • inhaling air it is possible to cause air to flow into the container from the air introduction channel of the needle portion to give an air impact to the lyophilized composition, and to suck the lyophilized composition powdered from the container. it can.
  • the container is securely held, and is kept close to the needle axis without coming off the axis of the needle, and the needle stopper is pressed with great force. Need arises.
  • the dry powder inhalation device of the present invention operates as a holder having a part holding a container, a guide part of the holder part, a mechanism part, and an operating body for operating the mechanism part.
  • the stopper of the container can be easily and reliably pierced into the needle portion.
  • the housing is formed in a cylindrical shape, the suction port is formed at a front end of the housing, a storage chamber for the container is formed in the housing, and the needle tip is directed to the storage chamber.
  • the needle portion is disposed in the housing, an inlet for communicating with the air introduction channel of the needle portion to introduce outside air is provided in a wall portion of the housing, and the holder portion is operated by the holder operation portion. If the housing is configured to be advanced and retracted in the axial direction of the housing in the storage chamber, a pencil-shaped dry powder suction device can be formed, which is easy to use and portable.
  • the housing is formed of a housing main body having a container insertion / removal part at a position where the holder part is retracted, and a lid of the above-mentioned insertion / removal port which is hingedly connected to the housing body.
  • the holder operating part closes the access opening by tilting the lid, the holder operating part moves the holder part forward, raises the lid, and
  • the mechanism section for retracting the holder section is provided, and the lid also serves as an operating body of the mechanism section, so that the mechanism section of the holder operating section can be simplified. This is advantageous in terms of manufacturing costs.
  • the stopper of the container can be closed at the same time as the stopper of the container pierces the needle tip, it becomes easy to use.

Abstract

本発明は、経肺投与に適した新規な経肺投与用乾燥粉末吸入システムを提供する。本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、（１）配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、下記(i)～(iii)の特性：(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、(ii) 崩壊指数が０．０５以上である、及び(iii)少なくとも１m/secの空気速度及び少なくとも１７ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径（空気力学的粒子径）が１０ミクロン以下または有効粒子割合が１０％以上の微粒子になる：を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物を収容した容器と、(２)上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスとを組み合わせて用いられる経肺投与用乾燥粉末吸入システム。

Description

新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム 技術分野
本発明は、 経肺投与に適した新規な乾燥粉末吸入システムに関する。 より詳細 には、 本発明は容器に収容して提供される凍結乾燥組成物を使用時に微粒子化す ることによって経肺投与に適した製剤形態に調製し、 そのまま吸入投与できる経 肺投与用乾燥粉末吸入システムに関明する。
細 1
さらに、 本発明は、 当該経肺投与用乾燥粉末吸入システムに関連する下記の技 書
術に関する。 具体的には、 かかる技術としては、 使用時に経肺投与に適した微粒 子粉末 （経肺投与用乾燥粉末製剤） に調製可能な凍結乾燥組成物、 当該経肺投与 用乾燥粉末製剤の製造方法、 上記凍結乾燥組成物を用いた吸入による経肺投与方 法、 並びに経肺投与用乾燥粉末製剤を使用時に製造するための凍結乾燥組成物の 使用などを挙げることができる。
尚、 以下、 本明細書において微粒子という用語は、 粉末 （微粉末） 状、 針状、 板状及び繊維状などといった形状の別を問わず、 微細な形状を有するものを包括 的に含む意味で用いられる。 背景技術
一般的に， 経肺投与に際しては、 医薬品に含まれる有効成分の平均粒子径を 1 0ミクロン以下、 望ましくは 5ミクロン以下にすることによつて該有効成分を効 率良く肺へ到達させることができることが知られている。 このため、 従来の経肺 投与用吸入剤は、 医薬品原体を予め経肺投与に適した粒子径にするために、 スプ レードライ法ゃジエツトミル法などで微粒子を調製し、 またはさらに加工処理を して、 これを吸入デバイスに充填して提供されているのが現状である。
具体的には、従来より、例えば乾燥粉末吸入剤として， （1 )薬物微粒子のみか らなる粉末状組成物を適当な容器に充填してなる製剤、 （2 )薬物微粒子同士が柔 らかく造粒されて比較的大きな粒径を形成してなる粉末状組成物を適当な容器に 充填してなる製剤、 および （3 ) 薬物微粒子と該薬物微粒子より粒径の大きい陚 形剤粒子 （乳糖など） とが均一に混合された混合粒子からなる粉末状組成物を適 当な容器に充填してなる製剤という、 3種類のものが知られている （例えば、 特 開平 1 1一 1 7 1 7 6 0号公報等参照)。当該文献には、 これらの乾燥粉末吸入剤 を気道内に投与すると、 （ 1 )は組成物中の該薬物微粒子が気管や気管支などの下 気道に到達し沈着し、 （ 2 )は造粒された薬物が気道内を飛行中に微粒子に解離し、 生成した薬物微粒子が気管や気管支などの下気道に到達し沈着し、 ( 3 )は賦形剤 が口腔内， 咽頭あるいは喉頭に沈着して、 薬物微粒子のみが気管や気管支などの 下気道に到達して沈着するといった挙動を示すことが記載されている。
このように， 従来の経肺投与用乾燥粉末吸入剤は， 予め吸入成分を望ましい微 粒子に製造した後， またはこの微粒子を何らかの方法で加工したものを、 P及入デ バイスに充填したものを用いて経肺投与されている。
通常， 低分子薬物は微粒子化するために、 スプレードライ法 （例えば、 特開平 1 1 - 1 7 1 7 6 0号公報等） ゃジエツトミル法 （例えば、 特開 2 0 0 1— 1 5 1 6 7 3号公報等） 等が用いられている。 ここで用いられるジエツトミル法は、 1000L/min以上の空気流量で、 しかも音速以上の空気速度によって生じる空気衝 撃を低分子薬物に与えて該薬物を微粒子化する方法であって、 低い空気衝撃で薬 物を微粒子化する方法については知られていない。
一方、 ペプチドや蛋白質等の高分子薬物に関しては， 例えば、 添加剤を含む医 薬原液のスプレー溶液をスプレードライ法によってワンステップで平均粒子径 5 ミクロン以下の微粒子とし， これを吸入デバイスに充填する方法 (スプレードラ ィ法：例えば WO 9 5 / 3 1 4 7 9等)，ペプチドや蛋白質を添加剤と共に凍結乾 燥し、 次いで該凍結乾燥物をジェットミル等で微粒子化してこれを吸入デバイス に充填する方法が知られている （凍結乾燥ージエツトミル法；例えば O 9 1 / 1 6 0 3 8等)。
しかし， 上記に示したスプレードライ法ゃジエツトミル法で調製される従来の 経肺投与用乾燥粉末吸入剤は， 特にべプチドゃ蛋白質等の高分子薬物には必ずし も理想的な製剤ではない。 例えば， W0 9 5 / 3 1 4 7 9にスプレードライ工程 中にイン夕一フエロンが約 2 5 %失活することが記載されているように， スプレ 一ドライ法によると製造工程で蛋白質等が失活し， 薬物活性が低下することが予 想される。 尚、 高分子薬物についても、 低分子薬物と同様に、 低い空気衝撃で微 粒子化する方法は知られていない。
また， スプレードライ法や凍結乾燥一ジェットミル法は， いずれも調製した微 粉末をスプレードライ装置またはジエツトミル装置から回収して容器に小分け充 填するという操作が必要である。 このため， かかる操作に伴って， 回収や充填口 スによる調製収率の低下及びそれに伴う原価コストの上昇， 並びに製剤への夾雑 物の混入等という問題が不可避的に生じてしまう。 また， 一般に粉末を微量で精 度良く小分け充填することは困難である。 従って， かかる粉末状での微量の小分 け充填が必須であるスプレードライ法や凍結乾燥一ジェットミル法によると必然 的に高精度な微量粉末充填法の確立が必要とされる。 事実， 例えば米国特許公報 第 5， 8 2 6， 6 3 3号公報には， 微粉末を粉末充填するシステム， 装置及び方法 について詳細な内容が記載されている。
発明の開示
本発明は， 上記従来の経肺投与用乾燥粉末吸入剤に関する種々の問題を解決す ることを目的とするものである。 具体的には， 本発明は容器内に収容された凍結 乾燥組成物を、 該容器内で経肺投与に適した粒子径に微粒子ィ匕し， そのまま吸入 による経肺投与に使用できる新規な製剤システム並びに投与システムを提供する ことを目的とするものである。
本発明者らは， 上記目的を達成するため日夜鋭意研究を重ねていたところ， 有 効成分として薬理活性物質を容器に液充填して凍結乾燥法により調製した非粉末 状態の凍結乾燥組成物が， 思いもよらず比較的低い空気衝撃で該容器内に収納さ れたままで微粒子化できることを見出した。 かかる知見に基づいて、 本発明者ら は更に研究を重ねることによって， 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組 成物を， 該組成物に所定の空気衝撃を与えるように容器内に所定の速度と流量で 空気を導入する手段と微粒子化された粉末組成物を容器から排出する手段とを備 えたデバイスと組み合わせて用いることによって， 使用者において使用時 （特に 吸入時） に且つ簡単に、 凍結乾燥された非粉末製剤を経肺投与に適した微粒子状 態に調製でき， このため該微粒子をそのまま吸入服用することにより経肺投与が 可能であることを見出した。 更に、 本発明者らは、 容器に液充填する薬理活性物 質含有組成液は、 配合成分、 特に有効成分である薬理活性物質が、 溶媒に澄明に 溶解若しくは澄明に混和している場合に限らず、 溶媒に溶解しないか若しくは溶 解しきれない状態 （非溶解状態） で存在している場合であっても、 所定の空気衝 撃によって経肺投与に適した微粒子化可能な凍結乾燥組成物として調製できるこ とを見出した。 そして、 本発明者らは、 当該経肺投与用乾燥粉末吸入システムに よれば， 前述した従来の経肺投与用乾燥粉末吸入剤に関わる問題を全て解決でき ることを確認した。
すなわち， 上記本発明の経肺投与システムによれば， 別途装置で微粒子化した 後に容器に小分け充填する必要がないためコン夕ミネ一ションの問題なく， 経肺 投与に供することができる。 また、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムに よれば， 薬効成分である蛋白質やべプチド等がスプレードライ法等のように製造 工程で高温に曝されることがないので， 高温曝露による薬理活性の低下が問題と ならない。 このことは高価な薬物であるペプチドや蛋白質等の薬理活性物質につ レ ^て製剤製造コストが低下できること、 すなわち本発明の経肺投与システムが経 済的においても有用であることを意味する。 更にまた， 本発明の経肺投与用乾燥 粉末吸入システムによれば極めて高い有効粒子割合 （肺への薬剤の到達量： Fine Part ic le Fract ion, Respirable Fract ion) が得られ， 薬物を効率良く肺へ到達 することが可能となる。
本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、 有効成分を含む非溶解状態の組 成液を凍結乾燥して調製してなる非粉末のケーキ状形態の凍結乾燥組成物を経肺 投与用の製剤として用いることを特徴とする。 こうした調製されたケーキ状形態 の凍結乾燥組成物を乾燥粉末吸入用デバイスに適用してなる本発明の乾燥粉末吸 入システムによれば、 従来の乾燥粉末吸入剤で採用される例えばジエツトミル法 やドライスプレー法に従って予め経肺投与に適した大きさに微粒子化してなる粉 末状の製剤を本発明の乾燥粉末吸入用デバイスに適用した場合に比して、 有意に 高い有効粒子割合を得ることができる。 こうしたことから、 本発明の乾燥粉末吸 入システムは高性能な経肺投与システムとして位置づけることができる。 本発明はかかる知見に基づいて開発されたものであり、 下記の態様を含むもの である。
項 1 . 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記
(i)〜（i i i)の特性を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物：
ω 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも 1 m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる。
項 2. 有効成分として高分子薬物を含む、 項 1に記載の凍結乾燥組成物。 項 3. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記 特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも 1 m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または 有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記 の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気 を導入し、
それによつて上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒 子割合が 1 0 %以上の微粒子とする， 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。 項 4 · 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである請求項 3 に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
項 5. デバイスとして下記 (A) または （B) に記載の乾燥粉末吸入デバイス を用いて凍結乾燥組成物を微粒子化することを特徴とする項 3に記載の経肺投与 用乾燥粉末製剤の製造方法：
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、 得られた 微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであつて、 空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス；または (B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、 得られ た微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となつた容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス。
項 6. ( 1 ) 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0 . 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流 量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下ま たは有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
( 2 ) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、 及び微粒子ィ匕された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスと を組み合わせて用いられる経肺投与用乾燥粉末吸入システム。 項 7 . P及入時に上記容器と上記デバイスとが組み合わされて用いられる、 項 6 に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
項 8. 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである項 6に記 載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
項 9 . デバイスとして、 下記
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた 微粒子を使用者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によつて前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス、 または
(B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕し、得られた 微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 搫によって前記凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕して、 得られた微粒子を前記吸弓 I流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス
を用いる項 6に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
項 1 0. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記特性：
( 非粉末のケーキ状形態を有する、 (i i) 0. 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物に、 使用時に上記の空気衝撃を与えることによって平均 粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上になるように微粒子 化し、 該微粒子ィ匕された粉末を使用者に吸入により投与させることを含む、 経肺 投与方法。
項 1 1 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 項 1 0に記載の経肺投与方法。
項 1 2. 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである項 1 0 に記載の経肺投与方法。
項 1 3. デバイスとして下記 (A) または（B) に記載する乾燥粉末吸入デバィ スを用いる項 1 1に記載の経肺投与方法：
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた 微粒子を使用者に吸入させるために用いられるデバイスであつて、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によつて前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス、 または (B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた 微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであつて、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス。
項 1 4. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記特性：
(0 非粉末のケ一キ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物を、 上記平均粒子径または有効粒子割合を有する微粒子 に粉末ィ匕して用いる、 凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用。
項 1 5 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒 子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを 用いて調製されるものである、 項 1 4に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使 用。
項 1 6 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである項 1 4 に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
項 1 7 . P及入による経肺投与用の乾燥粉末製剤の製造のための、 下記凍結乾燥 組成物の使用：
(i)配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、
(i i)非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i i) 0 . 0 5以上の崩壞指数を有する、 及び
(iv)少なくとも l m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、
という特性を有し、 使用時に上記平均粒子径または上記有効来立子割合になるよう に微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
項 1 8 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである、 項 1 7に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。 項 1 9 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒 子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを 用いて調製されるものである、 項 1 7に記載の経肺投与用の乾燥粉末製剤の製造 のための凍結乾燥組成物の使用。
項 2 0. 経肺投与用乾燥粉末製剤を調製するための下記特性を有する凍結乾 燥組成物を製造するための、 配合成分を非溶解状態で含む組成液の使用：
(i)非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0. 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによつて、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、
という特性を有し、 使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるよう に微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
項 2 1 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである、 項 2 0に記載の配合成分を非溶解状態で含む組成液の使用。
項 2 2. 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒 子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを 用いて調製されるものである、 項 2 0に記載の配合成分を非溶解状態で含む組成 液の使用。 図面の簡単な説明
図 1は、実施態様例 1として記載する本発明の乾燥粉末吸入デバィス（噴射型 1 ) を示す断面図である。 なお、 図中、 矢印は外部エアーの流れを示す （以下、 図 2 及び 3において同じ）。
また各符号の意味は下記の通りである： 1. 容器、 1 a. ロ栓、 2. 凍結乾燥 組成物、 3, 空気噴射流路、 4. 排出流路、 5. 針部、 6. 吸入口、 7· 吸気部 材、 8. 筒状安全カバ一、 9. 空気圧送手段、 10. ベロ一体、 11. 吸込弁、 12. 吸込口、 13. 吐出弁、 14. 吐出口、 15. 接続口 （以下、 図 2〜： L 1 において同じ）。
図 2は、 実施態様例 2として記載する本発明の乾燥粉末吸入デバイス （自己吸 入型 1) を示す断面図である。 また各符号の意味は下記の通りである： 16. 吸 引流路、 17. 空気導入流路、 18. P及入口、 19. 吸気部材 （以下、 図 3にお いて同じ)。
図 3は、 実施態様例 3として記載する本発明の乾燥粉末吸入デバイス （自己吸 入型 2) を示す断面図である。
図 4は、 実施態様例 4として記載する本発明の乾燥粉末吸入デバイス （自己吸 入型 3) を示す斜視図である。 また各符号の意味は下記の通りである： 21. ハ ウジング、 22. ホルダー部、 27. 蓋、 28. 窓、 32. マウスピース、 32 a. マウスピースのキャップ、 39. 連結体 （以下、 図 5〜13において同じ）。 図 5は、 上記乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 3) の断面図である。 また各 符号の意味は下記の通りである： 20. 収容室、 21 A. ヒンジ、 23. ガイド 部、 24. ホルダー作動部、 26. ハウジング本体、 29. 導入口、 30. 逆止 弁、 31. 吸引口、 33. 隔壁部、 35. 取り出し体、 36. レバー、 37. 機 構部、 39. 連結体、 40. ヒンジ、 41. ヒンジ （以下、 図 6〜 13において 同じ）。
図 6の （a) は、 上記乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 3) の部分断面図、 (b) は同乾燥粉末吸入デバイスの針部の側面図である。 また各符号の意味は下 記の通りである： 16 a. 吸引流路 16の先端口、 17 a. 空気導入流路 17の 先端口、 34. 周壁部、 42. 第 2導入路、 2 a. 隔壁部 33の導入溝、 42 b . 周壁部 3 4の導入溝、 4 3 . 隙間、 4 4. 第 2導入路 4 2の一端、 4 5. 第 2導入路 4 2の他端、 4 6.通気孔、 4 7.壁（以下、図 7〜1 3において同じ)。 図 7〜図 1 0は、 上記乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 3 ) の動作を説明す る断面図である。 符号 2 5は出し入れ口を示す。
図 1 1は、本発明の他の実施態様である乾燥粉末吸入デバイス（自己吸入型 4) の斜視図である。 符号 4 8は操作体を示す。
図 1 2は、本発明のその他の実施形態の乾燥粉末吸入デバイス（自己吸入型 5 ) の斜視図である。 符号 4 9は操作体を示す。
図 1 3は、本発明のその他の実施形態の乾燥粉末吸入デバイス（自己吸入型 5 ) の斜視図である。 符号 4 9は操作体を示す。 発明を実施するための最良の形態
( 1 ) 凍結乾燥組成物
本発明の凍結乾燥組成物は、 配合成分を非溶解状態で含む組成液を容器に液充 填し、 そのまま凍結乾燥することによって非粉末の乾燥状態に調製されてなる組 成物である。 好ましくは単回若しくは数回投与の有効量、 特に好ましくは単回投 与分の有効量の有効成分を含む非溶解状態の組成液を凍結乾燥して調製される凍 結乾燥組成物である。
本発明の凍結乾燥組成物は、 凍結乾燥処理によって得られる非粉末組成物の崩 壊指数が 0. 0 5以上になるように上記組成液の組成 （有効成分、 並びに該有効 成分と併用する担体の種類及びその量） を選択して調製することによって、 容器 内に導入 （流入） された空気の衝撃 （空気衝撃、 噴射圧） により、 瞬時もしくは 速やかに経肺投与に適した粒子径まで微粒子化することができる。
ここで、 本発明でいう崩壊指数は、 凍結乾燥組成物について下記の方法に従つ て測定することによって得ることができる当該凍結乾燥組成物固有の値である： <崩壊指数 >
胴径 Φ 18讓あるいは胴径 φ 23)Μの容器に、 対象とする凍結乾燥組成物を構成 する目的の成分を含有する組成液を 0. 2〜0. 5mlの範囲で液充填して、それを凍結 乾燥する。 次いで得られた非粉末状の凍結乾燥組成物に， n-へキサンを容器の壁 を通じて静かに 1 . Oral滴下する。 これを 3000ι·ριηで約 1 0秒間攪拌させた混合 液を光路長 1腿，光路幅 10腿の UVセルに投入し，速やかに分光光度計を用いて測 定波長 500nmで濁度を測定する。 得られた濁度を凍結乾燥組成物を構成する成分 の総量 （重量） で割り、 得られた値を崩壊指数と定義する。
ここで本発明の凍結乾燥組成物が備える崩壊指数の下限値としては、上記の 0 - 0 5、 好ましくは 0. 0 8、 より好ましくは 0. 0 9、 さらに好ましくは 0. 1、 よりさらに好ましくは 0 . 1 1、 更により好ましくは 0 . 1 2、 特に好まし くは 0 . 1 3を挙げることができる。
また本発明の凍結乾燥組成物が備える崩壊指数の上限値としては特に制限され ないが、 1 . 5、 好ましくは 1、 より好ましくは 0. 9、 さらに好ましくは 0.
8、更により好ましくは 0. 7、特に好ましくは 0. 6、特により好ましくは 0.
5を挙げることができる。 好適には本発明の凍結乾燥組成物は、 0. 0 5以上で あることを限度として、 上記から任意に選択される下限値と上限値から構成され る範囲内にある崩壊指数を有することが望ましい。 例えば、 崩壊指数の範囲とし て具体的には 0. 0 5〜： L . 5、 0 . 0 8〜： L . 5、 0 . 0 9〜1、 0 . 1〜0.
9、 0 . 1 0〜0. 8、 0. 1 ~ 0. 7、 0. 1〜0. 6、 0. 1〜0. 5を例 示することができる。
本発明の凍結乾燥組成物は、 凍結乾燥によって非粉末のケーキ状の形態に調製 されてなるものである。 本発明において非粉末状の凍結乾燥組成物とは、 有効成 分を含有する組成液を凍結乾燥して得られる乾燥固体であり、 通常、 凍結乾燥ケ —キと呼ばれるものを意味する。 但し、 凍結乾燥工程あるいはその後のハンドリ ングでケーキにひびが入ったり、 数個の大きな塊になったり、 一部が破損して粉 状になったものも、 本発明の効果を損なわないことを限度として本発明が対象と する非粉末状の凍結乾燥組成物、 すなわち非粉末のケーキ状形態を有する凍結乾 燥組成物に包含される。
本発明の凍結乾燥組成物は、 前述するように配合成分を非溶解状態で含む組成 液を凍結乾燥して調製されるものであって、 0 . 0 5以上の崩壊指数と、 非粉末 のケーキ状の形態を備えており、 さらに上記崩壊指数で表現される該凍結乾燥組 成物の固有の性質に基づいて、 少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効立子割合が 10 %以上の微粒子になることを特徴とす るものである。
好ましい凍結乾燥組成物としては、 上記空気衝撃を受けることによって、 平均 粒子径が 10ミクロン以下、 好ましくは 5ミクロン以下、 または有効粒子割合が 10%以上、 好ましくは 20%以上、 より好ましくは 25%以上、 さらに好まし くは 30%以上、 特に好ましくは 35%以上の微粒子になるものを挙げることが できる。
なお、 凍結乾燥組成物に与える空気衝撃は、 lm/sec以上の空気速度及び 17 ml/sec 以上の空気流量を有する空気によって生じる衝撃であれば特に制限され ない。 具体的には、 上記の空気衝撃としては、 lm/sec以上、 好ましくは 2m/sec 以上、 より好ましくは 5m/sec以上、 よりさらに好ましくは 10m/sec以上の空気 速度によって生じる衝撃を例示することができる。 ここで空気速度の上限として は、 特に制限されないが、 通常 30 Om/sec、 好ましくは 25 Om/sec、 より好ま しくは 20 Om/sec、 よりさらに好ましくは 15 Om/sec を挙げることができる。 なお、 空気速度は、 上記から任意に選択される下限と上限から構成される範囲内 にあれば特に制限されないが、 具体的には 1〜 300 m/sec, 1-250 m/sec、 2〜250m/sec、 5〜250m/sec、 5〜200m/sec、 10〜200m/sec、 1 0〜15 Om/secの範囲を挙げることができる。
また、 上記の空気衝撃としては、 通常 17 ml/sec以上、好ましくは 20 ml/sec 以上、より好ましくは 25ml/sec以上の空気流量によって生じる衝撃を例示する ことができる。 ここで空気流量の上限は、特に制限されないが、 900L/min、好 ましくは 15L/sec、 より好ましくは 10L/sec、 さらに好ましくは 5L/sec、 さら により好ましくは 4L/sec、 特に好ましくは 3L/secである。 具体的には、 空気流 量は上記から任意に選択される下限と上限から構成される範囲内にあればよく、 特に制限されないが、 かかる範囲としては例えば 17ml/sec〜l 5L/sec、 20 ml/sec〜 10L/sec、 20ml/sec〜 5L/sec、 20ml/sec~4L/sec> 20 ml/sec 〜3L/sec、 25ml/sec〜3L/secを挙げることができる。
本発明に用いられる有効成分は、 原則として経肺投与用乾燥粉末吸入剤の成分 として使用できる薬理学的に何らかの活性を有する物 （薬理活性物質：以下、 単 に薬物ともいう） ではあれば特に限定されないが， 具体的には低分子薬物及び高 分子薬物を挙げることができる。 なお、 高分子薬物には， 酵素， ホルモン及び抗 体などの蛋白質類 （ペプチド及びポリペプチドを含む)、 並びに DNA (遺伝子、 c DNAを含む） や RNA等の核酸といったような生理活性成分が含まれる。 また， 薬物の対象疾患としては， 場合により， 全身療法と局所療法の 2つが考 えられる。
低分子薬物としては， 例えば， ヒドロコルチゾン， プレドニゾロン， トリアム シノロン， デキサメタゾン， ベ夕メタゾン， ベクロメタゾン， フルチ力ゾン， モ メタゾン， ブデソニド， サルブ夕モール， サルメテロール， プロ力テロール， 塩 酸ブプレノルフィン， アポモルフイン， 夕キソール， 及びトブラマイシン等の抗 生物質などが挙げられる。
高分子薬物 （蛋白質類や核酸等の生理活性成分） としては， 例えば， インター フエロン （ひ， β， r ) , インターロイキン （例えばインターロイキン一 1， 2 , 3 , 4 , 5. 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0 , 1 1， 1 2， 1 3 , 1 4， 1 5， 1 6 , 1 7 , 1 8等)， 抗イン夕一ロイキン一 1 α 抗体， インターロイキン一 1受容体， ィン夕ーロイキン受容体アン夕ゴニスト， ィン夕一ロイキン一 4受容体， 抗イン ターロイキン一 2抗体， 抗インターロイキン一 6受容体抗体， インタ一ロイキン —4アン夕ゴニスト， インタ一ロイキン一 6アンタゴニスト， 抗インタ一ロイキ ンー 8抗体,ケモカイン受容体アン夕ゴニスト，抗インタ一ロイキン _ 7受容体， 抗インターロイキン— 7抗体， 抗インタ一ロイキン一 5抗体， イン夕一ロイキン —5受容体， 抗インターロイキン一 9抗体， インターロイキン一 9受容体， 抗ィ ンターロイキン一 1 0抗体， インタ一ロイキン— 1 0受容体， 抗インタ一ロイキ ン一 1 4抗体，インタ一ロイキン一 1 4受容体，抗インタ一ロイキン一 1 5抗体， インターロイキン一 1 5受容体， インターロイキン一 1 8受容体， 抗インター口 ィキン一 1 8抗体， エリスロポエチン （ΕΡ0) , エリスロポエチン誘導体， 顆粒球 コロニー刺激因子 (G-CSF) ,顆粒球マク口ファージ'コロニー刺激因子 (GM-CSF)， マクロファージ. コロニ一刺激因子 (M-CSF) ，カルシトニン， インスリン， イン スリン誘導体 (LisPro, NovoRa id, HOE901, NN-304等)， インスルノトロピン， ィンスリン様成長因子， グルカゴン， ソマトスタチンまたはそのアナログ， バソ プレツシンまたはそのアナログ， アミリン， ヒト成長ホルモン， 黄体形成ホルモ ン放出ホルモン，卵胞刺激ホルモン，成長ホルモン放出因子，副甲状腺ホルモン， 血管内皮細胞成長因子， 血小板由来増殖因子， ケラチノサイト成長因子， 上皮細 胞成長因子， 繊維芽細胞成長因子， 脳由来神経栄養因子， 毛様体神経栄養因子， 腫瘍壊死因子 （TNF)， TN F受容体， TN F阻害剤， トランスフォーミング成長 因子 （TGF) , 肝細胞成長因子 （HGF)， 神経成長因子 (NGF)， 血液幹細胞成長因子， 血小板増殖因子， ナトリウム利尿ペプチド， 血液凝固因子， 血液肝細胞成長因子 (S-CSF) , FLT3リガンド， 抗血小板凝集阻害モノクローン抗体， ティッシュ ·プ ラスミノ一ゲン ·ァクチべ一夕またはその誘導体， スーパーオキサイド ·デイス ムターゼ， アンチセンス医薬， 免疫抑制剤 （例えば、 シクロスポリン， タクロリ ムス水和物など)， 癌抑制遺伝子 P53,嚢胞性線維症膜貫通型調節蛋白 （CFTR) 遺 伝子， RNA interferance (RNAi)， Br idged Nucleic Ac id (BNA) , α— 1アンチトリ プシン， トロンポポェチン (ΤΡ0) , メタスタチン， デォキシリポヌクレア一ゼ (Dnase) ，プロラクチン， ォキシトシン， サイロトピン放出ホルモン (TRH) ，殺 菌 '14/透過性増加タンパク質 (BPI) , 並びにインフルエンザワクチン， エイズワク チン, ロタウィルスワクチン， マラリアワクチン、及び Mtb72 f等の結核ワクチン 等のヮクチン製剤などを挙げることができる。
これらの有効成分は 1種単独で又は 2種以上組み合わせて使用することができ る. なお， 上記各種ペプチド類には， 天然型ポリペプチド， 遺伝子組み替え型ポ リぺプチド， 化学合成によるポリぺプチド等も包含される。
また、 これらの有効成分は、 それ自体フリー若しくは塩の状態で用いてもよい し、 また任意の保持体に保持された形態で用いることができる。 かかる保持体と しては、 有効成分 （例えば、 蛋白質類や核酸などの高分子薬物、 合成低分子薬物 を含む） を任意の付着/存在態様 （吸着、 内包、 包接、 イオン結合など） で保持 できるものであれば特に制限されず、 例えば脂質膜構造体、 マイクロカプセル、 シクロデキストリン、 デンドリマ一、 マイクロスフェア、 ナノカプセル、 ナノス フェア等を挙げることができる。 なお、 ここで脂質膜構造体には、 一枚膜リポソ ームゃ多重層リポソーム等のリポソーム、 O/W型または WZOZW型のエマル ジョン、 球状ミセル、 ひも状ミセル、 層状構造物などが含まれる。
また、 デンドリマーとは、 一般に分子の鎖が一定のルールに基づいて中心から 外方向へ三次元的に規則正しく広がつた形をした分子である。 デンドリマーは球 状構造を持ち、 その内部に薬物を取り込むスペースを持っため、 ナノカプセルと して機能することができる。デンドリマー内部に薬物を保持させるためには、 1 ) デンドリマー内部と薬物との相互作用 （疎水性相互作用、 静電相互作用など） を 利用する、 あるいは 2 ) デンドリマー表面に緻密なシェル構造を形成させ、 薬物 を物理的にトラップする等の方法が知られている（文献:河野健司： Drug Del ivery Sys tem, 17-6, 462-470 (2002)。 なお、 実施例で使用する SuperFectは一定の形状 の活性型デンドリマ一分子から形成されている （文献： Tang, M. X， Redemann, C. T. and Szoka, Jr. F. C: In vi t ro gene del ivery by degraded Polyamidoamine dendrimers. Bioconjugate Chem. 7, 703 (1996) )。 これらの分子は中心から枝分か れし、 末端にはプラスに荷電したアミノ基を有し、 核酸のリン酸基 （マイナスに 荷電） と相互作用するように構成されている。 また、 SuperFec tは DNAや RNAが 細胞に導入しやすいように、 DNAや RNAをコンパクトな形に凝縮する性質を有し ている。
保持体として好ましくは、 リボソーム、 デンドリマ一、 レトロウイルスベクタ 一、 アデノウイルスベクター、 アデノ随伴 （Adeno- assoc iated virus) ウィルス ベクター、 レンチウィルス、単純へルぺスウィルスベクター、 HVJ (Sendai virus) - リポソ一ム （例えば、 HVJ Envelope VECTOR KIT等を挙げることができる。
ここで、 脂質膜構造体ゃデンドリマー等の保持体は、 外来遺伝子を細胞内に導 入するために従来より広く用いられており、 本発明においてもかかる遺伝子導入 用リポソームゃ遺伝子導入用デンドリマーを同様に用いることができる。 また、 これらは商業的に入手可能である。
なお、 保持体の粒子径 （幾何学的平均粒子径：動的光散乱法またはレーザー回 折 ·散乱法） は、 1 0ミクロン以下であれば特に制限されない。 好ましくは 5ミ クロン以下である。 例えばリボソームやエマルシヨンは、 通常、 粒子径 （幾何学 的平均粒子径：動的光散乱法またはレーザー回折 ·散乱法）が 5 0 nmから数 m であり、 球状ミセルは粒子径が 5〜 5 0 n mである。 尚、 幾何学的平均粒子径の測定方法としては、 一般的には、 数十ナノメーター 領域の粒子の粒度分布には、 動的光散乱法が用いられ、 数十ミクロン以上の粒子 の 分布にはレーザー回折 ·散乱法が用いられる。 その中間である数百ナノメ 一夕一から数ミク口ン領域の粒子の粒度分布測定には、 いずれの測定方法を用い ても良い。
これらの保持体への有効成分（例えば、遺伝子等の核酸）の保持態様としては、 特に制限されず、 例えば脂質膜構造体の場合は、 脂質膜構造体の膜中、 表面、 内 部、 脂質層中または脂質層表面に任意の付着/存在態様で存在する場合を例示す ることができる。
かかる保持態様を形成する方法としては、 脂質膜構造体等の保持体と有効成分 (遺伝子など） の混合乾燥物に水系溶媒を添加し、 さらにホモジナイザーなどの 乳化機で乳化するか若しくは懸濁する方法；脂質膜構造体等の保持体を有機溶媒 で一旦溶解後、 該溶媒を留去して得られた乾燥物に、 更に遺伝子を含む水系溶媒 を添加して乳化する方法；水系溶媒に既に分散した脂質膜構造体等の保持体に、 さらに有効成分 （遺伝子など） を含む水系溶媒を添加する方法；並びに、 いった ん脂質膜構造体等の保持体を水系溶媒に分散した後に乾燥させた乾燥物を、 有効 成分 （遺伝子など） を含む水系溶媒を添加する方法を挙げることができる （特開 2001- 2592号公報参照)。
なお、 大きさ （粒子径） を制御したい場合には、 孔径のそろったメンブランフ ィルターを用いて、高圧力下でイクストルージョン（押し出し濾過）を行う方法、 または加圧型整粒器 (Extruder) を用いる方法（例えば、 特開平 6-238142号公報 参照） を行うことができる。
本発明の凍結乾燥組成物は、 配合成分 （上記有効成分を包含する） を非溶解状 態で含有する組成液を凍結乾燥して調製されるものであることを特徴の一つとす る。 ここで非溶解状態とは、 配合成分が組成液を構成する溶媒に澄明な状態で溶 解しているか若しくは澄明な状態で混和しているかのいずれでもない状態を意味 する。 かかる非溶解状態には、 溶媒中に固形物が任意の手段で検出可能な状態で 存在している状態が含まれる。 具体的には、 溶媒中に、 0. 01 m以上、 好ましく は 0. 05 ΠΙ以上、 より好ましくは 0. 1 以上、 さらに好ましくは 0. 2 m以上、 より一層好ましくは 0. 5 m以上の幾何学的平均粒子径 （動的光散乱法またはレ 一ザ一回折 ·散乱法） を有する固形物の存在が検出できる場合を挙げることがで きる。 本発明の目的が達成できるものであれば、 これらの固形物の幾何学的平均 粒子径 （動的光散乱法またはレーザー回折 ·散乱法） の上限は特に制限されない が、 通常 20 m以下、 好ましくは 15 m以下、 より好ましくは Ι Ο ΠΙを挙げる ことができる。 より具体的には、 本発明でいう 「非溶解状態」 には、 溶媒中に、 幾何学的平均粒子径（動的光散乱法またはレーザー回折.散乱法） が 0. 01〜20 m、 0. 05〜15 m、 0. l〜15 i m、 0. 2〜15 zm、 0. 5〜15 m、 0. 05〜10 m、 0. 1 〜10 m、 0. 2〜10 !11、 または 0. 5〜10 ΠΙの範囲にある固形物が、 任意の手段 で検出可能な状態で存在している状態が含まれる。 かかる非溶解状態の具体的な 態様としては、 配合成分が溶媒中に溶解しきれずに飽和以上になって存在してい る状態、 並びに配合成分が溶媒中に溶解しないで存在している状態、 すなわち溶 媒に対して非溶解性若しくは難溶解性の有効成分が溶媒中に懸濁もしくは混濁し ている状態を挙げることができる。 なお、 非溶解状態を具体的に評価する方法と して、 試料の濁度を測定するのが一般的であるが、 粒度分布測定装置で不溶解物 の粒度分布を測定する方法を用いることもできる。 後者の方法は、 具体的には、 対象とする非溶解状態の組成液を、 蒸留水または生理食塩液を用いて粒径測定に 適した濃度に希釈した後、 セルに入れて十分攪拌し、 得られた希釈液中に存在す る粒子の粒子径を粒度分布測定装置で測定することによって実施することができ る。
また、 ここで配合成分が非溶解状態であるとは、 有効成分や後述する担体その ものが溶媒に非溶解状態にある場合のみならず、 例えば上記リポソ一ム、 マイク 口カプセル、 シクロデキストリン、 デンドリマ一等の保持体に保持された有効成 分が該保持体に保持された状態で溶媒に溶解状態にあるが、 リポソ一ム等の保持 体が非溶解状態である場合をも含む意味で用いられる。 なお、 配合成分が非溶解 状態にある限りにおいて、 当該非溶解状態の配合成分が有効成分であるか、 また 有効成分とともに組成液に配合される保持体若しくは他の任意成分 （後述） であ るかの別は特に制限されない。
なお、 ここで配合成分とともに組成液を構成する溶媒としては、 特に制限され ないが、 水、 生理食塩液等の等張液、 培地、 または緩衝液等を挙げることができ る。 また、 当該溶媒中には、 最終調製物 （経肺投与用凍結乾燥組成物） が人体に 悪影響を与えないことを限度として、 有機溶媒が含まれていてもよい。 かかる有 機溶媒としてメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 アセトン、 ェ チレンダリコール等を例示することができる。
本発明の凍結乾燥組成物は， 最終調製物が上記の崩壊指数を充足するものであ れば、 上記の有効成分単独または有効成分と保持体からなるものであってもよい し、また適切な担体を配合していてもよい。有効成分に加えて担体を用いる場合、 使用できる担体の種類及びその量は、 それを有効成分とともに含む、 非溶解状態 の組成液を凍結乾燥して調製される最終凍結乾燥組成物が、 下記 (i)〜（i i i)の特 性：
(0 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径 1 0ミクロン以下または有効 粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、
を充足し、 本発明の効果 （微粒子化） を達成できるものであれば特に制限される ことなく、 従来より凍結乾燥に使用されている担体を任意にまた所望量、 使用す ることができる。
かかる担体として、 具体的には、 例えばパリン， ロイシン， イソロイシン， フ ェニルァラニン等の疎水性ァミノ酸またはこれらの塩若しくはアミド；グリシン， プロリン， ァラニン、 アルギニン、 グルタミン酸等の親水性アミノ酸またはこれ らの塩若しくはアミド；アミノ酸の誘導体；上記アミノ酸を同一または異なって 2以上有するジペプチド、 トリペプチドまたはこれらの塩若しくはアミドを挙げ ることができる。 これらは 1種若しくは 2種以上組み合わせて用いることができ る。 ここでアミノ酸またはペプチドの塩としては、 ナトリウムやカリウムなどの アルカリ金属やカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；燐酸、 塩酸等の無機 酸ゃスルホン酸等の有機酸との付加塩等を、 またアミドとしては、 例えば L—口 イシンアミド塩酸塩を挙げることができる。 また， 担体として《—アミノ酸以外 のアミノ酸を配合することもでき、 かかるアミノ酸としては ]3—ァラニン， τ— ァミノ酪酸， ホモセリン， タウリン等を例示することができる。
さらに他の担体として， ブドウ糖等の単糖類；ショ糖， 麦芽糖， 乳糖， トレハ ロース等の二糖類；マンニット等の糖アルコール， シクロデキストリン等のオリ ゴ糖類、 デキストラン 4 0やプルラン等の多糖類；ポリエチレングリコール等の 多価アルコール；カプリン酸ナトリゥムなどの脂肪酸ナトリゥム等を挙げること ができる。 なお， これらの担体は 1種単独で配合されても， また 2種以上組み合 わせて配合されても良い。
この中でも有効成分を効率良く肺へ到達させる好ましい担体としては， 具体的 には， イソロイシン， バリン， ロイシン， フエ二ルァラニン等の疎水性アミノ酸 またはこれらの塩若しくはアミド；ロイシル一パリン， ロイシル一フエ二ルァラ ニン， フエニルァラニル—イソロイシン等の疎水性ジペプチド；およびロイシル -ロイシルーロイシン， ロイシル—ロイシル—バリン等の疎水性トリぺプチドな どを例示することができる。 これらもまた、 1種単独で配合されても， 2種以上 組み合わせて配合されても良い。
なお、 イン夕一フエロン—ァの場合、 微粉末化と製剤安定性の点から、 上記疎 水性アミノ酸またはこれらの塩若しくはアミド、 疎水性ジペプチド及び 水性ト リペプチドに加えて、 塩基性アミノ酸またはこれらの塩若しくはアミド、 塩基性 ジぺプチド及び塩基性トリぺプチドを組み合わせて用いることが好ましい。 ここ で塩基性アミノ酸としては、 アルギニン、 リジン、 ヒスチジン及びその塩を挙げ ることができる。好ましくは、フヱニルァラニンと塩酸アルギニンの組み合わせ、 フエ二ルァラニン、 ロイシンと塩酸アルギニンとの組み合わせである。
凍結乾燥組成物に含まれる有効成分 (薬物)の含有割合は特に制限されないが， 含有量として， 2 0 m g以下， 好ましくは 1 0 mg以下， より好ましくは 5 mg 以下， さらに好ましくは 2 mg以下， 特に好ましくは l mg以下を例示すること ができる。
また、 上記担体の配合割合は、 最終の凍結乾燥組成物が上記 (i)〜（i i i)の特性 を充足するものであれば、 特に制限されない。 限定はされないが、 一つの目安と して、凍結乾燥組成物 1 0 0重量％ぁたり、通常 0 . 1〜1 0 0重量％未満、好ま しくは 1〜1 0 0重量％未満、 より好ましくは 1 0〜： 1 0 0重量％未満、 特に好 ましくは 2 0〜： L 0 0重量％未満の範囲を例示することができる。
なお、 本発明が対象とする凍結乾燥組成物には、 上記 (i)〜（i i i)の特性を充足 し、 本発明の効果を損なわないことを限度として、 上記成分に加えて更に、 凍結 乾燥前の組成液中での有効成分の安定化、 乾燥後の有効成分の安定化、 容器への 有効成分の吸着防止等のために、 各種添加剤を配合してもよい。 例えば、 ヒト血 清アルブミン、 無機塩、 界面活性剤、 緩衝剤などを含んでいてもよい。 界面活性 剤には、 通常医薬品に適用される界面活性剤であれば、 ァニオン性界面活性剤、 カチオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤の別を問わず、 広く用いること ができる。 好適には、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル （例えば、 Tw e e n型界面活性剤)、ソルビタントリオレ一ト等の非イオン性界面活性剤を 例示できる。
また、 かかる有効成分、 及び任意成分を含んでいても良い組成液を凍結乾燥す る方法は特に制限されず、 用時溶解型の注射剤等のような一般的な凍結乾燥製剤 (凍結乾燥組成物） の製造に慣用的に用いられる凍結乾燥法を用いることができ る。 制限はされないが、 場合によっては、 凍結乾燥条件を工夫して、 急速に凍結 乾燥することも可能である。.
本発明の凍結乾燥組成物は、 所定の空気衝撃を付与することによって、 経肺投 与に適した状態にまで微粒子することができる。 よって、 本発明の凍結乾燥組成 物は経肺投与用の粉末製剤を調製するのに適した、 いわゆる経肺投与粉末製剤の 前調製物 （経 S巿投与粉末製剤調製用の凍結乾燥組成物） として提供することがで さる。
なお、 本発明の凍結乾燥組成物には下記に掲げる具体的態様物が含まれる： 101. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製されるものであ つて、 下記 (i)〜（i i i)の特性を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0 . 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7ml/sec の空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる。
102. 崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5である、態様項 101に記載の凍結乾燥組成 物。
103. 少なくとも 2 m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を 有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、 態様項 101に記載の凍結乾燥組成物。
104. 1〜3 0 O m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空 気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が 1 0ミクロン以下 または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、 態様項 101に記載の凍結乾燥 組成物。
105. 少なくとも 1 m/secの空気速度及び少なくとも 2 0 ml/secの空気流量を 有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、 態様項 101に記載の凍結乾燥組成物。
106. 少なくとも l m/secの空気速度及び 1 7 ml/sec〜 1 5 L/secの範囲の空 気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が 1 0ミクロン以下 または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、 態様項 101に記載の凍結乾燥 組成物。
107. 空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 5ミクロン以下または 有効粒子割合が 2 0 %以上の微粒子になる態様項 101に記載の凍結乾燥組成物。
108. 有効成分として低分子薬物を含む、態様項 101に記載の凍結乾燥組成物。
109. 有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物を含む、態様項 101に記 載の凍結乾燥組成物。
110. 有効成分として核酸を保持体に保持した態様で有する、態様項 109に記 載の凍結乾燥組成物。
111. 有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸，ジペプチド， トリぺプチド， 及び糖類よりなる群から選択される少なくとも 1種を含有する態 様項 108に記載の凍結乾燥組成物。
112. 有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並びに，担体としてァ ミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から選択される少なく とも 1種を含有する、 態様項 109に記載の凍結乾燥組成物。
113. 有効成分として低分子薬物， 並びに， 担体として疎水性アミノ酸， 疎水 性ジぺプチド， 及び疎水性トリべプチドからなる群から選択される少なくとも 1 種を含有する、 態様項 111に記載の凍結乾燥組成物。
114. 有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並びに，担体として疎 水性アミノ酸， 疎水性ジぺプチド及び疎水性トリぺプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有することを特徴とする、 態様項 112に記載の凍結乾燥 組成物。
115. ΤΚ溶性組成物である態様項 101に記載の凍結乾燥組成物。
116. 1回投与量の有効成分を含有するものである、態様項 101に記載の凍結 乾燥組成物。
117. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製されるものであ つて、 下記 (i)〜（i i i)の特性を有する態様項 101に記載の凍結乾燥組成物：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5〜1 . 5の範囲にある、 及び
(i i i) 1〜3 0 Om/secの範囲にある空気速度及び 1 7 ml/se (；〜 1 5 L/secの範囲 の空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロ ン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる。
118. 空気速度が 1〜2 5 O m/secである、態様項 117に記載の凍結乾燥組成物。 119. 空気流量が 2 Oml/sec〜 1 O L/secである、態様項 117に記載の凍結乾燥 組成物。
( ) 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法
また， 本発明は， 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を該容器内 で微粒子化することによって， P及入による経肺投与に適した粒子径を備えた乾燥 粉末製剤 （経肺投与用乾燥粉末製剤） を製造する方法に関する。 当該方法は， 容 器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物に特定の空気衝撃を与えることによ つて実施することができる。
具体的には、 本発明の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法は、 上記 （1 ) にお レ^詳述する、配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する本発明の非粉末状の凍結乾燥組成物に、 少なくとも l m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を 与えることによって実施することができ、 これにより、 当該非粉末状の凍結乾燥 組成物を平均粒子径が 1 0ミクロン以下、 好ましくは 5ミクロン以下、 または有 効粒子割合 (Fine Part icle Fract ion) が 1 0 %以上、 好ましくは 2 0 %以上、 より好ましくは 2 5 %以上、さらに好ましくは 3 0 %以上、特に好ましくは 3 5 % 以上の微粒子形態を有する乾燥粉末製剤に調製することができる。
なお， 本発明において微粒子の平均粒子径とは、 PJ:入剤に関する当業界におい て通常採用される平均粒子径を意味するものであり、 具体的には幾何学的な粒子 径ではなく、空気力学的な平均粒子径 (mass median aerodynamic diameter, MMAD) を示すものである。 当該空気力学的平均粒子径は， 慣用方法によって求めること ができる。 具体的には、 空気力学的平均粒子径は、 例えば、 人工肺モデルである エアロブリザーを装着した乾式粒度分布計 （Amhers t Process Instrument, Inc 社製， USA, ) , ツインインピンジャー （G. W. Hal lworth and D. G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol. , 39, 966-972 (1987) , 米国特許公報第 6153224号)、 マルチス テ一ジリギッドインピンジャー， マ一プルミラ一ィンパク夕一， アンダーセン力 スケードインパクター等を用いて測定することができる。 また， B. Olsson らは， 空気力学的平均粒子径が 5 m以下の粒子の割合が増加するにつれて， 肺へのデ リバリーが増加することが報告している （B. Olsson et al Respiratory Drug Del ivery V, 273-281 (1996) )。 このような肺にデリバリ一できる量を推定する方 法としては， ツインインピンジャー， マルチステージリギッドインピンジャー， マープルミラーインパクター， アンダーセンカスケ一ドィンパクター等で測定さ れる有効粒子割合 (Fine Part icle Fract ion) や Fine Part icle Dose等を挙げる ことができる。
本発明の製造方法は、 好適には、 配合成分を非溶解状態で含む組成液を容器に 収容し、 該状態で凍結乾燥することによって非粉末の凍結乾燥組成物を生成し、 次いで該凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を、 該組成物を収容した容器内に空気 を導入することによって付与することで実施することができる。 この場合、 凍結 乾燥処理と粉末製剤化処理とが同一の容器を利用して実施できるため、 小分け分 配によるロスゃコンタミネーシヨンという問題が生じない。
上記凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与える手段としては特に制限されない が、 好ましくは下記 ( 3 ) で説明する乾燥粉末吸入デバイスを挙げることができ る。
本発明の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法は、 経肺投与用乾燥粉末製剤を使 用する患者が、 自ら、 使用時 （吸入時） に、 容器に収容された凍結乾燥組成物を 経肺投与に適した粒子径の粉末製剤に調製することができるところをも一つの特 徴とする。
なお、 本発明の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法には下記に掲げる具体的態 様物が含まれる：
201. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、下記 (i) 〜（i i i)の特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0. 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または 有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記 の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気 を導入し、
それによつて上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒 子割合が 1 0 %以上となるように微粒子化する， 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造 方法。
202. 容器に収容された凍結乾燥組成物が 1回投与量の有効成分を含有するも のである態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
203. 調製される微粒子の平均粒子径が 5ミクロン以下であるか、または有効 粒子割合が 2 0 %以上である、 態様項 201に記載の経 Ji巿投与用乾燥粉末製剤の製 造方法。 204. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5の範囲にある、 態様項 201〖こ記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
205. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物を含むものである態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
206. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸などの高分子薬物を含 むものである態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
207. 凍結乾燥組成物が有効成分として、核酸を保持体に保持した状態で含む ものである態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
208. 凍結乾燥組成物が、 有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてァ ミノ酸， ジペプチド， トリペプチド及び 類よりなる群から選択される少なくと も 1種を含有するものである態様項 205に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造 方法。
209. 凍結乾燥組成物が、有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並 びに， 担体としてアミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び 類よりなる群か ら選択される少なくとも 1種を含有するものである態様項 206に記載の経肺投与 用乾燥粉末製剤の製造方法。
210. 凍結乾燥組成物が、 有効成分として低分子薬物、並びに， 担体として疎 水性アミノ酸， 疎水性ジぺプチド及び疎水性トリベプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 208に記載の経肺投与用乾燥 粉末製剤の製造方法。
211. 凍結乾燥組成物が、有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並 びに、 担体として疎水性アミノ酸， 疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドか らなる群から選択される少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 209に記 載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
212. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項 201に記載の経肺投与用乾 燥粉末製剤の製造方法。
213. 容量が 0. 2 - 5 O m lの容器内で凍結乾燥組成物を微粒子化する方法 である、 態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
214. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも 2 m/secの空気速度及び少なくと も 1 7 ml/sec の空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有す るデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容 器に導入することによって行う、 態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の 製造方法。
215. 容器内の凍結乾燥組成物に 1〜3 0 O i/secの範囲にある空気速度及び 少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手 段を有するデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収 容した容器に導入することによって行う、 態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉 末製剤の製造方法。
216. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも 1 m/secの空気速度及び少なくと も 2 O ml/sec の空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有す るデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容 器に導入することによって行う、 態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の 製造方法。
217. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも l m/sec の空気速度及び 1 7 ml/sec〜l 5 L/sec の範囲の空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる 手段を有するデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を 収容した容器に導入することによって行う、 態様項 201に記載の経肺投与用乾燥 粉末製剤の製造方法。
218. デバイスとして （3 ) 乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 301または 302の乾燥粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化する ことを特徴とする態様項 201に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
219. デバイスとして （3 ) 乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 309 の乾燥粉末吸入デバィスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化することを特徴 とする態様項 218に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
220. ( 1 )乾燥粉末吸入デバイスの （3 )章に記載される態様項 301の乾燥 粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化する乾燥粉末製剤の製造方 法であって、 当該デバイスを用いて容器内への一回あたりの空気の噴射量が 5〜 100mlである態様項 218に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。 221. 乾燥粉末吸入デバイスの （3 ) 章に記載される態様項 30 の乾燥粉末 吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化する乾燥粉末製剤の製造方法で あって、当該デバイスを用いた吸入口での空気流量が 5〜300L/minである態様項 218に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
222. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、下記の 特性：
(0 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5〜1 . 5の範囲の崩壊指数を有する、 及び
(i i i) 1〜3 0 O m/secの範囲にある空気速度及び 1 7 ml/sec〜l 5 L/secの 範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1
0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記 の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気 を導人し、
それによつて上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒 子割合が 1 0 %以上の微粒子とすることを含む， 態様項 201に記載の経肺投与用 乾燥粉末製剤の製造方法。
223. 容器に収容された凍結乾燥組成物が 1回投与量の有効成分を含有するも のである態様項 222に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
224. 空気速度が 1 - 2 5 0 m/secである、態様項 222に記載の経肺投与用乾 燥粉末製剤の製造方法。
225. 空気流量が 2 O ml/sec〜 1 O L/secである、態様項 222に記載の経肺投 与用乾燥粉末製剤の製造方法。 ( 3 ) 乾燥粉末吸入デバイス
上記本発明の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造に際して好適に用いられる乾燥粉 末吸入デバイスは， 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥製剤 （凍結乾燥組 成物） を該容器内で微粒子化するだけでなく、 さらに該微粒子化した乾燥粉末製 剤を使用者が吸入服用することにも用いることができるデバイスである。 当該デバイスは、 ①非粉末状の凍結乾燥組成物に、 それを微粒子化し得る程度の 空気衝撃を与えることのできる手段、 及び②微粒子化された粉末状の凍結乾燥組 成物を使用者に吸入投与することのできる手段を備えることによって、 凍結乾燥 組成物の微粒子化と使用者への吸入投与の両方を実施可能とするものである。 な お、 上記①の手段は凍結乾燥組成物を収容した容器内に、 上記空気衝撃を備えた 空気を導入する手段ということもできる。 また②は容器内で微粒子化された粉末 製剤を容器から排出する手段ということもできる。 本発明においては、 かかる手 段を備えるものであれば、 従来公知のものまた将来開発されるもののいずれのデ バイスも使用することができる。
①の手段は、 具体的には、 容器に収容された凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃 を与えることのできる空気を、 該容器に導入する手段によって実現することがで きる。 なお、 当該①の手段には、 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有する空気衝撃を与えるこ とのできる手段であることもできる。②の手段によって若しくは該手段を介して、 経肺投与に適した形態に調製された乾燥粉末製剤を患者などの使用者に吸入投与 することができる。 なお、 ②の手段には、 さらに組成物が微粒子化または分散さ れるような、 例えば部屋や流路が設けられていてもよい。
当該乾燥粉末吸入デバイスには、 下記 （a) に掲げる噴射型の乾燥粉末吸入デ バイスと （b) に掲げる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスが含まれる。
( a) 噴射型デバイス： Act ive powder inhaler
( a— 1 ) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、 吸入 に用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射 流路に空気を送るための空気圧送手段、 排出流路に連通する吸入口とを備え、 前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路から前記 容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微 粒子化して、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出するように 構成したことを特徴とする乾燥粉末吸入デバイス。 ( a— 2 ) 前記空気圧送手段は手動式であって、 吸込弁付き吸込口と吐出弁 付き吐出口とを有するベロー体を備え、 P及込弁を閉じた状態で該ベロー体を縮め て吐出弁を開放することにより、 吐出口に連通した針部の空気噴射流路を通じて 前記べ口一体内の空気を容器内に圧送し、 前記吐出弁を閉じ吸込弁を開いた状態 で弾性復元力によって前記べロー体を伸張させることにより前記べ口一体内に空 気を導入するように構成されたことを特徴とする （a— 1 ) に記載の乾燥粉末吸 入デバイス。
( a— 3 ) —本の針部に前記空気噴射流路及び前記排出流路を形成したこと を特徴とする上記 （a— 1 ) 又は （a— 2 ) に記載の乾燥粉末吸入デバイス。
(b) 自己吸入型デバイス： Pass ive powder inhaler
(b— 1 ) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕し、 吸 入に用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 使用者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によつて前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸弓 I流路 を通じて吸入口から排出するように構成したことを特徴とする乾燥粉末吸入デバ イス。
(b - 2 ) 使用者の一回の吸入によって、 前記凍結乾燥組成物の大部分が微粒 子ィ匕して前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする （b— 1 ) に記載の乾燥粉末吸入デバイス。
(b— 3 ) —本の針部に前記吸引流路及び前記空気導入流路を形成したことを 特徴とする （b—l ) 又は （b— 2 ) に記載の乾燥粉末吸入デバイス。
容器内に空気を導入する手段 （前述する①の手段） は、 常圧で外部から空気を 導入する手段であればよく、 ジエツトミルなどの圧縮空気を特段使用する必要は ない。 なお、 外部から空気を導入する手段は、 特に制限されず、 例えば前述する 噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの場合は、 人為的に外部エアーを容器内に噴射導 入する手段を採用することができ、 また自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの場 合は、 使用者の吸入服用に伴う容器内の負圧ィ匕によって自然に外部エアーを容器 内に吸引導入する手段を採用することができる。 なお、 前者噴射型の乾燥粉末吸 入デバイスの場合、 人為的に外部エアーを容器内に噴射導入する方法は、 手動で あっても、 任意の機械を使用して自動的に行う方法であってもよい。
本発明で用いられる乾燥粉末吸入デバイスは、 噴射型及び自己吸入型の別を問 わず、 上記空気導入手段によって容器内に導入（流入） された外部エアー（空気) の衝撃 （噴射圧） を利用して、 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥製剤を 微粒子化することのできるものである。
なお、 ここで用いられる容器としては、 例えば凍結乾燥に供することのできる ものを用いることができ、 材質、 形状などに特に制限されない。 例えば、 材質と しては、 ポリエチレン， ポリプロピレン， ポリスチレンなどのポリオレフイン系 を主とするプラスチック， ガラス， アルミ等が例示できる。 また形状としては、 円筒状、 カップ状、 三角柱（三角錐)、 正方柱 （正方錐)、 六角柱（六角錐)、 八角 柱 （八角錐） などを多角柱 （多角錐） を例示することができる。
かかる効果を効率よく得るためには、 凍結乾燥組成物を収容する容器の容量と して、 0 . 2〜5 0 m l、 好ましくは 0. 2〜2 5 m l、 より好ましくは 1〜1 5 m lの範囲のものを使用することができる。 また、 容器の胴径 （内径） として、 Φ 2〜100ηιπι、 好ましくは φ 2〜75mm、 より好ましくは Φ 2〜50mmのもの を使用することが望ましい。
また、 かかる容器内に収容する凍結乾燥組成物の量は、 単位投与量 （1回投与 量） または数回、 具体的には 2〜 3回投与量の有効成分を含む量であることが好 ましい。 より好ましくは単位投与量 （1回投与量） の有効成分を含む量である。 また、 凍結乾燥組成物の具体的な量は、 凍結乾燥組成物に含まれる有効成分の種 類や配合量によっても異なり、 P及入可能な量から適宜選択されて特に制限されな いが、 通常 3 0 mg以下、 好ましくは 2 0 mg以下、 より好ましくは 1 0 mg以 下、 特に好ましくは 5 mg以下である。
また， 容器内に導入する外部エア一 （空気） により生じる空気衝撃は少なくと もヒトの 1回若しくは数回の吸気動作によって容器内に空気が流入する空気流量 やそれによって生じる空気速度によって規定される。 勿論， 容器の耐久性を限度 として， これを越える空気流量や空気速度を持つて外部エア一を導入することは 特に制限されない。 ヒトが 1回吸入する空気流量は通常 5 - 3 0 0 L/分、 より 詳細には 1 0〜2 0 0 LZ分である。 また、 噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの場 合、 1回の空気の噴射量が 5〜： L 0 0 m l、 好ましくは 1 0〜5 0 m lとなるも のを使用することができる。 好ましくは容器内部に充填された凍結乾燥組成物の 表面に少なくとも l m/sec の空気速度によって生じる空気衝撃が当たるように調 整することができる。 より好ましい空気衝撃は少なくとも 2 m/sec の空気速度に よって生じる衝撃、 さらに好ましくは少なくとも 5 m/sec の空気速度によって生 じる衝撃、 よりさらに好ましくは少なくとも 10m/secの空気速度によって生じる 衝撃である。 ここで空気衝撃の上限としては、 特に制限されないが、 例えば 3 0 O ni/sec の空気速度によって生じる衝撃を挙げることができる。 かかる上限とし て好ましくは 2 5 O m/sec の空気速度によって生じる衝撃、 より好ましくは 2 0 O m/secの空気速度によって生じる衝撃、よりさらに好ましくは 1 5 0 m/secの空 気速度によって生じる衝撃である。
空気衝撃は、 上記から任意に選択される下限と上限から構成される範囲内にあ る空気速度を備えた空気によって生じるものであればよぐ特に制限されないが、 例えば 1〜3 0 0 m/sec、 1〜2 5 0 m/sec、 2〜2 5 0 m/sec, 5〜2 5 0 m/sec、 5〜2 0 0 m/sec、 1 0〜2 0 0 m/sec、 1 0〜 1 5 0 m/sec の範囲にある空気速 度によって生じる衝撃を挙げることができる。
なお、 ここで凍結乾燥組成物に付与される空気の速度は、 下記のようにして測 定することができる。 すなわち、 後述する実施態様例 1で示した噴射型乾燥粉末 吸入デバイスでは， ベロー体 1 0に蓄えられている空気を空気噴射流路 3から強 制的に容器内に充填された凍結乾燥組成物（ケーキ状の凍結乾燥組成物：以下「凍 結乾燥ケーキ」 ともいう） に導入し， 空気衝撃を与えて， 結果として生じた微粒 子が排出経路 4から排出される機構を採用している。 この場合、 空気噴射流路 3 を流れる空気流量はべ口一体 1 0に蓄えられている空気量をその空気を容器に送 り込む時間で割ることにより算出することができる。 次いで， この空気流量を空 気噴射流路 3等の容器に空気を導入する流路の断面積で割ることにより， 凍結乾 燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） に衝撃を与える空気速度を算出することができる c 空気速度 (cm/sec) =空気流量 (ml=cm3/sec) ÷ 空気導入流路の断面積 (cm2) 具体的には、例えば，空気噴射流路 3の孔径 Φ1.2腿,排出経路の孔径 φΐ.8腿， ベロー体 10に蓄えられている空気量が約 2 Oml に設計した噴射型の乾燥粉末 吸入デバイスの場合、 ベロー体 10に蓄えられている約 20ml の空気量を約 0. 5秒で空気噴射流路 3から強制的に容器内の凍結乾燥組成物に導入した場合， 空 気流量は約 4 Oml/secとなる。そこでこの値を空気導入流路（空気噴射流路） の 断面積 (0.06 0.06 x3.14=0.0113cm2) で割ると， 3540cm/sec となる. つま り， 空気速度は約 35m/secとなる。
また、 後述する実施態様例 2、 3及び 4で示す自己吸入型乾燥粉末吸入デバイ スでは,空気導入流路 17から流入した空気が凍結乾燥ケーキに衝撃を与えた後， 結果として生じた微粒子が吸引流路 16から排出される機構を採用しているため， 空気導入流路 17と吸引流路 16の孔径が該流路を流れる空気流量を規定するこ とになる。 従って， 容器に収容された凍結乾燥組成物に付与される空気速度は、 空気導入流路 17に流れる空気流量を測定し， これを空気導入流路 17のノズル の断面積で割ることにより算出することができる。 空気速度 (cm/sec) =空気流量 （ml=cm3/sec) ÷空気導入流路 17の断面積 (cm2) 具体的には， ヨーロッパ薬局方 (European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, pll3-115) に記載されている装置 A (Apparatus A) (ツインィ ンピンジャー (Twin pinger):Copley¾:¾， UK) のス口一ト部分に容器を含む吸 入デバイスを装着させて， Flow Meter ( 0FL0C DPM-3) を用いて空気導入流路 1 7に流れる空気流量を測定する。
例えば， 空気導入流路 17の孔径を Φ1.99腿， 吸引流路の孔径を Φ 1.99腿 に 設計された自己吸入型乾燥粉末吸入デバィスにおいて, Flow Meter (K0FL0C DPM-3) を用いて測定された空気導入流路 17に流れる空気流量が 17.7L/min即ち， 295ml/secであった場合に、空気速度は、 この値を空気導入流路の断面積 (0. 0995 X 0. 0995 X 3. 14=0. 0311cm2 ) で割ることによって得ることができる (9486cm/sec、 つまり 95m/sec)0
また容器内部に充填された凍結乾燥組成物に付与される空気の流量としては、 少なくとも 1 7 ml/secを挙げることができる。空気の流量として、好ましくは少 なくとも 2 Oml/sec、 より好ましくは少なくとも 2 5 ml/secである。 ここで空気 流量の上限としては、 特に制限されないが、 例えば 9 0 0 L/min を挙げることが できる。 かかる上限として好ましくは 1 5 L/sec、 より好ましくは 1 0 L/sec、 さ らに好ましくは 5 L/sec、さらにより好ましくは 4L/sec、特に好ましくは 3 L/sec である。 具体的には、 空気流量は上記から任意に選択される下限と上限から構成 される範囲内にあればよく、 特に制限されないが、 かかる範囲としては例えば 1 7 ml/sec〜 1 5 L/sec、 2 Oml/sec〜 1 O L/sec、 2 O ml/sec〜 5 L/sec、 2 O ml/sec 〜4L/sec、 2 0ml/sec〜3 L/sec、 2 5ml/sec〜 3 L/secを挙げることができる。 また、 本発明で用いる乾燥粉末吸入デバイスは、 外部から導入された空気の衝 擊圧を高める手段として、 実施例で詳述する空気導入流路若しくは空気噴射流路 を備えた針部のように、 容器底部に収容された凍結乾燥組成物に接近させた状態 で流路の吐出口、 好ましくは細孔を備えた吐出口から空気を吐出させる手段を備 えることができる。 なお、 かかる流路吐出口の孔径は、 容器の大きさなどの関係 で好ましい範囲が変動するため、特に制限されないが、直径 φ 0 . 3〜： L 0 mm、 好ましくは 0. 5〜5 mm、 より好ましくは 0 . 8〜5 mm、 さらに好ましくは 1 〜 4mmの範囲であることができる。
かかる容器内への空気導入によって容器内に非粉末状態で収容されている凍結 乾燥組成物を微粒子化することができる。 ここで微粒子ィ匕の程度は、 経肺投与に 適した粒子径となるものであればよく、 平均粒子径として 1 0 xm以下、 好まし くは 5 m以下を挙げることができる。
なお、 本発明で用いられる乾燥粉末吸入デバイスには下記に掲げる具体的態様 物が含まれる：
300. 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化 し、 得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いる経肺投与用の乾燥粉末吸 入デバイス。
301. 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた 微粒子を被験者に吸入きせるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする態様項 300に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デ バイス。
302. 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られ た微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする態様項 300に記 載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
303. 前記容器内へ一回の空気の噴射によって、前記凍結乾燥組成物が微粒子 化して前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項 301に 記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバィス。
304. 前記容器内への空気の噴射によって、前記凍結乾燥組成物が平均粒子径 1 0ミクロン以下、または有効粒子割合が 1 0 %以上となるように微粒子化して、 前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項 301に記載の 経肺投与用の乾燥粉末吸人デバイス。 305. 一本の針部に前記空気噴射流路及び前記排出流路が形成されてなる態様 項 301に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
306. 被験者の一回の吸入によって、前記凍結乾燥組成物が微粒子化して前記 吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項 302に記載の経肺 投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
307. 被験者の吸入によって、前記凍結乾燥組成物が平均粒子径 1 0ミクロン 以下、 または有効粒子割合が 1 0 %以上となるように微粒子化して、 前記吸入口 から排出されるように構成したことを特徴とする態様項 302に記載の経肺投与用 の乾燥粉末吸入デバイス。
308. 一本の針部に前記吸引流路及び前記空気導入流路が形成されてなる態様 項 302に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
309. 空気衝撃を受けることによって微粒子化する非粉末のケーキ状形態の凍 結乾燥組成物が収容され且つロ栓で密封された容器を保持するためのホルダ一部 と、
該容器内の前記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、 該空気衝撃により微粒子化 された粉末状の前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための手段と、 を 備えた乾燥粉末吸入デバィスであって、
前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための吸引流路、 及び外気を前 記容器内に導入するための空気導入流路を有する針部と、
前記針部の前記吸引流路と連通する吸引口部と、
前記ホルダー部を前記針部の軸線方向にガイドするためのガイド部と、 前記ホルダー部に前記容器が保持された際に、 当該容器を前記針部の針先に向 けて前進させて容器のロ栓を前記針先に突き刺し、 また前記針先から後退させて 容器のロ栓を前記針先から引き離すための機構部、 及び該機構部を操作する操作 体を有し、 該機構部は容器のロ栓を前記針部に突き刺すのに要する力よりも小さ い力で前記操作体を操作できるように構成されているホルダー作動部と、 前記針部を支持し、 且つ、 前記吸引口部と前記ガイド部と前記ホルダー作動部 を設けるためのハウジングと、
を備え、 前記ロ栓を前記針部に突き刺して前記針部の吸引流路及び空気導入流路と前記 容器内とを連通させると共に空気導入流路の先に前記凍結乾燥組成物を位置させ た状態において、 被験者の吸気圧で前記吸引口部から前記容器内の空気を吸入し て、 空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 前記容器 内の凍結乾燥組成物に空気衝撃を与えることを特徴とする態様項 308に記載の経 肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
310. 前記ノ、ウジングは筒状に形成され、該ハウジングの先部に前記吸引口部 を形成し、 前記ハウジング内に前記ホルダーを介して前記容器を収容するための 収納室を形成し、 前記針先が前記収納室を向くように前記針部を前記ハウジング 内に配設し、 前記針部の空気導入流路と連通して外気を導入するための導入口を 前記八ウジングの壁部に設け、
前記ホルダー作動部により前記ホルダー部を前記収納室内において前記ハウジ ングの軸線方向に前進及び後退させるように構成したことを特徴とする態様項 309に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
311. 前記八ウジングは、前記ホルダー部が後退した位置に前記容器の出し入 れ口が形成された八ウジング本体と、 前記八ウジング本体にヒンジにて連結され た前記出し入れ口の蓋とで形成され、
ホルダー作動部は、 前記蓋を倒して前記出し入れ口を閉じたときには、 前記ホ ルダ一部を針部の針先にむけて前進させ、 前記蓋を起こして前記出し入れ口を開 けたときには、 前記ホルダー部を前記針先から後退させる前記機構部を備え、 且 つ、 前記蓋が前記機構部の操作体を兼ねるように構成されたことを特徴とする態 様項 310に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
( 4 ) 経 J ^投与用乾燥粉末吸入システム
本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは， 容器内に凍結乾燥されたままで 粉砕等の処理がされることなく非粉末状態で存在している凍結乾燥組成物に空気 の衝撃を与えることにより， 該容器内で平均粒子径 1 0ミクロン以下または有効 粒子割合が 1 0 %以上の微粒子とすることのできる組成を有した凍結乾燥組成物 と所定の手段を備えた吸入デバイスとを組み合わせてなるシステムである。 当該 経肺投与用乾燥粉末吸入システムによれば、 使用者が非粉末状態で提供される凍 結乾燥組成物を使用時 （P及入時） に、 経肺投与に適した剤型である平均粒子径 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子からなる乾燥粉末製剤 に自ら調製し、 かつ投与 （服用） することが可能となる。
当該経肺投与用乾燥粉末吸入システムの効果を効率良く得るためには， 凍結乾 燥組成物の組成、 吸入デバイス及び容器等を適切に選択することが重要である。 かかる凍結乾燥組成物としては、 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾 燥して調製され、 且つ下記の特性： '
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7ml/sec の空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を用いることが好ましい。
当該凍結乾燥組成物の組成並びにその調製方法については、 前述の （1 ) 章に おいて詳細する内容がここでも援用される。
当該凍結乾燥組成物は、 容器内で凍結乾燥処理されて該容器内に収容されてい る。 当該容器内に収容される凍結乾燥組成物の量は、 単位投与量 （1回投与量） または数回、 具体的には 2〜 3回投与量の有効成分を含む量であることが好まし い。 より好ましくは単位投与量 （1回投与量） の有効成分を含む量である。 容器 に収容される凍結乾燥組成物の具体的な量は、 凍結乾燥組成物に含まれる有効成 分の種類や配合量によっても異なり、 吸入可能な量から適宜選択されて特に制限 されないが、 通常 3 0 mg以下、 好ましくは 2 0 mg以下、 より好ましくは 1 0 m g以下、 特に好ましくは 5 mg以下である。
一方、 乾燥粉末吸入デバイスとしては、 ①空気衝撃付与手段 （あるいは空気導 入手段） と②微粒子排出手段 （あるいは吸入投与手段） を備え、 前記①空気衝撃 付与手段によって非粉末状態の凍結乾燥組成物を収容した容器内に空気を導入 (流入） し、 導入 （流入） された空気の衝撃 （噴射圧） を利用して， 該凍結乾燥 組成物を微粒子ィ匕し、 さらに前記②微粒子排出手段によって、 上記①の手段で微 4.0
粒子化された乾燥粉末組成物を容器から排出し、 使用者にそのまま吸入投与する ことのできる乾燥粉末吸入デバィスを採用することが好ましい。
かかるデバイスの一例として前述の （3 ) 章に詳述する乾燥粉末吸入デバイス を挙げることができる。
すなわち、 本発明の好適な経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、 少なくとも使 用時に、 前述する本発明の凍結乾燥組成物を収容した容器と、 前述する乾燥粉末 吸入デバイスとを組み合わせて使用されるシステムである。 すなわち、 本発明の 経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、 少なくとも吸入使用前には、 前述する本発 明の凍結乾燥組成物を収容した容器と、 前述する乾燥粉末吸入デバイスとを備え てなるものである。
本発明の当該システムによれば、 上記の乾燥粉末吸入デバイスを用いて本発明 の凍結乾燥組成物を収容した容器内に空気を導入して、 内部に存在する凍結乾燥 組成物に少なくとも l i/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を 有する空気の衝撃を与えることによって、 P及入による経肺投与が可能な粒子径ま たは吸入による経肺投与に有効に用いることのできる有効粒子割合を備えた乾燥 粉末製剤を調製することができる。
P及入による経肺投与が可能な粒子径としては、 平均粒子径、 具体的には空気力 学的な平均 $立子径 (mass median aerodynamic diameter, MMAD) が 1 0ミクロン 以下、 好ましくは 5ミクロン以下を挙げることができる。 また、 P及入による経肺 投与に有効に用いることのできる有効粒子割合 （Fine Part icle Fract ion) とし ては、 1 0 %以上、 好ましくは 2 0 %以上、 より好ましくは 2 5 %以上、 さらに 好ましくは 3 0 %以上、 特に好ましくは 3 5 %以上を挙げることができる。 また、 当該システムによれば、 調製された乾燥粉末製剤を使用者にそのまま吸 入経肺投与することができる。 こうした意味で、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸 入システムは、 PJ:入による経肺投与に適した乾燥粉末製剤の製造システムである とともに、該乾燥粉末製剤を使用者に経肺投与する投与システムであるといえる。 なお、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムには下記に掲げる具体的態様 物が含まれる：
401. (1) 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製され、 且つ 下記の特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0 · 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
(2) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、 及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスを 組み合わせて用いられる経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
402. 凍結乾燥組成物を収容した容器が、 1回投与量の有効成分を含有する凍結 乾燥組成物を収容してなる容器である、 態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末 吸入システム。
403. P及入時に、上記容器と上記デバィスとが組み合わされて用いられる態様 項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
404. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5の範囲にある、 態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
405. (i i i)に記載する空気の衝撃が少なくとも 2 m/sec の空気速度及び少な くとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項 401 に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
406. (i i i)に記載する空気の衝撃が 1〜3 0 O m/sec の範囲にある空気速度 及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有する空気によって生じるものである 態様項 01に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
407. (i i i)に記載する空気の衝撃が少なくとも 1 m/sec の空気速度及び少な くとも 2 Oml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項 401 に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
408. (i i i)に記載する空気の衝撃が少なくとも 1 m/sec の空気速度及び 1 7 ml/sec〜l 5 L/sec の範囲にある空気流量を有する空気によって生じるものであ る態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。 409. 凍結乾燥組成物が、空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が 5ミ ク口ン以下またはその有効粒子割合が 2 0 %以上の微粒子になる特性を有するも のである、 態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム
410. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物を含むものである、態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
411. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸などの高分子薬物を含 むものである態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
412. 凍結乾燥組成物が、 有効成分として核酸を保持体に保持した状態で含 むものである態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
413. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてアミ ノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から選択される少なくと も 1種を含有するものである、 態様項 410に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入シス テム。
414. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並び に、 担体としてアミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から 選択される少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 411に記載の経肺投与 用乾燥粉末吸入システム。
415. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物，並びに，担体として疎水 性アミノ酸， 疎水性ジペプチド， 及び疎水性トリペプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有することを特徴とする、 態様項 413に記載の経肺投与 用乾燥粉末吸入システム。
416. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並び に， 担体として疎水性ァミノ酸， 疎水性ジぺプチド及び疎水性トリぺプチドから なる群から選択される少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 414に記載 の経 J!市投与用乾燥粉末吸入システム。
417. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である、態様項 401に記載の経肺投与用 乾燥粉末吸入システム。
418. デバイスとして
i)容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子 を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、 空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスまたは、 i i) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、 得られた微 粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システ ム。
419. デバイスとして
空気衝撃を受けることによって微粒子化する非粉末のケーキ状形態の凍結乾燥組 成物が収容され且つロ栓で密封された容器を保持するためのホルダー部と、 該容器内の前記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、 該空気衝撃により微粒子化 された粉末状の前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための手段と、 を 備えた乾燥粉末吸入デバィスであって、
前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための吸引流路、 及び外気を前 記容器内に導入するための空気導入流路を有する針部と、
前記針部の前記吸弓 I流路と連通する吸弓 I口部と、 前記ホルダー部を前記針部の軸線方向にガイドするためのガイド部と、 前記ホルダー部に前記容器が保持された際に、 当該容器を前記針部の針先に向 けて前進させて容器のロ栓を前記針先に突き刺し、 また前記針先から後退させて 容器のロ栓を前記針先から引き離すための機構部、 及び該機構部を操作する操作 体を有し、 該機構部は容器のロ栓を前記針部に突き刺すのに要する力よりも小さ レ で前記操作体を操作できるように構成されているホルダー作動部と、 前記針部を支持し、 且つ、 前記吸引口部と前記ガイド部と前記ホルダー作動部 を設けるためのハウジングと、
を備え、
前記ロ栓を前記針部に突き刺して前記針部の吸引流路及び空気導入流路と前記 容器内とを連通させると共に空気導入流路の先に前記凍結乾燥組成物を位置させ た状態において、 被験者の吸気圧で前記吸引口部から前記容器内の空気を吸入し て、 空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 前記容器 内の凍結乾燥組成物に空気衝撃を与えることを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末 P及入デバイスを用いる態様項 418に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
420. (1) 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製され、 かつ 下記特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0. 0 5〜1 . 5の範囲の崩壊指数を有する、 及び
(i i i) 1〜3 0 Om/sec の範囲にある空気速度及び 1 7ml/sec〜l 5 L/sec の範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
(2) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、 及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスと を組み合わせて用いられる、 態様項 401に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システ ム、
421. 凍結乾燥組成物を収容した容器が、 1回投与量の有効成分を含有する凍結 乾燥組成物を収容してなる容器である、 態様項 420に記載の経肺投与用乾燥粉末 吸入システム。
422. 空気速度が 1〜2 5 O m/secである、態様項 420に記載の経肺投与用乾 燥粉末吸入システム。
423. 空気流量が 2 0ml/sec〜 1 O L/secである、態様項 420に記載の経肺投 与用乾燥粉末吸入システム。
( 5 ) 経肺投与方法
さらに， 本発明は， 非粉末状態の凍結乾燥組成物を使用時 （投与時） に経肺投 与可能な微粒子化状態に調製し、 該微粒子形態の乾燥粉末製剤を吸入投与するこ とからなる経肺投与方法に関する。当該経肺投与方法は、 （4)章において詳述す る本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システム、 好適には （1 ) 章において詳述す る配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される本発明の凍結乾 燥組成物を収容した容器と、 ( 3 )章において詳述する乾燥粉末吸入デバィスから 構成される経肺投与用乾燥粉末吸入システムを用いることによって行うことがで さる。
本発明の経肺投与方法には下記に掲げる具体的態様が含まれる：
501.配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、下記の特 性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物に、 使用時に上記の空気衝撃を与えることによって平均 粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上になるように微粒子 化して、 該微粒子化された粉末を使用者に吸入により投与させることを含む、 経 肺投与方法。
502. 凍結乾燥組成物が 1回投与量の有効成分を含有するものである、 態様項 501に記載の経肺投与方法。 503.凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、微粒子化された粉末が、容器 内の当該凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子ィ匕 された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用い て調製されるものである、 態様項 501に記載の経肺投与方法。
504. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5の範囲にある、 態様項 503に記載の経肺投与方法。
505. (i i i)に記載する空気の衝撃が少なくとも 2 m/sec の空気速度及び少な くとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項 503 に記載の経肺投与方法。
506. (i i i)に記載する空気の衝撃が 1〜3 0 O m/sec の範囲にある空気速度 及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有する空気によって生じるものである 態様項 503に記載の経肺投与方法。
507. (i i i)に記載する空気の衝撃が少なくとも 1 m/sec の空気速度及び少な くとも 2 O ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項 503 に記載の経肺投与方法。
508. (i i 0に記載する空気の衝撃が少なくとも 1 m/sec の空気速度及び 1 7 ffll/sec〜l 5 L/sec の範囲にある空気流量を有する空気によって生じるものであ る態様項 503に記載の経肺投与方法。
509. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物を含むものである、態様項 503に記載の経肺投与方法。
510. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物を含む ものである態様項 503に記載の経肺投与方法。
511. 凍結乾燥組成物が、 有効成分として核酸を保持体に保持した状態で含 むものである態様項 503に記載の経肺投与方法。
512. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてアミ ノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び着類よりなる群から選択される少なくと も 1種を含有するものである、 態様項 509に記載の経肺投与方法。
513. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並び に、 担体としてアミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から 選択される少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 510に記載の経肺投与 方法。
514. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物， 並びに， 担体として疎水 性アミノ酸， 疎水性ジペプチド， 及び疎水性トリペプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有することを特徴とする、 態様項 512に記載の経肺投与 方法。
515. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並び に， 担体として疎水性ァミノ酸， 疎水性ジぺプチド及び疎水性トリぺプチドから なる群から選択される少なくとも 1種を含有するものである、 態様項 513に記載 の経肺投与方法。
516. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である、態様項 503に記載の経肺投与方 法。
517. 平均粒子径が 5ミクロン以下または有効粒子割合が 2 0 %以上の微粒子 になるように微粒子ィ匕して投与する方法である、 態様項 503に記載の経肺投与方 法。
518. デバイスとして（3 )乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 301 又は 302の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 503に記載の経肺投与方法。
519. デバイスとして（3 )乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 309 の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 518に記載の経肺投与方法。
520. 凍結乾燥組成物が、配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して 調製される、 下記特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5〜1 . 5の範囲の崩壊指数を有する、 及び
(i i i) l〜3 0 0m/secの範囲にある空気速度及び 1 7 ml/sec〜l 5 L/secの範 囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有するものであり、
微粒子化された粉末が、 容器内の上記凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与える ことのできる手段と微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する 手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、 態様項 503に記載の経肺 投与方法。
521. 空気速度が 1〜2 5 Om/secである、態様項 520に記載の経肺投与方法。
522. 空気流量が 2 0 ml/sec〜 1 O L/secである、態様項 520に記載の経肺投 与方法。
( 6 ) 凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用
さらに， 本発明は， 非粉末状態の凍結乾燥組成物について吸入による経肺投与 への使用に関する。 当該使用には下記に掲げる具体的態様が含まれる：
601.配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、下記特性: (0 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を、 上記平均粒子径または有効粒子割合を有する微粒子 に粉末化して用いる、 凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用。
602. 凍結乾燥組成物が 1回投与量の有効成分を含有するものである、 態様項 601に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
603. 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、微粒子化された粉末が、容 器内の当該凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 態様項 601に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への 使用。
604. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5の範囲にある、 態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
605. 凍結乾燥組成物が、 少なくとも 2 m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものである、 態様 項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
606. 凍結乾燥組成物が、 1〜 3 0 O m/secの範囲にある空気速度及び少なく とも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子 径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものであ る、 態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
607. 凍結乾燥組成物が、 少なくとも 1 m/secの空気速度及び少なくとも 2 0 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものである、 態様 項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
608. 凍結乾燥組成物が、少なくとも 1 m/secの空気速度及び 1 7 ml/sec〜 1 5 L/sec の範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均 粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるもの である、 態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
609. 凍結乾燥組成物が、空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が 5ミ クロン以下または有効粒子割合が 2 0 %以上の微粒子になるものである、 態様項
603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
610. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物を含むものである態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
611. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物を含む ものである態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
612. 凍結乾燥組成物が、 有効成分として核酸を保持体に保持した状態で含 む態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
613. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてアミ ノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から選択される少なくと も 1種を含有するものである態様項 610に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への 使用。
614. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並び に， 担体としてアミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び 類よりなる群から 選択される少なくとも 1種を含有するものである態様項 611に記載の凍結乾燥組 成物の経肺投与への使用。
615. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物，並びに，担体として疎水 性アミノ酸， 疎水性ジペプチド， 及び疎水性トリペプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有するものである態様項 613に記載の凍結乾燥組成物の 経肺投与への使用。
616. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並び に， 担体として疎水性ァミノ酸， 疎水性ジぺプチド及び疎水性トリぺプチドから なる群から選択される少なくとも 1種を含有するものである態様項 614に記載の 凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
617. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項 603に記載の凍結乾燥組成 物の経肺投与への使用。
618. デバイスとして（3 )乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 301 又は 302の乾燥粉末吸入デバイスを用いる、 態様項 603に記載の凍結乾燥組成物 の経肺投与への使用。
619. デバイスとして（ 3 )乾燥粉末吸入デバィスの章に記載される態様項 309 の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 618に記載の凍結乾燥組成物の経 JJ市投与 への使用。
620. 凍結乾燥組成物が、配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して 調製される、 下記特性：
(0 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0. 0 5〜1 . 5の範囲にある、 及び
(i i i) 1〜3 0 Om/secの範囲にある空気速度及び 1 7ml/sec〜l 5 L/secの 範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有するものであって、 微粒子化された粉末が、 容器内の上記凍結乾燥組成物に 上記の空気衝撃を与えることのできる手段及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥 組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、 態様項 603に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
621. 空気速度が 1〜 2 5 Om/secである、態様項 620に記載の凍結乾燥組成 物の経肺投与への使用。
622. 空気流量が 2 0 ml/sec〜 1 O L/secである、態様項 620に記載の凍結乾 燥組成物の経肺投与への使用。 ( 7 ) P及入による経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用 さらに， 本発明は， 非粉末状態の凍結乾燥組成物について吸入による経肺投与 用乾燥粉末製剤の製造のための使用に関する。 当該使用には下記に掲げる具体的 態様が含まれる：
701. P及入による経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための、下記の凍結乾燥組 成物の使用：
(i)配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、 (i 0非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i i) O . 0 5以上の崩壞指数を有する、 及び
(iv)少なくとも l m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
という特性を有し、 使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるよう に微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
702. 凍結乾燥組成物が 1回投与量の有効成分を含有するものである、態様項 701に記載の凍結乾燥組成物の使用。
703. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が 0 . 0 5〜1 . 5の範囲にある、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
704. 凍結乾燥組成物が、少なくとも 2 m/s ecの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものである、 態様 項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
705. 凍結乾燥組成物が、 1〜3 0 O i/secの範囲にある空気速度及び少なく とも 1 7 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子 径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものであ る、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物 の使用。
706. 凍結乾燥組成物が、少なくとも 1 m/secの空気速度及び少なくとも 2 0 ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるものである、 態様 項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
707. 凍結乾燥組成物が、少なくとも 1 m/secの空気速度及び 1 7 ml/sec〜 1 5 L/sec の範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均 粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になるもの である、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組 成物の使用。
708. 凍結乾燥組成物が、空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が 5ミ ク口ン以下または有効粒子割合が 2 0 %以上の微粒子になるものである、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
709. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物を含むものである、態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
710. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物を含む ものである、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾 燥組成物の使用。
711. 凍結乾燥組成物が、有効成分として核酸を保持体に保持された状態で含 むものである態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾 燥組成物の使用。
712. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物、並びに、担体としてアミ ノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及び糖類よりなる群から選択される少なくと も 1種を含有するものである態様項 709に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造 のための凍結乾燥組成物の使用。
713. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物、並び に， 担体としてアミノ酸， ジペプチド， トリペプチド， 及ぴ、糖類よりなる群から 選択される少なくとも 1種を含有するものである態様項 710に記載の経肺投与用 乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
714. 凍結乾燥組成物が有効成分として低分子薬物，並びに，担体として疎水 性アミノ酸， 疎水性ジペプチド， 及び疎水性トリペプチドからなる群から選択さ れる少なくとも 1種を含有するものである態様項 712に記載の経肺投与用乾燥粉 末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
715. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質類や核酸等の高分子薬物，並び に， 担体として疎水性アミノ酸， 疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドから なる群から選択される少なくとも 1種を含有するものである態様項 713に記載の 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
716. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項 701に記載の経肺投与用乾 燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
717. 経肺投与用乾燥粉末製剤の微粒子の平均粒子径が 5ミクロン以下である か、 または微粒子の有効粒子割合が 2 0 %以上である態様項 701に記載の経肺投 与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
718. 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 態様項 701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造 のための凍結乾燥組成物の使用。
719. デバイスとして、 （3 ) 乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項
301又は 302の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 718に記載の経肺投与用乾 燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
720. デバイスとして、 （3 ) 乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項 309の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項 719に記載の経肺投与用乾燥粉末製 剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
721. 下記の特性を有する凍結乾燥組成物を用いる、態様項 701に記載の経肺 投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用：
(i)配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製される、
(i i)非粉末のケーキ状形態を有する、 (i i i)崩壊指数が 0. 0 5 - 1 . 5の範囲にある、 及び
(iv) 1〜3 0 Om/sec の範囲にある空気速度及び 1 7ml/sec〜 l 5L/sec の範囲 にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミ ク口ン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる。
722. 空気速度が 1〜 2 5 Om/secである、 態様項 721に記載の経肺投与用乾 燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
723. 空気流量が 2 0 ml/sec〜 1 O L/secである、態様項 721に記載の経肺投 与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。 ( 8 ) 経肺投与用乾燥粉末製剤の調製に用いられる凍結乾燥組成物を製造するた めの、 配合成分非溶解組成液の使用
さらに， 本発明は， 配合成分非溶解組成液について、 経肺投与用乾燥粉末製剤 の調製に用いられる凍結乾燥組成物を製造するための使用に関する。 ここで凍結 乾燥組成物の製造に使用される配合成分非溶解組成液、 その調製方法、 及びそれ を用いた凍結乾燥組成物の調製方法、 並びに凍結乾燥組成物の使用方法 （経肺投 与用乾燥粉末製剤の調製方法） については、 前述の通りである。 実施例
以下、 本発明について実施例を挙げて具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
なお、 以下の実施例において、 本発明の非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥 ケーキ） の崩壊指数、 及び微粉末ィ匕された乾燥粉末製剤の肺への送達を評価する 指標である有効粒子割合 (Fine Part icles Fract ion (%)) は下記の方法に従つ て算出した。
<崩壊指数の算出 >
調製した非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケ一キ） に、 n-へキサンを容器 の壁を通じて静かに 1. 0ml滴下し、 これを Automat ic Lab-Mixer NS-8 (Pasol ina 社製）を用いて 3000卬111で約 10秒間攪拌する。得られた混合液を光路長 1誦，光路 幅 10mmの UVセル（島津 GLCセンター製）に投入し、速やかに分光光度計（UV-240, 島津製作所製） を用いて測定波長 500nmで該混合液の濁度を測定する。 得られた 濁度を総処方量 (有効成分と担体との総量 (重量)）で割った値を崩壊指数とする。 く有効粒子割合 (Fine Part ic les Fract ion) の算出 >
調製した非粉末状の凍結乾燥組成物を充填した容器を乾燥粉末吸入デバイスに 装着し、 該デバイスを用いて所定の空気衝撃を与えて微粉末ィ匕された粉末製剤を ヨーロッパ薬局方 (European Pharmacopoei a, Thi rd Edi t ion Supplement 2001, P113-115)に記載されている装置 A (Apparatus A) (ツインインピンジャー（Twin I即 inger) : Copley社製， UK)に直接排出する。その後、該装置の Stage 1と Stage2 中に入った溶媒をそれぞれ回収して、 Bioassay法や H P L C等の凍結乾燥組成物 中の有効成分に応じて所望の方法により， Stage 1 と Stage 2の各溶媒中に含ま れる有効成分を定量する 〔Lucasらの報告 (Pharm. Res. , 15 (4) , 562-569 (1998) ) や飯田らの報告 （薬学雑誌 119 (10) 752-762 (1999)参照)。 なお， 肺への送達が期 待できるフラクションは Stage 2 (このフラクションで回収される空気力学的粒 子径は 6 . 4 xm以下である。）であり、通常， この Stage2に達し回収される有効 成分の割合を有効粒子割合 （肺へ到達が期待できる氬 Fine Part icles Fract ion) と呼び， 経肺投与用の吸入剤としての適性を評価する基準とされている。
下記の本実施例及び比較例では、 Stagel と Stage2のそれぞれに含まれる有効 成分の重量を定量し、得られた Stage2中の有効成分の重量を、噴射された有効成 分の重量総量 (Stagelと Stage2に含まれる有効成分の重量総量：以下 「Stagel +Stage2jともいう。）で割った値を有効粒子割合（Fine Part i c les Fract ion (%)) として算出した。 また、 原則として、 ヨーロッパ薬局方ではツインインピンジャ ― (Copley社製， UK)を用いる場合，空気の吸引流量として 60L/min、即ち lL/sec で吸引することが規定されているので、 下記の本実施例及び比較例もこれに従つ た。
実施態様例 1 乾燥粉末吸入デバイス （噴射型 1 )
本発明で用いられる噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様を図 1を用い て説明する。
乾燥粉末吸入デバイスは、 容器 1の底部に収容された非粉末性の単位若しくは 数回投与量の凍結乾燥組成物 2を微粒子化して肺器官に送るための空気噴射型の 器具であって、 空気噴射流路 3及び排出流路 4を有する針部 5と、 P及入口 6を有 し且つ針部 5の基端に取り付けられる吸気部材 7と、 針部 5を囲繞し且つ容器 1 の保持も兼ねる筒状安全カバ一 8と、 空気圧送手段 9とを備えている。
空気圧送手段 9は、 手動式であって筒状のベロ一体 1 0を備え、 ベロー体 1 0 には吸込弁 1 1の付いた吸込口 1 2と吐出弁 1 3の付いた吐出口 1 4とが設けら れ、 吐出口 1 4は針部 5の空気噴射流路 3の基端側に形成された接続口 1 5に取 り付けられ、 空気噴射流路 3に連通している。 そして、 PJ:込弁 1 1を閉じた状態 でべロー体 1 0に圧縮力を加えて収縮させることにより吐出弁 1 3が開放して、 ベロー体 1 0内の空気が吐出口 1 4から空気噴射流路 3を通じて容器 1内に排出 される。 一方、 圧縮力を解除すると、 ベロー体 1 0の弾性復元力によってべロー 体 1 0が伸張して吐出弁 1 3が閉じた状態で吸込弁 1 1が開いて、 ベロ一体 1 0 内に空気が導入されるようになっている。
該乾燥粉末吸入デバィスを使用するときには、 図 1に示すように、 容器 1を筒 状安全カバー 8にはめ込み、 容器 1のロ栓 1 aに針部 5を突き刺して空気噴射流 路 3及び排出流路 4と容器 1の内部とを連通させる。 この状態で、 空気圧送手段 9のべロー体 1 0を収縮させて吐出口 1 4から空気を排出すると、 該空気は空気 噴射流路 3を通り針部 5の先端から容器内の凍結乾燥組成物 2に向けて噴射され、 その空気衝撃によって凍結乾燥組成物 2は微粒子となって、 針部 5の排出流路 4 を通って吸気部材 7の吸入口 6から排出される。 そして、 使用者 （患者） はこの 微粒子を吸気部材の吸気口 6から吸気することにより、 凍結乾燥組成物 2の微粒 子が患者の肺器官内に送られる。 なお、 本発明で用いられる容器のロ栓は、 その 材質を特に制限されることなぐ 例えばゴム、 プラスチックまたはアルミニウム などの通常薬物や化合物を収容する容器のロ栓として使用される材質を任意に選 択して使用することができる。
この噴射型の吸入デバイスでは、 空気噴射量が約 2 O m l、 容器の容量が約 5 m l、 空気噴射流路 3の孔径（直径）が約 1 . 2 mm、 及び排出流路 4の孔径（直 径） が約 1 . 8 mmになるように設定されている。
但し、 これに限定されることなく、 空気噴射流路 3及び排出流路 4の孔径は、 容器の大きさ等の関係で好ましい範囲が変動するため、 特に制限されないが、 直 径 0. 3〜1 0 mm、 好ましくは 0. 3 ~ 7mm、 より好ましくは 0. 5〜5m mの範囲内から適宜選択される。
また、 空気圧送手段 9は、 ベロー体 1 0の圧縮速度を調整することによって吸 入投与に必要な微粒子の排出量を調節することが可能であり、 また、 かかる空気 噴射によっても凍結乾燥組成物 2の大部分を微粒子ィ匕するように調整することが できる。
実施態様例 2 乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 1 )
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様 (その 1 ) を図 2を用いて説明する。 図 2に示す乾燥粉末吸入デバイスは、 吸引流路 1 6及 び空気導入流路 1 7を有する針部 5と、 筒状安全カバー 8と、 吸引流路 1 6に連 通する吸入口 1 8を有する吸気部材 1 9とを備え、 P及気部材 1 9は針部 5の吸引 流路 1 6の基端側に連結されている。
乾燥粉末吸入デバイスを使用するときには、 図 2に示すように、 容器 1を筒状 安全カバ一 8にはめ込み、 容器 1のロ栓 1 aに針部 5を突き刺して吸引流路 1 6 及び空気導入流路 1 7と容器 1の内部とを連通させる。 この状態で、 患者の吸気 圧で吸入口 1 8から吸引流路 1 6を介して容器 1内の空気を吸引すると共に、 こ れによって負圧となった容器 1内に空気導入流路 1 7から外気を流入させる。 こ のとき、 凍結乾燥組成物 2に作用する空気衝撃によって凍結乾燥組成物 2が微粒 子化され、 調製された微粒子が吸引流路 1 6を通じて吸入口 1 8から患者の肺器 官内に送られる。
また、 当該乾燥粉末吸入デバイスは、 患者の 1回の吸入によって凍結乾燥組成 物 2の大部分が微粒子化して吸入口 1 8から排出されるように設定されている。 なお、 患者の 1回の吸入の空気流量は 5〜 3 0 0 LZ分、 好ましくは 1 0〜 2 0 0 LZ分、 より好ましくは 1 0〜： L 0 0 LZ分とされるが、 本発明の自己吸入型 乾燥粉末吸入デバイスは、使用する患者の呼吸能力に応じて適宜設計変更される。 図 2に示す吸入デバイスは、 かかる患者の呼吸能力に応じて、 容器の容量を約 1 0 m 1に、空気導入流路 1 7及び吸引流路 1 6の孔径を直径約 1 . 5 mmに設定し たものである。 これによつて、 患者の 1回の吸入によって凍結乾燥組成物 2がほ ぼ残らず微粒子化して吸入口 1 8から排出されるように設定される。 実施態様例 3 乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 2 )
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様 (その 2 ) を図 3を用いて説明する。 図 3に示す乾燥粉末吸入デバイスは、 図 1に示す噴射 型の乾燥粉末吸入デバイスの接続口 1 5から空気圧送に使用するべロー体 1 0を 取り外したときの形態と同じになっており、 また、 図 1の噴射型の乾燥粉末吸入 デバイスの排出流路 4が吸引流路 1 6に、空気噴射流路 3が空気導入流路 1 7に、 吸入口 6を有する吸気部材 7が吸入口 1 8を有する吸気部材 1 9に、 それぞれ相 当するようになっている。
そして、 かかる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスを使用するときには、 図 2 に示した乾燥粉末吸入デバイスと同じ要領で、 患者の吸気圧で吸入口 1 8から吸 引流路 1 6を介して容器 1内の空気を吸引すると共に、 これによつて負圧となつ た容器 1内に空気導入流路 1 7から外気を流入させ、 該空気流入に伴って生じる 空気衝撃によって凍結乾燥組成物 2が微粒子化される。 そして、 得られた該微粒 子は吸入口 1 8から患者の肺器官内に送られる。 なお、 前述するように患者の 1 回の吸入の空気流量は通常 5〜 3 0 0 LZ分の範囲にあるが、 図 3に示す吸入デ バイスは、 かかる患者の呼吸能力に応じて、 容器の容量を約 5 m lに、 空気導入 流路 1 7の孔径 （直径） を約 1 . 2 mmに、 吸引流路 1 6の孔径 （直径） を約 1. 8 mmにそれぞれ設定したものである。 これによつて、 患者の 1回の吸入によつ て凍結乾燥組成物 2の大部分が微粒子化して吸入口 1 8から排出されるように設 定される。
このようにして自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスを構成すれば、 接続口 1 5 にべロー体 1 0などの空気圧送手段 9を着脱自在に取り付けることによって、 該 自己吸入型の吸入デバイスを噴射型に変更することもできる。 これによつて、 一 つの乾燥粉末吸入デバイスを所望に応じて自己吸入型 ·噴射型のいずれの態様に も適宜選択し使用することができる。
以上の本発明の乾燥粉末吸入デバイスは、 自己吸入型又は噴射型のいずれの夕 イブであっても、 凍結乾燥組成物が 1 0ミクロン以下、 好ましくは 5ミクロン以 下の平均粒子径の微粒子になつてほぼ残らず飛散するように空気衝撃の大きさを 選択設定することができるように構成することができる。 実施態様例 4 乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 3 )
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様 (その 3 ) を図 4から図 1 0を用いて説明する。 なお、 図 4は当該乾燥粉末吸入デバイスを 示す斜視図、 図 5は当該乾燥粉末吸入デバイスを示す断面図である。 また図 6の ( a) は当該乾燥粉末吸入デバイスの針部 5及び吸引口 3 1を示す部分断面図、 ( b) は針部 5の側面図である。 さらに図 7〜 1 0は、 各々当該乾燥粉末吸入デ ノ^ fスの動作を説明する断面図である。
乾燥粉末吸入デバイスは、 吸引流路 1 6及び空気導入流路 1 7が形成された針 部 5と、 容器 1を保持するためのホルダー部 2 2と、 該ホルダー部 2 2を介して 容器 1を収容するための収容室 2 0と、 ホルダー部 2 2を針部 5の軸線方向にガ ィドするために収納室 2 0に設けられるガイド部 2 3と、 ホルダー部 2 2をガイ ド部 2 3に沿つて前進及び後退させるホルダ一作動部 2 4とを備えており、 これ らは筒状のハウジング 2 1に収容されている。 またこのハウジング 2 1の先部に は、 針部 5の吸引流路 1 6と連通する吸引口 3 1を有するマウスピース 3 2を備 えている。
図 7に示すように、 ハウジング 2 1は、 詳細にはホルダー部 2 2が後退した位 置に出し入れ口 2 5が形成されたハウジング本体 2 6と、 出し入れ口 2 5を開閉 する蓋 2 7とで形成されている。 蓋 2 7はハウジング本体 2 6にヒンジ 2 1 Aに て連結され、 また、 蓋 2 7には容器 1の装填を確認するための窓 2 8が設けられ ている。
ハウジング 2 1の壁部には外気を導入するための導入口 2 9が設けられ、 導入 口 2 9には逆止弁 3 0が装着されている。 また、 ハウジング 2 1の先部にはマウ スピース 3 2が取り付けられている。 マウスピース 3 2は、 本乾燥粉末吸入デバ イスを使用しないときには、 吸引口 3 1はキャップ 3 2 aで塞が、れる。
針部 5の基端部にはフランジ状の隔壁部 3 3が形成され、 空気導入流路 1 7の 端部は隔壁部 3 3内を通って隔壁部 3 3の外周方向に開口している。 また、 隔壁 部 3 3の外周縁部からマウスピース 3 2の吸引口 3 1に向けて周壁部 3 4が延び、 ハウジング 2 1の先端部に隔壁部 3 3を嵌め込むことにより、 ハウジング 2 1内 に針部 5が取り付けられている。 この取り付けによってハウジング 2 1の軸線方 向と針部 5の軸線方向とを合致させている。
ホルダ一部 2 2には容器 1をホルダ一部 2 2の底部から起こして取り出すため の取り出し体 3 5が取り付けられ、 取り出し体 3 5には容器 1を起こすためのレ バー 3 6が形成されている。
ホルダー作動部 2 4は、 ホルダー部 2 2をハウジング 2 1の軸線方向に往復動 させるための機構部 3 7と、 機構部 3 7を操作する操作レバーとを備えている。 機構部 3 7は連結体 3 9を備えている。 連結体 3 9の一端はホルダ一部 2 2にヒ ンジ 4 0にて連結され、 連結体 3 9の他端は蓋 2 7にヒンジ 4 1にて連結されて いる。 蓋 2 7は前記操作レバ一を兼ねている。 蓋 2 7の開閉操作によってホルダ 一部 2 2をガイド部 2 3の沿って前進及び後退させる。
蓋 2 7を倒すための力の作用点を図 7の矢印 Cで示す点とする。 すなわち、 ヒ ンジ 2 1 Aからヒンジ 4 1までの長さよりもヒンジ 2 1 Aから該作用点までの長 さを長くする。 これにより、 「てこの原理」 により、容器 1のロ栓 1 aを針部 5に 突き朿!]すのに要する力よりも小さい力で蓋 （操作レバ一） 2 7を操作できる。 また、 図 6に示すように、 乾燥粉末吸入デバイスには空気を補助的に導入する ための第 2導入路 4 2が形成されている。 粉末ィ匕した凍結乾燥組成物をマウスピ —ス 3 2から吸引するときには、 外気はこの第 2導入路 4 2を通って直接マウス ピース 3 2の吸引口 3 1に流入する。 これにより、 肺活量が低下した患者や子供 の患者でも、 負担をかけずに乾燥粉末吸入デバィスを使用できるようになってい る。 なお、 第 2導入路 4 2を省略しても良い。
第 2導入路 4 2は、 針部 5の隔壁部 3 3に導入溝 4 2 aを、 周壁部 3 4に導入 溝 4 2 bをそれぞれ設け、 針部 5の周壁部 3 4にマウスピース 3 2を嵌め込むこ とにより、 マウスピース 3 2と導入溝 4 2 a及ぴ 4 2 bとで形成されるものであ る。
マウスピース 3 2とハウジング 2 1との間には僅かな隙間 4 3が形成され、 第 2導入路 4 2の一端 4 4は隙間 4 3を通じて外部に開口し、 第 2導入路 4 2の他 端 4 5はマウスピース 3 2の吸引口 3 1に開口している。
また、 図 6に示すように、 吸引口 3 1には通気孔 4 6を有する壁 4 7が設けら れている。 したがって、 吸引力の不足等により凍結乾燥組成物 2に与える空気衝 撃力が小さくなり、 凍結乾燥組成物 2の一部に非粉末部分が発生する場合でも、 該非粉末部分は壁 4 7の通気孔 4 6を通過する際に粉末化させることができる。 また、 図 6 ( a) に示すように、 針部 5の空気導入流路 1 7の先端口 1 7 aは 吸引流路 1 6の先端口 1 6 aよりも凍結乾燥組成物 2に近づけている。 これによ り、 空気導入流路 1 7の先端口 1 7 aから容器 1内に流入する空気の流速低下を できるだけ抑え、 凍結乾燥組成物 2に効果的な空気衝撃を与えることができるよ うにしている。 また、 針部 5の吸引流路 1 6の先端口 1 6 aは空気導入流路 1 7 の先端口 1 7 aよりも凍結乾燥組成物 2から離れているので、 針部 5の吸引流路 1 6に吸引される前に、 容器 1内での凍結乾燥組成物 2の微粉末ィ匕をできるだけ 進ませることができる。
そして、乾燥粉末吸入デバィスは次のようにして使用されるものである。まず、 図 7のように、 蓋 2 7を起こしてハウジング 2 1の出し入れ口 2 5を開くことに より、 ホルダー部 2 2が引き寄せられてハウジング 2 1の出し入れ口 2 5まで後 退する。 次に、 容器 1をロ栓 1 aを前向きにしてホルダー部 2 2に取り付ける。 次に、 図 8のように蓋 2 7を倒してハウジング 2 1の出し入れ口 2 5を閉じるこ とにより、 連結体 3 9によってホルダ一部 2 2が針部 5の方に押し込まれて容器 1のロ栓 1 aが針部 5の先端に突き刺さり、 針部 5の吸引流路 1 6及び空気導入 流路 1 7と容器 1の内部とが連通する。 次に、 患者の吸気圧でマウスピース 3 2 の吸引口 3 1から針部 5の吸引流路 1 6を介して容器 1内の空気を吸引する。 こ のとき容器 1内は負圧になって逆止弁 3 0が開き、 外気が針部 5の空気導入流路 1 7を通って容器 1内に外気が流入する。 これにより、 容器 1内で空気衝撃が発 生して凍結乾燥組成物 2が微粒子ィ匕され、 調製された微粒子が吸引流路 1 6を通 じて吸引口 3 1から患者の肺器官内に送られる。 使用後は、 蓋 2 7を起こしてホ ルダ一部 2 2をハウジング 2 1の出し入れ口 2 5まで引き寄せた後、 レバ一 3 6 で取り出し体 3 5を起こして容器 1をホルダー部 2 2から取り出す。
一方、 マウスピース 3 2の吸引口 3 1から容器 1内に空気を吹き込んでも、 微 粒子化した凍結乾燥組成物 2の外部への排出は逆止弁 3 0によって阻止される。 なお、 前述したように患者の 1回の吸入の空気流量は通常 5〜 3 0 0 L/分の 範囲にあるが、 図 4から図 1 0に示す吸入デバイスは、 かかる患者の呼吸能力に 応じて、 容器 1の容量を約 5 m lに、 空気導入流路 1 7の口径 （直径） を約 2. 5 mmに、吸引流路 1 6の口径（直径） を約 2. 5 mmにそれぞれ設定したもので ある。 これによつて、 患者の 1回の吸入によって凍結乾燥組成物 2の大部分が微 粒子化して吸引口 3 1から排出されるように設定される。
乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型） の他の実施態様例を、 図 1 1から図 1 3 に示す。
図 1 1に示す乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 4) は、 矢印のようにハウジ ング 2 1の周方向に操作体 4 8が回転自在に設けられている。 図示しないホルダ —作動部の機構部は、 螺旋溝とこれに係合するフォロワ一を備え、 操作体 4 8の 回転運動によりホルダー部 2 2を針部 5の軸線方向への直線運動に変換させる。 なお、 操作体 4 8の回転角度はほぼ 1 8 0度である。
また、 図 1 2及び図 1 3に示す乾燥粉末吸入デバイス （自己吸入型 5 ) は、 ハ ウジング 2 1に環状の操作体 4 9が回転自在に取り付けられている。 図示しない ホルダ一作動部の機構部は、 送りねじを備え、 操作体 4 9の回転運動によりホル ダ一部 2 2を針部 5の軸線方向への直線運動に変換させる。 ホルダー部 2 2はハ ウジング 2 1の後部から引き出し自在となっている。 実施例 1
遺伝子導入用カチォニックリボソームである LipofectAMINE2000 (Invi trogen 社製） 72 gとプラスミツド DMである pEGFP- C2 (Clontech社製） 24 gを細胞 培養液である OPT I- MEM I Reduced Serum Medium (Invi trogen社製，イーグル最少 必須培地の改良培地） 1200 1 に配合し、 懸濁混合して、 該培養液存在下で複合 体を形成させた。 この複合体の幾何学的平均粒子径を動的光散乱光度計 (Dynamic Light Scat ter ing Spectrophotometer, ELS- 8000,大塚電子（株）製)で測定した。 次に、 この複合体を含む懸濁液各々 100 1を、予め L-ロイシンを水に溶解してお いた水溶液 (5mg/ml) 400 lを収容した各容器 （胴径 Φ 18腿） 1 0本にそれぞれ 添加混合した （検体数： 1 0 )。 その後、 棚状凍結乾燥機 （LY0VAC GT- 4， LEYB0LD 社製） を用いて凍結乾燥を行い、 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥 ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 得られた非粉末状の凍結乾燥組 成物（凍結乾燥ケーキ） を含有する容器を空気噴射流路 3の孔径を φ1.2πιπι、排 出流路 4の孔径を Φ 1.8mmに設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバィス (空気量約 20mlを供給できるベロー体 10を有する。実施態様例 1、 図 1参照） に装着し た。
空気量約 20mlを吸入デパイスから容器内に導入することにより （空気速度 約 35m/sec及び空気流量約 40 ml/secで生じる空気衝撃を付与)， 容器内の非粉 末状の凍結乾燥ケーキが微粒子化され 容器から微粒子が排出流路 4を通じて瞬 時に噴射排出されるのが確認された。 これを容器から噴射された粒子の粒度分布 を直接測定することのできる人工肺モデルであるエアロブリーダー（Amher s t Process Instrument, Inc¾$¾, USA, R. W. Niven:Pharmaceut ical Technology, 72-78(1993)) (測定条件、 Breath Rate： 6 OL/min, Breath Volume： 1L，ァクセ ラレ一シヨン： 19) を装着した粒度分布計 （エアロザィザ一： Amherst Process Instrument, I nc社製， USA, R. W. iven:Pharmaceut ical Technology, 72-78(1993)) を用いて回収し， 微粒子化された粒子の粒度分布を測定して、 これから空気力学 平均粒子径 （ 土 SD) を算出した。 懸濁液中に非溶解状態で存在する粒子の幾 何学的平均粒子径並びに各凍結乾燥組成物の崩壊指数、 及びデバイスから噴射さ れた粒子の空気力学平均粒子径 （ m土 SD) を表 1に示す。
<表 1> 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 空気力学的平均粒子径 illVH) ( m土 SD， M AD)
LipofectAMINE2000+ 0.827 0.186 1.726±1.491
PEGFP-C2 + ロイシン 表 1に示すように、 崩壊指数 0.186を示す非粉末状の凍結乾燥ケーキは空気速 度約 35m/sec及び空気流量約 0ml/secで生じる空気の衝撃により崩壊して、空気 力学的な平均粒子径が 5ミクロン以下の経肺投与に適した微粒子状の乾燥粉末製 剤となった。 この結果は、 凍結乾燥する前の試料が非溶解状態 （ここでは懸濁状 態） であっても、 本発明で規定する特定の空気衝撃によって経肺投与に適した微 粒子化乾燥粉末が調製できる凍結乾燥組成物として提供できること、 すなわち凍 結乾燥する前の試料が非溶解状態であつても、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入 システムに適用でき、有効に経肺投与が可能であることを示すものである。なお、 本実施例で使用したプラスミッド DM (pEGFP-C2) に代えて、 癌抑制遺伝子 p53 や嚢胞性線維症膜貫通型調節蛋白 （CFTR) 遺伝子等を用いることによって、 経肺 投与によつて治療効果が得られる遺伝子もしくはァンチセンス分子などを体内に 導入可能である。 ゆえに本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、 遺伝子治 療に有効に利用できるものと考えられる。
実施例 2、 比較例 1
遺伝子導入用カチォニックリボソームである LipofectAMI E2000 (Invi trogen 社製） 72 gと Ol igo- RNA 10 g (大塚製薬製）を 0ΠΙ- MEM I Reduced Serum Medium (Invi trogen社製，イーグル最少必須培地の改良培地） の存在下で混合懸濁して 複合体を形成させた。 この複合体の幾何学的平均粒子径を動的光散乱光度計 (Dynamic Light Scat tering Spectrophotometer, ELS-8000, 大塚電子 （株） 製） で測定した。 次に、 この複合体を含む懸濁液各 100 lを、 予め L-ロイシンを水 に溶解調製しておいた L-ロイシン水溶液 (5mg/ml) 400 1をいれた容器（胴径 φ 18腿） （ 1 0本） に各々添加し、 凍結乾燥用試料を調製した （実施例 2 )。 また比 較例として、 上記 L-ロイシン水溶液に代えてデキストラン 40の水溶液 (5mg/ml) 400 を用いて、 同様にして凍結乾燥用試料 （1 0本） を調製した （比較例 1 ) その後、 各々の試料を棚状凍結乾燥機 (LY0VAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて 凍結乾燥し、 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） を含 有する容器を空気噴射流路 3の孔径を Φ 1. 2mm、 排出流路 4の孔径を φ ΐ. 8mm に設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバイス（空気量約 2 O mlを供給できるベロー 体 1 0を有する。 実施態様例 1、 図 1参照） に装着した。
その結果、 実施例 2の凍結乾燥組成物は、 空気量約 2 O m 1を吸入デバイスか ら容器内に導入することにより（空気速度約 3 5 m/sec及び空気流量約 4 0 ml/sec で生じる空気衝撃を付与)， 容器内の非粉末状の凍結乾燥ケーキが微粒子化され 容器から微粒子が排出流路 4を通じて瞬時に噴射排出されるのが確認された。 こ れを実施例 1と同様にエアロブリーダ一（Amhers t Process Ins trument, Inc社製， USA) (測定条件、 Breath Rate： 60L/min, Breath Volume： 1L，ァクセラレーショ ン： 19)を装着した粒度分布計（エアロザィザ一： Amherst Process Instrument, Inc 社製， USA) を用いて回収し， 微粒子化された粒子の粒度分布を測定して、 これか ら空気力学平均粒子径 m土 SD) を算出した。
一方、 比較例 1の凍結乾燥組成物は、 空気速度約 35m/sec及び空気流量約
40ml/secで生じる空気の衝撃により全く分散せず、 空気力学的平均粒子径を測定 することができなかった。
各懸濁液中に非溶解状態で存在する粒子の幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾 燥組成物 （実施例 2、 比較例 1) の崩壊指数、 及びデバイスから噴射された粒子 の空気力学平均粒子径 士 SD) を表 2に示す。
<表 2> 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 空気力学的平均粒子径
(urn) ( im士 SD, MMAD) 実施例 2) LipofectAMINE2000 1.19 0.165 1·633±1.496
+01igo-R A + ロイシン
比較例 1) LiofectAMINE2000 1.19 0.002 全く分散せず測定不能
+01 igo-RNA+デキストラン 40 表に示すように、崩壊指数 0.165を示す非粉末状の凍結乾燥ケ一キ（実施例 2) は、実施例 1と同様に、凍結乾燥する前の試料が非溶解状態（ここでは懸濁状態) であっても、空気速度約 35i/sec及び空気流量約 40ml/secで生じる空気の衝撃に より崩壊して、 空気力学的な平均粒子径が 5ミクロン以下の経肺投与に適した微 粒子状の乾燥粉末製剤となつた。
それに対して、 崩壊指数 0.002を示す非粉末状の凍結乾燥ケーキ （比較例 1) は、 上記の空気衝撃により全く分散、 微粒子化せず、 経肺投与用の乾燥粉末製剤 としての調製に適していなかった。
実施例 3〜5、 比較例 2
遺伝子導入用活性型デンドリマ一分子 （力チォニックポリマ一） である
3叩6 6(^((^&8611社製)360 8と、 Oligo- RNA (大塚製薬製） 5^g (実施例 3、 比 較例 2) またはプラスミツド DNAである pEGFP- C2 (Clontech社製） 24 zg (実施例 4、 5 ) を、 OPTI- MEM 1200 1 (GibcoBRL社製） 存在下で混合懸濁して複合体を 形成した。 この複合体の幾何学的平均粒子径を動的光散乱光度計 (Dynamic Light Scat tering Spectrophotometer, ELS- 8000, 大塚電子 (株) 製），あるいは、 レー ザ—回折'散乱式粒度分布測定装置 (Laser Di f fract ion/Scat ter ing Part ic le Size Analyzer, SALD-3000J, (株） 島津製作所製） を用いて測定した。
次に、 これらの複合体を含む懸濁液各々 100 lを、表 3に示すように、 予め調 製しておいた L -ロイシン溶解水溶液 (5mg/ml) 400 1をいれた容器（胴径 Φ 18腿）
(実施例 3、 4)、 または乳糖溶解水溶液 （5mg/m0 400 l をいれた容器 （胴径 18ΙΜ) (実施例 5 ) (各実施例につき 1 0本） に各々添加し、 凍結乾燥用試料を 調製した。 また比較例として、実施例 3の L -ロイシン溶解水溶液に代えてデキス トラン 40の溶解水溶液 (5mg/ml) 400 ^ 1を用いて、 同様にして凍結乾燥用試料
( 1 0本） を調製した （比較例 2 )
その後、 棚状凍結乾燥機 (LY0VAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥を行 い得られた非粉末状の各凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数 を算出した。 次に、 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） を含 有する容器を空気噴射流路 3の孔径を φ 1. 2mm、 排出流路 4の孔径を φ 1. 8mm に設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバイス（空気量約 2 O ralを供給できるベロー 体 1 0を有する。 実施態様例 1、 図 1参照） に装着した。
その結果、 実施例 3、 4及び 5の凍結乾燥組成物は、 空気量約 2 O m lを吸入 デバイスから容器内に導入することにより（空気速度約 3 5 m/sec及び空気流量約 4 Oml/secで生じる空気衝撃を付与)，容器内の非粉末状の凍結乾燥ケーキが微粒 子化され， 容器から微粒子が排出流路 4を通じて瞬時に噴射排出されるのが確認 された。 これを実施例 1 と同様にエアロブリーダ一（Amhers t Process Ins trument, Inc社製, USA) (測定条件、 Breath Rate： 60L/min, Breath Volume： 1 L，ァクセラレーション： 19) を装着した粒度分布計（エアロザィザー： Amherst Process Ins trument, Inc社製， USA) を用いて回収し， 微粒子化された粒子の粒度 分布を測定して、 これから空気力学平均粒子径 m士 SD) を算出した。
一方、 比較例 2の凍結乾燥組成物は、 空気速度約 35m/sec及び空気流量約 40ml/secで生じる空気の衝撃により全く分散せず、 空気力学的平均粒子径を測定 することができなかった。
各懸濁液中に非溶解状態で存在する粒子の幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾 燥組成物 （実施例 3〜5、 比較例 2) の崩壊指数、 及びデバイスから噴射された 粒子の空気力学平均粒子径 （ m土 SD) を表 3に示す。
<表 3〉 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 空気力学的平均粒子径
( m) (zm士 SD， MAD) 実施例
3) Super feet +01 igo-RNA+o » 11.12 0.225 1.578±1.403 4) Super fect+pEGFP-C2+D » 3.74 0.189 1.646±1.420
5) Superfect+pEGFP-C2+乳糖 3.74 0.080 2.848±1.837 比較例
2) Super feet +01 igo-RNA 11.12 0.003 全 <分散せず測定不能 + キストラン 40
表 3に示すように、 崩壊指数 0, 080〜0.225、 すなわち崩壊指数 0.080以上を 示す非粉末状の凍結乾燥ケ一キは、 実施例 1と同様に、 凍結乾燥する前の試料が 非溶解状態 （ここでは懸濁状態） で、 その幾何学的平均粒子径が 11ミクロンと かなり凝集しやすい粒子であっても、 空気速度約 35m/sec 及び空気流量約 40ml/secで生じる空気の衝撃により崩壊して、空気力学的な平均粒子径が 5ミク ロン以下の経肺投与に適した微粒子状の乾燥粉末製剤となった。
それに対して、 崩壊指数 0.003を示す非粉末状の凍結乾燥ケーキ （比較例 2) は、 上記の空気衝撃により全く分散、 微粒子化せず、 経肺投与用の乾燥粉末製剤 としての調製に適していなかった。 この結果は、 凍結乾燥する前の試料が非溶解状態 （ここでは懸濁状態） であつ ても、 本発明で規定する特定の空気衝撃によって経肺投与に適した微粒子化乾燥 粉末が調製できる凍結乾燥組成物として提供できること、すなわち，本発明の経肺 投与用乾燥粉末吸入システムに適用でき、 有効に経肺投与が可能であることを示 すものである。 なお、 本実施例で使用したプラスミツド DM (pEGFP-C2) に代え て、 癌抑制遺伝子 P53 (肺癌に適用） や嚢胞性線維症膜貫通型調節蛋白 （CFTR) 遺伝子 （嚢胞性線維症に適用） 等を用いることによって、 経肺投与によって治療 効果が得られる遺伝子もしくはァンチセンス分子などを体内に導入可能である。 また、 Ol igo- RNAは RNAi (RNA interferance)の一つで、 RNAi技術に適用できる 2 本鎖 RNAで、 標的遺伝子に対応して短い 2本鎖 RNAを導入することにより、 標的 遺伝子のメッセンジャー RNAの機能を特異的に制御 （抑制） する可能となり、 肺 癌等の治療にも適用可能である。
ゆえに本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは、 遺伝子治療に有効に利用 できるものと考えられる。
実施例 6
遺伝子導入用活性型デンドリマ一分子である Superfect (Qiagen社製) 360 / gと Ol igo-RNA (大塚製薬製） 5 gを、 OPTI- MEM 1200 1 (GibcoBRL社製） 存在下で 混合懸濁して複合体を形成した。 この複合体の幾何学的平均粒子径を、 レーザー 回折 ·散乱式粒度分布測定装置 （Laser Di f frac t ion/Scat tering Part icle Size Analyzer, SALD- 3000J、 （株） 島津製作所製） を用いて測定した。 次に、 この複 合体を含む懸濁液 100 a 1を、予め調製しておいた L-バリン溶解水溶液 (2. 5mg/ml) 400 1 をいれた容器 （胴径 Φ 18醒） （1 0本） に添加し、 凍結乾燥用試料を調製 した。 その後、 棚状凍結乾燥機 (LY0VAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥 を行い、 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （？東結乾燥ケーキ） について、 崩壊 指数を算出した。
次に、 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） を含有する容器 を空気噴射流路 3の孔径を φ 1. 2mm、 排出流路 4の孔径を φ 1. 8mmに設計した 噴射型の乾燥粉末吸入デバイス（空気量約 2 O mlを供給できるベロー体 1 0を有 する。 実施態様例 1、 図 1参照） に装着した。 その結果、 実施例 6の凍結乾燥組成物は、 空気量約 2 0 m lを吸入デバイスか ら容器内に導入することにより （空気速度約 3 5 m/sec 及び空気流量約 4 0 ml/secで生じる空気衝撃を付与)， 容器内の非粉末状の凍結乾燥ケーキが微粒子 化され， 容器から微粒子が排出流路 4を通じて瞬時に噴射排出されるのが確認さ れた。 これを実施例 1 と同様にエアロブリーダー（Amhers t Process Ins trument, Inc社製， USA) (測定条件、 Breath Rate： 60L/min, Breath Volume： 1 L,ァクセラレーション： 19) を装着した粒度分布計（エアロザィザー： Amherst Process Ins trument, Inc社製， USA) を用いて回収し， 微粒子ィ匕された粒子の粒 度分布を測定して、 これから空気力学平均粒子径 ( m士 SD) を算出した。
懸濁液中に非溶解状態で存在する粒子の幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾燥 組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径を表 4に示す。
<表 4 > 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 空気力学的平均粒子径
( m) (/xm±SD， MMAD)
6) Superfect +Oigo-RNA+ハ'リン ΪΓ9 θΓ275 1. 589 + 1. 553 ■ 表 4に示すように、実施例 1と同様に、凍結乾燥する前の試料が非溶解状態（こ こでは懸濁状態） で、 その幾何学的平均粒子径が約 1 4ミクロンとかなり凝集し やすい粒子であっても、 崩壊指数が 0. 275を示す非粉末状凍結乾燥組成物 （凍結 乾燥ケーキ）は空気速度約 35m/sec及び空気流量約 0ml/secで生じる空気衝撃に より， 空気力学的な平均粒子径が 5ミクロン以下の経肺投与に適した微粒子状の 乾燥粉末製剤となった。
以上の実施例 2〜 6の結果は、 実施例 1と同様に、 凍結乾燥する前の試料が非 溶解状態 （ここでは懸濁状態） であっても、 本発明で規定する特定の空気衝撃に よって経肺投与に適した微粒子化乾燥粉末が調製できる凍結乾燥組成物として提 供できること、 すなわち配合成分が溶媒に対して不溶性若しくは難溶解性のもの であっても、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムに適用でき、 有効に経肺 投与が可能であることを示す。 実施例 7〜8
インシュリン (Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製， Brazil，比 活性： 26.4U/mg) (実施例 7では 0.2mg、 実施例 8では lmg) を塩酸水溶液で溶解 した水溶液と、 表 5に示す各種担体を精製水に溶解した溶液を別個に調製し、 表 5に示す配合割合でこれらを混合すると各々懸濁状態の懸濁液が得られた。 この 懸濁液に含まれている粒子の幾何学的平均粒子径をレーザー回折 .散乱式粒度分 布測定装置 (Laser Dif fraction/Scattering Particle Size Analyzer、SALD-3000J、 (株） 島津製作所製） を用いて測定した。
次に、この懸濁液を容器（胴径 φ 18腿）に充填し、棚状凍結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製） を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍 結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 非粉末状凍結乾燥組成物 を充填した容器 （胴径 Φΐδιηιη) を、 空気導入流路 17の孔径を Φ 1.99腿，吸引流路 16の孔径を φ 1.99讓に設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバイス (実施態様例 3 , 図 3参照） を装着した。 これを用いてツインインピンジャー （Copley社製、 UK) により （凍結乾燥ケーキに空気速度約 95m/sec及び空気流量約 295ml/secで生じ る空気衝撃を付与)、有効粒子割合 (%) を算出した。各懸濁液中に非溶解状態で 存在する粒子の幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾燥組成物の崩壊指数及び有効 粒子割合 （％) を表 5に示す。
<表 5> 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 有効粒子割合 (%)
( m)
7) インシュリン 0.2mg+ロイシン O.lmg 0.52 0.292 95.3%
+アルキ'ニン 0.042mg (pH6.5)
8) インシュリン lmg+フエ二ルァラニン 0.6mg 0.63 0.238 57.9¾
+アルキ'ニン 0.1 lmg (pH6.4) 表 5に示すように、 崩壊指数が少なくとも 0.238を示す非粉末状凍結乾燥組 成物 （凍結乾燥ケーキ） は、 凍結乾燥前の試料が有効成分 （インスリン） を非溶 解状態で含む場合であっても、 上記の空気衝撃により容器中で容易に微粒子化さ れ、 しかも経肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。 実施例 9〜； 11
インシュリン (Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製， Brazil，比 活性： 6.4U/mg) lmgを塩酸水溶液で溶解した溶液と、フエ二ルァラニン 0.5mgを精 製水に溶解した溶液を別個に調製し、 これらを混合し、 水酸化ナトリムにより、 各種 pHを調整すると、 各々懸濁状態の懸濁液が得られた。 この懸濁液に含まれ ている粒子の幾何学的平均粒子径をレーザー回折 .散乱式粒度分布測定装置 (Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyze SALD-3000J, (fe; 島津製作所製） を用いて測定した。
次に、この懸濁液を容器（胴径 <M8腿）に充填し、棚状凍結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍 結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 非粉末状凍結乾燥組成物 を充填した容器 （胴径 Φ 18mm) を、 空気噴射流路の孔径を Φ 1.2腿， 流出流路の 孔径を Φ1.8腿 に設計した噴射型型乾燥粉末吸入デバイス （空気量約 20mlを 供給できるベロー体を有する） を装着した。 これを用いてツインインピンジャー (Copley社製、 UK) により （凍結乾燥ケーキに空気速度約 35m/sec及び空気流量 約 40ml/secで生じる空気衝撃を付与)、 有効粒子割合 ( ) を算出した。 各懸濁 液中に非溶解状態で存在する粒子の幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾燥組成物 の崩壊指数及び有効粒子割合 (%) を表 6に示す。
く表 6> 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 有効粒子割合 )
9) インシュリン lmg+フエ二ルァラニン 0.5mg 3.10 0.39 69.3
(pH 6.0)
10) インシュリン 1 mg+フエニルァラニン 0.5rag 0.55 0.39 75.1
(pH 6. )
11) インシュリン 1 mg+フエニルァラニン 0.5mg 0.61 0.36 72.0
(pH 6.6) 表 6に示すように、崩壊指数が少なくとも 0.36を示す非粉末状凍結乾燥組成物 (凍結乾燥ケーキ） は、 凍結乾燥前の試料が有効成分 （インスリン） を非溶解状 態で含む場合であっても、 上記の空気衝撃により容器中で容易に微粒子化され、 しかも経肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。
実施例 12〜 13
インシュリン (Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製， Brazil，比 活性： 26. U/mg) 0. Imgを塩酸水溶液で溶解した溶液と、 表 7に示す各種担体を精 製水に溶解した溶液を別個に調製し、 これらを混合し、 水酸ィ匕ナトリムにより、 pHを調整すると、 各々懸濁状態の懸濁液が得られた。 この懸濁液に含まれてい る粒子の幾何学的平均粒子径をレーザ一回折 ·散乱式粒度分布測定装置 （Laser Diffraction/Scattreing Particle Size Analyzer, SALD- 3000J、 (株) 島津製作 所製） を用いて測定した。
次に、 この懸濁液をそれぞれ容器 （胴径 (M8匪） に充填し、 棚状凍結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末状の凍結 乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 非粉末状 凍結乾燥組成物を充填した容器 （胴径 Φ18匪） を、 空気導入流路 17 の孔径を φ 1.99腿,吸引流路 16の孔径を Φ1.99删に設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバィ ス（実施態様 3，図 3)を装着した。 これを用いてツインインピンジャー（Copley 社製、 UK)により（凍結乾燥ケーキに空気速度約 95m/sec及び空気流量約 295ml/sec で生じる空気衝撃を付与)、有効粒子割合 ( ) を算出した。各懸濁状態の粒子の 幾何学的平均粒子径並びに各凍結乾燥組成物の崩壊指数及び有効粒子割合 (%) を表 7に示す。
<表 7>
凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 有効粒子割合 )
12) インシュリン 0.1mg+口イシル-;、'リン 0.5mg 0.54 0.115 68.7
(pH 6.4)
13) インシュリン 0.1mg+口イシル-ハ 'リン 1.5mg 0.67 0.051 58.9
(pH 6.5)
一 一 一 ― 表 7に示すように、崩壊指数が少なくとも 0.051を示す非粉末状凍結乾燥組 成物（凍結乾燥ケーキ） は、 ？東結乾燥前の試料が有効成分 （インスリン） を非 溶解状態で含む場合であっても、上記の空気衝撃により容器中で容易に微粒子 化され、 しかも経肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。
実施例 14
インシュリン (Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製， Brazil, 比活性： 26. U/mg)0. lmgを塩酸水溶液で溶解した水溶液と、 バリン 0.5mgを精 製水に溶解した溶液を別個に調製し、これらを混合し、水酸化ナトリムにより、 pHを 6.5に調整すると、 懸濁状態の懸濁液が得られた。 この懸濁液に含ま れている粒子の幾何学的平均粒子径をレーザー回折 ·散乱式粒度分布測定装置
(Laser Diffract ion/Scattering Par tide Size Analyzer, SALD-3000J> (株） 島津製作所製） を用いて測定した。 次に、 この懸濁液を容器 （胴径 Φ 18腿） に 充填し、棚状凍結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物（凍結乾燥ケーキ） について、崩壊指数を 算出した。
次に、 非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器（胴径 Φ 18腿） を、 空気導入 流路 17の孔径を Φ 1.99腿，吸引流路 16の孔径を φ 1.99IMに設計した自己吸入 型乾燥粉末吸入デバイス （実施態様 3、 図 3) を装着した。
これを用いて、 容器中の非粉末状凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） に空気速 度約 lm/sec及び空気流量約 17ml/secの空気衝撃を付与し、 生じた微粒子を、 デ バイスから、人工肺モデルであるエアロブリーダ一 (Amherst Process Instrument, Inc. 社、 USA；測定条件： Breath rate lL/min、 Breath Volume 0.1L) を装着し たエアロザィザー (Amherst Process Instrument, Inc. 社、 USA) に直接噴射し て、 微粒子の粒度分布を測定した。 そして、 その結果から当該微粒子の空気力学 的平均粒子径 土 SD) を算出した。 各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイス 力、ら噴射された粒子の空気力学的平均粒子径を表8に示す。
<表 8> 凍結乾燥組成物 幾何学的平均粒子径 崩壊指数 空気力学的平均粒子径
(/ m±SD， MMAD)
14)インシュリン 0. lmg+ハ'リン 0.5mg 0.57 0.221 1.875±1·384
表 8に示すように、 崩壊指数が 0.221を示す非粉末状凍結乾燥組成物 （凍結乾 燥ケーキ） は、 凍結乾燥前の試料が有効成分 （ィンスリン） を非溶解状態で含む 場合であっても、 上記の空気衝撃により容器中で容易に微粒子化され、 しかも経 肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。 参考例 1〜 5
インシュリン (Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製， Brazil，比 活性： 26.4U/mg) (lmg, 2mg)、 またはィンシュリンと表 9に示す各種担体をそれ ぞれ塩酸を含む注射蒸留水で溶解して 0.2mlに調製し、 これを容器（胴径 Φ 18匪） に充填し、棚状凍結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYB0LD社製）を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） について、 崩壌指数を算 出した。 次に、 得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器 （胴径 Φ18腿） を、 空気導入流路 17の孔径を Φ 1.99腿，吸引流路 16の孔径を φ 1.99腿に設計し た自己吸入型乾燥粉末吸入デバイス （実施態様例 3, 図 3参照） を装着した。 こ れを用いてツインインピンジャー （Copley社製、 UK) により （凍結乾燥ケーキに 空気速度約 95m/sec及び空気流量約 295ml/secで生じる空気衝撃を付与)、有効粒 子割合 (%) を算出した。 各凍結乾燥組成物の崩壊指数及び有効粒子割合 ( ) を表 9に示す。
<表 9> 凍結乾燥組成物 崩壊指数 有効粒子割合 (%) 参 1) インシュリンお 0.159 75.0
参 2) インシュリン lmg +ロイシン 1.4mg 0.145 80.7
参 3) インシュリン lmg +ハ'リン l.Omg 0.110 79.4
参 4) インシュリン 2mg 0.177 42.4
参 5) インシュリン 2mg + Dイシン 1.4mg 0.137 65.1 表 9に示すように、 崩壊指数が少なくとも 0.110を示す非粉末状凍結乾燥組成 物 （凍結乾燥ケーキ） は、 上記の空気衝撃により容器中で容易に微粒子化され、 しかも経肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。 参考例 6〜： L 0
インシュリン（Recombinant Human Insul in crys tal , Biobras社製， Braz i l，比 活性： 26· 4U/mg) l mgと表 7に示す各種担体 (1. 5rag) をそれぞれ塩酸を含む注射 蒸留水で溶解して 0. 5mlに調製し、 これを容器 （胴径 φ 18醒） に充填し、 棚状凍 結乾燥機 (LYOVAC GT-4, LEYB0LD社製） を用いて凍結乾燥した。 得られた非粉末 状の凍結乾燥組成物 （凍結乾燥ケーキ） について、 崩壊指数を算出した。 次に、 得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器 （胴径 φ 18画） を、 空気噴射流 路 3の孔径を φ 1. 2匪,流出流路 4の孔径を φ 1. 8腿に設計した噴射型乾燥粉末吸 入デバイス（空気量約 20mlを供給できるベロー体を有する：実施態様例 1， 図 1 参照） に装着した。 これを用いて、 容器中の非粉末状凍結乾燥組成物 （凍結乾燥 ケーキ）に空気速度約 35m/sec及び空気流量約 40ml/secの空気衝撃を付与し、生 じた微粒子を、 デバイスから、 人工肺モデルであるエアロブリーダー (Amhers t Process Ins trument, Inc.社、 USA ;測定条件： Breath rate 60L/min、 Breath Volume 1L)を装着した粒度分布計（エアロザィザ一： Amhers t Process Ins trument, Inc. 社、 USA, R. W. Niven ： Pharmaceut ical Technol ogy, 72-78 (1993) ) に直接噴射 して、 微粒子の粒度分布を測定した。 そして、 この結果から微粒子の空気力学的 平均粒子径 （ 土 SD) を算出した。
更に， 非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器 （胴径 Φ 18腿） を， 空気導入流 路 1 7の孔径 <M. 99mm,吸弓 I流路の孔径 d> l . 99mmに設計した自己吸入型乾燥粉末 P及入デバイス (実施態様例 3 , 図 3参照)に装着した。 そしてこれを用いてツイン インピンジャー（Copley社製， UK)により （凍結乾燥ケーキに空気速度約 95m/sec 及び空気流量 295ml/secで生じる空気衝撃を付与)， 有効粒子割合 (%) を算出し た。
各凍結乾燥組成物の崩壊指数、 デバイスから噴射された粒子の空気力学的平均 粒子径 （^ m土 SD) 及び有効粒子割合 （％) を表 1 0に示す。 <表 1 0 > 凍結乾燥組成物 崩壊指数 空気力学的平均粒子径 有効粒子割合
( m±SD, MMAD) (%) 参 6) インシュリン + イソ Dイシン 0. 124 1.759± 1.425 71. 1 参 7) インシュリン + ロイシン 0. 250 1.954±1.454 74. 1 参 8) インシュリン + /、"リン 0. 124 2.007±1.438 72. 1 参 9) インシュリン + フエニルァラニン 0. 204 1.872± 1.477 62.0 参 10) インシュリン + D -マンニト-ル 0. 160 2.239± 1.435 61. 2 表 1 0に示すように、 崩壌指数が少なくとも 0. 124を示す非粉末状凍結乾燥組 成物（凍結乾燥ケーキ）は空気速度約 35m/sec及び空気流量約 0ml/secで生じる 空気衝撃または空気速度約 95m/sec及び空気流量 295ml/secで生じる空気衝撃に より， 容器中で容易に微粒子化された。 しかも、 空気速度約 95m/sec及び空気流 量 295ml/secで生じる空気衝撃で微粒子化された粒子の平均粒子径は 5ミクロン 以下であり、 経肺投与に適した乾燥粉末製剤に調製することができた。 産業上の利用可能性
本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムによれば、 凍結乾燥組成物を肺への 送達に必要な大きさにまで微粒子化することができるとともに、 該微粒子の肺へ 吸入投与が可能である。 すなわち、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムに よれば、 非粉末状態で調製された凍結乾燥組成物を使用時 （投与時） に微粒子化 すると同時に、 P及入投与が可能であり、 これによつて製剤の微粒化のための特別 な操作が不要となる。 従って、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システム （製剤 システム） によれば、 製造過程でのロス （薬物の不活性化や充填操作による回収 ロス）や保存中のロス（微粒子状での保存による薬物の不活性化など)、並びに製 造過程での夾雑物の混入の恐れがなく、 所望の一定量を安定して投与することが 可能となる。 これは、 特に蛋白質やペプチドなどの一般に高価な薬理活性物質を 有効成分とする製剤に有用である。
また本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムにおいて得られる有効粒子割合 (Fine Part icle Fract ion) は少なくとも 1 0 %以上であり、 さらに本発明の経 肺投与用乾燥粉末吸入システムによれば当該有効粒子割合を 2 0 %以上、 2 5 % 以上、 3 0 %以上、 並びに 3 5 %以上に高めることが可能である。 米国特許公報 第 6153224号によると、 従来のドライパウダー P及入装置の多くは、 肺下部に付着 する有効成分 （粒子） は、 P及入される有効成分の 1 0 %程度に過ぎないことが記 載されている。 また、 特開 2001- 151673号公報においても、 一般的な吸入用粉末 製剤の肺への薬物の到達量 （肺到達率） は、 該製剤から排出される薬物の 1 0 % 程度であることが記載されている。 ゆえに、 本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入シ ステムは、 従来の吸入用粉末製剤よりも高い有効粒子割合 (Fine Part icle Fract ion) を達成することができる点で有用な投与システムであるといえる。 本発明の凍結乾燥組成物および噴射型の乾燥粉末吸入デバイスによれば、 空気 圧送手段によって空気噴射流路から容器内に空気を噴射して僅かな空気衝撃を凍 結乾燥組成物に与えるだけで該凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕することができる。 こ のため簡単な構造の吸入デバイスで、 また簡単な取り扱いで用時に微粒子化が可 能である。 また、 当該吸入デバイスは平易な構造を有するため低い製造コストで 生産が可能であり、 その結果大量拡布が可能である。
また噴射型の乾燥粉末吸入デバイスによれば、 ベロ一体などの空気圧送手段の 圧縮速度を調整することにより、 使用者の呼吸能力に合わせてエアロゾル （粉末 製剤） の吸弓 I量を調整することができる。 また、 針部を一本にまとめることによ れば、 容器のロ栓への針部の突き刺し作業が容易になる。
さらに自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスによれば、 使用者の吸気圧で空気衝 撃を発生させて凍結乾燥組成物をエアロゾル化 （微粒子化） することができるの で、使用者の吸気と同時に凍結乾燥組成物の微粒子化と肺への投与が可能であり、 これによつてロスなく安定した量での薬物投与が期待できる。 また、 エアロゾル ィ匕 （微粒子化） のために別途特別の操作が不要であるため取扱いが容易である。 また， 噴射型と同様， 針部を一本にまとめることによれば容器のロ栓への背部の 突き刺し作業が容易になる。
本発明の乾燥粉末吸入デバィスによれば、 吸引流路及び空気導入流路を有する 針部の先端を容器のロ栓に突き刺し、 患者の吸気圧で吸弓 I口から前記容器内の空 気を吸入することにより、 針部の空気導入流路から容器内に空気を流入させて前 記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、 粉末ィ匕した凍結乾燥組成物を容器から吸引 することができる。
また、特に実施態様例 4に記載する本発明の乾燥粉末吸入デバィスの場合には、 下記の効果を奏する。
凍結乾燥組成物に有効な空気衝撃を与え、 微粒子化した粉末状の凍結乾燥組成 物を容器から吸引しょうとする場合には、 吸引流路及び空気導入流路の断面積を 大きくしなければならず、 そのために針部の径を大きくする必要がある。
しかし、 径の大きい針部をロ栓に突き刺す場合には、 容器を、 確実に保持した 状態において、 針部の軸線から外れることなく、 針先に近づけ、 大きな力でロ栓 を針先に押し付ける必要が生じる。
そこで、 本発明の乾燥粉末吸入デバイスは、 上述のように、 容器を保持するホ ルダ一部と、 ホルダ一部のガイド部と、 機構部及び該機構部を操作する操作体を 有するホルダ一作動部とを備えることにより、 容器を、 ホルダ一部で保持し、 ガ ィド部に沿つて針部の軸線上を移動させて針先に近づけ、 操作体を操作すること により比較的小さい力で容器の口栓を針部に突き刺すことができる。
このように、 本発明の乾燥粉末吸入デバイスによれば、 容器のロ栓を容易かつ 確実に針部に突き刺すことが可能になる。
また、 前記ハウジングは筒状に形成され、 該ハウジングの先部に前記吸引口部 を形成し、 前記ハウジング内に前記容器の収納室を形成し、 前記針先が前記収 納室を向くように前記針部を前記ハウジング内に配設し、 前記針部の空気導入流 路と連通して外気を導入するための導入口を前記ハウジングの壁部に設け、 前記 ホルダー作動部により前記ホルダー部を前記収納室内において前記ハウジングの 軸先方向に前進及び後退させるように構成すれば、 ペンシル形の乾燥粉末吸入デ バイスを形成することができ、 使いやすく、 携帯にも便利になる。
また、 前記ハウジングは、 前記ホルダー部が後退した位置に前記容器の出し入 れロを有するハウジング本体と、 前記ノ、ウジング本体にヒンジにて連結された前 記出し入れ口の蓋とで形成され、 前記ホルダー作動部は、 前記蓋を倒して前記出 し入れ口を閉じたときには、 前記ホルダー部を前進させ、 前記蓋を起こして前記 出し入れ口を開けたときには、 前記ホルダー部を後退させる前記機構部を備え、 且つ、 前記蓋が前記機構部の操作体を兼ねるようにすれば、 ホルダー作動部の機 構部を簡略ィ匕できて製造コストの面で有利になる。 また、 容器の口栓が針先に突 き刺さると同時に容器の出し入れ口に蓋をすることができるので、 使いやすくな る。

Claims

請求の範囲
1 . 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、下記 (i) 〜（i i i)の特性を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壌指数が 0 . 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径 （空気力学的粒子径） が 1 0 ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる。
2 . 有効成分として高分子薬物を含む、 請求項 1に記載の凍結乾燥組成物。
3 . 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記特 性：
ω 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも 1 m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気の衝撃を受けることによって、 平均立子径が 1 0ミクロン以下または 有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記 の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、 当該空気衝撃を備えた空気 を導人し、
それによつて上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒 子割合が 1 0 %以上の微粒子とする， 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
4 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである請求項3に 記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
5 . デバイスとして下記 (A) または （B) に記載の乾燥粉末吸入デバイスを 用いて凍結乾燥組成物を微粒子化することを特徴とする請求項 3に記載の経肺投 与用乾燥粉末製剤の製造方法：
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕し、 得られた 微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、 空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス；または (B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、 得られ た微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によつて前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス。
6 . ( 1 )配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、下 記特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 崩壊指数が 0 . 0 5以上である、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効; IS子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
( 2 ) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、 及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスと を組み合わせて用いられる経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
7 . P及入時に上記容器と上記デバイスとが組み合わされて用いられる、 請求項 6に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
8 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである請求項 6に 記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
9 . デバイスとして、 下記
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた 微粒子を使用者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子ィ匕し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス、 または
(B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕し、得られた 微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となつた容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によつて前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス
を用いる請求項 6に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
1 0 . 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記 特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、 (i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物に、 使用時に上記の空気衝撃を与えることによって平均 粒子径が 1 0ミクロン以下または有効粒子割合が 1 0 %以上になるように微粒子 化し、 該微粒子化された粉末を使用者に吸入により投与させることを含む、 経肺 投与方法。
1 1 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 請求項 1 0に記載の経肺投与方法。
1 2. 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである請求項 1 0に記載の経肺投与方法。
1 3. デバイスとして下記 (A) または（B) に記載する乾燥粉末吸入デバイス を用いる請求項 1 1に記載の経肺投与方法：
(A) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子ィ匕し、得られた 微粒子を使用者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、 排出流路を有する針部と、 前記針部の空気噴射流 路に空気を送るための空気圧送手段と前記針部の排出流路に連通する吸入口とを 備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と 前記容器内部とを連通し、 前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて 前記容器内に空気を噴射することにより、 噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物 を微粒子化し、 得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるよ うに構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス、 または
(B) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られ た微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、 空気導入流路を有する針部と、 前記吸引流路に連通 する吸入口とを備え、
前記容器を密封するロ栓に前記針部を突き刺した状態で、 被験者の吸気圧で前 記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気 導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、 流入した空気の衝 撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、 得られた微粒子を前記吸引流路 を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾 燥粉末吸入デバイス。
1 4. 配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、 下記 特性：
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0. 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量を 有する空気衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる：
を有する凍結乾燥組成物を、 上記平均粒子径または有効粒子割合を有する微粒子 に粉末ィ匕して用いる、 凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用。
1 5 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 請求項 1 4に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への 使用。
1 6. 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである請求項 1 4に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
1 7 . P及入による経肺投与用の乾燥粉末製剤の製造のための、 下記凍結乾燥組 成物の使用：
(i)配合成分を非溶解状態で含む組成液を凍結乾燥して調製してなる、
(i i)非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i i) 0 . 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(iv)少なくとも l m/secの空気速度及び少なくとも 1 7 ml/secの空気流量を有 する空気の衝撃を受けることによって、 平均立子径が 1 0ミクロン以下または有 効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、
という特性を有し、 使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるよう に微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
1 8 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである、 請求項 1 7に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
1 9 . 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 請求項 1 7に記載の経肺投与用の乾燥粉末製剤の製 造のための凍結乾燥組成物の使用。
2 0 . 経肺投与用乾燥粉末製剤の製造に用いられる、 下記特性を有する凍結乾 燥組成物を調製するための、 配合成分を非溶解状態で含む組成液の使用：
ω非粉末のケーキ状形態を有する、
(i i) 0. 0 5以上の崩壊指数を有する、 及び
(i i i)少なくとも l m/sec の空気速度及び少なくとも 1 7 ml/sec の空気流量 を有する空気の衝撃を受けることによって、 平均粒子径が 1 0ミクロン以下また は有効粒子割合が 1 0 %以上の微粒子になる、
という特性を有し、 使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるよう に微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
2 1 . 凍結乾燥組成物が有効成分として高分子薬物を含むものである、 請求項
2 0に記載の配合成分を非溶解状態で含む組成液の使用。
2 2. 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、 微粒子化された粉末が、 当 該容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子 化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用 いて調製されるものである、 請求項 2 0に記載の配合成分を非溶解状態で含む組 成液の使用。
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CA2507766A CA2507766C (en) 2001-06-15 2003-12-12 Novel dry powder inhalation system for transpulmonary administration
UAA200506798A UA81280C2 (uk) 2001-06-15 2003-12-12 Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегеневого введення
EP03778863A EP1579855A4 (en) 2001-06-15 2003-12-12 NEW DRY POWDER INHALATION SYSTEM FOR TRANSPULMONARY ADMINISTRATION
BR0316754-2A BR0316754A (pt) 2001-06-15 2003-12-12 Sistema de inalação de pó para administração transpulmonar
KR1020057010714A KR101049914B1 (ko) 2001-06-15 2003-12-12 새로운 경폐투여용 건조분말흡입시스템
EA200500967A EA009775B1 (ru) 2002-12-13 2003-12-12 Новая порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения
MXPA05006322A MXPA05006322A (es) 2001-06-15 2003-12-12 Nuevo sistema de inhalacion de polvo seco para la administracion transpulmonar.
NZ540935A NZ540935A (en) 2001-06-15 2003-12-12 Novel dry powder inhalation system for transpulmonary administration
EGNA2005000290 EG23775A (en) 2001-06-15 2005-06-13 Novel dry powder inhalation system for transpulmonary administration
NO20053300A NO20053300L (no) 2001-06-15 2005-07-05 Nytt torr pulver inhaleringssystem for transpulmonaer administrering.
HR20050639A HRP20050639A2 (en) 2001-06-15 2005-07-12 Novel dry powder inhalation system for transpulmonary administration
HK06102514A HK1082403A1 (en) 2001-06-15 2006-02-24 Dry powder inhalation system for transpulmonary administration

Applications Claiming Priority (5)

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JP2001182504 2001-06-15
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ID=32931499

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PCT/JP2002/005955 WO2002102445A1 (fr) 2001-06-15 2002-06-14 Systeme d'inhalation de poudre seche pour une administration transpulmonaire
PCT/JP2003/015931 WO2004054555A1 (ja) 2001-06-15 2003-12-12 新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/005955 WO2002102445A1 (fr) 2001-06-15 2002-06-14 Systeme d'inhalation de poudre seche pour une administration transpulmonaire

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US (4) US7448379B2 (ja)
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AT (1) ATE336989T1 (ja)
AU (3) AU2002311213B2 (ja)
BG (1) BG108517A (ja)
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CA (2) CA2449954C (ja)
CY (1) CY1105755T1 (ja)
CZ (1) CZ200470A3 (ja)
DE (1) DE60214184T2 (ja)
DK (1) DK1402913T3 (ja)
EA (1) EA005025B1 (ja)
EE (1) EE04956B1 (ja)
EG (2) EG24184A (ja)
ES (1) ES2271266T3 (ja)
HK (1) HK1082403A1 (ja)
HR (2) HRP20040033B8 (ja)
HU (1) HU227300B1 (ja)
IL (1) IL159080A0 (ja)
MA (1) MA27131A1 (ja)
MX (1) MXPA05006322A (ja)
NO (2) NO334652B1 (ja)
NZ (2) NZ530044A (ja)
PL (2) PL205104B1 (ja)
PT (1) PT1402913E (ja)
SI (1) SI1402913T1 (ja)
TW (1) TW570819B (ja)
UA (1) UA81280C2 (ja)
WO (2) WO2002102445A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
US20220091089A1 (en) * 2019-04-25 2022-03-24 Agco Corporation Apparatus and methods for measuring soil conditions

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
EG24184A (en) 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
GB2380410B (en) * 2001-10-05 2003-11-19 Alchemy Healthcare Ltd Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
EA007730B1 (ru) * 2002-12-13 2006-12-29 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингаляционное устройство для транспульмонального введения
KR20050085593A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 경폐 투여용 동결-건조 인터페론-γ 조성물 및 그의 흡입시스템
US20040187866A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Nathaniel Hughes Liquid medicament delivery system
GB0313604D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Britannia Pharmaceuticals Ltd Delivery device for powdered medicament
JP5183068B2 (ja) * 2003-12-22 2013-04-17 フィンレイ，ウォーレン，エイチ 大気噴出凍結乾燥法による粉末形成
EP1593376A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Improved pullulan capsules
US20060021613A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Robert Overlander Accessory for nebulizer inhaler system
JP5078014B2 (ja) 2004-08-20 2012-11-21 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン合成の触媒反応
MX2007002189A (es) 2004-08-23 2008-01-11 Mannkind Corp Sales de dicetopiperazina, sales de dicetomorfolina o sales de dicetodioxano para suministro de farmacos.
MX2007005522A (es) * 2004-11-10 2007-07-05 Cipla Ltd Inhalador.
FR2877925B1 (fr) * 2004-11-16 2008-09-19 Valois Sas Dispositif de distribution de produit fluide.
DE102005016230A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-19 Altana Pharma Ag Vorrichtung zur Trockenvernebelung
US20080251072A1 (en) * 2005-07-13 2008-10-16 Amar Lulla Inhaler Device
DE102005038619A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
KR100777249B1 (ko) * 2006-02-14 2007-11-28 (주)바이오니아 건조 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 제조 방법
IN2015DN00888A (ja) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
DE102006010089A1 (de) * 2006-02-24 2007-10-18 Aha-Kunststofftechnik Gmbh Trockenpulver-Inhalator
CA2644679C (en) * 2006-03-03 2013-12-03 Stc.Unm Dry powder inhaler with aeroelastic dispersion mechanism
US8360057B2 (en) * 2006-03-10 2013-01-29 Dose One, Llc Medication inhaler for dispensing multiple capsules
US7832399B2 (en) * 2006-03-10 2010-11-16 One Dose, Llc Medication inhaler
EP2043717A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Astra Zeneca AB Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder
DE102006047668B3 (de) * 2006-09-28 2008-04-24 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Inhalationsvorrichtung
NZ579395A (en) * 2007-03-09 2012-05-25 Otsuka Pharma Co Ltd Influenza vaccine with improved presevation and stability properties comprising a hydrophobic amino acid, arginine and an acid addition salt
ES2394589T3 (es) 2007-12-14 2013-02-04 Aerodesigns, Inc Suministro de productos alimenticios transformables en aerosol
KR20100103834A (ko) * 2007-12-20 2010-09-28 아스트라제네카 아베 분말 ８５４를 탈응집하는 장치 및 방법
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101933816B1 (ko) 2008-06-13 2019-03-29 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
WO2009155581A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CN102438602B (zh) * 2009-03-04 2016-04-13 曼金德公司 改进的干燥粉末药物输送系统
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
CN101884593B (zh) * 2009-05-14 2013-09-18 许清萍 由高剂量冻干制剂调配液态制剂的方法
US8118777B2 (en) * 2009-05-29 2012-02-21 Cook Medical Technologies Llc Systems and methods for delivering therapeutic agents
BRPI1013154B1 (pt) 2009-06-12 2020-04-07 Mannkind Corp Micropartículas de dicetopiperazina com áreas de superfície específicas definidas, pó seco compreendendo as referidas micropartículas, método para formação das referidasmicropartículas e formação de micropartículas de fumaril diacetopiperazina, uso das referidas micropartículas e sistema de inalação
CA2765497A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Astrazeneca Ab Dispenser and method for entraining powder in an airflow
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
AU2010319328A1 (en) 2009-11-12 2012-05-31 Stc.Unm Dry powder inhaler with flutter dispersion member
CA2784207C (en) 2009-12-14 2018-06-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Antibiotic microparticles for inhalation
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
WO2012078804A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Respira Therapeutics, Inc. Dry powder inhaler
MX353285B (es) 2011-04-01 2018-01-05 Mannkind Corp Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos.
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CA2879317C (en) * 2011-08-01 2019-01-15 Monash University Method and formulation for inhalation
IN2014DN03093A (ja) 2011-10-24 2015-05-15 Mannkind Corp
US10463815B2 (en) 2012-02-21 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc. Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents
DE102012103000A1 (de) * 2012-04-05 2013-10-10 Rpc Formatec Gmbh Spender zur Ausbringung einer insbesondere körnigen oder pulverförmigen Substanz und Verfahren zur Entleerung einer Substanz-Aufnahme
SG10201605800UA (en) 2012-07-12 2016-09-29 Mannkind Corp Dry powder drug delivery system and methods
EP2708219A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-19 PARI Pharma GmbH Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US20150367366A1 (en) * 2012-12-06 2015-12-24 Aerodesigns, Inc. Aerosol dispenser with edible cartridge
CN103110611A (zh) * 2012-12-11 2013-05-22 苏州惠仁生物科技有限公司 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用
KR102499439B1 (ko) 2013-03-15 2023-02-13 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
CA2918369C (en) 2013-07-18 2021-06-29 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
DE102014215064A1 (de) 2014-07-31 2016-02-04 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebler
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016115379A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Respira Therapeutics, Inc. Powder dispersion methods and devices
CA2992171A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Novartis Ag Targeted delivery of spray-dried formulations to the lungs
CN105616390B (zh) * 2016-03-24 2019-07-23 李浩莹 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用
US10898494B2 (en) 2016-05-05 2021-01-26 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension
WO2018103636A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Microbase Technology Corp. Aerosol generating apparatus with replaceable parts
WO2018113891A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 University Of Copenhagen A co-amorphous form of a substance and a dipeptide
ES2684403B1 (es) * 2017-03-31 2019-07-09 Farm Rovi Lab Sa Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo
EP3612262B1 (en) * 2017-04-18 2023-06-21 Inspiring Pty Ltd Dry powder inhaler and spacer device for a dry powder inhaler
US10252283B2 (en) * 2017-07-17 2019-04-09 Yoanna Gouchtchina Dermal spray apparatus and method
JP7254074B2 (ja) 2017-11-02 2023-04-07 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 液滴分注デバイスおよびシステム
JP6489669B1 (ja) * 2018-10-30 2019-03-27 ルアン株式会社 スクイズ容器
CN109954200A (zh) * 2019-04-16 2019-07-02 郑州大学第一附属医院 一种呼吸内科护理用给药装置
WO2021207425A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Yoanna Gouchtchina Dermal spray apparatus and method
WO2021211624A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Qool Therapeutics, Inc. Frozen particle generator using liquid micro-dispenser
US20220184325A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-16 Sanara Medtech Inc. Powder applicator
TWI763510B (zh) * 2021-05-28 2022-05-01 林錫璋 藥粉輸送裝置

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407276A2 (fr) 1989-07-04 1991-01-09 VALOIS Société Anonyme dite: Dispositif de protection et de pulvérisation d'une dose d'un produit divisable
WO1991016038A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-31 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical aerosol formulation of solid polypeptide microparticles and method for the preparation thereof
WO1994028876A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders
US5826633A (en) 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
JPH11267212A (ja) * 1998-03-20 1999-10-05 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
WO2001000262A1 (en) * 1999-06-23 2001-01-04 Cambridge Consultants Limited Inhalers
EP1080720A1 (en) 1998-03-05 2001-03-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fat emulsions for inhalational administration
WO2001032144A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
JP2002179589A (ja) * 2000-10-02 2002-06-26 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 生理活性ペプチド含有粉末
JP2002241313A (ja) * 2001-02-15 2002-08-28 Ryukakusan Co Ltd リポソームベクター
WO2002102445A1 (fr) 2001-06-15 2002-12-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme d'inhalation de poudre seche pour une administration transpulmonaire

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1950926A (en) * 1932-10-05 1934-03-13 Lobl Frederick Nasal inhaler
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
US3874381A (en) * 1974-05-28 1975-04-01 Smithkline Corp Dual nozzle intranasal delivery device
GB1521000A (en) 1975-06-13 1978-08-09 Syntex Puerto Rico Inc Inhalation device
JPS58152498A (ja) * 1982-03-06 1983-09-10 Terumo Corp 低分子ペプチド混合物の製造方法
WO1984002274A1 (en) 1982-12-09 1984-06-21 Hafsten Raymond J Jr Activated, stabilized enzymes useful for wound healing
DE3484374D1 (de) 1983-08-04 1991-05-08 Green Cross Corp Gamma-interferonzusammensetzung.
JPS6052847A (ja) 1983-09-01 1985-03-26 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀感光材料の現像処理方法
EP0168008A3 (en) 1984-07-10 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
JPH01116045A (ja) * 1987-10-29 1989-05-09 Toshiba Corp 耐食性ジルコニウム合金
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH07116022B2 (ja) 1989-04-18 1995-12-13 三共株式会社 凍結乾燥製剤の製法
ATE111364T1 (de) * 1989-05-31 1994-09-15 Fisons Plc Medikament und inhalationsvorrichtung dafür.
JPH0341033A (ja) 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
DK544589D0 (da) * 1989-11-01 1989-11-01 Novo Nordisk As Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof
KR910014122A (ko) 1990-01-19 1991-08-31 디께다 가즈히꼬 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제
JPH0464878A (ja) * 1990-07-04 1992-02-28 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 吸収冷凍機の吸収器
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
WO1992017209A1 (en) 1991-04-08 1992-10-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
JPH06186141A (ja) * 1992-12-16 1994-07-08 Hitachi Ltd 残留応力予測法
ES2128550T3 (es) * 1992-12-18 1999-05-16 Schering Corp Inhalador para medicamentos en polvo.
JPH0652847U (ja) 1992-12-28 1994-07-19 セントラル自動車株式会社 防火シャッター付き搬送装置
US5354934A (en) 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
JP3007785B2 (ja) 1993-03-16 2000-02-07 旭化成工業株式会社 トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法
US5533502A (en) * 1993-05-28 1996-07-09 Vortran Medical Technology, Inc. Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
EP0759939B1 (en) 1994-05-18 2005-07-20 Nektar Therapeutics Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
CA2200727C (en) * 1994-09-21 2006-11-28 Adrian E. Smith Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
JPH08103499A (ja) * 1994-10-04 1996-04-23 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
JP3317823B2 (ja) * 1995-08-11 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
JP3317827B2 (ja) * 1995-10-09 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
US20030138402A1 (en) * 1995-12-25 2003-07-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions
TW403653B (en) * 1995-12-25 2000-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Dry compositions
JP3328132B2 (ja) * 1996-03-21 2002-09-24 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
AUPN976496A0 (en) 1996-05-10 1996-05-30 Glaxo Wellcome Australia Ltd Unit dose dispensing device
US5663492A (en) * 1996-06-05 1997-09-02 Alapati; Rama Rao System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream
JP2001511160A (ja) * 1997-02-05 2001-08-07 ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト 医学用エアゾール配合物
DE19704849B4 (de) * 1997-02-08 2011-02-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Austragvorrichtung für Medien
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6394085B1 (en) * 1997-09-25 2002-05-28 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
WO1999017754A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Sepracor Inc. Dosage form for aerosol administration
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
JP4266399B2 (ja) 1997-12-04 2009-05-20 帝人株式会社 粉末状吸入用医薬品組成物
US6284282B1 (en) * 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US5952232A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Rothman; James Edward Expandible microparticle intracellular delivery system
US6745763B2 (en) * 1998-10-27 2004-06-08 Garth T. Webb Vaporizing device for administering sterile medication
JP2000233023A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Hiroshi Matsuzawa 鼻腔内洗浄器
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
JP2001151673A (ja) 1999-09-06 2001-06-05 Nikken Chem Co Ltd 吸入用粉末製剤の製造方法
EA007730B1 (ru) * 2002-12-13 2006-12-29 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингаляционное устройство для транспульмонального введения

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407276A2 (fr) 1989-07-04 1991-01-09 VALOIS Société Anonyme dite: Dispositif de protection et de pulvérisation d'une dose d'un produit divisable
WO1991016038A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-31 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical aerosol formulation of solid polypeptide microparticles and method for the preparation thereof
WO1994028876A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders
US5826633A (en) 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
EP1080720A1 (en) 1998-03-05 2001-03-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fat emulsions for inhalational administration
JPH11267212A (ja) * 1998-03-20 1999-10-05 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
WO2001000262A1 (en) * 1999-06-23 2001-01-04 Cambridge Consultants Limited Inhalers
WO2001032144A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
JP2002179589A (ja) * 2000-10-02 2002-06-26 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 生理活性ペプチド含有粉末
JP2002241313A (ja) * 2001-02-15 2002-08-28 Ryukakusan Co Ltd リポソームベクター
WO2002102445A1 (fr) 2001-06-15 2002-12-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme d'inhalation de poudre seche pour une administration transpulmonaire

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
US20220091089A1 (en) * 2019-04-25 2022-03-24 Agco Corporation Apparatus and methods for measuring soil conditions

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