WO2005016927A1 - 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

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WO2005016927A1
WO2005016927A1 PCT/JP2004/011869 JP2004011869W WO2005016927A1 WO 2005016927 A1 WO2005016927 A1 WO 2005016927A1 JP 2004011869 W JP2004011869 W JP 2004011869W WO 2005016927 A1 WO2005016927 A1 WO 2005016927A1
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Susumu Miyazaki
Susumu Katoh
Kaoru Adachi
Hirotaka Isoshima
Satoru Kobayashi
Yuji Matsuzaki
Wataru Watanabe
Kazunobu Yamataka
Shinichi Kiyonari
Shuichi Wamaki
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing fused ring compound useful as an anti-HIV agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a novel use of certain nitrogen-containing fused ring compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as anti-HIV agents. More specifically, the present invention relates to an anti-HIV agent containing a nitrogen-containing fused ring compound exhibiting an anti-HIV action by integrase inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Retroimmunores HIV Human Immu nodeficiency Virus (tye 1)
  • tye 1 Human Immu nodeficiency Virus (tye 1)
  • AIDS Abrered Immun odeficiency Syndrome
  • HIV targets a group of CD4-positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells, destroys these immunocompetent cells, and causes immunodeficiency.
  • CD4-positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells
  • a drug that eradicates HIV or suppresses proliferation in vivo is effective for the treatment or prevention of AIDS.
  • protease in and outside the nucleus.
  • HI V contacts and enters the host cell, then undergoes shelling and releases a complex such as RNA and integralase into the cytoplasm.
  • NA DNA is transcribed by reverse transcriptase to produce full-length double-stranded DNA.
  • the DNA translocates into the host cell nucleus and is integrated into the host cell DNA by integrase.
  • the incorporated DNA is converted into mRNA by the polymerase of the host cell, and various proteins necessary for virus formation are synthesized from the mRNA by HIV protease, etc., and finally virus particles are formed and budding. ⁇ Free.
  • virus-specific enzymes are essential for the growth of HIV. It has attracted attention as a drug development target, and several anti-HIV drugs have already been developed.
  • zidovudine, didanosine, ramipudine, etc. are already commercially available as reverse transcriptase inhibitors, and indinavir, nelfinavir, etc. are already commercially available as protease inhibitors.
  • Multi-drug combination therapy using these drugs is also used, for example, two reverse transcriptase inhibitors (zidopudine and didanosine), reverse transcriptase inhibitor (zidovudine and lamivudine) and protease inhibitor (nerfinavir) These three-drug combinations have become the mainstream for AIDS treatment (Folia Pharmacologica Japonica, 118, 131-134, 2001).
  • WO 01Z96283 describes the following compounds [A] and the like as anti-HIV agents having integrase-inhibiting activity (see WOOO No. 96283, page 176, compound 70).
  • WO03Z016266 describes the following compound [B] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (WO 03/016266) (See page 159, Example No. 3-17).
  • WO 01Z95905 describes the following compound [C] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see WO 1Z95905, page 109, Example E-2).
  • WOO 3Z047564 describes the following compound [D] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see WOOO 3/047564, page 73, Example 11).
  • WO02 / 30930 and WOO 2/55079 describe the following compounds [E], [F] and the like as anti-HIV agents having integrase inhibitory activity (WOO 2Z30930, 171), respectively. Page, Example 1; see WOO 2/55079, page 79, Example 1). Similar compounds are also disclosed in WO 02/30426, WO 02/30931 and WOO 2/36734.
  • Compound o [E] (Example 1)
  • WOO 3 describes the following compound [G] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (See WO 03/031413, page 21, compound 8).
  • WO 03/035076 and WO 03/035077 describe the following compounds [H], [i] and the like as anti-HIV agents having intedarase inhibitory activity (WO 03/035076, 188, Example 1; WO 03/035077, page 146, Example 22).
  • WO 2004Z24078 describes the following compound [J] and the like as anti-HIV agents having integrase inhibitory activity.
  • anti-HIV agents are effective in preventing and treating AIDS, and compounds with integrase inhibitory activity are effective anti-HIV agents. obtain.
  • an object of the present invention is to provide a drug having an anti-HIV action, particularly a drug having an integrase inhibitory action.
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • n 0 or an integer from 1 to 4,
  • n 0 or an integer from 1 to 4,
  • heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R xl and R x2 , R x3 and R x4 , R x5 and R x6 may each independently form a C 3-8 cycloalkyl together with adjacent carbon atoms.
  • NC (R yl ) N
  • NC (R yl ) C (R y2 )
  • N— N C (R y3 )
  • R 4 is selected from the following group C.
  • R dl is a hydrogen atom, a C 1-7 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following group A, or a C6-14 aryl group).
  • (13) 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, a di (C 1-6 alkyl) amino group, and a C1-6 alkyl group sulfonylamino group
  • a heterocyclic group which may be substituted with a C 1-6 alkyloxy group.
  • R al , R a2 , 1 33 and 1 & 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R bl , R b2 , R b3 , ⁇ R b5 and R b6 are each independently a hydrogen atom or a CI-6 alkyl group.
  • heterocyclic group is a saturated or unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or A condensed ring of these heterocyclic rings, or a condensed ring of a carbocyclic ring selected from benzene, cyclopentane or cyclohexane and the heterocyclic ring.
  • R el , R c2 , R c3 , c ⁇ R c 5 , R c R c R c 8 , R c 9 , R cl o, R cl R cl 2 , R cl 3 , R c l4 , R cl 5 , R el 6 , R cl 7 , R " 8 and R c l9 are each independently
  • R c 2 and R e 3 may combine with the adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocycle, and the nitrogen-containing heterocycle is substituted with 1 to 3 substituents selected from Group B above. May be.
  • the C 1-7 alkyl group, the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkynyl group of the above group C are 1 to 3 substituents selected from the above group A or a heterocyclic group. ' May be replaced',
  • the C 6-14 aryl group, the C6-14 aryl group and the heterocyclic group of the group C may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group B. ]
  • the nitrogen-containing fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [6].
  • X is one C (R xl ) (R x2 ) — C (R x3 ) (R x4 ) one # (where each symbol is as described in [1])
  • a nitrogen-containing fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is one C (R xl ) (R x2 ) — C (R x3 ) (R x4 ) one # (where each symbol is as described in [1])
  • R 1 is the formula
  • R xl to R xl0 forces are each independently selected from the following group: R xl and R x2 , R x3 and R x4 , R x5 and R x6 are each independently Child and together such connexion C 3 - 8 cycloalkyl may be formed, [1] to nitrogen-containing fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [6].
  • CI-7 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A, or a heterocyclic group, and the C6-14 aryl group and heterocyclic group are It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from B, and other symbols are as described in [1].
  • R y2 is a heterocyclic group (wherein the heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group B).
  • R y2 is a heterocyclic group bonded to Y 3 at a carbon atom, wherein at least one of the ⁇ -positions of the carbon atom is a nitrogen atom, an oxygen atom, and Sulfur A nitrogen-containing fused ring compound according to [19], wherein the heterocyclic group is a heteroatom selected from the group consisting of yellow atoms, and the heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group B; A pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R y2 is selected from one CO 2 R cl , one CONR c 2 R c3 , and one COR c4 (where each symbol is as described in [1]). Nitrogen fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R y2 force one NR c4 R c5, -NR c6 COR c7 N - NR c8 S0 2 R c9, - NR cl 3 CONR c l4 R cl 5, one NR c l6 C0 2 R cl 7 , ⁇ Pi, — NR cl 8 CO CO c 19 (wherein each symbol is as described in [1]).
  • the nitrogen-containing fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [18].
  • R y2 is — NR c 6 COR c 7 , — NR c 8 SO 2 R c 9 , — NR cl 3 CO NR c l4 R cl 5 , _NR c l6 CO 2 R cl 7 , NR c 18 COCOR c 19 (wherein each symbol is as described in [1]) [22]
  • the nitrogen-containing fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [22].
  • 6-Benzoinore 2 (3,4-dichlorobenzene) 19-hydroxy 3,4-dihydro 2H-pyrido [1,2-a] pyrazine 1,8-dione (Example 5 8) ) ⁇
  • Trifluoroacetic acid 2 ⁇ [2— (3-Chlorobenzyl) 1-hydroxy 1 1
  • Acetic acid 3 [2— (3-Brown benzyl) 1 9-Hydroxy 1, 8-Dioxo-1, 8-Dihydr draw 2 H-Pyrid [1, 2—a] Pyrazine 1 7-yl] —2, 2-dimethyl-3-oxopropyl ester hydrochloride (Example 229),
  • N-Methylolate 2 (4-Cloro-benzyl) 1 9-Hydroxy 1, 1,8-Dioxo 1 1, 3, 4, 8—Tetrahydrol 2H—Pyrido [1, 2— a] Pyrazine 1 7 — Forced Lupoxamide (Example 381),.
  • a pharmaceutical composition comprising the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An integrase inhibitor comprising the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An antiviral agent comprising the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anti-HIV composition comprising the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more other anti-HIV active substances as active ingredients Stuff.
  • a nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for multi-drug combination therapy with other anti-HIV agents Contains anti-HIV agents.
  • a method for preventing or treating HIV infection comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal. . '
  • a method for inhibiting integrase comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating a viral infection comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal. .
  • the compound of the present invention is an anti-HIV agent having HIV integrase inhibitory activity, It can be an effective drug for the prevention or treatment of AIDS. Moreover, it can be a more effective anti-HIV agent when used in combination with other anti-HIV agents such as a protease inhibitor and a reverse transcriptase inhibitor. In addition, having high inhibitory activity specific to integrase can be a safe drug with few side effects for the human body.
  • Coupled means a direct connection.
  • Z when Z is “coupled”, it means N—Ph.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • group A a fluorine atom is more preferable, in group B, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and in group C, a bromine atom is more preferable.
  • the “C 1-6 alkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentinole group, an isopentyl group, a tert-pentyl group, and a hexyl group. .
  • R 6 , R b 2 , R b 3 , R b 4 , R b 5 and R b 6 are preferably methyl groups.
  • R bl is preferably a methyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • group B a methyl group, an ethyl group and a tert-butyl group are preferably 0 ,
  • the “C 1-7 alkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, 11-isopropyl — 2-Methylpropyl group and the like.
  • the “C2-6 alkenyl group” is a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a bur group, a allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group.
  • a bur group a group having 2 to 6 carbon atoms
  • a allyl group a 1-propenyl group, an isopropenyl group.
  • 2-methyl-1-propenyl group 1-buturyl group, 2-buturyl group, 1,3 1-ptagenyl group, 3-methyl-2-ptenyl group, 4-methyl-2-pentenyl group, 4-methyl-3-pentyl group 1-methyl-2-ptenyl group and the like.
  • the “C2-6 alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes an ethur group, a 1-probyl group, a 2-propynyl group, a 3-buturyl group, and the like. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkylene represents a straight or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, —CH (CH 3 ) , C (CH 3 ) 2 —, —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 2 — and the like.
  • methylene ethylene, trimethylene and tetramethylene, and more preferred is methylene.
  • halo C 1-6 alkyl group is a group in which the “C 1-6 alkyl group” defined above is substituted with the “halogen atom” defined above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • a haloalkyl group which is a linear or branched alkyl group. Specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a promomethylol group, a chloromethinole group, a 1,2-dichloroethynole group, a 2,2-dichloroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group Etc. Preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • the “C 1-6 alkyloxy group” is an alkyl monooxy group in which the alkyl moiety is the “C1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety is a straight chain having 1 to 4 carbon atoms or It is an alkyloxy group which is a branched alkyl group. Specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a ptoxy group, an isoptyloxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, Examples include a hexyloxy group.
  • the “C 6-14 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, an indur group, an azulenyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group. And a phenyl group is preferable.
  • C 6-14 aryloxy group is an aryl group whose aryl moiety is “C 6-14 aryl group” as defined above, specifically, a phenoxy group, a naphthyloxy group, an anthryloxy group, an indenyloxy group. Group, an azulenyloxy group, a fluorenyloxy group, a phenanthryloxy group, and the like, preferably a phenoxy group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group means that the alkyl moiety is “C 1-6 alkyl group” as defined above, and the aryl moiety is “C 6-14 aryl group J as defined above”.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aryl moiety is a phenyl group, specifically, benzyl Group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 4-phenylptyl group and the like.
  • R 2 is particularly preferably a benzyl group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group means an arylalkyl whose C 6-14 aryl C 1-6 alkyl moiety is the above defined “C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group”. It is a monooxy group.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aryl moiety is a phenyl alkyl monooxy group in which the phenyl moiety is a phenyl group, specifically, a benzyloxy group, phenethylo Examples include a xy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 2-phenylpropyloxy group, a 4-phenylpropyloxy group, and the like.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group means that the C 6-14 aryl C 1-6 alkyl moiety is the above-defined “C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group”. Is an aryl group, an alkyl group, an oxyl group and a rupul group.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aryl moiety is The aryl group is a phenyl group, a monoalkyl group, a phenyl group, a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a 3-phenylpropyloxycarbonyl group, a 2-phenyl group. -Rupropyloxycarbonyl group, 4-phenylphenyloxycarbonyl group and the like.
  • Preferred is benzyloxycarbonyl cage.
  • the “C 6-14 aryl group” is an aryl monocarbonyl group whose aryl moiety is the above-defined “C 6-14 aryl group”. Specifically, benzoyl group, 1-naphthoyl group, 2-naphthoyl group, anthrylcarbonyl group, indulcarbonyl group, azulenylcarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, phenanthrylcarbonyl group, etc. Preferably, it is a benzoyl group.
  • the “C 3-10 carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a condensed ring thereof. means.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a pentarenyl group, an azulenyl group, and the like, preferably a phenyl group and a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantyl group, a norponanyl group, and the like, preferably a cyclopentyl group, a cyclyl group, and the like.
  • a hexyl group and a cycloheptyl group are preferable, and a cyclyl pentyl group and a cyclohexyleno group are particularly preferable.
  • the “cycloalkenyl group” includes at least one, preferably 1 or 2 double bonds, and specifically includes a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentaenyl group, a cyclohexenyl group. Groups (2,4-cyclohexagen-1-yl group, 2,5-cyclohexagen-1-yl group, etc.), cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • ring in which these “aryl group”, “cycloalkyl group” and “cycloalkenyl group” are fused include indul group, indanyl group, 1,4-dihydronaphthyl group, 1, 2, 3, 4 —Tetrahydronaphthyl group (1, 2, 3, 4-tetra Hydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group, etc.) and perhydronaphthyl group.
  • Preferred is a condensed ring of a phenyl group and other ring, such as indenyl group, indanyl group, 1,4-dihydronaphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group and the like.
  • heteroaryl group is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. is there.
  • heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated group including at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably 1 to 4 heteroatoms, in addition to a carbon atom.
  • saturated monocyclic heterocyclic group examples include pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochenyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, 1,3-dioxolanyl group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, Thiazolidinyl group, piperidyl group, piperazyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxal group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 3 —hydroxypyrrolidinyl group, 2— Examples include xoxopyrrolidinyl group, 3-oxopyrrolidinyl group, 2-oxopiperidinyl group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6-dioxopiperidinyl group and the like.
  • pyrrolidinyl group Preferable are pyrrolidinyl group, piperidinyl group and morpholyl group.
  • “unsaturated monocyclic heterocyclic group” include pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, virazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group Group, isothiazolyl group 1, 2, 4-triazolyl group, 1, 2, 3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1, 3, 4-oxadiazolyl group, 1, 2, 4-oxadiazolyl group, 1, 3, 4-thiadiazolyl group 1, 2, 4—thiadiazolyl group, furazal group, pyridyl group, pyrimidinyl group, 3,4-dihydro-l-oxopyrimidyl group, pyridazinyl group, pyra
  • heterocyclic group that is a condensed ring examples include indolyl group, isoindolyl group, 1,3-dihydro-1,3-diisoisoindolyl group, benzimidazolyl group, indazolyl group, benzothiazolyl group, benzofurerel group, Isobenzofurinole group, indolizinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, quinolidyl group, purinyl group, pteridinyl group, Indolyl group, iso-indolinyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group, 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group,
  • indolyl group, benzofuryl group, quinolyl group, benzothiazolyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, 1,3-benzodioxolyl group and 1,2,4-benzotriadiel group is there.
  • a “heterocyclic group” in which a C I-7 alkyl group, a C 1-6 alkyl moiety, a C2-6 alkenyl group and a C2-6 alkynyl group in Group C are substituted is preferably a 2-oxopyrrolidine-1-yl group It is.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cycloptyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentyl group.
  • R c 7 in group C a cyclyl pentyl group is preferable.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group means “C 1-6 alkyl group” as defined above force cycloalkyl monoalkyl substituted with “C 3-8 cycloalkyl group” as defined above It is a group.
  • the C 1-6 alkyl moiety is preferably a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. It is.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylpentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a 2-cyclohexylethyl group, a 3- And a cyclohexylpropyl group.
  • Group C is preferably a cyclohexylmethyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means that the C 1-6 alkyl moiety is a “C 1-6 alkyl group” as defined above, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Is an alkyl-sulfonyl group ⁇
  • group A a methyl ⁇ sulfonyl group is preferable.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino group means that the C 1-6 alkyl moiety is a “C 1-6 alkyl group” as defined above, preferably a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di (alkyl) -amino groups that are alkyl groups. Specific examples include a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, an N-ethyl-N-methylamino group, and an N-isopropyl-1-N-methylamino group.
  • group A a dimethylamino group is preferable.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino group means that the C 1-6 alkyl moiety is a “C 1-6 alkyl group” as defined above, preferably a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. It is an alkyl one-strength lupolumino group that is a group.
  • Specific examples include an acetylylamino group, a propionylamino group, a butylylamino group, a isopropylylamino group, and a piperylamino group.
  • group A an acetylamino group is preferable.
  • C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom means that the C 1-6 alkyl moiety is a “C 1-6 alkyl group” as defined above.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • acetyloxy group, propionyloxy group, butylyloxy group, isobutyryloxy group, bivalloyloxy group, fluoromethylcarbonyloxy group, trifluoromethylcarbonyloxy group, 2, 2, 2-trifluoroethyl A carbonyloxy group is mentioned.
  • -Group A is preferably an acetyloxy group or a trifluoromethylcarbonyloxy group.
  • C 6-14 aryl group optionally substituted with three substituents means “C6-14 aryl group” as defined above, preferably a phenyl group as defined above.
  • Halogen atom C 1-6 alkyl group as defined above, “C 1-6 alkylsulfonyl group” as defined above, “di (C 1-6 alkyl) amino group” as defined above, and 1 to 1 selected from the group consisting of “C 1-6 alkylcarbo-lamino groups” as defined above It may be substituted with three substituents and includes an unsubstituted aryl group.
  • Specific examples of the “C6-14 aryl group which may be substituted with three substituents” include phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-phenololerophenyleno group, 4-chloro group.
  • Hueninore group 4-promopheninole group, 2,4-difunoleolopheninole group, 3,5-dicyclophenobinole group, 4-methinolefinore group, 4-isopropinorefinenore group, 4 Examples thereof include tert-ptynolephenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-methylsulfophenyl group, 4-acetylaminophenyl group and the like.
  • Group A is preferably a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-tert-butylphenyl group, a 4-dimethylaminophenyl group, a 4-methyls / phenylphenyl group, and a 4-acetylyl group.
  • heterocyclic group which may be substituted with a C 1-6 alkyloxy group is one which may be substituted with the “heterocyclic group” force defined above or the “C 1-6 alkyloxy group” defined above, ⁇ including unsubstituted heterocyclic groups
  • a monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group is preferred.
  • heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyloxy group examples include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazil group, a morpholinyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, an imidazolyl group, a biazolyl group, 1 , 2, 4-triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, 3-methyoxypyridine 1-2-yl group, 6-methoxypyridine-2-yl group, 5-isopropyl 1-yl group of xypyridine and 1- 2-hydroxypyrimidine 2— ⁇
  • the group A is preferably a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 2-furyl group, a 6-methoxypyridine-2-yl group or a 4-methoxypyrimidine-1-2-fyl group.
  • Group A is the following group of substituents. (Here, R al , R a 2 , 1 & 3 and 1 34 are each independently a hydrogen atom or a “C1-6 alkyl group” as defined above.)
  • Halogen atom as defined above
  • -SR a 1 eg, mercapto group, methylsulfur group, ethylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, etc.
  • CONR a2 R a 3 e.g., carpamoyl group, methylcarpamoyl group, ethyl carpamoyl group, isopropylcarpamoyl group, dimethylcarpamoyl group, jetylcarpamoyl group, diisopropylcarpamoyl group, di-tert-ptylcanorepamoinole group, N-ethyl) N-methylcarbamoyl group, N-isopropyl-1-N-methylcarbamoyl group, etc.)
  • -COR a4 for example, formyl group, acetyl group, propiol group, petityl group, isoptyryl group, bivaloyl group, etc.
  • -SO 2 NR a 2 a 3 for example, sulfamoyl group, methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, dimethylsulfamoyl rt-peptylsulfamoyl group, N-ethyl-1-N-methyl Sulfamoyl group, N-isopropyl mono-N-methylsulfamoyl group, etc.),
  • -SO 2 R a4 for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, etc.
  • halogen atom selected from the group consisting of “halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, di (C 1-6 alkyl) amino group, and C 1-6 alkyl group, polyamino group” as defined above.
  • a C 6-1 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents ”, and
  • a heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyloxy group as defined above.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C 1-6 alkyl group” as defined above, from “Group A” as defined above It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkyl / ole group.
  • C 1-7 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A means “C 1-7 alkyl group” as defined above, and “Group A” as defined above. It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group.
  • Group C is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobutyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a cyanomethylol group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyxetyl group, or a 1-hycyl group.
  • Droxychetyl group 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl group, 1-hydroxyl-2-methylpropyl group, methoxymethyl group, isopropyloxymethyl group, isoptoxylmethyl group, 2, 2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethyl-1-hydroxypropyl group, 3,3-dimethyl-2-hydroxyptyl group, carboxymethyl group, methoxymethyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethyl Carpamoylmethyl group, methylsulfanylmethyl group, 2- (methylsulfanyl) Thiol group, methylsulfonylmethyl group, isopropylsulfonylmethyl group, 2- (methylsulfonyl) ethyl group, isopropylsulfanylmethyl group, piperylmethyl group, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, phenoxymethyl group, and A benzyloxycarbonylmethyl group is mentioned.
  • C2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C2-6 alkenyl group” as defined above, or “Group A” as defined above It may be substituted with 1 to 3 substituents and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • a bur group a allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 1-buteninole group, a 2-ptulle group, a 1,3-butajer group, 3—Methinore 2—Pteninole group, 4—Metinore 1 2 _Pentinole group, 4 1 Examples thereof include a methyl-3-pentenyl group, a 1-methyl-2-putyl group, a carboxyloxyl group, and a strong rubamoyl vinyl group.
  • C2-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A means “C2-6 alkyl group” defined above 1 From “group A” defined above It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkynyl group.
  • Specific examples include an ethynyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 3-petitinole group, a carboxyethynyl group, and a rubamoylethyl group.
  • Group B is a group selected from the following substituent group.
  • R bl , R b2 , R b3 , R b ⁇ R b5 and R b6 are each independently a hydrogen atom or a “C1-6 alkyl group” as defined above.
  • Halogen atom as defined above
  • -OR bl for example, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopoxy pinoleoxy group, ptoxy group, isoptinoreoxy group, tert-petitreoxy group, etc.
  • -S l for example, mercapto group, methinolesulphanyl group, ethylsulfuryl group, isopropylsulfanyl group, etc.
  • -C0 2 R bl for example, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group
  • Tert-butoxycarbonyl group etc.
  • CONR b2 R b3 e.g., carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethyl carbamoyl group, isopropyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group, diisopropyl carbamoyl group, di-tert tert-butyl carbamoyl group, N-ethyl-N- Methylcarpamoyl group, N-isopropyl-1-N-methylcarpamoyl group),
  • -CO b4 e.g., formyl group, acetyl group, propionyl group, pentyl group, Isoptyryl group, piperoyl group, etc.
  • -SO 2 NR b 2 R b3 for example, sulfamoyl group, methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, dimethylsulfamoyl rt-ptylsulfamoyl group, N-ethyl-N-methyl Sulfamoyl group, N ⁇ sopropyl-1-N-methylsulfamoyl group, etc.),
  • -SO 2 b4 for example, methylsulfonyl group, ethylsulfol group, isopropylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, etc.
  • -NR b5 COR 6 for example, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isoptyrylamino group, bivalylamino group, etc.
  • C3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group B means “C3-10 carbocyclic group” as defined above, preferably a phenyl group as defined above. Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from “Group B” of 1 and includes an unsubstituted C 3-10 carbocyclic group.
  • Ring D of R 1 is preferably a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorofuryl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 2-chlorophenol, or a 3-chloromethyl.
  • Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group B means “heterocyclic group” force as defined above 1 to 3 selected from “group B” as defined above And may contain an unsubstituted heterocyclic group.
  • the ring D of R 1 is preferably a 2-benzofuranyl group.
  • Group C is preferably 2-furyl group, 2-thiazolyl group, 4-methylthiazol-2-yl group, 5-methylthiazol-2-yl group, 5-thiazolyl group, 2-oxazolyl group, 1-methyl Imidazole-2-yl group, 3-Virazoli Group, 1,2,4-triazole-1-yl group, 2-methyl-1,2,2,4-triazole-3-yl group, 5-tetrazolyl group, 3-methyl-1,2,4-thiadiazole 5-yl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrimidyl group, 4-pyrimidinyl group, 2-birazinyl group, 3-pyridazinyl group, and 2-benzofuran Nore group.
  • C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group ⁇ means “C6-14 aryl group” defined above and “group B” defined above. Optionally substituted by 1 to 3 substituents, including unsubstituted C 6-14 aryl groups.
  • Group C is preferably a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 2-ethylphenyl group, a 2,6-dimethylphenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenol group, or a 4-chlorophenol.
  • Heteroaryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group B means “heteroaryl group” defined above force 1 to 3 selected from “group B” defined above And may contain an unsubstituted heteroaryl group.
  • Heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a saturated or unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered member containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • R cl e.g. carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, tert-propyloxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropyloxycarbonyl group, cyclohexane
  • Hexyloxy canoliponi / les etc. e.g. carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, tert-propyloxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropyloxycarbonyl group, cyclohexane
  • Ptylcarpamoyl group isoptylcarpamoyl group, dimethylcarpamoyl group, Jetylcarpamoyl group, diisopropylcarpamoyl group, di-tert-butylcarpamoyl group, N-ethyl-1-N-methylcarbamoyl group, N-isopropyl-N-methylcarpamoyl group, N-petitulu N-methylcarbamoyl group, 2 —Fluoroethyl carbamoyl group, 2-Hydroxyshetyl carbamoyl group, 2-Methoxyl carbamoyl group, N-Methyl-N— (2-Methoxychetyl) carbamo Group, 2-oxopropinolecarpamoyl group, 2-hydroxypropylcarbamoyl group, carboxymethylcarbamoyl group, methoxymethylmethylcarbamoyl group,
  • COR c 4 for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, propylyl group, isoptylyl group, piperoyl group, benzoyl group, 3-methylpropylyl group,
  • —SO 2 NR c 2 R c 3 e.g., sulfamoyl group, methyl sulfamoyl group, ethyl sulfamoyl group, isopropyl sulfamoyl group, dimethyl sulfite tert-pentylresnorefainole group, N —Ethenoleyl N-methinoles / refamoyl group, N-isopropyl mono-N-methylsulfamoyl group, etc.),
  • sulfamoyl group e.g., sulfamoyl group, methyl sulfamoyl group, ethyl sulfamoyl group, isopropyl sulfamoyl group, dimethyl sulfite tert-pentylresnorefainole group, N —Ethenoleyl N-met
  • (22)-S OR c11 e.g., methylsulfiel group, ethylsulfinyl group, Isopropylsulfininyl group, phenolsulfininole group, etc.
  • S0 2 R C 12 e.g., methylsulfonyl group, Echirusuruhoniru group, iso propylsulfonyl group, Hue Interview Le sulfonyl group, etc.
  • (26) NR CL8 COCOR C19 (for example, 2-oxopropionylamino group, 2-oxopropylylamino group, 3-methyl-2-oxopropylylamino group, 2- oxo- 1,2-pyridine 1-2-yl) Acetylamino group, etc.).
  • R CL , R C 2 , R C3 , R C4 , R C 5 , R C6 , R C7 , R C8 , R C9 , R CL0 , R CLL , R CL2 , R CL3 , R CL4 , R CLS , R CL6, R CL7, R c18 3 ⁇ 4I R c19 tt ⁇ each independently selected from the group consisting of
  • R c 2 and R e 3 may combine with an adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocycle, and the nitrogen-containing heterocycle may contain an ether moiety or a carbonyl moiety, May be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group B;
  • the C 1-7 alkyl group, the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkyl group of the group C are substituted with 1 to 3 substituents selected from the above group A, or the carbonyl moiety.
  • Optionally substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group Includes the above-defined “C 1-7 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A” and the above-defined “1 to 3 substituents selected from group A”.
  • the C 6-14 aryl group, the C6-14 aryl group and the heterocyclic group of the group C may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group B, specifically, the above definition “C6- 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group B” or “1 to 3 substituents selected from group B” as defined above.
  • the “C 6-14 aryl C: i-6 alkyl group” in the above group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from “Group B” as defined above. Included are those in which the alkyl group part of the “C 1-6 alkyl group” substituted by the “aryl group” is substituted with 1 to 3 substituents selected from the “group A” force defined above. Carpamoylphenylmethyl group, 1-strength l-oxyloxy 2'-phenylethyl group, 1-hydroxymethyl-2-phenylethyl group, 1-strength l-oxymethyl-2-phenyl group, 1-benzyloxycarbonyl 1-Phenylphenyl group and the like.
  • the “C6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group” in the above group includes the “C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group B” as defined above.
  • the alkyl group part of the “C 1-6 alkyloxy group” substituted by is substituted with 1 to 3 substituents selected from the “group A” force defined above.
  • R c2 and R c 3 may form a “nitrogen-containing heterocycle together with an adjacent nitrogen atom”, and the “nitrogen-containing heterocycle” may be a nitrogen group of at least one of the above “heterocyclic groups”. It contains elemental atoms and bonds extend from nitrogen atoms.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” may further contain a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the nitrogen atom.
  • a 1-pyrrolidyl group, a 3-hydroxypyrrolidine 1 f group, a 3-oxopyrrolidine 1 1-yl group, and a morpholino group are preferable.
  • X is one C (R xl ) (R x2 ) one #, one C (R xl ) ( x2 ) one C (R x3 ) (R ") — #, one C (R xl ) (R x2 ) -C (R x3 ) (R x4 )
  • R xl and R x2 , R x3 and R x4 , or R x5 and R x6 together with adjacent carbon atoms
  • X is, for example,
  • cycloalkyl moiety examples include a cyclopropyl group, a cycloptyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the cycloalkyl moiety is preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • R 1 is preferably
  • Z is preferably “C 1-6 alkylene” as defined above, or * (CH 2 ) m -Q- (CH 2 ) n —, more preferably “C; l-6 It is “alkylene”.
  • Ring D is preferably “C3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group B” as defined above, and more preferably “group B” as defined above.
  • R bl is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R 1 is preferably a “C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A” as defined above, more preferably an rci-6 alkyl as defined above. "Base”.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, or —SO 2 R d 1 , and more preferably a hydrogen atom.
  • Preferred embodiments of the general formula [I] include the following general formulas [I] [I] -3 and [I] -4.
  • R xl to R xl ° preferably
  • R x3 and R x4 together with adjacent carbon atoms form a C3-8 cycloalkyl.
  • R xl to R xl ° include a hydrogen atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyxetyl group, and a 2-hydroxyxetyl group.
  • R xl to R xlfl are more preferably a hydrogen atom.
  • R yl is preferably
  • R yl a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, Isopuchiru group, tert- heptyl group, Shianomechiru group, arsenate Dorokishimechiru group, 1 over human Doroki Shechiru group, 2-hydroxy E methyl group, 1 over human Dorokishi 1-methylpropyl group, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl group, methoxymethyl group, isopropyloxymethyl group, isoptyloxymethyl group, 2-hydroxy-3,3-dimethylpropyl group, methylsulfanylmethyl group, isopropylsulfanylmethyl group, methyl Sulfonylmethyl group, isopropylsulfonylmethyl group, piperylmethyl group, phenoxymethyl group, benzyloxycarbonylmethyl group, phenyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, carpamoyl group, methylcarpamoyl group, dim
  • R yl is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R y 2 is preferably
  • R y2 is a heterocyclic group.
  • R y 2 is a heterocyclic group bonded to Y 3 by a carbon atom, wherein at least one of the ⁇ positions of the carbon atom is a nitrogen atom, an oxygen atom, ,
  • a heteroatom selected from the group consisting of sulfur atoms, and the heterocyclic group is a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group ⁇ , specifically, 2-thiazolyl group, 4-methyl-thiazol-2-yl group, 5-methyl-thiazol-2-yl group, 5-thiazolyl group, 2-oxazolyl group, 1-methyl-imidazole-2-yl group, 3- Pyrazolyl group, 1, 2, 4 1-triazole 1-yl group, 2-methyl-1, 2, 4-tria zonore 1-inole group, 5-tetrazolyl group, 3-methylolene 1, 2, 4-thiadiazol 5-yl Group, 2-pyridyl group, 2-pyrimidini Group, 4-pyrimidinyl group, 2-Pirajuru
  • -CO 2 R 01 (specifically, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a 2,2-dimethylpropyloxycarbonyl group, and a cyclohexyloxycarbonyl group ),
  • -CONR c2 R c3 (specifically,... Carpamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarpamoyl group, propyl-powered rubamoyl group, isopropylcarpamoyl group, ptinorecanolepamoyl group, isobutylcarpamoyl group, Dimethylcarpamoyl group, Jetylcarpamoyl group, N-Butyl-N-methylcarbamoyl group, 2-Fluoroylcarbamoyl group, 2-Hydroxychetylcarbamoyl group, 2-Methoxyethylcarbamoyl group, N— Methyl-N— (2-methoxetyl) rubamoyl group, 2-oxopropyl carbamoyl group, 2-hydroxypropyl carbamoyl group, carboxymethyl carbamoyl group, methoxy
  • -COR c4 (Specifically, acetyl group, propionyl group, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionyl group, 2-methyl-2-phenylpropionyl group, 2,2-dimethyl-3-methoxypropionyl group , 3-acetyloxy-1, 2-dimethylpropionyl group, isoptyryl group, 2,2-dimethylpropylyl group, piperyl group, 3-methylbutyryl group, 2,2'-dimethylpropylyl group, and benzoyl group ).
  • _COR e4 (wherein R c4 is more preferably an unsubstituted C1-6 alkyl group).
  • R cB for example, an amino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, an isoptylamino group, and a jetylamino group.
  • NR c6 COR c7 for example, acetylamino group, propiouramino group, pentylylamino group, isoptylylamino group, piperoylamino group, benzoylamino group, 4-fluorobenzoylamino group, 3,3-dimethylpetitylamino group , ( (Methoxycetyl) amino group, 2-isopropyl-1-3-methylbutylylamino group, 2-methyl-2-phenylpropionylamino group, N-acetylyl-N-methylamino group, N-acetylethyl-N-isoptylamino group, benzylcarbonyla Mino group, 4-Fluorobenzylcarbonamino group, 3-Phenylpropionylamino group, Cyclic pentylcarbolamino group, 2-Pyridylcarbonylamino group, 3-Pyridylcarbonylamino group, 4_ An example
  • R y2 is more preferably one NR c6 COR c7 , one NR c8 SO 2 R c9 , one NR cl3 CONR cl4 R cl5 , one NR cl6 C0 2 R cl7 , and NR cl8 COCOR c19 , especially Preferred is one NR c6 COR c7 (wherein R c6 is more preferably a hydrogen atom, and R c7 is more preferably an unsubstituted C 1-6 alkyl group).
  • the “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a compound represented by the above general formula [I], [I] -1, [I] -2, [I] -3 and [I] 1-4.
  • Any salt can be used as long as it forms a non-toxic salt, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, citrate, fumaric acid, lactic acid, malic acid , Organic acids such as succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methyl sulfonic acid, benzyl sulfonic acid; or sodium hydroxide, hydroxy hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, water Inorganic salts such as ammonium oxide; or methylamine, jetylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine
  • prodrugs and metabolites of each compound are also included.
  • a “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and is restored to the original compound after administration to a living body and exhibits its original medicinal properties. Non-conforming complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target sites.
  • modified site examples include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
  • hydroxyl modifying group examples include methyl group, benzyl group, trimethylsilyloxymethyl group, acetyl group, propionyl group, isoptylyl group, piperoyl group, benzoyl group, 4-methylbenzoyl group, dimethyl carbamoyl group, sulfo group and the like. It is done.
  • the modifying group of the carboxyl group include ethyl group, piperaloxymethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexoxycarbonyloxy) ethyl Group, strong l-poxylmethyl group, (5-methynole-2-oxo-1,1-dioxol-4-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like.
  • modification group of the amino group examples include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbonyl group, and a 1-sulfo 1- 1 (3-ethoxy-1-hydroxyl) methyl group.
  • 5-Methyl-2-oxo-1,1,3-dioxole-4-yl) A methyl group and the like can be mentioned.
  • the hydroxyl group on ring B is a methyl group, a benzyl group, or Examples include prodrugs modified with a trimethylsilyloxymethyl group.
  • the compound of the present invention is administered to mammals (human, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hedge, monkey, etc.) as an anti-HIV agent, integrase inhibitor, antiviral agent, etc. can do.
  • mammals human, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hedge, monkey, etc.
  • an anti-HIV agent integrase inhibitor
  • antiviral agent etc.
  • the compound of the present invention is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fragrance, coloring.
  • sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizing agents, other additives specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, ratatoses, denps
  • tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, lozenges, aerosols, etc. are mixed with carbohydrates such as starch, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 1 g per adult, once to several times daily. It is administered in a dosage form such as an agent or an injection such as intravenous injection.
  • a compound having a strong pharmacological activity for example, a compound having a strong inhibitory activity against HIV integrase, a compound having a strong anti-HIV (for example, HIV-1 IIIB strain) activity, or a drug resistant virus is unlikely to be generated.
  • Compounds, compounds that are effective against multidrug-resistant viruses), compounds with high bioavailability eg, highly orally absorbable compounds, cell membranes (eg, Caco 2), highly permeable compounds, metabolic enzymes (eg, , S 9) a compound that is stable to blood, blood concentration is maintained for a long time (for example, blood concentration is high 8 hours after administration) compound, protein (for example, human plasma protein, human serum albumin, compounds having a low binding rate to ⁇ ⁇ -acid glycoprotein), compounds having high safety (for example, compounds having a low inhibitory activity on ⁇ 45 50 (CYP)), and the like.
  • bioavailability eg, highly orally absorbable compounds, cell membranes (eg, Caco 2), highly permeable compounds, metabolic enzymes (eg, , S 9) a compound that is stable to blood, blood concentration is maintained for a long time (for example, blood concentration is high 8 hours after administration) compound, protein (for example, human plasma protein, human serum albumin, compounds having
  • anti-HIV agents need not only to temporarily suppress virus growth but also to maintain their effects so that the virus does not grow again. Therefore, long-term administration is required, and in order to maintain the effect over a long period of time, such as at night, it is often necessary to increase the dose once. These long-term / high doses increase the risk of side effects.
  • Examples include those with high absorbability by oral administration, and those in which the blood concentration of the administered compound is maintained for a long time.
  • a compound that has little influence upon addition of serum eg, human serum, urchin fetal serum, and horse serum
  • serum eg, human serum, urchin fetal serum, and horse serum
  • strong integrase inhibitory activity and strong anti-HIV activity is one of the preferred embodiments. It is.
  • Prevention of AIDS refers to the administration of drugs to people who have HIV detected by testing, etc. and have no AIDS symptoms, or the symptoms improve after AIDS treatment.
  • the drug can be given to those who have been diagnosed and HIV has not been eradicated and there is a risk of AIDS recurrence, and the drug is given before HIV infection because of the danger of infection.
  • anti-HIV agents used in combination therapy include anti-HIV antibodies, HIV vaccines, immune enhancers such as interferons, HIV lipozymes, HIV anti-sense drugs, reverse transcriptase inhibitors, and protease inhibitors And binding inhibitors of virus-recognized host cell binding receptors (CD 4, CXCR 4, CCR 5, etc.) and viruses.
  • Retrovir (R) Zidopudine
  • Epepivir (R) Epepivir (R) (Ramipudine), Jellit (R) (Sanilpudine)
  • Vuidatas R) (Didanocin), Hibid (R) ( Zalcitabine), Zyadiene (R) (Apacavir sulfate), Vilamin (R) (Nevirapine), Stockrin (R) (Efavirenz), Rescripter (R) (Delavirdine mesylate), Combivir (R) (Zidopzine) + Ramipudine), T rizi V ir (R) (apacavir sulfate + ramipudine + zidopudine), Coactinon (R) (emimbirin), Ph osphonovir (R), Coviracil (R), a 1 ovudine (3, Monofunoleol 3, -deoxyth
  • HIV protease inhibitors include Crixipan (R) (Indinavir sulfate adduct), Saquinavir, Inbilase (R) (Saquinavir mesylate), Novia (R) (Ritonavir), Viracept (R) '(Nerbuinavir mesylate), Mouth pinavir, Prose (R) (Amprenavir), Kaletra (R) (Ritonavir + Mouth pinavinole), and mo zenavirdi me sylate ([4 R- (4 a, 5 a, 6 ⁇ )] — 1,3-bis [(3-aminophenyl) methyl] hexahi draw 5,6-dihydroxy-4,7-bis (phenylmethyl) 1-2 ⁇ -1, 1,3-diazepine 1-2-one 2 Methanesulfonate), tipranavir (3, 1 [(1 R)-1 [(6 R) 1 5,
  • HIV integrase inhibitor S-1360, etc., DNA polymerase inhibitor or DNA synthesis inhibitor, Phosphivir (R), ACH-126 443 (L_ 2, 3, 3, 1-Fluorocytidine), Entecavir ((1 S, 3 S, 4 S) 1 9 1 [4-Hydroxy 3— (Hydroxymethyl) 1 2-Methylenecyclopentyl] guanine), ca 1 ano 1 ide A ( [1 OR— (10 ⁇ , 1 1 ⁇ , 12 ⁇ )] — 1 1,12-dihydro 12-hydroxy 1,6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl 1 2 ⁇ , 6 ⁇ , 1 OH— Benzo [1,2—b: 3,4,1b,: 5,6-b "] tripyran-2-one), calanolide B, NSC—674447 (1,1'-azobis honolemamide), I scador (visc um alb um extract), etc., as HIV antisense drugs,
  • HIV vaccine or other vaccines such as ALVA C (R), AID S.VAX (R), Remune (R) HIV gp 4 1 vaccine, HIV g 1 2 0 vaccine, HIV g 1 40 vaccine, HIV g 1 60 vaccine, HIV p 1 7 vaccine, HIV p 24 vaccine, HI Vp 5 5 vaccine, Alpha V ax V ector S ystem, canaryp
  • HIV rev vaccine C 4 1 V 3 peptide, p 2 24 9 f, VIR— 2 0 1, HGP— 30 W, TBC— 3 B, PART I CLE— 3 B, etc., An tiferon (interferon-one CK vaccine), etc.
  • An interferon or interferon gangagonist Sumiferon (R) ⁇ Mu 1 ti Ferron (R), Interferon as one, Reticulose, etc., CCR 5 antagonist as S CH-3 5 1 1 2 5 etc., HI Vp 24 GPG—NH2 (glycyrrhizal tolglycine amide) and other drugs that act on HIV, FP—2 as HIV fusion inhibitors
  • ha 1 om id (R) thalidomide
  • Remicade (R) infliximab
  • sulfation power As a dolan, a as a dalcosidase inhibitor, as Bucast (R), etc.
  • a purine nucleoside phosphorylase inhibitor perdecin (2-amino-4-monoxo 3 H, 5H-7- [(3-pyridyl) Methyl] Pillow mouth [3, 2— d] pyrimidine) etc.
  • Cogne X (R) As cholinesterase inhibitors, Cogne X (R), etc.
  • immunomodulators I mu nox (R), Prokine (R), Met—enkephalin (6-de- L-anoleginin 1-7-de — L— Arginine 1-8-de-L-parinamide dorenorphine), WF-10 (10-fold diluted solution of tetrachlorodecaoxide), Perthon, PRO-542 and the like.
  • R Neurotropin
  • Lydacol R
  • Answer 20 R
  • Am pligen R
  • Anticort R
  • Inactivin R
  • PR 0—2000 R e vMl O gene
  • HIV-specific cytotoxic T cells CTL immunotherapy, ACTG protocol 080 treatment, CD4- ⁇ gene therapy
  • SCA-binding protein RBC-CD4 complex, and the like.
  • other anti-HIV agents used in the multi-drug combination therapy with the compound of the present invention are reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
  • Two, three, or more drugs can be used in combination. At this time, a combination of drugs having different mechanisms of action is one of the preferred embodiments. It is also preferable to select drugs that do not have side effects.
  • Specific drug combinations include: efavirenz, indinavir, nelfinavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + oral pinavir, ritonavir + saquinavir, and didanosine + lamivudine, zidopudine + didanosine, stavudine + didanosine, zidovudine + Lamipudine, stavudine + Lamivudine (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Particularly preferred is inbilase (R) (saquinavir mesylate).
  • R inbilase
  • a protective group is introduced into the functional group as necessary, and deprotection is performed in the post-process.
  • the functional group is treated as a precursor in each process, and converted to the desired functional group at an appropriate stage Efficient manufacturing may be implemented by changing the manufacturing method and the order of processes.
  • post-reaction treatment may be carried out in the usual manner. Isolation and purification can be performed by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, column chromatography, thin layer as necessary. Conventional methods such as chromatography and preparative HP LC may be appropriately selected and combined.
  • the meanings of the abbreviations used in this specification are as follows.
  • Me is a methyl group
  • Et is an ethyl group
  • Bn is a benzyl group
  • n-Bu (or Bu) is a ptyl group
  • t-Bu is a tert-butyl group
  • Ac is a acetyl group
  • Boc is a tert-butoxycarbon Nyl group
  • MOM represents methoxymethyl group
  • Ms represents methanesulfonyl group.
  • L 1 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluorosulfuroxy group, a toluenesulfonyloxy group, etc.
  • W 1 is a acetyl group, a benzoyl group.
  • a benzyl group, a methoxymethyl group, a protecting group such as a tert-butyldimethylsilyl group, or a hydrogen atom, and other symbols are as described above.
  • the reaction may be carried out by a conventional method under conditions where W 1 is eliminated.
  • W 1 is eliminated.
  • a compound in which R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, or a single S0 2 R dl is desired, these substituents are not relaxed.
  • the reaction may be performed under the same conditions (the same applies to the following production method).
  • the compound represented by the general formula [1-1] can be synthesized by cyclizing the compound [2] under acidic conditions in a solvent or in the absence of a solvent at room temperature to under heating.
  • Acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, trif / leioacetic acid, camphors / rephonic acid, p-tonoreens / rephonic acid, methanes / rephonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • Organic acids such as Pyridinium p-Toluenesulfonate, etc.
  • solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and jetyl ether, benzene such as benzene, toluene, benzene, dichlorobenzene, etc.
  • Solvents such as alcohols, alcohol solvents such as ethanol, isopropanol, and tert-butanol, and halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, but the combination of organic acid and benzene solvent is good. Often gives results. It is also preferable to carry out the reaction without using a solvent using an acid such as phosphoric acid, polyphosphoric acid, or sulfuric acid, or to add hydrochloric acid water to this using acetic acid or trifluoroacetic acid as a solvent. Illustrated as one of the new options.
  • W 2 is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a hydrogen atom, and other symbols are as described above.
  • Compound [I] can be synthesized by cyclizing compound [3] under acidic or basic conditions at room temperature or under heating.
  • W 2 is a hydrogen atom
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-1-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbodidimidazole, 1-hydroxy In the presence or absence of condensation additives such as benzotriazole and N-hydroxysuccinimide, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and jetyl ether, benzene solvents such as benzene and toluene, and hexane hexane Hydrocarbon solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3 dimethylimidazolidinone and other amide solvents, acetone, 2-pentanone and other ketone solvents, methylene chloride, black mouth form, etc.
  • condensation additives such as benzotriazole and N-hydroxysuccinimide
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dio
  • the ring closure reaction is achieved by reacting in a halogenated hydrocarbon solvent.
  • W 2 is an alkyl group
  • an acid catalyst such as camphorsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid or a base catalyst such as dimethylaminopyridine
  • a solvent such as benzene or toluene
  • Compound [I 2] can be synthesized by subjecting compound [5] to the same reaction procedure as in Production Method 1-11.
  • Compound [I 1-2] can be synthesized by subjecting compound [6] to the same reaction procedure as in production method 1-12.
  • Compound [I 1 3] can be obtained by ring-closing compound [7] in the same manner as in Production Method 3-3.
  • Compound [4], Compound [5], Compound '[6] and Compound [7] can be obtained by carrying out a condensation amidation reaction in the same manner as in Production Method 2, respectively.
  • the method of converting a carboxyl group to an acid halide and then condensing it is highly versatile and often gives good results.
  • the starting compound is chlorinated in a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride and chloroform or in a benzene solvent such as benzene or toluene in the presence or absence of a catalytic amount of dimethylformamide.
  • a condensation reaction is achieved by reacting with thionyl, oxalyl chloride, etc., followed by reaction in the presence of a base.
  • the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, and the like, but when organic bases such as triethylamine and pyridine are used, good results are often obtained.
  • Compound [8], Compound [10] and Compound [13] are disclosed in JP-A-2-502281 (WO 88/06588), WO03 / 016275, J. Med. Chem. 42, 4814-4823, 1999, etc., or a method based on them.
  • Compound [9], Compound [11], Compound [12] and Compound [14] are prepared as a secondary amine by a conventional method.
  • L 5 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoroguchi methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, and the other symbols are as described above.
  • Compound [17] can be obtained by reacting Compound [15] or Compound [18,] in the same manner as in Production Method 3, respectively.
  • these reactions as described in production method 4, if there are other reactive sites, these are protected in advance and deprotected after the reaction, or after a condensation reaction is performed as a stable precursor. In many cases, it is better to use a method commonly used in ordinary organic reactions such as conversion to the desired form.
  • L 5 is Ri—NH—. May be.
  • L 5 — X— is C (R x7 ) (OMe) 2 — CH (R x8 ) — or C (R x7 ) (OMe). 2 -CH (R x8 ) One C (R xl ) (R x2 ) ⁇ (where each symbol is as described above).
  • Compound [15] and Compound [18] can be obtained by conducting a condensation amidation reaction in the same manner as in Production Method 2, respectively.
  • Compound [10 ′] can be obtained by reacting compound [8 ′] with NH 3 .
  • Compound [8, 1 2] can be obtained by reacting compound [8, 1] with a brominating reagent such as bromine or phenyltrimethylammonium tripromide.
  • a brominating reagent such as bromine or phenyltrimethylammonium tripromide.
  • black mouth form is highly versatile, but acetic acid, toluene, black mouth benzene and the like may be used. Further, these solvents may be used in combination with an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • R y 2 is a C 1-7 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, C6-14 aryl C1-6 alkyl group, C1-6 alkyloxy group, C6-14 aryl C 1-6 alkyl Kiloxy group, C 6-14 aryl group, heterocyclic group, cyano group, —CO 2 R cl , one C ONR c2 R c 3 , one S0 2 NR c 2 R c3 , C6-14 aryl group, one NR c4 R c5 , one NR c6 C.OR c7 , one NR c8 SO 2 R c9 , one NR cl3 C ONR cl4 R cl5 , one NR cl6 CO 2 R cl7 , or one NR cl8 COCOR c19 compound [8, 3] (wherein each symbol is as defined above)

Description

明細書
含窒素縮合環化合物及ぴその H I Vインテグラーゼ阻害剤としての利用
技術分野
本発明は、 抗 H I V剤として有用な新規な含窒素縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩に関する。 また本発明は、 ある種の含窒素縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩の抗 H I V剤としての新規な用途に関する。 更に詳しくは、 特 にィンテグラーゼ阻害活性により抗 H I V作用を示す含窒素縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩を含有する抗 H I V剤に関する。
背景技術
レトロゥイノレスに属する H I V (Huma n I mmu n o d e f i c i e n c y V i r u s (t y e 1) ： ヒ ト免疫不全症ウイノレス） は、 エイズ （A I DS : Ac q u i r e d I mmun o d e f i c i e n c y S y n d r o me ：後天性免疫不全症候群） の原因ウィルスである。
H I Vは、 ヘルパー T細胞、 マクロファージ、 樹状細胞といった CD 4陽性細 胞群を標的とし、 これら免疫担当細胞を破壊し、 免疫不全症を引き起こす。
従って、 エイズの治療若しくは予防のためには、 生体内の H I Vを根絶する或 いは増殖を抑制する薬剤が有効である。
H I Vは、 2分子の RNA遺伝子を殻内に有し、 更にその殻を外皮蛋白質で覆 つている。 RNAにはウィルス特有の複数の酵素 （プロテア一ゼ、 逆転写酵素、 インテグラーゼ等） 等がコードされ、 核内には翻訳された逆転写酵素及びインテ ダラーゼが、 核内外にはプロテア—ゼが存在する。
H I Vは宿主細胞内に接触 ·侵入後、 脱殻を起こし、 細胞質内に RNAとイン テグラーゼ等の複合体を放出する。 該： NAからは逆転写酵素により DNAが転 写され、 完全長の二本鎖 DNAが生成される。 該 DNAは宿主細胞核内に移行し、 インテグラーゼにより宿主細胞 DN Aに組み込まれる。 組み込まれた DN Aは宿 主細胞のポリメラーゼによって mRNAに変換され、 該 mRNAからは H I Vプ 口テアーゼ等により、 ウィルス形成に必要な種々蛋白質が合成され、 最終的にゥ ィルス粒子が形成され、 出芽 ·遊離する。
H I Vの増殖にはこれらウィルス特異的酵素が必須とされており、 抗ウィルス 剤開発のターゲットとして注目され、 既に、 レ、くつかの抗 H I V剤が開発されて いる。
例えば、 逆転写酵素阻害剤として、 ジドブジン、 ジダノシン、 ラミプジン等が、 プロテアーゼ阻害剤として、 インジナビル、 ネルフィナビル等が既に市販されて いる
また、 これらの薬剤を併用する多剤併用療法も用いられ、 例えば、 逆転写酵素 阻害剤 （ジドプジンとジダノシン） の 2剤併用、 逆転写酵素阻害剤 （ジドブジン とラミブジン） とプロテアーゼ阻害剤 （ネルフィナビル） との 3剤併用等が臨床 で用いられ、 これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている （Folia Pharmacologica Japonica, 118, 131-134, 2001) 。
しかし、 これら薬剤には肝機能障害、 めまい等の中枢神経障害等の副作用が知 られているものもあり、 薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。 そればか り力 \ 多剤併用療法に対する多剤耐性を示す H I Vの出現も知られている。
この様な状況下、 更なる新規の薬剤の開発、 特に新しいメカニズムによる抗 H I V剤の開発が望まれており、 レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼが H I Vの増殖に必須の酵素であることから、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤の開発が期待されている。
しかしながら、 未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。
次に本発明の抗 H I V剤に比較的類似の既知化合物について述べる。
WO 01Z96283号には、 インテグラ-—ゼ阻害活性を有する抗 H I V剤と して、 下記化合物. [A] 等が記載されている （WOO 1ノ 96283号、 176 頁、 化合物 70参照） 。
Figure imgf000004_0001
また、 WO03Z016266号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 下記化合物 [B] 等が記載されている （WO 03/016266 159頁、 実施例番号 3— 17参照） 。
Figure imgf000005_0001
3-17) また、 WO 01Z95905号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 下記化合物 [C] 等が記載されている （WOO 1Z95905号、 109頁、 実施例 E— 2参照） 。
化合物 [C]
(実施例 E -
Figure imgf000005_0002
また、 WOO 3Z047564号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 下記化合物 [D] 等が記載されている （WOO 3/047564 号、 73頁、 実施例 11参照） 。
化合物 [D]
(実施例 1 1 )
Figure imgf000005_0003
また、 WO02/30930号及ぴ WOO 2/55079号には、 インテグラ ーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 それぞれ下記化合物 [E] 、 [F] 等 が記載されている （WOO 2Z30930号、 171頁、 実施例 1 ； WOO 2/ 55079号、 79頁、 実施例 1参照） 。 WO 02/30426号、 WO 02/ 30931号及ぴ WOO 2/36734号にもまた、 類似化合物が開示されてい る。 化合物 o: [E] (実施例 1 ) 化合物 [F] (実施例 1) また、 WOO 3 号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 下記化合物 [G] 等が記載されている （WO 03/031413 号、 21頁、 化合物 8参照） 。
Figure imgf000006_0001
化合物 [G] (化合物 8)
また、 WO 03/035076号及び WO 03/035077号には、 ィンテ ダラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 それぞれ下記化合物 [H] 、 [i ] 等が記載されている （WO 03/035076号、 188頁、 実施例 1 ； WO 03/035077号、 146頁、 実施例 22参照） 。
Figure imgf000006_0002
化合物 [H] (実施例 1) しかし、 これら公報には、 本発明に包含される含窒素縮合環化合物は開示され ておらず、 それを示唆する記載も見られない。
また、 WO 2004Z24078号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 下記化合物 [J] 等が記載されている。
化合物 [J] (実施例 13) 該公報には、 請求項 1の一般式 （I) 及びその互変異性体として、 下記式が記 载されている。 しかし、 該公報記載の化合物は、 本発明の含窒素縮合環化合物の 一般式 [I] における Y2の Rylに相当する位置に、 水酸基或いはォキソ基を必 須とする点で、 明らかに本発明の化合物と異なる。 また、 該公報には、 当該位置 に水酸基或いはォキソ基のない化合物について、 なんら示唆されていない。
Figure imgf000007_0001
更に、 当該公報の 46頁から 113頁には、 一般式 （I) の化合物の製造方法 の開示が見られるが、 ここに開示される具体的な製造方法によっては、 本発明に 包含される含窒素縮合環化合物を製造することはできず、 当該化合物の具体的な 製造方法については、 なんら言及されていない。
発明の開示
これまでの研究及ぴ臨床結果から^ f辱られた知見より、 抗 H I V剤はエイズ発症 の予防及ぴ治療に有効であり、 特にィンテグラーゼ阻害作用を有する化合物は有 効な抗 HI V剤に成り得る。
従って、 本発明は、 抗 HI V作用を有する薬剤、 特にインテグラーゼ阻害作用 を有する薬剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 抗 H I V作用、 特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を 見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
より詳しくは下記 [1] 乃至 [38] に示す通りである。
[1] 下記一般式 [I] で表される含窒素縮合環化合物又は製薬上許容される その塩,
Figure imgf000008_0001
[式中、
R1は、
(1)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基、
(2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルケニル基、 又は、
(3)式
Figure imgf000008_0002
(式中、 Zは、
(1')結合、
(2，） C1- 6アルキレン、
(3，） C2- 6ァノレケニレン、 又は、
(4，）*— (CH2)m—Q—(CH2)n— - {ここで、 Qは、 .
(1，，）ー0—、
(2，，）一 NR5—
(ここで、 R5は、 水素原子又は C1- 6アルキル基である。 ） 、
(3，，）一 CO—、
(4，'）一 SO—、
(5，，）一 S02—、 又は、
(6") * * -CO-NR6- (ここで、 R6は、 水素原子又は C 1-6アルキル基であり、 **は （CH2) mと結合する側を示す。 ） であり、
mは、 0又は 1乃至 4の整数を示し、
nは、 0又は 1乃至 4の整数を示し、
*は、 環 Aの窒素原子と結合する側を示す。 } であり、
環 Dは、
(1' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい
II
C3- 10炭素環基、 又は、
(2' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい 複素環基
(ここで、 該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を含有する。 ） である。 ） で表される基であり、
Xは、
(1)一 C (Rxl) (Rx2) - -#、
(2)一 C (Rxl) ( x2) - - C (Rx3) (R x4) 一 #、
(3) -C (Rxl) (Rx2) -一 C (Rx3) ( x4) 一 c (Rx5)
(4) -C (Rx7) -- -C (Rx 8) - #、
(5)一 C (Rxl) (Rx2) - - C (Rx7) =C (Rx8) - -#、
(6)一 C (Rx7) ： =C (Rx 8) — C ( xl) (Rx2) - -#、
(7) -Ν· =C (Rx 9) 一 #、 又は、
(8)一 C (Rxl°)
(ここで、 #は環 Bの Y1と結合する側を示し、 Rxlから Rxl°は、 それぞれ独 立して、 下記グループ Cから選ばれ、 Rxlと Rx2、 Rx3と Rx4、 Rx5と Rx6 は、 それぞれ独立して、 隣接する炭素原子と一緒になって C 3-8 シクロアルキル を形成してもよい。 ） であり、
環 Bの
- Y3
は、
(1) C = C (Ryl) — N (Ry2) 、
(2) N-C (Ryl) =N、 (3) N-C (Ryl) =C (Ry2) 、
(4) C = N-N (Ry2) 、 又は、
(5) N— N = C (Ry3)
(ここで、 尺 から1 は、 それぞれ独立して、 下記グループ Cから選ばれ る。 ） であり、
Y1— -Y-— -Y3
が N— C (Ryl) =C (Ry2) のとき、 環 Bがベンゼン環と縮合して
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4は下記グループ Cから選ばれる。 ） で表される縮合環を形成しても よい。
R2は、
(1)水素原子、
(2) C1-6アルキル基、
(3) C6- 14ァリール C 1-6アルキル基、 又は、
(4) - S O 2 d 1 '
(ここで、 Rd lは、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1-7 アルキル基、 又は、 C6- 14 ァリール基である。 ） である。
グノレープ A：
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)— ORal、
(4)一 SRa l、
(5)— C02Ra l、 (6)— CONRa2Ra3、
(7)— CORa4、
(8)— SO2NRa2Ra3、
(9)一 S 02Ra4、
(10) C6- 14ァリールォキシ基、
(11) C6-14ァリール C 1-6アルキルォキシカルポニル基、
( 12)ハロゲン原子で置換されてもよい C 1 -6アルキルカルボ-ルォキシ基、
(13)ハロゲン原子、 C1- 6アルキル基、 C1- 6アルキルスルホニル基、 ジ （C 1-6 アルキル） アミノ基、 及ぴ、 C1 - 6 アルキル力ルポニルァミノ基からなる群 より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール基、 及び、
(14) C 1-6アルキルォキシ基で置換されてもよい複素環基。
ここで、 Ral、 Ra2、 1 33及び1 &4は、 それぞれ独立して、 水素原子又は C 1-6アルキル基である。
グループ B：
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3) C1-6アルキル基、
(4)ハロ C1- 6アルキル基、
(5)— ORbl、
(6)— S Rbl、
(7)— C02Rb l、
(8)— CONRb2Rb3、
(9)一 CORb4、
(10)— S02NRb2Rb3、
(11)— S02Rb4、
(12) C6-14ァリールォキシ基、
(13) C6-14ァリール C 1-6アルキルォキシカルボニル基、
(14) C6-14ァリール C 1-6アルキルォキシ基、 及ぴ、
(15) -NRb5CO b6 0 ここで、 Rb l、 Rb2、 Rb3、 \ Rb5及ぴ Rb6は、 それぞれ独立して、 水素原子又は CI- 6アルキル基である。
グループ C：
(1)水素原子、
(2) C3-8シクロアルキル C1 - 6アルキル基、
(3)シァノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5) C1-7アルキル基、
(6) C2-6アルケニル基、
(7) C2-6アルキニル基、
(8) C6-14ァリール基、
(9)複素環基
(ここで、 該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる少なく とも 1つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の 5員若しくは 6員 の複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 ベンゼン、 シクロペンタン 又はシクロへキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環である。 ） 、
(10 C1-6アルキルォキシ基、
(11 C6-14ァリール C 1-6アルキル基、
(12 C6-14ァリール C 1-6アルキルォキシ基
(13 — CO2Rc l、
(14 -CONRc2Rc\
(15 一 CORc4、
(16 — SO2NRc2Rc3、
(17 C6-14ァリ一ルカルポニル基、
(18 — NRc4Rc5、
(19 -N c6CORc\
(20 — NRc8 S O2Rc9、
(21 — SRc l0、
(22 一 S ORc 11ヽ (23)— S02Rc l2、
(24) -NRc l3CONRc l4 c 15,
(25)— NRc l 6CO2Rc l 7、 及ぴ、
(26) - NRc l8COCO c l9 0
ここで、 Re l、 Rc2、 Rc3、 c\ Rc 5、 Rc Rc Rc 8、 Rc 9、 Rc l o、 Rc l Rc l 2、 Rc l 3、 Rc l4、 Rc l 5、 Re l 6、 Rc l 7、 R"8及ぴ Rc l9 は、 それぞれ独立して、
(1')水素原子、
(2' )上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-7アルキル基、
(3' )上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(4' )上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい 複素環基、 又は、
(5，） C 3-8シクロアルキル基であり、
R c 2と R e 3は、 隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環を形成しても よく、 該含窒素複素環は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい。
上記グループ Cの C 1-7 アルキル基、 C1-6 アルキル部分、 C2-6 アルケュル 基及ぴ C2- 6 アルキニル基は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく'、
上記グループ Cの C 6 - 14ァリール基、 C6-14ァリール部分及ぴ複素環基は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 ]
[2] 環 Bの
γ1--γ2--γ3
1
力 C = C (Ry l) — N (Ry2) 、 N-C (Ry l) =N、 N— C (Ry l) =C (Ry 2) 、 又は、 C = N— N ( y 2) (ここで、 各記号は [ 1] 記載の通 り。 ） である [1] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[3] 下記一般式 [I] 一 1で表される [2] 記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000014_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通りである。 ）
[4] 下記一般式 [I] 一 2で表される [2] 記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000014_0002
(式中、 各記号は [1] 記載の通りである。 ）
[5] 下記一般式 [I] 一 3で表される [2] 記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000014_0003
(式中、 各記号は [1] 記載の通りである。 ）
[6] 下記一般式 [I] 一 4で表される [2] 記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000014_0004
(式中、 各記号は [1] 記載の通りである。 ）
[7] Xが、 — C (Rx l) (Rx2) -C (Rx3) (Rx4) 一 #、 一 C (Rx x) (Rx2) -C (Rx3) (Rx4) 一 C (Rx5) (Rx6) 一 #、 一C (Rx7) =C (Rx8) 一 #、 一 N=C (Rx 9) — #、 又は、 一 C (Rx l。） =N— # (ここで、 各記号は [1] 記載の通り。 ：)'である [1] 乃至 [6] のいずれかに 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[8] Xが、 一 C ( xl) (Rx2) 一 C (Rx3) (Rx4) 一 #、 又は、 一 C (Rx 7) =C (Rx8) 一 # (ここで、 各記号は [1] 記載の通り。 ） である [ 7 ] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[9] Xが、 一 C (Rx l) (Rx2) — C (Rx3) (Rx4) 一 # (ここで、 各 記号は [1] 記載の通り。 ） である [8] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
[10] Xが、 _C (Rx7) =C (Rx8) 一 # (ここで、 各記号は [1] 記 載の通り。 ） である [8] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその 塩。
[1 1] R1が、 式
Figure imgf000015_0001
(ここで、 Zは、 C卜 6 アルキレン、 又は、 -*— (CH2)m— Q— (CH2)n—で あり、 その他各記号は [1] 記載の通り。 ） で表される基である [1] 乃至 [6] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[12] Zが、 C1- 6 アルキレンである [11] 記載の含窒素縮合環化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[13] 環 Dが、 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C3- 10炭素環基である [1 1] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[14] Rxl乃至 Rxl0力 それぞれ独立して、 下記グループから選ばれ、 R x lと Rx2、 Rx3と Rx4、 Rx5と Rx6が、 それぞれ独立して、 隣接する炭素原 子と一緒になつて C 3 - 8 シクロアルキルを形成してもよい、 [1] 乃至 [6] の いずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C3-8シクロアルキル C 1-6アルキル基、
シァノ基、
C1-7アルキル基、
C 6- 14ァリール基、
C6-14ァリール C 1-6アルキル基、
-C02Rc \
— CONRc2Re3、 及ぴ、
一 CORc4
(ここで、 上記 C1- 7 アルキル基及ぴ C1 - 6 アルキル部分はグループ Aから選ば れる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、 その他各記号は
[1] 記載の通り。 ）
[15] Rxl乃至 Rxlflが、 水素原子である [14] 記載の含窒素縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。
[16] Ry lが、 下記グループから選ばれる [1] 乃至 [6] のいずれかに 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C 1-7アルキル基、
C6-14ァリール基、
— C02Rc l、
一 CONRc2Rc3、
— CORe4、 及ぴ、
C6- 14ァリールカルボニル基
(ここで、 上記 C1- 7 アルキル基はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、 上記 C6- 14 ァリール基は、 グループ Bか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよく、 その他各記号は [1] 記載 の通り。 ） [1 7] Ry lが、 水素原子である [16] 記載の含窒素縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。
[18] Ry2が、 下記グループから選ばれる [1] 乃至 [6] のいずれかに 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
ハロゲン原子、
C1-7アルキル基
C 6- 14ァリール基、
複素環基、
—C02Rc l、
一 CONRc2Rc3、
— CORc4、
— NRc4Rc5、
— NRc6CORe7、
— NRc8S02Rc9、
一 SRc l0、
一 S 02RC 12、
— NRcl3CONRc l4Rc l5、
-NRc l6C02Rc l\ 及ぴ、
-NRcl8COCORc 19 -
(ここで、 上記 CI- 7 アルキル基はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、 上記 C6- 14 ァリール基及ぴ複素環基は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよく、 その他各記号 は [1] 記載の通り。 ）
[1 9] Ry2が、 複素環基 （ここで、 該複素環基は、 グループ Bから選ばれ る 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 ） である [18] 記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[20] Ry2が、 炭素原子で Y3と結合する複素環基であって、 該複素環基に おいて、 該炭素原子の α位の少なくとも 1つが、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫 黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、 該複素環基は、 グループ Bか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい、 [19] 記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[21] Ry2が、 一 CO2Rcl、 一 CONRc 2Rc3、 及び、 一 CORc4 (こ こで、 各記号は [1] 記載の通り。 ） から選ばれる [18] 記載の含窒素縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。
[22] Ry2力 一 NRc4Rc5、 -NRc6CORc7 N — NRc8S02Rc9、 — NRc l 3CONRc l4Rc l 5、 一 NRc l6C02Rc l 7、 及ぴ、 — NRc l 8CO CO c 19 (ここで、 各記号は [1] 記載の通り。 ） から選ばれる [18] 記載 の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[23] Ry2が、 — NRc 6CORc 7、 — NRc 8SO2Rc 9、 — NRc l 3CO NRc l4Rc l 5、 _NRc l6CO2Rc l 7、 及ぴ、 一 N R c 18 C O C O R c 19 (こ こで、 各記号は [1] 記載の通り。 ) から選ばれる [22] 記載の含窒素縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。
[24] R2が水素原子である [1] 乃至 [6] のいずれかに記載の含窒素縮 合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[25] 2— （3， 4—ジク口口ベンジル) —9—ヒドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例
1) 、
2- (3, 4—ジクロロベンジル） 一10—ヒ ドロキシ一 2， 3， 4， 5—テト ラヒ ドロピリ ド [1， 2— a] [1, 4] ジァゼピン一 1， 9—ジオン （実施例
2) 、
2 - (3, 4—ジクロロベンジル) 一 9—ヒ ドロキシー 3—メチノレー 3， 4ージ ヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 3 ) 、 2— （3， 4—ジクロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 4， 4—ジメチノレー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 4) 、
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシメチノレ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実 施例 5) 、
2— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 6—力ルポ ン酸 （実施例 6) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 6— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 9—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン (実施例 7) 、
2— (3， 4—ジクロ口ベンジル) _ 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 8) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 3—メチル一2H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 9) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 0) 、
2— [3— （2， 6—ジクロロフエ二ノレ） プロピノレ] — 9ーヒ ドロキシ一 2H— ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 1 1 ) 、
2 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ビラジノ [ 1， 2 一 c ] ピリミジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 2) 、
2— (3, 4ージクロロべンジノレ) — 9—ヒ ドロキシー 4ーメチノレー 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 1 3) 、 4一べンジノレ一 2— （3， 4—ジクロロべンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 3， 4— ジヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2—. a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 1 4 ) 、
2 - (3 , 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 4—フエ-ノレ一 3， 4— ジヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ビラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 1 5 ) 、
4—プチノレ一 2— (3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 1 6) 、 2— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 4—イソプロピノレー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 17) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） ー9ーヒ ドロキシ一 3， 3一ジメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例
18) 、
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロー 2H —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4—スピロ一 1， 一シクロペンタン一 1， 8 ージオン （実施例 19) 、
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ) 一 9—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4ースピロ一 1， 一シクロへキサン一 1， 8 —ジオン （実施例 20) 、
2- (3， 4ージクロロベンジル) —9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4, 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルポ ン酸 メチ^^エステル （実施例 21) 、
2 - (3, 4—ジク口口べンジノレ) — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトヲヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 4—カルボ ン酸 (実施例 22) 、
2一 (3， 4ージクロロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 6—メ トキシメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 23) N
N, N—ジメチノレー 2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン— 6—力ルポキサミ ド (実施例 24 ) 、
3—ベンジ 7レー 2— (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 3， 4― ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン （実施例 25 ) 、
3—プチノレ一 2— (3, 4ージクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4ージ ヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 26 ) 、 N, N—ジメチノレー 2— （3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9—ヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 4一力ノレボキサミ ド （実施例 27) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 4—ヒ ドロキシメチノレ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実 施例 28) 、
2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一4—メ トキシメチルー 3 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 29) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジスレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—メチノレスノレファニノレ メチル一3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジ オン （実施例 30) 、
2― (3, 4ージクロロべンジノレ) — 9ーヒ ドロキシー 6—メタンスノレホニノレメ チルー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン （実施例 31) 、
2— （3, 4—ジクロロベンジル) —9—ヒ ドロキシ一 4一 (2 _メタンスルホ 二ルェチノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 32) 、
"2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ) —9—ヒ ドロキシ一 4— (2—メチルスルフ ァ -ルェチル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 33) 、
2 - (3， 4ージクロロベンジル) 一 9—ヒ-ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—力ルポ ン酸 メチルエステル (実施例 34 ) 、
6—ァセチル一 2— (3, 4—ジクロロべンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 3， 4— ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 35 ) 、
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—イソプロピルスノレフ ァニルメチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 36) 、
2 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 6—イソプロピルスルホ 二ルメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン （実施例 37) 、
2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—イソプロポキシメチ ルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 38) 、
2— （3， 4ージク口口べンジノレ) — 9—ヒ ドロキシー 6—イソプトキシメチノレ 一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （ 実施例 39) 、
2— (3， 4—ジクロロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 6— （1ーヒドロキシェ チル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン （実施例 40) 、
2— (3, 4—ジクロロべンジノレ) — 9—ヒ ドロキシー 6—フエノキシメチノレ一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実 施例 41) 、
2 - (4一フルォロベンジル) —9—ヒドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピ リ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 42 ) 、
2 - (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 43 ) 、
2—ベンジル一 9—ヒ ドロキシ一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2_a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 44) ヽ-
2— (4—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2-a] ビラジン一 1, 8—ジオン (実施例 45 ) 、
2— (3， 4ージクロロべンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシ一 6—イソプロピノレー 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 46) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 6—イソプチリル一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 47) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—力ルパ ルデヒド （実施例 48) 、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 6—フエニノレー 3， 4一 ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 49 ) 、
9ーヒ ドロキシー 2— (3—フエ-ルプロピノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピ リ ド [1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン （実施例 50) 、
2— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ド 口一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 51) 、 9—ヒドロキシ一 2 _フエネチル一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 52) 、
2 - (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシー 6— （1ーヒドロキシー 2—メチルプロピル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ン一 1, 8—ジオン （実施例 53) 、
2— (3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—イソプチノレ一 3, 4 ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 5 4) 、
2 - (3, 4ージクロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 6—力ルポ キサミ ド （実施例 55) 、
N—メチルー 2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジ 才キソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン —6—カルボキサミド （実施例 56) 、
2— （4一クロ口一 3—フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 3， 4一ジヒ ド 口一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン （実施例 57 ) 、
6—べンゾイノレー 2— (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 3, 4 ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 5 8) ヽ
2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 6—プロピオ二ルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 59) 、
2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—メチノレー 3, 4—ジ ヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 60 ) N, N—ジェチルー 2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1, 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 6—力ルポキサミ ド （実施例 61) 、
N—ィソプロピル一 N—メチル一 2一 (3， 4ージクロ口ベンジル) —9ーヒ ド 口キシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1: 2— a] ピラジン一 6—力ルポキサミ ド （実施例 62) 、
N—ェチル一N—メチノレー 2— （3, 4—ジクロロベンジル） ー9ーヒ ドロキシ — 1, 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー6—力ルポキサミ ド （実施例 63) 、
2― (3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 64) 、
2 - (2—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 65) 、
2— (3， 5—ジクロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2H 一ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 66) 、
6— t e r t—プチノレ一 2— （3， 4—ジクロロべンジノレ） _ 9ーヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実 施例 67) 、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 6— （1ーヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） 一3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 68) 、
3—ベンジル一 9ーヒドロキシー 2—メチルー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ビラ ジン一 1 , 8—ジオン （実施例 69) 、
2— [3— （4一クロ口フエ-ル） プロピル] — 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 70) 、 2— [3— （2—クロ口フエ二ノレ） プロピル] — 9ーヒドロキシ〜 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 71) 、
2 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 4ーメチルー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 72) 、
2— （3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー1， 8—ジオン （実施例 73) 、 9ーヒ ドロキシ一 2—メチノレー 3—フエネチル一2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン （実施例 74) 、
[2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 6—ィル] ァセトニトリル （実施例 75) 、
2- [3- (3—クロ口フエニル） プロピル] 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 76) 、
9—ヒ ドロキシー 2—メチル一 3— （3—フエニルプロピル） 一 2 H—ピリ ド [ 1, 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 77) 、
2 - (3， 4ージクロロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 2 H —ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 78) 、
2— [3— (3， 4ージクロ口フエ-ル） プロピル] 一 9ーヒ ドロキシ一 2H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 79) 、
2- [3- (3, 5—ジクロロフエ-ル） プロピル] —9ーヒ ドロキシ一 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1.， 8—ジオン （実施例 80) 、
[2— (3, 4—ジクロロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1 , 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 6—ィル] 酢酸 ベンジルエステル （実施例 81) 、
2— [2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ — 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 6— ィ Λ^] — 3—フエニルプロピオン酸 ベンジルエステル （実施例 82) 、
2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一9—ヒドロキシ一 6— （2—ヒドロキシェ チル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2Η—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジ オン （実施例 83) 、
2— （3， 4ージク口口べンジノレ) — 9ーヒドロキシー 4一プロピノレー 2H—ピ リ ド [1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン （実施例 84) 、
2— （3， 4—ジクロロべンジノレ） 一4ーェチノレー 9—ヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 85) 、
2— （3, 4—ジクロロべンジ 7レ） 一 9—ヒ ドロキシ一 4ーヒ ドロキシメチノレー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 86) 、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 4—イソプチル一 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 87) 、
2— (3—クロ口ベンジル) —9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 88) 、
2 - (3， 4ージクロロベンジル) — 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルボン酸 メチル エステル （実施例 89) 、
2— （3—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 90) 、
2— [3— (2, 3—ジクロ口フエニル） プロピノレ] 一 9ーヒ ドロキシ一 2H— ピリ ド [1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 91) 、 2— (3—クロロー 4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 4—イソプロピ ル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 9 2) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルボン酸 メチルエステ ル （実施例 93) 、
7—プロモー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 94) 、
2— [3— (2—クロ口一 6—フルオロフェニル） プロピル] 一 9—ヒ ドロキシ 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 9 5) 、 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7—フエ二ルー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 96) 、
N， N—ジメチノレ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジ ォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルポ キサミド （実施例 97) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルボン酸 （実施例 98 ) 3 - (3—クロ口ベンジル） 一 5—ヒドロキシー 3 H—ピラジノ [1， 2— a] キノリン一 4， 6—ジオン 塩酸塩 （実施例 99) 、
2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ビラジノ [1， 2— c] ピリミジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 100) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2 _a] ピラジン一 4一カルバルデヒ ド （実施例 1 01) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 4—ヒドロキシメチル一 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 102) 、
2 - (3一クロ口べンジノレ) — 9ーヒ ドロキシ一 4 - ( 1—ヒ ドロキシェチノレ) _211—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 103) 、 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 7—イソプロピル一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 104 ) 、
4一ァセチルー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 105) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 8—ヒドロキシー 6—メチル _ 2， 3, 4， 6— テトラヒ ドロー 2， 6—ナフチリジン一 1, 7—ジオン （実施例 106) 、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 4一力ルポ二トリル （実施例 1 07) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ビラ ジノ [1， 2— c] ピリミジン一 1， 8—ジオン （実施例 108) 、 メタンスルホン酸 7—ブロモー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 1， 8—ジォキ ソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 9ーィルエステ ル （実施例 109) 、
7—プロモー 2— (3—クロロべンジノレ) - 3, 9ージヒ ドロキシ一 3， 4ージ ヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施 例 110) 、
3— （3—クロ口べンジノレ） 一5—ヒ ドロキシー 2, 3—ジヒ ドロ一1H—ピラ ジノ [1, 2— a] キノリン一 4， 6—ジオン （実施例 1 1 1) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 7— （3—クロ口フエ二ノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド L1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1
2) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— （4—クロ口フエ-ノレ） 一9—ヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1
3) 、
2 - (3—クロ口べンジ 7レ） — 7 - (2—クロ口フエ二ノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1
4) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒドロキシー 7— （ピリジン一 3—ィル） 2H—ピリ ド [1, 2— a] ビラジン 1. 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1 5) 、
2— (3—クロ口べンジノレ) — 9—.ヒドロキシー 7— （ピリジン一 4—ィル） ― 2H—ピリ ド El, 2 - a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1
6) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (ピリジン一 2—ィル） 一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 1
7) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 9ーヒドロキシー 7— （1—ヒ ドロキシー 2， 2 ージメチルプロピル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 18) 、 2— (3—クロ口べンジ 7レ） 一 4—シクロへキシノレメチノレー 9—ヒドロキシー 7 一フエニル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 1 1 9) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 7— （フラン一 2—ィル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1,· 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 20) 、 2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 8—ヒドロキシ一 6—メチノレー 2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロ一 2， 6—ナフチリジン一 1， 7—ジオン （実施例 1 21) 、 2- [3- (2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] —8—ヒ ドロキシ —6—メチル一2, 3， 4， 6—テトラヒドロ一 2, 6—ナフチリジン一 1， 7 ージオン （実施例 1 22) 、
6— (3—クロ口ベンジル） 一4ーヒドロキシ一 2—メチノレ一 2, 6， 7, 8— テトラヒドロピリ ド [4, 3— c] ピリダジン一 3， 5—ジオン （実施例 1 2 3) 、
7— （ベンゾフラン一 2—ィノレ） —2- (3—クロ口ベンジスレ） 一 9ーヒドロキ シー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1
24) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 7— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実 施例 1 25) 、
2— (3—クロ口ベンジル) - 7 - (2， 2—ジメチルプロピル） 一 9ーヒ ドロ キシ一2H—ピリ .ド [1， 2— a] ,ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 26) ,
2― (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシー 7— (2—トリフルォロメチル フエニル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 127) 、
2— （3—クロ口ベンジル） _ 9ーヒ ドロキシー 7— （3—メ トキシフエニル） — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 2 8) 、
7—プロモー 2 _ (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 2 9) ヽ
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 7— (2—フノレオロフェニル） 一 9—ヒ ドロキシ 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 0) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 4一イソプロピノレー 7—フエ二 ルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 1) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシー 7— (2—メ トキシフエニル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3
2) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシ一 7— (4—メ トキシフエニル) — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3
3) 、
2- (3—クロ口ベンジル) — 7—ェチル一 9ーヒドロキシ一 2H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 4) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 7— (2， 6ージメチノレフェニズレ) — 9—ヒ ドロ キシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ビラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 5) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキ-シ一 7— (3—ヒ ドロキシフエ- ル） ー211—ピリ.ド [1， 2— a].ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 1 3 6 ) 、 7—べンゾイノレー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 7) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 7— (2—,ェチルフエニル） 一 9ーヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 1 3 8) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 7— （3—クロ口フエ二ノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 4一イソプロピル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実 施例 1 3 9 ) 、 7—ペンジノレー 2— ( 3 _クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 140) 、
2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 7— (2—ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 141) 、 2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (4—ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 142) 、
8—ヒ ドロキシ一 6—メチルー 2— ( 3—トリフルォロメチルベンジル) -2, 3， 4， 6—テトラヒドロー 2, 6—ナフチリジン一 1, 7—ジオン （実施例 1 43) 、
8—ヒ ドロキシ一 2— (3—メ トキシベンジノレ） 一6—メチノレー 2， 3， 4， 6 —テトラヒ ドロ一 2， 6—ナフチリジン一 1， 7—ジオン （実施例 144) 、 6— （3—クロ口べンジノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 2—メチノレー 2， 6—ジヒ ドロ ピリ ド [4, 3— c] ピリダジン一 3， 5—ジオン (実施例 145) 、
3 - (3—クロ口ベンジル） 一5—ヒ ドロキシ一 3 H—ピリ ド [2， 1一 f ] [1， 2， 4] トリアジン一 4， 6—ジオン （実施例 146) 、
2一 (3—クロ口べンジノレ） — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1 , 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一7—カルボン酸 メチルエステ ル 塩酸塩 （実施例 147) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— (1—メチル一1^[ーィミ ダゾール一 2—ィル） 一 2 H—ピリ ド [ 1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 148) 、
2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシ一 7—イソプチリル一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 149) 、
2- (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 イソプロピル エステル （実施例 150) 、
2— (4—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 151) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 塩酸塩 （実施 例 152) 、
N, N—ジメチ 7レー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジ ォキソ一 1, 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボ キサミド （実施例 153) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ- 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポン酸 イソプロピル アミド （実施例 154) 、
N—メチノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ 一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 155) 、
N, N—ジェチル一2— (3—クロ口べシジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジ ォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボ キサミド （実施例 156) 、
2- (4一プロモベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン— 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 157) 、
2— (3—ブロモベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 158) 、
2 - (3—クロロべンジノレ) — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 2， 2—ジメ チルプロピルエステル （実施例 15'9) 、
2一 (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 シクロへキシ ルエステル （実施例 160) 、
7—ァミノ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 161) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 4—メチル一 2H—ピリ ド [ 1， 2— d] [1， 2， 4] トリアジン— 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 162) 、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (チアゾールー 2—ィル） —2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 16 3) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7— (4H- 1 , 2, 4一トリ ァゾールー 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 164) 、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド (実施例 165) 、
2 - (4一クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 166) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルポキサミ ド （実施例 1 67) 、
2— (3—クロロー 2—メ トキシベンジル) 一9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 168) 、
2- [2— (2—クロロフエノキシ） ェチル] —9ーヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 169) 、
2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒドロキシ一 7— (ピリミジン一 2—ィル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 17 0) 、
N—プロピル一 2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキ ソー 1 , 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミ ド （実施例 171) 、
N—プチルー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ —1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a〕 ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 172) 、
N—イソプチル一 2— (3—クロ口べンジレ） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォ キソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキ サミド （実施例 173) 、 { [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8 —ジヒドロ一 2 H—ピリ ド 〔1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポニル] アミノ} 酢酸 メチルエステル （実施例 174) 、
N—ェチノレ一 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ 一 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 175) 、
N— (2—メ トキシェチル） 一2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一
7—力ルポキサミ ド （実施例 176) 、
トリフルォロ酢酸 2— { [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1
8—ジォキソ一1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7— カルボニル] アミノ} ェチルエステル （実施例 177) 、
N— (2—ヒ ドロキシェチル） - 2 - (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ —1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン — 7—カルポキサミド （実施例 178) 、
2— (3—クロロー 2—ヒ ドロキシベンジル) 一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8ージオン 塩酸塩 （実施例 1 79) 、
N—ベンジノレ一 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサ ミド （実施例 180) 、
N— (2, 2， 2—トリフルォロェチル） 一2— （3—クロ口ベンジル） 一9一 ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 181) 、
N—ブチルー N—メチル一 2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一7— カルボキサミ ド （実施例 182) 、
N— (2—メ トキシェチノレ） 一 N—メチルー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9一 ヒドロキシー 1， 8ージォキソー 1, 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 183) 、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （ピロリジン一 1一力ルポ ニル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 18
4) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (モルホリン一 4一力ルポ ニル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 18
5) 、
2— （4—クロロー 3—メ トキシベンジノレ） 一 9ーヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 186) 、
[2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8— ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1 2 - a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 メチルエス テル （実施例 187) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 9ーヒ ドロキシ一 7— （1H—テトラゾール一 5
—ィル） 一 2H—ピリ ド [1 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実 施例 188 ) 、
2— [2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1，
8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — N—メチル ァセトアミ ド （実施例 189) 、
2— [2— (3—クロ口べンジズレ） 一 9—ヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1，
8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 N， N—ジ メチルァセトアミド （実施例 190) 、
[2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9'ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8— ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 （実施例 19
1) 、
N— (2—ヒドロキシプロピル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキ シー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ン— 7—力ルポキサミド 塩酸塩 （実施例 192) 、
{ [2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8 —ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルポニル] アミノ} 酢酸 （実施例 193) 、 N—ジメチルカルバモイルメチルー 2— （3—クロ口ベンジル） ー9ーヒ ドロキ シ一 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 194) 、
N—メチノレカノレパモイノレメチノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） ー9ーヒ ドロキシ — 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン _ 7—力ルポキサミド （実施例 195) 、
N—フエ二ルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミド 塩酸塩 （実施例 196) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— (ォキサゾーノレ一 2—ィ ル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 197) 、
2— （3—クロ口べンジ /レ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （3—ヒ ドロキシピロリジ ン一 1—カルボニル） 一 2H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 198) 、
N— （2—ォキソプロピル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8ージォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一
7—カルボキサミ ド （実施例 199) 、
2— （9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一ピリ ド [1, 2 -a] ピラジン一 2—ィル） 一 N—フエニルァセトアミ ド 塩酸塩 （実施例 20 0) 、
2一 (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7一 (3—ォキソピロリジン一 1—カルボニル) — 2H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1， 8ージオン (実 施例 201) 、
2— （5—クロロー 2—メ トキシベンジノレ） 一 9—ヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 202) 、
N- [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1，
8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 7—^ Tル] メタンスルホ ンアミ ド （実施例 203) 、 7—ァセチルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 204) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7—プロピオニル一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 205) 、 9—ヒ ドロキシ一 2— （3—フエニルァリル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1, 8—ジオン （実施例 206) 、
N—メチノレ一 2— ( 3—クロ口 _ 4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1
8—ジォキソ一1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7— カルボキサミ ド （実施例 207) 、
N, N—ジメチルー 2— (3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキ シ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン一 7—カルボキサミ ド （実施例 208) 、
N— （2—メタンスルホ -ルェチル） 一 2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒド 口キシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 209) 、
N- [2 - (2—ォキソピロリジン一 1ーィノレ） ェチル] 一 2— (3—クロ口べ ンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ _ 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 210) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー7—ィル] 一 N—メチル メタンスルホンアミド （実施例 21.1) 、
2- (3—クロ口一 5—メ トキシベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 212) 、
N— (ピリジン一 4一ィルメチル） ー2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロ キシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ビラ ジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 213) 、
N- (4—フルォロベンジル） 一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ — 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン —7—カルボキサミ ド （実施例 214) 、 2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— （チアゾール一2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 215) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 7—ヒ ドロキシメチノレー 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ビラジンー1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 216) 、 2 - (3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 7— (2, 2—ジメチノレプロピオ エル） 一 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩 （実施例 217) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ド、口キシー 7— (チアゾールー 5—ィル） _211—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 21 8) ヽ
2 - (3—クロ口べンジノレ) — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー7—力ルボン酸 メ チルァミド （実施例 219) 、
N， N—ジメチルー 2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジ 才キソ一 1 , 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン
—7—カルボキサミド （実施例 220) 、
2— (3—クロロー 4一フルォロベンジノレ) - 7 - (2, 2—ジメチルプロピオ ニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 22'1) 、
2― (3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ) —9ーヒ ドロキシ一 4ーヒ ドロキシ メチルー 1， 8ージォキソ一 1 , 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピ ラジン— 7—'カルボン酸 メチルァミド 塩酸塩 （実施例 222) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 7— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一9ーヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン 塩酸塩 （実施例 223) 、
2 - (4—クロ口一 2—ヒドロキシベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 224) 、
2 - (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一7— (チアゾー ルー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8ージオン （実施例 225) 、
2— (9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドローピリ ド [1, 2 -a] ピラジン一 2—ィル） 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 塩酸塩 (実施例 226) 、
N—メチルー 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 227) 、
N, N—ジメチル一 2— (3—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキ シー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2 -a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 228) 、
酢酸 3— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ - 1 , 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル ] —2, 2—ジメチルー 3—ォキソプロピルエステル 塩酸塩 （実施例 229) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシー 7— (3—ヒ ドロキシ一 2， 2 ージメチルプロピオニル) — 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジ オン 塩酸塩 （実施例 230) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシ一 7— (ピラジン一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 23 1) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—'ヒドロキシー 7— (2—メチル一 2H—1, 2， 4一トリァゾール一 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 232) 、
N— （2—フノレオロェチノレ） 一2— (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7一カルボキサミド （実施例 233) 、
N—ベンジル一 N—メチルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一7— 力ルポキサミド （実施例 234) 、 2— ( 3一クロ口べンジノレ) — 9—ヒ ドロキシ一 7—フエニノレスノレファニノレー 2 H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 235) 、
7—ベンゼンスルフィ-ルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 236) 、
7—ベンゼンスノレホニルー 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 2 H 一ピリ ド [ 1， 2— a ] ビラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 237) 、
2- (3, 4—ジクロ口ベンジル） -7- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1，
8—ジオン （実施例 238) 、
N- [2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] イソプチルァ ミド （実施例 239) 、
N- [2 - (3—クロロー 4一フルォロベンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8— ジォキソ一 1, 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィ ル] ァセトアミ ド （実施例 240) 、
2― (3—クロロー 4一フルォロベンジル) —7— (2, 2—ジメチルプロピオ ニル） 一 9—ヒドロキシ一 4ーヒドロキシメチルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 241) 、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] プロピオンァ ミド （実施例 242) 、
N— [2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2—フエ二 ルァセトアミド （実施例 243) 、
7—ァセチルー 2— (3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 24 4) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—メチノレスノレファニノレー 2H 一ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 245) 、 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—メタンスノレホニノレ一 2 H— ピリ ド [ 1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン （実施例 2 4 6) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7—メタンスノレフィニノレー 2 H —ピリ ド [ 1 , 2— a] ビラジンー 1， 8—ジオン （実施例 2 4 7) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7— （5—メチルチアゾールー 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8 ージオン (実施例 24 8) 、
2 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （チアゾーノレ一 2— ィル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジ オン （実施例 24 9) 、
2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 2 5 0) 、
7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル) 一 2— (4—フルォロベンジル） 一 9一 ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 2 5 1) 、
2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チアゾールー 2—ィ ル） 一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 2 5 2) 、
N—メチノレー 2— (4 _フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキシ一 1 , 8—ジォキ ソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， -2— a ] ピラジン一 7—力ルポキサ ミド （実施例 2 5 3) 、
2— [3— (2—クロロー 6—フノレオロフェュノレ） プロピノレ] - 7 - (2, 2— ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジ ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 2 5 4) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （4ーメチルチアゾール一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8 ージオン （実施例 2 5 5) 、
N- [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1，
8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] プチルアミ ド (実施例 256) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 Tル] ベンズアミ ド (実施例 257) 、
N— [2— （3—クロ口ベンジスレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 3—フエ- ルプロピオンァミド （実施例 258) 、
N- [2— (3—クロ口ベンジル) — 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一7—ィル] —N—メチル ァセトアミ ド （実施例 259) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル) —9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] —2—メ トキ シァセトアミド （実施例 260) 、
2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4; 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メ チルエステル (実施例 261) 、
3— [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 1， 1—ジ メチル尿素 （実施例 262) 、
[2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8— ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2—. a] ピラジン一 7—ィル] カルパミン酸 メ チルエステル (実施例 263) 、
2— [3— (2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] —9—ヒ ドロキシ -7- (チアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 264) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2—ォキソ プロピオンァミ ド （実施例 265) 、
N—ベンジル一 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキ ソ一 1, 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 一力ルポキサミド.（実施例 266) 、
2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒ ドロキシー 7— （1H—ピラゾールー 3— ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジ オン （実施例 267) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （ピリミジン一 4ーィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 268) 、
N- (ナフタレン一 1一イノレメチル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ド 口キシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 269) 、
N—ベンズヒ ドリノレ一 2— (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—力ルポキサミ ド （実施例 270) 、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— (ピリミジン一 2—ィル） -3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 271) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒドロキシ一 7— (2—メチノレー 2—フエ二 ルプロピオニル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 272) 、 -
N- (4一 t e r t—ブチルベンジル） 一2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1 , 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2-a] ピ'ラジン一 7—カルポキサミ ド (実施例 273) 、
N- [2- (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] シクロペンタ ンカルボキサミ ド （実施例 274) 、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] —2— (4— フルオロフェニル） ァセトアミ ド （実施例 275) 、 N- [2— (3—クロロべンジノレ) 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2.H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2， 2—ジ メチルプロピオンアミ ド （実施例 276) 、
N— [2 - (3—クロ口ベンジル） ー9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル ] —2—フエ二 ルイソプチルアミ ド （実施例 277) 、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 4—フルォ 口べンズアミ ド （実施例 278) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー7—ィル] ピリジン一 2 一カルボキサミド トリフルォロ酢酸塩 （実施例 279) 、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシ一 7—イソプロピノレアミノー 2H —ピリ ド [1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 280) 、 2— (3—クロ口ベンジル） 一7—ジェチルァミノ一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ピ リ ド [1, 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 281) 、 2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシー 7— （ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2 _ a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩 酸塩 （実施例 282) 、
2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 7—イソプチルァミノ一 2 H— ピリ ド [1, 2— a] ビラジン一 1.， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 283) 、 N— [2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] —2—イソプ 口ピル— 3—メチルブチルァミ ド （実施例 284) 、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 7—ェチルァミノ一 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 285) 、 N— [2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8ージヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 （実施例 286) 、 N— [2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—^ fル] イソニコチン アミ ド トリフルォロ酢酸塩 （実施例 287) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7 fル Ί フラン一 2— 力ルポキサミド （実施例 288) 、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミド （実施例 289) 、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシ一 7— （ピリダジン一 3—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 290) 、
2 - (3, 4—ジフノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一7— (チアゾーノレ一 2 —ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2_a] ピラジン一 1， 8— ジオン （実施例 291) 、
2 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一9ーヒドロキシ一 7— (チアゾー ルー 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 292) 、
2 - (4—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 7— (チアゾールー 2—ィル） -3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2-— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (実施例 293) 、 '
2 - (4—クロロー 3—フノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシー 7— （チアゾー ル一2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1， 8ージオン （実施例 294) 、
2— (4—クロロー 2—メ トキシベンジノレ） 一9ーヒドロキシー 7— (チアゾー ルー 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 295) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 1一メチル — 1 H—ピロ一ルー 2—力ルポキサミ ド （実施例 296) 、
2— [3— (4—クロ口フエュノレ） プロピノレ] —9ーヒ ドロキシー 7— (チアゾ 一ルー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 297) 、
2- [3- (2—クロ口フエュル） プロピル] 一 9—ヒ ドロキシー 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 298) 、
2- [3- (3—クロ口フエ-ノレ） プロピル] —9—ヒドロキシ一 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 299) 、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 7— （3—メチルー 1, 2, 4 —チアジアゾール一 5—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 300) 、
5—フルオロー 2— [9ーヒドロキシ一1, 8—ジォキソー 7— (チアゾール一 2—ィル） 一1， 3， 4， 8—テトラヒ ド口一ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 2—ィルメチル] 一 N—メチルベンズアミ ド (実施例 301) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 N—イソプ チルァセトアミド （実施例 302) 、
N— [2 - (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8ージォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 7 fル] ァセトアミ ド (実施例 303) 、
N— [2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィノレ] ベンズアミ ド (実施例 304) 、
N— [2 - (4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] メタンスルホ ンアミ ド （実施例 305) 、
2 - (4—フルォロベンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 7— (ピリジン一 2—ィル） —2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン トリフルォロ酢酸塩 (実施例 306) ·、
2— （2—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾールー 2 { ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン （実施例 307) 、
2— （3—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 7— (チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン （実施例 308) 、
2— （4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チアゾールー 2—ィ ル） 一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン （実施例 309) 、
2— （2—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾール一2—ィル） —3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン (実施例 310) 、
9ーヒ ドロキシー 2— （ナフタレン一 2—イノレメチノレ） - 7 - (チアゾーノレ一 2 一ィル） 一3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8― ジオン (実施例 31 1) 、
2— [3— （3—クロ口一 2—フノレオロフェニノレ） プロピ /レ] 一 9ーヒドロキシ 一 7— （チアゾール一2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 31-2) 、
2— [3— （4一クロ口一 3—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] —9—ヒドロキシ -7- (チアゾールー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 313) 、
2— [3— (4—フルオロフェニル） プロピル] — 9ーヒ ドロキシ _ 7— (チア ゾール一2—ィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン — 1, 8—ジオン （実施例 314) 、
2— [3— (3—フルオロフェニル） プロピノレ] 一 9—ヒドロキシ一 7— (チア ゾール一2—ィル） 一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン 一 1， 8—ジオン （実施例 315) 、 9—ヒ ドロキシ一 2— （3—フエニルプロピノレ） 一 7— (チアゾ一ノレ一 2—ィ ル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩 （実施例 316) 、
2— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン 一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 317) 、
N- [2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1: 8ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2—メ トキ シァセトアミ ド （実施例 318) 、 '
N— [2— ( 4一フルォ口ベンジル) 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 2—プロパ ンスルホンアミ ド （実施例 3 19) 、
N- [2 - (4一フルォロベンジル) —9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド： [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 （実施例 320) 、
N— [2 - (4 _フルォロベンジル) —9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 7—ィル] イソプチルァ ミド （実施例 321) 、
N— (2—メ トキシェチノレ） - 2 - (4ーフノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ 一 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン —7—カルボキサミ ド （実施例 32.2) 、
N—ェチルー 2— (4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミド （実施例 323) 、
N- {2— [3— (2—クロ口一 6—フルオロフェニル） プロピル] 一 9ーヒ ド 口キシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—ィル } ァセトアミ ド （実施例 324) 、
N— [2— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 1, 8— ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィ ル] ァセトアミド 塩酸塩 （実施例 325) 、
5—フルオロー 2— [9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 7— (チアゾ一メレー 2—ィル） 一 1， 3， 4， 8—テトラヒドローピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2—ィルメチル] 安息香酸 メチルエステル （実施例 326) 、
2— （3—クロ口一 4一フルォロベンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （ピリジン 一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 327) 、
2— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— (ピリジン —3—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 328) 、
2— [3— (2—クロ口一 6 フノレオロフェニル） プロピノレ] 一 9—ヒ ドロキシ 一 7— （ピリジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 329) 、
2— （ベンゾフラン一 2—ィルメチル） 一9—ヒドロキシ一 7— (チアゾーノレ一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン (実施例 330) 、
N- (1, 2—ジフエエノレエチノレ） - 2 - (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロ キシ一 1， 8—ジォキソー 1, 3， 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 331) 、
N— [2— (3—クロロー 2—フルォ口べン―ジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソー1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] ァセトアミド (実施例 332) 、
2 - [3— (2—フルオロフェニル） プロピル] 一 9ーヒドロキシ一 7— （チア ゾールー 2一ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン 一 1, 8—ジオン （実施例 333) 、
N- (1， 3—ジフエニルプロピル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ド 口キシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2-a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 334) 、
5—フルオロー 2— { 3 - [9—ヒドロキシー 1, 8—ジォキソ一 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1， 3, 4, 8—テトラヒドローピリ ド [1, 2— a] ピラ ジンー2—ィル] プロピル } 一 N—メチルベンズアミ ド （実施例 335) 、 2— [3— （2—クロロー 6—フノレオロフェュノレ） プロピノレ] - 7 - (2， 2— ジメチルプロピオニル） 一9ーヒドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 336) 、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7—イソプチリノレ一 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 33 7) 、
9ーヒドロキシー 2— （4一フエ二ルブチノレ） 一 7— (チアゾールー 2—ィル） -3, 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 338) 、
9ーヒ ドロキシ一 2—ペンチノレ一 7— （チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例
339) 、
2— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7— (ピリジン 一 4一ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 340) 、
2― (4一フルォロベンジル) —9—ヒドロキシー 7— (ピリジン一 4一ィル) — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 34 1) 、 -
2 - (3—クロ口一 2—フルォ口ベンジル) —9—ヒドロキシ一 7— (ピリミジ ン一 4—ィル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8ージオン トリ フルォロ酢酸塩 （実施例 342) 、
2— （3—クロ口一 4ーフノレオ口ベンジル） 一9—ヒドロキシ一 7— (2—メチ ノレ一2H— 1， 2， 4一トリァゾーノレ一 3—イスレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 343) 、
7—ァセチルー 2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 344) 、
2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7—イソプチリル一 2 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 345) 、 N— [2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] イソニコチンアミド 塩酸塩 （実施例 346) 、
2 - (4ーフノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 7— (ピリミジン一 4ーィ ル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 347) 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— （ピラジン 一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1，
8—ジオン （実施例 348) 、
N- [2 - (3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] ィソプチルァミ ド （実施例 349) 、
2— （4一クロロー 2—ヒドロキシベンジ /レ） 一 9ーヒドロキシ一 7— （チアゾ ール一 2—ィル） 一3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 350) 、
9—ヒ ドロキシー 2— （3—フエニルプチル） 一 7— （チアゾールー 2—ィル） —3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 351) 、
N— [2 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8— ジォキソ _ 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー7—ィル] 二 チンアミ ド 塩酸塩 （実施例 352) 、
N— [2— (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジ ン一 7 fル] メタンスルホンアミド （実施例 353) 、
2 - (3—クロロー 4一プロポキシベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (チアゾ ール一 2 fル） 一3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一
1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 354) 、
2— （3—クロ口一 4—イソプロポキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チ ァゾール一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 5 5) 、
2— (4一ペンジノレオキシ一 3—クロロべンジノレ) — 9ーヒ ドロキシー 7— （チ ァゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ン— 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 5 6) 、
2— (4—クロ口一 2—プロポキシベンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チアゾ ール一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 5 7) 、
2 - (4—クロ口一 2—イソプロポキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チ ァゾール一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 5 8) 、
2 - (2—べンジノレォキシ一 4 _クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (チ ァゾールー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジ ン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 5 9) 、
2― (4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （2—メチノレー 2H— 1， 2， 4ートリアゾール一 3 _ィル） 一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 6 0) 、
N—メチノレー 2— （3—クロ口 _ 2—フゾレオ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピ ラジン一 7—カルボキサミ ド (実施例 3 6 1) 、
2— （3—クロ口ベンジル） — Ί一 (2, 2 ジメチルプチリル） 一 9ーヒドロ キシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ビリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジォ ン （実施例 3 6 2) 、
2— (4—フルォロベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 2—ィル) - 3, 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 3 6 3) 、
2— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— (ピリジン — 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 3 6 4) 、
2— （3—フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7— (ピリジン一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 36 5) ヽ
N— { 5—フルオロー 2— [9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 2—^ Γルメチル] フエ-ル} ァセトアミ ド 塩酸塩 （実施例 366) 、 2— (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ） 一7— (2， 2—ジメチルプロピオ ニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ビラ ジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 367) 、
5—フルオロー 2— [9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一7— (チアゾール一 2— fル） 一 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドローピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2—ィルメチル] 安息香酸 塩酸塩 （実施例 368) 、
2 - (3， 4—ジフルォロベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 2— ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施 例 369 ) 、
N—ペンジノレー N—メチル一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 7—カルボキサミド 塩酸塩 （実施例 370) 、
N— (ピリジン一 3—ィルメチル) - 2 - (3—クロ口ベンジル) —9ーヒ ドロ キシー 1 , 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 371) 、
N— (ピリジン一 2—ィルメチル) - 2 - (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロ キシー 1， 8ージォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン— 7—カルボキサミド 塩酸塩 （実施例 372) 、
2 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— (ピリジン一 2—ィ ル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジォ ン トリフレオ口酢酸塩 （実施例 373) 、
N— (2—ォキソプロピル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミド 塩酸塩 （実施例 374) 、 2— （3—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 4一ィル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 37 5) 、
7 - (2， 2—ジメチルプロピオ-ル） 一 2— （3—フルォロベンジル） 一9一 ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピヲジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 376) 、
N— (2—フノレオ口ベンジル） 一2— （4ーフノレオ口ベンジル） 一 9—ヒドロキ シ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピラジン一7—カルボキサミ ド （実施例 377) 、
N— (4—フルォロベンジル） 一2— （4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキ シ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド （実施例 378) 、
N—メチル一2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー1， 8—ジォキ ソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2-a] ピラジン一 7 —カルボキサミ ド （実施例 379) 、
N—べンジルー 2一 (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1 , 8—ジォ キソー 1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 380) 、
N—メチノレ一 2— (4—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ 一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピ -リ ド [1, 2— a] ピラジン一 7— 力ルポキサミ ド （実施例 381) 、 .
7― (2, 2—ジメチノレブチリノレ） — 2— (4—フルォロベンジル) 一 9ーヒ ド 口キシ— 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施 例 382) 、
2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— (ピラジン一 2—ィ ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジォ ン 塩酸塩 （実施例 383) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7—イソブチリル一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 384) ,
2 - (4—フノレオ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7—イソプチリル一 3， 4— ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 38 5) 、
7— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4—フルォロベンジル） 一9— ヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン （実施例 386) 、
2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— （3—メチルブチリル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 38 7) 、
N—メチルー 2— (3, 4—ジフルォロベンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—カルボキサミ ド （実施例 388) 、
2— (4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— （3—メ トキシ一2, 2 ージメチルプロピオニル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン (実施例 389) 、
9—ベンジノレオキシ一 7—プロモー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （実施例 390) 、 2一 (3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (ピリミジン一 4—ィル) 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1; 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 39 1) 、
2一 (4—フルォロベンジル) —9ーヒドロキシ一 7— (ピリミジン一 4ーィ ル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩 （実施例 392) 、
2 - (4—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (ピリミジン一 4一^ fル） —3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 393) 、
2— （3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリミジ ンー 4—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 394) 、
2— （3—クロロー 4一フスレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— （ピリミジ ン一4—ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸 塩 （実施例 395) 、
2— (3—クロロー 5—プロポキシベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 396) 、
2— （3—クロロー 5—イソプロポキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チ ァゾール— 2—ィル) —3， 4—ジヒドロ一2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ +ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 397) 、
2— (3—ペンジノレオキシ一 5—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (チ ァゾール一 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン— 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 398) 、
2- (4—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ _ 7— （ピリミジン一 4—ィル） ー211—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 39 9) ヽ
N- [2— (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシ一 1 8―ジォキソ一 1，
8—ジヒ ドロ _ 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7 -ィル] —2— （ピリ ジン— 3—ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩 （実施例 400)
N— [2— （3—クロ口べンジ /レ） 一9—ヒ-ドロキシ一 1 8—ジォキソー 1 ,
8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, .2— a] ピラジン一 7 -ィル] —2— (ピリ ジン一 4—ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩 （実施例 401)
N- [2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1 8ージォキソー 1 ,
8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 イル] —2— (ピリ ジン一 2—ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩 （実施例 402)
2— (3—フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 7— (ピリミジン一 4ーィ ル） — 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例
403) ,
2— (3—フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7— (ピラジン一 2—ィル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 40 4) 、
2— ( 3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ) 一 9—ヒ ドロキシー 7— （2—メチ ル一 2H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 40 5) 、
N— [2— （3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソ一 1, 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] 一 3， 3—ジメチルプチルァミ ド （実施例 4 06)、
2— （3—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 4ーメチルー 7— （ピリジン 一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 (実施例 40 7) 、
7― (2, 2—ジメチルプロピオニル) 一 2— (4—フルォロベンジル） 一 9— ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩 （実施例 408) 、
7— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4一フルォロベンジル） 一 9一 ヒ ドロキシ一 6—メ トキシメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン— 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 40 9) 、
N- (ピリジン一 2—ィルメチノレ） 一 2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒド 口キシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 4 1 0) 、
N— （フラン一 2—ィルメチル） - 2 - (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロ キシ _ 1, 8—ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン _ 7 _カルボキサミド 塩酸塩 （実施例 4 1 1) 、
7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4—フルォロベンジル） ー9一 ヒドロキシ一 4， 4—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 4 1 2) 、
7—プロモ一 2— （4一フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 4, 4一ジメチ ルー 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 4 1 3) 、 2— (4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 4， 4一ジメチルー 7— （ピ リジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン 一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 414) 、
N- (4ージメチルァミノベンジル） 一2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 3, 4, 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 415) 、 2 - (3—クロ口ベンジル） _ 9ーヒ ドロキシー 7— （ピラジン一 2—ィノレ） - 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩 酸塩 （実施例 416) 、
2 - (4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （ピラジン一 2—ィノレ） _3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 417) 、
N— [2— (3—クロロー 4一フノレオ口べンジノレ) —9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 418) 、
N— [2— (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジ /レ） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソ一 1 , 3, 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H_ピリ ド [1， 2-a] ピラジ ンー 7—ィル] ベンジルスルホンアミド (実施例 419) 、
N— [2— (3—クロロー4—フノレオ口べンジノレ) —9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒドロー- 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] 一 2—チオフェンスルホンアミ ド (実施例 420) 、
N— (4一メタンスルホニルベンジル） 一2— (4—フルォロベンジル) - 9 - ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H_ピリ ド [1, 2-a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 421) 、 2— (4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6— （2—ヒドロキシー 3,
3—ジメチルプチル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 422) 、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー4—メチノレー 1， 8—ジ ォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ _ 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル Ί ァセトアミ ド （実施例 423) 、
2— (4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー6—メ トキシメチルー 7— (ピリジン一 2—^ fル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 424) 、
2— （4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （3—メ トキシー 2, 2 ージメチルプロピオニル) 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジ オン 塩酸塩 （実施例 425) 、
N- (4—メ トキシピリミジン一 2—ィルメチル） 一 2— （4一フルォロベンジ ル） 一9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 42 6) 、
6— (3, 3—ジメチルー 2—ォキソプチル） 一 7— （2, 2—ジメチルプロピ ォニル） - 2 - (4—フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロ — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 42 7) N
N— (4—ァセチルァミノベンジル） 一2— （4一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド （実施例 428) 、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 4一 （2—ヒ ドロキシェ チル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1 , 8ージオン 塩酸塩 （実施 例 429 ) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル) — 9—ヒ ドロキシー 4一 ( 1ーヒ ドロキシプ 口ピル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 43
0) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 4一 （3—ヒドロキシプ 口ピル） 一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ビラジン一 1 , 8—ジオン （実施例 43
1) ヽ
2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 4一 （1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1.， 8—ジオン (実施例 4 3 2) 、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー4一フエネチルー 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン （実施例 4 3 3) 、
2— （4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 2 H—ピラジノ [ 1， 2— c] ピリミジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 4 34) 、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 4一イソプロピル一 2 H —ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （実施例 4 3 5) 、 2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 4ーメチルー 2 H—ピリ ド [1 2- d] [1， 2， 4] トリアジン一 1， 8—ジオン （実施例 4 3 6) 、 2— (3—クロ口ベンジル） 一7— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一9—ヒ ドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8— ジオン （実施例 4 3 7) 、
7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4—フルォロベンジル） 一9— ヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （実施例 4 3 8) ,
7— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一2— (4—フルォロベンジル） - 9 - ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン ナトリウ ム塩 （実施例 4 3 9) 、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] -ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド ナトリウム塩 （実施例 440) 、 及ぴ
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一9ーヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン ナトリウム塩 （実施例 44 1)
からなる群より選ばれる [1 ] 記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容される その塩。
[2 6] [1] 乃至 [2 5] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[2 7] [1] 乃至 [2 5] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有する抗 H I V剤。
[28] [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。
[29] [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤。
[30] [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩、 及び他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効成分として 含有する抗 H I V組成物。
[31] 他の抗 H I V剤との多剤併用療法のための、 [1] 乃至 [25] のい ずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分とし て含有する抗 H I V剤。
[32] 抗 H I V剤を製造するための、 [1] 乃至 [25] のいずれかに記載 の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[33] インテグラーゼ阻害剤を製造するための、 [1] 乃至 [25] のいず れかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[34] 抗ウィルス剤を製造するための、 [1] 乃至 [25] のいずれかに記 載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[35] 有効量の [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 H I V感染症の 予防又は治療方法。 '
[36] 有効量の少なくとも一種の他の抗 H I V活性物質を該哺乳動物に投与 することをさらに含む、 [35] 記載の H I V感染症の予防又は治療方法。
[37] 有効量の [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与する'ことを含む、 インテグラーゼ の阻害方法。
[38] 有効量の [1] 乃至 [25] のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 ウイルス感染症 の予防又は治療方法。
本発明の化合物は、 H I Vィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤として、 エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 プロテア一ゼ阻害剤、 逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、 更に有効な抗 H I V剤と なり得る。 また、 インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、 人体 に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
発明を実施するための最良の形態
「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば N— Z— P hにおいて、 Zが 「 結合」 であるとき、 N— P hを意味する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ り、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
グループ Aにおいて、 更に好ましくはフッ素原子であり、 グループ Bにおいて、 更に好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、 グループ Cにおいて、 更に好ま しくは臭素原子である。
「C 1-6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表 し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的には メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチノレ基、 ィソペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。
R 6、 R b 2、 R b 3、 R b 4、 R b 5及び R b 6において好ましくは、 メチル基であ る。 R b lにおいて好ましくは、 メチル基、 プロピル基、 イソプロピル基である。 グループ Bにおいて好ましくは、 メチル基、 ェチル基及ぴ t e r t一ブチル基で あ Ο 0 ,
「C 1- 7アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 7の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表 し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的には メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル基、 1一イソプロピル— 2—メチルプロピル基等が挙 げられる。
「C2- 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルケニル基 であり、 具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 1—ブテュル基、 2—ブテュル基、 1, 3 一プタジェニル基、 3—メチルー 2—プテニル基、 4ーメチルー 2—ペンテニル 基、 4ーメチルー 3—ペンテュル基、 1ーメチルー 2—プテニル基等が挙げられ る。
「C2- 6アルキニル基」 とは、 炭素数2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキニル基 であり、 具体的には、 ェチュル基、 1一プロビュル基、 2—プロピニル基、 3— ブチュル基等が挙げられる。
「C 1-6アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキレンを表 し、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へ キサメチレン、 プロピレン、 -CH (CH3) 一、 C (CH3) 2—、 -CH (C H3) ― (CH2) 2—等が挙げられる。
好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン及ぴテトラメチレンであり、 より好ましくはメチレンである。
「C2- 6ァルケ-レン」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖ァルケ二レン を表し、 ビニレン、 プロぺニレン、 1—プテニレン、 1， 3—プタジェニレン、 -CH (CH3) —CH = CH—等が挙げられる。 好ましくは、 プロぺニレンで ある。
「ハロ C 1-6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1-6アルキル基」 が上記定義 の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル部位が炭 素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロアルキル基である。 具体 的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 プロ モメチノレ基、 クロロメチノレ基、 1 , 2—ジクロロェチノレ基、 2, 2—ジクロロェ チル基、 2， 2, 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。 好ましくは、 トリ フルォロメチル基である。
「C 1-6アルキルォキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C1- 6ァ ルキル基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭 素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一ォキシ基である。 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プ トキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r t—プチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
「C 6- 14ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具体的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニル 基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基で ある。
「C 6- 14ァリールォキシ基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 であるァリール一ォキシ基であり、 具体的にはフエノキシ基、 ナフ チルォキシ基、 アントリルォキシ基、 インデニルォキシ基、 ァズレニルォキシ基. フルォレニルォキシ基、 フエナントリルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはフエ ノキシ基である。
「C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C 6- 14ァリール基 J であるァリール一アルキル基である。 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1 乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、 ァリール部位がフエニル基である ァリール—アルキル基であり、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フ ェニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4—フエニルプチル基等が挙げら れる。
R 2において特に好ましくはべンジル基である。
「C 6 - 14ァリール C 1- 6アルキルォキシ基」 とは、 その C 6- 14ァリール C 1- 6 アルキル部位が上記定義の 「 C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 であるァリー ルーアルキル一ォキシ基である。 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4 の直鎖又は分岐鎖のァルキル基であり、 ァリール部位がフエニル基であるァリ一 ルーアルキル一ォキシ基であり、 具体的には、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォ キシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 2—フエニルプロピルォキシ基、 4一 フエ-ルプチルォキシ基等が挙げられる。
「C 6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシカルポュル基」 とは、 その C 6- 14ァ リール C 1-6アルキル部位が上記定義の 「C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 で あるァリール一アルキル一ォキシ一力ルポュル基である。 好ましくはそのアルキ ル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、 ァリール部位が フエニル基であるァリ一ルーアルキル一ォキシ一力ルポニル基であり、 具体的に は、 ベンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 3—フエ二 ルプロピルォキシカルポニル基、 2—フエ-ルプロピルォキシカルポニル基、 4 一フエニルプチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
好ましくはべンジルォキシカルボニル龛である。
「C 6- 14ァリールカルポニル基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「C 6 - 14ァリール基」 であるァリール一カルボニル基である。 具体的には、 ベンゾ ィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基、 アントリルカルポニル基、 イン デュルカルボニル基、 ァズレニルカルボニル基、 フルォレニルカルポニル基、 フ ェナントリルカルボニル基等が挙げられ、 好ましくはベンゾィル基である。
「C 3- 10炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0の飽和若しくは不飽和の環状炭 化水素基であり、 ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケ-ル基、 或いは それらの縮合環を意味する。
「ァリール基」 として具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 ペンタレニル基、 ァズレニル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基及びナフチル基であり、 更に 好ましくはフエニル基である。
「シクロアルキル基」 として具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ァダマンチル基、 ノルポルナニル基等が挙げられ、 好ましくはシクロペンチル基、 シク口へキシル基及ぴシクロへプチル基であ-り、 特に好ましくはシク口ペンチル 基及ぴシクロへキシノレ基である。 '
「シクロアルケニル基」 とは、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重 結合を含み、 具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ ニル基、 シクロペンタジェニル基、 シクロへキセニル基 （2， 4ーシクロへキサ ジェンー 1ーィル基、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1—ィル基等） 、 シクロへ プテュル基及ぴシクロォクテュル基等が挙げられる。
これら 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 、 「シクロアルケ-ル基」 が縮 合した環として具体的には、 インデュル基、 インダニル基、 1， 4—ジヒドロナ フチル基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフチル基 （ 1， 2 , 3， 4ーテトラ ヒドロー 2 —ナフチル基、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 2 —ナフチル基等） 、 ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。 好ましくはフエニル基とその他の環の縮 合環であり、 インデニル基、 インダニル基、 1 , 4ージヒドロナフチル基、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフチル基等である。
「ヘテロァリール基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を含有す る 5又は 6員環へテロァリール基である。
■ 具体的には、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1， 3 , 5—トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ト リアゾリル基 （1， 2， 3 —トリァゾリル基、 1， 2， 4 一トリァゾリル基） 、 テトラゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基 （1 , 2， 4—ォキサジ ァゾリル基、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 5 —ォキサジァゾリル 基） 、 チアジアゾリル基 （1 , 2， 4—チアジアゾリル基、 1 , 3 , 4—チアジ ァゾリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾリル基） 等が挙げられる。
「複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選 ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若し くは不飽和 （部分的不飽和及ぴ完全不飽和を含む） の単環の 5員若しくは 6員の 複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 ベンゼン、 シクロペンタン又 はシクロへキサンから選ばれる炭素環と複素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリジニル基、 テトラヒドロフリ ル基、 テトラヒドロチェニル基、 ィミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 1， 3—ジォキソラニル基、 1， 3—ォキサチオラニル基、 ォキサゾリジニル基、 チ ァゾリジニル基、 ピぺリジ-ル基、 ピペラジ-ル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロチォピラニル基、 ジォキサ-ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリ ニル基、 3 —ヒドロキシピロリジニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 3—ォキ ソピロリジニル基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニル基、 2 , 6—ジォキソピペリジニル基等が挙げられる。 好ましくは、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基及ぴモルホリ -ル基である。 「不飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル 基、 イミダゾリル基、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリル基、 ビラゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基 1， 2， 4—トリァゾリル基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル基、 フラザュル基、 ピリジ ル基、 ピリミジニル基、 3， 4ージヒドロ一 4一ォキソピリミジ-ル基、 ピリダ ジニル基、 ピラジュル基、 1， 3， 5—トリアジニル基、 イミダゾリニル基、 ピ ラゾリニル基、 ォキサゾリニル基 （2—ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル 基、 4一ォキサゾリュル基） 、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリニル基、 イソチ ァゾリ-ル基、 ビラ二ル基、 2—ォキソビラニル基等が挙げられる。 好ましくは ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 1， 2 , 4一トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリミジ -ル基、 ピリダジニル基、 ピラジュル基、 ォキサゾリニル基で ある。
「縮合環である複素環基」 としては、 インドリル基、 イソインドリル基、 1， 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジォキソイソインドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ィ ンダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾフラエル基、 イソベンゾフラ二ノレ基、 インドリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキ ソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 フタラジ ニル基、 キノリジ ル基、 プリニル.基、 プテリジニル基、 インドリュル基、 ィソ インドリニル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2 , 3 , 4— テトラヒドロキノリル基、 2一ォキソ一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリル 基、 1， 3—べンゾジォキソリル基、 3， 4ーメチレンジォキシピリジル基、 4， 5—エチレンジォキシピリミジェル基、 クロメニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 1 , 2， 4一べンゾトリアジニル基等が挙げられる。 好ましくはイン ドリル基、 ベンゾフラュル基、 キノリル基、 ベンゾチアゾリル基、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリル基、 1， 3—ベンゾジォキソリル基及び 1 , 2 , 4— ベンゾトリアジエル基である。 グループ Cの C I- 7アルキル基、 C 1- 6アルキル部分、 C2- 6アルケニル基及 ぴ C2 - 6アルキニル基が置換される 「複素環基」 として好ましくは、 2—ォキソ ピロリジン一 1ーィル基である。
「C 3- 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であ り、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シク口へプチル基及ぴシクロォクチル基である。
グループ Cの R c 7として好ましくは、 シク口ペンチル基である。
「C 3- 8シクロアルキル C 1-6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6アルキ ル基」 力 上記定義の 「C 3 - 8シクロアルキル基」 で置換されたシクロアルキル 一アルキル基である。 C 1-6アルキル部分として好ましくは炭素数 1乃至 4個の 直鎖状のアルキル基であり、 C 3 - 8シクロアルキルとして好ましくは、 シクロプ 口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基である。
「C 3- 8シクロアルキル C 1-6アルキル基」 として具体的には、 シクロプロピ ルメチル基、 シク口プチルメチル基、 シク口ペンチルメチル基、 シクロへキシル メチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 3—シクロへキシルプロピル基等が挙 げられる。
グループ Cとして好ましくは、 シク口へキシルメチル基である。
「C 1-6アルキルスルホニル基」 とは、 その C 1-6アルキル部位が上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アル キル基であるアルキル—スルホニル基である ό
具体的には、 メチルスルホニル基.、 ェチルスルホ二/レ基、 プロピルスルホニル 基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 ィソプチルスルホニル基. s e c一プチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基、 ペンチルスルホ ニル基、 イソペンチルスルホニル基、 t e r t—ペンチルスルホニル基、 へキシ ルスルホニル基等が挙げられる。
グループ Aにおいて好ましくは、 メチ^^スルホニル基である。
「ジ （C 1 - 6アルキル） アミノ基」 とは、 その C 1-6アルキル部位が上記定義 の 「C 1- 6アルキル基」 であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖ァ ルキル基であるジ （アルキル） ーァミノ基である。 具体的には、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジ イソプロピルアミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基等が挙げられる。
グループ Aにおいて好ましくは、 ジメチルァミノ基である。
「C 1- 6アルキルカルボニルァミノ基」 とは、 その C 1-6アルキル部位が上記 定義の 「C 1- 6アルキル基」 であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐 鎖アルキル基であるアルキル一力ルポ二ルーァミノ基である。
具体的にはァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 ィ ソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等が挙げられる。
グループ Aにおいて好ましくは、 ァセチルァミノ基である。
「ハロゲン原子で置換されてもよい C 1-6 アルキル力ルポ-ルォキシ基」 とは. その C 1-6アルキル部位が上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 であって、 上記定義 の 「ハロゲン原子」 によって置換されてもよいアルキル一力ルポニル一ォキシ基 である。 無置換の C 1-6アルキルカルボ二ルォキシ基を含み、 好ましくはそのァ ルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基のものである。 ここ で、 ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子である。
具体的にはァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィ ソブチリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 フルォロメチルカルポニルォキシ基、 トリフルォロメチルカルボニルォキシ基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチルカル ボニルォキシ基が挙げられる。 - グループ Aとして好ましくは、 ァセチルォキシ基及ぴトリフルォロメチルカル ボニルォキシ基である。
「ハロゲン原子、 C 1- 6アルキル基、 C 1-6アルキルスルホニル基、 ジ （C 1 - 6アルキル） アミノ基、 及び、 C 1-6アルキルカルボニルァミノ基からなる群よ り選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基」 とは、 上記定義の 「C6- 14ァリール基」 力 好ましくはフエニル基が、 上記定義の
「ハロゲン原子」 、 上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 、 上記定義の 「C 1- 6アル キルスルホニル基」 、 上記定義の 「ジ （C 1- 6アルキル） アミノ基」 、 及ぴ、 上 記定義の 「C 1-6アルキルカルボ-ルァミノ基」 からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであって、 無置換のァリ一ル基を含む。
「ハロゲン原子、 C 1- 6アルキル基、 C 1-6アルキルスルホニル基、 ジ （C 1 - 6アルキル） アミノ基、 及び、 C 1-6アルキルカルボニルァミノ基からなる群よ り選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリール基」 として 具体的には、 フエニル基、 2—フルオロフヱニル基、 3—フルオロフェニル基、 4ーフノレオロフェニノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4一プロモフエ二ノレ基、 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ基、 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 4—メチノレフエ二ノレ 基、 4—イソプロピノレフェニノレ基、 4一 t e r t—プチノレフエ-ル基、 4ージメ チルァミノフエニル基、 4ーメチルスルホエルフェ-ル基、 4—ァセチルァミノ フエニル基等が挙げられる。
グループ Aとして好ましくは、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4—フ ルオロフェニル基、 4— t e r t—ブチルフエエル基、 4—ジメチルァミノフエ ニル基、 4—メチルス/レホニルフエニル基及ぴ 4ーァセチルァミノフエ二ノレ基で あ ·σ0
「C 1-6アルキルォキシ基で置換されてもよい複素環基」 とは、 上記定義の 「 複素環基」 力 上記定義の 「C 1-6 アルキルォキシ基」 で置換されてもよいもの であり、 無置換の複素環基も含む ώ
好ましくは単環の 5員若しくは 6員の複素環基である。
「C 1- 6アルキルォキシ基で置換されてもよい複素環基」 として具体的には、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピぺラジュル基、 モルホリニル基、 ピロリル 基、 フリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 1， 2， 4ートリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 3—メ トキシピリジン一 2—ィル基、 6—メ トキシピリジン一 2—ィル基、 5— イソプロピルォキシピリジン一 3—ィル基及ぴ 4ーメ トキシピリミジン一 2—^ ( ル基等が拳げられる。
グループ Aとして好ましくは、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 2—フリル 基、 6—メ トキシピリジン一 2—ィル基及ぴ 4ーメ トキシピリミジン一 2—^ fル 基である。
「グループ A」 とは、 下記置換基群である。 (ここで、 Ra l、 Ra 2、 1 &3及ぴ1 34は、 それぞれ独立して、 水素原子又は上 記定義の 「C1 - 6アルキル基」 である。 ）
上記定義の 「ハロゲン原子」 、
シァノ基、
-ORa l (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ピルォキシ基、 プトキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r t—プチルォキシ基 等） 、
- S Ra 1 (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファュル基、 ェチルスルファ二 ル基、 イソプロピルスルファニル基等） 、
-C02Ra l (例えば、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ポニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル基、 t e r t—プトキシカルボニル基 等） 、
一 CONRa2Ra 3 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチル カルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェ チルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジー t e r t—プチルカ ノレパモイノレ基、 N—ェチル一 N—メチルカルバモイル基、 N—ィソプロピル一 N 一メチレカルパモイル基等） 、
-CORa4 (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ-ル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基等） 、
-SO2NRa 2 a 3 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェ チルスルファモイル基、 イソプロピ.ルスルファモイル基、 ジメチルスルファモイ r t一プチルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチルスルファモイル基、 N —イソプロピル一 N—メチルスルファモイル基等） 、
- S O2Ra4 (例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 イソプロピ ルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基等） 、
上記定義の 「C6- 14ァリールォキシ基」 、
上記定義の 「C6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシカルボニル基」 、
上記定義の 「ハロゲン原子で置換されてもよい C1- 6アルキルカルボニルォキシ 基」 、
上記定義の 「ハロゲン原子、 C 1- 6アルキル基、 C 1-6アルキルスルホニル基、 ジ （C 1 - 6アルキル） アミノ基、 及び、 C 1 - 6アルキル力ルポ-ルァミノ基から なる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6-1 ァリール 基」 、 及ぴ、
上記定義の 「C 1-6アルキルォキシ基で置換されてもよい複素環基」 。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6アルキル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアル キ/レ基を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチノレ基、 s e c—プチノレ基、 t e r t一プチノレ基、 ペンチノレ基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキ シル基、 トリフルォロメチル基、 シァノメチル基、 2—シァノエチル基、 ヒ ドロ キシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロ キシプロピル基、 4—ヒ ドロキシプチル基、 1—ヒドロキシー 1一メチルェチル 基、 1ーヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒドロキシプロパン一 2 ーィル基、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 1ーヒ ドロキシ _ 2—メチルプロピル基、 1—ヒ ドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル基、 メ ト キシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 イソプロピルォキシメチル基、 イソプチ ルォキシメチル基、. メルカプトメチル基、 メチルスルファニルメチル基、 イソプ 口ピルスルファニルメチル基、 2—メチルスルフ了ニルェチル基、 力ルポキシメ チル基、 ェトキシカルポニルメチル基、 2—カルボキシェチル基、 2—エトキシ カルボュルェチル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパモイルメチル基、 ホ ルミルメチル基、 ァセチルメチル基、 イソプチリルメチル基、 ピパロィルメチル 基、 スルファモイルメチル基、 2—スルファモイルェチノレ基、 メチルスルファモ ィルメチル基、 メチルスルホニルメチル基、 イソプロピルスルホニルメチル基、 2—メチルスルホ -ルェチル基、 フエノキシメチル基、 ベンジルォキシカルポ二 ルメチル基等が挙げられる。 R 1として好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基及ぴペンチル基であ り、 特に好ましくはメチル基及びペンチル基である。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-7アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 7アルキル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換きれてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。
具体的には 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 で挙げられた置換基が挙げられる。
R 2として好ましくは、 メチル基である。 グループ Cとして好ましくは、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 t e r t—プチル基、 シァノメチノレ基、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1一 ヒ ドロキシプロピル基、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル基、 メ トキシメチ ル基、 イソプロピルォキシメチル基、 イソプチルォキシメチル基、 2， 2—ジメ チルプロピル基、 2， 2—ジメチルー 1ーヒ ドロキシプロピル基、 3， 3—ジメ チルー 2—ヒ ドロキシプチル基、 カルポキシメチル基、 メ トキシカルボ二ルメチ ル基、 メチルカルパモイルメチル基、 ジメチルカルパモイルメチル基、 メチルス ルファニルメチル基、 2— （メチルスルファニル） ェチル基、 メチルスルホニル メチル基、 イソプロピルスルホニルメチル基、 2— （メチルスルホニル） ェチル 基、 イソプロピルスルファニルメチル基、 ピパロィルメチル基、 ベンジル基、 フ エネチル基、 3—フエニルプロピル基、 フエノキシメチル基、 及ぴ、 ベンジルォ キシカルボニルメチル基が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アル ケニル基」 とは、 上記定義の 「C2 - 6アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルケニル基を含む。
具体的にはビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2— メチルー 1—プロぺニル基、 1一ブテニノレ基、 2—プテュル基、 1， 3—ブタジ ェエル基、 3—メチノレー 2—プテニノレ基、 4—メチノレ一 2 _ペンテ二ノレ基、 4一 メチルー 3—ペンテニル基、 1ーメチルー 2—プテュル基、 カルポキシビュル基、 力ルバモイルビニル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アル キュル基」 とは、 上記定義の 「C2- 6アルキ-ル基」 1 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルキニル基を含む。
具体的にはェチニル基、 1—プロピ-ル基、 2—プロビュル基、 3—プチ二ノレ 基、 カルボキシェチニル基、 力ルバモイルェチュル基等が挙げられる。
「グループ B」 とは、 下記置換基群かち選ばれる基である。
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3、 Rb\ Rb5及ぴ Rb6は、 それぞれ独立して、 水素原子又は上記定義の 「C1- 6アルキル基」 である。 ）
上記定義の 「ハロゲン原子」 、
シァノ基、
上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、
上記定義の 「ハロ C1- 6アルキル基」 、
-ORb l (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ピノレオキシ基、 プトキシ基、 イソプチノレォキシ基、 t e r t—プチレオキシ基 等） 、
- S l (例えば、 メルカプト基、 メチノレスルファニル基、 ェチルスルファュ ル基、 イソプロピルスルファニル基等） 、 - 一 C02Rbl (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 イソプロピルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基 等） 、
一 CONRb2Rb3 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチル カルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェ チルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジー t e r t一プチルカ ルパモイノレ基、 N—ェチルー N—メチルカルパモイル基、 N—イソプロピル一N ーメチルカルパモイル基等） 、
-CO b4 (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基等） 、
-SO2NRb 2Rb3 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェ チルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスルファモイ r t—プチルスルファモイル基、 N—ェチルー N—メチルスルファモイル基、 N 一^ Tソプロピル一 N—メチルスルファモイル基等） 、
-SO2 b4 (例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホ -ル基、 イソプロピ ルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基等） 、
上記定義の 「C6- 14ァリールォキシ基」 、 及ぴ、
上記定義の 「C6- 14ァリール C1- 6アルキルォキシカルボ二ル基」
-NRb5COR 6 (例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチ リルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基等） 。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C3- 10炭 素環基」 とは、 上記定義の 「C3- 10炭素環基」 力 好ましくはフエニル基が、 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい ものであり、 無置換の C 3- 10炭素環基を含む。
具体的には、 フエ二ノレ基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基. 4ーフノレオロフェニノレ基、 2, 4—ジブノレオロフェニノレ基、 3， 4一ジフノレオ口 フエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ-ノレ基、 4_クロ口フエ二 ノレ基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 3—プロモフ ΐπ二ノレ基、 4—プロモフエ二ノレ基、 2， 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， .4ージクロ口フエ二ノレ基、 2， 6—ジクロ口 フエ二ノレ基、 3， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 3, 4ージプロモフエ二ノレ基、 3—クロロー 2—フノレオロフェ-ノレ基、 2—クロロー 3—フノレ才ロフエ二ノレ基、 4—クロ口 _ 3—フノレオロフェニノレ基、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル基、 2—クロロー 6—フルオロフェニル基、 2—メチルフ ェニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 4—ェチルフエニル 基、 4—プロピルフエュル基、 3—イソプロピルフエニル基、 4—イソプロピル フエニル基、 3—ブチノレフェニル基、 3—イソプチノレフエニル基、 4—イソプチ ルフエ二ル基、 3— （2—メチルー 1一プロぺニル） フエニル基、 2—トリフル ォロメチルフエニル基、 3— トリフルォロメチルフエニル基、 4ー卜リフルォロ メチルフエニル基、 3， 5—ビストリフノレオロメチルフエ二ノレ基、 2—メ トキシ フエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4—メ トキシフエニル基、 2—エトキシ フエニル基、 3—エトキシフエニル基、 4一エトキシフエニル基、 2—イソプロ ピルォキシフエニル基、 3—イソプロピルォキシフエニル基、 4一イソプロピル ォキシフエ-ル基、 3—フエノキシフエニル基、 4—フエノキシフエニル基、 3 ーメチ /レチオフェュノレ基、 4—メチノレチォフエ二/レ基、 3—力/レポキシフエ二 7レ 基、 4一力ルポキシフエ-ノレ基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基. 3—ァセチルフエニル基、 4ーァセチルフエニル基、 3—イソブチリルフエニル 基、 4一イソプチリルフエニル基、 3—カルパモイルフエニル基、 4—カルパモ ィルフエエル基、 3― (メチルカルバモイル) フエニル基、 4一 (メチルカルバ モイノレ） フエニル基、 3— （イソプロピノレカノレパモイノレ） フエニル基、 4— (ィ ソプロピルカルパモイル) フエニル基、 3一 (プチルカルパモイル) フエニル基. 3 - (N—ェチル一N—メチルカルパモイル） フエニル基、 3— （ジメチルカル パモイル） フエュル基、 4一 （ジメチルカルパモイル） フエニル基、 3— (ジェ チルカルバモイル） フエニル基、 4一 (ジェチルカルバモイル) フエニル基、 3 - { N—メチル— N— ( 3—メチルブチル) カルパモイル} フエニル基、 4― { N—メチルー N— ( 3—メチルプチル) カルパモイル} フエニル基、 3—スル ファモイルフエ二ル基、 4—スルファモイルフエ二ル基、 3— (メチルスルファ モイノレ） フエニル基、 4 - (メチルスルファモイル) フエ二ノレ基、 3一 (ェチル スルファモイル） フエニル基、 4一. （ェチルスルファモイル） フエニル基、 3—
Figure imgf000076_0001
フエ二ノレ基、 3 - (ブチルスルファモイル) フ ェニル 、 3―
Figure imgf000076_0002
フエニル基、 4 - (ジメチルスルフ ァモイル） フエニル基、 3— （ジェチルスルファモイル） フエニル基、 4— (ジ ェチルスルファモイル） フエ-ル基、 3— （N—ェチルー N—メチルスルファモ ィル） フエ-ル基、 3— （メチルスルホニル） フエニル基、 4一 （メチルスルホ ニル） フエ-ル基、 3— （ェチルスルホ -ル） フエニル基、 4 - (ェチルスルホ ニル） フエニル基、 3— （イソプロピルスルホニル） フエニル基、 4一 （イソプ 口ピルスルホニル) フエニル基、 4—クロ口一 3—カルボキシフエニル基、 4一 クロ口一 3—ジメチルカノレパモイルフェ二ノレ基、 3—クロ口一 4〜メチルフエ二 ノレ基、 3—クロ口 _ 2—ヒドロキシフエ二ノレ基、 3—クロロー 4ーヒ ドロキシフ ェュノレ基、 3—クロロー 2—メ トキシフエ二ノレ基、 3—クロ口一 4ーメ トキシフ ェエル基、 3—クロロー 4一プロピルォキシフエニル基、 3—クロ口一 4一イソ プロピルォキシフエニル基、 3—クロロー 4一べンジルォキシフエニル基、 3— クロロー 5—メ トキシフエニル基、 3—クロロー 6—メ トキシフエ二ノレ基、 3 - クロロー 4—ェトキシフエ二ル基、 3—クロロー 4ーィソプロピルォキシフエ二 ノレ基、 4一クロ口 _ 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4—クロロー 3—メ トキシフエ二 ノレ基、 4一クロロー 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 4一クロロー 2—イ ソプロピノレ ォキシフエニル基、 4一クロ口一 2—プロピルォキシフエニル基、 4一クロ口一 2一べンジルォキシフエニル基、 3一カノレポキシー 5 _トリフノレオロメチノレフェ 二ノレ基、 3—ジメチルカルパモイルー 5—トリフルォロメチルフエ二ノレ基、 4— ジメチルカルパモイルー 2—フ/レオ口フエニル基、 4一力ルポキシ一 3—クロ口 フエ-ノレ基、 3—クロロー 4—メチルカルバモイルフエ二ル基、 3—クロロー 4 一ジメチルカルパモイルフエ二ル基、 3—クロ口一 4—ジェチルカルパモイルフ ェニノレ基、 4—カノレバ、モイノレ一 3—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロロー 4—ァセチ ノレフエニル基、 3—クロ口一 4ーピパロィルフエ-ル基、 3—クロロー 5—ジメ チルカルバモイルフエ二ル基、 3 _ヒ ドロキシ一 4ージメチルカルパモイルフェ ニル基、 3—ヒ ドロキシー 5—ジメチルカルパモイルフエ二ル基、 3—シァノ一 5—ジメチルカルパモイルフエ二ル基、 3—力ルポキシ一 5—メ トキシフエニル 基、 3—力ルポキシ一 5—エトキシフエニル基、 3—カルボキシー 5—イソプロ ピノレオキシフエ-ル基、 3一カノレポキシ一 5—シァノフエ二ノレ基、 3， 5—ジカ ルポキシフエニル基、 3， 4ージカノレボキシフエ二ノレ基、 3—カルボキシー 5— ジメチルカルパモイルフエュル基、 3—力ルポキシ一 4ーメ トキシフエエル基、 3—カルボキシー 4一エトキシフエ-ル基、 3—力ルポキシ一 4一イソプロピル ォキシフエニル基、 3—カルボキシ一 4一シァノフエニル基、 3—カノレパモイノレ 一 5一ジメチルカルパモイルフエ二ル基、 3—ジメチルカルパモイルー 5—メチ ルカルバモイルフエ二ル基、 4一力ルポキシ一 3—メ トキシフエニル基、 4一力 ルボキシー 2—メ トキシフエエル基、 4—カルボキシー 3—エトキシフエニル基、 4一力ルポキシー 3—ィソプロピルォキシフエニル基、 4—力ルポキシー 3—シ ァノフエニル基、 4一力ルバモイルー 2—メ トキシフエ二ル基、 4一メチルカル パモイルー 3—メ トキシフエニル基、 4一ジメチルカルパモイルー 3—メ トキシ フエニル基、 3， 5—ビス （ジメチルカルパモイノレ） フエニル基、 3—力ルパモ イノレー 5—シァノフエ二ノレ基、 3—カノレポキシー 4ーメチノレフエ二ノレ基、 3—ジ メチルカルパモイルー 4ーメチルフェニル基、 4ーメチルー 3—メチルカルパモ ィルフエニル基、 3—ジメチルスルファモイルー 4一メチルフエニル基、 4ーフ ノレオロー 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—フノレオロー 2—カノレポキシフエ-ノレ基、 4 ーフノレオロー 2—メ トキシカノレポユルフェ二ノレ基、 4ーフノレオロー 2—メチノレ力 ルパモイルフエ二ル基、 4—フルオロー 2—ァセチルァミノフエニル基、 3 , 5 ージクロロー 4ーヒドロキシフエニル基、 3 , 5—ジクロロー 4—メ トキシフエ ニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 1一プロモナフタレン一 2—ィル基. 6—プロモナフタレン一 2—ィノレ基、 7—シァノナフタレン一 2—ィノレ基、 7— メ トキシナフタレン一 2—ィル基、 5—プロモ一 6—メ トキシナフタレン一 2— ィル基、 シクロペンチル基、 1—メチルシクロペンチル基、 1—ェチルシクロぺ ンチル基、 1一イソプロピルシク口ペンチル基、 2， 5—ジメチルシクロペンチ ル基、 2， 2—ジメチルシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 1ーメチルシク 口へキシル基、 1ーェチルシクロへキシル基、 1一イソプロビルシクロへキシル 基、 2 , 6—ジメチルシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1—メチルシクロ ヘプチル基、 1—ェチルシクロへプチル基、 1—イソプロビルシクロへプチル基 等が挙げられる。 . .
R 1の環 Dとして好ましくは、 フエニル基、 2—フルオロフヱニル基、 3—フ ルォロフエュル基、 4—フルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 3—プ ロモフエ- レ基、 4一ブロモフエ二ノレ基、 2， 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， 6 ージクロ口フエ二ノレ基、 3， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 3， 5—ジクロ口フエ二 ノレ基、 3—クロロー 2—フ 7レ才ロフエ二ノレ基、 4一クロ口一 3—フノレ才ロフエ二 ル基、 2—クロロー 6—フルオロフェニル基、 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ 基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 3 _クロ口一 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 3—ク ロロ一 2—メ トキシフエニル基、 3—クロ口一 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—ク ロロ一 4一プロピルォキシフエニル基、 3—クロロー 4—ィソプロピノレオキシフ ェニノレ基、 3—クロロー 4—ベンジノレオキシフエ二ノレ基、 3—クロロー 5—メ ト キシフエ二/レ基、 3—クロ口一 6—メ トキシフエ二ノレ基、 4—クロロー 2—メ ト キシフエニル基、 4一クロロー 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4—クロロー 2—ヒ ド ロキシフエュノレ基、 4—クロロー 2—イソプロピルォキシフエニル基、 4一クロ 口一 2 _プロピルォキシフエニル基、 4一クロロー 2—ベンジルォキシフエニル 基、 4—フルオロー 3—クロ口フエ二ノレ基、 4ーフゾレオロー 2—力ノレポキシフエ ニル基、 4一フルオロー 2—メ トキシカルポニルフエ-ル基、 4—フルオロー 2 —メチルカルパモイルフエ二ル基、 4—フルオロー 2—ァセチルァミノフエニル 基及び 2—ナフチル基である。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい複素環基」 とは、 上記定義の 「複素環基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の複素環基を含む。
具体的には、 2—ィミダゾリル基、 5—メチルビラゾールー 3—ィル基、 5― メチルイソォキサゾール一 3—ィル基、 2—フリル基、 2—チアゾリル基、 4 - メチルチアゾールー 2—ィル基、 5—メチルチアゾールー 2—ィル基、 5—チア ゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 1—メチルイミダゾールー 2—^ fル基、 3—ピ ラゾリル基、 1， 2， 4—トリアゾール一 3—ィル基、 2—メチルー 1， 2 , 4 一トリァゾール一 3—ィル基、 5—メチルー 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—ィ ル基、 5—ェチルー 1， 2， 4—トリァゾールー 3—ィル基、 1一ェチル— 1 , 2 , 4一 卜リアゾ一ル一 3ーィル基、 1， 5—ジメチルー 1， 2 , 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル基、 4—メチル一 1 , 2 , 4—トリァゾール— 3—ィル基、 4一 ェチルー 1， 2 , 4一トリァゾールー 3—ィル基、 5—テトラゾリル基、 5—ェ チル— 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、 5—ェチル— 1 , 3 , 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 3—メチルー 1 , 2 , 4—チアジアゾール一 5 —ィル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 4—メ トキシピ リジン一 2—ィル基、 6—メチルピリジン— 2—ィル基、 2—ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 4一メチルピリミジン一 2—ィル基、 4—ェチルピリミジ ン一 2—ィル基、 4一イソプロピルピリミジン一 2—ィル基、 4—プチルピリミ ジン一 2—ィル基、 4一 s e c—プチルピリミジン一 2—ィル基、 4—カルボキ シピリミジン一 2—ィル基、 4—メ トキシピリミジン一 2—ィル基、 4ーェトキ シピリミジン一 2—ィル基、 4一イソプロピルォキシピリミジン一 2—ィル基、 4一 t e r t—プチ/レオキシピリミジン一 2—ィル基、 5—メチルピリミジン一 2—ィル基、 5—ェチルピリミジン一 2—ィル基、 5—イソプロピルピリミジン —2—ィル基、 5—プチルピリミジン一 2—ィル基、 5— s e c—ブチルピリミ ジン _ 2—ィル基、 5—カルボキシピリミジン一 2—ィル基、 5—メ トキシピリ ミジン一 2—ィル基、 5—エトキシピリミジン一 2—ィル基、 5—イソプロピル ォキシピリミジン一 2—ィル基、 5— t e r t—ブチルォキシピリミジン一 2— ィル基、 3—ピリダジニル基、 2—ピラジュル基、 2—キナゾリニル基、 2—ォ キサゾリン一 2—イノレ基、 5—ェチルー 2—ォキサゾリン一 2—ィル基、 4， 4 ージメチルォキサゾリン一 2—ィル基、 2—キノリル基、 6—キノリル基、 2— ベンゾチアゾリル基、 1， 2 , 4—トリアジン一 3—ィル基、 1 , 3 , 5—トリ アジンー 2—ィル基、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 1 fル基、 5 —ィンドリル基、 1ーメチノレインドーノレ一 2—ィノレ基、 2—べンズイミダゾリノレ 基、 2一べンゾフラニル基、 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 1， 2， 4—ベンゾトリアジン一 3—ィル基、 4ーピペリジル基、 4—メチルピペリジン —4—ィル基、 4ーェチルビペリジン— 4ーィル基、 4—イソプロピルピベリジ ン一 4 fル基、 4—テトラヒ ドロピラニノレ基、 4—メチルテトラヒドロピラン _ 4ーィル基、 4ーェチルテトラヒドロピラン一 4ーィル基、 4—イソプロピル テトラヒ ドロピラン一 4—ィル基、 3， 5—ジメチルテトラヒ ドロピラン _ 4一 ィル基、 4—テトラヒ ドロチォピラニル基、 4ーメチルテトラヒ ドロチォピラン 一 4ーィル基、 4—ェチルテトラヒドロチォピラン一 4ーィル基、 4一イソプロ ピルテトラヒ ドロチォピラン一 4—ィル基等が挙げられる。
R 1の環 Dとして好ましくは、 2—べンゾフラニル基である。
グループ Cとして好ましくは、 2—フリル基、 2—チアゾリル基、 4一メチル チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルチアゾールー 2—ィル基、 5—チアゾリル 基、 2—ォキサゾリ 基、 1ーメチルイミダゾールー 2—ィル基、 3—ビラゾリ ル基、 1， 2 , 4—トリアゾール一 3—ィル基、 2—メチルー 1 , 2 , 4—トリ ァゾールー 3—ィル基、 5—テトラゾリル基、 3—メチルー 1 , 2， 4—チアジ ァゾールー 5—ィル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2 —ピリミジ-ル基、 4一ピリミジニル基、 2—ビラジニル基、 3—ピリダジニル 基、 及ぴ、 2—ベンゾフラ二ノレ基である。
「グループ Βから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C6-14ァリール基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C 6- 14ァリール基を含む。
具体的には、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フノレオロフェ-ル基- 4ーフノレオロフェニ 7レ基、 2 , 4—ジフノレオロフェニノレ基、 3， 4—ジフノレオ口 フエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二 ル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3， 5—ジ クロ口フエ二ノレ基、 3 , 4—ジブロモフエ二ノレ基、 3 _クロ口一 2—フノレ才ロフ ェニノレ基、 2 _クロ口 _ 3—フノレオロフェニノレ基、 4一クロ口一 3—フノレ才ロフ ェニル基、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル基、 2—メチルフエ二ノレ基、 3— メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフヱニル基、 2— ェチノレフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエ二ノレ基、 4—ェチノレフエ二ノレ基、 4—プロピ ルフエ-ル基、 3 _イソプロピルフエニル基、 4一イソプロピノレフ工ニル基、 3 一プチルフエニル基、 3—イソプチルフエ二ル基、 4一イソブチルフエュル基、 3― ( 2—メチ /レー 1一プロぺニノレ） フエ二ノレ基、 2 _トリフスレオロメチノレフェ ニル基、 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ基、 4—トリフノレオロメチノレフェニノレ 基、 3， 5—ビストリフルォロメチルフエ-ル基、 2—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒ ドロキシフエニル基、 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ 基、 3—メ トキシフエエル基、 4—メ トキシフエニル基、 2—エトキシフエニル 基、 3—エトキシフエニル基、 4一エトキシフエュル基、 2—イソプロピルォキ シフエニル基、 3—イソプロピルォキシフエニル基、 4一イソプロピルォキシフ ェニル基、 3—フエノキシフエニル基、 4—フエノキシフエ二ノレ基、 3—メチノレ チオフェニル基、 4ーメチノレチオフェニル基、 3—カルボキシフエニル基、 4一 カルボキシフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 3—ァ セチルフエニル基、 4ーァセチルフエニル基、 3—イソプチリルフエニル基、 4 一イソプチリルフエニル基、 3—力ルバモイルフエュル基、 4一力ルバモイルフ ェニル基、 3一 (メチルカルパモイル) フエニル基、 4— (メチルカルバモイル ) フエニル基、 3— （イソプロピルカルパモイル） フエ-ル基、 4一 （イソプロ ピノレカノレパモイノレ） フエ二ノレ基、 3— （プチ/レ力/レバモイノレ） フエ二/レ基、 3— ( N—ェチルー N—メチルカルバモイル) フエニル基、 3一 (ジメチルカルバモ ィル） フエニル基、 4— (ジメチルカルパモイル） フエュル基、 3— (ジェチル カルパモイル） フエニル基、 4一 (ジェチルカルバモイル) フエニル基、 3— { N—メチル一 N— ( 3—メチルプチル） カルパモイル} フエニル基、 4一 { N— メチルー N— ( 3—メチルブチル） カルパモイル} フエ-ル基、 3—スルファモ ィルフエニル基、 4—スルファモイルフエ二ル基、 3— （メチルスルファモイル ) フエニル基、 4— (メチルスルファモイル） フエュル基、 3— (ェチルスルフ ァモイノレ） フエ-ノレ基、 4一 (ェチルスルファモイル) フエ二ノレ基、 3— （イソ プロピノレスルファモイル） フエニル基、 3— （プチルスルファモイノレ） フエ-ル 基、 3— (ジメチルスルファモイル) フエニル基、 4 - (ジメチノレスノレファモイ ル） フエニル基、 3 - (ジェチルスルファモイル) フエ-ル基、 4― (ジェチル スノレファモイノレ） フエ二/レ基、 3— （N—ェチノレ一 N—メチノレスノレファモイ/レ） フエ-ル基、 3— （メチルスルホニル） フエニル基、 4 - (メチルスルホニル) フエニル基、 3— （ェチルスルホニル） フエ-エル基、 4— (ェチルスルホニル） フエ-ル基、 3—. (イソプロピルスルホニル） フエニル基、 4一 （イソプロピル スノレホェノレ） フエ二ノレ基、 4一クロロー 3—力ノレポキシフエ二ノレ基、 4一クロ口 — 3—ジメチルカルパモイルフェニル基、 3—クロ口一 4ーメチルフェニル基、 3—クロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 3—クロ口一 4—メ トキシフエ二ノレ基、 3—クロ口一 4一エトキシフエ二/レ基、 3—クロロー 4一イソプロピレオキシフ ェニル基、 3—カルボキシ一 5—トリフルォロメチルフエニル基、 3—ジメチル カルパモイルー 5—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ジメチルカルバモイル 一 2—フ 7レオ口フエ二ノレ基、 4—カノレポキシ一 3—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ 口― 4—メチルカルパモイノレフエュル基、 3—クロロー 4ージメチルカルバモイ ノレフエ二ノレ基、 3—クロロー 4一ジェチノレカノレパモイルフエ二ル基、 4—カノレパ モイノレ一 3—クロ.口フエ二ノレ基、 3—クロ口一 4一ァセチノレフエ二ノレ基、 3—ク 口ロー 4—ピパロイノレフエ二ノレ基、 3ークロロ一 5—ジメチノレカスレパモイノレフエ 二ノレ基、 3—ヒドロキシー 4一ジメチノレカノレパモイノレフエ二ノレ基、 3—ヒ ドロキ シ一 5—ジメチルカルパモイルフエ二ル甚、 3—シァノー 5—ジメチルカルパモ ィルフエニル基、 3—力ルポキシー 5—メ トキシフエニル基、 3—力ルポキシー 5ーェトキシフヱ二ノレ基、 3—力ルポキシー 5—ィソプロピノレオキシフエ二ノレ基 3—カノレポキシー 5—シァノフエニル基、 3， 5—ジカルポキシフエニル基、 3 4ージカルポキシフエニル基、 3一力ルポキシー 5ージメチルカルバモイルフエ ニル基、 3—カノレポキシ一 4—メ トキシフエ二ル基、 3—力ルポキシ一 4—エト キシフエニル基、 3—カルボキシー 4 _イソプロピルォキシフエニル基、 3—力 ルボキシ一 4—シァノブェニル基、 3一力ルパモイル一 5—ジメチルカルパモイ ルフエ二ル基、 3—ジメチルカルパモイル一 5ーメチルカルパモイルフエニル基. 4一力ルポキシー 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4—カノレポキシ一 2—メ トキシフエ ニル基、 4—カルボキシ一 3—エトキシフエニル基、 4一力ルポキシ一 3—イソ プロピノレオキシフエ二ノレ基、 4—カノレポキシ一 3—シァノフエ二ノレ基、 4一力ノレ パモイルー 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4—メチルカルバモイルー 3—メ トキシフ ェニル基、 4一ジメチルカルバモイルー 3—メ トキシフエ二ル基、 3 , 5—ビス (ジメチルカルバモイル) フエニル基、 3—カルパモイル一 5一シァノフエニル 基、 3—カルボキシー 4—メチルフエ二/レ基； 3—ジメチルカルパモイノレ一 4一 メチルフエニル基、. 4ーメチルー 3.—メチルカルパモイルフエ-ル基、 3—ジメ チノレスノレファモイノレ一 4ーメチノレフエ二ノレ基、 3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキ シフエ二ル基、 3， 5—ジクロロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチノレ基、 1一プロモナフタレン一 2—イノレ基、 6—プロモナフタレン一 2—ィル基、 7—シァノナフタレン一 2—ィル基、 7—メ トキシナフタレン一 2 ーィル基、 5—プロモ一 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル基等が挙げられる。 グループ Cとして好ましくは、 フエ二ノレ基、 2—フルオロフェニル基、 2—ェ チルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—ク ロロフェュノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキ シフエ二ル基、 4—メ トキシフエ-ル基、 2—ヒ ドロキシフエニル基、 3—ヒ ド ロキシフエニル基.、 4ーヒ ドロキシフエュル基、 及び、 2—トリフルォロメチル フエ二/レ基である。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいへテロァリ ール基」 とは、 上記定義の 「ヘテロァリール基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテ ロアリール基を含む。
具体的には、 2—イミダゾリル基、 5—メチルビラゾールー 3—ィル基、 5— メチルイソォキサゾールー 3—ィル基、 2—チアゾリル基、 1， 2， 4ートリア ゾール一 3—ィル基、 5—メチルー 1， 2， 4一トリァゾールー 3—ィル基、 5 —ェチノレー 1， 2， 4一トリァゾ一ノレ一 3—ィ 7レ基、 1ーェチレー 1， 2， 4 - トリァゾ一ルー 3—ィル基、 1， 5—ジメチルー 1， 2， 4一トリァゾールー 3 ーィル基、 4—メチル一 1， 2， 4—トリァゾー 7レー 3—ィル基、 4ーェチルー 1 , 2， 4一トリァゾール一 3—^ fル基、 5—テトラゾリル基、 5—ェチル一 1， 2， 4一ォキサジァゾール— 3 fル基、 5—ェチルー 1， 3， 4ーォキサジァ ゾールー 2—ィル基、 2—ピリジル基、 4—メ トキシピリジン _ 2—ィル基、 6 一メチルピリジン一 2—ィル基、 2—ピリミジニル基、 4一ピリミジニル基、 4 一メチルピリミジン一 2—ィル基、 4一ェチルピリミジン一 2—ィル基、 4—ィ ソプロピルピリミジン一 2 fル基、 4一プチルピリミジン一 2—ィル基、 4一 s e c—プチルピリミジン一 2—ィル基、 4—一力ルポキシピリミジン一 2—ィル 基、 4ーメ トキシピリミジン一 2—.ィル基、 4—エトキシピリミジン一 2—ィル 基、 4一イソプロピルォキシピリミジン一 2—ィル基、 4一 t e r t—ブチルォ キシピリミジン一 2—ィル基、 5—メチルピリミジン一 2—ィル基、 5—ェチル ピリミジン一 2—ィル基、 5—イソプロピルピリミジン一 2—ィル基、 5—プチ ルピリミジン一 2 fル基、 5— s e c—プチルピリミジン一 2—ィル基、 5— カルポキシピリミジン一 2—ィル基、 5—メ トキシピリミジン一 2—ィル基、 5 —エトキシピリミジン一 2—ィル基、 5—イソプロピルォキシピリミジン一 2― ィル基、 5— t e r t—プチルォキシピリミジン一 2—ィル基、 3—ピリダジニ ル基、 2—ピラジュル基等が挙げられる。 「グループ C」 とは、 下記置換基群から選ばれる基である。
(1)水素原子、 .
(2)上記定義の 「C3- 8シクロアルキル C1- 6アルキル基」 、
(3)シァノ基、
(4)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(5)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、
(6)上記定義の 「C2- 6アルケニル基」 、
(7)上記定義の 「C2- 6アルキニル基」 、
(8)上記定義の 「C6- 14ァリール基」 、
(9)複素環基 （ここで、 該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の 5 員若しくは 6員の複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 ベンゼン、 シクロペンタン又はシクロへキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環 である。 ） 、
(10)上記定義の 「C 1-6アルキルォキシ基」 、
(11)上記定義の 「C6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(12)上記定義の 「C6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシ基」 、
(13) -CO2Rc l (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルポニル基、 ェトキ シカルボニル基、 ィソプロピルォキシカルポニル基、 t e r tープトキシカルボ ュル基、 2, 2—ジメチルプロピルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシ カノレポ二 /レ等） 、 . ，
(14) -CONRc2Rc3 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピルカルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基. プチルカルパモイル基、 イソプチルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェチルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジー t e r t一プチ ルカルパモイル基、 N—ェチル一N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル —N—メチルカルパモイル基、 N—プチルー N—メチルカルパモイル基、 2—フ ルォロェチルカルパモイル基、 2—ヒ ドロキシェチルカルパモイル基、 2—メ ト キシェチルカルパモイル基、 N—メチルー N— （2—メ トキシェチル） カルパモ ィル基、 2—ォキソプロピノレカルパモイル基、 2—ヒ ドロキシプロピルカルパモ ィル基、 カルポキシメチルカルパモイル基、 メ トキシカルボ二ルメチルカルパモ ィル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチルカルパモイル基、 2— (トリフルォロ ァセチルォキシ） ェチルカルパモイル基、 メチルカルパモイルメチルカルバモイ ノレ基、 ジメチルカルバモイルメチルカ/レバモイル基、 2 - (メチルスルホュル） ェチルカルパモイル基、 フエ二ルカルパモイル基、 ベンジルカルパモイル基、 N 一ベンジル一 N—メチルカルパモィル基、 2—フルォロベンジルカルパモィル基、 4—フ /レオ口べンジノレ力 7レノ モイル基、 4— t e r t—プチノレべンジメレカノレパモ ィル基、 4— (ジメチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 4— (メチルスルホ ニル） ベンジルカルパモイル基、 4一 （ァセチルァミノ） ベンジルカルバモイル 基、 1一ナフチルメチルカルパモイル基、 ジフエ二ルメチルカルパモイル基、 1， 2—ジフエ二ルェチルカルパモイル基、 1， 3—ジフエュルプロピルカルパモイ ル基、 2—ピリジルメチルカルパモイル基、 3—ピリジルメチルカルパモイル基、 4—ピリジルメチルカルバモイル基、 2—フリルメチルカルパモイル基、 4ーメ トキシピリミジン 2—ィルメチルカルバモイル基、 2— ( 2—ォキソピロリジ ンー 1—ィル） ェチルカルパモイル基、 1—ピロリジ-ルカルポニル基、 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィルカルポ-ル基、 3—ォキソピロリジン一 1ーィル カルボ二ル基、 モルホリノカルボニル基等） 、
(15)— C O R c 4 (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 イソプチリル基、 ピパロイル基、 ベ-ンゾィル基、 3—メチルプチリル基、
2 , 2—ジメチルプチリル基、 2， . 2—ジメチルー 1ーヒドロキシプロピオニル 基、 2， 2—ジメチルー 1—メ トキシプロピオニル基、 1—ァセチルォキシ一 2， 2—ジメチルプロピオニル基、 2—メチルー 2—フエニルプロピオニル基等） 、
(16)— S O 2 N R c 2 R c 3 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイ ル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスル ジー t e r t一プチレスノレファモイノレ基、 N—ェチノレー N—メチノレス/レファモイ ル基、 N—イソプロピル一 N—メチルスルファモイル基等） 、
(17)上記定義の 「C 6- 14ァリールカルボニル基」 、 (18) -NRc Rc5 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 エヂルァミノ基、 プ 口ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソプチルァミノ基 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジィソプロピルァミノ基、 ジ一 t e r t ーブチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N— メチルァミノ基等） 、
(19) -NRc6CORc7 (例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 ベンゾィルァ ミノ基、 4一フルォ口べンゾィルァミノ基、 3—メチルプチリルアミノ基、 3, 3—ジメチルブチリルァミノ基、 （メ ドキシァセチル） アミノ基、 2—イソプロ ピル一 3—メチルプチリルアミノ基、 2, 2—ジメチルー 1—ヒ ドロキシプロピ ォニルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1—メ トキシプロピオニルァミノ基、 1一 ァセチルォキシー 2, 2—ジメチルプロピオニルァミノ基、 2—メチルー 2—フ ェニルプロピオニルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—ァセチ ルー N—イソブチルァミノ基、 ベンジルカルボ-ルァミノ基、 4—フルォロベン ジルカルポニルァミノ基、 3—フエニルプロピオニルァミノ基、 シクロペンチル カルボニルァミノ基、 2—ピリジルカルポニルァミノ基、 3—ピリジルカルボ二 ルァミノ基、 4—ピリジルカルポニルァミノ基、 2—フリルカルボニルァミノ基、 2—チェニルカルボニルアミノ基、 1一メチルピロ一ルー 2—ィルカルボニルァ ミノ基等）
(20)-NRc8SO2Rc9 (例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホ ニルァミノ基、 イソプロピルスルホ -ルァミノ基、 フエニルスルホニルァミノ基、 ペンジノレスルホニルァミノ基、 N—メチルー N— （メチノレスルホュノレ） アミノ基、 N—メチル一 N— (ェチルスルホニル） アミノ基、 N—メチル一 N— （イソプロ ピゾレスルホ -ル） アミノ基、 4一ピリジルスルホニルァミノ基、 2—フリルスル ホニルァミノ基、 2—チェ-ルスルホニルァミノ基、 1一メチルピロ一ルー 2— ィルスルホニルァミノ基等） 、
(21)— SRclQ (例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 ィ ソプロピルスルファニル基、 フエニルスルファニル基等） 、
(22) - S ORc11 (例えば、 メチルスルフィエル基、 ェチルスルフィニル基、 イソプロピルスノレフィニル基、 フエ-ルスルフィ二ノレ基等） 、
(23)— S02RC.12 (例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 イソ プロピルスルホニル基、 フエュルスルホニル基等） 、
(24) -N CL3CONRCL4RC15 (例えば、 メチルカルパモイルァミノ基、 ジメ チルカルパモイルァミノ基、 ジェチルカルパモイルァミノ基、 ジイソプロピル力 ルパモイルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイルァミノ基等） 、
(25) -NRCL6CO2RC17 (例えば、 メ トキシカルポニルァミノ基、 エトキシ カルボニルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 フエノキシカル ポエルアミノ基等） 、 及び、
(26)— NRCL8COCORC19 (例えば、 2—ォキソプロピオニルァミノ基、 2 —ォキソプチリルアミノ基、 3—メチルー 2—ォキソプチリルアミノ基、 2—ォ キソ一 2— (ピリジン一 2—ィル） ァセチルァミノ基等） 。
ここで、 RC L、 RC 2、 RC3、 RC4、 RC 5、 RC6、 RC7、 RC8、 RC9、 RCL0、 RCLL、 RCL2、 RCL3、 RCL4、 RCLS、 RCL6、 RCL7、 R c18¾I R c19 tt^ それぞれ 独立して、
(1')水素原子、
(2' )上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-7アルキル基、
(3，）上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、 -
(4， )上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい 複素環基、 又は、
(5， ) C3-8シク口アルキル基であり、
R c 2と R e 3は、 隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環を形成しても よく、 さらに該含窒素複素環は、 エーテル部分またはカルボニル部分を含んでい てもよく、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよレ、。 上記グループ Cの C 1-7アルキル基、 C1- 6アルキル部分、 C2- 6アルケニル 基及ぴ C2 - 6アルキ-ル基は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又はカルボニル部分を含んでもよい含窒素複素環基で置換されてもよく、 具体的 には、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C 1 - 7アルキル基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基」 、 上記定義の 「グループ Aから選 ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルキニル基」 、 及ぴ、 上 記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 によって置換されたォキシ基を含む。
上記グループ Cの C 6- 14ァリール基、 C6- 14ァリール部分及ぴ複素環基は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよく、 具体的に は、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C6- 14ァリール基」 、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい複素環基」 、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基」 によつて置換された上 記定義の 「C 1 - 6アルキル基」 、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリ一ル基」 によつて置換された上記定 義の 「C 1-6アルキルォキシ基」 、 及ぴ、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個 の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基」 によって置換された力ルポ二 ノレ基を含む。
また、 上記グループじの 「C 6- 14ァリール C :i- 6アルキル基」 には、 上記定 義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール基」 によって置換された 「C 1- 6アルキル基」 のアルキル基部分が上記 定義の 「グループ A」 力 >ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されたものも含ま れ、 具体的には、 カルパモイルフエニルメチル基、 1一力ルポキシ一 2'—フエ二 ルェチル基、 1ーヒドロキシメチルー 2—フエニルェチル基、 1一力ルポキシメ チルー 2—フエュルェチル基、 1一べンジルォキシカルボニル一 2—フエニルェ チル基等が挙げられる。
また、 上記グループじの 「C6- 14ァリール C 1- 6アルキルォキシ基」 には、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基」 によって置換された 「C 1-6アルキルォキシ基」 のアルキル 基部分が上記定義の 「グループ A」 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され たものも含まれ、 具体的には、 カルパモイルフエニルメチルォキシ基、 1一カル ボキシ一 2—フエ ルェチルォキシ基、 1ーヒドロキシメチルー 2—フエ-ルェ チルォキシ基、 1一力ルポキシメチルー 2—フエニルェチルォキシ基、 1一ベン ジルォキシカルポエルー 2—フエニルェチルォキシ基等が挙げられる。 )
Rc2と Rc 3は 「隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環」 を形成して もよく、 当該 「含窒素複素環」 は、 上記 「複素環基」 のうち少なくとも 1つの窒 素原子を含有するものであり、 窒素原子から結合手が伸びるものである。 当該 「 含窒素複素環」 は、 窒素原子の他に、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子をさらに含有してもよい。
好ましくは、 1—ピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1 fル基、 3—ォキソピロリジン一 1—ィル基、 及ぴ、 モルホリノ基である。
Xが、 一 C (Rx l) (Rx2) 一 #、 一 C (Rxl) ( x2) 一 C (Rx3) (R ") — #、 一 C (Rx l) (Rx2) -C (Rx3) (Rx4) 一 C ( x5) (Rx6 ) — #、 —C (Rx l) (Rx2) -C (Rx7) =C (RxS) — #、 又は、 _C ( x 7) =C (Rx8) -C (Rx l) ( x2) 一 #のときにおける、 Rx lと Rx2、 Rx3と Rx4、 或いは、 Rx5と Rx6が隣接する炭素原子と一緒になつて C3 - 8シ クロアルキルを形成する場合の Xとしては、 例えば、
Figure imgf000090_0001
が挙げられ、 シクロアルキル部位として、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基が 挙げられる。
シクロアルキル部位として好ましくは、 シクロペンチル基及ぴシクロへキシル 基である。
R1として好ましくは、
Figure imgf000091_0001
であり、
Zとして好ましくは、 上記定義の 「C 1-6アルキレン」 、 又は、 *一 (CH2 ) m-Q- (CH2) n—であり、 より好ましくは、 上記定義の 「C;l-6アルキレ ン」 である。
環 Dとして好ましくは、 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C3-10炭素環基」 であり、 より好ましくは、 上記定義 の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいフエニル 基であり、 更に好ましくは、 ハロゲン原子及び _ORb l (式中、 Rb lは水素原 子又は C1 - 6アルキル基である。 ） から選ばれる 1乃至 3倜の置換基で置換され てもよいフエニル基である。
また R1として好ましくは、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個 の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 であり、 より好ましくは、 上記 定義の rci-6アルキル基」 である。
R2として好ましくは、 水素原子、 C6- 14ァリール C 1-6アルキル基、 又は、 — S O 2 R d 1であり、 より好ましくは水素原子である。
Xとして好ましくは、 一 C (Rx l) (Rx 2) — C (Rx 3) (Rx4) 一 #、 一 C (Rx l) (Rx 2) -C (Rx 3) (Rx4) C (Rx 5) (Rx 6) — #、 一 C (Rx 7) =C (R.x8) — #、 一 N C (Rx 9) — #、 又は、 一C (Rx l°) = N— #であり、 より好ましくは一 C (Rx l) (Rx 2) -C ( x 3) (Rx4) 一 #、 又は、 一 C (Rx 7) =C (Rx 8) — #である。
更に好ましい態様の一つは一 C (Rx l) (Rx2) — C (Rx 3) (Rx4) 一 # であり、 もう一つは一 C (Rx 7) =C ( x 8) 一 #である。
環 Bの
γ1..„.γ?.-..γ3
丫 1 T
として好ましくは、 C = C (Ry l) — N (Ry 2) 、 N- C (Ry l) =N、 N— C (Ry l) =C (Ry 2) 、 又は、 C =N— N ( y 2) であり、 より好 ましくは N— C (Ry l) =C (Ry2) である。
一般式 [I] の好ましい態様として、 以下の一般式 [I] [I] ー3、 [I] —4が挙げられる。
Figure imgf000092_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
Rxl乃至 Rxl°として、 好ましくは、
水素原子、
C3-8シクロアルキル C1 - 6アルキル基、
シァノ基、
C1-7アルキル基、
C 6- 14ァリール基、 C6-14ァリール CI- 6アルキル基、
一 C02Rc l
-CONRc2Rc3 s 及ぴ、
一 COR"
(各記号、 置換基の意味は前記の通り。 ) 力 ら選ばれる。
Rx3と Rx4が隣接する炭素原子と一緒になつて C3- 8シクロアルキルを形成 する場合も好ましい。
Rxl乃至 Rxl°として具体的には、 水素原子、 シァノ基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 1ーヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1—ヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル基、 メ トキシ メチル基、 2—メチルスルファニルェチル基、 2—メチルスルホ -ルェチル基、 フエニル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピノレ基、 力/レポキシ ル基、 メ トキシカルポニル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 ジメチルカルパモイル 基等が挙げられ、 又は、 Rx3と Rx4が、 隣接する炭素原子と一緒になつてシク 口ペンチル基若しくはシク口へキシル基を形成するものが挙げられる。
Rxl乃至 Rxlflとして、 より好ましくは水素原子である。
Rylとして好ましくは、
水素原子、
C 1-7アルキル基、 '
C 6- 14ァリール基、
— C02R 0
-CON c2R°
一 CORe4、 及ぴ、
C 6- 14ァリールカルボニル基
(各記号、 置換基の意味は前記の通り。 ） 力 ら選ばれる。
Rylとして具体的には、 水素原子、 メチル基、 イソプロピル基、 イソプチル 基、 t e r t—プチル基、 シァノメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル基、 1—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル基、 メ トキシメチル基、 イソプロピ ルォキシメチル基、 イソプチルォキシメチル基、 2—ヒドロキシー 3， 3—ジメ チルプチル基、 メチルスルファニルメチル基、 ィソプロピルスルファニルメチル 基、 メチルスルホニルメチル基、 イソプロピルスルホニルメチル基、 ピパロィル メチル基、 フエノキシメチル基、 ベンジルォキシカルボニルメチル基、 フエニル 基、 カルボキシル基、 メ トキシカルポニル基、 カルパモイル基、 メチルカルパモ ィル基、 ジメチ /レカノレパモイル基、 ジェチルカノレパモイル基、 N—ェチノレー N— メチルカルパモイル基、 N—イソプロピル一 N—メチルカルバモイル基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピパロイル基、 ベンゾィ ル基、 1— (ベンジルォキシカルボニル） 一 2—フエニルェチル基等が挙げられ る。
これら置換基は、 Xが一 C ( xl) (Rx2) — C (Rx3) (Rx4) 一 #の時、 特に好ましい。
Rylとして特に好ましくは水素原子である。
Ry 2として好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
C1-7アルキル基、
C 6 - 14ァリール基、
複素環基、
-CO2Rc \
一 CONRc2Rc3、
— CORc4、
一 NRc4Rc5、
-NRc6CORc7 N
一 NRc8S02Rc9、
_SRc l0、
— SO2Rc l2、
— NRc l3CONRc l4Rc l5、 — NRc l6C02Rc l7、 及ぴ、
-NRcl8COCORc 19
(各記号、 置換基の意味は前記の通り。 ） から選ばれる。
Ry2の好ましい態様の一つとして、 複素環基が挙げられる。
より好ましくは、 Ry 2は、 炭素原子で Y3と結合する複素環基であって、 該複素環基において、 該炭素原子の α位の少なく とも 1つが、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、 該 複素環基は、 グループ Βから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい複素環基であって、 具体的には、 2—チアゾリル基、 4ーメチルーチア ゾール—2—ィル基、 5—メチル—チアゾールー 2—ィル基、 5—チアゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 1ーメチルーイミダゾールー 2—ィル基、 3—ピラゾリル 基、 1, 2， 4一トリァゾール一 3—ィル基、 2—メチルー 1， 2， 4ートリア ゾーノレ一 3—イノレ基、 5—テトラゾリル基、 3—メチノレー 1， 2， 4ーチアジア ゾールー 5ーィル基、 2—ピリジル基、 2—ピリミジニル基、 4—ピリミジニル 基、 2—ピラジュル基、 3—ピリダジニル基、 及ぴ、 2—べンゾブラニル基等が 挙げられる。
Ry 2の別の好ましい態様として、
-CO2R01 (具体的には、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二ル基、 イソプ 口ピルォキシカルポニル基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシカルボニル基、 及 び、 シクロへキシルォキシカルボニル基が挙げられる。 ) 、
-CONRc2Rc3 (具体的には、 .カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルパモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 プチノレカノレパモイル基、 ィソブチルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェチルカルパモイル基、 N—ブチル—N—メチルカルバモイル基、 2—フルォ ロェチルカルバモイル基、 2—ヒ ドロキシェチルカルパモイル基、 2—メ トキシ ェチルカルバモイル基、 N—メチルー N— （2—メ トキシェチル） 力ルバモイル 基、 2—ォキソプロピルカルパモイル基、 2—ヒ ドロキシプロピルカルパモイル 基、 カルボキシメチルカルパモイル基、 メ トキシカルボ二ルメチルカルパモイル 基、 2， 2， 2—トリフルォロェチルカルパモイル基、 2— (トリフルォロアセ チルォキシ） ェチルカルパモイル基、 メチルカルパモイルメチルカルパモイル基 ジメチルカルパモイルメチルカルパモイル基、 2— （メチルスルホニル） ェチル カルパモイル基、 フヱ-ルカルパモイル基、 ベンジルカルパモイル基、 N—ベン ジルー N—メチルカルパモイル基、 2—フルォロベンジルカルパモイル基、 4— フルォロベンジルカルバモイノレ基、 4— t e r t—プチルベンジルカルパモイル 基、 4— (ジメチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 4— (メチルスルホニル ) ベンジルカルパモイル基、 4— (ァセチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 1—ナフチルメチルカルパモイル基、 ジフエ二ルメチルカルパモイル基、 1, 2 —ジフエ二ルェチルカルパモイル基、 ί, 3—ジフエ-ルプロピルカルパモイル 基、 2—ピリジルメチルカルパモイル基、 3—ピリジルメチルカルパモイル基、 4—ピリジルメチルカルパモイル基、 2—フリルメチルカルパモイル基、 4ーメ トキシピリミジン一 2—^ fルメチルカルパモイル基、 2_ (2—ォキソピロリジ ン一 1—ィル） ェチルカルパモイル基、 1一ピロリジニルカルポ二ノレ基、 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1ーィノレ力ルポ-ノレ基、 3—ォキソピロリジン一 1—ィル カルボ二ル基、 及ぴ、 モルホリノカルボニル基が挙げられる。 ） 、 及び、
-CORc4 (具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 2, 2—ジメチル —3—ヒ ドロキシプロピオニル基、 2—メチルー 2—フエニルプロピオニル基、 2， 2—ジメチルー 3—メ トキシプロピオニル基、 3—ァセチルォキシ一 2, 2 —ジメチルプロピオニル基、 ィソプチリル基、 2, 2—ジメチルプチリル基、 ピ パロィル基、 3—メチルブチリル基、 2, 2'—ジメチルプチリル基、 及び、 ベン ゾィル基が挙げられる。 ） が挙げられる。
より好ましくは、 _CORe4 (ここで Rc4としてより好ましくは、 無置換の C1- 6アルキル基である。 ） である。
R y 2の更に別の好ましい態様として、
-NRo4RcB (例えば、 アミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 イソプチルァミノ基、 及ぴ、 ジェチルァミノ基が挙げられる。 ） 、
— NRc6CORc7 (例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオュルァミノ基、 プチ リルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 ベンゾィルァミノ 基、 4一フルォ口べンゾィルァミノ基、 3， 3—ジメチルプチリルアミノ基、 （ メ トキシァセチル） アミノ基、 2—イソプロピル一 3—メチルプチリルアミノ基、 2—メチルー 2—フエニルプロピオニルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァ ミノ基、 N—ァセチルー N—イソプチルァミノ基、 ベンジルカルポニルァミノ基、 4—フルォロベンジルカルポ-ルァミノ基、 3—フエ-ルプロピオニルァミノ基、 シク口ペンチルカルポ-ルァミノ基、 2—ピリジルカルボニルァミノ基、 3—ピ リジルカルポニルァミノ基、 4_ピリジルカルポ-ルァミノ基が挙げられる。 ） 、
-N o8S 02Rc9 (例えば、 メチルスルホ -ルァミノ基、 フエニルスルホニ ルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 2—チェ-ルスノレホニルァミノ基、 及ぴ、 N—メチルー N— (メチルスルホニル） ァミノ基が挙げられる。 ) 、
-NRcl3CONRcl4Rc15 (例えば、 ジメチルカルパモイルァミノ基が挙げら れる。 ） 、
-NRcl6C02Rcl7 (例えば、 メ トキシカルボニルァミノ基が挙げられ る。 ） 、 及ぴ、
-NRcl8COCORc19 (例えば、 2—ォキソプロピオニルァミノ基が挙げら れる。 ） が挙げられる。
Ry2として更に好ましくは、 一 NRc6CORc7、 一 NRc8SO2Rc9、 一 NR cl3CONRcl4Rcl5、 一 NRcl6C02Rcl7、 及ぴ、 — N R cl8C O C O R c19であ り、 特に好ましくは一 NRc6CORc7 (ここで Rc6としてより好ましくは、 水素 原子であり、 Rc7としてより好ましくは、 無置換の C 1-6アルキル基である。 ） である。
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [I] 、 [I] ー 1、 [ I] —2、 [I] —3及ぴ [I] 一 4で示される化合物と無毒の塩を形成するも のであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無 機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク 酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチルス ルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩 基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァ ミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 グァニジ ン、 コリン、 シンコユン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等の アミノ酸と反応させることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各 化合物の含水物或る 、は水和物及び溶媒和物も包含される。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部 位へのターゲテイングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、 メチル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル ォキシメチル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピパロイル基、 ベンゾィル基、 4—メチルベンゾィル基、 ジメチルカルパモイル基、 スルホ基等 が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具体的には、 ェチル基、 ピパロイ ルォキシメチル基、 1 - (ァセチルォキシ) ェチル基、 1一 (ェトキシカルボ二 ルォキシ） ェチル基、 1 - (シク口へキシルォキシカルボニルォキシ) ェチル基、 力ルポキシルメチル基、 ( 5—メチノレー 2ーォキソ一 1， 3—ジォキソール一4 —ィル） メチル基、 フエニル基、 o—トリル基等が挙げられる。 ァミノ基の修飾 基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチルチオ— 1— (ァセチ ルァミノ） プロピルカルポニル基、 ' 1一スルホ一 1一 （3—エトキシ一 4ーヒド ロキシフエュル) メチル基、 ( 5—メチルー 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソーノレ —4一ィル) メチル基等が挙げられる。
好ましくは、 一般式 [ I ] 、 [ I ] 一 1、 [ I ] 一 2、 [ 1 ] ー 3及ぴ [ 1 ] — 4において、 環 B上の水酸基が、 メチル基、 ベンジル基、 又は、 トリメチルシ リルォキシメチル基で修飾されたプロドラッグが挙げられる。
本発明化合物は、 抗 H I V剤、 インテグラーゼ阻害剤、 抗ウィルス剤等として、 哺乳動物 （ヒト、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒ ッジ、 サル等） に投与することができる。 本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容さ れる担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的 には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリェチ レングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラタトース、 デンプ ン等の炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と 混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシノレ剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロッ プ剤等の形態となすことにより、 全身的或るいは局所的に、 経口若しくは非経口 で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成 人ひとり当たり、 1回に 0 . 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回、 経 口剤或いは静脈注射等の注射剤等の剤形で投与される。
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の強い化合物 （例えば、 H I V インテグラーゼへの阻害活性が強い化合物、 抗 H I V (例えば、 H I V— 1 IIIB株） 活性が強い化合物、 薬剤耐性ゥィルスが発生しにくい化合物、 多剤耐 性ウィルスに効果のある化合物) 、 パイォアベイラビリティの良い化合物 (例え ば、 経口吸収性の高い化合物、 細胞膜 （例えば、 C a c o 2 ) 透過性の高い化合 物、 代謝酵素 （例えば、 S 9 ) に対し安定である化合物、 血中濃度が長時間維持 される （例えば、 投与 8時間後の血中濃度が高い） 化合物、 蛋白 （例えば、 ヒ ト 血漿蛋白、 ヒ ト血清アルブミン、 α ΐ—酸性糖蛋白） への結合率が低い化合物 等） 、 安全性の高い化合物 （例えば、 Ρ 4 5 0 (C Y P ) への阻害活性が低い化 合物等） 等が挙げられる。
抗 H I V剤は、 一般に、 一時的なウィルス増殖の抑制のみでなく、 再びウィル スが増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。 従って、 長期投与 が必要とされ、 また、 夜間等の長時間に渡り効果を持続させるためには一回の投 与量を多くせざるを得なくなる場合も多い。 これらの長期 ·大量投与は、 副作用 が生じる危険性を増加させる。
従って、 本発明の含窒素縮合環化合物の特に好ましい態様の一つとしては、 経 口投与による吸収性が高いものが挙げられ、 また、 投与された化合物の血中濃度 が長時間維持されるものが挙げられる。
更に、 強い抗 H I V活性、 かつ、 経口投与による高い吸収性、 かつ、 血中濃度 の長時間維持を満たす化合物が望ましい。
i n V i t r o試験において、 血清 （ えば、 ヒト血清、 ゥシ胎児血清、 ゥ マ血清） 添加時の影響が少なく、 強いインテグラーゼ阻害活性、 強い抗 H I V活 性を維持する化合物も好ましい態様の一つである。
「エイズの予防」 とは、 例えば検査等により H I Vが検出された人であってェ ィズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或はエイズの治療後、 その症状が改善された人であって H I Vが根絶されておらずエイズの再発が懸念 される人に対し薬剤を投与すること、 感染の危険性を危惧して H I V感染前に薬 剤を投与することが挙げられる。
多剤併用療法に用いられる 「他の抗 H I V剤」 としては、 抗 H I V抗体、 H I Vワクチン、 インターフェロン等の免疫増強剤、 H I Vリポザィム、 HI Vアン チセンス薬、 逆転写酵素阻害剤、 プロテア一ゼ阻害剤、 ウィルスの認識する宿主 細胞の結合レセプタ一 (CD 4、 CXCR 4、 C C R 5等) とウィルスとの結合 阻害剤等が挙げられる。
H I V逆転写酵素阻害剤として具体的には、 レトロビル （R) (ジドプジン） 、 ェピビル （R) (ラミプジン） 、 ゼリット （R) (サニルプジン） 、 ヴアイデッ タス (R) (ジダノシン) 、 ハイビッド (R) (ザルシタビン) 、 ザィアジヱン (R) (硫酸ァパカビル） 、 ビラミ.ュ一ン （R) (ネビラピン） 、 ストックリン (R) (エフアビレンツ） 、 レスクリプター (R) (メシル酸デラビルジン) 、 コンビビル (R) (ジドプジン +ラミプジン) 、 T r i z i V i r (R) (硫酸 ァパカビル +ラミプジン +ジドプジン） 、 また、 Co a c t i n o n (R) (ェ ミビリン） 、 Ph o s p h o n o v i r (R) 、 Co v i r a c i l (R) 、 a 1 o v u d i n e (3， 一フノレオロー 3， ーデォキシチミジン） 、 Th i o v i r (チォホスホノぎ酸） 、 力プラビリン （5— [ (3， 5—ジクロロフエニル） チォ] 一 4—イソプロピル一 1— ( 4一ピリジルメチル） ィミダゾールー 2—メ タノ一ノレ 力ノレ/ ミン酸) 、 Te n o f o v i r d i s o p r o x i lフマノレ 酸塩 （ （R) — [ [2— （6—アミノー 9H—プリン一 9一ィル） 一 1—メチル エトキシ] メチル ·] ホスホン酸 ビス （イソプロポキシカルボニルォキシメチル ) エステル フマル酸塩） 、 DPC-08 3 ( (4 S) 一 6—クロ口一 4一 [ ( 1 E) ーシクロプロピルェテニル] — 3， 4ージヒドロ一 4一トリフルォロメチ ルー 2 (1 H) ーキナゾリノン） 、 DP C— 9 6 1 ( (4 S) —6—クロロー 4 一 （シクロプロピルェチュル） 一3， 4ージヒ ドロー 4一 （トリフルォロメチル ) - 2 (1 H) ーキナゾリノン） 、 DAPD ( (一） -β -Ό- 2, 6—ジアミ ノプリン ジォキソラン） 、 I mmu n o c a 1、 MSK— 0 5 5、 MSA— 2 54、 MS H— 1 4 3、 NV— 0 1、 TMC— 1 20、 DP C— 8 1 7等が挙げ られる。 ここで、 （R) は登録商標を示し （以下同様） 、 その他薬剤名称は一般 名を示す。
また、 H I Vプロテアーゼ阻害剤として具体的には、 クリキシパン (R) (硫 酸インジナビルエタノール付加物） 、 サキナビル、 インビラーゼ （R) (メシル 酸サキナビル） 、 ノービア （R) (リ トナビル） 、 ビラセプト （R) ' (メシル酸 ネルブイナビル） 、 口ピナビル、 プローゼ (R) (アンプレナビル) 、 カレトラ (R) (リ トナビル +口ピナビノレ） 、 また、 mo z e n a v i r d i me s y l a t e ( [4 R- (4 a, 5 a, 6 β) ] — 1， 3―ビス [ (3—ァミノフエ ニル） メチル] へキサヒ ドロー 5， 6—ジヒ ドロキシー 4， 7—ビス （フエニル メチル） 一2Η— 1， 3—ジァゼピン一 2—オン 二メタンスルホン酸塩） 、 t i p r a n a v i r (3， 一 [ ( 1 R) - 1 [ (6 R) 一 5， 6—ジヒドロ一 4ーヒ ドロキシ一 2—ォキソ一 6―.フエニノレエチノレ一 6一プロピノレー 2H—ピラ ン一 3—ィル] プロピル] - 5 - (トリフルォロメチル) - 2—ピリジンスルホ ン酸アミ ド） 、 1 a s i n a V i r (N— [5 (S) ― ( t e r t—ブトキシカ ルポ-ルァミノ） 一4 (S) ーヒドロキシ一 6—フエ二ルー 2 ( ) ― (2, 3, 4ートリメ トキシベンジル） へキサノィル] —L—パリン 2—メ トキシェチレ ンアミ ド） 、 KN 1—2 72 ( (R) -N- ΐ e r t一プチルー 3— [ (2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシー 3— N— [ (R) - 2-N- (イソキノリン一 5—ィ ルォキシァセチル） アミノー 3—メチルチオプロパノィル] ァミノ一 4一フエ二 ルプタノィル] 一 5， 5—ジメチル一 1， 3—チアゾリジン一 4—力ルポキサミ ド） 、 GW— 433908、 TMC- 126、 DPC—681、 b u c km i n s t e r f u l l _e r e n e、 MK- 944 A (MK 944 (N— (2 (R) - ヒ ドロキシー 1 (s) —インダュル） 一2 (R) —フエ二ルメチルー 4 (S) - ヒドロキシー 5— [4— (2—べンゾ [b] フラニルメチル） 一 2 (S) 一 (t e r t—プチルカルパモイル） ピぺラジン一 1一ィル] ペンタナミ ド） +硫酸ィ ンジナビル） 、 J E— 2147 ( [2 (S) 一ォキソ一 4一フエ二ルメチルー 3 (S) — [ (2—メチル一 3—ォキシ） フエ二ルカルポニルァミノ] — 1ーォキ サブチル] —4一 [ (2—メチルフエニル) メチルァミノ] カルボ二ルー 4 ( ) 一 5， 5—ジメチルー 1， 3一チアゾ一ル) 、 BMS - 232632 ( (3 S 8 S, 9 S， 12 S) — 3, 12—ビス （1, 1—ジメチルェチル） 一 8—ヒ ド 口キシ一 4， 1 1—ジォキソ一 9— (フエニルメチル） 一6— [ [4— (2—ピ リジニル） フエニル] メチル] 一 2， 5， 6， 10, 13—ペンタァザテトラデ カンジカルボン酸 ジメチルエステル） 、 DMP— 850 ( (4R, 5 S, 6 S 7 R) — 1— (3—ァミノ一 1H—インダゾール一 5—ィルメチル） 一4, 7— ジベンジルー 3—プチル一 5， 6—ジヒ ドロキシペルヒドロ一 1， 3—ジァゼピ ンー 2—オン) 、 DMP- 85 1等が挙げられる。
また、 H I Vインテグラーゼ阻害剤として、 S— 1360等、 DNAポリメラ ーゼ阻害剤或いは DNA合成阻害剤として、 ホス力ビル（R)、 ACH- 126 443 (L_ 2，， 3，一ジデヒ ドロ一ジデォキシ一 5—フルォロシチジン） 、 ェ ンテカビル （ （ 1 S, 3 S, 4 S) 一 9一 [4—ヒ ドロキシー 3— （ヒ ドロキシ メチル） 一 2—メチレンシクロペンチル] グァニン） 、 c a 1 a n o 1 i d e A ( [1 OR— (10 α, 1 1 β, 12 α) ] — 1 1， 12—ジヒ ドロ一 12— ヒドロキシ一 6, 6， 10, 11—テトラメチルー 4—プロピル一 2 Η, 6Η, 1 OH—ベンゾ [1， 2— b ： 3， 4一 b， ： 5， 6 - b" ] トリピラン一2— オン） 、 c a l a n o l i d e B、 NSC— 674447 (1, 1'—ァゾビス ホノレムアミド） 、 I s c a d o r (v i s c um a l b um 抽出物） 等、 H I Vアンチセンス薬として、 HGTV— 43、 GEM- 92等、 抗 H I V抗体或 いはその他の抗体として、 NM— 01、 PRO— 367、 KD— 247、 C y t o l i n(R)、 TNX— 355 (CD 4抗体） 、 AGT— 1、 PRO— 140 (CCR 5抗体) 等、 H I Vワクチン或いはその他のワクチンとして、 ALVA C(R)、 A I D S.VAX(R)、 R emu n e (R) H I V g p 4 1 ワクチン、 H I V g 1 2 0 ワクチン、 H I V g 1 40 ワクチン、 H I V g 1 6 0 ワクチン、 H I V p 1 7 ワクチン、 H I V p 24 ワクチン、 H I Vp 5 5 ワクチン、 A l p h a V a x V e c t o r S y s t e m、 c a n a r y p
0 x g p 1 60 ワクチン、 An t i T a t、 MVA—F 6 N e f ワクチン、
H I V r e v ワクチン、 C 4一 V 3ペプチド、 p 2 24 9 f 、 V I R— 2 0 1、 HGP— 3 0W、 TBC— 3 B、 PART I CLE— 3 B等、 An t i f e r o n (インターフェロン一 CKワクチン） 等、 インターフェロン或いはインターフエ 口ンァゴニストとして、 スミフエロン（R)ヽ Mu 1 t i F e r o n (R)、 イン ターフェロン一て、 R e t i c u l o s e等、 CCR 5アンタゴニストとして S CH- 3 5 1 1 2 5等、 H I Vp 24に作用する薬剤として、 GPG— NH2 ( グリシループ口リル一グリシンアミ ド） 等、 H I V融合阻害剤として、 F P— 2
1 3 9 9 ( 1， 4一ビス [ 3—[(2, 4—ジクロ口フエニル） カルボニルアミノ] - 2—ォキソ _ 5， 8ージナトリゥムスルホニル]ナフチル一 2， 5—ジメ トキシ フエニル一 1, 4—ジヒ ドラゾン） 、 T— 1 24 9、 S y n t h e t i c P o l yme r i c C o n s t r u c t i o n N o 3、 p e n t a f u s i d e等、 I L— 2ァゴニスト或いはアンタゴ-ストとして、 インターロイキン一 2、 ィム ネース（R)、 P r o l e u k i n (R)、 Mu l t i k i n e (R)、 O n t a k ( R)等、 TNF— αアンタゴニストとして、 h a 1 om i d (R) (サリ ドマイ ド） 、 レミケード（R) (インフリキシマブ) 、 硫酸化力一ドラン等、 a一ダル コシダーゼ阻害剤として、 B u c a s t (R)等、 プリンヌクレオシドホスホリ ラーゼ阻害剤として、 ペルデシン （2—アミノー 4一ォキソ一 3 H， 5H- 7- [ (3—ピリジル） メチル] ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン） 等、 アポトーシス ァゴニスト或いは阻害剤として、 アーキン Z (R)、 P a n a v i r (R)、 C o e n z yme Q 1 0 ( 2—デカ（ 3—メチル一 2—プテニレン）一 5， 6—ジメ トキシー 3—メチル一p—ベンゾキノン） 等、 コリンエステラーゼ阻害剤として、 C o g n e X (R)等、 免疫調節薬として、 I mu n o x (R)、 P r o k i n e ( R)、 Me t— e n k e p h a l i n (6— de— L—ァノレギニン一 7— de— L— アルギニン一 8— de— L—パリンアミ ドーアドレノルフィン） 、 WF— 1 0 ( テトラクロロデカオキシドの 1 0倍希釈液） 、 P e r t h o n、 PRO- 54 2 等が挙げられる。
その他、 ノイロ トロピン（R)、 ライダコール（R)、 アンサー 20 (R)、 Am p l i g e n (R)、 An t i c o r t (R)、 I n a c t i v i n (R)等、 P R 0— 2000、 R e vMl O遺伝子、 H I V特異的細胞障害性 T細胞 （CTL免 疫治療、 ACTGプロトコール 080治療、 CD 4— ζ遺伝子治療） 、 S CA結 合蛋白、 RBC— CD 4複合体等が挙げられる。
本発明化合物との多剤併用療法に用いられる 「他の抗 H I V剤」 として好まし くは、 逆転写酵素阻害剤及ぴプロテアーゼ阻害剤である。 2剤若しくは 3剤、 或 いはそれ以上の薬剤を併用することができるが、 この時、 作用メカニズムの異な る薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。 また、 副作用の重複しない薬剤の 選択が好ましい。 具体的な薬剤の組合せとしては、 エフアビレンツ、 インジナビ ル、 ネルフィナビル、 リ トナビル +ィンジナビル、 リ トナビル +口ピナビル、 リ トナビル +サキナビルからなる群と、 ジダノシン +ラミブジン、 ジドプジン +ジ ダノシン、 スタブジン +ジダノシン、 ジドブジン +ラミプジン、 スタブジン +ラ ミブジンからなる群との組み合わせが挙げられる （Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adolescents. August 13, 2001) 。 特に好ましくは、 インビラーゼ（R) (メシル酸サキナビル） である。 次に、 本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。 しかしなが ら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し、 後工程で脱 保護を行う、 官能基を前駆体として各工程に処し、 しかるべき段階で所望の官能 基に変換する、 各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製 造を実施すればよい。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精製は、 必要に応じて、 結晶化、 再結晶化、 蒸留、 分液、 カラムクロマトグラフ ィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取 H P LC等の慣用される方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよい。 本明細書において使用する略語の意味は次の通りである。 Meはメチル基、 E tはェチル基、 B.nはべンジル基、 n— Bu (又は B u) はプチル基、 t—Bu は t e r t—プチル基、 A cはァセチル基、 B o cは t e r t—ブトキシカルポ ニル基、 MOMはメ トキシメチル基、 Msはメタンスルホ二ル基を示す。
製法 1 .
製法 1一 1
Figure imgf000105_0001
(式中、 L1は、 塩素原子、 臭素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォ 口メタンスルホュルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基であり、 W1はァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 メ トキシェトキシメチル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の保護基、 又は、 水素原子であり、 その他各 記号は前記の通り。 ）
化合物 [1] を、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダ ゾリジノン、 t e r tープタノール、 イソプロパノール等の有機溶媒中、 水素化 ナトリウム、 リチウム ジイソプロ.ピルアミ ド、 リチウム ビス （トリメチルシ リル） アミ ド、 カリウム t e r t—プトキシド、 トリエチルァミン、 ジィソプ 口ピルェチルァミン等の塩基の存在下、 室温乃至冷却下に反応させることにより、 化合物 [I] を合成することができる。
R2が水素原子である化合物を所望の際は、 常法により、 W1が脱離する条件 で反応を行えばよい。 また、 R 2が C 1-6アルキル基、 C 6- 14ァリール C 1-6ァ ルキル基、 又は、 一 S02Rdlである化合物を所望の際は、 これら置換基が脱離 しない緩和な条件で反応を行えば良い （以下の製法においても同様である。 ） 。 製法 1— 2
Figure imgf000106_0001
[2] [1-1]
(式中、 L2— X1—は、 C (Rx 7) (OMe) 2— CH ( x S) ―、 又は、 C (Rx 7) (OMe) 2-CH (Rx8) —C (Rxl) (Rx2) ― (ここで、 各記 号は前記の通り。 ） であり、
ここで、 L2— X1—が C (Rx 7) (OMe) 2— C (Rx8) —のとき、 一 X2— は一 C (Rx7) =C (Rx8) — #であり、 L 2— X1—が C (Rx7) (OMe)
2— CH (Rx8) -C (Rx l) (Rx2) 一のとき、 一 X2—は一 C (Rx7) =C (Rx8) -C (Rxl) (Rx2) — #であり、
その他各記号は前記の通り。 ）
化合物 [2] を、 酸性条件下、 溶媒中又は無溶媒下、 室温乃至加熱下、 閉環さ せることにより一般式 [1 - 1] で表される化合物を合成することができる。 用いる酸としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 ポリリン酸等の無機酸、 酢酸、 トリフ /レ才ロ酢酸、 カンファース/レホン酸、 p—トノレエンス/レホン酸、 メタンス/レホン 酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸、 ピリジニゥム p—トルエンス ルホネート等の酸性塩等が挙げられ、 溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トノレェン、 クロ口ベン ゼン、 ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、 エタノール、 ィソプロパノール、 t e r tーブタノール等のアルコール系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられるが、 有機酸とベンゼン 系溶媒の組み合わせが良好な結果を与える場合が多い。 また、 リン酸、 ポリリン 酸、 硫酸等の酸を用い溶媒を使用せずに反応を実施するという条件や、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸を溶媒として用い、 これに塩酸水を添加するという条件も、 好ま しい選択肢の一つとして例示される。
製法 2
Figure imgf000107_0001
[3]
(式中、 W2はメチル基、 ェチル基等のアルキル基、 又は、 水素原子であり、 そ の他各記号は前記の通り。 ）
化合物 [ 3 ] を、 酸性又は塩基性の条件下、 室温乃至加熱下で閉環させること により、 化合物 [ I ] を合成することができる。
W2が水素原子である場合、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1一 ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド、 カルボ二ルジィ ミダゾール等の縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロ キシスクシンイミド等の縮合添加剤の存在下もしくは非存在下にテトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン 等のベンゼン系溶媒、 シク口へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミド、 1， 3一ジメチルイミダゾリジノン等のァミド系溶 媒、 アセトン、 2—プタノン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素系溶媒中で反応させることにより、 閉環反応が達成される。 また、 W2がアルキル基である場合、 カンファースルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸等の酸触媒もしくはジメチルァミノピリジン等の塩基触媒の存在下にべ ンゼン、 トルエン等の溶媒中、 室温乃至加熱下、 特に好ましくは加熱下に反応を 行うことにより、 閉環反応を達成することができる。
製法 3
製法 3— 1
Figure imgf000108_0001
[4] [1-2]
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
化合物 [4] を、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダ ゾリジノン、 t e r t—プタノール、 イソプロパノール、 エタノール等の有機溶 媒中、 もしくはこれらと水の混合溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン等の有機塩基、 もしくは炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリゥム等の炭酸塩基の存在下もしくは非存在下に、 室温乃至加熱下に反応させ ることにより、 化合物 [1— 2] を合成することができる。
製法 3— 2
Figure imgf000108_0002
[5] . [1-2]
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
化合物 [5] を、 製法 1一 1と同様の反応操作に処すことにより化合物 [I 2] を合成することができる。
製法 3— 3
Figure imgf000109_0001
[6] [1-2]
(式中、 一 X3— L3は、 -CH ( x 7) -C (Rx8) (OMe) 2又は—C ( Rxl) (Rx2) -CH (Rx7) 一 C (Rx8) (OMe) 2 (ここで、 各記号は 前記の通り。 ） であり、
ここで、 一X3— L3が- CH (Rx7) 一 C (RxS) (OMe ) 2のとき、 一 X2
—は一 C (Rx7) =C (Rx8) — #であり、
— X3— L3がー C (Rx l) (Rx2) -CH (Rx 7) — C (Rx8) (OMe) 2 のとき _X2—は一 C (Rx l) (Rx2) 一 C (Rx7) =C (Rx8) — #であり、 その他各記号は前記の通り。 ）
化合物 [6] を、 製法 1一 2と同様の反応操作に処すことにより化合物 [I一 2] を合成することができる。
製法 3— 4
Figure imgf000109_0002
[7] [1-3]
(式中、 一 X4— L4は、 一 CH (Rx7) -C (=θ) (Rx8) 、 又は、 一 C ( Rx l) (Rx2) -CH ( x7) 一 C (=O) (Rx8) (ここで、 各記号は前記 の通り。 ） であり、
ここで、 一X4— L4がー CH (Rx 7) 一 C (=0) (RxS) のとき、 一 X2— は一 C ( x7) =C (Rx8) 一 #であり、
一 X4— L4がー C (Rx l) (Rx2) 一 CH (Rx7) -C (=O) (Rx8) のと き、 一 X2—は一 C (Rxl) (Rx2) -C (Rx7) =C (Rx8) — #であり、 その他各記号は前記の通り。 ）
化合物 [7] を、 製法 3— 3と同様にして閉環させることにより、 化合物 [I 一 3] を得ることができる。
製法 4
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
[13]
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
化合物 [4] 、 化合物 [5] 、 化合物' [6] 及び化合物 [7] は、 それぞれ上 記の要領で、 製法 2と同様にして縮合アミド化反応を行うことにより、 得ること ができる。
また、 カルボキシル基を酸ハライドに変換し、 その後、 縮合させる方法も汎用 性が高く、 良好な結果を与える場合が多い。 具体的には、 出発化合物を塩化メチ レン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒中もしくはベンゼン、 トルェ ン等のベンゼン系溶媒中、 触媒量のジメチルホルムアミドの存在下もしくは非存 在下に塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ド等と反応させ、 その後、 塩基の存在下 に反応させることにより縮合反応が達成される。 用いる塩基の例としては炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等 が挙げられるが、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基を用いた場合に良好 な結果を与える場合が多い。
これらの反応を寒施するに当たって、 他に反応性部位がある場合、 これらを事 前に保護しておき反応後に脱保護する、 もしくは安定な前駆体として縮合反応を 行いその後に所望の形に変換する等、 通常の有機反応で常用される方法を用いた 方が良好な結果を与える場合が多い。 具体的には、 2つの窒素原子が有る場合、 反応を所望でない方は保護しておく方法や、 脱離基 L 1から L 3と窒素原子の反 応を避けるため、 脱離基部位が水酸基である化合物を用いて縮合反応を行い、 そ の後に水酸基を脱離基に変換する方法等が例示される。
化合物 [8] 、 化合物 [10] 及び化合物 [13] は、 特開平 2— 50228 1号 （WO 88/06588号） 、 WO03/016275号、 J. Med. Chem. , 42, 4814-4823, 1999 等に記載された方法、 もしくはそれらに準拠した方法に よって調製することができる。
また、 化合物 [9] 、 化合物 [1 1] 、 化合物 [12] 及び化合物 [14] は 2級ァミンとして通常の方法により調製される。
製法 5
Figure imgf000112_0001
[18] [17]
(式中、 L5は、 塩素原子、 臭素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォ 口メタンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基であり、 その他各記号は前記の通り。 ）
化合物 [15] 又は化合物 [18,] を、 それぞれ上記の要領で、 製法 3と同様 にして反応を行うことにより、 化合物 [1 7] を得ることができる。 これらの反 応を実施するにあたって、 製法 4に記載した如く、 他に反応性部位がある場合、 これらを事前に保護しておき反応後に脱保護する、 もしくは安定な前駆体として 縮合反応を行いその後に所望の形に変換する等、 通常の有機反応で常用される方 法を用いた方が良好な結果を与える場合が多い。
化合物 [1 5] 、 化合物 [18] のアミ ド部位 （R1— HNCO—） が、 カル ボン酸又はカルボン酸エステル （W2— OCO—） のとき、 L5は、 Ri— NH— であっても良い。 また、 L5— X—は、 C (Rx7) (OMe) 2— CH (Rx8) —、 又は、 C ( Rx7) (OMe).2-CH (Rx8) 一 C (Rx l) (Rx2) ― (ここで、 各記号 は前記の通り。 ） であっても良い。
製法 6
Figure imgf000113_0001
[10] [18]
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
化合物 [15] 及び化合物 [18] は、 それぞれ上記の要領で、 製法 2と同様 にして縮合アミド化反応を行うことにより、 得ることができる。
製法 7
一般式 [I] において、 が、 N— C (Ryl) =C (Ry2) である化合物 [I] — 1は、 前述した製法 (但し、 製法 3— 4を除く） によって合成できる。
Figure imgf000114_0001
[10' ] [5'] [6']
(式中、 1^6は1^又は1^2でぁり、 L7は L1又は L3であり、 その他各記号は前 記の通り。 各工程の製法は、 式中に記載された前述の製法と同様にして行えばよ い。 )
化合物 [10' ] は、 化合物 [8' ] を NH3と反応させることにより得るこ とができる。
化合物 [I] 一 1の製造に際し、 上記工程の何れかの工程で、 Ry2が水素原 子である化合物を用い、 Ry2若しくはその前駆体を導入することにより良好な 結果を与える場合がある。
以下にその具体例を挙げる。
製法 7— 1
Figure imgf000115_0001
[8'一 4]
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
R y 2が臭素原子である化合物の製造
化合物 [8， 一1] に臭素、 フエニルトリメチルアンモニゥム トリプロミド 等の臭素化試薬を反応させることにより化合物 [8， 一 2] を得ることができる。 溶媒としては、 クロ口ホルムが汎用性が高いが、 酢酸、 トルエン、 クロ口ベン ゼン等を用いてもよい。 さらにこれらの溶媒にメタノール、 エタノール等のアル コール性溶媒を組み合わせて使用してもよい。
R y 2が C 1-7アルキル基、 C 3- 8シクロアルキル C 1-6アルキル基、 C6- 14ァ リール C1- 6アルキル基、 C1- 6アルキルォキシ基、 C6- 14ァリール C 1-6アル キルォキシ基、 C 6 - 14ァリール基、 複素環基、 シァノ基、 —CO2Rc l、 一 C ONRc2Rc 3、 一 S02NRc 2Rc3、 C6- 14ァリールカルボニル基、 一 NRc4 Rc5、 一 NRc6C.ORc7、 一 NRc8SO2Rc9、 一 NR cl3C ONR cl4R cl5、 一 N Rcl6CO2Rcl7、 又は、 一 NRcl8COCORc19である化合物 [8， 一3] (式 中、 各記号は前記の通り。 ） である化合物の製造
化合物 [8' — 2] を用い、
a) H a n d b o o k o f P a 1 1 a d i u m— C a t a l y s e d O r g a n i c Re a c t i o n s ： S y n t e t i c A s p e c t s a n d C a t a l y t i c C y c 1 e s • J e a n— L u c M a 1 1 e r o n等 (1 997) A c a d e m i c P r •
b) P a 1 1 a d i u m i n He t e r o c y c l i e C h e m i s t r y ； A Gu i d e f o r t h e S y n t h e t i c Ch e m i s t (T e t r a h e d r o n O r g a n i c C h e m i s t r y S e r i e s , V. 20) . J i e J a c k L i等 (2000) E 1 s e v i e r S c i e n c e L t d.
c) H a n d b o o k o f O r g a n o P a 1 1 a d i u m C h e m i s t r y f o r O r g a n i c S y n t h e s i s . E i— I c h i
N e g i s h i等 （2002) J o h n W i 1 e y & S o n s I n c 等に記載された方法に準じてパラジウムを触媒としたカツプリング反応に処する ことにより合成される。
より具体的には、. 以下の方法が挙,げられる。
Ry2が C6- 14ァリール基、 又は、 複素環基である化合物の製造
例えば、 化合物 [8， -2] と Ry2— S nBu3とを触媒量のテトラキス （ト リフエエルホスフィン） パラジウム （0) の存在下にジォキサン中で加熱するこ とで、 対応する化合物 [8' - 3] を得ることができる。
本反応を実施するにあたり、 Ry2— S nBu3の代わりに Ry2— B (OH) 2 を用いても良好な結果が得られる場合が多い。 また、 有用なパラジウム触媒の選 択肢は上記参考文献に多く記載されているが、 その選択肢の一例として、 酢酸パ ラジウム （I I) と 1， 3—ビス （ジフエ-ルホスフイノ） プロパンの組み合わ せが挙げられる。 使用できる溶媒も上記のものに制限されるものではなく、 特に 反応を阻害しない限り、 テトラヒドロフラン、 トルエン等、 比較的広範なものが 使用される。 更に本反応を実施するにあたり、 酸素おょぴ水分による妨害を避け るために、 不活性ガス下に反応を実施すると良好な結果が得られる場合が多い。
R y 2が C 1-7アルキル基、 C3- 8シクロアルキル C1- 6アルキル基、 又は、 C 6-14ァリ一ル C1 - 6アルキル基である化合物の製造
例えば、 化合物 [8， 一 2] と Ry2— S nBu3を上記と同様にして反応させ ることにより所望の化合物 [8， 一 3] を得ることができる。
ここで、 Ry2が Ry2'—CX5H— C Y5H— (ここで X5、 Y5は、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基であり、 Ry2'は C1- 7アルキル基、 C3- 8シクロ アルキル C 1-6アルキル基、 C6- 14ァリール C 1-6アルキル基のアルキル部位か ら、 CX5H— CY5H部を除いた基である。 ） である化合物の場合、 Ry2'— C X5 = CY5— S n B u3を用い、 R y 2が R y 2'— C X 5 = C Y 5—である化合物 [8， 一 3] を得た後に、 これを接触水素還元に処し、 Ry2が Ry2'— CX5H 一 CYSH—である化合物 [8' —3] を得た方が良好な結果が得られる場合が 多い。 Ry 2が C 1-6アルキルォキシ基、 又は、 C6- 14ァリール C 1-6アルキルォキ シ基である化合物の製造
例えば、 化合物 [8， -2] と Ry2' ON a (ここで Ry2'は、 C1-6アルキ ル基、 又は、 C6- 14ァリール C1- 6アルキル基である。 ） とをトルエン中、 ビ ス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （0) 、 1, 1， 一ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン存在下に反応させることにより、 所望の化合物 [8' —
3] を得ることができる。
Ry 2がシァノ基である化合物の製造
例えば、 化合物 [8' — 2] とジシァノ亜鉛とを触媒量のテトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) の存在下にジメチルホルムアミ ド中で加熱 することで対応する化合物 [8' — 3] を得ることができる。
Ry2がー CO2Rc l、 又は、 一 CONRc2Rc3である化合物の製造
例えば、 化合物 [8， -2] を一酸化炭素雰囲気下、 ジメチルスルホキシド中、 Rc lOH、 トリェチルァミン、 酢酸パラジウム （1 1) 、 及ぴ、 1， 3—ビス (ジフエニルホスフイノ） プロパン存在下に加熱することにより、 Ry2がー C 02Rc lである化合物 [8' — 3] を得ることができる。
Rc lOHとしてメタノールを用い、 Ry2がー CO2CH3である化合物 [8， 一 3] を得た後に、 これを水酸化ナトリウム水溶液/テトラヒドロフラン等の通 常用いられる方法で加水分解することにより 1^2が一。02；«でぁる化合物
[8， 一3] を得ることができる。
更にこの化合物と NHRc2Rc 3とを縮合させることにより Ry2が一 CONR c2Rc3である化合物 [8' — 3] を得るごとができる。 ここで縮合反応は、 前 述した製法 2およぴ製法 4に準じて実施することができる。
Ry2がーNRc4Rc5でぁる化合物の製造
例えば、 化合物 [8， 一 2] と HNRc4Re5とを炭酸セシウム、 触媒量の酢酸 パラジウム （1 1) 、 及ぴ、 2, 2 ' —ビス （ジー t e r t—プチルホスフィ ノ） 一 1， 1， 一ビナフチルの存在下にベンゼン中で加熱することにより所望の 化合物 [8' —3] を得ることができる。
Ry2が— NRc6CORc7、 一 NRc8S02Rc9、 一 NR cl3C ONR cl4R cl5、 _NRcl6C02Rcl7、 又は、 一 NRel8COCORc19である化合物の製造
例えば、 化合物 [8， -2] と HNRc6CORc7とを、 トルエン中、 ナトリウ ム t e r t—プトキシド、 触媒量の酢酸パラジウム （1 1) 、 及ぴ、 1， 1 > 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン存在下に加熱することにより、 Ry 2がー NRc6CORc7である化合物 [8， 一3] を得ることができる。
同様にして Ry2がー NRc8S 02Rc9、 一 NRcl3CONRcl4Rcl5、 一 NRc16 C02Rcl7、 又は、 一 NRcl8COCORc19である化合物 [8， 一 3] も合成す ることができるが.、 段階的に反応を実施した場合に良好な結果が得られる場合が ある。 すなわち、 まず NH2C02 t— Buと化合物 [8， 一 2] とを上記と同 様の反応に処することにより、 Ry2がー NHC02 t— B uである化合物 [8， 一 3] を得ることができる。 これを常法に従い、 トリフルォロ酢酸もしくは塩酸 一ジォキサン等で処理することにより Ry2が一 NH2である化合物 [8， 一 5] を得ることができる。
得られた化合物 [8' — 5] を上記製法 2および製法 4に記載した如く、 対応 するカルボン酸 （例えば、 Rc7C02H)'、 カルボン酸無水物 （例えば、 Rc7C O2CORc7) もしくは酸クロリ ド （例えば、 Rc7COC l) 、 クロ口炭酸エス テル （Rcl7OCOC l) 、 イソシァネート （Rcl4— NCO) 、 クロ口炭酸アミ ド （Rcl4RclsNCOC 1 ) 、 スルホユルクロリ ド （Rc9S 02C 1 ) 等と反応さ せることにより、 対応する化合物 [8， -3] を合成することができる。
上記反応を実施するに先立ち、 常法により一 NH2に Rc6、 Rc8、 Rcl\ Rcl6、 Rcl8を導入しても良いし、 反応後に導入しても良い。
Ry2がァミノ基である化合物の製造
化合物 [8， 一1] に硝酸、 発煙硝酸、 ニトロニゥム テトラフルォロボレ一 ト等を作用させることにより、 化合物 [8' — 4] を得ることができる。
用いる溶媒としては、 酢酸、 クロ口ホルム等が一般的であるが、 芳香環ニトロ 化条件として広く知られた種々の条件を用いればよい。
[8' 一 4] を、 接触水素還元、 鉄、 亜鉛等の金属末による還元、 若しくは塩 化スズ等の金属イオンで還元することによって、 化合物 [8， -5] を得ること ができる。
金属末による還元の場合、 溶媒としては、 酢酸、 塩酸一アルコール、 塩酸ーテ トラヒドロフラン等の溶媒が一般的であり、 塩化スズを用いる還元の場合、 メタ ノール、 エタノールが一般的である。 上記の B rの導入と Ry2への変換は、 化合物 [8] に限定されるものではな く、 既に記述した製法において、 全工程中の所望かつ適切なタイミングで実施す ることができ、 B rの導入と Ry 2への変換を別の工程で実施しても良い。 特に B rの導入は、 化合物 [5] 、 [6] 、 [10] 、 [1 7] 、 [18] 、 [1 0] 若しくは [1— 1] で実施すると良好な結果が得られることがある。 製法 7— 2
Figure imgf000120_0001
[15'— 1] [15'— 2]
(式中、 Eは一 CORC4、 一 COOH、 一 SREL°等の RY2に対応する求電子 体由来の官能基であり、 その他各記号は前記の通り。 ） 官能基導入の別法として化合物 [1 5' — 1] を塩基と作用させ、 その後に求 電子体と反応させる方法が挙げられる。
求電子体の具体例としては、 エステル類、 アルデヒド類、 ケトン類、 ジスルフ ィド類および二酸化炭素等が挙げられる。
用いる塩基としてはリチウム ジイソプロピルアミド、 ボタシゥム へキサメ チルジシラミ ド、 n一ブチルリチウム等が挙げられ、 溶媒としてはテトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジメ キシェタン等が挙げられるが、 リチウム ジ イソプロピルアミドをテトラヒドロフラン中で用いる場合に良好な結果を与える 場合が多い。 反応温度としては、 室温乃至冷却下に反応を実施した場合に良好な 結果を与える場合が多い。 このようにして導入した官能基は、 公知の様々な反応 によって所望かつ適切な R y 2に変換することもできる。
具体的な例としては、 下記の製法が挙げられる。
R y 2が一 c OR c4である化合物の製造
テトラヒドロフラン中、 一 78°Cでリチウム ジイソプロピルアミドと処理し た化合物 [15， 一1] に求電子体として: c4— CHOを加えることで： Ry2が -CH (OH) Rc4である化合物 [15， 一 2] を得ることができる。
得られた Ry2がー CH (OH) Rc4である化合物 [15， 一 2] は、 トリエ チルァミン、 及ぴ、 ジメチルスルホキシドの存在下、 それ自体反応を阻害しない 溶媒中、 例えばクロ口ホルム中で三酸化ィオウーピリジン錯体と処理することに より、 Ry2がー CORc4である化合物 [15， 一 2] に変換することができる。 この酸化反応は、 上記条件に制限されるものではなく、 クロ口ホルム中、 1, 1， 1ートリス （ァセトキシ） 一 1， 1ージヒ ドロー 1， 2—べンゾョードキソール — 3— (1 H) 一オン （D e s s— Ma r t i n試薬） を酸化剤として用いる条 件も良好な結果を与える場合が多い。 いずれの条件でも、 反応は室温乃至冷却下 に実施されるが、 o°cから室温の範囲がより好ましい。
Ry2が一 COOH、 一 SRc l0、 一 SORc l l、 又は、 一S02Rcl2である 化合物の製造
求電子体として二酸化炭素、 ジスルフイド（Rc l。S SRe l。等）を用いること で、 それぞれ Ry2がー COOH、 一 SRcl°である化合物 [15， -2] を得る ことができる。 ここで Ry2がー SRc 10である化合物 [15' -2] をクロロホ ルム中、 m—クロ口過安息香酸等の過酸で処理することにより、 Ry2が一 SO Rc l 1又は一 S02Rc l2である化合物 [15， -2] を得ることができる。
'
求電子体による Eの導入と Ry2への変換は、 化合物 [15] に限定されるも のではなく、 既に記述した製法において、 全工程中の所望かつ適切なタイミング で実施することができ、 Eの導入と Ry 2への変換を別の工程で実施しても良い。 但し、 塩基存在下での求電子体による Eの導入は、 副反応を制御するために化 合物 [3] 、 [8] 、 [10] での実施は避けたほうが良い場合が多い。 製法 8
製法 8— 1
Figure imgf000122_0001
[1—5]
[10'] [19]
(式中、 各記号は前記の通り。 ） 化合物 [10' ] を化合物 [19] へ変換し、 引き続き Rx9— CH (OM e) 2で表される化合物と縮合させることにより化合物 [1—5] を得ることが できる。
ここで、 化合物 [10， ] から化合物 [19] への変換は、 R1— NH2の代 わりに R1— NHNH— W (Wはァミノ保護基） を用い、 製法 6に記載した方法 に従って実施される。
化合物 [19] から化合物 [1—5] への縮合反応は、 塩酸、 ρ—トルエンス ルホン酸、 ピリジユウム p—トルエンスルホネート等の酸触媒の存在下、 ベン ゼン、 トルエン、 クロルベンゼン等のベンゼン系溶媒中、 若しくはメタノール、 ェタノール等のアルコール性溶媒中、 室温乃至加熱下に実施される。 製法 8— 2
Figure imgf000122_0002
化合物 [8， ] を化合物 [20] へ変換し、 引き続き Rxl°— CH (OMe) 2で表される化合物と縮合させることにより、 化合物 [1—6] を得ることがで さる。
ここで、 化合物 [8， ] から化合物 [20] への変換は、 L5— X— NH2の 代わりに W— NH— NH2 (Wはァミノ保護基） を用い、 製法 5に記載した反応 に従って実施される。 化合物 [20] から化合物 [I
法 8— 1と同様に、 酸性条件下に達成される。 製法 3— 5
Figure imgf000123_0001
[21] [22] [23] [ 1] 一 2
(式中、 各記号は前記の通り。 ） 化合物 [I] 一 2は、 一般式 [I] で表される化合物の一部であり、 前述した 方法によって製造されるが、 その中でも本製法に従った場合に好ましい結果を与 える場合が多い。
すなわち、 化合物 [22] は、 文献 （B r e s 1 o w, D. S. 等， J . Am. Ch em. S o c . , 1946, 68, 1232 ) に記載された方法、 若しくは それに準拠した方法により調製された化合物 [21] と Ryl— C (NH2) =N Hとを、 酸性条件下又は塩基性条件下に反応させることにより合成される。 用い る酸としては、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸等が挙げられ、 通常アミジンの塩 として供されるが、 必要に応じてさらに添カ卩しても良い。 また、 塩基としてはナ トリウム メトキシド、 炭酸カリウム等が挙げられ、 溶媒としてはメタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒ.ドロフラン等が挙げられる。 本反応は、 この ような特に反応を阻害しない溶媒中で、 比較的広い p H条件下に達成することが できるが、 好ましい方法として、 メタノール中、 塩基としてナトリウム メトキ シドを用い、 加熱下に行う条件が例示される。
続く化合物 [22] から化合物 [23] を経て化合物 [I] 一 2を製造するェ 程は、 それぞれ前述の製法 4および製法 3に従って実施される。 なお、 この変換 に先立ち、 化合物 [22] を、 アルコール若しくはテトラヒドロフラン等の溶媒 中で、 水酸化ナトリゥム等を用いてカルボン酸に加水分解しておく必要がある。 製法 3— 6
-> -
Figure imgf000124_0001
[24] [25] [26]
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0003
[29] [30] [I]一 3
(式中、 各記号は前記の通り。 ） 化合物 [I] 一 3の製造は、 本製法に従った場合に好ましい結果を与える場合 が多い。
すなわち、 アミノ酸から誘導した化合物 [24] を、 メタノール中もしくは無 溶媒で、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム p—トルエンスルホネ ート等の酸触媒の存在下、 オルトギ酸メチルと反応させ、 その後に脱保護するこ とにより化合物 [25] を得ることができる。
化合物 [25] とクロログリォキシル酸メチルとを、 ピリジン、 トリェチルァ ミン等の塩基の存在下、 クロ口ホルム、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の溶媒 中もしくは無溶媒で反応させることにより、 化合物 [26] を得ることができる。 本反応は、 冷却下に実施した場合に良好な結果を与えることが多い。
化合物 [26] と W2_OAcを反応させることにより化合物 [27] を得る ことができる。 本反応を実施するにあたり、 まず W2— OAcをテトラヒドロフ ラン等の溶媒中、 リチウム ジイソプロピルアミド、 リチウム へキサメチルジ シラミド等の塩基で処理してエノレートとした後に化合物 [26] と反応させる と良好な結果を与える場合が多い。 反応は、 室温乃至冷却下に実施されるが、 特 に 0°C以下で実施した場合に好ましい結果を与える場合が多い。
化合物 [27] を酸性条件下に加水分解することによって化合物 [28] を得 ることができる。 用いる酸としては 4 N以下の塩酸が好ましく、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン中で実施される。
化合物 [28] を塩基で処理することにより化合物 [29] を得ることができ る。 用いる塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の金属塩、 リチウム ジィソプロピルァミ ド、 ボタシゥム へキサメチルジシラミ ド等の金属ァミ ド、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 ピリジン等の有機塩基が挙げ られるが、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等を用いた場合に良 好な結果を与える場合が多い。 溶媒の選択肢は広く、 例としてはクロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 トルエン等が挙げ られるが、 用いる塩基の種類によっては制限があることは自明である。
化合物 [29] から化合物 [30] を経て化合物 [I] 一 3を製造する工程は、 前述した製法 5、 及ぴ、 製法 1一 1又は 1— 2に従って実施することができる。
Figure imgf000125_0001
[31] [32] (式中、 各記号は前記の通り。 ） 文献 （Mi c o v i c, I . V..等， J. C h e m. S o c. ， P e r k i n Tr a n s. 1 (1996) 16， 2041 ) に記載された方法に従い、 もしくはそれに準拠して調製された化合物 [31] と化合物 H2N— NH— Ry2 を、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トノレェン等の 溶媒中、 室温乃至加熱下に反応させることにより化合物 [32] を合成すること ができる。
化合物 [32] とォキサリルクロリ ドとをトリェチルァミン、 ェチルジイソプ 口ピルァミン、 ピリジン等の有機塩基の存在下に、 クロ口ホルム、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 トルエン等の溶媒中で反応させることにより化合物 [I] —4を得ることができる。 反応温度に制烺はないが、 冷却下乃至室温で実施した 場合に良好な結果を与える場合が多い。
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [ I ]で表される含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩及びその製造方法を実施例によって具体的に説明する。 しかしな がら、 本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
2— (3， 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000126_0001
工程 1
文献 （特表平 2— 50228 1号公報（W088/06588)、 J. Med. Chem. , 1999， 42, 4814-4823) に記載の方法に準じて調製した 3—ベンジルォキシ一 4ーォ キソ一4Η—ピラン一 2—カルボン酸 （0. 4 g) のクロ口ホルム （30m l ) 溶液にォキサリルクロライド （0. 21m l ) 、 ジメチルホルムアミド （0. 0 lm l) を加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 トルェ ンを加えこれを濃縮する操作を行い、 クロ口ホルム （5m l ) に溶解した。 氷冷 下、 3， 4ージクロ口ベンジルァミン （0. 23m l) 、 トリェチルァミン （0. 3 4m l ) を順次加え、 氷冷下にて 2 0分攪拌した。 得られた反応液に、 5%硫 酸水素カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 8) にて精製し、 N— （3， 4—ジ クロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カル ポキサミド （0. 4 3 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 9. 1 5 ( t , 1 Η， J = 6. 0 Η ζ ) ， 8.
1 9 (d， 1 Η, J = 5. 8 Η ζ) ， 7. 5 4 ( s , 1 Η) ， 7. 5 3 (d, 1 Η, J = 8. 4Η ζ) ， 7. 3 1 - 7. 2 0 (m， 5 Η) , 6. 5 1 (d, 1 Η, J = 5. 8 Η ζ) , 5. 1 7 ( s , 2 Η) ， 4. 4 6 (d， 1 Η, J = 6. OH ζ ) .
工程 2
前工程で得られた Ν— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一4 Η—ピラン一 2—カノレポキサミドのテトラヒドロフラン （1 m l ) 、 エタノール （1 m l ) 、 水 （0. 2m l ) 溶液にエタノールァミン （0. 0 5 m l ) 、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （0. 0 6 m l ) を順次加え、 室温にて 1 時間撹拌後、 3 5 DCにて 4時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた結晶を酢酸ェ チル、 水にて順次洗浄後、 乾燥し、 N— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—べ ンジルォキシ一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) — 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 1 4 2'g) を得た。
— NMR (DMS 0- d 6) δ , 9. 4 6 ( t， 1 H， J = 5. 8 H z ) ， 7. 6 0 (d, 1 H, J = 7. 7 H z) ， 7. 5 6 (d, 1 H, J = 2. 1 H z ) ， 7. 3 2 (d， 1 H, J = 8. 3 H z) ， 7. 3 0 - 7. 2 7 (m, 5 H) , 7. 2 5 (d d, 1 H, J = 2. 1 , 8. 3H z) , 6. 2 4 (d， 1 H, J = 7. 7H z) , 5. 0 5 ( s， 2 H) ， 5. 0 6— 5. 0 1 (m， 1 H) ， 4. 4 1 (d， 1 H， J = 5. 8 H z) ， 3. 8 8 - 3. 8 1 (m， 2 H) ， 3. 6 5— 3. 5 7 (m， 2 H) .
工程 3
前工程で得られた、 N— ( 3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—べンジルォキシ - 1 - (2—ヒドロキシェチル） 一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2 一力ルポキサミド （0. 142 g) に乾燥テトラヒドロフラン （2ml) を加え アルゴン雰囲気下にて o°cに冷却した。 同温度にてジィソプロピルェチルァミン (0. 026m l) 、 メタンスルホニルクロライド （0. 009ml) を順次滴 下し、 室温にて 1時間撹拌した後、 再度 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （ 0. 053m 1 ) 、 メタンスルホ-ルクロライド （0. 019ml) を順次滴下 し、 室温にて 1時間撹拌した。 得られた反応液に、 氷冷下、 1N塩酸水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で ¾浄した。 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン （4m l) に 溶かし、 水素化ナトリウム （60%) (8mg) を加え、 80°Cにて加熱した。 30分おきに水素化ナトリウム （60%) (8mg) を加え、 計 5回加えた後、 氷冷下、 1N塩酸水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 薄層クロマトグラフィー （酢 酸ェチル：メタノール =5 ： 2) にて精製し、 9—ベンジルォキシ一 2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ビラ ジン一 1, 8—ジオン (22m g) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ 7. 64 (d， 1 H， J = 7. 4Hz) ， 7. 62- 7. 56 (m, 2H) ， 7. 51— 7. 46 (m， 2 H) , 7. 34 ― 7. 22 (m， 4H) , 6. 26 (d, 1 H, J = 7. 4Hz) ， 5. 08 ( s， 2H) , 4. 67 ( s , 2 H) , 4. 1'7— 4. 08 (m, 2 H) , 3. 6 3— 3. 55 (m， 2H) .
工程 4
前工程で得られた 9一ベンジルォキシ一 2— (3, 4ージクロロベンジル) ― 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ.ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （1 2mg) に酢酸 （0. 75m l) 、 濃塩酸 （0. 15m l) を加え、 90。Cにて 20分攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 から結晶化し、 2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4— ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （ 8 mg) を得た。 ^-NMR (DMSO— d6) δ 7. 96 (d, 1 H, J = 7. 2Hz) ， 7. 67 (d, 1H， J = 1. 9Hz) ， 7. 62 (d, 1 H, J = 8. 4H z ) , 7. 36 (d d， 1H， J = 1. 9， 8. 4H z) , 6. 73 (d， 1 H, J = 7. 2Hz) ， 4. 74 (s, 2H) , 4. 42— 4. 36 (m， 2 H) , 3. 79- 3. 74 (m, 2 H) .
実施例 2
2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 10—ヒドロキシ一 2, 3， 4, 5—テ トラヒ ドロピリ ド [1， 2— a] [1， 4] ジァゼピン一 1， 9—ジオンの合成
Figure imgf000129_0001
工程 1
実施例 1の工程 1と同様にして得られた N— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一4 H—ピラン一 2—カルボキサミ ド （60m g) をテトラヒドロフラン （0. 5 m l) 、 エタノール （0. 5m l) 、 水 （0. lml) に溶かし、 3—アミノー 1—プロパノール （0. 0226m l) 、 炭酸 ナトリウム （8mg) を順次加え、 室温にて 7時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 100： 0〜4： 1) にて精製し、 N— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベ ンジルォキシ一 1一 （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一ォキソ一 1， 4一ジヒ ド 口ピリジン一 2—力ルポキサミ ド （43mg) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) 8 9. 47 ( t , 1 H， J = 6. OH ζ) ， 7. 65 (d, 1 H, J = 7. 4H z) , 7. 57 (d， 1 H， J = 1. 9 H z ) ， 7. 34- 7. 25 (m, 7 H) , 6. 26 (d， 1 H, J = 7. 4Hz) , 5. 05 (s， 2.H) ， 4. 65 ( t , 1 H, J=4. 9Hz) , 4. 42 (d, 2H, J = 6. 0Hz) ， 3. 86 (d d， 2H， J = 7. 2, 7. 2H z) ， 3. 35 (d d, 2H, J = 6. 3， 10. 9Hz) , 1. 84— 1. 77 (m， 2H) .
工程 2
前工程で得られた N— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 1— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一ォキソー 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2 一力ルポキサミ ド （3 Omg) をテトヲヒ ドロフラン （1. 5m l) に溶かし、 アルゴン雰囲気下にて 0でに冷却した。 同温度にてジイソプロピルェチルァミン (0. 034m l) 、 メタンスルホユルク口ライド （0. 0065m l) を順次 滴下し、 室温にて 2時間撹拌した後、 再度 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン (0. 017m 1 ) 、 メタンスルホユルク口ライド （0. 005m l) を順次滴 下し、 窒温にて 1. 5時間撹拌した。 得られた反応液に、 氷冷下、 1N塩酸水を 加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた粗生成物をテトラヒドロフラン （1. 5m l) に溶かし、 室温下水素化ナト リウム （60%) (5mg) を加え、 30分おきに水素化ナトリウム （60%) (8mg) を加え、 計 3回加えた後、 氷冷下、 1N塩酸水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を薄層クロ マトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) にて精製し、 10—べンジ ルォキシー 2— （3, 4ージクロ口ベンジル) -2, 3， 4, 5—テトラヒドロ ピリ ド [1, 2— a] [1， 4] ジァゼピン一 1， 9—ジオン （23mg) を得 た。
XH-NMR (CDC 13) δ 7. 49— 7. 46 (m, 3 H) ， 7. 39 ( d， 1H， J = 8. 3Hz) ， 7. 30- 7. 26 (m, 3 H) ， 7. 22 (d d, 1 H, J = 2. 3， 8. 3 H z) , 7. 09 (d, 1 H， J = 7. 5Hz) ， 6. 46 (d, 1 H, J = 7. 5H z) , 5. 69 (d, 1H， J = 10. 9 H z) ， 5. 06 (d, 1 H, J = 10. 9 H z) , 4. 71 (d， 1 H， J = 1 4. 7H z) ， 4, 48 (d, 1 H, J = 14. 7H z) ， 3. 82— 3. 77 (m, 2H) , 3. 07 (d d, 1 H, J = 6. 8, 15. 5Hz) ， 2. 96 —2. 85 (m, 1H) , 1. 92— 1. 79 (m, 1 H) , 1. 74-1. 6 1 (m, 1H) .
工程 3
前工程で得られた 10—ベンジルォキシー 2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） -2, 3, 4， 5—テトラヒドロピリ ド [1, 2— a] [1, 4] ジァゼピン一 1， 9—ジオン （15mg) をトリフルォロ酢酸 （1. 0m l) に溶かし、 室温 にて 30分間撹拌した後、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルェ ンを加えこれを濃縮する操作を 3回、 酢酸ェチルを加えこれを濃縮する操作を 2 回行い、 得られた残渣を酢酸ェチル Zへキサンから結晶化し、 2— (3， 4—ジ クロ口ベンジル） 一 10—ヒドロキシー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [ 1, 2- a] [1, 4] ジァゼピン一 1， 9—ジオン （l lmg) を得た。
— NMR (DMSO— d6) 6 7. 79 (b r s , 1H) , 7. 66 (d， 1 H, J = 8. 3 H z) ， 7. 65 (d, 1 H， J = 2. 3 H z) , 7. 38 ( d d， 1H， J = 2. 3, 8. 3Hz) , 6. 50 (b r s, 1 H) ， 4. 68 (b r s , 2H) , 4. 10 (b r s, 2 H) , 3. 33 (b t , 2H, J = 6. 4H z) ， 1. 94 (b t , 2H， J = 6. 4H z) .
実施例 3 -
2— （3， 4—ジクロロベンジル) — 9ーヒドロキシ一 3—メチルー 3， 4— ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオンの合成
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
工程 1
実施例 1の工程 1と同様にして得られた N— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 4一ォキソ一4 H—ピラン一 2—カノレポキサミ ド （50 m g) をテトラヒ ドロフラン （0. 5m l ) 、 エタノール （0. 5m l ) 、 水 （0. l m l ) に溶かし、 DL— 1—ァミノ一 2—プロパノール （0. 0 1 9 1 m l ) 、 炭酸ナトリウム （7mg) を順次加え、 室温にてー晚撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 1 00 ： 0〜4 ： 1) にて精製し、 N— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— ベンジルォキシー 1— (2—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—カルボキサミ ド （34m'g) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) 6 . 9. 4 3 ( t , 1 Η, J = 6. 3 Η ζ ) , 7. 5 7 ( s , 1 Η) ， 7. 5 7 (d, 1 Η， J = 7. 4Η ζ) ， 7. 3 6 (d, 1 Η, J = 8. Ι Η ζ) , 7. 3 1 - 7. 26 (m， 6 Η) , 6. 2 3 (d， 1 Η， J = 7. 4Η ζ) ， 5. 0 8 (d, 1 Η， J = 1 0. 9 Η ζ) , 5. 04 ( d, 1 Η， J = 1 0. 9Η ζ) , 5. 0 2 (d, 1 Η, J = 6. 3Η ζ) ， 4. 44 (d d， 1 Η, J = 6. 3， 1 4. 8 Η ζ) ， 4. 3 7 (d d， 1 Η， J - 6. 3， 1 4. 8H z) , 3. 8 1 (b r s , 1 Η) , 3. 6 9 (d d， 1 Η， J = 3. 7， 1 4. 4Η ζ) ， 3. 6 0 (d d, 1 Η， J = 8. 8， 1 4. 4Η ζ) ， 0. 94 (d， 3Η, J = 6. 3H z) . 工程 2 ' 前工程で得られた N— （3， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 1— (2—ヒドロキシプロピル） 一 4 _ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 2 一力ルポキサミド （34mg) をテトラヒドロフラン （1. 5m l) に溶かし、 アルゴン雰囲気下にて 0°Cに冷却した。 同温度にてジイソプロピルェチルァミン (0. 0385m l) 、 メタンスルホ-ルクロライド （0. 0074m l) を順 次滴下し、 室温にて 1時間撹拌した後、 再度 0 にてジイソプロピルェチルアミ ン （0. 0385m l) 、 メタンスルホユルク口ライド （0. 0074m l) を 順次滴下し、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 得られた反応液に、 氷冷下、 1N塩 酸水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し て得られた粗生成物をテトラヒドロフラン （1. 5m l) に溶かし、 室温下、 水 素化ナトリウム （60%) (5mg) を加え、 30分おきに水素化ナトリウム （ 60%) (8mg) を加え、 計 3回加えた後、 氷冷下、 1N塩酸水を加え、 酢酸 ェチルで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を 薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) にて精製し、 9一 ベンジルォキシ一 2— (3， 4—ジクロロベンジル） - 3—メチルー 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （8 m g) を得 た。 '
XH-NMR (CDC 13) δ 7., 62- 7. 59 (m, 2 H) , 7. 45— 7. 42 (m, 2H) ， 7. 35 - 7. 27 (m， 3 H) ， 7. 20 (d d, 1 H， J = 2. 3, 8. 3Hz) , 7. 1 3 (d, 1 H， J = 7. 5 H z) ， 6. 52 ( d , 1 H, J = 7. 5H z) ， 5. 58 (d， 1H, J = 10. 2Hz) , 5. 25 (d， 1 H, J = 14. 7Hz) , 5. 24 (d, 1H， J = 10. 2 Hz) , 4. 09 (d d， 1H, J = 3. 8, 12. 8Hz) , 3. 97 (d, 1 H, J = 14. 7Hz) ， 3. 62-3. 58 (m, 2H) ， 1. 04 ( d , 3H， J = 6. 8Hz) .
工程 3 前工程で得られた 9一ベンジルォキシー 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 3， .4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8 —ジオン （8mg) をトリフルォロ酢酸 （1. Om l) に溶かし、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 3回、 酢 酸ェチルを加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 得られた残渣を酢酸ェチルノへ キサンから結晶化し、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシー 3 一メチル一3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン （6mg) を得た。
一 NMR (DMSO— d6) 6 7. 84 (b r s， 1 H) , 7. 70 ( d , 1 Η, J = 1. 9Hz) , 7. 63 (d, 1 Η, J = 8. 4Η ζ) , 7. 40 ( d d， 1 Η, J = 1. 9, 8. 4Ηζ) ， 6. 57 (b r s , 1 Η) , 5. 03 (d, 1Η， J = 15. 3Ηζ) , 4. 45 (d, 1 Η, J = 15. 3 Η ζ) , 4. 42-4. 39 (m， 1 Η) , 4. 22— 4. 19 (m, 1 Η) , 4. 00 (m, 1Η) ， 1. 18 (d， 3Η， J = 6. 5Hz) .
実施例 4
2 - (3， 4ージクロロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 4， 4一ジメチ /レー 3 , 4ージヒ ドロー 2 Η—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 1 , 8ージオンの合成
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
工程 1
2— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 2—メチルプロピオン酸 （2 g) をテトラヒ ドロフラン （20m l) に溶かし、 3， 4—ジクロロベンジルァミン (1. 2m l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （1. 81 g) 、 1ーェチ ル一 3— (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド (2. 2 6 g) を加え、 室温下 1時間撹拌した。 得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 5%硫酸水素 カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 得られた固体を酢酸ェチル /へ サンで洗浄後、 濾取し、 [1一 （3， 4ージク口口べンジルカルバモイル) 一 1—メチルェチル] カルパミン酸 t e r t一プチルエステルの粗結晶 （2. 9 8 g) を得た。
工程 2
前工程で得られた [1— (3， 4ージクロ口べンジルカルバモイル） 一 1ーメ チルェチル] カルパミン酸 t e r t—プチルエステルの粗結晶 （1. 0 g) を テトラヒドロフラン （5m l ) に溶かし、 アルゴン雰囲気下にて 0°Cに冷却した。 同温度にてポランーテトラヒドロフラン錯体 （1. 0MZテトラヒドロフラン溶 液） （1 5m l ) を滴下し、 氷浴をはずし室温下 2時間撹拌した後、 3 0分おき にポラン一テトラヒ ドロフラン錯体 （1. 0 MZテトラヒ ドロブラン溶液) (5 m l ) を計 2回加えた。 得られた反応液に氷冷下、 メタノール （1 0m l ) を加 えた後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン (1 0m l ) 、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （4m l ) に溶かし、 9 0°Cにて 1時間撹拌した。 得 られた反応液をトルエンで 2回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製し、 [2— (3， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 1.， 1ージメチルェチル] カルパミン酸 t e r t一ブチルエステル (2 9 Omg) を得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 7. 5 9 (d, 1 H, J = 1. 9 H z ) ， 7. 5 6 (d, 1 H, J = 8. 3H z) ， 7. 3 1 (d d， 1 H， J = 1. 9， 8. 3H z) , 6. 20 (b r s , 1 H) , 3. 6 9 (b r s， 2 H) , 2. 4 8 (b r s , 2H) ， 2. 1 7 (b r s, 1 H) , 1. 3 5 ( s， 9 H) ， 1. 1 6 (s, 6H) .
Figure imgf000136_0001
工程 3
実施例 1の工程 1と同様にして得られた 3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボン酸 （1 5 Omg) のクロ口ホルム （3m l ) 溶液にォ キサリルクロライド （0. 069m l ) 、 ジメチルホルムアミ ド （ 0. 005m 1) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 トルエンを 加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 クロ口ホルム （2m l ) に溶解した。 この 溶液を、 氷冷下、 工程 2で得られた [2- (3， 4ージクロロベンジルァミノ） — 1， 1ージメチルェチル] カルパミン酸 t e r t—プチルエステル (1 92 mg) 、 トリェチルァミン （0. 1 1m l ) のクロ口ホルム溶液 （3m l) に滴 下し、 氷冷下にて 1時間撹拌した。 得られた反応液に、 5%硫酸水素カリウム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 粗 { 2― [N— (3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 4 H—ビラン一 2—力ルポ二ノレ ) — N— (3， 4ージクロロベンジル) ァミノ] ― 1 , 1—ジメチルェチル } 力 ルパミン酸 t e r t—プチルエステル （27 Omg) を得た。
工程 4
前工程で得られた粗 {2— [N- (3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一4 H— ピラン一 2—カルボニル） -N- (3, 4—ジクロロベンジル） ァミノ] 一 1, 1一ジメチルェチル} カルパミン酸 t e r t—プチルエステル （9 Omg) を 4N 塩酸 Zジォキサン溶液 （2m l ) に溶かし、 室温下 30分間撹拌した。 溶 媒を留去後、 クロ口ホルム共沸を 3回行い、 得られた残渣をエタノール （3 m l ) 、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 （1. 5m l) に溶かし 50°Cで 30分間撹拌し た。 得られた反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を 薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 2) にて精製し、 9一 ベンジノレオキシ一 2— (3， 4—ジクロ口ベンジル） 一4, 4—ジメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （50m g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 65 (d d, 2 H, J = 1. 5, 7. 9 H z) , 7. 46 (d， 1H， J = 1. 9Hz) ， 7. 45 (d， 1 H, J = 8. 3Hz) ， 7. 37- 7. 29 (m, 4 H) , 7. 22 ( d d , 1 H, J = 1. 9， 8. 3Hz) , 6. 50 (d， 1 H， J = 7. 5Hz) ， 5. 37 (s， 2 H) ， 4. 65 ( s , 2H) ， 3. 26 (s, 2H) ， 1. 39 (s， 6 H) . 工程 5
前工程で得られた 9—ベンジルォキシー 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 4， 4—ジメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （30mg) をトリフルォロ酢酸 （2. 0m l) に溶かし、 65 °Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 3回、 酢酸ェチルを加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 得られた残渣をジィソプロピ ルエーテルから結晶化し、 2— （3, 4—ジクロロベンジル） _9ーヒ ドロキシ 一 4, 4—ジメチルー 3, 4—ジヒ.ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン 一 1， 8ージオン (22mg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 7. 96 (b d， 1 H， J = 7. 9 H z ) ， 7. 68 (d， 1 H, J = 1. 9Hz) ， 7. 65 (d, 1 H， J = 8. 1Hz ) ， 7. 40 (d d， 1 H, J = 1. 9, 8. 1Hz) ， 6. 49 (b r s, 1 H) ， 4. 74 (s, 2H) ， 3. 67 (s, 2 H) ， 1. 44 (s， 6 H) . 実施例 5
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシメチノレ 一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオンの 合成
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工程 1
N— （2—アミノエチル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 5 1 g) をクロ口ホルム （20m l) に溶かし、 室温下、 3， 4ージクロ口べンズ アルデヒド （1. 65 g) 、 酢酸 （0. 54m l) 、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （2. 6 g) を加えー晚撹拌した。 得られた反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え撹拌後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 合わせた有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノ一ル = 9 ： 1 ) にて精製し、 [2— （3， 4—ジクロロべンジルアミノ) ェチル] カルパミン 酸 t e r t—ブチルエステル （2. 1 g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 7. 59 (d, 1 H， J = l. 9 H z ) ， 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 31 ( d d , 1 H, J = 1. 9， 8. 3Hz) , 6. 73 (b r s， 1 H) , 3. 67 (b r s， 2 H) ， 3. 0 0 (b d d, 2H, J = 6. 0， 12. 4H z) ， 2. 47 (m, 2 H) ， 2. 27 (b r s， 1H) , 1. 37 (s， 9 H> .
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
工程 2
コウジ酸 （5 g) をクロ口ホルム （50ml) に溶かし、 トリェチルァミン （ 7. 4ml) 、 ジメチルァミノピリジン （5mg) を加えた後、 氷冷下、 t e r tーブチルジメチルシリルクロライド （5. 3 g) を加え、 同温度にて 1時間撹 拌した。 得られた反応液に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出しだ。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム （50m l ) に溶かし、 ジィソプロピルェチルァミン （ 8. Oml) を加えた後、 氷冷下、 クロロメチルメチルエーテル （3， 2m 1 ) を加え 30分間撹拌後、 氷浴をはず し、 室温下ー晚撹拌した。 得られた反応液に- 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1) にて精 製し、 5— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2—メトキシメ トキシ メチルー 4H—ピランー4一オン （5. 5 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 8. 19 (s， 1 H) ， 6. 41 (s， 1 H) ， 4. 66 (s， 2H) ， 4. 39 (s， 2H) ， 3. 28 (s， 3 H) , 0. 92 (s， 9H) ， 0. 16 ( s , 6 H) .
工程 3 前工程で得られた 5— (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 2—メト キシメ トキシメチ A<— 4 H—ピラン一 4一オン （5. 5 g) をテトラヒ ドロフラ ン （30m l ) に溶かし、 氷冷下、 テトラ （n—プチル） アンモニゥムフルオラ イド （1. 0M/テトラヒドロフラン溶液） （1 9. 2m l ) を加え 30分間撹 拌した。 得られた反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え pH= 3とし、 酢 酸ェチルで 4回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた固体を酢酸ェチル Zへキサンで洗浄した。 得られた固体 （2. 3 g) を水 （20m l ) 、 I N水酸化ナトリウム水溶液 （1 2. 7m l ) に溶かし、 室温下 36 %ホルムアルデヒド水溶液を加え 6時間撹拌 した。 得られた反応液に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え p H = 3とし、 塩化 ナトリウムを加えた後、 酢酸ェチルで 5回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をジメチ ルホルムアミド （10m l) に溶かし、 炭酸カリウム （1. 9 7 g) を加えた後、 室温下べンジルクロライド （0. 82m l ) を加えー晚撹拌した。 得られた反応 液に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え p H = 3とし、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 4) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 2—ヒ ドロキシメ チル一 6—メ トキシメ トキシメチルー 4 H—ピラン一 4一オン （783mg) を 得た。 - iH— NMR (DMS O- d 6) 8 . 7. 47— 7. 3 2 (m， 5 H) , 6. 4 3 ( s , 1 Η) ， 5. 48 ( t , 1Η， J = 6. ΟΗζ) , 5. 03 ( s , 2Η ) , 4. 68 (s, 2Η) , 4. 40 ( s , 2 Η) ， 4. 28 (d, 2Η, J = 6. OH ζ) , 3. 29 (s, 3 Η) .
工程 4
前工程で得られた 3—ベンジルォキシ一 2—ヒ ドロキシメチルー 6—メ トキシ メ トキシメチルー 4Η—ピランー4一オン （783mg) をアセトン （8. Om 1) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （8. Om l ) に溶かし、 臭化カリウム （ 3 Omg) 、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1—ォキシル， フリー ラジカル （39mg) を加え、 氷冷下 6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （3. 4 m l) を滴下し、 .30分間撹拌した後にさらに 6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (3. 3m l) を滴下し， さらに 30分間撹拌した。 得られた反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回洗浄した。 水層に 5 °/0硫酸水素力リゥム水溶液を加え p H = 3 とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 3—ベンジルォキシー 6—メ トキシメ ト キシメチルー 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボン酸 （710mg) を得た。
— NMR (DMSO— d 6) 6 7. 44— 7. 30 (m， 5 H) ， 6. 5 4 ( s , 1Η) ， 5. 1 1 (s， 2Η) , 4. 65 (s， 2Η) ， 4. 43 (s, 2 Η) ， 3 · 27 ( s , 3 Η) .
Figure imgf000141_0001
HCI
工程 5
工程 4で得られた 3—ベンジルォキシー 6—メトキシメトキシメチル一 4ーォ キソ一 4 Η—ピラン一 2—力ルボン酸 (658mg) をジメチルホルムアミ ド ( 5m l ) に溶かし、 室温下、 工程 1で得られた [2- (3， 4ージクロ口べンジ ルァミノ） ェチル] カノレバミン酸 t e r t—プチノレエステル （596mg) 、 1 _ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （429mg ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （ 343 m g ) を加え 1時間撹拌した。 得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 15 : 1) にて精製し、 粗 {2— [N— （3—ベンジルォキシー 6—メ トキシメ トキシメチルー 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボニル） 一 N— （3, 4—ジクロ口ベンジル） ァミノ] ェチル } カルパミン酸 t e r t— プチルエステル （ 1. 12 g ) を得た。
工程 6
前工程で得られた粗 {2— [N— （3—ベンジルォキシー 6—メ トキシメトキ シメチル一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ルポニル） -N- (3, 4ージク ロロべンジノレ) ァミノ] ェチル } カルパミン酸 t e r t一ブチルエステル (1. 12 g) を 4N 塩酸 Zジォキサン溶液'（10m 1 ) に溶かし、 室温下 30分間 撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 3回行い、 得ら れた残渣をエタノール （40m l) 、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 （10ml) に 溶かし、 50°Cで 30分間撹拌した。 溶媒を留去し、 生じた結晶を 5%硫酸水素 カリウム水溶液、 少量の酢酸ェチルで洗浄後、 濾取し、 9一ベンジルォキシー 2 — (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 6—ヒドロキシメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （433mg) を得た。 XH-NM (DMSO— d 6) 6 7. 64 (d, 1 H, J = 1. 5 H z ) ,
7. 63 (d, 1H， J = 8. 3 H z) ， 7. 51 (d d， 2 H, J = l. 5，
8. 3Hz) ， 7. 37- 7. 29 (m， 4 H) , 6. 40 ( s， 1 H) , 5. 67 (t， 1H， J = 5. 7Hz) ， 5. 08 (s， 2H) , 4. 68 (s， 2 H) , 4. 43 (d， 2H, J = 5. 7 H z > , 4. 10-4. 04 (m, 2H ) , 3. 63- 3. 57 (m， 2 H) .
工程 7
前工程で得られた 9一ベンジルォキシー 2— (3, 4—ジクロ口ベンジル) ― 6—ヒ ドロキシメチル一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジ ン一 1, 8—ジオン （15mg) をトリフルォロ酢酸 （1m l) に溶かし、 室温 にて 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 3回、 酢酸ェチルを加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 得られた残渣を酢酸ェチル / ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一9 ーヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシメチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン （12mg) を得た。
XH-NMR ( SO— d 6) δ 1 2. 20 (b r s , 1H) ， 7. 66 ( d， 1H， J = 1. 9Hz) , 7. 62 (d, 1 H， J = 8. 1 H z) ， 7. 3 6 (d d, 2H, J = 1. 9, 8. 1Hz) , 6. 25 (s , 1H) ， 5. 65 (t， 1H， J = 5. 6Hz) ， 4. 71 (s， 2H) , 4. 41 (d， 2H， J = 5. 6Hz) ， 4. 15-4. 13 (m, 2 H) , 3. 68- 3. 65 (m 2H) .
実施例 6
2 - (3， 4ージク口口ベンジル) 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1: 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—力ルポ ン酸の合成
Figure imgf000143_0001
工程 1
実施例 5の工程 6で得られた 9一ベンジルォキシー 2— (3, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 6—ヒドロキシメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （10 Omg) をァセトン （1. 6m 1 ) 、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （1. Om l) に溶かし、 臭化カリウム （3mg) 、
2, 2， 6， 6ーテトラメチルピぺ.リジン 1ーォキシル， フリーラジカル （3 mg) を加え、 氷冷下 6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （3. 4m l) を滴下し 15分間撹拌した後に、 氷浴をはずし室温にて 4時間撹拌した。 さらに 6%次亜 塩素酸ナトリウム水溶液 （0. 1m l) を滴下し 1. 5時間撹拌した。 得られた 反応液を 5%硫酸水素カリウム水溶液にあけ 30分間撹拌し、 結晶を濾取し、 9 一べンジルォキシ一 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一1, 8—ジォキソ一 1,
3, 4， 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—力ルポ ン酸 （ 94 m g ) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) δ 7. 64 (d, 1 H, J = 1. 9 H z ) ， 7. 62 (d， 1H， J = 8. 4H z) , 7. 49 (d d， 2 H， J = 1. 9,
8. 4Hz) ， 7, 36— 7. 29 (m, 4H) , 6. 70 (s， 1H) ， 5. 1 1 ( s , 2H) , 4. 67 (s， 2 H) , 4. 26— 4. 24 (m， 2 H) , 3. 59- 3. 56 (m, 2 H) .
工程 2
前工程で得られた 9 _ベンジルォキシ一 2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a ] ピラジン一 6—力ルボン酸 （25mg) をトリフルォロ酢酸 （2m l ) に溶か し、 室温にて 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操 作を 3回、 メタノール、 酢酸ェチルを加えこれを濃縮する操作を各 1回行い、 得 られた残渣をメタノール Z酢酸ェチルから結晶化し、 2— （3， 4ージクロ口べ ンジノレ） 一9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1, 3， 4, 8—テトラヒドロ — 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—カルボン酸 （ 20 m g ) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) δ 7. 6 9 (d， 1 H， J = 2. 2H z) , 7. 64 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 39 ( d d , 2H, J = 2. 2， 8. 4H z) , 6. 58 ( s , 1 H) , 4. 73 ( s， 2 H) ， 4. 44— 4. 41 (m， 2H) , 3. 71— 3. 68 (m， 2 H) .
実施例 7
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 6— (2, 2—ジメチルプロピオ-ル） —9ーヒドロキシ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオンの合成
Figure imgf000145_0001
工程 1
実施例 5の工程 6で得られた 9一ベンジルォキシ一 2— （3， 4—ジクロロべ ンジノレ） _ 6—ヒ ドロキシメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （860mg) のクロ口ホルム （80m l) 溶液 にデスマーチン （D e s s -Ma r t i n) 試薬 （843mg) を加えた。 室温 にて 1時間撹拌後、 溶媒を留去し、 得られた残渣にクロ口ホルム （50m l ) を 加え、 固形物を濾別した。 濾液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ：アセトン = 1 ： 2) にて精製し、 9—ベンジルォキシー 2— ( 3, 4ージクロ口ベンジル) 一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—カルパルデヒ ド （62 lmg) を得た。 - — NMR (CDC 1 3) δ 9. 58 ( s 1H) , 7. 62- 7. 5 5 ( , 2H) ， 7. 46-7. 40 (m, 2 H) 7. 37- 7. 26 (m, 3 H ) , 7. 16 (d d, 1H, J = 2. 0, 8. Hz) , 6. 97 ( s， 1 H) ：
5. 39 (s， 2H) , 4. 65 (s, 2 H) 4. 43-4. 37 (m, 2H
) ， 3. 43 - 3. 36 (m, 2 H) .
工程 2
前工程で得られた 9一ベンジルォキシー 2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 1, 8—ジォキソ一 1， 3, 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 6—カルパルデヒ ド （205mg) の乾燥テトラヒドロフラン （4 Oml) 溶液をドライアイス一アセトン浴にて冷却した。 同温度にて t e r t— プチルマグネシゥムクロライ ド （ 2. 0 M/ジェチルエーテル溶液） （ 0. 44 8m l) を滴下し、 30分撹拌した後に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え pH = 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール = 12： 1) にて精製し、 粗 9—ベンジルォキシ一 2— (3, 4ージクロ口ベンジル） - 6 - (1—ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （ 220m g) を得た。
上記の粗 9 _ベンジルォキシ一 2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 6— （1 —ヒ ドロキシー2， 2—ジメチルプロピル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1, 8—ジオン （132mg) のクロ口ホルム （4m 1) 溶液にデスマーチン試薬 （65mg) を加えた。 室温にて 20分間撹拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 亜硫酸ナトリウムを加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： クロ口ホルム = 4 ： 1) にて精製し、 9一ベンジルォキシ一 2 - (3, 4ージクロロベンジル) - 6- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン （38mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 7. 63— 7. 57 (m， 2 H) ， 7. 46— 7. 38 (m， 2H) , 7. 37— 7. 26 (m, 3 H) ， 7. 15 (d d, 1 H， J = 2. 1， 8. 1 H z ) ， 6. 42 ( s， 1 H) ， 5. 38 ( s， 2 H) , 4. 63 ( s， 2H) , 3. 69-3. 61 (m, 2 H) , 3. 43-3. 36 (m， 2H) ， 1. 27 ( s , 9 H) .
工程 3
前工程で得られた 9—ベンジルォキシ一 2— (3， 4—ジクロロベンジル） 6 -- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン （36mg) にトリフルォロ酢酸 （4ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮す る操作を 2回行い、 得られた残渣を酢酸ェチル：ジイソプロピルエーテル = 1 ： 4から結晶化し、 .2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一6— (2， 2—ジメチル プロピオュル） 一 9—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （26mg) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 1 2. 40 (b r s, 1H) ， 7. 68 ( d， 1 H, J = 2. 1Hz) ， 7. 62 (d， 1 H， J = 8. 4H z) , 7. 3 8 (d d, 1 H, J = 2. 1, 8. 4H z) , 6. 15 (s, 1 H) , 4. 71 (s， 2H) , 3. 92- 3. 85 (m， 2H) ， 3. 67— 3. 59 (m， 2 H) ， 1. 22 (s， 9H) .
実施例 8
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2 -a] ピラジン一 1， 8—ジオンの合成
Figure imgf000147_0001
工程 1
実施例 1の工程 1と同様にして得.られた N— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カ^^ボキサミド （49 m g) のテトラヒドロフラン (0. 5ml) 、 ェタノール (0. 5m l) 、 水 （ 0. lml) 溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルァセタール （0. 026m l) 、 炭酸ナトリウム （6. 4mg) を順次加え、 室温にて 1時間撹拌後、 45°Cにて 4時間、 60°Cにて 20時間攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 100 ： 0〜5 ： 1) にて精製し、 N 一 （3， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 1一 （2， 2—ジメ ト キシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—カルボキサミド （ 3 Om g) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 7. 3 5 ( d , 1 H, J = 2. O H z ) ， 7. 3 0 - 7. 2 0 (m, 7H) , 7. 0 9 ( t , 1 H， J = 6. 3 H z) ， 7. 0 5 (d d, 1 H， J = 2. 0， 8. OH z ) ， 6. 3 3 (d， 1 H， J = 7. 4 H z ) ， 5. 2 0 ( s， 2H) ， 4. 5 1 ( t， 1 H, J = 5. 1 H z) ， 4. 3 2 (d， 2H， J = 6. 3 H z ) , 3. 8 6 (d, 1 H， J = 5. 1 H z) , 3. 3 1 ( s， 6 H) .
工程 2
前工程で得られた N— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 2—カルポキサミ ド （3 Om g) のトルエン （3 m l ) 溶液にカンファースルホ ン酸 （1 5 mg) を加え、 1 1 0°Cにて 3 0分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 5 ： 1〜4： 1 ) にて精製し、 9 —ベンジルォキシー 2— （3 , 4ージクロ口ベンジル) — 2 H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン （1 7m g) を得た。
一 NMR (CD C 1 3) δ 7. 6 3 (d , 1 H， J = 7. 4 H z ) ， 7. 4 3 (d， 1 H， J = 8. 4 H z) ， 7. 3 9 (d, 1 H， J = 2. O H z) ， 7. 3 8 - 7. 2 5 (m, 5 H) , 7. 1 5 (d d, 1 H, J = 2. 0, 8. 4 H z) ， 6. 7 0 (d, 1 H, J =.7. 4 H z) , 6. 4 1 ( d, 1 H， J = 6. 3 H z ) ， 6. 2 0 (d， 1 H, J = 6. 3 H z ) , 5. 3 9 ( s， 2 H) , 4. 8 9 ( s， 2H) .
工程 3
前工程で得られた 9一ベンジルォキシー 2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） - 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （1 6 m g) にトリフル ォロ酢酸 （2m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去後、 トルエン を加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 得られた残渣をジィソプロピルエーテル から結晶化し、 2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 2H—ピ リ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （9mg) を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ 8. 1 1 (d， 1 H, J = 7. 3 H z ) ， 7. 71 (d， 1H， J = 1. 8Hz) , 7. 66 (d， 1 H, J = 8. 4H z ) ， 7. 40 (d d, 1H， J = 1. 8， 8. 4Hz) ， 7. 35 (d, 1 H, J = 6. 2H z) , 7. 03 (d， 1 H, J = 6. 2Hz) ， 6. 76 (d, 1 H， J = 7. 3Hz) ， 4. 99 ( s , 2 H) .
実施例 9
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 3—メチノレ一 2 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオンの合成
Figure imgf000149_0001
工程 1
実施例 1の工程 1と同様にして得られた N-— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシー4一ォキソ 4H—ピラン一 2—カルボキサミ ド （0.0 4 g) のテトラヒドロフラン （3m l) 溶液に 1一アミノー 2—プロパノール ( 0. 224 g) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1m l) を加え、 60°Cにて 4時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩 酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホ ム ： メタノーノレ = 20 ： 1) にて精製し、 Ν— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一3—ベンジルォキシ一 1 - (2—ヒドロキシプロピル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロピリジン一 2— 力ルポキサミド （0. 334 g) を得た。 一 NMR (DMSO— d6) δ 9. 45 (t， 1 H) ， 7. 58— 7. 5 6 (m, 2H) , .7. 37- 7. 23 (m， 7 H) , 6. 62 (d, 1 H， J 5. 7Hz) , 5. 09-5. 05 (m, 3 H) , 4. 50— 4. 31 (m， 4 H) ， 3. 81-3. 42 (m， 4 H) , 0. 92 (d， 3H， J = 5. 7H z ) ■
工程 2
前工程で得られた N— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 1— (2—ヒドロキシプロピル） _4一ォキソ一 1, 4ージヒドロピリジンー2 一カルボキサミ ド （0. 250 g) をクロ口ホルム （10m l) に溶かし、 デス マーチン試薬 （0. 5 g) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 得られた反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1) にて精製し、 N— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 1— (2—ォキソプロピル） 一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—力 ルポキサミ ドの粗結晶 （0. 304 g) を得た。 この粗結晶をテトラヒドロフラ ン一トルエン (5 ： 2, 7m l ) に溶かし、 p—トルエンスルホン酸 (0. 03 g) を加え、 80°Cにて 10時間撹拌した。 得られた反応液をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 9— ベンジルォキシ一 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一3—メチルー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン- (0. 063 g) を得た。
— NMR (DMS 0- d 6) 6 . 7. 93 (d, 1 H， J = 5. 7 H z ) , 7. 84- 7. 69 (m, 4 H) ， 7. 32— 7. 20 (m, 4 H) , 7. 03 (s， 1 H) ， 6. 62 (d, 1H， J = 5. 7H z) ， 5. 12 ( s , 2 H) ， 5. 07 (s， 2H) , 2. 01 (s， 3 H) .
工程 3
前工程で得られた 9—ベンジルォキシ一 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （0. 06 3 g) をトリフルォロ酢酸 （2m l) に溶かし、 室温にて 3時間撹拌した。 その 後、 反応液をトルエンにて 3回共沸した。 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテル にて結晶化し、 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 3—メチ ル一 2H—ピリ ド. [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （0. 05 g ) を得 た。
^-NMR (DMS O- d 6) δ 8. 19 (d, 1 H， J = 10 H z) , 7. 64-7. 61 (m， 2H) ， 7. 44 (s， 1H) ， 7. 33 (d d， 1H， J = 7. 3， 1 1. 2H z) , 7. 05 (d， 1 H, J = 9. 6Hz) , 5. 2 1 (s, 2H) , 2. 12 ( s , 3H) ,
実施例 10
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 4一イソプロピル一 2H—ピ リド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000151_0001
工程 1
3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボン酸 (3. 00 g ) のクロ口ホルム （30m l) 溶液にォキサリルクロリ ド （ 2. 00 g) とジ メチルホルムアミ ド （50 1) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液 から溶媒を留去した後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を行い、 酸クロリ ド を得た。 3—クロ口ベンジルァミン （1. 90 g) のクロ口ホルム （30m l) 溶液にトリェチルァミン （1. 85 g) を加え、 0°Cにて攪拌下、 上記の酸クロ リ ドのクロ口ホルム （30m l) 溶液を滴下した。 0°Cにて 30分間攪拌した後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （40ml) を加えて、 室温に戻し、 有機層を分離した。 水層をクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2) にて精製して、 3— ベンジルォキシー 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ルボン酸 3—クロロベン ジルァミド （ 3. 90 g ) を得た。
iH— NMR (CDC 13) 8 8. 08 (b r s， 1 H) , 7. 84 (d， 1 H, J = 5. 5Hz) ， 7. 3 7- 7. 20 (m, 7H) ， 7. 1 5 (m， 1 H ) , 7. 05 (m, 1 H) ， 5. 38 (s， 2 H) ， 4. 37 (d, 2H， J = 5. 8H z) ·
工程 2
前工程で得られた 3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一4 H—ピラン一 2—カル ボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （1. 20 g) のトルエン （1 2 Om 1 ) 溶 液にピリジニゥム p—トルエンスルホナート （8 1 5mg) と 2—アミノー 3 —メチルプタノール （702mg) を加えて 1 10°Cにて 1 5時間攪拌した。 2 —ァミノ一 3—メチルプタノール （833 mg) を加えて、 さらに 1 10°Cにて 30時間攪拌した。 反応溶液から溶媒を留去し、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 （3 Om l ) を加えてクロ口ホルムにて 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル〜クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製して N— (3 —クロ口べンジノレ） 一 3—ペンジノレオキシ一' 1— (1—ヒ ドロキシメチ 7レー 2— メチルプロピル） —4一ォキソ一 1, 4ージヒドロピリジン一 2—力ルポキサミ ドを主成分とする粗生成物を得た。 この粗生成物をさらに精製することなく、 全 量を次工程に使用した。
工程 3
前工程で得られた N— (3—クロ口ベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 1一 （ 1—ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ ピリジン一 2—カルボキサミ ドの粗生成物のジメチルスルホキシド （8. 5m l ) 溶液にトリェチルァミン （1. 60 g) と三酸化硫黄ピリジン錯体 （900m g) を順次加えて室温にて 20分間攪拌した。 反応溶液に 1M塩酸 （50m l ) を加えて酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム ： メタノール = 100 ： 1〜20 ： 1) にて精製し、 9一ベン ジノレオキシー 2— （3—クロ口べンジ — 3—ヒ ドロキシー 4—イソプロピノレ 一 3， 4ージヒドロー 2Η—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （ 202mg) を得た。
XH-NMR (DMS O- d 6) δ 7. 70 (d， 1 H， J = 7. 4H z) ， 7. 53- 7. 46 (m， 3 H) , 7. 40— 7. 27 (m， 5H) ， 6. 83 (d, 1H， J = 5. 6Hz) , 29 (d， 1 H, J = 7. 4Hz) ， 5. 12 —5. 02 (m, 4H) ， 4. 31 (d, 1 H, J = 14. 6Hz) ， 3. 83 (d d, 1 H, J = 10. 0, 1. 5 H z) , 1. 41 (m， 1H) , 0. 66 (d， 3H， J = 6. 7H z) ， 0. 55 (d， 3 H， J = 6. 5Hz) .
工程 4
前工程で得られた 9—ベンジルォキシー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （200mg) に酢酸 （5m l) と濃塩酸 （5m l) を順次カ卩えて 90°Cにて 15時間攪拌した。 反応溶液から溶媒を留去した後、 ト ルェンを加えこれを濃縮する操作をした。 ジィソプロピルエーテル一酢酸ェチル にて結晶化して、 2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 4—イソプロ ピル一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （ 164 m g) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) δ 1 3. 0 (b r s, 1 H) ， 8. 52 (d， 1 H, J = 7. 4Hz) ， 7. 50 ( s， 1 H) ， 7. 43— 7. 35 (m, 3 H) , 7. 25 (m， 1H) , 7. 22 (s， 1 H) , 5. 1 3 (s, 2 H) ， 3. 25 (H e p t , 1H， J = 6. 7Hz) , 1. 25 (d, 6H, J = 6. 7H z) .
実施例 1 1
2 - [3— (2, 6—ジクロ口フエ-ル） プロピル] —9ーヒドロキシ一 2H —ピリ ド [1， 2— &Ί ピラジン一 1, 8—ジオンの合成
Figure imgf000154_0001
工程 1
水素化リチウムアルミニウム (1. 31 g) をテトラヒ ドロフラン (30m l ) に懸濁し、 氷冷下、 3— (2， 6—ジクロロフヱ-ル） アクリル酸 （4. 62 g) を約 20分間かけて滴下した。 滴下中、 テトラヒドロフラン （20m l) を 追加した。 0°Cで 3. 5時間攪拌した後、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に 4 Nの水酸化力リゥム水溶液を加え、 固体成分を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 残 渣に 1N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 3— （2, 6—ジクロロフヱ ニル） プロパン一 1一オールの粗生成物 （5. 40 g) を得た。
工程 2 - トリフエニルホスフィン （6. 1.4 g) 、 フタルイミ ド （3. 44 g) 、 前ェ 程で得られた 3— （2, 6—ジクロ口フエニル) プロパン一 1一オール (粗生成 物： 5. 40 g) のテトラヒドロフラン (90ml) 溶液に氷冷下、 ァゾジカル ボン酸ジェチル （ 40 %トルェン溶液） （10. 19 g ) を滴下した。 室温で 2 時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加えて析出し た固体成分を濾別し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣に再度ジェチルエーテルを 加え、 固体成分を濾別し、 濾液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム〜へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製を行い、 2— [3— ( 2， 6—ジクロ口フエニル） プロピル] イソインドールー 1， 3—ジオンの粗生 成物 （ 4. 28 g ) を得た。
工程 3 、 ^
前工程で得られた 2— [3— （2, 6—ジクロ口フエニル） プロピル] イソィ ンドール一 1， 3—ジオン （粗生成物： 4. 28 g) のエタノール （5 Om 1 ) 溶液に、 ヒドラジン 1水和物 （2. 79ml) を加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を室温まで冷却し、 10%炭酸ナトリウム水溶液 （90m l) を加え、 クロ 口ホルムで抽出した (10 Om 1 X 2) 。 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を留去して 3— （2, 6—ジクロ口フエニル） プロピルァミンの 粗生成物 （3. 20 g) を得た。
工程 4
3—べンジルォキシ一 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ルボン酸 （0. 30 g) のクロ口ホルム （10m l) 懸濁液にォキサリルクロライド （0. 13m l ) 、 ジメチルホルムアミ ド （0. 01m l) を加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を行い、 クロ口 ホルム （5ml) を加えた。 氷冷下、 前工程で得られた 3— (2, 6—ジクロ口 フエニル） プロピルアミン （0. 31 g ) のクロ口ホルム （1m l ) 溶液と、 ト リエチルァミン （0. 21m l) を順次加え、 氷冷下にて 10分攪拌した。 得ら れた反応液に、 1N塩酸水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1〜1 ： 2) にて精製し、 N— [3— (2, 6—ジク ロロフエュル） プ pピル] 一 3—べ.ンジルォキシ一 4一ォキソ一4 H—ピラン一 2—カルボキサミ ド (0. 24 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 8 1 (d, 1 H, J = 5. 6 H z ) ， 7. 79 (b r , 1H) ， 7. 39— 7. 26 (m， 7 H) ， 7. 08 (d d, 1 H， J = 7. 6， 8. 6Hz) ， 6. 49 (d, 1 H, J = 5. 6Hz) , 5. 40 (s， 2H) ， 3. 31 (d t , 2H， J = 5. 2, 7. 2H z) ， 2. 82 ( d d， 2H， J = 7. 9, 8. 1Hz) , 1. 62- 1. 57 (m, 2 H) . 工程 5
前工程で得られた N— [3— (2， 6—ジクロ口フエエル） プロピル] 一 3— ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボキサミ ド （0. 24 g ) にテトラヒドロフラン （1. 8ml) 、 エタノール （1. 8ml) 、 アミノア セトアルデヒ ドジメチルァセタール （0. 012ml) を加え、 60°Cにて 46 時間攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール = 100 : 0〜： L 0 : 1) にて精製し、 N— [3— （2， 6— ジクロロフエニ^") プロピル] — 3—ペンジノレオキシ一 1一 （2， 2—ジメ トキ シェチル） — 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 24 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 7. 35— 7. 24 (m， 8 H) , 7. 07 ( d d, 1H， J = 7. 6， 8. 1Hz) ， 6. 42 (d， 1 H, J = 7. 5Hz ) ， 6. 25 (b r , 1 H) ， 5. 28 (s， 2 H) ， 4. 57 (d d, 1 H， J = 3. 1， 5. 1Hz) ， 3. 89 (d, 2H, J =4. 8 H z) ， 3. 41 —3. 36 (m, 6H) ， 3. 29 (m， 2 H) ， 2. 85 (d d， 2H， J = 7. 2， 8. 6H z) , 1. 71- 1. 62 (m, 2 H) .
工程 6
前工程で得られた N— [3 - (2, 6—ジクロロフエニル) プロピル] 一 3— ベンジルォキシー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジ ヒ ドロピリジン一 2—力ルポキサミ ド （237mg) のトルエン （20m l) 溶 液に、 カンファースルホン酸 （106mg) を加え、 1 10°Cにて 5時間攪拌し た。 室温にて 15時間攪拌レた後、 カンファースルホン酸 （21mg) を追カロし、 1 10°Cにて 3時間攪拌した。 室温にてトリエチルァミン （1m l) を反応液に 加え、 析出した固体を濾別した。 濾液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 ： 1〜 5 ： 1 ) 、 薄層クロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： メタノール = 5 ： 1) にて精製し、 9一ベンジルォキシ一 2— [3— （2, 6—ジクロ口フエニル） プロピル] ー211—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （120mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 64 (d， 2H, J = 7. 9 H z) , 7. 38 (d， 1 H, J = 7. 4Hz) , 7. 38- 7. 23 (m， 5 H) ， 7. 0 8 (d d, 1 H, J = 7. 7， 8. 4H z) ， 6. 71 (d, 1 H, J = 7. 4 Hz) , 6. 43 (d, 1 H, 5. 8 H z) , 6. 28 (d, 1 H, J = 6. 0 Hz) ， 5. 35. (s， 2H) , 3. 89 ( t , 2H, J = 7. 4Hz) ， 2. 98 (d d, 2H， J = 7. 2, 8. 4Hz) ， 1. 99 (m， 2 H) .
工程 7
前工程で得られた 9一ベンジルォキシー 2— [3— (2， 6—ジクロロフエ二 ル） プロピル] 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （1 2 Omg) 〖こトリフルォロ酢酸 （1m l ) を加え、 室温にて 1時間放置した。 溶媒 を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 2回行い、 得られた結晶をジィ ソプロピルエーテルで洗浄し、 2— [3— (2, 6—ジクロロフエニル） プロピ ル] 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン (92mg) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 8. 1 6 (d， 1 H, J = 7. 3 H z) , 7. 46 (d, 2H， J = 7. 7H z) , 7. 41 (d， 1 H， J = 6. 2Hz ) , 7. 28 (m, 1H) ， 7. 1 1 (d， lH， J = 5. 9Hz) , 6. 85 (d， 1 H, J = 7. 7H z) ， 4. 43 (b r, 1 H) ， 3. 92 (t , 2 H, J = 7. OH z) ， 2. 93 (d d， 2 H, J = 7. 7, 8. 4H z) ， 1. 9 2 (m, 2H) .
実施例 1 2
2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ビラジノ [1， 2— c] ピリミジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
工程 1
2—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 2—ブテンジカルボン酸 ジメチルェ ステル （3. 0 g) のメタノール （60m l ) 溶液に、 氷冷下、 ナトリゥムメ ト キシド （ 1. 28 g ) 、 ホルムアミジン塩酸塩 （ 953 m g ) を加え、 70でで 1. 5時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 残渣に水を加え溶かした。 5 °/0硫酸水素カリウム水溶液を加え、 析出した固体を濾取し、 水洗、 乾燥して 5— ベンジルォキシー 6—ヒドロキシピリミジン一 4—カルボン酸 メチルエステル ( 1. 1 g) を得た。
^-NM (DMS O— d 6) δ 13. 1 (b r s, 1H) , 8. 01 (s 1H) , 7. 2-7.' 5 (m, 5 H) , 5. 12 (s, 2H) ， 3. 75 (s， 3 H) .
工程 2
前工程で得られた 5—ベンジルォキシー 6—ヒドロキシピリミジン一 4一カル ボン酸 メチルエステル （530mg) にメタノール （6m l) 、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 (2. 5m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 2N塩 酸 （2. 5m l) を加えた後、 メタノールを減圧留去した。 析出物を濾取し、 水 洗、 乾燥して 5—ベンジルォキシ一 6—ヒドロキシピリミジン一 4一力ルボン酸 (253mg) を得た。
'H-NM (DMS O- d 6) δ 13. 5 (b r s, 1 H) , 13. 0 (b r s， 1H) ， 8. 00 (s, 2H) ， 7. 2— 7. 5 (s, 2 H) .
工程 3
前工程で得られた 5—ベンジルォキシー 6—ヒドロキシピリミジン一 4一カル ボン酸 （103mg) をァセトニトリル Zテトラヒドロフラン （2m l) に溶か し、 カルボエルジイミダゾール （88mg) を加え、 室温で 30分攪拌した。 こ れを実施例 5の工程 1と同様にして得られた N— （3， 4ージクロ口ベンジル） — N— (2， 2—ジメ トキシェチル） ァミンのァセトニトリル （2ml) 溶液に 加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシヴムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） にて 精製し、 油状物 （210mg) を得た。 これをジォキサン （5ml) に溶かし、 ピリジニゥム p—トルエンスルホン酸 （22mg) を加え、 終夜加熱還流した。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣をクロ口ホルムに溶かした後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) にて精製し、 油状物 （4 Omg) を得た。 これを酢酸 （600 1 ) 、 濃塩酸 （200 1) に溶かし、 100でで1. 5 S攪拌した。 反応溶媒を減圧 留去し、 残渣についてトルエンを加えこれを濃縮する操作を 2回行った後、 メタ ノールより結晶化した。 結晶を濾取し、 乾燥して 2— （3, 4—ジクロ口べンジ ル） 一 9—ヒドロキシ一 2 Η—ビラジノ [1; 2— c] ピリミジン一 1, 8—ジ オン 塩酸塩 (12mg) 得た。
一 NMR (DMS O— d 6) δ 1. 08 (b r s， 1 H) , 8. 48 ( s， 1 H) , 7. 68 (d， 1 Η, J = 4Η ζ) , 7. 63 (d， 1 Η、 J = 8Hz ) ， 7. 3— 7. 4 (m、 2Η) ， 7. 16 (d, 1 H， J = 8 H z) , 6. 8 0 (d， 1 H, J = 8Hz) ， 4. 90 (s， 2 H) .
実施例 13〜 92
実施例 1〜 12と同様もしくは類似の方法及び常法により後記の表に示す実施 例 13〜 92の化合物を得た。
実施例 1 18 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 7— (1—ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジォ ン 塩酸塩の合成
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
工程 1
実施例 10の工程 1で得られた、 3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一4 H—ピ ラン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミド （300mg) および 2， 2 ージメチルプロピオンアルデヒド （9ml) のテトラヒドロフラン （9ml) 溶 液に、 窒素下、 一 78°Cにて、 1. 5 Mリチウムジィソプロピルアミ ドーテトラ ヒドロフラン/シクロへキサン溶液 （4. 5m l) を滴下した。 同温度にて 2時 間撹拌した後に、 冷却浴をはずし、 直ちに 1N塩酸水 （15m l) および酢酸ェ チル （25m l) を加え、 室温まで昇温した。 有機層を分離し、 水層から酢酸ェ チル （25ml) にて抽出した。 併せた有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル,：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、 3—ベン ジルォキシ一 5— （1—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） 一 4一ォキソ — 4H—ピランー2—力ノレボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （0. 22 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ 8. 07 (b r t , 1 H， J = 5. 8 H z ) ， 7. 82 (s， 1H) ， 7. 35-7. 18 (m, 7H) ， 7. 15 ( s , 1 H ) ， 7. 05 (d， 1H， J = 7. 0Hz) , 5. 33 (s， 2 H) , 4. 43 (d， 1 H, J = 7. 2Hz) ， 4. 39 (d， 2 H， J = 5. 8Hz) ， 3. 61 (d， 1H， J = 7. 2Hz) , 0. 96 (s， 9 H) . 工程 2
3—ベンジルォキシ一 5— （1ーヒ ドロキシ〜 2， 2—ジメチルプロピル） 一 4一ォキソ一 4H—ピラン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （0. 2 2 g) のテトラヒドロフラン （1. 5m l ) —エタノール （1. 5 m l ) 溶液 に、 アミノアセトアルデヒド ジメチルナセタール (0. 1 6 m l ) を加え、 6 0°Cにて 2 4時間撹拌した。 '溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 1〜酢酸ェチル） にて精製し、 3一ベンジルォ キシー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— （ 1ーヒ ドロキシ一 2， 2—ジ メチルプロピル） 一 4 - -ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン- 2一カノレポン酸
3—クロ口べンジルアミ ド （ 1 9 8 m g ) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 7. 7 3 (b r d d , 1 H, J = 6 . 2, 5.
8 H z) ， 7. 3 3— 7 . 1 0 (m， 1 OH) , 5. 7 6 (b r d, 1 H， J =
7. 4H z) , 5. 1 7 (d， 1 H， J = l l . 0H z) , 5 • 0 1 (d, 1 H,
J = 1 1. O H z) ， 4 . 5 0 ( t , 1 H, J = 5. O H z ) ， 4. 3 9 (d d，
1 H， J = 6. 2, 1 5 . 1 H z) , 4. 2 3 (d d, 1 H， J = 5 . 8， 1 5.
1 H z) , 4. 1 4 (d ， 1 H， J = 7. 4 H z ) ， 3. 2 9 ( s , 3 H) ， 3.
2 7 ( s， 3 H) ， 0. 8 9 ( s， 9 H) .
工程 3
3—ベンジルォキシー 1— ( 2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— ( 1—ヒ ドロ キシ一 2， 2—ジメチルプロピル） 一 4ーォキソ一 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （6 0mg) のジォキサン （0. 5 5 m l ) 溶液に、 濃塩酸 （0. 5 5 m l ) を加え、 9 0でにて 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエンを加えこれを濃縮する操作を 2度行い、 酢酸ェチルージ イソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （1ーヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩 (4 4m g) を得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ 8. 3 0 ( s， 1 H) ， 7. 7 0 (d , 1 H, J = 6. 2H z) , 7. 5 0 ( s) ， 7. 4 4— 7. 3 4 (m, 3 H) , 7. 2 6 (d, 1 H, J = 6. 2 H z ) ， 5. 0 9 (d, 1 H， J = 1 4. 9 H z ) ， 4. 99 (d, 1 H, J = 14 9H z) ， 4. 76 (s, 1 H) s, 9H) .
実施例 125
2― (3—クロ口ベンジル） 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） - 9 - ヒドロキシー 2 H—ピリ ド [ 1 2— a]' ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の 合成
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
工程 1
実施例 1 1 8の工程 2で得られた 3一ベンジルォキシー 1一 (2, 2—ジメ ト キシェチル） - 5 - ( 1—ヒ ドロキシ一 2, 2ージメチルプロピル) ― 4ーォキ ソ一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ノレボン酸 3—クロ口べンジノレアミ ド （ 12 Omg) のジメチルスルホキシド (5m l ) 溶液にトリェチルアミン (1. lm l ) 、 三酸化ィォゥ · ピリジン錯体 （4-5 Omg) を加え、 室温にて 1時間 撹拌した。 反応液に塩化アンモユウ,ムの飽和水溶液を加え、 酢酸ェチル （30m 1) にて 2回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を水洗し、 乾燥、 濃縮後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて 製し、 3—ベンジルォキシー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— (2, 2—ジメ チルプロピオ-ル） 一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （104mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 8. 2 7 (b r t , 1 H, J = 6. 0H z) ， 7. 26-7. 14 (m， 8 H) ， 7. 06 ( ΐ , 1 H, J = 7. 7H z) , 5. 08 ( s , 2H) , 4. 54 (t, 1 H, J = 5. 1Hz) ， 4. 34 (d， 2 H, J = 6. OH z) ， 3. 8 1 (d, 2H， J = 5. 1 H z ) ， 3. 2 8 ( s 6 H) , 1. 2 0. ( s , 9 H) .
工程 2
3—ベンジルォキシー 1 _ ( 2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— ( 2， 2—ジ メチノレプロピオニル） 一 4一ォキソ一 1，' 4—ジヒドロピリジン一 2—力ノレボン 酸 3—クロ口べンジルアミド ( 1 0 Om g) のジォキサン （1 m l ) 溶液に、 濃塩酸 （1 m l ) を加え、 9 0°Cにて 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 トルエン を加えこれを濃縮する操作を 2度行い、 酢酸ェチルージィソプロピルエーテルか ら結晶化せしめ、 2— (3—クロ口ベンジル) 一 7— (2, 2—ジメチルプロピ ォニノレ） 一9—ヒドロキシー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジ オン 塩酸塩 (7 l mg) を得た。
^-NMR (DMS O- d 6) δ 8. 0 9 ( s， 1 H) ， 7. 4 8 ( s， 1 H) , 7. 4 3 - 7. 3 2 (m， 3 H) ， 7. 2 2 ( d， 1 H, J = 6. 2 H z ) ， 6. 9 4 (d, 1 H， J = 6. 2 H z) , 4. 9 8 ( s， 2 H) , 1. 1 9 ( s， 9 H) .
実施例 1 6 1
7—ァミノ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
工程 1
実施例 10の工程 1で得られた、 3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一4 H—ピ ランー2—力ルボン酸 3—クロ口ペンジノレアミド （5. 13 g) のクロロホノレ ム （100ml) 溶液に臭素 （1. 5m l) のクロ口ホルム （50m l) 溶液を 加え、 還流下に 2時間、 加熱撹拌した。 吏に臭素のクロ口ホルム （1. 0ml) 溶液を加えて 16時間加熱撹拌した後に、 溶媒を留去した。 残渣にトルエンを加 え、 これを濃縮する操作を 2度行い、 粗生成物として 5—プロモー 3—ヒドロキ シ一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミドを 得た。 得られた粗生成物をジメチルホルムアミド （50ml) に溶かし、 ここへ 炭酸カリウム （3. 87 g) 、 臭化べンジル （2. 75ml) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に、 水 （100ml) 、 IN塩酸水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル （各 200m l) にて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を洗浄、 乾燥、 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 5—プロモー 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2 —カルボン酸 3—クロ口べンジルアミド （3. 31 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 8. 21 (s， 1 H) , 8. 01 (b r t , 1 H， J = 5. 9Hz) , 7. 41 -7. 20 (m, 7 H) ， 7. 15 ( s， 1 H ) ， 7. 05 (d， 1H, J = 7. 3Hz) , 5. 38 ( s， 2 H) ， 4. 39 (d, 2H, J = 5. 9H z) .
工程 2
3一ベンジルォキシ一 5—プロモ,一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ノレボン 酸 3—クロ口べンジルアミ ド （1. 50 g) のテトラヒドロフラン （10m l ) 一エタノール (10m l) 溶液に、 アミノアセトアルデヒド ジメチルァセタ —ル （0. 73ml) を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3〜1 ： 2) に て精製し、 3—ベンジルォキシー 5—プロモー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル ) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口ベン ジルァミド （ 1. 35 g ) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 03 (b r t , 1 H, J = 6. 2 H z ) , 7. 65 ( s , 1H) ， 7. 33-7. 11 (m, 9 H) , 5. 04 (s， 2H ) ， 4. 53 (t, 1 H, J = 5. 1Hz) , 4. 34 (d, 2H， J = 6. 2 Hz) ， 3. 83 (d, 2H, J = 5. 1Hz) ， 3. 30 (s, 6 H) .
工程 3
3—ベンジルォキシ一 5—プロモー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一4一 ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （ 3. 89 g ) のジメチルスルホキシド （26ml) —メタノール （13m l ) 溶液に酢酸パラジウム （I I) (0. 16 g) 、 1， 3—ビス （ジフヱニルホ スフイノ） プロパン （0. 3 g) 、 トリヱチルァミン （2m l ) を加え、 一酸化 炭素下に 70°Cにて 24時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチル (各 200m l) にて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を水洗後、 乾燥、 濃縮し、 粗 生成物として、 5—ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口べンジルカルパモイル） — 1— (2， 2.—ジメ トキシェチル） ー4一ォキソ _ 1， 4—ジヒ ドロピリジン —3—カルボン酸 メチノレエステル （4. 12 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 8. 50 (b r s， 1H) ， 7. 95 ( s , 1 H) ， 7. 29-7. 12 (m， 9 H) , 4. 97 ( s， 2 H) , 4. 56 ( t , 1H, J = 5. 1Hz) ， 4. 46 (d， 2H, J = 6. 3 H z) , 3. 83 ( d， 2H, J = 5. 1Hz) , 3. 73 ( s , 3 H) , 3. 27 ( s , 6 H) . 工程 4
5一ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口べシジルカルパモイル） - 1 - (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキ.ソー 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3—力ルポ ン酸 メチルエステル （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （20ml) —メタノ ール (10m l) 溶液に.、 4 N水酸化リチウム水溶液 （ 1. 5m l) を加え、 7 0°Cにて 1時間撹拌した。 析出した固体を薄層のセライトによって除去し、 メタ ノールで洗浄した。 溶媒を留去後、 1N塩酸水 （6. 5m l ) 、 水 （50ml) を加え、 酢酸ェチル （各 75m l) にて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を乾燥、 濃 縮し、 酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 5—ベンジルォ キシ一6— (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一 1一 （2， 2—ジメ トキシェ チル） 一 4_ォキソ— 1, 4ージヒ ドロピリジン一 3—力ルボン酸 （1. 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 8. 3 5 ( s， 1 H) ， 7. 4 2 - 7. 0 9 ( m， 9H) ， 6. 5 5 (b r s , 1 H) , 5. 34 (s， 2H) , 4. 5 0 (t , 1 H, J = 4. 4H z) ， 4. 40 (d, 2H， J = 5. 9H z) , 4. 1 0 ( d， 2H, J = 4. 4 H z) , 3. 3 1 ( s , 6 H) .
工程 5
5—ベンジルォキシー 6 _ ( 3—クロ口べンジルカルパモイル） 一 1一 （2, 2—ジメ トキシェチル） 一 4ーォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 3—力ルポ ン酸 （50mg) のジメチルホルムアミ ド （0. 3m l ) 溶液に、 トリェチルァ ミン （0. 0 7m l ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （0. 0 54m l ) を加え た。 室温で 1時間撹拌した後に、 t e r t—ブタノール （0. 3m l ) を加え、 1 0 0°Cに加熱して 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液 （ 5 m 1 ) 、 水 （5m l ) を加え、 酢酸ェチル （各 1 5 m 1 ) にて 2回抽出し た。 酢酸ェチル層を水洗後、 乾燥、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 [5—ベンジ ノレ才キシ一 6— (3—クロ口べンジルカルバモイル) — 1— (2, 2—ジメ トキ シェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t e r t一プチルエステノレ (4 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 8. 3 9 ( s， 1 H) ， 7. 70 ( s， 1 H) ， 7. 3 6 - 7. 0 8 (m， 9 H) , 6. 4 3" (b r t , 1 H, J = 6. 2H z) ， 5. 2 7 ( s， 2H) ， 4. 5 2 ( t , 1 H, J = 5. 1 H z) ， 4. 3 7 (d， 2H, J = 6. 2H z) , 4. 0 6 (d, 2H， J = 5. 1 H z) , 3. 2 8 ( s， 6 H) , 1. 5 5 ( s , 9 H) .
工程 6
[ 5—ベンジルォキシー 6— (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一 1一 （2，
2—ジメトキシェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t e r t—プチルエステル （4 Omg) を酢酸 （0. 4m l ) に 溶かし、 ここへ濃塩酸 （0. 4m l ) を加えて、 90°Cにて 5時間撹拌した。 反 応液を濃縮後、 残渣にトルエンを加え、 これを濃縮する操作を 2度行い、 更にメ タノールを加え、 これを濃縮する操作を 2度行い、 酢酸ェチルーメタノールージ イソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 7—アミノー 2— （3—クロ口べンジ ル） 一9—ヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （ 23 m g ) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) δ 12. 29 (b r s， 1 H) , 7. 99 ( s , 1 H) ， 7. 78 (d, 1 H, J = 6. OH z) , 7. 58 (d， 1 H， J =6. 0Hz) , 7. 49 (s， 1H) ， 7. 43- 7. 33 (m, 3H) , 5. 10 ( s， 2H) .
実施例 165
N— [2— (3—クロ口ベンジル) ー9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミド の合成
Figure imgf000167_0001
実施例 161で得られた 7—アミノー 2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒド 口キシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （ 23 mg) をピリジン （0. 1m l ) に溶かし、 無水酢酸 （ 0. 0123ml) を加 えた。 室温にて 1時間撹拌した後に、 反応液に水 （3m l) を加え、 クロ口ホル ム （各 6m l) にて 2回抽出した。 クロ口ホルム層を乾燥、 濃縮後、 クロ口ホル ムーメタノ一ルージィソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 22m gの固体を ' 得た。 この固体をテトラヒドロフラン （0. 4ml) —メタノール （1m l) — クロ口ホルム （1m l) に懸濁させ、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 043 ml) を加えて室温にて 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 1N塩酸水 （6 m l ) を加え、 クロ口ホルム （各 8ml) にて 3回抽出した。 クロロホノレム層を乾燥、 濃縮後、 クロロホルム一メタノール一ジィソプロピルエーテルから結晶化せしめ N- [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミド ( 18 m g ) を得た。 XH-NMR (DMS O- d 6) δ 1 1. 59 (b s , 1 H) , 9. 44 (s， 1H) , 9. 08 ( s , 1H) , 7. 49 (s, 1 H) , 7. 47 (d, 1 H, J = 6. 0Hz) , 7. 42— 7. 32 (m, 3 H) , 6. 95 (d, 1H， J =6. 0Hz) , 4. 97 ( s , 2H) , 2. 17 (s, 3 H) .
実施例 94
7—プロモー 2— (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000168_0001
実施例 161の工程 2で得られた 3—ベンジルォキシ一 5—プロモー 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4—ォキソ _ 1, 4ージヒ ドロピリジン一 2—力ルポ ン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （5 Omg) を用い、 実施例 161の工程 6と 同様の反応操作に処し、 酢酸ェチルーメタノールージィソプロピルエーテルから 結晶化せしめ、 7—ブロモ一2— (3—クロ口べンジノレ) —9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （3 Omg) を得 た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 8. 63 (s， 1 H) ， 7. 48 ( s , 1 H) ， 7. 44- 7. 33 (m, 3 H) ， 7: 21 (d, 1 H, J = 6. 2Hz ) , 6. 95 (d， 1H， J = 6. 2Hz) , 4. 98 (s， 2 H) .
実施例 96
2— （3—クロ口べンジ 7レ） 一 9ーヒドロキシ一 7—フエ二ノレ一 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩の合成 '
Figure imgf000169_0001
HCI
工程 1
実施例 161の工程 2で得られた 3—ベンジルォキシ— 5—ブロモ— 1— (2， 2—ジメ トキシェチ — 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 2—カノレポ ン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （7 Omg) のジメトキシェタン （1. 4m l ) —水 （0. 7ml) 溶液に、 フエ二ルポロン酸 （32mg) 、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (3 lmg) 、 炭酸ナトリゥム （42 mg) を順次カ卩え、 80°Cにて 2時間撹拌した。 室温まで冷却後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 3〜1 ： 1) にて精製し、 3一ベンジルォキシー 1一 (2, 2—ジメ トキシェチル) —4—ォキソ一 5—フ ェニル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （ 56 m g ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 27 (b r s , 1H) , 7. 50 (s， 1 H) ， 7. 40- 7. 09 (m, 1.4H) ， 5. 15 ( s， 2 H) , 4. 55 ( t， 1H， J = 5. 1Hz) ， 4. 16 (d, 2H， J = 6. OH z) ， 3. 8 5 (d, 2H, J = 5. 1 H z ) ， 3. 28 ( s , 6 H) .
工程 2
3—ベンジルォキシー 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 5— フエ二ルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口ベンジルァ ミド （52mg) を酢酸 （0. 5m 1 ) に溶かし、 ここへ濃塩酸 （0. 5m l) を加えて、 90°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣にトルエンを加え これを濃縮する操作を 2度行い、 更にメタノールを加えこれを濃縮し、 酢酸ェチ ルージイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7—フエニノレー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン 塩酸塩 （39mg) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 8. 50 (s, 1 H) ， 7. 73 (d， 2 H， J = 7. 0Hz) , 7. 53- 7. 36 (m, 8 H) , 7. 10 (d, 1 H, J = 6. 2Hz) ， 5. 04 ( s , 2 H) .
実施例 104
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 7—イソプロピノレー 2H—ピ リ ド [1， 2 _ a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
工程 1
実施例 161の工程 2で得られた 3—ベンジルォキシー 5—ブロモ一 1一 （2,
2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カ^^ボ ン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （.138m g) のジォキサン （2. 5m l) 溶 液にトリプチル一 2—プロべニルスズ (245 mg) 、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) (60mg) を加え、 100°Cにて 4時間撹拌 した。 溶媒を留去後、 トルエンを加え、 これを再度濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、
3—ベンジルォキシ一 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一5—イソプロぺニル — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジ ルアミ ド （ 89 m g ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 75 (b r t， 1 H， J = 6. OH z) ， 7. 3 1 - 7. 0 9 (m, 1 0 H) , 5. 8 0 (d , 2H， J = 2. 3H z) ， 5. 1 9 (d q, .1 H, J = 2. 3， 1. 4H z) ， 5. 0 9 ( s， 2H) , 4. 5 2 (t， 1 H， J = 5. 1 H z) , 4. 3 1 (d， 2H， J = 6. 0H z) ， 3. 8 2 (d， 2H， J = 5. 1 H z) ， 3. 2 9 (s， 6H) , 2. 0 5 (b r s , 3 H) .
工程 2
3—ベンジルォキシ一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5—イソプロぺニ ノレ一 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口ベン ジルアミ ド （60mg) のメタノール （1 m l ) 溶液に 5%パラジウム炭素 （2 Omg) を加え、 常圧の水素下に 1 6時間撹拌した。 固体を濾別後、 濾液を濃縮 し、 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 3—ヒ ドロキシー 5—イソプロピル一
4—ォキソー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジノレ アミド （ 4 3 m g ) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 8. 8 9 (b r t , 1 H, J = 5. 8 H z) ， 7. 3 8 - 7. 24 (m, 5H) ， 4. 6 3 (d, 2H， J = 5. 8 H z) , 4. 60 (d, 1 H， J = 4. 9 H z) ， 4. 5 1 (d， 2 H, J = 4. 9 H z) ， 3. 2 3 ( s e p, 1 H, J = 6 · 8H z) , 1. 2 3 (d， 6 H, J = 6. 8 H z) .
工程 3
1 - (2, 2—ジメ トキシェチル） — 3—ヒ ドロキシ一 5—イソプロピル一 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2一力ルボン酸 3—クロ口ベンジルァ ミド （4 2ing) を用い、 実施例 1 6 1の工程 6と同様の反応操作に処し、 酢酸 ェチル一メタノールージイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 更に酢酸ェチ ルーメタノールから再結晶せしめ、 2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキ シー 7—イソプロピル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （ 1 8 m g ) を得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 8. 2 7 ( s， 1 H) ， 7. 5 1— 7. 4
5 (m， 2H) ， 7. 4 2- 7. 3 1 (m, 3 H) ， 7. 1 7 (b r d， 1 H, J = 6. 2H z) , 5. 04 ( s， 2H) ， 3. 2 3 (s e p， 1 H， J = 7. OH z ) ， 1. 1 9 (d， 6 H， J = 7. OH z) .
実施例 1 8 7
[2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8 ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 メチルェ ステルの合成
Figure imgf000172_0001
0 OH ^ A。Me
工程 1
実施例 1 6 1の工程 2で得られた 3—ベンジルォキシー 5—プロモー 1― (2， 2—ジメ トキシェチル) 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2一カルボ ン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （3 0 0mg) のトルエン溶液に、 アルゴン気 流下にフッ化トリプチルスズ ( 5 1 8 mg) 、 トリス (ジベンジリデンァセトン ) ジパラジウム （0) —クロ口ホルム和物 （5 8 m g) 、 1 , 1， 一ビス （ジフ ェニノレホスフイノ） フエ口セン (6 4m g) 、 - 1一 ( t e r tーブチノレジメチノレ シリルォキシ) 一 1ーメ トキシェタン (5 2 5 m g) を加え、 1 0 0°Cにて 1 5 時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に重曹水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に て精製し、 [5—ベンジルォキシ一 6 - (3—クロ口べンジルカルパモイ/レ） 一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3ーィル] 酢酸 メチルエステル （1 8 4 m g ) を得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ 7. 3 8 ( s， 1 H) ， 7. 3 2— 7. 0 7 ( m, 9 H) ， 6. 7 6 (b r t , 1 H, J = 6. 0 H z) ， 5. 2 4 ( s， 2 H ) , 4. 5 2 ( t， 1 H， J = 5. 1 H z ) , 4. 3 7 (d , 2 H, J = 6. 0 Hz) ， 3. 90 (d， 2H, J = 5. 1Hz) ， 3. 72 (s， 3 H) ， 3. 48 ( s , 2 H) , 3. 31 ( s , 6 H) .
工程 2
[5—ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一1— (2 2—ジメ トキシェチル） 一4—ォキソ一 i， 4ージヒドロピリジン一 3—ィル] 酢酸 メチルエステル （30mg) をトリフルォロ酢酸 （1m l) に溶かし、 7 0°Cにて 4時間撹拌した。 冷却して濃縮後、 残渣にトルエンを加えこれを再度濃 縮する操作を 2度行い、 更に酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルから結晶化せ しめ、 [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソー 1 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 メチル エステル （1 7mg) を得た。
XH-NM (DMS 0- d 6) δ 1 1. 50 (b r s， 1 H) , 8. 05 ( s， 1H) ， 7. 48 (s， 1 H) , 7. 42-7. 31 (m， 3 H) , 7. 1
8 (d, 1H， J = 6. 1 H z) ， 6. 86 (d, 1 Η, J = 6. 1Hz) 4
96 ( s， 2H) ， 3. 59 ( s， 3H) ， 3. 47 (s, 2H) .
実施例 191
[2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1 8 —ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸の合成
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0002
工程 1
実施例 187の工程 1で得られた [5—ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口べ ンジルカルパモイル） 一1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 3—ィル] 酢酸 メチルエステル （ 15 Omg) のテト ラヒドロフラン （1. 5m l ) —メタノール （1. 5m l) 溶液に 4 N水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 1 1m l) を加え、 70°Cにて 30分間撹拌した。 室温に 戻した後に 1N塩酸水 （0. 5m 1 ) 、 水 （15m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （各 30ml) にて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を水洗後、 乾燥、 濃縮し、 酢酸ヱチ ル一ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 [5—ベンジルォキシー 6— ( 3—クロ口べンジノレカルパモイル） 一 1— (2， 2—ジメトキシェチル） 一 4一 ォキソ一 1, 4ージヒドロピリジン一 3—ィル] 酢酸 （116 mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ 7. 42 (s， 1 H) ， 7. 43 - 7. 08 ( m, 9H) , 6. 81 (b r t , 1H， J = 5. 8Hz) ， 5. 27 (s， 2H ) , 4. 51 ( t , 1H, J =4. 6H z) ， 4. 39 (d, 2H, J = 5. 8 Hz) , 4. 01 (d， 2H， J = 4. 6Hz) ， 3. 55 (s， 2 H) , 3. 30 ( s , 6 H) .
工程 2
[5—ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一 1一 （2,
2—ジメトキシェチル) 一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—ィル] 酢酸 （2 Omg) を実施例 187の工程 2と同様の反応操作に処し、 酢酸ェチル —ジイソプロ ルエーテルから結晶化せしめ、 [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 （13mg) を得た。
iH— NMR (DMS 0- d 6) 6. 12. 40 (b r s， 1H) ， 1 1. 52 (b r s , 1 H) , 8. 05 ( s , 1H) ， 7. 48 (s, 1 H) ， 7. 42- 7. 31 (m， 3 H) ， 7. 19 (d， 1H, J = 6. 3H z) , 6. 87 (d, 1H， J = 6. 3H z) ， 4. 96 (s， 2H) ， 3. 40 ( s， 2 H) .
実施例 189
2- [2- (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] —N—メチル ァセトアミドの合成
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
工程 1
実施例 1 91の工程 1で得られた [5—ベンジルォキシ一 6— （3—クロ口べ ンジルカルパモイル） — 1— (2, 2—ジメ トキシェチル) — 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロピリジン一 3—ィル] 酢酸 （25mg) のジメチルホルムアミ ド （ 0. 2m l ) 溶液に、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボ ジィミ ド 塩酸塩 （ 19 m g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （ 1 5mg) 、 メチルァミン (2Mテトラヒ ドロフラン溶液) (0. 073m l ) を 順次加え、 室温にて 2時間撹拌した。 得られた反応液をそのままシリカゲル薄層 クロマトグラフィー （クロロホルム ：メタノーノレ = 10 : 1) に付し、 更に酢酸 ェチル一ジィソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 3—ベンジルォキシー 1― (2， 2—ジメ トキシェチノレ） 一 5—メチルカルバモイノレメチルー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 - 3—クロ口べンジルアミ.ド （22 mg) を得た。 ,
iH— NMR (CDC 1 3) δ 7. 48 ( s , 1 H) ， 7. 45 (b r d, 1 H, J = 4. 8Hz) , 7. 34-7. 05 (m， 9H) ， 6. 38 (b r t ,
1 H, J = 6. 0Hz) ， 5. 27 ( s , 2H) ， 4. 49 ( t， 1 H, J =4.
8Hz) , 4. 36 (d, 2H, J = 6. OH z) , 3. 95 (d， 2 H， J =
4. 8 H z) , 3. 40 ( s， 2H) , 3. 30 ( s， 6 H) , 2. 73 (d,
3 H, J = 4. 8H z) .
工程 2
3—ベンジルォキシー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） - 5ーメチルカルバ モイルメチル一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3— クロ口べンジルアミ ド （2 lmg) を実施例 187の工程 2と同様の反応操作に 処し、 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 2— [2— (3 一クロ口べンジノレ） —9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー
2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] —N—メチルァセトアミ ド （ 11 mg) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1 1.44 (b r s, 1H) , 8. 01 (s 1H) , 7. 77 (s， 1H) ， 7. 47 (s， 1 H) , 7. 43— 7. 31 ( m, 3H) ， 7. 23 (d， 1 H, J = 6. OH z) ， 6. 87 (d, 1 H， J =6. OH z) ， 4. 96 (s， 2H) , 3. 27 (s, 2 H) ， 2. 55 (d:
3 H, J = 4. 6H z) .
実施例 390
9—ベンジルォキシ一 7—プロモ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一3， 4ージ ヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオンの合成
Figure imgf000176_0001
工程 1
実施例 161の工程 1で得られた 3—ベンジルォキシー 5—プロモー 4—ォキ ソ一 4H—ピラン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （2. 0 g) の テトラヒドロフラン （10m l ) —エタノール （10m 1 ) 溶液に 2—アミノエ タノール （0. 33ml) を加え、 室温および 50°Cにてそれぞれ 30分間撹拌 した。 溶媒を留去した後に、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化せ しめ、 3—ベンジルォキシー 5—プロモ一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ノレポン酸 3—クロ口べンジノレアミ ド （1. 95 g) を得た。
XH-NM (DMS 0- d 6) δ 9. 44 (b r t, 1 H， J = 5. 8 H z ) ， 8. 19 (s， 1H) , 7. 39-7. 16 (m, 9 H) , 5. 08 (t, 1 H, J = 5. 1Hz) , 5. 05 ( s , 2 H) , 4. 43 (d， 2H, J = 5. 8Hz) , 3. 92 ( t , 2H， J = 5. 1Hz) , 3. 62 (q, 2 H, J = 5. 1Hz) .
工程 2
3—ベンジルォキシ一5—プロモー 1— (2—ヒドロキシェチル） 一4—ォキ ソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （ 1. 75 g) をテトラヒドロフラン （50ml) に懸濁させ、 N， N—ジイソプ 口ピルェチルァミン （3. 72ml) 、 メタンスルホユルクロリ ド （ 1. 38m 1) を加えた。 室温にて 1時間撹拌した後に、 0. 5N塩酸水 （40m l) を加 え、 酢酸ェチル （各 100m l) にて 2回抽出し、 酢酸ェチル層を重曹水で洗浄 後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をジメチルホルムアミド （50ml) に溶解 させ、 撹拌下、 室温にて 60%水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。 薄層クロマ トグラフィー （TLC) にて反応の終結を確認した後に、 反応液を氷冷し、 0. 33 N塩酸水 （300ml) を加え、 酢酸ェチル （各 250 m 1 ) にて 2回抽出 した。 酢酸ェチル層を水洗後、 乾燥、 濃縮し、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化 せしめ、 9一ペンジノレオキシ一 7—プロモ一 -2— (3—クロ口ベンジル） 一 3, 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （1. 5 8 g ) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 7. 66 ( d, 2 H, J = 6. 7 H z ) ， 7. 56 (s， 1H) , 7. 37- 7. 25 (m, 6 H) , 7. 16 (m， 1 H) ， 5. 32 (s, 2H) , 4. 62 (s， 2 H) , 3. 94-3. 88 (m, 2H ) ， 3. 52-3. 45 (m, 2 H) .
実施例 244
7—ァセチノレー 2— (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000178_0001
HCI
工程 1 . '
実施例 1 6 1の工程 2に記載した化合物と同様の方法で製造した 3—べンジル ォキシ一 5—プロモー 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4 —ジヒドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロロー 4一フルォロベンジルアミ ド （ 1 5 Omg) のトルエン （2m l ) 溶液に、 アルゴン気流下にトリス （ジべ ンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム和物 （1 4m g) 、 1 , 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （1 5 m g) 、 トリプチノレ ( 1 一エトキシビュル） スズ （ 1 8 9 m g) を加え、 9 0°Cにて 4時間撹拌した。 室 温に冷却後、 反応液を濃縮し、 2度のシリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン二 2 : 1 ) (トルエン：アセトン = 3 ： 1 ) にて精製し、 5— ァセチルー 3—ベンジルォキシ一 1― (2, 2—ジメ トキシェチル) 一 4ーォキ ソー 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—力ノレボン酸 3—クロロ一 4ーフノレオ口べ ンジルアミ ド （6 Qm g) を得た。 ,
XH-NMR (CDC 1 3) δ 8. 0 7 ( s , 1 H) ， 7. 3 4— 7. 2 5 ( m, 6 H) ， 7. 0 9 - 6. 9 6 (m, . 2 H) ， 6. 6 7 (b r t , 1 H， J = 6. O H z ) ， 5. 2 5 ( s , 2H) ， 4. 4 8 ( t , 1 H， J = 4. 7 H z) ， 4. 3 1 (d, 2H， J = 6. O H z ) ， 4. 0 3 (d, 2 H， J = 4. 7 H z ) ， 3. 3 1 ( s， 6 H) ， 2. 7 3 ( s , 3 H) .
工程 2
5—ァセチルー 3—ベンジルォキシー 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一4 —ォキソー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口一 4—フル ォ口べンジルアミド （59mg) を実施例 96の工程 2と同様の反応操作に処し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 7—ァセチルー 2— ( 3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （35mg) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 8. 48 (s， 1 H) ， 7. 65 (m， 1 H) ， 7. 43-7. 40 (m， 2 H) ， 7. 38 (d， 1 H， J = 6. 3Hz ) ， 6. 93 (d, lH， J = 6. 3Hz) ， 4. 92 (s， 2 H) , 2. 61
( s , 3H) .
実施例 251 ·
7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4—フルォロベンジル) 一 9 —ヒドロキシ一2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 の合成
Figure imgf000179_0001
工程 1 .
実施例 10の工程 1に記載した化合物と同様の方法によって製造した 3—^ノ ジルォキシー 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力ルボン酸 4一フルォロベンジ ルアミド （0. 6 g) および 2, 2—ジメチルプロピオンアルデヒド （1. 88 ml) のテトラヒドロフラン （6ml) 溶液に、 窒素下、 一 78。Cにて、 1. 5 Mリチウムジイソプロピルアミ ドーテトラヒドロフラン シクロへキサン溶液 （ 14. 9m l) を滴下した。 同温度にて 2時間撹拌した後に、 冷却浴をはずし、 直ちに 2 N塩酸水 （15m l) および酢酸ェチルを加え、 室温まで昇温した。 有 機層を分離し、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 併せた有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜酢酸ェ チル） にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 5— （1ーヒドロキシー 2， 2—ジメ チノレプロピノレ） 一4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—力/レポン酸 4—フノレオ口べ ンジルアミド （0. 27 g) を得た。 この全量をクロ口ホルム （3ml) に溶か し、 室温にて 1， 1, 1—トリス （ァセ キシ） 一 1， 1—ジヒドロ一 1, 2— ベンゾョードキソ一ルー 3— ( 1 H) —オン （D e s s— Ma r t i n試薬） （ 291 mg) を加えて 2. 5時間撹拌した。 2—プロパノールを加えて 30分間 撹拌した後に、 重曹水、 亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて精製し、 3—べ ンジルォキシ一 5— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピ ラン一2—カルボン酸 4—フルォロベンジルアミド （0. 13 g) を得た。
一 NMR (CD C 13) δ 8. 00 (m， 1 H) , 7. 80 (s， 1 Η) ， 7. 40-6. 93 (m, 9 H) ， 5. 34 (s, 2 H) ， 4. 39 (d， 2 H, J = 5. 76Hz) , 1. 24 (s, 9H) .
工程 2
3一ベンジルォキシー 5一 (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 4一ォキソ一 4H—ピラン一 2—カルボン酸 4一フルォロベンジルアミ ド （0. 13 g) の テトラヒドロフラン （0. 5m l) —エタノール （0. 5m l) 溶液に、 ァミノ ァセトアルデヒド ジメチルァセタール (0 033ml) を加え、 70。Cにて 3日間撹拌した。 室温まで冷却した後に溶媒を留去し、 3—ベンジルォキシー 1 一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一4 一ォキソ一 1, 4ージヒドロピリジン一 2—力ルボン酸 4一フルォ口べンジル アミド （157mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 8. 08 (m, 1 H) , 7. 31— 7. 1 5 ( m, 8 H) , 6. 84-6. 78 (m， 2 H) ， 5. 06 (s， 2 H) ， 4. 5 5 (t, 1 H, J = 5. 1Hz) ， 4. 35 (d, 2H， J = 6. OH z) ， 3. 82 (d， 2H， J = 5. 1Hz) , 3. 30 (s， 6 H) , 1. 21 (s, 9 H) . 工程 3
3—ベンジルォキシー 1一 （ 2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5— (2, 2—ジ メチルプロピオュル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—カルボン 酸 4—フルォ口べンジルアミ ド （1 5 7mg) を酢酸 （1. 5m l ) に溶かし ここへ濃塩酸 （0. 5 m l ) を加えて、 9 0°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を濃 縮後、 酢酸ェチルから結晶化せしめ、 7— （2， 2—ジメチルプロピオ-ル） 一 2 - (4一フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 (9 2m g) を得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ 8. 0 7 ( s , 1 H) , 7. 4 6 - 7. 4 1 (m， 2 H) , 7. 2 2 - 7. 1 6 (m， 3 H) ， 6. 9 1 (d, 1 H， J = 6. 0 H z) , 4. 9 3 ( s , 2H) , 1. 1 8 ( s， 9H) .
実施例 2 2 3
2 - (3—クロ口ベンジル) - 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル) - 9 - ヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1 , 8 ージオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000181_0001
工程 1
実施例 1 1 8の工程 1と同様にして得られた 3—ベンジルォキシー 5— ( 1 - ヒ ドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） 一 4—ォキソ一4 H—ピラン一 2—力 ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （0. 2 2 g) のクロ口ホルム （2m l ) 溶液に 1 , 1， 1—トリス （ァセトキシ） ー 1， 1—ジヒドロー 1 , 2—べンゾ ョードキソールー 3— (1H) 一オン （0. 23 g) を加えた。 室温で 30分間 撹拌した後に、 反応液に重曹水、 亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 3—ベンジルォキシ一 5— （2， 2—ジメチルプロピオ ル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カル ボン酸 3—クロ口べンジルアミド （225 mg) を得た。
iH— NMR (CDC 1 3) δ 8. 02 (1 H， t , J = 6. OH z) ， 7. 81 (1 H, s) ， 7. 36- 7. 1 6 (7H, m) ， 7. 14 ( 1 H， s) , 7. 04 ( 1 H, d， J = 7. OHz) , 5. 36 (2H， s ) , 4. 39 (2 H, d， J = 6. OHz) , 1. 26 (9 H, s ) .
工程 2
3—ベンジルォキシ一 5— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 4ーォキソ一 4H—ピラン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミド （1 1 3mg) のテ トラヒドロフラン （0. 7m l ) 一エタノール (0. 7m l ) 溶液に、 2—アミ ノエタノール （0. 01 5m l )'を加え、 60°Cにて 1 1時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =3 ： 1) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 5— (2, 2—ジメチルプ 口ピオニル） 一 1一 (2—ヒドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロ ピリジン一2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミド （9 1 mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 8. 3 7 ( 1 Η, t , J = 6. OH z) , 7. 36 (1 H, s) ， 7. 30 ( 1 H, s) ， 7., 28- 7. 07 (8H， m) ， 4. 94 (2H， s.) ， 4. 76 ( 1 H, b r s ) ， 4. 28 (2H, d, J =6. OHz) ， 4. 03- 3. 95 (2H， m) ， 3. 84-3. 76 (2H, m) ， 1. 1 5 (9H, s) .
工程 3
3—ベンジルォキシー 5— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—力ルポン酸 3—クロ口べンジルアミド （9 lmg) のテトラヒドロフラン （3m l) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 1 87m l) を加え氷冷した。 撹拌 下に、 同温にてメタンスルホユルクロリ ド （0. 07m l ) を 30分間かけて加 えた。 反応の完結を薄層クロマトグラフィーで確認した後に、 反応液に 5%硫酸 水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を食塩水、 重曹水、 食塩水で順次洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をジメチルホルム アミド （2m l ) に溶解させ、 撹拌下、 室温にて 6 0%水素化ナトリウム （50 mg) を少量ずつ加えた。 3 0分間撹拌した後に、 反応液を氷冷し、 5%硫酸水 素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を食塩水で洗 浄後、 乾燥、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸 ェチル） にて精製し、 9一ベンジルォキシー 2 (3—クロ口ベンジル） 一 7— (2, 2—ジメチルプロピオ二ル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン （44mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 7. 6 1— 7. 5 9 (2Η, m) , 7. 2 9— 7. 22 (8Η， m) , 5. 3 9 (2Η， s ) ， 4. 6 8 (2Η, s) , 3. 9 6 - 3. 9 2 (2H， m) ， 3. 5 2— 3. 46 (2H, m) , 1. 3 2 (9 H, s) .
工程 4
9一べンジノレ才キシ一 2— (3—クロ口ベンジル） - 7 - (2, 2—ジメチノレ プロピオニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （4 3mg) をトリフルォロ酢酸 （2m l ) に溶解させ、 室温にて 1 時間撹拌した。 溶媒を留去した後にトルエンを加え、 これを再度濃縮し、 続いて 適量の塩酸/酢酸ェチル溶液を加え、 再び濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチル (0. 6m l ) —ジイソプロピルェ.一テル （1m l ) を加え、 得られた固体を濾 取し、 2 - (3—クロ口ベンジル) - 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル) 一 9ーヒドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （2 5. 6mg) を得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ 7. 7 3 ( 1 H， s ) , 7. 4 5 - 7. 3 0 (4Η, m) ， 4. 7 1 (2H， s ) , 4. 2 5 (2H, t , J = 5. 6H z ) , 3. 7 2 (2H， t , J = 5. 6 H z) , 1. 20 (9H， s ) .
実施例 1 54
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8— ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 イソプロピ ルアミ ドの合成 .
Figure imgf000184_0001
実施例 1 6 1の工程 4で得られた 5—ベンジルォキシー 6— （3—クロ口ベン ジルカルバモイル） ー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4 —ジヒ ドロピリジン一 3—カルボン酸 （2 5. 4m g) のテトラヒドロフラン （ 0. 3 m 1 ) 溶液に、 撹拌下 0。Cにてトリェチルァミン （0. 0 2 1 m l ) 、 塩 化チォ-ル （0. 0 0 5 6 m l ) を順次カ卩え、 室温で 1 0分間撹拌した後に、 再 度氷冷してイソプロピルアミン （0. 0 0 8 6 m l ) を加えた。 室温で 3 0分間 撹拌した後に 5 %硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢 酸ェチル層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣にトリフルォロ酢 酸を加え 7 0°Cにて 5. 5時間撹拌した。 トリフルォロ酢酸を留去後、 トルエン を加え、 これを濃縮する操作を 2度行い、 酢酸ェチル （2m l ) から結晶化せし め 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1 , 8—ジォキソ一 1 , 8— ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2 - a ] ピラジン一 7—力ルボン酸 イソプロピ ルアミド （ 1 3. 6m g) を得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 1 1. 7 9 ( 1 H， s ) ， 1 0. 1 0 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z) , 8. 7 4 ( 1 H, s ) , 7. 5 1— 7. 4 9 (2H， m) ， 7. 4 0 - 7. 3 4 (3 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 6. 5 H z ) ， 4. 9 6 (2 H， s) ， 4. 0 5 ( 1 H， s e t , J = 6. 5 H z) , 1. 1 8 (6 H， d， J = 6. 5 H z) . 実施例 249
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (チアゾール一2 一ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオ の合成
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
工程 1
実施例 1の工程 3で得られた 9 _ベンジルォキシ一 2— (3, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン （3. 8 g) のクロ口ホルム （90ml) —メタノーノレ (60ml) 溶液 に、 フエニルトリメチルアンモユウム トリプロミ ド （5. 0 g) を加え、 室温 で 13時間撹拌した。 反応液に亜硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで 2回抽出した。 合わせた抽出液を食塩水で洗浄後、 そのままシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 19 ： 1〜10 ： 1) にて精製 し、 9—ベンジルォキシ一 7—プロモ一 2 (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [ 1， .2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （2. 4 4 g) を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ 8. 36 ( s , 1 H) , 7. 6— 7. 7 ( m, 2H) ， 7. 5— 7. 6 (m， 2 H) ， 7. 2-7. 4 (m， 4 H) ， 5. 08 (s， 2H) ， 4. 68 (s， 2 H) , 4. 1-4. 3 (m, 2H) ， 3. 6 - 3. 8 (m, 2 H) .
工程 2
9—ペンジノレオキシ _ 7—プロモー 2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （150 mg) のジォキサン （5m l ) 溶液に、 アルゴン気流下にトリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム和物 （6 3 mg) 、 トリー 2— フリルホスフィン （5 7mg) および （2—チアゾリル） トリプチルスズ （0. 2 8 5m l ) を加え、 密閉下に 1時間、 8 0Wでマクロウエープを照射した。 得 られた反応液を濃縮し、 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール =40 ： 1) にて精製し、 9—ベンジルォキシ一 2— （3， 4 ージクロ口ベンジル） 一 7— （チアゾ一ルー 2—ィル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （9 5 m g) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 8. 4 9 ( s， 1 H) ， 7. 8 5 (d, 1 H, J = 3. 3 H z) , 7. 6- 7. 8 (m, 2 H) , 7： 1— 7. 5 (m, 7 H) , 5. 4 7 ( s , 2H) ， 4. 6 4 ( s， 2 H) , 4. 1 1 ( ΐ , 2H, J = 5. 4H z) ， 3. 5 6 (t , 2H， J = 5. 4H z) .
工程 3
9一ベンジルォキシー 2— (3, 4—ジクロロべンジ 7レ） - 7 - (チアゾ一ル — 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （9 3mg) をトリフルォロ酢酸 （2m l ) に溶かし、 室温にて 1. 5時間放置した後に濃縮した。 残渣にトルエンを加えこれを再度濃縮する操作を 2度行った後に、 酢酸ェチルを加え固体を濾取し、 2— （3, 4—ジクロロベン ジル） 一 9ーヒドロキシー 7— (チアゾール一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （5 3mg) を得た。
^-NMR (DMS O- d 6) 8 1 2. 2 5 (b r s， 1 H) ， 8. 7 1 ( s , 1 H) ， 7. 8 9 (d, 1 H， J = 3. 2H z) ， 7. 6 9 (d， 1 H， J = 2H z) , 7. 6- 7. 6 5 (m， 2 H) , 7. 3 9 (d d， 1H， J = 8. 4H z， 2H z) , 4. 74 ( s， 2H) ， 4. 4-4. 5 (m， 2 H) , 3. 7 5 - 3. 8 5 (m, 2 H) .
実施例 2 1 9
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソー1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H-ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メチルアミ ドの合成
Figure imgf000187_0001
工程 1
実施例 249の工程 1と同様の方法によって製造した 9—ベンジルォキシ一 7 —プロモ一 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （60 Omg) を実施例 1 61の工程 3と同 様の反応操作に処し、 9一ベンジルォキシ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—力ノレボン酸 メチルエステノレと 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 1，
8—ジォキソ一 9ーヒドロキシ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メチルエステルの混合物を得た。 こ の混合物をジメチルホルムアミ ド (1 7m l) に溶かし、 ベンジルプロミ ド （1. 36 g) 、 炭酸カリウム （1. 75 g) で処理した後にシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル〜クロ口ホルム ：メタノール =10 ： 1) にて精製し、
9—ベンジルォキシ一 2— （3—クロ口ベンジル） ー1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルポン酸 メチルエステル (48 Omg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 8. 02 (s, 1 H) ， 7. 66 (d, 2 H, J = 6H z) , 7. 2-7. 4 (m, 6H) ， 7. 1— 7. 2 (m, 1 H) , 5. 33 (s, 2H) , 4. 62 (s， 2 H) , 3. 94 ( t , 2 H, J = 5. 3H z) ， 3. 91 (s, 3H) ， 3. 50 ( t , 2H, J = 5. 3Hz) .
工程 2
9一べンジルォキシ一 2— （3—クロ口ベンジル） 一 1, 8—ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボ ン酸 メチルエステル （42 Omg) をテトラヒドロフラン （8ml) —水 （2 ml) に溶かし、 撹拌下に 4 N水酸化リチウム水溶液 （0. 58ml) を加えた。
70でにて 1時間撹拌した後に、 濃縮し、 撹拌下に、 水 （5m l) 、 続いて 5% 硫酸水素カリウム水溶液 （15m l) を加えた。 析出した結晶を濾取し、 9—ベ ンジノレオキシー 2一 (3—クロ口ベンジル） 一 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4，
8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 （ 3
52mg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 8. 70 (b r s， 1 H) ， 7. 2— 7.
6 (m， 9H) , 5. 16 (s, 2H) ， 4. 72 (s， 2 H) , 4. 3— 4. 6 (m, 2H) , 3. 6-3. 8 (m, 2H) .
工程 3
9—ベンジルォキシ一 2— (3—クロ口ベンジル） ー 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポ ン酸 （350mg) を実施例 1.54と同様の反応操作に処し、 2— （3—クロ口 ベンジル) —9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ド 口一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 メチルアミ ド （ 1
82mg) を得た。
H-NMR (DMSO— d6) δ 12. 28 (s , 1 Η) , 9. 8 0
0 (m, 1Η) , 8 , 1 Η) ， 7. 46 ( s , 1 Η) , 7. 25-7 4 (m， 3H) , 4 , 2Η) , 4. 40 ( t, 2Η, J = 5. 5Η z) ， 3. 75 ( t =5. 5Ηζ) , 2. 83 (d, 3Η， J = 4. 9Hz) ·
実施例 362
2一 (3—クロ口ベンジル) —7— (2, 2 ジメチルブチリル) 一 9ーヒ ド 口キシ一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジ オンの合成
Figure imgf000188_0001
工程 1 実施例 219の工程 2で得られた 9一べンジルォキシ一 2— （3—クロ口ベン ジル） 一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1，
2 - a] ピラジン一 7—カルボン酸 （200mg) をテトラヒドロフラン （6m 1) に懸濁させ、 室温撹拌下にトリェチルァミン （0. 07m l) 、 塩化チォニ ル （0. 037ml) を加えた。 室温で 10分間撹拌した後に一 78°Cに冷却し、 1. 0M 1 , 1ージメチルプロピルマグネシウムクロリ ドノエーテル溶液を滴 下した。 同温度でさらに 20分間撹拌した後に、 5%硫酸水素カリウム水溶液
(5m l) 、 酢酸ェチル （6m l) を加え、 さらに水 （5m l) を加えた後に酢 酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1、 各 30m l) で 2回抽出した。 有機層 を乾燥、 濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 得られた固体を濾取し、 9一べンジ ルォキシ一2— (3—クロ口ベンジル） 一 7— （2， 2—ジメチルブチリル） 一 3， 4—ジヒドロー 2H—ビリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （5 9mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 7. 63— 7. 59 (m， 2 H) ， 7. 36— 7. 17 (m， 8 H) , 5. 89' ( s , 2 H) ， 4. 68 ( s , 2 H) , 3. 9 7 - 3. 91 (m， 2 H) , 3. 51 -3. 46 (m， 2 H) ， 1. 78 (q, 2H， J = 7. 6 H z) , 1. 28 ( s , 6H) ， 0. 83 ( t , 3H， J = 7. 6 H z) .
工程 2
9一ベンジルォキシー 2― (3—クロ口ベンジル) -7- (2， 2—ジメチル プチリル） 一3, 4—ジヒドロー 2.H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1, 8 ージオン （55nig) をトリフルォロ酢酸 （0. 5m l) に溶解させ、 室温にて
30分間撹拌した。 溶媒を留去した後にトルエンを加え、 これを濃縮する操作を 2回行いく クロ口ホルムージイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 2— （3 —クロ口ベンジル） -7- (2， 2—ジメチルプチリル） 一 9—ヒドロキシー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （32m g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 12. 08 (b s , 1 H) ， 7. 70 (s, 1H) ， 7. 46 (s, 1H) ， 7. 44- 7. 32 (m, 3H) ， 4. 72 (s, 2H) , 4. 30-4. 22 (m， 2H) , 3. 76 - 3. 69 (m, 2 H) ， 1. 65 ， 2H, J = 7. 4Hz) ， 1. 16 (s， 6H) ， 0. 7 7 (t， 3 H, J = 7. 4H z) .
実施例 205
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7—プロピオニノレー 2 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000190_0002
工程 1
テトラヒドロフラン （7m l) に実施例 161の工程 4で得られた 5—ベンジ ノレォキシ一 6一 (3—クロロべンジルカルバモイル) — 1— (2, 2—ジメ トキ シェチル） — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—力ルボン酸 （51 7 mg) およぴトリエチルァミン （0. 43ml) を加え、 続いて 0°Cにて塩化チ ォニル （0. 098m l) を加えた。 室温にて 3分間撹拌した後、 反応液を一 7 8°Cに冷却し、 1M 水素化リチウムアルミニウム Zテトラヒドロフラン溶液 (1. 55ml) を滴下した。 同温度で 3分間撹拌した後に、 5 %硫酸水素カリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を乾燥、 濃縮後、 シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 0 ： 1) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 1— (2, 2—ジメ トキシェチル） 一 5—ヒドロキシメチノレー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロピリジン一 2—力ルポ ン酸 3—クロ口べンジルアミド （24 Omg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 7. 33— 7. 15 (8H， m) ， 7. 11 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) ， 6. 88 ( 1 H, t, J = 6. OH z) , 5. 23 (2H, s) ， 4. 54-4. 35 (3H, m) , 4. 34 (2H, d, J =6. OH z) ， 3. 93 (2H， d, J = 5. 1Hz) ， 3. 32 (6H， s) .
工程 2
3—べンジルォキシ一1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一5—ヒドロキシメ チル一 4一ォキソ一1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べ ンジルアミド （235mg) を実施例 223の工程 1と同様の反応操作に処し、 3—ベンジルォキシー 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5—ホルミル一 4一 ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （ 197 m g ) を得た。
^-NM (CDC 13) δ 10. 28 ( 1 H， s) , 7. 89 ( 1 H, s ) , 7. 31-7. 19 (8H, m) ， 7. 11 ( 1 H， d, J = 7. 9H z) ， 6. 72 (1 H, t , J = 6. 0Hz) ， 5. 29 ( 2 H, s) ， 4. 4 9 (1H， t， J = 4. 9Hz) ， 4. 37 (2H, d, J = 6. OH z) , 3. 99 (2H， d， J = 4. 9 H z) , 3. 30 (6 H, s) ·
工程 3
3—ベンジルォキシ一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 5—ホルミルー4 一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ノレボン酸 3—クロ口ベンジルァ ミ ド （168mg) のテトラヒ ドロフラン （6ml) 溶液に、 撹拌下一 78。 こ て 0. 89M ェチルマグネシウムプロミ ド （1. 09m l) を滴下した。 同温 度にて 10分間撹拌した後に、 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1〜 4 ： 1) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 1― (2， 2—ジメ トキシェチル) —5— (1—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （137mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) S 7. 30-7. 16 (8 Η, m) , 7. 10 (1H， d, J = 7. 4Hz) ， 6. 78 ( 1 H， t, J = 5. 1 H z) ， 5. 23 (2H， s ) ， 4. 56 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) ， 4. 49 ( 1 H， t， J=4. 9Hz) ， 4. 46 (1H， d d , J = 7. 4， 10. 2H z) ， 4. 35 (2H, d, J = 5. 1 H z) ， 3. 92 (2H, d， J = 4. 9 H z) ， 3. 30 (3 H, s ) ， 3. 29 (3H， s ) ， 1. 83 (2H, d q, J = 7. 2, 10. 2Hz) ， 0. 94 (3H， t , J = 7. 2H z) .
工程 4
3—ベンジルォキシー 1— (2, 2—ジメ トキシェチル） 一5— (1—ヒ ドロ キシプロピル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 3 一クロ口べンジルアミ ド （102mg) を実施例 223の工程 1と同様の反応操 作に処し、 3—ベンジルォキシ一 1一 （2, 2—ジメ トキシェチル） ー4ーォキ ソー 5—プロピオ二ルー 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カルポン酸 3—クロ 口べンジルアミ ド （92mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 8. 09 (1Η, s ) ， 7. 28-7. 21 (8 H, m) , 7. 08 (1 H, d， J = 7. 4H z) , 6. 54 (1H， d， J = 6. OH z) ， 5. 27 (2H， s ) , 4. 47 (1H， t， J = 5. 1 H z) , 4. 34 (2H， d， J = 6. OH z) ， 4. 04 (2H, d, J = 5. 1Hz) ， 3. 29 (6 H, s ) , 3. 21 (2H， q, J = 7. 1Hz) ， 1, 16 (3 H, t , J = 7. 1Hz) .
工程 5
3—ベンジルォキシ一 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 5— プロピオ-ノレ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—力 ^^ボン酸 3—クロ口べンジ ルァミ ド （ 89 m g ) を実施例 96の工程 2と同様の反応操作に処し、 2— (3 一クロ口ベンジル) 一 9ーヒドロキ,シ一 7—プロピオ二ルー 2 H—ピリ ド [ 1 ,
2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （56mg) を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ 8. 48 ( 1 H， s) , 7. 47 ( 1 H, s ) ， 7. 44— 7. 29 (4H， m) , 6. 93 ( 1 H， d， J = 6. OH z) ， 4. 94 (2H, s) ， 3. 10 (3H, q , J = 7. 2H z) ， 1. 0
3 (3H， t , J = 7. 2Hz) .
実施例 242
N— [2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] プロピオンァ ミドの合成
Figure imgf000193_0001
工程 1
実施例 1 6 1の工程 4で得られた 5—ベンジルォキシ一 6— (3—クロ口ベン ジルカルバモイル） 一 1— (2， 2—ジメトキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4 ージヒドロピリジン一 3—カルボン酸 （1 g) のテトラヒドロフラン （1 5 m 1 ) -トルエン （1 5 m l ) 溶液にトリェチルァミン （0. 6 1 m l ) およぴジ フエニルホスホリルアジド （0. 4 7m l ) を加えて、 室温にて 3 0分間撹拌し た。 溶媒を留去後、 残渣をテトラヒドロフラン （8m l ) に溶かし、 再ぴトリエ チノレアミン (0. 6 1 m l ) およぴジフエニルホスホリルアジド (0. 4 7m 1 ) を加えた。 更に 2時間後、 および 3時間後にトリェチルァミン （1. 2 2m 1、 0. 6 1 m 1 ) およぴジフエニルホスホリルアジド （0. 9 4 m l、 0. 4 7m l ) をそれぞれ加え、 撹拌を継続した。 原料の消失を確認した後に、 9ーフ ルォレニルメタノール （7. 7 g) およぴトゾレエン （1 0m l ) を加え、 還流下 に加熱撹拌した。 .2 0分後にトリ チルァミン （2. 5 m l ) を加え、 1. 5時 間加熱撹拌を継続した。 濃縮後、 残渣に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 合 わせた酢酸ェチル層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜クロ口ホルム：メタノー ル = 1 5 ： 1 ) に付し、 5—アミノー 3—ベンジルォキシ一 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—力ルボン酸 3 —クロ口べンジルアミド （8 8 6 m g) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 7. 4 1 - 7. 1 8 (m， 8 H) , 7. 1 5 - 7. 1 2 (m， 2 Η) , 6. 9 6 ( s， 1 Η) ， 5. 1 5 ( s， 2 Η) ， 4. 5 3 (t， 1 H, J = 5. OH z) ， 4. 32 (d， 2 H, J = 5. 8Hz) ， 3. 93 (b r s , 2H) ， 3. 86 (d, 2H， J = 5. OH z) ， 3. 29 (s， 6 H) .
工程 2
5—アミノー 3—ベンジルォキシー 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一 ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミ ド （55mg) のクロ口ホルム （1m l) 溶液に、 0 °Cにてトリェチルァミン (0. 033m 1 ) 、 塩化プロパノィル （0. 012m 1 ) を加えた。 同温度で 20分間撹拌した後に、 反応液に重曹水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メ タノール =10 ： 1) にて精製し、 N— [5—ベンジルォキシー 6— （3—クロ 口べンジノレカノレパモイノレ） 一 1— (2, 2—ジメ トキシェチノレ） 一 4—ォキソ 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3—ィル] プロピオンアミ ド （55mg) を得た。 得られた化合物のうち 5 lmgを実施例 187の工程 2と同様の反応操作に処し、 N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] プロピオンァ ミ ド （ 27 m g ) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 1 1. 59 (s， 1 H) ， 9. 34 (s， 1H) ， 9. 12 (s， 1H) ， 7. 50- 7. 45 (m， 2H) ， 7. 41— 7. 33 (m, 3 H) ， 6. 96 (d, 1 H; J = 6. 0Hz) , 4. 98 (s， 1 H) ， 2. 50 (q, 2H, J = 7. 5H z) , 1. 06 (t， 3 H, J = 7. 5 H z ) .
実施例 382
7— （2， 2—ジメチルプチリル） 一2— (4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩の合 成
Figure imgf000194_0001
工程 1
実施例 161の工程 4と同様の製法で得られた 5—ベンジルォキシー 6— （4 —フルオロ^ンジルカルパモイル） 一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4一 ォキソー 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3—力ルボン酸 （10 Omg) を実施例 3 62の工程 1と同様の反応操作に処し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム ：アセトン =3 ： 1) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 1— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一5— （2， 2—ジメチルプチリル） 一 4—ォキソ一 1 4—ジヒ ドロピリジン一 2—カルボン酸 4—フルォロベンジルアミ ド （40m g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 7. 86 (b r, 1 H) ， 7. 29— 7. 18 (m， 8H) , 6. 84 (d d, 2H, J = 8. 7H z, 8. 7H z) , 5. 1 0 (s， 2H) , 4. 54 (t, 1H， J = 5. OH z) ， 4. 35 (d， 2H J = 5. 8Hz) ， 3. 83 (d, 2H， J = 5. OH z) ， 3. 30 (s， 6 H) , 1. 65 (q, 2H， J = 7. 5Hz) , 1. 19 (s， 6H) ， 0. 8 3 ( t , 3H， J = 7. 5Hz) .
工程 2
3_ベンジルォキシ一 1一 （2， 2—ジメ トキシェチル） 一5— (2， 2—ジ メチルプチリル) 一 4—ォキソー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 4—フルォ口べンジルアミ ド （40mg) を実施例 161の工程 6と同様の反応 操作に付し、 7— （2， 2—ジメチルプチリル） —2— （4—フルォロベンジ ル） 一9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ.ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （ 25 m g ) を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ 8. 01 (s， 1 H) ， 7. 43 (d d, 2H, J = 9. OH z , 5. 5Hz) ， 7. 22 (d, 1 H, J = 6. 3Hz) ： 7. 19 (d d， 2 H, J = 9. 0Hz, 9. OH z) ， 6. 90 (d, 1 H， J = 6. 3Hz) ， 1. 60 (q, 2H, J = 7. 5H z) , 1. 13 (s， 6 H) , 0. 77 (t， 3H， J = 7. 5Hz) .
実施例 283
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7—イソプチルァミノー 2H 一ピリ ド [1, 2— a] ピラジン- 8—ジオン 塩酸塩の合成
Figure imgf000196_0001
工程 1
実施例 242の工程 1で得られた 5—アミノー 3—ベンジルォキシー 1_ (2， 2—ジメ トキシェチル） 一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 2—カルボ ン酸 3—クロ口べンジノレアミ ド （65mg) のクロロホノレム （1m l) 溶液に、 ィソプチルアルデヒド （ 0. 025 m 1 ) 、 酢酸 （ 0. 016 m 1 ) 、 トリアセ トキシ水素化ホウ素ナトリウムを順次加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 飽和食塩水 （10m l) を加え、 クロ口ホルム （各 10 m l ) で 2回抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム ：メ タノール =10 ： 1) にて精製し、 3—ベンジルォキシ一 1— (2， 2—ジメト キシェチル） 一5—イソプチルァミノー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリジン 一 2一力ルボン酸 3—クロ口べンジルアミド (68 mg) を得た。
H-NMR (CDC 13) δ 7. 26— 7. 20 (8H， m) , 7 0
( 1 Η, d， J = 7. 4Η ζ) ， 6. 80 ( 1 Η， t， J = 6. OH z) ， 6. 63 (1H， s) ， 5. 22 (2H, s ) ， 4. 55 (1 H, t， J = 5. 1 H z) ， 4. 34 (2H， d， J = 6. 0Hz)-， 3. 99 (2H, d, J = 5. 1 H z) ， 3. 31 (6H, s ) ， .2. 82 (2H, d， J = 7. 0Hz) , 1. 93 (1 H, d t， J = 6. 5， 7. OH z) , 1. 01 (6H， d, J = 6. 5 H z) .
工程 2
3—ベンジルォキシー 1一 （2, 2—ジメ トキシェチル） 一 5—イソプチルァ ミノー 4一ォキソ一1， 4—ジヒ ドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロ口べ ンジルアミド （66mg) を実施例 161の工程 6と同様の反応操作に処し、 2 一 （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 7—イソプチルァミノ一 2H—ピ リ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （43. 5mg) を得た。 一 NMR (DMS O- d 6) δ 8. 07 (1H， s ) ， 7. 64 ( 1 H, d, J - 6. 0 Hz) , 7. 50- 7. 30 (5H, m) ， 5. 09 (2H， s ) ， 2. 99 (2H， d， J = 7. OH z) ， 1. 95 ( 1 H， d t, J = 6 0, 7. OH z) , 0. 91 (6H， d， J = 7. OH z) .
実施例 302
N— [2— （3—クロ口べンジ /レ） 一9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — N—イソブ チルァセトアミ ドの合成
Figure imgf000197_0001
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—^ f ソプチルァミノ一 2 H —ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （23 m g) をクロ 口ホルム （2ml) に加え、 0°Cにてピリジン （0. 062m l) 、 塩化ァセチ ル （0. 024ml) を順次加え、 室温で 2時間撹拌した。 得られた反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 溶媒を留去して 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （0. 5m 1 ) —メタノール （0. 1ml) に溶かし、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 084ml) を加え、 室温で 30 分間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸水 （0. 056m l) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 続いて酢酸ェチル —ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめ、 N— [2— （3—クロ口べンジ ル） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド
[1, 2- a] ピラジン一 7—ィル] —N—イソプチルァセトアミ ド （18. 2 mg) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) δ 8. 27 ( 1 Η, s) ， 7. 49 ( 1 H, s) , 7. 39- 7. 32 (3H, m) ， 7. 18 (1H, d, J = 6. OH z) ， 6. 92 (1 H, d， J = 6. 0 H z) ， 4. 97 (2H， s) , 3. 5 3 (1H, d d, J = 13. 7, 8. 6 H z) ， 3. 12 ( 1 H， d d， J = 1 3. 7, 7. 2Hz) ， 1. 76 (3H， s ) ， 1. 62 (1H， d d t， J = 7. 2, 8. 6, 6. 5Hz) , 0. 82 (6 H, d, J = 6. 5Hz) .
実施例 349
N— [2— ( 3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ) —9—ヒ ドロキシー 1, 8 ージォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ 、ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 7—ィル] ィソプチルァミ ドの合成
Figure imgf000198_0001
工程 1
実施例 249の工程 1と同様の方法によって製造した 9—ベンジルォキシ一 7 —プロモ一 2— （3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン (1 7 Omg) のジォキサ ン （1. 7m l ) 溶液に、 アルゴン気流下に力ルバミン酸 t e r t一プチルェ ステル （49mg) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) — クロロホノレム和物 （1. 8mg) 、 4， 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 9， 9ージメチルキサンテン （3mg) および炭酸セシウム （1 58mg) を加え、 100。Cにて撹拌レた。 10時間後にカルパミン酸 t e r t—ブチルエステル (49mg) 、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0) —クロ口 ホルム和物 (18mg) 、 4, 5—ビス (ジフエニルホスフイノ） 一 9, 9ージ メチルキサンテン （3 Omg) を加え， 引き続き 18時間， 加熱撹拌した。 室温 まで冷却した後に、 不溶物をセライ ト濾過によって除き、 溶媒を留去後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム ：アセトン = 2 ： 1) にて精製し、 [9一べンジルォキシ一 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 1， 8— ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル （1 56mg) を得た。 ^-NMR (CDC 1 g) 6 8. 3 1 (s, 1 H) ， 7. 80 (s, 1 H) ， 7. 62 (m, 2H) , 7. 38— 7. 10 (m, 5 H) , 7. 12 (d d, 1 H, J = 8. 3, 8. 3Hz) , 5. 33 (s， 2H) ， 4. 65 (s， 2 H) , 4. 38 (b r , 1 H) , 4. 02— 3. 98 (m, 2 H) , 3. 50-3. 4 7 (m, 2H) , 1. 50 ( s , 9 H) .
工程 2
[9—ベンジルォキシ一 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 1, 8 ージォキソー 1, 3, 4, 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 7—ィノレ] カルパミン酸 t e r t一プチノレエステル ( 179m g) のジ ォキサン （2m l) 溶液に 4 N塩酸 Zジォキサン溶液 (2ml ) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣に重曹水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル：メタノール = 5 ： 1) にて精製し、 7—アミノー 9一ベン ジゾレオキシー 2— （3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） 一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン （88mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ 7. 66 -7. 64 (m, 2 H) , 7. 35— 7. 24 (m，' 4H) ， 7. 19-7. 15 (d d d, 1 H, J = 1. 9, 4. 4， 8. 6H z) , 7. 10 (d d, 1 H, J = 8. 3， 8. 6 H z) ， 6. 9 6 ( s , 1 H) , 5. 27 (s, 2H) , 4. 59 ( s， 2H) , 3. 91-3. 88 (m, 2H) , 3. 45-3. 42 (m，- 2 H) , 2. 42 (b r., 2 H) . 工程 3 ,
7—アミノー 9—ベンジノレオキシー 2— (3—クロ口一 4—フノレオ口べンジ ル） 一 3, 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン （29mg) のクロ口ホルム （0. 6ml) 溶液に、 0°Cにてピリジン （0. 0082m 1 ) 、 塩化イソプチリル （0. 01 m 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時 間撹拌した。 反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 得られた酢酸ェチル層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール == 10 ： 1) にて精製し、 N— [9—ベンジルォ キシー 2— （3—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一1， 8—ジォキソー 1, 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ビラジン一 7—ィル] イソ プチルァミ ド （ 2.9 m g ) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 8. 80 (s， 1 H) ， 8. 62 (s， 1 H) , 7. 66- 7. 64 (m, 2 H) ， 7. 39 (d d， 1 H， J = 2. 3， 6. 7 Hz) , 7. 36- 7. 30 (m, 3 H) , 7. 2 1 (d d d, 1 H， J = 2. 3, 4. 6， 8. 4H z) ， 7. 14 (d d, 1 H， J = 8. 3， 8. 8 Hz) ， 5. 35 (s， 2H) , 4. 66 ( s , 2 H) , 4. 03— 4. 00 (m, 2 H) ， 3. 52— 3. 50 (m， 2 H) , 2. 63 (s e t, 1 H, J = 7. OH z) , 1. 25 (d， 6H， J = 7. OH z) .
工程 4
N— [9—ペンジノレオキシー 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 7—ィル] イソプチルアミ ド （27mg) を実施例 223の工程 4と同 様の反応操作に処し、 N_ [2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一9一 ヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 7—ィル] ィソブチルアミ ド (1 7mg) を得た。 XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 1 1. 9 1 (b r, 1H) , 9. 1 3 (s , 1 H) ， 8. 71 ( s , 1 H) ， 7. 64 (d d, 1 H， J = 1. 6, 7. 9 H z) ， 7. 43 - 7. 39 (m， 2 H) , 4. 70 ( s， 2 H) , 4. 30— 4· 26 (m, 2H) , 3. 74-3. 71 (m 2 H) , 2. 88 (s e t, 1 H, J = 6. 7Hz) , 1. 07 (d， 6 H, J = 6." 7 H z) .
実施例 353
N- [2- (3—クロロー 4—フノレオ口ベンジスレ） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8 —ジォキソー 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラ ジン一 7—ィル] メタンスルホンアミ ドの合成
Figure imgf000200_0001
実施例 349の工程 2で得られた 7—アミノー 9一ベンジルォキシ一 2— ( 3 一クロロー 4—フルォロベンジル） 一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一.1, 8—ジオン （29mg) を、 塩化イソプチリルの代わりに 塩化メタンスルホュルを用いること以外は、 実施例 349の工程 3および 4に記 載した方法に準じた反応操作に処し、 N— [2— （3—クロロー 4一フルォ口べ ンジル） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロ — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] メタンスルホンアミ ド （4. 7mg) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ 12. 08 (b r , 1 H) ， 8. 83 (b r, 1 H) ， 7. 78 (s, 1 H) ， 7. 63 (d d, 1 H， J = 1. 7, 7. 7Hz) , 7. 42-7. 40 (m， 2 H) , 4. 71 (s， 2H) ， 4. 30 -4. 27 (m， 2H) , 3. 74- 3. 72 (m, 2 H) , 2. 97 ( s , 3 H) .
実施例 222
2 - (3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジ 7レ） 一 9ーヒ ドロキシー 4ーヒ ドロキ シメチルー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メチルァミ ド 塩酸塩の合成
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000201_0003
工程 1
実施例 1 6 1の工程 1と同様の方法によって得られた 3—ベンジルォキシー 5 一プロモー 4一ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボン酸 3—クロ口一 4—フノレ ォ口べンジルアミド (38 Omg) および 2—アミノー 3—メ トキシメ トキシー 1一プロパノール （275mg) をテトラヒ ドロフラン （2m l ) —エタノール (2m l) に溶かし、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) にて精製し. 3—ペンジノレオキシー 5—プロモ一 1一 （1ーヒ ドロキシー 3—メ トキシメ トキ シー 2—プロピル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—力ルボン酸 3—クロロー 4—フルォロベンジルアミ ド （41 Omg) を得た。
工程 2
塩化ォキサリル （0. 245m l) の塩化メチレン （1m l ) 溶液に、 窒素気 流下に一 78 °Cにてジメチルスルホキシド （0. 269m l ) の塩化メチレン
(lm l) 溶液を滴下し、 1 0分間撹拌した。 同温度で 3—ベンジルォキシー 5 一プロモー 1— (1—ヒドロキシー 3—メ トキシメ トキシ一 2—プロピル） 一 4 —ォキソ一 1， 4ージヒドロピリジン一 2—カルボン酸 3—クロ口一 4—フノレ ォ口べンジルアミ ド （41 Omg) の塩化メチレン （1 6m l ) 溶液を 5分間で 加えた。 滴下終了から更に 1 0分間撹拌した後にトリェチルァミン (1. 37 m 1 ) を加え、 室温まで昇温した。 室温で 1時間撹拌後、 濃縮し、 水を加えて酢酸 ェチルにて 2回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物をクロ口ホルム （8m l) に溶かし、 氷冷下に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 73-4m l ) 、 塩化メタンスルホニル (0. 101m l) を順次加えた。 .室温で 2時間撹拌した後に塩化メタンスルホ ニル （0. 05m l ) を加え、 更に 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に重 曹水を加え酢酸ェチルにて 2回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 2〜酢酸ェチル） にて精製し、 9一べンジルォキシ一 7—プロモ一 2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 4— (メ トキシメ トキシ） メチル — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （ 1 63mg) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 8. 35 (s， 1 H) ， 7. 69— 7. 65 (m， 2 H) ， 7. 37-7. 16 (m, 5 H) , 7. 1 3 (d d, 1 H, J = 8. 7H z, 8. 7Hz) , 6. 32 (s， 1H) ， 5. 37 (s, 2H) ， 4. 88 (s, 2H) , 4. 68 (s， 2 H) , 4. 46 (s， 2H) ， 3. 42 (s， 3H) .
工程 3
9—ペンジノレオキシ一 7—プロモー 2— （3—クロ口一 4—フノレオ口べンジ ル） 一4— (メ トキシメ トキシ） メチル一2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン 一 1， 8—ジオン （125mg) を実施例 161の工程 3と同様の反応操作に処 し、 9一べンジノレオキシー 2— (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一4— (メ トキシメ トキシ） メチル一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピ リ ド [1， 2— a] ピラジンー 7—力ルボン酸 メチルエステル （28mg) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ 8. 68 (s， 1 H) ， 7. 69-7. 65 (m， 2H) ， 7. 38-7. 18 (m， 5H) , 7. 13 (d d， 1H， J = 8. 5 H z , 8. 5H z) , 6. 32 (s， 1 H) , 5. 39 (s， 2 H) , 4. 87 (s， 2H) , 4. 69 (s， 2H) ， 4. 46 (s, 2H) ， 3. 96 ( s， 3 H) ， 3. 41 ( s， 3 H) .
工程 4
9—ペンジノレオキシ一 2— ( 3—クロロー 4—フノレオ口べンジノレ） 一4— (メ トキシメ トキシ） メチルー 1， 8 _ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 メチルエステル （27mg) を実施 例 161の工程 4と同様の方法で加水分解し、 引き続き実施例 154に準じた方 法に処することにより、 2— ( 3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ） 一9—ヒ ド 口キシ一 4ーヒ ドロキシメチルー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メチルアミ ド 塩酸塩 （2. 2mg) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 12. 22 (s, 1 H) ， 9. 97 (s, 1H) ， 8. 83 (s, 1H) ， 7. 69— 7. 66 (m， 1H) ， 7. 44— 7. 41 (m， 2H) , 7. 16 (s， 1H) , 5. 68 (t， 1 H, J = 5. 3Hz) , 4. 96 (s， 2H) ， 4. 50 (d, 2 H, J = 5. 3H z) , 2. 85 (d， 3H， J =4. 6H z) .
実施例 316
9—ヒ ドロキシー 2— （3—フエニルプロピル） 一 7— (チアゾールー 2—ィ ル） 一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩の合成
Figure imgf000204_0001
工程 1
3—ベンジルォキシ一 4—ォキソ一 4 H—ピラン一 2—カルボン酸 （6. 82 g) をメタノール （20m l) —テトラヒドロフラン （50m l) に懸濁させ、 氷冷下に 2 M (卜リメチノレシリル) ジァゾメタン/へキサン溶液 (25. 8m 1) を滴下し、 引き続き室温で 1. ,5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られ た残渣をクロ口ホルム （50m l) に溶かし、 ここへ臭素 （14. 2m l) を加 えて、 2 β間 75°Cにて撹拌した。 室温に戻した後に、 減圧濃縮し、 残渣にへキ サンを加えて析出した固体を濾取した。 得られた固体をジメチルホルムアミド (40ml) に溶かし、 炭酸カリウム （4. 59 g) およぴ臭化べンジル （3. 62m l) を加え、 80°Cにて 40分間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣 に 1 N塩酸水を加え、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 4〜1 ： 1) にて精製し、 溶出液を濃縮することで析出 した結晶を濾取し、 3—ベンジルォキシ一 5—プロモ一 4一ォキソ一 4H—ビラ ン一 2—力ルボン酸 メチルエステル （4· 69 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 8. 10 (s， 1 H) ， 7. 47— 7. 44 (m, 2H) , 7. 38- 7. 32 (m， 3 H) ， 5. 32 (s， 2 H) ， 3. 88 (s， 3H) .
工程 2
3—ベンジルォキシー 5—プロモ一 4—ォキソ一 4 H—ピランー 2—力ノレボン 酸 メチルエステル （2. 3 g) のジォキサン （25m l) 溶液に、 アルゴン気 流下にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1. 57 g) および （2—チアゾリル） トリプチルスズ （5. 08 g) を加え、 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。 得られた反応液を濃縮し、 続いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜1 ： 2) にて精製し、 3—ベン ジルォキシ一 4—ォキソ一 5 _ (チアゾールー 2—ィル） _ 4 H—ピラン一 2— カルボン酸 メチルエステル （1. 47 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ 8. 98 (s， 1 H) ， 7. 92 (d, 1 H，
J = 3. 2Hz) , 7. 53 - 7. 48 (m， 3H) ， 7. 48— 7. 25 (m: 3 H) ， 5. 41 ( s， 2H) , 3. 9 1 ( s， 3 H) .
工程 3
3—ベンジルォキシ一 4一ォキソ一 5— （チアゾール一2—ィル） 一4H—ピ ラン一 2—力ルボン酸 メチルエステル (1； 47 g) をエタノーノレ (1 5m 1 ) 一ジォキサン.（1 5m 1 ) に懸濁させ、 （2—アミノエチル） カルパミン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 81 6m l ) を加えた。 70°Cにて 1. 5時間 撹拌した後に溶媒を留去し、 残渣に 4 N塩酸/ジォキサン溶液 （70m l ) とク ロロホルム （10m l) を加えた。 室温で 2時間撹拌した後に減圧濃縮し、，残渣 に飽和重曹水 （20m l) とメタノール （50m l) を加え 2時間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた固体を濾取し、 よく水洗して 9—ベンジルォキシー 7—
(チアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン （1. 07 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) δ 8. 84 (s， 1H) ， 8. 6 6 (b r t , 1 H, J = 3. 7H z) , 7. 9 3 (d, 1 H, J = 3. 2H z) ， 7. 6 8 (d, 1 H， J = 3. 2H z) ， 7. 5 9 (d, 2H, J = 6. 8H z) , 7. 40- 7. 3 0 (m, 3H) ， 5. 1 7 (s， 2 H) , 4. 4 1 -4. 3 6 (m， 2H) ， 3. 54— 3. 48 (m, 2 H) .
工程 4
9—ペンジノレオキシー 7— (チアゾールー 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （3 Omg) およぴ臭化 3 —フエ-ルプロピル (0. 0 2m l ) をジメチルスルホキシド (l m l ) に加え、 撹拌下に水素化ナトリウム （7mg) を加えた。 20分間撹拌した後に 5%硫酸 水素カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を、 食塩水 で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロロホ ルム一メタノール = 1 5 ： 1) にて精製し、 9—ベンジルォキシー 2— （3—フ ェ-ルプロピノレ） 一 7— （チアゾールー 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （2 7mg) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 8. 5 0 ( s， 1 H) ， 7. 8 6 (d, 1 H,
J = 3. 2H z) ， 7. 6 9 - 7. 6 5 (m， 2 H) , 7. 4 2 (d, 1 H, J = 3. 2H z) ， 7. 3 6— 7. 1 6 (m, 8 H) , 5. 4 5 (s， 2 H) , 4. 1 1 -4. 0 7 (m， 2H) ， 3. 6 2— 3. 5 3 (m， 4H) ， 2. 70 (t, 2H, J = 7. 5H z) , 1. 9 6 (t t, 2 H, J = 7. 5 H z , 7. 5 H z) . - 工程 5 .
9—ペンジノレオキシ一 2— (3—フエ二ノレプロピノレ） 一 7— （チアゾーノレ一 2 —ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン （2 7mg) の酢酸 （l m l ) 溶液に濃塩酸水 （0. 5m l ) を加え、 9 0°Cにて 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて得られた固 体を濾取し、 9ーヒドロキシ一 2— （3—フエニルプロピル） 一 7— （チアゾー ル一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩 （ 2 5 m g ) を得た。
^-NMR (DMSO— d 6) δ 8. 7 2 ( s， 1 H) , 7. 8 9 (d, 1 H， J = 3. 1Hz) , 7. 63 (d， 1 H, J = 3. 1Hz) , 7. 30-7. 14 (m， 5H) , 4. 45-4. 40 (m， 2 H) , 3. 82- 3. 77 (m, 2H) ， 3. 55 (t， 2H, J = 7. 1Hz) , 2. 64 (t, 2H， J = 7. 7Hz) ， 1. 91 (t t， 2H, J = 7. 1Hz, 7. 7H z) .
実施例 291
2 - (3, 4—ジフルォロベンジル） ー9ーヒ ドロキシー7— （チアゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオンの合成
Figure imgf000207_0001
工程 1
実施例 316の工程 1で得られた 3—ベンジルォキシー 5—ブロモー 4ーォキ ソー 4 H—ピラン一 2—力ルボン酸 メチルエステル （1. 2 g) から、 実施例 316の工程 3に記載した方法に準じて 9一ベンジルォキシ一 7—プロモー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （1. 0 5 g) を得た。 ，
ー NMR (DMS O- d 6) δ 8. 61 (b r t , 1 H， J = 4. OH z) , 8. 37 (s， 1 H) ， 7. 53 (d d， 2H， J = 8. 4Hz, 1. 7 Hz) , 7. 37- 7. 26 (m， 3H) ， 5. 05 (s， 2 H) , 4. 20— 4. 15 (m, 2H) , 3. 46-3. 41 (m， 2 H) .
工程 2
9—ベンジルォキシ一 7—プロモー 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 1， 8—ジオン （50mg) から、 実施例 316の工程 4に記 載した方法に準じて 9—ベンジルォキシ一 7—プロモー 2— （3， 4—ジフルォ 口ベンジル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （6 0mg) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ 7. 6 7- 7. 64 (m， 2 H) , 7. 5 7 (s , 1 H) ， 7. 3 7- 7. 2 9 (m, 3 H) , 7. 1 8 - 7. 1 0 (m， 2 H) , 7. 04- 6. 9 9 (m， 1 H) , 5. 3 3 (s， 2H) , 4. 6 1 (s , 2H) ， 3. 9 6- 3. 9 2 (m, 2 H) , 3. 5 3— 3. 4 8 (m， 2 H) . 工程 3
9—ベンジルォキシ一 7—プロモー 2— （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン （60m g) から、 実施例 249の工程 2に準拠した方法により 9一ベンジルォキシー 2 一 （3， 4ージフ 7レオ口べンジノレ） - 7 - (チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 3, 4― ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン （3 5 m g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ 8. 5 0 ( s , 1 Η) ， 7. 8 5 (d, 1 H, J = 3. 3H z) , 7. 6 9 - 7. 6 5 (m， 2H) , 7. 4 2 (d， 1 H, J
= 3. 3H z) , 7. 3 8 - 7. 3 0 (m, 3 H) , 7. 2 0 - 7. 1 2 (m，
2H) ， 7. 07- 7. 0 2 (m, 1 H) , 5. 4 7 ( s , 2H) ， 4. 6 6 ( s， 2H) , 4. 1 4— 4. 0 9 (m, 2H) , 3. 5 9 - 3. 54 (m, 2
H) ·
工程 4
9一ベンジルォキシー 2— （3, .4—ジフルォロベンジル） 一 7— （チアゾー ルー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1 , 8—ジオン （3 5mg) をトリフルォロ酢酸 （1 m l ) に溶かし、 室温にて 3時 間撹拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧留去して得られる残渣にトルエンを加え、 これを濃縮する操作を 2度行い、 更に酢酸ェチルを加えて得られる固体を濾取し、 2 - (3， 4ージフルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾール一 2 一ィル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1 , 8— ジオン （1 4mg) を得た。
一 NMR (DMSO- d 6) δ 1 2. 30 ( s , 1 Η) ， 8. 7 1 ( s , 1 H) , 7. 89 (d， 1 H, J = 3. 2H z) ， 7. 63 (d， 1 H, J = 3. 2Hz) , 7. 52- 7. 40 (m, 2 H) ， 7. 28— 7. 22 (m， 1 H) , 4. 72 (s， 2H) , 4. 49-4. 43 (m, 2 H) , 3. 81— 3. 76 (m, 2H) .
実施例 106
2— (3—クロ口べンジノレ）一 8—ヒ ドロキシ一 6—メチノレー 2, 3， 4， 6 ーテトラヒドロ一 2， 6—ナフチリジン一 1, 7—ジオンの合成
工程 1
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
( Ν—ベンジルォキシカルボニルー Ν—メチルァミノ） 酢酸 ( 15 g) のテト ラヒドロフラン (150m l ) 溶液に、 氷冷下、 カルボ二ルジィミダゾール ( 1 6. 3 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 別にマグネシウムクロリ ド （6. 2 1 g) 、 マロン酸ェチルカリウム （17. 2 g) のテトラヒドロフラン （250 m l) 懸濁液を 50°Cで 7時間攪拌したものを氷冷し、 ここへ上記溶液を 30分 間かけて攪拌下に滴下した。 12時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェ チル、 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え撹拌した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して油 状物 （16. 8 g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （120m l ) /エタノ ール （180ml) に溶かし、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （6. 5 g) を 加えた。 20分後、 塩化カルシウム （9. 54 g) を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 反応液に 1N塩酸水、 酢酸ェチルを加えた。 分離した有機詹を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して油状物 （12. 48 g) を得た。 これをジメチルホルムアミド （100m l) に溶かし、 氷冷下、 t e r t—プチ ノレジフエユルク口口シラン （12. 81m l) 、 イミダゾ一ノレ (6. 71 g) を 加え 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 続いて硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、 N— [4一 ( t e r t一プチルジフエ二ルシラュルォキシ） 一 2—ヒドロキシブ チル] —N—メチルカルパミン酸 ベンジルエステル （12. 84 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 7. 67 (4Η, d, J = 7. OH z) ， 7. 48- 7. 28 ( 1 1 H, m) ， 5. 14 (2H, s ) ， 4. 14 ( 1 H, b r s) ， 3. 89 (2H， b r s) , 3. 47-3. 27 (2H, m) , 3. 0 4 (3 H, s) ， 1. 79- 1. 60 (2H, m) , 1. 07 (9H, s) . 工程 2
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000210_0002
N— [4一 ( t e r tーブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 一2—ヒ ドロキシ プチル] —N—メチノレカルパミン酸 ベンジルエステル （12. 84 g) のクロ 口ホルム （15 Oml) 溶液に氷冷下に 1， 1, 1—トリス （ァセトキシ） 一 1 1ージヒ ドロー 1， 2—ベンゾョードキソ一ノレ一 3— ( 1 H) 一オン （D e s s — Ma r t i n試薬） （15. 50 g) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) にて精製し. N— [4— ( t e r tーブチルジフエュノレシラニルォキシ） 一 2—ォキソプチ ル] 一 N—メチルカルパミン酸 ベンジルエステル （10. 92 g) を得た。 得 られた化合物 (7. 95 g) のメタノール （70m l) 溶液にオルトギ酸メチル (70ml) 、 ピリジユウム p—トルエンスルホネート （4. 08 g) を加え 60°Cで 18時間加熱攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて析 出した固体を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) にて精製し、 N— [4 ( t e r t 一プチルジフエ二ルシラニルォキシ） 一2, 2—ジメ トキシプチル] —N—メチ ルカルパミン酸 ベンジルエステル （2. 25 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 7. 74- 7. 62 (4H， m) ， 7. 45— 7. 22 (1 1H, m) ， 5. 07 ( 1 H， b r s ) ， 4. 96 (1H， d, J - 10. 0Hz) ， 3. 79 (2H, b r s) , 3. 41 (2H, b r s ) ， 3. 12 (6H, b r s ) ， 2. 95 (3H， s ) ， 1. 99 (2H， s) ， 1. 06 (9H, s) .
工程 3
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0002
Figure imgf000211_0003
N— [4— ( t e r t一プチルジフエ二ルシラニルォキシ） 一2, 2—ジメ ト キシプチル] 一 N—メチルカルパミン酸 ベンジルエステル （3. 22 g) のメ タノール （60m l ) 溶液に 10%パラジウム炭素を加え水素雰囲気下 （3気 圧） 、 2. 5時間攪拌した。 パラジウム炭素を滹別し、 濾液を濃縮し、 油状物 (2. 44 g) を得た。 これをピリジン （30m l ) に溶かし、 氷冷下、 クロ口 ダリオキシル酸メチル （0. 839m l ) を加え、 同温度にて 30分間、 室温に て 30分間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して油状物 （2. 968 g) を得た。 別途、 リチ ゥム ビス （トリメチルシリル） アミ ド （1M テトラヒドロフラン溶液、 1 2. 14m l ) と酢酸べンジル （1. 753m l ) から一 78 °Cで調製したリチウム エノレートのテトラヒドロフラン （60m l) 溶液に、 上記油状物を一 78でに て加え同温度で 20分間攪拌した。 反応液に酢酸 （1. 04m l) 、 水、 酢酸ェ チルを順次加え、 室温まで昇温した後に分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣にジォキサン （50m l ) 、 2 N塩酸水溶液 （5m l) を加え、 室温で 1時 間攪拌した後に溶媒を留去し、 続いてトルエンを加え再ぴ濃縮した。 得られた残 渣をクロ口ホルム （40m l ) 、 トリェチルァミン （20m l ) に溶かし、 1時 間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣をピリジン （60m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩 化ベンゾィル （1. 41m l ) を加え、 1時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣に 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 3—ベンゾィルォキシ一 5— [2 - ( t e r t—プチノレジフエニノレシラニノレオキシ） ェチノレ] 一 1ーメチノレ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一力ルボン酸 ベンジルエステル (2. 5 19 g) を得た。 これをメタノール （75m l ) に溶解し、 7. 5 %パ ラジウム炭素を加え、 水素雰囲気下 （1気圧） 、 1時間攪拌した。 パラジウム炭 素を濾別後、 濾液を濃縮し、 酢酸ェチルノへキサンで結晶化せしめ、 3—べンゾ ィルォキシ一 5— [2— ( t e r t—プチルジフエ二ルシラニノレオキシ） ェチ ル]一 1ーメチルー 2一ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一力ルボン酸
( 1. 32 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 1 5 (2H， d, J = 8. 3Hz) ， 7. 62- 7. 56 (5H, m) , 7. 49— 7. 36 (8 H, m) , 7. 07 ( 1 H， s ) ， 3. 83 (2H， t， J = 6. OH z) , 3. 52 (3H, s ) ， 2 70 (2H, t， J = 6. OH z) ， 1. 06 (9 H, s ) .
工程 4
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0002
3—ベンゾィルォキシ一 5— [2— ( t e r tープチノレジフエ二ルシラ二 7レオ キシ） ェチル ]— 1一メチル一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一力 ルボン酸 （ 0. 956 g ) のジメチルホルムァミ ド （10m l ) 溶液に 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾール水和物 （HOBT) (0. 395 g) s 1ーェチル一
3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 塩酸塩 （W S C) ( 0.
495 g) 、 3—クロ口ベンジルァミン （0. 274m l) を加え室温で 2時間 攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 安息香酸 5— [2— (t e r tーブチノレジフエニノレシラニノレオキシ） ェチノレ]— 4— (3—クロ口べンジノレ カルパモイル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィ ル エステル （ο,. 6 1 5 g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （20m 1 ) に溶かし、 酢酸 （0. 259m l ) 、 テトラプチルアンモユウム フルオリ ド (0. 474 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノ一ル= 10 : 1) で精製し 安息香酸 4 - (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一5— (2—ヒ ドロキシェ チノレ） 一 1一メチル一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィル エス テル （ 0. 21 3 g ) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 8. 04 (2Η, d， 1 = 7. 4H z) ， 7. 64 (1H， t, J = 7. 4 H z) , 7. 46 (2H, t， J = 7. 9Hz) ，
7. 22 (1H， s) ， 7. 1 5 ( 1 H， s ) ， 6. 99 (2H, d， J = 7.
9Hz) ， 6. 86 (1H， t , J = 7. 9Hz) ， 6. 6 7 ( 1 H， t, J =
6. 5Hz) ， 4. 43 (2 H, d, J = 6. OHz) ， 3. 86— 3. 78 (2H, m) ， 2. 69 (2H， t， J = 6. OH z) , 2. 67 ( 1 H， b r s) .
工程 5
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
安息香酸 4— (3—クロ口べンジルカルパモイル） 一5— (2—ヒ ドロキシ ェチノレ） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィノレ ェ ステル （0. 1 g) のテトラヒドロフラン （4m l) 溶液に氷冷下、 ジイソプロ ピノレエチルァミン （0. 1 1 9m l) 、 メタンスルホニノレクロリ ド （ 0. 035 m l ) を順次加えた。 20分後、 さらにジイソプロピルェチルァミン （0. 1 1 9 m l ) 、 メタンスルホニルクロリ ド （0. 0 3 5m l ) を追加し、 氷冷下、 2 0分間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した後、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル へキサン で結晶化し、 濾取して結晶 （0. 1 5 g) を得た。 これをジメチルホルムアミ ド (3 m l ) に溶かし、 氷冷下、 水素化ナトリウム （0. 0 9 g、 6 0 %) を加え 室温で 3 0分間撹拌した。 酢酸ェチルと 2 N塩酸水溶液を加え抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチ 7レ〜クロロホノレム ：メタノーノレ = 6 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルノへキサンで結晶化し、 結晶を濾取して、 2— (3—クロ 口べンジノレ） 一 8—ヒドロキシー 6—メチル一 2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロー 2 , 6一ナフチリジン一 1 , 7—ジオン (0. 0 2 9 g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ 1 2. 7 5 ( 1 H， s ) ， 7. 3 3— 7. 2 9 (3 H， m) ， 7. 2 4 - 7. 1 9 ( l H， m) ， 6. 6 1 ( 1 H, s ) ， 4. 7 1 (2 H, s ) ， 3. 5 7 (3 H， s ) ， 3. 4 6 (2 H， t， J = 6. 4H z) ， 2. 7 3 (2H, t , J = 6. 4H z) .
実施例 1 2 3
6― ( 3—クロ口べンジノレ) — 4ーヒ ドロキシー 2—メチノレ一 2， 6 , 7， 8 ーテトラヒドロピリ ド [4, 3— c ] ピリダジン一 3， 5—ジオンの合成 工程 1
Figure imgf000215_0001
3—クロ口ベンジルァミン （1 5 g) のエタノール （1 5 0 m l ) 溶液にァク リル酸ェチル （1 1. 5 m l ) のェタノール溶液を室温で滴下し、 終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した残渣にクロ口ホルム （5 0 0m l ) 、 ピリジン （5 0m 1 ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （ 3. 9 g ) を加えた。 氷冷下、 この混合物 にェチルマロユルクロリ ド （13. 6m l) を滴下した。 氷冷下で 1時間、 さら に室温で 1時間撹拌した後、 反応液を 2 N塩酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—^ ^キサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜3 ： 2) にて 精製し、 油状物 （25. 6g) を得た。 この油状物 （25. 6 g) のトルエン
(50m l ) 溶液を、 加熱還流下、 炭酸力リウム （50 g) 、 18—クラウン一 6 (1. 9 g) のトルエン （250ml) 懸濁液に滴下し、 同温度にて 12時間 撹拌した。 室温に冷却後、 反応液を氷水にあけ、 6 N塩酸水を加えて反応液の p Hを 1以下とし、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 クロ口ホルム層を乾燥、 濃縮 して得られた残渣に、 10%シユウ酸水溶液 （200ml) を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を冷却後、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル = 2： 3〜1 ： 2) にて精製し、 1一 （3—クロ口 ベンジル) ピぺリジン一 2, 4ージオン (6. 2g) を得た。
^-NMR (CD C 13) δ 7. 1— 7. 4 (4H， m) , 4. 67 (2H， s ) ， 3. 51 (2H, t， J = 6. 3Hz) ， 3. 44 (2H， s ) , 2. 5 8 (2H， t， J = 6. 3H z) .
工程 2
Figure imgf000216_0001
Me
1一 (3—クロ口ベンジル) ピぺリジン一 2， 4ージオン (1. 2 g) をエタ ノール （25m l) に溶解し、 これにメチルヒドラジン （0. 5m l) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =95 : 1) にて精製し、 1一 (3—クロ口ベンジル） 一4— (メチルヒドラゾノ） ピぺリジン一2—オン （1. 05 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 7. 1-7. 4 (4H， m) ， 4. 2-4. 8 3. 5 (4H， m) ， 2. 95 (3 H, s) , 2. 3—
Figure imgf000217_0001
1― (3—クロ口ベンジル) 一 4一 (メチルヒ ドラゾノ） ピぺリジン一 2—ォ ン （1. 05 g) をクロ口ホルム （20ml) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァ ミン （ 1. 2 m 1 ) 、 メチルォキサリルクロリ ド （0. 735m l ) を順次加え た。 室温で 2時間撹拌した後に、 反応液を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 3〜酢酸ェチル〜クロ口ホルム ：メタノール =90 : 10) にて精製 し、 油状物 （200mg) を得た。 これをテトラヒドロフラン （4m l) に溶解 し、 氷冷下に水素化ナトリウム (27mg) を加え、 同温で 30分間撹拌した。 反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =90 : 10) にて精製し、 6— （3 クロ口ベンジル） 一4—ヒ ドロキ シ一 2—メチル一2, 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— c ] ピリダジ ン一 3, 5—ジオン (92mg) を得た。
XH-NM (DMSO— d6) δ 13. ( 1 H, s ) ， 7. 39-7. 33 (4H， m) , 4. 70 (2H， s ) 64- 3. 56 (5H, m) 2. 85 (2H, t , J = 6. 5Hz) .
実施例 438
実施例 251と同様にして得られた 7— （2， 2—ジメチルプロピオニル） ― 2— (4一フルォロベンジル) ー9ーヒドロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩 （7. 5 g) を酢酸ェチル （1. 5 L) に懸 濁させ、 撹拌下に飽和重曹水 （500m l ) を加えた。 懸濁物が溶解した後に、 水層を分離し、 少量の酢酸ェチルで抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣にアセトン一酢 酸ェチルを加え、 得られた結晶を濾取し、 7— （2， 2—ジメチルプロピオ二 ル） 一 2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 1, 8—ジオン （6. 38 g) を得た。
^-NM (DMSO— d6) δ 1 1. 65 ( 1 H， b r ) ， 8. 04 (1 H, s) , 7. 44 (2H, d d, J = 8. 8， 5. 1Hz) ， 7. 19 (2H, d d， J = 8. 8， 8. 8H z) ， 7. 18 (1H， d, J = 6. 0Hz) , 6. 88 (1 H， d， J = 6. OH z) ， 4. 92 (2H， s) ， 1. 1 7 (9H, s) .
実施例 439
実施例 438で得られた、 7— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4 一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン — 1, 8—ジオン (l O Omg) をテトラヒドロフラン一メタノール (3 ： 1) (4m l) に懸濁した。 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 (270 1 ) を加え、 2 4. 5時間攪拌した。 析出物を濾取し、 テトラヒドロフランにて洗浄後、 50°C にて、 減圧乾燥して、 7— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4—フル ォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ— 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン ナトリウム塩 (94mg) を得-た。
^-NMR (DMS O- d 6) 6 . 7. 48 ( 1 H, s ) ， 7. 3 7 (2H， d d， J = 8 · 8， 5. 6H z ) ， 7. 12 (2H, t , J = 8. 8 H z) ， 6. 86 ( 1 H, d, J = 6. 3 H z) , 6. 57 (1H， d， J = 6. 3 H z ) , 4. 78 (2H， s) ， 1. 2 1 (9H， s) .
実施例 165の化合物から常法により、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 及ぴ、 トル エンスルホン酸塩を得た。
N- [2- (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—^ fル] ァセトアミ ド ナトリゥム塩 （実施例 440)
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 8. 92 ( 1 H， b r s ) ， 8. 54 (1 H, s) , 7. 41 -7. 26 (4H， m) ， 6. 97 ( 1 H, b r s) , 6. 60 ( 1 H, b r s ) ， 4. 83 (2H， s ) ， 2. 08 (3 H, s ) .
実施例 223の化合物から常法により、 フリー体、 及ぴ、 ナトリウム塩を得た c 2— （3—クロ口ベンジル） 一7— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一9一 ヒ ドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8 ージオン ナトリウム塩 （実施例 441)
— NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 39— 7. 24 (5H， m) , 4. 6 5 (2Η， s ) ， 4. 17— 4· 05 (2Η, m) ， 3. 54- 3. 47 (2Η, m) ， 1. 23 (9Η, s) .
実施例 251の化合物から常法により、 フリー体、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 及ぴ、 ベンゼンスルホン酸塩を得た。
実施例 93〜 437
実施例 1〜12、 1 18、 125、 161、 165、 94、 96、 104、 1 87、 191、 189、 390、 244、 251、 223、 154、 249、 2 19、 362、 205、 242、 382、 283、 302、 349、 353、 2 22、 316、 291、 106、 123、 438、 439と同様もしくは類似の 方法及び常法により上記以外の実施例 93〜 437の化合物を得た。
実施例化合物の化学構造式及ぴ物性データを表 1〜 37に示す。
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218
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219
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220 表 4
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222
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223
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226 表 1 0
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228 表 1 2
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表 1 3
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表 1 4
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232
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IJ33 表 1 Ί
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表 1 8
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
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 表 2 1
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表 2 2
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表 2 3
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表 2 4
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表 2 5
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IJ43 表 2 7
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表 2 8
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表 2 9
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
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 表 3 2
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表 3 3
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251 表 3 5
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IJ53
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Ή-N R (DMSO-d6) δ : 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.12 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.97 (3H, s)， 2.90 (3H， s).
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 7.73 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.29 - 7.10 (6H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.39-4.30 (2H, m).4.19一 4.10 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 13.7， 4.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.7, 8.1 Hz).
1H-N R (D SO-de) 6 : 7.88 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2， 2.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.34 (2H, s), 3.88-3.77 (1H, m), 1.70-1.12 (6H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (DMSO-de) d : 11.70 (1H， br s), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.60 (1H, s)， 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.22-4.13 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.91 (3H, s), 2.61 (3H, s).
1H-NM (DMSO - de) d : 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.22 (1H, s), 4.71 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.32-4.22 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 13.2, 1.4 Hz), 3.53—3.42 (2H, m).
1H— NMR (DMSO-dB) S: 12.02 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 13.4, 1.4 Hz), 3.47-3.36 (2H, m), 3.12 (3H, s).
1 H-NMR (DMSO-de) δ: 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.23 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.21-4.19 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.68-3.66 (2H， m), 2.02 (3H， s).
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.32 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.27-4.25 (2H, m), 3.68-3.66 (2H, m), 3.08 (3H, s).
1H-NMR (DMSO - d6) 6 : 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (1H, d, J = 14.8 Hz),.4.68 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.55—4.47 (1H, m), 4.00 (1H， dd, J = 13.9, 4.2 Hz), 3.68-3.55 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 3.00-2.91 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.10-1.99 (2H, m).
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 7.80 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.57-4.47 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 3.65-3.55 (1H, m), 2.29—2.21 (2H， m), 1.96 (3H, s), 1.88-1.76 (2H, m).
H-NMR (DMSO-de) δ : 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.56 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.39-4.31 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.73-3.65 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.70 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.21 - 4.13 (2H, m), 3.69-3.61 (2H, m), 2.57 (3H, s). 1H-NMR (CDCI3) d : 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 2,0 Hz), 6.25 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.24-4.14 (2H, m), 3.67-3.59 (2H, m), 3.56 (2H, s), 2.88 (1H, sept, J = 6.5 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-de) 6: 12.48 (1H, br s)， 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.28 (1H, s), 4.76 (2H， s), 4.71 (2H, s), 4.30-4.18 (2H, m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.43 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (D SO-d6) 6 : 7,68 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.69 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.32-4.22 (2H, m), 3.79-3.58 (3H, m), 1.14 (7H, d, J = 6.2 Hz).
H-NMR (DMSO-dB) δ: 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.66 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.54 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 1.93-1.75 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.35 (1H, s), 5.71-5.62 (1H, m), 4.85-4.76 (1H, m), 4.76 (1H， d, J = 15.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.31-4.23 (2H, m), 3.71 - 3.63 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.2 Hz).
1H-NMR (CDCI3) δ : 8.25 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.51-7.45 (1H, m), 7.42-7.27 (3H, m), 7.27-7.21 (2H, m)， 7.16-7.10 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 5.47 (2H, s), 5.03 (2H， s), 4.37-4.30 (2H, m), 3.73-3.63 (2H, m).
1H - NMR (DMSO-d6) δ : 7.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-de) 8: 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.41-7.37 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.75 (2H, s), 4.36 (2H， t, J = 5.6 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.6 Hz).
1 H-NMR (DMSO - d6) 6: 7.91 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 - 7.30 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.76 (2H， t, J = 5.8 Hz).
1H-N R (DMSO-d6) 6: 7.89 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.44-7.42 (4H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.74 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.8 Hz).
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.24 (1H, s), 4.73 (2H， s), 4.30-4.23 (2H, m), 3.72-3.66 (2H, m), 3.13 (1H, sept, J = 6.5 Hz), 1.17 (7H, d, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (DMSO - de) 6 : 12.42 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.57 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.08-3.98 (2H, m), 3.71 - 3.61 (2H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 1.10 (6H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO- d6) δ: 9.77 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.84 (1H， s), 4.75 (2H, s), 4.66-4.58 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m).
1H - NMR (DMSO - d6) δ: 7.67-7.64 (2H, m), 7.59-7.44 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 6.54 (1H, s), 4.75 (2H, s)， 4.16-4.14 (2H, m), 3.72-3.63 (2H, m).
1H-NMR (DMSO— d6) δ : 7.87 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.29-7.08 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.93 - 1.82 (2H, m). 1 H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.86 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58-7.52 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.80 (2H， s), 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz).
1 H-NMR (DMSO-d6) 6: 7.79 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75-3.67 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.4 Hz).
1H-刚 R (DMSO-d6) δ: 12.37 (1H, br s)， 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.27 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.72 (2H, s), 4.41-4.30 (2H, m), 4.29-4.17 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.95—1.83 (1H, m), 0.87 (6H, dd, J = 10.0, 6.7 Hz).
1H - NMR (D SO-d6) 6 : 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 6.56 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.38-4.31 (2H, m), 3.76-3.69 (2H, m)， 2.64 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.93-1.80 (1H, m), 0.91 (9H, d, J = 6.5 Hz).
Ή-NMR (D SO-d6) δ : 12.35 (OH, s), 8.31 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.25 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.25-4.17 (2H, m), 3.71-3.64 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12,34 (1H, br s), 8.86-8.77 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.22 (1H, s)， 4.72 (2H, s), 4.20-4.12 (2H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 2.74 (3H, d, J = 4.6 Hz).
1 H-NMR (DMSO- d6) δ: 7.93 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.76 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz).
1 H-NMR (DMSO-d6) 6 : 12.44 (1H, br s), 7.93 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.71-7.58 (4H, m), 7.38 (1H， dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.22 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.07-3.97 (2H, m), 3.68-3.60 (2H, m).
1 H-NMR (DMSO- d6) 6 : 12.39 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.63 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.15 - 4.06 (2H, m), 3.70-3.61 (2H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ : 12.19 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.10 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.14-4.07 (2H, m)， 3.70-3.63 (2H, m), 2.26 (3H, s).
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 12.32 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd. J = 8.1, 1.9 Hz), 6.11 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.08-3.98 (1H, m), 3.95—3.85 (1H, m), 3.72-3.64 (2H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 3.36-3.18 (3H, m), 1.55-0.72 (1H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz).
1H - NMR (DMSO-de) d: 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.25-6.19 (1H, m), 4.90-4.54 (2H， m), 4.14-3.89 (2H, m), 3.87-3.62 (3H, m), 2.86—2.71 (2H, m), 1.18-1.08 (7H, m).
1 H-NMR (DMSO - d6) <5: 12.31 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12-6.08 (1H, m), 4.89-4.54 (2H, m), 4.09—3.87 (2H, m), 3.73 - 3.62 (2H, m), 3.52-3.15 (2H, m), 2.96— 2.85 (3H, m), 1.16-1.02 (3H, m).
1H - NMR (DMSO - d6) 6: 11.94 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.40 (2H, m), 6.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.69 (2H, s), 4.20 - 4.15 (2H, m), 3.72-3.67 (2H, m).
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.43-7.34 (3H, m),
97
7.24 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.98 (2H, s), 3.06 (3H, s), 3.01 (3H, s).
1H-NMR (D SO-d6) 6: 9.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.51 (1H, s),
98
7.43-7.33 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.08 (2H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11.93 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.81 (IH, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.9 Hz), 7.53 (1H, s),
99
7.48 (1H, dd, J = 7.9, 7.0 Hz), 7.42 - 7.37 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.03 (2H， s).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ: 8.52 (1H, s), 7.47-7.18 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 6.0 Hz),00
4.92 (2H, s).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ： 9.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.25 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.55 (1H,01
s), 7.45-7.36 (3H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.08 (2H, s).
1H-NMR (DMSO— de) δ: 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.44-7.32 (3H, m),02 6.96 (1H, s)， 6.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.61 - 5.50 (1H, m), 4.96 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 4.2 Hz).
1H-NMR (DMSO- d6) δ : 8.23 (1H， d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.41-7.34 (3H, m)，03 6.94 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.68 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 6.5 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.5 Hz).
1H-N R (DMSO- d6) 3: 8.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.54 (1H, s),05
7.48-7.32 (3H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.07 (2H, s), 2.50 (3H, s).
1H-NMR (DMSO - d6) 6: 8.13 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, s),07
7.45-7.30 (3H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.95 (2H, s).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ : 11.62 (1H， s), 8.09 (1H, s), 7.47-7.28 (4H, m), 4.70 (2H, s),08
4.22-4.13 (2H, m), 3.76-3.67 (2H, m).
1 H-NMR (DMSO - d6) 6: 8.85 (1H, s), 7.45-7.28 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 6.5 Hz),09
7.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.99 (2H, s), 3.50 (3H, s).
'H-NMR (DMSO— d6) δ : 11.92 (1H, s), 8.33 (1H, s)， 7.46 (1H, s)， 7.43-7.31 (4H, m),10 5.28-5.22 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.38-4.20 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 8.21'(1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.78 (1H， d, J11 = 8.8 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8.3, 7.4， 1.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7.45 - 7.35 (3H， m), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 4.50-4.42 (2H, m), 3,86—3.77 (2H, m).
1H-NMR (DMSO- de) δ : 8.48 (1H， s), 7.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 7.4,12
1.6 Hz), 7.52-7.24 (7H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s).
1 H-NMR (DMSO— d6) δ: 8.47 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.0213
(1H, d, J = 6 Hz), 5.01 (2H, s).
1 H-NMR (DMSO— d6) 6: 8.23 (1H， s), 7.3-7.6 (8H, m)， 7.26 (1H, d, J = 6 Hz), 6.9814
(1H, d, J = 6 Hz), 5.00 (s, 2H).
1H-N R (DMSO - d6) d: 9.28 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.73-8.63 (2H, m),15 7.93 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.44—7.34 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.2, 1.7 Hz), 5.01 (2H, s). VDさ OSIdϋ-οοε OAV
Figure imgf000263_0001
/ 698Π0さvu ozfcld 69S OAV
Figure imgf000264_0001
/vD/ O 698Π0さ oifcId-ssosoozAV
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bo
Figure imgf000267_0001
/vD/ O 698Π0さ oifcId z-ssosoozAV
Figure imgf000268_0001
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.25 (1H, s), 9.86 (1H, q, J = 4.6 Hz), 8.37 (1H, s), 7.63
227 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44-7.37 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.42-4.36 (2H, m), 3.79-3.71 (2H, m), 2.82 (3H, d, J = 4.6 Hz).
Ή-NMR (DMSO-de) δ : 7.81 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.42-7.40 (2H，
228 m)， 4.70 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.93 (6H, s), 2.86 (6H, s).
1H - NMR (DMSO - d6) δ: 8.05 (1H, s), 7.50-7.46 (1H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.26
229 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (2H, s), 4.16 (2H, s), 1.97 (3H, s), 1.25 (6H, s).
1H-NMR (DMSO— d6) 6 : 11.64 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 7.50-7.46 (1H， m), 7.43-7.32
230 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.98— 4.90 (3H, m), 3.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 1.13 (6H, s).
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 11.65 (1H， br s), 9.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.89 (1H, s),
231 8.72-8.67 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (2H, s), 7.44-7.33 (3H， m), 6.96 (1H， d, J = 6.0 Hz), 4.97 (2H， s).
1 H-NMR (DMSO— d6) δ: 8.39 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m),
232
6.95 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.99 (2H, s), 3.76 (3H, s).
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 10.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.42-7.33 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.97 (2H, s), 4.60 (1H,
233
t, J = 5.1 Hz), 4.48 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (1H, q, J = 5.1 Hz), 3.62 (1H, q, J = 5.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (mixture of two isomers): 8.27 (0.3H, s), 8.25 (0.7H, s),
234 7.51-7.14 (10H, m), 6.92 (0.7H, d, J = 5.6 Hz), 6.89 (0.3H, d, J = 6.5 Hz), 4.97 (1.4H, s), 4.95 (0.6H, s), 4.68 (1.4H, s), 4.39 (0.6H, s), 2.82 (2.1 H, s), 2.80 (0.9H, s).
'H-NMR (DMSO - d6) δ: 11.66 (1H, br s), 8.20 (1H, s), 7.48 (1H, br s), 7.44 - 7.16
235
(9H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (2H, s).
1H— NMR (DMSO— d6) 6 : 11.88 (1H, br s), 8.41 (1H, s), 7.83-7.76 (2H, m), 7.57—7.48
236 (4H, m), 7.46 (1H, br s), 7.41-7.30 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.90 (1H, d, J = 15.3 Hz).
1 H-NMR (DMSO— d6) δ : 11.90 (1H, br s), 8:85 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.68
237 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.45 (1H, br s), 7.42-7.29 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.94 (2H, s).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ: 12.1 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 7.6—7.7 (2H, m), 7.3-7.5 (1H,
238
m), 4.71 (2H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 1.20 (9H, s).
'H-NMR (DMSO-d6) δ : 11.59 (1H, br s), 9.31 (1H, s), 9.13 (1H, s), 7.49 (1H, s),
239 7.45 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.42-7.31 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.98 (2H, s), 3.33 (4H, s), 2.94 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz).
1 H-NMR (DMSO - d8) δ : 11.58 (1H, br s), 9.45 (1H, s), 9.08 (1H, s), 7.67 (1H, d, J =
240 6.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 2.17 (3H, s).
1 H-NMR (DMSO - d6) δ: 7.95 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 7.9,
241
0.9 Hz), 7.05 (1H, s), 4.96 (2H, s), 4.46 (2H, s), 1.20 (9H, s).
1 H-NMR (DMSO— d6) δ : 11.60 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.09 (1H, s), 7.49—7.22 (10H, m),
243
6.96 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.97 (2H, s), 3.86 (2H, s). t
Figure imgf000270_0001
69/v8Π0さ sfculd/ o69ssos/w
Figure imgf000271_0001
/vD/ O 698Π0さ oifcId-ssosoozAV
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/vD/ O 698Π0さ oifcId z-ssosoozAV
Figure imgf000275_0001
1H-N R (DMSO— d6) δ: 8.73 (1H， s)， 7.91-7.91 (1H, m), 7.65-7.64 (1H, m),
338 7.30-7.14 (5H, m), 4.45 - 4.43 (2H, m), 3.80—3.78 (2H, m), 3.56—3.53 (2H, m), 2.64-2.61 (2H, m)， 1.63 - 1.62 (4H, m).
1H-N R (DMSO - d6) 6: 8.75-8.74 (1H, m), 7.91-7.91 (1H, m), 7.65— 7.65 (1H, m),
339 4.45-4.44 (2H, m)， 3.81-3.80 (2H， m), 3.51 (2H， t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.59 (2H, m), 1.34-1.29 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO - d6) 6: 8.83 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.59 (1H, s), 8.55 (2H, d, J = 6.5
340 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.82 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.1 Hz).
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 8.88 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.84 (1H, s), 8.49 (2H, d, J = 6.5
341
Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 7.27-7.18 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.97 (2H， s).
1H-NMR (DMSO - d6) 6 : 11.61 (1H, s), 9.23—9.19 (1H, m), 9.10 (1H, s), 8.89—8.82
342 (2H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.27-7.20 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.06 (2H, s).
Ή-N R (DMSO - d6) δ: 12.27 (1H, br s), 8.05 (1H， s), 7.97 (IH. s), 7.67—7.62 (1H，
343
m), 7.46-7.39 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.36-4.29 (2H, m), 3.80—3.72 (5H, m).
1H— NMR (DMSO - d6) 6 : 8.49 (1H， s), 7.49-7.41 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.5 Hz),
344
7.25-7.17 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.92 (2H, s), 2.63—2.60 (3H, m).
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 8.43 (1H, s), 7.48-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.0 Hz),
345 7.24-7.15 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.91 (2H, s), 3.93 (1H, sept, J = 6.5 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz).
1H-N R (DMSO - d6) δ: 9.84 (1H, s), 8.85 (2H, t, J = 3.2 Hz), 8.67 (1H, s), 7.96 (2H,
346 d, J = 6.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.41-7.35 (3H, m), 4.74 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.6 Hz).
1H-NMR (DMSO - d6) d : 11.78 (1H, br s), 9.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.08 (1H, s),
347 8.91-8.81 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.26-7.13 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (2H, s).
1H— NMR (DMSO - d6) δ: 12.15 (1H， br s), 9.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.69— 8.61 (1H,
348 m), 8.58-8.49 (2H, m), 7.65 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.47-7.36 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.3 Hz). -
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 10.34 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.64
350 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 4.62 (2H, s), 4.44-4.43 (2H, m), 3.77-3.76 (2H, m).
1H-NMR (DMSO - de) 6: 8.69 (1H. s), 7.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 - 7.25 (4H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 4.39-4.34 (2H, m), 3.75-3.69 (2H, m),
351
3.46-3.37 (2H, m), 2,76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.95-1.82 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz).
H-N R (D SO-d6) δ : 9.97 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.9 Hz), 8.71 (1H, s), 8.52 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 5.1 Hz),
352
7.56 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.0, 1.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.82 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.6 Hz). /vD/ O 698Π0さ oifcId-ssosoozAV
Figure imgf000277_0001
i 698ni3oldi 69i OAV
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/vD/ O 698Π0さ oifcId z-ssosoozAV
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さ oifcvuld OAV
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6981/10さ svudild OAV
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/ 698Π0さ sfcyuld-s/ OsososAV
Figure imgf000282_0001
試験例 1
次に、 本発明 匕合物の H I Vインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明 する。
(i) 組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
H I Vインテグラーゼ全長遺伝子 （J. V i r o l . ， 67, 425-437 (1993) ) の 185番目のフエ二ルァラニンをヒスチジンに置き換え、 プラ スミド p E T 21 a ( + ) (ノパゲン製） の制限酵素 N d e I と X h o I部位に 挿入し、 インテグラーゼ発現べクタ一 p ET 21 a - I NHを構築した。
(ii) インテグラーゼ蛋白質の生産と精製
(i) で得られたプラスミ ド pET21 a— I NHで形質転換した大腸菌組換 え体 BL21 (DE 3) を、 アンピシリンを含む液体培地で、 37。C、 振盪培養 し、 対数増殖期になった時点で、 イソプロピル一 i8—D—チォガラクトビラノシ ド (i s o p r o p y l— /3— D— t h i o g a l a c t o p y r a n o s i d e) の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。 続けて 3 時間培養し、 インテグラーゼ蛋白質の蓄積を促し、 遠心分離により組換え体大腸菌をペレット として集め、 一 80°Cにて保存した。
この大腸菌を、 1M塩化ナトリウムを含む L y s i s緩衝液 （ 20 mM HE PES (p H 7. 5)、 5 mM DTT、 10 mM CHAPS、 10%グリ セ口ール） に懸濁、 加圧 ·減圧処理を繰り返し破砕、 4°C、 40， 000 X g、 60分の遠心分離により水溶性画分 （上清） を回収した。 これを、 塩化ナトリウ ムを含まない L y .s i s緩衝液で 1, 0倍希釈した後、 SP— S e p h a r o s e (フアルマシア製） と混合、 4°Cにて 30分撹拌し、 インテグラーゼ蛋白質をレ ジンに吸着させた。 レジンを、 10 OmM塩化ナトリウムを含む Ly s i s緩衝 液で洗浄後、 1M塩ィ匕ナトリウムを含む Ly s i s緩衝液でインテグラーゼ蛋白 質を溶出した。
溶出したインテグラーゼ蛋白質溶液を S u p e r d e X 75 (ブアルマシア製 ) カラムに供し、 ゲル濾過を行った。 1M塩化ナトリウムを含む Ly s i s緩衝 液で蛋白質を溶出した。
得られたインテグラーゼ蛋白質の画分を集め、 一 80°Cにて保存した。 (iii) DNA溶液の調製
グライナ一にて合成された以下に示す DNAを TE緩衝液 (1 OmM Tr i s—塩酸 （pH8. 0) ， ImM EDTA) に溶解、 ドナー DNA、 ターゲッ ト DNA、 それぞれの相補鎖 （十と一鎖） を I Mとなるよう混合、 95°Cで 5 分、 80°Cで 10分、 70。Cで 10分、 60°Cで 10分、 50。Cで 10分、 40 °Cで 10分加温した後、 25 °Cで保温することにより二本鎖 DNAとし、 これを 用いた。
ドナー DNA (—鎖は 5， 末端にビォチン付加）
Do n o r +鎖： 5 ' — B i o t i n— ACC CTT TTA GTC AG T GTG GAA AAT CTC TAG CA— 3， （配列番号 1 )
D o n o r—鎖： 5 ' — ACT GCT AGA GAT TTT CCA C
AC TGA CTA AAA G— 3， （配列番号 2)
ターゲット DNA ( +、 一鎖共に 3， 末端にジゴキシゲニン付加）
T a r g e t +鎖： 5' — TGA CC A AGG GCT AAT TC A CT-D i g - 3 ' (配列番号 3)
Ta r g e t—鎖： 5 ' — AGT GAA TTA GCC CTT GGT
CA-D i g— 3， （配列番号 4)
(iv) 酵素 （H I Vインテグラ一ゼ） 阻害活性の測定
ドナー DNAを TE緩衝液で 10 nMとなるように希釈し、 50 μ 1を、 スト レプトアビジンをコ一トしたマイクロタイタ一プレート（ロシュ製）の各ゥエル に加え、 37°Cで ρ 0分吸着させた。 次いで、 0. 1%ツイーン 20を含むリン 酸緩衝液 （ダルベッコ PBS、 三光純薬製） 及ぴリン酸緩衝液で洗浄した後、 下 記組成の反応液 （ 70 μ 1 ) 、 反応液で希釈した被験物質 （ 10 /ζ 1 ) 及び 10 0 gZm 1インテグラーゼ蛋白質 （10 1 ) を各ゥエルに加え、 37°Cで 6 0分間反応させた。
反応液の組成： 3 OmM MOPS ( 3—モルホリノプロパンスルホン酸） 、 5 mM 塩化マグネシウム、 3mM DTT (ジチオスレィトール） 、 0. 1 m g /m 1 B S A (ゥシ血清アルブミン） 、 5%グリセロール、 10%DMSO ( ジメチルスルホキシド） 、 0. 01%ツイーン 20。 次いで、 50 nMターゲット DNA (1 0 μ 1 ) を加え、 3 7 、 1 0分間反 応させた後、 0. .1%ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、 反応を停止さ せた。
次いで、 1 0 OmU/m 1パーォキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液 （ ロシュ製、 1 00 1 ) を加え、 3 7 °Cで 6 0分反応させた後、 0. 1 %ツイ一 ン 2 0を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、 パーォキシダーゼ呈色溶液 （バイオラッド、 1 0 0 1 ) を加え、 室 温で 4分間反応させた後、 1 N硫酸 （1 00 1 ) を加え発色を停止させた後、 4 50 nmにおける吸光度を測定した。
本発明化合物の H I Vインテグラーゼ阻害活性 （I C5。） は、 以下に示す計 算式から求めた阻害率より算出した。
阻害率 （％) =[ 1— (O b j e c t— B l a n k) /(C o n t r o l — B 1 a n k)] X 1 00
O b j e c t ；被検化合物存在下ゥエルの吸光度
C o n t r o l ；被検化合物非存在下ゥヱルの吸光度
B l a n k ；被検化合物非存在下、 インテグラーゼ蛋白質非存在下ゥエルの吸光 度
結果を表 3 8〜表 46に示す。 I C5。は以下の範囲を示す。
+ ： 1 μ Μ以上 1 0 Μ未満
++ ： 0. 1 μ Μ以上 1 μ Μ未満 - + + + ： 0. 0 1 1^以上0. l. iM未満
+ + + + : 0. 0 1 μ Μ未満
試験例 2 抗ウィルス活性の評価
本発明化合物と既知の抗 H I V剤の併用効果は、 以下の要領で測定することが できる。
例えば、 既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （ジドプジン、 ラミプジン、 テノブオビル） 、 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （エフアビレンツ） あるい はプロテアーゼ阻害剤 （インジナビル、 ネルフィナビル） と被験物質 Αとの 2剤 併用効果等を、 H I V— l ΙΠΒに感染した CEM— S S細胞を用いて XTT 法により評価する。
また、 被験物質 A、 ジドプジン、 ラミブジンとの 3剤併用、 又は、 被験物質 A、 テノフォビル、 ラミプジンとの 3剤併用効果等を評価する。
併用試験の前に、 各薬剤単独の I C 5 0および C C 5 0を測定する。 この結果か ら決定された、 5濃度の薬剤 Aと 9濃度め薬剤 Bを組み合わせ、 2剤併用効果を 評価する。 また、 3剤併用では、 高濃度の薬剤 Bおよび薬剤 Cを混合し、 薬剤 A と濃度を組み合わせ評価する。
被験物質及ぴ併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、 Prichard and Shipman MacSynergy II version 2. 01およひ Deltagraph version 1. 5dの 7 ログラムにより、 解析する。 3回の実験から得られた、 組み合わせた各薬剤の濃 度における阻害率より 9 5 % (もしくは 6 8 %、 9 9 %) 信頼限界で三次元プロ ットを作成し、 そこから算出される M2 %の数値から併用効果を判断する。 判 断基準を以下に示す。
相互作用の定義 /ί Μ2 %
強い相乗作用 >100
わずかな相乗作用 +51〜+100
相加作用 +50〜- 50
わずかな拮抗作用 -51〜- 100
強い拮抗作用 〈- 100
表 3 8
実施例 実施例
I c 5 0 i c 5 0 番号 ' 番号
1 + + + + 3 + + +
4 + + + 5 + + +
6 + + + 7 + + + +
8 + + + + 9 + + +
1 0 + + + 1 1 + + + +
1 2 + + + 1 3 + + +
1 4 + + + 1 5 + + +
1 6 + + + 1 7 + + +
1 8 + + + 1 9 + + +
2 0 + + + 2 1 + + +
2 2 + + + 2 3 + + +
2 4 + + + 2 5 + + +
2 6 + + + 2 7 + +
2 8 + + + 2 9 + + +
3 0 + + + 3 1 + + +
3 2 + + + 3 3 + + +
3 4 + + + 3 5 + + +
3 6 + + + ' 3 7 + + +
3 8 + + + 3 9 + + +
4 0 + + + 4 1 + + +
4 2 + + + 4 3 + + +
4 4 + + 4 5 + + +
4 6 + + + 4 7 + + + +
4 8 + + + 4 9 + + + 表 3 9
実施例 実施例
I c 5 0 番号 ' I し 5 0 番号
5 0 + + + 5 1 + + +
5 3 + + + 5 4 + + +
5 5 + + + 5 6 + + +·
5 7 + + + 5 8 + + + +
5 9 + + + + 6 0 + + +
6 1 + + + 6 2 + + +
6 3 + + + + 6 4 + + +
6 5 , + + 6 6 + + +
6 7 + + + 6 8 + + +
7 0 + + + 7 1 + + +
7 2 + + + + 7 3 + + +
7 5 + + + 7 6 + + +
7 8 + + + + 7 9 + + +
8 0 + + + 8 1 + + + +
8 2 + + + 8 3 + + +
8 4 + + + + 8 5 + + +
8 6 + + + + 8 7 + + + +
8 8 + + + ' 8 9 + + +
9 0 + + + + 9 1 + + +
9 2 + + + + 9 3 + + +
9 4 + + + 9 5 + + +
9 6 + + + + 9 7 + + +
9 8 + + + 9 9 + + +
1 0 0 + + + 1 0 1 + + + ++++ 6^ 1 +++ 8 τ
+++ Ι I + + 9 τ
+ + 9 ^ X +++ I
+ + 8 ^ 1 +++ Ζ Ψ I
++++ I ^ τ +++ ο τ
+++ 681 +++ 8 ε τ
+++ z ε I • ++++ 9 ε I
+++ 9 ε. T +++ £ 1
++++ ε ε I +++ ζ £ τ
+++ τ ε I ++++ ο ε ι
+++ 6 z τ +++ 8 Ζ I
++++ L Z l +++ 9 Ζ 1
++++ 921 +++ ζ τ
+ + Q Z I ++++ ζ ζ ι
++++ I Z l ++++ ο ζ τ
+ + 6 τ I +++ 8 X 1
++++ I T ++++ 9 I X
++++ 9 X 1 ++++ ^ 1 1
+ + + S I T +++ ζ ι τ
+++ T I T + + 0 Τ I
+ + 601 +++ 80 Τ
. + + + Z 0 T +++ 901
+++ 901 +++ ψ ο τ
+ + + S O T + + + Ζ 0 ι
0SO.I 鲁棻 咅銎
0SO I
圏牽
0 挲 Zdf/IOd .Z69T0/S00Z ΟΛ\ 表 41
実施例 実施例
I c50 I C 50 番号 番号
1 50 + + + 1 5 1 +++
1 52 + + 153 +++
1 54 +++ 1 55 ++++
1 56 +++ 1 57 + + +
1 58 +++ 1 59 + + +
1 60 + + + 16 1 + + +
162 + + + 163 ++++
164 + + + 1 65 +++
166 + + + 167 +++
168 + + + 169 + +
1 70 +++ 1 71 ' + + + +
1 72 ++++ 1 73 + + +
1 74 +++ 1 75 ++++
1 76 + ++. 1 77 + + +
1 78 +++ 1 79 + + +
180 ++++ 181 +++
182 + + + 1'83 + + +
1 84 - + + + · 185 + + +
186 +++ 1 87 + + +
1 88 +++ 189 + + +
1 90 + + + 1 9 1 + + +
1 92 +++ 1 93 + + +
1 94 + + + 1 95 + + +
1 96 +++ 1 97 + + + 6SZ
Figure imgf000291_0001
z 挲
698ΪΪ0請 Zdf/ェ:) d .Z69T0/S00Z OAV 06Z
Figure imgf000292_0001
ε 拏 ZdfA!Od .169T0/S00Z ΟΛ 表 44
実施例 実施例
I C 50 I c 50 番号 番号
294 + + + + 295 + + +
296 + + + + 29 7 +++
298 + + + + 299 + ++·
300 + + + 30 1 + +
302 + + + 303 +++
304 + + + + 305 + + + +
306 + + + 307 + +
308 + + + 309 +++
310 + + 31 1 ++++
31 2 + + + 3 1 3 + + +
3 14 + + + 31 5 +++
31 6 + + + 3 1 7 +++
3 18 + + + 3 1 9 +++
320 + + + + 32 1 +++
322 + + + 323 + + +
324 + + + 325 +++
326 + + 3 '27 ++++
328 + + + ' 329 + + +
330 + + + + 33 1 + + +
332 + + + 333 + + +
334 + + + 335 + + +
336 + + + + 337 ++++
338 + + + 339 + +
340 + + + + 341 + + + + /vD/ O 698Π0さ oifcId z-ssosoozAV
Figure imgf000294_0001
表 4 6
Figure imgf000295_0001
上記結果から明らかな様に、 本発明の化合物は H I Vインテグラーゼに対し高 い阻害活性を示す。
よって、 これら化合物は、 H I Vインテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤 として、 エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 プロテア一 ゼ阻害剤、 逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、 更に有効な抗 H I V剤となり得る。 また、 インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有するこ とは、 人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
以下に製剤例を挙げるが、 これに限定されるものではない。
製剤例
( a ) 実施例 1の化合物 10 g
(b) 乳糖 50 g
(c) トウモロコシデンプン 15 g
(d) カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g
(e) ステアリン酸マグネシウム l g
(a) 、 (b) 、 (c) の全量及び （d) の 30 gを水で練合し、 真空乾燥後、 製粒を行う。 この製粒末に 14 gの （d) 及ぴ l gの （e) を混合し、 打錠機で 錠剤とすることにより、 1錠あたり l Omgの （a) を含有する錠剤 1000個 を製造する。
産業上の利用可能性
本発明は、 抗 H I V剤として有用な新規な含窒素縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩、 ある種の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の抗 H I V剤としての新規な用途に関し、 更に詳しくは、 特にインテグラーゼ阻害活性 により抗 H I V作用を示す含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を含 有する抗 H I V剤 関するものであ,り、 エイズ発症の予防及ぴ治療に有効であり、 特にィンテグラーゼ阻害作用を有することにより、 有効な抗 H I V剤に成り得、 抗 H I V作用を有する薬剤、 特にインテグラーゼ阻害作用を有する薬剤を提供す ることができる。
配列表フリーテキスト
配列番号： 1 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 D o n o r +鎖
配列番号： 2 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 D o n o r—鎖
配列番号： 3 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 T a r g e t +鎖
配列番号： 4 H I Vィンテグラーゼ活性測定用 T a r g e t—鎖 本出願は、 日本で出願された特願 2003— 2931 17及び特願 2004- 134896を基礎としており、 それらの内容は本明細書に包含されるものであ る。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [I] で表される含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるそ [式中、 R 1は、 (1)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - アルキル基、 (2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基、 又は、 (3)式 (式中、 Zは、 (1')結合、 (2') C1-6アルキレン、 (3，） C2- 6アレケニレン、 又は、 (4')*-(CH2)m-Q-(CH2)„-{ここで、 Qは、 (1，，）ー0 -、 (2，，）一 NR5— (ここで、 R5は、 水素原子又は C1 - 6アルキル基である。 ） 、 (3，，）一 CO—、 (4，，）一 SO—、 (5，，）一 S02—、 又は、 (6") * *一 CO— NR6— (ここで、 R6は、 水素原子又は C 1-6アルキル基であり、 **は （CH2) mと結合する側を示す。 ) であり、 mは、 0又は 1乃至 4の整数を示し、 nは、 0又は 1乃至 4の整数を示じ、 *は、 環 Aの窒 II素原子と結合する側を示す。 } であり、 環 Dは、 1 I (1，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 3- 10炭素環基、 又は、 (2， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい (ここで、 該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を含有する。 ） である。 ） で表される基であり、 Xは、 (D- - C (Rx l) (Rx2) - - #、 (2)- -C (Rxl) (Rx2) - -C (Rx3) (R ") 一 #、 一 C (3)- -C つ (Rx l) (Rx2) - -C (Rx3) x ( (Rx5) (Rx6) 一 #、(4)- - C ( x7) = =C (Rx 8) — #、 (5)- ~c (Rxl) (Rx2) - -C (Rx7) =C (Rx8) - -#、 (6)- -c (Rx7) = =C (Rx 8) — C (R xl) (Rx2) - -#、 (7)- - N: =C (R.x 9) 一 #、 又は、. (8) - -C (Rxl°) (ここで、 #は環 Bの Y1と結合する側を示し、 Rx lから Rx l Gは、 それぞれ独 立して、 下記グループ Cから選ばれ、 Rx lと Rx2、 ： Rx3と Rx4、 Rx 5と Rx6 は、 それぞれ独立して、 隣接する炭素原子と一緒になって C3- 8 シクロアルキル を形成してもよい。 ） であり、 環 Bの Y1— -Y-— -Y3 は、 (1) C = C (Ryl) 一 N (Ry2) 、 (2) N-C (Ryl) =N (3) N-C ( yl) =C (Ry2) 、 (4) C=N-N (Ry2) 、 又は、 (5)N-N = C (Ry3) (ここで、 Rylから Ry3は、 それぞれ独立して、 下記グループ Cから選ばれる。 ) であり、 γΐ^γ^-γ3 が N— C (Ryl) =C ( y2) のとき、 環 Bがベンゼン環と縮合して (式中、 R4は下記グループ Cから選ばれる。 ） で表される縮合環を形成しても よい。 R2は、 (1)水素原子、 (2) C 1-6アルキル基、 (3) C6- 14ァリール C 1-6アルキル基、 又は、 (4) -SO2Rdl (ここで、 Rdlは、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1-7 アルキル基、 又は、 C6-14 ァリール基である。 ） である。 グループ A： (1)ハロゲン原子、 (2)シァノ基、 (3)— ORa l、 (4)一 S R a 1、 (5)— C02Ral、 (6)— CONRa2Ra3、 (7)— COR"ヽ (8)— S02NRa2Ra3、 (9)一 SO2Ra4、 (10) C6-1 ァリールォキシ基、 (11) C6-1 ァリ一ル C1- 6アルキルォキシカルポュル基、 (12)ハロゲン原子で置換されてもよい C 1-6アルキルカルポニルォキシ基、(13)ハロゲン原子、 C1- 6アルキル基、 C1- 6アルキルスルホニル基、 ジ （C 1-6 アルキル） アミノ基、 及び、 C1 - 6 アルキルカルボ-ルァミノ基からなる群 より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール基、 及び、(14) C 1-6アルキルォキシ基で置換されてもよい複素環基。 ここで、 Ra l、 Ra2、 Ra3及ぴ Ra4は、 それぞれ独立して、 水素原子又は C 1-6ァノレキノレ基である。 グループ B ： (1)ハロゲン原子、 (2)シァノ基、 (3) C1-6アルキル基、 (4)ハロ C 1—6アルキル基、 (5)— ORbl、 . (6)— SRbl、 (7) -CO2Rb\ (8)— CONRb2Rb3、 (9)一 CORb4、 (10)— S02NRb2Rb3、 (11)— S02Rb4、 (12) C6-14ァリールォキシ基、 (13) C6-14ァリール C1- 6アルキ /レオキシカルボ二ル基、 (14) C6-14ァリール CI- 6アルキルォキシ基、 及ぴ、 (15) -NRb6CORb60 ここで、 Rb l、 Rb2N Rb3、 Rb4、 ^及ぴ尺^は、 それぞれ独立して、 水素原子又は C1 - 6アルキル基である。 グループ C：
(1)水素原子、
(2) C3-8シク口アルキル C 1-6アルキル基、
(3)シァノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5) C 1-7アルキル基、
(6) C2-6ァルケ-ル基、
(7) C2-6アルキニル基、
(8) C 6- 14ァリール基、
(9)複素環基
(ここで、 該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる少なく とも 1つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和の単環の 5員若しくは 6員 の複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 ベンゼン、 シクロペンタン 又はシクロへキサンから選ばれる炭素環と前記複素環との縮合環である。 ） 、
(10) C 1-6アルキルォキシ基、
(11) C6- 14ァリール C1- 6アルキル基、
(12) C6 - 14ァリ.ール C1 - 6アルキルォキシ基、
(13)— C02Rcl、
(14)一 CONRc2Rc3、
(15)— CORc4、
(16)— S 02NRc2Rc3、
(17) C6- 14ァリ一ルカルポニル基、
(18)— NRc4Rc5、
(19)一 NRc6CORc7、
(20) -NRcS S O2Ro9 s (21) -SRc l0 N
(22)一 S ORe l l、
(23)— S02Rc l2、
(24) -NRc l 3CONRc l4 c 15,
(25)— NRc l 6C02Rc l 7、 及ぴ、
(26)-NRc l 8COCORc l 9 0
ここで、 Rc l、 Rc2、 Rc Rc4、 Rc5、 Rc6、 Rc 7 N c 8 N Rc 9、 Rc 1 。、 Rc l Rc l 2、 Rc l 3、 Rc l4、 R。15、 Rc l 6、 Rc l 7、 Rc l 8及ぴ Rc l9 は、 それぞれ独立して、
(1')水素原子、
(2' )上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-7アルキル基、
(3' )上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(4' )上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい 複素環基、 又は、
(5，） C3- 8シクロアルキル基であり、
R e 2と R e 3は、 隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環を形成しても よく、 該含窒素複素環は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい。
上記グループ Cの C 1-7 アルキル基、 C1- 6 アルキル部分、 C2- 6 アルケニル 基及び C2 - 6 アルキニル基は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、
上記グループ Cの C6- 14ァリール基、 C6- 14ァリール部分及ぴ複素環基は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 ]
2. 環 Bの
Y1— -Y2—- Y3
力 C = C (Ry l) — N (Ry2) 、 N-C (Ry l) =N、 N— C (Ryl) =C (Ry 2) 、 又は、 C=N— N (Ry2) (ここで、 各記号は請求項 1記載の通り。 ) である請求項 1記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
3. 下記一般式 .[ I ] 一 1で表される請求項 2記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000304_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通りである。 ）
4. 下記一般式 [I] 一 2で表される請求項 2記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000304_0002
(式中、 各記号は請求項 1記載の通りである。 ）
5. 下記一般式 [I] 一 3で表される請求項 2記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000304_0003
(式中、 各記号は請求項 1記載の通りである。 ）
6. 下記一般式 [I] 一 4で表される請求項 2記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。 [I]一 4
Figure imgf000305_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通りである。 ）
7. Xが、 —C (Rxl) ( x2) 一 C (Rx3) (Rx4) — #、 一 C (Rxl) (Rx2) -C (Rx3) (Rx4) -C (Rx5) (Rx6) 一 #、 一 C (Rx 7) = C (Rx8) —#、 一 N=C (Rx9) 一 #、 又は、 一 C (Rx l°) =N—# (こ こで、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1乃至 6のいずれかに記載 の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
8. Xが、 一C (Rxl) (Rx2) -C (Rx3) (Rx4) —#、 又は、 一 C ( Rx7) =C (Rx8) — # (ここで、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請 求項 7記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
9. Xが、 一 C (Rxl) (Rx2) — C (Rx3) ( x4) 一 # (ここで、 各記 号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 8記載の含窒素縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
10. Xが、 一 C (Rx7) =C (Rx8) 一 # (ここで、 各記号は請求項 1記 載の通り。 ） である請求項 8記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるそ の塩。
11. R1が、 式
Figure imgf000305_0002
(ここで、 Zは、 C卜 6 アルキレン、 又は、 *一（CH2)m— Q—（CH2)n—で あり、 その他各記号は請求項 1記載の通り。 ） で表される基である請求項 1乃至 6のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
12. Zが、 C1- 6 アルキレンである請求項 11記載の含窒素縮合環化合物又 は製薬上許容されるその塩。
13. 環 Dが、 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C3- 10 炭素環基である請求項 1 1記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
14. Rxl乃至 Rxl°が、 それぞれ独立して、 下記グループから選ばれ、 Rxl と Rx2、 Rx3と Rx4、 Rx5と Rx6が、 それぞれ独立して、 隣接する炭素原子と 一緒になつて C3- 8 シクロアルキルを形成してもよい、 請求項 1乃至 6のいずれ かに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C3-8シクロアルキル C 1-6アルキル基、
シァノ基、
C 1-7アルキル基、
C 6- 14ァリール基、
C6-1 ァリール C 1-6アルキル基、
-CO2Rc \
-CONRc2Rc3 s 及ぴ、
-COR04
(ここで、 上記 C 1-7 アルキル基及ぴ C 1-6 アルキル部分はグループ Aから選ば れる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、 その他各記号は 請求項 1記載の通り。 ）
1 5. Rxl乃至 Rxl°が、 水素原子である請求項 14記載の含窒素縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。
16. Ry lが、 下記グループから選ばれる請求項 1乃至 6のいずれかに記載 の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
C1-7アルキル基、
C 6- 14ァリール基、
一 CO2Rc l、
— CONRc2Rc3、
-CO c\ 及ぴ、
C6-14ァリ一ルカルポニル基 (ここで、 上記 CI- 7 アルキル基はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 又は、 複素環基で置換されてもよく、 上記 C 6- 14 ァリール基は、 グループ Bか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよく、 その他各記号は請求項 1記 载の通り。 ）
17. Ry lが、 水素原子である請求項 16記載の含窒素縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。
18. Ry2が、 下記グループから選ばれる請求項 1乃至 6のいずれかに記載 の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
水素原子、
ハロゲン原子、
C1-7アルキル基
C 6-14ァリール基、
複素環基、
一 C02Rc
-CON c2R°\
— CORc4、
一 NRc4Rc5、
一 NRc 6CORc 7、
— NRc8 S02Rc9、
— SRc l0、
一 S 02Rc l2、 .
一 NRc l3CONRc l4Rcl5、
-NRC 16C02R° 17 及ぴ、
-NRc l8COCORc 19
(ここで、 上記 Cl-7 アルキル基はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基、 又は、 複素環基で置換されてもよく、 上記 C6- 14 ァリール基及ぴ複素環基は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよく、 その他各記号 は請求項 1記載の通り。 ）
19. Ry2が、 複素環基 （ここで、 該複素環基は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。 ） である請求項 18記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
20. Ry2が、 炭素原子で Y3と結合する複素環基であって、 該複素環基にお いて、 該炭素原子の α位の少なくとも 1つが、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄 原子からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、 該複素環基は、 グループ Βから 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい、 請求項 19記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
21. Ry2が、 一CO2Rc l、 一 CONRc2Rc3、 及ぴ、 一 CORc4 (ここ で、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） から選ばれる請求項 18記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
22. Ry2力 -NRc4Rc5 N 一 NRc6CORc7、 一 NRc8SO2Rc9、 - NRc l3CONRc l4Rc l 5、 _NRc l6C02Rc l 7、 及び、 一 NRc l8COC ORc 19 (ここで、 各記号は請求項 1記載の通り。 ) から選ばれる請求項 18記 載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
23. Ry2が、 — NRc 6CORc7、 — NRc 8S02Rc9、 一 NRc l 3CON Rc l4Rc l 5、 _NRc l6C02Rc l7、 及び、 一 NRc l 8COCORc 19 (ここ で、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） から選ばれる請求項 22記載の含窒素縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
24. R 2が水素原子である請求項 1乃至 6のいずれかに記載の含窒素縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。
25. 2— （3,. 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 3， 4一ジヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 10—ヒ ドロキシー 2, 3， 4， 5—テト ラヒドロピリ ド [1， 2— a] [1, 4] ジァゼピン一 1, 9—ジオン、 2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒドロキシ一 3—メチノレ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 4， 4一ジメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 6—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソー 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—カノレポ ン酸、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一6— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1 8ージオン、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 3—メチルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 4—イソプロピル一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - [3— （2， 6—ジクロロフエニル） プロピノレ] —9—ヒ ドロキシー 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3, 4ージクロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシ一 2 H_ビラジノ [1, 2 一 c] ピリミジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2- (3, 4—ジクロロベンジル） 一9—ヒドロキシ一 4—メチル一3， 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、
4—ベンジルー 2— (3， 4—ジクロロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 3， 4— ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2—.a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 4—フエ二ノレ一 3， 4一 ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
4—プチノレ一 2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 4—イソプロピル一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 3, 3—ジメチルー 3, 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 3, 4—ジヒ ドロー 2H —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4ースピロ一 1， 一シクロペンタン一 1, 8 ージオン、
2 - (3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4ースピロー 1， ーシクロへキサン一 1 , 8 ージオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1 , 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4—カルボ ン酸 メチルエステル、
2 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一力ルポ ン酸、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 6—メ トキシメチルー 3 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
N, N—ジメチルー 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピ ラジン一 6—カルボキサミ ド、
3—べンジルー 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 3, 4— ジヒドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
3—ブチルー 2 - (3， 4ージク口口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 3， 4ージ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a.] ピラジン一 1， 8—ジオン、
N, N—ジメチルー 2— (3， 4—ジクロ口ベンジル) — 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 4—カルボキサミ ド、
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 4ーヒ ドロキシメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1 , 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、
2— （3， 4—ジクロロベンジスレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—メチノレスノレファニノレ メチル一3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン、
2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 6—メタンスノレホニノレメ チル一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン、
2— （3， 4—ジク口口べンジノレ) —9ーヒ ドロキシー 4— (2—メタンスノレホ ニルェチル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 4一 （2—メチノレスゾレフ ァニルェチル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8ージオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1, 3, 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 6—力ルポ ン酸 メチノレエステル、
6—ァセチノレ一 2— （3， 4ージクロロベンジル) —9ーヒ ドロキシー 3, 4— ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— (3, 4—ジク口口べンジ 7レ) 一 9ーヒ ドロキシー 6—イソプロピノレスノレフ ァニルメチル一3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ) 一 9—ヒ-ドロキシー 6—イソプロピルスルホ 二ルメチルー 3, 4ージヒドロ— 2,H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン、
2— （3, 4—ジクロ口ベンジ^^) — 9—ヒ ドロキシー 6—イソプロポキシメチ ルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 6—イソブトキシメチル —3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 6— (1—ヒ ドロキシェ チル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジ オン、 2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—フエノキシメチノレー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （4—フノレオ口ベンジル） ー9ーヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピ リ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2—ベンジルー 9—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— （4一クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— (3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 6—^ f ソプロピノレー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロロべンジノレ) 一 9—ヒ ドロキシ一 6—イソプチリノレー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— aj ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—力ルバ ルデヒ ド、
2 - (3, 4—ジクロロべンジノレ) — 9ーヒ ドロキシ一 6—フエ-レ一 3， 4— ジヒ ド p— 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
9—ヒ ドロキシー 2— (3—フエ二ノレプロピメレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピ リ ド [1, 2— a]. ピラジン一 1， .8—ジオン、
2 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 3, 4一ジヒ ド 口一2H—ピリ ド [1， 2—a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
9—ヒ ドロキシー 2—フエネチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 6— (1—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 1， 8ーンオン、
2 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 6—イソプチノレ一 3， 4 —ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 6—力ノレボ キサミ ド、
N—メチノレ一 2— (3， 4ージクロロべンジノレ) —9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジ ォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン 一 6一カルボキサミ ド、
2— （4 _クロ口一 3—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
6一べンゾイノレー 2一 (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 3 , 4 ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 6—プロピオ-ルー 3, 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 6—メチノレー 3， 4ージ ヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
N, N—ジェチルー 2 - (3， 4ージク口口べンジノレ) — 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 6—力ルポキサミ ド、
N—イソプロピル一 N—メチル一 2— （3， 4—ジクロロベンジル） ー9ーヒ ド 口キシー 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 6—力ルポキサ.ミ ド、
N—ェチルー N—メチノレー 2— (3， 4ージク口口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシ — 1， 8—ジォキソー 1, 3, 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—カルボキサミ ド、
2— （3—クロロー 4—フノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 3， 4一ジヒ ド ロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (2—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3, 5—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H 一ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
6— t e r t—プチメレー 2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2 - (3， 4ージクロ口べンジ 7レ） 一 9ーヒ ドロキシー 6— （1ーヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
3—べンジルー 9ーヒ ドロキシ一 2—メチルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 1， 8—ジオン、
2- [3- (4—クロ口フエニル） プロピル] 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— [3— （2—クロ口フエニル） プロピル] — 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1, 2 - a ] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2- (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシー 4—メチル一2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオシ 塩酸塩、
2— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ド ロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2 - a ] ピラジン一 1， 8—ジオン、
9—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 3—フエネチル一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピ ラジン一 1, 8—ジオン、
[2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 6—ィル] ァセトニトリル、 ，
2 - [3— （3—クロ口フエニル） プロピル] —9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
9—ヒ ドロキシー 2—メチル一 3— （3—フエニルプロピル） 一 2H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 2 H —ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2 - [3— （3, 4—ジクロロフエニル） プロピル] 一 9ーヒ ドロキシ一 2H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 2 - [3— （3, 5—ジクロ口フエニル） プロピル] 一 9ーヒ ドロキシー 2 H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
[2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 6—ィル] 酔酸 べンジノレエステノレ、
2— [2 - (3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ — 1, 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 6— ィノレ] 一 3—フエ二/レブロピオン酸 ベンジ /レエステノレ、
2— （3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 6— (2—ヒ ドロキシェ チル） 一3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン、
2— (3， 4—ジクロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 4一プロピノレー 2H—ピ リ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3， 4—ジクロロべンジ zレ） 一4—ェチ /レー 9ーヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、
2— （3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 4ーヒ ドロキシメチノレー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2一 (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 4一イソプチノレ一 2 H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジンー1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4—カルボン酸 メチル エステル、
2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピラジン一1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - [3— （2， 3—ジクロ口フエニル） プロピル] 一 9—ヒ ドロキシー 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 4一イソプロピ ルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4—カルボン酸 メチルエステ ル、
7—プロモー 2— （3—クロ口べンジノレ) 一 9—ヒドロキシ一 2H—ピリ ド [1 2 - a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - [3— (2 _クロ口一 6—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] 一 9ーヒ ドロキシ 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—フエ二ノレ一 2H—ピリ ド [ 1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N， N—ジメチルー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシ一 1, 8—ジ ォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一カルボ キサミ ド、
2— (3—クロ口べンジ/レ） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 4一力ルボン酸、
3— （3—クロ口ベンジル） 一 5—ヒ ドロキシー 3H—ビラジノ [1， 2— a] キノリン一 4， 6—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 2H—ビラジノ [1， 2— c] ピリミジン— 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1 , 8—ジ ヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a.] ピラジン一 4一カルバルデヒ ド、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 4ーヒドロキシメチルー 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 4一 （1ーヒ ドロキシェチル） —2H—ピリ ド [1， 2_a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7—イソプロピル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
4ーァセチル一 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 8〜ヒドロキシ一 6—メチノレー 2, 3， 4, 6 - テトラヒドロー 2., 6—ナフチリジン一 1， 7—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジ ヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 4一カルボ二トリル、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ビラ ジノ [1, 2— c] ピリミジン一 1， 8—ジオン、
メタンスルホン酸 7—プロモー 2— (3—クロ口ベンジル） 一 1， 8—ジォキ ソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 9—ィルエステ ル、 '
7_プロモー 2— (3—クロ口べンジノレ） - 3 , 9—ジヒ ドロキシー3， 4—ジ ヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
3 - ( 3—クロ口ベンジル） 一 5—ヒドロキシ— 2, 3—ジヒ ドロ ― 1 H—ビラ ジノ [1, 2- a] キノリン一 4， 6—ジオン、
2一 (3—クロ口べンジノレ） - 7 - (3—クロ口フエ二ノレ） 一9—ヒドロキシー
2H —ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2一 ( 3—クロ口べンジノレ) - 7 - (4一クロ口フエ二ノレ） 一 9一ヒ ドロキシ一
2H —ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2一 (3—クロ口ベンジル) - 7 - (2—クロ口フエニル） 一9—ヒ ドロキシー
2H —ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2― (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7- (ピリジン一 3一ィル） 一
2H —ピリ ド [ 1，. 2— a ] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2一 ( 3—クロ口べンジノレ) — 9—ヒドロキシ一 7― (ピリジン一 4一ィル） 一
2H —ピリ ド [ 1， 2 - a ] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロロべンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7一 （ピリジン一 2一ィル） ―
2H- —ピリ ド [ 1， 2 - a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - ( 3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒドロキシー 7— （1ーヒ ドロキシ一 2， 2 ージメチルプロピル） 一2H一ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一 4ーシクロへキシノレメチノレー 9一ヒドロキシー 7 —フエ-ルー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 2— (3—クロ口ベンジル） 一 7— （フラン一 2—^ ル） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 8—ヒドロキシ一 6—メチルー 2, 3， 4 6—テトラヒ ドロ一 2， 6—ナフチリジン一 1, 7—ジオン、
2- [3- (2—クロロー 6—フノレオロフェ-ノレ） プロピノレ] 一 8—ヒ ドロキシ — 6—メチルー 2， 3, 4， 6—テトラヒド口一 2, 6—ナフチリジン一 1, 7 ージ才ン、
6— （3—クロ口べンジノレ） 一 4—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一 2, 6， 7, 8— テトラヒドロピリ ド [4， 3— c] ピリダジンー3， 5—ジオン、
7 - (ベンゾフラン一 2—ィノレ） - 2 - (3—クロ口べンジノレ) ー 9ーヒ ドロキ シ一2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 9ーヒ ドロ キシ一 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1 , 8ージオン 塩酸塩、 2— (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシ一 7— （2—トリフルォロメチル フエニル） 一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 2— (3—クロ口べンジ /レ） 一 9—ヒ ドロキシー 7— (3—メ トキシフエ二ノレ） — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1，- 8—ジオン 塩酸塩、
7—プロモー 2— （3—クロ口ベン.ジル） 一 9—ヒドロキシー 4一イソプロピル — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— （2—フルオロフェニル） 一 9ーヒ ドロキシ 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一4—イソプロピル一 7—フエ二 ルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口べンジ Zレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (2—メ トキシフエ二ノレ） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (4—メ トキシフエニル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口べンジノレ) — 7—ェチノレー 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1，
2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） - 7 - (2， 6一ジメチノレフエ二ノレ) 一 9—ヒ ドロ キシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジスレ） 一9—ヒドロキシ一 7— （3—ヒ ドロキシフエエノレ ) — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
7—べンゾィルー 2— (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一7— (2—ェチルフエ-ル） 一9ーヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル） - 7 - (3—クロ口フエ-ノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
7—べンジノレ一 2— (3—クロ口ベンジル) — 9ーヒドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口べンジノレ) —9ーヒドロキシ一 7— (2—ヒ ドロキシフエ二ノレ ) — 2H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （4—ヒ ドロキシフエ二ノレ ) — 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
8—ヒドロキシー 6—メチル一 2— (3—ト-リフルォロメチルベンジル） -2, 3， 4， 6—テトラヒ ドロ一 2， 6—ナフチリジン一 1 , 7—ジオン、
8—ヒ ドロキシ一 2— (3—メ トキシベンジル) —6—メチル一2， 3， 4， 6 —テトラヒ ドロー 2， 6—ナフチリジン一 1， 7ージオン、
6― (3—クロ口べンジノレ) 一 4—ヒ ドロキシ一 2—メチノレー 2， 6—ジヒ ドロ ピリ ド [4， 3— c] ピリダジン一 3， 5—ジオン、
3— （3—クロ口ベンジル） 一5—ヒドロキシ一 3 H—ピリ ド [2， 1 - f ] [ 1, 2， 4] トリアジンー 4, 6—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） ー9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー1， 8—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メチルエステ ル 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (1—メチルー 1H—イミ ダゾールー 2—ィル） 一2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシー 7—イソプチリル一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 イソプロピル エステノレ、
2 - (4—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口ベンジル) —9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 塩酸塩、 N, N—ジメチルー 2— (3—クロ口ベンジル) —9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジ ォキソ一 1, 8—ジ七ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボ キサミ ド、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—カルポン酸 イソプロピル アミド、
N—メチル一2— （3—クロ口ベンジル） _ 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ 一 1， 8—ジヒ ド P— 2H—ピリ ド. [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、、
N, N—ジェチル— 2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジ ォキソ一 1, 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポ キサミ ド、
2 - (4—プロモベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—プロモベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1, 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 2， 2—ジメ チノレプロピノレエステノレ、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジ ヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] 'ピラジン一 7—力ルボン酸 シクロへキシ ノレエステノレ、
7—アミノー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒドロキシ一 4ーメチル一 2H—ピリ ド [1， 2- d] [1, 2, 4] トリアジンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （チアゾール一2—ィル） 一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (4 H- 1 , 2, 4一トリ ァゾールー 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1 ,
8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド、 2 - (4—クロ口一 2—メ トキシベンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2― ( 3—クロ口べンジノレ) 一 9—ヒ ドロキシー 1 , 8ージォキソー 1， 8—ジ ヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、
2一 (3—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— [2— （2—クロ口フエノキシ） ェチル] 一 9ーヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 7— (ピリミジン一 2—ィル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N—プロピノレー 2— （3」クロ口べンジノレ)' 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソー 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミ ド、、
N—プチノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ —1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、、
N—イソプチノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォ キソー 1, 8—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキ サミ ド、
{ [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8 —ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポニル] アミノ} 酢酸 メチルエステル、
N—ェチ /レー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ - 1 , 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、、
N— (2—メ トキシェチノレ） 一 2— （3—クロ口べンジノレ） ー9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一
7—カノレポキサミ ド、
トリフルォロ酢酸 2— { [2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1,
8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ラジン一 7— カノレポ二ノレ] アミノ } ェチノレエステノレ、
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ 一 1， 8—ジォキン一 1, 8 _ジヒ.ドロー 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン 一 7—力ルポキサミ ド、
2— (3—クロロー 2—ヒ ドロキシベンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N—ベンジノレ一 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキ ソー 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミ ド、、
N— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） - 9 - ヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a ] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N—ブチノレー N—メチ /レー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7— カルボキサミ ド、
N— （2—メ トキシェチノレ） 一 N—メチ 7レー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一9— ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （ピロリジン一 1—カルボ ニル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (モルホリン一 4一カルボ ニル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2 - (4—クロ口一 3—メ トキシベンジノレ） ー9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
[2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一1, 8—ジォキソ一 1， 8— ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] 酢酸 メチルエス テノレ、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 7— （1 H—テトラゾ一ノレ一 5 —ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 2— [2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7 fル] 一 N—メチル ァセトアミ ド、 .
2— [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8ージォキソ一 1 , 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 N， N—ジ メチノレアセトアミ ド、
[2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1, 8— ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—^ fル] 酢酸、
N— (2—ヒ ドロキシプロピノレ） - 2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキ シー 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—力ルポキサミ ド 塩酸塩、 { [2— (3—クロ口べンジノレ) 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8 ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボ二ル] アミノ } 酢酸、
N—ジメチノレカノレバモイノレメチノレー 2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキ シ一1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 7—カルボキサミ ド、
N—メチルカルパモイノレメチノレー 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒドロキシ — 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン — 7—カルボキサミ ド、
N—フエニノレー 2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサ ミド 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 7— （ォキサゾールー 2—ィル ) — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシ一 7— （3—ヒ ドロキシピロリジ ン一 1一力ルポニル） 一 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N— （2—ォキソプロピル） 一 2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7一力ルポキサミ ド、 -
2— （9—ヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドローピリ ド [1, 2 -a] ピラジン一 2—ィル） 一N—フエエルァセトアミ ド 塩酸塩、
2― (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシ一 7— （3—ォキソピロリジン一 1一力ルポニル） 一2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、 2— (5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] メタンスルホ ンアミド、 7—ァセチルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—プロピオ二ルー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
9ーヒドロキシー 2— (3—フエニルァリル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 1， 8—ジオン、
N—メチノレー 2— (3—クロロー 4—フ レオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1:
8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7— カルボキサミ ド、
N, N—ジメチノレー 2一 ( 3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ) 一 9—ヒ ドロキ シー 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジ ンー 7—カルボキサミ ド、
N- (2—メタンスルホ二ゾレエチノレ） 一2— （3—クロ口べンジ 7レ） 一 9ーヒ ド ロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ 、ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N— [2— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ェチル] 一 2— (3—クロ口べ ンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1 , 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] —N—メチル メタンスルホンアミ ド、
2 - (3—クロ口一 5—メ トキシベンジル) 一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— (ピリジン一 4一ィルメチル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロ キシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ビラ ジン一 7—力ルポキサミ ド、
N— (4—フルォロベンジル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ 一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン 一 7—カルボキサミ ド、 2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 7— (チアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7—ヒドロキシメチノレー 2 H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口一 4—フスレオ口べンジノレ） 一 7— （2, 2—ジメチノレプロピオ ニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジォ ン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾーノレ一 5—ィノレ） — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口べンジノレ) — 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1, 3， 4: 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボン酸 メ チルアミ ド、
N, N—ジメチルー 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジ ォキソ一 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン 一 7—力ルポキサミ ド、
2— (3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 7— （2， 2—ジメチル'プロピオ ニル） 一9ーヒドロキシー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2― ( 3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー4ーヒ ドロキシ メチル一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—カルボン酸 メチルアミ ド 塩酸塩、
2一 (3—クロ口ベンジル) - 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル) 一 9ーヒ ドロキシ一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8— ジオン 塩酸塩、
2— （4—クロロー 2—ヒ ドロキシベンジル） 一 9—ヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 '
2— （3—クロロー 4一フルォ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシー 7— （チアゾー ルー 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— （9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドローピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 2—ィル） 一 N—メチルー N—フエエルァセトアミ ド 塩酸塩 N—メチルー 2— （3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシ一 1 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N, N—ジメチルー 2— （3—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキ シー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、
酢酸 3— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ —1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2， 2—ジメチル一 3—ォキソプロピルエステル 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （3—ヒ ドロキシー 2, 2 ージメチルプロピオニル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー1， 8—ジ オン 塩酸塩、 ' 2— (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— (ピラジン一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2—a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7— （2—メチルー 2H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— (2—フルォロェチル） 一 2— （3—ク" P口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、
N—ペンジノレー N—メチノレ一 2— (3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7— カルボキサミ ド、
2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7—フエニノレスノレファニノレー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
7—ベンゼンスルフィニル一 2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 7—ベンゼンスノレホニノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 2 H 一ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一7— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
N— [2— (3—クロ口ベンジル) — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1,
8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] イソプチルァ ミ ド、、
N— [2— （3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル ] ァセトアミ ド、
2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） - 7 - (2， 2—ジメチルプロピオ ニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 4ーヒドロキシメチル一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジン一 7—ィル] プロピオンァ ミ ド、、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1, 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 2—フエ二 ルァセトアミ ド、 -
7—ァセチノレー 2— （3—クロロー.4—フノレオ口べンジノレ） _9ーヒ ドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7—メチルスルファ-ルー 2H 一ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7—メタンスノレホニノレ一 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7—メタンスルフィニルー 2 H 一ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （5—メチルチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8 —ジオン、
2 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— (チアゾーノレ一 2— ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン、
2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
7- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2_ (4—フルォロベンジル） 一 9— ヒドロキシ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 2— （4ーフノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾーノレ一 2—ィノレ ) —2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N—メチル一2— （4一フルォロベンジル） _ 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキ ソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルポキサ ミ ド、
2 - [3 - (2—クロ口一 6—フルオロフェ -ル） プロピル] —7— （2， 2 - ジメチルプロピオニル） 一 9—ヒドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジ ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— （4—メチルチアゾールー 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8 ージオン、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） .一 9—ヒ ドロキシ一 1 , 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 7—ィル] プチルアミ ド、 N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ベンズアミ ド、 N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1，
8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 3—フエ二 ルプロピオンアミ ド、
N— [2— (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] — N—メチル ァセトアミ ド、
N— [2— (3—クロ口べンジ 7レ） 一9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] —2—メ トキ シァセトアミ ド、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 3， 4 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルボン酸 メ チノレエステ /レ、
3- [2- (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル ] 一 1， 1ージ メチル尿素、
[2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1, 8— ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] カルパミン酸 メ チノレエステノレ、
2 - [3 - (2—クロ口一 6—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] —9—ヒ ドロキシ —7— (チアゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
N- [2 - (3—クロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] —2—ォキソ プロピオンアミ ド、
N—ベンジル一 2— (3—クロ口ベンジル) 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキ ソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロ「 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 —カルボキサミド、
2— （3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 7— （1H—ピラゾール一3— ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— （ピリミジン一 4—ィル） —3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 N— （ナフタレン一 1一イノレメチノレ） 一2— （3—クロ口べンジノレ） ー9ーヒ ド 口キシ一 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N—ベンズヒ ドリノレ一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—力ノレボキサミ ド、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリミジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 7— (2—メチノレー 2—フエ二 ルプロピオニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
N- (4一 t e r t—ブチルベンジル） 一2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4, 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—カルポキサミ ド、
N— [2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8ージォキソ一 1 ,
8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 7—ィル] シクロペンタ ンカルボキサミ ド、
N— [2— （3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1 8ージォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 7 ィル] 一 2— （4— フルオロフェニル） ァセトアミ ド、
N— [2 - ( 3—クロ口ベンジル) - 9ーヒ-ドロキシ一 1 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 ィル] —2, 2—ジ メチルプロピオンアミ ド、
N— [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 7 ィル] 一 2—フエ二 ルイソプチルアミ ド、
N— [2— （3—クロ口ベンジル) 一 9—ヒ ドロキシー 1 8ージォキソー 1， 8ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2-a] ピラジン一 7 ィル] —4一フルォ 口べンズアミ ド、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1 8ージォキソー 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—^ fル] ピリジン一 2 —力ルポキサミ ド トリフルォロ酢酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7—イソプロピルァミノ一 2 H 一ピリ ド [1, 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 7—ジェチルアミノー 9ーヒ ドロキシー 2 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口ベンジル) —9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩 酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7—イソブチルアミノー 2H— ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] — 2—イソプ 口ピル一 3—メチルプチルァミ ド、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 7—ェチノレアミノ一 9—ヒ ドロキシ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—^ fル] ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩、
N— [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ'ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 7—ィル] イソニコチン アミ ド トリフルォロ酢酸塩、
N- [2 - (3—クロ口ベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] フラン一 2— 力ルポキサミ ド、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー7—ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒドロキシ一 7— (ピリダジン一 3—ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン . 塩酸塩、
2— （3， 4ージフルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7— (チアゾールー 2 —ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン、
2— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾー ル一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1 8ージ才ン、
2 - (4—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシー 7— （チアゾール一2—ィル） 一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2— (4—クロロー 3—フノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾー ル一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1: 8ージオン、
2— （4一クロロー 2—メ トキシベンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チアゾー ルー 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8ージオン、
N— [2 - (3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 7—ィル] —1—メチル ― 1 H—ピロール一 2—力ルポキサミド、
2— [3— （4—クロ口フエ二ノレ） プロピノレ] 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (チアゾ ール一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ド.ロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - [3— （2—クロ口フエ二ノレ） プロピノレ] —9—ヒ ドロキシ一 7— （チアゾ ール一 2—ィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— [3— (3—クロ口フエ二ノレ） プロピノレ] 一 9ーヒ ドロキシー 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒドロキシー 7— （3—メチルー 1， 2， 4 ーチアジアゾールー 5—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a ] ピラジン一 1， .8—ジオン 塩酸塩、
5—フノレオロー 2— [9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 7— （チアゾーノレ一 2_ィル） 一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドローピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 2—ィルメチル] 一 N—メチルベンズアミ ド、
N— [2— (3—クロ口ベンジル) — 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 fル] —N—イソプ チルァセトアミ ド、
N— [2— （4—フノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド、 N— [2 - ( 4―フルォ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1 , 8—ジォキソー 1， 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ベンズアミ ド、 N- [2— (4—フルォロベンジル） 一 9—ヒドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] メタンスルホ ンアミ ド、
2― (4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 2—ィノレ） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン トリフルォロ酢酸塩、 2 - (2—フルォロベンジル） 一9—ヒドロキシー 7— (チアゾ一ル一 2—ィル ) —3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 2— （3—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (チアゾ一ノレ一 2—イスレ ) 一 3, 4—ジヒ .ドロ一 2H—ピリ.ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8ージオン、 2— (4一フルォロベンジル) —9ーヒドロキシ一 7— (チアゾールー 2—ィル ) ー3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、 2 - (2—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (チアゾール一2—ィル） -3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、 9ーヒ ドロキシ一 2— (ナフタレン一 2—ィルメチル） 一7— （チアゾールー 2 —ィル） 一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン、
2— [3— (3—クロロー 2—フルオロフェ -ル） プロピル] 一 9—ヒ ドロキシ —7— （チアゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— [3— （4一クロロー 3—フ /レオ口フエェノレ） プロピノレ] 一 9ーヒドロキシ —7— (チアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— [3— （4—フルオロフェニル） プロピル] 一 9ーヒドロキシ一 7— （チア ゾールー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン 一 1, 8—ジオン、
2— [3— （3—フルオロフェニル） プロピル] —9ーヒドロキシー 7— （チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン 一 1， 8—ジオン、
9ーヒドロキシ一 2— （3—フエニルプロピル） 一 7— （チアゾールー 2—ィル ) 一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリジン 一 2—ィル） — 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2 - a ] ピラジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩、
N- [2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 1，
8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2 -a] ピラジン一 7—ィル] 一 2—メ トキ シァセトアミ ド、
N— [2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1
8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2一 a] ピラジン一 7一^ fル] 一 2—プロパ ンスルホンアミ ド、
N— [2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2 -a] ピラジン一 7—ィル] ニコチンアミ ド トリフルォロ酢酸塩、
N— [2- (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1, 8—ジォキソ一 1
8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] イソプチルァ ミ ド、、 N— (2—メ トキシェチル） 一2— (4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシ 一 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン 一 7—力ルポキサミ ド、
N—ェチノレー 2— (4—フルォロベンジノレ) — 9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキ ソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—力ルポキサ ミ ド、、
N— { 2 - [3 - (2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ） プロピノレ] 一 9—ヒ ド 口キシ一 1, 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—ィル } ァセトアミ ド、 .
N- [2- (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 1, 8— ジォキソ一 1， 8—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル ] ァセトアミ ド 塩酸塩、
5—フルオロー 2— [9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 7— (チアゾール一 2—ィル） 一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2一ィルメチル] 安息香酸 メチルエステル、
2― (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— (ピリジン 一 2_ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) —9—ヒ ドロキシー 7— （ピリジン —3—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ビリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 ■
2— [3— (2—クロロー 6—フルオロフェ -ル） プロピル] —9—ヒ ドロキシ —7— (ピリジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （ベンゾフラン一 2—ィルメチノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 7— （チアゾ一ノレ一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8 —ジオン、
N— (1， 2—ジフエニノレエチノレ） 一 2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒドロ キシー 1, 8—ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 7—カルポキサミ ド、
N- [2— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソー 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ン— 7—ィル] ァセトアミ ド、
2 - [3— （2—フルオロフェニノレ） プロピル] —9—ヒ ドロキシー 7— （チア ゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2_a] ピラジン — 1， 8ージオン、
N— (1， 3—ジフエ-ルプロピル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） 一9—ヒド 口キシ一 1， 8—ジォキソ _ 1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一7—カルボキサミ ド、
5—フルオロー 2— { 3 - [9—ヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソー 7— （チアゾ ール一 2 fル） 一 1， 3, 4, 8—テトラヒドロ一ピリ ド [1, 2— a] ビラ ジン一 2—ィル] プロピノレ} 一 N—メチノレベンズアミ ド、
2— [3— (2—クロロー 6—フルオロフェニル） プロピル] 一 7— (2, 2— ジメチルプロピオニル） 一 9ーヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7—イソプチリル一 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
9—ヒドロキシー 2— (4—フエニルブチル） 一 7— (チアゾール一2—ィル） —3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2 a] ピラジン一 1, 8ージオン 塩酸塩、 .
9—ヒ ドロキシー 2—ペンチル一 7— (チアゾールー 2—ィル) ' 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ビラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—クロ口一 2—フスレオ口べンジノレ） 一9—ヒ ドロキシ一 7— （ピリジン —4一ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (4—フ レオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— (ピリジン一 4ーィノレ） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口一 2—フスレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7— (ピリミジ ン一 4一ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン トリ フルォロ酢酸塩、
2— (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7— (2—メチ ルー 2H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
7—ァセチノレー 2— (4—フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキシー 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 7—イソプチリル一 2H—ピ リ ド [ 1 , 2-a] ピラジン _ 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— [2— （3—クロ口ベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1, 8—ジォキソ一 1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] ィソニコチンアミ ド 塩酸塩、
2- (4一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— (ピリミジン一 4—ィル ) — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— （3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (ピラジン - 2 fル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1，
8—ジオン、
N— [2 - (3—クロロー 4—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] イソプチルアミ ド、 '
2— （4—クロ口一 2—ヒ ドロキシベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 7— (チアゾ —ル一2—ィル） _3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8ージオン 塩酸塩、
9ーヒ ドロキシ一 2— (3—フエニルプチル） 一7— (チアゾ一ルー 2—ィル） —3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N— [2— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン一 7—ィル] ニコチンアミ ド 塩酸塩、 N— [2— (3—クロロ一 4—フノレオ口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソー 1， 3.， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィノレ] メタンスノレホンアミ ド、
2— （3—クロ口一 4—プロポキシベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロロー 4一イソプロポキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (チ ァゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジ ンー 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (4一べンジルォキシ一 3—クロ口ベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2- (4一クロ口一 2—プロポキシベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 7— (チアゾ —ルー 2—ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (4—クロロー 2—ィソプロポキシベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 7 - (チ ァゾーノレ一 2—^ Tル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2- (2—ベンジルォキシ一 4一クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (チ ァゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロー- 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 .
2 - (4一フルォロベンジル) —9—ヒ ドロキシ一 7— (2—メチル一 2H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N—メチル一2— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 7—カノレポキサミ ド、
2— （3—クロ口ベンジル） 一7— (2, 2—ジメチルプチリル） ー9ーヒドロ キシー 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン、
2— (4—フルォ.口ベンジル） 一9ーヒドロキシー 7— (ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 7— （ピリジン 一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 2 - (3—フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキシー 7— （ピリジン一 2—ィノレ） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N— {5—フルオロー 2— [9—ヒドロキシー 1, 8—ジォキソー 7— （チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1, 3， 4, 8—テトラヒ ドローピリ ド [1， 2— a] ビラ ジン一 2—ィルメチル] フエ二ル} ァセトアミ ド 塩酸塩、
2— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) - 7 - (2， 2—ジメチルプロピオ ニル） 一 9ーヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ビラ ジンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
5—フルオロー 2— [9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 7— (チアゾーノレ一 2—ィル） 一 1， 3， 4， 8—テトラヒドローピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 2—ィルメチル] 安息香酸 塩酸塩、
2— （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （ピリジン一 2— ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 N—べンジルー N—メチルー 2— （3—クロ 13ベンジル） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1,. 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピ ラジン一 7—カルポキサミド 塩酸塩、
N— (ピリジン一 3—イスレメチノレ） 一2— (3—クロ口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロ キシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2- a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、
N— （ピリジン一 2—ィルメチル） 一2— (3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロ キシー 1， 8—ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、
2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリジン一 2—ィ ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン トリフルォロ酢酸塩、
N— （2—ォキソプロピル） 一 2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒドロキシ一 1, 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 7—カルポキサミ ド 塩酸塩、
2— （3—フレオ口べンジノレ） 一9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリジン一 4ーィノレ） — 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
7— （2, 2—ジメチルプロピオニル） ー2— （3—フルォロベンジル） 一 9一 ヒドロキシー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 N— （2—フルォロベンジル） 一2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキ シ一 1, 8—ジォキソー 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N— （4一フルォロベンジル） 一 2— （4一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキ シー 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
N—メチルー 2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキ ソー 1, 3， 4, 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7 一カルボキサミ ド、
N—べンジノレ一 2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8ージォ キソー 1， 3, 4, 8—テトラヒドロー 2H ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド、 .
N—メチルー 2一 (4一クロ口ベンジル) — 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ 一 1， 3， 4， 8—テトラヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7— カルボキサミ ド、
7- (2, 2—ジメチルブチリル） 一 2— (4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ド ロキシ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、 2— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一9ーヒドロキシー 7— （ピラジン一 2—ィ ル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジォ ン 塩酸塩、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7—イソプチリル一 3, 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒドロキシー 7—イソプチリル一 3, 4— ジヒドロー 2 H—ピリ ド ！： 1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
7- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4—フルォロベンジル） 一 9— ヒ ドロキシー 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8 ージオン、
2— （4—フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7— （3—メチルブチリル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N—メチルー 2— （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシ一 1， 8— ジォキソー 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—カルボキサミ ド、
2 - (4—フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （3—メ トキシー 2， 2 ージメチルプロピオ-ル） 一 3, 4—ジヒ 、ロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピ ラジン一 1, 8—ジオン、
9—ペンジノレオキシ一 7—プロモー 2— （3—クロ口べンジノレ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1 , 8—ジオン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （ピリミジン一 4一ィル） —2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （4—フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリミジン一 4一^ fル ) ー3， 4ージヒドロ一 2 H—ピリ .ド [1， 2 - a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （4一クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリミジン一 4—ィノレ） —3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （ピリミジ ンー 4一ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロロー 4一フルォロベンジル） 一9ーヒ ドロキシー 7— （ピリミジ ンー 4一ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸 塩、
2— （3—クロロー 5—プロポキシベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— （チアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） 一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロ口一 5—イソプロポキシベンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 7— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— ( 3—ペンジノレオキシー 5—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 7— （チ ァゾールー 2—ィル） 一3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— （4一クロ口ベンジル） _ 9ーヒ ドロキシ一 7— （ピリミジン一 4一ィル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— [2— (3—クロ口べンジレ） 一9ーヒ ドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 8—ジヒ ドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2— (ピリ ジン一 3—ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩、
N— [2— (3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 8—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル ] 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩、
N- [2 - (3—クロ口べンジ 7レ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， .2— a] ピラジン一 7—ィル] 一 2— （ピリ ジン _2—ィル） ァセトアミ ド 塩酸塩、
2— （3—フルォロベンジル） 一9—ヒ ドロキシー 7— （ピリミジン一 4ーィル ) — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— (3—フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 7— (ピラジン一 2—ィル） — 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2 - (3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） ー9ーヒドロキシ一 7— (2—メチ ルー 2H— 1， 2， 4一トリァゾールー 3—ィル） — 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 N— [2— ( 3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ) —9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソー 1， 3， 4, 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ン一 7—ィル] — 3 , 3—ジメチルブチルァミ ド、
2— （3—フルォロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 4—メチル一 7— （ピリジン 一 2—ィル） 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩. 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4—フルォロベンジル） 一 9一 ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2H—ピリ ド [1， 2 - a] ピラジン一 1 , 8—ジォ ン 塩酸塩、
7― (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4一フルォロベンジル) - 9 - ヒ ドロキシー 6—メ トキシメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
N— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒド 口キシ一 1， 8—ジォキソ一 1, 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、
N— (フラン一 2—ィルメチル） 一2— (4—フルォロベンジノレ） 一9ーヒ ドロ キシー 1， 8—ジォキソー 1， 3， 4， 8—テトラヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、
7— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— （4—フルォロベンジル） 一9一 ヒドロキシ一 4， 4—ジメチル一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a ] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
7—プロモー 2—.（4—フノレオ口べンジノレ） 一9—ヒドロキシ一 4， 4一ジメチ ルー 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2- a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
2— (4—フノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシ一 4， 4—ジメチノレ一 7— （ピ リジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン 一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— (4—ジメチルァミノベンジル） - 2 - (4一フルォロベンジル） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソー 1, 3, 4， 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、 2— （3—クロ口べンジノレ） 一9ーヒドロキシー 7— (ピラジン一 2—ィノレ) ― 3, 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩 酸塩、
2— （4一フルォロベンジノレ） 一 9ーヒドロキシー 7— (ピラジン一 2—^ ノレ） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1， 8—ジオン 塩酸塩、
N— [2 - ( 3—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一1, 3， 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジ ン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、
N— [2 - (3—クロロー 4—フノレオ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 1， 8— ジォキソ一 1， 3， 4, 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] ベンジルスルホンアミ ド、
N— [2— (3—クロロー 4—フ/レオ口べンジ /レ) —9ーヒ ドロキシー 1, 8— ジォキソー 1, 3， 4, 8—テトラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジ ンー 7—ィル] 一 2—チオフェンスルホンアミ ド、
N— (4ーメタンス /レホュ /レベンジノレ) 一 2— (4一フルォロベンジル) — 9— ヒ ドロキシ一 1, 8ージォキソー 1， 3， 4， 8—テ卜ラヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 7—カルボキサミ ド 塩酸塩、
2— (4一フルォロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 6— (2—ヒ ドロキシー 3， 3—ジメチルプチル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 1, 8—ジオン 塩酸塩、 .
N— [2— (3—クロ口ベンジル) 一 9ーヒ ドロキシ一 4ーメチノレー 1， 8—ジ 才キソ一 1， 8—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド、
2 - (4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 6—メ トキシメチルー 7— ( ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピラジ ンー 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （4一フルォロベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 7— (3—メ トキシー 2， 2 ージメチルプロピオニル） 一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジ オン 塩酸塩、
N- (4ーメ トキシピリミジン一 2—ィルメチル） 一2— (4—フルォロベンジ ル） 一 9—ヒドロキシ一 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド 塩酸塩、
6 - (3, 3—ジメチルー 2—ォキソブチル） 一 7— （2， 2—ジメチルプロピ ォニル） 一2— (4一フルォロベンジノレ) —9ーヒドロキシー 3， 4—ジヒ ドロ 一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジンー1， 8—ジオン 塩酸塩、
N- (4ーァセチルァミノべンジノレ） 一2— （4一プノレオ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 1， 8—ジォキソ一 1， 3, 4， 8—テトラヒドロー 2H—ピリ ド [ 1, 2-a] ピラジン一 7—力ルポキサミ ド、
2— (3， 4ージクロロベンジル) 一 9ーヒ ドロキシー 4一 （2—ヒ ドロキシェ チル） ー2^1—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、 2— （3, 4ージクロ口べンジノレ) 一 9ーヒ ドロキシー 4一 （1—ヒドロキシプ 口ピル） 一 2 H—ピリ ド [1， 2— a〕 ピラジン一 1， 8—ジオン、
2— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 4一 （3—ヒ ドロキシプ 口ピル) 一 2H—ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1 , 8—ジオン、
2— （3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 9—ヒ ドロキシー 4一 （1ーヒドロキシー 2—メチルプロピル) 一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2-a] ピラジン一 1 , 8—ジオン、 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 9ーヒ ドロキシー 4ーフエネチノレー 2H— ピリ ド [1， 2-a] ピラジン一 1， 8—ジオン、
2 - (4—フルォ Pベンジル） 一 9.—ヒ ドロキシ一 2 H—ビラジノ [1， 2— c ] ピリミジン一 1 , 8—ジオン 塩酸塩、
2- (3, 4—ジクロロベンジル） 一 9ーヒドロキシー 4一イソプロピル一 2 H —ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン 塩酸塩、
2— （3—クロ口べンジル） 一 9ーヒ ドロキシ一 4ーメチルー 2H—ピリ ド [1， 2- d] [1, 2, 4] トリアジンー 1， 8—ジオン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一7— （2, 2—ジメチルプロピオ-ル） 一 9ーヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8— ジオン、 7 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 2— (4—フルォロベンジル) 一 9一 ヒドロキシ一 2H〜ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 1, 8—ジオン、
7 - (2, 2—ジメチルプロピオ-ル） 一 2— (4—フルォロベンジル） 一9一 ヒドロキシー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジンー1， 8—ジオン ナトリウ ム塩、
N— [2— （3—クロ口べンジノレ） 一 9ーヒドロキシー 1， 8—ジォキソー 1， 8—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル] ァセトアミ ド ナトリウム塩、 及ぴ
2— （3—クロ口ベンジル） 一7— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 9—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 1， 8— ジオン ナトリウム塩
からなる群より選ばれる請求項 1記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩。
26. 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
27. 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する抗 H I V剤。
28. 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有するィンテグラーゼ阻害剤。
29. 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤。
30. 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効成分として含有 する抗 H I V組成物。
31. 他の抗 H I V剤との多剤併用療法のための、 請求項 1乃至 25のいずれ かに記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含 有する抗 H I V剤。
32. 抗 H I V剤を製造するための、 請求項 1乃至 25のいずれかに記載の含 窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 3 . インテグラーゼ阻害剤を製造するための、 請求項 1乃至 2 5のいずれか に記載の含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 4 . 抗ウィルス剤を製造するための、 請求項 1乃至 2 5のいずれかに記載の 含窒素縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 5 . 有効量の請求項 1乃至 2 5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 H I V感染症の予防 又は治療方法。
3 6 . 有効量の少なくとも一種の他の抗 H I V活性物質を該哺乳動物に投与す ることをさらに含む、 請求項 3 5記載の H I V感染症の予防又は治療方法。
3 7 . 有効量の請求項 1乃至 2 5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 インテグラーゼの阻 害方法。
3 8 . 有効量の請求項 1乃至 2 5のいずれかに記載の含窒素縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 ウィルス感染症の予 防又は治療方法。
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