WO2006030782A1

WO2006030782A1 - セラミック粒子群およびその製造方法並びにその利用

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Publication number: WO2006030782A1
Application number: PCT/JP2005/016837
Authority: WO
Inventors: Tsutomu Furuzono; Masahiro Okada
Original assignee: Japan Science And Technology Agency; Japan Health Sciences Foundation
Priority date: 2004-09-14
Filing date: 2005-09-13
Publication date: 2006-03-23
Also published as: JPWO2006030782A1; EP1808411B1; US7749429B2; US20070259181A1; CN101035741A; US8153255B2; CN102815935B; CN102815935A; KR20070053337A; US20100173158A1; KR100898218B1; JP5043436B2; EP1808411A4; CN101035741B; EP1808411A1

Abstract

　本発明は、溶媒中で単結晶一次粒子で分散するセラミック粒子群、およびその製造方法、並びにその粒子群の用途を提供することを目的としている。本発明にかかる製造方法の一態様は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の焼結体粒子（セラミック粒子）群の製造に際し、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の一次粒子間に炭酸カルシウムを介在させた状態で焼結させた後、炭酸カルシウムを水で溶解させて除去する工程を含む。当該製造方法によって得られたハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子群は、粒子径が約７０～約１２０ｎｍのナノメートルサイズ粒子で、かつその粒子径が均一な粒子群（変動係数１２％）であり、さらに溶媒中でその９６％が単結晶一次粒子として分散するものであった。

Description

明細書

セラミック粒子群およびその製造方法並びにその利用

技術分野

[0001] 本発明は、溶媒中で単結晶一次粒子として存在し、分散性の高いセラミック粒子、特に生体適合性、生体組織に対する密着性あるいは接着性を有し、生体分解吸収性の低い、医療用材料に有用である単結晶ハイドロキシアパタイトを始めとするリン酸カルシウム焼結体粒子群 (セラミック粒子群）、およびその製造方法、並びにその粒子群の用途に関するものである。

背景技術

[0002] 近年、ハイドロキシアパタイト（以下、適宜「HAp」と表記する）を代表とするリン酸力ルシゥム（以下、適宜「CaP」と表記する）は、その生体適合性の高さから生体材料として注目されている。例えば、リン酸カルシウム（CaP)、特にハイドロキシアパタイト（ HAp)が、人工関節、骨充填剤、人工骨、人工歯根、経皮端子、歯科用充填剤セメント等に利用されている。また、シリコーンゴムやポリウレタン等の高分子医療用材料に生体活性を付与するために、ハイドロキシアパタイト (HAp)等のリン酸カルシウム（ CaP)を高分子医療用材料に結合させる場合がある。またこの他、クロマトグラフィー用の充填剤としても利用されている。

[0003] 上記のごとくハイドロキシアパタイト (HAp)等のリン酸カルシウム (CaP)を医療用材料、高分子医療用材料に結合させる場合やクロマトグラフィー用の充填剤として利用する場合においては、生体内での安定性の向上や成形性を確保するため、ノ、イド口キシアパタイト (HAp)等のリン酸カルシウム (CaP)を焼結して得られる焼結体、すなわちセラミックであることが好ましいとされている。さらに、高分子医療用材料の均一なコーティングの実現や、クロマトグラフィーにおける分離能の向上のためには、粒子径が微細であること、および粒子径が均一である（すなわち粒度分布が狭、)ことが求められている。

[0004] ところで、上記ハイドロキシアパタイト（HAp)を始めとするリン酸カルシウム（CaP) の粒子の一般的な製造方法としては、湿式法、熱水法および乾式法等が用いられている。このうち、工業的には、大量合成が可能である湿式法が主として採用されている。この湿式法の具体的な方法としては、例えば、非特許文献 1に開示されているように、常温下にて、水酸ィ匕カルシウムのスラリーにリン酸を滴下してリン酸カルシウムを製造する沈殿法や、リン酸カルシウム二水和物と炭酸カルシウムとを反応させることによりリン酸カルシウムを製造する加水分解法等が知られている。

[0005] また、リン酸カルシウム (Cap)粒子を乾燥して焼結体粒子 (セラミック粒子)を製造する方法としては、 800°Cから 1200°Cの高温で焼結させるか、非特許文献 2、 3等に開示されているように、スプレードライ法を用いて製造する方法がある。上記スプレードライ法とは、有効物質を含む溶液または懸濁液 (スラリー)等の分散液を微粒ィ匕して、この微粒子を高温気流との接触により瞬時に固化する手法である。つまり、リン酸力ルシゥム (CaP)—次粒子を含む溶液または懸濁液を、高温気流とともに噴射することで、微小なリン酸カルシウム力なる球形状の粒子を形成することができると、う手法である。

[0006] また非特許文献 4には、リン酸カルシウムを含む原料液を液体窒素中に滴下してリン酸カルシウム粒子を調製し、当該リン酸カルシウム粒子を焼成してリン酸カルシウム焼結体粒子を製造する方法こと、および当該方法により得られたリン酸カルシウム焼結体粒子（粒子径 450 μ m〜3000 μ m)が記載されて、る。

[0007] また非特許文献 5には、ドリップキャスティングプロセスを用いてハイドロキシァパタイト粒子を調製し、当該ハイドロキシアパタイト粒子を焼成してハイド口キシァパタイト焼結体粒子を製造する方法、および当該方法により得られたハイドロキシアパタイト焼結体粒子 (粒子径 0. 7mn！〜 4mm)が記載されて、る。

[0008] 〔非特許文献 1〕

Inorganic Materials, Vol2 No.258,393- 400(1995),「水酸アパタイトおよび関連リン酸塩類の結晶および結晶集合体の形態制御」松田信行、若菜穣、鍛冶文宏〔非特許文献 2〕

P.Luo and T.G.Nieh Biomatenals, 17, 1959(1996), "Preparing hydroxyapatite powae rs with controlled morphology

〔非特許文献 3〕 L. J. Cummings, P. Tunon, T. Ogawa, Spec. Publ. R. Soc. Chem. 158, 134 (1994) "Macro- Prep Ceramic Hydroxyapatite- New Life for an Old Chromatographic Techni que."

〔非特許文献 4〕

Biomaterials 1994, Vol.15 No.6, M.Fabbri, G.C. Celotti and A. Ravaglioli, "Granul ates based on calcium phosphate with controlled morphology and porosity for medic al applications: physico-chemical parameters and production technique"

〔非特許文献 5〕

Biomaterials 1996, Vol.17 No.20, Dean-Mo Liu, Fabrication and characterization of porous hydroxyapatite granules

ところで、本発明者らは、生体組織、特に皮下細胞のような軟組織に対して生体適合性を示すデバイスの開発をめざし、化学結合を介したハイドロキシアパタイト (HAp )Z高分子複合体の合成に関する研究を行なってきている。このとき、ハイド口キシァパタイト (HAp)の結晶性を高めることで生体内での溶解性、分解性を低減させることを目的とし、 800°Cにて焼結 (仮焼）させて単結晶ハイドロキシアパタイト粒子 (セラミツク粒子）を作製している。高分子基材表面上にハイドロキシアパタイト (HAp)粒子が強固に化学結合を形成するためには、高分子基材への吸着時における媒体への分散性が重要となる。しかし、この焼結の際にハイドロキシアパタイト (HAp)粒子（一次粒子）間の融着により結合が生じ、一次粒子が結合した不定形な二次粒子となり、分散性および比表面積が低下してしまうという問題点があった。

また、上記非特許文献 2, 3等に開示されている作製方法 (スプレードライ法)であつても、同様に一次粒子が融着した不定形の二次粒子が形成され、分散性および比表面積が低下してしまう。またリン酸カルシウム (CaP)粒子の粒子径を均一に制御する (粒度分布を或る一定の範囲以下に制御する）ことができない。すなわち、上記スプレードライ法では、溶液または懸濁液を高温気流とともに噴射することにより、リン酸カルシウム (CaP)の微粒子（一次粒子）が融着し、二次粒子が形成される。この高温気流中で集合する微粒子（一次粒子）の数を制御することは不可能である。従って、上記スプレードライ法では、リン酸カルシウム（CaP)からなる粒子の粒度分布を厳密に制御することはできない。よって、上記スプレードライ法によってリン酸カルシウム (CaP)からなるセラミック粒子を製造した場合、使用する用途によっては、さらに分級する必要が生ずる。例えば、上記リン酸カルシウム (CaP)からなるセラミック粒子を、クロマトグラフィー用充填剤として使用する場合、分解能を向上させるためには、より一層粒子径が均一な (粒度分布が狭い)担体を用いる必要がある。従って、上記リン酸カルシウム (CaP)力もなるセラミック粒子を、クロマトグラフィー用充填剤として使用する場合には、粒子径がより均一な (粒度分布の狭、)リン酸カルシウム (CaP)からなるセラミック粒子の粒子群を用いることが要求される。

[0010] また上記非特許文献 2, 3に開示のリン酸カルシウム力なるセラミック粒子群の製造方法では、粒子径が 1〜8 mの範囲内の粒子径 (非特許文献 2)を有する粒子群しか得ることができない。さらに、例えば、上記非特許文献 2に開示のリン酸カルシゥムカなるセラミック粒子の粒子群を分級して、より粒度分布が狭い粒子群を得ようとした場合でも、物理的な限界により、これ以上粒度分布を狭くすることは非常に困難であるとともに、分級を行なう場合には、コストが著しく増大することとなる。

[0011] 本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、溶媒中で単結晶一次粒子で分散するセラミック粒子群、特に生体適合性、生体組織に対する密着性あるいは接着性を有し、生体分解吸収性の低い、医療用材料に有用である単結晶ハイドロキシアパタイト (HAp)を始めとするリン酸カルシウム（CaP)焼結体粒子（セラミック粒子)群、およびその製造方法、並びにその粒子の用途を提供することにある発明の開示

[0012] 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、本発明を完成するに至った。

[0013] すなわち本発明にかかるセラミック粒子群は、上記課題を解決するために、粒子状のセラミック粒子力なるセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が 1 0nm〜700nmの範囲内で、かつ当該セラミック粒子群の粒子径の変動係数力 20 %以下であることを特徴として、る。

[0014] 上記本発明に力かるセラミック粒子群は、微粒子かつ粒子径の均一な (粒度分布が狭い)ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなぐ医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。またカラムに対してより均一に充填することができ、分離能が高ぐ再現性の良いクロマトグラフィー用充填剤を提供することができるという効果を奏する。

[0015] また本発明に力かるセラミック粒子群は、上記課題を解決するために、粒子状のセラミック粒子力もなるセラミック粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占めることを特徴とするものであってもよ、。

[0016] 上記本発明にかかるセラミック粒子群は、その過半数が溶媒中で分散性の優れた単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合ィ匕した粒子塊（単結晶一次粒子）として存在している。それゆえ、既述の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また、一次粒子同士の結合が無いため、比表面積が高ぐクロマトグラフィー用充填剤として好適に利用することができるという効果を奏する。さらには、生体内で安定性が高ぐ分散性に優れることから薬剤の担持および徐放が可能な医療用材料として利用できるという効果を奏する。

[0017] また本発明に力かるセラミック粒子群は、上記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合力 70%以上であってもよい。

[0018] 上記構成によれば、本発明に力かるセラミック粒子群は、単結晶からなる一次粒子

、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊（単結晶一次粒子)の存在率が 70%以上と高ぐさらに医療用高分子基材への吸着力 Sし易くなるという効果を奏する。またクロマトグラフィー用充填剤、医療用材料としてもより好適に利用可能であるとヽぅ効果を奏する。

[0019] また本発明に力かるセラミック粒子群は、上記セラミック粒子の粒子径が、 ΙΟηπ！〜

700nmの範囲内であってもよ!/、。

[0020] 上記構成によれば、本発明に力かるセラミック粒子群の粒子径が、 ΙΟηπ！〜 700η mと微細（いわゆるナノメートルサイズ)である。よって医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。またカラムへの充填率を高めることができ、分離能が高ぐ再現性の良いクロマトグラフィー用充填剤を提供することができるという効果を奏する。

[0021] また本発明にかかるセラミック粒子群は、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数力 20%以下であってもよい。

[0022] 上記本発明に力かるセラミック粒子群は、微粒子かつ粒子径の均一な (粒度分布が狭い)ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなぐ医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。またカラムに対してより均一に充填することができ、分離能が高ぐ再現性の良いクロマトグラフィー用充填剤を提供することができるという効果を奏する。

[0023] また本発明に力かるセラミック粒子群は、上記セラミック粒子力リン酸カルシウム焼結体粒子であってもよい。

[0024] 上記構成によれば、本発明に力かるセラミック粒子群は生体適合性が高、リン酸力ルシゥム焼結体で構成されている。それゆえ、本発明にカゝかるセラミック粒子は、医療用材料としてより好まし、と、える。

[0025] また本発明に力かるセラミック粒子群は、上記セラミック粒子力ノ、イドロキシァパタイト焼結体粒子であってもよ、。

[0026] 上記構成によれば、本発明にかかるセラミック粒子は、さらに生体適合性が高ぐ広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されて、る。それゆえ、本発明は医療用材料としてさらに好ましいといえる。

[0027] 一方、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記課題を解決するために、セラミック粒子群の製造方法において、焼結前のセラミック原料力なる一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在するように混合する混合工程と、前記混合工程によって得られる混合粒子を焼結する焼結工程を含むことを特徴としている。

[0028] 上記本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法によれば、非晶質 (アモルファス）のリン酸カルシウム (ノヽイドロキシアパタイト）等力もなる一次粒子の粒子間に、あらかじめ融着防止剤を介在させておくことで、その後の焼結工程における一次粒子同士の融着を防止することができる。それゆえ、溶媒中で単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊（単結晶一次粒子）として分散するセラミック粒子を製造することができるという効果を奏する。また不定形の二次粒子を形成しにくいために、平均粒子径の増加を防止することができ、さらには当該製造方法によって得られるセラミック粒子の粒子径は均一なものとすることができると!/、う効果を奏する。

[0029] また本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記課題を解決するために、上記混合工程が、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基の!ヽずれかを有する高分子化合物を含む溶液と、上記一次粒子とを混合し、金属塩をさらに添加する工程であってもよい。

[0030] また本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記課題を解決するために、上記高分子化合物が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリエチレンスルホン酸、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリペプチド力なる群力選択される少なくとも 1つ以上の物質であってもよい。

[0031] また本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記課題を解決するために、上記金属塩力アルカリ金属塩および Zまたはアルカリ土類金属塩および Zまたは遷移金属塩であってもよ、。

[0032] 上記本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法では、非晶質 (アモルファス）のリン酸カルシウム (ノヽイドロキシアパタイト）等からなる一次粒子の粒子の表面に上記高分子化合物が吸着し、カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基の、ずれかを当該一次粒子の表面に付加する。当該カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基は溶液中でィォン化しており、そこに金属塩 (アルカリ金属塩および Zまたはアルカリ土類金属塩および Zまたは遷移金属塩)をさらに添加すれば、上記一次粒子の粒子の表面に金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金および Zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が生じる。当該金属塩は、上記融着防止剤として機能する。

[0033] 上記構成によれば、一次粒子の表面に高分子化合物が、一次粒子同士の接触を確実に阻止することができる。したがって、その後の焼結工程における一次粒子同士の融着を防止し、溶媒中で単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子)として分散するセラミック粒子を製造することができるという効果を奏する。また不定形の二次粒子を形成しにくいために、平均粒子径の増加を防止することができ、さらには当該製造方法によって得られるセラミック粒子の粒子径は均一なものとすることができるという効果を奏する。

[0034] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記融着防止剤が、上記焼結工程の焼結温度において、不揮発性であることを特徴とするものであってもよい。

[0035] 上記のごとく本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法に用いる融着防止剤は、焼結工程における焼結温度条件下で不揮発性であるために、焼結工程中に原料粒子間から消失することは無ぐ一次粒子同士の融着を確実に防止することができるという効果を奏する。

[0036] また、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、さらに、上記焼結工程の後に、上記融着防止剤を除去する除去工程を含む構成であってもよい。

[0037] 上記構成によれば、混在している融着防止剤をセラミック粒子群力除去することができるという効果を奏する。

[0038] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記除去工程が、上記融着防止剤を溶媒に溶解する工程を含む構成であってもよ、。

[0039] 上記構成によれば、焼結後の融着防止剤を含むセラミック粒子を溶媒中で懸濁させることによって、融着防止剤を溶解することができる。上記懸濁液についてろ過等をすることによって、簡便に混在している融着防止剤をセラミック粒子群から除去することができると!/、う効果を奏する。

[0040] また、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記除去工程に用いる溶媒力上記融着防止剤溶解性で、かつセラミック粒子非溶解性の溶媒であってもよい。

[0041] 上記構成によれば、融着防止剤の除去に用いる溶媒が、融着防止剤のみを溶解するため、セラミック粒子に損傷を与えることなく確実に融結防止剤をセラミック粒子群から除去することができると、う効果を奏する。 [0042] また、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記融着防止剤が、水系溶媒に溶解する物質であってもよ、。

[0043] 上記のごとく融着防止剤として、水系溶媒に溶解する融着防止剤を用いることによれば、セラミック粒子を純水等の水系溶媒に懸濁するだけで融着防止剤 (炭酸カルシゥム)を除去することができる。除去工程に有機溶媒を用いる必要が無いため、除去工程に有機溶媒の使用に対応する設備、有機溶媒廃液処理が不要となる。それゆえ、より簡便にセラミック粒子群力融着防止剤を除去することができるという効果を奏する。

[0044] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記融着防止剤が、炭酸力ルシゥムであってもよい。

[0045] 炭酸カルシウムは、水に可溶である。よって、上記と同様にセラミック粒子群を純水等の水系溶媒に懸濁するだけで融着防止剤 (炭酸カルシウム)を除去することができる。除去工程に有機溶媒を用いる必要が無いため、除去工程に有機溶媒の使用に対応する設備、有機溶媒廃液処理が不要となる。それゆえ、より簡便にセラミック粒子群力融着防止剤を除去することができるという効果を奏する。

[0046] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記混合工程の前に、一次粒子を生成する一次粒子生成工程を含む構成であってもよヽ。

[0047] 上記のごとく一次粒子を一次粒子生成工程において取得し、当該一次粒子を用いて、本発明の混合工程および焼結工程を経ることによって、分散性に優れたセラミツク粒子を製造することができるという効果を奏する。

[0048] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記一次粒子生成工程によつて生成される一次粒子の粒子径が、 10nm〜500nmの範囲内であってもよい。

[0049] 上記のごとくナノメートルサイズの一次粒子を一次粒子生成工程にぉ、て取得し、当該一次粒子を用いて、本発明の混合工程および焼結工程を経ることによって、溶媒中で単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子)として分散し、かつナノメートルサイズのセラミック粒子を製造することができるという効果を奏する。

[0050] また、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法は、上記一次粒子生成工程によつて生成される一次粒子力なる一次粒子群の粒子径の変動係数が、 20%以下であってもよい。

[0051] 上記のごとく粒子径が均一な (粒度分布が狭、）一次粒子を一次粒子生成工程において取得し、当該一次粒子を用いて、本発明の混合工程および焼結工程を経ることによって、溶媒中で一次粒子として分散し、かつ粒子径が均一な (粒度分布が狭い )セラミック粒子を製造することができるという効果を奏する。

[0052] 一方、本発明にかかるクロマトグラフィー用充填剤は、上記課題を解決すベぐ上記本発明に力かるセラミック粒子群を用いてなることを特徴として、る。

[0053] 本発明にかかるクロマトグラフィー用充填剤は、本発明にかかるセラミック粒子群を用いて!/、るため、粒子径が均一な (粒度分布が狭、)クロマトグラフィー用充填剤である。それゆえ、比表面積が高ぐ分離能が高いクロマトグラフィー用充填剤を提供することができるという効果を奏する。また粒子径が、ナノメートルサイズであるためカラムへの充填率を高めることができ、分離能が高ぐ再現性の良いクロマトグラフィー用充填剤を提供することができるという効果を奏する。

[0054] 一方、本発明にかかる歯科用材料または医療用材料は、上記課題を解決すベぐ上記本発明に力かるセラミック粒子群を用いてなることを特徴として、る。

[0055] 上記本発明にかかる医療用材料は、本発明にかかるセラミック粒子群を用いているため、溶媒中で分散性の優れた単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子）として存在している。それゆえ、既述の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また生体適合性の高ヽリン酸カルシウム (HAp等)よりなるセラミック粒子を用いることによって、より生体適合性の高い歯科用材料または医療用材料を提供することができると!/、う効果を奏する。

[0056] 上記のごとく本発明によれば、溶媒中で凝集することなく単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊（単結晶一次粒子)で分散するセラミック粒子群、特に生体適合性、生体組織に対する密着性あるいは接着性を有し、生体分解吸収性の低い、医療用材料に有用である単結晶ハイドロキシアパタイト (HAp)を始めとするリン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子 (セラミック粒子)群を提供することができる。またナノメートルサイズのセラミック粒群子群を提供することも可能である。

[0057] 上記本発明に力かるセラミック粒子群によれば、シリコーンやポリウレタン等の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また、一次粒子同士の結合が無いため比表面積が高ぐクロマトグラフィー用充填剤として好適に利用することができるという効果を奏する。さらには、生体内で安定性が高ぐ分散性に優れることから薬剤の担持および徐放が可能な医療用材料として利用できるという効果を奏する。

[0058] 一方、本発明にかかる化粧品添加剤、建材、または工業用材は、上記課題を解決すべく、上記本発明に力かるセラミック粒子群を用いてなることを特徴として、る。

[0059] なお、非特許文献 1には、リン酸カルシウム (CaP)の粒子の一般的な製造方法 (湿式法、熱水法および乾式法等）、および一般的な製造方法 (湿式法、熱水法および乾式法等）により得られた CaP粒子の形状等性質が記載されている。し力非特許文献 1には、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法のごとく着防止剤を用いることは開示されておらず、また本発明にカゝかるセラミック粒子群のごとく一次粒子の状態で、粒子径が 10nm〜700nmのものも開示されていない。

[0060] また非特許文献 2には、ハイドロキシアパタイト (HAp)粒子の形状を制御すベぐスプレードライ法を用いたノ、イドロキシアパタイト (HAp)粒子の製造方法が記載されているが、非特許文献 2の方法では本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法とは異なり、一次粒子同士の融着を防止しておらず、一次粒子が融着した不定形の二次粒子が形成され、分散性および比表面積が低下してしまう。さらに非特許文献 2の製造方法では、リン酸カルシウム (CaP)粒子の粒子径を均一に制御する (粒度分布をある一定の範囲以下に制御する）ことができない。

[0061] また非特許文献 3には、粒子径が 20 m、 40 mおよび 80 μ mであるセラミック粒子 (ハイドロキシアパタイト粒子）が記載されて、るが、本発明に力かるセラミック粒子群の粒子径は 10nm〜700nmであり、非特許文献 3のそれとは明らかに異なっている。

[0062] また非特許文献 4には、リン酸カルシウムを含む原料液を液体窒素中に滴下してリン酸カルシウム粒子を調製し、当該リン酸カルシウム粒子を焼成してリン酸カルシウム焼結体粒子を製造する方法こと、および当該方法により得られたリン酸カルシウム焼結体粒子 (粒子径 450 μ m〜3000 μ m)が記載されて、る。し力し非特許文献 4の製造方法は、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法において使用する融着防止剤を使用することなく焼成しているため、一次粒子が融着した不定形の二次粒子が形成され、分散性および比表面積が低下してしまうという点において本発明とは明らかに異なる。また本発明のセラミック粒子群は一次粒子として存在し、かつその粒子径が ΙΟηπ！〜 700nmであり、非特許文献 4のれとは明らかに異なる。

[0063] また非特許文献 5には、ドリップキャスティングプロセスを用いてハイドロキシァパタイト粒子を調製し、当該ハイドロキシアパタイト粒子を焼成してハイド口キシァパタイト焼結体粒子を製造する方法、および当該方法により得られたハイドロキシアパタイト焼結体粒子 (粒子径 0. 7mn！〜 4mm)が記載されている。しかし非特許文献 5の製造方法では、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法において使用する融着防止剤を用いておらず、またピペットの孔ゃ型のサイズによってハイドロキシアパタイトの粒子の粒子径を制御しており、本発明に力かるセラミック粒子群の粒子径のごとくナノメートルサイズ（10nm〜700nm)のものは製造できない。したがって、非特許文献 5の記載事項と本願発明とは明らかに異なる。

[0064] 本発明のさらに他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十分わ力るであろう。また、本発明の利益は、次の説明で明白になるであろう。

図面の簡単な説明

[0065] [図 1]実施例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡 (SEM)像である。

[図 2]比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡 (SEM)像である。

[図 3(a)]実施例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群にっヽて動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 3(b)]比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群について動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 4]実施例 1および比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の X線回折の結果を示すチャートである。

圆 5]実施例 1および比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の FT— IRの結果を示すチャートである。

[図 6]実施例 2の「一次粒子生成工程」で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群について動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。圆 7]実施例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群にっヽて動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

圆 8]実施例 2および比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の X線回折の結果を示すチャートである。

圆 9]実施例 2および比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の FT— IRの結果を示すチャートである。

圆 10]実施例 3「一次粒子生成工程」で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群について動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 11]比較例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群について動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 12]実施例 3で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群にっヽて動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 13]実施例 3で得られたロッド状ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走查型電子顕微鏡 (SEM)像である。

[図 14]実施例 4「一次粒子生成工程」で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群について動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 15]実施例 4で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群にっヽて動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

[図 16]比較例 3で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群にっヽて動的光散乱法により粒度分布を調べた結果を示すグラフである。

圆 17]実施例 4で得られたロッド状 (棒状)ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡 (SEM)像である。

圆 18]比較例 3で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡 (SEM)像である。

[図 19]実施例 4で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群、並びに焼結体粒子群および比較例 3で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の比表面積を示す棒グラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0066] 本発明の実施の形態について説明すれば、以下のとおりである。なお、本発明はこれに限定されるものではな、。

[0067] 〔本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法〕

以下に本発明にかかるセラミック粒子群を製造する方法について説明する。

[0068] 本発明にお、て製造するセラミックは、原料を焼結 (焼成)して得られる固体材料であれば特に限定されるものではなぐ狭義のセラミックのみならず、いわゆる「ニューセラミック」あるいは「ファインセラミック」を含む広義のセラミックをも意味する。セラミックの原料としては、例えば、アルミナ、ジルコユア、チタ-ァ、酸化チタン、窒化チタン、シリカ、グラフアイト、マグネタイト、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム (ハイドロキシアパタイトを含む)等が挙げられる。

[0069] 特にハイドロキシアパタイト（HAp)を始めとするリン酸カルシウム（CaP)からなるセラミックは、生体活性を有するセラミック（生体活性セラミック）として注目されており、医療用材料等に好適に利用されている。したがって、上記リン酸カルシウムは、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法におけるセラミックの原料として好適であるといえる。力かるリン酸カルシウム（CaP)として具体的には、例えば、ハイドロキシァパタイト（Ca (PO ) (OH) )、リン酸トリカルシウム（Ca (PO ) )、メタリン酸カルシゥ

10 4 6 2 3 4 2

ム（Ca (PO ) )、 Ca (PO ) F、 Ca (PO ) CI等が挙げられる。なお、上記リン酸

3 2 10 4 6 2 10 4 6 2

カルシウム (CaP)は、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよぐまた、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。また、上記リン酸カルシウム（CaP)には、リン酸カルシゥム（CaP)の水酸イオンおよび Zまたはリン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物ィォン、フッ化物イオン等で置換されたィ匕合物等が含まれて、てもよ、。

[0070] 本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、少なくとも「混合工程」、「焼結工程」を含んでいればよいが、この他「除去工程」、「一次粒子生成工程」を含んでいてもよい。なお以下の説明においては、上記 4工程を全て含んだ製造方法について説明する。

[0071] 本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法において上記 4工程は、例えば「1.一次粒子生成工程」→「2.混合工程」→「3.焼結工程」→「4.除去工程」の順で行われる。

[0072] (1.一次粒子生成工程）

ここで「一次粒子」とは、セラミック粒子群の製造工程の焼結前に、セラミック原料 (リン酸カルシウム（CaP)、ハイドロキシアパタイト (HAp)等）によって形成された粒子のことを意味する。すなわちセラミック粒子の製造工程において、初めて形成された粒子のことを意味する。また狭義には単結晶粒子のことを意味する。なお本発明の説明において「一次粒子」とは、非晶質 (アモルファス）の状態のもの、及びその後に焼結を行なった焼結体の状態のものをも含む意味である。

[0073] これに対して「二次粒子」とは、複数の「一次粒子」同士が、融着等の物理的結合、イオン結合または共有結合等の化学的結合によって、結合して形成された状態の粒子を意味する。特に一次粒子同士の結合の個数、結合後の形状等は限定されるものではなぐ 2つ以上の一次粒子が結合したもの全てを意味する。

[0074] また特に「単結晶一次粒子」とは、セラミック原料の単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子力オン的相互作用にて集合ィ匕した粒子塊を意味する。なお前記「イオン的相互作用にて集合ィ匕した粒子塊」とは、水もしくは有機溶媒を含む媒体にて分散させた場合にイオン的相互作用で自己集合する粒子塊であつて、焼結により粒子間が溶融して多結晶化した二次粒子を含まないものである。

[0075] 当該一次粒子生成工程は、上記一次粒子を生成することができる工程であれば特に限定されるものではなぐ製造するセラミックの原料により適宜選択の上、採用すればよい。例えば、常温下において水酸ィ匕カルシウムスラリーにリン酸を滴下すれば、リン酸カルシウム（CaP)の粒子が沈殿する。

[0076] 本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法は、上記の一次粒子生成工程によつて生成した一次粒子力なる一次粒子群を、融着等を防止しながら焼結してセラミツク粒子群を製造するものである。よって、当該一次粒子生成工程によって生成された一次粒子の状態 (粒子径、粒度分布）が、最終生産物であるセラミック粒子の状態（粒子径、粒度分布）にそのまま反映される。したがって、粒子径が微細（ナノメートルサイズ)でかつ粒子径が均一な (粒度分布が狭、）セラミック粒子群を製造しようとする場合においては、当該一次粒子生成工程において粒子径が微細（ナノメートルサィズ)でかつ粒子径が均一な (粒度分布が狭、）一次粒子群を生成しておく必要がある。

[0077] 力かる場合の好ましい一次粒子の粒子径としては、 10nm〜500nm力 S好ましく、 2 0nm〜450nmがさらに好ましぐ 25nm〜400nmが最も好ましい。また一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数力 20%以下であることが好ましぐ 18%以下であることがさらに好ましぐ 15%以下であることが最も好ましい。なお一次粒子の粒子径および変動係数は、動的光散乱法または、電子顕微鏡を用い、少なくとも 10 0個以上の一次粒子について粒子径を測定して計算すればよい。上記のような一次粒子群を生成しておくことで、例えば、医療用材料やクロマトグラフィー用の充填剤として用いる場合に好適なセラミック粒子群を最終的に製造することができる。

[0078] なお「変動係数」は、標準偏差 ÷平均粒子径 X 100 (%)で計算することができる粒子間の粒子径のバラツキを示す値である。

[0079] 上記のような微細（ナノメートルサイズ)でかつ粒子径が均一な (粒度分布が狭、）一次粒子群を生成する方法については、特に限定されるものではないが、例えば、本発明者らが開発した方法 (特開 2002— 137910号公報参照）が利用可能である。つまり、界面活性剤 Z水 Zオイル系ェマルジヨン相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混合させ、界面活性剤の曇点以上で反応させることでハイド口キシァパタイ卜微粒子 (一次粒子)を合成することができるというものである。また、このとき上記界面活性剤の官能基および親水性 Z疎水性比の割合を変えることによりハイドロキシアパタイト微粒子の大きさを制御することができる。

[0080] 上記ノ、イドロキシアパタイト微粒子を製造する原理を簡単に説明すれば、以下の通りである。界面活性剤,水,オイル系ェマルジヨン相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混合させ、反応させてハイド口キシァパタイ卜微粒子を合成する方法においては、界面活性剤のミセルの中でノヽイドロキシアパタイトの核が成長し、結晶成長する。このとき反応温度を界面活性剤の曇点以上とすることにより、ミセルの熱力学的安定性を制御することができる。すなわち界面活性剤の曇点以上に反応温度を上げるということは、界面活性剤のミセルを形成する力を下げるということである。そうすると、ミセルという枠の中で制限を受けていたノ、イドロキシアパタイトの結晶成長の駆動力がミセルの枠を維持しょうとする駆動力より大きくなると考えられる。よって、そのメカニズムを利用して結晶の形を制御できる。

[0081] 界面活性剤のミセルを作る場合に、界面活性剤の官能基 (親水性部位)および分子内の親水性 Z疎水性比が重要であり、この違いによってミセルの安定性、曇点も異なってくる。また界面活性剤の曇点は、種類によって異なる。したがって、界面活性剤の種類を適宜変更することにより、上記界面活性剤の官能基および親水性 Z疎水性比の割合を変えることができハイドロキシアパタイト微粒子の大きさを制御することがでさる。

[0082] なお上記方法にお!、て用いる界面活性剤の種類は、特に限定されず、上記の特開平 5— 17111号公報に開示された他種類の公知の陰イオン、陽イオン、両性ィォン、非イオン性界面活性剤力も適宜選択して用いることができる。より具体的には、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンァリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルァリルエーテル、ポリオキシエチレン誘導体、ォキシエチレン'ォキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルァミンなどが利用可能である。また陽イオン界面活性剤としては、ステアリルアミン塩酸塩、ラリウルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、アルキルべンゼンジメチルアンモ -ゥムクロライドなどの第 4級アンモ-ゥム塩などが利用可能であり、陰イオン界面活性剤としては、ラリウルアルコール硫酸エステルナトリウム、ォレィルアルコール硫酸エステルナトリウムなどの高級アルコール硫酸エステル塩類、ラリウル硫酸ナトリウム、ラリウル硫酸アンモ-ゥムなどのアルキル硫酸塩類、ドデシルべンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルナフタレンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルァリールスルホン酸塩類などが利用可能であり、両性界面活性剤としては、アルキルベタイン型、アルキルアミドべタイン型、ァミンオキサイド型等が利用可能である。上記の界面活性剤は 1種類または 2種類以上の組み合わせで使用する。このなかで、曇点、溶解性の点から、特にペンタエチレンダリコールドデシルエーテルを使用することが望ましい。

[0083] また上記方法にぉ、て利用可能なオイル相としては、例えばトルエン、キシレン、へキサン、ドデカン、シクロへキサンなどの炭化水素類、クロ口ベンゼン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテルなどのエーテル類、ブタノールなどのアルコール類、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンなどのケトン類など挙げられ、これら溶媒は、使用する界面活性剤に応じて、水の溶解度が小さぐ上記界面活性剤のいずれかを溶解するように 1種もしくは 2種を選択する。この中で、水の溶解度、界面活性剤の溶解性の点から、特にドデカンを使用することが望ましい。この他反応温度、反応時間、原料の添加量等は、一次粒子の組成に応じて適宜最適な条件を選択の上、採用すればよい。ただし反応温度の上限は、水溶液の反応であるから溶液が沸騰しな、温度であれることが好ましぐ 90°C以下が好ま、。

[0084] また、本工程には生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれて、てもよ、。

[0085] (2.混合工程）

当該混合工程は、一次粒子と融着防止剤とを混合する工程である。上記一次粒子生成工程によって得られた一次粒子群の粒子間に、あらかじめ融着防止剤を介在させておくことで、その後の焼結工程における一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。なお本当該混合工程によって得られた一次粒子と融着防止剤との混合物を「混合粒子」と呼ぶ。

[0086] ここで「融着防止剤」としては、一次粒子間の融着を防止できるものであれば特に限定されるものではないが、後の焼結工程の焼結温度において、不揮発性であることが好ましい。焼結温度条件下で不揮発性であるために、焼結工程中に一次粒子間力消失することは無ぐ一次粒子同士の融着を確実に防止することができるからである。ただし焼結温度において 100%の不揮発性を有する必要は無ぐ焼結工程終了後に一次粒子間に 10%以上残存する程度の不揮発性であればよい。また融着防止剤は焼結工程終了後に熱による化学的に分解するものであってもよい。すなわち焼結工程終了後に残存していれば、焼結工程の開始前後で、同一の物質 (化合物）である必要は無い。

[0087] また融着防止剤が、溶媒、特に水系溶媒に溶解する物質であることが好ましい。上記のごとく融着防止剤として、溶媒に溶解する融着防止剤を用いることによれば、融着防止剤が混在するセラミック粒子群を純水等の水系溶媒に懸濁するだけで、融着防止剤 (例えば炭酸カルシウム等)を除去することができる。特に水系溶媒に溶解する融着防止剤であれば、融着防止剤を除去する際に有機溶媒を用いる必要が無いため、除去工程に有機溶媒の使用に対応する設備、有機溶媒廃液処理が不要となる。それゆえ、より簡便にセラミック粒子群力融着防止剤を除去することができるといえる。上記溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、水系溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、有機溶媒としては、アセトン、トルエン等が挙げられる。

[0088] また上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、シユウ酸塩、エチレンジァミン、ビビリジン、エチレンジァミン四酢酸塩などのキレートイ匕合物が含んでいても良い。さらに上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、塩ィ匕ナトリウム、硝酸アンモ-ゥム、炭酸カリウムなどの電解質イオンを含んでいても良い。

[0089] ここで、融着防止剤の溶媒に対する溶解度は、高ければ高!、ほど除去効率が高くなるために好ましいといえる。力かる好ましい溶解度は、溶媒 lOOgに対する溶質の量 (g)を溶解度とすると、 0. Olg以上が好ましぐ lg以上がさらに好ましぐ 10g以上が最も好ましい。

[0090] 上記融着防止剤の具体例としては、塩ィ匕カルシウム、酸ィ匕カルシウム、硫酸カルシゥム、硝酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、クェン酸カルシウムなどのカルシウム塩 (または錯体）、塩ィ匕カリウム、酸ィ匕カリウム、硫酸力リウム、硝酸カリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸カリウムなどのカリウム塩、塩ィ匕ナトリウム、酸ィ匕ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどのナトリウム塩などが挙げられる。

[0091] なお、当該混合工程において一次粒子と融着防止剤とを混合させる方法については、特に限定されるものではなぐ固体の一次粒子に固体の融着防止剤を混合後、プレンダーを用いて混合する方法であってもよ、し、融着防止剤の溶液中に一次粒子を分散させる方法を行なってもよい。ただし、固体と固体を均一に混合することは困難であるため、一次粒子間に均一かつ確実に融着防止剤を介在させるためには、後者が好ましい方法であるといえる。後者の方法を採用した場合は、一次粒子を分散させた融着防止剤溶液を乾燥させておくことが好ま、。一次粒子と融着防止剤が均一に混合された状態を長期にわたってキープすることができるからである。後述する実施例においても、炭酸カルシウム飽和水溶液にハイドロキシアパタイト（HAp) 一次粒子 0. 5gを分散させ、 80°Cにて乾燥させて混合粒子を取得している。

[0092] また当該混合工程は、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基のヽずれかを有する高分子化合物を含む溶液と、上記一次粒子とを混合し、金属塩 (アルカリ金属塩および Zまたはアルカリ土類金属塩および Zまたは遷移金属塩)をさらに添加する工程であってもよい。上記の工程を採用することによって、高分子化合物がヒドロキシアパタイト (HAp)表面に吸着することで融着防止剤混合過程におけるハイドロキシアパタイト (HAp)同士の接触を確実に防ぐことができ、その後にカルシウム塩を添加することでノ、イドロキシアパタイト (HAp) 表面に確実に融着防止剤を析出させることが可能となる。なお、以下の説明において、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基の、ずれかを有する高分子化合物のことを、単に「高分子化合物」と称する。

[0093] 上記高分子化合物は、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基のいずれかを有する化合物であれば特に限定されるものではない。例えば、側鎖にカルボキシル基を有する高分子化合物としては、ポリアタリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロース、スチレン無水マレイン酸共重合体等が挙げられ、側鎖に硫酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸ァルキル硫酸エステル、ポリメタクリル酸アルキル硫酸エステル、ポリスチレン硫酸等が挙げられ、側鎖にスルホン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリスチレンスルホン酸等が挙げられ、側鎖にリン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアタリル酸アルキルリン酸エステル、ポリメタクリル酸アルキルリン酸エステル、ポリスチレンリン酸、ポリアクリロイルァミノメチルホスホン酸等が挙げられ、側鎖にホスホン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキルホスホン酸エステル、ポリメタタリル酸アルキルホスホン酸エステル、ポリスチレンホスホン酸、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリビュルアルキルホスホン酸等が挙げられ、側鎖にアミノ基を有する高分子化合物としては、ポリアクリルアミド、ポリビニルァミン、ポリメタクリル酸アミノアルキルエステル、ポリアミノスチレン、ポリペプチド、タンパク質等が挙げられる。なお当該混合工程にぉ、ては、上記高分子化合物の、ずれ力 1種類を用いればよ！、が、複数種類の高分子化合物を混合して用いてもよい。

[0094] なお上記高分子化合物の分子量は特に限定されるものではないが、 lOOg/mol 以上 1, 000, OOOgZmol以下力子ましぐ 500gZmol以上 500, OOOgZmol以下力 Sさらに好ましぐ 1, OOOgZmol以上 300, OOOgZmol以下が最も好ましい。上記好ましい範囲未満であると一次粒子間に入り込む割合が減少し、一次粒子同士の接触を阻止する割合が低くなる。また上記好ましい範囲を超えると、高分子化合物の溶解度が低くなること、当該高分子化合物を含む溶液の粘度が高くなること等の操作性が悪くなるために好ましくな、。

[0095] なお高分子化合物を含む溶液は、水溶液であることが好ま U、。ノ、イドロキシアバタイト (HAp)焼結体粒子は強!、酸性条件下で溶解してしまうからである。なお高分子化合物が含まれる水溶液の pHは、 5以上 14以下で HAp粒子が不溶な条件あれば特に限定されるものではない。当該高分子化合物を含む水溶液は、高分子化合物を蒸留水、イオン交換水等に溶解し、アンモニア水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液で pHを調整すればょ、。

[0096] また上記水溶液に含まれる高分子化合物の濃度は、 0. 001%wZv以上 50%w Zv以下が好ましぐ 0. 005%wZv以上 30%wZv以下がさらに好ましぐ 0. 01% wZv以上 10%wZv以下が最も好ま Uヽ。上記好ま、範囲未満であると一次粒子間に入り込む量が少なぐ一次粒子同士の接触を阻止する割合が低くなる。また上記好ましい範囲を超えると、高分子化合物の溶解が困難となること、当該高分子化合物を含む溶液の粘度が高くなる等の操作性が悪くなるために好ましくな、。

[0097] 本発明における混合工程では、上記高分子化合物を含む溶液と、一次粒子とを混合する。かかる混合は、例えば、当該溶液中に一次粒子を投入し、撹拌操作等によつて、当該一次粒子を分散させればよい。力かる操作によって、上記本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法では、一次粒子の粒子の表面に上記高分子化合物が吸着し、カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基のいずれかを当該一次粒子の表面に付加することができる。このとき当該カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基は、溶液中でイオンの状態で存在して、る。

[0098] 次に高分子化合物を含む溶液と一次粒子とを混合した溶液に、金属塩 (アルカリ金属塩および Zまたはアルカリ土類金属塩および Zまたは遷移金属塩）をさらに添カロすれば、上記一次粒子の粒子の表面に存在するカルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ァミノイオンと、金属イオン（アル力リ金属イオンおよび Zまたはアルカリ土類金属イオンおよび Zまたは遷移金属イオン )とが結合し、一次粒子の表面にカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が生じる。力かる金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および Zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が、上記融着防止剤として機能する。したがって、金属 (アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および Zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩がその表面に生じた一次粒子は、いわゆる「混合粒子」である。なお、力かる金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および Zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩は沈殿するため、当該沈殿物を回収後、乾燥させて後述する焼結工程に供すればよい。前記乾燥は、例えば減圧条件下（1 X 10⁵Pa以上 1 X 10^_5Pa以下が好ましぐ 1 X 10³Pa以上 1 X 10^_3Pa以下力 Sさらに好ましぐ 1 X 10²Pa以上 1 X 10^_2Pa以下が最も好ましい。）で、加熱（0°C以上 200°C以下が好ましぐ 20°C以上 150°C以下がさらに好ましぐ 40°C以上 120°C 以下が最も好ましい。）して行なう方法が挙げられる。なお、上記乾燥においては、乾燥温度を下げることができることから減圧条件下が好ましいが、大気圧条件下で行なつてもよい。

[0099] 上記アルカリ金属塩としては、特に限定されるものではないが、例えば塩ィ匕ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ酸ナトリウム、酸ィ匕ナトリウム、過酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、リンィ匕ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩ィ匕カリウム、次亜塩素酸カリウム、亜塩素酸カリウム、臭化力リウム、ヨウ化カリウム、ヨウ酸カリウム、酸ィ匕カリウム、過酸ィ匕カリウム、硫酸カリウム、チォ硫酸カリウム、セレン酸カリウム、亜硝酸カリウム、硝酸カリウム、リン化カリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム等が利用可能である。

[0100] また上記アルカリ土類金属塩としては、例えば塩ィ匕マグネシウム、次亜塩素酸マグネシゥム、亜塩素酸マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ酸マグネシゥム、酸ィ匕マグネシウム、過酸ィ匕マグネシウム、硫酸マグネシウム、チォ硫酸マグネシゥム、セレン酸マグネシウム、亜硝酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、リン化マグネシゥム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、次亜塩素酸力ルシゥム、亜塩素酸カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ酸カルシウム、酸化カルシウム、過酸化カルシウム、硫酸カルシウム、チォ硫酸カルシウム、セレン酸カルシウム、亜硝酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン化カルシウム、炭酸カルシゥム、水酸ィ匕カルシウム等が利用可能である。

[0101] また上記遷移金属塩としては、例えば塩ィ匕亜鉛、次亜塩素酸亜鉛、亜塩素酸亜鉛

、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヨウ酸亜鉛、酸化亜鉛、過酸化亜鉛、硫酸亜鉛、チォ硫酸亜鉛、セレン酸亜鉛、亜硝酸亜鉛、硝酸亜鉛、リンィ匕亜鉛、炭酸亜鉛、水酸化亜鉛、塩化鉄、次亜塩素酸鉄、亜塩素酸鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、ヨウ酸鉄、酸化鉄、過酸ィ匕鉄、硫酸鉄、チォ硫酸鉄、セレン酸鉄、亜硝酸鉄、硝酸鉄、リン化鉄、炭酸鉄、水酸化鉄等が利用可能である。またニッケルィ匕合物であってもよ、。

[0102] なお高分子化合物を含む溶液と一次粒子とを混合した溶液に添加する金属塩 (ァルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩）は、 1種類であっても、 2種類以上の混合物であってもよい。また金属塩 (アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属）は、固体の状態してもよいが、均一に添加することができること、および添加する濃度を制御することが可能である等の理由力も水溶液として添加することが好ましい

。また添加する金属塩 (アルカリ金属塩および Zまたはアルカリ土類金属塩および Z または遷移金属塩)の量 (濃度）は、一次粒子表面に存在するカルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ァミノイオンと結合して、金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および Zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が生じる条件であれば特に限定されるものではなぐ適宜検討の上、決定すればよい。

[0103] なお上記工程によって一次粒子の表面に生じた金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および zまたは遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩は、後述する焼結工程において熱分解を受け、金属（アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属および Zまたは遷移金属）の酸ィ匕物になる。例えば、一次粒子の表面にポリアクリル酸カルシウムが生じている場合は、焼結工程によって酸ィ匕カルシウムとなる。なお、当該金属酸化物（アルカリ金属酸ィ匕物および Zまたはアルカリ土類金属酸ィ匕物（例えば酸ィ匕カルシウム）および Zまたは遷移金属酸化物）は水溶性であるため、後述する除去工程によって簡単に除去することが可能である。

[0104] なお、ポリアクリル酸ナトリウムは水に可溶なため、本混合工程において融着防止剤としてそのまま利用可能である力ポリアクリル酸カルシウムは水に不溶なため、一且ポリアクリル酸のみを一次粒子表面に吸着させた後に、カルシウム塩等を添加することで、ポリアクリル酸カルシウムを一次粒子表面に析出させるようにすることが好ましい。また、高温 (約 300°C以上)で一次粒子を仮焼する際に高分子化合物は分解するため、仮焼後も融着防止剤として機能するように、高分子化合物の金属塩を一次粒子の表面に析出させておくことが好ましいといえる。ただし高分子化合物が分解しなヽ (軟ィ匕しな、)温度にぉ、て一次粒子を仮焼 (熱処理)する場合は、高分子化合物の金属塩を一次粒子の表面に析出させておく必要は特にない。

[0105] (3.焼結工程）当該焼結工程は、上記混合工程によって得られた混合粒子を焼結温度に曝して、当該混合粒子に含まれる一次粒子をセラミック粒子 (焼結体粒子）にする工程である。一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在しているために、焼結工程における高温条件に曝された場合であっても一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。

[0106] 当該焼結工程における焼結温度は、セラミック粒子の硬度が所望の硬度となるように適宜設定すればよぐ例えば、 100°C〜1800°Cの範囲内がより好ましぐ 150°C 〜1500°Cがさらに好ましぐ 200°C〜1200°Cが最も好ましい。なお焼結時間については所望するセラミック粒子の硬度等を基準に適宜設定すればよい。後述する実施例にぉ、ては、 800°Cで 1時間焼結を行なって!/、る。

[0107] なお、当該焼結工程に用いる装置等は特に限定されるものではなぐ製造規模、製造条件等に応じて市販の焼成炉を適宜選択の上、採用すればよい。

[0108] (除去工程）

当該除去工程は、焼結工程によって得られたセラミック粒子群の粒子間に混在する融着防止剤を取り除く工程である。

[0109] 除去の手段および手法については、上記混合工程において採用した融着防止剤に応じて適宜採用すればよい。例えば、溶媒溶解性を有する融着防止剤を用いた場合は、セラミック粒子を溶解しな、溶媒 (非溶解性)でかつ融着防止剤を溶解する (溶解性)溶媒を用いることによって、融着防止剤のみを溶解して除去することができる。用いる溶媒としては、上記要件を満たす溶媒であれば特に限定されるものではなぐ水系溶媒であっても、有機溶媒であってもよい。例えば、水系溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、有機溶媒としては、アセトン、トルエン等が挙げられる。

[0110] また上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、シユウ酸塩、エチレンジァミン、ビビリジン、エチレンジァミン四酢酸塩などのキレートイ匕合物が含んでいても良い。さらに上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、塩ィ匕ナトリウム、硝酸アンモ-ゥム、炭酸カリウムなどの電解質イオンを含んでいても良い。 [0111] ただし、当該除去工程において有機溶媒の使用に対応する設備が不要となること、有機溶媒廃液処理が不要となること、製造作業の安全性が高いこと、環境に対するリスクが低、こと等の理由から、使用する溶媒は水系溶媒が好ま、。

[0112] なお、ハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子の場合は、 pH4. 0以下の条件においてハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子が溶解するため、 pH4. 0〜pH12 . 0で除去工程を行なうことが好ましい。

[0113] ところで、溶媒を用いて融着防止剤を除去する場合は、焼結工程によって得られた融着防止剤を含むセラミック粒子群を溶媒に懸濁させた後、ろ過または遠心分離によってセラミック粒子のみを回収すればょ、。本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法において上記操作は、 1回に限られるものではなく 2回以上行なってもよい。上記操作を複数回行なうことで、セラミック粒子間の融着防止剤の除去率がさらに向上するものといえる。ただし、製造工程が複雑になること、製造コストが高くなること、セラミック粒子の回収率が低下すること等の理由により、必要以上に上記操作を行なうことは好ましくない。よって上記操作の回数は、目標とする融着防止剤の除去率を基準に適宜決定すればよい。

[0114] なお本工程には、さらに粒子径を均一にするために分級する工程が含まれていてちょい。

[0115] 上記溶媒を用いて融着防止剤を除去する方法の他、融着防止剤に磁性体を用いることによって、マグネットを用いて融着防止剤を除去することができる。より具体的には、焼結工程によって得られた融着防止剤を含むセラミック粒子 (粗セラミック粒子）群を適当な溶媒 (水等）に懸濁して分散させた後、当該懸濁液に磁力をかけ、融着防止剤のみをマグネットに吸着させ、吸着しな力つたセラミック粒子のみを回収する。また特に溶媒に懸濁することなぐ粗セラミック粒子をすりつぶして粉体にした後、マグネットによって融着防止剤を分離する方法を行なってもよい。ただし、懸濁液にした方がセラミック粒子と融着防止剤が剥離しやすぐ融着防止剤の除去率は高いといえる。なお、この手法を適用することができるセラミック粒子は、非磁性体または、弱磁性体であることが好ましい。

[0116] 〔本発明にかかるセラミック粒子群〕上記、本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法によって製造されたセラミック粒子群 (以下、本発明にかかるセラミック粒子群という。）は、融着防止剤の作用によつて一次粒子同士の融着が防止されているために、その過半数が一次粒子の状態をキープしている。よって、当該セラミック粒子群を溶媒中に懸濁した際には、該セラミック粒子群の過半数が単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子)で分散することができる。

[0117] 既述の通り、セラミック粒子群を医療用高分子基材に吸着させる場合は、分散性が高いことが重要である。またクロマトグラフィー用充填剤として利用する場合は、表面積が高いことが重要である。本発明にかかるセラミック粒子群は、その過半数が単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子)であり、溶媒中で分散性が良ぐ二次粒子を形成していないためにその表面積も高い。したがって、本発明に力かるセラミック粒子群は、特に上記用途に好適に利用が可能であるといえる。

[0118] ここでセラミック粒子が一次粒子で存在している力否かを評価する方法としては、例えば、電子顕微鏡観察によって粒子径を測定した結果と、動的光散乱法により溶媒に懸濁した状態で粒子径を測定した場合の結果とを対比することにより、両者の結果がほぼ一致すれば、そのセラミック粒子群のほとんどが一次粒子の状態であると判断することができ、また電子顕微鏡観察による粒子径の測定結果より、動的光散乱法による粒子径測定の結果が大きくなれば、一次粒子同士の融着が起こり二次粒子を形成して！/、るものと判断することができる。

[0119] なおセラミック粒子群を分散させる溶媒としては、セラミック粒子を溶解しないものであれば特に限定されるものではない。例えば、水や、メタノール、エタノールなどのァルコール類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンなどのケトン類、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、トルエン、キシレン、へキサン、ドデカン、シクロへキサンなどの炭化水素類、クロ口ベンゼン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジォキサンなどのエーテル類など挙げられ、これら溶媒は、使用目的に応じて 1種もしくは 2種を選択して使用すればよい。

[0120] 動的光散乱法力求めた粒子径分布図をもとに、電子顕微鏡力求めた一次粒子の粒子径とほぼ一致する粒子径である粒子の割合を求めることで、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊 (単結晶一次粒子)の割合が算出可能である。

[0121] なおセラミックの原料、融着防止剤の種類、焼結の条件等によって異なる場合がある力上記本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法によれば、少なくとも 50%以上が単結晶一次粒子として存在し、より好適な場合には 60%以上が単結晶一次粒子として存在し、最も好適な条件下においては 70%以上が単結晶一次粒子として存在させることができる。

[0122] またセラミック粒子を医療用高分子基材に吸着させる場合や、クロマトグラフィー用充填剤、医療用材料等に用いる場合においては、その粒子が微細（ナノメートルサイズ)であることが好ま、。かかる微細な (ナノメートルサイズの）セラミック粒子群を製造するためには、上記本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法の一次粒子生成工程において、微細（ナノメートルサイズ)の一次粒子を作製しておけばよい。既述のごとく本発明に力かる製造方法の一次粒子生成工程において、 ΙΟηπ！〜 500nm、より好ましくは 20nm〜450nm、最も好ましくは 25nm〜400nmの範囲内の粒子径を有する一次粒子を作製しておくことで、 10nm〜700nm、より好ましくは 20nm〜60 Onm、最も好ましくは 25nm〜500nmの範囲内の粒子径を有するセラミック粒子群を製造することができる。後述する実施例において本発明者らは、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法を用いて、粒子径が 30nm〜100nmのハイドロキシァパタイト (HAp)焼結体粒子群を製造して!/ヽる。

[0123] またセラミック粒子群は、その粒子径が均一である (粒度分布が狭、）ことが好まし V、。かかる粒子径が均一な (粒度分布が狭、)セラミック粒子群を製造するためには、上記本発明に力かるセラミック粒子群の製造方法の一次粒子生成工程にぉ、て、粒子径が均一な (粒度分布が狭、)一次粒子群を作製しておけばよ!、。既述のごとく本発明に力かる製造方法の一次粒子生成工程にぉ、て、一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数力 20%以下、より好ましくは 18%以下、最も好ましくは 15 %以下の一次粒子群を作製しておくことで、粒子径の変動係数が 20%以下、より好ましくは 18%以下、最も好ましくは 15%以下のセラミック粒子群を製造することができる。後述する実施例において本発明者らは、本発明にかかるセラミック粒子群の製造方法を用いて、粒子径の変動係数が 12%以下のハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を製造して、る。かかる粒子径が均一な (粒度分布が狭、）セラミック粒子群は、例えば医療用高分子基材に吸着させる場合や、クロマトグラフィー用充填剤、医療用材料等に好適に利用可能である。

[0124] 背景技術の項で述べたとおり、これまで微細（ナノメートルサイズ)かつ、粒子径の均一な (粒度分布が狭い）のセラミック粒子群の実現は、物理的に困難であった。本発明によれば、力かる微細（ナノメートルサイズ)かつ、粒子径の均一な (粒度分布が狭い）のセラミック粒子群を、高度な分級操作を行なうことなく実現できるものである。よって、セラミックの用途をこれまで以上に拡大することができる。

[0125] 〔本発明にかかるセラミック粒子群の利用〕

本発明にかかるセラミック粒子群、特にハイドロキシアパタイト (HAp)を始めとするリン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子群は、生体活性が非常に高いため、医療分野において、例えば、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤等の歯科用材料または医療用材料として広く用いることができる。また、特にハイドロキシアパタイト (HAp)等のリン酸カルシウム (CaP)は、生体活性が高いので、医療用材料として好適に用いることができる。また、リン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子群は、菌体、酵母等の固定ィ匕担体、カラムクロマトグラフィー用充填剤、消臭剤等の吸着剤等に好適に用いることができる。さらに、本発明に力かるリン酸カルシウム (CaP)集合体の粒子群は、ナノメ一トルサイズのドラッグデリバリーシステム (ナノ DDS)〖こもその利用が期待される。

[0126] 例えば、本発明に力かるリン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子群を、カラムクロマトグラフィー用充填剤として使用する場合には、粒子径が均一であること (粒度分布が狭いこと）により、分解能がより一層高い解析を行なうことができる。また、例えば、本発明に力かるリン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子群を、薬物徐放剤等の医療用材料として使用する場合には、粒子群の粒度分布が狭いので、薬物の単位時間当たりの徐放量をより一層制御することができる。さら〖こ、本発明にかかるリン酸カルシウム (CaP)焼結体粒子群は、保湿性及び皮脂吸着性に優れるため化粧品添加剤として用いることができる。また、他の物質、資材と良好に混合でき、生体適合性および環境親和性に優れるためアスベスト (石綿）に代わる建材、例えば壁材、屋根材、外装材、内装材に利用できる。建材以外では産業用材、例えばジョイントショート、シール材、耐熱材、ブレーキ (摩耗材)、潤滑材の繊維素材、接着材、ペイントの補填材などに用いることができる。

[0127] 以下添付した図面に沿って実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなぐ細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなぐ請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

実施例

[0128] 本発明の実施例として、ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を製造した例について示す力本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

[0129] 〔実施例 1〕

(一次粒子生成工程）

連続オイル相としてドデカン〔CH (CH ) CH〕、非イオン性界面活性剤として曇

3 2 10 3

点 31°Cのペンタエチレングリコールドデシルエーテル〔CH (CH ) CH 0 (CH C

3 2 10 2 2

H O) CH CH OH〕を用いた。室温において、上記非イオン性界面活性剤 0. 5gを

2 4 2 2

含有している連続オイル相 40mlを調製した。次に、上記で調製した連続オイル相に 2. 5molZl水酸ィ匕カルシウム〔Ca (OH)〕分散水溶液 10mlを添加し、油中水滴型

2

溶液 (WZO溶液)を調製した。上記 WZO溶液を撹拌しながら、そこに 1. 5mol/iy ン酸ニ水素カリウム〔(KH PO；)〕溶液を 10ml添加した。そして、 24時間、室温で撹

2 4

拌しながら反応させた。

[0130] 次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、ハイドロキシアバタイト (HAp)—次粒子群を取得した。当該ハイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群における一次粒子の粒子径は 30nm〜100nmであり、当該一次粒子群の粒子径の変動係数が 11%以下であった。

[0131] (混合工程）

融着防止剤として CaCOを用いた。 CaCOを 0. lg含む CaCO飽和水溶液にハ

3 3 3

イドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群 0. 5gを分散させ、 80°Cにて乾燥させ混合粒子を取得した。

[0132] (焼結工程）

上記混合粒子をルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて 1時間焼結を行なった。

[0133] (除去工程）

得られた焼結体を蒸留水に懸濁し、遠心分離を行なうことによって、融着防止剤を除去し、ノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を回収した。得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子は、 Bタイプ炭酸アパタイトであり、高い生体活性を有することが確認された。また、元素分析により CaZP比は 1. 58であり、本ハイド口キシアパタイトアパタイト（HAp)焼結体粒子は、カルシウム欠損アパタイトであった。

[0134] 〔比較例 1〕

実施例 1の「一次粒子生成工程」によって取得したノヽイドロキシアパタイト (HAp)— 次粒子 0. 5gをルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて 1時間焼結を行なってハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を取得した。すなわち、本比較例は、融着防止剤 CaCOを使用せずにハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を製造した例であ

3

る。

[0135] 〔実施例 1と比較例 1の対比〕

図 1に実施例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡 (SEM)像を示し、図 2に比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp) 焼結体粒子群の SEM像を示した。 SEM観察の結果から両ノヽイドロキシアパタイト（ HAp)焼結体粒子群の粒子径は、約 30nm〜約 lOOnmであることが分かった。なお走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名： JSM— 6301Fを用い、倍率 9万倍で観察を行なった。

[0136] 実施例 1で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 3 (a) に示し、比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の結果を図 3 (b)に示す。なお、動的光散乱の測定は、大塚電子株式会社製のダイナミック光散乱光度計 DLS— 6000を用い、室温、 lOppmの粒子濃度、散乱角 90° にて測定を行なった。

[0137] 図 3 (a)の結果によれば、実施例 1で得られたハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子群の粒子径は約 70nm〜約 120nmの間に分布し、 SEM観察から求めた粒子径とほぼ一致した。よって、実施例 1で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は、単結晶一次粒子の状態でエタノールに分散にして、ることが確認できた。このときの単結晶一次粒子の割合は、 96%とそのほとんどが単結晶一次粒子として存在していた。さらにこのときの粒子径の変動係数は、 12%と狭ぐ粒子径が均一な (粒度分布が狭、)ノ、イドロキシアパタイト (HAp)粒子群であると、うことが分力つた。

[0138] 一方、図 3 (b)の結果によれば、比較例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト（HAp) 焼結体粒子群の粒子径は、約 600nm〜約 3000nmであること力 S分力り、 SEM観察の結果と相違するものであった。またこのときの粒子径の変動係数は 57%であり、実施例 1のそれに比較してバラツキの大きいものであった。このことは、比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は、一次粒子同士が不定形に融着した二次粒子を形成して、ることを示して、る。

[0139] 図 4に実施例 1および比較例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の X線回折の結果を示した。また図 5に両ノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の FT— IRの結果をした。なお図 4及び図 5においては、実施例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の結果を実線で示し、比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の結果を破線で示した。図 4および 5の結果から、実施例 1得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子および比較例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子は、共にリン酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト (HAp) )であることが確認できた。

[0140] 以上の結果より、実施例 1で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は、溶媒中に懸濁した際に、そのほとんど（96%)が単結晶一次粒子として分散することができるものであり、またその粒子径は約 70nm〜約 120nmとナノメートルサイズであり、比較例 1に比してその粒子径が均一な (粒度分布が狭、；)ものであると!/、うことが分力つた。

[0141] 〔実施例 2〕

(一次粒子生成工程）

3 2 10 3

3 2 10 2 2

2 4 2 2

含有している連続オイル相 40mlを調製した。次に、上記で調製した連続オイル相に 2. 5molZl水酸ィ匕カルシウム〔Ca (OH) 〕分散水溶液 10mlを添加し、油中水滴型

2

溶液 (WZO溶液)を調製した。上記 WZO溶液を攪拌しながら、そこに 1. 5mol/iy ン酸ニ水素カリウム〔(KH PO；)〕溶液を 10ml添加した。そして、 24時間、室温で撹

2 4

拌しながら反応させた。

[0142] 次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、ハイドロキシアバタイト (HAp)—次粒子群を取得した。得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 6に示す。なお、動的光散乱の測定は、大塚電子株式会社製のダイナミック光散乱光度計 DLS— 6000を用い、室温、 lOppmの粒子濃度、散乱角 90 ° にて測定を行なった。図 6の結果によれば、得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp) 一次粒子群の 95%が粒子径 50ηπ！〜 lOOnmの間に分布し、その変動係数は 15% であった。

[0143] (混合工程）

1. Ogのポリアクリル酸 (ALDRICH社製、重量平均分子量 15, OOOgZmol)を含む pH12. 0の水溶液 100mlに、 1. 0gのハイドロキシアパタイト（HAp)—次粒子群を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸を吸着させた。なお、上記 1. 0gのポリアクリル酸 (ALDRICH社製、重量平均分子量 15, OOOgZmol)を含む pH 12. 0の水溶液は、以下のようにして調製した。まず 1. 0gのポリアクリル酸 (ALDRICH 社製、重量平均分子量 15, OOOgZmol)を純水 100mlに溶解させた。次にアンモ- ァ水溶液（25%水溶液)を室温にて撹拌しながら添加することでポリアクリル酸水溶液の pHを 12. 0に調整した。この水溶液の pHは株式会社堀場製作所製 pHメータ D - 24SEを用いて測定した。

[0144] 次に、上記で調製した分散液に、 0. 12molZlの硝酸カルシウム〔Ca (NO )〕水

3 2 溶液 100mlを添加することで、同一次粒子表面にポリアクリル酸カルシウムを析出させた。力かるポリアクリル酸カルシウムは、融着防止剤である。その結果として生じた沈殿物を回収し、減圧下 (約 0. lPa) 80°Cにて乾燥させることで、混合粒子を取得した。

[0145] (焼結工程）

上記混合粒子をルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて 1時間焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸ィ匕カルシウム〔CaO〕となった。焼結工程終了後の酸ィ匕カルシウム〔CaO〕の残存率は 25%以上であった。

[0146] (除去工程）

融着防止剤の水への溶解性を上げるために、 50mmolZl硝酸アンモ-ゥム〔NH

4

NO〕水溶液を調製した。次に、上記で調製した水溶液 500mlに、上記工程にて得

3

られた焼結体を懸濁し、遠心分離により分離洗浄し、さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモニゥムを除去し、ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を回収した。

[0147] 〔実施例 2と比較例 1の対比〕

実施例 2で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 7に示した。

[0148] 図 7の結果によれば、実施例 2で得られたノヽイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子群 90%の粒子径は 60nm〜100nmの間に分布し、実施例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群の粒子径分布と一致した。さらにこのときの粒子径の変動係数は 11%と狭ぐ粒子径が均一な (粒子径分布が狭い)ハイド口キシァパタイト (HAp)焼結体粒子群であることが分力つた。

[0149] 一方、図 3 (b)の結果によれば、比較例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト（HAp) 焼結体粒子群の粒子径は約 600nm〜約 3000nmであり、一次粒子同士が不定形に融着した二次粒子を形成したことが分力つた。またこのときの粒子径の変動係数は

57%であり、実施例 2のそれに比較してバラツキの大きいものであった。

[0150] 図 8に実施例 2および比較例 1で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の X線回折の結果を示した。また、図 9に両ノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の FT— IRの結果を示した。なお図 8および図 9においては、実施例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の結果を図中、上 (破線）に示し、比較例 1で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子の結果を図中、下（実線 )に示した。図 8および 9の結果から、実施例 2得られたハイドロキシアパタイト (HAp) 焼結体粒子および比較例 1で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子は、共にリン酸カルシウム (ノヽイドロキシアパタイト (HAp) )であることが確認できた。

[0151] 以上の結果から、実施例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は溶媒中に懸濁した際に、そのほとんど（90%)が単結晶一次粒子として分散することができるものであり、またその粒子径は約 60nm〜100nmとナノメートルサイズであり、実施例 1に比してさらにその粒子径が均一な (粒度分布が狭い)ものであることが分かった。

[0152] 〔実施例 3〕

(一次粒子生成工程）

3 2 10 3

3 2 10 2 2

2 4 2 2

含有している連続オイル相 40mlを調製した。次に、 95°Cにおいて上記で調製した連続オイル相に 2. 5molZl水酸ィ匕カルシウム〔Ca(OH)〕分散水溶液 10mlを添カロ

2

し、油中水滴型溶液 (wZo溶液)を調製した。上記 wZo溶液を撹拌しながら、そこに 1. 5molZlリン酸二水素カリウム〔ΚΗ ΡΟ〕水溶液を 10ml添カ卩した。そして、 24

2 4

時間、 95°Cで撹拌しながら反応させた。

[0153] 次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、ハイドロキシアバタイト (HAp)—次粒子群を取得した。得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 10に示す。なお、動的光散乱の測定は、大塚電子株式会社製のダイナミック光散乱光度計 DLS— 6000を用い、室温、 lOppmの粒子濃度、散乱角 90 ° にて測定を行った。図 10の結果によれば、得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp) 一次粒子群の 89%が粒子径 150ηπ！〜 230nmの間に分布し、その変動係数は 14 %であった。

[0154] (混合工程）

0. 5gのポリアクリル酸 (ALDRICH社製、重量平均分子量 15, OOOgZmol)を含む pH7. 0の水溶液 100mlに、 0. 5gのハイドロキシアパタイト（HAp)—次粒子群を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸を吸着させた。次に、上記で調製した分散液に、水酸ィ匕カルシウム〔Ca (OH)〕飽和水溶液 500mlを添加することで、同

2

粒子表面にポリアクリル酸カルシウムを析出させた。力かるポリアクリル酸カルシウムは、融着防止剤である。結果として生じる沈殿物を回収し、減圧下 80°Cにて乾燥させることで、混合粒子を取得した。

[0155] (焼結工程）

上記混合粒子をルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて 1時間焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸ィ匕カルシウム〔CaO〕となった。焼結工程終了後の酸ィ匕カルシウム〔CaO〕の残存率は 50%以上であった。

[0156] (除去工程）

4

NO〕水溶液を調製した。次に、上記で調製した水溶液 500mlに得られた焼結体を

3

懸濁し、遠心分離により分離洗浄し、さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモ-ゥムを除去し、ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を回収した。

[0157] 〔比較例 2〕

実施例 3の「一次粒子生成工程」によって取得したノヽイドロキシアパタイト (HAp)— 次粒子群 0. 5gをルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて一時間焼結を行ってハイド口キシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を取得した。すなわち、本比較例は、実施例 3における製造方法において融着防止剤であるポリアクリル酸カルシウムを使用せずにノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を製造した例である。

[0158] 〔実施例 3と比較例 2の対比〕

実施例 3で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 12に示し、比較例 2で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の結果を図 1 1に示す。

[0159] 図 12の結果によれば、実施例 3で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群 92%の粒子径は 150nm〜300nmの間に分布し、実施例 3で得られたハイド口キシアパタイト (HAp)—次粒子群の粒子径分布とほぼ一致した。さらに、このときの粒子径の変動係数は 17%と狭ぐ粒子径が均一な (粒子径分布が狭い)ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群であることが分力つた。また、実施例 3で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡写真を図 13に示す。一次粒子生成工程において 95°Cで反応を行なうことにより、ロッド状のハイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群が作製されて!ヽた。

[0160] 一方、図 11の結果によれば、比較例 2で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の粒子径は約 600ηπ！〜 4000nmであり、一次粒子同士が不定形に融着した二次粒子を形成したことが分力つた。またこのときの粒子径の変動係数は 53 %であり、実施例 3のそれに比較してバラツキの大きいものであった。

[0161] 以上の結果から、実施例 3で得られたロッド状ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は溶媒中に懸濁した際に、そのほとんど（90%)が単結晶一次粒子として分散することができるものであり、またその粒子径は約 150nm〜300nmであり、さらにその粒子径が均一な (粒度分布が狭い)ものであることが分力つた。

[0162] 〔実施例 4〕

(一次粒子生成工程）

25%アンモニア水溶液を用いて pHを 12に調整した 42mmolZl硝酸カルシウム〔 Ca(NO )〕水溶液 800mlをフラスコ中に添カ卩し、窒素雰囲気下において 80°Cまで

3 2

昇温した。そこに、 25%vZvアンモニア水溶液を用いて pHを 12に調整した 100mm olZlリン酸水素二アンモ-ゥム〔 114) HPO〕水溶液 200mlを 20時間かけて添加した。

[0163] 次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、ハイドロキシアバタイト (HAp)—次粒子群を取得した。得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 14に示す。なお、動的光散乱の測定は、大塚電子株式会社製のダイナミック光散乱光度計 DLS— 6000を用い、室温、 lOppmの粒子濃度、散乱角 90 ° にて測定を行なった。図 14の結果によれば、得られたハイドロキシアパタイト (HA P)—次粒子群は粒子径 350ηπ！〜 600nmの間に分布し、その変動係数は 17%でめつに。

[0164] (混合工程）

融着防止剤として、ポリアクリル酸カルシウムを用いた。まず、 0. 5gのポリアクリル酸 (ALDRICH社製、重量平均分子量 15, OOOgZmol)を含む pH7. 0の水溶液 100 mlに、 0. 5gのハイドロキシアパタイト（HAp)—次粒子群を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸を吸着させた。次に、上記で調製した分散液に、水酸化カルシゥム〔Ca (OH)〕飽和水溶液 500mlを添加することで、同粒子表面にポリアクリル酸

2

カルシウムを析出させた。結果として生じる沈殿物を回収し、減圧下 80°Cにて乾燥させることで、混合粒子を取得した。

[0165] (焼結工程）

上記混合粒子をルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて一時間焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸ィ匕カルシウム〔CaO〕となった。焼結工程終了後の酸ィ匕カルシウム〔CaO〕の残存率は 25%以上であった。

[0166] (除去工程）

4

3

懸濁し、遠心分離により分離洗浄し、さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモ-ゥムを除去し、ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を回収した。また元素分析の結果、得られたハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子の Ca/Pは 1. 72であり、当該ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子はカルシウムリッチアパタイトであった。

[0167] 〔比較例 3〕

実施例 4の「一次粒子生成工程」によって取得したノヽイドロキシアパタイト (HAp)— 次粒子群 0. 5gをルツボに入れ、焼結温度 800°Cにて一時間焼結を行なってハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群を取得した。すなわち、本比較例は、融着防止剤ポリアクリル酸カルシウムを使用せずにハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子群を製造した例である。なお元素分析の結果、得られたハイドロキシアパタイト (H Ap)焼結体粒子の CaZPは 1. 67であり、当該ハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子は化学量論組成アパタイトであった。

[0168] 〔実施例 4と比較例 3の対比〕

実施例 4で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群をエタノールに分散させた後、動的光散乱法により粒度分布 (粒子径分布)を測定した結果を図 15に示し、比較例 3で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の結果を図 1 6に示す。

[0169] 図 15の結果によれば、実施例 4で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の粒子径は 350nm〜600nmの間に分布し、実施例 4で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群の粒子径分布と一致した。さらにこのときの粒子径の変動係数は 15%と狭ぐ粒子径が均一な (粒子径分布が狭い)ハイド口キシァパタイト（ HAp)焼結体粒子群であることが分力つた。また、実施例 4で得られたハイド口キシァノタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡写真を図 17に示す。一次粒子生成工程において 80°Cで反応を行なうことにより、ロッド状 (棒状）のハイドロキシァパタイト (HAp)—次粒子群が作製されて!、た。

[0170] 一方、図 16の結果によれば、比較例 3で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の粒子径は約 250ηπ！〜 4000nmであり、一次粒子同士が不定形に融着した二次粒子を形成したことが分力つた。またこのときの粒子径の変動係数は 65 %であり、実施例 4のそれに比較してバラツキの大きいものであった。また、比較例 3 で得られたハイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の走査型電子顕微鏡写真を図 18に示す。同図カゝらも、比較例 3で得られたハイドロキシアパタイト（HAp)焼結体粒子群は、一次粒子同士が不定形に融着した二次粒子を形成しているということが分かる。

[0171] 次に、実施例 4および比較例 3で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の比表面積を、高速比表面積 ·細孔径分布測定装置 NOVA— 1200 (ユアサァィォ-タス (株)製)を用いて窒素ガス吸着法により測定した。かかる窒素ガス吸着法とは、粒子表面に吸着占有面積の判った不活性気体を液体窒素温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法である（「Brunauer, S., Emmett, P.H. and T eller, E. Adsorption of gases in multimolecular layers. J. Am. し hem. Soc, 60, 309—3 19 (1938)」参照)。簡単には、試料を真空下で 10分間脱気後、圧力トランスデュサによってサンプルが無い状態での平衡圧力とサンプル導入後の吸着平衡圧力との比力も BET多点法によって比表面積を求めた。

[0172] 実施例 4で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)—次粒子群および焼結体粒子群、並びに比較例 3で得られたノヽイドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の比表面積を図 19に示す。なお、同図中「**」を付したデータ間には危険率 1%未満において有意差が有ることを示しており、「ns」を付したデータ間には有意差が無いことを示している。

[0173] 比較例 3で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群は融着が発生していたため、その比表面積は焼結前の一次粒子群の比表面積に比べて有意に低下して、た。比較例 3で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp)焼結体粒子群の比表面積は、約 15m²Zgであった。一方、実施例 4で得られたノ、イドロキシアパタイト (HAp) 焼結体粒子群の比表面積は、焼結前の一次粒子群の比表面積と一致しており、また約 20m²Zgと高、ものであった。

[0174] 以上の結果から、実施例 4で得られたロッド状 (棒状)ハイドロキシアパタイト (HAp) 焼結体粒子群は、溶媒中に懸濁した際にそのほとんどが単結晶一次粒子として分散することができるものであること、その粒子径は約 350nm〜600nmであること、その粒子径が均一な (粒度分布が狭い)ものであること、および、高い比表面積を持つものであることが分かった。

産業上の利用の可能性本発明にかかるセラミック粒子群は、例えば、医療用材料や、クロマトグラフィー用充填剤、酵母ゃ菌体等の固定化担体、消臭剤等の吸着剤等に好適に使用することができる。従って本発明は、上記医療材料を取り扱う医療産業、クロマトグラフィーを行なう分析科学産業、食品産業、製薬業等の広範な分野において利用可能である。さらに、化粧品添加剤、アスベストに代わる建材、工業用材に利用可能である。

Claims

請求の範囲

[1] 粒子状のセラミック粒子力なるセラミック粒子群であって、

前記セラミック粒子の粒子径が 10nm〜700nmの範囲内で、かつ当該セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、 20%以下であることを特徴とするセラミック粒子群。

[2] 粒子状のセラミック粒子力なるセラミック粒子群であって、

単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、

前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占めることを特徴とするセラミック粒子群。

[3] 上記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が、 70%以上であることを特徴とする請求項 2に記載のセラミック粒子群。

[4] 上記セラミック粒子の粒子径が、 10nm〜700nmの範囲内であることを特徴とする請求項 2または 3に記載のセラミック粒子群。

[5] 上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、 20%以下である、請求項 2ないし 4 の!、ずれか 1項に記載のセラミック粒子群。

[6] 上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であることを特徴とする請求項

1な！、し 5の、ずれ力 1項に記載のセラミック粒子群。

[7] 上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であることを特徴とする請求項 1な!、し 6の、ずれ力 1項に記載のセラミック粒子群。

[8] セラミック粒子群の製造方法にぉ、て、

焼結前のセラミック原料力なる一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在するように混合する混合工程と、

前記混合工程によって得られる混合粒子を焼結する焼結工程を含むことを特徴とするセラミック粒子群の製造方法。

[9] 上記混合工程が、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはァミノ基の、ずれかを有する高分子化合物を含む溶液と、上記一次粒子とを混合し、

金属塩をさらに添加する工程であることを特徴とする請求項 8に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[10] 上記高分子化合物が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸、エチレンスルホン酸、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリペプチド力なる群力選択される少なくとも 1つ以上の物質であることを特徴とする請求項 9に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[11] 上記融着防止剤が、上記焼結工程の焼結温度において、不揮発性であることを特徴とする請求項 8ないし 10のいずれか 1項に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[12] さらに、上記焼結工程の後に、上記融着防止剤を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項 8な、し 11の、ずれか 1項に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[13] 上記除去工程が、上記融着防止剤を溶媒に溶解する工程を含むことを特徴とする請求項 12に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[14] 上記除去工程に用いる溶媒が、上記融着防止剤溶解性で、かつセラミック粒子非溶解性の溶媒であることを特徴とする請求項 13に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[15] 上記融着防止剤が、水系溶媒に溶解する物質であることを特徴とする請求項 13に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[16] 上記融着防止剤が、炭酸カルシウムであることを特徴とする請求項 15に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[17] 上記混合工程の前に、一次粒子を生成する一次粒子生成工程を含むことを特徴とする請求項 8ないし 16のいずれか 1項に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[18] 上記一次粒子生成工程によって生成される一次粒子の粒子径が、 ΙΟηπ！〜 500η mの範囲内であることを特徴とする請求項 17に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[19] 上記一次粒子生成工程によって生成される一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数が、 20%以下であることを特徴とする請求項 17または 18に記載のセラミック粒子群の製造方法。

[20] 請求項 1な!、し 7の、ずれか 1項に記載のセラミック粒子群を用いてなることを特徴とするクロマトグラフィー用充填剤。

[21] 請求項 1ないし 7のいずれか 1項に記載のセラミック粒子群を用いてなることを特徴とする歯科用材料または医療用材料。

請求項 1ないし 7のいずれか 1項に記載のセラミック粒子群を用いてなることを特徴とする化粧品添加剤、建材、または工業用材。