WO2007052843A1 - Heterocyclic amide compound and use thereof - Google Patents

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WO2007052843A1
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Shotaro Miura
Mitsuyuki Shimada
Shogo Marui
Norikazu Tamura
Yoshihisa Nakada
Ryuichi Tozawa
Junichi Sakamoto
Yasunori Funabashi
Hiroshi Hosono
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention is composed of a compound having an inhibitory activity, or a salt thereof or a prodrug thereof, which has an inhibitory activity on a Farnesoid-one X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as FXR).
  • FXR Farnesoid-one X receptor
  • the present invention relates to a preventive and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia, low HDL cholesterol, oralemia, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), xanthoma and the like.
  • Background art-An abnormal increase in serum lipid concentration is called hyperlipidemia (hyperi idi em a, h i per i i em a).
  • Serum lipids include cholesterol nol (cholesterol ester, free cholesterol), phospholipids (lecithin, sulfinogen, etc.), triglycerides (neutral fats), free fatty acids, other sterols, etc.
  • the problem is the increase in cholesterol and tori thalelinide (COMMON DIS EAS ES ER IES No. 1 9 hyperlipidemia 'edited by Haruo Nakamura 1 99 1 year 1; issued on January 10, Minami-e-do).
  • hypercholesterolemia is an important risk factor for arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris and cerebral infarction, as well as hypertension and smoking.
  • arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris and cerebral infarction, as well as hypertension and smoking.
  • LDL low density lipoprotein
  • ischemic heart disease The treatment target value of LDL-cholesterol is considered to be less than 100 m, g / dL for patients who are at high risk of developing the disease, but the results of the latest large-scale outcome test etc. It has also been proposed that the treatment target value be less than 7 Omg / d L (Am. J. — C ardio ⁇ , 2005. 96 (45 A). 5 3 E— 59 E).
  • X-ray tumor (X anthoma tosis) is a pathological condition in which lipids are deposited in the skin or connective tissue, and the site is found in the eyelids and palms, the tendon, and the skin on the extension side of joints.
  • X anthoma tosis is a pathological condition in which lipids are deposited in the skin or connective tissue, and the site is found in the eyelids and palms, the tendon, and the skin on the extension side of joints.
  • the cell (foamed cell) which accumulated a large amount of lipid by taking in this is local It is known to accumulate in One of the factors promoting or exacerbating this process is hyperlipidemia, and the form of xanthoma formed is believed to depend on the type of hyperlipidemia.
  • Hypercholesterolemia particularly familial hypercholesterolemia, nodular xanthoma, tendon xanthoma, blepharomatous erythema, 5 hypertriglyceridemia, rash-type xanthoma, remnant lipoprotein increase
  • hyperlipidemia of the type nodular rash xanthomas, palmar xanthomas, palmar streak xanthomas are specifically observed.
  • eyelid xanthomas are always accompanied by hypercholesterolemia In some cases, it has been reported that there are cases where HDL-cholesterol is relatively lowered, in some cases (J. Am. Ac. Ad. Dermatl, 1 9 9 4, 30, 23 6 — 24 2).
  • Drugs that lower blood LDL-cholesterol levels include those that capture bile acids such as cholestyramine and colestipol and block their absorption, and block cholesterol transport systems in the small intestine cells such as ezetimibe so that cholesterol can be absorbed into the intestine.
  • Inhibitors of cholesterine, inhibitors of cholesterol biosynthesis such as atorvastatin, pravastatin, etc. which inhibit 3-hydro X y-. 3- methylglutary 1- coenz yme A (HMG-Co A) reductase are also clinically used.
  • HMG-C ⁇ reductase inhibitors are known to be the drugs that show the most potent action on LDL / cholesterol reduction, but in addition to biosynthesis of cholesterol nore, biological compounds such as ubiquinone, dolicol, heme ⁇ Since it also inhibits the biosynthesis of the components necessary for maintaining function, there are concerns about the side effects resulting therefrom.
  • nicotinic acid preparations that can be expected to have the most potent triglyceride lowering action and HD L-cholesterol raising action may limit their use due to frequent occurrence of flushing, rash, glucose intolerance etc. .
  • simultaneous administration of an HMG-CoA reductase inhibitor and a bile acid scavenger may result in inhibition of absorption of the HMG-COA reducing enzyme inhibitor by the bile acid scavenger.
  • the existing drugs are not sufficiently satisfactory in terms of side effects and efficacy, and have a novel mechanism of action that is more effective and can be used in combination with the above drugs LDL monocholesterol and triglyceride reducing agents And HD L-cholesterol enhancers are desired.
  • FXR is one of the nuclear receptor family that is highly expressed in the liver, small intestine, etc. and is composed of bile acids such as chenodeoxycholic acid.
  • FXR activation reduces the gene expression of CYP7A1, which is a rate-limiting enzyme of bile acid synthesis system, and apoprotein A-I, which is a major component protein of HDL particles, in the liver, and in the small intestine, bile acid is reactivated.
  • I-BABP ileal bile acid binding protein
  • FXR inhibitors are not only useful as novel LDL-cholesterol-lowering and HD L-cholesterol-increasing agents, but also useful as growth inhibitors, regression accelerators, and yellow-species improvers for atheroma-induced arterial disease Conceivable. , No '
  • Bile acids are produced in the liver, combined with glycine or taurine to form conjugated bile acids, and after being secreted from the biliary tract into the intestine, they are involved in the digestion and absorption of dietary lipids as' surfactants. Most of the bile acid in the intestine is reabsorbed from the end of the ileum and then recovered to the liver via the portal vein and reused.
  • physiological actions of bile acids in addition to surface-active actions derived from their physicochemical properties, pharmacological actions and metabolic regulatory actions of unknown mechanism via specific receptors such as the above-mentioned FXR are known. .
  • TGR 5 is one of the G-protein coupled receptors expressed in lung, spleen, digestive system tissue, muscle, adipose tissue, monocytes / macrophages, etc. Acids are used as ligands.
  • the activation of TGR 5 suppresses the production of inflammatory cytokines from lipopolysaccharide-stimulated monocyte cells (J. B io 1. C hem. 200 3, 278 (11), 94 3 5-40), bile acids may have anti-inflammatory effects in peripheral tissues.
  • activation of TGR5 in small intestinal cells has been reported to promote the production of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (Biochem. Biophys. Res.
  • GLP-1 is known to act as an endogenous insulin secretion promoting Z glucagon production inhibitory hormone, suggesting a diabetic ameliorating action by bile acid.
  • GLP-1 is known to act as an endogenous insulin secretion promoting Z glucagon production inhibitory hormone, suggesting a diabetic ameliorating action by bile acid.
  • TGR 5 since activation of TGR 5 in brown adipose tissue and skeletal muscle enhances local fatty acid oxidation ability (Nature 206, 439 (7075): 402-3), the anti-obesity effect of bile acids is Be expected.
  • the F XR inhibitor does not have TGR 5 antagonistic activity and raises bile acid concentration in the intestinal tract and plasma, it is possible to indirectly induce the above-mentioned T GR 5-dependent pharmacological activity.
  • the FXR inhibitor is considered to be useful as a novel drug which can be expected to have anti-inflammatory, anti-diabetic and anti-obesity effects
  • each represents an alkyl, phenyl, heteroaryl, etc. which may be substituted;
  • R 2 is a phenyl, a heteroaryl, etc. which may be substituted each;
  • R 3 and R 4 represent Independently, a hydrogen atom, an alkyl-substituted phenyl, a biphenyl which may be substituted, a biphenyl ether, etc., or R 3 and R 4 may be substituted together.
  • M may be 0, N or S, and X and Y may be independently hydrogen or methyl, or X and Y together to form a carbonyl. May)). Only The text does not specifically disclose the compound used as the FXR inhibitor of the present invention.
  • the plant component G uggulsterone disclosed on the page of Science, 2002, 296 (5 5 73) 1 703-6 was originally reported as an FXR inhibitor, but from the subsequent examination, it is known that FXR activation and other nuclear It has been revealed that the FXR modulator also has receptor activity (Mo 1. Pharmacol, 2005, 67 (3), pages 948-54). Also, no consistent results have been obtained for the plasma lipid-improving action in humans (J AMA. 200 3, 290 (6), 765-2).
  • WO 2004/043 5 51, WO 2005/03 7 1 9 9 and WO 20 03/03 7 32 disclose heterocyclic amide compounds, in which these compounds are compounds which are FXR inhibitors. It is not shown that it is.
  • WO 200 5/03 7 1 9 9, WO 200 3/0 3 72 74, WO 2 000 04 7 5 58, WO 9 9/24404, WO 9 9/0 5 1 04, US 6020 3 5, 7, WO 2000/069849 and WO 2004/08 76 54 also disclose heterocyclic amide compounds, but the document does not disclose that these compounds are FX R inhibitors. Also, it has not been disclosed that it is effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, low HDL cholesterol cholesterol, and atheroma arteriosclerosis.
  • heterocyclic amide compound is disclosed also in WO 2004 1 06 2 99, it is disclosed in the literature that this compound is an FXR inhibitor.
  • the compounds used as the FXR inhibitors of the present invention are not specifically disclosed. ..
  • the compound represented by (I ′) and the compound represented by the general formula (I) have excellent FXR inhibitory action (In the present invention, the FXR inhibitory action is the function of FXR
  • the present invention is as follows.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • 1 ⁇ 1 group 1 2 is each independently a substituted or unsubstituted j 0 alkyl group, optionally substituted C ⁇ .
  • Alkylthio group may be substituted
  • R 3 has the formula: —CONH— (CR 6 R 7) n — Ar — (X) 1 — (Y) m — R (wherein, Ar represents an optionally substituted divalent ring ⁇ 3 ⁇ 4,
  • X may be substituted.
  • Y is — so 2 _, — SO —, —S—, —S—, —O—, —CO—, —CON (R 5) —, —N (R 5) CO— (wherein, R 5 is a hydrogen atom or Indicates an optionally substituted alkyl group, or one CH (OH) —
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 7 aralkyl group. Represents an alkoxy group, a hydroxy group, a haloalkyl group or a cyano group,
  • 'R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a Ci-6 alkoxy group
  • R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A;
  • R 4 is a hydrogen atom, optionally substituted. Represents a ⁇ ⁇ / lycyl group, a cyano group or a halogen atom;
  • a compound indicated by 0 or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound ()) or a prodrug thereof.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • R 1 and R 2 may together form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are bonded;
  • R 3 is the formula: 'one CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X may be substituted. Alkylene group or substituted
  • Y is — so 2 —, -so-, 1 s—, _o—, —CO—, -CON
  • R 5 mono-, mono-N (R 5) CO- (wherein R 5 represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl; it represents an alkyl group) or mono-CH (OH) 2-;
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 13 alkyl group, or the like.
  • Alkoxy, hydroxyl, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
  • R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A;
  • R 4 is a hydrogen atom, which may be substituted .
  • ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 and k are as defined above in [2].
  • ring A, R 1 is pyrazole, R 1 is bonded to 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to 3-position of pyrazole, and R 1 may be substituted C 6
  • R 14 is a aryl group
  • R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group
  • ring A is pyrazole, R 1 is at the 1-position of pyrazole, and R 2 is 5 of pyrazole.
  • position to bind to each other and R 1 and R 2 are each independently optionally substituted C 6 - when it is 14 Ariru group,
  • R 3 is the formula: -CONH-A r -Y-R
  • Y is _S 0 2 -or -CO-, and 'R is a cyclic group which may be substituted), a group represented by',
  • Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, and R 1 and R 2 may be each independently substituted.
  • c 6 _ 14 r when it is a reel group
  • R 3 is the formula: one CONH— ⁇ r— Y— R
  • Y is one so 2 _ or one CO—
  • R is a cyclic group which may be substituted
  • Ring A is not triazole
  • R 1 and R 2 may each independently be substituted .
  • Alkyl group which may be substituted.
  • Alkyl thio, optionally substituted C 3 - 10 cycloalkyl group, optionally substituted C 6 - is a 14 Ariru group or is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, the above-mentioned [8] FX R inhibitor described in. '.
  • R 1 is optionally substituted C - alkyl group or a substituted also be a nitrogen-containing optionally heterocyclic group
  • R 2 is optionally substituted C 6 - 14 Ariru group The FXR inhibitor according to [8] above.
  • Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted, a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or a bivalent heterocyclic group which may be substituted,
  • a 10 Aruke two alkylene groups, - 'X is substituted it may be also be ⁇ 10 alkylene group or substituted optionally ⁇ 2
  • Y is ⁇ so 2 —, —SO—, —S—, — 10 —, —CO —, —CON H—, —NHCO— or —CH 1 (OH) —
  • R is a hydrogen atom, a substituted optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic group, an optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group may Cg substituted.
  • 1 and m are each independently a group represented by 0 or 1)
  • R 3 force Formula: 1 CONH-A r-Y-R (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted or a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted,
  • Y is _S0 2 — or one CO —
  • R 3 is the formula: — CONH—A r— Y— R
  • ⁇ ⁇ ⁇ power may be substituted 6 — 14 arylene groups
  • the cocoon is one CO— and
  • ⁇ is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • Ar is a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted
  • R is substituted optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic group, 25 had good substituted C 6 - 14 Ariru group or an optionally substituted C 7 - 13 Ru Ararukiru group Der)
  • Ar is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indazolylene group, or an optionally substituted pentaimidazole group, Or
  • R is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a C 4 aryl group which may be substituted, or a C 7 ⁇ 3 alkyl group which may be substituted X).
  • Ar is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, or an optionally substituted benzimidazolene group, and
  • R is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, but it may also be optionally substituted C 6 - 14 7 Ru good C ⁇ 3 Ararukiru group Der be aryl group or substituted), '?. ,
  • R 1 may be substituted.
  • R 2 is a C! -Io alkyl group which may be substituted or a cyclic group which may be substituted;
  • Ar is a divalent cyclic group which may be substituted
  • X may be a substituted or unsubstituted alkylene group or may be substituted.
  • Y is one S0 2 — or one CO —
  • 1 and m are each independently 0 or 1)
  • R 1 may be substituted.
  • R 2 may be substituted.
  • Alkyl group optionally substituted C 3 ⁇ .
  • Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted
  • X may be substituted.
  • Y is one S0 2 — or one CO —
  • the scale is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted
  • R 1 is located in an optionally substituted Ji 6 _ 14 Ariru group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group -; '.
  • R 2 force optionally substituted C-alkyl group, optionally substituted C 3 _.
  • Ar is optionally substituted C 6 _ 14 7 Rylene group
  • X may be substituted .
  • Y is one CO—
  • '1 and m are each independently 0 or 1)
  • the FXR inhibitor according to [1] or [2] above which is an agent for preventing and / or treating hyperlipidemia, low HDL cholesterol Jfilosis, or atherosclerosis.
  • R 1 a may be substituted.
  • R 2 a represents a cyclic group which may be substituted, or
  • R 1 a may together form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached;
  • R 3 is a compound represented by the formula: one CONH- (CR 6 R 7) n-A r'_ (X) 1- (Y) mR 5 (wherein A r is an optionally substituted divalent cyclic group Show,
  • X is optionally substituted Ci. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 0 alkenylene group,
  • Y is _so 2 _, -so-, — s—, one o—, -co-, -CON
  • R 5 mono, -N (R 5) CO- (wherein R 5 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted Cio alkyl group) or-CH (OH)-
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, I substituted 'I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group, Ji 10 alkoxy groups, human Dorokishi group, Haroji . Indicate an alkyl group or a chain,
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl 15 nore group
  • '1, m and n each independently represent 0 or 1) and represent a group represented by';
  • R 4 represents a ⁇ atom, a C ⁇ ⁇ alkyl group which may be substituted, a cyano group or a halogen atom.
  • R 1 b Is an optionally substituted C! ⁇ O alkyl group, optionally substituted
  • R 2 b represents an optionally substituted phenyl group
  • R 3 b is the formula: — C ONH — A r b — (X) 1 -Y b -R
  • Ar b represents a bivalent cyclic group substituted with a ⁇ ⁇ alkyl group or a halogen atom
  • X is optionally substituted C ⁇ io alkylene group or an optionally substituted C 2 - shows a 10 Aruke two alkylene groups.
  • Y b is a single S0 2 -,-C 2 O-, a single C ON (R 5 b)-(wherein, R 5 b is a hydrogen atom or optionally substituted C ⁇ !.
  • An alkyl group is shown.
  • )-Also indicates one CH (OH) one
  • 'R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, conversion is good I Amino group optionally, an optionally substituted C 7 _ 1 3 Ararukiru group, CO alkoxy
  • R 4 represents a permanent atom, a C ⁇ alkyl group which may be substituted, a cyano group or a halogen atom.
  • R l c is optionally substituted Ci-i. Represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
  • R 2 c represents a cyclic group which may be substituted
  • R 3 c is the formula: — CONH — A r — (X) 1 — Y c — R
  • ⁇ represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X may be substituted.
  • 'Y c is one S0 2- , one CO-or one CON (R 5 c)-(wherein
  • R 5 c may be a hydrogen atom or may be substituted. Indicating an alkyl group),
  • 'R is a hydrogen atom, a cyclic group which may be substituted, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 even if one 13 Ararukire group, flicking.
  • Alkoxy group, hydroxy group, halo group. Represents an alkyl group or a cyano group, and
  • R 1 d is optionally substituted C 1. Represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group;
  • R 2 d represents an optionally substituted phenyl group
  • R3 is a formula:-one CONH-Ar-(X) 1-(Y) m-R
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X may be substituted. There. By an alkylene group or an optionally substituted C 2 _. 10 7 Luque two alkylene groups not yet,
  • Y is one so 2- , one SO_, one S-, _0-, one CO-, one CON (R 5)-, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 is a hydrogen atom or a substituent) May represent an alkyl group) or —CH 2 (OH) —,
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group.
  • Alkoxy group, hydroxyl group, ⁇ . Represent an alkyl or cyano group, and
  • W represents C, CH or N
  • R4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C to 0 alkyl group, a cyano group or a halogen atom].
  • R 1 e may be substituted .
  • R 2 e represents a cyclic group which may be substituted;
  • R 3 is a formula: one CONH—Ar— (X) 1- (Y) m—R
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X is optionally substituted C i. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group;
  • Y is, _ S0 2 -, one S O_, one S-, one 0_, -CO-, -CON
  • R 5 is a hydrogen atom or optionally substituted C !, and represents an alkyl group) or one CH (OH)-
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group.
  • Alkoxy group, hydroxy group, halo represents an alkyl group or a cyano group
  • V represents 0, S, N or NH
  • R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 10 alkyl group, a cyano group or a halogen atom]
  • R 1 f may be substituted. Indicates an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
  • R 2 f represents an optionally substituted C 2 O alkyl group or an optionally substituted cyclic group
  • R 3 is the formula: —CONH— Ar— (X) 1 — (Y) m-R
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted, X may be substituted.
  • Y is one so 2- , one SO-, one S-, one O-, one CO-, -CON (R 5)-, -N (R 5) CO-(wherein R 5 is a 'hydrogen atom' Or an alkyl group which may be substituted) or one C, H (OH)
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C '7 - 13 Ararukiru group, C -! Alkoxy group, arsenate Dorokishi group, halo Represents a C ⁇ alkyl group or a cyano group, and
  • R 3 is bonded to the carbon atom adjacent to the oxygen atom of oxazole ring
  • the alkyl group may be substituted.
  • R 3 g is the formula: — CONH— A r _ (X) 1 — Y g— R
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X may be substituted Ci-! .
  • Yg indicates one S ⁇ 2 — or one CO —
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, but it may also be substituted Amiso group, optionally substituted C 7 _ 1 3 even if Ararukiru group.
  • Alkoxy, hydroxy, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
  • R 3 g is bonded to a carbon atom constituting the imidazoyl ring
  • R 4 g is a hydrogen atom, optionally C. Represents an alkyl group or a halogen atom,
  • 1-161-1 -Butyl- [4-chloro-3- ( ⁇ 4- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl) phe dinore] piperidine-yl ⁇ carbodi nore) One 5- (4-Fluorophoe-Nore) -1H-pyrazole-4-carboxamide, 4- ( ⁇ l- [5-( ⁇ [1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazole- 4-inole] carbonyl ⁇ amino)-2-necked mouth Benzyl] piperidine- 4-yl ⁇ oxy) benzoic acid,.
  • the compound (I) exhibits FXR inhibitory action, so the compound is very useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia, hypo HDL cholesterolemia, rollemia, or atelomerism. It is. .. Best mode for carrying out the invention
  • halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, unless otherwise specified.
  • the "hydrocarbon group” in the present specification is C ⁇ i. Alkyl group, C 2 -J. An alkenyl group, 2-,. Alkynyl group, C 3 . Cycloalkyl group, C 3 . Cycloalkenyl group, I ⁇ cycloalkadienyl group, fused cyclic hydrocarbon group, C 6 14 aryl group, C 7 _ 13 aralkyl group, c 8 _ 13 aryl group. ⁇ Cycloalkyl-J ⁇ ⁇ alkyl group and the like. Unless otherwise specified, the term “alkyl group” in the present specification means methyl, alkyl group, and the like.
  • C 2 — ⁇ .Alkenyl block is, unless otherwise specified, tetininore,, 1-propenyl, 2-propeninore, 2-methinole 1 1 _propeninore, 1-1 Puteni Nore, 2-Buteno-Nore, 3-Buteno Nore, 3-Methinore _ 2 _ Buteno-Nore, 1-Pente 2 Nore, 2-Pente 2 Nore, 3-Pente 2 Nore, 4 _ Pente 2 Nore 4-methinole 1 3- penteninole, 1 _ hexeninole, 3-hexeninole, 5-hexeninole, 1-hepteni 'nole, 1-othatul and the like.
  • a C 2 _ 6 alkenyl group Preferably a C 2 _ 6 alkenyl group.
  • Alkynyl group ' is a fetuol, 1 propion, 2 propiel, 1-butul, 2 boutul, 3-peptii 15 nore, 1 _ pencenoure, unless otherwise specified.
  • C 2 - 6 ⁇ is Norekiniru. ',
  • Cycloalkyl group means cyclic 20-propyl, cyclobutynore, cyclopentinole, cyclohexanole, cycloheptynole, cyclooctyl and the like.
  • a C 3 _ 6 cycloalkyl group Preferably a C 3 _ 6 cycloalkyl group.
  • C 7 Also included are cycloalkyl groups.
  • C 3- .cycloalkenyl group is 2-cyclopentene 1 1 -inole, 3-cyclopentene 1-1 -inole, 2-cyclohe xene 1 1 r, 3 -cyclo Kisen 1 1 _ yl and so on.
  • it is a c 3 _ 6 cycloalkenyl group. -.
  • C 4 — i. Cycloalkadienyl group is, unless otherwise specified, 2, 4-cyclopentagen — 1 -inole, 2, 4-cyclohexadiene 1 — yl, 2,5-Cyclohexagen-means 1 ⁇ T, etc.
  • it is a C 4 — 6 cycloalkadienyl group.
  • Fused cyclic hydrocarbon group in the present specification, unless otherwise specified, C 3 _ 10 cyclo alkane, C 3 - 10 cycloalkyl alkene or c 4 _ 10 cycloalkadiene, respectively fused to a benzene ring refers to a group derived from a ring formed Te, the C 3- 10 cycloalkane, a C 3 _ 10 cycloalkenes and c 4 _ 10 cycloalkanols Jie Shi, the above Flip 3 _ 16 cycloalkyl group, Ji 3 _ 10 cycloalkenyl group Contact and C 4 _ i.
  • a ring corresponding to a cycloalkadienyl group can be mentioned.
  • Specific examples of the fused cyclic hydrocarbon group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Jc 6 — 14 aryl group in the graduate specification means, unless otherwise specified, phenyl, 'naphthyl', anthryl, phenanth 'yl, asenanaphthyrenyl, biphenylyl and the like. Preferably, it is a C 6 1 0 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl and 2 -naphthyl.
  • C 7 - 13 Ararukiru group unless otherwise noted, benzyl, 2-Hue Nino les ethyl Honoré, 3-phenylene Norepuropinore, 4-phenylene Norev Chino les, 5-phenylene Norepenchinore, 6 ⁇ -fewino hexylone, 7--fewinole heptinole, ⁇ -acetylbenzyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
  • Ji ⁇ 3 ⁇ reel alkenyl group in the present specification, unless otherwise specified, means a styryl like.
  • . ⁇ 3 _ 1 Shikuroarukiru - Ji 1 _ 6 Arukiru group means a cyclohexylmethyl like cyclohexane.
  • the alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ', isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentynoleoxy, hexinolyloxy, It means heptanolyoxy, oxykiroxy, nonyloxy, decyloxy etc.
  • Alkylthio group' in the present specification is methylthio, ketothio, propylthio, isopropylthio, pentylthio, isobutylthio, isobutylthio, sec- ptylthio, tert- petitenoretio, pentinoretio, hexoxy, unless otherwise specified. It means ruthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and the like. Preferably it is an alkylthio group.
  • dialkyl ⁇ . Alkylsulfonyl group in the present specification refers to methylo nosole nohononole, ecino nos nole phononore, propinores nore fonolet, isopropinores nore phononole, butino Les Nole Honinole, I Soobuchi Noles Nole Honinole, sec-Petite Noles Nole Seconds, tert-Buty Noles Nole Hononele, Pentinoles Nole Hononi Nole, Hexinores Nole Honi Nore, Heptinores No. Lehoninolee, Okucino Noles Noles Noleho-nore, Nonynoles Nolehokinole,.
  • it is _. 6 alkylsulfonyl group.
  • cyclic group is defined above, unless otherwise stated.
  • Cycloalkyl group C 3 _ 10 cycloalkenyl group, C i. Cycloalkanoyl diethyl group, fused cyclic hydrocarbon groups and ⁇ 6 _ 1 4 Ariru group, and means a heterocyclic group.
  • heterocyclic group means aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group in the present specification contains 1-4 ring atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituting atom.
  • 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic It means a heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • fused aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered ring containing one or two nitrogen atoms, And 5-membered ring containing one sulfur atom, a group derived from a ring in which one or two benzene rings and the like are fused, and the like.
  • Preferred examples of the aromatic heterocyclic group are
  • Furinole eg, 2-furyl, 3-furyl
  • cenyl eg, 2-chenyl, 3-cenyl
  • 'pi. Lysyl eg, 2-pyri' yl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl Eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5 _ pyrimidenyl
  • Pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinol eg, '2-pyradicinole
  • pyrrolinole eg, 1- Pyrrolinole, 2-pyrrolinole, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • Soryl eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5 _ Isothiazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl, 4-isooxazolyl, 5_'oxazolyl
  • oxazoyl eg, 1 , 2, 4-Oxadiazoyl, 5-lyl, 1, 3, 4-oxadiazole-l 2- ⁇ f
  • thiadiazolyl eg, 1, 3, 4-thiadiazolyl 2-yl
  • Riazorigure eg 1, 2, 4-Triazole 1-yl, 1, 2, 4 1 Triazo-Nore 1-3-Inole, 1, 2-3 Triazonole-1 1-Inole, 1, 2, 3 _ Triazonol 1-inole, 1, 2, 3-triazolone 1-4 nore
  • tetrazolyl eg
  • Quinolyl eg, 2 _ quinolyl, 3-quinolyl, 4-monoquinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl) quinoxalinole (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalinole), benzofuranine (eg, 2-benzofuran, 3-benzofuranyl), benzocheoneole (eg, 2-benzose dinore, (3) Benzo-se-ci-no-le) Benzoi-Squid Sazolyl (eg 2-Benzo-xazolisole) Benzo-iso-xazolyl (ex.
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalinole eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalinole
  • benzofuranine eg,
  • non-aromatic heterocyclic group in the present specification is not limited to a carbon atom, and a nitrogen atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is not particularly limited.
  • the 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 4 and the fused non-aromatic heterocyclic group are meant.
  • fused non-aromatic heterocyclic group for example, a ring corresponding to these 47-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 Containing sulfur atoms Examples thereof include a group derived from a ring in which one or two 5-membered rings or a benzene ring and the like are fused. ⁇ '
  • nonaromatic heterocyclic group examples include:
  • Pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2_pylori 'dinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • monoreholininore eg, morpholino
  • thiomonorehololi Nil eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-pipe, radizyl
  • hexamethylene iminyl eg, hexamethyleneimine 1 1 ⁇ f
  • Oxazolidinyl eg, oxazolidinediyl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidinediyl
  • imidazolidine eg, imidazolidinediyl. -Yl, imidazolidine mono-yl
  • oxazolyl eg Eg oxazoline-l-yl
  • thiazolinyl eg thiazoline-l-yl
  • dioxolinole eg, 1, 3-dioxol _ 4 yl
  • dioxolanil eg, 1, 3-dioxolan _ 4 T
  • dihydro Oxadiazolinole eg, 4, 5-Dihydro-1, 2, 4 _ Oxadiazol- 1-yl
  • tetrahydrothiopyran 1 to 1 yl tetrahydriflinole
  • tetrahydrofuran 1 3-ylole tetrahydrofuran (2-yl
  • birazolizinyl eg, birazolizine-1-yl, pyrazolidine-1-3-yl
  • birazolinyl eg, pyrazoline-1-yl
  • tetrahydripyrimidone eg, tetrahydripyrimidinyl
  • dihydrotriazolinole e.g. 2, 3- dihydroi- nol 1.
  • H- 1, 2, 3-triazole-1-yl tetrahydrotriazolyl (e.g. 2, Tabled non-aromatic ring groups such as 3, 4, 5-tetrahydro- 1 H- 1, 2, 3-triazo-l-yl), dihydrooxazepiel, etc .; indolinyl, dihydroin.
  • 2,3-Dihydoro 1 1 H-Indol 1 1 ⁇ f le Dihydroisoindolyl (eg, 1, 3-Dihydro 1 2H-di soind ⁇ "le 1, 2 ⁇ f le ), Dihydro 'benzofuranyl (eg, 2, 3-Dihydro — 1-benzofuran 1 5-inole), Dihydorobenzodioxynoll (eg, 2, 3-Dihydro 1, 4 _ benzodioxy) Sur), dihi dorobenzo ⁇ okipieru (eg, 3; 4—dihidro 1 2H— 1, 5-benzo Dioxepyril), tetrahydrobenzofrael (eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydro 1-benzofuran- 3-yl), chromel (eg, 4 H- chrome 1-f nore, 2H— Chromene (3-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1, 2-d
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a cross-linked non-aromatic heterocyclic group such as 7-azabicyclo [2.2.
  • ring means a ring corresponding to the "cyclic group" defined above.
  • the "5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” in the present specification is a 5- or 6-membered ring corresponding to the "heterocyclic group” exemplified as the "cyclic group” defined above.
  • the "divalent cyclic group” in the present specification means a divalent group derived from a ring corresponding to the "cyclic group” defined above.
  • Alkylene group is _CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 _, — (CH 2 ) 4 —, — ( CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, — C (CH 3 ) 2 —, _CH (C 2 H 5 ) one, —CH (C 3 H 7 ) one, -CH (CH (CH 3 ) 2 )-,-(CH (CH 3)) 2- , 'CH 2 CH (CH 3 ) —,' one CH (CH 3 ) CH 2 —,-(CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —,-(, CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 _, etc. are meant.
  • Preferred is a C 6 alkylene group.
  • it is a C 2 _ 6 alkenylene group.
  • halo page i. Alkyl group refers to P, fluoromethyl, chloro, methyl, bromo methinole, trifluro methinole, 1, 1, 1-, trifno reo oleno, 4-furonoleobuchi / le, 4, 4 _ 4-4-trifnoreobutynore, 5-fluoropentyl, 5, 5, 5-trifzoreo oral penpinole, 4, 4, 5, 5, 5-pentafnurooleo pentinole, 4, 5 5, 6, 6, 6-Penta-Funore means Hexinole, etc.
  • it is a halo Ci-6 alkyl group.
  • “. ⁇ 6 alkyl group” is, unless otherwise specified, methyl, hydroxyethyl, propionole, isopropiole, butynore, isobutynore, sec-butynore, tert-butynore, penty / le, isopenentinore, neopentinole, 1-Echinole Propinole, hexyl, isohexylone, 1, 1-dimethinolebutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2-ethylpyl and the like.
  • the term "flexoxy group” means, unless otherwise stated, methoxy, ethoxy, propoxy, 'isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C — 6 alkoxy-carbonyl group means methoxycarbonyl, tetrakisone: carbonyl, propoxycarbonyl, tert ′ monobutoxycarboyl and the like.
  • alkyl-carbonyl group means, unless otherwise specified, asecetyl, propanol, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanol and the like.
  • ... --_ 3 alkylenedioxy group in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • 13 ⁇ 4 1 ⁇ 13 ⁇ 4 2 independently represent optionally substituted ⁇ alkyl S, optionally substituted C! O alkylthio group, optionally substituted C i.
  • 1 ⁇ 1 13 13 ⁇ 4 2 may be each independently substituted
  • C ⁇ ! O alkyl group optionally substituted C i-.
  • An alkylthio group or a cyclic group which may be substituted is shown, or R 1 and R 2 are taken together and substituted together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are bonded. And may form a ring.
  • a C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 3 substituents;
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (4) It is substituted by 1 to 3 substituents selected from an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, a hydroxy group, a C ⁇ e alkoxy group, an alkoxy group and a halogen atom Also a non-aromatic heterocyclic group;
  • Aralkyl 1 carbonyl group eg, benzyl carbonyl, phyto nechinole kanore benore
  • Ci- 6 alkyl monofunctional rubamoyl group e.g. methylcarbamoyl, ethynol kanore bekiinole
  • C _ 6 alkyl sulfonyl group eg, methyl sulfonyl, hydroxyethyl sulfonyl, isopropyl sulfonyl
  • arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl, toluene snorrephoninole, 1 _ naphthalenes / lefoninole, 2 _ naphthalenes norolefonide
  • arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl, toluene snorrephoninole, 1 _ naphthalenes / lefoninole, 2 _ naphthalenes norolefonide
  • (xiii) an amino group which may be substituted by one or two substituents selected from C.sub.7 3- aranolylsulfodinore (eg, penzinores norefonyl);
  • amidino group (7) 1 to 3 halogen atoms optionally substituted-6 alkyl mono carbonyl groups;
  • aromatic heterocyclic ring may be mono- or di-substituted with a substituent selected from mono-alkyl groups (eg, furfuryl);
  • C] _ 6 alkoxy-power sulfonyl group C 3 _.
  • An alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group and a C 6 -i 4 aryl group;
  • (iii) may be substituted by 1 to 3 substituents selected from C- 6 alkoxy-monocarbonyl group, carboxyl group and hydroxyl group; C i- 6- anolequinole group,
  • One to three C 6 _ 14 may be substituted with a substituent Ariru Okishi group selected '' (e.g., phenoxy, Nafuchiruokishi);
  • C-6 alkyl-carboxy group eg, acetyloxy, ter t-butyl canole levoninoleoxy
  • alkyl thio group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, acetylthio);
  • a heteroaromatic ring oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group and a C — 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy );
  • one carbonyl group may be substituted ⁇ 6 - 14 Ariru - carbonyl group (eg, Benzoiru); ', and the like.
  • Ariru - carbonyl group eg, Benzoiru
  • ' e.g. Benzoiru
  • each substituent is identical or different! : 'You may.
  • cyclic group of the "optionally substituted cyclic group” represented by I or R 2 C 3 -i. Cycloalkyl group, C 6 - 14 Ariru group, a nitrogen-containing heterocyclic group and the like.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have 1 to 3 substituents at each substitutable position.
  • An alkyl group has: a group exemplified as a substituent which may be C;
  • (V) C- 6 alkyl-carbonyloxy group (e.g., acetyloxy, tert-putinolecanoleponinoreoxy),
  • Ci-e alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
  • C 26 alkenyl group (eg, ethenyl, 1-propenyl);
  • C_ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 nitrogen atoms,, hydroxy group, Selected from alkoxy groups and halogen atoms 1 to
  • C 7 _ 13 aralkyl group which may be substituted by 3 substituents;-and the like. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • R.sup.1 and R.sup.2 together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are attached
  • “optionally substituted ring” and “ring” include, for example, a heterocyclic ring Is preferred.
  • the "ring” of the “optionally substituted ring” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which may be possessed by the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from
  • Halogen atom eg, fluorine atom
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • an alkyl group eg, methyl
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrimigel, phenyl!
  • R 1 and R 2 are each independently selected from
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, (for example, methyl, acetyl, isopropyl, isopropyl, ter t-butyl, neopentyl),.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • which may be substituted-6 alkyl group eg, methyl
  • nitrogen-containing heterocyclic group eg, pyridyl, pyrimidinyl
  • R 1 and R 2 may be taken together to form a “optionally substituted ring” together with a constituent atom of a 5- or 6-membered aromatic ring to which they are attached: ⁇ heterocycle, And a ring which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Ci-6 alkyl group (eg, methyl), halogen atom (eg, fluorine source 'cow) and the like. Ring (eg, dihydrobenzoxazepine) 'and the like.
  • Ci-6 alkyl group eg, methyl
  • halogen atom eg, fluorine source 'cow
  • Ring eg, dihydrobenzoxazepine
  • ring A examples include pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin and the like, with pyrazole being particularly preferable.
  • R 3 is
  • Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted
  • X represents an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted C 2 — 10 alkenylene group
  • Y is one so 2— , one so—, one s—, —o_, —CO—, —CON
  • R 5 mono, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted di-alkyl group) or -C ⁇ I (OH)- ,
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 alkyl group, a large number! .
  • Alkoxy group, hydroxy S, halo large. Represents an alkyl group or a cyano group,
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is a compound of the formula: 1 CONH-A r- (X) 1- (Y) m-R wherein Ar is a divalent cyclic group which may be substituted,
  • X may be substituted .
  • Alkylene group or optionally substituted. Represents an alkenylene group, '
  • ⁇ is: ⁇ so 2 —, one so—, one s—, _o—, one CO_, —CON
  • R 5 is a hydrogen atom or may be substituted, and represents an alkyl group) or-CH (OH)
  • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 13 aralkyl group, a 10 alkoxy group, a hydroxy group, a halo group .
  • R 3 is bonded to a carbon atom constituting Ring A.
  • a constituent atom of ring A to which R 2 is bonded be adjacent to a constituent atom of ring A to which R 3 is bonded.
  • the "divalent cyclic group J of" substituted 2 may be bivalent cyclic group "represented by A r, C 6 - 14 Ariren group, divalent condensed cyclic hydrocarbon group, a divalent heterocyclic Preferred examples of the divalent heterocyclic group are: indylene, indolinylene, benzimidazolylene, phenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, tetradroquinolylene, pyrrolylene, and the like.
  • divalent nitrogen-containing fused heterocyclic groups are preferred, and indolylene, indolinylene, benzimidazolene and indazolylene are more preferred, and indolylene, indolylene and benzimidazolylene are particularly preferred. .
  • the “divalent cyclic group” of the “optionally substituted divalent cyclic group” represented by A r may have 1 to 3 substituent groups at substitutable positions.
  • substituent groups for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have may be mentioned. .
  • each substituent may be one or different.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • Ci- 6 alkyl group eg, methyl, acetyl, isopropyl
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • C 6 _ 14 arylene group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene),
  • Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluoreni'len, indanylene), (3) (a) Ci-6 alkyl group (Eg methyl),.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene),
  • Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 C ⁇ e alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene)
  • C ⁇ 10 alkylene group for example, — CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) ′ 10 3 —,-(CH 2 ) 4 _,-(CH 2 ) 5 _, -(CH 2 ) 6 _, one (CH 2 ) 7 one),
  • the substituted or unsubstituted alkyl group” represented by R 5 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. .
  • a substituent for example, “'C ⁇ i.
  • Y preferably, one so 2- , one SO-, one s-, one o-, -co
  • R 5 is a hydrogen atom or Is a Ci-io alkyl group (e.g. methyl) or one CH (OH)-, more preferably one so 2 _, one SO-, one s-, one o_, one CO-, co
  • R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, methyl)) or one CH (OH) one, particularly preferably one SO 2 _ or It is one CO-. ,.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R is a nitrogen-containing heterocyclic group, a C 6 — 14 7 reel group, .
  • Preferred is a cycloalkyl group or the like.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have can be mentioned.
  • each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R include, for example, each of which may be substituted.
  • Cycloalkenyl group a condensed cyclic hydrocarbon ⁇ , C '6 - 14 Ariru group, a heterocyclic, group; Ashiru 1 or 2 substituents which may ⁇ amino group optionally substituted by a group selected from such groups.
  • Examples of the “asyl group” exemplified as the “substituent” in the “optionally substituted amino group” represented by R and R include, for example, a group represented by the formula: one COR A , one CO—OR A , _ S 0 2 R A , SOR A , -CO-NR 3 'R B ,, -CS-NR A ' R B '
  • R A represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ forms a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom] and the like.
  • hydrocarbon * group of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R A , R A 'or R B ', 1 to 3 substituents can be substituted at substitutable positions You may have it.
  • a substituent for example, 'the said hydrocarbon group is . Alkyl group,. . An alkenyl group and .
  • the hydrocarbon group is a C 3 ⁇ 0 cycloalkyl group, a C 3 _ 10 cycloalkenyl group, or C 4 .
  • substituents which the "cyclic group" of the "optionally substituted cyclic group" represented by 2 may have are listed. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R a , R a ′ or R b ′ may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. .
  • substituents those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have may be mentioned.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 3 ′ and R b ′ together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one other than a carbon atom as a ring-constituting atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom.
  • Preferred examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine and the like.
  • the nitrogen heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents those exemplified as the substituent which may be possessed by the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by 1 or! 2 may be mentioned. If there are two or more substituents, each. Substituent may be the same or different.
  • halogen atom a cyano group, an optionally halogenated 6 alkyl group (that is, a 'C ⁇ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms), an alkoxy group, Carboxyl group, alkoxy monocal
  • C 6 _ 14 aryl 1 carbonyl group eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of bonyl group and sorbyl group; ;
  • C 6 _ 14 alyoxy 1-hydroxy mono-cane bonire group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, a C ⁇ 6 alkoxy-carbonyl group, and a force lvamoyl group-(eg, Fei noki Shikanole Boninole, Naftino Leoxy Canole Bonore);
  • C 6 alkylsulfiel group eg, methylsunolefinyl
  • C 7 _ 13 ⁇ aralkyl group of the "optionally substituted C 7 _ 13 Ararukiru group” represented by R may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have are exemplified. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. , ' ⁇
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (eg, fluorine atom), (viii) C: — 6 alkenyloxy carbonyl Group (eg, aryl C ' 6 14 a ' reel group (', eg phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, Piveridinyl, pyrrolidine, dihydro'oxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydro-n-midyl),
  • 'Basic ring group eg pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl
  • C 6 alkoxy monocarboyl group eg, methyl carbonyl, methoxy carbonyl, tert-butoxy rubonyl
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • (k) Oxo group (1) (i) Carboxyl group, (ii) Ci-6 alkoxymonocarbonyl group (eg, .methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) 1 to 3 Ci-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, A C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), which may be substituted, eg, toxoxycarbonyl), iv) a hydroxy group, (V) 1 to 3 hydroxy groups, etc., and may be alkoxy An alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from groups (eg, ethoxy) and the like (eg, methyl, ethyl, propyl),
  • Ci-6 alkoxy monocarbonyl groups eg, methoxy carbonyl
  • aryl one carbonyl groups eg, benzoin
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc.
  • substituents selected from etc. eg pyrrolidinyl, isooxazolizinyl, piperidinyl, piperazyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrosuphaazolyl Tetrazolinole, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tetrahydroquinolyl, Indolyl,
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl) And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl, biphenyl);
  • Cs ⁇ optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from S-ring alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, etc. cyclo [2. 2. 1] heptinole) ⁇ ',
  • C 6 _ 14 T reel group eg, phenyl
  • C, 6 14 7 lyso ring group eg, phenyl
  • aromatic heterocyclic group e.g., pyridyl
  • 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (e.g., methyl, acetyl, purine pinole, petitole),
  • Ci-6 alkyl groups eg, ', methyl
  • a cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl
  • C 6 _ 14 aryl groups which may be substituted by 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg , Fell-),
  • (Eg, main butoxycarbonyl) C may be Idei substituted with 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl)
  • C 7 _ 13 allayl thiazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg benzinole, 2-phenenoleethyl, 3-phenynolepinore, 4-pheninolebutynore, 5 _phene norepentinole 6 _ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 7 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ —, a, alpha ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ), '
  • Halo C o alkyl group eg, trifluoromethyl, 4-fluorobutyl nore, 4, 4, 4, 1 trifno reo mouth ptyl, 5-fluoro 'mouth penty nole, 5, 5, 5-, trifnore' o lopentyl , 4,4,5,5,5-pentafluorochloropentyl, 5,5,6,6 6-pentafuranole hexyl
  • Ci-6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (Ii) a carboxyl group, (iii) an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (iv) a force rubamoyl group, (v) Siano group, (vi) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 oxo groups etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) Halogen atom
  • non-aromatic heterocyclic groups which may be substituted, for example, with oxo, etc. (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrimidinyl
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isooxazolidinyl, piperizinyl, piperazinyl. Morpholininole, thiomophorinole, dihydroxioza) Zorinole, Tetrazolinole. Thiazolyl, imidazolinole, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),
  • Halogen atom eg, chlorine atom, fluorine atom
  • Cs ⁇ optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Thich-opening alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
  • Thich-opening alkyl group eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl
  • Ci-6 alkyl groups eg, methyl
  • C 6 _ 14 7 reel groups eg, fuynyl
  • Optionally substituted heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperajul, monolephoryl, nil, pyridyl
  • C 7 _ 13 3 ralalkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, 'benzenol ,, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl, pheninolebutinol, 5 —Hue Niole pentinole),
  • R 6 and R 7 are each independently
  • n is preferably 0.
  • R4 is a hydrogen atom, optionally substituted. It represents an alkyl group, a cyano group or a halogen atom. .
  • R 4 is a prime atom, optionally substituted. Indicates an alkyl group or a halogen atom. ,
  • the rc-o alkyl group of the "optionally substituted alkyl group” represented by R4 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, the “optionally substituted alkyl group” of “optionally substituted C i. Alkyl group” represented by R 1 or R 2 may be exemplified as the substituent. The thing is mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • halogen atom eg chlorine atom
  • Alkyl group eg, methyl
  • Halogen atom eg, chlorine atom
  • R 4 may not exist (for example, in the cases of formulas (lb) and (Id) described later), and in this case, k is 0.
  • k is 0.
  • Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole, that is,
  • R 1 is substituted, have C 6 - when it is 14 Ariru group, R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group, and
  • ring A is pyrazole
  • R 1 is bonded to the 1-position of pizole
  • R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, ie
  • R 1 and R 2 are each independently a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted
  • R 3 is the formula: i CONH — Ar _ Y — R
  • Ar is a C 6 _ 14 7 Rylene group which may be substituted
  • Y is one S 2 2 -or one C ⁇ 1
  • R is a cyclic group which may be substituted) Is a group represented by
  • Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to pyrazole O 1 position, R 2 is bonded to 3 position of pyrazo, that is,.
  • R 1 is an optionally substituted C 6 ⁇ 4 aryl group
  • R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group
  • ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole;
  • R 1 and R 2 are each independently a C n 4 aryl group which may be substituted
  • R 3 is the formula: —CONH—A r—Y— R
  • Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted
  • Y is _S0 2 -or 1 CO-and
  • R is a cyclic group which may be substituted
  • Ring A is not triazole
  • the compound '(I') is preferably
  • Ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolyl, pyrazole, imidazol, thiazol, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin);
  • Ci- 6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • Alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • halogen atoms e.g., fluorine atom
  • C doctor 6 alkyl group or the like e.g., methyl
  • C 6 _ 14 aryl group eg, phenyl
  • C 6 _ 14 aryl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (6) Heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl, furyl)
  • R 1 and R 2 taken together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, a C_ 6 alkyl group (eg, methyl '), a halogen atom (eg, fluorine atom) And so on, which may be substituted with 1 to 3 substituted rings (eg, dihydrobenzoxazepine), and the like.
  • a C_ 6 alkyl group eg, methyl '
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • R 1 and R 2 taken together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, a C_ 6 alkyl group (eg, methyl '), a halogen atom (eg, fluorine atom) And so on, which may be substituted with 1 to 3 substituted rings (eg, dihydrobenzoxazepine), and the like.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • - 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, isopropyl
  • halogen atoms e.g., fluorine atom
  • 6 alkoxy group or the like e.g, main butoxy, Ethoxy, isopropyl
  • C 6 _ 14 arylene group eg, phenylene
  • arylene group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl) and the like
  • Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluorenylene, indanylene), or
  • Etc Divalent heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected (eg, indrylene, indolinylene, benzimidazolene, 'thiophenylene, indazolylene, isoindolilyene, phenylene, pyridylene, etc. Tetrahydroquinolirene, pyrrolylene)
  • substituents eg, indrylene, indolinylene, benzimidazolene, 'thiophenylene, indazolylene, isoindolilyene, phenylene, pyridylene, etc. Tetrahydroquinolirene, pyrrolylene
  • 'Y is one S0 2 _, _SO —, _S —, one O —, one CO —, one CON
  • R 5 (R 5)-(wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, methyl alcohol)) or one CH (OH) one;
  • HiKaoru aromatic in optionally substituted HiKaoru aromatic also be a Hajime Tamaki (e.g., dihydric mud O hexa di ⁇ benzisoxazolyl), (vii) a halogen atom (e.g., fluorine atom), (viii) C -!
  • Hajime Tamaki e.g., dihydric mud O hexa di ⁇ benzisoxazolyl
  • a halogen atom e.g., fluorine atom
  • Arukeniruokishi one carbo - Le group (eg, Ariru Okishikarubo - Le) one to three optionally substituted with a substituent C 6 one 14 Ariru group selected from such (eg, phenyl), (b) non-aromatic hetero ring which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc., cyclic group (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydro-pyrimidinyl),
  • (c) 1 to 3 carboxyl CI_ 6 alkyl group (e.g., methyl) 5 teeth 3 1 may be substituted with such groups an aromatic substituted with such multi heterocyclic group (e.g. Pyridyl, pyrimidiyl, thiazolyl), '
  • 4- arylsnolefonino group eg, benzenesulfoel
  • a 6- membered alkoxycarbonyl group eg, tert-butoxycarbonyl
  • An amino group which may be
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • an aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (e.g. methoxycarbonyl) etc. (e.g. pyridyloxy, chenyloxy,, isoxazolyloxy),
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc.
  • substituents selected from etc. eg pyrrolidinyl, isooxazolizinyl, piperidiyl, piperazier, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxadiazolyl Tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-pazabicyclo [2.2. 1] heptyl
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl)
  • C 6 _ 14 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl, biphenyl),
  • Ci—6 alkyl group eg, methyl
  • 3 to 10 cycloalkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, siglohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] Heptyl),
  • C 6 _ 14 Ariru group eg, Fueeru
  • C 6 one 14 Ariruokishi group eg, Fueno alkoxy
  • an aromatic Hajime Tamaki e.g. , Pyridyl
  • 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents (eg, methyl, acetyl, p-quinole, pentyl)
  • '(B) 1 to 3 C 6 alkyl group e.g., methylene
  • C 3 - 10 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1 ] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl
  • reel groups eg, phenyl and the like, which may be substituted by 1 to 3 6 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like;
  • Heterocyclic groups eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl
  • Ci-6 alkoxy-carbonyl group e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole
  • (b) cane levoxyl group, (.
  • (c) (i) carboxyl group, (ii) C Medicine 6 alkoxy one carbonyl group C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Aryl group (eg, phenyl)
  • C 7 ⁇ ⁇ 13 7 L alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzynole, 2—phenylethinole, 3—phenynoleno pinole, 4-phenynobutyl, 5— --Norepentyl ', 6- ⁇ - ⁇ - ⁇ xinole, 7- ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ -, le, ⁇ , ⁇ - jetino, levendil),
  • substituents selected from etc.
  • alkoxy group eg, methyl, methoxy, tert-butoxy
  • C-io alkyl group eg, tribromomethyl, 4-fluorobutyl ester, 4,4,4-trifluorobutyl, 5-phenolo pentyl, 5,5,5-triflophene
  • I3 ⁇ 4 6 and R 7 are each independently hydrogen atom or - be 6 alkyl Le group (eg, Echinore); and
  • Alkyl group eg, methyl
  • halogen atom eg chlorine atom
  • the compound (I) is preferably
  • Ring A is a 5'- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrole, pyrazole, imidazo,-, thiazol, oxa, / yl, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin);
  • aromatic heterocyclic ring eg, pyrrole, pyrazole, imidazo,-, thiazol, oxa, / yl, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin
  • R 1 and R 2 forces, each independently,
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • substituents selected from ⁇ ⁇ alkyl group (eg, methinole, ethinole, isopropynore, isobutynore, ter t -butynore, neopentyl),
  • ⁇ ⁇ alkyl group eg, methinole, ethinole, isopropynore, isobutynore, ter t -butynore, neopentyl
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C ⁇ 6 alkyl group eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • a C 6 ⁇ 4 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
  • Heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrimidinyl, furyl
  • R 1 and R 2 together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, a C ⁇ 6 alkyl group (eg methyl), a halogen atom (eg fluorine atom), etc.
  • a complex ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from (for example, dihydroben benzoxazepine); R 3 is
  • halogen atoms eg, fluorine atom, chlorine atom
  • identical alkyl groups eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • Ci 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy),
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • the like eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy
  • Divalent fused cyclic carbon which may be substituted with 1 to 3 alkoxy groups, etc., hydrogen group ('example, tetrahydrohydranylene, fluorenylene, indanylene), or'
  • a divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenidene, indazolylene, isoindolinylene, pyridinene, tetraphenyl) Drokinoliren, pyrrolylene)
  • Ci— 10 alkylene group eg, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 —,-(CH 2 ) 5 —, — ( CH 2 ) 6 _, one (CH 2 ) 7 —) or — '
  • Y is one so 2 _, one SO ⁇ , one S ⁇ , one o _, -CO-, -CON (R 5)-, wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, Methyl) is) or one CH (OH) is one;
  • Non-aromatic rod heterocyclic group which may be substituted (eg, dihydrooxadiazolyl),, (vii) halogen atom (eg, fluorine source ⁇ ), (v iii) C — 6 alkenyloxy carbonyl group (e.g., Ariru O alkoxycarbonyl) 1 selected from such to three substituents in the optionally substituted C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, Piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydronylimidinyl)
  • an aromatic complex ring group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. 1 or 3 C ⁇ e alkyl groups (eg methyl) etc. (example , Pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl), (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii) C 6 _ 14 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl), (iii) ⁇ - 6 ⁇ alkoxy one carbonyl An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from groups (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like;
  • alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl, hydroxyl group, hydroxyl group, hydroxyl group),. '.
  • Ci-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl which may be substituted by 1 or 3 substituents (eg, methyl, isopropyl), (iv) halogen atom (eg, fluorine atom), (V) cyano group , (vi) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrazolyl) 1 to 3 substituents substituted by C 6 _ 14 optionally Ariruokishi group selected from such (eg, phenoxy),
  • C 6 _ 14 a reelyl monocarbonyl group (eg, benzoin) which may be substituted by 1 to 3 C i-6 alkoxy monocarbonyl groups (eg, methoxy carbonyl) and the like
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc.
  • substituents selected from etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, morpholinyl),.
  • Good C 6 _ 14 aryl group eg phenyl, biphenyl
  • One to three optionally substituted with a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 ] Heptyl
  • a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 ] Heptyl
  • Ci-e alkoxy monocarbonyl group e.g., met) Alkoxycarbonyl
  • carboxyl group c 6 - 14 Ariruokishi group (eg, Fueno carboxymethyl) one to three optionally substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariru group selected from such (eg, phenyl), ( iii) C 6 one 14 Ariruokishi S (eg, Fueno alkoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., - pyridyl) to 1, etc.
  • Ci- 6 alkyl Go e.g., methyl, Echiru, flop port Pinore, Buchinore
  • '(b) 1 to 3 CI- 6 alkyl group e.g., methyl
  • C 3 - 10 cycloalkyl Groups eg, cyclopropynore, cyclohexyl bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl
  • (d) 1 to 3 to 1 may be substituted with Okiso group 3 nonaromatic Hajime Tamaki (e.g., Moruhorieru) C may be substituted with such 6 - 14 Ariru group (e.g. , Phenyl),.
  • Okiso group 3 nonaromatic Hajime Tamaki e.g., Moruhorieru
  • Ariru group e.g. , Phenyl
  • Ariru group (eg, full - Le) 3 alkyl group (e.g., methyl) to 1 may be substituted with the like may also be substituted by an Heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazinyl, monoreholinyl, pi, lysyl)
  • C 7 _ 13 halal quinole group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzinole, 2-phenenoleethinole, 3-fue dinore pizole, 4-f Henino rebuchi nore, 5- ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 6 _ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 7 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ _ '' ⁇ ⁇ ⁇ benzilnore),
  • Nono B C -. 10 alkyl group e.g., Torifuruorome chill, 4 Furuoropuchi Honoré, 4, 4, 4 Ichito Li Funoreorobuchiru, 5- Funoreo port Penchinore, 5, 5, 5, Torifunoreo port Penchinore, 4 , 4, 5, 5, 5 _ Pentaphoro lopenotinole, 5, 5, 6, 6, 6 6-Pentafunole mouth hexyl
  • 1 and m are each independently a group represented by 0 or 1), and R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A;
  • k force is 0 or 1
  • Ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin); R 1 and R 2 are each independently
  • Ci 1 to Ci one 6 alkoxy group (e.g., main butoxy) of 3fe which may be substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue ') yl,
  • Ci-6 alkoxylcarbonyl group e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl force / reposinol
  • Ci-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy
  • halogen uraiko eg, fluorine atom
  • C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ter t-butyl, neopentyl),,
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ter t-butyl, neopentyl
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • Ci-6 alkyl group eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Nitrogen-containing heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrimidinyl
  • R 3 is an 'one: CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • Ci- 6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene), or
  • Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene) And;
  • alkylene group eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, one (CH 2 ) 5 —
  • Y is, - so 2 -, -so-; - S-, one O-, -CO-, -CON, (R 5) mono-, (wherein, R 5 forces a hydrogen atom or a C10 alkyl group (e.g., methylcarbamoyl Nore)) or one CH (OH)-and-R is
  • (V) 'Siano group (vi) non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc.,' (eg dihydrooxadiazolyl), (vii ) halogen atom, (e.g., full 'Tsu atom) C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, pyrimidinyl
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidine-, isooxazolidiyl, piperizinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydroxazolia Zoryl, tetrazolyl.
  • C 6 _ 14 7 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, phenyl (eg, phenyl),
  • a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 [Hepti Nore)]
  • a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 [Hepti Nore)]
  • (a) '( i) 1 to 3 of C ⁇ 6 alkyl group (e.g., methyl) C may be substituted with such 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, bicyclo
  • alkyl groups eg, methyl
  • reel groups eg, phenyl
  • Ring groups eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazur, morpholinyl, pi, lysyl
  • C 7 _ 13 Alkyl which may be substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, benzyl, 2 _ phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylenolebutinole, 5-phenylenole pentylenole ),
  • An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, ter t-butoxy),
  • R 1 and m are each independently a group represented by 0 or 1), and R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A; R 4 is
  • k force is 0 or 1
  • the compound (I) is preferred.
  • the compound (I ′) and the compound (I) are preferably represented by the formula (la) to the formula (I i): ',-
  • a compound represented by the following formula (hereinafter abbreviated as a compound (la) to a compound (Ii), respectively). Particularly preferred is a compound in which the constituent atom of the ring to which R 2 is bonded is adjacent to the constituent atom of the ring to which R 3 is bonded. Preferred compounds are listed below for each of the compounds U a) to compounds (I i).
  • the compound (I a) is preferably of the formula (I aa):
  • R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole and R 1 is a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, R 2 is not a heterocyclic group which may be substituted. ,.
  • R 2 is attached to the 5-position of pyrazole and R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group
  • R3 is the formula: — CONH— A r — Y— R
  • Ar is a 6 to 14 arylene group which may be substituted
  • 'Y is one S0 2 _ or one CO—
  • R is a cyclic group which may be substituted), and is a group represented by '. ,.
  • R 1 is optionally substituted C — i. Alkyl, optionally substituted-! .
  • R 2 is preferably an optionally substituted alkylthio group or an optionally substituted cyclic group.
  • R 1 is a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted
  • R 2 is not a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 2 is attached to the 5-position of pyrazole and R 1 and R 2 each independently is a C 6 -14 7 reel group which may be substituted,
  • R 3 is the formula: —CONH— Ar— Y— R
  • Ar is a C 6- . 14 -arene group which may be substituted
  • Y is one S ⁇ 2 -or one CO-
  • R is a cyclic group which may be substituted).
  • R 3 is the formula: one CONH—A r—S 0 2 —R, or
  • N [3 — (4-morpholinylsulfoninole) ferrite] 1, 3-Diphenone 1; LH-pyrazole 4-force zolevaxamide, '-3-(4-black mouth dye 2)
  • 13 ⁇ 4112 is preferably each independently a C — io alkyl group which may be substituted, and g which may be substituted.
  • Alkylthio group optionally substituted C! .
  • R 1 and R 2 together form a heterocyclic ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached

Abstract

Disclosed is a FXR inhibitor comprising a compound represented by the formula (I') or a salt or a prodrug of the compound or salt: wherein each symbol is as defined in the description. The FXR inhibitor has an excellent FXR-inhibiting effect, can significantly decrease the blood LDL-cholesterol level or the blood non-HDL-cholesterol level, and exerts an effect of decreasing the triglyceride level, an effect of increasing the HDL-cholesterol level and an effect of promoting the excretion of bile acid into the feces.

Description

明細書  Specification
複素環アミ ド化合物およびその用途 技術分野 .  Heterocyclic amide compounds and uses thereof
本発明は、 フアルネソィ ド一 X受容体 （f a r.n e s o i d— X r e c e p t o r ；以下、 FXRと略す場合がある.） 阻害作用を有する化合物も.しくは その塩またはそ.のプロドラッグを含有してなる高脂血症、 低 HDLコレス ,口 ール血症、 動脈硬化症 （例えば、 ァテローム性動脈硬化症等） 、 黄色腫等の予 防および Zまたは治療剤に関する。 背景技術 - 血清脂質濃度の異常増加を高脂血症 （h y p e r l i p i d em i a、 h y p e r 1 i p e m i a ) と呼ぶ。 血清脂質には、 コレステロ一ノレ （コレステロ ールエステル、 遊離コレステロール） 、 リン脂質 （レシチン、 スフインゴミエ リン等） 、 トリグリセリ ド （中性脂肪） 、遊離脂肪酸、 その他のステロール類 等があるが、 特に、 臨床的に問題となるのは、 コレステロール、 トリタリセリ ドの増加である，（COMMON D I S EAS E S ER I E S No. 1 9 高脂血症' 中村治雄編集 1 99 1年 1;0月 1 0日発行 南江堂） 。  The present invention is composed of a compound having an inhibitory activity, or a salt thereof or a prodrug thereof, which has an inhibitory activity on a Farnesoid-one X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as FXR). The present invention relates to a preventive and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia, low HDL cholesterol, oralemia, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), xanthoma and the like. Background art-An abnormal increase in serum lipid concentration is called hyperlipidemia (hyperi idi em a, h i per i i em a). Serum lipids include cholesterol nol (cholesterol ester, free cholesterol), phospholipids (lecithin, sulfinogen, etc.), triglycerides (neutral fats), free fatty acids, other sterols, etc. The problem is the increase in cholesterol and tori thalelinide (COMMON DIS EAS ES ER IES No. 1 9 hyperlipidemia 'edited by Haruo Nakamura 1 99 1 year 1; issued on January 10, Minami-e-do).
高コレステロール血症が、 高血圧、 喫煙等とともに心筋梗塞、 狭心症、 脳梗 塞等の動脈硬化性疾患の重要な危険因子であることは数多くの疫学調査によつ て明らかにされている。 特に、 低密度リポタンパク （LDL) —コレステロ一 ルの高値がそれらに対する重大なリスク因子であることは一般的に知られてお り、 薬剤介入による血中 LDL—コレステロール値の低減が動脈硬化巣体積の 減少や虚血性心疾患の発症予防に有効であることが報告されている （E X p e r t O p i n I n v e s t i g D r u g s , 2004, 1 3 (6) , 7 0 7- 1 3) 。 近年報告された血中脂質管理に関する治療ガイドライン （米国 NCE P— ΑΤΡΙΠ、 日本動脈硬化学会ガイドライン等） では、 虚血性心疾 患発症のリスクが高い患者の LDL—コレステロールの治療目標値は 1 00m , g/d.L未満とされているが、 最新の大規模アウトカム試験の結果等から、 心 疾患発症リスクが極めて高い患者層では治療目標値を 7 Omg/d L未満とす ることも提唱されている （Am. J. — C a r d i o丫， 2005. 96 (4 5 A) . 5 3 E— 59 E) 。 血中トリグリセリ ドの高値は、 動脈硬化惹起性の高 い LDL粒子 （sma 1 1 d e n s e L D L等） の産生と後述する高密度 リポタンパク （HDL) の異化を亢進させる可能性が示されていることから , ( J . C I i n. I n v e s t . 2000， 1 06, 4 5 3— 4 58) 、 LD L—コレステロールと同様な治療管理が重要である。 一方、 血中の HDL—コ0 レステロール値は虚血性心疾患の発症頻度と逆相関することが疫学的に知られ ている。 これは HDLの役割として、 末梢組織で過剰となったコレステロール を引き抜き、 コレステロール異化排泄能を担う臓器である肝臓に余剰コレステ ロールを逆転送する作用があることから，（C i r c. R e s . 2005, 96 (1 2) ， 1 22 1— 3 2) 、 HD L—コレステロールの増加は虚血性心疾患 5 の基礎病変であるァテローム性動脈硬化病変のコレステロールを減少させるこ とに り、 病変の進展抑制と退縮に重要であると考えられている。 A number of epidemiological surveys have revealed that hypercholesterolemia is an important risk factor for arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris and cerebral infarction, as well as hypertension and smoking. In particular, it is generally known that high levels of low density lipoprotein (LDL) -cholesterol are a significant risk factor to them, and reduction of blood LDL-cholesterol levels by drug intervention is atherosclerotic plaques It has been reported that it is effective in reducing the volume and preventing the onset of ischemic heart disease (EXpert Pin I nvestig Drugs, 2004, 13 (6), 7 0 7-13). According to the treatment guidelines for blood lipid management reported in the recent years (US NCE P-ΑΤΡΙΠ, Japan Arteriosclerosis Society Guideline etc.), ischemic heart disease The treatment target value of LDL-cholesterol is considered to be less than 100 m, g / dL for patients who are at high risk of developing the disease, but the results of the latest large-scale outcome test etc. It has also been proposed that the treatment target value be less than 7 Omg / d L (Am. J. — C ardio 丫, 2005. 96 (45 A). 5 3 E— 59 E). It has been shown that high levels of triglyceride in blood have the potential to enhance the production of arteriosclerosis-induced LDL particles (such as sma 11 dense LDL) and the catabolism of high density lipoprotein (HDL) described later. From (J. CI in. I nves. 2000, 106, 45 3-4 58), the same therapeutic management as L-L-cholesterol is important. On the other hand, it is known epidemiologically that the blood HDL-CO level is inversely correlated with the incidence of ischemic heart disease. This is because HDL plays a role in removing excess cholesterol in peripheral tissues and reverse transfer of excess cholesterol to the liver, which is an organ responsible for cholesterol catabolic activity (C ir c. Res. In 2005, 96 (12), 122 1-32 2), the increase in HD L-cholesterol decreases cholesterol in atherosclerotic lesions, which are the underlying lesions of ischemic heart disease 5, and It is considered to be important for progress control and regression.
黄色腫 （X a n t h oma t o s i s) は皮膚あ いは結合織に脂質が沈着 , した病態ャ 'あり、 部位は眼瞼や手掌、.腱、 関節伸側の皮膚等に認められる。 黄 色腫の形成機序として、 機械的刺激や炎症等により血漿中のリポ蛋白が血管外0 に漏出し、 これをマクロファージが取り込むことにより大量に脂質を蓄積した 細胞 （泡沫化細胞） が局所に集積する事が知られている。 この過程を促進ある いは増悪化をもたらす要因の一つは高脂血症であり、 形成される黄色腫の形態 は高脂血症タイプに依存するとされている。 即ち、 高コレステロール血症、 特 に家族性高コレステロール血症では結節性黄色腫、 腱黄色腫、 眼瞼黄色腫が、5 高トリグリセリ ド血症では発疹性黄色腫が、 レムナントリポ蛋白が増加する ΠΙ型高脂血症では結節性発疹性黄色腫、 手掌黄色腫、 手掌線条黄色腫が特異 的に観察される。 一方、 眼瞼黄色腫では必ずしも高コレステロール血症を伴わ ない場合があり、 むしろ HDL—コレステロールが相対的に低下している例が 多いこ,とも報告されている （ J. Am. Ac a d. D e rma t o l , 1 9 9 4， 30, 23 6— 24 2) 。 X-ray tumor (X anthoma tosis) is a pathological condition in which lipids are deposited in the skin or connective tissue, and the site is found in the eyelids and palms, the tendon, and the skin on the extension side of joints. As a mechanism of formation of yellow coat tumor, lipoprotein in plasma exudes to extravasation 0 by mechanical stimulation and inflammation, etc. The cell (foamed cell) which accumulated a large amount of lipid by taking in this is local It is known to accumulate in One of the factors promoting or exacerbating this process is hyperlipidemia, and the form of xanthoma formed is believed to depend on the type of hyperlipidemia. Hypercholesterolemia, particularly familial hypercholesterolemia, nodular xanthoma, tendon xanthoma, blepharomatous erythema, 5 hypertriglyceridemia, rash-type xanthoma, remnant lipoprotein increase In hyperlipidemia of the type, nodular rash xanthomas, palmar xanthomas, palmar streak xanthomas are specifically observed. On the other hand, eyelid xanthomas are always accompanied by hypercholesterolemia In some cases, it has been reported that there are cases where HDL-cholesterol is relatively lowered, in some cases (J. Am. Ac. Ad. Dermatl, 1 9 9 4, 30, 23 6 — 24 2).
血中 LDL—コレステロール値を低下させる薬剤としては、 コレスチラミン ゃコレスチポール等の胆汁酸を捕捉してその吸収 阻害するもの、 ェゼチマイ ブ等の小腸細胞内コレステロール輸送系を阻害してコレステロールの腸箩吸収 を抑制するもの、 さらに 3— h y d r o X y—.3— m e t h y l g l u t a r y 1 - c o e n z yme A (HMG— C o A) 還元酵素を阻害するシンバス タチン、 アトルバスタチン、 プラバスタチン等のコレステロール生合成阻害剤 等が臨床的に用いられている。 また、 血中トリグリセリ ドの低下や HDL—コ レステロール値の増加薬としては、 ゲムフイブ口ジルゃフエノフイブレート等 の核内受容体 P PAR αの活性化薬やナイァシン等のニコチン酸製剤が使用 されている。 これらの中で HMG— C οΛ還元酵素阻害薬は最も強力な LDL 一コレステロール低下作用を示す薬剤として知られているが、 コレステロ一ノレ の生合成以外にュビキノンやドリコール、 ヘム Αのような生体の機能維持に必 要な成分の生合成も阻害するため、 それに起因する副作用が懸念されている。 また、 最も強力なトリグリセリ ド低下作用と HD L—コレステロール上昇作用 . が期待できるニコチン酸製剤では、 顔面紅潮や発疹、 耐糖能異常等が高頻度で 発現することから使用が制限される場合がある。 さらに HMG— C o A還元酵 素阻害薬と胆汁酸捕捉剤の同時服用は、 胆汁酸捕捉剤により HMG— C o A還 元酵素阻害薬の吸収が抑制される場合があり、 HMG -C o A還元酵素阻害薬 とフイブレート系薬剤の併用は横紋筋融解症の発症リスクを高める等、 既存薬 の併用には幾つかの制限が報告されている。 Drugs that lower blood LDL-cholesterol levels include those that capture bile acids such as cholestyramine and colestipol and block their absorption, and block cholesterol transport systems in the small intestine cells such as ezetimibe so that cholesterol can be absorbed into the intestine. Inhibitors of cholesterine, inhibitors of cholesterol biosynthesis such as atorvastatin, pravastatin, etc. which inhibit 3-hydro X y-. 3- methylglutary 1- coenz yme A (HMG-Co A) reductase are also clinically used. Used in In addition, as drugs to lower blood triglycerides and to increase HDL-cholesterol levels, activators of nuclear receptor P-PAR alpha such as gembich and fenofibrate, and nicotinic acid preparations such as niacin are used. It is done. Among these, HMG-CΛ reductase inhibitors are known to be the drugs that show the most potent action on LDL / cholesterol reduction, but in addition to biosynthesis of cholesterol nore, biological compounds such as ubiquinone, dolicol, heme Α Since it also inhibits the biosynthesis of the components necessary for maintaining function, there are concerns about the side effects resulting therefrom. In addition, nicotinic acid preparations that can be expected to have the most potent triglyceride lowering action and HD L-cholesterol raising action may limit their use due to frequent occurrence of flushing, rash, glucose intolerance etc. . Furthermore, simultaneous administration of an HMG-CoA reductase inhibitor and a bile acid scavenger may result in inhibition of absorption of the HMG-COA reducing enzyme inhibitor by the bile acid scavenger. Some limitations have been reported for the combination of existing drugs, such as increasing the risk of developing rhabdomyolysis, using a combination of A reductase inhibitors and fluoride drugs.
以上のように既存の薬剤は副作用や効力の面で十分に満足できるものではな く、 さらに有効でかつ上記薬剤との併用が可能な新規作用機序を有する LDL 一コレステロールおよびトリグリセリ ドの低下剤および HD L—コレステロ一 ルの増加剤が望まれている。 FXRは、 肝臓や小腸等に高発現し、 ケノデォキシコール酸等の胆汁酸類を リガン,ドとする核内受容体ファミリーの一つである。 FXRの活性化は、 肝臓 では胆汁酸合成系の律速酵素である CYP 7 A 1と HDL粒子の主要構成蛋白 であるアポ蛋白 A— Iの遣伝子発現を低下させ、 小腸においては胆汁酸再吸収 に関与するとされる回腸胆汁酸結合蛋白 （I—BAB P) の遺伝子発現亢進を もたらすことから (R e v. E n d o c r . Me t .a b. D i s o r d. 20 04， 5 (4) ,, 3 1 9— 26) 、 F X Rの阻害は胆汁酸の合成および排泄俾 , 進 （即ちコレステロールの異化排泄促進） とアポ蛋白 A— Iの産生亢進につな がることが期待できる。 胆汁酸の合成および排泄の促進が血中 L D L—コレス テロール低下をもたらすことはコレスチラミン等の胆汁酸捕捉剤で臨床的に証 明されており、 アポ蛋白 A— Iの増加が血中 HD L—コレステロールの増加と 動脈硬化病変の進展抑制および退縮に有効であることも種々の動物実験ならび に臨床試験で証明されている （ J AMA. 2003 ； 290 ( 1 7) : 23 2 2-4) 。 従って、 FXR阻害剤は新規な LDL—コレステロール低下および HD L—コレステロール増加薬として有用であるだけではなく、 ァテローム性 動脈ίί化病変に対する進展抑制剤や退縮促進剤、 黄色種改善剤としても有用と 考えられる。 、ノ ' As described above, the existing drugs are not sufficiently satisfactory in terms of side effects and efficacy, and have a novel mechanism of action that is more effective and can be used in combination with the above drugs LDL monocholesterol and triglyceride reducing agents And HD L-cholesterol enhancers are desired. FXR is one of the nuclear receptor family that is highly expressed in the liver, small intestine, etc. and is composed of bile acids such as chenodeoxycholic acid. FXR activation reduces the gene expression of CYP7A1, which is a rate-limiting enzyme of bile acid synthesis system, and apoprotein A-I, which is a major component protein of HDL particles, in the liver, and in the small intestine, bile acid is reactivated. It leads to enhanced gene expression of ileal bile acid binding protein (I-BABP), which is thought to be involved in absorption (Rev. Endocr. Met. Ab. Disor d. 20 04, 5 (4) , 3 1 9-26), FXR inhibition can be expected to be linked to synthesis and excretion of bile acids (ie, promotion of catabolism of cholesterol) and enhancement of apoprotein A-I production. It has been clinically proven by bile acid scavengers such as cholestyramine that promotion of bile acid synthesis and excretion leads to blood LDL-cholesterol reduction, and increase in apoprotein A-I is in blood HD L -It has been proved in various animal experiments and clinical trials that it is effective in increasing cholesterol and suppressing the development and regression of arteriosclerotic lesions (J AMA. 2003; 290 (17): 23 2 2-4) . Therefore, FXR inhibitors are not only useful as novel LDL-cholesterol-lowering and HD L-cholesterol-increasing agents, but also useful as growth inhibitors, regression accelerators, and yellow-species improvers for atheroma-induced arterial disease Conceivable. , No '
胆汁酸は肝臓で生成され、 グリシンまたはタウリンと結合して抱合型胆汁酸 となり、 胆道より腸内に分泌されたのち、'界面活性剤として食餌性脂質の消化 吸収に関与する。 腸内の胆汁酸の殆どは回腸末端より再吸収された後、 門脈を 介して肝臓に回収されたのち再利用される。 胆汁酸の生理作用としては、 その 物理化学的特性に起因する界面活性作用のほかに、 上記 FX R等の特異的受容 体を介した薬理作用や機序不明の代謝調節作用が知られている。 例えば、 TG R 5は肺、 脾臓、 消化器系組織、 筋肉、 脂肪組織、 単球 ·マクロファージ系細 胞等に発現する G—蛋白結合性受容体の一つであり、 タウロリ トコール酸等の 胆汁酸類をリガンドとしている。 TGR 5の活性化は、 リポ多糖刺激による単 球系細胞からの炎症性サイ トカイン類の産生を抑制することから （J . B i o 1. C h e m. 200 3， 2 7 8 ( 1 1) ， 94 3 5— 40) 、 胆汁酸類は末 梢組織において抗炎症作用を発揮しうる可能性がある。 また、 小腸細胞におけ る TGR 5の活性化はグルカゴン様ペプチド一 1 (G L P— 1 ) 産生を促進す ることが報告されている （B i o c h e m. B i o p h y s . R e s . C om mu n. 200 5, 3 2 9 ( 1) ， 3 8 6— 9 0) 。 G L P— 1は内因性のィ ンスリン分泌促進 Zグルカゴン産生抑制ホルモンとして作用することが知られ ていることから、 胆汁酸舅による糖尿病改善作用が示唆される。 さらに、 褐 脂肪組織や骨格筋における TGR 5の活性化は局所での脂肪酸酸化能を亢進さ せることから （Nature 20 0 6 , 439(7075)： 402-3) 、 胆汁酸類による抗肥満 作用が期待される。 F XR阻害剤は TGR 5拮抗作用を有さず、 腸管および血 漿中の胆汁酸濃度を高めることから、 間接的に上記 T GR 5依存的な薬理作用 を惹起することが可能である。 以上のように、 FXR阻害剤は血中脂質改善作 用に加え、 抗炎症、 抗糖尿病作用および抗肥満作用も期待できる新規薬剤とし て有用と考えられる。 Bile acids are produced in the liver, combined with glycine or taurine to form conjugated bile acids, and after being secreted from the biliary tract into the intestine, they are involved in the digestion and absorption of dietary lipids as' surfactants. Most of the bile acid in the intestine is reabsorbed from the end of the ileum and then recovered to the liver via the portal vein and reused. As physiological actions of bile acids, in addition to surface-active actions derived from their physicochemical properties, pharmacological actions and metabolic regulatory actions of unknown mechanism via specific receptors such as the above-mentioned FXR are known. . For example, TGR 5 is one of the G-protein coupled receptors expressed in lung, spleen, digestive system tissue, muscle, adipose tissue, monocytes / macrophages, etc. Acids are used as ligands. The activation of TGR 5 suppresses the production of inflammatory cytokines from lipopolysaccharide-stimulated monocyte cells (J. B io 1. C hem. 200 3, 278 (11), 94 3 5-40), bile acids may have anti-inflammatory effects in peripheral tissues. In addition, activation of TGR5 in small intestinal cells has been reported to promote the production of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (Biochem. Biophys. Res. 200 5, 3 2 9 (1), 3 8 6-9)). GLP-1 is known to act as an endogenous insulin secretion promoting Z glucagon production inhibitory hormone, suggesting a diabetic ameliorating action by bile acid. Furthermore, since activation of TGR 5 in brown adipose tissue and skeletal muscle enhances local fatty acid oxidation ability (Nature 206, 439 (7075): 402-3), the anti-obesity effect of bile acids is Be expected. Since the F XR inhibitor does not have TGR 5 antagonistic activity and raises bile acid concentration in the intestinal tract and plasma, it is possible to indirectly induce the above-mentioned T GR 5-dependent pharmacological activity. As described above, the FXR inhibitor is considered to be useful as a novel drug which can be expected to have anti-inflammatory, anti-diabetic and anti-obesity effects in addition to blood lipid improving effects.
F XR阻害剤として、 WO 0 3/0 1 5 7 7 1には以下の化合物が開示され ている'。  The following compounds are disclosed in WO 0 3/0 1 571 1 as F XR inhibitors'.
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(式中、 は、 それぞれ置換されていてもよいアルキル、 フエニル、 ヘテロ ァリール等であり ； R2は、 それぞれ置換されていてもよいフエ-ル、 ヘテロ ァリール等であり ； R3および R4は独立して、 水素原子、 アルキル置換フエ ニル、 それぞれ置換されていてもよいビフエ二ル、 ビフエニルエーテル等であ るか、 R 3と R 4とがー緒になって置換されていてもょレ、複素環を形成しても よく ； Mは、 0、 Nまたは Sであり、 Xおよび Yは独立して、 水素またはメチ ルであるか、 Xと Yとが一緒になつてカルボニルを形成してもよい。 ） 。 しか し、 当該文 には、 本願発明の FXR阻害剤として使用する化合物は具体的に は開示されていない。 (In the formula, each represents an alkyl, phenyl, heteroaryl, etc. which may be substituted; R 2 is a phenyl, a heteroaryl, etc. which may be substituted each; R 3 and R 4 represent Independently, a hydrogen atom, an alkyl-substituted phenyl, a biphenyl which may be substituted, a biphenyl ether, etc., or R 3 and R 4 may be substituted together. M may be 0, N or S, and X and Y may be independently hydrogen or methyl, or X and Y together to form a carbonyl. May)). Only The text does not specifically disclose the compound used as the FXR inhibitor of the present invention.
また、 WOO 3/09 98 2 1、 WOO 2 064 1 2 5、 WOO 3/04 3 58 1、 US 2002/0 1 3 2 2.23, WO 0ざ/0600 78および S c i e n c e , 2002, 296 (5 5 7 3) 1 703— 6頁にも、 FXR阻 害剤が開示されているが、 その構造は本発明とはかなり異なっており、 また、 ' 高脂血症や動脈硬化症等,の予防 ·治療作用の説明が明記されておらず、 効力や , 再現性の点で不十分であった。 特に、 S c i e n c e , 2002, 296 (5 5 73) 1 703 - 6頁に開示の植物成分 G u g g u l s t e r o n eは当初 FXR阻 剤として報告されたが、 その後の検討から FX R活性化作用や他の 核內受容体作用性も有する F X R調節剤であることが明らかとなっている （M o 1. P h a rma c o l , 2005， 6 7 (3) , 948— 54頁） 。 また、 ヒ トにおける血漿脂質改善作用についても一致した成績は得られていない （J AMA. 200 3, 290 (6) ， 76 5— 7 2頁） 。  Also, WOO 3/09 98 2 1, WOO 2 064 125 5, WOO 3/04 3 58 1, US 2002/0 1 3 2 2.23, WO 0/0 6 0 6 0 8 and Science, 2002, 296 (5 5 7 3) On page 1 703-6, an FXR inhibitor is disclosed, but its structure is quite different from the present invention, and 'preventing hyperlipidemia and arteriosclerosis etc. · A description of the therapeutic effect was not specified, and the efficacy and reproducibility were inadequate. In particular, the plant component G uggulsterone disclosed on the page of Science, 2002, 296 (5 5 73) 1 703-6 was originally reported as an FXR inhibitor, but from the subsequent examination, it is known that FXR activation and other nuclear It has been revealed that the FXR modulator also has receptor activity (Mo 1. Pharmacol, 2005, 67 (3), pages 948-54). Also, no consistent results have been obtained for the plasma lipid-improving action in humans (J AMA. 200 3, 290 (6), 765-2).
WO 2004/043 9 5 1、 WO 2005/03 7 1 9 9および WO 20 03/03 7 3 32には複素環アミ ド化合物が開示されているが、 当該文献に はこれらの化合物が FXR阻害剤であることは^示きれていない。 ' , また、 WO 200 5/03 7 1 9 9, WO 200 3/0 3 72 74, WO 2 000/04 7 5 58, WO 9 9/24404, WO 9 9/0 5 1 04, US 6020 3 5 7、 WO 2000/069849および WO 2004/08 76 54にも複素環アミ ド化合物が開示されているが、 当該文献にはこれらの化合 物が FX R阻害剤であることは開示されておらず、 また高脂血症、 低 HDLコ レステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症の予防、 治療に有効であることも 開示されていない。  WO 2004/043 5 51, WO 2005/03 7 1 9 9 and WO 20 03/03 7 32 disclose heterocyclic amide compounds, in which these compounds are compounds which are FXR inhibitors. It is not shown that it is. Also, WO 200 5/03 7 1 9 9, WO 200 3/0 3 72 74, WO 2 000 04 7 5 58, WO 9 9/24404, WO 9 9/0 5 1 04, US 6020 3 5, 7, WO 2000/069849 and WO 2004/08 76 54 also disclose heterocyclic amide compounds, but the document does not disclose that these compounds are FX R inhibitors. Also, it has not been disclosed that it is effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, low HDL cholesterol cholesterol, and atheroma arteriosclerosis.
さらに、 WO 2004 1 06 2 99にも複素環アミ ド化合物が開示されて いるが、 当該文献にはこの化合物が F X R阻害剤であることは開示されておら ず、 本願発明の FXR阻害剤として使用する化合物は具体的には開示されてい ない。 .. Furthermore, although a heterocyclic amide compound is disclosed also in WO 2004 1 06 2 99, it is disclosed in the literature that this compound is an FXR inhibitor. The compounds used as the FXR inhibitors of the present invention are not specifically disclosed. ..
発明の開示 Disclosure of the invention
上記の通り、 高脂血症等の治療に使用されている既存の薬剤は、 治療効果が 不十分である点や副作用が懸念される等の点で必ずしも満足できるものではな く、 治療効果と安全性 点でより優れた新たな治療剤が望まれていた。  As mentioned above, the existing drugs used for the treatment of hyperlipidemia etc. are not necessarily satisfactory in that the therapeutic effect is insufficient or there are concerns about side effects, etc. New therapeutic agents that are superior in terms of safety have been desired.
本発明者らは、 上記事情 鑑み鋭意研究を行った結果、 下記の一般式 The present inventors conducted intensive studies in view of the above circumstances and found that the following general formula
( I ' ) で示される化合物および一般式 （I ) で示される化合物が優れた FX R阻害作用 （なお、 本願発明において、 FXR阻害作用とは、 FXRの機能The compound represented by (I ′) and the compound represented by the general formula (I) have excellent FXR inhibitory action (In the present invention, the FXR inhibitory action is the function of FXR
(シグナル伝達等） を阻害する作用を意味し、 これには、 FXR拮抗作用等も 含まれる） を有し、 血中 LDL—コレステロ一ノレや非 HDL—コレステロ一ノレ を強力に低下させるのみならず、 トリグ,リセリ ド低下作用や HDL—コレステ ロール増加作用、 糞.中への胆汁酸排泄促進作用を示すことを見出し、 本発明を 完成するに至った。 即ち、 本発明は以下の通りである。 (It means an action to inhibit (signal transduction etc.), and it has FXR antagonism etc.), and if it only reduces blood LDL-cholesterol nore and non-HDL cholesterol-nole strongly In addition, they have found that they have a lowering effect on trigue, lyceride, an increasing action on HDL-cholesterol, and an action to promote bile acid excretion in feces, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
[1] 式 （I， ） ： '
Figure imgf000009_0001
[1] Formula (I,): '
Figure imgf000009_0001
(Γ)  (Γ)
[式中、  [In the formula,
環 Aは、 5または 6員芳香族複素環を示し； Ring A represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle;
1^ 1ぉょび1 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよいじ j 0アルキ ル基、 置換されていてもよい C^。アルキルチオ基、 置換されていてもよい1 ^ 1 group 1 2 is each independently a substituted or unsubstituted j 0 alkyl group, optionally substituted C ^. Alkylthio group, may be substituted
C!_10アルキルスルホ -ル基または置換されていてもょレ、環状基を示すか、 あるいは R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素環! C _ 10 alkyl sulfo - group or an optionally substituted Yo Le, or shows a cyclic group, or A 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which R 1 and R 2 are taken together and to which they are attached
, の構成原子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよく ： Together with the constituent atoms of, may form an optionally substituted ring:
R3は、 式： —CONH— (CR6R 7) n_Ar _ (X) 1 - (Y) m— R (式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環 ^¾を示し、  R 3 has the formula: —CONH— (CR 6 R 7) n — Ar — (X) 1 — (Y) m — R (wherein, Ar represents an optionally substituted divalent ring ^ 3⁄4,
5 Xは、 置換されていてもよい。 アル,キレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケニレン基を示し、 ' 5 X may be substituted. Represents an al, chilen group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group;
Yは、 — so2_、 — SO_、 一 S―、 一 O—、 —CO—、 -CON (R 5) 一、 -N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよいじト^アルキル基を示す） または一 CH (OH) —を示し、Y is — so 2 _, — SO —, —S—, —S—, —O—, —CO—, —CON (R 5) —, —N (R 5) CO— (wherein, R 5 is a hydrogen atom or Indicates an optionally substituted alkyl group, or one CH (OH) —
0 Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7-137ラルキル基、 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ アルキル基またはシァノ基を示し、 0 R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 7 aralkyl group. Represents an alkoxy group, a hydroxy group, a haloalkyl group or a cyano group,
' R 6および R 7は、 それぞれ独 ίして、 水素原子または Ci-6アルキ ノレ基を示し、 かつ、 'R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a Ci-6 alkoxy group, and
5 1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  51, m and n each independently represent 0 or 1)
' で示 れる基を示し、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している ； R4は、 水素原子、 置換されていてもよいじい 。ァ/レキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示し；かつ  And R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A; R 4 is a hydrogen atom, optionally substituted. Represents a キ ル / lycyl group, a cyano group or a halogen atom;
kは、 0または 1を示す] k represents 0 or 1]
0 で示される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 （ ) ともいう） またはそ のプロドラッグを含む F X R阻害剤。 A compound indicated by 0 or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound ()) or a prodrug thereof.
[2] 式 （I) ：  [2] Formula (I):
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
(I)  (I)
中、 環 Aは、 5または 6員芳香族複素環を示し；During, Ring A represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle;
1ぉょび!¾ 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい C ^oアルキ ル基、 置換されていてもよい C 10アルキルチオ基または置換されていても よい環状基を示すか、 あるいは " 1! Each independently represents an optionally substituted C ^ o alkyl group, an optionally substituted C 10 alkylthio group, or an optionally substituted cyclic group, or Or "
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素環 の構成原子と共に、 置換されていてもよい環を形成.してもよく ； . And R 1 and R 2 may together form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are bonded;
R 3は、 式：'一 CONH— A r— (X) 1 - (Y) m— R R 3 is the formula: 'one CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい 。アルキレン基または置換されて
Figure imgf000011_0001
X may be substituted. Alkylene group or substituted
Figure imgf000011_0001
いてもよい c2— 10ァルケ二レン基を示し、 Optionally have c 2 - 10 Aruke shows a two lens group,
Yは、 — so2—、 -so-, 一 s―、 _o—、 —CO—、 -CONY is — so 2 —, -so-, 1 s—, _o—, —CO—, -CON
(R 5) 一、 一 N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよいじい 。アルキル基を示す） または一 CH (OH) —を示し、 (R 5) mono-, mono-N (R 5) CO- (wherein R 5 represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl; it represents an alkyl group) or mono-CH (OH) 2-;
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7 13ァラルキル基、 じ 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ。 ^アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 13 alkyl group, or the like. Alkoxy, hydroxyl, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
1およ、び mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  1 and m each independently represent 0 or 1)
で示され'る基を示し、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している ； R4は、 水素原子、 置換されていてもよい
Figure imgf000011_0002
。アルキル基またはハロゲン 原子を示し；かつ And R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A; R 4 is a hydrogen atom, which may be substituted
Figure imgf000011_0002
. Represents an alkyl group or a halogen atom;
kは、 0または 1を示す] k represents 0 or 1]
で示される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 （I ) ともいう） またはその プロドラッグを含む F X R阻害剤。 Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (I)) or a prodrug thereof.
[3] 式 （I ) ：
Figure imgf000012_0001
[3] Formula (I):
Figure imgf000012_0001
(i) - . .  (i)-.
[式中、 環 A、 R l、 R 2、 R 3、 R4および kは、 それぞれ上記 [2] と同 義である。 . ' . 但し、 ' ' , 1) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がピラゾール の 3位にそれぞれ結合し、 かつ R 1が置換されていてもよい C6_14ァリール 基である場合には、 R 2は置換されていてもよい複素環基ではなく、 かつ 2 ) 環 Aがビラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がビラゾール の 5位にそれぞれ結合し、 かつ R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換さ れていてもよい C 6— 14ァリール基である場合には、 [Wherein, ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 and k are as defined above in [2]. However, '', 1) ring A is pyrazole, R 1 is bonded to 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to 3-position of pyrazole, and R 1 may be substituted C 6 When R 14 is a aryl group, R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group, and 2) ring A is pyrazole, R 1 is at the 1-position of pyrazole, and R 2 is 5 of pyrazole. position to bind to each other and R 1 and R 2 are each independently optionally substituted C 6 - when it is 14 Ariru group,
R 3は、 式： -CONH-A r -Y-R R 3 is the formula: -CONH-A r -Y-R
(式中、' A rは、 置換されていてもよい（^6_14ァリーレン基であり、 (Wherein, “A r is an optionally substituted (^ 6 _ 14 arylene group,
Yは、 _S02—または—CO—であり、 かつ ' Rは、 置換されていてもよい環状基である）， ' で示され 基である] , Y is _S 0 2 -or -CO-, and 'R is a cyclic group which may be substituted), a group represented by',
で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む、 上記 [2] に記載の FX R阻害剤。 The FXR inhibitor according to the above-mentioned [2], which comprises the compound of the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof.
[4] 式 （ ) : [4] Formula () :
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
(ι')  (ι ')
[式中、 環 A、 R l、 R 2、 R 3、 R 4および kは、 それぞれ上記 [1] 義である。 但し、 [Wherein, ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 and k are each as defined above in [1]. However,
1 ) 環 Aがビラゾールであり、 R 1がビラゾールの 1位に、 R 2がビラゾール の 3位にそれぞれ結合し、 かつ R 1が置換されていてもよい C 6 4ァリール 基である場合には、 R 2は置換されていてもよい複素環基ではなく、 . 1) In the case where ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole and R 1 is an optionally substituted C 6 4 aryl group , R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group,
2) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がピラゾール の 5位にそれぞれ結合し、 かつ R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換さ れていてもよい c6_14:rリール基である場合には、 2) Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, and R 1 and R 2 may be each independently substituted. c 6 _ 14 : r when it is a reel group
R 3は、 式： 一 CONH— Λ r— Y— R R 3 is the formula: one CONH—Λ r— Y— R
(^中、 A rは、 置換されていてもよい C6一 14ァリーレン基であり、 (^ In, A r is optionally substituted C 6 one 14 Ariren group,
Yは、 一 so2_または一 CO—であり、 かつ Y is one so 2 _ or one CO— and
Rは、 置換されていてもよい環状基である）  R is a cyclic group which may be substituted)
で示される基であり、 Is a group represented by
3) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に結合し、 かつ R 1が 置換されていてもよいじ 4ァリール Sである場合には、 R 3はピラゾール の 4位に結合し、 3) When ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 1 is optionally substituted 4- aryl S, R 3 is bonded to 4-position of pyrazole ,
4) 環 Aは、 トリァゾールではなく、 かつ ' 4) Ring A is not triazole and
5) 環 Aがォキ、サゾール、 チアゾールまたはイミダ.、 /ールの場合には、 mは 1 , であり、 'かつ Yは—0—ではない] . 5) In the case where ring A is oxa, sazol, thiazol or imida., /, M is 1, and 'and Y is not -0-].
で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む、 上記 [1] に記載の FX R阻害剤。 The FXR inhibitor according to the above-mentioned [1], which comprises the compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof.
[5] 環 Aが、 ピロール、 ピラゾール、 イミダゾール、 チアゾール、 ォキサ ゾール、 フラン、 チォフェン、 ピリジンまたはピリミジンである、 上記 [1] または [2] に記載の FX R阻害剤。  [5] The FXR inhibitor according to [1] or [2] above, wherein ring A is pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine or pyrimidine.
[6] 式 （I ) で示される化合物が、 以下の式 （I a) 〜 （I i ) ：
Figure imgf000014_0001
[6] The compound represented by the formula (I) has the following formulas (I a) to (I i):
Figure imgf000014_0001
(la) (lb) (Ic) (Id)  (la) (lb) (Ic) (Id)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
(Ie) (If) (Ig)  (Ie) (If) (Ig)
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
(Ih) ' (Ii)  (Ih) '(Ii)
(式中、 R l、 、R 2、 R 3および R 4は、 それぞれ i記 [2] と同義である） , で示され'る化合物である、 上記 [2] に記載の FX.R阻害剤。  (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 each have the same meaning as in item i [2]), The compound according to the above [2], which is a compound represented by Agent.
[7] R 2が結合している環 Aの構成原子と、 R 3が結合している環 Aの構 成原子とが隣接している、 上記 [1] または [2] に記載の FXR阻害剤。  [7] The FXR inhibition according to the above [1] or [2], wherein the constituent atom of ring A to which R 2 is bonded is adjacent to the constituent atom of ring A to which R 3 is bonded Agent.
[8] 式 （ I ) で示される化合物が、 以下の式 （ I a a) ：  [8] The compound represented by the formula (I) has the following formula (I a a):
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0004
(式中、 R l、 R 2、 R 3および R 4は、 それぞれ上記 [2] と同義である） で示される化合物 （以下、 化合物 （I a a) ともいう） である、 上記 [2] に 記載の FX R阻害剤。 (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 each have the same meaning as the above [2]) The FXR inhibitor according to the above-mentioned [2], which is a compound shown below (hereinafter also referred to as compound (I aa)).
[9] R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい
Figure imgf000015_0001
。アルキル基、 置換されていてもよい 。アルキ チオ基、 置換されていて もよい C3— 10シクロアルキル基、 置換されていて よい C6— 14ァリール基ま たは置換されていてもよい窒素含有複素環基である、 上記 [8] に記載の FX R阻害剤。 ' . [9] R 1 and R 2 may each independently be substituted
Figure imgf000015_0001
. Alkyl group, which may be substituted. Alkyl thio, optionally substituted C 3 - 10 cycloalkyl group, optionally substituted C 6 - is a 14 Ariru group or is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, the above-mentioned [8] FX R inhibitor described in. '.
> [1 0] R 1が、 置換されていてもよい C - アルキル基または置換され ていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ R 2が置換されていてもよい C 6 ― 14ァリール基である、 上記 [8] に記載の FX R阻害剤。 > [1 0] R 1 is optionally substituted C - alkyl group or a substituted also be a nitrogen-containing optionally heterocyclic group, and R 2 is optionally substituted C 6 - 14 Ariru group The FXR inhibitor according to [8] above.
[1 1] R 3力 式：一 CONH— A r _ (X) 1 — (Y) m_R  [1 1] R 3 Force Formula: One CONH—A r _ (X) 1 — (Y) m_R
(式中、 A r力 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基、 置換されてい てもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていてもよい 2価の複素環 基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted, a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or a bivalent heterocyclic group which may be substituted,
' Xが、 置換されていてもよい〇 10アルキレン基または置換されて いてもよい〇2—10ァルケ二レン基であり、 A 10 Aruke two alkylene groups, - 'X is substituted it may be also be 〇 10 alkylene group or substituted optionally 〇 2
Yが、 ^so2—、 —SO—、 一 S—、 一0—、 — CO_、 -CON H―、 一 NHCO—または一 CH (OH) —であり、 Y is ^ so 2 —, —SO—, —S—, — 10 —, —CO —, —CON H—, —NHCO— or —CH 1 (OH) —
Rが、 水素原子、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換され ていてもよい C6_14ァリール基、 置換されていてもよい Cg 。シクロアルキ ル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい C7_13ァラル キル基、 C — 10アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ
Figure imgf000015_0002
アルキル基または シァノ基であり、 かつ R is a hydrogen atom, a substituted optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic group, an optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group may Cg substituted. A cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 alkyl group, a C- 10 alkoxy group, a hydroxy group, a halo
Figure imgf000015_0002
An alkyl or cyano group, and
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基である、  1 and m are each independently a group represented by 0 or 1),
上記 [8] に記載の FX R阻害剤。  The FXR inhibitor as described in the above [8].
[1 2] R 3力 式： 一 CONH— A r― Y— R (式中、 A rが、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基または置換され , ていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり、 [1 2] R 3 force Formula: 1 CONH-A r-Y-R (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted or a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted,
Yが、 _S02—または一 CO—であり、 かつ Y is _S0 2 — or one CO — and
が、 置換されていてもよい窒素含有複素'環基、 置換されていてもよ Is optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic 'ring group, which may be substituted
5 い C6_14ァリール基または置換されていてもよい.じァ 3ァラルキル基であ る） . . . . で示される基である、 ' ,5 C 6 _ 14 aryl group or optionally substituted, which is a group represented by ( 3 ) aralkyl group), ',
, 上記 [8] に記載の FX R阻害剤。 , FX R inhibitor as described in [8] above.
[1 3] R 3が、 式： — CONH— A r— Y— R  [1 3] R 3 is the formula: — CONH—A r— Y— R
10 (式中、 λ ι·力 置換されていてもよい〇6—14ァリーレン基であり、 10 (in the formula, λ ι · power may be substituted 6 — 14 arylene groups,
Υが、 一 CO—であり、 かつ  The cocoon is one CO— and
' 尺が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基である） Is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted)
で示される基である、 '  Is a group represented by, '
上記 [8] に記載の FX R阻害剤。  The FXR inhibitor as described in the above [8].
15 [1 4] R 3力、 式：一 C〇NH— A r—Y— R 15 [1 4] R 3 power, formula: 1 C NH NH — A r — Y — R
(式中、 τί 置換されていてもよいフエ二レン基であり、  (In the formula, τί is a substituted or unsubstituted phenyl group,
Υが、 、一 CO—であり、 かつ .  My niece is one CO-and.
が、 置換されていてもよいピペリジニル基である） で示される基である、  Is a piperidinyl group which may be substituted.
20 上記 [8] に記載の FX R阻害剤。 20 FXR inhibitor as described in [8] above.
[1 5] R 3力 式： 一 CONH— A r— R  [1 5] R 3-force Formula: One CONH-A r-R
(式中、 A rが、 置換されていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり、 かつ  (Wherein, Ar is a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted, and
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ 25 い C 6— 14ァリール基または置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基であ る） R is substituted optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic group, 25 had good substituted C 6 - 14 Ariru group or an optionally substituted C 7 - 13 Ru Ararukiru group Der)
で示される基である、 上記 [8] に記載の FX R阻害剤。 Which is a group represented by The FXR inhibitor as described in the above [8].
, [16] R 3力 式： 一 CONH— A r _R  , [16] R 3 Force Formula: One CONH-A r _ R
(式中、 A r力 置換されていてもよいインドリニレン基、 置換されていても よいインドリ レン基、 置換されていてもよいインダゾリレン基または置換され 5 ていてもよいべンズイミダゾリレン基であり、 か  (Wherein, Ar is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indazolylene group, or an optionally substituted pentaimidazole group, Or
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C 4ァリール基ま は置換され Xいてもよい C 7^ 3ァラルキル基であ る） . And R is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a C 4 aryl group which may be substituted, or a C 7 ^ 3 alkyl group which may be substituted X).
で される基である、  Is a group that is
10 上記 [8]' に記載の FX R阻害剤。  10 FXR inhibitor described in [8] 'above.
[1 7] R 3力 式： 一CONH— A r—R  [1 7] R 3 force Formula: 1 CONH-A r-R
― (式中、 Ar力 置換されていてもよいインドリニレン基、 置換されていても よいインドリレン基または置換されていてもよいべンズイミダゾリレン基であ り、 かつ — (Wherein, Ar is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, or an optionally substituted benzimidazolene group, and
15 Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C6— 147リール基または置換されていてもよい C?^ 3ァラルキル基であ る） 、 ' .， 15 R is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, but it may also be optionally substituted C 6 - 14 7 Ru good C ^ 3 Ararukiru group Der be aryl group or substituted), '?. ,
で示され 基である、 .  Is a group represented by,.
上記 [8] に記載の FX R阻害剤。  The FXR inhibitor as described in the above [8].
20 [18] 式 （ I ) で示される化合物が、 以下の式 （ I d) ： 20 [18] The compound represented by the formula (I) has the following formula (Id):
R2
Figure imgf000017_0001
R2
Figure imgf000017_0001
(Id) 中、 R 1が、 置換されていてもよい。 。アルキル基または置換されていてもよ い環状基であり ； ' (Id) in, R 1 may be substituted. . An alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R 2が、 置換されていてもよい C!-i oアルキル基または置換されていてもよ い環状基であり ；かつ . ' '  R 2 is a C! -Io alkyl group which may be substituted or a cyclic group which may be substituted;
R 3力 式： 一 CONH— A r— (X) 1 - (Y) m— R R 3 Force Formula: One CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 A r力 置換されていてもよい 2価の環状基であり、  (Wherein, Ar is a divalent cyclic group which may be substituted,
Xが、 置換されていてもよい'じい アルキレン基または置換されて いてもよい 。アルケニレン基であり、  X may be a substituted or unsubstituted alkylene group or may be substituted. An alkenylene group,
Yが、 一 S02—または一 CO—であり、 Y is one S0 2 — or one CO —
が、 水素原子または置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ  Is a hydrogen atom or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である）  1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である] . A group represented by
で示される化合物 （以下、 化合物 （I d) ともいう） である、 上記 [2] に記 載の FX R阻害剤。 The FXR inhibitor according to the above-mentioned [2], which is a compound shown below (hereinafter also referred to as compound (Id)).
[1 9] R 1が、 置換されていてもよいじい 。アルキル基、 置換されてい てもよい C3_10シクロアルキル基、 置換されていて よい〇6_14ァリール基 ， または置換されていてもよい窒素含有複素環基であ,り ； [1 9] R 1 may be substituted. An alkyl group, an optionally substituted C 3 _ 10 cycloalkyl group, an optionally substituted 6 6 _ 14 aryl group, or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group;
R 2が、 置換されていてもよい 。アルキル基、 置換されていてもよい C3 ^。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァリール基または置換 されていてもよい窒素含有複素環基であり ；かつ R 2 may be substituted. Alkyl group, optionally substituted C 3 ^. A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group;
R 3力 S、 式： 一 CONH— A r— (X) 1 - (Y) m— R R 3 Force S, Formula: One CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 A r力 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted,
Xが、 置換されていてもよい 。アルキレン基であり、  X may be substituted. Is an alkylene group,
Yが、 一 S02—または一 CO—であり、 Y is one S0 2 — or one CO —
尺が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ  The scale is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and
1および mが、 それぞれ独立して、 Θまたは 1である） で示される基である、 1 and m are each independently Θ or 1) Which is a group represented by
上記 [18] に記載の F X R阻害剤。  The F X R inhibitor according to the above [18].
[20] R 1が、 置換されていてもよいじ6_14ァリール基または置換され ていてもよい窒素含有複素環基であり-； ' . [20] R 1 is located in an optionally substituted Ji 6 _ 14 Ariru group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group -; '.
R2力 置換されていてもよい C - アルキル基、 置換されていてもよい C3 _ 。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァリール基または置換 されていてもよい窒素含有複素環基で'あり ；かつ ， ' R3力 式： 一CONH— Ar _ (X) 1— (Y) m-R R 2 force optionally substituted C-alkyl group, optionally substituted C 3 _. A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and an 'R 3 force formula: one CONH- Ar _ (X) 1-( Y) mR
(式中、 Ar力 置換されていてもよい C6_147リーレン基であり、 (In the formula, Ar is optionally substituted C 6 _ 14 7 Rylene group,
Xが、 置換されていてもよい
Figure imgf000019_0001
。アルキレン基であり、X may be substituted
Figure imgf000019_0001
. Is an alkylene group,
Yが、 一 CO—であり、 Y is one CO—,
が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ  Is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and
' 1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1で る）  '1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である、  Which is a group represented by
上記 [ 18 ] に記載の F X R阻害剤。  The F X R inhibitor as described in the above [18].
[21] nが 0である、 上記 [1] に記載の FXR阻害剤。  [21] The FXR inhibitor according to the above [1], wherein n is 0.
[22] 高脂血症、 低 HDLコレステロール Jfil症、，またはァテローム性動脈 ' 硬化症の^防および または治療剤である、 上記 [1] または [2] に記載の FXR阻害剤。  [22] The FXR inhibitor according to [1] or [2] above, which is an agent for preventing and / or treating hyperlipidemia, low HDL cholesterol Jfilosis, or atherosclerosis.
[23] 式 （ I—A) ：  [23] Formula (I-A):
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
[式中、 [In the formula,
R 1 aは、 置換されていてもよいじ 。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し、 R 2 aは、 置換されていてもよい環状基を示すか、 あるいは R 1 a may be substituted. Represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted; R 2 a represents a cyclic group which may be substituted, or
, R 1 a.と R 2 aが一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原 子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよく ；  R 1 a. And R 2 a may together form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached;
R 3は、 式： 一CONH— (CR 6 R 7) n— A r'_ (X) 1— (Y) m-R 5 (式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  R 3 is a compound represented by the formula: one CONH- (CR 6 R 7) n-A r'_ (X) 1- (Y) mR 5 (wherein A r is an optionally substituted divalent cyclic group Show,
Xは、 置換されていてもよい Ci 。アルキレン基または置換されて · いてもよい C 0ァルケ二レン基を示し、 X is optionally substituted Ci. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 0 alkenylene group,
, Yは、 _so2_、 -so-, — s—、 一 o—、 -co-, -CON, Y is _so 2 _, -so-, — s—, one o—, -co-, -CON
(R 5) 一、 -N (R 5) CO— （式中、 R 5は、 水素原子または置換されて 10 いてもよい Ci oアルキル基を示す） または— CH (OH) —を示し、 (R 5) mono, -N (R 5) CO- (wherein R 5 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted Cio alkyl group) or-CH (OH)-
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ' ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 じ 10アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロじ 。アルキ 基またはシァノ を示し、 R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, I substituted 'I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group, Ji 10 alkoxy groups, human Dorokishi group, Haroji . Indicate an alkyl group or a chain,
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または C ^6アルキ 15 ノレ基を示し、 かつ、  And R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C ^ 6 alkyl 15 nore group, and
' 1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す） ' で される基を示し；かつ  '1, m and n each independently represent 0 or 1) and represent a group represented by';
R4は、 ^素原子、 置換されていてもよい Cぃ^アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す。  R 4 represents a ^ atom, a C ぃ ^ alkyl group which may be substituted, a cyano group or a halogen atom.
20 但し、 R 1 aおよび R 2 aが共に置換されていてもよいフエニル基のとき、 Y は一〇_ではない]  20 However, when R 1 a and R 2 a are both optionally substituted phenyl groups, Y is not 10 —
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I—A) ともいう） 。  Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (I-A)).
[24] 式 （ I一 B) ：  [24] Formula (I-B):
Figure imgf000020_0001
[式中、
Figure imgf000020_0001
[In the formula,
, R 1 b.は、 置換されていてもよい C!^oアルキル基、 置換されていてもよい , R 1 b. Is an optionally substituted C! ^ O alkyl group, optionally substituted
C ^!。アルキルスルホニル基または置換されていてもよレ、環状基を示し；C ^! An alkylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted cyclic group;
R 2 bは、 置換されていてもよいフエ二ル基を示し . R 2 b represents an optionally substituted phenyl group;
5 R 3 bは、 式： — C ONH— A r b— (X) 1 -Y b -R  5 R 3 b is the formula: — C ONH — A r b — (X) 1 -Y b -R
(式中、 A r bは、 じ卜^アルキル基またはハロゲン原子で置換されて.いる 2価の環状基を示し、 ,  (Wherein, Ar b represents a bivalent cyclic group substituted with a 卜 ^ alkyl group or a halogen atom,
, Xは、 置換されていてもよい C ^ioアルキレン基または置換されて いてもよい C 2— 10ァルケ二レン基を示し、 . , X is optionally substituted C ^ io alkylene group or an optionally substituted C 2 - shows a 10 Aruke two alkylene groups.
10 Y bは、 一 S02—、 - C O-, 一 C ON (R 5 b) - (式中、 R 5 bは、 水素原子または置換されていてもよい C ^!。アルキル基を示す） また -- は一 C H (OH) 一を示し、 10 Y b is a single S0 2 -,-C 2 O-, a single C ON (R 5 b)-(wherein, R 5 b is a hydrogen atom or optionally substituted C ^ !. An alkyl group is shown. )-Also indicates one CH (OH) one
' Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキル基、 C Oアルコキシ'R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, conversion is good I Amino group optionally, an optionally substituted C 7 _ 1 3 Ararukiru group, CO alkoxy
15 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ。 アルキル碁またはシァノ基を示し、 かつ 15 groups, hydroxy group, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
' 1は、 0または 1を示す）  '1 indicates 0 or 1)
で示される基を示し；かつ ·  Indicate the group indicated by
R 4は、 永素原子、 置換されていてもよい C ^ アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す。  R 4 represents a permanent atom, a C ^ alkyl group which may be substituted, a cyano group or a halogen atom.
20 但し、 20 However,
N- [ (4—メチノレ _ 3 — （4一モノレホリニノレスルホ-ノレ） フエ-ノレ） ] - 3 一 （4ーメチノレフエ二ノレ） 一 1一フエニノレー 1 H—ピラゾーノレ一4 _カノレボキ サミ ドを除く]  N-[(4-methinole _3-(4 monorephorinole sulfo-nore)-no-) 1-3 1 (4-methinolepheni none) 1 1 1-1 fuininore 1 H-pyrazonole 1-4 _ canolexamide excluding amide ]
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I — B) ともいう） 。  Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (I-B)).
25 [ 2 5 ] 式 （ I — C) ：
Figure imgf000022_0001
25 [2 5] Formula (I — C):
Figure imgf000022_0001
[式中、 [In the formula,
R l cは、 置換されていてもよい Ci— i。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し； - '  R l c is optionally substituted Ci-i. Represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R 2 cは、 置換されていてもよい環状基を示し；かつ R 2 c represents a cyclic group which may be substituted;
R 3 cは、 式：—CONH— A r— （X) 1 — Y c—R R 3 c is the formula: — CONH — A r — (X) 1 — Y c — R
(式中、 λι:は、 置換きれていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, ι: represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよいじ 。アルキレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケニレン基を示し、 X may be substituted. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group;
' Y cは、 一 S02—、 一CO—または一CON (R 5 c ) ― (式中、'Y c is one S0 2- , one CO-or one CON (R 5 c)-(wherein
R 5 cは、 水素原子またほ置換されていてもよい 。アルキル基を示す） を示し、 . R 5 c may be a hydrogen atom or may be substituted. Indicating an alkyl group),
' Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7一 13ァラルキレ基、 じい 。アルコキシ 基、 ヒ ド'ロキシ基、 ハロじい 。アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ 'R is a hydrogen atom, a cyclic group which may be substituted, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 even if one 13 Ararukire group, flicking. Alkoxy group, hydroxy group, halo group. Represents an alkyl group or a cyano group, and
1は、 0または 1を示す）  1 indicates 0 or 1)
で示される基を示す] Represents a group represented by
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I—C) ともいう） 。 Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (IC)).
[26] 式 （ I— D) ：  [26] Formula (I-D):
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
[式中、 R 1 dは、 置換されていてもよい C 。アルキル基または置換されていても よいフエ二ル基を示し；' [In the formula, R 1 d is optionally substituted C 1. Represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group;
R2 dは、 置換されていてもよいフエ二ル基を示し；  R 2 d represents an optionally substituted phenyl group;
R3は、 式：一CONH— Ar— (X) 1— (Y) m-R R3 is a formula:-one CONH-Ar-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい。い. アルキレン基または置換されて いてもよい C2_.107ルケ二レン基を未し、 ， X may be substituted. There. By an alkylene group or an optionally substituted C 2 _. 10 7 Luque two alkylene groups not yet,
Yは、 一 so2—、 一 SO_、 一 S―、 _0—、 一 CO—、 一 CON (R 5) ―、 -N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよいじ ！。アルキル基を示す） または— CH (OH) —を示し、 Y is one so 2- , one SO_, one S-, _0-, one CO-, one CON (R 5)-, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 is a hydrogen atom or a substituent) May represent an alkyl group) or —CH 2 (OH) —,
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ノヽロじ 。アルキ 基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group. Alkoxy group, hydroxyl group, ヽ. Represent an alkyl or cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す)  1 and m each independently represent 0 or 1)
で示される基を示し； . Represents a group represented by
Wは、 C、 CHまたは Nを示し；かつ W represents C, CH or N; and
R4は、 水素原子、 置換されていてもよい Cト^ 0ァレキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す] .  R4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C to 0 alkyl group, a cyano group or a halogen atom].
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I— D) ともいう） 。， Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (ID)). ,
[27] 式 （I一 E) :
Figure imgf000023_0001
[27] Formula (I 1 E):
Figure imgf000023_0001
[式中、  [In the formula,
R 1 eは、 置換されていてもよい
Figure imgf000023_0002
。アルキノレ基または置換されていても よい環状基を示し； R 1 e may be substituted
Figure imgf000023_0002
. An alquinole group or a cyclic group which may be substituted;
R 2 eは、 置換されていてもよい環状基を示し； R 3は、 式：一 CONH— Ar— (X) 1 - (Y) m— R R 2 e represents a cyclic group which may be substituted; R 3 is a formula: one CONH—Ar— (X) 1- (Y) m—R
(式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい C i。アルキレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケニレン基を示し、 X is optionally substituted C i. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group;
Yは、 _ S02—、 一 S O_、 一 S―、 一 0_、 -CO-, -CONY is, _ S0 2 -, one S O_, one S-, one 0_, -CO-, -CON
' (R 5) 一、 -N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい C! 。アルキル基を示す） または一 CH (OH) —を示し、 ， , Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 。 。アルコキシ 基、 ヒ ド bキシ基、 ハロ
Figure imgf000024_0001
アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ '(R 5) mono, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 is a hydrogen atom or optionally substituted C !, and represents an alkyl group) or one CH (OH)- ,, R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group. . Alkoxy group, hydroxy group, halo
Figure imgf000024_0001
Represents an alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す） で示される基を示し；  1 and m each independently represent 0 or 1);
Vは、 0、 S、 Nまたは NHを示し；かつ  V represents 0, S, N or NH; and
R 4は、 水素原子、 置換されていてもよい C 10アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す] R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 10 alkyl group, a cyano group or a halogen atom]
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I — E) ともいう） 。 '  Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as a compound (I-E)). '
[2 8] 式 （、Γ一 F) ： ― '.  [2 8] Formula (, F, F):-'.
R1
Figure imgf000024_0002
R1
Figure imgf000024_0002
[式中、  [In the formula,
R 1 f は、 置換されていてもよいじ 。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し；  R 1 f may be substituted. Indicates an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R 2 f は、 置換されていてもよい C Oアルキル基または置換されていても よい環状基を示し；かつ  R 2 f represents an optionally substituted C 2 O alkyl group or an optionally substituted cyclic group;
R 3は、 式： —CONH— Ar— (X) 1 — (Y) m-R  R 3 is the formula: —CONH— Ar— (X) 1 — (Y) m-R
(式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、 Xは、 置換されていてもよい 。アルキレン基または置換されて いてもよい c2_10アルゲニレン基を示し、 (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted, X may be substituted. Represents an alkylene group or an optionally substituted c 2 _ 10 alkenylene group;
Yは、 一 so2—、 一 SO—、 一 S—、 一 O—、 一 CO_、 -CON (R 5) ―、 -N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 '水素原子または置換されて いてもよいじ アルキル基を示す） または一 C,H (OH) 一を示し、 Y is one so 2- , one SO-, one S-, one O-, one CO-, -CON (R 5)-, -N (R 5) CO-(wherein R 5 is a 'hydrogen atom' Or an alkyl group which may be substituted) or one C, H (OH)
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C'7— 13ァラルキル基、 C!- アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ C ^アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C '7 - 13 Ararukiru group, C -! Alkoxy group, arsenate Dorokishi group, halo Represents a C ^ alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  1 and m each independently represent 0 or 1)
で示される基を示す。 ' Represents a group represented by '
但し、 R l f がフエニル基のとき、 R 3は、 ォキサゾール環の酸素原子に隣接 する炭素原子に結合する] ― Provided that when R 1 f is a phenyl group, R 3 is bonded to the carbon atom adjacent to the oxygen atom of oxazole ring]
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I— F) ともいう） 。 Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (IF)).
[29] 式 （ I—G) ：
Figure imgf000025_0001
[29] Formula (I-G):
Figure imgf000025_0001
[式中、 ' 、 ，  [In the formula ',,,
!¾ 1 §ぉょび1^ 28は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい C^:。ァ ルキル基、 置換されていてもよい い 。アルキルチオ基または置換されてい てもよい環状基を示し； ! ¾ 1 § Oyobi 1 ^ 2 8, each independently, optionally substituted C ^ :. The alkyl group may be substituted. Represents an alkylthio group or a cyclic group which may be substituted;
R 3 gは、 式： — CONH— A r _ (X) 1— Yg— R  R 3 g is the formula: — CONH— A r _ (X) 1 — Y g— R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい Ci―！。アルキレン基または置換されて いてもよい
Figure imgf000025_0002
。アルケニレン基を示し、 X may be substituted Ci-! . Alkylene group or optionally substituted
Figure imgf000025_0002
. Represents an alkenylene group,
Ygは、 一 S〇2—または一 CO—を示し、 Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ いアミソ基、 置換されていてもよい C 7 _ 1 3ァラルキル基、 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロじ 。アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ Yg indicates one S〇 2 — or one CO — R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, but it may also be substituted Amiso group, optionally substituted C 7 _ 1 3 even if Ararukiru group. Alkoxy, hydroxy, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
1は、 0または 1を示す） ―  1 indicates 0 or 1)-
で示される基を示し、 かつ R 3 gはイミダゾ一ル環を構成する炭素原子に結合 している ；かつ .  And R 3 g is bonded to a carbon atom constituting the imidazoyl ring;
R 4 gは、 水素原子、 眞换されていてもよい C 。アルキル基またはハロゲ , ン原子を示す] ,  R 4 g is a hydrogen atom, optionally C. Represents an alkyl group or a halogen atom,
で示される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I—G ) ともいう） 。  Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as a compound (IG)).
[ 3 0 ] 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホュル）フエ二ノレ] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、  [30] 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1-tert-ブチノレ- N- {4-ク口口- 3- [ (4-ヒ ドロキシ- 4-フエニノレピペリジン- 1-ィ ノレ）カルボ二ノレ]フエ-ル} - 5 -（4-フルォロ,フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -カルボ キサミ ド、 . .  1-tert-butynore-N- {4-cu-mouth- 3- [(4-hydroxy 4- 4-phenenole piperidine 1-inole) carboquinone] phenyl} 5- (4-fluoro) , Phenyl)-1 H-pyrazole- 4 -carboxamide,.
1-tert-ブチル -5- (4-フノレオロフェニル）- N - {3 - [ (4 -ヒ ドロキシ- 4-フエニノレビ ペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ル] - 4-メチルフエ-ル} -111-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド、 、 - 1-tert-Butyl -5- (4-phenolophenyl) -N- {3-((4-hydroxy- 4-phenylenolebiperidine- 1-inole) sulfonyl]-4-methyl gel}- 111-pyrazole-4-carboxamide,,-
4- { 1- [5- '( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フ /レオ,口フェニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-クロロべンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸、 N- (3-ベンゾィル -4-クロ口フエ二ル）- 5 -（4 -フルオロフェニル）-1 -（2-ヒ ドロキ シ -1， 1 -ジメチルェチル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド、 4- {1- [5- '({[1-tert- butyl -5- (4-fio / leo, phenyl group)-1 H-pyrazonole-4-yl] carbonyl} amino] 2-chloro Benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid, N- (3- Benzyl-4-chlorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1-(2- hydroxy)-1 , 1-Dimethylethyl) -1H-Bilazole-4-carboxamide,
1 - tert -ブチル- N- [4-クロロ - 3- ( {4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピペリジ ン- 1-ィノレ }カルボニル）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ一 4一 カルボキサミ ド、  1-tert-Butyl-N- [4-chloro- 3-({4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidin- 1-inole} carbonyl) phenoxy] -5- (4-fluorophenyl) )-1H-Pyrazole 1-41 Carboxamide,
1_161~1:-ブチル- [4-クロロ-3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル）フエ 二ノレ]ピペリジン-卜ィル }カルボ二ノレ）フエ二ノレ]一 5- (4—フルォロフエ-ノレ）- 1H— ピラゾール -4-カルボキサミ ド、 4- ( { l- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4 -ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 2 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香 酸、 . . . 1-161-1: -Butyl- [4-chloro-3- ({4- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl) phe dinore] piperidine-yl} carbodi nore) One 5- (4-Fluorophoe-Nore) -1H-pyrazole-4-carboxamide, 4- ({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazole- 4-inole] carbonyl} amino)-2-necked mouth Benzyl] piperidine- 4-yl} oxy) benzoic acid,.
N- {4-ク口口- 3- [ (4-フルォロピペリジン- 1-ィル）カ ボニル]フエニル卜 3- (4- フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- N- [ 1- (5-フエ二ルペンチル） 1H-ィン ドール- 6-ィル： hlH-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、  N- {4- 口--3- [(4-fluoropiperidine- 1-yl) carbon] phenyl 卜 3- (4- fluorophenyl) -1- (pyridine- 2-yl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide, 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl) 1H-indole- 6-yl: hlH-pyrazole -4-carboxamide,
4- { 1 - [2-クロ口- 5 -（ { [1- [ 1， ,1-ジメチル- 2- (メチルァミノ ) -2-ォキソェチル] -4- {1-[2-black 5-({[1 [[1, [1, 1-dimethyl 2- (methylamino) -2- oxoethyl]) −
5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボニノ Wアミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺ 'ジン- 4-ィル }安息香酸メチル、 ' 5- (4-Fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-yl] carbonino W amino) benzoyl nore] pipe 'din-4-yl} methyl benzoate,'
4- { 1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ）アミノ）- 2- (ジメチルァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息 香酸メチル、 ' ，  4- {1-[5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino)-2-(dimethylamino) benzyl] Piperidin-4-inole) methyl benzoate, ',
1- tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- { [ 1-ェチル- 1- (4-フエノキシフエニル）プロピ ル]力ルバモイノレ }フェニル） -5- (4—フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4一力ノレ ボキ ミ ド、  1-tert-Butyl-N- (4-N-portal) 3-{[1-Ethyl- 1- (4-phenoxyphenyl) propy]! Niore)-1H-pyrazole-4 one nore Bokimido,
1- tert -ブチル -N- (4-クロロ - 3- { [4- (2-ヒ ドロキシェチル）ピペリジン- 1-ィル] 力ルボニル}フエニル） -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール -4-カルボキサ ミ ド、、  1-tert-Butyl-N- (4-chloro- 3-{[4- (2-hydrioxyethyl) piperidine- 1-yl] forcebonyl} phenyl) -5- (4-fluorophenyl)-1H- Virazole -4-carboxamide,,
4- ( { 1- [2-ク口口- 5- ( { [2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフヱ二ル）- 1， 3-チア ゾール -4-ィノレ]カルボ-ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ）安 息香酸、 4- ({1-[2-口-5-({[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-1, 3-thiazole 4-ynore] carbo-nore} amino) [Benzyl] piperidine- 4 -yl} oxy) Restroom acid,
N -（4-ク口ロ- 3- { [4- (3-ォキソモノレホリン- 4-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ 二ノレ }フエニル） -2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド、 1 - tert-プチル -N- [4-クロ口 -3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプ口ピノレ）フェ ノキシ]ピぺリジン- 1-イノレ}カルボニル）フエニル] -5 -（4-フルオロフェエル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、 N- (4-Squaroyl- 3-{[4- (3- (oxomonorephorin-4-ynore) piperidine- 1-yl] carbo dinore} phenyl) -2-isopropyl-5-phenyl- 1 , 3-thiazole-4-carboxamide, 1-tert-peptyl-N- [4-chloro-3- ({4- [4- (2-hydroxy-2-methyl-p-o-quinole) phenoxy] piperidine- 1-inole} carbonyl) phenyl] -5- (4-Fluorophor) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
4- [1 -（5- {[(1 -ベンジル- 5-フエニル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィノレ）カルボニル]ァ ミノ }- 2-クロロべンゾィル）ヒ。ペリジン- 4-ィル] 息香酸、  4- [1- (5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-ynore) carbonyl] amino} -2-chlorobenzil). Peridine-4-yl] Squid acid,
4- (4- {2- [6- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ^ノレ） -1H-ピラゾー.ル- 4 -ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -メチル- 1H-インド一ル- 1-ィル]ェチル }ピぺリジン- , 1-ィル)安息香酸、 および ，  4- (4- {2- [6- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorate ^^ nore)-1 H-pyrazo. Le-4-i nore] carbonyl} amino)- Methyl-1H-indole-1-yl] ethyl} piperidine-, 1-yl) benzoic acid, and
4- (4- { [6- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ） -1H-インダゾール -1-ィノレ]メチル }ピぺリジン- 1-ィノレ）安 息香酸、  4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -1H-indazole-1- Inole] [Methyl] piperidine-1-Inole) Restroom,
からなる群から選ばれる化合物またはその塩。  Or a salt thereof selected from the group consisting of
[31] 上記 [23] 〜 [30] のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。  [31] A prodrug of the compound according to any of the above-mentioned [23]-[30].
[32] 上記 [2.3] 〜.[30] のいずれかに'記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含む F X R阻害剤。  [32] An F X R inhibitor comprising the compound of 'or a prodrug thereof according to any of the above-mentioned [2.3] to. [30].
化合物 （I) は、 FXR阻害作用を示すので、 当該化合物は、 高脂血症、 低 HD Lコレステ、ロール血症、 またはァテローム性動 硬化症の予防および ま , たは治療剤として非常に有用である。. . 発明を実施するための最良の形態  The compound (I) exhibits FXR inhibitory action, so the compound is very useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia, hypo HDL cholesterolemia, rollemia, or atelomerism. It is. .. Best mode for carrying out the invention
本明細書中の 「ハロゲン原子」 は、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ョゥ素原子を意味する。  In the present specification, “halogen atom” means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, unless otherwise specified.
本明細書中の 「炭化水素基」 は、 特に断りのない限り、 C^ i。アルキル基、 C2- J。アルケニル基、 。2— ,。アルキニル基、 C 3 ,。シクロアルキル基、 C3 。シクロアルケニル基、 じ ^シクロアルカジエニル基、 縮合環状炭化水 素基、 C6 14ァリール基、 C7_13ァラルキル基、 c8_13ァリールアルケニル 基、 。 ^シクロァルキル—じ ^ァルキル基等を意味する。 本明細書中の 「じい！。アルキル基」 は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェUnless otherwise specified, the "hydrocarbon group" in the present specification is C ^ i. Alkyl group, C 2 -J. An alkenyl group, 2-,. Alkynyl group, C 3 . Cycloalkyl group, C 3 . Cycloalkenyl group, I ^ cycloalkadienyl group, fused cyclic hydrocarbon group, C 6 14 aryl group, C 7 _ 13 aralkyl group, c 8 _ 13 aryl group. ^ Cycloalkyl-J ^ ^ alkyl group and the like. Unless otherwise specified, the term “alkyl group” in the present specification means methyl, alkyl group, and the like.
, チノレ、 プロピノレ、 イ ソプロピノレ、 ブチノレ、 イ ソブチノレ、 s e c—ブチ/レ、 t e r t—ブチノレ、 ペンチル、 イ ソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—ェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 ィソへキシノレ、 1 , 1ージメチノレブチノレ、 2 , 2—ジメチノレブチノレ、 5 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等を意味する。 好ましくは、 6アルキル基である。 ' . チ, プ ロ, 、 ソ ピ, ソ ピ ピ ピ ピ, ピ ピ ノ ブ チ, ソ ブ チ ブ チ sec sec, — ブ チ ブ チ sec, sec ブ チ / レ, ブ チ — ペ ン チ ル, —, ソ, ソ ペ ン チ チ チ, ペ ン ペ ン チ チ, ペ ン 1 ペ ン — ェ レ チ, 1, 1 ェDimethinolebutynore, 2, 2-dimethinolebutynol, 53, 3-dimethylbutyl, 2-ethybutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Preferably, it is a 6 alkyl group. '.
本明細書中の .「C2— ^。アルケニル塞」 は、 特に断りのない限り、 ェテニノレ、 , 1—プロぺニル、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1 _プロぺニノレ、 1一プテニ ノレ、. 2—ブテ-ノレ、 3—ブテニノレ、 3—メチノレ _ 2 _ブテ-ノレ、 1—ペンテ二 10 ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4 _ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ぺ ンテニノレ、 1 _へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 1—ヘプテニ ' ノレ、 1—オタテュル等を意味する。 好ましくは C2_6アルケニル基である。 In the present specification, “C 2 — ^ .Alkenyl block” is, unless otherwise specified, tetininore,, 1-propenyl, 2-propeninore, 2-methinole 1 1 _propeninore, 1-1 Puteni Nore, 2-Buteno-Nore, 3-Buteno Nore, 3-Methinore _ 2 _ Buteno-Nore, 1-Pente 2 Nore, 2-Pente 2 Nore, 3-Pente 2 Nore, 4 _ Pente 2 Nore 4-methinole 1 3- penteninole, 1 _ hexeninole, 3-hexeninole, 5-hexeninole, 1-hepteni 'nole, 1-othatul and the like. Preferably a C 2 _ 6 alkenyl group.
'本明細書中の 「。2 ^。アルキニル基」，は、 特に断りのない限り、 ェチュル、 1一プロピエル、 2一プロピエル、 1—ブチュル、 2ーブチュル、 3—プチ二 15 ノレ、 1 _ペンチェノレ、 2—ペンチ二ノレ、 _ペンチェノレ、 4 _ペンチ二ノレ、 1 —へキシニノレ、 2 _へキシュノレ、 3—へキシュノレ、 4 _へキシニノレ、 5'—へキ シニル、 1—へプチニル、 1—ォクチニル等を韋味する。 好ましくは C2— 6ァ ， ノレキニル である。 ' , 'In the present specification,' .2 ^. Alkynyl group 'is a fetuol, 1 propion, 2 propiel, 1-butul, 2 boutul, 3-peptii 15 nore, 1 _ pencenoure, unless otherwise specified. 2—Pentinole Nore, _Pentenole, 4—Pentini Nore, 1—Hexicinole, 2_Hequinore, 3—Hequinore, 4_Hexicinole, 5′—Hexinyl, 1-Heptinyl, 1— Examine octinyl etc. Preferably C 2 - 6 § is Norekiniru. ',
本明細書中の 「。3 ^。シクロアルキル基」 は、 特に断りのない限り、 シク 20 口プロピル、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチ ノレ、 シクロォクチル等を意味する。 好ましくは C3_6シクロアルキル基である。 なお、 C 3 0シクロアルキル基には、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチノレ、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. 3. 25 1] ノエル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシル、 ァダマンチル等の橋かけ式の C 7 。シクロアルキル基も含まれる。 本明細書中の 「C3— 。シクロアルケニル基」 は、 特に断りのない限り、 2 —シクロペンテン一 1ーィノレ、 3—シクロペンテン _ 1ーィノレ、 2—シクロへ キセン一 1 rル、 3—シクロへキセン一 1 _ィル等を意味する。 好ましくは c3_6シクロアルケニル基である。 ― . In the present specification, unless otherwise specified, “.3 ^. Cycloalkyl group” means cyclic 20-propyl, cyclobutynore, cyclopentinole, cyclohexanole, cycloheptynole, cyclooctyl and the like. Preferably a C 3 _ 6 cycloalkyl group. In addition, as for the C 3 0 cycloalkyl group, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 2] octynole, bicyclo [3. Octyl, bicyclo [3. 2. 2] nonyl, bicyclo [3. 3. 25 1] Noel, bicyclo [4. 2. 1] nonyl, bicyclo [4. 3. 1] decyl, fadamantyl and the like. C 7. Also included are cycloalkyl groups. In the present specification, unless otherwise specified, "C 3- .cycloalkenyl group" is 2-cyclopentene 1 1 -inole, 3-cyclopentene 1-1 -inole, 2-cyclohe xene 1 1 r, 3 -cyclo Kisen 1 1 _ yl and so on. Preferably, it is a c 3 _ 6 cycloalkenyl group. -.
本明細書中の 「C4— i。シクロアルカジエニル基」 は、 特に断りのない限り、 2, 4—シクロペンタジェン _ 1—ィノレ、 2, 4—シクロへキサジェン一 1— ィル、 2, 5—シクロへキサジェン _ 1一^ Tル等を意味する。 好ましくは C4 , —6シクロアルカジエニル基である。 In the present specification, “C 4 — i. Cycloalkadienyl group” is, unless otherwise specified, 2, 4-cyclopentagen — 1 -inole, 2, 4-cyclohexadiene 1 — yl, 2,5-Cyclohexagen-means 1 ^ T, etc. Preferably, it is a C 4 — 6 cycloalkadienyl group.
本明細書中の 「縮合環状炭化水素基」 は、 特に断りのない限り、 C3_10シ クロアルカン、 C3— 10シクロアルケンまたは c4_10シクロアルカジエンが、 それぞれベンゼン環と縮合して形成する環から誘導される基を意味し、 当該 C 3— 10シクロアルカン、 C3_10シクロアルケンおよび c4_10シクロアルカジエ シとしては、 上記のじ3_16シクロアルキル基、 じ3_10シクロアルケニル基お よび C 4 _ i。シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。 該縮合環状 炭化水素基の具体例としては、 インダニル、 ジヒ ドロナフチル、 テトラヒ ドロ ナフチル、 フルォレニル等が挙げられる。 "Fused cyclic hydrocarbon group" in the present specification, unless otherwise specified, C 3 _ 10 cyclo alkane, C 3 - 10 cycloalkyl alkene or c 4 _ 10 cycloalkadiene, respectively fused to a benzene ring refers to a group derived from a ring formed Te, the C 3- 10 cycloalkane, a C 3 _ 10 cycloalkenes and c 4 _ 10 cycloalkanols Jie Shi, the above Flip 3 _ 16 cycloalkyl group, Ji 3 _ 10 cycloalkenyl group Contact and C 4 _ i. A ring corresponding to a cycloalkadienyl group can be mentioned. Specific examples of the fused cyclic hydrocarbon group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
卒明細書中の Jc6_14ァリール基」 は、 特に断り.のない限り、 フエニル、 ' ナフチル'、 アントリル、 フエナント'リル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル等 を意味する。 好ましくはフエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等の C6一 1 0 ァリール基である。 The term “Jc 6 — 14 aryl group” in the graduate specification means, unless otherwise specified, phenyl, 'naphthyl', anthryl, phenanth 'yl, asenanaphthyrenyl, biphenylyl and the like. Preferably, it is a C 6 1 0 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl and 2 -naphthyl.
本明細書中の 「C7— 13ァラルキル基」 は、 特に断りのない限り、 ベンジル、 2—フエニノレエチノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4—フエニノレブチノレ、 5—フエ 二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレへプチノレ、 , α—ジェ チルベンジル、 ナフチルメチル、 ビフエ二リルメチル等を意味する。 Herein "C 7 - 13 Ararukiru group", unless otherwise noted, benzyl, 2-Hue Nino les ethyl Honoré, 3-phenylene Norepuropinore, 4-phenylene Norev Chino les, 5-phenylene Norepenchinore, 6意味 -fewino hexylone, 7--fewinole heptinole, α-acetylbenzyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
本明細書中の 「じ^ 3ァリールアルケニル基」 は、 特に断りのない限り、 スチリル等を意味する。 本明細書中の 「〇3 _ 1。シクロァルキル—じ1 _ 6ァルキル基」 は、 特に断り のない限り、 シクロへキシルメチル等を意味する。 "Ji ^ 3 § reel alkenyl group" in the present specification, unless otherwise specified, means a styryl like. Herein ". 〇 3 _ 1 Shikuroarukiru - Ji 1 _ 6 Arukiru group", unless otherwise specified, means a cyclohexylmethyl like cyclohexane.
本明細書中の 「じ卜！。アルコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ'、 イソブトキシ、 s e c— ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチノレォキシ、，へキシノレオキシ、 へプチノレ ォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ等を意味する。 圩まし くは cい 6アルコキシ基: eある。 ' ， , 本明細書中の 「。 ^。アルキルチオ基」 は、 特に断りのない限り、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチ ノレチォ、 s e c—プチルチオ、 t e r t —プチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシ ルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ、 ノニルチオ、 デシルチオ等を意味する。 好ましくは アルキルチオ基である。 In the present specification, unless otherwise specified, the alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ', isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentynoleoxy, hexinolyloxy, It means heptanolyoxy, oxykiroxy, nonyloxy, decyloxy etc. There are 6 alkoxy groups: e. Unless otherwise specified, '. ^. Alkylthio group' in the present specification is methylthio, ketothio, propylthio, isopropylthio, pentylthio, isobutylthio, isobutylthio, isobutylthio, sec- ptylthio, tert- petitenoretio, pentinoretio, hexoxy, unless otherwise specified. It means ruthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and the like. Preferably it is an alkylthio group.
'本明細書中の 「じ ^。アルキルスルホニル基」 は、 特に断りのない限り、 メチノレスノレホニノレ、 ェチノレスノレホニノレ、 プロピノレスノレホ-ノレ、 イ ソプロピノレス ノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、 イ ソブチノレスノレホニノレ、 s e c —プチゾレスノレホ 二ズレ、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ、 ペンチノレスノレホニノレ、 へキシノレスノレホニ ノレ、 ヘプチノレスノ.レホニノレ、 ォクチノレスノレホ-ノレ、 ノニノレスノレホニノレ、.デシノレス ， ルホニル等を意味する。 好ましくは _.6アルキルスルホニル基である。 Unless otherwise specified, the term "dialkyl ^. Alkylsulfonyl group" in the present specification refers to methylo nosole nohononole, ecino nos nole phononore, propinores nore fonolet, isopropinores nore phononole, butino Les Nole Honinole, I Soobuchi Noles Nole Honinole, sec-Petite Noles Nole Seconds, tert-Buty Noles Nole Hononele, Pentinoles Nole Hononi Nole, Hexinores Nole Honi Nore, Heptinores No. Lehoninolee, Okucino Noles Noleho-nore, Nonynoles Nolehokinole,. Preferably it is _. 6 alkylsulfonyl group.
本明細書中の 「環状基」 は、 特に断りのない限り、 前記で定義した、.  As used herein, "cyclic group" is defined above, unless otherwise stated.
。シクロアルキル基、 C 3 _ 1 0シクロアルケニル基、 C i。シクロアルカジエ ニル基、 縮合環状炭化水素基および〇6 _ 1 4ァリール基、 ならびに複素環基等 を意味する。 . Cycloalkyl group, C 3 _ 10 cycloalkenyl group, C i. Cycloalkanoyl diethyl group, fused cyclic hydrocarbon groups and 〇 6 _ 1 4 Ariru group, and means a heterocyclic group.
本明細書中の 「複素環基」 は、 特に断りのない限り、 芳香族複素環基および 非芳香族複素環基を意味する。  In the present specification, unless otherwise specified, "heterocyclic group" means aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group.
本明細書中の 「芳香族複素環基」 は、 特に断りのない限り、 環構成原子とし て炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるへテ口原子 を 1ないし 4個含有する 4〜 7員 （好ましくは 5または 6員） の単環式芳香族 複素環基、 および縮合芳香族複素環基を意味する。 該縮合芳香族複素環基とし ては、 例えば、 これら 4〜 7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、 1な いし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環また はベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した環から誘導される基等 挙げられる。 芳香族複素環基の好適な例としては、 Unless otherwise specified, the “aromatic heterocyclic group” in the present specification contains 1-4 ring atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituting atom. 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic It means a heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group. Examples of the fused aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered ring containing one or two nitrogen atoms, And 5-membered ring containing one sulfur atom, a group derived from a ring in which one or two benzene rings and the like are fused, and the like. Preferred examples of the aromatic heterocyclic group are
フリノレ （例、 2—フリル、 3—フリル） 、 チェニル （例、 2—チェニル、 3— チェニル） 、 'ピ.リジル （例、 2—ピリ'ジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル） > , ピリミジニル （例、 2 -ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 5 _ピリミジェ ル). 、 ピリダジニル （例、 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル） 、 ピラジュ ノレ （例、 '2—ピラジ二ノレ） 、 ピロリノレ （例、 1—ピロリノレ、 2—ピロリノレ、 3 一ピロリル） 、 イミダゾリル （例、 1 _イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 一イミダゾリル、 5 _イミダゾリル） 、 ピラゾ ル （例、 1一ピラゾリル、 3 一ピラゾリル、 4—ピラゾリル） 、 チア,ゾリル （例、 2—チアゾリル、 4—チ ァゾリル、 5—チアゾリル） 、 イソチア.ゾリル （例、 3—イソチアゾリル、 4 一イソチアゾリル、 5 _イソチアゾリル)， 、 ォキサゾリル （例、 2—ォキサゾ リル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 イソォキサゾリル （例、 3— イソォキサゾリル、 4—イソォキサゾリル、 5 _ィ' ォキサゾリル） 、 ォキサ， ジァゾリ'ル （例、 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1， 3， 4—ォ キサジァゾール一 2—^ fル） 、 チアジアゾリル （例、 1， 3， 4—チアジアゾ ール一 2—ィル） 、 ト リァゾリグレ （例、 1， 2， 4— ト リァゾールー 1—ィル、 1， 2， 4一 ト リァゾ—ノレ一 3—ィノレ、 1 , 2， 3— ト リァゾーノレ一 1 —ィノレ、 1 , 2 , 3 _ ト リァゾーノレ一 2—ィノレ、 1 , 2 , 3— ト リァゾーノレ一 4—ィ ノレ） 、 テトラゾリル （例、 テトラゾール一 1—ィル、 テトラゾール一 5—ィ ノレ） 、 ト リアジニル （例、 1， 2， 4— ト リアジンー 1 —ィル、 1， 2 , 4— トリァジン一 3—ィル） 等の単環式芳香族複素環基；  Furinole (eg, 2-furyl, 3-furyl), cenyl (eg, 2-chenyl, 3-cenyl), 'pi. Lysyl (eg, 2-pyri' yl, 3-pyridyl, 4-pyridyl)>, pyrimidinyl (Eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5 _ pyrimidenyl)., Pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinol (eg, '2-pyradicinole), pyrrolinole (eg, 1- Pyrrolinole, 2-pyrrolinole, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), Thia, solyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothia. Soryl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5 _ Isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isooxazolyl, 5_'oxazolyl), oxazoyl, (eg, 1 , 2, 4-Oxadiazoyl, 5-lyl, 1, 3, 4-oxadiazole-l 2- ^ f), thiadiazolyl (eg, 1, 3, 4-thiadiazolyl 2-yl), Riazorigure (eg 1, 2, 4-Triazole 1-yl, 1, 2, 4 1 Triazo-Nore 1-3-Inole, 1, 2-3 Triazonole-1 1-Inole, 1, 2, 3 _ Triazonol 1-inole, 1, 2, 3-triazolone 1-4 nore), tetrazolyl (eg tetrazole 1-yl, tetrazole 1 -inole), triazinyl (eg 1, 2 , 4 — Tori Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as azine 1-yl, 1, 2, 4-triazine-1-yl;
キノリル （例、 2 _キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 6—キノリル） 、 イソキノリル （例、 3—イソキノリル） 、 キナゾリル （例、 2—キナゾリル、 4—キナゾリル） キノキサリノレ （例、 2—キノキサリル、 6—キノキサリ ノレ） 、 .ベンゾフラ二ノレ （例、 2—ベンゾフラ -ル、 3—ベンゾフラニル） 、 ベ ンゾチェ二ノレ （例、 2—べンゾチェ二ノレ、 3二べンゾチェ二ノレ） べンズ才キ サゾリル （例、 2—べンズォキサゾリソレ） ベンズイソォキサゾリル （例、 7 一べンズイソォキサゾリノレ） 、 ベンゾチアゾリノレ （例、 2—ベンゾチアゾリ ノレ） ベンズイミダゾリノレ （例、 ベンズイミダゾーノレ一 1—ィノレ、 ベンズイミ ダゾーノレ 2—ィル、 ベンズイミダゾール _ 5 ノレ） 、 ベンゾトリアゾリノレ , (例、 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾールー 5—ィル） 、 インドリル （例、 インドーノレ _ 1—ィノレ、 インドーノレ一 2—ィノレ、 インドーノ 一 3—ィノレ、 イン ドール一 5—ィル） 、 インダゾリル （例、 1 H—インダゾールー 3—ィル） 、 ピロロビラジニル （例、 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピラジン一 2 fル、 1 H—ピロ口 [2 3— b] ピラジン一 6—ィル） 、 イミダゾピリジル （例、 1 H—イミダゾ [4 5_ b] ピリジン一 .2—ィル、 1 H—イミダゾ [4, 5 - c ] ピリジン _ 2 _ィル、 2 H— ^ f ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 3 T ノレ） イミダゾピラジュル （例、 1 H—イミダゾ [4 5— b] ピラジン一 2 一イノ ） 、 ピラゾ口ピリジル （例、 1 H—ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン一 3—ィル） 、 ピラゾ口チェニル （例、 2H—ピラゾ口 [3, 4_b] チォフエ， ン一 2—'ィル） ピラゾ口トリアジ-ル （例、 ピラゾ口 [5 1— c] [1 , 2 4] トリアジンー 3—ィル） 等の縮合芳香族複素環基； Quinolyl (eg, 2 _ quinolyl, 3-quinolyl, 4-monoquinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl) quinoxalinole (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalinole), benzofuranine (eg, 2-benzofuran, 3-benzofuranyl), benzocheoneole (eg, 2-benzose dinore, (3) Benzo-se-ci-no-le) Benzoi-Squid Sazolyl (eg 2-Benzo-xazolisole) Benzo-iso-xazolyl (ex. 7-one Benzo-isoxazolinole), Benzothiazolinore (Ex. (2-benzothiazole nore) Benzimidazolinole (eg, benzimidazonole 1-inole, benzimida imidazolone 2-yl, benzimidazole _ 5 nore), benzotriazolinole, (eg, 1 H-1, 2 , 3-Benzotriazole-5-yl), Indolyl (eg, Indonole _ 1-Inole, Indenole 1 2- Inole, Indino 1 3- Inole, Ind (1) 5-inyl), indazolyl (eg. 1 H-indazol-3-yl), pyrrolo-birazinyl (eg. 1 H-pyroportal [2, 3-b] pyrazine mono-, 2 H-, 1 H- 2 3-b] Pyrazine and 1-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1 H-imidazo [4 5 _ b] pyridine 1-2 yl, 1 H-imidazo [4, 5-c] pyridine _ 2 _ Fil, 2 H-^ f midazo [1, 2-a] pyridine one 3 T nore) imidazo pyrayl (eg 1 H-imidazo [4 5- b] pyrazine one-two ino), pyrazolo pyridyl (example , 1 H-Pyrazo mouth [4, 3-c] Pyridine 1-3-yl), Pyrazo mouth Cenil (eg, 2 H-Pyrazo mouth [3, 4 _ b] Thiophe, 1-2- 'yl) Pyrazo mouth triadi- Fused aromatic heterocyclic groups such as leu (eg, pyrazo opening [5 1-c] [1, 2 4] triazine-3-yl);
等が挙げられる。  Etc.
本明細書中の 「非芳香族複素環基」 は、 特に断りのない限り、 環構成原子と して炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるへテ口原 子を 1ないし 4個含有する 4 7員 （好ましくは 5または 6員） の単環式非芳 香族複素環基、 および縮合非芳香族複素環基を意味する。 該縮合非芳香族複素 環基としては、 例えば、 これら 4 7員の単環式非芳香族複素環基に対応する 環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した環から誘導される基等が 挙げられる。 · ' Unless otherwise specified, the “non-aromatic heterocyclic group” in the present specification is not limited to a carbon atom, and a nitrogen atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is not particularly limited. The 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 4 and the fused non-aromatic heterocyclic group are meant. As the fused non-aromatic heterocyclic group, for example, a ring corresponding to these 47-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 Containing sulfur atoms Examples thereof include a group derived from a ring in which one or two 5-membered rings or a benzene ring and the like are fused. · '
非芳香族複素環基の好適な例としては、 '  Preferred examples of the nonaromatic heterocyclic group include:
ピロリジニル （例、 1—ピロリジ -ル、 2 _ピロリ 'ジニル） 、 ピぺリジニル (例、 ピペリジノ、 2—ピベリジニル、 3—ピペ ジニル、 4ーピペリジニ ル） 、 モノレホリニノレ （例、 モルホリノ） '、 チォモノレホリニル （例、 チオモルホ リノ） 、 ピペラジニル （例、 1―ピペラジニル、 2—ピペラジニル、 3—ピぺ , ラジニル） 、 へキサメチレンイミニル （例、 へキサメチレンィミン一 1一^ f ル）.、 ォキサゾリジニル （例、 ォキサゾリジン一 2—ィル）.、 チアゾリジニル (例、 チアゾリジン一 2—ィル） 、 イミダゾリジ-ル （例、 ィミダゾリジン一 2—.ィル、 イミダゾリジン一 3—ィル） 、 ォキサゾリュル （例、 ォキサゾリン 一 2—ィル） 、 チアゾリニル （例、 チアゾリン一 2—ィル） 、 イミダゾリニル '(例、 ィミダゾリン一 2—ィル、 - イミダ リン _ 3—ィル） 、 ジォキソリノレ (例、 1 , 3—ジォキソール _ 4 _ィル） 、 ジォキソラニル （例、 1， 3—ジ ォキソラン _ 4 Tル） 、 ジヒ ドロォキサジァゾリノレ （例、 4 , 5—ジヒ ドロ — 1 , 2 , 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル） 、 2—チォキソ一 1， 3—ォキ サゾリジン一 5、一ィル、 ビラニル （例、 4—ビラ二ル） 、 テトラヒ ドロビラ二， ノレ （例、 '2—テトラヒ ドロビラニル 3 ,—テトラヒ .ドロビラニル、 4—テトラ ヒドロビラニル） 、 チォビラ二ノレ （例、 4—チォビラ-ル） 、 テトラヒ ドロチ オビラニル （例、 2—テトラヒ ドロチォビラニル、 3—テトラヒ ドロチォビラ ニル、 4ーテトラヒ ドロチォピラエル） 、 1—ォキシドテトラヒドロチォビラ ニル （例、 1—ォキシドテトラヒ ドロチォピラン一 4—ィル） 、 1， 1ージォ キシドテトラヒドロチォピラニル （例、 1， 1 _ジォキシドテトラヒドロチォ ピラン一 4一ィル） 、 テトラヒ ドロフリノレ （例、 テトラヒ ドロフラン一 3—ィ ノレ、 テトラヒ ドロフラン一 2—ィル） 、 ビラゾリジニル （例、 ビラゾリジン一 1—ィル、 ビラゾリジン一 3—ィル） 、 ビラゾリニル （例、 ピラゾリン一 1— ィル） 、 テトラヒ ドロピリミジェノレ （例、 テトラヒ ドロピリミジン一 1—ィル、 テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル） 、 ジヒドロトリアゾリノレ （例、 2, 3— ジヒ ドロ一 1.H— 1， 2, 3—トリァゾールー 1 _ィル） 、 テトラヒ ドロ トリ ァゾリル （例、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 2， 3—トリァゾ —ルー 1一ィル） 、 ジヒドロォキサゼピエル等の卓瘰式非芳香族 素環基； インドリニル、 ジヒ ドロイン.ドリル （例、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドー ル一 1一^ fル） 、 ジヒ ドロイソインドリル （例、 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—ィ ソインド^"ル一, 2—^ fル） 、 ジヒ ドロ'ベンゾフラニル （例、 2， 3—ジヒ ドロ _ 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） 、 ジヒ ドロベンゾジォキシュノレ （例、 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 , 4 _ベンゾジォキシュル） 、 ジヒ ドロべンゾジォキセピエル (例、 3; 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 5—ベンゾジォキセピ二ル） 、 テトラヒ ドロべンゾフラエル （例、 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 1—ベンゾフラン — 3—ィル） 、 クロメ-ル （例、 4 H—クロメン一 2 fノレ、 2H—クロメン 丄 3—ィル） 、 ジヒ ドロキノリニル （例、 1， 2—ジヒ ドロキノリン一 4—ィ ノレ） 、 テトラヒ ドロキノリニル （例、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン —4—ィル） 、 ジヒ ドロイソキノリニル （例、 1， 2—ジヒ ドロイソキノリン ー4一ィル） 、 テトラヒ ドロイソキノリエル （例、 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ^—4—ィル） 、 ジヒ ドロフタラジ亍ル （例、 1， 4—ジヒド. 口フタラジン一 4一^ fル） 、 ジヒドロべンズォキサゼピニル等の縮合非芳香族 複素環基； Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2_pylori 'dinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), monoreholininore (eg, morpholino)', thiomonorehololi Nil (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-pipe, radizyl), hexamethylene iminyl (eg, hexamethyleneimine 1 1 ^ f). Oxazolidinyl (eg, oxazolidinediyl), thiazolidinyl (eg, thiazolidinediyl), imidazolidine (eg, imidazolidinediyl. -Yl, imidazolidine mono-yl), oxazolyl (eg Eg oxazoline-l-yl), thiazolinyl (eg thiazoline-l-yl), imidazolinyl '(eg imidazoli) (I) 2-yl, -imidaline _3-yl), dioxolinole (eg, 1, 3-dioxol _ 4 yl), dioxolanil (eg, 1, 3-dioxolan _ 4 T), dihydro Oxadiazolinole (eg, 4, 5-Dihydro-1, 2, 4 _ Oxadiazol- 1-yl), 2-Thioxoxy- 1, 1, 3- Sazolidine-I 5, 1 yl, Bilanyl ( For example, 4-bilialyl), tetrahydrivirani, nore (eg, '2-tetrahydrobilanyl 3, -tetrahydrodonylanil, 4- tetrahydrobilanyl), thiobila di nore (eg, 4-thioviral), tetrahydroid Ovanil (eg, 2-Tetrahydrothioviranyl, 3-Tetrahydrodiobilanyl, 4-Tetrahydrothiopyrayl), 1-Oxidotetrahydrothioviranyl (eg, 1-Oxidized Tetrahydrothiopyran) 4-yl), 1,1-dihydroxytetrahydrothiopyranyl (eg, 1. 1 _dioxide tetrahydrothiopyran 1 to 1 yl), tetrahydriflinole (eg, tetrahydrofuran 1 3-ylole, tetrahydrofuran (2-yl), birazolizinyl (eg, birazolizine-1-yl, pyrazolidine-1-3-yl), birazolinyl (eg, pyrazoline-1-yl), tetrahydripyrimidone (eg, tetrahydripyrimidinyl) 1-yl, Tetrahydropyrimidine mono- (2-yl), dihydrotriazolinole (e.g. 2, 3- dihydroi- nol 1. H- 1, 2, 3-triazole-1-yl) tetrahydrotriazolyl (e.g. 2, Tabled non-aromatic ring groups such as 3, 4, 5-tetrahydro- 1 H- 1, 2, 3-triazo-l-yl), dihydrooxazepiel, etc .; indolinyl, dihydroin. , 2,3-Dihydoro 1 1 H-Indol 1 1 ^ f le), Dihydroisoindolyl (eg, 1, 3-Dihydro 1 2H-di soind ^ "le 1, 2 ^ f le ), Dihydro 'benzofuranyl (eg, 2, 3-Dihydro — 1-benzofuran 1 5-inole), Dihydorobenzodioxynoll (eg, 2, 3-Dihydro 1, 4 _ benzodioxy) Sur), dihi dorobenzo ジ okipieru (eg, 3; 4—dihidro 1 2H— 1, 5-benzo Dioxepyril), tetrahydrobenzofrael (eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydro 1-benzofuran- 3-yl), chromel (eg, 4 H- chrome 1-f nore, 2H— Chromene (3-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1, 2-dihydroquinolinyl 4-inole), tetrahydroquinolinyl (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline -yl), dihydroid Soquinolinyl (eg, 1, 2-dihydroisoquinoline-4 -yl), tetrahydroisoquinoliel (eg, 1, 2, 3, 4- tetrahydri- isoquinoli ^ -4-yl), dihydrophthalazine (Eg, 1, 4-dihydric acid. Phthalic acid, 1 to 4 ^ f 1), fused non-aromatic heterocyclic group such as dihydrobenzoxazepinyl;
等が挙げられる。 なお、 非芳香族複素環基には、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] シク口へプチル等の橋かけ式の非芳香族複素環基も含まれる。 Etc. The non-aromatic heterocyclic group also includes a cross-linked non-aromatic heterocyclic group such as 7-azabicyclo [2.2.
本明細書中の 「環」 は、 特に断りのない限り、 前記で定義した 「環状基」 に 対応する環を意味する。  In the present specification, unless otherwise specified, the term "ring" means a ring corresponding to the "cyclic group" defined above.
本明細書中の 「5または 6員芳香族複素環」 は、 特に断りのない限り、 前記 で定義した 「環状基」 として例示した 「複素環基」 に対応する環のうち 5また は 6員の芳香族複素環であるものを意味する。 本明細書中の 「2価の環状基」 は、 特に断りのない限り、 前記で定義した 「環状基」 に対応する環から誘導される 2価の基を意味する。 Unless otherwise specified, the "5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring" in the present specification is a 5- or 6-membered ring corresponding to the "heterocyclic group" exemplified as the "cyclic group" defined above. Which is an aromatic heterocycle of Unless otherwise specified, the "divalent cyclic group" in the present specification means a divalent group derived from a ring corresponding to the "cyclic group" defined above.
本明細書中の 「じ ！。アルキレン基」 は、 特に断りのない限り、 _CH2—、 一 (CH2) 2—、 - (CH2) 3_、 - (CH2) 4—、 - (CH2) 5—、 - (CH2) 6—、 -CH (CH3) ―、 — C (CH3) 2—、 _CH (C2H5) 一、 -CH (C3H7) 一、 -CH (CH (CH3) 2) ―、 - (CH (CH 3) ) 2—、 」CH2CH (CH3) —、'一 CH (CH3) CH2—、 - (CH , 2) 2C (CH3) 2—、 - (,CH2) 3C (CH3) 2_、 等を意味する。 好まし くは C 6アルキレン基である。 · In the present specification, unless otherwise specified, “じ!. Alkylene group” is _CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 _, — (CH 2 ) 4 —, — ( CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, — C (CH 3 ) 2 —, _CH (C 2 H 5 ) one, —CH (C 3 H 7 ) one, -CH (CH (CH 3 ) 2 )-,-(CH (CH 3)) 2- , 'CH 2 CH (CH 3 ) —,' one CH (CH 3 ) CH 2 —,-(CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —,-(, CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 _, etc. are meant. Preferred is a C 6 alkylene group. ·
本明細書中の 「。2^。ァルケ二レン基」 は、 特に断りのない限り、 一 CH =CH―、 ― CH2_CH = CH—、 一 CH=CH— CH2—、 一 C (CH3) 2— CH=CH—、 一 CH2— CH = CH_CH2—、 一 CH2_CH2— CH = CH -、 一 CH = CH - CH=CH -、 一 C H= C H - C H 2 - C H2— C H 2 等を意味する。 好ましくは C2_6アルケ-レン基である。 In the present specification, unless otherwise specified, ".2 ^. Alkenyl group" means one CH = CH-, --CH 2 _CH = CH-, one CH = CH-CH 2- , one C (CH 3) 2- CH = CH-, one CH 2 - CH = CH_CH 2 - , one CH 2 _CH 2 - CH = CH -, one CH = CH - CH = CH - , one CH = CH - CH 2 - CH 2 -It means CH 2 etc. Preferably, it is a C 2 _ 6 alkenylene group.
本日 細書中の 「ハロじい i。アルキル基」 は、 特に断りのない P り、 フルォ ロメチノレ、 クロ、ロメチル、 ブロモメチノレ、 トリフルォロメチノレ、 1 , 1， 1 - , トリフノレオロェチノレ、 4ーフノレオロブチ/レ、 4, 4， 4 _トリフノレオロブチノレ、 5—フルォロペンチル、 5, 5， 5― トリフゾレオ口ペンチノレ、 4， 4 , 5, 5， 5—ペンタフノレォロペンチノレ、 5， 5, 6， 6， 6―ペンタフノレォ口へキシノレ 等を意味する。 好ましくはハロ Ci- 6アルキル基である。  As used herein, “halo page i. Alkyl group” refers to P, fluoromethyl, chloro, methyl, bromo methinole, trifluro methinole, 1, 1, 1-, trifno reo oleno, 4-furonoleobuchi / le, 4, 4 _ 4-4-trifnoreobutynore, 5-fluoropentyl, 5, 5, 5-trifzoreo oral penpinole, 4, 4, 5, 5, 5-pentafnurooleo pentinole, 4, 5 5, 6, 6, 6-Penta-Funore means Hexinole, etc. Preferably it is a halo Ci-6 alkyl group.
本明細書中の 「。^6アルキル基」 は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェチ ノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 ペンチ/レ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1―ェチノレプロピノレ、 へキシル、 イソへキシノレ、 1 , 1ージメチノレブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルプチル、 2—ェチルプチル等を意味する。 本明細書中の
Figure imgf000037_0001
アフレコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 'イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c— ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等を意味する。 In the present specification, unless otherwise specified, “. ^ 6 alkyl group” is, unless otherwise specified, methyl, hydroxyethyl, propionole, isopropiole, butynore, isobutynore, sec-butynore, tert-butynore, penty / le, isopenentinore, neopentinole, 1-Echinole Propinole, hexyl, isohexylone, 1, 1-dimethinolebutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2-ethylpyl and the like. In this specification
Figure imgf000037_0001
The term "flexoxy group" means, unless otherwise stated, methoxy, ethoxy, propoxy, 'isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
本明細書中の 「C _ 6アルコキシ—カルボニル基」—は、 特に断りのない限り、 メ トキシカルボニル、 ェトキ:ンカルボニル、 プロポキシカルボニル、 t e r t '一ブトキシカルボ二ル等を意味する。 ' In the present specification, unless otherwise specified, “C — 6 alkoxy-carbonyl group” means methoxycarbonyl, tetrakisone: carbonyl, propoxycarbonyl, tert ′ monobutoxycarboyl and the like. '
本明細書中の.「。^ 6アルキル—カルボニル基」 は、 特に断りのない限り、， 、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 イソブタノイノレ、 ペンタノィル、 イソ ペンタノィル、 へキサノィル等を意味する。 - 本明細書中の 「。〗_ 3アルキレンジォキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メ チレンジォキシ、 エチレンジォキシ等を意味する。 In the present specification, ". ^ 6 alkyl-carbonyl group" means, unless otherwise specified, asecetyl, propanol, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanol and the like. -Unless otherwise specified, "... --_ 3 alkylenedioxy group" in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
'以下、 式 （ι ' ) および式 （I ) で用 V、られる各記号の;^義について詳述す る。 The following describes in detail the; ^ meaning of each symbol used in formula (式 ') and formula (I).
1¾ 1ぉょび1¾ 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよいじぃ^アル キル S、 置換されていてもよい C ! oアルキルチオ基、 置換されていてもよ い Cい i。アルキルスルホニル基または置換されてレ）てもよい環状基を示すか、 あるいは 1と R 2が一緒になつて、. それらが結合レている 5または 6員芳香 族複素環の構成原子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよい。  13⁄4 1 ぉ 13⁄4 2 independently represent optionally substituted ぃ alkyl S, optionally substituted C! O alkylthio group, optionally substituted C i. Alkylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted cyclic group, or 1 and R 2 together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are attached You may form the ring which may be carried out.
好ましくは、 1^ 1ぉょぴ1¾ 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい Preferably, 1 ^ 1 13 13⁄4 2 may be each independently substituted
C ^ ! oアルキル基、 置換されていてもよい C i - 。アルキルチオ基または置換 されていてもよい環状基を示すか、 あるいは R 1と R 2が一緒になつて、 それ らが結合している 5または 6員芳香族複素環の構成原子と共に、 置換されてい てもよい環を形成してもよい。 C ^! O alkyl group, optionally substituted C i-. An alkylthio group or a cyclic group which may be substituted is shown, or R 1 and R 2 are taken together and substituted together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are bonded. And may form a ring.
R 1または R 2で示される 「置換されていてもよいじ 。アルキル基」 の 「じい i。アルキル基」 、 「置換されていてもよい C 。アルキルチオ基」 の 「。い,。アルキルチオ基」 および 「置換されていてもよい C 。アルキルス ルホニル基」 の 「^ 。アルキルスルホニル基」 は、 それぞれ置換可能な位 置に 1,ないし' 3個の置換基を有していてもよい。 “Any alkyl group” of “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 or R 2, “optionally alkyl group”, “optionally substituted C. alkylthio group” of “p., Alkylthio group” And “optionally substituted C. alkyls The “。. alkylsulfonyl group” of the sulfonyl group ”may have 1 to“ 3 ”substituents at substitutable positions.
このような置換基としては、 例えば、 '  As such a substituent, for example, '
( 1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてい Tもよい C 一 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 d_6アルコキシ基およびハロゲ^原子から選ばれる 1ないし(1) 1 to 3 selected from C 1 to C 6 alkyl groups which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, hydroxy groups, d 6 alkoxy groups and halogen ^ atoms
3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シクロアルキル基； ' A C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 3 substituents;
(2) (i)ハ ϋゲン原子、 ヒ ドロキシ塞およびカルボキシル基から選ばれる 1, , ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C -eアルキル基、  (2) (i) a C 1 -e alkyl group which may be substituted by 1, 3 to 3 substituents selected from halogen atoms, hydroxyl groups and carboxyl groups,
(ii)ヒ ドロキシ基、 - (iii)Ci— 6アルコキシ基、 (ii) Hydroxyl group,-(iii) Ci- 6 alkoxy group,
(iv)カルボキシル基、  (iv) carboxyl group,
(V) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基、  (V) Ci-6 alkoxyl carbonyl group,
' (iv) C — 6アルケニルォキシ一カノ,レボニル基 （例、 ァリルォキシカルボ ニル） ゝ' , '(iv) C — 6 alkenyloxy mono, levonyl group (eg, hydroxy carbonyl) ゝ',
(vii)カノレバモイル基、  (vii) canmorebamoyl group,
(viii)シァノ基、 ' (viii) Siano group, '
(ix) 1な、いし 3個のォキソ基で置換されてい もよい非芳香族複素環基 ' および ' ' ， (ix) 1 or 3 non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 3 alkoxy groups' and '',
(X)ハロゲン原子 '  (X) halogen atom '
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リール 基； And C 6 — 14 7 reel group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
(3) (i)ハロゲン原子およびカルボキシル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい アルキル基、  (3) (i) an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a carboxyl group,
(ii)ヒ ドロキシ基、  (ii) a hydroxy group,
(iii) C 6アルコキシ基、 および (iii) a C 6 alkoxy group, and
(iv)ハロゲン原子  (iv) halogen atom
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基； (4) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基、 C^eアルコキシ基、 ォキソ基およびハロゲン原子から選ばれ る 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基； An aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (4) It is substituted by 1 to 3 substituents selected from an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, a hydroxy group, a C ^ e alkoxy group, an alkoxy group and a halogen atom Also a non-aromatic heterocyclic group;
(5) (i) Ci— 6アルコキシ基、 C6一- 14ァリールォキシ基 （例、 7エノキシ） 、 カルボキシル基および C ^6アルコキシ—カルボ ル基から選ばれる 1ないし(5) (i) CI- 6 alkoxy group, C 6 one - 14 Ariruokishi group (e.g., 7 enoxy), carboxyl group and C ^ 6 alkoxy - to 1 selected from carbol group
3個の置換基で置換されていてもよい C -eアルキル基、 ' C-e alkyl group optionally substituted with 3 substituents, '
じ ^シクロァルキル基、' , (iii) C7— 3ァラルキル基、 Flip ^ Shikuroarukiru group, ', (iii) C 7 - 3 Ararukiru group,
, (iv) C アルキル一カルボニル基、  , (iv) C alkyl-carbonyl group,
(V) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基、 (V) C ぃ6 alkoxy mono carbonyl group,
(vi) C6— 14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、 (vi) C 6 — 14 aryl one carbonyl group (eg benzyl),
(vi C? 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フ 土ネチノレカノレボュノレ） 、 (vi C? 3 Aralkyl 1 carbonyl group (eg, benzyl carbonyl, phyto nechinole kanore benore),
(viii) Ci— 6アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェ チノレカノレバキイノレ） 、 . (viii) Ci- 6 alkyl monofunctional rubamoyl group (e.g. methylcarbamoyl, ethynol kanore bekiinole),.
(ix) C6_14ァリール一力ルバモイル基 （例、 フエ二ルカルバモ ル、(ix) C 6 _ 14 aryl monobasic rubamoyl group (eg, phenyl carbamoyl,
1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル） 、 ' (X) C 7— 3ァラルキル一力ルバモイル基 （例、 ベンジルカルバモイル） 、1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl), '(X) C 7- 3 Ararukiru Ichiriki Rubamoiru group (e.g., benzylcarbamoyl),
(xi) C _6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスノレ ホニル、 イソプロピルスルホニル） 、 (xi) C _ 6 alkyl sulfonyl group (eg, methyl sulfonyl, hydroxyethyl sulfonyl, isopropyl sulfonyl),
(xii) C6— 14ァリ—ルスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルェ ンスノレホニノレ、 1 _ナフタレンス/レホニノレ、 2 _ナフタレンスノレホニノレ） 、 お よび (xii) C 6 — 14 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, toluene snorrephoninole, 1 _ naphthalenes / lefoninole, 2 _ naphthalenes norolefonide), and
(xiii) C 7 3ァラノレキルスルホ二ノレ基 （例、 ペンジノレスノレホニル） から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基； (xiii) an amino group which may be substituted by one or two substituents selected from C.sub.7 3- aranolylsulfodinore (eg, penzinores norefonyl);
(6) アミジノ基； (7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル一 カルボニル基； ' (6) amidino group; (7) 1 to 3 halogen atoms optionally substituted-6 alkyl mono carbonyl groups;
(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキシ —カルボニル基； (8) 6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — sアルキルス ノレホニル基 （例、 メチノレスノレホニル） ； 、 '  (9) C — s alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methinores norephonyl);
(10) (i) 1ないし 3個のハロゲン廐子で置換されていてもよい。 6アル， , キル基、 (10) (i) It may be substituted by 1 to 3 halogen insulators. 6 al,, Kill group,
(ii)C6_14ァリール基、 (ii) C 6 _ 14 aryl groups,
(iii)C7_137ラルキル基、 (iii) C 7 _ 13 7 larchyl groups,
(iv) C3_10シクロアルキル基、 および (iv) C 3 _ 10 cycloalkyl groups, and
(V)芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリル） から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよ 、力ルバモイル基； (V) aromatic heterocyclic ring may be mono- or di-substituted with a substituent selected from mono-alkyl groups (eg, furfuryl);
(1 1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C -6アルキル 基ャモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基； (1 1) a C-6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, a mono- or di-substituted thiocarbamoyl group;
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci-6アルキル 基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファ亍ィル基；  (12) A sulfayl group optionally mono- or di-substituted with a Ci-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(13) ' ルボキシル基；  (13) 'ruboxyl group;
(14) ヒ ドロキシ基；  (14) Hydroxy group;
(15) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基、 — 6アルコキシ基 (15) Halogen atom, Carboxyl group, Hydroxy group, — 6 alkoxy group
C】_6アルコキシ—力ルボニル基、 C 3 _ 。シクロアルキル基および C 6— i 4ァ リール基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい ァ ルコキシ基； C] _ 6 alkoxy-power sulfonyl group, C 3 _. An alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group and a C 6 -i 4 aryl group;
(16) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2_6アルケニ ルォキシ基 （例、 ェテニルォキシ） ； (16) a C 2 _ 6 alkenyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, alkenyloxy);
(1 7) C3_10シクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） ；(1 7) C 3 _ 10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyl);
(18) C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ； (1 9) (i) — 6アルコキシ一カルボニル基、 (18) C 7 — 13 Aralkiloxy group (eg, benzyloxy); (1 9) (i) — 6 alkoxy one carbonyl group,
. (ii) 力ノレボキシノレ基、  (ii) force no levoxinole group,
(iii) C -6アルコキシ一カルボニル基、 カルボキシル基およびヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ.い C i— 6 ァノレキノレ基、 (iii) may be substituted by 1 to 3 substituents selected from C- 6 alkoxy-monocarbonyl group, carboxyl group and hydroxyl group; C i- 6- anolequinole group,
(iv) ハロゲン原子、 , (ν)' シァノ基、 および '  (iv) halogen atom,, (ν) 'Siano group, and'
, (vi) 芳香族複素環基  , (vi) aromatic heterocyclic group
か 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール ォキシ基''（例、 フエノキシ、 ナフチルォキシ） ； One to three C 6 _ 14 may be substituted with a substituent Ariru Okishi group selected '' (e.g., phenoxy, Nafuchiruokishi);
(20) C -6アルキル—カルボ-ルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r tーブチルカノレボニノレオキシ） ； - (2 1) メルカプト基； ,  (20) C-6 alkyl-carboxy group (eg, acetyloxy, ter t-butyl canole levoninoleoxy);-(2 1) mercapto group;
(22) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル チォ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；  (22) an alkyl thio group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, acetylthio);
(23) C7— 13ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ） ； '(23) C 7 — 13 alkylthio group (eg, benzylthio);
(24) C6—】4ァリールチオ基 （例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ） ；(24) C 6- ] 4- arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(25) レホ基； . , (25) Rejo group;
(26) シァノ基；  (26) Siano group;
(2 7) アジド基；  (2 7) azide group;
(28) ニトロ基；  (28) nitro group;
(2 9) ニトロソ基；  (2 9) nitroso group;
(30) ハロゲン原子；  (30) halogen atom;
(3 1) C — 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ； (3 2) ォキソ基； (3 1) C — 6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfiel); (3 2) oxo group;
(3 3) C3一 10シクロアルキル— — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロ ピルメチルォキシ） ； (34) C 3アルキレンジォキシ基； (3 3) C 3 1 10 cycloalkyl — 6 alkyloxy group (eg, cyclopropyl methyloxy); (34) C 3 alkylenedioxy O alkoxy group;
(35.) カルボキシル基および C — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピ リジルォキシ、 チェニルォキシ、 イソキサゾリルォキシ） ；  (35.) a heteroaromatic ring oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group and a C — 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy );
(36) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基で置換されていても よい〇6—14ァリール—カルボニル基 （例、 ベンゾィル） ； ' 等が挙げられる。 置換 ¾が 2個以上で'ある場合、 各置換基は同一でも異なつ！： ' いてもよい。(36) 1 to 3 alkoxy one carbonyl group may be substituted 〇 6 - 14 Ariru - carbonyl group (eg, Benzoiru); ', and the like. When there are two or more substituents, each substituent is identical or different! : 'You may.
Iまたは R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 と しては、 C3— i。シクロアルキル基、 C6— 14ァリール基、 窒素含有複素環基等 が好ましい。 As the "cyclic group" of the "optionally substituted cyclic group" represented by I or R 2, C 3 -i. Cycloalkyl group, C 6 - 14 Ariru group, a nitrogen-containing heterocyclic group and the like.
R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個 置換基を有していてもよい。  The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have 1 to 3 substituents at each substitutable position.
このような置換基としては、 例えば、  As such a substituent, for example,
(1) 前記したじ卜 。アルキル基が有し: Cいてもよい置換基として例示した 基； '  (1) As mentioned above. An alkyl group has: a group exemplified as a substituent which may be C;
(2) (i) ハロゲン原子、 ' , (2) (i) halogen atom, ',
(ii) カルボキシル基、 ； (ii) a carboxyl group,
(iii) ヒ ドロキシ基、  (iii) hydroxy group,
(iv) — 6アルコキシ一力ノレボニル基、  (iv) — 6 alkoxyl singlet norebonyl groups,
(V) C — 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r t—プチノレカノレポニノレオキシ） 、 (V) C- 6 alkyl-carbonyloxy group (e.g., acetyloxy, tert-putinolecanoleponinoreoxy),
(vi) 力ルバモイル基、  (vi) force rubamoyl group,
(vii) 1ないし 3個の Ci- 6アルコキシ一カルボニル基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基、 (vii) 1 to 3 CI- 6 alkoxy one carbonyl which may be substituted with a group C 6 - 14 Ariru group,
(viii) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C^eァ ルコキシ基、 および (ix) 非芳香族複素環基 (viii) a C ^ e alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 hydroxy groups, and (ix) non-aromatic heterocyclic group
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-eアルキル 基；  Ci-e alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
(3) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 〇卜6アルコキシ—カルボニル基およ び力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい(3) It may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a carboxyl group, an alkoxy-carbonyl group of 6 to 6 and a power lumamoyl group
C2 6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺニル） ； . C 26 alkenyl group (eg, ethenyl, 1-propenyl);
(4) 1ないし 3個のノ ロゲン原子で麿換されていてもよい C _ 6アルキル基、 , ヒドロキシ基、
Figure imgf000043_0001
アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし(4) C_ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 nitrogen atoms,, hydroxy group,
Figure imgf000043_0001
Selected from alkoxy groups and halogen atoms 1 to
3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基； - 等が挙げ れる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なって いてもよい。 C 7 _ 13 aralkyl group which may be substituted by 3 substituents;-and the like. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素 環の構成原子と共に形成する 「置換されていてもよい環」 め 「環」 としては、 複素環等が好ましい。 該 「置換されていてもよい環」 の 「環」 は、 置換可能な 位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例え 、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 が有していてもよい置換基として例示した の 挙げられる。 置換基が 2 個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。  "R.sup.1 and R.sup.2" together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are attached "optionally substituted ring" and "ring" include, for example, a heterocyclic ring Is preferred. The "ring" of the "optionally substituted ring" may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which may be possessed by the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1および R 2の具体例としては、 それぞれ独立して、  Specific examples of R 1 and R 2 are each independently
(1) (a) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) C 6 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
(b) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ-ノレ） 、 (b) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbo-nore),
(c) (i) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3— 10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (c) (i) CI- 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru), (ii) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with one or two substituents selected from such May be a rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、 (e) ヒ ドロキシ基、 (d) carboxyl group, (e) Hydroxyl group,
, ( f ) C i eアル^ル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、  , (f) C i e alkyl or carbonyl oxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (g) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい" rもよいじ アルキ Etc. are substituted by 1 to 3 substituents selected from
5 ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソ： チル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチノレ） 、 . 5 groups (eg, methyl, ethyl, isopropyl, iso: chill, ter t-butyl, neopentinole),.
(2) じ 。アルキル オ基 （例、 メチルチオ） 、  (2 o'clock . An alkyl group (eg, methylthio),
' ( 3) 。い 。アルキルスルホエル基 （例、 メチルスルホニル） 、  '(3). No. An alkyl sulfoel group (eg, methylsulfonyl),
(4) 。3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、0 (5) (a ) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ-ル） 、 (Four) . 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl, cyclopropyl, cyclohexane), 0 (5) (a) C 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, E Tokishikarubo - le),
(b) 1または 2個のじ アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 ,  (b) an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups such as methyl;
(c) 力ルバモイノレ基、 (c) Force Luba Moinole Group,
5 '(d) カルボキシル基、 5 '(d) carboxyl group,
' (e) ヒドロキシ基、 ' ( f ) (i,)' カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキ:ン基、 （iii) C 6アル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカスレボニノレ） 、 (iv) C6_14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 、 （V) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル）0 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 '(e) hydroxy group,' (f) (i,) 'carboxyl group, (ii) hydrogen group: carbon group, (iii) C 6 alkoxy carbonyl group (eg, ethoxycas levoninole), (iv) A C 6 _ 14 amino group (eg, phenyl), (V) the same 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) 0 optionally selected from 1 to 3 substituents selected from C 6 alkoxy Radical (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて5 いてもよい アルキル基 （例、 メチル） 、 (i) an alkyl group (eg, methyl) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテュル） 、 (k) C^eアルキルチオ基 （例、 メチルチオ） (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, ether), (k) C ^ e alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし' 3個の置換基で置換されていてもよい C 6- 14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 ' 1 to selected from such '3 may be substituted with a substituent C 6 - 14 Ari Le group (e.g., phenyl),'
(6) 複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジェル、 フ!）ル）  (6) Heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimigel, phenyl!)
等が挙げられる。 ,  Etc. ,
好ましくは、 R 1および R 2の具体例としては、、それぞれ独立して、 Preferably, specific examples of R 1 and R 2 are each independently
(1) (a) 1ないし 3個の C^ 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換き > れていてもよい〇6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) 1 to 3 C ^ 6 alkoxy groups (eg, methoxy) and the like which may be substituted> 6 to 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) C i— 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、  (b) C i-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group residue),
( c ) カノレバモイノレ基、  (c) Canmorebamoinole group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
' (e) ヒ ドロキシ基、 ' ， ' .  '(e) Hydroxy group,', '.
( f ) C 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 ' (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素厚子） (f) C 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), '(g) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル、 t e r t—ブチル、 ネオペン'チル） 、 .  Or an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, (for example, methyl, acetyl, isopropyl, isopropyl, ter t-butyl, neopentyl),.
(2) 。アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、  (2). An alkylthio group (eg, methylthio),
(3) C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、(3) C 3 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl),
(4) (a) C卜6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカノレポニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (4) (a) C 卜6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycanoleponyl, methoxycarbonyl),
(b) 1または 2個の C 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (b) an amino group which may be substituted by one or two C 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like;
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カノレボキシル基、  (d) cane levoxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、 ( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C:一 6アル コキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキ-シ、 エトキシ） 、 (e) Hydroxyl group, (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C: one 6 alkoxy - carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl), etc. And Ci- 6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, methyoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、 ,  (g) Siano group,,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 ( i ) 1ないし 3 のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて , いてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (h) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (i) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc. which may be substituted-6 alkyl group (eg, methyl ),
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニル） (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, ethenyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl),
'(5) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  '(5) nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
等が挙げられる。 . '  Etc. '
あるいは、 R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員 芳香:^複素環の構成原子と共に 「置換されていてもよい環」 を形成してもよく、 そのような環と、しては、 Ci— 6アルキル基 （例 メ ル） 、 ハロゲン原子 （例、, フッ素原'牛） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複 素環 （例、 ジヒ ドロべンズォキサゼピン）'等が挙げられる。 環 Aの具体例としては、 ピロール、 ピラゾール、 イミダゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ミジン等が挙げられ、 特 にピラゾールが好ましい。 R 3は、  Alternatively, R 1 and R 2 may be taken together to form a “optionally substituted ring” together with a constituent atom of a 5- or 6-membered aromatic ring to which they are attached: ^ heterocycle, And a ring which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Ci-6 alkyl group (eg, methyl), halogen atom (eg, fluorine source 'cow) and the like. Ring (eg, dihydrobenzoxazepine) 'and the like. Specific examples of ring A include pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin and the like, with pyrazole being particularly preferable. R 3 is
式：—CONH— （CR6 R 7) n— Ar— （X) 1— (Y) m-R  Formula: — CONH— (CR 6 R 7) n — Ar— (X) 1— (Y) m-R
(式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、 Xは、 置換されていてもよい アルキレン基または置換されて いてもよい C2_1 0アルゲニレン基を示し、 (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted, X represents an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted C 2 — 10 alkenylene group,
Yは、 一 so2—、 一 so—、 一 s—、 — o_、 —CO—、 -CONY is one so 2— , one so—, one s—, —o_, —CO—, —CON
(R 5) 一、 -N (R 5) CO— (式中、 R5は、 水素原子または置換されて いてもよいじぃ^アルキル基.を示す） または—C^I (OH) —を示し、 (R 5) mono, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted di-alkyl group) or -C ^ I (OH)- ,
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されて,いてもよい C7— 13ァラルキル基、 じい！。アルコキシ 基、 ヒドロキシ S、 ハロじい 。アルキル基またはシァノ基を示し、 R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 alkyl group, a large number! . Alkoxy group, hydroxy S, halo large. Represents an alkyl group or a cyano group,
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または アルキ ル基を示し、 かつ、 - ' '  R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, and
1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す） で示される基を示し、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している。 '好ましくは、 R 3は、 式： 一 CONH— A r— (X) 1— (Y) m-R (式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  1, m and n each independently represent 0 or 1), and R 3 is bonded to a carbon atom constituting Ring A. 'Preferably, R 3 is a compound of the formula: 1 CONH-A r- (X) 1- (Y) m-R wherein Ar is a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい
Figure imgf000047_0001
。アルキレン基または置換されて いてもよいじ 。アルケニレン基を示し、 ' X may be substituted
Figure imgf000047_0001
. Alkylene group or optionally substituted. Represents an alkenylene group, '
γは、 ：~so2—、 一 so—、 一 s—、 _o—、 一 CO_、 -CONγ is: ~ so 2 —, one so—, one s—, _o—, one CO_, —CON
(R 5) -, -N (R 5) CO— (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい 。アルキル基を示す） または— CH (OH) 一を示し、 (R 5)-, -N (R 5) CO-(wherein, R 5 is a hydrogen atom or may be substituted, and represents an alkyl group) or-CH (OH)
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7 1 3ァラルキル基、 じ 10アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ
Figure imgf000047_0002
。アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 13 aralkyl group, a 10 alkoxy group, a hydroxy group, a halo group
Figure imgf000047_0002
. Represents an alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  1 and m each independently represent 0 or 1)
で示される基であり、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している。 本発明では、 R 2が結合している環 Aの構成原子と、 R 3が結合している環 Aの構成原子とが隣接していることが好ましい。 A rで示される 「置換されていてもよい 2価の環状基」 の 「2価の環状基 J としては、 C6— 14ァリーレン基、 2価の縮合環状炭化水素基、 2価の複素環 基等が好ましい。 ここで、 2価の複素環基の好適な具体例としては、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリレン、 フエ二レン、 インダゾリ レン、 イソインドリ-レン、 ピリジレン、 テトラ ドロキノリ レン、 ピロリ レ ン等が挙げられ、 中でも、 2価の窒素含有縮合複素環基が好ましく、 .インドリ レン、 インドリニレン、，ベンズイミダゾリレン、 インダゾリ レンがより好ま μ く、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レンが特に好ましい。 And R 3 is bonded to a carbon atom constituting Ring A. In the present invention, it is preferable that a constituent atom of ring A to which R 2 is bonded be adjacent to a constituent atom of ring A to which R 3 is bonded. As the "divalent cyclic group J of" substituted 2 may be bivalent cyclic group "represented by A r, C 6 - 14 Ariren group, divalent condensed cyclic hydrocarbon group, a divalent heterocyclic Preferred examples of the divalent heterocyclic group are: indylene, indolinylene, benzimidazolylene, phenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, tetradroquinolylene, pyrrolylene, and the like. In particular, divalent nitrogen-containing fused heterocyclic groups are preferred, and indolylene, indolinylene, benzimidazolene and indazolylene are more preferred, and indolylene, indolylene and benzimidazolylene are particularly preferred. .
A rで示される 「置換されていてもよい 2価の環状基」 の 「2価の環状基」 は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個の置^基を有していてもよい。 こ のような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されてい てもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したもの が挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は 一でも異なってい てもよい。  The “divalent cyclic group” of the “optionally substituted divalent cyclic group” represented by A r may have 1 to 3 substituent groups at substitutable positions. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have may be mentioned. . When two or more substituents are present, each substituent may be one or different.
A rの具体例としては、  As a specific example of A r
(1) (a) C ^6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ル） 、 '  (1) (a) C ^ 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group), '
( ） カルボキシル基、 .  () Carboxyl group,.
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) Ci一 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、(d) Ci- 6 alkyl group (eg, methyl, acetyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい。 アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ） ，(e) It may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like. Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy),
(f ) 1または 2個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいァミノ基、 (f) An amino group which may be substituted by one or two alkyl groups (eg, methyl) and the like,
(g) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (g) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリ一 レン基. （例、 フエ二レン） 、 (h) non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), And C 6 _ 14 arylene group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene),
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フルォレニ'レン、 インダニレン） 、 (3) (a) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、 .  (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluoreni'len, indanylene), (3) (a) Ci-6 alkyl group (Eg methyl),.
(b) C 6アルキルスルホニル基'（例、 メチルスルホニル） 、. (b) C 6 alkylsulfonyl group '(eg, methylsulfonyl),.
(c) ォキソ基 '  (c) Oxo group '
, 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ ン、 チォフエユレ ン、 インダゾリレン、 イソインドリニレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン）  And the like, or a divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, (for example, indylene, indolinylene, benzimidazoline, thiophthalene, indazolylene, isoindolinylene, pyridinene, tetrahydrine) Drokinoliren, pyrrolylene)
等が挙げられる。  Etc.
'好ましくは、 A rの具体例としては、 , . . 'Preferably, specific examples of Ar,...
(1) (a) — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (1) (a) — 6 alkoxy mono carbonyl groups (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbonyl),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素厚子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
( ） C — 6アルキル基 （例、.メチル、 イソプロピル）  () C — 6 alkyl group (eg,. Methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6^ ァリー レン基 （例、 フユ二レン） 、  And C 6 ^ arylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フノレオレニレン） 、  (2) a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene),
(3) 1ないし 3個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の複素環基 （例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チォフエ二レン）  (3) Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 C ^ e alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene)
等が挙げられる。 Xで示される 「置換されていてもよい。 ^アルキレン基」 の 「じい 。ァEtc. “Any other member of the group“ optionally substituted ^ alkylene group ”represented by X
, ルキレン基」 および 「置換されていてもよい c2—10ァルケ二レン基」 の 「c2 。アルケニレン基」 は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3'個の置換基を 有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 1 1または1 2で示, Alkylene group "and" optionally substituted c 2 -. "C 2 alkenylene group" 10 Aruke two alkylene group "to 1 at substitutable positions, respectively 3 'have a number of substituents It is also good. Examples of such a substituent include, for example, 1 1 or 1 2
5 される 「置換されていてもよい c 10アルキル基」 の 「じ ^アルキル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以 上である場合、 各置換 ¾は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the substituent which may be possessed by “dialkyl group” of “optionally substituted c 10 alkyl group” may be mentioned. When two or more substituents are present, each substitution may be the same or different.
' Xの具体例としては、  As a concrete example of 'X,
(1) C^ 10アルキレン基 （例、 — CH2—、 一 (CH2) 2—、 - (CH2) ' 10 3—、 - (CH2) 4_、 - (CH2) 5_、 - (CH2) 6_、 一 (CH2) 7 一） 、 (1) C ^ 10 alkylene group (for example, — CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) ′ 10 3 —,-(CH 2 ) 4 _,-(CH 2 ) 5 _, -(CH 2 ) 6 _, one (CH 2 ) 7 one),
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 一 CH = CH— ) (2) C 2 — 10 Arkenylene group (eg, one CH CH CH)
等が挙げられる。 ， ' .  Etc. , '.
15 R 5で示される 「置換されていてもよレ、。い 。アルキル基」 の 「。 。ァ ルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または で示される 「置換されて いてもよい。ト 。アルキル基」 の 「'C卜 i。アルキル基」 が有していてもよい 置換基として^示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置 ' 20 換基は同一でも異なっていてもよい。 15 “The substituted or unsubstituted alkyl group” represented by R 5 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. . As such a substituent, for example, “'C 卜 i. Alkyl group” of “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 or may be possessed as a substituent ^ Those shown are listed. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 5の具体例としては、  Specific examples of R 5 are
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) C — i。アルキル基 （例、 メチル）  (2) C — i. Alkyl group (eg methyl)
等が挙げられ、 中でも、 水素原子が好ましい。  And the like, among which a hydrogen atom is preferred.
25  twenty five
Yとしては、 好ましくは、 一 so2—、 一SO—、 一 s—、 一 o—、 -coAs Y, preferably, one so 2- , one SO-, one s-, one o-, -co
―、 一 CON (R 5) 一、 — N (R 5) CO— (式中、 R 5は、 水素原子また は Ci— ioアルキル基 （例、 メチル） である） または一 CH (OH) —であり、 より好ましくは、 一 so2_、 一 SO—、 一s—、 一 o_、 一CO—、 -co—, 1 CON (R 5) 1 — — N (R 5) CO — (wherein, R 5 is a hydrogen atom or Is a Ci-io alkyl group (e.g. methyl) or one CH (OH)-, more preferably one so 2 _, one SO-, one s-, one o_, one CO-, co
N (R 5) ― (式中、 R5は、 水素原子または。 。アルキル基 （例、 メチ ル） である） または一 CH (OH) 一であり、 特に好ましくは、 一 S02_ま たは一CO—である。 ， . N (R 5)-(wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, methyl)) or one CH (OH) one, particularly preferably one SO 2 _ or It is one CO-. ,.
Rで示される 「置換 れていてもよい環状基」 の 「環状基」 としては、 窒素 含有複素環基、 C6_147リール基、
Figure imgf000051_0001
。シクロアルキル基等が好ましい。 The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R is a nitrogen-containing heterocyclic group, a C 6 — 14 7 reel group,
Figure imgf000051_0001
. Preferred is a cycloalkyl group or the like.
Rで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 は、 置換可能な 位置に 1ないし 3個の置換基を有し七いてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2 個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。  The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have can be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
Rで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 それぞ れ置換されていてもよい、 〇 i。アルキル基、 C2— i。アルケニル基、 C7-13 ァラルキル基、 3ァリールァルケ-ル基、 C3— 10シクロアルキル基、 CExamples of the “optionally substituted amino group” represented by R include, for example, each of which may be substituted. An alkyl group, C 2 — i. Alkenyl groups, C 7 - 13 Ararukiru group, 3 Ariruaruke - le groups, C 3 - 10 cycloalkyl groups, C
3一 i。シクロアルケニル基、 縮合環状炭化水素綦、 C'6— 14ァリール基、 複素環 , 基；ァシル基等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァ ミノ基が挙げられる。 3 i. Cycloalkenyl group, a condensed cyclic hydrocarbon綦, C '6 - 14 Ariru group, a heterocyclic, group; Ashiru 1 or 2 substituents which may § amino group optionally substituted by a group selected from such groups.
これら — 10アルキル基、 C2— 10アルケニル基、 C7_13ァラルキル基、 C 8一 i 3ァリールアルケニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアルケ ニル基、 縮合環状炭化水素基、 じ6_14ァリール基および複素環基は、 それぞ れ置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 置換基が 2個 以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 These - 10 alkyl group, C 2 - 10 alkenyl group, C 7 _ 13 Ararukiru group, C 8 one i 3 § reel alkenyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 3 - 10 Shikuroaruke group, fused cyclic hydrocarbon Each of the groups, 6 to 14 aryl groups and heterocyclic groups may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
ここで、
Figure imgf000051_0002
。アルキル基および C2_10アルケニル基の置換基としては、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい C^!oアルキル基」 の ' 。アルキル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げ られる。 here,
Figure imgf000051_0002
. As a substituent of the alkyl group and the C 2 _ 10 alkenyl group, one of the “optionally substituted C ^! O alkyl group” represented by R 1 or R 2 is '. Those exemplified as the substituent which the alkyl group may have may be mentioned.
また、 c7— 13ァラルキル基、 〇8_13ァリールアルケニル基、 じ3ー10シクロ アルキル基、 。シクロアルケニル基、 縮合環^^化水素基、 .c6— 14ァリ ール基および複素環基の置換基としては、 R 1または R 2で示される 「置換さ れていてもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示し たものが挙げられる。 ， ' ,Further, c 7 - 13 Ararukiru group, 〇 8 _ 13 § reel alkenyl group, Ji 3 -10 cycloalkyl group,. Cycloalkenyl group, fused ^^ hydrocarbon group, .c 6 - 14 Examples of the substituent of § Li Lumpur group and the heterocyclic group, "optionally substituted cyclic group represented by R 1 or R 2 Examples of the substituent which may be possessed by the “cyclic group” of “2” may be mentioned. , ',
, Rで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 として 例示した 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：一 CORA、 一 CO— ORA、 _ S02RA、 一 SORA、 -CO-NR3' RB， 、 -C S - NRA' RB' Examples of the “asyl group” exemplified as the “substituent” in the “optionally substituted amino group” represented by R and R include, for example, a group represented by the formula: one COR A , one CO—OR A , _ S 0 2 R A , SOR A , -CO-NR 3 'R B ,, -CS-NR A ' R B '
[式中、 RAは、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す。 RA' および RB' は、 同一または異なってそ れぞれ、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていても よい複素環基を示すか、 あるいは RA' および RB' は、 隣接する窒素原子と 共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する] で表される基等が挙げら れる。 ' [Wherein, R A represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group. R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ forms a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom] and the like. '
RA、 RA' または RB' で示される 「置換されてレ')てもよい炭化水素基」 の ， 「炭化水 *基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い。 このような置換基としては、 例えば、'当該炭化水素基が、
Figure imgf000052_0001
。アルキ ル基、 。 。アルケニル基および。 。アルキニル基である場合は、 R 1ま たは R 2で示される 「置換されていてもよいじ 。アルキル基」 の 「じぃ^ アルキル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 ま た、 当該炭化水素基が、 C 3^ 0シクロアルキル基、 C3_10シクロアルケニル 基、 C4 。シクロアルカジエニル基、 縮合環状炭化水素基、 C6_14ァリール 基、 C7— 13ァラルキル基、 3ァリールアルケニル基および C 3一 10シクロ アルキル— アルキル基である場合は、 R 1または R 2で示される 「置換 されていてもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示 したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異 なっていてもよい。 In the "hydrocarbon * group" of the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R A , R A 'or R B ', 1 to 3 substituents can be substituted at substitutable positions You may have it. As such a substituent, for example, 'the said hydrocarbon group is
Figure imgf000052_0001
. Alkyl group,. . An alkenyl group and . When it is an alkynyl group, those exemplified as the substituent which may be possessed by "dialkyl group" of "optionally substituted alkyl group" represented by R 1 or R 2 Can be mentioned. In addition, the hydrocarbon group is a C 3 ^ 0 cycloalkyl group, a C 3 _ 10 cycloalkenyl group, or C 4 . R 1 or R 1 when it is a cycloalkadienyl group, a fused cyclic hydrocarbon group, a C 6 _ 14 aryl group, a C 7 _ 13 arylalkyl group, a 3 arylalkyl group and a C 3 1 10 cycloalkyl alkyl group Examples of the substituent which the "cyclic group" of the "optionally substituted cyclic group" represented by 2 may have Are listed. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
Ra、 Ra' または Rb' で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有し いてもよい。 このような置換基としては、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよ い環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げ られる。 置換基が 2個 ¾上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよ , い。 ， The “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R a , R a ′ or R b ′ may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. . As such a substituent, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have may be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. ,
R3' および Rb' が隣接する窒素原子と共に形成する 「置換されていても よい含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えぱ、 環構成原子 として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していても よい 5〜 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例として は、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキソピペラジン等が挙げられる。 The “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 3 ′ and R b ′ together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one other than a carbon atom as a ring-constituting atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain one or two hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom. Preferred examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine and the like.
該 窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1または 2 個） の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 1または!¾ ' 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよ い置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である辯合、 各 .置換基は同一でも異なっていてもよい。  The nitrogen heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. As such a substituent, those exemplified as the substituent which may be possessed by the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by 1 or! 2 may be mentioned. If there are two or more substituents, each. Substituent may be the same or different.
「ァシル基」 の好適な例としては、  Preferred examples of the "asyl group" are
( 1 ) ホノレミノレ基；  (1) Honoleminole group;
(2) カルボキシル基；  (2) carboxyl group;
(3) C卜 6アルキル—カルボニル基； (3) C 卜6 alkyl-carbonyl group;
(4) カルボキシノレ基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 C,— 6アルコ キシ—カルボニル基および C ^ 6アルキル—カルボニルォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i-eアルコキシ一カルボニル , 基； (4) Karubokishinore group, forces Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, C, - 6 alkoxy - carbonyl group and C ^ 6 alkyl - selected from carbonyl O alkoxy group C ie alkoxy monocarbonyl which may be substituted with 1 to 3 substituents;
• (5) C 3— 10シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロペンチルカルボ二 ノレ、 シクロへキシノレカノレボニノレ） ； • (5) C 3 - 10 cycloalkyl one carbonyl group (e.g., carboxymethyl Honoré Kano levo Nino Les cyclopentyl carbonylation Honoré, cyclohexylene);
5 (6) ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキル 基 （すなわち、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい' C^ 6ァ ルキル基） 、 アル キシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ一カル5 (6) a halogen atom, a cyano group, an optionally halogenated 6 alkyl group (that is, a 'C ^ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms), an alkoxy group, Carboxyl group, alkoxy monocal
, ボニル基および力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され てレ、てもよい C6_14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル、 1—ナフト 10 ィル、 2—ナフトイル） ； And C 6 _ 14 aryl 1 carbonyl group (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl), which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of bonyl group and sorbyl group; ;
(7) カルボキシル基、 C ^6アルコキシ—カルボニル基および力ルバモイル 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で ¾換されていてもよい C6_14ァリー ルォキシ一カノレボニノレ基 - (例、 フエノキシカノレボニノレ、 ナフチノレオキシカノレボ ュノレ） ； . (7) C 6 _ 14 alyoxy 1-hydroxy mono-cane bonire group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, a C ^ 6 alkoxy-carbonyl group, and a force lvamoyl group-(eg, Fei noki Shikanole Boninole, Naftino Leoxy Canole Bonore);
15 (8) カルボキシル基、 力ルバモイル基、，チォカルバモイル基、 じ 6アルコ キシーカルボニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ 基、 C i-6アルキルスルホ-ル基および アルキル基から選ばれる 1なレヽ し 3個の 換基で置換されていてもよい C 7^ 3ァラルキルォキシ一カルボ二 ル基 （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニル） ； 0 (9) ハロゲン原子および C i— 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C^ 6アルキル基でモノあるいはジ置換されてい てもよいカノレバモイル基； 15 (8) Carboxyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, 6 carbamoyl group, 6 alkoxy carbonyl group, halogen atom, cyano group, nitro group, alkoxy group, Ci-6 alkyl sulfo group and alkyl group C 7 ^ 3 Aralkiloxymonocarboyl group which may be substituted by 1 substituent or 3 substituents (eg, benzyloxy carbonyl, phenethyl oxy carbonyl); 0 (9) halogen atom and C i —A canoperamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C ^ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy groups;
( 1 0) カルボキシル基、 力ルバモイル基および C — 6アルコキシ—カルボ二 ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i-eアルキ 5 ノレスルホ二ノレ基 （例、 メチノレスゾレホニノレ） ；  (10) C ie alkyl 5 noresulphodi nore group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, a group rubamoyl group and a C — 6 alkoxy-carboyl group (eg, methino Leszolehoniné));
( 1 1 ) C 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスノレフィニル） ；(11) C 6 alkylsulfiel group (eg, methylsunolefinyl);
( 1 2) チォカルバモイル基； (1 3) C7— 13ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエ ネチルカルボニル） ； (12) Thiocarbamoyl group; (1 3) C 7 13 13 aralkynyl monocarbonyl group (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl);
(1 4) じ 6アルキル基、 C6_147リール基、 C7一 13ァラルキル基、 ― 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 — 6アルコキシ—カルボニル.基および力 ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香 族複素環—カルボニル基 （例、 フリルカルボニル、 チェニルカルボニル、 ォキ サゾリルカルボニル、 チアゾリルカノレボニル、 イソォキサゾリルカルボニル、 , イソチアゾリルカルボニル、 ピラゾリルカルボ二ル、. ピリジルカルボニル、 ピ ラジュルカルボニル、 ベンゾフラニルカルボニル、 ベンゾチェ二ノレカルボ二ノレ、 キノキサリニルカルボニル） ； ' ' (1 4) Ji 6 alkyl group, C 6 _ 14 7 aryl group, C 7 one 13 Ararukiru group, - 6 alkoxy group, a carboxyl group, - 6 alkoxy -. To 1 selected from carbonyl groups and force Rubamoiru group 3 Aromatic heterocycle-carbonyl group which may be substituted by the substituent of (for example, furyl carbonyl, cenyl carbonyl, oxazolyl carbonyl, thiazolicanolebonyl, isooxazolyl carbonyl,, isothiazolyl Carbonyl, pyrazolylcarboyl,. Pyridylcarbonyl, pyrazircarbonyl, benzofuranylcarbonyl, benzoch one di carbo dinore, quinoxalinyl carbonyl);
等が挙げられる。  Etc.
Rで示される 「置換されていてもよい C7_13ァラルキル基」 の 「C7_13ァ ラルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したも のが げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なって いてもよレヽ。 ,' ヽ "C 7 _ 13 § aralkyl group" of the "optionally substituted C 7 _ 13 Ararukiru group" represented by R may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have are exemplified. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. , 'ヽ
Rの具体例としては、 '  As a specific example of R, '
(1) 水素原午、  (1) Hydrogen noon,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C^eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C — 6アルコ キシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 （ V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （viii) C :_6アルケニルォキシ一カルボニル基 （例、 ァリル ォキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C'6 14ァ 'リール基 （'例、 フエニル） 、 (2) (a) (i) a C ^ e alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a carboxyl group and the like (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (Ii) Carboxyl group, (iii) C- 6 alkoxy carbonyl group (for example, methoxycarbonyl), (iv) Force rubamoyl group, (V) cyano group, (vi) 1 to 3 alkoxy groups, etc. Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (eg, fluorine atom), (viii) C: — 6 alkenyloxy carbonyl Group (eg, aryl C ' 6 14 a ' reel group (', eg phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジエル、 ジヒ ドロ'ォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリ ミジエル） 、 ，  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, Piveridinyl, pyrrolidine, dihydro'oxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydro-n-midyl),
(c) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない し 3個の C^ 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていてもよい芳香族複(c) an aromatic compound which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. 1 or 3 C ^ 6 alkyl groups (eg methyl) etc.
' 素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル） 、 'Basic ring group (eg pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl),
(d) (i) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (ii) C 6- ! 4ァ'リールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 、 （iii) C 6ァ ルコキシ—カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (d) (i) _ 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (ii) C 6-! 4 reelyl sulfonyl group (eg, benzene sulfonyl), (iii) C 6 alkoxy carbonyl group An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like;
' (e) C 6アルコキシ一カルボ^ル基 （例、 メ トギシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t e r t—ブトキシ ルボニル） 、 '(e) C 6 alkoxy monocarboyl group (eg, methyl carbonyl, methoxy carbonyl, tert-butoxy rubonyl),
(f ) ヒ ドロキシ基、 ，  (f) Hydroxy group,,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) じい 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 . ル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) Cい 6ァノレコキシ カルボニル基 （例、 メ トキシカルボュル） 、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 イソ プチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 (V) シァノ基、 （vi) 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) the same 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methyl carboxy), (ii) the carboxyl group, (iii) C 6 alkoxy carbonyl group (eg, methyl carboxy), the carboxyl group, the hydroxy group And C 6 alkyl group optionally substituted with one or three substituents (eg, methyl, isopropyl), (iv) halogen atom (eg, fluorine atom), (V) cyano group And (vi) a C 4 aryloxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl) and the like (eg, phenoxy),
( i ) シァノ基、  (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、 ( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基 (例、.メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) 1ないし 3個の Ci-6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基等で置換されていて,もよい アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基 （例、メチル、 ェチル、 プロピル） 、 (k) Oxo group, (1) (i) Carboxyl group, (ii) Ci-6 alkoxymonocarbonyl group (eg, .methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) 1 to 3 Ci-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, A C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), which may be substituted, eg, toxoxycarbonyl), iv) a hydroxy group, (V) 1 to 3 hydroxy groups, etc., and may be alkoxy An alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from groups (eg, ethoxy) and the like (eg, methyl, ethyl, propyl),
(m) (i) 力ルポキシル基、 （ii) C :_6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボ-ル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 イソキサゾリルォキシ） 、 (m) (i) an aromatic complex which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, a force propoxy group, (ii) C : — 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarboyl) and the like Cyclic oxy group (eg, pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy),
(n) 1ないし 3個の Ci— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよいじ6—14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） (n) 1 to 3 Ci-6 alkoxy monocarbonyl groups (eg, methoxy carbonyl) and the like which may be substituted 6 to 14 aryl one carbonyl groups (eg, benzoin)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソォキサゾリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジ -ル、 モルホリニル、、チオモルホリニル、 ジヒドロすキサ ァゾリル、 テトラゾリノレ,、 チアゾリ'ル、 ィミダゾリル、 ピリジル、 .テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg pyrrolidinyl, isooxazolizinyl, piperidinyl, piperazyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrosuphaazolyl Tetrazolinole, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tetrahydroquinolyl, Indolyl,
7—ァザビシクロ [2. 2: 1] ヘプチル） 、 7-azabicyclo [2. 2: 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) Ci— eアルキル基 （例、 メチル） 、  (b) Ci— e alkyl group (eg methyl),
(c) カルボキシノレ基、  (c) carboxynol group,
(d) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェ トキシカルボニル） 、 (d) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carboquinone, methoxy carbonyl),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル、 ビフエ二リル） 、 (e) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl) And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl, biphenyl);
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） ' '  (b) Ci — 6 alkyl group (eg methyl) ''
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cs^。シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 どシクロ [2. 2. 1 ] へプチノレ） Λ ' 、And Cs ^ optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from S-ring alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, etc. cyclo [2. 2. 1] heptinole) Λ ',
• (5) (a) (i) 1ないし, 3個の 一 6アルキル基 . (例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ. [3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) 〇ぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカノレボニル） 、 カルボキシル基、 C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 Tリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C,6_147リールォ シ基 （例、 フエノ キシ） 、 (iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよいじ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピノレ、 プチノレ） 、 • (5) (a) to (i) no 1, 3 one 6 alkyl group (e.g., methyl) C may be substituted with such 3 -. 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, bicyclo [. 3.1.1] heptyl), (ii) 〇 I 6 alkoxy - 3 to 1 selected from carbonyl groups (e.g., main bets Kishikanoreboniru), carboxyl group, C 6 _ 14 Ariruokishi group (eg, Fueno carboxymethyl) etc. C 6 _ 14 T reel group (eg, phenyl), (iii) C, 6 14 7 lyso ring group (eg, phenyl), (iv) aromatic heterocyclic group (E.g., pyridyl), and the like 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (e.g., methyl, acetyl, purine pinole, petitole),
(b) 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 . (例、',メチル） 等で置換されて ， いてもよい Cg— i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  (b) Cg- i which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, ', methyl) and the like. A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル） 等で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フ-エル） 、 (d) C 6 _ 14 aryl groups which may be substituted by 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg , Fell-),
(e) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フユニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジ -ル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 モ ルホリニル、 ピリジル） 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (6) ' (a) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 ' (e) It is substituted by 1 to 3 C ^ e alkyl groups (eg, methyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, fuynyl) etc. Heterocyclic groups (eg, pyrrolidine-, piperidinyl, piperazur, morpholinyl, pyridyl) Or an amino group which may be substituted by one or two substituents selected from etc., (6) ′ (a) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(b) カルボキシル基、 — ' ―  (b) Carboxyl group, — '—
(c) (i) カルボキシル基、 （ii) C アルコキシ—カルボニル基 (c) (i) Carboxyl group, (ii) C alkoxy-carbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され でいてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (Eg, main butoxycarbonyl) C may be Idei substituted with 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl)
(d) C6_147リールォキシ基 （例、 フエノキシ） (d) C 6 _ 14 7 lyoxy (eg, phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラル キゾレ基 （例、 ベンジノレ、 2—フエニノレエチル、 3—フエニノレプ όピノレ、 4—フ ェニノレブチノレ、 5 _フエ二ノレペンチノレ、 6 _フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ ヘプチノレ、 a, α—ジェチノレべンジノレ） 、' And C 7 _ 13 allayl thiazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg benzinole, 2-phenenoleethyl, 3-phenynolepinore, 4-pheninolebutynore, 5 _phene norepentinole 6 _ 二 二 へ キ シ レ レ, 7 フ 二 二 ヘ ノ レ レ —, a, alpha α ジ ェ ジ ェ チ), '
(7) じい アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ  (7) Large alkoxy group (eg, metoxy, ethoxy, ter t-butoxy
.  .
(8) ヒドロキシ基、  (8) hydroxy group,
(9) ハロ C oアルキル基 （例、 トリフルォロメチル、 4—フルォロブチ ノレ、 4， 4， 4、,一 トリフノレオ口プチル、 5—フルォ'口ペンチノレ、 5 , 5， 5—, トリフノレ'ォロペンチル、 4， 4， 5, 5,, 5—ペンタフノレォロペンチル、 5， 5, 6， 6, 6—ペンタフノレォ口へキシル） 、  (9) Halo C o alkyl group (eg, trifluoromethyl, 4-fluorobutyl nore, 4, 4, 4, 1 trifno reo mouth ptyl, 5-fluoro 'mouth penty nole, 5, 5, 5-, trifnore' o lopentyl , 4,4,5,5,5-pentafluorochloropentyl, 5,5,6,6 6-pentafuranole hexyl),
( 1 0 ) シァノ基  (1 0) Siano group
等が挙げられる。 Etc.
好ましくは、 Rの具体例としては、  Preferably, as a specific example of R,
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) アルコ キシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 (v) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 (2) (a) (i) Ci-6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (Ii) a carboxyl group, (iii) an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (iv) a force rubamoyl group, (v) Siano group, (vi) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 oxo groups etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) Halogen atom
(例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 . (Eg, fluorine atom) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, 6 to 14 aryl groups (eg, phenyl),.
( b ) 1ないし 3個の,ォキソ基等で置換されていてもょレ、非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups which may be substituted, for example, with oxo, etc. (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、 . (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),.
(d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (ii) C 6 _ 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl), etc. An amino group which may be
(e) Cぃ6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェ トキシカルボニル） 、 (e) C ぃ6 alkoxy mono-carboyl group (eg, methoxy carboquinone, methoxy carbonyl),
' ( f ) ヒ ドロキシ基、 ， ，  '(f) Hydroxy group,,,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ ル） 、 （ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 0'6_14ァリールォキシ基 （例、 7エノ,キシ） 、 ' '(h) (i) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, metoxycarbol), (ii) 0 ′ 6 _ 14 aryloxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from carboxyl group etc. (Eg, 7 eno, xi), ''
( i ) シァノ基、 ' . (i) Siano group, '.
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) 〇 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) carboxyl group, (ii) 〇 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) to 1 selected from such 3 Ci-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソォキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル. モルホリニノレ、 チォモ ホリニノレ、 ジヒ ドロォキサジァゾリノレ、 テトラゾリノレ. チアゾリル、 イミダゾリノレ、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 And the like. The nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isooxazolidinyl, piperizinyl, piperazinyl. Morpholininole, thiomophorinole, dihydroxioza) Zorinole, Tetrazolinole. Thiazolyl, imidazolinole, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、 '  (3) (a) Halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom), '
(b) C アルキル基 （例、 メチル）  (b) C alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個 置換基で置換されていてもよい C6— 14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 . 1 to optionally substituted with 1-3 substituents C 6 selected from such - 14 Ari Le group (e.g., phenyl).
(4) (a) C6— 14ァ ール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 -aryl group (eg, phenyl),
, (b) Cい 6アルキノ 基 （例、 メチル） , (b) C 6 alkino group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cs^。シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル） 、  And Cs ^ optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Thich-opening alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3_10シクロアルキノレ基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) C 3 _ 10 cycloalkyl nole group which may be substituted by 1 to 3 C 6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo)
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii)。 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキ シカルボニル） 、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C6一 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 （iii)C6— 14ァリー ルォキシ基 （例、,'フ ノキシ） 、 （iv) 芳香族複素 基 （例、 ピリジル） 等力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^eアルキル基[3. 1. 1] Heptyl), (ii). 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl), one to three optionally substituted with a substituent C 6 one 14 Ariru group selected from a carboxyl group and the like (e.g., Hue - Le), (iii ) C 6 - 14 Ari Ruokishi group (eg ,, 'off phenoxy), (iv) an aromatic heterocyclic group (e.g., pyridyl) to Hitoshiryoku al 1 selected may be substituted with 1-3 substituents C ^ e alkyl group
(例、 メチノレ、 'ェチノレ、 プロピノレ、 プチル） 、 (E.g., Methylole, 'Echinolet, Propinole, Petit'),
(b) 1ないし 3個の — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] へプチノレ） 、 (b) 1 to 3 - 6 alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted C 3 in such - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] hepeptole),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d) C 6 — 14 aryl groups (eg phenyl),
(e) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フユニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の Ci-6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モ ノレホリ,ニル、 ピリジル） ' (e) 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, fuynyl) etc. Optionally substituted heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperajul, monolephoryl, nil, pyridyl) '
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) C — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基， , (6) (a) C — 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) carboxyl group,,
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラル キル基 （例、 'ベンジノレ、， 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フ , ェニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ） 、 And C 7 _ 13 3 ralalkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, 'benzenol ,, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl, pheninolebutinol, 5 —Hue Niole pentinole),
(7) C ^ アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキ シ） 、  (7) C ^ alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, ter t-butoxy),
(8) ヒ ドロキシ基、  (8) Hydroxy group,
(9) ノヽロ Cい 。アルキル基 （例、 トリ'フルォロメチル） 、  (9) No. C. An alkyl group (eg, tri'fluoromethyl),
(1 0) シァノ基 ·  (1 0) Siano group ·
等が挙げられる。  Etc.
R 6または R 7で示される 「置換されていてもよい Ci_6アルキル基」 の 「じ 6アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1 いレ 3個の置換基を有してい てもよレ このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい C - アルキル基」 の 「じぃ^アルキル基」 が有し ていてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上であ る場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 "Ji 6 alkyl group" of the "optionally substituted CI_ 6 alkyl group" represented by R 6 or R 7, it may also have one placed 3 substituents at substitutable positions les As such a substituent, for example, the “optionally substituted C-alkyl group” represented by R 1 or R 2 is exemplified as a substituent which may be possessed by “Dialkyl group”. The thing is mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 6および R 7の具体例としては、 それぞれ独立して、  Specific examples of R 6 and R 7 are each independently
( 1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) C — 。アルキル基 （例、 ェチル）  (2) C —. Alkyl group (eg, cetyl)
等が挙げられる。 mが 1のとき、 好ましくは、 1は 0である。 A rが置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されてい てもよ.い 2価の窒素含有縮合複素環基のとき、 好ましくは、 mは 0である。 nは、 好ましくは 0である。 R4は、 水素原子、 置換されていてもよいじい 。アルキル基、 シァノ基ま たはハロゲン原子を示す。 . . Etc. When m is 1, preferably 1 is 0. When Ar is a substituted or unsubstituted bivalent fused cyclic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted bivalent nitrogen-containing fused heterocyclic group, preferably, m is 0. n is preferably 0. R4 is a hydrogen atom, optionally substituted. It represents an alkyl group, a cyano group or a halogen atom. .
好ましくは、 R4は、 素原子、 置換されていてもよいじ 。アルキル基 またはハロゲン原子を示す。，  Preferably, R 4 is a prime atom, optionally substituted. Indicates an alkyl group or a halogen atom. ,
R4で示される 「置換されていてもよいじい 。アルキル基」 の rc - oァ ルキル基」' は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい C i。アルキル基」 の 「じい 。アルキル基」 が有していてもよい 置換基として例示したものが挙げられる。. 置換基が 2個以上である場合、 各置 換基は同一でも異なっていてもよい。  The rc-o alkyl group of the "optionally substituted alkyl group" represented by R4 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, the “optionally substituted alkyl group” of “optionally substituted C i. Alkyl group” represented by R 1 or R 2 may be exemplified as the substituent. The thing is mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 4の具体例としては、  As a specific example of R 4
(1) '水素原子、  (1) 'hydrogen atom,
(2) 1ないし.3個のカルボキシル基等で置換され いてもよい C — 10アル キル基 （例、 メチル） 、 . ■ (2) C — 10 alkyl group (eg, methyl), which may be substituted with 1 to .3 carboxyl group etc.,
(3) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (3) halogen atom (eg chlorine atom),
(4) シァノ基  (4) Siano group
等が挙げられる。 Etc.
好ましくは、 R 4の具体例としては、  Preferably, as a specific example of R 4
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじい 。アル キル基 （例、 メチル） 、  (2) A group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups and the like. Alkyl group (eg, methyl),
(3) ハロゲン原子 （例、 塩素原子）  (3) Halogen atom (eg, chlorine atom)
等が挙げられ、 中でも、 水素原子が好ましい。 なお、 環 Aの種類によっては R 4が存在し得ない場合もあり （例えば、 後述 する式 （l b) および （ I d) の場合） 、 この場合は kは 0となる。 化合物 （I) および化合物 （1 ' ) においては、 And the like, among which a hydrogen atom is preferred. Depending on the type of ring A, R 4 may not exist (for example, in the cases of formulas (lb) and (Id) described later), and in this case, k is 0. In the compound (I) and the compound (1 ′),
1) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がピラゾール め 3位にそれぞれ結合レ、 即ち、 '  1) Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole, that is,
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
(式中の各記号は、 前記と同義である）  (Each symbol in the formula is as defined above)
であり、 かつ R 1が置換されていてもよ,い C 6— 14ァリール基である場合には、 R 2は置換されていてもよい複素環基ではなく、 かつ , And the and I also have R 1 is substituted, have C 6 - when it is 14 Ariru group, R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group, and
2) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピ ゾールの 1位に、 R 2がピラゾール の 5位にそれぞれ結合し、 即ち  2) ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pizole, R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, ie,
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
R3  R3
(式中の各記号は、 前記と同義である）  (Each symbol in the formula is as defined above)
であり、 かつ R 1および R2が、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい C 6_14ァリール基である場合には、 And R 1 and R 2 are each independently a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted,
R 3は、 式： 一CONH— Ar _Y— R R 3 is the formula: i CONH — Ar _ Y — R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい C6_147リーレン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 7 Rylene group which may be substituted,
Yは、 一 S〇2—または一 C〇一であり、 かつ Y is one S 2 2 -or one C 一 1, and
Rは、 置換されていてもよい環状基である） で示される基である R is a cyclic group which may be substituted) Is a group represented by
ことが好ましい。 さらに、 化合物 （I) および化合物 U' ) にお'いては、 Is preferred. Furthermore, in the case of the compound (I) and the compound U '),
1) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾール O 1位に、 R 2がピラゾ の 3位にそれぞれ結合し、 即ち、 .. 、 '  1) Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to pyrazole O 1 position, R 2 is bonded to 3 position of pyrazo, that is,.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
(式中の各記号は、 前記と同義である）  (Each symbol in the formula is as defined above)
であり、 かつ R 1が置換されていてもよい C 6^ 4ァリール基である場合には、And when R 1 is an optionally substituted C 6 ^ 4 aryl group,
R 2は置換されていてもよい複素環基ではなく、 , R 2 is not an optionally substituted heterocyclic group,
2 ) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がビラゾール の 5位 それぞれ結合し、 即ち  2) ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole;
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
R3  R3
(式中の各記号は、 前記と同義である）  (Each symbol in the formula is as defined above)
であり、 かつ R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい C n 4ァリール基である場合には、 And when R 1 and R 2 are each independently a C n 4 aryl group which may be substituted,
R 3は、 式： —CONH— A r— Y— R R 3 is the formula: —CONH—A r—Y— R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted,
Yは、 _S02—または一 CO—であり、 かつ Y is _S0 2 -or 1 CO-and
Rは、 置換されていてもよい環状基である）  R is a cyclic group which may be substituted)
で示される基であり、 3) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に結合し、 かつ R 1が 置換されていてもよい C6_14ァリール基である場合には、 R 3はピラゾール の 4位に結合し、 Is a group represented by 3) When ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 1 is an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, R 3 is located on the 4-position of pyrazole Combine
4) 環 Aは、 トリァゾールではなく、 かつ  4) Ring A is not triazole, and
5) 環 Aがォキサゾール、 チアゾールまたはイミダゾールの場合には、 mは 1 であり、 かつ Yは一 O—ではない . .  5) When ring A is oxazole, thiazole or imidazole, m is 1 and Y is not one O-.
ことがさらに好ましレ、。， ' 化合物 （ I ' ) の好適化合物 More preferred that ,. , 'Preferred compounds of the compound (I')
化合物'（ I ' ) は、 好ましくは、 '  The compound '(I') is preferably
環 Aが、 5または 6員芳香族複素環 （例、 ピロ一ル、 ピラゾール、 イミダゾ ール、 チアゾール、 ォキサゾール、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジ ン） であり ；  Ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolyl, pyrazole, imidazol, thiazol, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin);
1^ 1ぉょび1¾ 2が、 それぞれ独立して、  1 ^ 1 ぉ 13⁄4 2 independently of each other
(1) (a) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) 1 to 3 alkoxy groups (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) C卜 6アルコキシ—カルボニル基 （例、.メ'トキシカルボニル、 ェ トキシカ）レボニノレ） 、 . . (b) C- 6 alkoxy-carbonyl group (e.g., .methoxycarbonyl, methoxy) levoninole),.
(c) (i) Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3一 1 0 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (c) (i) C Medicine 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru), substituted with 1 or 2 substituents selected from such (ii) C 3 one 1 0 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) Optionally gravamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C i-6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000067_0001
アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 (f) Ci- 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom) And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000067_0001
Alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl),
(2) C!— 10アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、' (2) C -! 10 alkylthio group (e.g., methylthio), '
(3) Cい 。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、  (3) C. An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(4) C3_10シクロアルキル基 （例、 シグロプロピル、 シクロへキシル） 、(4) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, ciclopropyl, cyclohexyl),
(5) (a) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ , トキシカルボニル） 、 (5) (a) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, di, toxoxycarbonyl),
(b) 1または 2個の Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 ' (b) an amino group which may be substituted by one or two C 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
( c ) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシノレ基、  (d) carboxynol group,
' (e) ヒ ドロキシ基、 ， ' '(e) Hydroxy group,,'
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C — 6アル コキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 、 （V) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる、 Iないし 3個の置換基で置換されてレ,、てもよい アルコキ シ基 （例 メ トキシ、 エトキシ、 イソプ,ロボキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C - 6 alkoxy - carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (i v) C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), (V) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) selected from such, I to 3 is substituted with a substituent is ,, which may be an alkoxy group (eg main butoxy, ethoxy, isopropoxy, Roboxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (I) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted C doctor 6 alkyl group or the like (e.g., methyl),
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2— 6 アルケニル基 （例、 ェテュル） 、 Optionally substituted with (j) 1 to like 3 carboxyl groups C 2 - 6 alkenyl group (e.g., Eteyuru)
(k) C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） (k) C 6 alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または (6) 複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル、 フリル） And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (6) Heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl, furyl)
であるか、 あるいは  Or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素 環の構成原子と共に、 C _6アルキル基 （例、 メチ '） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる, 1ないし 3個の置換碁で置換されていてもよい複 素環 （例、 ジヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成し.； R 1 and R 2 taken together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, a C_ 6 alkyl group (eg, methyl '), a halogen atom (eg, fluorine atom) And so on, which may be substituted with 1 to 3 substituted rings (eg, dihydrobenzoxazepine), and the like.
R 3が、 ，  R 3,
, 式：— CONH— (CR 6 R 7) n -A r - (X) 1 - (Y) m-R  , Formula: — CONH— (CR 6 R 7) n -A r-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
( 1 ) (a ) C _6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (1) (a) C _ 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, E butoxycarbonyl),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
' (c ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  '(c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 (e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、(d) - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, isopropyl), (e) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted 6 alkoxy group or the like (eg, main butoxy, Ethoxy, isopropyl),
( f ) 1または 2個の C -6アルキル基 （例、'ノチル） 等で置換されて , ■ いてもよいアミノ基、 、 > (f) an amino group which may be substituted by 1 or 2 C-6 alkyl groups (eg, 'notyl), etc.,>
(g) じ 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、  (g) Yes. Cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (h) C 6 _ 14 arylene group (eg, phenylene) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl) and the like
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フルォレニレン、 インダニレン） 、 ま たは  (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluorenylene, indanylene), or
(3) (a ) アルキル基 （例、 メチル） 、  (3) (a) an alkyl group (eg, methyl),
(b) C〗- 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (c) ォキソ基 (b) C〗 -6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (c) Oxo group
等から.選ばれる 1ないし' 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリレン、'チオフェニレ ン、 ィンダゾリ レン、 イソインドリ ^レン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン）  Etc. Divalent heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected (eg, indrylene, indolinylene, benzimidazolene, 'thiophenylene, indazolylene, isoindolilyene, phenylene, pyridylene, etc. Tetrahydroquinolirene, pyrrolylene)
であり ； .  And.
Xが、 ， '  X,, '
, (1) Ct— 。アルキレン基. （例、 一CH2—、 - (CH2) 2_、 - (CH2) 3—、 - (CH2) 4_、 - (CH2) 5—、 - (CH2) 6_、 一 (CH2) 7 - ) 、 または , (1) C t —. An alkylene group. (Eg, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 _,-(CH 2 ) 3 —,-(CH 2 ) 4 _,-(CH 2 ) 5 —,-(CH 2 ) 6 _ one (CH 2) 7 -), or
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 一 CH二 CH_) (2) C 2 - 10 Aruke two alkylene groups (e.g., one CH two CH_)
であり ；  And;
' Yが、 一 S02_、 _SO—、 _S—、 一 O—、 一 CO—、 一 CON'Y is one S0 2 _, _SO —, _S —, one O —, one CO —, one CON
(R 5) ―、 （式中、 R 5力 水素原子または。 。アルキル基 （例、 メチ ノレ） である） または一 CH (OH) 一であり ； ' ' 尺が、 ' (R 5)-(wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, methyl alcohol)) or one CH (OH) one;
(1) 水素原子、 .，  (1) Hydrogen atom,.
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 力,ルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 ' 個の置換基で置換されていてもよいじ 'アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) じ 6アルコ キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 （ V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （viii) C!— 6アルケニルォキシ一カルボ-ル基 （例、 ァリル ォキシカルボ-ル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 , 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリミジニル） 、 (2) (a) (i) Alkyl group optionally substituted by 1 to 3 'substituents selected from hydroxyl group, force, ruboxyl group etc. (eg, methyl, cetyl, isopropyl, isopeptyl) ), (Ii) a carboxyl group, (iii) the same 6 alkoxy carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (iv) a forcefulumamoyl group, (V) a cyano group, (vi) 1 to 3 alkoxy groups, etc. in optionally substituted HiKaoru aromatic also be a Hajime Tamaki (e.g., dihydric mud O hexa di § benzisoxazolyl), (vii) a halogen atom (e.g., fluorine atom), (viii) C -! 6 Arukeniruokishi one carbo - Le group (eg, Ariru Okishikarubo - Le) one to three optionally substituted with a substituent C 6 one 14 Ariru group selected from such (eg, phenyl), (b) non-aromatic hetero ring which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc., cyclic group (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydro-pyrimidinyl),
(c) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない 5 し 3個の Ci_6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジ -ル、 チアゾリル） 、 ' (c) 1 to 3 carboxyl CI_ 6 alkyl group (e.g., methyl) 5 teeth 3 1 may be substituted with such groups an aromatic substituted with such multi heterocyclic group (e.g. Pyridyl, pyrimidiyl, thiazolyl), '
(d) (i) 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) (d) (i). Cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (ii)
. 4ァリールスノレホニノ 基 （例、 ベンゼンスルホエル） 、 (iii) じ 6ァ ルコキシーカルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ ' 10 る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 4- arylsnolefonino group (eg, benzenesulfoel), (iii) a 6- membered alkoxycarbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), etc., and substituted with one or two substituents. An amino group which may be
(e) C アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ、 t e r t _ブトキシカノレボニノレ） 、  (e) C alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group residue, tert _ butoxy ring residue),
' (f ) ヒ ドロキシ基、 ，  '(f) Hydroxy group,,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
15 (h) (i) C - 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ ル） 、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基等から選ばれる 1なレ、， ' し 3個の置換基で置換されていてもよい, アルキル基 （例、 メチル、 イソ ブチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （V) シァノ基、 （vi) ' 20 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 15 (h) (i) C-6 alkoxy mono-carboyl group (eg, methoxycarboyl), (ii) carboxyl group, (iii) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarboyl), carboxyl group And an alkyl group (eg, methyl, isobutyl), (iv) a halogen atom (eg, a fluorine atom), which may be substituted with one or more substituents selected from hydroxy group etc. (V) C 6 _ 14 aryloxy group (eg, phenyloxy) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (V) cyano group, (vi) '20 aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl), etc. ,
( i ) シァノ基、  (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
25 ( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) 。 6アルコキシ—カルボニル基25 (1) (i) Carboxyl group, (ii). 6 alkoxy-carbonyl group
(例、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル） 、 (iii) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 （iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ない.し 3個のヒドロキシ基等で置換されていてもよい アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチレ、 プロピル)' (E.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iii) substituted with 1 to 3 alkoxy monocarbonyl groups (e.g., methoxycarbonyl), etc. Optionally substituted C 6 _ 14 7 reel group (eg phenyl), (iv) hydroxy group, (V) 1 optionally substituted alkoxy group (eg 3 ethoxy groups) (eg ethoxy) Etc. Ci-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, propyl) '
(m) (i) カルボキシル基、 （ii) C アルコキシ一カルボニル基 (m) (i) Carboxyl group, (ii) C alkoxy monocarbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 , イソキサゾリルォキシ） 、 (E.g., an aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from (e.g. methoxycarbonyl) etc. (e.g. pyridyloxy, chenyloxy,, isoxazolyloxy),
(n) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよい C6_147リール一カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） (n) C 6 _ 14 7 reel monocarbonyl group (eg, benzoinole) which may be substituted by 1 to 3 alkoxymonocarbonyl groups (eg, methoxy carbonyl) and the like
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソォキサゾリジニル、 ピベリジエル、 ピペラジエル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—プザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg pyrrolidinyl, isooxazolizinyl, piperidiyl, piperazier, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxadiazolyl Tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-pazabicyclo [2.2. 1] heptyl),
(3) ( a ) ハ pゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、 . ， , ., ( b ) じ 6アルキル基 （例、，メチル） 、 (3) (a) hydrogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),... (B) the same 6 alkyl group (eg, methyl),
( C ) カノレボキシル基、  (C) cane levoxyl group,
( d ) — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポニル） 、  (d) — 6 alkoxy and a carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxycanoleponyl),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル）  (e) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ノレ基 （例、 フエニル、 ビフヱ二リル） 、 And C 6 _ 14 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl, biphenyl),
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
( b ) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ3-10シクロ アルキル基 （例、 シグロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) Ci—6 alkyl group (eg, methyl) And the like. 3 to 10 cycloalkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, siglohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] Heptyl),
(5) (a) (i) 1ないし 3個のじ 6アルキル （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3_10シクロアルキル基 （例、，シクロプロピル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) Ci— 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボ二ル,） 、 カ ボキシル基、 ' C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ. キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエエル） 、 （iii) C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 、 (iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい Ci- 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピノレ、 プチル) 、 (5) (a) (i) C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 dibasic 6 alkyl (eg, methyl) etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo [3. 1] heptyl), (ii) CI- 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main bets Kishikarubo sulfonyl), mosquito Bokishiru group, 'C 6 - 14 Ariruokishi group (eg, to 1 selected from Fueno carboxymethyl), and the like. 3 may be substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariru group (eg, Fueeru), (iii) C 6 one 14 Ariruokishi group (eg, Fueno alkoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g. , Pyridyl) and the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents (eg, methyl, acetyl, p-quinole, pentyl),
' (b) 1ないし 3個の C 6アルキル基 （例、 メチレ） 等で置換されて いてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 '(B) 1 to 3 C 6 alkyl group (e.g., methylene) optionally substituted by an C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1 ] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1.ないし 3個のォキソ基等で置換.されていてもよい 1ないし 3個' の非芳香 ¾複素環基 （例、 モルホリニル） 等で置換されていてもよい C6-14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d) 1. to three nonaromatic ¾ Hajime Tamaki (e.g., morpholinyl) of from 1 may be substituted with Okiso group three 'may be substituted with such C 6 -. 14 Ariru Group (eg, phenyl),
(e) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の〇ぃ6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル、 ピリジル） (e) 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) and the like, which may be substituted by 1 to 3 6 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like; Heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl)
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) C i— 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、  (6) (a) Ci-6 alkoxy-carbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole),
(b) カノレボキシル基、 (c) (i) カルボキシル基、 （ii) Cい 6アルコキシ一カルボニル基 (例、.,メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (b) cane levoxyl group, (. Example, main butoxycarbonyl) (c) (i) carboxyl group, (ii) C Medicine 6 alkoxy one carbonyl group C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Aryl group (eg, phenyl)
(d) C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエ/^シ） (d) C 6 1 14 aryloxy group (eg, Hue / ^ Si)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7— 137ラル キル基 （例、 ベンジノレ、 2—フエ二ルェチノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4—フ ェニノレブチル、 5—フエ-ノレペンチル'、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 α, α—ジェチノ,レべンジル） 、 And the like. C 7ラ ル13 7 L alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzynole, 2—phenylethinole, 3—phenynoleno pinole, 4-phenynobutyl, 5— --Norepentyl ', 6- 二-二-へ xinole, 7- レ-二-へ-へ-ノ-レ-ノ-, le, α, α- jetino, levendil),
(7) 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ、 t e r t—ブトキシ ) 、  (7). An alkoxy group (eg, methyl, methoxy, tert-butoxy),
(8) ヒ ドロキシ基、  (8) Hydroxy group,
(9) ノヽロ C — ioアルキル基 （例、 トリブルォロメチル、 4一フルォロプチ ノレ、 4， 4, 4—トリフルォロブチル、 5—フノレオ口ペンチル、 5， 5, 5— トリフルォロペンチノレ、 4， 4， 5， 5， 5—ペンタフノレォロペンチル、 5, 5， 6, 6； 6—ペンタフルォ口へキシル） 、 または  (9) C-io alkyl group (eg, tribromomethyl, 4-fluorobutyl ester, 4,4,4-trifluorobutyl, 5-phenolo pentyl, 5,5,5-triflophene) Nore, 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorochloropentyl, 5, 5, 6, 6; 6-pentafluorohexyl), or
(10) シァノ基 ' であ.り ； ，ノ . ' .  (10) Siano ''.
ί¾ 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または — 6アルキ ル基 （例、 ェチノレ） であり ；かつ I¾ 6 and R 7 are each independently hydrogen atom or - be 6 alkyl Le group (eg, Echinore); and
1、 mおよび nが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり、 力つ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している ； R 4が、  1, m and n each independently represent 0 or 1, and R 3 is bonded to a carbon atom constituting Ring A; R 4 is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 。アル キル基 （例、 メチル） 、  (2) It may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups and the like. Alkyl group (eg, methyl),
(3) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、 または  (3) a halogen atom (eg chlorine atom) or
(4) シァノ基 であり ；かつ (4) Siano group And; and
k力 .0または 1である ；  k force .0 or 1;
化合物である。 化合物 （I) の好適化合物 , .  It is a compound. Preferred compounds of the compound (I),.
化合物 （I) は、 好ましくは、  The compound (I) is preferably
環 Aが、 5'または 6員芳香族複素環 （例、 ピロール、 ピラゾール、 イミダゾ , —ル、 チアゾール、 ォキサ、/一ル、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジ ン） であり ； . —  Ring A is a 5'- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrole, pyrazole, imidazo,-, thiazol, oxa, / yl, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin);
R 1および R 2力、 それぞれ独立して、  R 1 and R 2 forces, each independently,
(1) (a) 1ないし 3個の C 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6 14ァリール基 （例、 ブェニル） 、 (1) (a) C 6 14 aryl group (eg, benzyl) which may be substituted by 1 to 3 C 6 alkoxy groups (eg, methoxy) and the like
' (b) C卜 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 '(b) C 卜6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(c) (i) C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3_10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 '， ' (c) (i) substituted with 1 or 2 substituents selected from C — 6 alkyl groups (eg, methyl, acetyl), (ii) C 3 — 10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), etc. Good power lvamoyl group, ','
Cd) カルボキシノレ基、 .  Cd) carboxynol group,.
(e) ヒドロキシ基、  (e) hydroxy group,
( f ) じ 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、(f) the same 6- alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） ( g ) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。卜^アルキ ル基 （例、 メチノレ、 ェチノレ、 イソプロピノレ、 イソブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ネオペンチル） 、  And the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from卜 ^ alkyl group (eg, methinole, ethinole, isopropynore, isobutynore, ter t -butynore, neopentyl),
(2) じい 10アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、 (2) the same 10 alkylthio group (eg, methylthio),
(3) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、 (4) (a ) — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (3) Ji 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl), (4) (a) — 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbonyl),
(b) 1または 2個の d-6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 . ― (b) an amino group which may be substituted by one or two d- 6 alkyl groups (eg, methyl) etc.,
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒドロキシ基、 '  (e) hydroxy group, '
, ( f ) (i) カルボ シル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) じ卜 6アル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 、 （V) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ） 、 , (F) (i) carboxymethyl Sill group, (ii) human Dorokishi group, (iii) Ji Bok 6 alkoxy one carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) , (V) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from such - 6 an alkoxy group (e.g., main butoxy, ethoxy, isopropoxy ),
' (g) シァノ基、 ，  '(g) Siano group,,
" (h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、  (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい C卜 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ' (i) C 卜6 alkyl group (eg, methyl), which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc.
. ( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2— 6 アルケニレ基 （例、 ェテニル） 、 ， . . (J) 1 to 3 carboxyl groups such as optionally substituted with C 2 - 6 alkenylene group (e.g., Eteniru).
(k) — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）  (k) — 6 alkylthio groups (eg methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ^ 4ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または A C 6 ^ 4 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(5) 複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル、 フリル）  (5) Heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl, furyl)
であるか、 あるいは  Or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素 環の構成原子と共に、 C ^ 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複 素環 （例、 ジヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成し； R 3が、 R 1 and R 2 together, together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, a C ^ 6 alkyl group (eg methyl), a halogen atom (eg fluorine atom), etc. Form a complex ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from (for example, dihydroben benzoxazepine); R 3 is
式：， CONH— Ar— (X) 1— (Y) m-R Formula :, CONH— Ar— (X) 1— (Y) m-R
(式中、 Ar力  (In the formula, Ar power
(1) (a) C 6アルコキシ一力ノレボニル基 （例'、 メ トキシカルボ.ニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (1) (a) C 6 alkoxyl monopolar nolebonyl group (eg, ', methoxycarbonyl, methoxycarbonyl),
(b) 力ノレボキシノレ基、 ■  (b) Force Nole boxy xenore group, ■
(c) ハロゲン厚子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、 ， (d) じ アルキ 基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 (c) halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom),, (d) identical alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい Ci 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、(e) Ci 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy),
(f ) 1または 2個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (f) an amino group which may be substituted by one or two C ^ e alkyl groups (eg, methyl) and the like;
' (g) C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 '(g) C 3 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (h) C 6 14 arylene group (eg, phenylene) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl) and the like
(2) 1ないし、 3個のォキソ基等で置換されていて よい 2価の縮合環状炭化, 水素基 （'例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フルォレニレン、 インダニレン） 、 ま たは '  (2) Divalent fused cyclic carbon which may be substituted with 1 to 3 alkoxy groups, etc., hydrogen group ('example, tetrahydrohydranylene, fluorenylene, indanylene), or'
(3) (a) C 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (3) (a) C 6 alkyl group (eg, methyl),
(b) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (b) C 6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(c) ォキソ基  (c) Oxo group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チオフヱニレ ン、 インダゾリ レン、 イソインドリニレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン） And a divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenidene, indazolylene, isoindolinylene, pyridinene, tetraphenyl) Drokinoliren, pyrrolylene)
であり ； Xが、 And; X is
(1) Ci— 10アルキレン基 （例、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3 -、 - (CH2) 4—、 - (CH2) 5_、 ― (CH2) 6_、 一 (CH2) 7— ) 、 または ― ' (1) Ci— 10 alkylene group (eg, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 —,-(CH 2 ) 5 —, — ( CH 2 ) 6 _, one (CH 2 ) 7 —) or — '
(2) C2_10アルケニレン基 （例、 — CH = CH— ) (2) C 2 _ 10 alkenylene group (eg, —CH = CH—)
であり ； ' . . ' And.
Yが、 一 so2_、 一 SO—、 一 S—、，一 o_、 -CO-, -CON (R 5) ―、 （式中、 R 5が、 水素原子または。 。アルキル基 （例、 メチ ノレ） である） または一 CH (OH) 一であり ； Y is one so 2 _, one SO 、, one S 、, one o _, -CO-, -CON (R 5)-, wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group (eg, Methyl) is) or one CH (OH) is one;
、  ,
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C^ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) C — 6アルコ キシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 （ V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香棒複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 ，（vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原^) 、 (viii) C — 6アルケニルォキシ—カルボニル基 （例、 ァリル ォキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (2) (a) (i) a C ^ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a carboxyl group and the like (eg, methyl, hydroxyethyl, isopropyl, iso-propyl), (ii) Carboxyl group, (iii) C- 6 alkoxy carbonyl group (for example, methoxycarbonyl), (iv) Force rubamoyl group, (V) cyano group, (vi) 1 to 3 alkoxy groups, etc. Non-aromatic rod heterocyclic group which may be substituted (eg, dihydrooxadiazolyl),, (vii) halogen atom (eg, fluorine source ^), (v iii) C — 6 alkenyloxy carbonyl group (e.g., Ariru O alkoxycarbonyl) 1 selected from such to three substituents in the optionally substituted C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリミジニル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, Piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydronylimidinyl)
(c) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない し 3個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル） 、 (d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホ二ル） 、 （iii) 〇 — 6ァ ルコキシ一カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァ 'ミノ基、 (c) an aromatic complex ring group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. 1 or 3 C ^ e alkyl groups (eg methyl) etc. (example , Pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl), (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii) C 6 _ 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl), (iii) 〇 - 6 § alkoxy one carbonyl An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from groups (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like;
(e ) — 6アルコキ —カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ、 t e r t _ブトキシカノレポ二ノレ） 、 . '  (e) — 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, hydroxyl group, hydroxyl group, hydroxyl group),. '.
( f ) ヒ .ドロキ 基、 '  (f) Hyodox,
, (g) 力ノレボキシノレ基、 , (g) force no levoxynore group,
(h) (i) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 イソ プチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （V) シァノ基、 （vi) 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carboquinone), (ii) carboxyl group, (iii) C — 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), carboxyl group, hydroxy group Or the like. Ci-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) which may be substituted by 1 or 3 substituents (eg, methyl, isopropyl), (iv) halogen atom (eg, fluorine atom), (V) cyano group , (vi) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrazolyl) 1 to 3 substituents substituted by C 6 _ 14 optionally Ariruokishi group selected from such (eg, phenoxy),
( i ) シァノ基、 ' (i) Siano group, '
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） _、 , , (k) ォキソ基、 ， (j) halogen atom (eg, fluorine atom) _,,, (k) oxo group,,
(1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルホニル基 (例、 メ トキシカ ボニノレ、 エトキシカ ボニノレ） 、 (iii) 1ないし 3個の C 6アルコキシ一カルボエル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基等で置換されていてもよい C -6アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C -eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 、 (1) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, metoxica boninole, ethoxy carboninole), (iii) 1 to 3 C 6 alkoxy mono carboel groups (eg, methoxycarbonyl) C 6 one 14 Ariru group may be substituted by such (eg, phenyl), (iv) human Dorokishi group, (V) 1 to 3 of human Dorokishi group optionally C -6 alkoxy optionally substituted with like A C 1 -e alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from groups (eg, ethoxy) and the like
(m) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 ィソキサゾリルォキシ） '、 (m) (i) substituted with 1 to 3 substituents selected from carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), etc. Optionally substituted aromatic heterocyclic group (eg, pyridyloxy, cenyloxy, isoxazolyloxy) ',
(n) 1ないし 3個の C i-6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよい C6_14ァ 'リール一カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） , (n) C 6 _ 14 a 'reelyl monocarbonyl group (eg, benzoin) which may be substituted by 1 to 3 C i-6 alkoxy monocarbonyl groups (eg, methoxy carbonyl) and the like
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて.いてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソォキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュレ、 , モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. '2. 1] へプ^ル） 、 ' '  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isooxazolidinyl, piperizinyl, piperazile,, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxa Diazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2.'2.1] heparin), '' '
(3) (a ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) アルキル基 （例、 メチル） 、  (b) alkyl group (eg, methyl),
' (c) カルボキシル基、 ' ， . .  '(c) Carboxyl group,',.
(d) Cい 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 . (d) C Medicine 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, E Tokishikarubo two Honoré).
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） ， . ， 等から選'ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ノレ基 （例、 フエニル、 ビフエ二リル） 、 (e) 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, morpholinyl),. Good C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl, biphenyl),
(4) (a ) C6— 14ァリール基 （例、 フユニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, fuynyl),
(b) Cい 6アルキル基 （例、 メチル） (b) C Medicine 6 alkyl group (e.g., methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3-10シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 One to three optionally substituted with a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group (e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 ] Heptyl),
(5) (a ) (i) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C 3 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ (5) (a) (i) C 3 which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) and the like. Cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1 ] ヘプチル） 、 （ii) C i— eアルコキシ一カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボニル） 、 カルボキシル基、 c6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C6一 14ァリールォキシ S (例、 フエノ キシ） 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、-ピリジル） 等'がら選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル碁 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピノレ、 ブチノレ） 、 ' (b) 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピノレ、 シクロへキシル ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 [3.1.1] heptyl), (ii) Ci-e alkoxy monocarbonyl group (e.g., met) Alkoxycarbonyl), carboxyl group, c 6 - 14 Ariruokishi group (eg, Fueno carboxymethyl) one to three optionally substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariru group selected from such (eg, phenyl), ( iii) C 6 one 14 Ariruokishi S (eg, Fueno alkoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., - pyridyl) to 1, etc. 'grounds selected may be substituted with 1-3 substituents Ci- 6 alkyl Go (e.g., methyl, Echiru, flop port Pinore, Buchinore), '(b) 1 to 3 CI- 6 alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted by an C 3 - 10 cycloalkyl Groups (eg, cyclopropynore, cyclohexyl bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル) 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリエル） 等で置換されていてもよい C6-14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 . (d) 1 to 3 to 1 may be substituted with Okiso group 3 nonaromatic Hajime Tamaki (e.g., Moruhorieru) C may be substituted with such 6 - 14 Ariru group (e.g. , Phenyl),.
(e) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フ -ル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モ ノレホリニル、 ピ、リジル） (e) 1 to 3 C 6 - 14 Ariru group (eg, full - Le) 3 alkyl group (e.g., methyl) to 1 may be substituted with the like may also be substituted by an Heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazinyl, monoreholinyl, pi, lysyl)
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 (6) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group residue),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
( c ) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル） (c) (i) a carboxyl group, (ii) a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from C 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) etc. Eg, phenyl)
(d) C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） (d) C 6 — 14 aryloxy groups (eg, phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラル キノレ基 （例、 ベンジノレ、 2—フエニノレエチノレ、 3—フエ二ノレプロピゾレ、 4ーフ ェニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6 _フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 α _ジェ'チルベンジノレ） 、 And C 7 _ 13 halal quinole group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzinole, 2-phenenoleethinole, 3-fue dinore pizole, 4-f Henino rebuchi nore, 5-フ 二 レ ペ ン チ ノ, 6 _ 二 へ へ ノ レ, 7 二 ノ へ プ チ ノ ノ ジ ェ, α _ '''ベ ン ジ benzilnore),
(7) じ 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ エトキシ、 t e r t—ブトキシ (7) Yes. An alkoxy group (eg, methyl ethoxy, ter t butoxy
) 、 - . )-.
(8) ヒ ドロキシ基、  (8) Hydroxy group,
(9) ノヽロ C — 10アルキル基 （例、 トリフルォロメ.チル、 4—フルォロプチ ノレ、 4, 4, 4一ト リ フノレオロブチル、 5—フノレオ口ペンチノレ、 5， 5， 5— , トリフノレオ口ペンチノレ、 4,. 4， 5， 5， 5 _ペンタフノレォロペンチノレ、 5， 5， 6 , 6， 6—ペンタフノレォ口へキシル） 、 または (9) Nono B C -. 10 alkyl group (e.g., Torifuruorome chill, 4 Furuoropuchi Honoré, 4, 4, 4 Ichito Li Funoreorobuchiru, 5- Funoreo port Penchinore, 5, 5, 5, Torifunoreo port Penchinore, 4 , 4, 5, 5, 5 _ Pentaphoro lopenotinole, 5, 5, 6, 6, 6 6-Pentafunole mouth hexyl) or
( 1 0) シァノ基 '  (10) Siano group '
であり ；かつ  And; and
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している ；' R 4が、 '  1 and m are each independently a group represented by 0 or 1), and R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A;
( 1 ) 永素原子、 ， (1) permanent atoms,,
(2) ' 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじい 。アル キル基 （例、 メチル） 、 または (2) '1 to 3 carboxyl groups which may be substituted, etc. An alkyl group (eg, methyl), or
(3) ハ''ロゲン原子 （例、 塩素原子） ，  (3) Ha '' Rogen atom (eg, chlorine atom),
であり ；かつ  And; and
k力 0または 1である ；  k force is 0 or 1;
化合物である。 化合物 （ I ) の好適化合物  It is a compound. Preferred Compounds of Compound (I)
化合物 （I ) は、 さらに好ましくは、  More preferably, the compound (I) is
環 Aが、 5または 6員芳香族複素環 （例、 ピロール、 ピラゾール、 イミダゾ ール、 チアゾール、 ォキサゾール、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ミジ ン） であり ； R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 Ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine, pyrimidin); R 1 and R 2 are each independently
(1) (a) 1ないし 3feの Ci一 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエ'ニル） 、 (1) (a) 1 to Ci one 6 alkoxy group (e.g., main butoxy) of 3fe which may be substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue ') yl,
(b) C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシ力/レポ二ノレ） 、 ,  (b) Ci-6 alkoxylcarbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl force / reposinol),
(c) カノレバモイル基、 '  (c) canmorebamoyl group, '
(d) カルボキ ル基、 '  (d) Carboxylic group, '
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) Ci-6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン威子 （例、 フッ素原子） (f) Ci-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), ( g ) halogen uraiko (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 ， And C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ter t-butyl, neopentyl),,
(2) C 。アルキルチオ基 （例、 メ ルチオ） 、  (2) C. Alkylthio group (eg, methylo),
(3) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル）(3) _ 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl)
(4) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニレ） 、 , (4) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levonile),,
(b) 1または 2個の 一 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (b) 1 or 2 single 6 alkyl group (e.g., methyl) amino group which may be substituted with the like,
( c ) カノレバモイル基、  (c) canmorebamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒドロキシ基、  (e) hydroxy group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) Ci— 6アル コキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) CI- 6 alkoxy - carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), from (iv) C 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl), etc. Ci-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with one to three substituents selected
(g) シァノ基、 (h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 (g) Siano group, (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
' ( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、  '(i) Ci-6 alkyl group (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置痪されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニル） (j) C 2 _ 6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, ethenyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— l47リー ル基 （例、 フエニル） 、 または ' And the C 6 -l 4 7 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl), or '
• (5) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） • (5) Nitrogen-containing heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であるか、 あるいは、 ·  Or
R 1と 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素 環の構成原子と共に、 Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複 素環 （例、 ジヒ ドロべンズォキサゼピン)， を形成し； ：  From R 1 and 2 together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which they are attached, a Ci-6 alkyl group (eg, methyl), a halogen atom (eg, fluorine atom), etc. Form a complex ring optionally substituted with one to three substituents selected (eg, dihydrobenzoxazepine);
R 3が、'式： 一 CONH— A r— （X) 1— (Y) m— R  R 3 is an 'one: CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
(it中、 A rが、 ,  (it is Ar,,,
(1) (a) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二/レ） 、 ',. ■ (1) (a) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbo / le), ',.
(b) カルボキシル基、 ，  (b) Carboxyl group,,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) Ci一 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (d) Ci- 6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フユ二レン） 、 And C 6 _ 14 arylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フノレオレニレン） 、 または  (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene), or
(3) 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の複素環基 （例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チォフエ二レン） であり ； (3) Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene) And;
. Xが、  . X,
(1) 。アルキレン基 （例、 — CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 - (CH2) 4—、 一 (CH2) 5-) 、 またば " (1). An alkylene group (eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, one (CH 2 ) 5 —), another “
(2) Cs- i。アルケニレン基 （例、 _CH = CH— )  (2) Cs-i. Alkenylene group (eg, _CH = CH—)
であり ；  And;
Yが、 — so2—、 -so-; — S―、 一 O—、 —CO—、 -CON , (R 5) 一、 （式中、 R 5力 水素原子または 10アルキル基 （例、 メチ ノレ） である） または一 CH (OH) —であり ； - Rが、 Y is, - so 2 -, -so-; - S-, one O-, -CO-, -CON, (R 5) mono-, (wherein, R 5 forces a hydrogen atom or a C10 alkyl group (e.g., methylcarbamoyl Nore)) or one CH (OH)-and-R is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよいじ アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) アルコ キシーカノレポ二ノレ基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (iv) カノレバモイル基、 (2) (a) (i) Dialkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (ii) Carboxyl group, (iii) Alkoxicanol repo dinore (for example, methoxy carbonyl), (iv) Canole Vamoyl group,
(V) 'シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基、,' (例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、, (vii) ハロゲン原子 ， (例、 フ'ッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (V) 'Siano group, (vi) non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc.,' (eg dihydrooxadiazolyl),, (vii ) halogen atom, (e.g., full 'Tsu atom) C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) 。3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i). 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from C 6 _ 14 arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl) and the like;
(e) Cい 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 ( f ) ヒ ドロキシ基、 (e) C Medicine 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, E butoxycarbonyl), (f) Hydroxy group,
. (g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 （ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないじ 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエ/キシ） 、 (h) (i) C - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Le), (ii) Ji 1 selected from carboxyl group which may be substituted with 1-3 substituents C 6 - 14 Aryoxy groups (eg, フ ///),
( i ) シァノ基、 .  (i) Siano group,.
( j ) ハロゲン原,子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom, child (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ 'トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C — eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 1 selected from 14 Ariru group (e.g., phenyl), etc. - (1) (i) carboxyl group, (ii) C I 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main 'butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 C 3-e alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジ -ル、 イソォキサゾリジエル、 ピベリジニル、 ピペラジニル, モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル. チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシク P [2. 2. 1 ] ヘプチル） 、 ， Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidine-, isooxazolidiyl, piperizinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydroxazolia Zoryl, tetrazolyl. Thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydro, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabisic P [2.2. 1] heptyl) ,,,
(3) ( a ) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素厚子） 、  (3) (a) halogen atom (eg chlorine atom, fluorine atom),
(b) — 6アルキル基 （例、 メチル）  (b) — 6 alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー ル基 （例、 フエニル） 、 And C 6 _ 14 7 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, phenyl (eg, phenyl),
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) C -eアルキル基 （例、 メチル）  (b) C -e alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3—10シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1 ] へプチノレ） 、 (5) (a) ' (i) 1ないし 3個の C^ 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C 3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロOne to three optionally substituted with a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group (e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 [Hepti Nore)], (5) (a) '( i) 1 to 3 of C ^ 6 alkyl group (e.g., methyl) C may be substituted with such 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii)じい 6アルコキシ一カルボニル基 · （例、 メ トキ シカルボニル） 、 カルボキシル基等から選ばれる 1'ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C、6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii)C6— 14ァリー ルォキシ基 （例、 フ ノキシ） 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cj— eアルキル基 , (例、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 ブチル） 、 [3.1.1] Heptyl), (ii) another 6 alkoxy-monocarbonyl group · (eg, methoxycarbonyl), optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group and the like C, 6 one 14 Ariru group (e.g., phenyl), (iii) C 6 - 14 Ari Ruokishi group (eg, off phenoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., pyridyl) or the like or al to 1 selected Cj-e alkyl group which may be substituted by 3 substituents, (eg, methylo, ethyl, propyl, butyl),
(b) 1ないし 3個の C^sアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい c3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル. ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 C ^ s alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted by an c 3 -. 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl bicyclo [3.1.1 ] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル) 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
' (d) C6_147リール基 （例、 フ--ル） 、 '(d) C 6 _ 14 7 reel base (eg, full),
(e) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていそもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モ ルホリニル、 ピ、リジル） ， (e) 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) etc. Ring groups (eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazur, morpholinyl, pi, lysyl),
' 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、  An amino group which may be substituted by 1 or 2 substituents selected from
(6) (a) C !_6アルコキシ—カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基 (6) (a) C _ 6 alkoxy - carbo - Le group (e.g., main butoxycarbonyl), (b) carboxyl group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2 _フエ-ルェチル、 3—フエュルプロピル、 4—フ ェニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ） 、 And C 7 _ 13 Alkyl which may be substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, benzyl, 2 _ phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylenolebutinole, 5-phenylenole pentylenole ),
(7) 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキ シ） 、  (7). An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, ter t-butoxy),
(8) ヒ ドロキシ基、  (8) Hydroxy group,
(9) ハロ Ct一 10アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 または (1 0) シァノ基 、 (9) halo C t one 10 alkyl group (e.g., triflate Ruo b methyl), or (1 0) Siano group,
であり ；かつ . And;
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合して,いる ； R4が、  1 and m are each independently a group represented by 0 or 1), and R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A; R 4 is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) 1ないし 3個のカールボキシル基等で置換されていてもよい ^アル キル基 （例、 メチル） 、 または  (2) ^ alkyl group (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 carboxyl group etc., or
(3) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） - であり ；かつ  (3) a halogen atom (eg, chlorine atom)-and
k力 0または 1である ； k force is 0 or 1;
化合物である。 化合物 （ ) の中でも、 化合物 （I ) が好ましい。 化 物 （ I ' ) および化合物 （ I ) は、 好ましくは、 式 （l a) 〜式 （I i ) ： ', - It is a compound. Among the compounds (), the compound (I) is preferred. The compound (I ′) and the compound (I) are preferably represented by the formula (la) to the formula (I i): ',-
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
(la) (lb) (Ic) (Id) (la) (lb) (Ic) (Id)
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
(Ie) (If) (Ig)  (Ie) (If) (Ig)
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0003
または  Or
' (Ih) (Ii)  '(Ih) (Ii)
(式中の各記号は、 前記と同義である） (Each symbol in the formula is as defined above)
で表される化合物 （以下、 それぞれ化合物 （l a) 〜化合物 （I i ) と略記す る） である。 とりわけ、 R 2が結合している環の構成原子と、 R 3が結合して いる環の構成原子とが隣接している化合物が好ましい。 以下、 化合物 U a) 〜化合物 （ I i ) のそれぞれについて好適な化合物を 挙げる。 Or a compound represented by the following formula (hereinafter abbreviated as a compound (la) to a compound (Ii), respectively). Particularly preferred is a compound in which the constituent atom of the ring to which R 2 is bonded is adjacent to the constituent atom of the ring to which R 3 is bonded. Preferred compounds are listed below for each of the compounds U a) to compounds (I i).
化合物 （ I a ) は、 好ましくは、 式 （ I a a ) ：
Figure imgf000089_0001
The compound (I a) is preferably of the formula (I aa):
Figure imgf000089_0001
R4  R4
(Iaa) , ,  (Iaa),,,
(式中の各記号は、 前記と同義である） ' . で表される化合物 （以下、 化合物 （I a a) と略記する） である。 ， 但し、 (Each symbol in the formula is as defined above) (hereinafter, abbreviated as compound (I a a)). , However,
1) R 2がピラゾールの 3位に結合し、 かつ R 1が置換されていてもよい C6 _14ァリール基である場合には、 R 2は置換されていてもよい複素環基ではな レ、。 1) When R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole and R 1 is a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, R 2 is not a heterocyclic group which may be substituted. ,.
2) R 2がビラゾールの 5位に結合し、 かつ R 1および R 2力 それぞれ独立 じて、 置換されていてもよい C6_14ァリール基である場合には、 2) When R 2 is attached to the 5-position of pyrazole and R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group
R3は、 式：—CONH— A r— Y— R  R3 is the formula: — CONH— A r — Y— R
(式中、 Arは、 置換されていてもよいじ6_14ァリーレン基であり、 (Wherein, Ar is a 6 to 14 arylene group which may be substituted,
' Yは、 一 S02_または一 CO—であり、 かつ 'Y is one S0 2 _ or one CO— and
Rは、 置換されていてもよい環状基で る）， ' で示され 基である。 ， .  R is a cyclic group which may be substituted), and is a group represented by '. ,.
化合物 （I a a) において、  In the compound (I a a),
R 1は、 置換されていてもよい C — i。アルキル基、 置換されていてもよい -！。アルキルチオ基または置換されていてもょレ、環状基であり、 かつ R 1 is optionally substituted C — i. Alkyl, optionally substituted-! . An alkylthio group or a substituted, cyclic group, and
R 2は、 置換されていてもよいじい アルキルチオ基または置換されていて もよい環状基であることが好ましい。 R 2 is preferably an optionally substituted alkylthio group or an optionally substituted cyclic group.
但し、 以下の条件を満足することが好ましい。  However, it is preferable to satisfy the following conditions.
1) R 1が置換されていてもよい C6_14ァリール基である場合には、 R2は 置換されていてもよい複素環基ではない。 2) R 2がピラゾールの 5位に結合し、 かつ R 1および R 2力 それぞれ独立 して、 置換されていても'よい C6— 147リール基である場合には、 1) When R 1 is a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, R 2 is not a heterocyclic group which may be substituted. 2) When R 2 is attached to the 5-position of pyrazole and R 1 and R 2 each independently is a C 6 -14 7 reel group which may be substituted,
R 3は、 式： —CONH— Ar— Y— R  R 3 is the formula: —CONH— Ar— Y— R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい C6―.14ァ 一レン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6- . 14 -arene group which may be substituted,
Yは、 一 S〇2—または一 CO—であり、，かつ Y is one S〇 2 -or one CO-, and
Rは、 置換されていてもよい環状基である） .  R is a cyclic group which may be substituted).
で示される基である。 _ ' ,Is a group represented by _ ',
3) R 2がピラゾールの 3位に結合し、 R 1が置換されていてもよい C ^ アルキル基であり、 かつ R 2が置換されていてもよい C 6^ 4ァリール基であ る場合には、 3) When R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole and R 1 is an optionally substituted C ^ alkyl group, and R 2 is an optionally substituted C 6 ^ 4 aryl group Is
R 3は、 式： 一 CONH— A r— S 02— R、 または R 3 is the formula: one CONH—A r—S 0 2 —R, or
一 CONH— A r— CO— R  One CONH-A r-CO-R
で示される基である。 Is a group represented by
4) 以下の化合物を除く。 .  4) Excluding the following compounds. .
N— [4—メチル一 3— (4—モルホリニルスノレホニル） フエニル] - 3 -N — [4-Methyl-1- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl]-3-
(4—メチノレフェュノレ） - 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一4 _カ レボキサ ミ ド、 , · '(4-Methino Le Fenor)-1-Fue No 1 1 H-Pyrazo No 1 4 _ Care Voxa,, · '
N, N' - [5— (4—ブロモフエノキ,シ） _ 1， 3 _フエ二レン] ビス [ 1 ,N, N '-[5 — (4-(bromophora deki), _ 1, 3 _ phenylene] bis [1,
3—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾール一 4 _カルボキサミ ド] 、 3-Diphenylyl 1 H-Pyrazole-1 4 _carboxamide],
N，' N' — [5 - (4—ヒ ドロキシフエノキシ） _ 1， 3—フエ二レン] ビスN, 'N' — [5-(4-hydroxy-hydroxy-enoxy) _ 1, 3- phenylene] bis
[ 1， 3—ジフエ-ルー 1 Η—ピラゾール一4一カルボキサミ ド] 、 [1, 3-Diphenyl-l-l-pyrazole-l-carboxamide],
Ν- [3 - (4—ョードフエノキシ） 一 5—ニトロフエニル] — 1 , 3—ジフ ェニルー 1 Η—ピラゾール一4—カルボキサミ ド、  Ν- [3- (4-Edophenoxy) -one 5-nitrophenyl] — 1, 3-diphenyl-1 Η-pyrazole-4-carboxamide,
Ν- [3 , 5—ビス （フエ二ルチオ） フエ二ノレ] — 1， 3—ジフエ二ルー 1 H -ビラゾ一ル一 4一カルボキサミ ド、  Ν- [3,5-bis (phenylthio) furan-2] — 1,3 diphenyl-2 yl 1 H-biazoyl 1 4 carboxamide,
Ν— [3— (4—メ トキシフエノキシ） 一 5—ニトロフエニル] — 5—メチル ― 1 , 3—ジフエ二ノレ一 1 Η—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド、 N- [3— (4—エトキシフエノキシ） 一 5—二トロフエニル] — 5—メチル 一 1， .3—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾール _4_カルボキサミ ド、 Ν— [3 -— (4-methyoxyphenoxyl] mono 5-nitrophenyl] —5-methyl-1-, 3-diphenylone-1-iso-pyrazole-one 4-carboxamide, N-[3-(4-ethoxyphenoxyl) mono-5-nitrophenyl]-5-methyl mono 1. 3-diphenyl 1 H-pyrazole _ 4 _ carboxamide,
N- (3—ァミノ一 5—フエノキシフエニル） 一 1， 3—ジフエ二ルー 1 H— ピラゾールー 4—カルボキサミ ド、 ' - N— [3— （4—クロロフエノキシ） 一 5—二ト！？フエ二ノレ] — 5—メチノレ一 N- (3-Amino- 1 -5-phenoxyphenyl) mono 1, 3-diphenyl 1 H-pyrazole-4-carboxamide, '-N- [3- (4-chlorophenoxy) 1-5-2 ! ? Hue 2 Nore] — 5 — Methione 1
1, 3—ジフエニル一 1 H—ピラゾールー 4一カルボキサミ ド、 1, 3-Diphenylyl 1 H-pyrazole-4 carboxamide,
N- [3— (4τブロモフエノキシ） _ 5—二 トロフエニル] 一 5—メチノレ一 1， 3—ジフエエル一 1 Η—ピラゾール一 4一カルボキサミ ド、  N-[3-(4τ-bromophenyloxy)-5-2-tolophenyl] 1-5-methylole 1, 3-3-1-1-1-pyrazole-1-1 carboxamide,
Ν— [3— (4—フノレオロフエノキシ） ー 5—二トロフエ二ノレ] _ 5—メチノレ 一 1， 3—ジフエ二ルー 1 Η—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド、  Ν — [3 — (4-ノ レ オ レ オ ロ フ ロ フ ー ー-5 二 2 フ フ 二 エ レ レ] _] _ 5-methinole 1 1, 3 ジ 二 二 1 Η-pyrazol 1 ピ ラ ゾ ー ル 4-carboxamide,
Ν— [4—メチノレ一 3— （4—モルホリニノレスルホニル） フエニル] 一 3— (4—メチノレフエ二ノレ） - 1—フエュノレ一 1 Η—ピラゾー/レー 4 _カルボキサ ミ ド、、  Ν — [4-methinole 1-3-(4-morpholininole sulfonyl) phenyl] 1-3-(4-methinolephenone)-1-phenole 1 1 Η-pyrazo / ley 4 _ carboxamide,
3 - (4—メチノレフエ二ノレ） 一 Ν— [3— (4—モノレホリニノレスノレホニノレ） フ ェニル] — 1一フエニル一 1 Η—ピラゾーノレ一 4—カルボキサミ ド、  3-(4-Methino Lefiniole) 1 Ν-[3- (4-monoreholininores norehoninore) phenyl]-1 Phenyl 1 1 Η-Pilazonole 1 4-carboxamide,
3— (4—メ トキシフエニル） 一 Ν— [2 - (4—モノレホリニノレ） 一 5'— （4 一モノレホリニノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 1一フエ ノレ一 1 Η—ピラゾーノレ一 4一力ルポキサミ ド、 ,  3- (4-methoxyphenyl) monobasic-[2- (4-monoreholinole) mono 1-5 '-(4 monorephorininores norehoninore) fue dinore]-1 phenone 1 peri-pyrazonole 1 1 Force report,,,
3 - (4—クロ口フエ二ノレ） -Ν- [4— (4一モノレホリニノレスノレホニノレ） フ ェニノレ] — 1—フエ二ノレ一 1 Η—ピラゾーノレ一 4—力ノレボキサミ ド、  3-(4-black mouth hueiniole)-Ν-[4-(4 monole horini nores nolehoninire) feninore] — 1-phaei nori 1 ui-pyrazo nore 1 4- force nore voxamide,
3— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 1一フエニノレー Ν— [3— (1—ピペリジニノレ スノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 1 Η—ピラゾーノレ一 4 _力ノレボキサミ ド、  3- (4-black mouth hueniole) 1 1 1 pheninole Ν-[3-(1-piperidininore sonolehoninile) pheini nore] 1 1 Η-pyrazonole 1 4 _ force noreboxamide,
3 - (4—フルオロフェニル） 一 1—フエ二ルー Ν— [3— （1—ピペリジニ ノレスノレホニノレ） フエ-ノレ] — 1 Η—ピラゾーノレ一 4—力ノレボキサミ ド、 3— （4—フゾレオ口フエ二ノレ） 一 Ν— [3 - (4—モノレホリニノレスノレホニノレ） フエュノレ] 一 1—フエ二ノレ一 1 Η—ピラゾーノレ一4—カルボキサミ ド. N- [4— (4—モノレホリニノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 1 3—ジフエ二ノレ 一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カルボキサミ ド、 3-(4-fluorophenyl)-1-phenylyl-[3-(1-piperidini nores norehoninore)-Nore] — 1 Η-pyrazonole 4-force noreboxamide, 3- (4- Fuso reo mouth Fue ni nole) 1 Ν-[3-(4-monoreho linino nores no lehoninore) fuenore] 1-1 Fue no 1 1-pyranore no 1-4 carboxamide. N-[4-(4-(monorephorininoresnorehoninore) fue nore] 1-1 3-dipheini 2 1 1 H-pyrazonore 1 4 _ carboxamide,
N— [3— (4—モルホリニルスルホニノレ） フエ-ル] 一 1 , 3—ジフエ二ノレ 一； L H—ピラゾールー 4—力ゾレボキサミ ド、 ' - 3— （4—クロ口フエ二ノレ） 一N— [3 - (4 ノレホリニルスノレホニノレ） フ ェニノレ] — 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一4 _カノレボキサミ ド、 .  N — [3 — (4-morpholinylsulfoninole) ferrite] 1, 3-Diphenone 1; LH-pyrazole 4-force zolevaxamide, '-3-(4-black mouth dye 2) One N-[3-(4 norephorinil norenofonore) phenylenore] — 1-pheiniole 1 H-pyrazonore 1 4 _ canolevoxamide,.
1 , 3—ジフエ二ルー N— [3— （ 1—ピペリジニルスルホニル） フエニル] , _ 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド、  1, 3-Diphenylyl N- [3- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl], _ 1 H-pyrazole 4-carboxamide,
3— （4—フノレオロフ工ニノレ） -N- [4 - (4—モノレホリニノレスルホニノレ）, フエ-ノレ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾーノレ一 4 _カノレボキサミ ド、  3- (4-ノ ロ フ レ オ ニ ノ)-N-[4-(4 レ mono reho lininole sulfonisole),--Nore 1 1-Phenyl 1 1 H-pyrazonore 1 4 _ canolevoxamide,
N— [3— [ (4—クロ口フエ二ノレ） スノレホニノレ] — 5—メ トキシフエ二ノレ] N — [3 — [(4-black mouth pheasiniole) sunolehoninore] — 5 — metoxiphe exiniole]
— 5—メチル一 1 , 3—ジフエ二ノレ _ 1 H—ピラゾーノレ一4—カルボキサミ ド、— 5-methyl-1-, di-diphenyl-2- 1 H—pyrazonol 4-carboxamide,
N— [3, 5—ビス （3—メチルフエノキシ） フエニル」 1 3—ジフエ二 ル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド、 N— [3,5-bis (3-methylphenoxy) phenyl] 1 3-diphenyl 1 H-pyrazole 1 4-carboxamide,
N— [3— [3— （ジェチルァミノ） フエノキシ] — 5—ニトロフエニル] ― N — [3 — [3 — (jetiamino) fuenoxy] — 5 — nitrophenyl] —
5—メチノレ一 1 , 3—ジフエニノレー 1 H—ピラゾール一 4—カノレボキサミ ド、5-methinole 1, 3-dipheninole 1 H-pyrazole 1 4- canolevoxamide,
5—メチノレ一 N (3—ニトロ一 5—フエノキシフエニル） 一 1 3—ジフエ，5-methinoleone N (3-nitro one 5-phenoxyphenyl) one one three three diphe,
-ル一 1 tiーピラゾール _ 4 _カルボキサミ ド、 -Re 1 1 ti-pyrazole _ 4 _ carboxamide,
N— [3— (4—フルオロフエノキシ） 5—フエノキシフエニル] — 5—メ チノレ一 1 3—ジフエ二ノレ一 1 H—ピラゾ一ノレ一 4 _カルボキサミ ド、  N — [3 — (4-fluorophenoxyl) 5 — phenyloxyphenyl] 5 — methyl 1 1 3 3 Diphenyl 2 1 1 H 1 pyrazo 1 4 4 carboxamide,
5—メチノレ一 N— [3— （3—メチノレフエノキシ） 一 5—ニトロフエ二ノレ] 一 1 , 3—ジフエ-ルー 1 H—ピラゾール一 4 _カルボキサミ ド、  5-methinoleone N-[3-(3-methinolephenoxy)-1-5-nitrophenylone] 1 1, 3-dipheyl-1 H-pyrazole 1 4 _ carboxamide,
N, N' - (5 _フエノキシ一 1 3—フエ二レン） ビス [ 1 3—ジフエ二 ルー 1 H—ピラゾール一4—カルボキサミ ド] 、  N, N'- (5-phenoxy one 13-phenylene) bis [13-Diphenyl 1 H-pyrazole one 4-carboxamide],
N— [3— (3—メチルフエノキシ） 一 5—二トロフエ二ノレ] 一 1 3—ジフ ェニノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4一カルボキサミ ド、 N— [3 - (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 5—ニトロフエ-ル] — 5—メ チノレ一 1, 3—ジフエ二ノレ一 1 H—ピラゾールー 4 _カルボキサミ ド、 N— [3— [4— (ァセチルァミノ） フエノキシ] — 5—ニトロフエニル] ― 5—メチノレ一 1 , 3—ジフエニル一 1 H—ピラゾー 'ノ 一 4—カノレボキサミ ド、 N— [3—ニトロ一、 5— (フエ二ルチオ） フエ二ノレ] - 1 , 3—ジフエ二ノレ一 1 H—ピラゾール一4一カルボキサミ ド、 ， . N-[3-(3-methylphenoxy) 1-5-nitrophenone] 1-1-3-dipheninole 1 1-H-pyrazono 1-1-carboxamide, N — [3-(2, 4-dichlorophenoxyl)-1-5-nitrophenyl] — 5-methynone 1, 3-diphenylone 1 H-pyrazole-4 _carboxamide, N-[3- [4- (acetylamino) phenoxy] — 5-nitrophenyl] — 5-methinole 1 1, 3 — diphenyl 1 1 H — pyrazo 1 ′ 1 — 4-canoleboxamide, N — [3-nitro-1, 5- (phenylthio) ) Fujinore]-1,3-Diphene 1 1 H-pyrazole 1 4 carboxamide,,.
5_メチル_1^_ [3— [5—メチノレー 2— (1—メチノレエチノレ） フエノキ シ] _ 5 _ニトロフエ二ノレ] — 1 , 3—ジフエ二ノレ _ 1 H—ピラゾーノレ一 4 _ カルボキサミ ド、  5 _ methyl 1 ^ _ [3-[5-methinole 2-(1-methinolechinore) fenokishi]] _ 5 _ nitropheni nore]-1, 3-dipheini nore _ 1 H-pyrazonore 1 4 _ carboxamide,
N— [3; 5 _ビス （ 一メチノレフエノキシ） フエニル] - 1 , 3—ジフエ二 ル一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボキサミ ド、 N — [3; 5 _ bis (monomethynolephenoxy) phenyl]-1, 3-diphenyl 1 1 H — pyrazole 1 4 _ carboxamide,
N- [3— （4ーフノレオロフエノキシ） 一 5 _ニトロフエ二ノレ] — 1， 3—ジ クェニル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド、  N-[3-(4-funoreolovenoxy) 1-5 _ nitrophenylone]-1, 3-diquenyl 1 1 H-pyrazole 1-4-carboxamide,
N— [3—二トロ一 5— [3— (トリフルォロメチル） フエノキシ] フエ二 ノレ] — 1 , 3—ジフエニル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド、 N — [3 — nitro group 5 — [3 — (trifluoromethyl) phenyloxy] phenylene group] — 1, 3-diphenyl 1 H-pyrazole-4-carboxamide,
5—メチノレ一 N— [3— (2—メチルフエノキシ） 一 5—ニトロフエニル] ― 1 , 3—ジフエニル _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレギキサミ ド、 ' 5-methinole N-[3-(2-methylphenoxy)-1-5-nitrophenyl]-1, 3-diphenyl _ 1 H-pyrazonol e 1-4-canolegixamide, '
N— [3 - (4—ョードフエノキシ） _:5 _ニトロ.フエ二ノレ] — 5—メチノレ一 1， 3—ジフエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレボキサミ ド、 N-[3-(4-idedophenoxyl) _ : 5 _ nitro. Fue nore]-5-methinole 1, 3-dipheinole 1 1 H-pyrazonore 1 4-canolevoxamide,
5—メチル _N_ [3 - [3—メチル一 5— (1—メチノレエチル） フエノキ シ] — 5—ニトロフエ二ノレ] — 1， 3—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾール一4— カルボキサミ ド、 5-methyl _ N _ [3-[3-methyl-1-5-(1-methinoleethyl) fenoxy]-5-nitrophenyl-1, 3-diphenyl 1 H-pyrazole-1-carboxamide,
N- [3— （4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 5—二トロフエ-ル] 一 1， 3— ジフエュル一 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド、  N-[3-(4-hydroxyphenylenoxyl)-1-5-nitrophenyl] 1, 1-3-diphenyl 1 H-pyrazole-4-carboxamide,
5—メチノレ一 N— [3—二 トロ一 5— (フエ二ノレチォ） フエニル] — 1, 3— ジフエニル _ 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド、 および N- ( 3 _ニトロ一 5—フエノキシフエニル） 一 1， 3—ジフエ二ノレ一 1 H— ピラゾール一4—カルボキサミ ド。 化合物 （I a a) において、 1¾ 1ぉょび1 2は、 好ましくは、 それぞれ独立 して、 置換されていてもよい C — ioアルキル基、 g換されていてもよい〇卜 i。アルキルチオ基、 置換されていてもよい Cい！。アルキル^ルホニル基、 置 換されていてもよい C3_10シク口アルキル基、 置換されていてもよい C6_ ァリール基または置換されていてもよい窒素含有複素環基であるか、 あるいは5-methinoleic acid N-[3-nitro-1-5-(phe norethio) phenyl]-1, 3-diphenyl-1 H-pyrazole-1-carboxamide, and N- (3_nitro-l-phenoxyphenyl) mono-l, 3-diphenylonitrile 1H- pyrazole-l-carboxamide. In the compound (I aa), 13⁄4112 is preferably each independently a C — io alkyl group which may be substituted, and g which may be substituted. Alkylthio group, optionally substituted C! . An alkyl sulfonyl group, an optionally substituted C 3 _ 10 cyclo alkyl group, an optionally substituted C 6 _ aryl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に置換されていてもよい複素環を形成する R 1 and R 2 together form a heterocyclic ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached
(好ましくは、  (Preferably,
R 1は、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C^!。アルキルチオ基、 置換されていてもよい C — i。アルキルスルホニル基、 置換されていてもよい C3_10シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_ 14ァリール基または置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C ^ !. An alkylthio group, optionally substituted C — i. An alkylsulfonyl group, an optionally substituted C 3 _ 10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and
R 2は、 置換されていてもよい。い 。アルキルチオ基、 置換されていても よい 。シク.口アルキル基、 置換されていてもよい C6— 14ァリ ル基また , は置換されていてもよい窒素含有複素環基であるか、 あるいは R 2 may be substituted. No. Alkylthio group, which may be substituted. . Sik mouth alkyl group, optionally substituted C 6 - 14 § Li Le group also or is optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に置換されていてもよい複素環を形成する'） 。  R 1 and R 2 together form a heterocyclic ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached ').
具体的には、 1ぉょび!^ 2は、 それぞれ独立して、  Specifically, 1 ぉ! 2 each independently
(1) (a) 1ないし 3個の — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリ ール基 （例、 フエ-ル） 、 (1) (a) C 6 _ 14 aryl group (eg, gel) which may be substituted by 1 to 3 — 6 alkoxy groups (eg, methyl) or the like
(b) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 ( c ) (i) C^eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3— 10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (b) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl), (C) (i) C ^ e alkyl group (e.g., methyl, Echiru), (ii) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with one or two substituents selected from such May be a rubamoyl group,
( d ) カノレボキシル基、  (d) cane levoxyl group,
( e ) ヒ ドロキシ基、 · .  (e) Hydroxy group,.
( f ) C 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 ( g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） . 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci- アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル、 t e r t—プチノレ、 ネオペンチル） 、 (f) C 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom), etc. Ci-alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents (Eg, methyl, ethyl, isopropyl, iso-butyl, tert-butyrene, neopentyl),
(2) Cい 。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、  (2) C. An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(3) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (3) Ji 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl),
(4) (a) C 一 6アルコキシニカルボ；ル基 （例、 メ ト シカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 (4) (a) C 1 -C 6 alkoxynicarbo; group (eg, methyl carbonyl, hydroxyl group),
( b) 1または 2個のじ アルキノレ基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、  (b) an amino group which may be substituted by 1 or 2 alkane groups such as methyl;
( c ) カノレノ モイノレ基、 ', - d) カルボキシル基、 ' ，  (c) canoleno moynole group, ',-d) carboxyl group,',
( e ) ヒ ドロキシ基、  (e) hydroxy group,
' ( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) 6アル コキシ一力ノレボニノレ基 （例、 エトキシカノレボニノレ） 、 (iv) C6_14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 、 (V) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇ぃ6アルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 '(F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) 6 alkoxy Ichiriki Noreboninore group (e.g., ethoxy Kano levo Nino les), (iv) C 6 _ 14 Arinore group (e.g., phenyl) , (V) 〇 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) one to three substituted with a substituent which may be 〇 I 6 an alkoxy group (e.g. selected from such as main butoxy, ethoxy, Isopurobokishi ),
( g ) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 ( i ) ' 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい アルキル基 （例、 メチル） 、 (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (i) 'an alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2— 6 アルケニル基 （例、 ェテニル） 、 ' (J) 1 to 3 carboxyl groups such as optionally substituted with C 2 - 6 alkenyl group (e.g., Eteniru), '
(k) Ci二 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） (k) Ci 2 6 alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、.フエ ル） 、 たは And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
, (5) 窒素含有複素環基 （ 、 ピリジル、 ピリミジ -ル） , (5) Nitrogen-containing heterocyclic groups (,, pyridyl, pyrimidi-le)
である力 あるいは  Power or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 じ アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成する  R 1 and R 2 are taken together and together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, 1 to 3 selected from the same alkyl group (eg, methyl), halogen atom (eg, fluorine atom), etc. Form a heterocyclic ring which may be substituted by a substituent (eg, dihydobenzoxazepine)
(好ましくは、  (Preferably,
R 1は、  R 1 is
(1) ' (a) 1ないし 3個の C^ eアルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル） '、 (1) '(a) C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl)' which may be substituted by 1 to 3 C ^ e alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
(b) Ci- 6アルコキシ一カルボ ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ (b) Ci-6 alkoxy mono-carboxylic group (eg, methoxy carbonyl,
1 リ 一 トキシカノレポ二ノレ） 、 1 Li 1 Toxika No Repo 2 Nore),
(c) (i) Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3_10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (c) (i) C Medicine 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru), optionally substituted with one or two substituents selected from such (ii) C 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) May be a rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C -6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (f) C-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 】 oアルキ ル基 （例、 メチノレ、 ェチ'ル、 イソプロピル、 イソブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ネオペンチノレ） 、 (g) Halogen atom (eg, fluorine atom) And C 1 to C optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. o alkyl group (eg, methinole, ether, isopropyl, isobutynore, tert-butynore, neopentinole),
(2) C i。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、  (2) Ci. An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(3) じ3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (3) Ji 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclohexyl),
(4) (a) — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 (4) (a) — 6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(b) (i) カル キシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 等 か 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 6アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 . (b) (i) Calxyl group, (ii) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 14 aryl group (eg, phenyl), etc. 1 to 3 substituents selected And may be substituted. 6 alkoxy groups (eg, metoxy),.
(c) ヒ ドロキシ基、  (c) hydroxy group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
' (e) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  '(e) halogen atom (eg fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
( 5 )'窒素含有複素環基 （例、 'ピリジル、 ピリミジニル）  (5) 'nitrogen-containing heterocyclic group (eg,' pyridyl, pyrimidinyl)
で り ；かつ , And;
R 2は'、 . ，  R 2 ',.
(1) (a) アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ-ル） 、 (1) (a) Alkoxy mono carbonyl group (eg, methyl carboxyl),
(b) 1または 2個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいァミノ基、 (b) an amino group which may be substituted by one or two Ci-6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(c) カノレバモイノレ基、  (c) canolabamoinole group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C 6アル コキシ—カルボエル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6 14ァリール 基 （例、 フエニル） 、 （V) C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^eアルコキ シ基 （例、 メ .トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C 6 alkoxy - Karuboeru group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 14 Ariru group (e.g., phenyl), (V) C 3 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) And C ^ e alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, metoxy, ethoxy, isopropyloxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 ( i ) 1ない、し 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で匱換されて いてもよい 一 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (h) a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (i) 1 no teeth 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom)匱換, single may be 6 alkyl group or the like ( Eg, methyl),
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 エテュノレ) 、 (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, Etunore),
(k) C — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）  (k) C — 6 alkylthio group (eg methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい' C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And the 'C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル)  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
である力 \ あるいは Is the force \ or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 C^sアルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等か 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成する） 。 .  R 1 and R 2 taken together, together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, a C ^ s alkyl group (eg methyl), a halogen atom (eg fluorine atom), etc. 1 to 3 Form a heterocyclic ring which may be substituted with one or more substituents (eg, dihydrobenzoxazepin). .
1¾ 1ぉょび112は、 より好ましくは、 それぞれ独立して、 置換されていても よい 。アルキル基、 置換されていてもよいじ 。アルキルチオ基、 置換 されていてもよいじ 。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァ リール基または置換されていてもよい窒素含有複素環基である More preferably, each of the groups may be substituted independently. Alkyl, optionally substituted. An alkylthio group, which may be substituted. A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
(好ましくは、  (Preferably,
R 1は、 置換されていてもよい
Figure imgf000098_0001
。アルキル基、 置換されていてもよい 。アルキルチオ基、 置換されていてもよい〇3-10シクロアルキル基、 置 換されていてもよい C6_14ァリール基または置換されていてもよい窒素含有 複素環基であり、 かつ R 2は、 置換されていてもよいじ 。アルキルチオ基、 置換されていても よい C3— 10シクロアルキル基、 置換されていてもよい C 644ァリール基また は置換されていてもよい窒素含有複素環基である） 。 R 1 may be substituted
Figure imgf000098_0001
. Alkyl group, which may be substituted. Alkylthio group, a substituted 〇 may 3 - a 10 cycloalkyl group, substitution by C 6 _ 14 optionally Ariru group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and R 2 may be substituted. An alkylthio group, an optionally substituted C 3 - 10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 64 4 even though Ariru group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group).
具体的には、 1^ 1ぉょび1 2は、 より好ましく 、'それぞれ独立して、 Specifically, 1 ^ 1 ぉ 112 is more preferably, 'each independently
(1) (a) 1ないし 3個の.じい 6アルコキシ基 ， (例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエュル） 、 ' (1) (a) 1 to 3 flicking 6 alkoxy group, (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 -. 14 Ariru group (eg, Fueyuru), '
(b) アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、  (b) Alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbonyl),
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) '力ノレボキシノレ基、  (d) 'force nolevoxynore group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (f) alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
' (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） '(g) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ ^アルキ ル基 （例、 メチノレ、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル、 t e r t一プチノレ、 ネオペンチル） 、 (Optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. ^ alkyl groups (eg, methylol, acetyl, isopropyl, isopropyl, isopropyl, neopentyl), neopentyl),
(2) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロへキシ^) 、 (2) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., carboxymethyl ^ cyclohexylene),
(3) ('a ) — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、  (3) ('a) — 6 alkoxyl carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole),
(b) 1または 2個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、  (b) an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups (eg, methyl) and the like;
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e ) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) じ アル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) Ji alkoxy one carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 - 14 Ariru A C 6 alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from groups (eg, phenyl) and the like (eg, methoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素'原子、 臭素原子） 、 ( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、 . . (h) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (i) Ci to 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc. (example , Methyl),.
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C 2— 6 , アルケニル基 （例、 ェテニノレ） Optionally substituted with (j) 1 to like 3 carboxyl groups C 2 - 6, an alkenyl group (e.g., Eteninore)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 7 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, phenyl, etc., or
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
である  Is
'(好ましくは、  '(Preferably,
R 1は、  R 1 is
(1) (a) 1ないし 3個の 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) 1 to 3 of 6 alkoxy group (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 , (b) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),,
(c) カノレバモイノレ基、  (c) canolabamoinole group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) Ci— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (f) Ci- 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000100_0001
。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチノレ） 、 And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000100_0001
. An alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentynole),
(2) 0シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (3) (a) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 (b) (i) カルボキシル基、 （ii) Cい 6アルコキシ一カルボニル ¾(2) 0 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), (3) (a) Ci- 6 alkoxy-1-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (b) (i) carboxyl group, (ii) C- 6 alkoxy-1-carbonyl group
(例、 エトキシカルボニル) 、 （iii) C6_147リール基 （例、 フ-ニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい Tもよい〇 6アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 (Eg, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 _ 14 7 aryl group (e.g., off - sulfonyl) one to three substituted with a substituent which do T may also 〇 6 alkoxy group (e.g. selected from such as main Toxi),
(c) ヒ ドロキシ基、 . .  (c) Hydroxy group,.
(d) カノレポキシル基、 '  (d) canolepoxyl group, '
, (e) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  , (e) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And the C 6 to 14 7 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ；かつ  And; and
' R 2は、  'R 2 is
(1) (a) C ^6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) 1または 2個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 ' ' (1) (a) C ^ 6 alkoxymonocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) an amino group which may be substituted by one or two C ^ e alkyl groups (eg, methyl), etc., ''
(c) 力 Zレバモイル基、 . (c) Force Z levamoyl group,.
(d) 力ノレボキシノレ基、  (d) force no levoxinole group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) アル コキシ一カルボ二ノレ基 （例、 エトキシカルボ-ル） 、 （iv) C6— 14ァリーノレ 基 （例、 フエ-ル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C^eアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) alkoxy one carbonylation Honoré group (eg, ethoxycarbonyl - le), (iv) C 6 - 14 Arinore group (e.g., Hue - Le And the like. C Ce alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, methoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい アルキル基 （例、 メチル） 、 ( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケュル基 （例、 ェデニル） (i) an alkyl group (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like (j) C 2 _ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, heptenyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエ-ル） 、 または ' And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル） .  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl).
である）。 . . さらに好ましくは、 は、 置換ざれていてもよい
Figure imgf000102_0001
。アルキル基ま は窒素含有複素環基であり、 かつ R 2は、 置換されていてもよい C6 14ァリ 一ノレ基である。 Is). More preferably, may be substituted.
Figure imgf000102_0001
. R 2 is an alkyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group, and R 2 is an optionally substituted C 6 14 aryl monole group.
具体的には、 R 1は、 さらに好ましくは、  Specifically, R 1 is more preferably
(1) (a) 1ないし 3個の Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6 14ァリール基 （例、 'フエニル） 、 (1) (a) C 6 14 aryl group (eg, 'phenyl) which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
' (b) C ー6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 '(b) C- 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシノレ基、  (d) carboxynol group,
(e) ヒ、,ドロキシ基、 ,  (e) Hi,, droxy group,,
(!f ) アルキル一カルボニルォキシ基，（例、 ァセチルォキシ） 、( ! f) alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） ( g ) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。い 。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピノレ、 イソブチル、 t e r t—ブチノレ、 ネオペンチル） 、 または And the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from No. An alkyl group (eg, methyl, hydroxyethyl, isopropynole, isobutyl, tert-butynore, neopentyl), or
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ；かつ And; and
R 2は、 さらに好ましくは、  More preferably, R 2 is
(a) C i— 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ-ル） 、 (b) 1または 2個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (a) C i-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methyl carboxyl), (b) an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups (eg, methyl) and the like;
(C) カノレバモイル基、  (C) canmorebamoyl group,
(d) カノレボキシル基、 - (e) ヒ ドロキシ基、 . .  (d) canolevoxyl group,-(e) hydroxy group,.
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒドロキシ基、 （iii) C'i eアル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシ'カルボニル） 、 （iv) C6 14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 (f) (i) a carboxyl group, (ii) a hydroxy group, (iii) a C'i alkoxy carbonyl group (e.g., ethoxy'carbonyl), (iv) a C14 14 amino group (e.g., phenyl), etc. 6 alkoxy groups optionally substituted by 1 to 3 substituents selected (eg, methoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、 '  (g) Siano group, '
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 ( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (h) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (i) a C-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc. (eg, Methyl),
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2— 6 アルケニル基 （例、 ェテニル） Optionally substituted with (j) 1 to like 3 carboxyl groups C 2 - 6 alkenyl group (e.g., Eteniru)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル S (例、 フエニル） である。 , - 化合物 （ l a a) において、 R 3は、 好ましくは、 And C 6 _ 14 aryl S (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. ,-In the compound (laa), R 3 is preferably
式：—CONH— (CR 6 R 7) n— A r— (X) 1 — (Y) m-R Formula: — CONH— (CR 6 R 7) n — A r — (X) 1 — (Y) m-R
(式中、 A rが、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基、 置換されてい てもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていてもよい 2価の複素環 基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted, a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or a bivalent heterocyclic group which may be substituted, ,
Xが、 置換されていてもよい
Figure imgf000103_0001
oアルキレン基または置換されて いてもよい C2_ i。ァルケ-レン基であり、 Yが、 一 so2_、 - so-, — S—、 一 O—、 —CO—、 -CON (R 5 ) 一、 一 N (R 5) CO— (式中、 R 5 、 水素原子または置換されて いてもよい Ci— 10アルキル基であり） または一 CH (OH) —であり、 X may be substituted
Figure imgf000103_0001
o an alkylene group or C 2 _ i which may be substituted. Is an alkenyl group, Y is one so 2 _,-so-, — S —, one O —, —O ———————————————————————————————— —— Optionally substituted Ci— 10 alkyl group) or one CH (OH) —
尺が、 水素原子、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換され ていてもよい C6_14ァリール基、 置換されていて,もよい
Figure imgf000104_0001
。シクロアルキ ル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい c7— 13ァ.ラル キル基、 Ci— 10アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ C — 。アルキル基または シァノ基であり、 May be a hydrogen atom, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, optionally substituted
Figure imgf000104_0001
. Cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted c 7 -. 13 § Lal Kill group, CI- 10 alkoxy groups, human Dorokishi group, halo C -. An alkyl group or a cyano group,
R 6および R 7は、 それぞれ独 して、 水素原子または C^eアルキ ル基であり、 かつ、  R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C ^ e alkyl group, and
1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基である。  1, m and n each independently represent 0 or 1).
'具体的には、 R 3は、 好ましくは、 ,  'Specifically, R 3 is preferably
式：— CONH— (CR 6 R 7) n -A r - (X) 1— (Y) m-R Formula: — CONH— (CR 6 R 7) n -A r-(X) 1 — (Y) m-R
(式中、 Arが、  (In the formula, Ar is
(1) (a) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二ノレ、 ェ トキシカルボニル） 、 , (1) (a) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carboquinone, methoxy carbonyl),,
(b) カルボキシル基、 '  (b) a carboxyl group, '
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) C —6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 (d) C -6 alkyl group (eg, methyl, acetyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、(e) Ci-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
(f ) 1または 2個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (f) an amino group which may be substituted by one or two C ^ e alkyl groups (eg, methyl) and the like;
(g) 。3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (g). 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (h) non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), One to three optionally substituted with a substituent C 6 one 14 Ari alkylene group selected from such (eg, phenylene),
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フルォレエ'レン、 インダエレン） 、 ま たは .  (2) a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluore'ene, indaene), or
(3) (a) C — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ' . (3) (a) C — 6 alkyl group (eg, methyl), '.
(b) Ci— 6アル-キルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 ， (c) ォキソ基  (b) Ci-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),, (c) Oxo group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チオフヱニレ ン、 インダゾリレン、 イソインドリニレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン） . Or a divalent heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents (eg, indolylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, tetrahydroquinolilene) , Pyrrolylene).
あり ； ,  Yes;
Xが、  X is
(1) じ 10アルキレン基 （例、 _CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH2). 3—、 - (CH2) 4一、 - (CH2) 5 -、 一 (CH2) 6_、 - (CH2) 7— ) 、.または 、 , (1) The same 10 alkylene group (eg, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ). 3 —,-(CH 2 ) 4 one,-(CH 2 ) 5- , one (CH 2 ) 2) 6 _, - (CH 2) 7 -.), or,
(2) C'2— 10ァルケ二レン基 （例、 _CH = CH_) (2) C ' 2 — 10 Arkenylene group (eg, _CH = CH_)
であり ； And;
Yが、 — S02—、 -SO-, — S―、 _0—、 -CO-, -CONY is — S0 2 —, -SO-, — S—, _0 —, -CO-, -CON
(R 5) - (式中、 R 5力 水素原子または。ぃ^アルキル基 （例、 メチル ) である） または一 CH (OH) 一であり ； (R 5) − (wherein, R 5 is a hydrogen atom or a ぃ ^ alkyl group (eg, methyl)) or one CH (OH) one;
が、  But,
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C ^6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) — 6アルコ キシ一カルボ二ノレ基 （例、 メ トキシカ^^ボ二/レ） 、 (iv) 力 バモイノレ基、 （ V) シァノ基、 ' (vi) 1 よいし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （viii) Cぃ6アルケニルォキシ一カルボニル基 (例、 ァリル ォキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 . ' '(2) (a) (i) C ^ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isopropyl), ( ii) Carboxyl group, (iii) — 6 alco Xi-monocarboinole group (eg, metexica ^ ^ bodi / le), (iv) force bamoinole group, (V) cyano group, '(vi) 1 substituted with 3 or more oxo groups, etc. Non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (eg, fluorine atom), (viii) C ぃ6 alkenyloxy carbonyl group (eg, aryl) O butoxycarbonyl) C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), ''.
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 ' 環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリ ミジニル） 、 (b) Non-aromatic hetero ring which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydronyl imidinyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
( d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 、 （iii) Ci— 6ァ ルコキシ—カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (D) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii) C 6 - 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl), (iii) Ci- 6 § alkoxy - carbonyl group ( Eg, an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from, for example, tert-butoxycarbonyl), etc.
(e) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカノレボニル） 、 (e) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl, tert-butoxy canolebonyl),
( f ) ヒ .ドロキシ基、 , ' (f) Hydroxy group,, '
(g) カルボキシル基、 ' -(g) carboxyl group, '-
(h) (i) — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C — 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボ-ル） 、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 イソ プチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （V) シァノ基、 （vi) 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) — 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarboyl), (ii) carboxyl group, (iii) C — 6 alkoxy mono-carbo group (eg, methoxycarbo), carboxyl group And Ci-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) which may be substituted by one or three substituents selected from hydroxy group etc. (iv) halogen atom (eg, fluorine atom), ( V) C 6 _ 14 aryloxy group (eg, phenoxy) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, cyano group, (vi) aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl), etc.
( i ) -シァノ基、  (i)-Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 (k) ォキソ基、 (j) halogen atom (eg, fluorine atom), (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボ'キシル基、 （ii) C — 6アルコキシ一カルボニル基 (1) (i) Carbo 'xyl group, (ii) C-6 alkoxy mono carbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ル） 、 (iii) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等 置換されて いてもよい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 ，（iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基等で置換されていてもよい C -6アルコキ、；/基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい じ アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 、 (Eg, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Le), (iii) 1 to 3 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) or the like which may be substituted C 6 one 14 Ariru group (e.g., phenyl), , (Iv) 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, (C) C 6 alkoxy optionally substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, etc.; / Group (eg, ethoxy), etc. Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) which may be substituted by
(m) (i) カルボキシル基、 （ii) C卜6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ 'トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 イソキサゾリルォキシ） 、 (m) (i) a carboxyl group, (ii) C 卜6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl) (for example, aromatic heterocyclic ring which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, methoxycarbonyl) Groups (eg, pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy),
' (n) 1ないし 3個の C — 6アル キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよい C6— 147リール—カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） '(N) 1 to 3 C - 6 Al alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxy carbonyl) optionally substituted by an C 6 - 14 7 Lille - carbonyl group (eg, Benzoinore)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 ' モルホリニル、 チオモルホリエル、 ジヒドロォキサジァゾリル、 テトラゾリノレ、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] へプチノレ） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperizinyl, piperajul, 'morpholinyl, thiomorpholine, dihydroxazia Zoryl, tetrazolinole, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydro, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptinore),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (b) Ci— 6 alkyl group (eg, methyl),
(c) カルボキシノレ基、  (c) carboxynol group,
(d) C アルコキシ—カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、  (d) C alkoxy-carboyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ノレ基 （例、 フエニル、 ビフエニリノレ） 、 (e) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl) And C 6 — 14 7 methylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl, biphenyl aniline),
(4) (a) C6—】4ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 —】 4 aryl groups (eg, phenyl),
(b) アルキル基 （例、 メチル） ,  (b) Alkyl group (eg methyl),
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000108_0001
。シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] へプチノレ） .、 And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000108_0001
. Thich-opening alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptinore),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3_10シクロアルキル碁 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル） 、 (ii) じい 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボエル） 、 カルボキシル基、 C6_147リールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 Tリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) 6_14ァリールォ シ基 （例、 フエノ キシ） 、 (iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピ /レ、 ブチノレ） 、 (5) (a) (i) C 3 _ 10 cycloalkyl which may be substituted by 1 to 3 C-6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo [3.1] 1) Heptyl), (ii) 1 to 3 substituents selected from, for example, 6 alkoxy alkoxy (eg, methoxy), carboxyl, C 6 _ 14 lyloxy (eg, phenyl), etc. in an optionally substituted C 6 _ 14 T reel base (e.g., phenyl), (iii) 6 _ 14 Ariruo sheet group (eg, Fueno alkoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., pyridyl) or the like Or C — 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, acetyl, butane / le, butynore),
(b) 1ないし 3個の C -6アルキル基 例、 ，メチル） 等で置換されて いてもよい C 3一 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 C -6 alkyl group examples, optionally substituted C 3 be the one 10 cycloalkyl group (Examples such as methyl), cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1 ] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル） 等で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d) C 6 _ 14 aryl groups which may be substituted by 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg , Phenyl),
(e) 1ないし 3個の C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル、 ピリジル） 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (6) (a ) 6アルコキシ—カルボエル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポニル） 、 . (e) 1 to 3 C 6 one 14 Ariru group (e.g., phenyl) to 1 may be substituted with such three CI- 6 alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted with like Good heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl) Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from, for example, (6) (a) 6 alkoxy-carboyl groups (eg, methoxycarbonyl, hydroxycanoleponyl),
(b) カルボキシル基、 .  (b) carboxyl group,.
(c) (i) カルボキシル基、 （ii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基 (c) (i) Carboxyl group, (ii) Ci-6 alkoxy mono carbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6— 14ァリーノレ基 （例、 スェニル） , -'(Eg, main butoxycarbonyl) C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Arinore group (eg, Sueniru), - '
' (d) C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） '(D) C 6 one 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 3ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フ ェ-ノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 a, α—ジェチノレベンジル） 、 One to three may be substituted with a substituent 3 Araru kills group (e.g. selected from such as benzyl, 2-Fueniruechiru, 3-phenylpropyl, 4-off E - Norebuchinore, 5-phenylene Norepenchinore, 6—Fewinore Hexinole, 7—Fuetinole Heptinole, a, α-Jetinole benzyl),
(7) Ci— i。アルコキシ基 （例、 メ.トキシ、 エトキシ、 t.e r t—ブトキシ (8) ヒ ドロキシ基、  (7) Ci-i. An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, t. Er t-butoxy (8) hydroxy group,
(9) ノヽロ C i。アルキル基 （例、 トリフルォロメチル、 4—フルォロブチ ル、.4， 4， 4 トリフノレオロブチル、 5—フノレオ口ペンチル、 5,' 5， 5— トリフノレオ口ペンチノレ、 4, 4, 5, 5； 5—ペンタフルォロペンチル、 5， (9) Noro C i. Alkyl groups (eg, trifluoromethyl, 4-fluorobutyl, .4, 4, 4, 4, 4, trifnoreobutyl, 5, 5, 5, 5, 5, 5-trifnoreo, 5, 4, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5 5-pentafluoropentyl, 5,
5, 6, 6, 6—ペンタフノレォ口へキシノレ） 、 または 5, 6, 6, 6—Penta-Funore mouth (Xinole)) or
(1 0) シァノ基  (1 0) Siano group
であり ；  And;
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または アルキ ル基 （例、 ェチル） であり ；かつ  And R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group (eg, ethyl);
1、 mおよび n力 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基である。  1, m and n are each independently a group represented by 0 or 1.
R 3は、 より好ましくは、  More preferably, R 3 is
式： 一 CONH— A r— （X) 1 — (Y) m— R (式中、 Ar力 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基、 置換されてい てもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていてもよい 2価の複素環 基であり ； Formula: One CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R (Wherein, it is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted by Ar, a divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or a divalent heterocyclic group which may be substituted;
Xが、 置換されていてもよい C^。アルキレン基または置換されて いてもよい C2— 10ァルケ二レン基であり ； . X may be substituted C ^. Which may be an alkylene group or a substituted C 2 - 10 Aruke be double alkylene group;.
Yが、 _so2—、 一 SO—、 一 S―、 一0—、 一CO—、 ^CON H―、 一 NHCO—または一 CH (OH) —であり ； Y is _so 2 -,-1 SO-,-1 S-,-1 0-,-1 CO-, ^ CON H-, 1 NHCO-or 1 CH (OH)-;
• Rが、 水素原子、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換され ていてもよい C6_147リール基、 置換されていてもよい C 3一 10シクロアルキ ル基、 置換きれていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい c7_13ァラル キル基、 Ci-i。アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ Cい 。アルキル基または シァノ基であり ；かつ • R is a hydrogen atom, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted C 6 _ 14 7 reel group, an optionally substituted C 3 1 10 cycloalkyl group, or An amino group which may be substituted, c 7 _ 13 aralkyl group which may be substituted, Ci-i. Alkoxy group, hydroxyl group, halo C. An alkyl group or a cyano group; and
' 1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である）  '1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である。  Is a group represented by
具体的には、 R 3は、 より好ましくは、.  Specifically, R 3 is more preferably
式： ― CONH— Ar— (X) 1— (Y) m— R  Formula:-CONH-Ar-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 Arが ,  (In the formula, Ar is
(1) (a) C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、， メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、  (1) (a) Ci-6 alkoxy monocarbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl group),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) Ci— eアルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル）  (d) Ci-e alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6—14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 And the like, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 to 14 arylene groups (eg, phenylene),
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フノレオレニレン） 、 または (3) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よレヽ 2価の複素環基 （例、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズィミダゾリ レン、 チォフエ二レン） (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene), or (3) Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indrylene, indolinylene, benzimidazolylene, thiophenylene)
であり ；  And;
Xが、  X is
(1) C^ 10アルキレン基 （例、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4—、 ― (CH2) 5-) 、 または .， ' (2) C2— 。アルケニレン基 （ 、 — CH = CH— ) (1) C ^ 10 alkylene group (eg, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —), or ', (2) C 2- . Alkenylene group (,-CH = CH-)
であり ；  And;
Yが、 一 so2_、 -so-, — s―、 一 o—、 -co-, -CONY is one so 2 _, -so-, — s—, one o—, -co-, -CON
H—または一 CH (OH) 一であり ； H-or one CH (OH) one and one;
Rが、  R is
(1) 水素原子、 ,  (1) hydrogen atom,,
(2) (a) (i) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C j _6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) d— 6アルコ キ 一カノレボニノレ基 （例、 メ トキシカノレポニル） 、 ,(iv) 力ルバモイル基、(2) (a) (i) C j — 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group and the like (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (Ii) Carboxyl group, (iii) d-6 alkoxy group canonenolino group (e.g., metoxycanoleponyl),, (iv) force rubamoyl group,
(V) シヅノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 (例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (V) non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by cyclohexon group, (vi) 1 to 3 oxo group etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (example , 1 to 3 substituents substituted with C 6 may also be selected from a fluorine atom), etc. - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
( b ) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジ -ル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 oxo group etc. (eg, piperidinyl, pyrrolidine, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジェル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidel),
(d) (i) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (e) C _6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from C 6 _ 14 arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl) and the like; (e) C_ 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group residue),
(f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、 .  (g) carboxyl group,.
(h) (i) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 (ii) カルボキシル基等から選ば る 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ， .. (h) (i) C I 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Le), (ii) 1 to 3 are C 6 one optionally 14 Ariruokishi substituted with a substituent that selected from carboxyl group, etc. Groups (eg, phenoxy),,.
( i ) シァノ基、 .  (i) Siano group,.
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) 。 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニノレ） 、 (iii) C6一 14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる ないし 3個の置換基で置換されていても よい Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) Carboxyl group, (ii). 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Kano levo Nino les), optionally substituted with 1-3 substituents do not selected from (iii) C 6 one 14 Arinore group (e.g., phenyl) and the like C 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル. チアゾリル、 ィミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperadur, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxazine) Zolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2.2. 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom),
(b) C!— 6アルキル基 （例、 メチル） (b) C -! 6 alkyl group (e.g., methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl),
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエエル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, Fell),
(b) C - 6アルキル基 （例、 メチル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シクロ アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) C-6 alkyl group (eg, methyl) And C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] Heptyl),
(5) ( a ) (i) 1ないし 3個の アルキル S 例、 メチル） 等で置換 されていてもよいじ3—10シクロアルキル基 （例、，シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) 1 to 3 alkyl S (eg, methyl), optionally substituted by 3 to 10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, bicyclo)
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例'、 メ トキ シカルボニル） 、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置！^ • されていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii)C6_147リー ルォキシ基 （例、 フエノキシ) 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^6アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル） 、 [3. 1. 1] Heptyl), (ii) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg ', methoxycarbonyl), carboxyl group, etc., 1 to 3 substituents selected from! ^ • C 6 — 14 aryl group (eg, phenyl), (iii) C 6 — 14 7 lithium group (eg, phenoxy), (iv) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), etc. A C ^ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected therefrom (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl),
(b) 1ないし 3個の — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいじ 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル. ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  (b) It may be substituted by 1 to 3 —6 alkyl groups (eg, methyl) and the like. A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 (d) C 6 _ 14 7 reel groups (eg phenyl),
(e) 1、ないし 3個の C6_147リール碁 （例,、 フエニル） 等で置換さ , ' れていて'もよい 1ないし 3個の C 一 '6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジ -ル、 ピベリジ-ル、 ピペラジエル、 モ ルホリニル、 ピリジノレ） (e) 1 to 3 C 6 _ 14 7 reels (eg, phenyl) or the like, optionally substituted with 1 to 3 C 1 6 alkyl groups (eg, methyl) Etc. substituted heterocyclic group (eg, pyrrolidine, piperidinyl, piperaziel, morpholinyl, pyridinole)
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、  Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) Ci— eアルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カノレボキシル基  (6) (a) Ci-e alkoxy monocarbonyl group (e.g. methoxycarbonyl), (b) canoleboxyl group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラル キノレ基 （例、 ベンジノレ、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ノレプロピノレ） 、And C 7 _ 13 halal quinole group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzinole, 2-phenylethyl, 3-phen-2-lepropinole),
(7) C — i。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキ シ） 、 (8) ヒ ドロキシ基、 (7) C — i. Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy), (8) Hydroxy group,
(9) ハロじ！ 。アルキノレ基 （例、 トリフルォロメチル） 、 または  (9) Hello! . Alkoxy group (eg, trifluoromethyl), or
( 1 0) シァノ基  (10) Siano group
であり ；かつ And; and
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である）  1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である。 · . ' Is a group represented by '.
R 3は、 さらに好まし.くは、  R 3 is more preferred.
式：一 CONH—A r— Y— R Formula: One CONH-A r- Y- R
(式中、 Arが、 置換されていてもよい〇6_14ァリーレン基または置換され ていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり ； (Wherein, Ar is a substituted by 〇 may 6 _ 14 Ariren or substituted 2 may be divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group;
Yが、 一 S02_または一 CO—であり ；かつ Y is one S0 2 _ or one CO — and
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C 6— 14ァリール基または置換されていてもよいじ 3ァラルキル基であ る） R may be substituted nitrogen-containing heterocyclic group, but it may also be optionally substituted C 6 - 14 Ariru Ji group or may be substituted Ru 3 Ararukiru group Der)
で示される基である。 Is a group represented by
具体的には、 R 3は、 さらに好ましくは、 ' 式： — CONHTA r— Y— R ,  Specifically, R 3 is more preferably of the formula: — CONHTA r — Y — R,
(式中、 Arが、 ；  (In the formula, Ar is
( 1 ) (a) C 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボ-ル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 (1) (a) C 6 alkoxy mono-carbo group (eg, methoxycarbo, methoxycarboinole),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (d) C Medicine 6 alkyl group (e.g., methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6^ 4ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 または (2) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の窒素含有縮合複素環基 （例、 インドリレン、 インドリニレン、 ベン ズィミダゾリレン、 インダゾリレン） 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 6 ^ 4 Ari alkylene group (e.g., phenylene) selected from the like, or (2) Divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) (eg, indolylene, indolinylene, benzimidazolylene, indazolylene)
であり ； - Yが、 一SO2—または一CO—であり ；,かつ ;-Y is one SO 2 -or one CO-;
尺が、  The scale is
(1) (a) (i) ヒド Pキシ基、 'カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C^eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C^ 6アルコ キシーカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (iv) 力ルバモイル基、 ， (v) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジテゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 '(例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基 C置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) (i) C ^ e alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl ), (Ii) carboxyl group, (iii) C ^ 6 alkoxy carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (iv) force rubamoyl group,, (v) cyano group, (vi) 1 to 3 alkoxy groups And the like. 1 to 3 substituents C selected from non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxaditezolyl), (vii) halogen atom '(eg, fluorine atom), etc. Optionally substituted C 6 — 14 aryl group (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、 ·  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホエル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 1 or 2 substituents selected from (d) (i) 基3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (ii) C 6 _ 14 arylsulfonyl group (eg, benzene sulfoel), etc. Amino group which may be substituted,
(e) C i— 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、  (e) Ci — 6 alkoxy mono-carboyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxycane levoninole),
(f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 （ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ( i ) シァノ基、 (h) (i) 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Le), (ii) to 1 selected from carboxyl group which may be substituted with 1-3 substituents C 6 - 14 Ariruokishi group ( For example, fenoxy), (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen source (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ—力/レポニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6_147リール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) Carboxyl group, (ii) C ぃ6 alkoxy-force / leponyl group (eg, methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl), (iii) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl), etc. Alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
• 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 . (例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、• A nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperizinyl, piperazil, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrox Diazolyl, tetrazolyl thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl,
7—ァザビシクロ [2. 2. 1] へプチノレ)- 、 7-Azabicyclo [2. 2. 1] Heptynore)-,
'(2) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、  '(2) (a) halogen atom (eg chlorine atom, fluorine atom),
(b) 一 6アルキル基 （例、 メチル） (b) one alkyl group (e.g., methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(3) (a) C卜6アルコキシ—カルボニル基 .（例、，メ トキシカルボニル） 、 (b) 力ノレボキシノレ基 ' (3) (a) C 卜6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) a forceless norexoxynore group '
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル） である） 1 to 3 substituents may be substituted with a group C 7 selected from such - 13 Araru Kill group (e.g., benzyl, 2-Fueniruechiru, 3-phenylpropyl) is)
で示される基である。  Is a group represented by
R 3は、 さらにより好ましくは、 以下の 2つの基である。  R 3 is even more preferably the following two groups:
(a a - 1 ) 式：— CONH— A r— Y— R  (a a-1) Formula: — CONH— A r — Y— R
(式中、 A rが、 置換されていてもよい C6— 147リーレン基であり ； Wherein Ar is an optionally substituted C 6 — 14 7 Rylene group;
Yが、 一 CO—であり ；かつ  Y is one CO— and
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基である） で示される基。 R is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted) A group represented by
(a a— 2) 式： — CONH— A r— R  (a a — 2) Formula: — CONH — A r — R
(式中、 A r力、 置換されていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり ； かつ  (Wherein, Ar is a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted; and
尺が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い Cs 4ァリール基または置換されていてもよい C.n 3ァラルキル基であ る） ' ' . And the scale is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a Cs 4 aryl group which may be substituted, or a C n 3 alkyl group which may be substituted).
で示される基。 A group represented by
具体的には、 R 3は、 さらにより好ましくは、 以下の 2つの基である。  Specifically, R 3 is even more preferably the following two groups:
(a a— 1) 式： — CONH— A r— Y— R  (a a — 1) Formula: — CONH — A r — Y — R
(式中、 A r力  (In the equation, Ar power
(a) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (a) C — 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) C _6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (d) C _ 6 alkyl group (e.g., methyl, isopropyl)
等から選ばれる ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— i 4ァリー レン基 （例、 フエ二レン） であり ； . And the like, or a C 6-i 4 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted with to 3 substituents selected from
Yが、 —CO—であり ；かつ  Y is —CO— and
尺が、  The scale is
(a) (i) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい。 アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C!— 6アルコ キシ一カルボ二ノレ基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 (V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 (例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 (a) (i) It may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a carboxyl group and the like. An alkyl group (eg, methyl, acetyl, isopropyl, iso-butyl), (ii) a carboxyl group, (iii) C! -6 alkoxy monocarbobinole group (eg, methoxycarbonyl), (iv) a forcefulumamoyl group, ( V) Siano group, (vi) non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 oxo groups, etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (E.g., fluorine atom) 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 6 selected from such - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基.（例、 ピリジル、 ピリ ミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホ^ル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1, または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (d) (i) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl), optionally substituted with (ii) C 6 _ 14 Arirusuruho ^ Le group (e.g., benzenesulfonyl) 1 selected from such or two substituents, An amino group which may be
(e ) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 (e) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl group),
(f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
' (h) (i) C — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 '(h) (i) C- 6 alkoxy-carbonyl group (e.g., methoxy carboquinone) (ii) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group and the like C 6 _ 14 Aryoxy groups (eg, fenoxy),
( i ) シァノ基、  (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 ,  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),,
(k) ォキソ基、 '  (k) Oxo group, '
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) C卜 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 (iii) C6_147リール 基 （例、 フエ-ル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) Carboxyl group, (ii) C 卜6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl), (iii) C 6 _ 14 7 reel group (eg, gel), etc. C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル, チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） である） で示される基。 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperizinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxadiazolyl Tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl)) A group represented by
(a a— 2) 式： 一 CONH— A r— R  (a a-2) Formula: One CONH-A r-R
(式中、 A rが、 1ないし 3個の C ^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基 （例、 インドリレン、 インドリニ レン、 ベンズィミダゾリレン、 インダゾリレン） であり ；かつ  (Wherein, Ar is a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 C ^ e alkyl groups (eg, methyl) and the like (eg, indolyl, indolylene, benz Imidazolylene, indazolylene) and
尺が、 ' ( 1 ) (a ) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選は:れる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カノレボキシル基、 （iii) C -6アルコ キシ一カルボ二ノレ基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (iv) 力ルバモイノレ基、The scale is selected from the group consisting of '(1) (a) (i) hydroxyl group, carboxyl group, etc. C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents (eg, methyl, acetyl, etc. (Isopropyl, isobutyl), (ii) canolevoxyl group, (iii) C-6 alkoxy monocarbobinole group (eg, methoxycarbonyl), (iv) force rubamoyl group,
(V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 '(例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (V) non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by cyano group, (vi) 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom example 1 to 3 substituents in the optionally substituted C 6 selected from fluorine atoms) such as - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） .  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl).
(d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii) C 6 - substitution in 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl) 1 or 2 substituents selected from such An amino group which may be
(e) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ 卜キシカルボ-ル、 ェ トキシカノレポニル） 、 (e) C- 6 alkoxy-carbonyl group (e.g., methyl xycarbol, ketoxhanoleponyl),
( f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) C アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ( i ) シァノ基、 (h) (i) C alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Honoré), (ii) to 1 selected from carboxyl group which may be substituted with 1-3 substituents C 6 - 14 Ariruokishi group ( For example, fenoxy), (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 .（ii) じ 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボエル)，、 (iii) C6_147リール 基 （例、 フ ニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) carboxyl group,... (Ii) the same 6 alkoxyl carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, ethoxycarboyl) ,, (iii) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl), etc. C — 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジエル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニノレ、 チオモ^/ホリニノレ、 ジヒドロォキサジァゾリノレ、 テトラゾリノレ チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリノレ、Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isoxazolidiel, piveridinyl, piperazinyl, morpholininole, thiomo ^ / holininole, dihydrooxaziazoli Nore, Tetrazolinole thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tetrahydroquinolyl, Indolinole,
7—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] へプチル) 、 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(2) (a) ハロゲン原子 （例、 塩率原子、 フッ素原子）  (2) (a) Halogen atom (eg, salt ratio atom, fluorine atom)
(b) C^ 6アルキル基 （例、 メチル） (b) C ^ 6 alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 4ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または Or a C 4 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(3) (a) C^— 6アルコキシ—カルボニル基.（例、，メ'トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基 '  (3) (a) C ^-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), (b) carboxyl group '
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇7—13ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル） である） 1 to 3 substituents 〇 may be substituted with a group 7 selected from such - 13 Araru Kill group (e.g., benzyl, 2-Fueniruechiru, 3-phenylpropyl) is)
で示される基。 A group represented by
R 3は、 特に好ましくは、 以下の 2つの基である。  R 3 is particularly preferably the following two groups.
(a a - 1 ' ) 式： —CONH— A r— Y— R  (a a-1 ') formula: —CONH— A r — Y— R
(式中、 A rが、 置換されていてもよいフエ二レン基であり ；  (Wherein, A r is an optionally substituted phenylene group;
Yが、 一 CO—であり ；かつ  Y is one CO— and
が、 置換されていてもよいピペリジニル基である） で示される基。 Is an optionally substituted piperidinyl group) A group represented by
(a a— 2 ' ) 式： 一 CONH— A r— R  (a a-2 ') Formula: One CONH-A r-R
(式中、 A r力 置換されていてもよいインドリニレン基、 置換されていても よいインドリレン基、 置換されていてもよいべンズイミダゾリレン基または置 換されていてもよいインダゾリレン基であり （好ましくは、 置換されていても よいインドリニレン基、 置換されていてもよいイン.ドリ レン基または置換され ていてもよいべンズィミーダゾリレン基 ある） ；かつ ，  (Wherein, Ar is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted benzimidazolylene group or an optionally substituted indazolylene group (preferably Is an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indrylene group, or an optionally substituted benzimidazolylene group);
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C 6— 14ァリール基または置換されていてもよい C卜 3ァラルキル基であ る） R is substituted optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic groups, but it may also be optionally substituted C 6 - Ru 14 Ariru group or optionally substituted C Bok 3 Ararukiru groups der also be)
で示される基。 A group represented by
具体的には、 R 3は、 特に好ましくは、 以下の 2つの基である。  Specifically, R 3 is particularly preferably the following two groups.
(a a - 1 ' ) 式：—CONH— A r _ Y— R  (a a-1 ') formula: — CONH— A r _ Y— R
(式中、 Ar力  (In the formula, Ar power
(a)' C ^6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、  (a) 'C ^ 6 alkoxy monocarbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),
(b) カルボキシル基、 ， '  (b) Carboxyl group,, '
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) 一 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (d) one 6 alkyl group (e.g., methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエ二レン基で あり ； And a phenylene group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
Yが、 一 CO—であり ；かつ  Y is one CO— and
Rが、  R is
(a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) 6アルコ キシーカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (iv) 力ルバモイル基、 (v) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子(a) (i) Ci-6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl), (ii) Carboxyl group, (iii) 6 alkoxy carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (iv) force rubamoyl group, (v) Siano group, (vi) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 oxo groups etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) Halogen atom
(例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (E.g., fluorine atom) one to three optionally substituted with a substituent C 6 one 14 Ariru group selected from such (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ S等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 oxo S or the like (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxaziazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジェル) 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidel),
(d) (i) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i) Ji 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 C 6 - 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl) 1 or 2 substituents amino group which may be substituted with a group selected from the like,
(e) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 (e) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carboquinone),
' ( f ) ヒ ドロキシ基、 ,  '(f) Hydroxy group,,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ- ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C0一 14ァリールォキシ基 （例、 スエノキシ） 、 (h) (i) - 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo - Honoré), (ii) 1 to 3 substituents substituted with a substituent C 0 one 14 Ariruokishi group selected from a carboxyl group, etc. (Eg Suenoxy),
(Ί ) シァノ基、 '  (Ί) Siano group, '
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ-ル） 、 （iii) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） Selected from 14 Ariru group (e.g., phenyl), etc. - (1) (i) carboxyl group, (ii) C I 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl - le), (iii) C 6 C 卜6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル基 である） Etc. is a piperidinyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
で示される基。 (a a - 2 ' ) 式： — CONH— A r— R A group represented by (aa-2 ') formula: — CONH— A r — R
(式中、 A r力  (In the equation, Ar power
(1) 1ないし 3個の C -6アルキル基 （例、 'メチル） 等で置換されていても よいインドリニレン基、 - .  (1) an indolinylene group which may be substituted by 1 to 3 C-6 alkyl groups (eg, 'methyl) or the like,-.
(2) 1ないし 3個の C 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よいインドリレン基、 ' (2) an indolylene group which may be substituted by 1 to 3 C 6 alkyl groups (eg, methyl) etc.
(3) 1ないし 3個の C-ぃ 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よいべンズイミダゾリレン基、 または (3) Bennzimidazolylene group which may be substituted by 1 to 3 C- ぃ6 alkyl groups (eg, methyl) or the like, or
(4) 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よいインダゾリレン基  (4) Indazolylene group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl)
であり And
(好ましくは、  (Preferably,
(1) 1ないし 3個の Ci-6アルキル基 . (例、 メチル） 等 置換されていても よいィンドリ二レン基、  (1) 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl), etc. (optionally substituted) indolinylene group,
(2) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よいインドリレン基、 または  (2) Indolylene group which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) and the like, or
(3) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても ' よいべンズイミダゾリレン基 ' '  (3) Even if it is substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) etc.
である） ；かつ ) And
が、  But,
(1) (a) (i) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C^ 6アルコ キシーカルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 （iv) 力ルバモイル基、 (V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 (例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C'6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) (i) C- 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isopropyl), ( ii) Carboxyl group, (iii) C ^ 6 alkoxycarboyl group (eg, methoxy carbonyl), (iv) forcefulumamoyl group, (V) cyano group, (vi) substituted with 1 to 3 alkoxy groups, etc. Optionally substituted nonaromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) halogen atom (Eg, fluorine atom) C ′ 6 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, phenyl) (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾ] ル） 、  (b) non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrohydrazoyl);
(c) 芳香族複素環基.（例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (c) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
(d) (i) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i) Ji 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6_14ァリールスルホ^ル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1, または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 An amino group optionally substituted by one or two substituents selected from C 6 _ 14 aryl sulfo group (eg, benzene sulfonyl) and the like;
. (e) C卜 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、 (e) C 卜6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole),
( f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) 力ノレボキシノレ基、  (g) force no levoxynore group,
' (h) (i) 。い 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 '(h) (i). 6 alkoxy-carbonyl group (eg, toxycarboquinone), (ii) a C 6 14 aryloxy group (eg, phenyloxy) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group and the like
( i ) シァノ基、  (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、 ' ，  (k) Oxo group, ',
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) Cい 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) carboxyl group, (ii) C Medicine 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 14 Ariru group (e.g., phenyl) to 1 selected from such 3 Ci-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 ィミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノ リル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (2) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperadur, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxazine) Zoryl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2.2. 1] heptyl), (2) (a) halogen atom (eg chlorine atom, fluorine atom),
(b) 一 6アルキル基 （例、 メチル） (b) one alkyl group (e.g., methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換きれていてもよい C6_14ァリ一 ル基 （例、 フエニル） 、 または - . 1 to 3 substituents have expired substituted with a substituent C 6 _ 14 § Li one Le group (e.g., phenyl) are selected from such as, or -.
(3) (a) Cぃ6アルコキシ—力ノレボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カノレボキシル基 ' 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で眞換されていてもよ ,、 C7一 13ァラノレ. キル基 （例、 ベンジル、 2 τフエニルェチル、 3—フエニルプロピル） である） ， (3) (a) C ぃ6 alkoxy-power norebonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) canoleboxyl group ', etc. may be substituted with 1 to 3 substituents, C, 7 one 13 Aranore. kill group (e.g., benzyl, 2 tau Fueniruechiru, 3-phenylpropyl) is),
で示される基。 化合物 （I a a) において、 R4は、 好ましくは、 A group represented by In the compound (I a a), R 4 is preferably
(1) 水素原子、 または  (1) hydrogen atom or
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじい！。アル キル基 （例、 メチル）  (2) It may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc.! . Alkyl group (eg methyl)
であり、 水素原子が特に好ましい。 化合物 （l a a) において、 mが 1のとき、 好ましくは、 1は 0である。 さ らに、 A rが置換されていてもよい 2価め縮合環状炭化水素基または置換され ていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基のとき、 好ましくは、 mは 0である。 And a hydrogen atom is particularly preferred. In the compound (la a), when m is 1, 1 is preferably 0. Furthermore, when Ar is a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a bivalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted, preferably m is 0.
[化合物 a a— 1 ] [Compound a a— 1]
化合物 （ I a a) は、 好ましくは、  The compound (I a a) is preferably
1¾ 1ぉょび1 2が、 それぞれ独立して、  13⁄4 1 1 1 2 each independently
(1) (a) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (b) C〗— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (1) (a) 1 to 3 alkoxy groups (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), (b) C〗 - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, E butoxycarbonyl),
(c) (i) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3— 10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 -(c) (i) an alkyl group (e.g., methyl, Echiru), (ii) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from such Forced rubamoyl group,-
(d) カルボキシル基、 (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、 ， ―' ( f ) Ci— eアルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (e) Hydroxyl group,, — ′ (f) Ci—e alkyl / carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） (g) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i 。アルキ ノレ基 （例、 メチノレ、 ェチノレ、 イソプロピノレ、 イソプチノレ、 t e r tーブチノレ、 ネオペンチル） 、 And C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from An alkoxyle group (eg, methinole, ethynole, isopropynole, isoputinole, tert-butynore, neopentyl),
(2) Cい 。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、  (2) C. An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(3) C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (3) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl),
(4) (a) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、 (4) (a) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninore),
(b) 1または 2個の。 アルキノレ基 - (例、 メチル） 等で置換されて ' いてもよいアミノ基、 ' '  (b) 1 or 2 pieces. Alkoxy group-(for example, methyl) or the like optionally substituted amino group, ''
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、 '  (d) a carboxyl group, '
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C 一 6アル コキシ一カルボ-ル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6_14ァリール 基 （例、 フユニル） 、 （V) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^sアルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C one 6 alkoxy one carbo - Le group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 _ 14 Ariru group (eg, Fuyuniru) And (V) a C ^ s alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, 3 to 10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl) etc. (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy) ),
(g) シァノ基、 (h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、(g) Siano group, (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
• ( i) 1ないし 3 のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい アルキル基 （例、 メチル） 、 • (i) an alkyl group (eg, methyl) which may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine atom), etc.
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテュル） 、 (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, ether),
(k) Ci 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） (k) Ci 6 alkylthio (eg methylthio)
等から選ばれる.1ないレ 3個の置換基で置換されていてもよい 4ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または 1 4- or 4- aryl group optionally substituted with 3 substituents (eg, phenyl), or
(5) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (5) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であるか、 あるいは Or
. R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 C^eアルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒドロべンズォキサゼピン） を形成し  R 1 and R 2 are taken together, and together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, C ^ e alkyl group (eg, methyl), halogen atom (eg, fluorine atom), etc. 1 to Form a heterocyclic ring (eg, dihydrobenzoxazepin) which may be substituted by three substituents
(好ましくは、  (Preferably,
R 1が、  R 1 is
(1) (a) 1.ないし 3個の Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていて'もよい C 6 14ァリール基 （例、，フエ二ル） .、 (1) (a) C 6 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like (eg, phenyl),
(b) C 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 -(b) C 6 alkoxy mono-carboyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),-
(c) (i) C^ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3— 10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (c) (i) C ^ 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru), (ii) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl) optionally substituted with one or two substituents selected from such May be a rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (f) alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci- アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r tーブチル、 ネオペンチル） 、 (g) Halogen atom (eg, fluorine atom) And Ci-alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl),
(2) じ 10アルキルスルホニル基- (例、 メチルスルホニル） 、 (2) The same 10 alkylsulfonyl group-(eg, methylsulfonyl),
(3) 3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキ.シル） 、 (3) 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., key. Sill cyclohexylene),
(4) (a) Cい 6アルコキシ—カルボ-ル基 （例、 エトキシカルボニル） 、(4) (a) C Medicine 6 alkoxy - carbo - Le group (eg, ethoxycarbonyl),
(b) (i) カルボキシル基、 （ii) C，— 6アルコキシ一カルボ二ノレ基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^ 6アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 (b) (i) carboxyl group, (ii) C, - 6 alkoxy one carbonylation Honoré group (eg, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) to 1 selected from such 3 C ^ 6 alkoxy group which may be substituted by one or more substituents (eg, methoxy),
(c) ヒ ドロキシ基、  (c) hydroxy group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
' (e) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  '(e) halogen atom (eg fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And the C 6 to 14 7 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (5) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ；かつ 'ノ . And 'no.
R 2力 \  R 2 power \
(1) (a) アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (1) (a) Alkoxymonocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(b) 1または 2個の Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (b) an amino group which may be substituted by one or two C 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
( c ) カノレバモイノレ基、  (c) Canmorebamoinole group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C — 6アル コキシ一カルボ-ル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6— 14ァリール 基 （例、 フユニル） 、 （V) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキ シ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C - 6 alkoxy one carbo - Le group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 - 14 Ariru group (eg, Fuyuniru) , (V) the same 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) Or an alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フ'ス素原子、 塩素 子、 臭素原子） 、  (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 7ッ素原子） 等で置換されて いてもよい C! - 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (i) C! -6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, 7 hydrogen atoms) and the like
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニ ） 、 (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, heteroni),
. (k) C — sアルキルチオ基 （例、 メチルチオ）  (k) C — s alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
であるか、 あるいは Or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 Ci-6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成する） ； ,  R.sup.1 and R.sup.2 are taken together and, together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, a Ci-6 alkyl group (eg, methyl), a halogen atom (eg, fluorine atom), etc. 1 to 3 Forming a heterocyclic ring which may be substituted with one or more substituents (eg, dihydrobenzoxazepine);
113カ ' ,  113 '',
式：一 CONH— (CR 6 R 7) n - A r - (X) 1 - (Y) m-R Formula: One CONH-(CR 6 R 7) n-A r-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
(1) (a) C !— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、  (1) (a) C!-6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 (d) — 6 alkyl groups (eg, methyl, acetyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、 ( f ) 1または 2個の C^ 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy), (f) an amino group which may be substituted by one or two C ^ 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(g) C 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (g) C 0 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例^モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー レン基 （例、 フエ二レン） 、 ' (2) 1ないし 3個のォキソ基等で置^されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フルォレニレン、 インダニレン） 、 ま たは (h) non-aromatic Hajime Tamaki (e.g. ^ morpholinyl, pyrrolidinyl), C 6 optionally substituted by 1 selected to three substituents from such - 14 7 Lee alkylene group (e.g., phenylene) And (2) 1 to 3 divalent fused cyclic hydrocarbon groups which may be substituted by an alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, fluorenylene, indanylene), or
(3) (a) — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (3) (a) — 6 alkyl group (eg methyl),
(b) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (b) C 6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(c) ォキソ基  (c) Oxo group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても い 2価の複素環基 (例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チオフェニレ ン、 インダゾリ レン、 イソインドリニレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン） And a divalent heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group such as (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, tetraphenyl). Drokinoliren, pyrrolylene)
であり ； 、' ― '， And '-',
kが、 '  k but '
(1) Ci— 10アルキレン基 （例、 _CH2—、 - (CH2) 2_、 一 (CH2) 「、 - (CH2) 4—、 ― (CH2) 5 -、 - (CH2) 6 -、 ― (CH2) 7 -(1) Ci— 10 alkylene group (eg, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 _, one (CH 2 ) “,-(CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -
) 、 または ) Or
(2) C2一 10ァルケ二レン基 （例、 — CH = CH—） (2) C 2 1 10 Arkenylene group (eg,-CH = CH-)
であり ； And;
Yが、 — so2—、 -SO-, 一 S―、 一 O—、 一 CO—、 -CON (R 5) — (式中、 R 5力 水素原子または Cい 10アルキル基 （例、 メチル ) である） または一 CH (OH) —であり ； Y is — so 2 —, —SO—, one S—, one S—, one O—, one CO—, —CON (R 5) — (wherein R 5 hydrogen atom or C 10 alkyl group (eg methyl) )) Or one CH (OH)-and;
が、 ( 1 ) 水素原子、 But, (1) hydrogen atom,
(2)· (a ) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C! -6アルキル基 （例、 メテル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) Cj— 6アルコ キシーカルボニル基 （例、 メ .トキシカルボニル） 、. (iv) 力ルバモイル基、 （ V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジ t ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （viii) C ,_6アルケニルォキシ—カルボニル基 （例、 ァリル ォキシカルボニル） 等から選ばれる 1なレ.、し 3個の置換基で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (2) · (a) (i) C! -6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, carboxyl group etc. (eg, methyl, hexyl, isopropyl, isobutyl) ), (Ii) carboxyl group, (iii) Cj- 6 alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl),. (Iv) force rubamoyl group, (V) cyano group, (vi) 1 to 3 oxo Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by a group etc. (eg, di-t-drooxadiazolyl), (vii) halogen atom (eg, fluorine atom), (viii) C 6 _ 6 alkenyl Okishi -. carbonyl group (e.g., Ariru O alkoxycarbonyl) 1 a record selected from the like, optionally substituted with teeth 3 substituents C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
( b ) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリミジニル） 、 ，  (b) non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydronylimidinyl),
(c ) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) じ3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i) Ji 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 、 （iii) 。 6ァ ルコキシ—カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1また 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 C 6 — 14 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl), (iii). 6 § alkoxy - carbonyl group (e.g., tert- butoxycarbonyl) 1 The Ru is selected from such two substituents amino group which may be substituted with a group,
(e) C ^6アルコキシ一カルボ ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ、 t e r t—ブトキシカルボ二ノレ） 、 "  (e) C ^ 6 alkoxy mono-carboyl group (eg, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, levonenolene, ter t-butoxy carboquinone), "
( f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) C — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C - 6アルキル基 （例、 メチル、 イソ ブチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 （V) シァノ基、 （vi) 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C6_147リールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) C — 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methyl carbocarbonyl) (ii) carboxyl group, (iii) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methyl carbonyl), carboxyl group, hydrogen A C-6 alkyl group (eg, methyl, iso-butyl) which may be substituted by one or three substituents selected from a droxy group etc. (iv) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (V) Siano group, (vi) C 6 _ 14 7 lyloxy group (eg, phenyloxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl) and the like
( 1 ) シァノ基、 '  (1) Siano group, '
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ—素原子） 、 '  (j) halogen atom (eg, fluorine atom), '
(k) ォキソ基、 .  (k) oxo groups,.
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) C - 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボ二/レ、 エトキシ ί7ルポニル） 、 （iii) 1ないし 3個の， ■ じ 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基等で置換されていてもよい Cj- 6アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピノレ） 、 (1) (i) Carboxyl group, (ii) C-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbo / le, ethoxy 7 luponyl), (iii) 1 to 3, 1 or 6 identical alkoxy-carbonyl groups ( examples, main butoxycarbonyl) C may be substituted with such 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), optionally substituted with (iv) human Dorokishi group, (V) 1 to such three human Dorokishi group Ci-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Cj-6 alkoxy group (eg, ethoxy) and the like (eg, methyl, acetyl, propione),
' (m) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、.ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 ィソキサゾリルォキシ） 、  '(m) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) (for example, aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, etc.) (Eg. Pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy),
(n) 1ないし 3個の — 6アルコキシ一カル,ボニル基 （例、 メ トキシ カルボニ ） 等で置換されていてもよい. C6_14ァリール—カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） (n) It may be substituted by 1 to 3 — 6 alkoxymono, bonyl groups (eg, methyl carbonyl), etc. C 6 — 14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジ -ル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニノレ、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリノレ、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidine, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholininole, thiomorpholinyl, dihydroxazine) Zoryl, tetrazolinole, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydro, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 一 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
( C ) カルボキシル基、 (d) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 (C) carboxyl group, (d) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） '  (e) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 oxo group etc. (eg morpholinyl) '
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。6-14ァリー ル基 （例、 フエニル、 ビフエ-リル） 、 ' And the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 - 14 Ari Le group (e.g., phenyl, Bifue - Lil), '
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
- (b) C — 6アルキル基 （例、 メチル） -(b) C — 6 alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 And C 3 _ 10 cyclic alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2.2.1. ] Heptyl),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C^ 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい Cs- i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ (5) (a) (i) Cs-i which may be substituted by 1 to 3 C ^ 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like. Cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボニル） 、 カルボキシル基、 C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ ' キシ） 、 ' （iv) 芳香族複素環基 （例く ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置痪されていてもよい C -6アルキル基 （例、 メチル、 エ^ル、 プ 口ピノレ、 ブチノレ） 、 [3.1.1] heptyl), (ii) alkoxy - carbonyl group (e.g., main preparative alkoxycarbonyl), carboxyl group, C 6 - 14 Ariruokishi group (eg, to 1 selected from Fueno carboxymethyl) such three optionally substituted with a substituent C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), (iii) C 6 one 14 Ariruokishi group (eg, Fueno 'carboxymethyl),' (iv) an aromatic Hajime Tamaki (Lake And C-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from pyridyl) and the like (eg, methyl, ethyl, p-quinole, butynore),
(b) 1ないし 3個の 一 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、. ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 single 6 alkyl group (e.g., methyl) C may be substituted with such 3 -. 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1 ] Heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリエル） 等で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フユニル） 、 (e) 1ないし 3個の C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の Ci-6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モ ノレホリニル、 ピリジル） _ ' (d) C 6 _ 14 aryl group which may be substituted by 1 to 3 non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholine) which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg , Fuyunil), (e) 1 to 3 C 6 one 14 Ariru group (e.g., phenyl) three Ci-6 alkyl group (e.g., methyl) to 1 may be substituted by an optionally substituted in such Good heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazur, monolephorinyl, pyridyl) _ '
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルポニル） 、 , (6) (a) C — 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, tetrakis calponyl),,
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (c) (i) carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) to 1 selected from such 3 substituents may be substituted with a group C 6 - 14 Ariru group ( Eg, phenyl)
(d) C6_147リールォキシ基 （例、 フエノキシ） (d) C 6 _ 14 7 lyoxy (eg, phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7— 137ラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フ ェニノレブチノレ、 5 _フエ二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 α， α—ジェチノレべンジノレ） 、 One to three optionally substituted with a substituent C 7 selected from such - 13 7 Lal Kill group (e.g., benzyl, 2-Fueniruechiru, 3-phenylpropyl, 4-off Eninorebuchinore, 5 _ phenylene Nore pentinole, 6- 二 ノ へ キ シ 、, 7 二 へ ノ ノ ノ α ペ ン, ジ ェ, ジ ェ-チ ジ ェ)),
(7) 。 アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキ 、 t e r t—ブトキシ ■ ) 、 ' . - (7). Alkoxy group (eg, metoxy, tetoki, ter t butoxy ■), '.-
(8) ヒ ドロキシ基、 (8) Hydroxy group,
(9) ノヽロ 。アルキル基 （例、 トリフルォロメチル、 4_フルォロブチ ノレ、 4, 4， 4一トリフノレオロブチル、 5—フノレオ口ペンチノレ、 5, 5, 5— トリフルォロペンチル、 4, 4， 5, 5， 5—ペンタフルォロペンチル、 5, 5， 6, 6， 6—ペンタフルォ口へキシル） 、 または  (9) Noro. Alkyl groups (eg, trifluoromethyl, 4_fluorobutyl, 4 or 5 trifluorothio, 5 or 5 trifluorothio, 5 or 5 5-trifluoropentyl, 4, 4, 5, or 5 , 5-pentafluoropentyl, 5, 5, 6, 6, 6-pentafluoro hexyl), or
(10) シァノ基  (10) Siano group
であり ；  And;
R 6および R 7が、 それぞれ独立して、 水素原子または アルキ ル基 （例、 ェチル） であり ；かつ し mおよび n力 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり ；かつ And R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group (eg, ethyl); M and n are each independently a group represented by 0 or 1); and
R 4が、  R 4 is
( 1 ) 水素原子、 または - (2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 。アル キル基 （例、 メチル） ' である ； ' . . , . 化合物 ある。 [化合物 a a— 2]  (1) It may be substituted by a hydrogen atom, or-(2) 1 to 3 carboxyl groups and the like. An alkyl group (eg, methyl) 'is a' compound. [Compound a a— 2]
化合物 （ I a a ) は、 より好ましくは、  The compound (I a a) is more preferably
1¾ 1ぉょび1¾ 2カ それぞれ独立して、  13⁄4 1 ぉ 13⁄4 2 独立 Independently,
'( 1 ) (a) 1ないし 3個の C ^eアルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 '(1) (a) 1 to 3 C ^ e alkoxy group (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b C アルコキシ一カルボ ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、  (b C alkoxy monocarboxylic group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole),
(c) 力;/レバモイノレ基、 - (c) force; / levamoinole group,-
(d) カノレボキシル基、 ' (d) cane levoxyl group, '
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) 〇 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、(f) ○ 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） (g) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000135_0001
。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000135_0001
. Alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl),
(2) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (2) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclohexyl),
(3) (a ) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 (b) 1または 2個の Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (3) (a) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone), (b) an amino group which may be substituted by one or two Ci-6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(c) カノレバモイル基、  (c) canmorebamoyl group,
(d) カルボキシル基、 - .  (d) carboxyl group,-.
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C !— 6アル コキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よいじ アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 (F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C -! 6 alkoxy - carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (i v) C 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl) Or an alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, (eg, methoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、  (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (i)-6 alkyl group (eg, methyl), which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc.
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等.で置換されていてもよい C2— 6 アルケニル基 （例、 ェテュル） . (J) 1 to such three carboxyl groups may be substituted with C 2 -. 6 alkenyl group (e.g., Eteyuru).
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 14テリー ル基 （例、 フエ-ル） 、 または ― , One to three optionally substituted with a substituent C 6 selected from such - 14 Terry Le group (e.g., Hue - Le), or -,
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、， ピリミジニル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり And
(好ましくは、  (Preferably,
R 1が、  R 1 is
(1) (a) 1ないし 3個の — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 — 6 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
(b) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (b) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(c) カノレバモイノレ基、  (c) canolabamoinole group,
(d) カルボキシル基、 (e) ヒ ドロキシ基、 (d) carboxyl group, (e) Hydroxyl group,
( f ) Ci— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (f) Ci- 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000137_0001
。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—プチル、 ネオペンチル） 、 ■ ' And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000137_0001
. Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl), ■ '
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl),
(3) (a) C 6アルコキシ— ルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 (b) (i) カルボキシル基、 （ii) C i_6アルコキシ一カルボニル基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) c6_14ァリール基 （例、 フユニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。ぃ6アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 (3) (a) C 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., ethoxycarbonyl), (b) (i) carboxyl group, (ii) C i_ 6 alkoxy one carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iii) c 6 _ 14 Ariru group (eg, Fuyuniru) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the like.ア ル コ キ シ6 alkoxy (eg, metoxy),
' (c) ヒ ドロキシ基、 ， ,  '(c) Hydroxy group,,,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (e) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 7 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, phenyl, etc., or
(4) 窒 含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ；かつ . R 2力 " And. R 2 power "
(1) (a) Cい 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、(1) (a) C Medicine 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl),
(b) 1または 2個の Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (b) an amino group which may be substituted by one or two C 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(c) カノレバモイノレ基、  (c) canolabamoinole group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、 ( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C — 6アル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 されていても よい C ^eアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ)' '、 (e) Hydroxyl group, (f) (i) Carboxyl group, (ii) Hydroxyl group, (iii) C — 6 alkoxy carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 14 aryl group (eg, phenyl), etc. 1 to 3 substituted C ^ e alkoxy groups (eg, methyl, hydroxyl) '',
(g) シァノ基、  (g) Siano group,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3,個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (i) 1 to 3, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc. — 6 alkyl groups (eg, methyl),
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテュル） (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, water)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル)，  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl),
である） ； Is);
R 3力  R 3 power
式：— CONH— A r— (X) 1 - (Y) m— R Formula: — CONH— A r — (X) 1-(Y) m— R
(^中、 A rが、 ' ,  (^, Ar, ',
( 1 ) ('a ) C, 6アルコキシ一カルボニル基 （例、， メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (1) ('a) C, 6 alkoxy mono carbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxy carbonyl),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル）  (d) Alkyl group (eg methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 And C 6 _ 14 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 フノレオレニレン） 、 または (3) 1ないし 3個の 一 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の複素環基 （例、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チォフエ二レン） (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, furoreorenylene), or (3) one to three single 6 alkyl group (e.g., methyl) divalent Hajime Tamaki which may be substituted by such (eg, indolylene, Indoriniren, benzimidazolylthio Ren, Chiofue two Ren)
であり ； - Xが、 And-X,
(1) C —丄。アルキレン基 （例、 — CH2—、 - (CH2 2—、 一 (CH2) 3_、 - (CH2) 4_、 一 (CH2) 5— ) 、 または (1) C — 丄. An alkylene group (eg, —CH 2 —, — (CH 2 2 —, one (CH 2 ) 3 _, — (CH 2 ) 4 _, one (CH 2 ) 5 —) or
(2) C2_10アルケニレン基 （例、 _CH = CH— ) (2) C 2 _ 10 alkenylene group (eg, _CH = CH—)
であり ； And;
Yが、 — so2_、 —so—、 一 s―、 _o—、 CO—、 -CONY is — so 2 _, — so—, one s—, _o—, CO—, -CON
H—または一 CH (OH) —であり ； H — or one CH (OH) — and
Rが、  R is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい Cぃ6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、， イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C 6アルコ キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二ノレ） 、 iv) 力ルバモイル基、(2) (a) (i) C ぃ6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl) (Ii) a carboxyl group, (iii) a C 6 alkoxy carbonyl group (eg, methyl carbodi nore), iv) a force rubamoyl group,
(V) シテノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子(V) non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with (V) a citeno group, (vi) 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) a halogen atom
(例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい〇6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (Eg, a fluorine atom), which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, 6 to 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピペリジエル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piperidine, pyrrolidinyl, dihydrooxaziazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリ ミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (e) C卜6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、 (d) (i) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (ii) C 6 _ 14 arylsulfonyl group (eg, benzene sulfonyl), etc., substituted with one or two substituents An amino group which may be (e) C 卜6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group levoninole),
( f ) ヒ ドロキシ基、 '  (f) Hydroxy group, '
(g) カルボキシル基、 .  (g) carboxyl group,.
(h) (i) C !— 6アル.コキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) C - !. 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Honoré), (ii) to 1 selected from carboxyl group which may be substituted with 1-3 substituents C 6 — 14 aryloxy groups (eg, phenoxi),
( i ) シァノ基、 ， ，  (i) Siano group,,,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
(1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl), (iii) C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) 1 to 3 selected Ci-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジエル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラ^ニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル. チアゾリメレ、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidine, isoxazolidinyl, piperizinyl, pipera ^ nyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrox Diazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2.2. 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、 ―  (3) (a) Halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom),-
(b) — 6アルキル基 （例、 メチル）  (b) — 6 alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ノレ基 （例、 フ 二ノレ） 、 And the like. C 6 _ 14 aryl ore group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, gel),
(b) Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シクロ アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] へプチノレ） 、 (b) C 6 alkyl group (eg, methyl) And C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] Hepti Nore),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C^ 6アルキル ¾ '(例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3-10シク.口アルキル基 （例、 ，シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) 1 to 3 of C ^ 6 alkyl ¾ '(e.g., methyl) optionally substituted by an C 3 -. 10 consequent necked alkyl group (e.g., cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) C^ 6アルコキシ一カルボニル基 （例く メ トキ シカルボニル） 、 カルボ:キシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 ' されていてもよい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii)C6一 14ァリー ルォキシ基 （例、 フエノキシ) 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
Figure imgf000141_0001
アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル） 、 [3. 1. 1] Heptyl), (ii) C ^ 6 alkoxy-monocarbonyl group (eg methyl carbonyl), carbo: substituted with 1 to 3 substituents selected from xyl group etc. good C 6 one 14 Ariru group (e.g., phenyl), (iii) C 6 one 14 Ari Ruokishi group (e.g., phenoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki (e.g., pyridyl) or the like or al to 1 selected It may be substituted by 3 substituents
Figure imgf000141_0001
Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl),
(b) 1ないし 3個のじ アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい Cg—i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル. ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  (b) Cg-i which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) and the like. A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) C6— 14ァリール基 （例、 フ ュル） 、 (d) C 6 — 14 aryl groups (eg, fur),
(e) 1ないし 3個の 6_14ァリール ¾ (例,、 フエニル） 等で置換さ ' れていてもよい 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジ-ル、 ピペラジニル、 モ ルホリ -ル、 ピリジル） - 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (e) 1 to 3 6 _ 14 Ariru ¾ (eg ,, phenyl) 3 alkyl group (e.g., methyl) to 1 may be substituted is' the like may be substituted with such heterocyclic An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from a cyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholine, pyridyl)-and the like;
(6) (a) C i_6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基 (6) (a) C i_ 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl), (b) carboxyl group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 3ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3 _フエニルプロピル） 、And the like. 3 -aryl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 3_phenylpropyl),
(7) 。い 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキ シ） 、 (8) ヒドロキシ基、 (7). No. Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy), (8) hydroxy group,
(9) ハロ C — 10アル^ル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 または (9) Halo C — 10 Ar group (eg, trifluoromethyl) or
(1 0) シァノ基  (1 0) Siano group
であり ；かつ ' And '
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である）  1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基であり ；かつ And a group represented by
R4力 .  R4 power.
(1) 水素原子、 'または ，  (1) hydrogen atom, 'or
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじ 。アル キル基 （例、 メチル）  (2) It may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups and the like. Alkyl group (eg methyl)
である ； Is;
化合物である。 It is a compound.
[化合物 a a— 3 ] [Compound a a—3]
化合物 （ l a a) は、 さらに好ましくは、  The compound (la a) is more preferably
R 1が、  R 1 is
(1) (a) 1ないし 3個の Ci- 6アルコキシ碁 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい〇6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) 1 to 3 CI- 6 alkoxy go (eg, main butoxy) may be substituted with such 〇 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) じ アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、  (b) the same alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カノレボキシル基、  (d) cane levoxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C - 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C - アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 または (f) C-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom) Or a C-alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl), or
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ； And;
R 2が、  R 2 is
(a) C _6アル？キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、， (b) 1または 2個の Ci-6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 ， (a) C _ 6 al? An amino group which may be substituted by, for example, a xycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) 1 or 2 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(c) 力ルバモイル基、  (c) Forced rubamoyl group,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
' ( f ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) Ci— 6アル コキシ一カルボ二ノレ基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6一 14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 '(F) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) CI- 6 alkoxy one carbonylation Honoré group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 one 14 Arinore group (e.g., phenyl Or an alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, methoxy, ethoxy),
(g) シァノ基、 ,  (g) Siano group,,
(h) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、  (h) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
( i ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置 されて いてもよい C^e;アルキル基 （例、 メチル） 、 - (i) C ^ e which may be set by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like; alkyl groups (eg, methyl),-
( j ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニノレ） (j) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, phenenole)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） であり ； And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
R 3が、  R 3 is
式： 一 CONH— A r— Y— R Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 A r力 (1) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (In the equation, Ar power (1) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素' 子） 、 . (d) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (d) Ci- 6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ-レン） 、 または Or C 6 _ 14 arylene group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
• (2) 1ないし 3個の Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の窒素含有縮合複素環基 （例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベン ズイミダゾリレン） (2) Divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indylene, indolinylene, benzeneimidazolene)
であり ；  And;
Yが、 _ so2—または一 CO—であり ；かつ Y is _ so 2 — or one CO — and
' Rが、  'R, but
(1) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) C -6アルコ キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 ズ iv) 力ルバモイル基、(1) (a) (i) C- 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carboxyl group etc. (eg, methyl, acetyl, isopropyl, iso-propyl), (Ii) carboxyl group, (iii) C-6 alkoxy carbonyl group (eg, methyl carbonyl), iv) force rubamoyl group,
(V) シチノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非 芳香族複素環基 （例、 ジヒドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン厚子 (例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい。6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (V) a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a cytino group, (vi) 1 to 3 oxo groups and the like (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) a halogen ate (eg, It may be substituted by 1 to 3 substituents selected from fluorine atom) and the like. 6 to 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (e) C i— 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from C 6 _ 14 arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl) and the like; (e) C i-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
( f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、 - (h) (i) C — 6アル'コキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で'置換され ていてもよい C 6一 14ァリーノレォキシ基 （例、 エノキシ） 、 ， (g) Carboxyl group,-(h) (i) C- 6 al 'coxy carbonyl group (e.g., methoxy carboquinone), (ii) 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents selected from carboxyl group etc. Optionally substituted C 6 1 14 aleno reoxy group (eg, enoxy),,
( i ) シァノ基、 '  (i) Siano group, '
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) — 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6— 14ァリール £ (例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） (1) (i) Carboxyl group, (ii) — 6 alkoxyl carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl), (iii) C 6 — 14 aryl (eg, phenyl) 1 to 3 selected C — 6 alkyl group which may be substituted by one or more substituents (eg, methyl, ethyl, propyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル. チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with one to three substituents selected from etc. Thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydro, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2.2. 1] heptyl),
(2) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、 '  (2) (a) halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom), '
(b) 一 6アルキル基 （例、 メチル） (b) one alkyl group (e.g., methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And the C 6 to 14 7 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(3) (a) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基 (3) (a) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) carboxyl group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7— 137ラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ノレプロピル） である） And the like. C 7 13 13 7 L alkyl which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenyl-2-propyl) Is)
で示ざれる基であり ；かつ And a group represented by
R 4力 水素原子である ；  R 4 is a hydrogen atom;
化合物である。 It is a compound.
[化合物 b— l] [Compound b— l]
化合物 （ I b ) は、 好ましくは、 .， The compound (I b) is preferably
R 1が、 R 1 is
( 1 ) C — 10アルキル基 （例、 t e r t—ブチル、 イソプロピル） 、 (1) C — 10 alkyl group (eg tert-butyl, isopropyl),
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 ま は (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), or
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6_147リール基 （例、 フエニル） (3) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
やあり ； . . . There is.
R 2が、  R 2 is
( 1 ) 。い 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、  (1). No. An alkyl group (eg, ter t -butyl),
(2) C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), or
(3) (a ) アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、  (3) (a) alkoxy group (eg, metoxy),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー ル基 （例、 フ ニル） ― であり ；かつ And C 6 _ 14 7 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R  R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 A r力  (In the equation, Ar power
(a ) アルキル基 （例、 メチル） 、  (a) alkyl group (eg methyl),
(b) ハロゲン原子 （例、 塩素原子）  (b) halogen atom (eg chlorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 4ァリー レン基 （例、 フエ二レン） であり ； Yが、 一 so2—または CO—であり ；かつ And the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from A 4 arylene group (eg, phenylene); Y is one so 2 — or CO — and
が、  But,
(a) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 .  (a) 4-aryl group optionally substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, phenyl),.
(b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい Ce— i (b) Ce- i optionally substituted by 1 to 3 carboxyl groups and the like
4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 4 Aryloxy groups (eg, Phenyloxy)
等から選ばれる 1ないレ 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 ' 基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル） である）  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with one or more substituents (eg, morpholinyl, piperidinyl) selected from
で示される基である ； - 化合物である。  A group represented by the formula:-a compound.
[化合物 b— 2 ] [Compound b— 2]
'化合物 （ l b) は、 より好ましくは、 ,  'The compound (lb) is more preferably
R 1が、  R 1 is
(1) Ci— 。アルキル基 （例、 t e r t—プチル） 、  (1) Ci-. An alkyl group (eg, ter t—peptyl),
(2) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) 3 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl) or
(3) 1ないし' 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても ■ よい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二'ル）， (3) 1 to '3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted with such good ■ C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenylene' Le),
であり ；  And;
R 2力 '  R 2 power '
(1) C^ i。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、  (1) C ^ i. An alkyl group (eg, ter t -butyl),
(2) 〇3—10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) 〇 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl), or
(3) (a) 一 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、 (3) (a) one 6 alkoxy group (e.g., main butoxy),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6_14ァリー ノレ基 （例、 フユニル） And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 to 14 alino groups (eg, fuynyl)
であり ；かつ R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R And; and R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 A rカ、 1ないし 3個の い 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6_147リーレン基 （例、 フエ二レン） であり、 (Wherein, C 6 _ 14 7 Rylene group (eg, phenylene) which may be substituted by Ar, 1 to 3 or 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.);
Yが、 一SOs—または CO—であり、 かつ . Rが、 1'ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換 されていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピベリジエル） であ る） , .' で示される基である ； A nitrogen-containing heterocyclic group (wherein Y is one SO 2 s — or CO — and R is optionally substituted with 1 ′ to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) and the like) For example, morpholinyl, Piberdiel)),. '
化合物である。 ， 、 It is a compound. ,,
[化合物 c一 1] [Compound c 1 1]
化合物 （I c) は、 好ましくは、  The compound (I c) is preferably
R 1が、 ,  R 1,,,
(1) じ 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、  (1o'clock . An alkyl group (eg, ter t -butyl),
(2) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、  (2) alkylthio group (eg, methylthio),
(3) C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (3) C 6 14 aryl group (eg, phenyl), or
(4) C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） (4) C 3 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
であり ； ' And ';
R 2が、  R 2 is
(1) 1ないし 3個の C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換されてい てもよいじ ,。アルキル基 （例、 メチル） 、 または (1) A group which may be substituted by 1 to 3 C 6 14 aryl groups (eg, phenyl) and the like. An alkyl group (eg, methyl) or
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6 14ァリール基 （例、 フエニル） (2) C 6 14 aryl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) etc. (eg, phenyl)
であり ； And;
R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R  R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 A r力  (In the equation, Ar power
(a) C — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (b) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） (a) C — 6 alkyl group (eg, methyl), (b) halogen atom (eg chlorine atom)
等から'選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C,6— 147リー レン基 （例、 フエ二レン） であり ； Or the like, C, 6 to 14 7 reelene groups (eg, phenylene) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
γが、 一 so2—または CO_であり ；かつ . Rが、 （i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル 基 （例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよい' 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置搀 されていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル） であ る） ， γ is one so 2 -or CO_; and 1 to 3 selected from (i) a carboxyl group, (ii) a C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl), etc. A nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl, piperidinyl) optionally substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 aryl groups (eg, phenyl) and the like, which may be substituted by a substituent; R),
で示される基であり ；かつ And a group represented by
R4が、 水素原子またはハロゲン原子 （例、 塩素原子） である ；  R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom);
化合物である。 It is a compound.
[化合物 c一 2] [Compound c 1 2]
化合物 （ I c) は、 より好ましくは、  The compound (I c) is more preferably
R 1が、 ' R 1 is'
(1) 。ァゾレキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、 (1). An azolekyl group (eg, ter-butyl),
(2) C 10アルキルチオ基 （例、 'メチルチオ） 、 または (2) C 10 alkylthio group (eg, 'methylthio), or
(3) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (3) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl)
であり ； And;
R 2が、  R 2 is
(1) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換されてい てもよい C卜 10アルキル基 （例、 メチル） 、 または (1) one to three C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) optionally substituted C Bok 10 alkyl group or the like (e.g., methyl), or
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） (2) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted C 6 one also be 1 4 Ariru group like (e.g., phenyl)
であり ； And;
R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R (式中、 A rが、 1ないし 3個の C^sアルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R (Wherein, A r is one to three C ^ s alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted by an C 6 - Yes 14 Ariren group (e.g., phenylene);
Yが、 一 S02—または CO—であり ；かつ Y is one S0 2 -or CO-;
Rが、 1ないし 3個の C 一 6アルコキシ一カルボニル基 ， (例、 メ トキ シカルボニル） 等で置換されていてもよい 1ないし 3個の〇6_14ァリール基 (例、 フエニル） 等で置換されていてもよい窒素含有複素環基 （例、 'モルホリ ニル、 ピペリジニル） である） ， で示される基であり ；かつ R is 1 to 3 C one 6 alkoxy one carbonyl group, (e.g., main butoxycarbonyl) three 〇 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl) to 1 may be substituted with such like in A group represented by the nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted (eg, 'morpholine, piperidinyl)', and
R4が、 水素原子またはハロゲン原子 ， (例、 塩素原子） である ；  R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a chlorine atom);
化合物である。 It is a compound.
[化合物 d— 1] [Compound d— 1]
'化合物 （ I d) は、 好ましくは、  The 'compound (Id) is preferably
R 1が、  R 1 is
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よいじ 。アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r t—ブチル） 、 (1) It may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like. An alkyl group (eg, methyl, isopropyl, ter t-butyl),
(2) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (2) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl),
(3) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (3) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl), or
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル)'  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl) '
であり ； 一 And;
R 2が、  R 2 is
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (1) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (b) — 6 alkyl groups (eg methyl),
(c) アルコキシ基 （例、 メ トキシ）  (c) alkoxy groups (eg, metoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(2) 複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） であり ；かつ (2) Heterocyclic groups (eg pyridyl, furyl) And; and
R 3が、 式'：一 CONH— A r— (X) 1 一 (Y) m-R  R 3 is the formula ': one CONH-A r-(X) 1 one (Y) m-R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
(1) (a) d— 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ' (1) (a) d — 6 alkyl group (eg methyl), '
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (b) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(C ) Ci— eアルコキシ基 （例、 メ 卜キシ） .  (C) Ci-e alkoxy group (eg, methoxy).
等から選ばれる 1ないレ 3個の置換基で置換されていてもよい C 6^ 4ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 または Or the like C 6 ^ 4 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted with one or more substituents of 3 or less selected from etc., or
(2) 2価の複素環基 （例、 インドリレン)  (2) divalent heterocyclic group (eg, indrylene)
であり ； And;
Xが、 Cい i。アルキレン基であり ；  X is C i. An alkylene group;
Yが、 一 so2—または一 CO—であり ； Y is one so 2 — or one CO—;
' が、  ' But,
(1) (a ) (i) カルボキシル基、 （ii) じ 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) (i) 1 to 3 optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, (ii) the same 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), etc. C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) (i) カルボキシル基、 （ii) Cし— 6ァノ,レコキシ一カルボニル基 (例、 メ 'トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 1ないし 3個の C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ( c ) 力ノレボキシノレ基、 一 (b) (i) may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, (i) carboxyl group, (ii) C- 6 -amino, lec- oxy carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) 1 Or three C 6 _ 14 aryloxy groups (eg, phenoxy), (c)
(d) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない し 3個の d— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チアゾリル） 、 (d) an aromatic complex ring group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. 1 or 3 d- 6 alkyl groups (eg methyl) etc. (Example , Thiazolyl),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル）  (e) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピぺリジニル） 、 (2) C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, piperidinyl), (2) C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), or
(3) じ7_13ァラルキル基 （例、 4—フエニルブチル） (3) The same 7 _ 13 aralkyl group (eg 4-phenylbutyl)
であり ；かつ And; and
1および mが、 それぞれ独立して、 0ま ほ 1である）  1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である ； A group represented by
化合物である。 [化合物 d— 2] It is a compound. [Compound d — 2]
化合物 （I d) は、 より好ましくは、  The compound (I d) is more preferably
R 1力  R 1 force
(1) じい 10アルキル基 （例、 メチル、 t e r t—ブチル） 、 (1) the same 10 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl),
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 または (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or
(3) C6— 14ァリール基 （例、'フエ-ル） (3) C 6 — 14 aryl groups (eg, 'Fell')
であり ； And;
1¾ 2カ  13⁄4 2
(a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) G ー 6アルキル基 （例、 メチル） (b) G- 6 alkyl group (eg, methyl)
等から^ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） であり ；かつ And the like, a C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents which may be substituted, etc .; and
R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R  R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 A r力 1ないし 3個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； (Wherein, Ar is a C 6 to 14 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted by 1 to 3 C ^ e alkyl groups (eg, methyl) and the like;
Yが、 一 S02—または一 CO—であり ；かつ Y is one S0 2 -or one CO-;
が、 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエ-ル） 等で置換 されていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピベリジニル） であ る） Is a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl, piperidinyl) which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 aryl groups (eg, phenyl), etc.)
で示される基である ； 化合物である 化合物 （I d) において、 mが 1のとき、 好ましくは、 1は 0である。 また、 A rが置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていて もよい 2価の窒素含有縮合複素環基のとき、 好ましくは、 mは 0である。 A group represented by In the compound (I d) which is a compound, when m is 1, preferably 1 is 0. In addition, when Ar is a bivalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a bivalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted, preferably m is 0.
[化合物 e _ 1 ] . [Compound e _ 1].
化合物 （ I e) は、 好ましくは、  The compound (I e) is preferably
R 1が、 C^ 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） であり ； - R 2が、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていて もよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； R 1 is C ^. Alkyl group (e.g., tert- butyl) in there; - R 2 is, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) or the like which may be optionally C 6 substituted with - 14 Ariru group (e.g., phenyl) Yes;
R 3力 式： 一 CONH— A r _Y— R R 3 Force Formula: One CONH-A r _ Y-R
'(式中、 A r力 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) or the like (eg, phenylene),
Yが、 一 S02—であり、 かつ ― Y is one S0 2- and-
が、 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） である）  Is a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl)
で示される基であり ；かつ ― ， ，And a group represented by
R4力 素原子である ； ' ， R4 atom atom; ',
化合物である。 It is a compound.
[化合物 f 一 1 ] 化合物 （ I f ) は、 好ましくは、 [Compound f 1 1] The compound (I f) is preferably
R 1が、  R 1 is
(1) C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 または (1) C 6 _ 14 7 reel groups (eg phenyl), or
(2) Ci— 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）  (2) Ci-6 alkylthio group (eg, methylthio)
であり ； And;
R 2が、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 塩素原子） 等で置換されていて もよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； R3力 式： 一CONH— A r—Y_R R 2 is, 1 to 3 halogen atoms (e.g., chlorine atom) optionally substituted by an C 6 - Yes 14 Ariru group (e.g., phenyl); R3 Force Formula: 1 CONH-Ar-Y_R
(式中、 A irが、  (In the formula, A ir is
(a) — 6アルキル基 （例、 メチル）  (a) — 6 alkyl group (eg methyl)
(b) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (b) halogen atom (eg chlorine atom),
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ^ 4ァリー 'レン基 （例、 フエ二レン） であり ； And the like. C 6 ^ 4 aryl ′ group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene);
Yが、 一 so2—または CO—であり ；かつ Y is one so 2 — or CO — and
Rが、  R is
(1) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） 、 または (1) C 6 — 14 aryl group (eg phenyl group), or
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 等で置換されていてもよい窒 素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピベリジニル） (2) one to three carboxyl groups, such as substituted by 1 or may be to three C 6 _ 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy) good nitrogen-containing Hajime Tamaki which may be substituted by an (eg , Morpholinyl, Piveridinyl)
ャ'ある） . , ')),
で示される基であり ；かつ And a group represented by
R4が、 水素原子またはシァノ基である ；  R 4 is a hydrogen atom or a Siano group;
化合物である。 It is a compound.
[化合物' f 一 2] ' [Compound 'f 1 2]'
化合物 （I f ) は、 より好ましくは、 '  The compound (I f) is more preferably '
R 1が、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； - R2が、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； R 1 is, C 6 - 14 Ariru a group (e.g., phenyl); - R2 is, C 6 - Yes 14 Ariru group (e.g., phenyl);
R3力 式：一 CONH— A r _Y— R  R3 Force Formula: One CONH-A r _ Y-R
(式中、 A r力 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； It is 14 Ariren group (e.g., phenylene) - (wherein, A r force one to three CI- 6 alkyl group (e.g., methyl) C 6 optionally substituted by like;
Yが、 _ S02—または CO—であり ；かつ Y is _S0 2 -or CO-;
Rが、  R is
(1) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） 、 または (2) 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） (1) C 6 — 14 aryl group (eg phenyl group), or (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl)
である） Is)
で示される基であり ；かつ And a group represented by
尺4カ 水素原子である ； - 化合物である。  Measure 4 hydrogen atom;-Compound.
[化合物 g_ l] 化合物 （I g) は、 好ましくは、 [Compound g_ l] The compound (Ig) is preferably
R 1が、  R 1 is
(1) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換されてい てもよい 。アルキル基 （例、 メチル、 t e r t—ブチル） 、 または(1) one to three C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) optionally substituted with like. An alkyl group (eg, methyl, tert-butyl), or
(2) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl)
であり ； And;
R 2が、 1ないし 3個のハロゲン原子， (例、 フッ素原子)，等で置換されてい てもよい C6_147リール基 （例、 フエニル） であり ； R 2 is a C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc .;
R 3力 式： 一 CONH— A r— Y—R  R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 kて ι  (In the equation, k is ι
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、 ，  (1) (a) Halogen atom (eg, chlorine atom),,
(b) Cい 6アルキル基 （例、'メチル、 イソプロピル） (b) C Medicine 6 alkyl group (e.g., 'methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 または -Or the like, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, 6 to 14 arylene groups (eg, phenylene), or-
(2) 2価の縮合環状炭化水素基 （例、 インダニレン） (2) Divalent condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanylene)
であり ； And;
Yが、 _S02—または CO—であり ；かつ Y is _S0 2 -or CO-;
Rが、  R is
(1) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (2) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) C 6 — 14 aryl groups (eg phenyl), or (2) (a) (i) carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) optionally to 1 selected from and substituted with 1-3 substituents C 6 - 14 Aryl groups (eg, phenyl),
(b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていて ょい 1ない し 3個の C 6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） (b) no Yoi 1 optionally substituted with 1 to like 3 carboxyl groups to three C 6 - 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含^ [複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル）  Or a nitrogen-containing [heterocyclic group (eg, morpholinyl, piperidinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
- である） ， -),
で示される基であり ；かつ  And a group represented by
R 4が、 水素原子である ；  R 4 is a hydrogen atom;
化合物である。  It is a compound.
[化合物 g— 2] ： [Compound g— 2]:
化合物 （I g) は、 より好ましくは、  The compound (Ig) is more preferably
R 1力  R 1 force
(1) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換されてい てもよいじ 。アルキル基 （例、 メチル） 、 または， (1) It may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) and the like. An alkyl group (eg, methyl) or
(2) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl)
であり ； ,  And;
R2が、 C6_147リール基 （例、 フエニル） であり ； - R3力 式： 一 CONH— A r _ Y— R R 2 is a C 6 _ 14 7 reel group (eg phenyl);-R 3 force Formula: 1 CONH-A r _ Y-R
(式中、 Ar力  (In the formula, Ar power
(a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (a) halogen (eg chlorine),
(b) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル）  (b) Ci—6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー レン基 （例、 フエ二レン） であり ； Or a C 6 _ 14 7 arylene group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, (for example, phenylene);
γが、 一so2—または CO—であり ；かつ Rが、 γ is one so 2 — or CO — and R is
(1) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (1) C 6 — 14 aryl groups (eg phenyl), or
(2) 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル)'  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl) '
である） Is)
で示される基であり ；かつ . A group represented by and;
R4力 水素原子である ；  R4 is a hydrogen atom;
化合物である。 - It is a compound. -
[化合物 h— 1] [Compound h— 1]
化合物 （ I h) は、 好ましくは、  The compound (I h) is preferably
R 1が、  R 1 is
(1) C — ioアルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） 、 または  (1) C — io alkyl group (eg methyl, isopropyl), or
(2) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） , (2) C 6 — 14 aryl groups (eg phenyl),
であり ； And;
R2が、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； R2 is, C 6 - Yes 14 Ariru group (e.g., phenyl);
R3力 式： 一 CONH— Ar— Y— R  R3 force Formula: 1 CONH-Ar-Y-R
(式中、 Ar力 1ないし 3個の Cい 6アルキんレ基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよいじ6-14ァリーレン基'（例、 フエ二レン） であり ； (Wherein, the Ar power is 1 to 3 C 6 alkylene groups such as methyl) and the like. 6 to 14 arylene groups (eg, phenylene) which may be substituted;
り  The
Yが、 — so2—であり ；かつ Y is — so 2 — and
Rが、 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） である） ― で示される基であり ；かつ  R is a group represented by a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl)-
R 4が、 水素原子である ；  R 4 is a hydrogen atom;
化合物である。 [化合物 i一 1 ] It is a compound. [Compound i 1 1]
化合物 （I i ) は、 好ましくは、  The compound (I i) is preferably
R 1力 (1) 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、 または R 1 force (1). An alkyl group (eg tert-butyl), or
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (2) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted C 6 in such - 14 Ariru group (e.g., phenyl)
であり ； . And.
R2が、 1ないし' 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されてい てもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり.； 'R2 is from 1 to '- a 14 Ariru group (e.g., phenyl) 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted by an C 6;.'
3が、 式： _〇01^ 一八1" —¥— 1¾  3 but the formula: _ 01 01 ^ 18 1 "— — 13 13⁄4
(式中、 Ar力 1ないし 3個の Ci-6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； (Wherein, the Ar power is a C 6 _ 14 arylene group (eg, phenylene) which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) and the like);
Yが、 一 so2—であり ；かつ Y is one so 2- ; and
Rが、 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） である）  R is a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl)
で示される基であり ；かつ And a group represented by
' R4力 水素原子である ； ,  'R4 is a hydrogen atom;
化合物である。 化合物 （ I ' ) 中、 化合物 （ I一 A) 、 化合物 （ I一 B) 、 化合物 （ I一 C) 、 化合物 U— D) 、 化合物 （I一 E) 、 化合物 （ I一 F) および化合物, ( I—G) は特に好ましい化合物である。 化合物 （ I一 A) It is a compound. In the compound (I '), the compound (I-A), the compound (I-I-B), the compound (I-C), the compound U-D), the compound (I-E), the compound (I-F) and the compound, (IG) is a particularly preferred compound. Compound (I-A)
式 （ I—A) において、 R l aは、 置換されていてもよいじ 。アルキル 基または置換されていてもよい環状基を示し、 R 2 aは、 置換されていてもよ い環状基を示すか、 あるいは R 1 aと R 2 aが一緒になつて、 それらが結合し ているピラゾール環の構成原子と共に、 置換されていてもよい環を形成しても よい。  In formula (I-A), R la may be substituted. R 2 a represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted, and R 2 a represents a cyclic group which may be substituted, or R 1 a and R 2 a are taken together to bond them. Together with the constituent atoms of the pyrazole ring, which may be substituted, to form an optionally substituted ring.
R l aで示される 「置換されていてもよいじい 。アルキル基」 の 「じ 。 アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい〇Ί 。アル^ル基」 の 「じト i。アルキル基」 が有していてもよい 置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置 換基は同一でも異なっていてもよい。 ' The “alkyl group” of “an optionally substituted alkyl group” represented by R la may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, the “optionally substituted alkyl group” of “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 or R 2 may be substituted Those exemplified as the group can be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. '
R 1 aまたは R 2' aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基 J は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていて ' よい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていても よい。  The “cyclic group J” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 a or R 2 ′ a may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “substituted and good cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 aと R 2 aが一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成 原子と共に形成する 「置換されていてもよい環」 の 「環」 は、 置換可能な位置 に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例 えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2 個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。  The “ring” of the “optionally substituted ring” formed together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which R 1 a and R 2 a are joined together is 1 to 3 in the substitutable position It may have one or more substituents. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have may be mentioned. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R l aは、 好ましくは、 置換されていてもよ—ぃじ ^アルキル基、 置換さ , れていてもよい C 0シクロアルキル基、 置換されていてもよいじ 4ァリ ール基または置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 R 2 aは、 好ま しくは、 置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール基または置換されていてもよ い窒素含有複素環基であり、 あるいは、 R 1 aと R 2 aが一緒になつて、 それ らが結合しているビラゾール環の構成原子と共に、 置換されていてもょレヽ複素 環を形成する。 R la is preferably a substituted or unsubstituted alkyl group, an optionally substituted C 0 cycloalkyl group, an optionally substituted 4 -aryl group or an optionally substituted a good nitrogen-containing heterocyclic group optionally, R 2 a is preferred details, a nitrogen-containing heterocyclic group but it may also optionally be good C 6 _ 1 4 Ariru group or a substituted may be substituted, Alternatively, R 1a and R 2a are taken together to form a substituted heterocyclic ring together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached.
より好ましくは、  More preferably,
R l aは、  R l a is
( 1 ) ( a ) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C 6 ァリール基 （例、 フエニル） 、 (b) Ci- 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 (1) (a) C 6 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups (eg, methoxy) and the like (b) Ci-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carboquinone),
(c) (i) C^ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 （ii) C3_10 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピノレ） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 ， (c) (i) C ^ 6 alkyl group (eg, methyl, acetyl), (ii) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropynore) etc. Also good power lvamoyl group,,
(d) カルボキシル基、  (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ—基、  (e) Hydroxy group-
( f ) Ci— eアルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (f) Ci-e alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） (g) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ ,。アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t e r t—プチル、 ネオペンチノレ） 、 And the like, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from An alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ter t-peptyl, neopentinole),
(2) C 3一 i 0シクロアルキル基' （例、 シク口へキシル） 、 (2) C 3 1 i 0 cycloalkyl group '(eg, sic port hexyl),
(3) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6_147リール基 （例、 フエニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 ― '， (3) (a) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl) 1 to 3 Alkoxy group which may be substituted by one or more substituents (eg, metoxy),-',
(b) ヒドロキシ基、 ' ，  (b) hydroxy group, ',
リ  The
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (c) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フユニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, fuynyl) selected from
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
であり ； And;
R 2 aは、  R 2 a is
(1) (a ) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、(1) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(b) 力ルバモイル基、 (b) Forced rubamoyl group,
(c) カルボキシル基、 (d) ヒ ドロキシ基、 (c) carboxyl group, (d) hydroxy group,
(e) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C 6アル コキシ一力ノレボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 (iv) C6_147リーノレ 基 （例、 フエニル） 、 （V) じ3_10シ.クロァルキル¾ (例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ） 、 (e) (i) carboxyl group, (ii) hydroxy group, (iii) C 6 alkoxy monopolar norebonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 _ 14 7 renore group (eg, phenyl), (V) Ci-6 alkoxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, 3 to 10 different chromium alkyl (eg, cyclopropyl) etc. (eg, methoxy, ethoxy, iso) Propoxy),
(f ) シァノ基、 ,  (f) Siano group,,
(g) ハロゲン原子， (例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、( g ) halogen atom, (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(h) 1ないし 3個のハロゲン原干 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (h) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like-6 alkyl groups (eg, methyl), which may be substituted
( i ) 1ないし 3個の力ルポキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニノレ） 、 (i) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by 1 to 3 force lipoxyl group etc. (eg, phenenole),
' ( j ) Ci—6アルキルチオ基 （例、，メチルチオ）  '(j) Ci — 6 alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または And the C 6 to 14 7 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
であるか、 あるいは '， Or ',
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 Ci—6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素 子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成する。  R 1 and R 2 taken together, together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, a Ci-6 alkyl group (eg, methyl), a halogen atom (eg, fluorine atom), etc. 1 to 3 Form a heterocyclic ring which may be substituted with one or more substituents (eg, dihydobenzoxazepine).
A rは、 好ましくは、 置換されていてもよい C6 14ァリーレン基、 置換さ れていてもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていてもよい 2価の 複素環基である。 ここで、 2価の複素環基の好適な具体例としては、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリレン、 チォフエ二レン、 インダゾリ レン、 イソインドリニレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レ ン等が挙げられ、 中でも、 2価の窒素含有縮合複素環基が好ましく、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリレン、 インダゾリレンがより好まし く、 インドリレン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリレンが特に好ましい。 Ar is preferably an optionally substituted C 6 14 arylene group, an optionally substituted bivalent fused cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted bivalent heterocyclic group. Here, as preferable specific examples of the divalent heterocyclic group, indolylene, indolinylene, benzimidazolylene, ben imidazolylene, thiophenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, tetrahydrolene, tetrahydrofuran, pyrrolylene and the like can be mentioned. Among them, a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group is preferable, and Ren, indolinylene, benzimidazolylene and indazolylene are more preferred, and indylene, indolinylene and benzimidazolylene are particularly preferred.
A rは、 より好ましくは、  Ar is more preferably
(1) (a) C 6アルコキシ一カルボ-ル基 （例、 メ トキシカノ ボニル、 ェ トキシカノレボニノレ） 、 . (1) (a) C 6 alkoxy mono-carbo groups (eg, methoxy canobonyl, hydroxy cane levoninole),.
(b) カルボキシル基、 '  (b) a carboxyl group, '
(c) ハロゲン原-子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、 ' (c) halogen atom-atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), '
(d) Ci— eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、(d) Ci-e alkyl group (eg, methyl, acetyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい C — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、(e) C- 6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc.
(f ) 1または 2個の d アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 (f) an amino group which may be substituted by one or two d alkyl groups (eg, methyl) and the like;
' (g) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 '(G) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6 14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (h) non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., morpholinyl, pyrrolidinyl), 1 selected from such to three substituted with a substituent is also optionally may 〇 6 14 Ari alkylene group (e.g., phenylene),
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 ' 水素基 （^、 テトラヒ ドロナフチレン、 インダニレン） 、 または  (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon which may be substituted with 1 to 3 alkoxy group etc. (^, tetrahydnanaphthylene, indanylene), or
(3) (a) d— eアルキル基 （例、 メチル） 、  (3) (a) d-e alkyl group (eg methyl),
(b) Cぃ6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (b) C ぃ6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(c) ォキソ基  (c) Oxo group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チオフェニレ ン、 インダゾリレン、 イソインドリュレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン） And a divalent heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group such as (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridylene, tetrahydric acid). Drokinoliren, pyrrolylene)
である。 It is.
Xは、 好ましくは、 (1) 。アルキレン基 （例、 — CH2—、 一 (CH2) 2—、 ― (CH2) 3 -、 - (CH2) 4—、 - (CH2) 5 -、 - (CH2) 6 -、 一 (CH2) 7— ) 、 または Preferably, X is (1). Alkylene groups (eg, —CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, One (CH 2 ) 7 —) or
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 一 CH = CH— )' (2) C 2 - 10 Aruke two alkylene groups (e.g., one CH = CH-) '
である。 、  It is. ,
Yは、 好ましくは、 一 so2—、 -so-, 一 s―、 一 o_、 一CO—、 -Y is preferably one so 2- , -so-, one s-, one o_, one CO-,-
CON (R 5) - (式中、 R 5が、'水素原子または C!— i。アルキル基 （例、 , メチル） である） または一 CH (OH) —である。 CON (R 5)-(wherein, R 5 is a 'hydrogen atom or C!-I. An alkyl group (eg,, methyl)) or one CH (OH)-.
Rは、 好ましくは、 水素原子、 置換されていてもよい C3_10シクロアルキ ル基、 置換されていてもよい C6_14ァリール基、 置換されていてもよい窒素 含有複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい R is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 3 _ 10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, or Optionally substituted amino group, optionally substituted
3ァラルキル基、 い アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ノヽロ 。アルキル 基またはシァノ基である。 ， '  3 Aralkyl group, ア ル コ キ シ alkoxy group, hydroxy group, ヽ. It is an alkyl group or a cyano group. , '
Rは、 より好ましくは、  More preferably, R is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C^eアルキル基 （例、 メチル、 .ェチル、 イソプロピル、 イソプチル） 、 （ii),カルボキシル基、 （iii) — 6ァノレコ キシ一カルボ二ノレ基 （例、 メ トキシカノレポニル） 、 (iv) カノレバモイル基、 ( V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基 で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_14ァリール基 （例、 フエニル) 、 (2) (a) (i) C ^ e alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, carboxyl group and the like (eg, methyl,. Ethyl, isopropyl, isopeptyl) , (Ii), carboxyl group, (iii) — 6-amino-carbo xeno group (eg, metxicanoleponyl), (iv) cano raveamoyl group, (V) cyano group, (vi) 1 to 3 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl) which may be substituted by oxo group, (vii) halogen atom (eg, fluorine atom) and the like Group C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl), which may be substituted
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリミジニル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, Piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydronylimidinyl)
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、 ( d ) (i) じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 、 （iii) 6ァ ノレコキシ一カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミ 基、 (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl), (D) (i) Ji 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), (ii) C 6 _ 14 § reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl), (iii) 6 § Norekokishi one carbonyl group (e.g., an amino group which may be substituted by one or two substituents selected from tert-butoxycarbonyl) and the like;
( e ) d— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボ二ル). 、 ■  (e) d-6 alkoxylcarbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, methoxy carbonyl, ter t-butoxycarboyl).
( f ) ヒ ドロキシ-基、 ， , (g ) カルボキシル基、  (f) Hydroxy group,,, (g) Carboxyl group,
(h) (i) じい 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ノレ） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) C丄 _6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 イソ プチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 (V) シァノ基、 （vi) 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） 等 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (h) (i) the same 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, metoxycarbo di nore), (ii) the carboxyl group, (iii) C _ 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, the methoxy carbonyl), carboxyl group, hydrogen Ci-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) selected from droxy group etc. and optionally substituted by one or three substituents (iv) halogen atom (eg, fluorine atom), (V) A C 6 _ 14 aryloxy group (eg, phenyloxy) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from cyano group, (vi) aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl), etc .;
( i ) シァノ基、 '  (i) Siano group, '
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 '，  (j) halogen atom (eg, fluorine atom), ',
(k) ォキソ基、 . .  (k) oxo group,.
( 1) (i) カルボキシル基、 （ii) アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカノレポニル、 エトキシカルボニル） 、 (iii) 1ないし 3個の C^e;アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6一 14ァリール基 （例、 フエニル) 、 （iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒ ドロキシ基等で置換されていてもよい C^ 6アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 、 (1) (i) Carboxyl group, (ii) Alkoxymonocarbonyl group (eg, Methoxycaneleponyl, Ethoxycarbonyl), (iii) 1 to 3 C ^ e; Alkoxymonocarbonyl groups (eg, Metoxy) is optionally C 6 one 14 Ariru group (eg substituted with a carbonyl), or the like, phenyl), optionally substituted with (iv) human Dorokishi group, (V) 1 to such three human Dorokishi group C ^ 6 C- 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy groups (eg, ethoxy) and the like (eg, methyl, ethyl, propyl),
(m) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 イソキサゾリルォキシ） 、 (m) (i) substituted with 1 to 3 substituents selected from carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), etc. Optionally substituted heteroaromatic ring group (eg, pyridyloxy, cenyloxy, isoxazolyloxy),
(n) 1ないし 3個の C^ 6アルコキシ一カルボニル基 （ 、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよい C 6 4ァリールーカルボニル基 （例、 ベンゾィル） . (n) C 6 4 arylyl carbonyl group (eg, benzoyl) which may be substituted by 1 to 3 C ^ 6 alkoxy mono carbonyl groups (, methoxy carbonyl) or the like.
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 £ (例、 ピロリジニル、 イソォキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 '' Or a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with one to three substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, isooxazolizinyl, piperizinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydroxaziazoli ', Tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),' '
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) 力ノレボキシノレ基、  (b) force no levoxinole group,
' (C) Ci— 6アルコキシ—カルボ ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、  '(C) Ci-6 alkoxy-carboyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carboquinone),
(d)' 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） ' 等から選ばれる Γないし 3個の置換基で置換されてレ,、てもよい〇6—14ァリー , ノレ基 （例: フエニル、 ビフエユリノレ). 、 (d) 'a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, morpholinyl)' and the like. May be 6 – 14 al, nore groups (eg, phenyl, biphenyle julie).
(4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) Ci一 6アルキル基 （例、 メチル） (b) Ci- 6 alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3— 10シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル） 、 One to three optionally substituted with a substituent C 3 selected from such - 10 consequent opening alkyl group (e.g., cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 ] Heptyl),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C卜 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 C 卜6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) 。ぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボニル） 、 カルボキシル基、 ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基 '（例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル） 、 . . [3. 1. 1] Heptyl), (ii).ア ル コ キ シ6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), carboxyl group, aryloxy group (eg, phenylo) And C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), (iii) C 6 _ 14 aryloxy group (eg phenyl), (iv) (iv) ) Ci-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl) and the like (eg, methyl, acetyl, piperidine),.
(b) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C'3— i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、  (b) C'3-i optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) and the like. Cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclohexyl bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル） 等で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d) C 6 _ 14 aryl groups which may be substituted by 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg , Phenyl),
' (e) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フユニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され ていてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モ ルホリニル、 ピリジル） '(E) 1 to 3 C 6 - 14 Ariru group (eg, Fuyuniru) 3 CI- 6 alkyl group (e.g., methyl) to 1 may be substituted by an optionally be substituted by an Heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piperizinyl, piperazur, morpholinyl, pyridyl)
等から選ばれる- 1'または 2個の置換基で置換されてレ,、てもよぃァミノ基、 (6) (a) C 6アルコキシ一カルボ ^ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ） 、 Or the like, which is substituted with -1 'or 2 substituents selected from etc., (6) (a) C 6 alkoxy monocarbo groups (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl carbo) Niore),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよいじ6_14ァリール基 （例、 フエニル） (c) (i) a carboxyl group, (ii) a C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) (eg, a methoxycarbonyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents 6 to 14 aryl groups ( Eg, phenyl)
(d) C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フ-ノキシ） (d) C 6 one 14 Ariruokishi group (eg, off - phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ7-13ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ノレプロピル、 4—フ ェニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 a, α _ジェチノレベンジル） 、 1 to Ji 3 may be substituted with a substituent 7 selected from such - 13 Araru Kill group (e.g., benzyl, 2-Fueniruechiru, 3-phenylene Norepuropiru, 4- off Henino rebuchi nore, 5 フ 二 二 レ チ 、, 6 フ フ 二 へ へ ノ —, 7 フ 二 ノ ノ ノ ,, a, α _ チ レ)),
(7) じい 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ  (7) Yes. An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, ter t butoxy
- .  -.
(8) ヒドロキシ基、  (8) hydroxy group,
(9) ハロじ 。アルキル基 （例、 4一フルォロブチル、 4, 4, 4.—トリ フノレオロブチノレ、 5—フノレオ口ペンチ レ、 5， 5， 5— トリフノレオ口ペンチノレ、 , 4, 4， 5， 5， 5—ペンタフノレォロペンチノレ、 5， 5, 6， 6, 6—ペンタ フルォ口へキシノレ） 、 または  (9) Hello. Alkyl groups (eg, 41-fluorobutyl, 4, 4, 4.-trifurooleobutynore, 5-furoreo-o-pencil, 5, 5, 5-trifnoreo-oup pentinole,, 4, 4, 5, 5, 5 —Penta phorolo pentinole, 5, 5, 6, 6, 6—Penta fluo hexenore), or
(1 0) シァノ基  (1 0) Siano group
である。  It is.
R 6および R 7は、 好ましくは、 それぞれ独立して、  Preferably, R 6 and R 7 are each independently
(1) 水素原子、 または ， .  (1) hydrogen atom, or
(2) じ アルキル基 （例、 ェチル） ；  (2) the same alkyl group (eg, cetyl);
である。'  It is. '
R4は、 好ましくは、 水素原子または置換されていてもよいじい 。ァルキ ル基であり、 より'好ましくは、 '， '  R 4 is preferably a hydrogen atom or optionally substituted. Is an alkyl group, more preferably ','
. (1) 水素原子、 または . - (1) Hydrogen atom, or-
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじ 。アル キル基 （例、 メチル） (2) It may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups and the like. Alkyl group (eg methyl)
である。  It is.
1は、 好ましくは 0である。  1 is preferably 0.
mは、 好ましくは 1である。  m is preferably 1.
mが 1のとき、 好ましくは、 1は 0である。  When m is 1, preferably 1 is 0.
A rが置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されてい てもよい 2価の窒素含有縮合複素環基のとき、 好ましくは、 mは 0である。 nは、 好ましくは 0である。 化合物 （I一 A) には、 R 1 aおよび R 2 aが共に置換されていてもよいフ ェニル基のとき、 Yが— O—である化合物は含まれない。 化合物 （ I— A) は、 好ましくは、― ' When Ar is an optionally substituted divalent fused cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group, preferably, m is 0. n is preferably 0. Compounds (I-A) do not include compounds in which Y is —O— when R 1 a and R 2 a are both optionally substituted phenyl groups. The compound (I-A) is preferably
R 1 aが、  R 1 a is
(1) (a) 1ないし 3個の d_6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6_14Tリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) C 6 _ 14 T reel group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 d_ 6 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
(b) C アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、  (b) C alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxy carbonyl),
(c) (i) 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 ' （ii) C3一 1 0 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (c) (i) substituted with one or two substituents selected from 6 alkyl groups (eg, methyl, acetyl), '(ii) C 3 1 0 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), etc. May be a rubamoyl group,
' (d) 力ノレボキシノレ基、 ,  '(d) force no levoxinole group,,
(e ) ヒドロキシ基、  (e) hydroxy group,
( f ) — 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、， (f) — 6-alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy),,
(g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） (g) Halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる、 1ないし 3個の置換基で置換されてレ,、てもよい。 ,。アルキ ル基 （例、 メチノレ、 ェチノレ、 イソプロピノレ、 イソブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ネオペンチル） 、 Or the like, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. ,. An alkyl group (eg, methinole, ethynole, isopropynore, isobutynore, ter t -butynore, neopentyl),
(2) 3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (2) 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl),
(3) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6_147リール基 （例、 フエニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^eアルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 (3) (a) (i) Carboxyl group, (ii) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl), etc. 1 to C ^ e alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 3 substituents,
(b) ヒ ドロキシ基、  (b) Hydroxy group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フユニル） 、 または (c) halogen atom (eg, fluorine atom) And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, fuynyl) selected from
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
であり ； . ' ― ' R 2 a力 And '' 'R 2 a power
(1) (a) — 6アルコキシ—カルボニル基 （例、.メ トキシカルボ ル） 、 (b) 力ルバモイル基、  (1) (a) — 6 alkoxy-carbonyl groups (eg, .. methyl carboxyl), (b) a strong rubamoyl group,
(c) カルボキシノレ基、  (c) carboxynol group,
(d) ヒ ドロキシ基、  (d) hydroxy group,
(e ) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C 6アル コキシ一力ノレボニル基 （例、 エトキシカルボ-ノレ） 、 (iv) C6_14ァリーノレ 基 （例、 フエニル） 、 （V) C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で顰換されていてもよい Ci— 6アルコキ シ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ） 、 (e) (i) carboxyl group, (ii) human Dorokishi group, (iii) C 6 alkoxy Ichiriki Noreboniru group (eg, ethoxycarbonyl - Honoré), (iv) C 6 _ 14 Arinore group (e.g., phenyl) , (V) C 3 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), etc. Ci to 6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, metoxy, ethoxy, iso) Propoxy),
( f ) シァノ基、  (f) Siano group,
' (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、  '(g) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(h) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フ 素原子） 等で置換されて いてもよ!；、 C卜 6アルキル基 （例、 メ.チル） 、 (h) may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc .; C 卜6 alkyl group (eg, methyl),
( i ) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 エテュノレ） 、 (i) C 2 _ 6 alkenyl group optionally substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, Etunore),
( j ) Ci-6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）  (j) Ci-6 alkylthio group (eg, methylthio)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー ル基 （例、 フユニル） 、 または And C 6 to 14 7 aryl group (eg, fuynyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
である力、 あるいは A force that is
R 1と R 2が一緒になって、 それらが結合しているピラゾール環の構成原子 と共に、 〇 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環 （例、 ジ ヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成し ； R 1 and R 2 together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached, 〇 6 alkyl group (e.g., methyl), a halogen atom (e.g., fluorine atom) To form a heterocyclic ring which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from eg and the like (eg, dihydribenzoxazepine);
R 3が、 '  R 3 but '
式：— CONH— (CR 6 R 7) n— A r— (X) 1 — (Y) m-R Formula: — CONH— (CR 6 R 7) n — A r — (X) 1 — (Y) m-R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
(1) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、.メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 ' (1) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg,... Methoxycarbonyl, hydroxyl group residue,
(b) 力ノレボキシノレ基、  (b) force no levoxinole group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) C — eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 (d) C — e alkyl group (eg, methyl, acetyl, isopropyl),
(e) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ） 、(e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, isoproboxy),
' (f ) 1または 2個の C】_6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 '(f) an amino group which may be substituted by one or two C 1 _ 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like,
(g) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (g) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(h) 非芳香族複素環基'（例、 モルホリニル、 ピロリジニル） 、 ' 等から選ばれる、 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (h) non-aromatic heterocyclic group '(e.g., morpholinyl, pyrrolidinyl),' are selected from such as 1 to 3 substituents may be substituted with a group C 6 - 14 7 Lee alkylene group (e.g., Hue Niren),
(2) 1ないじ 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 インダニレン） 、 または  (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by one or three oxoxy groups etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, indanylene), or
(3) (a ) 一 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (3) (a) one alkyl group (e.g., methyl),
(b) C卜 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (b) C 卜6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(c) ォキソ基  (c) Oxo group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 2価の複素環基 (例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チオフェニレ ン、 インダゾリ レン、 イソインドリュレン、 ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリ レン） であり ； And a divalent heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, indylene, indolinylene, benzimidazolene, thiophenylene, indazolylene, isoindolylene, pyridinene, etc. Tetrahydroquinolirene, pyrrolylene) And;
■ Xが、  ■ X is
(1) C^ i。アルキレン基 （例、 —CH2—、 '_ (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4_、 ― (CH2) 5—、 一 (CH2) 6—、 一 (CH2) 7— ) 、 または (1) C ^ i. Alkylene groups (eg, —CH 2 —, '_ (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 _, — (CH 2 ) 5 —, one (CH 2 ) 6 — , One (CH 2 ) 7 —) or
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 _CH = CH— ) - であり ； ' , (2) C 2 - 10 Aruke two alkylene groups (e.g., _CH = CH-) - a and; '
Yが、 — S02—、 一 SO_、 一 S―、 — O—、 — CO—、 -CONY is — S0 2 —, one SO_, one S—, — O—, — CO—, -CON
(R 5) - (式中、 R 5力 水素原子または Ci oアルキル基 （例、 メチル ) である）'または一 CH (OH) —であり ； '- Rが、 (R 5) — (wherein R 5 is a hydrogen atom or a Cio alkyl group (eg, methyl)) ′ or one CH (OH) —;
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (i) ヒ ドロキシ基、 カルボ,キシル基等から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) 6アルコ キシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカノレポニル） 、 (iv) 力ルバモイノレ基、 （ V) シァノ基、 （ i) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 , 香族複素癀基 （例、 ジヒ ドロォキサジァソ 'リル） 、 · (vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C (2) (a) (i) C 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, carbo, xyl group etc. (eg methyl, hydroxyethyl, isopropyl, isobutyl) ), (Ii) carboxyl group, (iii) 6 alkoxy carbonyl group (for example, methoxycanoleponyl), (iv) force rubamoinole group, (V) cyano group, (i) 1 to 3 oxoxo groups Etc., substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, non-aromatic, aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo 'lyl), · (vii) halogen atom (eg, fluorine atom), etc. May be C
4ァリール基 （例、 フエニル） 、  4 aryl groups (eg phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 モルホ リニル、 テトラヒ ドロピリミジ -ル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl, morpholinyl, tetrahydroylimidoyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジ -ル） 、  (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidiyl),
(d) (i) 〇3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii)(d) (i) 〇 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl), (ii)
C6_ ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 、 （iii) Ci— 6ァ ノレコキシ一カルボニル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） 等から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 C 6 _ arylsulfonyl group (eg, benzene sulfonyl), (iii) Ci-6 An amino group which may be substituted by one or two substituents selected from norexoxy monocarbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like;
(e) C アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ、 t e r t—ブトキンカノレボニノレ） 、  (e) C alkoxy-carbonyl group (e.g., methoxy carbonyl, hydroxyl group residue, ter t-butokin canole levonole),
( f ) ヒ ドロキシ基、  (f) Hydroxy group,
(g) カルボキシル基、 . (g) carboxyl group,.
(h) (i) — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二(h) (i) — 6 alkoxyl carbonyl groups (eg, methyl carboxy)
■ ノレ） 、 (ii) カルボキシル基、 （iii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ基等から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C^eアルキル基 （例、 'メチル、 イソ プチル） 、 （iv) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、 (V) シァノ基、 (vi) 芳香族複素環基 （例、.テトラゾリル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい Ce— ! 4ァリールォ,キシ基 （例、 フエノキシ） 、 ■ Nore), (ii) Carboxyl group, (iii) Ci-6 alkoxycarbonyl group (eg, methoxy carbonyl), Carboxyl group, hydroxyl group, etc., substituted with one or three substituents. An optionally substituted C ^ e alkyl group (eg, 'methyl, isopropyl), (iv) a halogen atom (eg, fluorine atom), (V) a cyano group, (vi) an aromatic heterocyclic group (eg,. Tetrazolyl And the like. Ce—! 4 arylo, xy group (eg, phenoxy), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
( i ) シァノ基、 .  (i) Siano group,.
'( j )' ハロゲン原子 （例、 フッ素 子） 、  '(j)' halogen atom (eg fluorine atom),
(k) ォキソ基、  (k) Oxo group,
( 1 ) (i) カルボキシル基、 （ii) C — 6ァノ,レ キシ—カルボニル基 ， (例、 メ 'トキシカ^/ボニノレ、 エトキシカ ボニノレ） 、 (iii) 1ないし 3個の d _6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 等で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 (iv) ヒ ドロキシ基、 （V) 1ないし 3個のヒドロキシ基等で置換されていてもよい Ci- 6アルコキシ基 （ 例、 エトキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cj- 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 、 (1) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 6 ano, hydroxyl group, (eg, Metoxica ^ / Boninole, Ethoxycarboninole), (iii) 1 to 3 d_ 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) C may be substituted with such 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le), (iv) human Dorokishi group, (V) 1 to 3 hydroxy groups, such as And Cj-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Ci-6 alkoxy group (eg, ethoxy) and the like which may be substituted (eg, methyl, hydroxyethyl, propyl),
(m) (i) カルボキシル基、 （ii) C i— 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい芳香族複素環ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ、 チェニルォキシ、 イソキサゾリルォキシ） 、 (n) 1ないし 3個の Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシ カルボニル） 等で置換されていてもよいじ6_14ァリール—カルボニル基'（例、 ベンゾィル） (m) (i) Carboxyl group, (ii) Ci-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) (for example, aromatic carbonyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, methoxy carbonyl) Groups (eg, pyridyloxy, chenyloxy, isoxazolyloxy), (n) 1 to 3 C I 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxy carbonyl) Ji may be substituted with such 6 _ 14 Ariru - carbonyl group '(eg, Benzoiru)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テト.ラゾリル、 チアゾリル、 ィミダゾリノレ、 ピリジル'、 テトラヒドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxadiazolyl Tet. Lazolyl, thiazolyl, imidazo linolee, pyridyl ', tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(3) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (3) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) カノレボキジル基、  (b) canoleboxyl group,
(C) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、  (C) Ci-6 alkoxylcarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl),
' (d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル）  '(d) non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 alkoxy groups etc. (eg, morpholinyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で寧換されていてもよい C6— 147リー ノレ基 （例、 フエ二ノレ、 ビフエ-リノレ） 、 And C 6 — 14 7 methylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl group, biphenyl-linole),
(4) (a) C,6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 , (4) (a) C, 6 14 aryl group (eg phenyl),,
Cb) 。 6アルキル基 （例、. メチル） Cb). 6 alkyl groups (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1 ] へプチノレ） 、 And C 3 _ 10 cyclic alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2.2.1. [Hepti Nore)],
(5) (a) (i) 1ないし 3個の C^eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換 されていてもよい C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) C 3 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 C ^ e alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) C,_ 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボニル） 、 カルボキシル基、 4ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C6 ^ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 、 （iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C i-sアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル） 、 3 to 1 selected from carbonyl groups (e.g., main preparative alkoxycarbonyl), carboxyl group, etc. 4 Ariruokishi group (eg, Fueno carboxymethyl) - [3.1.1] heptyl), (ii) C, _ 6 alkoxy Group C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), (iii) C 6 ^ aryloxy group (eg phenyl) X), (iv) Cis alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl) and the like (eg, methyl, cetyl, piperidine),
(b) 1ないし 3個の d一 6アルキル基 （例、 メチル） 等 置換されて いてもよい Cg— 。シクロアルキル基 (例、 シクロ.プロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 d one 6 alkyl group (e.g., methyl) may be such as substituted CG-. Cycloalkyl group (eg, cyclo.propyl, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例： インダニル） 、 , (d) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 1ないし 3個 の非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル），等で置換されていてもよい C6一 14 ァリール墓 （例、 フエニル） 、 ' ' (c) a fused cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl), (d) 1 to 3 non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinyl) which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups and the like C 6 one 14 Ariru grave may be substituted by such (eg, phenyl), ''
(e) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換され Tいてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピペリジエル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル、 ピリジル） (e) 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) etc. Ring group (eg pyrrolidinyl, piperidine, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl)
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a ) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 ― , '(6) (a) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxy carbonyl, hydroxyl group),-, '
(b) カルボキシル基、 ' ' (b) Carboxyl group, ''
(c ) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエエル） (c) (i) carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) C may be substituted 1 to 3 substituents selected from such 6 - 14 Ariru group ( Eg, Fuer)
(d) c6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） (d) c 6 — 14 aryloxy groups (eg, phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。7^ 3ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ノレプロピル、 4ーフ ェニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 7—フエ二ノレ へプチノレ、 , α—ジェチノレべンジノレ） 、 (7) C — 。アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ ) , ■ And the like, and may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 7 ^ 3 aralkyl group (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylenopropyl, 4-phenylenobutynore, 5-phen-2-enopentinole, 6-phen-2-olehexylenole, 7-fue dinoleheptinole,, α —Jetino Leven di Nore), (7) C —. Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy), ■
(8) ヒ ドロキシ基、  (8) Hydroxy group,
(9) ハロじ 。アルキル基 （例、 4一フルォロブ^ル、 4, 4, 4_トリ フルォロブチル、 5—フルォロペンチノレ、 5, 5 , 5—トリフルォロペンチノレ 4, 4 5, 5, 5—ペンタフゾレオ口ペンチノレ、 5 5, 6 6, 6—ペンタ フノレオ口へキシノレ） 、 または ' '  (9) Hello. Alkyl groups (eg, 4-fluorobutyl, 4, 4, 4 _ trifluorobutyl, 5-fluoropentinole, 5, 5, 5-trifluoropentinole 4, 4, 5, 5, 5-pentafozoreo mouth Pentinole, 5 5, 6 6, 6-Penta-Funoreo mouth xinole) or ''
(1 0) シァノ基  (1 0) Siano group
であり ； And;
R 6および R 7が、 それぞれ独立して、 水素原子または C^ 6アルキ ル基 （例、 ェチノレ） であり ；かつ And R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C ^ 6 alkyl group (e.g., an acetylene);
1 mおよび nが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり ；かつ ，  And 1 m and n each independently represent 0 or 1); and
R 4が、  R 4 is
(1) 永素原子、 または ,  (1) permanent atom, or,
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよいじ アル キル基 （例、 メチル） . '，  (2) an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg methyl). ',
である ； ' ' . Is ''.
化合物である。 化合物 U—A) は、 より好ましくは、 It is a compound. The compound U-A) is more preferably
R 1 aが、  R 1 a is
(1) (a) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 (1) (a) 1 to 3 alkoxy groups (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le),
(b) C -6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、  (b) C-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
(C) 力ルバモイル基、 (d) カルボキシル基、 (C) Forced rubamoyl group, (d) carboxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C i— 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） '  (f) Ci — 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), (g) halogen atom (eg, fluorine atom) '
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され Tいてもよい
Figure imgf000176_0001
アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、..イソプチル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 一 ' Etc. may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
Figure imgf000176_0001
Alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, .. iso-butyl, tert-butyl, neopentyl), 1 '
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl),
(3) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) 。い 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6 14ァリール基 （例、 'フエニル） 等 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^ 6アルコキシ 基 （例、 メ トキシ） 、 (3) (a) (i) Carboxyl group, (ii). 6 alkoxy alkoxy (for example, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 14 aryl (for example, 'phenyl), etc. C ^ 6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents (Eg, metrics),
' (b) ヒ ドロキシ基、  '(b) hydroxy group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素厚子）  (c) halogen atom (eg, fluorine resin)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル） .，  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl).,
であり ； '' · . And ''.
R 2 aが、  R 2 a is
(1) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、(1) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(b) 力ルバモイル基、 (b) Forced rubamoyl group,
(c) カルボキシル基、  (c) carboxyl group,
(d) ヒ ドロキシ基、  (d) hydroxy group,
(e) (i) カルボキシル基、 （ii) ヒ ドロキシ基、 （iii) C^eアル コキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 （iv) C6 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よいじい 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、 ( f ) シァノ基、 (e) (i) Carboxyl group, (ii) Hydroxyl group, (iii) C ^ e alkoxy carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), (iv) C 6 14 aryl group (eg, phenyl), etc. 1 to 3 substituents which may be substituted flicking 6 alkoxy group group (e.g., main butoxy, ethoxy), (f) Siano group,
, (g) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 , (g) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(h) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい C - 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ' (h) C-6 alkyl group (eg, methyl), which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc.
( i ) 1ない、し 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C2_6 アルケニル基 （例、 ェテニル） . (i) C 2 _ 6 alkenyl group which may be substituted by one or three carboxyl groups etc. (eg, ethenyl).
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(2) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
である力、 あるいは A force that is
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素 環の構成原子と共に、 Cい 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ハロゲン原子 （例、 ブッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複 素環 （例、 ジヒ ドロべンズォキサゼピン） を形成し； R 1 and R 2 are taken together and together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached, C 6 alkyl group (eg methyl), halogen atom (eg boron atom) Form a complex ring optionally substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, dihydrobenzoxazepine);
R 3力  R 3 power
式：一 CONH— A r— (X) 1 — (Y) m— R Formula: One CONH-A r-(X) 1-(Y) m-R
(^中、 A rが、'  (^, Ar, '
( 1 ) ('a ) C 6アルコキシ一カルボ ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカノレポ二ノレ） 、 (1) ( 'a) C 6 alkoxy one carbol group (e.g., main-butoxycarbonyl, E Tokishikanorepo two Honoré),
(b) カルボキシル基、  (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(d) C 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） 、 (d) C 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, isopropyl) one to three optionally substituted with a substituent C 6 _ 14 Ari alkylene group selected from such (eg, phenylene),
(2) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい 2価の縮合環状炭化 水素基 （例、 テトラヒ ドロナフチレン、 インダニレン） 、 または (3) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい 2価の複素環基 （例、 インドリ レン、 インドリニレン、 ベンズイミダゾリ レン、 チォフエ二レン、 インダゾリレン、 イソインドリニレン/ピリジレン、 テトラヒ ドロキノリ レン、 ピロリレン） ' (2) Divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, tetrahydnanaphthylene, indanylene), or (3) Divalent heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, indolyl, indolinylene, benzimidazolene, thiophthalene, indazolylene, isoindoliylene) Nylene / pyridylene, tetrahydroquinolirene, pyrrolylene) '
であり ； 、  And;
Xが、  X is
(1) C:— 。アルキレン基 （例、 — CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) ' 3—、 - (CH2) 4—、 - (CH2) 5_、 - (CH2) 6—、 - (CH2) 7 - ) 、.または (1) C:-. Alkylene groups (eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) ′ 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 — , - (CH 2) 7 - .), or
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 一 CH=CH— ) (2) C 2 - 10 Aruke two alkylene groups (e.g., one CH = CH-)
であり ；  And;
Yが、 — S02—、 — SO—、 —S—、 — O—、 一 CO—、 -CON (R 5) - (式中、 R 5力 水素原子ま こは。 。アルキル基 （例、 メチル ) である） または _CH (OH) —であり ； Y is — S0 2 —, — SO —, — S —, — S —, — O —, one CO —, -CON (R 5) — (wherein R 5 is a hydrogen atom.) An alkyl group (eg, Methyl)) or _CH (OH)-and;
Rが、  R is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2) (a) (d) ヒドロキシ基、 カルボキシル基等かち選ばれる 1ないし 3 , 個の置換 ¾で置換されていてもよい C 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル） 、 （ii) カルボキシル基、 （iii) アルコ キシ—カルボ二ノレ基 （例、 メ ドキシカルボ二ノレ） 、 (iv) 力ルバモイル基、 （ V) シァノ基、 （vi) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳 香族複素環基 （例、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、 （vii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (2) (a) (d) a C 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, a hydroxy group and a carboxyl group (eg, methyl, hydroxyethyl, isopropyl, isobutyl), ( ii) Carboxyl group, (iii) Alkyloxy-carbowayne group (eg, medoxycarbowayne), (iv) Forced lumamoyl group, (V) Siano group, (vi) 1 to 3 substituted alkoxy groups, etc. Optionally substituted non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl), (vii) a halogen atom (eg, fluorine atom), etc., substituted by 1 to 3 substituents selected from which may be C 6- 14 Ariru group (e.g., phenyl),
(b) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル） 、  (b) Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. (eg, piveridinyl, pyrrolidinyl, dihydrooxadiazolyl),
(c) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル） 、 (d) (i) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 （ii) C6_14アリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル） 等から選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (c) aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, pyrimidinyl), (d) (i) C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl), substituted with (ii) C 6 _ 14 aryl sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl) 1 or 2 substituents selected from such Amino group which may be
(e) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 （例、' メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル） 、 (e) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, 'methoxy carbonyl, methoxy carbonyl),
ヒ ドロキシ基、 .  Hydroxy group,.
(g) カルボキシル基、  (g) Carboxyl group,
(h) (i) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボ二 ル） 、 （ii) カルボキシル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ' (h) (i) C - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Le), (ii) 1 to 3 substituents substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariruokishi selected from carboxyl group, etc. Group (eg, phenoxi), '
( i ) シァノ基、  (i) Siano group,
( j ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (j) halogen atom (eg, fluorine atom),
' (k) ォキソ基、 ，  '(k) oxo group,,
(i) カルボキシル基、 （ii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （iii) C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） ， ' 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 イソキサゾリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジヒ ドロォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリジル、 テトラヒ ドロキノリル、 インドリル、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 3 to 1 selected from 14 Ariru group (e.g., phenyl) or the like - (i) carboxyl group, (ii) C i-6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (iii) C 6 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Ci to 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl), 'etc. For example, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrooxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrahydroquinolyl, indolyl, 7-azabicyclo [2. 2. 1] Heptyl),
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 等で 置換されていてもよい C6_14ァリ一ル基 （例、 フエニル、 ビフエ二リル） 、 (4) (a) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (3) (a) C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl, biphenyl), which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), etc. ( 4) (a) C 6 — 14 aryl groups (eg phenyl),
(b) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 。シク口 アルキル基 （例、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル） 、 (b) Ci—6 alkyl group (eg, methyl) And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. Thich-opening alkyl group (eg, cyclohexyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl),
(5) (a) (i) 1ないし 3個の Cr— 6アルキル基 （例、 メチル)， 等で置換 されていてもよい C 3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 ビシクロ(5) (a) (i) C 3 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 C r — 6 alkyl groups (eg, methyl), etc. (eg, cyclopropyl, bicyclo
[3. 1. 1] ヘプチル） 、 （ii) じ 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ ト キシカルボニル） 、 カノ kボキシル基、 Cfi_147リールォキシ （例、 フエノ， ' キシ） 等から選ばれる 1ないし 3 の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iii) C6 14ァリールォキシ基 （例、 フエノ キシ） 、 (iv) 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 等から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C _6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル） 、 [3.1.1] Heptyl), (ii) the same 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), cano-k boxyl group, C fi — 14 7 lyoxyl (eg, pheno, 'oxy), etc. 1 to 3 may be substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl), (iii) C 6 14 Ariruokishi group (eg, Fueno alkoxy), (iv) an aromatic Hajime Tamaki ( For example, a C_ 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from pyridyl) and the like (eg, methyl, ethyl and piperidine),
' (b) 1ないし 3個の Ci-6アルキル基 （例、 メチノ ） 等 置換されて いてもよい C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ. [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methino), etc. optionally substituted C 3 10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclohexyl bicyclo [3. 1. 1] heptyl , Bicyclo. [2.2.1] heptyl),
(c) 縮合環状炭化水素基 （例、 インダニル） 、  (c) condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanyl),
(d) 。6.:14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d). 6 .: 14 aryl groups (eg, phenyl),
(e) 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モル ホリニル、 ピリジル）  (e) A heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 Ci-6 alkyl groups (eg, methyl) and the like (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperadur, morpholinyl, pyridyl)
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、  Or an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from
(6) (a) 〇 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基 (6) (a) ○ 6 alkoxy mono carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (b) carboxyl group
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラル キル基 （例、 ベンジル、 2—フエ二ルェチノレ、 3—フエ二ノレプロピル） 、 And C 7 _ 13 alkyl which may be substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenyl-2-propyl),
(7) じい 10アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ ) 、 (8) ヒ ドロキシ基、 (7) the same 10 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy), (8) Hydroxy group,
(9) ノヽロ C ！ 0アルキル基 （例、 4一フルォロブチル） 、 または  (9) No C! 0 alkyl group (eg, 4 1 fluorobutyl), or
(1 0) シァノ基  (1 0) Siano group
であり ；かつ ―  And-
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基であり ；かつ . . .  1 and m are each independently a group represented by 0 or 1);
R4が、  R4 is
, (1) 水素原子、 または , (1) hydrogen atom, or
(2) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C 0アル キル基 （例、 メチル） '  (2) C 0 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, methyl) '
である ；  Is;
化合物である。 化合物 （I一 B)  It is a compound. Compound (I 1 B)
式 （I—B) において、 R i bは、 置換されていてもよい C^!。アルキル 基、 置換されていてもよい C i _ 0アルキルスルホ二ル基または置換されてレヽ てもよい環状基を示し、 R 2 bは、 置換されていてもよいフエ二ル基を示す。 また、 R'5 bは、 水素原子または置換されていてもよい。卜 アルキル基を 示す。  In formula (I-B), R i b is optionally substituted C ^ !. An alkyl group, an optionally substituted C.sub.i.sub.0 alkyl sulfonyl group, or an optionally substituted cyclic group is shown, and R.sup.2 b is an optionally substituted phenyl group. R'5 b may be a hydrogen atom or substituted.卜 represents an alkyl group.
R 1 bまたは R 5 bで示される 「置換されていてもよい C^ 10アルキル 基」 の 「。 アルキル基」 および R i bで示される 「置換されていてもよ いじ 。アルキルスルホニル基」 の 「Cい 。アルキルスルホニル基」 は、 そ れぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよう な置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよ い C^ i。アルキル基」 の 「C j。アルキル基」 が有していてもよい置換基と して例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同 一でも異なっていてもよい。 R i bで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 および R 2 bで示される 「置換されていてもよいフエ二 基」 の 「フエニル基」 は、 置換 可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基と しては、 例えば、 R 1または R 2で示 れる 「置換きれていてもよい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例^したものが挙げられる。 置 換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 In the “optionally substituted C ^ 10 alkyl group” represented by R 1 b or R 5 b, “. Alkyl group” and “optionally substituted alkyl sulfonyl group” represented by R ib Each C. "alkylsulfonyl group" may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, a substituent which "C j. Alkyl group" of "an optionally substituted C ^ i. Alkyl group" represented by R 1 or R 2 may have Those exemplified as When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R ib and the “phenyl group” of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2 b are each at a substitutable position It may have 1 to 3 substituents. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have It can be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R i bは、 好ましくは、 置換されていてもよい 。アルキル基、 置換さ , れていてもよい C — 。アルキルスルホニル基、 置換されていてもよい C6_14 ァリール基または置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好まし くは、 R ib is preferably optionally substituted. Alkyl group, optionally substituted C —. An alkylsulfonyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and more preferably
(1) (a) 1ないし 3個の アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6_147リール基 （例、 フエ-ル） 、 (1) (a) C 6 _ 14 7 reel group (eg, fell) which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups (eg, methoxy) or the like
' (b) C^ 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルポニル） 、. '(b) C ^ 6 alkoxy monocarbonyl group (e.g., ethoxycarponyl),.
(C) カノレバモイル基、  (C) canmorebamoyl group,
(d) カノレボキシル基、  (d) cane levoxyl group,
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） ■ 等から選 れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルキ ノレ基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 (2) Cい 。アルキルスルホニル基 （例、 メテルスルホニル） 、 (f) C 6 alkyl monocarbonyloxy group (eg, acetyloxy) ■ an alkoxyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, Neopentyl), (2) C. An alkylsulfonyl group (e.g., methasulfonyl),
(3) (a) C 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、(3) (a) C 6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(b) 力ノレボキシノレ基、 (b) force no levoxinole group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (c) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フエニル） 、 または And C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
である。 R 2 bは、 好ましくは、 It is. R 2 b is preferably
(a) 1または 2個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、  (a) an amino group which may be substituted by one or two Ci-6 alkyl groups (eg, methyl)
(b) Ci一 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、' (b) Ci one 6 alkoxy group (e.g., main butoxy), '
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩率原子）  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, salinity atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であ る。 ' - R 3 bは、 好ましくは、 —CONH— A r b _Yb— R (式中の各記号は前 記 同義である） で示される基である。 And the like. It is a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. '-R 3 b is preferably a group represented by -CONH- Ar b _Y b-R (each symbol in the formula is as defined above).
Ar bは、 好ましくは、 じ 。アルキル基またはハロゲン原子で置換され ている C6— 14ァリーレン基であり、 より好ましくは、 Ar b is preferably the same. C 6 substituted with an alkyl group or a halogen atom - 14 a Ariren group, more preferably,
(a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
' (b) じ 6アルキル基 （例、 メチル） '(b) the same 6 alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） である。 And the like. C 6 _ 14 arylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene).
Ybは、 好ましくは、 一 S〇2—、 一CO—または一 CONH—である。 Y b is preferably one S — 2 —, one CO— or one CONH—.
Rは、 好まし、くは、 置換されていてもよい窒素含 複素環基、 置換されてい, てもよい' C6— 14ァリール基、 置換されていてもよいじ 。シクロアルキル基、 置換されてい Tもよぃァミノ基、 C^^アルコキシ基またはヒ ドロキシ基で あり、 より好ましくは、 R is preferably, Ku is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, substituted, may be 'C 6 - 14 Ariru group, Ji may be substituted. A cycloalkyl group, substituted T is an amino group, a C ^ alkoxy group or a hydroxy group, more preferably
(1) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボ二ノレ） 、 (iii) C !-6アルケニルォキシ一カルボ二ノレ 基 （例、 ァリルォキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) (i ) carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main Tokishikarubo two Honoré), (iii) C -! 6 Arukeniruokishi one carbonylation Honoré group (eg, Ariru C 6 — 14 aryl group (eg, phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
(b) ヒ ドロキシ基、  (b) Hydroxy group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チアゾ リル、 イミダゾリル、 ピリ、 ル） 、 (d) Ci—6 alkyl group (eg, methyl) Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, piperazur, morpholinyl, thiazolyl, imidazolyl, pyri, yl),
(2) C6— 14ァリール基 （例、 フエ ル） 、 · ' (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, cells), · '
(3) 1ないし 3個の。 アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい Cg-i。シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1. 1] へプチル、 .ビシク 口 [2. 2: 1] ヘプチ レ） 、  (3) 1 to 3 pieces. Cg-i which may be substituted by an alkyl group (eg, methyl) and the like. Cycloalkyl groups (eg, bicyclo [3. 1. 1] heptyl,. .. bicyclo [2. 2: 1] heptyl),
, (4) (a) 1ないし 3個の アルキノレ基 （例、 メチル） 等で置換されて い もよい 1ないし 3個の。3_10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル） 等で置換されていてもよい Ci— eアルキル基 （例、 メチル） 、, (4) (a) 1 to 3 of which may be substituted by 1 to 3 alquinole groups (eg, methyl) and the like. Ci-e alkyl group (eg, methyl) which may be substituted by 3 to 10 cycloalkyl group (eg, bicyclo [3. 1. 1] heptyl) and the like
(b) 1ないし 3個の アルキノレ基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C 3— 10シクロアルキル基 （例； ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (b) 1 to 3 Arukinore group (e.g., methyl) optionally substituted by an C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1 ] Heptyl),
(c) 複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 モルホリニル） 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (c) an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl) and the like;
(5) C — i。アルコキシ基 （例、 エトキシ） 、 または (5) C — i. An alkoxy group (eg, ethoxy), or
(6) ヒ ドロキシ基、  (6) Hydroxy group,
である。 ' ，  It is. ',
R4は、 好ましくは、 水素原子または置換されていてもよい 。'アルキ ル基であり、 より好ましくは、 '  R4 is preferably a hydrogen atom or substituted. 'Alkyl group, more preferably'
(1) 水素原子、 または  (1) hydrogen atom or
(2) Cい i。アルキル基 （例、 メチル）  (2) C i. Alkyl group (eg methyl)
である。  It is.
化合物 （ I—B) には、 N— [ (4—メチル—3— （4一モルホリニルスル ホニノレ） フエニル） ] — 3— (4—メチノレフエニル） 一.1一フエ二ノレ一 1 H— ピラゾール一 4一カルボキサミ ドは含まれない。 化合物 （ I一 B) は、 好ましくは、 As the compound (I-B), N-[(4-methyl-3- (4-morpholinylsulfonylone) phenyl)]-3- (4-methynolephenyl) 1-1.1-phenone 1 H-pyrazole 4 It does not include monocarboxamide. The compounds (I and B) are preferably
R i b力 '  R i b force '
(1) (a) 1ないし 3個のじ アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ル）'、— (1) (a) 1 to 3 of Flip alkoxy groups (e.g., main butoxy) optionally substituted by an C 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue) yl ', -
(b) Cい 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、(b) C Medicine 6 alkoxy - carbonyl group (e.g., ethoxycarbonyl),
(c) カノレバモイノレ基、 '(c) cane baamoinole group, '
(d) カルボキシ.ル基、 ' (d) carboxy. group, '
(e) ヒ ドロキシ基、  (e) Hydroxyl group,
( f ) C — 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ ^アルキ ル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r tーブチル、 ネオペンチル） 、(f) C- 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from ^ ^ alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, etc. Neopentyl),
(2) Cい！。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 、 (2) C! . An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
'(3) (a) Cぃ6アルコキシ一カルボ^ル基 （例、 エトキシカルボニル） 、'(3) (a) C ぃ6 alkoxy monocarboyl group (eg, ethoxycarbonyl),
(b) カノレボキシル基、 (b) cane levoxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (c) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリー ル基 （例、 フェ^ル） 、 または ， Or C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from
(4) 窒 含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジェル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidel)
であり ； And;
R 2 bが、  R 2 b is
(a) 1または 2個の — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、  (a) an amino group which may be substituted by one or two —6 alkyl groups (eg, methyl) and the like,
(b) C — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、  (b) C — 6 alkoxy group (eg, metoxy),
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子）  (c) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であ り A phenyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
R 3 b力 式： 一 CONH— A r— Y b— R (式中、 Ar力 R 3 b Force Formula: One CONH-A r-Y b-R (In the formula, Ar power
(a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) 一 6アルキル基 （例、 メチル） ' 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ 4ァリー レン基 （例、 フエ-レン） であり ； be - (b) one alkyl group (e.g., methyl) '1 is selected from such to three Ji may be substituted with a substituent 4 Ari alkylene group (alkylene example, Hue);
Yb力 一 S02_、 一 CO—または一 CQNH—であり ；かつ Rが、 . Yb is one S0 2 _, one CO— or one CQNH— and R is
- (1) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボ二ノレ） 、 (iii) C 6アルケニルォキシ一カルボニル 基 （例、 ァリルォキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3'個の置換基で置 換されていてもよい c6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 -(1) (a) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy monocarbonyl group (for example, methoxy carboquinone), (iii) C 6 alkenyloxy carbonyl group (for example, alkoxy carbonyl) 1 to 3 'number of which may be substitution with a substituent c 6 one 14 Ariru group selected from) such (eg, phenyl),
(b) ヒ ドロキシ基、  (b) Hydroxy group,
' (c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  '(c) halogen atom (eg fluorine atom),
(d) アルキル基 （例、 メチル）  (d) Alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジエル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チアゾ リル、 イミダゾ.リル、 ピリジル） 、  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidine, piveridinyl, piperazur, morpholinyl, thiazolyl, imidazo.yl, pyridyl),
(2) C'6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (2) C ' 6 — 14 aryl groups (eg phenyl),
(3) 1ないし 3個の C _6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい C3— 10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシク 口 [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (3) one to three C _ 6 alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted by an C 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., bicyclo [3.1.1] heptyl, Bishiku port [2 Heptyl),
(4) (a) 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい 1ないし 3個の C3_10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1.(4) (a) 1 to 3 C 3 _ 10 cycloalkyl groups which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl) and the like (eg, bicyclo [3.
1] ヘプチル） 等で置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (b) 1ないし 3個の d -6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい C3— 10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 (c) 複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル） 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、1) heptyl) and the like-6 alkyl group (eg, methyl), (b) 1 to 3 d- 6 alkyl groups (eg, methyl) and the like C 3 — 10 cycloalkyl groups (eg, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 1] heptyl), (c) an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, piveridinyl, morpholinyl) and the like;
(5) 〇ぃ 。アルコキシ基'（例、 エトキシ） 、 または (5) ぃ. An alkoxy group '(eg, ethoxy), or
(6) ヒドロキシ基、 . '  (6) Hydroxy group,.
である） Is)
で示される基であり ；かつ . A group represented by and;
R4が、  R4 is
(1) 水素原子、 または  (1) hydrogen atom or
(2) C — 10アルキル基 （例、 メチル） (2) C — 10 alkyl group (eg, methyl)
である ； Is;
化合物である。 It is a compound.
'化合物 （I— B) は、 より好ましくは、， The compound (I-B) is more preferably
R 1 bが、  R 1 b is
(1) (a) 1ないし 3個の Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 (1) (a) 1 to 3 CI- 6 alkoxy group (e.g., main butoxy) optionally substituted C 6 in such - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le),
(b) C 6アルコキシ一カルボニル基 （例、，エトキシカルボ二ノレ） 、(b) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, ethoxy carboquinone),
(c) 力ルバモイル基、 , (c) Forced rubamoyl group,,
(d) カルボキシノレ基、  (d) carboxynol group,
(e) ヒ ドロキシ基、 '  (e) Hydroxy group, '
( f ) C — 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ 。アルキ ル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r t—ブチル、 ネオペンチル） 、 (2) (a) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基 （例、 エトキシカルボニル） 、 (b) カルボキシル基、 (f) C-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyloxy carbonyl group (eg, acetyloxy) and the like. Alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, neopentyl), (2) (a) C ぃ6 alkoxy-carbonyl group (eg. Ethoxycarbonyl), (b) carboxyl group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リー ル基 （例、 フエニル） 、 または (c) halogen atom (eg, fluorine atom) And C 6 _ 14 7 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, phenyl, etc., or
(3) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル、 ピリミジニル）  (3) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl)
であり ； ― … And--...
R 2 b力  R 2 b power
(a) 1または 2個の Ci一 6アルキル基 （例、.メチル） 等で置換されて いてもよいアミノ基、 ' (a) an amino group which may be substituted by one or two Ci to 6 alkyl groups (eg, methyl), etc.
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフユニル基であ り ； Or a fuynyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from
R 3 b力 式： 一 CONH— Ar— Yb— R  R 3 b Force Formula: One CONH-Ar-Yb-R
(式中、 Arが、  (In the formula, Ar is
' (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  '(a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) — 6アルキル基 （例、 メチル）  (b) — 6 alkyl group (eg methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 換されていてもよい C6— 147リー レン基 （例、 フエ二レン） であり ； It 1 selected from such three which may be conversion in the substituent C 6 - Yes 14 7 Lee Len group (e.g., phenylene);
Ybが、. 一 S02—、 一CO—または一 CONH—であり ；かつ が、 . Yb is:-1 S0 2 -,-1 CO-or-1 CONH-;
(1) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1'ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) (a) (i) carboxyl group, (ii) C I 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) optionally to 1 'not selected from and substituted with 1-3 substituents C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl),
(b) ヒ ドロキシ基、  (b) Hydroxy group,
(c) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 、  (c) halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) C 6アルキル基 （例、 メチル） (d) C 6 alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チアゾ リル、 イミダゾリル、 ピリジル） 、 (2) C6— 14ァリール基 （例、 フユニル） 、 Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl), (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, fuyil),
(3) .1ないし 3個の C — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていても よい C3_10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ' [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシク 口 [2. 2. 1] ヘプチル） 、 . (3) C 3 _ 10 cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 C-6 alkyl groups (eg, methyl) etc. (eg, bicyclo '[3. 1. 1] heptyl, bisic port [2.2.1] heptyl),.
(4) (a) 1ないし 3個の Ci— eアルキル基 メチル） 等で置換されて いてもよい 1ないし 3個の C3一 10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1.(4) (a) 1 to 3 C 3 1 10 cycloalkyl groups which may be substituted by 1 to 3 Ci-e alkyl groups such as methyl) (eg, bicyclo [3.
1] ヘプチル） 等で置換'されていてもよい Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、1] Ci-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with heptyl) and the like
■ (b) 1ないし 3個 Ci-eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換されて いてもよい〇3_10シクロアルキル基 （例、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 ■ (b) 1 to 3 Ci-e alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted 〇 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g. the like, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2. 2.1] Heptyl),
(c) 複素環基 （例、 ピロリジ -ル、 ピベリジニル、 モルホリエル） 等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 (c) an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from heterocyclic groups (eg, pyrrolidine, piveridinyl, morpholine) and the like;
(5) 。 】。アルコキシ基 （例、 ェトキ,シ） 、 または (Five) . ]. An alkoxy group (eg, ェ, シ), or
(6) ヒ ドロキシ基、  (6) Hydroxy group,
である）  Is)
で示される基であり ；かつ  And a group represented by
R4力 .  R4 power.
(1) 水素原子、 または ' .  (1) hydrogen atom or '.
(2) C — アルキル基 （例、 メチル）  (2) C — alkyl group (eg methyl)
である ；  Is;
化合物である。 化合物 （I一 C)  It is a compound. Compound (I-C)
式 （I— C) において、 R l cは、 置換されていてもよいじい 。アルキル 基または置換されていてもよい環状基を示し、 R 2 cは、 置換されていてもよ い環状基を示す。 また、 R 5 cは、 水素原子または置換されていてもよい Ct — 10アルキル基を示す。 R 1 cまたは R 5 cで示される 「置換されていてもよい アルキル 基」 の'「Cい i。アルキル ¾」 は、 置換可能な位置に 1ないし3個の置換基を 有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 1^ 1ま'たは1¾ 2で示 される 「置換されていてもよいじ 。アルキル基」 'の
Figure imgf000190_0001
アルキル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以 上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 . In formula (I-C), R lc may be substituted. R 2 c represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted, and R 2 c represents a cyclic group which may be substituted. Further, R 5 c represents a hydrogen atom or a C t — 10 alkyl group which may be substituted. The “Ci, alkyl 3⁄4” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 c or R 5 c may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good. As such a substituent, for example, 1 ^ 1 or 13⁄2 2 of “optionally substituted alkyl group” “of
Figure imgf000190_0001
Those exemplified as the substituent which the alkyl group may have may be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. .
R 1 cまたは R 2 cで^される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 は、 置換可能な位匱に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていても よい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていても よい。  The "cyclic group" of the "optionally substituted cyclic group" substituted with R 1 c or R 2 c may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R l cは、 好ましくは、 置換されていてもよい。 。アルキル基、 置換さ れていてもよい。 。シクロアルキル基 置換されていてもよい C 6 4ァリ ール基または置換されていてもよい窒素 有複素環基であり、 より好ましく 、R lc may preferably be substituted. . Alkyl, optionally substituted. . A cycloalkyl group which may be substituted C 6 4 aryl group or a nitrogen-substituted heterocyclic group which may be substituted, more preferably,
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C 。アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル) 、 (1) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like. An alkyl group (eg, methyl, isopropyl),
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(3) C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 または (3) C 6 _ 14 7 reel groups (eg phenyl), or
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル） '  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl) '
である。 It is.
R 2 cは、 好ましくは、 置換されていてもよい C6_147リール基または置 換されていてもよい複素環基であり、 より好ましくは、 R 2 c is preferably a C 6 _ 14 7 reel group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, more preferably
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (1) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C卜 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (b) C 卜6 alkyl group (eg, methyl),
(c) C^ fiアルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール 基 （例、.フエニル） まだは (c) C ^ fi alkoxy group (eg, metoxy) And C 6 _ 14 aryl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg. Phenyl)
(2) 複素環基 （例、 ピリジル、 フリル）  (2) Heterocyclic groups (eg pyridyl, furyl)
である。 ― ' It is. -'
R 3 cは、 好ましくは、 式：— CONH— Ar— Yc— R (式中の各記号は 前記と同義である） で示される基である。 . . .  R 3 c is preferably a group represented by the formula: — CONH—Ar—Yc—R (each symbol in the formula is as defined above). ....
Arは、 好ましくは、 g換されていてもよい C6_14ァリーレン基であり、 より好ましくは、 Ar is preferably a G 6 -C 14 arylene group which may be substituted, more preferably
(a) C 一 6アルキル基 （例、 メチル） 、 (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom)
(C) Cuアルコキシ基 （例、 メ トキシ）  (C) Cu alkoxy group (eg, metoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リーレ ン基 （例、 フエ二レン） である。 It 1 selected from such three optionally substituted with a substituent C 6 - is 14 7 Rire down group (e.g., phenylene).
Ycは、 好ましくは、 _ S02—または一 CO—である。 Yc is preferably _S0 2 -or one CO-.
Rは、 好ましくは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好 ましくは、 '  R is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, more preferably '.
(a) 、)'カルボキシル基、 （ii) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ' ていてもよい 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 1 to 3 which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (a),) 'carboxyl group, (ii) C ぃ6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl) etc. C 6 _ 14 7 reel groups (eg phenyl),
(b) (i) カルボキシル基、 (ii) C^ 6アルコキシ一カルボニル基(b) (i) Carboxyl group, (ii) C ^ 6 alkoxy mono carbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 1ないし 3個の C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、(Eg, main butoxycarbonyl) to 1 may be substituted with 1-3 substituents to 1 selected from such three C 6 - 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy),
(c) カノレボキシル基、 (c) cane levoxyl group,
(d) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない し 3個の Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チアゾリル） 、 (e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル)' (d) an aromatic complex ring group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. 1 or 3 Ci-6 alkyl groups (eg methyl) etc. (example , Thiazolyl), (e) Non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl) ′ which may be substituted by 1 to 3 alkoxy groups and the like
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピベリジニル） である。 ' 化合物 （ I一 C) は、 好ましくは、 . And the nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, piperidinyl). The compound (I-C) is preferably
R 1 cが、  R 1 c is
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい Cい 。アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） 、 '  (1) C 1 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like. An alkyl group (eg, methyl, isopropyl), '
(2) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (2) 3 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(3) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル) 、 または (3) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl), or
(4) 窒素含有複素環基 （例、 ピリジル）  (4) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl)
であり ； ， And;
R 2 cが、  R 2 c is
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (1) (a) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 '(b) C — 6 alkyl group (eg, methyl), '
(c) 二 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） . (c) 26 alkoxy groups (eg, metoxy).
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） 、 または Or a C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） '  (2) Heterocyclic group (eg, pyridyl, furyl) '
であり ；かつ And; and
R 3 c力 式：一 CONH— A r— Y c—R  R 3 c Force Formula: One CONH—A r—Y c—R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
(a) — 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (a) — 6 alkyl groups (eg methyl),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子） 、  (b) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
( C ) C — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リーレ ン基 （例、 フエ二レン） であり ； (C) C — 6 alkoxy group (eg, metoxy) And C 6 _ 14 7 arylene group optionally substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, phenylene);
Y c力 一 S02—または一CO—であり ；かつ Y c force one S0 2 -or one CO-and
が、 ― '  But, - '
(a) (i) カルボキシル基、 （ii) C — 6アルコキシ一カルボニル基 (a) (i) Carboxyl group, (ii) C — 6 alkoxy mono carbonyl group
(例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (Eg, main butoxycarbonyl) to 1 may be substituted with 1-3 substituents to 1 selected from such three C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl),
, (b) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基, (b) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy mono carbonyl group
(例、 メ トキシカルボ-ル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい 1ないし 3個の C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フ ノキシ） 、(Eg, main Tokishikarubo - Le) to 1 may be substituted with 1-3 substituents to 1 selected from such three C 6 - 14 Ariruokishi group (eg, off phenoxy),
(c) カルボキシル基、 (c) carboxyl group,
(d) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない じ 3個の C 6アルキル基 （例、 メチル），等で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チアゾリル） 、 (d) an aromatic heterocyclic group which may be substituted by one to three C 6 alkyl groups (eg, methyl) etc. which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg , Thiazolyl),
(e) 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい非芳香族複素 環基 （例、 モルホリニル） ' 等から選ばれる 1'ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環， 基 （例、 キルホリニル、 ピペリジニル） である）  (e) Nitrogen optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl) ′ optionally substituted by 1 to 3 alkoxy group etc. Containing heterocycles, groups (eg, quirolinyl, piperidinyl)
で示される基である ；  A group represented by
化合物である。 化合物 （I— C) は、 より好ましくは、  It is a compound. The compound (I-C) is more preferably
R 1 cが、  R 1 c is
(1) じ 。アルキル基 （例、 メチル） 、  (1o'clock . An alkyl group (eg, methyl),
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(3) C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (3) C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), or
であり ； R 2 cが、 And; R 2 c is
(a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (a) halogen (eg chlorine),
(b) C 一 6アルキル基 （例、 メチル） ■ (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール 基 （例、 フエニル） And C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenyl)
であり ；かつ ，  And;
R 3 c力 式：一CONH— A r— Y c—R  R 3 c Force Formula: One CONH—A r—Y c—R
, (式中、 Arが、 1ないし 3個の C — 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； , (Wherein, Ar is, one to three C - Yes 14 Ariren group (e.g., phenylene) - 6 alkyl group (e.g., optionally substituted by methyl) or the like C 6;
Yc力 一so2—または一CO—であり ；かつ Yc force is 1 so 2 -or 1 CO-and
Rが、 1ないし 3個の〇6_14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル） であ る） ' R is one to three 〇 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl) nitrogen which may be substituted containing Hajime Tamaki or the like (e.g., morpholinyl, piperidinyl) Ru Der) '
で示される基である ；  A group represented by
化合物である。 ' 化合物 （I—D) ' , 式 （I ^D) 'において、 R 1 dは、，置 されていてもよい C 10アルキル ' 基、 または置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R2 dは、 置換されてい てもよいフエエル基を示す。 It is a compound. In the 'compound (I-D)', the formula (I ^ D) ', R 1 d represents a C 10 alkyl' group which may be placed, or a phenyl group which may be substituted, R2 d represents a phenyl group which may be substituted.
R i dで示される 「置換されていてもよいじ 。アルキル基」 の 「じ アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよレ、。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい Cぃ^アルキル基」 の 「じい 。アルキル基」 が有していてもよい 置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置 換基は同一でも異なっていてもよい。 R 1 dまたは R 2 dで示される 「置換されていてもよいフエニル基」 の 「フ ヱニル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい環状基」 の 「環状基」 が有 _していてもよい置換基として例示したも のが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なって いてもよレヽ。 The "dialkyl group" of the "optionally substituted alkyl group" represented by R id may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, the “optionally substituted C ぃ ^ alkyl group” represented by R 1 or R 2 is exemplified as the substituent which the “alkyl group” may have. The thing is mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. The “phenyl group” of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 1 d or R 2 d may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, those exemplified as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may be mentioned. Be When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 dは、 好ましくは、 . - R 1 d is preferably
, ( 1 ) じ 。アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r t—ブチル） 、 または , ( 1o'clock . An alkyl group (eg, methyl, isopropyl, ter t-butyl), or
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よいフエニル基  (2) Phenyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
である。  It is.
' R 2 dは、'好ましくは、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等 で置換されていてもよいフエニル基である。  'R 2 d' is preferably a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like.
R 3は、 好ましくは、 式： — CONH— A r— Y— R (式中の各記号は前記 と同義である） で示される基である。  R 3 is preferably a group represented by the formula: — CONH-Ar-Y-R (each symbol in the formula is as defined above).
Arは、 好ま、レくは、 置換されていてもよい C6_,14ァリーレン基であり、 より好ましくは、 1ないし 3個の C L— 6アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6_14ァリ'一レン基 （例、' フエ二レン） である。 Ar is preferably a C 6 _ or 14 arylene group which may be substituted, more preferably 1 to 3 CL- 6 alkyl groups (eg, methyl) or the like. It may be a C 6 _ 14 aryl 'mono phenylene group (eg,' phenylene).
Yは、 好ましくは、 一 S 02—である。 ' Y is preferably one S 0 2 - a. '
Rは、 好ましくは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好 ましくは、 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） である。  R is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, more preferably a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl).
Wが Cのとき、 R 3と R 4のいずれかが当該炭素原子に結合するが、 Wが C Hのとき、 R 3と R 4のいずれも当該炭素原子には結合しない。  When W is C, one of R 3 and R 4 is bonded to the carbon atom, but when W is CH 2, neither R 3 or R 4 is bonded to the carbon atom.
Wは、 好ましくは、 CHまたは Nである。  W is preferably CH or N.
R4は、 好ましくは、 水素原子である。 化合物 （ I一 D) は、 好ましくは、 R 4 is preferably a hydrogen atom. The compound (I-D) is preferably
R 1 dが、 .  R 1 d is.
(1) Cい i。アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t e r t '—プチル） 、 または - '  (1) C i. An alkyl group (eg, methyl, isopropyl, ter t '—peptyl), or-'
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よいフエ二ノレ基 ， であり ；  (2) a phenynore group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like;
, R 2 d力 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよいフエニル基であり ；  R 2 d a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like;
R 3が、 式：—CONH— A r— Y— R  R 3 is the formula: — CONH — A r — Y — R
(式中、 Ar力 1ないし 3個の C!-eアルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、' フエ二レン） であり ； (Wherein, to no Ar force 1 3 C -e alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted C 6 in such - be 14 Ariren group (e.g., 'phenylene);!
' Yが、 — so2—であり ；かつ 'Y is — so 2 — and
が、 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル） である） で示される基であり ； '  Is a group represented by a nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl);
Wば、 CHまたは Nであり ；かつ  W is CH or N; and
R 4力 水素原子である ； ，  R 4 is a hydrogen atom;
, 化合物である。 . ， 化合物 （ I一 E) ' , A compound. , Compound (I-I-E) '
式 （I— E) において、 R 1 eは、 置換されていてもよい C i。アルキル 基または置換されていてもよい環状基を示し、 R 2 eは、 置換されていてもよ い環状基を示す。  In formula (I-E), R 1 e is optionally substituted C i. An alkyl group or a cyclic group which may be substituted is shown, and R 2 e is a cyclic group which may be substituted.
R l eで示される 「置換されていてもよいじい,。アルキル基」 の 「じ 。 アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい ( このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されて いてもよい 。アルキル基」 の 「〇 10アルキル基」 が有していてもょレヽ 置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置 換基は同一でも異なっていてもよい。 The “alkyl group” of “an optionally substituted alkyl group” represented by R le may have 1 to 3 substituents at substitutable positions ( such as as the substituent, for example, Yo may have a "〇 10 alkyl group" of the "optionally substituted. alkyl group" represented by R 1 or R 2 Rere What was illustrated as a substituent is mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 eまたは R2 eで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていても よい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていても よい。  The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 e or R 2 e may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R l eは、 好ましくは、 置換されていてもよい C 0アルキル基または匱 換されていてもよい C6_14ァリール基であり、 より好ましくは、 R le is preferably a C 0 alkyl group which may be substituted or a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, more preferably
(1) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換されていて もよいじ 10アルキル基 （例、 メチル、 t e r t—ブチル） 、 または (1) 10 alkyl groups (eg, methyl, tert-butyl) which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 aryl groups (eg, phenyl) or the like
(2) C6_14ァリール基 （例、 フユニル） (2) C 6 _ 14 aryl group (eg, fuyil)
である。 It is.
R 2 eは、 好ましくは、 置換されていてもよい C6_14ァリール基であり、 より好ましくは、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換さ れていてもよい、〇6_14ァリール基 （例、 フエニル） である。 ， R 3は 好ましくは、 式：一 CONH— A r一 (Y) m-R (式中の各記号 は前記と同義である） で示される基である。 R 2 e is preferably a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, and more preferably, may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like. ○ 6 _ 14 aryl groups (eg phenyl). R 3 is preferably a group represented by the formula: 1 CONH—Ar 1 (Y) m R (each symbol in the formula is as defined above).
Arは、 好ましくは、 置換されていてもよい' C6_14ァリーレン基または置 換されていてもよい 2価の縮合環状炭化水素基であり、 より好ましくは、 Ar is preferably an optionally substituted 'C 6 _ 14 arylene group or an optionally substituted divalent fused cyclic hydrocarbon group, more preferably
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (1) (a) halogen atom (eg chlorine atom),
(b) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル）  (b) Ci—6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— j 4ァリーレ ン基 （例、 フエ二レン） 、 または Or C 6 -j 4 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
(2) 2価の縮合環状炭化水素基 （例、 インダニレン）  (2) Divalent condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanylene)
である。 Yは、 好ましくは一 S O2—または一 CO—である。 It is. Y is preferably one SO 2 — or one CO —.
Rは、 好ましくは、 置換されていてもよい〇6_14ァリール基または置換さ れていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好ましくは、 R is preferably an optionally substituted 〇 6 _ 14 Ariru group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, more preferably,
(1) C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または - (2) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C _6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 'フエニル） 、 (1) C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), or - (2) (a) (i) carboxyl group, selected from (ii) C _ 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl), etc. C 6 — 14 aryl group (eg, 'phenyl), which may be substituted by 1 to 3 substituents,
, (b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1ない し 3個の。 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） , (b) 1 or 3 optionally substituted with 1 to 3 carboxyl groups and the like. 4 Aryloxy groups (eg, Phenyloxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピぺリジニル）  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg morpholinyl, piperidinyl)
である。 '  It is. '
が！^の き、 R 1 eと R 4のいずれかが当該窒素原子に結合するが、 Vが NHのとき、 R 1 eと R 4のいずれも当該窒素原子には結合しない。  But! In the case of ^, one of R 1 e and R 4 is bonded to the nitrogen atom, but when V is NH, neither R 1 e nor R 4 is bonded to the nitrogen atom.
Vは、 好ましくは、 0、 Sまたは Nである。  V is preferably 0, S or N.
R 4は、 好ましくは、 水素原子である。  R 4 is preferably a hydrogen atom.
mが 1のとき、 '好ましくは、 1は 0である。 , A rが置換されていてもよい 2価の縮 環状炭化水素基または置換されてい てもよい 2価の窒素含有縮合複素環基のとき、 好ましくは、 mは 0である。 化合物 （ I— E) は、 好ましくは、  When m is 1, 'preferably, 1 is 0. And Ar is preferably a substituted or unsubstituted divalent cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group. Preferably, m is 0. The compound (I-E) is preferably
R 1 eが、  R 1 e,
( 1 ) 1ないし 3個の C 6— 14ァリール基 （例、 フヱニル） 等で置換されていて もよい C ^ アルキル基 （例、 メチル、 t e r t—ブチル） 、 または (1) one to three C 6 - 14 Ariru group (eg, Fuweniru) optionally C ^ alkyl group which may be substituted by an (e.g., methyl, tert- butyl), or
(2) C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl)
であり ； R 2 eが、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； And; R 2 e is 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally substituted by an C 6 - Yes 14 Ariru group (e.g., phenyl);
R 3力 式：一CONH— A r— (Y) m— R  R 3 Force Formula: 1 CONH-A r-(Y) m-R
(式中、 A rが、  (In the formula, A r is
(1) (a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (1) (a) halogen atom (eg chlorine atom),
(b) C 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） (b) C 6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリーレ . ン基 （例、 フエ二レン） 、 または And C 6 _ 14 arylene group (eg, phenylene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(2) 2価の縮合環状炭化水素基 （例、 インダニレン）  (2) Divalent condensed cyclic hydrocarbon group (eg, indanylene)
であり ；  And;
Yが、 一 S02—または一 CO—であり ； . Y is one S0 2 -or one CO-;
Rが、  R is
(1) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または' (1) C 6 — 14 aryl group (eg phenyl) or '
(2) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され てい τもよい c6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (2) (a) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl) (eg, methoxy carbonyl) or the like, which may be substituted by 1 to 3 substituents c 6 — 14 Aryl groups (eg, phenyl),
(b) 1 よいし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい 1なレ、， ' し 3個の C 6— 14ァリールォキシ基 （例、，フエノキシ） (b) 1 Good to three is substituted with a carboxyl group such as a 1 may be ,, 'to 3 C 6 - 14 Ariruokishi group (eg ,, phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピベリジ-ル） '  Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from, for example, (for example, morpholinyl, piperidinyl) '
であり ；かつ  And; and
mが、 0または 1である）  m is 0 or 1)
で示される基であり ；  A group represented by
Vが、 0、 Sまたは Nであり ；かつ  V is 0, S or N; and
R 4が、 水素原子である ；  R 4 is a hydrogen atom;
化合物である。 化合物 （ I一 E) は、 好ましくは、 It is a compound. The compound (I-E) is preferably
R 1 e力 .  R 1 e power.
(1) 1ないし 3個の C6_147リール基 （例、 フエニル） 等で置換されていて もよい。卜 。アルキル S (例、 メチノレ、 t e r t—ブチル） 、 または (1) It may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reel groups (eg, phenyl) and the like.卜Alkyl S (eg, methylol, tert-butyl), or
(2) C6— 14ァリール基 （例、 フヱニル） (2) C 6 — 14 aryl groups (eg, phenyl)
であり ； . And.
R 2 eが、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換きれて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） であり ； R 2 e is 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally expired substituted by an C 6 - Yes 14 Ariru group (e.g., phenyl);
R 3力 式： _CONH_Ar— Y— R  R 3 Force Formula: _CONH_Ar— Y— R
(式中、 Arが、 '  (In the formula, Ar is'
(a) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、  (a) halogen (eg chlorine),
(b) — 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル）  (b) — 6 alkyl groups (eg methyl, isopropyl)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リーレ ン基 （例、 フエ二レン） であり ； And C 6 _ 14 7 arylene group optionally substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from etc. (eg, phenylene);
Yが、 一S02—または一 CO—であり ；かつ Y is one S0 2 -or one CO-;
' Rが、 ' 'R but'
(1) C6— 14ァ、,リール基 （例、 フエニル） 、 または， (1) C 6 - 14 § ,, aryl group (e.g., phenyl), or,
(2) 窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル）  (2) Nitrogen-containing heterocyclic group (eg, morpholinyl)
である） Is)
で示される基であり ； ' Is a group represented by
Vが、 0、 Sまたは Nであり ；かつ  V is 0, S or N; and
R 4が、 水素原子である ；  R 4 is a hydrogen atom;
化合物である。 化合物 （I _F) 式 （I— F) において、 R l f は、 置換されていてもよいじ 10アルキル 基または置換されていてもよい環状基を示し、 R 2 f は、 置換されていてもよ い C i _ i。アルキル基または置換されていてもょ 、環状基を示す。 ' It is a compound. Compound (I _F) In formula (IF), R lf represents an optionally substituted 10 alkyl group or an optionally substituted cyclic group, and R 2 f is an optionally substituted C i _ i . Alkyl or substituted, if any, indicates a cyclic group. '
R 1 f または R 2 f で示される 「置換されていてもよい C^ 10アルキル 基」 の 「じ 。アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を 有していてもよレ、。 このような置換基どしては、 例えば、 1,'または^ 2で示 される 「置換されていてもよいじ 。アルキル基」 の 「じ 10アルキル基」 , が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以 上である場合、 各置換基は同一でも異なつていてもよい。 The "alkyl group" of the "optionally substituted C ^ 10 alkyl group" represented by R 1 f or R 2 f may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Well ,. And reconstituted Such substituents are, for example, 1, 'or ^ 2 "Ji may be substituted. Alkyl group" indicates the "Ji 10 alkyl group", may have, substituted Those exemplified as the group can be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 f または R2 f で示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていても よい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていても よい。  The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 f or R 2 f may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R l' f は、 好ましくは、 置換されていてもよい C 。アルキル基、 置換さ れていてもよい ρ3_10シクロアルキル基または置換されていてもよい c6_14 ァリール基であり、 より好ましくは、， , R l ′ f is preferably C, which may be substituted. It is an alkyl group, an optionally substituted 3 3 _ 10 cycloalkyl group or an optionally substituted c 6 _ 14 aryl group, and more preferably,
(1) — 10アルキル基 （例、 t e r t—ブチル、 イソプロピル） 、 (1) — 10 alkyl groups (eg tert-butyl, isopropyl),
(2) じ3—10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) Ji 3 - 10 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl), or
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6 14ァリール基 （例、 フエニル） (3) C 6 14 aryl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like (eg, phenyl)
である。  It is.
R 2 f は、 好ましくは、 置換されていてもよい C ioアルキル基、 置換さ れていてもよい C3 10シクロアルキル基または置換されていてもよい C6_14 ァリール基であり、 より好ましくは、 R 2 f is preferably a C io alkyl group which may be substituted, a C 3 10 cycloalkyl group which may be substituted, or a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, more preferably Is
(1) C i。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、 (2) 〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または(1) Ci. An alkyl group (eg tert-butyl), (2) 3 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl) or
(3) . (a) C ^eアルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、 (3). (A) C ^ e alkoxy group (eg, metoxy),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 4ァリール 基 （例、 フエ二ノレ） . And 4- aryl groups optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from, for example, (eg, phenylene).
である。 . ' It is. '
R 3は、 好ましくは、 式： 一 CO H— A r— Y— R (式中の各記号は前記 と同義である） で示される基である。  R 3 is preferably a group represented by the formula: 1 CO 2 H—Ar—Y—R (each symbol in the formula is as defined above).
Arは、 好ましくは、 置換されていてもよい C6— 14ァリ.一レン基であり、 より好ましくは、 Ar is preferably optionally substituted C 6 -. A 14 § Li one alkylene group, more preferably,
(a) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） 、  (a) Ci—6 alkyl group (eg, methyl),
(b) ハロゲン原子 （例、 塩素原子）  (b) halogen atom (eg chlorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても,よい C6_14ァリー レン基 （例、 フエ二レン） である。 Optionally substituted with 1 selected from such to 3 substituents, a good C 6 _ 14 Ari alkylene group (e.g., phenylene).
Yは、 好ましくは、 _ S02—または一CO—である。 Y is preferably _S0 2 -or one CO-.
Rほ、 好ましくは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好 ましくは、 、ノ ― '， ' R is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and more preferably,
('a ) 1'ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C 4 ァリール基 （例、 フエニル） 、 ('a) C 4 aryl group optionally substituted with 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg phenyl),
(b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C 6 4 ァリ一ルォキシ基 （例、 フエノキシ） (b) 1 to 3 optionally C 6 4 optionally substituted with a carboxyl group, etc. § Li one Ruokishi group (e.g., phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピベリジ-ル） である。 And the nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, piperidinyl).
化合物 （ I—F) においては、 R l f がフエニル基のとき、 R 3は、 ォキサ ゾール環の酸素原子に隣接する炭素原子に結合する。 化合物 （I一 F) は、 好ましくは、 R 1 f が、 In the compound (IF), when R lf is a phenyl group, R 3 is bonded to the carbon atom adjacent to the oxygen atom of oxazole ring. The compound (I-F) is preferably R 1 f is
(1). C アルキル基 （例、 t e r t一プチル、 イソプロピル） 、  (1). C alkyl group (eg, ter t monobutyl, isopropyl),
(2) C3_10シクロアルキル基 （例、 シク ϋへキシル） 、 または (2) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, sic hexyl), or
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子.（例、 フッ素原^) 等で置換.されていても よい C6— 14ァリール基 （例、. フエニル） ， (3) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom ^) optionally substituted been in such C 6 -.. 14 Ariru group (. Eg, phenyl),
であり ；  And;
R 2 f 力 . - , , (1) 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、  R 2 f power.-,, (1). An alkyl group (eg, ter t -butyl),
(2) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) C 3 — 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), or
(3) (a) Ci— 6アルコキシ基 （ 、 メ トキシ） 、  (3) (a) Ci-6 alkoxy group (, metoxy),
(b) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子）  (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6_14ァリール 基 （例、 フエニル） , And 6 to 14 aryl groups (eg, phenyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
であり ；かつ  And; and
R 3力、 式： 一 CONH— A r— Y—  R 3 Force, Formula: One CONH-A r-Y-
(式中、 Arが、 '  (In the formula, Ar is'
(a) C、 一 6アルキル基 （例、 メチル） 、 ', (a) C, C 6 alkyl group (eg, methyl), ',
Cb) ハロゲン原子 （例、 塩素原子）  Cb) Halogen atom (eg, chlorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6—14ァリーレ ン基 （例、 フエ二レン） であり ； And the like, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 to 14 arylene groups (eg, phenylene);
Yが、 一 so2—または一 CO—であり ；かつ Y is one so 2 — or one CO — and
Rが、  R is
(a) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C6— 14 ァリール基 （例、 フヱニル） 、 optionally substituted with (a) 1 to like 3 carboxyl groups C 6 - 14 Ariru group (eg, Fuweniru)
(b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C6_14 ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 'ピベリジ-ル） である） (b) C 6 _ 14 aryloxy group which may be substituted by 1 to 3 carboxyl groups etc. (eg, phenyloxy) Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, 'piperidyl))
で示される基である ； A group represented by
化合物である。 „ ' 化合物 （ I— F) は、 好ましくは、 It is a compound. The 'compound (I-F) is preferably
R 1 f 力 .  R 1 f force.
(1) Cい i。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、  (1) C i. An alkyl group (eg, ter t -butyl),
(2) C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) C 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), or
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6_147リール基 （例、 フエニル） (3) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and the like
であり ； And;
' R 2 f が、  'R 2 f,
(1) じ 。アルキル基 （例、 t e r t—ブチル） 、 '  (1o'clock . An alkyl group (eg, ter t — butyl), '
(2) 03_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、 または (2) 0 3 _ 10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl), or
(3) (a) Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） 、 '  (3) (a) Ci — 6 alkoxy group (eg, metoxy), '
(b) ロゲン原子 （例、 フッ素原子） ', ' - 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リール 基 （例、 フエニル） (b) C 6 _ 14 7 reel group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) ','-etc. (eg, phenyl)
であり ；かつ And; and
R 3力 式： 一CONH— A r— Y— R  R 3 Force Formula: 1 CONH-A r-Y-R
(式中、 Arが、 1ないし 3個の アルキル基 （例、 メチル） 等で置換さ れていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ-レン） であり ； (In the formula, Ar is, 1 to 3 alkyl groups (e.g., methyl) optionally substituted by an C 6 - be Ren) - 14 Ariren group (e.g., Hue;
Yが、 一 S02—または一 CO—であり ；かつ Y is one S0 2 -or one CO-;
Rが、 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 等で置換さ れていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリニル、 ピベリジュル） であ る） で示される基である R is one to three C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) nitrogen which may be substituted containing Hajime Tamaki or the like (e.g., morpholinyl, Piberijuru) Ru Der) Is a group represented by
化合物である。 ィ匕合物 （I 一 G) . …  It is a compound. Composite (I-G) ...
式 （I—G) において、 1¾ 1 §ぉょび1¾ 2 8は、 それぞれ独立して、 置換さ れていてもよい C 。アルキル基、 置換されていてもよいじい 。アルキルチ ォ基または置換されてレ）てもよい環状基を示す。 また、 R 4 gは、 水素原子、 、 置換されていてもよい C oアルキル基またはハロゲン原子を示す。 In the formula (I-G), 1¾ 1 § Oyobi 1¾ 2 8 is good each independently, optionally substituted C. Alkyl, optionally substituted. It represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted. And R 4 g represents a hydrogen atom, an optionally substituted Co alkyl group or a halogen atom.
R l g、 R 2 gまたは R 4 gで示される 「置換されていてもよいじ ^。ァ ルキル基」 の 「じい i。アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置 換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていてもよいじ アルキル基」 の 「。い アルキ ル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。  In the “optionally substituted alkyl group” represented by R lg, R 2 g or R 4 g, “an i. Alkyl group” is a 1 to 3 substituent group at the substitutable position. May be included. As such a substituent, for example, those exemplified as the substituent which the “optionally substituted alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 or R 2 may have Can be mentioned. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 gまたは R 2 gで示される 「置換されていてもよいじ 。アルキルチ ォ基」 の 「C 。アルキルチオ基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置 換基を有していてもよい。 このような置換基として 、 例えば、 R 1または R '2で示される 「置換されていてもよい C - i oアルキル基」 の 「じ ^アルキ ル基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。  The “C. alkylthio group” of “optionally substituted alkylthio group” represented by R 1 g or R 2 g has 1 to 3 substituents at substitutable positions and It is also good. As such a substituent, for example, as an example of the substituent which the “basic alkyl group” of the “optionally substituted C-io alkyl group” represented by R 1 or R ′ 2 may have Are listed. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
R 1 gまたは R 2 gで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状 基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換されていても よい環状基」 の 「環状基」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていても よい。 1 18ぉょび1^ 28は、 好ましくは、 それぞれ独立して、 置換されていても よいじい 。アルキル基、 置換されていてもよい Ci- 。アルキルチオ基、 置換 されていてもよい C 6 14ァリール基または置換されていてもよい C 3 10シク 口アルキル基であり、 より好ましくは、 それぞれ独立して、 . The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 g or R 2 g may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent which the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different. Preferably, each of 1 18 and 1 ^ 28 may be independently substituted. Alkyl group, optionally substituted Ci-. It is an alkylthio group, an optionally substituted C 6 14 aryl group, or an optionally substituted C 3 10 cyclic alkyl group, and more preferably each independently.
(1) 1ないし 3個の C6-147リール基 （例、 スェ -ル） 等で置換されていて もよい Cい i。ァノレキル基 （例、 メチル、 t e r t—プチル） 、 (1) one to three C 6 - 14 7 aryl group (e.g., Sue - Le) have a C be substituted by an i. Ananolyl group (eg, methyl, tert-butyl),
(2) じ ー 。アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、  (2) The same. An alkylthio group (eg, methylthio),
, (3) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6_147リール基 （例、 フエニル） または , (3) C 6 _ 14 7 reel group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or the like
(4) じ3ー10シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） (4) Ji 3 -10 Shikuroarukiru group (e.g., cyclopropyl)
である。  It is.
R 3 gは、 好ましくは、 式：— CONH— A r -Y g -R (式中の各記号は 前記と同義である） で示される基である。 ，  R 3 g is preferably a group represented by the formula: — CONH—A r —Y g —R (each symbol in the formula is as defined above). ,
Arは、 好ましくは、 置換されていてもよいじ6—14ァリーレン基であり、 より好ましくは、 Ar is preferably, Ji optionally substituted 6 - a 14 Ariren group, more preferably,
(a) — 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） 、 '  (a) — 6 alkyl group (eg methyl, isopropyl), '
(b) ハ dゲン原子 （例、 塩素原子） ― ',  (b) Ha-gen atom (eg, chlorine atom)-',
等から選 れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ce^ 4ァリー レン基 （例、 フエ二レン） である。 ， It is a Ce ^ 4 arylene group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene). ,
Ygは、 好ましくは、 一 S02—または一 CO—である。 Yg is preferably one S0 2 -or one CO-.
Rは、 好ましくは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 より好 ましくは、  R is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, more preferably
(1) C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (1) C 6 14 aryl group (eg, phenyl), or
(2) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C _6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C6— 14 ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） (2) (a) (i) Carboxyl group, (ii) C 6 alkoxy 1 carbonyl group (eg, methoxy carbonyl), etc. C 6 14 optionally substituted by 1 to 3 substituents Aryl groups (eg, phenyl), It no (b) 1 may be substituted with such three carboxyl groups C 6 - 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル） である。 ' '  And the nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, piperidinyl). ''
R4 gは、 好ましくは、 水素原子またはハロゲン原子 （例、 塩素原子） であ る。 . . . ' 式 （ I— G) におい は、 R 3 gはイミダゾール環を構成する炭素原子に結 , 合している。 化合物 （ I _G) は、 好ましくは、  R4 g is preferably a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom). 'In the formula (IG), R 3 g is bonded to a carbon atom constituting an imidazole ring. The compound (I_G) is preferably
尺 1 §ぉょび!¾ 2 カ それぞれ独立して、 Scale 1 § Oyobi! ¾ 2 months each, independently,
(1) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 -フヱ-ル） 等で置換されていて もよいじ 。アルキル基 （例、'メチル、 t e r t—プチル） .、 (1) 1 to 3 C 6 - 14 Ariru group (e.g., - full We - Le) Ji may be substituted by like. Alkyl (eg, 'methyl, tert-peptyl).
(2) じ 。アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、  (2 o'clock . An alkylthio group (eg, methylthio),
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても よい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (3) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally C 6 optionally substituted with like - 14 Ariru group (e.g., phenyl), or
(4) じ3ー10、ンクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） . (4) Ji 3 -10, Nkuroarukiru group (e.g., cyclopropyl).
であり ； ' .  And;
R3 g力 式： 一 CONH_Ar— Yg_R  R3 g Force Formula: One CONH_Ar— Yg_R
(式中、 Arが、  (In the formula, Ar is
(a) — 6アルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） 、  (a) — 6 alkyl groups (eg methyl, isopropyl),
(b) ハロゲン原子 （例、 塩素原子）  (b) halogen atom (eg chlorine atom)
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— I 47リーレ ン基 （例、 フエ二レン） であり ； And C 6 II 4 7 arylene group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, phenylene);
Yg力 一S02—または一 CO—であり ；かつ Yg is one S0 2 -or one CO-and
Rが、  R is
(1) C6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 または (2) (a) (i) カルボキシル基、 （ii) C — 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよいじ6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (1) C 6 _ 14 aryl group (eg phenyl), or (2) (a) (i) carboxyl group, (ii) C - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) Ji 1 may be substituted with 1-3 substituents selected from the like 6 _ 14 aryl groups (eg phenyl),
(b) 1ないし 3個のカルボキシル基等で置換されていてもよい C6一 1 4 ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ， (b) 1 to 3 carboxyl groups such as in optionally substituted C 6 also be one 1 4 Ariruokishi group (e.g., phenoxy),
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて.いてもよい窒素含有複素環 基 （例、 モルホリニル、 ピペリジニル'） である） Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from etc. (eg, morpholinyl, piperidinyl ')
で示される基であり ；かつ， And a group represented by
R4 gが、 水素原子またはハロゲン原子 （例、 塩素原子). である ； 化合物である。 化合物 （I—G) は、 好ましくは、  R 4 g is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom). The compound (IG) is preferably
' R 1 gおよび R 2 g力 それぞれ独立レて、  'R 1 g and R 2 g power independently,
(1) 1ないし 3個の C6_147リール ¾ (例、 フエニル） 等で置換されていて もよい Ci— i。アルキル基 （例、 メチル、 t e r t—ブチル） 、 (1) Ci-i which may be substituted by 1 to 3 C 6 _ 14 7 reels 3⁄4 (eg, phenyl) or the like. An alkyl group (eg, methyl, tert-butyl),
(2) 。 。アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） 、 または ' (2). . An alkylthio group (eg, methylthio), or '
(3) 1ないし、 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 等で置換されていても, よい〇6_'14ァリール基 （例、 フエ二ル）. (3) Even if it is substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), etc., it is good. 6 6 _ 14 14 aryl groups (eg, phenyl).
であり ； And;
R 3 g力 式： 一CONH— A r— Y g— R  R 3 g force Formula: 1 CONH-A r-Y g-R
(式中、 Ar力 1ないし 3個の Ci- 6アルキル基 （例、 メチル） で置換され ていてもよい C6— 14ァリーレン基 （例、 フエ二レン） であり ； Be 14 Ariren group (e.g., phenylene) - (wherein, to no Ar force 1 3 CI- 6 alkyl group (e.g., methyl) optionally substituted by C 6;
Yg力 _S02—または一 CO—であり ；かつ Yg force _S0 2 -or 1 CO-and
Rが、 1ないし 3個の C アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキ シカルボニル） 等で置換されていてもよい 1ないし 3個の C6— 147リール基 (例、 フユニル） 等で置換されていてもよい窒素含有複素環基 （例、 モルホリ ニル、 ピペリジニル） である） で示される基であり ；かつ R is 1 to 3 C alkoxy one carbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl) 3 C 6 to 1 may be substituted by an - 14 7 aryl group (e.g., Fuyuniru) is substituted by an Optionally containing nitrogen-containing heterocyclic group (eg morpholinyl, piperidinyl) And a group represented by
R4 gが、 水素原子またはハロゲン原子 （例、 塩素原子） である ； 化合物である。 上記の化合物の中でも、 ,  R 4 g is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom); a compound. Among the above compounds,
1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [4-メチル -3- (モノレホリ.ン -4 -ィ ノレスルホニル）フエ二ノレ] -1H-ピラゾー'ル- 4-カルボキサミ ド （実施例 2) 、 , 1 61"1:-ブチル-1^-{4-ク ロ-3-[(4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルビペリジン- 1-ィ ノレ)力ルポ二ノレ]フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -力ルポ キサミ ド （実施例 9 2) 、  1-tert-peptyl -5- (4-fluoro quinone)-N- [4-methyl -3- (monolehori n-4-nolesulfonyl) fenone]]-1 H-pyrazo 'l-4 -Carboxamide (Example 2), 1, 61 "1: -Butyl-1 ^-{4-chloro-3-[(4-hydroxy- 4-biphenylidine- 1-nore) force) Nore] feninore) -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-power report (Example 9 2),
1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- {3- [ (4 -ヒ ドロキシ- 4-フエニル ピぺリジン-卜ィノレ）スルホ二ル]- 4-メチルフェ二ル} - 1H -ビラゾール -4-カルボ キサミ ド （実施例 1 0 7) 、 '  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- {3- [(4-hydroxy-4-phenylpiperidine-sulfonyl) sulfoyl] -4-methylphenol }-1H-Bilazole -4-carboxamide (Example 1 0 7), '
4-{1-[5-({[ 1-tert-ブチル - 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -2 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 (実施例 1 50) 、  4- {1- [5-({[1-tert-Butyl- 5- (4-Hunoreo-o-bi-f ノ ñole)-1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-ク[Benzoyl] piperidine 4-inole} benzoic acid (Example 150),
N -（3-ベンゾィル -4—ク口口フエニル） -5- (4—フルオロフェニル）—1- (2—ヒ ドロ キシ- 1， 1 ジメチルェチル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド （実施例 1 6  N-(3-Benzoyl-4-phenyl phenyl) -5- (4- fluorophenyl)-1-(2- hydroxy 1-1 dimethylethyl)-1 H-bilazole 4-carboxamide (Example 1 6
2) 、 ' 2), '
1- tert-ブチル -N- [4-クロ口- 3- ({4- [4 -（ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピペリ ジン一 1ーィノレ }力ルボニノレ）フェ二ノレ] -5— (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 1-tert-Butyl-N- [4-chloro- 3- ({4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidine 1-inole} 1-inole) force voninole) feniole]-5-(4- fluoro Phenyl) -1H-pyrazonol-
4 -カルボキサミ ド （実施例 1 9 1) 、 4-carboxamide (Example 1 9 1),
1-tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3- ({4 - [4- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル）フ ェニル]ピペリジン-卜イノレ}カルボ二ノレ）フエニル] -5-(4—フルオロフ工ニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （実施例 2 2 7) 、 4 -（ U- [5- ( { [卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ）アミノ）- 2 -ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ）安息 香酸 （実施例 23 6) 、 ' 1-tert-Butyl-N- [4-N-[-(4-[2- (hydroxy- 2-methylpropyl) phenyl] piperidine- 卜 inole) carbo xino] phenyl]- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Examples 2 2 7), 4- (U- [5-({[卜 -tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinole) amino) -2-coporated benzoyl] Piperidine-4-yl} oxy) repose perfume acid (Example 23 6), '
N-{4-ク口口- 3- [(4-フルォロピペリ-ジン-卜ィノレ）^ルボニノレ]フエ二ノレ卜 3 - (4-フルオロフェニル） -卜（ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （実施例 3 24) 、  N-{4-mouth-3-[(4-Fluoropiperi-zine-ynore) ^ ruboninore] フ 二 ノ 卜 3-(4-fluorophenyl)-卜 (pyridine-2-yl)-1H- Pyrazole-4-carboxamide (Example 3 24),
1-tert -ブチル - 5- (4- 7ルォ口フエ二ノレ） -N- [1- (5-フェ二ルペンチル） - 1H -ィ ンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （実施例 3 90) 、 4 - {1_[2-ク口ロ- 5-({[1-[1, 1 -ジメチル- 2- (メチルァミノ） -2-ォキソェチ ノレ] -5 - (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール- 4ーィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベン ゾィル]ピぺリジン - 4-ィノレ }安息香酸メチル （実施例 404) 、  1-tert-Butyl-5- (4-7-fluoro-biquinone) -N- [1- (5-phenylpentyl) -1H-indole- 6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxami (Example 3 90), 4- (1)-[2- (2)]-(5-[{[1- [1,1-dimethyl-2- (methylamino) -2-o- xenocy nore]]-5-(4- Fluo)-1H-biazole-4-ynore] carbonyl} amino-) ben- zoyl] piperidine-4-ynore) methyl benzoate (Example 404),
4- {1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2- (ジメチルァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル } 安息香酸メチル （実施例 4 1 1) 、  4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbo nino} amino) -2- (dimethylamino) benzyl] Piperidine-4-yl} methyl benzoate (Example 4 1 1),
1-tert-ブチル -N- (4 -ク口口- 3-{ [1-ェチル -1- (4-フエノキシフエニル）プロ. ピル]力ルバモイル}フエニル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力 ルポキサミ ド 、(実施例 45 2) 、 ·,  1-tert-Butyl-N- (4-- 口-口-3-{[1-ethyl-1 (4-phenoxyphenyl) pro. Pill] force rubamoyl} phenyl) -5- (4-fluor) Phenyl) -1H-Pyrazole -4-Streptamide (Example 45 2), ·,
1-tert-ブチノレ- N- (4-ク口口- 3- {[4- (2マヒ ドロキシェチル）ピペリジン- 1 -ィ ノレ]カルボ二ノレ }フエエル） -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4 -カルボ キサミ ド （実施例 5 5 7) 、  1-tert-butynore-N- (4- que-mouth-3- {[4- (2 (hyahidroxyethyl) piperidine-1-inore] carboquinore} fuel) -5- (4- fluorophenyl)-1H -Pyrazole-4-carboxamide (Examples 5 5 7),
4-({1- [2-ク口口- 5-（{[2-シクロプロピル- 5-(4-フルオロフ工ニル）- 1, 3-チ ァゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ） 安息香酸 （実施例 5 84) 、  4-({1- [2- [2] -mouth-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -l, 3-thiazol- 4-yl] carboquinone) amino ) Benzyl] piperidine- 4-yl} oxy) benzoic acid (Example 5 84),
N -（4 -ク口口- 3_{ [4 -（3-ォキソモルホリン -4-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カル ボニノレ }フエ二ノレ） -2 -ィソプロピル- 5-フエ二ノレ- 1, 3 -チアゾール -4-カルボキサ ミ ド （実施例 5 8 8) 、 1 - tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3- ( {4- [4- (2 -ヒ ドロキシ -2-メチルプロピノレ）フ エノキシ]ピペリジン- 1-イノレ}カルボ二ノレ）フエニル] -5 -（4-フルオロフェニ ル) - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （実施例 6 1 1 ) 、 N-(4-口-3_ {[4-(3-oxo morpholine -4- inole) piperidine-1-yl] carbonere} エ 二 dinore)-2-isopropyl-5-5 二3-thiazole-4-carboxamide (Examples 5 8 8), 1-tert-Butyl-N- [4-N-[-(4- (4-hydroxy-2-methylpropinore) phenoxy] piperidine- 1-inole} carbo xinole] phenyl]- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 6 1 1),
4- [1- (5- { [ (1-ベンジル -5-フエニル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）カルボニル] アミノ } -2-クロ口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィル],安息香酸 （実施例 6 1 4 ) 、  4- [1- (5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-yl) carbonyl] amino} -2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl], benzoic acid (Example 6 1 4),
4- (4- {2- [6- ( { [1- terl;-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 - , ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 3-メチル- 1H-インドール- 1-ィル]ェチル }ピペリジ ン- 1-ィル)安息香酸 （実施例 6 4 1 ) 、 および  4- (4- {2- [6-({[1-terl; -butyl- 5- (4- fluorophenyl)-1 H-pyrazole- 4-, inole] carbonyl} amino)-3 -Methyl-1H-indole-1-yl] ethyl) piperidine-1-yl) benzoic acid (Examples 6 4 1), and
4- (4- { [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -1H-インダゾール -1-ィル]メチル }ピペリジン- 1-ィル）安 息香酸 （実施例 6 4 2 ) 、  4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -1H-indazole-1- [Yl] methyl} piperidine- 1-yl) benzoic acid (Example 6 4 2),
並びにその塩が特に好ましい。 化合物 ( I ' ) および化合物 （I ) (以下、 これらを合わせて化合物 （I ) ともいう） は、 塩、 プロドラッグ等の形態で用いることもできる。  And their salts are particularly preferred. The compound (I ′) and the compound (I) (hereinafter, collectively referred to as compound (I)) can also be used in the form of salts, prodrugs and the like.
化合物 （I ) の 「塩」 としては、 医薬品として許容される塩ないし生理学的: に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩としては、 例えば、 無機酸 (例えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸等） あるいは有機酸 （例えば、 酢 酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン 酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等） 等が挙げられる。 さらに、 化合物 （I ) がカルボン酸等の酸性基を有している 場合、 例えば、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、 またはアンモニア等） あ るいは有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン等のトリ一 C ^ 3アルキルアミン 等） と塩を形成していてもよい。 化合物 （I ) の 「プロドラッグ」 は、 生体内における生理条件下で酵素や胃 , 酸等による反応により化合物 （ I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加 水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物等をいう。 化合物 （I ) の 5 プロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化また はリン酸化された化合物 （例えば、 化 物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル 化、 ァラニル化、 ペン ルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 - 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ トキシカノレボニル化、 テトラヒ ドロフラ -ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化または t e r t—ブ0 チル化された化合物等） 、 化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リ ン酸化またはほう酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチ ル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 · ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマ リル化、 ァラニル化またはジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物 等） 、 あるいは、 化合物 U ) のカルボキシル基がエステル化またはアミ ド化5 された化合物 （例えば、 化合物 （ I ) の ルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメチルェ ステル化、 ピバロイノレオキシメチノレエステノレ化、 エトキシカノレボニノレオキシェ ， チルエス ル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4ーィノレ） メチ^/エステ Λ^ί匕、 シクロへキシノレォキシカノレボ0 ニルェチルエステル化またはメチルアミ ド化された化合物等） 等が挙げられる。 As the “salt” of Compound (I), a pharmaceutically acceptable salt or a physiologically acceptable acid addition salt is preferable. Such salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, And tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. Furthermore, when the compound (I) has an acidic group such as a carboxylic acid, for example, an inorganic base (eg, an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.) or ammonia etc. The salt may be formed with an organic base (for example, a tribasic C ^ 3 alkyl amine such as triethylamine). The “prodrug” of the compound (I) is a compound which is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, stomach, acid or the like under physiological conditions in the living body, that is, enzymatically causes oxidation, reduction, hydrolysis etc. It refers to a compound that is converted to compound (I) or a compound that is converted to compound (I) by causing hydrolysis etc. by gastric acid and the like. As the five prodrugs of compound (I), compounds in which the amino group of compound (I) is asylated, alkylated or phosphorylated (eg, amino group of compound (I) is eicosanylated, faranylated, pen Ruhaminocarponylation, (5-Methyl-2-oxo-1-, 3-Dioxolene-1-yl) Methoxycanelebonylation, Tetrahydrofuranation, Pyrrolidyl Methylation, Vivaloyloxymethylation or tert-Butylated compounds, etc.), compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is asylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoyl , Propanoylation, · vivaloylation, succination, fumarylation, faranylation or dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.) Or a compound in which the carboxyl group of the compound U is esterified or amidated 5 (eg, the ruboxyl group of the compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified , Pivalo nole oxy methinole estenoreification, Ethoxykano lebo nino leoxie, chil eslation, phthalidyl esterification, (5-methyl- 2 -o-o xy 1, 3-di-o-xolene 1 4-inole) methy ^ / esthetic ^シ ク ロ, cyclohexene revolcane ester, a compound which has been esterified or methyl amido, and the like.
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （ I ) から製造することがで きる。  These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
また化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条5 件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。 また、 化合物 （ I ) は水和 物であってもよい。 また、 化合物 U ) は分子内に不斉炭素を有することもあり、 R配位または S配位の 2種類の立体異性体が存在する場合、 それら各々またはそれらの混合 物のいずれも本発明に含まれる。 化合物 （I ) が光学活性体である場合、 例え ば、 光学活性な出発物質を使用して製造するか、 るいは化合物 （I ) のラセ ミ体を従来の方法により光学分割する等により得ることができる。 In addition, prodrugs of the compound (I) can be prepared by the method described in Hirokawa Shoten, “Development of pharmaceuticals,” Volume 7 Molecular Design, 1 6 3 to 198. May be converted to compound (I). The compound (I) may also be a hydrate. Further, the compound U) may have an asymmetric carbon in the molecule, and when two stereoisomers of R coordination or S coordination exist, either of them or a mixture of them may be used in the present invention. included. When the compound (I) is an optically active substance, for example, it can be produced by using an optically active starting material, or obtained by optically resolving a racemate of the compound (I) by a conventional method, etc. Can.
化合物 （I ) は毒性が低く （例えば、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性 > 生殖 毒性、 心毒性、 薬物相耳作用、 癌原性等の点から医薬として、 より優れてい. ■ る） 、 そのまま医薬として、 または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混 合された医薬組成物として、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ブ タ、 マウ 、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ヒッジ、 ャギ等） に 対して安全に F X R阻害剤として投与することができる。  Compound (I) has low toxicity (for example, it is superior as a medicine from the viewpoints of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity> reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug phase ear effect, carcinogenicity, etc.) ■ As a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and the like known per se, a mammal (eg, human, monkey, ushi, umah, buta, mau, rat, hamster, It can be safely administered as an FXR inhibitor to Japanese rabbits, cats, dogs, dogs, etc.).
本発明の F X R阻害剤は、 優れた血中脂質改善作用を有することから、 食事 療法や運動療法といった生活習慣の改善や従来の治療剤 （ 物による摂食抑制 療法を含む） が無効あるいは効果が不十分であった患者に対しても有効な高脂 血症、 feH D Lコレステロール血症、 動脈硬化症 （例えば、 ァテローム性動脈 硬化症等） の予防 '治療剤として有用である。 例えば、 L D L—コレステロ一 ルの増加を伴う.高脂血症 （例えば、 I I aおよび l i b犁高脂血症、 複合型高脂 . 血症等） '、 糖尿病に伴わないァテロ ^ム性動脈硬化症、 高脂血症に伴わないァ テローム性動脈硬化症等にも有効であると期待される。 なお、 本発明における 「血中脂質改善作用」 とは、 血中の L D L—コレステロールを含む非 H D L— コレステロールの低下作用、 トリグリセリ ド低下作用、 H D L—コレステロ一 ル増加作用、 アポ蛋白 B 4 8および B 1 0 0低下作用、 アポ蛋白 A— I増加作 用等をいう。  Since the FXR inhibitor of the present invention has an excellent blood lipid improving action, lifestyle habits such as diet and exercise can not be improved or conventional treatments (including antifeedant therapy with a substance) can not be effective or effective. It is also useful as a therapeutic agent for the prevention and treatment of hyperlipidemia, feH DL cholesterolemia and arteriosclerosis (eg, atherosclerosis etc.), which is effective for patients who have been insufficient. For example, hyperlipidemia (eg, IIa and lib 犁 hyperlipidemia, combined hyperlipidemia, etc.) with increased LDL-cholesterol, 'atherosclerosis without diabetes' It is also expected to be effective for atherosclerosis and other diseases that do not accompany hyperlipidemia. In the present invention, the “blood lipid improving action” refers to the action to lower non-HDL-cholesterol including LDL-cholesterol in blood, triglyceride lowering action, HDL-cholesterol increasing action, apoprotein B 4 8 and blood lipids. B100 Lowering action, apoprotein A- I Increasing action etc.
本発明の F X R阻害剤は、 コレステロール異化排泄作用と H D L増加作用に 基づく動脈硬化抑制剤および動脈硬化退縮剤としても有用であることから、 既 存薬にない顕著な虚血性疾患 （例えば、 虚血性心疾患、 虚血性脳卒中等） の予 防および治療効果が期待できる。 また、 本発明の F X R阻害剤は、 黄色腫の予防 '治療にも有効であると考え られ'る ό Since the FXR inhibitor of the present invention is also useful as an arteriosclerosis inhibitor and an arteriosclerosis reductive agent based on cholesterol catabolism and HDL increase action, it is a remarkable ischemic disease (eg, ischemic property) which is not present in existing drugs. It can be expected to prevent and treat heart disease, ischemic stroke, etc.). In addition, the FXR inhibitor of the present invention is considered to be effective for the prevention 'treatment of xanthoma.
さらに、 本発明の F X R阻害剤は、 毒性を伴わない血漿中胆汁酸の増加作用 を有することが見出されており、 末梢での胆汁酸作用による抗炎 作用が期待 される。 従って、 炎症性疾患，（アレルギー性疾患、， リューマチ、 敗血症等） の 予防，治療にも有用であることが期待される。  Furthermore, the F 3 X R inhibitor of the present invention is found to have an effect of increasing plasma bile acid without toxicity, and an anti-inflammatory effect by bile acid action at the periphery is expected. Therefore, it is expected to be useful for the prevention and treatment of inflammatory diseases (allergy diseases, rheumatism, sepsis, etc.).
本発明の F X R阻害剤を投与するに際しては、 活性成分である化合物 （I ). またはそのプロドラッグ （以下、 本発明化合物ともいう） は、 原末のままでも よいが、 通常製剤用担体、 例えば、 賦形斉 lj (例えば、 炭酸カルシウム、 力オリ ン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 澱粉類、 結晶セルロース、 タルク、 ダラ-ュ 一糖、 多孔性物質等） 、 結合剤 （例えば、 デキス トリン、 ゴム類、 アルコール 化澱粉、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース、 プルラン等） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスポピドン、 低置換度ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 部分アルファ一化澱粉等） 、 滑沢剤 （例えば、 ス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸 ナトリウム等） 着色剤 （例えば、 タール色素 カラメル、 三二酸化鉄、 酸化 チタン、 ボフラビン類等） 、 矯味剤 （例えば、 甘味類、 香料等） 、 安定剤 When the FXR inhibitor of the present invention is administered, the active ingredient Compound (I). Or a prodrug thereof (hereinafter also referred to as the compound of the present invention) may remain as a bulk powder, but Amorphous lj (eg, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, starch monosaccharide, porous material, etc.), binder (eg, dextrin, rubber , Alcoholized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan etc., disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospopidone, low substitution degree hydroxypropyl) Cellulose, partially alpha-monostarized starch, etc.), lubricants (eg, Magnesium, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate etc.) colorant (e.g., tar pigments caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, etc.), flavoring agent (e.g., sweets, perfumes, etc.), a stabilizer
(例えば、 亜硫酸ナトリウム等） 、 保存剤 （例えば、 パラベン類、 ソルビン酸 等） 等の中から適宜、 適量用いて、 常法に従って調製された医薬製剤の形で F X R阻害剤として投与される。 An appropriate amount of (for example, sodium sulfite etc.), preservative (eg, parabens, sorbic acid etc.) etc. is used as an F X R inhibitor in the form of a pharmaceutical preparation prepared according to a conventional method.
本発明の F X R阻害剤は、 本発明化合物を疾病の治療及び予防に有効な量を 適宜含有する。 本発明化合物の F X R阻害剤中の含有量は、 通常製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0重量％である。 また本発明の F X R阻害剤は、 活性成分として 本発明化合物以外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これらの成分は本発 明の目的が達成される限り特に限定されず、 適宜適当な配合割合で使用が可能 である。 剤形の具体例としては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を 含む）.、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁 剤、 注射剤、 徐放性注射剤、 吸入剤、 軟膏剤:《 経口フィルム剤 （口腔内崩壊フ イルム剤を含む） 等が挙げられる。 これらの製剤は常法 （例えば、 日本薬局方 記載の方法等） に従って調製される。， . The FXR inhibitor of the present invention suitably contains the compound of the present invention in an amount effective for treatment and prevention of diseases. The content of the compound of the present invention in the FXR inhibitor is usually 0.1 to 10% by weight of the whole preparation. Further, the FXR inhibitor of the present invention may contain other pharmaceutical ingredients other than the present compound as an active ingredient, and these ingredients are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, It is possible to use it at any mix ratio. Specific examples of the dosage form include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, Release injection, inhalant, ointment: << Oral film (including orally disintegrating film), etc. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in Japanese Pharmacopoeia etc.). ,.
具体的には、 錠剤の製造法は、 本発明化合物をそのまま、 賦形剤、'結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 適当 な方法で顆粒とした後、 滑沢剤等を加え、 圧縮成型して製造する ；本発明化合 物をそのまま、 または賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加 剤を加えて均等に混和したものを、 直接圧縮成型して製造する ；あるいは、 予 め製造した顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、 圧縮成型して製造する。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加え ることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施すことも できる。  Specifically, in the tablet manufacturing method, the compound of the present invention as it is, with an excipient, a binder, a disintegrant or other suitable additives and uniformly mixed, is mixed with granules by an appropriate method. Then, lubricants etc. are added and compression molded to produce; the compound of the present invention as it is or after uniformly mixing excipients, binders, disintegrants or other suitable additives. Or Direct compression molding; Alternatively, they may be manufactured by compression molding after uniformly mixing the granules produced in advance or adding appropriate additives. In addition, coloring agents, flavoring agents, etc. can be added to this agent as necessary. Furthermore, this agent can be coated with a suitable coating agent.
注射剤の製造法は、 本発明化合物の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食塩水、 リンゲル液等に、 非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶角 、 懸濁 もしくは乳化して一定量とする力、 または本発明化合物の一定量をとり注射用 の容器に^封して製造することができる  In the preparation of injectables, a fixed amount of the compound of the present invention is suspended, emulsified or suspended in water for injection, physiological saline, Ringer's solution etc. in the case of aqueous solvents, and vegetable oil etc. in the case of non-aqueous solvents. It can be manufactured by taking a fixed amount of force or a fixed amount of the compound of the present invention and sealing it in a container for injection.
経口用製剤担体としては、 例えば、 デンプン、 マンニトール、 結晶セルロー ス、 カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されて いる物質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 グルコース溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加 剤を適宜添加することもできる。  As the pharmaceutical carrier for oral use, for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like are used. As a carrier for injection, for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion solution and the like are used. In addition, additives generally used in preparations can also be added as appropriate.
また、 本発明の F X R阻害剤は、 徐放性製剤として用いることもできる。 該 徐放性製剤は、 例えば、 水中乾燥法 （o /w法、 w Z o /w法等） 、 相分離法、 噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル (例えば、 マイクロスフェア 'マイクロカプセル、 マイクロパーティクル等） をそのまま、 あるいはこのマイクロカプセルまたは球状、 針状、 ペレッ ト状、 フィルム状、 'クリーム^の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、 投与することができる。 該剤型としては、 例えば、 非経口剤 （例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器等への注射または埋め込み剤；鼻腔、 直腸、 子宮等へ.の経粘膜剤 等） 、 経口剤 （例えば、 硬力.プセル 、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤 等） 等が挙げられる。 . ' . In addition, the FXR inhibitor of the present invention can also be used as a sustained release preparation. The sustained-release preparation is, for example, microcapsules (for example, microspheres) manufactured by an in-water drying method (o / w method, wZo / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method or a method analogous thereto. 'Microcapsule, micro particle etc) Alternatively, the microcapsule or the spherical, needle-like, pellet-like, film-like or 'cream' pharmaceutical composition can be formulated into various dosage forms as a starting material and administered. As the dosage form, for example, parenteral agents (eg, injection or implantation into muscle, subcutaneous, organs etc .; transmucosal agents etc. to nasal cavity, rectum, uterus etc.), oral agents (eg, hardness, etc.) (Pucels, soft capsules, granules, powders, suspensions etc.) '.
該徐放性製剤が注射剤である場合は、 マイクロカプセルを^散剤 （例えば、 , Tw e e n 80、 HCO— , 60等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリゥム等の多糖類；硫酸プロタミン、 ポリエチレングリコール等） 、 保存剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパ ラベン等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトー ノレ、 ブドウ糖等） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸キシロカイン、 クロロブタノ一 ル等） 等とともに水性懸濁剤とするか、 植物油 （例えば、 ，ゴマ油、 コーン油 等） あるいはごれにリン脂質 （例えば、 .レシチン等） を混合したもの、 または 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド （例えば、 ミグリオール 8 1 2等） とともに分散し て油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。  When the sustained release preparation is an injection, microcapsules (eg, surfactants such as Tween 80, HCO-, 60, etc .; polysaccharides such as carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hyaluronic acid sodium); Protamine sulfate, polyethylene glycol etc.), preservatives (eg methyl paraben, propyl paraben etc.), tonicity agents (eg sodium chloride, mannitol, sorbitone, glucose etc), local anesthetics (eg xylocaine hydrochloride, chlorobutanol 1) Or aqueous solution, vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil etc.) or a mixture of phospholipids (eg. Lecithin etc.) or medium-chain fatty acid triglyceride (eg , Miglyol 8 1 2 etc.) as an oily suspension Release into a sustained release injection.
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合-、 その平均粒子径は、 約 0. 1 ' ないし約 300 mであり、 好ましくは、 約 1ない.し約 1 5 Ο μπι、 さらに好 ましくは約 2ないし約 1 00 /imである。  When the sustained release preparation is a microcapsule-its average particle size is about 0.1 to 300 m, preferably about 1 to about 15 約 μπι, more preferably It is about 2 to about 100 / im.
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガ ンマ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定さ れない。  In order to make the microcapsules into a sterile preparation, there may be mentioned, for example, a method of sterilizing all the production steps, a method of sterilizing with a gamma ray, and a method of adding a preservative, but not particularly limited.
本発明の FX R阻害剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは体 重等によっても異なるが、 例えば、 動脈硬化症の予防，治療剤として成人患者 に経口的に投与する場合、 本発明化合物として 1日当たり 0. l〜500mg ノ日、 好ましくは 1〜 1 0 Omg 日を 1〜数回に分けて投与するのが望まし レ、。 投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。 また、 本発明の FX R阻害剤の例としての徐放性製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 .患者の年令あるいは体重等の他に、 放出の持続時間等によっても種々異 なる力 活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、 その投与回数は、 1日ないし 3日あるいは 1週間ないし 3ヶ月に 1回等状況に よって適宜選ぶことができる。 ， Although the dose of the FXR inhibitor of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age or body weight of the patient, etc., for example, when orally administered to adult patients as a preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis. The compound of the present invention preferably contains 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day, in one or more divided doses. The route of administration may be oral or parenteral. In addition, the dose of the sustained release preparation as an example of the FXR inhibitor of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age of patient, body weight, etc., and also depending on duration of release etc. The effective concentration of the active ingredient is not particularly limited as long as it is maintained in the body, and the number of administrations can be appropriately selected according to the situation such as once every 1 to 3 days or 1 week to 3 months. ,
本発明の FXR阻害剤は他の薬物治療やホルモン補充療法、 外科的手法と併 - 用することができる。 従って、 本発明はまた、 FXR阻害剤と他の薬物や各種 治療方法とを組み合わせて,なる併用剤も提供する。  The FXR inhibitors of the present invention can be used in combination with other drug treatments, hormone replacement therapy and surgical procedures. Thus, the present invention also provides a combination agent comprising the FXR inhibitor in combination with other drugs and various treatment methods.
本発明の併用剤において FXR阻害剤と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と 略記する場合がある） としては、 例えば、 FXR阻害剤以外の血中脂質改善作 用を有する薬物、 あるいは動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患のレ、ず れかに対して予防 ·治療効果を示す薬物等が挙げられる。  Examples of the drug that may be used in combination with the FXR inhibitor in the combination agent of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as combined drug) include, for example, drugs having blood lipid improving activity other than FXR inhibitors, or arteriosclerosis or Examples of drugs that promote or prevent ischemic heart disease include drugs that show preventive or therapeutic effects on any of them.
' FXR阻害剤以外の血中脂質改善作用,を有する薬物としては、 例えば、 HM G— C o A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 スクアレン合成酵素阻害 剤、 ACAT (A c y l _C oA : c h o l e s t e r o l a c y l t r a n s f e r a s e) 阻害剤、 コレステロール吸収抑制薬ェゼチマイブ等が挙げ られる。 .. ',  Examples of drugs having blood lipid improving activity other than FXR inhibitors include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, fibril compounds, squalene synthetase inhibitors, ACAT (Acyl_CoA: cholesterol. A) inhibitors, cholesterol absorption inhibitor ezetimibe, etc. .. ',
HMG'— C o A還元酵素阻害薬としては、 例えは'、 プラバスタチン、 シンパ スタチン、 ロノくスタチン、 アトノレバスタチン、 フノレノくスタチン、 ピタノくスタチ ン、 ロスパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等が挙げられる。 フイブラート系化合物としては、 例えば、 ベザフイブラート、 ベクロブラー ト、 ビニフイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフィ ブラート、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフイブラート、 ゲム フイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シ ムフイブラート、 テオフイブラート等が挙げられる。  As HMG'-COA reductase inhibitors, for example, ', pravastatin, sinpa statin, ronok statin, atonorevastatin, furoleno statin, pitano's statin, rospastatin or their salts (eg, sodium salts etc.) Etc.). Examples of the fibril compounds include bezafolate, beclobrate, biniflate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, fetobiflate, phenobiflate, gem veif pill, nicofibrat, pyribiflate, lonifibrate, Examples include simiflorate and theopheasulat.
スクアレン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 W09 7 1 0224に記載 の化合物、 例えば、 N— [ [ (3 R， 5 S) - 1 - (3—ァセ トキシ一 2, 2 —ジメチルプロピル） 一 7—クロロー 5— ( 2， 3—ジメ トキシフエ二ノレ） -As a squalene synthetase inhibitor, for example, a compound described in W09710224, for example, N— [[(3 R, 5 S)-1-(3-Acetoxy 1, 2 2 —Dimethylpropyl) 1—Chloro-5— (2, 3—Dimethyoxylebinone)-
2—ォキソ一 1 , 2， 3 , 5—テトラヒ ドロ一 4 , 1—ベンゾォキサゼピン一2-1 1, 2, 3, 5-Tetrahydro 1 4, 1-Benzoxazepine 1
3—ィル] ァセチル] ピペリジン一 4—酢酸等が挙げられる。 3-yl] acetyl] piperidine 1 4-acetic acid and the like.
A C A T阻害剤としては、 例えば、 .アバシマイブ、 'エフルシマイブ、 パクチ マイブ等が挙げられる。 .  ACAT inhibitors include, for example,. Avasimibe, 'eflusimibe, pactimibe and the like. .
上記以外にも、 血中脂質改善作用を有する薬物と、しては、 例えば、 陰イオン 交換樹脂 （例、 コレスチラミン等） 、 プロブコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール、 ニセリ トローノ,レ等） 、 魚油製剤 （例、 ィコサペント酸ェチル、 ド コサへキサェン酸ェチル、 あるいはそれらの混合物） 、 植物ステロール （例、 ソイステ b—ル、 ガンマオリザノール等） 等が挙げられるが、 それらに限定さ れない。  In addition to the above, as drugs having a blood lipid improving action, for example, anion exchange resins (eg, cholestyramine etc.), probucol, nicotinic acid type drugs (eg, nicomol, niceri torono, les etc.) And fish oil formulations (eg, icosapentoethyl acetate, docosahexaenoic acid, or a mixture thereof), plant sterols (eg, soy ester, gamma oryzanol etc.) and the like, but not limited thereto.
ホルモン補充療法としては甲状腺ホルモンやエストロゲン補充療法等が挙げ られる。 ι Hormone replacement therapy includes thyroid hormone and estrogen replacement therapy. moth
外科的手法としては、 L D Lァフェレ一シス、 経皮的冠動脈形成術、 経皮的 冠動脈 ik行再開術、 ステント留置等のインターペンション処置等が挙げられる 力 それらに限定されない。  Surgical techniques include LPD apheresis, percutaneous coronary angioplasty, percutaneous coronary artery ik line resumption, interventions such as stent placement, etc. Forces are not limited to them.
一方、 動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患や病態、 要因として高血 圧や糖尿^、 肥満、 易血栓性、 自己免疫性高脂血症、 炎症性疾患、 感染症等が 知られているが、 それらのいずれかに対して予防■治療効果を示す薬物として は、 例えば、 高血圧治療薬、 糖尿病治療薬、 抗肥満薬、 抗血栓薬、 抗炎症薬、 抗リウマチ薬、 抗菌薬、 抗真菌薬、 抗ウィルス薬、 抗アレルギー薬、 抗血管障 害薬等が挙げられるが、 それらに限定されない。  On the other hand, various diseases and pathological conditions promoting arteriosclerosis and ischemic heart disease, high blood pressure, diabetes, thrombosis, autoimmune hyperlipidemia, inflammatory diseases, infections etc. are known as factors. However, as drugs that show preventive effects on any of them, for example, antihypertensive drugs, antidiabetic drugs, antiobesity drugs, antithrombotic drugs, antiinflammatory drugs, antirheumatic drugs, antibacterial drugs, These include, but are not limited to, antifungal drugs, antiviral drugs, antiallergic drugs, and antiangiogenic drugs.
糖尿病治療薬としては、 例えば、 P P A Rモジュレーター、 インスリン分泌 促進薬、 ビグアナイド剤、 インスリン製剤、 α—ダルコシダーゼ阻害薬、 β 3 ァゴ-スト等が挙げられる。  Examples of antidiabetic agents include P AR modulators, insulin secretagogues, biguanides, insulin preparations, α-Dalcosidase inhibitors, β3 agonists and the like.
ここで P P A Rモジュレーターとしては、 ダリタゾン系薬剤およびダリタザ ール系薬剤などの PPAR y 作用薬のほか、 PPAR S 作用薬が挙げられる。 例えば、 トログリタゾンゃピオグリタゾン、 口ジグリタゾン、 ムラグリタザール、 GW501516等が挙げられる。 Here, PPAR modulators include PPAR y agonists as well as PPAR y agonists such as daritazone drugs and daritazal drugs. For example, Troglitazone, pioglitazone, oral diglitazone, muraglitazar, GW501516, etc. may be mentioned.
インスリン分泌促進薬としては、 例えば、 スルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えば、 Ύルブタミ ド、 クロルプロ パミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリク pビラミ ドおよびそのアンモ ニゥム塩、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 1一プチルー 3—メタ二リルゥ レア、 カルプタミ ド、 ク:リポルヌリ ド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセ ピド、 グリプチアゾール、 ク"リブゾール、 グリへキサミ ド、 グリミジン、 グリ ピナミ ド、 フェンブタミ ド、 トルシクラミ ド、 グリメピリ ド等が挙げられる。 これら以外にも、 インスリン分泌促進剤としては、 例えば、 N— 〔 〔4— ( 1 ーメチノレエチノレ） シクロへキシノレ〕 カノレポ-ノレ〕 一D—フエニノレアラニン [ナ テグリニド] 、 （2 S) — 2—ベンジル一 3 (シス一へキサヒ ドロ一 2—^ < クインドリニルカルボニル） プロピオン酸カルシウム 2水和物 [ミチグリニ ド] 、 レノヽ0グリニド、 G L P (G l u c a g o n— 1 i k e p e p t i d e) _ 1、 G L P- 1 (7— 3 6) —アミ ド、 V 8— G L P— 1 (LY— 3 0 7 1 6 1 ) 、 エタセンジン一 4 (AC- 2 9 9 3) 、 D P P— 7 2 8— A、 V 一 4 1 1、 J T、一 6 0 8等が挙げられる。 '， Examples of the insulin secretagogue include sulfonylurea agents. Specific examples of the sulfonylurea agent include, for example, carbutamid, chlorpropamide, torazamide, assetohexamide, Glic p-viramide and its ammonium salt, dalibenclamide, dariclazide, 1-peptyl 3-metabiol Lilurea, carptamide, g: lipornulide, glipizide, glyquidone, glisoxide, glypthiazole, cu'ribol, glyhexamide, glymidine, glypiminide, fenbutamide, tolcyclamide, glymepyride, etc. may be mentioned. Besides, as an insulin secretion promoter, for example, N-[[4- (1-methinoleetinore) cyclohexylene] canolepo-nore] D-phenenorealanine [nateglinide], (2S) — 2— Benzyl 1 3 (C s 1 H 2 ヒ 1 2 — ^ <Quin (Drylylcarbonyl) calcium propionate dihydrate [mitiglinide], Leno グ リ0 glinide, GLP (G lucagon-1 ikepeptide) _ 1, GLP- 1 (7- 36)-amide, V 8- GLP -1 (LY-3 0 7 1 6 1), ethasendin 1-4 (AC- 2 9 9 3), DPP-7 2 8-A, V 1 4 1 1, JT, 1 6 0 8 etc. ',
ビグアナィ ド剤としては、 例えば、 フェンホルミ.ン、 メ トホノレミン、 ブホル ミン等が挙げられる。  As biguanide agents, for example, phenhormone, methomoremin, buformin and the like can be mentioned.
インスリン製剤としては、 例えば、 ゥシ、 ブタの脾臓から抽出された動物ィ ンスリン；ブタの膝臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合 成ヒ トインスリン；大腸菌， ィーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トイン スリン等が挙げられる。 インスリンとしては、 0. 4 5から0. 9 (w/ w) %の亜鉛を含むィンスリン亜鉛；塩化亜鉛， 硫酸プロタミンおよびィンス リンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛等も用いられる。 さらに、 イン スリンは、 そのフラグメントあるいは誘導体 （例、 I N S— 1等） であっても よい。 なお、 インスリンには、 超速効型、 速効型、 二相型、 中間型、 持続型等 種々のものが含まれるが'、 これらは患者の病態により適宜選択できる。 Examples of insulin preparations include: insulin, animal insulin extracted from the spleen of a pig; half-synthesized human insulin enzymatically synthesized from insulin extracted from the knee of a pig; Examples include engineered insulin and the like. As insulin, insulin zinc containing 0.4 to 0.9% (w / w) of zinc; zinc chloride, protamine sulfate and protamine insulin zinc produced from insulin are also used. Furthermore, insulin may be a fragment or derivative thereof (eg, INS-1 etc.) Good. Although insulin includes various substances such as ultra-rapid, fast-acting, biphasic, intermediate and sustained types, these can be selected appropriately according to the condition of the patient.
α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えば、 ァカルボース、 ボグリボース、 ミグリ トール、 エミダリテート等が挙げられる。 . .  Examples of the α-durcosidase inhibitor include acarbose, voglibose, miglitol, emidalitate and the like. .
]3 3ァゴニスト （ i3 3ァド,レナリン受容体作動薬） としては、 例えば、 S R — 586 1 1— A、 S B— 2 26 5 5 2、 AZ 40 140等が挙げられる。 上記以外にも、 糖尿病治療薬としては、 例えば、 ェルゴセット、 プラムリ.ン ' タイド、 レプチン、 BAY「 27— 9 95 5、 T— 1 09 5等が挙げられる。  Examples of the 3 3 agonist (i 3 3 add, renalin receptor agonist) include S R — 586 11-A, S B-2 26 5 52, AZ 40 140 and the like. In addition to the above, as an antidiabetic drug, for example, ergoset, pramrien 'tide, leptin, BAY “27-9 5 5 5, T 1 0 9 5 etc. may be mentioned.
抗肥満薬としては、 例えば、 リパーゼ IS害薬や、 食欲抑制薬としてメラニン 凝集ホルモン受容体拮抗薬やカンナビノィド受容体拮抗薬等が挙げられる。 リパーゼ阻害薬としては、 例えば、 オルリスタツトゃ AT L— 962等が挙 げられる。 食欲抑制薬としては、 例えば、 デクスフェンフラミン、 フルォキセ チン、 シブトラミン、 バイァミン、 リモナバン等が挙げられる。  Examples of anti-obesity agents include lipase IS-harmful agents, and as anorectic agents, melanin-concentrating hormone receptor antagonists and cannabinoid receptor antagonists. As a lipase inhibitor, for example, Orlistat, ATL- 962 and the like can be mentioned. As an appetite suppressant, for example, dexfenflamine, fluoxetine, sibutramine, bayamine, rimonaban and the like can be mentioned.
高血圧治療薬としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 カルシ ゥム拮抗薬、 カリウムチャンネル開口薬、， アンジォテンシン I I拮抗薬、 利尿 剤等が挙げられる。 ' アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 例えば、 カプトプリル、 ェナラ プリル、 'ァラセプリル、 デラプリル、 ラミプリル、 リジノプリル、 イミダプリ ノレ、 べナゼプリル、 セロナプリル、 シラザプリル、 ェナラブリラート、， フオシ ノプリル、 モベルトプリル、 ぺリンドプリル、 キナプリル、 スピラプリル、 テ モカプリル、 トランドラプリル、 マニジピン等が挙げられる。  Examples of antihypertensive drugs include angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists, diuretics and the like. As angiotensin converting enzyme inhibitors, for example, captopril, phenarapril, pararacel, delapril, lamipril, lisinopril, imidapril nore, benazepril, celonapril, cilazapril, phenala brillate, feline napilipelide, Spirapril, temocapril, trandolapril, manidipine etc. may be mentioned.
カルシウム拮抗薬としては、 例えば、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホ二 ジピン、 二カルジピン等が挙げられる。  As a calcium antagonist, for example, two-fedipine, amlodipine, ehodidipin, nicardipine and the like can be mentioned.
カリウムチャンネル開口薬としては、 例えば、 レブクロマカリム、 L— 2 7 1 5 2、 AL 06 7 1、 N I P— 1 2 1等が挙げられる。  Examples of the potassium channel opener include levcromakalim, L- 2 125 2, AL 0 6 7 1, N 1 P- 1 2 1 and the like.
アンジォテンシン I I拮抗薬としては、 例えば、 口サルタン、 カンデサルタ ンシレキシチル、 ノ ノレサルタン、 ィルベサルタン、 （5—メチル一2—ォキソ - 1 , 3—ジォキソレンー 4一^ fル） メチル 4— ( 1ーヒ ドロキシー 1ーメ チルェチル） 一 2—プロピノレー 1 _ [ 2 ' — ( 1 H—テトラゾーノレ一 5—ィ ル） ビフエニル一 4一ィルメチル] イミダゾール一 5—カルポキシレート （C S— 8 6 6 ) 、 E 4 1 7 7等が挙げられる。 . '― Examples of the angiotensin II antagonist include, for example, oral sultan, candesartan silexityl, noresartan, irbesartan, (5-methyl-l-oxo -1, 3-Dioxolene-4 1 ^ f 1) Methyl 4-(1-hydroxyl group 1-methyl et al) 1-2-Propinoleate 1 _ [2 '-(1 H-tetrazonole 1-5 yl) biphenyl 1-1 Ylmethyl] imidazole-1-carpoxylate (CS-866), E417, and the like. '-
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体製剤、 チアジド系製剤、 抗アル ドステロン製剤、 炭酸脱水酵素阻害剤、 クロルベンゼンスルホンァミ.ド系製剤 等が挙げられる。.  Examples of the diuretic include xanthine derivatives, thiazides, anti-aldosterone, carbonic anhydrase inhibitors, chlorobenzenesulphonides and the like. .
キサンチン誘導体製剤としては、 例えば、 サリチル酸ナトリウムテオブロミ ン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等が挙げられる。 .  Examples of xanthine derivative preparations include sodium theobrominate salicylate, calcium theopromine salicylate and the like. .
チアジド系製剤としては、 例えば、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンチノレ ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等 が挙げられる。  Examples of the thiazide-based preparation include, but are not limited to, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, bencilole hydroclorothiazide, penflutizide, polythiazide, methycrothiazide and the like.
抗アルドステロン製剤としては、 例え 、 スピロノラタ トン、 トリアムテレ ン等が挙げられる。  Anti-aldosterone preparations include, for example, spironorataton, triamterene and the like.
炭酸脱水酵素阻害剤としては、 例えば、 ァセタゾラミ ド等が挙げられる。 クロルベンゼンスルホンアミ ド系製剤としては、 例えば、 クロルタリ ドン、 メフルシ'ド、 インダパミ ド等が挙げられる。  Examples of carbonic anhydrase inhibitors include, for example, facetazolamide. Examples of the chlorobenzenesulfonamide-based preparation include chlorthalidone, mefruside, indapamide and the like.
上記以外にも、 利尿剤としては、 例えば、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタ クリン酸、 ピレタ -ド、 ブメタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。  In addition to the above, examples of diuretic include azosemide, isosorbide, etatric acid, pyretade, bumetanide, furosemide and the like.
抗血栓薬としては、 例えば、 へパリン、 ヮノレフアリン、 抗トロンビン薬、 血 栓溶解薬、 血小板凝集抑制薬等が挙げられる。  Examples of the antithrombotic agents include heparin, zetaphoraline, antithrombin agents, thrombolytic agents, platelet aggregation inhibitors and the like.
へパリンとしては、 例えば、 へパリンナトリウム、 へパリンカルシウム、 ダ ルテパリンナトリゥム等が挙げられる。  Examples of heparin include heparin sodium, heparin calcium, dalteparin natrium and the like.
ヮルフアリンとしては、 例えば、 ヮルフアリンカリウム等が挙げられる。 抗トロンビン薬としては、 例えば、 アルガトロバン等が挙げられる。 血栓溶解薬としては、 例えば、 ゥロキナーゼ、 チソキナーゼ、 アルテプラー ゼ、 ナテプラーゼ、 モンテプラーゼ、 パミテプラーゼ等が挙げられる。 Examples of sulfaline include sulfaline potassium and the like. Examples of antithrombin agents include argatroban and the like. Examples of thrombolytic agents include urokinase, tysokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitheplase and the like.
血小板凝集抑制薬としては、 例えば、 塩酸チクロビジン、 シロスタゾール、 ィコサペント酸ェチル、.ベラプロスト―ナトリウム、 ¾酸サルポダレラ一ト等が 挙げられる。 .  Examples of the platelet aggregation inhibitor include ticlovidine hydrochloride, cilostazol, icosapentolate cetyl, beraprost-sodium, and salpoda tetraphosphate. .
抗炎症薬としては、 例えば、 シクロォキシゲナーゼ （C O X) 阻害薬である 非ステロイド消炎鎮痛薬 （例えば、 各種アスピリン等のサリチル酸系薬剤、 , フエナム酸、 フルフエナム酸等のアントラニール系薬剤、 インドメタシン、 ス リンダク、 ァセメタシン等のインドール酢酸系薬剤、 ジクロフエナック、 フエ ンブフェン等のフエ-ル酢酸系薬剤、 イブプロフェン、 ケイ トプロフェン、 口 キソプロフェン、 ナプロキセン、 チアプロフェン等のプロピオン系薬剤、 ピロ キシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム等のォキシカム系薬^ fl ケトフエ ルブタゾン等のピラゾロン系薬剤等） 、 抗サイ トカイン學 （例：抗 T N F— α抗体、 抗 I L— 6抗体等の抗サイ ト力イン抗体、 サイ ト力イン遺伝子のァ ンチセンスオリゴヌクレオチド、 サイ ト イン結合蛋白質等） 等が挙げられる。 抗リウマチ薬としては、 例えば、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 オーラフフィ ン等の金製剤、 ブシラミン、 ぺニシラミン等のぺニ "^ラミン系薬剤、 口ベンザ リットニチトリウム等の口ベンザリット系薬剤、 アタリタツト、 サラゾスルフ アビリジン、 メ トトレキサート、 ミゾリピン、 シクロスポリン、 ァザチォプリ ン、 シクロフォスフアミ ド、 フアルネシル酸プレドニゾロン等が挙げられる。 抗菌薬としては、 例えば、 ぺニシリン系抗生物質 （例：サヮシリン、 パセト シン、 ャマシリン、 バカシノレ、 ビクシリン、 ペントレックス等） 、 セフエム系 抗生物質 （例：ケフレックス、 ケフラール、 セフゾン、 トミロン、 セフスパン、 パンスポリン等） 、 マクロライド系抗生物質 （例：エリス口シン、 クラリス、 クラリシッド、 ノレリツド、 ジョサマイシン等） 、 テトラサイクリン系抗生物質 (例： ミノマイシン、 ビブラマイシン、 ヒ ドラマイシン、 レダマイシン等） 、 ホスホマイシン系抗生物質 （例： ホスミシン、 ユーコシン等） 、 アミノグリコ シド系抗生物質 （例：カナマイシン等） 、 ニューキノロン系抗菌剤 （例： クラ ビッ ト、 タリビッド、 バクシダール、 トスキサシン、 ォゼッタス等） 等が挙げ られる。 As anti-inflammatory agents, for example, non-steroidal anti-inflammatory analgesics that are cyclooxygenase (COX) inhibitors (for example, salicylic acid-based drugs such as various aspirins, anthranyl-based drugs such as fenamic acid and flufenamic acid, indomethacin Indole acetic acid drugs such as sulindac, acemetacin, phenylacetic acid drugs such as diclofenac, phenbufen, ibuprofen, keitoprofen, oral proprio drugs such as xoprofen, naproxen, thiaprofen, piroxicam, tenoxicam, anpyroxicam, etc. Anti-cytokine (eg, anti-TN-α antibody, anti-IL-6 antibody, etc.), anti-cytokine (eg, anti-TN-α antibody, anti-IL-6 antibody, Antisense oligonucleotide, Lee Doo-in-binding protein, etc.), and the like. Examples of anti-rheumatic drugs include gold preparations such as sodium gold thiomalate, auraffin and the like, peniamines such as bucilamine and penicillamine, oral benzalides such as oral benzalit nitritium, alizatotuto, salazosulfur And methotrexate, mizolipin, cyclosporin, azathipurine, cyclophosphamide, and prednisolone farnesyl acid, etc. Examples of antibacterial agents include penicillin antibiotics (eg, saucillin, pasetin, jamasillin, bakashirine, vixcillin, and the like). , Pentorex, etc., cefem antibiotics (eg: keflex, kefural, cefzone, tomiron, cefpan, panspoline etc.), macrolide antibiotics (eg: erythorax sinus, claris, clary) Head, Noreritsudo, josamycin, etc.), tetracycline antibiotic (e.g. minocycline, Biburamaishin, human drama leucine, Redamaishin etc.), fosfomycin antibiotic (eg Hosumishin, Yukoshin etc.), aminoglycoside Sid antibiotics (eg: kanamycin etc.), new quinolone antibiotics (eg: Clavite, Taribid, Baccidar, Tosxacin, osettas etc.) and the like can be mentioned.
抗真菌薬としては、 例えば、 ポリ ン系抗真菌薬… (例： トリコマイシン、 了 ムホテリシン B、 ナイスタチン等） 、 イミダゾーノレ系抗真菌薬 （例：ェコナゾ ール、 ミコナゾール、 クロ トリマゾール等） 、 トリァゾール系抗真菌薬 （例 ： フルコナゾール、 イ トラコナゾール、 フルコナゾール等） 、 ァリルアミン系抗 真菌薬 （例：ブテナフィン、 塩酸テルビナフイン等） 、 フルシトシン （5— F C ) ,系抗真菌薬 （例： フルシトシン等） 等が挙げられる。  Examples of antifungal agents include, for example, porin antifungal agents (eg, trichomycin, lymphotetericin B, nystatin etc.), imidanolole antifungal agents (eg, econazol, miconazole, clotrimazole etc.), triazole type Fungal drugs (eg: fluconazole, itraconazole, fluconazole etc.), arylamines (eg. Butenafin, terbinafine hydrochloride etc.), flucytosine (5-FC), antifungal drugs (eg. Flucytosine etc.) etc. Be
抗ウィルス薬としては、 例えば、 核酸合成阻害型抗ウィルス薬 （例：ァシク 口ビノレ、 ガンシク口ビノレ、 ビダラビン、 ホス力/レネッ ト、 ジドブジン、 ラミブ ジン、 ジダノシン等） 、 細胞内進入抑制型抗ウィルス薬 （例：ァマンタジン、 ザナミビル、 ォセルタミビル等） 、 宿主感染防御能亢進型抗ウィルス薬 （例： インターフェロン、 イソプリノシン等） 等が挙げられる。  The antiviral agents include, for example, nucleic acid synthesis-inhibiting antiviral agents (eg, oral cavity binole, ganglion oral binole, vidarabine, phosgene / lenet, zidovudine, lamivudine, didanosine etc.), intracellular entry inhibitory antiviral Drugs (eg: amantadine, zanamivir, oseltamivir etc.), host infection-enhanced antiviral drugs (eg, interferon, isoprinosine etc.), etc. may be mentioned.
抗アレルギー薬としては、 例えば、 抗ヒスタミン系抗アレルギー薬 （例：ケ トチフェン、 ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、 メキタジン、 塩酸ェピナスチン、 テルフヱナジン等） 、 非抗ヒスタミン系抗アレルギー薬 （例：塩酸ォザダレル、 クロモグ'リク酸ナトリ ウム、 トラ-ラス小、 レビリナス ト、 アンレキサノクス 等） 等が挙げられる。  Examples of anti-allergic agents include anti-histamine anti-allergic agents (eg: ketifene, azelastine, oxatomid, mequitazine, epinastine hydrochloride, terfuzinazine etc.), non-anti-histamine anti-allergic agents (eg: osadalel hydrochloride, cromog 'Rik) Sodium acid, small torus, levulinast, anlexanox etc.).
抗血管障害薬としては、 例えば、 シロスタゾール、 アブシキシマブ等が挙げ られる。  Examples of anti-angiogenic drugs include cilostazol, abciximab and the like.
本発明に用いられる F X R阻害剤と併用薬物の投与形態は特に限定されず、 投与時に、 F X R阻害剤と併用薬物とが組み合わされていてもよい。 このよう な投与形態としては、 例えば、 （1 ) F X R阻害剤と併用薬物とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤 （いわゆる合剤） の投与、 （2 ) F X R阻害剤と併 用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 ( 3 ) F X R阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同 一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) FXR阻害剤と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5) FXR阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 剤の異なる投 与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 FXR阻害剤→併用薬物の順序で の投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 The administration mode of the FXR inhibitor and the concomitant drug used in the present invention is not particularly limited, and the FXR inhibitor and the concomitant drug may be combined at the time of administration. As such administration mode, for example, (1) administration of a single preparation (so-called combination preparation) obtained by simultaneously formulating the FXR inhibitor and the concomitant drug, and (2) the drug together with the FXR inhibitor Coadministration of the two preparations obtained by separately formulating the same formulation by the same administration route, (3) the same two preparations obtained by separately formulating the FXR inhibitor and the concomitant drug Administration with time difference by one administration route, (4) Simultaneous administration by two administration routes of two kinds of formulations obtained by separately formulating FXR inhibitor and concomitant drug, (5) FXR inhibitor and Administration of the two drugs separately formulated with the concomitant drug with different administration routes with different administration time (eg, administration in the order of FXR inhibitor → concomitant drug, or administration in the reverse order) Etc.).
本発明で、 例えば、 「FXR阻害剤と併用薬物との併用」 という場合は、 両 薬物の上記の投与形態のいずれの態様における併用をも意味し、 また、 「FX R阻害剤と併用薬物とを組み合わせてなる剤」 という場合は、 両薬物が上記の 投与形態のいずれの態様において併用されるために調製された剤をも意味する。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択する ことができる。 また、 FXR阻害剤と併用薬物の配合比は、 併用薬物の種類、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせ等により適宜選択するこ とができる。 例えば、 ヒ トに対して併用薬物として HMG— C o A還元酵素阻 害薬を投与する場合、 HMG— C o A還 ¾酵素阻害薬 1重量部に対し、 FXR 阻害剤を◦. 0 1ないし 1 00重量部用いればよレ、。  In the present invention, for example, “combination with FXR inhibitor and concomitant drug” means combination in any aspect of the above-mentioned administration forms of both drugs, and “in combination with FXR inhibitor and concomitant drug” When referring to an agent which is a combination of the above, it also means an agent prepared for combining both drugs in any aspect of the above-mentioned administration forms. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used. In addition, the compounding ratio of the FXR inhibitor and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the type of concomitant drug, administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when an HMG-COA reductase inhibitor is administered as a concomitant drug to a human, the FXR inhibitor may be added to 1 part by weight of the HMG-COA reductase inhibitor in 1 to 0.1 minutes. Let's use 100 parts by weight.
前^のように F X R阻害剤は強力な血中脂質改善作用を有することから、 黄 色腫 （X a n t h oma t o s i s) に対する改善作用も期待できる。 かかる 化合物は組織の損傷、 機能不全に対して于防 ·治療効果を示すことから、 その ままで、 あるいは適当な賦形剤等の添加物とともに、 医薬以外の皮膚外用剤 (医薬部外品、 化粧料等；以下、 単に 「本発明の外用剤」 と略記する場合があ る） として、 皮膚の損傷 '変性防止のために用いることができる。  As in the previous ^, since F X R inhibitors have a strong blood lipid improving action, they can also be expected to have an improving action on xanthoma (X an hom o ma t o s). Since such compounds exhibit antihypertensive / therapeutic effects against tissue damage and dysfunction, external skin preparations other than medicine as they are or together with additives such as suitable excipients, etc. Cosmetics, etc .; hereinafter, may be simply referred to as “the external preparation of the present invention”, which can be used for preventing damage to the skin.
本発明の外用剤は、 水溶液、 油液、 その他の溶液、 乳液、 クリーム、 ゲル、 懸濁液、 マイクロカプセル、 粉末、 顆粒等の形態をとり得る。 それ自体既知の 方法でこれらの形態に調製した上で、 ローション製剤、 乳液剤、 クリーム剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 ハツプ剤、 エアゾール剤等として、 身体に塗布、 貼付、 噴霧 することができる。 本発明の外用剤には、 通常使用されている賦形剤、 香料等をはじめ、 油脂類、 界面活性剤、 防腐剤、 金属イオン封鎖剤、 水溶性高分子、 増粘剤、 粉末成分、 紫外線防御剤、 保湿剤、 他の薬効成分、 酸化防止剤、 p H調整剤、 洗浄剤、 乾 燥剤、 乳化剤等を適宜配合できる。 - 油脂類としては、 例えば、 液体油脂 （例：アポ',ガド油、 ツバキ油等） 、 固体 油脂 （例：カカオ脂、 ヤシ油、 馬脂、 硬化ヤシ油等） 、 ロウ類 （例： ミツロウ、 キャンデリラロウ、 綿!？ゥ、 カルナウパロウ等） 、 炭化水素油 （例：流動パラ フィン、 パラフィン等） 、 高級月旨肪酸 （例： ラウリン酸、 ミリスチン酸、 ノ^レ ミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸等；！ 、 高級アルコール （例： ラウリルァ ルコール等の直鎖アルコール、 モノステアリルグリセリンエーテル （バチルァ ルコール） 等の分岐鎖アルコール等） 、 合成エステル油 （例： ミ リスチン酸ィ ソプロピル、 オクタン酸セチル等） 、 シリコーン類 （例：ジメチルポリシロキ サン等の鎖状ポリシロキサン、 デカメチルポリシロキサン等の環状ポリシロキ サン、 3次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、 シリコーンゴム等） が 挙げられる。 The external preparation of the present invention may take the form of an aqueous solution, oil solution, other solution, emulsion, cream, gel, suspension, microcapsule, powder, granules and the like. It can be applied to, applied to, and sprayed on the body as a lotion preparation, an emulsion, a cream, an ointment, a plaster, a hap, an aerosol and the like after being formulated into these forms by methods known per se. The external preparation of the present invention includes commonly used excipients, flavors and the like, oils and fats, surfactants, preservatives, sequestering agents, water-soluble polymers, thickeners, powder components, ultraviolet rays Protective agents, moisturizers, other medicinal ingredients, antioxidants, pH adjusters, detergents, drying agents, emulsifiers, etc. can be appropriately blended. -As fats and oils, for example, liquid fats and oils (eg: apo ', Gado oil, camellia oil etc.), solid fats and oils (eg: cocoa butter, coconut oil, horse fat, hardened coconut oil etc.), waxes (eg, beeswax , Candelilla wax, cotton !, carnapallow etc., hydrocarbon oil (eg, liquid paraffin, paraffin etc.), high-grade fatty acid (eg, lauric acid, myristic acid, no ^ lemitic acid, stearic acid Higher alcohols (eg, straight-chain alcohols such as lauryl alcohol, branched-chain alcohols such as monostearylglycerin ether (butyl alcohol), etc.), synthetic ester oils (eg, isopropyl myristate, octanoic acid) Cetyl, etc.), silicones (eg, linear polysiloxanes such as dimethylpolysiloxane, cyclic polymers such as decamethylpolysiloxane Siloxane, silicone resins forming a three-dimensional network structure, silicone rubber, etc.).
界面活性剤としては、 ァニオン界面活性剤 （例： ラウリン酸ナトリウム、 ラ ゥリル硫酸ナト、リゥム、 ラウロイルサルコシンナトリウム、 硬化ヤシ油脂肪酸 グリセリン硫酸ナトリウム、 ロート油等） 、 カチオン界面活性剤 （例：塩化ス テアリルトリメチルアンモニゥム、 ポリアミン脂肪酸誘導体、 ァミルアルコー ノレ脂肪酸誘導体、 塩化ベンザルコ -ゥム等） 、 両性界面活性剤 （例： 2—ゥン デシルー N , N, N - (ヒ ドロキシェチルカルボキシメチノレ） 一 2—イミダゾ リンナトリゥム等のィミダゾリン系両性界面活性剤、 2—ヘプタデシルー N— カルボキシメチルー N—ヒ ドロキシェチルイミダゾリニゥムベタイン等のベタ イン系界面活性剤等） 、 非イオン界面活性剤 （例： ソルビタンモノォレエート 等のソルビタン脂肪酸エステル類、 モノ綿実油脂肪酸グリセリン等のグリセリ ンポリグリセリン脂肪酸類、 モノステアリン酸プロピレンダリコール等のプロ ピレンダリコール脂肪酸エステル類、 硬化ヒマシ油誘導体、 ポリオキシェチレ ン■メチルポリシロキサン共重合体等） が挙げられる。 As the surfactant, anion surfactant (eg, sodium laurate, lauryl sulfate sodium, lithium, lauroyl sarcosine sodium, hardened coconut oil fatty acid, glycerinated sodium sulfate, funnel oil, etc.), cationic surfactant (eg, chloride chloride) Tearyltrimethylammonium, polyamine fatty acid derivative, amyl alcohol nore fatty acid derivative, benzalkoum chloride, etc., amphoteric surfactant (eg, 2-undecyl decyl N, N, N-(hydroxyethyl carboxy methinole) ) Imidazoline-based amphoteric surfactants such as 2-imidazo linnatrium, 2-heptadecyl-N-carboxymethyl-N-hydroxethylimidazolinium betaines such as betaine-based surfactants, etc., nonionic surfactants (Example: Sorbitan fatty acid such as sorbitan monooleate Ester compounds, glycerin polyglycerin fatty acids such as mono-cottonseed oil fatty acid glycerin, professional, etc. monostearate propylene da recalled And pyridearyl fatty acid esters, hydrogenated castor oil derivatives, polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymers, etc.).
防腐剤としては、 例えば、 メチルパラベン、 ェチルパラベン、 ブチルパラべ ン等が挙げられる。 . . ' .  Examples of preservatives include methyl paraben, cetyl paraben, butyl paraben and the like. '.
金属イオン封鎖剤としては、 例え 、 ェデト酸ナトリゥム塩、 E D T A等が 挙げられる。 ' .  As sequestering agents there may be mentioned, for example, sodium salt of fedethic acid, EDTA and the like. '.
水溶性高分子としては、 天然の高分子 （例：ァラビアガム、 トラガカントガ , ム、 デンプン、 グリチルリチン 等の植物系高分子、 キサンタンガム、 デキス トラン、 プノレラン等の微生物系高分子、 コラーゲン、 カゼイン、 アルブミン、 ゼラチン等の動物系高分子等） 、 半合成の高分子 （例：デキストリン、 メチル ヒ ドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、 メチルセルロース、 ニト ロセノレロース、 メチノレヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセ ノレロース、 力ノレボキシメチルセルロースナトリウム （C M C ) 、 結晶セルロー ス等のセルロース系高分子、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸プロピレング リコールエステル等のアルギン酸系高分子等） 、 合成の高分子 （例：ポリビニ ルアルコール、 ポリビエルピロリ ドン、 カルボキシビュルポリマー等のビニノレ 系高分子、 ポリエチレングリコール 2 0 0 0、 4 0 0 0、 6 0 0 0等のポリオ' キシエチレン系高分子、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系 高分子、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリアクリルアミ ド等のアクリル系高分 子、 ポリエチレンィミン、 カチオンポリマー等） 、 無機の高分子 （例：ベント ナイ ト、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 無水ケィ酸等） が挙げられる。 粉末成分としては、 タノレク、 カオリン、 雲母、 炭酸マグネシウム、 ケィ酸ァ ノレミニゥム、 タングステン酸金属塩、 シリカ、 ゼォライ ト、 硫酸バリウム、 焼 成硫酸カルシウム （焼セッコゥ） 、 リン酸カルシウム、 ヒ ドロキシアパタイ ト、 金属石鹼 （ミリスチン酸亜鉛、 パルミチン酸カルシウム、 ステアリン酸アルミ 二ゥム） 、 窒化ホウ素等の無機粉末、 ポリアミ ド樹脂粉末 （ナイロン粉末） 、 ポリエチレン粉末、 スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、 セルロース粉 末等の有機粉末、 二酸化チタン、 酸化亜鉛等の無機白色顔料、 酸化鉄 （ベンガ ラ） 、 チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、 y _酸化鉄等の無機褐色系顔料、 黄酸 化鉄等の無機黄色系顔料、 黒酸化鉄等の無機黒色系顔料、 マンゴバイオレッ ト 等の無機紫色系顔料、 酸化クロム等の無機緑色系顔料、 群青等の 機青色系顔 料、 酸化チタンコーテッドマイ力等のパール顔料、 アルミニウムパウダー等の 金属粉末顔料、 赤色 2 0 1号、 赤色 2 0 2号、 橙色.2 0 3号、 橙色 2 0 4号、 ' 黄色 2 0 5号、 黄色 4 Q 1号、 青色 4 0 4号、 赤色 3号、 赤色 1 0 4号、 橙色 2 0 5号、 黄色 4号、 黄色 5号、 緑色 3号、 青色 1号等のジルコニウム、 ノ リ ゥムまたはアルミニウムレーキ等の有機顔料、 クロロフィル、 β—力ロチン等 の天然色素等、 チタンイェロー、 紅花赤等の色剤等が挙げられる。 Examples of water-soluble polymers include natural polymers (eg, plant-based polymers such as araba gum, tragacanto moth, starch, glycyrrhizin, etc., microbial polymers such as xanthan gum, dextran and pnorelan, collagen, casein, albumin, gelatin And other semi-synthetic polymers (eg, dextrin, starch polymers such as methylhydroxypropyl starch), methylcellulose, nitroosenolose, methinoledroxyp-o-pinorecenelellose, hydroxypropinolese Cellulose-based polymers such as norellose, strength noreboxymethylcellulose sodium (CMC), crystalline cellulose, sodium alginate, alginic acid-based polymers such as alginic acid propylene glycol ester, etc., synthetic polymers (eg polyvinylidene) Alcohol, polyvinyl pyrrolidone, bininole polymers such as carboxybule polymers, polyethylene glycol polyethylene glycols such as polyethylene glycol 200 0, 400 0, 600 0, etc., polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer Polymer, Acrylic polymer such as sodium polyacrylate, polyacrylamide, etc., polyethylene amine, cationic polymer etc., Inorganic polymer (Example: bentonite, magnesium aluminum cayate, caic anhydride etc.) Can be mentioned. As powder components, Tanolek, kaolin, mica, magnesium carbonate, calcium carbonate, metal tungstate metal salt, silica, zeolite, barium sulfate, calcined calcium sulfate (sintered calcium carbonate), calcium phosphate, hydroxyapatite, metal stone crucible Inorganic powder such as zinc myristate, calcium palmitate, aluminum stearate, aluminum nitride powder, polyamide resin powder (nylon powder), polyethylene powder, copolymer resin powder of styrene and acrylic acid, cellulose powder Powder, inorganic white pigment such as titanium dioxide and zinc oxide, inorganic red pigment such as iron oxide (Bengara) and iron titanate, inorganic brown pigment such as y _ iron oxide, yellow iron oxide and the like Inorganic yellow pigments, inorganic black pigments such as black iron oxide, inorganic purple pigments such as mangobioret, inorganic green pigments such as chromium oxide, organic blue pigments such as ultramarine blue, titanium oxide coated mica power Pearl pigments such as aluminum powder, metal powder pigments such as aluminum powder, Red No. 201, Red No. 202, Orange .203, Orange No. 204, 'Yellow No. 205, Yellow No. 4 Q1 , Blue No. 404, Red No. 3, Red No. 104, Orange No. 205, Yellow No. 4, Yellow No. 5, Yellow No. 5, Green No. 3, Blue No. 1, etc. Zirconium, Norimu or aluminum lake, etc. Organic pigments, chlorophyll, natural pigments such as β-rotin, etc., titanium yellow, red Color agent such as red, and the like.
紫外線防御剤としては、 化学的に紫外線を吸収する紫外線吸収剤 （例えば、 As a UV protection agent, UV absorbers that chemically absorb UV light (eg,
4ーメ トキシ一 4 ' — t e r t —ブチノレジべンゾィノレメタン、 2 —ヒ ドロキシ —4—メ トキシベンゾフエノン、 2 —ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベンゾフエノ ン誘導体等の長波長紫外線 (U V A) 吸収剤；パラアミノ安息香酸 （P A B A) 等の安息香酸系紫外線吸収剤、 ジプロピレングリコールサリシレート等の サリチル酸系紫外線吸収剤、 ォクチルシンナメート等のケィ皮酸系紫外線吸収 剤、. 3— ( 4 ' —メチルベンジリデン） 一 d， 1—カンファー等のカンファー 誘導体等 中波長紫外線 （U V B ) 吸収剤等） と、 物理的作用によって紫外線 を散乱および反射させる紫外線遮断剤 （例えば、 酸化チタン、 タルク、 カノレミ ン、 ベントナイ ト、 カオリン、 酸化亜鉛等） とが挙げられる。 4-Methoxylic 4'-tert-butynoresibenzone methane, 2-hydroxy 4-methylbenzophenone, 2-hydroxy 4- 4-methybenzophenone derivative such as long wavelength ultraviolet (UVA) absorption Benzoic acid UV absorbers such as para-aminobenzoic acid (PABA), salicylic acid UV absorbers such as dipropylene glycol salicylate, and cinnamic acid UV absorbers such as octylcinnamate,. 3- (4 '- (Methylbenzylidene) Mono-d, 1-camphor, etc. Camphor derivatives such as medium wavelength ultraviolet (UVB) absorbers, etc., and ultraviolet blockers that scatter and reflect ultraviolet rays by physical action (eg, titanium oxide, talc, canolemine, Bentonite, kaolin, zinc oxide etc.).
保湿剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グリセリン、 キシリ トール、 ソルビトール、 マルチトール、 コンドロイチン硫 酸、 ヒアルロン酸、 ムコィチン硫酸、 ァテロコラーゲン、 コレステリル一 1 2 ーヒドロキシステアレート、 乳酸ナトリゥム、 ィザョイバラ抽出物、 セィヨウ ノコギリソゥ抽出物等を挙げることができる。  As a moisturizing agent, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, xylitol, sorbitol, maltitol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, mucotin sulfate, aterocollagen, cholesteryl 12-hydroxystearate, lactate lactate, extract sodium lactate, extract Products, extracts from seaweed, etc. can be mentioned.
他の薬効成分としては、 例えば、 アルブチン、 ビタミン Cおよびその誘導体、 コウジ酸胎盤抽出物、 ダルタチオン、 ユキノシタ抽出物等の美白剤；ダリチル リチン酸誘導体、 グリチルレチン酸誘導体、 サリチル酸誘導体、 ヒノキチォー ル等の消炎剤、 ローヤルゼリー、 感光素、 コレステロール誘導体等の賦活剤、 ノニル酸ヮレニルアミ ド、 ニコチン酸べンジルエステルカプサイシン、 カフェ イン、 タンニン酸、 ニコチン酸トコフェローノレ、 ァセチノレコリン等の血行促進 剤；硫黄、 チアントール等の抗脂漏剤；多様な目的から、 ォクバク抽出成分、 ォゥレン抽出成分、 シコン抽出成分、 シャクャク抽出成分、 センプリ抽出成分、 セージ抽出成分、 ビヮ抽出成分、 ニシジン抽出成分、 アロエ抽出成分、 へチマ - 抽出成分、 ユリ抽出成分、 サフラン抽出成分、 オトギリソゥ抽出成分、 オノ二 ス抽出成分、 ローズマリー抽出成分、 ニンニク抽出成分； ビタミン A類、 ビタ ミン B 2類、 ビタミン C類、 パントテン酸類、 ニコチン酸類、 ビタミン E類、 ビタミン P、 ピオチン等のビタミン類等を挙げることができる。 Other medicinal ingredients include, for example, arbutin, vitamin C and derivatives thereof, kojic acid placenta extract, daltathion, whitening agent such as yukinoshita extract, darityl Anti-inflammatory agents such as rithylic acid derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, salicylic acid derivatives and hinokichiol, royal jelly, photosensitizers, activators such as photosensitizers and cholesterol derivatives, nonylic acid renilamide, nicotinic acid benzyl ester capsaicin, caffeine, tannic acid, nicotinic acid Hepatoceles such as tocoferronore and asecetolecoline; antiseborrhoeic agents such as sulfur and thiaantole; for various purposes, for example: extract from hakubaku extract, extract from hare, extract from sikon, extract from shakyaku, extract from extract, sage extract, sage extract, Extract of biei, extract of nisidine, extract of aloe, extract of hetima, extract of lily, extract of saffron, extract of othigis extract, extract of onoses, extract of rosemary, extract of garlic, vitamin A, Bitter min B 2, vitamin C such, pantothenic acids, nicotinic acids, vitamin E, may be mentioned vitamin P, vitamins such as Piochin like.
本発明の外用剤に含まれる本発明化合物の含有量は、 組織損傷の予防 ·治療 効果を発揮するに十分な量であって、 か,つ生体に悪影響を,及ぼさない範囲であ れば特に制限はないが、 例えば、 約 0 . 0 1〜 2 0重量％の範囲で配合させ ることができる。 化合物 （ I )、の製造方法を以下に説明する。 ' <化合物' （I ) の製造 > ' .  The content of the compound of the present invention contained in the external preparation of the present invention is an amount sufficient to exert the preventive and therapeutic effects on tissue damage, in particular, as long as it does not adversely affect the living body. Although there is no limitation, for example, it can be blended in the range of about 0.01 to 20% by weight. The method for producing the compound (I) is described below. <Production of Compound '(I)>.
化合物 （ I ) は、 例えば、  The compound (I) is, for example,
1 ) 化合物 （I I ) ：  1) Compound (I I):
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(式中の各記号は前記と同義である） と化合物 （I I I (Each symbol in the formula is as defined above) and a compound (II
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(式中の各記号は前記と同義である） を一般的に知られる脱水縮合剤で縮合さ せる方法； ·
Figure imgf000228_0002
(A method in which each symbol in the formula is as defined above) is condensed with a generally known dehydrating condensing agent;
2) 化合物 （I I) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化さ せた後、 化合物 （I I I) を反応させる方法； .  2) A method of reacting a compound (II I) after activating a carboxyl group of a compound (II) by a generally known activation method;
3) 化合物 （I I) の誘導体と化合物 （I I I) を直接反応させる方法； 等により製造することができる。  3) A method of directly reacting a derivative of compound (I I) with compound (I I I); and the like.
1) の方法 ■  Method 1) ■
化合物 （I) は、 化合物 （I I) と化合物 （I I I) を一般的に知られる脱 水縮合剤で縮合させることにより製造することができる。 .  Compound (I) can be produced by condensing compound (II) and compound (II) with a generally known dehydrocondensing agent. .
この反応で使用される脱水縮合剤としては、 例えば、 N， N—ジシクロへキ シルカルボジィミ ド、 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カル ボジイミ ド （WSC) またはその塩酸塩、 カルボニルジイミダゾール、 1H— ペンゾトリアゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール一 1—ィ ノレ） ー 1， 1， 3， 3—テトラメチルゥ ユウムへキサフノレオ口ホスフェート (HATU) 等が挙げられる。 ' この反応は、 必要に応じて、 例えば、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (HOB t) や、 N, N—ジイソプロピノレエチルァミン、 N—メチルモノレホリ ン、 トリェチルァミン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン等の塩基下 で行ってもよレ、。  As a dehydration condensation agent used in this reaction, for example, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or its hydrochloride, carbonyl, Diimidazole, 1 H-Benzotriazole-1-hydroxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O-(7-azabenzotriazole-1-nole)-1, 1, 3, 3- tetramethyl- Yumes Hexaforeo oral phosphate (HATU) etc. are mentioned. This reaction may be carried out, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), N, N-diisopropinoleethylamine, N-methylmonolephorin, triethlamine, 4- (N, N-Dimethylamino) May be carried out under a base such as pyridine.
この反応は、 好ましくは、 一般的に知られている溶媒、 例えば、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン 等のアミ ド類；ジクロロメタン等のハ口ゲン化炭化水素類；酢酸ェチル等のェ ステル類；シク口へキサン、 n—へキサン等の炭化水素類； トルエン等の芳香 族炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 1， 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル類等の溶媒中で行われる。 好適な具体例としては、 この反応は、 化合物 （I I ) と化合物 （I I I ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒に溶解し、 1—ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール （HOB t) および N， N—ジイソプロピルェチルァミンの存在下、 脱水縮合剤として 1—ェチル _ 3— (3—ジメチル Tミノプロピル） カルボジ イミ ド （WSC) を加えることにより行われる。 . This reaction is preferably carried out using a generally known solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane and the like. Organic hydrocarbons such as ethyl acetate; hydrocarbons such as hexene hexane and n-hexane; aromatic hydrocarbons such as toluene; tetrahydrofuran, gethyl ether, dioxane, It is carried out in a solvent such as ethers such as 1, 2-dimethoxene. In a preferred embodiment, this reaction is carried out by dissolving compound (II) and compound (III) in a solvent such as N, N-dimethylformamide, 1-hydroxybenzotriazole (HOB t) and N It is carried out by adding 1-ethyl-3- (3-dimethyl-T-aminopropyl) carbodiimide (WSC) as a dehydrating condensing agent in the presence of N, N-diisopropylethylamine. .
この反応は、 通常、 0。C〜 1 00°C、 好ましくは、 0。C~40。Cの反^温度 で行われる。 - '  This reaction is usually 0. C to 100 ° C., preferably 0. C ~ 40. It takes place at an anti-C temperature. -'
2) の方法  2) How to
化合物 （I ) は、 化合物 （I I ) のカルボキシル基を一般的に知られる活性 化法で活性化させた後、 化合物 （I I I ) を反応させることにより製造するこ ともできる。  The compound (I) can also be produced by reacting the compound (I I) after activating the carboxyl group of the compound (I I) by a generally known activation method.
化合物 （I I ) のカルボキシル基の活性化法としては、 一般的な方法が採用 され、 例えば、 クロロギ酸エステル、 ピバロイルク口ライ ド、 2, 4, 6—ト リク口口べンゾイルク口ライド等を用いて酸無水物にする方法；塩化チォニル、 塩化オ^ザリル等を用いて酸ハライドにする方法；脱水縮合剤を用いて 1— ドロキシベンゾトリァゾール、 ペンタフルオロフエノ一ル等でエステルにする 方法等が挙げられる。 _ ·,  As a method for activating the carboxyl group of the compound (II), a general method is adopted, and for example, chloroformate, pivaloyl chloride, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, etc. are used. Method of converting into acid anhydride; Method of converting into acid halide using thionyl chloride, oxalyl chloride etc .; Converting into ester with 1-droxybenzotriazole, pentafluorophenol etc. using dehydrating condensing agent Methods etc. _ ·,
代表的 例としては酸ハライドにする方法であり、 酸ハライドとしては、 ィ匕 合物 （ I V) ：  A typical example is a method of using an acid halide, and as the acid halide, a compound (IV):
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(式中、 X aはハロゲン原子を示し、 その他の記号は前記と同義である） が挙 げられ、 例えば、 化合物 （ I I ) を塩化チォ -ル、 塩化ォキザリル等のハロゲ ン化剤で処理することにより製造することができる。 この反応は、 好ましくは、 一般的に知られている溶媒、 例えば、 ジクロロメ タン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等の エーテル類等の溶媒中で行われる。 (Wherein, X a represents a halogen atom, and the other symbols are as defined above). For example, compound (II) is treated with a halogenating agent such as chlorine chloride or oxalyl chloride. Can be manufactured by This reaction is preferably carried out in a generally known solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran and cetyl ether.
好適な具体例としては、 この反応は、 テトラヒ ド Pフラン中、 N， N—ジメ チルホルムァミ ドの存在下で化合物 （I I ) に塩化ォキザリルを加えることに より行われる。  In a preferred embodiment, this reaction is carried out by adding oxalyl chloride to compound (II) in the presence of N, N-dimethyformamide in tetrahydrofuran P-furan.
この反応は、 通常— 7,8°C〜 1 00°C、 好ましくは一 7 8°C〜3 0°Cで行わ • れる。 ，  This reaction is usually carried out at 7,8 ° C. to 100 ° C., preferably at 180 ° C. to 30 ° C. ,
化合物 （ I I ) のカルボキシル基を活1"生化させた後、 化合物 （I I I ) を反 応させて化合物 （I ) を得る。 この反応は、 好ましくは、 一般的に知られてい る溶媒、 例えば、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行われる。  After the carboxyl group of compound (II) is activated 1 ", compound (III) is reacted to obtain compound (I). This reaction is preferably carried out in a generally known solvent, for example, It is carried out in a solvent such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
'好適な具体例としては、 この反応は、 化合物 （ I I ) のカルボキシル基を活 性化させて化合物 （I V) を得た後、 例えば、 テトラヒ ドロフラン中、 トリェ チルァミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下で化合物 ( I I I ) を加えることにより行われる。  In a preferred embodiment, this reaction is carried out by activating the carboxyl group of the compound (II) to obtain the compound (IV), for example, in tetrahydrofuran, triethylamine, N, N-diisopropyl It is carried out by adding compound (III) in the presence of a base such as cetylamine.
この反応は、 通常— 7 8°C〜 1 00°C、 好ましくは一 7 8°C〜3 0°Cで行わ れる。 ' ；  This reaction is usually carried out at -78 ° C to 100 ° C, preferably at 180 ° C to 30 ° C. ';
3) の方法  3) How to
化合物 （I ) は、 化合物 （I I ) の誘導体と化合物 （ I I I ) を直接反応さ せることにより製造することもできる。  Compound (I) can also be produced by directly reacting a derivative of compound (I I) with compound (I I I).
化合物 （ I I ) の誘導体としては、 置換基を有してもよい アルキル (例えば、 メチル、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 i 一プロピノレ、 n—ブチノレ、 t e r t一ブチル等） エステル、 置換基を有してもよいフエニルエステル、 置換基 を有してもよいシリルエステル、 置換基を有してもよいモノ C ,— 6アルキルァ ミ ド、 置換基を有してもよいジじ〗^アルキルアミ ド等が挙げられる。 これら の置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 Ci 6アルコキシ基等 が挙げられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 The derivative of compound (II) may have a substituted alkyl (eg, methyl, ethynole, n-propinore, i-propynore, n-butynore, tert-monobutyl etc.) ester, which may have a substituent. which may phenylalanine ester, a silyl ester which may have a substituent group, optionally mono C may have a substituent, - 6 Arukirua Mi de, etc. good topicality〗 ^ alkylamino de may have a substituent It can be mentioned. these Examples of the substituent include halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups, Ci 6 alkoxy groups and the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
この反応は、 例えば、 化合物 （I I) の誘導体、 好ましくは化合物 （I I) の低級アルキルエステル （特にメチルエステルまたぽェチルエステル） と化合 物 （I I I) を共存させ、 加熱する （好ましくは 40°C〜200°Cに加熱す る） 方法等により行われる。  In this reaction, for example, a derivative of compound (II), preferably a lower alkyl ester of compound (II) (in particular, methyl ester or pohtyl ester) is allowed to coexist with compound (III) and heated (preferably 40 ° C. to Heating to 200 ° C.) and the like.
<化合物 （I I) の製造〉 , <Production of Compound (II)>,
化合物 （I I) は、 例えば、  The compound (II) is, for example,
1) 化合物 （V) ：  1) Compound (V):
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000232_0001
(式中、 Xt>はハロゲン原子を示し、 そ (^他の記号は前記と同義である） を力 ルボキシル化する方法； (Wherein, Xt> represents a halogen atom, (^ other symbols are as defined above)).
2) 化合物 （V I) : ,  2) Compound (VI):,
Figure imgf000232_0002
Figure imgf000232_0002
(式中、 R 3 jは C^e;アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） を加水分解する方法； (Wherein, R 3 j represents C ^ e; an alkyl group, and the other symbols are as defined above).
3) 一般的に知られている 5または 6員芳香族複素環の環化反応を用いる方 法；  3) a generally known method using a cyclization reaction of a 5- or 6-membered heteroaromatic ring;
等により製造することができる。 And so on.
1) の方法 化合物 （I I) は、 化合物 （V) をカルボキシル化することにより製造する ことができる。 Method 1) Compound (II) can be produced by carboxylating compound (V).
この反応は、 例えば、 化合物 （V) をアルキノレリチウム、 好ましくは n—ブ チルリチウムで処理した後、 二酸化炭素と反応させもことにより f亍われる。 この反応は、 一般に知られている溶媒、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェ チルエーテル等のエーテル類； トルエン等の芳香族炭化水素類等、 好ましくは テトラヒ ドロフラン中、.通常一 78°C〜0°C、 好ましくはー78°Cで行われる。 化合物 （V) は、 例えば、 化合物 （V I I) ：
Figure imgf000233_0001
This reaction can be performed, for example, by treating compound (V) with an alkynol lithium, preferably n-butyl lithium, and then reacting with carbon dioxide. This reaction is carried out in a generally known solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran, cetyl ether and the like; aromatic hydrocarbons such as toluene and the like, preferably in tetrahydrofuran, usually at a temperature of 78 ° C to 0 ° C, Preferably, it is carried out at -78 ° C. The compound (V) is, for example, a compound (VII):
Figure imgf000233_0001
(式中の各記号は前記と同義である） を臭素、 ヨウ素等のハロゲン化剤で処理 することにより製造することができる。 .  (Each symbol in the formula is as defined above) can be produced by treating it with a halogenating agent such as bromine and iodine. .
この反応は、 一般に知られている溶媒、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェ チルエーテル等のエーテル類；ジクロ口 タン等のハ口ゲン化炭化水素類等、 好ましくはジクロロメタン中、 通常一 78°C〜40°Cで、 好ましくは 0°C〜4 0°Cで行われる。 '，  This reaction is carried out in a generally known solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and cetyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, etc., preferably in dichloromethane, generally at a temperature of 78 ° C to 40 °. C, preferably at 0 ° C to 40 ° C. ',
化合物' （V I I) は、 一般的に知られているへテロ環構築反応により製造す ることができる。 例えば、 化合物 （V I I) のうち、 環 Aがォキサゾール環で ある化合物は、 化合物 （V I I I) ：  Compound '(VI I) can be produced by generally known hetero ring construction reaction. For example, among the compounds (V I I), compounds in which ring A is an oxazole ring are compounds (V I I I):
R ^NH2 (VIII) R ^ NH 2 (VIII)
o  o
(式中、 R 1は前記と同義である） を化合物 （ I X) ：  (Wherein, R 1 is as defined above) to a compound (I X):
X1
Figure imgf000233_0002
(式中、 X Iは脱離基を示し、 R 2は前記と同義である） と反応させることに より製造する'ことができる。 X1
Figure imgf000233_0002
(Wherein, XI represents a leaving group, and R 2 is as defined above).
X Iで示される 「脱離基」 としては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロ ゲン原子； ρ -トルエンスルホエルォキシ基等のァリ一ルスルホニルォキシ 基；メタンスルホニルォキシ基等のアルキルスル^ニルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子である。  Examples of the "leaving group" represented by XI include halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; arylsulfonyloxy groups such as ρ-toluenesulfoyloxy group; methanesulfonyloxy group and the like And the like, and preferably a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine.
この反応は、 一般に知られている溶媒、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェ チルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； ト ルェン等の芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメ チルァセ'タミ ドゃ化合物 （V I I I) 等のアミ ド類等、 好ましくは、 化合物 (V I I I) 等のアミ ド類中、 通常 0°C〜200°Cで、 好ましくは 10 o°c〜 150°Cで行われる。  This reaction is carried out in a generally known solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and cetyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; N, N-dimethyl formamide And amides such as N, N-dimethylacetalide compound (VIII) and the like, preferably in amides such as compound (VIII), generally at 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C. It is carried out at a temperature of c.
2) の方法 2) How to
化合物 （I I) は、 化合物 （V I) を加水分解することにより製造すること もできる。 _  Compound (II) can also be produced by hydrolysis of compound (VI). _
この反応は、 一般にエステルを加水分解する方法が採用され、 例えば、 水酸 ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ム等のアルカリで処理すること， により行われる。 好ましくは、 化合物 （V I) を、 メタノール、 エタノール等 のアルコーノレ類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の水溶性の溶媒またはこ れらの混合溶媒に溶解し、 水酸化ナトリゥム水溶液、 水酸化リチウム水溶液等 のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。  This reaction is generally carried out by treating the ester with an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Preferably, the compound (VI) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol; a water-soluble solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent thereof, and an alkali such as an aqueous solution of sodium hydroxide or an aqueous solution of lithium hydroxide It is carried out by treatment with an aqueous solution.
この反応は、 通常 0°C〜 100°Cで、 好ましくは 20°C〜 10 o°cで行われ る。  This reaction is generally carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at 20 ° C to 10 ° C.
化合物 （V I) は、 一般的に知られている 5または 6員芳香族複素環の環化 反応により製造することができる。  The compound (VI) can be produced by a cyclization reaction of a generally known 5- or 6-membered heteroaromatic ring.
ここで、 化合物 （V I) が化合物 （V i a) ：
Figure imgf000235_0001
Here, compound (VI) is a compound (V ia):
Figure imgf000235_0001
R4  R4
(式中、 R 3 aは アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 、 ' i ) 化合物 （V I a a ) ： '  (Wherein, R 3 a represents an alkyl group, and the other symbols are as defined above), for example, 'i) Compound (V I a a):'
Figure imgf000235_0002
Figure imgf000235_0002
(式中の各記号は前記と同義である） を化合物 （X) ：  (Each symbol in the formula is as defined above) a compound (X):
R1— B(OH)2 (X) R1-B (OH) 2 (X)
(式中、 R 1は前記と同義である） または化合物 （X I ) ：  (Wherein, R 1 is as defined above) or compound (X I):
R1-Xc (XI)  R1-Xc (XI)
(式中、 X cはハロゲン原子を示し、 R 1は前記と同義である） と反応させる 方 ¾ ; 、· '，  (Wherein, X c represents a halogen atom, and R 1 is as defined above).
i i ) 化 物 （X I I ) : · -.
Figure imgf000235_0003
ii) Compound (XII): ·-.
Figure imgf000235_0003
(式中の各記号は前記と同義である） を化合物 （X I I I )
Figure imgf000235_0004
(式中、 R a l、 R a 2、 R a 3および R a 4は、 それぞれ同一または異なつ て、 アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義である） と反応させ た後、 化合物 （X I V) :
Figure imgf000236_0001
(Each symbol in the formula is as defined above) to a compound (XIII)
Figure imgf000235_0004
(Wherein, R al, R a 2, R a 3 and R a 4 are the same or different and each represents an alkyl group, and the other symbols are as defined above), after reacting with a compound ( XIV):
Figure imgf000236_0001
(式中、 R 1は前記と同義である） またはその塩を反応させる方法； .  (Wherein R 1 is as defined above) or a salt thereof;
等により製造することが.できる。 ' . - i ) の方法 ,  It can be manufactured by '.-i) way,
化合物 （V i a) は、 化合物 （V I a a) を化合物 （X).または化合物 （X I ) と反応させることにより製造することができる。  Compound (V i a) can be produced by reacting compound (V I a a) with compound (X). Or compound (X I).
ィ匕合物 （V I a a) と化合物 （X) との反応は、 好ましくは、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド等のアミ ド類中、 ピリジン等の塩基およびモレキュラーシ一 ブス等の脱水剤の存在下、 齚酸第二銅を加え、 0°C〜1 50°Cで反応させるこ とにより行われる。 より好ましくは、 化合物 （V I a a) と化合物 （X) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液に、 酢酸第二銅、 ピリジン、 モレキュラーシー ブス 4 Aを加え、 1 0°C〜 40°Cで反応させることにより行われる。  The reaction of the compound (VI aa) with the compound (X) is preferably carried out in an amide such as N, N-dimethyformamide, a base such as pyridine, and the presence of a dehydrating agent such as molecular weight. Below, cupric oxalate is added and it is carried out by making it react at 0 degreeC-150 degreeC. More preferably, cupric acetate, pyridine, and molecular sieves 4 A are added to a solution of compound (VI aa) and compound (X) in N, N-dimethyl formamide, and the reaction is carried out at 10 ° C to 40 ° C. It is carried out by reaction.
化合物 （V I a a) と化合物 （X I ) との反応は、'，好ましくは、 水素化ナト リウム、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル 類；または N， N—ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類中、 一 7 8°C〜20 0°Cで反応させることにより行われる。 より好ましくは、 化合物 （V I a a) のテトラヒ ドロフラン溶液に、 水素化ナトリ ウムの存在下、 化合物 （X I ) を 加え、 一 1 0°C〜30°Cで反応させることにより行われる。  The reaction of the compound (VI aa) with the compound (XI) is carried out preferably in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate, or an ether such as tetrahydrofuran; or N, N-dimethyl formamide The reaction is carried out by reaction at 180.degree. C. to 200.degree. More preferably, the reaction is carried out by adding compound (X I) to a solution of compound (V I a a) in tetrahydrofuran in the presence of sodium hydride and reacting at 10 ° C. to 30 ° C.
化合物 （V I a a) は、 例えば、 化合物 （X I I ) を化合物 （X I I I ) と 反応させた後、 ヒ ドラジン水和物を反応させる方法等により製造することがで きる。  The compound (V I a a) can be produced, for example, by a method of reacting a compound (X I I) with the compound (X I I I) and then reacting hydrazine hydrate.
この反応は、 好ましくは、 化合物 （X I I ) と化合物 （X I I I a) ：
Figure imgf000237_0001
This reaction is preferably carried out by using a compound (XII) and a compound (XIII a):
Figure imgf000237_0001
(式中、 R 4は前記と同義である） を、 トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒 中、 0°C〜200°Cで反応させた後、 溶媒を留去レ、 エタノール等のアルコー ル類中、 ヒドラジン水和物を 0°C〜 200°Cで反応させることにより行われる。 より好ましくは、 化合物 （X I I ) と化合物 （X I I l a) をトルエン中で 加熱還流して反 させた後、 トルエンを留去し、 ヒ ドラジン水和物をエタノー ル中で加熱還流することにより行われる。  (Wherein, R 4 is as defined above) are reacted at 0 ° C. to 200 ° C. in a solvent such as aromatic hydrocarbon such as toluene, then the solvent is distilled off, alcohol such as ethanol etc. The reaction is carried out by reacting hydrazine hydrate at 0 ° C. to 200 ° C. in nitrogen. More preferably, the reaction is carried out by heating the compound (XII) and the compound (XII la) to reflux under reflux, then distilling off the toluene, and heating the hydrazine hydrate in ethanol under reflux. .
i i ) の方法  i i) way
化合物 （V I a) は、 化合物 （X I I ) を化合物 （X I I I ) と反応させた 後、 化合物 （X I V) またはその塩を反応させることにより製造することもで さる。 ,  Compound (V I a) can also be produced by reacting compound (X I I) with compound (X I I I) and then reacting compound (X I V) or a salt thereof. ,
この反応は、 上記し.た、 化合物 （X I I ) を化合物 （X I I I ) と反応させ た後、 ヒ ドラジンを反応させて化合物 （V I a a) を製造する場合と同様の方 法に り行うことができる。 なお、 化合物 （X I V) の塩を反応させる'場合は、 塩基、 好ましくはトリエチルァミンの存在下で行なうことが好ましい。  This reaction can be carried out in the same manner as in the case of producing compound (VI aa) by reacting compound (XII) with compound (XIII) as described above and then reacting hydrazine. . When a salt of the compound (XIV) is to be reacted, the reaction is preferably carried out in the presence of a base, preferably triethylamine.
また、 化合物 （V I ) が化合物 （V I d) ：  Further, the compound (V I) is a compound (V I d):
Figure imgf000237_0002
Figure imgf000237_0002
(式中、 R 3 dは C^eアルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 化合物 （XV) ：
Figure imgf000237_0003
(式中、 Xdは脱離基を示し、 その他の記号は前記と同義である） を化合物 (XV I ) ：
Figure imgf000238_0001
(Wherein, R 3 d represents a C ^ e alkyl group, and the other symbols are as defined above), for example, compound (XV):
Figure imgf000237_0003
(Wherein X d represents a leaving group, and the other symbols are as defined above) to a compound (XV I):
Figure imgf000238_0001
(式中、 R 1は前記と同義である） と反応させる とにより製造することがで きる。  (Wherein, R 1 has the same meaning as that described above).
Xdで示される 「脱離基」 としては、 X Iで示される 「脱離基」 として例示 したものと同様のものが挙げられる。  As the "leaving group" for Xd, those similar to the ones exemplified as the "leaving group" for X I can be mentioned.
； の反応は、 好ましくは、 化合物 （XV) と化合物 （XV I) をエタノール 等のアルコール類中で加熱 （好ましくは加熱還流） することに行われる。 また、 化合物 （V I) が化合物 （V i e) ：  The reaction of is preferably carried out by heating (preferably heating at reflux) the compound (XV) and the compound (XV I) in an alcohol such as ethanol. Also, the compound (V I) is a compound (V i e):
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000238_0002
R1  R1
(式中、 R 3 eは アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 文献記載の方法 （O r g. L e t t. 6， 389, 20 04) に り製造することができる。'  (Wherein, R 3 e represents an alkyl group, and the other symbols are as defined above), for example, in the method described in the literature (O r g. L et t. 6, 389, 2004) Can be manufactured. '
また、 化合物 （V I) が化合物 （V I f ) ：  In addition, the compound (V I) is a compound (V I f):
Figure imgf000238_0003
Figure imgf000238_0003
R1  R1
(式中、 R 3 f は アルキル基を示し、 R 1は R 2と同一の基を示し、 そ の他の記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （V I f f ) ：
Figure imgf000239_0001
(Wherein R 3 f represents an alkyl group, R 1 represents the same group as R 2, and the other symbols are as defined above), for example, compound (VI ff):
Figure imgf000239_0001
(式中、 X f および X f f はそれぞれハロゲン原子 示し、 その の記号は前 記と同義である） を化合物 （XV I I) ： .  (In the formula, X f and X f f each represent a halogen atom, and the symbol of the same is as defined above) to a compound (XV I I):.
R2— B(OH)2 (XVI I) R2-B (OH) 2 (XVI I)
(式中、 R 2は前記と同義である)' と反応させることにより製造することがで さる。  (Wherein, R 2 has the same meaning as that described above).
この反応は、 好ましくは、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム等のパラジウム触媒および炭酸ナトリゥム等の塩基の存在下で行われ、 より 好ましくは、 1, 2—ジメ トキシェタン等のエーテル溶媒中、 塩基の水溶液を 加え、 0°C〜1 50°C (好ましくは加熱還流） で反応させることにより行われ る。 ,  This reaction is preferably carried out in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and a base such as sodium carbonate, and more preferably in an ether solvent such as 1, 2-dimethoxetane. It is carried out by adding an aqueous solution and reacting at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably heated to reflux). ,
また、 化合物 （V I) が化合物 （V I g) ：  Also, the compound (V I) is a compound (V I g):
Figure imgf000239_0002
Figure imgf000239_0002
(式中、 R 3 g， は 6アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 Ch em i s t r y L e t t e r s (1 973) , ρ ρ 169— 1 70や J. O r g. C h e m. (1 984) , 49, p p 331 4- 3322に記載の方法等により製造することができる。 (Wherein R 3 g, represents a 6- alkyl group, and the other symbols are as defined above), see, for example, Chemistry Letters (1 973), ρ 169 169-1 70, J. Org. C. hem. (1984), 49, pp. 331 4-3322.
また、 化合物 （V I ) が化合物 （V I h) ：  Further, the compound (V I) is a compound (V I h):
Figure imgf000239_0003
(式中、 R 3 hは C^eアルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ · る） の場合、 例えば、 S y n l e t t (200 3) , p 1 443に記載の方法 等により製造することができる。 ―
Figure imgf000239_0003
(Wherein, R 3 h represents a C ^ e alkyl group, and the other symbols are as defined above). For example, they are produced by the method described in S ynlett (2003), p 1 443, etc. can do. -
また、 化合物 （V I ) が化合物 （V I i ) ：  Also, the compound (V I) is a compound (V I i):
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0001
(式中、 R 3 iは C^eア^キル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 化合物 （X I I i ) ：
Figure imgf000240_0002
(Wherein, R 3 i is a C ^ e ^ alkyl group, and the other symbols are as defined above), compound (XII i):
Figure imgf000240_0002
'(式中の各記号は前記と同義である） を化合物 （X I I I ) と反応させた後、 化合物 （X I V i ) ：
Figure imgf000240_0003
(Where each symbol is as defined above) can be reacted with compound (XIII) to give compound (XIV i):
Figure imgf000240_0003
(式中、 R 1は前記と同義である） またはその塩を 応させる方法等により製 造するこ'とができる。 ' .  (Wherein, R 1 is as defined above) or a salt thereof can be used for production. '.
この反応は、 上記した、 化合物 （X I I ) を化合物 （X I I I ) と反応させ た後、 ヒドラジンを反応させて化合物 （V I a a) を製造する場合と同様の方 法により行うことができる。 なお、 化合物 （X l V i ) の塩を反応させる場合 は、 塩基、 好ましくはナトリウムメ トキシドまたはトリェチルァミンの存在下 で行なうことが好ましい。  This reaction can be carried out by the same method as in the case of producing the compound (V I a a) by reacting the compound (X I I) with the compound (X I I) and then reacting it with hydrazine. When a salt of the compound (X 1 V i) is reacted, the reaction is preferably carried out in the presence of a base, preferably sodium methoxide or triethylamine.
3) の方法  3) How to
化合物 （I I ) は、 一般的に知られている 5または 6員芳香族複素環の環化 反応により製造することもできる。  The compound (II) can also be produced by a cyclization reaction of a generally known 5- or 6-membered heteroaromatic ring.
ここで、 化合物 （I I ) が化合物 （l i b) ：
Figure imgf000241_0001
Here, the compound (II) is the compound (lib):
Figure imgf000241_0001
(式中の各記号は前記と同義である） の場合、 例 ば、 O r g a n i. c L e t t e r s (2002) , 4， p p 2905— 29.07に記載の方法等により 製造することができる。 ' . また、 化合物 （I I ) が化合物 （l i e) ： In the case of (each symbol in the formula is as defined above), it can be produced, for example, by the method described in Org an.i.C.L.t.t.e.s (2002), 4, pp 2905-29.07. Also, the compound (II) is a compound (l i e):
Figure imgf000241_0002
Figure imgf000241_0002
'(式中の各記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s (1 9.94) , 35, 1 63 5に記載の方法等により製造 することができる。 In the case of '(each symbol in the formula is as defined above), it can be produced, for example, according to the method described in T e t r a d e r o d L o t t e r s (19.94), 35, 1635, etc.
ますこ、 化合物 （I I ) が化合物 （I I d) ：  Masuko, Compound (I I) is Compound (I I d):
Figure imgf000241_0003
Figure imgf000241_0003
R1  R1
(式中の各記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 O r g a n i c L e t t e r s (2002) , 4， p p l 36 3 _ 1 3 6 5や T e t r a h e d r o n (200 2) ， 58， p p 8 58 1 -8 589に記載の方法；化合物 （ V I d) を加水分解する方法；等により製造することができる。 (Each symbol in the formula is as defined above), for example, Organic Letters (2002), 4, ppl 36 3 _ 1 3 5 5 or T e terhedron (200 2), 58, pp 8 58 1 The compound can be produced by the method described in -8 589; the method of hydrolyzing the compound (VI d); and the like.
化合物 （V I d) を加水分解する方法は、 一般にエステルを加水分解する方 法が採用され、 上記した、 化合物 （V I ) を加水分解して化合物 （I I ) を製 造する場合と同様の方法により行うことができる。 ぐ化合物 （I I I ) の製造 > As a method of hydrolyzing compound (VI d), a method of hydrolyzing an ester is generally employed, and the method similar to the case of producing compound (II) by hydrolyzing compound (VI) described above is employed. It can be carried out. Production of compound (III)>
化合物 （I I I ) は、 例えば、  The compound (I I I) is, for example,
1) 化合物 （XV I I I ) : - .  1) Compound (XV I I I):-.
02N-Ar- <)l-(Y)m-R (XVI I I) 0 2 N-Ar-<) l-(Y) mR (XVI II)
(式中の各記号は前記と同義である） を還元する方法； ' (Each symbol in the formula is as defined above).
2) 化合物 （X I X) , 2) Compound (X I X),
Rp1— -Ai-( )I— (Y)m-R (XIX) Rp1--Ai-() I-(Y) m-R (XIX)
π  π
(式中、 R p 1はァミノ基の保護基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） を脱保護する方法； (Wherein, R p 1 represents a protective group of an amino group, and the other symbols are as defined above).
等により製造することができる。 - ί ) の方法 , And so on. -The method of
化合物 （I I I ) は、 化合物 （XV I I I ) を還元することにより製造する ことができる。 .  The compound (III) can be produced by reducing the compound (XVI1). .
この反応は、 例えば、 パラジウム等の触媒の存在下で水素添加する方法；例 えば、 鉄粉、 塩化鉄、 亜鉛、 塩化亜鉛等の還元剤で還元する方法；等により行 われる。 好ましくは、 化合物 （XV I I I ) をメタノール、 エタノール等のァ ルコール類；酢酸ェチル等のエステル類等の溶媒に溶解し、 パラジウム触媒の 存在下、 1〜5気圧 （好ましくは 1気圧） の水素雰囲気下で、 0°C〜80°C (好ましくは 1°C〜30°C) で還元する方法；化合物 （XV I I I ) をメタノ ール、 エタノール等のアルコール類 （好ましくはエタノールと水の混合溶媒） に溶解し、 鉄粉を用いて、 好ましくは、 塩化カルシウムの存在下、 0°C〜1 0 0°C (好ましくは 90°C) で還元する方法により行われる。  This reaction is carried out, for example, by a method of hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium; for example, a method of reduction with a reducing agent such as iron powder, iron chloride, zinc, zinc chloride and the like. Preferably, the compound (XV III) is dissolved in a solvent such as alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate and the like, and a hydrogen atmosphere at 1 to 5 atm (preferably 1 atm) in the presence of a palladium catalyst. Method of reduction at 0 ° C. to 80 ° C. (preferably 1 ° C. to 30 ° C.); Compound (XV III) an alcohol such as methanol or ethanol (preferably a mixed solvent of ethanol and water) C.) and using iron powder, preferably by reduction at 0.degree. C. to 1000.degree. C. (preferably 90.degree. C.) in the presence of calcium chloride.
2) の方法 2) How to
化合物 （I I I ) は、 化合物 （X I X) を脱保護することにより製造するこ ともできる。 Rp lで示される 「ァミノ基の保護基」 としては、 例えば、 ホルミノレ基、 そCompound (III) can also be produced by deprotecting compound (XIX). Examples of the “amino-protecting group” represented by Rp 1 include, for example, forminole group,
, れぞれ置換基を有してい τもよい、 アルキル一カルボニル基、 フエ-ノレ カルボニル基、 c 6アルコキシ一カルボニル基、 フエニルォキシカルボ二ノレ 基、 c 7— 。ァラルキル—カルボニル基 （例えば、 シジルカルボ二ノレ等） 、May τ have respectively substituent, an alkyl one carbonyl group, Hue - Honoré carbonyl group, c 6 alkoxy one carbonyl group, phenylalanine O carboxymethyl carbonylation Honoré group, c 7 -. Aralkyl-carbonyl group (eg, sidyl carboquinone etc.),
5 トリチル基、 フタロイル基、 N, N—ジメチルア^:ノメチレン革等が挙げられ る。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基等が,挙げられる、 '置換 基の数は 1ないし 3個程'度である。 5 Trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethyl a ^: nomethylene leather, etc. may be mentioned. Examples of these substituents include a halogen atom, a nitro group and the like. The number of 'substituents is about 1 to 3'.
、 脱保護は、 それ自体公知またはそれに準じた方法により行われ、 例えば、 酸、 塩碁、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、. N—メチルジチォ力0 ノレバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、' '酢酸パラジゥ ム等で処理することにより行われる。  Deprotection is carried out by a method known per se or a method analogous thereto, for example, acid, salt, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine,. N-methyldithioic acid, sodium norebamate, tetrabutylammonium. It is done by treatment with fluoride, '' acetate palladium, etc.
：' 例えば、 ァミノ基の保護基が t e r t一ブトキシカルボニル基である場合、 反^は、 好ましくは、 トルエン等の芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等 のハロゲン化炭化水素類中、. 0°C〜40°Cでトリラルォロ酢酸で処理する ；塩5 化水素一ジォキサン溶液や塩化水素—酢酸ェチル溶液で処理する等により行わ れる。 ' 化合物 （XV、I I I) は、 一般的に知られている;^法により製造する.ことが， できる。 のうち、 化合物 （XV I I I ) が化合物 （XV I I I a) ： For example, when the protecting group of an amino group is a tert-butoxycarbonyl group, preferably, in the case of aromatic hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, .0 ° C. to It is carried out by treating with trilaroacetic acid at 40 ° C .; treating with a solution of dibasic hydrogen pentoxide salt or a solution of hydrogen chloride and ethyl acetate. The compounds (XV, II I) are generally known; they can be prepared according to the method. Among them, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I a):
02N-Ar-(X)IHX>-R6a (XVI I la)0 2 N-Ar- (X) IHX> -R6a (XVI I la)
0 (式中、 R6 aは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基または置換されて いてもよいアミノ基を示し、 その他の記号は前記と同義である） の場合、0 (wherein, R 6 a represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or an amino group which may be substituted, and the other symbols are as defined above),
1) 化合物 （XX) ： 1) Compound (XX):
O.N-AH>gi-C02H (XX) ON-AH> gi-C0 2 H (XX)
(式中の各記号は前記と同義である） と化合物 （XX I) ：(Each symbol in the formula is as defined above) and a compound (XX I):
5 H-R6a (XXI) 5 H-R6a (XXI)
(式中、 R6 aは前記と同義である） を一般的に知られる脱水縮合剤で縮合さ せる方法； 2) 化合物 （XX) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化さ , せた後、 化合物 （XX I) を反応させる方法； (Wherein R 6 a is as defined above) is condensed with a generally known dehydrating condensing agent; 2) A method of reacting compound (XX I) after activating the carboxyl group of compound (XX) by a generally known activation method;
3) 化合物 （XX) の誘導体と化合物 （XX I) を直接反応させる方法； 等により製造することができる。  3) A method of directly reacting a derivative of compound (XX) with compound (XX I); and the like.
5 2) の方法において、 化合物 （XX) のカルボキシル基における活性化物と しては、 例えば、 化合物 ,'（XX I I ) ： ' ' .  In the method of 5 2), as an activator at the carboxyl group of compound (XX), for example, compound, '(XX I I):' '.
02N-Ar-(X)I-CQ-X22 (XXII) 0 2 N-Ar- (X) I-CQ-X22 (XXII)
, (式中、 X 22はハロゲン原子を示し、 その ί也の記号は前記と同義である） が 挙げられる。 - - , (Wherein, X 22 represents a halogen atom, and its symbol is the same as that described above). --
10 また、 '3) の方法において、 化合物 （XX) の誘導体とし Τほ、 化合物 （I I ) の誘導体として例示したものと同様のものが挙げられる。 10 In addition, in the method of '3), the same as those exemplified as the derivatives of the compound (II) as the derivatives of the compound (XX) can be mentioned.
： これらの反応は、 上記した、 化合物 U I) 、 そのカルボキシル基における 活性化物 （例えば化合物 （I V) ) またはその誘導体と化合物 （I I I) を反 応させて化合物 （ I ) 製造する場合と^様の方法により行うことができる。  In these reactions, compound (I) is produced by reacting compound (III) with an activator (eg, compound (IV)) or a derivative thereof with compound (III) as described above. It can be done by the method.
15 た、 化合物 （XV I I I) が化合物 （XV I I I b) ： The compound (XV I I I) is a compound (XV I I I b):
02NHAr-(X)l-CO-R6b (XVI I l b) 0 2 NHAr- (X) l-CO-R6b (XVI I lb)
(^中、 R6 bは、 置換されていてもよい C6 14ァ,リール基を示し、 その他 ， の記号は ^記と同義である） の場合 例えば、 In the case of (^, R 6 b represents a C 6 14 a which may be substituted, a reel group, and the symbols of, and other symbols are the same as ^), for example,
1) 化合物 （XX l i b) :  1) Compound (XX l i b):
02N-Ar-(X)l-CO-R22b (XXI lb) ' 0 2 N-Ar- (X) l-CO-R22b (XXI lb) '
(式中、 R22 bは、 イミダゾリル基または N， O—ジメチルヒ ドロキシルァ ミノ基を示し、 その他の記号は前記と同義である） を化合物 （XX I I I) ： Xg-R6b (XXIII)  (Wherein, R 22 b represents an imidazolyl group or N, O-dimethylhydroxylamino group, and the other symbols are as defined above) to a compound (XXII I): Xg-R6b (XXIII)
(式中、 Xgは脱離基を示し、 R 6 bは前記と同義である） と反応させる方 25 法；  (Wherein, X g represents a leaving group, and R 6 b is as defined above) 25
2) 化合物 （XX I I c) ：  2) Compound (XX I I c):
02N-Ar-(X)l-CN (XXI lc) (式中、 各記号は前記と同義である） を化合物 （XX I I I a ) ： Xg2-Mg-R6b (XXI I la) 0 2 N-Ar- (X) l-CN (XXI lc) (Wherein each symbol is as defined above) a compound (XXIIIa): Xg2-Mg-R6b (XXI I la)
(式中、 X g 2はハロゲン原子を示し、 R 6 bは前記と同義である） と反応さ せる方法； ' ' . .  (Wherein, X g 2 represents a halogen atom, and R 6 b has the same meaning as that described above).
等により製造することができる。 ，  And so on. ,
1) の方法 - Method 1)-
'化合物 （XV I I I b) は、 化合物' (XX I .1 b) を化合物 （XX I I I ),'Compound (XV I I I b) is a compound (XX I .1 b) compound (XX I I I),
' と反応させることにより製造することができる,。 It can be produced by reacting with.
X gで示される 「脱離基」 としては、 X Iで示される 「脱離基」 として例示 'したものと同様のものが挙げられる。 . '  As the "leaving group" for X g, those similar to the ones exemplified as the "leaving group" for X I can be mentioned. '
この反応は、 例えば、 ジェチルエーテルゃテトラヒ ドロフラン等のエーテル 類中、 化合物 （XX I I I ) にアルキルリチウム （好ましくは n—ブチルリチ ゥム） の n—へキサン溶液を加えた後、 化合物 （XX I l b), を加えることに より行われる。 ' . ..  This reaction is carried out, for example, by adding an n-hexane solution of an alkyllithium (preferably n-butyllithium) to a compound (XXIII) in an ether such as jetyl ether or tetrahydrofuran, and then adding the compound (XXI) It is done by adding lb),. '...
, 好適な具体例としては、 この反応は、 — Ί 8°Cで化合物 （XX I I I ) のジ ェチルエーテル溶液に n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液を滴下じ、 1 0As a preferred embodiment, this reaction is, - Ί 8 ° C with Compound (XX III) n di Echirueteru solution - butyllithium n - Ji dropwise hexane solution, 1 0
〜30分後、 化合物 （XX I l b) のテトラヒ ロ 7ラン溶液を滴下して反応, ' させるこ''とにより行われる。 ' - 化合物 （XX I l b) は、 一般にアミ ドを合成する方法により製造すること ができる。 ここで、 化合物 （XX I I b) が化合物 （XX I I d) ： After 30 to 30 minutes, a solution of compound (XX I lb) in tetrahydrofuran is added dropwise and reacted, thereby carrying out the reaction. The '-compound (XX I l b) can generally be produced by the method of synthesizing an amide. Here, the compound (XX I I b) is a compound (XX I I d):
02N-Ar-(X)l-CO— R22d (XX I I d) 0 2 N-Ar-(X) l-CO-R 22 d (XX II d)
(式中、 R 2 2 dはイミダゾリル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 化合物 （XX) を N， N—ジカルボニルジイミダゾール と反応させることにより製造することができる。  (Wherein R 22 d represents an imidazolyl group, and the other symbols are as defined above), for example, by reacting compound (XX) with N, N-dicarbonyldiimidazole be able to.
この反応は、 好ましくは、 一 7 8°Cでテトラヒ ドロフラン溶液中で行われる。 また、 化合物 （XX I l b) が化合物 （XX I I e) ：  This reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran solution at 178 ° C. In addition, the compound (XX I l b) is a compound (XX I I e):
O.N-Ar-(X)|-CO— R22e (XX I I e) (式中、 2 2 6は1^, O—ジメチルヒドロキシルアミノ基を示し、 その他の , 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XX) を N, O—ジメチ ルヒ ドロキシルァミンもしくはその塩酸塩と反応させることにより製造するこ とができる。 ， , ON-Ar- (X) | -CO- R22e (XX II e) (Wherein, 2 2 6 represents a 1 ^, O-dimethylhydroxylamino group, and the other symbols have the same meanings as above), for example, N, O-dimethylhydroxylamine or its compound (XX) It can be produced by reacting with a hydrochloride. ,,,
5 この反応は、 好ましくは、 _ 30°C〜50°Cで、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド等のアミ ド類中、 N, N—ジイソプロ.ピルェチルアミ ^ N—メ.チルモル ホリン等のァミンの存在下、 N， N—ジシクロ^キシルカルボジィミ ド、 1— , ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド （WSC) また はその塩酸塩、 カルボニルジイミダゾール、 1 H—ベンゾトリァゾールー 1 _ 10 ィルすキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフノレオ口ホスフエ一 ト、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール一 1—ィル） 一 1 , 1， 3， 3—テト ' ラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスプエート （HATU) 等の縮合剤を加 えることにより行われる。 .  5 This reaction is preferably carried out in an amide such as N, N-dimethylformamide at _30 ° C to 50 ° C, such as N, N-diisopropyl pyramime ^ N-me. In the presence of N-amine, N, N-dicyclo ^ xyl carbodiimide, 1-, cetyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or its hydrochloride, carbonyl diimidazole, 1 H- benzo Triazole-1 to 10 cilis xytris (dimethylamino) phosphonium Hexafuraleo oral phosphate, O-(7-azabenzazotriazole 1-yl) 1 1, 1, 3, 3-tet 'La It is carried out by adding a condensing agent such as methyluronium hexafluorophosphate (HATU). .
好適な具体例としては、 この反応は、 化合物 （XX)' と N， O—ジメチルヒ 15 ドロキシルァミン塩酸塩の N, N—ジメ ルホルムアミ ド溶液に、 N—メチル モルホリンの存在下、 1 H—ベンゾトリアゾール _ 1一ィルォキシトリス （ジ メチルァミノ） 、ホスホニゥムへキサフルォロホスフ'エートを 0°C〜30°Cで力 tl, ' えて反応'させることにより行われる ώ . In a preferred embodiment, this reaction is carried out in the presence of N-methyl morpholine in a solution of compound (XX) 'and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in N, N-dimethyl formamide in the presence of 1 H-benzotriazole. _ 1 one Iruokishitorisu (di Mechiruamino), ώ performed by Hosuhoniumu to hexa full O b phosphine 'ate a 0 ° C~30 ° C with a force tl,' Ete reaction '.
2) の方法  2) How to
20 化合物 （XV I I l b) は、 化合物 （XX I I c) を化合物 （XX I I I a) と反応させることにより製造することもできる。  The compound 20 (XV I I b) can also be produced by reacting the compound (XX I I c) with the compound (XX I I I a).
この反応は、 例えば、 ジェチルエーテルゃテトラヒ ドロフラン等のエーテル 類中、 化合物 （XX I I c) に化合物 （XX I I I a) を加えて反応させるこ とにより行われる。  This reaction is carried out, for example, by adding a compound (XXI Ia) to a compound (XXI Ic) in an ether such as jetyl ether or tetrahydrofuran and reacting the same.
25 好適な具体例としては、 この反応は、 室温で化合物 （XX I I c) のテトラ ヒ ドロフラン溶液に化合物 （XX I I la) のテトラヒドロフラン溶液を滴下 して反応させることにより行われる。 化合物 （XX I I c) は、 化合物 （XX I I f ) ： In a preferred embodiment, this reaction is carried out by adding a tetrahydrofuran solution of compound (XXII la) dropwise to a tetrahydrofuran solution of compound (XXII c) at room temperature. The compound (XX II c) is a compound (XX II f):
02N-Ar-(X)l-NH2 (XXI If) 0 2 N-Ar- (X) l-NH 2 (XXI If)
(式中、 各記号は前記と同義である） から製造することができる。  (Wherein each symbol is as defined above).
この反応は、 例えば、 水中で化合物 （XX, I I ή'を硫酸の存 下、 亜硝酸 ナトリゥムを反応させた後、 シアンィ匕銅およびシアン化力リゥムを反応させる 'ことにより行われる。 ： . ， - この反応ば、 好ましくは、 o°cで行われる。 . . This reaction is carried out, for example, by reacting the compound (XX, II 'in sodium sulfate in the presence of sulfuric acid in water, and then reacting cyanide copper and cyanide power rim. -This reaction is preferably carried out at o ° c.
- また， 化合物 （XV I I I ) が化合物 （XV I I I c) '： -Also, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I c) ':
02N-Ar-(X)I-S(¾-R6c (XVI l ie) 0 2 N-Ar- (X) IS (3⁄4-R6c (XVI ie)
(式中、 R 6 cは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基または置換されて いてもよいアミノ基を示し、 その他の記号は前記と同義である） の場合、 例え ば、 化合物 （XX I V) : "  (Wherein, R 6 c represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or an amino group which may be substituted, and the other symbols are as defined above), for example, a compound ( XX IV): "
02N-Ar-(X)l-SO-Xh (XXIV) 0 2 N-Ar-(X) l-SO-Xh (XXIV)
(式中、 Xhはハ口.ゲン^子-を示し、 その他の記号は前記と同義である） を化 合物 （XXV) ：  (Wherein, Xh represents H-port, gen-child, and the other symbols are as defined above): Compound (XXV):
H— R6c (XXV)  H— R6c (XXV)
( 中、 R 6 c、ほ前記と同義である） と反応さ.せる とにより製造することが, • できる。 '' ' >  It can be produced by reacting with (in, R 6 c, which is as defined above). '' '>
この反応は、'例えば、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行なってもよく、 好ましくは、 テトラヒ ドロフラン中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン等の塩基の存在下で行われる。  This reaction may be carried out in a solvent such as, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, etc. Preferably, it is preferable to use triethlyamine, N, N-diisopropane in tetrahydrofuran. It is carried out in the presence of a base such as pirutilamine.
この反応は、 通常一 78°C〜 100°C、 好ましくは一 78°C〜30°Cで行わ れる。  This reaction is usually carried out at a temperature of 78 ° C to 100 ° C, preferably at a temperature of 78 ° C to 30 ° C.
また、 化合物 （XV I I I) が化合物 （XV I I I d) ：  In addition, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I d):
02N-Ar-(X)I-S-R6d (XVI I I d) (式中、 R 6 dは置換されていてもよい C6_14ァリール基を示し、 その他の0 2 N-Ar- (X) IS-R6d (XVI II d) (Wherein, R 6 d represents a C 6 — 14 aryl group which may be substituted;
' 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XXV I ) ： In the case of the 'symbol being as defined above, for example, compound (XXV I):
02N-Ar-(X)l-Xj (XXVI) 0 2 N-Ar- (X) l-Xj (XXVI)
(式中、 X jは脱離基を示し、 その他の記号は前記ど同義である） を化合物 5 (XXV 1 1 ) : 、 .  (Wherein, X j represents a leaving group, and the other symbols are as defined above) to a compound 5 (XXV 1 1):
HS-R6d (XXVI I)  HS-R6d (XXVI I)
'(式中、 R 6 dは前記と'同義である) 'と反応させることにより製造することが . できる。 '  It can be produced by reacting with '(wherein R 6 d is the same as the above)'. '
X jで示される 「脱離基」 としては、 X Iで示される 「脱離基」 として例示 10 したものと同様のものが挙げられる。' - この反応は、 好ましくは、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 炭酸カリウム ' 等の塩基の存在下、 _ 30 °C〜 30 °Cの温度で行われ、 より好ましくは、 化合 物 （XXV I ) と化合物 （XXV I I ) (DN, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 に 0°Cで炭酸カリウムを加えることにより行われる。  As the "leaving group" for X j, the same ones as those exemplified as the "leaving group" for X I can be mentioned. The reaction is preferably carried out in N, N-dimethyl formamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, at a temperature of 30 ° C to 30 ° C, more preferably a compound ( It is carried out by adding potassium carbonate to a solution of XXV I) and compound (XXV II) (DN, N-dimethylformamide) at 0 ° C.
15 また、 化合物 （XV I I I ) が化合物 （XV I I I e) ： Further, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I e):
02N-Ar-pgi-g-R6e (XV I I le) 0 2 N-Ar-pgi-g-R6e (XV II le)
(式中、 6 eは置換されていてもよい, C6_14ァリ,一ル基を示し、 その他の 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XV I I I d) を酸化す ることにより製造することができる。(Wherein, 6 e is optionally substituted, C 6 _ 14 aryl, represents an alkyl group and the other symbols are as defined above), for example, oxidizing the compound (XV III d) It can be manufactured by
0 この反応では、 一般に知られている酸化剤が用いられる。  0 In this reaction, commonly known oxidizing agents are used.
この反応は、 好ましくは、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類中、 一 30°C〜30°Cで 1当量の m—過クロ口安息香酸を用いることにより行われ、 より好ましくは、 化合物 （XV I I I d) のジクロロメタン溶液に、 0°Cで 1 当量の m—過ク口口安息香酸を加えることにより行われる。 This reaction is preferably carried out by using one equivalent of m-perchlorobenzoic acid at a temperature of 30 ° C. to 30 ° C. in a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, more preferably a compound (XV It is carried out by adding 1 equivalent of m-peroxy-portal benzoic acid at 0 ° C. to a dichloromethane solution of III d).
5 また、 化合物 （XV I I I ) が化合物 （XV I I I f ) ： 02N-Ar-(X)I-S-R6f (XVI I If) Further, the compound (XV III) is a compound (XV III f): 0 2 N-Ar- (X) IS-R6f (XVI I If)
0 0  0 0
(式中、 R 6 f は置換されていてもよいじ6_14ァリール基を示し、 その他の 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合^ '(XV I I I d) または化 合物 （XV I I I e、） を酸化する方法； Te t r a h e d r o n L e t t e r s (2004) , 45, 3233に記載の方法等により製造することができ る。 ' ' ， (Wherein, R 6 f represents a optionally substituted Ji 6 _ 14 Ariru groups, others symbols are as defined above) In the case of, for example, the compounds ^ '(XV III d) or of compound (XV III e,) can be produced by the method described in Te trahedron Letters (2004), 45, 3233 or the like. '',
化合物 （XV I I I d) または化合物 （XV I I I e) を酸化する方法は、 上記した、 化合物 （XV I I I d) を酸化して化合物 （XV I I I e) を製造 する製造と同様の方法により行うこ ίができる。  The method of oxidizing the compound (XV III d) or the compound (XV III e) can be carried out by the same method as the production described above for producing the compound (XV III e) by oxidizing the compound (XV III d). Can.
また、 化合物 （XV I I I) が化合物 （XV I I I g) ： (XVI I lg) ： . In addition, the compound (XVI I I) is a compound (XVI I I g): (XVI I lg):.
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000249_0001
(式中、 R '6 gは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていて もよい C6_14ァリール基、 置換されていてもよい C3_10シク口アルギル基、 置換されていて よいアミノ基、 置換されていても,よい C7_13ァラルキル基、 じ 。アルコキシ基、 。ぃ^ハロアルキル基またはヒ ドロキシ基を示し、 そ の他の記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 (Wherein, R′6 g is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted, a C 3 _ 10 S- port argyl group which may be substituted, An optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 aralcyl group, an alkoxy group, an ぃ ^ haloalkyl group or a hydroxy group, and the other symbols are as defined above In the case of), for example,
1) 化合物 （XX) と化合物 （XXV I I I) ：  1) Compound (XX) and Compound (XXV I I I):
R5  R5
N"R6g (XXVII I)  N "R 6g (XXVII I)
Π  Moth
(式中の各記号は前記と同義である） を一般的に知られる脱水縮合剤で縮合さ せる方法； (Where each symbol in the formula is as defined above) is condensed with a generally known dehydrating condensing agent;
2) 化合物 （XX) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化さ せた後、 化合物 （XXV I I I) を反応させる方法；  2) A method of reacting a compound (XXV I I I) after activating a carboxyl group of a compound (XX) by a generally known activation method;
等により製造することができる。 これらの反応は、 上記した、 化合物 （I I) またはそのカルボキシル基にお . ける活性化物 （例えば化合物 （I V) ) と化合物 （I I I) を反応させて化合 ■ 物 （I) を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 ' And so on. These reactions are carried out in the same manner as in the case of producing compound (I) by reacting compound (II) or an activated product (eg, compound (IV)) at its carboxyl group with compound (III) as described above. It can be done by the method of '
また、 化合物 （XV I I I) が化合物 (XV I I I h) ：  In addition, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I h):
02N-Ar-(CH2)r-R6h (XVI llh) 0 2 N-Ar- (CH 2 ) r-R6h (XVI llh)
5  Five
(式中、 R6 hは、 置換されていてもよい窒素含有複素環基または置換されて いてもよいァ'ミノ基を示し、 rは 1~'6の整数を示し、 その他の記号は前記 (Wherein, R 6 h represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or an amino group which may be substituted, r represents an integer of 1 to 6, and the other symbols are as defined above)
> 同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XX I X) ： ' > In the case of), for example, compound (XX I X): '
O.N-Ar-(CH2)r2-CHO (XXIX) ON-Ar- (CH 2 ) r 2-CHO (XXIX)
10 (式中、 r 2は 0 5の整数を示し、''その他の記号は前記と同義である） を化 合物 （XXV) と反応させることにより製造することができる。  It can be produced by reacting 10 (wherein, r 2 is an integer of 0 5 and the other symbols are as defined above) with a compound (XXV).
'■ の反応は、 例えば、 化合物 （XX I X) と化合物 （XXV) の i， 2—ジ タロロエタン溶液に、 1当量の齚酸の存在下、 トリァセトキシ水素化ホウ酸ナ トリゥムを 0°C 30°Cで加えることにより行われる。 In the reaction of '■, for example, a solution of compound (XX IX) and compound (XXV) in a solution of i, 2-ditaroroethane in the presence of one equivalent of oxalic acid, triacetoxyhydrogenated sodium borate at 0 ° C. 30 ° It is done by adding at C.
5 また、 化合物 （XV I I I) が化合物 （XV I I I i ) ：  5 Also, the compound (XV I I I) is a compound (XV I I I i):
02N-Ar-(X)l- R6i (XV I I I i ) 0 2 N-Ar- (X) l-R6i (XV III i)
OH  OH
(式中、 6 iは置換されていてもよい c6 14ァリール基を示し、 その他の 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XV I I I b) を一般的 に知られている還元剤で還元することにより製造することができる。(Wherein, 6 i is an optionally substituted c 6 14 aryl group, and the other symbols are as defined above), for example, a compound (XV III b) is generally known. It can be produced by reduction with a reducing agent.
0 還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ビス 0 As a reducing agent, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, hydrogenated bis
(2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウム等が挙げられ、 好ましくは、 水素化アルミニウムリチウムである。 (2-methoxyethoxy) Aluminum sodium and the like can be mentioned, with preference given to lithium aluminum hydride.
この反応は、 好ましくは、 化合物 （XV I I l b) をテトラヒ ドロフラン、 5 ジェチルエーテル等のエーテル類 （好ましくは、 テトラヒ ドロフラン） に溶解 し、 一 78°C〜30°C (好ましくは 0°C) で、 水素化アルミニウムリチウムを 加える'ことにより行われる。 In this reaction, preferably, the compound (XV II lb) is dissolved in an ether such as tetrahydrofuran (5 jetyl ether) (preferably tetrahydrofuran). The reaction is carried out by adding lithium aluminum hydride at a temperature of 78 ° C. to 30 ° C. (preferably 0 ° C.).
化合物 （X I X) は、 一般的に知られている方法により製造チるこ ができ る。 ここで、 化合物 （X I X) が化合物 （X l X a) ： .  The compound (X I X) can be prepared by generally known methods. Here, the compound (X I X) is a compound (X l X a):.
Rp1-N-Ar-(X)l-CO-R6a (XlXa) Rp1-N-Ar- (X) 1-CO-R6a (XlXa)
(式中の各記号は前記 同義である） の場合、 . ， ' 1) 化合物 （XX a) ： . (In the case where each symbol in the formula is as defined above),., '1) Compound (XX a):.
Rp1-N-Ar-(X)I-C02H (XXa) Rp1-N-Ar- (X) I-C0 2 H (XXa)
Π ゝ  ゝ ゝ
(式中の各記号は前記と同義である） と化合物 （XX I ) を一般的に知られる 脱水縮合剤で縮合させる方法；' (Each symbol in the formula is as defined above) and a compound (XX I) by a commonly known dehydration condensation agent;
2) 化合物 （XX a) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化 させた後、 化合物 （XX I ) を反応させ.る方法；  2) A method of reacting a compound (XX I) after activating a carboxyl group of a compound (XX a) by a generally known activation method;
3) 化合物 (XX a) の誘導体と化合物.（XX I ) を直接反応きせる方法； 等により製造することができる。 '  3) Method of directly reacting the derivative of compound (XX a) with compound (XX I); and the like. '
2) の方法に、おいて、 化合物 （XX a) のカルボ シル基における活性化物. としては'、 例えば、 化合物. (XX I I a,) ：  In the method of 2), in addition, an activator of the carboxyl group of the compound (XX a). As the compound, for example, the compound. (XX I I a,):
Rp1— -Ar-(X)l-CO- X22a (XX I I a) Rp1--Ar- (X) l-CO- X22a (XX I I a)
H  H
(式中、 X 2 2 aはハロゲン原子を示し、 その他の記号は前記と同義である） が挙げられる。 (Wherein, X 2 2 a represents a halogen atom, and the other symbols are as defined above).
また、 3) の方法において、 化合物 （XX a) の誘導体としては、 化合物 ( I I ) の誘導体として例示したものと同様のものが挙げられる。  Further, in the method of 3), as the derivative of compound (XXa), the same as those exemplified as the derivative of compound (I I) can be mentioned.
これらの反応は、 上記した、 化合物 （1 1) 、 そのカルボキシル基における 活性化物 （例えば化合物 （I V) ) またはその誘導体と化合物 （I I I ) を反 応させて化合物 （I ) を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 また、 化合物 （X I X) が化合物 （X I Xb) ： These reactions are the same as in the case of producing the compound (I) by reacting the compound (11), the activated compound (eg compound (IV)) at the carboxyl group thereof or the derivative thereof with the compound (III) as described above. It can be done by the method of In addition, compound (XIX) is compound (XI Xb):
Rp1-N-AriX)l-CO-R6b (XlXb) Rp1-N-AriX) l-CO-R6b (XlXb)
π  π
(式中の各記号は前記と同義である） -の場合、 例えば、 化合物 （ I X c) ： (In the formula, each symbol is as defined above)-in the case of, for example, a compound (I X c):
Rp1-N-Ar^(X)l-CO— R19c (XIXc) Rp1-N-Ar ^ (X) l-CO- R19c (XIXc)
π (式中、 R l'9 cは、 ィミダゾリル基または N, O—ジメチルヒ ドロキシルァ ミノ基を示し、 その他の記号は煎記と同義である） 化合物 （XX I I I ) と 反応させることにより製造することができる。. '  π (wherein, R 1 '9 c represents a imidazolyl group or N, O-dimethylhydroxy amino group, and the other symbols are as defined in the decoction) to prepare by reacting with a compound (XX III) Can. '
この反 は、 上記した、 化合物 （XX I l b) を化合物 （X' I I I,) と反 応させて化合物 （XV I I I b) を製造する場合と同様に方法により行うこと ができる。 "  This reaction can be carried out by the same method as in the case of producing the compound (XVI I I b) by reacting the compound (XX I I b) with the compound (X 'II I,) as described above. "
'化合物 （X I X c) は、 一般にア ドを合成する方法により製造することが できる。' ここで、 化合物 （XI X c) が.化合物 （X l X d) ：  The compound (X I x c) can generally be prepared by the method of synthesizing the acid. Here, the compound (XI X c) is. Compound (X l X d):
Rp1 -N-Ar-(X)l-CO— R20b . (X I Xd) Rp1 -N-Ar- (X) l-CO- R20b. (X I Xd)
H  H
(式中、 R 20、t)はイミダゾリル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） の場合、 例えば、 化合物 （XX a) を N， N—ジカルボニルジイミダゾー 一 ルと反応させることにより製造することができる。 (Wherein R 20, t) represents an imidazolyl group, and the other symbols are as defined above, for example, the compound (XXa) is reacted with N, N-dicarbonyldiimidazole It can be manufactured by
この反応は、 好ましくは、 一 78°Cでテトラヒドロフラン中で行われる。 また、 化合物 （X I X c) が化合物 （X I X e) ：  The reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran at 1 78 ° C. In addition, the compound (X I x c) is a compound (X I x e):
Rp1 -N-Ar-(X)l-CO— R 19e (X I Xe) Rp1-N-Ar-(X) l-CO-R 19 e (X I Xe)
H (式中、 R 1 9 eは N， O—ジメチルヒ ドロキシルアミノ基を示し、 その他の 記号は前記と同義である） の場合、 例えば、 化合物 （XX a) を N， O—ジメ チルヒ ドロキシルァミンもしくはその塩酸塩と反応させることにより製造する ことができる。 この反応は、 好ましくは、 —30°C〜50°Cで、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド等のアミ.ド類中、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモル ホリン等のァミンの存在下、 N， N—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1一 ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル^ジイミ ド （^SC) また はその塩酸塩、 カルボエルジイミダゾール、 1 H—ベンゾトリァゾール一 1一 イノレオキシトリス （ジメチノレアミノ） ホスホニゥム-へキサフノレオ口ホス； エー ト、 O— (7—ァザべ ゾトリアゾ一ル一 1一ィル） 一 1, 1， 3, 3—テト ' ラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート （HATU) 等の縮合剤を加 えることにより行われる。 - 好適な真体例としては-、 好ましくは、 化合物 （XXa) と 0—ジメチル ヒ ドロキシルァミン塩酸塩の Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド溶液に、 Ν—メチ ルモルホ—リンの存在下、 1 Η—ベンゾト,リアゾール _ 1—ィルォキシトリス '(ジメチルァミノ） ホスホ^ゥムへキサフルォロホスフェートを 0°C〜 30°C で加えることにより行われる 0· 化合物 （I) は、 以下の方法により製造することもできる。 例えば、'化合物 (I) が化合物'ノ（I k) ： '
Figure imgf000253_0001
In the case of H (wherein R 19 e represents an N, O-dimethylhydroxylamino group, and the other symbols are as defined above), for example, a compound (XXa) may be N, O-dimethylhydroxylamine Alternatively, it can be produced by reacting with its hydrochloride. This reaction is preferably carried out at -30 ° C. to 50 ° C. in amides such as N, N-dimethylformamide, such as N, N- diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like. In the presence of N-amine, N, N-dicyclohexylcarboimidide, 1-acetyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbaldehyde (^ SC) or its hydrochloride, carboerdiimidazole, 1 H-benzotriazole 1 1 1 inoleoxytris (dimethinoleamino) phosphonium-hexafhanoleo-mouth phos; ether, O-(7-azabezotriazo 1 1 1) 1 1, 1, 3, It is carried out by adding a condensing agent such as 3-tert-ramethylammonium hexahydrate (HATU). -As a preferred actual example-, preferably, a compound (XXa) and a solution of 0-dimethylhydroxylamine hydrochloride in a solution of Ν, 存在 -dimethylformamide in the presence of モ ル -methylmorpholine, 1 存在 -benzoto Compound (I), which is carried out by adding pyrazole-1-hydroxytris' (dimethylamino) phosphodicarboxylate at 0 ° C. to 30 ° C., may also be prepared by the following method. it can. For example, 'compound (I) is a compound' I (I k): '
Figure imgf000253_0001
(式中、 R 3 ' は—CONH— A r 1— (X) 1 -R (A r 1は、 置換されて いてもよいインドリニレン基、 置換されていてもよいインドリレン基、 置換さ れていてもよいインダゾリレン基または置換されていてもよいべンズイミダゾ リレン基を示す） を示し、 その他の各記号は前記と同義である） の場合、 例え ば、  (Wherein, R 3 ′ represents —CONH—A r 1— (X) 1 —R (A r 1 represents an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, or (Indicating a good indazolylene group or an optionally substituted benzimidazolylene group), and the other symbols are as defined above), for example,
1 ) 化合物 （ I m) ：
Figure imgf000254_0001
1) Compound (Im):
Figure imgf000254_0001
(式中の各記号は前記と同義である） を化合物 （XXX) ： .  (Each symbol in the formula is as defined above) to a compound (XXX):.
X30— (CH2)w-R (XXX) X30— (CH 2 ) wR (XXX)
'(式中、 wは 0— 1 0の整数を示し、 X 30は脱離基を示し、 Rは前記と同義 ' である）' と反応させる方法； 、 '(Wherein, w represents an integer of 0 to 10, X 30 represents a leaving group, R represents the same as above),
' 2) 化令物 （I m) を化合物 （XXX I ) ： . '2) Compound (Im) Compound (XXX I):.
OHC-(CH2)v— R (XXXI) OHC- (CH 2 ) v— R (XXXI)
■ (式中、 Vは 0— 9の整数を示し、 Rは前記と同義である） と反応させる方 法；'  (Wherein, V is an integer of 0-9, and R is as defined above);
等に り製造することができる。  It can be manufactured by etc.
1) の方法 ：' '  Method 1): ''
化合物 （I k) は、 化合物 I m) を化合物 （XXX) と反応させることに より製造することができる。  Compound (I k) can be produced by reacting compound I m) with compound (XXX).
X 30で示される 「脱離基」 としては、 X Iで示される 「脱離基」 どして例 示したものと同様のものが挙げられる。 — - '  Examples of the "leaving group" represented by X 30 include the same ones as exemplified for the "leaving group" represented by X I. —-'
この反 は、 好ましくは、 化合物 ' Um) と化合物 （XXX) を塩基の存在 Preferably, the compound 'Um) and the compound (XXX) are present in the presence of a base
• り ' ' • '' ''
下、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類 （好ましくはキシレン） ； N, Ν—'ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類；テトラヒドロフラン等のエーテル'中 で、 0 °C〜 200 °C (好ましくは加熱還流下） で反応させることにより行われ る。  Below, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene (preferably xylene); Amides such as N, Ν-'dimethylformamide; Ethers such as tetrahydrofuran; 0 ° C to 200 ° C (preferred The reaction is carried out by heating under reflux).
2) の方法  2) How to
化合物 （I k) は、 化合物 （I m) を化合物 （XXX I ) と反応させること により製造することもできる。 この反応は、 化合物 （I m) と化合物 （XXX I ) の酢酸または 1， '2—ジ , クロロェタン溶液 （好ましくは酢酸溶液） に、 トリァセトキシ水素化ホウ酸ナ トリゥムを 0°C〜30°Cで加えることにより行われる。 Compound (I k) can also be produced by reacting compound (I m) with compound (XXX I). This reaction is carried out by using acetic acid or 1,2'-dichloroethane solution (preferably acetic acid solution) of compound (I m) and compound (XXX I) and sodium triacetate sodium at 0 ° C. to 30 ° C. It is done by adding.
なお、 化合物 （I k) における Rが置換されてい Tもよい非芳學環基であり 5 かつ 1が 0である場合、 環状カルボ-ル体を用いて同様の反応により化合物 ( I k) を合成することができる。  In the case where R in the compound (I k) is substituted and T is also a non-aromatic ring group and 5 and 1 are 0, the compound (I k) is It can be synthesized.
.化合物 （I'm) は、 例えば、 ' . ， The compound (I'm) is, for example, '.
, 1) 化合物 （I I ) と化合物 （XXX I I ) ： ' , 1) Compound (II) and Compound (XXX II): '
H2N-Ar1-Rp2 (XXXII) H 2 N-Ar1-Rp2 (XXXII)
10 (式中、 R p 2は、 インドリニル基、' インドリル基、 ィンダゾリル基またはべ ンズイミダゾリル基の窒素原子における保護基を示し、 A r 1は前記と同義で 10 (wherein, R p 2 represents a protecting group at the nitrogen atom of an indolinyl group, an 'indolyl group, a indazolyl group or a benzimidazolyl group, and Ar 1 is as defined above.
' ある)， を一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法； 'A)), a method of condensing with a generally known dehydrating condensing agent;
2) 化合物 （I I ) のカルボキシル基を一般的に知られる 性化法で ¾性化さ せた後、 化合物 （X.XX.I I ) を反応させる方法'；  2) Method of reacting compound (X.XX.I I) after making carboxyl group of compound (I I) 3⁄4 by general known method and then reacting compound (X.XX.I I);
15 3) 化合物'（I I ) の誘導体と化合物 （XXX I I ) を直接反応させる方法； 等により製造することができる。 、  15 3) A method of directly reacting a derivative of compound '(I I) with compound (XXX I I); and the like. ,
こで、 R p、2で示される 「インドリニル基.、 ィ ドリル基、 インダゾリル, 基または ンズイミダゾリル基の窒素原子における保護基」 としては、 R p l で示される 「ァミノ基の保護基」 として例示したものと同様のものが挙げられ 0 る。  Here, as the "indolinyl group represented by R p, 2; an indoleyl group, an indazolyl group, or a protecting group at the nitrogen atom of a n-imidazolyl group" is exemplified as a "amino group protecting group" represented by R pl The same ones as listed above may be mentioned.
これらの反応は、 上記した、 化合物 （1 1) 、 そのカルボキシル基における 活性化物 （例えば化合物 （I V) ) またはその誘導体と化合物 （I I I ) を反 応させて化合物 （I ) を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 化合物 （XXX I I ) は、 例えば、 化合物 （XXX I I I ) ：  These reactions are the same as in the case of producing the compound (I) by reacting the compound (11), the activated compound (eg compound (IV)) at the carboxyl group thereof or the derivative thereof with the compound (III) as described above. It can be done by the method of The compound (XXX I I) is, for example, a compound (XXX I I I):
02Ν-ΑΠ -RP2 (XXXII I)0 2 Ν-ΑΠ -R P 2 (XXXII I)
5 2 5 2
(式中の各記号は前記と同義である） を還元することにより製造することがで さる。 この反応は、 上記した、 化合物 （XV I I I) を還元して化合物 （I I I) を製造する場合と同様の 法により行うことができる。 (Each symbol in the formula is as defined above) can be produced by reduction. This reaction can be carried out by the same method as in the case of producing compound (III) by reducing compound (XV III) as described above.
化合物 （XXX I I I) は、 例えば、 化合物 （XXX I I I a) ：  The compound (XXX I I I) is, for example, a compound (XXX I I I a):
02Ν-ΑΠ' (XXXI I la) . 0 2 Ν-XXX '(XXXI I la).
(式中、 Ar 1， は、 置換されていてもよいインドリニル基、 置換されていて もよいインドリル基、 置換されていてもよいインダゾリル基または置換されて いてもよいべンズイミダゾリル基を示'す） に、 一般的に知られている方法に り、 インドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基またはべンズイミダゾリ ル基の窒素原子に保護基を導入することにより製造することができる。  (Wherein, Ar 1 represents an optionally substituted indolinyl group, an optionally substituted indolyl group, an optionally substituted indazolyl group or an optionally substituted benzimidazolyl group) In the general known method, it can be produced by introducing a protecting group to the nitrogen atom of an indolyl group, an indolyl group, an indazolyl group or a benzimidazolyl group.
この方法は、 好ましくは、'例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、 化合物 （XXX I I I a) をァセトニトリル中、 二炭酸ジー t e r t—ブチノレ を塩基 （好ましくはジメチルァミノピリ,ジン） の存在下、 反応させることによ り行われる。 ， . ' ' 合物 （I n) ：
Figure imgf000256_0001
In this method, preferably, for example, in the case of a tert-butoxycarbonyl group, compound (XXX III a) in acetonitrile, di-tert-butyrene dicarbonate in the presence of a base (preferably dimethylaminopyri, zine), It is done by reaction. '' Compound (In):
Figure imgf000256_0001
(式中、 R3， ， は一 CONH— Ar 2「CO— R' ' (R， ， は置換されて  (Wherein R 3,, is one CONH—Ar 2 “CO—R ′ ′ (R,, is substituted
リ  The
いてもよい窒素含有複素環基を示し、 Ar 2は置換されていてもよい C6_14 ァリーレン基を示す） を示し、 その他の記号は前記と同義である） の場合、 例 えば、 In the case of an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, Ar 2 is an optionally substituted C 6 _ 14 arylene group), and the other symbols are as defined above, for example,
1) 化合物 （I o) ：  1) Compound (I o):
Figure imgf000256_0002
Figure imgf000256_0002
(式中の各記号は前記と同義である） と化合物 （XXX I V) H— R" (XXXIV) (Each symbol in the formula is as defined above) and a compound (XXX IV) H— R "(XXXIV)
(式中'、 R' ' は前記と'同義である） を一般的に知られる脱水縮合剤で縮合さ せる方法；  (Wherein 'and R' 'are as defined above) are condensed with a generally known dehydrating condensing agent;
2) 化合物 （I o) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化 で活性化さ せた後、 化合物 （XXX I V) を反応させる方法；  2) A method of reacting the compound (XXX IV) after activating the carboxyl group of the compound (I o) by generally known activation;
3) 化合物 （I o) の誘導体と化合物 （XXX I V) を直接反応させる方法； ' 等により製造することができる。 ' .  3) A method of directly reacting a derivative of compound (I o) with compound (XXX IV); '.
, 2) の方法において、 化合物 （I o) のカルボキシル基における活性化物と しては、 例えば、 化合物 （ I P) ： , -  In the method of (2), as an activator at the carboxyl group of the compound (I o), for example, the compound (I P):,-
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0001
(式中、 X4 aはハロゲン原子を示し、 その他の記号は前記と同義である） が挙げられる。 ' ' . また、 3) の方法におい X、 化合物 （I o) の誘導体としては、 化合物 （I (Wherein, X 4 a represents a halogen atom, and the other symbols are as defined above). Also, in the method of 3), X is a compound (I o) as a derivative of a compound (I
I ) の誘導体と、して例示したものと同様のものが挙げられる。 The same derivatives as those exemplified as derivatives of I) can be mentioned.
これらの反応は、 上記した、 化合物 （,1 1 ) 、 そのカルボキシル基における 活性化物 （例えば化合物 （I V) ) またはその誘導体と化合物 （I I I ) を反 応させて化合物 （I ) を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 化合物 （I o) は、 例えば、 化合物 （XXXV) ：  In these reactions, the compound (, 11), the activated compound (for example, compound (IV)) at the carboxyl group or the derivative thereof and the compound (III) are reacted with each other to produce the compound (I). It can be done by the same method. The compound (I o) is, for example, a compound (XXXV):
Figure imgf000257_0002
Figure imgf000257_0002
(式中、 R 3 5は Ci-6アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同義であ る） を加水分解することにより製造することができる。 この方法は、 上記した、ィ匕合物 （V I ) を加水分解して化合物 （I I') を製(Wherein R 35 represents a Ci-6 alkyl group, and the other symbols are as defined above), which can be produced by hydrolysis. In this method, the above compound (VI) is hydrolyzed to give compound (II ')
, 造する場合と同様の方法 より行うことができる。 , It can be done by the same method as the case of making.
化合物 （XXXV) は、 例えば、  The compound (XXXV) is, for example,
1) 化合物 （ I I ) と化合物 （XXXV I ) ： '  1) Compound (II) and Compound (XXXVI): '
H.N— Ar2 -COO-R35 (XXXVI)  H. N-Ar2-COO-R35 (XXXVI)
5 2 5 2
(式中の各記号は前記と同義である） 一般的に知られる脱水縮合剤^?縮合さ せる方法； · . ， ' . . 、 (Each symbol in the formula is as defined above.) A generally known dehydration condensation agent ^ a method of condensation;
' 2) 化合物 （I I ) のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化さ せ 後、 化合物 （XXXV I ) を反応させる方法；2) A method of reacting a compound (XXXVI) after activating a carboxyl group of a compound (II) by a generally known activation method;
0 3) 化合 ½ ( I I ) の誘導体と化合物 （XXXV I ) を直接反応させる方法； 等により製造することができる。 3) Method of directly reacting a derivative of compound 1⁄2 (II) with compound (XXXVI); and the like.
' これらの'反応は、 上記した、 化合物 U I ) 、- そのカルボキシル基における 活性化物 （例えば化合物 - ( I V) ) またはその誘導体 化合物 （I I I ) を反 応させて化合物 （I ) を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 'These' reactions are the case where compound (I) is produced by reacting compound (U), an activator (for example, compound-(IV)) at its carboxyl group or its derivative (III) as described above. It can be done by the same method.
5 化合物 （XXXV I ) は、 例えば、 化令物 （XXXV I I ) ： The five compounds (XXXV I) are, for example, compounds (XXXV I I):
02N-Ar2 -COO-R35 (XXXVI I) 0 2 N-Ar2-COO-R35 (XXXVI I)
(^中の各記号は前記と同義である）■を還元するこ により製造することがで, (Each symbol in ^ is as defined above).
' きる。 ■' ' , 'I can. ■ '',
この反応は、 上記した、 化合物 （XV I I I ) を還元して化合物 （I I I )0 を製造する場合と同様の方法により行うことができる。 かく して得られた化合物 （I ) において、 分子内の官能基は、 自体公知の化 学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 該化 学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水分解反応、5 アミノ化反応、 アミ ド化反応、 エステル化反応、 ァリールカップリング反応、 脱保護反応等が挙げられる。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 力ル^キシル , 基、 ヒ.ドロキシ基、 カルボ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学等 • で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に 応じて、 保護基を除去することにより-目的化合物を得ることができる.。 This reaction can be carried out by the same method as in the case of producing compound (III) 0 by reducing compound (XV III) as described above. In the compound (I) thus obtained, the functional group in the molecule can also be converted to the desired functional group by combining chemical reactions known per se. Examples of the chemical reaction include oxidation reaction, reduction reaction, alkylation reaction, hydrolysis reaction, 5 amination reaction, amidification reaction, esterification reaction, aryl coupling reaction, deprotection reaction and the like. . In each of the above reactions, when the starting compound has an amino group, a hydroxyl group, a hydroxyl group or a carboxyl group as a substituent, it is generally used in peptide chemistry etc. for these groups A protective group may be introduced, and if desired after the reaction, the target compound can be obtained by removing the protective group.
5 ァミノ基の保護基としては、 前記 R p 1として例示したものが挙げられる。  Examples of the protecting group for the 5 amino group include those exemplified as the aforementioned R p 1.
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 アルキル基、 C 7 ァ ラルキル基 （例、 ベン ル） 、 フヱニル基、 トリチル基、 置換シリル基 （例、 , トリメチノレシリノレ、 トリエチノレシリノレ、 ジメチノレフエニノレシリノレ、 t e r t— プチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリル）.、 C 2 6アルケニ 10 ル基 （例: 1ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 1な！、し 3個のハロ ゲン原子、 アルコキシ基、 ニトロ基等で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group of the carboxyl group include alkyl group, C 7 aralkyl group (eg, benzyl), phenyl group, trityl group, substituted silyl group (eg, trimethinoresilinore, triechinolesilinore, . dimethylol Roh reflex Eni Honoré Siri Honoré, tert- heptyl dimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl), C 2 6 alkenyl 10 Le group (e.g. 1 Ariru), and the like. These groups are 1! And may be substituted by three halogen atoms, an alkoxy group, a nitro group or the like.
' ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 C 6アルキル基、 フエニル基、 トリチノレ基、 〇7」1 0ァラルキル基 （例、，ベンジル） 、 ホルミル基、 C — 6ァ ルキル一カルボニル基、 ベンゾィル基、 ^：ァ 。アラル^ル一カルボニル基 The protecting group of 'hydroxy groups, e.g., C 6 alkyl group, phenyl group, Torichinore group, 〇 7 "1 0 Ararukiru group (eg ,, benzyl), formyl group, C - 6 § alkyl one carbonyl group, Benzoiru group , ^: A. Aral ^ 1 carbonyl group
15 (例、 ベンジルカルボ二ル） 、 2—テト ヒドロビラ-ル基、 2—テトラヒ ド ロフラニル基、 置換シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジ メチノレフエニル、シリノレ、 t e r t _ブチルジメチル リル、 t e r . t—プチル, ' ジェチル'シリル） 、 C 2 _ 6アルケニル基.（例、 1ーァリル） 等が挙げられる。 15 (e.g., benzylcarboyl), 2-tetehydrobiaryl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (e.g., trimethylsilyl, tolylsilyl, dimethynolephenyl, cilinole, tert butyldimethylyl, ter. T- heptyl, 'Jechiru' silyl), C 2 _ 6 alkenyl group. (eg, 1 Ariru), and the like.
これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子、 アルキル基、 C ^ 6アル 20 コキシ基、 ニトロ基等で置換されていてもよい。 These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, alkyl groups, C ^ 6 al 20 alkoxy groups, nitro groups and the like.
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1 ， 3—ジ ォキサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジ— アルキルァセタール） 等が挙 げられる。  Examples of the protective group for the carbonyl group include cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane), non-cyclic acetal (eg, di-alkylacetal) and the like.
上記した保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ 25 グノレープス イン オーガニック シンセシス （Protective Groups in  Methods for removing protecting groups described above are known per se, for example, Protective 25 in Organic Synthesis (Protective Groups in
Organic Synthesis) , John Wiley and Sons 刊 （1980)に記載の方法等に準じ て行うことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエニルヒ ド ラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオリ ド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド （例えば、 トリ メチルシリルョ一ジド、 トリメチルシリルブロミ ド） 等を使用する方法、 還元 法等が用いられる。 · - . Organic Synthesis), published by John Wiley and Sons (1980). For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylide A method, a reduction method or the like may be used, such as radin, sodium N-methyldithiol borate, tetrabutyl ammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl monozide, trimethylsilyl bromide) and the like. .
化合物 （I ) は、'公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。'ま.た、 ィヒ 合物 （I ) め原料化合物またはその.: ^は.、 前言己と同様の公知,の手段等によって 単離精製することができるが、 早離することなくそのまま反応混合物として次 の 程の原料として供されてもよい。 , 、 The compound (I) can be isolated and purified by known methods, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. The compound compound (I) can be isolated and purified by means of the same known method as the above-mentioned self, or the like: ^. The mixture may be provided as the following raw material. ,,
実施例 Example
, 以下に参考例、 実施例、 試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明す るが、 本発明はこれらに限定されるものではなく、 本発明の範囲を逸脱しない 範囲で変化させてもよい。 — NMRスペク トルは、 内部基準としてテトラ 5 メチルシランを用いてバリアンジェミニ 200 (.200MH z) 型、 300 (30 OMH z ) 型、 ブルカー 300 (30 OMH z) スぺク トルメーターで 測定し、 全 δ値を p pmで示した。 ^合溶媒において示し 数値は、 特に断 らない限り各溶媒の容量混合比である。 ％は、 特に断らない限り重量％を意味 する。 またシリカゲルクロマトグラフィー おける溶出溶媒の比は、 特に断 ' .10 'ない限り 量比を示す。'本明細書中における室温 （常温） とば 20 から約  Hereinafter, the present invention will be described in detail by reference to Reference Examples, Examples, Test Examples and Preparation Examples, but the present invention is not limited to these and can be changed without departing from the scope of the present invention. It is also good. — NMR spectra were measured with Varian Gemini 200 (.200 MHz), 300 (30 OMH z), and Bruker 300 (30 OMH z) spectral meters using tetramethylsilane as an internal standard, and all spectra were measured. The δ value is indicated by p pm. The values shown for the mixed solvent are the volume mixing ratio of each solvent unless otherwise specified. % Means% by weight unless otherwise specified. In addition, the ratio of elution solvents in silica gel chromatography indicates a quantitative ratio unless otherwise specified. 'At room temperature (ambient temperature) in this specification from 20 to about
30°Cの温度を表す。  Represents a temperature of 30 ° C.
' なお、 実施例中の各記号は次の意味を表す。 · ,  The symbols in the examples have the following meanings. ·,
A c ： ァセチル， P r n ： n一プロピル， M e ： メチル， B u n ： n _プチル， E t ：ェチル， P r 1 ：ィソプロピル， P d ：パラジウム， E t 20： ェチノレ 15 エーテル， THF ：テトラヒ ドロフラン,. DMF ： N， N—ジメチルホルムァ ミ ド， DMSO ： ジメチノレスノレホキシド， CDC 1 3：重クロ口ホルム'， CD 1 : 1, 1 ' —カノレポニノレビス一 1 H—ィミダ.ゾ スレ， HOB t ： 1—ヒ ドロ ' キシベンズトリァゾール， WS C ： 1—'ェチルー 3 （ 3—ジメチルァミノブ 口ピル） 一カルボジィミ ド， s ： シングレツ ト， d ：ダブレツ ト， t :.トリプ 20 レッ ト， q ： クァノレテッ ト， d d ： ダブルダブレッ ト， d t ： ダブルト リプレ ッ ト， m :マルチプレッ ト， b r ：幅広い， J ： カップリング定数 A c: Asechiru, P r n: n one-propyl, M e: methyl, B u n: n _ heptyl, E t: Echiru, P r 1: Isopuropiru, P d: palladium, E t 2 0: Echinore 15 ether , THF: as tetrahydrofuran, DMF: N, N- dimethylformamide § Mi de, DMSO: dimethylol Bruno Les Honoré sulfoxide, CDC 1 3: heavy black port Holm ', CD 1: 1, 1 ' -. Kano repo Nino Levis 1 H-Imida. Zo Thread, HOB t: 1-Hydro 'xibenztriazole, WS C: 1-' Echiru 3 (3- Dimethylaminobu Mouth Pill) 1 Carbodiimide, s: Singlet, d: Doublet , T: 20 triplets, q: quantitative, dd: double doublet, dt: double triplet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant
実施例 1  Example 1
5- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィル スルホニル）フエニル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000262_0001
5- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000262_0001
(1) 5- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロピル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (1) 5- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
'ェチル . ' 'Echil.'
Figure imgf000262_0002
(P-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル（3. 5g) と N，N-ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール （2. 2 ml) 'のトルエン （40 ml) 溶液を窒素琴囲気下で 3 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃榨後、 残渣をエタノーレ (40 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 44 ml) およびイソプロピルヒドラジン （1. 84 g) を加 えた。 80°Cで 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減.圧濃縮後、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸 ' ェチル（8 ： 18-65 : 35)〕 で精製することにより 5- (4-フルオロフェニル） -卜ィ ソプロピル - 14-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル （3. 5 g) を黄色固体として得 た。 '
Figure imgf000262_0002
A solution of (P-fluorobenzyl) ethyl acetate (3.5 g) and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (2.2 ml) 'in toluene (40 ml) under a nitrogen atmosphere 3 Heated to reflux for time. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (40 ml), and triethylamine (2.44 ml) and isopropylhydrazine (1.84 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid (ethyl acetate (8: 18-65: 35))] to give 5- (4-fluorophenyl)- Diethyl propyl 14-pyrazole 4-carboxylate (3.5 g) was obtained as a yellow solid. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 30 (3 H, t, J=7. 2 Hz) , 4. 26 (2 H, q, J=7. 2 Hz) , 7. 05-7. 18 (2 H, m)， 7. 61-7. 22 (2 H, m) , 8. 05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4. 26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7. 05-7 18 (2 H, m), 7. 61-7. 22 (2 H, m), 8. 05 (1 H, s)
(2) 5- (4-フルオロフェエル）-卜ィソプロピル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸  (2) 5- (4-Fluorofuel) -diisopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000262_0003
実施例 1- (1) で得られた 5- (4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル- 1H -ピ ラゾール- 4-カルボン酸ェチル（1. 95g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液（15 ml) 及びエタノール （25 ml) の混合物を 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 得られた残渣を水に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 IN塩酸 を用いて酸性化後、、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した.。 得られた残渣を酢酸エ^ ル-へキサン 再結晶することにより 5- (4-フルオロフェニル 1-ィソプロピ、 ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（1. 18g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000262_0003
The ethyl 5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 1- (1) (1. 95 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) and The mixture of ethanol (25 ml) was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in water, washed with jetyl ether, acidified with IN hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- ( 4 -fluorophenyl 1-isopropiyl, 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1. 18 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 42 (6 H, t, J=6. 6 Hz).， 4ノ 27 (1 H, m) , 7. 10-7. 21 (2 H, m) , 7: 22—7. 34 (2Ή, m) , 8. 04 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.42 (6 H, t, J = 6. 6 Hz)., 4 27 (1 H, m), 7. 10-7. 21 (2 H, 2 H, m), 7: 22-7. 34 (2 pieces, m), 8. 04 (1 H, s) '
(3) 4- [ (2-メチル -5-ニトロフエ-ノレ）スルホ二ノレ]モルホリン
Figure imgf000263_0001
(3) 4-[(2-Methyl-5-nitrophene) sulphoquinone] morpholine
Figure imgf000263_0001
2 -メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （4. 2 g) を THF (40 ml) ' に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （2. 98 ml) およびモルホリン（1. 63 ml) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈して水および飽 和食塩水 洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮すること により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 4- [ (2-メチル _5 -二 トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]モルホリン（3. 73 g) を得た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (4.2 g) was dissolved in THF (40 ml), and triethylamine (2. 98 ml) and morpholine (1.63 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane is 4-([2-methyl_5-di-nitrophenole) sulfoquinone] morpholine (3) I got 73 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 76 (3 H, s) , 3. 18-3. 30 (4 H， m) , 3. 70-3. 82 (4 H, m) , 7. 54 (1 H, d, J=8. 4 Hz) , 8. 31 (1 H, dd, J=8. 4， 1. Hz) , 8. 72 (1 H, d, J=l. 8 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2. 76 (3 H, s), 3. 18-3. 30 (4 H, m), 3. 70-3. 82 (4 H, m), 7 54 (1 H, d, J = 8. 4 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8. 4, 1. Hz), 8. 72 (1 H, d, J = 1. 8) Hz)
(4) 4-メチル _3- (モルホリン -4 -ィルスルホニル）ァニリン
Figure imgf000263_0002
実施例 1- (3) で得られた 4 - [(2-メチル -5-ニトロフエニル）スルホニル]モ ルホリン （16.7 g) を酢酸ェチル （100 ml) および THF (100 ml) の混合溶媒 に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (1.6 g) を加えた。 水 *ガスを導入後、 50°Cで 2日撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得 れたろ液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶することにより 4了メチル -3- (モルホリン -4- ィルスルホニル）ァニリン （13.5 g) を淡燈色結晶として得た。 (4) 4-Methyl _3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aniline
Figure imgf000263_0002
The 4- (2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (16.7 g) obtained in Example 1- (3) was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (100 ml) and THF (100 ml). Under nitrogen atmosphere, 10% Pd-C (1.6 g) was added. After introducing water * gas, the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 days. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (13.5 g) as pale amber crystals. Got as.
1H R (300 MHz, CDC13) δ pm 2.49 (3 H, s)， 3.05—3.20 (4 H, m), 3.60-3.80 (4 H, m), 3.78 ,(2 H， s)， 6.78 (1 H, dd, J=7.8, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, d， J=7.8 Hz), 7.21 (1 H, d, J=2.4 Hz) -1 H R (300 MHz, CDC1 3 ) δ pm 2.49 (3 H, s), 3.05-3.20 (4 H, m), 3.60-3.80 (4 H, m), 3.78, (2 H, s), 6.78 (6 1 H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2.4 Hz)-
(5) 5- (4-フルオロフェニル）-卜ィシプロピル- N- [4-メチル- 3-— (モルホリン- •4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (5) 5- (4-Fluorophenyl) -dicycylpropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine- • 4-ylsulfoninole) phenyl]-1H-pyrazole 4-carboxamide
Figure imgf000264_0001
案施例 1- (2)、で得られた 5- (4-フルオロフェニル ),-1-ィソプロピル- 1H-ビラ . ゾール -4-カルボン酸 （0.28 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お り ' '
Figure imgf000264_0001
Solution 5 The solution of 5- (4-fluorophenyl), 1-isopropyl-1H-biazole. 4-carboxylic acid (0.28 g) obtained in 1- (2) was dissolved in THF (5 ml). , DMF (20 μ 1) more ''
よびォキザリルクロリ ド （0.25 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣'を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）ァニリン（0.3 g)、 トリェチルァミン （0.22 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下 した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1-ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィノレ スルホ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.45 g) を淡黄色結 晶として得た。 And oxalyl chloride (0.25 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue 'was dissolved in THF (2 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.3 g ) obtained in Example 1- (4), triethylamine (0.22 ml) and THF (3 ml) under ice cooling. It dripped at. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluorophenynore) -1-isopropyl-N- [4-methyl-3- ( Morpholine -4-inole Sulfo 2) phenyl] 1 H-pyrazole-4-carboxamide (0.45 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H, ' d, J=6.6 Hz), 2.55 (3 H， s)， 3.10-3.19 (4 H, m), 3.69-3.78 (4 H， m), 4.26 (1 H, quint, J=6.6 Hz), 7.06(1 H, br)， 7.20 (1 H， d， J=8.4 Hz), 7.26-7.38 (2 H, m), 7.40-7.54 (3 H, m), 7.64 (1 H， d,' J=2.1 Hz), 8.10 (1 H, s) ' _ 実施例 2 ' · _ ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, 'd, J = 6.6 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.10-3.19 (4 H, m), 3.69-3.78 (4 H, m), 4.26 (1 H, quint, J = 6.6 Hz), 7.06 (1 H, br), 7.20 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (2 H, m), 7.40-7.54 (3 H, m), 7. 64 (1 H, d, 'J = 2.1 Hz), 8. 10 (1 H, s)' _ Example 2 '· _'
1 - ter!:-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N-[4-メチノレ- 3- (モルホリン- 4-ィノレ スノレホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾーノレ- 4 カノレボキサミ ド -  1-ter !: -Butyl -5- (4-fluorophenynore)-N- [4- methinole-3-(morpholine-4-inole sunolehoni nore) phenyl]-1H-pyrazonore-4 canolevoxamide-
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000265_0001
(1) 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエエル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸,ェ チル  (1) 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, ethyl
Figure imgf000265_0002
Figure imgf000265_0002
(P-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチノレ （30 g)と N，N-ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール （20.86 ml) のトルエン （300 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 14時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （300 ml) に 溶解し、 トリェチルァミン （21.9 ml) および tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩 (17.7 g) を加えた。 80°Cで 3時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 残さを酢酸 ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を齚酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチルA solution of ethylenic acetate (30 g) and N, N-dimethylformamido dimethylacetal (20.86 ml) in toluene (300 ml) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (300 ml), and triethylamine (21.9 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (17.7 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is washed with oxalic acid-hexane to obtain 1- tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
(26.25' g) を白色結晶として得た。 (26.25 'g) was obtained as white crystals.
' 1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (3 H, t， J=7.2 Hz), 1.45 (9 H, s)，'1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.09 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9 H, s),
4.06. (2 H， q, J二 7.2 Hz), 7.10-7.20 (2 H, m) , 7.24-7.35 (2 H， m), 7.94 5 (1 H, s). 、 4.06. (2 H, q, J-7.2 Hz), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.24-7. 35 (2 H, m), 7. 94 5 (1 H, s).
' (2) 1-tert-ブチル -5_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー/レ- 4-カルボン酸  '(2) 1-tert-Butyl-5_ (4- fluorophenyl)-1H- pyrazo / les-4-carboxylic acid
Figure imgf000266_0001
実施例 2-(1) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ '. ゾ一ル -4-カルボン酸ェチル （30.6 g)、 4N水酸化ナトリゥム水溶液 （30 ml) 10 及びエタノール （300 ml) の混合物を 50°C で 23時間撹拌''した。 反応液に室 温で 1N塩酸を加えて酸性とじた後、 U守間撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗 浄することにより 1-tert-ブチル -5 -（4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4- カルボン酸 （23.3 g) を白色結晶として得た。 ' 1H R (300 MHz; CDC13) δ ppm 1.45 (9 Η, s), 7., 10-7.20 (2 Η, m),
Figure imgf000266_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-billa '. Octyl 4-carboxylate (30.6 g) obtained in Example 2- (1), 4N aqueous sodium hydroxide solution A mixture of (30 ml) 10 and ethanol (300 ml) was stirred at 50 ° C. for 23 hours. The reaction mixture was acidified by adding 1N hydrochloric acid at room temperature and then stirred for U Morima. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninore) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (23.3 g) as white crystals. '1 H R (300 MHz; CDC 1 3 ) δ ppm 1.45 (9Η, s), 7., 10-7. 20 (2Η, m),
15 7.24-7.35 (2 Η, m), 7.99 (1 Η, s). 、 15 7.24-7.35 (2 units, m), 7.99 (1 units, s).,
, リ ' 一  , Li 'one
(3) 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- Ν- [4-メチル -3- (モルホリン- 4- ィルスルホニル）フェ二ノレ] -1Η-ピラゾ一ル -4-力ルポキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) --- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) pheninore] -1Η-pyrazole-4-forceuploxamide
Figure imgf000266_0002
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール- 4-カルボン酸 （0.21 g)を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ ΐ) およ びォキザリルクロリ ド （0.18 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 , 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1-
Figure imgf000266_0002
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-carboxylic acid (0.21 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μΐ) and Dioxalyl chloride (0.18 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution is used in Example 1-.
(4)で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.2 g)、 トリェチルァミン （0.16 ml) および- THF (3 ml) め溶液に氷冷下で滴下した。 The solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.2 g), triethylamine (0.16 ml) and -THF (3 ml) obtained in (4) was added dropwise under ice cooling.
5 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、，水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 1≡濃縮 5 The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying with magnesium sulfate, reduce 1% concentration
' により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1-tert- , ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）,フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.33 g) を白色固体として得 10 た。 一 The residue obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane is then reacted with 1-tert-, butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-). The obtained compound was obtained as a white solid (ylsulfone), phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.33 g). One
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.10—3.16 '' (4 H, m), 3.69-3.78 (4 H, m), 6.72 (,1" H, br), 7.16 (1 H, d, J=8.4Hz) , 7:29—7.40 (3 H， m), 7.45—7.52 (3 H, m), 8.06 (1 H, s): . ' 実施例 3 ； . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.10-3.16 '(4 H, m), 3.69-3. 78 (4 H, m), 6.72 (, 1 "H, br), 7.16 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7: 29-7. 40 (3 H, m), 7. 45- 7.5 2 (3 H, m), 8.06 (1 H, s ': Example 3 ;
15 ,1-シク口へキシル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィ ノレスルホ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド '  15, 1-Siky mouth hexyl 5- (4-fluorophenynore) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-i-noresulfo dinore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide '
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000267_0001
(1) 1-シク口へキシル -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルホン 酸ェチル (1) 1-Sic port hexyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carphone acid ethyl
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000268_0001
' .(p-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル （.1.5 g)、 Ν,Ν-ジメチルホルムナミド ジメチルァセタ^"ル （1 4 ml) およぴシクロへキシルヒ ドラジン（1.18 g) 力 ら実施例 1- (1) 同様にして 1-シクロへキシル- 5 -（4-フルオロフェニル） - 1H -ビラゾール -4-カルボン酸ェチル （1.94g) を淡黄色油状物と 'して得た。 (p-Fluorobenzene) Acetyhyl acetate (.1.5 g), Ν, Ν-Dimethylformnamide Dimethylaceta ^ (le) (14 ml) and Cyclohexyl Hydrazine (1.18 g) 1- (1) In the same manner, 1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bylazole-4-carboxylic acid ethyl (1.94 g) was obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1： 15-1.25 (2 H, m), 1.60-2.10 (8 H， m), 3.70—3.90 (1 H， m), 4.12 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.10-7.20 (2 H， m), 7.25-7.35 (2 H, m), 7.99 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1: 15-1.25 (2 H, m), 1.60-2.10 (8 H, m), 3.70-3.90 ( 1 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7. 10-7. 20 (2 H, m), 7. 25-7. 35 (2 H, m), 7.99 (1 H, s)
(2) 1—シク口へキシノレ- 5- (4—フノレオロ ェニル） -1H—ヒ。ラゾーノレ- 4-力ノレボン 酸 . '  (2) 1-ring-open-hole xinole-5- (4-phenololeolenyl) -1H-hi. Lazonore-4-power norebonic acid.
Figure imgf000268_0002
実施例 3- (1) で得られた 1 -シクロへキシル -5- (4-フルオロフェニル） -1H- ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1.94 g) から実施例 1- (2) と同様にして 1- シク口へキシル _5-(4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.82 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000268_0002
The same manner as in Example 1- (2) was carried out from 1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ethyl carboxylate (1.94 g) obtained in Example 3- (1). There was obtained 1-sic port hexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.82 g) as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.30 (3 H, m), 1.60-2.10 (7 H， m), 3.70-3.90 (1 H, m), 7.15-7.25 (2 H, m), 7.25-7.35 (2 H, m)， 8.04 (1 H, (3) 1-シク口へキシル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N-[4-メチル- 3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニル) 'フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.05-1.30 (3 H, m), 1.60-2.10 (7 H, m), 3.70-3.90 (1 H, m), 7.15-7.25 (2 H, m) , 7.25-7.35 (2 H, m), 8.04 (1 H, (3) 1-Silic port hexyl 5- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) 'phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000269_0001
実施例 3- (2) で得られた 1-シクロへキシル - 5_(4 -フルオロフェニル）- 1H- ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.5 g) を THF (5 ml) に溶解させ、■ DMF(20 μ 1) およびォキ,ザリルクロ ド- (0.17 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施 例 1-(4) で得られた 4 -メチル- 3 -（モルポリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン (0.49 g)、 トリェチルァミン （Ό.31 ml), および THF (3ml) の溶液に氷冷下で 滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する'ことに より.、 1-シクロ,へキシル- 5-(4-フルオロフェニノレ） - _[4 -メチル - 3 -〈モルホリ ， ン- 4 -イノレス レホニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド（0.67 g) リ ― を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000269_0001
1-Cyclohexyl-5 (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.5 g) obtained in Example 3- (2) is dissolved in THF (5 ml), and ■ DMF ( 20 μl) and oyster, zalyl chloride (0.17 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added with ice to a solution of 4-methyl-3- (morphorin-4-ylsulfonyl) anilin (0.49 g) obtained in Example 1- (4), trytilamine (Ό.31 ml), and THF (3 ml). It dripped under cold. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane, 1-cyclo, hexyl 5- (4-fluorophenynore)-[4- Methyl 3- 3-<-morpholine-, 4-inoles-lefonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4- canoleboxamide (0.67 g) Li- was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10-1.35 (3 H， m), 1.61-1.71 (1 H, m), 1.78 - 1.90 (4 H, m)， 1.91-2.10 (2 H, m) , 2.55 (3 H， s)， 3.08-3.20 (4 H, m), 3.63—3.85 (5 H, m)， 7.07 (1 H, br), 7.20 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.27— 7.39 (2 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m)， 7.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.10-1.35 (3 H, m), 1.61-1. 71 (1 H, m), 1. 78-1. 90 (4 H, m), 1.9 1-2. 10 (2 H, m) , 2.55 (3 H, s), 3.08-3.20 (4 H, m), 3.63-3.85 (5 H, m), 7.07 (1 H, br), 7.20 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.39 (2 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1 H, s)
実施例 4 Example 4
5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1-メチノレ- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ ニル）フエ二ル]- 1 H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 5- (4-Fluorophenyl-2-le) -1-methinole-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1 H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0001
(1) 5- (4-フルす口フエニル）_1-メチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (1) 5- (4-fulcylphenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000270_0002
(p-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル （1.5 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （1.14 ml) のトルエン （15 ml) 溶液を窒率雰囲気下で 丄夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノーレ（15 ml) に溶解し、 メチルヒ ドラジン （0.36 g) を加えた。 1時間加.熱還流後、 反応液を減圧濃縮 して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水、 1N .塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得ら れ 残渣をシリ、力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸 ' ェチル（9:1)〕 で精製することにより 5-(4-フルォロフェニル）_1-メチル-111- リ ' (p-Fluorobenzene) A solution of ethyl acetate (1.5 g) and ア ミ, ァ -dimethylformamido de dimethyl acetal (1.14 ml) in toluene (15 ml) was heated at reflux overnight under an atmosphere of nitrogen content. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and methyl hydrazine (0.36 g) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, 1N aqueous hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by purification with silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid (ethyl) (9: 1)] to give 5- (4-fluorophenyl) _1-methyl-111-. Li '
ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0.81 g) を黄色油状物として得た。 The pyrazole- 4 -carboxylate ethyl (0.81 g) was obtained as a yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.15-7.25 (2 H， m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.97 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 4. 15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.25 (2 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.97 (1 H, s)
(2) 5- (4-フルォ口フエニル） _1-メチノレ- 1H-ピラゾール- 4-力ルボン酸  (2) 5- (4-Fluorophenyl) _1-methinole-1H-pyrazole-4-fulvic acid
Figure imgf000270_0003
実施例 4- (1) で得られた 5 -（4-フルオロフェニル )-1-メチル -1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸ェチル （0.81 g) から実施例 1- (2) と同様にして 5- (4-フル オロフヱ二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.62 g) を白色固体と して得た。 ' .
Figure imgf000270_0003
The same procedure as in Example 1- (2) was carried out from the ethyl 5- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 4- (1) (0.81 g). 5- (4-Fluorophyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.62 g) was obtained as a white solid. '.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 pm 3.37 (3 H, s)， 7.15-7.25 (2 H, m)， 7.30-7.40 (2 H， m), 8.02 (l H, s) . 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 pm 3.37 (3 H, s), 7.15-7.25 (2 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 8.02 (l H, s).
(3) 5-(4 -ラルオロフェニル） -卜メチル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-イ レ スルホ二ノレ）フエエル]- 1H-,ビラ、ィール -4_カルポキサミ ド (3) 5- (4-Larlophenyl) -methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone) fuel]-1H-, Vira, Eir- 4 _ carpoxamide
Figure imgf000271_0001
実施例 4- (2) で得られた 5- (4-フル _オロフ工ニル )-1-メチレ- 1H-ヒ。ラゾー ル -4-カルボン酸 （0.41 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （0.21 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹^後、 減圧'濃縮し、 得ちれた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- ' (4) で得られた 4 -メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.52 g)、 トリェチルァミン （0.39 ml) および THF (3ml) の溶液に氷冷下で滴下し た。 反応液を 0°C で 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- (4-フルオロフェニノレ）-卜メチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホ 二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.84 g) を淡黄色結晶とし て得た。
Figure imgf000271_0001
5- (4-Fluor_olofyl) -1-methyl-1H-b obtained in Example 4- (2). Lazole-4-carboxylic acid (0.41 g) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.21 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.52 g) obtained in Example 1- '(4), trytylamine (0.39 ml) and THF (3 ml) under ice cooling. It dripped at. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluoropheninole) -methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine). -4-ylsulfo xinole) phenyl] -1H-pyrazole 4-carboxamide (0.84 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.56 (3 H, s)， 3.10-3.20 (4 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m),
3.64-3.74 (4 H, m), 3.75 (3 H, s), 7.16 (1 H, br), 7.22 (1 H, d， J=8.1 Hz), 7.24-7.37 (2 H, m) , 7.43-7.60 (3 H, m), 7.68 (1 H， d, J=2.4 Hz), 8.05 (1 H, s) ' 実施例 5 ' 3.64-3.74 (4 H, m), 3.75 (3 H, s), 7.16 (1 H, br), 7.22 (1 H, d, J = 8.1) Hz), 7.24-7.37 (2 H, m), 7.43-7.60 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1 H, s) 'Example 5'
5- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロ-ピル- N- [3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド .  5- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-N- [3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide.
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000272_0001
(1) 4- [(3 -二ト口フエ二ノレ）スルホニル]モルホリン
Figure imgf000272_0002
(1) 4-[(3-two-ported dithiole) sulfonyl] morpholine
Figure imgf000272_0002
3-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （3.0 g) を THF (50 ml) に溶解し、 _ 氷冷下でトリェチルァミン （2.27 ml) およびモルホリン（1.24 ml) を加えた。 同温度で: 1.5時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈して水お.よび飽和食塩水 で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得' られた残渣を酢酸ェチノレ-へキサンで再結晶して 4 - [(3-二ト口フエニル）スノレ ホニル]モルホリン（3.72 g) を得た。  3-Nitrobenzenesulfonyl chloride (3.0 g) was dissolved in THF (50 ml), and triethylamine (2.27 ml) and morpholine (1.24 ml) were added under ice cooling. At the same temperature: After stirring for 1.5 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane is added to give 4-[(3-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (3.72 g). Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.00—3.17 (4 H, m), 3.70—3.81 (4 H, m), 7.79 (1 H, t, J=7.8 Hz), 8.04-8.10 (1 H， m), 8.45-8.52 (1 H， m), 8.55- 8.60(1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.00-3.17 (4 H, m), 3. 70-3. 81 (4 H, m), 7. 79 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.04-8. 10 (1 H , M), 8.45-8.52 (1 H, m), 8.55-8. 60 (1 H, m)
(2) 3- (モノレホリン- 4-イノレスノレホニノレ）ァニリン
Figure imgf000272_0003
(2) 3- (Monorehorin-4-Inoresu Norehoninore) Anyrin
Figure imgf000272_0003
実施例 5- (1) で得られた 4- [(3-ニトロフエニル）スルホニル]モルホリン (3.0 g) を酢酸ェチル （40 ml) および THF (10 ml) の混合溶媒に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd-C (0.3 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 24時 間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 酢酸ェチ ル -へキサンより再結晶することにより 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァ 二リン（2.54 g) を白色結晶として得た。 . ' ' , . The 4-[(3-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (3.0 g) obtained in Example 5- (1) is dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (40 ml) and THF (10 ml), 10% Pd-C (0.3 g) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (morpholine-ylsulfonyl) aphosphorine (2.54 g) as white crystals. The ''.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ .ppm 2.98—3.03 (4 H， m) , 3.70-3.80 (4 H, m) , 3.93 (2 H， br), 6.85-6.90 (1 H, m), 7.02 (1 H, . t, J=l.8 Hz), 7.07—7.13 (1 H, m), 7.31- (1 H, t, J=7.8 Hz) ' 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ .ppm 2.98-3.03 (4 H, m), 3. 70-3. 80 (4 H, m), 3. 93 (2 H, br), 6.85-6. 90 (1 H, m), 7.02 (1 H, .t, J = l.8 Hz), 7.07-7.13 (1 H, m), 7.31-(1 H, t, J = 7.8 Hz) '
' (3) 5-(4-フルオロフェニノレ）- 1-イソプロピル- N- [3- (モルホリン- 4-ィルスル ホ^ル）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド '(3) 5- (4-Fluorophenynore)-1-isopropyl-N- [3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole 4-carboxamide
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000273_0001
. 実施例 1- (2) で得られた 5- (4-フルォ pフエニル） -1-ィソプロピル- 1H-ピ ラゾール—4-カルボン酸 （0 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ ΐ) お よびォキザリルクロリ ド （0.14 ml) を室温で滴下 た。 同温度で 1·時間撹拌 ' 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 5- (2) で得られた 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン （0.2 g)、 トリ ェチルァミン （0.16 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を齚酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5-(4-フ ノレオロフェニノレ）- 1-イソプロピル- N- [3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ 二ノレ] -1H -ピラゾール -4 -カルボキサミ ド (0.35 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.46 (6 H, d， J=6.9 Hz), 2.90-3.05 (4 H: m), 3/67-3.80 (4 H， m)'， 4.25 (1 H, quint, J=6.9 Hz), 7.13 (1 H, br) , 7.26-7.50 (7 H, m)， 7.69 (l H, s), 8.11 (1 H， s) The 5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole- 4 -carboxylic acid (02 g ) obtained in Example 1- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.14 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added dropwise to the solution of 3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (0.2 g), triethylamine (0.16 ml) and THF (3 ml) obtained in Example 5- (2) under ice cooling. . The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with succinic acid-hexane to give 5- (4-phenoloorophinole) -1-isopropyl-N- [3- (morpholine) -4-ylsulfoninole) phe dinore] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.35 g) was obtained as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-3.05 (4 H: m), 3 / 67-3.80 (4 H, m) ', 4.25 (1 H, quint, J = 6.9 Hz), 7.13 (1 H, br), 7.26-7.50 (7 H, m), 7.69 (l H, s), 8.11 (1 H, s)
実施例 6 , Example 6,
N- [4-ク口口- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホ -ル）スェニル] -5 -（4-フルオロフェ ニル) -1-イソプロピル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド . ' ' N-[4-口-3-(morpholine-4-ylsulfo-yl) sulfonyl]-5-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide.
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000274_0001
(1) 4-[ (2-クロ口- 5-ニトロフエ二ノレ）スルホ-ノレ]モルホリン
Figure imgf000274_0002
US 5436370 記載の方法で 4-クロロニトロベンゼン （10 g) 、 クロロスノレホ ン酸 （18.6 ml)、および塩化チォニル （4.26 ml). を用いて反応を行った。 得ら ： れた残渣'を精製することなく THF(30 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミ(1) 4-[(2-chloro-5-nitrophenone) sulfo-nore] morpholine
Figure imgf000274_0002
The reaction was carried out according to the method described in US Pat. No. 5,436,370 using 4-chloronitrobenzene (10 g), chlorothorenoic acid (18.6 ml) and thionyl chloride (4.26 ml). The resulting residue is dissolved in THF (30 ml) without purification, and cooled under ice cooling.
. 、 リ ' ' , Li ''
ン （2.65 ml) およびモルホリン （1.38 ml) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4:卜 1:1)〕 および 酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 4- [ (2-クロ口 -5-ニトロフエニル）スルホ二 ノレ]モルホリン （1.6 g) を得た。 (2.65 ml) and morpholine (1.38 ml) were added. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 卜 1: 1)] and ethyl acetate-hexane again. The crystals were crystallized to obtain 4-[(2-chloro-5-nitrophenyl) sulfoquinone] morpholine (1.6 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 3.30-3.42 (4 H, m), 3.70-3.81 (4 H, ra), 7.75 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.7Hz) (2) 4-ク口ロ- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 3.30-3.42 (4 H, m), 3. 70-3. 81 (4 H, ra), 7. 75 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1 H, dd , J = 8.7, 2.7 Hz), 8. 89 (1 H, d, J = 2.7 Hz) (2) 4-Quoruro-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) aniline
Η2Νγ ^' Η 2 Ν γ ^ '
0 実施例 6 -（1) で得られた 4 - [ (2-クロ口- 5-ニトロフヱエル）スルホニル]モ ルホリン （1. 5 g) を 90°Cでエタノール （40 ml) および水（7 ml) に溶解させ、 塩 カルシヴム，（0. 27 g) および鉄 （1. 37 g) を加えた。 同温度で 3時間撹 後、 セライ トろ過して不溶物を除去し、 得られたろ^を減圧濃縮後、 酢酸ェチ ルで希釈した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸'土チル-へキサ 'ンで再結晶して 4-クロ口- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（1. 3 g) を黄色結晶として得た。  0 4-([2-chloro-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (1.5 g) obtained in Example 6- (1) was dissolved in ethanol (40 ml) and water (7 ml) at 90 ° C. Dissolve in salt and add salt calcivm, (0.27 g) and iron (1. 37 g). The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, filtered through celite to remove insolubles, and the resulting filter was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by re-crystallization from acetic acid-ethyl acetate is then purified by 4-chloro- (3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aniline ( 1.3 g) were obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) - δ ppm 3, 20—3, 30 (4 H, m) , 3. 68^3. 75 (4 H, m) , 3. 91 (2 H, br) , 6. 76 (1 H, dd, J=8. 4, 2. 7 Hz) , 7. 27 (1 H, d， J=8. 4 Hz) , 7. 32 (1 H, d, J=2. 7 Hz) , (3) N- [4-クロ口- 3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -5- (4 -フルォ 口: ェニル）—卜イソプロピル— 1H-ピラゾール- 4-カル ;ボキサミ ド 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 )-δ ppm 3, 20-3, 30 (4 H, m), 3. 68 ^ 3. 75 (4 H, m), 3. 91 (2 H, br), 6. 76 (1 H, dd, J = 8. 4, 2. 7 Hz), 7. 27 (1 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 32 (1 H, d, J = 2 7 Hz), (3) N- [4-chloro-3-(morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -5- (4- fluoro: phenyl) -diisopropyl-1H-pyrazole-4-cal ; Boxamid
Figure imgf000275_0001
実施例 1_ (2) で得られた 5- (4-フルオロフェニル）-1 -イソプロピル- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （0. 11 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 6- (2)で得られた 4-クロ口- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0. 23 g)、 トリェチルァミン （0.22 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下 した。 反応液を室温で終 ¾撹拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで苒結晶することにより、 N- [4-ク口ロ- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）スェニル] -5- (4 -フルオロフェ 二ル)- 1-イソプロピル- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（0.33 g) を淡黄色結 晶として得た。 ' ' , 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H, d， J=6.6 Hz), 3.20-3.30 (4 H; m) , .3.68-3.80 (4 H， m), 4.26 (1 H, quint, J=6.6 Hz), 7.13 (1 H, br), 7.26-7.38(3 H, m) , 7.39—7.50 (3 H, m), 7.64-7:72 (2 H, m); 8.09.(1 H, s) ' ' 実施例 7 ' "
Figure imgf000275_0001
The 5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 1_ (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF ( 20 μl) and oxalyl chloride (0.11 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 6 (2) to give 4-cro-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0. 23). g) To a solution of trytilamine (0.22 ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature and water was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to crystallization with ethyl acetate-hexane to give N- [4-cum-lo-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) sulenyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazonole-4-carboxamide (0.33 g) was obtained as pale yellow crystals. '', 1H NMR (300 MHz , CDC1 3) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 3.20-3.30 (4 H; m), .3.68-3.80 (4 H, m), 4.26 ( 1 H, quint, J = 6.6 Hz), 7.13 (1 H, br), 7.26-7.38 (3 H, m), 7.39-7.50 (3 H, m), 7.64-7: 72 (2 H, m) 8.09. (1 H, s) '' Example 7 '"
2- ( { -tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ ノレ）- 1.H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ 二ノレ }ァミノ） -4- (モルホリン 4-ィルスルホニノレ）安息眷酸ェチル  2- ({-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl)-1.H-pyrazole-4-yl] carbo dinole} amino) -4- (morpholine 4-ylsulfoninole)
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0001
(1) 4 - [(4-メチル- 3- トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]モルホリン  (1) 4-[(4-Methyl-3-tolofene dinore) sulfoniole] morpholine
Me 0 Me 0
4-メチル -3-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （5.2 g) を THF (50 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （3.7 ml) およびモルホリン（2.0 ml) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希釈して水および飽 和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮すること により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 4- [(4-メチル -3 -二 トロフエ二ノレ）スルホニル]モルホリン（5.64 g) を得た。 4-Methyl-3-nitrobenzenesulfocurolide (5.2 g) was dissolved in THF (50 ml), and triethylamine (3.7 ml) and morpholine (2.0 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. Dry the extract over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure The residue obtained by the above was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4-[(4-methyl-3-di-tolophene dinole) sulfonyl] morpholine (5.64 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.71 (3 H, s), 3.00-3.12 (4 H, m), 3.70-3.82 (4 H, m), 7.56 (1 H, d, - J=8.1 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 8.32 (1 H, d，' J=2.1 Hz) . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.71 (3 H, s), 3.00 to 3.12 (4 H, m), 3. 70 to 3.82 (4 H, m), 7.56 (1 H, d,-J = 8.1 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.32 (1 H, d, 'J = 2.1 Hz).
(2) 2-ァミノ- 4- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）安息香酸ェチル ' '  (2) 2-Amino-4- (morpholine-4-ylsulfonyl) benzoic acid ethyl
H2N^^S ' . H 2 N ^ ^ S '.
EtOOC^ 0 '  EtOOC ^ 0 '
' 実施例 7- (1) で得られた 4-[(4-メチル -3-ニトロフエ二ル)'スルホニル]モ ルホリン （3.0 g) をピリジン （35 ml)、 水 （60 ml)、 2N水酸ィ tナトリウム水 溶液 (1.5 ml)および過マンガン酸カリウム （4.97 g) の混合物中に 70°C で加 えた。 同温で 2時間撹拌後、 過マンガン酸カリウム （3.5 g).を加え、 更に.2 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却 、 6N塩^で酸性化して不溶物をセラ イ トろ過して除去した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出後、 抽出液を 酸マグネシ,ゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮する,ことにより得られた残渣をエタノール（15 nil) に溶 解レた。 濃硫酸'（0.1 ml) を加え、 4日間加熱還流'レた。 室温まで冷却後、 飽, 和炭酸 素ナトリウム水溶液を加え.、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得'.られた残 渣を酢酸ェチル（10 ml) に溶解し、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (100 mg) を力 U' えた。 水素ガスを導入後、 室温で 3時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶することにより 2-アミノ- 4- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）安息香酸ェチル（0.59 g) を白色 結晶として得た。 '4-[(4-Methyl-3-nitrophenyl)' sulfonyl] morpholine (3.0 g) obtained in Example 7- (1), pyridine (35 ml), water (60 ml), 2N water The mixture was added at 70 ° C. to a mixture of sodium chloride aqueous solution (1.5 ml) and potassium permanganate (4.97 g). After stirring for 2 hours at the same temperature, potassium permanganate (3.5 g). Was added, and stirring was continued for an additional 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, acidified with 6N salt ^ and insolubles were removed by celite filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the extract was dried over magnesium oxide, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by dissolving under reduced pressure was dissolved in ethanol (15 nil). Concentrated sulfuric acid (0.1 ml) was added and heated to reflux for 4 days. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (10 ml), and 10% Pd-C (100 mg) was dissolved in a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give ethyl 2-amino-4- (morpholine-ylsulphoninole) benzoate (0.59 g) as white crystals. Got as.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (3 H， t, J=6.9 Hz), 2.98—3.06 (4 H: m), 3.69-3.80 (4 H， m), 4.37 (2 H， q, J=6.9 Hz), 6.01 (2 H, br), 6.93 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.11 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.41 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 2.98-3.06 (4 H: m), 3.69-3.80 (4 H, m), 4.37 (2 H, q , J = 6.9 Hz), 6.01 (2 H, br), 6.93 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 8.1
Hz) ■ · Hz) ■ ·
(3) 2- ( { [ 1- tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾーノレ - 4 -ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ） - 4- (モルホリン- 4-.ィルスルホニル）安息香酸ェチル  (3) 2-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-billazonole- 4-inole] force rubonino} amino)-4- (morpholine-4-ylsulfonyl) Benzoic acid ethyl
Figure imgf000278_0001
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' 実施例' 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾ一ル- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （0.08 ml) を室 で滴下した。 同温度で ，1 時間撹拌後、 滅圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml), に溶解した。 こ 溶 ¾を実施例 7 - (2)で得られた 2 -ァミノ- 4 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）安卷香酸ェチル (0.25 g)、 トリェチルァミン （0.21 ml) および THF (5 ml)の溶液に氷冷下で 滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出じた。 有 機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後 ' 減圧濃縮'により得られた残渣をシリカゲルカラムク.口マトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（3:1 - 2:1)〕 で精製後、 酢酸ェチル -へキサ,ンで再 結晶することにより、 2- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラ ゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ） -4- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）安息香 酸ェチル (0.28 g) を白色結晶として得た。  'Example' 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-biazoyl 4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in 2- (2) was dissolved in THF (5 ml) Dissolve, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.08 ml) were added dropwise in a room. After stirring for 1 hour at the same temperature, partial pressure was concentrated, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). The solution was prepared from the 2-amino-4- (morpholine-4-ylsulfonyl) acetyl acetate (0.25 g) obtained in Example 7- (2), toretilamine (0.21 ml) and THF (5 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by 'in-vacuum concentration' is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1 to 2: 1)] to ethyl acetate- By recrystallization from crystals, 2- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-bylazol-4-yl] carboquinone} amino) -4- (Morpholine-4-ylsulfoninole) Ethyl benzoate (0.28 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.98-3.06 (4 H, m) , 3.65-3.80 (4 H, m)， 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz) , 7.10- 7.20(2 H， m), 7.30—7.42 (3 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.95 (1 H， d, J=l.8 Hz), 11.2 (1 H， br) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.43 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.98-3.06 (4 H, m), 3.65-3. 80 (4 H, m) ), 4.39 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.30-7.42 (3 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.95 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 11.2 (1 H, br)
実施例 8 2 - ( { [1-tert-ブチル -5- (4 フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ' ルポ 二ル アミノ）- 4- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）安息香酸 Example 8 2-({[1-tert-Butyl-5- (4 fluorothiol) -1H-pyrazole-4-ynole] force 'aminoylamino) -4- (morpholine-4-ylsulfonyl) benzoic acid
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000279_0001
' 実施例 7- (3) で得られ 2- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） - 1H:ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 4- (モルホリン- 4-ィルスルホ二. ル)安息畚酸ェチル (0.18 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （1 ml)、 エタノー 'ノレ （4 ml) および THF (2 ml) の混合物を室温 で 23時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 酢酸ェチルと THFの混合溶媒で希釈した。 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェチル -へキサンで洗浄すること より 2-({[1- tert-プチル- 5- (4-フル , オロフェニノレ）— 1H-ピラゾール— 4—ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 4- (モルホリン - イルスルホニノレ)安息香酸 (0.16 g) を白色結晶として得た。 '2-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H: pyrazol 4- inole] carboquinone} amino) 4- obtained in Example 7- (3)-(morpholine- A mixture of 4-ylsulfoic acid (1.18 g), sodium hydroxide aqueous solution (1 ml), ethanol 'nole (4 ml) and THF (2 ml) was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with a mixed solvent of ethyl acetate and THF. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is washed with ethyl acetate-hexane to give 2-({[1-tert-peptyl-5- ( 4- ful, orofeninole) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino). 4- (morpholine-ylsulfoninole) benzoic acid (0.16 g) was obtained as white crystals.
1H應 R (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) h ppm 1.46 (9 H, s), 2.99-3.05 (4 Η,' , ' m), 3.67-3.75 (4 H, m), 7.10-7.20 (2 H, m)， 7.33-7.42 (3 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1 H, d, J=l.5 Hz), 1L 7 (1 H, br) 1 H 應 R (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) h ppm 1.46 (9 H, s), 2.99-3.05 (4 Η, ',' m), 3.67-3.75 (4 H, m), 7.10- 7.20 (2 H, m), 7.33-7.42 (3 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.95 (1 H, d, J = l. 5 Hz), 1L 7 (1 H, br)
実施例 9  Example 9
4- ( { [1-tert -ブチル - 5- (4 -フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 -ィル]カルボ 二ル}ァミノ） - 2- (モルホリン _4 -ィルスルホニル）安息香酸メチル 4- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino]-2-(morpholine _ 4-ylsulfonyl) benzoate methyl
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000280_0001
(1) 2- (モルホリン-4-ィルスルホニル）- 4-ニトロ安息香酸メチル . . ' , , - 、
Figure imgf000280_0002
実施例' 1-(3) で得られた 4- [(2-メチル -5-ニトロフエニル）スルホニル]モ ルホリン （3.0 g) をピリジン （35 ml)、 水 （60 ml)、 2N水酸化ナトリウム水 溶液（1.5 ml)および過マンガン酸カリウム （2.48 g) の混合物中に 90°Cで加 えた。 同温で 2時間撹拌後、 反応液を 0°Cまで冷却後、 6N塩酸で酸性化して 不溶物をセライ トろ過して除去した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出後、 抽出液を硫 •酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を DMF (20 . ml) に溶解した。 炭酸カリウム （1.57 g) およびヨウ化メチル （0.47 ml) を 加え、 室温で 15時間撹拌した。 水を加えた後、 酢睥^;チルで抽出し、 有機層， ' を水およ1び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得 られた残渣を 2-プロパノール-へキサンより再結晶することにより 2-' (モルホ リン- 4-ィルスルホニル)- 4-ニトロ安息香酸メチル（1.5 g) を白色結晶として 得た。 (1) methyl 2- (morpholine- 4 -ylsulfonyl) -4-nitrobenzoate.. ',,-,
Figure imgf000280_0002
Example 1 4-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (3.0 g) obtained in 1- (3), pyridine (35 ml), water (60 ml), 2N aqueous sodium hydroxide It was added at 90 ° C. to a mixture of solution (1.5 ml) and potassium permanganate (2.48 g). After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction solution was cooled to 0 ° C., then acidified with 6 N hydrochloric acid, and insolubles were removed by cerite filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by dissolving under reduced pressure was dissolved in DMF (20. ml). Potassium carbonate (1.57 g) and methyl iodide (0.47 ml) were added and stirred at room temperature for 15 hours. After addition of water, Su睥^; extracted with chill, washed the organic layer, the 'water Oyo 1 beauty saturated brine and concentrated under reduced pressure and dried with magnesium sulfate. The obtained residue was recrystallized from 2-propanol-hexane to give methyl 2- '(morpholin-4-ylsulfonyl) -4-nitrobenzoate (1.5 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.22-3.30 (4 H, m)， 3.70-3.81 (4 H， m), 3.99 (3 H, s), 7.71 (1 H, d， J=8. Hz), 8.47 (l H, dd， J=8.4, 2.1 Hz), 8.65(1 H, d, J=2.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.22-3.30 (4 H, m), 3.70-3.81 (4 H, m), 3.99 (3 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 8. Hz), 8.47 (l H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8. 65 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
(2) 4-ァミノ- 2_ (モルホリン- 4-ィルスルホニル）安息香酸メチル
Figure imgf000281_0001
実施例 9- (1) で得られた 2- (モルホリン- 4-ィル'ズルホ二ル）- 4-二ト口安息 香酸メチル （1.3 g を酢酸ェチル （25 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd-C (130 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 15時間撹拌した。 触 、 媒をろ過により除去し、一得られたろ液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル -へキサンよ り再結晶することにより 4-,ァミノ- 2- (モルホリン- 4 -ィルスルホニル)安息香 酸メチル (0.78 g) を黄色結晶として得た。 (2) 4-Amino-2-(morpholine-4-ylsulfonyl) methyl benzoate
Figure imgf000281_0001
Methyl 2- (morpholine-yl-zulfonyl) -4-dicarboxylate obtained in Example 9- (1) was dissolved in methyl acetate (1.3 g) in ethyl acetate (25 ml), and nitrogen was added. Under an atmosphere, 10% Pd-C (130 mg) was added After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours The catalyst was removed by filtration, and the filtrate obtained was concentrated under reduced pressure and then ethyl acetate Recrystallization from -hexane gave methyl 4-, amino-2- (morpholine-ylsulfonyl) benzoate (0.78 g) as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.' 18-3.26 (4 Η,' m), 3.67-3： 80' (4 H, m) , 3.87 (3 H， s), 4.43 (2 H， s), 6.81 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3. '18-3.26 (4Η,' m), 3.67-3: 80 '(4 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.43 (2 H , S), 6.81 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
'(3) 4-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ フエ二ル）- 1H_ビラゾール -4-ィル]力 ルボニル}アミノ）— 2- (モルホリン -4 -ィルスルホニノレ）安息香酸メチル  '(3) 4-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H_bilazole-4-yl] force rubonyl} amino)-2- (morpholine- 4-ylsulfoninole) Methyl benzoate
Figure imgf000281_0002
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ' ゾール -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ ΐ) およ びォキザリルクロリ ド （0.13 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 9- (2)で得られた 4-ァミノ- 2- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）安息香酸メチル (0.36 g)、 トリェチルァミン （0.32 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より、 4- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピラゾール-4-ィル] 力ルポ二ノレ }ァミノ） -2- (モルホリン- 4-ィルズルホニル）安息香 メチル（0.52 g) を白色結晶として得た。 - ' " .
Figure imgf000281_0002
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bira 'azole 4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μM) and oxalyl chloride (0.13 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of methyl 4-amino-2- (morpholine-4-ylsulfonyl) benzoate (0.36 g) obtained in Example 9- (2), triethylamine (0.32 ml) and THF (10 ml) in ice. It was dripped cold. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. Dry with magnesium sulfate Then, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole-4-yl Methyl (0.52 g) was obtained as white crystals. -''.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s) , , 3.12—3.23 (4 H， m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s),, 3.12-3.23 (4 H, m),
3.70-3.80 (4 H, m), 3.88 (3 H， s)， 6.81 (1 H, br)， 7.26—7.41 (4 H, m)3.70-3.80 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 6.81 (1 H, br), 7.26-7.41 (4 H, m)
7.50—7.56 (2 H, ra), 7,58 (1 H， d, 2.1 Hz), 8.10 (1 H， s) ' 実施例 10 7.50-7.56 (2 H, ra), 7, 58 (1 H, d, 2.1 Hz), 8. 10 (1 H, s) 'Example 10
4- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ 二ル}アミノ）- 2- (モル リン- 4-ィルスルホニル）安息香酸 '  4- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2- (Morlin-4-ylsulfonyl) benzoic acid Acid '
Figure imgf000282_0001
実施例 9- (3) で得られた4-({[1 61~1-ブチル-5-(4_フルォロフュ ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2- (モノ 4ホリン- 4-ィルスルホニ ； ノレ)安息畚酸メチル (0.2 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （2.5 ml)、 エタノー ノレ （4 ml) および THF (2 ml) の混合物を 50°C で 10時間撹拌した。 室温に冷 却じ、 1N塩酸を加えて酸性とした後、 0分撹拌した。'結晶をろ取し、 20%エタ ノール水で洗浄することにより 4- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2- (モノレホリン- 4-ィルスルホ ニル)安息香酸 (0.17 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000282_0001
4-({[1 61-Butyl-5- (4_fluorofyl)-1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 9- (3) -2- ( A mixture of mono 4-phorin-4-yl sulfone; methyl oleate (0.2 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml), ethanol (4 ml) and THF (2 ml) at 50 ° C for 10 hours It stirred. The mixture was cooled to room temperature, acidified with 1N hydrochloric acid, and stirred for 0 minutes. 'The crystals are collected by filtration and washed with 20% aqueous ethanol to give 4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} Amino) -2- (monorephorin-4-ylsulfonyl) benzoic acid (0.17 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 3.16-3.24 (4 H， ra), 3.61-3.80 (4 H, m), 7.20-7.30 (2 H, m)， 7.40-7.48 (3 H, m), 7.72 (1 H， dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.14 (1 H， s), 8.32 (1 H, br) 実施例 11 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.16-3.24 (4 H, ra), 3.61-3.80 (4 H, m), 7.20-7.30 (2 H , m), 7.40-7.48 (3 H, m), 7.72 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.32 (1 H, br) Example 11
5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ 二ノレ }ァミノ） - 2 -メチル安息香酸メチル  5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carbodino} amino)-methyl 2- methylbenzoate
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000283_0001
(1) 2-メチル -5-二ト口安息香酸メチル (1) 2-Methyl-5-nitromethyl benzoate
0つ 0
Figure imgf000283_0002
Figure imgf000283_0002
2-メチル- 5-二-ト口安息香酸 （2. 0g)、 ヨウ化メチル (0. 82 ml)、 炭酸力リゥ （2. 29 g)および DMF (20 ml) の混合物を室温で 15時間撹拌した。 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 硫^マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し得られ 残渣をへキサンで洗浄するこ とにより 2 -メチル- 5 -二トロ安息香酸メチル（1. 3 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 73 (3 H, s) , 3. 96 (3 H, s)， ' 7. 74 (1 , d， J=8. 4 Hz) , 8. 24 (1 H， dd, J=8.- 4, .3. 0 Hz) , 8. 78 (1 H, d, J=3. 0 Hz) (2) 5-ァミノ- 2-メチル安息香酸メチル塩酸塩 ，
Figure imgf000283_0003
A mixture of 2-methyl-5--2-benzoic acid (2.0 g), methyl iodide (0.82 ml), carbonated lithium (2. 29 g) and DMF (20 ml) for 15 hours at room temperature It stirred. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to give methyl 2-methyl-5-nitrobenzoate (1.3 g) as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2. 73 (3 H, s), 3. 96 (3 H, s), '7. 74 (1, d, J = 8. 4 Hz), 8. 24 (1 H, dd, J = 8.-4, 3. 0 Hz), 8. 78 (1 H, d, J = 3. 0 Hz) (2) 5-Amino-2-methylbenzoic acid methyl ester Hydrochloride,
Figure imgf000283_0003
実施例 11_ (1) で得られた 2-メチル -5-ニトロ安息香酸メチル （1. 0 g) を 酢酸ェチル （10 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (100 mg) を加え た。 水素ガスを導入後、 室温で 18時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解させた。 室温で 4N塩化 水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取することにより 5-ァミノ- 2 -メチル安息香酸メチル塩酸塩 (1. 0 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.50 (3 H， s) , 3.85 (3 H， s) , 7.40 (2 H, s)，' 7.74 (1 H, s) The methyl 2-methyl-5-nitrobenzoate (1.0 g) obtained in Example 11_ (1) was dissolved in ethyl acetate (10 ml), and 10% Pd-C (100 mg) under a nitrogen atmosphere. Was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. After adding 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals were collected by filtration to obtain methyl 5-amino-2-methylbenzoate hydrochloride (1.0 g) as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 2.50 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 7.40 (2 H, s), '7.74 (1 H, s)
(3) 5- ( { [1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ） -2 -メチル安息香酸メチル .  (3) Methyl 5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] force)}-methyl-methylbenzoate.
Figure imgf000284_0001
実施例 '2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.4 g) を THF (4 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （0.17 ml) を室温で滴下した。 同温度で 時間撹拌後、 减圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ral),に溶解した。 こ 溶液を実施例 11'- (2) で得られた 5-ァミノ -2-メチル安息香酸 チル塩酸塩 (0.32 g)、 トリエ チルァミン （0.64 ml) および THF (3 ml). の溶液に氷冷下で滴下した。 反応 液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃綸に より得られた残渣を醉酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- ({ l- tert -ブチル -5- (4-フルオロフェニル） - 1H二ビラゾール -4-ィノレ]カルボ ル}ァ ミノ） - 2-メチル安息香酸メチル (0.62 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000284_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (0.4 g) obtained in Example 2-(2) is dissolved in THF (4 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.17 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for an hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ral). This solution was ice-cold to a solution of methyl 5-amino-2-methylbenzoate hydrochloride (0.32 g ) obtained in Example 11'- (2), triethylamine (0.64 ml) and THF (3 ml). It dripped below. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with succinic acid-hexane to give 5-({l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H The following compound was obtained as white crystals of methyl pyrazole (0.62 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.50 (3 H, s), 3.86 (3 H， s), 6.66 (1 H, br)， 7.09 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.24-7.39 (3 H, ra)， 7.44- 7.53(3 H, m), 8.07 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.50 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 6.66 (1 H, br), 7.09 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.39 (3 H, ra), 7.44-7.53 (3 H, m), 8.07 (1 H, s)
実施例 12 Example 12
5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエエル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボ 二ル}ァミノ）- 2-メチル安息香酸 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] forceboylamino)-2-methylbenzoic acid
Figure imgf000285_0001
実施例 11- (3) で得られた 5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱエル）-
Figure imgf000285_0001
5-({[l-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl)-) obtained in Example 11- (3)
1H-ピラゾー レ- 4-ィル 1カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチル安息香酸メチル (0.3 g)、 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （2.5 ml)、 エタノール （5 ml)の混合物を 50°C で 7時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N 埤酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し得られた残渣をへキサンで洗浄することにより 5- ({[1- tert- ブチル -5- (4-フルォロフェ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4—ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - メチル安息香酸 (0.25 g) を白色結晶として得た。 , A mixture of methyl 1H-pyrazole 4-yl 1-carbo nino) amino) -2-methylbenzoate (0.3 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) and ethanol (5 ml) at 50 ° C. Stir for 7 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, acidified with 1N oxalic acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is washed with hexane to give 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) Nore) -1H-pyrazole-4-yl] carbo nino) amino) -methylbenzoic acid (0.25 g) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 6.74 (1 H, br), 7.13 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.38 (2 H, m)， 7.43-7.60 (4 H, m), 8.08(1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 6.74 (1 H, br), 7.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.27- 7.38 (2 H, m), 7.43-7.60 (4 H, m), 8.08 (1 H, s)
実 ½例 13 、ノ — '' Practical Example 13, No — ''
1 - tert -ヅチル -5-(4-フルオロフェニル)' -N- [4-メチル- 3 -（モルホリン -4-ィノレ カルボニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert- ヅ tyl-5- (4-fluorophenyl) '-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ynorecarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000285_0002
Figure imgf000285_0002
(1) 4- (2-メチノレ- 5-二ト口べンゾィル）モルホリン
Figure imgf000286_0001
(1) 4- (2-Methinole-5-nitrobenzene) morpholine
Figure imgf000286_0001
2-メチル -5-ニトロ安息香酸 （0.5.g)、 モルホリン （0.29 ml)、.H0Bt (0.46 g)、 WSC (0.58 g)、 および DMF (5ml) を室温で 3,時間撹拌した。 水を加えて 醉酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マク'ネシゥムで抽出液を乾燥後、 減圧濃縮し 得られた残渣を酢酸ェチル -へキ ンで再結晶を行い 4_(2-メチル- 5-二トロべ ンゾィル）モルホリン（0.58 g) を白色結^、として得た。 2-Methyl-5-nitrobenzoic acid (0.5. G), morpholine (0.29 ml), .H0Bt (0.46 g), WSC (0.58 g), and DMF (5 ml) were stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extraction was performed with oxalic acid, and the organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The extract was dried with sulfuric macro 'Neshiumu, the resulting residue was concentrated under reduced pressure acetate Echiru - it was recrystallized from the key down 4_ (2-methyl - 5 two Torobe Nzoiru) morpholine (0. 5 8 g ) Was obtained as a white bond.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.44 (3 H, s)， 3.25 (2 H， br)， 3.62 (2 H, br), 3.70-3.90 (4 H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 8.16 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz) - (2) 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリシ塩酸塩
Figure imgf000286_0002
寒施例 13- (1) で得られた 4- (2-メチル -5-ニトロベンゾィノレ）モルホリン ' (0.45 g)' を酢酸ェチル （5 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd- C (45 rag) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 3時間撹拌した。 触媒をろ過により 除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解させた。 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30分撹拌した後、 結晶をろ取すること により 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリン塩酸塩 （0.49 g) を白色結晶として得た。 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.44 (3 H, s), 3.25 (2 H, br), 3.62 (2 H, br), 3. 70-3. 90 (4 H, m), 7.42 (1 H, 1 4 d, J = 8.7 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8. 16 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz)-(2) 4-methyl -3- (morpholine-4-) Ylcarbonyl) anilishi hydrochloride
Figure imgf000286_0002
4- (2-Methyl-5-nitrobenzole) morpholine '(0.45 g)' obtained in Example 13- (1) is dissolved in ethyl acetate (5 ml), and 10% under nitrogen atmosphere Pd-C (45 rag) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. After adding 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration to give 4-methyl -3- (morpholine- 4-ylcarbonyl) anilin hydrochloride (0.49 g) as white crystals. The
1H N R (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 2.23 (3 H, s), 3.08-3.15 (4 H, m),1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 2.23 (3 H, s), 3.08-3.15 (4 H, m),
3.50—3.80 (4 H, m)， 7.20 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.4， 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d， J=8.4 Hz) (3) 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4- ィルカルボニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 3.50-3.80 (4 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz) (3) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylcarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000287_0001
実施例 2- (2) で得られた.1- tert-ブチル -5- (4-フ^オ口フエ二ル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （0.09 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 13 - (2)で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリン塩酸塩 (0.21 g)、 トリェチルァミン （0.32 ml) ,および THF (3 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル -THFで抽出 した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食,塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより、 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N - [4 -メチル- 3- (モルホ' リン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.27 g) を淡褐色結晶として得た。
Figure imgf000287_0001
Obtained in Example 2- (2). 1-tert-Butyl -5- (4-fluoro-phenyl)-1 H-bimidazole -4-carboxylic acid (0.2 g) in THF (3 ml) The solution was dissolved in DMF and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.09 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylcarbonyl) anilin hydrochloride (0.21 g) obtained in Example 13- (2), trytilamine (0.32 ml), and THF (3 ml). It was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3. -(Morpho 'phosphorus-4-ylcarboquinone) phenyl]-1H-pyrazole 4-carboxamide (0.27 g) was obtained as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s)， 2.22 (3 H, s)， 3.10- 3.30(2 H, m), 3.43-3.63 (2 H, m), 3.65—3.81 (4 H, m), 6.65 (1 H， br)， 6.85 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1 H, d， J=2.4 Hz), 7.26-7.34(2 H， m), 7.45-7.52 (2 H, m) , 8.06 (1 H, s) 実施例 14 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.22 (3 H, s), 3.10-3.30 (2 H, m), 3.43-3.63 (2 H, m), 3.65-3.81 (4 H, m), 6.65 (1 H, br), 6. 85 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.34 (2 H, m), 7.45-7.52 (2 H, m), 8.06 (1 H, s) Example 14
1- tert -ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [3-メチル- 5- (モルホリン- 4-ィノレ スルホ二ノレ）フエ二ル]- 1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3-methyl-5- (morpholine-4-inole sulfodinol) phenyl]-1H-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000288_0001
Figure imgf000288_0001
(1) 4- [(3-メチル -5-二トロフエニル）スルホニル]モルホリン(1) 4-[(3-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine
Figure imgf000288_0002
Figure imgf000288_0002
m-ニトロ トルエン （10 g) をクロロスルホン酸 （21.3 ml) 中に 120°C で加 えた。 同温度で 2.5 時間撹拌後、 70°Cに冷却し、 塩化チォニル (4.89 ml) を 加え 1 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 氷中に注いだ。 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し て減圧濃縮した。 得られた残渣を THF (100 ml) に溶解させ、 氷冷下でトリェ チルァミン （15.2 ml) およびモルホリン （6.99 ml) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で ¾浄後、 硫酸 グネシゥムで乾燥して減圧濃縮し 。 得られた残渣をシリ力 ゲルカラ: Λクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (2: 1-1:1)〕 で精製し、 2-プロパノール-へキサンで再結晶することにより 4- [(3-メチル- 5 -二トロフエニル）スルホニル]モルホリン （1.27 g)を橙色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 2.59 (3 H, s), 3.00-3.10 (4 H, m), 3.72-3.81 (4 H, m), 7.85-7.90 (1 H, m), 8.27-8.32 (1 H, m)， 8.38-8.43 (1 H， m) m-Nitrotoluene (10 g) was added to chlorosulfonic acid (21.3 ml) at 120 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours, cooled to 70 ° C., added with sulfonyl chloride (4.89 ml) and stirred for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature and poured into ice. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in THF (100 ml), and triethylamine (15.2 ml) and morpholine (6.99 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by silica gel chromatography: chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1-1: 1)), and recrystallization from 2-propanol-hexane gives 4- [ (3-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (1.27 g) was obtained as an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pp t 2.59 (3 H, s), 3.00-3. 10 (4 H, m), 3.72-3. 81 (4 H, m), 7. 85-7. 90 (1 H, m), 8.27 -8.32 (1 H, m), 8.38-8.43 (1 H, m)
(2) 3-メチル -5- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン (2) 3-Methyl -5- (morpholine-4-ylsulfoninole) aniline
Figure imgf000288_0003
実施例 14-(1)で得られた 4-[(3-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホニル]モ ルホリン （0.6 g) と酢 ェチル （15 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10%Pd- C (60 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温ヤ 4時間撹拌した。 触媒をろ過に より除去し、 得られたろ液を減圧濃縮しジィソプロヒ。ルエーテル":へキサンで 洗浄することにより 3-メチル -5 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン (0..49 g) を黄色結晶として得た。 ' .
Figure imgf000288_0003
10% of a mixture of 4-[(3-methyl-5-nitrophenylone) sulfonyl] morpholine (0.6 g) and acetyl acetate (15 ml) obtained in Example 14- (1) under nitrogen atmosphere Pd-C (60 mg) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure and distilled. "Ether": Washing with hexane gave 3-methyl-5- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0..49 g) as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.33 (3 H, s), 2.95—3.05 (4 H, m), 3.70-3.79 (4 H， m), 3.88 (2 H， br), 6.67—6.71 (1 H, m), 6.82—6.85 (1 H: m), 6.90—6.91 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.33 (3 H, s), 2.95-3.05 (4 H, m), 3.70-3.79 (4 H, m), 3.88 (2 H, br), 6.67-6.71 (1 H, m), 6.82-6.85 (1 H: m), 6. 90-6. 91 (1 H, m)
(3) 1 - tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニル） - N-[3メチル -5- (モルホリン -4- ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [3 methyl-5- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000289_0001
寒施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フル,オロフェニル）- 1H -ビラゾ ール- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （0.09 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 14- (2)で得られた 3-メチル -5- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン（0.21 g)、 トリェチルァミン （0.21 ml) および THF (3 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル -THFで抽出した。 有機層 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 卜 tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- N- [3-メチル- 5_ (モルホリン- 4-ィル スルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.38 g) を淡褐色結 晶として得た。 '
Figure imgf000289_0001
Dissolve 1-tert-butyl 5- (4-flu, orophenyl) -1H-bylazol-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in the cold example 2- (2) in THF (3 ml) Then, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.09 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was cooled with water in a solution of 3-methyl-5- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (0.21 g) obtained in Example 14- (2), trytilamine (0.21 ml) and THF (3 ml). It dripped. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give tert tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [3-methyl-5_ ( Morpholine-4-yl The sulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.38 g) was obtained as pale brown crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.34 (3 H, s)， 2.90—3.00 (4 H， m)， 3.70-3.79 (4 H, m), 6.75 (1 H, br), 7.18—7.23 (2 H, m) , 7.26-7.37 (3 H, m), 7.45—7.55 (2 H, m), 8.07. (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.90-3.00 (4 H, m), 3.70-3.79 (4 H, m), 6.75 (1 H, br), 7.18-7.23 (2 H, m), 7.26-7.37 (3 H, m), 7. 45-7. 55 (2 H, m), 8.07. (1 H, s)
実施例 15 ' Example 15 '
5 - ( { [1-tert-ブチル -5- 4-フルォロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ 二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸メチル 5-({[1-tert-Butyl-5-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carbo dinore} amino} -2- methyl 2-chloro-benzoate
Figure imgf000290_0001
Figure imgf000290_0001
(1) 2-クロ口- 5 ニトロ安息香酸メチル
Figure imgf000290_0002
(1) 2-cro port-5 methyl methyl nitrobenzoate
Figure imgf000290_0002
2 -クロロ- 5-ニトロ安息香酸 （3.0g)、 ヨウ化メチル （1-· 11 ml), 炭酸力リウ ム （3.09' g) および DMF (30 ml) の混合物を室温で 15時間撹拌した。 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をへキサンで洗浄するこ とにより 2-クロ口- 5-ニトロ安息香酸メチル (2.3 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4.00 (3 H, s), 7.66 (1 H， d, J=9.0Hz) , 8.25-8.31 (1 H, tn) , 8.72 (1 H， d, J=2.7 Hz) A mixture of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid (3.0 g), methyl iodide (1-.about.11 ml), lithium carbonate (3.09 'g) and DMF (30 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was washed with hexane to give methyl 2-chloro-5-nitrobenzoate (2.3 g) as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 4.00 (3 H, s), 7.66 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.25-8.31 (1 H, tn), 8.72 (1 H, d, J = 2.7 Hz)
(2) 5-ァミノ -2 -ク口口安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf000290_0003
実施例 15- (1) で得られた 2-ク口ロ- 5-二トロ安息香酸メチル （1. 5 g) を エタノール （30 ml)、 水 （5. 25 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム (0. 39 g) および鉄 (1. 94 g) を加え、 90°Cで 5 時間撹拌した。 反応液を室温 まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチ ルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウ で乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 室温で 4N塩化水素/酢酸ェ チル溶液を加えて 30 分撐拌した後、 結晶をろ取することにより 5 -アミノ- 2- クロ口安息香酸メチル塩酸塩 (1. 3 g) を白色結晶として得た。 (2) 5-Amino-2-methyl-benzoic acid methyl benzoate hydrochloride
Figure imgf000290_0003
Dissolve methyl 2-nitro-5-nitrobenzoate (1.5 g) obtained in Example 15- (1) in ethanol (30 ml), water (5. 25 ml) at 90 ° C. I did. Calcium chloride (0.39 g) and iron (1. 94 g) were added and stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is dissolved in ethyl acetate, a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution is added at room temperature, and the mixture is stirred for 30 minutes, and then the crystals are collected by filtration 5 Methyl -amino-2-clorobenzoic acid benzoate hydrochloride (1.3 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 85 (3 H, s)， 7. 25 (1 H, dd, J=8. 4, 2. 4 Hz) , ' 7. 45-7. 53 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 3. 85 (3 H, s), 7. 25 (1 H, dd, J = 8. 4, 2.4 Hz), '7. 45-7 53 (2 H, m)
(3) 5- ( { [ 1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 -ィル]力 ルボニノレ）ァミノ） 2-クロ口安息香酸メチル  (3) 5- ({[1-tert-butynore-5-(4-fluoro quinone 2)-1H-pyrazole-4 -yl] force ruboninole) amino) 2- crocoyl methyl methyl benzoate
Figure imgf000291_0001
実施例' 2- (2) で得られた 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0. 3 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF (20 1) お よびォキザリルクロリ ド （0. 15 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 （0. 27 g)、 トリ ェチルァミン （0. 48 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}ァ ミノ） - 2 -クロ口安息香酸メチル （0.44 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000291_0001
Example 1 1-tert-peptyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bazole -4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in 2- (2) is dissolved in THF (3 ml) Then, DMF (201) and oxalyl chloride (0.15 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution is a solution of methyl 5-amino-2-clorobenzoic acid hydrochloride (0.27 g) obtained in Example 15- (2), triethylamine (0.48 ml) and THF (3 ml) Was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- ({[1- tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] methylamino) -2-methyl methacrylate (0.44 g) was obtained as white crystals.
1H蘭 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 3.90 (3 H, s)， 6.71 (1 H, br)， 7.26-7.40 (4 H, tn), 7.45—7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H, s) 1 H orchid R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.71 (1 H, br), 7.26-7.40 (4 H, tn), 7.45-7.55 ( 3 H, m), 8.07 (1 H, s)
実施例 16 . Example 16.
5- ( { [1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ノレ }ァミノ）- 2 クロ口安息香酸 、  5- ({[1-tert-butynore-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] force rubo dinore} amino)-2 crocodile benzoic acid,
Figure imgf000292_0001
Figure imgf000292_0001
'実施例 15- (3) で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェエル)- 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸メチル （0.24 g)、 IN'水酸化ナトリウム水溶液 （1.5 ml)、 エタノール （5 ml)の混合物を室 温で 11時間撹拌した。 1N塩酸を加えて酸性とした後、 30分揖拌した。 析出 し 結晶をろ取し、 50%エタノール水で洗浄すること,により 5- ({[1 - tert-プチ ル- 5-(4- ルオロフェニル） -1H-ピラゾ ル- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -ク ロロ安息香酸 （0.16 g) を白色結晶として得た。 .  '5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorofuel)-1 H-pyrazole- 4-inole] carbonyl} amino) -obtained in Example 15- (3)-2- A mixture of methyl benzoate (0.24 g), IN 'sodium hydroxide aqueous solution (1.5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 11 hours. After adding 1 N hydrochloric acid to acidify, the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with 50% ethanol water to give 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbo (L) amino) -2-chlorobenzoic acid (0.16 g) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.76 (1 H, br) , 7.27- 7.38 (3 H， m), 7.44-7.54 (3 H, m), 7.57 (1 H， d, J=2.4 Hz), 8.08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.76 (1 H, br), 7.27-7.38 (3 H, m), 7.44-7.54 (3 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1 H, s)
実施例 17 Example 17
(2E) -3- [5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]力ルポ二ル}ァミノ） -2-クロ口フエニル]アタリル酸ェチル (2E) -3- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] amino] amino) -2-chlorophenyl Atarilic acid cetyl
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000293_0001
(1) (2E) -3- (2-クロ口 -5-二トロフエニル）アタリル酸ェチル
Figure imgf000293_0002
(1) (2E) -3- (2-Croport -5-nitrophenyl) ataryl acid ethyl
Figure imgf000293_0002
水素化ナトリウム （1.55 g) をジェチル^スホノ酢酸ェチル （8.7 g) およ ' .5 び THF (100 ml) の溶液に 0°Cで加えた。 同温度で 30分撹拌後 2-ク口口 -5- ニトロべンズアルデヒ ド（6.0 g) の THF (50 ml) 溶液を滴下した。 反応液を '' 1.5 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル 抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に り得られた残渣を ジイソプロピルエーテル-へキサンで再結晶す ¾ことにより、 （2E)- 3-(2-ク口 10 口- 5-ニトロフエ二ノレ）アクリル酸ェチル（7.42 g) を白色結晶として得た。 Sodium hydride (1.55 g) was added at 0 ° C to a solution of cetyl-sulphonoacetate (8.7 g) and .5-THF (100 ml). After stirring for 30 minutes at the same temperature, a THF (50 ml) solution of 2-nitro-carbohydrate-5 (nitrophenyl) (6.0 g) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the obtained residue Ri to vacuum concentration diisopropyl ether - by recrystallization to ¾ in hexane, (2E) - 3 - (2-click slot 10 neck - 5 Nitorofue two Honoré) acrylic acid Etcyl (7.42 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.31 (2 H, q, J=6,9 Hz), 6.58 (1 H， d, J=15.9 Hz), 7.62 (1 H,, d, J=9.0 Hz), 8.05' (1 H, d, J=i5.9 Hz), 8.17 (1 H， dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.37 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 4.31 (2 H, q, J = 6, 9 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 15.9 Hz) ), 7.62 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.05 '(1 H, d, J = i 5.9 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.49 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
15 (2) (2E) -3- (5-ァミノ- 2-クロ口フエニル）アクリル酸ェチル
Figure imgf000293_0003
15 (2) (2E) -3- (5-Amino-2-chlorophenyl) acrylate
Figure imgf000293_0003
実施例 17- (1) で得られた （2E)- 3- (2-クロ口- 5-ニトロフエニル）アクリル 酸ェチル （3.0 g) をエタノール （60 ml), 水（10.6 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム （0.65 g)および鉄 （3.28 g) を加え、 90°Cで 2 時間撹拌した。  The (2E) -3- (2-chloro-5-nitrophenyl) acrylate obtained in Example 17- (1) (3.0 g) was dissolved in ethanol (60 ml), water (10.6 ml) at 90 ° C. It was dissolved in Calcium chloride (0.65 g) and iron (3.28 g) were added and stirred at 90 ° C. for 2 hours.
20 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮 し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をジィソプロピルエーテル-へキサンで 洗浄することにより（ )ニ3-(5-ァミノ- 2-クロ口フエニル）ァクリル酸ェチル (2.17 g) を黄色結晶として得た。 20 The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by filtration through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. Magnesium sulfate After drying with water, the residue obtained by concentration under reduced pressure was washed with diisopropyl ether-hexane to give () di- (5-amino-2-chlorophenyl) acetyl (2.17 g) as yellow Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.72 (2 H， br) 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.35 (1 H, d, J=16.2 Hz), 6.64 (1 H, dd,1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pm 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.72 (2 H, br) 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.35 (1 H, d) , J = 16.2 Hz), 6.64 (1 H, dd,
J=8.7, 3.0 Hz), 6.90 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.17 ,(1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J=1'6.2Hz) . J = 8.7, 3.0 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.17, (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1 '6.2 Hz).
(3) (2E)- 3- [5- ({[1- tert ブチル - 5-(4-フルオロフ.ェニル）-lH-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）—2-クロロフエニル]アタリノレ酸ェチノレ  (3) (2E) -3- [5-({(1- [tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-chlorophenyl] Atalino Relic Echinole
Figure imgf000294_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチノ.レ- 5- (4-フノレオロフェニル）- 1H -ビラ ゾ一ル -4-カルボン酸 (0.6 g) を THF (6 ml) に溶角军させ、 DMF(30 1) およ びォキザリルク リ ド （0.3 ml) を室温で滴下—した。，同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml)> に溶解した。 この溶液を実施例 17 - (2) で得られた（2E)- 3- (5-ァミノ- 2-クロ口フエ二ノレ）アクリル酸ェチル （0.54 g)、 トリェチルァミン （0.64 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下し た。 反応液を室温で 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（77 :23-70 :30)〕 で精製し、 エタノール-水で再結晶 することにより (2E) -3- [5-({ [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロロフエニル]ァクリル酸ェチル (1.02 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 (3 H， t, J=6.9 Hz), 1.48 (9 H, s) ,
Figure imgf000294_0001
1-tert-butyno. Re-5- (4-furoorolophenyl) -1H-biazoline-4-carboxylic acid (0.6 g) obtained in Example 2- (2) in THF (6 ml) The mixture was allowed to dissolve, and DMF (301) and oxalyl chloride (0.3 ml) were added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml)>. This solution was prepared in Example 17- (2) and the (2E) -3- (5-amino-2-chloro-2-quinone) acrylate (0.54 g), trytylamine (0.64 ml) and THF (5) were obtained. The solution of (ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (77: 23-70: 30)] and recrystallized from ethanol-water. (2E) -3- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carbo nino} amino)-2- Chlorophenyl] acrylate ethyl (1.02 g) was obtained as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.34 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (9 H, s),
4.29 (2 H， q, J=6.9 Hz), 6.37 (1 H, d, J=16.2 Hz), 6.68 (1 H， br),4.29 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.68 (1 H, br),
6.83 (1 H， dd, J=9.0， 2.7 Hz), 7.22 (1 H， d, J=9.0 Hz), 7.27-7.40 (2 H， m), 7.45-7.54(2 H， m), 7.68 (1 H, .d, J=2.7 Hz)', 7.98 (1 H， d, J=16.26.83 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.40 (2 H, m), 7.45-7.54 (2 H, m), 7.68 ( 1 H, .d, J = 2.7 Hz) ', 7.98 (1 H, d, J = 16.2
Hz), 8.07 (1 H, s) . . Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例 18 -Example 18-
(2E) -3- [5- ( { [1- tert-ズチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィ、 ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）— 2 -クロ口フエニル]ァクリル酸 (2E) -3- [5-({[1-tert-Sutyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-biazole-4-i, Nore] carboquinone} amino)-2-black Mouth phenyl] acrylate
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0001
実施例 17- (3)で得られた（2E)_3- [5- ({[l-tert-プチル -5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ） -2-クロロフエニル]ァクリ ル酸ェチル（0.15 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （1.0 ml), エタノール （5 ml) f 混合物を室温で 2時間撹拌した。 1N塩酸—を加えて酸性とした後、 30分 撹拌した」 析出した結晶をろ取し、 50%エタノール水で洗浄することにより (2E) -3- [5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口フエニル]アクリル酸（0.13 g) を白色結晶と して得た。  Example 17- (2E) _3- [5-({[l-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} obtained in Example 17- (3)} The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Amino) -2-chlorophenyl] acetyl (0.15 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml), ethanol (5 ml) f After adding 1 N hydrochloric acid to acidify and stirring for 30 minutes, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with 50% aqueous ethanol to obtain (2E) -3- [5-({[1-tert-butyl-]. There was obtained -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-chlorophenylphenyl (acrylic acid) (0.13 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.38 (1 H, d, J=15.9Hz), 6.71 (1 H, br), 6.94 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.27-7.40 (2 H， m), 7.47—7.51 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1 H, s)， 8.09 (1 H， d， J=15.9 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.38 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.71 (1 H, br), 6.94 (1 H, dd, J = 8.7) , 2.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.7 Hz) 7.27-7.40 (2 H, m), 7.47-7.51 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J = 15.9 Hz)
実施例 19 3- [5- ( { [1-tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-ィル]力ノレ ボニル }アミノ'） -2-クロロフエニル]プロパン酸メチル Example 19 3- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-yl] -1H-biazol-4-yl] forcenolyl) amino ') methyl 2-chlorophenyl] propanoate
Figure imgf000296_0001
Figure imgf000296_0001
, 実施例 17-(3)で得られた,(26)-3-[5-({[1 6 -ブチル-5-(4-フルォロフェ ニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）- 2-クロロフ ニル]ァクリ ル酸ェチル (0.5 g) のメタノール （10 ml) 溶液に窒素雰囲気下でマグネシゥ ム （0.13 g) を加えて 15 時間撐拌した。 1N塩酸を加えて室温で 30分撹拌し た後、，結晶をろ取し 25%エタノール水で洗浄することにより 3- [5- ({[1-tert - プチル- 5- (4-フルォロフェニル） -1H-ピラ,ゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2-クロ口フエニル]プロパン酸メチル (0.44 g) を淡黄色結晶として得た。  , Example 17- (3), (26) -3- [5-({[16-butyl-5- (4-fluorophenyI) -1H-pyrazole-4-yl] carboic acid, obtained in Under a nitrogen atmosphere, magnesium (0.13 g) was added to a solution of (ne) amino) -2-chlorophenyl] acetyl (0.5 g) in methanol (10 ml) and stirred for 15 hours. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes at room temperature, the crystals are collected by filtration and washed with 25% ethanol water to give 3- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-Pyrazole azole-4-inole] carboyl) amino) -methyl 2-chlorophenyl] propanoate (0.44 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.58 (2 H, t, J=7.5Hz) , 2.96 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.68 (3 H, s), 6.87 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.11—7.20 (2 H,、ノ m), 7.21-7.40 (2 H, m)， 7.43-7..52' (2 H, m), 8.06 (1 H, . s) ' ' > . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.58 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (3 H, s), 6.87 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.11-7.20 (2 H,, m), 7.21-7.40 (2 H, m), 7.43-7..52 '(2 H , m), 8.06 (1 H,. s) ''.
実施例 20  Example 20
3- [5- ( { [1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カル ボニル }アミノ）- 2-クロロフエニル]プロパン酸  3- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-yl] -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino) -2-chlorophenyl] propanoic acid
Figure imgf000296_0002
実施例 19で得られた 3- [5- ({[1- tert-ブチル - 5_(4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロロフエ二ノレ]プロパン酸メチル (0.24 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.0 ml) 、 エタノール （10 ml) およ び THF (1 ml) の混合物を 50°C で 3時間撹拌した。 ΪΝ塩酸を加 て酸性とし た後、 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。. 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより 3- [5「（{[1- tprt-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- ' 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）, -2 -クロ口フエ二ノレ]プロパン酸（0.19 g) を淡黄色 結晶として得た。 ， 、
Figure imgf000296_0002
3- [5-({[1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-nore] carboinole} amino) -2-hydroxyphenol obtained in Example 19] A mixture of methyl propanoate (0.24 g), IN aqueous sodium hydroxide (1.0 ml), ethanol (10 ml) and THF (1 ml) was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After adding hydrochloric acid to acidify and concentrating under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 3- [5 (({[1-tprt-butyl -5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-'4-yl] carbo xino} amino), -2'-chloro-phenynopropanoic acid (0.19 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.65 (2 H， t, J=7.2Hz) , 2.97 (2 H, t, J=7.2 Hz), 6.70 (1 H， br), 6.88-6.95 (1 H， m), 7.11 (1 H，br)， 7.17 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.26—7.38 (2 H, m) , 7.42-7.52 (2 H， m), 8:06 (1 H， s) - , , 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.65 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2. 97 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 6.70 (1 H, br), 6.88-6.95 (1 H, m), 7.11 (1 H, br), 7.17 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (2 H, m), 7.42-7.52 (2 H , M), 8:06 (1 H, s)-,,
実施例 21  Example 21
卜 tert-ブヂル -N- (4-クロ口 -3 -シァノフ 二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド '  Tert tert-Budil-N-(4- black-3-syanoff niole)-5-(4-fluoro oral di-nore)-1 H-pyrazole-4-carboxamide '
Figure imgf000297_0001
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(1) 5-ァミノ- 2-クロ口べンゾニトリル塩酸塩 (1) 5-Amino-2-chlorobenzonitrile hydrochloride
H2Nゝ/^ CN H 2 N ゝ / ^ CN
HCI し I HCI I
2-クロ口- 5-ニトロべンゾニトリル （1.88 g) をエタノール （20 ml), 水 (3.5 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム （0.57g)および鉄 (2.88 g) を加え、 90°Cで 2 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライ 卜ろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら た残渣を酢 酸ェチルに溶解させ、 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌 した後、 結晶をろ取することにより 5 -ァミノ- 2 -クロ口べンゾ二.トリ.ル塩酸塩 ( 1. 66 g) を淡褐色結晶として得た。 2-Clos-5-nitrobenzonitrile (1.88 g) was dissolved in ethanol (20 ml), water (3.5 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.57 g) and iron (2.88 g) were added and stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and insolubles are removed. Filtered out by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is dissolved in ethyl acetate, a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution is added at room temperature, and the mixture is stirred for 30 minutes. -2-Chlorobenzimidazole hydrochloride (1.66 g) was obtained as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - ） δ ppm 6. 98—7. 04 ( 1 H, m) , 7. 12 (1 H; 4 J=2. 7 Hz) , 7. 40 (1 H, d, J=8. 7 Hz)'  1 H NMR (300 MHz, DMS 0-) δ ppm 6. 98 to 7. 04 (1 H, m), 7. 12 (1 H; 4 J = 2. 7 Hz), 7. 40 (1 H, d, J = 8. 7 Hz) '
(2) 1-tert-ブチル -N- (4-クロ口- 3-シァノフエ二ル）- 5- (4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-butyl-N- (4-chloro-3-cyanophenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000298_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチ^- 5_ (4-フルオロフェニル） - 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0. 7 g) を THF (7 ml) に溶解させ、 DMF (30 μ 1) およ び才キザリルク ϋリ ド （0. 3 ml) を室温で滴下した。， 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 m に溶解した。 この溶液を実施例 21- (1) で得られた 5-ァミノ- 2 -クロ口べンゾニトリノレ塩酸塩 （0. 53 g)、 卜リエ チルァミン （1. 3 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液 を室温で 22時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に より得られた残渣をジィソプロピルエーテル-へキサンで再結晶することによ り l-tert-ブチル -N -（4-クロ口- 3-シァノフエニル） -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (0. 83 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 6.77 (1 H, br), 7.16 (1 H, dd, J=8.7; 2.4 Hz), 7.27-7.39 (3 H, m), 7.42-7.52 (2 H, m), 7.67 (1 H， d, J=2.4 Hz), 8.06 (1 H， s)
Figure imgf000298_0001
Example 1 2- (2) The 1-tert-butyl- 5-(4- fluorophenyl)-1H-biazole -4-carboxylic acid (0.7 g) obtained in (2) was dissolved in THF (7 ml). , DMF (30 μl) and well-known solution of xylal chloride (0.3 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in THF (5 m. This solution was obtained in Example 21- (1). The reaction solution was added dropwise to a solution of hydrochloride (0.53 g), triethylamine (1.3 ml) and THF (5 ml) under ice cooling at room temperature for 22 hours, then water was added to give ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then the residue obtained by concentration under reduced pressure was recrystallized from diisopropyl ether-hexane. 1-tert-Butyl-N- (4-chloro-3-cyanophenyl) -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0. 83 g) was obtained as pale yellow crystals. . 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 6.77 (1 H, br), 7.16 (1 H, dd, J = 8.7; 2.4 Hz), 7.27-7.39 (3 H, m) ), 7.42-7.52 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1 H, s)
実施例 22  Example 22
1-tert-ブチル -N-[4-ク口口- 3-(1Η-テトラゾール- 5-ィノレ）フエ二ル]- 5- (4-フ ノレオロフェニノレ） -1H-ピラゾーノレ - 4-カノレボキサミ ド. '  1-tert-Butyl-N-[4-mouth-3-(1 Η-tetrazole-5-nore) phenyl]-5-(4-fluoroeorhenone)-1H-pyrazonole-4-canolex '.
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000299_0001
実施例- 21- (2) で得られた 1-tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3-シァノフエ二 ノレ）- 5-(4_フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.2 g)、 トリ メチルシリルアジド （0.14 g)、 ジブチルチンォキシド （13 mg) およびトルェ ン （5 ml) の混合物を窒素雰囲気下で 110°Cで 4 時間撹拌した。 室温に冷却 後、 メタノールを加えて減圧濃縮した。 得られた残渣を 1N水酸化ナトリウム 水獰液に溶解させ、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸を用い T酸 性として W出した結晶をろ取して水で洗浄することにより 1- tert-プチル- N- [4-クロ口- 3- (1H-テトラゾール- 5-ィル）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4_カルボキサミド（65 mg) を白色結晶として得た。  Example 1-tert-Butyl-N- (4-N-portal-3-cyanophenol-2-nore) -5- (4-fluoropheninole) -1-H-pyrazole-4- obtained in Example 21- (2) A mixture of carboxamide (0.2 g), trimethylsilyl azide (0.14 g), dibutyl thioxide (13 mg) and toluen (5 ml) was stirred at 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, methanol was added and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 1N sodium hydroxide aqueous solution and washed with jetyl ether. The crystals obtained by extracting the aqueous phase with 1N hydrochloric acid as T-acid and filtering out the crystals were washed with water to give 1-tert-peptyl-N- [4-chloro-3- (1H-tetrazole-5-) F) Phenyl] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazonole-4_carboxamide (65 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 7.20-7.30 (2 H, m)， 7.35-7.43 (2 H， m)， 7.56 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.09 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.15 (1 H, s), 10.02 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.35-7.43 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 9.0 Hz ), 7.77 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1 H, s), 10.02 (1 H, s)
実施例 23  Example 23
1-tert-ブチル -N- [4-ク口口 -3- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ -1， 2， 4-ォキサジァゾ ール -3 -ィノレ）フェニル] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-力ルボキ サミ ド 1-tert-Butyl-N- [4- 4-chloro-3- (5-oxo-4, 5- dihydro-1, 2, 4-oxazazol- 3-inole) phenyl] -5- (4 -Fluorophenyl)-1H-Pyrazole-4-
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000300_0001
(1) N- {3- [(Z) -ァミノ- (ヒ ドロキシィミノ）メチル ]-4-クロ口フエ二ル} - 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキ ミ ド (1) N- {3-[(Z) -amino- (hydroxymethyl) methyl] -4-chlorophenyl}-1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole- 4-Carboxide
Figure imgf000300_0002
ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 (0.74 g) および炭酸水素ナトリウム （1.06 g) の DMS0 (5 ml) 溶液を 60 °Cで 1 時間撹拌した。 実施例 21- (2) で得られた 1 - tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3-シァノフエ二ル）- 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.5 g) を加えて 90 °Cで 1 時間撹拌した。 室 温まで冷 ¾1後、 水を加えて 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄すること により、 N- {3- [(Z)-ァミノ（ヒ ドロキシィミノ）メチル ]-4-クロ口フエニル卜 1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド（0.58 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000300_0002
A solution of hydroxylamine hydrochloride (0.74 g) and sodium bicarbonate (1.06 g) in DMS0 (5 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. 1-tert-Butyl-N- (4-N-portal-3-cyanophenyl) -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxami obtained in Example 21- (2) Do (0.5 g) was added and stirred at 90 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added and stirred for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give N- {3-[(Z) -amino (hydroxymino) methyl] -4-chlorophenyl 1-tert-butyl -5- (4-fluoro). Phenyl) -1H-bilazole -4-carboxamide (0.58 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 5.76 (2 H, s)， 7.20— 7.29 (2 H， m)， 7.31 (1 H， d, J=8.4 Hz), 7.37-7.44 (2 H， m)， 7.60 (1 H, dd, J=8.4, 3.0 Hz), 7.65 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.10 (1 H， s), 9.41 (1 H, s), 9.81 (1 H, s) (2) 1- ブチル - N-[4-クロ口- 3- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- 1, 2， 4-ォキサジ ァゾール -3-ィル）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ル ボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 5.76 (2 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.31 (1 H, d, J = 8.4 Hz ), 7.37-7.44 (2 H, m), 7. 60 (1 H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7. 65 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8. 10 (1 H, s), 9.41 ( 1 H, s), 9.81 (1 H, s) (2) 1-Butyl-N- [4-Clos-3- (5-oxo-4,5-dihydroxy-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenoxy] -5. (4-Fluorophenyl) -1H-Pyrazole -4-
Figure imgf000301_0001
実施例' 23-(1) で得られた N-{3_[(Z)-ァミノ（ヒ ドロキシィミノ）メチル] - 4 -クロ口フエ二ノレ } - 1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ-
Figure imgf000301_0001
Example 'N- {3 _ [(Z) -amino (hydroxy mino) methyl]-4-口 二 obtained in 23-(1)-1-tert-butynore-5-(4- fluoro Mouth Fuini Nore)-1H-Pirazonore-
4 -力ルポキサミ ド（0.2 g)、 CDI (87 mg)、 および THF (6 ml) の 合物を室温 14 時間撹拌した。 DBU (80 μΐ) を室温で加えて 4 時間撹拌した。 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテル -へ キサンで洗浄することにより 1- tert -プチル- Ν- [4-ク口口- 3_ (5-ォキゾ -4， 5- ジ I ドロ- 1 , 2， 4 ォキサジァゾール -3-ィノレ）フ 二ル]- 5- (4-フルオロフェニ ノレ) -lH-t:。ラゾール- 4-カルボキサミ 'ド（0.19 g) を淡褐色結晶として得た。 1H 醒 R (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.19-7.30 (2 H, ra), 7.31-7.45 (2 H, m)， 7.54 (1 H， d， J=8.7 Hz), 7.75 (1 H， dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.14 (1 H, s)， 10.03 (1 H, s) A mixture of 4-leuropamide (0.2 g), CDI (87 mg), and THF (6 ml) was stirred at room temperature for 14 hours. DBU (80 μM) was added at room temperature and stirred for 4 hours. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is washed with diisopropyl ether-hexane to give 1-tert-peptyl-Ν- [4-q- (5-oxo-4,5)] -Di-I-Dro-l, 2, 4-Oxadiazole-3-inole) Phenyl]-5- (4-Fluorophenynore) -lHt :. Razol-4-carboxamide (0.19 g) was obtained as pale brown crystals. 1 H R R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.19-7.30 (2 H, ra), 7.31-7. 45 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1 H, s), 10.03 (1 H, s)
実施例 24 Example 24
5- (3-ブ口モ- 4-フルォ口フエニル） -1- tert-ブチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホェノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 5- (3-Butoxy-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfenole) phenyl] -1-H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000302_0001
(1) 3- (3-ブ口モ -4-フルォ口フエ二ノレ） -3-ォキソプロパン酸ェチノレ
Figure imgf000302_0002
(1) 3- (3- 口 -4- フ ル-ォ 4 ノ フ 二)) 3- oxopropanoic acid echinole
Figure imgf000302_0002
3-プロモ- 4-フルォロ安息香酸 （5.32 g)、 CDI (4.73 g)、 および THF (50 ml) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム（4.55 g) お よび塩化マグネシウム （2.54 g) を加え、 加熱還流下で 2 時間撹拌した。 室 ^まで冷却後、 6N塩酸 （15 ml) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (90:10- 85:15)〕 で精製することにより 3- (3-ブロモ -4-フルオロフェニル）-3-ォキソ プ ciパン酸ェチル （4.59 g) を淡黄色固体として得た。 A mixture of 3-bromo-4-fluorobenzoic acid (5.32 g ), CDI (4.73 g), and THF (50 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl potassium malonate (4.55 g) and magnesium chloride (2.54 g) were added, and the mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. After cooling to room temperature, 6N hydrochloric acid (15 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (90: 10-85: 15)]. The residue was purified by distillation to give 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-oxo ciethyl panic acid (4.59 g) as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (5/2 H, t, J=7.2 Hz), 1.34 (1/2 H, t, J=7.2 Hz), 3.95 (5/3 H, s), 4.17—4:32 (2 H, m)， 5.61 (1/3 H， s)， 7.12 - 7.28(1 H， m)， 7.65-7.74 (1/6 H, m) , 7.86-7.94 (5/6 H, m) , 8.00 (1/6 H, dd, J=6.6， 2.4 Hz), 8.19 (5/6 H, dd, J=6.6， 2.2 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.27 (5/2 H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (1/2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.95 (5/3 H, s) , 4.17-4:32 (2H, m), 5.61 (1/3 H, s), 7.12-7.28 (1 H, m), 7.65-7.74 (1/6 H, m), 7.86-7.94 (5 / 6 H, m), 8.00 (1/6 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 8.19 (5/6 H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz)
(2) 5- (3-ブ口モ- 4-フノレオ口フエ二ノレ） -1- tert-プチノレ- 1H-ピラゾーノレ- 4-力 ノレボン酸ェチノレ  (2) 5- (3-Bu-mo- 4-furoreo-hue-bi-no-le) -1- tert-puccinore- 1 H-pyrazonore- 4- power norebonic acid echinole
Figure imgf000302_0003
実施例 24- (1) で得られた 3- (3-ブロモ -4-フルオロフェニル )-3-ォキソプ 口パン酸ェチル （4.5 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセターノレ (2.27 ml) のトルエン （45 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をェタノ ^"ル （45 ml) に溶解し、 トリェチルアミ ン（2· 39 ml) および tert -プチルヒ ドラジン塩酸塩 （1.94 g) を加えた。 80°C で 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、'水および 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 β、 得られた殍渣 をシリカゲルカラムクロマトグ フィー 〔展開溶媒.：へキサン-酢酸ェチル (90： 10-85： 15)] で精製することにより 5- (3-ブロモ -4-フルオロフェニル）-1- tert-プチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル（2.45 g) を白色結晶として 得た。
Figure imgf000302_0003
The 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-oxopanyl ether (4.5 g) obtained in Example 24- (1) and N, N-dimethylformamidodimethylacetanol (2.27) A solution of (ml) in toluene (45 ml) was heated to reflux for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (4 ml), and triethylamine (2 39 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (1.94 g) were added. 1 hour at 80 ° C. After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure β, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-peptyl-1H-pyrazole-4-carboxylate by purification with hexane: ethyl acetate (90: 10-85: 15)! (2.45 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz/ CDC13) δ ppm 1.10 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9 H, s), 4.00-4.12 (2 H， m)， 7.13—7.28 (3 H, m) , 7.51 (1 H， dd, J=6.6， 2.4 Hz), 7.92 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz / CDC1 3 ) δ ppm 1.10 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9 H, s), 4.00-4.12 (2 H, m), 7.13-7.28 (3 H, m) ), 7.51 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.92 (1 H, s)
(3) 5- (3-ブロモ -4-フルオロフェニル）-1- tert-ブチル -1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸  (3) 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-force rubonic acid
Figure imgf000303_0001
実施例 24-(2) で得られた 5-(3-ブロモ -4-フルオロフェニル）-1- tert-ブチ ル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （2.0 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (10 ml) 及びエタノール （30 ml) の混合物を 45°C で 15時間撹拌した。 反応 液に 1N塩酸を加え、 室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄するこ とにより 5-(3-ブロモ -4-フルオロフェニル）-l-tert-ブチル- 1H-ピラゾーノレ- 4 -力ルボン酸（1.82 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H, s) , 7.13-7.27 (2 H， m), 7.51 (1 H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 7.96 (1 H, s)
Figure imgf000303_0001
5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.0 g) obtained in Example 24- (2), IN aqueous sodium hydroxide solution A mixture of (10 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at 45 ° C. for 15 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -l-tert-butyl- 1H-pyrazonole-4-forcebolic acid (1.82 g) as white crystals. The 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 7.13-7.27 (2 H, m), 7.51 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.96 (1 H, s )
(4) 5- (3 -プロモ- 4-フルォロフエ-ノレ）- 1-tert-ブチル -N- [4-メチル -3- (モル ホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フエニル] --1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (4) 5- (3-Promo-4-fluoro-Nore)-1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000304_0001
実施例' 24- (3) で得られた 5-(3 -プロモ- 4-フルオロフェニル）- 1- tert-ブチ ル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （1.5 g) を THF(15 ml) に溶解させ、 DMF (30 //I) およびォキザリルクロリ ド （0.5 ml) を室温で滴下した。 同温度で ί時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) 溶解した。 この溶 液を実施例 1- (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァ 二リン （1.18 g)、 トリェチルァミン（1.8,4 ml) および THF (10 ml) の溶液に 氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撐拌後、 水を加えて酢酸ェチル -THF で ¾出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで'乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -ジィソプロピル エーテル -へキサンで再結晶することにより、 5-(3-ブロモ -4-フルオロフェニ ノレ）- 1-tert-ブチノレ- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-イノレスノレホ-ノレ）フエ二 ル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミド（2.46 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000304_0001
Example 5 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in 24- (3) (1.5 g) in THF (15 ml) Then, DMF (30 // I) and oxalyl chloride (0.5 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for a while, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was prepared from 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aphosphorine (1.18 g) obtained in Example 1- (4), triethylamine (1.8, 4 ml) and THF (10 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was poured out with ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-diisopropyl ether-hexane to give 5- (3-bromo-4-fluorophenyl nore) -1-tert-butynore. -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-inoles nore fo-nore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (2.46 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.55 (3 H， s)， 3.10— 3.18(4 H, in), 3.69—3.76 (4 H， m), 6.93 (1 H, br), 7.22 (1 H， d, J=8.4 Hz), 7.34 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.39—7.44 (1 H, tn), 7.52 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=6.3, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.10— 3.18 (4 H, in), 3.69-3.76 (4 H, m), 6.93 (1 H, br), 7.22 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.39-7.44 (1 H, tn), 7.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, s)
実施例 25 5- (2-ブロモ -4-フノレオロフェニノレ）- 1-tert-ブチル -N - [4-メチル- 3 -（モルホリ ン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Example 25 5- (2-Bromo-4-phenololeophenoate)-1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000305_0001
(1) 5- (2-ブロモ - 4-フルオロフェニル）-1- tert-ブチル - 1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸  (1) 5- (2-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-force rubonic acid
Figure imgf000305_0002
Figure imgf000305_0002
2-プロモ -4-フルォロ安息香酸 （7. 0 g)、 CDI (6. 22 g)、 および THF (70 ml) の混合 #1を室温で 2 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム（5. 98 g) お よび塩化マグネシウム （3. 35 g) を加え、 加熱還流下で終夜撹拌した。 室温ま で冷却後、 6 N塩酸 (17 ml) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (92 : 8- 87 : 13)〕 で精製し、 得られた褐色油状物をトルエン（30 ml) に溶解させた。 N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （1. 62ml)を加え、 窒素雰囲気 下で 13時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （30 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 7 ml) および tert-ブチルヒドラジン塩酸塩 (1. 38 g) を加えた。 80°Cで 5時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸 ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をトルエン（25 ml) に溶解し p-トルエンスルホン 酸 （210 mg) を加え、 100 °Cで 1 時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減 )£濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (88: 12- 83:17)〕 で精製し、 得ら れた残渣をエタノール （30 ml) に溶解させた。 1N '永酸ィヒナトリクム水溶液を 加え、 45°C で 8 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を水に溶解さ せジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 1N塩酸を加え、 1.5 時間撹拌後結晶 をろ取して水で洗浄することにより 5- (2-ブロモ -4-フルオロフェニル）-1- tert -ブチル -1H-ピラゾー - 4-カルボン酸（2.13 g) . 白色結晶として得た。 1H R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 Η. s), 7.11 (1 Η， dt, J=8.4, 2.7 Hz), 7.26 (1 H, dd, J=8.4， 5.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=5.7, 2.7Hz)， 8.01 (1 H, s) Mixture # 1 of 2-bromo-4-fluorobenzoic acid (7.0 g), CDI (6.22 g), and THF (70 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl potassium malonate (5. 98 g) and magnesium chloride (3.35 g) were added, and the mixture was stirred overnight under heating to reflux. After cooling to room temperature, 6 N hydrochloric acid (17 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (92: 8-87: 13)]. The purified brown oil was dissolved in toluene (30 ml). N, N-dimethylformamidodimethylacetal (1.62 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (30 ml), and triethylamine was added (1.7 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (1. 38 g). After stirring at 80 ° C. for 5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in toluene (25 ml), p-toluenesulfonic acid (210 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Dilute with ethyl acetate and saturate It was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The extract was dried over magnesium sulfate and then reduced) and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (88: 12- 83: 17)] to obtain The residue was dissolved in ethanol (30 ml). An aqueous solution of 1N 'long acid dichnatricum was added and stirred at 45 ° C for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and washed with jetty ether. To the aqueous layer is added 1N hydrochloric acid, and after stirring for 1.5 hours, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (2-bromo-4-fluorophenyl) -1-tert-butyl-1H-pirazo-4-carboxylic acid. Acid (2.13 g) Obtained as white crystals. 1 H R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 Η. S), 7.11 (1 Η, dt, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 8.01 (1 H, s)
(2) 5- (2-ブロモ -4-フルオロフェニノレ）- l-tert-ブチル -N- [4-メチル -3- (モル ホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 5- (2-bromo-4-fluoropheninole) -l-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl]-1H pyrazole- 4- Carboxamide
Figure imgf000306_0001
実施例 25- (1) で得られた 5-(2-ブロモ -4-フルオロフェニノレ） -1- tert-ブチ ル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （1.5 g) を THF(15 ml) に溶解させ、 DMF (30 μΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.5 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶 液を実施例 1 -（4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニ リン （1.18 g)、 トリェチルァミン（1.84 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷 冷下で滴下した。 反応液を室温で 5時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより、 5- (2-ブロモ- 4-フルォ口フエ二ノレ） - 1-tert -ブチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (2.38 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000306_0001
5- (2-bromo-4-fluoropheninole) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.5 g) obtained in Example 25- (1) in THF (15 ml) Then, DMF (30 μM) and oxalyl chloride (0.5 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (1.18 g) obtained in Example 1- (4), triethylamine (1.84 ml) and THF (10 ml). Dropped ice cold. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane. Thus, 5- (2-bromo-4-fluoro-2-quinone) -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole -4- Carboxamide (2.38 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 (9 H, s)， 2.55 (3 H, s), 3.09— 3.20 (4 H, m), 3.67—3.75 (4,H, m)， 7.16 (1 H, br), 7.18-7.30 (2 H, m), 7.44 (1 H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 7.52 (1 H， dd, J=7.8, 2.4 Hz), 7.60- 7: 70 (2 H, m), 8.03 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.50 (9 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.09— 3.20 (4 H, m), 3.67-3.75 (4, H, m), 7.16 ( 1 H, br), 7.18-7.30 (2 H, m), 7.44 (1 H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.60-7: 70 (2 H, m), 8.03 (1 H, s)
実施例 26 . Example 26.
(2E)- 3- {5-[1- tert-ブチル - 4-({[4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニノレ） フエ二ノレ]アミノ }力ノレボニル） -1H-ピラゾーノレ—5-ィル]—2—フルォ口フエ二ノレ } ァクリル酸  (2E)-3- {5- [1-tert-butyl- 4-({[4-methyl- 3- (morpholine- 4-ylsulfoninole) pha- dinore] amino} force norebonyl)-1 H- pyrazolone 5- Cil]-2-フ 口 フ フ} ァ ァ ク リ acrylic acid
Figure imgf000307_0001
実施例 24- (4) 'で得られた 5- (3 -プロモ- 4-フルォ pフエ二ノレ）- 1- tert-ブチ ノレ- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィ'ルスルホニノレ）フエニル] - 1H-ピラゾール- 4 -力ノレボキサミ ド（1.83 g)、 アクリル酸ェチノレ （0.68 ml), トリエチノレアミン (0.66 ml), トリフエ二ノレホスフィン （0.33g)、 酢酸パラジウム（0.14 g) の DMF (20 ml) 溶液を窒素雰囲気下、 100°C で終夜撹拌した。 水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノール (30 ml) に溶解させ、 1N水酸 化ナトリウム （10 ml) を加えて 40°Cで 4 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 1N塩酸を加え酢酸ェチル -THFで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： クロ口ホルム-メタノール (95:5-90:10)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンで洗浄することりにより（2E)- 3- {5-[1- tert -プチル- 4- ( { [4-メチノレ- 3 -（モルホリン -4 -ィノレスノレホニノレ）フェ二ノレ]アミノ }カルボ二 ル）- 1H-ピラゾール -5-ィル] -2-フルオロフェニル }アクリル酸（0.34 g) を白色 結晶として得た。 - ' .
Figure imgf000307_0001
Example 24- (4-(3-bromo-4-fluoro p-phenylonitrile)) obtained in (4) '-1-tert-butyl nore-N- [4-methyl- 3- (morpholine- 4-) 'Sulfoninole) phenyl]-1H-pyrazole 4- 4-force noreboxamide (1.83 g), acrylic acid ethinole (0.68 ml), trietinoleamine (0.66 ml), trifee dinolephosphine (0.33 g), palladium acetate (0.14 A solution of g) in DMF (20 ml) was stirred at 100 ° C. overnight under nitrogen. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol (30 ml), 1N sodium hydroxide (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: chloroform-methanol (95: 5-90: 10)], By washing with ethyl acetate-hexane, (2E) -3- {5- [1-tert-peptyl-4-({[4-methinole-3- (morpholine-4-inoles nolehoninore) fe] is obtained. Dichloromethane] amino} carboyl) -1H-pyrazole-5-yl] -2-fluorophenyl} acrylic acid (0.34 g) was obtained as white crystals. -'.
1H 丽 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s)，.2.53 (3 H, s), 3.07- '3.16(4 H, m), 3.65-3.75 (4 H, m), 6.55 (1 H， d, J=16.2 Hz), 7.14-7.30 (2 H， m), 7.38—7.45 (1 H, m)， 7.59 (1 H, dd， J=6.9, 2.1 Hz), 7.71 (1, s), 7.71-7.76 (1 H, m), 7.79 (1 H, d， J=16.2 Hz), 8.11 (1 H, s)， 8.16 (1 ,H， br) , 1 H 丽 (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.07- '3.16 (4 H, m), 3.65-3. 75 (4 H, m), 6.55 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 7.14-7.30 (2 H, m), 7.38-7.45 (1 H, m), 7.59 (1 H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 7.71 (1 , s), 7.71-7.76 (1 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.16 (1, H, br),
実施例 27 Example 27
1-tert-ブチル -N- [4-メチノレ- 3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フエ二ノレ] -5- (ピリジン- 3 -ィル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [4-methinole-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyle] -5- (pyridine-3-yl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000308_0001
(1) 1- tert-ブチル -5- (ピリジン -3-ィル） -1H-—ピラゾール- 4-カルボン酸メチ ル
Figure imgf000308_0002
(1) 1-tert-butyl-5- (pyridine-3-yl) -1H--pyrazole-4-carboxylic acid methyl
Figure imgf000308_0002
3 -ォキソ -3- (ピリジン- 3-ィノレ）プロパン酸メチル （2.56 g) と Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ドジメチルァセタール （2.09 ml) のトルエン（30 ml) 溶液を窒 素雰囲気下で 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (30 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2.19 ml) および tert-ブチルヒ ドラ ジン塩酸塩（1.78 g) を加えた。 80°Cで 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20- 75： 25)] で精製しへキサンで洗浄 することにより 1 - tert -ブチル - 5- (ピリジン- 3-ィル） -1H-ピラゾール -4-カル ボン酸メチル (2.06 g) を白色結晶と-して得た。 Toluene (30 ml) solution of methyl 3-oxo-3- (pyridine-3-enore) propanoate (2.56 g) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (2.09 ml) under nitrogen atmosphere for 4 hours Heated to reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (30 ml), and triethylamine (2.19 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (1.78 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and then with magnesium sulfate. It was dry. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)] and washed with hexane to obtain 1-tert-butyl-5- Methyl (pyridine-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboate (2.06 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)，.3.61 (3 H, s), 7.35— 7.41(1 H， m)， 7.60—7.67 (1 H, m), 7.95. (1 H, s), 8.53-8.56 (1 Ή, m), 8.66-8.71 (1 Hy m) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.61 (3 H, s), 7. 35— 7.41 (1 H, m), 7. 60-7. 67 (1 H, m), 7. 95. (1 H, s), 8.53-8.56 (1 m, m), 8.66-8.71 (1 Hy m),
(2) 1-tert-ブチル - 5- (ピリジ ：-3-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸
Figure imgf000309_0001
(2) 1-tert-butyl-5- (pyridin: -3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000309_0001
実施例 27- (1) で得られた 1-tert-プチル -5- (ピリジン- 3-ィル) -1Η-ピラゾ ール- 4-カルボン酸メチル （1.8 g)、，lN水酸化ナトリウム水溶液（10 ml) 及び エタノール （20 ml) の混合物を 45°C で 4時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を 加え、 室温で 30 分撹拌した。 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解 させ水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧 縮し、 得られた結晶をへキサンで洗浄することにより— 1- 1 rt -プチル -5- (ピリジン- 3 -ィノレ) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (li29 g) を白色結晶として得た。  Methyl 1-tert-butyl-5- (pyridine-3-yl) -1 --pyrazole-4-carboxylate (1.8 g) obtained in Example 27- (1), aqueous solution of 1 N sodium hydroxide A mixture of (10 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at 45 ° C. for 4 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals are washed with hexane to give 1- 1 rt-peptyl-5- (pyridine-3-enole) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (li29 g ) Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H, s)， 7.38 (1 H, dd, J=8.1, 5.1 Hz), 7.68 (1 H, dt, J=8.1， 1.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.56 (1 H， d, J=l.8 Hz), 8.60-8.68 (1 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 7.38 (1 H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.68 (1 H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.60-8.68 (1 H, m)
(3) 1-tert-ブチル -N- [4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二 ノレ]- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] [5- (pyridine-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000309_0002
実施例 27- (2) で得られた 1- terl:-ブチル -5- (ピリジン- 3-ィル） - 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （92 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。'この溶液を案施例 1- (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.22 g)、 トリェチルァミン （0.16 ml) および THF (3 ml)の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N • 塩酸、 水および飽和食塩水で洗 した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1- tert-ブ チル -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -5- (ピリジン - 3-ィノレ)- 1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.21 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.49 (9 H， s), 2.54 (3 H， s) , 3.10- 3.20 (4 H, m)， 3.67-3.74 (2 H, m), 6.96 (1 H， br)， 7.20 (1 H, d, J=8. Hz), 7.48-7.55 (1 H, ra), 7.56 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1 H， s), 7.80 (1 H, d, J=8.4Hz) , 8.70 (1 H, br)， 8.82 (1 H, br)
Figure imgf000309_0002
1-terl: -butyl-5- (pyridine-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 27- (2) was dissolved in THF (5 ml) Dissolve, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (92 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). '4-methyl-3 solution obtained in plan施例1- (4) to (morpholin - 4 Irusuruhoniru) Anirin of (0. 2 2 g), Toryechiruamin (0.16 ml) and THF (3 ml) The solution was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl]. -5- (Pyridine-3-yl) -1-H-pyrazole-4-carboxamide (0.21 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.67-3.74 (2 H, m), 6.96 (1 H , Br), 7.20 (1 H, d, J = 8. Hz), 7.48-7.55 (1 H, ra), 7.56 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1 H, br), 8.82 (1 H, br)
実施例 28 ' Example 28 '
1- tert-ブチノレ- N - [4-メチノレ- 3 -（モルホリン- 4-イノレスノレホニル）フエ二ル]- 5—1-tert-butynore-N- [4-methynole-3- (morpholine-4-inoles norefonyl) phenyl] -5-
(ピリジン- 4-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (Pyridine-4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000310_0001
(1) 1-tert-プチル- 5- (ピリジン- 4-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000310_0002
3 -ォキソ -3- (ピリジン- 4 -ィノレ）プロパン酸ェチル （2. 88 g) と Ν, Ν-ジメチ ルホルムアミ ドジメチルァセタール （2. 35 ml) のトルエン（30 ml) 溶液を窒 素雰囲気下で 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (30 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 46 ml) および tert-ブ,チルヒドラ ジン塩酸塩 (2. 0 g) を加えた。 80°Cで 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残 渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー，(1) 1-tert-peptyl-5- (pyridine-4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000310_0002
A toluene (30 ml) solution of 3-oxo-3- (pyridine-4-inole) propanoic acid (2.88 g) and Ν, ジ -dimethylformamide dimethylacetal (2.35 ml) in nitrogen atmosphere The mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (30 ml), and triethylamine (2. 4 6 ml) and tert-bu, tylhydrazine hydrochloride (2.0 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography,
〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (83 : 17- 77 : 23)〕 で精製した。 得られた結晶 (2. ,51 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （14 ml) 及びエタノール （40 ml) の 混合物を室温で終夜撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 室温で 30 分撹拌し た後結晶をろ取し水で洗浄することにより 1- tert-ブチル - 5- (ピリジン- 4 -ィ ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（1. 35 g) を白色結晶として得た。 [Developing solvent: Hexane-ethyl acetate (83: 17-77: 23)] to purify. A mixture of the obtained crystals (2. 51 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (14 ml) and ethanol (40 ml) was stirred at room temperature overnight. To the reaction solution is added 1N hydrochloric acid, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and then the crystals are collected by filtration and washed with water to give 1-tert-butyl- 5- (pyridine-4-i-nore) -1H-pyrazole- 4- Carboxylic acid (1.35 g) was obtained as white crystals.
l'H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 5 (9 H, s)， 7. 25-7. 32 (2 H， ra) , 7. 96 (1 H, s) , 8. 64-8. 69 (2 H， m) l'H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppm 1. 5 (9 H, s), 7. 25-7. 32 (2 H, ra), 7. 96 (1 H, s), 8. 64 -8. 69 (2 H, m)
(2) 1- tert-プチル -N- [4-メチル -3- (モ ホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二 ル] - 5- (ピリジン- 4-ィル） - 1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド  (2) 1-tert-peptyl-N- [4-methyl-3- (mophorin-4-ylsulfoninole) phenyl] -5- (pyridine-4-yl) -1H-pyrazole-4-canoleboxamide
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000311_0001
実施例 28- (1) で得られた l_tert-ブチル - 5- (ピリジン- 4-ィル) - 1H-ビラゾ ール- 4-カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （92 β 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0. 22 g)、 トリェチルァミン （0. 16 ml) および THF (3ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により '得られた残渣を^酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1- tert-ブ チル -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]- 5- (ピリジン -The l_tert-butyl 5- (pyridine-4-yl) -1H-biazolyl-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 28- (1) was dissolved in THF (5 ml) is, DMF and (20 μ 1) and Okizarirukurori de (92 beta 1) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.22 g) obtained in Example 1- (4), trytylamamine (0.16 ml) and THF (3 ml). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. 1N organic layer The extract was washed with hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ^ acidyl-hexane to give 1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) Hue] [no]-5- (pyridine-
4-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.38 g) を白色結晶 して得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.49 (9 H, s)„ 2.54 (3 H, s)， 3.10— 3.18(4 H, m), 3.66—3.75 (4 H, m)， 7.02 (1 H, br), 7.19 (1 H, d， J=8.4 Hz), 7.40-7.43. (2 H， m), 7.50 (1 H， dd， J=8.4, 2.4 Hz), 7.68 (1 H， d, J=2.4 Hz), 7.97 (1 H， s)， 8.78—8.83 (2 H, m) 4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.38 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.49 (9 H, s) „2.54 (3 H, s), 3.10— 3.18 (4 H, m), 3.66—3.75 (4 H, m), 7.02 (1 H, br), 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7. 40-7. 43. (2 H, m), 7. 50 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7. 68 (1 H, d) , J = 2.4 Hz), 7.97 (1 H, s), 8. 78-8.83 (2 H, m)
実施例 29  Example 29
5- [2- (ベンジノレオキシ）フェニル] -1- tert-ブチノレ- N- [4-メチノレ- 3- (モノレホリ ン -4-ィルスルホニノレ）フェ二ノレ] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  5- [2- (Benzinoleoxy) phenyl] -1-tert-butynore-N- [4-methynore-3- (monolephorin-4-ylsulfoninole) phenone] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000312_0001
(1) 3 - [2- (ベンジルォキシ）フエニル] - 2 - [(tert-ブチルヒ ドラゾノ）メチル] - 3-ォキソプロパン酸ェチル ',  (1) 3- [2- (benzyloxy) phenyl]-2-[(tert-butylhydrazono) methyl]-3-oxypropanoic acid ethyl ',
Figure imgf000312_0002
Figure imgf000312_0002
文献 (J. Heterocycl. Chem. 1980, 17， 593. ) 記載の 3-[2- (ペンジノレオキ シ）フエニル] -3-ォキソプロパン酸ェチル （13.4g)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （5.97 ml) をトルエン （134 ml) と混合し 6時間加熱 還流した。 この混合物に Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（1.2 ml) を追加しさらに 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣 をエタノール （134 ml) で希釈し、 tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩（5.59 g) お よびトリェチルァミン （6.56 ml) を加えた。 この混合物を 80°C で 2時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 燥した。 減 濃縮後、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢 ^^ェチル（100 :0-80 :20)〕 で精製することにより 3- [2- (ベンジルォキシ) _フエ ニル] -2- [ (tert-プチルヒドラゾノ）メチル] ォキソプロパン酸ェチル（8.4 , g) を淡黄色液体として得た。 3- [2- (Penzinoreoxy) phenyl] -3-ethyloxypropanoate (13.4 g) as described in the literature (J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 593.), Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (5.97 ml) was mixed with toluene (134 ml) and heated to reflux for 6 hours. To this mixture was added Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (1.2 ml), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the obtained residue The reaction mixture was diluted with ethanol (134 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (5.59 g) and tritylamamine (6.56 ml) were added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid ^^ ethyl (100: 0-80: 20)] to give 3- [2- (benzyloxy) _ phenyl ] -2-[(tert-butylhydrazono) methyl] ethyoxypropanoate (8.4, g) was obtained as a pale yellow liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.90 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.15 (9 H， s), 3.91 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.01 (1 H, s)， 5.05 (2 H, s), 6.83—6.93 (1 H, m)， 6.93—7.07 (1 H， m), 7.20—7.43 (6 H, m), 8.15—8.25 (1 H, m), 11.65 (1 H, d, J=ll.3 Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (9 H, s), 3.91 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.01 (1 H, 1 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.83-6.93 (1 H, m), 6.93-7.07 (1 H, m), 7.20-7.43 (6 H, m), 8.15-8.25 (1 H, m) , 11.65 (1 H, d, J = ll. 3 Hz).
' (2) 5- [2- (ベンジルォキシ）フェニル] -1- tert-ブチル -1H-ピラゾール -4-力ル ボン酸ェチノレ '(2) 5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1- tert-butyl-1 H-pyrazole-4-4
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実施例 29-(1) で得られた 3- [2- (ベンジルォキシ）フエニル J- 2-[(t^rt-ブ チルヒ ドラゾノ）メチル ]-3-ォキソプロパン酸ェチル （7.3g) をトルエン （73 ml) に溶解し、 P-トルエンスルホン酸 1水和物 （342 mg) を加えて 40分加熱 還流した。 反応液を冷却後飽和炭酸ナトリウム水を加え、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル（100:0 - 50:50)〕 で精製することにより 5- [2- (ベンジ ルォキシ）フエ二ノレ] -1- tert -プチノレ- 1H-ピラゾーノレ- 4-力ノレボン酸ェチノレ（5.9 g) を黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 (3 H, t， J=7.1 Hz), 1.46 (9 H, s)， 4.01 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.06 (2 H, s)， 6.94-7.44 (9 H, m), 7.99 (1 H, s). Toluene (73 g) of 3- [2- (benzyloxy) phenyl J- 2-[(t ^ rt-butylhydrazono) methyl] -3-oxopropanoate obtained in Example 29- (1) was dissolved in toluene (73 The mixture was dissolved in 1 ml), P-toluenesulfonic acid monohydrate (342 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 40 minutes. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium carbonate was added, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (100: 0-50:50)] to give 5- [2- (benzyloxy) phenylene ester. -1-tert-butynore-1H-pyrazonole-4-force norebonic acid echinole (5.9 g) was obtained as yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.98 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9 H, s), 4.01 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (2 H, 2 H, s), 6.94-7.44 (9 H, m), 7.99 (1 H, s).
(3) 5-[2 -（ベンジルォキシ）フエニル] .1- tert-ブチル - 1H-ビラ ール -4-カル ボン酸 (3) 5- [2- (benzyloxy) phenyl] .1-tert-butyl-1H-biaryl- 4 -carbonic acid
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実施例' 29- (2) で得られた 5- [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1- tert-ブチ ル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル （5.7 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (28 ml)、 メタノ ル （28 ml) 及び THF (28 ml) の混合物を室温で終夜撹拌 後、 70°C で 4時間撹拌した。 反応液を飽和硫酸水素カリ ム水で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 ，有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後得られた残渣を酢酸ェチル -へ.キサンで再結晶することにより 5 - [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -1-tert-ブチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (4.4 g) を無色結晶として得た。 ― , Example 5 5- [ 2- (benzyloxy) phenyl]-1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (5.7 g) obtained in 29- (2), IN sodium hydroxide A mixture of aqueous solution (28 ml), methanol (28 ml) and THF (28 ml) was stirred at room temperature overnight and then at 70 ° C. for 4 hours. The reaction solution was neutralized with saturated potassium hydrogen sulfate water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained after concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to obtain 5- (2- (benzyloxy) phenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.4 g) Obtained as colorless crystals. -,
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (9 H， s)， 5.05 (2 H， s)， 6.93— 7.06(2 H, m), 7.13—7.30 (7 H， m), 7.35—7.43 (1 H, m), 8.01 (1 H, s).1 H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44 (9 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.93-7.06 (2 H, m), 7.13-7.30 (7 H, m), 7.35-7.43 (1 H, m), 8.01 (1 H, s).
(4) 5- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] - 1-tert-ブチル -N-[4-メチル- 3- (モル ホリン -4-ィルスルホェノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (4) 5- [2- (benzyloxy) phenyl] -l-tert-butyl-N- [4-methyl- 3- (morpholine-4-ylsulfoenole) phenyl] -lH-pyrazole- 4-carboxamide
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実施例 29- (3) で得られた 5-[2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1-tert-ブチ ル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （1.0 g) を THF(20 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ \) およびォキザリルクロリ ド （0.32 ml) を室温で滴下した。 同温度で 2 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶 液を実施例 1-(4) で得られた 4 -メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニル）ァ 二リン （0.769 g)、 トリェチルァミン（0.56 ml) および THF (20. ml) の溶液 に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾 後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲル力 ' ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-鲊酸ェチル（100:0 - 50:50)〕 で精製することにより 5- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -1- tert-ブチル - N- [4 -メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ド（1.02 g) を白色固体として得た。 '
Figure imgf000314_0002
5- (2- (benzyloxy) phenyl) -1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.0 g) obtained in Example 29- (3) was dissolved in THF (20 ml) Dissolve, DMF (20 μ \) and oxalyl chloride (0.32 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was a solution of 4-methyl-3- (morpholine- 4 -ylsulfonyl) aline (0.769 g) obtained in Example 1- (4), trytilamine (0.56 ml) and THF (20. ml). Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (100: 0 to 50:50)] to obtain 5- [2- (Benzyloxy) phenyl] -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-force ruboxamide (1.02 g) was obtained as a white solid . '
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.56 (9 H, s)， 2.51 (3 H, s)， 2.99- 3.13(4 H, m), 3.63—3.77 (4 H, tn), 5.15.(2 H, s) , 6.87 (1 H, s)， 7.07— 7.23 (8 H， m), 7.33—7.47 (2 H, tn), 7.60 (1 H, t, J=l.1 Hz), 8.16 (1 H, s). - 実施例 30 1H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.56 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 2.99-3.13 (4 H, m), 3.63-3.77 (4 H, tn), 5.15. (5 H 2 H, s), 6.87 (1 H, s), 7.07-7.23 (8 H, m), 7.33-7.47 (2 H, tn), 7.60 (1 H, t, J = 1 Hz), 8.16 (1 H, s).-Example 30
1 - tert -ブチル -5- (2-ヒ ドロキシフエ二ル）- N_[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィ ノレスルホ ノレ）フエ二ノレ]- 1H-ピラゾ ル- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (2-hydroxyphenyl) -N_ [4-methyl-3- (morpholine-4-noresulfnore) phedinore] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000315_0001
実施例 29 -(4) で得られた 5-[2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1- tert-ブチ ル -N - [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フェニル] - 1H-ビラゾ一ル- 4 -カルボキサミ ド（1.40 g) を THF (56 ml) に溶解させ、 10% Pd- C (0.07 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 7時間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を 減圧濃縮することにより 1-tert-プチ/レ- 5 -（2 -ヒ ドロキシフエ二ノレ) -N- [4 -メ チル- 3 -（モルホリン- 4-ィノレスノレホニノレ）フェ二ノレ] -1H-ピラゾール -4-力ルボキ サミ ド（1.22 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000315_0001
5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl] obtained in Example 29- (4) 1H-Biazolyl-4-carboxamide (1.40 g) was dissolved in THF (56 ml) and 10% Pd-C (0.07 g) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 1-tert-petite / le-5- (2-hydroxyphenylone) -N- [4-me There was obtained chill-3- (morpholine-4-inores nolefoninore) feniole] -1H-pyrazole-4-pyruvamide (1.22 g) as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.49 (9 H, s)， 2.52 (3 H, s), 3.08- 3.13(4 H, m), 3.67-3.74 (4 H, m)，' 7· 08- 7.19 (3 H, m), 7.21「7.33 (3 H, m), 7.39 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47-7.57 (2 H, - m) , 8.09 (I H, s). 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pm 1.49 (9 H, s), 2.52 (3 H, s), 3.08-3.13 (4 H, m), 3.67-3.74 (4 H, m), '7 · 08- 7.19 (3 H, m), 7.21 [7.33 (3 H, m), 7. 39 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.47-7.57 (2 H,-m), 8.09 (IH, s) .
実施例 31 ' Example 31 '
{2- [ 1- tert -プチル- 4-し { [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルス /レホニノレ）フエ.二 ル]アミノ}カルボニル） -1H「ピラゾール -5 -ィノレ]フエノキシ }酢酸ェチル {2- [1-tert-Putyl- 4-San {[4-Methyl- 3- (morpholine-4-yls / lefoninore) -fe] yl] amino} carbonyl) -1 H 'Pyrazole-5- ynole] phenoxy} Acetic acid
Figure imgf000316_0001
'実施例 30 で得られた 1 - tert-ブチル 5 -（2-ヒ ドロキシフエニル） -N-[4-メ チル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フェニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキ サミ ド 972 mg) を DMF (20 ml) に溶解し、 炭酸カリゥム （579 mg) およびブ ロモ酢酸ェチル （259 μ ΐ) を加え 50°Cで 15時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-と混合し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し： 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（100:0, - 0:100)〕 で精製することにより {2- [1- tert-ブチル -4- ({[4-メチル -3- (モルホ リン- 4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]アミノ}カルボ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 5-ィ ル]フエノキシ }酢酸ェチル（1020 mg) を白色固体として得た。
Figure imgf000316_0001
1-tert-Butyl 5- (2-hydroxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 30 Dew 972 mg) was dissolved in DMF (20 ml), potassium carbonate (579 mg) and ethyl acetate (259 μl) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, mixed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (100: 0, -0: 100)] to give {2- [1-tert-butyl -4- Obtain {(4- [Methyl 3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] nol} amino} carbo nole) -lH-pyrazole-5-yl] phenoxy} ethyl acetate (1020 mg) as a white solid The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.54 (9 H, m), 2.49-2.54 (3 H， m) , 3.07—3.16 (4 H, m), 3.66—3.75 (4 H, ra), 4.19 (2 H, qd, J=7.1, 1.8 Hz), 4.66 (1 H， d, J=18.0 Hz), 4.78 (1 H, d, J=18.0 Hz), 6.92 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.10-7.18 (2 H， m, J=7.2， 7.2 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.35 (1 H, dd, J=7.5， 1.7 Hz), 7.47 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.51-7.60 (2 H, m), 8.10 (1 H， s). 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.54 (9 H, m), 2.49-2.54 (3 H, m), 3.07-3.16 (4 H , m), 3.66-3.75 (4 H, ra), 4.19 (2 H, qd, J = 7.1, 1.8 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 4.78 (1 H, d, J) = 18.0 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.10-7.18 (2 H, m, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.35 (1 H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.51-7.60 (2 H, m), 8.10 (1 H , S).
実施例 32  Example 32
{2 - [1- tert-ブチル -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ ル）フエ二 ノレ]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 5-ィノレ]フエノキシ }酢酸  {2- [1-tert-Butyl -4- ({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfol) phenyl] nole} amino} carboyl) -1H-pyrazole-5-ynore] phenoxy} Acetic acid
Figure imgf000317_0001
実施例 31で得られた {2-[1- tert-ブチル -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4- ィノレスノレホニル）フェニル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 5-ィル]フエノ キシ }酢酸ェチル (830 mg)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （8.2 ml)、 メタノー ル （8.2 ml) 及び THF (8.2 ml) の混合物を室温で 7時間撹拌した。 反応液を 飽和硫酸水素カリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後得られた残渣を酢酸ェチ ル-へキサンで再結晶することにより - — ーブチルー ！^-メチル—^モ ル リン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール -5- ' ィル]フエノキシ }酢酸（310 mg) を白色固体として得た。
Figure imgf000317_0001
{2- [1-tert-Butyl -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-inoresnolephonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H obtained in Example 31 A mixture of ethyl acetate (830 mg), aqueous IN hydroxide (8.2 ml), methanol (8.2 ml) and THF (8.2 ml) was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was neutralized with saturated aqueous potassium hydrogen sulfate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained after concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane----butyl-! ^ -Methyl-^-morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} forcebonyl) -1H-pyrazole-5-'yl] phenoxy} acetic acid (310 mg) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.53 (3 H, s)， 3.1,5— 3.32(4 H, m)， 3.77 (4 H， t, J=4.7 Hz), 4.65—4.89 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.04-7.14 (1 H, m)， 7.17—7.33 (3 H, m), 7.39-7.51 (3 H， m)， 7.79 (1 H, dd, J=8.3， 2.3 Hz), 8.02 (1 H, s). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.1, 5-3.32 (4 H, m), 3. 77 (4 H, t, J = 4.7 Hz ), 4.65-4.89 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.14 (1 H, m), 7.17-7.33 (3 H, m), 7.39-7.51 (3) H, m), 7.79 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.02 (1 H, s).
実施例 33  Example 33
N- [3- (ァミノ力ノレボニル）-4-メチルフエ二ル]- 1- tert-ブチル -5-(4-フルォロ フェニル） -1H-ピラゾーノレ - 4-力ノレボキサミ ド N- [3- (Amino-power norebonyl) -4-methylphenyl]-1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-power noreboxamide
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000318_0001
実施例 12で得られた 5_({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ピ ラゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） -2-メチル安息香酸 （l,19mg) を THF . (1.50 ml) に溶解させ、 DMF (10/z 1) およびォキザリルクロリ ド （31.4 μ 1) を氷冷下で滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(1.50 ml) に溶解した。 この溶液の 500 μ 1を、.25%アンモニア水溶液 (2.0 ml) に滴下し、 室温で終夜撹拌後、 水を加えてジクロロメタンで抽出 した。， 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。 残留 物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC0DS,カラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 % トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル—水， （10： 90〜 5 _ ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonore-4-inole] carboinole) amino obtained in Example 12 amino-2-methylbenzoic acid (l, (19 mg) was dissolved in THF (1.50 ml), DMF (10 / z 1) and oxalyl chloride (31.4 μ 1) were added dropwise under ice-cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (1.50 ml). 500 μl of this solution was added dropwise to .25% aqueous ammonia solution (2.0 ml), stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC0DS, column 30 x 75 mm), 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile, water (10: 90-
100 : 0, v/v) で溶出する画分を減圧濃縮.して、 N- [3- (ァミノカルボニル) -4 - メチルフェニル] - 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール - 4- 力ノレボキサミ ド、 (25.4mg) を得た。 -The fraction eluted with 100: 0, v / v) was concentrated under reduced pressure. N- [3- (Aminocarbonyl) -4-methylphenyl] -1-tert-butyl -5- (4-fluoro) There was obtained (25.4 mg). -
1H NMR (Ϊ300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.39 (3 H， s), 6.74 (1 s), 6.81 (1 H， dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.05 (1 H, d， J=8.2 Hz), 7.24-7.35 (2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.05 (1 H, s) 実施例 34 1 H NMR (Ϊ 300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.39 (3 H, s), 6.74 (1 s), 6.81 (1 H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.05 ( 1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7. 35 (2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1 H, s ) Example 34
1- tert -ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N-{4-メチル -3- [(メチルァミノ）力ノレ ボニル]フェ二ル} -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- {4-methyl-3-[(methylamino) forcenorebonyl] phenyl} -1H-pyrazole-4-carboxamide
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実施例 33と同様の反応を、 アンモニア水溶液の代わりに 40%メチルァミン 水溶液 （2.0 ml) を用いて行い 1-tert-ブチル -5- (4-フルオ フエニル） -N- {4 -メチル -3- [(メチルァミノ；)カ^ボニル]フェ二ノレ }.-1Η-ピラゾール- 4 -カルボ キサミ ド （8.3mg) を得た。 ， 、  The same reaction as in Example 33 was carried out using 40% aqueous methylamine (2.0 ml) instead of aqueous ammonia to obtain 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3- [(Methylamino) carbonyl] phenoxy] .- 1Η-pyrazole-4-carboxamide (8.3 mg) was obtained. ,,
1H NMR (i300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 Η， s), 2.35 (3 Η， s), 2.95 (3 Η, d， J=4.9 Hz), 6.61-6.70 (2 H, m)， 7.03 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27—7.35 (2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.57 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.05 (1 H, s) 実施例 35 ： ' 1 H NMR (i 300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 Η, s), 2.35 (3 Η, s), 2.95 (3 Η, d, J = 4.9 Hz), 6.61-6.70 (2 H, m), 7.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.35 (2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.05 (1 H , s) Example 35: '
1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- {4-メチル -3- [ (4-メチルピペラジ ン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フエ二ル}-111-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ドトリフル ォロ酢酸塩 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-methylpiperazin- 1-ynore) carboinole] phenyl} -111-pyrazonole-4 -Carboxamide dotrifluoroacetate
Figure imgf000319_0002
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実施例 33 と同様の反応を、 アンモニア水溶液の代わりに 1-メチルビペラ ジン （12.0 mg) と トリェチルァミン （16·7 1) の THF (1.0 ml) 溶液を用い て行い 1- tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N-{4 -メチル- 3- [(4_メチルピ ペラジン- 1 -ィノレ）カルボ二ノレ]フエ-ル }-1Η-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ドト リフルォロ酢酸塩 (53.6mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.48 (9 H, s)， 2.20 (3 H, s)， 2.83-3.09 (2 H， m), 2.89 (3 H, s)， 3.23-3.78 (6 H, m)， 6.73—6.86 (1 H, m), 7.07(1 H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.40 (2 H， m)， 7.43-7.58 (2 H， ra), 7.86- 7.99 (1 H, m), 8.06 (1 H, s) - 一 The same reaction as in Example 33 was carried out using a solution of 1-methylbiperazine (12.0 mg) and trytylamine (16 · 71) in THF (1.0 ml) instead of aqueous ammonia solution to give 1-tert-butyl 5- ( 4-fluoropheninole) -N- {4-methyl-3-[(4 methylpiperazin- 1 -inole) carboinole] phenyl} -1} -pyrazole-4-carboxamide trifluoroacetic acid salt (53.6 mg ) Got. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.48 (9 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.83-3.09 (2 H, m), 2.89 (3 H, s), 3.23-3.78 (6 H, m), 6.73-6.86 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.40 (2 H, m), 7.43-5.58 (2 H, ra), 7.86- 7.99 (1 H, m), 8.06 (1 H, s)-one
実施例 36 Example 36
N -（3-ベンジルフェ二ノレ） - 1 - tert -ブチル- 5，（4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾ' ール- 4-カノレポキサミ ド  N- (3-Benzylphenone)-1-tert-butyl-5, (4-Fluorophenone) -1H-Pyrazolyl-4-canolepoxamide
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' 実施例 2- (2) で得られた 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （78.7 mg) を THF (1.25ml) に溶解させ、 DMF (10 1) および;^キザリルクロリ ド （31.4 μ ΐ) を氷冷下で滴下した。 室温で 2時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(1.20 ml) に溶解した。 この溶液の 400 μ 1に、 3-ベンジルァ二リン （27.5 mg) _を添加し、 室温で 2時間撹拌後、 水を加え1てジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、 1N塩酸、 飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC0DSカラム 30 x 75 隱） に付し、 0. 1 % トリフゾレオ口 酢酸含有ァセトニトリル一水 （10 ： 90〜100 ： 0, v/v) で溶出する画分を減圧 濃縮して、 N- (3 -ペンジノレフェ二ノレ） -1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （34.2mg) を得た。 The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bazole 4-carboxylic acid (78.7 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (1.25 ml), DMF (101) and; ^ Xylyl chloride (31.4 μΐ) were added dropwise under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (1.20 ml). To 400 μl of this solution, 3-benzyldiphosphorus (27.5 mg) was added, and after stirring at room temperature for 2 hours, water was added and 1 was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC0DS column, 30 x 75 column), 0.1% trifzoreo with acetic acid-containing acetonitrile, and water (10: 90 to 100: 0, v / v) The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give N- (3-Pentinolepheniole) -1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (34.2 mg) The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.87 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.85 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.91-7.00 (2 H， m)， 7.07—7.32 (7 H, m), 7.40-7.49 (2 H, m)， 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.87 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 6.91- 7.00 (2 H, m), 7.07-7.32 (7 H, m), 7. 40-7. 49 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
実施例 37 1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- (3-フエノキシフエ二ノレ） -1H -ピラ ゾール -4-カルボキサミ ド Example 37 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (3-phenoxyphenone) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000321_0001
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実施例 36 と同様の反応を、 3:ベンジルァ二リンの代わりに 3-フユノキシ ァ リン (27.8 mg) を用いて行い 1- ter†-ブチル - 5-(4-フルオロフェニノレ）- N-(3 -フエノキシフエ二ル）- 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド （31. lmg) を得 た。 The same reaction as in Example 36 was carried out using 3-3-hydroxyoxylin (27.8 mg) in place of 3 : benzyladiline, 1-terter-butyl- 5- (4-fluoropheninole) -N- ( There was obtained 3-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (31. lmg).
1H N R (300 MHz," CDC13) δ ppm 1.45 (9 H， s)， 6.61-6.72 (2 H, m),1H NR (300 MHz, "CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 6.61-6.72 (2 H, m),
6.77-6.87 (2 H, m), 6.94—7.00 (2 H, m)， 7.07-7.18 (2 H, m)， 7.20-7.376.77-6.87 (2 H, m), 6.94—7.00 (2 H, m), 7.07-7.18 (2 H, m), 7.20-7.37
(3 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m)， 8.05 (1 H, s) (3 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 38 Example 38
N- (3-ベンゾィルフェニル） -1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラ ゾーノレ- 4-カノレボ'キサミ ド _ ',  N- (3-Benzylphenyl) -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazone 4-canorevo 'xamide _',
Figure imgf000321_0002
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実施例 36と同様の反応を、 3-ベンジルァ二リ ンの代わりに 3-ァミノべンゾ フエノン （29.6 mg) を用いて行い N-(3-ベンゾィルフエニル） -1- tert-ブチ ル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （25.9mg) を得 た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.87 (1 H， s), 7.22-7.37 (3 H， m), 7.41-7.52 (5 H, m), 7.55—7.64 (2 H, m)， 7.71-7.78 (2 H, m)， 8.07 (1 H, s) The same reaction as in Example 36 was carried out using 3-aminophensophenone (29.6 mg) in place of 3-benzylamino, N- (3-benzylphenyl) -1-tert-butyl. There was obtained 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (25.9 mg). 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.87 (1 H, s), 7.22-7.37 (3 H, m), 7.41-7.52 (5 H, m), 7.55-7.64 (2 H, m), 7.71-7. 78 (2 H, m), 8.07 (1 H, s)
実施例 39 - . Example 39-.
1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフエ^ノレ） -N- [4-メチル - 3- (ピロリジン- 1-ィル カルボ二ノレ）フエ-ル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (pyrrolidine-1-yl carboquinone) phenyl] -1H-pyrazole -4-carboxamide detrifluoroacetic acid salt
Figure imgf000322_0001
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実施例 12で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフエ^ル）- 1H-ピ 7ゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）-2 メチル安息香酸 (475 mg) を THF (6.0 ml) に溶解させ、 DMF (10 μΐ) およびォキザリルクロリ ド （126 /χ 1) を 氷冷下で滴卞した。 室温で 2時間撹拌後、.減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5.0 ml) に溶解した。 この溶液の 400 μ 1を 48穴 FlexChemリアクター (Rpbins社） 中の、 ピロリジン （12.5 μ 1)、 トリエチルァミン（20.9 u Ό およびジクロロメタン（180 μ ΐ) の溶液に滴下した。 反応液を室温で 2時間振 盪後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食 塩水で洗浄し GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC0DSカラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 % トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル—水 （10： 90〜100： 0， v/v) で溶出す る画分を減圧濃縮して、 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル) -N- [4-メチ ノレ- 3- (ピロリジン- 1-ィノレカノレポニル）フエ-ル] - 1H-ピラゾール- 4 -カルボキサ ミ ドトリフルォロ酢酸塩 (21. Omg) を得た。 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-piperidin-4-yl] carboylamino) -2-methylbenzoic acid obtained in Example 12 (475 mg) was dissolved in THF (6.0 ml), and DMF (10 μM) and oxalyl chloride (126 / χ 1) were dropped under ice-cooling. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5.0 ml). The 400 mu 1 of this solution in 48 well FlexChem Reactor (Rpbins Inc.), pyrrolidine (12.5 mu 1), was added dropwise to a solution of Toriechiruamin (20.9 u Ό and dichloromethane (180 μ ΐ). The reaction mixture at room temperature After shaking for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator, and the residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson) Apply the UniPoint system, YMC0DS column 30 x 75 mm), and concentrate the fraction eluted with 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile / water (10: 90 to 100: 0, v / v) under reduced pressure to obtain 1- tert. -Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methynol- 3- (pyrrolidine-i-norecanoleponyl) phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxa mido trifluoroacetate (21. Omg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.73—2.06 (4 H， m)， 2.21 (3 H， s), 3.15 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.63 (2 H, t, J=6.7 Hz), 6.68—6.82 (2 H, m), 7.05 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27—7.34 (2 H, m), 7.42-7.53 (2 H: m), '8.06 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.73-2.06 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 3.15 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 3.63 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 6.68-6.82 (2 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.34 (2 H, m), 7.42-7.53 (2 H : m), '8.06 (1 H, s)
実施例 40 Example 40
1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (ピペリジン- 1-ィル カルボ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (piperidine-1-yl carboquinone) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetate
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000323_0001
実施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりにピぺリジン （14.9/11) を 用いて行レ、 1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [4-メチル- 3- (ピぺリ ジン- 1-ィルカルボニル）フエ二ル]- 1H-ヒラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフル ォロ酢酸塩 (22. Omg) を得た。  The same reaction as in Example 39 was carried out using piperidine (14.9 / 11) instead of pyrrolidine, 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl- 3- (Piperidin-l-ylcarbonyl) phenyl] -lH- hilazole- 4-carboxamido trifluoracetic acid salt (22. Omg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 "％ (保持時間 .02分）  HPLC (220 nm) purity "% (retention time .02 min)
MS (ESI+, m/e) 463 (M+l) ' 実施例 41 、, ^ '  MS (ESI +, m / e) 463 (M + l) 'Example 41, ^'
1-tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニル） rN-{3- [(4 -ヒ ドロキシピペリジン- 1- ィル）カルボ二ノレ]- 4 -メチルフエ二ノレ }-1Η」ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) rN- {3-[(4-hydroxypiperidine- 1-yl) carbo dinore]-4-methylphenyl dinore} -1Η "pyrazole-4 -Carboxamide dotri fluoroacetate
Figure imgf000323_0002
Figure imgf000323_0002
実施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 4-ヒ ドロキシピペリジン (15.2 mg) を用いて行い 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N-{3-[ (4- ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィノレ）カルボニル] -4-メチルフエ二ル} -1^{-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (33. 6mg) を得た。 The same reaction as in Example 39 was carried out using 4-hydroxypiperidine (15.2 mg) in place of pyrrolidine. 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {3- [(4 - Hydroxy piperidine- 1-inole) carbonyl] 4-methylphenyl} -1 ^ {-pyrazole -4-carboxamide dotrifluoroacetate (33. 6 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1. 74分） HPLC (220 nm) Purity 98% (Retention time 1. 74 minutes)
MS (ESI+, m/e) 479 (M+l) _ ' MS (ESI +, m / e) 479 (M + l) _ '
実施例 42 . Example 42.
1 - tert-ブチル -N- {3- [ (3， 5-ジメチルピぺリジン- 1 -ィノレ）力ルボニル] -4-メチ ルフエ二ル} _5-.(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩  1-tert-Butyl-N- {3-[(3,5-dimethylpiperidin-1-inole) bicarbyl] -4-methylphenyl} _5-. (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-carboxamide dotri fluoroacetate
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000324_0001
' 実施例 39と同様の反応を、 ピロリジ の代わりに 3， 5 -ジメチルピぺリジン ( 19. 9 μ 1) を用いて行い 1- tert-ブチル -Ν- {3- [ (3， 5-ジメチルビペリジン-The same reaction as in Example 39 was carried out using 3, 5-dimethylpiperidine (19.9 μ 1) instead of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- {3- [(3, 5-dimethyl Viperidine-
1-ィル）力ルポ二ル]- 4 -メチルフエ二ル} -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラゾ ール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （17. 5mg) を得た。 'There were obtained 1-yl) biphenyl] -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazolyl-4-carboxamide trifluoroacetic acid salt (17. 5 mg). '
HPLC (220 nm)、純度 97% (保持時間 2. 16分） HPLC (220 nm), purity 97% (retention time 2.16 minutes)
MS (ESI m/e) 491 (M+l) , , ： MS (ESI m / e) 491 (M + l),,:
実施例 43 Example 43
1-tert-ブチノレ- Ν- {3- [ (2, 6-ジメチルピぺリジン- 1-ィル）カルボ二ル]- 4-メチ ノレフエ二ル} - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 1-tert-butynol --- {3-[(2,6-dimethylpiperidin-1 -yl) carboyl]-4-methynophenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H- Pyrazole-4-carboxami dotri fluoroacetate
Figure imgf000325_0001
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実施例 39と同様の反 ^を、 ピロリジンの代わりに 2， 6-ジメチルビペリジン (20. 2 μ 1) を用いて行い, 1-tert-ブチル -Ν- {3- [ (2, 6-ジメチルビペリジン- 1-ィノレ）力ルボニル]—4—メチルフェ二ル} -5- (4 -フルォ口フエ -ル） -1H-ピラゾ 一ル- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (22. 2mg) を得た。  The same reaction as in Example 39 was carried out using 2,6-dimethylbiperidine (20.2 μ 1) instead of pyrrolidine, and 1-tert-butyl-Ν- {3- [(2, 6 -Dimethylbiperidine- 1-inole) power rubonyl] -4- methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazolyl-4-carboxamide detrifluoroacetic acid salt (22. 2 mg) I got
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2. 13分） HPLC (220 nm) Purity 95% (Retention time 2. 13 minutes)
MS (ESI+, m/e) 491 · (M+l) MS (ESI +, m / e) 491 · (M + l)
実施例 44 Example 44
卜 tert-ブチル -N- {3- [ (2, 6-ジメチルモルホリン- 4-ィル）力ルボニノレ] -4-メチ ルフエ二ル} -5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 Tert tert-Butyl-N-{3- [(2, 6-Dimethylmorpholine-4-yl) force voninole] -4- methyl phenyl} -5- (4-fluoropheninole)-1 H-pyrazole- 4-carboxamide dotri fluoroacetate
Figure imgf000325_0002
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実施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 2， 6-ジメチルモルホリン (18. 5 ^ 1) を用いて行い 1-tert-ブチル -N- {3- [ (2, 6-ジメチルモルホリン - 4-ィノレ）カルボ二ノレ] -4-メチルフエ二ル} -5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾ ール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （13. 9mg) を得た。 1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (3 H， d, J=6.2 Hz), 1.25 (3 H， d, J=6.2 Hz)， 1； 37-1.53 (9 H, m), 2.13-2.28 (3 H, m), 2.43-2.57 (1 H, m), 2.65-2.77 (1 H, m), 3.11-3.27 (1 H, m), 3.35-3.70 (2 H, m)， 4.48-4.68 (1 H， m), 6.71 (1 H， s)， 6.83—6.99 (1 H, m), 7.00-7.14 (2 H, m) , 7.20- 7.37 (2 H, m)， 7.42-7.56 (2 H, m), 8.05 (1 H，. s) , The same reaction as in Example 39 was carried out using 2,6-dimethylmorpholine (18.5 ^ 1) in place of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-N- {3- [(2,6-dimethylmorpholine- 4-Iinole) carboinole] -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide tritrifluoroacetate (13. 9 mg) was obtained. 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.05 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.25 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1; 37-1.53 (9 H, m), 2.13-2.28 (3 H, m), 2.43-2.57 (1 H, m), 2.65-2.77 (1 H, m), 3.11-3.27 (1 H, m), 3.35-3.70 (2 H, m), 4.48-4.68 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 6.83-6.99 (1 H, m), 7.00-7.14 (2 H, m), 7.20- 7.37 (2 H, m), 7.42- 7.56 (2 H, m), 8.05 (1 H,. S),
実施例 45 Example 45
1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル- 3- (チオモルホリン- 4 - ィルカルボ二ノレ）フエニル]了 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢 酸塩 '  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) -N- [4-methyl-3- (thiomorpholin-4-ylcarboquinole) phenyl] complete 1H-pyrazole-4-carboxamido trifluoroacetate
Figure imgf000326_0001
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寒施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに,チオモルホリン （15.1 μ 1) を角いて行い 1-tert-ブチル -5 -(^フルオロフェニル）- Ν-[4-メチル- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ドトリフルォロ酢酸塩 (18.5mg) を得た。  The same reaction as in Example 39 was carried out using horned thiomorpholine (15.1 μ 1) instead of pyrrolidine. 1-tert-butyl-5-(^ fluorophenyl) -Ν- [4-methyl-3- ( Thiomorpholine-4-ylcarboquinone) phenyl] -1H-pyrazole -4-carboxa midotrifluoroacetate (18.5 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.98分） HPLC (220 nm) Purity 98% (Retention time 1.98 minutes)
MS (ESI+, m/e) 481 (M+l) MS (ESI +, m / e) 481 (M + l)
実施例 46 Example 46
1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- {4 -メチノレ- 3- [ (3-ォキソピぺラジ ン-卜ィル）カルボニル]フエ二ノレ } - 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフル ォロ酢酸塩 1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl-2-enore) -N- {4-methynore-3-[(3-oxopiperazin-yl) carbonyl] phenylemono} -1H-pyrazole -4-carboxamidotrifluoroacetate
Figure imgf000327_0001
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実施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 2-ピペラジノン （15.0 mg) を用いて行い 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） τΝ- {4 -メチル- 3- [ (3-ォキソピぺラジン- 1-ィノレ）カルボニル]フェ二ル}- 1H-ピラゾール- 4-カル ボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （16.0tng) を得た。  The same reaction as in Example 39 was carried out using 2-piperazinone (15.0 mg) instead of pyrrolidine. 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) τ)-{4-methyl- 3- [(( 3-Oxopiperazine- 1-indole) carbonyl] phenyl} -1H-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetate (16.0 tng) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.69分）  HPLC (220 nm) Purity 98% (Retention time 1.69 minutes)
MS (ESI+, m/e) 478 (M+l) ,  MS (ESI +, m / e) 478 (M + l),
実施例 47 Example 47
1-161~1:-プチル- [3-（3,4-ジヒ ドロキノリン- 1(2Η)_ィルカルボ二ル）- 4-メチ ルフエニル] -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ 'ドトリ フルォロ酢酸塩、.' ；  1-161 to 1: -Putyl- [3- (3,4- dihydroquinoline-1 (2Η) ylcarboyl)-4-methylphenyl]-5-(4- fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4 -Carboxami 'dotrifluoroacetate ,.';
Figure imgf000327_0002
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実施例 39と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキ ノ リン （18.8 μ 1) を用ぃて行ぃ1- -ブチノレ- [3-(3，4-ジヒ ドロキノリ ン- 1 (2H) -ィルカルボ二ル）- 4-メチルフエニル] -5- (4-フルオロフヱ二ル）- 1 H- ピラゾール -4-カルボキ ミ ドトリフルォロ酢酸塩 （24.4mg) を得た。 The same reaction as in Example 39 was carried out using 1, 2, 3- tetrahydro-quinolin (18.8 μ 1) instead of pyrrolidine to give 1-butynore- [3- (3,4-dihydryl). Drokinoli Down - 1 (2H) - Irukarubo yl) - 4-methylphenyl] -5- (4-Furuorofuwe sulfonyl) -. 1 H- pyrazol-4-carboxy Mi Dotorifuruoro acetate (2 4 4 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.45 (9 Η,' s)， 1.91 - 2.05 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.84 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.57-4.03 (2 H, m), 6.59 (1 H， s), 6.73-7.35 (8 H, m)， 7.37-7.60 (2 H， m), 1.98-8.18 (1 H， m) 実施例 48 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.45 (9 Η, 's), 1.91-2.05 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2. 84 (2 H, t, J = 6.6 Hz) , 3.57-4.03 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.73-7.35 (8H, m), 7.37-7.60 (2H, m), 1.98-8.18 (1H, m) Examples 48
1-tert -ブチル -N- (3- {しシク口へキシル（メチル）アミノ]カルボ二ル}- 4-メチル フエ二ル）- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフ ルォロ酢酸塩  1-tert-Butyl-N- (3-{(meth) oxyl (methyl) amino] carboyl} -4-methyl phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- Carboxami de trifluoracetic acid salt
Figure imgf000328_0001
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実施例 39と同様の反応を、 ピロリシンの代 り N-メチルシクロへキシル, ァミン （19.6 μ 1) を用いて行い 1- tert-ブチル - Ν- (3- Uシクロへキシル（メ チル）アミノ]カルボニル卜 4-メチルフエニル） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピ ラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (25.8mg) を得た。  The same reaction as in Example 39 was carried out using N-methylcyclohexyl, amido (19.6 μ 1) instead of pyrrolicin to give 1-tert-butyl- (-(3-U-cyclohexyl (methyl) amino]. Carbonyl 4-methylphenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1 / -pyrazole-4-carboxamide dotrifluoroacetate (25.8 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2.14分）  HPLC (220 nm) purity 98% (retention time 2.14 minutes)
MS (ESI+, m/e) 491 (M+l)  MS (ESI +, m / e) 491 (M + l)
実施例 49  Example 49
1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- {4-メチル -3- [ (1-ォキシドチォモ ルホリン- 4-ィノレ）カルボニル]フエ二ル}- 1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド蟻 酸塩 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(1-oxothiomophorphorin-4-inole) carbonyl] phenyl}-1H-pyrazole-4-carboxami Doformate
o HC00H , 実施例 45で得られた 1- tert-ブチル -5 -（4 -フルオロフェニル）- N- [4-メチ ル- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボ キサミド'トリフルォロ 酸塩 (29.7rag) のジクロロメタン （500' μ 1) 溶液に m-ク口口過安息香酸 （8.6 mg) を添カ卩して氷冷下で 2時間撹拌した。 反応液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗 浄し GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃榫した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson 社 UniPointシステム， YMC 0DSカラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 % 蟻酸含有 ァセトニトリル一水 （10： 90〜100： 0, v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- {4-メチル -3- [ (1-ォキシドチォモ ルホリン- 4-ィノレ）カルボ-ル]フエニル }-1Η -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド蟻 . 酸塩 (I5.8mg) を得た。 ' o HC00H, 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (thiomorpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -1H obtained in Example 45 To a solution of 4-carboxamido 'trifluoro acid salt (29.7 rag) in dichloromethane (500' 1) was added m-quartis perbenzoic acid (8.6 mg), and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator. The residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC 0DS column 30 x 75 mm), and fractions eluted with 0.1% formic acid-containing acetonitrile mixed water (10: 90 to 100: 0, v / v) The solution was concentrated under reduced pressure, and 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno) -N- {4-methyl-3-[(1-oxythiomophorolin-4-inole) carboyl] phenyl } -L-Pyrazole-4-carboxamido-donate acid salt (I 5.8 mg) was obtained. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 2.21 (3 H， s), 2.58—3.03 (4 H, m), 3.36-3.53 (1 H, m), 3.75-4.09 (2 H, m), 4.44-4.83 (1 H, m)， 6.39—6.56 (1 H, m), 6.73 (1 H， s), 7.06 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.21-7.38 (2 H, m)， 7.42-7.54 (2 H, m), 7.53-7.65 (1 H, m)， 8.05 (1 H, s) 実施例 50 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.58-3.03 (4 H, m), 3.36-3.53 (1 H, m), 3.75-4.09 (2 H, m), 4.44-4. 83 (1 H, m), 6.39-6.56 (1 H, m), 6.73 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.21- 7.38 (2 H, m), 7.42-7.54 (2 H, m), 7.53-7. 65 (1 H, m), 8.05 (1 H, s) Example 50
1 - tert-ブチル -N-{3_[(1, 1-ジォキシドチオモルホリン -4-ィル）カルボエル]- 4-メチルフエ二ル} -5- (4-フルオロフェニル） - 1H -ビラゾール -4-力ルボキサミ ド蟻酸塩 1-tert-Butyl-N- {3 _ [(1,1-dioxidothiomorpholine-4-yl) carboyl] -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole- 4-force ruboxami doformate
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000330_0001
実施例 45で得られた 1- tert-プチル- 5-(4 -フルオロフヱ二ノレ）- N-[4-メチ ル- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボ キサミ ド'トリフルォロ醉酸塩 (29.7mg) のジクロロメタン （500 μ 1) 溶液に m -クロロ過安息香酸 （19.0 rag) を添カ卩して室温で終夜撹拌した後、 さらに m- クロ口過安息香酸 （6.0 mg) を添加して同温度で終夜撹拌した。 反応液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC 0DSカラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 %蟻酸含有ァ セトニトリル一水 （10： 90〜100： 0， v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 卜 tert-ブチル， N- {3- [(1, 1-ジォキシドチオモルホリ,ン -4-ィル）カルボ二ノレ]- ' 4-メチノ フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド蟻酸塩 (25.9mg) を得た。 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (thiomorpholine-4-ylcarbobinole) phenyl]-1H- obtained in Example 45 dichloromethane (500 mu 1) solution m pyrazole-4-Kisami de 'Torifuruoro醉酸salt (29.7 mg) - after stirring overnight at room temperature添Ka卩chloroperbenzoic acid (19.0 rag), further m -The peroxy-perbenzoic acid (6.0 mg) was added and stirred overnight at the same temperature. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator. The residue is subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC 0DS column 30 x 75 mm) and eluted with 0.1% formic acid-containing acetonitrile one water (10: 90 to 100: 0, v / v) The fractions were concentrated under reduced pressure to give tert tert-butyl, N- {3-[(1, 1-dioxidothiomorpholine, n-4-yl) carboquinone]-'4-methinophenyl } -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 4-carboxamide doformate (25.9 mg) was obtained.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.21 (3 H， s), 2.75—3.20 (4 H, m), 3.65-3.79 (2 H, m), 3.88—4.14 (1 H, m)， 4.35-4.63 (1 H, m), 6.66 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.08 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.22— 7.37 (2 H, m), 7.41-7.56 (3 H, m), 8.04 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.75-3.20 (4 H, m), 3.65-3. 79 (2 H, m), 3.88-4.14 (1 H, m), 4.35-4. 63 (1 H, m), 6. 66 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6. 74 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 7.22-7.37 (2 H, m), 7.41-7. 56 (3 H, m), 8.04 (1 H, s)
実施例 51 Example 51
1- tert-ブチノレ- N- [4-クロロ _3- (ピロリジン- 1-ィノレカノレポ二ノレ）フエ二ノレ]- 5- (4 -フルオロフェ-ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 1-tert-butyrene-N- [4-chloro-3- (pyrrolidine-inorecanoleponinole) diquinone] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetate
Figure imgf000331_0001
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実施例 39と同様の反応を 5- ( { [1-tert-プチノレ-5- (4-フルォ口フエ二ノレ)The same reaction as in Example 39 5- ({[1-tert- Puchinore - 5 - (4-Furuo port phenylene Honoré)
1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カ ボ二ル}ァミノ） -2-メチル安息香酸の代わりに実施 例 16で得られた 5- ( { [1- tert -プチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾー ル -4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （500mg) を用いて行い 1- tert-ブチル -N- [4-クロロ- 3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ二ノレ）フエ二ノレ] -5- (4- フルオロフェニル）-1.Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩1-H-Pyrazole-4-inole] cabonyl) amino) 5-methyl {{{1-tert-butyl} -5- (4-fluorophenynore) obtained in Example 16 instead of 2-methylbenzoic acid ) - 1H-Pirazo Le - 4 - I le] carbonylation Honoré} Amino) - 2-black hole performed with benzoic acid (500 mg) 1-tert-butyl -N- [4- chloro - 3- (pyrrolidin - 1-ylcarboxinole) phenone] -5- (4-fluorophenyl) -1.Η-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetate
(12. lmg) を得た。 Obtained (12. lmg).
HPし C (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 98分） HP and C (220 nm) Purity 99% (Retention time 1. 98 minutes)
MS (ESI+, ra/e) 469 (M+l) MS (ESI +, ra / e) 469 (M + l)
実施例 52 Example 52
l-1^rt—ブチノレ- N— [4-ク口口— 3- (ピペリジン- 1-ィノレ ルボニル）フエ二ノレ]— 5— (4 -フル; f口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4 カルボキサミ ドトリフルォロ醉酸塩 l-1 ^ rt-Butynore-N-[4-mouth-3-((piperidine-1-inole rubonyl) phenylene]]-5-(4-full; f-mouth phenyl)-1H-pyrazole- 4 Carboxamide dotrifluoroborate
Figure imgf000331_0002
Figure imgf000331_0002
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりにピぺリジン （14. 9 1) を用いて行い 1- tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3 - (ピペリジン- 1_ィルカルボ二ノレ) フエ二ノレ] - 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ドトリフ ルォロ酢酸塩 (23. Omg) を得た。 The same reaction as in Example 51 was carried out using piperidine (14.9 1) in place of pyrrolidine 1-tert-butyl-N- [4-q-open-3- (piperidine-1-ylcarboic acid Nore) There was obtained "fewnore] -5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazonole-4-carboxamide detrifluoroacetate (23. Omg).
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2. 07分）  HPLC (220 nm) Purity 97% (Retention time 2. 07 minutes)
MS (ESI+, m/e) 483 (M+l) .  MS (ESI +, m / e) 483 (M + l).
実施例 53 . Example 53.
1- tert-プチノレ- N- {4-ク口口- 3- [ (4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル）カルボ二 ノレ]フエ二ノレ） -5- (4-フノレオロフェニル） -1H -ピラゾール- 4 -カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩  1-tert-putinole-N- {4-coumarate- 3-[(4-hydroxypiperidine- 1-yl) carbo- dinore] phe- dinore) -5- (4-furooleophenyl) -1H -Pyrazole-4-carboxami dotri fluoroacetate
Figure imgf000332_0001
Figure imgf000332_0001
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 4-ヒ ドロキシピペリジン (15. 2 mg) を用いて行い 1- tert-ブチル - N- {4-クロ'口- 3- [ (4-ヒドロキシピぺ ' リジン- 1ニイノレ）カルボ二ノレ]フェ二ル} -5- (4 -フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾー ノレ - 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩' (27. 4mg) を得た。  The same reaction as in Example 51 was carried out using 4-hydroxypiperidine (15. 2 mg) instead of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-N- {4-chloro'- 3- [(4- Hydroxypipe 'lysine-1 unirole) carboquinone] phenyl} -5- (4-fluorothio)-1H-pyrazonole-4-carboxamide dotrifluoroacetate' (27. 4 mg) was obtained .
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1. 77分）  HPLC (220 nm) Purity 98% (Retention time 1. 77 minutes)
MS (ESI+, m/e) 499 (M+l) MS (ESI +, m / e) 499 (M + l)
実施例 54 Example 54
l-tert-ブチル - N- {4-ク口口- 3- [ (3, 5-ジメチルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ二 ノレ]フエニル卜 5-（4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 l-tert-Butyl-N- {4-squeezed- 3- [(3, 5-dimethylbiperidine- 1-ynore) carbo nore] phenyl group 5- (4- fluorophenynore)-1H- Pyrazole-4-carboxami dotri fluoroacetate
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000333_0001
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 3， 5 -ジメチルピペリジン (19.9 μ 1) を用いて行い 1- tert-ブチル - Ν-{4-クロ口- 3-[(3,5-ジメチルビ ぺリジン—卜ィノレ）カルボニル]フェ二ノレ }—5— (4-フルォ口フエニル） -1Η-ピラゾ ール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (21.4mg) を得た。  The same reaction as in Example 51 was carried out using 3, 5-dimethylpiperidine (19.9 μ 1) in place of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- {4-black-out 3-[(3,5- Dimethylbiperidine-zinole) carbonyl] phenylenodi} -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide dotrifluoroacetate (21.4 mg) was obtained.
HPし C (220 nm) 純度 96% (保持時間 2.21分) HP and C (220 nm) purity 96% (retention time 2.21 minutes)
MS (ESI+, m/e) 511 (M+l) , MS (ESI +, m / e) 511 (M + 1),
実施例 55 Example 55
1- tert-ブチル -Ν- {4-ク口口- 3- [(2， 6-ジメチルビペリジン-卜ィノレ）カルボ二 ル]フエ二ル}- 5- (4-フノレオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩.' .  1-tert-Butyl-Ν- {4-squeezed- 3-[(2,6-dimethylbiperidine-zinole) carboyl] phenyl} -5- (4-furooleophenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide do trifluoroacetate. '.
Figure imgf000333_0002
Figure imgf000333_0002
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 2， 6-ジメチルビペリジン (20.2 μΐ) を用いて行い 1- tert-ブチル -Ν-{4-クロ口- 3- [(2， 6-ジメチルビ ぺリジン- 1-ィル）カルボニル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ —ル -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (22.7mg) を得た。 HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2.19分） The same reaction as in Example 51 was carried out using 2,6-dimethylbiperidine (20.2 μM) instead of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- {4-black-out 3-[(2, 6 -Dimethylbiperidine- 1-yl) carbonyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetic acid salt (22.7 mg) was obtained. HPLC (220 nm) purity 98% (retention time 2.19 minutes)
MS (ESI+, m/e) 511 (M+l)  MS (ESI +, m / e) 511 (M + 1)
実施例 56  Example 56
1- tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3-[(2, 6了ジメチルモルホリン- 4-ィル）カルボ二 ル]フエ二ル}- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラソ:ール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 .  1-tert-Butyl-N- {4-squeezed- 3-[(2,6 complete dimethyl morpholine-4-yl) carboyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1Η -Pyrazo: ool-4-carboxamidotrifluoroacetate.
Figure imgf000334_0001
Figure imgf000334_0001
実施例 51 と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 2, 6-ジメチルモルホリン (18.5 μ 1) を用いて行い 1- tert-ブチル -Ν- {4-クロ口- 3- [(2， 6-ジメチルモ ノレホリン- 4-ィル）カルボ二ノレ]フエ二ル}- 5 -（4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾ ール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (15.8mg) を得た。  The same reaction as in Example 51 was carried out using 2,6-dimethylmorpholine (18.5 μ 1) in place of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- {4-black-out 3-[(2, 6- Dimethylmonophorin-4-yl) carbo xylene] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide trifluoroacetate (15.8 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (3 H， d, J=6.2 Hz), 1.25 (3 H, dd, J=6.2, 3.1 Hz), 1.46 (9 H, s)， 2.43-2.59 (1 H, m), 2.64-2.91 (1 H， m), 3.08—3.18 (1 H， m)， 3.40— 3.75(2 H, m), 4.47-4.66 (1 H， m), 6.93 (1 H, s)， 6.95-7.09 (1 H, tn) , 7.16-7.35 (4 H, m), 7.39-7.52 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.6Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.07 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.25 (3 H, dd, J = 6.2, 3.1 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.43-2.59 (1 H, m), 2.64-2.91 (1 H, m), 3.08-3.18 (1 H, m), 3.40-3.75 (2 H, m), 4.47-4.66 (1 H, m), 6.93 (1 H, s), 6.95-7.09 (1 H, tn), 7.16-7.35 (4 H, m), 7.39-7.52 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
実施例 57  Example 57
1-tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3- (チオモルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）フエ二 ノレ] -5 -（4 -フルオロフェニノレ） -1H -ピラゾーノレ - 4-カノレボキサミ ドトリフノレオ口 酢酸塩 1-tert-Butyl-N- [4-Cuphole- 3- (thiomorpholine-4-ylcarbobinole) dienole] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazonore- 4-canolevoxami dotrifunoreo Mouth acetate
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000335_0001
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりにチオモルホリン （15.1 μ 1) を用いて行い 1- tert-ブチル -Ν-[4-ク口口- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカ ルボニノレ）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1Η-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （24.9mg) を得た。  The same reaction as in Example 51 was carried out using thiomorpholine (15.1 μ 1) in place of pyrrolidine. 1-tert-butyl-Ν- [4-co-mouth-3- (thiomorpholine- 4-l-carboxinole) Fefinore] -5- (4-Fluorothioleno) -1Η-pyrazonole-4-carboxamide detrifluoroacetate (24.9 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.41—2.81 (4 H， m), 3: 35-3.60 (2 H， m), 3.93-4.14 (2 H, m)， 6.92-6.99 (2 H, m)， 7.18-7.34 (3 H, m), 7.42-7.54 (2 H, m), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.41-2.81 (4 H, m), 3: 35-3.60 (2 H, m), 3.93-4.14 (2 H, m) , 6.92-6.99 (2 H, m), 7.18-7.34 (3 H, m), 7.42-7.54 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
実施例 58 Example 58
1-tert-ブチル - N-{4-ク口口- 3- [ (3-ォキソピペラジン- 1-ィノレ）カルボニル]フ ェニル }-5-(4-フルオロフ工ニル） -1H -ピラゾーノレ- カルボキサミ ドトリフル ォロ酢酸 '  1-tert-Butyl-N- {4-small hole-3-[(3-oxopiperazine- 1-inole) carbonyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-carboxami Dotrifluoracetic acid '
Figure imgf000335_0002
CF3C00H
Figure imgf000335_0002
CF 3 C00H
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 2-ピペラジノン （15.1 μ ί) を用いて行い 1- tert-ブチル -Ν- {4-ク口口- 3_[ (3-ォキソピペラジン - 1 - ィル）カルボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-カル ボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (27.5mg) を得た。 The same reaction as in Example 51 was carried out using 2-piperazinone (15.1 μM) instead of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- {4-cu-mouth- 3_ [(3-oxopiperazine-1 - The obtained compound was obtained as follows: yl) carbonyl] pheninole} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxime detrifluoroacetate (27.5 mg).
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1.74分） ' HPLC (220 nm) purity 98% (retention time 1.74 minutes) '
MS (ESI+, m/e) 498 (M+l) MS (ESI +, m / e) 498 (M + l)
実施例 59 , Example 59,
'1- 61~1-ブチル-1^-[4-クロロ-3-（3，4-ジヒ ドロキノリン -1(2Η)-ィルカルボ二 ル）フエニル] -5 4-フ オロフェニル )-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 ,  '1-61-Butyl-1 ^-[4-chloro-3- (3,4-dihydroxy-quinoline-1 (2Η) -ylcarboyl) phenyl] -5 4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole- 4-carboxamide dotri fluoroacetate,
Figure imgf000336_0001
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに 1，2，3，4_テトラビドロキ ノリン （18.8 μ 1) を用いて行い 1-tert -ブチル -Ν- [4-クロロ- 3- (3, 4-ジヒ ド ロキノリン- 1(2H)-ィルカルボ二ノレ）フエニル] - 5 -（4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 （25.4mg) を得た。
Figure imgf000336_0001
The same reaction as in Example 51 was carried out using 1,2,3,4_tetravidoloquinolin (18.8 μ 1) in place of pyrrolidine to give 1-tert-butyl-Ν- [4-chloro-3- (3, 4-Dihydroquinolinol-1 (2H) -ylcarbo dinole) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamidotrifluoroacetate (25.4 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.81-2.27 (2 H, m), 2.70-2.96 (2 H， m), 3.65-3.90 (1 H, m), 4.01-4.30 (1 H， m), 6.38-7.37 (9 H, m), 7.37-7.56 (2 H, m)， 8.05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.81-2.27 (2 H, m), 2.70-2.96 (2 H, m), 3.65-3.90 (1 H, m), 4.01 -4.30 (1 H, m), 6.38-7.37 (9 H, m), 7.37-7.56 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 60 Example 60
1-tert-ブチル -N- (4 -ク口口- 3- {[シク口へキシル（メチノレ）アミノ]カルボ二ノレ） フエ二ノレ）- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフ ルォロ酢酸塩 1-tert-Butyl -N- (4- 口--3- {[口 口 hexyl (methynore) amino] carboquinone) 二 ノ) 5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-carboxami de trifluoracetic acid salt
Figure imgf000337_0001
Figure imgf000337_0001
実施例 51と同様の反応を、 ピロリジンの代わりに N-メチルシクロへキシル ァミン （19. 6 μ 1) を用いて行い 1- tert -プチル- Ν- (4-クロ口- 3- · ( [シクロへ キシル（メチノレ）ァミノ]カルボ二ル}フエ二ノレ）-5- (4 -フルォロブェ二ル） - 1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (34. Omg) を得た。 The same reaction as in Example 51 was carried out using N-methylcyclohexylamine (19.6 μ 1) in place of pyrrolidine to give 1-tert-butyl --- (4-chloro-3- ((cyclo hexyl (Mechinore) Amino] carbonitrile sulfonyl} phenylene Honoré) to - 5 - (4 - Furuorobue sulfonyl) - was obtained 1H- pin Razoru 4 Karubokisami Dotorifuruoro acetate (34. Omg).
HPLC (220 nm) 純度' 98% (保持時間 2. 21—分） HPLC (220 nm) purity '98% (retention time 2. 21-minutes)
MS (ESI+, ra/e) 511 (M+l) , , ' 実施例 61  MS (ESI +, ra / e) 511 (M + l),, 'Example 61
1-tert-ブチル -Ν- {4-クロロ- 3- [ (1-ォキシドチオモルホリン- 4-ィノレ）カルボ二 ル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド蟻酸 塩 、'  1-tert-Butyl-Ν- {4-chloro-3-[(1-hydroxythiomorpholine-4-inore) carboyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole -4-carboxami doformate salt, '
Figure imgf000337_0002
Figure imgf000337_0002
実施例 49と同様の反応を、 l_tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -Ν- [4- メチル- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ドの代わりに実施例 57で得られた 1- tert-ブチル -N- [4 -クロロ - 3 - (チオモルホリン— 4ーィルカノレボニノレ）フエ二ノレ]— 5— (4—フノレオロフエニスレ） -1H— ピラゾール -4 -カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （30. 9mg) を用いて行い 1- tert-ブチル - N- {4-ク口口- 3- [ (1-ォキシドチオモルホリン- 4-ィル）カルボ二 ル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド蟻酸 塩 （27. 5mg) を得た。 A reaction similar to Example 49 was carried out using l_tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -Ν- [4-methyl-3- (thiomorpholine-4-ylcarbobinole) phenyl] -1H-pyrazole-4- 1-tert-butyl-N- [4-chloro- 3-obtained in Example 57 instead of rubboxamide. (Thiomorpholine-4-ylcanoleboninole) pheiniole]-5-(4-fluoroleofenithle)-1 H-pyrazole-4-carboxamide Dotrifluoroacetate (30. 9 mg) 1- tert-Butyl-N- {4-cu-mouth- 3- [(1-oxythiomorpholine- 4-yl) carboyl] fenil} -5- (4- fluoro-phenyl) -1 H- The pyrazole 4-carboxamide domic acid salt (27.5 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1. 84·分） ' HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1. 84 · min) '
MS (ESI+, tn/e) 517 (M+l) - 実施例 62 MS (ESI +, tn / e) 517 (M + l)-Example 62
1-tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3_ [ (1,卜ジすキシドチオモルホリン- 4-ィノレ）カル ボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエ -ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 蟻酸塩  1-tert-Butyl-N- {4-squeezing mouth- 3_ [(1, 1, 4-dihydroxythiomorpholine- 4-ynore) carbonyl] feninole} -5- (4- fluoroe-nore) -1H-Pyrazole -4-carboxamide do formate
Figure imgf000338_0001
Figure imgf000338_0001
実施例 50と同様の反応を、 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱ二ル) - N- [4 - メチル -3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエニル] - 1H-ビラゾール -4-力 ルボキサミ ドの代わりに実施例 57で得られた 1- tert-ブチル - N- [4-ク口ロ- 3- (チオモルホリン- 4-ィルカルボニル）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (30. 9mg) を用いて行い 1- tert-ブチル -N- {4-クロロ- 3_ [ (1， 1-ジォキシドチオモルホリン- 4-ィル）カルボ 二ノレ]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド蟻 酸塩 (29. 7mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.46 (9 H， s)， 2.85—3.25 (4 H, m), 3.59—3.87 (2' H, m), 4.01-4.20 (1 H, m), 4.34-4.52 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd, J=8.9， 2.6 Hz), 7.04 (1 H， s)， 7.17—7.36 (3 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m)， 8.02 (1 H, s) - ' The same reaction as in Example 50 was carried out using 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (thiomorpholine-4-ylcarbobinole) phenyl] -1H-bilazole -4-force 1-tert-butyl-N- [4-squeezed 3- (thiomorpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] obtained in Example 57 in place of ruboxamide 1-tert-Butyl-N- {4-chloro- 3_ [(1, 1-dioxidothiomorpholine-) -Fluorophenyl) -1 Η-pyrazole-4-carboxamide de trifluoracetic acid salt (30. 9 mg) 4-yl) carbo dinole] pheninore} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-bifulvoxami doformate (29. 7 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.46 (9 H, s), 2.85-3.25 (4 H, m), 3.59-3.87 (2 'H, m), 4.01-4.20 (1 H, m), 4.34-4.52 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.17-7.36 (3 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m), 8.02 (1 H, s)-'
実施例 63 Example 63
1- tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(4， 4-ジメチル- 1, 3-ォキサゾリジン^-ィル） カルボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力ルボキサ ミ ド蟻酸塩  1-tert-Butyl-N- {4- (4) -mouth- 3-[(4, 4-dimethyl-1, 3-oxazolidine ^ -yl) carbonyl] fenoyle} -5- (4-fluoro-phene) Nyl)-1 H-Pyrazole 4-4 Rubixa mi doformate
Figure imgf000339_0001
Figure imgf000339_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱニル） -1H -ヒ。 ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸（41.6 mg) を' THF (500 μ 1) に溶解させ、 DMF (2.0 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （10.5 μ ΐ) を氽冷下で滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣 を THF(600 μ 1) に溶解し 4, 4-ジメチル -1， 3-ォキサゾリジン水溶液 （75% wt. 800 / l)を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜振盪後、 水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し GeneVac遠 心濃縮装置で減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシス テム， YMC 0DSカラム 30 X 75 mm) に付し、 0.1 %蟻酸含有ァセトニトリノレー 水 （10： 90〜100： 0， v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 1-tert-ブチル- N-{4-ク口口- 3- [(4， 4 -ジメチル- 1， 3-ォキサゾリジン- 3 -ィノレ）カルボニル]フエ 二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド蟻酸塩 (25.7mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.61 (6 H, s) , 3.81 (2 H, s), 4:60 (2 Ή, s), 6.90 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.18 (1 H d, J=8.9 Hz), 7.25-7.34 (3 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) - 実施例 64 , 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-hydride. Razol-4-inole] carboyl} amino) -2-hydroxy-benzoic acid (obtained from Example 16) 41.6 mg) was dissolved in THF (500 μl), DMF (2.0 μl) and oxalyl chloride (10.5 μl) were added dropwise under cooling. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in THF (600 μl) to obtain an aqueous solution of 4, 4-dimethyl-1, 3-oxazolidine (75% wt. 800 / l) under ice cooling. It dripped at. The reaction mixture was shaken overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifuge. The residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC 0DS column 30 x 75 mm), and 0.1% formic acid-containing acetonitrile Nitrate water (10: 90 to 100: 0, v / v) The eluted fraction is concentrated under reduced pressure, and 1-tert-butyl-N- {4-q-mouth- 3-[(4,4-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-yl) carbonyl] carbonyl } -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide doformate (25.7 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.61 (6 H, s), 3.81 (2 H, s), 4: 60 (2 Ή, s), 6.90 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.18 (1 H d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.34 (3 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)-Example 64,
l-tert-ブチル -5- (4 -フルオロフェニル）- Ν- (8-ォキソ -5 6, 7 8-テトラヒ ドロ' ナフタレン- 2-ィノレ） -1ΗΓピラゾール -4-カルボキサミ ド l-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-Ν- (8-oxo-5 6, 7 8- tetrahydro 'naphthalene-2-inole)-1 Γ pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000340_0001
7-ァミノ- 3 4-ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)_オン塩酸塩
Figure imgf000340_0002
7-Amino-34-Dihydronaphthalene-1 (2H) _one hydrochloride
Figure imgf000340_0002
7-ニトロ- 3, 4-ジヒドロナフタレン- 1(2Η)-オン （0:2 g) の酢酸ェチノレ （3 ml) 溶液 ίこ窒素雰囲気下で 10% Pd-C' (20 mg)を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 3時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液に 4N塩化水 素酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した。 結晶をろ取することにより 7-アミ ノ -3 4-ジヒドロナフタレン- 1(2H)-オン塩酸塩 (0.2 g) を淡茶色結晶として 得た。 A solution of 7-nitro-3, 4-dihydronaphthalene-1 (2 1) -one (0: 2 g) in acetic acid (3 ml) solution 10% Pd-C '(20 mg) was added under nitrogen atmosphere. . After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and to the obtained filtrate was added 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution and stirred for 30 minutes. The crystals were collected by filtration to give 7-amino-34-dihydronaphthalen-1 (2H) -one hydrochloride (0.2 g) as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) 6 ppm 2.03 (2 H, quint, J=6.3 Hz), 2.61 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.93 (1 H, t J=6.3 Hz), 7.38-7.43 (2 H, m), 7.71 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, DMS0 - d 6) 6 ppm 2.03 (2 H, quint, J = 6.3 Hz), 2.61 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 2.93 (1 H, t J = 6.3 Hz) , 7.38-7.43 (2 H, m), 7.71 (1 H, s)
(2) 1 - tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニノレ） _N- (8-ォキソ -5 6, 7 8-テトラヒ ドロナフタレン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) _N- (8-axo-5,7-tetrahydronaphthalene-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000341_0001
実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル - 5_ (4-フルォロフェニル） - 1H-ビラゾ ール -4-カルボン酸 （0.15 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （65, μ 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減氐濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) ,に溶解した。 この溶液を実施例 64- (1)で得られた 7-ァミノ- 3, 4 -ジヒ ドロナフタレン- 1(2H)-オン塩酸塩 (0.12 g)、 トリェチルァミン （0.24 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- terl- ブチル- 5_ (4-フルオロフェニル）- N- (8-ォ,キソ- 5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレ ン- 2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.2 g) を淡茶色結晶として得 た。， 、ノ - , '
Figure imgf000341_0001
The 1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF ( 20 μl) and oxalyl chloride (65, μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 6 7-amino-3, 4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one hydrochloride (0.12 g) obtained in Example 4 4- (1), triethylamine (0.24 ml) and THF (3 ml). The solution of) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-terl-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -N- (8-o, xo-5). 6,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.2 g) was obtained as pale brown crystals. ,,--'
1H腿 (300 MHz, CDC13) S ppm 1.47 (9 H, s), 2.00-2.15 (2 H, m), 2.60(2 H, t, J=6.9 Hz), 2.87 (1 H, t, ' J=6.9 Hz), 6.83 (1 H, br), 7.15 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.35 (3 H， m), 7.43—7.52 (2 H, m), 7.84 (1 H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.05 (1 H, s) 1 H thigh (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 1.47 (9 H, s), 2.00-2.15 (2 H, m), 2.60 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 2.87 (1 H, t, ' J = 6.9 Hz), 6.83 (1 H, br), 7.15 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (3 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.05 (1 H, s)
実施例 65 Example 65
2 - [ 1 - tert-ブチル -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスノレホ -ノレ）フエ二 ノレ]ァミノカルボ二ル}- -ピラゾール -5-ィル） ]-5-フルォロ安息香酸メチル 2-[1-tert-butyl -4- ({[4-methyl-3-(morpholine-4-ylsnorejo-nore) phe-2 nore] aminocarboyl}--pyrazole-5-yl)]-5-5 Methyl fluorobenzoate
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000342_0002
4-フルォロ無水フタル酸（5. 0 g) のメタノール （50 ml) 溶液を加熱還流下 で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (50ml) に溶解 した。 CDI (5. 86 g)を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 マロン酸べンジルカリ ゥ Λ (7. 69 g) 、および塩化マグネシウム （3. 15g) を加え、 加熱還流下で 1 時, 間撹拌じ'た。 室温まで冷却後、 6 N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル
Figure imgf000342_0002
A solution of 4-fluorophthalic anhydride (5.0 g) in methanol (50 ml) was stirred with heating under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (50 ml). CDI (5. 86 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Benzyl malonate (7.69 g) and magnesium chloride (3. 15 g) were added, and the mixture was stirred for 1 hour while heating under reflux. After cooling to room temperature, 6 N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate
(90 : 10-85 : 15)〕 で精製した。 得られた淡黄色油状物（3. 92 g)、 Ν, Ν-ジメチル ホルムアミ ドジメチルァセタール （1. 62 ml)およびトルエン（40ml) の混合物 を窒素雰囲気下で 13時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をメタノ ール （40 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 71 ml) および tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩（1. 39 g) を加えた。 60°Cで 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮 して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をトルエン (40 ml) に溶解し p-ト ルエンスルホン酸 （200 mg) を加え、 100 。Cで 2 時間撹拌した。 酢酸ェチル で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 减圧濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： -へキサン-酢酸'ェチル（86 :14-80 :20)〕 で 精製することにより l_tert-ブチル - 5- [4-フルォロ- 2 -（メ トキシカルボニル） フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル（3.39 g) を黄色油状物とし て得た。 ' , ' ,(90: 10-85: 15)] for purification. A mixture of the obtained pale yellow oil (3.92 g), Ν, di-dimethyl formamide dimethylacetal (1.62 ml) and toluene (40 ml) was heated to reflux for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol (40 ml), and triethylamine (1. 71 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (1. 39 g) were added. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is dissolved in toluene (40 ml) Add Ruensulfonic acid (200 mg) and add 100. Stir at C for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: -hexane-ethyl acetate (ethyl acetate (86: 14-80: 20))]. There was thus obtained l_tert-butyl-5- [4-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl (3.39 g) as a yellow oil. ',',
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.41 (6 H, s)， 1.43 (3 H, s)， 3.66 (1 H, s),. 3.68 (2 H, s)， 4.99 (4/3 H, s), 5.00 (2/3 H， s), 6.99 (1/2H, dd,1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.41 (6 H, s), 1.43 (3 H, s), 3.66 (1 H, s),. 3.68 (2 H, s), 4.99 (4/3 H) , s), 5.00 (2/3 H, s), 6.99 (1/2 H, dd,
J=8.4, 2:4 Hz), 7.05-7.40 (7 H, m), 7.67 (1/2 H， dd, J=9,3， 2.7 Hz), 8.01 (1 H, s) -J = 8.4, 2: 4 Hz), 7.05-7.40 (7 H, m), 7.67 (1/2 H, dd, J = 9, 3, 2.7 Hz), 8.01 (1 H, s)-
(2) 1-tert-ブチル - 5- [4-フルォロ- 2- (メ トキシカルボニル）フエニル] _1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸 · (2) 1-tert-Butyl-5- [4-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl] _1H-pyrazole -4-carboxylic acid ·
Figure imgf000343_0001
Figure imgf000343_0001
実施例' 65-(1) で得られた 1- tert-プチル- 5-[4-フルォ口- 2- (メ トキシカル ボニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル（3.2 g) の酢酸ェチ ル （30ml) 溶液に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (320 mg)を加えた。 水素ガスを導 入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃 縮し、 得られた残渣をジィソプロピルエーテル-へキサンで洗浄することより 1-tert-ブチル -5- [4-フルォロ- 2- (メ トキシカルボ-ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（1.7 g) を白色結晶として得た。  Example 1 1-tert-peptyl-5- [4-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole 4-carboxylate benzyl obtained in 65- (1) (3.2 Under nitrogen atmosphere, 10% Pd-C (320 mg) was added to a solution of g) in ethyl acetate (30 ml). After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is washed with diisopropyl ether-hexane to give 1-tert-butyl-5- [4-fluoro-2- ( Methoxycarbo-nole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.7 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (9/2 H, s), 1.42 (9/2 H, s)， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40 (9/2 H, s), 1.42 (9/2 H, s),
3.69(3/2 H, s)， 3.71 (3/2 H, s), 6.98 (1/2 H， dd, J=8.7， 2.7 Hz), 7.16-7.32 (3/2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 8.11 (1/2 H, dd， J=8.7，' 5.7 Hz) 3.69 (3/2 H, s), 3.71 (3/2 H, s), 6.98 (1/2 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.16-7.32 (3/2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.1 1 (1/2 H, dd, J = 8.7, '5.7 Hz)
(3) 2- [1-tert -ブチル -4 -（{[4-メチル -3 -(モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フ ェニル]ァミノカルボ二ル}- 1H-ピラゾール -5-ィノレ)'] :5-フルォロ 息香酸メチ ノレ (3) 2- [1-tert-butyl-4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] aminocarbonyl} -1H-pyrazole-5-inole) '] : 5 -Fluoro Mochi Nori
Figure imgf000344_0001
実施例 65- (2)で得られた 1-tert-ブチル -5 - [4-フルォロ- 2- (メ トキシカルボ ル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール _4-カルボン酸 （0.5 g) を THF(5 ml) に溶解 させ、 DMF (30 t l) およびォキザリルクロリ ド （177 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得.られた残渣を THF(4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）ァニリン （Li8 g)、 トリェチルァミン（0.44 ml),および THF (4 ml) の溶， 液に氷冷卞で滴下した。 反応液を室温で ·3 間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再 結晶することにより、 2- [1-tert-ブチル -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィ ノレスルホ二ノレ）フェニル]ァミノカルボエル } -1H-ビラゾール -5-ィル）] -5-フノレ ォロ安息香酸メチル (0.82 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000344_0001
Example 65 1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-2- (methoxycarbo) phenyl) -lH-pyrazole- 4 -carboxylic acid (0.5 g) obtained in Example 65- (2) in THF It was dissolved in (5 ml) and DMF (30 tl) and oxalyl chloride (177 μ \) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (Li 8 g) obtained in Example 1- (4), trytilamine (0.44 ml), and THF (4 ml), Was added dropwise with ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 minutes, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [1-tert-butyl-4-({[4-methyl-3- (morpholine-). 4-l- (Noresulfodiole) phenyl] aminocarboyl} -1H-bilazole-5-yl)]-methyl 5-fluorobenzoate (0.82 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (6 H， s), 1.44 (3 H, s), 2.54 (3 H， s)， 3.10-3.17 (2 H, m), 3.67—3.74 (4 H, m), 3.78 (1 H, s), 3.80 (2 H， s)， 7.12 (1/3 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.26— 7.51 (2 H, m), 7.49 (1 H, br), 7.53-7.71 (2 H, m)， 7.80 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.94 (1 H， s)， 8.15 (1/3 H， dd, J=8.4, 5.7 Hz) 実施例 66 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.42 (6 H, s), 1.44 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.10-3.17 (2 H, m), 3.67-3.74 (4 H, m), 3.78 (1 H, s), 3.80 (2 H, s), 7.12 (1/3 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7.26— 7.51 (2 H, m), 7.49 (1 H, br), 7.53-7.71 (2 H, m), 7.80 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.15 (1/3 H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz) Example 66
2- [1- tert-ブチル -4- ({[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二 ル]アミノ}カルボニル） -1H-ピラゾール- 5 -ィル ]_5-フルォロ安息香酸  2- [1-tert-Butyl -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-5-yl] -5-fluorobenzoic acid
Figure imgf000345_0001
Figure imgf000345_0001
実施例 65_(3)で得られた 2- [1- tert -プチル- 4- ({[4-メチル- 3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニル）フェニル]ァミノカルボ二ル} -1H-ピ ゾール -5-ィル） ] - 5 -フルォロ安息香酸メチル (0.38 g)、 I 水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml)、 ェ タノール （15 ml) および THF (5 ml) の混合物を 50°C で 1時間撹拌した。 室 温に冷却した後、 水を加え 30分撹拌した。 結晶をろ取し水で洗浄することに より 2- [1-tert -ブチル- 4- ({[4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フ ' ェ二ノレ] ミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 5-ィル]- 5-フルォロ安息香酸 (0.36 g) を白色結晶として得た。 ，  2- [1-tert-peptyl-4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] aminocarboyl} -1H obtained in Example 65_ (3)-1H-pizole- Stir a mixture of methyl 5-fluoro) -fluorobenzoate (0.38 g), aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), ethanol (15 ml) and THF (5 ml) at 50 ° C. for 1 hour did. After cooling to room temperature, water was added and stirred for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 2- [1-tert-butyl-4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl-2-eno] mino} carbonyl)- 1H-Pyrazole-5-yl] -5-fluorobenzoic acid (0.36 g) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.41 (6 H, s), 1.42 (3 H， s), 2.53 (3 H, s), 3.09-3.16 (4 H, m), 3.67-3.80 (4 H, m), 7.05 (1/3 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.19 (2/3 H， d, J=8.4 Hz) , 7.17-7.40 (2 H, m), 7.64-7.75 (8/3H, m), 7.99 (1 H， s), 8.08 (1/3 H， dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.70 (1/3 H， br) , 8.73 (2/3 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.41 (6 H, s), 1.42 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.09-3.16 (4 H, m), 3.67-3.80 (4 H, m), 7.05 (1/3 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.19 (2/3 H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.40 (2 H, m), 7.64-7.75 (8 / 3H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1/3 H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 8.70 (1/3 H, br), 8.73 (2/3 H, br)
実施例 67 Example 67
1 - tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [3-メチル- 4- (フェ二ルチオ）フェ 二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [3-methyl-4- (phenylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000346_0001
(1) 2-メチル -4-二トロ- 1- (フエ二ルチオ）ベンゼン
Figure imgf000346_0002
(1) 2-Methyl -4-nitro- 1- (phenylthio) benzene
Figure imgf000346_0002
4 -フノレオ口- 3 -メチルニトロベンゼン （9. 98 g)、 チォフエノーノレ （6. 59 ml) 炭酸カリゥム （13. 3 g) および DMF (100 ml) の混合物を 0°Cで 3時間撹拌し た。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた残渣をシ 力ゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (5 : 1)〕 で精製することによ り 2-メチル -4-ニトロ- 1- (フエ二ルチオ）ベンゼン （14. 5 g) を淡黄色結晶と して得た。 A mixture of 4-furaneo-3-methylnitrobenzene (9.98 g), thiophenol (6.59 ml) potassium carbonate (13.3 g) and DMF (100 ml) was stirred at 0 ° C for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (5: 1)] to give 2-methyl-4-nitro-1 -(Phenylthio) benzene (14.5 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 47 (3 H, s) , 6. 85 (1 H, d, J=8. 7 Hz) , 7. 40-7. 55 (5 H, m) , 7. 85 (1 H, dd, J=8. 7, 2. 4 Hz) , 8. 03 (1 H, d, J=2. 4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.47 (3 H, s), 6. 85 (1 H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 40-7. 55 (5 H, m , 7. 85 (1 H, dd, J = 8. 7, 2. 4 Hz), 8. 03 (1 H, d, J = 2. 4 Hz)
(2) 3-メチル -4 -（フエ二ルチオ）ァニリン
Figure imgf000346_0003
(2) 3-Methyl -4-(phenylthio) anilin
Figure imgf000346_0003
実施例 67 -（1) で得られた 2-メチル -4-ニトロ- 1- (フエ二ルチオ）ベンゼン (14. 33 g) をエタノール （200 ml)、 水 （30 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化 カルシウム（3. 24 g)および鉄 （16. 3 g) を加え、 90°Cで終夜撹拌した。 反応液 を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢 酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒：,へキサン-酢酸ェチル (3:1)〕 で精製することにより 3-メチル -4- (フエ 二ルチオ）ァニリン （11.5 g) を茶色油状物として得た。 The 2-methyl-4-nitro- (phenylthio) benzene (14.33 g) obtained in Example 67- (1) was dissolved in ethanol (200 ml) and water (30 ml) at 90 ° C. It was dissolved. Calcium chloride (3. 24 g) and iron (16.3 g) were added and stirred overnight at 90 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, and the insoluble matter was removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. Dry with magnesium sulfate After that, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate ( 3: 1)] to obtain 3-methyl-4- (phenylthio) anilin (11.5). g) was obtained as a brown oil.
MS (ESI+, m/e) 217 (M+l) - (3) 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [3-メチノレ- 4- (フエ二ノレチォ） フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド ' MS (ESI +, m / e) 217 (M + l)-(3) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenynore)-N- [3- methinole- 4-(pheno noretio) フ 二Le]-1H-Pyrazole- 4-Canolevoxamide '
Figure imgf000347_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.7 g) を THF' (10 ml) に溶解させ'、 DMF(30 μ 1) お よび塩化チォニル （0.25 ml) を室温で滴下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) 溶解した。 この溶液を実施例 67- (2) で得られた 3-メチル -4- (フエ二ルチオ）ァニリン （0.6 g)、 トリェチルァミン (1.12 ml) およ、び THF (5 ral) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌'後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により られた 残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1-tert-ブチル -5- (4-フ ルォ口フエニル） -N- [3-メチル- 4- (フェ二ルチオ）フェ二ノレ] -1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド (0.81 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000347_0001
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (0.7 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF '(10 ml) , DMF (30 μl) and dichloromethane (0.25 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was ice-cold to a solution of 3-methyl-4- (phenylthio) anilin (0.6 g), triethylamine (1.12 ml) and THF (5 ral) obtained in Example 67- (2). It dripped below. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C., water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3-methyl-4. -(Fenylthio) phenonj] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.81 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.28 (3 H, s)， 6.66 (1 H: br), 6.81 (1 H， dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.00-7.36 (9 H, m), 7.42-7.52 (2 H: m), 8.06 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.28 (3 H, s), 6.66 (1 H: br), 6.81 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.00-7.36 (9 H, m), 7.42-7.52 (2 H : m), 8.06 (1 H, s)
実施例 68 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） - N_[4-メチル -3- (フエ二ルチオ）フエ ニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド Example 68 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N_ [4-methyl-3- (phenylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
二ルチオ）フエニル]ァセタミ ド Dithio) phenyl] acetamide
Figure imgf000348_0001
Figure imgf000348_0001
'実施例 67-(2) で得られた 3-メチル -4- (フエ二ルチオ） 二リン （1.0 g). と無水酢酸 （5 ml) の混合物を室温で 2 時間撹拌した。 室温で硝酸 (0.29 ml) を滴下し 1 時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し水および飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (85:15- 80:20)〕 で精製. することにより N- [5-メチル -2-二トロ- 4- (フエ二ルチオ）フエニル]ァセタミ ド （0.23 g) を黄色結晶として得た。 'A mixture of 3-methyl-4- (phenylthio) diphosphorus (1.0 g). Obtained in Example 67- (2). And acetic anhydride (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Nitric acid (0.29 ml) was added dropwise at room temperature and stirred for 1 hour. Water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15- 80 : 20)] to give N- [5-methyl-2-nitro-4- ( Phenylthio) phenyl] acetamide (0.23 g) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.29 (3 H， s), 2.44 (3 H, s), 7.20-7.40 (5 H, m), 8.08 (1 H, s), 8.69 (1 H, s)， 10.34 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.29 (3 H, s), 2.44 (3 H, s), 7.20-7.40 (5 H, m), 8.08 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 10.34 (1 H, br)
(2) 5-メチル- 2-ニトロ- 4- (フエ二ルチオ）ァ-リン
Figure imgf000348_0002
(2) 5-Methyl-2-nitro-4- (phenylthio) aline
Figure imgf000348_0002
実施例 68- (1) で得られた N- [5-メチル -2-二ト口- 4- (フエ二ルチオ）フエ二 ル]ァセタミ ド （1.1 g) をエタノール （15 ml) に溶解し、 1N塩酸 （2 ml) を 加え 100°Cで 4 時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加え 30 分撹拌し結晶をろ 取して水で洗浄することにより 5-メチル -2-二ト口- 4 -（フエ二ルチオ）ァニリ ン (0.85 g) を淡橙色結晶として得た。 The N- [5-methyl-2-nitro-4- (phenylthio) phenyl] acetamide (1.1 g) obtained in Example 68- (1) was dissolved in ethanol (15 ml). , 1 N hydrochloric acid (2 ml) The mixture was further stirred at 100 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, water is added and the mixture is stirred for 30 minutes, and the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5-methyl-2-nitro-4-aminophenyl- (0.85 g) as pale orange. Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.30 (3 H, s), 6.14 (2 H, br) , 6.73 (1 H: s)， 7.05—7.20 (3 H, m), 7.21-7.30 (2 H, m), 8.33 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.30 (3 H, s), 6.14 (2 H, br), 6.73 (1 H: s), 7.05-7.20 (3 H, m), 7.21-7.30 (2 H, m), 8.33 (1 H, s)
(3) 1-メチル -4-ニトロ- 2- (フエ二ルチオ）ベンゼン
Figure imgf000349_0001
(3) 1-methyl -4-nitro- 2- (phenylthio) benzene
Figure imgf000349_0001
実施例 68- (2) で得られた 5-メチル -2-二トロ- 4- (フエ二ルチオ）ァニリン (0.71 g) の DMF (4 ml) 溶液を亜硝酸イソアミノレ（0.49 ml) の DMF (3 ml) 溶 液に 65°Cで滴下した ό 同温度で 2 時間撹拌後、 室温に冷却し IN塩酸を加え て酢酸ェチルで抽出した。—有機層を水および飽和食塩水で'^浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル .(90 :10-70 :30)〕 で精製することによ り 1-メチル -4-ニトロ- 2- (フエ二ルチオ）ベンゼン （0.53 g) を黄色結晶とし て得た。 、ノ ― ', A solution of 5-methyl-2-nitro-4- (phenylthio) anilin (0.71 g) obtained in Example 68- (2) in DMF (4 ml) was mixed with isoaminole nitrite (0.49 ml) in DMF ( The solution was added dropwise at 65 ° C., stirred at the same temperature for 2 hours, cooled to room temperature, added with IN hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. -The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate. (90: 10-70: 30)) to give 1-methyl-4-nitro-2- (phene). Dimethylthio) benzene (0.53 g) was obtained as yellow crystals. , No-',
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.47 (3 H, s)， 7.35 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.35—7.44 (5 H， m), 7.87 (1 H, d， J=2.4 Hz), 7.96 (l H, dd, J=8.1, 2.4 Hz) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 2.47 (3 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.44 (5 H, m), 7.87 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (l H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz)
(4) 4-メチル -3- (フエ二ルチオ）ァニリン
Figure imgf000349_0002
(4) 4-Methyl -3- (phenylthio) anilin
Figure imgf000349_0002
実施例 68- (3) で得られた 1-メチル -4-ニトロ - 2- (フエ二ルチオ）ベンゼン (0.51 g) をエタノール （10 ml), 水 （2.5 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化力 ルシゥム（0.115 g)および鉄 （0.58 g) を加え、 90°Cで終夜撹拌した。 反応液 を室温まで冷却し、 不溶物をセライ トろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢 酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒：へキサン-酢酸ェチル (84 :16- 78:22)〕 で精製することにより 4-メチル- 3- (フエ二ルチオ）ァニリン （0.31 g)-を茶色油状^ して得た。 The 1-methyl-4-nitro-2- (phenylthio) benzene (0.51 g) obtained in Example 68- (3) was dissolved in ethanol (10 ml) and water (2.5 ml) at 90 ° C. The The chloride salt (0.115 g) and iron (0.58 g) were added and stirred overnight at 90 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by celite filtration. Concentrate the filtrate under reduced pressure, vinegar It was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (84: 16-78: 22)] to obtain 4-methyl-3- ( This compound was obtained as brown oil as phenylthio) anilin (0.31 g).
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 2.25 (3 H, s)，， 3.52 (2 H, br), 6.57 (1 H, dd, J=7.8, 2.2 Hz), 6.65 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.03 (1 H, d， J=7.8 Hz), 7.10- 7.' 35 (5 H, m) 1 H NMR (200 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.25 (3 H, s), 3.52 (2 H, br), 6.57 (1 H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7. '35 (5 H, m)
(5) 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- N-[4-メチル - 3- (フエ二ルチオ） フ ニル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド '  (5) 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (phenylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide '
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000350_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5_(4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.33 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （0. I2 ml) を室温で滴下 た。 同温度で2'時間撹拌 . 後、 減圧^縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 68- (4) で得られた 4-メチル -3 -（フエ二ルチオ）ァニリン （0.28 g)、 トリェチ ルァミン （0.56 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液 を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて醉酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert -プチ ル -5- (4-フルオロフェニル） - N- [4-メチル- 3- (フエ二ルチオ）フエ二ル]- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.44 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (9 H， s), 2.27 (3 H, s)， 6.54 (1 H, br)， 6.74 (1 H， d, J=2.1 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.15—7.38(8 H, m), 7.39-7.45 (2 H, m), 8.03 (1 H, s) The 1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1Η-bimidazole -4-carboxylic acid (0.33 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF ( 30 μl) and oxalyl chloride (0. I 2 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 2 hours, the solution was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was ice-cooled to a solution of 4-methyl-3- (phenylthio) anilin (0.28 g), trithioamine (0.56 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 68- (4). It dripped. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3. -(Phenylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.44 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44 (9 H, s), 2.27 (3 H, s), 6.54 (1 H, br), 6.74 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.09 ( 1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.38 (8 H, m), 7.39-7.45 (2 H, m), 8.03 (1 H, s)
実施例 69  Example 69
1-tert-ブチル- 5- (4-フルォ qフエ二ル）- N- [4-メチル -3- (フエニルスルフィ二 ル）フエ-ル] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluoro qphenyl) -N- [4-methyl-3- (phenylsulfinyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000351_0001
Figure imgf000351_0001
実施例 68- (5)で得られた 1- tert-ブチノレ- 5- (4-フノレオ口フエニル） - N- [4 -メ チル- 3- (フエ二ルチオ）フエ二ノレ]- 1H-'ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（95 mg) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下で m-クロ口過安息香酸 （45 mg) を加 え、 3 時間撹拌した。 水を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (86 :14-75： 25)] で精製することにより 1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニ ル） -N- [4-メチル- 3- (フェニルスルフィニル）フエ二ル]- 1H -ピラゾール- 4 -カル ボキサミ ド（62 mg) を白色結晶として得た。 1-tert-butynore-5- (4-furaneo-phenyl) -N- obtained in Example 68- (5) [4-methyl- 3- (phenylthio) phenylone]-1H- ' To a solution of pyrazole-4-carboxamide (95 mg) in dichloromethane (5 ml) was added m-cloper perbenzoic acid (45 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 3 hours. Water was added, extraction was performed with dichloromethane, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (86: 14-75: 25)] to obtain 1-tert-butyl -5- ( 4 -Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (phenylsulfinyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (62 mg) was obtained as white crystals.
1H雇 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.27 (3 H, s) , 6.92 (1 H, br), 7.03 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.20—7.30 (3 H, m), 7.38-7.50 (5 H, m)， 7.51-7.60 (2 H, m), 7.67 (1 H， dd, J=8.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, s) 実施例 70 1 H employment R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.27 (3 H, s), 6.92 (1 H, br), 7.03 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 —7.30 (3 H, m), 7.38-7.50 (5 H, m), 7.51-7.60 (2 H, m), 7.67 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, s ) Example 70
1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N - [4-メチル- 3- (ピぺリジン- 1-ィル スルホ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (piperidine- 1-yl sulfodinol) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000352_0001
Figure imgf000352_0001
' 塩化 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニル （236 mg)、 トリェチルァミン (209 1) 、 4-ジメチルァミノピリジン （12.2 mg) の THF (5.0ml) 溶液にピ ペリジン （172μ1) を氷冷下滴下し室温で 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC0DSカラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 % トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル一水 （10： 90〜 100 : 0, v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 1- [(2-メチル -5-ニトロフエ二 ル）スルホニル]ピぺリジンを得た。 これをメタノーノレ （L.Oml) と THF (1.0 ml) の混合溶媒に溶解し、 10% Pd-カーボン粉末 （含水'） (32 mg) を添加し常 圧水素雰囲気下で終夜撹拌した。 反応混合物から Pd-カーボンを濾去し減圧濃 縮した。 得られた未精製の 4-メチル -3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニ リ を実施例 36と同様に実施例 2- (2)で得られた lV ert-プチル- 5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （52,5mg) から調製した酸クロリ ド と反応後精製して 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル） - N- [4-メチル - 3- (ピペリジン-卜ィルスルホニノレ）フエ二ノレ]- 1H-ピラゾール -4 -カルボキサミ ド (20.5mg) を得た。  'Piperidine (172μ1) was added dropwise to a solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (236 mg), triethylamine (209 1) and 4-dimethylaminopyridine (12.2 mg) in THF (5.0 ml) under ice-cooling After stirring for 2 hours at room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N hydrochloric acid and saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC0DS column 30 x 75 mm), and fractions eluted with 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile sodium water (10: 90 to 100: 0, v / v) The solution was concentrated under reduced pressure to give 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine. The product was dissolved in a mixed solvent of methanol (L.O ml) and THF (1.0 ml), 10% Pd-carbon powder (water content ') (32 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under an atmospheric pressure hydrogen atmosphere. The Pd-carbon was filtered off from the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The obtained crude 4-methyl-3- (piperidine-1-ylsulfonyl) amine was subjected to the same procedure as in Example 36 to obtain lVert-Putyl-5- (4-) obtained in Example 2- (2). After reaction with acid chloride prepared from (fluorinated phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (52,5 mg), it is purified to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [ 4-Methyl-3- (piperidine-butylsulfoninole) phenone] -1-H-pyrazole-4-carboxamide (20.5 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42-1.67 (6 H, m), 1.48 (9 H, s)， 2.52 (3 H， s)， 3.05-3.17 (4 H, m), 6.79 (1 H, s), 7.15 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.26-7.36 (2 H, m), 7.39-7.55 (4 H, m), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.42-1.67 (6 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.52 (3 H, s), 3.05-3.17 (4 H, m), 6.79 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.36 (2 H, m), 7.39-7.55 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
実施例 71 l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ -ル） -N-{3- [(4-ヒ ドロキシピペリジン- 1- ィノレ）スルホ二ル]- 4-メチルフエニル卜 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリ フルォロ酢酸塩 ' Example 71 l-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- {3-[(4-hydroxypiperidine- 1 -inole) sulfonyl] -4-methylphenyl 卜 1H-pyrazole 4-carboxami Dotri fluoroacetate '
Figure imgf000353_0001
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実施例 70と同様の反応を、 ピぺリジ の代わりにピぺリジン- 4-オール The same reaction as in Example 70 was carried out using piperidine-4-ol instead of piperidine.
(152 mg) を用いて行い 1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニノレ） -N-{3- [(4- ヒドロキシピぺリジン- 1-ィノレ）スルホ二ノレ] -4-メチルフェ二ノレ } -1H-ピラゾ一 ノレ - 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (22. Omg) を得た。 (152 mg) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenynore) -N- {3-[(4-hydroxypiperidine- 1-inole) sulfoquinone] -4-methylfe Di-n-l- 1 H-Pyrazo mono-l- 4-carboxamido de trifluoracetic acid salt (22. Omg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1, 48 (9 H， s), 1.55-1., 70 (2 H, m), 1.86-1.99 (2 H, m)， 2.52 (3 H， s), 2.57 (1 H, br), 2.94-3.06 (2 H, ra) , 3.40—3.52 (2 H， m), 3.77-3.90 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.38 (3 H， m), 7.45—7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H， s) 実嗨例 72 、' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1, 48 (9 H, s), 1.55-1., 70 (2 H, m), 1.86-1.99 (2 H, m), 2.52 (3 H, s) ), 2.57 (1 H, br), 2.94-3.06 (2 H, ra), 3.40-3.52 (2 H, m), 3.77-3.90 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.15 (2. 1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.38 (3 H, m), 7.45-7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H, s) Practical example 72, '
1- tert- チル- 5- (4-フルオロフェュル). -N- [4-メチル- 3- (チオモルホリン- 4 - ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢 酸塩  1-tert-tyl-5- (4-fluorophenyl) .- N- [4-methyl-3- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide detriflouroacetate
Figure imgf000353_0002
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実施例 70と同様の反応を、 ピぺリジンの代わりにチオモルホリン （151 μ 1) を用いて行い 1- tert -ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- Ν - [4-メチル- 3 - (チオモルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ドトリフノレオ口齚酸塩 (15.4mg) を得た。 The same reaction as in Example 70 was carried out using thiomorpholine (151 μ 1) in place of piperidine 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole)-)-[4-methyl-3 - (Thiomorpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole -4-carboxamide mid trifnoleo oxalate (15.4 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, . s)， 2.50 (3 H, s), 2.65-2.74 (4 H, m)， 3.41-3.56 (4 H, m), 6.77 (1 H, s), 7.15 (1 H， d, . J=8.3 Hz), 7.21-7.39 (3 H， m)， 7.42-7.57 (3 H， m), 8.08.(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, .s), 2.50 (3 H, s), 2.65-2.74 (4 H, m), 3.41-3.56 (4 H, m), 6.77 (6 H) 1 H, s), 7.15 (1 H, d,. J = 8.3 Hz), 7.21-7.39 (3 H, m), 7.42-7.57 (3 H, m), 8.08. (1 H, s)
実施例 73 ' Example 73 '
N- [3- (ァミノスルホニル） -4-メチルフェニル] -卜 tert-プチル -5- (4-フルォ口 フエ二ル）- 1H -ピラゾール -4-カノレボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 N- [3- (Aminosulfonyl) -4-methylphenyl]-卜 tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-canolevoxami dotrifluoroacetate
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000354_0001
塩化 2-メチル -5-ニトロベンゼンスノレホニノレ （236 mg) の THF (1.0 ml) 溶液に 25%ァンモニァ水 (2.0 ml) を氷冷下滴下し室温で 2時間撹拌した後、 実施例 70と同様の後処理、 還元、 縮合反応を行い N- [3- (アミノスルホニル) - 4-メチルフェ二ノレ] - 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フ,ェニル） - 1H -ピラゾール- 4-カルボ サミ ドトリフルォロ酢酸塩 (12. lmg) を得た。  25% ammonia water (2.0 ml) was added dropwise to a solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonylenole (236 mg) in THF (1.0 ml) under ice-cooling and stirred at room temperature for 2 hours, as in Example 70 Post-treatment, reduction, condensation reaction N- [3- (aminosulfonyl)-4-methylpheninore]-1-tert-butyl-5-(4- fluorophenyl)-1H-pyrazole-4 -Carbodiamide trifluoroacetate (12. lmg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.38 ' (9 H, s), 2.51 (3 H， s), 7.19—1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 '(9 H, s), 2.51 (3 H, s), 7.19—
7.32 (3 H, m), 7.36-7.50 (2 H， m)， 7.64 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J=2.3 Hz) 7.32 (3 H, m), 7.36-7.50 (2 H, m), 7. 64 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
実施例 74 Example 74
N- [ 3- (ァニリノスルホニル）- 4-メチルフエ二ル]- 1 - 1 ert-ブチル -5- (4-フルォ 口フエニル） -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 N- [3- (Anilinosulfonyl) -4-methylphenyl] -1-ethyl-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide detrifluoroacetate
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塩化 2-メチル -5-二トロベンゼンスルホニル（236 mg)、 炭^水素ナトリクム (126 mg) 、 THF (3.0 ml) ,、 水 （3.0 ml) の混合物にァニリン （100 / 1) を 氷冷下滴下し室温で 2時間撹拌した後、 寒施例 70と同様の後処理、 還元、 縮 合反応を行い N- [3 -（ァニリノスルホニル）- 4-メチルフエ二ノレ]- 1-tert-ブチ ル - 5-(4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢 酸塩 （32.0mg) を得た。 Aniline (100/1) in a mixture of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride ( 236 mg), sodium hydrogen carbonate (126 mg), THF (3.0 ml), and water (3.0 ml) under ice-cooling After dropwise addition and stirring at room temperature for 2 hours, the same post-treatment, reduction, and condensation reaction as in the cold example 70 are carried out to carry out N- [3- (aminolinosulfonyl) -4-methylphenone] -1-tert-. Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide tritrifluoroacetate (32.0 mg) was obtained.
l'H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.49 (3 H, s), 6.87 (1 H, s)， 6.90 (1 H, s), 6.97-7.03 (2 H， m), 7.05-7.14 (2 H, m)， 7.17—7.30 (4 H, ra), 7.41-7.48 (3 H, m), 7.55 (1. H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 8.05 (1 H, s) l'H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.49 (3 H, s), 6.87 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 6.97-7.03 (2 H, m), 7.05-7.14 (2 H, m), 7.17-7.30 (4 H, ra), 7.41-7. 48 (3 H, m), 7.55 (1. H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz) , 8.05 (1 H, s)
実施例 75 、， ·, 'Example 75, · · '
1- tert - チル- N-{3 - [ (シク口へキシルァミノ）スルホニル] -4-メチルフエ二 ル}- 5- (4-フルォロフエ-ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフ レオ口 酢酸塩 1-tert-Tyl-N- {3-((Sports Hexylamino) sulfonyl] -4-Methylphenyl}-5- (4-Fluorophene-Nole)-1H-Pyrazole-4-Carboxamide Detoxifreo Mouth Acetate
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実施例 74と同様の反応を、 ァニリンの代わりにシクロへキシルァミン （109 μ 1) を用いて行い 1-tert-ブチル -Ν-{3- [(シク口へキシルァミノ）スルホ二 ノレ] -4-メチルフェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） -1Η-ピラゾール -4-力ルボキ サミ ドトリフルォロ酢酸塩 (22. lmg) -を得た ri .
Figure imgf000355_0002
The same reaction as in Example 74 was carried out using cyclohexylamine (109 μl) in place of ananiline, and 1-tert-butyl-Ν- {3-[(diethylamino) sulfoquinone] -4- Methyl pheno nore} -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole -4- fulvo-kisami de trifluoroacetic acid salt (22. lmg)-obtained ri .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03—1.30 (5 Η, m), 1.40—1.83 (5 Η, m), 1.48 (9 H， s), 2.53 (3 H, s)， 4.34-4.58 (1 H, m) , 6.94 (1 H, s)， 7.15 (1 H， d， J=8.3· Hz), 7.21-7.37 (2 H, m), 7.40—7.63 (4 H, m), 8.06 (1 H， s) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.03-1.30 (5 m, m), 1.40 to 1.83 (5 m, m), 1.48 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 4.34-4.58 (1 H, m), 6.94 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.3? Hz), 7.21-7. 37 (2 H, m), 7.40-7.63 (4 H, m), 8.06 (1 H, s),
実施例 76 , Example 76,
1 - tert-プ'チル -N- (3- {[シク口へキシル（メチル）アミノ]スルホ二ル} -4-メチル フエ二ル）- 5-(4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフ ルォロ酢酸塩  1-tert-ptyl-N- (3-{[siccyl hexyl (methyl) amino] sulfoyl} -4-methylphenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-carboxami de trifluoracetic acid salt
Figure imgf000356_0001
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実施例 70と同様の反応を、 ピぺリジンの代わりに N-メチルシクロへキサン ァミン （170 mg) を用いて行い 1-tert-ブチル -N-(3-{[シクロへキシル（メチ ル）ァミノ]スルホ二ル} "4-メチルフェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （9.5mg) を得た。  The same reaction as in Example 70 was carried out using N-methylcyclohexylamine (170 mg) instead of piperidine to give 1-tert-butyl-N- (3-{[cyclohexyl (methyl) amino]. [Sulphonyl] "4-Methylphenone" -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide trifluoroacetic acid salt (9.5 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.94-1.12 (1 H, m), 1.20-1.52 (4 H, m)， 1.48 (9 H， s)， 1.54-1.84 (5 H, m), 2.49 (3 H, s)， 2.72 (3 H, s), 3.55— 3.69(1 H, m), 6.92 (1 H， s)， 7.15 (1 H， d, J=8.2 Hz), 7.23—7.36 (2 H, m), 7.40-7.55(4 H, m) , 8.10 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.94-1.12 (1 H, m), 1.20-1.52 (4 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.54-1.84 (5 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.72 (3 H, s), 3.55-3.69 (1 H, m), 6. 92 (1 H, s), 7. 15 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.36 ( 2 H, m), 7. 40-7.5 5 (4 H, m), 8. 10 (1 H, s)
実施例 77 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N- (4-メチル -3-{ [メチル（1-メチルピ ペリジン- 4 -ィノレ）アミノ]スルホ二ノレ }フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサ ミドトリフルォロ酢酸塩 ' Example 77 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-{[methyl (1-methylpiperidine-4-inole) amino] sulfodinore} phenyl) -1H-pyrazole- 4-Carboxa midtrifluoroacetate '
Figure imgf000357_0001
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実施例 '70と同様の反 を、 ピぺリジンの代わりに N, 1-ジメチルピぺリジ ン- 4-ァミン （192 mg) を用いて行い l-tert_ブチル -5- (4-フルオロフェニ ノレ） -N- (4-メチル -3- { [メチル（ 1-メチルピぺリジン- 4-ィル）ァミノ]スルホ二 ル}フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩  The same reaction as in Example 70 was carried out using N, 1-dimethylpiperidin-4-amine (192 mg) in place of piperidine to give l-tert-butyl-5- (4-fluorophenynone). ) -N- (4-Methyl-3-{[methyl (1-methylpiperidin-4-yl) amino] sulfoyl} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide trifluoroacetate
(23. Omg) を得た。  Obtained (23. Omg).
1H删 R (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.76—1.93 (2 H, m), 2.18- 2.39 (2 H, m) , 2.50 (3 H， s)， 2.70-2.90 (2 H, m) , 2.75 (3 H, s) , 2.76 (3 H, s), 3.50-3.62(2 H, m) , 3.89-4.07 (1 H, m),， 6.94 (1 H， s), 6.97 (1 H, dd: J=2.3, 8.3 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.24-7.38 (2 H, m)， 7.41-7.52 (2 H, m), 7.94 (1 H, d， J=2.3 Hz), 8.04 (1 H, s) 1 H 删 R (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.76 to 1.93 (2 H, m), 2.18 to 2.39 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.70 to 2.90 (2 H, m), 2.75 (3 H, s), 2. 76 (3 H, s), 3.50-3.62 (2 H, m), 3.89-4.07 (1 H, m), 6.94 (1 H, s) ), 6.97 (1 H, dd: J = 2.3, 8.3 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.38 (2 H, m), 7.41-7.52 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1 H, s)
実施例 78 Example 78
1- tert-プチル- N- {3- [(1， 1-ジォキシドチオモルホリン -4-ィル）スルホニル] - 4-メチルフェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 一 N、 o1-tert-peptyl-N- {3-[(1,1-dioxidothiomorpholine-4-yl) sulfonyl]-4-methylpheninole} -5- (4-fluorophenyl)-1H- Pyrazole-4-carboxamide dotrifluoroacetate One N , o
Figure imgf000358_0001
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実施例 72で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-1^-[4-メチ ル -3- (チオモルホリン- 4_ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾ一ル- 4-カルボ キサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （10.8mg) のジクロロメタン （210 μ ΐ) /DMF (1.00 μ 1) 溶液に m-ク口口過安息香酸 （9.0 mg) を添加して室温で終夜撹拌 した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水および 飽和食塩水で洗浄し GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。 残留物を逆相分取 HPLC (Gilson社 UniPointシステム， YMC 0DSカラム 30 x 75 mm) に付し、 0.1 % トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル一水 （10： 90〜100： 0， v/v) で 溶出する画分を減圧濃縮して、 1-tert-ブチル - N_{3- [(1, 1-ジォキシドチォモ ノレホリン -4ーィノレ）スノレホニル]— 4ーメチルフェ二ノレ } -5- (4—フノレオ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 （10.8mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.11—3.29 (4 H， m); 3.73-3.85 (4 H, m), 6.74 (l H, s), 7.17 (2 H, s), 7.22- 7.40(2 H， m), 7.45-7.58 (2 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.07 (1 H， s) 実施例 79 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1 ^-[4-methyl-3- (thiomorpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] obtained in Example 72]-1H-pyrazolyl -To a solution of 4-carboxamide triflouroacetate (10.8 mg) in dichloromethane (210 μM) / DMF (1.00 μ1) was added m-quartis perbenzoic acid (9.0 mg) and the mixture was stirred overnight at room temperature. To the reaction solution was added water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator. The residue is subjected to reverse phase preparative HPLC (Gilson UniPoint system, YMC 0DS column 30 x 75 mm) and eluted with 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile sodium water (10: 90 to 100: 0, v / v) The fraction was concentrated under reduced pressure, and 1-tert-butyl-N_ {3-[(1,1-dioxidothyomo norephorin-4-inole) sunolefonyl] -4-methylpheninole} -5- (4-funeole mouth feniole) 1 H-Pyrazole-4-carboxamide dotrifluoroacetate (10.8 mg) was obtained. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.11-3.29 (4 H, m); 3.73-3.85 (4 H, m), 6.74 (l) H, s), 7.17 (2 H, s), 7.22-7.40 (2 H, m), 7.45-7.58 (2 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.07 (1 H, s) Examples 79
1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [3- (フエニルスルホニノレ）フエ二 ル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3- (phenylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000358_0002
1-二トロ- 3- (フエニルスルホニノレ）ベンゼン
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Figure imgf000358_0002
1-Nitro- 3- (phenylsulfoninole) benzene
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Beaulieu, C. et al. Tetrahedron Lett" 2004, 45, 3233 に記載の方法で 3-ニトロフエニルボロン酸（1· 67 g) およびフエニルスノレフィン酸ナ.トリウム (3.0 g) から 1-ニトロ- 3- (フエニル ルホニル）ベンゼン （0.7 g) を合成し た。 ， 3-Nitrophenylboronic acid (1.67 g) and sodium phenololefinate (3.0 g) as described in Beaulieu, C. et al. Tetrahedron Lett "2004, 45, 3233. -3- (phenyl sulfonyl) benzene (0.7 g) was synthesized,
1H扁 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.50—7.70 (3 H, m), 7.74 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.93-8.06 (2 H, m), 8.23-8.32 (1 H, m), 8.38-8.47 (1 H, m), 8.77 (1 H, t， J=l.9 Hz) 1 H R R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 7.50 to 7.70 (3 H, m), 7.74 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.93-8.06 (2 H, m), 8.23-8.32 (1 H, m), 8.38-8.47 (1 H, m), 8. 77 (1 H, t, J = l. 9 Hz)
(2) 3- (フエニノレス レホニノレ）ァニリ ン
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実施例 79- (1)で得られた 1-ニトロ- 3- (フエニルスルホニノレ）ベンゼン （0.7 g)、 塩化第二鉄. (6 mg)、 活性炭 （104 mg) およびメタノール（15 ml) の混合 物にヒ ドラジン一水和物 （0.4 ml) を 50°Cでゆつくり滴下した。 3時間加熱還 流し、 冷却後不溶物をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮した。 濃縮液に水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮することにより得られた結晶をへキサンで 洗浄して 3- (フエニルスルホニル）ァニリン（0.59 g) を得た。 (2) 3- (Fueninores Lehoninole) Anthony
Figure imgf000359_0002
1-nitro-3- (phenylsulfoninole) benzene (0.7 g), ferric chloride (6 mg), activated carbon (104 mg) and methanol (15 ml) obtained in Example 79- (1) Hydrazine monohydrate (0.4 ml) was slowly added dropwise to the mixture at 50 ° C. The mixture was heated under reflux for 3 hours, and after cooling, the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the concentrate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the crystals obtained were washed with hexane to give 3- (phenylsulfonyl) anilin (0.59 g) The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.92 (2 H， br)， 6.70-6.95 (1 H, m)， 7.15-7.38 (3 H, m), 7.41-7.66 (3 H, m), 7.86-8.04 (2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.92 (2 H, br), 6.70-6.95 (1 H, m), 7.15-7.38 (3 H, m), 7.41-7.66 (3 H, m), 7.86 -8.04 (2 H, m)
(3) 1-tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N-[3- (フエニルスルホニノレ）フ ェニル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) -N- [3- (phenylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000360_0001
Figure imgf000360_0001
実施例 2-(2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ' ゾール -4-力ルボン酸 3 mg)および卖施例 79- (2)で得られた 3- (フエニルス , ノレホニノレ）ァニリン（65 mg) を DMF (2 ml)およびジクロロメタン （2 ml) に溶 解させ、 N -メチルイミダゾーノレ （0.026 ml) および WSC · HC1 (64· mg) を室温 • で加えた。 室温で 64 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 残留物に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ fグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/2→1/1)に して精製して目的 物を減圧濃縮後、 生じた結晶をへキサンで洗浄すると、 1-tert-ブチル - 5- (4 - フルォ口フエニル） -N- [3- (フエニルスルホニノレ）フェ二ル]- 1H-ピラゾール - 4- カルボキサミ ド（110 mg) が白色結晶として得られた。 ' 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppra 1.47 (9 H, s), 6 79 (1 H, br)， '7.27— 7.38 (3 H, m), 7.40-7.64 (8 H, m)'， 7.91 (2 H， dd, J=8.1, 1.5 Hz), 8.06 (1 H， s) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bira 'azole -4-trifulvic acid (3 mg) obtained in Example 2- (2) and Application Example 79- (2) The obtained 3- (phenyls, nolefoninole) aniline (65 mg) is dissolved in DMF (2 ml) and dichloromethane (2 ml), N-methylimidazonol (0.026 ml) and WSC · HC1 (64 · mg) ) Was added at room temperature. After stirring at room temperature for 64 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography f chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/2 → 1/1), the desired product is concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals are washed with hexane Then, 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [3- (phenylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (110 mg) was obtained as a white crystal. It was obtained. '1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppra 1.47 (9 H, s), 6 79 (1 H, br),' 7.27-7.38 (3 H, m), 7.40-7.64 (8 H, m) ' , 7.91 (2 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.06 (1 H, s)
実施例 80  Example 80
1-tert-ブチル -N- {3- [(4-ク口口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]フエ二ル} -5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾーノレ - 4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- {3-[(4-qu-o-mouth-fe-bi-no-le) sulfo-di-nore] phenyl-i-5-} (4-fluoro-ha-pe-fi-no-le)-1H-Pyraznole-4-carboxami The
Figure imgf000361_0001
Figure imgf000361_0001
(1) 1- [(4-ク口口フェ ル）スルホエル]- 3-二ト口ベンゼン
Figure imgf000361_0002
(1) 1-[(4-Fu mouth mouth) sulfoel]-3-two-way benzene
Figure imgf000361_0002
実施例 79- (1) と同様にして 3-ニトロフエニルボロン酸 （1.67 g)および 4_ クロ口フエニルスルフィン酸ナトリウム （3.0 g) から 1-[ (4-クロ口フエ二 ル）スルホ二ノレ]- 3-ニトロベンゼン（0.70, g) を合成した。 ,  In the same manner as in Example 79- (1), 3-nitrophenylboronic acid (1.67 g) and 4_ sodium sodium phenylsulfinate (3.0 g) to 1-[(4-chlorophenyl) sulfodi [Nore] -3-nitrobenzene (0.70, g) was synthesized. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 7.54 (2 H， d， J=8.7 Hz), 7.76 (1 H， t, J=8.0 Hz), 7.93 (2 H, d， J=8.7 Hz), 8.22-8.30 (1 H， m), 8.39-8.48 (1 H: m), 8.76 (1 H， t, J=l.9 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pptn 7.54 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.93 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.30 (1 H, m), 8.39-8.48 (1 H: m), 8. 76 (1 H, t, J = 1.9 Hz)
(2). 3-[(4-クロ'口フエニル）スルホニル]ァニ ΙΛン '， '
Figure imgf000361_0003
実施例 79-(2) と同様にして 1- [(4-クロロフヱニル）スルホ二ル]- 3-ニトロ ベンゼン （0.70 g) から 3- [(4 -クロ口フエ二ノレ）スゾレホニル]ァニリン（0.56 g) を合成した。 (2). 3-[(4-Clo'-phenyl] sulfonyl] guanine ','
Figure imgf000361_0003
In the same manner as in Example 79- (2), 1-[(4-chlorophenyl) sulfinyl] -3-nitrobenzene (0.70 g) to 3-[(4-chlorophenol-2-nitro] sozolehonyl] anilin (0.56) g) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.92 (2 H, br)， 6.73—6.91 (1 H， m), 7.11-7.33 (3 H, m), 7.46 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.5 Hz) (3) 1-tert-ブチル -N- {3- [(4-クロロフエ二ノレ）スルホ二ル]フエニル卜 5- (4 -フ ルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド
Figure imgf000362_0001
実施例 79- (3) と同様にして、 実施例 2- (2)で得られた 1-tert -プチル- 5-1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.92 (2 H, br), 6.73-6.91 (1 H, m), 711-7. 33 (3 H, m), 7.46 (2 H, d, J = 8.5 Hz ), 7.86 (2 H, d, J = 8.5 Hz) (3) 1-tert-Butyl-N- {3-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] phenyl] 5- (4-fluoro) Phenyl) -1H-Pyrazole -4- fulvoxamide
Figure imgf000362_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-peptyl 5- obtained in Example 2- (2) was obtained.
(4-フルオロフェ -ル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（73 mg) および実施例 80- (2) で得られた 3- [(4-クロ口フエニル）スルホニル]ァ リン（75 mg)を反 応させると、 1- tert -ブチル -N- {3-[(4-クロロフエニル）スルホ二ノレ]フエ二 ル卜 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（83 mg) が白 色結晶として得られた。 . (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (73 mg) and 3-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] araline (75 mg) obtained in Example 80- (2) Is reacted with 1-tert-butyl-N- {3-[(4-chlorophenyl) sulfodinore] phenyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (83 mg) was obtained as white crystals. .
l'H NMR (300 MHz/ CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.79 (1 H, br)， 7.28- 7.38 (4 H, m)， 7.43-7.52 (4 H， m), 7.54—7.61 (1 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.84(2 H, d， J=8.7 Hz), 8.07 (1 H, s). l'H NMR (300 MHz / CDC1 3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.79 (1 H, br), 7.28- 7.38 (4 H, m), 7.43-7.52 (4 H, m), 7.54 —7.61 (1 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.84 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例 81 Example 81
卜 tert-ブチル -5- (4-フノレオロフェニノレ） -N- [4-メチノレ- 3- (フエ-ルスルホニ ノレ）フェ ル] -1H-ピラゾール -4-力ルポキサミ ド Tert tert-Butyl -5- (4-phenoloorophinole) -N- [4- methinole- 3- (phenylsulfoni- nole) fer]-1H-pyrazole -4- forceuloxamide
Figure imgf000362_0002
実施例 68-(5) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N-[4- メチル -3- (フエ二ルチオ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.2 g) のジクロロメタン （10 ml) 溶液に氷冷下で m-クロ口過安息香酸 （165 mg) を 加え、 1.5 時間撹拌した。 水を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水、 0.5N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより 1- tert-ブチル- 5- (4 -フルオロフェニル）- N-[4-メチル - 3- (フエ二 ルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾー-ル- 4-カルボキサミ ド（0.17 g) を淡黄色 結晶として得た。 .
Figure imgf000362_0002
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (phenylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxami obtained in Example 68- (5) To a solution of do (0.2 g) in dichloromethane (10 ml) was added under ice-cooling m- croperbenzoic acid (165 mg) and stirred for 1.5 hours. Add water, extract with dichloromethane, extract the organic layer with water, The extract was washed with 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl- 3 -(Phenylsulfinole) phenyl] -1H-pylazole-4-carboxamide (0.17 g) was obtained as pale yellow crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.33 (3 H, s)， 6.84 (1 H: br), 7.09' ( Η,' d, J=8.4 Hz), 7： 26-7.39 (2 H, m), 7.45-7.69 (7 H, m), 7.80-7.85 (1 H, m), 8.07 ,(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.33 (3 H, s), 6.84 (1 H: br), 7.09 '(Η,' d, J = 8.4 Hz), 7 26-7.39 (2 H, m), 7.45-7.69 (7 H, m), 7. 80-7. 85 (1 H, m), 8.07, (1 H, s)
実施例 82 Example 82
1- tert-ブチル -5- (2， 4-ジフルオロフェニノレ） -N_[4-メチル -3- (モルホリン- 4- ィルスルホ-ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (2, 4-difluoropheninole) -N_ [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo-nore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000363_0001
Figure imgf000363_0001
(1). 1-tert-ブチル - 5- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1Ή-ビラゾール - 4ニ力ルボン 酸ェチル ， ， (1). 1-tert-Butyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1Ή-bilazole-4 tetrabutyl ester acid ethyl,,
Figure imgf000363_0002
Figure imgf000363_0002
2， 4-ジフルォロ安息香酸 （5.0 g) 、 CDI (6.17 g)、 および THF (50 ml) の混合物を室温で 1.5 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム（5.93 g) およ び塩ィヒマグネシウム （3.32 g) を加え、 加熱還流下で終夜撹拌した。 室温まで 冷却後、 6 N塩酸 （17 ml) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (95:5 - 90:10)〕 で精製し、 得られた 3- (2,4-ジフルオロフェニル）-3-ォキソプロパン 酸ェチルをトルエン（70 ml) に溶解さ-せた。 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチ ルァセタール (4.3 ml)を加え、. 窒素雰囲気下で 12時間加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （70 ml) に溶解し、 トリェチルァミン (4.52ml) および tert-プチルヒ ドラジン塩酸塩 (3.68 g) を加えた。 80°C 3 ' 時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し T残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を トルエン（70 ml) に溶解し p-トルエンスルホン酸 （0.56 g) を加え、 100 。C で 1 時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル力 ^ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒；へキサン-酢酸ェチル .(85 :15-75 :25)〕 で 精製し、 得られた残渣をへキサンで再結晶することにより 1- tert-ブチル -5- (2， 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル（5.92 g) を白 色結晶として得た。 A mixture of 2,4-difluorobenzoic acid (5.0 g), CDI (6.17 g), and THF (50 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl potassium malonate (5.93 g) and magnesium chloride (3.32 g) were added, and the mixture was stirred overnight under heating to reflux. After cooling to room temperature, 6 N hydrochloric acid (17 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-90:10)] to obtain Ethyl 3- (2,4-difluorophenyl) -3-oxopropane was dissolved in toluene (70 ml). Ν, Ν-dimethylformamido dimethylacetal (4.3 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (70 ml), and triethylamine (4.52 ml) and tert-butylhydrazine hydrochloride (3.68 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue T was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is dissolved in toluene (70 ml), p-toluenesulfonic acid (0.56 g) is added, and 100 is added. Stir at C for 1 hour. It was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate. (85: 15-75: 25)) to give the obtained residue. The residue was recrystallized from hexane to give ethyl 1-tert-butyl-5- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (5.92 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.11 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), ■ 4.09 (2 H, q, 7.2 Hz), 6.85-7.02 (2 H, m), 7.20-7.30 (1 H, m), 7.98 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.11 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), ■ 4.09 (2 H, q, 7.2 Hz), 6.85-7.02 (2 H , m), 7.20-7.30 (1 H, m), 7. 98 (1 H, s)
(2) 1- tert-ブチル -5- (2, 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン  (2) 1-tert-butyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carvone
Figure imgf000364_0001
実施例 82- (1) で得られた 1- terl;-ブチル -5- (2,4-ジフルォロフェニル）-lH- ピラゾール-4-カルボン酸ェチル (5.63 g) をエタノール（60 ml) に溶解させ た。 IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、 45°Cで終夜撹拌した。 反応液に 6N 塩酸および^を加えて室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取し水で洗浄することに より 1- tert-ブチル -5- (2, 4-ジフルオロフェニル）-1Η-ピラゾール -4-カルボン 酸 (4. 57 g) を白色結晶として得た。 - .
Figure imgf000364_0001
1-terl; -butyl-5- (2,4-difluorophenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate (5.63 g) obtained in Example 82- (1) with ethanol (60 ml) Dissolved in The Aqueous IN sodium hydroxide solution was added, and stirred at 45 ° C. overnight. After adding 6N hydrochloric acid and ^ to the reaction solution and stirring at room temperature for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 1-tert-butyl-5- (2,4-difluorophenyl) -1Η-pyrazole- The 4-carboxylic acid (4.57 g) was obtained as white crystals. -.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 46 (9 H, s)， . 6. 83— 7. 00 (2 H， m) , 7. 14-7. 26 (2 H， m) , 7. 99 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 46 (9 H, s),. 6. 83— 7. 00 (2 H, m), 7. 14-7. 26 (2 H, m), 7. 99 (1 H, s)
(3) 1- tert -ブチノレ- 5- (2, 4 -ジフルォロ ェニル） -N- [4-メチル- 3 -（モルホリ' ン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-butynore-5- (2,4-difluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000365_0001
実施例 82- (2)で得られた 1-tert-プチル- 5- (2，4-ジフルオロフェニル）- 1H- ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 53 g) を THF (5ml) に溶解させ、 DMF (30 μ 1) および塩化チォニル （0. 18 ml) を室温で滴下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した;） この溶液を実施例 1- (4) で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）ァニリン （0. 51 g)、 トリェチルァミン（0. 79 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下し た。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 卜 tert-ブチル -5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 - ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0. 85 g) を白色 結晶として得た。
Figure imgf000365_0001
The 1-tert-butyl 5- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.53 g) obtained in Example 82- (2) was dissolved in THF (5 ml). DMF (30 μl) and thionyl chloride (0.18 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 2 hours at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml);) This solution was 4-methyl-3- (morpholine- obtained in Example 1- (4) A solution of 4-ylsulfoninole) anilin (0.51 g), triethylamine (0. 79 ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give tert tert-butyl -5- (2, 4-difluorophenol) -N- [4] -Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.85 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 50 (9 H, s) , 2. 55 (3 H, s)， 3. 90—3. 18 (4 H, m) , 3. 67-3. 74 (4 H, m) , 6. 96-7. 08 (2 H, m) , 7. 14 (1 H, br)， 7.19-7.27 (1 H, m), 7.35-7.43 (1 H, m), 7.63 (1 H， d, J=2.7 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.98 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.50 (9 H, s), 2. 55 (3 H, s), 3. 90-3. 18 (4 H, m), 3. 67-3 74 (4 H, m), 6. 96-7. 08 (2 H, m), 7. 14 (1 H, br), 7.19-7.27 (1 H, m), 7.35-7.43 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.98 ( 1 H, s)
実施例 83  Example 83
1 - tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- N- [4-ィソプロピル- 3- (于ルホリン- 4-ィルカルボニル）フエエル] -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000366_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-isopropyl-3- (s-phorphorin-4-ylcarbonyl) fuel] -1H-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000366_0001
(1) N -（2-イソプロピルフエエル）ァセトアミ(1) N-(2-isopropyl Fell) gas phase
Figure imgf000366_0002
Figure imgf000366_0002
氷冷下、 。-イソプロピルァニリン （15.0 g ) に無水酢酸 （15 ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を' 留去した。 残渣をエタノール一水（1:3)で再結晶することにより、 N- (2 -イソプ 口ピルフエ二ノレ）ァセトアミ ド（17.43 g) を淡橙色結晶として得た。  below freezing, . -Acetic anhydride (15 ml) was added dropwise to isopropylanilin (15.0 g) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethanol-water (1: 3) to give N- (2-isopropyl piperidine) acetoamide (17.43 g) as pale orange crystals.
1H NM (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (6 H， d， J=6.8 Hz) , 2.22 (3 H， s), 3.03 (1 H， quint, J=6.8 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.16-7.23 (2 H, m), 7.27- 7.34 (1 H, m)， 7.57—7.69 (1 H, ra) 1 H NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.25 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 2.22 (3 H, s), 3.03 (1 H, quint, J = 6.8 Hz), 6.98 (1 H, 1 s), 7.16-7.23 (2 H, m), 7.27- 7.34 (1 H, m), 7.57-7.69 (1 H, ra)
(2) N-(2-イソプロピル- 5-ニトロフエニル）ァセトアミ ド (2) N- (2-isopropyl-5-nitrophenyl) acetoamide
Figure imgf000366_0003
実施例 83- (1) で得られた N- (2-イソプロピルフエニル）ァセトアミド (17.43 g) を濃硫酸 (100 ml) に溶解し、 氷冷下、 硝酸（1.42) (10 ml) を滴下 した。 反応液を氷水にあけ、 析出した結晶をろ取し、 水、 0.2N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水で洗浄後、 乾燥し、 减圧濃縮することにより N-(2「イソプロピ ノレ- 5-二トロフエ二ノレ）ァセトアミ ド（20.58 g) を淡褐色結晶として得た。
Figure imgf000366_0003
The N- (2-isopropylphenyl) acetoamide (17.43 g) obtained in Example 83- (1) was dissolved in concentrated sulfuric acid (100 ml), and nitric acid (1.42) (10 ml) was added dropwise under ice-cooling. did. The reaction solution is poured into ice water, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, 0.2N aqueous solution of sodium hydroxide and water, dried and concentrated under reduced pressure to obtain N- (2'isopropylone 5-). The dinitrophenone) acetoamide (20.58 g) was obtained as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (6 H， d, J=6.8 Hz), 2.26 (3 H, s)， 3.08 (1 H, quint, J=6.8 Hz), 7.09 (1 H， br), 7.44 (1 H，, d, J=7.4 Hz).,- 8.03 (1 H, d， J=7.4 Hz), 8.63 ,(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.29 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.08 (1 H, quint, J = 6.8 Hz), 7.09 (1 H, 1 H, br), 7.44 (1 H, d, J = 7.4 Hz).,-8.03 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 8.63 (1 H, s)
(3).2-イソプロピル- 5-二トロア二リン ，
Figure imgf000367_0001
(3).
Figure imgf000367_0001
'実施例 83-(2) で得られた N- (2-イソプロピル- 5-ニトロフエニル）ァセトァ ミ ド （20.58 g)を濃塩酸に懸濁させ、 5時間加熱還流した。 反応液を 50mlに 濃縮し、 析出した粗結晶をろ取した。 この粗結晶を水より再結晶し、 2-イソプ 口ピル- 5 -二トロア二リン （7.36 g) を淡黄色結晶として得た。 . The N- (2-isopropyl-5-nitrophenyl) acetamide (20.58 g) obtained in Example 83- (2) was suspended in concentrated hydrochloric acid and heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated to 50 ml, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from water to give 2-isopropyl piperidine-5-nitrodiline (7.36 g) as pale yellow crystals. .
1H NMR (300 MHz',' DMS0-d6) δ ppm 1.17 (6 H，- d, J=6.8 Hz), 3.04 (1 H， quint, J=6.8 Hz), 5.53 (3 H, br),' 7.26 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.4Hz)， 7.39 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, d J=2.7 Hz) (4) 2-イソプロピル- 5-ニトロべンゾニトリノレ
Figure imgf000367_0002
実施例 83- (3) で得られた 2-ィソプロピル- 5-二トロア二リン （4.00 g) を 水 （50 ml), 硫酸 （20 ml) に懸濁させ、 氷冷下、 亜硝酸ナトリゥム（2.30 g) の水 （15 ml) 溶液を滴下した。 氷冷下 1時間撹拌後、 反応液を、 炭酸カルシ ゥム （30 g) を加えた氷水 （50 ml) にあけ、 濾過した。 濾液を、 シアン化銅 (II) (20.0 g) 及び シアン化カリウム （20 g) を水 （100 ml) に溶かした溶液 に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン→n -へキサン一酢酸ェ チル (4:1)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:5)で再結晶し、 2-イソプロ ピル - 5 -二トロべンゾニトリノレ （0.56 g) を橙色結晶として得た。 ' 1 H NMR (300 MHz ',' DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.17 (6 H,-d, J = 6.8 Hz), 3.04 (1 H, quint, J = 6.8 Hz), 5.53 (3 H, br), '7.26 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7. 39 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, d J = 2.7 Hz) (4) 2-isopropyl-5-nitrobenzonitrile
Figure imgf000367_0002
The 2-isopropyl-5-nitrodirine (4.00 g) obtained in Example 83- (3) was suspended in water (50 ml) and sulfuric acid (20 ml), and sodium nitrite (ice cold) was added under ice-cooling. A solution of 2.30 g) in water (15 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the reaction mixture was poured into ice water (50 ml) to which calcium carbonate (30 g) was added, and filtered. The filtrate, copper cyanide To a solution of (II) (20.0 g) and potassium cyanide (20 g) in water (100 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane → n-hexanemonoethyl acetate (4: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 5), 2-Isopropyl-5-nitrobenzenetrinole (0.56 g) was obtained as orange crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 (6 H, d, J=7.0 Hz), 3.50 (1 H, quint, J=7.0 Hz), 7.61 (1 H， d, J=8.7 Hz), 8.39 (1 H， dd, J=8.7, 2.4 Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.37 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 3.50 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8. 48 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(5) 2-イソプロピル- 5-二トロ安息香酸
Figure imgf000368_0001
(5) 2-isopropyl-5-nitrobenzoic acid
Figure imgf000368_0001
実施例 83- (4) で得られた 2 -ィソプロピル- 5-二ト口べンゾニトリル （1.58 g) を 30% 酸に懸濁させ、 終夜加熱還流した。 析出した結晶をろ取し、 10% 水酸化ナトリウム水溶液 （100 ml) に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 濃 塩酸で酸性にした。 析出した結晶をろ取し、 乾燥し、 減圧濃縮することにより 2-イソプロピル- 5-二ト口安息香酸 (0.558 g) を白色結晶として得た。  The 2-isopropyl-5-nitrobenzonitrile (1.58 g) obtained in Example 83- (4) was suspended in a 30% acid and heated to reflux overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in 10% aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), washed with gethyl ether and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, dried and concentrated under reduced pressure to give 2-isopropyl-5-nitrobenzoic acid (0.558 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (6 H， d, J=6.8 Hz), 3.95-4.06 (1 H: quint, J=6.8 Hz), 7.64 (1 H， d, J=8.7 Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.45 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.45 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.32 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 3.95-4.06 (1 H: quint, J = 6.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.7 Hz) ), 8.34 (1 H, dd, J = 8.7, 2.45 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.45 Hz)
(6) 4- (2-ィソプロピル- 5-二ト口べンゾィル）モルホリン
Figure imgf000368_0002
(6) 4- (2-Isopropyl- 5-nitrobenzene) morpholine
Figure imgf000368_0002
実施例 83-(5) で得られた 2-イソプロピル- 5-ニトロ安息香酸 （203.9 mg)、 モルホリン （0.0935 ml), 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（395 mg) 及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン （0.202 ml) の N， N-ジメチルホルムァ ミ ド （10 ml) 溶液に、 塩酸 1_ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミ ド（224 mg) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル (4: i- 3:2)〕 で精製後、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4- (2-イソプロピル -5-ニトロ ン ィノレ）モルホリン （221.6 mg) を白色結晶と して得た。 ， 2-isopropyl-5-nitrobenzoic acid (203.9 mg) obtained in Example 83- (5), morpholine (0.0935 ml), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (395 mg) And 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide in a solution of N, N-dimethylformamide (10 ml) in Ν, Ν-diisopropylethylamine (0.202 ml) 224 mg) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-diethyl acetate (4: i-3: 2)] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3). -(2-isopropyl-5-nitronine) morpholine (221.6 mg) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (6 H, t, J=7.2 Hz), 2.99-3.16 (1 H: m) , 3.09 (2 H， quint, J=7.2 Hz), 3.49—3.71 (2 H, m)， 3.75—3.90 (4 H, m), 7.55 (1 H， d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.22 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.29 (6 H, t, J = 7.2 Hz), 2.99-3.16 (1 H: m), 3.09 (2 H, quint, J = 7.2 Hz), 3.49-3.71 (2 H, m), 3.75-3.90 (4 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz)
(7) 4-ィソプロピル- 3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリン  (7) 4-Isopropyl-3- (morpholine-4-ylcarbonyl) anilin
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000369_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （221.6 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 83- (6)で得られた 4- (2-ィソプロピル- 5-二ト口 ベンゾィル）モルホリン（221.6 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 溶液を加え、 室温で 水素雰囲気下 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過して除去後、 反応液を減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢酸ェチル（3 :7)、 酢酸ェチル、 その後、 酢酸ェチルーメタノール (9:1)〕 で精製し、 4-イソプロピル- 3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリ ン （192.2mg) を無色液体として得た。  A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (221.6 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added under nitrogen atmosphere to the obtained 4- (2-isopropyl-5) obtained in Example 83- (6). A solution of morpholine (221.6 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanoic monoethyl acetate (3: 7), ethyl acetate then ethyl acetate-methanol (9: 1)] to give 4-isopropyl-3- ( Morpholine-4-ylcarbonyl) aniline (192.2 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, d, J=6.9 Hz), 1.19 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.74-2.92 (1 H, m), 3.18-3.35 (2 H, m), 3.53-3.60 (2 H, m), 3.63 (2 H， s), 3.72-3.86 (4 H, m), 6.43 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.69 (1 H, dd, J=8.3, 2： 5Hz), 7.13 (1 H, d， J=8.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 2.74-2.92 (1 H, m), 3.18-3.35 (2 H, m), 3.53-3.60 (2 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.72-3.86 (4 H, m), 6.43 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 8.3, 2: 5 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
(8) 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N-[4-ィソプロピル- 3- (モルホリ ン -4-ィルカルボ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ，ド  (8) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-isopropyl-3- (morpholine-4-ylcarboquinone) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxami,
Figure imgf000370_0001
実施例 2-(2) で得られた l_tert-ブチ^- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 (100 mg) 及び N，N -ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) の テトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.334 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した。 残渣に、 実施例 83-(7) で得 もれた 4-ィソプロピル- 3- (モルホリン -4「ィルカルボニル）ァニリン （100.0 mg) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液及びトリェチルァミン（0.416 ml) を 加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (3:2— 1:9)〕 で精製後、 酢酸ェチル一n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ 二ル）- N- [4-ィソプロピル- 3- (モルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミ ド（136.1 mg) 無色結晶として得た。
Figure imgf000370_0001
L_tert-Butyl ^ -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (100 mg) and N, N-dimethyl formamide (0.02 ml) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.334 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran in 5 ml of tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the residue was added a solution of 4-isopropyl-3- (morpholine-4 ('mynyl carbonyl) anilin (100.0 mg) obtained in Example 83- (7) in tetrahydrofuran (5 ml) and tolytilamine (0.416 ml). The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed after filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (3: 2 to 1: 9)] and recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3). 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-isopropyl-3- (morpholine-4-ylcarbobinole) phenyl] -1H-pyrazole-4- Carboxamide (136.1 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 (3 H, d， J=7.0 Hz), 1.20 (3 H, d, J=6.8 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.83—2.95 (1 H， m), 3.09—3.34 (2 H， m),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.15 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.83-2.95 (1 H, m), 3.09—3.34 (2 H, m),
3.46-3.63 (2 H, m)， 3.71—3.86 (4 H, m)， 6.61 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 7.11(1 H, d, J=2.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.28 ― 7.36 (2 H， m), 7.48 (2 H, dd, J=9.0, 5.2 Hz), 8.07 (1 H, s) 融点： 197.7-198.5°C 実施例 84 3.46-3.63 (2 H, m), 3.71-3.86 (4 H, m), 6.61 (1 H, s), 6. 89 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.48 (2 H, dd, J = 9.0, 5.2 Hz), 8.07 (1 H, s ) Melting point: 197.7-198.5 ° C Example 84
N -（3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル） -卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  N- (3-Benzoyl-4-co-mouth phenyl)-卜 tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000371_0001
(1) (5 -ァミノ— 2-クロ口フエニル）（フエ二ノレ）メタノン
Figure imgf000371_0002
Figure imgf000371_0001
(1) (5-Amino- 2-Clo-phenyl) (methanone) methanone
Figure imgf000371_0002
(2-クロ口- 5-ニトロフエ二ノレ）（フエ二ノレ）メタノン （4.6β g) をエタノーノレ (95 ml), 水 （10 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム（0.99 g)および 鉄 （4.97 g) を加え、 90°Cで終夜撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物 をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水およ び飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた■ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチ ル（75 :25 - 67 :33)〕 で精製することにより' (5 -ァミノ- 2 -クロ口フエニル）（フエ ニル）メタノン （4.16 g) を茶色油状物として得た。 (2- black port 5-nitrophenone) (Feninore) methanone (4.6βg) was dissolved in ethanol (95 ml), water (10 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.99 g) and iron (4.97 g) were added and stirred at 90 ° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to give (5- There was obtained phamamino-2-clolphenyl) (phenyl) methanone (4.16 g) as a brown oil.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.79 (2 H， br), 6.65 (1 H, d, J=2.7Hz) , 6.72 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.19 (1 H， d, J=8.4 Hz), 7.40-7.52 (2 H, m)， 7.55-7.63 (1 H, m), 7.78—7.88 (2 H， m) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.79 (2 H, br), 6.65 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.52 (2 H, m), 7.55-7.63 (1 H, m), 7.78-7.88 (2 H, m)
(2) N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエ二ノレ） -1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000372_0001
(2) N- (3-Benzoyl-4-co-mouth-like quinone) -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000372_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （Q.5 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ ■ び塩化チォニル （0.18 ml) ,を室温で滴下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に接解した。 この溶液を実施例 84- (1) で得られた（5-ァミノ- 2 -クロ口フエニル）（フエニル）メタノン （0.46 g)、 トリ ェチルァミン （0.8 ml) および THF (5ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応 液を 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。. 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に より得られた残渣をシリカゲルカラムク Pマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン -酢酸ェチル（75 :25-67 :33)〕 により精製し酢酸ェチル -へキサンで再結晶す ることにより、 N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエ二ノレ）- 1- tert -プチノレ- 5- (4-フ ルオロフェニル -1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.52 g) を白色結晶とし The 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl 1H-biazole-4-carboxylic acid (Q. 5 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and (i) and thionyl chloride (0.18 ml) were added dropwise at room temperature After stirring for 2 hours at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was contacted with THF (5 ml). The solution was cooled in a solution of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyl) methanone (0.46 g), triethylamine (0.8 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 84- (1) under ice cooling. The reaction mixture was added dropwise with water, added with water, and extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then reduced pressure. The residue obtained by concentration is purified by silica gel column chromatography P chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to obtain ethyl acetate-hexyl acetate. N- (3-Benzoyl-4-co-po-phenyl-2-le) -1-tert-peptinole-5- (4-fluorophenyl-1 フ -pyrazole-4-carboxamide (0.52) g) as white crystals
' て得た。 ' ' ' . 'I got it. '' '.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9' H, s), 6.74 (1 H, br)， 7.15—1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 'H, s), 6.74 (1 H, br), 7.15—
7.33 (5 H, tn), 7.40-7.50 (4 H, m), 7.55-7.64 (1 H, m), 7.75-7.80 (2 H, m), 8.04 (1 H, s) 7.33 (5 H, tn), 7.40-7.50 (4 H, m), 7.55-7.64 (1 H, m), 7.75-7.80 (2 H, m), 8.04 (1 H, s)
実施例 85  Example 85
N- (3-ァミノ -4-メチルフエ二ル）- 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - 1H - ピラゾール -4-カルボキサミ ド N- (3-Amino-4-methylphenyl) -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000373_0001
Figure imgf000373_0001
(1) 1- tert -ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N- (4-メチル- 3-二トロフエ二 ル） - 1H -ビラゾール -4-力ルボキサミ ド (1) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenynore) -N- (4-methyl- 3-nitrophenyl)-1H-biazole -4- force ruboxamide
Figure imgf000373_0002
'実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱ二ノレ） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （1. 5 g) を THF (15 ml) に溶解させ、 D F (50 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （0. 54 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液を 4-メ チル- 3-二トロア二リン（0. 91 g)、 トリェチルァミン，（2. 39 ml) および THF (10 ml) 0溶液に氷冷下で滴下した。'反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキ サンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- (4- メチル -3-ニトロフエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（1. 78 g) を淡黄 色非結晶性粉末として得た。
Figure imgf000373_0002
'1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl dinole) -1H-biazole -4-carboxylic acid (1.5 g) obtained in Example 2- (2) in THF (15 ml) After dissolution, DF (50 μl) and oxalyl chloride (0.54 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was added dropwise to a solution of 4-methyl-3-nitrodiline (0.91 g), triethylamine (2. 39 ml) and THF (10 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3). -Nitrophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (1. 78 g) was obtained as a pale yellow non-crystalline powder.
MS (ESI+, m/e) 397 (M+l) MS (ESI +, m / e) 397 (M + l)
(2) N- (3-ァミノ- 4-メチルフエニル） - 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニ ノレ） -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) N- (3-amino-4-methylphenyl) -1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl nore) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000374_0001
実施例 85- (1) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-N-(4- メチル-3-ニトロフェニ レ）-lH-ピラゾール-4-カルボキサミ ド（1.7 g) の酢酸 ェチル （30 ml) および THF, (10 ml) の溶液に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (170 mg)を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 1.5日撹拌した。 触媒をろ過により 除去し、 得られたろ液を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより N- (3- ァミノ- 4-メチルフェ二ノレ） - 1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエェノレ） - 1H-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ド（1.51 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000374_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-nitrophenyl) -lH-pyrazole-4-carboxamide (1.7 g) obtained in Example 85- (1) 10% Pd-C (170 mg) was added to a solution of ethyl acetate (30 ml) and THF, (10 ml) under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 days. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give N- (3-amino-4-methylphenyl)-1-tert-butyl-5- (4-fluoro). Fenole)-1H-pyrazole 4-carboxamide (1.51 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.06 (3, H, s)， 3.57 (2 H: br), 6.02 (1 H， dd， J=8.0, 2.2 Hz), 6.55 (1 H, br), 6.83 (1 H， d,1 H NMR (200 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.06 (3, H, s), 3.57 (2 H : br), 6.02 (1 H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz) , 6.55 (1 H, br), 6.83 (1 H, d,
J=8.0 Hz), 6.99 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.20—7.38 (2 H， m), 7.40-7.58 (2 H: m)， 8.05 (1 H, s) J = 8.0 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.38 (2 H, m), 7.40-7.58 (2 H : m), 8.05 (1 H, s)
実施例 86 , ― ', Embodiment 86,-',
1- tert-ヅチル -N- [2-ク口口- 5- (4 -クロ口.ベンゾィノレ）フエ二ル]- 5- (4-フノレオ 口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [2-cup opening-5- (4-cro.-benzonyl) phenyl] -5- (4-phenolo-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000374_0002
Figure imgf000374_0002
(1) (3-ァミノ— 4—クロ口フエニル）（4ークロロフエニル）メタノン
Figure imgf000375_0001
(1) (3-Amino-4-chlorophenyl) (4-chlorophenyl) methanone
Figure imgf000375_0001
(4-クロ口- 3-ニ トロフエ二ノレ） （フエ-二ノレ）メタノン （2. 0 g) を； タノ一ノレ (15 ml)および水 (2. 6 ml) に 90°Cで,溶解させた。，塩化カルシウム（0. 37 g)お よび鉄 （1. 89 g) を加え、 90°Cで 4 時間撐拌した。.反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。' ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し.、. 水および飽和食塩水で洗浄した。 ^酸マグネシ,ゥムで乾燥後、 减圧濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンにより（3-ァミノ -4-クロロフエ-ル）（4-ク ロロフエニル）メタノン（1. 23 g) を黄色結晶として得た。 Dissolve (4-black mouth 3-nitroloveniole) (phe-niole) methanone (2. 0 g); in Tano 1 nore (15 ml) and water (2. 6 ml) at 90 ° C. I did. , Calcium chloride (0.37 g) and iron (1. 89 g) were added and stirred at 90 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. The residue obtained by drying under reduced pressure with magnesium hydroxide and sulfuric acid and concentrating under reduced pressure is diluted with ethyl acetate-hexane (3-amino-4-chlorophenyl) (4-chlorophenyl) methanone (1.23 g) Was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4. 22 (2 H, br) , 7. 03 (1 H， del, J=8. 4, 1. 8 Hz) , 7. 19 (1 H, d, J=l. 8 Hz) , 7. 35 (1 H, d, J=8. 4 Hz) , 7. 40-7. 48 (2 H; m) , 7. 70-7. 76 (2 H, m) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 4.22 (2 H, br), 7. 03 (1 H, del, J = 8. 4, 1. 8 Hz), 7. 19 (1 H, d , J = l. 8 Hz), 7. 35 (1 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 40-7. 48 (2 H; m), 7. 70-7. 76 (2 H) , m),
(2) 1- tert-ブチノレ- N- [2-ク口口- 5- (4-ク口口べンゾィル）フエニル] -5- (4-フ ルオロフェ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-butynore-N- [2-mouth opening-5- (4- mouth mouth benzene) phenyl] -5- (4-fluorophenynore)-1 H-bilazole 4-carboxami The
Figure imgf000375_0002
Figure imgf000375_0002
実施例 2- (2) で得られた l_tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0. 3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およ び塩化チォニル （0. 11 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 86- (1) で得られた （3-ァミノ- 4-クロ口フエニル）（4-クロ口フエニル）メタノン （0. 32 g)、 トリェチルァミン （0. 48 ml) および THF (4 ml) の溶液に氷冷下で滴下し た。 反応液を室温で 4日撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を IN塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル (87 :13-80 :20)〕 により精製しへキサンで洗浄することに より、 1-tert -プチル- N - [2-ク口口- 5- -(4-ク口口べンゾィル）フエニル] - 5- (4- フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.38 g) を白色結晶と して得た。 'The l_tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1Η-bimidazole -4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF (20 μl) and thionyl chloride (0.11 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was obtained in Example 86- (1) (3-amino-4-chlorophenyl) (4-chlorophenyl) methanone (0. 32 g), triethylamine (0.48 ml) and THF The solution was added dropwise to a solution of 4 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer The extract was washed with IN hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)] and washed with hexane to obtain 1 -tert-Putyl-N- [2-que opening-5- (4-neck opening benzyl) phenyl] 5- (4- fluorophenyl)-1 H-pyrazole 4-carboxamide (0.38 g) Was obtained as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43' (9 H, s), 7.03—7.10 (1 H, m)， , 7.20-7.52 (8 H, m), 7.71-7.76 (2 H, m), 8.09 (1 H, s)， 8.74 (1 H， d, J=2.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.43 '(9 H, s), 7.03-7.10 (1 H, m), 7.20-7.52 (8 H, m), 7.71-7. 76 (2 H, m) , 8.09 (1 H, s), 8. 74 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
実施例 87 ' Example 87 '
1-tert-ブチル -N-{3 - [(シクロプロピルメチル）ァミノ] -4-メチルフエ二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-力ルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {3-{(cyclopropylmethyl) amino} -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl)-1H-bilazole-4-power ruboxamide
Figure imgf000376_0001
Figure imgf000376_0001
実施例 5-(2) で得られた Ν-(3-アミノ- 4-メチルフエ二ル）- 1 - tert-ブチル- 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.5 g)、 クロプ 口ピルアルデヒ ド （0.11 g)、 酢酸 （0.23 ml) のジクロロメタン （5 ml) 溶液 を室温で 1 時間撹拌した。 氷冷下、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (0.35 g) を加えて 4 時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジ クロ口メタンで抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20- 75:25)〕 により精製し酢酸ェチル -へキ サンで再結晶することにより、 1-tert-ブチル -N-{3- [(シクロプロピルメチル） ァミノ] -4-メチルフェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-力ル ボキサミ ド（0:28 g) を淡黄色結晶として得た。 The Ν- (3-amino-4-methylphenyl) -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 obtained in Example 5- (2) g) A solution of chloraldehyde (0.11 g) and acetic acid (0.23 ml) in dichloromethane (5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (0.35 g) was added and stirred for 4 hours, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)] and recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl ester. -N- {3-[(cyclopropylmethyl) [Amino] -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4- fulvoxamide (0: 28 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.22-0.30 (2 H, m) , 0.52-0.62 (2 H， m)， 1.03-1.20 (1 H, m), 1.47 (9 H, s) 2.05 (3 H, s)， 2.90 (2 H， d, J=6.9 Hz), 3.58 (1 H， br), 6.14 (1 H, dd, J=7.5, 1.8 Hz), 6.49 (1 H, br), 6.55 (1 H, d, J=l.8 Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.27-7.34 (2' H, m)， 7.43-7.51(2 Ή, m), 8.08 (1, H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.22-0.30 (2 H, m), 0.52-0.62 (2 H, m), 1.03-1.20 (1 H, m), 1.47 (9 H, s) 2.05 (2 3 H, s), 2.90 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 3.58 (1 H, br), 6.14 (1 H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.49 (1 H, br), 6.55 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.27-7.34 (2 'H, m), 7.43-7.51 (2 Ή, m), 8.08 (1, H, s)
実施例 88 Example 88
1- tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(ピロリジン- 1-ィルァミノ）カルボニル]フエ 二ル} -5- (4-フノレオ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-力ノレボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-squeezed- 3- [(pyrrolidine- 1- ylamino) carbonyl] phenyl} -5- (4- phaneo mouth phenyl)-1 H-pyrazole-4-power noreboxami The
Figure imgf000377_0001
Figure imgf000377_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボュル }ァミノ） -2-ク口口安息香酸 （83mg) および 1 -ァ ミノピロリジン塩酸塩 (25 mg) を DMF (2 ml)に溶解させ、 N-メチルモルホリ ン （0.026 ml)、 1-ヒ ドロキシベンズイミタ"ゾール（32 mg) および WSC ' HCl (46 mg) を室温で加えた。 室温で 16 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出液：酢酸ェチル /へキサン =2/1→酢酸ェチル）に付して精製して目的物 を減圧濃縮後、 生じた結晶をへキサンで洗浄して、 1-tert-ブチル -N-{4_クロ ロ- 3- [(ピロリジン- 1 -ィルァミノ）カルボ二ノレ]フエニル卜 5- (4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（80 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.79 (1 H, s) , 7.11-7.78 (7 H, m), 8.12 (1 H, s), 9.30 (1 H， s)， 9.83 (1 H， s) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 16 -2-neck-opening benzoic acid (83 mg) And 1-aminopyrrolidine hydrochloride (25 mg) are dissolved in DMF (2 ml), N-methylmorpholine (0.026 ml), 1-hydroxybenzimida “zole (32 mg) and WSC 'HCl After stirring at room temperature for 16 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and then reduced pressure. The residue obtained is purified by subjecting it to silica gel column chromatography 1 (eluent: ethyl acetate / hexane = 2/1 → ethyl acetate) to purify and concentrate the desired product under reduced pressure. Washed with 1-tert-butyl-N- {4_chloro-3-[(pyrrolidine-1-ylamino) carboquinone] phenyl 卜There was obtained 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (80 mg). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 6.79 (1 H, s), 711-7. 78 (7 H, m), 8.12 (1 H, s), 9.30 (1 H, s) s), 9.83 (1 H, s)
実施例 89  Example 89
1-tert -ブチル -N- {4-クロ口- 3- [(ピペリジン- 1-ィルァミノ）カル ニル]フエ 二ノレ }-5- (4-フノレオロフェニノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4 カノレボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-cro-port- 3-[(piperidine- 1-ylamino) carnyl] phe dinore} -5- (4-furooleophenoinole)-1H- pyrazonole-4 canolex The
Figure imgf000378_0001
Figure imgf000378_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5-(4- フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール -4-ィル]力ルポ'二ル}ァミノ）- 2 -クロ口安息 香酸（83 mg) から 1-tert-ブチル -N- {4-ク口口 -3- [(ピペリジン- 1-ィルアミ ' ノ）カルボニル]フェ二ノレ） -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ビラゾール -4-カルボ キサミ ド（76 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] dicarboxylate obtained in Example 16 was obtained. } Amino) 2-Cro-ro-anchospermic acid (83 mg) to 1-tert-Butyl-N- {4-coumarate -3- [(Piperidine- 1-ylami 'no) carbonyl] feninore)- 5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide (76 mg) was synthesized.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39-1.44 (2 H， m), 1.46 (9 H， s), 1.57-1.66 (2 H，， m)， 1.70—1.81 (2 H, m), 2.78-2. ,92 (2 H， m)， 6.96 (1 H， s)， 7.15丄 7.33 (4 H， m), 7.34—7.41' (l.H, m), 7.46 (2 H, dd, J=8.3, 5.1 Hz), 8.07 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.39-1.44 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.57-1.66 (2 H, m), 1.70–1.81 (2 H, m), , 92 (2 H, m), 6.96 (1 H, s), 7.15 to 7.33 (4 H, m), 7.34-7.41 '(lH, m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 8.07 (1 H, s)
実施例 90  Example 90
1-tert -ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(モルホリン- 4-ィルァミノ）カルボニル]フエ 二ル}-5-(4-フルオロフェニル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-coumarate- 3-[(morpholine-4-ylamino) carbonyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000378_0002
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- ({ [1- tert-ブチル -5- (4- フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-クロロ安息 香酸（83 mg) から 1- tert-ブチル -N-{4-ク口口- 3- [(モルホリン- 4-ィルァミ ノ）力ルボニノレ]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボ キサミ ド (91 mg) を合成した。. ' .
Figure imgf000378_0002
In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino) obtained in Example 16 -2-Chloro-savocing perfume acid (83 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-cu-mouth- 3- [(morpholine- 4-y-armino) force von Bonore] feniole} -5- (4 The following compounds were synthesized: -Fluorophenone) -1H-Pyraznole-4-carboxamide (91 mg). '.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 5 ppm 1.38 (9 H, s)， 2.73—2.89 (4 H, m), 3.58-3.72 (4'H, m), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.31-7.47 (3 H, m), 7.59— 7.70 (2 H, ra), 8.14 (1 H, , s)， 9.46 (1 H, s), 9.89 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 1.38 (9 H, s), 2.73-2.89 (4 H, m), 3.58-3.72 (4 'H, m), 7.26 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.31-7. 47 (3 H, m), 7. 59-7. 70 (2 H, ra), 8. 14 (1 H,, s), 9.46 (1 H, s), 9.89 (1 H, s)
実施例 91 . Example 91.
1 - tert-ブチル -N -（4 -ク口口- 3- {[ (4-メチルビペラジン- 1-ィノレ）アミノ]カルボ 二ル}フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-カルポキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-quench-3- {[(4-methylbiperazine- 1-ynore) amino] carboyl} feniole) -5- (4-fluoro-fewile) -1H-Bilazole -4-carpoxamid
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000379_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で られ.た 5-({[l-tert-プチル -5-(4- フルォロ: ェニル） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロロ安息 香酸（83 呵） から l-tert-ブチル -N-(4-クロ口- 3-{[(4-メチルビペラジン- 1- ィル）ァミノ]力ルボニル}フェニル） -5- (4—フルォ口フエニル） 1H—ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（91 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 88, 5-({[l-tert-peptyl-5- (4-fluoro: phenyl) -1H-biazol-4-yl] carboquinone) amidoamine as disclosed in Example 16 was obtained. )-2-Chloro-savory fragrant acid (83 か ら) to l-tert-butyl-N- (4-chloro- 3-{{((4-methylbiperazine- 1-yl) amino} forcebonyl} phenyl) -5 -(4-Fluorophenyl) 1H-pyrazole-4-carboxamide (91 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H, s)， 2.42 (3 H， s)， 2.73-2.86 (4 H, m), 2.95-3.10 (4 H, m), 7.12—7.37 (4 H, m), 7.45 (3 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.73-2.86 (4 H, m), 2.95-3.10 (4 H, m), 7.12-7.37 (4 H, m), 7. 45 (3 H, dd, J = 8.3, 5.5 Hz), 8.06 (1 H, s)
実施例 92 1 - tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4-ヒ ドロキシ -4-フエ二ルビペリジン- 1_ィ ル）力ルボニル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-力ルポ キサミ ド Example 92 1-tert-Butyl-N- {4-small hole-3- [(4-hydroxy 4-phenylbiperidine-1_yl) force rubonyl] phenyl} -5- (4-fluoro hole Phenyl) -1H-Pyrazonole- 4-Power Report
Figure imgf000380_0001
Figure imgf000380_0001
実施例 16で得られた 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォロフエ-二ル）- 1H -ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （0. 2 g) および 4- フエ二ルビペリジン- 4-オール （85 mg) を DMF (5 ml)に溶解させ、 1-ヒ ドロ キシベンズイミダゾール （81 mg) および WSC · HC1 (100 mg) を室温で加えた。 室温で 2 時間撹拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得ら れた残留物をエタノール-へキサンで再結晶して、 1- tert-ブチル -N- {4-ク口 . 口 -3- [ (4-ヒ ドロキシ- 4-フエニルピぺリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フエ二ル卜 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カノ—レボキサミ ド （200 mg) を得た。' 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 46 (9 H, s)， 1. 57-1. 74 (2 H， m) , 5- ({[1-tert-Butyl -5- ( 4 -phorophe-nyl)-1H-pyrazol-4-inole] carboquinone} amino)-2-cro-po benzoate obtained in Example 16 The acid (0.2 g) and 4-pheniperidine-4-ol (85 mg) are dissolved in DMF (5 ml) and 1-hydroxybenzimidazole (81 mg) and WSC · HC1 (100 mg) Was added at room temperature. After stirring for 2 hours at room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized with ethanol-hexane to give 1-tert-butyl-N- {4-Square. Mouth -3- [(4-Hydroxy-4-phenylpiperidine- 1-nore) carbonyl] phenyl 卜 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- cano Revoxamide (200 mg) was obtained. '1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 46 (9 H, s), 1.57-1. 74 (2 H, m),
1. 79-1. 97 (2 H, m) , 2. 07-2. 26 (2 H, m)， 3. 20-3. 42 (2 H, m)， 4. 60-4. 84 (1 H, m)， 6. 87-7. 56 (12 H, m) , 8. 05 (1 H, s) 1. 79-1. 97 (2 H, m), 2. 07-2. 26 (2 H, m), 3. 20-3. 42 (2 H, m), 4. 60-4. 84 ( 1 H, m), 6. 87-7. 56 (12 H, m), 8. 05 (1 H, s)
実施例 93 Example 93
1-tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4-フルォロピペリジン - 1-ィル）カルボニル] フェ二ノレ） -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000381_0001
1-tert-Butyl -N- {4-quant opening-3- [(4-fluoro piperidine-1-yl) carbonyl] feninore)-5-(4- fluoro oral quinone)- 1H-Bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000381_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- ({[1- tert -プチル- 5- (4- フルォ口フェニル） -1H- 1°ラゾール -4-'ィル]力ルボニル}ァミノ）- 2-クロ口安息 香酸（83 mg) から 1- tert-ブチル -N-{4-ク口口- 3- [(4-フルォロピぺリジン- 1- ィノレ）力ルボニル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ル ボキサミ ド（104 mg) を合成した。 '  In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-l ° razole-4-'yl] ylboronyl obtained in Example 16 was obtained. } Amino) -2-Cro-Rose An aromatic acid (83 mg) to 1-tert-Butyl-N- {4-coumarate- 3-[(4-fluoropiperidine- 1-inole) force rubonyl] phi 2 A compound (104 mg) was synthesized. (5) 4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-fulboxylamide (104 mg). '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.70-2.02 (4 H, m)， 3.02-3.71 (4 H, m), 4.89 (1 H, d, J=48.4 Hz), 6.83-6.98 (1 H, m), 7： 05-7.24 (2 H, m), 7.25-7.37 (2 H, m)， 7.40-7.55 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.70-1.02 (4 H, m), 3.02-3.71 (4 H, m), 4.89 (1 H, d, J = 48.4 Hz ), 6.83-6.98 (1 H, m), 7: 05-7. 24 (2 H, m), 7.25-7.37 (2 H, m), 7. 40-7.55 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) )
実施例 94 . Embodiment 94.
1 - tert-ブチル -N- {4-クロロ -3-[ ( { [ (IS, 2R)- 6, 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]へ プタ -2-ィル]メチル }ァミノ）カルボニル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド . '  1-tert-Butyl-N- {4-chloro-3-[({[(IS, 2R) -6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] to penta-2-yl] methyl} amino] carbonyl) carbonyl] Phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide. '
Figure imgf000381_0002
Figure imgf000381_0002
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4- フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2-クロ口安息 香酸 (83 mg) から 1- tert-ブチル -N- {4-クロ口 -3- [( (IS, 2R) -6， 6-ジメチル ビシク口 [3.1.1]ヘプタ -2-ィル]メチル }ァミノ）カルボ二ノレ]フエニル卜 5- (4- フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（80 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (3 H， s)， 1.21 (3 H， s), 1.46 (9 H, s), 1.41-1.45 (1 H， m), 1.55-1.63 -(2 H, m) , 1.82-2.07 (5 H, . m) , 2.19- 2.45 (2 H, m)， 3.44 (2 H, t， J=6.8 Hz), 6.18 ,(1 H， br), 6.83 (1 H, br), 7.17-7.33 (4 H, m), 7.35-7.42 (1 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 8.04 (1 H, s) . In analogy to Example 88, the 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-yl] carboylamino ester obtained in Example 16 was obtained. )-2-Cro-mouth halamic acid (83 mg) to 1-tert-butyl-N- {4- cro-mouth -3- [((IS, 2R) -6, 6-dimethyl) [3.1.1] Hepta-2-yl] methyl} amino) carbo xino] phenyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (80 mg) was synthesized. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.07 (3 H, s), 1.21 (3 H, s), 1.46 (9 H, s), 1.41-1.45 (1 H, m), 1.55-1.63-( 2 H, m), 1.82-2.07 (5 H, .m), 2.19-2.45 (2 H, m), 3.44 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.18, (1 H, br), 6.83 (1 H, br), 7.17-7.33 (4 H, m), 7. 35-7. 42 (1 H, m), 7. 47 (2 H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 8.04 (1 H, s).
実施例 95 Example 95
1- tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3_({[(1R， 2R,,3R)- 2， 6, 6-トリメチルビシク口  1-tert-Butyl-N- [4-Hu]-3_ ({[(1R, 2R ,, 3R)-2, 6, 6-trimethylbiquic mouth
[3.1.1]ヘプタ- 3-ィノレ]アミノ}カルボ二ノレ）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニ ル） - 1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド [3.1.1] Hepta- 3-ynore] amino} carboquinone) phenyl]-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-force ruboxamide
Figure imgf000382_0001
Figure imgf000382_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- '({[1- tert-ブチル -5- (4- フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール -4 ィル]カルボ二ノレ）アミノ） -2 -ク口口安息 リ  Analogously to Example 88, 5-(([[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4 -yl] carboquinone) amino obtained in Example 16) -2-Ku mouth rest
香酸（83 mg) から 1- tert-ブチル - N- [4-クロ口- 3-({[(lR，2R,3R)-2，6,6-トリ メチルビシク口 [3.1.1]ヘプタ- 3 -ィノレ]アミノ}カルボ二ノレ）フエニル] - 5- (4-フ ルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（91 mg) を合成した。 Saccharic acid (83 mg) to 1-tert-Butyl-N- [4- cromo- 3- ({[(lR, 2R, 3R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] hepta- 3-Inole] amino} carboquinone) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (91 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.87 (1 H, d, J=10.0 Hz), 1.08 (3 H, s), 1.19 (3 H, d， J=7.2 Hz) , 1.24 (3 H, s)， 1.57-1.71 (2 H, m), 1.79—1.92 (2 H, m), 1.94-2.05 (1 H, m)， 2.36-2.51 (1 H, m), 2.60—2.78 (1 H, m), 4.35-4.53 (1 H, m), 6.01 (1 H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (1 H, s)， 7.17-7.39 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.8， 5.2 Hz), 8.04 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.87 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 1.08 (3 H, s), 1.19 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (3 H, 3 H, s), 1.57-1.71 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 1.94-2.05 (1 H, m), 2.36-2.51 (1 H, m), 2.60-2.78 (1 H, m), 4.35-4.53 (1 H, m), 6.01 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.17-7.39 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd , J = 8.8, 5.2 Hz), 8.04 (1 H, s)
実施例 96 1- tert-ブチル -N- [4-クロ口- 3- ({[(IS, 2R，4R)- 1,3, 3-トリメチルビシクロ Example 96 1-tert-Butyl-N- [4-chrome- 3-({[(IS, 2R, 4R)-1, 3, 3-trimethylbicyclo
[2.2.1]ヘプタ -2-ィル]アミノ }力ルボニル）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二 ル） -1H-ピラゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド  [2.2.1] Hepta-2-yl] amino} power rubonyl) fenoyl] -5- (4-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazonol-4-canolevoxamide
Figure imgf000383_0001
Figure imgf000383_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で得られた 5- ({ [1- tert-プチル -5- (4- フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ)- 2-クロロ安息 香酸 (83 tng) から 1 - tert-ブチル - N- [4-クロ口- 3- ({[(1S，2R，4R)-1，3，3-トリ メチノレビシク口 [2.2.1]ヘプタ -2-ィノレ]アミノ}カルボニル）フエニル] -5- (4-フ ノレオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（75 mg) を合成した。  Analogously to Example 88, 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) obtained in Example 16 -2- Chloro-halic acid (83 tng) to 1-tert-butyl-N- [4- black-3- ({[((1S, 2R, 4R) -1, 3, 3- trimethyolebiquic [2.2] .1] Hepta-2-inole] amino} carbonyl) phenyl] -5- (4-fluoro-iophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (75 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.84 (3 H, s)， 1.11 (3 H, s), 1.18 (3 H: s), 1.20-1.33 (4 H, m), 1.45 (9 H, s).: 1.54-1.61 (4 H, m), 1.62—1.85 (4 H, m)， 3.80 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.18 (1 H， d, J=8.9 Hz), 6.84 (1 H, s)，. 7.14 (1 H,' d, J=2.6 Hz), 7.21-7.34 (3— H， m) , 7.46 (2 H, dd, J=8.4, 5.2 Hz),' 7.54 (1 H, dd, J=8.8, 2:5 Hz), 8.03 (1 H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.84 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 1.18 (3 H : s), 1.20-1.33 (4 H, m), 1.45 (9 H, s) s) .: 1.54-1.61 (4 H, m), 1.62 to 1.85 (4 H, m), 3.80 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 6.18 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.84 (1 H, s), 7.14 (1 H, 'd, J = 2.6 Hz), 7.21-7. 34 (3-H, m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz),' 7.54 (1 H, dd, J = 8.8, 2: 5 Hz), 8.03 (1 H, s)
実施例 97  Example 97
1-tert-ブチル -N- {4-クロロ- 3- [(ピリジン- 2-ィルァミノ）カルボニル]フエ二 ノレ） -5- (4-フノレオ口フエ二ル）- 1H -ビラゾーノレ- 4-力ノレボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-chloro- 3-[(pyridine-2-ylamino) carbonyl] phe- nore) -5- (4-fureo mouth physilel)-1H-billazonore- 4- force nore voxami The
Figure imgf000383_0002
実施例 16で得られた 5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル) - 1H-ピ , ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （83 mg) を THF (2 ' ml) に溶解させ、 DMF (1滴） およびォキザリルクロリ ド （0. 023 ml) を室温 で滴下した。 同温度で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣に, 2-アミノビ 5 リジン（19 mg) およびピリジン （2 ml) を加え、 7.0°Cで 3時間撹拌した。 冷却 後、 濃縮し、 残渣を酢酸ェチル -飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得ら . れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：酢酸ェチル /へキ サ =1/1→2/1)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、 生じた結晶をへキサン0 で洗浄して、 1- tert -プチル -N- {4-クロ口- 3 - [ (ピリジン- 2-ィルァミノ）カルボ ニル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (52 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000383_0002
5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pi, razol-4-yl] carboylamino) amino obtained in Example 16- 2- Cleurobenzoic acid (83 mg) was dissolved in THF (2 'ml), DMF (1 drop) and oxalyl chloride (0.223 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, 2-aminobilysine (19 mg) and pyridine (2 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 7.0 ° C. for 3 hours. After cooling, it was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexa = 1/1 → 2/1) The product is purified by concentration under reduced pressure, and the desired product is concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals are washed with hexane 0 to give 1-tert-peptyl-N- {4-chloro-3- [(pyridine-2-ylamino) )) CarboxyI] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (52 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1. 38, (9 H, s)， 7. 06-7. 31 (3 H, m) , 7. 32-7. 50 (3 H, m)， 7. 66 (1 H， dd， J=8. 9, 2. 5 Hz) , 7. 75—7. 95 (2 H, ra) ,5 8. 08-8. 21 (1 H, m)， 9. 92 (1 H, s) , 10.. 94 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1. 38, (9 H, s), 7. 06-7. 31 (3 H, m), 7. 32-7. 50 (3 H, m ), 7. 66 (1 H, dd, J = 8. 9, 2.5 Hz), 7. 75-7. 95 (2 H, ra), 5 8. 08-8. 21 (1 H, m) ), 9. 92 (1 H, s), 10. 9. 94 (1 H, s)
実施例 98  Example 98
卜 tert-ブチノレ- N- {3- [ (シクロプロピルァミノ） ルホニル] -4-メチルフエ二 ル} - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラゾーノレ- 4-力ノレボキサミ ド  Tert tert-Butinol-N- {3-[(Cyclopropylamino) sulfonyl] -4-Methylphenyl}-5- (4-Fluorophenyl)-1H-Bilazonole- 4- Force Noreboxamide
Figure imgf000384_0001
Figure imgf000384_0001
(1) N-シクロプロピル- 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000384_0002
2 -メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （2.0 g) の THF (5 ml) 溶 液をシクロプロピルアミン （0.65 ml) およびトリェチルァミン（1.42 ml) の THF (10 ml) の溶液に氷冷下で加えた。 同温度で 1 時間撹拌した後、 水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから再 結晶することにより N-シクロプロピル- 2-メチル -5-二ト口ベンゼンスルホン アミ ド（1.75 g) を淡黄色結晶として得た。 , 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.46-0.65 (4 H, m), 2.36-2.43 (1 H， m), 2.75 (3 H, s), 5.05 (1 H, br), 7.51 (1 H， d, J=8.7 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.87 (1 H， d, J=2.1 Hz) " (1) N-Cyclopropyl-2-methyl-5-nitrobenzene sulfonamide
Figure imgf000384_0002
A solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroglycolide (2.0 g) in THF (5 ml) in ice-cold solution of cyclopropylamine (0.65 ml) and triethylamine (1.42 ml) in THF (10 ml) added. After stirring at the same temperature for 1 hour, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N-cyclopropyl-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonate (1.75 g) as pale yellow crystals. , 1H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppm 0.46-0.65 (4 H, m), 2.36-2.43 (1 H, m), 2.75 (3 H, s), 5.05 (1 H, br), 7.51 ( 1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 2.1 Hz) "
(2) 5-アミノ- N-シク口プロピル- 2-メチルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000385_0001
実施例 98_(1) で得られた N-シク口プロピル - 2-メチル -5-二ト口ベンゼンス ルホンアミ ド （0.3 g) の酢酸ェチル （8 ml) 溶液に窒素雰囲気下で 10%Pd-C (40, mg)を加えた.。 水素ガスを導入後、 室温で 2時間撹拌した。 触媒をろ過に より除去し、 得られたろ液を減圧濃縮し、. 残渣をへキサンで洗浄することによ り 5-ァミノ- N -シクロプロピル- 2-メチルベンゼンスルホンアミ ド（0.25 g) を 白色結晶として得た。 (2) 5-Amino-N-N-Succiropropyl-2-Methylbenzene Sulfonamide
Figure imgf000385_0001
10% Pd-C under a nitrogen atmosphere in a solution of N-succinylpropyl-2-methyl-5-nitro benzene sulfonamide (0.3 g) obtained in Example 98_ (1) in ethyl acetate (8 ml) Added (40, mg). After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with hexane to give 5-amino-N-cyclopropyl-2-methylbenzenesulfonamide (0.25 g). Obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 0.50-0.60 (4 H, m), 2.22-2.31 (1 H, m), 3.49 (3 H, s)， 3.77 (2 H, br), 4.86 (1 H, br), 6.77 (1 H, dd, J=8.1， 2.7 Hz), 7.08 (1 H, d， J=8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J=2.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) S ppm 0.50-0.60 (4 H, m), 2.22-2.31 (1 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.77 (2 H, br), 4.86 (1 H, br), 6.77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.7 Hz)
(3) 1- tert-ブチル - N- {3- [(シクロプロピルァミノ）スルホ二ル]- 4-メチルフ ェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエ -ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl-N- {3-[(cyclopropylamino) sulfinyl] -4-methylphenyl-2-eno} -5- (4-fluoro-phene-nore) -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000386_0001
Figure imgf000386_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0-.2 g) を THF '(8 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ ΐ) およ びォキザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減 i£濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 98- (2) で得られた 5-ァミノ- N-シクロプロピル- 2 -メチルベンゼンスルホンァミ ド （0.18 g)、 トリェチルァミン （0.32 ml) および THF(5 ml) の溶液に氷冷 下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し だ。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮によ.り得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、 卜 tert-ブチル -N- {3- [(シク口プロピルアミノ）スルホニル] - 4-メチルフエ二ル} - 5 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.35 g) を淡黄色 結晶として得た . ' 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole -4-carboxylic acid (0-.2 g) obtained in Example 2- (2) was converted to THF '(8 ml) Dissolve, DMF (20 μM) and oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 5-amino-N-cyclopropyl-2-methylbenzenesulfonamide (0.18 g) obtained in Example 98- (2), trytilamine (0.32 ml) and THF (5 ml). It was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium acid, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with hexane to give tert tert-butyl -N- {3-[(sicoxypropylamino) sulfonyl]-4-methylphenyl }-5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.35 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.50 - 0.60 (4 H, m), 1.48(9 H, s), 2.20- 2.31 (1 H, m), 2.53 (3 H, s)， 4.88 (1 H, br)， 6.82 (1 H, br)， 7.17 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.23—7.39 (2 H, m), 7.42—7.53 (3 H, m) , 7.60 (1 H， dd， J=8.0, 2.2 Hz), 8.05 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.50-0.60 (4 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.20-2.31 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.88 (1 H, br), 6.82 (1 H, br), 7.17 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.39 (2 H, m), 7.42-7.53 (3 H, m), 7.60 (1 H , Dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.05 (1 H, s)
実施例 99 Example 99
1-tert-ブチル -N- (3- {[シクロプロピル（メチル）ァミノ]スルホニル卜 4-メチル フエニル） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000387_0001
1-tert-Butyl-N- (3-{[cyclopropyl (methyl) amino] sulfonyl 卜 4-methylphenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000387_0001
(1) 5-ァミノ- N-シクロプロピル- N， 2-ジメチルベンゼンスルホンアミ ド'
Figure imgf000387_0002
実施例' 98- (1) で得られた N-シクロプロピル- 2-メチル -5-二トロベンゼンス ルホンアミ ド （0.32 g) を DMF (6 ml) に溶解させ、 氷冷下で水素化ナトリウ ム（65 mg) を加えて 15 分撹拌した。 ヨウ化メチル （0.117 ml) を加え、 1.5 時間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (3:1)〕 により精製し、 次いでへキサンで洗浄することにより、 淡黄色固体 （0.23 g) を得た。 これを 酢 ェチル （5 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd- C (20 mg)を加えた。 水素ガス 導入後、 室温で 3 時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得ら れたろ液を減庄濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-醉酸ェチル (75 :25-67 :33)〕 により精製し 5-ァミノ- N-シクロプ 口ピル- N, 2-ジメチルベンゼンスルホンアミ ド （0.19 g) を無色油状物として 得た。 (1) 5-amino-N-cyclopropyl-N, 2-dimethylbenzenesulfonamide '
Figure imgf000387_0002
Example 1 N-Cyclopropyl-2-methyl-5-nitrobenzeneamide (0.32 g) obtained in 98- (1) was dissolved in DMF (6 ml) and sodium hydride (ice cold) was added under ice-cooling. 65 mg) was added and stirred for 15 minutes. Methyl iodide (0.117 ml) was added and stirred for 1.5 hours. Water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1)], and then washed with hexane to obtain pale yellow. A solid (0.23 g) was obtained. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and 10% Pd-C (20 mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst is removed by filtration, the filtrate obtained is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to give 5- Phamino-N-cyclopropyl-N, 2-dimethylbenzenesulfonamide (0.19 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.58-0.66 (4 H, m), 2.10-2.20(1 H， m), 2.47 (3 H， s), 2.84 (3 H, s), 6.76 (1 H， dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.29 (1 H， d, J-2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.58 to 0.66 (4 H, m), 2.10-2.20 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.84 (3 H, s), 6.76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1 H, d, J-2.4 Hz)
(2) 1- tert-ブチル -N- (3- {[シクロプロピル（メチル）ァミノ]スルホ二ノレ }- 4- メチルフエニル） -5- (4-フルオロフェニル） - 1 H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 1-tert-Butyl-N- (3-{[cyclopropyl (methyl) amino] sulfo dinore} -4-methylphenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000388_0001
Figure imgf000388_0001
実施例 2- (2) で得られた l-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （9.155 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （56 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 2 時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。.この溶液を実施例 99- (1) で得られた 5-ァミノ- N-シクロプロピル- N, 2-ジメチル ンゼンスルホ ンアミ ド （0.16 g)、 トリェチルァミン （0.25 ml) および THF(3 ml) の溶液 に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、 1-tert-ブチル -N-(3- · ([シク口プロピル（メチル）ァミノ]スルホ二ル}- 4-メチル フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-力ルポキサミ ド (0.26 g) を白色結晶として得た。 ― '，  The l-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole -4-carboxylic acid (9.155 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), and DMF was added. (20 μl) and oxalyl chloride (56 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution is a solution of 5-amino-N-cyclopropyl-N, 2-dimethylsulphonamide (0.16 g) obtained in Example 99- (1), trytylamamine (0.25 ml) and THF (3 ml). Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with hexane to give 1-tert-butyl-N- (3-([(2-methylpropylamino) sulfoyl]}). -4-Methylphenonole) -5-(4- fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-powerpoxamide (0.26 g) was obtained as a white crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.60-0.67 (4 H, m), 1.48 (9 H, s)， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.60-0.67 (4 H, m), 1.48 (9 H, s),
2.06-2.17 (1 H, m), 2.52 (3 H， s), 2.84 (3 H, s)， 6.74 (1 H, br),2.06-2.17 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 2. 84 (3 H, s), 6. 74 (1 H, br),
7.15(1 H, d， J=8.4 Hz), 7.26-7.34 (2 H， m)， 7.40-7.51 (4 H, m), 8.05 (1 H, s) 7.15 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.34 (2 H, m), 7.40-7.51 (4 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 100 Example 100
1-tert -ブチル -N- [3- (4-フルォ口べンゾィル）フエ二ノレ] -5 - (4-フルォ口フエ二 ル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- [3- (4-fluorobenzyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000389_0001
Figure imgf000389_0001
Figure imgf000389_0002
Figure imgf000389_0002
(4-フルオロフェニル )(3-ニトロフエニル）メタノン （0.5 g) をエタノーノレ (10 ml)およぴ水 (2.0 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム（0.37 g)お よび鉄 （1.89 g) を加え、 90°Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 齚酵ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチル-へキサンで再結晶することにより（3-ァミノフエ二 . ル）（4-フルオロフェニノレ）メタノン（0.31 g) を黄色結晶として得た。 (4-Fluorophenyl) (3-nitrophenyl) methanone (0.5 g) was dissolved in ethanol (10 ml) and water (2.0 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.37 g) and iron (1.89 g) were added and stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with fermented water, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give (3-aminophenyl) (4-fluoropheninole) methanone (0.31 g) as yellow crystals. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.82 (2 H， br), 6.85—6.91(1 H, ra), 7.05-7.28 (5 H, m)， 7.80-7.88 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.82 (2 H, br), 6.85-6. 91 (1 H, ra), 7.05-7.28 (5 H, m), 7.80-7.88 (2 H, m)
(2) 1-tert-ブチル -N- [3- (4-フルォ口べンゾィル）フエニル] -5- (4-フルォロ フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-N- [3- (4-fluorobenzyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl-2-one) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000389_0003
Figure imgf000389_0003
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.15 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （58 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 100 - (1)で得られた （3-ァミノフエニル）（4-フルオロフェニノレ）メタノン （0.14 g)、 トリェチルァミン （0.24 ml) および- THF (4 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 4時間撹拌後、 .水を加,えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert- ブチル - N- [3- (4-フルォロベンゾィル）フエニル] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.45 g) を白色結晶として得た。 The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole -4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μ 1) And oxalyl chloride (58 μl) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was added to a solution of (3-aminophenyl) (4-fluoropheninole) methanone (0.14 g), triethylamine (0.24 ml) and -THF (4 ml) obtained in Example 100- (1) under ice cooling. It dripped at. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- [3- (4-fluorobenzyl) phenyl]- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.45 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s)， 6.78 (1 H， br), 7.10- 7.51 (10 H， m), 7.75-7.83 (2 H， m), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 6.78 (1 H, br), 7.10- 7.51 (10 H, m), 7.75-7.83 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
実施例 101  Example 101
1二 tert-ブチル -N- [3- (2-フルォ口べンゾィル）フエ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二 ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1 2-tert-Butyl-N- [3- (2-fluorobenzene) quinone] -5- (4-fluoromethane)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000390_0001
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(2-フノレオロフェニノレ） （3-ニトロフエ二ノレ）メタノン （0.5 g) をエタノーノレ (10 ml)および水 （2.0 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム（0.11 g)お よび鉄 （0.57 g) を加え、 90°Cで 5 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンにより（3-ァミノフエ二ル）（2-フルオロフェ ニル）メタノン (0. 31 g) を黄色結晶として得た。 (2-Fnuroolophenole) (3-nitrophenoin) methanone (0.5 g) was dissolved in ethanol (10 ml) and water (2.0 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.11 g) and iron (0.57 g) were added and stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate, Washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to ethyl acetate-hexane to obtain (3-aminophenyl) (2-fluorophenyl) methanone (0.31 g) as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 80 (2 H, br) , 6. 86-6. 92 (1 H, m) , 7. 09-7. 27 (5 H, m) , 7. 45-7. 54 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3. 80 (2 H, br), 6. 86-6. 92 (1 H, m), 7. 09-7. 27 (5 H, m), 7 45-7. 54 (2 H, m)
(2) 1-tert-ブチル -N- [3- (2-フノレオ口べンゾィノレ）フエ二ル] - 5- (4-フノレオ口 フエ二ル）- 1H-ビラゾ一レ- 4-カルボキザミ ド  (2) 1-tert-Butyl-N- [3- (2-furoreo mouth benzole) fenil]-5- (4- furano mouth fern)-1H-bilazo one-4-carboxamide
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'実施例 2- (2)で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾ 一ル- 4-カルボン酸 （0. 23 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （90 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 101- (1)で得られた（3-ァミノフエニル）（2-フルオロ エ^ル）メタノン （0. 22 g)、 トリェチ)レアミン （0. 42 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機灣を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1-tert- ブチル - N- [3- (2-フルォ口べンゾィル）フエ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H- ピラゾール -4-カルボキサミ ド (0. 37 g) を白色結晶として得た。  '1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazolyl-4-carboxylic acid (0.23 g) obtained in Example 2- (2) in THF (3 ml) Then, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (901) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was (3-aminophenyl) (2-fluoroethyl) methanone (0.22 g) obtained in Example 101- (1), triethi) reamine (0.42 ml) and THF (3 ml) The solution was dropwise added under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- [3- (2-fluorobenzimidazole) phenol]- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.37 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 46 (9 H, s) , 6. 76 (1 H, br) , 7. 16 (1 H, t, J=8. 7 Hz) , 7. 20-7. 38 (6 H, m) , 7. 40-7. 59 (5 H， m)， 7. 60-7. 66 (1 H， m) , 8. 06 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 6. 76 (1 H, br), 7. 16 (1 H, t, J = 8. 7 Hz), 7. 20-7. 38 (6 H, m), 7. 40-7. 59 (5 H, m), 7. 60-7. 66 (1 H, m), 8. 06 (1 H, s)
実施例 102 1- tert-ブチノレ- N-[3- (2-ク口 口べンゾィノレ）フエ二ノレ]- 5- (4-フルオロフェニ ノレ） - 1 H -ビラゾーノレ- 4 -カルボキサミ ド Example 102 1-tert-butynore-N- [3- (2- (2] -mouth oral benzole) feninore]-5- (4-fluorophenynore) -1H-billazonore-4-carboxamide
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(3 -ァミノフエニル）（2—クロ口フエニル）メタノン
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(3-Aminophenyl) (2-chlorophenyl) methanone
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(2 -クロ口フエ二ノレ） （3-ニトロフエ二ノレ）メタノン （0.5 g) をェタノ一ノレ （10 mi)および水 （2.0 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム（0.11 g)および 鉄 （0.53 g) を加え、 90°Cで 5 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不 溶物をセライ トろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣を酢酸ェチル -へキサンにより（3-ァミノフ土二ノレ） （2-ク口 Pフエ二 ル）メタノン (0.25 g) を橙色結晶として得た。 (2-nitrophenone) (3-nitrophenone) methanone (0.5 g) was dissolved in ethanol (10 mi) and water (2.0 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.11 g) and iron (0.53 g) were added and stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the insoluble matter was removed by celite filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained by ethyl acetate-hexane was used to obtain (3-amino-futo-binore) (2-cup P-phenyl) methanone (0.25 g) as orange crystals. The
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.80 (2 H， br), 6.86—6.93(1 H, m) 7.05-7.12 (1 H, m)， 7.14—7.26 (2 H， m), 7.30-7.47 (4 H, tn) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.80 (2 H, br), 6.86-6.93 (1 H, m) 7.05-7.12 (1 H, m), 7.14-7.26 (2 H, m), 7.30- 7.47 (4 H, tn)
(2) 1 - tert-ブチル -N-[3-(2-クロ口べンゾィノレ）フエ二ノレ] - 5- (4-フルオロフ ェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-butyl-N- [3- (2-chlorobenzenole) phenyle]-5- (4-fluorophenyl) -1 ニ ル -pyrazole-4-carboxamide
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実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール「4-カルボン酸 （0.15 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （57 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 102 - (1) で得られた （3 -ァミノフエニル）（2-クロロフ ニル）メタノン （0.15 g)、 トリェチルァミン （0.24 ml) および THF (3ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N, 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ^ウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert- ブ ル - N- [3_(2-ク口口 ンゾィル）フエニル] -5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール -4-カルボキサミ ド（0.24 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000392_0003
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bazole “4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (3 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (57 μl) were added dropwise at room temperature The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml) This solution was carried out. The reaction solution was added dropwise to a solution of (3-aminophenyl) (2-chlorophenyl) methanone (0.15 g), triethylamine (0.24 ml) and THF (3 ml) obtained in Example 102- (1) under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with 1 N, hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue obtained by evaporation under reduced pressure By recrystallization with hexane, 1-tert-butyl-N- [3_ (2-Q-mouthed nzoyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) is obtained. Sulfonyl) - IH - give peak Razoru 4 Karubokisami de a (0.24 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.45 (9 H, s)， 6.75 (1 H, br), 7.17— 7： 50 (11 H， m), 7.70-7.76 (1 H, m)， 8.05 (1 H, s) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pm 1.45 (9 H, s), 6.75 (1 H, br), 7.17-7: 50 (11 H, m), 7.70-7.76 (1 H, m), 8.05 (1 H, s),
実施例 103 Example 103
1-tert-プチル- N- {4-ク口口- 3- [(4-フエニルピペラジン- 1-ィル）カルボ二ル]. フエ二ル}- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-tert-Putyl-N- {4-Cuphole-3-[(4-phenylpiperazine- 1-yl) carboyl]. Phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H -Pyrazole-4-carboxamide
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実施例 88と同様にして、 実施例 16で合成した 5-({[1- tert -プチル -5- (4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニル}ァミノ） -2-クロ口安息 香酸（83 mg) から 1- tert-ブチル -N-{4-クロ口- 3- [(4-フエ二ルビペラジン- 1- ィル）カルボニル]フェニル } -5- (4-フルォロフェ二ル）- 1H-ピラゾール- 4 -カル ボキサミ ド (85 mg) を合成した。 1H N R (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 3.02—3.29 (6 H， m), 3.69-3.84 (2 'H, m)， 6.74-7.04 (2 H, m), 7.13—7.31 (3 H, m), 7.34-7.49 (3 H, m)， 7.54-7.73 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 9.89 (1 H, s) In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] forcebonyl} amino) synthesized in Example 16 2-Black mouth restant acid (83 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-black mouth 3-[(4-phenylbiperazine- 1-yl) carbonyl] phenyl} -5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (85 mg) was synthesized. 1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 3.02-3.29 (6 H, m), 3.69-3.84 (2 'H, m), 6.74-7.04 (2 H, m ), 7.13-7.31 (3 H, m), 7.34-7. 49 (3 H, m), 7.54-7. 73 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 9. 89 (1 H, s)
実施例 104 - . Embodiment 104-.
1- tert-プチル -N- [4-ク口口- 3- (ピリジン- 2-ィルカルボ二ノレ）フエ二ノレ] - 5 -（4- フルオロフェニノレ） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド ' 1-tert-Putyl-N- [4-Cuphole- 3- (Pyridine-2-ylcarbowayne) -Fewinore]-5- (4-Fluorofeninore) -1H-pyrazole-4-carboxamide '
Figure imgf000394_0001
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5-ァミノ- 2-ク,ロロ安息香酸 （1.85 g) の THF_ (150, ml) 溶液に二炭酸ジ tert-プチ'ル (5.45 ml) およびトリェチルァミン（3.31 ml) を加え、 64時間 室温で攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル -10%硫酸水素カリウム水 で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 得られた結晶をへキサンおよびジィソプロピルエーテルで順次洗浄し た。 五酸化二リン上で減圧乾燥すると 5-[ (tert-ブトキシカルボニル）アミ ノ] -2-クロ口安息香酸（1.59 g) が白色結晶として得られた。  To a solution of 5-amino-2-g, lolobenzoic acid (1.85 g) in THF_ (150, ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (5.45 ml) and triethylamine (3.31 ml) and stirred at room temperature for 64 hours did. The solvent was distilled off, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous potassium hydrogen sulfate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed successively with hexane and diisopropyl ether. Drying under reduced pressure over phosphorus pentoxide gave 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-chlorobenzoic acid (1.59 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ ppm 1.48 (9 H, s), 7.40 (1 H, d, J=8.9Hz) 7.50-7.59 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=2.5 Hz), 9.65 (1 H, s)， 13.35 (1 H, br) (2) [4-ク口口- 3- (ピリジン- 2-ィルカルボニル）フエ二ノレ]力ルバミン酸 tert—ブチノレ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8.9 Hz) 7.50-7.59 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 9.65 (1 H, s), 13. 35 (1 H, br) (2) [4-Q-O- (3- (pyridine-2-ylcarbonyl) -phenynore] force rubamic acid tert-butynore
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窒素気流中、 _78°Cで 1 -ブチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液、 1.94 ml) を 2-ブロモピリジン （0.33 ml) のェチルエーテル溶液 （10ml) に滴下し、 10 分間同温度で攪拌した。 本溶液に- 78°Cで実施例 104- (1) で得られた 5- [(tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]- 2-クロ口安息香酸（420 mg)、 N，N_カルボ エルジイミダゾール （301 mg)および THF (10 ml) から調製した [4-クロロ- 3- (1H-ィミダゾール- 1-ィルカルボ二ノレ）フエ二ノレ]力ルバミン酸 tert-ブチルを 滴下し、 20分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温で攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（1:2 - 1:1)〕 で精製す ることにより [4-ク口口 -3- (ピリジン- 2 -ィルカルボ ル）フェ二ノレ]力ルバミン 酸 tert-ブチル （53 mg) を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000395_0001
In a nitrogen stream, 1-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 1.94 ml) was added dropwise to a solution of 2-bromopyridine (0.33 ml) in ethyl ether (10 ml) at _78 ° C and stirred at the same temperature for 10 minutes. To this solution at -78 ° C the 5-[(tert-butoxycarboyl) amino] -2-clorobenzoic acid obtained in Example 104- (1) (420 mg), N, N_ carboeldi [4-Chloro-3- (1H-imidazole-l-ylcarbobinole) phe- dinore] tert-butyl rubumamate prepared from imidazole (301 mg) and THF (10 ml) was added dropwise and stirred for 20 minutes . Saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction solution and stirred at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 2 to 1: 1)] to give [4-dichloro-3- (pyridine- 2-Butylcarbophenic acid tert-butyl rubamate (53 mg) was obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s)， 6.67 (1 H， br), 7.33 (1 H， d, J=8.7 Hz), 7.42-7.58 (3 H， m), 7.83-7.97 (1 H， m), 8.13 (1 H， d, J=7.9Hz), 8.68 (1 H， d, J=5.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 6.67 (1 H, br), 7.33 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.58 (3 H, m), 7.83-7.97 (1 H, m), 8.13 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 5.5 Hz)
(3) (5-ァミノ- 2-クロ口フエニル）（ピリジン- 2-ィル）メタノン  (3) (5-Amino-2-chlorophenyl) (pyridine-2-yl) methanone
Figure imgf000395_0002
実施例 104- (2) で得られた [4-ク口口- 3- (ピリジン- 2 -ィルカルボニル）フエ ニル]力ルバミン酸 tert ブチル （53 mg) をトルエン （4ml) に溶解させ、 ト リフルォロ酢酸 （0.06 ml) を加え、 16時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリゥム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると（5-ァミノ- 2-クロロフ ェニル）（ピリジン- 2-ィル）メタノン（37 tng) が淡黄色油状物として得られた。 1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 3.79 (2 H, br), 6.66-6.87 (2 H, m), . 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz) , , 7.40-7.56 (1 H， m), 7.80-7.95 (1 H， m), 8.09 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.70 (1 H, dd, J=3.9， 0.9 Hz)
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A solution of tert-butyl [4- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] forcebalate (53 mg) obtained in Example 104- (2) in toluene (4 ml) was dissolved in trifluoro. Acetic acid (0.06 ml) was added and stirred for 16 hours. Saturated sodium bicarbonate water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave (5-amino-2-chlorophenyl) (pyridine-2-yl) methanone (37 tng) as a pale yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.79 (2 H, br), 6.66-6.87 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz) ,, 7.40-7.56 (1 H , M), 7.80-7.95 (1 H, m), 8.09 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.70 (1 H, dd, J = 3.9, 0.9 Hz)
(4) 1- tert-ブチル - N- [4-クロロ- 3- (ピリジン- 2-ィルカルボ二ノレ）フエエル]- 5 -（4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (4) 1-tert-Butyl-N- [4-chloro-3- (pyridine-2-ylcarboquinone) fuel] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000396_0001
寒施例 79-(3) と同様にして、 実施例 2- (1) で合成した 1- tert-ブチル- 5- (4 -フ ォ口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボン酸 (42 mg)および実施例 104- (3) で合成した（5-ァミノ- 2 -クロ口フエニル）（ピリジン- 2-ィル）メタノン (37 mg) から 1- tert-プチノレ- N- [4-ク口口- 3- (ピリジン- 2-ィルカノレポ二ノレ）フ ェニル ]-5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（42 mg) が得られた。
Figure imgf000396_0001
In the same manner as in the cold example 79- (3), 1-tert-butyl 5- (4-formacetin) -1H synthesized in Example 2- (1) -1H-bilazole-4-carboxylic acid (5-Amino-2-chlorophenyl) (pyridine-2-yl) methanone (37 mg) synthesized from (42 mg) and Example 104- (3) to give 1-tert-putinole-N- [4 There was obtained -42- (pyridine-2-pyrazine-2-le) phenyl] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide (42 mg).
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.24 (2 H， t, J=8.8Hz) 7.33-7.50 (3 H, m), 7.60-7.81 (3 H, tn), 7.99-8.19 (3 H， m), 8.65 (1 H， d, J=4.5 Hz), 9.92 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.24 (2 H, t, J = 8.8 Hz) 7.33-7.50 (3 H, m), 7.60-7.81 (3 H, tn) , 7.99-8.19 (3 H, m), 8. 65 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 9. 92 (1 H, s)
実施例 105 1 - tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4- (ピリジン- 2-ィル）ピぺラジン- 1-ィル）力 ルボニル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド、 Example 105 1-tert-Butyl-N- {4-Quorinal- 3- [(4- (Pyridine-2-yl) piperazin- 1-yl) force rubonyl] phenyl} -5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
Figure imgf000397_0001
Figure imgf000397_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で合成した 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4- フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2 -ク口口安息 香酸（83 mg) から 1-tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4- (ピリジン- 2-ィル）ピぺ ラジン- 1-ィル）カルボ二ノレ]フエ二ル} - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ル- 4-カルボキサミド（85 mg) を合成した。 ,  In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inore] carboyl} amino) -2 synthesized in Example 16 was obtained. -Quose mouth rest Flavour acid (83 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-Quor mouth- 3- [(4- (pyridine- 2-yl) piperazin- 1-yl) The following compound was synthesized: [carbohydrate] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (85 mg). ,
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.19—3.28 (2 H， ra), 3.44-3.80 (6 H, m), 6.59—6.73 (1 H, m)， 6.83 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.41 (3 H, dd, J=5.8, 2.8 Hz), 7.50-7.74 (3 H, m)， 8.12 (2 H, s), .9.90 (1 H, br) 1 H MR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.19-3.28 (2 H, ra), 3.44-3.80 (6 H, m), 6.59-6.73 (1 H, m) , 6.83 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7. 25 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.41 (3 H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.50-7.74 (3 H, m ), 8.12 (2 H, s), .9.90 (1 H, br)
実施例 106  Example 106
1-tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(4- (ピリ ミジン- 2-ィル）ピぺラジン- 1-ィル） カズレポ二ノレ]フェ二ル} - 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-力ノレボキサ  1-tert-Butyl-N- {4-neck-hole- 3- [(4- (pyrimidin- 2-yl) piperazin- 1-yl) edge] 2-phenyl-5- (4-Fuñoreo Mouth Few Dinore)-1 H-Pyrazole-4-Force Nore Voxa
Figure imgf000397_0002
実施例 88と同様にして、 実施例 16で合成した5-({[1- -ブチル-5-(4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニノレ）ァミノ）- 2 -クロ口安息 香酸（83 mg) から 1- tert-ブチル - N- {4-ク口口- 3- [(4- (ピリ ミジン- 2-ィル）ピ ペラジン - 1-ィノレ）カルボニル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H -ピラゾ ール- 4-カルボキサミ ド（106 mg) を合成した。
Figure imgf000397_0002
In the same manner as in Example 88, 5-({[1-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] forcebononere) amino synthesized in Example 16 -Black-roasted perfume acid (83 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-cu-mouth- 3- [(4- (pyrimidin- 2-yl) piperazin-1-inole) carbonyl] Ferrite) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (106 mg) was synthesized.
1H删 R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 3.17—3.27 (2 H，' m), 3.63-3.91 (6 H, , m), 6.66 (1 H， t, J=4.8 Hz), 7.25 (2 H， t, J=8.9 Hz), 7.34-7.48(3 H, m)， 7.55—7.72 (2 H, m)， 8.12 (1 H, s), 8.38 (2 H, d, J=4.7 Hz), 9.90 (1 H, s) 1 H 删 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.17 to 3.27 (2 H, 'm), 3.63-3.91 (6 H,, m), 6.66 (1 H, t , J = 4.8 Hz), 7.25 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.34-7.48 (3 H, m), 7.55-7.72 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.38 (8 2 H, d, J = 4.7 Hz), 9.90 (1 H, s)
実施例 107 Example 107
卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- {3_ [ (4-ヒ ドロキシ -4-フェニルピ ペリジン- 1 -ィノレ）スルホニル] -4-メチルフエ二ル} - 1 H-ピラゾール- 4-カルボキ ザミ ド Tert tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- {3_ [(4-hydroxy -4- phenylpiperidine- 1-inole) sulfonyl] -4- methyl phenylene}-1 H- Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000398_0001
Figure imgf000398_0001
(1) 1- [(2-メチル - 5-二トロフエ二ノレ）スルホニル] -4-フエ二ルビペリジン- 4- オール
Figure imgf000398_0002
(1) 1-[(2-Methyl-5-nitrophenone) sulfonyl] -4-pheniperidine-4-ol
Figure imgf000398_0002
4-ヒ ドロキシ -4-フエ二ルビペリジン （752 mg) 及びトリェチルァミン (0.62 ml) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に氷冷下で、 2-メチル -5-ニト 口ベンゼンスルホニルクロリ ド （1.00 g) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反 応液を 0.5N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒 '留.去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1— 2:3)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン (1： 3)で再 晶し、 1 - [ (2-メチノレ- 5 -二トロフエニル）スルホ二ノレ]- 4 -フヱニル ピぺ. ジ - 4-オール （1.46g) を白色結晶として得た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (1.00 g) was added to a solution of 4-hydroxy-4-phenylbiperidine (752 mg) and trytilamine (0.62 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice-cooling. In addition, it was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into 0.5 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate, After filtration, the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate ( 4: 1-2: 3 )] and then recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3) to obtain 1- [(2-Methinole-5-nitrophenyl) sulfodinore] -4-funynyl pipet. Di-4-ol (1.46 g) was obtained as white crystals.
1H.删 R (300- MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (1 H, s)， .1.83—1.89 (2 H, m), , 2.12-；2.32 - (2 H, m), 2.78 (3 H, s)， 3.18-3.35 (2 H， m), 3.68—3.89 (2 H, m). 7.27-7.34 (1 H, ra) , 7.35-7.43 (2 H, m), 7.43-7.50 (2 H， m), 7.53. (1 H, d, J="-8 3Hz) , 8.31 (1 H, dd， J=8.3, 2.45 Hz), '8.77 (1 H, d, . 1=2.45 Hz) ' 1 H. 删 R (300-MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (1 H, s), .1.83-1.89 (2 H, m) ,, 2.12-; 2.32-(2 H, m), 2.78 (3 H , s), 3.18-3.35 (2H, m), 3.68-3.89 (2H, m). 7.27-7.34 (1H, ra), 7.35-7.43 (2H, m), 7.43-7.50 (2H , M), 7.53. (1 H, d, J = -8 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.3, 2.45 Hz), '8.77 (1 H, d, .1 = 2.45 Hz)'
(2) l-[ (5 -アミノ -2-メチルフエ二ノレ）スノ ボ ル ]-4-フエニルピペリジン - 4- オール
Figure imgf000399_0001
(2) l-[(5-Amino-2-methylphenylonitrile) snobol] -4-phenylpiperidine-4-ol
Figure imgf000399_0001
10%パ ジウム炭素 （50%水含有） （l39.mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液に 窒素 囲 ^下で、 実施例 107 -（1) で得られた 1-[(2-メチル -5-ニトロフエ二 、 ノレ）スノレボニル] 4 -フエニルピペリジン- 4 -ォー レ（1.' 2 g) 酢酸ェチル (15 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ 過により 去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣 酢酸ェチルー n-へキサン ^ ¾)で再結晶し、 1-[(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホ二ル]- 4-フエニル ピペリジン- 4-オール（1.3 g) を白色結晶として得た。 Nitrogen enclosed ^ below into acetate Echiru (10 ml) suspension of 10% Pas indium carbon (50% water-containing) (l 39 .mg), Example 10 7 - (1) obtained in 1 - [( Add 2-methyl-5-nitrophenyle, nore) sunolebonyl] 4-phenylpiperidine 4-ole (1. '2 g) solution of ethyl acetate (15 ml) and stir at room temperature under hydrogen atmosphere for 4 hours did. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethyl acetate-n-hexane ^ 3⁄4), and 1-[(5-amino-2-methylphenyl) -sulfonyl] -4-phenylpiperidine- 4-ol (1.3 g) as white crystals. Obtained.
" 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (1 H, s), 1.77—1.83 (2 H, m), 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.43 (1 H, s), 1.77 to 1.83 (2 H, m),
2.08—2.28 (2 H, m), 2.52 (3 H， s)， 3.05—3.24 (2 H， m), 3.61—3.84 (4 H, m), 6.77 (1 H, dd, J=8.10， 2.64 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.27— 7.33 (2 H, m), 7.37(2 H， t, J=7.44 Hz), 7.42-7.49 (2 H, m) (3) 1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフヱニル）-1^-{3-[(4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二 ル ぺリジン- 1-ィル）スルホ二ル]- 4-メチルフエ二 , - 1H -ビラゾール -4-カル ボキサミ ド 2.08-2.28 (2 H, m), 2.52 (3 H, s), 3.05-3.24 (2 H, m), 3.61-3.84 (4 H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 8.10, 2.64 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8. 10 Hz), 7.27-7.33 (2 H, m), 7. 37 (2 H, t, J = 7.44 Hz), 7.42-7.49 (2 H, m) (3) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1 ^-{3-[(4-hydroxy-4-phenylperidine- 1-yl) sulfoyl]-4- Methyl huedi,-1 H-Bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000400_0001
実施例 2-(2)で得られた 1-tert -ブチル- 5- (4 -フルオロフェニノレ）- 1H-ビラ ゾ^ール -4-カルボン酸 （151 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.02 ml) の!テトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.50 ml) を加え 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶かし、 実施例' 107 - (2)で得られた 1-[ (5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ） スルホニル] -4-フエ二ルビペリジン- 4-ォ一ノレ （200mg) 及び,トリェチルァミン (0.63 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで '袖出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム 液及び飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒： ηΓへキサン一酢酸ェチル (3:2— 1:4)〕 精製後、 メタノール一クロ口ホルム一 n-へキサン（1:9:10)で再結晶し、 1- 1：1-ブチル-5-（4-フルォ1¾フェニノレ）- {3-[(4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルピぺ 、 リ\ジン- 1 -ィノレ）スルホ二ル]- 4-メチルフエ二ル} - 1 H -ビラゾール -4 -力ルボキサ ミ ド （120.9 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000400_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluoropheninole) -1H-bimidazole 4-carboxylic acid (151 mg) and で, Ν-dimethylform obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.50 ml) was added to a solution of amide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to give 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4-phene obtained in Example 107- (2). To the solution was added 2-biperidine-4-one (200 mg) and triethylamine (0.63 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. After the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: Γ Γ hexane monoethyl acetate (3: 2 1: 1: 4)], it is purified again with methanol monochloroform 1 n-hexane (1: 9: 10) Crystallized, 1- 1: 1-Butyl-5- (4-fluoro13⁄4 pheninole)-{3-[(4-hydroxy-4-phenypipe, lysine-1-enole) sulfoyl] -4-methylphenyl}-1 H-birazole-4-power ruboxamide (120.9 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s) , 1.63-1.71 (2 H, m) , 1.85-1.93 (2 H, m)， 2.52 (2 H, t, J=13.2 Hz), 3.49 (2 H， d, J=13.2 Hz), 7.23-7.38 (6 H， m), 7.39—7.44 (3 H, m)， 7.44 (1 H, d, J=2.45 Hz), 7.76 (1 H， dd, J=8.10, 2.45 Hz), 8.10 (1 H， d， J=2.45 Hz)， 8.13 (1 H， s) 融点： 250.7-251.4°C (分解） 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.63-1. 71 (2 H, m), 1.85-1. 93 (2 H, m), 2.52 (2 H, t, J = 13.2 Hz ), 3.49 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 7.23-7.38 (6 H, m), 7.39-7.44 (3 H, m), 7.44 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 7.76 (7 1 H, dd, J = 8.10, 2.45 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 8.13 (1 H, s) Melting point: 250.7-251.4 ° C. (decomposition)
実施例 108 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -N - {4-メチル- 3- [ (4-フエニルピぺリ ジン， 1-ィノレ）スルホニル]フエ二ル}-111-ビラゾール -4-カルボキサミ ド Example 108 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine, 1-inore) sulfonyl] phenyl} -111-bilazole-4 -Carboxamide
Figure imgf000401_0001
Figure imgf000401_0001
4-フエ二ルビペリジン （733 mg) 及びトリェチルァミン （0.63 ml) のテト ラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2-メ ル -5-ニトロベンゼンスルホユルク口 リ ド（1.07 g) を加え、 室温で 2'時間撹袢した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N埤酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェ チル (4:1— 2:3)〕/で精製後、 酢酸ェチル一n -へキサン （1:3) で再結晶し、 1 - [(2-メチル -5-ニトロフエ二ノレ）スルホ二ル]- 4-フエニルピペリジン（781 mg) を白色針状結晶と.して得た。 To a solution of 4-phenylbiperidine (733 mg) and triethylamine (0.63 ml) in tetrahydolofuran (10 ml) was added 2-methyl-5-nitrobenzene sulfocurd (1.07 g) and allowed to stand at room temperature for 2 'hours. Stir. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with 1 N oxalic acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off. I left it. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1- 2: 3)] /, and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 1 -[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] -4-phenylpiperidine (781 mg) was obtained as white needles.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.73—1.88 (2 H, m), 1.93-1.98 (2 H， m)， 2.63 (1 H， tt, J=12.3, 3.5 Hz), 2.78 (3 H, s) , 2.83—2.92 (2 H, m), 3.92-3.97 (2 H， m), 7.16—7.24 (3 H, m), 7.28-7.35 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=8.3Hz) , 8.31 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.5 Hz) (2) 4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）スルホ二ノレ]ァニリン
Figure imgf000401_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （98 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例' 108 -（1) で得られた 1-[(2-メチル - 5-ニトロフエ二 ル）スルホ二ル]- 4-フエ二ルビペリジン（734 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 溶液 を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過により 除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.73 to 1.88 (2 H, m), 1.93-1.98 (2 H, m), 2.63 (1 H, tt, J = 12.3, 3.5 Hz), 2.78 (3 H , s), 2.83-2.92 (2 H, m), 3.92-3.97 (2 H, m), 7.16-7.24 (3 H, m), 7.28-7.35 (2 H, m), 7.54 (1 H, d) , J = 8.3 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.5 Hz) (2) 4-Methyl-3-[(4-phenylpyridine) -Air) Sulfo 2 Nore] Anyrin
Figure imgf000401_0002
A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (98 mg) in ethyl acetate (10 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1-[(2-methyl) obtained in Example 108- (1). A solution of 5-nitrophenyl) sulfinyl] -4-phenylbiperidine (734 mg) in ethyl acetate (10 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the remaining 3⁄4
〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3— 1:9)〕 で精製し、 4-メチル- 3 - [(4-フエ二ルビベリジ ^-1-ィル）スルホ二ノレ]ァニリン （678 mg) を無色液体 として得た。 , [Developing solvent: n-Hexanemonoacetic acid (7: 3 to 1: 9)] to purify, 4-methyl-3-[(4-phenyl biberidi ^ -1-yl) sulfodinore] anilin (678 mg) was obtained as a colorless liquid. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.70-1.80 (2 H, m), 1.85-1.94 (2 H, m)， 2.53 (3 H, s), 2.54-2.62 (1 H, m), 2.72 (2 H, td, J=12.1， 2.6 Hz), 3.75 (2 H, br), 3.87 (2 H, d, J=12.1 Hz), 6.77 (1 H, dd， J=8.1, 2.54 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.15-7.25 (3 H， m), 7.27-7.34 (3 H, m) (3) 1-tert -ブチル - 5- (4-フルォロフェ ル）- N- {4-メチル- 3- [ (4-フエニルピ ペリジン- 1-ィノレ）スルホニル]フエニル卜 1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.70-1.80 (2 H, m), 1.85-1.94 (2 H, m), 2.53 (3 H, s), 2.54-2.62 (1 H, m), 2.72 (2H, td, J = 12.1, 2.6 Hz), 3.75 (2H, br), 3.87 (2H, d, J = 12.1 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.54 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.25 (3 H, m), 7.27-7.34 (3 H, m) (3) 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)- N- {4-Methyl- 3- [(4-phenylpyridine 1-inole) sulfonyl] phenyl 1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000402_0001
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実施例 2- (2) で得られた 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ビラ ゾール -4 -力ルボン酸 (200 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.04 ml) の テトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.666 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン（10 ml) に溶かし、 実施例 108- (2) で得られた 4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリ ジン- 1-ィル）スルホニル]ァニリン （252.0 mg) のテトラヒ ドロフラン（10 ml) 溶液及びトリェチルァミン （0.83 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を水-酢酸ェチルの混合液にあけ、 析出した沈殿をろ取し、 10%炭酸水素ナト リゥム水溶液及び水で洗浄し、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N- {4- メチル- 3 - [ (4-フエニルピぺリジン- 1-ィル）スルホ二ノレ]フェニル卜 1H-ピラゾ ール- 4-カルボキサミ ド（268.4 ml) を白色結晶として得た。 1-tert-peptyl-5- (4-fluoropheninole) -1H-birazole-4-fulvic acid (200 mg) and で, Ν-dimethyl formamide obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.666 ml) was added to a solution of (0.04 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The 4-methyl-3-[(4-phenylperidin-1-yl) sulfonyl obtained in Example 108- (2) is dissolved. A solution of aniline (252.0 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and triethylamine (0.83 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into a mixture of water and ethyl acetate, and the deposited precipitate is collected by filtration, washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N. - {Four- Methyl 3-[(4-phenylpiperidin-1 -yl) sulfo dinore] phenyl 1H-pyrazole-4-carboxamide (268.4 ml) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.52—1.67 (2 H, m), 1.76-1.89 (2 H, ra), 2.58-2.70 (3 H, m), 3.69 (2 H, d, J=ll.9 Hz), 7.15-7.37 (8 H, m), 7.39-7.47 (2 H, m), 7.81' (1 H， dd, J=8.4， 2.2 Hz) 8.07 (1 H, d, J=2.2Hz) , 8.14 (1 H, s)， 9.91 (1 H, s) - 実施例 109 , , 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52-1.67 (2 H, m), 1.76-1.89 (2 H, ra), 2.58-2.70 (3 H, m) , 3.69 (2 H, d, J = 11. 9 Hz), 7.15-7.37 (8 H, m), 7.39-7.47 (2 H, m), 7.81 1 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz 8.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.91 (1 H, s)-Examples 109, ,,
5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ル}ァミノ）- 2 -フルォロ安息香酸メチル 5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynole] forcebo-l-amino-) amino-2-methyl fluoro benzoate
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1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボン酸 (2.95 g)、 5-ァミノ- 2-フルォロ安息香酸メチル（Platz, M.S. et al. J. Org. Chem. 1990, 55,- ' 2034) (1.58 g) を DMF (30 ml)およびジクロロメタン  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-sulfonic acid (2.95 g), methyl 5-amino-2-fluorobenzoate (Platz, MS et al. J. Org. Chem. 1990, 55- 2034) (1.58 g) in DMF (30 ml) and dichloromethane
(30ml) に溶解させ、 Nメチルイミダゾ ル （0.89 ml) および WSC (2.15 g) を室温で加えた。 同温度 C 64 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残留物にイソプロピルエーテルを加 え、 生じた結晶をろ取し、 イソプロピルエーテルで洗浄すると、 5-({[l-tert- ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ノレ }ァミノ）- 2-フルォロ安息香酸メチル（4. Olg) が白色結晶として得られた。 It was dissolved in (30 ml) and N methyl imidazole (0.89 ml) and WSC (2.15 g) were added at room temperature. After stirring at the same temperature C for 64 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organics were washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue obtained is added isopropyl ether, and the resulting crystals are collected by filtration and washed with isopropyl ether to give 5-({[l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H] -Pyrazole -4-inole] ル} ァ ァ))) フ ル フ ル フ ル フ ル フ ル フ ル フ ル フ ル フ ル 4. 4. (4. Olg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 3.90 (3 H， s), 6.72 (1 H: br), 7.01 (1 H, dd, J=10.1, 8.9 Hz), 7.32 (2 H, t, J=8.5 Hz), 7.43- 7.57 (4 H, m)， 8.06 (1 H, s) 実施例 110 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.72 (1 H: br), 7.01 (1 H, dd, J = 10.1, 8.9 Hz), 7.32 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 7.43-7.57 (4 H, m), 8.06 (1 H, s) Example 110
5- ( { [ l.-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボ 二ル}ァミノ） - 2-フルォロ安息香酸 ―  5- ({[l.-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] dibasic} amino) -2-fluorobenzoic acid-
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実施例 109で合成した 5- ({[1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-フルォロ安息香酸メチルの THF(50 ml)およびメタノール （50 ml)の溶液に 1N水酸化ナトリゥム （11.6 ml) を加 え、 3時間加熱還流した。 冷却後、 1 N塩酸 （U.6 ml)を加え濃縮した。 残留 物に水を加え、 生成した結晶をろ取し、 水、 へキサンで順次洗浄した後、 五酸 化二リン上で減圧乾燥し、 5- ({[1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H - ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-フルォロ安息香酸（3.72 g) が白 結晶として得られた。  The THF (methyl 5-fluoro {monobenzoate) 2-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -synthesized in Example 109 was used. To a solution of 50 ml) and methanol (50 ml) was added 1N sodium hydroxide (11.6 ml) and heated to reflux for 3 hours. After cooling, 1 N hydrochloric acid (U. 6 ml) was added and concentrated. To the residue is added water, and the formed crystals are collected by filtration, washed successively with water and hexane, and then dried over diphosphorus pentaphosphate under reduced pressure to give 5-({[1-tert-peptyl-5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo nino) amino) -2-fluorobenzoic acid (3.72 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.39 (9 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=10.6, 9.0 Hz), '7.25 (2 H, t, J=8.9 Hz),. 7.36-7.48 (1 H, m) 7.67-7.87 (1 H， m), 8.11 (1 H, dd, J=7.1, 3.3Hz) , 8.13 (1 H, s), 9.85 (1 H, s) ' 実施例 111 ' 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.39 (9 H, s), 7.18 (1 H, dd, J = 10.6, 9.0 Hz), '7.25 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.36-7.48 (1 H, m) 7.67-7.87 (1 H, m), 8.11 (1 H, dd, J = 7.1, 3.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.85 (1 H, s) 'Example 111'
1-tert -プチノレ- N-[4-フルォロ- 3- (モルホリン- 4-ィノレカノレボニノレ）フエニル] - 5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  1-tert-putinole-N- [4-fluoro-3- (morpholine-4-inolecanoreboninole) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazonole-4-carboxamide
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実施例 88と同様にして、 実施例 110で合成した 5-({[1- tert-ブチル -5-(4 - フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -2-フルォロ安 息香酸（80 mg) から 1- tert-ブチル -N- [4-フルォロ- 3- (モルホリン- 4-ィルカ ルボニル）フェ二ノレ] -5 -（4-フルォ口フ―ェニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド (82 mg) を合成した。
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In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-ynore] carboinole} amino) -2 synthesized in Example 110 -Fluoro-anchored fragrant acid (80 mg) to 1-tert-butyl-N- [4-fluoro- 3- (morpholine-4-ylca carbonyl) phenoxy]-5-(4- fluorophenyl) The 1 H-pyrazole -4- fulvoxamide (82 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s)， 3.23—3.37 (2 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.23-3.37 (2 H, m),
3.56-3.67 (2 H, m), 3.72-3.81 (4 H， m), 6.82 (1 H, br), 6.95 (1 H, t,3.56-3.67 (2 H, m), 3.72-3. 81 (4 H, m), 6.82 (1 H, br), 6.95 (1 H, t,
J=8.9Hz) , 7.09—7.20 (1 H, m)， 7.23 (1 H, dd, J=5.8, 2.7 Hz), 7.28—7.34J = 8.9 Hz), 7.09-7.20 (1 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.28-7.34
(2 H, m)， 7.47 (2 H， dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.04 (1 H, s), (2 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.04 (1 H, s),
実施例 112 Example 112
卜 tert-ブチル -N- {4-フルォロ- 3- [(4-フルォロピペリジン- 1-ィル）カルボ二 ノレ]フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド Tert tert-Butyl-N- {4-fluoro-3- [(4-fluoropiperidine- 1-yl) carbodi nore] feninore) -5- (4-fluoro fluoro)-1H -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000405_0001
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実施例 '88と同様にして、 実施例 1.10で合成した 5- ({ [1- tert -プチル- 5- (4- フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ノレ }ァミノ） - 2 -フルォ口安 息香酸（80 mg) から 1- tert-ブチル -N- {4-フルォロ- 3- [(4-フルォロピペリジ ン -1 -ィノレ）カルボニル]フエ-ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ピラゾール- 4- カルボキサミ ド（61 mg) を合成した。  Example 5- (5-[{[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-enore) -1H-pyrazole-4-inole], which was synthesized in Example 1.10 in the same manner as Example 88. } Amino- (2-amino) -fulcolate (80 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-fluoro- 3-[(4-fluoropiperidin-1 -inole) carbonyl] phenyl}- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (61 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.73—2.03 (4 H, m)， 3.14-3.70 (3 H, m), 3.93-4.13 (1 H， m), 4.72-5.06 (1 H, m), 6.88 (1 H， br), 6.94 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.07—7.26 (2 H, m), 7.27-7.35 (2 H, m), 7.42-7.53 (2 H, m), 8.04 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.73-2.03 (4 H, m), 3.14-3.70 (3 H, m), 3.93-4.13 (1 H, m), 4.72 -5.06 (1 H, m), 6.88 (1 H, br), 6.94 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 7.07-7.26 (2 H, m), 7.27-7.35 (2 H, m), 7.42-7.53 (2 H, m), 8.04 (1 H, s)
実施例 113 l-tert-ブチル - N- {4-フルォロ- 3- [(4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルビペリジン- 1 -ィ ノレ）カルボ二ノレ]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ピラゾール -4-力ルボ キサミ ド ' Example 113 l-tert-Butyl-N- {4-fluoro- 3-[(4-hydroxy- 4-phenyl-biperidine- 1-nore) carboquinone] phenyl} -5- (4-fluoro-phene) Nyl)-1 H-pyrazole-4-power ruboxamide '
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寒施例88と同様にして、 実施例 110で合成した 5- ({[1- tert -プチル- 5- M - フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ） -2-フルォ口安 息香酸（80 mg) から l-tert-プチル- N- {4-フルォロ- 3- [(4-ヒ ドロキシ -4-フエ 二ルピぺリジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ル} -5- (4-フルォロフエニル） -1H - ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（110 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 88 , 5 -({[1-tert-peptyl- 5 -M-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino synthesized in Example 110 -Fluoro-mouth fragrant acid (80 mg) to l-tert-peptyl-N- {4-fluoro- 3- [(4-hydroxy -4-phenylpiperidine- 1-yl) carbonyl] フNil} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (110 mg) was synthesized.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s)， 1.66-1.92 (3 H， m),1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.61-1.92 (3 H, m),
2.06-2.20 (1 H, m), 3.22—3.69 (3 H, m), 4.60-4.74 (1 H, m), 6.94 (1 H， t， J=8.9Hz) , 6.97 (1 H, br), 7.13—7.33 (5 H, m), 7.38 (2 H, t, J=7.4 Hz), 7.42-7.52, (4 H, m)， 8.04 (1 H， s) ' 2.06-2.20 (1 H, m), 3.22-3.69 (3 H, m), 4.60-4.74 (1 H, m), 6.94 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 6.97 (1 H, br) , 7.13-7.33 (5 H, m), 7. 38 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 7.42-7.52, (4 H, m), 8.04 (1 H, s) '
実施例 11'4 . Example 11'4.
N- [3- (7-ァザピシク口 [2.2.1]ヘプタ- 7-ィルカルボ二ル）- 4-フルオロフェニ ル] -卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ N- [3- (7-azapicic mouth [2.2.1] hepta-7-ylcarboyl) -4-fluorophenyl]-卜 tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-power rubokusami
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実施例 88と同様にして、 実施例 110で合成した 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4- フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォ口安 息香酸 (80 mg) から N- [3- (7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 7-ィルカルボ二 ノレ） -4-フルォ口フエニル] -1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾ ール -4-カルボキサミ ド（80 mg) を合成した。
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In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inore] carboylamino) -synthesized in Example 110. 2-Fluoro-restorative acid (80 mg) to N- [3- (7-azabic [2.2.1] hepta- 7-ylcarbo nore) -4- fluoro-phenyl] -1- tert-butyl- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide (80 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 1.48-1.61 (4 H, m) , 1.70-2.00 (4 H, m), 3·ヌ 2- 3.91 (1 H, m), 4.75 (1 H， t， J=4.5 Hz), 6.91 (1 H， s)， 6.95 (1 H, t, J=9.0 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=5.8, 2.7 Hz), 7.22-7.35 (3 H， m), 7.46 (2 H, dd, J=8.5, 5.3 Hz), 8.05 (1 H, s) 実施例 115 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.48-1.61 (4 H, m), 1.70-2.00 (4 H, m), 3-n 2- 2-91 (1 H, m) ), 4.75 (1 H, t, J = 4.5 Hz), 6. 91 (1 H, s), 6. 95 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 7. 16 (1 H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz) , 7.22-7.35 (3 H, m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 8.05 (1 H, s) Example 115
N - [3_(7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 7-ィルカルボ二ル）- 4-ク口口フエニル] - 1 - tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール -4-力ルポキサミ ド  N- [3_ (7-azabiscyl port [2.2.1] hepta-7-ylcarboyl) -4- (4) phenyl] -1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole- 4-power report
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実施例 '88と同様にして、 実施例 1.6で合成した 5- ({ [1- tert -プチル -5- (4- フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）- 2-クロ口安息 香酸（83 mg) から N- [3-(7-ァザビシクロ [2.2.1Jヘプタ- 7-ィルカルボニル） - 4 -クロ口フエニル] -1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（89 mg) を合成した。
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Example 5- (5-[{[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino synthesized in Example 1.6 in the same manner as in Example 88. )-2-Cro-mouth halamic acid (83 mg) to N- [3- (7-azabicyclo [2.2.1 J hepta- 7-ylcarbonyl) -4- 4-coroport phenyl] -1-tert-butyl -5- ( A 4-fluoro-bisquinone) -1H-pyrazole-4-carboxamide (89 mg) was synthesized.
1H 匪 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.48-1.59 (4 H, m), 1.71-1.97 (4 H, m), 3.66 (1 H， t, J-4.5 Hz), 4.79 (1 H， t, J=4.6 Hz), 6.83 (1 H, br)， 7.06 (1 H, d， J=2.5 Hz), 7.11-7.18 (1 H, m), 7.18—7.24 (1 H, tn), 7.28—7.35 (2 H, m), 7.48 (2 H， dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.07 (1 H: s) 実施例 116 1 H 匪 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.48-1.59 (4 H, m), 1.71-1.97 (4 H, m), 3.66 (1 H, t, J-4.5 Hz), 4.79 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 6.83 (1 H, br), 7.06 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 711-7.18 (1 H, m), 7.18-7.24 (1 H, tn), 7. 28-7. 35 (2 H, m), 7. 48 (2 H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.07 (1 H: s) Example 116
1-tert ブチル- N-{4-ク口口- 3- [(4_ヒ ドロキシ -4-メチルビペリジン- 1-ィル） 力ルポニル]フェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド、 ―  1-tert-Butyl-N- {4-small hole-3-[(4_hydroxy 4-methylbiperidine-1-yl) 1'-hydroxyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole -4-carboxamide,-
Figure imgf000408_0001
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実施例 88- (3)と同様にして、 実施例 16で合成した 5- ({[1-tert-ブチル - 5 - (4 -フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ク口口 安息香酸（83 mg) から 1- te t -ブチル -N- {4-クロ口-3 -[(4 -ヒ ドロキシ -4-メチ ノレピぺリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フェ二 レ} -5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド（76 mg) を合 した。 In the same manner as in Example 88- (3), 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inore] carbonone synthesized in Example 16} Amino) - 2-click every mouth acid from (83 mg) 1-te t - butyl -N- {4- black port - 3 - [(4 - human Dorokishi 4 methylol Norepi Bae lysine - 1- Inore) [Carboquinone] phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (76 mg) was combined.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (3 H, s) 1.46 (9 H， s), 1.56- 1.76(4 H， m), 3.07-3.49 (3 H， m), 4.26-4.44 (1 H, m), 6.91—7.36 (5 H, m), 7.40-7.54 (2. H, m) , 8.06 (1 H, d, J=2.5 Hz) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.31 (3 H, s) 1.46 (9 H, s), 1.56- 1.76 (4 H, m), 3.07-3. 49 (3 H, m), 4.26-4. 44 ( 1 H, m), 6.91-7.36 (5 H, m), 7. 40-7.54 (2. H, m), 8.06 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
実施例 11" , :  Example 11 ",:
1-tert-ブチル -N- {3- [(シクロプロピルメチル）（メチル）ァミノ]- 4-メチルフエ 二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -力ルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {3-[(cyclopropylmethyl) (methyl) amino] -4-methylphenyl dinore} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-force ruboxamide
Figure imgf000408_0002
Figure imgf000408_0002
実施例 87で得られた 1 - tert-ブチル - N- {3 - [(シク口プロピルメチル）ァミ ノ] -4-メチルフェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキ サミ ド（70 mg) および炭酸カリゥム （35 mg) の DMF (5 ml) 溶液にヨウ化メ チル （12 Ail). を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで 乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を-シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (87 :13-80 :20)〕，により精製しへキサンで洗 浄することにより、 1-tert-プチル- N- {3- [(シクロプロピルメチル）（メチル）ァ ミノ]- 4-メチルフェ二ノレ } -5- (4-フルォロフェ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボ キサミ ド (57 mg) を白色結晶として得た。 1-tert-Butyl-N- {3-[(siccylpropylmethyl) amino] -4-methylpheninorate} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole obtained in Example 87 -4-Carboxy Methyl iodide (12 Ail). Was added to a solution of samide (70 mg) and potassium carbonate (35 mg) in DMF (5 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)], and the residue is washed with hexane to give 1-tert-butyl-N- {3-[(Cyclopropylmethyl) (methyl) amino] -4-methylphenonole} -5- (4-fluoropheninole) -1H-bilazole-4-carboxamide (57 mg) as white crystals Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.05-0.13 (2 H, m),0.42— 0.52 (2 H， m), 0.80-0.92 (1 H, m)， 1.47 (9 H, s)， 2.21 (3 H, s), 2.64 (2 H， d, J=6.3 Hz),.2.70 (3 H, s)， 6.46-6.55 (2 H, m), 6.91—6.97 (2 H, m) , 7.26-7.33 (2 H， m)， 7.45-7.60 (2 H; tn), 8.08 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.05-0.13 (2 H, m), 0.42-0.52 (2 H, m), 0.80-0.92 (1 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.64 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 2.70 (3 H, s), 6.46-6.55 (2 H, m), 6.91-6.97 (2 H, m), 7.26 -7.33 (2 H, m), 7.45-7. 60 (2 H; tn), 8.08 (1 H, s)
実施例 118 , Example 118,
5- [2- (ァミノ力ルボニノレ） -4-フノレオ口フエ二ノレ] - 1- tert-ブチル - N- [4-メチノレ- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホ-ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ K 5- [2- (Amino-power von Bonore) -4- furaneo mouth 二 ノ]-1-tert-Butyl-N- [4- methinole-3-(morpholine-4-ylsulfo-nore) phenylene]-1H -Pyrazole-4-carboxami K
Figure imgf000409_0001
実施例 66 で得られた 2- [1- tert-ブチル -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン _4_ ィルスルホニル）フェニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール -5-ィノレ] -5-フ ルォロ安息香酸（1.3 g)、 WSC (0.86 g) および HOBtアンモニゥム塩 （0.86 g) の DMF (20 ml) 溶液を室温で 2 日間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- [2 -（ァミノカルボ- ノレ） -4-フルォ口フエニル] -1- tert-ブチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィル スルホ二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（1.11 g) を白色結晶 として得た。 -
Figure imgf000409_0001
2- [1-tert-Butyl -4-({[4-methyl-3- (morpholine_4_ylsulfonyl) phenyl] amino} rubonyl) -1H-pyrazole-5-inole] obtained in Example 66 A solution of fluorobenzoic acid (1.3 g), WSC (0.86 g) and HOBt ammonium salt (0.86 g) in DMF (20 ml) was stirred at room temperature for 2 days. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Obtained The residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- [2- (aminocarbo-nore) -4-fluorophenyl] -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine- 4-ylsulfoquinone) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.11 g) was obtained as white crystals. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (9 H, s), 2.56 (3 H， s), 3.10—3.20 (4 H， m)， 3.60-3.80 (4 H, m), 5.58 (1 H, br)， 7.10—7.40 (3 H, m)，. 7.44 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.70-7.81 (2 H, m), 7.87 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.41 (9 H, s), 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.60-3.80 (4 H, m), 5.58 (1 H, br), 7.10-7.40 (3 H, m),. 7.44 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.70-7.81 (2 H, m), 7.87 (1 H, s)
実施例 119 Example 119
1- 1^rt-ブチル -5- (2-シァノ -4-フルォ口フエ -ル） - N - [4-メチル- 3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1- 1 ^ rt-butyl -5- (2-cyano-4-fluoro-phenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole- 4- Carboxamide
Figure imgf000410_0001
実施例 118で得られた 5- [2- (ァミノカルボ二ル）- 4-フルオロフヱニル] -1- tert-ブチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルス ホ-ノレ）フエニル] -1H-ピ ラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（0.6 g)、'ァリノレブロミ ド （0.76 ml)、 CDI (0.36 g)およびァセトニトリル （20 ml) の混合物を加熱還流下で終夜撹拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで希釈して、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (67 :33-60 :40)〕 により精製 し酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル -5- (2-シァ ノ -4-フノレオロフェニル） -N - [4-メチル -3- (モルホリン- 4-イノレスルホニノレ）フエ ニル] - 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（0.31 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 (9/2 H， s), 1.52 (9/2H, s), 2.55 (3 H, s)， 3.10-3.20 (4 H, m), 3.60—3.75 (4 H, m) , 7.19—7.53 (4 H, m)， 7.60 (1 H， br), 7.71-7.85 (2 H， m)， 7.91 (1 H, s)
Figure imgf000410_0001
5- [2- (Aminocarboyl) -4-fluorophenyl] -1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-yls-hore) phenyl] obtained in Example 118 A mixture of 1H-pyrazonole-4-carboxamide (0.6 g), 'Alinolebromide (0.76 ml), CDI (0.36 g) and Acetonitrile (20 ml) was stirred overnight under heating to reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-60: 40)] and recrystallized with ethyl acetate-hexane. 1-tert-butyl-5- (2-cyano-4-furoriophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inolesulfoninole) phenyl] -1H -Pyrazonol 4-carboxamide (0.31 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.50 (9/2 H, s), 1.52 (9/2 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.60— 3.75 (4 H, m), 7.19-7.53 (4 H, m), 7.60 (1 H, br), 7.71-7. 85 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)
実施例 120 - ' . Example 120-'.
1- tert-ブチル -N- [3- (3-フルォ口べンゾィノレ）フェ.ニル] -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） - 1H-ピラゾーノレ - 4-カノレボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- [3- (3-fluorobenzonitrile) phenyl] -5- (4-Fluorophenol di nore)-1H-Pyraznole-4-Canoreboxamide
Figure imgf000411_0001
(3—フルオロフェニノレ） （3—ニトロフエ二ノレ）メタノン （0.5 g) をエタノーノレ (10 ml)および水 （2.0 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム（0.12 g) および鉄'（0.57 g) を加え、 90°Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却
Figure imgf000411_0001
(3-Fluoropheninole) (3-nitrophenone) methanone (0.5 g) was dissolved in ethanol (10 ml) and water (2.0 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.12 g) and iron '(0.57 g) were added and stirred at 90 ° C. for 3 hours. Cool the reaction to room temperature
； ;
し、 不溶物をセライ トろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈 し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル (80 :20-75 :25)〕 により精製し（3-ァミノフエニル）（3-フルォロ フエニル）メタノン （0.35 g) を黄色結晶として得た。 The insolubles were removed by cerite filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)] to obtain (3-aminophenyl) (3-Fluorophenyl) methanone (0.35 g) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.82 (2 H, br), 6.86-6.94 (1 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.82 (2 H, br), 6.86-6.94 (1 H, m),
7.20-7.32 (2 H, m)， 7.40-7.60 (3 H, m) 7.20-7.32 (2 H, m), 7. 40-7. 60 (3 H, m)
(2) 1- tert-ブチル -N- [3- (3-フルォ口べンゾィノレ）フエニル] -5- (4-フルォロ フェ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-力ルボキサミ ド (2) 1-tert-butyl-N- [3- (3-fluorobenzonitrile) phenyl] -5- (4-fluorophenonitrile) -1H-bilazole -4-force ruboxamide
Figure imgf000412_0001
Figure imgf000412_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0:2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （78 ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 120- (1) で得られた （3-アミソフエニル）（3-フルオロフェニル）メタノン （0.19 g)、 トリェチルァミン （0.32 ml) および THF (4ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サシ-酢酸ェチル (80： 20-75： 25)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結 晶することにより、 1-tert-ブチル - N-[3-(3-フルォ口べンゾィノレ）フエニル] - 5- (4-フルオロフ土二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.28 g).を白色結 晶として得た。 .  The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (0: 2 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml). , DMF (20 μl) and oxalyl chloride (78%) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was added dropwise to a solution of (3-amisophenyl) (3-fluorophenyl) methanone (0.19 g), triethylamine (0.32 ml) and THF (4 ml) obtained in Example 120- (1) under ice-cooling . The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: Hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)], and re-extracted with ethyl acetate-hexane. By crystallizing, 1-tert-butyl-N- [3- (3-fluorobenzonitrile) phenyl] -5- (4-fluorovinyl dinore) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.28 g) Were obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 7.20-7.60 (12 H, m), 8.08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 7.20-7.60 (12 H, m), 8.08 (1 H, s)
実施例 121 Working Example 121
1 - tert-プチル -N- {3- [(ジシクロプロピルァミノ）スルホニル] -4-メチルフエ二 ル}- 5- (4-フノレオロフェニノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-力ノレボキサミ ド 1-tert-peptyl-N- {3-[(dicyclopropylamino) sulfonyl] -4-methylphenyl} -5- (4-phenoloorophinole) -1H-pyrazonore-4-force noreboxamide
Figure imgf000413_0001
Figure imgf000413_0001
(1) 5-アミノ- N，N-ジシク口プロピル- 2-メチルベンゼンスルホンアミ，ド
Figure imgf000413_0002
(1) 5-Amino-N, N-diisopropyl-propyl-2-methylbenzenesulfonamide, DE
Figure imgf000413_0002
文献記載の方法 （J. Med. Chem. , 1986, 29, 1046) に基づき合成した粗ジ シク口プロピルァミンを 2-メチル -5-二ト口ベンゼンスルホエルクロリ ド Crude di-portal propylamine synthesized according to the method described in the literature (J. Med. Chem., 1986, 29, 1046) was converted to 2-methyl-5-two-port benzene sulfoeruclide.
(0.76 g) およびトリェチルァミン （0.9 ml) の THF (10 ml) 溶液に氷冷下で 加え、 4時間撹拌した。 水を加えて齚酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水 で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (75 :25 - , 67:33)〕 により精製し、 Ν,Ν-ジシクロプロピル- 2-メチル -5-ニトロベンゼンス ルホンアミ ド （0.26 g) を無色油状物として得た。 これを酢酸ェチル (5 ml) に溶解し、'窒素雰囲気下で 10% Pd- (30, mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 3 時間撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮後、 齚酸ェチル-へキサンより再結晶することにより 5ーァミノ- N,N—ジシクロプロ ピル -2-メチルベンゼンスルホンアミ ド（0.14 g) を白色結晶として得た。 The mixture was added to a solution of (0.76 g) and triethylamine (0.9 ml) in THF (10 ml) under ice-cooling, and stirred for 4 hours. The reaction mixture was added with water, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-, 67:33)] to give Ν, Ν-dicyclo Propyl-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonate (0.26 g) was obtained as a colorless oil. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and 10% Pd- (30, mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and then recrystallized from oxalic acid-hexane to obtain 5- amino- N , N -dicyclopropyl-2-methylbenzenesulfonamide (0.14 g) as a white color. Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.60-0.81 (8 H, m), 2.20-2.30 (2 H， m), 2.50 (3 H, s)， 3.74 (2 H, br), 6.77 (1 H， dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.60-0.81 (8 H, m), 2.20-2.30 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 3.74 (2 H, br), 6.77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(2) 1- tert-ブチル - N- {3- [(ジシク口プロピルァミノ）スルホ二ル]- 4-メチノレ フエ二ノレ }- 5-(4-フノレオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 1-tert-Butyl-N- {3-[(di-sic port propylamino) sulfonyl]-4-methinole phenyl-2-ol} -5- (4-phenolophenyl) -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000414_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル） - 1H -ビラ ゾール -4 -力ルボン酸 （0.12 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （53 μΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 Ε濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 121- (1)で得られた 5-ァミノ- N，N-ジシクロプロピル- 2-メチルベンゼンスルホンァ ミ ド （0.14 g)、 トリェチルァミン （0.2 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷 冷下で滴下した。 反応液を' 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出 じた。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより、 1- tert-ブチル - N-{3- [(ジシクロプロピルァミノ）スルホニル] -4 - メチルフエ二ル}-5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (0.22 g) を白色結晶として得た。 , 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 0.60—0.82 (8 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.15-2.24 (2 H, m), 2.55 (3 H, s)， 6.74 (1 H, br), 7.14 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.25-7.33 (2 H, m), 7.44-7.52 (4 H, m), 8.05 (1 H, s)
Figure imgf000414_0001
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-fulvic acid (0.12 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (53 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 121- (1) to give 5-amino-N, N-dicyclopropyl-2-methylbenzenesulphonamide (0.14 g), triethylamine (0.2 ml) and THF (3 ml). The solution was added dropwise with ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- {3-[(dicyclopropylamino) sulfonyl] -4- Methyl phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.22 g ) was obtained as white crystals. , 1H NMR (300 MHz, CDC1 3) 8 ppm 0.60-0.82 (8 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.15-2.24 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 6.74 ( 1 H, br), 7.14 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 to 7.33 (2 H, m), 7.44 to 7.52 (4 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 122 Example 122
1 - tert-ブチル -N-(4-ク口口- 3- { [4- (4-フルオロフェニル） -4-ヒ ドロキシピぺ リジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ノレ }フエニル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000415_0001
1-tert-Butyl-N- (4-small hole-3- {[4- (4- fluorophenyl) -4-hydroxypiperidine-1-inore] force] 2) phenyl) -5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000415_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 16で合成した 5- ({[1-tert -プチル -5-(4- フルオロフェニル）-1Η- ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-ク口口安息 香酸（100 mg) から 1- tert -ブチル - N- (4-クロ口- 3-{[4 -（4-フノレオロフェニ ル）- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィノレ]カルボ-ノレ }フエエル） - 5-(4-フルオロフ ェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（121 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-lazol- 4- yl] carboquinone) amino synthesized in Example 16— 2-Quose mouth-rested fulmic acid (100 mg) to 1-tert-butyl-N- (4-chloro- 3-{{4- (4-furoorophoyl)-4-hydroxypiperidine- 1-inore ] -Carbo-nore} Fuel) 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (121 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s), 1.55-1.93 (4 H, m), 3.19-3.69 (3 H, m), 4.58-4.80 (1 H, m)， 6.83-7.13 (4 H, m), 7.17-7.36 (3 H, ra), 7.37—7.53 (4 H， m), 8.05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.55-1.93 (4 H, m), 3.19-3.69 (3 H, m), 4.58-4.80 (1 H, m), 6.83 -7.13 (4 H, m), 7.17-7.36 (3 H, ra), 7.37-7.53 (4 H, m), 8.05 (1 H, s)
元素分析値： C32H31C1F2N403 · 0.5H20とし T Elemental analysis value: C 32 H 31 C 1 F 2 N 4 0 3 · 0.5 H 2 0 and T
計算値 (％) ： C, 63.84； Η, 5.36; Ν, 9.31. Calculated value (%): C, 63.84; Η, 5.36; Ν, 9.31.
実測ィ直（％) ： C, 63.95； Η, 5.43； Ν, 9.20. Measured straight line (%): C, 63.95; Η, 5.43; Ν, 9.20.
実施例 123 Example 123
1 - tert -プチル- Ν- (4-フルォ口 -3- { [4- (4-フルォロスェニル） -4-ヒ ドロキシピ ペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ }フエニル） -5-(4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾ ール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Putyl-Ν- (4-fluoro-3-) [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidine- 1-inore] carboinole} phenyl) -5- (4-fluoropheny) Nore) -1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000415_0002
Figure imgf000415_0002
実施例 88と同様にして、 実施例 110で合成した 5- ({ [1- tert-ブチノレ -5- (4 - フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォ口安 息香酸（80 mg) から 1- tert-ブチル - N-(4-フルォロ -3- {[4- (4-フルオロフェニ ル） -4 -ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィル]カルボ二ノレ }フエニル） -5- (4-フルオロフ ェニル) - 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（29 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inole] carboyl) amino synthesized in Example 110- 2- Fluo Breath-poisoning acid (80 mg) to 1-tert-butyl-N- (4-fluoro-3-{[4- (4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidine- 1-yl] carbonone } Phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-carboxamide (29 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s), 1.64—1.91 (3 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.64-1.91 (3 H, m),
2.05-2.17 (1 H, m), 3.18—3.65 (3 H, m)， 4.57-4.77 (1 H, ra) , 6.86 (1 H， br), 6.95 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.05 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.21-7.33 (3 H， m), 7.40-7.53(5 H， m) , 8.04 (1 H， s) 2.05-2.17 (1 H, m), 3.18-3.65 (3 H, m), 4.57-4.77 (1 H, ra), 6.86 (1 H, br), 6.95 (1 H, t, J = 8.9 Hz) , 7.05 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.21-7. 33 (3 H, m), 7.40-7.53 (5 H, m), 8.04 (1 H, s)
実施例 124 Example 124
1- tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3-(l, 3-チアゾール -2-ィルカルボニル）フエ二 ル] -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ビラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [4-Cuphole- 3- (l, 3-thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-billazonore-4-carboxamide
Figure imgf000416_0001
Figure imgf000416_0001
(1) (4-クロロ- 3- {[メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ二ノレ }フエニノレ）カルバミ ン酸 tert-ブチル (1) (4-Chloro-3-{[methoxy (methyl) amino] carboinole} pheninole) carbamic acid tert-butyl
Figure imgf000416_0002
Figure imgf000416_0002
実施例 104-(1) で得られた 5-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 2-クロ 口安息香酸 （1.00 g)、 N，0-ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（395 mg) の DMF (20 ml) 溶液に B0P (1.95 g) および N-メチルモルホリン （1.34 ml) を 加え、 室温で 16 時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%硫酸水素力リゥム水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去すると（4-ク口口 -3- { [メ トキシ（メチノレ）ァミノ]カルボ二ル}フエニル）力ルバミン酸 tert-ブチル (1.15 g) が淡黄色油状物として得られた。 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-clorobenzoic acid (1.00 g) obtained in Example 104- (1), DMF of N, 0-dimethylhydroxylamine hydrochloride (395 mg) To the solution, B0P (1.95 g) and N-methylmorpholine (1.34 ml) were added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 10% aqueous hydrogen sulfate water, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. When the solvent is distilled off (4-Q opening -3- {[Methyloxy (methyno) amino] carboyl} phenyl) tert-butyl rubamate (1.15 g) was obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 1.51 (9 Η,' s), 3.37 (3 H, s)， 3.51 (3 H， s)， 6.56 (1 H, br), 7.27—7.48 (3 H, m) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.51 (9Η, 's), 3.37 (3 H, s), 3.51 (3 H, s), 6.56 (1 H, br), 7.27-7.48 (3 H , m)
(2) [4-クロ口- 3 -（1， 3-チアゾール -2-ィルカルボニル）フエニル]力ルバミン 酸 tert—ブチノレ '  (2) [4-chloro-3- (1, 3-thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] force rubamic acid tert-butynore '
Figure imgf000417_0001
Figure imgf000417_0001
窒素気流中、 - 78°Cで n-ブチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液、 2.50 ml) を 2-ブロモチアゾーノレ （0:39 ml) のェチルエーテノレ溶液（10 ml) に滴下し、 30分間同温度で攪拌した。 本溶液に- 78°Cで実施例 124-(1). で得られた （4-ク 口口- 3- {[メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ二ル}フエ二ノレ）力ルバミン酸 tert- プチル (573mg) の THF (15 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 室 温で 15分間攪拌後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 室温 で攪拌した。 反^液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル （3:1 → 2:1)〕 で精製 することにより [4-ク口ロ- 3-(1， 3-チアゾール -2-ィルカルボ二ノレ）フエニル] 力ルバミ ン酸 tert -プチル（526 mg) を白色固体として得た。 In a stream of nitrogen, add n-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 2.50 ml) dropwise to a solution of 2-bromothiazonole (0: 39 ml) in ethyl ether solution (10 ml) at 78 ° C for 30 minutes. Stir at temperature. To this solution -. 78 ° C in Example 1 2 4 (1) obtained in (4 click every mouth - 3- {[menu butoxy (methyl) Amino] carbonitrile sulfonyl} phenylene Honoré) force Rubamin A solution of tert-butyl acid (573 mg) in THF (15 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After stirring for 15 minutes at room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution and stirred at room temperature. The solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane / ethyl acetate (3: 1 → 2: 1)] to give [4-squaro- 3- (1 3, 3-Thiazole-2-ylcarbobinole) phenyl] tert-butyl levamate (526 mg) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) 5 ppm 1.50 (9 H， s), 6.61 (1 H, br), 7.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.45-7.54 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.76 (1 H， d， J=3.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J=3.0 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.50 (9 H, s), 6.61 (1 H, br), 7.38 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.54 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7. 76 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 3.0 Hz)
(3) (5 -ァミノ -2 -クロロフエニル） (1, 3-チアゾール- 2-ィル）メタノン
Figure imgf000418_0001
(3) (5-Amino-2-chlorophenyl) (1, 3-thiazol-2-yl) methanone
Figure imgf000418_0001
実施例 124- (2) で得られた [4-クロ口-3 _ (1, 3-チアゾール- 2-ィルカルボ二 ノレ）フエ二ノレ]力ルバミン酸 tert-ブチル （526 mg) をトルエン（10 ml) に溶解 させ、 トリフルォロ酢酸 （1. 5 ml) を加え 16時間攪拌した。 反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水,を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると（5-アミノ- 2 - ク口口フエニル）（1, 3-チアゾール -2-ィル）メタノン（369 rag) が淡黄色油状物 として得られた。 Obtained in Example 124- (2) [4 Black hole - 3 _ (1, 3-thiazole - 2 Irukarubo two Honoré) phenylene Honoré] force Rubamin acid tert- butyl (526 mg) in toluene (10 The mixture was dissolved in 1 ml), trifluoroacetic acid (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 16 hours. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give (5-amino-2--2-phenyl-phenyl) (1,3-thiazol-2-yl) methanone (369 rag) as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppra 3. 80 (2 H, br) , 6. 76 (1 H, dd, J=8. 7, 2. 8 Hz) , 6. 91 (1 H, d, J=2. 8 Hz) , 7. 23 (1 H， d, J=8. 7 Hz) , 7. 75 (1 H, d; J=3. 0Hz) , 8. 06 (1 H， d, J=3. 0 Hz) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 3. 80 (2 H, br), 6. 76 (1 H, dd, J = 8. 7, 2. 8 Hz), 6. 91 (1 H, d , J = 2. 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 75 (1 H, d; J = 3. 0 Hz), 8. 06 (1 H, d) , J = 3. 0 Hz),
(4) 1- tert -プチル- N- [4-ク口口- 3- (1, 3-チアゾール -2-ィルカルボニル）フエ ニル] -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (4) 1-tert-Putyl-N- [4-q opening- 3- (1, 3-thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000418_0002
Figure imgf000418_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 1- tert -プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H - ピラゾール -4-カルボン酸 （113 mg) および実施例 124- (3) で合成した（5-ァ ミノ- 2 -クロ口フエニル）（1, 3-チアゾール -4-ィノレ）メタノン （103 mg) から 1_ tert-ブチル - N- [4-ク口口- 3- (1， 3 -チアゾール -2-ィルカルボニル）フエニル] - 5 -（4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（125 mg) を合成し た。 1H MIR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 6.75 (1 H, s)， 7.20-7.36 (4 H, m), 7.43-7.56 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.00—8.11 (2 H, m) In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (113 mg) was synthesized in Example 124- (3) (5-amino-2-chlorophenyl) (1, 3-thiazole-4-inole) methanone (103 mg) to 1_ tert-butyl-N- [4-tetrachloro-3- (1, 3- Thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (125 mg) was synthesized. 1 H MIR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.20-7.36 (4 H, m), 7.43-7.56 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.00-8.11 (2 H, m)
元素分析値： C24H2。C1FN402Sとして . ' Elemental analysis: C 24 H 2 . C1FN 4 0 as 2 S. '
計算値 (％) ： C, 59.69； H, 4.17； N, 11.60. Calculated value (%): C, 59.69; H, 4.17; N, 11.60.
実測値（％) ： C, 59.52； H, 4.30； N, 11.32. Found (%): C, 59.52; H, 4.30; N, 11.32.
実施例 125 Example 125
1 61：1;-プチル- {4-フルォロ-3-[(4-ヒ ドロキシ- 4-メチルビペリジン- 1-ィ ノレ）カルボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエ -ル） - 1H-ピラゾール -4 -カルボ キサミ ド '  1 61: 1; -Putyl- {4-fluoro-3-[(4-hydroxy- 4-methylbiperidine- 1-nole) carbonyl] fenolate} -5- (4- fluoro-le)- 1H-Pyrazole-4-Carboxamide
Figure imgf000419_0001
Figure imgf000419_0001
実施例 88と同様にして、 実施例 110で合成した 5- ({ [1- tert-ブチル -5- (4 - フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-フルォロ安 息香酸（80 mg) から 1 - tert -ブチル -N- {4-フルォ口- 3- [(4-ヒ ドロキシ -4-メチ ノレピぺリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フエニル卜 5- (4-フルオロフェ二ル)- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド（50 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 88, 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboquinone) amino synthesized in Example 110. ) -2-Fluoroanthracene (80 mg) to 1-tert-Butyl-N- {4-Fluoro 3- ((4-hydroxy 4-methynorepiperidine- 1-inole) carbodi) [Nore] phenyl [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (50 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (3 H, s), 1.46 (9 H, s), 1.50—1.70 (4 H, m)， 3.15—3.40 (3 H, m), 4.28-4.38 (1 H， m)， 6.81 (1 H, br), 6.94 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.18-7.35 (4 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.04 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.30 (3 H, s), 1.46 (9 H, s), 1.50-1.70 (4 H, m), 3.15-3.40 (3 H, m), 4.28-4.38 (1 H, m), 6.81 (1 H, br), 6.94 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.18-7.35 (4 H, m), 7.47 (2 H , dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 8.04 (1 H, s)
実施例 126 Example 126
1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N- {4_メチル -3- [ (4-フエニルピぺラ ジン- 1-ィル）スルホニル]フエ二ル} -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000420_0001
1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {4_methyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl} -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000420_0001
1 - [ (2-メチル- 5-ニトロフエニル）スルホニル] -4-フエニルピぺラジン
Figure imgf000420_0002
1-[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] -4-phenylpiperazin
Figure imgf000420_0002
2-メチル- 5-二ト口ベンゼンスルホユルクロリ ド （846.0 mg)及びトリェチル ァミン （0.50 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 氷冷下で 1-フエ 二ルビペラジン（582.0 mg)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 齚酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- [(2-メチル -5-二トロフエニル） スルホ二ル]- 4-フエ二ルビペリジン（1.09 g) を黄色針状結晶として得た。 To a solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfourcuride (846.0 mg) and trytilamine (0.50 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 1-phenylbiperazine (582.0 mg) under ice cooling. Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate- n- hexane (1: 3) to give 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfinyl] -4-phenylpyridine (1.09 g) as yellow needles Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.78 (3 H， s), 3.21-3.29 (4 H, m), 3.38—3.46 (4 H, . m) , 6.88-6.95 (3 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.54 (1 d, J=8.29 Hz), 8.32 (l H, d, J=8.29 Hz), 8.77 (1 H, s) (2) 4-メチル -3- [(4 -フエ二ルビペラジン- 1-ィノレ）スルホ二ノレ]ァニリン
Figure imgf000420_0003
1 H NMR (300 MHz, CDC 13) δ ppm 2.78 (3 H, s), 3.21-3.29 (4 H, m), 3.38-3.46 (4 H, .m), 6.88-6.95 (3 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.54 (1 d, J = 8.29 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 8.77 (1 H, s) (2) 4 -Methyl -3- [(4-phenirbiperazine- 1-inole) sulfoniore] aniline
Figure imgf000420_0003
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （430 tng) の酢酸ェチル （20 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 126- (1) で得られた 1-[(2 -メチル -5-ニトロフエ二 ル）スルホ二ル]- 4 -フユ二ルビペラジン（1.09 g) の齚酸ェチル （20 ml) 溶液 を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過により 除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結 晶し、 4-メチル- 3- [(4-フエ二ルビペラジン-卜イノレ）スルホ二ノレ]ァニリン (942.0 mg) を.白色結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (430 tng) in ethyl acetate (20 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1-[(2-methyl-) obtained in Example 126- (1) A solution of 5-nitrophenyl) sulfinyl] -4-phenylpiperidine (1.09 g) in oxalic acid (20 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is reconstituted with acetic acid n-hexane (1: 3) The crystals were crystallized to give 4-methyl-3-[(4-phenylbiperazine-zinole) sulfo dinore] anilin (942.0 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 pm 2.52 (3 H， s)， 3.19—3.25 (4 H， m)， 3.28-3.35 (4 H, m), 3.76 (2 H, br), 6.78 (1 H, ' dd, J=8.2, 2.5 Hz), 6.85—6.95 (3 H, m), 7.09 (1 H, d， J=8.2 Hz) , 7.24-7.29 (3 H, m) 融点： 129.0-130.0°C .  1 H NMR (300 MHz, CDC 13) 8 pm 2.52 (3 H, s), 3.19-3.25 (4 H, m), 3.28-3.35 (4 H, m), 3.76 (2 H, br), 6.78 (1 H , 'dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.85-6.95 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.29 (3 H, m) Melting point: 129.0-130.0 ° C.
(3) 1-tert-ブチル - 5- (4「フルオロフェニル） - N-{4 -メチル- 3- [ (4-フエニルピ ペラジン- 1-ィノレ）スルホ二ノレ]フエ-ル}-111-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl-5- (4 "fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine-l-inole) sulfoquinone] phenyl} -111-pyrazole -4-Carboxamide
Figure imgf000421_0001
'実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （178.4 mg) 及び N， N_ジメチルホルムアミ ド（0.05 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.59 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶かし、 実施例 126- (2) で得られた 4-メチル -3- [(4 -フエ二ルビペラ ジン- 1-ィル）スルホニル]ァニリン （225.,0 mg)及びトリェチルァミン（0.739 ml) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水-酢酸ェチルの混合液にあけ、 析出した沈殿をろ取し、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- {4-メチノレ- 3- [ (4-フエニルピぺラジ ン -1-ィル）スルホニル]フエ二ル}- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（331.9 ral) を白色結晶として得た。
Figure imgf000421_0001
'1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (178.4 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N_ dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (0.59 ml) was added to a solution of 0.05 ml of tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) to give 4-methyl-3-[(4-phenylperazine-1-yl) sulfonyl] obtained in Example 126- (2). Aniline (225., 0 mg) and trytilamine (0.739 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into a mixture of water and ethyl acetate, and the deposited precipitate is collected by filtration, washed with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N. -{4-Methinole-3-[(4-phenylpiperidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} -1H-pyrazole-4-carboxamide (331.9 ral) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.16 (8 H, s)， 6.81(1 H， t, J=7.3 Hz), 6.92 (2 H， d, J=7.7 Hz), 7.16-7.37 (5 H， m)， 7.38- 7.46 (2 H， m), 7.81 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 8.08 (1 H， d, J=2.1 Hz), 8.13 (1 H， s), 9.94 (1 H, s) 融点： 274.2°C (分解） 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.16 (8 H, s), 6.81 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6. 92 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 7.16-7.37 (5 H, m), 7. 38- 7.46 (2 H, m), 7.81 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.94 (1 H, s) Melting point: 274.2 ° C (decomposition)
実施例 127  Example 127
1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン- 2-ィル カルボニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000422_0001
Figure imgf000422_0001
(1) (4-フルォロ- 3- {[メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ二ル}フエニル）カル バミン酸 tert-ブチル  (1) (4-Fluoro-3-{[meth (methyl) amino] carboyl} phenyl) carbamic acid tert-butyl
Figure imgf000422_0002
Figure imgf000422_0002
5- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ] -2-フルォロ安息香酸 （1.50 g)およ び N，0 -ジメチル t ドロキシルァミン塩酸塩 （631 mg),の DMF(30 ml) 溶液に BOP (3.13 g) および N-メチルモルホリン （2.14 ml) を加え、 室温で 16時間 攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%硫酸 水素力リゥム水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水および飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると（4-フルォロ- 3-{[メ トキシ (メチル）ァミノ]カルボ二ル}フエニル）力ルバミン酸 tert-ブチル（1.59 g) が 淡黄色油状物として得られた。  BOP in a solution of 5-[(tert-butoxycarboinole) amino] -2-fluorobenzoic acid (1.50 g) and N, 0-dimethyl t droxylamine hydrochloride (631 mg) in DMF (30 ml) 3.13 g) and N-methylmorpholine (2.14 ml) were added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 10% aqueous hydrogen sulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain tert-butyl (4-fluoro-3-{[methoxy (methyl) amino] carboyl} phenyl) lubalate (1.59 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppra 1.51 (9 H, s)， 3.33 (3 H, s), 3.58 (3 H: s), 6.50 (1 H， s)， 7.03 (1 H, t， J=8.9 Hz), 7.35-7.49 (2 H, m) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.51 (9 H, s), 3.33 (3 H, s), 3.58 (3 H : s), 6.50 (1 H, s), 7.03 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 7.35-7.49 (2 H, m)
(2) [4 -フルォロ- 3- (ピリジン- 2 -ィルカルボニル）フエニル]力ルバミン酸 tert -ブチノレ
Figure imgf000423_0001
(2) [4-Fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] force rubamic acid tert-butynore
Figure imgf000423_0001
窒素気流中、 -78°Cで n-ブチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液、 1.50 ml) を 2-ブロモピリジン （0.35 ml) のェチルエーテル溶液 （10ml) に滴下し、 10 分間同温度で攪拌した。 溶液に- 78°Cで実施例 127-(1) で得られた（4-フル ォロ- 3- {[メ トキシ（メチル)ァミノ]カルボ二ノレ }フエニル）力ルバミン酸 tert- ブチル (500 mg) の THF (10 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 室 温で ; 15分間攪拌後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温 で攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣にジイソプロピルエー テルを加え、 得られた結晶をろ取し、 乾煉することにより [4-フルオロ- 3- (ピ リジン- 2-ィルカルボニル）フエニル]力ルバミン酸 tert-プチル (435 mg) を白 色結晶として得た。 In a nitrogen stream, n-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 1.50 ml) was added dropwise to a solution of 2-bromopyridine (0.35 ml) in ethyl ether (10 ml) at -78 ° C and stirred at the same temperature for 10 minutes. The solution (4-fluoro-3-{[methoxy (methyl) amino] carbo nino} phenyl) force tert-butyl rubamate obtained in Example 127- (1) at -78 ° C. (500 A solution of mg) in THF (10 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. At room temperature; after stirring for 15 min, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution and stirred at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the obtained residue, and the obtained crystals are collected by filtration and dried to dryness. [4-Fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] rubalamic acid tert -Putyl (435 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s) , 6.56 (1 H, br), 7.05 (1 H, t, J=9.1 Hz)., 7.41-7.51 (1 H, m)， 7.54 (1 H, dd, J=5.7, 2.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 1 H)， 7.83—7.94 (1 H， m), 8.00—8.09 (1 H, m), 8.68 (1 H， d, J=4.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 6.56 (1 H, br), 7.05 (1 H, t, J = 9.1 Hz)., 7.41-7.51 (1 H, m) , 7.54 (1 H, dd, J = 5.7, 2.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 1 H), 7.83-7.94 (1 H, m), 8.00-8.09 (1 H, m), 8.68 (1 H , D, J = 4.7 Hz)
(3) (5-ァミノ -2-フルォロフエニル） (ピリジン- 2-ィノレ）メタノン
Figure imgf000423_0002
(3) (5-Amino -2-fluorophenyl) (pyridine-2-inole) methanone
Figure imgf000423_0002
実施例 127- (2) で得られた [4-フルォロ- 3- (ピリジン- 2-ィルカルボニル）フ ェニル]力ルバミン酸 tert-ブチル （435 mg) をトルエン（10 ml) に溶解させ、 トリフルォロ酢酸 （1.4 ml) を加え、 8時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると（5 -ァミノ- 2-フルォロ フエニル）（ピリジン- 2 -ィル）メタノン（164 mg) が淡黄色油状物として得られ た。 . Example 4 The 4-fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl obtained in Example 127- (2) was dissolved in toluene (10 ml), and tert-butyl rubuvate (435 mg) was dissolved in trifluoro acetic acid. (1.4 ml) was added and stirred for 8 hours. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saturated saline After purification, it was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain (5-amino-2-fluorophenyl) (pyridine-2-yl) methanone (164 mg) as a pale yellow oil. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.45 (2 H, br), '6.74-6.98 (3 H, m), 7.38-7.55 (1 H, m), 7.81—7.94 (1 H, m) , 7.98-8.09 (1 H, m), 8.64-8.76 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.45 (2 H, br), '6.74-6.98 (3 H, m), 7.38-7.55 (1 H, m), 7.81-7.94 (1 H, m), 7.98-8.09 (1 H, m), 8.64-8.76 (1 H, m)
(4) 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N- [4-フルォロ- 3- (ピリジン- 2- ィルカルボニル）フエ二ノレ]- 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (4) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenylone] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000424_0001
実施例 79- (3) と同様にして、 1-tert -ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） - 1H- ピラゾール- 4-カルボン酸 （120 mg) および実施例 127- (3) で合成した（5 -ァ ミノ- 2-フルオロフェニル）（ピリジン- 2-ィル）メタノン（99 mg) から 1-tert- ブチル -5- (4-フノ オ口フエニル） -N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン- 2-ィルカルボニ ル）フエ ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（101 mg) を合成した。
Figure imgf000424_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-butyl -5- (4-fluoropheninole)-1H-pyrazole 4-carboxylic acid (120 mg) and Example 127- (3) were synthesized (5-amino-2-fluorophenyl) (pyridine-2-yl) methanone (99 mg) to 1-tert-butyl-5- (4-phenophenyl) -N- [4-fluoro] -3- (Pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (101 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.01 (1 H, t, J=9.1 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=5.8, 2.7 Hz), 7.25-7.37 (2 H, ra), 7.42-7.61 (4 H, m), 7.82-7.96 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (1 H, s)， 8.60-8.74(1 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.01 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 5.8 , 2.7 Hz), 7.25-7.37 (2 H, ra), 7.42-7.61 (4 H, m), 7.82-7.96 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 ( 1 H, s), 8.60-8.74 (1 H, m)
実施例 128  Example 128
卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-フルォ口- 3- ( 1 , 3-チァゾール- 2 -ィルカルボニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-力ルポキサミ ド
Figure imgf000425_0001
Tert tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-Fluoro-3- (1,3-thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-forcepoxamide
Figure imgf000425_0001
(1) [4-フルオロ- 3-(l， 3-チアゾール -2-ィルカルボ二ノレ）フエニル]カノレバミ ン酸 tert-ブチル , (1) [4-Fluoro-3- (l, 3-thiazol-2-ylcarboquinone) phenyl] tert-butyl canelevamic acid,
Figure imgf000425_0002
Figure imgf000425_0002
窒素気流中、 -78°Cで n-ブチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液、 2.50 ml) を 2-ブロモチアゾール （0.39 ml) のェチルエーテル溶液 (5ml) に滴下し、 30分間同温度で攪拌した。 本溶液に- 78°Cで実施例 127-(1) で得られた （4 - フルォロ - 3_{[メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ二ノレ }フエニル）力ルバミン酸， tert-ブチル（500mg) の THF (15 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 室温で 15分間攪拌後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナト,リウム水溶 を加え、 室 . 温で攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル (3:1 → 2:1)〕 で精製 することにより [4-フルォロ- 3- (1， 3-チアゾール -2-ィルカルボ二ノレ）フエ二 ル]力ルバミン酸 tert-ブチル （492mg) を白色固体として得た。  In a nitrogen stream, n-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 2.50 ml) was added dropwise to a solution of 2-bromothiazole (0.39 ml) in ethyl ether (5 ml) at -78 ° C and stirred at the same temperature for 30 minutes. This solution was obtained in Example 127- (1) at −78 ° C. (4-Fluoro-3 _ {[methoxy (methyl) amino] carbo nino} phenyl) force rubamic acid, tert-butyl (500 mg) A solution of (15 ml) in THF was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After stirring for 15 minutes at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and aqueous sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane / ethyl acetate (3: 1 → 2: 1)] to give [4-fluoro-3- (1,3-thiazole -2-ylcarboquinone) phenyl] t-butyl rubamate (492 mg) was obtained as a white solid.
1H MR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 1.51 (9 H, s), 6.55 (1 H, s), 7.13 (1 H, t, J=9.3 Hz), 7.57—7.69 (1 H, m), 7.75 (1 H, d， J=3.0 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=5.75, 3.0 Hz), 8.07 (1 H, d， J=3.0 Hz) 1H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.51 (9 H, s), 6.55 (1 H, s), 7.13 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 7.57-7.69 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 5.75, 3.0 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 3.0 Hz)
(2) (5-ァミノ- 2 -フルオロフェニル）（1， 3-チアゾール -2-ィル）メタノン
Figure imgf000426_0001
(2) (5-Amino-2-fluorophenyl) (1,3-thiazol-2-yl) methanone
Figure imgf000426_0001
実施例 128- (1) で得られた [4-フルォ口- 3- (1, 3-チアゾール -2-ィルカルボ 二ノレ）フエ二ノレ]力ルバミン酸 tert -ブチル （492 mg) をトルエン（12 ml) に溶 解させ、 トリフルォロ酢酸 （1. 5 ml) を加え、 16時間攪拌した。 反応溶液に 飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると（5-ァミノ- 2-：7ルオロフヱニル）（1，3-チアゾール -2-ィル）メタノン（340 mg) が淡黄色油 状物として得られた。  [4-Fluoro-3- (1,3-thiazol-2-ylcarbo dinore) phen-2-ol] -tert-butyl rubamate (492 mg) obtained in Example 128- (1) with toluene (12 The mixture was dissolved in 1 ml of water, trifluoroacetate (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 16 hours. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give (5-amino-2-: 7 fluorophenyl) (1,3-thiazol-2-yl) methanone (340 mg) as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 3. 22 (2 H, br) , 6. 77—6. 90 (1 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.22 (2 H, br), 6. 77-6. 90 (1 H, m),
6. 94-7. 06 (1 H, m) , 7. 13' (1 H, dd, J=5. 4, 2. 9 Hz) , 7. 74 (1 H， d， J=3. 06. 94-7. 06 (1 H, m), 7. 13 '(1 H, dd, J = 5. 4, 2. 9 Hz), 7. 74 (1 H, d, J = 3. 0
Hz) , 8. 07 (1 H, d, J=3. 0 Hz) Hz), 8. 07 (1 H, d, J = 3. 0 Hz)
(3) 1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-フルォ口- 3- (1， 3-チアゾ ール -2-ィルカルボ二ノレ）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro-3- (1,3-thiazol-2-ylcarboquinone) phenyl] -1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000426_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール- 4-カルボン酸 （97 mg) および実施例 128- (2)で合成した（5-アミ ノ -2-フルオロフェニル）（1, 3-チアゾール -2-ィノレ）メタノン （82 mg) から卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン- 2-ィルカ ルボニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（82 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (9 H， s), 6.75 (1 H, s), 7.06 (1 H: t, J=9.2 Hz),- 7.28—7.37 (2 H, m), 7.43—7.53 (3 H， m)， 7.56 (1 H, dd， J=5.8, 2.8 Hz), 7.76 (1 H， d， J=3.0 Hz), 8.03-8.14 (2 H, m)
Figure imgf000426_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (97 mg) was synthesized in Example 128- (2) (5-Amino-2-fluorophenyl) (1,3-thiazole-2-inole) methanone (82 mg) to tert tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro] -3- (Pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (82 mg) was synthesized. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.06 (1 H : t, J = 9.2 Hz),-7.28-7.37 (2 H, m) , 7.43-7.53 (3 H, m), 7.56 (1 H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.03-8.14 (2 H, m)
実施例 129 .  Example 129.
1-tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3_[(1-メチル _1H-ィミダゾール- 2-ィノレ）カルボ二 ル]フエ二ル}_5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N-{4-mouth-3 _ [(1-methyl 1 H-idazole-2-inore) carbodyl] phenyl} 5-(4-fluorophenyl)-1 H-biazole- 4-carboxamide
Figure imgf000427_0001
Figure imgf000427_0001
(1) {4-クロ口- 3- [(1-メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィノレ）カルボニル]フエ二 ノレ }力ルバミン酸 tert -プチノレ  (1) {4-Cloose- 3-[(1-Methyl-1H-imidazole-2-ynere) carbonyl] phibi nore} force rubamic acid tert-butynore
Figure imgf000427_0002
Figure imgf000427_0002
窒素気流中、 - 78°Cで n -プチルリチウ Λ (1.6 Mへキサン溶液、 2.30 ml) を N-メチルイミダゾール （0.32 ml) の THF溶液 （1 1) に滴下し、 10分間同 温度で攪拌した。 本溶液に- 78°Cで実施例 124-(1) で得られた（4-クロ口- 3 - { [メ トキシ（メチル）アミノ]カルボ二ル}フエ二ノレ）力ルバミン酸 tert-ブチル (573 mg) の THF (15 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 室温で 15分間攪拌後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温で攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 得られた結晶をろ取し、 乾燥することにより {4-クロ口- 3 - [(1 -メチ ノレ - 1H-ィミダゾール- 2-ィル）カルボニル]フエ二ル}力ルバミン酸 tert -ブチル (460 mg) を白色プリズム晶として得た。 In a nitrogen stream, at −78 ° C., n-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 2.30 ml) was added dropwise to a THF solution (11) of N-methylimidazole (0.32 ml) and stirred at the same temperature for 10 minutes . In this solution, the (4-chloro-3-{[methoxy (methyl) amino] carboyl} phenone) force obtained in Example 124- (1) at -78 ° C tert-butyl rubamate A solution of (573 mg) in THF (15 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After stirring for 15 minutes at room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the obtained residue, and the obtained crystals are collected by filtration and dried to give {4-chloro-3-[(1-methyl). Nore-1 H-Imidazole-2-yl) carbonyl] phenyl} tert-butyl rubamate (460 mg) was obtained as white prisms.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 4.12 (3 H， s , 6.81 (1 H, s)， 7.12 (1 H, s), 7.21 (1 H, s)， -7.31 (1 H, d, J=8.7 Hz,), 7.38—7.45 (1 H, m)， 7.56 (1 H, d， J=2.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 4.12 (3 H, s, 6.81 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.21 (1 H, s), -7.31 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.45 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
(2) (5-ァミノ- 2 -クロロフエニル）（1-メチル - 1H-ィミダゾール- 2 -ィル)メタ ノン
Figure imgf000428_0001
(2) (5-Amino-2-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone
Figure imgf000428_0001
実施例 129- (1) で得られた {4-ク口口- 3-[(1-メチル -1H-ィミダゾール -2 -ィ ノレ）カルボ二ノレ]フエ二ノレ }力ルバミン酸 tert -ブチル （460mg) をトルエン （22 ml) に溶解させ、 トリフルォロ酢酸 （1.6 ml) を加え、 16時間攪拌した。 反 応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると (5 -アミノ -2-クロ口フエニル）（1-メチル - 1H-ィミダゾール -2-ィル）メダノン (323 mg) が淡黄色油状物として得られた。  {4-Q-O-3-[(1-Methyl-1H-imidazole-2-nole) carbo dinole] fujinore} -tert-butyl rubamate obtained in Example 129- (1) 460 mg) was dissolved in toluene (22 ml), trifluoroacetic acid (1.6 ml) was added, and the mixture was stirred for 16 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain (5-amino-2-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone (323 mg) as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 3.27 (2 H， br), 4.12 (3 H， s), 6.70 (1 H， dd, J=8.5, 2.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.11 (1 H, s)， 7.14- 7.20 (1 H, m), 7.21 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.27 (2 H, br), 4.12 (3 H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.14-7.20 (1 H, m), 7.21 (1 H, s)
(3) 1- tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル）力 ルボニル]フエ二ル}- 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ
Figure imgf000429_0001
(3) 1-tert-Butyl-N- {4-quantum- (3-)-((1-methyl- 1 H-imidazole- 2-yl) force rubonyl] phenyl} 5- (4-fluorophenyl) ) -1H-Pyrazole-4-carboxami
Figure imgf000429_0001
実施例 79-(3)と同様にして、 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾーノレ- 4-カルボン弊 (123 mg) および実施例 129- (¾で合成した（5-アミ ノ -2-ク口口フエニル）（卜メチノレ- 1H-ィミダゾール- 2-ィル）メタノン （92 mg) から 1-tert-ブチル- N- {4-ク口口- 3- [(1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィル）力 ルボニノレ]フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（163 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazonole-4-carboxylic acid (123 mg) and Example 129- 5-Amino-2-phenylthiophenyl (卜 -methynole-1H-imidazole-2-yl) methanone (92 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-cu-mouth- 3- (( 1-Methyl- 1 H-imidazole -2-yl) Power voninole] feninole) -5- (4-fluorophenyl) -1 H-pyrazole 4-carboxamide (163 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.46 (9 H， s), 4.11 (3 H, s)， 6.79 (1 H, br)， 7.12 (1 H, s)， 7.16-7.22 (2 H, m), 7.24—7.32 (3 H， m), 7.40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.46 ,(2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.03 (1 H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.46 (9 H, s), 4.11 (3 H, s), 6.79 (1 H, br), 7.12 (1 H, s), 7.16-7.22 (2 H, s) m), 7.24-7.32 (3 H, m), 7. 40 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.46 (2 H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 8.03 (1 H, s)
実施例 130 Example 130
1-tert-ブチル - N-{4-フルォ口- 3-[(l-メチル - 1H-ィミダゾール- 2-ィル）カルボ ニル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール -4-力ルポキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-Fluoro- 3-[(l-methyl-lH-imidazole- 2-yl) carbinyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H -Bilazole -4- power report
Figure imgf000429_0002
Figure imgf000429_0002
(1) {4-フルォ口- 3-[(1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル）カルボニル]フエ二 ノレ }力ルバミン酸 tert-ブチノレ
Figure imgf000430_0001
(1) {4-Fluoro 3-[(1-methyl- 1 H-imidazole- 2-yl) carbonyl] phine nore} force rubamic acid tert-butynore
Figure imgf000430_0001
窒素気流中、 - 78°Cで n-ブチルリ ウム （1.6 M.へキサン溶液、 1.50 ml) を N-メチルイミダゾール （0.20 ml) の THF溶液 （5ml) に滴下し、 10分間同 ' 温度で攪拌した。 本溶液に- 78°Cで実施例 127-(1) で得られた（4-フルォ口- - { [メ トキシ（メチル）ァミノ]カルボ二ル}フエニノレ）力ルバミン酸 tert-ブチル (318 mg) の THF (15 ml) 溶液を滴下し、.同温度で 1時間攪拌した。 室温で 15分間攪拌後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温で攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 得られた結晶をろ取し、 乾燥することにより {4-フ.ルォ口- 3- [(1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル）カルボニル]フエ二ノレ）力ルバミン酸 tert-プチノレ (240 mg) を白色プリズム晶として得た。 - In a nitrogen stream, add n-butyllithium (1.6 M. hexane solution, 1.50 ml) dropwise to a THF solution (5 ml) of N-methylimidazole (0.20 ml) at -78 ° C and stir at the same temperature for 10 minutes. did. To this solution at -78 ° C. (4-Fluoro-{[methoxy (methyl) amino] carboyl} pheninole) force obtained in Example 127- (1) at tert-butyl rubamate (318 mg) A solution of (15 ml) in THF was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After stirring for 15 minutes at room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the obtained residue, and the obtained crystals are collected by filtration and dried to give {4-fluoro-3-((1-methyl-1H-imidazole-2-). Filtyl) carbonyl] phthalic acid tert-butyrene (240 mg) was obtained as white prism crystals. -
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 4.10 (3 H, s), 6.67 (1 H: s), 7.07 (1 H, t, J=9.1 Hz), 7.11 (1 H， s)， 7.21 (l H, s), 7.49—7.59 (1 H, m),' 7.65 (1 H, dd, J=5.8, 2:8 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 4.10 (3 H, s), 6.67 (1 H: s), 7.07 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 7.11 ( 1 H, s), 7.21 (l H, s), 7.49-7.59 (1 H, m), '7.65 (1 H, dd, J = 5.8, 2: 8 Hz)
(2) (5-ァミノ- 2 -フルオロフェニル）（卜メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィノレ）メ タノン
Figure imgf000430_0002
(2) (5-Amino-2-fluorophenyl) (卜 methyl-1H-imidazole- 2-inole) methanone
Figure imgf000430_0002
実施例 130 -（1) で得られた {4-フルォロ- 3-[(1-メチル -1H-イミダゾール -2- ィノレ）力ルボニノレ]フエ二ル}力ルバミン酸 tert-ブチノレ （240mg) をトルェン Example 13-(1) {4-Fluoro 3-[(1-methyl-1H-imidazole -2-inole) force rubonile] phenyl} force rubame acid tert-butynore (240 mg) toruen
(12 ml) に溶解させ、 トリフルォロ酢酸 （0.9 ml) を加え、 18 時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、 醉酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去するとDissolve in (12 ml), add trifluoroacetic acid (0.9 ml) and stir for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Extract The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. When the solvent is distilled off
(5-ァミノ -2-フルォロフェエル）（1-メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィル）メタノン (164 mg) が淡黄色油状物として得られた。 (5-Amino-2-fluorophenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone (164 mg ) was obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz、 CDC13) δ ppm 3.51 (2 H, br), 4.10 (3 H, s), 6.72— 6.82 (1 H, ra), 6.94 (1 H， d, J=9.6 Hz), 6.96—7.02 (1 H, m)， 7.11 (1 H, s), 7.21 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.51 (2 H, br), 4.10 (3 H, s), 6.72-6.82 (1 H, ra), 6.94 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.96-7.02 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.21 (1 H, s)
(3) 1- tert-ブチル - N- {4-フルォロ -3- [(1-メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィル） カルボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-カルボキサ ミ ド、 .  (3) 1-tert-Butyl-N- {4-fluoro-3-[(1-methyl-1H-imidazole- 2-yl) carbonyl] phenyl]}-5- (4-fluorophenyl)- 1H-virazole -4-carboxamide,.
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000431_0001
実施例 79-(3)と同様にして、 1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール- 4-カルボン酸 （118 mg) および実施例 130- (2)で合成した（5-アミ ノ- 2-フルォロフ,ェニル）（1-メチル -1H -ィミダゾール- 2 -ィル）メタノン （82 mg) から ' 1-tert -ブチル -N-{4-フルォロ- 3-[(1 -メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィ ノレ）カルボ二ノレ]フエニル卜 5-(4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボ キサミ ド（138 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (118 mg) and Example 130- (2) were synthesized. (5-Amino-2-fluorof, eny1) (1-methyl-1H-imidazol-2-y1) methanone (82 mg) to 1-tert-butyl-N- {4-fluoro- 3- [( 1-Methyl- 1 H-imidazole -2-indore) carboquinone] phenyl 5- (4-fluoropheninole) -1 H-pyrazole 4-carboxamide (138 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 4.09 (3 H, s), 6.76 (1 H: br), 7.01 (1 H， t, J=9.1 Hz), 7.11 (1 H, s)， 7.21 (1 H， s) , 7.23—7.32 (2 H, m)， 7.36-7.52 (4 H, m), 8.05 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 4.09 (3 H, s), 6.76 (1 H: br), 7.01 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 7.11 ( 1 H, s), 7.21 (1 H, s), 7.23-7.32 (2 H, m), 7.36-7.52 (4 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 131 Working Example 131
5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4_フルォ口フエニル） _1H_ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ノレ }ァミノ）- 3-メチルチオフェン -2-カルボン酸メチル 5- ({[1-tert-butyl -5- (4 _ phenyl phenyl) _ 1 H_ pyrazole -4-inore] forcebo dinore} amino)-3-methylthiophene -2- carboxylic acid methyl ester
Figure imgf000432_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.51 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （1S5 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、.減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を 5-アミ ノ -3-メチルチオフェン- 2 -力ルボン酸メチル（0.35 g)、 トリエチルァミン (0.81 ml) および THF (4 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 4 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ で乾燥後、 減圧 縮により得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチ ル （2:1-1:1)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 5- ( { [1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ノレ }ァミノ） - 3-.メチルチオフェン- 2-カルボン酸メチル（0.43 g) を白色結晶 として得た。 ，
Figure imgf000432_0001
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (0.51 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (1S5 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was added dropwise to a solution of methyl 5-amino-3-methylthiophene-2- (3. 5 g), triethylamine (0.81 ml) and THF (4 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by pressure reduction is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 1)] and washed with ethyl acetate-hexane. To give 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-inole] dicarbo-2-nore} amino) -3-.methylthiophene-2 Methyl carboxylate (0.43 g) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.79 (3 H: s), 5.84 (1 H, s), 7.27-7.52 (5 H, m), 8.09 (1 H, s) 1 H NMR (200 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.79 (3 H: s), 5.84 (1 H, s), 7.27-7.52 (5 H, m), 8.09 (1 H, s)
実施例 132 Example 132
5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール- 4-ィノレ]力ルボ 二ル}ァミノ）- 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-biazole- 4-ynore])-3-methylthiophene-2-carboxylic acid
Figure imgf000433_0001
実施例 131で得られた 5-({[l- tert-ブチル -5-(4-フルォロフヱニル）-111-ピ ラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸メチ ル (0.3 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) 及びエタノール （10 ml) の 混合物を 40°C で 4日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を水に 溶解させた。 水層をジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸を加え、 室温で 1 時 間撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより 5- ({[1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 3-メチル チォフェン- 2-カルボン酸. (0.26 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000433_0001
5-({[l-tert-Butyl -5- (4-fluorofenyl) -111-pyrazole-4-inole] carbo nino) amino obtained in Example 131 -3-Methylthiophene- 2-Carboxyl A mixture of acid methyl (0.3 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 40 ° C. for 4 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in water. The aqueous layer was washed with jetyl ether, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -3. -Methyl thiophen-2-carboxylic acid. (0.26 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) δ ppm 1.45 (9 H, s), 2.42(3 H, s)，1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 2.42 (3 H, s),
6.30 (1 H, s)， 7.15-7.25 (2 H, m), 7.34—7.42 (2 H, m)， 8.11 (1 H, s), 9.26 (1 H, s) 6.30 (1 H, s), 7.15-7.25 (2 H, m), 7.34-7.42 (2 H, m), 8.11 (1 H, s), 9.26 (1 H, s)
実施例 133 .· Example 133 ..
1-tert -ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） 7N- [4-メチル -5- (モルホリン- 4-ィノレ カルボニル）チェン- 2-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert - butyl - 5- (4-Furuo port phenylene Honoré) 7 N-[4- methyl-5- (morpholin - 4 Inore carbonyl) Cheng - 2-I le]-1H-pyrazol-4 Karubokisami The
Figure imgf000433_0002
実施例 132で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフ工ニル）- 1H -ピ ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 3-メチルチオフエン- 2-カルボン酸 (0.11 g)、 モノレホリン （31 /zl)、 HOBt (59 mg)、 WSC (74 mg)および DMF (5 ml) を室温で終夜撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩 酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで抽出液を乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキ サンで再結晶することにより 1-tert- -ブチル - 5- (4-ラルオロフェニル）- N-[4- メチル -5- (モルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）チェン- 2-ィル] -1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド (0. 13 g) を白色結晶として得た。 .
Figure imgf000433_0002
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboylamino)-3 -methylthiophene obtained in Example 132 2-carboxylic acid (0.11 g), monorephorin (31 / zl), HOBt (59 mg), WSC (74 mg) and DMF (5 The ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After drying the extract with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-laurophenyl) -N- [4-Methyl-5- (morpholine-4-ylcarboinole) chen-2-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.13 g) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 47 (9 H， s) , 2. 15 (3 H， s)， 3. 55— 3. 70 (8 H, m) , 5. 80 (1 H， s) , 7. 17 (1 H, br) , 7. 27-7. 35 (2 H, m) , 7. 40- 7. 50 (2 H, m)， 8. 08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2. 15 (3 H, s), 3. 55— 3. 70 (8 H, m), 5. 80 (1 H, s), 7. 17 (1 H, br), 7. 27-7. 35 (2 H, m), 7. 40- 7. 50 (2 H, m), 8. 08 (1 H, 1 H, s) s)
実施例 134 Example 134
1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- {3- [ (4 -ヒ ドロキシ -4- (ピリジン- 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {3-[(4-hydroxy 4- (pyridine-)
2 -ィル）ピペリジン-卜ィノレ）スルホニル] -4 -メチルフエ二ル} -111-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 2-yl) piperidine-zinole) sulfonyl]-4-methyl phenyl}-111-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000434_0001
Figure imgf000434_0001
1- [ (2-メチル -5-二トロフエニル）スルホ二ル] - 4- (ピリジン - 2-ィル）ピぺ リジン- 4-オール
Figure imgf000434_0002
1-[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfinyl] -4- (pyridine-2-yl) piperidine-4-ol
Figure imgf000434_0002
4-ヒ ドロキシ- 4- (2-ピリジル）ピぺリジン （493. 6 mg) 及びトリェチルァミ ン （0. 425 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 氷冷下で 2-メチル- 5-二トロベンゼンスルホニルク口リ ド（653. 0 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4 :1— 2 :3)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン (1:3)で再結晶し、 1-[(2-メチル - 5-二トロフエニル）スルホニル] -4- (ピリジ ン -2-ィノレ）ピぺリジン- 4-オール (727.-5 mg) を白色結晶として得 。 A solution of 4-hydroxy-4- (2-pyridyl) piperidine (493.6 mg) and triethylamine (0.425 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added with 2-methyl-5- under ice cooling. Nitrobenzenesulfonyl chloride (653.0 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Then the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1-2: 3)] and then recrystallized with acetic acid n-hexane (1: 3) to give 1- [1 (2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] -4- (pyridin-2-inole) piperidine- 4-ol (727.-5 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68-1.73 (2 H„ m)， 2.12-2.23 (2 H, m)， 2.78 (3 H , s), 3.24-3.34 (2 H, m)， 3.84-3.89 (2 H, m)， 5.43 (1 H， s)， 7.27-7.29 (1 H, m), 7.38 (1 H, dt, J=8.1, 0.9 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1 H， td, J=7.8， 1.8 Hz), 8.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 8.53 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.78 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.68-1.73 (2 H „m), 2.12-22.23 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.24-3.34 (2 H, m), 3.84 -3.89 (2 H, m), 5.43 (1 H, s), 7. 27-7. 29 (1 H, m), 7. 38 (1 H, dt, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.30 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 8.78 ( 1 H, s)
(2) l-[(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホ二ル]- 4- (ピリジン- 2-ィル）ピぺ リジン- 4-オール
Figure imgf000435_0001
(2) l-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfoyl] -4- (pyridine-2-yl) piperidine-4-ol
Figure imgf000435_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （140 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 134_(1) で得られた 1-[ (2-メチル -5 -二トロフエ二 ル）スルホニル] -4- (ピリジン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-オール（727.5 mg) の酢酸 ェチル （30 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 ，2時間撹拌した。 パラジ ゥム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (30 ml) に溶解し、 再び、 10%パラジウム炭素 （50%水含有） （140 mg) の酢酸ェチ ル （10 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹 拌した。 パラジウム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (3:2— 1:4)〕 で精製後、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- [(5-ァ ミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル] - 4 -（ピリジン- 2-ィノレ）ピペリジン- 4-ォー ル（526.9 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.63-1.68 (2 H, m), 2.08-2.18 (2 H, m), 2.53 (3 H， s)， 3.14-3. '23 (2 H, m) , 3.71-3.84 (4 H， m)， 5.37 (1 H， s)， 6.77(1 H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 7.09 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.21—7.26 (2 H, m), 7.35(1 H， d, J=8.1 Hz), 7.75 .(1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.52 (1 H， d, J=4.1 Hz) A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (140 mg) in ethyl acetate (5 ml) under a nitrogen atmosphere was subjected to 1-[(2-methyl-5) obtained in Example 134_ (1). A solution of (dinitrophenyl) sulfonyl] -4- (pyridine-2-yl) piperidine-4-ol (727.5 mg) in ethyl acetate (30 ml) is added, and the mixture is heated at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. It stirred. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (30 ml), added again to a suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (140 mg) in ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere, at room temperature The mixture was stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (3: 2 to 1: 4)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to obtain 1- [(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- (pyridine-2-inore) piperidine-4-ol (526.9 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.63-1.68 (2 H, m), 2.08-2.18 (2 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.14-3. '23 (2 H, m ), 3.71-3.84 (4 H, m), 5. 37 (1 H, s), 6. 77 (1 H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.21- 7.26 (2 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7. 75. (1 H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J = 4.1 Hz)
融点： 199.1-199.3°C Melting point: 199.1-199.3 ° C
(3) 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N- {3-[(4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジ ン -2-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホニル] -4-メチルフエ二ル}- 1H-ピラゾー ル- 4 カルボキサミ ド  (3) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenynore) -N- {3-[(4-hydroxy- 4- (pyridin-2-yl) piperidine- 1-inole) sulfonyl] -4-methylphenyl} -1H-pyrazole-4 carboxamide
Figure imgf000436_0001
Figure imgf000436_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾーノレ- 4-力ノレボン酸 (167.8 mg) 及び N， N-ジメチルホルムアミ ド（0.05 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.608 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ .ドロフラン (10 ml) に溶かし、 実施例 134- (2),で得られた卜 [(5-ァミノ- 2-メチルフエ ニル）スルホニル] -4- (ピリジン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-オール（222.0 mg)及び トリェチルァミン （0.698 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル (4:1一 2 :3)〕 で精製後、 齚酸ェチル一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- {3- [(4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン - 2-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホニル] - 4-メチルフエニル卜 1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド (344.5 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.61-1.71 (2 H, m), 2.10-2.20 (2 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.71-3.85 (2 H, m), 5.41(1 H， s), 6.73 (1 H, s) , 7.17 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.29-7.37 (2 H， m)， 7.39-7.53(5 H， m)， 7.76 (1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.08 (1 H, s) 8.51-8.54 (1 H, m) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-biazonole-4-fulnorenoic acid (167.8 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (0.608 ml) was added to a solution of 0.05 ml of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting [(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- obtained in Example 134- (2), -2-yl) piperidine-4-ol (222.0 mg) and trytilamine (0.698 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-diethyl acetate (4: 1: 2: 3)] and then recrystallized with oxayl-ethyl n-hexane (1: 3), 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- {3-[(4-hydroxy-4- (pyridine-2-yl) piperidine-1-inole) sulfonyl] -4-methylphenyl 1H-pyrazole-4-carboxamide (344.5 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.61-1.71 (2 H, m), 2.10-2.20 (2 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.71-3.85 (2 H, m), 5.41 (1 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.37 ( 2 H, m), 7.39-7.53 (5 H, m), 7. 76 (1 H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.08 (1 H, s) 8.51-8.54 (1 H, m)
融点： 235.0-235.1°C . ' . 実施例 135 Melting point: 235.0-235.1 ° C. '. Example 135
4-(l-{ [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ] 力ノレボニル }アミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン - 4-ィル）安息 香酸メチル 4- (l- {[5- ({ [1- tert- butyl-5 - (4 - Furuo port phenyl)-1H-Pirazonore - 4 Inore] force Noreboniru} amino) - 2-methylphenyl] sulfonyl} Piperidin-4-yl) Resting methyl methylate
Figure imgf000437_0001
Figure imgf000437_0001
(1) 4- U- [(2-メチル - 5 -二 ト ロフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息 香酸メチル
Figure imgf000437_0002
4-(4-メ トキシカルボユルフェニル）ピペリジン塩酸塩 (500 mg) 及びトリエ チルァミン （0.572 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 氷冷下で 2 - メチル- 5-二トロベンゼンスルホユルク口リ ド（461 mg)をカ卩え、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液を 1N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結 晶し、 4-{1- [(2-メチル -5-二トロフエニル）スルホニル]ピペリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル (707.2 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.80-1.89 (2 H, m), 1.92-2.02 (2 H, m), 2.64-2.76 (1 H, m), 2.78 (3 H， s)， 2.84-2.94 (2 H， m), 3.91 (3 H, s), 3.92—4.00 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.31 (1 H, dd， J=8.3, '2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.5 Hz) (1) 4-U-[(2-Methyl-5-nitro-2-sulfonyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} methyl ester
Figure imgf000437_0002
To a solution of 4- (4-methoxycarboylphenyl) piperidine hydrochloride (500 mg) and triethylamine (0.572 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice-cooling, 2-methyl-5-nitrobenzenesulfoyl The mouth lid (461 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) and methyl 4- {1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} benzoate (707.2 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.80-1.89 (2 H, m), 1.92-2.02 (2 H, m), 2.64-2.76 (1 H, m), 2.78 (3 H, s), 2.84 -2.94 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.92-4.00 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.3, '2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
(2) 4- - [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息 香酸メチル . '
Figure imgf000438_0001
(2) 4--[(5-Amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} methyl methyl benzoate. '
Figure imgf000438_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （211.5 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 135-(1) で得られた 4-{1-[(2-メチル - 5-ニトロ フエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（705.2 mg) の酢酸 ェチル （50 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジ ゥ Λ炭素をろ過により除去後、 反応液を 圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル—n- へキサン（I:3)で再結晶し、 4- {1-[(5-アミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル (621.6 mg) を白^ <結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (211.5 mg) in ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere was obtained in Example 135- (1) as 4- {1-[(2) -Methyl 5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine 4-yl} A solution of methyl benzoate (705.2 mg) in ethyl acetate (50 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removal of palladium and carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (I: 3 ) and methyl 4- {1-[(5-amino-2-methylphenylone) sulfonyl] piperidine-4-yl} benzoate (621.6 mg) was obtained as white ^ <crystal.
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.69-1.85 (2 H， m), 1.86-1.96 (2 H， m), 2.52 (3 H, s), 2.56—2.68 (1 H， m), 2.74 (2 H, td, J=12.2, 2.5 Hz), 3.76 (2 H, s), 3.86 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.78 (1 H， dd， J=8.1， 2.5 Hz), 7.10 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.24-7.28 (1 H, m), 7.97 (2 H， d, J=8.5 Hz) 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.69-1.85 (2 H, m), 1.86-1.96 (2 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.56-2.68 (1 H, m), 2.74 (2H, td, J = 12.2, 2.5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.78 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.28 (1 H, m), 7.97 (2 H, d, J = 8.5 Hz)
融点： 159.5.0-160.7°C  Melting point: 159.5.0-160.7 ° C
(3) 4- (1- { [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4_フルォ口フエ二ル）- 1H_ピラゾール - 4- ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2 -メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピペリジン- 4-ィノレ） 安息香酸メチル (3) 4- (1-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1 H_pyrazole- 4-inole] carboyl} amino) -2- Methyl phenino]] sulfo dino} piperidine 4-inole) methyl benzoate
Figure imgf000439_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-7ルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 (143.2 mg) 及び N， N-ジメチルホルムアミ ド（0.05 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.52 ml) を加え、 , 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン（10 ml) .に溶かし、 実施例 135- (2) で得られた 4- {1_[ (5-ァミノ- 2-メチルフエ二 ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（212.0 mg)及びトリエチル ァミン （0.594 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン —酢酸ェチル (4 :1— 2 :3)〕 で精製後、 酢^ェチルー n-へキサン（I:3)で再結晶， し、 4ニ（1- { [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 4- ィル]カルボ二ル} 'アミノ） -2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 4-ィル） ： 安息香酸 チル (248.3 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000439_0001
1-tert-Butyl 5- (4-7 trifluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (143.2 mg) and N, N-dimethyl formamide (0.05 obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.52 ml) was added to a solution of 10 ml of tetrahydrofuran) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The 4- {1 _ [(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine obtained in Example 135- (2) -4-yl} methyl benzoate (212.0 mg) and triethylamine (0.594 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1-2: 3)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (I: 3 ), 4 Di (1-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1 H-pyrazole- 4- yl] carboyl} 'amino) -2- methylphenyl] sulfodi }) Piperidine-4-yl): Ethyl benzoate (248.3 mg) was obtained as white crystals.
リ  The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.67—2.00 (4 H, m), 2.561 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.67-2.00 (4 H, m), 2.56
(3 H, s), 2.60-2.66 (1 H, m), 2.68—2.80 (2 H, m), 3.87 (2 H, d, J=l.7(3 H, s), 2.60-2.66 (1 H, m), 2.68-2.80 (2 H, m), 3.87 (2 H, d, J = l.7
Hz), 3.91 (3 H, s)， 6.75 (1 H， br)， 7.17 (1 H, d， J=8.5 Hz), 7.25-7.31Hz), 3.91 (3 H, s), 6.75 (1 H, br), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.31
(5 H， m), 7.46-7.53 (2 H, m)， 7.59 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.98 (2 H, d， J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, s) (5 H, m), 7.46-7.53 (2 H, m), 7. 59 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7. 98 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点： 237.7°C  Melting point: 237.7 ° C
実施例 136 1-tert-ブチル - 5-(4-フルォロフェニル） -{3-[(4-ヒ ドロキシ- 4-フエニルピ ペリジン- 1-ィル）カルボニル] -4-ィソプロピルフエ二ノレ }-1Η-ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ド Example 136 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl)-{3-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl) carbonyl] -4-isopropylphenyl-2-one} -1Η-pyrazole-4- Force ruboxamide
Figure imgf000440_0001
Figure imgf000440_0001
'実施例 83-(5) で得られた 2-イソプロピル- 5-ニトロ安,息香酸 （300.0 mg)、 4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルビペリジン （280.0 tng)、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリア ゾーノレ 1水和物（439.0 mg) 及び N， N-ジィメプロピルェチルァミン （0.300 ml) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル- 3 -（3-ジメチル ァミノプロピル).カルポジイミ ド塩酸塩 (330.0 mg) を加え、 室温で終夜撹拌し た。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (7:3— 1:9)〕 で精製後、 酢酸ェチル —n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- (2-ィソプロピノレ- 5-二トロべンゾィル) - 4- フエ二ルビペリジン- 4-オール (463.5 mg) を白色結晶として得た。  '2-Isopropyl-5-nitroan, licorice acid (300.0 mg) obtained in Example 83- (5), 4-hydroxy-4-phenylbiperidine (280.0 tng), 1-hydroxybenzo 1-Ethyl-3- (3) in a solution of triazonate monohydrate (439.0 mg) and N, N-dimepropylethamine (0.300 ml) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml) -Dimethylaminopropyl) .carposiimide hydrochloride (330.0 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (7: 3 to 1: 9)] and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 1- (2-Isopropinole-5-nitrobenzyl) -4- 4-biphenylidine-4-ol (463.5 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.27-1.36 (6 H, m)， 1.62 (1 H, br), 1.70-1.83 (1 H， m), 1.92—2.02 (2 H, m), 2.10-2.22 (1 H， m)， 3.01-3.25 (1 H， m), 3.27-3.48 (2 H， m), 3.48—3.72 (1 H， m)， 4.73-4.82 (1 H, m)， 7.29-7.35 (1 H, m), 7.36—7.59 (5 H， m)， 8.04-8.08 (1 H, m), 8.21 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.27-1.36 (6 H, m), 1.62 (1 H, br), 1.70-1. 83 (1 H, m), 1.92-2.02 (2 H, m), 2.10 -2.22 (1 H, m), 3.01-3.25 (1 H, m), 3.27-3. 48 (2 H, m), 3.48-3.72 (1 H, m), 4.73-4.82 (1 H, m), 7.29-7.35 (1 H, m), 7.36-7.59 (5 H, m), 8.04-8.08 (1 H, m), 8.21 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz)
(2) 1- (5-アミノ -2-ィソプロピルベンゾィル）-4-フエ二ルビペリジン- 4-ォー ノレ ·
Figure imgf000441_0001
(2) 1- (5-Amino-2-isopropylbenzoyl) -4-phenylpyridine-4-none
Figure imgf000441_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （393 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 136- (1) で得られた卜（2-イソプロピル- 5-ニトロべ ンゾィル）- 4 -フエ二ルビペリジン- 4-オール（460 mg) の酢酸ェチノレ （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過に より除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ'一 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1)→酢酸ェチレ〕 で精製後、 齚 酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-(5-ァミノ- 2-ィソプロピルべンゾ ィル）_4-フエ二ルビペリジン- 4-オール（19.6 mg) を白色結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (393 mg) in ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere was added to the 2-isopropyl-5- (5-isopropyl ester) obtained in Example 136- (1). A solution of nitrobenzene) -4-phenylpiperidine-4-ol (460 mg) in acetic acid (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography '1 [Developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) → acetic acid], and then recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3). 1- (5-Amino-2-isopropylbenzene) _4-phenylpiperidine-4-ol (19.6 mg) was obtained as white crystals.
1H顧 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17—1.28 (6 H, ra), 1.62-1.77 (2 H, m), 1.78-1.97 (2 H, .m), 2.07-2.21 (1 H, m), 2.76-3.00 (1 H, m)， 3.18-3.41 (1 H, m), 3.43-3.55 (2 H, m), 4.68-4.82 (1 H, m), 6.45-6.49 (1 H, m)， 6.69 (1 H， dd, J=8.3, 2.6 Hz), 7.14 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.35-7.51 (4 H, m) 1 H reference R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.17-1.28 (6 H, ra), 1.62-1. 77 (2 H, m), 1. 78-1. 97 (2 H,. M), 2.07-2. 21 (1 H, m), 2.76-3.00 (1 H, m), 3.18-3.41 (1 H, m), 3.43-3.55 (2 H, m), 4.68-4.82 (1 H, m), 6.45-6.49 (1 H, m) m), 6.69 (1 H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.35-7.51 (4 H, m)
(3) 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニノレ） -N- {3-[(4-ヒ ドロキシ -4-フエ二 ルビペリジン- 1-ィル）力ルポ二ル]- 4-ィソプロピルフエニル卜 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenynore) -N- {3-[(4-hydroxy 4-phenyl-2-bipyridine- 1-yl) force]]-4- Isopropylphenyl 卜 1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000441_0002
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール- 4-カルボン酸 （142.6 mg) 及ぴ N， N-ジメチルホルムアミ ド（0.05 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.474 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 ¾渣をテトラヒ ドロフラン (10 ml) に溶かし、 実施例 136-(2) で得られた 1- (5-ァミノ- 2-イソプロピル ベンゾィル）-4-フエ-ルビペリジン - 4-オール （184. Omg) 及びトリェチルアミ ン （0.591 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ - ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル（1:3)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n_へキサン（1:3)で再結晶し、 1 - tert-ブチル- 5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - N- {3- [ (4-ヒ ドロキシ -4-フェニルピぺ リジン- 1-ィル）カルボニル] -4-ィソプロ ^ルフエ二ノレ }_1H-ピラゾール- 4-カル ボキサミ ド (238.8 mg) を白色粉末として た。
Figure imgf000441_0002
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-carboxylic acid (142.6 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (0.474 ml) was added to a solution of 0.05 ml of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and 3⁄4 residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to obtain 1- (5-amino-2-isopropyl benzyl) -4-phenylpiperidine obtained in Example 136- (2). -All (184. Omg) and triethylamine (0.591 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-diethyl acetate (1: 3)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to obtain 1-tert-butyl- 5- (4-Fluorophenyl-2-Nole) -N- {3-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4-isopro ^ ruphenicole} _1H-pyrazole- 4-Carboxamide (238.8 mg) was used as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15-1,29 (6 H， m), 1.45 (4.5 H, s),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.15-1, 29 (6 H, m), 1. 45 (4.5 H, s),
1.45 (4.5 H, s), 1.59-1.96 (4 H, m)， 2.02—2.26 (1 H, m), 2.78—3.06 (1 H, m), 3.22-3.58 (3 H， m)， 4.72 (1 H, d, J=15.3 Hz), 6.63 (1 H, d， J=9.8 Hz)', 6.93-7.00 (1 H， m), 7.05-7.10 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz) , 7.28-7.56 (9 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.5 Hz) 1.45 (4.5 H, s), 1.59-1.96 (4 H, m), 2.02-2.26 (1 H, m), 2.78-3.06 (1 H, m), 3.22-3.58 (3 H, m), 4.72 ( 1 H, d, J = 15.3 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 9.8 Hz) ', 6.93-7.00 (1 H, m), 7.05-7. 10 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.28-7.56 (9 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
実施例 137  Example 137
4-(l-{ [5- ( { [ 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸  4- (l-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)-2-methylphenyl] sulfonyl } Piperidine-4-yl) repose scent
Figure imgf000442_0001
実施例 135- (3) で得られた 4-(l- {[5- ({[1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフ ェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スル ホニル }ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル（102.8 mg) のエタノール （2 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化チ リウム水溶液 （0.650 ml) 及び 1N水酸化リチウム水溶液 (0.163 ml)を加え、 室温で 2時間、 80°Cで 終夜撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 （200 ml) 及び IN水酸化 ナトリウム水溶液 （10ml) を加えた。 これをジェチルエーテルで洗浄後、 1N 塩酸 （12.5 ml) で酸性にした。 析出した結晶をろ取し、 クロ口ホルム：メタノ ール：ジェチルエーテル (5: 1:5)の混合溶液 （20 ml) で洗浄後、 乾燥した。 4- (1-{[5-({[ 1-tert -ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力 ルボニノレ）ァミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香 酸 (68.5 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000442_0001
4- (l-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore]) as obtained in Example 135- (3) } Amino)-(2-methylphenyl) -sulfonyl} piperidine- (4-yno) -methyl benzoate (102.8 mg) in ethanol (2 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) solution of 1N aqueous solution of potassium hydroxide (0.650 ml) ) And 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.163 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and overnight at 80 ° C. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (200 ml) and IN sodium hydroxide aqueous solution (10 ml) were added to the residue. This was washed with jetyl ether and then acidified with 1N hydrochloric acid (12.5 ml). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of chloroform: methanol: jetyl ether (5: 1: 5) (20 ml) and dried. 4- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno] -1H-pyrazole-4-inole] force rubonino) amino) -2-methylphen-2-ol] A sulfonyl} piperidine 4-inole) benzoic acid (68.5 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38,(9 H, s), 1.55-1.69 (2 H， m), 1.83 (2 H, d, J=13.0 Hz), .2.08 (1 H, s)， 2.60-2.74 (3 H, m)， 3.69 (2 H: d, J=ll.3 Hz), 7.23-7.36 (5 H, m), 7.43 (2 H, dd, J=8.8, 5.6 Hz),1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38, (9 H, s), 1.55-1.69 (2 H, m), 1.83 (2 H, d, J = 13.0 Hz), 2.08 (1 H , s), 2.60-2.74 (3 H, m), 3.69 (2 H : d, J = 11.3 Hz), 7.23-7. 36 (5 H, m), 7.43 (2 H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz),
7.79-7.88 (3 H， m), 8.07 (1 H， d， J=2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.93 (1 H, s) 、. '， . 7.79-7.88 (3 H, m), 8.07 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.93 (1 H, s),.
融点： 275.8-276.0°C ' Melting point: 275.8-276.0 ° C '
実施例 138 Example 138
N- {3- [(4-ベンジル- 4-ヒ ドロキシピペリジン-卜イノレ）スルホ二ル]- 4-メチルフ ェ二ル} -1- tert-ブチル -5- (4-フルォロフェ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド N- {3-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidine- 卜 inole) sulfoyl] -4-methylphenyl} -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole-4-Carboxamide
Figure imgf000443_0001
(1) 4-ベンジル- 1-[ (2-メチル -5-二トロフエニル）スルホ-ノレ]ピぺリジン- 4- オール
Figure imgf000444_0001
Figure imgf000443_0001
(1) 4-benzyl- 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfo-nore] piperidine-4-ol
Figure imgf000444_0001
4 -ベンジル- 4-ヒ ドロキシピペリジン （223 mg) 及びトリェチルァミン (0.179ml) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロべンゼ ンスルホユルクロリ ド（274.5 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ 後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（4:1— 1:4)〕 で精製し、 4-ベンジル- 1-[ (2-メチル -5 - トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-オール （213.5 mg) を無色液体と して得た。 To a solution of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine (223 mg) and triethylamine (0.179 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroyl chloride (274.5 mg), Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1 to 1: 4)] to give 4-benzyl- 1-[(2-methyl-5-trifuenyl) sulfonyl] pi Peridine-4-ol (213.5 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.18 (1 H, s), 1.63 (2 H, d, J=2.6Hz) , 1.75-1.85 (2 H, m)， 2.72 (3 H, s)， 2.78 (2 H， s), 3.02—3.11 (2 H, m), 3.54-3.76 (2 H，、. m)， 7.15-7.20 (2 H, m), 7.27-7.37 (3 H, m)， 7.50 (1 H, d, J=8.3Hz), 8.28 (1 H, dd, J=8.3, 2..5 Hz), 8.7.2 (1 H, d, J=2.5 Hz) (2) l-[(5-アミノ -2-メチルフエ二ノレ）スルホニル] -4-ベンジルピペリジン- 4- オール
Figure imgf000444_0002
1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.18 (1 H, s), 1.63 (2 H, d, J = 2.6 Hz), 1.75-1.85 (2 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.78 (2 H, s), 3.02-3.11 (2 H, m), 3.54-3. 76 (2 H,, m), 7.15-7.20 (2 H, m), 7.27-7.37 (3 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8. 28 (1 H, dd, J = 8.3, 2 .. 5 Hz), 8. 7.2 (1 H, d, J = 2.5 Hz) (2) l- [(5-Amino-2-methylphenyl-2-sulfonyl) sulfonyl] -4-benzylpiperidine-4-ol
Figure imgf000444_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （165 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 138- (1) で得られた 4-ベンジル- 1-[ (2-メチル -5-二 トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4 -オール（213.5 mg) の酢酸ェチノレ （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ 過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフイー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1)→酢酸ェチル〕 で精製後、 酢酸ェチル一n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 1-[ (5-ァミノ -2-メチルフエニル） スルホ二ル]- 4-ベンジルピペリジン- 4-オール（196.9 mg) を無色液体として得 た。 . A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (165 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added under nitrogen atmosphere to the 4-benzyl- 1- [(obtained in Example 138- (1). A solution of 2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidin-4-ol (213.5 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. Remove palladium on carbon After removal by filtration, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography ラ フ 〔ー [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) → ethyl acetate], and then recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3) to obtain 1- [1 (5-Amino-2-methylphenyl) sulfoyl] -4-benzylpiperidine-4-ol (196.9 mg) was obtained as a colorless liquid. .
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.14 (1 Η， s), 1.48-1.54 (2 Η， tn), 1.71-1.81 (2 Η， m)， 2.47 (3 Η, s), ' 2.75 (2 Η, s)， 2.91-3.00 (2 Η, m), 3.56 (2 Η， d， J=11.8 Hz),, 3.73 (2 H， s)， 6.74 (1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.06 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.15-7.25 (3 H, m), 7.27-7.38 (3 H， m) 1H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.14 (1 Η, s), 1.48-1.54 (2 Η, tn), 1.71-1.81 (2 Η, m), 2.47 (3 Η, s), '2.75 ( 2 Η, s), 2.91-3.00 (2 Η, m), 3.56 (2 Η, d, J = 11.8 Hz) ,, 3.73 (2 H, s), 6.74 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.25 (3 H, m), 7.27-7.38 (3 H, m)
(3) N- {3- [(4 -べンジル- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィル）スルホ二ル]- 4-メチ ルフェ二ル} -卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-カル ボキサミ ド  (3) N- {3-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidine-yl) sulfoyl] -4-methylphenyl}-}-tert-butyl 5- (4-) Fluophenyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000445_0001
実施例 2- (2)、で得られた 1- tert -プチル -5- (4 -フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4丄カルボン酸 （143 mg) 及び N, N-ジメチルホルムアミ ド（0.04 ml) の テトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.477 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶かし、 実施例 138 -（2) で得られた 1-[(5-ァミノ- 2-メチルフエニル） スルホニル] -4-ベンジルピペリジン- 4-オール（196.9 mg) 及びトリェチルァミ ン （0.594 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル（4 :1— 3 :7)〕 で精製後、 クロ口ホルム一メタノール一 n -へキサン (10: 1:40)で再結晶し、 N- {3- [(4-ベンジル- 4-ヒ ドロキシピペリジン-卜ィル） スルホニル] -4-メチルフェ二ル} - 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（240.8 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000445_0001
Example 2- (2), 1-tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-tetracarboxylic acid (143 mg) and N, N-dimethyl formamide obtained in Oxalyl chloride (0.477 ml) was added to a solution of 0.04 ml of tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) to give 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4-benzylpiperidine-4- obtained in Example 138- (2). Alle (196.9 mg) and triethylamine (0.594 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-1-ethyl acetate (4: 1-3: 7)], and then chloroform-form-methanol-n-hexane Recrystallized from (10: 1: 40), N- {3-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidine-sulfonyl) sulfonyl] -4-methylphenyl}-1-tert-butyl- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (240.8 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.40—1.57 (4 H, m), 2.43 (3 H, s), 2,65 (2 H, s), 2.73—2.82 (2 H， m)， 3.29 (2 H, d, J=2.64 Hz), 4.38 (1 H, s)， 7.15-7.30 (8 H， m) , 7.38—7.45 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.13 (1 H， s), 9.89 (1 H， s) ' 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.40 to 1.57 (4 H, m), 2.43 (3 H, s), 2, 65 (2 H, s), 2.73 —2.82 (2 H, m), 3.29 (2 H, d, J = 2.64 Hz), 4.38 (1 H, s), 7.15-7.30 (8 H, m), 7.38-7.45 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.89 (1 H, s) '
実施例 139 Example 139
1- {[5-({ [ 1 - tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ一ル- 4-ィノレ]力 ルポ二ノレ }ァミノ）— 2-メチルフエニル]スルホニル} -4-フエ二ノレピぺリジン -4- カルボン酸メチル  1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force) 2-aminophenyl] sulfonyl } -4-Fewinorepiperidine -4- methyl carboxylate
Figure imgf000446_0001
Figure imgf000446_0001
(1) 4—フエ ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル
Figure imgf000446_0002
(1) Methyl 4-ferbiperidine-4-carboxylate
Figure imgf000446_0002
4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩 （15.0 g) の メタノール （100 ml) 溶液に、 氷冷下で塩化チォニル （5.8ml) を加え、 室温 で終夜撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をジェチルエーテル (10 ml)で結晶化した。 4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル （638.1 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.29-2.47 (2 H, m) , 2.72 (2 H, d, J=13.2 Hz), 3.08 (2 H, t, J=13.2 Hz), 3.45 (2 H， d, J=13.2 Hz), 3.70 (3 H, s), 7.28-7.41 (5 H, m) To a solution of 4-phenylbiperidine-4-carboxylic acid p-toluenesulfonate (15.0 g) in methanol (100 ml) was added thionyl chloride (5.8 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized with jetyl ether (10 ml). Methyl 4-phenylbiperidine-4-carboxylate (638.1 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 2.29-2.47 (2 H, m), 2.72 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 3.08 (2 H, t, J = 13.2 Hz), 3.45 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 3.70 (3 H, s), 7.28-7.41 (5 H, m)
(2) 1_[(2-メチル - 5-二トロフエニル） ルホ:^ル] -4-フエニルピペリジン- 4- カルボン酸メチル
Figure imgf000447_0001
実施例 139_(1) で得られた 4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル (363. O mg) 及びトリェチルァミン （0.484ml) のテトラヒ ドロフラン（10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （389.6 mg)をカ卩え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあげ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層'を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 1:1)〕 で精 製後、 酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-[ (2-メチル -5-ニトロフエ ニル）スルホ二ノレ、]- 4 -フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル（464.6 nig) を 白色結晶として得た。 ， ， (2) 1 _ [(2-methyl-5-nitrophenyl) rho: ^ l] -4-phenylpiperidine-4-methyl carboxylate
Figure imgf000447_0001
2-Methyl-5-nitrobenzene in a solution of methyl 4-phenylbiperidine-4-carboxylate (363.O mg) and trytyramine (0.484 ml) obtained in Example 139_ (1) in tetrahydrofuran (10 ml) The sulfonyl chloride (389.6 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered to remove the solvent. did. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1 to 1: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), There was obtained 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfo dinore, methyl 4-phenylbiperidine-4-carboxylate (464.6 nig) as white crystals. ,,,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.98—2.09 (2 H, m), 2.64 (2 H, d, J=13.6 Hz), 2.72 (3 H, s)， 2.95-3.05 (2 H, m)， 3.65 (3 H, s), 3.71- 3.77 (2 H, m)， 7.28—7.39 (5 H， m), 7.51 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.98-2.09 (2 H, m), 2.64 (2 H, d, J = 13.6 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.95-3.05 (2 H, m) ), 3.65 (3 H, s), 3.71- 3. 77 (2 H, m), 7. 28-7. 39 (5 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.75 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
融点： 140.2-140.4°C Melting point: 140.2-140.4 ° C
(3) 1- [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル] - 4-フエ二ルビペリジン- 4- カルボン酸メチル
Figure imgf000448_0001
(3) 1-[(5-Amino-2-methylphenyl) sulfonyl]-4-phenylbiperidine-4-methyl carboxylate
Figure imgf000448_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （1δ2 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 139-(2) で得られた 1- [(2-メチル -5-ニトロフエ二 ル）スルホニル] -4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル（432.6 mg) の酢 酸ェチル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラ ジゥム炭素をろ過により除 *後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1一 1:4)〕 で 精製後、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- [(5-ァミノ- 2-メチルフ ェニル）スルホ -ル] -4-フエ二ルビペリジン -4-カルボン酸メチル（368.2 mg) を白色結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (1 δ 2 mg) in ethyl acetate (5 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1-[(2-methyl-) obtained in Example 139- (2). A solution of methyl 5-nitrophenyl) sulfonyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylate (432.6 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1 to 1: 4)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 1 Methyl [(5-amino-2-methylphenyl) sulfoyl] -4-phenylbiperidine-4-carboxylate (368.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.93—2.05 (2 H, m), 2.46 (3 H， s), 2.55-2.67 (2 H, m), 2.83—2.93 (2 H, m)， 3.64 (3 H, s), 3.65—3.71 (2 H, m), 3.71-3.77 (2 H, m)， 6.76 (1 H， dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.06 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.24 (1 H， s), 7.27—7.36 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.93-2.05 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.55-2.67 (2 H, m), 2.83-2.93 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 3.65-3.71 (2 H, m), 3.71-3.77 (2 H, m), 6. 76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.27-7.36 (5 H, m)
融点： 114.9-115.9°C Melting point: 114.9-115.9 ° C
(4) 1- { [5- ( { [1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}アミノ） -2 -メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}- 4-フエ二ルビペリジ ン- 4 -力ルボン酸メチル  (4) 1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2-methyl phenyl; [Nore] sulfonyl}-4-phenylpiperidine-4-methyl group rubonic acid
Figure imgf000448_0002
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 (140.7 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.03 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.468 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン（5 ml) に溶かし、 実施例 139- (3)で得られた 1-[ (5-ァミノ- 2-メチルフエニル） スルホニル ]-4_フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル（208 mg)及びトリエ チルァミン （0.583 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液^水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラ λクロマトグラフィー 〔展開溶媒： η-へ , キサン一酢酸ェチル（9:1— 3:7)〕 で精製後、 クロ口ホルム一 η-へキサン（1:3) で再結晶し、 1- { [5- ( { [卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ノレ- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルフエニル]スルホニル卜 4-フエニル^ ペリジン- 4-カルボン酸メチル（73.7 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000448_0002
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-carboxylic acid (140.7 mg) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethylformamide (0.03) Oxalyl chloride (0.468 ml) is added to a solution of 5 ml of tetrahydrofuran) and Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). The 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] obtained in Example 139- (3) -4-4 phenylpyridine Methyl 4-carboxylate (208 mg) and triethylamine (0.583 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered to remove the solvent. The residue is purified by silica gel chromatography 展開 chromatography [developing solvent:, -to, xanthyl monoacetate (9: 1 to 3: 7)] and then with chloroform form 1 η-hexane (1: 3) Recrystallize 1-{[5-({[tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazonore-4-inole] carboyl) amino] -2-methylphenyl] sulfonyl 卜Methyl 4-phenyl ^ peridine-4-carboxylate (73.7 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9. H， s), 1.94—2.05 (2 H, m)， 2.51 (3 H, s)， 2.61 (2 H， d, J=13.9 Hz), 2.83-2.93 (2 H, m), 3.62—3.71 (5 H: m), 6.73 (1 H， s), 7.15 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.37 (7 H， m), 7.40- 7.44 (1 H, m), 7.46—7.52 (3 H， m), 8.06 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9. H, s), 1.94-2.05 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.61 (2 H, d, J = 13.9 Hz) , 2.83-2.93 (2 H, m), 3.62-3.71 (5 H: m), 6.73 (1 H, s), 7. 15 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.37 (7 H, m) ), 7.40-7.44 (1 H, m), 7.46-7.52 (3 H, m), 8.06 (1 H, s)
融点： 98.2-102.2°C  Melting point: 98.2-102.2 ° C
実施例 140 ,  Example 140,
1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ'口フ.ェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力ル ボニル }アミノ） -2-クロロベンゾィル ]-4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メ チル  1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole-4-yl] forcebonyl} amino) -2-chlorobenzyl]- 4-Phenylbiperidine-4-methyl carboxylate
Figure imgf000449_0001
Figure imgf000449_0001
実施例 16 で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピ ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口安息香酸（205.0 mg)、 実施例 139- (1) で得られた 4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル （119.0 mg) 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（151.0 mg) 及び N，N-ジイソプロピ ノレェチルァミン （0.103 ml) の N，N -ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩（113.0 mg) を 加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開锌媒： n -へキサン一^酸ェチル (4:1 ' 2:3)〕 で精製し、 1- [5- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル)- 1H-ピラゾ —ル- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-クロロベンゾィル ]-4-フエ二ルビペリジ ン- 4-カルボン酸メチル（192.6 mg) を白色粉末として得た。 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazol-4-yl] carboylamino) -2- obtained in Example 16 Benzoic acid (205.0 mg), methyl 4-phenylbiperidine-4-carboxylate obtained in Example 139- (1) (119.0 mg) 1-Ethyl-3- (3) in a solution of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (151.0 mg) and N, N-diisopropylonitrile (0.103 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml) -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (113.0 mg) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-1- ^ ethyl acetate ( 4 : 1 ′ 2: 3)] to give 1- [5-({[1-tert-butyl-5] -(4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carbo nino} amino) -2-chlorobenzyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylate (192.6 mg) as a white powder Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, d, J=5.5 Hz), 1.95—2.09 (2 H, m), 2.41-2.51 (1 H, m), 2.61-2.70 (1 H， m)， 3.09-3.24 (2 H, m), 3.31- 3/41 (1 H, m), 3.69 (3 H, s)， 4.49-4.60 (1 H， m), 6.68 (1 H, d， J=7.5 Hz), 6.99-7.03 (1 H, m) , 7.16 (1 H, m), 7.22 (2 H, d, J=9.4 Hz), 7.28— 7.38 (6 H, m), 7.40—7.51 (2 H, m)， 8.0.4 (1 H, d, J=7.2 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, d, J = 5.5 Hz), 1.95-2.09 (2 H, m), 2.41-2.51 (1 H, m), 2.61-2.70 (1 H , M), 3.09-3.24 (2 H, m), 3.31- 3/41 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 4.49-4.60 (1 H, m), 6.68 (1 H, d) , J = 7.5 Hz), 6.99-7.03 (1 H, m), 7.16 (1 H, m), 7.22 (2 H, d, J = 9.4 Hz), 7.28-7.38 (6 H, m), 7.40- 7.51 (2 H, m), 8.0.4 (1 H, d, J = 7.2 Hz)
実施例 141  Working Example 141
N- [3- (1， 4' -ビピぺリジン- -ィルスルホニノレ） -4-メチルフェ二ノレ] -1-tert-ブ チル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  N- [3- (1,4'-bipiperidin-ylsulfoninole) -4-methylphenyl] -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000450_0001
Figure imgf000450_0001
(1) 1'- [(2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]- 1,4'-ビピペリシン
Figure imgf000450_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （304.6 mg)のテトラヒ ドロ フラン （10 ml) 溶液に、 4-ピペリジノピペリジン （218. Omg) 及びトリェチル ァミン （0.198 ml)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 .溶媒を留去した。 残渣を酢 酸ェチルー n-へキサン（1 :4)で再結晶し、 . - [ (2-メチル -5 -二トロフエニル）ス ルホニル]- 1， 4' -ビピペリジン（348.8 mg) を淡黄色結晶として得た。 (1) 1 '-[(2-Methyl-5-nitrophenone) sulfoquinone]-1,4'-bipipericin
Figure imgf000450_0002
Add 4-piperidinopiperidine (218. Omg) and trytylamine (0.198 ml) to a solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroluride (304.6 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), Stir for hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The residue was recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 4) and .- [(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] -1,4'-bipiperidine (348.8 mg) as pale yellow crystals. Got as.
1H 腿 (300 MHz, CDC13) δ . ppm 1.37-1.50 (3 H, m), 1.51-1.57 (3 H, m), 1.61-1.67 (2 H, m), 1.90 (2 H, d, J=ll.7 Hz), 2.31-2.39 (1 H， m)， 2.44-2.52 (4 H, m)， 2.70—2.81 (2 H, m), 2.73 (3 H， s), 3.84 (2 H, d, J=12.4 Hz), 7.51 (1 H, d， J=8.5 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.5 Hz) 1 H thigh (300 MHz, CDC1 3 ) δ. Ppm 1.37-1.50 (3 H, m), 1.51-1.57 (3 H, m), 1.61-1.67 (2 H, m), 1.90 (2 H, d, J = ll.7 Hz), 2.31-2.39 (1 H, m), 2.44-2.52 (4 H, m), 2.70-2.81 (2 H, m), 2.73 (3 H, s), 3.84 (2 H, 2 H, m) d, J = 12.4 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
(2) 3- (1， 4'-ビピペリジン- -ィルスルホニル） -4-メチルァニリン
Figure imgf000451_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （110.1 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 141- (1). で得られた 1'-[ (2-メチル -5-ニトロフ ェニル）スルホ二ル]- 1， 4'-ビピペリジン（320.1 mg) の酢酸ェチノレ （20 ml) 溶 液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過によ り除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒： n-へキサンー醉酸ェチル (2:3)→酢酸ェチル〕 で精製後、 酢酸 ェチル _n-へキサン（1 :3)で再結晶し、 3- (1， 4' -ビピぺリジン- -ィルスルホ ニル) -4 -メチルァ二リン（209.1 mg) を白色結晶として得た。 (2) 3- (1,4'-bipiperidine-ylsulfonyl) -4-methylanilin
Figure imgf000451_0001
A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (110.1 mg) in ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere was subjected to 1 ′-[(2-) obtained in Example 141- (1). A solution of methyl 5-nitrophenyl) sulfinyl] -1,4'-bipiperidine (320.1 mg) in acetic acid acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel column [developing solvent: n-hexane / ethyl oxalate (2: 3) → ethyl acetate] and recrystallized with ethyl acetate / n-hexane (1: 3) to give 3- (1 4,4'-bipyridine-ylsulfonyl) -4-methylabasic (209.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37—1.48 (2 H, m), 1.55—1.64 (3 H, m), 1.85 (2 H， d, J=12.6 Hz), 2.23-2.34 (1 H, m), 2.45 (7 H, s), 2.55-2.64 (2 H, m), 3.70-3.82 (4 H, m)， 6.76 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.07 (1 H: d, J=8.1Hz) , 7.24 (1 H, d, J=2.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.37–1.48 (2 H, m), 1.55-1.64 (3 H, m), 1.85 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 2.23–2.34 (1 H , m), 2.45 (7 H, s), 2.55-2.64 (2 H, m), 3. 70-3. 82 (4 H, m), 6. 76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.07 (1 H: d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
融点： 101.3-102.0°C  Melting point: 101.3-102.0 ° C
(3) N-[3- (1， 4'-ビピペリジン - -ィルスルホニル）- 4-メチルフエニル] -卜 tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) N- [3- (1,4'-bipiperidine-ylsulfonyl) -4-methylphenyl]-卜 tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000452_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）- -ピラ ゾ一ル- 4-カルボン酸 （146.0 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.03 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にオギザリルクロリ ド （0.486 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテト ヒ ドロフラン（10 ml) に溶かし、 実施例 141- (2) で得られた 3- (1, 4'-ビピペリジン- 1'-ィルス ルホニノレ）- 4-メチルァ二リン （187.9 mg)及びトリェチノレアミン（0.605 ml) を 加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチルの混合溶媒にあけ、 析 出した結晶をろ取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 齚酸ェチルで洗浄 後、 乾燥した。 N- [3-(1,4'-ビピペリジン- 1'-ィルスルホニル）- 4_メチルフエ 二ノレ] -1- tert-ブチル - 5- (4 -フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4_カルボキサ ミ ド（196.5 mg) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000452_0001
1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -pyrazolyl-4-carboxylic acid (146.0 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (0.03) Ozaryl chloride (0.486 ml) was added to a solution of 5 ml of tetrahydrofuran) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to give 3- (1,4'-bipiperidine-1'-yls sulfinole) -4-methyla obtained in Example 141- (2). Diphosphorus (187.9 mg) and tritinoleamine (0.605 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into a mixed solvent of water and ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and ethyl acetate, and then dried. N- [3- (1,4'-bipiperidine-1'-ylsulfonyl)-4 _ methyl ether dinore] -1- tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1 H-pyrazole 4 _carboxamide (196.5 mg) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, D S0~d6) δ ppm 1.27-1.52 (16 H, m), 1.61-1.84 (2 H, m), 2.21-2.32 (1 H, m)， 2.37 (4 H, d, J=5.3 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.52- 2.59 (2 H, m)， 3.58 (3 H, d, J=12.3 Hz), 7.23—7.32 (3 H， m), 7.39-7.46 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.13 (1 H, s)， 9.89 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, D S0 to d 6 ) δ ppm 1.27-1.52 (16 H, m), 1.61-1.84 (2 H, m), 2.21-2.32 (1 H, m), 2.37 (4 H, d , J = 5.3 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.52-2.59 (2 H, m), 3.58 (3 H, d, J = 12.3 Hz), 7.23-7.32 (3 H, m), 7.39- 7.46 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.89 (1 H, s) )
融点： 248.1-248.8°C (分解)  Melting point: 248.1-248.8 ° C (decomposition)
実施例 142 1 - [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ル ボニル }アミノ）- 2-ク口口ベンゾィル ]-4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸 Working Example 142 1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] dienylbonyl} amino)-2-neck-mouthed benzoyl] -4- Phenylbiperidine-4-carboxylic acid
Figure imgf000453_0001
実施例 140 で得られた 1-[5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -2-クロ口ベンゾィル ]-4 -フエニル ピぺリジン- 4-カルボン酸メチル（133.2 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0.863 ml) 及び 1N水酸化リチウム水溶液 (0.216 ml) を加え、 60°Cで終夜撹拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣を水に溶かし、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で酸性にし、 齚酸ェチルで抽出し 。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒:酢酸ェチル→クロロホルム一メタノ ール (4:1)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- [5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルォロフエニル） -1H-ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァ ミノ）_2-クロ口ベンゾィル ]-4 -フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸（97.8 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000453_0001
1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole) amino obtained in Example 140 -2-Styrophenyl IN sodium hydroxide aqueous solution (0.863 ml) and 1N lithium hydroxide aqueous solution (0.216) in a solution of methyl 4- (phenyl) piperidine-4-carboxylate (133.2 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) ml) was added and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water and washed with getilether. The aqueous layer is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate → chloroform monomethanol (4: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 1- [5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-Fluorophenyl) -1H-bilazole -4-inole] carboyl} amino) _2-Closor Benzyl] -4-Phenylbiperidine- 4-carboxylic acid ( 97.8 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.37 (9 H, d, J=3.8 Hz), 1.46-1.85 (2 H， m), 2.92-3.26 (4 H， m), 4.16-4.51 (1 H, m), 7.11—7.50 (10 H, m), 7.50-7.73 (2 H， m), 8.11 (1 H, d, J=10.7 Hz), 9.89 (1 H， d, J=17.7 Hz) 融点： 188.3°C (分解)  1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.37 (9 H, d, J = 3.8 Hz), 1.46-1.85 (2 H, m), 2.92-3.26 (4 H, m), 4.16-4.51 (1 H, m), 7.11 to 7.50 (10 H, m), 7.50 to 7.73 (2 H, m), 8.11 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 9.89 (1 H, d, J = 17.7 Hz) Melting point: 188.3 ° C (decomposition)
実施例 143 Working Example 143
1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N-(3- {[4-(4-フルオロフェニル）- 4- ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィノレ]スルホニル卜 4-メチルフエ二ノレ）- 1H-ピラゾー ノレ- 4 -力ノレボキサミ ド
Figure imgf000454_0001
1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (3-{[4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-piperidine- 1-ynore] sulfonyl group 4-methyl phenyle-nole) -1H-Pirazo Nore-4-Power Norevoxamide
Figure imgf000454_0001
(1) 4- (4-フルオロフェニル）-1 - [(2 -メチル -5-二ト口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピ ペリジン- 4-オール
Figure imgf000454_0002
4- (4-フルオロフェニル）_4-ヒ ドロキシピペリジン （502· 5 mg)のテトラヒ ド 口フラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド (607.0 mg) 及びトリェチルァミン （0.395ml)を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、，酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカ.ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 3:7)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキ サン（1:3)で再結晶し、 4- (4-フルオロフェニル )-1-[ (2-メチル -5-二トロフエ ニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-オール（456.0 mg) を白色結晶として得た。 1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (1 H， s)， 1.82-1.87 (2 H, m), 2.13-2.24 (2 H, m)， 2.77 (3 H, s) , 3.21-3.31 (2 H, m), 3.74-3.83 (2 H, m), 7.06(2 H, t, J=8.7 Hz), 7.40-7.48 (2 H, m)， 7.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.5 Hz) (1) 4- (4-Fluorophenyl) -1-[(2-methyl -5- di-portal ether) sulfodinore] piperidine-4-ol
Figure imgf000454_0002
To a solution of 4- (4-fluorophenyl) _4-hydroxypiperidine (502 · 5 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 2-methyl-5-nitrobenzenesulfourcuride (607.0 mg) and triethylamine (60 mg). 0.395 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 3: 7)] and then recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3). There was obtained 4- (4-fluorophenyl) -1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-ol (456.0 mg) as white crystals. 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (1 H, s), 1.82-1. 87 (2 H, m), 2. 13-2. 24 (2 H, m), 2. 77 (3 H, s), 3.21- 3.31 (2 H, m), 3.74-3.83 (2 H, m), 7.06 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.40-7.48 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
融点： 179.7-180.1°C  Melting point: 179.7-180.1 ° C
(2) 1- [ (5-ァミノ- 2-メチルフェニル）スルホニル] -4 -（4-フルォ口フエ -ル）ピ ペリジン -4-オール
Figure imgf000455_0001
(2) 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- (4-fluorophenyl) piperidine-4-ol
Figure imgf000455_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （80.7 mg) の酢 ェチル （10 ml).懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 143_(1) で得られた.4-(4-フルオロフェニル) - 1_[(2-メチル - 5-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-オール（417.2 mg) の酢酸ェチル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- [ (5-ァミノ- 2-メチルフェニル）スルホ二 ノレ] -4- (4-フルォ口フエニル）ピぺリジン -4-オール (372.2 mg) を白色結晶とし て得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (80.7 mg) in acetylene (10 ml). Under nitrogen atmosphere was obtained in Example 143_ (1). 4- (4-fluorophenyl) A solution of 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl sulfonyl) piperidine-4-ol (417.2 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours . After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3) to give 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfoquinone] -4- (4-fluorophenyl) piperidine. -4-ol (372.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.43 (1 H, s), 1.78 (2 H, d, J=14.1Hz), 2.14 (2 H, m), 2.52 (3 H, s)， 3.09-3.18 (2 H, m), 3.68-3.74 (4 H, m) , 6.77(1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.00—7.11 (3 H, m)， 7.27 (1 H， s), 7.37- 7.47 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.43 (1 H, s), 1.78 (2 H, d, J = 14.1 Hz), 2.14 (2 H, m), 2.52 (3 H, s), 3.09- 3.18 (2 H, m), 3.68-3.74 (4 H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.00 to 7.11 (3 H, m), 7.27 (1 H, s) , 7.37-7.47 (2 H, m)
融点： 178.2-179.2°C Melting point: 178.2-179.2 ° C
(3) 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- N- (3-{[4- (4-フルオロフェニ ノレ） -4-ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィノレ]スルホニル卜 4-メチルフエ二ノレ） -1H -ピ ラゾール -4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (3-{[4- (4-fluorophenynore)]-4-hydroxypiperidine- 1-inole] sulfonyl group 4- Methyl phenone)-1H-Pyrazole 4-carboxamide
Figure imgf000455_0002
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール _4_カルボン酸 60.0 mg) 及び Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド（0.03 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.532 ml) を加え、 ml) に溶かし、 実施例 143- (2)で得られた 1-[(5 -ァミノ- 2-メチルフユニル） スルホ二ル]- 4- (4-フルオロフェニル）ピぺリジン- 4 -オール（222.0 mg)及びト リェチルァミン （0.663 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあ け、 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリ-ゥム水溶液及び飽和食塩水 洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 2:3)〕 で 精製し、 クロ口ホルム一メタノール一 n-へキサン（10 :1:30)で再結晶し、 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N -（3- { [4- (4-フルォ口フエニル） -4-ヒ ドロキシピぺリジン- 1 -ィル]スルホ二ル} -4-メチルフェニル） -1H-ピラゾ一ル- 4-カルボキサミ ド（277.8 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000455_0002
Example 2-1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) obtained in (2) - IH - Vila tetrazole _ 4 _ carboxylic acid 60 .0 mg) and New, New - dimethylformamidine de ( Oxalyl chloride (0.532 ml) is added to a solution of 0.03 ml of tetrahydrofuran (5 ml) and 1-[(5-amino-2-methylfuynyl) sulfinyl] -4- (4-fluorophenyl) piperidin-4-ol (222.0) obtained in Example 143- (2). mg) and triethylamine (0.663 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 2: 3)], and chloroform to methanol one methanol one n-hexane (10: 1: 30) Recrystallized 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (3-{[4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidine- 1-yl] sulfo Diyl} -4-methylphenyl) -1H-pyrazolyl-4-carboxamide (277.8 mg) was obtained as white crystals.
1H删 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H， s) , 1.64 (2 H, d, J=13.0 Hz), 1.86-1.96 (2 H， m), 2.89 (2 H， t， J=ll.0 Hz), 3.48 (2 H, d, J=11.0 Hz), 5.11 (1 H, s), 7.12 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7:23-7.35 (3 H, m), 7.39-7.49 (4 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.14 (1 H, s)， 9.92 (1 H, s)  1 H 删 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.64 (2 H, d, J = 13.0 Hz), 1.86-1.96 (2 H, m), 2.89 (2 H, t , J = 11.0 Hz), 3.48 (2 H, d, J = 11.0 Hz), 5.11 (1 H, s), 7.12 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7: 23-7. 35 (3 H, m), 7.39-7.49 (4 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1 H, s) , 9.92 (1 H, s)
融点： 246.2-246.9°C  Melting point: 246.2-246.9 ° C
実施例 144 、 '  Example 144, '
4- {I- [5- ({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル  4- {I- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2 -k-mouth Benzoyl] piperidine 4- inole} methyl benzoate
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000456_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール -4-ィル]カルボ-ル}ァミノ） -2 -ク口口安息香酸 （223.7 mg)、 4- (4- メ トキシカルボニルフエニル）ピぺリジン （118.0 mg)、 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール 1水和物 （145.0 mg) 及び N， N-ジィソプロピルェチルァミン (0.112 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （124. Omg) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 醉酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去レた。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (9:1一 2:3)〕 で精 製し、 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール - 4- , ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 メチル（270.4 mg) を白色粉末として得た。 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 16-2-open mouth benzoic acid Acid (223.7 mg), 4- (4-methoxycarbonylphenyl) piperidine (118.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (145.0 mg) and N, N-diisopropylethamine To a solution of (0.112 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (124. Omg) was added, and the reaction was continued for 2 hours at room temperature. It stirred. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 2: 3)] to give 4- {1- [5- ({[1- tert-butyl- 5- (4-Fluorothiol)-1H-pyrazole- 4-, innore] carbo nino} amamino)-2 -portal benzoyl] piperidine 4-inole} methyl methyl benzoate (270.4 mg ) Was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.68-1.88 (3 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.68-1.88 (3 H, m),
1.93-2.11 (1 H, m)， 2.63-2.94 (2 H, m), 3.01-3.28 (1 H, m)， 3.40—3.64 (1 H, m), 3.90 (1.5 H, s), 3.92 (1.5 H, s), 4.78-5.03 (1 H, ra), 6.78 (1 H, d， J=3.2 Hz), 6.87-7.09 (1 H, m), 7.18-7.26 (2 H, m), 7.27-7.36 (3 H, m) , 7.45-7.50 (2 H, m) , 7.99 (2 H, t, J=8.7 Hz) , 8.05 (2 H, d, J=2.5 Hz) . 1.93-2.11 (1 H, m), 2.63-2.94 (2 H, m), 3.01-3.28 (1 H, m), 3.40 to 3.64 (1 H, m), 3.90 (1.5 H, s), 3.92 (3.91) 1.5 H, s), 4.78-5.03 (1 H, ra), 6.78 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.87-7.09 (1 H, m), 7.18-7.26 (2 H, m), 7.27 -7.36 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.99 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.05 (2 H, d, J = 2.5 Hz).
実施例' 145  Example '145
1- terl;-ブチル - N - {4-クロロ- 3- [ヒ ドロキシ（フエニル）メチル]フエ二ル} - 5 - (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-terl; -butyl-N- {4-chloro- 3- [hydroxy (phenyl) methyl] phenyl}-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000457_0001
Figure imgf000457_0001
実施例 84で得られた N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル） -1-tert-ブチノレ- 5 -（4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.2 g) をメタノ ール （30 ml)および THF (5 ml) に溶解させ、 水冷下で水素化ホウ素ナトリウ ム （24 mg) を加えた。 同温度で 3 時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢 酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ヒ ドロキシ（フエ二ノレ）メチル]フェ二ノレ） -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ ール -4-カルボキサミ ド (0.2 g) を白色結晶として得た。 N- (3-Benzoyl-4-co-portal phenyl) -1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.2 g) obtained in Example 84 It was dissolved in methanol (30 ml) and THF (5 ml) and sodium borohydride (24 mg) was added under water cooling. After stirring for 3 hours at the same temperature, saturated ammonium chloride aqueous solution Was added and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- {4-side opening 3- [hydroxy [phene] Dichloro) methyl] pheninore) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.2 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 2.38 (1 H, d, J=3.9 Hz), 6.11 (1 H， d, J=3.9 Hz), 6.67 (1 H,' br), 7.02 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.37 (8 H, m), 7.40—7.50 (2 H, m), 8.04 (1 H, s) . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.38 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 6.11 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1 H, 'br), 7.02 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.37 (8 H, m), 7.40-7.50 (2 H, m), 8.04 (1 H, s).
実施例 146  Working Example 146
1-tert -ブチル- 5-(4-フルォロフェニル）- [3-(111-ィンドール- 5-ィル） -4-メ チルフェ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-[3- (111-yndol-5-yl) -4-methyphenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000458_0001
Figure imgf000458_0001
(1) 5- (2-メチノレ- 5-二トロフエ二ル）— 1H-インドール (1) 5- (2-Methinole-5-nitrophenyl) -1H-indole
Figure imgf000458_0002
Figure imgf000458_0002
2-ブロモ- 1-メチル -4 -二トロベンゼン （0.89 g)、 5- (4，4, 5，5-テトラメチ ノレ- 1,3 -ジォキサボロラン- 2-ィノレ） -1H-インドール（1.0 g)、 齚酸パラジウム (185 mg)、 トリフエニルホスフィン （0.86 g)、 リン酸カリウム （2.62 g)、 ト ルェン （30 ml)および水（10 ml) の混合物を窒素雰囲気下で 100°Cで終夜撹拌 した。 室温に冷却し、 不溶物をセライ トろ過して除き、 ろ液を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（95 :5- 85:15)〕 により精製し 5- (2-メチル -5-ニトロ フエニル) -1H-インドール （0.79 g) を黄色非結晶性粉末として得た。 2-Bromo- 1-methyl-4-nitrobenzene (0.89 g), 5- (4,4,5,5-Tetramethynole- 1,3 -dioxaborolane- 2-ynore) -lH-indole (1.0 g) A mixture of palladium oxalate (185 mg), trifenyl phosphine (0.86 g), potassium phosphate (2.62 g), toluene (30 ml) and water (10 ml) overnight at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere did. After cooling to room temperature, insolubles are filtered off with celite and the filtrate is extracted with ethyl acetate. It came out. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-85: 15)] to give 5- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1H-indole (0.79). g) was obtained as a yellow non-crystalline powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.39 (3 H, s), ,6.57-6.63 (1 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.39 (3 H, s),, 6.57-6.63 (1 H, m),
7.13(1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.27-7.30 (1 H， m)， 7.40 (1 H, d J=8.1 Hz), 7.43-7.48 (1 H, m), 7.55- 7.58 (1 H， m), 8.08 (1 H， dd, J=8.1, 2.4 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.28 (1 H, br) 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.27-7.30 (1 H, m), 7.40 (1 H, d J = 8.1 Hz), 7.43-7.48 (1 H, m), 7.55-7.58 (1 H, m), 8.08 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 8. 16 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1 H, br)
(2) 3- (1H-インドール- 5-ィル） -4 -メチルァニリン
Figure imgf000459_0001
(2) 3- (1H-Indole-5-yl) -4-methylanilin
Figure imgf000459_0001
'実施例 146- (1) で得られた 5- (2-メチノ -5-二トロフエニル） -1H-インドール (0.77 g) と酢酸ェチル （10 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10%Pd- C (100 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 11時間撹拌した。 触媒をろ過によ り除き、 得られたろ液を減圧濃縮して 3-(1Η-ィンドール- 5 -ィル ) -4-メチルァ 二リン（0.66 g) 、を黄色油状物として得た。  'A mixture of 5- (2-methino-5-nitrophenyl) -1H-indole (0.77 g) obtained in Example 146- (1) and ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere was treated with 10% Pd- C (100 mg) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3- (1'-indole-5-yl) -4-methylaphospholine (0.66 g) as a yellow oil.
MS (ESI+, m/e) 223 (M+l) , MS (ESI +, m / e) 223 (M + 1),
(3) 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -Ν- [3- (1Η-ィンドール- 5-ィル） - 4 -メチノレフェニル ]-1Η-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -Ν- [3- (1-Η-indole--5-yl)-4 -methinolephenyl] -1Η-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000459_0002
実施例 2_(2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.61 g) を THF (10 ml)に溶解させ、 DMF (30 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （238 β \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5ml) に溶解した。 この溶 ¾を実施例 146 -（2)で得られた 3- (1H-インドール- 5-ィル） -4-メチルァニリン（0.57 g)、 トリェチルァミン（0.97 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 减圧濃縮 によ.り得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1- tert-ブ チル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N - [3 -（1H-ィンドール- 5-ィル） -4-メチルフエ二 ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（1.13 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000459_0002
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-carboxylic acid (0.61 g) obtained in Example 2_ (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF ( 30 μl) and oxalyl chloride (238 β \) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 3- (1H-indole-5-yl) -4-methylanilin (0.57 g), tretylamamine (0.97 ml) and THF (10 ml) obtained in Example 146- (2). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -N- [3 There was obtained-(1H-indole--5-yl) -4-methylphenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.13 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s), 2.21 (3 H, s), 6.53- 6/58(1 H, m), 6.66 (1 H, br), 6.99 (1,H， d, J=l.2 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 1.2Hz)， 7.10 (1 H, d, J=l.2 Hz), 7.21—7.30 (3 H, m), 7.35—7.40 (1 H， m), 7.41-7.49(3 H, m), 8.05 (1 H， s), 8.22 (1 H， br) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.21 (3 H, s), 6.53-6/58 (1 H, m), 6.66 (1 H, br), 6.99 (1 , H, d, J = l. 2 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.10 (1 H, d, J = l. 2 Hz), 7.21-7.30 (3 H, m), 7.35-7.40 (1 H, m), 7.41-7. 49 (3 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.22 (1 H, br)
実施例' 147 Example '147
5 - ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ル}ァミ 'ノ） -1H -ィンドール- 2-カルボン酸ェチル  5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-ynore] forceboyl} ami 'no) -1H-Yndol- 2-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000460_0001
Figure imgf000460_0001
(1) 5-ァミノ - 1H-ィンドール- 2-カルボン酸ェチル
Figure imgf000460_0002
5-ニトロ- 1H-インドール- 2-カルボン酸ェチル （3. 67 g) と酢酸ェチル （60 ml) および THF (60 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10%Pd_C (400 mg) を加え た。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られ たろ液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄することに より 5-ァミノ- 1H-ィンドール- 2-カルボン酸ェチル（2. 82 g) を茶色結晶とし て得た。 ' (1) 5-Amino-1H- indole-2-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000460_0002
To a mixture of ethyl 5-nitro-1H-indole-2-carboxylate (3.67 g) and ethyl acetate (60 ml) and THF (60 ml) was added 10% Pd_C (400 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature overnight. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is washed with ethyl acetate-hexane to give 5-amino-1H-indole-2-carboxylate ethyl (2.82 g) Was obtained as brown crystals. '
1H NMR (200 MHz, CDC1,) δ ppm 1. 40' (3 H, t, J=7. 4 Hz) , 4. 39 (2 H， q, J=7. 4 Hz) , 6. 81 (1 H, dd, J=8. 8， 2. 2 Hz) , 6. 94 (1 H， d, J=2. 2 Hz) , 7. 00-7. 05 (1 H, m)， 7. 24 (1 H， d, J=8. 8 Hz) 1 H NMR (200 MHz, CDC1,) δ ppm 1. 40 '(3 H, t, J = 7.4 Hz), 4. 39 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 6. 81 (6 1 H, dd, J = 8. 8, 2.2 Hz), 6. 94 (1 H, d, J = 2. 2 Hz), 7. 00-7. 05 (1 H, m), 7. 24 (1 H, d, J = 8. 8 Hz)
(2) 5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ）- 1H-ィンドール- 2-カルボン酸ェチル  (2) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-yl] forcel- lamino) amino- 1H-yndol-2-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000461_0001
実施例 2_ (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル) - 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0. 6 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (30 μ 1) お よぴォキザリルクロリ ド （234 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 147- (1) で得られた 5-ァミノ- 1H-インドール- 2-カルボン酸ェチル（0. 51 g)、 トリェチルァミン （0. 96 ml) および THF (10ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァ ミノ） -1H-ィンドール- 2_カルボン酸ェチル（1. 0 g) を淡茶色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9 H, s) , 4.38 (1 H, q, J=7.2 Hz), 6.73 (1 H， br)， 6.78 (1 H, dd, J=8.7， 2.1 Hz) 7.09-7.11 (1 H， m), 7.20-7.34 (3 H, m) , 7.46-7.53 (2 H, m) , 7.74-7.77 (1 H, m)， 8.08 (1 H, s)， 8.77 (1 H, br) '
Figure imgf000461_0001
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (0.6 g) obtained in Example 2_ (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF (30 μl) and oxazolyl chloride (234 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added with ice in a solution of the ethyl 5-amino-1H-indole-2-carboxylate (0.51 g) obtained in Example 147- (1), trytyramine (0.96 ml) and THF (10 ml). It dripped under cold. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-inole] forcebonyl} amino) -1H-indole-2-ethyl carboxylate (1.0 g) was obtained as pale brown crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), 4.38 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1 H, br), 6.78 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz) 7.09-7.11 (1 H, m), 7.20-7.34 (3 H, m), 7.46-7.53 (2 H, m), 7.74-7.77 (1 H, m), 8.08 (1 H, s), 8. 77 (1 H, br) '
実施例 148 Example 148
5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフ： 二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ 二ノレ }ァミノ）- 1H-インドール- 2-カルボ 酸  5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluoro): 1H-pyrazole -4-inole] ル 二 ァ 二 ノ レ ァ} amino)-1H- indole- 2-carboic acid
Figure imgf000462_0001
Figure imgf000462_0001
'実施例 147で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -1H-ィンドール- 2-カルボン酸ェチル (0.8 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （5.ml)、 エタノール （15 ml) および THF (5 ml) の混合物を 60°C で 2 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸および水を 加え、 室温で 30.分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより 5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]力ルボニ ノレ }アミノ）- 1H-ィンドール- 2 -力ルボン酸（0.7 g) を淡茶色結晶として得た。 1H 删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 6.83 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.06-7.09 (1 H, m), 7.15 (1 H, br), 7.20-7.33 (3 H, m), 7.44- 7.51 (2 H, m)， 7.74—7.76 (1 H， m), 8.07 (1 H, s), 9.83 (1 H, br) 実施例 149 '5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino) -1H obtained in Example 147-1H-indol- 2- A mixture of ethyl acetate (0.8 g), IN aqueous sodium hydroxide (5. ml), ethanol (15 ml) and THF (5 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid and water, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazonole-4-inole] force ruboniore} amino)- 1H-indole-dibasic rubonic acid (0.7 g) was obtained as pale brown crystals. 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.06-7.09 (1 H, m), 7.15 (1 H, br), 7.20-7.33 (3 H, m), 7.44-7.51 (2 H, m), 7. 74-7. 76 (1 H, m), 8.07 (1 H, s), 9. 83 (1 H, br) Examples 149
1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- [2- (モルホリン- 4_ィルカルボ二 ル）- 1H -ィンドール - 5-ィル] - 1H -ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド
Figure imgf000463_0001
実施例 148で得られた 5-({[卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H -ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -1H -ィンドール- 2-カルボン酸（0.2 g)、 モルホリン （50 μ1)、 HOBt (0.14 g)、 WSC (0.11 g)および DMF (5 ml) を室 温で 2 時間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで抽出液を乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗 浄することにより 1-tert-ブチル - 5-(4-スルオロフェニル）- N-[2- (モルホリ ン -4 -ィルカルボ二ノレ）- 1H-ィンドール- 5-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサ ミ ド（0.21 g) を淡茶色結晶として得た。 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [2- (morpholine-4ylcarboyl) -1H-indole--5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000463_0001
5-({[卜 tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinole) amino obtained in Example 148) -1H-indole- 2-carboxylic acid (0.2 g), morpholine (50 μl), HOBt (0.14 g), WSC (0.11 g) and DMF (5 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is washed with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl 5- (4-sulfophenyl) -N- [2]. 1- (morpholine-4-ylcarboquinone) -1H-yndol-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.21 g) was obtained as pale brown crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.73-3.80 (4 H, m), 3.91(4 H, br), 6.63-6.69 (2 H， m), 6.72 (1 H, br) , 7.19—7.33 (3 H, m)， 7.46-7.53' (2 H， m)， 7.75-7.79 (1 H, m), 8.08 (1 H, s), 9.07 (1 H, br) 実施例 150 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.73-3.80 (4 H, m), 3.91 (4 H, br), 6.63-6.69 (2 H, m), 6.72 (1 H, br), 7.19-7. 33 (3 H, m), 7.46-7.53 '(2 H, m), 7. 75-7. 79 (1 H, m), 8.08 (1 H, s), 9.07 (1 H, br) ) Example 150
4-{l-[5-({ [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボュル }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸 4- {l- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -lH-pyrazole-4-inole] carboyl} amino)-2-ku-mouth benzene] Piperidin 4-inole) benzoic acid
Figure imgf000463_0002
実施例 144 で得られた 4-U-[5-({[l-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口ベンゾィル Ίピペリ ジン - 4-ィル }安息香酸メチル （135.8 mg) のエタノール （10 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.660 ml) 及び
Figure imgf000463_0002
4-U- [5-({[l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 144 -2- Black benzil Ί piperi 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.660 ml) in a solution of methyl benzoate (135.8 mg) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) and
1N水酸化リチウム水溶液 （0.220 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテル 洗浄後、 1N塩酸で酸 性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒：クロ口ホルム→クロ口ホルム一メタノール (9:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル _n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4- {1- [5- ({[Ι-tert-ブ チル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）— 2- クロ口べンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}安息香酸 （94.9 mg) を白色粉末として 得た。 A 1N aqueous solution of lithium hydroxide (0.220 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, washed with gethyl ether, and then acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: chloroform to chloroform → methanol (9: 1)] and recrystallized from ethyl acetate n-hexane (1: 3) to give 4- {1 -[5-({[Ι-tert-butyl- 5-(4- fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amino)-2- close mouth piperidine]-4 -Inole} benzoic acid (94. 9 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46—1.82 (3 H, m), 1. '83-1.97 (1 H, m)， 2.80-3.00 (2 H, m), 3.06-3.29 (2 H, m), 4.65 (1 H, d, J-12.8 Hz), 7.14-7.48 (7 H, m), 7.50—7.67 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.12 (1 H, d, J=3.2 Hz), 9.89 (1 H, d, J=6.0 Hz), 12.83 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46 to 1.82 (3 H, m), 1. '83 -1.97 (1 H, m), 2.80 to 3.00 (2 H, 2 H, m) m), 3.06-3.29 (2 H, m), 4.65 (1 H, d, J-12.8 Hz), 7.14-7.48 (7 H, m), 7.50-7.67 (2 H, m), 7.87 (2 H) , d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 9. 89 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 12.83 (1 H, s)
実施例 151 Working Example 151
1 - {[5-({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ノレ }ァミノ） -2-メチルフエニル]スルホ二ル} -4 -フエ二ルビペリジン- 4- カルボン酸  1- {[5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] force-reponiono} amino) -2- methylphenyl] sulfonyl}- 4-phenylpyridine-4-carboxylic acid
Figure imgf000464_0001
実施例 139 で得られた 1- {[5- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェエル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ） -2 -メチルフエニル]スルホ二ノレ）- 4-フエ二ルビペリジン- 4-カルボン酸メチル（160.3 mg) のエタノーノレ （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.760 ml) 及び 1N水酸化リチウム水溶液 (0.253 ml)を加え、 60°Cで終夜撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテ で洗浄後、 6Ν 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食海水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 ί 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： クロロホルム→クロロホルム一メタノール (9:1)〕 で精製し、 酢酸 チル一 η -へキサン（1:3)で再結晶し、 1_{[5-({[1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァ ミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}- 4- 7ェニルビペリジン -4-カルボン酸 (133.4 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000464_0001
1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorofuel) -1H-pyrazole-4-inole] carbonine) amino obtained in Example 139: 2-methylphenyl Ethanone (10 ml) of methyl (160.3 mg) of 4-fluorobiperidine 4-carboxylate Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.760 ml) and 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.253 ml) were added to a solution of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred overnight at 60 ° C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with diethyl ether and then acidified with 6% hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by filtration. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: chloroform → chloroform monomethanol (9: 1)], recrystallized with ethyl acetate η-hexane (1: 3), 1 _ {[5-({{ [1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 4-ynore] carboyl} amino]-2-methylphenyl dinore] sulfonyl} 4- 7-enylbiperidine-4 -Carboxylic acid (133.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.80 (2 H， t, J=12.2 Hz), 2.39-2.48 (5 H, m), 2.69 (2 H, t, J=12.2 Hz), 3.50 (2 H, d, J=12.2 Hz), 7.23-7.37 (8 H， m), 7.39-7.45 (2 H, m)， 7.82 (1 H, d, J=10.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.91 (1 H, s), 12.79 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMSO—d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.80 (2 H, t, J = 12.2 Hz), 2.39-2.48 (5 H, m), 2.69 (2 H, t, J = 12.2 Hz), 3.50 (2 H, d, J = 12.2 Hz), 7.23-7.37 (8 H, m), 7.39-7.45 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 10.5 Hz ), 8.04 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.91 (1 H, s), 12.79 (1 H, s)
融点： 251.8-252.1°C Melting point: 251.8-252.1 ° C
実施例 152 , . Examples 152,.
1 - tert-ブチル -N- (3- { [4- (2, 4-ジフルォ口フエニル）ピぺラジン- 1 -ィノレ]スル ホニル } -4-メチルフェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -力ル ボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (3- {[4- (2, 4- diflurophenyl) piperazin- 1-inole] sulphonyl} -4- methylpheniole) -5- (4- fluoro) Phenyl) -1H-pyrazole -4-
Figure imgf000465_0001
Figure imgf000465_0001
(1) 1-(2， 4-ジフルオロフェニル）-4- [(2-メチル -5-二トロフエニル）スルホ二 ノレ]ピぺラジン
Figure imgf000466_0001
l-(2, 4-ジフルオロフェニル）ピぺラジン （257.2 mg)及びトリェチルァミン (0.199 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロべンゼ ンスルホニルクロリ ド（306.0 mg)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン（1： 4)で再結晶し、 1- (2， 4-ジフルォ口フエ二 ル）- 4- [(2-メチル- 5-ニトロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピぺラジン（471.1 mg) を白 色結晶として得た。 (1) 1- (2, 4-Difluorophenyl) -4-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfodinore] piperazin
Figure imgf000466_0001
2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (306.0 mg) in a solution of l- (2, 4-difluorophenyl) piperazin (257.2 mg) and trytilamine (0.199 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) Was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 4) to give 1- (2, 4-difluorophenyl) -4-([2-methyl-5-nitrophenyl) sulfodinone]. Piperazin (471.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.78 (3 H, s)， 3.04—3.16 (4 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.78 (3 H, s), 3.04-3.16 (4 H, m),
3.35-3.50 (4 H, m), 6.78—6.94 (3 H, m), 7.55 (1 H, d,; J=8.3 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=8.3， 2.4 Hz),. 8.76 (1 H, d, J=2.4 Hz) 3.35-3.50 (4 H, m), 6.78-6.94 (3 H, m), 7.55 (1 H, d ,; J = 8.3 Hz), 8.32 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz),. 8.76 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 135.8-136.1°C Melting point: 135.8-136.1 ° C
(2) 3- { [4- (2, 4-ジフルォ口フエニル）ピぺラジン- 1-ィル]スルホニル} -4-メチ ルァニリン '
Figure imgf000466_0002
(2) 3- {[4- (2, 4- diflurophenyl) piperazin- 1-yl] sulfonyl} 4- methylanilin '
Figure imgf000466_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （119.7 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 152-(1) で得られた 1- (2,4-ジフルオロフェニ ル）- 4- [(2-メチル -5-ニトロフエニル）スルホニル]ピぺラジン（471.1 mg) の酢 酸ェチル （10 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 パラ ジゥム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 3-{[4- (2，4-ジフル オロフエニスレ）ピぺラジン- 1 -ィノレ]ス ホ-ル }- 4-メチノレアニリン（378.4 mg) を白色結晶として得た 1H丽 R (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.52 (3 H, s), 3.00-3.11 (4 H, m), 3.27—3.40 (4 H, m), 3.77 (2 H, s)， 6.70-6.95 (4 H, m), 7.10 (1 H， d,A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (119.7 mg) in ethyl acetate (10 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1- (2,4-difluoro) obtained in Example 152- (1). A solution of phenyl) -4-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperazin (471.1 mg) in ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. There was obtained 3-{[4- (2,4-difluorofenitol) piperazin- 1-inole] sulfate} 4- 4-methinoleaniline (378.4 mg) as white crystals. 1 H 丽 R (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 2.52 (3 H, s), 3.00 to 3.11 (4 H, m), 3.27 to 3.40 (4 H, m), 3.77 (2 H, s), 6.70- 6.95 (4 H, m), 7. 10 (1 H, d,
J=8.1 Hz), 7.24 (1 H, d， J=2.6 Hz) J = 8.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
融点： 177.5-178.1°C ― Melting point: 177.5-178.1 ° C-
(3) 1- tert -ブチル -N-(3-{[4- (2, 4 -ジフルオロフェ-ノレ）ピぺラジン - 1-ィノレ] スルホ二ル} -4-メチルフェ二ノレ） -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾ ル -4- カルボキサミ ド ' (3) 1-tert-Butyl-N- (3-{[4- (2, 4-difluorophenyl-nore) piperazin- 1-inole] sulfonyl} -4-methylphenone) -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazolyl-4-carboxamide '
Figure imgf000467_0001
実施例 2- (2) で得られた卜 tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ： ニル) -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （200.0 mg) 及び N, N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.665 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧.濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (10 ml) に溶かし、 実施例 152-(2)で得られた 3- {[4- (2，4-ジフルオロフェニ ル）ピぺラジン- 1 ィル]スルホ二ル}- 4-メチルァニリン（280.0 mg) 及びトリェ チルァミン （0.829 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 析出した結晶をろ取し、 水及び酢酸ェチルで洗浄した。 1-tert-ブチル -N- (3- { [4- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ）ピぺラジン- 1-ィノレ]スルホ二ノレ） -4 -メチルフェ ニル） -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（400.2 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000467_0001
The 2-tert-butyl 5- (4-fluoro: nyl) -1H-bazole -4-carboxylic acid (200.0 mg) and N, N-dimethyl formamide (0.02) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.665 ml) was added to a solution of ml) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to give 3-{[4- (2,4-difluorophenyl) piperazin- 1 obtained in Example 152- (2). [Ethyl] sulfonyl} -4-methylanilin (280.0 mg) and triethylamine (0.829 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ethyl acetate. 1-tert-Butyl-N- (3-{[4- (2, 4-difluo-portal di-nore) piperazin- 1-inole] sulfodi-nore)-4-methylphenyl) -5- (4- Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (400.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s)， 3.00 (4 H, d, J=4.91 H NMR (300 MHz, DMSO—d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 3.00 (4 H, d, J = 4.9
Hz), 3.17 (4 H, d, J=4.9 Hz), 6.93-7.49 (8 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=8. A. 2.1 Hz), 8.07 (1 H, d， J=2.1 Hz), 8.13 (1 H, s)， 9.94 (1 H, s) 融点： 262.1-262.6°C Hz), 3.17 (4 H, d, J = 4.9 Hz), 6.93-7.49 (8 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 8. A. 2.1 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.94 (1 H, s) Melting point: 262.1-262.6 ° C.
実施例 153 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- (4-メチル- 3- { [ (3-フエニルプロピ ル）アミノ]スルホニノレ}フエニル） -1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド Working Example 153 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl- 3- {[(3- phenylpropyl) amino] sulfoninore} phenyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000468_0001
Figure imgf000468_0001
(1) 5 -ァミノ- 2-メチル -N- (3-フエニルプロピノレ）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000468_0002
(1) 5-Amino-2-methyl-N- (3-phenylpropinole) benzenesulfonamide
Figure imgf000468_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （5.0 g) を THF (50 ml) に'溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （3.55 ml) および 3-フエエルプロバ ン- 1-ァミン（2.87 g) を加えた。 同温度で 2時間攛拌後、 反応液を酢酸ェチル で希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶し て 2-メチル -5-二,トロ- N- (3-フエニルプロピル）ベンゼンスルホンァミ ド（7.31 g) を得た。 この一部 （2.28 g) と酢酸ェチル （25 ml) の混合物に窒素雰囲気 下で 10% Pd-C (250 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（1:1)〕 により 精製し、 5-ァミノ- 2-メチル -N- (3 -フエニルプロピル）ベンゼンスルホンアミ ド (1.69 g) を無色油状物として得た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (5.0 g) was dissolved in THF (50 ml), and triethylamine (3.55 ml) and 3-phenylpropan-1-amine (2.87 g) were added under ice-cooling. . After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-, toro-N- (3-phenylpropyl) benzenesulfone. Obtained the gum (7.31 g). To a mixture of this portion (2.28 g) and ethyl acetate (25 ml) was added 10% Pd-C (250 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature overnight. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 1)] to give 5-amino-2- Methyl-N- (3-phenylpropyl) benzenesulphonamide (1.69 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppra 1.78 (2 H, quint, J=8.2 Hz), 2.49 (3 H， s), 2.59 (2 H, t, J=8.2 Hz), 2.89—3.01 (2 H, m), 3.75 (2 H, br), 4.32- 4.43 (1 H, m), 6.76 (1 H, dd， J=8.0， 2.4 Hz), 7.00—7.34 (7 H, m) (2) 1-tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- (4-メチル- 3- { [ (3 -フエニル プロピル）ァミノ]スルホ二ノレ }フエ-ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1 H NMR (200 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.78 (2 H, quint, J = 8.2 Hz), 2.49 (3 H, s), 2.59 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 2.89-3.01 (2 H, m), 3.75 (2 H, br), 4.32-4.43 (1 H, m), 6. 76 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.00-7.34 (7 H, m) (2) 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-([(3-phenylpropyl) amino] sulfodinole} phenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000469_0001
実施例 2- (2) で得られた卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （117 l) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 153 - (1) で得られた 5-ァミノ- 2-メチル -N- (3-フエニルプロピノレ）ベンゼンスルホ ンアミ ド（0.38 g)、 トリェチルァミン （0.48 ml) および THF(5 ml) の溶液に 氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和章塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄するこ と【こより、 卜 tert -プチル- 5 -（4-フルォロフェニル） - N- (4-メチル- 3- { [ (3-フエ ニルプロ ル）ァミノ]スルホ二ル}フエ ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.59 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000469_0001
The 2-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF 30 μl) and oxalyl chloride (117 l) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 153-(1) to give 5-amino-2-methyl-N- (3-phenylpropinole) benzenesulphonamide (0.38 g), tolylamine (0.48 ml) and THF (5). The solution of ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane [from this, tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl- 3- { [(3-phenylpropyl) amino] sulfoyl} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.59 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.79 (2 H, quint, 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.79 (2 H, quint,
J=6.9Hz) , 2.52 (3 H, s), 2.59 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90-2.31 (2 H， m), 4.42 (1 H, t, J=6.9 Hz), 6.75 (1 H, br)， 7.05-7.09 (2 H, m), 7.13-7.32 (6 H, m), 7.40-7.50 (4 H， m)， 8.04 (1 H, s) J = 6.9 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.59 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 2.90-2.31 (2 H, m), 4.42 (1 H, t, J = 6.9 Hz), 6.75 (1 H, br), 7.05-7.09 (2 H, m), 7.13-7.32 (6 H, m), 7.40-7.50 (4 H, m), 8.04 (1 H, s)
実施例 154 Example 154
[5 -（4-フルオロフェニル）- 4-({[4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル） フエニル]アミノ }カノレボニノレ）- 1H -ピラゾール- 1-ィル]酢酸ェチル [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} canoleboninole) -1-H-pyrazole-1-yl] acetate
Figure imgf000470_0001
Figure imgf000470_0001
( 1 ) 3- (4-フルオロフェニル） -3-ォキソプロパン酸べンジル
Figure imgf000470_0002
マロン酸ジベンジル （50 g) の n-ブタイール （250 ml) 溶液に水酸化カリ ゥム （11.4 g) の n-ブタノール （250 ml) 溶液を室温で滴下した。 1時間撹拌 後、 ジェチルエーテル （2000 ml) を加え、 15 分撹拌した。 析出したカリウム 塩をろ取しジェチルエーテルで洗浄して減圧乾燥した。 4-フルォロ安息香酸 (6.1 g)、 CDI (8.47 g)の THF (70 ml) 溶液を室温で 30分撹拌した。 先に得 られたカリウム塩 （11.1 g) および塩化マグネシウム （4.46 g) を加え、 65°C で 1 時間撹拌した。 放冷後、 1N塩酸を加.えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- 酢酸ェチノレ（4:1)〕 により精製し、 3- (4-フルオロフェニル）-3-ォキソプロパン リ (1) 3- (4-Fluorophenyl) -3-oxopropanoic acid benzyl
Figure imgf000470_0002
To a solution of dibenzyl malonate (50 g) in n-butyl (250 ml) was added dropwise a solution of potassium hydroxide (11.4 g) in n-butanol (250 ml) at room temperature. After stirring for 1 hour, jetlyl ether (2000 ml) was added and stirred for 15 minutes. The precipitated potassium salt was collected by filtration, washed with jetyl ether and dried under reduced pressure. A solution of 4-fluorobenzoic acid (6.1 g), CDI (8.47 g) in THF (70 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The previously obtained potassium salt (11.1 g) and magnesium chloride (4.46 g) were added and stirred at 65 ° C. for 1 hour. After cooling, 1N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid (4: 1)], 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropane The
酸べンジル （11.3 g) を無色油状物として得た。 Acid benzyl (11.3 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 4.01 (2 H, s)， 5.18 (8/5 H， s), 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 4.01 (2 H, s), 5.18 (8/5 H, s),
5.24(2/5 H, s), 7.05-7.16 (2 H， m), 7.26-7.41 (5 H, m), 7.72-7.79 (2/5 H, m)， 7.89-7.97 (8/5 H, m)  5.24 (2/5 H, s), 7.05-7.16 (2 H, m), 7.26-7.41 (5 H, m), 7.72-7.79 (2/5 H, m), 7.89-7.97 (8/5 H) , m)
(2) 1- (2-ェトキシ -2-ォキソェチル）- 5-(4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾー ノレ- 4 -力ルボン酸
Figure imgf000471_0001
(2) 1- (2-Ethoxy-2-oxetyl) -5- (4-fluorophenyl) -1 Η-pyrazo nore 4-fluorocarbonic acid
Figure imgf000471_0001
実施例 154- (1) で得られた 3- (4-フルォ口フエ ル） - 3-ォキソプロパン酸べ ンジル （4.8 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（2.86 ml) のトルエン （40 ml) 溶液を窒素 囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (40 ml) に溶解し、 トリェチルァミン（2.54 ml) およびヒ ドラジノ酢酸ェチル塩酸塩 （2.68 g) を加えた。 60°Cで 3時間攪 拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水 で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (95:5- 85:15)〕 で精製することにより 1- (2-エトキシ- 2-ォキソェチル )-5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル（5.32 g) を淡黄色油状物 として得た。 この油状物の一部 （1.45 g) .と酢酸ェチル （10 ml)の混合物に窒 素雰困気下で 10% Pd-C (150rag) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹 拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して得られた残渣を 酢酸ェチル -へキサンで洗浄して 1- (2-エトキシ -2-ォキソェチル）-5- (4-フノレ オロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.9 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.18 (2 H, q, J=6.9 Hz), 4.71 (2 H, s)， 7.10-7.18 (2 H, ra), 7.31-7.39 (2 H， ra), 8.07 (1 H, s) The toluene of benzyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropanoic acid (4.8 g) obtained in Example 154- (1) and Ν, Ν-dimethylformamidodimethylacetal (2.86 ml) The solution (40 ml) was heated to reflux for 15 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (40 ml), and triethylamine (2.54 ml) and hydrazinoacetic acid ethyl hydrochloride (2.68 g) were added. After stirring at 60 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-85: 15)] to give 1- (2-ethoxy-2-oxocetyl)- There was obtained benzyl 5- ( 4- fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (5.32 g) as a pale yellow oil. To a mixture of a portion of this oil (1.45 g) and ethyl acetate (10 ml) was added 10% Pd-C (150 rag) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is washed with ethyl acetate-hexane to give 1- (2-ethoxy-2-oxocetyl) -5- (4-phenolophenyl)- 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.9 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 4.18 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 4.71 (2 H, s), 7.10-7.18 (2 H, ra), 7.31-7. 39 (2 H, ra), 8.07 (1 H, s)
(3) [5- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ ニル）フエニル]アミノ}カルボ二ノレ） -1H-ピラゾール- 1-ィノレ]酢酸ェチル
Figure imgf000472_0001
(3) [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbobinole) -1H-pyrazole-1-ynore] acetic acidチ ル ctil
Figure imgf000472_0001
実施例 154- (2)で得られた 1- (2-エトキシ- 2-ォ ソェチル )-5- (4-フルォロ フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.3 g) を THF(5 ml) に溶解させ、 1- (2-Ethoxy-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 154- (2) was dissolved in THF ( Dissolved in 5 ml)
D F (30 μΐ) およびォキザリルクロリ ド (99 μ 1) を室温で滴下した。 同温 , 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 1- (4) で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）ァニリン（0.27 g)、 トリェチルァミン（0.4 ml) および THF (5 ml) の溶液 に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ヴムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄す ることにより、 [5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -4- ( { [4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィ ルスルホニル）フエ二ノレ]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル]酢酸ェチ ル (0.46 g) を白色結晶として得た。 D F (30 μM) and oxalyl chloride (99 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added with ice to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone) aniline (0.27 g), trytylamine (0.4 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1- (4). It dripped under cold. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give [5- (4-fluorophenyl) -4- ({[4-methyl- There was obtained 3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenylonitrile] amino} carboyl) -1H-pyrazole-1-yl! Acetic acid ethyl acetate (0.46 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H， s), 3.10-3.16' (4 H, m)， 3.68-3.75 (4 H, m), 4.20 (2 H， q, J=7.2 Hz), 4.73 (2 H, s), 7.12 (1 H, br)， 7.21 (1 H， d， J=8.4 Hz), 7.23—7.31 (2 Ή, m), 7.46-7.54 (3 H, m), 7.66 (1 H， d， J=2.4 Hz), 8.11 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.10-3.16 '(4 H, m), 3.68-3.75 (4 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (2 H, s), 7.12 (1 H, br), 7.21 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.31 (2 Ή, m), 7.46-7.54 (3 H, m), 7. 66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1 H, s)
実施例 155  Example 155
[5- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル） フエ-ル]アミノ}カルボニル） -1H-ピラゾール- 1-ィル]酢酸  [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] acetic acid
Figure imgf000472_0002
実施例 154で得られた [5- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル- 3 -（モルホ リン- 4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ}カルボニル） -1H-ピラゾール- 1 -ィ ル]酢酸ェチル（0. 15 g)、 IN水酸化ナトリゥ厶水溶液 （0. 5 ml) , エタノール (10 ml) および THF (10 ml) の混合物を室温で 3 時間撹拌した。.反応液に 1N 塩酸および水を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄する ことにより [5- (4-フルオロフェニル）-4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン 4-ィルス ルホニル）フエ二ノレ]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 1-ィノレ]酢酸（0. 12 g) を白色結晶として得た。 ，
Figure imgf000472_0002
[5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H obtained in Example 154] -1H-pyrazole- 1- A mixture of ethyl acetate (0.15 g), IN aqueous hydroxide solution (0.5 ml), ethanol (10 ml) and THF (10 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid and water, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystals are collected by filtration and washed with water to give [5- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine 4-yls sulfonyl) phenylene] amino} carboyl). -1 H-Pyrazole- 1-ynore] acetic acid (0.12 g) was obtained as white crystals. ,
1H .NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 55 (3 H, s) , 3. 10—3. 16 (4 H, m) , 3. 67-3. 74 (4 H, m) , 4. 70 (2 H， s) , 7. 14—7. 22 (2 H, m) , 7. 42—7. 50 (2 H, m) , 7. 84-7. 91 (2 H, m)， 8. 25 (1 H, s) 1 H. NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.5 5 (3 H, s), 3. 10-3. 16 (4 H, m), 3. 67-3. 74 (4 H, m), 4. 70 (2 H, s), 7. 14-7. 22 (2 H, m), 7. 42-7. 50 (2 H, m), 7. 84-7. 91 (2 H, m) ), 8. 25 (1 H, s)
実施例 156 Example 156
5- (4-フルオロフェニノレ）-卜（2-ヒ ドロキシェチル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド  5- (4-Fluorophenynore)-卜 (2-hydroxylethyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-force ruboxamide
Figure imgf000473_0001
Figure imgf000473_0001
実施例 154で得られた [5- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル -3- (モルホ リン -4-ィルスルホニル）フェ二ノレ]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール - 1-ィ ル]酢酸ェチル (0. 15 g) を THF (20 ml) に溶解させ、 水冷下で水素化アルミ ニゥムリチウム （10 mg) を加えた。 同温度で 30 分撹拌後、 0°Cで硫酸ナトリ ゥム 10水和物を加えて、 室温で 1. 5時間撹拌した。 セライ トろ過して不溶物 を除き、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサン-ジイソプ 口ピルエーテルで洗浄することにより 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロ キシェチル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フェ二ル]- 1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミ ド (84 mg) を淡緑色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.55 (3 H， s), 2.90 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.69-3.75 (4 H， m), 3.99-4.08 (4 H, m), 7.10 (1 H, br), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.10 (1 H, s) 実施例 157 [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenonole] amino} rubonyl) -1H-pyrazole obtained in Example 154 Ethyl acetate (0.15 g) was dissolved in THF (20 ml) and aluminum lithium hydride (10 mg) was added under water cooling. After stirring for 30 minutes at the same temperature, sodium sulfate 10 hydrate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The residue was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is washed with ethyl acetate-hexane-diisopropyl ether, and then washed with 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine). -4-ylsulfonyl) phenyl]-1 H-pyrazole 4-carboxamide (84 mg) was obtained as pale green crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.90 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.69-3. 75 (4 H, m) ), 3.99-4.08 (4 H, m), 7.10 (1 H, br), 7.23 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.10 (1 H) , s) Example 157
( 1- { [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラゾール -4-ィノレ]力 ルボニル}ァミノ） -2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）酢酸ェ チル (1-[[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inole] force rubony} amino) -2-methylphenyl] sulfoyl} pipe Lysine-4-yl) acetic acid ethyl
Figure imgf000474_0001
Figure imgf000474_0001
(1) U- [(2-メチル - 5-二トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }酢酸ェ チル
Figure imgf000474_0002
(1) U-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} acetic acid ethyl
Figure imgf000474_0002
2 - (ピぺリジ^- 4-ィル）酢酸ェチル （500.0 mg) 及びトリェチルァミン (0.855 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に、 2_メチル -5-ニトロべンゼ ンスルホユルク口リ ド（688.0 mg)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n - へキサン一酢酸ェチル (9:1-3:2)〕 で精製し、 U- [(2-メチル -5-ニトロフエ二 ル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }酢酸ェチル （976.5 tng) を無色液体として 得た。 A solution of 2- (piperid ^-4-yl) ethyl acetate (500.0 mg) and triethylamine (0.855 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was added with 2_ methyl 5-nitrobenzene sulfourea (688.0). mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 3: 2)] to give U-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine. -4-yl} ethyl acetate (976.5 tng) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22—1.29 (3 H, m), 1.32—1.41 (2 H, m), 1.80—1.96 (3 H， m)， 2.26 (2 H, d， J=7.0 Hz), 2.73 (3 H, s), 2.75—2.83 (2 H, m), 3.80 (2 H， d， J=12.4 Hz), 4.13 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.51 (1 H: d, J=8.3 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.4 Hz) (2) {1- [(5-ァミノ -2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン - 4-ィル }酢酸ェ チル '
Figure imgf000475_0001
1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.22–1.29 (3 H, m), 1.32–1.41 (2 H, m), 1.80-1.96 (3 H, m), 2.26 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 2.73 (3 H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1 H : d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1 H , dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8. 72 (1 H, d, J = 2.4 Hz) (2) {1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} Acetic acid chill '
Figure imgf000475_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （71.4 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 157-(1) で得られた {1-[(2-メチル - 5-ニトロフエ二 ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィノレ）酢酸ェチル（976.5 mg) の酢酸ェチノレ （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ 過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ヲフィ一 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸 チル (4:1-1:4)〕 で精製し、 {1- [(5 - ァミノ -2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル}酢酸ェチル （899.8 mg) を無色液体として得た A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (71.4 mg) in ethyl acetate (5 ml) under a nitrogen atmosphere was obtained in Example 157- (1) {1-[(2-methyl) A solution of ethyl 5-nitrophenyl sulfonyl) piperidine 4-ynoethyl acetate (976.5 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [Fi I] [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid-tyl (4: 1-1: 4)] to give {1-[(5-amino-2-methylphenone) sulfonyl] Peridine-4-yl} ethyl acetate (899.8 mg) was obtained as a colorless liquid
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21—1.37 (5 H， m)， 1.70-1.94 (3 H, tn), 2.23 (2 H， d， J-=6.8 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.59-2.67 (2 H, m), 3.66-3.80 (4 H, ra) , ' 4.09 (1 H, d, J=7.1 Hz),' 4..14 (2 H， d, J=7.1 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=8.1, 2.4Hz)， 7.07 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.4 Hz) (3) (l-{ [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ）ピペリジン- 4 -ィル）酢 酸ェチノレ 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.21-1.37 (5 H, m), 1. 70-1.94 (3 H, tn), 2.23 (2 H, d, J- = 6.8 Hz), 2. 47 (3 H, s), 2.59-2.67 (2 H, m), 3.66-3.80 (4 H, ra), '4.09 (1 H, d, J = 7.1 Hz),' 4 .. 14 (2 H, d, J = 7.1 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 2.4 Hz) (3) (l- {[5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-nore] carbodi nore} amino)-2-methyl phene di] sulfodi nore) piperidine -4-yl) Vinegar Acid Echinole
Figure imgf000475_0002
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル)- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （192.2 mg) 及び N, N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.638 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 歹 ¾渣をテトラ ドロフラン (2.5 ml) に溶かし、 実施例 157- (2) で得られた U- [(5-ァミノ- 2-メチルフエ ニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }酢酸ェチル（249.0 mg) のテトラヒ ドロ フラン （7.5 mL) 溶液及びトリェチルァミン （0.795 ml) を加え、 室温で 2 間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N 塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶^及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ ii後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1-3:2)〕 で精製し、 酢 酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 （1- { [5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フル オロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ）- 2-メチルフェ二 ル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィノレ)酢酸ェチル（312.9 mg) を白色結晶として 得た。
Figure imgf000475_0002
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (192.2 mg) and N, N-dimethyl formamide (0.02) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.638 ml) was added to a solution of 10 ml of tetrahydrofuran) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solution was dissolved in tetradurofuran (2.5 ml) to obtain the U-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine obtained in Example 157- (2). A solution of ethyl acetate (249. 0 mg) in tetrahydrofuran (7.5 mL) and triethylamine (0.795 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (9: 1-3: 2)] and recrystallized from ethyl acetate- n- hexane (1: 3), (1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] l-ponyl} amino) -2-methylphenyl] sulfonyl } Piperidine-4-inole) ethyl acetate (312.9 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (3 H, t， J=7.1 Hz), 1.32 (2 H， dd, J=12.9, 3.9 Hz)-, 1.48 (9 H, s), 1.85 (3 H, t), 2.24 (2 H, d， J=7.0 Hz), ' 2.51 (3 s)， 2.58-2.68 (2 H, m), 3.68—3.74 (2 H, m)， 4.12 (2 H， q, J=7.1 Hz), 6.72 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.35 (2 H， m), 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 7.44-7.51 (3 H, m), 8.06 (1 H, s) 融点： 195.2-195.4°C 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (2 H, dd, J = 12.9, 3.9 Hz)-, 1.48 (9 H, s), 1.85 (1 3 H, t), 2. 24 (2 H, d, J = 7.0 Hz), '2.51 (3 s), 2.58-2.68 (2 H, m), 3.68-3.74 (2 H, m), 4.12 (2 H , Q, J = 7.1 Hz), 6.72 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.35 (2 H, m), 7.39 (1 H, dd, J = 8.3 , 2.5 Hz), 7.44 to 7.51 (3 H, m), 8.06 (1 H, s) Melting point: 195.2 to 195.4 ° C.
実施例 158 Example 158
1-tert-ブチル -N- [3- ({4- [シクロプロピル（フエニルスルホニル）ァミノ]ピぺ リジン- 1 -ィル }スルホニル） -4-メチルフエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニル） - 1 H- ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド
Figure imgf000477_0001
1-tert-Butyl-N- [3-({4- [cyclopropyl (phenylsulfonyl) amino] piperidine- 1-yl} sulfonyl) -4-methylphenyl] -5- (4-fluoro Phenyl)-1 H-pyrazole-4-canoleboxamide
Figure imgf000477_0001
(1) N -シクロプロピル- N-{l-[(2-メチル- 5- -トロフエニル）スルホニル]ピぺ リジン- 4-イノレ}ベンゼンスルホンアミ ド '  (1) N-Cyclopropyl-N- {l-[(2-methyl-5- trophenyl) sulfonyl] piperidine 4- inole} benzenesulfonamide '
Figure imgf000477_0002
Figure imgf000477_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （221.0 mg) のテトラヒ ド. 口フラン （10 ml) 溶液に、 N-シクロプロピル- N-(4-ピペリジニノレ）ベンゼンス ルホンアミ ド（262.7 mg) 及びトリェチルァミン （0.144 ml) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 1N 塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (9 :1-3 :2)〕 で精製し、 '酢酸 ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 N-シクロプロピル- N-{1- [(2-メチル - 5- 二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピぺリジン- 4 -イノレ}ベンゼンスノレホンアミ ド (322.4 mg) を白色結晶として得た。  N-Cyclopropyl-N- (4-Piperidininole) benzenesulfonamide (262.7 mg) and triethlyamine in a solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroluride (221.0 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) 0.144 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with ethyl acetate layer 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1-3: 2)], and recrystallized with 'acetic acid n-hexane (1: 3), N- Cyclopropyl-N- {1-[(2-methyl-5-nitrophenone) sulfo dinore] piperidin-4-inole} benzenesulfonic acid (322.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.74-0.81 (2 H， m), 0.84—0.96 (2 H， m)， 1.67 (2 H, d, J=13.0 Hz), 1.93—2.08 (3 H， m), 2.69-2.80 (5 H, m), 3.79-4.04(3 H, m), 7.49-7.62 (4 H, m)， 7.81-7.87 (2 H， m), 8.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.74-0.81 (2 H, m), 0.84-0.96 (2 H, m), 1.67 (2 H, d, J = 13.0 Hz), 1.93-2.08 (3 H , M), 2.69-2.80 (5 H, m), 3.79-4.04 (3 H, m), 7.49-7.62 (4 H, m), 7.81-7.87 (2 H, m), 8.30 (1 H, dd) , J = 8.3, 2.4 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 186.5-186.7°C Melting point: 186.5-186.7 ° C
(2) N-{1 - [(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ）- N- シクロプロピノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000478_0001
(2) N- {1-[(5-Amino-2-methylphenyl-2-enole) sulfo dinore] piperidine- 4-inole) -N-cyclopropinolebenzene snorefonamide
Figure imgf000478_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （69.8 mg) の酢酸'工チル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 158-(1) で得られた N-シクロプロピル- N-U-[(2_メ チル- 5-二ト口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4-イノレ}ベンゼンスルホンァ ミ ド（295.8 mg) の酢酸ェチル （20 ml)'及びメタノール （5 ml) 懸濁液を加え、 室温で水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル（7:3)→酢酸ェチル〕 で精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 N- {1- [ (5-ァミノ -2-メチルフェニル）スルホ二 ル]ピペリジン- 4-ィノレ） -N -シク口プロピルベンゼンスルホンァミ ド（252.9 mg) を'無色液体として得た。  N-Cyclopropyl-NU obtained in Example 158- (1) in a suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (69.8 mg) in ethyl acetate (5 ml) under nitrogen atmosphere. -[(2_Methyl- 5-2 -portal dithione) sulfodinore] piperidine-4-inole} benzenesulphonamide (295.8 mg) in ethyl acetate (20 ml) 'and methanol (5 ml) The suspension was added and stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (7: 3) → ethyl acetate], and recrystallized with chloroform-form n-hexane (1: 3), N -{1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole) -N- cyclic propylbenzenesulfonamide (252.9 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21-1.37 (5 H, m), 1.70-1.94 (3 H， m), 2.23 (2 H, d, J=6.8 Hz), 2.47 (3 H, s)， 2.55-2.64(2 H, m), 3.66-3.80 (4 H, ra), 4.09 (1 H, d), 4.14 (1 H, d), 6.75 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, d, 8.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.21-1.37 (5 H, m), 1. 70-1.94 (3 H, m), 2.23 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 2. 47 (3 H, s ), 2.55-2.64 (2 H, m), 3.66-3.80 (4 H, ra), 4.09 (1 H, d), 4.14 (1 H, d), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4) Hz), 7.07 (1 H, d, 8.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(3) 1-ter't-ブチル -N- [3- ({4- [シクロプロピル（フエニルスルホニル）ァミノ] ピペリジン- 1-ィル }スルホ二ノレ）- 4-メチルフエニル] - 5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  (3) 1-ter't-butyl-N- [3- ({4- [cyclopropyl (phenylsulfonyl) amino] piperidine-1-yl} sulfodinol)-4-methylphenyl]-5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-Pyrazonol-4-carboxamide
Figure imgf000478_0002
Figure imgf000478_0002
実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフ工ニル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （178.7 mg) 及び N, N_ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.594 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶かし、 実施例 158-(2) で得られた N - (5 -ァミノ- 2-メチルフ ェニル）スルホニル]ピペリジン- 4-ィノレ卜 N-シク口プロピルベンゼンスルホン 了ミ ド（306.0 mg) のテトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液及びトリェチルァミン (0.741 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 齚酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェ チル (9:1)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1- tert-ブチル - N-[3- ({4- [シク口プロピル（フエニルスルホニノレ）アミノ]ピぺ リジン- 1 -ィノレ）スルホ二ノレ）- 4-メチルフエニル] -5 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1 H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（333.8 mg) を白色結晶として得た。 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (178.7 mg) and N, N_ dimethyl formamide obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.594 ml) was added to a solution of 0.02 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) to obtain the N- (5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine--4-inole de N- obtained in Example 158- (2). A solution of sodium thiopropylbenzenesulfonate (306.0 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) and triethylamine (0.741 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid ethyl (9: 1) → ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate / n-hexane (1: 3), 1- tert-Butyl-N- [3-({4- [Succiropropyl (phenylsulfoninore) amino] piperidine-1-i-nore) sulfoquinone] -4-methylphenyl] -5- (4-fluoro) The phenyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (333.8 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 0.75 (2 H, d， J=5.3 Hz), 0.84-0.97 (2 H, m), 1.48 (9 H, s)， 1.61 (2 H, d, J=15.4 Hz), 1.89-2.05 (3 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.55-2.65 (2 H， m), 3.75-3.80 (2 H， m) , 3.84-3.95 (1 H， m)， 6.71 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.47—7.62 (7 H, m), 7.81-7.87 (2 H, m)， 8.07 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 0.75 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 0.84-0.97 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.61 (2 H, d, J = 15.4 Hz), 1.89-2.05 (3 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.55-2.65 (2 H, m), 3.75-3.80 (2 H, m), 3.84-3. 95 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.47-7.62 (7 H, m), 7.81-7.87 (2 H , m), 8.07 (1 H, s)
融点： 12 9-130.9°C 、 , Melting point: 12 9-130.9 ° C,,
実施例 159 Working Example 159
(1- { [5- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力 ノレボニノレ）アミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピペリジン- 4-イスレ）酢酸 (1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] power noreboninole) amino) -2-methylphenone] sulfo dinore } Piperidine-4-islet) acetic acid
Figure imgf000479_0001
実施例 157- (3) で得られた（1-{[5-({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル） - 1H -ビラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2 -メチルフエ二ノレ]スルホ二 ル}ピペリジン- 4-ィル）酢酸ェチル（290.0 mg) のエタノール （10 ml) 及びテ トラヒ ドロフラン （20 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.984 ml) 及 び 1N水酸化リチウム水溶液 (0.496 ml)を加え、 60°Cで終夜撹拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、.1N塩酸で 酸性にした。 齚酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチルー n-へキサン（1:4— 4:1)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 （1- {[5-({[l-tert-ブチル - 5- (4 -フ ノレオ口フエ二ル）— 1H-ピラゾール -4ーィル] ルボニル}ァミノ） -2-メチルフェ二 ル]スルホ二ル}ピペリジン- 4-ィル）酢酸（96.0 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 1.06—1.22 (2 H, m), 1.38 (9 H， s)， 1.70 (3 H, d, J=10.9 Hz), 2.13 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.45 (3 H, s)， 2.57 (2 H, t, J=l 1.5Hz), 3.53 (2 H， d, J=ll.9 Hz), 7.23-7.32 (3 H， m), 7.39-7.46 (2 H， m), 7.79 (1 H， dd, J=8.3, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.13 (1 H, s)， 8.32 (1 H, s)， 9.90 (1 H, s)
Figure imgf000479_0001
(1-{[5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-inore] carboyl) amino obtained in Example 157- (3) )-2-Methyl Fei Nore] sulfo 2 1) Aqueous solution of sodium hydroxide (1.984 ml) in solution of ethanol (10 ml) and ethanol (20 ml) of ethyl acetate (290.0 mg) and aqueous solution of lithium lithium hydroxide (0.496 ml) ) Was added and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, washed with gethyl ether, and acidified with .1 N hydrochloric acid. Extraction was performed with oxalic acid, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 4-4: 1)] and recrystallized from ethyl acetate- n- hexane (1: 3), (1- {[5-({[l-tert-Butyl 5- (4-fluorothiophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] rubonyl} amino] -2-methylphenyl] sulfoyl} piperidine- 4-yl) acetic acid (96.0 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06-1.22 (2 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.70 (3 H, d, J = 10.9 Hz), 2.13 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.57 (2 H, t, J = l 1.5 Hz), 3.53 (2 H, d, J = ll. 9 Hz), 7.23-7.32 (3 H, 3 H, d m), 7.39-7.46 (2 H, m), 7. 79 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 9.90 (1 H, s)
融点： 258.8-259.6°C Melting point: 258.8-259.6 ° C
実施例 160 . Example 160.
1-tert -ブチル - N- {3- [(2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン -2-ィルアミノ）スルホ二 ノレ] -4-メチルフェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキ サミ ド  1-tert-Butyl-N- {3-[(2, 3- dihydro-1H-indene-2-ylamino) sulfodino] -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole -4-Carboxamide
Figure imgf000480_0001
Figure imgf000480_0001
(1) N- (2,3-ジヒ ドロ- 1H -インテン- 2-ィル）-2-メチル -5-ニトロベンゼンスル ホンアミ ド
Figure imgf000481_0001
(1) N- (2,3-Dihydro-1H-Intene-2-yl) -2-methyl-5-nitrobenzenesulfonate
Figure imgf000481_0001
2-ァミノインダン （524.0 mg) 及びトリェチルアミ'ン （1.152 ml) のテトラ ヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチノレ- 5-ニトロベンゼンスノレホニノレクロリ ド (927.0 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出し、 酢酸ェチル脣を 1N塩酸、'水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 ぴ飽和食塩水で洗い、 無水碑酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へキサン一酢酸ェ チル (2:3)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 N -（2, 3 -ジヒ ドロ- 1H -インデン -2-ィル）_2-メチル - 5-二トロベンゼンスルホン アミ ド（1.09 g) を白色結晶として得た。 To a solution of 2-amino-indan (524.0 mg) and triethylamine (1.152 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 2-methinole-5-nitrobenzenes-norefoninoleclolide (927.0 mg) and stirred at room temperature for 2 hours did. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution is washed with 1 N hydrochloric acid, 'water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution, dried over anhydrous sodium selenate, and filtered. It distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-monoacetic acid ethyl (2: 3) → ethyl acetate], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), N − (2,3-Dihydro-1H-indene-2-yl) -2-methyl-5-nitrobenzenesulfone amide (1.09 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.73 (3 H, s), 2.83 (2 H, dd, J=15.9, 5.0 Hz), 3.20 (2 H, dd, J=15.9, 6.9 Hz), 4.13-4.26 (1 H， m), 4.86 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.18 (4 H, s), 7.53 (1 H， d, J=8.5 Hz), 8.33 (1 H， dd, J=8.5, 2.3Hz), 8.87 (1 H, d, J=2.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.73 (3 H, s), 2.83 (2 H, dd, J = 15.9, 5.0 Hz), 3.20 (2 H, dd, J = 15.9, 6.9 Hz), 4.13 -4.26 (1 H, m), 4.86 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (4 H, s), 7.53 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1 H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
融点： 181.4- 182.0°C Melting point: 181.4-182.0 ° C
(2) 5 -ァ ノ- N- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2 -ィル） - 2-メチルベンゼンスノレ ホンアミ ド '
Figure imgf000481_0002
(2) 5-Amino-N- (2, 3-Dihydro- 1H-indene- 2-yl)-2-Methylbenzenesulfonic acid '
Figure imgf000481_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （94.2 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 160-(1) で得られた N- (2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2 -ィル） -2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホンアミ ド（1.026 g) の酢酸ェチノレ (25 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 パラジウム炭素 をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1-1:4)〕 で精製し、 ク ロロホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 5-ァミノ- N- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィ ンデン -2-ィノレ） -2-メチノレベンゼンスルホンアミ ド（921.1 mg) を白色固体とし て得た。 ' ' A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (94.2 mg) in ethyl acetate (5 ml) under an atmosphere of nitrogen was treated with N- (2, 3-diethyl ether) obtained in Example 160- (1). A solution of doro-1H-indene-2-yl) -2-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide (1.026 g) in acetic acid acetate (25 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography residue Purification by chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1-1: 4)], recrystallization from chloroform-1 n-hexane (1: 3), 5-amino-N- (2,3-Dihydro-1H-indene-2-inole) -2-methyolebenzenesulfonamide (921.1 mg) was obtained as a white solid. ''
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.47 (3 H, s), 2.76 (2 H, dd, J=15.9, 5.6Hz) , 3.11 (2 H, dd, J=15.9， 7.1 Hz), 3.76 (2 H, s), 4.05—4.12 (1 H， m), 4.66 (1 H, d， J=8.3 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.15(4 H, s)， 7.36 (1 H， s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.47 (3 H, s), 2. 76 (2 H, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 3.11 (2 H, dd, J = 15.9, 7.1 Hz), 3.76 (2 H, s), 4.05-4.12 (1 H, m), 4. 66 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.09 (1 H, 1 H, s) d, J = 8.1 Hz), 7.15 (4 H, s), 7. 36 (1 H, s)
融点： 114.1-114.6°C Melting point: 114.1-114.6 ° C
(3) 1- tert-ブチル - N - {3- [(2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2-ィルァミノ）スルホ ニル] -4-メチルフエ二ル} -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4 -カルボ キサミ ド  (3) 1-tert-Butyl-N- {3-[(2, 3- dihydro-1H-indene-2-ylamino) sulfonyl] 4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenynore )-1H-Pyrazole-4-Carboxamide
Figure imgf000482_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-'カルボン酸 （145.0 mg) 及び Ν,.Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.482 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 160-(2) で得 られた 5 -ァミノ -N- (2, 3-ジヒドロ -1H-ィンデン -2-ィル） -2-メチルベンゼンス ルホンアミド （167.0 mg) のテトラヒドロフラン（5 mL) 溶液及びトリェチル ァミン （0.600 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン —酢酸ェチル（4:1)→酢酸ェチル→酢酸ヱチル一メタノール （9:1)〕 で精製し、 クロロホルム一 n -へキサン（1:3)で再結晶し、 1-tert-ブチル -N- {3-[(2，3-ジヒ ド口- 1H-ィンデン - 2-ィノレアミノ）スルホニル] -4-メチルフェ二ノレ } -5 -（4 -フノレ オロフェニノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（243.7 tng) を白色結晶とし て得た。 '
Figure imgf000482_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole -4-'carboxylic acid (145.0 mg) obtained in Example 2- (2) and Ν, .Ν-dimethyl formamide Oxalyl chloride (0.482 ml) was added to a solution of (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is the residue of 5-amino-N- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) -2-methylbenzenesulfonamide obtained in Example 160- (2). A solution of (167.0 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) and triethylamine (0.600 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) → ethyl acetate → acetic acid ethyl ethyl methanol (9: 1)], Recrystallized from chloroform and n-hexane (1: 3), 1-tert-butyl-N- {3-[(2,3-dihydroxy-l-lH-indene- 2-inoleamino) sulfonyl] -4- Methylpheninore} -5- (4-furane orofeninore) -1-H-pyrazonole-4-carboxamide (243.7 tng) was obtained as white crystals. '
1H醒 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.51 (3 H, s)， 2.77 (2 H dd, J=15.9, 5.6 Hz), 3.11 (2 H， dd， J=15.9, 7.0 Hz), 4.01-4.12 (1 H, m), 4.71 (1 H, d, J=8.5 Hz), 6.80 (1 H, s)， 7.15 (4 H， s), 7.18 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.34 (2 H, m)， 7.45-7.57 (4 H， m), 8.05 (1 H, s) 融点： 237.6-238.3°C 1 H 醒 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 2.77 (2 H dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 3.11 (2 H, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 4.01-4.12 (1 H, m), 4.71 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1 H, s), 7.15 (4 H, s), 7.18 (1 H) , d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.34 (2 H, m), 7. 45-7.57 (4 H, m), 8.05 (1 H, s) Melting point: 237.6-238.3 ° C
実施例 161 Working Example 161
1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -N- (4-メチル -3- ( (メチル（3-フエニル プロピル）アミノ）スルホニル）フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-((methyl (3-phenylpropyl) amino) sulfonyl) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000483_0001
Figure imgf000483_0001
(1) N, 2-ジメチル -5-二トロ- N- (3-フエニルプロピノレ）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000483_0002
(1) N, 2-Dimethyl-5-nitro-N- (3-phenylpropinole) benzene sulfone amide
Figure imgf000483_0002
実施例 153- (1) で得られた 2-メチル -5-二トロ- N- (3-フエニルプロピル）ベ ンゼンスルホンアミ ド （1.23 g) の DMF (10 ml) 溶液に 0°Cで水素化ナトリウ ム（0.22 g) を加え 30分撹拌した。 ヨウ化メチル （0.46 ml) を加え、 0°Cで 1 時間撹拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（95: δ- 85:15)〕 で精製することにより N, 2 -ジメチノレ- 5-ニトロ -N- (3-フエニルプロピ ノレ)ベンゼンスルホンアミド （0.47 g) を黄色油状物として得た。 A solution of 2-methyl-5-nitro-N- (3-phenylpropyl) benzenesulfonamide (1.23 g) obtained in Example 153- (1) in DMF (10 ml) at 0 ° C. Hydrogenated sodium (0.22 g) was added and stirred for 30 minutes. Methyl iodide (0.46 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to a silica Gel column column chromatography [developing solvent: Hexane-ethyl acetate (95: δ-85: 15)] to purify N, 2-dimethinole-5-nitro-N- (3-phenylpropionate) benzenesulfonamide 0.47 g) was obtained as a yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.86-2.00 (2 H， m)— , 2.62 (2 H， t, J=7.8Hz) , 2.71 (3 H, s)， 2.90 (3 H, s), 3.26 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 7.10- 7.30 (5 H, m), 7.49 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1 H， dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.4Hz) , 8.26 (1 H, d， J=2.4 Hz), 8.62 (1 H, d, J=8.4 , Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.86-2.00 (2 H, m)-, 2.62 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.71 (3 H, s), 2. 90 (3 H, s) , 3.26 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7. 10-7. 30 (5 H, m), 7. 49 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8. 26 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz ), 7.54 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8. 26 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 8.4, Hz)
(2) 5-ァミノ - N， 2-ジメチル -N_ (3-フエニルプロピル）ベンゼンスルホンァミ  (2) 5-Amino-N, 2-dimethyl-N_ (3-phenylpropyl) benzenesulfone
Figure imgf000484_0001
実施例 161- (1) で得られた N， 2-ジメチル -5-二ト口- N- (3-フエニルプロピ ル）ベンゼンスルホンアミ ド （0.47 g) と酢酸ェチル （10ml)の混合物に窒素雰 囲気下で 10% Pd-C (50 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹袢し た。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮,して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80:20- 70:30)〕 により精製し、 5-ァミノ- N, 2-ジメチル- N- (3-フエニルプロピル）ベン ゼンスルホンアミ ド （0.38 g) を無色油状物として得た。
Figure imgf000484_0001
A nitrogen atmosphere was applied to a mixture of N, 2-dimethyl-5-dito-N- (3-phenylpropyl) benzenesulphonamide (0.47 g) and ethyl acetate (10 ml) obtained in Example 161- (1). Under air, 10% Pd-C (50 mg) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-70: 30)], 5-amino-N, 2-dimethyl-N- (3-phenylpropyl) benzenesulfonamide (0.38 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.80-1.95 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.60(2 H, t, J=7.5 Hz), 2.79 (3 H， s)， 3.18 (2 H, t, J=7.5 Hz), 6.73 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.10-7.31 (6 H, m) (3) 卜 tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -N- (4-メチル- 3 - ( (メチル（3-フ ェニルプロピル）ァミノ）スルホ二ノレ）フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド、 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.80-1.95 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 2. 60 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (3 H, s), 3.18 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.31 (6 H, m) (3) tert tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-((methyl (3-phenylpropyl) amino) sulfodiole) phenyl) -1H-pyrazole- 4-carboxamide,
Figure imgf000485_0001
Figure imgf000485_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ. びォキザリルクロリ ド （78 μ 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) (こ溶解した。 この溶液を実施例 161- (2) で得られた 5-ァミノ- N, 2-ジメチル- N- (3-フエニルプロピル）ベンゼンス ルホンアミ ド（0.27 g)、 トリェチルァミン （0.32ml) および THF (5 ml) の溶 液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル で'抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶することにより、 l-tert_ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N-(4-メチノレ- 3- ((メチノレ（3-フエニルプロピノレ）ァミノ）スルホニル）フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.43 g) を白色結晶として得た。 .  The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (78 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml) (this solution was dissolved in Example 161- (2)) 5-amino-N, 2-dimethyl To a solution of N- (3-phenylpropyl) benzenesulfonate (0.27 g), triethylamine (0.32 ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. After that, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was re-extracted with ethyl acetate-hexane. By crystallizing, l-tert_butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methynore-3- (((methyno ((3-phenylpropynore) amino) sulfonyl) phenyl) -1H- The pyrazole-4-carboxamide (0.43 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 2.84 (3 H, s)， 1.82-1.98 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.62 (2 H, t， J-7.8 Hz), 2.84 (3 H, s),1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 2.84 (3 H, s), 1.82-1.98 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.62 (2 H, t, J-7.8 Hz), 2.84 (3 H, s),
3.22(2 H, t, J=7.2 Hz), 6.71 (1 H, br)， 7.10—7.21 (4 H, m), 7.22—7.33 (5 H, m), 7.43-7.52 (3 H, m), 8.07 (1 H, s) 3.22 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 6.71 (1 H, br), 7.10-7.21 (4 H, m), 7.22-7.33 (5 H, m), 7.43-7.52 (3 H, m) , 8.07 (1 H, s)
実施例 162 Working Example 162
N- (3-ベンゾィル- 4-クロ口フエニル） -5- (4-フルオロフェニル） -卜（2-ヒ ドロキ シ -1, 1-ジメチルェチル） - 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000486_0001
N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (4-fluorophenyl)-卜 (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000486_0001
(1) 1- (2-ェトキシ -1， 1-ジメチノレ- 2-ォキソェチル）-5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H -ビラゾール -4-カルボン酸べンジル
Figure imgf000486_0002
(1) 1- (2-Ethoxy-1,1-dimethinole-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxylic acid benzyl
Figure imgf000486_0002
Bocヒ ドラジン （1. 0 g) と 2-ブロモ -2-メチノレプロパン酸ェチノレ （1. 11 ml) および DMF (10ml) の混合物に氷冷下で水素化ナトリゥム （0. 36 g) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌後、 水を加え醉酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (3 : 1) ] により精製し、 無色油状物 （0. 6 g) を得た。 この油状物 （1. 0 g) と トリフルォロ酢酸' (10 ml) を室温で 1 時間撹拌し、 減圧濃縮して 2-ヒ ドラジ ノ- 2-メチルプロパン酸ェチルトリフルォロ酢酸塩 (1. 48 g) を無色油状物と して得た。 実施例 154- (1) で得られた 3- (4-フルオロフェニル ) -3-ォキソプロ パン酸べンジル （1. 2 g) および N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセター ル （0. 71 ml) のトルエン （15 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 15時間加熱還流し た。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （15 ml) に溶解し、 トリェチル ァミン （0. 75 ml) および先に合成した 2-ヒドラジノ -2-メチルプロパン酸ェ チルトリフルォロ酢酸塩 (1. 29 g) を加えた。 90°Cで 6時間撹拌後、 反応液を 減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (97： 3- 85 : 15)〕 で精製するこ とにより黄色油状物 （0.77 g) を得た。 これをトルエン （10 ml) に溶解させ、 P-トルエンスルホン酸（170 mg) を加えて 100°Cで 1 時間撹拌した。 放冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル .(4:1)〕 により精製し、 1- (2-エトキシ- 1 , 1 -ジメチル -2-ォキソェチル） -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸べンジル（0.64 g) を無色油状物として得た。 To a mixture of Boc hydrazine (1. 0 g) and 2-bromo-2-methinolepropanoic acid (1. 11 ml) and DMF (10 ml) was added sodium hydride (0. 36 g) under ice-cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1)] and colorless. An oil (0.6 g) was obtained. The oil (1. 0 g) and trifluoroacetic acid (10 ml) were stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and 2-hydrazino-2-methylpropanoic acid etitrifluoroacetate (1. 0 g). 48 g) were obtained as a colorless oil. The benzyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopanate obtained in Example 154- (1) (1.2 g) and N, N-dimethyl formamide dimethyl acetate (0.71) A solution of (ml) in toluene (15 ml) was heated to reflux for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethanol (15 ml), and triethlamine (0.75 ml) and 2-hydrazino-2-methylpropanoic acid which was previously synthesized as tiltifluoroacetate (1. 29 g) Was added. After stirring at 90 ° C. for 6 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane - acetic Echiru (9 7: 3 85: 15)] in purified child And a yellow oil (0.77 g) was obtained. This was dissolved in toluene (10 ml), P-toluenesulfonic acid (170 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, water was added and extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate. (4: 1)) to give 1- (2-ethoxy-1, 1-Dimethyl-2-oxocetyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl (0.64 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (6 H， s)， 3.99 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.98—7.11 (4 H, m)， 7.17—7.31 (5 H， m), 8.02 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.17 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.67 (6 H, s), 3.99 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.98-7.11 (4 H, m), 7. 17-7. 31 (5 H, m), 8.02 (1 H, s)
(2) 1_(2-ェトキシ -1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）- 5-(4_フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸  (2) 1- (2-Ethoxy-1, 1-dimethyl-2-oxocetyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000487_0001
実施例 162_(1). で得られた 1- (2 -エトキシ- 1， 1-ジ,メチル -2-ォキソェチ ル） -5- (4-フ /レオ口フエ二ル）- 1H -ビラゾーノレ- 4-カノレポン酸べンジル (0.64 g) と酢酸ェチル （10 ml)の混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (60 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 4 時間撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られ たろ液を減圧濃縮して、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶するこ とにより 1-(2-ェトキシ -1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.43 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000487_0001
Example 162 _ (1). Obtained 1- (2-Ethoxy- 1, 1-di, methyl -2-oxoethyl) -5- (4-F. Under a nitrogen atmosphere, 10% Pd-C (60 mg) was added to a mixture of benzyl 4-canoleate (0.64 g) and ethyl acetate (10 ml). After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 4 hours. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1- (2-ethyl-1,1-dimethyl-2-oxoethyl). -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.43 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.18 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (6 H, s), 4.00 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.04-7.15 (2 H, m), 7.19—7.27 (2 H， m), 8.02 (3) 2- [4- {[(3-ベンゾィル- 4-クロロフエニル）ァミノ]カルボ二ル}- 5- ルオロフェニル）-1Η-ビラゾール -1-ィル] -2-メチルプロパン酸ェチノレ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.18 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.67 (6 H, s), 4.00 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.04-7.15 (2 H, m), 7.19-7.27 (2 H, m), 8.02 (3) 2- [4-{[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carboyl} -5-fluorophenyl) -1Η-biazol-1-yl] -2-methylpropanoic acid ethinole
Figure imgf000488_0001
実施例 162- (2)で得られた 1- (2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチル） - 5_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.4 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （112 μ ΐ) を室温 で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 84- (1)で得られた （5-ァミノ- 2-クロ口フエ二 ノレ）（フエニル）メタノン（0.38 g)、 トリェチルァミン（0.82 ml) および THF (5 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサ ンで再結晶することにより、 2- [4- {[(3-ベンゾィノレ- 4-ク口口フエニル）アミ ノ ]カルボ二ル} -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H-ビラゾール - 1-ィル]- 2-メチルプ 口パン酸ェチル (0.39 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000488_0001
1- (2-Ethoxy-1, 1-dimethyl-2-oxoethyl) -5 (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.4 g) obtained in Example 162- (2) It was dissolved in THF (10 ml) and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (112 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of (5-amino-2-chlorophenol) (phenyl) methanone (0.38 g), triethylamine (0.82 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 84- (1). It dripped under water cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [4-{[(3-benzonole-4-coumarate phenyl) amino]. Carboxyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-1-yl] -2-methyl methyl p-acetyl (0.39 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (3 H， t, J=7.2 Hz), 1.69 (6 H, s), 4.02 (2 H， q, J=7.2 Hz), 6.83 (1 H, br), 7.18-7.27 (5 H, m), 7.37—7.48 (4 H， m), 7.54-7.63 (1 H, m), 7.74-7.79 (2 H, m), 8.06 (1 H, s) (4) N- (3-ベンゾィル- 4-ク口口フエ二ノレ）- 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジメチルェチノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (6 H, s), 4.02 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.83 (1 H, br), 7.18-7.27 (5 H, m), 7. 37-7. 48 (4 H, m), 7.54-7. 63 (1 H, m), 7.74-7. 79 (2 H, m), 8.06 (1 H, s) (4) N- (3-Benzoyl-4- (4)-(4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1)-(1-dimethylethinole) -1-H-pyrazonole-4- Carboxamide
Figure imgf000489_0001
Figure imgf000489_0001
実施例 162- (3) で得られた 2- [4- {[(3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル）アミ ノ]カルボ二ル}-5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール -1-ィル] -2-メチルプ 口パン酸ェチル（0.3 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 氷冷下で水素化アルミ ニゥムリチウム （80 mg) を加えた。 同温度で 30 分撹拌後、 0°Cで硫酸ナトリ ゥム 10水和物を加えて、 室温で 1.5時間撹拌した。 セライ トろ過して不溶物 を除き、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサン-ジイソプ ロピ エーテルで洗浄することにより Ν- {4-クロ口- 3- [ヒドロキシ（フエニル） メチル]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジメチルェ チル) -1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.25 g) を白色結晶として得た。 こ の結晶の一部 （0.15 g) 、 二酸化マンガン （0.26 g) およびクロ口ホルム （10 ml) の^合物を 50°Cで終夜撹拌した。 セライトろ過して不溶物を除き、 ろ液 を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより N -（3-ベンゾィル -4-クロロフエ二ル）， 5- (4-フルオロフェニノレ） -1- (2-ヒ ドロキ シ -1， 1-ジメチルェチル）- 1H-ピラゾ一ル- 4-カルボキサミ ド（0.11 g) を白色結 晶として得た。  2- [4-{[(3-Benzyl-4-co-phenylphenyl) amino] carboyl} -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole obtained in Example 162- (3) -1-yl] -2-Methyl pthalic acid (0.3 g) was dissolved in THF (10 ml), and aluminum lithium hydride (80 mg) was added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes at the same temperature, sodium sulfate 10 hydrate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The residue was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is washed with ethyl acetate-hexane-diisopropyether to give {-{4-chloro-3-[hydroxy (phenyl) methyl] phenyl} -5- (4-fluorophenyl). -1- (2-Hydroxy-1, 1-dimethylethyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide (0.25 g) was obtained as white crystals. A portion of this crystal (0.15 g), manganese dioxide (0.26 g) and cromoform (10 ml) was stirred overnight at 50 ° C. The mixture is filtered through Celite to remove insolubles, and the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give N- (3-benzyl-4-chlorophenyl), 5- (4 (4) -Fluorophenynore)-1-(2- hydroxy-1, 1-dimethylethy1)-1 H-pyrazolyl-4-carboxamide (0.11 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (6 H, s), 3.81—3.93 (3 H, m)， 6.76(1 H, br), 7.17—7.33 (4 H, m), 7.40-7.56 (4 H， m)， 7.56-7.65 (1 H, m), 7.54-7.80 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.30 (6 H, s), 3.81-3.93 (3 H, m), 6. 76 (1 H, br), 7.17-7.33 (4 H, m), 7.40-7.56 (4 H, m), 7.56-7.65 (1 H, m), 7.54-7. 80 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 163 Working Example 163
4-(l-{ [5- ( { [1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） - 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4 -ィノレ）ブタ ン酸ェチノレ
Figure imgf000490_0001
4- (l-{[5-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl-2-enore) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -2-methylphenyl] sulfo Nile} piperidine-4-Inole) Butaric acid Echinole
Figure imgf000490_0001
(1) 4- {1 - [(2-メチル- 5-二ト口フエニル）スルホニ レ]ピペリジン- 4-イノレ}ブタ ン酸ェチノレ
Figure imgf000490_0002
(1) 4- {1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfone] piperidine-4-inole} butaric acid ethinole
Figure imgf000490_0002
4- (ピペリジン- 4-ィル）ブタン酸ェチル（254.4 mg)及びトリェチルァミン (0.316 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチノレ- 5-ニトロベン ゼンスルホユルクロリ ド（254.0 mg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサンー齚酸ェチル（7:3-3:7)〕 で精製し、 4- {1-[(2-メチル - 5-ニトロフ ェニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }ブタン酸エ^ル （356.6 mg) を無色液 体として得た。  A solution of 2- (piperidine-4-yl) butanoic acid (254.4 mg) and triethylamine (0.316 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 2-methinole-5-nitrobenzene (254.0 mg) In addition, it was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl hexyl (7: 3-3: 7)] to give 4- {1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] pi The peridine-4-ethyl} ethyl butanoic acid (356.6 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17—1.38 (8 H, m)， 1.59-1.68 (2 H, m)， 1.78 (2 H, d, J=ll.7 Hz), 2.28 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.69 (1 H， s) , 2.76 (4 H， d, J=2.3 Hz), 3.78 (2 H， d, J=12.4 Hz), 4.12 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.29 (1 H， dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.17–1.38 (8 H, m), 1.59–1.68 (2 H, m), 1.78 (2 H, d, J = ll. 7 Hz), 2.28 (2 H , t, J = 7.4 Hz), 2.69 (1 H, s), 2. 76 (4 H, d, J = 2.3 Hz), 3. 78 (2 H, d, J = 12.4 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8. 29 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(2) 4-{l-[(5-アミノ -2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-イノレ}ブタ ン酸ェチル
Figure imgf000491_0001
(2) 4- {l-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} butaric acid ethyl
Figure imgf000491_0001
10%パラジウム炭素（50%水含有） （59.0 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 163- (1) で得られた 4- {1-[(2 -メチル -5-ニトロフエ -ル）スルホニル]ピぺリジン- 4-イノレ}ブタン酸ェチル（356.6 mg) の酢酸ェチ ル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム 炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮し、 4-{1_[(5-ァミノ- 2-メチルフ ェニノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィノレ）ブタン酸ェチル（341.2 mg) を無色液 体として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (59.0 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added under nitrogen atmosphere to the 4- {1-[(2) obtained in Example 163- (1). A solution of (methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-enole) ethyl butanoic acid (356.6 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon is removed by filtration, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and 4- {1 _ [(5-amino-2-methylphenylenole) sulfonyl] piperidine-4-ynole) ethyl ethylbutanoate (341.2 mg) is a colorless liquid I got it as a body.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.18-1.30 (8 H, m), 1.58-1.66 (2 H, ra), 1.72 (2 H， d, J=10.5 Hz), 2.26 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.47 (3 H, s),1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.18-1.30 (8 H, m), 1.58-1.66 (2 H, ra), 1.72 (2 H, d, J = 10.5 Hz), 2.26 (2 H, t , J = 7.4 Hz), 2.47 (3 H, s),
2.53-2.63(2 H, m), 3.66-3.76 (4 H, m), 4.10 (2 H， t, J=7.2 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=8.1， 2.4 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (1 H， d, J=2.4 Hz) 2.53-2.63 (2H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 4.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.07 ( 1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(3) 4-(l-{[5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール - 4- ィル]カルボ二ル}アミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピペリジン- 4-ィル） ブタン酸土チル  (3) 4- (l-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-yl] carboyl} amino) -2 -Methylphenone] sulfoquinone 2) piperidine-4-yl) butanoic acid ethyl
Figure imgf000491_0002
実施例 2- (2) で得られた l_tert-ブチル -5-(4-フルオロフヱニル） -1H -ビラ ゾーノレ- 4 -力ルボン酸 (122.0 mg) 及び N，N-ジメチノレホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.406 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン（2.5 ml) に溶かし、 実施例 163-(2)で得られた 4- {1-[(5 -ァミノ- 2 -メチルフエ二 ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-イノレ}ブタン酸ェチル（206.4 tng) のテトラヒ ド 口フラン （2.5 mL) 溶液及びトリェチルァミン （0.506 ml) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗净し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 .残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1-2:3)〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン Q: 3)で再結晶し、 4- (1- {[5- ({[1-tert-ブチル - 5-(4 - フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルフエ ニル]スルホ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ）ブタン酸ェチル（206.4 mg) を白色結晶 として得た。
Figure imgf000491_0002
L-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazonole- 4-boronic acid (122.0 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyoleformamide (0.02 ml) Oxalyl chloride (0.406 ml) was added to a solution of (4 ml) in tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (2.5 ml) to give 4- {1-[(5-amino-2-methylphenyl)] obtained in Example 163- (2). A solution of tetraethyl- furan (2.5 mL) solution of nore) sulfonyl] piperidin-4-inole} butanoic acid (206.4 tng) and triethylamine (0.506 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1-2: 3 )] and recrystallized with ethyl acetate- n- hexane Q: 3), 4- (1-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl)-1H-biazol-4-yl] carboylamino) -2-methylphenyl ] Sulfodin) piperidine 4-inole) ethyl butanoic acid (206.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (5 H， t, J=7.2 Hz), 1.48 (9 H， s), 1.63 (3 H, d， J=10.0 Hz), 1.73 (2 H, d, J=11.9 Hz), 2.17 (3 H, s)， 2.27 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.48- 2.63 (4 H， m) , 3.70 (2 H, d, J=10.2 Hz), 4.12 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.73 (1 H, s)， 7.13 —7.17 (1 H， m), 7.27—7.35 (2 H, m), 7,40-7.52 (4 H, m)， 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.25 (5 H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), 1.63 (3 H, d, J = 10.0 Hz), 1.73 (2 H, d, J = 11.9 Hz), 2.17 (3 H, s), 2.27 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.48-2.63 (4 H, m), 3.70 (2 H, d, J = 10.2 Hz ), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.13-7.17 (1 H, m), 7.27-7.35 (2 H, m), 7, 40-7.52 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
融点： 168.5-169.4°C Melting point: 168.5-169.4 ° C
実施例 164 、 , Working Example 164,,
4- (1- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ） - 2-メチルフエニル]スルホ二ノレ }ピペリジン- 4-ィル）ブタ ン酸  4- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)-2-methylphenyl] sulfo Dichloro) piperidine-4-yl) butyric acid
Figure imgf000492_0001
実施例 163-(3) で得られた 4-(1-{[5_({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ ェニル）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スル ホニル }ピペリジン- 4-ィル）ブタン酸ェチル（160.7 mg) のエタノール （10 ml) 及びテトラヒドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （5.00 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶液 (0.40 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩 酸で pH4にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルム一 n - へキサン（1： 3)で再結晶し、 4- (1- { [5- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） -1H-ビラゾール- 4-ィ レ]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -メチルフェ二ノレ]スルホ二 ル}ピペリジン- 4-ィル）ブタン酸（139.4 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000492_0001
4- (1-[{( 5 -[{[1-tert-butyl- 5- ( 4 -fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4 -inole] carbonyl} obtained in Example 163- (3)} Amino) -2-Methylphenyl] sulfonyl) piperidine-4-yl) butynoethyl (160.7 mg) in ethanol (10 ml) Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.00 ml) and IN lithium hydroxide aqueous solution (0.40 ml) were added to a solution of tetrahydrofuran (10 ml) and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and after washing with gethyl ether, the pH was adjusted to 4 with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallised in black-form 1-n-hexane (1: 3), 4- (1-{[5- ({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-bi-2-nore)- 1H-Birazol-4-yl] carboyl) amino} -2-methylphenonle! Sulfoyl) piperidine-4-yl) butanoic acid (139.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.94-1.34 (6 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.40-1.53 (3 H, m), 1.68 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.15 (2 H， t, J=7.3 Hz), 2.45 (3 H, s), 3.53(2 H, d, J=12.4 Hz), 7.23—7.32 (3 H， m)， 7.39-7.46 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.13 (Γ H, s), 9.89 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.94-1.34 (6 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.40-1.53 (3 H, m), 1.68 (2 H, d, J = 13.8) Hz), 2.15 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (3 H, s), 3.53 (2 H, d, J = 12.4 Hz), 7.23-7.32 (3 H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (? H, s), 9.89 (1 H, s)
融点： 243.2-244.2°C  Melting point: 243.2-244.2 ° C
実施例 165  Working Example 165
1 - tert-ブチル -N- {3- [(4， 4-ジメチルピペリジン- 1 -ィノレ）スルホ二ル]- 4-メチ ノレフェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {3-[(4, 4-dimethylpiperidine-1-inole) sulfonyl]-4-methynolephene di) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole -4-Carboxamide
Figure imgf000493_0001
Figure imgf000493_0001
(1) 4, 4-ジメチル- 1-[ (2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピペリシン
Figure imgf000493_0002
(1) 4, 4-Dimethyl- 1-[(2-methyl-5-nitrophenone) sulfonyl] pipericin
Figure imgf000493_0002
4， 4 -ジメチノレビペリジン （256.4 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液 に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （534. Omg) 及びトリェチ ルァミン （0.663 ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル (9 :1-7 :3)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4, 4 -ジメチル -1-[ (2-メチル -5 -二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピペリジン（370.4 mg) を白色結晶として得た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (534. Omg) and toluene in a solution of 4, 4-dimethinolebiperidine (256.4 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) Rumin (0.663 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. . The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-1-ethyl acetate (9: 1-7: 3)] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3). -Dimethyl-1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine (370.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 0.95 (6 H, s)， 1.42-1.53 (4 H, m)， 2.74 (3 H, s), 3.22-3.29 (4 H, ra), 7.51 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.29 (1 H， dd, J=8.5， 2.4 Hz), 8.75 (1 H， d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 0.95 (6 H, s), 1.42-1.53 (4 H, m), 2.74 (3 H, s), 3.22-3.29 (4 H, ra), 7.51 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.75 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 125.1-125.5°C Melting point: 125.1-125.5 ° C
(2) 3- [(4, 4 -ジメチルビペリジン- 1-ィノレ）スルホニル] -4-メチルァニリン
Figure imgf000494_0001
(2) 3-[(4, 4-Dimethylbiperidine- 1 -inole) sulfonyl] -4- methyl aniline
Figure imgf000494_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （140.6 mg) の酢酸ェチル （15 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 165-(1) で得られた 4, -ジメチル -1- [(2-メチ ノレ - 5-二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピペリジン（370.4 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ 過により除去後、 反応液を減圧濃縮し、 3- [(4, 4-ジメチルビペリジン- 1-ィル） スルホニル] -4-メチルァニリン（341.2 mg) を無色液体として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (140.6 mg) in ethyl acetate (15 ml) under a nitrogen atmosphere was obtained as described in Example 165- (1). A solution of (2-methyl-5-nitrophenyl) sulfoquinone] piperidine (370.4 mg) in ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-[(4,4-dimethylbiperidine-1-yl) sulfonyl] -4-methylanilin (341.2 mg) as a colorless liquid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 0.91 (6 H, s)， 1.36—1.44 (4 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.11-3.18 (4 H, m), 3.73 (2 H, s), 6.76 (1 H, dd, J=8.1, 2.6Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 0.91 (6 H, s), 1.36-1.44 (4 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.11-3.18 (4 H, m), 3.73 (2 H, s), 6.76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1 H, s)
(3) 1-tert -ブチル- N-{3 - [(4, 4-ジメチルピペリジン-卜ィノレ）スルホ二ノレ]- 4- メチルフェ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000495_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェエル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （103.0 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒドロフラン （ ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.343 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 165-(2) で得 られた 3- [ (4, 4-ジメチルビペリジン- 1 -ィル）スルホニル] -4 -メチルァニリン (103.0 mg) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液及びトリェチルァミン （0.427 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチノレ一n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 1-tert-ブチル -N- {3_[ (4， 4-ジメチ ノレピペリジン- 1-ィル）スルホニル] - 4-メチルフエ二ル}-5- (4-フルオロフェニ ノレ) -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（171.2 mg) を白色結晶として得た。 (3) 1-tert-Butyl-N- {3-{(4, 4-dimethylpiperidine-zinole) sulfodinore} -4-methylphenyl} -5- (4-fluorophenyl) -1H- Virazole -4-carboxamide
Figure imgf000495_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorofuel) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (103.0 mg) and N, N-dimethyl formamide obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.343 ml) was added to a solution of 0.02 ml) in tetrahydrofuran (ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was prepared from the 3-[(4,4-dimethylbiperidine-1-yl) sulfonyl] -4-methylaminolin (103.0 mg) obtained in Example 165- (2). Tetrahydrofuran (5 mL) solution and triethylamine (0.427 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with acetic acid n-hexane (1: 3), 1-tert-butyl-N- {3 _ [(4,4-dimethynorepiperidine- 1-yl) sulfonyl]-4-methylphene Diyl} -5- (4-fluorophenyre) -1H-pyrazole-4-carboxamide (171.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 (6 H, s)， 1.37—1.45 (4 H， m), 1.48 (9 H， s), ' 2.52 (3 H, s)， 3.10-3.18 (4 H, m), 6.75 (1 H, s)， 7.16 (1 H, d， J=9.0 Hz), 7.27-7.34 (2 H, m), 7.42-7.52 (4 H, tn), 8.05 (1 H, s) 融点： 229.1-229.6°C 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.92 (6 H, s), 1.37 to 1.45 (4 H, m), 1.48 (9 H, s), '2.52 (3 H, s), 3.10-3.18 ( 4 H, m), 6. 75 (1 H, s), 7. 16 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.34 (2 H, m), 7.42-7.52 (4 H, tn), 8.05 (1 H, s) Melting point: 229.1-229.6 ° C
実施例 166 Example 166
l-tert_プチル- 5-(4-フルオロフェニノレ） -N- {4-メチル - 3- [(4- (ピロリジン- 1- ィル）ピぺリジン- 1-ィル）スルホ二ノレ]フエニル }-1Η-ピラゾール- 4 -カルボキサ ^ K l-tert_peptyl-5- (4-fluorophenynore) -N- {4-methyl- 3-[(4- (pyrrolidine- 1-yl) piperidine- 1-yl) sulfodinore] Phenyl} -1Η-pyrazole-4-carboxa ^ K
Figure imgf000496_0001
Figure imgf000496_0001
(1) 卜 [(2-メチル -5-二トロフエニル）スルホニル卜 4 -（ピロリジン- 1-ィル）ピ ペリジン
Figure imgf000496_0002
4-ピロリジノビペリジン （256.4 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液 に、 2-メチル- 5-二ト口ベンゼンスルホユルクロリ ド （473. Omg) 及びトリェチ ルァミン （0.587 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢 酸'ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル(1) 卜 [(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl group 4- (pyrrolidine-yl) piperidine
Figure imgf000496_0002
To a solution of 4-pyrrolidinobiperidine (256.4 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 2-methyl-5-nitrosobenzenesulfonyl chloride (473. Omg) and triethylamine (0.587 ml). Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was evaporated. Silica gel column chromatography of the residue [developing solvent: n-hexane monoacetic acid ethyl
(7 :3)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 卜 [(2 -メチル -5-二,トロフエニル）スルホニル] - 4- (ピロリジン-卜ィル）ピペリジ ン（556.2 mg) を白色結晶として得た。' (7: 3)-> Ethyl acetate], and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give [(2-methyl-5-di-, 2-phenylphenyl) sulfonyl] -4- (pyrrolidine-). The piperidine piperidine (556.2 mg) was obtained as white crystals. '
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49—1.57 (1 H, m), 1.63 (1 H, d, 1 H NR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49–1.57 (1 H, m), 1.63 (1 H, d,
J=4.0Hz) , 1.76- 1.80(4 H, m), 1.92-2.02 (2 H, m)， 2.08-2.18 (1 H, m),J = 4.0 Hz), 1.76-1.80 (4 H, m), 1.92- 2.02 (2 H, m), 2.08-2.18 (1 H, m),
2.54 (4 H, t， J=5.5 Hz)， 2.73 (3 H, s)， 2.85- 2.95 (2 H, m)， 3.70 (2 H, dt, J=12.7, 3.4 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=8.5,2.54 (4 H, t, J = 5.5 Hz), 2. 73 (3 H, s), 2. 85-2. 95 (2 H, m), 3. 70 (2 H, dt, J = 12.7, 3.4 Hz), 7. 50 (1 H , d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 8.5,
2.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz) 2.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
融点: 138.8-139.4°C Melting point: 138.8-139.4 ° C
(2) 4-メチル -3- [(4_ (ピロリジン- 1-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ノレ]ァ 二リン
Figure imgf000497_0001
(2) 4-Methyl-3- [(4_ (Pyrrolidine- 1-yl) piperidine- 1-inole) sulfo dinore]
Figure imgf000497_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （83.5 mg) の酢^ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 166-(1)で得られた 1- [(2-メチノレ- 5-ニトロフエ二 ル）スルホニル] - 4- (ピロリジン- 1 -ィル）ピペリジン（556.6 mg) の酢酸ェチノレ (15 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム炭素 をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3)→酢酸ェチル〕 で精 製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4-メチル -3- [(4- (ピロリジ ン- 1-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ）スルホニル]ァニリン（421.1 mg) を白色結晶と して得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (83.5 mg) in ethyl acetate (5 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1-[(2-methinore) obtained in Example 166- (1). A solution of 5-nitrophenyl) sulfonyl]-4- (pyrrolidin-1-yl) piperidine (556.6 mg) in acetic acid acetate (15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (7: 3) → ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3). -Methyl-3-[(4- (pyrrolidin-l-yl) piperidine- 1 -inole) sulfonyl] anilin (421.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44-1.56 (2 H， m), 1.75-1.80 (4 H, m)， 1.94 (2 H, d, J=13.2 Hz), 2.01—2.11 (1 H, m), 2.47 (3 H, s) , 2.49—2.59 (4 H， m), 2.73 (2 H, td, J=12.0， 2.4 Hz), 3.67 (2 H， d, J=12.6 Hz), 3.74 (2 H, s), 6.76 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1 H, s) .' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.44-1.56 (2 H, m), 1.75-1.80 (4 H, m), 1.94 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 2.01-2.11 (1 H , m), 2.47 (3 H, s), 2.49-2.59 (4 H, m), 2.73 (2 H, td, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.67 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 3.74 (2 H, s), 6.76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1 H, s). '
融点： 140: 3- 140.8。C  Melting point: 140: 3- 140.8. C
リ  The
(3) 1 - tert -ブチル -5-(4-フルオロフェニル） - N-{4-メチル -3 - [(4- (ピロリジ ン- 1-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ）スルホニル]フエニル卜 1H-ピラゾール -4-カル ボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4- (pyrrolidin-l-yl) piperidine- 1-inole) sulfonyl] Phenyl 1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000497_0002
Figure imgf000497_0002
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （110.1 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.366 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶かし、 実施例 166- (2)で得られた 4-メチル - 3-[(4- (ピロリジン- 1-ィ ノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ）スルホ二ノレ]ァニリン（136.0 mg) 及びトリェチルアミ ン （0.457 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反.応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び酢酸ェチルの混合液にあけ、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄 した。 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N- {4-メチル -3- [(4- (ピロリジ ン -1-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ノレ]フエニル卜 1H-ピラゾール- 4-カル ボキサミド（120.2 mg) を白色結晶として得た。 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1Η-birazole -4-carboxylic acid (110.1 mg) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethyl formamide (0.02) ml) Oxalyl chloride (0.366 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran (5 ml) in the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). The 4-methyl- 3-[(4- (pyrrolidine- 1-nole) piperidine- obtained in Example 166- (2) is obtained 1-Inole) sulfodinore] anilin (136.0 mg) and triethylamine (0.457 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into a mixed solution of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- {4-methyl-3-[(4- (pyrrolidin-1-yl) piperidine- 1-inole) sulfodinore] phenyl 卜1H-pyrazole-4-carboxamide (120.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) 8 ppm 1.38 (11 H, s), 1.63 (4 H, s), 1.83 (2 H， dd, J=12.4, 3.4 Hz), 1.98-2.08 (1 H, m), 2.38-2.47 (7 H, m)， 2.63-2.74 (2 H， m)， 3.37-3.50 (2 H, ra), 7.22-7.32 (3 H, ra), 7.39—7.46 (2 H， m), 7.79 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.13 (1 H， s), 9.90 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.38 (11 H, s), 1.63 (4 H, s), 1.83 (2 H, dd, J = 12.4, 3.4 Hz), 1.98-2.08 (1 H, 1 H, s) m), 2.38-2.47 (7 H, m), 2.63-2.74 (2 H, m), 3.37-3.50 (2 H, ra), 7.22-7.32 (3 H, ra), 7.39-7.46 (2 H, m), 7.79 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.90 (1 H, s)
融点： 247.4-247.7°C  Melting point: 247.4-247.7 ° C
実施例 167  Working Example 167
1-tert-ブチル -5マ, (4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチノレ- 3- { [ (2-フエ二ルェチ ノレ）ァミノ]スルホ-ル }フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5 mer, (4-fluorophenyl) -N- (4-methinole-3-([(2-phenylethyl nore) amino] sulfo) phenyl} -1H-pyrazole-4 -Carboxamide
Figure imgf000498_0001
Figure imgf000498_0001
(1) 5 -ァミノ- 2-メチル -N -（2-フエニルェチル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000498_0002
2 -メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （2.0 g) を THF (20 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1.42 ml) および 2-フエ二ルェチル- 1-ァミン（1.07 ml) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで 希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 2- メチル -5-ニトロ- N- (2-フエ二ルェチノレ）ベンゼンスルホンアミ ド（2.39g) を淡 黄色結晶として得た。 この一部 （1.0 g) と酢酸ェチル （10 ml) の混合物に窒 , 素雰囲気下で 10% Pd_C (100 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜 撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して 5-ァミノ- 2 - メチル -N- (2-フエニルェチル）ベンゼンスルホンアミ ド（0.96 g) を無色油状物 として得た。 (1) 5-Amino-2-methyl-N- (2-phenylethyl) benzenesulfonamide
Figure imgf000498_0002
Dissolve 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroglycolide (2.0 g) in THF (20 ml) and add triethlyamine (1.42 ml) and 2-phenylethyl-1-amine (1.07 ml) under ice-cooling. The After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane is then purified by 2-ethyl-5-nitro-N- (2-phenylethinole) benzenesulfonamide. (2.39 g) was obtained as pale yellow crystals. To a mixture of this portion (1.0 g) and ethyl acetate (10 ml), 10% Pd_C (100 mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-amino-2-methyl-N- (2-phenylethyl) benzenesulfonamide (0.96 g) as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.29 (3 H, s) , 2.76 (2 H, t, J=6.9 Hz)， 3.14-3.23 (2 H, m), 3.74 (2 H, br), 4,38 (1 H， br), 6.74 (1 H， dd, J=7.8, 2.4Hz) , 7.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.20-7.32 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.29 (3 H, s), 2. 76 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.14-3.23 (2 H, m), 3.74 (2 H, br), 4, 38 (1 H, br), 6. 74 (1 H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.20-7.32 (5 H, m)
(2) 1二 tert -ブチル- 5_(4_フルオロフェニル） -N-(4-メチル- 3- {[ (2-フエ二ノレ ェチノレ）ァミノ]スルホ二ノレ }フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-5_ (4_fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-{[(2-phenylenocetinole) amino] sulfodinore} phenonere) -1H-pyrazole -4-Carboxamide
Figure imgf000499_0001
Figure imgf000499_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （117 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 167- (1) で得られた 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2-フエ二ルェチノレ）ベンゼンスルホン アミ ド（0.36 g)、 トリェチルァミン （0.48 ml) および THF(5 ml) の溶液に氷 冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を齚酸ェチル -へキサンで洗浄すること により、 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- (4-メチル - 3- {[(2-フエ二 ルェチル）アミノ]スルホ二ノレ }フエ-ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (0.57 g) を白色結晶と Lて得た。 The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF ( 30 μl) and oxalyl chloride (117 μm) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the reaction of Example 167- (1) to give 5-amino-2-methyl-N- (2-phenylethinole) benzenesulfone. To a solution of amide (0.36 g), triethylamine (0.48 ml) and THF (5 ml) was added dropwise with ice cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with oxalic acid-hexane to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-(4-methyl- 3-{[[ (2-phenylethyl) amino] sulfoquinone} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.57 g ) was obtained as white crystals and L.
1H魔 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s)， 2.34 (3 H, s)， 2.77 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.14-3.24 (2 H, m), 4.33 (1 H, t, J=6.3 Hz), 6.76 (1 H, br)， 7.05—7.37 (7 H, m), 7.44-7.52 (5 H, m), 8.05 (1 H, s) 1 H R R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.77 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.14-3.24 (2 H, m) , 4.33 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.76 (1 H, br), 7.05-7.37 (7 H, m), 7.44-7.52 (5 H, m), 8.05 (1 H, s)
実施例 168 Working Example 168
1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォロフェニル） - N- (4-メチノレ- 3- { [ (2-フエニルォキシ ェ'チル）アミノ]スルホ二ル}フエニノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-putinole-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methinole-3-{[(2-phenyloxy'tyl) amino] sulfonyl} pheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000500_0001
(1) 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2-フエ二ルォキシェチノレ）ベンゼンスルホンアミ ド、
Figure imgf000500_0002
Figure imgf000500_0001
(1) 5-Amino-2-methyl-N- (2-phenyloxyne) benzenesulfonamide,
Figure imgf000500_0002
2-メチル- 5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （2.0 g) を THF (20 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1.42 ml) および 2-フエノキシェチル ァミン（1.22 ml) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで希 釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 2- メチル -5 -二トロ- N- (2-フエ二ルォキシェチノレ）ベンゼンスルホンァミ ド（2.71 g) を淡黄色結晶として得た。 この一部 （1.0 g) と酢酸ェチル （10 ml) の混 合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (100 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室 温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して 5 - ァミノ- 2-メチル -N -（2-フエ二ルォキシェチノレ）ベンゼンスルホンァミ ド（1.0 g) を無色油状物としてネ た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (2.0 g) was dissolved in THF (20 ml), and triethylamine (1.42 ml) and 2-phenoxicyamine (1.22 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying the extract with magnesium sulfate, The residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-nitro-N- (2-phenyloxystyrene) benzenesulfonamide (2.71 g) as pale yellow. Obtained as a crystal. To a mixture of this portion (1.0 g) and ethyl acetate (10 ml) was added 10% Pd-C (100 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-amino-2-methyl-N- (2-phenyloxenole) benzenesulfonate (1.0 g) as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ. ppm 2.49 (3 H, s)， 3.30-3.40 (2 H, m), 3.74(2 H, br), 3.92 (2 H, t, J=4.8 Hz), 5.05 (1 H, t, J=6.0 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=7.8, 2.4 Hz), 6.76-6.81 (2 H, m), 6.90—6.99 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J=7.8Hz)， 7.20-7.28 (2 H, m) , 7.32 (1 H, d, ]=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ. Ppm 2.49 (3 H, s), 3.30-3.40 (2 H, m), 3.74 (2 H, br), 3.92 (2 H, t, J = 4.8 Hz) , 5.05 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.76-6.81 (2 H, m), 6.90-6.99 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.28 (2 H, m), 7.32 (1 H, d,] = 2.4 Hz)
(2) 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチル- 3- { [ (2-フエニル ォキシェチル）ァミノ]スルホ二ノレ }フエニル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ  (2) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-{[(2-phenyloxyethyl) amino] sulfodinore} phenyl) -1H-bilazole-4 -Carboxami
Figure imgf000501_0001
Figure imgf000501_0001
実施例 2-(2) で得られた卜 tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル)- 1H-ビラ ゾ一ル -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （117 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 168- (1) で得られた 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2-フエニルォキシェチル）ベンゼンス ルホンアミド（0.39 g)、 トリェチルァミン （0.48ml) および THF (10 ml) の 溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄 することにより、 1-tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチル -3- {[(2 -フエ二ルォキシェチノレ）アミノ]スルホ二ル}フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール- 4- カルボキサミ ド (0.58 g) を白色結晶として得た。 The tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-thiazolyl-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (30 μl) and oxalyl chloride (117 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 168- (1) to give 5-amino-2-methyl-N- (2-phenyloxycetyl) benzenesulfonamide (0.39 g), trytylamine (0.48 ml) and THF (10). The solution of ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. Magnesulphate After drying with sodium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl -3- { [(2-phenyloxyteno) amino] sulfoyl} phenonitrile) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.58 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), .2.54 (3 H, s), 3.30— 3.40(2 H, m), 3.94 (2 H, t, J=5.1 Hz), 4.96—5.01 (1 H, m), 6.70—6.82 (3 H, m), 6.90-7.00 (1 H， m), 7.13 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.38 (5 H， m), 7.40-7.54 (3 H, m), 7.58 (1 H, d， J=2.4 Hz), 8.05 (1 H, s) 実施例 169 , 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.30-3.40 (2 H, m), 3.94 (2 H, t, J = 5.1 Hz) , 4.96-5.01 (1 H, m), 6.70-6.82 (3 H, m), 6. 90-7.00 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.38 (5 H , M), 7.40-7.54 (3 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1 H, s) Example 169,
1-tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N -（4-メチル -3_ { [ (4-フエ二ルブチ ル）アミノ]スルホ二ル}フエニル） -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3 _ {[(4-phenylbutyl) amino] sulfo nyl} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000502_0001
Figure imgf000502_0001
(1) 5-ァ'ミノ- 2-メチル -N- (4-フエニルブチル）ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000502_0002
(1) 5-Amino-2-methyl-N- (4-phenylbutyl) benzenesulfonamide
Figure imgf000502_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （2.0 g) を THF (20 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1.42 ml) および 4-フエニルブタン- 1-ァミン（1.2 ml) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェチルで 希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して 2- メチル -5-ニトロ- N- (4-フエニルブチル）ベンゼンスルホンアミ ド（1.0 g) を白 色結晶として得た。 この結晶 （1.0 g) と酢酸ェチル （10 ml) の混合物に窒素 雰囲気下で 10% Pd- C (100 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹 拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して 5 -ァミノ- 2-メ チノレ- N- (4-フェニノレブチノレ）ベンゼンスルホンァミド' (0.9 g) を無色油状物と して得た。 2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (2.0 g) was dissolved in THF (20 ml), and triethylamine (1.42 ml) and 4-phenylbutane-1-amine (1.2 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane is given 2-methyl-5-nitro-N- (4-phenylbutyl) benzenesulfonamide (1.0) g) white Obtained as colored crystals. To a mixture of the crystals (1.0 g) and ethyl acetate (10 ml) was added 10% Pd-C (100 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-amino-2-methynole-N- (4-phenylenobutynore) benzenesulfonamido '(0.9 g) as a colorless oil. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40—1.68 (4 H, m)， 2.47 (3 H, s)， 2.54(2 H, t， J=7.5 Hz), 2.80—2.96 (2 H， m), 3.75 (2 H, br), 4.44 (1 H: t, J=6.0Hz) , 6.75 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.06-7.31 (6 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 to 1.68 (4 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.54 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 to 2.96 (2 H, m) ), 3.75 (2 H, br), 4.44 (1 H : t, J = 6.0 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.1 Hz) , 7.06-7.31 (6 H, m)
(2) 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- (4 -メチル -3- { [ (4-フエ -ル ブチル）ァミノ]スルホ二ル}フェ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3- {[(4-phenyl) amino] sulfonyl} fenolate) -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000503_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル)- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （117 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 169- (1) で得られた 5-ァミノ- 2 -メチル -N -（4-フエ二ルブチノレ）ベンゼンスルホン アミ ド（0.4 g)、 トリェチルァミン （0.48 ml) および THF(10 ml) の溶液に氷 冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶するこ とにより、 1-tert -ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- (4-メチル- 3- { [ (4-フエ -ルブチル）ァミノ]スルホ-ノレ }フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.64 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000503_0001
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-billazole -4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (30 μl) and oxalyl chloride (117 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 169- (1) to give 5-amino-2-methyl-N- (4-phenylbutynore) benzenesulfone amide (0.4 g), tolylamine (0.48 ml) and THF (10 ml). The solution of) was added dropwise with ice cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-). Methyl-3- {[(Fue -L-Butyl) amino] sulfo-nole} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.64 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40-1.61 (2 H， m), 1.48 (9 H, s), 2.51(3 H， s)， 2.56 (2 H， t， J=6.6 Hz), 2.86-3.00 (2 H, m), 4.33 (1 H, t, J=6.3 Hz), 6.75 (1 H, br)， 7.07—7.35 (8 H, m), 7.40-7.55 (4 H, m), 8.05 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40-1.61 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 2.56 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 2.86-3.00 (2 H, m), 4.33 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.75 (1 H, br), 7.07-7.35 (8 H, m), 7.40-7.55 (4 H, m) , 8.05 (1 H, s)
実施例 170 Example 170
4— { 1— [ (5— { [ ( 1—ベンジル -5—：7ェニル—1H -ビラゾール—4—ィノレ）力ルボニノレ]ァミ ノ}- 2-メチルフエニル）スノレホニル]ピペリジン- 4-イノレ}安息香酸メチノレ 4- {1-[5-{[[1-benzyl-5-: 7 eny1-1 H-birazole-4-inole) force voninore] amino]-2- methylphenyl) sunolefonyl] piperidine 4- inole} Benzoic acid methinole
Figure imgf000504_0001
Figure imgf000504_0001
(1) 1-ベンジル -3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル及び 1-ベン ジル -5-フェニル -1H -ピラゾール -4-力ルボン酸ェチノレ (1) 1-benzyl -3-phenyl-1H-pyrazole-4-ethyl ketyl and 1-benzyl -5-phenyl-1H-pyrazole -4- tetrahydric acid ethinole
Figure imgf000504_0002
Figure imgf000504_0002
ベンゾィル酢酸ェチル （3.00 g) 及び N，N-ジメチルァセトアミ ドジメチル ァセタール （2.49 mL) のトルエン （50 mL) 溶液を終夜加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮し、 残渣をエタノール (50 mL) に溶解し、 ベンジルヒ ドラジン塩酸 塩 （2.72 g) 及びトリェチルァミン （2.39 mL) を加え、 3 時間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (49: 1-4: 1)→酢酸 ェチル〕 で精製し、 1-ベンジル -3-フエ-ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチ ノレ （0.8150 g) を無色液体として、 及び 1 -ベンジル- 5-フエニル -1H-ピラゾー ノレ - 4 -力ルボン酸ェチルを白色固体として得た。 この白色固体は、 酢酸ェチル 一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 精製した 1-ベンジル- 5-フエニル -1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸ェチル（2.25 g) を白色結晶として得た。 A solution of ethyl benzyl acetate (3.00 g) and N, N-dimethylacetoamide dimethyl acetal (2.49 mL) in toluene (50 mL) was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 mL), benzylhydrazine hydrochloride (2.72 g) and triethylamine (2.39 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (49: 1-4: 1) → ethyl acetate] to obtain 1-benzyl 3-phenyl-1H-pyrazole-4. -Carboxylic acid Nore (0.8150 g) was obtained as a colorless liquid, and 1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazonole-4-ethyl ethyl ketone as a white solid. The white solid is recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3), and purified 1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.25 g) as white crystals. Got as.
1-ベンジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル 1-benzyl-3-phenyl-1-H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000505_0001
Figure imgf000505_0001
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.21 (2 H, q, J=7.1 Hz) , 5.34 (2 H, s)， 7.29 - 7.44 (8 H, m)， 7.78 (2 H, dd, J=7.7 1.7 Hz), 7.91 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2 H, s), 7.29-7.44 (8 H, m), 7.78 (2 H, dd, J = 7.7 1.7 Hz), 7.91 (1 H, s)
1 -ベンジル -5-フエニル- 1 H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチ  1-Benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000505_0002
Figure imgf000505_0002
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 (3 H， t, J=7.2 Hz), 4.14 (2 H, J=7.2 Hz), 5.18 (2 H, s), 7.00 (2 H， dd, J=7.0, 2.4 Hz), 7.25 (1 H: 7.25-7.29 (5 H, m), 7.38—7.49 (3 H, m), 8.06 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.15 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.14 (2 H, J = 7.2 Hz), 5.18 (2 H, s), 7.00 (2 H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz), 7.25 (1 H : 7.25-7. 29 (5 H, m), 7. 38-7. 49 (3 H, m), 8.06 (1 H, s)
(2) 1-ベンジル -5-フエニル _1H-ビラゾール -4-カルボン酸  (2) 1-benzyl -5-phenyl _1 H-bilazole -4-carboxylic acid
Figure imgf000505_0003
Figure imgf000505_0003
実施例 170- (1) で得られた卜ベンジル- 5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カル ボン酸ェチル （2.12 g) のエタノール （30 ml) 及びテトラヒ ドロフラン（30 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （20 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶 液 （6 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-ベン ジル- 5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（1.87 g) を白色結晶として得 た。 Ethanol (30 ml) and tetrahydrofuran (30 g) of benzyl 2-phenyl-1H-pyrazole-4-carbooxyethyl (2.12 g) obtained in Example 170- (1) An aqueous solution of IN sodium hydroxide (20 ml) and an aqueous solution of IN lithium hydroxide (6 ml) were added to the solution, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and after washing with gethyl ether, it was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.87 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 5.16 (2 H， s), 6.97-7.03 (2 H， m), 7.25-7.31 (5 H， m), 7.38-7.49 (3 H， m) , 8.09 (1 H, s) .  1 H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 5.16 (2 H, s), 6.97-7.03 (2 H, m), 7.25-7.31 (5 H, m), 7.38-7.49 (3 H, m), 8.09 (1 H, s).
(3) 4- { 1- [ (5- { [ (1-ベンジル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-ィノレ）力ルボニル] ァミノ }-2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息香酸メチル (3) 4- {1-[(5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) forcebonyl] amamino} -2-methylphenone) sulfonyl] piperidine-4 -Inole} methyl benzoate
Figure imgf000506_0001
実施例 170-(2) で得られた 1-ベンジル -5-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カル ボン酸 （71.8 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロ フラン （5' ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.225 ml) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 rtiL)に溶かし、 実施例 135- (2) で得られた 4-{1-[(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（100.0 mg) 及びトリェチルァミン （0.280 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び酢酸ェチルの混合液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサンー醉酸ェチル (4: 1-2:3)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n- へキサン（ 1： 3)で再結晶し、 4- { 1- [ (5- { [ ( 1-ベンジル- 5-フエニル- 1H-ピラゾ一 ル- 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ卜 2 -メチルフエニル）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4 - イノレ}安息香酸メチル（119.4 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000506_0001
The 1-benzyl 5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboic acid (71.8 mg) obtained in Example 170- (2) and tetra-hydrofuran of 0.02, Ν-dimethyl formamide (0.02 ml) Oxalyl chloride (0.225 ml) was added to the solution (5 'ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 rtiL) to obtain 4- {1-[(5-amino-2-methylphenyl-2-sulfonyl) sulfonyl] pipet obtained in Example 135- (2). Lysyl-4-yl} methyl benzoate (100.0 mg) and triethylamine (0.280 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into a mixture of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1-2: 3)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 4- { 1- [(5- {[((1-benzyl- 5-phenyl- 1 H- pyrazolone There was obtained methyl 4-l-inore) carboquinore! Amino 2-methylphenyl) sulfoquinone 2) piperidine 4-inole} benzoate (119.4 mg) as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77-1.93 (4 H， m), 2.55 (3 H， s)，1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.77-1.93 (4 H, m), 2.55 (3 H, s),
2.57-2.70 (1 H， m)， 2.71-2.83 (2 H, m), 3.87 (2 H， d, J=12.4 Hz), 3.912.57-2.70 (1H, m), 2.71-2.83 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.91
(3 H， s)， 5.19 (2 H, s)， 6.96—7.04 (3 H, m)， 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz),(3 H, s), 5.19 (2 H, s), 6.96-7.04 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz),
7.25 (1 H, s)， 7.27-7.39 (7 H, m) , 7.54-7.66 (4 H, m)， 7.98 (2 Ή, d,7.25 (1 H, s), 7.27-7.39 (7 H, m), 7.54-7.66 (4 H, m), 7.98 (2 steps, d,
J=8.5 Hz), 8.20 (1 H, s) J = 8.5 Hz), 8.20 (1 H, s)
融点： 203.4-205.7°C Melting point: 203.4-205.7 ° C
実施.例 171 Implementation, eg 171
3- (4- {[5-({[ 1-tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピぺラジン- 1 -ィル）プロ パン酸ェチノレ  3- (4-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboquinone} amino) -2-methyl-phenyl-2-sole] sulfo 2 Nore} Piperazin-1-yl) Propanic acid Echinole
Figure imgf000507_0001
Figure imgf000507_0001
(1) 3 - {4- [ (2-メチル -5-二ト口フエ二ノレ）スルホニル Jピぺラジン- 1 -ィノレ }プロ パン酸ェチノレ '
Figure imgf000507_0002
(1) 3-{4- [(2- methyl -5- two-port oral fuinole) sulfonyl J piperazin-1-inole} pro panic etinole '
Figure imgf000507_0002
3- (ピペラジン- 1 -ィノレ）プロピオン酸ェチノレ （461.6 mg) のテトラヒ ドロフ ラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド（473.0 mg) 及びトリェチルァミン （0. 725 tnl)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応 液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン —酢酸ェチル (4: 1-1 :4)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサンTo a solution of 3- (piperazine- 1-inole) propionate ethylinole (461.6 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), 2-methyl-5-nitrobenzene sulfocuricolide (473.0 mg) and tolytilamine (0. 725 tnl) Was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. Silica gel column chromatography of the residue [developing solvent: n-hexane — Purified with ethyl acetate (4: 1-1: 4) → ethyl acetate], acetic acid ethyl n- hexane
(1:3)で再結晶し、 3- {4- [(2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピペラジ ン- 1-ィル }プロパン酸ェチル（774.6 mg) を白色結晶として得た。 Recrystallization from (1: 3) gave ethyl 3- (4-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperazin- 1-yl} propanoate (774.6 mg) as white crystals. The
1H NMR (300 MHz, CDC13) ' δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.45 (2 H， t,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) ′ δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (2 H, t,
J=7.1 Hz), 2.51-2.58 (4 H, m), 2.68-2.73 (2 H,. m)， 2.74 (3 H, s),J = 7.1 Hz), 2.51-2.58 (4 H, m), 2.68-2.73 (2 H, .m), 2.74 (3 H, s),
3.21-3.31 (4 H， m), 4.08-4.17 (2 H， m), 7.52 (1 H， d, J=8.5 Hz) , 8.303.21-3.31 (4 H, m), 4.08-4.17 (2 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.30
(1 H， dd， J=8.5, 2.4Hz) , 8.72 (1 H, ' s) (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8. 72 (1 H, 's)
融点： 70.6-76.8°C Melting point: 70.6-76.8 ° C
(2) 3- {4-[ (5 -ァミノ- 2 -メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺラジン- 1-ィノレ）プロ パン酸ェチル
Figure imgf000508_0001
(2) 3- {4-[(5-Amino-2-methylphenone) sulfonyl] piperazin- 1-inole) propanoic acid
Figure imgf000508_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （85.2 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 171- (1) で得られた 3- {4 - [(2-メチル -5-ニトロフエ ニル）スルホニル]ピぺラジン- 1-イノレ}プロパン酸ェチル（731.8 mg) の酢酸ェ チル （15 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジゥ ム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1)→酢酸ェチ ル〕 で精製し、 酢酸ェチル _n-へキサン（1:3)で再結晶し、 3- {4- [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺラジン- 1-イノレ}プロパン酸ェチル（656.1 mg) を無色液体として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (85.2 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added under nitrogen atmosphere to the 3- {4- [(2) obtained in Example 171- (1). A solution of (methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperazin-1-inole} ethyl propanoic acid (731.8 mg) in ethyl acetate (15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1) → ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3), 3- Ethyl {4-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperazin-1-enole} propanoate (656.1 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.42-2.53 (9 H m), 2.69 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.11—3.20 (4 H， m), 3.74 (2 H， s), 4.12 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.76 (1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1 H， d, J=2.6 Hz) (3) 3- (4- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4- ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺラジン- 1-ィル) プロパン酸ェチル 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.53 (9 H m), 2.69 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.11-3.20 ( 4 H, m), 3.74 (2 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6. 76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 2.6 Hz) (3) 3- (4-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) -2 -Methylphenone] sulfonyl} piperazin- 1-yl) propanoate
Figure imgf000509_0001
Figure imgf000509_0001
実施例 2- (2) で得られた, 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） - 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （93.0 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.308 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 tnL)に溶かし、 実施例 171 -（2) で得られた 3- {4- [(5-ァミノ- 2-メチルフエ二 ル）スルホニル]ピぺラジン- 1-ィル }プロパン酸ェチル（125.4 mg) 及びトリェ チルァミン （0.38 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽 和食:^水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7 :3)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 3- (4- {[5-({ [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ノレボニノレ）ァミノ） -2-メチルフェ二ノレ]スルホ二ル}ピペラジン- 1-ィル）プロパ ン酸ェチル（190.9 mg) を白色結晶として得た。  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (93.0 mg) obtained in Example 2- (2) and で, Ν-dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (0.308 ml) was added to a solution of 0.02 ml of tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 tnL) to give 3- {4-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] pipette obtained in Example 171- (2). Razin-l-yl} ethyl propanoic acid (125.4 mg) and triethylamine (0.38 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous solution: ^ water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (7: 3) → ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 3- ( 4-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force noreboninole) amino] -2-methylpheniole] sulfonyl } Piperidine-1-yl) propanoic acid (190.9 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), 2.42-2.54 (9 H, m)， 2.70 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.07-3.17 (4 H， m), 4.13 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.70 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.35 (2 H, m), 7.39—7.52 (4 H, m), 8.06 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), 2.42-2.54 (9 H, m), 2.70 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.17 (4 H, m), 4.13 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 -7.35 (2 H, m), 7.39-7.52 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
融点： 187.3-187.8°C Melting point: 187.3-187.8 ° C
実施例 172 4-{l-[ (5- { [ (1 -べンジル -5-フエニル -1H-ピラゾール -4-ィノレ）力ルボニル]ァミ ノ}- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 Working Example 172 4- {l-[(5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-ynore) forcebonyl] amino] -2-methylphenone) sulfonyl] piperidine-4 -Yl} benzoic acid
Figure imgf000510_0001
実施例 170_(3) で得られた 4-{1- [(5-{[(1-ベンジル- 5-フエニル -1H -ビラ ゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ卜 2-メチルフエニル）スルホニル]ピベリジ ン- 4-ィル }安息香酸メチル（79.7 mg) のエタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロ フラン （10 ml)溶液に 1N水酸ィヒナトリウム水溶液 （3.00 ml) 及び IN水酸ィ匕 リチウム水溶液 (0.12 ml)を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で pH4にした。 析出した結晶をろ取し、 水で 洗浄した。 この結晶を加熱したクロ口ホルム-メタノール（1:1) の混合溶媒に 溶解し、 沈殿をろ去した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで処理 し、 析出した結晶をろ取した。 残渣をクロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結 晶し、 4- { 1- [ (5- { [ ( 1-ベンジル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-ィノレ）カルボ二 ル]アミノ}-2_メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸（55.7 mg) を白色結晶として得た。 、
Figure imgf000510_0001
4- {1-[(5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-bylazole-4-inole) carbonyl] amino] -2-methylphenyl) sulfonyl obtained in Example 170 (3) A solution of methyl benzoate (79.7 mg) in ethanol (5 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.00 ml) and IN aqueous lithium lithium solution (0.12 ml) ) Was added and heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals were dissolved in a heated mixed solvent of chloroform-methanol (1: 1), and the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was treated with jetyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration. The residue is recrystallized with chloroform in the form of n-hexane (1: 3), 4- {1-[((1-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) carbo. Diyl] amino} -2_methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} benzoic acid (55.7 mg) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.55—1.70 (2 H, m) , 1.84 (2 H, d, J=10.5 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.60-2.75 (3 H， m), 3.71 (2 H, d, J=12.1 Hz), 5.22 (2 H， s), 6.94(2 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.17-7.40 (9 H， m), 7.42-7.48 (3 H, m), 7.85 (3 H， d, J=8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1 H, s), 10.07 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.55-1.70 (2 H, m), 1.84 (2 H, d, J = 10.5 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.60-2.75 (3 H, m), 3.71 (2 H, d, J = 12.1 Hz), 5.22 (2 H, s), 6.94 (2 H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.17-7.40 (9 H, m), 7.42 -7.48 (3H, m), 7.85 (3H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, s), 10.07 (1 H, s)
融点： 289.0-289.3°C Melting point: 289.0-289.3 ° C
実施例 173 3- (4- {[5-({ [ 1-tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ）- 2 -メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺラジン- 1-ィル）プロ パン酸 Working Example 173 3- (4-{[5-({[1-tert-peptylene-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-methylphenyl] sulfo 2) Piperazine-1-yl) Propanoic acid
Figure imgf000511_0001
実施例 171— (3) で得られた 3- (4- {[5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ ェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2 -メチルフェニル]スル ホニノレ }ピペラジン-卜ィノレ）プロパン酸ェチル（156.7 mg) のエタノール （10 ml) 及びテトラヒドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.00 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶液 (0.26 ml)を加え、 5時間加熱還流し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄し、 1N塩酸で pH4にした。 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 3- (4-{[5- ( { [ 1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニ ノレ }ァミノ） -2-メチルフエニル]スルホニル}ピぺラジン- 1-ィノレ）プロパン酸 (132.3 mg) を白色結晶として得た。 ，
Figure imgf000511_0001
Example 171-(3- {[5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-ynore] carbo] obtained in (3) 1) Aqueous solution of sodium hydroxide solution (2.00 ml) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) solution of ethyl (156.7 mg) propanoate) And IN lithium hydroxide aqueous solution (0.26 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with gethyl ether and adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. 3- (4-{[5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebononele) amino] -2-methylphenyl] sulfonyl} pi) Perazine-l-inole) propanoic acid (132.3 mg) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.38 (9 H， s)， 2.32 (2 H, t, J=7.3 Hz), 2.39-2.48 (8 H, m), 2.52-2.58 (2 H, m), 2.94-3.08 (4 H, m), 7.28 (3 H， q, J=9.0Hz), 7.39—7.44 (2 H, tn), 7.81 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.1Hz), 8.13 (1 H， s), 9.91 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 2.32 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.39-2.48 (8 H, m), 2.52-2.58 (2 H, m), 2.94-3.08 (4 H, m), 7.28 (3 H, q, J = 9.0 Hz), 7.39-7.44 (2 H, tn), 7.81 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz) , 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.91 (1 H, s)
融点： 232.9-233.9°C Melting point: 232.9-233.9 ° C
実施例 174 Example 174
2-(l-{ [5- ( { [ 1- tert-ブチル- 5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾーノレ - 4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ） -2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸メチル ，
Figure imgf000512_0001
2- (l-{[5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-enole) -1H-pyrazonole-4-ynore] carboyl} amino) -2-methylphenyl] sulfo Nil} piperidine-4-yl) repose methyl methylate,
Figure imgf000512_0001
(1) 2-{l- [(2 -メチル - 5-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息 香酸メチル
Figure imgf000512_0002
(1) 2- {l-[(2-Methyl-5-nitrophenone) sulfonyl] piperidine- 4-yl} repose methyl methylate
Figure imgf000512_0002
4- (2-メ トキシカルボユルフェニル）ピぺリジン塩酸塩 (225.4 mg) のテトラ ヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5 -二トロベンゼンスルホニルクロリ ド（208. O mg) 及びトリェチルァミン （0.381 ml) を加え、 室温で 4時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4:1- 3: 〕 で精製し、 酢酸ェチル _n_ へキサン（1:3)で再結晶し、 2- {1- [(2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ] ピぺリジジ -4 -ィル}安息香酸メチル (259.3 mg) を白色結晶として得た。  To a solution of 4- (2-methoxycarboylphenyl) piperidine hydrochloride (225.4 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), 2-methyl-5-nitrosulphonyl chloride (208. O mg) and Triethylamine (0.381 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1-3 :)] and recrystallized with ethyl acetate _n_ hexane (1: 3) to give 2- {1- [1- (2-Methyl-5-nitrophenone) sulfodinore] Piperidizi- 4-yl} methylbenzoate (259.3 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.76-1.90 (2 H， m), 1.92-2.00 (2 H, ra), 2.78 (3 H, s), 2.81—2.90 (2 H, m), 3.51—3.62 (1 H, m), 3.87 (3 H， s), 3.94-4.00 (2 H, m), 7.28- 7.32 (1 H， m), 7.37 (1 H， d, J=7.2 Hz), 7.47-7.56 (2 H, m) , 7.84 (1 H, dd, J=7.8， 1.4 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.76-1.90 (2 H, m), 1.92-2.00 (2 H, ra), 2.78 (3 H, s), 2.81-2.90 (2 H, m), 3.51 —3.62 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.94-4.00 (2 H, m), 7.28- 7.32 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.47-7.56 (2 H, m), 7.84 (1 H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.75 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 145.7-146.8°C  Melting point: 145.7-146.8 ° C
(2) 2 - {1- [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホ二ル]ピぺリジン- 4-ィル }安息 香酸メチル
Figure imgf000513_0001
(2) 2- {1-[(5-Amino-2-methylphenyl) sulfinyl] piperidine-4-yl} styl acid methyl ester
Figure imgf000513_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （l63.4 mg) の 酸ェチル （5 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 174-(1) で得られた.2- {1_[ (2-メチル -5 -二トロ フエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル（22δ.9 mg) の酢酸 ェチル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジ ゥム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3- 3:7)〕 で精 製し、 2- U- [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル （202.9 mg) を無色液体として得た。 Acid Echiru (5 ml) suspension of 10% palladium on carbon (50% water-containing) (l 63 .4 mg), under nitrogen atmosphere, .2- obtained in Example 174- (1) {1_ Add a solution of methyl [(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} benzoate (22δ.9 mg) in ethyl acetate (20 ml), and add hydrogen under room temperature at room temperature. Stir for 4 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (7: 3 to 3: 7)] to give 2-U-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] pyridine. Methyl persulfate (202.9 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71-1.87 (2 H, m)， 1.87-1.95 (2 H， ra), 2:53 (3 H, s)， 2.72 (2 H, td，' J=12.1, 2.9 Hz), 3.41—3.56 (1 H, m), 3.76 (2 H, s), 3.87 (3 H, s)， 3.88—3.92 (2 H, m)， 6.77 (1 H， dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.09(1 H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2 H, d, J=2.4 Hz), 7.31—7.39 (1 H, m) ,' 7.48 (1 H, td, J=7.7， 1.4 Hz), 7.81 (1 H, dd, J=7.7, 1.2 Hz) (3) 2- (l-{[5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ ル）- 1H-ピラゾール -4 - ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル） 安息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.71-1.87 (2 H, m), 1.87-1.95 (2 H, ra), 2: 53 (3 H, s), 2.72 (2 H, td, 'J = 12.1, 2.9 Hz), 3.41-3.56 (1 H, m), 3. 76 (2 H, s), 3. 87 (3 H, s), 3. 88-3.92 (2 H, m), 6. 77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 to 7.39 (1 H, m), '7.48 (1 H, 1 H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.7, 1.2 Hz) (3) 2- (l-{[5-({[1- tert-butyl-5- (4- Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino) -2-methylphenyliole] sulfonyl} piperidine-4-yl) benzoic acid methyl ester
Figure imgf000513_0002
Figure imgf000513_0002
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （72.4 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.241 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 174- (2) で得 られた 2- U - [(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル } 安息香酸メチル （107.3 mg) のテトラヒ ドロフラン（5 ml) 溶液及びトリェチ ルァミン （0.300 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ で乾燥し、 ろ過後溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン 一酢酸ェチル (4:1-2： 3)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 2- (1- { [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸メチル（164.5 mg) を白色結晶として得た。 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-carboxylic acid (72.4 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (0.02) Oxalyl chloride (0.241 ml) was added to a solution of 5 ml of tetrahydrofuran) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was obtained in Example 174- (2). A solution of methyl 2-U-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (107.3 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and tolytiamine (0.300 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1-2: 3)], recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3), 2- ( 1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-yl] carboyl} amino] -2-methylphenyl] sulfonyl} pi Methyl persulfate (164.5 mg) was obtained as white crystals of peridine-4-yl).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.71—2.00 (4 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.69 (2 H, td, J=ll.9, 2.7 Hz), 3.47 (1 H, tt, J=11.9， 3.7 Hz), 3.84—3.92 (5 H, m)， 6.73 (1 H， s), 7.16-7.25 (1 H, ra), 7.28-7.40 (4 H, m), 7.42—7.53 (5 H， m)， 7.81 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 8.08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.71-2.00 (4 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.69 (2 H, td, J = 11. 9, 2.7 Hz), 3.47 (1 H, tt, J = 11.9, 3.7 Hz), 3.84-3.92 (5 H, m), 6.73 (1 H, s), 7.16-7.25 (1 H, ra), 7.28-7.40 (4 H, m), 7.42-7.53 (5 H, m), 7.81 (1 H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点： 191.5- 191.8°C Melting point: 191.5-191.8 ° C
実施例 175 , Example 175,
1-tert -ブチノレ- 5- (4 -フノレオロフェニル） -N- {3- [(4-ヒ ドロキシ -4- (ピリジン- 4-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ル] -4 -メチルフエ二ノレ }-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-butynore-5- (4-furoreolophenyl) -N- {3-[(4-hydroxy 4- (pyridine-4-yl) piperidine- 1-inole) sulfoyl]- 4-Methylphenone} -1Η-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000514_0001
Figure imgf000514_0001
(1) 1- [(2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホ二ル]- 4 -（ピリジン- 4 -ィル）ピぺ リジン- 4-オール
Figure imgf000515_0001
(1) 1-[(2-methyl-5-nitrophenone) sulfoyl] -4- (pyridine-4-yl) piperidine-4-ol
Figure imgf000515_0001
4-ヒ ドロキシ- 4 -（ピリジン- 4-ィノレ）ピぺリジン （310.3 mg) のテトラヒ ドロ フラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスノレホニルクロリ ド (410.0 mg) 及びトリェチルァミン （0· 510 ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリ , ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒 を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢酸ェチル（1:1)→酢酸ェチル→酢酸ェチル—メタノール （9:1)〕 で精 製し、 酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-[ (2-メチル -5-ニトロフエ ニル）スルホ二ル]- 4- (ピリジン- 4-ィノレ）ピぺリジン- 4-オール（454.5 mg) を白 色結晶として得た。 To a solution of 4-hydroxy-4- (pyridine-4-indole) piperidine (310.3 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonylol chloride (410.0 mg) and tolytilamine (0 · 510 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, aqueous sodium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: n-hexanoic monoethyl acetate (1: 1) → acetic acid → ethyl acetate → acetic acid-methanol (9: 1)] to obtain Recrystallized from hexane (1: 3), 1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfinyl] -4- (pyridine-4-inole) piperidine-4-ol (454.5 mg) Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 (1 H, s) , 1.81 (2 H, d, J=13.0Hz)， 2.14-2.26 (2 H, m), 2.78 (3 H， s)， 3.23—3.32 (2 H, m), 3.79—3.85 (2 H, m), 7.37-7.39 (2 H, d, J=6.0 Hz), 7.55 (1 H, d， J=8.3 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.63 (2 H, d, J=6.0 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.3 Hz) (2) l-[ (5ニァミノ- 2-メチルフエ二ノレ).スルホニル] - 4 -（ピリジン- 4 -ィル）ピぺ リジン- 4-オール
Figure imgf000515_0002
1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.63 (1 H, s), 1.81 (2 H, d, J = 13.0 Hz), 2.14-2.26 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.23-3.32 (2 H, m), 3.79-3.85 (2 H, m), 7.37-7.39 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (2 1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.63 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 8. 77 (1 H, d, J = 2.3 Hz) (2) l-[(5 namino-2- Methyl phenylene). Sulfonyl]-4-(pyridine 4-yl) piperidine 4-ol
Figure imgf000515_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （140.0 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 175-(1) で得られた 1_[ (2-メチル -5-ニトロフ ェニル）スルホ二ル]- 4- (ピリジン- 4-ィル）ピペリジン- 4 -オール（434.2 mg) の 酢酸ェチル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パ ラジウム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (20 ml) 及びメタノール （2.5 ml) に溶かし、 これを、 窒素雰囲気下で 10%パ ラジウム炭素 （50%水含有） （140. O mg) の酢酸ェチル（5 ml) 懸濁液に加え、 再び室温で水素雰囲気下、 8時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過により除去 後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテルで処理し、 析出した結晶 をろ取した。 1-[ (5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル] - 4- (ピリジン- 4-ィ ル）ピぺリジン- 4-オール（313.1 mg) を淡黄色結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (140.0 mg) in ethyl acetate (5 ml) under an atmosphere of nitrogen was subjected to 1_ [(2-methyl-5) obtained in Example 175- (1). A solution of -nitrophenyl) sulfoyl] -4- (pyridine-4-yl) piperidine-4-ol (434.2 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate for residue Dissolve in (20 ml) and methanol (2.5 ml) and add to a suspension of 10% palladium on carbon (containing 50% water) (140. O mg) in ethyl acetate (5 ml) under nitrogen atmosphere, It stirred again under hydrogen atmosphere at room temperature for 8 hours. After palladium carbon was removed by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with jetyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration. 1-[(5-Amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- (pyridine-4-yl) piperidin-4-ol (313.1 mg) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.64' (2 H, d, J=12.8 Hz), 1.93 (2 H, td, , J=12.8, 4.2 Hz), 2.40 (3 H, s)， 2.88 (2 H, t， J=12.8 Hz), 3.51 (2 H, dd, J=12.8, 4.2 Hz), 5.31 (1 H, s)， 5.40 (2 H, s)， 6.74 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.06-7.08 (2 H, m), 7.43 (2 H， d, J=6.2 Hz), 8.51 (2 H, d， J=6.2 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.64 '(2 H, d, J = 12.8 Hz), 1.93 (2 H, td,, J = 12.8, 4.2 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.88 (2 H, t, J = 12.8 Hz), 3.51 (2 H, dd, J = 12.8, 4.2 Hz), 5.31 (1 H, s), 5.40 (2 H, s), 6.74 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.06-7.08 (2 H, m), 7.43 (2 H, d, J = 6.2 Hz), 8.51 (2 H, d, J = 6.2 Hz)
融点： 212.1-214.0°C  Melting point: 212.1-214.0 ° C
(3) 1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニ レ）-1^-{3-[(4-ヒ ドロキシ -4- (ピリジ ン- 4-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホニル] - 4-メチルフエ二ル}-111-ピラゾー ノレ - 4-カノレボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1 ^-{3-[(4-hydroxy-4- (pyridin-4-yl) piperidine- 1-inole) sulfonyl] -4-Methylphenyl} -111-Pyrazolae Nore-4-Canoreboxamide
Figure imgf000516_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （115.0 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.382 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 175- (2) で得 られた 1-[ (5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホ二ル]- 4- (ピリジン- 4-ィル）ピ ペリジン- 4-オール （152.0 mg) のテトラヒ ドロフラン（5 ml) 溶液及びトリェ チルァミン （0.477 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (1:1)→酢酸ェチル] で精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニノレ）- {3-[(4- ドロキシ -4- (ピリジン- 4-ィノレ）ピペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ル]- 4 -メチル：7ェニル卜 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（108.7 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000516_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-carboxylic acid (115.0 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (0.02) Oxalyl chloride (0.382 ml) was added to a solution of ml) in tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is the residue of 1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- (pyridine-4-yl) piperidine obtained in Example 175- (2). -A solution of 4-ol (152.0 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.477 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is saturated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated The solution was washed with Japanese salt water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (1: 1) → acetyl acetate] and recrystallized from chloroform-form n-hexane (1: 3), 1- tert-Butyl -5- (4-fluorophenone)-{3-[(4-droxy -4- (pyridine-4-inole) piperidine- 1-inole) sulfoyl] -4-methyl: 7 The phenyl 卜 1H-pyrazole-4-carboxamide (108.7 mg) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H， s), 1.63 (2 H, d, J=12.6Hz), 1.86-1.99 (2 H, m), 2.82—2.97 (2 H, m), 3.50 (2 H, dd, J=12.6, 2.6 Hz); 5.32 (1 H， s), 7.23-7.29 (2 H, m), 7.34 (l H, d, J=8.7 Hz), 7.40—7.45 (4 H, m), 7.82 (1 H， dd, J=8.4, 2.3 Hz), 8.08 (1 H， d, J=2.3 Hz), 8.14 (1 H， s)， 8.48—8.53 (2 H， m), 9.92 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.63 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 1.86-1.99 (2 H, m), 2.82-2.97 (2 H, m ), 3.50 (2 H, dd, J = 12.6, 2.6 Hz) ; 5.32 (1 H, s), 7.23-7.29 (2 H, m), 7.34 (l H, d, J = 8.7 Hz), 7.40— 7.45 (4 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.48-8.53 (2 H , M), 9.92 (1 H, s)
融点： 225.2-225.3°C Melting point: 225.2-225.3 ° C
実施例 176 Working Example 176
1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチル- 3- { [ (2- (ピリジン- 4-ィ ル）ェチノレ）ァミノ]スルホ二ル}フェ二ル）- 1H-ビラゾール -4-力ルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-([(2- (pyridine-4-yl) ethynore) amino] sulfonyl} phenyl) -1H-Bilazole -4- Force ruboxamide
Figure imgf000517_0001
Figure imgf000517_0001
(1) 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2- (ピリジン- 4-ィノレ）ェチル）ベンゼンスルホンァ ミ K
Figure imgf000517_0002
(1) 5-Amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-4-inole) ethyl) benzenesulfone K
Figure imgf000517_0002
2 -メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （1.0 g) を THF (10 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0.77 ml) および 2- (ピリジン- 4-ィ ノレ)エタンァミン (0.54 g) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェ チルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶して 2-メチル- 5-二ト口 - N- (2- (ピリジン -4-ィル）ェチル）ベンゼ:ンスルホン アミ ド（1.27 g) を黄色結晶として得た。 この一部. (0.5 g) と THF (5 ml) の 混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (50 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室 温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して残渣 をジイソプロピルエーテノレ-酢酸ェチルで洗浄することにより 5-ァミノ- 2 -メ チノレ- N- (2- (ピリジン- 4-ィノレ）ェチル）ベンゼンス^/ホンアミ ド（0.41 g) を白 色結晶として得た。 A solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroglycolide (1.0 g) in THF (10 ml) was added with ice-cold water, and triethylamine (0.77 ml) and 2- (pyridine-4-) were dissolved. Nore) Ethanamine (0.54 g) was added. After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-nitro-N- (2- (pyridine-4-). The ethyl sulfone amide (1.27 g) was obtained as yellow crystals. To a mixture of (0.5 g) and THF (5 ml) was added 10% Pd-C (50 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with diisopropylethanol-ethyl acetate to give 5 -amino-2-methynol-N- (2- (pyridine-4-ynole) ethyl. ) Benzene ^ / amide (0.41 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.35 (3 H, s) , 2.78 (2 H， t, J=6.6Hz)， 3.20-3.30 (2 H, m), 3.77 (2 H, br), 4.39-4.50 (1 H, m), 4.38 (1 H, br), 6.'77 (1 H, dd, J=8.1， 2.4 Hz), 6.99-7.10 (2 H， m), 7.20-7.35 (5 H, m), 8.45-8.55 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.35 (3 H, s), 2.78 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.20-3.30 (2 H, m), 3.77 (2 H, br), 4.39-4.50 (1 H, m), 4.38 (1 H, br), 6. '77 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.99-7.10 (2 H, m), 7.20-7.35 ( 5 H, m), 8.45-8.55 (2 H, m)
(2) 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- N-(4-メチル - 3- {[(2- (ピリジ ン -4-ィノレ）ェチル）アミノ]スルホ二ル}フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド  (2) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl- 3-{[(2- (pyridin-4-inole) ethyl) amino] sulfoyl} phenyl) -1H-Pyrazole-4-Carboxamide
Figure imgf000518_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾ一ル -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （78 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 176 - (1)で得られた 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2- (ピリジン- 4-ィル）ェチル）ベンゼン スルホンアミ ド（0.24 g)、 トリェチルァミン （0.32 ml) および THF(5 ml) の 溶液に水冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 碑酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (50 :50-30 :70)〕 により精製し、 酢 酸ェチル -へキサンで洗 することにより、 l_tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェ , ニル） -N-(4-メチル -3_{[(2- (ピリジン- 4-ィノレ）ェチル）ァミノ]スルホ二ノレ }フ ェニル）-1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.12 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.43 (3 H, s), 2.79 (2 H, t, J;6.9 Hz), 3.14-3.24 (2 H, m), 5.66 (1 H， t, J=6.6 Hz), 7.05 (2 H, d, J=6.0Hz) , 7.12 (1 H, d， J=8.7 Hz), 7.20—7.33 (2 H, m)， 7.38 (1 H， br)， 7.40-7.50 (3 H, m)， 7.11 (1 H, d„ J=2.4 Hz), 8.09 (1 H, s)， 8.47 (1 H, d, J=6.0 Hz)
Figure imgf000518_0001
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazoyl-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml). DMF (20 μl) and oxalyl chloride (78 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution is used in Example 176. Of 5-amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-4-yl) ethyl) benzene sulfone amide (0.24 g), triethlyamine (0.32 ml) and THF (5 ml) obtained in (1) The solution was added dropwise under water cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. The residue obtained by drying under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-30: 70)], and extracted with ethyl acetate-hexyl ether. By washing, l_tert-butyl-5- (4-fluorophen, nil) -N- (4-methyl-3 _ {[(2- (pyridine-4-inole) ethyl) amino] sulfodinore} phenyl). -1Η-pyrazole-4-carboxamide (0.12 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.43 (3 H, s), 2.79 (2 H, t, J; 6.9 Hz), 3.14-3.24 (2 H, m), 5.66 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 7.05 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.33 (2 H, m), 7.38 (1 H, br), 7. 40-7. 50 (3 H, m), 7.1 1 (1 H, d „J = 2.4 Hz), 8.09 (1 H, s), 8. 47 (1 H, d, J = 6.0 Hz)
実施例 177  Example 177
1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチル -3- { [ (2- (ピリジン- 2-ィ ノレ）ェチル）アミノ.]スルホ二ル}フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-{[(2- (pyridine-2-ynole) ethyl) amino.] Sulfoyl} phenyl )-1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000519_0001
Figure imgf000519_0001
(1) 5 -ァミノ- 2-メチル -N-(2- (ピリジン- 2-ィル）ェチル）ベンゼンスルホンァ ミ ド
Figure imgf000519_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （1.0 g) を THF (10 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0.77 ml) および 2- (ピリジン- 4-ィ ノレ)エタンァミン (0.54 g) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェ チルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶して 2-メチル -5-二ト口- N-(2- (ピリジン- 2-ィノレ） チル）ベンゼンスルホン アミ ド（1.3 g) を白色結晶として得た。 この一 (0.5 g) と THF (5 ml) の 混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (50 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室 温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き,、 得られたろ液を減圧濃縮して残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (50：50-30： 70)] により精製し、 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2- (ピリジン- 2-ィル） ェチル)ベンゼンスルホンアミ ド （0.45 g) を黄色油状物として得た。 (1) 5-Amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-2-yl) ethyl) benzenesulfone
Figure imgf000519_0002
A solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (1.0 g) in THF (10 ml) was added triethlyamine (0.77 ml) and 2- (pyridine- 4-nore) ethanamine (0.54 g) under ice-cooling. added. After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-nitro-N- (2- (pyridine-2-). (Inole) tyl) benzenesulfone amide (1.3 g) was obtained as white crystals. To a mixture of this (0.5 g) and THF (5 ml) was added 10% Pd-C (50 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-30: 70)] to give 5-amino-2 -Methyl-N- (2- (pyridine-2-yl) ethyl) benzenesulphonamide (0.45 g) was obtained as a yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.45 (3 H, s), 2.88-3.00 (2 H, m), 3.25-3.40 (2 H， m) , .3.74 (2 H, br), 6.20—6.31 (1 H, m), 6.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.02 (l H, d， J=8.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J=7.5 Hz),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.45 (3 H, s), 2.88-3.00 (2 H, m), 3.25-3.40 (2 H, m), 3.74 (2 H, br), 6.20— 6.31 (1 H, m), 6.73 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.02 (l H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 7.5 Hz),
7.10-7.20 (1 H, m)， 7.34 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.59 (1 H, td, J=7.5, 2.1 Hz), 8.44-8.50 (1 H, m) 7.10-7.20 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1 H, td, J = 7.5, 2.1 Hz), 8.44-8.50 (1 H, m)
(2) 1 61~1-ブチル-5-(4-フルォロフェニノレ）-]^-(4-メチル-3-{[(2-(ピリジ ン- 2-ィル）ェチル）アミノ]スルホ二ル}フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキ サミ ド  (2) 1 61- 1-Butyl-5- (4-fluorophenone)-] ^-(4-methyl-3-{[(2- (pyridin-2-yl) ethyI) amino] Sulfonyl} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000520_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール 4一力ルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ ΐ) およ びォキザリルクロリ ド （117 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 177- (1)で得られた 5-ァミノ- 2 -メチノレ- N- (2- (ピリ'ジン- 2-ィル）ェチノレ）ベンゼン スルホンアミ ド（0.37 g)、 トリェチルァミン （0.48 ml) および THF (5 ml) の 溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃.縮により得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラ フィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (50:50- 30:70)〕 により精製し、 酢酸 ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニ ノレ） -N- (4-メチル- 3- {[(2- (ピリジン- 2-ィノレ）ェチノレ）ァミノ]スルホ二ル}フエ 二ノレ) -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.13 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000520_0001
1-tert-butyl obtained in Example 2- (2) - 5- (4-fluorophenyl) - 1H-Vila tetrazole 4 Ichiriki carboxylic acid (0 .3 g) was dissolved in THF (5 ml) , DMF (20 μm) and Dioxalyl chloride (117 μM) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the reaction described in Example 177- (1) to give 5-amino-2-methynole-N- (2- (pyri'din-2-yl) echinole) benzene sulfoneamide (0.37 g), triethlamine (0.48). The solution was added dropwise to a solution of ml) and THF (5 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue is purified by concentration and evaporation under a reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-30: 70)], with ethyl acetate-hexane. By washing, 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- (4-methyl-3-{[((2- (pyridine-2-ynore) ethinole) amino] sulfoyl} Hue 2) 1H-pyrazole-4-carboxamide (0.13 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.90 (2 H， t,' J=6.3 Hz), 3.20-3.32 (2 H, m), 6.74 (1 H, t, J=6.0 Hz) , 7.01-7.25 (5 H, m), 7.37-7.45 (2 H, m), 7.53—7.61 (1 H, m), 7.71-7.77 (2 H, m), 8.13 (1 H, s), 8.27(1 H, br)， 8.42-8.46 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.90 (2 H, t, 'J = 6.3 Hz), 3.20-1.32 (2 H, m) , 6.74 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.01-7.25 (5 H, m), 7.37-1.45 (2 H, m), 7.53-7.61 (1 H, m), 7.71-7.77 (2 H , m), 8.13 (1 H, s), 8.27 (1 H, br), 8.42-8.46 (1 H, m)
実施例 178  Working Example 178
2- (1- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸  2- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -2-methylphenyl] [Sulfonyl] piperidine-4-yl) repose
Figure imgf000521_0001
Figure imgf000521_0001
実施例 174- (3) で得た 2-(1- {[5-({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニノレ }ァミノ）- 2-メチルフェニル]スルホ二 ノレ }ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル（109.3 mg) のエタノール （10 ml) 及 びテトラヒドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.00 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶液（0.173 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3)→ 酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 2^(1- {[5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォロフェ二ノレ） - 1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二 ノレ }ァミノ） - 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸（66.9 mg) .を白色結晶として得た。 , 2- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forceboninole) amino obtained from Example 174- (3) 1) Sodium hydroxide aqueous solution (1.00 ml) in a solution of methyl (109.3 mg) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) And IN lithium hydroxide aqueous solution (0.173 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with gethyl ether. The aqueous layer was acidified with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (7: 3) → ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3), 2 ^ (2 1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore)-1H-bilazole-4-yl] carbo ninole) amino] -2-methylphenoline] sulfonyl } Piperidine-4-yl) benzoic acid (66.9 mg) was obtained as white crystals. ,
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 1.72-1.96 (4 H， m), 2.53 (3 H， s), 2.65-2.78 (2 H, m), 3.52—3.63 (1 H, ra) , 3.86 (2 H, d, J=12.1Hz), 6.83 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.27-7.34 (3 H, m)， 7. '38-7.43 (2 H, m), 7.45-7.55 (4 H, m)， 7.90-7.95 (1 H, m), 8.08 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.72-1. 96 (4 H, m), 2.53 (3 H, s), 2.65-2.78 (2 H, m), 3.52-3.63 (1 H, ra), 3.86 (2 H, d, J = 12.1 Hz), 6.83 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.34 (3 H, m) , 7. '38 -7.43 (2 H, m), 7. 45-7. 55 (4 H, m), 7. 90-7. 95 (1 H, m), 8.08 (1 H, s)
融点： 219.7-220.1°C  Melting point: 219.7-220.1 ° C
実施例 179  Working Example 179
3-(l-{[5-({[ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル) -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボニノ ύ}ァミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 4-ィル）安息 香酸メチル  3- (l-{[5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonino ύ} amino) -2-methylphenyl] sulfonyl } Piperidine-4-yl) repose methyl methylate
Figure imgf000522_0001
Figure imgf000522_0001
(1) 3- {1- [(2-メチル - 5-二ト口フエニル）スルホニル]ピペリジン- 4-イノレ}安息 香酸メチル
Figure imgf000523_0001
(1) 3- {1-[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} styl acid methyl ester
Figure imgf000523_0001
4-(3-メ トキシカルボニルフエニル）ピペリジン塩酸塩 （265.0 mg) のテトラ ヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド（244.0 mg) 及びトリェチルァミン （0.45 ml)を加え、 室温で 2時間^ f拌し た。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 , 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4:1- 1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル—n- へキサン（1:2)で再結晶し、 3- {1- [(2-メチル - 5-二トロフエニル）スルホニル] ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル（362.5 mg) を白色結晶として得た。  2-Methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (244.0 mg) and triethylamine (0.45 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) solution of 4- (3-methoxycarbonylphenyl) piperidine hydrochloride (265.0 mg) In addition, it was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1 to 1: 1)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), 3- Methyl {1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-inole} benzoate (362.5 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.76-1.90 (2 H, ra), 1.93—2.00 (2 H, m)， 2.61—2.76 (1 H, m), 2.78 (3 H， s) , 2.89 (2 H, td, J=12.1, 2.6 Hz), 3.92 (3 H, s), 3.95 (2 H， d, J=12.1 Hz), 7.37-7.42 (2 H， tn)， 7.55 (1 H: d, J=8.'5 Hz), 7.88 (1 H， s), 7.88 - 7.93 (1 H, m), 8.32 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), .8.77 (1 H, d, J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.76-1.90 (2 H, ra), 1.93-2.00 (2 H, m), 2.61-2.76 (1 H, m), 2.78 (3 H, s), 2.89 (2H, td, J = 12.1, 2.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.37-1.42 (2H, tn), 7.55 (1H : d, J = 8.'5 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.88-7. 93 (1 H, m), 8.32 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), .8.77 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 154:8-155.9°C ( Melting point: 154: 8-155.9 ° C (
(2) 3- {l-[ (5 -ァミノ- 2 -メ^ レフェニノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4 -ィノレ）安息 香酸メチル '
Figure imgf000523_0002
(2) 3- {l- [(5-Amino-2-me ^ lephenone) sulfonyl] piperidine- 4-inole) repose methyl methylate '
Figure imgf000523_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （122.1 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 179-(1)で得た 3- {1- [(2-メチル - 5-ニトロフエ 二ノレ）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（323.3 mg) の酢酸ェチ ル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジウム 炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9: 1-3:7)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1： 2)で再結晶し、 3 - {1- [ (5-ァミノ- 2-メチルフェ二 ル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチルく 284.7 mg) を白色結晶と して得た。 . A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (122.1 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added under a nitrogen atmosphere to the 3- {1-[(2-) obtained in Example 179- (1). A solution of methyl (5-nitrophenyl) -diphenyl) methyl 4-benzoate} methylbenzoate (323.3 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. palladium After removing carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (9: 1-3: 7)] and recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 2), 3 284.7 mg of methyl {1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} benzoate was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68-1.98 (4 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.55—2.69 (1 H, m), 2.69—2.81 (2 H， m)， 3.55—3.83 (2 H, m), 3.85—3.92 (5 H, m)， 6.78 (1 H, dd， J=8.1, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (1 H， d, J=2.他）， 7.35-7.41 (2 H, m), 7.85-7.92 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.68-1.98 (4 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.55-2.69 (1 H, m), 2.69-2.81 (2 H, m), 3.55 —3.83 (2 H, m), 3.85—3.92 (5 H, m), 6.78 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 2. etc., 7.35-7.41 (2 H, m), 7.85-7.92 (2 H, m)
融点： 114.2-114.9°C Melting point: 114.2-114.9 ° C
(3) 3-(l-{ [5- ( { [ 1-tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール - 4- ィル]カルボ二ル}アミノ） - 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピペリジン- 4 -ィル） 安息香酸メチル  (3) 3- (l-{[5-({[1-tert-putinole-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-yl] carboyl} amino)-2-methylphenyl Dinore] sulfodino} piperidine 4-yl) methyl benzoate
Figure imgf000524_0001
Figure imgf000524_0001
実施例 2- (2) で得た 1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾー ル- 4-カルボン酸 (90.3 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.02 ml) のテ トラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.300 ml) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 179-(2) で得ら れた 3- {1_[ (5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホ-ル]ピぺリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル （134. O mg) のテトラヒドロフラン（5 ml) 溶液及びトリェチル ァミン （0.341 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル（4 :1-2 :3)〕 で精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、1-tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (90.3 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (0.02 ml) Oxalyl chloride (0.300 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran (5 ml) in 2.) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is obtained as a residue. The 3- {1_ [(5-amino-2-methylphenyl) sulforu] piperidine 4-yl} ane obtained in Example 179- (2) A solution of methyl naphtholate (134. O mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.341 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane 1 The product is purified with ethyl acetate (4: 1-2: 3)], and recrystallized with chloroform n-hexane (1: 3),
3-(1-{ [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ）アミノ）- 2-メチルフエニル]スル 二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸メチル（169.3 mg) を白色結晶として得た。 . 3- (1- {[5- ({ [1- tert- butyl - 5 - (4-Furuo port Hue sulfonyl) - 1H-virazole-4-I le] carbonylation Honoré) amino) - 2-methylphenyl] Methyl piperidine-4-yl) benzoate (169.3 mg) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， .1.67-1.99 (4 H， m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1..67-1.99 (4 H, m),
2.54-2.66 (4 H, m), 2.68—2.80 (2 H， m) , 3.84—3.93 (5 H， m)， 6.75 (1 H， s), 7.18(1 H, d, J=8.3. Hz), 7.28-7.41 (5 H， ra), 7.46-7.53 (2 H, m), .2.54-2.66 (4 H, m), 2.68-2.80 (2 H, m), 3.84-3. 93 (5 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J = 8.3. Hz ), 7.28-7.41 (5 H, ra), 7.46-7.53 (2 H, m),.
7.55 (1 H, d， J=2.4Hz), 7.85-7.92 (2 H, m), 8.08 (1 H, s) 7.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.85-7.92 (2 H, m), 8.08 (1 H, s)
融点： 236.5-236.7°C . Melting point: 236.5-236.7 ° C.
実施例 180 " Example 180 "
3-(l-{ [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ） - 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル）安息 香'酸 . ,  3- (l-{[5-({[1-tert-Butyl-5- (4-Fluorophenyl-2-l] -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2-Methylphene Nore] Sulfoninole) Piperidine-4-yl) crest 'acid.
Figure imgf000525_0001
Figure imgf000525_0001
実施例 179_(3) で得た 3- (l-{[5-({[l tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニ ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルフェ二ノレ]スルホ二 ノレ }ピペリジン- 4 -ィノレ）安息香酸メチル（137.8 mg) のエタノール （5 ml) 及び テトラヒ ドロフラン （20 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2.00 ml) 及 び 1N水酸化リチゥム水溶液 (0.220 ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にし、 析出した結晶をろ 取し、 水で洗浄した。 この結晶をクロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 3- (1- { [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-メチルフエニル]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息 香酸（108.5 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53—1.68 (2 H， m)， 1.80-1.91 (2 H, m), 2.55 (3 H， s)， 2.62-2.75 (3 H， m), 3.69 (2 H, d, J=12.1 Hz), 7.23-7.35 (3 H， m)， 7.37-7.47 ' (5 H， m), 7.72-7:86 (3 H, m) 8.08 (1 H, d， J=2.1Hz), 8.14 (1 H, s), 9.92 (l H, s) 3- (l-{[5-({[l tert-peptyl-5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino obtained from Example 179_ (3) 1) Aqueous solution of sodium hydroxide (2.00 ml) in ethanol (5 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) solution of methyl 2-benzoate (137.8 mg) and ethanol (5 ml) Then, 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.220 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. This crystal is recrystallized from black mouth form n-hexane (1: 3) to give 3- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1 H] -Pyrazole-4-yl] carboquinone) amino) -2-methylphenyl] sulfonyl} piperidine-4-yl) safonic acid (108.5 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53-1.68 (2 H, m), 1.80-1. 91 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.62 -2.75 (3 H, m), 3.69 (2 H, d, J = 12.1 Hz), 7.23-7.35 (3 H, m), 7.37-7.47 '(5 H, m), 7.72-7: 86 (3 H, m) 8.08 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.14 (1 H, s), 9. 92 (l H, s)
融点： 186.9-190.0°C Melting point: 186.9-190.0 ° C
実施例 181 Working Example 181
1-tert-ブチル -5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） (4-メチル -3- { [ (2- (ピリジン- 3-ィ ル）ェチル）ァミノ]スルホ二ノレ）フエニル) - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (4-furooleic acid dinore) (4-methyl -3- {[(2- (pyridine- 3-yl) ethyl) amino] sulfo dinole) phenyl)-1H- Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000526_0001
Figure imgf000526_0001
(1) 5-ァミノ- 2-メチル -N- (2- (ピリジン- 3-ィノレ）ェチル）ベンゼンスルホンァ ミ ド、 '
Figure imgf000526_0002
(1) 5-Amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-3-enole) ethyl) benzenesulfone, '
Figure imgf000526_0002
2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （1.0 g) を THF (10 ml) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0.77 ml) および 2- (ピリジン- 3-ィ ル)エタンァミン（0.54 g) を加えた。 同温度で 2時間撹拌後、 反応液を酢酸ェ チルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶して、 2-メチル -5-二トロ- N- (2- (ピリジン- 3-ィル）ェチル）ベンゼンスルホ ンアミ ド（1.3 g) を白色結晶として得た。 この一部 （0.45 g) と THF (10 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd_C (45 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 得られたろ液を減圧濃縮して残 渣をへキサン-酢酸ェチルで洗浄することにより 5-ァミノ- 2 -メチル -N- (2- (ピ リジン- 3 -ィノレ)ェチル)ベンゼンスルホンアミ ド（0.41 g) を黄色結晶として得 た。 . Dissolve 2-methyl-5-nitrobenzenesulfocuroylolide (1.0 g) in THF (10 ml), triethylamine (0.77 ml) and 2- (pyridine-3-yl) ethaneamine (0.54 g) under ice cooling. Was added. After stirring for 2 hours at the same temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-nitro-N- (2- (pyridine-3-). The ethyl) ethyl) benzenesulphonamide (1.3 g) was obtained as white crystals. To a mixture of this portion (0.45 g) and THF (10 ml) was added 10% Pd_C (45 mg) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature overnight. The catalyst is removed by filtration and the filtrate obtained is concentrated under reduced pressure The residue was washed with hexane-ethyl acetate to give 5-amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-3-enoth) ethyl) benzenesulfonamide (0.41 g) as yellow crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (3 H, s) , 2: 78 (2 H, t， J=6.9 Hz) , 3.00—3.28 (2 H, m)， 3.77 (2,H, br), 4.655 (1 H, br), 6.75 (1 H， dd, J=8.1， 2.4Hz)， 7.04 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.13-7.46 (1 H, ra), 8.31-8.34 (1 H， m), 8.40-8.46(1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.36 (3 H, s), 2: 78 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.00-3.28 (2 H, m), 3.77 (2, H, br), 4.655 (1 H, br), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.46 (1 H, ra), 8.31 -8.34 (1 H, m), 8.40-8.46 (1 H, m)
, (2) l-tert_ブチル _5-(4-フルオロフェニル）- N-(4-メチル - 3- {[(2- (ピリジ ン- 3-ィル）ェチル）ァミノ]スルホ二ノレ }フェニル） - 1H-ピラゾール -4-力ルボキ サミ ド , (2) l-tert_butyl_5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl- 3-{{((2- (pyridin-3-yl) ethyl) amino] sulfodinore} phenyl )-1H-pyrazole-4-4
Figure imgf000527_0001
実施例 2_ (2)で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （117 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 181- (1)で得られた 5-ァミノ- 2-メチル- N- (2- (ピリジン - 3 -ィノレ）ェチル）ベンゼン スルホンアミ ド（0.37 g)、 トリェチルァミン （0.48 ml) および THF (5 ml) の 溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (50 :50-30 :70)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 1-tert-ブチル -5- (4-フルォロフ ェ二ノレ） -N- (4-メチル- 3- { [ (2- (ピリジン- 3-ィノレ）ェチル）ァミノ]スルホ二ル} フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.32 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 2.45 (3 H, s), 2.78 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.10-3.20 (2 H， m), 6.34 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.10 (1 H, t, J=8.1Hz), 7.12-7.26 (3 H, m), 7.38-7.46 (3 H， m), 7.59 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.73(1 H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1 H， br)， 8.10 (1. H, s)， 8.36 (1 H， br)， 8.40-8.44 (1 H， m)
Figure imgf000527_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2_ (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (117 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 181- (1) to give 5-amino-2-methyl-N- (2- (pyridine-3-enoth) ethyl) benzenesulphonamide (0.37 g), trytyramine (0.48 ml) and To a solution of THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-30: 70)) to obtain ethyl acetate-hexane. By washing with 1-tert-butyl -5- (4-fluorof Fenor) -N- (4-Methyl- 3- {[(2- (pyridine- 3-inole) ethyl) amino] sulfonyl} phenyl)-1 H- pyrazole- 4-carboxamide (0.32 g ) Was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.45 (3 H, s), 2.78 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.20 (2 H, m), 6.34 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.12-7.26 (3 H, m), 7.38-7.46 (3 H, m), 7.59 (1 H , dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7. 92 (1 H, br), 8. 10 (1. H, s), 8. 36 (1 H, br), 8. 40 -8.44 (1 H, m)
実施例 182 Working Example 182
2- [4- {[(3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル）アミノ]カノレボニノ μ}- 5- (2， 4 -ジフル オロフェニル） - 1H -ピラゾール - 1-ィノレ] -2 -メチルプロパン酸  2- [4-{[(3-Benzoyl-4-co-mouth phenyl) amino] canolebonino μ} -5- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-inole] -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000528_0001
Figure imgf000528_0001
(1) 1- (2- tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル） -5- (2， 4-ジフルォロ フェ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-力ルボン酸べンジノレ  (1) 1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -5- (2, 4-difluoro-pheninone) -1H-pyrazole-4-benzodione
Figure imgf000528_0002
Figure imgf000528_0002
ベンジルォキシカルボニルヒ ドラジン （10 g) と 2-ブロモ -2-メチルプロパ ン酸 tert-ブチル （13.4 g) および DMF (200 ml) の混合物に氷冷下で水素化 ナトリウム（2.48 g) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌後、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル（170 ml) に溶解させた。 窒素雰 囲気下で 10% Pd-C (1.5 g) を加え、 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 ろ液を減圧濃縮して 2-ヒドラジノ -2-メチルプロパン 酸 tert -プチルを黄色油状物として得た。 2, 4-ジフルォロ安息香酸 （27.8 g)、 , CDI (29.9 g)の THF (250 ml) 溶液を室温で 1 時間撹拌した。 実施例 154- (1) で得られたカリウム塩 (49 g) および塩化マグネシウム （20.1 g) を加え、 70°Cで終夜撹拌した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸を加えで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サン-酢酸ェチル（8:1)〕 により精製し、 3- (2, 4-ジフルオロフェニル）-3-ォキ , ソプロパン酸べンジル （38.95 g) を橙色油状物として得た。 この一部 Sodium hydride (2.48 g) was added to a mixture of benzyloxy carbonyl hydrazine (10 g) and tert-butyl 2-bromo-2-methylpropionate (13.4 g) and DMF (200 ml) under ice cooling. . After stirring for 1 hour at the same temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in ethyl acetate (170 ml). Under a nitrogen atmosphere, 10% Pd-C (1.5 g) was added, and hydrogen gas was introduced, followed by stirring overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 2-hydrazino -2-methylpropane. The acid tert-butyl was obtained as a yellow oil. A solution of 2, 4-difluorobenzoic acid (27.8 g), CDI (29.9 g) in THF (250 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The potassium salt (49 g) and magnesium chloride (20.1 g) obtained in Example 154- (1) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. After cooling, 6 N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (8: 1)], 3- (2, 4-difluoro) Phenyl) -3-oxy, benzyl s-propanoic acid (38.95 g) was obtained as an orange oil. Part of this
(11.37g) と N，N -ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （6.76 ml) のト ルェン （110 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をエタノール（100 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （10.9 ml) および先に得られた 2-ヒ ドラジノ -2-メチルプロパン酸 tert -プチル （9.56 g) を加えた。 60°Cで 4時間撹拌後、 反応液を,減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた'残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- ' 酢酸エ^ル (3 :1-2:1)〕 で精製し、 得られた残渣をトルエン （100 ml) に溶解 させた。 P-トルエンスルホン酸 （0.75 g) を加え、 99°Cで 1.5 時間撹拌した。 室温で水^加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4： 1-3:1)〕 により精 製し、 1- (2- tert-ブトキシ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (2, 4-ジフルォ 口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル（9.76 g) を黄色油状物と して得た。 A solution of (11.37 g) and N, N-dimethylformamidodimethylacetal (6.76 ml) in toluene (110 ml) was heated to reflux for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (100 ml), and triethylamine (10.9 ml) and tert-butyl 2-hydrazino-2-methylpropanoate (9.56 g) obtained above were added. After stirring at 60 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained 'residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-'ethyl acetate (3: 1-2: 1)], and the obtained residue is toluene ( It was dissolved in 100 ml). P-toluenesulfonic acid (0.75 g) was added and stirred at 99 ° C. for 1.5 hours. At room temperature, water was added and extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate ( 4 : 1-3: 1)] to give 1- (2-tert) -Butoxy-1, 1-dimethyl-2-oxoxetyl)-5-(2, 4-difluorinated phenyl)-1H-pyrazole-4-benzyl benzyl carboxylic acid (9.76 g) was obtained as a yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1： 37 (9 H, s)， 1.47 (3 H, s), 1.81 (3 H， s), 5.07 (2 H, br)， 6.70—6.90 (2 H, m), 7.10—7.39 (6 H, m), 8.05 (1 H， s) (2) 卜（2- tert-ブトキシ- 1，卜ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (2， 4-ジフルォロ フェ -ル） - 1 ビラゾール -4-カルボン酸 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1: 37 (9 H, s), 1.47 (3 H, s), 1.81 (3 H, s), 5.07 (2 H, br), 6.70-6.90 (2 H, m), 7.10-7.39 (6 H, m), 8.05 (1 H, s) (2) 卜 (2-tert-butoxy-1, 卜 dimethyl-2-oxocetyl) -5- (2, 4- difluoroferro)-1 virazole -4-carboxylic acid
Figure imgf000530_0001
実施例 182- (1) で得られた 1-(2- tert-ブトキシ -1, 1-ジメチル- 2-ォキソェ チノレ） -5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル (5.2 g) と酢酸ェチル （50 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (500 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 5 時間撹拌した。 触媒をろ過によ り除き、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 することにより 卜（2- tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル -2-ォキ ェチル） -5- (2， 4- ジフルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸（2.98 g) を白色結晶とし て得た。 .
Figure imgf000530_0001
1- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxole tinole) -5- obtained in Example 182- (1) -5- (2, 4-difluoro-bisquinone)-1H-pyrazole- 10% Pd-C (500 mg) was added to a mixture of benzyl 4-carboxylate (5.2 g) and ethyl acetate (50 ml) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 5 hours. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 卜 (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxyethyl). ) -5- (2, 4-difluorophenyl) -1Η-pyrazole 4-carboxylic acid (2.98 g) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.47 (3 H, s)， 1.81 (3 H: s)， 6.83-6.95 (2 H, m), 7.20—7.30 (1 H, m) , 8.03 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.47 (3 H, s), 1.81 (3 H: s), 6.83-6.95 (2 H, m), 7.20-7.30 (1 H, m), 8.03 (1 H, s)
(3) 2 - [4二 {[(3-ベンゾィル -4-ク口ひフエニル）アミノ]カルボニル卜 5- (2,4- ジフルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -1-ィル] -2-メチルプロパン酸 tert -プチ  (3) 2- [4 [{2 (3) Benzyl 4-phenylphenyl] amino] carbonyl 卜 5- (2,4-diphenylphenyl) -1H-biazole-1-yl] -2- Methylpropanoic acid tert-petite
Figure imgf000530_0002
実施例 182- (2)で得られた l-(2-tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル -2-ォキソェチ ル）- 5- (2,4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.5 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (50 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.13 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 84- (1)で得られた （5-ァミノ- 2 - クロ口フエニル）（フエニル）メタノン（0.42 g)、 トリ' チルァミン（0.58 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 応液を 0°Cで 2 時間撹拌 後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシ , リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (85:15- 75:25)〕 で精製し、 2- [4-{[(3-ベンゾィル - 4-クロ口フエニル）ァミノ]カルボ 二ノレ卜 5- ( ， 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -1-ィル] - 2-メチルプロパ ン酸 tert-プチル (0.8 g) を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000530_0002
L- (2-tert-Butoxy-l, l-dimethyl-2-oxoethyl)-5- (2,4-difluorophenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in Example 182- (2) Acid (0.5 g) It was dissolved in THF (10 ml) and DMF (50 μM) and oxalyl chloride (0.13 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was added to a solution of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyl) methanone (0.42 g), tri'tylamine (0.58 ml) and THF (10 ml) obtained in Example 84- (1). It dripped under ice-cooling. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-75: 25)] to give 2- [4-{[ (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carbo) -5- (, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid tert-butyl (0.8 g) Obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ pm 1.38 (9 H， s) , 1.48 (3 H, s)， 1.84 (3 H, s)'， 6.90-7.02 (2 H, m)， 7.18-7.65 (8 H， m), 7.75-7.83 (2 H, m)， 7.98 (1 H， s) 1 H NMR (200 MHz, CDC1 3 ) δ pm 1.38 (9 H, s), 1.48 (3 H, s), 1.84 (3 H, s) ', 6.90-7.02 (2 H, m), 7.18-7.65 ( 8 H, m), 7.75-7. 83 (2 H, m), 7. 98 (1 H, s)
(4) 2- [4-{[(3-ベンゾィル -4-クロロフヱ二ノレ）ァミノ]カルボニル卜 5- (2,4- ジフル'ォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾ一ル- 1 -ィル] -2-メチルプ口パン^  (4) 2- [4-{[(3-Benzoyl-4-chloro-2-amino) amino] carbonyl] 5- (2,4-difluromethyl ether) -1H-pyrazolyl- 1-i Le] -2-Methyl bread mouth ^
Figure imgf000531_0001
実施例 182- (3) で得られた 2- [4- { [ (3-ベンゾィル- 4-クロロフエニル）アミ ノ ]カルボ二ル} -5- (2, 4-ジフルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -1 -ィノレ] -2-メチ ルプロパン酸 tert-ブチル（0.8 g) とトリフルォロ酢酸 （5 ml) の混合物を室 温で 6 時間撹拌した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再 結晶することにより 2- [4 - { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエ二ノレ）ァミノ]力ルボ 二ル} -5- (2, 4-ジフノレオ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 1-ィル] -2-メチルプ口パ ン酸 (0.66 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000531_0001
2- [4-{[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carboyl} -5- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole obtained in Example 182- (3) A mixture of tert-butyl 2-methylpropanoate (0.8 g) and trifluoroacetic acid (5 ml) was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [4-[[(3-benzyl-4-chlorophenyl-2-amino) amino] Diyl} -5- (2, 4- difuroreophenyl) -1H-pyrazonole- 1-yl] -2- methyl puropanic acid (0.66 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 (3 H， s), 1.87 (3 H, s), 6.85- 7.00 (2 H, m)， 7.28—7.50 (4 H， m) , 7.58-7.62 (2 H, m) , 7.73—7.82 (2 H， m) 8.17 (1 H, s), 9.02 (1 H,, br) . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.55 (3 H, s), 1.87 (3 H, s), 6.85- 7.00 (2 H, m), 7.28-7.50 (4 H, m), 7.58-7.62 (2 H, m), 7.73-7.82 (2 H, m) 8. 17 (1 H, s), 9.02 (1 H,, br).
融点： 232-233°C Melting point: 232-233 ° C
元素分析値： C27H20C1F2N304として ' Elemental analysis: C 27 H 20 C 1 F 2 N 3 0 4 '
計算値 (％) ： C,61.90; H, 3.85； N, 8.02. Calculated value (%): C, 61.90; H, 3.85; N, 8.02.
実測値 (％) ： C,61.73； H, 3.94； N， 7.79. Found (%): C, 61.73; H, 3.94; N, 7.79.
実施例 183 Working Example 183
2_[4-{[(3 -ベンゾィル -4 -クロロフエ-ル）アミノ]カルボ二ル} -5- (2, 4 -ジフル オロフェニル）- 1H-ピラゾーノレ- 1-ィル] -2 -メチルプ口パン酸ェチノレ  2_ [4-{[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carboyl} -5- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazonole-1-yl] -2-methyl ester Acid Echinole
Figure imgf000532_0001
Figure imgf000532_0001
(1) 5-(2,4-ジフルオロフェニル）- 1- (2-ェトキシ- 1，卜ジメチル- 2-ォキソェ チノレ） - 1H-ピラゾール -4-力ルボン酸べンジル (1) 5- (2,4-Difluorophenyl) -1- (2- (Ethoxy-1)-(Dimethyl-2-oxole-Tinole) -1H-Pyrazole-4-benzylbenzimidazole
Figure imgf000532_0002
実施例 182- (1) で得られた 3- (2， 4-ジフルオロフヱ二ル)- 3-ォキソプロパン 酸べンジノレ （7.0 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（4.16 ml) のトルエン （70 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （80 ml) に溶解し、 トリェチルァミン（5.38 ml) および実施例 162_(1) で得られた 2-ヒ ドラジノ- 2-メチルプロパン酸ェチ , ルトリフルォロ酢酸塩 (9.4 g) を加えた。 80°Cで 4時間撹拌後、 反応液を減圧 ■ 濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (87 :13-80 :20)〕 で精製し、 得られ た残渣をトルエン （70 ml) に溶解させた。 p-トルエンスルホン酸 （0.46 g) を加え、 110°Cで 2 時間撹拌した。 室温で水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有 . 機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-齚酸ェチル（87 :13-80 :20)〕 により精製し、 5- (2, 4-ジフルオロフェニル） - 1- (2-ェトキシ -1， 1-ジメチノレ- 2-ォキソェチル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸 ベンジル (3.56 g) を橙色油状物として得た。
Figure imgf000532_0002
A 3- (2, 4-difluorophenyl) -3-oxopropanoic acid benzinole (7.0 g) obtained in Example 182- (1) and N, N-dimethylformamido dimethyl acetal (4. 16 ml) were obtained. The toluene (70 ml) solution was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 15 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethanol (80 ml) to obtain triethylamine (5.38). ml) and 2-hydrazino-2-methylpropanoic acid, which was obtained in Example 162_ (1), lutrifluoroacetic acid salt (9.4 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure 2 and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)], and the obtained residue was dissolved in toluene (70 ml) . p-Toluenesulfonic acid (0.46 g) was added and stirred at 110 ° C. for 2 hours. Water was added at room temperature, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)] to give 5- (2, 4 -Difluorophenyl)-1- (2-ethoxy-1, 1-dimethinole-2-oxocetyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl (3.56 g) was obtained as an orange oil.
lH'NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.18 (3,Η， t， J=6.9 Hz), 1.58 (3 H, s)， 1.81 (3 H, s), 3.93—4.10 (2 H， m), 5.07 (2 H, s), 6.76 (1 H， td, J=8.7, 2.4 Hz) , 6.80-6.90 (1 H, m), 7.09-7.20 (3 H, m)， 7.22-7.32 (3 H, ra), 8.06 (1 H, s) lH'NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pm 1.18 (3, Η, t, J = 6.9 Hz), 1.58 (3 H, s), 1.81 (3 H, s), 3.93-4.10 (2 H, m ), 5.07 (2 H, s), 6.76 (1 H, td, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.80-6.90 (1 H, m), 7.09-7.20 (3 H, m), 7.22-7.32 (3 H, ra), 8.06 (1 H, s)
(2) 5- (2,4-ジフノレオロフェニル）-1- (2-ェトキシ -1 -ジメチル- 2-ォキソェ チル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 ' ，  (2) 5- (2,4-Difluoroleorophenyl) -1- (2-acetoxy-1-dimethyl-2-oxoethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ',
Figure imgf000533_0001
実施例 183-(1) で得られた 5-(2，4-ジフルオロフェニル）-1- (2-ェトキシ- 1， 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ） - 1H-ビラゾール -4-力ルボン酸べンジル（3.56 g) と酢酸ェチル （50 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (350 mg) を 加えた。 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 ろ 液を減圧濃縮して得られた残渣を齚酸ェチル -へキサンから再結晶することに より 5-(2，4-ジフノレォロフェニル）-1-(2-ェトキシ- 1， 1-ジメチノレ- 2-ォキソェ チル) - 1H-ピラゾーノレ - 4-カルボン酸 (2.26 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000533_0001
5- (2,4-Difluorophenyl) -1- (2-Ethoxy-1-, 1-Dimethyl-2-oxo-Echinone) obtained in Example 183- (1)-1H-Bilazole-4-Compound 10% Pd-C (350 mg) was added to a mixture of nidyl (3.56 g) and ethyl acetate (50 ml) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature overnight. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized from oxalic acid-hexane. As a white crystal, 5- (2,4-Difluorolerophenyl) -1- (2-acetoxy-1,1-dimethynole-2-oxoethyl) -1H-pyrazonole-4-carboxylic acid (2.26 g) as a white crystal Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.18 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.58 (3 H, s)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.18 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (3 H, s),
1.81 (3 H, s)， 3.80-4.08 (2 H, m), 6.81-6.96 (2 H, m), 7.12—7.22 (1 H, m), 8.02(1 H, s) , 1.81 (3 H, s), 3.80-4.08 (2 H, m), 6.81-6.96 (2 H, m), 7.12-7.22 (1 H, m), 8.02 (1 H, s),
(3) 2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）ァミノ]力ルポ二ル} -5 -（2, 4- ジフルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 1-ィノレ] -2-メチノレプロパン酸ェチノレ  (3) 2- [4-[[(3-Benzyl-4-chlorophenyl) amino] diluteyl} -5- (2, 4-difluothio-bienole) -1H-pyrazole-1-enole]- 2-Methinolepropanoic acid Echinole
Figure imgf000534_0001
Figure imgf000534_0001
'実施例 183-(2)で得られた 5- (2， 4-ジフ レオ口フエニル） -1- (2-ェトキシ- 1，卜ジメチル- 2-ォキソェチル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸（2.0 g) を THF (20 ml) に溶解させ、 DMF (50 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.56 ml) を 室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を  '5- (2, 4-Difluorothiophenyl) -1- (2-ethoxy-1,2-dimethyl-2-oxethyl) -1 Η-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in Example 183- (2) (2.0 g) was dissolved in THF (20 ml), DMF (50 μl) and oxalyl chloride (0.56 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is
THF(10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 84- (1)で られた （5-アミノ- 2- クロロフ iニル）（フエニル）メタノン（1.9, g)、 トリェチルァミン（4.12 ml) お よび THF (20 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で 洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80: SOTO :30)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 2-[4_ {[(3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）ァミノ]カルボニル卜 5- (2,4-ジフルォロ フエニル） -1H-ピラゾール -1-ィル] -2-メチルプロパン酸ェチル（2.2 g) を白色 結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3 H, s)， 1.83 (3 H, s), 3.97-4.10 (2 H, m), 6.90-7.03 (2 H, m), 7.20-7.37 (3 H, m), 7.40-7.61 (4 H， m), 7.75—7.81 (2 H, m)， 7.97 (1 H, s) It was dissolved in THF (10 ml). This solution was added with ice to a solution of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyl) methanone (1.9 g), trytilamine (4.12 ml) and THF (20 ml) prepared in Example 84- (1). It dripped under cold. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: SOTO: 30)], and recrystallized with ethyl acetate-hexane. According to the formula, 2- [4 _ {[(3-benzyl-4-chlorophenyl) amino] carbonyl 卜 5- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] ethyl 2-methylpropanoate (2.2 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.19 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.59 (3 H, s), 1.83 (3 H, s), 3.97-4.10 (2 H, m), 6.90-7.03 (2 H, m), 7. 20-7. 37 (3 H, m), 7. 40-7. 61 (4 H, m), 7. 75-7. 81 (2 H, m), 7. 97 (1 H, s)
実施例 184 Example 184
N - {4-クロ口- 3- [ヒ ドロキシ（フエ二ノレ）メチル]フエ,二ノレ卜 5- (2, 4 -ジフルォロ フエ二ル）- 1- (2 -ヒ ドロキシ -1, 1-ジメチルェチル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド . ' N-{4-black-3-[hydroxy (phenyl) methyl] phe, di nol 5- (2, 4-difluoro fluoro)-1-(2- hydroxy 1-1, 1- Dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide. '
Figure imgf000535_0001
Figure imgf000535_0001
実施例 183- (3) で得られた 2-[4- {[(3- ンゾィル - 4-クロロフエニル）アミ ノ]カルボ二ノレ卜 5- (2，4-ジフルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチ ルプロパン酸ェチル（1.5 g) を THF (20 ml.) に溶解させ、 氷冷下で水素化ァ ルミニゥムリチウム （150 mg) を加えた。 同温度で' 1 時間撹拌後、 0°Cで硫酸 ナトリウム 10水和物を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 セライ トろ過して不 溶物を除 、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト リ  Example 183-(3) 2- [4-{[(3-N-Zoyl- 4-chlorophenyl) amino] carboquinone 5-(2,4-Difluoropheninole) -1H-pyrazole- Ethyl 1-yl] -2-methylpropanoate (1.5 g) was dissolved in THF (20 ml.), And lithium lithium hydride (150 mg) was added under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, sodium sulfate decahydrate was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The extract was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography
グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (75 :25- 67:33)〕 で精製し、 酢酸 ェチル -へキサンで再結晶することにより N- {4_クロ口- 3- [ヒドロキシ（フエ二 ノレ）メチル]フエ二ノレ } -5- (2， 4 -ジフルオロフェニノレ）- 1- (2-ヒドロキシ -1, 1-ジ メチルェチノレ)- 1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.92 g) を白色結晶として 得た。 Purification with [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)], and recrystallization from ethyl acetate-hexane to give N- {4_ black hole 3- [hydroxy (pheny) Nore) methyl] フ 二 ン} レ レ} -5- (2, 4- difluoropheninole)-1-(2-hydroxy -1, 1-dimethyl ethinole)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (0.92 g) a white color Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.31 (9/4 H, s)， 1.35 (9/4 H, s),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.31 (9/4 H, s), 1.35 (9/4 H, s),
1.86(6/4 H, s), 3.77-3.99 (9/4 H, m)， 4.05—4:20 (3/4 H, m), 6.13 (3/4 H， d， J=3.9Hz), 6.21 (1/4 H, d, J=3.9 Hz)， 6.42-6.60 (1/4 H, m), 6.94— 7. 43 (10 H, m)， 7. 50-7. 61 (5/4 H, m) , 7. 62—7. 71 (1/4 H, m) , 7. 96 (3/4 H, s) , .8. 24 (1/4 H， d, J=4. 8 Hz) , 8. 37-8. 42 (1/4 H, m) 1.86 (6/4 H, s), 3.77-3.99 (9/4 H, m), 4.05-4: 20 (3/4 H, m), 6.13 (3/4 H, d, J = 3.9 Hz) , 6.21 (1/4 H, d, J = 3.9 Hz), 6.42-6.60 (1/4 H, m), 6.94- 7. 43 (10 H, m), 7. 50-7. 61 (5/4 H, m), 7. 62-7. 71 (1/4 H, m), 7. 96 (3/4 H) , s), .8. 24 (1/4 H, d, J = 4. 8 Hz), 8. 37-8. 42 (1/4 H, m)
実施例 185 Working Example 185
(1- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾー^- 4-ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}了 4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィル）酢酸メチル  (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-billazo ^-4-inole] force rubonylene} amino)-2-methylphenyl] sulfonyl} 4-Hydroxypiperidine-4-yl) methyl acetate
Figure imgf000536_0001
Figure imgf000536_0001
(1) (4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィノレ）酢酸メチル塩酸塩
Figure imgf000536_0002
メタノール （30 ml) に _10°Cで塩化チォニル （2. 7 ml) を滴下し、 10分撹 拌後、 Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. , (1982) 17 pp. 531- 535に記載の方 法で合成した（4-.ヒドロキシピペリジン- 4-ィル）酢酸ズ 2. 46 g) を加え、 30分 間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 ジェチルエーテルを加え、 析出した結 晶をろ取した。 （4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィノレ)酢酸メチル塩酸塩 (2. 60 g) を白色結晶として得た。 (1) (4-hydroxypiperidine 4-inole) acetic acid methyl hydrochloride
Figure imgf000536_0002
Dichloromethane (2. 7 ml) was added dropwise to methanol (30 ml) at _10 ° C, and after stirring for 10 minutes, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., (1982) 17 pp. 531- (4-.Hydroxypiperidine-4-yl) acetate (2.46 g) synthesized by the method described in 535 was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then getil ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. Methyl (4-hydroxypiperidine 4-inole) acetate hydrochloride (2. 60 g) was obtained as white crystals.
融点： 136-139°C Melting point: 136-139 ° C
(2) {4-ヒ ドロキシ- 1- [ (2-メチル -5-ニトロフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }酢酸メチル
Figure imgf000536_0003
実施例 185—（1) で得た（4-ヒ ドロキシピペリジン -4-ィノレ)酢酸メチル塩酸 塩 （189.5 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 2-メチル -5-ニトロべ ンゼンスルホニルク口リ ド（213.0 mg) 及びトリェチルァミン （0.265 ml)を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔^開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1-1:4)〕 で精 , 製し、 {4-ヒ ドロキシ -1- [(2-メチル -5-ニトロフエ二ノレ）スルホニル]ピベリジ ン- 4-ィル }酢酸メチル （145.9 mg) を無色液体として得た。 (2) {4-hydroxy-1-[(2-methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} methyl acetate
Figure imgf000536_0003
Example 1 4- (5-hydroxy piperidine 4-inole) acetate methyl acetate (189.5 mg) obtained in (1) in tetrahydrofuran (10 ml) solution of 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride To the solution were added cucurt lid (213.0 mg) and triethylamine (0.265 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [^ open solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1-1: 4)] to give {4-hydroxy 1- [1-((2-methyl-5) -Nitrophenylidene) sulfonyl] peveridin-4-yl} methyl acetate (145.9 mg) was obtained as a colorless liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67-1.82 (4 H, m)， 2.50 (2 H, s)， 2.73 (3 H, s), 3.15 (2 H, td, J=12.2, 2.8 Hz), 3.63 (2 H, s), 3.66-3.68 (1 H, ra), 3.73 (3 H, s)， 7.51 (1 H， d, J=8.3 Hz), 8.29 (1 H, dd， J=8.3, 2.'3 Hz), 8.73(1 H， d, J=2.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.67-1.82 (4 H, m), 2.50 (2 H, s), 2. 73 (3 H, s), 3. 15 (2 H, td, J = 12.2, 2.8 Hz ), 3.63 (2 H, s), 3.66-3.68 (1 H, ra), 3.73 (3 H, s), 7.51 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 8.3, 2.'3 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
(3) {1- [(5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホ二ル]- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィル }酢酸メチル
Figure imgf000537_0001
(3) {1-[(5-Amino-2-methylphenyl) sulfinyl] -4-hydroxyhydroxypiperidine-4-yl acetate methyl acetate
Figure imgf000537_0001
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （89.7 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 185-(2) で得た {4-ヒ ドロキシ -1-[(2-メチル -5-ニト 口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}酢酸メチル（146.1 mg) の酢酸ェ チル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジゥ ム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1:1)→酢酸ェチ ル〕 で精製し、 {1- [(5 -ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル] -4 -ヒ ドロキシ ピぺリジン - 4-ィル }酢酸メチル （130.4 mg)を無色液体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.63-1.78 (4 H， m)， 2.47 (6 H, s)， 3.05 (2 H, td, J=12.1, 3.1 Hz), 3.36—3.63 (4 H, m), 3.72 (3 H, s), 6.75 (1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8. Γ Hz) , 7.22 (1 H, d， J=2.6 Hz) A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (89.7 mg) in ethyl acetate (5 ml) under a nitrogen atmosphere was obtained in Example 185- (2) as {4-hydroxy-1-[1 Add a solution of methyl 2- (5-methyl-5-nitrate) sulfodinore] piperidine-4-inole} acetate (146.1 mg) in ethyl acetate (20 ml), Stir for hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n- hexanemonoacetic acid (1: 1) → ethyl acetate] to give {1-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4- The methyl hydroxy piperidine-4-yl} acetate (130.4 mg) was obtained as a colorless liquid. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.63-1.78 (4 H, m), 2.47 (6 H, s), 3.05 (2 H, td, J = 12.1, 3.1 Hz), 3.36-3.63 (4 H , m), 3.72 (3 H, s), 6.75 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8. Hz Hz), 7.22 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
(4) (1-{[5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4 -ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホニル } -4 -ヒ ドロキシピペリ ジン- 4-ィル）酢酸メチル (4) (1 - {[ 5 - ({[1- tert- butyl - 5 - (4-fluorophenyl) - 1H-pyrazol -4 - I le] carbonylation Honoré} Amino) -2- Mechirufue two Honoré] Sulfonyl}-4-hydroxypiperidine-4-yl) methyl acetate
Figure imgf000538_0001
実施例 2- (2) で得た 1-tert-ブチル - 5_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ル 4-カルボン酸 (100.0 mg) 及び N，N-ジ チルホルムアミ ド（0.05 ml) のテ トラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.332 ml) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 ml) に溶かし、 実施例 185 -（3) で得られた {1_[ (5-ァミノ- 2-メチルフエニル）スル ホニル ]-4 -ヒ ドロ,キシピペリジン- 4-イノレ}酢酸メチル (134.0 mg) のテトラヒ ドロフラジ （5 ml) 溶液及びトリェチルァミン （0.414 ml) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3-3:7)〕 で精製し、 クロ口ホルム- n-へキサン（1:3)で再結晶し、 （1- {[5- ({[1- tert-プチル -5- (4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチルフェ ニル]スルホニル }- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィル）酢酸メチル（138.2 mg) を 白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H， s)， 1.63 (4 H， s), 2.35- 2.46 (4 H, m)i 2.75—2.94 (2 H, m) , 3.56 (3 H, s)， 4.67 (1 H, s)， 7.19—
Figure imgf000538_0001
A compound of 1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 4-carboxylic acid (100.0 mg) and N, N-dimethylformamide (0.05 ml) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.332 ml) was added to a solution of trahydrodrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) to give {1 _ [(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] -4-hydro, obtained in Example 185- (3). A solution of methyl xypiperidine 4-inole} acetate (134.0 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and trytilamine (0.414 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (7: 3-3: 7 )] and recrystallized from chloroform-n-hexane (1: 3), (1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo nino) amino] -2-methylphenyl] sulfonyl}-4 Methyl (hydroxy piperidine 4-yl) acetate (138.2 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.63 (4 H, s), 2.35-2.46 (4 H, m) i 2.75-2.94 (2 H, m), 3.56 ( 3 H, s), 4.67 (1 H, s), 7.19—
7.35 (3 H， m), 7.37—7.56 (2 H, m) , 7.80 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 8.037.35 (3 H, m), 7.37-7.56 (2 H, m), 7.80 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.03
(1 H, d, J=2.3 Hz), 8.13 (1 H， s), 8.32 (3 H, s); 9.90 (1 H， s) 融点： 215.1-217.1°C (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.32 (3 H, s); 9.90 (1 H, s) Melting point: 215.1-217.1 ° C
実施例 186 Example 186
4-[(l-{[5-({ [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール -4-ィ ， ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-メチルフエニル]スルホ二ル} 1°ペリジン- 4 -ィル）ォ キシ]安息香酸メチノレ  4-[(l-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-biazole-4-i, nore] carboquinone} amino)-2-methylphenyl] Sulfoyl} 1 ° peridine-4-yl) oxy] methyl benzoate
Figure imgf000539_0001
Figure imgf000539_0001
(1) 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチノレ塩酸塩 (1) 4- (Piperidine-4-hydroxy) benzoic acid methyloleate hydrochloride
==\ ひ Me == \ Me Me
HlQ-Ο-γ /ノ  HlQ-Ο-γ / /
H-CI  H-CI
4-ヒ ド キシ安息香酸メチル （2.80 g) ,及びトリフエニルホスフィン （6.30 g) のテトラピドロフラン （40 ml) 溶液に 0°Cで、 1- tert-ブトキシカルボ二 ル- 4-ヒ ドロキシピペリジン（4.80 g) 及びァゾジカルボン酸ジェチル （4.20 g) のテトラヒ ドロフラン （40 ml) 溶液を、 2時間かけて滴下した。 反応液を 室温で終夜撹拌し、 酢酸ェチル（100 ml) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢酸ェチル（4:1)〕 で精製し、 4-[4- (メ トキシカルボニル）フエノキシ] ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルを得た。 これをトリフルォロ酢酸 （10 ml) に溶解し、 30分間撹拌した。 1N塩酸 (20 ml) 及び水 (50 ml) を加え、 酢 酸ェチルで洗浄後、 水層を 1N水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 この酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣を 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液を加え、 析出した結晶をジェチルェ一テルで洗浄し、 4- (ピペリ ^ン -4-ィル ォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (0.47 g) を白色結晶として得た。 A solution of methyl 4-hydroxybenzoate (2.80 g) and trifluorophenylphosphine (6.30 g) in tetrapyrofuran (40 ml) at 0 ° C., 1-tert-butoxycarbo-4- acid A solution of roxypiperidine (4.80 g) and jetyl azodicarboxylate (4.20 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise over 2 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexyl monoethyl acetate (4: 1)] to give 4- [4- (methoxycarbonyl) phenoxy] piperidine-1-carboxylic acid tert- I got butyl. This was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml) and stirred for 30 minutes. Add 1 N hydrochloric acid (20 ml) and water (50 ml), vinegar After washing with acid ethyl, the aqueous layer was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was added with 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, and the precipitated crystals were washed with diethyl ether to give methyl 4- (piperidin-4-yloxy) benzoate hydrochloride (0.47 g) as white crystals. The
1H NMR (300 MHz, D20) δ ppm 1.71-1.92 (4 H, m)， 2.85-2.97 (2 H, m), 3.04-3.17 (2 H, tn), 3.54 (3 H, s)， 4,45-4.60 (1 H， m), 6.66-6.80 (2 H, m), 7.56-7.70 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, D 2 0) δ ppm 1.71-1.92 (4 H, m), 2.85-2.97 (2 H, m), 3.04-3.17 (2 H, tn), 3.54 (3 H, s), 4, 45-45. 60 (1 H, m), 6.66-6.80 (2 H, m), 7.56-7.70 (2 H, m)
(2) 4- ( - [(2-メチル -5-二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4 -イノレ}ォ キシ）安息香酸メチル
Figure imgf000540_0001
実施例 186— (1) で得た 4- (ピぺリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸 塩 （332 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 懸濁液に、 2-メチル -5--トロべ ンゼンスノレホニノレクロリ ド（208.0 mg) 及びトリェチノレアミン （0.381 ml)をカ卩 え、 室温で 2時間.撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 チルで抽出し、 酢酸ェ チル層を ίΝ塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： η-へキサン一酢酸ェチル (4 :1-3 :7)〕 で精 製し、 4- ( { 1- [ (2-メチル- 5-二トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン -4-ィル} ォキシ)安息香酸メチル （421.2 mg) を白色結晶として得た。 (2) Methyl 4-(-[(2-methyl-5-nitrophenone) sulfodinore] piperidine-4-inoleoxy) benzoate
Figure imgf000540_0001
Example 186 — methyl 2- (piperidine-4-hydroxybenzoate) hydrochloride obtained in (1) (332 mg) in a suspension of tetrahydrofuran (10 ml) with 2-methyl-5-tro Benzene Nolehoninoleclolide (208.0 mg) and Tricinenoleamine (0.381 ml) were added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with aqueous hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: η-hexane monoethyl acetate (4: 1 to 3: 7)] to give 4- ({1- [(2-methyl-5-nitrophenyl)] [Sulfonyl] piperidine 4-yl} oxy) methyl benzoate (421.2 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.94-2.10 (4 H, ra), 2.75 (3 H, s), 3.43 (4 H, t, J=5.7 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.61-4.68 (1 H， m), 6.89 (2 H, d, J=8.9Hz) , 7.54 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (2 H， d, J=8.9 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.1, 2.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.94-2.10 (4 H, ra), 2.75 (3 H, s), 3.43 (4 H, t, J = 5.7 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.61-4.68 (1 H, m), 6.89 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7. 98 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
融点： 153.6-154.2°C (3) 4-({l-[(5 -ァミノ _2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル }ォ キシ)安息香酸メチル
Figure imgf000541_0001
Melting point: 153.6-154.2 ° C (3) Methyl 4-({l-[(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} oxy) benzoate
Figure imgf000541_0001
10%パラジウム炭素（50%水含有） （88.1 mg) の酢酸ェチル （5 ml) 懸濁液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 186- (2)で得た 4- ({1-[ (2-メチル -5-ニトロフエ二 ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィノレ）ォキシ）安息香酸メチル（421.2 mg) の酢酸 ェチル （20 ml) 溶液を加え、 室温で水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 パラジ ゥム炭素をろ過により除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9: 1-2:3)〕 で精 製し、 4- ({1_[(5 -ァミノ- 2-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-ィル } ォ'キシ）安息香酸メチル （410. O mg) を無色液体として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (88.1 mg) in ethyl acetate (5 ml) under a nitrogen atmosphere was obtained in Example 186- (2) 4- ({1- [(2 A solution of methyl-(nitro-5-nitrophenyl) sulfonyl) piperidine-4-hydroxyl) methyl benzoate (421.2 mg) in ethyl acetate (20 ml) was added, and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (9: 1-2: 3)] to give 4-({1 _ [(5-amino-2-methylphenyl) sulfonyl]. Piperidine-4-yl} oxy) methyl benzoate (410. O mg) was obtained as a colorless liquid.
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.87-1.96 (2 H， m), 1.98-2.04 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 3.21-3.31 (2 H, m), 3.26-3.43 (2 H， m)， 3.75 (2 H, s)， 3.88(3 H， s), 4.55 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.78 (1 H， dd, J=8.3, 2.6 Hz), 6.85-6.91 (3 H,、,fn), 7.09 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.93-7.99 (2 H, m) 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.87-1.96 (2 H, m), 1.98-2.04 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 3.21-3.31 (2 H, m), 3.26-3.43 (2 H, m), 3.75 (2 H, s), 3. 88 (3 H, s), 4.55 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.85-6.91 (3 H ,,, fn), 7.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-7.99 (2 H, m)
(4) 4- [ (l [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4- ィル]力ルポ二ル}アミノ） - 2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ }ピぺリジン- 4-ィノレ） ォキシ]安息香酸メチル  (4) 4-[(l [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] forcel} amino) -2 -Methylphenone] Sulphodinore} Piperidine- 4-inole) Oxy] methyl benzoate
Figure imgf000541_0002
実施例 2- (2) で得た卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 （100.0 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.05 ml) のテ トラヒドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.333 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 ml) に溶かし、.実施例 186- (3) で得られた4 -({1-[(5-ァミノ- 2-メチルフユ 二ゾレ）スルホニル]ピぺリジン-4-イスレ }ォキシ）安息香酸メチル（134.0 mg) のテ トラヒドロフラン （5 ml) 溶液及ぴトリエチルァミン— （0.415 ml) を加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1-1 :4)〕 で精製 し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4- [(1- {[5-({[1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）— 1H-ビラゾール- 4—ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチ ノレフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）ォキシ]安息香酸メチル（40.6 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000541_0002
The 2-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (100.0 mg) and N, N-dimethylformamide (0.05 ml) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (0.333 ml) is added to a solution of tetrahydrofuran (10 ml) in water, and Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 4 -({1-[(5-amino-2-methyl-fu-dizole) sulfonyl] obtained in Example 186- (3) ] piperidine - 4 - Isure} Okishi) Te tetrahydrofuran benzoate (134.0 mg) (5 ml) solution及Pi Toriechiruamin - (0.415 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1-1: 4)] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 4- [(1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inore] carboyl} amino) -2-methynolefenoylene [Sulfoyl] piperidine-4-yl) oxy] methyl benzoate (40.6 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H, s)， 1.81-2.12 (4 H, m), 2.53 (3 H， s)， 3.18-3.47 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.54-4.61 (1 H, m), 6.73 (1 H, s), 6.90 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.39 (3 H, m), 7.44-7.56 (3 H, m)， 7.98 (2 H， d， J=8.9 Hz)', 8.07 (1 H, s) 融点： 208.5-208., 6°C 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 1.81-2.12 (4 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.18-3. 47 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.54-4.61 (1 H, m), 6.73 (1 H, s), 6.90 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 -7.39 (3 H, m), 7.44-7.56 (3 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.9 Hz) ', 8.07 (1 H, s) Melting point: 208.5-208., 6 ° C
実施例 187' Example 187 '
(1- { [5- ( { [1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾーノレ- 4 -ィノレ]力 ルボニノレ }アミノ）- 2-メチルフエニル]スルホ二ル}- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィル)酢酸  (1-{[5-({[1-tert-putinole-5- (4-fluoro-phenyl] -lH-pyrazonole- 4-inole] force ruboninole} amino)-2-methylphenyl] sulfonyl} 4-Hydroxypiperidine-4-yl) acetic acid
Figure imgf000542_0001
実施例 185- (4) で得た（1-{[5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）- 2-メチルフェニノレ]スルホ二 ル}- 4-ヒ ドロキシピペリジン- 4 -ィノレ）酢酸メチル（106.2 mg) のエタノーノレ (10 ml).及びテトラヒドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.00 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶液（0.20 ml)を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗い、 水層を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェ チル— n_へキサン d： 3)で :再結晶し、 （1- { [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口 , フェ二ル）- 1H -ピラゾール- 4 イル]力ルボニル}ァミノ） -2-メチルフェニル]ス ルホニル}-4-ヒ ドロキシピペリジン- 4-ィル）酢酸（84.5 mg) を白色結晶として 得た。
Figure imgf000542_0001
The (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino) -obtained from Example 185- (4)- 2-Methylpheninore] sulfoni 1) Aqueous sodium hydroxide solution (1.00 ml) and IN lithium hydroxide aqueous solution in a solution of methyl acetate (106.2 mg) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) (0.20 ml) was added and heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether, the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue is re-crystallized with ethyl acetate- n- hexane d: 3 ) : (1- {[5- ({[1-tert-butyl- 5- (4- fluoro, phenyl)-1H -Pyrazole-4-yl] forcebonyl} amino) -2-methylphenyl] sulfonylyl-4-hydroxypiperidine-4-yl) acetic acid (84.5 mg) was obtained as white crystals.
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1.38 (9 H, s), 1.54-1.77 (4 H, m), 2.32 (3 H， s)， 2.46 (3 H, s)， 2.71-2.86 (2 H, m), 3.28-3.32 (2 H, m) , 4.54-4.68 (1 H, m), 7.23—7.33 (3 H, m).， 7.42 (2 H, dd, J=8.8， 5.6 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.3， 2.1Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.13 (1 H， s), 9.90 (1 H, s)  1 H MR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1.38 (9 H, s), 1.54-1.77 (4 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 2.71-2.86 ( 2 H, m), 3.28-3.32 (2 H, m), 4.54-4.68 (1 H, m), 7.23-7.33 (3 H, m)., 7.42 (2 H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz ), 7.80 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 9.90 (1 H, s)
融点： 225.4-227.3°C  Melting point: 225.4-227.3 ° C
実施例 188 ..' t Example 188 .. ' t
4- [ (1- { [5丄（ { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ-ル}テミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ル}ピぺリジン- 4 -ィル）ォ キシ]安息香酸  4-[(1-[[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-]-1H-pyrazole-4-i] le] carbo-l} temino) -2-methylphene Dichloromethane] [Sulphonyl] piperidine-4-yl) oxy] benzoic acid
Figure imgf000543_0001
実施例 186— (4) で得た 4- [(1-{ [5- ({[1-tert-プチル -5- (4-フルオロフェ 二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）- 2-メチルフェニル]スルホ 二ル}ピペリジン- 4-ィノレ）ォキシ]安息香酸メチル（29.4 mg) のエタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 (0.30 ml) 及び IN水酸化リチウム水溶液（0.048 ml)を加え、 終夜加熱還流し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗い、 水 層を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸ナトリウム 乾燥し、 ろ過後溶媒 _を減圧濃縮した。 残渣を酢 酸ェチルー n-へキサン (1:2)で再結晶し、 4 -. [ (1- { [5- ( { [1- tert -プチル. -5- (4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチルフェ 二ノレ]スルホ二ル}ピペリジン- 4-ィノレ）ォキシ]安息香酸（20.4 mg) を白色結晶 として得た。
Figure imgf000543_0001
Example 186 — 4-[(1-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-ynore] forcebonyl} obtained in (4) [Amino]-2-Methylphenyl] sulfonyl} piperidine 4-inole) oxy] methyl benzoate (29.4 mg) in ethanol (5 To a solution of ml) and tetrahydrofuran (10 ml) were added 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.30 ml) and aqueous solution of IN lithium hydroxide (0.048 ml), and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether, the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized with acetic acid n-hexane (1: 2), and 4- 4- [[({({[1- tert-peptyl. -5- (4- fluorophenyl)- 1H-Pyrazole-4-yl] carbo nino) amino) -2-methylphenyl 2'-sulfonyl] piperidine-4-piperidine-oxy] benzoic acid (20.4 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.59-1.72 (2 H， m)， 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.59-1.72 (2 H, m),
1.95-2.06 (2 H， m), 2.90-3.05 (3 H, m), 3.39 (2 H, s), 4.57-4.66 (1 H, m)， 6.96-7.07 (2 H, m), 7.43 (2 H， td, J=3.3, 2.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.14 (1 H， s), 9.92(1 H, s) 1.95-2.06 (2H, m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.39 (2H, s), 4.57-4.66 (1H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.43 (7.43 (2H, m)) 2 H, td, J = 3.3, 2.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1 H, s), 9. 92 (1 H, s)
融点： 237.6-239.0°C  Melting point: 237.6-239.0 ° C
実施例 189  Working Example 189
N- (3- ンゾィル- 4 -クロロフエニル） -5- (2， 4-ジフルォ口フエニル） -1 -（2-ヒ ド ロキシ -1， 1-ジメチルェチノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド  N- (3-N-Zoyl-4-chlorophenyl) -5- (2, 4-diphenylphenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethinore) -1H-pirazolone-4-canolevoxamide
Figure imgf000544_0001
Figure imgf000544_0001
実施例 184 で得られた N- {4-クロ口- 3- [ヒ ドロキシ（フエニル）メチル]フエ 二ル} -5 -（2, 4-ジフノレオ口フェ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ -1， 1-ジメチルェチル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.18 g) 、 二酸化マンガン （0.5 g)および クロ口ホルム （15 ml) の混合物を室温で 2 日間撹拌した。 セライ トろ過して 不溶物を除き、 ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再 結晶することにより N- (3-ベンゾィル -4-クロロフエ二ル）- 5- (2, 4-ジフルォロ フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジメチルェチル） - 1H-ピラゾール -4 -カルボキ サミド (0.14 g) を白色結晶として得た。 N- {4-cro-hydroxy-3-[hydroxy (phenyl) methyl] phenyl} -5- (2-, 4-difluoro uro oral phenyl)-1- (2- hydrogen) obtained in Example 184 A mixture of droxy-1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.18 g), manganese dioxide (0.5 g) and cromoform (15 ml) was stirred at room temperature for 2 days. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is re-extracted with ethyl acetate-hexane. N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (2, 4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethy1) -1H-pyrazole-4- by crystallization. Carboxamide (0.14 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (2 H, s)， 1.35 (2 H, s)， 1.84 (1 H; s), 1.86 (1 H, s), 3.79-4.00 (2 H, m), 4.04-4, 15 (1 H， m), 6.59 (1/3 H: dd, J=ll.1, 2.7 Hz), 6.97-7.80 (11 H， tn), 7.81—7.91 (1/3 H, m)，. 7.971 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.30 (2 H, s), 1. 35 (2 H, s), 1. 84 (1 H ; s), 1. 86 (1 H, s), 3. 79-4.00 (2 H, s) m), 4.04-4, 15 (1 H, m), 6.59 (1/3 H : dd, J = 1.1, 2.7 Hz), 6.97-7.80 (11 H, tn), 7.81-7.91 (1/1 3 H, m),. 7.97
(2/3 H, s), 8.24 (1/3 H, s), 8.37-8.44 (1/3 H, m) (2/3 H, s), 8.24 (1/3 H, s), 8.37-8.44 (1/3 H, m)
融点： 184- 186°C , Melting point: 184- 186 ° C,
元素分析値： C27H22C1F2N303として Elemental analysis: C 27 H 22 C 1 F 2 N 3 0 3
計算値 (％) ： C, 63.59； H, 4.35； N, 8.24. Calculated value (%): C, 63.59; H, 4.35; N, 8.24.
実測ィ直（％) ： C, 63.87； H, 4.21； N, 8.07. Measured straight line (%): C, 63.87; H, 4.21; N, 8.07.
実施例 190 Working Example 190
N- (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル） -5-(2, 4-ジフルオロフェニノレ）- 1-(2-ヒ ド 口キシ- 2-メチルプロピル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (2, 4-difluoropheninole)-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000545_0001
Figure imgf000545_0001
(1) 5- (2, 4-ジフルオロフェニル）-1- (2-ェトキシ- 2-ォキソェチル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸べンジル (1) 5- (2, 4-difluorophenyl) -1- (2- etoxy- 2-oxethyl)-1 H-bilazole 4-carboxylic acid benzyl
Figure imgf000545_0002
実施例 182-(1) で得られた 3- (2,4-ジフルオロフェニル）-3-ォキソプロパン 酸べンジル （15 g) と Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（8.92 ml) のトルエン （150 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 7時間加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （70 ml) に溶解し、 トリェチルァミン（7.92 ml) およびヒ ドラジノ酢酸塩酸塩 （8.39 g) を加えた。 80°Cで 4時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 永および飽和章塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。，減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (3 :1-2:1)〕 で精製し、 5- (2， 4-ジフルオロフェニル） - 1 - (2-ェトキシ- 2-ォキソェチル） - 1H-ピラゾー , ル- 4-カルボン酸べンジル 9.9g) を黄色油状物として得た。
Figure imgf000545_0002
The 3- (2,4-difluorophenyl) -3-oxopropane acid acid benzyl (15 g) obtained in Example 182- (1) and Ν, Ν-dimethylformamido de dimethylacetal (8.92) A solution of ml) in toluene (150 ml) was heated to reflux for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (70 ml), and triethylamine (7.92 ml) and hydrazinoacetic acid hydrochloride (8.39 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with brine and brine, and dried over magnesium sulfate. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1-2: 1)] to give 5- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-Ethoxy-2-oxocetyl) -1H-pirazo, 9.9 g of benzyl 4-carboxylate was obtained as a yellow oil.
(2) 5- (2，4-ジフルオロフェニル）-1- (2-ェトキシ -2-ォキソェチル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸  (2) 5- (2,4-Difluorophenyl) -1- (2-ethoxy-2-oxoxethyl) -1H-birasol-4-carboxylic acid
Figure imgf000546_0001
実施例 190- (1) で得られた 5-(2， 4-ジフルオロフェエル）- 1- (2-ェトキシ- 2- ォキソェチル） -1H -ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル（19.9 g) と酢酸ェチノレ (200 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10% Pd-C (2.0 g) を加えた。 水素ガス を導入後、'室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除き、 ろ液を減圧濃縮して 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶することにより 5- (2, 4-ジフ ルォ口フエ二ル）- 1- (2-ェトキシ -2-ォキソェチル） -1H-ピラゾ一ル -4-力ルボン 酸（12.7 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000546_0001
5- (2, 4-difluorofuel)-1- (2- etoxy 2- oxoxethyl) -1 H-pyrazole 4-benzylbenzyl (19.9 g) obtained in Example 190- (1) To a mixture of acetic acid (200 ml) was added 10% Pd-C (2.0 g) under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature overnight. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- (2,4-difluorophenyl)-1- (2-ethyl). 2-Oxoxethyl) -1H-pyrazolyl-4-triflavonic acid (12.7 g) was obtained as white crystals.
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.11-4.21 (2 H m), 4.64 (1 H, d, J=17.4 Hz), 4.86 (1 H, d, J=17.4 Hz), 6.90-7.04 (2 H m)， 7.30—7.40 (1 H， m)， 8.11 (1 H, s) 1 H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.11-4. 21 (2 H m), 4. 64 (1 H, d, J = 17.4 Hz), 4.86 (1 H , d, J = 17.4 Hz), 6.90-7.04 (2 H m), 7.30-7.40 (1 H, m), 8.11 (1 H, s)
(3) 4-ク口口- 3- (2-フエニル- 1,3 -ジォキソラン- 2-ィノレ）ァニリン
Figure imgf000547_0001
(3) 4-Q mouth- 3- (2-phenyl- 1, 3- dioxolane-2-inole) aniline
Figure imgf000547_0001
(2-クロ口- 5-ニトロフエニル）（フエ二ノレ）メタノン （2.0 g)、 エチレングリ コール （0.64 ml)および p-トノレエンスルホン酸 （ 6 mg) のトルエン（20 ml) 溶液を加熱還流下で終夜撹拌した。 室温で水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をエタノール (20 ml) および水 （5 ml) に溶解させた。 塩化 カルシウム （0.42 g) および鉄 （2.13 g) を加えて 85 °Cで終夜撹拌した。 反 応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（75 :25-67 : 3)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサ. ンで再結晶することにより 4-ク口口- 3- (2-フエニル- 1， 3 -ジォキソラン- 2-ィ ノレ）ァニリン (0.28 g) を淡茶色結晶として得た。  Heat a solution of a solution of (2-chloro-5-nitrophenyl) (phenyno) methanone (2.0 g), ethylene glycol (0.64 ml) and p-tonoleenesulfonic acid (6 mg) in toluene (20 ml) under reflux Stir overnight. Water was added at room temperature, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in ethanol (20 ml) and water (5 ml). Calcium chloride (0.42 g) and iron (2.13 g) were added and stirred overnight at 85 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, and the insoluble matter was removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 3)] to obtain ethyl acetate-hexa. The residue was recrystallized from toluene to give 4- (4)-(3)-(2-phenyl-1,3 dioxolane-2-i) leanilin (0.28 g) as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.73 (2 H, br), 4.00-4.20 (4 H， m)， 6.58 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.09 (1 H， d, J=8: 7 Hz), 7.20 (1 H, d, J=2.7Hz) , 7.26-7.36 (3 H， m)， 7.40-7.48 (2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.73 (2 H, br), 4.00-4.20 (4 H, m), 6.58 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.09 (1 H, d , J = 8: 7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.26-7.36 (3 H, m), 7.40-7.48 (2 H, m)
(4) [4- ( { [4 -クロ口 _3- (2-フェニル -1, 3-ジォキソラン- 2-ィル）フェ二ノレ]ァ ミノ }カルボニル） -5- (2, 4-ジフルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 1-ィノレ]酢酸 ェチル  (4) [4-({[4- (4) -chloro-3- (2-phenyl-1, 3-dioxolane-2-yl) phenonoramino] carbonyl) -5- (2, 4-difluoro) Phenyl) -1H-Pyrazole- 1-Inole] acetic acid
Figure imgf000547_0002
Figure imgf000547_0002
実施例 190- (2)で得られた 5- (2, 4-ジフルオロフェニル）- 1_(2-ェトキシ -2- ォキソェチノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （1.0 g) を THF(lO ml) に溶解 させ、 DMF (20 ΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.33 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 190- (3)で得られた 4-クロ口- 3 -（2 -フエニル -1， 3-ジォキソ ラン- 2-ィル）ァニリン（0.98 g)ゝ トリェチルァミン（1:35 ml) および THF (15 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 ,時間撹拌後、 水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20- 60:40)〕 で精製し、 [4- ({[4-ク口ロ- 3- (2-フエニル -1， 3-ジォキソラン- 2 -ィノレ）フエニル]アミノ} カルボニル） -5- (2, 4 -ジフルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 1-ィル]酢酸ェチノレ (1.7 g) を無色非結晶性粉末として得た。 Example 190-(2) 5- (2, 4-Difluorophenyl)-1-(2-Ethoxy -2- oxoxetinole)-1H-pyrazole 4-carboxylic acid (1.0 g) obtained in THF (10 ml) Dissolved in) Then, DMF (20 ml) and oxalyl chloride (0.33 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 190- (3) to give 4-chloro-3- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) anilin (0.98 g) ゝ toretilamine (1:35 ml) The solution of THF and THF (15 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-60: 40)] to give [4- ({[ 4-Quorodi-3- (2-phenyl-1, 3-dioxolane-2-ynore) phenyl] amino} carbonyl) -5- (2, 4-difluorophenyl) -1 H-pyrazonole- 1-yl Acetic acid acetate (1.7 g) was obtained as a colorless amorphous powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.98—4.23 (6 H, m)', 4.78 (2 H， br), 6.97-7.11 (2 H, m),, 7.22-7.52 (8 H, m), 7.61 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.08 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.98-4.23 (6 H, m) ', 4.78 (2 H, br), 6.97-7.11 (2 H, m), 7.22-7.52 (8 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7. 66 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.08 (1 H, s)
(5) N- [4-クロ口- 3- (2-フエニル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィノレ）フエニル] -5- (5) N- [4-chloro-3- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-inol) phenyl] -5-
(2, 4 - i フルオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル）- 1H-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ド (2, 4-i fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000548_0001
Figure imgf000548_0001
実施例 190- (4) で得られた [4- ( { [4-ク口口 -3- (2-フエニル -1， 3-ジォキソラ ン -2-ィル）フエニル]アミノ }カルボニル） -5- (2, 4-ジフルォ口フエニル） -1H-ピ ラゾール -1-ィル]酢酸ェチル (0.3 g) の THF (6 ml) 溶液に窒素雰囲気下、 -
Figure imgf000548_0002
ミ ド （3 mol/1) (1.76 ml) を滴下し、 室温で 終夜撹拌した。 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸 ェチル (67 :33- 55:65)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することによ り N - [4-クロ口—3— (2—フェニル— 1， 3—ジォキソラン- 2 -ィノレ）フェ二ノレ]—5- (2, 4 - ジフルォ口フエ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプ口 ル） - 1H -ビラゾール -4 - カルボキサミ ド（106mg) を白色結晶として得た。 . [4- ({[4- [[4- phenyl] -3- (2- phenyl-1, 3-dioxoran -2-yl) phenyl] amino} carbonyl)-5 obtained in Example 190- (4) -(2, 4-Difluoro-phenyl)-1H- pyrazol-1-yl] -ethyl acetate (0.3 g) in THF (6 ml) solution under nitrogen atmosphere-
Figure imgf000548_0002
Mido (3 mol / 1) (1.76 ml) was added dropwise and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous salt solution was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying with magnesium sulfate, it is obtained by concentration under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-55: 65)] and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain N- [4-chloro- Mouth 3- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-inole) phenoxy] -5- (2, 4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxy-2-methyl ester) Le)-1 H-Bilazole-4-carboxamide (106 mg) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (3 H, s), 1.12 (3 H, s), 3.84 (1 H, d, J=14.4 Hz), 3.97 (1 H, d, J=14.4 Hz), 3.97-4.20 (4 H, m)， 4.43 (1 H, s), 6.98-7.14 (2 H， m), 7.20-7.46 (9 H, m), 7.58-7.69 (2 H, ra), 8.09 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.06 (3 H, s), 1.12 (3 H, s), 3.84 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 14.4) Hz), 3.97-4.20 (4 H, m), 4.43 (1 H, s), 6.98-7.14 (2 H, m), 7.20-7.46 (9 H, m), 7.58-7.69 (2 H, ra) , 8.09 (1 H, s)
(6) N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエ二ル）- 5-(2, 4 -ジフルォロブェニル）- 1- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (6) N- (3-Benzoyl-4-coumarate phenyl) -5- (2, 4-dichlorophenyl)-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000549_0001
Figure imgf000549_0001
実施例 190- (5) で得られた N- [4-クロ口- 3-(2-フエニル- 1,3-ジォキソラ ン- 2-ィノレ）フェ ル] -5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -1- (2-ヒ ドロキシ- 2-メチ ルプロピル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0. lg)、 6N塩酸 （1 ml)および メタノール （5 ml) の混合物を加熱還流下で 8 時間撹拌した。 室温で水を加 え 1 時間撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄することにより N-(3-ベンゾィル- 4-クロロフエニル） - 5-(2,4-ジフルオロフェニノレ）- 1_(2-ヒ ドロキシ- 2-メチノレ プロピル)- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（30 trig) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13+DMS0- d6) δ ppm 1.05 (3 Η， s), 1.09(3 Η, s)， 3.84 (1 Η， d, J=14.1 Hz), 3.95 (1 H, d， J=14.1 Hz), 4.64 (1 H, s), 6.90-7.10 (2 H， m), 7.29-7.52 (4 H, m), 7.57-7.65 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J=2.7Hz) , 7.75-7.82 (2 H, ra), 7.88 (1 H， dd, J=8.7， 2.4 Hz), 8.33 (1 H, s)， 9.71 (1 H， br) 融点： 187-188°C N- [4-chloro-3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-inole) fer] -5- obtained in Example 190- (5) -5- (2, 4-difluoro) Heat a mixture of a mixture of 1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0. lg), 6N hydrochloric acid (1 ml) and methanol (5 ml). It stirred below for 8 hours. After adding water at room temperature and stirring for 1 hour, the crystals are collected by filtration and washed with water to give N- (3-benzyl-4-chlorophenyl) -5- (2,4-difluoropheninole) -1_ (2 -Hydroxy-2-methynopropyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (30 trig) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.05 (3 Η, s), 1.09 (3 Η, s), 3.84 (1 Η, d, J = 14.1 Hz), 3.95 (1 H, 1 d, J = 14.1 Hz), 4.64 (1 H, s), 6.90-7.10 (2 H, m), 7.29-7.52 (4 H, m), 7.57-7.65 (1 H, m), 7.71 (1 H) , d, J = 2.7 Hz), 7.75-7.82 (2 H, ra), 7. 88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.33 (1 H, s), 9.71 (1 H, br) Melting point: 187-188 ° C
元素分析値： C27H22C1F2N303として Elemental analysis: C 27 H 22 C 1 F 2 N 3 0 3
計算値 (％) ： C, 63.59； H, 4.35； N, 8.24.  Calculated value (%): C, 63.59; H, 4.35; N, 8.24.
実測値 (％) ： C, 63.33； H, 4.59； N, 8.11.  Found (%): C, 63.33; H, 4.59; N, 8.11.
実施例 191 .  Example 191.
1 - tert-ブチル - N- [4-クロ口 -3- ( {4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フェニル]ピぺリジ ン -卜ィノレ }カルボ,二ノレ）フェ二ノレ] -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4- , カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [4-chloro-3- ({4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidine-zinole} carbo, di-nore) fenio]-5-( 4-Fluorophenone) -1H-Pyrazole-4-, carboxamide
Figure imgf000550_0001
実施例 150 で得た 4-{1- [5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -
Figure imgf000550_0001
4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-] obtained in Example 150
1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸 （138.3 tng) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に、 氷冷下 で、 ト jjェチルァミン （0.50 ml) 及びクロロギ酸ェチル （0.25 ml) を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水素化ホウ素ナトリ ム （35.0 mg) の水 （10 ml) 溶液を'滴下し、 室温でさらに 2時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸 （5.0 ml) をゆつく り加え、'酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1:4)→ 酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-tert-ブ チル -N- [4-クロ口- 3- ({4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピぺリジン- 1-ィ ノレ }力ルポ二ノレ）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4-カノレポ キサミ ド （102.0 mg) を白色結晶として得た。 1H-Pyrazole-4-ynore] carboquinole} amino)-(2-amino-phenyl) piperidine-4-yl} benzoic acid (138.3 tng) in tetrahydrofuran (10 ml) in ice-cold solution The mixture was added with water and water (0.50 ml) and ethyl chloroformate (0.25 ml), and stirred at 0 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was added dropwise a solution of sodium borohydride (35.0 mg) in water (10 ml), and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (5.0 ml) slowly, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (1: 4) → acetyl acetate], recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3), 1-tert -Butyl -N- [4- Black-3- ({4- [4- (hydroxy) methyl] phenyl] piperidine-1-i Nore) Fino Nore] -5- (4 1-H-Pyraznole-4-canolepoxamide (102.0 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (1 H， s)， 1.47 (9 H, s), 1.58—1.63 (1 H, m), 1.68-1.83 (2 H, m), 1.93-2.02 (1 H, m), 2.66-2.98 (2 H, m)， 2.98—3.27 (1 H, m)， 3.44-3.56 (1 H, m), 4.68 (2 H, t, J=5.8 Hz), 4.85— 4.95 (1 H, m), 6.71 (1 H, s)， 6.88—7.11 (1 H, m) , 7.18-7.25 (4 H， m), 7.28-7.37 (4 H， m), 7.48 (2 H, dd, J=8.8， 5.0 Hz), 8.05 (1 H， d, J=2.6 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.29 (1 H, s), 1.47 (9 H, s), 1.58-1.63 (1 H, m), 1.68-1.83 (2 H, m), 1.93-2.02 (1 H, m), 2.66-2.98 (2 H, m), 2.98-3.27 (1 H, m), 3.44-3.56 (1 H, m), 4.68 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.85-4.95 (1 H, m), 6.71 (1 H, s) , 6.88-7.11 (1 H, m), 7.18-7.25 (4 H, m), 7.28-7.37 (4 H, m), 7.48 (2 H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 8.05 (1 H , D, J = 2.6 Hz)
融点： 143.3-147.0°C ,  Melting point: 143.3-147.0 ° C,
実施例 192  Working Example 192
N - [3- ({4- [4- (アミノカルボ-ノレ）フエニル]ピぺリジン- 1 -ィル }カルボニル） - , 4-ク口口フエ二ル]- 1-tert- 7チル- 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000551_0001
N- [3-({4- [4- (aminocarbo-nole) phenyl] piperidin- 1-yl} carbonyl)-, 4- 4-mouth-portal]-1-tert- 7-tyl-5 -(4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000551_0001
実施例 150 で得た 4- {1-[5- ({[1-tert-プチノレ- 5- (4-フルオロフヱ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}アミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸（104.3 mg) 及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールアンモニ ゥム （50.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5.0 ml) 溶液に 1-(3-ジメチ ルァミノプロピル) -3-ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 (4,3.1 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 析出した結晶をろ取し、 水、 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液、 水で洗浄した。 N- [3-({4 - [4 -（ァミノカルボ二ノレ）フエ二 ノレ]ピペリジン- 1-ィル }力ノレボニル） -4-クロロフエ二ノレ]- 1- tert-ブチル -5- (4 - フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（75.6 mg) を白色結晶と して得た。  4- {1- [5-({[1-tert-putinole-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2 obtained in Example 150 Solution of N-, N-dimethylformamide (5.0 ml) in 1-hydroxybenzotriazole- 4-yl} benzoic acid (104.3 mg) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium (50.0 mg) To the mixture was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (4, 3.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. N- [3-({4- (Aminocarbo di nore) piperidine- 1 yl} norebonyl) -4-chlorophenone]-1-tert-butyl -5- (4- Fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide (75.6 mg) was obtained as white crystals.
1H NM (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.73—1.81 (3 H, m)， 1.94-2.04 (1 H, m), 2.77-2.93 (2 H, m), 2.97-3.32 (1 H, m), 3.47-3.58 (1 H, m), 4.87-4.96 (1 H， m)， 5.51 (1 H, s)， 6.06 (1 H, s)， 6.73 (1 H， br), 6.85-7.09(1 H, m)， 7.21-7.33 (6 H， m), 7.48 (2 H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 7.78 (2 H， t, J=8.8 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz) 融点： 163.6-171.1°C 1 H NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.73 to 1.81 (3 H, m), 1.94 to 2.04 (1 H, m), 2.77 to 2.93 (2 H, m), 2.97 -3.32 (1 H, m), 3.47-3.58 (1 H, m), 4.87-4.96 (1 H, m), 5.51 (1 H, s), 6.06 (1 H, s), 6.73 (1 H, s) br), 6.85-7.09 (1 H, m), 7.21-7. 33 (6 H, m), 7. 48 (2 H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 7.78 (2 H, t, J = 8.8 Hz) , 8.05 (1 H, d, J = 2.3 Hz) Melting point: 163.6-171.1 ° C
実施例 193 Working Example 193
1- (2 -ァミノ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル） - (3 -ベンゾィル -4-クロロフエ ニル） -5- (2, 4-ジフルオロフェニノレ） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1- (2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxocetyl)-(3-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (2,4-difluoropheninole) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000552_0001
実施例 182- (4) で得られた 2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）ァミ ノ]カルボ二ノレ } -5- (2, 4 -ジフルオロフェニノレ） - 1 H-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチ ルプロパン酸（0.2 g)、 WSC (95 mg) および HOBtアンモニゥム塩 (76 mg) の DMF (5 ml) 溶液を室温で終夜撹拌した。 反応液に 1 N塩醆を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食 塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（2: 1- 1:2)〕 で精製し、、,酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1-(2-アミ ノ -1, 1 -ジ チル -2-ォキソェチノレ） -N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル） -5- (2,4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（174 mg) を白色 結晶として得た。
Figure imgf000552_0001
2- [4-{[(3-Benzyl-4-chlorophenyl) amino] carboquinole} -5- (2, 4-difluoropheninole)-1 H obtained in Example 182- (4) A solution of (pyrazole-1-yl) -2-methylpropanoic acid (0.2 g), WSC (95 mg) and HOBt ammonium salt (76 mg) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was added with 1 N salt solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 2)], and recrystallized with ethyl acetate / hexane to give 1- (2 -Amino-1, 1-dithiol-2-oxechinole) -N- (3-benzyl-4-phenyl phenyl)-5-(2, 4-difluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (174 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 (3 H, s), 1.82 (3 H, s)， 5.30 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 6.90-7.07 (2 H, m), 7.25-7.56 (6 H, m), 7.57-7.65 (1 H, m)， 7.75-7.81 (2 H, m)， 8.64 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.57 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 5.30 (1 H, br), 5. 50 (1 H, br), 6.90-7.07 (2 H, m), 7.25 to 7.56 (6 H, m), 7.57 to 7.65 (1 H, m), 7.75 to 7.81 (2 H, m), 8.64 (1 H, s)
実施例 194 Working Example 194
1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [3- ( {4- [4 -（1-ヒ ドロキシ _1_メチ ノレェチノレ）フェニル]ピぺリジン-卜ィノレ }スルホニノレ） -4-メチルフェ二ル]— 1H- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000553_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl-2-enore) -N- [3-({4- [4-hydroxy-1- (1-hydroxy-_1-methynoechinole) phenyl] piperidine-zinore} sulfoninole ) -4-Methylphenyl] — 1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000553_0001
(1) 2- (4 -（ピペリジン- 4-ィル）フエ二ノレ）プロパン- 2 -オール
Figure imgf000553_0002
(1) 2- (4- (Piperidine-4-yl) -phen-2-ole) propane-2-ol
Figure imgf000553_0002
4-(4-メ トキシ ルポユルフェニル）ピぺリジン （3.97 g) のテトラヒ ドロフ ラン （200 ml) 溶液に、 氷冷下で 1.4Mメチルマグネシウムブロミ ド-トノレェン /テトラヒ ドロフラン（75:25)溶液 (80.0 ml) を加え、 3時間加熱還流した。 反 応液に水 （20 ml) をゆっく り加え、 さらに 1N塩酸 （160 ml)を加えた。 4N水 酸化ナトリゥム水溶液 (50 mL)でアルカリ性にした後、 炭酸力リゥムで水層を 飽和させ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 チル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結 晶し、 2- (4- (ピペリジン- 4-ィル）フエ二ノレ）プロパン- 2-オール（657.5 mg) を 無色粉 *として得た。  To a solution of 4- (4-methoxy-l-poylphenyl) piperidine (3.97 g) in tetrahydrofuran (200 ml) under ice-cooling 1.4 M methylmagnesium bromide-tonolene / tetrahydrofuran (75:25) The solution (80.0 ml) was added and heated to reflux for 3 hours. Water (20 ml) was slowly added to the reaction solution, and 1N hydrochloric acid (160 ml) was further added. After making the reaction alkaline with 4N aqueous sodium oxide solution (50 mL), the aqueous layer was saturated with carbonic acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethyl acetate to give 2- (4- (piperidine-4-yl) phenyl) propane-2-ol (657.5 mg) as a colorless powder *.
1H 題 R (300 MHz,. ' CDC13) δ pm 1.55—1.70 (10 H, m)， 1.75-1.87 (2 H, m); 2.56-2.66' (1 H, m)， 2.74 (2 H, td J=12.1, 2.3 Hz), 3.18 (2 H, d, J=12.1Hz), 7.20 (2 H， d, J=8.3 Hz), 7.43 (2 H, d， J=8.3 Hz) 1 H Title R (300 MHz,. 'CDC1 3 ) δ pm 1.55-1.70 (10 H, m), 1.75-1.87 (2 H, m) ; 2.56-2.66' (1 H, m), 2.74 (2 H, td J = 12.1, 2.3 Hz), 3.18 (2 H, d, J = 12.1 Hz), 7.20 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.3 Hz)
(2) 2- (4-{l-[ (2-メチル -5 -二トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン -4-ィル} フエ-ノレ）プロパン -2-ォーノレ
Figure imgf000553_0003
実施例 194一（1) で得た 2- (4- (ピペリジン- 4-ィル）フエニル）プロパン - 2- オール （100.9 mg) の テトラヒ ドロフラン （10 ml) に、 2-メチル -5 -二トロ ベンゼンスノレホニルクロリ ド（108.0 mg) 及びトリェチルァミン （0.0769 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 0.5N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を水、'飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒-: n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1)→酢酸 ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル _n-へキサン（1:3)で再結晶し、 2- (4- {1-[(2- メチル -5-二ト口フエニル）スルホニル]ピペリジン- 4-ィル }フエニル）プロノヽ。 ン- 2-オール（143.9 mg) を白色結晶として得た。 (2) 2- (4- {l-[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} phe-nore) propane -2-onole
Figure imgf000553_0003
EXAMPLE 194 2- (4- (Piperidine-4-yl) phenyl) propane-2-ol (100.9 mg) obtained in one (1) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) with 2-methyl-5-one Torobenzenesulfonatel chloride (108.0 mg) and tolytilamine (0.0769 ml) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into 0.5 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water, 'saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. . The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent-: n-hexane-ethyl acetate (4: 1)-> ethyl acetate], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 2- ( 4- {1-[(2-Methyl-5-two-ported phenyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} phenyl) pron. Ton-ol (143.9 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (6 H, s), 1.68 (1 H, s)， 1.73—1.87 (2 H, m), 1.91-1.99 (2 H， m), 2.57—2.68 (1 H, m), 2.78. (3 H, s)， 2.87(2 H, td, J=12.8， 2.5 Hz), 3.95 (2 H， d, J=12.8 Hz), 7.17 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (1 H, d， J=8.4 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.4, 2.4Hz)， 8.77 (1 H, d， J=2.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58 (6 H, s), 1.68 (1 H, s), 1.73 to 1.87 (2 H, m), 1.91 to 1.99 (2 H, m), 2.57 to 2.68 (1 H, m), 2. 78. (3 H, s), 2. 87 (2 H, td, J = 12.8, 2.5 Hz), 3. 95 (2 H, d, J = 12.8 Hz), 7. 17 (2 H, d) , J = 8.3 Hz), 7.44 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.77 (8 1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 181.9-184.6°C ' Melting point: 181.9-184.6 ° C '
(3) 2- (4-{1-[(5-アミノ -2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピペリジン- 4-ィル } フエニル）プロパン- 2-オール
Figure imgf000554_0001
実施例 194一（2) で得た 2-(4- {1-[(2-メチル -5-ニトロフエニル）スルホ二 ノレ]ピぺリジン— 4—イノレ}フエ二ノレ）プロパン— 2 -オール（127.8 mg)、 塩化カルシ ゥム （17.0 mg) 及び鉄粉 （85.3 mg) のエタノール （22 ml) 及び水 （4 ml) の懸濁液を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を减圧濃縮し、 水 および酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1-1:4)〕 で精製し、 2 - (4-{1- [(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピペリジン- 4-ィル }フエ二 ノレ）プロパン- 2-オール （94.6mg) を淡黄色液体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 (6 H, s)， 1.64-1.94 (5 H, m), 2.05 (1 H, s)， 2.52 (3 H， s)'， 2.54-2.60 (1 H， m), 2.67-2.77 (2 H, m), 3.75 (1 H, s), 3.87 (2 H， d， J=10.2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (2 H， d， J=8.3 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 7.43 (2 H, d, J=8.3 Hz) , (3) 2- (4- {1-[(5-amino-2-methylphenyl-2-sulfonyl) sulfonyl] piperidine-4-yl} phenyl) propane-2-ol
Figure imgf000554_0001
Example 194 2- (4- {1-[(2-Methyl-5-nitrophenyl) sulfodinore] piperidin-4- 4-inole} phenenole) propane-2-ol (obtained from 1- (2)) A suspension of 127.8 mg), calcium chloride (17.0 mg) and iron powder (85.3 mg) in ethanol (22 ml) and water (4 ml) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1-1: 4)] to give 2- (4- {1-[(5-amino-2-methylphenyl) Nore) Sulfonyl] piperidine-4-yl} phene) propane-2-ol (94.6 mg) was obtained as a pale yellow liquid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.57 (6 H, s), 1.64-1.94 (5 H, m), 2.05 (1 H, s), 2.52 (3 H, s) ', 2.54-2.60 ( 1 H, m), 2.67-2.77 (2 H, m), 3. 75 (1 H, s), 3. 87 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz ), 7.10 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7. 27 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.3 Hz),
(4) 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -N- [3- ({4- [4- (1-ヒ ドロキシ -1- メチルェチル）フエニル]ピぺリジン- 1 -ィノレ }スルホニル） -4-メチルフェニル] - 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (4) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3-({4- [4- (1-hydroxy-1-methylethy1) phenyl] piperidine- 1-inole} Sulfonyl) -4-methylphenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000555_0001
'実施例 2- (2) で得た 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ工ニル） -1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 (94.4 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.025 ml) のテ トラヒ ドロフラン （5 tnl) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.314 ml) を加え、 室 温で 2'時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に、 実施例 194- (3) で得ら れた 2- (4- {1- [(5. -アミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホ^ル]ピぺリジン- 4-ィル } フエニル） °口パン- 2 -オール （140.0mg) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液 及びトリェチルァミン （0.391 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ 過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1-1:4)〕 で精製し、 酢酸ェチル中で結晶化さ せ、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- [3- ({4- [4- (1-ヒ ドロキシ -1- メチルェチル）フエ二ノレ]ピペリジン- 1-ィル }スルホニル） - 4-メチルフエエル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（48.4 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.58 (6 H， s), 1.68 (1 H， s), 1. 3-1.98 (4 H, m), 2.56 (3 H， s)， 2.67-2.77 (2 H, m), 3.83—3.91
Figure imgf000555_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (94.4 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (0.314 ml) was added to a 0.025 ml solution of tetrahydrofuran (5 tnl) and stirred at room temperature for 2 'hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is concentrated to give a 2- (4- {1-[(5.-amino-2-methylphenone) sulfo] piperidine obtained in Example 194- (3). -4-yl} phenyl) ° mouth pan-2-ol (140.0 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and triethylamine (0.391 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (4: 1-1: 4)], crystallized in ethyl acetate, 1-tert-butyl -5- ( 4-Fluorophenyl) -N- [3-({4- [4- (1-hydroxy-1 -methylethy1) phenyl] [piperidine- 1-yl} sulfonyl)-4-methylphenyl]-1H-pyrazole -4-carboxamide (48.4 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.58 (6 H, s), 1.68 (1 H, s), 1.3-1 .98 (4 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.67-2.77 (2 H, m), 3.83-3.91
(2 H, m), 6.73 (1 H, s)， 7.14-7.19 (3 H, m), 7.28-7.39 (4 H, m), 7.41-(2 H, m), 6.73 (1 H, s), 7.14-7.19 (3 H, m), 7.28-7.39 (4 H, m), 7.41-
7.53 (5 H, m)， 8.07 (1 H, s) 7.53 (5 H, m), 8.07 (1 H, s)
融点： 214.1-215.0°C .  Melting point: 214.1-215.0 ° C.
実施例 195  Working Example 195
卜 tert -プチル- N- [4-クロ口 -3 - ( {4- [4- ' ( 1-ヒ ドロキシ-卜メチルェチル）フエ二 - ノレ]ピぺリジン- 1-イノレ}カルボ二ノレ）フエ二ル]- 5 -（4-フルオロフェニル）-1Η-ピ ラゾール- 4-カノレボキサミ ド  Tert tert-Putyl-N- [4- black -3-({4- [4 '(1-hydroxy-卜 methyl etyl) phe-bi-nore] piperidine-1-inole} carbo2 nore) phe [Diyl] -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-canoleboxamide
Figure imgf000556_0001
実施例 16 で得た 5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾ ール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2_クロ口安息香酸（206.8 tng)、 実施例 194 - (1) で得た 2- (4 -（ピペリジン- 4-ィノレ）フエ二ノレ）プロパン- 2-オール （109.0 mg)、 1-ヒドロキ、シベンゾトリァゾーノレ 1水和物（183.,0 mg) 及び Ν,Ν-ジィソ プロピル土チルァミン （0.104 ml) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶 液に、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩（114.0 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル（4:1— 1:4)〕 で精製し、 1-tert-プチル -N-[4-クロ口- 3- ({4- [4- (1-ヒ ドロキ シ- 1-メチルェチル）フエ二ノレ]ピペリジン- 1-イノレ}カルボ二ノレ）フエニル] -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（251.6 mg) を白色粉 末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.58 (6 H, d, J=5.5Hz) ,
Figure imgf000556_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 16-2 <-> -Cro-benzoic acid (206.8 tng), 2- (4- (Piperidine-4-inole) phenone) propane-2-ol (109.0 mg ) obtained in Example 194- (1), 1-hydroxy, cibenzotriazo A solution of nore monohydrate (183., 0 mg) and 1, --diisopropyl ethyl thiamine (0.104 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml) solution containing 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (114.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1—1: 4)] to give 1-tert-butyl-N- [4-chloro-3- ({4- [4- (1-Hydroxy- 1-methylethy1) phenyl)] piperidine- 1-inole} carboinole) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- Carboxamide (251.6 mg) was obtained as a white powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.58 (6 H, d, J = 5.5 Hz),
1.65-1.87 (4 H, m), 1.92-2.05 (1 H， m), 2.72-2.87 (2 H, m), 2.97-3.271.65-1.87 (4 H, m), 1.92-1.05 (1 H, m), 2.72-2 .87 (2 H, m), 2.97-3.27
(1 H, m), 3.44-3.56 (1 H, m), 4.83-4.97 (1 H, m), 6.75 (1 H， s), 6.86—(1 H, m), 3.44-3.56 (1 H, m), 4.83-4.97 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 6.86—
7.13 (1 H, m), 7.15-7.24 (3 H, m), 7.27—7.35 (3 H, m)， 7.42—7.50 (4 H, m), 8.05 (1 H, s) . 7.13 (1 H, m), 7.15-7.24 (3 H, m), 7.27-7.35 (3 H, m), 7.42-7.50 (4 H, m), 8.05 (1 H, s).
融点： 136.4-138.8°C Melting point: 136.4-138.8 ° C
実施例 196 . ' Example 196. '
4- { 1- [5- ( { [1- [2- (ァセチルォキシ） -1， 1-ジメチルェチル] -5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2 -ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル}安息香酸メチル '  4- {1- [5-({[1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbonine } Amino)-2-口] ピ ピ リ ジ ン リ ジ ン リ ジ ン--ィ-ィ} methyl methyl benzoate '
Figure imgf000557_0001
Figure imgf000557_0001
(1) 2_[5-(4-フルオロフェニル）-4- (ェトキシカルボ二ル）- 1H-ピラゾール -1- ィル] -2-メチルプロパン酸 ，  (1) 2_ [5- (4-fluorophenyl) -4- (etoxycarboyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid,
Figure imgf000557_0002
3- (4-フルオロフェニル）-3-ォキソプロパン酸ェチル （9.95 g) と Ν,Ν-シメ チルホルムアミ ドジメチルァセタール （8.17 ml) のトルエン（150 ml) 溶液を 窒素雰囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノー ノレ （150 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （13.2ml) および実施例 182- (1) で得られた 2-ヒ ドラジノ -2-メチルプロパン酸 tert-プチル （11.5 g) を加え た。 60°Cで 3時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣をトルエン（150 ml) に 溶解させた。 p-トルエンスルホン酸 （0.9 g) を加え、 100°Cで 1.5 時間撹拌 した。 室温で水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で 洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をトリフル ォロ酢酸（15 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 S応液を減圧 縮し、 得ら れた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 2- [5- (4-フルォロ フエ二ル）- 4- (ェトキシカノレボニル）- 1H -ピラゾール- 1-ィル] -2-メチルプロパ ン酸 (3· 78 g) を白色結晶として得た。 '
Figure imgf000557_0002
A solution of ethyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropanoate (9.95 g) and Ν, Ν-cytylformamide dimethyl acetal (8.17 ml) in toluene (150 ml) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 15 hours . The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethanol-ol (150 ml), triethylamine (13.2 ml) and tert-butyl 2-hydrazino-2-methylpropanoic acid obtained in Example 182- (1) 11.5 g) was added. After stirring for 3 hours at 60 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue of toluene (150 ml). It was dissolved. p-Toluenesulfonic acid (0.9 g) was added and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Water was added at room temperature, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue was stirred at room temperature overnight for a mixture of trifluoroacetic acid (15 ml). The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [5- (4-fluorophenyl) -4-((ethoxykanolebonyl) -1H]. -Pyrazole- 1-yl] -2- methylpropanoic acid (3. 78 g) was obtained as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10 (3 H， t， J=7.2 Hz), 1.70 (6 H, m), 4.09 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.23-7.33 (2 H, m), 8.02 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.10 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (6 H, m), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.23-7.33 (2 H, m), 8.02 (1 H, s)
(2) .5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1- (2-ヒ ドロキシ -1， 1-ジメチノレエチル） -1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸  (2). 5- (4-Fluorophenyl-2-eno) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethynoethyl) -1H-pirazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000558_0001
実施例 196- (1),'で得られた 2- [5- (4-フルオロフェ ル）-4- (エトキシカルボ 二ル）- 1H-'ピラゾール -1-ィル] _2-メチルプロパン酸 （5.0g) を THF (100 ml) に溶解させ、 水冷下で N-メチルモルホリン （2.06 ml)およびクロ口炭酸ェチ ル （1.79 ml) を加えた。 同温度で 1.5時間撹拌後、 水素化ホウ素ナトリウム (1.77 g) を加えた。 10°C以下でメタノール （30 ml) を徐々に滴下した。 同温 度で 1.5 時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて減圧濃縮し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (75 :25-40 :60)〕 により精製し、 酢酸ェチ ル -へキサンで洗浄することにより 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2 -ヒ ドロキ シ- 1, 1-ジメチルェチル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル（4.27 g) を白色 結晶として得た。 この結晶 （4.27 g) を、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml) およびエタノール （80 ml) の混合物を 50°Cで終夜撹拌した。 反応液に 1N 塩酸を加えた後に減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減庄濃縮して得られた残渣を 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより 5- (4.-フルォ口フエニル) -1- (2- ヒドロキシ- 1，卜ジメチルェチル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（2.76 g) を白 色結晶として得た。 '
Figure imgf000558_0001
Example 196-1 'obtained 2- [5- (4-Furuorofe) -4- (ethoxycarbonyl sulfonyl) - 1H-'-pyrazol-1-I le] _ 2 - methylpropanoic acid ( 5. 0 g) was dissolved in THF (100 ml), and under water cooling, N-methylmorpholine (2.06 ml) and ethyl acetate (1.79 ml) were added. After stirring for 1.5 hours at the same temperature, sodium borohydride (1.77 g) was added. Methanol (30 ml) was gradually added dropwise at 10 ° C. or less. After stirring for 1.5 hours at the same temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [Developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-40: 60)], and washed with ethyl acetate-hexane. Depending on the whiteness of 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (4.27 g) Obtained as a crystal. The crystals (4.27 g) were stirred at 50 ° C. overnight for a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and ethanol (80 ml). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure after adding 1 N hydrochloric acid, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- (4.-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethy1) -1H-pyrazole-4. -Carboxylic acid (2.76 g) was obtained as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.27 (6 H, s), 3.84 (2 H, s), 7.09— 7.20 (2 H, m), 7.23—7.32 (2 H, m)， 7.97 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.27 (6 H, s), 3.84 (2 H, s), 7.09-7.20 (2 H, m), 7.23-7.32 (2 H, m), 7.97 (1 H, s)
(3) 4-(l - {5-[(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]- 2-メチルベンゾィノレ }ピぺ リジン- 4-ィノレ)安息香酸メチル  (3) Methyl 4- (l- {5-[(tert-butoxycarbo dino) amino] -2-methylbenzonole} piperidine 4-inole) methyl benzoate
Figure imgf000559_0001
Figure imgf000559_0001
実施例 104-(1) で得られた 5-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ] - 2-ク口 口安息香酸 （0.5 g)、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ)安息香酸メチル (0.38 g)、 HOBt (0.32 g)、 WSC (0.4 g)および DMF (10 ml) を室温で終夜撹拌した。 水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで抽出液を乾燥後、 減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サン-酢酸ェチル（50： 50-33： 67)〕 により精製し、 酢酸ェチル-へキサンで再結 晶することにより 4- (卜 {5-[(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]- 2-メチルベ ンゾィル}ピぺリジン - 4-ィル)安息香酸メチル (0.76 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 (9 H, s), 1.50—2.07 (4 H, m) , 2.78-2.97 (2 H, m), 3.04—3.30 (1 H, m), 3.51—3.63 (1 H， m), 3.91 (3 H， s), 4.89-5.00 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.20—7.42 (5 H, m), 7.95—8.01 (2 H, m) (4) 4- [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチ ル塩酸塩 5-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -2-hydroxy-benzoic acid (0.5 g) obtained in Example 104- (1), methyl 4- (piperidine-4-inole) benzoate (0.38 g) ), HOBt (0.32 g), WSC (0.4 g) and DMF (10 ml) were stirred at room temperature overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-33: 67)] to obtain ethyl acetate- By recrystallizing with hexane, methyl 4- (卜 {5-[(tert-butoxycarbinole) amino] -2-methylbenzyl} piperidine-4-yl) benzoate (0.76 g) was obtained. Obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.51 (9 H, s), 1.50-2.07 (4 H, m), 2.78-2.97 (2 H, m), 3.04-3.30 (1 H, m), 3.51 —3.63 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.89-5.00 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.42 (5 H, m), 7.95—8.01 (2 H, m) (4) 4- [1- (5-Amino-2-clorobenzenole) piperidine-4-inole] benzoic acid methyl hydrochloride
Figure imgf000560_0001
実施例 196- (3) で得られた 4- (卜 - [(tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]. - 2-メチルベンゾィル }ピペリジン- 4 -ィノレ）安息香酸メチル（0.75 g) 、 4N塩化 水素酢酸ェチル溶液 （4 ml) および酢酸ェチル （10 ml) の混合物を室温で終 夜撹拌した。 結晶をろ取してジェチルエーテルで洗浄することにより、 4- l- S-ァミノ- 2-ク口 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (0.66 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000560_0001
4- (卜-[(tert-butoxycarboyl) amino] .- 2-methylbenzyl) piperidine-4-inole) methyl benzoate (0.75 g) obtained in Example 196- (3), 4N hydrogen chloride acetic acid A mixture of ethyl acetate solution (4 ml) and ethyl acetate (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The crystals are collected by filtration and washed with jetyl ether to give 4-l-S-amino-2-phenyl-piperidine-4-piperidine] benzoic acid methyl hydrochloride (0.66 g) as white. Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.40-2.00 (4 H, m), 2.80-3.40 (4 H， m), 3.84 (3 H， s), 4.60—4.71 (1 H, m), 6.79—6.84 (l H, m), 6.97 (2 H, br), 7.30-7.46 (4 H, m), 7.91 (2 H, d, . J=8.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.40 to 2.00 (4 H, m), 2.80 to 3.40 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.60 to 4.71 (1 H, m), 6.79 —6.84 (l H, m), 6.97 (2 H, br), 7.30-7.46 (4 H, m), 7.91 (2 H, d,. J = 8.1 Hz)
(5) 4- { 1- [5- ( { [ 1- [2- (ァセチルォキシ）- 1 , 1-ジメチルェチル] -5- (4-フルォ 口フエ-ル） -1H -、ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}アミ,ノ） -2-クロロべンゾィ ノレ]ピぺリジン - 4 -ィル}安息香酸メチル  (5) 4- {1- [5-({[1- [2- (acetyloxy) -l, l-dimethylethyl] -5- (4-fluorophenyl) -lH-, pyrazole- 4-inole ] [Carboxyl} amy, no) 2-chlorobenzoyl nore] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000560_0002
実施例 196- (2) で得られた 5- (4-フルオロフェニル）-1-(2-ヒドロキシ- 1, 1- ジメチルェチル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （2.7 g)を THF (25 ml) に溶 解させ、 室温でピリジン （7.85 ml) および塩化ァセチル （3.45 ml) を加えた。 同温度で 3 時間撹拌後、 水 （25ml) を加え終夜撹拌した。 酢酸ェチルを加え て抽出後、 有機層を IN塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣の一部 (0.16 g) を THF (5 ml) に溶 解し DMF (20 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （47 μ 1) を室温で滴下した。 同温度で 1.5時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残 —を THF(5 ml) に溶解し た。 この溶液を実施例 196- (4) で得られた 4 - [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾ ィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (0.23g)、 ピリジン （0.21 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で 洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (67:33-
Figure imgf000560_0002
The 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.7 g) obtained in Example 196- (2) was dissolved in THF (25). The solution was dissolved in ml) and pyridine (7.85 ml) and acetyl chloride (3.45 ml) were added at room temperature. After stirring for 3 hours at the same temperature, water (25 ml) was added and stirred overnight. Add ethyl acetate After extraction, the organic layer was washed with IN hydrochloric acid, water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, a portion of the obtained residue (0.16 g) was dissolved in THF (5 ml), and DMF (20 μM) and oxalyl chloride (47 μ1) were added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-clorobenzenole) piperidine-4-inole] benzoic acid methyl hydrochloride (0.23 g). To a solution of pyridine (0.21 ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-
50:50)〕 で精製し、 へキサンで洗浄することにより、 4-{1-[5- ({[1-[2- (ァセ チノレオキシ） -1， 1 -ジメチノレエチル] -5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ - 4」ィル]カルボ二ル}アミノ） -2 -クロ口べ /ゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香 酸メチル (0.26 g) を白色結晶として得た。 50: 50)], and washing with hexane gives 4- {1- [5-({[1- [2- (acetinoreoxy) -1,1-dimethinoleethyl] -5- (4 -Fuñoreo Mouth Few Dinore)-1 H-Pyrazonole-4 "yl] carboyl} amino)-2-口 ゾ ゾ /]] ピ リ ジ ン ピ 6-yl} methyl benzoate (0.26 g) White Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (6 H, s), 1.69—1.90 (2 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.44 (6 H, s), 1.69–1.90 (2 H, m),
1.91—2.10 (1 H， m), 2.04 (3 H， s)， 2.77-2.93 (2 H, m), 3, 00-3.24 (2 H, m), 3.44-3.60 (Γ H， m), 3.91 (1 H, d, J=3.9 Hz) 4.26 (2 H, s), 4.82- 5.00 (1 H; m), 6.84 (1 H， br), 6.93 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.15-7.38 (5 H, m), 7.48-7.62 (2 H, m), 7.94- 8.04 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=2.7Hz) 1.91-2.10 (1 H, m), 2.04 (3 H, s), 2.77-2.93 (2 H, m), 3-00-3.24 (2 H, m), 3.44-3.60 (Γ H, m), 3.91 (1 H, d, J = 3.9 Hz) 4.26 (2 H, s), 4.82-5.00 (1 H; m), 6. 84 (1 H, br), 6. 93 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.15-7.38 (5 H, m), 7.48-7.62 (2 H, m), 7.94-8.04 (2 H, m), 8.07 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz)
実施例 197 Example 197
N -（3 -ベンゾィル -4-クロロフエ二ル）- 5- (2, 4-ジフルオロフェニノレ） -1-(2-ヒ ド 口キシ- 1-メチルェチル） -1H-ビラゾール -4-力ノレボキサミ ド  N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (2, 4-difluoropheninole) -1- (2-hydroxy-l-methylethyl) -1H-bilazole-4-force noreboxamide
Figure imgf000561_0001
( 1 ) [4- [ (ベンジルォキシ）カルボニル] -5- (2， 4-ジフルオロフヱ二ノレ） - 1H-ピ ラゾール -卜ィ 'ノレ] (メチノレ）マ口ン酸ジェチノレ
Figure imgf000561_0001
(1) [4-[(benzyloxy) carbonyl] -5- (2, 4-difluorophenyl dinore)-1H- pyrazole-zinc 'nore] (methynore) maguchinic acid getinole
Figure imgf000562_0001
ペンジノレオキシカノレポ.二ノレヒ ドラジン （3. 0 g) とブロモ（ チノレ）マロン酸 ジェチル （4. 57 g) および DMF (5,0 ml) の混合物に氷冷下で水素化ナトリゥ ム（0. 76 g) を加えた。 同温度で 1. 5時間撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル（170 ml) に溶解させた。 窒素雰囲気下 で 10% Pd-C ( 1. 5 g) を加え、 水素ガスを導入後、 室温で終夜撹拌した。 触媒 をろ過により除き、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ,力ゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4 : 1-2 : 1)〕 で精製し、 {2- [ (ベンジルォキシ）カルボニル]ヒ ドラジノ } (メチル）マロン酸ジェチル （3. 76 g) を無色油状物として得た。 得られた {2_ [ (ベンジルォキシ）カルボニル]ヒ ド ラジノ } (メチル）マロン酸ジェチル（3. 76 g)を酢酸ェチル （40 ml) に溶解し、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (0. 4 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 7 時 間撹拌した。 触媒をろ過により除き、 ろ液を減圧濃縮してヒドラジノ（メチル） マロン酸ジェチル (2. 3 g) を無色油状物として得た。 実施例 182- (1) で得ら れた 3- (2, 4 -ジフルオロフェニル）-3-ォキソプロパン酸べンジノレ （2. 18 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセターノレ（1. 3 ml) のトルエン （40 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタ ノール （40 ml) に溶解し、 トリェチルァミン（2. 35 ml) および先に合成した ヒドラジノ（メチル）マロン酸ジェチル （2. 3 g) (5. 73 g) を加えた。 60°Cで 1 時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (78 : 22- 65 : 35)〕 で精製し、 得られた残渣 をトルエン （40 ml)に溶解させた。 P-トルエンスルホン酸 （0.14 g) を加え、 110°Cで 1 時間撹拌した。'室温で水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラム.クロマト,.グラフィー 〔麁開溶媒：へキサン-酢酸 ェチル (80 :20-75 :25)〕 により精製し、 [4- [(ベンジルォキシ）カルボニル] -5- (2， 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -1 -ィル] (メチル）マ口ン酸ジ チル (2.61 g) を淡黄色油状物として得た。'
Figure imgf000562_0001
Sodium hydride under ice cooling to a mixture of penzinoleoxycanolepo. Dinorehidrazine (3. 0 g) and bromo (tinole) malonate jetyl (4. 57 g) and DMF (5, 0 ml) 76 g) was added. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (170 ml). Under a nitrogen atmosphere, 10% Pd-C (1.5 g) was added, and hydrogen gas was introduced, followed by stirring overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 1-2: 1)) to give {2- [(Benzyloxy) carbonyl] hydrazino} (methyl) malonate jetty (3.76 g) was obtained as a colorless oil. The obtained {2 _ [(benzyloxy) carbonyl] hydrazino} (methyl) malnetate jetty (3.76 g) is dissolved in ethyl acetate (40 ml), and 10% Pd-C (0. 1) is obtained under a nitrogen atmosphere. Added 4 g). After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give jetyl hydrazino (methyl) malonate (2.3 g) as a colorless oil. Example 1 3- (2, 4-difluorophenyl) -3-oxopropanoic acid benzinole (2. 18 g) obtained in Example 182- (1) and N, N-dimethylformamidodimethylacetano (1 A solution of 3 ml) in toluene (40 ml) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethanol (40 ml) and trytilamine (2. 35 ml) and the previously synthesized jetyl hydrazino (methyl) malonate (2.3 g) (5.33 g) Was added. After stirring at 60 ° C. for 1 hour, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography (1 developing solvent: hexane-ethyl acetate (78: 22-65: 35)) to obtain Residue Was dissolved in toluene (40 ml). P-toluenesulfonic acid (0.14 g) was added and stirred at 110 ° C. for 1 hour. Water was added at room temperature and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, chromatography [cleavage solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)], [4- 4 [(Benzyloxy) carbonyl] -5- (2, 4-difluorophenyl)-1 H-biazol-l-yl] (methyl) methyl methacrylate (2.61 g) was obtained as a pale yellow oil The '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, d, J=7.2 Hz)， 1.29 (3 H, d, J=7.2 Hz), 2.01 (3 H， s), 3.80-3.92 (2 H, m), 4.20-4.32 (2 H, m), 5.07 (1 H， d， 'J=12.3 Hz), 5.12. (1 H, d， J=12.3 Hz), 6.60—6.76 (1 H, m), 6.80-6.89 (1 H, m), 7.10-7.20 (2 H, ra), 7.25-7.36 (3 H， m), 7.38-7.45 (1 H， tn), 8.09 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 2.01 (3 H, s), 3.80-3.92 (2 H, m), 4.20-4. 32 (2 H, m), 5.07 (1 H, d, 'J = 12.3 Hz), 5.12. (1 H, d, J = 12.3 Hz), 6.60-6.76 (1 H, m), 6.80-6.89 (1 H, m), 7.10-7.20 (2 H, ra), 7.25-7.36 (3 H, m), 7.38-7.45 (1 H, tn), 8.09 (1 H, m)
(2)' 5-(2, 4-ジフルオロフェニル）- 1-[2-ェトキシ- 1- (ェトキ,シカノレポニル） - 1_メチル -2 -ォキソェチル]- 1H-ピラゾール -4 -力ノレボン酸  (2) '5- (2, 4-difluorophenyl)-1-[2- acetoxy-1-(ト, シ カ ノ レ ニ ル) ル)-1 _ methyl-2-oxocetyl]-1 H-pyrazole-4-force norebonic acid
Figure imgf000563_0001
実施例 197-(1) で得られた [4- [(ベンジルォキシ）カルボ二ル]- 5- (2,4-ジフ ルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -1-ィノレ] (メチノレ）マ口ン酸ジェチル (2.6 g) を酢酸ェ-チノレ- (30 に溶解じ、 窒素雰囲気下で 10% Pd- C (0.26 g) を加え た。 水素ガスを導入後、 室温で 7 時間撹拌した。 触媒をろ過により除き、 ろ 液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル-へキサンで再結晶することによ り 5- (2, 4-ジフルオロフェニル）-1-[2-エトキシ- 1- (ェトキシカルボニル） -1- メチル -2-ォキソェチル] -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（1.91 g) を白色結晶と して得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17 (3 H， .d， J=7.2 Hz), 1.29 (3 H， d, J=7.2 Hz), 2； 00 (3 H, s), 3.80—3.95 (2 H, m), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.80-6.94 (2 H, m), 7.35-7.47 (1 H， m), 8.06 (1 H， s)
Figure imgf000563_0001
[4-[(benzyloxy) carboyl] -5- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-inole] obtained in Example 197- (1) (methynore) Acetylic acid (2.6 g) was dissolved in acetic acid acetate (30 g, 10% Pd-C (0.26 g) was added under a nitrogen atmosphere, and hydrogen gas was introduced, followed by stirring at room temperature for 7 hours. The reaction solution is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (2,4-difluorophenyl) -1- [2-ethoxy-1-(( Etoxycarbonyl) -1-methyl-2-oxocetyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.91 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.17 (3 H, .d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 2; 00 (3 H, s), 3.80— 3.95 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.80-6.94 (2H, m), 7.35-7.47 (1 H, m), 8.06 (1 H, s)
(3) [5- (2, 4-ジフルオロフェニル）-4- ({[4-ク口口- 3- (2-フエニル _1， 3-ジォ キソラン- 2-ィル）フエニル]ァミノ）力ルポニル） -1H-ピラゾーノレ- 1-ィル] (メチ ノレ）マロン酸ジェチノレ .  (3) [5- (2, 4-difluorophenyl) -4- ({[4-q-mouth- 3- (2- phenyl-l, 3- dioxolane- 2-yl) phenyl] amino) force Luponil) -1H-Pyrazanole- 1-yl] (Methinol) malonate getinole.
Figure imgf000564_0001
Figure imgf000564_0001
実施例 197-(2) で得られた 5- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1- [2-ェトキシ -1- (ェトキシカノレポニル） -1-メチル -2-ォキ,ソェチノレ] -1H-ピラゾーノレ- 4-力ノレボン 酸の一部（0.5 g) を THF (10 ml) に溶解し DMF (20 μ 1) およびォキザリルク ロリ ド （110 μ ΐ) を室温で滴下した。 ^温度で 1時間'撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 mi) に溶解した。 この溶液を実施例 190- (3)で得られた 4-クロ口- 3-(2 -フエニル -1,3-ジォキソラン- 2-ィノレ）ァニリン（0.38 g)、 ピリ ジン (0.54 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷冷下 C滴下した。 反応液を 0°C , で 3 時間'撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得ら れた残渣を酢酸ェチル-へキサンで再結晶することにより、 [5-(2， 4 -ジフルォ 口フエ二—ル）- 4-—({[4-グロ口 3- (2-ラエエル- 1, 3-ジオギソラン 2-ィル）フエ ル]アミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル] (メチル）マロン酸ジェチノレ (0.71 g) を白色結晶として得た。  5- (2, 4-Difluorophenyl) -1- [2-ethoxy-1- (Ethoxycanoleponyl) -1-methyl-2-oxy, Soechinole] obtained in Example 197- (2)- A portion (0.5 g) of 1H-pyrazonole-4-forcenolenoic acid was dissolved in THF (10 ml), and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (110 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at a temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 mi). This solution was subjected to the procedure described in Example 190- (3) to give 4-cro-3- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-inole) anilin (0.38 g), pyridine (0.54 ml) and THF. C was added dropwise to a solution of (10 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give [5- (2,4-difluorophenyl) -4-({[4 -Glo mouth 3- (2-Lael-1, 3-Diogisolan 2-yl) Ferri] amino} carbonyl)-1H-pyrazole-1-yl] (methyl) malonate (0.71 g) Obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (3 H, d, J=6.9 Hz), 1.31 (3 H， d, J=6.9 Hz), 2.04 (3 H, s), 3.91 (2 H, q, J=6.9 Hz), 3.97-4.05 (2 H， m), 4.10-4.20(2 H, m), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 6.90—7.05 (5 H, m), 7.48 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.50-7.64 (2 H， ra), 8.08 (1 H, s) (4) 5- (2, 4-ジフルオロフエニル）-1- (2-ヒ ドロキシ -卜メチルェチル） -N- [4 - ク口口- 3- (2-フエニル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド · 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.19 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (3 H, s), 3.91 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 3.97-4.05 (2 H, m), 4. 10-4. 20 (2 H, m), 4. 30 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 6. 90-7.0 5 (5 H, m) , 7.48 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.50-7.64 (2 H, ra), 8.08 (1 H, s) (4) 5- (2, 4-Difluorophenyl) -1- (2-hydroxy- 卜 -methylethyl) -N- [4-- 口-(2-phenyl-1,3-dioxolane-2] -Yl) phenyl]-1 H-pyrazole-4-carboxamide ·
Figure imgf000565_0001
水素化ホウ素ナトリウム （0.185 g)、 THF (10 ml) の混合物に塩化カルシゥ ム （0.27 g) を 0°Cで加えた。 同温度で 30 分撹拌後、 実施例 197- (4)で得ら れた [5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -4- ( { [4-クロ口 -3- (2-フエニル- 1, 3 -ジォキ ソラン- 2-ィノレ）フェ二ノレ]アミノ }カルポ^ル） -1H-ビラゾール -1 -ィル] (メチ ル）マロン酸ジェチル (0.2 g) の THF (5 ml) 溶液を室温で終夜撹拌した。 飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食 塩永で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾縟後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（50:50- 25:75)〕 により精製し、 5- (2， 4-ジフルオロフェニル） - 1-(2-ヒ ドロキシ -1-メ チルェチル） - N-[4-ク口口 -3- (2-フェ二ル -1, 3-ジォキソラン- 2-ィル）フエ二 ノレ] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.13 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000565_0001
Calcium chloride (0.27 g) was added to a mixture of sodium borohydride (0.185 g) and THF (10 ml) at 0 ° C. After stirring for 30 minutes at the same temperature, it was obtained in Example 197- (4). Phenyl- 1, 3- dioxorane-2-inole) phenoxyl] amino} carphol)-1 H-birazole-1-yl] (methyl) malic acid gethyl (0.2 g) in THF (5 ml) The solution was stirred at room temperature overnight. After adding saturated aqueous ammonium chloride solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50-25: 75)] to give 5- (2, 4 -Difluorophenyl)-1- (2-hydroxy-1 -methyletyl) -N- [4-bisport-3- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) phenyl Nore] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.13 g) was obtained as white crystals.
1H雇 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (3 H, d, J=6.9 Hz), 3.30—3.44 (2 H: m) , 3.72-3.95 (2 H， m), 3.98-4.21 (4 H, m), 6.94- 7.10 (2 H, m) , 7.18- 7.26 (1 H， m)， 7.27—7.34 (5 H， m), 7.38-7.45 (2 H, m)， 7.46—7.60 (1 H， m), 7.70-7.80 (2 H, ra), 8.24 (1 H, s) 1 H employment R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.43 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 3.30-3.44 (2 H : m), 3.72-3.95 (2 H, m), 3.98-4.21 (4 H, m), 6.94-7. 10 (2 H, m), 7. 18-7. 26 (1 H, m), 7. 27-7. 34 (5 H, m), 7. 38-7. 45 (2 H, m), 7. 46-7. 60 (1 H, m), 7.70-7.80 (2 H, ra), 8.24 (1 H, s)
(5) N-(3-ベンゾィノレ- 4 -クロ口フエ二ノレ）- 5-(2, 4-ジフノレオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロキシ -1-メチルェチル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (5) N- (3-Benzoyl-4-clorophen-2-yl) -5- (2, 4-diphenolorophenyl) -1- (2-hydroxy-1-methylethyl) -1H-pyrazole-4 -Carboxamide
Figure imgf000566_0001
実施例 197- (4) で得られた 5- (2, 4-ジフルオロフェニル）- 1- (2-ヒドロキシ- 1-メチルェチル）「N- [4 - 口口 -3- (2-フ'ェ二ル- 1, 3-ジォキソラン- 2-ィル）フェ ニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（107 mg)、 2N塩酸 （2 ml)およびメタ ノール （7 ml) の混合物を加熱還流下で 8 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル (60 :40- 35:65)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶 することにより N- (3-ベンゾィル -4-ク口. フエニル） -5- (2,4-ジフルオロフェ 二'ル）- 1-(2-ヒドロキシ- 1-メチルェチル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (70 mg) を'白色結晶として得た。 '
Figure imgf000566_0001
5- (2, 4-difluorophenyl)-1- (2-hydroxy- 1-methylethyl) "obtained in Example 197- (4)" N- [4-mouth -3- (2-f'-e " A mixture of di-l, 3- dioxolane-2-yl) phenyl]-1 H-pyrazole -4-carboxamide (107 mg), 2N hydrochloric acid (2 ml) and methanol (7 ml) was heated under reflux The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (60: 40-35: 65)] to ethyl acetate- By recrystallization from xanthan, N- (3-benzyl-4-c.phenyl.)-5- (2,4-difluorophenyl)-1- (2-hydroxy-1-methylethyl) -1Η- The pyrazole-4-carboxamide (70 mg) was obtained as' white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13)" δ ppm 1.42 (3 H， d, J=6.6 Hz), 2.20-2.40(1 H，， m)， 3.77-4.05 (2 H， m)， 4.06-4.22 (1 H, m), 6.96—7.12 (2 H， m), 7.30 (1 H, br)， 7.32「7.50 (5 H, m), 7.52—7.64 (2 H, m), 7.76-7.82 (2 H, m), 8.04 (1 H, s) . . . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) "δ ppm 1.42 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.40 (1 H, m), 3.77-4.05 (2 H, m), 4.06-4.22 ( 1 H, m), 6.96-7.12 (2 H, m), 7.30 (1 H, br), 7.32 "7.50 (5 H, m), 7.52-7.64 (2 H, m), 7.76-7.82 (2 H) , m), 8.04 (1 H, s).
融点： 208- 209°0 Melting point: 208-209 ° 0
元素分析値： C26H2。C1F2N303として ' Elemental analysis: C 26 H 2 . As C1F 2 N 3 0 3 '
計算値 (％) ： C, 62.97； H,4.07； N, 8.47； ' ― Calculated value (%): C, 62.97; H, 4.07; N, 8.47; '-
実測値 (％) ： C, 62.92； H, 4.06； N, 8.26. Found (%): C, 62.92; H, 4.06; N, 8.26.
実施例 198 Example 198
4-[1-(2-クロロ-5-{[(9-フルォロ-5,5-ジメチノレ-5,6-ジヒ ドロピラゾ口 [1,5- d] [1,4]ベンゾォキサゼピン-卜ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピベリジ ン -4ィル]安息香酸
Figure imgf000567_0001
4- [1- (2-chloro-5-{[(9-fluoro-5,5-dimethynole-5,6-dihydropyrazo] [1,5-d] [1,4] benzoxazepine-卜 レ カ ル ボ カ ル ボ カ ル ボ ア ミ ノ ア ミ ノ ア ミ ノ}}}}})) ベ リ-ィ-4 yl] benzoic acid
Figure imgf000567_0001
l- (2- tert-ブトキシ -1, 1-ジメチル- 2-ォキソ チル） -5- (2， 4_ジフルォロ フェニル） -1H-ピラゾール -4 カルボン酸ェチノレ  l- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxotyl) -5- (2,4_difluorophenyl) -1H-pyrazole-4 carboxylic acid ethinole
Figure imgf000567_0002
Figure imgf000567_0002
2, 4-ジフルォロ安息香酸 （25. 22 g)、ノ CDI (27. 16 g)の THF (250 ml) 溶液 を室温で 1. 5 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム（32. 58 g) および塩ィ匕 マグネシウム （18. 23 g) を加え、 加熱還流下で終夜撹拌した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸 （30 ml) を加えて酢酸ェチルで抻出した。 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ カグルカラムク、口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (8 : 1)〕 に, より精製'し、 3- (2， 4-ジフルオロフェニル ) -3-ォキ: /プロパン酸ェチル （32 g) を橙色油状物として得た。 この一部 （5.ひ g) と Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドジ メチルァセタール（3. 78 ml) のトルエン （60 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 15時 間加熱還流しだ。 反応液を減庄濃縮後、 残渣をエタノール—（70 ml)—に溶解じ、 トリェチルァミン（6. 11 ml) および実施例 182- (1) で得られた 2-ヒドラジノ- 2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （5. 73 g) を加えた。 60°Cで 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣をトルエン（50 ml) に溶解させた。 P-トルエンスル ホン酸 （0. 42 g) を加え、 100°Cで 1. 5 時間撹拌した。 室温で水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 减圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (95： 5-85： 15)〕 により精製し、 1- (2-tert- ブトキシ -1，卜ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (2， 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸ェチル（4.75 g) を黄色結晶として得た。 A solution of 2, 4-difluorobenzoic acid (25. 22 g) and no CDI (27. 16 g) in THF (250 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl potassium malonate (32.58 g) and magnesium chloride (18.23 g) were added, and the mixture was stirred overnight under heating to reflux. After cooling, 6N hydrochloric acid (30 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, using an oral chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate ( 8 : 1)], 3- (2, 4- Difluorophenyl) -3-oxy: / ethyl propanoate (32 g) was obtained as an orange oil. A solution of this portion (5. g) and Ν, Ν-dimethylformamide dimethylacetal (3. 78 ml) in toluene (60 ml) was heated at reflux for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol ( 70 ml), triethylamine (6.11 ml) and 2-hydrazino-2-methylpropanoic acid obtained in Example 182- (1). Tert-butyl (5.73 g) was added. After stirring at 60 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in toluene (50 ml). P-toluenesulfonic acid (0.42 g) was added and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Water was added at room temperature, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography. [Developing solvent: Hexane-ethyl acetate (95: 5-85: 15)] to purify 1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -5- (2, 4-difluoro) Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (4.75 g) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ. ppm 1.12 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (9 H, s)， 1.49 (3 H， s)， 1.82 (3 H, s), 4.01-4.02 (2 H,. m)， 6.85-6.97 (2 H, m), 7.21-7.33(1 H， m), 8.01 (1 H， s) ' -1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ. Ppm 1.12 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.49 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 4.01 -4.02 (2 H, .m), 6.85-6.97 (2 H, m), 7.21-7.33 (1 H, m), 8.01 (1 H, s) '-
(2) 2_[5- (2，4-ジフルオロフェニル）-4- (ェトキシカルホニル）-1Η-ピラゾー ル- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸 (2) 2_ [5- (2,4-Difluorophenyl) -4- (etoxycarbonyl) -1 Η-pyrazole- 1-yl] -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000568_0001
'実施例 198_(1) で得られた卜（2- tert ブトキシ -1, I-ジ チル -2-ォキソェ チノレ） -5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル（4.75 g) とトリフルォロ酢酸 （20 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 2- [5- (2， 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -4- (ェトキシカノレポ二,ル） -1H-ピラゾール -1 -ィ ル]- 2-メ ルプロパン酸（3.59 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000568_0001
'2- (2-tert-butoxy-1, -I-di-tyl-2-oxole-tinole) -5- obtained by the Example 198_ (1) -5- (2, 4-difluo-portal di-nore)-1H-pyrazole-4 A mixture of ketyl carboxylate (4.75 g) and trifluoroacetic acid (20 ml) was stirred overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [5- (2,4-difluoro-phenyl-2-le) -4- (ethyloxyphenole, le). -1H-Pyrazole-1-yl] -2-merpropanoic acid (3.59 g) was obtained as white crystals.
1H 羅 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (3 H, s), 1.85 (3 H, s)， 4.01-4.18 (2 H, m), 6.85—7.00 (2 H， m), 7.19—7.30 (1 H， m)， 8.05(1 H, s) " 1 H Luo R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.12 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (3 H, s), 1. 85 (3 H, s), 4.01-4.18 (2 H, m) , 6.85-7.00 (2 H, m), 7.19-7.30 (1 H, m), 8.05 (1 H, s) "
(3) 5- (2,4-ジフルオロフェニノレ） -I- (2-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジメチノレエチノレ） - 1H -ビラゾール -4-カルボン酸ェチル  (3) 5- (2,4-Difluoropheninole) -I- (2-Hydroxy-1, 1-Dimethinoleethinole)-1H-Bilazole-4-Carboxylate Ethyl
Figure imgf000568_0002
実施例 198- (2) で得られた 2-[5- (2,4-ジフルォロフェニル）-4_(ェトキシカ ルボニル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸（3.0 g) を THF (35 ml) に溶解させ、 氷冷下で N-メチルモルホリン （1.17 ml)およびクロ口炭酸 ェチル （1.02 ml) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 水素化ホウ素ナトリゥ ム （1.0 g) を加えた。 10°C以下でメタノール （10. ml) を徐々に滴下した。 同 温度で 3 時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて減圧濃縮し、'酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水およぴ飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥム で乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (70 :30-50 :50)〕 により.精製し、 酢酸ェチ ノレ-へキザンで再結晶することにより 5-(2，4-ジフルオロフェニル）- 1-(2-ヒ ド ロキシ -1, 1-ジメチルェチル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル（1.02 g) を 白色結晶として得た。
Figure imgf000568_0002
2- [5- (2,4-Difluorophenyl) -4_ (ethoxycarboxyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (3.0 obtained in Example 198- (2) g) was dissolved in THF (35 ml), and under ice-cooling, N-methylmorpholine (1.17 ml) and crocodiethyl carbonate (1.02 ml) were added. After stirring for 1 hour at the same temperature, sodium borohydride (1.0 g) was added. Methanol (10. ml) was gradually added dropwise at 10 ° C or less. After stirring for 3 hours at the same temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography. 1 [Developing solvent: hexane-ethyl acetate (70: 30-50: 50)], and recrystallization from acetic acid-no-hexane is carried out. Thus, 5- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (1.02 g) was obtained as white crystals.
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 (3 Η， t, J=7.2 Hz), 1.29 (3 H, s).， 1.36 (3 H， s), 3.81 (1 H, dd, J=ll.7, 7.8 Hz)', 3.85-4.03 (3 H, m), 4.09 (2 H， q, J=7.2 Hz), 6.90-7.05 (2 H, m)， 7.20—7.31 (1 H, ra), 7.98 (1 H, s) lH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.11 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3 H, s)., 1.36 (3 H, s), 3.81 (1 H, dd, J = ll. 7, 7.8 Hz) ', 3.85-4. 03 (3 H, m), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6. 90-7. 05 (2 H, m), 7. 20-7. 31 (1 H, ra ), 7.98 (1 H, s)
(4) .4- {1- [5- (i[l- [2- (ァセチルォキシ） - 1, 1-ジメ ルェチル]- 5 -（2, 4 -ジフ ルオロフ 二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボニノ Wアミノ）- 2-ク口口べンゾ ィノレ]ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸メチル' (4) .4- {1- [5- (i [l- [2- ( Asechiruokishi) - 1, 1-dimethyl Ruechiru] - 5 - (2, 4 - diphenyl Ruorofu two Honoré)-1H-pyrazole -4 -Yl] carbonino W amino)-2-mouth mouth benzininore] piperidine-4-yl} methyl benzoate '
Figure imgf000569_0001
Figure imgf000569_0001
実施例 198 -（3) で得られた 5-(2，4-ジフルオロフェニル）-1-(2-ヒ ドロキシ - 1, 1-ジメチルェチル） -1H-ピラゾーノレ- 4 -力ルボン酸ェチル（0.85 g)、 IN水酸 化ナトリウム水溶液 （5 ml)およびエタノール （10 ml) の混合物を 50°C で 3 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えた後に減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残 ¾を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより 5- (2,4-ジフルオロフェニノレ）- 1- (2-ヒドロキシ -1, 1-ジメチルェチノレ） -1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸（0.72 g) を白色結晶として得た。 この 5-(2,4-ジフルォロ フエ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ -1, 1-ジメチルェチル） 1H-ピラゾーノレ- 4 -力ノレボン 酸（1.22 g) を THF (20 ml) に溶解させ、 室温でピリジン （3.33 ml) および 塩化ァセチル （1.46 ml を加えた。 同温度で 5 時間撹拌後、 水（10 ml) を加 え終夜撹拌した。 酢酸ェチルを加えて抽出後、 有機層を 1N塩酸、 水および飽 和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾)^！ ^た。 減圧濃縮し、 得られた残渣の 一部（0.3 g) を THF (10 ml)'に溶解し DMF (30 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （84 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られ た残渣を. THF(5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 196- (4) で得られた 4- [ ί -（5 -ァミノ- 2-グロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香 メチル塩酸塩 (0.42g)、 ピリジン （0.38 ml) および THF (10 ml) の^液に氷冷下で滴下し た。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ トグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（67 :33- 50:50)〕， で精製し、.酢酸ェチル -へキサンで 再結晶することにより、 4- {1- [5- ({[1- [2- (ァセチルォキシ) -1，卜ジメ レエ チル] -5- (2, 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニル}ァミ ノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（0.54 g) を白色 結晶として得た。 5- (2,4-Difluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1-1, 1-dimethylethyI) -1H-pyrazonole- 4-ethylbutyric acid (0.85 g) obtained in Example 198-(3) A mixture of IN aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure after adding 1 N hydrochloric acid, and diluted with ethyl acetate. did. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (2,4-difluoropheninole)-1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethinore) -1H-pyrazo. Toluene-4-carboxylic acid (0.72 g) was obtained as white crystals. Dissolve this 5- (2,4-difluorophenyl)-1- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl) 1H-pyrazonole-4-force norebonic acid (1.22 g) in THF (20 ml) Pyridine (3.33 ml) and acetyl chloride (1.46 ml) were added at room temperature, and after stirring for 5 hours at the same temperature, water (10 ml) was added, and stirred overnight. Wash with hydrochloric acid, water and saturated Japanese salt water and dry with magnesium sulfate) ^! ^. After concentration under reduced pressure, a portion (0.3 g) of the obtained residue was dissolved in THF (10 ml) ', and DMF (30 μl) and oxalyl chloride (84 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 196- (4) to give 4-[(5-amino-)-2-piperidine] piperidine-4-inole] benzoic acid methyl hydrochloride (0.42 g), pyridine ( It was added dropwise to a ^ solution of 0.38 ml) and THF (10 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified with silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-50: 50)],. By recrystallization with hexane, 4- {1- [5-({[1- [2- (acetoxyloxy) -1,1-dimeric] yl) -5- (2, 4-difluoromethane) is obtained. )-(1H-Pyrazole-4-yl] forcebonyl} amino) -2-chlorobenzoyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (0.54 g) was obtained as white crystals.
1H NM (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (3 H, s)， 1.51 (3 H, s), 1.68— 1.92(2 H, m), 1.93-2.08 (1 H， m), 2.03 (3 H, s)， 2.77-3.30 (4 H， m) , 3.50-3.70 (1 H, m)， 3.91 (3/2 H, s), 3.92 (3/2 H, s), 4.26 (1 H， d,1 H NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.41 (3 H, s), 1.51 (3 H, s), 1.68-1.92 (2 H, m), 1.93-2.08 (1 H, m), 2.03 (3 H, s), 2.77 to 3.30 (4 H, m), 3.50 to 3.70 (1 H, m), 3.91 (3/2 H, s), 3.92 (3/2 H, s), 4.26 (1 H, d,
J=ll.1 Hz), 4.37 (1 H, d, J=ll.1 Hz), 4.83-5.01 (1 H, m), 6.90-7.10 (2 H， m)， 7.19-7.51 (11/2 H, m), 7.60-7.74 (3/2 H, m), 7.97—8.07 (3 H, m) (5) 4- [l-(2_クロロ- 5- {[(9-フルォロ- 5, 5-ジメチノレ- 5， 6-ジヒ ドロピラゾ口 [ 1， 5-d] [ 1 , 4]ベンゾォキサゼピン- 1 -ィル）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピ ペリジン- 4ィル]安息香酸 J = ll.1 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 4.83-5.01 (1 H, m), 6.90-7.10 (2 H, m), 7.19-7.51 (11/2) H, m), 7.60-7.74 (3/2 H, m), 7.97-8.07 (3 H, m) (5) 4- [l- (2-chloro- 5-{[((9-fluoro-5,5-dimethinole-5,6-dihydopyrazo]) [1, 5-d] [1, 4] benzoxa Zepin- 1-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4 yl] benzoic acid
Figure imgf000571_0001
実施例 198-(4) で得られた 4-{1-[5-({[1_[2- (ァセチルォキシ) -1, 1-ジメチ ノレェチノレ] -5— (2, 4-ジフルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール—4—ィル]力ルボニル} ァミノ）- 2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル（0.31g)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml)および タノール （10 ml) の混合物を 65°C で 2 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えた後に抽出し、 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残 渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄すること【こより 4- [1- (2_ク口口-5 -{[(9-フル ォ口- 5, 5-ジメチル- 5, 6-ジヒ ドロピラゾ口 [1， 5-d] [1,4]ベンゾォキサゼピン-
Figure imgf000571_0001
4- {1- [5-({[1_ [2- (acetyloxy) -1, 1-dimethyolethionine])-5- obtained in Example 198- (4) (2, 4-difluothiophen-2-ole )-1H-Pyrazole-4-yl] forcebonyl} famino)-2-chlorobenzyl] piperidine- 4-inolate} methyl benzoate (0.31 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and The mixture of Tanol (10 ml) was stirred at 65 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was extracted with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. It [Koyori 4 washing the with hexane - - the residue obtained by concentration under reduced pressure was acetic Echiru [1- (2 _ click every mouth - 5 - {[(9 - Full O port - 5, 5-dimethyl - 5, 6-Dihydropyrazo mouth [1, 5-d] [1, 4] benzoxazepine-
1-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4ィル]安息香酸（0.31 g) を白色結蟲として得た。 、 1-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4yl] benzoic acid (0.31 g) was obtained as a white ligation. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 (3' H， s), 1.66 (3 H， s), 1.70—1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.65 (3 ′ H, s), 1. 66 (3 H, s), 1. 70—
1.92(2 H, m), 1.93-2.05 (1 H, m), 2.79—3.00 (2 H， ra)， 3.04—3.31 (2 H， " m), 3.58-3.68(1 H， m)， 4.27 (2 H, — s)—， 4— .85- 5.00— (1— H, m); 6.73-6.88 (21.92 (2 H, m), 1.93-2.05 (1 H, m), 2.79-3.00 (2 H, ra), 3.04-3.31 (2 H, "m), 3.58-3.68 (1 H, m), 4.27 (2 H, — s) —, 4 — .85-5.00 — (1 — H, m); 6.73-6.88 (2
H, m), 7.26-7.38 (2 H， in), 7.39-7.46 (1/2 H, m), 7.47-7.58 (3/2 H, m)，H, m), 7.26-7.38 (2 H, in), 7.39-7.46 (1/2 H, m), 7.47-7.58 (3/2 H, m),
7.66 (1 H, dd, J=9.0， 8.1Hz), 7.75 (1/2 H, br)， 7.83 (1/2 H， br), 7.90 (1/2 H, s)， 7.92 (1/2 H, s), 8.05(2 H， dd, J=8.1, 3.3 Hz) 7.66 (1 H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz), 7.75 (1/2 H, br), 7.83 (1/2 H, br), 7. 90 (1/2 H, s), 7. 92 (1/2) H, s), 8.05 (2 H, dd, J = 8.1, 3.3 Hz)
融点： 177-180°C  Melting point: 177-180 ° C
元素分析値： C33H30C1FN405 · AcOEtとして Elemental analysis: C 33 H 30 C 1 FN 4 0 5 · As AcOEt
計算値 (％) ： C, 63.02； H, 5.43； N, 7.95. 実測値（％) ： C, 62.92； H, 5/56； N, 7.59. Calculated value (%): C, 63.02; H, 5.43; N, 7.95. Found (%): C, 62.92; H, 5/56; N, 7.59.
実施例 199 ' Example 199 '
4-{1- [2-クロ口- 5-({[5- (4-フルオロフェニル）-1-(2-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジメチ ルェチル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミソ）ベンゾィノレ]ピペリジ ン -4-ィル }安息香酸 ,  4- {1- [2-chloro-5-({[5- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo Niole} Amiso) Benzoyl] piperidine-4-yl} benzoic acid,
Figure imgf000572_0001
Figure imgf000572_0001
実施例 ί96-(4)で得られた 4- {1-[5-({[1-[2- (ァセチルォキシ) - 1, 1-ジメチ ノレェチル] -5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]力ノレボニル }ァミ ノ） -2 -クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル（0.2 g) 、 IN水 酸化ナトリウム水溶液 （1 ml)およびエタノール （10 ml) 混合物を 65°C で Example 4- [1- [5-({[1- [2- (acetyloxy) -1,1-dimethynoretyl] -5- (4-furooleate) obtained in ί96- (4) -1 H-Pyrazonole-4-inole] force norebonyl) amino-)-2-crocodile benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (0.2 g), IN water IN aqueous sodium oxide solution (1 ml) And ethanol (10 ml) at 65 ° C
3 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えた後に抽出し、 有機層を水および飽 和食塩永で洗浄し、 硫酸マグネシウムで ¾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣 を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより 4— - [2-ク口口— 5-({[5- (4- フルオロフェニル）-1-(2-ヒ ドロキシ- 1,卜ジメチル千チル）- 1H-ピラゾール- 4- ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息香酸（0.16 g) を白色結晶として得た。 Stir for 3 hours. The reaction mixture was extracted with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. 4 recrystallization with hexane - - the residue obtained by concentration under reduced pressure acetate Echiru - [2-click every mouth - 5 - ({[5 - (4 - fluorophenyl) -1- (2-arsenate Droxy-1,1-dimethyl heptyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino) benzyl) piperidine-4-inole} benzoic acid (0.16 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (6 H， s), 1.68-1.89 (2 H, m), 1.90-2.02 " (1 H, m), 2.76-3.30 (4 H, m), 3.42—3.60 (1 H, m), 3.85 " (2 H, s), 4.80-4.98 (1 H, m), 7.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.17-7.40 (7 H， m), 7.42-7.50(2 H, m), 7.97-8.05 (2 H, m) , 8.09 (1 H, d, J=l.8 Hz) 融点： 181-182°C 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.31 (6 H, s), 1.68-1.89 (2 H, m), 1. 90-2.02 "(1 H, m), 2.76-3. 30 (4 H, m), 3.42-3.60 (1 H, m), 3.85 "(2 H, s), 4.80-4.98 (1 H, m), 7.03 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.17-7.40 (7 H , M), 7.42-7.50 (2 H, m), 7.97-8.05 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J = 1.8 Hz) Melting point: 181-182 ° C
実施例 200 Example 200
4- { 1- [5 -（ { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル
Figure imgf000573_0001
4- {1-[5-({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro quinone)-1 H-pyrazol-4-yl] carbonyl} amino)-2-methyl benzyl] pi Peridine-4-Inole} methyl benzoate
Figure imgf000573_0001
実施例 12で得られた 5-({[l-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾーノレ - 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2-メ.チル安息香酸 (0.16 g)、 4「（ピペリ ジン- 4-ィル）安息香酸メチル （0.09 g)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルボジィミ ド （0.12 g)、 及び 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾール（0.10 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （15 ml) 溶液を室温で 2時間撹拌後、 水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を齚酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 4-{1 - [5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フェ,ニル） -1H-ピラゾ一ル -4-ィル]力ルボ 二ル}ァミノ） -2 -メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸メチル（0.19 g) を白色結晶と Lて得た。 , 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.52-1.66 (1 H, m); 5-({[l-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonore- 4-ynore] carboyl} amino)-obtained in Example 12-2- methylbenzoic acid (0.16 g), 4 "(Piperidin- 4-yl) methyl benzoate (0.09 g), 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.12 g), and 1- After stirring a solution of droxybenzotriazole (0.10 g) in Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide (15 ml) at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The residue was washed with sodium water solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was recrystallized with oxalic acid-hexane to give 4- {1- [5- ({{ [1-tert-Peptyl-5- (4-Fluorophenyl, 1-H-Pyrazoyl-4-yl] forcebo- lamino) amino-2 -Methylbenzyl] piperidine - 4 -. I le} benzoate (0.19 g) was obtained as white crystals and L, 1H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.52-1.66 (1 H, m );
1.67-1.81 (2 H„ m), 1.95-2.05 (1 H， m)， 2.18-2.31 (3 H, m), 2.73-2.92 (2 H, m) ,' 2.99-3.13 (1 H, m), 3.52-3.64 (1 H, m), 3.91 (3 H， s), 4.94 (1 H， d, J=13.2Hz), 6.65 (1 H, s), 6.98-7.11 (2 H, m), 7.22-7.34 (4 H, m), 7.43—7.55 (3 H， m), 7.96—8.09 (3 H， m) 1.67-1.81 (2 H „m), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.18-2.31 (3 H, m), 2.73-2.92 (2 H, m), '2.99-3.13 (1 H, m) , 3.52-3.64 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.94 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 6.65 (1 H, s), 6.98-7.11 (2 H, m), 7.22-7.34 (4 H, m), 7.43-7.55 (3 H, m), 7.96-8.09 (3 H, m)
実施例 20 — · -Example 20 — ·-
4- { 1- [5- ( { [ 1- tert -プチノレ- 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 4- {1- [5- ({[1-tert-puchinore-5-(4-funoreo-4-fylno)-1 H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino) -2- methyl benzyl] pi Peridine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf000573_0002
実施例 200で得られた 4- {1- [5-({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H -ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -メチルベンゾィノレ]ピペリ ジン- 4-ィル }安息香酸メチル (0· 13 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.2 ml), テトラヒ ドロフラン （10 ml)、 及ぴメタノール （10 ml) の混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、， 1N塩酸を用いて酸性にし た後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 減 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで , 再結晶することにより 4_{1-[5- ({[1-tert -プチル- 5- (4-フルオロフェエル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチルベンゾィノレ]ピペリジン - 4 -ィル }安息香酸 (0.11 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000573_0002
4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -obtained in Example 200 Of 2-methylbenzoyl] piperidine- 4-yl} methyl benzoate (0 · 13 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml), tetrahydrofuran (10 ml), and methanol (10 ml) The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Hexane in the recrystallization 4 _ {1- [5- ({ [1-tert - - resulting residue acetate Echiru heptyl - 5- (4-fluorophenethyl El) - 1H-pyrazole - 4- Inole] [Carboxynore] Amino) -2- methylbenzoyl] piperidine-4-yl} benzoic acid (0.11 g) was obtained as white crystals.
1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.8 (9 H, s)， 1.39-1.50 (1 H， m), 1.50-1.64 (1 H, ra), 1.64—1.79 (1 H, m)， 1.85—1.95 (1 H, m), 2.06—2.27 ' (3 H, m), 2.79-2.94 (2 H, m)， ' 3.04—3..18 (1 H, m)， 3.28—3.42 (1 H, m), 4.68 (1 H,' d, J=12.2 Hz), 7.10-7.20 (1 H, m),' 7.20-7.31 (2 H， m), .7.34-7.49 (6 H, m), 7.88 (2 H， d, J=7.5 Hz), 8.05-8.13 (1 H, m), 9.64 (1 H, s), 12.45 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.8 (9 H, s), 1.39-1.50 (1 H, m), 1.50-1.64 (1 H, ra), 1.64-1.79 (1 H, m), 1.85 to 1.95 (1 H, m), 2.06 to 2.27 '(3 H, m), 2.79 to 2.94 (2 H, m),' 3.04 to 3..18 (1 H, m), 3.28 to 3.42 (1 H, m), 4.68 (1 H, 'd, J = 12.2 Hz), 7.10-7.20 (1 H, m),' 7.20-7.31 (2 H, m), .7.34-7. 49 (6 H, m) , 7.88 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 8.05-8. 13 (1 H, m), 9. 64 (1 H, s), 12. 45 (1 H, s)
実施例 202 '; Example 202 ';
4- (3- { [5」（ { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4_ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルベンゾィノレ]アミノ}プロピル）安息香酸メチル  4- (3-{[5] ({[1-tert-Butyl-5- (4-Fluorophenyl-2-l- 1H-pyrazole- 4_yl] carboyl} amino) -2-methylbenzo [Inore] amino} propyl) methyl benzoate
Figure imgf000574_0001
Figure imgf000574_0001
(1) 4- [ (1E) -3- (ベンジルォキシ) -3 -ォキソプロパ- 1 -ェン -1-ィノレ]安息香酸 メチル  (1) 4-[(1E) -3- (benzyloxy) -3-oxoprop-1-en-1-ynole] methyl benzoate
MeOOC^^  MeOOC ^^
"^^COOBn 4-ホルミル安息香酸メチル （2.0 g)、 （トリフエニルホスホラニリデン）酢酸 ベンジル （5.0 g)および THF (20 ml) の混合物を室温で 2 日間撹拌した。 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル (5:1)〕 により精—製し、 4-[(1Ε)- 3- (ベンジルォキシ) - 3 - ォキソプロパ -1-ェン -1 -ィル].安息香酸メチル （3.75 g) を無色油状物として 得た。 . . -- · "^^ COOBn A mixture of methyl 4-formylbenzoate (2.0 g), benzyl (triphenylphosphoranylidene) acetate (5.0 g) and THF (20 ml) was stirred at room temperature for 2 days. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (5: 1)] to give 4-[(1)-3- (benzyloxy) -3-] Oxoprop-1-en-1-yl]. Methyl benzoate (3.75 g) was obtained as a colorless oil. ....
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.93' (3 H, s)， 5.27 (2 H， s)， 6.57 (1 H， , d, J=15.9 Hz), 7.30-7.46 (5 H, m), 7.53-7.62 (2 H, m), 7.74 (1 H, d， J=15.9 Hz), 8.00—8.08 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.93 '(3 H, s), 5.27 (2 H, s), 6.57 (1 H,, d, J = 15.9 Hz), 7.30-7.46 (5 H, m) ), 7.53-7.62 (2 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 8.00-8.08 (2 H, m)
(2) 3- [4- (メ トキシカルボニル）フエニル]プロパン酸 - MeOOC^¾.  (2) 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propanoic acid-MeOOC ^ 3⁄4.
^^^COOH  ^ ^ ^ COOH
'実施例 202_(1) で得られた 4-[(1Ε)-3- (ベンジルォキシ） - 3-ォキソプロパ- 1-ェン- 1 -ィノレ]安息香酸メチル （3.75 g) と酢酸ェチル（40 ml) および THF (25 ml) の混合物に窒素雰囲気下で 10°/。 Pd-C (350 mg) を加えだ。 水素ガス を導人後、 室温で終夜撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減 圧濃縮して得られた残渣をへキサンで洗浄することにより 3-[4- (メ トキシカ ルポニル) 'フエニル]プロパン酸（1.99, g) ,を白色結晶として得た。  'Methyl 4-[(1 Ε) -3- (benzyloxy) -3-oxoprop-1-en-1-eno] obtained in Example 202_ (1) (3.75 g) and ethyl acetate (40 ml) ) And a mixture of THF (25 ml) under nitrogen at 10 ° /. Add Pd-C (350 mg). After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred overnight at room temperature. The catalyst is removed by filtration, and the resulting filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is washed with hexane to give 3- [4- (methycapanyl) 'phenyl] propanoic acid (1.99, g), Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.71 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.02 (2 H. t, J=7.8 Hz), 3.91 (3 H, s), 7.25-7.32 (2 H, m), 7.94—8.02 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.71 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.02 (2 H. t, J = 7.8 Hz), 3.91 (3 H, s), 7.25-7.32 (2 H, m), 7.94—8.02 (2 H, m)
(3) 4 - (3 -ヒ ドロキシプロピル)安息香酸メチル -
Figure imgf000575_0001
実施例 202- (2) で得られた 3- [4- (メ トキシカルボニル）フエニル]プロパン 酸 （2.0 g) を THF (40 ml) に溶解させ、 氷冷下で N_メチルモルホリン（1.27 ml)およびクロ口炭酸ェチル （1.1 ml) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌後、 水 素化ホウ素ナトリウム （1.09 g) を加えた。 10°C以下でメタノール（15 ml) を 徐々に滴下した。 同温度で 1.5 時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて減圧濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒にへキサン-酢酸ェチル (75 :25-67 :33)〕 に より精製し、 4-(3-ヒドロキシ,プロピル)安息香酸^チルを無色油状物として得 た。 . . ' .(3) 4- (3-hydroxypropyl) methyl benzoate-
Figure imgf000575_0001
The 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propanoic acid (2.0 g) obtained in Example 202- (2) is dissolved in THF (40 ml), and N_methylmorpholine (1.27 ml) is cooled with ice. ) And croquettes ethyl carbonate (1.1 ml) were added. After stirring for 1 hour at the same temperature, sodium borohydride (1.09 g) was added. Methanol (15 ml) below 10 ° C It dripped gradually. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel gel chromatography [developing solvent hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to give 4- (3-hydroxy, propyl) benzoic acid. The acid ^ tyl was obtained as a colorless oil. '.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.85 - 1.95 (2.H, m), 2.72—2.82 (2 Η, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.85-1.95 (2. H, m), 2.72-2.82 (2 m, m),
3.64-3.72 (2 Η, m)， 3.91 ,(3 Η， s), 7.20-7.30 (2 Η, m), 7.92-8.00 (2 Η, m) 3.64-3.72 (two layers, m), 3.91 ((three layers, s), 7.20-7.30 (two layers, m), 7.92-8.00 (two groups, m)
(4) 4- [3- (ジホルミルナミノ）プロピル]安息香酸メチル
Figure imgf000576_0001
(4) Methyl 4- [3- (diformylnamino) propyl] benzoate
Figure imgf000576_0001
'実施例 202- (3) で得られた 4_ (3-ヒ ド キシプロピル)安息香酸メチル （0..5 g) を酢酸ェチル （10 ιμΐ) に溶解させ、 トリェチルアミ'ン（0.47 ml)、 メタン スルホニルクロリ ド （0.24 ml) を滴下し C同温度で 1 時間撹拌した。 不溶物 をろ ^し、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を DMF(5 ml) に溶解させた。 ジ ホルミルィミ ドナトリウム （0.37 g) を加えて 95 °C,で終夜撹拌した。 水を加 えて酢酸土チルで抽出して水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (67:33-40:33)〕 により精製し、 へキサン で洗浄す—る-ことにより—4- [3- (ジホルミルアミノ）プロピル]安息香酸メチル— ― (0.3 g) を無色油状物として得た。 The methyl 4- (3-hydroxypropyl) benzoate (0..5 g ) obtained in Example 202- (3) is dissolved in ethyl acetate (10 μm), triethylamine (0.47 ml), methane The sulfonyl chloride (0.24 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. The insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in DMF (5 ml). Diformylimido sodium (0.37 g) was added and stirred overnight at 95 ° C. Water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and brine. It was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [one developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-40: 33)] and washed with hexane to obtain 4- [3- (di) Methyl formylamino) propyl] benzoate-(0.3 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.87-2.01 (2 H, m)， 2.70 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.70 (2 H， t, J=7.5 Hz), 3.90 (3 H, s)， 7.20—7.30 (2 H, m), 7.93— 8.00 (2 H， tn) , 8.83 (2 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.87-2.01 (2 H, m), 2.70 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.70 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.93- 8.00 (2H, tn), 8.83 (2H, br)
(5) 4- (3-ァミノプロピル)安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf000577_0001
(5) Methyl 4- (3-aminopropyl) benzoate hydrochloride
Figure imgf000577_0001
実施例 202- (4) で得られた 4- [3- (ジホルミルァミノ）プロピル]安息香酸メ チル （1.63 g) と塩酸メタノール溶液 （10 ml) の混合物を 75°Cで 4時間撹拌 した。 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより 4-(3-ァミノプロ ピル)安息香酸メチル塩 塩 (1.3 g) を白.色結晶と .して得た。 . ' 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ. ppm l.'80-l.97 (2 H, m)， 2.70—2.81 (4 H, m),' 3.84 (3 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.87-7.94 (2 H， m), 8.04 (2 H, br) A mixture of methyl 4- [3- (diformylamino) propyl] benzoate (1.63 g) obtained in Example 202- (4) and a methanol solution of hydrochloric acid (10 ml) was stirred at 75 ° C. for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with ethyl acetate to give methyl 4- (3-aminopropyl) benzoate (1.3 g) as white crystals. '1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ. Ppm l. '80 -l. 97 (2 H, m), 2. 70-2.8 1 (4 H, m),' 3. 84 (3 H, s), 7.38 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.87-7.94 (2 H, m), 8.04 (2 H, br)
(6) 4- (3- { [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4 - ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2 -メチルベンゾィノレ]アミノ}プロピル）安息香酸メ チル  (6) 4- (3-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole- 4-inole] carboquinone} amino) -2- Methylbenzolore] amino} propyl) methyl benzoate
Figure imgf000577_0002
Figure imgf000577_0002
実施例 12 で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H-ピ ラゾール1 -ィノレ]カルボ二ル}ァミス）- 2「メチル安息香酸（0.3 g)、 実施例 202- (5) で得られた 4 - (3-ァミノプロピル)安息香酸メチル塩酸塩 (0.17 g)、 トリェチルァミン （0.11 ml)、 WSC(0.175 g) および HOBt (0.123 g) の DM (10 ml) 溶液を室温で 5 時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸—を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食 塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 1 -inore] carboyl) amis) obtained in Example 12-2 'methylbenzoic acid (0.3 g) , Methyl 4- (3-aminopropyl) benzoate hydrochloride (0.17 g) obtained in Example 202- (5), trytilamine (0.11 ml), WSC (0.175 g) and HOBt (0.123 g) in DM (10) The solution was stirred at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was added with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate
(60:40-45:55)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 4- (3- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォロフェ二ノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4_ィノレ]力 ルポ二ノレ）ァミノ） -2-メチルベンゾィノレ]ァミノ）プロピル)安息香酸メチル (0.36 g) を白色結晶とじて得た。 (60: 40-45: 55)] and then recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 4- (3-{{5- [{(1- tert-butyl -5- (4-fluorofe) Niore)-1H-Pirazonore-4 _ Inore] power Methyl 2-chloro-amino-)-2-methyl-benzo-l] amino-propyl) benzoate (0.36 g) was obtained by white crystallisation.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.86—2.00 (2 H， m), 2.34 (3 H, s) , 2.75 (2 H, t， J=8.1 Hz),.3.37—3.48 (2 Ή, m) , 3.90 (3 H, s)， 5.95 (1 H, t， J=5.7 Hz), 6.66-6.73 (2 H, tn), 7.02 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.24-7.31 (4 H, m)， 7.44-7.52 (3 H, m)， .7.92- 8.00 (2 H, m)， 8.06 (1 H， s) ' . , 実施例 203 , 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.86-2.00 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.75 (2 H, t, J = 8.1 Hz), .3.37-3.48 (2 m, m), 3.90 (3 H, s), 5. 95 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.66-6.73 (2 H, tn), 7.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7. 31 (4 H, m), 7.44-7.52 (3 H, m), .7.92- 8.00 (2 H, m), 8.06 (1 H, s) '., Example 203, Example 203
4- (3- { [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ヒ。ラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルベンゾィル]アミノ }プロピル）安息香酸  4- (3-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-hyd.lazol-4-inole] carboyl} amino) -2-methylbenzyl ] Amino} propyl) benzoic acid
Figure imgf000578_0001
Figure imgf000578_0001
実施例 202- (6)で得られた 4- (3- { [5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ 二ル）- '1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2 -メチルベンゾィノレ]アミ ノ}プロピル)安息香酸メチル (0.2 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.0 ml) 、, ' エタノール （10 ml)の混合物を 60°Cで 8.時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N ' 塩酸および水を加えて室温で 30分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄するこ とにより 4- (3- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾー ル -4 -ィノ ]カルボニル }—ァミノ） -2-メチルベンゾイル]アミノ— }プロピル）安息香― 酸 (0.17 g) を白色結晶として得た。  4- (3-{[5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-'1H-pyrazole- 4-inole] obtained in Example 202- (6) A mixture of methyl 2- (2-methylbenzenole) amino} propyl) benzoate (0.2 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml), 'ethanol (10 ml) at 60 ° C. The mixture was stirred for 8. hours. The mixture was cooled to room temperature, 1N ′ hydrochloric acid and water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 4- (3-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ino] ] Carbonyl} -amino) -2-Methylbenzoyl] amino-} propyl) benzoic acid (0.17 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.88-2.00 (2 H, m), 2.34 (3 H， s)， 2.75 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.34—3.50 (2 H, m), 6.92 (1 H, t, J=5.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.19-7.30 (3 H, m)， 7.36-7.50 (3 H， m), 7.76 (1 H, br), 7.96 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.08 (1 H, s) 融点： 235- 237°C 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1. 88-2.00 (2 H, m), 2. 34 (3 H, s), 2. 75 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.34-3.50 (2 H, m), 6. 92 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7. 14 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.19-7.30 (3 H, m), 7.36-7.50 (3 H, m), 7. 76 (1 H, br), 7. 96 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1 H, s) Melting point: 235-237 ° C
元素分析値： C32H33FN404として — Elemental analysis: C 32 H 33 FN 4 0 4 —
計算値（％) ： C，69.05; H, 5.98; N， 10.07. '  Calculated value (%): C, 69.05; H, 5.98; N, 10.07. '
実測値（°/。） ： C, 68.84； H, 5.88； N, 10.08. ' '  Found (° /.): C, 68.84; H, 5.88; N, 10.08. ''
実施例 204 ·  Example 204 ·
1 - tert-ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）カルボニル] フェ二ル} - (4 -フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール- 4 -カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- {4-squeezed- 3- [(4-phenylbiperidine-1-yl) carbonyl] phenyl}-(4-fluorophenyl)-1H-bilazole-4 -Carboxamide
Figure imgf000579_0001
Figure imgf000579_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1Η-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァ 'ミノ） -2-,クロ口安息香酸（0.20 g)、 4 -フエ二 ルビペリジン （0.08 ）、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド （0.14 g)、 及び 1-t ドロキシベンゾトリアゾール（0.11 g) の N，N-ジメ， チルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 13時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナト,リゥム水溶液、 水および 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた 残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル -N- {4-ク 口口- 3-[ (4-フェ二ルピぺリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フェ二ノレ } -5- (4-フルォ 口—フエニル) -1H-ピラゾール -4-カノレポギサミ ド（0.25 g) を白色結晶とじて得— た。  5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1) -pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 16 -2-, crocodile Benzoic acid (0.20 g), 4-phenylpyridine (0.08), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.14 g), and 1-t droxybenzotriazole (0.11 g) The mixture was stirred at room temperature for 13 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, aqueous lithium, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- {4-necked 3- [(4-phenyro] Peridin- 1 -inole) carbonyl] fenoyl} -5- (4- fluoro-phenyl)-1 H-pyrazole -4-canolepogisaside (0.25 g) was obtained by white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (9 H, s), 1.34—1.43 (1 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.32 (9 H, s), 1.34–1.43 (1 H, m),
1.57-1.67 (2 H, m)， 1.78-1.91 (1 H, m), 2.51—2.77 (2 H, m), 2.84-3.18 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 4.70-4.81 (1 H, m), 6.68 (1 H, s)， 6.76- 7.01 (1 H, m), 7.06—7.19 (9 H, m), 7.32 (2 H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.4 Hz) 実施例 205 1.57-1.67 (2H, m), 1.78-1.91 (1H, m), 2.51-2.77 (2H, m), 2.84-3.18 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 4.74 to 4.81 (1 H, m), 6.68 (1 H, s), 6.76 to 7.01 (1 H, m), 7.06 to 7.19 (9 H, m), 7.32 (2 H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.4 Hz) Working Example 205
1 - tert-ブチル - 5 -（4-ブルォ口フエニル） - N- {4-メチル- 3 - [ (4-フエニルピぺリ ジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ノレ }-1Η -ビラゾール- 4 -カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-bromophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-1-yl) carbonyl] phenyl] -1Η-bilazole- 4-Carboxamide
Figure imgf000580_0001
Figure imgf000580_0001
(1) 1- (2 -メチル -5 -二トロべンゾィル） - 4-フエ二ルビペリジン
Figure imgf000580_0002
(1) 1- (2-Methyl-5-nitrobenzene)-4-phenylpyridine
Figure imgf000580_0002
2-メチル -5-ニトロ安息香酸 （2.0 g)、 4-フエ二ルビペリジン （1.8 g)、 1- ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド （3.2g)、 及び 1-ヒ ド ロキシベンゾトリアゾール （2.5 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （100 ml) 溶液を室温で 13時間撹拌後、 水を加えて 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 '飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により、 1-(2:メチル -5-ニトロべンゾィル) - ， 4-フエ二ルビペリジン（3.9 g) を得た。 ， 2-Methyl-5-nitrobenzoic acid (2.0 g), 4-phenylbiperidine (1.8 g ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (3.2 g), and 1-aldehyde After stirring a solution of roxybenzotriazole (2.5 g) in Ν, ジ メ チ ル -dimethyl formamide (100 ml) at room temperature for 13 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, 'saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, concentration under reduced pressure gave 1- (2 : methyl-5-nitrobenzyl)-, 4-phenylbiperidine (3.9 g). ,
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45-1.60 (2 H, m)， 1.66-1.81 (1 H, m), 1.98 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.40 (3 H, d, J=27.7 Hz), 2.69-2.85 (2 H， m)， 3.02-3.17 (1 H, m)， 3.45 (1 H, d, J=13.4 Hz), '4.89" (ΓΗ d, J=12.8 Hz), 7.11-7.20 (3 H, m)， 7.23-7.37 (3 H, m), 7.95—8.10 (2 H， m) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45-1.60 (2 H, m), 1.66-1.81 (1 H, m), 1. 98 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 2.40 (3 H, d , J = 27.7 Hz), 2.69-2.85 (2 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.45 (1 H, d, J = 13.4 Hz), '4.89' (ΓΗ d, J = 12.8) Hz), 7.11-7.20 (3 H, m), 7.23-7. 37 (3 H, m), 7.95-8.10 (2 H, m)
(2) 4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリジン _1-ィノレ）カルボニル]ァニリン塩酸  (2) 4-Methyl-3-[(4-phenylepyridine_1-inole) carbonyl] anilin hydrochloride
Figure imgf000580_0003
実施例 205- (1) で得られた l-(2-メチル -5 -二トロベンゾィル）_4-フエニル ピペリ.ジン （3.9 g) を酢酸ェチル 0 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd-C (0.25 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 2時間撹拌した。 触 媒を除去した後、 反応溶液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （?0 ml) に溶 解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (8 ml) を滴下した。 室温で 30分間撹拌し た後、 析出した 4-メチル -3_[ (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）カルボニル]ァ 二リン塩酸塩 （3.6 g) 白色結晶をも過により得た。
Figure imgf000580_0003
The l- (2-methyl-5-nitrobenzoyl) _4-phenyl piperidine.gin (3.9 g) obtained in Example 205- (1) is dissolved in 0 ml of ethyl acetate, and 10% Pd is obtained under a nitrogen atmosphere. Added -C (0.25 g). After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (? 0 ml) and a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (8 ml) was added dropwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, precipitated 4-methyl-3 _ [(4-phenylbiperidine-1-yl) carbonyl] adiphosphate hydrochloride (3.6 g) white crystals were also obtained by filtration.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6), δ ppm 1.32—1.97, (4 H„ m), 2.08—2.38 (3 H, m)， 2.76-2.98 (2 H, m)， 3.08-3.22 (1 H， m), 3.26-3.41 (1 H, m), 4.69 (1 H, d, 'J=11.7 Hz), 6.96-7.53 (8 H, m), 10.30 (3 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ), δ ppm 1.32 to 1.97, (4 H „m), 2.08 to 2.38 (3 H, m), 2.76 to 2.98 (2 H, m), 3.08 to 3.22 (1 H, m), 3.26-3.41 (1 H, m), 4.69 (1 H, d, 'J = 11.7 Hz), 6.96-7.53 (8 H, m), 10.30 (3 H, s)'
(3), 卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- {4 -メチル -3- [ (4-フエニルピ ペリジン- 1-ィノレ）力ルポニル]フエ二ル}-111-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3), tert tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl -3- [(4-phenylpiperidine- 1 -inole) forceulponyl] phenoxy} -111 -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000581_0001
実施例 '2- (2)で得られた l-tert_ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラ ゾール -4-カルボン酸（0.2 g)、 実施例 205-(2) で得られた 4-メチル -3- [ (4- フエ二ルビペリジン- 1-ィノレ）カルボニル]ァニリン塩酸塩（0.25 g)、 ブロモト リピロリジノホスホニ ムへ^サフル^口ホスフェート （0.53 g)、 およびジ イソプロピルェチルァミン （0.4 ml) のジクロロメタン（20 ml) 溶液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80: 20 - 30:70)〕 で精製した後、 酢酸 ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ ニル） -N- {4-メチル- 3 - [ (4 -フエニルピぺリジン- 1-ィノレ）力ルボニノレ]フエ二 ル}-111 ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.20g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000581_0001
L-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 2- (2), Example 205- (2) ) 4-Methyl-3-[(4-phenylbiperidine-i-nore) carbonyl] anilin hydrochloride (0.25 g), Bromotripyrrolidinophosphonium to ^ saflu ^ -mouth phosphate (0.53 g ) After stirring a solution of di-isopropylethylamine (0.4 ml) in dichloromethane (20 ml) at room temperature for 2 hours, water was added and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-30: 70)] and then recrystallized with ethyl acetate-hexane to obtain 1-tert-butyl-5- (4-fluorofe There were obtained nil) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-1 -inole) force voninore] phenyl} -111 pyrazole-4-carboxamide (0.20 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.47 (9 H, s), 1.50-1.87 (3 'H, m), 2.001 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.47 (9 H, s), 1.50-1. 87 (3 'H, m), 2.00
(1 H, d, J=11.9 Hz), 2.25 (3 H, d, . J=30.7 Hz), '2.71-2.84 (2 H， m),(1 H, d, J = 11.9 Hz), 2.25 (3 H, d,. J = 30.7 Hz), '2.71-2.84 (2 H, m),
2.99-3.13 (1 H, m), 3.50-3.63 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J=12.8 Hz), 6.692.99-3.13 (1 H, m), 3.50-3.63 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 6.69
(1 H, s), 6.75-7.13 (3 H, m)， 7.18-7.34 (7 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.8,(1 H, s), 6.75-7. 13 (3 H, m), 7. 18-7. 34 (7 H, m), 7. 48 (2 H, dd, J = 8.8,
5.2 Hz), 8.06(1 H, s) 5.2 Hz), 8.06 (1 H, s)
実施例 206 Example 206
4- (3- {[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H ヒ。ラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口べンゾィノレ]アミノ}プロピル）安息香酸メチル  4- (3-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-hyd.razol-4-yl] carboquinone} amino)-2-crocodile Methyl] amino} propyl) methyl benzoate
Figure imgf000582_0001
実施例 16 で得られた 5-({[1- tert-プチル- 5-(4-フルオロフェ二ル )- 1H-ピ ラゾール -4-ィル] 'カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ク口口安息香酸（0.3 g)、 実施例 202- (5) で得られた 4 - (3-ァミノプロ,ピル)安息香酸メチル塩酸塩 (0.17 g)、 トリエチノレアミン （0.11 tnl)、 WSC(0.175 g) および HOBt (0.123 g) の DMF (10 ml) 溶液を室温で終夜撹拌した。 反応液に' 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩 水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を酢 酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 4- (3- { [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口ベン ゾィノレ]アミノ}プロピル)安息香酸メチル (0.36 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.96 (2 H, quint, J=7.5 Hz), 2.78 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.40-3.52 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 6.19 (1 H, br), 6.81 (1 H, br), 7.19—7.38 (7 H, m), 7.41-7.50 (2 H, m)， 7.91-8.00 (2 H, m), 8.04 (1 H, s) ' 融点： 197-198°C
Figure imgf000582_0001
5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] 'carboquinone) amino obtained in Example 16-2-ku Methyl benzoic acid hydrochloride (0.17 g) obtained in Example 202- (5); trietinoleamine (0.11 tnl); WSC (0.175) A solution of g) and HOBt (0.123 g) in DMF (10 ml) was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is washed with ethyl acetate-hexane to give 4- (3-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4]. -Yl] carboyl} amino)-2-Cro-capped benzole] amino} propyl) benzoic acid methyl (0.36 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.96 (2 H, quint, J = 7.5 Hz), 2.78 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.40-3.52 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 6.19 (1 H, br), 6.81 (1 H, br), 7.19-7.38 (7 H, m), 7.41-7. 50 (2 H, m), 7. 91-8.00 (2 H, m), 8.04 (1 H, 1 H, br) s) 'Melting point: 197-198 ° C
元素分析値： C32H32C1FN404として . '、 Elemental analysis: C 32 H 32 C 1 FN 4 0 4. ',
計算値（％) ： C, 65^02； H, 5.46； N, 9.48.  Calculated value (%): C, 65 ^ 02; H, 5.46; N, 9.48.
実測値 (％) ： C, 64.62； H, 5.60; N, 9.67.  Found (%): C, 64.62; H, 5.60; N, 9.67.
実施例 207 ' , '  Example 207 ','
4- (3- {[5-({ [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） _1H」ビラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口べンゾィノレ]アミノ }プロピル）安息香酸  4- (3-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) _1H] biazol-4-inole] carbonyl} amino) -2-chlorobenzenole] amino } Propyl) benzoic acid
Figure imgf000583_0001
Figure imgf000583_0001
実施例 206で得られた 4- (3- { [5- ( { [ 1- ter t-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） 1 H—ビラゾール -4ーィル]カルボ-ノレ }ァミノ） -2—クロ口べンゾィノレ]アミ'ノ } プロピル)安息香酸メチル (0.25 g)、 IN水酸化ナト ゥム水溶液 （2.0 ml) 、 エタノール (10 ml)の混合物を 60°C.で 3時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N 塩酸および水を加えて室温で 30分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄するこ とにより 4- (3- { [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾー ル- 4-ィル]カルボ二ル}ァミフ )—-2-クロロべンゾィノレ]アミノ }プロピル）安息香 酸 (0.2 g) を白色結晶として得た。  4- (3-{[5-({[1- (tert-butyl) -5- (4-fluoro-phenyl-2-le] 1H-virazol-4-yl] carbo-n) amino obtained from Example 206 )-2-口 べ ゾ ゾ ノ プ ロ ピ ル)))))))))))))))))) 混合 混合 混合))))))))))))))))))))))))))) 混合)) 混合 混合) 混合 混合 混合) 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 — 混合 混合 — — — — — — — — — — 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合 混合) A mixture of ethanol and sodium hydroxide (2.0 ml) and ethanol (10 ml) is added to It stirred. It cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid and water were added, and it stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 4- (3-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4- [Alkyl] carboyl} amif)-2-chlorobenzoyl] amino} propyl) benzoic acid (0.2 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 6 (9 H, s)， 1.90-2.02 (2 H， m), 2.77 (2 H, t, J=8.7 Hz), 3.39-3.48 (2 H, m)， 6.82-6.94 (1 H, m), 7.17—7.30 (4 H, m), 7.35-7.55 (4 H, m), 7.94—8.00 (2 H, m) , ,8.07—8.13 (2 H， m) 融点： 233- 235°C 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.6 (9 H, s), 1.90-2.02 (2 H, m), 2.77 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 3.39-3.48 (2 H , m), 6.82-6.94 (1 H, m), 7.17-7.30 (4 H, m), 7.35-7.55 (4 H, m), 7.94-8.00 (2 H, m) ,, 8.07-8.13 (2 H, m) Melting point: 233-235 ° C
元素分析値： C31H30C1FN404として 計算値 (％) ： "64.52; H, 5.24； N, 9.71. Elemental analysis: C 31 H 30 C 1 FN 4 0 4 Calculated value (%): "64. 52; H, 5.24; N, 9.71.
実測値 (·％) ： C, 64.31； H, 5.23; N, 9.81. Found (·%): C, 64.31; H, 5.23; N, 9.81.
実施例 208 Example 208
1- tert-ブチル - 5- (4-ク口口フエ二ノレ）： "N- [4-メ.チル」3ニ（モルホリ ン- 4-ィルス ルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl- 5- (4-フ 二 二 ノ: :): "N-[4-methyl." 3 di (morpholine-4 ls lufinore) phenyl]-1 H-pyrazole-4 -Carboxamide
Figure imgf000584_0001
Figure imgf000584_0001
(1) .1-161~1;-プチル-5-(4-ク口口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸メチ ル . ノ -
Figure imgf000584_0002
(1) .1-161 to 1; -Peptyl-5- (4-co-portal phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid methyl.
Figure imgf000584_0002
(p -クロ口べンゾィル） 酢酸メチノレ （2.44 g) と N，N-ジメチノレホルム'アミ ドジメチルァセタール （1.68 ml) のトルエン （25 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をメタノール (25 ml) に溶解 し、 トリェチルァミン （1.76 ml) および tert -プチルヒ ドラジン塩酸塩  A solution of (p-chlorobenzoyl) acetate methinore (2.44 g) and N, N-dimethinoleform'amidodimethylacetal (1.68 ml) in toluene (25 ml) was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in methanol (25 ml), and triethylamine (1.76 ml) and tert-ptyylhydrazine hydrochloride
(1.42 g) を加えた。 60°Cで 2時間撹拌後、 反^液を減圧濃縮して残渣を酢酸 ェチルで抽出し、 水および飽和食塩氷で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。一 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル (85 :15-80 :20)〕 で精製することにより 1-tert-プチ ル- 5- (4-クロ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸メチル （1.8 g) を白 色結晶として得た。 Add (1.42 g). After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-80: 20)] to obtain 1-tert-butyl-5- (4 Methyl (-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (1.8 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H， s), 3.63 (3 H, s), 7.24 (2 H: d, J=8.1 Hz), 7.42 (2 H， d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H， s) 融点： 140- 141°C 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 3.63 (3 H, s), 7.24 (2 H : d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1 H, s) Melting point: 140-141 ° C
元素分析値： G15H17C1N202として Elemental analysis: as G 15 H 17 C 1 N 2 0 2
計算値 (％) ： C, 61.54; H, 5.85； N, 9.57. · Calculated value (%): C, 61.54; H, 5.85; N, 9.57.
実測値 (％) ： C,61.54； H, 5.80； N, 9.6—5. ' ^ Found (%): C, 61.54; H, 5.80; N, 9.6-5. '^
(2) 1- tert-ブチル - 5- (4-ク口口フエ二ル）- 1H-ピラゾール _4_カルボン酸  (2) 1-tert-Butyl-5- (4-quantum oral solution) -1H-pyrazole _4_ carboxylic acid
Figure imgf000585_0001
Figure imgf000585_0001
実施例 208- (1)で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-ク口口フェ^ル)- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸メチル （1.65 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（6 ml) 及 びエタノール （30 ml) の混合物を 60°C ,で 8時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N ¾酸および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄す ることにより 1- tert-ブチル -5- (4-ク口口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-カルボ ン酸（1.44 g) を白色結晶として得た。  Methyl 1-tert-butyl 5- (4-butyl ether) -1H-bilazole -4-carboxylate (1.65 g) obtained in Example 208- (1), 2N aqueous sodium hydroxide solution A mixture of (6 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at 60 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, 1N 3⁄4 acid and water were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 1-tert-butyl-5- (4-neck-mouth-phenyl) -1-H-biazole-4-carboxylic acid (1.44 g) as white crystals. The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (9 H， s)， 7.19—7.27 (2 H, m) 7.37-7.43 (2 H,. m), 7.96 (1 H, s) ' ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44 (9 H, s), 7.19-7.27 (2 H, m) 7.37-7.43 (2 H, .m), 7.96 (1 H, s) ''
融点： 21 - 218。0 、 , Melting point: 21-218. 0,,
元素分析値： C14H15C1N202 · H20として Elemental analysis: C 14 H 15 C 1 N 2 0 2 · H 2 0 as
計算値 (％) ： C, 56.66; H, 5.77； N, 9.44. Calculated value (%): C, 56.66; H, 5.77; N, 9.44.
実測値 (％)—： C,56.69; H, 5.77 N， 9— .5— 6: -— — —Actual value (%) —: C, 56.69; H, 5. 77 N, 9— .5— 6 :: ————
(3) 1- tert-ブチノレ- 5- (4-ク口口フエ二ノレ）- N - [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 -ィ ルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-butynore-5- (4-co-po-le) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000586_0001
実施例 208- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4 クロ口フエニル; 1H-ビラ' ゾール _4_カルボン酸 （q.2 g). を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μΐ) およ び キザリルクロリ ド （0.08 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例卜 (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）ァニリン （0.19 g)、 ピリジン （0.18 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩^、 水および飽和食塩水で洗浄した。 碑酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- tert- プチル- 5- (4-ク口口フエ二ノレ） -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ■ ル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.29 g) を白色結晶として得 た。 -
Figure imgf000586_0001
Dissolve the 1-tert-butyl 5- (4-chlorophenyl; 1H-bira 'azole_ 4 _ carboxylic acid (q. 2 g). Obtained in Example 208- (2) in THF (5 ml) Then, DMF (20 μM) and xylal chloride (0.08 ml) were added dropwise at room temperature After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). To a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.19 g), pyridine (0.18 ml) and THF (3 ml) obtained in Example (4) was added dropwise under ice-cooling The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N salt ^, water and saturated brine, dried over magnesium formate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-ptynyl-5- (4-N-po-po-biquinone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-). Gilles Ruhoni ■ le) Hue sulfonyl] - 1H-pyrazol - give 4- Karubokisami de a (0.29 g) as white crystals. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s)， 2,54 (3 H, s)， 3.10— 3.18(4 H, m), 3.69-3.78 (4 H, m), 6.76 (1 H, br)， 7.18 (1 H， d，. J=8.71 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2, 54 (3 H, s), 3.10— 3.18 (4 H, m), 3.69-3. 78 (4 H, m), 6.76 (1 H, br), 7.18 (1 H, d,. J = 8.7
Hz), 7.40-7.51 (4 H， m), 7.56—7.62 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) Hz), 7.40-7.51 (4 H, m), 7.56-7.62 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)
融点： 2Γ3- 215°C ^ 元素分析値： C25H29C1SN404として Melting point: 2Γ3-215 ° C ^ Elemental analysis: C 25 H 29 C 1 SN 4 0 4
計算値 (％) ： C, 58.07; H, 5.65; N, 10.84. Calculated value (%): C, 58.07; H, 5.65; N, 10.84.
実測値 (％) ： C, 57.98； H, 5.62； N, 10.83. Found (%): C, 57.98; H, 5.62; N, 10.83.
実施例 209 Working Example 209
1-tert-ブチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ] -5- (4-メチルフエニル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyle] -5- (4-methylphenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000587_0001
l_tert-ブチル -5- (4-メチルフェ二ル). -1H-ビラソール- 4-力ルポン酸ェテ
Figure imgf000587_0001
l_tert-Butyl -5- (4-Methylphenyl).-1H-Virasol-4- Force Ponic Acid
Figure imgf000587_0002
(p-メチルベンゾィル） 酢酸ェチル （2:31 g)-と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （1.64 ml) のトルエン （25 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をメタノール (25 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1.72'rnl) および tert -ブチルヒドラジン塩酸塩 （1.39 g) を加^た。 60°Cで 2時間撐拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウ^で乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- 酢酸ェチル（85 :15 - 80： 20)] で精製し、 へキサンで洗浄することにより 1- tert-ブチル -5- (4-メチルフエ二'ル） -1H-ビラゾール -4-カルボン酸ェチル（1.49 g) を白色結晶として得た。 ― "
Figure imgf000587_0002
A solution of (p-methylbenzyl) ethyl acetate (2: 31 g)-and N, N-dimethyl formamide dimethylacetal (1.64 ml) in toluene (25 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (25 ml), and triethylamine (1.72'rnl) and tert-butylhydrazine hydrochloride (1.39 g) were added. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-80: 20)] and washed with hexane to obtain 1-tert-butyl-5. -(4-Methylphenyl) -1H-bilazole 4-carboxylic acid ethyl (1.49 g) was obtained as white crystals. -"
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (p H， s) , 2.42 (3 H, s), 4.06 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.14—7.26 (2 H, m), 7.92 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.09 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (p H, s), 2.42 (3 H, s), 4.06 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.14—7.26 (2 H, m), 7. 92 (1 H, s)
融点： 129.5-130.5°C Melting point: 129.5-130.5 ° C
元素分析値： C17H22N202として Elemental analysis: As C 17 H 22 N 2 0 2
計算値（％) ： C, 71.30； H, 7.74； N, 9.78. 実測値 (％) ： C, 71. 19； H, 7. 55； N， 9. 85. Calculated value (%): C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78. Found (%): C, 71. 19; H, 7.55; N, 9. 85.
(2) lTtert-ブチル -5- (4-メチルフエエル）- 1H-ピラゾール -4 -力ルボン酸  (2) lTtert-Butyl -5- (4-Methyl Fell)-1H-Pyrazole-4-Carboxylic Acid
Figure imgf000588_0001
Figure imgf000588_0001
実施例 209- (1)で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-メチルフェニル）-111-ピラ ゾール—4_カルボン酸ェチル (1. 3 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（5 ml) 及 びエタノール （25 ml) の混合物を 60°C で 8時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩酸および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄す ることにより 1- tert-プチル -5- (4-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボ ン酸（1. 1 g) を白色結晶として得た。 ノ -1-tert-butyl obtained in Example 209- (1) - 5- (4-methylphenyl) -111- pyrazole - 4 _ carboxylic acid Echiru (1. 3 g), 2N hydroxide Natoriumu solution (5 A mixture of ml) and ethanol (25 ml) was stirred at 60 ° C. for 8 hours. It cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid and water were added, and it stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 1-tert-butyl-5- (4-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.1 g) as white crystals. . No-
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1. 43 (9 H, s)， 2. 42 (3 H, s) , 7. 14-7. 26 (4 H, m) , 7. 96 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.43 (9 H, s), 2. 42 (3 H, s), 7. 14-7. 26 (4 H, m), 7. 96 (1 H, s)
融点： 204. 5-205. 5°C Melting point: 204. 5-205. 5 ° C
元素^：析値： C15H18C1N202■ H20として ' ' 計算値 (％) : C, 65.'20 ; H, 7. 30 ; N， 10. 14. Elemental ^: Analysis value: C 15 H 18 C 1 N 2 0 2 ■ H 2 0 'calculated value (%): C, 65.'20; H, 7. 30; N, 10. 14.
実測値 (％)'： C, 65. 17 ; H, 7. 34 ; N, 10. 22.: Found (%) ': C, 65. 17; H, 7. 34; N, 10. 22 .:
(3) 1- tert-ブチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二 ル] - 5- (4-メチルフエニル） -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 1-tert-Butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000588_0002
Figure imgf000588_0002
実施例 209- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-メチルフエニル） -1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （0. 08 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.21 g)、 ピリジン （0.2 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸子チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水 および飽和食塩水で洗浄した。， 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶すること.により、 1- tert-プチル- ' N - [4-メチノレ- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ二ノレ).フエニル] -5 -（4-メチルフェ二 , ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ.ド（0.28 g) を白色結晶として得た。 The 1-tert-butyl -5- (4-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 209- (2) was dissolved in THF (5 ml) DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0. 08 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, After concentration under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.21 g), pyridine (0.2 ml) and THF (3 ml) obtained in 1- (4) under ice cooling. It dripped. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-'N- [4-methinole-3- (morpholine-4-ylsulfone). Dichloro) phenyl) -5- (4-methylpheni, nore) -1H-pyrazole-4-carboxamic acid (0.28 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s)， 2.51 (3 H, s) , 2.55 (3 H, s), 3.07-3.15 (4 H, m), 3.-67-3.78' (4 H, m), 6, 67 (1 H, br), 7.11-7.20 (2 H, m), 7.35-7.54 (5 H, m)， 8.11 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.07-3.15 (4 H, m), 3.-67- 3.78 '(4 H, m), 6, 67 (1 H, br), 7.11-7.20 (2 H, m), 7. 35-7.54 (5 H, m), 8.1 1 (1 H, s)
融点： 180.5-182.5°C  Melting point: 180.5-182.5 ° C
元素分析値：' C26H32SN404として ' ， ' ·' · Elemental analysis: 'C 26 H 32 SN 4 0 4 as', '·' ·
計算値（％) : C，62.88; Η,6.49; Ν, 11.28. '  Calculated value (%): C, 62.88; Η, 6.49; Ν, 11.28. '
実測値 (％) ： ' C, 62.50； H, 6.41； N, 11.24.  Found (%): 'C, 62.50; H, 6.41; N, 11.24.
実施^ 210 ' 1-tert-ブチル - {4-ク口口- 3 - [(4-シァノピぺリジン-卜ィノレ）カルボニル]フ ， ェニル } -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラゾール -4-力ルボキサミ ド  Implementation ^ 210 '1-tert-butyl-{4-mouth-3-[(4-cyanopiperidin-zinole) carbonyl] phenyl, phenyl} -5- (4-fluorophenyl)-1H-bilazole -4- Force ruboxamide
Figure imgf000589_0001
Figure imgf000589_0001
(1) ピぺリジン- 4-カルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000589_0002
4 -シァノビペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （4.94 g) 、 4N塩 f (^水素 酢酸ェチル溶液 （20 ml) 'および酢酸ェチル （70 ml) の混合物を 45°Cで終夜 撹拌した。 室温で結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄することによりピペリジ ン- 4-カルボ二トリル塩酸塩 (3.43 g) .を白色結晶として得た。 (1) Piperidin-4-carbotrityl hydrochloride
Figure imgf000589_0002
A mixture of tert-butyl 4-cyanobiperidine-1-carboxylate (4.94 g), 4N salt f (^ hydrogen acetate solution (20 ml) 'and ethyl acetate (70 ml) was stirred at 45 ° C. overnight at room temperature. The crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give piperidine-4-carbotritoyl hydrochloride (3.43 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ , ppm 1.82-2.00 (2 Η, m), 2.10-2.19 (2 Η， m) 2.92-3.05 (2 Η， m), 3.07—3.22 (3 Η, m) - . . 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ, ppm 1.82-2.00 (2 m, m), 2.10-2.19 (2 m, m) 2.92-3.05 (2 m, m), 3.07-3.22 (3 m, m)-.
(2)' 1- tert -ブチル -N- {4-ク口口- 3- [(4-シァノピぺリジン- 1-ィル）カルボ二 , ノレ]フエエル）- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-N- {4-Quoricular- 3-[(4-cyanopyridine- 1-yl) carbodi, nore] Fell)-5- (4-fluorophenyl) -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000590_0001
Figure imgf000590_0001
実施例 16 で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール—4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口安息香酸 (0.51 g)、 実施例 210- (1) で得られたピぺリジン- 4-カルボ二トリル塩酸塩 (0.18 g)、 トリェチ ルァミ ン （0.17、ml)、 WSC(0.28 g) および HOBt (0.2, g) の DMF (10 ml) 溶液 . を室温で'' 3時間撹拌した。 反応液に.1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 ½られた残渣を酢酸ェチル -へ キサンで洗浄することにより、 1- tert -ブチル -N- {4-ク口口- 3- [ (4-シァノピべ リジン- 1—ィノレ）力ルボニノレ]フェ二ノレ } -5- (4—フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボキサミ ド（0.54 g) を白色結晶として得た。 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol- 4 -yl] carboyl) amino obtained in Example 16 -2-C-open benzoate Acid (0.51 g), piperidine-4-carboditrile hydrochloride (0.18 g) obtained in Example 210- (1), triethylamine (0.17, ml), WSC (0.28 g) and HOBt ( A solution of 0.2, g) in DMF (10 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added .1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is washed with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- {4-coumarate- 3-[(4-cyanodiphenyl) -l-inole) Nore) -5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-carboxamide (0.54 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s)， 1.65-2.05 (5 H， m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.65-1.05 (5 H, m),
2.81-4.00 (4 H, m), 6.70-6.80 (1 H, m), 7.05-7.37 (5 H， m), 7.40—7.52 (2 H, m)， 8.04 (1/2 H, s)， 8.05 (1/2 H， s) 2.81-4.00 (4 H, m), 6.70-6.80 (1 H, m), 7.05-7.37 (5 H, m), 7. 40-7.52 (2 H, m), 8.04 (1/2 H, s), 8.05 (1/2 H, s)
融点： 243-245°C 元素分析値： C27H27C1FN502として Melting point: 243-245 ° C Elemental analysis: C 27 H 27 C 1 FN 5 0 2
計算値（％) ： C, 63.84； H, 5.36； N, 13.79. Calculated value (%): C, 63.84; H, 5.36; N, 13.79.
実測値 (％) ： C, 63.50; H, 5.22； N, 13.71. ' ' Found (%): C, 63.50; H, 5.22; N, 13.71. ''
実施例 211 , Example 211,
1- tert-ブチル - N- (4-ク口口-？ - {[4-ヒ ドロキシ -4- (ピリジン- 2-ィノレ）ピペリジ ン- 1 -ィノレ]力ルボニノレ }フェ二ノレ） -5- (4 -フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド. 1-tert-Butyl-N- (4-N-portal-?-{[4-hydroxy-4 (pyridine-2-inole) piperidine- 1-inole] force voninole} feniole) -5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide.
Figure imgf000591_0001
Figure imgf000591_0001
'実施例 16で得られた 5- ({[卜 tert-プチル- 5- (4-フルオロフ工ニル）- 1H-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）-2-クロ口安息香酸（0.23 g)、 4- (ピリジ ン -2-ィル）ピぺリジン- 4 -オール （0.10 g)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルボジィミ ド （0.16g)、 及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール (0.13 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液を室温で 15 時間撹拌後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80:20 - 30:70)〕 で 精製しだ後、 酢酸ェチル -へキサン-ジィソプロピルエーテルで再結晶すること により、 1-tert-ブチル -N-(4 -クロ口- 3- {[4-ヒドロキシ -4- (ピリジン- 2-ィル） ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ノレ）フエ二ノレ） -5 -（4-フルオロフェニル） - 1H-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ド（0.21 g) を白色結晶として得た。 '5-({[卜 tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-inole] carbo nino) amino obtained from Example 16 -2-clorobenzoic acid (0.23 g), 4- (pyridin-2-yl) piperidin-4-ol (0.10 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino pill) carbodiimide (0.16 g), A solution of 1-hydroxybenzotriazole (0.13 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (5 ml) was stirred at room temperature for 15 hours, water was added, and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20-30:70)] and then re-extracted with ethyl acetate-hexane-diisopropyl ether. By crystallizing, 1-tert-butyl-N- (4-chloro-3-{[4-hydroxy-4- (pyridine-2-yl) piperidine- 1-inore] carboinole) fue dinore )-(4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.21 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.43-1.55 (1 H, m), 1.58-1.70 (1 H, m)， 1.87-2.32 (2 H, m), 3.11-3.26 (2 H, m) , 3.35—3.52 (1 H, m), 4.38-4.48 (1 H， m), 5.44 (1 H, d, J=13.9 Hz), 7.21—7.31 (3 H, m) , 7. 36-7. 46 (3 H, m) , 7. 50-7. 73 (3 H， m) , 7. 75-7. 84 (1 H， m) , 8. 12 (1 H, d, J=4. .1 Hz) , 8. 51 (1 H, d, J=4. 1 Hz) , 9. 89 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.43-1.55 (1 H, m), 1.58-1.70 (1 H, m), 1.87-2.32 (2 H, m), 3.11 -3.26 (2 H, m), 3.35-3.52 (1 H, m), 4. 38-4.48 (1 H, m), 5. 44 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 7.21-7.31 (3 H, m), 7.36-7. 46 (3 H, m), 7. 50-7. 73 (3 H, m), 7. 75-7. 84 (1 H, m), 8. 12 (1 H, d, J = 4..1 Hz), 8. 51 (1 H, d, J = 4. 1 Hz), 9. 89 (1 H, s)
実施例 212 Working Example 212
1 - tert-プチノレ- N- (4-ク口ロ- 3 - { [4- (5 ォキソ - 4， 5-、 ヒ ドロ- 1， 2, 4-ォキサジ ァゾ一ル -3-ィル)ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ）フエニル） -5- (4-フルオロフ ェニル）- 1H-ピラゾール- 4-力ルポキサミ ド . ，  1-tert-putinole-N- (4-N- (3- (4-4-, 5-, 4-, 2-, 4-, 4--3-)) [Piperidine-1-enole] carboinole) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-forcepoxamide.
Figure imgf000592_0001
Figure imgf000592_0001
ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 (0. 17 g)、 炭酸水素ナトリウム （0. 25 g) およ び DMS0 (5 ml)の混合物を 60°Cで 1 時間撹拌した。 実施例 210- (2)で得られた 1-tert-ブチノレ- N- {4-ク口口- 3- [ (4-シァノピペリジン- 1-ィノレ）カノレポニル]ス ェニル } -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0. 15 g) を加え、' 90°Cで 3 時間撹拌した後、 室温で終夜撹拌し、 結晶をろ取して水で 洗浄す'ることにより、 N- [3- ( {4- [ (Z) -ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]ピぺ リジン- 1 -ィノレ） ルボエル）- 4 -クロ口フエ二ル] - 1-tert -ブチル -5- (4-フルォ ， 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0. 16 g) を白色結晶として得 た。 この結晶の一部 （0. 14 g)、 CDI (47 mg) および THF (25 ml) の混合物を 50°C で 3 時間撹拌した。 DBU (43 ^ 1) を加え、' 50°C で終夜撹拌した後、 水 を加え酢酸エチルで抽出した。 有機層を冰ぉよび飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マー 一 グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣に 1N水酸ィヒナトリウムお よび水を加えて溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で酸性 化後、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶する ことにより、 1- tert -プチル- N- (4-クロ口- 3- { [4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- 1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フエニル） - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.1 g) を白色結 晶として得た。 A mixture of hydroxyamine hydrochloride (0.17 g), sodium hydrogen carbonate (0.25 g) and DMS0 (5 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. 1-tert-butynore-N- {4-Quoricular- 3- [(4-shanopiperidine- 1-inole) canoleponyl] senyl obtained in Example 210- (2) -5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0. 15 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours, stirred at room temperature overnight, and the crystals were collected by filtration and washed with water. Thus, N- [3- ({4-[(Z) -amino (hydroxy) methyl] piperidin- 1-inole) ruboel)-4-fluorochrome]-1-tert- Butyl -5- (4-fluoro, fluoro) -1H-pyrazole 4-carboxamide (0.16 g) was obtained as white crystals. A mixture of a portion of the crystals (0.14 g), CDI (47 mg) and THF (25 ml) was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After adding DBU (43 ^ 1) and stirring overnight at 50 ° C, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and brine, dried over sulfuric acid and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved by adding 1N sodium hydroxide solution and water, and washed with jetyl ether. The aqueous layer was acidified with 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The residue obtained by drying with magnesium sulfate and concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-peptyl-N- (4-chloro-3- {[4- (5 (5) -Oxo -4, 5-dihydro- 1, 2, 4-oxadiazoyl- 3-yl) piperidine-1-yl] carbonyl} phenyl)- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.1 g) was obtained as white crystals.
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.58-1.70 (1 H, m),1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.58-1.70 (1 H, m),
1.71-1.92 (2 H, m)， 2.00-2.12 (1 H, m), 2.72-3.20 (3 H, m), 3.40—3.581.71-1.92 (2 H, m), 2.00-2.12 (1 H, m), 2.72-3.20 (3 H, m), 3.40-3.58
(1 H, m), 4.60-4.72 (1 H， m), 7.07 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.10-7.50(1 H, m), 4.60-4.72 (1 H, m), 7.07 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.10-7.50
(7 H, m), 7.62 (1 H, br), 8.06 (1/2 H， .s)， 8.0.7 (1/2 H, s) ' 融点： 246.5- 248°C (dec. ) ' , 元素分析値： C28H28C1FN604と,して (7 H, m), 7.62 (1 H, br), 8.06 (1/2 H, .s), 8. 0.7 (1/2 H, s) 'melting point: 246.5-248 ° C (dec.)' , Elemental analysis value: C 28 H 28 C 1 FN 6 0 4
計算値 (％) ： C, 59.31； H, 4.98; N, 14.82. Calculated value (%): C, 59.31; H, 4.98; N, 14.82.
実測値 (％) ： C, 58.97; H, 5.02； N, 14.67. ' Found (%): C, 58.97; H, 5.02; N, 14.67. '
実施例 213 Working Example 213
4- {3-[5-({[ 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ πフエニル） -1Η-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルフエノキシ]プロピル }安息香酸メチル  4- {3- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoroπ-phenyl) -1Η-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-methylphenoxy] propyl} benzoic acid Methyl acid
Figure imgf000593_0001
Figure imgf000593_0001
(1) 4-[3- (2-メチル -5 トロフエノキシ）プロピル]安息香酸メチル  (1) Methyl 4- [3- (2-methyl-5 trofuenoxy) propyl] benzoate
Figure imgf000593_0002
Figure imgf000593_0002
2 -メチル -5-二トロフエノール （1.05 g)、 実施例 202- (3) で得られた 4-（3_ ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル （1.6 g)、 1, 1' -(ァゾジカルボ二ノレ）ジピ ペリジン（2.6 g)、 n-トリブチルホスフィン （2.57 ml) およびトルエン （20 ml) の混合物を室温、 窒素雰囲気下で終夜撹拌した。 へキサン （10ml) を加え て不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （90:10 -85： 15)] で精製し て 4-[3 -（2-メチル- 5-二トロフエノキシ）プロピル]安息香酸メチル （0.35 g) を淡黄色結晶として得た。 . ' 2-Methyl-5-nitrophenol (1.05 g), methyl 4- (3-hydroxypropyl) benzoate (1.6 g) obtained in Example 202- (3), 1,1 ′-(azodicarboinole) A mixture of dipiperidine (2.6 g), n-tributylphosphine (2.57 ml) and toluene (20 ml) was stirred at room temperature under nitrogen overnight. Add hexane (10 ml) The insolubles are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (90:10-85: 15)] to obtain 4- Methyl [3- (2-methyl-5-nitrophenoxy) propyl] benzoate (0.35 g) was obtained as pale yellow crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.17— 2.25 (2 H， m), 2.32 (3 H， s), 2.91 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.06 (2 H， t， J=6.0 Hz), 7.20- 7.32(3 H, m), 7.60 (1 H, d， J=2.1 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.93-8.01 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.17— 2.25 (2 H, m), 2. 32 (3 H, s), 2. 91 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 7. 20-7.32 (3 H, m), 7. 60 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7. 76 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz) , 7.93-8.01 (2 H, m)
(2) 4- [3- (5-ァミノ- 2-メチルフエノキシ）プロピル]安息香酸メチル
Figure imgf000594_0001
(2) methyl 4- [3- (5-amino-2-methylphenoxy) propyl] benzoate
Figure imgf000594_0001
'実施例 213- (1)で得られた 4- [-3- (2 -メチル -5--トロフエノキシ）プロピル] 安息香酸メチル （0.35 g) を醉酸ェチル （10 ml)に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10%Pd-C (35 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 24時間撹拌した。 触 媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 精製して 4- [3- (5^·アミ ノ -2-メチルフエソキシ）プロピル]安息香酸メチル (0.21 g) を淡茶色結晶とし て得た。 '' ' ： ，  'The methyl 4-[-3- (2-methyl-5--trophenoxy) propyl] benzoate obtained in Example 213- (1) (0.35 g) is dissolved in ethyl oxalate (10 ml), Under an atmosphere, 10% Pd-C (35 mg) was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified to obtain methyl 4- [3- (5 ^ amino-2-methylphenyl) propyl] benzoate (0.21 g) as light brown crystals. I got it. '' ':,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.05— 2.20 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.89 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.52 (2 H, br), 3.81-3.92 (2 H, m), 3.90 (3 H, s) , 6.16 (1 "H, d J=2.1 Hz), 6.21 (1 H, dd, J=7.5, 2.1 Hz), 6.90 ("1 H， d,~ J=7.5Hz), 7.24-7.30 (2 H, m)， 7.92-8.01 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.05-2.20 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.89 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.52 (2 H, br), 3.81-3.92 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 6.16 (1 "H, d J = 2.1 Hz), 6.21 (1 H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 6.90 (" 1 H, d, ~ J = 7.5 Hz), 7.24-7.30 (2 H, m), 7.92-8.01 (2 H, m)
(3) 4- {3- [5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4- ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチルフヱノキシ]プロピル }安息香酸メチル (3) 4- {3- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-inole] carboquinone} amino)-2-methyl phenoxy] propyl } Methyl benzoate
Figure imgf000595_0001
Figure imgf000595_0001
実施例 2- (2)で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾ , ール- 4-カルボン酸 （0. 175 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(30 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （76 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 5 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 213- (2)で得られた 4- [3- (5-ァミノ- 2-メチルフエノキシ）プロピル]安息香酸メチ ； ノレ （0.21 g)、 ピリジン （0. 17 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下 じた。 反応液を 0°Cで 4 時間撹拌後、 1N塩酸を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩木で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃0 縮により得られた残 Sを酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 4- {3- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ 二ル}ァミノ） -2-、メチルフエノキシ]プロピル }安息香酸メチル (0.32 g) を白色 結晶として得た。 ，  Example 2- (2) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole, 4- 4-carboxylic acid (0. 175 g) in THF (5 ml) Then, DMF (30 μl) and oxalyl chloride (76 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure 5 and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was mixed with methyl 4- [3- (5-amino-2-methylphenoxy) propyl] benzoate obtained in Example 213- (2); nore (0.21 g), pyridine (0.17 ml) and THF The solution was added dropwise to a solution of 3 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue S obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 4- {3- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] strong group amino) -2-, methylphenoxy] propyl} methyl benzoate (0.32 g) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 ' H, s), 2.01-2.20 (5 H， m)，5 2.86(2 H, t, J=7.8 Hz) , 3.90 (3 H, s), 3.92 (2 H, t, J=6.3 Hz) , 6. 11 (Γ Η, dd; "J=8. 1, 2. 1 Hz), 6.56 "(1 H," br), 6.91 (1 H, dd, "J=8. 1", 0: 9 Hz), 7. 13 (1 H, d, J=l.8 Hz), 7.24-7.34 (4 H， m), 7.45-7.53 (2 H, m), 7.95 (1 H， dd, J=6.6, 1.8 Hz), 8.07 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9′H, s), 2.01-2.20 (5 H, m), 5 2.86 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.90 (3 H, s ), 3.92 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 6. 11 (Γ, dd; “J = 8. 1, 2.1 Hz), 6.56” (1 H, “br), 6. 91 (1 H, dd, “J = 8. 1”, 0: 9 Hz, 7. 13 (1 H, d, J = 1. 8 Hz), 7.24-7.34 (4 H, m), 7.45-7.53 (2 H, m), 7.95 (1 H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 8.07 (1 H, s)
実施例 214 Example 214
0 1-tert-ブチノレ- N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4_ィルスルホニノレ）フエ二ノレ] -5- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 0 1-tert-butynore-N- [4-methyl-3- (morpholine-4_ylsulfoninore) phenyle] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000596_0001
Figure imgf000596_0001
(1) 1- tert-ブチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] - 1H-ピラゾール- 4- カルボン酸メチル (1) 1-tert-butynore-5- [4- (trifluromethinore) phenyle]-1H-pyrazole-methyl 4-carboxylate
Figure imgf000596_0002
Figure imgf000596_0002
(p-トリフルォロメチルベンゾィノレ） 酢酸メチル （2. 46 g) と N， N -ジメチ ノレホルムアミ ドジメチノレアセタール (1. 46 ml) のトルエン （25ml) 溶液を窒 素雰囲気下で 8時間加 還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (25 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 53 ml) および tert -ブチルヒ ドラ ジン塩'酸塩（1. 24g) を加えた。 65°Cで終夜撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣 を齚酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、',硫酸マグネシウムで乾燥 ， した。 減庄濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (98 : 2-87 : 13)〕 で精製し、 へキサンで洗浄する ことにより 1 - tert -ブチル -5- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 1H-ピラゾ 一レ- 4-ガルボン酸メチル (2. 3 g)— を白色結晶とし T得だ。 ― A solution of methyl acetate (2.46 g) and N, N-dimethyoleamide dedimethinole acetal (1.46 ml) in toluene (25 ml) for 8 hours under a nitrogen atmosphere It was refluxed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (25 ml), and triethylamine (1.53 ml) and tert-butyl hydrazine salt (1.24 g) were added. After stirring overnight at 65 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with oxalic acid, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (98: 2-87: 13)], and washing with hexane gives 1-tert-butyl. -5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl]-1H-pyrazole methyl 4-galbonate (2.3 g) was obtained as white crystals to give T. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 44 (9 H, s) , 3. 62 (3 H, s)， 7. 46 (2 H， d, J=8. 4 Hz) , 7. 70 (2 H, d, J=8. 4 Hz) , 7. 94 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.44 (9 H, s), 3. 62 (3 H, s), 7. 46 (2 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 70 (2 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 94 (1 H, s)
融点： 111-112°C Melting point: 111-112 ° C
(2) 1-tert-ブチル -5- [4- (トリフルォロメチノレ）フエニル] _1H-ピラゾール- 4- 力ノレボン酸
Figure imgf000597_0001
(2) 1-tert-Butyl -5- [4- (trifluoromethinore) phenyl] _1 H-pyrazole 4- 4-force norebonic acid
Figure imgf000597_0001
実施例 214- (1)で得られた 1- tert-ブチル - 5- [4-(トリフルォロメチル）フエ ニル] -1H-ピラゾール -4-カルボン酸メチル （2.0 g)、 2N水酸化ナトリゥム水 溶液 （5 ml) 及びエタノール （25 ml) の混合物.を 50°C で 4時間撹拌した。 、 室温に冷却し、 1N塩酸および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取 し、 水で洗浄することにより 1- tert-ブチル -5- [4- (トリフルォロメチル）フエ 二ノレ] -II ピラゾール -4-カルボン酸（1.9 g) を白色結晶として得た。  Methyl 1-tert-butyl 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 214- (1) (2.0 g), 2N sodium hydroxide A mixture of water solution (5 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid and water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration, and washed with water to give 1-tert-butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenone] -II pyrazole-4-carboxylic acid (1.9 g) as white crystals. The
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (9 H, s), 7.42 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1 H, s) - 融点： 190-192°C , ' 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.42 (9 H, s), 7.42 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1 H, s)-Melting point: 190-192 ° C, '
元素分析値： C15H15F3N202 · H20として Elemental analysis: C 15 H 15 F 3 N 2 0 2 · H 2 0 as
計算値 (％) ： C, 54.54; H, 5.19; N, 8.48.  Calculated value (%): C, 54.54; H, 5.19; N, 8.48.
実測ィ (％) ： C, 54.54； H, 5.16； N, 8.63. ' ' Measured (%): C, 54.54; H, 5.16; N, 8.63. ''
(3) 1-tert-ブチル - N-[4-メチル- 3- (モルホリン -4-,ィルスルホニノレ）フエ二 ル] -5-[4-'(トリフルォロメチル）フエ ル 1-1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-, ylsulfoninole) phenyl] -5- [4-'(trifluoromethyl) phenyl 1-1H-pyrazole -4-Carboxamide
Figure imgf000597_0002
Figure imgf000597_0002
実施例 214- (2) で得られた 1-tert-プチル -5- [4- (トリフルォロメチル）フ ェニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.3 g) を THF(lO ml) に溶解させ、 DMF (20 μ \) およびォキザリルクロリ ド （109 1) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 卜（4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）ァ リン （0.26 g)、 ピリジン（0.25 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷 下で滴下した。 反応液を 0°Cで 1時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄じた。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶するこ とにより、 1-tert-ブチル- N-[4-メチル- 3- (モルホリン -4 -ィルスルホ,二ノレ）フ ェニル ]- 5-[4- (トリフルォロメチノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサ , ミド (0.42 g) を白色結晶として得た。 1-tert-peptyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 214- (2) in THF (10 ml) The solution was dissolved in water and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (109 1) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This A solution of 4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulphonyl) charine (0.26 g), pyridine (0.25 ml) and THF (5 ml) obtained in Example (4) is ice-cooled It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone, Nore) phenyl] -5- [4- (trifluorofluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazonole-4-carboxa, midd (0.42 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.53 (3 H, s), 3.08— 3.18(4 H， m), 3.66-3.73 (4 H， m) , 6.93 (1 H, br), 7.17 (Γ H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.59—7.64.(3 H, m)， 7.82 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1 H, s) , ― 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.08— 3.18 (4 H, m), 3.66-3.73 (4 H, m), 6.93 (1 H, br), 7.17 (Γ H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.59-7.64. (3 H, m), 7.82 (1 H, d , J = 8.1 Hz), 8.01 (1 H, s),-
融点： 224- 226°C  Melting point: 224-226 ° C
元素分析値：（26 9 5 04として ' Elemental analysis value: (as 26 9 5 0 4 '
計算値（％) ： C, 56.72； H, 5.31; N, 10.18.  Calculated value (%): C, 56.72; H, 5.31; N, 10.18.
実測艫（％) ： C, 56.60； H, 5.42； N, 10.10. ' 実施例 215  Measured habit (%): C, 56.60; H, 5.42; N, 10.10. 'Example 215
(4- {1-[5-({ [ 1-tert-ブチノレ- 5 - (4-フノレオ口フエ ル） - 1H -ピラゾーノレ- 4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ） - 2-ク口口べンゾィノレ]ピペリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ）酢酸 メチル '  (4- {1- [5-({[1-tert-butynore-5- (4-furooleum cellulose) -1H-pyrazonole-4-inole] carboyl} amino) -2-g opening [Znzonore] piperidine 4-inole} feniole) acetic acid methyl '
Figure imgf000598_0001
Figure imgf000598_0001
(1) 4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチ
Figure imgf000598_0002
4- [l-(tert -ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 （9.00 g) 及 びトリ チルァミン （6.57 ml) のテトラヒ ドロフラン（200 ml) 溶液に、 氷冷 下でクロロギ酸ェチル （3.10 ml) を滴下した。 氷冷下で 1時間撹拌後、 反応 液に水素化ホウ素ナトリウム （4.46 g) の水（100 ml) 溶液を滴下し、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリゥ 水溶液、 飽和食塩水で洗い、 ^水硫酸ナトリゥムで乾^し、 , ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル _n-へキサン (1:3)で再結晶し、 4- [4- (ヒ .ドロキシメチル）フエニル]ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル（5.29g) を白色結晶として得た。 (1) 4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidine- 1-carboxylic acid tert-petite
Figure imgf000598_0002
A solution of 4- [l- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-ynore] benzoic acid (9.00 g) and trityramine (6.57 ml) in tetrahydrofuran (200 ml) was added with ethyl chloroformate under ice cooling. (3.10 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour under ice cooling, a solution of sodium borohydride (4.46 g) in water (100 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, water, 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated brine, dried over aqueous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (1: 1)], and recrystallized with ethyl acetate _n-hexane (1: 3) to give 4- [4- (4- There were obtained tert-butyl (5.29 g) of (hydroxymethyl) phenyl] piperidine-1-carboxylate as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s), 1.58-1.73 (3 H, m), 1.82 (2 H, d, J=11.9 Hz), 2.54—2.72 (1 H, m), 2.73-2.90 (2 H, m) , 4.08-4.37 (2 H， m), .4.67 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.21 (2 H， d, J=8.1 Hz), 7.32 (2 H, d， J=l 1.9Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.58-1.73 (3 H, m), 1.82 (2 H, d, J = 11.9 Hz), 2.54-2.72 (1 H, m) ), 2.73-2.90 (2H, m), 4.08-4.37 (2H, m), .4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J = l 1.9 Hz)
融点： ' 88.2- 88.3。C ' ' ' Melting point: '88 .2-88.3. C '' '
(2) 4- (4-ホルミノレフェニノレ）ピぺリジン- 1-カルボン tert-ブチル ,
Figure imgf000599_0001
(2) 4- (4-forminolephenole) piperidine-1-carvone tert-butyl,
Figure imgf000599_0001
実施例 215-(1) で得られた 4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピベリジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル （1.31 g) 及ぴドリエチルァミン （1.88 ml) の ジクロロメタン （50 ml) 溶液に、 氷冷下で三酸化硫黄ピリジン錯体 （1.80 g) のジメチルスルホキシド （15 ml) 溶液を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 水に懸濁し、 酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル層を飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (1:4-1:1)〕 で精製し、 n-へキサンで結晶化させ、 ろ取した。 4- (4-ホルミルフ 2 A solution of tert-butyl 4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] peveridin-1-carboxylate obtained in Example 215- (1) (1.31 g) and p-diethylamine (1.88 ml) in dichloromethane (50 ml) To the mixture was added a solution of sulfur trioxide pyridine complex (1.80 g) in dimethyl sulfoxide (15 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, suspended in water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 4 to 1)], crystallized with n-hexane and collected by filtration. 4- (4-formylf 2
H  H
ェニル d）ピぺリジン -1-カルボン酸 tert-プチル （1.16 g) を白色結晶として得  H) d) Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (1.16 g) is obtained as white crystals.
J  J
た。 ，， 一  The ,,
1  1
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H
H ■ ， s), 1.60-1.74 (2 H, m)， z  H ■, s), 1.60-1. 74 (2 H, m), z
1.79-1.90 (2 H, m), 2,59—2.95 (3 H, m)， 4.28 (2 H, d， J=12.6 Hz), 7.37  1.79-1.90 (2 H, m), 2,59-2.95 (3 H, m), 4.28 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 7.37
7  7
8  8
3  3
(3) 4-{4-[2- (メチルスルフィ 2-ニル） -2- (メチルチオ).ビュル].フエ二ノレ }ピペリ  (3) 4- {4- [2- (methylsulfi 2-nyl) -2- (methylthio) .bru].
H  H
ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ d， ' . . - Gin- 1-carboxylic acid tert-butyrene d, '.
J J
1  1
Z Z
Figure imgf000600_0001
Figure imgf000600_0001
9 ,  9,
実施例 215- (2) で得られた 4- (4-ホルミルフエニル 9）ピぺリジン- 1-カルボ  4- (4-formylphenyl 9) piperidine- 1-carbo obtained in Example 215- (2)
8  8
ン酸 tert-ブチル （LOO g) のテトラヒドロフラン （30 m 1l)溶液にメチル メ  Methyl tert-butyl ester (LOO g) in tetrahydrofuran (30 m 1 l) solution
H  H
チルスルフィ二ルメチルスルフィ ド （LOO ml) 及びベンジル,トリメチルアン  Thilsulfinyl methyl sulfide (LOO ml) and benzyl and trimethylane
S  S
\ / )  \ /)
モユウムヒドロキシド-メタノール溶液（40%) (1.00ml) 'を加え、 2時間加熱還 流した。 反応液を室温まで冷却後、 1%塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ ゲルカラムクロマトダラ フィー 〔展開溶挺： n-へキサン—酢酸ェチル (2:3)→酢酸ェチル〕 で精製し、 4- {4_[2- (メチルスルフィ二ノレ）-2- (メチルチオ）ビニル]フエ二ル}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （887.8 tng) を無色 体として得た。  Moyum hydroxide-methanol solution (40%) (1.00 ml) 'was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into 1% aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane-ethyl acetate (2: 3) → ethyl acetate) to give 4- {4_ [2- (methylsulfinole) -2- (methylthio) ) Tert-Butyl vinyl (phenyl) piperidine 1-carboxylate (887.8 tng) was obtained as a colorless form.
1H NMR (30—0 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 "(9 H, s), 1.58—1.73 (2 H, ra) , " 1.77-1.92 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.61-2.74 (1 H, m), 2.76 (3 H， s)， 2.77-2.89(2 H， m), 4.18—4.38 (2 H, m), 7.26 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz) 1 H NMR (30-0 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 "(9 H, s), 1.58-1.73 (2 H, ra)," 1.77-1.92 (2 H, m), 2.33 (3 H, s) , 2.61-2.74 (1 H, m), 2.76 (3 H, s), 2.77-2.89 (2 H, m), 4.18-4.38 (2 H, m), 7.26 (2 H, d, J = 8.3 Hz ), 7.60 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J = 8.3 Hz)
(4) [ (4-ピぺリジン- 4-ィノレ）フェ二ノレ]酢酸メチル塩酸塩
Figure imgf000600_0002
実施例 215-(3) で得られた 4- {4- [2- (メチルスルフィ二ル)- 2- (メチルチ ォ）ビ:^ル]フエ二ル}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.29 g) に、 塩 化水素メタノール溶液 （30 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 応液を減圧 濃縮し、 残渣を飽和炭酸水素ナトリゥ _ム水溶液にあげ、 炭酸力リゥム. (10.0 g) を加え、 酢酸ェチルで抽出し fこ。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシ,リカゲルカラムク ロマトグラフィー 〔展開溶媒： クロロホルム→クロロホルム一メタノール (8:1)〕 で精製し、 白色個体 得た。 この白色固体を酢酸ェチル （5 ml) に溶 カ し、 4N塩化水素-酢酸ェチル溶液 （10 ml)を加え、 10分間放置後、 減圧濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルー n，へキサン（1:2)で結晶化し、 [(4-ピぺリジン- 4-ィ ノレ）フエニル]酢酸メチル塩酸塩 (436. lmg) を白色結晶として得た。 (4) [(4-Piperidine- 4-ynore) fenino] methyl acetate
Figure imgf000600_0002
4- {4- [2- (methylsulfinyl) -2- (methylthio) bi: ^ phenyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 215- (3) tert-butyl carboxylate ( Hydrogen chloride solution (30 ml) was added to 1.29 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, carbonated calcium carbonate (10.0 g) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: chloroform → chloroform / methanol (8: 1)] to obtain a white solid. The white solid was dissolved in ethyl acetate (5 ml), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 ml) was added, and the mixture was allowed to stand for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane (1: 2) to give methyl [(4-piperidin-4-inole) phenyl] acetic acid hydrochloride (436. 1 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 1.69-1.98 (-4 H, m), 2.69-3.10 (3 H, m)', 3.39 (2 H, s)， 3.60 (3 H, s), 3.65 (2 H， s), 7.20 (4 H， s), 8.52. (1 H， s), 8.72 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.69-1.98 (-4 H, m), 2.69-3. 10 (3 H, m) ', 3.39 (2 H, s), 3.60 (3 H, s) , 3.65 (2 H, s), 7.20 (4 H, s), 8.52. (1 H, s), 8. 72 (1 H, s) '
(5) (4- {1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール _4 - ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）— 2-ク口口べンゾィル]ピペリジン— 4—ィル }フ 二ノレ） 酢酸メチル 、,' ·, (5) (4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno]-1H-pyrazole_4-inole] carboquinone} amino)-2- Oral Benzoyl] piperidine-4-yl} f Niole) methyl acetate, '· ·,
Figure imgf000601_0001
実施例 16 で得られた 5- ({[1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフヱニル） -1H-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （616.5 mg)、 実施例 215- (4)で得られた [ (4-ピぺリジン- 4-ィノレ）フェ二ノレ]酢酸メチル塩酸塩
Figure imgf000601_0001
5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inore] carboyl) amino obtained in Example 16 2-chloro-benzoic acid (616.5 mg), [(4-Piperidin-4-inole) phenino] methyl acetate hydrochloride obtained in Example 215- (4)
(300.0 mg)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （545.0 rag) 及び N，N-ジイソプロピ^^ェチルァミン （0.310 ml) の N， N-ジメチ ホ^/ムアミ ド (10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩 酸塩 (341.0 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ.トリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサ ンー酢酸ェチル（4:1一 1:4)〕 で精製し、 （4-{1-[5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フ ルオロフェニノレ） -1H -ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）- 2 -ク口口-ベンゾ ィル]ピぺリジン - 4-ィノレ）フェ二ノレ）酢酸メチル （826.4 mg) を無色粘性液体と(300.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (545.0 rag) and N, N-diisopropyl ^^ ethylamine (0.310 ml) in N, N-dimethoph ^ / muamide (10 ml) solution 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide salt The acid salt (341.0 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 11: 4)] to give (4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5 -(4-Fluorophenole) -1H-pyrazole-4-inole] carbo dinore) amino) -2-cu-mouth-benzoyl] piperidine- 4-inole) pheniole) methyl acetate ( 826 . 4 mg) with colorless viscous liquid
, 'して得た。 ， ' , 'I got it. , '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.58 (6 H, d, J=5.5Hz) , 1.65-1.87 (4 H, m), 1.92-2.05 (1 H, m) , 2.72—2.87 (2 H, ra), 2.97-3.27 (1 H, m), 3.44-3.56 (1 H，，m), 4.83-4.97 (1 H, m), 6.75 (1 H， s)， 6.86— 7.13 (1 H, m), 7.15—7.24 (3 H, m), 7.27-7.35 (3 H， m), 7.42-7.50 (4 H, m), 8.05 (1 H, s) , 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.58 (6 H, d, J = 5.5 Hz), 1.65-1.87 (4 H, m), 1.92-2.05 (1 H, m ), 2.72-2.87 (2 H, ra), 2.97-3. 27 (1 H, m), 3.44-3. 56 (1 H, m), 4.83-4. 97 (1 H, m), 6. 75 (1 H, s) , 6.86— 7.13 (1 H, m), 7.15-7.24 (3 H, m), 7.27-7.35 (3 H, m), 7.42-7.50 (4 H, m), 8.05 (1 H, s),
実施例 216 '  Example 216 '
4-{3 - [5-({[l-tert-ブチノレ- 5- (4 -フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルフエノキシ]プロピル }安息香酸  4- {3- [5-({[l-tert-butynol-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-methylphenoxylpropyl} benzoic acid
Figure imgf000602_0001
実施例 213- (3) で得られた 4- {3- [5- ( { [1- tert-ブチル _5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルフエノキシ]プロ ピル }安息香酸メチル (0.21 g)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.4 ml) 及びェ タノール （10 ml) の混合物を 60°C で 8時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩 酸および水を加えて室温で 30分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄すること により 4- {3-[5-({[1- tert-ブチルニ5_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルフエノキシ]プロピル }安息香酸 (0.18 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000602_0001
Obtained in Example 213- (3) 4 - {3- [5- ({[1- tert- butyl _ 5 - (4-Furuo port Hue sulfonyl)-1H-virazole-4 I le] carbonylation A mixture of methyl benzoate (0.21 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.4 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 60 ° C. for 8 hours. The mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid and water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Filter the crystals and wash with water (4- [3- [5-({[1-tert-butylidene-5_ (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino] -2-methylphenoxy] propyl} benzoic acid 0.18 g) was obtained as white crystals.
1H匪 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s)， 2.05-2.20 (5 H, m), 2.88(2 H, t, J=7.8 Hz), 3.92 (2 H, t, J=6.3 Hz), 6.12 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 6.57(1 H, br), 6.92 (1 H， d， J=8.1 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.1 Hz) , 7.24-7.34 (4 H, m) , 7.45-7.53' (2 H， m) , 8.02 (2 H, d, J=8.1 Hz) , , 8.08 (1 H, s) 1 H 匪 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.05-2.20 (5 H, m), 2.88 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.92 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 6.12 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.57 (1 H, br), 6.92 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.24-7.34 (4 H, m), 7.45-7.53 '(2 H, m), 8.02 (2 H, d, J = 8.1 Hz),, 8.08 (1 H, s)
融点： 224- 225°C  Melting point: 224-225 ° C
元素分析値： C31H32FN304として Elemental analysis: C 31 H 32 FN 3 0 4
計算値（％) ： C, 70.30; H, 6.09; N, 7.93.  Calculated value (%): C, 70.30; H, 6.09; N, 7.93.
実測値 ： C, 69.94； H, 6.14; N, 7.94. - 実施例 217 '  Found: C, 69.94; H, 6.14; N, 7.94.-Example 217 '
1-tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- {[4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン- 4-ィル）ピベリジ ン -1-ィル]力ルポ二ノレ }フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4 - カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-N-portal) 3-{[4-hydroxy-4- (pyridine-4-yl) peveridin-1-yl] dichlorodiphenyl} finirole ) -5- (4-Fluorene)-1H-Pyrazole-4-Carboxamide
Figure imgf000603_0001
Figure imgf000603_0001
実施例 16で得られた 5- ( { [ 1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピ ラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 (0.15 g)、 4- (ピリジ ン -4-ィル）ピぺリジン- 4-オール （0.06 g)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノブ 口ピル）力ノレボジィミ ド （0.10g)、 及び 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (0.08 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 24時間撹拌後、 水を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80:20 - 30:70)〕 で 精製した後、 酢酸ェチル -へキサン-ジィソプロピルエーテルで再結晶すること により、 1-tert-ブチル - N- (4-クロ口- 3- {[4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリ'ジン- 4-ィル） ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ }フエニノレ） - 5- (4 -フルオロフェニル）-1Η-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ド (0.15 g) を白色結晶として得た。 5- ({[1-tert-butynore-5- (4- fluoro-biquinone)-1 H- pyrazol-4-yl] carboquinone} amino obtained in Example 16-2-chloro Oral benzoic acid (0.15 g), 4- (pyridin-4-yl) piperidine- 4-ol (0.06 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminob oral pill) force norebodiimide (0.10 g) A solution of 1-hydroxybenzotriazole (0.08 g) in の, Ν-dimethyl formamide (10 ml) was stirred at room temperature for 24 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is After purification by chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20-30:70)], recrystallization with ethyl acetate-hexane-diisopropyl ether gives 1-tert-butyl- N- (4-chloro-3-[[4-hydroxy- 4- (pyri'din-4-yl) piperidine- 1-inole] carboinole} pheninole)-5- (4-fluorophenyl) -1-Pyrazole-4-carboxamide (0.15 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.77—1.90 (2 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.77–1.90 (2 H, m),
2.03-2.18 (2 Ή, . m) , 3.11—3.79 (4 H,' m), 4.73 (1 H， s)， 6.73—7.08 (2 H， m), 7.12-7.62 (8 H, m), 8.05 (1 H, s)， 8.55-8.65 (2 H， m, J=6.0 Hz) 実施例 218 2.03-2.18 (2Ή, .m), 3.11-3.79 (4 H, 'm), 4.73 (1 H, s), 6.73-7.08 (2 H, m), 7.12-7.62 (8 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.55-8.65 (2 H, m, J = 6.0 Hz) Example 218
1- tert-ブチル -N- (4-メチル -3- {[4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン- 2」ィル）ピベリジ ン- 1-ィノレ]力ルポ二ル}フエニル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4- カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-methyl-3-{[4-hydroxy- 4- (pyridine-2) yl] peveridin- 1-inole] power) phenyl) -5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000604_0001
Figure imgf000604_0001
実施例 12で得られた 5- ({[1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピ ラゾーノレ- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2-メチル安息香酸 (0.15 g)、 4 -（ピリジ ン- 2-ィル）ピぺリジン- 4 -ォーノレ （0.06 g)、 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノブ 口ピル）カルボジィミ ド （0.10g)、 及び 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (0.08 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20 - 30:70)〕 で精製した後、 酢酸ェチル -へキ サンで再結晶することにより、 1-tert-プチル- N- (4-メチル- 3- {[4 -ヒドロキ シ -4- (ピリジン- 2-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}フエ二ル）- 5- (4-フル オロフェニル j)-lH-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.01 g) を白色結晶として 得た。 . . ' 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazonole-4-yl] carboyl} amino) -obtained in Example 12—2-methylbenzoic acid 0.15 g), 4- (pyridin-2-yl) piperidine- 4-nonole (0.06 g), 1-ethyl- 3- (3-dimethylamine pill) carbodimide (0.10 g), and 1- A solution of hydroxybenzotriazonole (0.08 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-30: 70)] and then recrystallized with ethyl acetate-hexane. 1-tert-butyl-N- (4-methyl-3-{[4-hydroxy-4- (pyridine-2-yl) piperidine- 1 -inole] carboyl} phenyl)- 5- (4- full Orophenyl j) -lH-pyrazole-4-carboxamide (0.01 g) was obtained as white crystals. '.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.54—2.16 (4 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.54-2.16 (4 H, m),
2.17-2.42 (3 H, m), 3.24-3.50 (2 H， m), 3.57 (1 H, td, J=13.0, 2.7 Hz),2.17-2.42 (3 H, m), 3.24-3.50 (2 H, m), 3.57 (1 H, td, J = 13.0, 2.7 Hz),
4.78-4.86 (1 H, m), 5.09-5.65 (1 H, ra), 6.69 (1 H， s)， 6.72-7.02 (1 H， m)， 7.03-7.17 (1 H, m), 7.29 (4 H, s), 7.42-7.55 (3 H， m) , 7.73—7.854.78-4.86 (1 H, m), 5.09-5.65 (1 H, ra), 6.69 (1 H, s), 6.72-7.02 (1 H, m), 7.03-7.17 (1 H, m), 7.29 (1 H, m) 4 H, s), 7.42 to 7.55 (3 H, m), 7.73 to 7.85
(1 H, ra), 8.06-8.12 (1 H, m) , 8.57 (1 H, d, J=4.7 Hz) (1 H, ra), 8.06-8.12 (1 H, m), 8. 57 (1 H, d, J = 4.7 Hz)
実施例 219 Working Example 219
l-[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ル ボニル }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル l- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] forcebonyl} amino)-2-neck mouth benzene] pi Peridine-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000605_0001
Figure imgf000605_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル) -1H -ピ， ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口安息香酸（0.15 g)、 ピぺリジ ン -4-カルボン酸ェチル （0.06 ml)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド （0.10 g)、 及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール（0.08 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 2時間撹拌後、 水を加え て齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1- [5 -（{[1- tert -ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァ ミノ）- 2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル（0.16 g) を白色 結晶として得た。  5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pi, razol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 16 -2-ku Benzoic acid (0.15 g), piperidine-4-carboxylate (0.06 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.10 g), and 1-hydroxybenzotriazole A solution of (0.08 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino) -2-chloro-benzyl-piperidine-4-carboxylate ethyl (0.16 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, q, J=7.1 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.60—1.76 (3 H, m), 1.87—1.99 (1 H, m), 2.38-2.50 (1 H, m), 2.83-2.96 (2 H, m), 3.23-3.36 (1 H， m), 4.00-4.11 (2 H, m), 4.36-4.45 (1 H， m), , 6.68 (1 H, s)， 6.77-6.88 (1 H, m) , 7.09—7.24 (4 H， m), 7.32—7.42 (2 H, , m), 7.94 (1 H, d, J=3.6Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, q, J = 7.1 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.60 to 1.76 (3 H, m), 1.87 to 1.99 (1 H, m) ), 2.38-2.50 (1 H, m), 2.83-2.96 (2 H, m), 3.23-3.36 (1 H, m), 4.00-4.11 (2 H, m), 4.36-4. 45 (1 H, m),, 6.68 (1 H, s), 6.77-6.88 ( 1 H, m), 7.09 to 7.24 (4 H, m), 7.32 to 7.42 (2 H,, m), 7.94 (1 H, d, J = 3.6 Hz)
実施例 220  Example 220
5 4- {4- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }安息香酸メチル  5 4- {4- [5- ({[1-tert- butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazol-4-yl] carbol} amino) -2- 2 mouth mouth Nzoyl] piperazin- 1-yl} methyl benzoate
Figure imgf000606_0001
Figure imgf000606_0001
実施例 144 と同様に実施例 16 で得られた 5- ({[1-tert -ブチル - 5-(4-フル オロフェニル）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ） -2-ク口口安息香酸 C312mg) と 4- (ピペラジン- 1-ィル)安息香酸メチル 2塩酸塩 （242 mg) から 4- {4- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口べンゾィノレ]ピぺラジン- 1 -ィル }安息香酸メチル (439mg) を得た。 5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole) amino obtained in Example 16 in analogy to Example 144 -2- click every mouth benzoate C312mg) and 4- (piperazin - 1 - I le) methyl benzoate dihydrochloride (2 4 2 mg) 4- { 4- [5- ({[1- tert- butyl-5- (4-Fluorophenone)-1H-Pyrazole-4-yl] Carboxylic} amino) 2-Clo-chlorobenzenole] Piperazin- 1-yl} Methyl benzoate (439 mg) is obtained The
1H雇 R (300 ΜΗζ,, · DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), ,3.29 (4 H， s)， 3.43(2 H， ddd, J=10.5, 5.1, 4.9 Hz), 3.77 (5 H, s)， 6.98 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.26(2 H, ddd, J=8.9， 6.7, 2.1 Hz), 7.41 (3 H, td, J=6.1, 2.4 Hz), 7.58-7.62 (1 H， m), 7.67 (1 H, d, J=2.6 Hz)', 7.80 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.12 (1 H， s), 9.91 (1 H, s) 1H employment R (300 ΜΗζ ,, · DMS0- d 6) δ ppm 1.38 (9 H, s),, 3.29 (4 H, s), 3.43 (2 H, ddd, J = 10.5, 5.1, 4.9 Hz), 3.77 (5 H, s), 6.98 (2 H, d, J = 9.2 Hz), 7.26 (2 H, ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz), 7.41 (3 H, td, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.58-7.62 (1 H, m), 7. 67 (1 H, d, J = 2.6 Hz) ', 7. 80 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1 H, s), 9. 91 ( 1 H, s)
実施例 221  Working Example 221
4- {4- [5- ( { [1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 -ィル] カルボ二ル}アミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }安息香酸メチル
Figure imgf000607_0001
4- {4- [5- ({[1-tert-peptyl-5-(4-fluoro-vinyl-1-H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino)-2-methylbenzyl] pi Perazine-1-yl} methyl benzoate
Figure imgf000607_0001
実施例 144 と同様に実施例 12 で得られた 5 -（{[1 - tert-ブチノレ- 5- (4-フル オロフェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチル安息香酸 5-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl) amino obtained in Example 12 in the same manner as Example 144- 2- Methyl benzoic acid
(297mg) .と 4- (ピペラジン- 1-ィノレ)安息香酸メチル 2塩酸塩 (242 mg) から 4- {4- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピペラジン- 1-ィル }安息香酸メチル(297 mg). And methyl 4- (piperazine-1-enole) benzoate dihydrochloride (242 mg) to 4- {4- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)] Diyl)-1 H-Pyrazole -4-yl] carbonyl} amino) 2-methyl benzyl] piperazine 1-yl) methyl benzoate
(439mg) を得た。 (439 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.37 (9 H， s), 2.15 (3 H, s), 3.25(4 H, s)， 3.42 (2 H, s)， 3.74—3.80 (5 H, ' m) , 6.98 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7: 16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.22—7.30 (2 H, m), 7.39-7.49 (4 H， m), 7.80 (2 H， d, J=9.0Hz) , 8.10 (1 H, s)， 9.66 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.37 (9 H, s), 2.15 (3 H, s), 3.25 (4 H, s), 3.42 (2 H, s), 3.74-3.80 (5 H, 'm), 6.98 (2 H, d, J = 9.2 Hz), 7: 16 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.39-7.49 (4 H , M), 7.80 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8. 10 (1 H, s), 9. 66 (1 H, s)
実施例  Example
4- {4- [5- ( { [1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }安息香酸  4- {4- [5- ({[1-tert-puchinore-5-(4-fluoro quinone dinore)-1H-pyrazonore-4-inole] carbonyl} amino)-2-open mouth Nzoil] piperazin- 1-yl} benzoic acid
Figure imgf000607_0002
Figure imgf000607_0002
実施例 150 と同様に実施例 220 で得られた 4-{4- [5 -（{[1-tert -ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口 ベンゾィノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}安息香酸メチル （284mg) から、 4- {4-[5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルボ二 ル}ァミノ）- 2-クロ口べンゾィル]ピぺラジン-卜ィル }安息香酸 （284mg) を得 た。 1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppml.38 (9 H， s) 3.27 (4 H, s) 3.38 (2 H, d, J=5. ,8 Hz) 3.76 (2 H,' s) 6.96 (2 H, d, J=9.0 Hz) 7.22-7.30 (2 H， m) 7.38-7.44 (3 H, m) 7.58-7.63 (1 H， m) 7.67 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.78 (2 H, d， J=9.0 Hz) 8.12 (1 H, s) 9.92 (1 H， s) 12.35 (1 H， s) The 4- {4- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-inore] carboinole obtained in Example 220 in analogy to Example 150 } Amino)-2-Q-O-Benzoyle] piperazin-1-inole} methyl benzoate (284 mg) from 4- {4- [5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro) The following compound was obtained: (1) H-Pyrazole- 4 -inole] 1-bromo) amino}-2-Clo-ro-Benzyl] Piperazin-yl} benzoic acid (284 mg). 1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s) 3.27 (4 H, s) 3.38 (2 H, d, J = 5., 8 Hz) 3.76 (2 H, ' s) 6.96 (2 H, d, J = 9.0 Hz) 7.22-7.30 (2 H, m) 7.38-7.44 (3 H, m) 7.58-7.63 (1 H, m) 7.67 (1 H, d, J = 2.6 Hz) 7.78 (2 H, d, J = 9.0 Hz) 8.12 (1 H, s) 9. 92 (1 H, s) 12. 35 (1 H, s)
実施例 223 .  Embodiment 223.
4- {4- [5-({[ 1- tert -ブチル -5- (4 -フルォ口フエュノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4 -ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルベンゾィ'ル]ピぺラジン- 1-ィル }安息香酸  4- {4- [5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro-4-phenole)-1H-pyrazonole-4-inole] carbonyl} amino) -2- methyl benzo '] pipe Lajin- 1-yl} benzoic acid
Figure imgf000608_0001
Figure imgf000608_0001
実施例 150 と同様に実施例 221 で得られた 4- {4- [5- ({[l_tert_プチル- 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチル ベンゾィル]ピぺラジン- 1-イノレ}安息香酸メチル （284mg) から、 4- {4-[5 - ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二 ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィノレ]ピぺラジン - 1 -ィル }安息香酸 （284mg) を得 た。 ',  4- {4- [5-({[l_tert_peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) obtained in Example 221 in the same manner as Example 150} [Amino- (2-methylbenzyl)] piperazin- 1-inole} methyl benzoate (284 mg) from 4- {4- [5- ({[1- tert-butyl -5- (4- fluorophenyl)] Nore) -lH-pyrazole-4-inole] strong group amino) -2-methylbenzonole] piperazin-l-yl} benzoic acid (284 mg) was obtained. ',
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.37. (9 H, s) 2.15 (3 H， s) 3.24 (4 H, s) 3.40 (2 H, s) 3.72-3.81 (2 H， m) 6.96 (2 H, d, J=8.9 Hz) 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.22-7.30 (2 H, m) 7.38—7.48 (4 H, m) 7.78 (2 H, d， J=8.9 Hz) 8.10 (1 H, s) 9.66 (1 H， s) 12.35 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37. (9 H, s) 2.15 (3 H, s) 3.24 (4 H, s) 3.40 (2 H, s) 3.72-3. 81 (2 H, m) 6.96 (2 H, d, J = 8.9 Hz) 7.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz) 7.22-7.30 (2 H, m) 7.38-7.48 (4 H, m) 7.78 (2 H, d, J) J = 8.9 Hz) 8.10 (1 H, s) 9.66 (1 H, s) 12.35 (1 H, s)
実施例 224  Example 224
(4- {1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4_フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺラジン- 4 -ィル }フエニル）齚酸
Figure imgf000609_0001
実施例 215- (5) で得られた（4_U- [5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン -4-ィル }フエニル）酢酸メチル（さ 28.7 mg) のエタノール （5 ml) 及びテ トラヒドロフラン （10 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （5.00 ml) 及び 1N水酸化リチウム水溶液 (0.850 ml)を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 6N塩 酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -^キサン—酢酸ェチル（1:1)→酢酸ェ チル〕 で精製し、 （4- U- [5-({[l-tert-ブチル -5-(4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺラジン- 4 -ィ ル}フェニル）酢酸（488.0 mg) を無色粘性液体として得た。 (4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4_fluorphenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-C-open-mouth benzene ] Piperazine-4-yl} phenyl) oxalic acid
Figure imgf000609_0001
(4_U- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino) obtained in Example 215- (5) -2-Q-Cup oral benzene] piperidin-4-yl} phenyl) methyl acetate (28.7 mg) in ethanol (5 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) in 1N aqueous sodium hydroxide solution ( 5.00 ml) and 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.850 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with gethyl ether. The aqueous layer was acidified with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n- ^ xanth-ethyl acetate (1: 1) → ethyl acetate] to give (4-U- [ 5 -({[l-tert-butyl-5 -(4-Fluorophenyl)-1H-Pyrazole-4-ynole] Carboxyl} Amino) -2-Cruor Oral Benzoyl] piperazin-4-yl} phenyl) acetic acid (488.0 mg) Obtained as a colorless viscous liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.71-1.84 (3 H, m), 1.87-2.06' (1 H, m), 2.63-2.93 (2 H， m), 2.97-3.27 (1 H, m)， 3.41-3.58 (1 H, m), 3.64' (2 H, d, J=5.5 Hz), 4.74-5.04 (1 H, m), 6.76 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.89-7.13(1 H, m)， 7.13—7.25 (6 H, m)， 7.27—7.35 (2 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.5, 5. lHz)， 8.05 (1 H, d, J=2.6 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.71-1.84 (3 H, m), 1.87-2.06 '(1 H, m), 2.63-2.93 (2 H, m), 2.97-3.27 (1 H, m), 3.41-3.58 (1 H, m), 3.64 '(2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.74-5.04 (1 H, m), 6.76 (1 H, d) , J = 8.3 Hz), 6.89-7.13 (1 H, m), 7.13-7.25 (6 H, m), 7.27-7.35 (2 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.5, 5. lHz), 8.05 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
実施例 225 Example 225
1-tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- {[4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン- 3-ィル）ピベリジ ン -1-ィノレ]力ルボニノレ }フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 4- カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- (4-Nuclear-3- {[4-hydroxy- 4- (pyridine- 3-yl) piperidine-1-inole] force voninore} feninore)-5 -(4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000610_0001
実施例 16で得られた 5-({[l-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル)- 1H-ピ ラゾ一ル -4 -ィノレ]カル ニノレ）ァミノ）ニ2-クロ口安息香酸（0.1δ g)、 4- (ピリジ ン- 3-ィル）ピペリジン- 4-オール （0.06 g)、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノブ 口ピル）力ノレボジィミ ド （0.10g)、 及び 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ
Figure imgf000610_0001
5-({[l-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazoyl- 4-nole] car ninole) amino obtained in Example 16 2- ni-clozobenzoic acid (0.1 δ g), 4- (pyridin-3-yl) piperidine-4-ol (0.06 g), 1-Ethyl -3- (3-dimethylamine pill) force norebodiimide (0.10 g), and 1 -Hydroxybenzotriazonole
(0.08 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 18時間撹拌後、 水を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル 0:20 - 30:70)〕 で 精製した後、 クロ口ホルム-へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチ ノレ- N -（4-ク口口— 3- {[4 -ヒ ドロキシ— 4一（ピリジン— 3—ィノレ）ピぺリジン— 1一ィル] カルホニル }フエニル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド (0.11 g) を白色結晶として得た。 ' 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (9 H, d, J=l.7 Hz), 1.64 (1 H， d, J=13.9 Hz), 1.72-2.15 (3 H, m), 2.65-2.81 (1 H， m), 3.16-3.31 (2 H, m), 3.33—3.68 (1 H, m)， 4.57-4.69 (1 H, m), 6.90—7.03 (1 H, m)， 7.03-7.47 (8 H, m)， 7.82 (1 H, dd, J=25.2， 8.0 Hz), 8.00 (1 H， s)， 8.44 (1 H， t， J=5.2 Hz), 8.71 (1 H, dd, J=11.8， 1.6 Hz) A solution of (0.08 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 18 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate 0:20-30:70)] and then recrystallized from chloroform-hexane 1 -tert-Butyl Nore-N-(4-Cup oral-3- {[4-hydroxy-4-1 (pyridine-3-inole) piperidine-1-1 yl] sulfonyl] phenyl) -5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.11 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.39 (9 H, d, J = 1.7 Hz), 1.64 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 1.72-2.15 (3 H, m), 2.65-2.81 (1 H, m), 3.16-3.31 (2 H, m), 3.33-3.68 (1 H, m), 4.57-4.69 (1 H, m), 6.90-7.03 (1 H, m), 7.03-7.47 (8 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 25.2, 8.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.44 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 8.71 (1 H) , dd, J = 11.8, 1.6 Hz)
実施例 226 Example 226
1- [5 -（ { [ 1- tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]力ル ボニル }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-カルボン酸
Figure imgf000611_0001
1- [5-[{[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino] -2-o-mouth oral piperidine] piperidine -4-carboxylic acid
Figure imgf000611_0001
実施例 219で得られた 1- [5- ({[1-tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）-2-ク口口べンゾィノレ]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル (0.10 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml)、 テトラヒ ドロフラン （10 ml) 、 及びエタノール （10 ml) の混合物を室温 で 3時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル-ジイソプロピルエー テルで再結晶することにより 1- [5- ({ [卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル）- 1H -ピラゾール -4-ィル]力ノレボニル }アミノ）- 2 -ク口口べンゾィル]ピペリ ジン- 4-カルボン酸 (0.07 g) を白色結晶として得た。  1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole) amino obtained in Example 219 A mixture of benzinole] piperidine-4-carboxylate (0.10 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (10 ml), and ethanol (10 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 1- [5-[{[卜 tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] power. Norebonyl} amino) -2-quenched benzil] piperidine-4-carboxylic acid (0.07 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 1.38 (9 H， s), 1.44-1.54 (2 H, m), 1.69-1.81 (1 H, m), 1.85-1.95 (1 H, m)， 2.80-3.15 (2 H, m), 3.18-3.30 (2 H, m), 4.28-4.39 (1 H, m), 7.26 (2 H， t， J=8.,9 Hz), 7.35-7.45 (3 H， m), 7.48-7.72 (2 H, m), 8.11 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.87 (1 H, d, J=6.2 Hz), 12.34 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.44-1.54 (2 H, m), 1.69-1.81 (1 H, m), 1.85-1.95 (1 H, m) , 2.80-3.15 (2 H, m), 3.18-3.30 (2 H, m), 4.28-4.39 (1 H, m), 7.26 (2 H, t, J = 8., 9 Hz), 7.35-7.45 (3 H, m), 7. 48-7. 72 (2 H, m), 8.1 1 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9. 87 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 12. 34 (1 H, s)
実施例 227 ' Example 227 '
1-tert-ブチル -N- [4-ク口ロ- 3- ({4- [4 -（2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピル）フエ 二ノレ]ピペリジン- 1-イノレ}カルボニル）フエ二ル]- 5 -（4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [4-skuoro-3- ({4- [4- (2-hydroxy- 2-methylpropyl) phe dinore] piperidine- 1-inore} carbonyl) phenyl ]-5- (4-Fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000611_0002
実施例 215- (5) で得られた（4- {1- [5-({[卜 tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィゾレ }フエニル）酢酸メチル（288.1 mg) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に、 -78°Cで 1Mメチルマグネシウムブロミ ドー THF-トルエン（3: 1)溶 液 （1.70ml) を滴下し、 0°Cで 3時間撹拌した。 ざらに、 0°Cで 1Mメチルマグ ネシゥムブロミ ド— THF-トルエン（3:1)溶液 （1.70 ml) を滴下し、 0°Cで 2時 間撹拌した。 反応液を飽.和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 析出した沈殿力 S溶 解するまで水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 溶媒を减圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (2:3 - 1:9).〕 で精製し、 1-tert-ブチル -N- [4-クロ口- 3- ({4- [4 -（2-ヒ ドロキシ- 2 -メ チルプロピル）フエ二ノレ]ピペリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ）フエニル] - 5-(4-フル オロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（172.7 mg) を無色粘性液体 として得た。
Figure imgf000611_0002
The 4- (1- [5-({[tert tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-inore] carboquinone) amino obtained in Example 215- (5) is obtained. 1) Methyl magnesium bromide THF-toluene (78 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) solution of methyl 2-acetate (2-hydroxy-phenyl) piperazin-4-isole) phenyl) acetate (288.1 mg) 3: 1) The solution (1.70 ml) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. At 0 ° C., 1 M methylmagnesium bromide-THF-toluene (3: 1) solution (1.70 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution, water was added until precipitation power S dissolved, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtration solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (2: 3 to 1: 9).] To give 1-tert-butyl-N- [4-chloro-3- ( {4- [4- (2-Hydroxy-2-methypropyl) phenyro] piperidine- 1-ynore) carboinole) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxami (172.7 mg) was obtained as a colorless viscous liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (6 H, d， J=4.7 Hz), 1.35 (1 H, d, J=5.7 Hz) , 1.47 (9 H, s)， 1.76 (3 H, dd, J=8.9, 3.7 Hz)， 1.89—2.07 (1 H, m), 2.74 (2 H, d, J=5.7 Hz), 2.77-2.95 (2 H, m)， 2.96-3.29 (1 H， m) , 3.40-3.54' (1 H, m)， 4.90 (1 H, t, ' J=l.l.3 Hz), 6.73 (1 H, s) , 6.85-7.11 (1 H, m), 7.10-7.25(6 H， m), 7.29—7.37 (2 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 8.05 (1 H, d， J=2.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (6 H, d, J = 4.7 Hz), 1.35 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 1.47 (9 H, s), 1. 76 (3 H, dd, J = 8.9, 3.7 Hz), 1. 89-2.07 (1 H, m), 2. 74 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 2.77-2.95 (2 H, m), 2.96-3. 29 (1 H, m), 3.40-3.54 '(1 H, m), 4.90 (1 H, t,' J = 11 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.85-7.11 (1 H, m), 7.10-7. 25 ( 6 H, m), 7. 29-7. 37 (2 H, m), 7. 48 (2 H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
実施例 228 Example 228
4-{l-[3-({ [ 1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）フエニル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル  4- {l- [3-({[1-tert-peptole--5- (4-fluoro-phenyl-2-le)-1H-pirazolo-4-yl] carbonyl} amino) phenyl] piperidine- 4-Inole} methyl benzoate
Figure imgf000612_0001
4-[1- (3-二ト口フエニル）ピぺリジン - 4」ィル]安息香酸メチル
Figure imgf000613_0001
Figure imgf000612_0001
4- [1- (3-Diphenylphenyl) piperidine-4] yl] benzoic acid methyl ester
Figure imgf000613_0001
4-(4-メ トキシカ^/ボニルフエニル）ピぺリジン （ί.00 g) 及び 3-ニトロフ ェニルボロン酸 （0.914 g) のジクロロメタン （40 ml) 溶液に、 ピリジン (1.85 ml)、 酢酸銅（II) (0.830 g) 及びモレキュラーシーブ 4A (2.00, g) を 加え、 室温で 4日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 10%クェン酸水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n- へキサン一酢酸ェチル（19: 1-7:3)〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3) で再結晶し、 メチル 4- [1 -（3-ニトロフエ ル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 (639.4 mg) を黄色結晶として得た。  Pyridine (1.85 ml) and copper (II) acetate in a solution of 4- (4-methoxyca ^ / bonylphenyl) piperidine (ί.00 g) and 3-nitrophenylboronic acid (0.914 g) in dichloromethane (40 ml) (0.830 g) and molecular sieve 4A (2.00, g) were added and stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution was filtered, and the filtrate was poured into 10% aqueous citric acid solution and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (19: 1-7: 3)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), methyl 4 -[1- (3-nitrophenyl) piperidine-4-yl] benzoic acid (639.4 mg) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.78-2.12 (4 H， m), 2.69-2.85 (1 H, m), 2.89-3.05 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.92-3.97 (2 H, m), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (1 H， t, J=8.2 Hz), 7.62-7.69 (1 H， m)， 7.77 (1 H, t, J=2.3 Hz), 8.00 (2 H， d, J=8.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.78-2.12 (4 H, m), 2.69-2.85 (1 H, m), 2.89-3.05 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.92 -3.97 (2 H, m), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.62-7.69 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J = 2.3 Hz), 8.00 (2 H, d, J = 8.3 Hz)
(2) 4 - [1」(3 -ァミノフエニル）ピぺリジン. -4-ィル]安息香酸メチル
Figure imgf000613_0002
(2) 4- [1] (3-Aminophenyl) piperidine. 4-yl] methyl benzoate
Figure imgf000613_0002
10%パラジウム炭素 （50%水含有） （60.0 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 懸濁液 に、 窒素雰囲気下で、 実施例 228-(1) で得られた 4- [1- (3-ニトロフエニル） ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル（639.4 mg) の酢酸ェチル （30 ml) 溶液を 加え、 室温で水素雰囲気下、 2時間撹拌した。 反応液に窒素雰囲気下でメタノ ール （20 ml) を加え、 室温で水素雰囲気下、 さらに 1時間撹拌した。 パラジ ゥム炭素をろ過して除去後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (7:3- 1:9)〕 で精製 し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4- [1- (3-ァミノフエニル）ピぺ リジン- 4 -ィル]安息香酸メチル （438.3mg) を白色結晶として得た。 A suspension of 10% palladium carbon (containing 50% water) (60.0 mg) in ethyl acetate (10 ml) was added under a nitrogen atmosphere to the 4- [1- (3- (3-) obtained in Example 1-(1). A solution of methyl (nitrophenyl) piperidine-4-yl] benzoate (639.4 mg) in ethyl acetate (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. To the reaction solution was added methanol (20 ml) under nitrogen atmosphere, and the mixture was further stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1 hour. After removing palladium carbon by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Silica gel column for residue Purification by chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (7: 3 to 1: 9)] and recrystallization from ethyl acetate n-hexane (1: 3) to give 4- [1- (3 Methyl (amino-phenyl) piperidine-4-yl] benzoate (438.3 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.78—2.00 (4 H, ' tn) , 2.53-2.93 (3 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.79 (2 H, d, J=12.6 Hz), 3.91 (3 H, s), 6.23 (1 H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 6.33 (1 H, s), 6.43 (1 H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 1.06 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz) 融点： 181.8-182.3°C 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.78-2.00 (4 H, 'tn), 2.53-2.93 (3 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 12.6) Hz), 3.91 (3 H, s), 6.23 (1 H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.33 (1 H, s), 6.43 (1 H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 1.06 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 8.3 Hz) Melting point: 181.8-182.3 ° C
(3) 4- { 1_ [3- ( { [卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル) -1H-ピラゾール -4 -ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）フエニル]ピぺリジン - 4 -ィル }安息香酸メチル  (3) 4- {1_ [3- ({[tert tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carboquinone] amino) phenyl] piperidine-4 -Yl} methyl benzoate
Figure imgf000614_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール- 4 -力ノレボン酸 （260.7 mg) 及び N， N-ジメチノレホノレムアミ ド（0.06 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルク,ロリ ド （0.870 ml) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン
Figure imgf000614_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-monohydric acid (260.7 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethynolehonamide Oxalyl chloride (0.870 ml) was added to a solution of doe (0.06 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is added to tetrahydrofuran.
(10 ml) に溶かし、 実施例 228- (2) で得られた 4-[1- (3-ァミノフユニル）ピ ペリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチル （308.6 mg) 及びトリェチルァミン（1.08 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1-2:3)〕 で精製 し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4- {1-[3- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）フエニル] ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル (465.5 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.82-1.97 (4 H, m), 2.66-2.72 (1 H， m), 2.79 (2 H, td, J=12.4， 3.3 Hz), 3.77 (2 H, d， J=12.4 Hz), 3.91 (3 H, s)， 6.25 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 6.58 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.04-7.10 (2 H, tn), 7.28-7.36 (1 H m), 7.31 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.32 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.51 (2 H， dd, J=8.8， 5.2 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.5Hz)； 8.09 (1 H, s) Dissolve in (10 ml) and add methyl 4- [1- (3-aminofuynyl) piperidine-4-enole] benzoate obtained in Example 228- (2) (308.6 mg) and trytyramine (1.08 ml) Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1-2: 3)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 4- { 1- [3-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) phenyl] piperidine-4-yl} benzoic acid Methyl (465.5 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.82-1.97 (4 H, m), 2.66-2.72 (1 H, m), 2.79 (2 H, td, J = 12.4, 3.3 Hz), 3.77 (2 H, d, J = 12.4 Hz), 3.91 (3 H, s), 6.25 (1 H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.58 (1 H, s), 6.63 (6 1 H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.04-7.10 (2 H, tn), 7.28-7.36 (1 H m), 7.31 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1 H, 1 H, d t, J = 8.3 Hz), 7.51 (2 H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.98 (2 H, d, J = 8.5 Hz); 8.09 (1 H, s)
融点： 221.6-222.5°C Melting point: 221.6-222.5 ° C
実施例 229 , Example 229,
4- { 1- [3- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ] 力ルポ二ル}ァミノ）フエニル]ピぺリジン- 4 -ィノレ）安息香酸
Figure imgf000615_0001
4- {1-[3-[3 [{[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazonole-4-inole] force] amino] phenyl] piperidine-4- Inole) benzoic acid
Figure imgf000615_0001
実施例 228- (3) で得られた 4-U- [3- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフュ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）フエニル]ピぺリジン- 4-ィ ル}安息香酸メチル（202.5 mg) のエタノール （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラ ン （20 ml)溶液に 1N水酸ィヒナトリウム水溶液 （2.00',ml) 及び IN水酸化リチ ゥム水溶液（0.400 ml)を加え、 2時間'加熱還流した。，反応液に水を加え、 ジェ チルエーテルで洗浄した。 水層を 2N塩酸で pH4 にし、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：クロ口ホルム一メタノール（19:1-9:1)〕 で精製し、 クロ口ホルム一メタノ ール— n-へキサン（3： 1： 6)で再結晶し、 4 - { 1- [3- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フル オロフェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニル}ァミノ）フエ二ノレ]ピぺリジ ン -4-ィル }安息香酸（172.5 mg) を白色結晶として得た。  4-U- [3-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorofunynyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino) phenyl obtained in Example 228- (3) 1 N sodium hydroxide aqueous solution (2.00 ', ml) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) solution of methyl piperidine- 4-yl} benzoate (202.5 mg) and IN hydroxide Aqueous solution (0.400 ml) was added and heated to reflux for 2 hours. Then, water was added to the reaction solution and washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: chloroform-methanol-methanol (19: 1 to 9: 1)], and with chloroform-methanol-methanol-n-hexane (3: 1: 6). Recrystallize and 4-{1-[3-[3 ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yll] force rubonyl} amino) phenyleno]] Piperidine-4-yl} benzoic acid (172.5 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.38 (9 H， s)， 1.66-1.97 (4 H, m), 2.66-2.88 (3 H， m), 3.64-3.83 (2 H, m), 6.59-6.70 (1 H， m), 6.94—7.01 (1 H, m)， 7.07 (1 H， t, J=8.1 Hz), 7.17 (1 H， s)， 7.28 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.36-7.50 (4 H, m) , 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.331 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.66-1.97 (4 H, m), 2.66-2.88 (3 H, m), 3.64-3. 83 (2 H, m) , 6.59-6.70 (1 H, m), 6.94-7.01 (1 H, m), 7.07 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7. 17 (1 H, s), 7. 28 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.36-7.50 (4 H, m) , 7.88 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.33
(1 H, s)， 12.81 (1 H, s) (1 H, s), 12. 81 (1 H, s)
融点： 256.5°C (分解） Melting point: 256.5 ° C (decomposition)
実施例 230 Example 230
4- { 1- [5- ( { [ 1- (2-Tミノ- 1， 1-ジメチル -2 -ォキソェチル） -5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二'ル}アミノ）- 2 -ク口口べンゾィル」ピぺ リジン- 4-イノレ}安息香酸  4- {1- [5- ({[1-(2-T-mino-1, 1-dimethyl-2-alkoxyl)-5-5 (4-fluoromethane)-1 H-pyrazole-4-inole]] Carbodi'l} amino) -2-Oral benzoyl "piperidin 4-inole} benzoic acid
Figure imgf000616_0001
Figure imgf000616_0001
(1) 2—ク口口 「ニトロ安息香酸ァリル
Figure imgf000616_0002
(1) Two-necked mouth "Nitrobenzoic acid aryl
Figure imgf000616_0002
2 -クロ口- 5-二,,トロ安息香酸 （6.0 g)、 ァリルブロミ ド （2.8 ml), 炭酸カリ ゥム （5.3'5 g)および DMF (60 ml) の混合物を室温で 2時間撹拌した。 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥して減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (99 :1-95 :5)〕 で精製し、 2-クロ ロ- 5-二ト口安息香酸ァリル （6.94 g) を淡黄色油状物として得た。 A mixture of 2-chloro-5-, torobenzoic acid (6.0 g), aryl bromide (2.8 ml), potassium carbonate (5.3 '5 g) and DMF (60 ml) was stirred at room temperature for 2 hours . Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The residue obtained by drying with magnesium sulfate and concentration under reduced pressure is purified with silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (99: 1-95: 5)], 2-chloro-5 -Paryl benzoate (6.94 g) was obtained as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4.86—4.92 (2 H, m), 5.32—5.40 (1 H, m), 5.41-5.52 (1 H, m) , 5.98-6.13 (1 H， m), 7.66 (1 H， d， J=9.0 Hz), 8.28 (1 H， dd, J=9.0, 2.7 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 4.86-4.92 (2 H, m), 5.32-5.40 (1 H, m), 5.41-5.52 (1 H, m), 5.98-6.13 (1 H, m) , 7.66 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.7 Hz)
(2) 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸ァリル
Figure imgf000617_0001
実施例 230- (1) で得られた 2-クロ口- 5-ニトロ安息香酸ァリル . (6· 9 g) を エタノール （100 ml) および水 （18 ml) に 80°Cで溶解させた。 塩化カルシゥ ム （1.58 g) および鉄 (7.97 g) を加え、 80°Cで終夜撹拌した。 反応液を室温 まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸エ^ ルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ,ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル（75 :25-67 :33)〕 で精製して 5-ァミノ- 2-ク口口安息香酸 ァリル (2.37 g) を橙色油状物として得た。 (2) 5-Amino-2-yl benzoate
Figure imgf000617_0001
The 2-chloro-5-nitrobenzoate ( 6. 9 g) obtained in Example 230- (1) was dissolved in ethanol (100 ml) and water (18 ml) at 80 ° C. Calcium chloride (1.58 g) and iron (7.97 g) were added and stirred overnight at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to give 5-amino-2 -An oral guanidine benzoate (2.37 g) was obtained as an orange oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.77 (2 H， br) , 4.75-4.82(2 H, m), 5.24-5.32 (1 H, m), 5.35-5.48 (1 H, m), 5.95-6.11 (1 H, m)， 6.68- 6.76(1 H, m), 7.04-7.22 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.77 (2 H, br), 4.75-4.82 (2 H, m), 5.24-5.32 (1 H, m), 5.35-5. 48 (1 H, m), 5.95 -6.11 (1 H, m), 6.68- 6.76 (1 H, m), 7.04-7.22 (2 H, m)
(3) 1- (2- tert-ブトキシ -1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル） _5- (4-フルオロフェ 二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル  (3) 1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl
Figure imgf000617_0002
実施例 154-(1) で得られた 3-(4-フルオロフェニル )_3-ォキソプロパン酸べ ンジル （17.0 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（10.8 ml) のトルエン （200 ml) 溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をエタノール （200 ml) に溶解し、 実施例 182- (1) で得られた 2 -ヒドラジノ- 2-メチルプロパン酸 tert-ブチル （12.0 g) を加えた。 60°Cで 1 時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣をトルエン （200ml) に溶解させた。 p-トルエンスルホン酸 （1.19 g) を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 室温で水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4:卜 3:1)〕 により精製し、 エタ ノール-へキサンで再結晶することにより l-(2-tert-ブトキシ- 1, 1 -ジメチル-
Figure imgf000617_0002
Toluene (200 ml) of benzyl 3- (4-fluorophenyl) _3-oxopropanoic acid (17.0 g) obtained in Example 154- (1) and N, N-dimethylformamidodimethylacetal (10.8 ml) The solution was heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (200 ml), and tert-butyl 2-hydrazino-2-methylpropanoate (12.0 g) obtained in Example 182- (1) was added. After stirring at 60 ° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in toluene (200 ml). p-Toluenesulfonic acid (1.19 g) was added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added at room temperature, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 3: 1)], and then with ethanol-hexane. By recrystallization l- (2-tert-butoxy-1, 1-dimethyl-
2-ォキソェチル） -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラゾール -4-力ルボン酸べン ジル（11.46 g) を白色結晶として得た。 2-Oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-benzyl 4-vinyl borate (11.46 g) was obtained as white crystals.
, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.60 (6 H, s), 5.07 (2 H; s)， 6.99—7.13 (4 H, m), 7.22-7.31 (5 H， m), 8.01 (1 H, s) , 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.60 (6 H, s), 5.07 (2 H ; s), 6.99-7.13 (4 H, m), 7.22-7. 5 H, m), 8.01 (1 H, s)
(4) 卜（2-tert-ブトキシ- 1， 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ）- 5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸  (4) 卜 (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl -2-oxechinole) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000618_0001
Figure imgf000618_0001
実施例 230- (3) で得られた 1 -（2-tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル -2-ォキソェ チル） -5- (4-フ オロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-力.ルボン酸べンジル （5.0 g) を酢酸ェチル （70 ml) に溶解させ、 搴素雰囲気下で 10% Pd-C (0.5 g) を 加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 24時間撹拌した。 触媒をろ過により除去 し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶することに より 1- (2-tert-ブトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチル）-5- (4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （3.31 g) を白色結晶として得た。  1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -5- (4-fluorophenone) -1H obtained in Example 230- (3) -1H-pyrazole-4-force. The acid acid benzyl (5.0 g) was dissolved in ethyl acetate (70 ml) and 10% Pd-C (0.5 g) was added under a boron atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -5-5. (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3.31 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.60 (6 H, s), 7.01-7.13 (2 H, m), 7.22-7.32 (2 H, m)， 8.00 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.60 (6 H, s), 7.01-7.13 (2 H, m), 7.22-7.32 (2 H, m), 8.00 (1 H, s)
(5) 5- ({[1- (2- tert-ブトキシ -1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (4-フルォ 口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]力ルポ二ノレ）アミノ）- 2-ク口口安息香酸ァ リル
Figure imgf000619_0001
(5) 5-({[1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] Nore) amino)-2-mouth mouth benzoate
Figure imgf000619_0001
実施例 230- (4)で得られた 1- (2-tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル -2-ォキソェチ ノレ） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸（1.0 g) を THF (15 ml) に溶解させ、 DMF (30 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.33 ml) を 室温で滴下した。 同温度で 30 分撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 230-(2)で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安 息香酸ァリル （0.64 g)、 ピリジン （0.73 ml) および THF(15 ml) の溶液に氷 冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 1.5時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶す ることにより、 5-（{[1-(2- tert-ブトキシ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル） -5- (4 -フルオロフェニル）- 1H -ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口 安息 酸ァリル（1.41 g) を白色結晶として得た。  Example 230 1- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxo-de nore) -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in Example 230- (4) 1.0 g) was dissolved in THF (15 ml), DMF (30 μl) and oxalyl chloride (0.33 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was cooled in ice to a solution of the 5-amino-2-aryl aryl halide (0.64 g), pyridine (0.73 ml) and THF (15 ml) obtained in Example 230- (2). It dripped. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5-({[1- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-). Oxoxyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole -4-inole] carboinole) amino)-2-guar aniso guanyl (1.41 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz,' CDC13) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.65 (6 H, s), 4.80 (2 H: d, J=6.0 Hz) , 5.29—5.36 (1 H， m) , , 5.38- 5.48 (1 H, m)， 5.96-6.11 (1 H, m), 6.77 (1 H, ' br)， 7.20-7.35 (3 H, m), 7.40-7.56 (4 H, m), 8.10 (1 H, s) ' 1H NMR (300 MHz, 'CDC1 3) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.65 (6 H, s), 4.80 (2 H: d, J = 6.0 Hz), 5.29-5.36 (1 H, m) , 5.38-5.48 (1 H, m), 5.96-6.11 (1 H, m), 6.77 (1 H, 'br), 7.20-7.35 (3 H, m), 7.40-7.56 (4 H, m) , 8.10 (1 H, s) '
(6) 5- ({[1- (2- tert-ブトキシ -1， 1 -ジメチル -2-ォキソェチル） -5- (4-フノレオ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸  (6) 5-({[1- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -5- (4-Hunoreo)-1H-Pyrazole-4-ynore] } Amino)-2- cro-benzoic acid
Figure imgf000619_0002
実施例 230- (5) で得られた 5_ ( { [ 1- (2- tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル- 2-ォキ ソェチル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィル]力ルポ-ル}ァミ ノ）- 2-クロ口安息香酸ァリル（1.3 g)、 メルドラム酸 （0.52 g)、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （139 mg)および THF (10 ml) の混合物を窒 素雰囲気下、 室温で 2日間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒.： へキサン-酢酸ェチル（80 :20-50 :50)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶することにより 5- ({[1-(2- tert-ブトキシ-1, 1-ジメチル _2 -ォキソェ チル） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニノレ }ァミノ）- 2 -クロ口安息香酸 (0.74 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000619_0002
5 — ({[1-(2-tert-Butoxy- 1, 1 -dimethyl- 2-oxeethyl) -5- obtained by Example 230- (5)-5-(4-fluorophenyl)-1 H-bilazole -4-yl] forcel-amino} -cyano-2- (2-phenyl) benzoate (1.3 g), Meldrum's acid (0.52 g), tetrakistophenyl phosphine palladium (139 mg) and THF (10 ml) The mixture was stirred at room temperature for 2 days under a nitrogen atmosphere. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-50: 50)] to obtain ethyl acetate- By recrystallization from hexane, 5-({[1- (2-tert-butoxy-1, 1-dimethyl _2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-inole] forceboninole) Amino) -2-cro-benzoic acid (0.74 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (9 H, s)， 1.66 (6 H, s)， 6.92 (1 H, b ), 7.24-7.35 (3 H， m), 7.42-7.52 (3. H, m), 7.61 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 8.12(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.66 (6 H, s), 6.92 (1 H, b), 7.24-7.35 (3 H, m), 7.42-7.52 (3 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1 H, s)
(7) 4-{l-[5-({[l-(2- tert-ブトキシ -1, 1-ジメチノレ- 2-ォキソェチル）-5- (4 - フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 2-ク口口ベン ゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル _ '  (7) 4- {l- [5-({[l- (2-tert-butoxy-l, l-dimethynole- 2-oxethyl) -5- (4- fluoropheninole) -lH-pyrazole- 4- [Inore]] [carboyl] amino)-2-Q mouth mouth Ben Zyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate _ '
Figure imgf000620_0001
実施例 230- (6) で得られた 5- UU- (2 - tert-ブトキシ- 1, 1-ジメチル -2-ォキ ソェチノレ） -5- (4-フルォロフェ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ— 4 -ィノレ]力/レポ二/レ}ァミ ノ） -2 -クロ口安息香酸（0.5 g)、 4- (4 -メ トキシカルボニルフエニル）ピベリジ ン （0.22 g)、 WSC (0.23 g) および HOBt (0.16 g) の DMF(10 ml) 溶液を室温 で 5 時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20-50 :50)〕 により精 製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶することにより、 4_{1-[5-({[1-(2- tert-ブトキシ- 1, 1 -ジメチル- 2-ォキソェチル） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H- ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ク口ロ^ンゾィル]ピぺリジン- 4- イノレ}安息香酸メチル (0.25 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000620_0001
5-UU- (2-tert-Butoxy- 1, 1-dimethyl -2-oxetochenore) -5- obtained by Example 230- (6)-1-H-pyrazonore-4 -Inole] force / repo-di / le-amino-)-2-chlorobenzoic acid (0.5 g), 4- (4-methoxycarbonylphenyl) peveridin (0.22 g), WSC (0.23 g) and A solution of HOBt (0.16 g) in DMF (10 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-50: 50)] and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 4_ {1 -[5-({[1- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl-2-enole) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole } Amino) Methyl 2--2- (chloro) piperidine-4-inole} benzoate (0.25 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.40 (9 H, s)， 1.63 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.69-1.90 (2 H， m), 1.91-2.05 (1 H， m)， 2.70-3.24 (4 H, m), 3.44- 3.60 (1 H， m), 3.90 (3/2 H， s), 3.91 (3/2 H, s)， 4.82—4.98 (1 H, m)， 6.90 (1 H, d, J=4.5 Hz), 6.91-7.00 (1/2 H， m)， 7.07 (1/2 Ή, m), 7.18- 7.37 (6 H, m)， 7.41-7.52(2 H, m), 7.95-8.03 (2 H， m) , 8.08 (1/2 H, s), 8.09 (1/2 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.40 (9 H, s), 1.63 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.69-1.90 (2 H, m), 1.91-2.05 (1 H, m), 2.70-3.24 (4 H, m), 3.44-3.60 (1 H, m), 3.90 (3/2 H, s), 3.91 (3/2 H, s), 4.82-4.98 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 6.91-7.00 (1/2 H, m), 7.07 (1/2 square, m), 7.18- 7.37 (6 H, m), 7.41 to 7.52 (2 H, m), 7.95 to 8.03 (2 H, m), 8.08 (1/2 H, s), 8.09 (1/2 H, s)
(8) 2- [4- ({[4-クロ口- 3- ({4- [4- (メ トキシカルボ-ル）フエニル]ピベリジ ン -1-ィノレ }カルボニル）フェニル]ァミノ }カルボ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） -1H-ピラゾール -1-ィル] - 2-メチルプロパン酸  (8) 2- [4-({[4- (4 -chloro-3-({4- [methoxycarboyl) phenyl] peveridin-1-ynore} carbonyl) phenyl] amino} carboquinone 2) -5- (4-Fluoro-phenyl-2-ethyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000621_0001
Figure imgf000621_0001
実施例 230- (7) で得られた 4- { 1- [5- ({[1- (2_tert-プトキシ- 1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二 ル}ァミノ）- 2-クロ口べンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィノレ }安息香酸メチル (0.2 g) とトリフルォロ齚酸 （5 ml) の混合物を室温で 4 時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより 2 - [4-({[4-ク口口 _3-({4-[4 -（メ トキシカルボニル）フエニル]ピペリジン-レイ ノレ }カルボニル）フェニル]アミノ }カルボニル） -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピ ラゾール- 1-ィル ]_2-メチルプロパン酸 (0.16 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.69 (6 H, s), 1.50-1.83 (2 H, m) , 1.90 - 2.03 (1 H, m), 2.70—3.24 (4 H, m), 3.46-3.60 (1 H, m), 3.90 (3/2H, s)， 3.91 (3/2 H, s)， 4.80—5.00 (1 H, m), 7.12-7.34 (5 H, m), 7.38—7.50 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J=15.9 Hz), 7.94-8.02 (2 H, m), 8.12 (1/2 H, s), 8.13 (1/2. H, s) ' 4- (1- [5-({[1- (2-tert-ptoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl)] obtained in Example 230- (7) )-1H-Pyrazole-4-yl] carboyl) amino} -2-chlorobenzenole] piperidine 4 -inole) Mixture of methyl benzoate (0.2 g) and trifluoroacetic acid (5 ml) The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2- [4-({[4-bisport-3-({4- [4- (methoxycarbonyl) ) Phenyl] piperidine-ure nore} carbonyl) phenyl] amino} carbonyl)-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl] _2-methylpropanoic acid (0.16 g) as white crystals Obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.69 (6 H, s), 1.50-1. 83 (2 H, m), 1. 90-2.03 (1 H, m), 2. 70-3. 24 (4 H, m), 3. 46 -3.60 (1H, m), 3.90 (3 / 2H, s), 3.91 (3/2 H, s), 4.80-5.00 (1 H, m), 7.12-7.34 (5 H, m), 7.38- 7.50 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.94-8.02 (2 H, m), 8.12 (1/2 H, s), 8.13 (1/2. H, s ) '
(9) 4_{l-[5— ({[1-(2-アミノー 1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (4-,フルォロ フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ-ノレ }アミノ） -2-ク口口べンゾィル] ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸メチル  (9) 4_ {l- [5-({[1- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxethyl) -5- (4-, fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carbo- Nore} amino) -2- bis mouth mouth benzene] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000622_0001
Figure imgf000622_0001
'実施例 230- (8) で得られた 2- [4- ( { [4 クロ口- 3- ( {4- [4- (メ トキシカルボ二 ノレ）フェニル]ピぺリジン-卜ィノレ }カルボニル）フェ二ノレ]アミノ }カルボニル） - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール - 1-ィル] -2-メチルプロパン酸（0.16 , g)、 WSC (57 mg) および HOBtアンモニゥム塩 （45 rag) の DMF (5 ml) 溶液を 室温で 3 時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を氷、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル-へ キサンで再結晶することにより、 4- {1- [5- ( { [1 - (2 -ァミノ- 1, 1-ジメチル -2-ォ キソェチル） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニル}了 ミノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル（0.14 g) を白 色結晶として得た。  '2- [4- ({[4 [cromo-3-({4- [4- (methoxycarbo di nore) phenyl] piperidine-zinole} carbonyl) obtained in Example 230- (8) [Fenicole] amino} carbonyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (0.16 g), WSC (57 mg) and HOBt ammonium A solution of the salt (45 rag) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with ice, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- {1- [5-({[1- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoyl) -5- ( 4-Fluorophenone) -1H-Pyrazole-4-yl] forcebonyl} Ribono) -2-Croarport Benzoyl] piperidine-4-Inole methyl benzoate (0.14 g) White Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (3 H, s), 1.65 (3 H, s), 1.70— 1.90(2 H, m), 1.92-2.06 (1 H, m)， 2.75-2.98 (2 H， m), 3.00-3.25 (2 H, m), 3.42-3.60(1 H, m)， 3.91 (3/2 H, s)， 3.92 (3/2 H, s), 4.85-5.00 (l H, m)， 5.30 (1 H, br), 5.49 (1 H, br), 6.95 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.99—7.08 (2 H, m), 7.19—7.32 (5 H, m), 7.40—7.50 (2 H, m), 7.95-8.04 (2 H， in), 8.17 (1 H, d, J=2.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58 (3 H, s), 1.65 (3 H, s), 1.70-1.90 (2 H, m), 1.92-2.06 (1 H, m), 2.75-2.98 (2 H, m), 3.00-3. 25 (2 H, m), 3.42-3. 60 (1 H, m), 3.91 (3/2 H, s), 3.92 (3/2 H, s), 4.85-5.00 (l H, m), 5.30 (1 H, br), 5. 49 (1 H, br), 6.95 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.99-7.08 (2 H, m), 7.19-7.32 (5 H, m), 7. 40-7. 50 (2 H, m), 7. 95-8.04 (2 H, in), 8. 17 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
(10) 4-{l- [5- ({[1- (2 -ァミノ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5 -（4-フルォ 口フエニル） -1H -ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ） - 2-クロ ψベンゾィ ル]ピぺリジン -4-ィノレ }安息香酸 .  (10) 4- {l- [5-({[1- (2-amino-1, 1-dimethyl-2-oxoethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] Forcebonyl} amino)-2-chlorobenzil] piperidine 4-inole) benzoic acid.
Figure imgf000623_0001
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実施例 230- (9) で得られた 4 - {1_[5-({[1-(2-ァミノ- 1， 1-ジメチル -2-ォキ ソェチル） -5 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミ ノ） -2-ク口口べンゾィル]ピペリジン -4-ィル }安息香酸メチノレ（0· 124 g)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 （0.5 ml) 及び タノール （10 ml) の混合物を 40°C で終夜撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩酸を加えて減圧濃縮後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し て减圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することによ り、 4-{1- [5-({[1-(2-ァミノ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-5- (4-フルォロ フエニル) '-ΙΗ-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口べンゾィル] ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸 (0.11 g) を白色結晶として得た。  4- [1_ [5-({[1- (2-amino-1, 1-dimethyl-2-oxoethyl)-5- (4-fluorophenyl)] obtained in Example 230- (9) Le)-1 H-Bilazole-4-hydroxyl] carboquinone 2) Amino group) -2- organic group Benzoyl] piperidine 4-yl) methylated benzoate (0 · 124 g), IN aqueous sodium hydroxide solution A mixture of (0.5 ml) and butanol (10 ml) was stirred at 40 ° C. overnight. The mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 4- {1- [5-({[1- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -5- -5- (4-Fluorophenyl) '-ΙΗ-pyrazole-4-ynore] carbo nino} amino) -2-Croport benzyl) Piperidine-4-yl} benzoic acid (0.11 g) is obtained as white crystals The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 (6 H, s)， 1.70-2.20 (4 H， m), 2.73-2.95 (2 H, m), 3.00-3.25 (1 H, m), 3.48-3.60 (1 H， m)， 4.80-4.98 (1 H, m)， 5.74 (1 H， br) , 5.83 (1 H, br), 7.10-7.38 (6 H, m), 7.39- 7.50 (3 H, m), 7.78 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.97-8.04 (2 H, m), 8.19 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.65 (6 H, s), 1.70-2.20 (4 H, m), 2.73-2.95 (2 H, m), 3.00-3.25 (1 H, m), 3.48 -3.60 (1 H, m), 4.80-4.98 (1 H, m), 5.74 (1 H, br), 5.83 (1 H, br), 7.10-7.38 (6 H, m), 7.39-7.50 (3 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.97-8.04 (2 H, m), 8.19 (1 H, s)
融点： 235-255°C Melting point: 235-255 ° C
元素分析値： C33H31C1FN505 · 0.5H20として Elemental analysis: C 33 H 31 C 1 FN 5 0 5 · 0.5 H 2 as 0
計算値（％) ： C, 61.83； H, 5.03； N, 10.92. 実測値（％) ： C: 61.67; H, 5.22； N, 10.96. Calculated value (%): C, 61.83; H, 5.03; N, 10.92. Found (%): C: 61.67; H, 5.22; N, 10.96.
実施例 231  Working Example 231
1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ） - N- (4-ク口口- 3 - { [4- (4-シァノフエ二 ル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ  1-tert-Butyl-5- (4-fluoropheninole) -N- (4-q-mouth- 3-{[4- (4-cyanophenyl) piperidine- 1-yl] carboyl} phene Nyl)-1H-pyrazole -4-carboxami
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(1) 4- [4- (ァミノカルボ二ノレ）フエ二ノレ]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチ  (1) 4- [4- (Aminocarboquinone) phen-2-ol] piperidine-1-carboxylic acid tert-petite
Figure imgf000624_0002
Figure imgf000624_0002
4-[1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （1.0 g)、 WSC (0.75 g) および HOBtアンモニゥム塩 （0.6g) の DMF (15 ml) 溶液を室 温で終夜撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル-へキサ ンで洗浄することにより、 4- [4 -(ァミノカルボ二ノレ）フエニル]ピぺリジン- 1- カルボン酸 tert-プチル （0.84 g) を白色結晶として得た。  A solution of 4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-yl] benzoic acid (1.0 g), WSC (0.75 g) and HOBt ammonium salt (0.6 g) in DMF (15 ml) at room temperature Stir overnight. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate-hexane to give 4- [4- (aminocarbinino) phenyl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl (0.84 g) as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.50—1.70 (2 H， m), 1.78-1.86 (2 H, m9), 2.60-2.90 (4 H, m), 4.18-4.31 (1 H, m) , 7.20-7.32 (2 H, m)， 7.27-7.80 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.50-1.70 (2 H, m), 1. 78-1.86 (2 H, m 9), 2. 60-2.90 (4 H, m), 4.18 -4.31 (1 H, m), 7.20-7.32 (2 H, m), 7.27-7.80 (2 H, m)
(2) 4-(4-シァノフエニル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000625_0001
(2) 4- (4-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
Figure imgf000625_0001
トリフルォロ酢酸無水物（0.28 ml) を実施例 23卜（1) で得られ 4- [4 -(ァ ミノカルボ二ノレ）フエニル]ピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル（0.4 g)、 ト リエチルァミン （0.55 ml)および THF (10 ml) の混合物に 0°Cで滴下した。 同 温度で 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80：20-75： 25)] により精製し、 4_(4_シァノフエニル）ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル （0.23 g) を無色油状物として得た。  Trifluoroacetic anhydride (0.28 ml) was obtained in Example 23 (1) and was obtained by the procedure described in Example 23 (1): 4- [4- (aminocarbobinole) phenyl] piperidine- 1-tert-butyl monobasic acid (0.4 g), To a mixture of liethylamine (0.55 ml) and THF (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring for 3 hours at the same temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)] to give 4_ (4-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. (0.23 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.50—1.70 (2 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.50-1.70 (2 H, m),
1.77-1.90 (2 H， m), 2.62—2.90 (3 H, m), 4.18—4.35 (2 H, m), 7.26-7.33 (2 H, m)， 7.57-7.64 (2 H, m) 1.77-1.90 (2H, m), 2.62-2.90 (3H, m), 4.18-4.35 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m)
(3) 4- (ピぺリジン— 4—ィノレ）ベンゾニトリル塩酸塩
Figure imgf000625_0002
(3) 4- (Piperidine- 4-inole) benzonitrile hydrochloride
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実施例 23卜（2) で得られた 4- (4-シァノフエニル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （0.3 g) を酢酸ェチル （5 ml) に溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチ ル溶液 （2 ml) を室温で加えた。 同温度で 1.5 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得 られた残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより 4 -（ピペリジン- 4-ィル） ベンゾニトリル塩酸塩 (0.2 g) を白色結晶として得た。  Example 4 Dissolving tert-butyl 4- (4-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 2 (2) (0.3 g) in ethyl acetate (5 ml), 4N hydrogen chloride acetate Solution (2 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with jetyl ether to give 4- (piperidin-4-yl) benzonitrile hydrochloride (0.2 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1.80-2.00 (5 H, m), 2.89-3.05 (4 H， m), 7.44 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.14 (1 H, br) (4) 1- tert-ブチル - 5- (4_フルオロフヱ二ル）- N-(4-ク口口- 3- { [4- (4-シァノ フエニル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ）フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボ キサミ ド
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1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.80-2.00 (5 H, m), 2.89-3.05 (4 H, m), 7.44 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2 H , d, J = 8.1 Hz), 9.14 (1 H, br) (4) 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- (4-neck-mouth 3- 3- [[4- (4-Cyanophenyl) piperidine- 1-inole] carbo dinore) phenyl)-1H-pyrazole-4-carbo xamide
Figure imgf000626_0001
実施例 16 で得られた 5-({[l-tert-ブチル - 5- (^フルオロフヱニル） -1H -ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 (0.27 g)、 実施例 231- (3) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィル)ベンゾニトリル塩酸塩 (0.145 g) , トリェチルァミン （0.1 ml), WSC(0.15 g) および HOBt (0.1 g) の DMF (5 ml) 溶液を室温で 5 時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル -へキサンで再結晶することにより、 1 61~1;-ブチル-5-(4-フルォロフェ 土ル） -N- (4-ク口口- 3- {[4 -（4-シァノフ ニル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二 ル}フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.4 g) を白色結晶として得 た。 '  5-({[l-tert-Butyl 5-(^ fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl) amino] -2-hydroxy-benzoic acid (0.27) obtained in Example 16 g) 4- (Piperidine-4-yl) benzonitrile hydrochloride (0.145 g) obtained in Example 231- (3), trytyramine (0.1 ml), WSC (0.15 g) and HOBt (0.1 g) A solution of (5 ml) in DMF was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 161- 1; -butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4- neck- 3--[4- (4-Syphanophyl) piperidin- 1 -inole] carboyl} phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.4 g) was obtained as white crystals. '
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.40-1.60 (1 H, m),1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.40-1.60 (1 H, m),
1.61-1.85 (2 H, ' m) , 1.87-2.02 (1 H, m)， 2.75-2.- 92 (2 H, ra), 3.00-3.24 , (1 H, m),' 3.49-3.60 (1 H, m)， 4.82—5.00 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J=5.11.61-1.85 (2 H, 'm), 1.87-2.02 (1 H, m), 2.75-2.- 92 (2 H, ra), 3.00-2.24, (1 H, m),' 3.49-3.60 ( 1 H, m), 4.82-5.00 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 5.1
Hz), 6.89 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H， dd, J=8.7, 2.4 Hz),Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz),
7.18-7.38 (5 H, m), 7.40-7.51 (2 H， m), 7.52-7.66 (2 H, m), 8.046 (1/27.18-7.38 (5H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 8.046 (1/2)
H, s)， 8.052 (1/2 H, s) H, s), 8.052 (1/2 H, s)
融点： 146 - 147°C Melting point: 146-147 ° C
元素分析値： C33H31C1FN502 · AcOEtとして Elemental analysis: C 33 H 31 C 1 FN 5 0 2 · As AcOEt
計算値（％) ： C, 66.11； H, 5.85； N, 10.42. Calculated value (%): C, 66.11; H, 5.85; N, 10.42.
実測値 (％) ： C,65.79； H, 5.78； N, 10.72. Found (%): C, 65.79; H, 5.78; N, 10.72.
実施例 232 1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ-ル） - N- (4-メチル _3 - { [4-ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン- 3-ィノレ）ピペリ'ジン- 1-ィル]カルボ二ノレ）フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドニトリフルォロ酢酸塩 Example 232 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl _3-{[4-hydroxy- 4- (pyridine- 3-inole) piperidine]-1-yl ] Carbodi) Phenyl) 1H-pyrazole 4-carboxami denitrifluoroacetate
Figure imgf000627_0001
Figure imgf000627_0001
2CF3C00H 2CF 3 C00H
実施例 12で得られた 5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱ二ル)- 1H-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチル安息香酸（0.30 g)、 4 -（ピリジ ン -3-ィル）ピぺリジン- 4-オール （0.13 g)、 ブロモトリピロリジノホスホニゥ ムへキサフノレオ口ホスフエ一ト （0.53g)、 およびジィソプロピノレエチルァミン (0.4 ml) のジクロロメタン （5 ml) 溶液を室温で 3時間撹拌後、 水を加えて クロロホルムで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- 酢酸ェチル (80 :2,0 - 30:70)〕 で精製した後、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶す ることにより、 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N- (4-メチル -3- { [4 - ヒ ドロキシ- 4- (ピリジン- 3-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル}フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドニトリフルォロ酢酸塩 (0.13 g) を白色結晶 として得た。  5-({[l-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-inole] carbobinoreamino) amino- 2-methylbenzoic acid obtained in Example 12 0.30 g), 4- (pyridin-3-yl) piperidin-4-ol (0.13 g), bromotripyrrolidinophosphonium hexabasic oral phosphate (0.53 g), and diisopropi nole After a solution of ethylamine (0.4 ml) in dichloromethane (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 2,0-30:70)] and then with ethyl acetate-hexane. By recrystallization, 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- (4-methyl-3-{[4-hydroxy-4- (pyridine-3-yl) piperidine] is obtained. -1-Inole] forcel) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxami de dontritrifluoroacetate (0.13 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (9 H， s), 1.55—2.06 (4 H, m)， 2.10-2.23 (3 H, m), 2.41 (1 H, s), 3.13—3.36 (2 H, m), 3.37—3.49 (1 H， m), 4.64(1 H， d, J=ll.7 Hz), 6.72-6.85 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.13-7.48 (6 H, m), 7.74-8.08 (2 H， m), 8.45 (1 H, s), 8.67-8.83 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.39 (9 H, s), 1.55-2.06 (4 H, m), 2.10-2.23 (3 H, m), 2.41 (1 H, s), 3.13-3.36 (2 H, m), 3. 37-3. 49 (1 H, m), 4. 64 (1 H, d, J = 11. 7 Hz), 6.72-6. 85 (2 H, m), 6. 98 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-7.48 (6 H, m), 7. 74-8.08 (2 H, m), 8. 45 (1 H, s), 8. 67-8. 83 (1 H, m)
実施例 233 4-({l- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H_ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸メチル Working Example 233 4-({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH_pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2- (2) [Nzoyl] piperidine-4- ino) oxy) methyl benzoate
Figure imgf000628_0001
実施例 16 で得られた 5- ({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） -1H-ピ ラゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （114.5 mg)、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ヒ。ペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (74.9 rag), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （145.0 mg) 及び N,N_ ジイソプロピルェチルァミン （0.106 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (63.4mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル ('3: 2)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で再結 晶し、 4- ( {1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ） 安息香酸メチル （157.9 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000628_0001
5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonore-4-inole] carbobinore) amino obtained in Example 16 114.5 mg), methyl 4- (bi.peridine-4-hydroxy) benzoate (74.9 rag), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (145.0 mg) obtained in Example 186- (1) and 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (63.4 mg) in a solution of N, N-diisopropylamine (0.106 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml) Was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-diethyl acetate ('3: 2) → ethyl acetate]] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 4-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-] [Benzyl] piperidine-4-yl} oxy) Methyl benzoate (157.9 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 1.47 (9 H， s), 1.67—1.79 (1 H， m), 1.82-1.89 (1 H, m), 1.92-2.07 (2 H, m), 3.12—3.26 (1 H， m), 3.39—3.55 (1 H， m)， 3.89 (5 H, s)， 4.64-4.72 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J=l.3 Hz), 6.80-7.06 (1 H， m), 6.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.39 (4 H, m), 7.45- 7.51 (2 H, m)， 7.99 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.05 (1 H, d, J=l.9 Hz) 融点： 117.7-120.2°C 実施例 234 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pp tn 1.47 (9 H, s), 1.67 to 1.79 (1 H, m), 1.82-1.89 (1 H, m), 1.92 to 2.07 (2 H, m), 3.12 —3.26 (1 H, m), 3.39—3.55 (1 H, m), 3.89 (5 H, s), 4.64-4.72 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J = 1.3 Hz ), 6.80-7.06 (1 H, m), 6. 92 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.39 (4 H, m), 7. 45- 7.51 (2 H, m), 7.99 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1 H, d, J = l. 9 Hz) Melting point: 117.7-120.2 ° C. Example 234
1- tert- .ブチル - N- [4-クロロ- 3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシェチル）フエニル]ピペリ ジン- 1 -ィノレ }力ルボニル）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド  1-tert-.Butyl-N- [4-chloro-3-({4- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] piperidine- 1-inore} rubonyl) phenoxy] 5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000629_0001
Figure imgf000629_0001
実施例 224 で得られた（4- {1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4_フルオロフェニ ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペラ ジン - 4-ィル }フエニル）酢酸（177. 7 mg) のテトラヒ ドロフラン （19 ml) 溶液 に、 氷冷下でトリェチルァミン （0. 065 ml) 及びクロロギ酸ェチル （0. 031 ml)を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液に、 水素化ほう素ナトリウム (4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)-obtained in Example 224 2-Ciper Benzyl] piperazin-4-yl} phenyl) Acetic acid (177. 7 mg) in tetrahydrofuran (19 ml) solution under ice-cooling under triethylamine (0. 065 ml) and chloroformic acid ethyl (0. 031 ml) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. Sodium borohydride in the reaction solution
(132. 0 mg) の水 （10 ml) 溶液を滴下し、，室温で終夜撹拌した。 反応液に 2N 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（4 : 1-1 : 4)〕 で精製し、 Ι-tert-ブチル - N- [4-クロ口- 3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシェチル）フェ二ノレ]ピぺリジン- 1-ィノレ }力ルボニル）フ ェニル ] -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（21. 0 mg) を白色粉末として得た。 また、 このとき、 （4 - { 1- [5- ( { [ 1-tert -プチル- 5- (4- フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2-クロ口ベン ゾィル]ピペリジン- 4-ィル }フエ二ノレ）ァセチルェチル カーボネート （105. 5 mg)を得た。 これを- 78°Cで、 テトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶解し、 水素化 アルミニウムリチウム （35. 8 mg)のテトラヒ ドロフラン （5 ml)の懸濁液に滴 下し、 氷冷下で 1時間撹拌した。 反応液に飽和硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 沈殿をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1-1 :4)〕 で精製し、 酢酸 ェチノレで処理すると、 1- 61~1:-ブチル-?^_[4-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒ ドロキシェ チル）フエニル]ピペリジン - 1 -ィル }カノレポ-ル）フエ二ノレ]- 5- (4-フルオロフェ ニル) -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（37.0 mg) を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0—d6) 8 ppm 1.35 (1 H, d， J=6.8 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.44-1.74 (3 H, m), 1.77-1.90 (1 H, m), 2.61-2.92 (4 H, m)'， 3.08- 3.22 (1 H, m), 3.52-3.,64 (2 H, m), 4.57-4.67 (2 H, m)， 7.09-7.16 (4 H, m)， 7.26 (2 H, td, J=8.9„ 2. Hz), 7.37—7.45 (3 H, m), 7.52-7.65 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=2.6Hz) , 9.88 (1 H, d， J=6.0 Hz) A solution of (132. 0 mg) in water (10 ml) was added dropwise, and stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1-1: 4)] to give Ι-tert-butyl-N- [ 4 -chloro-3- ({4 -[4- (2-Hydroxyethyl) phenon] piperidine-1-inole} forcebonyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide (21. 0 mg) was obtained as a white powder. Also, at this time, (4- (1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1 ピ ラ ゾ ー ル -pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-chloro) [Ben-zyl] piperidine- 4-yl} エ-二-ァ-)-チ ル-チ ル-チ ル-チ ル let-yl carbonate (105. 5 mg) was obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) at -78 ° C, dropped into a suspension of lithium hydroxide aluminum (35.8 mg) in tetrahydrofuran (5 ml), and ice-cooled for 1 hour It stirred. A saturated aqueous solution of sodium sulfate was added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was filtered off. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. Silica gel column chromatography of the residue Purification with [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1-1: 4)] and treatment with acetic acid acetate gives 1-61 to 1: Butyl-? ^ _ [4-chloro-3 -({4- [4- (2-Hydroxyethyl) phenyl] piperidine- 1-yl} canolepol) quinone] 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide (37.0 mg) was obtained as a white powder. 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) 8 ppm 1.35 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.44-1.74 (3 H, m), 1.77-1.90 (1 H , m), 2.61-2.92 (4 H, m) ', 3.08- 3.22 (1 H, m), 3.52-3. 64 (2 H, m), 4.57-4. 67 (2 H, m), 7.09- 7.16 (4 H, m), 7.26 (2 H, td, J = 8.9 „2. Hz), 7.37-7.45 (3 H, m), 7.52-7.65 (2 H, m), 8.12 (1 H, d) , J = 2.6 Hz), 9.88 (1 H, d, J = 6.0 Hz)
実施例 23δ Example 23δ
4_ { 1_ [5_ ( { [ 1- [2- (ァセチルォキシ） -1， 1-ジメチルェチル] -5- (4-フルォ口フエ 二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}アミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸 ，  4_ {1 _ [5 _ ({[1-[2-(acetyloxy)-1, 1-dimethylethyl] -5- (4-fluoro-2-dinore)-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino )-2-Q mouth mouth benzene] piperidine 4-yl} benzoic acid,
Figure imgf000630_0001
Figure imgf000630_0001
(1) 4- (ί:。ペリジン- 4-ィル)安息香酸ァリル塩酸塩
Figure imgf000630_0002
(1) 4- (ί :. peridine-4-yl) benzoic acid hydrochloride
Figure imgf000630_0002
4- [l_(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （1.5 g)、 臭 化ァリル （0.47 ml)、 炭酸カリゥム （0.88 )および DMF(20 ml) の混合物を室 温で終夜撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢 酸ェチル（20 ml)に溶解した。 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 （10 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄することに より、 4- (ピペリジン- 4-ィル)安息香酸ァリル塩酸塩（1.23 g) を白色結晶とし て得た。 ' A mixture of 4- [l_ (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-yl] benzoic acid (1.5 g), allyl bromide (0.47 ml), potassium carbonate (0.88) and DMF (20 ml) was warmed to room temperature. Stir overnight. Water was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate (20 ml). A solution of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To filter off the crystals and wash with cetyl ether 4- (Piperidine-4-yl) benzoic acid hydrochloride (1.23 g) was obtained as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 1.70—2.00 (4 H, m), 2.80-3.05 (5 H， m), 4.50-4.61 (2 H, m)， 5.20-5.30 (1 H, m), 5.31—5.43 (1 H, m), 5.90- 6.12 (1 H, m), 7.30-7.43 (2 H， m), 7.83—8.00 ,(2 H， m), 8.97 (1 H, br)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.70-2.00 (4 H, m), 2.80-3.05 (5 H, m), 4.50-4.61 (2 H, m), 5.20-5.30 (1 H, m), 5.31-5.43 (1 H, m), 5. 90-6.12 (1 H, m), 7. 30-7.43 (2 H, m), 7. 83-8.00, (2 H, m), 8. 97 (1 H, br) )
(2) 4- [卜（5-アミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン-4 -ィノレ]安息香酸ァリ ル塩酸塩 (2) 4- [Bok (5-Amino - 2-click every mouth base Nzoiru) piperidine - 4 - Inore] benzoate § Li Le hydrochloride
Figure imgf000631_0001
実施例 235- (1) で得られた 4- (ピぺリジン -4-ィル)安息香酸ァリル塩酸塩 (0.53 g)、 実施例 104-(1) で得られた 5- [(tert-ブトキシ ルボニル）アミ ノ] -2-クロ口安息香酸（0.54 g)、 トリェチルァミン （0.28 ml)、 WSC (0.43 g) および HOBt (0.35 g) の DMF (20 ml) 溶液を室温で 4 時間撹拌した。 反応液 に 1N ¾酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル (75： 25-67： 33)〕 により精製し、 4- (1- {5- [ (tert-ブ トキシカルボニル）ァミノ] -2-ク口口ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸 ァリルを無色油状物として得た。 これを酢酸ェチル (5 ml) に溶解させ、 室温 で 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 （5 ml) を加えて終夜撹拌した。 結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 4- [1-(5-ァミノ- 2 -ク口口べンゾィ ノレ）ピぺリジン - 4 -ィル]安息香酸ァリノレ塩酸塩 (0.66 g) を白色結晶として得た。 1H MR (300 MHz, D S0-d6) 6 ppm 1.40-2.00 (4 H， m), 2.80-3.01 (2 H， m)， 3.09-3.30 (1 H, ra), 3.35-3.50 (1 H, m), 4.60—4.71 (1 H, m), 4.79 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.21-5.32 (1 H， m), 5.33-5.41 (1 H, m), 5.96-6.12 (1 H, m), 6.89-7.00 (2 H, m), 7.30-7.48 (3 H, m), 7.93 (2 H， d, J=8.1 Hz)
Figure imgf000631_0001
4- (Piperidine-4-yl) benzoic acid hydrochloride (0.53 g) obtained in Example 235- (1), 5-[(tert-) obtained in Example 104- (1) A solution of butoxy rubynyl) amino] -2-chlorobenzoic acid (0.54 g), triethylamine (0.28 ml), WSC (0.43 g) and HOBt (0.35 g) in DMF (20 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added 1N 3⁄4 acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] to give 4- (1- {5-[(tert-butoxycarbonyl) amino]. ] -2-click every mouth Benzoiru} Piperidin - 4 I le) Ariru benzoic acid as a colorless oil. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml), and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added at room temperature and stirred overnight. The crystals are collected by filtration, and washed with jetyl ether to give 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-yl] benzoic acid alinole hydrochloride (0.66 g) was obtained as white crystals. 1H MR (300 MHz, D S0 -d 6) 6 ppm 1.40-2.00 (4 H, m), 2.80-3.01 (2 H, m), 3.09-3.30 (1 H, ra), 3.35-3.50 (1 H , m), 4.60-4.71 (1 H, m), 4.79 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 5.21-5.32 (1 H, m), 5.33-5.41 (1 H, m), 5.96-6.12 (1 H, m), 6.89-7.00 (2 H, m), 7.30-7.48 (3 H, m), 7.93 (2 H, d, J = 8.1 Hz)
(3) 4- U- [5-({[l-[2 -（ァセチルォキシ） - 1， I-ジメチルェチル]- 5-(4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2 -クロ pベンゾィ ノレ]ピぺリジン -4 -ィル}安息香酸ァリル .  (3) 4-U- [5-({[l- [2- (acetyloxy) -l, l-dimethylethl] -5- (4-fluoro-biquinone) -lH-bilazole-4-yl] Carbonyl) amino)-2-chloro-p-benzo-nore] piperidine-4-yl} aryl benzoate.
Figure imgf000632_0001
実施例 196- (4)で得られた 1_[2- (ァセチルォキシ） - 1, 1-ジメチルェチル] - 5- (4 -フルオロフェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.25 g) を THF (15 ml) に溶解させ、 DMF (30 μ 1) およびォキザ,リルクロリ ド （0. ml) を室温で滴 下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に 溶解した。 この溶液を実施例 235- (2)で得られた 4-[1_ (5-ァミノ -2-クロロべ ンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸ァリル塩酸塩 (0.37 g)、 ピリジン (0.33 ml) および THF (5 ml) の溶液に水冷下で滴下,した。 反応液を室温で 2.5時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸 ェチル（67 :33- 50:50)〕 により精製し、 4- {1- [5- ({[1- [2- (ァセチルォキシ） - 1, 1 -ジメチルェチル] -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4 -ィル]カルボ 二ル}アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸ァリル（0.21 g) を黄色油状物として得た。
Figure imgf000632_0001
1_ [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.25 g) obtained in Example 196- (4) was dissolved in THF ( The mixture was dissolved in 15 ml), DMF (30 μl) and oxalic acid, rilchloride (0. ml) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 235- (2) to give 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzole) piperidine-4-enole] benzoic acid hydrochloride (0.37 g), pyridine (0.33). A solution of ml) and THF (5 ml) was added dropwise under water cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (67: 33-50: 50)] to give 4- {1- [5- [5-] ({[1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -5- (4-fluoro-phenyl-2-yl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2- Oral benzoyl piperidine-4-inole} aryl benzoate (0.21 g) was obtained as a yellow oil.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.43 (6 H， s), 1.40-1.91 (3 H, m)， 1.93-2.08 (1 H, m), 2.04 (3 H, s)， 2.78—2.97 (2 H, m), 3.00-3.23 (1 H, m), 3.45—3.60 (1 H, m)， 4.26 (2 H, s), 4.79—4.82 (l H, m), 4.83—5.00 (1 H， m), 5.25-5.33 (1 H， m)， 5.34-5.46 (1 H, m)， 5.94-6.12 (1 H， m), 6.90-7..00 (2 H, m)， 7.08 (1 H， dd, J=9.0， 2.7 Hz), 7.18-7.40 (5 H, m)，1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.43 (6 H, s), 1.40-1.91 (3 H, m), 1.93-2.08 (1 H, m), 2.04 (3 H, s), 2.78-2 3.97 (2H, m), 3.00-0.23 (1 H, m), 3.45-3.60 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 4.79-4.82 (l H, m), 4.83-5.00 (1 H, m), 5.25-5. 33 (1 H, m), 5.34-5. 46 (1 H, m), 5.94-6. 12 (1 H, m), 6. 90-7. .00 (2 H, m), 7.08 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.18-7.40 (5 H, m),
7.46-7.58 (2 H, m)， 7.99-8.09 (3 H， m) 7.46-7.58 (2 H, m), 7.99-8.09 (3 H, m)
(4) 4 - {1- [5- ({[1- [2- (ァセチルォキシ） -1， 1-ジメチルェチル] -5- (4-フルォ 口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル} ミノ）- 2-クロ口べンゾィ ノレ]ピぺリジン -4-ィル}安息香酸 .  (4) 4- {1- [5-({[1- [2- (acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbo Cil) mino)-2-black benzool nori] piperidine 4-yl} benzoic acid.
Figure imgf000633_0001
実施例 235- (3) で得られた 4- {1- [5- ({ [1- [2- (ァセチルォキシ) -1， 1-ジメチ ルェチル]- 5- (4-フルォロフェ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミ ノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸ァリル（0.2 g)、 メルド ラム酸 （0.06 g)、 テトラキストリフエニルォスフインパラジウム （16 mg)お よび THF (10 ml) の混合物を窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 水を加え て酢酸ェチル -THFで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗净し た。 硫酸 グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へ キサンから再結晶することにより 4- -[5 -（{[1- [2- (ァセチルォキシ) - 1，卜ジ メチルェチル] -5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ビラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル} ァミノ）- 2 -クロ口べンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 (0.11 g) を白色結 晶として得た。
Figure imgf000633_0001
4- [1- [5-({[1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -5- (4-fluorophenonitrile) -1H obtained in Example 235- (3) -Pyrazole-4-yl] carbinyl} amino) -2-chlorobenzyl] piperidine-4-inole} aryl (benzoic acid) (0.2 g), meldramic acid (0.06 g), tetrakistriflate A mixture of enthaline palladium (16 mg) and THF (10 ml) was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate-THF, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with sulfuric acid gnesium, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4-[5-({[1- [2- (acetyloxy) -1], 1-dimethylethyl). -5- (4-Fluorophenyl)-1 H-biazole-4- indole] carbonyl) famino)-2-crochis benzole] piperidine-4- inole} benzoic acid (0.11 g) with white crystals Got as.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (6 H， s) , 1.40-1.65 (1 H, m), 1.70-1.92 (2 H, m), 1.95-2.10 (1 H, m), 2.04 (3 H, s), 2.78-2.99 (2 H, m)， 3.00-3.25 (1 H, m)， 3.45-3.60 (1 H， m), 4.26 (2 H, s), 4.84—5.00 (1 H， m), 6.87(1 H， d, J=4.5 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.19-7.38 (5 H， m), 7.45-7.59 (2 H， m), 8.00- 8.10 (3 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.44 (6 H, s), 1.40-1.65 (1 H, m), 1.70-1.92 (2 H, m), 1.95-2.10 (1 H, m), 2.04 (3 H, s), 2.78-2.99 (2 H, m), 3.00-3.25 (1 H, m), 3.45-3. 60 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 4.84-5.00 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.19-7.38 (5 H, m), 7. 45-7. 59 (2 H, m), 8.00-8. 10 (3 H, m)
実施例 236 Example 236
4- ( { 1 - [5- ( { [卜 tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4 -ィノレ] カルボ二ノレ）ァミノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香 酸 .  4- ({1-[5 ({[tert tert-butyl-5-(4-fluoro quinones))-1 H-pyrazole-4-ynole] carboquinones) amino) -2- blackened benzyl Piperidine-4-yl} oxy) benzoic acid.
Figure imgf000634_0001
実施例 233 で得られた 4- ({1_[5- ({[1- tert -プチル- 5- (4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ-ル}ァミノ）- 2-クロロべンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （142.2 mg) のエタノール （10 ml) 及び テトラヒドロフラン （20 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.25 ml) 及び 1N水酸化リチウム水溶液 （0.24 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応 液を^圧濃縮し、 水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で 酸性にし、 酢酸；チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリ 'ゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチル一メタノール（1:1)→酢酸ェチ ノレ〕 で精製し、 4-({1-[5-({[1- tert-ブチル - 5_(4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィノレ]ピぺリジン- 4—ィル} ォキシ)安息香酸 （99.5 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf000634_0001
4-({1_ [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 233- Aqueous solution of 1N sodium hydroxide solution (1.25 ml) and 1N hydroxide in a solution of methyl (2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl} oxybenzoate (142.2 mg) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) Aqueous lithium solution (0.24 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under pressure, water was added, and the reaction solution was washed with gethyl ether. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with acetic acid; The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate / methanol (1: 1) → acetic acid alcohol] to give 4-({1- [5-({[1-tert-butyl- 5_ (4) -Fluorophenyl) -1H-Bila zonole-4-inole] carbonyl} amino) -2-Culoratobenzo sole] piperidine 4-yl} oxy) benzoic acid (99.5 mg) as a white powder Obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H， s), 1.47-1.73 (2 H， m)，1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.47-1.73 (2 H, m),
1.82-2.15 (2 H， m), 3.10-3.24 (1 H, m), 3.38-3.51 (2 H， m), 3.97-4.08 (1 H, m), 4.72-4.82 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.23 - 7.30 (2 H, m), 7.38 - 7.45(3 H, m), 7.54 一 7.65 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.11 (1 H, d, J-3.2Hz) , 9.89 (1 H, d， J=4.3 Hz), 12.60 (1 H, br) 実施例 237 1.82-2.15 (2 H, m), 3.10-3.24 (1 H, m), 3.38-3.51 (2 H, m), 3.97-4.08 (1 H, m), 4.72-4.82 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.30 (2 H, m), 7.38-7.45 (3 H, m), 7.54 one 7.65 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1 H, d, J-3.2 Hz), 9.89 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 12.60 (1 H, br) Example 237
1 - tert ブチノレ- N- [4-クロ口 -3- ( {4- [4- (5-ォキソ -4， 5_ジヒドロ- 1， 2, 4-ォキサ ジァゾール- 3-ィノレ）フエ二ノレ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボニル）フエ二ル] - 5- (4-フノレオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert butynore-N- [4-cromoiety-3- ({4- [4- (5-oxo-4,5_dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-enole) phenone] Piperidin-1-yl} carbonyl) phenyl]-5-(4-fluoreolophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000635_0001
Figure imgf000635_0001
ヒドロキシノレアミン塩酸塩 （0. 22 g)、 酸水素ナトリゥム （0. 31 g) およ び DMS0 (5 ml)の混合物を 60°Cで 1 時間撹拌した。 実施例 231- (4)で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -N- (4-ク口口- 3- { [4- (4-シァノフエ二 ノレ）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ）フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0. 25 g) を加え、 90°Cで 3 時間 拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサン-ジィソプロピルエーテルで 再結晶することにより、 N- {3- [ (4- {4- [ (Z) -ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル] フエ二ル}ピペリ、ジン- 1-ィノレ）カルボ二ル]- 4 -ク 口'フフェニル卜 1- tert-ブチ ノレ- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾー.ル- 4-カルボキサミ ド（0. 17 g) を白 色固体として得た。 この結晶の一部 （0. 15 g)、 CDI (41 mg) および THF (5 ml) の混合物を室温 で 2 時間撹拌した。 DBU (40 μ ΐ) を加え、 室温で 2 時間 撹拌した後、 1N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をジ イソプロピルエーテノレ-エタノーノレ-へキサンで結晶化することにより、 1- tert-プチル- Ν- [4-クロ口 -3- ( {4 - [4- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ -1, 2， 4-ォキサジ ァゾ一ル- 3-ィノレ）フエニル]ピペリジン- 1-ィル }カルボニル）フエ二ル] - 5- (4 - フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（0. 13 g) を白色結晶と して得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.46 (9 H, s)， 1.65-1.83 (3 H， m), 1.90-2.03 (1 H, m), 2,78-2.94 (2 H, m), 3.00-3.24 (1 H, m), 3.48-3.60 (1 H, m)， 4.81-4.98 (1 H， m), 6.97-7.07 (2 H, ra), 7.15-7.40 (5 H, m), 7.41-7.51 (3 H， m), 7.73 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1/2 H, s), 8.05 (1/2 H， s) A mixture of hydroxynoleamine hydrochloride (0.22 g), sodium hydrogencarbonate (0.31 g) and DMS0 (5 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- obtained in Example 231- (4) (4-Quoricular) 3- {[4- (4-cyanophene nore) piperidine- 1-Inole] carboinole) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0. 25 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane-disopropyl ether to give N- {3-[(4- {4-[(Z) -amino (hydroxymino) methyl] phenyl]. } Piperi, Gin- 1 -inole) Carboxylic] 4- C'-phenyl '1-tert-Butyl Nole 5- (4-Fluorophenyl) -1 Η-Pyrazol. 4-carboxamide (0. 17 g) were obtained as a white solid. A mixture of a portion of this crystal (0.15 g), CDI (41 mg) and THF (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. After adding DBU (40 μM) and stirring at room temperature for 2 hours, 1 N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is crystallized from di-isopropyl-ethanol-ethanol-hexane to give 1-tert-peptyl-Ν- [4-chloro-3-({4- [4- (5-oxo-4)] , 5-Dihydro-1,2,4-Oxazolyl-3-yl) phenyl] piperidine- 1-yl} carbonyl) phenyl]-5- (4-Fluorophenynore) -1H- Pyrazonol 4-carboxamide (0.13 g) was obtained as white crystals. 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.46 (9 H, s), 1.65-1. 83 (3 H, m), 1. 90-2.03 (1 H, m), 2, 78-2.94 (2 H, m) , 3.00-3.24 (1 H, m), 3.48-3.60 (1 H, m), 4.81-4.98 (1 H, m), 6.97-7.07 (2 H, ra), 7.15-7.40 (5 H, m) , 7.41-7.51 (3 H, m), 7.73 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1/2 H, s), 8.05 (1/2 H, s)
実施例 238 .  Example 238.
4-{l- [2-クロ口- 5- ({[5- (4-フルオロフェニル）-l-(2, 2, 2-トリフルォロェチ , ノレ） -1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィ ル}安息香酸メチル  4- {l- [2-chloro-5-({[5- (4-fluorophenyl) -l- (2, 2, 2-trifluoroche, nore) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl } Amino) Benzyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000636_0001
Figure imgf000636_0001
(1) 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2， 2， 2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カノレポン酸ェチノレ  (1) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-Pyrazole Nore-4-Canoleponate Etinore
Figure imgf000636_0002
Figure imgf000636_0002
(P-フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチノレ （2.0 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （1.4 ml) のトルエン （20 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 16時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (20 ml) に溶 解し、 70% 2， 2， 2-トリフルォロェチルヒ ドラジン水溶液 （1.2 ml) を加えた。 90°Cで 2時間撹拌後、 反応液を减圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮することにより 5-(4-フルオロフェニル )-1- (2,2，2-トリフルォロェチ ノレ) -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル (3.1 g) を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.17 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.20 (2 H: m), 4.54 (2 H， q, J=8.1 Hz), 7.16-7.24 (2 H, m), 7.31 - 7.38. (2 H， m)， 8.07-8.11 (1 H, m) (P-Fluorobenzene) A solution of acetic acid acetate (2.0 g) and N, N-dimethyl formamide dimethylacetal (1.4 ml) in toluene (20 ml) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (20 ml), and 70% 2, 2, 2-trifluoroethylhydrazine aqueous solution (1.2 ml) was added. After stirring at 90 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate. Decompression Concentration gave 5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl nore) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (3.1 g) as a pale yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pm 1.17 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.10-4.20 (2 H : m), 4.54 (2 H, q, J = 8.1 Hz), 7.16-7. (2 H, m), 7.31-7.38. (2 H, m), 8.07-8.11 (1 H, m)
(2) 5- (4-フルオロフェニル）- 1-(2，2, 2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸 '  (2) 5- (4-Fluorophenyl)-1- (2,2, 2-trifluoroethyl) -1H-pirazonore 4-carboxylic acid '
Figure imgf000637_0001
実施例 238-(1) で得られた 5-(4-フルオロフェニル）-1- (2,2, 2-トリフルォ ロェチル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （3.0 g)、 2 水酸化ナトリウ' ム水溶液 （10 ml)、 テトラヒ ドロフラン （10 ml)、 及びエタノール （10 ml) の混合物を室温 で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N塩 酸を用いて酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル -ベ (キサンで再結晶することにより 5_(4-フルオロフェニル）- 1- (2,2,2- トリフルォロェチル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（2.0 g) を白色結晶として 得た。
Figure imgf000637_0001
5- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluorethyl) -1- (1H-pyrazole) -4-ethylcarboxylate (3.0 g) obtained in Example 238- (1), 2-hydroxylated A mixture of sodium chloride aqueous solution (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-beth ( x-hexane) to give 5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.0 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 4.93 (2 H, q, J=8.9 Hz)， 7.35 (2 H, t: J=8.9 Hz), 7.42-7.52 (3 H， m), 7.77 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.33 (1 H, s)， 10.17 (1 H, s)， 13.35 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.53 (2 H, t: J = 8.9 Hz), 7.42-7.52 (3 H, m), 7.77 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1 H, s), 10.17 (1 H, s), 13.35 (1 H, s)
(3) 2-ク口口- 5- ({[5- (4-フノレオロフェニル） -卜（2， 2， 2-トリフルォロェチ ノレ) -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル
Figure imgf000638_0001
(3) 2-Q mouth-hole 5- ({[5- (4-furooleophenyl)-卜 (2, 2, 2-trifluorocheti])-1H-bilazole -4-yl] carbonyl} Amamino) methyl benzoate
Figure imgf000638_0001
実施例 238- (2) で得られた 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2, 2, 2-トリフルォ ロェチル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （1.0 g) を THF(10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.36 ml) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 15-(2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 (0.9 g)、 トリェチルァミン （1.5ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴 下した。 反応液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（80:20 - 50:50)〕 で精製し、 2-クロ口- 5- ({[5- (4 - フルオロフェニル）-1- (2, 2, 2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ）安息香酸メチル (0.96g) を得た。  5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1-H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.0 g) obtained in Example 238- (2) in THF (10 ml) The solution was dissolved in DMF, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.36 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of methyl 5-amino-2-clorobenzoic acid hydrochloride (0.9 g), triethylamine (1.5 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 15- (2) under ice cooling. Dropped The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20 to 50:50)] to give 2-croport-5- ({[5- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoromethane) -1H-pyrazole-4-yl] force)} amino) methyl benzoate (0.96 g) I got
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.75-3.81 (3 H, m), 4.36-4.45 (2 H, ra), , 6.90 (1 H, s)， 7.16-7.29 (4 H, m)'， 7.31-7.38 (2 H, ra), 7.54 (1 H， d, J=2.5Hz) , 8.03 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 3.75-3.81 (3 H, m), 4.36-4. 45 (2 H, ra),, 6.90 (1 H, s), 7.16-7. 29 (4 H, m) ' , 7.31-7.38 (2 H, ra), 7.54 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.03 (1 H, s)
(4) 2-ク口口- 5-（{[5- (4-フルオロフェニノレ） -l-(2， 2, 2-トリフルォロェチ ノレ)- 1H -ピラゾール -4-ィノレ]カルボエル）アミノ）安息香酸  (4) 2-Q mouth-5-({[5- (4-fluorophenynore) -l- (2, 2, 2-trifluoroaceti nore) -1H-pyrazole-4-ynore] carboel) amino) benzoic acid Acid
Figure imgf000638_0002
Figure imgf000638_0002
実施例 238-(3) で得られた 2-クロ口- 5-({[5- (4-フルオロフヱ二ル）-卜 (2, 2, 2-トリフルォロェチル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）安息 香酸メチル (0.96 g)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml), テトラヒドロフラ ン （5 ml) 、 及びメタノール （5 ml) の混合物を室温 で 14時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮した後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶すること により 2-クロ口- 5-({[5- (4-フルオロフェニル）- 1- (2，2, 2-トリフルォロェチ ノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 (0.39 g) を白色結晶 として得た。 The 2-chloro-5-({[5- (4-fluorophenyl)-卜 (2, 2, 2-trifluorethyl) -1H-pyrazole-4 obtained in Example 238- (3) -Innole] Carbo 2 Nore} amino) repose A mixture of methyl chromate (0.96 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml), and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2-chloro-5-({[5- (4-fluorophenyl)-1- (2,2, 2-trifluoromethane nore) -1H- [Pyrazole-4-inole] carboyl} amino] benzoic acid (0.39 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 4.93 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.35 (2 H, t; J=8.9 Hz), 7.42-7.52 (3 H, m)， 7.77 (1 H， dd， J=8.7, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.33 (1 H, s), 10.17 (1 H, s), 13.35 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.53 (2 H, t ; J = 8.9 Hz), 7.42-7.52 (3 H, m), 7.77 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1 H, s), 10.17 (1 H, s), 13.35 (1 H, s)
(5) 4- {1-[2 -クロ口- 5- ({[5- (4 -フノレオロフェニノレ） -1- (2, 2， 2-トリフノレオ口 ェチル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二/レ}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル  (5) 4- {1-[2-black mouth 5-({[5 ((4- furoreoropheninore))-1-(2, 2, 2- trifhenoleo oral acetyl)-1 H-pyrazole-4 -Yl] carbodi / le} amino) benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000639_0001
実施例 238- (4) で得られた 2-ク口口- 5- ({[5- (4-フルオロフヱ二ル)- 1- (2, 2,2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息 香酸 (0.32 g)、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （0.16 g)、 1 -ェチル- 3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド （0.20 g)、 及び 1 -ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール（0.16 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液を 室温で 14 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶することにより、 4- U- [2-クロ口- 5- ( { [5- (4-フルォ口フエニル） -1- (2, 2, 2- トリフノレオ口ェチル）-1Η-ピラゾール- 4-ィノレ]力 ^/ボ二ノレ }アミノ）ベンゾィノレ] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル (0.29 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000639_0001
2-Q opening 5-({[5- (4-fluorophenyl)-1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole obtained in Example 238- (4) -4-Inole] carbo nino} amino () amino acid (0.32 g), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (0.16 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) After stirring a solution of carbodiimid (0.20 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.16 g) in N, N-dimethylformamide (20 ml) at room temperature for 14 hours, water was added and extracted with ethyl acetate . The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane. By crystallizing, 4-U- [2-chloro-5- ({[5- (4-fluorophenyl) -1- (2, 2, 2-trifnoreoethethyl) -1 チ ル -pyrazole-4- Inore] power ^ / boninore} amino) benzoinore] piperidine 4-yl} methyl benzoate (0.29 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 - 1.92 (3 H, m) , 1.96-2:08 (1 H, m), 2.70-3.01 (2 H， m), 3.00—3.29 (1 H, m), 3.55 (1 H, d, J=13.0 Hz), 3.91 (3 H, d, J=2.1 Hz), 4.54 (2 H, q, J=8.1 Hz), 4.94 (1 H, t， J=ll.9 Hz), 7.16-7.31(6 H， m), 7.32—7.46 (3 H, m)， 8.00 (2 H, dd， J=8.2， 4.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=l.3 Hz), 8.34 (l H, d， J=2.8 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.45 to 1.92 (3 H, m), 1.96-2: 08 (1 H, m), 2.70 to 3.01 (2 H, m), 3.00 to 3.29 (1 H, m), 3.55 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 3.91 (3 H, d, J = 2.1 Hz), 4.54 (2 H, q, J = 8.1 Hz), 4.94 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 7.16-7.31 (6 H, m), 7.32-7.46 (3 H, m), 8.00 (2 H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J = l. 3 Hz), 8.34 (l H, d, J = 2.8 Hz)
実埯例 239 . Practical example 239.
4- U- [2-ク口口- 5-({[5- (4-フルオロフェニル）- 1- (2， 2， 2-トリフルォロェチ , ル） - 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4 -ィ ル}安息香酸  4-U- [2-Q-O-5-({[5- (4-fluorophenyl)-1- (2, 2, 2-trifluoroche, le)-1 H-pyrazole- 4-yl] carbodi Le) Amino) Benzyl] piperidine- 4-yl} benzoic acid
Figure imgf000640_0001
Figure imgf000640_0001
実施例 238- (5) で得られた 4-{1- [2-クロ口- 5- ({[5- (4-フルオロフェニ ノレ） -1- (2, '2, 2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}アミ ノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル (0.22 g)、 2N水酸化ナト リウム水溶液 （1.0 ml)、 テトラヒ ドロフラン （2.0 ml)、 及びメタノール (2.0 ml) の混合物を室温 で 15時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈 し、 1N塩酸を用いて酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより 4- { 1- [2-クロ口- 5- ({ [5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1-(2, 2， 2-トリフルォロェチル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二 ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン - 4-ィル }安息香酸 (0.17g) を白色結晶とし て得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.35-1.83 (3 H, m), 1.91 (1 H, d, J=13.0.Hz), 2.82-2.97 (2 H， m), 3.05-3.28 (1 H, m), 3.28-3.46 (1 H, m) 4.66 (1 H, d, J=12.8 Hz), 4.94 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.30-7.40 (4 H, m)， 7.47 (3 H, td, J=9.4, .5.5 Hz), 7.58-7.72 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=7.7 Hz), 8.31 (1 H, d， J=2.3 Hz), 10.15 (1 H， d, J=4.0 Hz), 12.77 (1 H, s) 実施例 240 ' 4 - {1- [2_クロ口- 5- ( { [1-メチル- 5- (2-メチルフェニル） - 1H -ビラゾール -4-ィ , ノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸メチル 4- {1- [2-chloro-5-({[5- (4-fluorophenynore) -1- (2, '2,2-trifluorene) obtained in Example 238- (5) Ethyl) methyl 1-benzoate} (0.22 g), 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 ml), tetrahydric acid A mixture of drofuran (2.0 ml) and methanol (2.0 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [2- croportal 5- ({[5- (4- fluoroportal)-1- (2, 2, 2- Trifluroethyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carbo nino) amino) benzyl) piperidine-4-yl} benzoic acid (0.17 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.35-1.83 (3 H, m), 1.91 (1 H, d, J = 13.0. Hz), 2.82-2.97 (2 H, m), 3.05-3.28 (1 H, m), 3.28-3.46 (1 H, m) 4.66 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.30-7.40 (4 H, m) ), 7.47 (3 H, td, J = 9.4, .5.5 Hz), 7.58-7.72 (2 H, m), 7. 88 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 10.15 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 12.77 (1 H, s) Example 240 ′ 4-{1- [2-_ black hole 5- ({[1-methyl- 5-] (2-Methylphenyl) -1H-biazole-4-i, nore] carbo dino) amino) benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid methyl ester
Figure imgf000641_0001
Figure imgf000641_0001
(1) 3- (2-メチルフエニル） -3 -ォキソプ pピオン酸ェチル
Figure imgf000641_0002
(1) 3- (2-Methylphenyl) -3-oxop-p-ethyl ester
Figure imgf000641_0002
2 -メチル安息香酸 （5.7 g) と 1, -カルボニルビス（1H-ィミダゾール） (7.1 g) め テトラヒドロフラン （65 ml) .溶液を室温で 1時間撹拌した。 得ら れた反応液にマロン酸ェチル モノカリウム塩 (8.6 g) と塩化マグネシウム (4.8 g) を加え、 15時間還流した。 氷冷下、 6N塩酸 （8 ml) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮することにより、 3- (2 -メチルフエニル) -3 -ォキソプロピオ ン酸ェチル (8.3 g) を得た。  The solution was stirred at room temperature for 1 hour with 2-methylbenzoic acid (5.7 g) and 1, -carbonylbis (1H-imidazole) (7.1 g) in tetrahydrofuran (65 ml). To the resulting reaction solution was added ethyl malonate monopotassium salt (8.6 g) and magnesium chloride (4.8 g), and the mixture was refluxed for 15 hours. Under ice-cooling, 6N hydrochloric acid (8 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave ethyl 3- (2-methylphenyl) -3-oxopropionate (8.3 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t， J=7.1 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.95 (2 H， s)， 4.20 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.21—7.32 (2 H, tn) , 7.41 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.64-7.72 (1 H, tn) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.95 (2 H, s), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (2 H, tn), 7.41 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.64-7.72 (1 H, tn)
(2) 1-メチル- 5- (2 -メチルフェ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000642_0001
実施例 240- (1) で得られた 3- (2-メチルフエニル) -3-ォキソプロピオン酸 ェチル （3.2 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール 2 ml) のトルエン （40 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液を.減 圧濃縮後、 残渣をエタノール （40 ml) に溶解し、 メチルヒ ドラジン (0.8 ml) を加えた。 90eCで 18時間撹拌後、 反応液,を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで 抽出し、 氷および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル (80 :20 - 70：30)3 で精製することにより 1-メチル -5- (2-メチ ルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （3.3 g を得た。 (2) 1-Methyl 5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
Figure imgf000642_0001
Toluene (40 ml) of the ethyl 3- (2-methylphenyl) -3-oxopropionate (3.2 g) obtained in Example 240- (1) and 2 ml of N, N-dimethylformamidodimethylacetal) The solution was heated to reflux for 15 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (40 ml), and methylhydrazine (0.8 ml) was added. After 18 hours of stirring at 90 e C, the reaction solution, the residue was concentrated under reduced pressure and extracted with acetic acid Echiru, washed with ice and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20-70:30) 3 to obtain 1-methyl-5- (2-methylphenyl)- Le) -1H-pyrazole-4-ethyl carboxylate (3.3 g was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (3 H, t， J=7.2 Hz), 2.02 (3 H, s)， 3.54 (3 H, s), 3.99—4.13 (2 H, m) , 7.03—7.12 (1 H， m), 7.14-7.26 (2 H, m), 7:28-7.31 (1 H, m), 7.94 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.03 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.02 (3 H, s), 3.54 (3 H, s), 3.99-4.13 (2 H, m), 7.03-7.12 (1 H, m), 7.14-7.26 (2 H, m), 7: 28-7.31 (1 H, m), 7.94 (1 H, s)
(3) 1-メチル- 5- (2-メチルフエニル） -1H -ビラゾール -4-カルボン酸'  (3) 1-Methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-bilazole-4-carboxylic acid '
Figure imgf000642_0002
実施例 240-(2) で得られた 1-メチル -5- (2-メチルフエニル) -1H -ピラゾー ル -4-カルボン酸ェチル （3.3 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（20 ml)、 テト ラヒ ドロフラン （25 tnl)、 及びエタノール （25 ml) の混合物を室温 で 18時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルで再結晶すること により 1-メチル -5- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（1.5 g) を白色結晶として得た。 '
Figure imgf000642_0002
1-Methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (3.3 g) obtained in Example 240- (2), 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tet rahi A mixture of drofuran (25 tnl) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified using 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate This gave 1-methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.5 g) as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.03 (3 H， s), 3.51 (3 H, s)， 7.19- 7.24 (1 H， m), 7.27—7.42 (3 H, m), 7.90 (1 H, s), 12.03 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 (3 H, s), 3.51 (3 H, s), 7.19-7.24 (1 H, m), 7.27-7.42 (3 H, m), 7.90 (1 H, s), 12.03 (1 H, s)
(4) 2-クロ口- 5 -（{[1-メチノレ- 5- (2-メチルフエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル .  (4) Methyl 2-cloro-5-({[1-methinole-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) benzoate.
Figure imgf000643_0001
Figure imgf000643_0001
実施例 240-(3) で得られた 1-メチル _5-(2-メチルフュエル）- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 （1.1 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （0.51 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣^ THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2 -クロ口安息香酸メチル塩 塩 （1.3 g)、 トリェチ ルァミン （2.1 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 室温で 2時間撹拌後、 水を加えて醉酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- 酢酸ェチル（80:20 - 50:50)〕 で精製し、 2-クロ口- 5-({[1-メチル - 5-(2-メチ ルフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]力ルボニル}ァミノ）安息香酸メチル（0.86 g) を得た。  The 1-methyl_5- (2-methyl fuel) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.1 g) obtained in Example 240- (3) was dissolved in THF (10 ml) to obtain DMF (20 μm). 1) and oxalyl chloride (0.51 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and dissolved in the resulting residue ^ THF (5 ml). This solution was added to a solution of methyl 5-amino-2-clorobenzoic acid salt (1.3 g) obtained in Example 15- (2), triethlyamine (2.1 ml) and THF (5 ml) under ice cooling. It dripped at. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20 to 50:50)] to give 2-croported 5-({ [1-Methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] forcebonyl} amino) methyl benzoate (0.86 g) was obtained.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.16 (3 H, s), 3.67 (3 H, s)， 3.90 (3 H, s)， 6.97 (1 H， s), 7.17-7.22 (1 H, m)， 7.26-7.29 (1 H, m), 7.34-7.40 (1 H, m), 7.46-7.53 (2 H, m)， 7.56-7.63 (2 H, m), 8.16 (1 H， s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.16 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.17-7.22 (1 H, m), 7.26-7.29 (1 H, m), 7.34-7. 40 (1 H, m), 7.46-7.53 (2 H, m), 7.56-7.63 (2 H, m), 8. 16 (1 H, s)
(5) 2-ク口口- 5- ({[1-メチル -5- (2 -メチルフエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）安息香酸
Figure imgf000644_0001
実施例 240- (4) で得られた 2-クロ口- 5-({[l-メ.チル- 5- (2-メチルフエ二 ル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸メチル（0.86' g)、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml)、 テ'トラヒドロフラン （10 ml) 、 及びメタ ノール （10 ml) の混合物を室温 で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で 希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後酢酵ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより 2-クロ口- 5-({[1 -メ チル- 5- (2-メチルフェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ-ル}ァミノ）安息 香酸 (0.69 g) を白色結晶として得た。 ， , (5) 2-Q opening-5-({[1-methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf000644_0001
The 2-chloro-5-({[l-methyl. 5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole- 4-inore] carboquinone} amino obtained from Example 240- (4) A mixture of methyl benzoate (0.86'g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml), and methanol (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with acetylene. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-chloro-5-({[1-methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] Rpolol) amino (l-amino acid) (0.69 g) was obtained as white crystals. ,,,
1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.04 (3 H, s), 3.53 (3 H， s), 7.20- 7.24(1 H, m), 7.25—7.46 (4 H, ra), 7.79 (1 H， dd, J=8.9， 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.25 (1 H， s) , 9.97 (1 H, s), 13.37 (1 H, s) (6) 4- {1- [2-グロロ- 5- ( { [1-メチル -5- (2-メチルフ,ェ二ノレ） -1H-ビラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィ'ル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸メチル 1 H MR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 7.20-7.24 (1 H, m), 7.25-7.46 (4 H, ra), 7.79 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8. 25 (1 H, s), 9. 97 (1 H, s), 13. 37 (1 H, s) (6) 4- {1- [2-Gloro- 5- ({[1-methyl-5- (2-methyl-f, enone])-1H-biazol- 4-yl] carboyl} amino) benzoi 'Le' piperidine 4-inole} methyl benzoate
Figure imgf000644_0002
実施例 240- (5) で得られた 2-ク口口- 5-({[1_メチル - 5- (2-メチルフエ二 ノレ）- 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ-ル}ァミノ）安息香酸（0.30 g)、 4- (ピペリ ジン- 4-ィル）安息香酸メチル （0.18 g)、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロ ピル）カルボジィミ ド （0.23 g)、 及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール（0.19 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 18時間撹拌後、 水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サン-酢酸ェチル（80:20 - 50:50)〕 で精製した。 酢酸ェチル -ジイソプロピル エーテルで再結晶することにより 4- {1- [2 -クロ口- 5- ({[1-メチル -5- (2-メチ ル: 7ェニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）ベンゾィル].ピベリジ ン -4-ィル }安息香酸メチル (0.40 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000644_0002
The 2-Q opening 5-({[1_methyl- 5- (2-methylphenyl)-1 H-pyrazole- 4-ynore] carboyl) amino obtained in Example 240- (5) Benzoic acid (0.30 g), methyl 4- (piperidin-4-yl) benzoate (0.18 g), diethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.23 g), and 1- After stirring a solution of hydroxybenzotriazole (0.19 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml) at room temperature for 18 hours, the water was added. In addition, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20 to 50:50)]. By recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether, 4- {1- [2-chloro-5-({[1-methyl-5- (2-methyl: 7-enyl) -1H-pyrazole- 4-inole ] Carboquine) amino) benzyl] .peveridin-4-yl} methyl benzoate (0.40 g) was obtained as white crystals.
, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24-1.41 (1 H, m), 1.50-1.64 (2 H, m),, 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.24-1.41 (1 H, m), 1.50-1. 64 (2 H, m),
1.70-1.86 (1 H, m), 1.94 (3 H, d, J=l.9 Hz), 2.56—2.72 (2 H, m), 2.77- 3.05(1 H， m), 3.32 (1 H， d, J=13.2 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.70 (3 H， d,1.70-1.86 (1 H, m), 1.94 (3 H, d, J = 19. Hz), 2.56-2.72 (2 H, m), 2.77-3.05 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.45 (3 H, s), 3. 70 (3 H, d,
J=4.5 Hz), 4.70 (1 H, t, J=ll.6 Hz), 6.57—6.93 (2 H, m), 6.93—7.18 (6J = 4.5 Hz), 4.70 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 6.57-6.93 (2 H, m), 6.93-7.18 (6
H， m)， 7.21—7.37 (2 H, m)， 7.79 (2 H, dd, J=ll.1, 8.3 Hz), 7.97 (1 H， s) , H, m), 7.21-7.37 (2 H, m), 7. 79 (2 H, dd, J = 11, 1. 8.3 Hz), 7. 97 (1 H, s),
実施例 241  Example 241
4-{l-[2-ク口ロ- 5 -（{[1-メチノレ- 5 -（2-メチルフエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸  4- {1-[2-ロ-5-({[1-methinole-5-(2-methylphenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carbonyl] amino) benzoinore] piperidine- 4-yl} benzoic acid
Figure imgf000645_0001
Figure imgf000645_0001
実施例 240 で得られた 4- {1- [2-クロ口- 5- ({[1-メチル -5- (2-メチルフエ二 ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィ ル}安息香酸メチル (0.34 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （3.0 ml)、 テトラ ヒドロフラン （5.0 ml)、 及びメタノール （5.0 ml) の混合物を室温 で 2時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結 晶することにより 4- {1-[2-ク口口- 5- ({[1-メチル -5-(2-メチルフエ-ル) -1H- ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィノレ）安息 香酸 (0.31 g) を白色結晶として得た。 4- {1- [2-chloro-5-({[1-methyl-5- (2-methylphenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboquinone} obtained in Example 240} A mixture of methyl (amino) benzyl] piperidine- 4-yl} benzoate (0.34 g ), 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml), tetrahydrofuran (5.0 ml), and methanol (5.0 ml) for 2 hours at room temperature It stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane. By crystallizing 4- (1- [2- [2] -5-({[1-methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole- 4-ynore] carboyl} amino) benzyl ] -Piperidine-4-inole) Safonic acid (0.31 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.36-1.80 (3 H, m), 1.89 (1 H, d, J=9.6 Hz) , 2.04 (3 H, s)， 2.77-3.01 (2 H, m, J=12.3, 12.3 Hz), 3.04- 3.44 (2 H, m), 3.53 (3 H, s)， 4.65 (1 H， d, J=13.0 Hz), 7.19-7.25 (1 H: m), 7.25-7.48 (6 H， m).., 7.53-7.80 (2 H, m), 7.84-7.91 (2 H, m), 8.20- 8.27 (1 H， m), 9.95 (1 H,, d, J=7.0 Hz), 12.84 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 8 ppm 1.36 to 1.80 (3 H, m), 1.89 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 2.04 (3 H, s), 2.77 to 3.01 (2 H , m, J = 12.3, 12.3 Hz), 3.04-3.44 (2 H, m), 3.53 (3 H, s), 4.65 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 7.19-7.25 (1 H: m) ), 7.25-7.48 (6 H, m) .., 7.53-7.80 (2 H, m), 7.84-7.91 (2 H, m), 8.20-8.27 (1 H, m), 9.95 (1 H ,, d, J = 7.0 Hz), 12.84 (1 H, s)
実施例 242 Example 242
4 - {1- [2-クロ口- 5- ( { [ 1- tert-プチル -5- (2-メチルフエニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸メチル  4-{1-[2---5-({[1-tert-peptyl -5- (2-methylphenyl)-1 H-pyrazol-4-yl] carbonyl} amino) benzyl] piperidine -4-Inole} methyl benzoate
Figure imgf000646_0001
Figure imgf000646_0001
(1) 1-tert-ブチル -5- (2 -メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチ ノレ (1) 1-tert-Butyl -5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000646_0002
実施例 240- (1) で得られた 3- (2-メチルフエ二ル)- 3-ォキソプロピオン酸 ェチル （1.5 g) と Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ドジメチルァセターノレ（1.1 ml) のトルエン （15 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 18時間加熱還流した。 反応液を減 圧濃縮後、 残渣をエタノール （15 ml) に溶解し、 tert -プチルヒ ドラジン塩酸 塩 (0.9 g) と トリェチルァミン （1.1 ml) を加えた。 90°Cで 18時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ,トグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80:20 - 70:30)〕 で精 製することにより 1- tert-ブチル- 5- (2 -メチルフエ二ノレ） -1H -ピラゾール -4-力 ルボン酸ェチル （1.2 g)を得た。
Figure imgf000646_0002
Between the ethyl 3- (2-methylphenyl) -3-oxopropionate (1.5 g) obtained in Example 240- (1) and the Ν, Ν-dimethylformamidodimethylacetanole (1.1 ml) The toluene (15 ml) solution was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and tert-butylhydrazine hydrochloride (0.9 g) and triethylamine (1.1 ml) were added. After stirring at 90 ° C. for 18 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine, Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography, chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20-70:30)) to obtain 1-tert-butyl 5- (2 -Methylphenone) -1H-Pyrazole-4-force Riboic acid ethyl (1.2 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (9 H, s), 2.18 (3 H, s)， 4.07-4.22 (2 H， m)， 7.17-7.53 (4 H， m)， 8.07 (1 H, s) (2) 1- tert-ブチル -5- (2-メチルフェニル） - 1H_ピラゾール -4-カルボン酸 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.12 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (9 H, s), 2.18 (3 H, s), 4.07-4.22 (2 H, m), 7.17-7.53 (4 H, m), 8.07 (1 H, s) (2) 1-tert-butyl -5- (2-methylphenyl)-1 H_ pyrazole -4- carboxylic acid
Figure imgf000647_0001
実施例 242- (1) で得られた 1- tert-ブチル -5- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1.2 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（5.0 ml)、 テトラヒ ドロフラン （5.0 ml), 及びエタノール （5.0 ml) の混合物を 40°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にし た後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣¾酢酸ェチルで再結晶する ことにより 1- tert-ブチル -5- (2-メチ /レフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-力ノレボン 酸 （0.6 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000647_0001
1-tert-Butyl -5- (2-methylphenyl) -1H- pyrazolyl 4-carboxylate (1.2 g) obtained in Example 242- (1), 2 N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 ml) A mixture of tetrahydrofuran (5.0 ml) and ethanol (5.0 ml) was stirred at 40 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to give 1-tert-butyl-5- (2-methy / lephenyl) -1H-pyrazole-4-power norebonic acid (0.6 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.34 (9 H, s)， 2.02 (3 H, s), 7.17- 7.40 (4 H, m)， 7.89 (1 H, s)， 11.86 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.34 (9 H, s), 2.02 (3 H, s), 7.17-7.40 (4 H, m), 7.89 (1 H, s), 11.86 (1 H, s)
(3) 2-ク口口- 5- ({[1- tert-ブチル -5- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4- ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル  (3) 2-Q-O-O- 5-({[1-tert-butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) benzoic acid methyl ester
Figure imgf000647_0002
実施例 242-(2) で得られた卜 tert-ブチル -5-(2-メチルフェニル)-111-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 （0.6 g) を THF (10ml) に溶解させ、 D F (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.25 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施 例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2 -クロ口安息香酸メチノレ塩酸塩 （0.7 g)、 ト リエチルァミン （1.1ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル（80 :20 - 50:50)〕 で精製後、 酢酸ェチル -へキサンで再 結晶することにより、 2-クロ口- 5-({[1- tert-ブチル - 5- (2-メチルフエエル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸メチル（0.25 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 (? H, s), 2.20 (3 H, s) , 3.92 (3 H: s), 6.67 (1 H, s)， 7.11 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.24—7.30 (1 H， m)， 7.43-7.53 (4 H, ra), 7.62 (1 H， td, J=7.3, 1.9 Hz), 8.20 (1 H， s)
Figure imgf000647_0002
The tert-butyl 5- (2-methylphenyl) -111-pyrazol-4-carboxylic acid (0.6 g) obtained in Example 242- (2) was dissolved in THF (10 ml) to give DF (20 μ 1) and oxalyl chloride (0.25 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 5-amino-2-clorobenzoic acid methyloleate hydrochloride (0.7 g), triethylamine (1.1 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 15- (2) under ice cooling. It dripped at. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20 to 50:50)] and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain There was obtained methyl 2-chloro-2-({[1-tert-butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo nino} amino) benzoate (0.25 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.51 (? H, s), 2.20 (3 H, s), 3.92 (3 H : s), 6.67 (1 H, s), 7.11 (1 H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.24-7.30 (1 H, m), 7.43-7.53 (4 H, ra), 7.62 (1 H, td, J = 7.3, 1.9 Hz), 8.20 (1 H, s)
(4) 2 -ク口口- 5-({[l- tert-ブチル -5- (2-メチルフエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4- ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸  (4) 2-口-5-({[l-tert-butyl -5- (2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4- yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf000648_0001
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実施例 242 -（3) で得られた 2-クロ口- 5- tert-ブチル -5- (2 -メチルフ ェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸メチル（0.25 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2.0 ml)、 テトラヒドロフラン （5.0 ml) 、 及 びメタノール （3.0 ml) の混合物を室温 で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮後水で希釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し た。 得られた残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより 2-クロ口- 5 -（{[1 - tert-ブチル -5 -（2 -メチルフエニル） - 1H -ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミ ノ）安息香酸 (0.22 g) を白色結晶として得た。 Example 242 methyl 2- (2-methyl-5-tert-butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-yl) carboquinone} amino) benzoate obtained in Example 242-(3) A mixture of 0.25 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml), tetrahydrofuran (5.0 ml) and methanol (3.0 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate to give 2-chloro-5-({[1-tert-butyl-5- (2-methylphenyl)-1H-biazole-4-ynore] carboyl} Mono) benzoic acid (0.22 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.36 (9 H, s), ' 2.06 (3 H, s), 7.21- 7.30 (3 H, m)， 7.33—7.42 (2, H, m), 7.72 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.18 (1 H, s)， 9.87 (1 H， s)， 13.37 (1 H, s) (5) 4-U- [2-ク口口- 5-({[l-tert-ブチル -5- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾ 、 ール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン - 4-ィル}安息香酸メ チル ' 1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (9 H, s), '2.06 (3 H, s), 7.21-7.30 (3 H, m), 7.33-7.42 (2, H, m) , 7.72 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 13.37 (1 H, s) (5) 4-U- [2-q opening-5-({[l-tert-butyl -5- (2-methylphenyl)-1 H- pyrazolo, ol-4-yl] carbo 2) Amamino) Benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000649_0001
Figure imgf000649_0001
実施例 242 -（4) で得られた 2-クロ口- 5- ({[1-tert-ブチル -5 -（2-メチルフエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸（0.22 g)、 4- (ピぺ リジン- 4 -ィノレ）安息香酸メチル （0.12 g)、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノブ 口ピル）カルボジィミ ド （0.15 g)、 及び 1-ヒドロキ" ^ベンゾトリァゾ一ル (0.12 g) 'の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ.ド ，(10 ml) 溶液を室温で 18時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル（80 :20 - 50:50)〕 で精製した。 酢酸ェチル -へキサンで 再結晶することにより 4- {1- [2-クロ口- 5- ({[1- tert-ブチル -5- (2-メチルフエ ニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4- ィル }安息香酸メチル (0.24 g) を白色結晶として得た。  The 2-chloro-5-({[1-tert-butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-inore] carboyl} amino obtained in Example 242-(4) Benzoic acid (0.22 g), methyl 4- (piperazin-4-inole) benzoate (0.12 g), 1-ethyl- 3- (3-dimethylamine pill) carbodiimide (0.15 g), and 1-hydroxyl After stirring a solution of ^ benzotriazoyl (0.12 g) in Ν, Ν-dimethylformamide., (10 ml) at room temperature for 18 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was 1N hydrochloric acid, The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80:20) -50: 50)] By recrystallization from ethyl acetate-hexane, 4- {1- [2- croports 5- ({[1 -tert-Butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino} benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (0.24 g) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.54-1.63 (1 H, ra), 1.66—1.90 (2 H, m), 1.88—2.08 (1 H, m), 2.14—2.20 (3 H, m), 2.66—2.95 (2 H, m), 2.98-3.29 (1 H, m), 3.45-3.58 (1 H, m), 3.91 (3 H， d, J=4.9 Hz), 4, 74-5.11 (1 H, m), 6.51-7.00 (2 H, m), 7.03—7.67 (8 H, m), 8.001 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.54-1.63 (1 H, ra), 1.66 to 1.90 (2 H, m), 1.88 to 2.08 (1 H, m), 2.14 —2.20 (3 H, m), 2.66—2.95 (2 H, m), 2.98-3.29 (1 H, m), 3.45-3. 58 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 4.9 Hz), 4, 74-5. 11 (1 H, m) ), 6.51-7.00 (2 H, m), 7.03-7.67 (8 H, m), 8.00
(2 H， dd, J=12.6， 8.3 Hz), 8.17 (1 H, s) (2 H, dd, J = 12.6, 8.3 Hz), 8.17 (1 H, s)
実施例 243 . Example 243.
4-{l-[2-ク口口- 5- ({[1- tert-ブチル - 5- (2-メチルフエニル） - 1H-ピラゾール-4- {l- [2-Q]-({[1-tert-butyl- 5- (2-methylphenyl)-1H-pyrazole-
4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸. 4-yl] carbonyl} amino) benzyl) piperidine- 4-inole) benzoic acid.
Figure imgf000650_0001
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実施例 242- (5) で得られた 4- {1- [2-クロ口- 5 -（{[1-tert-ブチル -5- (2-メ チルフエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピペリ ジン- 4 -ィル }安息香酸メチル (0.20 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2.0 ml)、 テトラヒ ドロフラン （2.0 ml)、 及びメタノール （2.0 ml) の混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後水で 釈し、 1N塩酸を用いて酸性にした 後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -ジイソプロピ ルエーテルで再結晶することにより 4-{1「[2-クロロ-5-({[1-161~1;-ブチル-5- (2-メチルフェニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 (0.13 g) を白色結晶として得た。 4- (1- [2-chloro-5-)-({[1-tert-butyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-yl] obtained in Example 242- (5) Mixtures of methyl] carboquinone) amino) benzyl] piperidine-4-yl} benzoate (0.20 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml), tetrahydrofuran (2.0 ml), and methanol (2.0 ml) The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4- {1 [[2-chloro-5-({[1-161-1; -butyl 5- (2-methylphenyl) -1 H]. -Pyrazole-4-ynole] carboyl} amino) benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid (0.13 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.36 (9 H, s), 1.40-1.81 (3 H, m), 1.84-1.95 (1 H, m), 1.99-2.08 (3 H, m), 2.80-2.96 (2 H， m), 3.01-3.30 (2 H, m), 4.64 (1 H, d, J=11.9 Hz), 7.21-7.30 (3 H, m), 7.33-7.43 (4 H, m)， 7.48-7.71 (2 H, m)， 7.85-7.91 (2 H, m), 8.13-8.19 (1 H, ra), 9.79- 9.87 (1 H, ra), 12.83 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.36 (9 H, s), 1.40-1.81 (3 H, m), 1.84-1.95 (1 H, m), 1.99-2.08 (3 H, m) , 2.80-2.96 (2 H, m), 3.01-3.30 (2 H, m), 4.64 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 7.21-7.30 (3 H, m), 7.33-7.43 (4 H , m), 7.48-7.71 (2 H, m), 7. 85-7. 91 (2 H, m), 8.13-8. 19 (1 H, ra), 9. 79-9. 87 (1 H, ra), 12. 83 (1 H, s) )
実施例 244 1， 5 -ジフエ二ル -N- [ 3- (ピペリジン- 1 -ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1 H-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ド Example 244 1,5-Diphenyl-N- [3- (piperidine- 1-ylsulfoninole) phenyl]-1 H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000651_0001
Figure imgf000651_0001
(1) 1，5-ジフェニル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル  (1) 1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000651_0002
Figure imgf000651_0002
ベンゾィノレ酢酸ェチル（1.0 g) 、 N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタ ール （0.83 ml) およびフエニルヒ ドラジン （0.62 g)から実施例 1- (1)と同様 にして 1,5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル（1.0 g) を淡黄色 固体として得た。  1, 5-Diphenyl-1H-pyrazole from Benzoyl Acetate Ethyl (1.0 g), N, N-Dimethylformamidodimethylacetal (0.83 ml) and Phenyl Hydrazin (0.62 g) in analogy to Example 1- (1) -Ethyl 4-carboxylate (1.0 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.20 (2 H, q, J=7.2 Hz) , 7.15-7.40 (10 H， m), 8.17 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.40 (10 H, m), 8.17 (1 H, s)
(2) 1,5-ジフエ二ル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸  (2) 1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000651_0003
Figure imgf000651_0003
実施例 244 -（1) で得られた 1， 5-ジフエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 ェチル（1.0 g) 力 実施例ト (2)と同様にして 1， 5-ジフエニル- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 (0.76 g) を淡黄色固体として得た。  The methyl 1,5-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 244- (1) (1.0 g) power In the same manner as in Example 2 (1), 1,5-diphenyl-1H-pylazo Le-4-carboxylic acid (0.76 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.05-7.40 (10 H, m) , 8.22 (1 H, s) (3) l-[(3-二トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン
Figure imgf000651_0004
3-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （10.0 g) とピペラジン （8.94 ml)か ら実施例 1- (3)と同様にして 1 - [(3-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン (10.4g) を黄色固体として得た。 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.05-7.40 (10 H, m), 8.22 (1 H, s) (3) l-[(3-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine
Figure imgf000651_0004
In the same manner as in Example 1- (3), 3-nitrobenzenesulfocuroyl chloride (10.0 g) and piperazine (8.94 ml) gave 1-[(3-nitrophenyl dinoyl) sulfonyl] piperidine (10.4 g) Was obtained as a yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40-1.50 (2 H, m), 1.65—1.72. (4 H, m), 3.03-3.08 (4 H, m), 7.72 - 7..80 (1 H, m), 8.05-8.10 (1 H， m)， 8.40-8.48 (1 H, m), 8.58-8.60 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40-1.50 (2 H, m), 1.65-1.72. (4 H, m), 3.03-3.08 (4 H, m), 7.72-7..80 (1 H, m), 8.05-8. 10 (1 H, m), 8. 40-8. 48 (1 H, m), 8. 58-8. 60 (1 H, m)
(4) 3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン
Figure imgf000652_0001
(4) 3- (Piperidine-1-ylsulfonyl) aniline
Figure imgf000652_0001
実施例 244- (3) で得られた 1-[(3 -二トロフエニル）スルホニル]ピぺリジン (1.0 g)から実施例 1 - (4)と同様にして 3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニ リン (0.74 g) を淡黄色固体として得た。  From 1-[(3-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine (1.0 g) obtained in Example 244- (3) in the same manner as in Example 1- (4) 3- (piperidine- 1-ylsulfonyl) Funiline (0.74 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38—1.48 (2 H， m), 1.60-1.70 (4 H, m), 2.96-3.02 (4 H， m)， 3.89 (2 H， br)， 6.83—6.88 (1 H, m)， 7.03-7.04 (1 H: m), 7.08—7.12 (1 H, m), 7.28-7.31 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 to 1.48 (2 H, m), 1.60-1.70 (4 H, m), 2.96 to 3.02 (4 H, m), 3.89 (2 H, br), 6.83 —6.88 (1 H, m), 7.03-7.04 (1 H: m), 7.08-7.12 (1 H, m), 7. 28-7. 31 (1 H, m)
(5) 1,5-ジフエニル _N- [3- (ピペリジン _1-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピ ラゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド ,  (5) 1,5-Diphenyl _N- [3- (Piperidine_1-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazonole-4-canoleboxamide,
Figure imgf000652_0002
Figure imgf000652_0002
実施例 244- (2) で得られた 1,5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (3.5 g)と実施例 244- (4) で得られた 3 -（ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニ リン（3.73 g) から実施例 1- (5)と同様にして 1， 5-ジフエ二ル -N - [3- (ピベリジ ン -1-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（3.73 g) を白色固体として得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38-1.50 (2 H， m), 1.60-1.70 (4 H, m)， 2.96-3.02 (4 H, m), 7.15-7.60 (15 H, ra), 8.33 (1 H, s) 1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in Example 244- (2) (3.5 g) and 3- (Piperidine-1-ylsulfonyl) obtained in Example 244- (4) The same procedure as in Example 1- (5) was carried out from aniline (3.73 g). 1,5-Diphenyl-N- [3- (peveridin-1-ylsulfoninole) phenyl] -1-H-pyrazole-4 -Carboxamide (3.73 g) was obtained as a white solid. 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38-1.50 (2 H, m), 1.60-1.70 (4 H, m), 2.96-3.02 (4 H, m), 7.15-7.60 (15 H, ra) , 8.33 (1 H, s)
実施例 245  Working Example 245
1， 5-ジフエニル- N- [4- (ピペリジン- 1-ィルスルホ -ル）フエ二ル]- 1H -ビラゾー ル- 4-カルボキサミ ド  1, 5-Diphenyl-N- [4- (Piperidine- 1-ylsulfo-le) phenyl]-1H-billazole- 4-carboxamide
Figure imgf000653_0001
Figure imgf000653_0001
1-[(4-二トロフエニル）スルホニル]ピペリジン
Figure imgf000653_0002
1-[(4-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine
Figure imgf000653_0002
4 -二トロベンゼンスルホユルクロリ ド （10.0 g) とピペリジン （8.9 ml)か ら実施例 1- (3)と同様にして 1-[(4-二ト口フエニル）スルホ二ノレ]ピぺリジン (9.1 g) を黄色固体として得た。 In the same manner as in Example 1- (3) from 4-nitrobenzenesulfurocurolide (10.0 g) and piperidine (8.9 ml), 1-[(4-diphenylphenyl) sulfodinore] piperidine (9.1 g) was obtained as a yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40-1.52 (2 H, m), 1.60-1.70 (4 H, m), 3.00-3.10 (4 H， m)， 7.90—8.00 (2 H， m) , 8.35—8..40 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40-1.52 (2 H, m), 1.60-1. 70 (4 H, m), 3.00-3. 10 (4 H, m), 7. 90-8.00 (2 H, m) , 8.35-8..40 (2 H, m)
(2) 4- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン
Figure imgf000653_0003
実施例 245- (1)で得られた 1-[ (4-二ト口フエニル）スルホニル]ピぺリジン (8.0 g) から実施例 1- (4)と同様にして 4- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァ 二リン (7.56 g) を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.36-1.48 (2 H， m), 1.60-1.70 (4 H， m), 2.90-3.00 (4'H, m), 4.09 (1 H, br), 6.66-6.70 (2 H, m), 7.50—7.54 (2 H: m) (2) 4- (Piperidine-1-ylsulfonyl) aniline
Figure imgf000653_0003
From 1-[(4-diphenylphenyl) sulfonyl] piperidine (8.0 g) obtained in Example 245- (1) in the same manner as in Example 1- (4), 4- (piperidine- 1- The sulfonyl group was obtained as a pale yellow solid (7.56 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.36 to 1.48 (2 H, m), 1.60-1.70 (4 H, m), 2. 90 to 3.00 (4 'H, m), 4.09 (1 H, br), 6.66-6.70 (2 H, m), 7.50-7.54 (2 H: m)
(3) 1,5-ジフエニル- N- [4- (ピペリジン- 1-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ.] - 1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) 1,5-Diphenyl-N- [4- (piperidine- 1-ylsulfoninole) phenyle.]-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000654_0001
実施例 244_(2) で得られた 1， 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (0.15 g)と実施例 245- (2)で得られた 4- (ピペリジン _1 -ィルスルホニル）ァニ リン (0.14 g) から実施例 1- (5)と同様にして 1,5 -ジフエニル- N - [4- (ピベリジ シ -1-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.20 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000654_0001
1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 244_ (2) and 4- (piperidine_1-ylsulfonyl) amine obtained in Example 245- (2) In the same manner as in Example 1- (5), from phosphorus (0.14 g), 1,5- diphenyl-N- [4- (pivalidic-1-ylsulfonyl) phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide ( 0.20 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35—1.45 (2 H, m)， 1.58—1.68 (4 H, m), 2.90-2.96 (4 H， m) , 7.20-7.35 (7 H, m)， 7.40-7.45 (2 H, m)， 7.52-7.64 (5 H, m), 8.34 - (1 H, s) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.35 to 1.45 (2 H, m), 1.58 to 1.68 (4 H, m), 2.90 to 2.96 (4 H, m), 7.20 to 7.35 (7 H, m) , 7.40-7.45 (2 H, m), 7.52-7.64 (5 H, m), 8.34-(1 H, s),
実施例 24'6 '  Example 24'6 '
1, 5-ジブェニノレー N- [2- (ピぺリジン -1—ィルスルホ二ノレ）フェ二ノレ] -1H-ピラゾー ル- 4_カルボキサミ ド
Figure imgf000654_0002
1, 5-Dibeveninore N-[2- (Piperidin-1-ylsulfo dinore) feninore]-1 H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000654_0002
(1) 1-[(2 二ト口フエ二ノレ）スノレホニゾレ]ピペリジン
Figure imgf000654_0003
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （10.0 g) とピペリジン （8.9 ml)か ら実施例 1- (3)と同様にして 1- [(2-二トロフエニル）スルホニル]ピペリジン (9.1 g) を黄色固体として得た。 (1) 1-[(2 two-fold mouth niece nore) sunorehonizole] piperidine
Figure imgf000654_0003
In the same manner as in Example 1- (3), 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (10.0 g) and piperidine (8.9 ml) gave 1-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine (9.1 g) as a yellow solid. The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40.-1.70 (6 H， m)', 3.20-3.30 (4 H, m), 7.55-7.70 (3 H, m), 7.92—8.00 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40.-1.70 (6 H, m) ', 3.20-3.30 (4 H, m), 7.55-7.70 (3 H, m), 7.92-8.00 (1 H, m)
(2) 2 -（ピペリジン- 1-ィルスルホニノレ）ァニリン .
Figure imgf000655_0001
実施例 246- (1)で得られた 1_[(2-二トロフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン (3.5 g) から実施例 （4)と同様にして 2- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァ 二リン（3.5 g) を淡黄色固体として得た。 (2) 2- (Piperidine- 1-ylsulfoninole) aniline.
Figure imgf000655_0001
The 1 _ [(2-nitrophenyl sulfonyl) piperidine (3.5 g) obtained in Example 246- (1) was treated in the same manner as in Example (4) to give 2- (piperidine- 1-ylsulfonyl) acid. Diphosphorus (3.5 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40-1.70 (6 H, m), 3.00-3.15 (4 H, m), 5.04 (2 H, br) , 6.65-6.80 (2 H， m), 7.25-7.35 (1 H, m), 7.50—7.60 (1 H: m) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.40-1.70 (6 H, m), 3.00-3.15 (4 H, m), 5.04 (2 H, br), 6.65-6.80 (2 H, m), 7.25 -7.35 (1 H, m), 7.50-7.60 (1 H: m) '
(3) 1, 5-ジフエ二ノレ- N- [2- (ピぺリジン- 1 -ィルスルホニノレ）フェニル] - 1H-ピ ラゾール- 4-カル、ボキサミ ド .  (3) 1,5-Diphenone-N- [2- (Piperidine-l-ylsulfoninole) phenyl]-1H-Pyrazole- 4-car, boxamide.
Figure imgf000655_0002
実施例 244- (2)で得られた 1,5-ジフエ二ル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (0.15 g)と実施例 246- (2)で得られた 2 -(ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニ リン（0.14 g) から実施例 1 -（5)と同様にして 1， 5-ジフエ二ル- N-[2- (ピベリジ ン -1-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.098 g) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38—1.46 (2 H, m) , 1.52 (4 H, m)， 2.95-3.02 (4 H, m), 7.14-7.40 (12 H, m), 7.49-7.56 (1 H, m) , 7.70-7.74 (1 H, m), 8.47-8.52(1 H, m)
Figure imgf000655_0002
1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid obtained in Example 244- (2) (0.15 g) and 2- (piperidine- 1-) obtained in Example 246- (2) Analogously to Example 1-(5) from ylsulfonyl) aniline (0.14 g) 1, 5-Diphenyl-N- [2- (peveridin-1-ylsulfonin) phenyl] -1H-pyrazole-4 -Carboxamide (0.098 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 to 1.46 (2 H, m), 1.52 (4 H, m), 2.95 to 3.02 (4 H, m), 7.14-7.40 (12 H, m), 7.49 -7.56 (1 H, m), 7. 70-7. 74 (1 H, m), 8. 47-8.5 2 (1 H, m)
実施例 247  Example 247
N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ.ェニル ]-5-フエニル- 1 -(ピ リジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド '  N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide '
Figure imgf000656_0001
Figure imgf000656_0001
(1) 5-フエニル -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾーノレ- 4_力ノレボン酸ェチル  (1) 5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazonole-4_ power norebonic acid
Figure imgf000656_0002
ベンゾィル酢酸ェチル（1.0 g) 、 N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタ ール （0.83 ml) および 2-ヒ ドラジノピリジン （0.62, g)から実施例卜（1)と同 様にして έ-フエニル -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチ ル（l.O g) を淡黄色固体として得た。
Figure imgf000656_0002
Benzyl acetate (1.0 g), N, N-dimethyl formamide dimethyl acetate (0.83 ml) and 2-hydrazinopyridine (0.62, g) as in Example (1) 1- (Pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (lO g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.19-7.40 (7 H, m)， 7.65-7.72 (1 H， m)， 8.22 (1 H, s), 8.35—8.38 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.40 (7 H, m), 7.65-7.72 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), 8. 35-8. 38 (1 H, m)
(2) 5-フエニル- 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸  (2) 5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000656_0003
実施例 247- (1)で得られた 5-フエニル- 1- (ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸ェチル（1.0 g) から実施例 1- (2)と同様にして 5-フエニル- 1 - (ピリジン- 2-ィル) - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.88g) を淡黄色固体として 得た。 - ' .
Figure imgf000656_0003
The same manner as in Example 1- (2) was carried out from 5-phenyl-1- (pyridine-2-inore) -1H-pyrazonole-4-carboxylate (1.0 g) obtained in Example 247- (1). Thus, 5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.88 g) was obtained as a pale yellow solid. -'.
1H N R (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.18-7.40 (7 Η,. m)， 7.62-7.70 (1 Η, m), 8.23 (1 Η， s), 8.35-8.38 (1 Η, m) 1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 7.18-7.40 (7 m, .m), 7.62-7.70 (1 m, m), 8.23 (1 m, s), 8.35-8.38 (1 m, m)
(3) Ν - [4-メチル -3- (モ/レホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -5-フエ二ル- 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) Ν- [4-Methyl-3- (mo / rephorin-4-ylsulfoninole) phenyl] -5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000657_0001
Figure imgf000657_0001
'実施例 247-(2)で得られた 5-フエニル -1- (ピリジン- 2-ィル） - 1H-ピラゾー ル- 4-カルボン酸（0.15 g)と実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホ -ル）ァニリン（0.13g) から実施例 1- (5)と同様にして N-[4-メチ ルー 3- (モルホリン— 4 -イノレスノレホニル）フエ二ル]— 5—フエ二ノレ— 1— (ピリジン— 2- ィル) -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.23 g) を'白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.13—3.16 (4 H, m),The 5-phenyl-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 247- (2) and obtained in Example 1- (4) N- [4-methyl 3- (morpholine-4-inores) in the same manner as in Example 1- (5) from 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo-l) anilin (0.13 g) Norefonyl) phenyl] -5-phenyl-2- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.23 g) was obtained as a 'white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.13-3.16 (4 H, m),
3.71-3.75 (4 H, m), 7.07 (1 H, br), 7.18-7.24 (2 H, m), 7.38-7.65(8 H， m), 7.75-7.80 (1 H, m)， 8-18-8.24 (1 H, m), 8.35 (1 H, s) 3.71-3.75 (4 H, m), 7.07 (1 H, br), 7.18-7.24 (2 H, m), 7.38-7.65 (8 H, m), 7.75-7.80 (1 H, m), 8- 18-8.24 (1 H, m), 8. 35 (1 H, s)
実施例 248 Example 248
1,5-ビス（4-メ トキシフエ二ノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-イノレスルホェ ノレ）フエ二ノレ]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1,5-Bis (4-methyoxyphenone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inolesulfore nore) phenone] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000658_0001
Figure imgf000658_0001
1,5-ビス（4-メ トキシフエニル） - 1H -ピラゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 1,5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazolyl-4-carboxylate
Figure imgf000658_0002
Figure imgf000658_0002
3- (4-メ トキシフエ二ル）- 3-ォキソプロピオン酸ェチル （0.8 g) 、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ドジメチルァセタール （0.56 ml) および 4-メ トキシフエ二ノレ ヒ'ドラジン（0.69 g)から実施例 1-(1)と同様にして 1，5-ビス（4-メ トキシフエ 二ノレ) -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル (0.94 g) を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.81 (3 H, s)， 4.22 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.78—6.86 (4 H, m)， 7.05—7.18 (2 H， m), 7.18-7.22 (2 H， m), 8.14 (1 H, s) , 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate ethyl (0.8 g), Ν, Ν-dimethyformamide dimethyl acetal (0.56 ml) and 4-methoxyphenone dinolehydrazine (0. The same manner as in Example 1- (1)) was carried out to give 1,5-bis (4-methoxyphenyl 2-hydroxyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (0.94 g) as a pale yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.78-6.86 (4 H, m), 7.05-7. 18 (2 H, m), 7. 18-7. 22 (2 H, m), 8. 14 (1 H, s),
(2) 1,5-ビス（4-メ トキシフエニル) _1Ητピラゾール- 4-カルボン酸  (2) 1,5-Bis (4-methoxyphenyl) _1 τ pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000658_0003
実施例 248- (1)で得られた 1， 5-ビス（4-メ トキシフエ二ル)- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0.94 g) から実施例 1-(2) と同様にして 1,5-ビス（4-メ トキシフエ-ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.51 g) を淡黄色固体として 得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.79 (3 H, s)， 3.82 (3 H， s)， 6.78-6.87 (4 H, m), 7.10-7.14 (2'H, m)， 7.18—7.22 (2 H， m), 8.19 (1 H, s)
Figure imgf000658_0003
From 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (0.94 g) obtained in Example 248- (1) in the same manner as in Example 1- (2) 1,5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.51 g) was obtained as a pale yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.79 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.78-6.87 (4 H, m), 7.10-7.14 (2'H, m), 7.18— 7.22 (2 H, m), 8.19 (1 H, s)
(3) 1，5-ビス（4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (3) 1,5-Bis (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000659_0001
実施例 248- (2)で得られた 1， 5-ビス（4-メ トキシフエ二ル)- 1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸（0.15 g)と実施例 1- (4) で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4- ィルスルホニノレ）ァニリン（0.12g) から実施例 1- (5)と同様にして 1, 5 -ビス（4- メ トキシフエ二ル）- N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.22 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000659_0001
1, 5-Bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-tetrabasic acid (0.15 g) obtained in Example 248- (2) and Example 1- (4) 4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (0.12 g) in the same manner as in Example 1- (5) 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl -3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.22 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.55 (3 H, s)， 3.10-3.17 (4 H, m), 3.69-3.77 (4 H, m), 3.79 (3 H， s)， 3.88 (3 H, s), 6.78-6.82 (2 H, m), 6.96-7.02(2 H， m), 7.12—7.32 (6 H, m), 7.45-7.46 (1 H, m)， 7.57-7.62 (1 H, m),' 8.25 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.10-3.17 (4 H, m), 3.69-3.77 (4 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.78-6.82 (2 H, m), 6.96-7.02 (2 H, m), 7.12-7.32 (6 H, m), 7.45-7.46 (1 H, m), 7.57-7.62 (1 H, m), '8. 25 (1 H, s)
実施例 249  Example 249
1- (4-フルオロフェニル） -5 -（4-メ トキシフエ二ノレ） -N- [4-メチル- 3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニノレ）フエエル]- 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1- (4-Fluorophenyl) -5- (4-methyoxyquinone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) fuel] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000659_0002
(1) 1- (4-フルオロフェニル）-5- (4-メ トキシフ-ニル） -1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸ェチル
Figure imgf000659_0002
(1) 1- (4-Fluorophenyl) -5- (4-methyoxy-nyl) -1H-pyrazole-4-force rubonic acid
Figure imgf000660_0001
Figure imgf000660_0001
3-(4-メ トキシフエ二ル)- 3-ォキソプロピオン酸ェチル （1.2 g) 、 N，N-ジメ チルホルムアミ ドジメチルァセターノレ （0.86 ml) および 4-フルオロフェニル ヒドラジン（0.97 g)から実施例 1- (1)と同様にして 1- (4-フルオロフェニル) - 5-(4-メ トキシフエ二ル)- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル（1.4g) を淡黄色 固体として得た。  Conducted from 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxoethyl propionate (1.2 g), N, N-dimethylformamidodimethylacetanol (0.86 ml) and 4-fluorophenylhydrazine (0.97 g) In the same manner as in Example 1- (1), 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methyoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (1.4 g) was obtained as a pale yellow solid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.81 (3 H, s)， 4/22 (2 H, q, J=7.2 Hz)， 6.80-6.84 (2 H， m)， 6.92-7.00 (2 H, m), 7.15- 7.20 (4 H, m), 8.14 (l H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.81 (3 H, s), 4/22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.80-6.84 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 8.14 (lH, s)
(2) 1- (4-フルオロフェニル）-5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力 ルボン酸  (2) 1- (4-Fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole -4-force rubonic acid
Figure imgf000660_0002
Figure imgf000660_0002
実施例 249 -（1)で得られた 1 -（4 -フルオロフヱニル） -5- (4 -メ トキシフエ二 ノレ)- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1.0 g) から実施例卜（2)と同様に して 1- (4-フルオロフェニル）-5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸 (0.80 g) を淡黄色固体として得た。  Example 249 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -l obtained in Example 249- (1)-1H-Pyrazole-4-ethyl carboxylate (1.0 g) Example (2) In a similar manner to that, 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-power rubonic acid (0.80 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.83 (3 H, s), 6.84-6.88 (2 H, m) , 6.95—7.02 (2 H, m)， 7.15—7.22 (4 H, m), 8.20 (1 H, s) (3) 1- (4-フルオロフ- -ル） -5- (4-メ トキシフエニル） -N- [4-メチル -3- (モル ホリン -4 -イノレスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール -4 -カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.83 (3 H, s), 6.84-6.88 (2 H, m), 6.95-7.02 (2 H, m), 7.15-7.22 (4 H, m), 8.20 (1 H, s) (3) 1- (4-fluorophenyl-le) -5- (4-methyoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inolesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4 -Carboxamide
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実施例 249-(2)で得られた 1-(4-フルオロフェニル）-5 -（4-メ トキシフエ二 ル)- 1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸 （0.9 g)と実施例 1- (4)で得られた 4-メチ ル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.74 g) から実施例 1- (5)と 同様にして 1- (4-フルオロフェニル）-5- (4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホ二ノレ）フェ二ノレ] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（1.46 g) を白色固体として得た。 ，
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1- (4-Fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-fulvic acid (0.9 g) obtained in Example 249- (2) and Example 1- ( From 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.74 g) obtained in 4) in the same manner as in Example 1- (5), 1- (4-fluorophenyl) -5- (4) -Methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfodinore) fequinone] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.46 g) was obtained as a white solid. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.55 (3 H, s)， 3.10—3.17 (4 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) S ppm 2.55 (3 H, s), 3.10-3.17 (4 H, m),
3.70-3.77 (4 H， m), 3.89 (3 H, s)， 6.95-7.15 (4 H， m)， 7.14—7.32 (6 H， m), 7.45-7.47 (1 H, m)， 7.57-7.61 (1 H, m), 8.27 (1 H, s) 3.70-3.77 (4 H, m), 3.89 (3 H, s), 6.95-7.15 (4 H, m), 7.14-7.32 (6 H, m), 7.45-7.47 (1 H, m), 7.57- 7.61 (1 H, m), 8.27 (1 H, s)
実施例 250 ' Example 250 '
N— [4-メチ 'ノレ- 3— (モノレホリン— 4—イノレスノレホニノレ）フエ二ノレ]— 1, 5—ジフエニノレー 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド N-[4-Meth 'nore-3-(monorephorin-4-inoles nolehoninére) fue dinore]-1, 5-difenenole 1 H-pyrazole-4-carboxamide
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実施例 244- (2)で得られた 1,5 -ジフエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (0.05 g)と実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）ァニリン（0.049 g) から実施例 1- (5)と同様にして N- [4-メチル -3- (モルホ リン- 4 -ィルスルホニノレ）フエ-ル] -1, 5-ジフエエル- 1H-ピラゾール- 4-カルボ キサミ.ド (0.084 g) を白色固体として得た。 1,5-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.05 g) obtained in Example 244- (2) and 4-methyl-3- (morpholine- obtained in Example 1- (4) 4-ylsulfonyl) anilin (0.049 g) to N- [4-methyl-3- (morpho) in the same manner as in Example 1- (5) Phosphorus 4-ylsulfonin) phenyl] -1,5-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.084 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.55 (3 H， s), 3.10—3.20 (4 H, m), 3.65-3.77 (4 H, m), 7.04-7.60 (14 H, m) , 8.31 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.65-3.77 (4 H, m), 7.04-7.60 (14 H, m), 8.31 (1 H, s)
実施例 251 .  Example 251.
5- (4-フルォ口フエニル） -卜（4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  5- (4-Fluorophenyl)-卜 (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
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(1) 5- (4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力 ルボン酸ェチル ,  (1) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-force rubonic acid,
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3-(4-フンレオ口フエ二ル)- 3-ォキソプロ,ピオン酸ェチル （1.5 g) 、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ドジメチルァセタール （1.1 ml) および 4-メ トキシフエニル ヒ ドラジン（1.37 g)から実施例 1-(1)と同様にして 5- (4-フルオロフェニノレ)- 1-（4-メ トキシフエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1.29g) を淡黄 色固体として得た。  3- (4-Hunreo oral phenyl) -3-oxopro, pethyl propionate (1.5 g) from Ν, Ν-dimethylformamido de dimethyl acetal (1.1 ml) and 4-methoxyphenyl hydrazine (1.37 g) In the same manner as in Example 1- (1), ethyl 5- (4-fluoropheninole) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (1.29 g) was obtained as a pale yellow solid. The
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.79—6.83 (2 H, m), 6.95—7.24 (4 H， m), 7.20- 7.25(2 H, m), 8.14 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.79-6.83 (2 H, m), 6.95-7.24 (4 H, m), 7.20-7.25 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
(2) 5- (4-フルオロフェニル）-1- (4 -メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸
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(2) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-force rubonic acid
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実施例 251- (1)で得られた 5_(4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシフエ二 ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1.1 g) から実施例 1- (2)と同様に して 5- (4-フルオロフェ ル） - 1 - (4-メ トキシフエ二ノレ） - 1 H -ピラゾール- 4-力 ルボン酸 (0.88 g) を淡黄色固体として得た。  From Example 25- (1), 5_ (4- fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (1.1 g) from Example 1-(2) Analogously to the above, 5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazole-4-force rubonic acid (0.88 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.79 (3 H, s) , 6.79-6.83 (2 H， m)， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.79 (3 H, s), 6.79-6.83 (2 H, m),
6.95-7.24 (4 H, m), 7.20-7.25 (2 H, m), 8.20 (1 H, s) 6.95-7.24 (4 H, m), 7. 20-7. 25 (2 H, m), 8. 20 (1 H, s)
(3) 5- (4-フルオロフェニル）- 1-(4-メ トキシフエニル） -N- [4-メチル -3- (モル ホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ] - 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenone] -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000663_0002
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実施例 251- (2)で得られた 5- (4-フルオロフェニノ W—:L—(4 -メ トキシフエ二 ル)- 1H - ラゾール- 4-カルボン酸 (0.80 g)と実施例 1- (4)で得られた 4 -メチ ル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.66 g) から実施例 1-（5)と 同様にして 5- (4-フルオロフェニル） - 1- (4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（1.25 g) を白色固体として得た。  5- (4-Fluorophenyno W-: L- (4-methoxyphenyl)-1H-lazol-4-carboxylic acid (0.80 g) obtained in Example 251- (2) and Example 1- The 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.66 g) obtained in (4) was treated with the same procedure as in Example 1- (5) to give 5- (4-fluorophenyl)-1- ( 4-Methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.25 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10—3.22 (4 H， m)， 3.68-3.77 (4 H, m), 3.80 (3 H， s), 6.78-6.95 (2 H， m), 7.16-7.42 (8 H, m)， 7.53-7.59 (1 H, m)， 7.70—7.72 (1 H， m)， 8.21 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.22 (4 H, m), 3.68-3.77 (4 H, m), 3.80 (3 H, s), 6.78-6.95 (2 H, m), 7.16-7.42 (8 H, m), 7.53-7.59 (1 H, m), 7.70-7.72 (1 H, m), 8.21 (1 H, s)
実施例 252 1， 5-ビス（4-フルオロフェニル）- N-[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ二ノレ]- 1H-ビラゾール- 4-カルボキサミ ド Working Example 252 1, 5-Bis (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenone] -1H-bilazole-4-carboxamide
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(1) 1，5-ビス（4-フルオロフェニル）- ΪΗ-ピラゾール- 4-カルホン酸ェチル  (1) 1,5-Bis (4-fluorophenyl) -ΪΗ-pyrazole-4-ethyl ester
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3 -（4-フルオロフェニル）-3-ォキソプロピオン酸ェチル （0.75 g) 、 Ν,Ν-ジ メ'チルホルムアミ ドジメチルァセタール （0.57 ml) および 4-フルオロフェニ ルヒ ドラジン（0.64 g)から実施例 1-(1)と同様にして 1,5-ビス（4-フルオロフ ェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0.33 g) を淡黄色固体として得 た。 '  Conducted from ethyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropionate (0.75 g), Ν, Ν-dimethylformiamidodimethylacetal (0.57 ml) and 4-fluorophenylhydrazine (0.64 g) In the same manner as in Example 1- (1), ethyl 1,5-bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (0.33 g) was obtained as a pale yellow solid. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (3 H， t, J=7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J=7.2 Hz)', 6.95-7.06 (4 H, m), 7.12-7.20 (2 H, m), 7.20-7.26 (2 H， m),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz) ', 6.95-7.06 (4 H, m), 7.12- 7.20 (2 H, m), 7.20-7.26 (2 H, m),
8.15 (1 H, s) 8.15 (1 H, s)
(2) 1, 5-ビス（4 -フルォ口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボン酸  (2) 1,5-Bis (4-fluoro quinone) -1H-bilazole -4-carboxylic acid
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実施例 252-(1)で得られた 1， 5-ビス（4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸ェチル （0.30 g) から実施例 1-(2)と同様にして 1，5-ビス（4-フ ルオロフェニノレ) - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (0.26 g) を淡黄色固体として 得た。 The same procedure as in Example 1- (2) was carried out from 1,5-bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ethyl 4-butyl ester (0.30 g) obtained in Example 252- (1). , 5-bis (4- Luorophenone)-1H-pyrazole 4-carboxylic acid (0.26 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 6.95-7.06 (4 H, m), 7.12-7.20 (2 H, m), 7.20-7.26 (2 H, m), 8.15 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 6.95-7.06 (4 H, m), 7.12-7.20 (2 H, m), 7.20-7.26 (2 H, m), 8.15 (1 H, s)
(3) 1,5-ビス（4-フルオロフェニル） -N - [4-メチノレ, -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエニル] -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド '  (3) 1,5-Bis (4-fluorophenyl) -N- [4-methinole, -3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide '
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実施例 252-(2)で得られた 1， 5-ビス（4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (0.21 g)と実施例 1_(4) で られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4ニィルスルホニル）ァニリン（0.18 g) から実施例 1 -（5)と同様にして 1,5-ビ ス（4-フルオロフェニノレ） -N- [4-メチル -3 -（モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ 二ノレ]- 1H-ピラゾール -4 -カルボキサミ ド (Q.34 g) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10—3.22 (4 H, m), 3.66-3.80 (4 H, m), 6.98—7.42 (10 H, m), 7.53-7., 60 (1 H, m), 7.71-7.73 (1 H, m),' 8.22 (1 H, s) 1, 5-Bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.21 g) obtained in Example 252- (2) and 4-Methyl-3 obtained in Example 1_ (4) -(Morpholine-4-vinylsulfonyl) aniline (0.18 g) similarly to Example 1-(5) 1,5-bis (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine) -4-ylsulfoninole) phe dinore]-1 H-pyrazole-4-carboxamide (Q. 34 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10 to 3.22 (4 H, m), 3.66 to 3.80 (4 H, m), 6.98 to 7.42 (10 H, m), 7.53 -7., 60 (1 H, m), 7.71-7. 73 (1 H, m), '8.22 (1 H, s)
実施例 253  Working Example 253
1- [4- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-力ルポキサミ ド  1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-forcepoxamide
Figure imgf000665_0002
( 1) 5- (4-フルオロフェニル） -卜（4-ヒ ドロキシフエ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4_ カルボン酸ェチル
Figure imgf000665_0002
(1) 5- (4-Fluorophenyl)-卜 (4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-4_ carboxylate
Figure imgf000666_0001
Figure imgf000666_0001
実施例 251- (1).で得ら; Xた 5- (4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシフエ二 , ル）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボン酸ェチル (4. 0 g)のジクロ口メタン溶液に- 78°Cで三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン溶液、 14 ml)を滴下し、 室温で一夜撹 拌した。 さらに、 三臭化ホウ素 （1Mジクロロメタン溶液、 5 ml)を追加し、 2 時間撹拌した。 反応液にメタノール (5 ml)を加えて 30分間撹拌したのち、 酢 酸ェチル （150 ml)で希釈し、 水、 1N塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで^:燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 にジイソプロピルエーテル（5 ml)を加えて結晶化して、 5- (4-フルオロフェニ ノレ）- 1- (4-ヒ ドロキシフエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1. 68 g) を白 固体として得た。  Example 251- (1). Obtained from: X was 5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl), 1H-pyrazonole-4-carboxylate ethyl (4. 0 g) Was added dropwise to a solution of methane in dichloromethane at -78.degree. C., 1 M solution of dichloromethane in dichloromethane, 14 ml, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Further, boron tribromide (1 M solution in dichloromethane, 5 ml) was added and stirred for 2 hours. Methanol (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate (150 ml), and washed with water, 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried with magnesium sulfate ^ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was crystallized by adding diisopropyl ether (5 ml) to give 5- (4-fluorophenyl)-1- (4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (1. 68). g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz,' CDC13) δ ppm 1. 24 (3 H, t, J=7. 2 Hz) , 4. 21 (2 H, q, J=7. 2 Hz)', 5. 44 (1 H, s)， 6. 65-6. ,70 (2 H, m)， 6. 95-7. 05 (4 H, m)， 7. 20 -7. 30 (2 H， m) , 8. 14 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz)', 5. 44 (1 H, s), 6. 65-6., 70 (2 H, m), 6. 95-7. 05 (4 H, m), 7. 20-7. 30 (2 H, m), 8. 14 (1 H, s)
(2) 1- [4- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ一 ル- 4-力ルボン酸ェチル  (2) 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ethyl ester
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実施例 253- (1)で得られた 5- (4 -フルオロフェニル）- 1- (4-ヒ ドロキシフエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （2. 0 g)の THF (20 ml)溶液に、 ベ ンジルブロミ ド （0.80 ml)および炭酸セシウム （2.0 g)を加えて 2時間加熱還 流した。 反応液に酢酸ェチル （100 ml)を加えて希釈し、 水、 1N塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン （1:9— 1:3) ) で精 製することにより 1- [4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニ ル) -1H-ピラゾール _4_力/レボン酸ェチル（2.2 g)を淡黄色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2 H， q, J=7.,2 Hz), 5.03 (2 H, s)， 6.85-6.90 (2 H， m), 6.95—7.15 (4 H, m), 7.20 -7.45 (7 H， ra), 8.15 (1 H,. s) THF (20 ml) of 5- (4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (2. 0 g) obtained in Example 253- (1) ) In solution After adding benzyl bromide (0.80 ml) and cesium carbonate (2.0 g), the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with water, 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate (1: 9 to 1: 3)] to obtain 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole_4_force / ethynyl levonate (2.2 g) was obtained as a pale yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7., 2 Hz), 5.03 (2 H, s), 6.85- 6.90 (2H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.20-7.45 (7H, ra), 8.15 (1 H,. S)
(3) 1- [4- (ベンジルォキシ）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ル -4-力ノレボン酸  (3) 1- [4- (benzyloxy) pheninore] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-hydrinolenic acid
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寒施例 253- (2)で得られた 1- [4- (ベンジルォキシ）フェニル] -5- (4-フルォ口 フエ二ル)' -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （2.2 g) から実施例卜（2)と 同様にして 1- [4- (ベンジルォキシ）フェニル] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 (2.2 g) を白色固体として得た。  From 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) '-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (2.2 g) obtained in Cold Reference Example 253- (2) In the same manner as in Example (2), 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.2 g) was obtained as a white solid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.03 (2 H, s) , 6.85—6.90 (2 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 5.03 (2 H, s), 6.85-6. 90 (2 H, m),
6.95-7.10 (4 H, m), 7.20 —7.30 (2 H, m), 7.30—7.45 (5 H, m), 8.18 (1 H, s) 6.95-7.10 (4 H, m), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.30-7. 45 (5 H, m), 8.18 (1 H, s)
(4) 1 - [4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフヱ二ル）- N- [4-メチ ル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサ (4) 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole- 4-Carboxa
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実施例 253_(3)で得られた l-[4- (ベンジルォキシ）フユニル] -5-(4-フルォ 口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （2.0 g)と実施例 1- (4)で得られた
Figure imgf000668_0001
L- [4- (benzyloxy) fuynyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.0 g) obtained in Example 253_ (3) and Example 1- (4) Obtained in)
4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン （1.5 g)から実施例 1- (5)と同様にして卜 [4- (ベンジルォキシ）フエ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） - N - [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4- カルボキサミ ド（3.06 g) を白色固体として得た。 4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (1.5 g) as in Example 1- (5) [4- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (3.06 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 2.57 (3 H, s), 3.10—3.20 (4 H, ra), 3:70-3.80 (4 H, m), 5.04 (2 H， s)， 6.85-6.95 (6 H, m) , 7.15-7.25 (7 H， m)， 7.30-7.45 (5 H, m), 7.55 (1 H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.70 (1 H, d J=2.4 Hz), 8.20 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, ra), 3: 70-3.80 (4 H, m), 5.04 (2 H, s), 6.85 -6.95 (6 H, m), 7.15-7.25 (7 H, m), 7.30-7.45 (5 H, m), 7.55 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.70 (1 H, 1 H, d J = 2.4 Hz), 8.20 (1 H, s)
実施例 254 Working Example 254
5- (4-フルォ口フエニル） -1- (4-ヒ ドロキシフエニル） 7N- [4-メチノレ- 3- (モルホ リン- 4-ィルスルホニゾレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 5- (4-Furuo port phenyl) -1- (4-arsenate Dorokishifueniru) 7 N-[4- Mechinore - 3- (Moruho phosphorus - 4 Irusuruhonizore) phenyl]-1H-pyrazole - 4- Karubokisami de
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実施例 253- (4)で得られた 1- [4- (ベンジルォキシ）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口 フエニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ビラ ゾール -4-カルボキサミ ド（3.0 g) の THF (45 ml) 溶液に溶解し、 メタノール (45 ml)および 10% Pd-C (0.3 g)を加えて、 水素雰囲気下室温で一夜撹拌した。 さらに 60°Cで 1時間撹拌した後、 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣を THF-酢酸ェチルから再結晶して 5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1- (4-ヒ ドロキシフエニル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4 -ィルスルホニル）フエ二 ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（1.91 g)を白色固体として得た。
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1- [4- (benzyloxy) pheninore] -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) obtained in Example 253- (4) Dissolved in a solution of THF (45 ml) with 1 H-biazole -4-carboxamide (3.0 g), added methanol (45 ml) and 10% Pd-C (0.3 g), The mixture was stirred at room temperature overnight. After further stirring at 60 ° C. for 1 hour, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from THF-ethyl acetate to give 5- (4-fluorophenyl)-1- (4-hydroxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine- 4-) Ethylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.91 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+one drop of DMSO- d6) δ, ppra 2.56 (3 H, s)， 3.10-3.20 (4 H, m)， 3.65—3.75 (4 H, m), 6.70-6.80 (2 H, m), 6.95-7.10 (4 H， m), 7.22 (1 H, d， J=5.1 Hz), 1.25-7.35 (2 H, m)， 7.85-7.95 (2 H, ra), 8.32 (1 H， s)， 8.99 (1 H， br), 9.05 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + one drop of DMSO-d 6 ) δ, ppra 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.65-3.75 (4 H, m), 6.70- 6.80 (2 H, m), 6.95-7.10 (4 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 1.25-7.35 (2 H, m), 7.85-7.95 (2 H, ra) , 8.32 (1 H, s), 8.99 (1 H, br), 9.05 (1 H, s)
実施例 255 , Example 255,
{4- [5- (4-フルォ口フエニル） -4 -（ { [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フェニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール -1 -ィル]フエノキシ }酢酸ェ チル  {4- [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino} rubonyl) -1H-pyrazole-1-yl] Phenooxy} Acetic acid chill
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実施例 254で得られた 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-,(4-ヒ ドロキシフエ二 ル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾー ル- 4-カルボキサミ ド（0.5 g)、 プロモ酢酸ェチル （114 μ1)、 炭酸カリウム (0.19 g)および DMF (5 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶するこ とにより、 {4-[5- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィ ルスルホニル）フエニル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 1-ィル]フエノキ シ}酢酸ェチル (0.56 g) を無色結晶として得た。  5- (4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] obtained in Example 254 A mixture of 1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g), ethyl acetate (114 μl), potassium carbonate (0.19 g) and DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give {4- [5- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl- There was obtained 3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] phenyloxyethyl acetate (0.56 g) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (3 H， s), 3.12-3.20 (4 H, m)， 3.70—3.98 (4 H, m)， 4.27 (2 H， q, J=7.2 Hz), 4.61 (2 H， s)， 6.80-6.87 (2 H, m), 7.10—7.26 (5 H， m) , 7.30-7.41 (2 H， m), 7.56 (1 H， dd， J=8.1, 2.1 Hz), 7.72 (1 H, d， J=3.1 Hz), 8.21 (1 H, s) 融点： 152- 154°C 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.12-3.20 (4 H, m), 3.70-3.98 (4 H, m) ), 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.80-6.87 (2 H, m), 7.10-7.26 (5 H, m), 7.30-7.41 (2 H, m), 7.56 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz ), 7.72 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 8.21 (1 H, s) Melting point: 152-154 ° C
元素分析値： C31H31SFN407として ' Elementary analysis: as C 31 H 31 SFN 4 0 7 '
計算値 (%) ： C, 59.80； H, 5.02； N, 9.00. Calculated value (%): C, 59.80; H, 5.02; N, 9.00.
実測値 (%) ： C, 59.56； H, 4.99； N, 8.82. . Found (%): C, 59.56; H, 4.99; N, 8.82.
実施例 256 ' Example 256 '
{4- [5_(4-フルオロフヱ二ル）- 4-({[4-メチル - 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フェニル]アミノ }力ルボニル）- 1H-ピラゾーノレ - 1-ィル]フエノキシ}酢酸 {4- [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-Pyrazonole- 1-yl] phenoxy Acetic acid
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実施例 255で得られた {4-[5-(4-フルオロフヱニル） -4- ({[4-メチル - 3- (モノレ ホリン- 4-ィルスルホニル）フエ-ル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール - 1-ィ ル]フエノキシ }酢酸ェチル (0.4 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.3 ml) 及 びエタノール （20 ml) および THF (10 ml) の混合物を 50°C で 1時間撹拌し た。 室温に冷却し、 1N塩酸を加えて酢酸ェチル -THFで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得ら れた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより {4-[5-(4-フルオロフェ ニル） -4- ( { [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニル）フエニル]アミノ }力 ルボニル） -1H-ピラゾール- 1-ィル]フエノキシ }酢酸（0.36 g) を白色結晶とし て得た。
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{4- [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (monochloro-f-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole obtained in Example 255 A mixture of ethyl acetate (0.4 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1.3 ml) and ethanol (20 ml) and THF (10 ml) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give {4- [5- (4-fluorophenyl) -4- ({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) ) Phenyl] amino} force rubonyl) -1H-pyrazole-1-yl] phenoxy} acetic acid (0.36 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) 8 ppm 2.56 (3 H, s) , 3.10-3.20 (4 H, m), 3.62—3.72 (4 H, m), 4.58 (2 H, s), 6.80—6.88 (2 H, m) , 6.99—7.08 (4 H， m), 7.24 (1 H， d， J=8.4 Hz), 7.26—7.38 (2 H， m), 7.99-8.07 (2 H: m), 8.38 (1 H, s), 9.69 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) 8 ppm 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.62-3.72 (4 H, m), 4.58 (2 H, s ), 6.80-6.88 (2 H, m), 6.99-7.08 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (2 H, m), 7.99-8.07 (2 H : m), 8.38 (1 H, s), 9.69 (9 1 H, s)
融点： 249-250°C Melting point: 249-250 ° C
元素分析ィ直： C29H27SFN407として Elemental analysis direct as: C 29 H 27 SFN 4 0 7
計算値 (％) ： C, 58.58； H, 4.58;. N, 9.42. Calculated value (%): C, 58.58; H, 4.58; N, 9.42.
実測値 (％) ： C, 58.32; H, 4.77; N, 9.35. ' 実施例 257 Found (%): C, 58.32; H, 4.77; N, 9.35. 'Example 257
5-[4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1- (4-フルオロフェニノレ） -N - [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 5- [4- (benzyloxy) phenyl]-1- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000671_0001
Figure imgf000671_0001
(1) 5- [4- (ベンジルォキシ）フェニル] -1- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ル- 4_カルボン酸べンジル  (1) 5- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-pirazole-4_ carboxylic acid benzyl
Figure imgf000671_0002
Figure imgf000671_0002
(P -メ トキシベンゾィル） 酢酸ェチル （10 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （6.58 ml) のトルエン （150 ml) 溶液を窒素雰囲気下 で 13時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール（150 ml) に 溶解し、 トリェチルァミン （7.53 ml) および p-フルオロフェニルヒ ドラジン 塩酸塩 （7.32 g) を加えた。 80°Cで 3時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣 を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (4 : 1)〕 で精製することにより 1- (4-フルオロフ ェニル）-5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H--ピラゾール- 4-カルボン酸 （14 g) を茶 色油状物として得た。 この一部 （6. 7g) をジクロロメタン （50 ml) に溶解さ せ、 - 78°Cで三臭化ホウ素 （1Mジクロロメタン溶液、 98 ml)を窒素雰囲気下で 滴下し、 室温で 8 時間撹拌した。 水冷下で水を加え析出した結晶をろ取し、 水で洗浄することにより 卜（4-フルオロフェニル）- 5- (4-ヒ ドロキシフエ二 ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（6. 4 g) を得た。 この一部 （6. 0 g) を DMF (100 ml) に溶解させて ンジルブロミ ド （4. 79 ml) および炭酸カリゥムA solution of ethyl acetate (10 g) and N, N-dimethyl formamide dimethyl acetal (6.58 ml) in toluene (150 ml) was heated to reflux for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (150 ml), and triethylamine (7.53 ml) and p-fluorophenylhydrazine hydrochloride (7.32 g) were added. After stirring at 80 ° C. for 3 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure to give a residue The residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 1)] to obtain 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxenyl ether). Diyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylic acid (14 g) was obtained as a brown oil. A portion (6.7 g) of this was dissolved in dichloromethane (50 ml) and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 98 ml) was added dropwise at -78 ° C under nitrogen atmosphere and stirred at room temperature for 8 hours . Water is added under water cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration, and washed with water to give 4- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6. I got 4 g). A portion (6.0 g) of this was dissolved in DMF (100 ml) to give benzyl bromide (4. 79 ml) and potassium carbonate.
(8. 34g) を加え、 55°Cで 13 時間撹拌した。 室温で水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し で得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶すること より 5- [4- (ベンジ ノレォキシ）フェ二ノレ] -1 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べ ンジル (5. 4 g) を白色結晶として得た。 (8. 34 g) was added and stirred at 55 ° C for 13 hours. Water was added at room temperature, extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- [4- (benzyloxy) phenone] -1- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole 4-carboxylic acid benzyl (5.4 g) was obtained as white crystals.
1H MR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 5. 03 (2 H, s) , 5. 20 (2 H, s)， 6. 58- 7. 02 (4 H, m) , 7. 12-7. 47 (14 H, m) , 8. 17 (1 H, s) 1 H MR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 5.33 (2 H, s), 5. 20 (2 H, s), 6. 58- 7. 02 (4 H, m), 7. 12-7 47 (14 H, m), 8. 17 (1 H, s)
(2) 5- [4- (ベンジルォキシ）フエニル] -1- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸  (2) 5- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-pirazonole-4-carboxylic acid
Figure imgf000672_0001
Figure imgf000672_0001
実施例 257- (1) で得られた 5- [4- (ベンジルォキシ）フエニル] -卜（4-フルォ 口フエ二ル）- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル （5. 4 g)、 IN水酸化ナト リウム水溶液 （20 ml) 及びエタノール （100 ml)の混合物を 60°C で 2時間撹 拌した。 室温に冷却し、 6N塩酸を加えて 2 時間撹拌した。 結晶をろ取して (エタノール：水 =2:1) で洗浄することにより、 酢酸ェチル -THF で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃 縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより 5- [4- (ベン ジルォキシ）フエニル] -1- (4-フノレオロフェ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (4.24 g) を白色結晶として得た。 . 5- [4- (benzyloxy) phenyl]-卜 (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl (5.4 g) obtained in Example 257- (1), A mixture of IN aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and ethanol (100 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. It cooled to room temperature, 6N hydrochloric acid was added, and it stirred for 2 hours. Filter the crystals The reaction solution was extracted with ethyl acetate-THF by washing with (ethanol: water = 2: 1). The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with ethyl acetate-hexane to give 5- [4- (benzimidazole) phenyl] -1- (4-phenoleophenone) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.24 g) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.06 (2 H, s), 6.89-7.03 (4 H, m), 7.12-7.25 (4 H, . m) , 7.30—7.43 (5 Η,' m), 8.21 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 5.06 (2 H, s), 6.89-7.03 (4 H, m), 7.12-7.25 (4 H, .m), 7.30-7.43 (5Η, 'm) , 8.21 (1 H, s)
(3) 5- [4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1- (4-フノレオロフェニル） -N- [4-メチ ノレ- 3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フエ二ノレ]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド  (3) 5- [4- (benzyloxy) phenyl]-1- (4-phenololeophenyl) -N- [4-methynore-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) fenynore] -1H -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000673_0001
実施例 257-(2) で得られた 5- [4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1-(4-フルォ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （2.0 g) を THF(20 ml) に溶解さ せ、 DMF (30 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.54 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ノレ）ァニリン （1.39 g)、 トリェチルァミン（1.44 ml) および THF (10 ml) の 溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 13時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで 再結晶することにより、 5- [4- (ベンジルォキシ）フエ-ル] -卜 (4-フルォ口フエ 二ノレ） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ二ノレ）フェニル] -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボキサミド（2.24 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000673_0001
The 5- [4- (benzyloxy) phenyl]-1- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.0 g) obtained in Example 257- (2) was dissolved in THF The mixture was dissolved in (20 ml), DMF (30 μl) and oxalyl chloride (0.54 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was ice-cold to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonione) anilin (1.39 g) obtained in Example 1- (4), toretilamine (1.44 ml) and THF (10 ml). It dripped below. The reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- [4- (benzyloxy) phenyl]-卜 (4-fluorophenyl). Dichloro) -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo dinore) phenyl] -1H-Pyrazolone 4-carboxamide (2.24 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.56 (3 H, s)， 3.10—3.18 (4 H, m), 3.65-3.72 (4 H， m), 5.14 (2 H， s),.6.96-7.60 (17 H, m), 8.28 (1 H, s) 実施例 258 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.56 (3 H, s), 3.10-3.18 (4 H, m), 3.65-3.72 (4 H, m), 5.14 (2 H, s), 6.96- 7.60 (17 H, m), 8.28 (1 H, s) Example 258
{4-[1- (4-フルォ口フエ二ノレ） -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フェニル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール -5-ィル]フエノキシ }酢酸  {4- [1- (4-Fluorophenyl-2-eno])-4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonione) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-5-yl ] Phenoxy} acetic acid
Figure imgf000674_0001
Figure imgf000674_0001
(1) {4- [1-(4-フルオロフヱニル） -4-({[4-メチル-3-(モルホリン _4-ィルスル ホニル）フエニル]アミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 5-ィノレ]フエノキシ }酢 酸ェチル (1) {4- [1- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl- 3- (morpholine- 4- ylsulfonyl) phenyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-5-inore ] Phenoxy} Acetate Acid Ethyl
Figure imgf000674_0002
実施例 257- (3) で得られた 5- [4- (ベンジルォキシ）フエニル] -1- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -N- [4-メチノレ- 3- (モノレホリ ン -4 -ィルスノレホ -ノレ）フェニル] -1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミド（2.08 g) を酢酸ェチル （100 ml)に懸濁させ、 窒 素雰囲気下で 10% Pd-C (0.2 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 13時 間撹拌した。 反応液に THF (300 ml) および DMS0 (50 ml) を加えて触媒をろ過 により除去し、 得られたろ液に水を加えて 30分撹拌した。 結晶をろ取し水で 洗浄した。 得られた結晶の一部（l.Og) を DMF (20 ml) に溶解し、 ブロモ酢酸 ェチル （0.23 ml)および炭酸カリウム （0.39 g) を加えて室温で 7 時間撹拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（1:1)〕 により精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 {4- [1- (4-フルオロフェニル） - 4- ({[4 -メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ }カルボ二 ノレ) -1H-ピラゾ ノレ- 5-ィノレ]フエノキシ }酢酸ェチル (0.52 g) を白色結晶とし て得た。 ，
Figure imgf000674_0002
5- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (4-fluoro-phenyl-2-le) obtained in Example 257- (3) -N- [4-methinole-3- (monolephorin-4-ylsnorejo -Nole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (2.08 g) was suspended in ethyl acetate (100 ml), and 10% Pd-C (0.2 g) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. THF (300 ml) and DMS0 (50 ml) were added to the reaction solution, the catalyst was removed by filtration, water was added to the obtained filtrate, and the mixture was stirred for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water. A portion of the obtained crystals (l.Og) was dissolved in DMF (20 ml) to obtain bromoacetic acid. Ethyl acetate (0.23 ml) and potassium carbonate (0.39 g) were added and stirred at room temperature for 7 hours. Water was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 1)], and recrystallized with ethyl acetate-hexane to obtain {4 - [1- (4 - fluorophenyl) - 4- ({[4 - methyl - 3 - (morpholin-4-Irusuruhoniru) phenyl] amino} carbonylation Honoré)-1H-pyrazol Honoré - 5- Inore] phenoxy Ethyl acetate (0.52 g) was obtained as white crystals. ,
1H R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (3 Η. t, J=6.9 Hz), 2.56 (3 H, s)， 3.10—3.20 (4 H， ra), 3.67—3.80 (4 H, m), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 4.70 (2 H, s), 6.95-7.04 (4 H, ra), 7.12 (1 H, br), 7.18-7.35 (5 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.25 (1 H, s) , 1 H R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.31 (3 Η. T, J = 6.9 Hz), 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, ra), 3.67-3.80 (4 H, m) ), 4.28 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 4.70 (2 H, s), 6.95-7.04 (4 H, ra), 7.12 (1 H, br), 7.18-7.35 (5 H, m) , 7.48 (2H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1 H, s),
(2) {4- [1- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール -5-ィル]フエノキシ}酢 酸 '  (2) {4- [1- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} rubonyl) -1H-pyrazole-5-i Le] fenoxy} acetic acid '
Figure imgf000675_0001
実施例 258- (1) で得られた {4- [ 1- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ }カルボ二ル）- 1H -ビラゾー ル- 5-ィル]フエノキシ }酢酸ェチル (0.4 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.3 ml) 、 エタノール （20 ml) および THF (20 ml) の混合物を室温 で 2.5時間 撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩酸を加えて 30 分撹拌後結晶をろ取し水で洗浄 することにより、 {4 - -（4-フルォ口フエ二ノレ） -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ]アミノ}カルボニル） -1H-ピラゾール -5-ィル] フエノキシ }酢酸 (0.24 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000675_0001
{4- [1- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino] carboyl obtained in Example 258- (1) )-1H-Bilasol-5-yl] phenoxy} ethyl acetate (0.4 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1.3 ml), ethanol (20 ml) and THF (20 ml) and stirring at room temperature for 2.5 hours did. The reaction solution is cooled to room temperature, 1 N hydrochloric acid is added and stirred for 30 minutes, and then the crystals are collected by filtration and washed with water to give {4--(4-fluorophenyl-2-le) -4- ({[4-methyl- 3 -(Morpholine Dichloro-4-ylsulfoninole) phenone] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-5-yl] phenoxy} acetic acid (0.24 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H， s) , 3.08-3.20 (4 H, m), 3.62-3.80 (4 H, m), 4.63 (2 H，. s)， 6.92-7.02 (4 H, m)， 7.15-7.30 (5 H, m), 7.73 (1 H， dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.87 (1 H, d， J=2.4 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.51 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMSO-d 6 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.08-3.20 (4 H, m), 3.62-3.80 (4 H, m), 4.63 (2 H,. s), 6.92-7.02 (4 H, m), 7.15-7.30 (5 H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 2.4 Hz) , 8.32 (1 H, s), 8.51 (1 H, br)
実施例 259 Example 259
1 -（4-フルオロフェニル）-5- [4- (2-ヒ ドロキシエトキシ）フエ二ノレ]- N- [4-メチ ノレ -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサ  1- (4-fluorophenyl) -5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenylene] -N- [4-methynol-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole -4-carboxa
Figure imgf000676_0001
'
Figure imgf000676_0001
'
実施例 258- (1)で得られた {4-[1- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル- 3- (モノレホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ]アミノ }カノレポ二ノレ） -1Η-ビラゾー ル- 5_ィル]フエノキシ }酢酸ェチル (0.16. g) を THF (5 ml) に溶解し、 氷冷下 で水素化アルミニウムリチウム （10 mg) を加えた。 同温度で 30 分撹拌後、 硫酸ナトリウム 10水和物を加えて室温で 13 間撹拌した。 不溶物をろ去して ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー {4- [1- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (monorephorin-4-ylsulfoninole) phenylenole] amino} canrepo obtained in Example 258- (1) Dissolve (one-one) -billazole-five-yl] phenoxy} acetate (0.16. G) in THF (5 ml), and add lithium aluminum hydride (10 mg) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes at the same temperature, sodium sulfate decahydrate was added and stirred at room temperature for 13 minutes. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the obtained residue
〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （50:50-25:75)〕 により精製し、 醉酸ェチ ル-へキサンで再結晶することにより、 1- (4-フルオロフェニル )-5- [4- (2 -ヒ ド 口キシェトキシ）フエニル] -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ ェニノレ] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.1 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.31 (1 H, t, J=6.0 Hz), 2.54 (3 H， s)， 3.08-3.18 (4 H, m)， 3.68-3.80 (4 H, m), 3.98-4.05 (2 H, m), 4.19 (2 H, t, J=4.8Hz) , 6.96-7.10 (4 H, m) , 7.15 (1 H， br) , 7.19—7.37 (5 H, m)， 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.27 (1 H, s) [Developing solvent: Hexane-ethyl acetate (50: 50-25: 75)], and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 1- (4-fluorophenyl) -5- [ 4- (2-Hide oral xyloxy) phenyl] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyleno]-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.1 g) is obtained as white crystals. The 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.31 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.08-3.18 (4 H, m), 3.68-3. 80 (4 H, m) ), 3.98-4.05 (2 H, m), 4.19 (2 H, t, J = 4.8 Hz), 6.96-7.10 (4 H, m), 7.15 (1 H, br), 7.19-7.37 (5 H, m), 7.79 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz) , 8.27 (1 H, s)
実施例 260  Example 260
[1， 5-ビス（4 -フルオロフェニル）-4- ({.[4-メチル- 3 -（モルホリン -4-ィ レスルホ 二ノレ）フェ二ノレ]アミノ }カルボニル) -1H-ピラゾール- 3-ィノレ]酢酸  [1,5-Bis (4-fluorophenyl) -4-({. [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo dinore) pheninore] amino) carbonyl) -1H-pyrazole-3- Inore] acetic acid
Figure imgf000677_0001
Figure imgf000677_0001
(1) [1，5-ビス（4-フルオロフェニル）_4-({[4-メチル - 3- (モルホリン- 4-ィル スルホニル）フエニル]アミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 3-ィル]酢酸ェチル  (1) [1,5-bis (4-fluorophenyl) _4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-3- Filet]
Figure imgf000677_0002
文献記載の方法 （Bull. Chem.Soc.Jpn. , 46,947(1973)) に従い合成した 3- (2-ェトキシ- 2-ォキソェチル）-1,5-ビス（4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾー ノレ- 4_カルボン酸（0.15 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （44 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF(3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で 得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホュル）ァニリン （0.1 g)、 ト リエチルァミン（0.08 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に より得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル（75 :25-67 :33)〕 により精製し、 へキサンで洗浄することにより、 [1， 5-ビス（4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ ニル）フエエル]アミノ }カルボニル） -1H -ビラゾール -3-ィノレ]酢酸ェチル（0.12 g) を白色結晶として得た。 ― '
Figure imgf000677_0002
(.. Bull Chem.Soc.Jpn, 46,947 ( 1973)) The method described in literature 3 was synthesized according to the - (2-Etokishi - 2 Okisoechiru) -1,5-bis (4-fluorophenyl) -1Ita- Pirazo Honoré -4_ carboxylic acid (0.15 g) was dissolved in THF (3 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (44 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was ice-cold to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfol) anilin (0.1 g), triethylamine (0.08 ml) and THF (3 ml) obtained in Example 1- (4). It dripped below. The reaction solution was stirred at room temperature overnight, water was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hex The reaction product is purified with n-ethyl acetate (75: 25-67: 33)] and washed with hexane to give [1, 5-bis (4-fluorophenyl) -4- ({[4-methyl-3 -(Morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H -bilazole -3-ynoretoetyl acetate (0.12 g) was obtained as white crystals. -'
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.5 Hz), 2.58 (3 H, s), 3.13—3.20 (4 H, m), 3.70—3.80 (4 H， m), 4.03 (2 H, s), 4.30 (2.H, q, J=7.5Hz) , 6.98-7.42 (9 H, m), 7.70-7.79 (1 H, m), 7.81 (1 H， d, J=2.1 Hz), 9.10 (1 H, br) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.35 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3 H, s), 3.13-3.20 (4 H, m), 3.70-3.80 (4 H, m) ), 4.03 (2 H, s), 4.30 (2. H, q, J = 7.5 Hz), 6. 98-7. 42 (9 H, m), 7. 70-7. 79 (1 H, m), 7.81 (1 H, d) , J = 2.1 Hz), 9.10 (1 H, br)
(2) [1， 5-ビス（4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- ( ルホリン -4-ィル スルホニル）クェニル]アミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 3-ィノレ]酢酸  (2) [1,5-Bis (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (ruphorin-4-ylsulfonyl) quenyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-3 -Innole] acetic acid
Figure imgf000678_0001
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実施例 260- (1)で得られた [1, 5-ビス（4-フルォ口フエニル) -4- ( { [4-メチル- 3 -（モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]アミノ}カルボ二ル)- 1H-ピラゾー ル- 3-ィル]酢酸ェチル（0.11 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （0.5 ml) 、 ェ タノール （5 ml)および THF (1 ml) の混合物を室温 で 4時間撹拌した。 室温 に冷却し、 1N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢 酸ェチル -へキサンから再結晶し、 水を加えて室温で 30分撹拌した。 結晶をろ 取し、 水で洗浄することにより [1,5 -ビス（4-フルオロフェニノレ) -4-({[4-メチ ノレ- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラ ゾール -3-ィル]酢酸 (0.09g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.57 (3 H, s), 3.17-3.23 (4 H, m), 3.68-3.80 (4 H， m), 4.07 (2 H, tn), 6.98-7.07 (2 H, m), 7.15-7.26 (4 H, m), 7.32-7.51 (4 H， m), 7.62 (1 H, d， J=2.1 Hz) Example 260 [(1,5-bis (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenone] amino] carbo obtained in Example 260- (1) A mixture of (diyl)-1H-pyrazole- 3-yl] ethyl acetate (0.11 g), IN aqueous sodium hydroxide (0.5 ml), ethanol (5 ml) and THF (1 ml) for 4 hours at room temperature It stirred. The mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane, water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration, and washed with water to give [1,5-bis (4-fluorophenynore) -4-({[4-methyl nore-3- (morpholine-4-ylsulfininole) phenyl] amino} carbo. Diyl)-1 H-pyrazol-3-yl] acetic acid (0.09 g) was obtained as white crystals. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 2.57 (3 H, s), 3.17-3.23 (4 H, m), 3.68-3.80 (4 H, m), 4.07 (2 H, tn), 6.98-7.07 (2 H, m), 7.15-7.26 (4 H, m), 7.32-7.51 (4 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
融点： 204- 206°C - 元素分析値： C29H26F2SF2N406とレて Melting point: 204-206 ° C-Elemental analysis: C 29 H 26 F 2 SF 2 N 4 0 6 and so on
計算値 (°/。） ： C, 58.38； H, 4.39； N, 9.39. Calculated value (° /.): C, 58.38; H, 4.39; N, 9.39.
実測値 (％) ： C, 58.01； H, 4.32； N, 4.92. Found (%): C, 58.01; H, 4.32; N, 4.92.
実施例 261 Working Example 261
5- (4-フルオロフェニル） -N - [4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ ニル] -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  5- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
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(1) 5- (4-フルオロフェニノレ） -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルホ ン酸 '  (1) 5- (4-Fluorophenynore) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid '
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(P-フルォロベンゾィル） 酢酸メチル （5.0 g) と Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （3.48 ml) のトルエン （50 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (50 ml) に溶解し、 2-ヒ ドラジノピリジン （2.6 g) を加えた。 65°Cで 4 時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80 :20- 75:25)〕 で精製した。 得 られた残渣の一部 （5. 02 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （16 ml) 及びエタ ノール （50 ml) の混合物を 45°Cで 10時間撹拌した。 室温に冷却し、 2N塩酸 および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することに より 5- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボ ン酸 (4. 21 g) を白色結晶として得た。 .
Figure imgf000679_0002
(P-Fluorobenzyl) A solution of methyl acetate (5.0 g) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (3.48 ml) in toluene (50 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and 2-hydrazinopyridine (2.6 g) was added. After stirring at 65 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-75: 25)]. Gain A mixture of a portion of the residue (5.02 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (16 ml) and ethanol (50 ml) was stirred at 45 ° C. for 10 hours. It cooled to room temperature, 2N hydrochloric acid and water were added, and it stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.21 g) as white. Obtained as a crystal. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 6. 97-7. 05 (2 H, m) , 7. 20-7. 32 (3 H, m) , 7. 35-7. 40 (1 H, m) , 7. 69-7. 80 (1 H, m)， 8. 23 (1 H， s)， 8. 30-8. 35 (1 H， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 6. 97-7. 05 (2 H, m), 7. 20-7. 32 (3 H, m), 7. 35-7. 40 (1 H, 1 H, m), 7. 69-7. 80 (1 H, m), 8. 23 (1 H, s), 8. 30-8. 35 (1 H,
(2) 5- (4-フルオロフヱ二ノレ）- N- [4-メチ/レ -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニ ル）フエニル] -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methy / le-3- (morpholine-4-ylsulfinyl) phenyl] -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000680_0001
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実施例 261- (1)で得られた 5- (4-フルォ口フエ二ノレ) -1- (ピリジン- 2 -ィノレ) - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 3 g) を THF (5ml) に溶解させ、 DMF (20 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （108 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時 間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を. THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 1- (4)で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン (0. 31 g)、 トリェチルァミン（0. 44 ml) および THF (3 ml) の溶液に水冷下で 滴下した。 反応液を 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より、 5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエニル] -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミド（0. 5 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.56 (3 H, s)， 3.10-3.20 (4 H, m), 3.70—3.79 (4 H, m)， 7.10 (1 H, br), 7.15-7.26 (4 H, m), 7.40—7.50 (3 H, m)， 7.59-7.66 (2 H, m)， 7.74-7.82 (1 H, m), 8.18-8.22 (1 H， m), 8.29 (1 H, s) Example 261-(1) 5-(4- fluoro quinone)-1-(pyridine 2-inole)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) was dissolved in THF ( The mixture was dissolved in 5 ml) and DMF (20 μM) and oxalyl chloride (108 μM) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in .THF (3 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.31 g) obtained in Example 1- (4), trytylamine (0.44 ml) and THF (3 ml) The solution was dripped under water cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4). -Ylsulfoninole) phenyl] -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.56 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.70-3.79 (4 H, m), 7.10 (1 H, br), 7.15-7.26 (4 H, m), 7. 40-7. 50 (3 H, m), 7. 59-7. 66 (2 H, m), 7. 74-7. 82 (1 H, m), 8. 18-8. 22 (1 H, m), 8. 29 (1 H, s)
融点： 208- 209°C Melting point: 208-209 ° C
元素分析値： C26H24SFN504として ' 計算値 (%) ： C, 59.87； H,4.64； N, 13.43. Elemental analysis: C 26 H 24 SFN 5 0 4 as' Calculated (%): C, 59.87; H, 4.64; N, 13.43.
実測値（％) ： C, 59.73; H, 4.7,4； N, 13.18. Found (%): C, 59.73; H, 4.7, 4; N, 13.18.
実施例 262 Working Example 262
N- (3-ベンゾ ル -4-ク口口フエニル） - 5- (4-フルオロフェニル）-1 -（ピリジン - 2 -ィノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  N- (3-Benzol-4-co-mouth phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-inole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000681_0001
Figure imgf000681_0001
実施例 261- ( 1)で得られた 5- (4-フルオロフェニル ) -1- (ピリジン -2-ィノレ） - 1H -ピラゾール -4 -力ルボン酸 （0.3 g) を THF (5ml) ,に溶解させ、 DMF (20 μ ϊ) およ'びォキザリルクロリ ド （108 μ ϊ) を室温で滴下した。 同温度で 1時 間撹拌後、 減庄濃縮し、 得られた残渣を THF(3 ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 84- (1)で得られた（5-ァミノ- 2-クロ口フエニル）（フエニル）メタノン (0.31 g)、 トリェチルァミン（0.44 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で 滴下した。 反応液を 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より、 N- (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル） -5- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリ ジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.45 g) を白色結晶として得 た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.10-7.26 (4 H， m)， 7.28-7.35 (3 H, m), 7.39-7.50 (4 H， m), 7.55-7.64 (2 H, m), 7.42-7.82 (3 H, m), 8.18-8.22 (1 H, m), 8.26 (1 H, s), 8.29 (1 H, s) Into THF (5 ml), the 5- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-inole) -1H-pyrazole-4-fulvic acid (0.3 g) obtained in Example 261- (1) was added. Dissolve, DMF (20 μM) and oxalyl chloride (108 μM) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was ice-cold to a solution of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyl) methanone (0.31 g), trytilamine (0.44 ml) and THF (3 ml) obtained in Example 84- (1). It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give N- (3-benzyl-4-chlorophenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-l. (Pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.45 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.10-7.26 (4 H, m), 7.28-7.35 (3 H, m), 7.39-7.50 (4 H, m), 7.55-7.64 (2 H, m) , 7.42-7.82 (3 H, m), 8. 18-8. 22 (1 H, m), 8. 26 (1 H, s), 8. 29 (1 H, s)
元素分析値： C28H18F3C1FN402として - ' Elemental analysis: C 28 H 18 F 3 C 1 FN as 4 0 2- '
計算直（％) ： C, 67.68； H, 3.65； N, 11.27. . Calculation direct (%): C, 67.68; H, 3.65; N, 11.27.
実測値 (％) ： C, 67.49； H, 3.63； N, 11.19. ' 実施例 263 , Found (%): C, 67.49; H, 3.63; N, 11.19. 'Example 263,
5- (4-フルォ口フエニル） -1- (2-メ トキシフェ二ノレ） -N- [4-メチル- 3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニル）フェニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 5- (4-Fluorophenyl) -1- (2-methoxyphenonitrile) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000682_0001
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(1) 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2-メ トキシフエニル） -1H-ピラゾール- 4-力 ノレボン酸  (1) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-force norebonic acid
Figure imgf000682_0002
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(P-フルォロベンゾィル） 醉酸メチル （3.07 g) と N，N-ジメチルホルムァ ミ ドジメチルァセタール （2.13 ml) のトルエン （30 ml) 溶液を窒素雰囲気下 で終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (30 ml) に溶解 し、 （2-メ トキシフエニル）ヒ ドラジン （2.55 g) およびトリェチルァミン (2.24 ml) を加えた。 80°Cで 2 時間攛拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢 酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（84 :16-80 :20)〕 で精製し、 5-(4-フルオロフェニ ル）- 1- (2-メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチルを得た。 こ の一部（1. 0 g) , 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2. 5 ml) 及びエタノール （10 ml) の混合物を室温 で終夜撹拌した。 室温に冷却し、 2N塩酸および水を加え て室温で 30分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより 5- (4-フル オロフェニル）- 1- (2-メ トキシ; ェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （0. 62 g)を白色結晶として得た。 A solution of methyl (P-fluorobenzyl) borate (3.07 g) and N, N-dimethylformaldehyde dimethylacetal (2.13 ml) in toluene (30 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (30 ml), and (2-methoxyphenyl) hydrazine (2.55 g) and triethylamine (2.24 ml) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (84: 16-80: 20)] to give 5- (4-fluorophenyl). Le)-1- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained. A mixture of this portion (1.0 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at room temperature overnight. It cooled to room temperature, 2N hydrochloric acid and water were added, and it stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxy; phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.62 g) as white crystals. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 54 ' (3 H, s)， 6. 82 (1 H， d, J=8. 4 Hz) , , 6. 90-7. 02 (3 H， m) , 7. 20-7. 40 (3 H, m) , 8. 24 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.54 '(3 H, s), 6. 82 (1 H, d, J = 8. 4 Hz) ,, 6. 90-7. 02 (3 H , M), 7. 20-7. 40 (3 H, m), 8. 24 (1 H, s)
(2) 5- (4-フルオロフェニル）- 1- (2-メ トキシフエ二ノレ）- N- [4-メチル -3 -（モル ホリン- ルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボギサミ ド  (2) 5- (4-Fluorophenyl) -1- (2-methyoxyquinone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-sulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbogamide
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実施例 263- (1)で得られた 5- (4-フルオロフェニル）- 1- (2_メ トキシフ 二 ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 3 g) を THF (5ml) に溶解させ、 DMF (20 μ \) およびォキザリルクロリ ド，（98, μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液 を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリ ン （0. 28g)、 トリェチルァミン（0. 4 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より 5- (4-フルオロフェニル）-1- (2-メ トキシフエ二ノレ）- N- [4-メチル -3- (モル ホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0. 5 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s) , 3.08—3.20 (4 H, m)， 3.59 (3 H, s)， 3.68-3.78 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.90-7.10 (3 H, m)， 7.11-7.40 (6 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=8.4， 2.4 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.25 (1 H， s) - …
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The 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 263- (1) was dissolved in THF (5 ml). Then, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (98, μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aminone (0.28 g) obtained in Example 1- (4), triethylamine (0.4 ml) and THF (3 ml) Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyphenone) -N- [4 -Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.08-3.20 (4 H, m), 3.59 (3 H, s), 3.68-3. 78 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.90-7.10 (3 H, m), 7-11-7. 40 (6 H, m), 7.58 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1 H, s)-...
融点： 167- 170°C Melting point: 167-170 ° C
元素分析値： C28H27SFN405として ， . Elemental analysis: As C 28 H 27 SFN 4 0 5 ,.
計算値 (％) ： C, 61.08; H, 4.94； N, 10.18. , 実測値 (％) ： C, 61.17； H, 5.01； N, 10.15. Calculated value (%): C, 61.08; H, 4.94; N, 10.18., Actual value (%): C, 61.17; H, 5.01; N, 10.15.
実施例 264 Working Example 264
1 - [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000684_0001
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(1) 1 - [ 2- (ベンジルォキシ）フエニル] _5「（4-フルオロフェニル） - 1 H-ピラゾー ル -4-カルボン酸  (1) 1- [2- (benzyloxy) phenyl] _5 "(4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000684_0002
Figure imgf000684_0002
実施例 263 -（1)で得られた 5-(4 -フルオロフェニル）-1 -（2-メ トキシフエ二 ル） -1H -ビラゾール -4-カルボン酸ェチル （2.85 g) のジクロ口メタン溶液に - 78°Cで三臭化ホゥ素（1Mジクロロメタン溶液、 42 ml)を滴下し、 室温で一夜撹 拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した結晶をろ取し、 5- (4-フルオロフェニ ル） -1- (2-ヒ ドロキシフエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル（1. 09 g) を得た。 ろ液をジクロロメタンで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して粗 5- (4-フルオロフェニル) -卜 (2-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル（2. 68 g)を得た。 これ らを DMF (35 ml) に溶解し、 ベンジルブロミ ド （2 ml) および炭酸カリゥム (4. 65 g) を加えて 50 °Cで 7 時間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 黄色油状物 (4. 15 g) を得た。 これをエ ノール （50 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （10 ml) を加えて 50°C で 11 時間撹拌した。 1N塩酸を加えた後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣をトルエン-へキサンから再結晶 して 1- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルオロフェェノレ）- 1H-ピラゾー ル -4 -力'ルボン酸（3. 13 g) を白色結晶として得た。 A solution of 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyphenyl) -1H-biazole -4-carboxylate (2.85 g) obtained in Example 263-(1) in dichloromethane solution - At 78 ° C., boron tribromide (1 M solution in dichloromethane, 42 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into ice water, and the precipitated crystals are collected by filtration to give 5- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (1. 09 g) Obtained. The filtrate was extracted with dichloromethane and washed with water and brine. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude 5- (4-fluorophenyl)-(2-hydroxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (2.68 g). These were dissolved in DMF (35 ml), benzyl bromide (2 ml) and potassium carbonate (4.65 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was added with water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (4.15 g). This was dissolved in enol (50 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 11 hours. After 1N hydrochloric acid was added, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized from toluene-hexane to give 1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenenole) -1H-pyrazole-four-force 'bonamic acid (3. 13 g) were obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4. 84 (2 H, s) , 6. 80-7. 40 (13 H, m) , 8. 25 (1 H， s) .ノ '， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 4. 84 (2 H, s), 6. 80-7. 40 (13 H, m), 8. 25 (1 H, s).
(2) 1- -（ベンジルォキシ）フエニル] -5 - (4-フルオロフェニル） -N- [4-メチ ル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ル] - 1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド (2) 1- - (Benjiruokishi) phenyl] - 5 - (4-fluorophenyl)-N-[4- methylation - 3- (morpholin-4-Irusuruhoniru) Hue sulfonyl] - 1H-pyrazol-4 Karubokisa Mid
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実施例 264- (1)で得られた 1- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ口 フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (2 g) を THF (20 ml) に溶解させ、 ' D F (50 μ ϊ) およびォキザリルクロリ ド （0. 53 ml) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を Tl (10 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モル,ホリン- 4-ィルスルホニル） ァニリン （1. 52 g)、 トリェチルァミン（2. 15 ml) および THF (10 ml) ,の溶液 に氷冷下で滴下した。 反 液を 0°Cで 2時間撹袢後、 水を加えて酢酸ェチルで , 抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶 すること より、 1- [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル] - 5- (4-フルオロフェニル） - N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フェ二ル] - 1H-ピラゾール - 4- カルボキサミ ド（3. 18 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000685_0001
1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluoro-phenyl-2-le) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2 g) obtained in Example 264- (1) was dissolved in THF (20 The mixture was dissolved in 1 ml) and 'DF (50 μM) and oxalyl chloride (0.53 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in Tl (10 ml). This solution was prepared as in Example 1- (4), 4-methyl-3- (mole, holin-4-ylsulfonyl) anilin (1.52 g), triethlyamine (2. 15 ml) and THF (10 ml). The solution of,) was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl)- There was obtained N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (3. 18 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 56 (3, H， s) , 3. 10-3. 20 (4 H, m)， 3. 68—3. 80 (4 H, m)， 4. 88 (2 H, s)， 6. 84—7. 70 (16 H, m) , 8. 27 (1 H， s) 実施例 265 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.56 (3, H, s), 3. 10-3. 20 (4 H, m), 3. 68-3. 80 (4 H, m), 4. 88 (2 H, s), 6. 84-7. 70 (16 H, m), 8. 27 (1 H, s) Example 265
5 - (4— ルォ口フエ二ノレ） -卜（2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） -N- [4-メチル -3— (モルホ リン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル] - 1H-ピラゾール- 4 カルボキサミ ド  5-(4-Luo mouth quinone)-卜 (2-hydroxy quinone)-N-[4-methyl-3-(morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl]-1H-pyrazole-4 carboxami The
Figure imgf000686_0001
実施例 264- (2) で得られた卜 [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ 口フエニル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニル）フエ二ル] - 1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド（3. 0 g)を酢酸ェチル （30 ml) および THF (30 ml) に懸濁させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (0. 3 g) を加えた。 水素ガスを導 入後、 室温で 24時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減 圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5— (4—フ.ノレォ口フエ二ノレ） -1— (2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） -N- [4—メチノレ— 3— (モノレホ リン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（1.12 g) を灰白色結晶として得た。 .
Figure imgf000686_0001
The [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl obtained in Example 264- (2) ]-1H-Pyrazole-4-carboxamide (3. 0 g) is suspended in ethyl acetate (30 ml) and THF (30 ml) and 10% Pd-C (0. 3 g) under nitrogen atmosphere. Was added. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The catalyst is removed by filtration and the filtrate obtained is reduced. It was concentrated. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluorophenol) -2- (2-hydroxybiquinone) -N- [4-methinole-3-. (Monolehophorin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.12 g) was obtained as off-white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) δ ppm 1.31 (3 H, s), 1.82—1.92 (4 H, m), 2.40-2.50 (4 H, m), 5.51 (1 H, td， J=7.5, 1.5 Hz), 5.65-5.80 (4 H， m), 5.89-6.02 (2 H, m)， 6.09—6.20 ('2 H， m), 6.70—6.75 (1 H, m)， 6.78 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1 H， s), 8.04 (1 H, s)， 8.25 (1 H， s) 実施,例 266 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.31 (3 H, s), 1.82 to 1.92 (4 H, m), 2.40 to 2.50 (4 H, m), 5.51 (1 H, td , J = 7.5, 1.5 Hz), 5.65-5.80 (4 H, m), 5.89-6.02 (2 H, m), 6.09-6.20 ('2 H, m), 6.70-6. 75 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8. 25 (1 H, s) Implementation, Example 266
{2-[5- (4-フルオロフェニノレ）- 4-({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フエニル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 1 -ィル]フエノキシ }酢酸ェ チル  {2- [5- (4-Fluorophenynore) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] phenoxy Acetic acid chill
..
Figure imgf000687_0001
Figure imgf000687_0001
実施例 65で得られた 5- (4-フルォ.口フエ二ル）- 1-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル）- N - [4 -メチル -3 -（モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ド（0.5 g)、 プロモ齚酸ェチル （0.11 ml)、 炭酸カリウム (0.17 g)および DMF (5 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 水を加え酢酸ェ チルで抽出して、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル（50: 50-40： 60)〕 で精製し、 {2- [5- (4-フルオロフェ ニル） -4- ( { [4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フェ二ノレ]アミノ }力 ルボニル） -1H-ピラゾール -1-ィル]フエノキシ }酢酸ェチル（0.53 g) を無色非 結晶性粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.27 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H， s)， 3.10-3.21 (4 H, m), 3.68-3.78 (4 H, m), 4.22 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.45 (2 H, s)， 6.75 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6:97-7.12 (3 H, m), 7.20-7.40 (4 H, m)， 7.42-7.58 (2 H， m)， 7.56 (l H,— dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.71 (1 H， d, J=2.1 Hz), 8.25 (1 H, s) 5- (4-Fluoro-phenol)-1- (2-hydroxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl obtained in Example 65 A mixture of 1-H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g), ethyl acetate (0.11 ml), potassium carbonate (0.17 g) and DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over sulfate Maguneshiumu, concentrated under reduced pressure to give residue was purified by silica gel column chromatography [developing Solvent: hexane - acetic Echiru (50: 5 0-40: 60)] to give {2- [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) pheninore] amino} force rubonyl) -1H-pyrazole-1-yl] phenoxy} ethyl acetate (0.53 g) was obtained as a colorless amorphous powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.27 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 3.10-3.21 (4 H, m), 3.68-3. 78 (4 H, m) ), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4. 45 (2 H, s), 6. 75 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6: 97-7. 12 (3 H, m), 7. 20- 7.40 (4 H, m), 7.42-7.58 (2 H, m), 7.56 (1 H,-dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, s)
実施例 267 , Example 267,
N-(3-ベンゾィル _4-クロロフエニル） -5-(2， 4-ジフルオロフェニル）-1- (ピリジ ン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド N- (3-Benzoyl_4-chlorophenyl) -5- (2, 4-difluorophenyl) -1- (pyridin-2-enole) -1H-pyrazonole-4-carboxamide
Figure imgf000688_0001
(1) 5_ (2， 4-ジフルオロフ 二ル）- 1- (ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾール- 4-力 ノレボン酸
Figure imgf000688_0001
(1) 5_ (2, 4-difluorophenyl)-1-(pyridine 2- 2-inole)-1 H-pyrazole-4-power norebonic acid
Figure imgf000688_0002
実施例 82- (1)で得られた 3- (2， 4-ジフルォ口フエ二ノレ) -3-ォキソプロパン酸 ェチルをトルエン（50 ml) に溶解させた。 N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチル ァセタール (2.91 ml)を加え、 窒素雰囲気下で 2時間加熱還流した。 反応液を 減圧濃縮後、 残渣をエタノール （50 ml) に溶解し、 2-ヒ ドラジノピリジン (2.39g) を加えた。 70°Cで 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェ チルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン -酢 酸ェチル (86 :14- 80:20)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より、 5- (2，4-ジフルオロフェニル）- 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4- カルボン酸ェチル (5. 02 g) を茶色結晶として得た。 これをエタノール （70 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (15 ml) を加えて 45°Cで 4 時間 撹拌した。 室温に放冷後、 1N塩酸を加えて酢酸ェチノ で抽出した。 有機層を 水およぴ飽和食塩水で洗浄し、 .硫酸マグネシゥム 乾燥後減圧濃縮して得られ た残渣をエタノール-水で再結晶することにより 5 -（2， 4 -ジフノレオロフェニ ル）- 1- (ピリジン τ2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（4. 35 g) を白色結晶 として得た。
Figure imgf000688_0002
The phenyl 3- (2,4-difluorophenyl) -3-oxopropanoate obtained in Example 82- (1) was dissolved in toluene (50 ml). N, N-dimethyl formamide dimethyl acetal (2.91 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and 2-hydrazinopyridine (2.39 g) was added. After stirring at 70 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (86: 14-80: 20)] and recrystallized with ethyl acetate-hexane. Thus, 5- (2,4-difluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (5.02 g) was obtained as brown crystals. This was dissolved in ethanol (70 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with acetic acid. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized with ethanol-water to give 5-(2,4-diphenololeophenyl). 1- (Pyridine τ2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.35 g) was obtained as white crystals.
1H應 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 6. 72-6. 83 (l H， m) , 6. 84-6. 94 (1 H, m) , 7. 17-7, 26 (1 H, m) , 7. 28-7. 39 (1 H， m) , 7. 60-7. 70 (1 H, m)， 7. 75-7. 83 (1 H， ra) , 8. 16-8. 22 (1 H, m)， 8. 24 (1 H， s) 1 H 應 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 6. 72-6. 83 (l H, m), 6. 84-6. 94 (1 H, m), 7. 17-7, 26 (1 H , m), 7. 28-7. 39 (1 H, m), 7. 60-7. 70 (1 H, m), 7. 75-7. 83 (1 H, ra), 8. 16- 8. 22 (1 H, m), 8. 24 (1 H, s)
(2) N- (3-ベンゾィル -4-ク口口フエニル) -5- (2, 4-ジフルオロフェニノレ）- 1 - (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) N- (3-Benzoyl-4-coumarate phenyl) -5- (2, 4-difluoropheninole) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000689_0001
実施例 267- (1)で得られた 5- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィ ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 3 g) を THF (8ml) に溶解させ、 DMF (30 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （126 /i l) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液 を実施例 84- (1)で得られた（5-ァミノ- 2 -クロロフヱニル）（フヱニル）メタノン (0. 35 g)、 トリェチルァミン（0. 56 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で 滴下した。 反応液を 0°Cで 4時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することに より、 N- (3-ベンゾィル- 4-ク口口フエ二ノレ） -5-(2，4—ジフルオロフェニノレ） -1- (ピリジン- 2-ィル) -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.5 g) を白色結晶とし て得た。
Figure imgf000689_0001
5- (2-, 4-Difluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0. 3 g) obtained in Example 267- (1) was dissolved in THF ( The mixture was dissolved in 8 ml), and DMF (30 μM) and oxalyl chloride (126 / il) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyl) methanone (0.35 g) obtained in Example 84- (1), trytylamamine (0.56 ml) and THF (5 ml). It was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane. N- (3-Benzoyl-4-co-mouth-like quinone) -5- (2,4-difluoropheninole) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 6.81—6.91 (1 H, m), 6.92-7.03 (1 H, m), 7.15-7.23 (1 H， m)， 7.25-7.54 (7 H, m), 7.55—7.82 (1 H, m), 7.77—7.85 (4 H, m), 8.10-8.19 (1 H, m), 8.22 (1 H, s) , ' - 元素分析値： C28H17C1F2N4Q2として ' 一 計算値（％) ： C, 65.31； H, 3.33; N, 10.88. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 6.81-6.91 (1 H, m), 6.92-7.03 (1 H, m), 7.15-7.23 (1 H, m), 7.25-7.54 (7 H, m) , 7.55-7.82 (1 H, m), 7.77-7.85 (4 H, m), 8. 10-8. 19 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), '-elemental analysis value: C 28 H 17 C 1 F 2 N 4 Q 2 'one calculated value (%): C, 65.31; H, 3.33; N, 10.88.
実測値（％) ： C, 65.30; H, 3.41； N, 10.58. Found (%): C, 65.30; H, 3.41; N, 10.58.
実施例 268 Working Example 268
{2_[5-(4-フルオロフェ-ル）_4-({[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フエニル]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラゾール -1-ィノレ]フエノキシ }齚酸  {2_ [5- (4-Fluorophenyl) _4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-1-ynore] phenoxy} Succinic acid
Figure imgf000690_0001
実施例 266で得られた {2- [5- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル- 3- (モル ホリン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ}カルボ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 1-ィ ル]フエノキシ }醉酸ェチル（0.28 g) をエタノール （7 ml) に溶解し、 2N水酸 化ナトリゥム水溶液 （1 ml) を加えて室温で 4 時間撹拌した。 室温に放冷後、 1N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して {2- [5- (4-フルォ口フエニル) -4- ({[4-メチル -3 -（モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]アミノ}カルボ二 ル) -1H -ピラゾール- 1-ィル]フ ノキシ }酢酸 (0.24 g) を無色非結晶性粉末と して得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10—3.20 (4 H, m), 3.68-3.71 (4 H, m), 4.69 (2 H, s), 6.89—6.99 (2 H， m), 7.00—7.12 (3 H, m), 7.23-7.26 (1 H， m), 7.31—7.42 (3 'H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.4, 2.1
Figure imgf000690_0001
{2- [5- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbo ninoe) -1H obtained in Example 266 -Pyrazole- 1-yl] phenyloxyethyl} acetate (0.28 g) was dissolved in ethanol (7 ml), 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give {2- [5- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4) -Ylsulfonyl) phenyl-2-carbonyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-1-yl] phenoxy] acetic acid (0.24 g) was obtained as a colorless amorphous powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.68-3.71 (4 H, m), 4.69 (2 H, s), 6.89-6.99 (2 H, m), 7.00-7.12 (3 H, m), 7.23-7.26 (1 H, m), 7.31-7.42 (3 'H, m), 7.70 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1
Hz), 7.77-7.82 (1 H， s), 8, 34 ((1 H, s) Hz), 7.77-7.82 (1 H, s), 8, 34 ((1 H, s)
実施例 269  Example 269
5-(4-フルオロフェニル） - N-[4 -メチル- 3 -（モルホリ - 4-ィルスルホニノレ）フエ ニル] -1-フエ二ノレ- 1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド  5- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1-phenylone-1H-pyrazole-4-forceboxamide
Figure imgf000691_0001
Figure imgf000691_0001
(1) 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-フェ二ノレ- 1H-ビラゾール- 4-カルホン酸  (1) 5- (4-Fluorothiol)-1-phenonole-1H-bilazole- 4-caronic acid
Figure imgf000691_0002
Figure imgf000691_0002
(P-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル （0.5 g) と N-ジメチルホルムアミ ， ドジメチルァセタール （0.35 ml) の.トルエン （10 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 7時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール（10 ml) に溶解 し、 フエニルヒドラジン （0.23 ml) を加えた。 60°Cで 1.5時間撹拌後、 反応 液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (95:5 - 87:13)〕 で精製 することにより 5- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1Η-ピラゾール -4-カル ボン酸ェチル （0.6 g) を黄色固体として得た。 これをエタノール（10 ml) に 溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加えて 60°Cで終夜撹拌した。 1N塩酸を加えて室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄することによ り 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-フェ二ノレ- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.43 g) を淡橙色結晶として得た。 A solution of (P-fluorobenzyl) ethyl acetate (0.5 g) and N-dimethylformamide and dedimethylacetal (0.35 ml) in toluene (10 ml) was heated under reflux for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (10 ml), and phenylhydrazine (0.23 ml) was added. After stirring at 60 ° C. for 1.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by purification with silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-87: 13)] to give 5- (4-fluorophenyl) -1- Phenyl-1Η-pyrazole-4-carboethyl (0.6 g) was obtained as a yellow solid. This was dissolved in ethanol (10 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes at room temperature, the crystals are collected by filtration and washed with water. There was obtained 5- (4-fluorophenyl) -1-phenyno-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.43 g) as pale orange crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 6.98-7.10 (2 H, m), 7.17-7.21 (2 H， m), 7.22-7.37 (5 H, m)， 8.22 (1 H, s) — , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 6.98-7.10 (2 H, m), 7.17-7.21 (2 H, m), 7.22-7.37 (5 H, m), 8.22 (1 H, s) —,
(2) 5-(4-フルオロフェニノレ） -N-[4-メチル -3- (モ レホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ二ル]- 1-フエニル- 1 -ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド， '  (2) 5- (4-Fluorophenynore) -N- [4-Methyl-3- (Moreholin-4-ylsulfoni- nore) phenyl]-1-phenyl- 1-pyrazole-4-carboxamide, '
Figure imgf000692_0001
実施例 269- (1)で得られた 5- (4-フルォ口フエニル） - 1-フエニル- 1H-ピラゾ 一ル- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μΐ) および ォキザリルクロリ ド （67 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 氐濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に 解した。 この溶液を実施例 1- (4), で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.2 g)、 ピ リジン （0.18 ml) および THF (5 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時崗撐拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- (4-フルオロフ ェ二ノレ） -N- [4-メチノレ— 3— (モノレホリ ン— 4-ィノレスノレホ二ノレ）フェ二ノレ]一 1一フエ二 ノレ -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.33 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000692_0001
The 5- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1-H-pyrazolyl-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 269- (1) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μM) and oxalyl chloride (67 μM) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was water-cooled to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.2 g), pyridine (0.18 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1- ( 4 ), It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluorophenyl) -N- [4-methinole-3- (monophenol- 4-inores noreho dinore) feniole] [1 1 1 Nobi] Nole-1 H-pyrazole-4-carboxamide (0.33 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.57 (3 H， s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.70-3.80 (4 H, m), 7.10-7.42 (10 H, m) , 7.56 (1 H， dd, J=8.4, 2.7Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.24 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.70-3.80 (4 H, m), 7.10-7.42 (10 H, m), 7.56 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1 H, s)
融点： 230- 232°C  Melting point: 230-232 ° C
実施例 270 N- [4—メチノレ- 3- (モルホリン -4—ィルスノレホニル）フェ二ル] - 5— (4-メチルフエ二 ル）- 1 -フエニル- 1 H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Example 270 N- [4-Methinole-3- (morpholine-4-ylsnorephonyl) phenyl] -5- (4-methylphenyl)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000693_0001
Figure imgf000693_0001
(1) 5 -（4-メチノレフ 二ル）- 1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (1) 5- (4-Methinolefyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000693_0002
Figure imgf000693_0002
'P-メチル安息香酸 （5 g)、 CDI (6. 55 g)の THF (50 ml) 溶液を室温で 1 時 間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム塩 （6. 25 g) および塩化マグネシウム ， (3. 5 g) を加え、 70°Cで 1 時間撹拌した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカダルカラムクロマトグラフ ィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (9.9 : 1-95 : 5)〕. により精製し、 （P-メチ ルベンゾィル)酢酸ェチル (6. 65 g) を黄色油状物として得た。 この一部 （3 g) と N， N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（2. 13 ml) のトルエン （40 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 7時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を エタノール （50 ml) に溶解し、 フエニルヒドラジン（1. 43 ml) を加えた。 A solution of 'P-methylbenzoic acid (5 g), CDI (6.55 g) in THF (50 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Malonic acid ethyl potassium salt (6.25 g) and magnesium chloride, (3.5 g) were added and stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling, 6N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (9.9: 1-95: 5)]. (Methylbenzyl) acetate (6.65 g ) was obtained as a yellow oil. A solution of this portion (3 g) and N, N-dimethylformamidodimethylacetal (2.13 ml) in toluene (40 ml) was heated to reflux for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and phenylhydrazine (1.43 ml) was added.
60°Cで 4時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水お よび飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチ ル（96 : 4-83 : 17)〕 で精製し、 5- (4-メチルフエニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸ェチル （4. 12 g) を橙色結晶として得た。 これをエタノール (50 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を加えて 60°Cで終夜 撹拌した。 1N塩酸を加えて室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄す ることにより 5- (4-メチルフエ二ル）- 1-フエニル -1H-ピラゾール -4-カルボン 酸 （3.13g) を淡橙色結晶として得た。- 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 2.36 (3 H， s)， 7.10-7.33 (9 H, m), 8.22(1 H， s) . After stirring at 60 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (96: 4-83: 17)] to give 5- (4-methylphenyl) -1-phenyl- 1H-Pyrazole-ethyl 4-carboxylate (4.12 g) was obtained as orange crystals. This is ethanol It was dissolved in (50 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring at room temperature for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (4-methylphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3.13 g) ) Was obtained as pale orange crystals. - 1H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppra 2.36 (3 H, s), 7.10-7.33 (9 H, m), 8.22 (1 H, s).
(2) 5- (4-メチルフエ二ノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル） , フエ二ル]- 1-フエ二ノレ- 1H-ピラゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド  (2) 5- (4-Methylphenone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl), phenyl]-1-phenone 1H-pyrazonole 4-canoleboxamide
Figure imgf000694_0001
Figure imgf000694_0001
実施例 270- (1)で得られた 5- (4-メチル 7ェニル）-1-フエニル -1H -ビラゾー ル- 4_カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およびォ キザリルクロリ ド （68 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 g 濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で 得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル '),ァニリン（0.2 g)、 ピリ ジン （0.1 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°C で 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得ら れた残渣を酢酸ェチル-へキサンで再結晶することにより、 N - [4-メチル -3- (モ ノレホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -5-(4-メチルフエニル） -1-フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.34g) を白色結晶として得た。  The 5- (4-methyl 7-enyl) -1-phenyl-1H-billazol-4_ carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 270- (1) is dissolved in THF (5 ml), DMF ( 20 μl) and oxalyl chloride (68 μl) were dropped at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to the solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl ') obtained in Example 1- (4), aniline (0.2 g), pyridine (0.1 ml) and THF (5 ml). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give N- [4-methyl-3- (monorephorin-4-ylsulfonyl) phenyl] -5- ( 4-Methylphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.34 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.45 (3 H， s), 2.55 (3 H, s), 3.10- 3.20(4 H, m), 3.69-3.80 (4 H， m), 7.13-7.38 (11 H, m), 7.48 (1 H, d， J=2.1 Hz), 7.56(1 H， dd, J=8.1, 2.1 Hz), 8.30 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 2.45 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, m), 7.13-7.38 (11 H, m), 7. 48 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.30 (1 H, s)
融点： 207-209°C 実施例 271 Melting point: 207-209 ° C Example 271
5- (3-フルォ口フエ二ノレ） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フェ ニル] -1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  5- (3-Fluorophenylonitrile) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000695_0001
Figure imgf000695_0001
(1) 5- (3-フルオロフェニノ フエュル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸  (1) 5- (3-Fluorophenynophenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000695_0002
in-フルォロ安息香酸 （5. 13 g)、 CDI (6, 53 g)の THF (60 ml) 溶液を室温で 1 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム塩 （6. 23g) および塩化マグネシゥ ム （3. 49 g) を加え、 70°Cで 2. 5 時間撹 した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残漳をシ,リ力ゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (99 : 1-?5 : 5)〕 により精製し、 (m-フルォ口べンゾィル）酢酸ェチル（6. 28 g) を淡茶色油状物として得た。 こ の一部 （0. 5 g) と N，N-ジメチノレホノレムアミ ドジメチルァセターノレ（0. 35 ml) のトルエン （10 ml) 溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をエタノール （15 ml) に溶解し、 フエニルヒドラジン (0. 23 ml) を加えた。 70°Cで 3時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン- 酢酸ェチル（87 : 13-80 : 20)〕 で精製し、 5- (3-フルオロフェニル）-1-フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0. 69 g) を橙色結晶として得た。 これを エタノール（15 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （5 ml) を加えて 60°Cで終夜撹拌した。 1N塩酸を加えて室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取して 水で洗浄することにより 5- (3-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ビラゾー ル- 4-カルボン酸 （0.55g) を淡黄色結晶として得だ。'
Figure imgf000695_0002
A solution of in-fluorobenzoic acid (5.13 g), CDI (6, 53 g) in THF (60 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Malethyl ethyl potassium salt (6.23 g) and magnesium chloride (3. 49 g) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2.5 hours. After cooling, 6N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (99: 1 to 5: 5)], m-Fluorobutyl acetate (6. 28 g) was obtained as a pale brown oil. A solution of this portion (0.5 g) and N, N-dimethinolefonamide dimethylaceta- nole (0.35 ml) in toluene (10 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and phenylhydrazine (0.23 ml) was added. After stirring at 70 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)] to give 5- (3-fluorophenyl) -1- Phetyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0. 69 g) was obtained as orange crystals. this It was dissolved in ethanol (15 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring at room temperature for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (3-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-billazol-4-carboxylic acid (0.55 g) As pale yellow crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.00-7.35 (9 H, m), 8.24 (1 H, s)1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.00-7.35 (9 H, m), 8.24 (1 H, s)
(2) 5-(3-フルオロフェニノレ）- N- [4 -メチル -3- (モノレホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フェニル] - 1-フェ二ノレ- 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド (2) 5- (3-Fluorophenynore) -N- [4-methyl-3- (monorephorin-4-ylsulfoni- nole) phenyl]-1-phenonole-1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000696_0001
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実施例 271- (1)で得られた 5- (3-フルォ πフエニル) -1-フエニル- 1H-ピラゾ Jル- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （67 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1-(4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.2 g)、 ピ リジン （0.18 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時'間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5-(3-フルオロフ ェ二ノレ） - N - [4-メチノレ— 3- (モルホリンー 4—ィノレスルホニノレ）フエニル] -1-フエ二 ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.33 g) を白色結晶として得た。  The 5- (3-fluoroπphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole J-yl-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 271- (1) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (67 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was ice-cold in a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.2 g), pyridine (0.18 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1- (4). It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (3-fluorophenyl) -N- [4-methinole-3- (morpholine 4-) Inolesulfoninole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.33 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO-d6) 6 ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H， m), 3.68-3.76 (4 H， m), 7.03-7.40 (10 H, m)， 8.00-8.06 (2 H, m), 8.42 (1 H, s), 9.69 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMSO-d 6 ) 6 ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.68-3.76 (4 H, m), 7.03-7.40 (10 H , m), 8.00-8.06 (2 H, m), 8.42 (1 H, s), 9.69 (1 H, s)
融点： 243-244°C Melting point: 243-244 ° C
実施例 272 5- (2-フルォ口フエニル） [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ 二ル] - 1-フエニル -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド Working Example 272 5- (2-Fluorophenyl) [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl]-1-phenyl-1H-bilazole-4-carboxamide
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(1) 5- (2-フルォ口フエニル） - 1-フェニル -1H-ピラゾール -4-カルホン酸 (1) 5- (2-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-caronic acid
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Ό-フルォロ安息香酸 （5. 13 g)、 CDI (6. 53 g)の THF (60 ml) 溶液を室温で 1 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム塩 （6. 23g) および塩化マグネシゥ ム （3. 49 g) を加え、 70でで2. 5 時間撹拌した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 有 層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィ丄 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (99 : 1-95 : 5)〕 により精製し、 (0 -フルォ口べンゾィノレ）酢酸ェチル（6. 47 g) を無色油状物として得た。 この 一部 （0. 5 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジ チルァセタール（0. 35 ml) の トルエン （10 ml) 溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃 縮後、 残渣をエタノール （15 ml) に溶解し、 フエニルヒ ドラジン（0. 23 ml) を加えた。 70°Cで 3時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン - 酢酸ェチル（87 : 13- 80 : 20)〕 で精製し、 5- (2-フルオロフェニル）-1-フエ二ル- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0. 55 g) を橙色油状物として得た。 これ をエタノール（15 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （5 ml) を加え , て 60°Cで終夜撹拌した。 1N塩酸を加えて室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取し て水で洗浄することにより 5_(2-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 （0.43g) を白色結晶として得た。 ' A solution of Ό-fluorobenzoic acid (5.13 g), CDI (6.53 g) in THF (60 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Malethyl ethyl potassium salt (6.23 g) and magnesium chloride (3. 49 g) were added and stirred at 70 for 2.5 hours. After cooling, 6N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The layers were washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (99: 1-95: 5)) to obtain (0-fluoro). Benzoinole) ethyl acetate (6.47 g) was obtained as a colorless oil. A solution of this portion (0.5 g) and N, N-dimethylformamido diacetylacetal (0.35 ml) in toluene (10 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and phenylhydrazine (0.23 ml) was added. After stirring at 70 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-80: 20)] to give 5- (2-fluorophenyl) -1-phenyl. -1H-Pyrazole-4-ethyl ketyl (0.55 g) was obtained as an orange oil. this The residue was dissolved in ethanol (15 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes at room temperature, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5_ (2-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.43 g) Obtained as white crystals. '
5 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.01-7.44 (9 H， m), 8.25 (1 H, s) 5 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.01-7.44 (9 H, m), 8.25 (1 H, s)
(2) 5- (2-フルオロフェニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホ- ル）フェ二ル]- 1-フエニル- 1H-ビラゾール- 4 -カルボキサミ ド  (2) 5- (2-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo-l) phenyl]-1-phenyl-1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000698_0001
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'実施例 272- (1)で得られた 5- (2-フルォ口フエニル） - 1-フェニル- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （67 μ ϊ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 ' 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1-(4) ャ得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（0.2 g)、 ピ リジン （0: 18 ml) および THF (5 ml). の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を5 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得 られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5-(2-フルオロフ ェニノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスノレホニノレ）フエ二ル]-卜フエ二 ル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.35 g) を白色結晶として得た。The 5- (2-fluorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 272- (1) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (67 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.2 g ), pyridine (0: 18 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1- (4). Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (2-fluorophenylenole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylose). Norehoniné) Phenyl]-卜 phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.35 g) was obtained as white crystals.
0 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.12-3.20 (4 H， ra),0 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.12-3.20 (4 H, ra),
3.69-3.78 (4 H, m)， 7.11—7.40 (9 H, m), 7.46—7.56 (1 H, m), 7.64-7.70 (2 H, m), 8.27 (1 H， s) 3.69-3.78 (4 H, m), 7.11 to 7.40 (9 H, m), 7.46 to 7.56 (1 H, m), 7.64-7.70 (2 H, m), 8.27 (1 H, s)
融点： 218- 219°C 実施例 273 Melting point: 218-219 ° C Example 273
5- (4 -クロ口フエ二ノレ） -N- [4-メチノレ- 3- (モルホリン -4-ィノレスルホ二ノレ）フエ二 ル] -1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  5- (4-Chromothio-2-eno-le) -N- [4-methynole-3- (morpholine-4-inoresulfo-dinole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000699_0001
(1) 5- (4-クロ口フエニル） -1-フエ-ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸
Figure imgf000699_0001
(1) 5- (4-Chlorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000699_0002
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(P-クロ口べンゾィル） 酢酸ェチル （2. 14 g) と Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （1. 15 ml) のトルエン （20 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール (20 ml) に溶 し、 フエニルヒドラジ,ン （0. 78 ml) 加えた。 65°Cで 1時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮して'残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (99 : 1-95 : 5)〕 で精製することに より 5- (4-クロロフエ二ル）- 1-フエニル- 1H-ピラゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル (2. 33 g) を白色結晶として得た。 これをエタノール（30 ml) に溶解し、 2N水 酸化ナトリウム水溶液 （7 ml) を加えて 45°Cで終夜撹拌した。 1N塩酸を加え て室温で 30 分撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄することにより 5- (4_クロ口 フエニル）-1_フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（1. 64 g) を黄色結晶とし て得た。  A solution of ethyl acetate (2. 14 g) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (1. 15 ml) in toluene (20 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (20 ml), and phenylhydrazine (0.78 ml) was added. After stirring for 1 hour at 65 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (99: 1-95: 5)] to give 5- (4-chlorophenyl) -1- The phenyl 1H-pyrazolyl-4-carboxylate (2.33 g) was obtained as white crystals. This was dissolved in ethanol (30 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 45 ° C. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes at room temperature, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 5- (4-clorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1. 64). g) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 7. 14-7. 38 (9 H, m) , 8. 23 (1 H, s) (2) 5- (4-ク口口フエ二ル）- N- [4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホ フエ二ノレ]- 1 -フエ二ノレ- 1H -ビラゾ一ル- 4-カノレボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 7. 14-7. 38 (9 H, m), 8. 23 (1 H, s) (2) 5- (4-Quorium oral)-N- [4-Methyl- 3-(morpholine-4-ylsulfophenone]]-1-Phewinore-1H-Bilazoyl-4- Canolevoxamide
Figure imgf000700_0001
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実施例 273- (1).で得られた 5-(4-クロロフエニル） -卜フエニル -1H-ピラゾー ' ル- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およびォ キザリルクロリ ド （63 μ ϊ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1-(4)で 得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスノレホニノレ）ァニリン（0.19 g)、 ピ リジン （0.29 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 層を 1N塩酸、 水 および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得 られた ¾渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5- (4-クロ口フエ 二ノレ） -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フェ二ノレ] - 1-フエ二ル- 1H-ピラゾーノレ- 4 カルボキサミ ド（0.34 g) を白 結晶として得た。 Example 273-(1). 5- (4-Chlorophenyl)-卜 phenyl-1H-pyrazoyl-4-carboxylic acid (0.2 g) was dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF (20 g). μ 1) and oxalyl chloride (63 μμ) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsnorephonile) anilin (0.19 g), pyridine (0.29 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1- (4). Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the 3⁄4 residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- ( 4 -chlorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine). -4-ylsulfoninole) feninole]-1-phenyl-1H-pyrazonole- 4 carboxamide (0.34 g) was obtained as white crystals.
' 1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.57 (3 H， s), 3.12-3.20 (4 H, m), '1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 2.57 (3 H, s), 3.12-3.20 (4 H, m),
3.69-3.80 (4 H, m), 7.20-7.39 (9 H, ra), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.63 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.22 (1 H, s)  3.69-3.80 (4 H, m), 7.20-7.39 (9 H, ra), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.63 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H, s)
融点： 215-216°C  Melting point: 215-216 ° C
実施例 274  Working Example 274
5- (4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ 二ル]- 1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000701_0001
5- (4-Methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000701_0001
(1) 5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (1) 5- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1-H-pyrazole-4-carboxylic acid
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(P-メ トキシベンゾィル） 酢酸ェチル （3. 0 g) と Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （2. 15 ml) のトルエン （30 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、， 残渣をエタノール (20 ml) に溶解し、 フエニノレヒドラジン （1. 39 ml) を加えた。 65°Cで 1時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グ フィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (99 : 1-95 : 5)〕 で精製することに. より 5- (4しメ トキシフエニル） -卜フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチ ル （2. 2 g) を白色結晶として得た。 これをエタノール（15 ml) に溶解させて 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （7 ml) を加えた。 60°Cで 4 時間撹拌し、 1N塩 酸を加えて室温で 1 時間撹拌した。 結晶をろ取し水で洗浄することにより 5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（1. 66g) を淡 茶色結晶として得た。  A solution of (P-methoxybenzyl) ethyl acetate (3. 0 g) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (2. 15 ml) in toluene (30 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (20 ml), and pheninolehydrazine (1. 39 ml) was added. After stirring at 65 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (99: 1-95: 5)] according to 5-(4-methoxycarbonyl)-卜. Phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (2.2 g) was obtained as white crystals. This was dissolved in ethanol (15 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours, 1N hydrochloric acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 5- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.66 g) as pale brown crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 82 (3 H, s) , 6. 84 (2 H, d, J=9. 0 Hz) , 7. 15-7. 35 (7 H， m) , 8. 22 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.82 (3 H, s), 6. 84 (2 H, d, J = 9. 0 Hz), 7. 15-7. 35 (7 H, m , 8. 22 (1 H, s)
(2) 5- (4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエニル] -1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 5- (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoni- nole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
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実施例 274- (1) で得られた 5- (4-メ トキシフエニル） - 1-フエニル -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およ , びォキザリルクロリ ド （63 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧.濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1_ (4) で得られた 4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.18 g)、 ピリジン （0.17 ml) および THF (5 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反 応液を 0°Cで 2時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 5_(4-メ トキシフエ二ル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ノレ] - ' 卜フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.3 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000702_0001
The 5- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-bylazole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 274- (1) was dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF (20 g). μ 1) and oxalyl chloride (63 μm) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added dropwise to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.18 g), pyridine (0.17 ml) and THF (5 ml) obtained in Example 1_ (4) under water cooling did. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4- (morpholine- 4-) The title compound was obtained as white crystals. (Ilsulfoninore) phenone]-'phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.3 g).
1H NMR (300 MHz, ' CDC13) δ ppra 2.55 (3 H, s), 3.08-3.18 (4 H, m)， 3.69-3.78 ' (4 H， m)， 3.89 (3 H, s)，. 6.98—7.04 (2 H, m), 7.28-7.40 (9 H， m), 7.47(1 H， d， J=l.2 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.29 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppra 2.55 (3 H, s), 3.08-3.18 (4 H, m), 3.69-3. 78' (4 H, m), 3.89 (3 H, s),. 6.98-7.04 (2 H, m), 7.28-7.40 (9 H, m), 7.47 (1 H, d, J = l. 2 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.29 (1 H, s) '
融点： 192- 193°C  Melting point: 192-193 ° C
実施例 275  Example 275
3- (4-フルォ口フエニル） -1-メチル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ ニル）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 3- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000703_0001
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(1) 3- (4-フルォ口フエニル） - 1-メチル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate
Figure imgf000703_0002
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(P-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル （1.5 g) と Ν,Ν-ジメチノレホルムアミ ドジメチルァセタール （l. M ml) のトルエン （15 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 一夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール（15 ml) に溶解し、 メチルヒドラジン （0.36 g) を加えた。 1時間加熱還流後、 反応液を減圧濃縮 して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得ら ' れた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しへキサン-酢酸ェチルA solution of (P-fluorobenzyl) ethyl acetate (1.5 g) and Ν, Ν-dimethyoleformamide de dimethylacetal (l. M ml) in toluene (15 ml) was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and methylhydrazine (0.36 g) was added. After heating at reflux for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography and hexane-ethyl acetate
(9:1 )で展開することにより 5-(4-フルオロフェニル）_1-メチル - 1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸ェチルを分別し、 さらにへキサン-酢酸ェチル （4:1)で展開す ることにより 3-(4-フルオロフェニル）-1-メチル -1H-ピラゾール -4-カルボン 酸ェチル （0.40 g) を黄色油状物として得た。 Separate with 5- (4-fluorophenyl) _1-methyl-1H-pyrazonole-4-carboxylate by developing with (9: 1) and develop with hexane-acetic acid (4: 1) Thus, ethyl 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.40 g) was obtained as a yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.28 (3 H， t, J=7.2 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.70-7.80 (2 H, m), 7.94 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.70-7.80 (2 H, m), 7.94 (1 H, s)
(2) 3- (4-フルォ口フエニル） -1-メチノレ- 1H-ピラゾール -4-力ルボン酸
Figure imgf000704_0001
(2) 3- (4-Fluorophenyl) -1-methynole-1H-pyrazole-4-fulvic acid
Figure imgf000704_0001
実施例 275-(l) で得られた 3- (4-フルオロフェニル）-1-メチル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸ェチル （0.40 g) から実施例 1_(2) と同様にして 3-(4-フ ルオロフェニル )-1-メチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.27 g) を白色固体 , として得た。  The same procedure as in Example 1_ (2) was carried out from the ethyl 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.40 g) obtained in Example 275- (l). 3- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.27 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.96 (3 H, s), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.75-7.85 (2 H, m), 8.02 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.96 (3 H, s), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.75-7.85 (2 H, m), 8.02 (1 H, s)
(3) 3 -（4-フルオロフェニル）-1 -メチル- N- [4-メチル -3 -（モルホリン -4-ィノレ スルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3) 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inole sulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000704_0002
Figure imgf000704_0002
実施例 275_(2) で得られた 3 -（4-フルオロフェニル）-1-メチル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸 （0.2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （103 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1 - (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.26 g)、 トリェチルァミン （0.19 ml) および THF (5ml) の溶液に氷冷下で滴下し た。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水およぴ飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧 濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶することにより、 3- (4-フルオロフェニノレ）- 1-メチル -N-[4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホ ニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.4 g) を白色結晶として 得た。 The 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 275_ (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 g) μ 1) and oxalyl chloride (103 μM) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.26 g) obtained in Example 1- (4), triethylamine (0.19 ml) and THF (5 ml) under ice cooling. It dripped. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (4-fluoropheninole) -1-methyl-N- [4-methyl-3- ( Morpholine-4-ylsulfo Nil) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.4 g) was obtained as white crystals.
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H， s)， 3.10-3.20 (4 H, m), 3.68-3.78 (4 H, m), 3.98 (3 H, s),- 7.15-7.30 (3 \ m), 7.44 (1 H, br), 7.51 (1 H, dd, J=8.1， 2.1 Hz), 7.60-7.71 (2 H， m), 7.81 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1 H, s) ■ 実施例 276 . ' ' , 3- (4-フノレオロフェニノレ） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-イノレスルポ二ノレ）フエ 二ノレ]- 1-ネオペンチル -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.68-3.78 (4 H, m), 3.98 (3 H, s),-7.15 -7.30 (3 \ m), 7.44 (1 H, br), 7.51 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.60-7.71 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1 H, s) ■ Example 276. '', 3- (4-Hunoreophenynore) -N- [4-Methyl-3- (morpholine 4-inolesulpinole) phe [2 Nore]-1-neopentyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000705_0001
Figure imgf000705_0001
(1) 3- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000705_0002
Figure imgf000705_0002
(p -フルォ口べンゾィル） 酢酸ェチル （1.81 ml) および N，N-ジメチルホル ムアミ ドジメチルァセタール （1.46 ml) のトルエン （35 ml)溶液を窒素雰囲 気下で 14時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （60 ml) に溶解し、 ヒドラジン一水和物 （0.53 ml) を加えた。 4 時間加熱還流後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル （2:1-1:1)〕 で精製す ることにより 3- (4-フルオロフヱニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (2.19 g) を無色プリズム晶として得た。 A solution of (p-fluorobenzene) ethyl acetate (1.81 ml) and N, N-dimethylformaldehyde dimethylacetal (1.46 ml) in toluene (35 ml) was heated to reflux for 14 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (60 ml), and hydrazine monohydrate (0.53 ml) was added. After heating under reflux for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane / ethyl acetate (2: 1 to 1: 1)]. As a result, ethyl 3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (2.19 g) was obtained as colorless prisms.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (3 H， t， J=7.1 Hz), 4.26 (2 H， q; 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2 H, q ;
=7.1 Hz), 7.11 (2 H, ddd, J=8.7, 6.7， 2.2 Hz) 7:63-7.73 (2 H， m) 8.05 (1 H， s) 11.47 (1 H, br) , = 7.1 Hz), 7.11 (2 H, ddd, J = 8.7, 6.7, 2.2 Hz) 7: 63-7. 73 (2 H, m) 8.05 (1 H, s) 11. 47 (1 H, br),
(2) 1-ネォペンチル -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力ルボン酸 ェチル  (2) 1-Neopentyl -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4- ethyl tetrabutyl ester
Figure imgf000706_0001
Figure imgf000706_0001
実施例 276- (1) で得られた 3-(4-フルオロフェ -ル） -1H-ピラゾール -4-カル ボン酸ェチル （0.5 g)、 ネオペンチルブ Cf ミ ド （0.3 ml)、 炭酸カリウム（0.38 g)および DMF (10 ml) の混合物を 100°Cで 5 時間撹拌した。 室温で水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (98 :2- 95:5)〕 で精製することによ り、 1-ネ; ペンチル- 3- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸ェ チル （0.32 g) を無色油状物として得た。  The 3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbooxyethyl group (0.5 g) obtained in Example 276- (1), neopentyl bromide (0.3 ml), potassium carbonate (0.38 g) A mixture of) and DMF (10 ml) was stirred at 100 ° C for 5 hours. Water was added at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified with silica gel chromatography [eluent: hexane-ethyl acetate (98: 2-95: 5)] to give 1-ne; pentyl-3 Ethyl (4-fluorophenyl) -1'-pyrazole-4-carboxylate (0.32 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHzゝ CDC13) δ ppm 1.02 (9 H, s), 1.29 (3 H, t， J=7.2 Hz) , 3.93 (2 H, s)， 4.25 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.13 (2 H, m), 7.72—7.81 (2 H, m), 7.92 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz ゝ CDC1 3 ) δ ppm 1.02 (9 H, s), 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (2 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.01-7.13 (2 H, m), 7.72-7.81 (2 H, m), 7. 92 (1 H, s)
(3) 1-ネオペンチル -3- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸  (3) 1-neopentyl-3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000706_0002
実施例 276- (2) で得られた 1-ネオペンチル- 3- (4-フルオロフヱニル） -1H- ピラゾール -4-カルボン酸ェチル （0. 32 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液（5 ml) およびエタノール （10 ml) の混合物を室温で 12時間撹拌した。 1N塩酸 および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することに より 1-ネオペンチル- 3- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 (0. ?6 g) を白色結晶として得た。 - 1H N R (300 MHz, COCh) δ ppm 1. 02 (9 H, s) , 3. 95 (2 H， s) , 7. 05- 7. 12 (2 H, m) , 7. 73-7. 82 (2 H, m) , 7. 99 (1 H, s)
Figure imgf000706_0002
1-Neopentyl-3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (0. 32 g) obtained in Example 276- (2), IN aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and ethanol The mixture of (10 ml) was stirred at room temperature for 12 hours. 1N hydrochloric acid and water were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 1-neopentyl-3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.-6 g) as white crystals. -1H NR (300 MHz, COCh) δ ppm 1. 02 (9 H, s), 3. 95 (2 H, s), 7. 05- 7. 12 (2 H, m), 7. 73-7 82 (2 H, m), 7. 99 (1 H, s)
(4) 3- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3 -（モルホリン- 4 -ィルスルホニ ル）フエ二'ル] - 1-ネオペンチル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (4) 3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-ylsulfonyl) phenyl] -1-neopentyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000707_0001
実施例 276- (3)で得られた 1-ネオペンチル -3- (4-フルオロフヱニル） - 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 （0. 15 g) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォ ザリルクロリ ド （62 μ ϊ) . を室温で滴下レた。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァ-リン（0. 146 g)、 トリェチルァミン （0. 15 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下 した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶することによ り、 3- (4-フルオロフェニノレ）- N - [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ） フエ二ル] - 1-ネオペンチル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0. 23 g) を白色 結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (9 H, s)， 2.57 (3 H, s), 3.16—3.20 (4 H, m), 3.70-3.78 (4 H, m), 3.97 (3 H, s), 7.16-7.30 (3 H, m),
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The 1-neopentyl-3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 276- (3) is dissolved in THF (3 ml), DMF ( 20 μl) and azaryl chloride (62 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 1- (4) to give 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) a-phosphorus (0. 146 g ), triethlyamine (0.15 ml) and THF (3 ml) The solution was dropwise added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine- 4-ylsulfoninore) phenyl] -neopentyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.23 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.03 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.16-3.20 (4 H, m), 3.70-3.78 (4 H, m), 3.97 (3 H, s), 7.16-7.30 (3 H, m),
7.33(1 H, br)， 7.42 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.61-7.70 (2 H, m), 7.837.33 (1 H, br), 7.42 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.61-7.70 (2 H, m), 7.83
(1 H, d, J=2.1 Hz), 8.01 (1 H, s) _ (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.01 (1 H, s) _
実施例 277 .  Example 277.
3- (4-フルオロフェニル）-1 -ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン.- 4-ィル スルホ二ノレ）フエエル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine.-4-yl sulfodinore) fuel] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000708_0001
Figure imgf000708_0001
(1) 3- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロピル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 ェチル  (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl acetate
Figure imgf000708_0002
Figure imgf000708_0002
3- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （500 tng)の 3- (4-Fluorophenynole) -1H-pyrazole-4-ethyl carboxylate (500 tng)
N，N-ジメチルホルムアミ ド （50 ml) 溶液に水素化ナトリゥム（60% in oil、 102 mg) を加え、 30分間室温で攪拌し、 2-ョードプロパン （0.26 ml) を加え、 90°Cで 16時間攪拌した。 反応溶液を冷却後、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を 10%硫酸水素カリウム水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（溶出液：酢酸ェ チル /へキサン = 4 → 1/1)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、 生じた結 晶をへキサンで洗浄すると、 3- (4-フルオロフェニル )-1-イソプロピル- 1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸ェチル（528 mg) が白色アモルファス粉末として得られSodium hydride (60% in oil, 102 mg) is added to a solution of N, N-dimethylformamide (50 ml), and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then 2-odopropane (0.26 ml) is added, and the mixture is heated to 90 ° C. Stir for 16 hours. After cooling the reaction solution, 1N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 10% aqueous potassium hydrogen sulfate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 4 → 1/1) to give the desired product after concentration under reduced pressure. The crystals are washed with hexane to give 3- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pi. Razole-4-carboxylate (528 mg) is obtained as a white amorphous powder.
, た。 ' ,. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.56 (6 H, d, J=6.6 Hz)， 4.24 (2 H， q, J=7.1 Hz)，. 4.48-4.59 (1 H m), 7.03-7.14 (2 H, m), 7.72-7.86 (2 H, m), 8.00 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 4.24 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.48-4.59 (1 Hm), 7.03-7.14 (2 H, m), 7.72-7.86 (2 H, m), 8.00 (1 H, s)
(2) 3-(4-フルオロフェニル） -卜ィソプロピル- 1H-ピラゾール- 4-カル.ボン酸  (2) 3- (4-fluorophenyl) -diisopropyl-1H-pyrazole-4-caronic acid
Figure imgf000709_0001
Figure imgf000709_0001
実施例 277- (1) で得た 3- (4-フルォ口フエ二ル）-卜プ口ピル- 1H-ピラゾー ノレ - 4-カルボン酸ェチノレ （528 mg) の THF (5 ml) およびエタノーノレ （5ml) 溶 液に 1 N水酸化ナトリゥム （2.6 ml) を加え、 16 時間加熱還流した。 冷却後、 1 N塩酸 （2.6 ml) を加え濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後減圧下に濃縮した。 残渣にへキサンを加え、 ' 析出した結晶をろ取し、 へキサンで洗浄した後、 五酸化二リン上で減圧乾燥す ると 3- (4-フルォ,口フエニル） -卜ィソプロピル- 1H-ピ ゾール- 4-カルボン酸 (492 mg) が白色アモルファス粉末として得られた。  3- (4-Fluorophenyl)-卜 -pyl- 1H-pyrazonole-4-carboxylic acid ethinole (528 mg) obtained in Example 277- (1) in THF (5 ml) and ethanolone ( To the solution was added 1N sodium hydroxide (2.6 ml), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling, 1 N hydrochloric acid (2.6 ml) was added and concentrated, and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. To the residue is added hexane, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with hexane and dried under reduced pressure over diphosphorus pentaoxide to give 3- (4-fluoro, phenyl) -diisopropyl- 1H- The pyrazol-4-carboxylic acid (492 mg) was obtained as a white amorphous powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) S ppm 1.46 (6 H, d, J=6.8 Hz), 4.49-4.65(1 H, m)， 7.21 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.75-7.87 (2 H, m), 8.34 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) S ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 4.49-4.65 (1 H, m), 7.21 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.75 -7.87 (2 H, m), 8.34 (1 H, s)
(3) 3- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) 3- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000709_0002
実施例 79- (3) と同様にして、 実施例 277- (2) で合成した 3- (4-フルォロ フエニル） -1-ィソプロピル- 1H-ピラゾ一ル- 4-カルボン酸（70 mg)から 3- (4-フ ルオロフェニノレ） -1 -ィソプロピル- N- [4-メチノレ- 3- (モルホリン- 4ニイルスルホ 二ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（ίθΐ mg) を合成した。
Figure imgf000709_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazolyl-4-carboxylic acid (70 mg) synthesized in Example 277- (2) 3- (4-Fluorophenole) -1-isopropyl-N- [4-methinole-3- (morpholine-4niylsulfo-dinore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (ίθΐ mg) was synthesized .
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (6 H， d， J=6.6 Hz), 2.58 (3 H， s)， 3.16-3.26 (4 H, m), 3.67-3.82 (4 H, tn), 4.50-4.65 (1 H, m)， 7.15-7.26 (2 H， m), 7.29-7.37 (1 H， m), 7.43 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.67 (2 H: dd, J=8.6, 5.4 Hz), 7.81 (1 H， d, J=2.3 Hz), 8.10 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 2.58 (3 H, s), 3.16-3.26 (4 H, m), 3.67-3.82 (4 H, tn ), 4.54-4.65 (1 H, m), 7.15-7.26 (2 H, m), 7.29-7.37 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.67 (2 H : dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8. 10 (1 H, s)
実施例 278 Example 278
N- (3-ベンゾィルフエ二ノレ）- 3- (4-フルオロフェニル）-1-ィソプロピル- 1H-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ド  N- (3-Benzoylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000710_0001
Figure imgf000710_0001
実施例 79-(3) と同様にして、 実施例 277-(2) で合成した 3- (4-フルォロ フエニル) -1-ィ乂プロピル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（70 mg) から N-(3 - ベンゾィルフエ二ル）- 3- (4-フルオロフエ^ノレ）- 1-ィソプロピル- 1H-ピラゾー ル- 4-カルボキサミ ド （68 mg) を合成した。  Analogously to Example 79- (3), from 3- (4-fluorophenyl) -1-dipropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (70 mg) synthesized in Example 277- (2) N- (3-Benzylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -l-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (68 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 1.57 (6 H, d, J=6.8 Hz), 4.47—4.64 (1 H: m), 7.13-7.24 (2 H, m), 7.33-7.54 (5 H, m), 7.56-7.73 (4 H, tn), 7.75- 7.84 (2 H, m), 8.10 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pp t n 1.57 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 4.47-4.64 (1 H: m), 7.13-7.24 (2 H, m), 7.33-7.54 (5 H , m), 7.56-7.73 (4 H, tn), 7. 75- 7.84 (2 H, m), 8. 10 (1 H, s)
実施例 279 Example 279
酢酸 2- [3- (4-フルォロフエニル） -4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 -ィルスノレ ホニル）フエニル]アミノ}カルボ二ル）- 1H-ピラゾール-卜ィル] -2-メチルプロ ピル Acetic acid 2- [3- (4-Fluorophenyl) -4- ({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsnorephonyl) phenyl] amino} carboyl) -1H-pyrazole-yl] -2 -Methyl pill
Figure imgf000711_0001
Figure imgf000711_0001
(1) 3- [4- (ェトキシカルボエル） -3_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 1- ィル] -2-メチルプロパン酸  (1) 3- [4- (Ethoxycarboyl) -3 (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000711_0002
'実施例 276-(1) で得られた 3- (4-フルす口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カル ボン酸ェチル （2.0 g)、 2-ブロモ - 2_メチルプロパン酸 tert-ブチル（2. lg) お よびョゥ化ナトリウム （1.4 g) の DMF (20 ml) 溶液に氷冷下で水素化ナトリ ゥム （0.38 g) を加えた。 同温度で 8 時間撹拌し、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 酸マグネシウムで乾燥し， た。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒：へキサン-酢酸ェチル (95 :5-87 :13)〕 で精製することにより 3-[4- (エト キシカルボニノレ） -3- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール - 1-ィノレ] -2-メチル プロパン酸 tert-プチル（2.4 g) を無色油状物として得た。 これを TFA (5 ml) に溶解させて室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル
Figure imgf000711_0002
'3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboethyl (2.0 g) obtained in Example 276- (1), tert-butyl 2-bromo- 2- methylpropanoic acid Sodium hydride (0.38 g) was added to a solution of (2. lg) and sodium hydroxide (1.4 g) in DMF (20 ml) under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 8 hours, water was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium acid. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-87: 13)] to give 3- [4- (ethoxy carboninole) -3- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-1-inole] tert-butyl 2-methylpropanoic acid (2.4 g) was obtained as a colorless oil. This was dissolved in TFA (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate
(75:25-20:80)〕 で精製し、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶を行うことにより、 3- [4- (ェトキシカルボ二ノレ） -3- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 1-ィ ル] -2 -メチルプロパン酸（1.56 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.92 (6 H; s)， 4.25 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.03-7.12 (2 H, m) , 7.72-7.80 (2 H, m), 8.16 (1 H, s) (75: 25-20: 80)], and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 3- [4- (ethyloxycarbonone) -3- (4-fluorophenyl) -1H-. Pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (1.56 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1. 92 (6 H; s), 4. 25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.12 (2 H, m), 7.72-7.80 (2 H, m), 8. 16 (1 H, s)
(2) 1- (2-{[tert-ブチル（ジメチル）、 リル]ォキシ } '二 1, 1-ジメチルェチル） -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール- 4-カルボン酸ェチノレ  (2) 1- (2-{[tert-butyl (dimethyl), lyl] oxy} 'di-1,1-dimethylethyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxylic acid Etinore
Figure imgf000712_0001
Figure imgf000712_0001
実施例 279- (1) で得られた 3- [4- (エトキシカルボ二ル）- 3- (4-フルオロフ' ェニル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル] -2 -メチルプロパン酸 （1.4g) を THF (15 ml) に溶解し、 氷冷下で N-メチルモルホリン （0.58 ml) およびクロ口炭酸ェチル (0:5 ml) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌 、 - 10°Cに冷却し、 水素化ホウ素 ナトリウム（0.5 g) を加えた後、 メタノール （10 ml)を滴下した。 同温度で 2 時間撹拌後、 IN塩酸を加えて 30 分撹拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水お'よび飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して 得られた残渣を、 リ力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン - 酢酸ェチル（75 :25- 70:30)〕 で精製し、， 3-(4_フルオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロ キシ- 1，卜ジメチルェチル） -1H -ビラゾール -4-カルボン酸ェチル（1.26 g) を無 色油状物として得た。 この油状物の一部 （1.23 g)、 tert-ブチルジメチルクロ ロシラン （0.62 g) 、 イミダゾール（0.28 g) および DMF (10 ml) の混合物を 室温で 20 時間撹拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (86:14- 80:20)〕 で精製し、 1-(2- {[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ卜 1, 1-ジメ チルェチル） -3- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (1.32 g) を無色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm -0.07 (3 H, s), 0.80-0.85 (9 H, m), 1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (6 H， s)， 3.74 (2 H, s), 4.24 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.04-7.12 (2 H, m), 7.74-7.81 (2 H, m), 8.11 (1 H, s) 3- [4- (Ethoxycarboyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (1.4 obtained in Example 279- (1) g) was dissolved in THF (15 ml), and under ice-cooling, N-methylmorpholine (0.58 ml) and crocodiethyl carbonate (0: 5 ml) were added. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, cooled to -10 ° C, sodium borohydride (0.5 g) was added, and methanol (10 ml) was added dropwise. After stirring for 2 hours at the same temperature, IN hydrochloric acid was added, the mixture was stirred for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25-70: 30)], 3- (4_fluorophenyl) -1 (2-hydroxy-1,2-dimethylethyl) -1H-bylazole-4-carboxylic acid ethyl (1.26 g) was obtained as a colorless oil. A mixture of a portion of this oil (1.23 g), tert-butyldimethylchlorosilane (0.62 g), imidazole (0.28 g) and DMF (10 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (86: 14-80: 20)] to give 1- (2- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy-1,1-dimethylethyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (1.32 g) was obtained as a colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm-0.07 (3 H, s), 0.80-0.85 (9 H, m), 1. 28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (6 H, s) , 3.74 (2 H, s), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.04-7.12 (2 H, m), 7.74-7.81 (2 H, m), 8.11 (1 H, s)
(3) 3- (4-フルォ口フエニル） -1- (2-ヒ—ド口キシ- 1, 1 ジメチルェチル） -1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸  (3) 3- (4-Fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000713_0001
実施例 279-(2) で得られた l-(2-{[tert-ブチル（ジメチル）シリノレ]ォキ シ} - 1, 1-ジメチルェチル） -3- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボ ン酸ェチル（1.3 g)、 2N水酸化ナトリウム.水溶液 （3.5 ml) およびエタノール (15 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (2 ml) を追加して 50°Cで 7 時間撹拌した。 室温で 1N塩酸および水を加え、 酢酸ェ . チルで 出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し て得られた残渣をァセトニトリル (30 ml) に溶解した。 氷冷下で三フッ化ホウ 素ジェチ エーテル錯体 （0.39 ml) を加えて室温で終夜撹拌した。 水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶を行う ことにより、 3-（4-フルオロフェニル） -卜（2-ヒドロキシ- 1, 1-ジメチルェチ ノレ)- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (0.79 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000713_0001
L- (2-{[tert-butyl (dimethyl) silylole] oxi} obtained in Example 279- (2)-1, 1 -dimethylethy1 -3- (4- fluorophenyl)- A mixture of 1H-pyrazole-4-ethyl ethyl ketone (1.3 g), 2N sodium hydroxide solution in water (3.5 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at room temperature overnight. A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 7 hours. At room temperature, 1N hydrochloric acid and water were added, the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in acetonitrile (30 ml). Under ice-cooling, boron trifluoride etherate (0.39 ml) was added and stirred overnight at room temperature. Water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (4-fluorophenyl)-卜 (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl). 1-H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.79 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 (6 H, s), 3.86 (2 H, s)， 7.01- 7.15(2 H， m), 7.75-7.82 (2 H, m), 8.18 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.62 (6 H, s), 3.86 (2 H, s), 7.01 to 7.15 (2 H, m), 7.75 to 7.82 (2 H, m), 8.18 (1 H, s)
(4) 1- [2 -（ァセチルォキシ） - 1 , 1-ジメチルェチノレ] -3- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H -ビラゾール -4-カルボン酸 Ac0 Me (4) 1- [2- (Acetyloxy) -1,1-Dimethylethinole] -3- (4-Fluorophenone)-1H-bilazole -4-carboxylic acid Ac0 Me
Me 実施例 279- (3) で得られた 3-(4-フルオロフェニレ） -l-(2-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジメチルェチル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （0.75g) を THF (10 ml) に溶解させて、 室温でピリ^ン （1.84 ml) 、 塩化ァセチル （0.77 ml) を加え た。 同温度で 2 時間撹拌後、 水 （5ml) を加えて終夜撹拌し.た。 結晶をろ取し、 水で洗浄十ることにより、 1_[2- (ァセチルォキシ） -1, 1 -ジメチルェチル] - 3- (4 -フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.79 g) を白色結晶とし て得た。 Me 3- (4-fluorophenyl) -l- (2-hydroxy-1 or 1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.75 g) obtained in Example 279- (3) was dissolved in THF (10 ml), pyridinium ^ emissions (1.84 ml) at room temperature was added Asechiru chloride (0. 77 ml). After stirring for 2 hours at the same temperature, water (5 ml) was added and stirred overnight. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 1_ [2- (Acetyloxy) -1, 1 -dimethylethyl]-3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.79 g) Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67 (6 H， s), 2.03 (3 H， s), 4.38 (2 H, s), 7.02-7.14 (2 H, m)， 7.77—7.82 (2 H， m), 8.16 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.67 (6 H, s), 2.03 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.02-7.14 (2 H, m), 7.77-7.82 (2 H, m), 8.16 (1 H, s)
(5) 酢酸 2-[3-(4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチノレ-3 -（モルホリン- 4-ィノレ スルホニル）フエニル]ァミノ }カルボニル） -1H -ピラゾール -1 -ィル] -2-メチル プロピル . (5) acetic acid 2- [3- (4-fluorophenyl) -4- ({[4- Mechinore - 3 - (morpholin - 4 Inore sulfonyl) phenyl] Amino} carbonyl)-1H - pyrazol-1 - I le -2- methyl propyl.
Figure imgf000714_0001
Figure imgf000714_0001
実施例 279- (4)で得られた 1- [2- (ァセチルォキシ） -1， 1-ジメチルェチル]- 3 - (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （0.3g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （106 μ ΐ) を室温で滴 下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に 溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィ ルスルホニル）ァニリン （0.25 g)、 トリェチルァミン（0.26 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3 時間撹拌後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキ サンより再結晶することにより、 酢酸 2- [3- (4-フルオロフヱニル) -4- ({[4-メ チル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピ ラゾール- 1 -ィル] -2-メチルプロピル (0.52 g) を白色結晶として得た。 1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 279- (4) with THF It was dissolved in (5 ml) and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (106 μl) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution is 4-methyl-3- (morpholine-4-) obtained in Example 1- (4). A solution of (sulfonyl) anilin (0.25 g), triethylamine (0.26 ml) and THF (3 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give acetic acid 2- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3]. -(Morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} rubonyl) -1H-Pyrazol-1-yl] -2-methylpropyl (0.52 g) was obtained as white crystals.
, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 (6 H， s), 2,04 (3 H, s)， 2.58 (3 H, s), 3.10-3.23 (4 H， m) , 4.38 (2 H, s)， 7.15-7.26 (3 H, m)， 7.29 (1 H, br), 7.39 (1 H, dd, J=8.1， 2.4 Hz), 7.60-7.70 (2 H, m) , 7.83 (1 H, d,, 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.68 (6 H, s), 2, 04 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.10-3.23 (4 H, m), 4.38 (4 2 H, s), 7.15-7.26 (3 H, m), 7. 29 (1 H, br), 7. 39 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.60-7.70 (2 H, m), 7.83 (1 H, d,
J=2.4 Hz), 8.18 (1 H， s) J = 2.4 Hz), 8.18 (1 H, s)
融点： 149-150°C  Melting point: 149-150 ° C
元素分析値： C27H3lSFN406 · 0.5H20として . , Elementary analysis: as C 27 H 3l SFN 4 0 6 · 0.5H 2 0,.
計算値（％) ： C, 57.13; Η, 5.68； Ν, 9.87.  Calculated value (%): C, 57.13; Η, 5.68; Ν, 9.87.
実測値 ά) ： C, 56.97； Η, 5.52; Ν, 9.73. .  Measured value ά): C, 56.97; Η, 5.52; Ν, 9.73.
実施例 280  Example 280
3- (4-フルオロフェニル）-1- (2-ヒ ドロキシ -1， 1 ジメチルェチル） -Ν- [4-メチ ル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾ一ル- 4-カルボキサ 3- (4-Fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -Ν- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazolyl-4 -Carboxa
' ミ ド、 'Mid,
Figure imgf000715_0001
実施例 279- (5) で得られた酢酸 2-[3- (4-フルオロフ ニル )-4- ({[4-メチ ル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ二ノレ）フエニル]アミノ }力ルボニル） -1Η-ピラ ゾール -1-ィル] -2-メチルプロピル (0.25 g)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) およびエタノール ( ml) の混合物を室温で 3 時間撹拌した。 1N塩酸を 加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取し水で洗浄することにより、 3-(4-フル オロフェニル）-1- (2-ヒ ドロキシ- 1, 1-_ジメチルェチノレ) - N- [4-メチル -3- (モノレ ホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピラゾー レ- 4-カルボキサミ ド（0.79 g) を白色結晶として得た。 '
Figure imgf000715_0001
Acetic acid 2- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfodinole) phenyl] amino} acid obtained in Example 279- (5) Rubonyl) -1--pil A mixture of zol-1-yl] -2-methylpropyl (0.25 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and ethanol (ml) was stirred at room temperature for 3 hours. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 3- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1-1-dimethyl ethylene)-N- [4-Methyl-3- (monolophorin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.79 g) was obtained as white crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 (6 H， s), 2.58 (3 H, s) , 3.10— ' 3.20(4 H， m), 3.34 (1 H, br), 3.70—3.80 (4 H, m).， 3.86 (2 H, br)， 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.63 (6 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.10 '3.20 (4 H, m), 3.34 (1 H, br), 3.70-3.80 ( 4 H, m)., 3.86 (2 H, br),
7.18-7.30 (3 H, m), 7.29 (1 H, br), 7.34 (1 H, br), 7.44 (1 H， dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.61-7.70 (2 H， m)， 7.83 (1 H， d, J-2.4 Hz), 8.19 (1 H: s)  7.18-7.30 (3 H, m), 7.29 (1 H, br), 7.34 (1 H, br), 7.44 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.61-7.70 (2 H, m) , 7.83 (1 H, d, J-2.4 Hz), 8.19 (1 H: s)
融点： 220- 222°C  Melting point: 220-222 ° C
元素分析値： C25H29SFN405として ， ' Elemental analysis: C 25 H 29 as SFN 4 0 5 , '
計算値 (％) ： C, 58.13； H, 5.66； N, 10.85.  Calculated value (%): C, 58.13; H, 5.66; N, 10.85.
実測値（％) ： C, 57.90； H, 5.58； N, 10.79.  Found (%): C, 57.90; H, 5.58; N, 10.79.
実施例 281  Example 281
酢酸 2- [4- {[(3- ンゾィル - 4-クロロフエニル）アミ ]カルボニル卜 3- (4-フ ルオロフェニル）- 1H-ビラゾール- 1-ィル ],-2-メチルプロピル  Acetic acid 2- [4-{[(3- nzyl- 4-chlorophenyl) amido] carbonyl 卜 3- (4-fluorophenyl)-1 H-biazol- 1-yl], -2- methylpropyl
Figure imgf000716_0001
実施例 279- (4) で得られた 1-[2- (ァセチルォキシ） - 1， 1-ジメチルェチル] - 3- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 il) およびォキザリルクロリ ド （89 μ 1) を室温で滴 下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(3 ml) に 溶解した。 この溶液を実施例 84- (1)で得られた（5-ァミノ- 2-クロ口フエ二 ノレ）（フエニル）メタノン （0.23g)、 トリェチルァミン（0.39 ml) および THF (3 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3,時間撹拌後、 水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に り得られた残渣を酢酸ェチル -へキサ， , ンより再結晶することにより、 酢酸 2- [4- {[(3-ベンゾィル -4-クロ口フエ二 ノレ）ァミノ ]カルボ二ル} -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ビラゾールー 1—ィノレ] -2- メチルプ ώビル (0.36 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000716_0001
1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -3- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 279- (4) with THF (5 ml) Then, DMF (20 il) and oxalyl chloride (89 μl) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of (5-amino-2-chlorophenol) (phenyl) methanone (0.23 g), triethylamine (0.39 ml) and THF (3 ml) obtained in Example 84- (1). It dripped under water cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane, acetone, 2-acetonitrile to give 2- [4-{[(3-benzyl-4-chloro-phenylacetamate]. Nore) amino] carboyl} -3- (4-fluorophenyl-2-le) -1H-bilazole-1-enole] -2-Methyl pylvir (0.36 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67 (6 H， s)， 2.03 (3 H, s), 4.37 (2 H: s), 7.15-7.26 (3 H, m), 7.27-7.40 (4 H, m), 7.41-7.50 (2 H， m), 7.58-1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.67 (6 H, s), 2.03 (3 H, s), 4.37 (2 H : s), 7.15-7.26 (3 H, m), 7.27-7.40 (4 H, m), 7.41-7.50 (2 H, m), 7.58-
7.69 (3 H, m), 7.78—7.84 (2 H, m), 8.17 (1 H, s) 7.69 (3 H, m), 7.78-7.84 (2 H, m), 8.17 (1 H, s)
融点： 132- 134°C  Melting point: 132-134 ° C
元素分析値： C29H25C1FN304として Elemental analysis: C 29 H 25 C 1 FN 3 0 4
計算値' (％) ： C, 65.23； H, 4.72； N, 7.87. ' 実測値（％) ： C, 65.98； H, 4.74； N, 7.81. · ,  Calculated value '(%): C, 65.23; H, 4.72; N, 7.87.' Actual value (%): C, 65.98; H, 4.74; N, 7.81 · ·,
実施例 28 · ,  Example 28 ·,
N -（3—ベンゾイノレー 4ーク口口フエニル）一 3— (4—フノレオロフェニノレ）— 1— (2 -ヒ ドロキ シ- 1, 1-ジメチルェチノレ）- 1H-ビラゾール- 4-力ノレボキサミ ド  N-(3-benzoinole 4 quark mouth phenyl) 1-3-(4-furanorophenole)-1-(2-hydroxy-1, 1-dimethylethinole)-1 H-birazole-4-power nore voxami The
Figure imgf000717_0001
実施例 281 で得られた酢酸 2- [4- { [ (3-ベンゾィル- 4-クロ口フエニル）アミ ノ ]力ルボニノレ } -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -1 -ィノレ] -2 -メチルプ 口ピル (0.25 g)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) およびエタノール （7 ml) の混合物を室温で 3 時間撹拌した。 1N塩酸を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取し水で洗浄することにより、 N- (3-ベンゾィル -4-クロ口フエエル)- 3 -（4-フルオロフェエル） - 1 -（2-ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジメチノレエチノレ） -1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボキサミ ド (0.?9 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000717_0001
Acetic acid 2- [4-{[(3-benzyl-4-chlorophenyl) amino] fulminorinone} -3- obtained in Example 281 -3- (4-fluorophenyl-2-one) -1H-pyrazole-1 A mixture of -inole] -2-methyl piperidine (0.25 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and ethanol (7 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. After adding 1 N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give N- (3-benzyl-4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl)-1- ( 2-Hydroxy-1,1-dimethinoleethyl) -1H-pyrazonole-4-carboxamide (0.?9 g) was obtained as white crystals.
' 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ, ppm 1.61 (6 H, s), 3.32 (1 H, t, J=6.6 Hz), 3.85 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.15-7.23 (2 H， m), 7.30-7.52 (6 H， m), 7.58- 7.69 (3 H， m), 7.78-7.84 (2 H, m), 8.17 (1 H, s) '1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ, ppm 1.61 (6 H, s), 3.32 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 3. 85 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.15-7.23 (2 H, m), 7.30-7.52 (6 H, m), 7.58-7.69 (3 H, m), 7. 78-7.84 (2 H, m), 8. 17 (1 H, s)
融点： 233-235°C  Melting point: 233-235 ° C
元素分析値： C27H23C1FN303 · 0.1H20として - 計算ィ直（％) ： C, 65.92； H, 4.71； N, 8.54. , Elemental analysis value: C 27 H 23 C 1 FN 3 0 3 · 0.1 H 2 0-calculated straight (%): C, 65.92; H, 4.71; N, 8.54,
実測値（％) ： C, 65.68； H,4.74； N, 8.51.  Found (%): C, 65.68; H, 4.74; N, 8.51.
実施例 283  Example 283
2- [3- (4-フルォ口フエ二ル）- 4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ノレ）フエニル]ァミノ }カノレポ二ル）- 1H -ピラゾーノレ - 1-ィノレ] -2-メチルプロパン ■酸ェチル ' ，  2- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonior) phenyl] amino] canoleponil) -1H-Pyrazonore- 1-inole -2-Methylpropane ■ Acetyl ',
Figure imgf000718_0001
Figure imgf000718_0001
(1) 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾーノレ- 4-力ルボン酸べンジル
Figure imgf000719_0001
実施例 154- (1) で得られた 3- (4-フルオロフェニル）-3-ォキソプロパン酸べ ンジル （11. 3 g) と Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（6. 06 ml) のトルエン （100. ml) 溶 を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。 反応液を減圧 , 濃縮後、 残渣をエタノール ，(70 ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物（2. 01 ml) を加えた。 65°Cで 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して水を加えた。 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより残渣をトルエン（200 ml) に溶解させた。 P-トルエンスルホン酸 （1. 19 g) を加え、 80°Cで 1時間撹拌し だ。 室温で水を加えて酢酸ェチルで抽出レ、 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチ ル—へキサンで再結晶することにより 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾー ル- 4-カルボン酸べンジル (8. 86 g) を白色結晶として得た。 (1) 5- (4-Fluorophenyl) -1H-billazonole- 4-benzylbenzyl carbonate
Figure imgf000719_0001
The benzyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropanoate (11.3 g) obtained in Example 154- (1) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal (6. 06 ml) A solution of (100. ml) in toluene was heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol, (70 ml), and hydrazine monohydrate (2.01 ml) was added. After stirring for 1 hour at 65 ° C., the reaction solution was concentrated under reduced pressure and water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in toluene (200 ml) by recrystallization from ethyl acetate-hexane. P-toluenesulfonic acid (1. 19 g) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added at room temperature, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl ( 8. 86 g) were obtained as white crystals.
(2) 1- (2-ェトキシ -1， 1-ジメチル -2-ォキソェチル）-3- (4-フルオロフェニ ル） - 1H- ラゾール -4 -力ノレボン酸べンジル  (2) 1- (2-Ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-razole-4
Figure imgf000719_0002
実施例 283- (1) で得られた 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール _4_カル ボン酸べンジル （3. 0 g) を DMF (30 ml) に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウ ム（445 mg) を加えた。 同温度で 30 分撹拌し、 2-プロモ -2-メチルプロパン酸 ェチル （1. 63 ml) およびヨウ化ナトリウム （1. 67 g) を加えた。 室温で 4日 間撹拌した後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネ ウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：べキサン-酢酸ェチル (88:12- 85:15)〕 で精製し、 1- (2-エトキシ- 1， 1 -ジメチル- 2-オキソェチル）-3- (4-フル オロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル（3.37 g) を無色油状物 として得た。 .
Figure imgf000719_0002
A solution of benzyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole_4_ carbonate obtained in Example 283- (1) (3. 0 g) was dissolved in DMF (30 ml) under ice cooling. Hydrogenated sodium (445 mg) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate (1.63 ml) and sodium iodide (1.67 g) were added. 4 days at room temperature After stirring for a while, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: Bexane-ethyl acetate (88: 12-85: 15)] to give 1- (2-ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl). Benzyl -3- (4-fluorophenyl) -1 ピ ラ ゾ ー ル -pyrazole-4-carboxylate (3.37 g) was obtained as a colorless oil. .
1H NMR (300 MHz,, CDC13) δ ppm 1.22' (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.88 (6 H, s), , 4.18 (2 H, q, J=7.2 Hz) , 5.24 (2 H, s) , 7.00-7.08 (2 H, m) , 7： 27-7.40 (5 H, m), 7.70-7.80 (2 H, m), 8.15 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz ,, CDC1 3 ) δ ppm 1.22 '(3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (6 H, s),, 4.18 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.24 ( 2 H, s), 7.00-7.08 (2 H, m), 7: 27-7. 40 (5 H, m), 7. 70-7. 80 (2 H, m), 8. 15 (1 H, s)
(3) 1- (2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ）- 3- (4-フノレオロフェニ ノレ） -1H -ビラゾール- 4 -力ルボン酸  (3) 1- (2-Ethoxy-1, 1-dimethyl -2-oxechinole)-3- (4-Funorophophene Nore) -1 H-Bilazole-4-Carboxylic acid
Figure imgf000720_0001
実施例 283- (2),で得られた 1-(2-エトキシ -1, 1-ジメ,チル -2-ォキソェチル) - 3- (4-フル ロフェニル） -1H-ピラゾ ル- 4-カルボン酸べンジル（3.13 g) を酢 酸ェチル （30 ml)に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (300 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 3 時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得ら れたろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで洗浄して 1 - (2-ェトキシ -1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル）-3- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾーノレ- 4 -力ルボン酸 (2.21 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000720_0001
Example 283- (2), obtained from 1- (2-Ethoxy-1, 1-dimelyl, 2-hydroxylethyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Benzyl (3.13 g) was dissolved in ethyl acetate (30 ml), and 10% Pd-C (300 mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 3 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is washed with ethyl acetate-hexane to give 1- (2-ethyl-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -3. -(4-Fluorophenyl)-1H- pyrazolone-4-sulfonic acid (2.21 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3 H， t, J=6.9 Hz), 1.90 (6 H, s), 4.20 (2 H, q, J=6.9 Hz), 7.02-7.13 (2 H, m), 7.75-7.83 (2 H， m), 8.23 (1 H， s) (4) 2- [3- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエニル]アミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール -1-ィル] -2-メチルプロ パン酸ェチノレ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.90 (6 H, s), 4.20 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 7.02-7. 13 (2 H, m), 7.75-7.83 (2 H, m), 8.23 (1 H, s) (4) 2- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-Methyl propanoic acid
Figure imgf000721_0001
実施例 283- (3)で得られた 1- (2-エトキシ -1, 1-ジメチル- 2 -ォキソェチノレ) - 3-(4-フルオロフ-二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（0.5 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （177 μ 1) を室温で滴 下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(3 ml) に 溶解した。 この溶液を実施例 1 - (4)で得られた 4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィ ノレスルホニル）ァニリン （0.42 g)、 トリェチルァミン（0.44 ml) および THF , (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2 時間撹拌後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水およ,び飽和食塩水で洗浄した。， 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキ サンより再結晶することにより、 2-[3_(4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル- 3- (モノレホリン- 4-イノレスノレホニ/レ）フエ二ノレ]アミノ}力/レポ二ノレ）- 1H-ピラゾー ル- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸ェチル (0.77 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000721_0001
1- (2-Ethoxy-1, 1-dimethyl-2-oxechinole) -3- (4-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.5) obtained in Example 283- (3) g) was dissolved in THF (5 ml) and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (177 μl) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-i-nolesulfonyl) anilin (0.42 g), triethylamine (0.44 ml) and THF, (3 ml) obtained in Example 1- (4). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3-]. (Monoleholine 4-inoles norephony / le) feniole] amino} force / lepoquinonee) 1H-pyrazole-1-yl] 2-methylpropanoic acid ethyl (0.77 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.91 (6 H, s), 2.58 (3 H, s)， 3.12—3.21 (4 H， m), 3.68—3.80 (4 H, m), 4.21 (2 H, q, J=7.2Hz), 7.15-7.28 (3 H, m)， 7.33 (1 H, br)， 7.43 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.62-7.72 (2 H， m), 7.82 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.23 (1 H， s) 実施例 284 2 - [3- (4-フルォ口フエ二ル）- 4- ( { [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フエニル]ァミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 1-ィル] - 2-メチルプロパン 酸 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (6 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.12-3.21 (4 H, m), 3.68-3.80 (4 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.28 (3 H, m), 7.33 (1 H, br), 7.43 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.62-7. 72 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1 H, s) Example 284 2- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino] carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-Methylpropane acid
Figure imgf000722_0001
実施例 283- (4) で得られた 2-[3- (4-フルオロフヱニル） -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]アミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾー ノレ- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸ェチル（0.5 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 (1： 5 ml) およびエタノール （10 ml) の混合物を室温で終夜撹拌した。 1N塩 酸を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取し水で洗浄することにより、 2- [3- (4-フルオロフェニル）-4-({ [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ ニル]アミノ}カルボニル） - 1H-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸 (0.42g)を白色結晶として得た。 ；
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2- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenone] amino} carboyl) obtained in Example 283- (4) A mixture of-1H-Pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoate (0.5 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (1: 5 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at room temperature overnight. After adding 1N hydrochloric acid and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration and washed with water to give 2- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine- 4 Irusuruhoniru) Hue sulfonyl] amino} carbonyl) - 1H-pyrazole - to give 1 I] -2- methylpropanoic acid (0. 42 g) as white crystals. ;
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.94 (6 H, s)， 2.58 (3 H, s)， 3.14- 3.20(4 H， m)， 3.69-3.80 (4 H, m)， 7.16-7.30 (3 H, m)， 7.38-7.46 (2 H, m), 7.64-7.72(2 H， m) , 7.83 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.31 (1 H， s) 実施例 285 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.94 (6 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.14-3.20 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, m), 7.16-7.30 (3 H, m), 7. 38-7. 46 (2 H, m), 7. 64-7. 72 (2 H, m), 7. 83 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1 H, s) Example 285
酢酸 2- [4- { [ (3-ベンゾィル- 4-クロロフエ二ノレ）ァミノ]カルボニル卜 3- (2, 4- ジフルオロフェニノレ）- 1H-ビラゾール -1-ィル] -2-メチルプロピル Acetic acid 2- [4-{[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carbonyl 卜 3- (2, 4-Difluoropheninole)-1H-bilazole-1-yl] -2-methylpropyl
Figure imgf000723_0001
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(1) 3- (2, 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸べンジ /レ (1) 3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl ester
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2, 4-ジフルォロ安息香酸 （3 g)、 CDI (3. 69 g)の THF (30 ml) 溶液を室温 で 30分撹拌した。 実施例 154- (1)で得られたマロン酸モノべンジルカリウム 塩 (4. 85 g) および塩化マグネシウム （1. 99 g) を加え、 加 還流下で 13 時 間撹拌した。 放冷後、 6N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェ チル（95 : 5-90 : 10)'〕 により精製し、 3- (2， 4-ジフノレオ pフエニル） -3-ォキソプ 口パン酸 Aンジル （4. 77 g) を無色油状物として得た。 この油状物および N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（2. 4 ml) のトルエン （50 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 7時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタ ノール （50 ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物（0. 8 ml) を加えた。 80°Cで 1 時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢 酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 3- (2, 4-ジフルオロフェニル) - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸べンジル (4. 1 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5. 22 (2 H, s) , 6. 77-6. 95 (2 H, m)， A solution of 2, 4-difluorobenzoic acid (3 g), CDI (3. 69 g) in THF (30 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The monobenzyl potassium malonate salt (4.85 g) and magnesium chloride (1. 99 g) obtained in Example 154- (1) were added, and the mixture was stirred for 13 hours under reflux. After cooling, 6N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (95: 5-90: 10) '] to give 3- (2, 4 -Difnoleo p-phenyl) -3-oxaponic acid Anzyl panate (4. 77 g) was obtained as a colorless oil. A solution of this oil and N, N-dimethylformamidodimethylacetal (2.4 ml) in toluene (50 ml) was heated to reflux for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and hydrazin monohydrate (0.8 ml) was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give benzyl 3- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (4.1 g). Obtained as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 5.22 (2 H, s), 6. 77-6. 95 (2 H, m),
7. 20-7. 40 (5 H, m)， 7. 50-7. 61 (1 H, m)， 8. 15 (1 H， s) (2) 卜（2-tert-ブトキシ -1,卜ジメチル- 2_ォキソェチル） -3- (2, 4-ジフルォロ フェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル 7. 20-7. 40 (5 H, m), 7. 50-7. 61 (1 H, m), 8. 15 (1 H, s) (2) 卜 (2-tert-butoxy-1,1 卜 dimethyl-2-oxocetyl) -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl
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実施例 285- (1) で得ら一れた 3- (2，4-ジフルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4- , カルボン酸べンジル （3.0 g) を DMF (25 ml)に溶解し、 氷冷下で水素化ナト リウム（0.42 g) を加え 30 分撹拌した。 同温度で 2-ブロモ -2-メチルプロパン 酸 tert-ブチル （2.34 g) を加えた。 室温で 24 時間撹拌後、 水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥム で乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (85 :15- 80:20)〕 で精弊し、 1- (2-tert-ブ トキシ- 1， 1-ジメチノレ- 2-ォキソェチル）- 3- (2, 4-ジフノレオ口フエニル） - 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸べンジル（3.93 g)を無色油状物として得た。  Example 28 3- (2,4-Difluorophenyl) -1H-pyrazole-4- obtained in Example 285- (1), benzyl carboxylate (3.0 g) was dissolved in DMF (25 ml) Under cold conditions, sodium hydride (0.42 g) was added and stirred for 30 minutes. At the same temperature, tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate (2.34 g) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is refined with silica gel chromatography column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-80: 20)] to give 1- (2-tert-butoxy-). 1,1-Dimethinole-2-oxocetyl) -3- (2,4-difnuroophenyl) -1H-bimidazole benzyl 4-carboxylate (3.93 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (9 H， s), 1.84 (6 H, s)， 5.18 (2 H: s)， 6.75 (1 H, id, J=9.6, 2.4 Hz), 6.80-6.91 (l',H, m), 7.19-7.46 (6 H， m), 8.15 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.84 (6 H, s), 5.18 (2 H : s), 6.75 (1 H, id, J = 9.6, 2.4 Hz), 6.80-6.91 (l ', H, m), 7. 19-7. 46 (6 H, m), 8. 15 (1 H, s)
(3) 2- [4- [(ベンジルォキシ）力ルボニノレ] -3- (2， 4-ジフルォ口フエ二ル;) - 1H- ピラゾール- 1-ィル] - 2-メチルプロパン酸  (3) 2- [4-[(benzyloxy) -rich voninole] -3- (2, 4-difluorophenyl;)-1H-pyrazole-1-yl]-2-methylpropanoic acid
Figure imgf000724_0002
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実施例 285- (2) で得られた 1- (2-tert-プトキシ- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェ チル） -3- (2, 4-ジフルオロフェニル） -1H -ビラゾール -4-カルボン酸べンジノレ (3.56 g) を TFA (25 ml) に溶解させて室温で 2 時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶することにより、 2- [4- [ (ベンジルォキシ）力ルボニル] -3- (2， 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾー ノレ _1 -ィル] -2-メチルプロパン酸 (2.5 g) を白色結晶として得た。 1- (2-tert-ptoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -3- (2,4-difluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxylic acid obtained in Example 285- (2) Acid benzinol (3.56 g) was dissolved in TFA (25 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Depressurize the reaction solution The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [4-[(benzyloxy) forcebonyl] -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pirazo. Nore _1-yl] -2-methylpropanoic acid (2.5 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.91 (6 H, s), 5.18 (2 H, s)，. 6.70-6.81 (1 H, m), 6.82—6.91 (1 H， m), 7.18-7.50 (6 H， .m), 8.19 (1 H, s)1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.91 (6 H, s), 5.18 (2 H, s), 6.70-6.81 (1 H, m), 6.82-6. 91 (1 H, m), 7.18- 7.50 (6 H, .m), 8.19 (1 H, s)
(4) l-[2- (ァセチノレオキシ） - 1, 1 -ジメチルェチル] - 3-(2, 4 -ジフルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール - 4_力ルポン酸べンジル (4) l- [2- (Acetynoreoxy) -1, 1-dimethylethyl]-3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole- 4 _ Benzyl propionate
Figure imgf000725_0001
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実施例 285- (3) で得られた 2- [4- [(ベンジルォキシ）カルボ二ル]- 3- (2, 4 -ジ フルオロフェニル） -1H -ピラゾール -1-ィル] -2-メチルプロパン酸（2.45 g) を THF (25 ml) に溶解させ、 氷冷下で N-メチルモルホリン （0.81 ml)およびク ロロ炭酸ェチル （0.7 ml) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 水素化ホウ素ナ トリウム （0.69 g) を加えた。 10°C以下でメタノール （10 ml) を徐々に滴下 した。 同温度で 2.時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて減圧濃 縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (75: 25- 40: 60)〕 により精製し、 3- (2, 4-ジフルォ口フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジメチルェチル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸べンジル（2.08 g) を無色油状物として得た。 これを THF (25 ml) に溶解し水冷下でピリジン （3.67 ml) および塩化ァセチル （1.53 ml) を加えた。 室温で 2日間撹拌し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル (87 :13-83 :17)] で精製し、 1- [2- (ァセチルォキシ） - 1, 1-ジメチルェチル] -3- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4-カルボ ン酸べンジル（1.93 g) を無色油状物として得た。 2- [4-[(benzyloxy) carboyl] -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methyl obtained in Example 285- (3) Propanoic acid (2.45 g) was dissolved in THF (25 ml), and N-methylmorpholine (0.81 ml) and chloroethyl carbonate (0.7 ml) were added under ice-cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, sodium borohydride (0.69 g) was added. Methanol (10 ml) was gradually added dropwise at 10 ° C. or less. After stirring at the same temperature for 2. hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (75: 25- 40 : 60)] to obtain 3- (2, 4-difluorophenyl)- There was obtained 1- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl) -1H-benzyl 4-benzyl benzoate (2.08 g) as a colorless oil. This was dissolved in THF (25 ml) and pyridine (3.67 ml) and acetyl chloride (1.53 ml) were added under water cooling. Stir at room temperature for 2 days, add water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (87: 13-83: 17)] to give 1- [2- (acetyloxy)- 1,1-Dimethylethyl] -3- (2,4-difluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-benzylbenzyl carbonate (1.93 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 (6 H, s)， 2.02 (3 H, s)， 4.35 (2 H, s), 5.18 (2 H, s)， 6.68-6.80 (1 H,— m)， 6.82-6.93 (1 H, m)， 7.18-7.34 (5 H, m), 7.35-7.47 (1 H， m)， 8.10 (1 H, s) . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.65 (6 H, s), 2.02 (3 H, s), 4.35 (2 H, s), 5.18 (2 H, s), 6.68-6.80 (1 H, s) — M), 6.82-6.93 (1 H, m), 7.18-7.34 (5 H, m), 7.35-7.47 (1 H, m), 8.10 (1 H, s).
(5) l-[2 -（ァセチルォキシ） - 1，卜ジメチルェチル ]_3- (2, 4-ジフルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 '  (5) l- [2- (Acetyloxy) -1, 卜 dimethylethyl] _3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000726_0001
Figure imgf000726_0001
実施例 285 -（4) で得られた 1-[2- (ァセチルォキシ） -1, 1-ジメチルェチル] - 3」（2， 4-ジフルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル（1.93 g) を酢酸ェチル （20 ml)に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (200 mg) を加 えた。 永素ガスを導入後、 室温で 2 時間撑拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 して 1-[2- (ァセチルォキシ） -1， 1-ジメチノレエチノレ] -3- (2, 4-ジフルオロフェニ ノレ) -1H-ピラゾール -4 -力ルボン酸（1.31 g) を白色結晶として得た。  1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl] -3 obtained in Example 285- (4) (2, 4-difluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxylate benzyl ( 1.93 g) was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and 10% Pd-C (200 mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing permanent gas, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- [2- (acetyloxy) -1,1,1-dimethinoretinole]- There was obtained 3- (2,4-difluorophenyle) -1H-pyrazole-4-fulvic acid (1.31 g) as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.66 (6' H, s)， 2.03 (3 H, s)， 4.36 (2 H, s)， 6.79-6.96 (2 H, m)， 7.40-7.51 (1 H, m)， 8.14 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.66 (6 'H, s), 2.03 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 6.79-6.96 (2 H, m), 7.40-7.51 ( 1 H, m), 8.14 (1 H, s)
(6) 酢酸 2- [4- {[(3-ベンゾィル -4 -クロロフエ二ノレ）ァミノ]カルボ二ル}- 3- (2， 4-ジフルオロフェニル） -1H-ビラゾール -1-ィル] -2-メチルプロピル  (6) Acetic acid 2- [4-{[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carboyl}-3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-bilazole-1-yl]- 2-methylpropyl
Figure imgf000726_0002
実施例 285-(5) で得られた l-[2- (ァセチルォキシ） -1,卜ジメチルェチル] - 3-(2, 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0.5 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （140 μ 1) を室温 で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 84- (1)で得られた): 5-ァミノ- 2-クロ口フエ二 ノレ）（フエニル）メタノン （0.39g)、 トリェチルァミン（0.62 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸 , ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフ 一 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (67 :33-55 :45)〕 で精製し、 齚 酸 2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）ァミノ]力ルポ二ル} -3- (2， 4-ジ フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチルプロピル（0.8 g) を淡茶 色非結晶性粉末として得た。
Figure imgf000726_0002
The 1- [2- (Acetyloxy) -1,2-dimethylethyl] -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.5 g) obtained in Example 285- (5) was used. It was dissolved in THF (5 ml) and DMF (20 μl) and oxalyl chloride (140 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was the solution obtained in Example 84- (1): 5-amino-2-chlorophenol (phenyl) methanone (0.39 g), triethylamine (0.62 ml) and THF (5 ml) Was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with acetic acid and ethyl. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the residue was concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue was purified with Lam Chromatograph 1 [Developing solvent: Hexane-ethyl acetate (67: 33-55: 45)], {[(3-Benzyl-4-chlorophenyl) amino] dichloro} -3- (2,4-difluorophenyl) -1Η-pyrazole-1-yl] -2-methylpropyl (0.8 g) Obtained as a pale brown non-crystalline powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1.67 (6 H， s), 2.03 (3 H, s)， 4.36 (2 H, s), 6.89-7.06 (2 H, m), 7.27 (1 H, br) , 7.32 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.351H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) d ppm 1.67 (6 H, s), 2.03 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 6.89-7.06 (2 H, m), 7.27 (1 H, s) br), 7.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.35
(1 H, d， J=8.7 Hz), 7.40-7.49 (3 H， m)， 7.50-7.62 (2 H, m), 7.76-7.83(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.40-7.49 (3 H, m), 7. 50-7. 62 (2 H, m), 7. 76-7. 83
(2 H, m)， 8.15.(1 H, s) ' (2 H, m), 8.15 (1 H, s) '
元素分析値： C29H24C1F2N304として . Elemental analysis: C 29 H 24 C 1 F 2 N 3 0 4 .
計算値 (％) ： C, 63.10; H, 4.38； N, 7.61.  Calculated value (%): C, 63.10; H, 4.38; N, 7.61.
実測値 (％) ： C, 62.71； H, 4.35; N, 7.48.  Found (%): C, 62.71; H, 4.35; N, 7.48.
実施例 286  Example 286
N- (3-ベンゾィル- 4-クロロフエニル） -3- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1- (2 -ヒ ド 口キシ -1， 1-ジメチルェチノレ）- 1H -ビラゾール -4-力ノレボキサミ ド N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -3- (2, 4-difluorophenyl) -1- (2-hydro xyl-1, 1-dimethylethinole) -1-H-bilazole-4-force noreboxamide
Figure imgf000728_0001
実施例 285-(6) で得られた酢酸 2- [4-{[(3-ベンゾィル -4-クロ口フエニル） ァミノ]カルボ二ル} -3- (2， 4-ジフルォ口フエニル） -1H -ビラゾール - 1-ィル] -2- , メチルプロピル (0.61 g) 、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml) およぴェタノ 一ノレ （6 ml) の混合物を室温 で 2 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル-へキサンで再 結晶することにより、 N- (3-ベンゾィル -4-クロロフエ二ル）- 3- (2,4-ジフルォ 口フエニル） -1 - (2-ヒ ドロキシ- 1，' 1 -ジメチルェチル） - 1H-ピラゾール -4 -カルボ キサミ ド (0.5 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000728_0001
Acetic acid 2- [4-{[(3-benzyl -4-chlorophenyl) amamino] carboyl} -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H obtained in Example 285- (6) A mixture of -Biazole- 1-yl] -2-, methyl propyl (0.61 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) and pyetano mononol (6 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- (3-benzyl-4-chlorophenyl) -3- (2,4-difluorophenyl) -1- ( 2-Hydroxy-1, 1-dimethylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.5 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 (6 H, s), 3.19 (1 H, br), 3.84 (2 H, d, J=5.7 Hz)， 6.88-7.06 (2'H， m), 7.26-7.39 (3 H， ra), 7.40-7.63 (5 H， m)， 7.77-7.84(2 H, m), 8.14 (1 H， s) ', ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.61 (6 H, s), 3.19 (1 H, br), 3.84 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 6.88-7.06 (2'H, m) , 7.26-7.39 (3H, ra), 7.40-7.63 (5H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.14 (1H, s) ','
融点： Ιδ^ΙδΖ .  Melting point: Ιδ ^ ΙδΖ.
元素分析値： C27H22C1F2N303として Elemental analysis: C 27 H 22 C 1 F 2 N 3 0 3
計算値（％) ： C, 63.59; H, 4.35； N, 8.24.  Calculated value (%): C, 63.59; H, 4.35; N, 8.24.
実測値（％) ： C, 63.43； H, 4.37； N, 8.04.  Found (%): C, 63.43; H, 4.37; N, 8.04.
実施例 287  Example 287
3- (2, 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1 -（2 -ヒ ドロキシ- 1 , 1-ジメチルェチル） - N- {3- [(4-ヒ ドロキシ -4-フエニルピペリジン- 1-ィノレ）スルホ二ル]- 4-メチルフエ二 ル}- 1H-ピラゾール -4-カノレボキサミ ド 3- (2,4-difluorophenyl)-1- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl) -N- {3-[(4-hydroxy 4-phenylpiperidine- 1-inole ) Sulfonyl]-4-methylphenyl}-1H-pyrazole -4-cane levoxamide
Figure imgf000729_0001
実施例 285-(5) で得られた 1- [2- (ァセチルォキシ） -1, 1-ジメチルェチル] - 3 -（2, 4-ジフルオロフェ ノレ）- 1H-ピラクール- 4-カルボン酸（0.2 g) を THF (4 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （56 μ 1) を室温 で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 107- (2)で得られた 1 - [(5-ァミノ- 2-メチルフ ェニノレ）スルホ二ル]- 4-フエ二ルビペリジン- 4-オール（0.24 g)、 トリェチルァ ミン （0.25 ml) および THF (4 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室 温で終夜撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 i を 1N塩酸、 水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得ら れた残渣を 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （9.5 ml), エタノール （10ml)、 THF (10 ml) に溶解させ、 室温で 2時間撹拌した。 1N塩酸を加えて酢酸ェチルで 抽出.し硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチ ノレ -へキサ'ンから再結晶することにより、 3- (2, 4-ジフルオロフェニル）_1-(2- ヒ ドロキシ -1, 1-ジメチルェチル）- N - {3-[(4-ヒ ドロキシ -4-フエ二ルビペリジ ン -1-ィノレ）スルホニル] -4-メチルフエニル卜 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (0.32 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000729_0001
1- [2- (Acetyloxy) -1,1-dimethylethyl]-3- (2-, 4-difluorophenole)-1H-pyracrole-4-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 285- (5) ) Was dissolved in THF (4 ml), DMF (20 μM) and oxalyl chloride (56 μ1) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was treated with 1-[(5-amino-2-methylphenylenole) sulfoyl] -4-phenylpiperidine-4-ol (0.24 g) obtained in Example 107- (2), triethlyamine (0.25). To a solution of ml) and THF (4 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic i was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (9.5 ml), ethanol (10 ml), THF (10 ml), and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (2,4-difluorophenyl) _1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-. There was obtained N- {3-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) sulfonyl] -4-methylphenyl 1H-pyrazole-4-carboxamide (0.32 g) as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 (6 H， s)， 1.77—1.90 (2 H, m)， 2.00-2.20 (1 H, m), 2.59 (3 H, s), 3.09-3.21 (3 H, m), 3.60-3.71 (2 H, m), 3.82(2 H, s), 6.82-7.00 (3 H, m), 7.18-7.40 (4 H, m), 7.41-7.50 (2 H, ra), 7.51—7.60(1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.97-8.02 (1 H, m), 8.36 (1 H， s)， 8.82 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.63 (6 H, s), 1.77 to 1.90 (2 H, m), 2.00-2.20 (1 H, m), 2.59 (3 H, s), 3.09-3.21 (3 H, m), 3.60-3.71 (2 H, m), 3.82 (2 H, s), 6.82-7.00 (3 H, m), 7.18-7.40 (4 H, m), 7.41-7.50 (2 H, ra), 7.51-7. 60 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.97-8.02 (1 H, m), 8.36 (1 H, s), 8.82 (1 H , br)
融点： 205- 207°C 元素分析値： C32H34SF2N405として Melting point: 205-207 ° C Elemental analysis: C 32 H 34 SF 2 N 4 0 5
計算値（％) ： C, 61. 52； H, 5. 49； N, 8. 97.  Calculated value (%): C, 61. 52; H, 5. 49; N, 8. 97.
実測値（％) ： C, 61. 30； H, 5. 55； N， 8. 74.  Found (%): C, 61. 30; H, 5.55; N, 8. 74.
実施例 288 .  Example 288.
2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）アミノ] ルボニル卜 3- (2, 4-ジフル オロフェニル） -1H-ビラゾール- 1-ィル] -2 -メチルプ口パン酸  2- [4-{[(3-Benzyl-4-chlorophenyl) amino] rubynyl 3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-biazole- 1-yl] -2-methyl p-o-panic acid
Figure imgf000730_0001
Figure imgf000730_0001
(1) 3- (2，4-ジフルオロフェニル）-1- (2-ェトキシ- 1， 1-シメチル- 2-ォキソェ チル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル  (1) 3- (2,4-Difluorophenyl) -1- (2-ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl
Figure imgf000730_0002
Figure imgf000730_0002
実施例 285- (1) で得られた 3- (2， 4-ジフルォロフェニル） -1H-ピラゾール -4- カルボン酸べンジル （1. 0 g) を DMF (10 ml) に溶解し、 氷冷下で水素化ナト リウム（0. 15 g) を加え 30 分撹拌した。 同温度で 2-ブロモ -2-メチルプロパン 酸ェチル （0. 54 ml) を加えた。 室温で 24 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー The 3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid benzyl (1. 0 g) obtained in Example 285- (1) was dissolved in DMF (10 ml), Under ice-cooling, sodium hydride (0.15 g) was added and stirred for 30 minutes. At the same temperature, ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate (0.54 ml) was added. After stirring for 24 hours at room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. Silica gel column chromatography of the residue obtained by concentration under reduced pressure
〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (90 : 10-75 : 25)〕 で精製し、 3- (2, 4-ジフル オロフェニル）-1- (2-ェトキシ- 1, 1 -ジメチル- 2-ォキソェチル）- 1H -ビラゾー ル -4-カルボン酸べンジル（1. 07 g) を無色油状物として得た。 1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 21 (3 H, t, J=7. 2 Hz) , 1. 89 (6 H, s)， 4. 17 (2 H, q, J=7. 2 Hz) , 5. 18 (2 H, s) , 6. 70-6. 80 (1 H, m) , 6. 81-6. 92[Developing solvent: Hexane-ethyl acetate (90: 10-75: 25)], 3- (2, 4-difluorophenyl) -1- (2-acetoxy-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) )-1H-Bilasol Benzyl 4-carboxylate (1.07 g) was obtained as a colorless oil. 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1. 89 (6 H, s), 4. 17 (2 H, q, J = 7. 2 Hz), 5. 18 (2 H, s), 6. 70-6. 80 (1 H, m), 6. 81-6. 92
(1 H， m) , 7. 19-7. 46 (6 H, m) , 8. 16 (1 H, s) (1 H, m), 7. 19-7. 46 (6 H, m), 8. 16 (1 H, s)
(2) 2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4 -ク口口—フエ二ノレ）ァミノ]カルボニル卜 3- (2， 4- ジフルオロフェニル) -1H-ピラゾール- 1-ィル] -2- チルプロパン酸ェチル  (2) 2- [4-{[(3-Benzoyl-4-qu-o-a-quine) amino] carbonyl 卜 3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl]- 2- Ethylpropanoic acid
Figure imgf000731_0001
Figure imgf000731_0001
実施例 288- (1) で得られた 3- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1- (2-エトキシ - 1, 1-ジメチル -2-ォキソェチル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジル（1. 07 g) を酢酸ェチル （20 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (100 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 5 時間撹拌した。 触媒をろ過により除 去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル-へキサンから 再結晶して 3- (2, 4 -ジフルオロフェニル）-1- (2-ェトキシ -1, 1-ジメチル- 2 -ォ キソェチル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（0. 71 g) を白色結晶として得た。 この結晶の一部 . (0. 7 g) を THF (10 ml) に溶解させ,、 DMF (30 μ \) および ォキザリルクロリ ド（196 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 84 - (1)で得られた（5-ァミノ- 2-クロ口フエニル）（フエ二ノレ）メタノン（0. 55 g)、 ト リエチルァミン （0. 87 ml) および THF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 4 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル（90： 10-75： 25)〕 で精製して 2- [4- { [ (3-ベンゾィル- 4-ク ロロフエニル）ァミノ]カルボニル卜 3- (2, 4-ジフルォ口フエニル） -1H-ピラゾー ノレ- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸ェチル (0.92 g) を淡茶色非結晶性粉末として 得た d . 3- (2, 4-Difluorophenyl) -1- (2-ethoxy-1, 1-dimethyl-2-oxocetyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 288- (1) (1.07 g) was dissolved in ethyl acetate (20 ml), and 10% Pd-C (100 mg) was added under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 5 hours. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-acetoxy)- 1,1-Dimethyl-2-oxethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.71 g) was obtained as white crystals. A portion of this crystal (0.7 g) was dissolved in THF (10 ml) and DMF (30 μl) and oxalyl chloride (196 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 84- (1) (5-amino-2-chlorophenyl) (phenyno) methanone (0.55 g), triethylamine (0.87 ml) and THF (10). The solution of ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (90: 10-75: 25)] to give 2- [4- {[(3 -Benzoyl-4-chlorophenyl) amino] carbonyl] 3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pirazo [Nole-l-yl] ethyl 2-methylpropanoate (0.92 g) was obtained as a light brown amorphous powder d .
元素分析値： C27H2。C1F2N304として Elemental analysis: C 27 H 2 . As C1F 2 N 3 0 4
計算値 (％) ： C, 63.10； H, 4.28； N, 7.61. Calculated value (%): C, 63.10; H, 4.28; N, 7.61.
実測値（％) ： C, 63.06； H, 4.40； N, 7.53. Found (%): C, 63.06; H, 4.40; N, 7.53.
(3) 2- [4 - {[(3 -ベンゾィル -4-クロロフエ二ノレ）アミ.ノ]カルボ二ル}_3- (2,4- ジフルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 1-ィル] -2-メチルプ口パン酸  (3) 2- [4-[[(3-Benzoyl-4-chlorophenyl) amino.no] carboyl} _3- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2- methyl p mouth panic acid
Figure imgf000732_0001
Figure imgf000732_0001
'実施例 288- (2)で得られた 2- [4- { [ (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル）アミ ノ]力ノレボニル }- 3- (2, 4-ジフルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル] - 2-メチ ルプロパン酸ェチル、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2.5 ml) およびエタノー， ノレ （10 ml) の混合物を室温 で 2 時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えるこ とによって析出した結晶をろ取し、 水で洗浄すること,により、 2- [4-{[(3-ベン ゾィル -4 -'ク口 口フエニル）アミノ]力ルポ二ノレ }- 3- (2， 4-ジフルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 1-ィル] -2-メチルプロパン酸 （0.66g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ ppm 1.91 (6 H, s), 6.80—7.00 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.46 (2 H, t， J=7.5 Hz), 7.53-7.63(3 H， m), 7.77-7.87 (3 H, m), 8.38 (1 H, s), 9.20 (1 H, br) '2- [4-{[(3-Benzyl-4-chlorophenyl) amino] force norebonyl} obtained in Example 288- (2)}-3- (2, 4-difluorophenyl)-1 H-pyrazole- A mixture of ethyl 1-yl] -2-methylpropanoate, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) and ethanol, Nore (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The crystals precipitated by adding 1N hydrochloric acid to the reaction solution are collected by filtration, and washed with water to give 2- [4-{[(3-benzyl -4 -'- phenyl] amino] power. Lupo dinore} -3- (2, 4-difluorophenynore) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (0.66 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (6 H, s), 6.80-7.00 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 to 7. 63 (3 H, m), 7. 77 to 7.87 (3 H, m), 8. 38 (1 H, s), 9. 20 (1 H, br)
融点： 207-208°C Melting point: 207-208 ° C
元素分析値： C27H30C1F2N304として Elemental analysis: C 27 H 30 C 1 F 2 N 3 0 4
計算値 (％) ： C， 61.90; H, 3.85； N, 8.02. Calculated value (%): C, 61.90; H, 3.85; N, 8.02.
実測値 (％) ： C, 61.91； H, 3.96； N, 7.96. Found (%): C, 61.91; H, 3.96; N, 7.96.
実施例 289 1- (2-ァミノ- 1， 1-ジメチル- 2 -ォキソェチル）- N -（3-ベンゾィル -4-クロロフエ ニル） -3- (2, 4-ジフルオロフェニル）-1Η -ビラゾール -4-カルボキサミ ド Example 289 1- (2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxocetyl) -N- (3-benzyl-4-chlorophenyl) -3- (2,4-difluorophenyl) -1Η-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000733_0001
Figure imgf000733_0001
実施例 288- (3) で得られた 2- [4- {[(3-ベンゾィル -4-クロロフ: ニル）アミ ノ]カルボ二ル} -3- (2, 4-ジフルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール-卜ィル] -2-メチ ルプロパン酸（0.5 g)、 WSC (0.24 g) および HOBtアンモニゥム塩 （0.19 g) の DMF (5 ml) 溶液を室温で終夜撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和 食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた酢酸 ェチル -へキサンから再結晶することにより、 1- (2-ァミノ- 1， 1 -ジメチル- 2 -ォ キソェチル） -N- (3-ベンゾィノレ- 4-クロ口フエニル） -3- (2, 4-ジフルォ口フエ二 ノレ) -1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（0.48 g) を白色結晶として得た。  2- [4-{[(3-Benzyl-4-chloro: nil) amino] carboyl} -3- obtained in Example 288- (3)-1-2 H A solution of (pyrazole-yl) -2-methylpropanoic acid (0.5 g), WSC (0.24 g) and HOBt ammonium salt (0.19 g) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. By recrystallization from the obtained ethyl acetate-hexane, 1- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -N- (3-benzole-4-chlorophenyl) -3- is obtained. (2, 4-Difluo-portal diquinone) -1Η-pyrazole-4-carboxamide (0.48 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMS0-d6) δ ppm 1.92 (6 H, s)， 5.91(1 H, br), 6.46 (1 H, br), 6.83—7.00 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.50-7.64 (3 H, m), 7.78-7.90 (3 H, m)， 8.49 (1 H, s), 9.25 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.92 (6 H, s), 5. 91 (1 H, br), 6.46 (1 H, br), 6.83-7.00 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.50-7.64 (3 H, m), 7.78-7.90 (3 H, m), 8.49 (1 H , s), 9.25 (1 H, br)
融点： 219- 222°C Melting point: 219-222 ° C
元素分析値： C27H21C1F2N403として Elemental analysis: C 27 H 21 C 1 F 2 N 4 0 3
計算値 (％) ： C, 62.01； H, 4.05； N, 10.71. Calculated value (%): C, 62.01; H, 4.05; N, 10.71.
実測値（％) ： C, 62.06； H, 4.08； N, 10.67. Found (%): C, 62.06; H, 4.08; N, 10.67.
実施例 290 Example 290
1一 tert -プチノレ- 3- (4-フノレオ口フェニル）— N— [4—メチル— 3- (モルホリン -4-ィノレ スルホ -ル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-1-tert-peptinole-3-(4-fluoreo port phenyl)-N-[4-methyl-3-(morpholine-4-inole sulfo-phenyl) phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000734_0001
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WO 2004/043951 記載の方法で合成した 1-tert-ブチル -3- (4-フノレオ.口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4- ルボン酸 （0. I5 g) を THF(10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （58 μ 1) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(3 ml) ,に溶解した。 こ の溶液を実施例 1- (4)で得られた 4 -メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル） ァニリン （0.16 g)、 トリェチルァミン（0.24 ml) および THF (3 ml) の溶液 に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結 晶することにより、 1- tert-ブチル - 3- (4-フルォロフエニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (0.23 g) を白色結晶として得た。 ', 1-tert-butyl was synthesized in WO 2004/043951 according to the method described -3- (4-Funoreo necked Hue nil.) - 1H-pyrazol - 4 - carboxylic acid (0. I 5 g) and THF (10 ml) Then, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (58 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was ice-cold to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.16 g) obtained in Example 1- (4), trytilamine (0.24 ml) and THF (3 ml). It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl- 3- (4-fluorofenyl) -N- [4-methyl- 3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (0.23 g) was obtained as white crystals. ',
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.12—3.20 (4 H， m), 3.68-3.79 (4 H, m), 7.17-7.28 (3 H, m)， 7.29 (1 H， br), 7.411 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.65 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.12-3.20 (4 H, m), 3.68-3. 79 (4 H, m), 7.17-7.28 (3 H, m), 7.29 (1 H, br), 7.41
(1 H， del, J=8.4, 2.4Hz), 7.63-7.71 (2 H, m)， 7.82 (1 H, d, J=2.4 Hz),(1 H, del, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63-7.71 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz),
8.17(1 H, br) 8.17 (1 H, br)
融点： 209-211°C Melting point: 209-211 ° C
元素分析値： C25H29SFN404として Elemental analysis: as C 25 H 29 SFN 4 0 4
計算値（％) ： C, 59.98； H, 5.84; N, 11.19. Calculated value (%): C, 59.98; H, 5.84; N, 11.19.
実測値 (％) ： C, 59.82； H, 5.87; N, 11.07. Found (%): C, 59.82; H, 5.87; N, 11.07.
実施例 291 4-{l-[(5-{[ (1-ベンジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール -4-ィル）カルボ二ノレ]ァミ ノ卜 2-メチルフエニル）スルホ二ノレ]ピぺリジン - 4-ィル }安息香酸メチル Example 291 4- {l-[(5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbo dinore] amino 卜 2-methylphenyl) sulfo dinore] piperidine-4 -Yl} methyl benzoate
Figure imgf000735_0001
Figure imgf000735_0001
(1) 1-ベンジル -3-フェニル -1H-ピラゾール -4-力ルポン酸  (1) 1-benzyl -3-phenyl-1H-pyrazole -4-sulfonic acid
Figure imgf000735_0002
Figure imgf000735_0002
'実施例 170- (1) で得た 1-ベンジル- 3-フエエル- 1H -ピラゾール- 4-カルホン 酸ェチノレ （815.0 mg) のエタノール （30 ml) およびテトラヒ ドロフラン（30 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （20 ml) および IN水酸化リチウム水溶 液 （2 ml)を加え、 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽 ' 出し、 齚^ェチル層を飽和食塩水で洗い、.無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル _n-へキサン（1:3)で再結晶し、 1-ベン ジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（667.2 mg) を白色結晶として 得た。 1 N-hydroxylation of 1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carphone acid obtained in Example 170- (1) with ethanol (30 ml) and tetrahydrofuran (30 ml) solution of ethylenic acid (815.0 mg) Aqueous sodium solution (20 ml) and aqueous IN lithium hydroxide solution (2 ml) were added and heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and after washing with gethyl ether, it was acidified with 1N hydrochloric acid. The extract was extracted with ethyl acetate, the ェ ^ ethyl layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (667.2 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.34 (2 H, s)， 7.30-7.44 (8 H, m), 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 5.34 (2 H, s), 7.30-7.44 (8 H, m),
7.75-7.80 (2 H， m), 7.95 (1 H, s) 7.75-7.80 (2 H, m), 7.95 (1 H, s)
(2) 4-{l-[(5-{[ (1-ベンジル- 3-フエニル- 1H-ビラゾール -4-ィル）カルボニル] アミノ}- 2-メチルフエ-ノレ）スルホニル]ピぺリジン - 4-ィル }安息香酸メチル
Figure imgf000736_0001
(2) 4- {l-[(5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1H-biazol-4-yl) carbonyl] amino}-2-methylphenyl-sulfonyl] piperidine-4 -Yl} methyl benzoate
Figure imgf000736_0001
実施例 29卜（1) で得た 1-ベンジル- 3-フエニル 1H-ピラゾール -4-カルボン 酸 （71.8 mg) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.02ml) のテトラヒ ドロフ ラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.225 ml) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 ml)に溶かし、 実 施例 135- (2) で得られた 4-{1-[(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ノレ）スルホニル]ピ ペリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル（100.0 mg) およぴトリエチルァミン （0.280 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後 溶媒を留去した。 残渣を n-へキサン中で結晶化させ、 クロ口ホルム一 n-へキ サン（1:3)で再結晶し、 4- U- [(5- {[(1-ベンジル- 3-フエニル -1H-ピラゾ一ル- 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}-2-メチルフエニル）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4 -ィ ル}安息香酸メチル（134.8 rag) を白色結晶として得た。 Tetrahydrofuran (5 ml) of 1-benzyl-3-phenyl 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (71.8 mg) obtained in Example 29 (1) and Ν, Ν-dimethylformamide (0.02 ml) Oxalyl chloride (0.225 ml) was added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). The 4- {1-[(5-amino-2-methylphenyl-2-sulfonyl) sulfonyl] obtained in Example 135- (2) is dissolved. Methyl peridine-4-inolate} benzoate (100.0 mg) and triethylamine (0.280 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue to n- crystallized in hexane, black hole Holm one n - to key San: recrystallized with (1 3), 4- U- [ (5- {[(1- Benzyl - 3-phenyl - There was obtained methyl 1H-pyrazole-4-ynore) carbo dinore] amino} -2-methylphenyl) sulfo dinore] piperidine 4-yl} benzoate (134.8 rag) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.78—1.93 (4— H， m), 2.58 (3 H, s), 2.60—2.71' (1 H, m), 2.78 (2 H, td, J=12.1, 2.6 Hz), 3.85-3.94 (2 H, m)， 3.91(3 H, s), 5.36 (2 H, s), 7.18-7.25 (2 H, m), 7.27-7.43 (8 H, m), 7.51-7.56 (3 H, m), 7.64—7.70 (2 H， m), 7.78 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.98 (2 H, d， J=8.5 Hz), 8.02(1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.78–1.93 (4-H, m), 2.58 (3 H, s), 2.60–2.71 ′ (1 H, m), 2.78 (2 H, td, J = 12.1, 2.6 Hz), 3.85-3.94 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 5.36 (2 H, s), 7.18-7.25 (2 H, m), 7.27-7.43 (8 H, m) ), 7.51-7.56 (3 H, m), 7. 64-7. 70 (2 H, m), 7. 78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7. 98 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 ( 1 H, s)
融点： 92.1-96.6°C Melting point: 92.1-96.6 ° C
実施例 292 Example 292
4 - { 1- [ (5- { [ ( 1-ベンジル -3-フエニル -1H-ピラゾール- 4-ィノレ）力ルポ二ノレ]ァミ ノ} -2-メチルフエニル）スルホニル]ピペリジン- 4 -ィル }安息香酸
Figure imgf000737_0001
4- [1-[(5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) force] [2-methylphenyl] sulfonyl] piperidine- 4-yl }benzoic acid
Figure imgf000737_0001
実施例 291—（2) で得た 4-U- [(5- {[(1-ベンジル -3-フエニル -1H-ピラゾー ル -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ }- 2-メチルフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ピペリジン- 4 - ィル }安息香酸メチル（99_.6 mg) のエタノール （5 ml) およびテトラヒ ドロフ ラン （5 ml)溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （0.46 ml) および IN水酸化リ チウム水溶液 (0.154 ml)を加え、 5時間加,熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮 し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗い、 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ口ホルム一メタノール一 n-へキ ザン（ 10： 1： 30)で再結晶し、 4- { 1- [ (5- { [ (1-ベンジル） -3-フエニル- 1H-ピラゾ 一ル- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ） -2-メチルフエ二ノレ]スルホ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル }安息香酸 (80.0 mg) を白色結晶として得た。  4-U-[(5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) carbo dinore] amino}-2-methylpheniole obtained in Example 291- (2) 1) Aqueous sodium hydroxide solution (0.46 ml) and IN in a solution of (sulfo) 2] [piperidine-4-yl} methyl benzoate (99_.6 mg) in ethanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) An aqueous solution of lithium hydroxide (0.154 ml) was added, and the mixture was heated for 5 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallised from chloroform in the form of methanol-n-hexane (10: 1: 30) to give 4- {1-((5-{[(1-benzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole]). Le 4-yl] carboyl} amino) -2-methylphenyl dinore] sulfo dinore) piperidine 4-yl benzoic acid (80.0 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.57—1.71 (2 H, m), 1.85 (2 H, d, J=ll, 5 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.62—2.77 (4 H, m), 3.73 (2 H, d, J=ll.7 Hz), 5.43' (2 H, s), 7.29—7.43 (ll'H， m), 7.71 (2 H, dd, 1=7.8, 1.6 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.48 (1 H, s)， 10.29 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMSO—d6) 6 ppm 1.57—1.71 (2 H, m), 1.85 (2 H, d, J = ll, 5 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.62—2.77 (4 H, m), 3.73 (2 H, d, J = 11. 7 Hz), 5. 43 '(2 H, s), 7. 29-7.43 (ll' H, m), 7.7 1 (2 H, dd, 1 = 7.8) , 1.6 Hz), 7.84 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7. 92 (1 H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.48 (1 H) , s), 10.29 (1 H, s)
融点： 240.9-242.1°C Melting point: 240.9-242.1 ° C
実施例 293 Example 293
3- (4-フルオロフェニノレ）- 1- (4-メ トキシベンジル） -N- [4-メチル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 3- (4-Fluorophenynore) -1- (4-methyoxybenzyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000738_0001
Figure imgf000738_0001
(1) 3- (4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシベンジル） -1H -ピラゾール- 4-力 ルボン酸 ' (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-force rubonic acid '
Figure imgf000738_0002
実施例 276- (1) で得られた 3- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カル ボン酸ェチノレ （3.24 g)、 p-メ トキシペンジノレブロミ ド（1.97 ml)、 水素化ナト リウム （0.6 g)および DMF (50 ml) の混合物を 0°Cで 2 時間撹拌した。 室温 で水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチレ (98 :2-95 :5)〕 で精製す ることに上り、 3- (4-フノレオロフェ二/レ） - 1- (4-メ トキシベンジノレ）- 1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸ェチル （4.16g) を無色油状物として得た。 これをエタノー ル （50 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （10 ml) を加えて室温で 終夜撹拌した。 更に 65°Cで 5時間撹拌後、 室温で 6N塩酸を加えて 30 分撹拌 した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより、 3-(4-フルオロフェニル )-1- (4-メ トキシベンジル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（2.64 g) を白色結晶とし て得た。
Figure imgf000738_0002
3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboic acid ethinole (3.24 g) obtained in Example 276- (1), p-methoxipenzinolebromide (1.97 ml), hydrogenated A mixture of sodium (0.6 g) and DMF (50 ml) was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water was added at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid (98: 2-95: 5)] to give 3- (4-phenololeophe2 / le). 1- (4-methoxybenzenole) -1H-pyrazole-4-ethyl carboxylate (4.16 g) was obtained as a colorless oil. This was dissolved in ethanol (50 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After further stirring at 65 ° C. for 5 hours, 6N hydrochloric acid was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with water to give 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.64 g) as white crystals. The
1H NMR (300 MHzゝ CDC13) δ ppm 3.82 (3 H， s), 5.25 (2 H, s), 6.86— 6.92(2 H, m), 7.00—7.10 (2 H, m)， 7.25-7.32 (2 H， m), 7.79-7.88 (3 H, m) (2) 3- (4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシベンジル） -N- [4-メチル -3- (モル ホリン -4-ィルスルホニノ ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz ゝ CDC1 3 ) δ ppm 3.82 (3 H, s), 5.25 (2 H, s), 6.86-6.92 (2 H, m), 7.00-7.10 (2 H, m), 7.25-7.32 (2 H, m), 7.79-7.88 (3 H, m) (2) 3- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonino) phenyl] -1-H-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf000739_0001
Figure imgf000739_0001
実施例 293-(1) で得られた 3- (4-フルオロフェニル）-1- (4 -メ トキシベンジ ノレ) -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （2.5 g) を THF (30ml) に溶解させ、 DMF (20 μΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.73 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1.5時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF(10 ml) に溶解した。 この 溶液を実施例卜（4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァ 二リン （2.26 g)、 トリェチルァミン（1.96 ml) および THF (10 ml) の溶液に 氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶 することにより、 3 -（4-フルオロフェニル）-1- (4-メ トキシベンジル） -N- [4-メ チル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド（4.'37 g) を白色結晶として得た。  Example 1 3- (4-Fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl nore) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.5 g) obtained in Example 293- (1) was dissolved in THF (30 ml) DMF (20 μM) and oxalyl chloride (0.73 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was ice-cold to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) aphosphorine (2.26 g) obtained in Example (4), toretilamine (1.96 ml) and THF (10 ml). It dripped below. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -N- [4 -Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (4.'37 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H， m), 3.69—3.80 (4 H, m), 3.82 (3 H， s), 5.28 (2 H, s)， 6.88-6.95 (2 H, m)， 7.15-7.35(6 H, m)， 7.41 (1 H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.62-7.71 (2 H， m)， 7.79 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.92 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.10-3.20 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 5.28 (2 H, s), 6.88-6.95 (2 H, m), 7.15-7. 35 (6 H, m), 7.41 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.62-7.71 (2 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7. 92 (1 H, s)
実施例 294 Example 294
N- [2-メチル- 5- (ピペリジン- 1 -ィルスルホニル）フエ二ル]- 1， 3-ジフヱ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000740_0001
N- [2-Methyl-5- (piperidine-l-ylsulfonyl) phenyl]-1, 3-diphenyl- 1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000740_0001
l-[(4-メチル - 3-二トロフエニル）スルホ二ル],ピペリジン
Figure imgf000740_0002
l-[(4-Methyl-3-nitrophenyl) sulfinyl], piperidine
Figure imgf000740_0002
4 -メチル -3-二ト口ベンゼンスルホユルクロリ ド （4.95 g) とピぺリジン (4.5 ml)から実施例 1- (3)と同様にして卜 [ (4-メチル -3-二トロフエニル）スル ホニル]ピぺリジン（5.42 g) を黄色固体として得た。 The same manner as in Example 1- (3) was carried out from 4-methyl-3-nitrobenzenesulfourcuride (4.95 g) and piperidine (4.5 ml) to give [(4-methyl-3-nitrophenyl)]. The [sulfonyl] piperidine (5.42 g) was obtained as a yellow solid.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40-1.50 (2 H， m), 1.62-1.69 (4 H, m), 2.66 (3 H, s)， 3.01—3.05 (4 H, m), 7.52 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1 H， dd, J=2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.31 (1 H， d, J=2.0 Hz) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40-1.50 (2 H, m), 1.62-1. 69 (4 H, m), 2. 66 (3 H, s), 3.01-3.05 (4 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7. 85 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.0 Hz)
(2) 2-メチル -5 -（ピペリジン- 1 -ィルスルホニル）ァニリン
Figure imgf000740_0003
実施例 294- (1)で得られた 1- [(4 -メチル -3-二トロフエニル）スルホニル]ピ ペリジン （5.00 g) 力 ら実施例ト (4)と同様にして 2-メチル -5 -（ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン（4.26 g) を淡黄色固体として得た。 (2) 2-Methyl -5-(piperidine-1-ylsulfonyl) aniline
Figure imgf000740_0003
1-[(4-Methyl-3-nitrophenyl) sulfonyl] piperidine obtained in Example 294- (1) (5.00 g) In the same manner as in Example 1- (4), 2-methyl-5- (Piperidine-1-ylsulfonyl) anilin (4.26 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38-1.48 (2 H, m), 1.58-1.68 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.96-3.02 (4 H, m), 3.82 (2 H， br), 7.00-7.08 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J=7.8 Hz) 1 H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38-1.48 (2 H, m), 1.58-1.68 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.96-3.02 (4 H, m), 3.82 (2 H, br), 7.00-7.08 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 7.8 Hz)
(3) N-[2-メチル -5- (ピペリジン-卜ィルスルホニル）フエ二ル]- 1， 3-ジフエ二 ル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) N- [2-Methyl-5- (piperidine-ylsulfonyl) phenyl] -1, 3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000741_0001
Figure imgf000741_0001
1,3-ジフエ二ル -1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸 （ケミツシェ ベリヒテ (Chemische Berichte)、 116卷、 3062— 3070頁、 1983年）（0.15g)と実施例 294- (2)で得られた 2-メチル -5- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン (0.15 g) から実施例卜（5)と同様にして N-[2-メチル -5- (ピペリジン- 1-ィル スルホニル）フエ二ノレ]- 1， 3-ジフェニル -1H-ビラゾール _4_力ノレボキサミ ド (0.23 g) を白色固体として得た。 1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-fulvic acid (Chemische Berichte, 116, 3062-3070, 1983) (0.15 g) obtained in Example 294- (2) N- [2-Methyl-5- (piperidine-1-ylsulfonyl) -phene from the obtained 2-methyl-5- (piperidine-1-ylsulfonyl) anilin (0.15 g) in the same manner as in Example (5) Dichloro] -1, 3-diphenyl-1 H-biazole _ 4 power noreboxamide (0.23 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38—1.44 (2 H, ra)， 1.58—1.72 (4 H, m), 1:62 (3 H, s), 3.03-3.07 (4 H, m), 7.18 (1 H， d, J=7.8 Hz), 7.35-7.42 (3 H, m)， 7.48-7.62 (5 H, m), 7.70-7.82 (4 H, m), 8.58 (1 H， d, J=2.0 Hz), 8.68 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38–1.44 (2 H, ra), 1.58–1.72 (4 H, m), 1: 62 (3 H, s), 3.03–3.07 (4 H, m) , 7.18 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.42 (3 H, m), 7.48-7.62 (5 H, m), 7.70-7.82 (4 H, m), 8.58 (1 H, d) , J = 2.0 Hz), 8.68 (1 H, s)
実施例 295 Example 295
N-[3-(l， 4'-ビピペリジン- -ィルスルホ -ル）フエ二ル]- 1， 3 -ジフエ二ノレ- 1H - ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド .  N- [3- (l, 4'-bipiperidine-ylsulfo-l) phenyl] -l, 3-diphenynore-lH-pyrazonole- 4-carboxamide.
Figure imgf000741_0002
Figure imgf000741_0002
(1) 1'-[(3-二トロフエ二ノレ）スルホニル] -1,4'-ビピペリジン
Figure imgf000741_0003
3-ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （5.00 g) と 1,4'-ビピペリジン (4.18 g)から実施例 1- (3)と同様にして -[(3-二トロフエ二ノレ）スルホニル] - 1， 4'-ビピペリジン（6.4 g) を黄色固体として得た。 (1) 1 '-[(3-nitrophenylone) sulfonyl] -1,4'-bipiperidine
Figure imgf000741_0003
In the same manner as in Example 1- (3) from 3-nitrobenzenesulfonyl chloride (5.00 g) and 1,4'-bipiperidine (4.18 g),-[(3-nitrophenyl dinoyl) sulfonyl] -1,4 ' -Bipiperidine (6.4 g) was obtained as a yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36-1.48 (2 H， ra), 1.50-1.75 (6 H, m)， 1.80-1.92 (2 H, m), 2.15-2.48 (7 H, m), 3.88-3.94 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J=8.0 Hz), 8.06—8.09 (l H, m), 8.40—8.45 (1 H, m)， 8.57—8.60 (1 H, m) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.36 to 1.48 (2 H, ra), 1.50-1. 75 (6 H, m), 1.80-1. 92 (2 H, m), 2. 15-2. 48 (7 H, m) , 3.88-3.94 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 8.06-8.09 (1 H, m), 8.40-8.45 (1 H, m), 8.57-8.60 (1 H , m) '
(2) 3- (1， 4'-ビピペリジン- -ィルスルホニノレ）ァニリン
Figure imgf000742_0001
(2) 3- (1,4'-bipiperidine-ylsulfoninole) aniline
Figure imgf000742_0001
実施例 295-(1)で得られた 1'- [(3-ニトロフエニル）スルホニル] - 1,4'-ビピ ペリジン （6.0 g) 力 ら実施例ト (4)と同様にして 3- (1,4' ビピペリジン- - ィルスルホニル）ァニリン（1.6 g) を淡黄色固体として得た。  The 1 '-[(3-nitrophenyl) sulfonyl] -1,4'-bipiperidine (6.0 g) obtained in Example 295- (1) was prepared in the same manner as in Example (4). 1,4′-bipiperidine-ylsulfonyl) anilin (1.6 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.38-1.48 (2 H, m), 1.50-1.72 (6 H， ra), 1.78-1.88 (2 H, tn), 2.15-2.32 (3 H, m), 2.40-2.48 (4 H, m), 3.78-3.84 (2 H, m), 3.91 (2 H, br)， 6.83-6.88 (1 H， m), 7：, 03 (1 H, t, J=1.8Hz), 7.07-7.12' (1 H, m), 7.25-7.31 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.38-1.48 (2 H, m), 1.50-1. 72 (6 H, ra), 1. 78-1. 88 (2 H, tn), 2. 15-2. 32 (3 H, m) , 2.40-2.48 (4 H, m), 3.78-3.84 (2 H, m), 3.91 (2 H, br), 6.83-6.88 (1 H, m), 7 :, 03 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 7.07-7.12 '(1 H, m), 7.25-7. 31 (1 H, m)
(3) N-[3-(l, 4' -ビピペリジン- -ィルスルホニル）フエ二ノレ] -1, 3-ジフエ二 ノレ- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (3) N- [3- (l, 4'-bipiperidine-ylsulfonyl) phenone] -1,3-diphene nore-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000742_0002
Figure imgf000742_0002
1,3-ジフエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （ケミツシェ ベリヒテ (Chemische Berichte)、 116巻、 3062— 3070頁、 1983年）（0.50g)と実施例 295- (2) で得られた 3 -（1，4'-ビピペリジン- -ィルスルホニル）ァニリン (0.61 g) から実施例 1- (5)と同様にして N- [3- (1,4'-ビピペリジン- Γ-ィルス ルホニノレ）フェニル] - 1, 3-ジフエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（0.43 g) を白色固体として得た。 -1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Chemische Berichte, 116, 3062-3070, 1983) (0.50 g) and Examples N- [3- (1,4'-) in the same manner as in Example 1- (5) from 3- (1,4'-bipiperidine-ylsulfonyl) aniline (0.61 g) obtained in 295- (2) Bipiperidine-Γ-yls sulfinole) phenyl]-1,3- diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.43 g) was obtained as a white solid. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35-1.48 (2 H， m), 1.50-1.72 (6 H, m)， 1.78-1.88 (2 H， m)， 2.15-2.32 (3 H， m), 2.40—2.46 (4 H, m)， 3.78-3.84 (2 H， m), 7.35-7.60 (10 H, m), 7.64-7.80 (5 H， m)， 8.63 (1 H, s) 実施例 296 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.35-1.48 (2 H, m), 1.50-1. 72 (6 H, m), 1. 78-1. 88 (2 H, m), 2. 15-2. 32 (3 H, m) , 2.40-2.46 (4 H, m), 3.78-3.84 (2 H, m), 7. 35-7. 60 (10 H, m), 7.64-7. 80 (5 H, m), 8.63 (1 H, s) Examples 296
1- [ (3- { [ (1, 3-ジフエニル- 1H-ピラゾール -4-ィル）力ルボニル]アミノ }フエ二 ル）ス /レホニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル  1-[(3-{[(1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-yl) bicarbyl] amino} phenyl) / lephonyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000743_0001
Figure imgf000743_0001
1 - [(3-二ト口フエニル）ス /レホニル]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000743_0002
1-[(3-diphenylphenyl) s / lefonyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000743_0002
3-二トロベンゼンスルホニルクロリ ド （5.00 g) とピペリジン- 4-カルボン 酸ェチル （3.90 ml)から実施例 1- (3)と同様にして 1 - [(3-ニトロフエ二ノレ）ス ルホニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル（7.35 g) を黄色固体として得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.78-1.92 (2 H: m), 1.95-2.08 (2 H， m), 2.23-2.38 (1 H, m), 2.58-2.68 (2 H, m), 3.60- 3.68 (2 H, m)， 4.11 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.73-7.79 (1 H, m)， 8.06—8.09 (1 H, m)， 8.43-8.47 (1 H, m)， 8.57—8.59 (1 H, m) Similarly to Example 1- (3), from 3-nitrobenzenesulfonyl chloride (5.00 g) and piperidine-4-carboxylate (3.90 ml), 1-[(3-nitrophenylsulfonyl) sulfonyl] pi Peridine-4-carboxylate ethyl (7.35 g) was obtained as a yellow solid. 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.92 (2 H : m), 1.95-2.08 (2 H, m), 2.23-2.38 (1 H , m), 2.58-2.68 (2 H, m), 3.60-3.68 (2 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.73-7.79 (1 H, m), 8.06-8.09 (1 H, m), 8.43-8. 47 (1 H, m), 8. 57-8. 59 (1 H, m)
(2) l-[(3 -ァミノフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000744_0001
実施例 2%- (1) で得られた 1- [(3- トロフエ二ノレ)スルホニル]ピペリジ ン- 4-カルボン酸ェチル （7.00 g) から実施例 1- (4), と同様にして 1- [(3-アミ ノフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル（5.94 g) を淡黄色固 体として得た。 . (2) l-[(3-Aminophenyl) sulfonyl] piperidine 4-carboxylate
Figure imgf000744_0001
Example 2% 1- [(3- torefhenino] sulfonyl] piperidine-4-carboxylate obtained in (1) (7.00 g) to Example 1- (4), in the same manner as in 1 -[(3- aminophenyl) sulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl (5.94 g) was obtained as a pale yellow solid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.76-1.88 (2 H; m), 1.92-2.02 (2 H， m), 2.18—2.30 (1 H， m), 2.42—2.56 (2 H, m), 3.58— 3.68 (2 H,' m), 3.90 (2 H， br), 4.11 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.83—6.88 (1 H: m), 7.01—7.04 (1 H, m), 7.07—7.11 (1 H, ra), 7.25—7.31 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.88 (2 H ; m), 1.92-2.02 (2 H, m), 2.18-2.30 (1 H , M), 2.42-2.56 (2 H, m), 3.58-3.68 (2 H, 'm), 3. 90 (2 H, br), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.83-6.88 ( 1 H: m), 7.01-7.04 (1 H, m), 7.07-7.11 (1 H, ra), 7. 25-7.31 (1 H, m)
(3) 1- [ (3 - { [ (1， 3-ジフエニル -1H-ビラゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ }フ ェ ル）スルホニル]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル  (3) 1-[(3-[[(1,3-Diphenyl-1H-biazol-4-yl) carbonyl] amino] phenyl) sulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000744_0002
Figure imgf000744_0002
1， 3-ジフエ二ル- 1H -ピラゾール- 4 -力ルボン酸 （ケミツシェ ベリヒテ (Chemische Berichte), 116巻、 3062— 3070頁、 1983年）（0.50g)と実施例 296- (2)で得られた卜 [(3 -ァミノフエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4 -カルボ ン酸ェチル （0.59 g) 力 ら実施例 1-(5)と同様にしてト [(3-{[(1，3 -ジフエ二 ル -1H-ピラゾール- 4 -ィル）カルボ二ノレ]アミノ}フエ二ノレ）スルホニル]ピペリジ ン -4-カルボン酸ェチル（1.02 g) を白色固体として得た。 1, 3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-fulvic acid (Chemische Berichte, 116, 3062-3070, 1983) (0.50 g) and obtained in Example 296- (2) [(3-Aminophane dinole) sulfonyl] piperidine-4-carboxylate (0.59 g) The power of the compound was determined in the same manner as in Example 1- (5). 3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-yl) carbo dine] amino} pheniole) sulfonyl] piperidine-4-carboxylate ethyl (1.02 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.76-1.90 (2 m), 1.94-2.04 (2 H, m), 2.20—2.30 (1 H， m)， 2.44-2.56 (2 H, m), 3.58- 3.66 (2 H, m)， 4.11 (2 H, q, J二 7.1 Hz), 7.36-7.62 (10 H， m), 7.68-7.80 (5 H, m), 8.64(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.90 (2 m), 1.94-2.04 (2 H, m), 2.20-2.30 (1 H, m ), 2.44-2.56 (2 H, m), 3.58- 3.66 (2 H, m), 4.11 (2 H, q, J second 7.1 Hz), 7.36-7.62 (10 H, m), 7.68-7.80 (5 H, m), 8.64 (1 H, s)
実施例 297  Example 297
1- [ (3- {[ (1， 3-ジフエニル -1H -ビラゾール -4 -ィル）カルボニル]ァ ノ }フエ二 ノレ）スルホニノレ]ピぺリジン -4 -力ルボン酸  1-[(3-{[(1,3-Diphenyl-1H-bilazole-4-yl) carbonyl] amino} phene di nore) sulfoninole] piperidine-4-force rubonic acid
Figure imgf000745_0001
実施例 296で得られた 1-[(3- {[(1,3-ジフエニル- 1H-ピラゾール -4-ィル）力 ルボニル]アミノ}フエニル）スルホニル]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル（0.70 g)'から実施例 1- (2)と同様にして 1-[(3- {[(1，3-ジフエニル- 1H -ピラゾール- 4- ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}フエ二ノレ）スルホニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸 (0.58 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000745_0001
1-[(3-{[(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl) power rubonyl] amino} phenyl) sulfonyl] piperidine-4-carboxylate obtained in Example 296 (0.70 g) 1 'to 1- (2) in the same manner as in Example 1- (2): 1-[(3-{[(1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-inole) carbo dinore] amino} phenone] sulfonyl] Peridine-4-carboxylic acid (0.58 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.76—1.90 (2 H, m), 1.94—2.04 (2 H， m), 2.20-2.30 (1 H，、. m)， 2.48-2.60 (2 H, m), 3.56-3.64 (2 H, m), 7.· 34-7.56 (8 H, m),' 7.78-7.86 (6 H， m), 8.67 (1, H, br), 8,73 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.76 to 1.90 (2 H, m), 1.94 to 2.04 (2 H, m), 2.20 to 2.30 (1 H, .m), 2.48-2 to 60 (2 H, m), 3.56-3.64 (2 H, m), 7 .. 34-7. 56 (8 H, m), '7. 78-7. 86 (6 H, m), 8. 67 (1, H, br), 8, 73 (8 1 H, s)
実施例 298  Example 298
3 - (4-フルォ口フエニル） -N- [4-メチル- 3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ ニル] -1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000745_0002
Figure imgf000745_0002
(1) 3- (4-フルオロフェニル） -卜フエニル -1H -ピラゾール- 4-カルボン酸 (1) 3- (4-Fluorophenyl) -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000746_0001
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実施例 277- (2) と同様にして 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 チル （1.64 g) から 3-(4-フルオロフェニル）- 1-フ ェニル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（1.45 g) を合成した。  In the same manner as in Example 277- (2), ethyl 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.64 g) to 3- (4-fluorophenyl) -1- Phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.45 g) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 7.22—7.34 (2 H， m), 7.39 (1 H, t， 1 H NMR (300 MHz, DMSO—d 6 ) δ ppm 7.22—7.34 (2 H, m), 7.39 (1 H, t,
J=7.4 Hz), 7.54 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.84-7.94 (2 H, m), 7.96-8.04 (2 H, m), 9.07 (1 H, s), 12.61 (1 H, s)  J = 7.4 Hz), 7.54 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.84-7.94 (2 H, m), 7.96-8.04 (2 H, m), 9.07 (1 H, s), 12.61 (1 H, s)
(2) 3- (4-フルオロフェニル） -N-[4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ノレ）フェニル] -卜フ ニル -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone]) phenyl] -phenyl-1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000746_0002
Figure imgf000746_0002
実施例 79-(3)と同様にして、 実施例 298- (1) で合成した 3- (4-フルオロフ 工ニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（57mg) から 3- (4-フルォロ フェ二ノレ） - N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フェニル ] -1 -フェ ニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 8 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (57 mg) synthesized in Example 298- (1) to 3- (4-Fluoropheninole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole- 4 -carboxamide 8 mg was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.58 (3 H, s), 3.02-3.31 (4 H, m), 3.57-4.10 (4 H， m), 7.19—7.32 (3 H, m), 7.38 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.44- 7.57 (4 H, m), 7.72-7.90 (4 H, m), 8.58 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.58 (3 H, s), 3.02-3.31 (4 H, m), 3.57-4.10 (4 H, m), 7.19-7.32 (3 H, m), 7.38 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.57 (4 H, m), 7.72-7.90 (4 H, m), 8. 58 (1 H, s)
実施例 299 1, 3-ビス（4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ二ノレ] -1H-ピラゾール -4-力ノレボキサミ ド Example 299 1, 3-Bis (4-fluoromethylquinone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonione) phen-2-ol] -1H-pyrazole-4-force noreboxamide
Figure imgf000747_0001
実施例 277- (2) と同様にして 1，3-ビス（4-フルオロフェニル)- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸ェチノレ （2.24 g) から 1， 3-ビス（4-マルオロフェニル）-1Η-ピ ラゾール -カルボン酸（2.03 g) を合成した。
Figure imgf000747_0001
In the same manner as in Example 277- (2), 1,3-bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethynole (2.24 g) to 1, 3-bis (4-malophenyl) A -1Η-pyrazole-carboxylic acid (2.03 g) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 7.22-7.32 (2 H, m) , 7.34-7.43 (2 H, m), 7.85—7.95 (2 H, m), 7.98—8.07 (2 H, m), 9.06 (1 H, s), 12.64 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 7.22-7.32 (2 H, m), 7.34-7.43 (2 H, m), 7.85-7.95 (2 H, m), 7.98-8.07 (2 H, m), 9.06 (1 H, s), 12.64 (1 H, s)
(2) 1,3-ビス（4-フルオロフェニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスル ホニル）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 1,3-Bis (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000748_0001
Figure imgf000748_0001
実施例 79-(3)と同様にして、 実施例' 299-(1) で合成した 1,3-ビス（4 -フル オロフェニル）-1Η-ピラゾール -4-カルボン酸 （60mg) から 1 3-ビス（4-フルォ 口フエ二ル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミ' ド（96 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 1,3-bis (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (60 mg) synthesized in Example 299- (1) was used. Bis (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (96 mg) was synthesized.
1H N R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 2.53 (3 H, s), 3.00—3.08 (4 H m), 3.60-3.69 (4 H, m), 7.23-7.51 (5 H, m)， 7.86—8.04 (5 H m), 8.15 (1 H, d, ' J=1.9Hz), 9.12 (1 H, s), 10.46 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.53 (3 H, s), 3.00-3.08 (4 H m), 3.60-3.69 (4 H, m), 7.23-7.51 (5 H, m), 7.86-8.04 (5 Hm), 8.15 (1 H, d, 'J = 1.9 Hz), 9.12 (1 H, s), 10.46 (1 H, s)
実施例 300 Example 300
4- [3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -4- ( { [4 -メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フェニル]ァミノ }カルボニル） -1H-ピラゾール- 1 -ィル]安息香酸ェチル  4- [3- (4-Fluorophenyl-2-yl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino] carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] Benzoic acid ethyl
Figure imgf000748_0002
Figure imgf000748_0002
卜 [4- (ェトキシカルボニル）フエ二ル]- 3- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ル -4-カルボン酸 卜 [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-bylal-4-carboxylic acid
Figure imgf000749_0001
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1- [4- (ェトキシカルボ二ノレ）フェ二ノレ] -3- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾ ール- 4-カルボン酸 tert-ブチル （789 mg) にトリフルォロ酢酸（1.48 ml) を 加え、 14時間室温で攪拌した。 過剰のトリフルォロ酢酸を留去し、 残渣にへ キサンを加え、 生じた結晶をろ取した。 結晶をへキサンで洗浄し、 減圧下で加 熱乾燥すると、 1- [4- (ェトキシカルボニル）フユニル] -3 -（4 -フルォ口フエ二 ル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（567 mg) が白色アモルファス粉末として得 ら'れた。 ， Trifluoroacetic acid (1.48 ml) in tert-butyl 1- [4- (Ethoxycarbobinole) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (789 mg) Add and stir at room temperature for 14 hours. The excess trifluoroacetic acid was distilled off, hexane was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals are washed with hexane and dried by heating under reduced pressure to give 1- [4- (ethoxycarbonyl) fuynyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid 567 mg) was obtained as a white amorphous powder. ,
1H N R (300 MHz, DMS0— ）. 6 ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2 H, q: J=7.2 Hz), 7.24-7.34 (2 H, m), 7.91 (2 H, m), 8.09 (2 H, d， J=8.9 Hz), 8.16 (2 H， d, J=8.9 Hz), 9.22 (1 H, s) 6 ppm 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.35 (2 H, q : J = 7.2 Hz), 7.24-7.34 (2 H, m), 7.91 (1 H NR (300 MHz, DMS0)). 2 H, m), 8.09 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 8. 16 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 9.22 (1 H, s)
(2) 4- [3- (4-スルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスル ホニル）フエ二ノレ]ァミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾーノレ - 1 -ィル]安息香酸ェチル  (2) 4- [3- (4-Sultorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phedinore] amino] carboyl) -1H-pyrazonore- 1-yl] benzoate ethyl
Figure imgf000749_0002
Figure imgf000749_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 実施例 300-(1) で合成した 1-[4- (エトキシ 力ルボニル）フエニル] -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (213 mg) から 4- [3- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4 - ィルスルホ -ル）フェ -ル]アミノ }力ルボエル）- 1H-ピラゾール -卜ィル]安息香 酸ェチル (317 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 79- (3), 1- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1- (H) -pyrazole synthesized in Example 300- (1) -4-carboxylic acid (213 mg) to 4- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-) Ethylsulfo-le) ferl] amino} ruboel) -1H-pyrazole-ethyl] benzoic acid ethyl (317 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (3 H， t, J=7.2 Hz), 2.59 (3 H, s), 3.04-3.43 (4 H， m), 3.62—3.99 (4 H, m), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.21- 7.32(2 H， m)， 7.47-7.59 (2 H, m), 7.72-7.82 (2 H, m), 7.87 (3 H, d, J=7.9 Hz), 8.19(2 H, d， J=8.7 Hz), 8.65 (1 H， s) . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.43 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3 H, s), 3.04-3.43 (4 H, m), 3.62—3.99 (4 H, m ), 4.42 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (2 H, m), 7.47-7.59 (2 H, m), 7.72-7.82 (2 H, m), 7.87 (3 H, 3) d, J = 7.9 Hz), 8.19 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1 H, s).
実施例 301 Example 301
3- [3- (4-フルオロフェ -ル）了 4-({ [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ル）フェニル]ァミノ }カルボ二ル)- 1H -ビラゾール -1-ィル]安息香酸ェチル 3- [3- (4-Fluorophenyl) -terminated 4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl] amino] carboyl) -1H-bylazole-1-yl] Benzoic acid ethyl
Figure imgf000750_0001
Figure imgf000750_0001
(1) 卜 [3- (ェトキシカルボ二ノレ）フエ二ル]- 3- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボ.ン酸 ·  (1) 卜 [3- (Ethoxycarboquinone) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-birasol -4-carboic acid ·
Figure imgf000750_0002
実施例 300- (1)と同様にして 1-[3- (エトキシカルボニル）フエ二ル]- 3- (4-フ ルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 tert-ブチル（810 mg) から 1- [3- (ェトキシカルボニル）フェニル] -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （745 mg) を白色アモルファス粉末として得た。 1H 雇 R (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.36 (3 H， t, J=7.0 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz) , 7.29 (2 H, m)， 7.70 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.85-8.02 (3 H， m)， 8,22—8.34 (1 H, m)， 8.45-8.53 (1 H, m)， 9.21 (1 H, s)
Figure imgf000750_0002
In the same manner as in Example 300- (1), 1- [3- (ethoxycarbonyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate from tert-butyl (810 mg) 1- [3- (Ethoxycarbonyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (745 mg) was obtained as a white amorphous powder. 1 H employment R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.29 (2 H, m), 7.70 ( 1 H, t, J = 7.9 Hz), 7. 85-8.0 2 (3 H, m), 8, 22-8.3 4 (1 H, m), 8. 45-8.5 3 (1 H, m), 9.2 1 (1 H, s)
(2) 3- [3- (4-フルオロフ-二ル）- 4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエニル]アミノ}カノレホニル） -1H-ビラゾール - 1-ィル]安息香酸ェチル  (2) 3- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} canorfonyl) -1H-bilazole- 1-i [Le] benzoate ethyl
Figure imgf000751_0001
Figure imgf000751_0001
実施例 79_(3)と同様にして、 実施例 301-(1) で合成した 1- [3- (エトキシ 力ノレボニル）フェ二ノレ] -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ一/レ- 4 -カルボン酸 (213 mg) から 3 - [3- (4-フルオロフェニル） -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン- 4- ィルスルホニル）フエニル]ァミノ }カルボ二ル）- 1H-ピラゾール- 1-ィル]安息香 酸ェチル（297 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79_ (3), 1- [3- (Ethoxy strength norebonyl) pheninore] -3- (4-fluorophenyl) -1-H synthesized as in Example 301- (1). Pyrazo-one / le-4-carboxylic acid (213 mg) to 3- [3- (4-fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino] carbodi Le) -1H-Pyrazole-1-yl] benzoic acid ethyl (297 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.59 (3 H, s), 3.13-3.26 (4 H, ,m), 3.69-3.81 (4 H, m), 4.44 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.20- , 7.34(2 H, m), 7.45-7.55 (2 H, m)， .7.60 (1 H, t， J=7.9 Hz), 7.73-7.83 (2 H, ra), 7.86(1 H, d， J=2.1 Hz), 7.96-8.13 (2 H, m)， 8.37-8.44 (1 H, m), 8.65 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3 H, s), 3.13-3.26 (4 H,, m), 3.69-3.81 (4 H, m), 4.44 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7. 20-, 7.3 4 (2 H, m), 7. 45-7.5 5 (2 H, m), 7. 6. 60 (1 H, t, J = 7.9 Hz) , 7.73-7.83 (2 H, ra), 7.86 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.96-8.13 (2 H, m), 8.37-8.44 (1 H, m), 8.65 (1 H, s) )
実施例 302  Example 302
4 - [3- (4-フルォ口フエニル） -4- ( { [4-メチル- 3 -（モルホリン -4-ィノレスルホ二 ノレ）フェニル]アミノ }力ルボニル） -1H-ピラゾール -1-ィノレ]安息香酸 4- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-inolesulfodiole) phenyl] amino} rubonyl) -1H-pyrazole-1-inore] benzoic acid acid
Figure imgf000752_0001
実施例 300で合成した 4- [3- (4-フル^口フエ二ノレ） -4- ( { [4-メチル _3- (モル ホリン -4-ィルスルホニノレ） ェニノレ]アミノ}カルボニル） - 1H-ピラゾール-卜ィ ノレ]安息香酸ェチル（274 mg) の THF (8 ml)およびエタノール （8 ml)溶液に 1N 水酸化ナトリウム （0.55 ml) を加え、 18時間加熱還流した。 冷却後、 1N塩 酸 （0.55 ml) を加え濃縮した。 残留物に水を加え、 生成した結晶をろ取し、 水、 へキサンで順次洗浄した後、 五酸化リン上で減圧乾燥し、 4-[3-(4-フルォ 口フエ二ノレ） -4- ({[4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミ ノ}カルボ二ノレ)- 1H-ピラゾール-卜ィル]安息香酸（244 mg) が白色結晶として 得られた。
Figure imgf000752_0001
Synthesized in Example 300 4- [3- (4-full ^ mouth phenylene Honoré) -4- ({[4-methyl _ 3 - (mol holin-4 Irusuruhoninore) Eninore] amino} carbonyl) - 1H- 1N Sodium hydroxide (0.55 ml) was added to a solution of (pyrazole-zinole) ethyl benzoate (274 mg) in THF (8 ml) and ethanol (8 ml), and heated under reflux for 18 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (0.55 ml) was added and concentrated. Water is added to the residue, and the formed crystals are collected by filtration, washed successively with water and hexane, then dried under a reduced pressure over phosphorus pentoxide, 4- [3- (4-fluorophenyl-2-le] -4 -({[4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbo dinore) -1H-pyrazole-yl] benzoic acid (244 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.54 (3 H, s), 3.00-3.12 (4 H， m)， 3.59-3.69 (4 H, ,m), 7.30 (2 H， t, J=9.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.86-8.02(3 H, m)， 8.04-8.19 (5 H,' ra), 9.28 (1 H， s), 10.53 (1 H, s), 13.14 (1 H, br) . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.54 (3 H, s), 3.00-3.12 (4 H, m), 3.59-3.69 (4 H,, m), 7.30 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-8.02 (3 H, m), 8.04-8.19 (5 H, 'ra), 9.28 (1 H, s), 10.53 (1 H, s), 13.14 (1 H, br).
実施例 303 Working Example 303
3- [3- (4-フルオロフェニル）-4- ({[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フェニル]アミノ }カルボニル） - 1H-ピラゾール- 1-ィル]安息香酸  3- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphoninole) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole-1-yl] benzoic acid
Figure imgf000752_0002
実施例 301で合成した 3- [3- (4-フルォ口フエニル） -4- ({ [4-メチル -3- (モル ホリン -4-ィルスルホニル）フエニル]アミノ}カルボニル） -1H-ピラゾール- 1 -ィ ル]安息香酸ェチノレ（254 mg) の THF (8 ml)およびエタノール （8 ml)溶液に 1 N水酸化ナトリウム （0.51 ml) を加え、 18 時間加熱還流した。 冷却後、 1N 塩酸 （0.51 ml) を加え濃縮した。 留物に水を加え、 生成した結晶をろ取し、 水、 へキサンで順次洗浄した後、 五酸化二リン上で減圧乾燥し、 3_[3-(4-フル オロフェ二ノレ） -4- ( { [4 - チル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニノレ）フェ二ノレ]ァ , ミノ }カルボニル) - 1H-ピラゾーノレ- 1 -ィノレ]安息香酸（231 mg) が白色結晶とし て得られた。 ， .
Figure imgf000752_0002
3- [3- (4-Fluorophenyl) -4-({[4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] amino} carbonyl) -1H-pyrazole- 1 synthesized in Example 301 1-N Sodium hydroxide (0.51 ml) was added to a solution of ethyl benzoate (25 mg) in THF (8 ml) and ethanol (8 ml), and heated under reflux for 18 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (0.51 ml) was added and concentrated. Water is added to the residue, and the formed crystals are collected by filtration, washed successively with water and hexane, and then dried under a reduced pressure over phosphorus pentoxide, 3_ [3- (4-fluorophenone) -4- ({[4-Tyl -3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenoxyl] ミ ノ, mino} carbonyl)-1H-Pyraznole- 1-ynore] benzoic acid (231 mg) was obtained as white crystals . ,.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.54 (3 H, s), 2.99-3.12 (4 H, m), 3.58—3.69 (4 H, m) , 7.29 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.45 (1 H， d, J=8.5 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.85-8.05 (4 H， m)， 8.11-8.26 (2 H, m), 8.43- 8:51 (1 H, m), 9.30 (1 H, s)，' 10.47 (1 H， s), 13.39 (1 H, br)， 実施例 304 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.54 (3 H, s), 2.99-3.12 (4 H, m), 3.58-3.69 (4 H, m), 7.29 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.85-8.05 (4 H, m), 8.11-8.26 (2 H, m), 8.43-8: 51 (1 H, m), 9.30 (1 H, s), '10. 47 (1 H, s), 13. 39 (1 H, br), Example 304
3- (4-フルオロフェニノレ） -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ 二ル]- 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenynore) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl]-1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000753_0001
Figure imgf000753_0001
(1) 3- (4-フルオロフェニノレ）- 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-力ルポ ン酸 (1) 3- (4-Fluorophenynore)-1- (Pyridine-2-yl) -1H-Pyrazole-4-Hydrolyponic Acid
Figure imgf000754_0001
Figure imgf000754_0001
3 -（4-フルオロフェニノ ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （2.34 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド ，(50 ml) 溶液に水素化ナトリゥム （60% in oil、 480 mg) を加え、 30分間室温で攪拌後、 2-フルォロピリジン （1.03 ml) を加 え、 90aCで 18時間攪拌した。 反応溶液を冷却後、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた結晶をジィソプロピルエーテルで洗浄すると、 3- (4-フルォ口フエニル） -卜 (ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ビラゾール -4-カルボン酸 ェチル （1.91 g) が白色アモルファス粉末として得られた。 Sodium hydride (60% in oil, 480 mg) in a solution of 3- (4-fluorophenyno) -1H-pyrazole-4-carboxylate (2.34 g) in Ν, Ν-dimethylformamide, (50 ml) ) Was added and stirred for 30 minutes at room temperature, then 2-fluoropyridine (1.03 ml) was added, and the mixture was stirred at 90 a C for 18 hours. The reaction solution was cooled, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The crystals obtained by distilling off the solvent are washed with diisopropyl ether to give 3- (4-fluorophenyl)-ピ リ ジ ン (pyridine-2-inole) -1H-bylazole-4-carboxylate (1.91 g) ) Was obtained as a white amorphous powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 (3 H， t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz) , 7.09-7.21 (2 H, m), 7.23-7.33 (2 H， m), 7.80—7.97 (3 H， m)， 8.08 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.44-8.52 (1H, m) , 9.13 (1H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.09-7.21 (2 H, m), 7.23-7.33 (2 H, m), 7. 80-7. 97 (3 H, m), 8.0 8 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.44-8.52 (1 H, m), 9. 13 (1 H, s)
3- (4-フ ォ口フエ二ノレ）- 1 - (ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン 酸ェチル （1.91 g) の THF (40 ml) およびエタノーノレ （40 ml) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム （7.4 ml) を加え、 16時間加熱還流した。 冷却後、 1 N塩酸 (7.4 ml) を加え濃縮し、 析出した結晶をろ取し、 水、 へキサンで順次洗浄し た後、 五酸化二リン上で減圧乾燥すると 3- (4-フルオロフェニル) -卜（ピリジ ン- 2-ィノレ) -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （1.74 g) が白色アモルファス粉末 として得られた。  3- (4-Fluorophenone) -1- (pyridine-2-ynol) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid in ethyl (1.91 g) in THF (40 ml) and ethanolol (40 ml) 1 N Sodium hydroxide (7.4 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling, 1 N hydrochloric acid (7.4 ml) is added and concentrated, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with water and hexane, and then dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide to give 3- (4-fluorophenyl). )-卜 (Pyridin-2-inole) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.74 g) was obtained as a white amorphous powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 7.29 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.41-7.52 (1 H, m), 7.87-7.98 (2 H, m), 8.00-8.13 (2 H, m)， 8.55 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.01 (1 H, s)， 12.73 (1 H, br) (2) 3-(4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ル）フエニル 1-1- (ピリジシ- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 7.29 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.41-7.52 (1 H, m), 7.87-7.98 (2 H, m), 8.00-8. 13 ( 2 H, m), 8.55 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 9.01 (1 H, s), 12.73 (1 H, br) (2) 3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulphonyl) phenyl 1-1- (pyridini-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000755_0001
実施例 79了 (3)と同様にして、 実施例 304- (1) で合成した 3-(4-フルオロフ ェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸（80 mg) から 3- (4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4 -ィルスルホニノレ）フエ二 ノレ]- 1- (ピリジン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（93 mg) を合成し た。
Figure imgf000755_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid was synthesized in Example 304- (1). (80 mg) to 3- (4-Fluorophenynore) -N- [4-Methyl-3- (morpholine- 4-ylsulfoninole) phe- dinore]-1- (Pyridine- 2-inole)-1H-pyrazole- 4-carboxamide (93 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.59 (3 H, s) , 3.18 (4 H, m) , 3.74 (4 H, m), 7.24 (4 H, m)， 7.53 (1 H, s), 7.66 (1 H， dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.85 (4 H, m)， 8:06 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.47 (1 H， dd, J=4.8， 1.0 Hz), 9.16 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3.18 (4 H, m), 3.74 (4 H, m), 7.24 (4 H, m), 7.53 (1 H, s) , 7.66 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7. 85 (4 H, m), 8: 06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8. 47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.0 Hz), 9.16 (1 H, s)
実施例 305 ..' ' Example 305 .. ''
3- [4- (ジメチルァミノ）フエ二ノレ] -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ 二ノレ）フエ二ノレ Ί-1-フエ二ノレ- 1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド  3- [4- (Dimethylamino) phenone] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone dinore) phenone 1-phenone 1H-pyrazole 4-caneboxamide
Figure imgf000755_0002
Figure imgf000755_0002
(1) 3- [4- (ジメチルァミノ）フエ二ノレ] - 1-フェニル -1H-ピラゾール -4-カルボ ン酸 (1) 3- [4- (Dimethylamino) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000756_0001
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実施例 277-(2) と同様にして 3- [4- (ジメチルァミノ）フエニル] - 1-フエ- ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （673 mg) から 3_[4_ (ジメチルアミ ノ）フエ二ル]- 1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（564 mg) を合成した。 1H 刚 R (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 2.96 (6 H, s)， 6.76 (2 H, d， J=9.0Hz)， 7.37 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.53 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (7 H, d, J=8.9 Hz), 7.92-8.01 (2 H, m), 9.00 (1 H, s)， 12.45 (1 H, br) In the same manner as in Example 277- (2), 3- [4- (dimethylamino) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (673 mg) to 3_ [4_ (dimethylamino) phe Diyl] -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (564 mg) was synthesized. 1 H 刚 R (300 MHz, DMS0-d 6 ) 6 ppm 2.96 (6 H, s), 6.76 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.53 ( 2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (7 H, d, J = 8.9 Hz), 7.92-8.01 (2 H, m), 9.00 (1 H, s), 12.45 (1 H, br)
(2) 3- [4- (ジメチルァミノ）フエニル] -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルス ノレホニル）フエ二ル]- 1-フエニル -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 3- [4- (Dimethylamino) phenyl] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-yls norefonyl) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000756_0002
Figure imgf000756_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 実施例 305- (1) で合成した 3-[4- (ジメチルァ ミノ）フエニル] -1-フエニル- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸（86 mg) 力 ら 3- [4 - (ジメチルァミノ）フエ二ノレ]- N-[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホエル） フエニル] -1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（I26 mg) を合成した 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H， s), 3.06 (6 H, s), 3.13—3.22 (4 H, m), 3.68-3.79 (4 H, m) , 6.86 (2 H, d， J=8.9 Hz), 7.35 (1 H， t, J=7.4 Hz), 7.49 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.54-7.64 (3 H, m), 7.70 (1 H, d, J=2.3Hz) , 7.78 (3 H, d, J=7.5 Hz), 8.60 (1 H, s) In the same manner as in Example 79- (3), 3- [4- (Dimethylamino) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (86 mg) synthesized in Example 305- (1) Chikara et al. 3- [4- (Dimethylamino) phenylenole] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoel) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (I 26 mg 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.06 (6 H, s), 3.13-3.22 (4 H, m), 3.68-3. 79 (4 H, m) , 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.64 (3 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7. 78 (3 H, d, J = 7.5 Hz), 8. 60 (1 H, s)
実施例 306 3- [4- (メチルァミノ）フエ二ノレ]- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ.二ル]- 1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Example 306 3- [4- (Methylamino) phenone] -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoni- nole) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000757_0001
Figure imgf000757_0001
( 1 ) 3- [4- (メチルァミノ）フエニル] - 1 -フエニル- 1 H-ビラゾ.ール -4-カルボン 酸 (1) 3- [4- (Methylamino) phenyl]-1-phenyl-1 H-bilazo. Ol-4-carboxylic acid
Figure imgf000757_0002
Figure imgf000757_0002
実施例 277-(2)と同様にして 3-[4- (メチルァミノ）フエニル] -1 -フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4 カルボン酸ェチル （196 mg) ^ら 3 [4_ (メチルァミノ）フエ ニル] -卜ラエニル -1Η-ピラゾール- 4-力ノレ.ボン酸（175 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 277- (2), 3- [4- (methylamino) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (196 mg) ^ et al 3 [4_ (methylamino) phenyl ]-卜 laenyl-1Η-pyrazole-4-power nore.bonic acid (175 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2.73 (3 H, s)， 6.59 (2 H, d, J=8.7Hz): 7.36 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.52 (2 H, t， J=7.9 Hz), 7.66 (2 H， d， J=8.7 Hz), 7.91-8.01 (2 H, m), 8.97 (1 H, s), 12.38 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 2.73 (3 H, s), 6.59 (2 H, d, J = 8.7 Hz): 7.36 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 91-8.01 (2 H, m), 8. 97 (1 H, s), 12. 38 (1 H, br)
(2) 3-[4- (メチルァミノ）フエ二ノレ]- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニノレ）フエニル] -1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 3- [4- (Methylamino) phenylenole] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonylone) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000758_0001
Figure imgf000758_0001
実施例 79_(3)と同様にして、 実施例 306-(1)で合成した 3_[4 -(メチルアミ ノ）フエニル ]-1_フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（82 mg) から 3-[4- (メチルァミノ）フエニル] -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ ェニル ]-1-フエニル -1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド（84 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 2.93 (3 H, s)， 3.14—3.23 (4 H， m), 3.70-3.79 (4 H, m), 6.77 (2 H， d, J=8.5 Hz), 7.23 (1 H, s) , 7.35 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.44-7.63 (5 H, m), 7.69-7.83 (3 H, m), 8.60 (1 H, s) In the same manner as in Example 79_ (3), 3_ [4- (methylamino) phenyl] -1_phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (82 mg) synthesized in Example 306- (1) Synthesis of 3- [4- (methylamino) phenyl] -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (84 mg) from did. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 3.14-3.23 (4 H, m), 3.70-3.79 (4 H, m), 6.77 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.35 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.63 (5 H, m), 7.69-7.83 (3 H, m) , 8.60 (1 H, s)
実施例 307 Example 307
3- (4-フルオロフェニル） -N-[4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ ニル]ニ1- (ピリ ミジン- 2_ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] ni- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000758_0002
Figure imgf000758_0002
(1) 3-(4-フルオロフェニル）- 1- (ピリ ミジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カル ボン酸 (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carbonic acid
Figure imgf000759_0001
実施例 277- (2) と同様にして 3-(4-フルオロフェニノレ) - 1 -（ピリ ミジン- 2-ィ ル） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチノレ （217 mg) 力、ら 3- (4-フルオロフェニ ノレ）- 1- (ピリ ミジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（49 mg) を得た。 1H N R (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 7.30 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.59 (1 H， t, J=4.8 Hz), 7.85-7.99 (2 H, m), 8.95 (2 H， d, J=4.8 Hz), 9.07 (1 H, s)， 12.79(1 H, br)
Figure imgf000759_0001
In the same manner as in Example 277- (2), 3- (4-fluorophenynore)-1- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethinore (217 mg) power, et al. 3 -(4-Fluorophenynore)-1-(pyrimidin 2-yl) -1 H-pyrazole 4-carboxylic acid (49 mg) was obtained. 1H NR (300 MHz, DMS0- d 6) 6 ppm 7.30 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 7.85-7.99 (2 H, m), 8.95 (2 H, d, J = 4.8 Hz), 9.07 (1 H, s), 12.79 (1 H, br)
(2) 3- (4-フルオロフェニル）- N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエ二ル]- 1- (ピリ ミジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl]-1- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000759_0002
Figure imgf000759_0002
実施例 79- (3) と同様にして、 実施例 307- (1) で合成した 3- (4-フルオロフ ェニル）-1- (ピリ ミジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（44 mg) から 3 -（4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ 二ル]- 1- (ピリ ミジン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（29 mg) を合 成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carvone synthesized in Example 307- (1) Acid (44 mg) to 3- (4-Fluorophenynore) -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl]-1- (pyrimidin-2-ynore) -1H- Pyrazole-4-carboxamide (29 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3.18 (4 H， m), 3.74 (4 H, m) , 7.27 (3 H, m)， 7.55 (2 H, ra) , 7.82 (3 H, m)， 8.83 (2 H, d, J=4.7 Hz), 9.25 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3.18 (4 H, m), 3.74 (4 H, m), 7.27 (3 H, m), 7.55 (2 H, ra) , 7.82 (3 H, m), 8.83 (2 H, d, J = 4.7 Hz), 9.25 (1 H, s)
実施例 308 5-メチル- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4 -ィルスルホニノレ）フエニル] -1， 3-ジフ ェニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Working Example 308 5-Methyl-N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000760_0001
実施例 79_(3)と同様にして、 5 -メチル -1， 3-ジフエ二ル- 1H-ピラゾール -4 - カルボン酸 (78 mg) から 5-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニノレ）フエ二ル]- 1， 3-ジフエニル -1H-ピラゾ一ル -4-カルボキサミ ド（14 mg) を合成した。
Figure imgf000760_0001
In the same manner as in Example 79_ (3), 5-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (78 mg) to 5-methyl-N- [4-methyl-3- ( Morpholine-4-ylsulfonylone) phenyl] -1,3-diphenyl-1H-pyrazolyl-4-carboxamide (14 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s)， 2.66 (3 H, s), 3.11-3.22 (4 H， m), 3.69—3.80 (4 H, m)， 7.19—7.31 (2 H， m), 7.43—7.58 (8 H, m), 7.64 (1 H， d, J=2.5 Hz), 7.66—7.73 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 2.66 (3 H, s), 3.11-3.22 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, m), 7.19-7.31 (2 H, m), 7.43-7.58 (8 H, m), 7. 64 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7. 66-7.73 (2 H, m)
実施例 309  Working Example 309
3-(4-フルオロフェニル）-1-フエニル- N-{3-[(トリフルォロメチル）チォ]フエ 二ル}- 1H-ピラゾ ル- 4-カルボキサミ ド . .  3- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-N- {3-[(trifluoromethyl) thio] phenyl} -1H-pyrazole-4-carboxamide.
Figure imgf000760_0002
実施例 79-(3)と同様にして、 3- (4-フルオロフヱ二ル）- 1 -フエニル -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸（79 mg) から 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエ二ル- N - {3 - [(トリフルォロメチル）チォ]フエニル卜 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド (110 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.21-7.60 (8 H, m)， 7.65—7.89 (5 H, m), 8.59 (1 H， s).
Figure imgf000760_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-birazole-4-carboxylic acid (79 mg) to 3- (4-fluorophenyl) -1 -Phenyl-N-{3-[(trifluoromethyl) thio] phenyl 卜 1 H-pyrazonole-4-carboxamide (110 mg) was synthesized. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.21-7.60 (8 H, m), 7.65-7.89 (5 H, m), 8.59 (1 H, s).
実施例 310  Example 310
N- {3- [ (プチルァミノ）スルホニル]フェ二ル} -3- (4-フルォ口フエニル） -卜フェ ニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- {3-[(Putylamino) sulfonyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl)-卜 phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000761_0001
Figure imgf000761_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸（79 mg) から N-{3 -[(プチルァミノ）スルホ二ノレ]フエ二 ル '} -3- (4 -フルォロフェニル） - 1-フエニル -1H-ビラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド (122 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-biazole-4-carboxylic acid (79 mg) to N- {3-[(peptylamino) sulfone Nore] phenyl ′} -3- (4-fluorophenyl)-1-phenyl-1H-billazonol 4-carboxamide (122 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.80 (3 H， t, J=7.3 Hz), 1.15-1.45(4 H, ra) , ' 2.76 (2 H, q, J=6.8 Hz), 7.22-7.67 (8 H, m), 7.85-8.01 (4 H, in), 8.22-8.27 (1 H, m), 9.17 (1 H， s) , 10.49 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.45 (4 H, ra), '2. 76 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 7.22-7.67 (8 H, m), 7. 85-8. 01 (4 H, in), 8.22-8. 27 (1 H, m), 9. 17 (1 H, s), 10. 49 (1 H, s)
実施例 311  Example 311
N- (3-ベンゾィルフェニル） -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1-フエニル -1H-ピラゾー ル -4-カルボキサミ ド  N- (3-Benzylphenyl) -3- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000761_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ビラ ゾール 4-カルボン酸（79 mg) から N- (3-ベンゾィルフエ二ル）- 3-(4-フルォロ フエニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（110 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.22 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.33-7.56 (8 H， m)， 7.57-7.68 (2 H, m)， 7.68-7.86 (7 H， m)， 8,58 (1 H, s)
Figure imgf000761_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-biazole 4-carboxylic acid (79 mg) to N- (3-benzylphenyl) -3- was obtained. (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (110 mg) was synthesized. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.22 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.33-7.56 (8 H, m), 7.57-7.68 (2 H, m), 7.68-7.86 (7 H , M), 8, 58 (1 H, s)
実施例 312  Working Example 312
N- (3-ベンゾィルフエ二ル）- 1, 3-ビス（4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4- , カルボキサミ ド  N- (3-Benzylphenyl) -1,3-bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-, carboxamide
Figure imgf000762_0001
実施^ 79- (3)と同様にして、 1,3-ビス（4-フルオロフェニル )-1Η-ピラゾー ル -4-カルボン酸 (84 rag) から N-(3-ベンゾィルフエニル） -1,3-ビス（4-フル オロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（11Q mg) を合成した。
Figure imgf000762_0001
In the same manner as in the implementation ^ 79- (3), 1,3-bis (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (84 rag) to N- (3-benzylphenyl) -1 3,3-Bis (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (11Q mg) was synthesized.
1H删 R (3'00 MHz, CDC13) δ ppm 7.14-7.26 (4 H, m) , 7.37-7.56 (5 H, m), 7.57-7.66 (2 H， m)， 7.69-7.85 (7 H, m)， 8.51 (1 H, s) 1 H 删 R (3'00 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 7.14-7.26 (4 H, m), 7.37-7.56 (5 H, m), 7.57-7.66 (2 H, m), 7.69-7.85 (7 H , m), 8.51 (1 H, s)
実施例 313  Working Example 313
N— (3-ベンゾィルフエニル） -3 - [4— (ジメチルァミノ）フエ二ノレ] 1-フェ二ノレ— 1H— ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド N-(3- Benzylphenyl) -3-[4-(Dimethylamino) phenyl] 1-phenyno- 1H- pyrazonole- 4-carboxamide
Figure imgf000763_0001
Figure imgf000763_0001
(1) 3-[4- (ジメ,チルァ ノ）フエニル] -卜フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボ ン酸  (1) 3- [4- (Di (meth), pyran) phenyl]-卜 -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000763_0002
実施例 277- (2)と同様にして 3- [4- (ジメチルァミノ）フエニル] -1-フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （673 mg) から 3- [4- (ジメチルァミノ）フ ェニル ]-1-フエ ル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（564 mg) を合成した。 ， 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 2.96 (6 H, s) , 6.76 (2 H, d， J=9.0Hz) , 7.37 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.53 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (7 H， d, J=8.9 Hz), 7.92-8.01 (2 H, m), 9.00 (1 H， s), 12.45 (1 H, br)
Figure imgf000763_0002
In the same manner as in Example 277- (2), 3- [4- (dimethylamino) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (673 mg) to 3- [4- (dimethylamino) Phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (564 mg) was synthesized. , 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.96 (6 H, s), 6.76 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.53 ( 2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (7 H, d, J = 8.9 Hz), 7.92-8.01 (2 H, m), 9.00 (1 H, s), 12.45 (1 H, br)
(2) N- (3-ベンゾィノレフエ二ノレ） -3 - [4- (ジメチルァミノ）フエニル] -卜フエ二 ル- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  (2) N- (3-Benzophene dinore) -3-[4- (Dimethylamino) phenyl]-卜-1H-pyrazonole-4-carboxamide
Figure imgf000763_0003
実施例 79-(3)と同様にして、 実施例 313-(1)で合成した 3-[4 -（ジメチルァ ミノ）フ.ェニル ]-1 -フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（86 mg) から N-(3- ベンゾィルフエ二ル）- 3- [4- (ジメチルァミノ）フエ二ル]- 1 -フエニル- 1 H -ビラ ゾール -4-カルボキサミ ド （96 mg)を合成した。 '
Figure imgf000763_0003
In the same manner as in Example 79- (3), 3- [4- (Dimethylamino) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (86) synthesized in Example 313- (1) N- (3-Benzylphenyl) -3- [4- (dimethylamino) phenyl] -1-phenyl-1H-bimidazole-4-carboxamide (96 mg) was synthesized from mg). '
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.01 (6 H， s)， 6.82 (2 H， d, J=8.9Hz) , 7.30-7.53 (7 H， m), 7.54-7.65 (4 H, m),. 7.73-7.89 (6 H, m), 8.60 (1 H， s) ■ , . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.01 (6 H, s), 6.82 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.30-7.53 (7 H, m), 7.54-7.65 (4 H, m 7.73-7.89 (6 H, m), 8.60 (1 H, s) ■,.
, 実施例 314 ,  , Example 314,
N- (ビフエニル -3-ィノレ） -3- (4-フルォロフェ二ル）- 1-フェニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- (biphenyl-3-inole) -3- (4-fluorophenyl)-1-phenyl- 1 H-pyrazole 4- carboxamide
Figure imgf000764_0001
Figure imgf000764_0001
(1) 3-(4-フルオロフェニル）- 1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸  (1) 3- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1-H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000764_0002
実施例 277- (1) と同様にして 1, 3-ビス（4-フルオロフェニル) -1H -ビラゾー ル -4-カルボン酸ェチル （2.24 g) から 1,3-ビス（4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸（2.03 g) を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6). 5 ppm 7.22-7.32 (2 H, m), 7.34—7.43 (2 H, , m)， 7.85—7.95 (2 H, m), 7.98—8.07 (2 H, m), 9.06 (1 H, s)， 12.64 (1 H， s)
Figure imgf000764_0002
In the same manner as in Example 277- (1), 1,3-bis (4-fluorophenyl)-from 1, 3-bis (4-fluorophenyl) -1H-billazolyl-4-carboxylate (2.24 g). 1H-Pyrazole-4-carboxylic acid (2.03 g) was synthesized. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ). 5 ppm 7.22-7.32 (2 H, m), 7.34-7.43 (2 H,, m), 7.85-7.95 (2 H, m), 7.98-8.07 (2 H, m), 9.06 (1 H, s), 12.64 (1 H, s)
(2) N- (ビフエニル -3-ィノレ） -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-フエニル- 1H -ピラゾ ール -4-カルボキサミ ド  (2) N- (biphenyl-3-enole) -3- (4-fluorophenyl)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000765_0001
Figure imgf000765_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 実施例 314- (1)で合成した 3- (4-フルオロフェ ニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（79mg) から N- (ビフエ二ル- 3-ィノレ） -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -卜フェ二ル- 1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ド （112 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (79 mg) synthesized from Example 314- (1) to N- ( Biphenyl-3-inole) -3- (4-Fluorophenone)-卜 -phenyl-1H-pyrazole-4-force ruboxamide (112 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 7.21-7.79 (13 Η, m), 7.84-8.00 (4 Η, ' ra), 8.03 (1 Η， s), 9.14 (1 Η, s)， 10.30 (1 Η, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.21-7.79 (13Η, m), 7.84-8.00 (4Η, 'ra), 8.03 (1 Η, s), 9.14 (1 Η, s), 10.30 (1 pair, s)
実施例 315 , ',  Example 315, ',
3- (4-フルォロフエニル） -Ν- (9-ォキソ- 9Η-フルォレン- 2-ィル） -1-フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -Ν- (9-oxo-9-fluorene-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000765_0002
Figure imgf000765_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 実施例 314- (1)で合成した 3- (4-フルオロフェ ニル） -1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（79mg) から 3- (4-フルオロフ ェニル） -N- (9-ォキソ- 9H-フルォレン -2-ィル） -1-フエニル -1H -ビラゾ一ル -4- カルボキサミ ド （117 mg)を合成した。 In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (79 mg) synthesized from Example 314- (1) to 3- (4) 4-fluoroff A phenyl-N- (9-oxo-9H-fluoren-2-yl) -1-phenyl-1H-biazoyl-4-carboxamide (117 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.18-7.32 (2 H， m), 7.34-7. '71 (10 H, m)1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.18-7.32 (2 H, m), 7.34-7. '71 (10 H, m)
7.73-7.86 (4 H, m), 8.58 (1 H, s) , ' 7.73-7.86 (4 H, m), 8.58 (1 H, s), '
実施例 316 Working Example 316
N- [3-(3， 4-ジメチルベンゾィル）フエニル ]-3 -（4-フルオロフェニノレ）- 1-フエ二 ル -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  N- [3- (3,4-dimethylbenzyl) phenyl] -3-(4-fluoropheninole)-1-phenyl-1H-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000766_0001
Figure imgf000766_0001
'実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸（50 mg) から N-[3- (3， 4-ジメチルベンゾィル）フエ二 ノレ] -3- (4-フルォ口フエニル） -1-フエ二ノレ— 1H—ビラゾール—4—カルボキサミ ド (122 mg) を合成した。  'In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-biazole-4-carboxylic acid (50 mg) to N- [3- (3, 4- 4- Dimethylbenzyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-phenynore-1H-virazol-4-carboxamide (122 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz,' CDC13) δ ppm 2.33 (3 H, s)， 2.35 (3 H, s)， 7.22 (2 H: t, J=8.6 Hz) , 7.33-7.55 (7 H, m) , .7.60 (2 H, d, J=3.6 Hz), 7.71-7.83 (5 H, m), 8.58 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppm 2.33 (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 7.22 (2 H: t, J = 8.6 Hz), 7.33-7.55 (7 H, m) ,. 7.60 (2 H, d, J = 3.6 Hz), 7.71-7. 83 (5 H, m), 8. 58 (1 H, s)
実施例 317 ' Example 317 '
3— (4—フルオロフェニル）-1—フエニノレー N— [3— (フエニルスノレホニル）フエ二ノレ]— 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -1-feninole N-[3- (phenylsonolefonyl) phenylen]-1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000766_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H-ビラ ゾ一ル 74-カルボン酸（79' mg) 力 ら 3 -（4-フルオロフェニノレ）-卜フエニル -N- [3- (フエニルスルホニル）フェェノレ] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（110 mg) を合成した。 _
Figure imgf000766_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-biazoyl 74-carboxylic acid (79 'mg) )-卜 -Phenyl-N- [3- (phenylsulfonyl) phenole] -1H-pyrazole-4-carboxamide (110 mg) was synthesized. _
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.21 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.34-7.84 (13H: m)， 7.86-8.01 (3 H， m), 8.57 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.21 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.34-7.84 (13 H: m), 7.86-8.01 (3 H, m), 8. 57 (1 H, s)
実施例 318  Working Example 318
N-{3— [(4-ク口口フエ二ノレ）；^ルホニル]フエ-ル卜 3- (4-フルオロフェニノレ）— 1— フエニル -1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N-{3-[(4-mouth-mouth-mouth-number 2); ^ luminyl] phenyl-3-(4-fluoropheninole)-1-phenyl-1-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000767_0001
Figure imgf000767_0001
実] ^例 80- (3)と同様にして 3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1-フェニル -1H-ピラゾ ール- 4-力ノレボン.酸（79 mg) から N- {3- [(4-クロ口フエュノレ）スルホ二ノレ]フエ 二ノレ } -3- (4-フルォ口フエニル） - 1-フ.ェ ^ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Example] ^ In the same manner as in Example 80- (3), 3- (4-fluorophenyl-2-le) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-force norebon acid (79 mg) to N- {3 -[(4-Cloper phenylol) sulfo dinore] Hue dinore} -3- (4-Fluoro phenyl)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide
(123 mg) を合成した。 (123 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.18-7.25 (1 H, m), 7.34-7.58 (8 H, m)， 7.62—7.69 (1 H, m), 7.70—7.80 (5 H， m), 7.83—7.91 (2 H, m)， 7.95 (1 H: t, J=l.8 Hz), 8.57 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.18-7.25 (1 H, m), 7.34-7.58 (8 H, m), 7.62-7.69 (1 H, m), 7.70-7.80 (5 H, m) , 7.83-7.91 (2 H, m), 7. 95 (1 H : t, J = 1.8 Hz), 8. 57 (1 H, s)
実施例 319  Example 319
2-ク口口- 5- ({[3-(4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2_ィル） - 1H-ピラゾー ノレ - 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸ェチル
Figure imgf000768_0001
2-Q mouth-hole 5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazonole- 4-yl] carboyl} amino) benzoic acid ethyl
Figure imgf000768_0001
実施例 304- (1) で得られた 3- (4-フルオロフェニ レ） -1- (ピリジン- 2 -ィ ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （1.42 g)および 5-ァミノ- 2-クロ口安息香 酸ェチル （998 mg) を DMF (15 ml)—ジクロロメタン（15 ml) に溶解させ、 N- メチルイミダゾール （0.51 ml) および WSO HC1 (1.15 g) を室温で加えた。 室温で 48'時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：酢酸ェチル /へキ サン =1/3—酢酸ェチル /へキサン =2/1)に付して精製し減圧濃縮後、 生じた結晶 をへキサンで洗浄して、 2-クロ口- 5_({[3- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリジ ン- 2 -ィル） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸ェチル （1.79 g) を白色粉末として得た。  3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.42 g) and 5-amino-2 obtained in Example 304- (1) -Ethyl benzoate (998 mg) was dissolved in DMF (15 ml)-dichloromethane (15 ml) and N-methylimidazole (0.51 ml) and WSO HC1 (1.15 g) were added at room temperature. After stirring for 48 'hours at room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/3) -Purification by ethyl acetate / hexane = 2/1) and concentration under reduced pressure, and the resulting crystals are washed with hexane to give 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl)- Ethyl 1- (pyridin-2-yl) -1H-biazol-4-yl] carboyl} amino) benzoate (1.79 g) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.16-7.33 (3 H, m)， 7.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (1 H, s)， 7.64 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.77-7.94 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.47 (1 H, d, J=4.1 Hz), 9.15 (1 H, s) 実施例 320 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.16-7.33 (3 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.77-7.94 ( 3 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8. 47 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 9. 15 (1 H, s) Example 320
2-ク口口- 5-({[3- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾー ルー 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸
Figure imgf000769_0001
実施例 319 で得られ 2-クロ口- 5- ({[3- (4-フルオロフェニル )-1- (ピリジ ン- 2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸ェチル（1.79 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 （4.61 ml)、 THF (20 ml)、 エタノール （20 ml)の混合物を 3 時間加熱還流した。 冷却後水を加え、 析出した結晶をろ取し、 水、 ジイソプロピルエーテルで順次洗浄後、 五酸化二リン上で減圧乾燥するこ とにより 2-クロ口- 5- ({[3 -（4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） - 1H- ピラゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） 息香酸（1.60 g)を白色結晶として得 た。 . 2-Q mouth-hole 5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-ynore) -1H-pyrazoyl 4-yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf000769_0001
The 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboquinone} amino obtained from Example 319 A mixture of ethyl benzoate (1.79 g), IN aqueous sodium hydroxide solution (4.61 ml), THF (20 ml) and ethanol (20 ml) was heated to reflux for 3 hours. After cooling, water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with water and diisopropyl ether, and then dried under a reduced pressure over phosphorus pentoxide to give 2-chloro-5-({[3- (4- (4- (4- Fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazonole-4-inore] carbo nino} amino was obtained as a white crystal. .
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 7.29 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.41-7.57(2 H, m) , ' 7.85-7.98 (3 H， ra), 8.02-8.13 (2 H， m), 8.26 (1 H， d， J=2.6 Hz), 8.53「8.65 (1 H, ra) , 9.44 (1 H， s)， 13.39 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.29 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.41-7.57 (2 H, m), '7.85-7.98 (3 H, ra), 8.02-8.13 (2 H, m), 8. 26 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 "8. 65 (1 H, ra), 9. 44 (1 H, s), 13. 39 (1 H, br)
実施例 321' ' Example 321 ''
N- {4-ク口口- 3 - [(ピロリジン-卜ィルアミノ）カルボ二ノレ]フエニル卜 3- (4-フル オロフェニル )-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- {4- 口-3-[(pyrrolidine-ylamino) carbo nile] phenyl 卜 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine- 2-yl)-1 H-pyrazole- 4- Carboxamide
Figure imgf000769_0002
実施例 88と同様にして 2-ク口口- 5-({[3-(4-フルオロフヱニル） - 1- (ピリジ ン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）安息香酸（93 mg) から N-{4-クロロ- 3 - [(ピロリジン- 1-ィルァミノ）カルボ二ノレ]フエニ 卜 3- (4-フル オロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） ·:1Η_ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（108 mg) を合成した。 、
Figure imgf000769_0002
In the same manner as in Example 88, 2- (2) 口-({[3- (4-fluorophenyl)-1- (pyridin-2-inole) -1H-pyrazole-4-inole] carbonine) amino )) Benzoic acid (93 mg) to N- {4-chloro- 3-[(pyrrolidine- 1-ylamino) carboquinone] phenyi 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine- 2-yl) · 1: 1 ピ ラ ゾ ー ル -pyrazole-4-carboxamide (108 mg) was synthesized. ,
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.73 (3 H, m), 2.84 (3 H, m), .3.60(2 H, t, J=6.6 Hz).， 7.29 (2 H, tn), 7. 7 (2 H, m)， 7.78 (2 H, m)， 7.90 (2 H, m), 8.08 (2 H， m)， 8.58 (1 H， d, J=4.7 Hz), 9： 42 (1 H, s)， 9.46 (1 H, s)， 10.48 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.73 (3 H, m), 2. 84 (3 H, m), 3. 36 (2 H, t, J = 6.6 Hz)., 7.29 (2 H, tn ), 7. 7 (2 H, m), 7. 78 (2 H, m), 7. 90 (2 H, m), 8.08 (2 H, m), 8. 58 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 9 : 42 (1 H, s), 9.46 (1 H, s), 10. 48 (1 H, s)
実施例 322 Working Example 322
N- {4-クロロ- 3- [(ピペリジン-卜ィルァミノ）カルボニル]フエ二ル}- 3- (4-フル オロフェニル）_1- (ピリジン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- {4-Chloro-3-[(piperidine-amino) carbonyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl) _1- (pyridine-2-inole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000770_0001
実施例 88と同様にして 2-ク口口- 5- ({[3- (4-フルオロフェニル） -卜（ピリジ ン- 2 -ィノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸（93 mg) から N- {4 -クロロ- 3- [(ピペリジン- 1-ィルァミノ）カルボニル]フエ二ル}- 3- (4-フル オロフェニル） -卜（ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（92 mg) を合成した。
Figure imgf000770_0001
In the same manner as in Example 88, 2- (2) 口-({[3- (4-fluorophenyl)-卜 (pyridin-2-ynore) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl}} Amamino) benzoic acid (93 mg) to N- {4-Chloro- 3-[(piperidine- 1-ylamino) carbonyl] phenyl}-3- (4-fluorophenyl)-卜 (pyridine- 2-inole) -1H-pyrazole-4-carboxamide (92 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.26—1.81 (4 Η, m), 2.61-2.88 (4 Η, m), 3.10-3.21 (1 Η， m), 3.54—3.69 (1 Η, m), 7.28 (2 Η, t, J=8.9 Hz), 7.36-7.85(4 H, m), 7.90 (2 H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.03—8.14 (2 H, m), 8.57 (1 H, d, J=4.7 Hz), 9.37 (1 H， s), 9.41 (1 H， s), 10.45 (1 H, s) 実施例 323 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.26 to 1.81 (4 Η, m), 2.61 to 2.88 (4 Η, m), 3.10 to 3.21 (1 Η, m), 3.54 to 3.69 (1 1, 1 Η, m) m), 7.28 (2 Η, t, J = 8.9 Hz), 7.36-7.85 (4 H, m), 7. 90 (2 H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 8.03-8.14 (2 H, m) , 8.57 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 9.37 (1 H, s), 9.41 (1 H, s), 10.45 (1 H, s) Working Example 323
N- {4-クロ口 -3- [ (モルホリン- 4-ィルァミノ）力ルボニル]フェ二ル} -3- (4-フル オロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル）-1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  N- {4-Cloose -3- [(morpholine- 4-ylamino) fulminyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine- 2-yl)-1 Η-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000771_0001
実施例 88と同様にして 2-ク口口- 5-({ [3- (4 -フルオロフェニノレ） - 1- (ピリ'ジ ン -2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）安息香酸（93 rag) から N - {4-ク口口- 3- [(モノレホリン- 4 -ィルアミノ）カルボェノレ]フエ二ル}- 3- (4-フル オロフェ二ノレ） -1- (ピリジン- 2-ィル）- 1H-ビラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド（109 mg) を合成した。
Figure imgf000771_0001
In the same manner as in Example 88, 2- (2) 口-({[3- (4-fluorophenynore)-1- (pyr'idin-2-yl) -1H-pyrazole-4-ynore] Carboxinore) amino) benzoic acid (93 rag) to N- {4-Quoritual- 3- [(monorephorin-4-ylamino) carboxenole] phenyl}-3- (4-fluorophene) 1- (Pyridine-2-yl) -1H-billazonole 4-carboxamide (109 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 2.65-2.98 (4 H, ra), 3.55-3.76 (4 H, m), 7.28 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.37-7.85 (4 H, m), 7.90 (2 H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.02-8.18 (2 H, m)， 8.57 (1 H, d, J=4. ,7 Hz), 9.42 (1 H， s) , 9.53 (1 H, s), 10.46 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 2.65-2.98 (4 H, ra), 3.55-3. 76 (4 H, m), 7.28 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.37-7.85 ( 4 H, m), 7. 90 (2 H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 8.02-8. 18 (2 H, m), 8. 57 (1 H, d, J = 4., 7 Hz), 9.42 (1 H, s), 9.53 (1 H, s), 10.46 (1 H, s)
実施例 324 " Example 324 "
N-{4-クロ口- 3- [(4-フルォロピペリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フエ二ル}- 3- (4- フルオロフェニル）-卜（ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド N- {4-Clos-3- 3-[(4-Fluoropiperidine- 1-inole) carboinole] phenyl}-3- (4-fluorophenyl)-卜 (pyridine-2-yl) -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000771_0002
実施例 320で得られた 2-クロ口- 5- ({ [3- (4-フルォ口フユ二ル)- 1- (ピリジ , ン） - 2 -ィル- 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 (93 mg) およ び 4-フルォロピペリジン塩酸塩 (21 mg) を DMF (2 ml)に溶解させ、 N-メチル モノレホリン （0.026 ml), 1-ヒ ドロキシベンズイミダゾール （32 mg) および 5 WSC · HC1 (46 mg) を室温で加えた。 室温で 16 時間撹拌後、 水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 圧濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ , トグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/2—酢酸ェチル /へキサン =3/1) に付して精製し減圧濃縮後、 生じた結晶をへキサンで洗浄して、 N-{4-クロロ- 10 3- [(4-フルォロピペリジン- 1-ィル）カルボ二ノレ]フエニル卜 3- (4-フルオロフェ ニル) -1- (ピリジン- 2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （103 mg) を得 ' た。
Figure imgf000771_0002
The 2-chloro-5-({[3- (4-fluoro-phenyl)-1- (pyridin)-2- yl- 1 H-pyrazole- 4-yl obtained in Example 320 Dissolve [(carbamoin) amino] benzoic acid (93 mg) and 4-fluoropiperidine hydrochloride (21 mg) in DMF (2 ml), N-methyl monorephorin (0.026 ml), 1-hy- Droxybenzimidazole (32 mg) and 5 WSC · HC1 (46 mg) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 16 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is applied to a silica gel column chromatography, chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/1 After purification with 2-ethyl acetate / hexane = 3/1 and concentration under reduced pressure, the resulting crystals are washed with hexane to give N- {4-chloro-103-[(4-fluoro) There was obtained piperidine-1-yl) carboquinole! Phenyl 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (103 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68—2.03 (4 H, m), 3.04—3.85 (4 H, m)， 4.69-5.08 (1 H, m), 7.18 (2 H, t， J=8.8 Hz), 7.23—7.37 (2 H, m), 7.40- 15 7.52(1 H, m), 7.80 (2 H, dd, J=8.6, 5,8 Hz), 7.84-7.95 (1 H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8. 6 (1 H, dd, J=4.'8， 1.0 Hz), 9.22 (1 H，、 s) ', 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.68-2.03 (4 H, m), 3.04-3.85 (4 H, m), 4.69-5.08 (1 H, m), 7.18 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.23-7.37 (2 H, m), 7. 40-15 7.52 (1 H, m), 7. 80 (2 H, dd, J = 8.6, 5, 8 Hz), 7.84-7. 95 (1 H, m) ), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8. 17 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 8.6 (1 H, dd, J = 4.'8, 1.0 Hz), 9.22 ( 1 H, s) ',
実施例 32 ·  Example 32 ·
N-{4-ク口ロ-3-[({[(15，21 -6，6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプタ- 2-ィル]メ ' 20 チノレ}ァミノ）カルボ二ノレ]フエ二ル}-3-(4-フルオロフェニル）-1 -（ピリジン - 2_ ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- {4-Squaroyl-3-[({[((15, 21-6, 6-dimethylbicyclo] [3.1.1] Hepta- 2-yl] '' 20 Tinole) amino) carboquinone] Hue Diyl} -3- (4-fluorophenyl) -1-(pyridine-2_inole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000772_0001
実施例 88と同様にして 2-クロ口- 5- ({[3- (4-フルオロフェニル )-1- (ピリジ ン -2 -ィル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 (93 mg) から N-{4 -ク口ロ- 3- [({[(IS, 2R)-6， 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプタ -2-ィル]メ チル }ァミノ）力ルポニル]フェ二ル} -3- (4-フルォ口フエニル） -1- (ピリジン- 2 - ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（93 mg) 合成した。
Figure imgf000772_0001
In the same manner as in Example 88, 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbonone} (Amino) benzoic acid (93 mg) to N- {4- (4) -chloro-3-[({[(IS, 2R) -6, 6-dimethylbicyclo] [3.1.1] hepta-2-yl] methyl } Amino) forceulponyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (93 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (3 H, s), 1.19 (3 H, s), 1.44—1.68 (3 H, m), 1.78-2.02 (4 H, m), 2.16-2.47 (2 H, m), 3.33-3.53 (2 H, m)， 6.28 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.27-7.38 (2 H， m), 7.58 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.75—7.93 (3 H， m), 8.05 (1 H， d, J=8.3 Hz), 8.46 (1 H, dd, J=4.9, 0.9 Hz), 9.14 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.05 (3 H, s), 1.19 (3 H, s), 1.44 to 1.68 (3 H, m), 1.78 to 2.02 (4 H, m), 2.16 to 2.47 (2H, m), 3.33-3.53 (2H, m), 6.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.27-7.38 (2H, 2H, m) m), 7.58 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.75-7.93 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 9.14 (1 H, s)
実施例 326 Example 326
N- [4 -ク口口- 3- (U(1R, 2R, 3R)-2, 6， 6-トリメチノレビシク口 [3.1.1]ヘプタ- 3-ィ ル]アミノ }カルボニル）フエ.ニル] - 3- (4-フルオロフェニル）-1 -（ピリジン- 2-ィ ル） -1H-ビラゾ一ル -4-カルボキサミ ド  N-[4-ク-3-(U (1 R, 2 R, 3 R)-2, 6, 6-trimethinolebiquic [3.1.1] hept-3-yl] amino} carbonyl). [Nyl]-3- (4-fluorophenyl) -1-(pyridine-2-yl) -1H-bilazoyl-4-carboxamide
Figure imgf000773_0001
実施例 88と同様にして 2-クロ口 -5- ( { [3- (4-フルォ口フエニル) -1- (ピリジ ン- 2 -ィル) - 1H -ピラゾーノレ- 4-ィル]カルボ二ノレ）ァミノ）安息香酸 (93 mg) から N-[4-クロ口- 3-({[(lR, 2R， 3R)-2, 6, 6-トリメチルビシクロ [3.1.1]ヘプタ- 3-ィ ル]アミノ }力ルボニル）フェ二ノレ] -3- (4—フルォ口フエニル）—1— (ピリジン— 2-ィ ル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（86 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (3 H, s), 1.16 (3 H， d, J=7.2 Hz), 1.23 (3 H, s)， 1.60-1.72 (1 H, m), 1.78-2.01 (4 H, m) , 2.34-2.50 (1 H, m)， 2.58-2.77 (1 H， m)， 4.35-4.53 (1 H， m), 6.11 (1 H, d, ' J=8.9 Hz), 7.19 (2 H, t， J=8.7 Hz), 7.26-7.36 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.7 (1 H, dd, J=8.7， 2.6 Hz), 7.75—7.95 (4 H, m)， 8.05 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.46 (1 H, dd, J=4.8, 1. OHz), 9.16 (1 H, s)
Figure imgf000773_0001
In the same manner as in Example 88, 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridin-2-yl)-1H-pyrazonol-4-yl] carbo-2 was obtained. Nore) amino) benzoic acid (93 mg) to N- [4-chloro- 3-({[(lR, 2R, 3R) -2, 6, 6-trimethylbicyclo [3.1.1] hepta- 3-] [Le] amino} forcebonyl) fenoxyle] -3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1 H-pyrazole-4-carboxamide (86 mg) was synthesized. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.04 (3 H, s), 1.16 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (3 H, s), 1.60-1. 72 (1 H, m), 1.78-2.01 (4 H, m), 2.34-2.50 (1 H, m), 2.58-2.77 (1 H, m), 4.35-4.53 (1 H, m), 6.11 (1 H, d, 'J = 8.9 Hz), 7.19 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.26-7.36 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.7 (1 H, dd, J = 8.7) , 2.6 Hz), 7.75-7.95 (4 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8. 46 (1 H, dd, J = 4.8, 1. O Hz), 9.16 (1 H, s) )
実施例 327 , -Working Example 327,-
N - [4-ク口ロ- 3- ({[(1S， 2R, 4R)-1, 3, 3-トリメチルビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィ ノレ]アミノ}カルボニル）フエ二ル]— 3- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィ ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド N- [4-N- [3-({((1S, 2R, 4R) -1, 3, 3-trimethylbicyclo [2.2.1] hepta- 2- nore] amino} carbonyl) フ 二 ー[Le]-3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000774_0001
実施例 88と同様にして 2-ク口口- 5_({[3- (4-フルオロフェニル）- 1- (ピリジ, ン- 2-ィル) -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 (93 mg) から N- [4-ク口口- 3- ({[(1S， 2R, 4R)-1,3, 3-トリメチルビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィ ノレ]アミノ}カルボ二ノレ）フエ二ル]- 3-(4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン - 2-ィ ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（83 mg) を合成した。
Figure imgf000774_0001
In the same manner as in Example 88, 2- (2) 口-5 _ ({[3- (4-fluorophenyl)-1- (pyridin, -n-2-yl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbonine } Amino) benzoic acid (93 mg) to N- [4-N-portal-3-({[(1S, 2R, 4R) -1,3,3-trimethylbicyclo] [2.2.1] hepta-2 Synthesis of [i-nore] amino} carboquinone) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-ynore) -1H-pyrazole-4-carboxamide (83 mg) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.85 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.19-1.35 (3 H, m), 1.37—1.56 (1 H, m), 1.62—1.84 (3 H, m)， 3.79 (1 H, dd, J=9.1, 1.6 Hz), 6.28 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.40 (4 H， m), 7.51 (1 H， d, J=2.6 Hz), 7.74-7.96 (4 H, m), 8.05 (1 H， d, J=8.1 Hz), 8.46 (1 H, dd, J=4.9,0.9 Hz), 9.15 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.85 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.19-1 .35 (3 H, m), 1.37-1.56 (1 H, m), 1.62 to 1.84 (3 H, m), 3.79 (1 H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 6.28 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.40 (4 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.74-7.96 (4 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 9.15 (1 H, s)
実施例 328 2 -クロ口 -5— ( { [3- (4-フルォ口フエニル） 1—フェニル -1H—ピラゾール—4-'ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）安息香酸ェチル Working Example 328 2-Black-5-({[3-(4-fluoro phenyl) 1-phenyl-1 H-pyrazole-4-'inore] carbonyl} amino) ethyl benzoate
Figure imgf000775_0001
Figure imgf000775_0001
実施例 15- (3) と同様の操作によって、 3- (4-フルオロフヱニル) -1-フエ二 ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （79 mg) から 2-クロ口- 5_({[3- (4-フルォロ フェニル) -卜フエニル -1H-ビラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸ェ チル（2.05 g) を合成した。  In the same manner as in Example 15- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (79 mg) to 2-chloro-5-({[3 Example 1-(4-Fluorophenyl)--phenyl-1H-bilazole-4-inole] carbo nino} amino) benzoic acid ethyl (2.05 g) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 0 ppra 1.40 (3 H， t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.20-7.31 (2 H, m), 7.33-7.44 (3 H, m), 7.46-7.60 (3 H， m), 7.68 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.71-7.82 (4 H, m), 8.58 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 0 ppra 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.20-7.31 (2 H, m), 7.33-7.44 (3 H, m), 7.46-7.60 (3 H, m), 7. 68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.71-7.82 (4 H, m), 8. 58 (1 H, s)
実施例 329 '  Example 329 '
2-ク口口— 5— ({[3_(4—フルオロフェニノレ）— i—フエニル— 1H—ピラゾール -4—ィル] カルボ二ル}アミ,ノ）安息香酸 2-Q mouth- 5 -({[ 3 _ ( 4 -fluoropheninore)-i-phenyl-1 H -pyrazole- 4 -yl] carbol} amy, no) benzoic acid
Figure imgf000775_0002
実施例 16と同様の操作によって、 2-ク口口- 5-（{ [3- (4-フルオロフヱニル） - 卜フエニル- 1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸ェチル（2.05 g) から 2-ク口口- 5- ({[3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （1.83g) を白色アモルファス粉末として 得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.28 (2 H, t, J-9.0 Hz), 7.41 (1 H, t， J=7.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.59 (2 H, t, J=8.0 Hz), 7.83—7.99 (5 H, m), 9.16 (1 H, s), 10.44 (1 H, s), 13.43 (1 H, s)
Figure imgf000775_0002
The same procedure as in Example 16 is followed by the same procedure as in Example 16 to obtain ethyl 2-({[3- (4-fluorophenyl)-卜 phenyl-1H-biazol-4-yl] carboquinone) amino aminobenzoate} From 2.05 g) to 2-Q mouth-l-({[3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino} benzoic acid (1.83 g) Obtained as a white amorphous powder. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.28 (2 H, t, J-9.0 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.59 (2 H, t, J = 8.0 Hz), 7. 83-7.99 (5 H, m), 9. 16 (1 H, s), 10. 44 (1 H, s), 13. 43 (1 H, s)
実施例 330 Example 330
N-{4-ク口口- 3 - [(ピロリジン-卜ィルァミノ）カルボ二ノレ]フエニル卜 3- (4-フル オロフェニノレ） -1-フエ二ノレ- 1H-ピラゾーノレ- 4-カノレポキサミ ド N-{4-mouth-3-[(pyrrolidine-ylamino) carbo) 2] phenyl group 3-(4-flu orofenone) 1-phaini 1-1 H-pyrazono 1-4-cane poxamide
Figure imgf000776_0001
Figure imgf000776_0001
'実施例 88と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）- 1-フエニル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（87 mg) から N- {4-クロ口- 3- [(ピロリジン- 1-ィルァミノ） 力ルポニル]フェ二ノレ } -3 -（4-フルォ口フエニル） -卜フェ二ル- 1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（103 mg) を 成した。 'In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro-3-[(pyrrolidine) -1-Iramino) Composite [1]-l -p -4-(4- fluorophenyl)-卜 -pheny-lH-pyrazole- 4-carboxamide (103 mg) was prepared.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.51-1.85 (3 H， m), 2.70-2.95 (3 H, m), 3.20-3.35 (2 H, m), 7.28 (2 H, t，, J=9.0 Hz), 7.36-7.51 (2 H, m), 7.59 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.64-8.00 (6 H, m), 9.14 (1 H, s)， 9.38 (1 H， s)， 10.38 (1 H， s) ' 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.51-1.85 (3 H, m), 2.70-2.95 (3 H, m), 3. 20-3. 35 (2 H, m), 7. 28 (2 H, t, , J = 9.0 Hz), 7.36-7.51 (2 H, m), 7. 59 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7. 64-8.00 (6 H, m), 9. 14 (1 H, s), 9. 38 (9 H) 1 H, s), 10.38 (1 H, s) '
実施例 331 Example 331
N-{4-ク口ロ- 3- [(ピペリジン- 1 -ィルァミノ）カルボ-ノレ]フエニル卜 3 -（4-フル オロフェニル）-1-フエニル- 1H-ビラゾール -4 -カルボキサミ ド N- {4-Cuplouro-3-[(piperidine- 1-ylamino) carbo-nore] phenyl 卜 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-bilazole- 4-carboxamide
Figure imgf000777_0001
実施例 88と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）_1-フエニル- 1H-ピラゾ 一ル- 4_カルボン酸（87 mg) から N-{4-クロ口- 3- [(ピペリジン- 1 -ィルァミノ） 力ルボニル]フェ二ル} -3- (4-フルォ口フエエル） -1-フェ二ノレ- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（81 mg) を合成した。
Figure imgf000777_0001
In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) _1-phenyl-1H-pyrazolyl-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro-3-[(piperidine-1) -Iramino) Forceful vonyl] Phenyl} -3- (4- fluoroportal) -1-phenynore-1 H-pyrazole-4-carboxamide (81 mg) was synthesized.
1H MR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.29-1.71 (6 Η, m), 2.59—2.90 (6 Η, m), 3.04-3.23 (1 Η， m), 3.52-3.71 (1 Η， tn), 7.28 (2 Η, t, J=8.9 Hz), 7/36-7.50(2 H, ra), 7.59 (2 H, ' t, J=7.8 Hz) , 7.64-7.85 (2 H， m), 7.83- 8.02 (4 H, m), 9.14(1 H, s)， 9.38 (1 H, s)， 10.38 (1 H， s) 1H MR (300 MHz, D S0 -d 6) δ ppm 1.29-1.71 (6 Η, m), 2.59-2.90 (6 Η, m), 3.04-3.23 (1 Η, m), 3.52-3.71 (1 Η , Tn), 7.28 (2 Η, t, J = 8.9 Hz), 7/36-7.50 (2 H, ra), 7.59 (2 H, 't, J = 7.8 Hz), 7.64-7.85 (2 H, m), 7.83- 8.02 (4 H, m), 9. 14 (1 H, s), 9. 38 (1 H, s), 10. 38 (1 H, s)
実施例 332 Working Example 332
N-{4- 口口- 3- [(モルホリン- 4-ィルァミノ）カルボ二ノレ]フエ二ル} -3- (4-フル オロフェ二ノレ） -1—フェニル -1H—ビラゾーノレ— 4一カノレポ,キサミ ド  N-{4-mouth-3-[[morpholine-4-ylamino] carbo] 2] phenyl * 3-(4-fluro fenio 1)-1-phenyl-1 H-billazonore-4 1 kanolepo, Xamide
Figure imgf000777_0002
実施例 88と同様にして、 3_(4-フルオロフェニル）_1-フエニル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（87 mg) から N- {4-クロ口- 3- [(モルホリン- 4-ィルァミノ） カルボニル]フェ二ノレ } -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-フェニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（92 mg) を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO - d6) 8 ppm 2.78—2.91 (4 H, m), 3.58—3.72 (4 H， m), 7.28 (2 H， t, J=8.9 Hz), 7.45 (2 H, dd, J=14.2, 8.0 Hz), 7.59 (2 H: t, J=7.9 Hz), 7.66—7.82 (2 H, m), 7.83-8.01 (4 H, m)， 9.14 (1 H, s), 9.54 (1 H， s)， 10.40 (1 H， s) . '
Figure imgf000777_0002
In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) _1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro-3-[(morpholine-4-] Irhamamino) carbonyl] phenoxy} -3- (4-fluorophenyl)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (92 mg) was synthesized. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 2.78-2.91 (4 H, m), 3.58-3.72 (4 H, m), 7.28 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (2 H , dd, J = 14.2, 8.0 Hz), 7.59 (2 H: t, J = 7.9 Hz), 7.66—7.82 (2 H, m), 7.83-8.01 (4 H, m), 9.14 (1 H, s) , 9.54 (1 H, s), 10.40 (1 H, s).
実施例 333 ,  Working Example 333,
N - {4-ク口口- 3-[(4-フルォロピぺリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フエニル卜 3- (4- フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  N- {4- 4-Cuphole- 3-[(4-fluoropyridine- 1-ynore) carbonyl] phenyl 卜 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000778_0001
実施例 88と同様にして、.3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（87 mg) から N-{4 -クロ口- 3- [(4-フルォロピペリジン- 1- ィノレ）カノレボニノレ]フエ二ノレ卜 3— (4—フルオロフェニル）— 1一フエニル— 1 H -ピラゾ ール- 4-カルボキサミ ド（103 mg) を合成した。
Figure imgf000778_0001
In the same manner as in Example 88, .3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro-3-[(4 -Fluoropiperidine- 1 -inole) canoleboninole] phenylonitrile 3- (4-fluorophenyl) -1 -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (103 mg) was synthesized.
1H NMR (3'00 MHz, CDC13) δ ppm 1.67—2.02 (4 H, m), 3.13—3.80 (4 H, m),1 H NMR (3′00 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.67—2.02 (4 H, m), 3.13—3.80 (4 H, m),
4.90 (1 H, d, J=48.2 Hz), 7.20 (2 H, t, J=8.6 Hz), 7.24-7.32 (2 H, m), 7.33—7.45 (2 H, m), 7.45-7.57 (2 H, m), 7.71—7.89 (4 H, m), 8.10 (1 H, d, J=24.7 Hz), 8.66 (1 H, s) 4.90 (1 H, d, J = 48.2 Hz), 7.20 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 7.24-7.32 (2 H, m), 7.33-7.45 (2 H, m), 7.45-7.57 ( 2 H, m), 7.71 to 7.89 (4 H, m), 8. 10 (1 H, d, J = 24.7 Hz), 8. 66 (1 H, s)
実施例 334  Example 334
N - {4-ク口口- 3-[({[(lS, 2R)-6, 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプタ- 2-ィノレ]メ チノレ}ァミノ）カルボニル]フェ二ノレ } -3- (4-フルォ口フエニル）—卜フェニル— 1H— ピラゾール- 4-カルボキサミ ド N-{4-curv-3-[({[(lS, 2R) -6, 6-dimethylbiquic [3.1.1] hepta- 2-inole] methinole} amino] carbonyl] fenor)}- 3- (4-Fluorophenyl)-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000779_0001
Figure imgf000779_0001
実施例 88と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル） -卜フエニル -1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸（87 mg) から {4-クロロ-3-[({[(15,21 -6，6-ジメチルビ , シク口 [3.1.1]ヘプタ- 2-ィノレ]メチル }ァミノ）カルボ二ノレ]フエニル卜 3- (4-フ 5 ノレオロフェニル）-1-フエニル -1H -ピラゾール- 4-カルボキサ ド（94 mg) を合 , . 成した。  In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl)-卜 phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to {4-chloro-3-[({[(15, 21 -6,6-Dimethylbi, Thik [3.1.1] Hepta 2-inole] methyl} amino) carbo) di] phenyl 卜 3- (4-f5 noreolophenyl) -1- phenyl-1 H-pyrazole- The 4-carboxamide (94 mg) was combined to form a solution.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) 6 ppm 1.05 (3 H, s)， 1.18 (3 H， s), 1.41- 1.64 (2 H， m), 1.77-2.06 (4 H， m)， 2.16-2.42 (2 H, m), 3.15—3.30 (2 H, m)', 7.28 (2 H， t， J=8.9 Hz), '7.36—7.49 (2 H, m)， 7.59 (2 H, t, J=7.80 Hz), 7.68-7.82(2 H， m), 7.83—8.05 (4 H, m), 8.43 (1 H， t, J=5.8 Hz), 9.13 (1 H， s)， 10.39 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.05 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.41-1.64 (2 H, m), 1.77-2.06 (4 H, m), 2.16 -2.42 (2 H, m), 3.15-3.30 (2 H, m) ', 7.28 (2 H, t, J = 8.9 Hz),' 7.36-7.49 (2 H, m), 7.59 (2 H, t , J = 7.80 Hz), 7.68-7.82 (2 H, m), 7.83-8.05 (4 H, m), 8.43 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 9.13 (1 H, s), 10.39 ( 1 H, s)
実施 335  Conducted 335
N-[4-ク口ロ- 3-(,{[(lR， 2R, 3R)-2, 6, 6-トリメチルビ ^グロ [3.1.1]ヘプタ- 3 -ィ ノレ]アミノ '}カルボニル）フエニル] -3-'(4-フルオロフェニル）-1 -フエ二ル- 1H-ピ5 ラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  N- [4-Squaroyl- 3- (, {[(lR, 2R, 3R) -2, 6, 6-trimethylbi ^ glo [3.1.1] Hepta 3-i-nore] amino '} carbonyl) phenyl ] -3-'(4-Fluorophenyl) -1 -phenyl-1H-pyridine 5-propanol 4 -carboxamide
Figure imgf000779_0002
実施例 88と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸（87 mg) から N- [4-クロ口 - 3_({[(1R, 2R，3R)- 2, 6,6-トリメ チルビシク口 [3.1.1]ヘプタ -3-ィノレ]アミノ}カルボ二ノレ）フエ二ル]- 3-(4-フル オロフェニル ).-1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（93 mg) を合成 した。 '
Figure imgf000779_0002
In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- [4-chloro-3 _ ({[(1R) , 2R, 3R)-2, 6, 6-trime [3.1.1] Hepta-3-inore] amino} carboinole) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) .- 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (93 mg) Was synthesized. '
1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.05 (3 H, s)， 1.09 (3 H, d, J=7.0Hz) , 1.22 (3 H， s)， 1.56 - 2.08 (4 H, m) , 2.22—2.47 (3 H, m), 4.16-4.41 (1 H， m), 7.28 (2 H t， J=8.9 Hz), 7.43 (2 H, .dd， J=18.4, 8.0 Hz), 7.59 (2 H, t, J=7.8Hz) , 7.68-7.84 (2 H, m)， 7.85-8.01 (4 H, m), 8.49 (1 H, d, , J=8.5 Hz), 9.14 (1 H, s)， 10.37 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 1.05 (3 H, s), 1.09 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.56-2.08 (4 H, m), 2.22-2.47 (3 H, m), 4.16-4. 41 (1 H, m), 7. 28 (2 H t, J = 8.9 Hz), 7.43 (2 H, .dd, J = 18.4, 8.0 Hz) , 7.59 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.68-7.84 (2 H, m), 7.85-8.01 (4 H, m), 8.49 (1 H, d,, J = 8.5 Hz), 9.14 (9 H) 1 H, s), 10.37 (1 H, s)
実施例 336  Example 336
N - [4_ク口口- 3- ({[(IS, 2R， 4R)-1, 3, 3-トリメチノレビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィ ル]アミノ }力ルボニノレ）フェニル] -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1-フェニル -1H-ピ ラゾール- 4-カルボキサミ ド  N-[4 _ 口-3-({[(IS, 2R, 4R)-1, 3, 3-trimethinolebiquic [2.2.1] hepta-2-yl] amino} force voninore) Phenyl] -3- (4- fluoro quinone) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000780_0001
実施例 88と同様にして、' 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ヒ。ラゾ ール- 4-カルボン酸（87 mg) から N- [4-クロ口- 3- ( { [ (IS, 2R， 4R)_1， 3， 3-トリメ チルビシク口 [2.2.1]ヘプタ -2-ィノレ]アミノ }カルボニル）フエニル] -3- (4-フル オロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（80 mg) を合成 した。
Figure imgf000780_0001
Analogously to Example 88, '3- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-b. Lazol-4-carboxylic acid (87 mg) to N-[4-black-3-({[(IS, 2R, 4R) _1, 3, 3, 3-trimethyl [2.2.1] Hepta-2 -Inole] amino} carbonyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (80 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 0.85 (3 H， s), 1.07 (3 H， s), 1.10(3 H, s), 1.19 (1 H， d, J=9.6 Hz), 1.32—1.82 (6 H, m), 3.72 (1 H， d, J=9.0 Hz), 7.28 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.42 (2 H， dd, J=14.1, 8.1 Hz), 7.53-7.70 (3 H， m) , 7.79—8.01 (5 H, m), 9.12 (1 H, s), 10.37 (1 H， s) 実施例 337 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 0.85 (3 H, s), 1.07 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.19 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 1.32-1.82 (6 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.42 (2 H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz) , 7.53-7.70 (3 H, m), 7.79-8.01 (5 H, m), 9.12 (1 H, s), 10.37 (1 H, s) Example 337
N- {4—ク.ロロ— 3— [ (4-フェニルピぺラジン -1—ィノレ）力ルボニノレ]フエ二ル} -3- (4一 フルオロフェニル） -卜（ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾール -4-カノレポキサミ ド  N-{4-C. lorro-3-[(4-phenylpiperazin-1-ynole) force voninore] phenyl}} -3- (4-fluorophenyl)-卜 (pyridine-2-inole)-1H -Pyrazole -4-canolepoxamide
Figure imgf000781_0001
実施例 88 と同様にして 2-クロ口- 5- ({[3- (4-フルオロフェニル )-1- (ピリジ ン- 2-ィノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 (87 mg) から N-{4-ク口口- 3- [(4-フエ二ルビペラジン- 1-ィル）カルボ二ノレ]フエ二ノレ卜 3- (4- フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H -ビラソール -4-カルボキサミ ド (89 mg) を合成した。
Figure imgf000781_0001
In the same manner as in Example 88, 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridin-2-inole) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} (Amino) benzoic acid (87 mg) to N- {4-quench-3-[(4-phenyl-biperazine- 1-yl) carboquinone] phen-2-ol 3- (4-fluorophenyl)- 1- (Pyridine-2-yl) -1H-birasol -4-carboxamide (89 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2.95-3.29 (6 H, m) , 3.74-3.90 (2 H, m)， 6.72-7.04 (2 H, ra), 7.13-7.36 (3 H, m), 7.40-7.58 (2 H， m), 7.71- 7.98 (3 H, m), ,8.07 (2 H, s)， 8.57 (1 H, d, J=5.1 Hz), 9.42 (1 H, s)， 10.49 (1 Ή, s) . , 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 2.95-3.29 (6 H, m), 3.74-3.90 (2 H, m), 6.72-7.04 (2 H, ra), 7.13-7. 36 (3 H, m), 7.40-7.58 (2 H, m), 7.7 1-7. 98 (3 H, m), 8.07 (2 H, s), 8. 57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 9.42 (1 H, 1 H, s), 10.49 (1 pair s),
実施例 338  Working Example 338
N- {4-ク口口- 3 - [(4-フエ二ルビペラジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ノレ卜 3- (4 - フルオロフェニル）-1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- {4- 口-3-[(4-phenylbiperazine- 1-yl) carbonyl] phenylalanine 3-(4- fluorophenyl) 1-phenyl-1 H- pyrazole- 4-carboxami The
Figure imgf000781_0002
実施例 88と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（87 mg) から N- {4-クロ口- 3- [(4-フエ二ルビペラジン- 1- ィノレ）力ルボニル]フェ二ノレ } -3- (4-フルォ口フエニル）一 1 -フエ二ノレ— 1H—ピラゾ ール -4-カルボキサミ ド（102 mg) を合成した。
Figure imgf000781_0002
In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro- 3-[(4- Phenylbiperazine- 1-inole) force rubonyl] fenonyl} -3- (4-fluorophenyl)-1 -phenonole 1 H-pyrazole-4-carboxamide (102 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 3.00-3.29 (6 H, m), 3.76—3.88 (2 H, m), 6.75-7.02 (2 H, m), 7.15-7.34 (4 H， m)， 7.41 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.48-7.65(3 H, ra)， 7.75 (2 H, dd， J=ll.5, 2.8 Hz), 7.85-8.01 (5 H, m)， 9.14 (1 H, s), 10.43 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.00-3.29 (6 H, m), 3.76-3.88 (2 H, m), 6.75-7.02 (2 H, m), 7.15-7.34 (4 H, m), 7.41 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.48-7.65 (3 H, ra), 7.75 (2 H, dd, J = 1.5, 2.8 Hz), 7.85-8.01 (5 H, 5 H, m), 9.14 (1 H, s), 10. 43 (1 H, s)
実施例 339 Example 339
N-{4 -ク口口- 3- [(4-ヒ ドロキシ- 4-メチルピペリジン- 1 -ィル）カルボ二ノレ]フエ 二ル} -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1- (ピリジン- 2-ィノレ） -1H-ピラゾール -4-力ル ボキサミ ド ― '  N-{4-mouth-3-[(4-hydroxy-4-methyl piperidine-1-yl) carbodinore] フ 二 二 イ ル} -3- (4-fluoro mouth 二 ノ))-1 -(Pyridine-2-inole) -1H-Pyrazole -4- Forceful Boxamide-
Figure imgf000782_0001
Figure imgf000782_0001
実施例 88と同様にして、 2-クロ口- 5-({[3-(4-フルオロフェニル )- 1- (ピリ ジン- 2-ィノレ) - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）安息香酸 (87 mg) か ら N- {4-クロロ- 3- [(4 -ヒ ドロキシ -4-メチノレビペリジン-卜ィノレ）カノレポ二ノレ] フエ二ル} -3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1- (ピリジン- 2-ィル）- 1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド（53 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 88, 2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -l- (pyrimidin-2-inole) -lH-pyrazole-4-yl] carbonine ) Amino) benzoic acid (87 mg) to N- {4-chloro- 3-[(4-hydroxy 4-methinolebiperidine-zinole) canolepo dinore] phanyl} -3- ( 4-Fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (53 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (3 H, s), 1.43-1.78 (4 H, m), 3.14-3.60 (3 H, ra), 4.29-4.52 (1 H, m)， 7.04-7.31 (4 H, m), 7.34-7.52 (1 H， m), 7.70-7.92 (3 H， m), 8.06 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (1 H, d， J=21.1 Hz), 8.46 (1 H, d, J=4.7 Hz), 9.22 (1 H, s) 実施例 340 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.29 (3 H, s), 1.43-1.78 (4 H, m), 3.14-3.60 (3 H, ra), 4.29-4.52 (1 H, m), 7.04 -7.31 (4 H, m), 7.34-7.52 (1 H, m), 7. 70-7. 92 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 21.1 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 9.22 (1 H, s) Example 340
N - {4-ク口口- 3- [(4-ヒ ドロキシ -4-メチルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ-ル]フエ 二ル} -3- (4-フルオロフェニル） - 1 -フエニル- 1 H-ピラゾ一ル- 4-カルボキサミ ド  N- {4-Cuphole-mouth- 3-[(4-hydroxy- 4-methylbiperidine- 1-inole) carboyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl)-1-phenyl- 1 H -Pyrazoyl-4-carboxamide
Figure imgf000783_0001
Figure imgf000783_0001
実施例 88と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1Η-ピラゾ ール -4-カルボン酸（87 mg) から N-{4-クロ口- 3- [(4-ヒ ドロキシ- 4-メチルピ ペリジン— 1—ィノレ）カルボ二ノレ]フエ二ル} -3 -（4-フルオロフ工ニノレ）— 1-フエ二 ル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（50 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 88, 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1Η-pyrazole-4-carboxylic acid (87 mg) to N- {4-chloro-3-[(4- Hydroxy 4-methylpiperidine-1-indole) carbodinol] phenyl}-3-(4-fluoro fluorophenol)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (50 mg) Synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (3 H， s)， 1.44-1.75 (4 H， m), 3.11-3.58 (3 H, m)， 4.25-4.49 (1 H, m), 7.08-7.42 (5 H， m)， 7.43-7.58 (2 H, m), 7.69-7.90 (4 H, m), 8.27 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.68 (1 H, s) 実施例 341 'ノ · '1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.29 (3 H, s), 1.44-1.75 (4 H, m), 3.11-3.58 (3 H, m), 4.25-4. 49 (1 H, m), 7.08 -7.42 (5 H, m), 7.43-7.58 (2 H, m), 7.69-7.90 (4 H, m), 8.27 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 8.68 (1 H, s) Example 341 'No'
N- {4-フルォロ- 3- [(4-ヒ ドロキシ- 4-メチルピペリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フ ェニル }- 3- (4-フルオロフェニル）-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-力 ルポキサミ ド N- {4-Fluoro-3-[(4-hydroxy-4-methylpiperidine-inole) carbonyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-Pyrazole -4-force Rupoxamide
Figure imgf000783_0002
実施例 88と同様にして 2-フルォロ _5-({[3-(4-フルオロフェニル )-1- (ピリ ジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 (65 mg) か ら N- {4-フルォロ -3- [(4-ヒドロキシ -4-メチルビペリジン- 1-ィル）カルボ二 ル]フェ二ノレ } -3- (4-フルォ口フエニル） - 1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ビラゾール- 4-カルボキサミ ド（48 mg) を合成した。
Figure imgf000783_0002
In the same manner as in Example 88, 2-fluoro-5-({[3- (4-fluorophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino was obtained. ) Benzoic acid (65 mg) to N- {4-fluoro-3-[(4-hydroxy-4-methylbiperidine- 1-yl) carbo nyl] pheniole} -3- (4-fluorophenyl) ) - 1- (pyridin - 2-I le)-1H-virazole - 4- Karubokisami de (4 8 mg) was synthesized.
1H画 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, s), 1,45 (4 H, m), 3.32 (3 H, m), 4.42 (1 H， m), 6.95-7.25 (4 H， m), 7.40-7.70 (2 H, m), 7.80—7:95 (4 H, m), 8.01-8.10 (2 H, ,m), 8.40—8.50 (1 H， m), 9.16 (1 H， s) 実施例 342 - N - {4-フノレオ口- 3- [(4-ヒドロキシ -4-メチルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フ ェ二ル} -3 -（4-フルォ口フエニル） -卜フエ二ル- 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ 1 H fraction R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, s), 1, 45 (4 H, m), 3.32 (3 H, m), 4.42 (1 H, m), 6.95-7.25 ( 4 H, m), 7.40-7. 70 (2 H, m), 7. 80-7: 95 (4 H, m), 8.01-8. 10 (2 H,, m), 8.40-8.50 (1 H, m), 9.16 (1 H, s) Example 342-N- {4-Hunoreo-o- 3-[(4-hydroxy-4-methylbiperidine- 1-inole) carboquinone] phenyl} -3- (4-Fuoro) (Phenyl)-卜 -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxami
Figure imgf000784_0001
実施例 88と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（51 mg) から N- {4-フルォロ- 3-[ (4-ヒドロキシ- 4-メチル ピぺリジン- 1 -ィノレ）力ルポ二ノレ]フェ二ノレ } -3 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1 -フエ二 ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（76 mg) を合成した。
Figure imgf000784_0001
Analogously to Example 88, 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (51 mg) to N- {4-fluoro- 3- [(4-hydroxy) -4-Methyl piperidine-1-inole) force [2] [2] fle dino}-3-(4- fluoro quinone)-1-1-phenyl- 1 H-pyrazole-4-carboxamide (76 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (3 H， s)， 1.50-1.60 (4 H, m), 3.20-3.40 (3 H， m), 4.25-4.40 (1 H, m)， 7.00—7.30 (5 H, m), 7.35—7.60 (4 H, m), 7.65—7.90 (4 H m), 8.05 (1 H， br)， 8.58 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.26 (3 H, s), 1.50-1. 60 (4 H, m), 3. 20-3. 40 (3 H, m), 4. 25-4. 40 (1 H, m), 7.00 —7.30 (5 H, m), 7.35—7.60 (4 H, m), 7.65—7.90 (4 H m), 8.05 (1 H, br), 8.58 (1 H, s)
実施例 343 N一 [4ーク口口— 3- (1, 3 -チアゾール -2 -ィルカルボ二ノレ）フエニル] - 3 -（4-フルォロ フエニル） -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド Example 343 N 1 [4 mouth mouth-3- (1, 3-thiazol-2-ylcarbo dinore) phenyl]-3-(4 fluoro phenyl) -1- (pyridine-2-yl)-1 H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000785_0001
Figure imgf000785_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニノレ) - 1- (ピリジン- 2-ィ ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸（138 mg) から N-[4 -クロ口 _3_(1， 3-チアゾ —ノレ- 2-ィルカルポ二ノレ）フエニル] -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1- (ピリジン- 2- ィノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（142 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluoropheninole) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (138 mg) to N- [4 -Black mouth 3-3 (1, 3- thiazo-nore-2-ylcarpinore) phenyl] -3- (4- fluoro-phene)-1-(pyridine-2- inole)-1 H-pyrazole-4- Carboxamide (142 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.39 - 7.52(1 H, m), 7.58 (1 H, d， J=8.9 Hz), 7.81—7.99 (3 H, m), 8.01—8.14 (3 H, m) 8.20(1 H， d， J=3.0 Hz), 8.37 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.57 (1 H， d, J=4.7 Hz), 9.43 (1 H， s), 10.56 (1 H， br) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 7.27 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.39-7.52 (1 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 — 7.99 (3 H, m), 8.01-8. 14 (3 H, m) 8. 20 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8. 37 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8. 57 (1 H, d) , J = 4.7 Hz), 9.43 (1 H, s), 10. 56 (1 H, br)
実施例 344 . . . Example 344.
N-[4-ク口'口- 3- (1, 3-チアゾール -2-ィル ルボニル）フエニル] -3- (4_フルォロ フエニル） -1-フエ二ノレ- 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  N- [4-Square 'mouth- 3- (1, 3-thiazol-2-ylcarbonyl) phenyl] -3- (4_fluorophenyl) -1-phenynore-1 H-bilazole -4-carboxami The
Figure imgf000785_0002
Figure imgf000785_0002
実施例 79-(3)と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル -1H -ビラ ゾール -4 -力ルボン酸（135 mg) から N- [4-ク口ロ- 3- (1, 3-チアゾール -2 -ィノレ 力ルボニル）フエニル] -3- (4-フルォ口フエニル） - 1-フエニル- 1H -ビラゾール- 4-カルボキサミ ド（155 mg) を合成した。 In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-birazole-4-forceboxonic acid (135 mg) to N- [4-cut-3]. -(1, 3-thiazole -2-Inole Forceful vonyl) phenyl] -3- (4- fluorophenyl)-1-phenyl- 1 H- bilazole- 4-carboxamide (155 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.16-7.30 (3 H, m), 7.33-7.58 (5 H, m), 7.68-7.85 (5 H, m), 8.07 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8:56 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.16-7.30 (3 H, m), 7.33-7.58 (5 H, m), 7.68-7.85 (5 H, m), 8.07 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8:56 (1 H, s)
実施例 345 Example 345
3 - (4-フルォ口フエニル） -N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン -2-ィルカルボ^ル）フェ ニル] -1- (ピリジ.ン -2-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-Fluoro-3- (pyridin-2-ylcarboyl) phenyl] -1- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000786_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフ工ニル )-1- (ピリジン- 2 -ィ ル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （130 mg)および実施例 127- (3)で合成した (5 -ァ ノ- 2-フルオロフェニル）（ピリジン- 2-ィノレ）メタノン（99 mg) から 3- (4-フルオロフェニル） -N- [4-フルォ口- 3- (ピリジン 2-ィルカルボニル）フエ二 ル] -1- (ピリジン- 2 -ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（101 mg) が得ら れた。
Figure imgf000786_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (130 mg) and Example 127- (5-Amino-2-fluorophenyl) (pyridine-2-inole) methanone (99 mg) synthesized from (3) to 3- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro-3- ( Pyridine 2-ylcarbonyl) phenyl] -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (101 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7: 18-7.37 (3 H， ra)， 7.40-7.54 (1 H, m), 7.62-7.79 (1 H, m), 7.85-8.18 (8 H, m), 8.57 (1 H, d， J=4.5 Hz), 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.41 (1 H, s)， 10.49 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7: 18-7.37 (3 H, ra), 7.40-7.54 (1 H, m), 7.62-7.79 (1 H, m), 7.85-8.18 (8 H, m), 8. 57 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 8. 70 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 9.41 (1 H, s), 10. 49 (1 H, br)
実施例 346 Working Example 346
3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン - 2-ィルカルボニノレ）フェ 二ル]- 1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 3- (4-Fluorophenone) -N- [4-Fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbonyl) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000787_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）- 1-フエニル- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸（129 mg) および実施例 127- (3)で合成した（5-アミノ- 2- フルオロフェニル）（ピリジン- 2-ィノレ）メタノン（99 mg) から 3-(4-フルオロフ ェ二ノレ） -N- [4-フルォ口 -3- (ピリジン- 2-ィルカルボ二ノレ）フエニル] -卜フエ二 ル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド（128 mg) を合成した。
Figure imgf000787_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-birazole-4-carboxylic acid (129 mg) and Example 127- (3) were synthesized ( 5-amino-2-fluorophenyl) (pyridine-2-inole) methanone (99 mg) to 3- (4-fluorophenyl) -N- [4-fluoro-3- (pyridine-2-ylcarbo] Nore) phenyl]-卜 phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (128 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.09 (1 H, t, J=9.0 Hz), 7.18-7.29 (1 H m)， 7.37 (1 H， t, J=7.4 Hz) , 7.43—7.57 (5 H, m); 7.63-7.82 (5 H， m)， 7.83-7.97 (1 H, m)， 8.07.(1 H, d, J=7.9 Hz), 8.56 (1 H， s)， 8.63-8.76 (1 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.09 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 7.18-7.29 (1 H m), 7.37 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.43-7.57 ( 5 H, m); 7.63-7.82 (5 H, m), 7.83-7.97 (1 H, m), 8.07. (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.63- 8.76 (1 H, m)
実施^ 347 Conduct ^ 347
3- (4-フルォロスェニル） -N- [4-フルォ口- 3- ( 1 , 3-チ ゾール -2-ィルカノレボ二 ノレ）フエ ル ]_1 -(ピリジン- 2-ィル 1H-ピラゾール -4 -カルボキサミ ド  3- (4-Fluorothenyl) -N- [4-Fluoro- 3- (1, 3-thiosol-2-ylcarnolevonitrile)]]-1- (Pyridine-2-yl 1H-pyrazole -4- Carboxamide
Figure imgf000787_0002
Figure imgf000787_0002
実施例 79_(3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル )-1- (ピリジン -2-ィ ル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （105 mg)および実施例 128- (2)で合成した (5 -ァミノ- 2-フルオロフェニル）（1,3-チアゾール -4-ィノレ）メタノン（82 rag) ら 3- (4-フルォ口フエニル） - N - [4-フルォ口- 3- ( 1 , 3-チアゾール -2 -ィルカルポ ニル）フ,ェニル ]-1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（84 mg) が得られた。 In the same manner as in Example 79_ (3), 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (105 mg) and Example 128- (2) (5-Amino-2-fluorophenyl) (1,3-thiazole-4-inole) methanone (82 rag) Et al 3- (4-Fluorophenyl) -N- [4-Fluoro-3- (1,3-thiazole-2-ylcarponyl) phenyl, phenyl] -1- (pyridine-2-yl) -1H -Pyrazole 4-carboxamide (84 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 7,28 (2 H, t， J=9.0 Hz), 7.38 (1 H， t J=9.5 Hz), 7.44-7.54 (1 H， m), 7.91 (2 H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 7.98- 8.12 (3 H, m)， 8.21 (2 H, d, J=3.0 Hz), 8.35 (1 H, d， J=3.0 Hz), 8.57 (1 H, d, J=4.7Hz), 9.41 (1 H， s)， 1Ό.53 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7,28 (2 H, t, J = 9.0 Hz), 7.38 (1 H, t J = 9.5 Hz), 7.44-7.54 (1 H, m), 7.91 (2H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 7.98-8.12 (3 H, m), 8.21 (2 H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 3.0 Hz) , 8.57 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 9.41 (1 H, s), 1 Ό .53 (1 H, s)
実施例 348  Example 348
3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N - [4-フルォ口 -3 -（1, 3-チアゾール -2-ィルカルボ- ノレ）フエニル] -卜フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  3- (4-Fluorophenone) -N- [4-Fluoro-3- (1,3-thiazol-2-ylcarbo-nore) phenyl]-卜 phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000788_0001
Figure imgf000788_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3- (4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ビラ ゾーノレ- 4-カルボン酸 (98 mg) および実施例 128- (2)で合成した（5 -ァミノ - 2- フルオロフェニル）（1,3-チアゾール -4-ィノレ）メタノン（77 mg) から 3-(4-フル オロフェニノレ）- N - [4-フルォ口- 3- (1, 3-チアゾール -2 -ィルカルボニル）フエ二 ノレ]- 1-フエニル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（79 mg) を合成した。  In the same manner as in Example 79- (3), it was synthesized from 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-billazone 4-carboxylic acid (98 mg) and Example 128- (2) ( 5-Amino-2-fluorophenyl) (1,3-thiazole-4-inole) methanone (77 mg) to 3- (4-fluorophenone) -N- [4-fluoro-3- (1, 3- Thiazole-2-ylcarbonyl) phenyl] l-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (79 mg) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.27 (2 Η, t, J=9.0 Hz) , 7.33-7.47 (2 H, m), 7.59 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.84-8.03 (5 H, m), 8.17 (1 H， dd, J=6.1, 2.7 Hz), 8.21 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J=3.0 Hz), 9.14 (1 H, s)， 10.46(1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.27 (2 Η, t, J = 9.0 Hz), 7.33-7.47 (2 H, m), 7.59 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 -8.03 (5 H, m), 8.17 (1 H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 9.14 (1 H, s), 10.46 (1 H, s)
実施例 349 N-{4 -ク口口- 3- [(1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィノレ）カルボ二ノレ〕フエ二ル} - 3 -（4-スルォ口フエ二ノレ) -1- (ピリジン- 2-ィル）- 1H-ビラゾール -4-カルボキサ ミ ド、 Example 349 N-{4-口-3-[(1-methyl-1 H-imidazole-2-ノ レ カ ル ボ カ ル ボ) カ ル ボ フ〕 二}}-3-(4-口 フ 二 ノ 1-1-(pyridine -2-yl)-1 H-virazole -4-carboxamide,
Figure imgf000789_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル )-1- (ピリジン _2 -ィ ル)- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （142 tng)および実施例 129- (2)で合成した
Figure imgf000789_0001
Analogously to Example 79- (3), 3- (4-Fluorophenyl) -1- (pyridine _2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (142 tng) and Example 129- (2) Synthesized in)
(5-ァミノ- 2-ク口口フエニル）（1-メチル -1H -ィミダゾール- 2-ィル）メタノン (118 rag) から N - {4-ク口ロ- 3-[(1-メチル - 1H -ィミダゾール— 2-ィル）カルボ二 ノレ]フェ二ノレ }—3 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1- (ピリジン— 2-ィル） -1H-ピラゾール— 4-カルボキサミ ド（84 mg) が得られた。 (5-amino-2-phenyl-phenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone (118 rag) to N- {4-cuportyl 3-[(1-methyl-1H) -Imidazole- 2-yl) carbo dinore] feninore}-3-(4- fluoro quinone di-)-1-(pyridine 2-yl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (84 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 4.11 (3 H, s)， 6.79 (1 H， s), 7.12(1 H， s)， 7.25-7.35 (2 H, m)， 7.45-7.70 (3 H， m), 7.80-8.15 (5 H， m), 8.55-8.61 '(1 H, m), 9.42 (1 H, s) 10.51 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 4.11 (3 H, s), 6.79 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.25-7.35 (2 H, m), 7.45-7.70 (3 H, m), 7. 80-8. 15 (5 H, m), 8.5 5-8. 61 '(1 H, m), 9.4 2 (1 H, s) 10.5 1 (1 H, s)
実施例 350  Example 350
N - {4-クロ口- 3- [(1-メチル - 1H-ィミダゾール -2-ィノレ）カルボ二ノレ]フエ二ル卜 3 - (4-フルォ口フエ二ル）- 1-フエニル- 1H -ビラゾール -4-力ルボキサミド  N-{4-black-3-[(1-methyl-1 H-imidazole-2-inole) carboquinone] phenyl-3-(4-fluoro)-1-phenyl-1 H- Bilazole -4- power ruboxamide
Figure imgf000789_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 3-(4-フルオロフェニル）_1-フエニル -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸（141 mg) および実施例 129- (2)で合成した（5-アミノ- 2- クロ口フエニル）（1-メチル- 1H-イミダゾール- 2-ィル）メタノン （118 mg) から N-{4-ク口口- 3 - [(1-メチル - 1H-ィミダメール- 2-ィノレ)カルボ二ノレ]フエ二ル卜 3- (4-フルォ口フエニル） -1-フエニル- 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド（207 mg) が得られた。
Figure imgf000789_0002
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) _1-phenyl-1H-biazole-4-carboxylic acid (141 mg) and Example 129- (2) were synthesized (5) -Amino-2-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone (118 mg) to N- {4-Hu]-[-((1-methyl-1H-imidazole)- 2-Inole) carboquinone] phenyl 3- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-bilazole-4-carboxamide (207 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 4.05 (3 H, s)， 7.25-7.35 (2 H, m), 7.40—7.70 (6 H, m), 7.80-8.00 (6 H, m), 9.15 (1 H, s)， 10.45 (1 H， m) 実施例 351 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 4.05 (3 H, s), 7.25-7.35 (2 H, m), 7.40-7.70 (6 H, m), 7.80-8.00 (6 H, m) , 9.15 (1 H, s), 10.45 (1 H, m) Example 351
N - {4-フルォロ- 3 - [(1-メチル -1H-ィミダゾール -2 -ィノレ）カルボ二ノレ]フエ二 ' ル} -3- (4-フルォ口フエニル） -1- (ピリジン- 2-ィル）- 1H-ピラゾール -4-力ルボ キサミ ド '  N- {4-Fluoro- 3-[(l-methyl-lH-imidazole- 2 -inole) carboquinone] phenyl} -3- (4- fluorophenyl) -1- (pyridine- 2-) Fil)-1 H-pyrazole-4-fulvoxamide '
Figure imgf000790_0001
実施例 79- (3)と同様にして、 3- (4-フルオロフヱ二ル)- 1- (ピリジン- 2-ィ ル)- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （104 mg)お び実施例 130- (2)で合成した (5-ァミノ- 2-フルオロフェニル）（1-メチル -1H-ィミダゾール -2-ィル）メタノン (80 mg) から N-{4-フルォロ _3 - [(1-メチル - 1H-イミダゾール- 2-ィノレ）カルボ ニル]フェ二ル} -3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1- (ピリジン- 2-ィル） -1H-ピラゾー ル- 4-カルボキサミ ド（127 mg) が得られた。
Figure imgf000790_0001
In the same manner as in Example 79- (3), 3- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (104 mg) and Example 130. -(5-Amino-2-fluorophenyl) (1-methyl-1H-imidazole-2-yl) methanone (80 mg) synthesized from-(2) to N- {4-fluoro-3- [(1-methyl) -1H-Imidazole- 2-inole) carbonyl] fenil} -3- (4-fluoro-phenyl-one) -1- (pyridine- 2-yl)-1H- pyrazole- 4-carboxamide ( 127 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppra 4.06 (3 H， s)， 7.20-7.40 (4 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppra 4.06 (3 H, s), 7.20-7.40 (4 H, m),
7.55-7.70 (2 H, m), 7.85—8.20 (6 H, m)， 8.55-8.60 (1 H, m), 9.41 (1 H， s), 10.52 (1 H, m) 実施例 352 7.55-7.70 (2 H, m), 7.85-8.20 (6 H, m), 8.55-8. 60 (1 H, m), 9.41 (1 H, s), 10.52 (1 H, m) Example 352
5- tert-ブチル -2- (4-フルオロフェニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィル スノレホニノレ）フエニル]フラン- 3-カルボキサミ ド  5-tert-Butyl-2- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-yl snorephonynore) phenyl] furan-3-carboxamide
Figure imgf000791_0001
Figure imgf000791_0001
(1) 5 - tert プチル -2- (4-フルォ口フエニル）フラン -3-力ルポン酸  (1) 5-tert-butyl -2- (4-fluorophenyl) furan -3- carboxylic acid
Figure imgf000791_0002
Figure imgf000791_0002
文献 （Org. Lett.， 6, 389, 2004) 記載の方法に基づき合成した 5- tert-プチ ノレ - 2- (4-フルオロフェニル）フラン- 3-カルボン酸ェチル（0. 34 g)、 IN水酸化 ナトリウム水溶液 （3. 5 ml) およびエタノール （10 ml) の混合物を 50°C で 6 時間撹拌した。 ^応液を減圧濃縮して水で希釈した。 水層をジェチルエーテル で洗浄後； 1N塩酸を用いて酸性化し,、 ^酸ェチルで抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた 残渣をへキサンで洗浄し、 1N塩酸を加えるこ によって析出した結晶をろ取 し、 水で洗浄することにより、 5-16!"1;-ブチル-2- (4-フルォロフェニル）フラ ン- 3-カルボン酸 （0. 66g) を白色結晶として得た。  Literature 5 (Orth. Lett., 6, 389, 2004) Synthesized according to the method described in 5-tert-peptyl-ethyl 2- (4-fluorophenyl) furan-3-carboxylate (0.34 g), IN A mixture of aqueous sodium hydroxide solution (3.5 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with water. The aqueous layer was washed with jetyl ether; acidified using 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with hexane, and crystals precipitated by adding 1 N hydrochloric acid are collected by filtration and washed with water to obtain 5-16! "1; -butyl-2- (4 -Fluorophenyl) furan-3-carboxylic acid (0.66 g) was obtained as white crystals.
(2) 5- tert-ブチル -2 -（4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4- イノレスルホニル）フエニル]フラン- 3-カルボキサミ ド (2) 5-tert-Butyl-2- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inolesulfonyl) phenyl] furan-3-carboxamide
Figure imgf000792_0001
Figure imgf000792_0001
•実施例 352- (1) で得られた 5-tert-ブチル -2- (4-フルオロフェニル).フラン- 3-カルボン酸（0.17 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(10 μ 1) およびォキ ザリルクロリ ド （75 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃 縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1_ (4)で得 られた 4-メチル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリ ン（0.18 g)、 ト リ ェチルァミン （0.13 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を 0°Cで 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶することにより、 5 - tert-ブチル -2- (4-フルオロフェニノレ）- N - [4-メチル- 3- (モノレホリン- 4-イノレス ルホニノレ）フエ二ノレ]フラン- 3 -カルボキサミ ド（0.32 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz,' CDC13) δ ppm 1.36 (9 H, s) , 2., 60 (3 H, s)，， 3.15- 3.23 (4 H, ' m) , 3.70-3.80 (4 H, m), ,6.34 (1 H， s)， 7.09-7.20 (2 H, m), 7.31 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.48 (1 H, br)， 7.79-7.92 (4 H, m) • The 5-tert-butyl-2- (4-fluorophenyl) .furan-3-carboxylic acid (0.17 g) obtained in Example 352- (1) is dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μ 1) and oxalyl chloride (75 μm) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) amine (0.18 g) obtained in Example 1_ (4), triethylamine (0.13 ml) and THF (3 ml). It dripped under ice-cooling. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5-tert-butyl-2- (4-fluorophenynore) -N- [4-methyl-3. -(Monoleholine 4-inores sulfinole) fuenole] furan-3-carboxamide (0.32 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppm 1.36 (9 H, s), 2., 60 (3 H, s) ,, 3.15-3.23 (4 H,' m), 3.70-3.80 (4 H, m), 6.34 (1 H, s), 7.09-7.20 (2 H, m), 7.31 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1 H, br), 7.79-7.92 (4 H, m)
融点： 187- 188°C Melting point: 187-188 ° C
元素分析値： C26H29SFN205として Elemental analysis: As C 26 H 29 SFN 2 0 5
計算値（％) ： C, 62.38； H, 5.84； N, 5.60. Calculated value (%): C, 62.38; H, 5.84; N, 5.60.
実測値（％) ： C, 62.17; H, 5.80； N, 5.72. Found (%): C, 62.17; H, 5.80; N, 5.72.
実施例 353 Working Example 353
N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1， 2-ジフエ二ル- 1H-ピロール _3_カルボキサミ ド
Figure imgf000793_0001
N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,2-diphenyl-1H-pyrrole_3-carboxamide
Figure imgf000793_0001
(1) 1，2-ジフエ ノレ- 1H-ピ口ール -3-力ルポン酸
Figure imgf000793_0002
(1) 1,2-Diphenole-1H-pithiole-3-hydraponic acid
Figure imgf000793_0002
Chemistry Letters (1973) ppl69- 170に記載の方法で合成した 1， 2-ジフエ ニル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸メチル （1.27g) のエタノール （40 ml) およ びテトラヒ ドロフラン （50 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （13.74 ml) および IN水酸ィヒリチウム水溶液 (4.58 ml)を加え、 終夜加熱還流した。 反 応液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （10.0 ml) を加え、 さらに 5時間加熱還流 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗い、 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ口 ホルム一エタノール一n -へキサン（1:1 :3)で再結晶し、 1，2-ジフエニル- 1H -ピ ロール- 3-カルボ、,ン酸 (972.5 mg) を白色結晶として得た。 Ethanol (40 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) of methyl 1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (1.27 g) synthesized by the method described in Chemistry Letters (1973) ppl69-170. To the solution were added IN aqueous sodium hydroxide solution (13.74 ml) and IN aqueous lithium hydroxide solution (4.58 ml), and the mixture was heated to reflux overnight. To the reaction solution was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10.0 ml), and the mixture was further heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from chloroform-form-ethanol- n- hexane (1: 1: 3) to give 1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboic acid (972.5 mg) as white crystals. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 6.87 (1 H, d, J=3.0 Hz), 6.89 (1 H, d, J=3.0 Hz), 6.98-7.10 (2 H, m), 7.15-7.31 (8 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 6.87 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.98-7.10 (2 H, m), 7.15-7.31 (8 H, m)
(2) N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィ スルホニノレ）フエ二ル]- 1, 2-ジフエ- ノレ- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000793_0003
(2) N- [4-methyl-3- (morpholine-4- (sulfoninole) phenyl] -1,2-diphe-nore-1H-pyrrole-3-carboxamide
Figure imgf000793_0003
実施例 353- (1) で得た 1,2-ジフエ二ル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸 （182.3 mg) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.05 ml)のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.180 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン（10 ml)に溶かし、 実施例 1- (4) で得た 4 -メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （195.1 mg) およびトリェチルァミン（0.753 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ で乾燥し、 ろ過後溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサ ン―醉酸^チル (4:1— 1:1)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:2)で再結 晶し、 N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエニル] -1,2 -ジフエ ニル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド（233.7 mg) を白色結晶として得た。 1,2-Diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (182.3 mg) obtained in Example 353- (1) and tetra-hydrofuran (10 ml) of Ν,)-dimethylformamide (0.05 ml) Oxalyl chloride (0.180 ml) was added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). 4-Methyl-3- (morpholine-ylsulfonyl) anilin (195.1 mg) obtained in Example 1- (4) and tolytilamine (0.753 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-^-t-butyl (4: 1-1: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2) There were obtained N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (233.7 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.54 (3 H, s)， 3.14 (4 H, t， J=4.9Hz) , 3.73, (4 H, t, J=4.9 Hz), 6.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.06—7.12 (2 H， m), 7.14 7.20 (2 H, m), 7.277.50 (9 H， ra), 7.52 (1 H, d, J=2.4Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.54 (3 H, s), 3.14 (4 H, t, J = 4.9 Hz), 3.73, (4 H, t, J = 4.9 Hz), 6.94 (1 H , d, J = 3.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.06-7.12 (2 H, m), 7.14 7.20 (2 H, m), 7.277.50 (9 H, ra) , 7.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
融点： 193.7-194.0°C Melting point: 193.7-194.0 ° C
実施例 354 ■ ' Example 354 ■ '
N- [4-メチノレ- 3- (モノレホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -2, 5- フエニノレチ ォフェン- 3-カルボキサミ ド ， · .  N- [4-methinole-3- (monorephorin-4-ylsulfonyl) phenyl] -2,5-pheninolethiophen-3-carboxamide,.
Figure imgf000794_0001
Figure imgf000794_0001
(1) 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸メチル (1) 2,5-Diphenylthiophene-methyl 3-carboxylate
Figure imgf000795_0001
Figure imgf000795_0001
2， 5-ジクロロチォフェン- 3-カルボン酸メチノレ （2. 11 g) の 1, 2 -ジメ トキシ ェタン （15 mL)溶液にフエニルボロン酸（2. 43 g)、 テトラキス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム（0) (32½g)および 2N炭酸ナトリゥム水溶液（25ml)を加 え、 窒素雰囲気下、 16時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を 減圧,留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキ サン一酢酸ェチル（10： 1) ]で精製し、 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン 酸メチル (2. 26 g)を得た。 .  Phenylboronic acid (2.43 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in a solution of 2, 5-dichlorothiophen-3-carboxylic acid methinole (2.11 g) in 1, 2-dimethoxetane (15 mL) (321⁄2 g) and 2N aqueous solution of sodium carbonate (25 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanoic monoethyl acetate (10: 1)] to obtain methyl 2,5-diphenylthiophene-3-carboxylate (2.26 g) The .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 76 (3 H, s)， 7. 29-7. 47 (6 H, m)， 7. 50- 7. 66 (4 H, m)， 7. 71 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3. 76 (3 H, s), 7. 29-7. 47 (6 H, m), 7. 50- 7. 66 (4 H, m), 7 71 (1 H, s) '
(2) 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸  (2) 2, 5-Diphenylthiophene 3-carboxylic acid
Figure imgf000795_0002
Figure imgf000795_0002
実施例 354- (1) で得られた 2，5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸メチ ル （2. 26 g) のメタノール （40 ml) - THF (40ml) 溶液に 1N水酸化ナトリウ ム水溶液 （9. 22 ml) を加え、 16時間加熱還流した。 反応液に、 1N塩酸 （9. 22 ml) を加え、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 沈殿を濾取し、 水および n - へキサンで洗浄し、 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸（2. 05g)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm7.32-7.50 (6 H, m), 7.51-7.59 (2 H， m)， 7.68-7, 74 (2 H, m), 7.79 (1 H, s)， 12.77 (1 H， br) Example 354- (1) A solution of methyl 2,5-diphenylthiophene-3-carboxylate (2.26 g) in methanol (40 ml) -THF (40 ml) in 1N sodium hydroxide solution The aqueous solution (9.22 ml) was added and heated to reflux for 16 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (9.22 ml), and the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water, and the precipitate was collected by filtration and washed with water and n-hexane to give 2,5-diphenylthiophene-3-carboxylic acid (2.55 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.32-7.50 (6 H, m), 7.51-7.59 (2 H, m), 7.68-7, 74 (2 H, m), 7.79 (1 H, s ), 12.77 (1 H, br)
(3) N- [4-メチル -3 -（モルホリン -4-ィルスルホニル）フエニル] -2, 5-ジフエ二 ルチオフェン- 3-力 ボキサミ ド  (3) N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -2,5-diphenylthiophene-3-force FOXAMIDE
Figure imgf000796_0001
実施例' 79- (3)と同様にして、 実施例 354- (2) で得られた 2， 5-ジフエ二ルチ ォフェン- 3 -力ルボン酸 （78 mg) から N- [4 -メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルス ノレホニノレ）フエ二ノレ] -2， 5-ジフエニノレチォフェン- 3-カノレボキサミ ド（138 mg) が得られた。
Figure imgf000796_0001
Example 'In the same manner as in 79- (3), 2, 5-Diphenylthiophen-3-trifulonic acid (78 mg) obtained in Example 354- (2) to N- [4- methyl- There was obtained 3- (morpholine-4-yls norehoninole) fue dinole] -2,5-dipheneno lethiophen-3-conoreboxamide (138 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 2.57 (3 H， s) , 3.08—3.23 (4 H, m) , 3.66-3.81 (4 H， m)， 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.30-7.55 (7 H, m), 7.56- 7.69 (5 H, m)， 7.76 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 2.57 (3 H, s), 3.08-3.23 (4 H, m), 3.66-3. 81 (4 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz ), 7.30-7.55 (7 H, m), 7.56- 7.69 (5 H, m), 7. 76 (1 H, s) '
実施例 355 . Example 355.
N- (3-ベンゾィルフエニル） -2， 5-ジブ,ェニノレチォフェン- 3-カルボキサミ ド  N- (3-Benzoylphenyl) -2,5-dib, enynoretiophen- 3-carboxamide
Figure imgf000796_0002
Figure imgf000796_0002
実施例 79- (3)と同様にして、 2， 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸 （78 mg) から N- (3-ベンゾィルフエ二/レ） -2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボキ サミ ド（103 mg) が得られた。  In the same manner as in Example 79- (3), 2,5-Diphenylthiophene-3-carboxylic acid (78 mg) to N- (3-Benzylphenyl / le) -2,5-Diphenylthiophene- 3-Carboxamide (103 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.28-7.54 (12 H, m), 7.56—7.83 (8 H, m) 実施例 356 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.28-7.54 (12 H, m), 7.56-7.83 (8 H, m) Example 356
N -（3-ベンゾィルフェニル） -1, 2-ジフェニル- 1H-ピ口ール -3-カルポキサミ ド
Figure imgf000797_0001
N- (3-Benzylphenyl) -1,2-diphenyl-1H-pithiol-3-carboxamide
Figure imgf000797_0001
実施例 353- (1) で得た 1,2-ジフエニル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 （103.0 mg) および N，N-ジメチルホルムアミ ド' （0.02 ml)のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.190 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン（10 ml)に溶かし、 3-ァミノ ベンゾフエノン （84.8 mg) およぴトリエチルァミン （0.426 ml) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 3:2)〕 で精製し、 N- (3-ベ ンゾィルフエ二ノレ）- 1,2-ジフエ二ル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド （49.6 mg) を'無色粘性液体として得た。  A solution of 1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (103.0 mg) obtained in Example 353- (1) and N, N-dimethylformamide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) To the solution was added oxalyl chloride (0.190 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), 3-aminobenzophenone (84.8 mg) and triethylamine (0.426 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 3: 2)], and N- (3-Benzoylphenone) -1,2-diphenyl -1H-pyrrole-3-carboxamide (49.6 mg) was obtained as a colorless viscous liquid.
1H N R (300 MHz,- CDC13) δ ppm 6.95 (1 H, d, J=3.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J=3.0 Hz)', 7.06-7.13 (2 H, m)， 7.22 (1 H， s), 7.28-7.38 (9 H, m), 7.41 (1 H， t, J=l.3 Hz), 7.43-7.47 (1 H, m)， 7.49 (2 H, d, J=7.7 Hz), 7.55- 7.64 (1 H, m), 7.68-7.74 (1 H, m)， 7.74-7.81 (2 H, m) 1 H NR (300 MHz,-CDC1 3 ) δ ppm 6.95 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 3.0 Hz) ', 7.06-7.13 (2 H, m), 7.22 (1 H, s), 7. 28-7. 38 (9 H, m), 7.41 (1 H, t, J = l. 3 Hz), 7.43-7. 47 (1 H, m), 7. 49 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 7.55-7.64 (1 H, m), 7.68-7.74 (1 H, m), 7.74-7.81 (2 H, m)
実施例 357 Example 357
N- (3-ベンゾィル -4-クロロフエニル） -1,2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3-カルボ キサミ ド
Figure imgf000797_0002
実施例 353- (1)で得た 1,2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸 （104.9 mg) および Ν,.Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン（5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.174 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン （5 ml)に溶か 、 実施例 84- (1) で得た（5-ァミノ- 2-クロロフヱニル）（フエ-ノレ）メタノン （100.0 mg) のテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液およびトリェチルァミン（0.43 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗い、 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n_へキサン一酢 酸ェチル（4:1— 3:2)〕 で精製し、 N- (3 -ベンゾィル -4-クロ口フエ二ル）- 1,2-ジ フエニル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド （65.8 mg) を無色粘性液体として得 た。 N- (3-Benzoyl-4-chlorophenyl) -1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carbamide
Figure imgf000797_0002
A solution of 1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (104.9 mg) obtained in Example 353- (1) and Ν, Ν-dimethylformamide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) To the solution was added oxalyl chloride (0.174 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) to give tetrahydrofuran of (5-amino-2-chlorophenyl) (phenone) methanone (100.0 mg) obtained in Example 84- (1). The solution (5 ml) and triethylamine (0.43 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n_hexane-diethyl acetate (4: 1 to 3: 2)] to give N- (3-benzoyl-4-chloro-phenyl) -1,1. 2-Diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (65.8 mg) was obtained as a colorless viscous liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 6.92 (l H, d, J=3.0 Hz), 6.95 (1 H, ά, J=3.0 Hz) , 7.04-7.21 (4 H, m), 7.28-7,41 (10 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 7.55-7.64 (1 H, m)， 7.75-7.84 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 6.92 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 (1 H, ά, J = 3.0 Hz), 7.04-7.21 (4 H, m), 7.28-7 , 41 (10 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 7.55-6.64 (1 H, m), 7.75-7.84 (2 H, m)
実施^ 358 ' Conduct ^ 358 '
1-ベンジノレ- N- [4 メチル -3- (モノレホリン- 4 -イノレスル^ ル）フエ二ノレ] -2-フエ 〗 ニル -1H -ピロ一ル -3-カルボキサミ ド .
Figure imgf000798_0001
1-Benzynore-N-[4 methyl-3-(monorephorin-4-inolethru ^ le) phi-dinore]-2-phenyl-1-H-pyrrolic-3-carboxamide.
Figure imgf000798_0001
(1) 1-ベンジル -2-フエニル -1H-ピロール- 3-カルボン酸
Figure imgf000798_0002
(1) 1-benzyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid
Figure imgf000798_0002
J. Org. Chem. (1984) 49 pp. 3314- 3322に記載の方法で合成した 1-ベンジ ル -2-フエニル -1H-ピロール- 3-カルボン酸メチル（273.1 mg) のエタノーノレ （5 ml) およびテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 ml) および IN水酸ィヒリチウム水溶液（1.0 ml) を加え、 2 間加熱還流 した。 反応液を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展^溶媒： n -へキサン一酢酸ェ チル (9:1一 1:4)〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサ.ン（1:2)で再結晶し、 1 -べ ンジル -2-フエニル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 （210.3 mg) を白色結晶として 得た。 Chem. (1984) 49 pp. 3314-3322. The ethanolone of methyl 1-benzyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (273.1 mg) was synthesized according to the method described in J. Org. Chem. IN sodium hydroxide aqueous solution (5.0 ml) and IN aqueous lithium hydroxide solution (1.0 ml) were added to a solution of ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 minutes. The reaction solution was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel [Extracted solvent: n-hexane / monoacetic acid ethyl (9: 1 to 1: 4)] to give ethyl acetate / n-hexane (1: 2) The residue was recrystallized from to give 1-benzyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (210.3 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 4.96 (2 H, s)， 6.54 (1 H， d, J=3.0 Hz), 6.84 (2 H， dd, J=7.9, 1.3 Hz), 6.94 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.17-7.29 (5 H, m), 7.31-7.41(3 H, m)， 11.50 (1 H, s)  1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 4.96 (2 H, s), 6.54 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (2 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.94 (6 1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.17-7.29 (5 H, m), 7.31-7.41 (3 H, m), 11. 50 (1 H, s)
(2) 1-ベンジル- N - [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 2- フエニル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000799_0001
(2) 1-benzyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -2-phenyl-1-H-pyrrole-3-carboxamide
Figure imgf000799_0001
実施例 358-(¾) で得た 1-ベンジル- 2-フエニル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 ' (60.0 mg)' および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （O.Ol^nl) のテトラヒ ドロフラ ン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.189 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (5 ml)に溶かし、 実施 例 1_(4) で得た 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （58.0 mg) およびトリェチルァミン（0.235 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反 応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へ キサン—酢酸ェチル (9:1— 3:7)〕 で精製後、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で 再結晶し、 1-ベンジル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二 ル]- 2-フエ二ル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド（56.9 mg) を白色結晶として 得た。 . ， 1-benzyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (60.0 mg) obtained in Example 358- (3⁄4) and tetrahydric acid of Ν, Ν-dimethyl formamide (O. Ol ^ nl) Oxalyl chloride (0.189 ml) was added to a solution of drofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aminol (58.0 mg) obtained in Example 1_ (4) and tolytilamine (0.235 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 3: 7)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to obtain 1- Benzyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phe-di [Le] -2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (56.9 mg) was obtained as white crystals. ,.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.52 (3 H, s), 3.10—3.14 (4 H, m), 3.69-3.74 (4 H, m)， 4.93 (2 H, s)， 6.78 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.86 (1 H, d, J=3.2Hz) , 6.90-6.94 (2 H, m)， 7.04 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.28 (2 H， d， J=2.3 Hz), 7.35—7.45 (4 H, m), 7.47— 7.55 (3 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 2.52 (3 H, s), 3.10-3.14 (4 H, m), 3.69-3.74 (4 H, m), 4.93 (2 H, s), 6.78 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.90-6.94 (2 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.28 (2 H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.45 (4 H, m), 7.47- 7.55 (3 H, m)
融点： 153.2-154.3°C  Melting point: 153.2-154.3 ° C
実施例 359  Example 359
N- [4-ィソプロピル- 3- (モルホリン- 4-ィルカルボ二ノレ）フエ二ル]- 1, 2-ジフエ ニル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000800_0001
N-[4-Isopropyl-3-(morpholine-4-ylcarbo dinore) phenyl]-1, 2-diphenyl-1 H-pyrrole-3-carboxamide
Figure imgf000800_0001
実施例 353- (1) で得た 1, 2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸 （50.0 mg) および N，N-ジメチルホルムアミ ド （0.01 ml) のテトラヒ ドロフラン（5 ml) 溶液にォキ f'リルクロリ ド （0.166 ml) を加え、，室温で 2時間撹拌した。 ■ 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテトラ I ドロフラン （5 ml)に溶かし、 実施例 83- (7)で得た 4 -ィソプロピル- 3- (モルホリン- 4-ィルカルボニル）ァニリン (47.0 mg) およびトリェチルァミン （0.21 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌し た。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ 過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 7:3)〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン (1:3)で再結晶し、 N-[4-ィソプロピル- 3- (モルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）フエ 二ル]- 1,2-ジフエニル- 1H-ピロ一ル- 3-カルボキサミ ド（66.7mg) を白色結晶と して得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.16 (2 H， d, J=6.8 Hz), 1.20 (3 H, d, J=6.8 Hz), 2.90 (1 H, quint, J=6.8 Hz), 3.15—3.27 (1 H, m), 3.27-3.36 (1 H, m), 3.49-3.65 (3 H, m), 3.72-3.85 (4 H, m), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.04-7.12 (3 H， m)， 7.15-7.20 (2 H, m), 7.28-7:41 (7 H, m) In a solution of 1, 2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (50.0 mg) obtained in Example 353- (1) and N, N-dimethylformamide (0.01 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) Oki f'lyl chloride (0.166 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. ■ The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetra-dolofuran (5 ml) to give 4-isopropyl-3- (morpholine-4-ylcarbonyl) amine (47.0 mg) and tolytilamine obtained in Example 83- (7). (0.21 ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 7: 3)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), N It was obtained as white crystals of-[4-isopropyl-3- (morpholine-4-ylcarbobinole) phenyl] -1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (66.7 mg). . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.16 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.90 (1 H, quint, J = 6.8 Hz), 3.15-3.27 (1 H, m), 3.27-3.36 (1 H, m), 3.49-3.65 (3 H, m), 3.72-3.85 (4 H, m), 6.91-6.99 (3 H, m), 7.04-7.12 (3 H, m), 7.15-7.20 (2 H, m), 7.28-7: 41 (7 H, m)
融点： 200.4-200.6°C Melting point: 200.4-200.6 ° C
実施例 360 . Example 360.
2, 5 -ジフェ二ノレ- N- [3- (ピぺリジン- 1 -ィ ^ス^/ホニノレ）フェ二ノレ] -1， 3 -ォキサ ゾール -4-カルボキサミ ド  2, 5-Diphenynore-N- [3- (Piperidin- 1 ^ ^ ^ / Honinore) feninore] -1, 3-oxazole 4-carboxamide
Figure imgf000801_0001
Figure imgf000801_0001
2， 5-ジフエニル- 1,3-ォキサゾール -4-カルボン酸 （オーガニック レターズ (Organic Letters), '4巻、 2905— 2907頁、 2002年）（0.50g)と実施例 244- (4) で得られた 3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン （3.73 g) から実施例 1-(5)と同様にして 2， 5-ジフエニル- N- [3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）フ ェニル ]_1', 3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド（3.73 g) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.38-1.50 (2 H, m), 1.62-1.72 (4 H, m), 3.00-3.08 (4 H, m), 7.45-7.60 (8 H, m), 7.96-7.98 (1 H, m), 8.16-8.25 (3 H, m), 8.37-8.42 (2 H, m)， 9.44 (1 H， br) 2, 5-Diphenyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid (Organic Letters, Volume 4, 2905-2907, 2002) (0.50 g) and obtained with Example 244- (4) Similarly to Example 1- (5), from the obtained 3- (piperidine- 1-ylsulfonyl) aniline (3.73 g), 2, 5- diphenyl-N- [3- (piperidine- 1-ylsulfonyl) phenyl] 1 ', 3-Oxazole 4-carboxamide (3.73 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.38-1.50 (2 H, m), 1.62-1. 72 (4 H, m), 3.00-3.08 (4 H, m), 7. 45-7. 60 (8 H, m) , 7.96-7.98 (1 H, m), 8.16-8.25 (3 H, m), 8.37-8.42 (2 H, m), 9.44 (1 H, br)
実施例 361 Working Example 361
2, 5-ジフェニル- N-[3- (ピぺリジン- 1 -ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1， 3-チアゾ ール- 4-カノレボキサミ ド 2, 5-Diphenyl-N- [3- (Piperidine-l-ylsulfoninole) phenyl]-1, 3-Thiazol-4-canoleboxamide
Figure imgf000802_0001
Figure imgf000802_0001
2, 5-ジフエニル -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （オーガニック レターズ (Organic Letters) , 4巻、 1363—1365頁、 2002年）（0.15g)と実施例 244- (4) で得られた 3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン （0.13 g) から実施例 卜（5)と同様にして 2， 5-ジフエニル _N-[3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）フ ェニル] - 1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド（0.25 g) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38-1.50 (2 H, m)， 1.62—1.72 (4 H, m), 3.00-3.08 (4 H， m), 7.45-7.60 (8 H, m), 7.96-7.98 (1 H， m), 8.16-8.25 (3 H, in), 8.37-8.42 (2 H, m)， 9.44 (1 H, br) 2, 5-diphenyl-1, 3-thiazole-4-carboxylic acid (Organic Letters, 4, 1363-1365, 2002) (0.15 g) and obtained in Example 244- (4) 2, 3-Diphenyl _N- [3- (Piperidine-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3 in the same manner as in Example (5) from 3- (piperidine-1-ylsulfonyl) anilin (0.13 g) -Thiazole-4-carboxamide (0.25 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 to 1.50 (2 H, m), 1.62 to 1.72 (4 H, m), 3.00 to 3.08 (4 H, m), 7.45 to 7.60 (8 H, m) , 7.96-7.98 (1 H, m), 8.16-8.25 (3 H, in), 8.37-8.42 (2 H, m), 9.44 (1 H, br)
実施例 362 Example 362
N - [4-メチノレ- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フェニル] -2, 4 -ジフエ二ル- 1, 3-チアゾー^/- 5-力ノレボキサミ ド  N- [4-Methinole-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -2,4-Diphenyl-1, 3-Thiazo ^ /-5-force noreboxamide
Figure imgf000802_0002
Figure imgf000802_0002
2,4-ジフエニル- 1,3 -チアゾール -5-カルボン酸 （テトラへドロン  2,4-Diphenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (tetrahedron)
(Tetrahedron)、 58卷、 8581— 8589頁、 2002年） (0.25 g)と実施例ト（4)で得 られた 4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）ァニリン（0.23 g)から実 施例 1- (5)と同様にして、 N-[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ ェニル ]_2， 4-ジフエ二ノレ- 1,3-チアゾーノレ- 5-カノレボキサミ ド（0.45 g) を白色 固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.12-3.22 (4 H, m) 3.70-3.80 (4 H， m), 7.19-7.82 (12 H, m), 7.98-8.18 (2 H, m) (Tetrahedron), 58, pp. 8581-8589, 2002) (0.25 g) and 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0.23 g) obtained in Example 4). In the same manner as in Example 1- (5), N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] _2,4-diphenyl-2-eno-l, 3-thiazono-le-5-canoleboxamide ( 0.45 g) was obtained as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 3.12-3.22 (4 H, m) 3.70-3.80 (4 H, m), 7.19-7.82 (12 H, m), 7.98- 8.18 (2 H, m)
実施例 363 Working Example 363
2， 4 -ジフェ二ノレ- N-[3- (ピぺリジン - 1-ィゾレスルホニノレ）フェニル ]- 1， 3-チアゾ ール -5-カルボキサミ ド  2, 4-Diphenynore-N- [3- (Piperidine- 1-Isolesulfoninole) phenyl]-1, 3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000803_0001
Figure imgf000803_0001
2， 4-ジフエニル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸 （テトラへドロン  2, 4-Diphenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (tetrahedron)
(Tetrahedron)、 58卷、 8581— 8589頁、 2002年）（0.25 g)と実施例 244- (4)で 得られた 3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）ァニリン（0.21 g)から実施例 1_ (5)と同様にして、 2， 4-ジフエエル- N- [3- (ピペリジン- 1-ィルスルホニル）フエ 二ル]- 1， 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド（0.42 g) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38-1.50 (2 H， m), 1.58-1.72 (4 H, m), 2.94-3.04 (4 H，, m)， 7.38-7.64 (10 H, m), 7.70-7.80 (2 H, m), 7.98-8.08 (2 H, m) ' . (Tetrahedron), 58, 8581-8589, 2002) (0.25 g) and 3- (piperidine-1-ylsulfonyl) anilin (0.21 g) obtained in Example 244- (4) from Example 1 _ In the same manner as in 5), 2,4-diphenyl-N- [3- (piperidine-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxamide (0.42 g) was obtained as a white solid. . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 to 1.50 (2 H, m), 1.58 to 1. 72 (4 H, m), 2.94 to 3.04 (4 H, m), 7.38 to 7.64 (10 H, m) ), 7.70-7.80 (2H, m), 7.98-8.08 (2H, m) '.
実施例 364 ' Example 364 '
2- tert-ブチル -4- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 -ィノレ スルホニル）フエ二ル]- 1H-ィミダゾール -5-カルボキサミ ド  2-tert-Butyl -4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-inole sulfonyl) phenyl] -1H-imidazole -5-carboxamide
Figure imgf000803_0002
(1) 2- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル ) -l- { [2- (トリメチルシリル）ェト キシ]メチル } - 1H-ィミダゾール- 4-カルボン酸
Figure imgf000803_0002
(1) 2-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -l- {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}-1H-imidazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000804_0001
文献 （Tetrahedron Lett.， 35, 11, 1635, 1994) 記載の方法に基づき合成 した 2- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ィミダゾール -4-カルボン酸 ェチル（1. 0 g) を DMF (10 ml) に溶解させ、 - 10°Cで水素化ナトリウム （165 mg) を加えた。 30 分撹拌後、 2- ( ト リメチルシリノレ)エ トキシメチルクロリ ド (0. 69 ml) を加え、 1 時間撐拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔'展開溶媒：へキサン-酢 酸ェチル（85 : 15- 77 : 23)〕 で精製して 2-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル） -卜 { [2- (トリメチルシリル）ェトキシ]メチル } -1Η-ィミダゾール- 4-カルボ ン酸ェチル（1. 12 g) を無色油状物と,して得た。 これをエタノール （10 ml) に 溶解し、 1N水酸化ナトリ ム水溶液 （5 ml) を加えて 80°C で 5 時間撹拌し た。 反応液に 1N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルャ抽出して水および飽和食塩水 で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣をへキサン で洗浄し、 1N塩酸を加えることによって析出した結晶をろ取し、 水で洗浄す ることにより、 2- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェ-ル ) -1- { [2- (トリメチノレシ リノレ）エトキシ]メチル } -1Η-イミダゾール- 4-カルボン酸 (0. 33 g) を白色結晶 として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (9 H， s)， 0.93 (2 H, t, J=8.1Hz)， 1.51 (9 H, s)， 3.63 (1 H, d， J=8.1 Hz), 5.77 (2 H， s)， 7.00-7.10 (2 H, m) , 7.60-7.70 (2 H， m)
Figure imgf000804_0001
1, 2- g of 2-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate synthesized according to the method described in the literature (Tetrahedron Lett., 35, 11, 1635, 1994) (1.0 g The) was dissolved in DMF (10 ml) and sodium hydride (165 mg) was added at -10 ° C. After stirring for 30 minutes, 2- (trimethylsilylene) ethoxymethyl chloride (0. 69 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography ['developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-77: 23)] to give 2-tert-butyl- 5- (4-Fluorophenyl)-卜 {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1Η-imidazole-4-ethyl carbonate (1.12 g) was obtained as a colorless oil. This was dissolved in ethanol (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, extracted with acetic acid, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with hexane, and the precipitated crystals are collected by adding 1 N hydrochloric acid, and then washed with water to give 2-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl). L) -1-{[2- (Trimethinole linole) ethoxy] methyl} -1Η-imidazole-4-carboxylic acid (0.33 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm-0.01 (9 H, s), 0.93 (2 H, t, J = 8.1 Hz), 1.51 (9 H, s), 3.63 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 5.77 (2 H, s), 7.00-7. 10 (2 H, m), 7. 60-7. 70 (2 H, m)
(2) 2- tert-ブチル - 4-(4-フルオロフェニル） -N-[4-メチル- 3- (モルホリン- 4- ィルスルホニル）フエニル] - 1H -ィミダゾール- 5-カルボキサミ ド  (2) 2-tert-Butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole-5-carboxamide
Figure imgf000805_0001
Figure imgf000805_0001
実施例 364- (1) で得られた 2-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル) -1- { [2- (トリメチルシリノレ）ェトキシ]メチル } - 1H -ィミダゾール- 4-カルボン酸（0.3 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （87 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣 を THF(3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ)ァニリン （0.21 g)、 トリェチルァミン（0.15 ml) および THF 、(3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。，反応液を 0°C で 4 時間 撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し 。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和 食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (80:20-67:33)〕 で精製して酢酸ェチル -へキサンで洗浄することにより、 2- tert-ブチル- 4- (4-フルォ口フエニル） - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルス ルホニル）フエ二ノレ]- 1H-イミダゾール- 5-カルボキサミ ド（0.2 g) を白色結晶 として得た。  2-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1-([2- (trimethylsilinole) etoxy] methyl) obtained in Example 364- (1)-1H-imidazole-4-carboxylic acid The acid (0.3 g) was dissolved in THF (5 ml) and DMF (10 μl) and oxalyl chloride (87 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was ice-cold to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (0.21 g) obtained in Example 1- (4), trytylamine (0.15 ml) and THF, (3 ml). It dripped below. After stirring the reaction mixture at 0 ° C for 4 hours, add water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-67: 33)] and washed with ethyl acetate-hexane. According to the formula, 2-tert-butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenone] -1H-imidazole-5-carboxamide (0.2 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.15—3.21 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, tn) , 7.10-7.20 (2 H, m), 7.22-7.32 (1 H, m), 7.73—7.82 (2 H, m), 7.93 (1 H， d， J=2.4 Hz), 8.15 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.90 (1 H， br), 9： 41 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.15-3.21 (4 H, m), 3.69-3.80 (4 H, tn), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.22-7.32 (1 H, m), 7.73-7.82 (2 H, m), 7. 93 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8. 15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8. 90 (1 H, br), 9: 41 ( 1 H, br)
実施例 365  Example 365
2 -メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 4- (2 -メ チルフエ二ル）- 1, 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド  2-Methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000806_0001
Figure imgf000806_0001
(1) 2 -メチノレ- 4- (2-メチノレフェニノレ） -1， 3-チアゾーノレ- 5-力ノレボン酸ェチノレ  (1) 2-Methinole- 4- (2-Methinolephhenole) -1, 3-Tiazonole 5- 5-Norebonic Acid Etinole
Figure imgf000806_0002
Figure imgf000806_0002
2-メチル安息香酸 （13.62 g) の THF (140 ml) 溶液に CDI (17.84 g ) を加 え、 90分間撹拌.した。 反応液にカリウム 3-エトキシ -3-ォキソプロパノアー ト （18.72g) と塩化マグネシウム （9.52g) を加え、 45°Cで 17時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルで希釈して 1N塩酸水溶液および飽和食 塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することによ り得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル〕 で精製して、 3- (2-メチルフエ二ル）- 3-ォキソプロパン酸ェチ ル （17.64g) を油状物として得た。 3- (2-メチルフエ二ノレ) -3 -ォキソプロパン 酸ェチノレ （17.64g) のクロ口ホルム溶液 （150ml) に塩化スルフリノレ To a solution of 2-methylbenzoic acid (13.62 g) in THF (140 ml) was added CDI (17.84 g) and stirred for 90 minutes. To the reaction mixture were added potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate (18.72 g) and magnesium chloride (9.52 g), and the mixture was stirred at 45 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] is purified to give 3- (2-methylphenyl). Ethyl 3-oxopropanoic acid (17.64 g) was obtained as an oil. 3- (2-Methylphenyl) -3-oxopropane Sulforinole chloride in a solution of 150 g of a solution of echinore (17.64 g)
(9.62ml) のクロ口ホルム溶液 （30ml) を氷冷下、 約 40分かけて滴下し、 そ の後室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮することにより得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で 精製して、 2-クロ口- 3- (2-メチルフエ二ル）- 3-ォキソプロパン酸ェチル （7·0δ g) を油状物として得た。 2-クロ口- 3-(2 -メチルフエニル) -3-ォキソプロパン 酸ェチル （4.81g) のエタノーノレ溶液 （50ml) にチオアセトアミ ド （1.65g) を加え、 22時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルで希釈 して炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で精製し、 2-メチ ノレ - 4- (2-メチノレフエ二ノレ）- 1， 3 -チアゾーノレ -5-カルボン酸ェチノレ （1.31g) を 得た。 - 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.14 (3 H， t, J=7.2 Hz), 2.18 (3 H, s), 2.76 (3 H, s), 4.16 (2 H， q, ]=7.2 Hz), 7.20-7.34 (4 H， m) Under ice-cooling, (9.62 ml) of chloroform-form solution (30 ml) was added dropwise over about 40 minutes, and then stirred at room temperature for 6 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate]. Purified to, 2-black port - 3- (2-Mechirufue sulfonyl) - 3 - Okisopuropan acid Echiru a (7 · 0δ g) as an oil. Thioacetoamide (1.65 g) was added to a solution of ethanol in 2-chloro-3-ethyl 2- (3-methylphenyl) -3-oxopropanoic acid (4.81 g) (50 ml) and heated under reflux for 22 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by purification under reduced pressure is purified by silica gel gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate]. 2-Methinophene dinore) -1,3-thiazonole-5-carboxylic acid ethinore (1.31 g) was obtained. -1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.14 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.18 (3 H, s), 2. 76 (3 H, s), 4.16 (2 H, q,] = 7.2 Hz), 7.20-7.34 (4 H, m)
(2) 2-メチル- 4- (2-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾール -5-カルボン酸  (2) 2-Methyl 4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000807_0001
Figure imgf000807_0001
実施例 365- (1 で得た 2 -メチル -4 -（2-メチルフエ二ル）- 1， 3-チアゾ一ル- 5-カルボン酸ェチル （1.31g) のエタノーノレ溶液 （15 ml) に 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （7.5ml) を加え、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 6N塩酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル-へ キサンで再結晶することにより、 2-メチノレ- 4 - (2 -メチルフェニル) -1, 3 -チアゾ ール- 5-カルボン酸 （0.829 g) を結晶として得た。  Example 365-(1) A solution of 2-methyl-4- (2-methylphenyl) -1, 3-thiazoyl-5-carboxylate (1.31 g) in ethanolic solution (15 ml) of 2N water An aqueous solution of sodium oxide (7.5 ml) was added and the mixture was heated under reflux for 4 hours The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with 6 N aqueous hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The residue obtained was dried with sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-methinole-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl. The carboxylic acid (0.829 g) was obtained as crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.18 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 5.26 (1 H， s), 7.18-7.34 (4 H, m) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.18 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 5.26 (1 H, s), 7.18-7.34 (4 H, m)
(3) 2-メチル -N- [4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]- 4- (2-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾール _5_カルボキサミ ド
Figure imgf000808_0001
(3) 2-Methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole _5_carboxamide
Figure imgf000808_0001
実施例 365- (2) で得た 2-メチル -4- (2-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール- 5-カルボン酸 （117m g ) の THF (4ml) 溶液に、 DMF (2滴） とォキザリルクロ リ ド （0. 065ml) を加え、 15分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後 THF (2ml) に溶解し、 実施例 1- (4) で得た 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）ァニリン （128mg) と トリェチルァミン （0. 14ml) の THF (3ml) 溶液 に滴下して、 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶す る'ことにより、 2-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ 二ル] - 4- (2-メチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5 -カルボキサミ ド （232mg) を 結晶として得た。  DMF (2 drops) in a solution of 2-methyl-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-carboxylic acid (117 mg) obtained in Example 365- (2) in THF (4 ml) Oxalyl chloride (0.065 ml) was added and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then dissolved in THF (2 ml) to give 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (128 mg) and toretilamine (0.14 ml) obtained in Example 1- (4). The solution was added dropwise to a solution of (3 ml) in THF and stirred for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane is then purified by 2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4). -Ylsulfonyl) phenyl]-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxamide (232 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2. 24 (3 H， s) , 2. 54 (3 H, s) , 2. 79 (3 H, s) , 3. 10-3. 16 (4 H, m)， 3, 71—3. 75 (4 H, m) , 7. 17 (2 H, d, J=l. 3 Hz) , 7. 33 (1 H, s) , 7. 40-7. 47 (3 H, m) , 7. 51-7. 57 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 2. 24 (3 H, s), 2. 54 (3 H, s), 2. 79 (3 H, s), 3. 10-3. 16 (4 H, m), 3, 71-3. 75 (4 H, m), 7. 17 (2 H, d, J = l. 3 Hz), 7. 33 (1 H, s), 7. 40- 7. 47 (3 H, m), 7. 51-7. 57 (2 H, m)
実施例 366 Working Example 366
2-tert -ブチル - 4- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- {4-メチル -3- [ (4-フエニルピぺリ ジン- 1-ィノレ）カノレポ二ノレ]フェ二 - 1, 3-ォキサゾーノレ - 5 -カルボキサミ ド  2-tert-Butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine- 1-inole) canolepoquinone] pheni- 1,3 -Oxazonone-5-Carboxamide
Figure imgf000808_0002
Figure imgf000808_0002
(1) 2-tert-ブチノレ- 4- (4-フノレオロフェ ル）- 1， 3-ォキサゾ一ル
Figure imgf000809_0001
(1) 2-tert-butynore- 4- (4-furooleophil)-1, 3-oxazoyl
Figure imgf000809_0001
2-ブロモ -1- (4-フルオロフェニル).エタノン （10.9. g) とピバルアミド （5.1 g) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド （100' ml) 溶液を 120°Cで 10時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮により得られた残渣 をシリカゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル (40:1)〕 で精製することにより、 2- tert -ブチル -4- (4-フルオロフェニル） - 1,3-ォキサゾール （4.9 g) を得た。  A solution of 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) .ethanone (10.9.g) and pivalamide (5.1 g) in Ν, Ν-dimethylacetoamide (100 'ml) was stirred at 120 ° C for 10 hours. . The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (40: 1)] to give 2-tert-butyl -4- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazole (4.9 g) was obtained.
MS (ESI+, m/e) 220 (M+H) , MS (ESI +, m / e) 220 (M + H),
(2) 5-ブロモ -2- tert -ブチル -4-(4-フルオロフェニノレ）- 1, 3-ォキサゾーノレ  (2) 5-bromo-2-tert-butyl -4- (4-fluoropheninore)-1, 3-oxazonore
Figure imgf000809_0002
Figure imgf000809_0002
実施例 366- (1) で得られた 2- tert-ブチル -4-(4-フルオロフェニル )-1,3- ォキサゾール （4.9 g) をジクロロメタン （100 ml)に溶解させ、 臭素 .6 g) のジクロロメタン （10 ml) 溶液を 0°Cで滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 5% 亜硫酸ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥム で乾燥した後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル 0:1)〕 で精製することにより、 5- ブロモ -2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニノレ）- 1,3-ォキサゾール （6.2 g) を得た。 MS (ESI+, m/e) 299 (M) The 2-tert-butyl 4- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazole (4.9 g) obtained in Example 366- (1) is dissolved in dichloromethane (100 ml), and bromine .6 g) is obtained. A solution of (10 ml) in dichloromethane was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then washed with 5% aqueous sodium sulfite solution, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified with silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate 0: 1)] to give 5-bromo-2-tert. There was obtained -butyl-4- (4-fluoropheninole) -1,3-oxazole (6.2 g). MS (ESI +, m / e) 299 (M)
(3) 2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル）-1, 3-ォキサゾール -5-カルボン 酸 .  (3) 2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1, 3-oxazole 5-carboxylic acid.
Figure imgf000810_0001
実施例 366- (2) で得られた 5-ブロモ -2- tert-プチル- 4- (4-フルオロフェニ ル) -1， 3-ォキサゾール （3. 0 g) をテトラヒ ドロフラン（100 ml) に溶解し、 n- ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 6 M, 6. 9 ml) を _78°Cで 5分間かけて滴 下した。 同温度で 1時間撹拌後、 反応液に二酸化炭素を通じた。 _78°Cで 30分 間攪拌した後、 室温でさらに 30分間攪拌した。 反応液に 0. 5N塩酸 （45 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル（50 : 50)〕 で精製するこ とにより、 2- ter; -ブチル - 4- (4-フルオロフェニル）- .1， 3_ォキサゾール -5-カル ボン酸 （1'. 4 g) を得た。 .
Figure imgf000810_0001
The 5-bromo-2-tert-butyl-4- (4-fluorophenyl) -1, 3-oxazole (3. 0 g) obtained in Example 366- (2) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml). The solution was dissolved, and a hexane solution (1.6 M, 6. 9 ml) of n-butyllithium was dropped over 5 minutes at _78 ° C. After stirring for 1 hour at the same temperature, carbon dioxide was passed through the reaction solution. After stirring at _78 ° C. for 30 minutes, it was further stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 0.5N hydrochloric acid (45 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (50: 50)] to give 2-ter; -butyl-4- (4-fluorophenyl). -.1, 3_oxazole-5-carbonic acid (1 '. 4 g) was obtained. .
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 48 (9 H， s)， 7. 07 - 7. 16 (2 H, m) , 8. 05 - 8. 11 (2 H, m) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1. 48 (9 H, s), 7. 07-7. 16 (2 H, m), 8. 05-8. 11 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 264 (M+H) MS (ESI +, m / e) 264 (M + H)
(4) 2- tert-ブチル -4- (4-フルォ口フエニル） - N- {4-メチル- 3- [ (4-フエニルピ ペリジン - 1-ィノレ）力/レポ二ノレ]フエ二ル} -1， 3 -ォキサゾーノレ- 5-カノレポキサミ ド
Figure imgf000811_0001
実施例 366- (3) で得られた 2- tert-ブチノレ- 4- (4-フルオロフェニル）- 1，3 - ォキサゾール -5-カルボン酸 （15. 8 mg) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド（2. 0 ml) 溶液に、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド （12. 7 mg)、 実施例 205- (2)で得られた 4-メチル -3- [ (4-フエ二ルビペリジン- 1-ィ ル）カルボ二ノレ]ァニリン塩酸塩（20. 0 mg)、 および 1-メチルイミダゾール (12. 3 mg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行つ た。 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮 で得られた残渣を逆相分取高速液体クロマトグラフィー （Gi lson社 UniPoint システム， 資生堂製カラム Capcel lpak C18 UG120 20 x 50 mm) に付し、(4) 2-tert-Butyl -4- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl- 3- [(4-phenylpiperidine-1-inole) force / repo dinore] phenyl}- 1, 3-Oxazonol-5
Figure imgf000811_0001
A solution of 2-tert-butyno-4- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (15. 8 mg) obtained in Example 366- (3) with Ν, Ν-dimethyl formamide A solution of cetyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (12.7 mg) in a solution (2.0 ml) of the solution (4-methyl -3- [4] obtained in Example 205- (2)). (4-phenylbiperidine-1-yl) carbobinole] anilin hydrochloride (20.0 mg) and 1-methylimidazole (12.3 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer is washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to reverse phase preparative high performance liquid chromatography (Gilson UniPoint system, Shiseido column Capcel lpak C18 UG120 20 x 50 mm),
0. 1 % トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル—水 （5： 95〜100： 0， v/v) で溶 出する画分を減圧濃縮して、 2-tert-ブチル -4- (4-フルォ口フエニル) -N- {4-メ チル -3- [ (4-フェ二ルピぺリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フェ二ノレ } -1, 3 -ォキサゾ 一ノレ- 5-カルボキサミ ド（13. 1 mg) を得た。 The fraction eluted with 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile-water (5: 95 to 100: 0, v / v) was concentrated under reduced pressure to give 2-tert-butyl -4- (4-fluorophenyl). -N- {4-Methyl-3-[(4-phenyperidine- 1-ynore) carbonyl] feninole} -1, 3-oxazo Monoole- 5-carboxamide (13. 1 mg) I got
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 45分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2. 45 minutes)
MS (ESI+, m/e) 540 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 540 (M + H)
実施例 367  Example 367
2 - tert-ブチル - 4-シク口へキシル -N- {4-メチル -3- [ (4-フエ二ルビペリジン- 1- ィノレ）カノレポ二ノレ]フエ二ノレ卜 1， 3-ォキサゾーノレ- 5-カ^/ボキサミ ド  2-tert-Butyl-4-sic port hexyl-N-{4-methyl-3-[(4-F-biperidine-1-inole) canolepo dinore] fue dinore 1, 3-oxazonore-5- Ka ^ / Boxamide
Figure imgf000811_0002
(1) 2- tert-ブチル -4-シク口へキシル -1, 3-ォキサゾ
Figure imgf000811_0002
(1) 2-tert-Butyl 4- (4) -hex hexyl-1 and 3-oxazo
Figure imgf000812_0001
Figure imgf000812_0001
2-ブロモ -1-、ンクロへキシルエタノン （16. 5 g) およびピバルアミ ド （8. 4 g) から実施例 366- (1) と同様にして、 2- tert-ブチル -4-シクロへキシル- 1, 3-ォキサゾール（6. 0 g) を得た。In the same manner as in Example 366- (1), from 2-bromo-1-, nurohexylethanone (16.5 g) and pivalamide (8. 4 g), 2-tert-butyl 4-cyclohexyl- 1, 3-Oxazole (6.0 g) was obtained.
S (ESI+, m/e) 208 (M+H)  S (ESI +, m / e) 208 (M + H)
(2) 5-ブロモ -2- tert-プチル -4 -シク口へキシル -1, 3-ォキサゾール  (2) 5-Bromo-2-tert-peptyl-4- (4) -hex hexyl-1 and 3-oxazole
Figure imgf000812_0002
Figure imgf000812_0002
実施例 367- (1) で得られた 2-tert-ブチル -4-シク口へキシル -1， 3-ォキサ ゾール （6. 0 g)および臭素 （4. 6 g) から実施例 366- ,(2) と同様にして、 5 -ブ ロモ -2- tert-ブチル -4-シクロへキシル -1， 3-ォキサゾール （6. 9 g) を得た。 S (ESI+, m/e) 286 (M)  From Example 367- (1), 2-tert-butyl -4-cyclohexyl-hexyl-1,3-oxazole (6.0 g) and bromine (4.6 g) from Example 366-, In the same manner as (2), 5-bromo-2-tert-butyl-4-cyclohexyl-1,3-oxazole (6.9 g) was obtained. S (ESI +, m / e) 286 (M)
(3) 2- tert-プチノレ- 4-シク口へキシル -1， 3-ォキサゾール -5-カルボン酸  (3) 2-tert-putinole-4-hexyl hexyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000812_0003
実施例 367- (2) で得られた 5-ブロモ -2-tert-ブチル -4-シクロへキシル- 1, 3-ォキサゾール （6. 4 g)、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6 M, 15. 5 ml)および二酸化炭素から実施例 366- (3)と同様にして、 2- tert-プチル- 4-シ クロへキシル -1, 3-ォキサゾール -5-カルボン酸（2.2 g) を得た。
Figure imgf000812_0003
5-bromo-2-tert-butyl -4-cyclohexyl-1,3-oxazole (6.4 g) obtained in Example 367- (2), hexane solution of n-butyl lithium (1. 6 M, 15.5 2-tert-butyl-4-cyclohexyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid (2.2 g) was obtained from ml) and carbon dioxide in the same manner as in Example 366- (3).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26-1.41 (3 H, m), 1.41 (9 H, s), 1.58 - 1.84 (7 H, m)， 3.22 (1 H, tt, J=11.6, 3.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.26 to 1.41 (3 H, m), 1.41 (9 H, s), 1.58 to 1.84 (7 H, m), 3.22 (1 H, tt, J = 11.6, 3.7 Hz)
(4) 2-tert-ブチル -4-シクロへキシル -N- {4-メチレ- 3- [(4-フエ二ルビペリジ ン -1-ィノレ）力/レポ二ノレ]フエニル卜 1， 3-ォキサゾーノレ- 5-カノレボキサミ 'ド .  (4) 2-tert-Butyl -4-cyclohexyl -N- {4-methyl- 3-[(4-phenylpiperidin-1 -inole) power / repo dinore] phenyl group 1, 3-oxazonore -5-Canolevoxami 'de.
Figure imgf000813_0001
Figure imgf000813_0001
実施例 367- (3) で得られた 2-tert-ブチル -4-シク口へキシル -1, 3 -ォキサ ゾール -5-カルボン酸 （15.1 mg) と実施例 205- (2)で得られた 4-メチル -3 - [('4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）カルボニル]ァニリン塩酸塩（20.0 mg) から 実施例 366-(4) と同様にして、 2 - tert-ブチル -4-シクロへキシル -N-{4 -メチ ル- 3 - [ (4-フエ二ルピぺリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]フエニル卜 1， 3-ォキサゾー ノレ- 5-カルボキサミ ド（15.0 rag) を得た。  2-tert-Butyl -4-dihydroxy-hexyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid (15.1 mg) obtained in Example 367- (3) and Example 205- (2) The same as in Example 366- (4) was carried out from 4-methyl-3-[('4-phenylbiperidine-1-yl) carbonyl] anilin hydrochloride (20.0 mg) to give 2-tert-butyl-4. -Cyclohexyl-N-{4-methyl-3-[(4-phenpyri pidine-1-inole) carboquinone] phenyl 卜 1, 3- oxazo nore 5-carboxamide (15.0 rag) I got
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 2.53分） '，  HPLC (220 nm) purity 90% (retention time 2.53 minutes) ',
MS (ESI+, ' m/e) 528 (M+H)  MS (ESI +, 'm / e) 528 (M + H)
実施例 368  Working Example 368
1 -べンジル -4 -ク口口- N - {4-メチル -3- [(4-フエニルピペリジン- 1 -ィノレ）カルボ 二ノレ]フエニル卜 2-フエ二ル- 1H-ィミダゾール- 5 -カルボキサミ ドトリフノレオ口 酢酸塩  1-Benzyl-4-cane mouth-N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine-1-enole) carbo dinore] phenyl group 2-phenyl-1H-imidazole-5- Carboxami de trifno reo mouth acetate
Figure imgf000813_0002
EP 80-106914に記載の方法で得られた 1_ベンジル -4-ク口口- 2-フエ二ル- 1H-イミダゾール- 5-カルボン酸 （18. 8 mg)、 および実施例 205- (2) で得られ た 4-メチル- 3- [ (4-フエ -ルピぺリジン -1 -ィル）力ルポニル]ァニリン塩酸塩 (20. 0 mg) から実施例 366- (4) と同様にして 1_ベジジル -4-クロ口- N- {4 -メ チル -3- [ (4-フエニルピぺリジン- 1-ィノレ）カノレボニル]フエ二ル} -2-フエ二ル- 1H-ィミダゾール- 5-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (7. 5 mg) を得た。 HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 28分）
Figure imgf000813_0002
1_ Benzyl 4-ku-o- 2-phenyl-1 H-imidazole-5-carboxylic acid (18. 8 mg) obtained by the method described in EP 80-106914, and Example 205- (2 The same procedure as in Example 366- (4) was carried out using 4-methyl-3-[(4-phenylidine-1-yl) forceulonil] anilin hydrochloride (20.0 mg) obtained in 1 _ Vedidyl -4- black mouth-N-{4-methyl -3- [(4- phenylpiperidin-1-nore) canolebonyl] phenyl} -2- phenyl-1 H- idazole- 5- Carboxamide dotrifluoroacetate (7.5 mg) was obtained. HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2. 28 minutes)
MS (ESI+, m/e) 589 (M+H) MS (ESI +, m / e) 589 (M + H)
実施例 369 Working Example 369
4- tert-ブチル - 2- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- {4-メチル- 3- [ (4-フエニルピぺリ ジン- 1-ィノレ）カスレボニノレ]フエ二ル} - 1, 3-ォキサゾール -5-カルボキサミ ド  4-tert-Butyl- 2- (4-fluorophenyl-2-enore) -N- {4-methyl- 3- [(4-phenylpiperidine- 1-inole) caslevonire] phenoxyl}-1, 3 -Oxazole -5-carboxamide
Figure imgf000814_0001
Figure imgf000814_0001
(1) 4-tert-ブチノレ- 2- (4-フルオロフェニル）-1, 3-ォキサゾール  (1) 4-tert-butynol-2- (4-fluorophenyl) -1, 3-oxazole
Figure imgf000814_0002
Figure imgf000814_0002
1 -ブロモピナコロン （7. 2 g) および 4-フノレオ口べンズアミ ド （5. 6 g) か ら実施例 366- (1) と同様にして、 4- tert-ブチル- 2- (4-フルオロフェエル）- 1， 3-ォキサゾール（3. 9 g) を得た。  In the same manner as in Example 366- (1) from 1-bromopinacolone (7.2 g) and 4-furoeo-benzamide (5.6 g), 4-tert-butyl- 2- (4-fluoro) Fell) -1,3-oxazole (3.9 g) was obtained.
MS (ESI+, m/e) 220 (M+H) MS (ESI +, m / e) 220 (M + H)
(2) 5 -プロモ- 4 - tert-ブチル -2- (4-フルオロフェニル）_1， 3 -ォキサゾーノレ (2) 5-bromo-4-tert-butyl-2- (4-fluorophenyl) _1, 3-oxazonele
Figure imgf000815_0001
実施例 369- (1) で得られた 4- tert-ブチル- 2- (4-フルオロフェニノレ） -1,3- ォキサゾール （6,9 g)および臭素 （5.1 g) から実施例 366- (2) と同様にして、 5-ブロモ -4-tert-ブチル -2- (4-フルオロフェニノレ）- 1， 3-ォキサゾーノレ （6.6 g) を得た。
Figure imgf000815_0001
The 4-tert-butyl 2- (4-fluoropheninole) -1,3-oxazole (6, 9 g) obtained in Example 369- (1) and the bromine (5.1 g) from Example 366- ( In the same manner as in 2), 5-bromo-4-tert-butyl-2- (4-fluorophenynore) -1,3-oxazonole (6.6 g) was obtained.
MS (ESI+, m/e) 298 (M) '  MS (ESI +, m / e) 298 (M) '
(3) 4- tert-ブチル _2- (4-フルオロフェニル）-1， 3-ォキサゾール -5-カルボン酸  (3) 4-tert-butyl -2- (4-fluorophenyl) -1, 3-oxazole -5-carboxylic acid
Figure imgf000815_0002
Figure imgf000815_0002
実施例 369- (2) で得られた 5 -プロモ- 4- tert-ブチル -2- (4-フルォ.口フエ二 ル）- 1,3-ォキサゾーノレ (6.6 g)、 n -ブチノレリチウムのへキサン溶液（1.6 M, Example 369- (2) of 5-bromo-4-tert-butyl -2- (4-fluoro. Oral sulfate)-1,3-oxazonone (6.6 g), n-butynolithium Hexane solution (1.6 M,
15.3 ml) および二酸化炭素から実施例 366- (3) と同様にして、 4- tert-ブチ ル -2- (4-フルオロフェニル）- 1,3-ォキサゾール -5-カルボン酸（3.2 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (9 H， s)， 7.36 - 7.43 (2 H, m)， 8.04 - 8.10 (2 H， m) 4-tert-butyl-2- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (3.2 g) from 15.3 ml) and carbon dioxide in the same manner as in Example 366- (3). Obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.43 (9 H, s), 7.36-7.43 (2 H, m), 8.04-8.10 (2 H, m)
(4) 4- tert-ブチル -2-(4-フルオロフェニル） -N- {4-メチル -3_[ (4-フエ二ルビ ペリジン- 1-ィル）カノレボニル]フエ二ル}-1， 3-ォキサゾール -5-カルボキサミ ド (4) 4-tert-Butyl 2- (4-fluorophenyl) -N- {4-methyl- 3 _ ((4-phenylbiperidine- 1-yl) canolebonyl] phenyl} -1, 3 -Oxazole -5-carboxamide
Figure imgf000816_0001
実施例 369- (3) で得られた 4- tert-ブチル - 2-(4-フルオロフェニル )-1,3- ォキサゾール- 5-カルボン酸 （15.8 trig) と実施例 205-(2) で得られた 4-メチ ル -3- [(4-フエ二ルビペリジン-卜ィノレ）カルボニル]ァニリン塩酸塩 （20.0 mg) から実施例 366-(4) と同様にして、 4-tert-プチル- 2-(4-フルオロフェニル） - N- {4-メチル- 3 - [ (4 -フエニルピぺリジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ル} - 1, 3- ォキサゾール _5_カルボキサミ ド（13.6 mg) を得た。
Figure imgf000816_0001
4-tert-Butyl-2- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (15.8 trig) obtained in Example 369- (3) and obtained in Example 205- (2) The obtained 4-methyl-3-[(4-phenylbiperidine-zinole) carbonyl] anilin hydrochloride (20.0 mg) was prepared in the same manner as in Example 366- (4) to give 4-tert-butyl-2- (4-Fluorophenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-1 -yl) carbonyl] phenyl} -1,3-oxazole _5_carboxamide (13.6 mg) Obtained.
HPLC (220 nm) 純度 85% (保持時間 2.54分） HPLC (220 nm) Purity 85% (Retention time 2.54 minutes)
MS (ESI+, m/e) 540 (M+H) MS (ESI +, m / e) 540 (M + H)
実施例 370 Example 370
2-シク口へキシル -4-(3-メ トキシフエ二ノレ）- N- {4-メチル -3- [(4-フエ二ルピぺ リジン- 1-ィノレ）カルボニル]フエニル卜 1,3 -ォキサゾール -5-カルボキサミ ド  2-Sicc H-Hexyl-4- (3-methyoxyquinone) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylidine- 1-inole) carbonyl] phenyl 卜 1,3-oxazole -5-carboxamide
Figure imgf000816_0002
Figure imgf000816_0002
(1) 2-シクロへキシノレ- 4 -（3-メ トキシフエ二ノレ） -1,3-ォキサゾーノレ
Figure imgf000816_0003
(1) 2-cyclohexylene-4- (3-methoxyphenone) -1, 3-oxazonone
Figure imgf000816_0003
28% アンモニア水 （150 ml) にシクロへキサンカルボニルクロリ ド （12.0 g) の テトラヒドロフラン （100 ml) 溶液を 0°Cで滴下した。 室温で 3時間撹 拌後、 水と^酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮によりシクロへキサンカルボキサミ ド (10. 3 g) を得た。 To 28% aqueous ammonia (150 ml) was added dropwise a solution of cyclohexane (12.0 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C. Stir for 3 hours at room temperature After stirring, water and acidityl were added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave cyclohexanecarboxamide (10.3 g).
得られたシクロへキサンカルボキサミ ド （5. 6 g) と' 2-ブロモ -1- (3-メ トキシ フエニル）エタノン （10. 0 g) ら実施例 366- (1) と同様にして、 2-シクロへ キシル -4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1, 3 -ォキサゾール（4. 5 g) を得た。 . Hexane resulting cyclopropyl carboxaldehyde mi de (5. 6 g) and '2-bromo-1- (3-main butoxy phenyl) ethanone (10. 0 g) et al Example 366 - in the same manner as in (1), There was obtained 2 -cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole (4.5 g). .
MS (ESI+, m/e) 258 (M+H) MS (ESI +, m / e) 258 (M + H)
(2) 5-ブロモ- 2 -シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1， 3-ォキサゾール  (2) 5-bromo-2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole
Figure imgf000817_0001
'実施例 370- (1) で得られた 2-シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエニル） - 1, 3-ォキサゾール （4. 5 g) および臭素 （2. 8 g) から実施例 366- (2) と同様 にして、 5-プロモ- 2-シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1， 3-ォキサゾ， ール （'5. 0 g) を得た。
Figure imgf000817_0001
The compound of Example 370 was obtained from '2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole (4.5 g) and bromine (2.8 g) obtained in Example 370- (1). In the same manner as in (2), 5-bromo-2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazoyl ('5.0 g) was obtained.
MS (ESI+, m/e) 337 (M+H) '  MS (ESI +, m / e) 337 (M + H) '
(3) 2-シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1, 3 -ォキサゾール -5-カルボ ン酸  (3) 2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000817_0002
実施例 370- (2) で得られた 5-ブロモ -2-シクロへキシル -4- (3-メ トキシフ ェニル）-1， 3-ォキサゾール （5. 0 g)、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6 M: 10. 1 ml) および二酸化炭素から実施例 366- (3)と同様にして、 2-シクロへキ シル- 4- (3-メ'トキシフエ二ル） -1, 3-ォキサゾール -5-カルボン酸（2.4 g) を得 た。
Figure imgf000817_0002
5-Bromo-2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole (5.0 g) obtained in Example 370- (2), hexane of n-butyllithium A solution (1.6 M: 10. 1 ml) and carbon dioxide were used in the same manner as in Example 366- (3) to give 2-cyclohexene. Sill - 4 - (3-main 'Tokishifue sulfonyl) -1 to give 3 Okisazoru 5-carboxylic acid (2.4 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 - 2.16 (10 H, m), 2.88 - 2.99 (1 H; m)， 3.85 (3 H， s)， 6.96 一 7.00 (1 H, m), 7.31 '- 7.37 (1 H, m), 7.61 - 7.63(2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.24-2.16 (10 H, m), 2.88-2.99 (1 H ; m), 3. 85 (3 H, s), 6.96-7.00 (1 H, m), 7.31 '-7.37 (1 H, m), 7.61-7.63 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 302 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 302 (M + H)
(4) 2 -シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエニル） -N-{4-メチル - 3-[(4-フエ二 ノレピペリジン-卜ィノレ）カルボ二ノレ]フエニル }-1, 3-ォキサゾール -5-カルボキサ ミ K  (4) 2-Cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenynorepiperidine-zinole) carboquinone] phenyl} -1, 3- Oxazole -5-carboxami K
Figure imgf000818_0001
Figure imgf000818_0001
実施例 370- (3) で得られた 2-シクロへキシル -4- (3-メ トキシフエニル） - 1， 3-ォキサゾール -5-カルボン酸 （18. O mg) および実施例 205- (2) で得られ た 4-メチル- 3- [(4-フエ二ルビペリジン- 1 -ィノレ）カルボ二ノレ]ァニリン塩酸塩 (20.0 mg)から寒施例 366- (4) と同様にして、 2-シクロへキシル -4- (3-メ トキ シフエ二ル）- N- {4-メチル -3- [(4-フ ^ニルピペリジン- 1-ィル）カルボニル]フ ェニル }- 1,3-ォキサゾール 5-カルボキサミ ド（17.3 mg) を得た。  2-cyclohexyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole-5-carboxylic acid (18. O mg) obtained in Example 370- (3) and Example 205- (2) The 2-methyl 3- [3-[(4-phenylbiperidine-l-inole) carbo nino] anilin hydrochloride (20.0 mg) obtained in the same manner as in the cold example 366- (4) Hexyl-4- (3-methyphenyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine-yl) carbonyl] phenyl} -1,3-oxazole 5 -Carboxamide (17.3 mg) was obtained.
HPし C (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.48分） ' HP and C (220 nm) purity 100% (retention time 2.48 minutes) '
MS (ESI+, m/e) 578 (M+H) MS (ESI +, m / e) 578 (M + H)
実施例 371 Working Example 371
1-ベンジル- N- {4-メチル- 3- [(4 -フエ二ルビペリジン-卜ィノレ）カルボ-ノレ]フエ 二ル}_2_ (メチルチオ）- 1H-ィミダゾール -5-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸 塩
Figure imgf000819_0001
1-benzyl-N- {4-methyl- 3-[(4-phenylpyridine-quinole) carbo-nore] phenyl} _2_ (methylthio)-1H-imidazole -5-carboxamide do-trifluoroacetate salt
Figure imgf000819_0001
1 -べンジル _2- (メチルチオ） -1H-イミダゾール- 5-カルボン酸 （14.9 mg) と、 実施例 205- (2), で得られた 4-メチル -3-[(4-フエ二ルビペリジン-卜ィル）力 ルボニル]ァニリン塩酸塩（20.0 mg)から実施例 366- (4) と同様にして、 1 -べ ンジノレ- N - {4-メチル -3- [ (4-フエ二ルビペリジン- 1 -ィノレ）カルボニル]フエ二 ル}- 2- (メチルチオ）- 1H-ィミダゾール- 5 -カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩 (22.8 mg) を得た。 1-benzyl-2- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid (14.9 mg) and 4-methyl-3-[(4-pheniperidine] obtained in Example 205- (2), [Aryl] Force rubonyl] anilin hydrochloride (20.0 mg) similarly to Example 366- (4), 1-benzole-N- {4-methyl-3-[(4-phenyleperidine-1] -Inole) carbonyl] phenyl} -2- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxamide trifluoroacetic acid salt (22.8 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.15分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2.15 minutes)
MS (ESI+, m/e) 525 (M+H) MS (ESI +, m / e) 525 (M + H)
実施例 372 Example 372
4- [1-(5- {[(1-ベンジル- 4-ク口口- 2-フエニル- 1H -ィミダゾール -5-ィル）カル ボニノ 1]ァミノ }-2-メチルベンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチルトリ フルォロ齚酸塩、,  4- [1- (5-{[(1-benzyl-4-coumarate-2-phenyl-1H-imidazole-5-yl) carbonino 1] amino} -2-methylbenzole) pipe Lysine 4-yno]] methyl methyl fluoro benzoate,
Figure imgf000819_0002
Figure imgf000819_0002
(1) 4- [1- (2-メチル -5-二ト口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチ  (1) 4- [1- (2-Methyl-5- (2-nitrobenzyl) piperidine-4-enole] benzoic acid methyl ester
Figure imgf000819_0003
2 -メチル- 5-二ト口安息香酸 （1.4 g)、 4-ピぺリジン- 4-ィル安息香酸メチル (1.7 g)、 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド（2.2 g)お よび 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ （1.8 g) の Ν,Ν-ジメチルホ^^ムアミ ド (25 ml) 溶液を室温で 2時間攪拌後、 .水を加えて酢^ェチルで抽 ffiした。 有機 層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を酢酸ェチル- へキサンで再結晶するこ.とにより、 4- [1- (2-メチル -5-二トロべンゾィル）ピぺ リジン- 4-ィル]安息香酸メチル (2.6 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000819_0003
2-Methyl-5-nitrobenzoic acid (1.4 g), methyl 4-piperidine-4-ylbenzoate (1.7 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid After stirring a solution of (2.2 g) and 1-hydroxybenzotriazole (1.8 g) in Ν, Ν-dimethylpho ^ ム amide (25 ml) at room temperature for 2 hours, add. It was an extract ffi. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 4- [1- (2-methyl-5-nitrobenzene) piperidine-4. -Yl] methyl benzoate (2.6 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 ― 1.87 (3 H, m), 1.93 - 2.04 (1 H, m), 2.40 (3 H, d, J=28.26 Hz), 2.74 - 2.90 (2 H， ra), 2.98 - 3.24 (1 H, m), 3.47 (1 H, d, J=13.56 Hz), 3.84 (3 H， s)， 4.91 (1 H, d, J=13.56 Hz), 7.17 -7.26 (2 H, m), 7.35 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.10 Hz), 7.97 - 8.12(2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.29-1.87 (3 H, m), 1.93-2.04 (1 H, m), 2.40 (3 H, d, J = 28.26 Hz), 2.74-2.90 (2 H , Ra), 2.98-3.24 (1 H, m), 3.47 (1 H, d, J = 13.56 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.91 (1 H, d, J = 13.56 Hz), 7.17- 7.26 (2 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 7. 93 (2 H, d, J = 8. 10 Hz), 7.97-8.12 (2 H, m)
(2) 4- [l-(5-アミノ -2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチ ル塩酸塩
Figure imgf000820_0001
(2) 4- [l- (5-Amino-2-methylbenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl hydrochloride
Figure imgf000820_0001
実施例 372-(1)で得られた 4- [1- (2-メチル -5-二トロべンゾィル）ピベリジ ン- 4-ィル]安息香酸メチル （2.6 g) を酢酸ェチル （30 ml)に溶解させ、 窒素 雰囲気下で 10% Pd-C (0.15 g) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 18時間 撹拌した。 触媒を除去した後、 反応溶液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (20 ml) に溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 （5 ml) を滴下した。 室温で 30分間攪拌した後、 析出した 4- [1-(5-ァミノ- 2-メチルベンゾィノレ）ピベリジ ン -4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (2.7 g) の白色結晶を濾過により得た。  The methyl 4- [1- (2-methyl-5-nitrobenzene) peveridin-4-yl] benzoate (2.6 g) obtained in Example 372- (1) was dissolved in ethyl acetate (30 ml) And 10% Pd-C (0.15 g) under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After removing the catalyst, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added dropwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, white crystals of precipitated 4- [1- (5-amino-2-methylbenzole) peveridin-4-yl] benzoic acid hydrochloride (2.7 g) are filtered off by filtration. Obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.34 ― 1.84 (3 H， m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 2.13 - 2.37 (3 H, m), 2.83 ― 2.99 (2 H, m), 3.09 - 3.24 (1 H， m)， 3. 28 -3. 43 (1 H, m)， 3. 84 (3 H, s)， 4. 70 (1 H， d， J=12. 06 Hz) , 7. 20 ― 7. 56 (5 H, m) , 7. 91 (2 H, d, J=8. 10 Hz) , 10. 20 (3 H, s) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) 6 ppm 1.34 - 1.84 (3 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 2.13 - 2.37 (3 H, m), 2.83 - 2.99 (2 H, m), 3.09-3.24 (1 H, m), 3. 28-3. 43 (1 H, m), 3. 84 (3 H, s), 4. 70 (1 H, d, J = 12. 06 Hz), 7. 20-7. 56 (5 H, m), 7. 91 (2 H, d, J = 8. 10 Hz), 10. 20 (3 H, s)
(3) 4- [1- (5- { [ (1-ベンジル- 4-クロ口- 2-フエニル- 1H-ィミダゾール -5-ィル） カルボニル]アミノ} - 2-メチルベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル トリフノレ才ロ醉酸塩  (3) 4- [1- (5-{[(1-benzyl-4-chloro-2-phenyl-1H-imidazole-5-yl) carbonyl] amino} -2-methylbenzole) pipet Lysine-4-Inore] methyl benzoate Trifnore acid salt
Figure imgf000821_0001
Figure imgf000821_0001
EP 80-106914に記載の方法で得られた 1-ベンジル- 4-クロロ -2-フエ二ル- 1H -ィミダゾール- 5 -力ルボン酸 （18. 8 mg) と実施例 372- (2)で得られた 4- [1- (5-ァミノ -2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (23. 3 mg) から実施例 366- (4) と同様にして、 4_ [1- (5- { [ (1-ベンジル- 4-ク 口口- 2—フエ二ノレ- 1H -ィミダゾーノレ- 5-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ卜 2—メチルベン ゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチルトリフルォ口酢酸塩 （5. 8 mg) を 得た。 ， 1-benzyl-4-chloro-2-phenyl-1H-imidazole-5-fulvic acid (18. 8 mg) obtained by the method described in EP 80-106 914 and Example 372- (2) In the same manner as in Example 366- (4), obtained was obtained methyl 4- [1- (5-amino-2-methylbenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (23. 3 mg) 4_ [1- (5- {[(1-benzyl-4 mouth mouth-2-フ 二-2--1 H-imidazonore-5-レ) レ) carbo) 2 amino] 2- methyl benzil) piperidine-4 - Inore] benzoic acid Mechirutorifuruo port acetate (5 8 mg.). ,
HPLC (220 nra) 裨度 (保持時間 . 22分）  HPLC (220 nra) concentration (retention time. 22 minutes)
MS (ESI+, ' m/e) 647 (M+H) MS (ESI +, 'm / e) 647 (M + H)
実施例 373 Working Example 373
1-ベンジル -4-ク口口- N- [4-メチノレ- 3- (モノレホリン- 4-ィルスノレホニノレ）フエ二 ル] - 2-フエニル -1H-ィミダゾール -5-カルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩  1-benzyl -4-monochloro-N- [4-methinole-3- (monorephorin-4- (silsnolehoninole) phenyl) phenyl] -2-phenyl-1H-imidazole-5-carboxamide detrifluoroacetic acid salt
Figure imgf000821_0002
EP 80-106914に記載の方法で得られた 1-ベンジル- 4-ク口口- 2-フエ二ノレ- 1H-イミダゾール- 5-カルボン酸 （18. 8 nig) および実施例 1- (4) で得られた 4 - メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ -ル）ァニリン （15. 4 mg)がら実施例 366- (4) と同様にして、 1-ベンジル -4-ク口口- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 - ィルスルホニル）フエニル] -2-フエニル- 1H-ィミダゾール- 5-カルボキサミ ドト リフルォロ酢酸塩 (1. 8 mg) を得た。
Figure imgf000821_0002
1-benzyl-4-co-quaternary 2-phenyno-1H-imidazole-5-carboxylic acid (18. 8 nig) obtained according to the method described in EP 80-106914 and Example 1- (4) 4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo-l) anilin (15. 4 mg) obtained in the same manner as in Example 366- (4). [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -2-phenyl-1H-imidazole-5-carboxamide trifluoroacetate (1.8 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2. 11分) HPLC (220 nm) Purity 95% (Rate 2.11 min)
MS (ESI+, m/e) 551 (M+H) MS (ESI +, m / e) 551 (M + H)
実施例 374 Working Example 374
2-tert-プチノレ- 4 -シク口へキシル -N- [4-メチル -3 -（モノレホリン- 4-ィルスルホ ニル）フエ二ノレ] - 1， 3-ォキサゾーゾレ- 5-力ノレボキサミ ド  2-tert-puccinore-4-cyclyl-hexyl-N- [4-methyl-3- (monorephorin-4-ylsulfonyl) phenone] -1, 3-oxazoazole-5-force noreboxamide
Figure imgf000822_0001
Figure imgf000822_0001
実施例 367- (3) で得られた 2-tert-プチル- 4-シク口へキシル -1, 3_ォキサ ゾール -5-カルボン酸 （15. 1 mg) および実施例 1- (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリ ン- 4 -ィルスルホニノレ）ァニリン （15. 4 mg) から実施例 366 -（4) と 同様にして、 2 - tert-ブチル - 4-シク口へキシル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フエニル] -1, 3-ォキサゾール -5-力ルポキサミ ド（7. 8 mg) を得た。  2- (3-tert-butyl)-(4-hydroxyhexyl) -1,3_oxazole-5-carboxylic acid (15. 1 mg) obtained in Example 367- (3) and Example 1- (4) In the same manner as in Example 366- (4), the obtained 4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) anilin (15.4 mg) was obtained. 2-tert-Butyl-4-sicoxyhexyl- There was obtained N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-oxazole-5-ictorupamide (7.8 mg).
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 38分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2. 38 minutes)
MS (ESI+, m/e) 490 (M+H) MS (ESI +, m / e) 490 (M + H)
実施例 375 Example 375
2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィル ス zレホニノレ）フエ二ノレ] - 1, 3-ォキサゾーノレ- 5-カノレボキサミ ド 2-tert-Butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-yls-lefonore)]-diquinone]-1, 3-oxazonele-5-canoleboxamide
Figure imgf000823_0001
Figure imgf000823_0001
実施例 366- (3) で得られた 2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル .) -1， 3- ォキサゾール -5-カルボン酸 （15. 8 mg) および実施例 1- (4) で得られた 4 -メ チル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン （15. 4 mg) から実施例 366 - (4) と同様にして、 2-tert-ブチル - 4- (4-フルオロフェニル）- N_ [4 -メチル -3 - (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル] - 1, 3-ォキサゾール -5-カルボキサミ ド（6. 2 mg) を得た。  2-tert-butyl-4- (4-fluorophenyl.)-1,3-oxazole-5-carboxylic acid (15. 8 mg) obtained in Example 366- (3) and Example 1- (4) The 4-tert-butyl 4- (4- (4-morpholinyl) anilin (15.4 mg) obtained in the same manner as in Example 366- (4) was obtained in the same manner as in Example 366- (4). Fluorophenyl) -N_ [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1, 3-oxazole-5-carboxamide (6.2 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 29分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2. 29 minutes)
MS (ESI+, m/e) 502 (M+H) MS (ESI +, m / e) 502 (M + H)
実施例 376 Working Example 376
4—tert-ブチルー 2_ (4-フルォ口フエ二ノレ） N— [4-メチル— 3 -（モルホリ ン -4—ィノレ スルホ二ノレ）フエニル] - 1， 3-ォキサゾール -5-カルボキサミ ド  4-tert-butyl-2-(4-fluoro-quinone) N-[4-methyl-3-(morpholine-4-indole sulfone) phenyl]-1, 3-oxazole -5-carboxamide
Figure imgf000823_0002
実施例 369- (3) で得られた 4 - tert-ブチル - 2- (4-フルオロフヱニル） -1，3_ ォキサゾール -5-カルボン酸 （15. 8 mg)および実施例 1- (4) で得られた 4-メチ ル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァ-リン （15. 4 mg) から実施例 366- (4) と同様にして、 4-tert -ブチル -2- (4-フルオロフェニル）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1, 3-ォキサゾール -5-カルボキサミ ド（5. 9 mg) を得た。 HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2.40分）
Figure imgf000823_0002
4-tert-Butyl-2- (4-fluorophenyl) -1,3_oxazole-5-carboxylic acid (15.8 mg) obtained in Example 369- (3) and obtained in Example 1- (4) From 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) aline (15. 4 mg) in the same manner as in Example 366- (4), 4-tert-butyl-2- (4-fluoro) Phenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-oxazole-5-carboxamide (5.9 mg) was obtained. HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 2.40 minutes)
MS (ESI+, m/e) 502 (M+H) MS (ESI +, m / e) 502 (M + H)
実施例 377 Example 377
2 -シク口プロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] - 4- (2-メチルフエニル） -1,3-チアゾーノレ- 5-カノレボキサミ ド  2-Sicylpropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazonole-5-canoleboxamide
Figure imgf000824_0001
Figure imgf000824_0001
(1) 2-シクロプロピル -4- (2-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-カルボン酸 (1) 2-Cyclopropyl-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-carboxylic acid
Figure imgf000824_0002
実施例 365- (1)、 (2) と同様にして、 2-クロ口- 3- ( メチルフエ二ノレ)- 3-ォ キソプロパン酸ェチル （2.4g) とシクロプロパンカルボチォアミ ド（l. llg)を 用いて、 2-シクロプロピル- 4- (2-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-カルボ ン酸（1.0 g) を結晶として得た。
Figure imgf000824_0002
In the same manner as in Example 365- (1) and (2), 2-chloro-3- (methylphenyl)-(3-methylisopropanoic acid) ethyl (2.4 g) and cyclopropane carbothioamide (l. Llg) ) Was used to obtain 2-cyclopropyl-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxylic acid (1.0 g) as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15—1.26 (4 H, m), 2.16 (3 H, s)， 2.29-2.38 (1 H， m, J=7.9, 7.9， 5.2， 5.0 Hz) , 7.17—7.32 (4 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.15–1.26 (4 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.29–2. 38 (1 H, m, J = 7.9, 7.9, 5.2, 5.0 Hz), 7.17—7.32 (4 H, m)
(2) 2-シクロプロピル- N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ ニル] -4- (2-メチノレフェニル） -1, 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド (2) 2-Cyclopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -4- (2-methinolephenyl) -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000825_0001
実施例 365- (3) と同様にして、 実施例 377- (1) で得られた 2-シクロプロピ' ル -4- (2-メチルフエニル） -1， 3-チアゾール - 5 -力ルボン酸（104tng)と実施例 1- (4) で得た 4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（103mg) を 用いて 2-シクロプロピル- N-[4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ ェニル] -4- (2-メチルフェニル） -1， 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド（169mg)を ァモルファスとして得た。
Figure imgf000825_0001
In the same manner as in Example 365- (3), the 2-cyclopropyl-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxylic acid (104 tng) obtained in Example 377- (1) And 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (103 mg) obtained in Example 1- (4) were used to give 2-cyclopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4). -Ylsulfonyl) phenyl] -4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-carboxamide (169 mg) was obtained as a pharmaceutical.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16-1.29 (4 H, m), 2.22 (3 H， s)， 2.37 (Γ H, tt, J=8.0, 5.1 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.13 (4 H， dd, J=5.7, 4.0 Hz), 3.70-3.75 (4 H， m), 7.16 (2 H， d, J=l.3 Hz), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.38- 7.46 (3 H, m) , 7.49—7.56 (2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16-1.29 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.37 (Γ H, tt, J = 8.0, 5.1 Hz), 2.53 (3 H, s ), 3.13 (4 H, dd, J = 5.7, 4.0 Hz), 3.70-3.75 (4 H, m), 7.16 (2 H, d, J = 1.3 Hz), 7.25-7.30 (1 H, m) ), 7.38-7.46 (3 H, m), 7.49-7.56 (2 H, m)
実施例 378 Working Example 378
2-シク口プロピル - 4- (2-メチルフエ二ル）- N- {4-メチノ,レ- 3- [(4-フエ二ルビペリ ジン- 1 -ィノレ）カルボニル]フエ二ル} -1, 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド  2- (2-methylpropyl)-4- (2-methylphenyl) -N- {4-methino, re- 3-[(4-phenyl-biperidin- 1 -inole) carbonyl] phenyl} -1, 3 -Thiazole -5-carboxamide
Figure imgf000825_0002
Figure imgf000825_0002
実施例 365- (3) と同様にして、 実施例 377- (1) で得られた 2-シクロプロピ ル -4- (2-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5 -力ルボン酸 （104mg) と実施例 205- (2)で得られた 4-メチル -3- [ (4-フエ二ルピぺリジン- 1-ィル）カルボニル] ァニリン塩酸塩 (132rag) を用いて、 2 -シクロプロピル- 4- (2-メチルフエ二 ノレ） -N- {4—メチルー 3— [ (4 -フエニルピぺリジン- 1—ィノレ）力ルボニノレ]フェ二ノレ } - 1， 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド （172mg) をアモルファスとして得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12-1.29 (4 H, ra), 1.41-1.60 (1 H, m), 1.76 (2 H， d, J=ll.1 Hz), .2.00 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.21 (4 H, s) , 2.25-2.43 (2 H, m), 2.68-2.90 (2 H, m), 2.96-3.14 (1 H， m)， 3.47—3.61 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J=12.8 Hz), 6.65—7.52 (13 H, m) ■ 実施例 379 In the same manner as in Example 365- (3), 2-Cyclopropyl-4- (2-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-fluvononic acid (104 mg) obtained in Example 377- (1) And 4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-1 -yl) carbonyl] anilin hydrochloride (132 rag) obtained in Example 205- (2), 2-cyclopropyl- 4- (2-Methyl hue Nore) -N- {4-Methyl- 3- [(4-phenylpiperidin-1 -inole) force voninole] fequinole}-1, 3-thiazole-5-carboxamide (172 mg) was obtained as an amorphous. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.12-1.29 (4 H, ra), 1.41-1.60 (1 H, m), 1. 76 (2 H, d, J = 1.11 Hz), .2.00 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 2.21 (4 H, s), 2.25-2.43 (2 H, m), 2.68-2.90 (2 H, m), 2.96-3.14 (1 H, m), 3.47— 3.61 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 6.65 to 7.52 (13 H, m) ■ Example 379
4 -（2-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニ ル）フエ二ル]- 1,3-チアゾール- 5-カルボキサミ ド 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000826_0001
Figure imgf000826_0001
(1) 4— (2-クロロフエ ノレ）- 2 -メチル- 1, 3-チアゾール -5-力ノレホン酸  (1) 4- (2-chlorophene) -2-methyl-1,3-thiazole-5-forcenolephonic acid
Figure imgf000826_0002
実施例 365- (1)、 （2) と同様にして、 2-クロ口安息香酸 （15.66g) から 4- (2-クロ口フエニル）- 2-メチル -1， 3-チアゾール -5-カルボン酸 （0.597g) を 結晶として得た。
Figure imgf000826_0002
In the same manner as in Example 365- (1) and (2), 2-chlorobenzoic acid (15.66 g) to 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid The acid (0.597 g) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.77 (3 H, s)， 7.26-7.39 (3 H, m) , 7.41-7.46 (1 H, ra), 8.76 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 2.77 (3 H, s), 7.26-7.39 (3 H, m), 7.41-7.46 (1 H, ra), 8.76 (1 H, s)
(2) 4- (2-クロ口フエニル） - 2 -メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルス ルホニノレ）フエニル] - 1 , 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド
Figure imgf000827_0001
(2) 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-yls sulfinole) phenyl] -1, 3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000827_0001
実施例 365- (3) と同様にして実施例 379-(l) で得られた 4- (2-クロ口フエ 二ル)- 2-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸 （lOlmg) と実施例 1 （4)で得 た 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （103mg) を用いて 4 - (2-クロロフエ二ル）- 2-メチノレ- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニ ル）フエニル] -1,3-チアゾール -5-カルボキサミ ドを合成し、 酢酸ェチル -へキ サンで再結晶することにより （190mg) の結晶として得た。  In the same manner as in Example 365- (3), 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (lOlmg) obtained in Example 379- (l) And 4-methyl-3- (morpholine-ylsulfonyl) anilin (103 mg) obtained in Example 1 (4) were used to give 4- (2-chlorophenyl) -2-methinole-N- [4- Methyl 3- (morpholin-4-ylsulfinyl) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxamide was synthesized and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (190 mg) as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.80 (3 H, s), 3.12-3.17 (4 H, m), 3.70-3.75 (4 H, m)， 7.19-7.24 (2 H, ra), 7.30-7.34 (1 H， m), 7： 50-7.64 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.80 (3 H, s), 3.12-3.17 (4 H, m), 3.70-3.75 (4 H, m), 7.19-7.24 (2 H, ra), 7.30-7.34 (1 H, m), 7: 50-7. 64 (5 H, m)
実施例 380 Example 380
4- (2 -ク口口フエニル） -2-メチル -N- {4-メチル- 3- [(4-フエニルピペリジン- 1- ィル） ^ルポニル]フエ二ル}-1， 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド  4- (2-Cuphole phenyl) -2-methyl-N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine-yl) ^ luponyl] phenyl} -1,3-thiazole -5-carboxamide
Figure imgf000827_0002
Figure imgf000827_0002
実施例 365- (3) と同様にして実施例 379-(1) で得られた 4- (2-クロ口フエ 二ル）- 2-メチル- 1,3-チアゾール -5-カルボン酸 （lOlmg) と実施例 205- (2) で得られた 4-メチル -3- [ (4 -フエニルピぺリジン- 1 -ィル）力ルボニル]ァニリ ン塩酸塩 (I32mg) を用いて、 4- (2-クロ口フエニル） -2-メチル- N- {4-メチノレ- 3- [ (4-フェニルピぺリジン- 1 -ィノレ）カルボ二ノレ]フェ二ル} - 1, 3 -チアゾール- 5- カルボキサミ ド （165mg) をアモルファスとして得た。 1H 删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44-1.58 (1 H, m), 1.70-1.85 (2 H, m), 1.95-2.07 (1 H， m), 2.27 (3 H, d, J=29.2 Hz), 2.69-2.91 (5 H, m), 3.06 (1 H, br), 3.56 (1 H， br)， 4.92 (1 H, d, J=ll.7 Hz), 6.83-7.65 (13 H, m) In the same manner as in Example 365- (3), 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (lOlmg) obtained in Example 379- (1) ) And 4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-1 -yl) -carbamoyl] amine hydrochloride (I 32 mg) obtained in Example 205- (2), 4- (2 -Chromium phenyl) -2-methyl-N- {4- methinole- 3- [(4-phenylpiperidin- 1 -inole) carboquinone] phenyl}-1, 3-thiazole 5- carboxamide (165 mg) was obtained as amorphous. 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.44-1.58 (1 H, m), 1. 70-1. 85 (2 H, m), 1. 95-2. 07 (1 H, m), 2. 27 (3 H, d, J = 2.9.2 Hz), 2.69-2.91 (5 H, m), 3.06 (1 H, br), 3.56 (1 H, br), 4.92 (1 H, d, J = ll. 7 Hz), 6.83-7.65 ( 13 H, m)
実施例 381  Working Example 381
4- (2-ク口口フエ二ル）- 2-シク口プロピル- N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィル スルホニル）フエニル] -1,3-チアゾール -5-カルボキサミ ド  4- (2-Helic acid phenyl) -2-sicic acid propyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000828_0001
Figure imgf000828_0001
(1) 4- (2-クロ口フエ二ル）- 2-シクロプロピル- 1, 3-チアゾール -5 -力ルボン 酸 (1) 4- (2-Fluorophenyl) -2-cyclopropyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000828_0002
Figure imgf000828_0002
実施例 365- (1)、 （2)と同様にして、 2-クロ口安息香酸 （15.66g) 、 シクロ プロパンカルボチォアミ ド （l. llg) を用いて、 4- (2-クロ口フエニル） -2-シク 口プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-カルボン酸 （1.11 g) を結晶として得た。  In the same manner as in Example 365- (1) and (2), 4- (2-chlorophenyl) was prepared using 2-chlorobenzoic acid (15.66 g) and cyclopropanecarboxamide (l. Llg). ) -2-cyclic N-propyl-1, 3-thiazolyl-5-carboxylic acid (1.11 g) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.15-1.28 (4 H, m)， 2.31-2.40 (1 H, m), 7.26-7.37 (3 H, m), 7.40-7.45 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.15-1.28 (4 H, m), 2.31-2.40 (1 H, m), 7.26-7.37 (3 H, m), 7.40-7.45 (1 H, m)
(2) 4-(2-ク口口フエニル） - 2-シク口プロピル - N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4 -ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 1, 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド (2) 4- (2-Q-phenylphenyl) -2-propylpropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxami The
Figure imgf000829_0001
実施例 365- (3) と同様にして、 実施例 38卜（1) で得られた 4- (2-クロロフ ェニル）_ 2-シクロプロピル- 1， 3-チアゾール -5-カルボン酸 （112mg) と実施例 1-(4) で得た 4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （103mg) を用いて、 4- (2-クロロフエニル） -2-シクロプロピル [4-メチル -3- (モルホ リン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -1, 3-チアゾール -5-カルボキサミ ド
Figure imgf000829_0001
In the same manner as in Example 365- (3), 4- (2-chlorophenyl) _2-cyclopropyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (112 mg) obtained in Example 38 (1) And 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (103 mg) obtained in Example 1- (4) were used to give 4- (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl [4-methyl-3 -(Morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxamide
(173mg) をアモルファスとして得た。  (173 mg) was obtained as amorphous.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16-1.29 (4 H， m)， 2.33-2.42 (1 H, m), 2/55 (3 H， s), 3.15 (4 H, dd, J=5.7, 4.0 Hz), 3.70-3.75 (4 H, ra), 7.16 (1 H， s), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.28-7.33 (1 H, m)， 7.45-7.64 (5 H， m) 実施例 382 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.16-1.29 (4 H, m), 2.33-2.42 (1 H, m), 2/55 (3 H, s), 3.15 (4 H, dd, J = 5.7, 4.0 Hz), 3.70-3.75 (4 H, ra), 7.16 (1 H, s), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.28-7.33 (1 H, m), 7.45-7.64 (5 H , M) Example 382
4- (2-^ロロフエ二ノレ）—2-シクロプロピノレ- N- {4-メチノレ- 3- [ (4-フエニルピぺリ ジン- 1 -ィル）カノ ボニノレ]フエ二ル}-1, 3 -チアゾール -5-カルボキサミ ド  4- (2- ^ Rolophene dinore) -2-cyclopropinole-N- {4-methynole- 3- [(4-phenylpiperidin- 1-yl) cano Boninore] faenil} -1, 3- Thiazole -5-carboxamide
Figure imgf000829_0002
Figure imgf000829_0002
実施例 365- (3) と同様にして実施例 381- (1) で得られた 4- (2-クロ口フエ 二ル）- 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール -5-カルボン酸 （112mg) と実施例 205- (2) で得られた 4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリジン- 1-ィル）カルボ二 ノレ]ァニリン塩酸塩 (132mg) を用いて、 4- (2-クロ口フエ二ル）- 2-シクロプロ ピル- N- {4-メチル -3- [(4-フエニルピペリジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ル卜 1,3-チアゾール -5-カルボキサミ ド （184tng) をアモルファスとして得た。 1H屬 R (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.13-1.29 (4 H, m), 1.51 (1 H， br)， , 1.66-1.84 (2 H, m), 2.00 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.19—2.42 (4 H, m),In the same manner as in Example 365- (3), the 4- (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (obtained in Example 381- (1)) Using 112 mg of 4-methyl-3-[(4-phenylbiperidine-l-yl) carbobinole] anilin hydrochloride (132 mg) obtained in Example 205- (2), 2-Chromothiol) -2-cyclopropyl-N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidine- 1 -yl) carbonyl] phenyl 1,3- 1,3-thiazole -5- Carboxamide (184 tng) was obtained as amorphous. 1 H 屬 R (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.13-1.29 (4 H, m), 1.51 (1 H, br),, 1.66-1.84 (2 H, m), 2.00 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 2.19—2.42 (4 H, m),
2.69-2.89 (2 H, m), 3.05 (1 H, br), 3.55 (1 H， br), 4.92 (1 H, d,2.69-2 to 89 (2 H, m), 3.05 (1 H, br), 3.55 (1 H, br), 4.92 (1 H, d,
J=12.6 Hz), 6.82—7.63 (13 H, m) J = 12.6 Hz), 6.82-7.63 (13 H, m)
5 実施例 383 5 Example 383
6 - ( { [ 1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィル]力ルボ エル }アミノ） -1H -ィンドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル  6-({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-birazole-4-yll] forceboel} amino) -1 H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl
Figure imgf000830_0001
Figure imgf000830_0001
(1) 6-二トロ- 1H-ィンドール- 1-カルポン酸 tert-ブチル (1) 6-Nitro-1H-yndol-1-carponic acid tert-butyl
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6-二トロインドール （5.0 g ) のァセトニトリル （50ml) 溶液に二炭酸ジ- tert-ブチ'ル (13.46 g) と 4 -ジメチルァミノピリジン （1.88g) を加え、 2時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで希釈して塩化アン モニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリゥムで乾燥5 後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶 して、 6-ニトロ- 1H-インドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル （7.64 g ) を結晶 として得た。  Di-tert-butyl dicarbonate (13.46 g) and 4-dimethylaminopyridine (1.88 g) were added to a solution of 6-nitroindole (5.0 g) in acetylonitrile (50 ml) and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The extract is dried over sodium sulfate 5 and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized from ethyl acetate and hexane, and tert-butyl 6-nitro-1H-indole-1-carboxylate (7.64 g) Was obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.72 (9 H， s), 6.66-6.70 (1 H, m)， 7.61-7.66 (1 H， m), 7.86 (1 H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (1 H, dd, J=8.7, 2.10 Hz), 9.09 (1 H， d, J=0.9 Hz) (2) 6- ( { [ 1- tert -プチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ） -1H-ィンドール - 1-カルボン酸 tert -ブチノレ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.72 (9 H, s), 6.66-6.70 (1 H, m), 7.61-7.66 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 3.6 Hz ), 8.14 (1 H, dd, J = 8.7, 2.10 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 0.9 Hz) (2) 6- ({[1-tert-puchinore-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole -4-yl] force rubonyl} amino)-1 H-indole-1-carboxylic acid tert-butynore
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実施例 383- (1) で得られた 6-二ト口- 1H-ィンドール- 1_カルボン酸 tert-ブ チル （7. 64g) 、 鉄 （8. 13g) 、 塩化カルシウム （1. 62g) 、 エタノール  The 6-di-t- 1H-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl (7.64 g) obtained in Example 383- (1), iron (8. 13 g), calcium chloride (1.62 g), Ethanol
(100ml) と水 （20ml) の懸濁液を 16時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセ ライトろ過により、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を齚酸ェチル で希釈して炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で精製するこ とにより、 粗精製の 6-ァミノ- 1H-ィンドール- 1-カルボン酸 tert-プチル A suspension of (100 ml) and water (20 ml) was heated to reflux for 16 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The extract is dried over sodium sulfate, and the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] to obtain crude 6-amino-1H-indole. -1-carboxylic acid tert-butyl
(3. 83g) を得た。 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4- カルボン酸 （4. 76g) 、 DMF (5滴） の THF (50ml) 溶液にォキザリルクロリ ド を滴下した後、 2時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮し 。 残渣を THF (20ml) に 溶解し、 -ァミノ- 1H-インドール- カルボン酸 tert-ブチル （3. 83g) と トリ ェチルァミン （4. 6ml) の THF (30ml) 溶液に氷冷下で滴下し、 室温で終夜撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和 食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することによ り得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 結晶をろ去した。 ろ液を減圧濃 縮した後、 6-ニトロ- 1H-インドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル （7. 64g) を結 晶として得た。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 6- ( { [ 1- tert-ブ チル- 5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 1H-ィンドール-卜カルボン酸 tert-ブチル （4. 83g) を結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.67 (9 H, s), 6.45 (1 H; d, J=3.8 Hz), 6.83 (2 H, s)， 7.27-7.36 (3 H， m)， 7.47-7.53 (3 H， m), 8.08 (1 H， s), 8.22 (1 H, s) Obtained (3. 83g). After dropwise addition of oxalyl chloride to a solution of 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4. 76 g), DMF (5 drops) in THF (50 ml), 2 hours Stir and concentrate the reaction under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (20 ml), and added dropwise to a solution of tert-butyl 1-amino-indole-carboxylate (3. 83 g) and triethylamine (4.6 ml) in THF (30 ml) under ice cooling. The mixture was stirred overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was recrystallized from ethyl acetate, and the crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 6-nitro-1H-indole-1-carboxylate (7.64 g) as crystals. The residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-yl] carboyl} amino) -1H. -Tert-butyl indole-carboxylic acid (4.83 g) was obtained as crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.67 (9 H, s), 6.45 (1 H ; d, J = 3.8 Hz), 6.83 (2 H, s), 7.27- 7.36 (3 H, m), 7.47-7.53 (3 H, m), 8.08 (1 H, s), 8.22 (1 H, s)
実施例 384 ' Example 384 '
6- ( { [卜 tert-ブチル - 5- (4-フノ,レオ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ 二ル}ァミノ）インドリン-卜カルボン酸 tert -ブチル . 6-({[tert tert-butyl-5-(4-funo, leo-phenyl)-1H-pyrazole-4-ynole] carbonyl} amino) indoline-carboxylic acid tert-butyl.
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6-ニトロインドリン （11.5g) 、 二炭酸ジ- tert-プチル （30.58g) 、 2N水酸 化ナトリウム水溶液 （70ml) 、 エタノール （70ml) THF (70ml) の混合物を 室温で 3白間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈して水 および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮す ることにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で粗精製した。 残渣、 Pd/C (2g) 、 THF (50ml) と EtOH (100ml) の混合物を水素気流下 3日間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 6-ァミノインドリ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （10.32g) を結晶として得た。  A mixture of 6-nitroindoline (11.5 g), di-tert-butyl dicarbonate (30.58 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (70 ml), ethanol (70 ml) THF (70 ml) was stirred at room temperature for 3 whites. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was roughly purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate]. A mixture of the residue, Pd / C (2 g), THF (50 ml) and EtOH (100 ml) was stirred under a hydrogen stream for 3 days. After insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give tert-butyl 6-aminoindolin-1-carboxylate (10.32 g) as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.55 (9 H, s), 2.96 (2 H, t, J=8.7 Hz), 3.61 (2 H, s), 3.93 (2 H, t, J=8.5 Hz), 6.27 (1 H, dd, J=7.9, 2.3 Hz), 6.89 (1 H, d， J=7.9 Hz), 7.19-7.48 (1 H, m) (2) 6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力 ルボニル}アミソ）インドリン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 1 H NMR (300 MHz, CDC 13) 6 ppm 1.55 (9 H, s), 2.96 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 3.61 (2 H, s), 3.93 (2 H, t, J = 8.5 Hz ), 6.27 (1 H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.48 (1 H, m) (2) 6-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-one) -1H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amiso) indoline-1-carboxylic acid tert-butyl
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実施例 384- (1) で得られた 6-ァミノインドリン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル （117mg) 、 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カル ボン酸 （131mg) 、 WSC (125mg) と HOB t (lOOmg) の DMF溶液を 19時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食 塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン - 酢酸ェチル〕 で精製し、 6- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）インドリ ン-卜カルボン酸 tert-ブチル (164mg) を得た。  6-Aminoindoline-1-carboxylic acid tert-butyl (117 mg) obtained in Example 384- (1), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4- A DMF solution of carboxylic acid (131 mg), WSC (125 mg) and HOB t (lOO mg) was stirred for 19 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] to give 6- ({[1-tert-butyl -5- (4-Fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-inole] carbo nino} amino) indolin-tert-butyl carboxylate (164 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.56 (9 H, s), 2.98 (2 H, t, J=7.7 Hz), 3.92 (2 H, t, J=8.4 Hz), 6.77 (1 H, s)， 6.96 (1 H, d, J=8.1Hz) , ' 7.20—7.34 (3 H, m), 7.37-7.50 (2 H, m)， 8.02 (1 H， s) 実施例 385 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.56 (9 H, s), 2. 98 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.92 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 6.77 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz), '7.20-7.34 (3 H, m), 7.37-7.50 (2 H, m), 8.02 (1 H, 1 H, m) s) Example 385
1- tert-ブチル -N -（2, 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンドール- 6-ィノレ）- 5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (2, 3- dihydro- 1H- indole- 6-nore)-5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole -4-carboxamide
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実施例 384- (2) で得られた 6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）インドリン -1-カルボン酸 tert-ブ チル （3.56g) の酢酸ェチル（40tnl)— THF (4ml) 混合溶液に 4N塩化水素酢酸ェ チル溶液 （14.3ml) を加え 9時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 反応液を酢酸ェチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。 抽出液 を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 1 61~1:-ブチル-1^-(2,3-ジヒ ドロ- 1H -インドー ル -6-ィノレ） -5- (4-フルォ口フエニル) -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ 'ド 6- ({[1-tert-Butyl -5- (4- fluorophenyl)-1 H-pyrazole 4- inole] carboquinone} amino) indoline -1- obtained in Example 384- (2) Carboxylic acid tert-bu To a mixed solution of chill (3.56 g) in ethyl acetate (40 tnl) -THF (4 ml) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (14.3 ml) and the mixture was stirred for 9 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained by recrystallization from ethyl acetate and hexane is obtained. 161-1: -Butyl-1 ^-(2,3-dihydro-) 1H-Indol -6-inole) -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxami 'de
(2.43g) を結晶として得た。 ，  (2.43 g) was obtained as a crystal. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.92 (2 H， t, J=8.3Hz) , 3.51 (2 H, t, J=8.3 Hz), 3.74 (1 H, s), 6.05 (1 H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 6.58 (1 H, s)， 6.84-6.91 (2 H， m), 7.24—7.32 (2 H, ra), 7.47 (2 H, ddd, J=ll.6, 5.1， 2.8 Hz), 8.03-8.08 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2. 92 (2 H, t, J = 8.3 Hz), 3.51 (2 H, t, J = 8.3 Hz), 3.74 (1 H, s), 6.05 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 6.58 (1 H, s), 6.84-6.91 (2 H, m), 7.24-7.32 (2 H, ra), 7.47 (2 H) , ddd, J = ll.6, 5.1, 2.8 Hz), 8.03-8.08 (1 H, m)
実施例 386 Example 386
1二 tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニノレ）- N-[l-(2-フエ二ルェチノレ） -1H -ィンド ール- 6 -ィノレ]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) -N- [l- (2-phenylethinole) -1H-indol-6-inole] -1H-pyrazole-4-carboxamide
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実施例 385で得られた 1- tert-ブチル -N- (2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6- ィル） - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （94mg) の キシレン （4ml) 溶液に、 （2-プロモェチル）ベンゼン （0.081ml) とェチルジィ ソプロピルアミン （0.065ml) を加え、 窒素気流下で 20時間加熱還流した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈して、 水および飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣のトルエン （10ml) 溶液に PdBlack 1-tert-Butyl-N- (2, 3-dihydro-1H-indole- 6 -yl)-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide obtained in Example 385 (2-Promoethyl) benzene (0.081 ml) and ethyldipropylamine (0.065 ml) were added to a solution of (94 mg) in xylene (4 ml), and the mixture was heated under reflux for 20 hours under nitrogen stream. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. PdBlack in a solution of the residue in toluene (10 ml)
(27 mg) と Pd/C (27 mg) を加え 20時間加熱還流した。 不溶物をろ去した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サン-酢酸ェチル〕 で精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、 1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N-[l- (2-フエ二ルェチノレ） -1H-ィンド ール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （38tiig) を得た。 (27 mg) and Pd / C (27 mg) were added and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After insolubles were filtered off, the solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] and further recrystallized from ethyl acetate-hexane, 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (2-phenylethinole) -1H-indol-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (38 tiig ) Got.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H， s), 3.06 (2 H, t, J=7.2Hz) , 4.29 (2 H， t, J=7.3 Hz), 6.04 (1 H, dd, J=8.3, 1:9 Hz), 6.29 (1 H, d， J=3.2 Hz), 6.73-6.79 (2 H, m), 7.01-7.08 (2 H, m), 7.20—7.28 (3 H, m)， 7.34 (3 H, td, J=8.7, 2.3 Hz), 7.48-7.57 (2 H， m)， 8.05-8.14 (2 H, m) 実施例 387 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 3.06 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 6.04 (1 H, dd, J = 8.3, 1: 9 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.73-6.79 (2 H, m), 7.01-7.08 (2 H, m), 7.20-7.28 (3 H, m), 7.34 (3 H, td, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.48-7.57 (2 H, m), 8.05-8.14 (2 H, m) Example 387
1- tert-ブチル -5- (4-フルォロフエ-ノレ） -N-[l- (3-フエニルプロピル）- 1H-ィン ドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl -5- (4-Fluorophene-Nole) -N- [l- (3-phenylpropyl)-1H-indole- 6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
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実施例 386と同様にして、 実施例 385で得られた l_tert -プチル -N-(2, 3-ジ ヒ ドロ- 1H-インドール- 6-ィル） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール- 4- ルボキサミ ド（151mg)と（3-ブロモプロピル）ベンゼン（119mg) より、 Ι-tert-プ チル -5- (4-フルオロフェニル） - N-[l- (3-フエニルプロピノレ）- 1H-ィンドール - 6- ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ.ド . (lllmg) を結晶として得た。  In a similar manner to Example 386, l_tert-peptyl-N- (2, 3-difluoro-lH-indole- 6-yl) -5- (4-fluorophenyl) -1 obtained in Example 385 was obtained. -Pyrazole-4-ruboxamide (151 mg) and (3-bromopropyl) benzene (119 mg) to give Ι-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (3-phenylpropyl] Nore) -1H-indole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamic acid (lllmg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.48 (9 H, s)， 2.14 (2 H， qd, J=7.4, 7.3 Hz), 2.56-2.63 (2 H， m) , 4.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.04 (1 H, dd, J=8. , 1.8Hz)， 6.37-6.40 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.13-7.21 (3 H， m), 7.24-7.39 (5 H, m), 7.52 (2 H， ddd, J=ll.6, 5.1， 2.8 Hz), 8.02 (1 H, s)， 8.12 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.48 (9 H, s), 2.14 (2 H, qd, J = 7.4, 7.3 Hz), 2.56-2.63 (2 H, m), 4.09 (2 H, t , J = 7.0 Hz), 6.04 (1 H, dd, J = 8., 1.8 Hz), 6.37-6.40 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.13-7.21 (3 H, m), 7.24-7. 39 (5 H, m), 7.52 (2 H, ddd, J = ll. 6, 5.1, 2.8 Hz), 8.02 (1 H, s) , 8.12 (1 H, s)
実施例 388 Working Example 388
1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [-1- (trans- 4-フエ二ルシク口へキ シル） -1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
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1-tert-Butyl -5- (4-fluoro phenoxy)-N- [-1-(trans-4-phenyl hydroxyl)-1 H-yn d-6-1-1 H- Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000836_0001
実施例 385で得られた 1- tert-ブチル -N-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンドール- 6 - 、 ィル） -5-(4 -フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4-カノレポキサミ ド （151mg) と 4-フエニルシクロへキサノン （77mg) の酢酸 （3ml) 溶液にトリァセトキシヒ ドロホウ酸ナトリウム （188mg) を加え、 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣を酢酸ェチルで希釈して、 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣のトル ェン （5ml) 溶液に PdBlack (170 mg) と！3 d/C (200 mg) を加え 2日間加熱還 流した。 不溶物をろ去した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で精製し、 さらに酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶して 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） - N- [1- (trans-4-フエ二ルシク口へキシル）- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボ サミ ド （27mg) を得た。 1-tert-Butyl-N- (2, 3-dihydro-1H-yndol-6, yl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-canolepoxamid obtained in Example 385 Sodium triacetate (188 mg) was added to a solution of (151 mg) and 4-phenylcyclohexanone (77 mg) in acetic acid (3 ml) and stirred for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue in toluene (5 ml) with PdBlack (170 mg)! 3 d / C (200 mg) was added and heat reflux was performed for 2 days. After insolubles were filtered off, the solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] and further recrystallized from acetic acid ethyl hexane to give 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (trans-4-phenyl-2-hydroxyl) -1H-yndol-6-yl] -1H-pyrazole-4-carbamide (27 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (10 H， s)， 1.90-2.20 (8 H, m), 2.93-3.02 (1 H, m)， 4.45-4.54 (1 H， m, J=7.1, 7.1， 3.8, 3.4 Hz), 6.01 (1 H, dd, J=8.4， 1.8 Hz), 6.37 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.74 (1 H， s)， 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.49 (10 H, s), 1.90-2.20 (8 H, m), 2.93-3.02 (1 H, m), 4.45-45. 54 (1 H, m, J = 7.1, 7.1, 3.8, 3.4 Hz), 6.01 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1 H, s),
7.18-7.25 (2 H， m), 7.30-7.39 (7 H， m)， 7.50-7.57 (2 H, m), 8.08 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)  7.18-7.25 (2 H, m), 7.30-7.39 (7 H, m), 7.50-7.57 (2 H, m), 8.08 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
実施例 389  Example 389
1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） -N- [卜（4-フエ二ルブチル）- 1H-ィンド ール -6-ィル] -1H-ピラゾール -4 -カルボキサミ ド
Figure imgf000837_0001
1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -N-[(4-phenylbutyl) -1H-indole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000837_0001
実施例 386と同様にして、 実施例 385で得られた 1- tert-ブチル -N- (2, 3-ジ ヒ ド口- 1H-ィンドーノレ- 6 -ィル） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-力 ルボキサミ ド （151mg) ^ (4 -プロモブチル）ベンゼン （128mg) より、 l-tert- ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N-[l- (4-フエ二ルブチル）- 1H-ィンドール- 6- ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルポキサミ ド （73mg) を結晶として得た。  In the same manner as in Example 386, 1-tert-butyl-N- (2, 3-dihydric- 1H-indeno-le-yl) -5- (4-fulmic acid) obtained in Example 385. From 1-H-pyrazole -4-force ruboxamide (151 mg) ^ (4-bromobutyl) benzene (128 mg), l-tert- butyl -5- (4- fluorophenyl)-N-[l- ( 4-phenylbutyl) -1H-indole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carpoxamide (73 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.57-1.66 (2 H， m), 1.78-1.89 (2 H, m), 2.59 (2 H, t, J=7.6 Hz), 4.06 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.03 (1 H, dd, J=8.5， 1.9 Hz), 6.36 (1 H, dd, J=3.1, 0.8 Hz), 6.74 (1 H S), 6.99 (1 H， d， J=3.2 Hz), 7.10-7.19 (3 H, ra), 7.22-7.37 (5 H, ra): 7.52 (2 H, ddd, J=ll.6， 5.1， 2.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.13 (1 H， s) 実施例 390 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.57-1.66 (2 H, m), 1.78-1.89 (2 H, m), 2.59 (2 H, t, J = 7.6 Hz ), 4.06 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.03 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 6.36 (1 H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz), 6.74 (1 HS) , 6.99 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.19 (3 H, ra), 7.22-7.37 (5 H, ra) : 7.52 (2 H, ddd, J = ll. 6, 5.1, 2.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.13 (1 H, s) Example 390
1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [1- (5-フエ二ルペンチル） -1H-ィン ドール- 6-ィル： KlH-ピラゾール -4-カルボキサミ ド ' '  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl) -1H-indole- 6-yl: KlH-pyrazole-4-carboxamide ''
Figure imgf000837_0002
Figure imgf000837_0002
実施例 385で得られた 1- tert-ブチル -N-(2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6- ィル） -5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （151 mg) のキシレン （4 ml) 溶液に、 （5-ブロモペンチル）ベンゼン （170 mg) とェチル ジイソプロピルァミン （0.105 ml) を加え、 窒素気流下で 12時間加熱還流し た。 反応液に Pd Black (170 mg) と Pd/C (200 mg) を加え酸素気流下で 24時 間加熱還流した。 不溶物をろ去した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン -酢酸ェチル〕 で精製し、 さらに 酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニ ル） -N- [1-(5-フエ二ルペンチル） - 1H-ィンドール- 6-ィル] -1Η-ピラゾール -4-力 ルポキサミ ド （47 mg) を結晶として得た。 ' 1-tert-Butyl-N- (2,3-dihydro-1H-yndol-6-yl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide obtained in Example 385 (5-bromopentyl) benzene (170 mg) and ethyl diisopropylamine (0.105 ml) were added to a solution of (151 mg) in xylene (4 ml), and the mixture was heated under reflux for 12 hours under nitrogen stream. Pd Black (170 mg) and Pd / C (200 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 24 hours under an oxygen stream. After insolubles were filtered off, the solution was concentrated under reduced pressure. Silica gel residue Purification by chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) and further recrystallization from ethyl acetate-hexane to give 1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- ( 5-phenylpentyl) -1H-indole-6-yl] -1Η-pyrazole -4-power Ropoxamide (47 mg) was obtained as crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.26-1.39 (2 H，. m), 1.48 (8 H, s), 1.64 (2 H, ddd, J=15.4, 8.3， 7.9 Hz), 1.77—1.87 (2 H, m, J=7.5, 7.5, 7.4， 7.2Hz), 2.53-2.60 (2 H, m), 4.04 (2 H, t, J=7.2 Hz), 6.02 (1 H， dd, J=8.4, 1.8Hz)， 6.36 (1 H, dd, J=3.0, 0.8 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.99 (1 H: d, J=3.0 Hz), 7.11-7.19 (3 H， m), 7.23-7.38 (5 H, m), 7.49-7.56 (2 H， m), 8.01 (1 H, s)， 8.13(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.26 to 1.39 (2 H, .m), 1.48 (8 H, s), 1.64 (2 H, ddd, J = 15.4, 8.3, 7.9 Hz), 1.77 to 1.87 (2 H, m, J = 7.5, 7.5, 7.4, 7.2 Hz), 2.53-2.60 (2 H, m), 4.04 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.36 (1 H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.99 (1 H: d, J = 3.0 Hz), 711-7.19 (3 H, m) ), 7.23-7.38 (5 H, m), 7.49-7.56 (2 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
実施例 391 Working Example 391
N- {1- [2- (ベンジルォキシ）ェチル] -1H-ィンドール- 6-ィル }-1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  N- {1- [2- (benzyloxy) ethyl] -1H-yndol-6-yl} -1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000838_0001
Figure imgf000838_0001
実施例 86と同様にして、 実施例 385で得られた 1- tert -プチル- Ν- (2, 3-ジ ヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6-ィル） - 5-(4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ド （151mg) と [(2-ブロモエトキシ）メチル]ベンゼン （0.127ml) よ り、 N- {卜 [2- (ベンジルォキシ）ェチノレ]- 1H-ィンドーノレ- 6-ィル }-l-tert-ブチ ル- 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （73mg) を結晶 として得た。  In the same manner as in Example 86, 1-tert-peptyl-Ν- (2, 3-dihydro-1H- indole-yl)-5- (4-fluorophenynole) obtained in Example 385 N-{-[2- (benzyloxy) ethinole]-1H-indolone 6 from -1H-pyrazole-4-force ruboxamide (151 mg) and [(2-bromoethoxy) methyl] benzene (0.127 ml) -Yl} -l-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide (73 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H， s) , 3.76 (2 H, t, J=5.4Hz) , 4.27 (2 H, t, J=5.5 Hz), 4.42 (2 H, s), 6.05 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 6.39 (1 H, dd, J=3.1, 0.8 Hz), 6.74 (1 H， s), 7.13 (1 H, d， J=3.2 Hz), s), 8.11(1 Η，' s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 3.76 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.27 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 4.42 (2 H, s), 6.05 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 3.2 Hz), s), 8.11 (one pair, 's)
実施例 392  Working Example 392
1 - tert-ブチル-5- (4_フルォ口フエ二ル）- N- [ 1- -ラエノキシプロピル) ンドーノレ- 6-ィノレ] -1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド 1-tert-Butyl- 5- ( 4 _ fluoro-phenyl) -N- [1- -laenoxypropyl) dodonore- 6-inole] -1H-pyrazole- 4-canoleboxamide
Figure imgf000839_0001
Figure imgf000839_0001
実施例 386と同様にして、 実施例 385で得られた 1- tert -プチル -N-(2, 3-ジ ヒ ドロ- 1H-インドール- 6-ィル） -5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4 -力 ルボキサミ ド （151mg) と（3-ブロモプロポキシ）ベンゼン （0.095ml) より、 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N - [ 1_ (3-フエノキシプロピノレ） - 1H-ィン ドール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド （118mg) を結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H， s), 2.25 (2 H， dq, J=6.3, 6.1 Hz), 3.83 (2 H, t, J=5.7 Hz), 4.31 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.05 (1 H, dd, J=8.3， 1.7-Hz), 6.34 (1 H， d, J=2.8 Hz) , 6.73 (1 H, s)， 6.87 (2 H, d, J=7.9Hz) , 6.94 (1 H, t, J=7.4 Hz),. 7.00 (1 H, d， J=3.0 Hz), 7.24- 7.38 (5 H, m), 7.48-7.55 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.11 (1 H， s) 実施例 393 ' In the same manner as in Example 386, 1-tert-peptyl-N- (2, 3-dihydoro-1H-indole-6-yl) -5- (4-fluorophenynole) obtained in Example 385 was obtained. ) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N-[1 _) from -1H-pyrazole-4-force ruboxamide (151 mg) and (3-bromopropoxy) benzene (0.095 ml) (3-Phenoxypropinole)-1 H-indole-6-indole]-1 H-Pyrazolone 4-carboxamide (118 mg) was obtained as crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 2.25 (2 H, dq, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.83 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.31 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 6.05 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7-Hz), 6.34 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.87 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.24-7.38 (5 H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 8.03 (1 H, s), 8.11 (1 H, s) Example 393 '
卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [ 1_ (フエニルァセチル） -2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  Tert tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [1 _ (phenylacetyl)-2, 3-dihydro- 1 H- y indole-6-yl]-1 H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000839_0002
実施例 385で得られた 1- tert-ブチル - N- (2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6- ィル） -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （189mg) 、 トリェチルァミン （0. 105ml) の THF (10ml) 溶液にフエニルァセチルクロリ ド （0. 079ml) を水冷下で滴下した後、.反応液を室温 16時間撹 した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈して炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残 渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフ , ェニノレ）- N - [ 1- (フエ二ルァセチル） - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 6-ィル] - 1H - ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （181tng) を結晶として得た。
Figure imgf000839_0002
1-tert-Butyl-N- (2, 3-dihydro-1H-indole- 6 -yl) -5- (4-fluoropheninole)-1H-pyrazole-4-carboxamime obtained in Example 385 Phenylacetyl chloride (0.079 ml) was added dropwise to a solution of do (189 mg) and triethylamine (0.105 ml) in THF (10 ml) under water cooling, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate-hexane, and 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl, phenenole) -N- [1 -(Phenylacetyl)-2, 3- dihydro- 1 H-indole-6-yl]-1 H-pyrazole-4-carboxamide (181 tng) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 47 (9 H， s) , 3. 05 (2 H, t, J=8. 3Hz) , 3. 79 (2 H, s)， 4. 01 (2 H, t, J=8. 4 Hz) , 6. 83 (1 H, s)， 7. 02 (1 H, d, J=8. 1Hz) , 7. 24-7. 39 (7 H, m)， 7. 44 (2 H, dd, J=8. 6, 5. 2 Hz) , 7. 51-7. 61 (2' H, m) , 7. 99 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3. 05 (2 H, t, J = 8. 3 Hz), 3. 79 (2 H, s), 4.01 (2H, t, J = 8. 4 Hz), 6. 83 (1 H, s), 7. 02 (1 H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 24-7. 39 (7 H , m), 7.44 (2 H, dd, J = 8. 6, 5.2 Hz), 7. 51-7. 61 (2 'H, m), 7. 99 (1 H, s)
実施例 394  Example 394
1- tert-プチル -5 -（4-フルオロフェニル） -N- [ l- (3-フエニルプロパノィノレ）- , 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (3-phenylpropanoiole)-, 2, 3-dihydro-1H-yndol-6-yl] -1H- Virazole -4-carboxamide
Figure imgf000840_0001
Figure imgf000840_0001
実施例 393と同様にして、 実施例 385で得られた 1- tert-ブチル -N- (2， 3-ジ ヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6-ィノレ） - 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H -ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ド （151mg) と 3-フエニルプロパノイルクロリ ド （0. 071ml) より 1- terl:-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N_ [ 1- (3-フェニルプロノヽ。ノィル） - 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (181mg)を結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (9 H, s)， 2.62—2.78 (2 H, m), 2.83-3.17 (4 H, m)， 3.86—4.17 (2 H, m), 6.85 (1 H, s)， 7.04 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.19-7.34 (7 H, m), 7.46 (2 H, dd, J=8.5, 5.3 Hz), 7.52- 7.58 (2 H, m)， 8.01 (1 H, s) In the same manner as in Example 393, 1-tert-butyl-N- (2, 3-dihydoro-1H-indol-6-enole)-5- (4-fluoropheninole) obtained in Example 385. 1-terl: -Butyl- 5- (4-Fluorene)-N_ [1-1H-Pyrazole-4-force ruboxamide (151 mg) and 3-phenylpropanoyl chlorid (0. 071 ml) -(3-phenylpron. Noyl)-2, 3- dihydro- 1 H-indole-6-yl]-1 H-pyrazole 4-carboxamide (181 mg) was obtained as crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 2.62-2.78 (2 H, m), 2.83-3.17 (4 H, m), 3.86-4.17 (2 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.04 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 7.19-7.34 (7 H, m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.52- 7.58 (2 H, m), 8.01 (1 H, s)
実施例 395  Example 395
N-[4-メチル -3 -（モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -2， 6-ジフエニルニ コチンアミ ド .  N-[4-methyl-3-(morpholine-4-ylsulfoninore) phenyl]-2, 6-diphenyl nicotinamide.
Figure imgf000841_0001
Figure imgf000841_0001
(1) 2 6-ジフエ二ノレニコチン酸 (1) 26-Diphene nore nicotinic acid
Figure imgf000841_0002
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Synlett (2003) ppl443- 1446に記載の方法で合成した 2, 6-ジフエ二ルニコ チン酸ェチル （220 mg) のエタノール （40 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水 溶液（1.454 ml) および IN水酸化リチウム水溶液 （0.727 ml)を加え、 室温で 3日間攪枠した。 反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2.908ml) を加え、 さ らに 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチ ルエーテルで洗い、 1N塩酸で pH4にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去 した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン（1:2)で再結晶し、 2， 6-ジフエニルニコ チン酸（150. lmg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.42-7.55 (6 H, m), 7.65-7.74 (2 H, m)， 7.80 (1 H， d，' J=8.3 Hz), 8.10-8.19 (2 H, m), 8.31 (1 H， d, J=8.3 Hz) (2) N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホ -ル）フエ二ル]- 2, 6-ジフエ二 ルニコチンアミ ド ' IN sodium hydroxide aqueous solution (1.454 ml) and ethanol solution in ethanol (40 ml) solution of 2,6-diphenyl nicotinic acid (220 mg) synthesized by the method described in Synlett (2003) ppl443-1446 Aqueous lithium solution (0.727 ml) was added and stirred for 3 days at room temperature. To the reaction mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.908 ml), and the mixture was further heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, washed with diethyl ether, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 2) to give 2,6-diphenyl nicotinic acid (150.1 mg) as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.42-7.55 (6 H, m), 7.65-7.74 (2 H, m), 7. 80 (1 H, d, 'J = 8.3 Hz), 8. 10-8. 19 (2 H, m), 8.31 (1 H, d, J = 8.3 Hz) (2) N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoyl) phenyl] -2,6-diphenylnicotinamide '
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実施例 395- (1)で得た 2， 6-ジフエニルニコチン酸 （145.1 tng)—および Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド （0.025 ml) のテトラヒ ドロフラン（7.5 ml) 溶液にォ キザリルクロリ ド （0.360 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン （10 ml)に溶かし、 実施例 1- (4)で得た 4- メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン（195.1 mg) およびトリエ チルァミン （0.753 ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸工チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 過後溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル (4:1— 1:1)] で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:2)で再結晶し、 N- [4 -メ チル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 2， 6 -ジフエニルニコチンァ ミ ド（208.9 mg) を白色結晶として得た。
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Oxalyl chloride (0.360) was added to a solution of 2, 6-diphenylnicotinic acid (145.1 tng) obtained in Example 395- (1) and Ν, Ν-dimethyl formamide (0.025 ml) in tetrahydrofuran (7.5 ml). ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to give 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) amine (195.1 mg) obtained in Example 1- (4) and triethylamine ( 0.753 ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1 to 1: 1)] and then recrystallized from ethyl acetate n-hexane (1: 2), N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -2,6-diphenyl nicotinamide (208.9 mg) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) S ppm 2.57 (3 H, s) , 3.07—3.23 (4 H， m) , 3.67-3.81 (4 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.23 (1 H, d， J=8.3 Hz) , 7.39—7.57 (8 H, m), 7.75-7.84 (2 H, m), 7.88 (1 H， d, J=8.3 Hz), 8.15 (2 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.3 Hz) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 2.57 (3 H, s), 3.07-3.23 (4 H, m), 3.67-3.81 (4 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.57 (8 H, m), 7.75-7.84 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (2 H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
融点： 200.6-200.7°C Melting point: 200.6-200.7 ° C
実施例 396 6 -ィソプロピル - N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -2 - フエニルニコチンアミ ド ' Example 396 6-isopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -2-phenylnicotinamide '
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(1) 6-イソプロピル- 2-フエ-ルニコチン酸 (1) 6-Isopropyl-2-phenylnicotinic acid
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Synlett (2003) ppl443- 1446に記載の方法で合成した 6-ィソプロピル- 2_フ ェニルニコチン酸ェチノレ （173.1 mg) のエタノーノレ（5 ml) 溶液に IN水酸化ナ トリウム水溶液 （1.93 ml) および IN水酸化リチウム水溶液 （0.643 ml)を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 1N水酸化ナトリクム水溶液（1.93 ml) を 加え、 さらに 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗い、 1N塩酸で pH4にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢酸ェチル (9:1)→酢酸ェチル〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン (1:3)で再結晶し、 6_イソプロピル- 2-フエニルニコチン酸 （41.3 mg) を白色 結晶として得た。 A solution of 6-isopropyl-2-phenylnicotinic acid (173.1 mg) synthesized by the method described in Synlett (2003) ppl443-1446 in ethanolic acid (5 ml) and IN aqueous sodium hydroxide solution (1.93 ml) and IN water Aqueous lithium oxide solution (0.643 ml) was added and stirred overnight at room temperature. 1N hydroxide Natorikumu aqueous reaction solution (1. 9 3 ml) and the mixture was heated under reflux for further 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with getil ether, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanoic monoethyl acetate (9: 1) → ethyl acetate], and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 6_ isopropyl -2-phenylnicotinic acid (41.3 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 (6 H， d, J=7.0 Hz), 3.18 (1 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.34 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 3.18 (1
H, quint, J=7.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (3 H, dd, J=4.9, 1.5 H, quint, J = 7.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (3 H, dd, J = 4.9, 1.5
Hz), 7.55-7.65(2 H, m), 8.14 (1 H, d， J=8.1 Hz) (2) 6 -ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二 ル]- 2-フエニルニコチンアミ ド Hz), 7.55-7.65 (2 H, m), 8. 14 (1 H, d, J = 8.1 Hz) (2) 6-Isopropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -2-phenylnicotinamide
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実施例 396- (1)で得た 6-イソプロピル- 2-フエニルニコチン酸 （39,7 mg) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン（5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （0.10 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残渣をテトラヒ ドロフラン （5 ml)に溶かし、 実施例 1_(4) で得た 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン（46.4 mg) およ びトリェチルァミン （0.180 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水 に'あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸 素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル (4:1一 3:7)〕 で精製後、 酢酸ェチルー ti-へキサン（1:2)で再結晶し、 6-ィソプロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィル ルホニノレ）フエ二ル]- 2 - フエニルニコチンアミ ド（38.6 mg) を白色結晶として得た。  Oxalyl chloride in a solution of 6-isopropyl-2-phenylnicotinic acid (39, 7 mg) obtained in Example 396- (1) and Ν, Ν-dimethylformamide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) (0.10 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) amine (46.4 mg) and tolytilamine obtained in Example 1_ (4). 0.180 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-1-ethyl acetate (4: 11: 7)] and then recrystallized with ethyl acetate-ti-hexane (1: 2) to give 6-isopropyl ester. There was obtained -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonile) phenyl] -2-phenylnicotinamide (38.6 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 (6 H, d, J-7.0 Hz), 2.56 (3 H， s)， 3.09-3.17 (4 H, m), 3.20 (1 H, quint, J=7.0 Hz), 3.68 - 3.80 (4 H, m)， 6.94(1 H, s)， 7.22 (1 H， d, J=8.3 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.36- 7.43 (1 H, m), 7.43—7.52 (4 H, m), 7.66-7.76 (2 H， m), 8.14 (1 H, d, J=8.1 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.37 (6 H, d, J-7.0 Hz), 2.56 (3 H, s), 3.09-3.17 (4 H, m), 3.20 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 3.68-3.80 (4 H, m), 6.94 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 -7.43 (1 H, m), 7.43-7.52 (4 H, m), 7.66-7.76 (2 H, m), 8. 14 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
融点： 144.9°C  Melting point: 144.9 ° C
実施例 397  Example 397
6—メチノレ- N- [4-メチノレ- 3- (モノレホリン— 4ーィノレスノレホ二ノレ）フエ二ノレ]一 2—フエ二 ルニコチンアミ ド
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6- methinole-N- [4- methinole- 3- (monorephorin-4-inores nore noreho dinore) fue dinore] 1-2-feline nicotinamide
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(1) 6-メチル -2-フエニルニコチン酸 (1) 6-Methyl -2-phenyl nicotinic acid
Figure imgf000845_0002
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Synlett (2003) ppl443_1446に記載の方法で合成した 6-メチノレ- 2-フエニル ニコチン酸ェチル （149.9 mg) のエタノール （10ml) 溶液に IN水酸化ナトリ ゥム水溶液 （3.11 ml) および IN水酸化リチウム水溶液 （0.621 ml)を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を、 さらに 5時間加熱還流した後、 減圧下で濃縮 じた。 残渣に水を加え、 ジェチルエーテ^で洗い、 1N塩酸で pH4にし、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサン（1:2)で 再結晶し、 6_メチル -2 -フエニルニコチン酸 (41.7 mg) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, ' CDC13) δ ppm 2.67 (3 H, s)， 7.22 (1 H, d， J=7.9Hz) , 7.43 (3 H'， dd， J=5.0, 1.8 Hz), 7.51—7.59 (2 H, m), 8.13 (1 H, d, J=7.9 Hz) IN aqueous solution of sodium hydroxide (3.11 ml) and lithium IN hydroxide in ethanol (10 ml) solution of 6-methyno-2-phenyl nicotinyl (149.9 mg ) synthesized by the method described in Synlett (2003) ppl443_1446 The aqueous solution (0.621 ml) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was heated to reflux for 5 hours and concentrated under reduced pressure. To the residue was added water, washed with cetyl ether, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / n-hexane (1: 2) to give 6_methyl-2-phenylnicotinic acid (41.7 mg) as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, 'CDC 1 3 ) δ ppm 2.67 (3 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (3 H', dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.51 — 7.59 (2 H, m), 8.13 (1 H, d, J = 7.9 Hz)
(2) 6-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 2 -フ ェニルニコチンアミ ド (2) 6-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -2-phenyl nicotinamide
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実施例 397- (1)で得た 6_メチル -2-フエニルニコチン酸 （41.7 mg) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.02 ml) のテトラヒドロフラン（5 ml) 溶液にォ キザリルクロリ ド （0.110 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をテトラヒ 口フラン （10 ml)に溶かし、 実施例 1- (4)で得た 4- メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン（55.1 mg) およびトリェチ ルァミン （0.213 ml) を加え、 室温で— 2時間攪拌し 。 反応液を水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1— 2:3)〕 で精製後、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:2)で再結晶し、 6-メチル- N - [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ル]- 2-フエニルニコチ ンアミ ド（28.0 呵） を白色結晶として得た。
Figure imgf000845_0003
A solution of 6_methyl-2-phenylnicotinic acid (41.7 mg) obtained in Example 397- (1) and Ν, Ν-dimethyl formamide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was prepared. The xylal chloride (0.110 ml) was added and it stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) amine obtained in Example 1- (4) and triethyamine Add (0.213 ml) and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1-2: 3)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2) to obtain 6- Methyl-N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -2-phenylnicotinamide (28.0%) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.56 (3 H, s), 2.69 (3 H， s), 3.09—3.19 (4 H, m), 3.68-3.82 (4 H, ra), 6.94 (1 H， s)， 7.19-7.24 (1 H， m), 7/30(1 H, d, J=7.9 Hz), 7.33—7.40 (1 H, m), 7.42-7.53 (4 H, m), 7.63— 7.70 (2 H, ra), 8.14 (1 H， d, J=8.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.56 (3 H, s), 2.69 (3 H, s), 3.09-3.19 (4 H, m), 3.68-3.82 (4 H, ra), 6.94 (1 H, s), 7.19-7.24 (1 H, m), 7/30 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.40 (1 H, m), 7.42-7.53 (4 H, m), 7.63-7.70 (2 H, ra), 8. 14 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
融点： 178.7-181.1°C Melting point: 178.7-181.1 ° C
実施例 398 Example 398
N- [4-メチノレ- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ ル] -2, 6 -ジフエ二ルイ ソニコチ アミ ド ' ，  N- [4-Methinole-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -2, 6-diphenyl sulfonylic acid ',
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2, 6-ジフエニルイソニコチン酸 （122.5 mg) および N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （0.02 ml) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド (0.20 ml) を加え'、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をテト ラヒドロフラン （10 ml)に溶かし、 実施例 1- (4)で得た 4-メチル -3- (モルホリ ン -4-ィルスルホニノレ）ァニリン（125.5 mg) およびトリェチルァミン （0.484 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 1:1)〕 で精 製後、 酢酸ェチル—n-へキサ (1:2)で再結晶し、 N- [4-メチル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -2， 6-ジフエ二ルイソニコチンァミ ド（.104.7 mg) を白色結晶として得こ。 Oxalyl chloride (0.20 ml) was added to a solution of 2,6-diphenylisonicotinic acid (122.5 mg) and N, N-dimethylformamide (0.02 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) ' It stirred. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The 4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) anilin (125.5 mg) obtained in Example 1- (4) and triethylamine ( 0.484 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1 to 1: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), N- [4-Methyl-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -2,6-diphenylisonicotinamide (.104.7 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ pm 2.57 (3 H, s), 3.01—3.15 (4 H, m), 3.57-3.74 (4 H， m), 7.47-7.66 (7 H, m), 8.07 (1 H， dd, J=8.3， 2.3 Hz), 8.25-8.36 (5 H, m)， 8.38 (2 H， s), 10.88 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ pm 2.57 (3 H, s), 3.01-3.15 (4 H, m), 3.57-3.74 (4 H, m), 7.47-7.66 (7 H, m) , 8.07 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.25-8.36 (5 H, m), 8.38 (2 H, s), 10.88 (1 H, s)
融点： 178.5-179.0。C Melting point: 178.5-179.0. C
実施例 399 Working Example 399
2-tert_ブチル - 4- (4-フルオロフェニル） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィル スルホ二ノレ）フエ二ノレ]ピリ ミジン- 5-カルボキサミ ド  2-tert-Butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoquinone) phenone] pyrimidin-5-carboxamide
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(P-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル （3.0 g) と N，N-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （2.84 ml) のトルエン （30 ml) 溶液を 70°Cで窒素雰 囲気下で 20時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール（15 ml) に溶解し、 ナトリウムエトキシドのエタノール溶液 （4.86 g) および tert-ブ チルカルバミジン塩酸塩 (1.95 g) を加えた。 10分撹拌後、 不^物をろ去し てろ液を 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、'得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へ ' キサン_酢酸ェチル（86:14-80:20)〕 で精製することにより 2- tert -プチル- 4_ (4-フルオロフェニル）ピリミ,ジン- 5-カルボン酸ェチル （3.9 g) を無色油状物 として得た。 A solution of (P-fluorobenzyl) acetate (3.0 g) and N, N-dimethyl formamide dimethyl acetal (2.84 ml) in toluene (30 ml) at 70 ° C under nitrogen Stir for 20 hours under ambient air. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), was added sodium ethoxide solution in ethanol (4 .86 g) and tert- Bed Chirukarubamijin hydrochloride (1.95 g). After stirring for 10 minutes, the insoluble matter was filtered off and the filtrate was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (86: 1 4 -80: 20)] to give 2-tert-butyl-4_ ( 4-Fluorophenyl) pyrimi, gin-5-carboxylic acid ethyl (3.9 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1： 45 (9 H, s), 4.25 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.10—7.18 (2 H, m), 7.60—7.70 (2 H, m), 9.01 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1: 45 (9 H, s), 4. 25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.10-7.18 (2 H, m), 7. 60-7. 70 (2 H, m), 9.0 1 (1 H, s)
(2) 2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル）ピリミジン- 5-カルボン酸  (2) 2-tert-butyl -4- (4-fluorophenyl) pyrimidine 5-carboxylic acid
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実施例 399- (1)で得られた 2- tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル）ピリミ ジン -5-カルボン酸ヱチル （2.0 g)、 IN水酸化ナトリゥム水溶液（10 ml) およ びエタノール （20 ml) の混合物を 50°C で 2時間撹拌した。 室温で反応液に 1N塩酸を加えた後 30分撹拌し、 結晶をろ取することにより 2-tert -プチル- 4 - (4-フルオロフェニル）ピリミジン- 5_カルボン酸（1.64 g) を白色結晶として 得た。  The 2-tert-butyl 4- (4-fluorophenyl) pyrimidin-5-butyl succinate (2.0 g) obtained in Example 399- (1), IN aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and The mixture of ethanol (20 ml) was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After adding 1 N hydrochloric acid to the reaction solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration to obtain 2-tert-butyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimidine-5-carboxylic acid (1.64 g) as white crystals. It was obtained as
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 7.10-7.20 (2 H， m), 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 7.10-7.20 (2 H, m),
7.68-7.75 (2 H, ra), 9.19 (1 H， s) (3) 2-tert-ブチル - 4- (4-フルオロフェニル） -N- [4-メチル - 3- (モルホリン- 4- ィルスルホニノレ）フエニル]ピリ ミジン- 5-カルボキサミ ド 7.68-7.75 (2 H, ra), 9.19 (1 H, s) (3) 2-tert-Butyl-4- (4-fluorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] pyrimidin-5-carboxamide
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実施例 399- (2)で得られた, 2-tert-ブチル -4- (4-フルオロフェニル）ピリ ミジ ン -5-カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォ キザリルクロリ ド （83 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4) で 得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0. 19 g)、 ト リエチルァミン （0. 14 ml) および THF (3ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反 応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 により得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 2- tert- ブチル -4- (4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ノレ）フエニ ]ピリミジン- 5-カルボキサミ.ド (0. 33 g) を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1. 48 (9 H, s) , 2. 59 (3 H， s) , 3. 11—3. 20 (4 H, m) , 3. 70-3. 80 (4 H, m) , 7. 10-7. 34 (4 H, m)， 7. 60-7. 68 (2 H, m)， 7. 83-7. 90 (2 H, m) , 9. 01 (1 H, s)
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The 2-tert-butyl -4- (4-fluorophenyl) pyrimidin-5-carboxylic acid (0.2 g) obtained in Example 399- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (83 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution is a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) amine (0. 19 g) obtained in Example 1- (4), triethylamine (0.14 ml) and THF (3 ml) Was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2-tert-butyl-4- (4-fluoropheninole) -N- [4-methyl-3. -(Morpholine-4-ylsulfone) pheny] pyrimidin-5-carboxamide (0. 33 g) was obtained as pale yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 13) S ppm 1. 48 (9 H, s), 2. 59 (3 H, s), 3.1 1-3 . 20 (4 H, m), 3. 70-3 80 (4 H, m), 7. 10-7. 34 (4 H, m), 7. 60-7. 68 (2 H, m), 7. 83-7. 90 (2 H, m) , 9. 01 (1 H, s)
実施例 400 Example 400
2， 4-ビス（4-フルォ口フエ二ノレ） -N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニ ノレ）フエニル]ピリ ミジン - 5 -カルボキサミ ド 2, 4-Bis (4-Fluorophenyl-2-Nole) -N- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoni- nole) phenyl] pyrimidin-5-carboxamide
Figure imgf000850_0001
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(1) 2,4-ビス（4-フルオロフェニル）ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチル (1) 2,4-bis (4-fluorophenyl) pyrimidin-5-ethyl ketyl
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(P-フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル （3.0 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセターノレ (2.84 ml) のトルエン （30 ml) 溶液を 70°Cで窒素雰 囲気下で 20時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール（15 ml) に溶解し、 ナトリウムエトキシドのエタノール溶液 （4.86 g) および文献記載 の方法 (Syntheticcommun. ,26(23), 4351(1996)) により合成した 4-フルォロ ベンゼンカルボキシイミダミ ド酢酸塩 (2.83 g) を力 qえた。 10分撹拌後、 不 溶物をろ去してろ液を 4時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却し、 析出した 結晶をろ取してエタノールで洗浄することにより 2， 4-ビス（4-フルオロフェニ ル）ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル (3.53 g) を淡緑色結晶として得た。 A solution of (P-fluorobenzyl) ethyl acetate (3.0 g) and Ν, Ν-dimethylformamide dimethylacetatole (2.84 ml) in toluene (30 ml) at 70 ° C under a nitrogen atmosphere Stir for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (15 ml), and sodium ethoxide solution in ethanol (4.86 g) was synthesized by the method described in the literature (Synthetic communi., 26 (23), 4351 (1996)) 4-Fluorobenzenecarboximidamide acetate (2.83 g) was obtained. After stirring for 10 minutes, the insoluble matter was filtered off and the filtrate was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with ethanol to give ethyl 2,4-bis (4-fluorophenyl) pyrimidine-5-carboxylate (3.53 g) as pale green crystals. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.14-7.26 (8 H, ra) , 7.67-7.75 (4 H, m), 8.54-8.62 (4 H， m), 9.16 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.26 (8 H, ra), 7.67-7.75 (4 H, m), 8.54-8. 62 (4 H, m), 9. 16 (1 H, s)
(2) 2,4-ビス（4-フルオロフェニル）ピリ ミジン- 5-カルボン酸 (2) 2,4-bis (4-fluorophenyl) pyrimidin-5-carboxylic acid
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実施例 400- (l)で得られた 2, 4-ビス（4-フルオロフェニル）ピリミジン- 5-力 ルボン酸ェチル （3. 0 g)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （13ml) およびェタノ ール （40 ml) の混合物を 45°C で 2時間撹拌した。 室温で反応液に 1N塩酸を 加えた後 30分撹拌し、 結晶をろ取することにより 2， 4-ビス（4-フルオロフェ ニル）ピリミジン- 5-カルボン酸 (2. 63 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000851_0001
Ex. 400- (l), 2,4-bis (4-fluorophenyl) pyrimidine -5-strength ethyl ketone (3. 0 g), 2N aqueous solution of sodium hydroxide (13 ml) and ethanol ( The mixture of 40 ml) was stirred at 45 ° C. for 2 hours. After adding 1 N hydrochloric acid to the reaction solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration to give 2, 4-bis (4-fluorophenyl) pyrimidine-5-carboxylic acid (2. 63 g) as pale yellow crystals. Got as.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7. 13— 7. 23 (4 H, m) , 7. 76-7. 85 (2 H, m) , 8. 50-8. 70 (2 H, m)， 9. 19 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7. 13-7. 23 (4 H, m), 7. 76-7. 85 (2 H, m), 8. 50-8. 70 (2 H, m), 9. 19 (1 H, s)
C3) 2, 4-ビス（4-フルオロフェニル） -N- [ -メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエニル]ピリ ミジン- 5-カルボキサミ ド  C3) 2,4-bis (4-fluorophenyl) -N-[-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] pyrimidin-5-carboxamide
Figure imgf000851_0002
実施例 400- (2)で得られた 2， 4 ビス（4-フルオロフェニル）ピリ ミジン- 5-力 ルボン酸 （0. 2 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF(20 μ 1) およびォキザリ ルクロリ ド （73 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 2時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1_ (4) で得られた 4-メチル -3 -（モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0. 17 g)、 トリェチノレ ァミン （0. 12 ml) および THF (3ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 3時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンで再結晶することにより、 2, 4-ビス（4-フ ルォ口フエ二ノレ） -N- [4-メ 'チル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ二ノレ]ピ リミジン- 5-カルボキサミ ド（0.27 g) を淡茶色結晶として得た。 '
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The 2,4 bis (4-fluorophenyl) pyrimidin-5-force rubonic acid (0.2 g) obtained in Example 400- (2) is dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF (20 μ 1 ) And oxalic acid (73 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0. 17 g) obtained in Example 1_ (4), torethynolamine (0.12 ml) and THF (3 ml). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, concentration by vacuum The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-hexane to give 2, 4-bis (4-fluorophenyl-2-enole) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl). ) Phenynyl] pyrimidin-5-carboxamide (0.27 g) was obtained as pale brown crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3.08-3.20 (4 H, m), 3.68-3.80 (4 H, m), 7.19-7.40 (6 H， m), 7.62-7.72 (2 H, m), 7.87-7.97 (2 H, m), 8.54-8.63 (2 H, m), 9.12 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3.08-3.20 (4 H, m), 3.68-3.80 (4 H, m), 7.19-7.40 (6 H, m), 7.62 -7.72 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m), 8.54-8.63 (2H, m), 9.12 (1 H, s)
実施例 401 , , 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フェニル） -N_[l- (4-フェ二ルブチル）- 1H-ベンゾ ィミダゾール- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド Example 401 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N_ [1- (4-phenylbutyl) -1H-benzoimidazole-6-yl] -1H-bylazole -4- Carboxamide
Figure imgf000852_0001
Figure imgf000852_0001
(1) 1-(4-フユ ルブチル）- 1H-ベンズィミダゾール- 6-ァミン
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(1) 1- (4-butyl) -1H-benzimidazole-6-amine
Figure imgf000852_0002
5 -二トロべンズイミダゾーノレ （1.63g) 、 4-ブロモブチルベンゼン （2.56 g ) と炭酸力リウム （2.07 g ) の DMF (20m 1 ) 懸濁液を 80°Cで 19時間撹拌 した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で粗精 製し、 6-二トロ- 1-(4-フェニ^/プチノレ） -1H-ベンゾィミダゾ一ノレと 5 -二トロ- 1-(4-フエ二ルブチル）- 1H-ベンゾイミダゾールの混合物 （2.83g) を得た。 こ の混合物をエタノール （30m l ) に溶解し、 10%Pd/C (50°/o含水） （0.5 g ) を 加えて水素気流下 20時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル〕 で精製し、 1-(4-フ ェニルブチル)- 1H-ベンゾィミダゾ一ル -6-ァミン （0.58 g ) を油状物として得 た。 . ■ A suspension of 5-nitrobenzene imidazole (1.63 g), 4-bromobutylbenzene (2.56 g) and lithium carbonate (2.07 g) in DMF (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 19 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over sodium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is roughly purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] to obtain 6-nitro- 1- (4-pheny ^ / petitole. A mixture (2.83 g) of -1H-benzoimidazonole and 5-nitro-1- (4-phenylbutyl) -1H-benzimidazole was obtained. This mixture was dissolved in ethanol (30 ml), 10% Pd / C (50 ° / o water-containing) (0.5 g) was added, and the mixture was stirred for 20 hours under a hydrogen stream. The insolubles are removed by filtration, and the residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate] The (phenyl) 1-H-benzoimidazole-6-amine (0.58 g) was obtained as an oil. ■ ■
1H應 R (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.60 - 1.72 (2 H， m), 1.81 - 1.93 (2 H, m), 2.64 (2 H, t， J=7.5 Hz), 3.68 (2 H, br)， 4.04 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.58(1 H, d, J=2.1 Hz), 6.67 (1 H, . dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.11 - 7.22 (3 H, m), 7.24 —7.31 (2 H， m), 7.56 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.66 (1 H, s) , (2) 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [1- (4-フェニルブチル） - 1H-ベ ンゾィミダゾール- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1 H 應 R (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60-1.72 (2 H, m), 1.81-1.93 (2 H, m), 2.64 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (2 H , br), 4.04 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.67 (1 H,. dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.11-7.22 ( 3 H, m), 7.24-7.31 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1 H, s), (2) 1-tert-butyl -5- (4 -Fluorophenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-benzimidazole-6-yl] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000853_0001
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実施例 393- (2) と同様に 1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （105mg) と実施例 401- (1) で得られた 1- (4-フエニル ブチル） -1H -ベンゾィミダゾール -6-ァミン （106m g ) より、 1- tert -プチル- 5_(4-フルォロフ、ェニル） -N- -（4-フエ二ルブチル）- 1H-ベンゾィミダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （139m g) を結晶として得た。  In the same manner as in Example 393- (2), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-virazol-4-carboxylic acid (105 mg) and 1 obtained in Example 401- (1) -(4-phenylbutyl)-1H-benzoimidazole -6-amine (106mg), 1-tert-peptyl-5-(4-phorof, eny1)-N--(4-phenylbutyl)- 1H-Benzimidazole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (139 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.49 (9 Η, s), 1.57 - 1.70 (2 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m, J=7.6, 7.6， 7.4, 7.2 Hz), 2.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 4.11 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.08 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.10 - 7.20 (3 H, m)， 7.23 ― 7.38 (4 H, m), 7.50 ― 7.56 (3 H， m), 7.76 (1 H, s), 8.12 (1 H， s)， 8.20 (1 H, d, J=l.7 Hz) 実施例 402 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (9 Η, s), 1.57-1.70 (2 H, m), 1.83-1.93 (2 H, m, J = 7.6, 7.6, 7.4, 7.2 Hz) , 2.61 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 4.11 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.08 (1 H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.10-7.20 (3 H, m), 7.23-7.38 (4 H, m), 7.50-7.56 (3 H, m), 7.76 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.20 (1 H) , d, J = l.7 Hz) Example 402
4- {1-[2-ク口口- 5-({[1- [2- (シクロプロピルァミノ） -1， 1-ジメチル -2-ォキソ ェチル ]-5- (4-フルオロフェニノレ） -1H -ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ） ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル ' ―
Figure imgf000854_0001
4- {1-[2-mouth-5-({[1 [[2 (cyclopropylamino)-1, 1-dimethyl -2- alkoxyl]) -5- (4-fluorophenynore) -1H-Pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzyl) piperidine 4-inole) methyl benzoate '-
Figure imgf000854_0001
実施例 230-(8) で得られた 2-[4- ({[4-クロ口- 3-({4-〔4- (メ トキシカルボ二 ノレ）フェ二ノレ]ピぺリジン- 1-ィノレ }カルボニル）フェ二ノレ]ァミノ }カルボ二ノレ）一 5- (4-フルオロフニニル） -1H-ピラゾール -1-ィル] -2-メチルプロパン酸 （0.25 g)、 WSC (90 mg) およびシクロプロピルアミン （0.03 ml) の DMF (5 ml) 溶 液を室温で 13 時間撹拌した。 反応液に ΓΝ塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し だ。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウ 水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （45:55- 20:80)〕 により精製しへキサン一酢酸ェチルで再結晶することにより、 4-{1 - [2-クロ口- 5-({[J-[2- (シクロプロピルァミノ） - 1, 1-、 メチル -2-ォキソェチ ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベン ゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル （0.17 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.30—0.39 (2 H， m) , 0.51-0.61 (2 H， m), 1.53-1.81 (3 H, m) , 1.90 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.40-2.48 (1 H, m) , 2.79-2.97 (2 H, m)， 3.07-3.41 (8 H, m)， 3.84 (3 H, d, J=2.3 Hz)， 4.65 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.17-7.27 (2 H, m) , 7.28-7.45 (5 H, m) , 7.53-7.68 (3 H, m), 7.90 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.92 (1 H, d, J=6.6 Hz) 2- [4-({[4-chloro-3-({4- [methoxycarbo di nore) pheninore] piperidine-i-inole obtained in Example 230- (8) } Carbonyl) phenoxy] famino] carbo) 2) 5- (4-fluoro-funynyl) -1H-pyrazole-1-yl] -2-methylpropanoic acid (0.25 g) WSC (90 mg) and A solution of cyclopropylamine (0.03 ml) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature for 13 hours. Add hydrochloric acid to the reaction solution and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (45: 55-20: 80)] and recrystallized with hexane monoacetate to give 4- {1- [2 -Black-5-({[J- [2- (cyclopropylamino)-1, 1-, methyl -2-oxomethyl nore] -5- (4-fluorophenyl)-1H-bilazole- [Methyl 4-ynore] carboyl} amino] benzoyl] piperidine-4-yl} benzoate (0.17 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.30-0.39 (2 H, m), 0.51-0.61 (2 H, m), 1.53-1.81 (3 H, m), 1.90 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 2.40-2.48 (1 H, m), 2.79-2.97 (2 H, m), 3.07-3. 41 (8 H, m), 3.84 (3 H, d, J = 2.3 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 7.17-7.27 (2 H, m), 7.28-7.45 (5 H, m), 7.53-7.68 (3 H, m), 7.90 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 9. 92 (1 H, d, J = 6.6 Hz)
実施例 403 4- {1-[2-ク口口- 5-({[l- [2 -（ェチルァミノ）- 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル] -Working Example 403 4- {1-[2-mouth-5-({[l- [2-(ethyamino)-1, 1-dimethyl-2-oxoxethyl]-
5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]カノレボニノレ }ァミノ）ベンゾィ ル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸メチル
Figure imgf000855_0001
5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] caneleboninole} Amino) Benzoyl] Piperidine-4-enole} Methyl Benzoate
Figure imgf000855_0001
実施例 230-(8) で得られた 2-[4- ({[4-クロ口- 3- ({4- [4- (メ トキシカルボ二 ル）フエ二ノレ]ピペリジン— 1ニイノレ }カルボ二ノレ）フエ二ノレ]アミノ}カルボニル）― 5- (;4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール - 1-ィル] -2-メチルプ口パン酸 （0.25 g)、 WSC (90 mg) および 2M ェチルァミン THF溶液 （0.21 ml)の DMF (5 ml) 溶液を室温で 13 時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗 浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （45:55- 20： 80)] により精製しへキサン一酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [2-ク口口- 5- ({ [卜 [2- (ェチルァミノ）- 1, 1 -ジメチル- 2 -ォキソェチル ]-5- (4- フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カノレポ-/レ}ァミノ）ベンゾィル]ピ ペリジンニ4 -ィル }安息香酸メチル （0.227 g) を白色結晶として得た。  The 2- [4-({[4-chloro-3-({4- [methoxycarbonyl) phenone] piperidine-1 carbolic) obtained in Example 230- (8) Nore) フ 二 ジ] レ ー] amino} carbonyl)-5-(; 4- fluoro quinone)-1H-pyrazole-1-yl] -2- methyl p-panic acid (0.25 g), WSC (90 mg) A solution of 2M cetylamine in THF (0.21 ml) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature for 13 hours. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (45: 55-20: 80)] and recrystallized from hexane monoacetate to give 4- {1-[- 2-Q mouth-hole 5- ({[卜 [2- (Ethylamino) -l, l-dimethyl- 2-oxoxyl] -5- (4- fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-ynore] canolepo-/ R) amino) Benzyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate (0.227 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.93 (3 H, t， J=7.2 Hz) , 1.39-1.96 (4 H, m) , 2.80-3.00 (4 H, m)， 3.05-3.41 (8 H， m) , 3.84 (3 H， d， J=2.3 Hz)： 4.65 (1 H, d, J=14.7 Hz), 7.16-7.25 (2 H, m) , 7.27-7.34 (2 H, m)， 7.35-7.45 (3 H， ra)， 7.47-7.68 (3 H, m) , 7.90 (2 H， d, J=8.5 Hz) , 8.16 (1 H, d， J=3.2 Hz), 9.93 (1 H, d, J=6.6 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.93 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.96 (4 H, m), 2.80-3.00 (4 H, m), 3.05-3.41 ( 8 H, m), 3.84 (3 H, d, J = 2.3 Hz): 4.65 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 7.16-7.25 (2 H, m), 7.27-7.34 (2 H, m ), 7.35-7.45 (3 H, ra), 7. 47-7. 68 (3 H, m), 7. 90 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8. 16 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 9. 93 ( 1 H, d, J = 6.6 Hz)
実施例 404 Example 404
4 - {1_[2-ク口口- 5-({[1_[1, 1-ジメチル -2- (メチルァミノ）- 2-ォキソェチル] - 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ビラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル
Figure imgf000856_0001
4-{1 _ [2-mouth-5-({[1 _ [1, 1-dimethyl -2- (methylamino)-2-oxoxethyl])-5-(4-fluoropheninore)-1 H-birazole-4 -Yl] carbonyl} amino) benzoyl nore] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000856_0001
実施例 230-(8) で得られた 2- [4_({[4-クロ口- 3-({4-[4- (メ トキシカルボ二 ノレ）フエニル]ピぺリジン- 1-ィル}カノレボエル）フェ,二ノレ]アミノ }カルボ二ノレ）- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール - 1-ィノレ] - 2-メチルプロパン酸 （0.25 g)、 WSC (90 mg) および 2M メチルァ ン THF溶液 （0.21 ml) の DMF (5 ml) 溶液を室温で 13 時間撹拌した。 応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗 浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （45:55- 20： 80)] により精製しへキサン一酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [2-ク口ロ- 5- ({ -[1， 1-ジメチル- 2- (メチルァミノ） -2 -ォチソェチル ]-5- (4- フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピ ペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （0.17 g) を白色結晶として得た。 Obtained in Example 230- (8) 2- [4 _ ({[4 - Black mouth - 3 - ({4 - [4 - (main Tokishikarubo two Honoré) phenyl] piperidine - 1-I le} Canolevoe) fe, dinore] amino} carboquinone))-5- (4- fluorophenyl)-1 H-biazole-1-inole]-2-methylpropanoic acid (0.25 g), WSC (90 mg) and 2 M A solution of methyl THF in THF (0.21 ml) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature for 13 hours. To the reaction solution was added 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (45: 55-20: 80)] and recrystallized from hexane monoacetate to give 4- {1-[- 2-Squaroyl 5-({-[1,1-Dimethyl-2- (methylamino) -2-hydroxyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl } Amino) Benzoyl] piperidine 4-yl} Methyl benzoate (0.17 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38—1.95 (4 H, m)， 2.43 (3 H, d， J=4.5 Hz), 2.78r3.41 (10 H， in), 3.84 (3 H, d, J=2.3 Hz), 4.65 (1 H, d, J=ll.7 Hz), 7.17-7.33 (4 H， m) , 7 35-7.69 (6 H, . m) , 7.90 (2 H, d， 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.38 to 1.95 (4 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 4.5 Hz), 2.78 r 3.41 (10 H, in), 3.84 (3 H, d, J = 2.3 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 11. 7 Hz), 7.17-7.33 (4 H, m), 7 35-7.69 (6 H, .m), 7.90 (2 H, d,
J=8.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=3.2 Hz), 9.92 (1 H, d， J=6.6 Hz) J = 8.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 9. 92 (1 H, d, J = 6.6 Hz)
実施例 405 Example 405
4- {1 - [2-ク口口- 5 -（{[1- [2- (シクロプロピルァミノ）- 1， 1-ジメチル -2-ォキソ ェチル ]-5-(4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ） ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸
Figure imgf000856_0002
実施例 402 で得られた 4- {1- [2-クロ口- 5- ({[1- [2 -(シクロプロピルアミ ノ） -1， 1-ジメチル -2 -オギソェチル] -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル (0.126 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (0.5 ml) ¾びエタノール （5 ml) の 混合物を 40°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却し、 ，ΙΝ塩酸を加えて室温で終夜 撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄、 減圧乾燥することにより、 4- {1-[2-クロ 口- 5- ({[1 - [2- (シクロプロピルアミノ）- 1， 1-ジメチル -2-ォキソェチル ]-5- (4- フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピ ペリジン- 4-ィル }安息香酸 （0.107 g) を白色結晶として得た。 4- {1-[2---5-({[1 [[2 (cyclopropylamino)-1, 1-dimethyl -2- alkoxyl]) -5- (4-fluorophenyl]) -1H-Pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzoyl] piperidine 4-yl} benzoic acid
Figure imgf000856_0002
4- {1- [2- [2-]-(5-[{[1- [2- (cyclopropylamino) -l, l-dimethyl- 2-ogyothyl]-5- (4) obtained in Example 402 -Fluorophenyl) -1H-biazole-4-enole] carbo nino) amino) benzyl] piperidine-4-enole) methyl benzoate (0.126 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) aqueous solution The mixture of (5 ml) was stirred at 40 ° C. for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, and after adding hydrochloric acid and stirring at room temperature overnight, the crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 4- {1- [2-Cro]-5- ({[1 -[2- (Cyclopropylamino) -1,1-dimethyl-2-oxocetyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino) benzyl] piperidine- 4-yl} benzoic acid (0.107 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.31—0.39 (2 H， m) , 0.51—0.61 (2 H， m)， 1.38 - 1.81 (3 H, m) , 1.84-1.96 (1 H, m) , 2.41-2.50 (1 H, m) , 2.79- 2.97 (2 H， m)， 3.05-3.50 (8 H， m) , 4.65 (1 H, d, J=12.8 Hz), 7.16—7.46 (7 H, m)， 7.53-7.68 (3 H, m) , 7.88 (2. H, d, J=8.3 Hz) , 8.15 (1 H, d, J=3.4 Hz), 9.92 (1 H, d, J=6.2 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 0.31 to 0.39 (2 H, m), 0.51 to 0.61 (2 H, m), 1.38 to 1.81 (3 H, m), 1.84-1. m), 2.41-2.50 (1 H, m), 2.79- 2.97 (2 H, m), 3.05-3. 50 (8 H, m), 4.65 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 7.16-7.46 ( 7 H, m), 7.53-7. 68 (3 H, m), 7. 88 (2. H, d, J = 8.3 Hz), 8. 15 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 9. 92 (1 H, d, J) J = 6.2 Hz)
実施例 406 Example 406
4- {1-[2-ク口口- 5- ({[1_[2- (ェチルァミノ） -1, 1-ジメチル- 2 -ォキソェチル] - 4- {1-[2-口-5-({[1 _ [2 (ァ ァ ミ ノ-)-1, 1-dimethyl-2-oxocetyl] −
5- (4-フルォロスェニル）- 1H -ビラゾール -4-ィノレ]カ ボ二ル}ァミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺリジン -4-ィル}安息香酸
Figure imgf000857_0001
5- (4-Fluorothenyl) -1H-bilazole-4-inole] cabonyl) amino) benzoy nore] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf000857_0001
実施例 403 で得られた 4 - {1- [2-クロ口- 5- ({[1 - [2- (ェチルァミノ）- 1, 1-ジ メチル -2-ォキソェチル] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィノレ]力 ルボニノレ }アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （0.176 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.5 ml) 及びエタノール （5 ml) の混合物を 40°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩酸を加えて室温で 1時間撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄、 減圧乾燥することにより、 4- {1-[2-クロ口- 5-({[1_ [2 -（ェチルァミノ） -1, 1-ジメチル- 2-ォキソェチル] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン -4-ィノレ）安 息香酸 (0.165 g) を白色結晶として得た。 4- [1- [2-chloro-5-({[1- [2- (ethylamino) -1,1-dimethyl-2-oxocetyl]]-5- (4-fluoro) obtained in Example 403 (Fuel)-1H-Bilazole -4-inole] force ruboninore} amino) benzyl] piperidine] 4-yl} methyl benzoate (0.176 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and ethanol (5 ml) The mixture of 2) was stirred at 40 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, 1 N hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 4- {1- [2-Cro]-5- ({[1_ [2- (Ethylamino) -1,1-Dimethyl-2-oxocetyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1H-Pyrazole-4-inole! -INORE) Resting perfume acid (0.165 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 0.93 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.45—1.81 (3 H, m), 1.86-1.95 (1 H, m) , ,2.80—2.99 (4 H, m) , 3.07-3.41 (8 H, m) , 4.65 (1 H, d, J=13.4 Hz), 7.16-7.26 (2 H, m) , 7.27—7.45 (5 H， m)， 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 to 1.81 (3 H, m), 1.86-1.95 (1 H, m),, 2.80-2.99 (4 H, m), 3.07-3.41 (8 H, m), 4. 65 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.16-7.26 (2 H, m), 7.27-7.45 (5 H, m),
7.47-7.68 (3 H, , m) , 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.16 (1 H, d， J=3.4 Hz), 9.92 (1 H, d, J=6.0 Hz) , 7.47-7.68 (3 H,, m), 7.88 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8. 16 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 9. 92 (1 H, d, J = 6.0 Hz),
実施例 407 Example 407
N-[4-メチソレ- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] - 1, 3-ジフエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  N- [4-Methylsole-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1, 3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000858_0001
Figure imgf000858_0001
1,3-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （ケミツシェ ベリヒテ (Chemische Berichte), 116卷、 3062— 3070頁、 1983年）（0.15 g)と実施例 1- (4)で得ら'れた 4-メチル -3- (モルホリ.ン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン （0.15 g) から、 実施例 1-(5)と同様にして N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニル）フエ二ル]- 1， 3-ジフエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （0.2 g) を白色固体として得た。 1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Chemische Berichte, 116, 3062-3070, 1983) (0.15 g) and obtained with Example 1- (4) N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) from 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (0.15 g) in the same manner as in Example 1- (5) ) Phenyl] -1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.2 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.58 (3 H, s)， 3.13-3.26 (4 H, ra) , 3.69-3.83 (4 H, m) 7.20-7.29 (1 H, m) , 7.35-7.64 (8 H, m)， 7.69-7.90 (5 H, m), 8.62 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.58 (3 H, s), 3.13-3.26 (4 H, ra), 3.69-3.83 (4 H, m) 7.20-7. 29 (1 H, m), 7.35- 7.64 (8 H, m), 7.69-7.90 (5 H, m), 8.62 (1 H, s)
実施例 408 Example 408
3-(4-メ トキシフエニル） -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエ 二ル]- 1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000859_0001
3- (4-methoxyphenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000859_0001
(1) 3- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (1) 3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
Figure imgf000859_0002
Figure imgf000859_0002
(P-メ トキシベンゾィル） 酢酸ェチル （3.04 g) とヒドラジン一水和物 (0.66 ml) を用いて、 実施例 276- (1) と同様にして、 3_(4 -メ トキシフエ二 ノレ） - 1H -ピラゾール- 4 -力ルボン酸ェチル，（2.7 g) を白色固体として得た。  (P-methoxybenzyl) Acetic acid (3.04 g) and hydrazine monohydrate (0.66 ml) were used in the same manner as in Example 276- (1) to give 3_ (4-methoxyphenylone) -1H- Pyrazole-4-ethyl sulfonyl, (2.7 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.30 (3 H, t, J=7.2 Hz) , 3.86 (3 H, s) , 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz) , 6.93-7.01 (2 H, m) , 7.60-7.68 (2 H, m) , 8.05 (1 H, s), 10.74 (1 H, br) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.93-7.01 (2 H, m), 7. 60-7. 68 (2 H, m), 8.05 (1 H, s), 10. 74 (1 H, br)
(2) 3- (4 -メ トキシフエ二ノレ）- 1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチノレ,  (2) 3- (4-methoxysulfone)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethinole,
Figure imgf000859_0003
Figure imgf000859_0003
実施例 408- (1) で得られた 3- (4-メ トキシフエニル） -1H-ピラゾール -4-カル ボン酸ェチル （1.5 g)、 フエニルボロン酸 （1.49 g)、 酢酸銅 1水和物 （1.82 g)、 モレキュラーシーブス 4A (0.75 g)、 ピリジン （0.99 ml) およびジクロ ロメタン （20 ml) の混合物を室温、 酸素雰囲気下で 4 間撹拌した。 不溶物 をセライトを用いてろ去後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （90:10-80:20)〕 で精製 することにより、 3-(4-メ トキシフエニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カル ボン酸ェチル （0.58 g) を白色結晶として得こ。 3- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carbooxyethyl (1.5 g), phenylboronic acid (1.49 g), copper acetate monohydrate (1.82) obtained in Example 408- (1) g) A mixture of molecular sieves 4A (0.75 g), pyridine (0.99 ml) and dichloromethane (20 ml) was stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 4 minutes. After filtering off insolubles using Celite, the residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography. 3- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboic acid by purification with oral chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (90: 10-80: 20)]. To obtain tetyl (0.58 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.33 (3 H, t， J=7.2 Hz) , 3.86 (3 H, s) 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.94-7.01 (2 H, m)， 7.31—7.39 (1 H， m) , 7.45- 7.53 (2 H, m), 7.75—7.81 (2 H, m) , 7.81-7.88 (2 H, m) , 8. 9 (l'H, s) ' (3) 3- (4 -メ トキシフエニル） -1-フエ二ノレ- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3 H, s) 4.30 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.01 (2 H , m), 7.31-7.39 (1 H, m), 7. 45- 7.5 3 (2 H, m), 7. 75-7. 81 (2 H, m), 7.8 1-7. 88 (2 H, m), 8. 9 (l ' H, s) '(3) 3- (4-methoxyphenyl) -1-phenyno-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000860_0001
実施例 408- (2) で得られた 3-(4-メ トキシフエ二ル） -1-フエニル -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸ェチル （0.5 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) お よびエタノール （15 ml) の混合物を 50°Cで 13時間撹拌した。 1N塩酸および 水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより、 3-(4-メ トキシフエニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （0.43 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000860_0001
3- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-birazole-4-carboxylate (0.5 g) obtained in Example 408- (2), 2N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) A mixture of ethanol and ethanol (15 ml) was stirred at 50 ° C. for 13 hours. 1N hydrochloric acid and water were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 3- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.43 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.85 (3 H, s) , 6.91—6.99 (2 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.85 (3 H, s), 6.91-6.99 (2 H, m),
7.30-7.38 (1 H, m) 7.49 (2 H, t, J=7.8 Hz)， 7.73-7.80 (2 H， m) , 7.87- 7.94 (2 H, m)， 8.53 (1 H, s) 7.30-7.38 (1 H, m) 7.49 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.73-7.80 (2 H, m), 7.87- 7.94 (2 H, m), 8.53 (1 H, s)
(4) 3- (4-メ トキシフエ二ノレ）- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ） フェ二ル]- 1-フェニル -1H-ピラゾール -4-力ルポキサミ ド (4) 3- (4-Metoxyphenone) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-hydrapoxamid
Figure imgf000861_0001
実施例 408- (3) で得られた 3 -（4-メ トキシフエニル） -1-フエニル -1H-ピラゾ ール -4 -力ルボン酸 （0. g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （45 ,μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30分撹拌後、 減 1Ξ濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1_ (4)で得られた 4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）ァ リン （0. 137 g)、 ピリジン （54 μ ΐ) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応 液を 0°Cで 1 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで^;燥後、 減圧濃縮に より得られた残渣をへキサン一酢酸ェチルより再結晶することにより、 3- (4 - メ トキシフエ二ノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエ二 ル] - 1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （0. 25 g) を白色結晶とし て得た。 、. '，
Figure imgf000861_0001
The 3- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-fulvic acid (0. g) obtained in Example 408- (3) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (45 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) aline (0. 137 g), pyridine (54 μL) and THF (5 ml) obtained in Example 1_ (4). It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. After drying with magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from hexane monoacetate to give 3- (4-methoxyphenylone) -N- [4-methyl-3- (4). Morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.25 g) was obtained as white crystals. ',',
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 58 (3 H, s) , 3. 14—3. 22 (4 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2. 58 (3 H, s), 3. 14-3. 22 (4 H, m),
3. 72-3. 80 (4 H， m) 3. 92 (3 H, s) , 7. 07-7. 16 (2 H, m)， 7. 34-7. 41 (1 H, m) , 7. 46-7. 59 (4 H, m) , 7. 64-7. 73 (3 H, m)， 7. 75-7. 83 (2 H， m)， 8. 603. 72-3. 80 (4 H, m) 2.9 2 (3 H, s), 7. 07-7. 16 (2 H, m), 7. 34-7. 41 (1 H, m) , 7. 46-7. 59 (4 H, m), 7. 64-7. 73 (3 H, m), 7. 75-7. 83 (2 H, m), 8. 60
(1 H, s) (1 H, s)
実施例 409 Working Example 409
3- (4 -クロ口フエ -ノレ） N— [4-メチノレ- 3— (モルホリン— 4ーィノレスルホニル）フエ二 ル] -卜フエニル- 1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000862_0001
3- (4-Cloophallée-Nore) N-[4- Methynole-3-(morpholine-4-inolesulfonyl) phenyl]-卜 phenyl-1H-bilazole -4-carboxamide
Figure imgf000862_0001
(1) 3- (4-クロロフエ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル  (1) 3- (4-Chlorophenyl-2-le) -1H-pyrazole-4-ethyl carboxylate
Figure imgf000862_0002
Figure imgf000862_0002
(p -クロ口べンゾィル） 酢酸ェチル （2.82 g) とヒ ドラジン一水和物 （0.5 ml) を用いて実施例 276- (1) と同様にして、 3- (4-クロ口フエエル) -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸ェチル （1.8 g) を淡黄色結晶として得た。 3- (4-Cro within 1) Using ethyl acetate (2.82 g) and hydrazine monohydrate (0.5 ml) in the same manner as in Example 276- (1) 1H-bylazole-4-carboxylate ethyl (1.8 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (3 H, t, J=7.2 Hz)， 4.26 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.33—7.39 (2 H, m) , 7.57-7.64 (2 H, ra) , 8.02 (1 H， s) (2) 3-(4-クロロフエ二ノレ）_1-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.33-7.39 (2 H, m), 7.57-7.64 (2 H, ra), 8.02 (1 H, s) (2) 3- (4-chlorophenyl)-(1-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
Figure imgf000862_0003
Figure imgf000862_0003
実施例 409- (1) で得られた 3- (4-ク口口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-カルボ ン酸ェチル （1.5 g)、 フエ二ルポロン酸 （1.46 g)、 酢酸銅 1水和物 （1.79 g)、 モレキュラーシーブス 4A (0.75 g)、 ピリジン （0.98 ml) およびジクロロメ タン （30 ml) の混合物を室温、 酸素雰囲気下で 24時間撹拌した。 不溶物をセ ライ トを用いてろ去後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （98:2 - 90:10)〕 で精製するこ とにより、 3- (4-ク口口フエ二ノレ）-卜フエ二ル- 1H -ピラゾール -4-カルボン酸ェ チル （0. 37 g) を白色結晶として得た。 3- (4-co-po-phenyl)-1H-biazole-4-carboxylate (1.5 g) obtained in Example 409- (1), diphenyl polonic acid (1.46 g), copper acetate A mixture of monohydrate (1.79 g), molecular sieves 4A (0.75 g), pyridine (0.98 ml) and dichloromethane (30 ml) was stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 24 hours. The insolubles are filtered off with celite, and the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (98: 2-90:10)]. As a result, 3- (4-qu-po-lo-biphenyle)-卜 -phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (0.37 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 33 (3 H， t, J=7. 2 Hz) , 4. 30 (2 H, q, J=7. 2 Hz) 7. 33-7. 44 (3 H, m) , 7. 45-7. 54 (2 H, m) , 7. 74-7. 80 (2 H, m) , 7. 82-7. 88 (2 H, m) , 8. 50 (1, H, s) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4. 30 (2 H, q, J = 7.2 Hz) 7. 33-7. 44 (3 H, m), 7. 45-7. 54 (2 H, m), 7. 74-7. 80 (2 H, m), 7. 82-7. 88 (2 H, m), 8. 50 (1, H, s),
(3) 3- (4-クロ口フエニル） -1-フエニル- 1H -ピラゾール -4-カルボン酸'  (3) 3- (4-chlorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid '
Figure imgf000863_0001
実施例 409- (2) で得られた 3- (4-クロロフヱ二ル）- 1-フエニル- 1H-ピラゾ ル- 4-カルボン酸ェチル （0. 36 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 ml) お よびエタノール （10 ml) の混合物を 50°Cで 3時間撹拌した。 1N塩酸および 水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取し、 水で洗浄することにより、 3- (4-クロ口フエニル）-1_フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 3 g) を 白色結晶として得た。 '，
Figure imgf000863_0001
3- (4-Chlorophenyl) -1-phenyl-1-H-pyrazole-4-carboxylate (0. 36 g) obtained in Example 409- (2), 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) A mixture of) and ethanol (10 ml) was stirred at 50 ° C for 3 hours. 1N hydrochloric acid and water were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water to give 3- (4-chlorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.3 g) as white crystals. ',
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7. 32-7. 43 (3 H, m) , 7. 50 (2 H, t, J=7. 8 Hz) , 7. 77 (2 H, d, J=8. 1 Hz)， 7. 92 (2 H, d， J=8. 5 Hz) , 8. 53 (1 H, s)1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7. 32-7. 43 (3 H, m), 7. 50 (2 H, t, J = 7. 8 Hz), 7. 77 (2 H, d , J = 8. 1 Hz), 7. 92 (2 H, d, J = 8. 5 Hz), 8.53 (1 H, s)
(4) 3- (4-クロ口フエ二ノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フ ェニル ] - 1_フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (4) 3- (4-chlorophenyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000863_0002
Figure imgf000863_0002
実施例 409- (3) で得られた 3- (4-クロロフエ二ル）- 1-フエニル- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸 （0. 15 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （44 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30分撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣 THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4) で得られた 4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0. 135 g)、 ピリジン （53 μ ΐ) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を 0°Cで 1 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により 得られた残渣をへキサン一酢酸ェチルより再結晶することにより、 3- (4-クロ， 口フエ二ル）- N- [4-メチノレ- 3,- (モルホリン- 4-ィルスノレホニノレ）フエ二ノレ] - 1-フ ェニル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （0. 25 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 59 (3 H, s)， 3. 14-3. 24 (4 H, m) ,The 3- (4-chlorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.15 g) obtained in Example 409- (3) was dissolved in THF (5 ml), DMF (20 μ 1) and Oxalyl chloride (44 μΐ) was added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to the solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) anilin (0. 135 g) obtained in Example 1- (4), pyridine (53 μl) and THF (5 ml) It dripped under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized from hexane monoacetate, whereby 3- (4-chloro, fluoro) -N- [4-methinole-3,-( Morpholine-4-ylsnolehoninole) phenone]-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (0. 25 g) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.59 (3 H, s), 3. 14-3. 24 (4 H, m),
3. 70-3. 81 (4 H, m) , 7. 25-7. 31 (1 H, m) , 7. 35-7. 46 (2 H, m) , 7. 47—7. 613. 70-3. 81 (4 H, m), 7. 25-7. 31 (1 H, m), 7. 35-7. 46 (2 H, m), 7. 47-7. 61
(5 H, m)， 7. 69-7. 87 (5 H, m) , 8. 56 (3 H, s) (5 H, m), 7. 69-7. 87 (5 H, m), 8. 56 (3 H, s)
実施例 410 , Example 410,
5- ( { [l-tert_ブチル - 5- (4-フノレオ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]力ノレボ 二ル}ァ 'ミノ）- 2- (ジメチルァミノ）安息香酸  5- ({[l-tert-butyl- 5- (4-furoeo-fluorophenyl) -1H-pyrazonole- 4-inole] force norebo yl) amino]-2- (dimethylamino) benzoic acid
Figure imgf000864_0001
Figure imgf000864_0001
(1) 2- (ジメチルァミノ）-5_ニトロ安息香酸メチノレ塩酸塩 (1) 2- (Dimethylamino) -5_ nitrobenzoic acid methyloleate hydrochloride
Figure imgf000864_0002
Figure imgf000864_0002
2- (ジメチルァミノ）- 5_ニトロ安息香酸 （2. 52 g) のメタノール （150 ml) 溶液に水冷下で塩化チォニル （9. 0 ml) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をメタノールージェチルエーテル （1 : 2) で再結晶する ことにより、 2- (ジメチルァミノ）- 5-ニトロ安息香酸メチノレ塩酸塩 (45. 54g) を黄色結晶として得た。 To a solution of 2- (dimethylamino) -5-nitrobenzoic acid (2.52 g) in methanol (150 ml) was added dropwise water-cooled thionyl chloride (9.0 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is recrystallized with methanol-gettyl ether (1: 2). As a result, 2- (dimethylamino) -5-nitrobenzoic acid methyloleate hydrochloride (45. 54 g) was obtained as yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 3. 01 (6 H， s) , 3. 17 (3 H， s)， 7. 04 (1 H, d， J=9. 5 Hz) , 8. 12 (1 H， dd, J=9. 5, 2. 9 Hz) , '8. 34 (1 H, d， J=2. 9 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.01 (6 H, s), 3. 17 (3 H, s), 7. 04 (1 H, d, J = 9. 5 Hz), 8. 12 (1 H, dd, J = 9. 5, 2. 9 Hz), '8. 34 (1 H, d, J = 2. 9 Hz)
(2) 5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ノレ）ァミノ）- 2- (ジメチルァミノ）安息香酸  (2) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force) mino) -2- (dimethylamino) benzoic acid
Figure imgf000865_0001
窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） （0. 50 g) の酢酸ェチ ノ (60 ml) 及びメタノール （50 ml) 懸濁液に、 実施例 410- (1)で得られた 2- (ジメチルァミノ）- 5-ニトロ安息香酸メチル塩酸塩 （2. 69 g) を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 触媒をろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル （100ml) 及びメタノール （100 ml)の混合溶媒に溶解し、 4N 塩化水素/酢酸ェチル溶液 （50 ml) を加え、 減圧下 濃縮した。 残渣をメタノ 一ルージェチルエーテルで再結晶し、. 5-ァミノ- 2- ( メチルァミノ）安息香酸 メチル二塩酸塩 (2. 61 g) を無色結晶として得た。
Figure imgf000865_0001
Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (0.50 g) in acetic acid (60 ml) and methanol (50 ml) was mixed with Example 410- (1). The resulting methyl 2- (dimethylamino) -5-nitrobenzoate (2. 69 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (100 ml) and methanol (100 ml), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (50 ml) was added, and Concentrated. The residue was recrystallized from methanolo-luggetyl ether to give .5-amino-methyl 2- (methylamino) benzoate dihydrochloride (2.61 g) as colorless crystals.
実施例 2- (2)で得られた 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ —ル -4-カルボン酸 （1. 13 g) 及び Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド （0. 050 ml) の テトラヒ ドロフラン （30 ml) にォキザリルクロリ ド （3. 76 ml) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （30 ml) に溶解し、 先に得られた 5-ァミノ- 2- (ジメチルァミノ）安息香酸メチル二 塩酸塩 (1. 27 g) 及びトリェチルァミン （4. 20 ml) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n - へキサン一酢酸ェチル （4:1) 一酢酸ェチル〕 で精製し、 淡黄色固体を得た。 この淡黄色固体をエタノール （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶 解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.00 ml) を加え、 2時間加熱.還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 水 （50 ml) に溶解し、 .1N塩酸 （1.00 ml) で中和 した。 析出した結晶をろ取し、 5- ({[1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェエル)-1-tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1. 13 g) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethylform Oxalyl chloride (3.76 ml) was added to amide (0. 050 ml) of tetrahydrofuran (30 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and methyl 5-amino-2- (dimethylamino) benzoate dihydrochloride (1. 27 g) obtained above and triethylamine (4. 20 ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate, The solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1) monoacetate] to obtain a pale yellow solid. The pale yellow solid was dissolved in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.00 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in water (50 ml) and neutralized with .1N hydrochloric acid (1.00 ml). The precipitated crystals are collected by filtration to give 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorofuel)-
1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2- (ジメチルァミノ）安息香酸 ， - (87.2 mg) を得た。 ， 1H-Pyrazole-4-inole] carboyl} amino> -2- (dimethylamino) benzoic acid,-(87.2 mg) was obtained. ,
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1.38 (9 H, s), 2.77 (6 H, s)， 7.26 (2 H, t， J=8.9 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=8.9, 5.6 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.71H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) S ppm 1.38 (9 H, s), 2.77 (6 H, s), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.42 (2 H, dd, J = 8.9, 5.6 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.7)
Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 8, 14 (1 H， d， J=2.4 Hz), 8.15 (1 H, s), 9.84 (1 H, s) Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8, 14 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8. 15 (1 H, s), 9. 84 (1 H, s)
融点： 256.3-259.5°C '  Melting point: 256.3-259.5 ° C '
実施例 411  Example 411
4-{l-[5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2- (ジメチルァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息 香酸メチル 、.
Figure imgf000866_0001
4- {l- [5 - ({ [1- tert- butyl-5- (4-Furuo port phenyl)-1H-pyrazol-4-I le] carbonitrile sulfonyl} Amino) - 2 - (Jimechiruamino) Benzoinore] Piperidin-4-inole) methyl benzoate,.
Figure imgf000866_0001
実施例 410- (2)で得られた 5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フノレオ口フエニル） - 1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2- (ジメチルァミノ）安息香酸 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-furoo-o-phenyl)-1 H-biazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 410- (2)-2- (Dimethylamino) benzoic acid
(57.0 mg) 、 4- (ピペリジン -4-ィノレ）安息香酸メチル （44.0 tng)、 1-ヒ ドロキ シベンゾトリァゾール 1水和物 （62.0 mg) 及び N， N-ジィソプロピルェチルァ ミン（0.058 ml) の Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (57.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-inole) benzoate (44.0 tng), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (62.0 mg) and N, N-diisopropylamine (0.058 ml) in a solution of Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml) in a solution of WSC
(40.0 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチル一酢酸ェチル一メタ ノール （9:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン（1:2)で再結晶し、 4-U -(40.0 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solution was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate / ethyl acetate / methanol (9: 1)], recrystallized with ethyl acetate / n-hexane (1: 2), 4-U -
[5- ( { [1 - tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-ィノレ]力ルポ 二ル}了ミノ）- 2- (ジメチルァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン - 4-ィノレ)安息香酸メ チル （2.9 mg) を無色粉末として得た。 [5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1 H-biazole-4-inole] force-removal} completion mino)-2- (Dimethylamino) benzoinore] Pipette Methyl (4-ynore) benzoate (2.9 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.42 - 1.99 (4 H, ra), 2.65 (3 H， s), 2.70 (3 H, s)， 2.72 - 3.22 (4 H， m)， 3.84 (3 H， s)， 4.53 - 4.81 (1 H， ra), 6.91 (1 H， dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.19 一 7.31 (2 H, m), 7.32 ― 7.51 (6 H, m), 7.84 - 7.97 (2 H, m), 8.08 (1 H, s), 9.53 (1 H， d, J=8.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.42-1.99 (4 H, ra), 2.65 (3 H, s), 2.70 (3 H, s), 2.72-3.22 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.53-4.81 (1 H, ra), 6.91 (1 H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.19-7.31 (2 H, m), 7.32-7.51 (6 H, m), 7.84-7.97 (2 H, m), 8.08 (1 H, s), 9.53 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
実施例 412 Working Example 412
4- {1- [2-クロロ- 5- ({[2-シクロプロピル- 4- (4-フルオロフェニル）- 1H-ィミ ダゾール -5-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香 酸メチル塩酸塩  4- {1-[2-Chloro-5-({[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-1 H-imidazole -5-yl] carbonyl] amino] benzyl] pipet Lysine-4-yl} benzoic acid methyl hydrochloride
Figure imgf000867_0001
Figure imgf000867_0001
(1) 2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1-{[2- (トリメチルシリル）ェ トキシ]メチル }_1H-ィミダゾール- 4-カルボン酸 (1) 2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} _1H-imidazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000867_0002
文献記載の方法 （Tetrahedron Lett.， 35, 11, 1635, 1994) に基づき合成 した 2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ィミダゾール- 4-カルボ ン酸ェチル （0.43 g) を DMF (5 ml) に溶解させ、 - 10。Cで水素化ナトリウム (75 mg) を加えた。 30 分撹拌後、 2- (トリメチルシリノレ)エトキシメチルクロ リ ド （0.33 ml) を加え、 1 時間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ、シゥムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン -酢酸ェチル （85:15-77:23)〕 で精製して 2 -シクロプロピル- 5- (4-フルォロ' フエニル) -1-{[2- (トリ チルシリル)エトキシ]メチル卜 1H-ィミダゾール- 4- カルボン酸ェチル （0.56 g) を無色油状物として得た。 これをエタノール （10 ml). に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.5 ml) を加えて室温 で 3 日 間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出して水および飽 和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣を へキサン-酢酸ェチルで洗浄することにより、 2-シク口プロピル- 5- (4-フルォ πフエニル） - 1_{[2-(トリメチルシリル）エトキシ]メチル }-1Η-ィミダゾ一ノレ- 4-カルボン酸 （0.43 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf000867_0002
2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carbo, synthesized according to the method described in the literature (Tetrahedron Lett., 35, 11, 1635, 1994) Dissolve acid ethyl (0.43 g) in DMF (5 ml) -10. Sodium hydride (75 mg) was added at C. After stirring for 30 minutes, 2- (trimethylsilylene) ethoxymethyl chloride (0.33 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine. The residue obtained by drying under reduced pressure is dried over silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (85: 15-77: 23)] and the residue is purified by 2-cyclopropyl- 5- (4-Fluoro'phenyl) -1-{[2- (tritylsilyl) ethoxy] methyl 卜 1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl (0.56 g) was obtained as a colorless oil. This was dissolved in ethanol (10 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is washed with hexane-ethyl acetate to give 2- (2-hydroxypropyl) -5- (4-fluoroπphenyl) -1 _ {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1Η. -Imidazo monole 4-carboxylic acid (0.43 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.00 (9 H， s) , 0.91-0.98 (2 H， m) ,1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm -0.00 (9 H, s), 0.91-0.98 (2 H, m),
1.04-1.13 (2 H, m)， 1.18—1.25 (2 H, m) , 2.01—2.12 (1 H, m) , 3.61—3.71 (2 H， m) , 5.86. (2 H， s)， 7.00-7.10 (2 H, m)， 7： 58-7.67 (2 H, ra) ' (2) 4-{l'- [2-ク口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 4- (4-フノレオロフェニル）-1Η-ィ ミダゾール -5-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息 香酸メチル塩酸塩 1.04-1.13 (2 H, m), 1.18 to 1.25 (2 H, m), 2.01 to 2.12 (1 H, m), 3.61 to 3.71 (2 H, m), 5.86. (2 H, s), 7.00 -7.10 (2 H, m), 7: 58-7. 67 (2 H, ra) '(2) 4- {l'- [2-Q mouth- 5- ({[2- cyclopropyl 4- ( 4-Funorolophenyl) -1'-midazole-5-yl] carboyl} amino) benzyl] piperidine- 4-yl} carbamic acid methyl acid hydrochloride
Figure imgf000868_0001
Figure imgf000868_0001
実施例 412_(1) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフヱ二ル）- 1- {[2- (トリメチルシリル）ェトキシ]メチル }-1Η -ィミダゾール- 4-カルボン酸 (0.18 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およぴォキザリルクロリ ド （42 μΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30 分撹拌後、 減圧濃縮し、 得られ た残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を 4- (ピペリジン- 4-ィノレ)安息香 酸メチル （0.21 g)、 ピリジン （0.05 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を 0°C で 24 時間撹拌後、. 水を'力 えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （80:20-67:33)〕 で精製した。 得られた残 渣を酢酸ェチルに溶解後、 4Ν塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 室温で 1 時 間撹拌した。 結晶をろ取することにより、， 4- { 1- [2-クロ口- 5- ({ [2-シクロプロ ピル- 4 -（4-フルオロフェニノレ）- 1H-ィミダゾール- 5-ィル]カルボ二ル}アミノ） ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル塩酸塩 (0.14 g) を白色結晶 として得た。 2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -l-imidazole-4-carboxylic acid (0.18 g) obtained in Example 412_ (1) ) Was dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and pyrazolyl chloride Do (42 μm) was added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added dropwise to a solution of methyl 4- (piperidine-4-inole) benzoate (0.21 g), pyridine (0.05 ml) and THF (3 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 24 hours, and water was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (80: 20-67: 33)]. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, 4% hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystals are collected by filtration to give 4- {1- [2- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenynore) -lH-imidazole-5-yl] carbo by Diyl} amino) benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid methyl hydrochloride (0.14 g) was obtained as white crystals.
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 0.96-1.12 (4 H, m) , 1.46-1.83 (3 H, tn), 1.85—1.96 (1 H, m) , 2.00—2.13 (1 H， m) , 2.80-3.01 (2 H， m) , 3.07— 3.27 (2 H， m), 3.83 (3 H, s) , 4.62-4.74 (1 H, ra) , 7.22-7.34 (2 H， m) , 7.35-7.50 (3 H， tn) , 7.74-7.95 (6 H, m) , 10.03 (1 H， br) 1H MR (300 MHz, DMS0- d 6) 6 ppm 0.96-1.12 (4 H, m), 1.46-1.83 (3 H, tn), 1.85-1.96 (1 H, m), 2.00-2.13 (1 H, m), 2.80-3.01 (2H, m), 3.07-3.27 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, ra), 7.22-7.34 (2H, m) , 7.35-7.50 (3 H, tn), 7.74-7.95 (6 H, m), 10.03 (1 H, br)
実施例 413 . ' Example 413. '
4-{l-[2- 口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 4- (4-フルオロフ工ニノレ）- 1H-ィミダ ゾール -5-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸 塩酸塩  4- {l- [2-oral 5-({[2-cyclopropyl-4- (4-fluorovinyl quinoline)-1H-imida zol-5 yl] carbonyl} amino] benzyl] pi Peridine-4-yl} benzoic acid hydrochloride
Figure imgf000869_0001
Figure imgf000869_0001
実施例 412-(2) で得られた 4-{1- [2-クロ口 -5- ({[2-シクロプロピル- 4- (4 - フルオロフェニル）- 1H-ィミダゾール -5-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）ベンゾィノレ] ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル塩酸塩 (115 mg)、 2N水酸化ナトリゥム水 溶液 （0.5 ml) およびエタノール （4 ml) の混合物を室温で 13時間、 45°Cで 2時間撹拌した。 1N塩酸および水を加えて室温で 30 分撹拌した。 結晶をろ取 し、 少量の水で洗浄することにより、 4-{1-[2-クロ口- 5-({[2-シクロプロピ ル -4— (4—フルオロフェニノレ） -1H—ィミダゾール— 5 -ィノレ]力ルポ二ノレ }アミノ）ベ ンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩 (105 mg) を白色結晶として得 た。 4- {1- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -lH-imidazole-5-ynore] carbo obtained in Example 412- (2) 2-nore) amino) benzo-nole] piperidine-4-inole} methyl benzoate hydrochloride (115 mg), 2N sodium hydroxide water A mixture of solution (0.5 ml) and ethanol (4 ml) was stirred at room temperature for 13 hours and at 45 ° C. for 2 hours. 1N hydrochloric acid and water were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals are collected by filtration and washed with a small amount of water to give 4- {1- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-4- (4-fluoropheninore) -1H-imidazole— There was obtained 5-hydroxyl) amino) benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid hydrochloride (105 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.02-1.21 (4 H， m)， 1.46-1.83 (3 H, m), 1.86—1.98 (1 H, m) , 2.05—2.21 (1 H, m) , 2.80—3.00 (2 H, m) , 3.09— 3.27 (1 H, m), 3.34—3.46 (1 H， m) , 4.61-4.74 (1 H, m)， 7.24-7.42 (4 H， m), 7.47 (1 H， dd, J=9.0, 3.7 Hz), 7.74—7.92 (6 H, m)， 10.24 (1 H, br) 実施例 414 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02-1.21 (4 H, m), 1.46-1.83 (3 H, m), 1.86 to 1.98 (1 H, m), 2.05 to 2.21 (1 H, m), 2.80-3.00 (2 H, m), 3.09-3.27 (1 H, m), 3.34-3.46 (1 H, m), 4.61-4.74 (1 H, m), 7.24-7.42 (4 H, m) m), 7.47 (1 H, dd, J = 9.0, 3.7 Hz), 7.74-7.92 (6 H, m), 10.24 (1 H, br) Example 414
1 - tert-ブチノレ- N- [4-ク口口- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-butynore-N- [4-q opening- 3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000870_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フ レオ口フエニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.3 g) および実施例 6- (2) で得られた 4-クロ口- 3_ (モルホリン- 4-ィルスルホニル）ァニリン （0.33 g) から実施例 1- (5) と同様 にして、 卜 tert-プチル -N- [4 -ク口口- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニル）フエ 二ノレ]- 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド （0.56 g) を白色固体として得た。
Figure imgf000870_0001
1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bylazole-4-carboxylic acid (0.3 g) obtained in Example 2- (2) and Example 6- (2) In the same manner as in Example 1- (5), the obtained 4-chloro- 3-(morpholine-4-ylsulfonyl) aniline (0.33 g) was prepared in the same manner as in Example 1- (5). (Morpholine-4-ylsulfonyl) phenone] -5- (4-fluorophenynore) -1-H-pyrazonole-4-carboxamide (0.56 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 (9 H， s)， 3.21-3.28 (4 H, m) , 3.68-3.75 (4 H, ra) , 6.80 (1 H, s)， 7.28—7.39 (3 H， m) , 7.44-7.60 (4 H, m), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.48 (9 H, s), 3.21-3.28 (4 H, m), 3.68-3.75 (4 H, ra), 6.80 (1 H, s), 7.28-7.39 (3 H, m), 7.44-7.60 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
実施例 415 2 -メチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホ二ノレ）フェ二ノレ] -5-フエ二 ル- 1， 3-チアゾール -4 -カルボキサミ ド Working Example 415 2-Methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfodinore) pheninore] -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000871_0001
Figure imgf000871_0001
(1) 2-メチル -5 フエニノ'レ -1, 3-チアゾール -4-力ノレボン酸 (1) 2-Methyl-5 phenino'-le-1,3-thiazole-4-4
Figure imgf000871_0002
Figure imgf000871_0002
Tetrahedron Asyn. , 11, 4485 (2000) 記載の方法を参考に、 ベンズアルデ ビド （3. 2 g) 、 ジクロロ酢酸メチル （4..32 g) とナトリウ,ムメ トキシド Based on the method described in Tetrahedron Asyn., 11, 4485 (2000), benzaldebide (3.2 g), methyl dichloroacetate (4 .. 32 g), sodium and mumetoxide
(1. 63 g) から、 3 -クロ口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチル （5. 94 g) を粗精製の油状物として得た。 3-クロ口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチ ル （2. 13 g) のエタノール （20 ml) 溶液にチオアセタミ ド （0. 90 g) を加え て 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して残さを酢酸ェチルで抽出し、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。 残さのエタノール （20 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （10 ml) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を水で抽出、 ジェチ ルエーテルで洗浄した後、 水層を 6N塩酸 （3. 3 ml) で酸性とし、 酢酸ェチル で抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 2-メチル -5-フエニル- 1, 3-チアゾール- 4-カルボン酸 （1. 36 g) を結晶として得た。 From (1.63 g), methyl 3-chloro-2-oxo-3-phenylpropanoate (5.94 g) was obtained as a crude oil. Thioacetamide (0.90 g) was added to a solution of methyl 3-chloro-2-oxo-3-phenylpropanoic acid (2. 13 g) in ethanol (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue in ethanol (20 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was extracted with water and washed with diethyl ether, the aqueous layer was acidified with 6N hydrochloric acid (3.3 ml), extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (1.36 g) as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 73 (3 H, s) , 7. 39 — 7. 44 (3 H, m) , 7. 54 ― 7. 61 (2 H， m) (2) 2-メチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエ二ル]- 5-フ ェニル -1,3-チアゾール _4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.73 (3 H, s), 7. 39 — 7. 44 (3 H, m), 7.5 4 — 7. 61 (2 H, m) (2) 2-Methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -5-phenyl-1,3-thiazole -4-carboxamide
Figure imgf000872_0001
実施例 415-(1) で得られた 2-メチル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-カルボ ン酸 （88 mg) と DMF (2滴） の THF (3 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド
Figure imgf000872_0001
Oxalyl chloride in a solution of 2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (88 mg) and DMF (2 drops) obtained in Example 415- (1) in THF (3 ml)
(0.052 ml) を加え、 30分間撹拌した。 応液を減圧濃縮した後、 得られた 残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 1- (4)で得られた 4-メチ ル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）ァニリン （103 mg)、 トリェチルァミン (0.168 ml) および THF (2 ml) の溶液に滴下した。 反応液を終夜撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和拿塩水で洗浄した。 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣をへキサン—酢酸ェチ ルょり再結晶することにより、 2-メチル- N-[4-メチル -3- (モルホリン- 4 -ィル スルホ二ル）フエ二ル]- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （159 mg) を結晶として得た。 , (0.052 ml) was added and stirred for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added dropwise to the solution of 4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) anilin (103 mg) obtained in Example 1- (4), trytyramine (0.168 ml) and THF (2 ml) . The reaction mixture was stirred overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over sulfate Natoriumu, hexane fart and the resulting residue was purified by concentration under reduced pressure - by acetic E Ji Ruyori recrystallization, 2-methyl - N-[4-methyl-3- (morpholin - 4 - I le sulfo Diyl) phenyl] -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide (159 mg) was obtained as crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 2.58 (3 H， s)， 2.75 (3 H, s), 3.14 一1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 2.58 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 3.14
3.22 (4 H, m)， 3.69 - 3.75 (4 H， m) , 7.25 - 7.30 (1 H, m), 7.40 - 7.45 (3 H， m), 7.57 一 7.63 (2 H, m), 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 9.56 (1 H, s) 3.22 (4 H, m), 3.69-3.75 (4 H, m), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.40-7.45 (3 H, m), 7.57 one 7.63 (2 H, m), 7.90 ( 1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.56 (1 H, s)
実施例 416 Working Example 416
2-メチル -N_ {4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリジン- 1 -ィル）カルボニル]フエ二 ノレ } -5-フエニル -1, 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000873_0001
実施例 415- (1) で得た 2-メチル- 5-フエニル -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 (88 mg) と実施例 205- (2) で得られた 4-メチル -3- [ (4-フエ二ルビペリジン - 1-ィノレ）カルボ二ノレ]ァニリン塩酸塩 （132 mg) を用いて実施例 415- (2) と^ 様にして、 2-メチル -N- -メチル -3- [(4 -フエ二ルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ ニル]フエ二ル}-5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （161 mg) を 結晶として得た。 2-Methyl-N_ {4-methyl-3-[(4-phenylbiperidine- 1-yl) carbonyl] phenyl-2-phenyl} -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000873_0001
2-Methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (88 mg) obtained in Example 415- (1) and 4-methyl -3- obtained in Example 205- (2) Using [(4-phenylbiperidine-1-inole) carboinole] anilin hydrochloride (132 mg) in the same manner as in Example 415- (2), 2-methyl-N-methyl-3- [(4-Fuebiperidine-l-inole) carbonyl] phenyl} -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide (161 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 ― 1.85 (3 H, m), 1.99 (1 H， d, J=12.6 Hz), 2.30 (3 H， d, J=30.9 Hz), 2.68 ― 2.90 (5 H, m), 3.01 - 3.15 (1 H, m), 3.63 (1 H, dd, J=13.5, 2.0 Hz), 4.94 ,(1 H, d, J=13.4 Hz), 7.12 - 7.36 (6 H, m)， 7.41 (3 H， s)， 7.48 - 7.69 (4 H, m), 9.43 (1 H, s) . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.63-1.85 (3 H, m), 1.99 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 2.30 (3 H, d, J = 30.9 Hz), 2.68-2.90 (5 H, m), 3.01-3.15 (1 H, m), 3.63 (1 H, dd, J = 13.5, 2.0 Hz), 4.94, (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.12-7.36 ( 6 H, m), 7.41 (3 H, s), 7.48-7.69 (4 H, m), 9.43 (1 H, s).
実施例 417 Working Example 417
5- (2-クロロフエ二ノレ）- 2 -メチル -N- [4-メチル- 3- (モルホリン -4-ィルスルホニ ノレ）フエニル] - 1,3-チアゾール -4 -カルボキサミ ド  5- (2-Chlorophenyl-2-eno) -2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoni-le) phenyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000873_0002
Figure imgf000873_0002
(1) 5- (2-クロロフエニル） -2-メチル -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 (1) 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000873_0003
実施例 415 -（1) と同様に、 2 -クロ口べンズアルデヒド （4.5 g) 、 ジクロロ 酢酸メチル （4.58 g) とナトリウムメ トキシド （1.73 g) から、 3-クロ口- 3 - (2-クロ口フエ二ル)- 2-ォキソプロパン酸メチル （6.89 g) を粗精製の油状物 として得た。 続いて 3-ク口口- 3_(2-ク口口フエニル) 2-ォキソプロパン酸メ チル （2.47 g) 、 チオアセタミ ド （0.90 g) と 2N水酸化ナトリゥム水溶液
Figure imgf000873_0003
In the same manner as in Example 415- (1), 2-chlorobenzaldehyde (4.5 g), methyl dichloroacetate (4.58 g) and sodium methoxide (1.73 g) give 3-chloro-3- (2- black hole Hue sulfonyl) - 2-Okisopuropan methyl and (6.8 9 g) was obtained as oil crude. Then, 3- (3)-(2- (2) phenylphenyl) -2-oxopropanoate (2.47 g), thioacetamide (0.90 g) and 2N aqueous sodium hydroxide solution
(10 ml) を用いて、 5- (2-クロ口フエニル） -2-メチル -1,3-チアゾール -4-カル ボン酸 （1.68 g) を得た。 (10 ml) was used to obtain 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carbonic acid (1.68 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 0, ppm 2.76 (3 H， s) , 7.26 - 7.38 (3 H, m) , 7.42 - 7.48 (1 H, m), 8.82 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 0, ppm 2.76 (3 H, s), 7.26-7.38 (3 H, m), 7.42-7.48 (1 H, m), 8.82 (1 H, s)
(2) 5-(2-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4 -ィルスル ホニノレ）フエニル] -1， 3-チアゾーノレ- 4 -力/レポキサミ ド  (2) 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonone) phenyl] -1,3-thiazonoure-4-force / repoxami The
Figure imgf000874_0001
実施例 415- (2) と同様に実施例 417 -（1) で得られた 5-(2-クロ口フエ二 ノレ）- 2-メチル -レ 3-チアゾール -4-カルボン酸 （101 mg) より、 5-(2-クロロフ ェニル）-2-メチル -N- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] - 1， 3 -チアゾール -4-カルボキサミ ド （98 mg) を得た。
Figure imgf000874_0001
In the same manner as in Example 415- (2), 5- (2-chloro-biquinone) -2-methyl-les-3-thiazole-4-carboxylic acid (101 mg) obtained in Example 417- (1) There was obtained 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-N- [4-methyl-3- (morpholin-4-ylsulfoninole) phenyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide (98 mg) The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (3 H， s)， 2.78 (3 H, s), 3.14 - 3.20 (4 H, m), 3.69 - 3.74 (4 H, m), 7.22 ― 7.27 (1 H, m)， 7.30 ― 7.44 (3 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=7.7， 1.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.15 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 9.48 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.57 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 3.14-3.20 (4 H, m), 3.69-3.74 (4 H, m), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.30-7.44 (3 H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.15 (1 H, 1 H, m) dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 9.48 (1 H, s)
実施例 418 Working Example 418
5 -（2-クロロフエ二ノレ） -2-メチル- N- {4-メチル- 3- [(4-フエ二ルビペリジン- 1 - ィル）カルボニル]フエ二ル}-1, 3_チアゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000875_0001
実施例 417- (1) で得られた 5- (2-ク口口フエ二ル)- 2-メチル- 1， 3-チアゾー ル -4-カルボン酸 （101 mg) と実施例 205-(2) で得られた 4-メチル - 3_[ (4-フ ェニルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]ァニリ ン塩酸塩 （132 mg) を用いて実 施例 415- (2) と同様にして、 5 -（2 -クロ口フエ二ル）- 2-メチル -N- {4-メチル- 3-[ (4-フェ二ルピぺリジン- 1 イル）カルボニル]フエ二ル} -1, 3-チアゾール -4 - カルボキサミ ド （138 mg) を結晶として得た。 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-N- {4-methyl-3-[(4-phenylepiridine-1-yl) carbonyl] phenyl} -1,3_thiazole -4 -Carboxamide
Figure imgf000875_0001
5- (2-co-po-phenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (101 mg) obtained in Example 417- (1) and Example 205- (2) Similarly to Example 415- (2), using 4-methyl- 3 _ [(4-phenylbiperidine- 1 -inole) carbobinole] amine hydrochloride (132 mg) obtained in 5.), 5 -(2-Chromothiol) -2-methyl-N- {4-methyl- 3-[(4-phenylpiperidin-1 -yl) carbonyl] phenyl} -1,3-thiazole- The 4-carboxamide (138 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 - 1.60 (1 H, m, J=13.0， 12.7, 12.7 3.8 Hz), 1.67 - 1.83 (2 H， m), 1.99 (i H， d, J=12.8 Hz), 2.21 - 2.36 (3 H, m, J=31.1 Hz), 2.70 - 2.84 (5 H, m), 3.07 (1 H, td, J=12.9, 2.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=13.4 Hz), 4.93 (1 H, d, J=13.2 Hz), 7.12 - 7.25 (4 H, m), 7.27 - 7.69 (8 H, m), 9.36 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.45 to 1.60 (1 H, m, J = 13.0, 12.7, 12.7 3.8 Hz), 1.67 to 1.83 (2 H, m), 1.99 (i H, d, J = 12.8 Hz), 2.21-2.36 (3 H, m, J = 31.1 Hz), 2. 70-2. 84 (5 H, m), 3.07 (1 H, td, J = 12.9, 2.6 Hz), 3.61 (1 H, d , J = 13.4 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.12 to 7.25 (4 H, m), 7.27 to 7.69 (8 H, m), 9.36 (1 H, s)
実施例 419 Working Example 419
5- (2-クロロフエ二ル）- 2-シク口プロピル -N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィル スルホ二ノレ）フエ二ル]- 1,3-チアゾール- 4-カルボキサミ ド  5- (2-Chlorophenyl) -2- (2-chloropropyl) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfodiole) phenyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide The
Figure imgf000875_0002
Figure imgf000875_0002
(1) 5 -（2-クロロフエニル） - 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール- 4-カルボン酸  (1) 5- (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000875_0003
実施例 417- (1) で得た 3-ク口口- 3- (2-ク口口フエ二ル）- 2-ォキソプロパン 酸メチル （4.42 g) 、 シクロプロパンカルボチォアミ ド （2.17 g) と 2N水酸 化ナトリウム水溶液 （3.45 ml) を用いて実施例 415- (1) と同様の方法により、 5_(2-クロロフエニル） -2-シクロプロピル- 1, 3-チアゾーノレ- 4-カルボン酸 (302 mg) を得た。
Figure imgf000875_0003
3- (4)-(2-)-(2-phenyl) -methyl 2-oxopropanoate (4.42 g) and cyclopropanecarboxamide (2.17 g) obtained in Example 417- (1) According to a similar method to Example 415- (1) using 2N aqueous solution of sodium hydroxide (3.45 ml), 5_ (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-1,3-thiazonol-4-carboxylic acid (302) mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 - 1.29 (4 H, m), 2.27 - 2.37 (1 H, m)， 6.35 (1 H, br. s. )， 7.27 - 7.41 (3 H, m), 7.43 - 7.50 (1 H， m) (2) 5- (2-ク口口フエニル） -2-シクロプロピル- N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4- ィルスルホニノレ）フエニル] -1, 3-チアゾール -4 -カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.11-1.29 (4 H, m), 2.27-2.37 (1 H, m), 6.35 (1 H, br. S.), 7.27-7.41 (3 H, m) ), 7.43-7.50 (1 H, m) (2) 5- (2-quantum phenyl) -2-cyclopropyl-N- [4-methyl- 3- (morpholine-4- sulfonylone) phenyl]-1 , 3-thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000876_0001
Figure imgf000876_0001
実施例 415- (2) と同様に実施例 419- (1) で得られた 5- (2-クロ口フエ二 ル) -2-シクロプロピル- 1， 3-チアゾール -4-カルボン酸 （112 mg) より、 5-(2- ク口口フエニル） -2-シク口プロピル- N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスル ホニノレ）フエ二ノレ]- 1, 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （141 mg) を得た。  Similarly to Example 415- (2), the 5- (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (112) obtained in Example 419- (1) mg) 5- (2-N-phenylphenyl) -2-succinylpropyl-N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfone) phenone] -1,3-thiazole-4 -Carboxamide (141 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17 - 1.30 (4 H， m), 2.30 - 2.39 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.14 - 3.20 (4 H， m) , 3.69 - 3.74 (4 H， m), 7.22 - 7.27 (1 H, m)， 7.29 - 7.43 (3 H, m), 7. 9 (1 H， dd, J=7.8, 1.4 Hz), ' 7.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.15 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 9.38 (1 H， s) 実施例 420 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.17-1.30 (4 H, m), 2.30-2.39 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.14-3.20 (4 H, m), 3.69 -3.74 (4 H, m), 7.22-7.27 (1 H, m), 7.29-7.43 (3 H, m), 7.9 (1 H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), '7.80 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.38 (1 H, s) Example 420
5-(2-クロロフエ二ル）- 2-シク口プロピル- N- {4-メチル -3- [(4-フエニルピペリ ジン- 1-ィル）カルボニル]フェ二ノレ } - 1， 3-チアゾーノレ - 4-力ノレボキサミ ド
Figure imgf000877_0001
5- (2-Chlorophenyl) -2- (2-chloropropyl) -N- {4-methyl-3-[(4-phenylpiperidin-l-yl) carbonyl] fenoxyne}-1, 3-thiazonole- 4-force Norevoxamide
Figure imgf000877_0001
実施例 419- (1) で得られた 5- (2-クロロフエニル） -2-シクロプロピル- 1, 3 - チアゾーノレ- 4 -力ルボン酸 （112 mg) と実施例 205 -（2) で得られた 4-メチル- 3_[(4-フエ二ルビペリジン- 1-ィノレ）カルボニル]ァニリン塩酸塩 （132 mg) を 用いて実施例 415- (2) と同様にして、 5-(2-クロ口フエニル） -2-シクロプロピ ノレ - - {4-メチル -3- [ (4-フエニルピぺリジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ル} - 1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （160 mg) を結晶として得た。  5- (2-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-1,3-thiazonole-4-hydroxylic acid (112 mg) obtained in Example 419- (1) and Example 205- (2) Similarly to Example 415- (2) using 4-methyl-3-[(4-phenylidene-2-yl) carbonyl] anilin hydrochloride (132 mg), 5- (2-chlorophenyl) was obtained ) -2-Cyclopropynole--{4-methyl-3- [(4-phenylpiperidin- 1-yl) carbonyl] phenyl}-1, 3-thiazole 4-carboxamide (160 mg) Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12 - 1.29 (4 H， m), 1.49 ― 1.65 (1 H, m), 1.67 - 1.84 (2 H, m), 1.99 (1 H, d, J=13.2 Hz), 2.20 - 2.38 (4 H, m)， 2.68 - 2.89 (2 H, m), 3.01 - 3.13 (1 H, m), 3.61 (1 H, d, J=13.6 Hz), 4.93 (1 H， d, J=13.4 Hz), 7.10 一 7.25 (4 H， m), 7.27 - 7.69 (8 H, m), 9.30 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.12-1.29 (4 H, m), 1.49-1.65 (1 H, m), 1.67-1.84 (2 H, m), 1.99 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 2.20-2.38 (4 H, m), 2.68-2.89 (2 H, m), 3.01-3.13 (1 H, m), 3.61 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.10? 7.25 (4 H, m), 7.27-7.69 (8 H, m), 9.30 (1 H, s)
実施例 421 Example 421
4- {3- [6- ( { [卜 teft-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル）「1H_ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ }ァミノ）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1.H -インド一ル- 1 -ィル] - 3-ォキソプロピ ル}安息香酸メチル  4- {3- [6-({[te teft-butyl-5-(4-fluorophenyl) "1 H_ pyrazole-4-ynole] carboquinone}} amino)-2, 3-dihydro-1. H-Indo-l-yl]-3-Oxopropyl} methyl benzoate
Figure imgf000877_0002
Figure imgf000877_0002
実施例 385で得られた 1- tert-ブチル - N-(2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 6 - ィル） -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド （227 mg) 、 3-[4- (メ トキシカルボニル）フエニル]プロパン酸 （137 mg) 、 WSC (150 mg) 、 及び HOBt (119 mg) の DMF (5 ml) 溶液を終夜撹拌した。 反応液を水で希釈し た後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 さ らに、 酢酸ェチル—へキサンから再結晶させて、 4- {3- [6-({[l-tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2， 3 -ジ ヒドロ- 1H-インドール- 1 -ィル] - 3-ォキソプロピル）安息香酸メチル （233 mg) ' を粉末として得た。 , 1-tert-Butyl-N- (2, 3-dihydro-1H-indole-6-yl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-canoleboxamide obtained in Example 385 (227 mg), 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propanoic acid (137 mg), WSC (150 mg), And a solution of HOBt (119 mg) in DMF (5 ml) was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then purified by silica gel column chromatography, and further recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- {3- [6-({[l-tert-butyl-5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2,3-dihydro-1H-indole-1-yl] -3-oxopropyl) benzoate ( 233 mg) was obtained as a powder. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ, ppm 1.47 (9 H， s), 2.71 (2 H， t, J=7.5 Hz), 3.02 - 3.16 (4 H, m), 3.88 - 3.98 (5 H, m), 6.84 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.27 - 7.37 (4 H, m)， 7.42 - 7.57 (4 H, m), 7.94 - 8.04 (2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ, ppm 1.47 (9 H, s), 2.71 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.02-3.16 (4 H, m), 3.88-3.98 (5 H, 5 H, m), 6.84 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.37 (4 H, m), 7.42-7.57 (4 H, m), 7.94-8.04 (2 H , M)
実施例 422 Working Example 422
4- {3- [6- ( { [ 1- tert-プチノレ -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ）— 2,3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1-ィル] -3 -ォキソプロピ ル}安息香酸  4- {3- [6-({[1-tert-peptire-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino)-2,3- dihydro-1H -Indole- 1-yl]-3-oxopropyl} benzoic acid
Figure imgf000878_0001
実施例 421で得られた 4_ {3- [6-({[ l_tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二 ル） -1H-ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2, 3-ジヒ ドロ -1H-ィンドー ル -1-ィル] -3-ォキソプロピル }安息香酸メチル （199 mg) のエタノール （5 ml) -THF (4 ml) 混合溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.7 ml) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を 6N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮した 後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 4-{3-[6-({[1-161~1:-ブチル-5-(4-フ ルオロフェ二ル）- 1H -ビラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1-ィル] -3-ォキソプロピル }安息香酸 （134 mg) を得た。
Figure imgf000878_0001
4- (3- [6-[{[l_tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-inole] carboyl} amino) -2, obtained in Example 421, 2, 3-Dihydro-1H-indole-1-yl] -3-oxopropyl} methyl benzoate (199 mg) in ethanol (5 ml) -THF (4 ml) mixed solution with 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.7 ml) ) Was added and heated to reflux overnight. The reaction mixture was acidified with 6N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- {3- [6-({[1-161-1: -butyl-5- (4-) Luorophenic acid)-1H-Bilazole- 4-inole] carbo nino) amino-2), 3-Dihydro- 1H-indol- 1-yl] -3- alkoxypropyl} benzoic acid (134 mg) was obtained .
1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s) 2.81 (2 H， t, J=7.2 Hz) 2.94 (1 H, s) 2.96 - 3.06 (3 H， m)- 4.06 (2 H， t, J=8.5 Hz) 7.05 (1 H, d, J=8.1 Hz) 7.22 - 7.30 (3 H, m) 7.38 - 7.45, (4 H, m) 7.86 (2 H, d, J=8.1 Hz) 8.14 (1 H， s) 8.27 (1 H, d, J=l.7 Hz) 9.55 (1 H， s) 12.81 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s) 2.81 (2 H, t, J = 7.2 Hz) 2.94 (1 H, s) 2.96-3.06 (3 H, m)- 4.06 (2 H, t, J = 8.5 Hz) 7.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz) 7.22-7.30 (3 H, m) 7.38-7.45, (4 H, m) 7.86 (2 H, d, J = 8.1 Hz) 8.14 (1 H, s) 8.27 (1 H, d, J = 1.7 Hz) 9.55 (1 H, s) 12. 81 (1 H, s)
実施例 423 Working Example 423
4-[ -(2-ク口口- 5-{[(2 -シク口プロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ） カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル  4-[-(2-Q-O--5-[[(2-sic-propyl- 5-phenyl- 1, 3-thiazol-4-ynore) carboquinone] amino} benzyl) piperidine 4- File] methyl benzoate
Figure imgf000879_0001
Figure imgf000879_0001
(1) 2-シクロプロピル- 5-フエニル -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 (1) 2-Cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000879_0002
実施例 415- (1) で得られた 3 -ク口口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチ ル （3.82 g) 、 シクロプロパンカルボチォアミ ド （2.0g) と 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （9 ml) を用いて、 実施例 415- (1) と同様の方法により、 2 -シク 口プロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （173 mg) を結晶とし て得た。
Figure imgf000879_0002
Methyl 3- (2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid) (3.82 g) obtained in Example 415- (1), cyclopropanecarboamide (2.0 g) and 2N sodium hydroxide A solution of 2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (173 mg) was crystallized in the same manner as in Example 415- (1) using an aqueous sodium chloride solution (9 ml). I got it.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.10 - 1.26 (4 H, m), 2.25 - 2.34 (1 H, m), 7.36 - 7.43 (3 H, m), 7.53 - 7.60 (2 H, m) (2) 4- [1- (2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾ一ル -4 - ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.10-1.26 (4 H, m), 2.25-2.34 (1 H, m), 7.36-7.43 (3 H, m), 7.53-7.60 (2 H, 2 H, m) m) (2) 4- [1- (2- (2) -mouth-5-{[((2-cyclopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) pipepe Lysine-4-yl] methyl benzoate
Figure imgf000880_0001
実施例 423- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール- 4-カルボン酸 （150 mg) と実施例 196 -（4) で得られた 4 - [1_(5_ァミノ- 2-クロ 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 （250 tng) を用いて、 実施例 415- (2) と同様の操作により、 4- [1-(2-クロ口- 5- {[(2-シクロプロピ ノレ- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺ リジン- 4-ィル]安息香酸メチル (292 mg) を結晶として得た。
Figure imgf000880_0001
2-Cyclopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-carboxylic acid (150 mg) obtained in Example 423- (1) and 4- (1) obtained in Example 196- (4) By using the same procedure as in Example 415- (2), using (5-amino-2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (250 tng), 4- [4- 1- (2-chloro-5-([(2-cyclopropynore-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbonyl) amino} benzonole) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl ester (292 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.09 ― 1.29 (4 H, m), 1.59 ― 1.90 (3 H， m)， 1.93 - 2.04 (1 H, m)， 2.26 ― 2.37 (1 H, m), 2.75 - 2.95 (2 H, m), 3.03 - 3.30 (1 H， m), 3.54 - 3.65 (1 H， m), 3.91 (3 H, d, J=l.7 Hz), 4.93 (1 H, t, J=ll.8 Hz), 7.24 ― 7.37 (3 H， m)， 7.39 - 7.45 (3 H, m), , 7.54 ― 7.73 (4 H, m), 7.98 (2 H， d, J=8.1 Hz), 9.47 (1 H, d, J=2.1 Hz) 実施例 424 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.09-1.29 (4 H, m), 1.59-1.90 (3 H, m), 1.93-2.04 (1 H, m), 2.26-2.37 (1 H, m) , 2.75-2.95 (2 H, m), 3.03-3.30 (1 H, m), 3.54-3.65 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 7 Hz), 4.93 (1 H) , t, J = ll. 8 Hz), 7.24-7.37 (3 H, m), 7. 39-7. 45 (3 H, m),, 7.54-7.73 (4 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 9.47 (1 H, d, J = 2.1 Hz) Example 424
4- [1_(2-ク口口- 5-{[(2-シクロプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾール -4-ィル） カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸  4- [1 _ (2-mouth-5-{[(2-cyclopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl ]benzoic acid
Figure imgf000880_0002
実施例 423 で得られた 4-[l- (2-クロ口- 5-{[(2-シクロプロピル- 5-フエ二 ル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]了ミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィ ル]安息香酸メチル （252 mg) のエタノール （3 ml) — THF (3 ml) 混合溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.42 ml) を加え、 1時間加熱還流レた。 反応液 を減圧濃縮した後、 水で希釈し、 2N埠酸 （0.84 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル _THF—へキサンから再結晶し、 4_[1-(2-クロ口- 5-{[(2-シ クロプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾ ィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （225 mg) を結晶として得た。
Figure imgf000880_0002
4- [l- (2-chloro-5-([( 2 -cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl) terminated mino obtained in Example 423] Add 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.42 ml) to a mixed solution of methyl (benzoyl) piperidine 4-yl] methyl benzoate (252 mg) in ethanol (3 ml) — THF (3 ml) and heat reflux 1 hour The The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, 2N oxalic acid (0.84 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallised from ethyl acetate -THF-hexane, and 4- [1- (2-chloro-5-([(2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole)] carbo) is recrystallized. [Nore] amino} benzole) piperidine-4-yl] benzoic acid (225 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.10 - 1.26 (4 H, m) 1.47 - 1.83 (3 H, m) 1.86 - 1.97 (1 H, m) 2.44 - 2.54 (1 H, m) 2.90 (2 H, q, J=12.9 Hz) 3.09 - 3.27 (1 H， m) 3.36 - 3.45 (1 H, m) 4.67 (1 H, d， J=12.1 Hz) 7.33 - 7.45 (5 H, m) 7.45 一 7.51 (1 H, m) 7.54 (2 H， dd, J=6.8, 2.6 Hz) 7.74 - 7.91 (4 H, m) 10.38 (1 H， s) 12.84 (1 H， br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10-1.26 (4 H, m) 1.47-1.83 (3 H, m) 1.86-1.97 (1 H, m) 2.44-2.54 (1 H, m) 2.90 (2 H, q, J = 12.9 Hz) 3.09-3.27 (1 H, m) 3. 36-3. 45 (1 H, m) 4. 67 (1 H, d, J = 12.1 Hz) 7.33-7. 45 (5 H, m) 7.45 One 7.51 (1 H, m) 7.54 (2 H, dd, J = 6.8, 2.6 Hz) 7.74-7.91 (4 H, m) 10.38 (1 H, s) 12.84 (1 H, br. S.)
実施例 425 Example 425
4- U- [2-ク口ロ- 5_({[1— [1, 1 -ジメチル -2- (メチルァミノ）- 2-ォキソェチ ノレ] -5- (4-フル本 oフェニル） -1H -ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）ベン ゾィノレ] ぺリジン- 4-ィル}安息香酸
Figure imgf000881_0001
4-U- [2-Squaroyl-5 _ ({[1- [1,1-dimethyl-2- (methylamino) -2-oxolesti]]-5- (4-fulophenyl) -1H-pyrazole -4-inole] force rubonyl) amino) ben zinole] peridine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf000881_0001
実施例 404 で得られた 4- {1- [2-クロ口- 5- ({[1- [1, 1-ジメチル -2- (メチルァ ミノ）- 2-ォキソェチル] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール -4-ィル]力ル ボニル }ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィノレ }安息香酸メチル （0.136 g)、 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.5 ml) 及びエタノール （5 ml) の混合物を 40°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却し、 1N塩酸を加えて室温で 1時間撹拌後、 結晶をろ取して水で洗浄、 減圧乾燥することにより、 4- {1- [2-クロ口- 5- ({[1- [ 1 , 1 -ジメチル -2- (メチルァミノ） -2-ォキソェチル] -5 - (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] ルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安 息香酸 （0.13 g) を白色結晶として得た。 4- {1- [2- [2-chloro-5-({[1- [1,1-dimethyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl]]-5- (4-fluoro) obtained in Example 404 Phenyl) -1H-Bilazole -4-yl] forcebonyl} amino) Benzoyl] piperidine-4-enole} Methyl benzoate (0.136 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and ethanol (5) The mixture of ml) was stirred at 40 ° C. for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, 1 N hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 4- {1- [2- black port 5- ({[1 [ - [1,1-Dimethyl-2- (methylamino) -2-oxoxyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] rubosyl) amino) benzyl) piperidine-4- Inole} Resting acid (0.13 g) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, DMS0~d6) 8 ppm 1.43-1.80 (3 H, m) , 1.85-1.97 (1 H, m) , 2.43 (3 H, d, J=4.3 Hz) , 2.79-2.97 (2 H, ra) , 3.06—3.49 (8 H, m)， 4.65 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.17—7.51 (8 H, m) , 7.53-7.68 (2 H, m) , 7.88 (2 H, d， J=8.1 Hz), 8.17 (1 H， d, J=3.4 Hz), 9.93 (1 H, d， J=6.0 Hz) 実施例 426 1 H NR (300 MHz, DMS0 to 6 ) 8 ppm 1.43-1.80 (3 H, m), 1.85-1.97 (1 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 4.3 Hz), 2.79-2.97 ( 2 H, ra), 3.06 to 3.49 (8 H, m), 4. 65 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 7.17 to 7.51 (8 H, m), 7.53 to 6.68 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8. 17 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 9. 93 (1 H, d, J = 6.0 Hz) Example 426
1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [1- (4-フエニルブチル） - 1H-ベンゾ ィミダゾール- 5-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-benzoimidazole-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000882_0001
Figure imgf000882_0001
(1) 1- (4-フエニルブチル） -1H-ベンゾィミダゾール -5-ァミン
Figure imgf000882_0002
(1) 1- (4-phenylbutyl) -1H-benzoimidazole-5-amine
Figure imgf000882_0002
5-ニトロ- 1H-ベンズイミダゾール （1.63 g) 、 1-プロモ- 4-フエニルブタン (2.56 g) 及び炭酸カリウム （2.07 g) の DMF (20 ml) 懸濁液を 80°Cにて 19 時間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーにて粗精製した。 得られた混合物をエタノール （30 ml) に溶解後、 10%パラジウム/活性炭 （50%水含有） （0.5 g) を加え、 水素気流 下で 20時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 1- (4-フエニルブチル) -1H-ベンゾ ィミダゾール -5-ァミン （1.02 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.59 - 1.71 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (2 H, m), 2.63 (2 H， t, J=7.5 Hz), 3.56 (2 H, br. s. ) , 4.08 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.08 ― 7.21 (5 H， m), 7.24 - 7.30 (2 H, m), 7.73 (1 H， s) , ' A suspension of 5-nitro-1H-benzimidazole (1.63 g), 1-bromo-4-phenylbutane (2.56 g) and potassium carbonate (2.07 g) in DMF (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 19 hours . The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated and then roughly purified by silica gel column chromatography. The resulting mixture was dissolved in ethanol (30 ml), 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.5 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 20 hours. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography 1 to obtain 1- (4-phenylbutyl) -1H-benzoimidazole-5-amine (1.02 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 1.59-1.71 (2 H, m), 1. 84-1. 95 (2 H, m), 2. 63 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.56 (2 H, br s.), 4.08 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.08-7.21 (5 H, m), 7.24-7.30 (2 H, m), 7.73 (1 H, s), '
(2) 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） -N- [l-(4-フエニルブチル） -IH-ベ ンゾイミダゾール- 5-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (2) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -IH-benzimidazole-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000883_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピラ ゾール -4-カルボン酸 （105 mg) と実施例' 426- (1)で得られた卜（4-フエニルブ チル) - 1H-ベンゾィミダゾール- 5-ァミン，（106 mg) から、 実施例 1- (5)と同様 な方法により、 1- terl-ブチル - 5_(4-フルオロフェニル）- N-[l_(4-フエニルブ チル） -1H-ベンゾィミダゾール -5-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000883_0001
1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole-4-carboxylic acid (105 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 4-42 (1) From 4- (4-phenylbutyl) -1H-benzoidazole-5-amine (106 mg), 1-terl-butyl-5_ (4-fluoro) was obtained according to the same method as Example 1- (5). Phenyl) -N- [l_ (4-phenylbutyl) -1H-benzoidazole-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
(158 mg) を得た。 ' 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1： 57 - 1.69 (2 H, m)， 1.81 - 1:'92 (2 H， m, J=7.5, 7.5, ,7.4,, 7.2 Hz), 2.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.10 (2 H， t, J=7.1 Hz), 6.79 (1 H, s)， 7.08 - 7.13 (2 H， m)， 7.15 - 7.37 (8 H, m), 7.52 (2 H， ddd, J=11.6, 5.1' 2.7 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.11 (1 H, s) Obtained (158 mg). '1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1: 57-1. 69 (2 H, m), 1.81-1: '92 (2 H, m, J = 7.5, 7.5, , 7.4, 7.2 Hz), 2.61 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4. 10 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.79 (1 H, s), 7.08-7.13 (2 H, m) ), 7.15-7.37 (8 H, m), 7.52 (2 H, ddd, J = 11.6, 5.1 '2.7 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
実施例 427 Working Example 427
5- (3-クロロフエニル） -2-メチル -N- {4-メチル -3_[ (4-フエ二ルビペリジン- 1- ィル）カルボ二ノレ]フエ二ル}- 1, 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000884_0001
5- (3-Chlorophenyl) -2-methyl-N- {4-methyl- 3 _ [(4-phenylperidine- 1-yl) carbo nino] phenyl}-1, 3-thiazole -4- Carboxamide
Figure imgf000884_0001
(1) 5- (3-クロロフエニル） -2-メチル -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 (1) 5- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf000884_0002
実施例 415- (1) と同様に、 3-クロ口べンズアルデヒ ド （4.5 g) 、 ジクロロ 酢酸メチル （4.58 g) とナトリウムメ トキシド （1.73 g) から、 3 -クロ口- 3- (3-クロ口フエ二ル)- 2-ォキソプロパン酸メチル （7.66 g) を粗精製の油状物 として得た。 続いて 3 -クロ口- 3- (3-クロ,口フエニル） -2-ォキソプロパン酸メ チル （3.56 g) 、 チオアセタミ ド （1.3 g) と 2N水酸化ナトリゥム水溶液
Figure imgf000884_0002
Similarly to Example 415- (1), 3-chlorobenzaldehyde (4.5 g), methyl dichloroacetate (4.58 g) and sodium methoxide (1.73 g) were added to 3-chloro-3- (3- (3-) A mixture of methyl cellulose 2-oxopropanoate (7.66 g) was obtained as a crude oil. This is followed by methyl 3- (3-chloro, 3-phenyl) -2-oxopropanoate (3.56 g), thioacetamide (1.3 g) and 2N aqueous sodium hydroxide solution.
(14.4 ml) を用いて、 5- (3-クロ口フエニル）_2-メチル -1,3 -チアゾール -4-力 ルボン酸 （1.48 g) を得た。 Using (14.4 ml), 5- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-force rubonic acid (1.48 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 2.68 (3 H, s) ·7.41 ― 7.52 (3 H, m) 7.56 - 7.' 58 (1 H, m) 12.95 (1 H, s) . 1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 2.68 (3 H, s) · 7.41-7.52 (3 H, m) 7.56-7. '58 (1 H, m) 12.95 (1 H, s) .
(2) 5- (3-ク口口フエ二ル）- 2-メチル -N-{4-メチル -3- [(4-フエ二ルビペリジ ン -1-ィノレ）カノレボニノレ]フエ二ル}- 1， 3-チアゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド  (2) 5- (3-Quorium oral)-2-methyl-N- {4-methyl-3-[(4-phenylepiridin-1-inole) canoleboninole] phenyl}-1 , 3-Ciazonole-4-Canolevoxamide
Figure imgf000884_0003
実施例 427- (1) で得られた 5 -（3-クロロフエ二ル）- 2-メチル -1,3-チアゾー ル -4-カルボン酸 （101 mg) と実施例 205- (2)で得られた 4-メチル -3- [(4 -フエ 二ルビペリジン- 1-ィノレ）カルボ二ノレ]ァニリン塩酸塩 (132 mg) を用いて実施 例 415-(2) と同様にして、 5- (3-クロ口フエニル） - 2 -メチル -N-{4-メチル -3- , [ (4-フエ-ルピぺリジン- 1-ィル）カルボニル]フエ二ル} -1, 3_チアゾール -4-力 ■ ルポキサミ ド （165 mg) を結晶として得た。
Figure imgf000884_0003
Obtained in Example 205- (2) with the 5- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (101 mg) obtained in Example 427- (1) Carried out with the selected 4-methyl-3-[(4-fethiobiperidine- 1-inole) carbobinore] anilin hydrochloride (132 mg) In the same manner as in Example 415- (2), 5- (3-chlorophenyl) -2-methyl-N- {4-methyl-3-, [(4-phenylpiperidin-1 -yl) Carbonyl] phenyl} -1,3_thiazole -4- power lupoxamide (165 mg) was obtained as crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 - 1.85 (3 H, m), 1.99 (1 H， d， 5 J=12.8 Hz), 2.30 (3 H, d, J=30.5 Hz), 2.68 - 2.91 (5 H, m)， 3.09 (1 H, t, J=12.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1 H, m), 4.94 (1 H, d， J=12.6 Hz), '7.14 -1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44-1.85 (3 H, m), 1.99 (1 H, d, 5 J = 12.8 Hz), 2.30 (3 H, d, J = 30.5 Hz), 2.68- 2.91 (5 H, m), 3.09 (1 H, t, J = 12.2 Hz), 3.59-3.69 (1 H, m), 4.94 (1 H, d, J = 12.6 Hz), '7.14-
7.25 (4 H， m), .7.28 - 7.40 (4 H, m), 7.48 - 7.68 (4 H, m)， 9.41 (1 H， 実施例 4287.25 (4 H, m), 7. 7.28-7. 40 (4 H, m), 7. 48-7. 68 (4 H, m), 9.4 1 (1 H, Example 428)
0 5- (3-クロロフエ二ノレ） -2-メチル- N- [1- (4-フェニルプチル） -1H-ィンドール- 6- ィル] -1， 3-チアゾール- 4-カノレボキサミ ド 0 5- (3-chlorophenone) -2-methyl-N- [1- (4-phenylpeptyl) -1H- indole- 6-yl] -1, 3-thiazole 4- canoleboxamide
Figure imgf000885_0001
Figure imgf000885_0001
(1) 1-(4-フエ二ルブチル）- 1H-ィンドール- 6-ァミン
Figure imgf000885_0002
(1) 1- (4-phenylbutyl) -1H-yindol-6-amin
Figure imgf000885_0002
5 6-ニトロインドール （0.81 g) の THF (10 ml) 溶液に tert-ブトキシカリウ ム （0.67 g) を氷冷下加え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液に（4-プロモプ チル)ベンゼンを加えた後、 室温まで昇温し、 22時間撹拌した。 反応液を水で 希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精0 製した。 油状物をエタノール （5 ml) -THF (5 ml) 混合溶液に溶解後、 10% パラジウム/活性炭 （50%水含有） （0.1 g) を加え、 水素気流下で一昼夜撹拌 した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 1- (4-フエ二ルブチル）- 1H-インドール- 6-ァミン (0.97.g) を油状物として得た。 To a solution of 56-nitroindole (0.81 g) in THF (10 ml) was added tert-butoxylithium (0.67 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding (4-bromopropyl) benzene to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature and stirred for 22 hours. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated and then crudely purified by silica gel column chromatography. The oil was dissolved in a mixed solution of ethanol (5 ml) -THF (5 ml), 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.1 g) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen stream. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated. Silica gel column chromatography residue The residue was purified by tography to give 1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6-amine (0.97. G) as an oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 ― 1.70 (2 H， m), 1.77 - 1.88 (2 H, m) , 2.57 - 2.65 (2 H, m) , 3.60 (2.H， s)， 3.98 (2 H， t， J=7.0 Hz)， 6.34 (1 H， dd, J=3.2， 0.8 Hz), 6.51 - 6.59 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.11 - 7.20 (3 H, m), 7.23 - 7.30 (2 H, m), 7.36 - 7.41 (1 H， m) (2) 5 -（3-クロ口フエニノ!/)- 2-メチル - -[卜（4-フエ二ルブチル）- 1H-インドー ル- 6-ィル] -1,3-チアゾール「4-カルボキサミ ド 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58-1.70 (2 H, m), 1.77-1.88 (2 H, m), 2.57-2.65 (2 H, m), 3.60 (2. H, s), 3.98 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.34 (1 H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 6.51-6.59 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J = 3.2 Hz) , 7.11-7.20 (3 H, m), 7.23-7.30 (2 H, m), 7.36-7.41 (1 H, m) (2) 5-(3-Floen Fuenino! /)-2-Methyl-- [Silver (4-phenylbutyl) -1H-indole-6-yl] -1,3-thiazole '4-carboxamide
Figure imgf000886_0001
'実施例 427- (1) で得られた 5- (3-クロ t?フエニル） -2-メチル -1,3-チアゾー ル- 4-カルボン酸 （101. mg) と実施例 428- (1)で得られた 1- (4-フエ二ルブチ ノレ)- 1H -インドール- 6-ァミン （106 mg) を用いて実施例 415- (2) と同様にし て、 5二（3-クロ口フエ二ノレ） -2-メチル -N- [ 1- (4-フエニルブチル） - 1H-ィンドー ノレ- 6-ィル] -1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （89 rag) を結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 ― 1.68 (2 H, m), 1.80 ― 1.90 (2 H, m， J=7.5, 7.5， 7.4, 7.2 Hz), 2.60 (2 H, t, J=7.6 Hz), 2.75 (3 H， s), 4.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.42 (1 H, dd, J=3.0, 0.8 Hz), 7.00 - 7.06 (2 H, ra), 7.11 - 7.19 (3 H， m), 7.22 - 7.28 (2 H， m), 7.32 - 7.40 (2 H, ra), 7.51 - 7.62 (3 H, ra), 8.09 (1 H, s), 9.52 (1 H, s)
Figure imgf000886_0001
The 5- (3-chloro-t-phenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (101. mg) obtained in Example 427- (1) and Example 428- (1 Similarly to Example 415- (2), using 1- (4-phenylbutyl nore) -1H-indole-6-amine (106 mg) obtained in 1.), Dichloro-2-methyl-N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-indenoyl-6-yl] -1,3-thiazole-4-carboxamide (89 rag) was obtained as crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58-1.68 (2 H, m), 1.80-1.90 (2 H, m, J = 7.5, 7.5, 7.4, 7.2 Hz), 2.60 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (3 H, s), 4.09 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.42 (1 H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 7.00-7.06 (2 H, ra) , 7.11-7.19 (3 H, m), 7.22-7.28 (2 H, m), 7.32-7.40 (2 H, ra), 7.51-7.62 (3 H, ra), 8.09 (1 H, s), 9.52 (1 H, s)
実施例 429 Example 429
5- (2-クロ口フエ二ノレ） -2-メチル- N- [1- (4-フェニルブチル） - 1H-ィンドール - 6 - ィル] -1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000887_0001
実施例 417- (1) で得られた.5- (2-クロロフエニノ.レ） -2-メチル -1,3-チアゾー ル- 4-カルボン酸 (101 mg) 、 実施例 428-(1) で得た 1- (4-フエニルブチル） - 1H -インドール- 6-アミ ： (106 mg) を'用いて実施例 428- (2) と同様の条件に より、 5- (2-クロ口フエニノ 1 ) - 2-メチル - N- [1- (4-フエニルブチル） - 1H-ィンド 一ル- 6-ィル] -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （154 mg).を粉末として得た c 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.67 (2 H， m)， 1.77 - 1.88 (2 H, m), 2.60 (2 H， t, J=7.6 Hz), 2.78 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.40 (1 H, dd, J=3.2, 0.8 Hz), 7.01 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.05 (1 H， dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.10 - 7.19 (3 H, m)„ 7.22 ― 7.28 (2 H， m), 7.30 - 7.40 (2 H, m), 7.46 - 7.53 (3 H, m), 7.98 - 8.02 (1 H, m), 9.46 (1 H， s) . 5- (2-Croport phenyl) -2-methyl-N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-indole- 6-yl] -1,3-thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000887_0001
5- (2-chlorophenino.le) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (101 mg) obtained in Example 417- (1), according to Example 428- (1) Using the obtained 1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6-amino: (106 mg) under the same conditions as in Example 428- (2), 5- (2-chlorophenino 1) 1- (2-phenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-1-yl] -1,3-thiazole-4-carboxamide (154 mg). C 1 H obtained as a powder NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.57-1.67 (2 H, m), 1.77-1.88 (2 H, m), 2.60 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (3 H, s) , 4.06 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.40 (1 H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.10-7.19 (3 H, m) „7.22-7.28 (2 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.46-7.53 (3 H, m), 7.98-8.02 (1 H, m), 9.46 (1 H, s).
実施 430 Conducted 430
4- {1- [2-ク口口 5-({[5 -（2 -クロロフエニル） -2-メチ,ル- 1， 3-チアゾ一ル- 4-ィ ' ル]カルボ二ノレ）アミノ）ベンゾィノレ]ピぺ.リジン- 4-ィノレ）安息香酸  4- {1-[2-口 5 5- ({[5-(2-chlorophenyl) -2-methy, yl-1, 3-thiazolyl-4-yl]-carbodi)) amino) Benzoyl] pipe.Lysine 4-inole) benzoic acid
Figure imgf000887_0002
Figure imgf000887_0002
実施例 417-(1) で得られた 5- (2-クロ口フエニル） - 2-メチル -1,3-チアゾー ル -4-カルボン酸 （152 mg) 、 実施例 196- (4) で得られた 4_[1- (5-ァミノ- 2 - ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (224 mg) を用 いて、 実施例 415-(2) と同様の操作により縮合し、 次いで、 実施例 424と同 様の操作によりエステル基を加水分解して、 4- {1- [2-ク口口- 5- ({[5- (2-ク口 口フエニル） -2-メチル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ]力ノレボニル }ァミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 （229 mg) を結晶として得た。 5- (2-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (152 mg) obtained in Example 417- (1), obtained in Example 196- (4) The same as in Example 415- (2), using methyl 4- [1- (5-amino-2-phenyl] piperidine-4-ynole] benzoic acid hydrochloride (224 mg) The condensation is carried out by operation, and then the ester group is hydrolyzed by the same operation as in Example 424 to give 4- {1- [2-cu-mouth- 5-({[5- (2-cu-mouth The following crystals were obtained as crystals: (phenyl) -2-methyl-1, 3-thiazole-4-inole] power norebonyl) amino) benzo nore] piperidine 4-yl} benzoic acid (229 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1. 42 - 1. 81 (3 H, m) 1. 90 (1 H, d， J=12. 4 Hz) 2. 80 (3 H， s) 2. 82 ― 2. 99 (2 H， m) 3.^07 ― 3. 25 (1 H, m) 3. 34 (1 H, s) 4. 66 (1 H， d, J=12. 1 Hz) 7. 32 一 7. 60 (8 H, m) 7. 73 - 7. 92 (4 H, m) 10. 50 (1 H， d, J=6. 2 Hz) 12. 84 (1 H, s) ■ 実施例 431 ' 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1. 42-1. 81 (3 H, m) 1. 90 (1 H, d, J = 12. 4 Hz) 2. 80 (3 H, s 2. 82-2. 99 (2 H, m) 3. ^ 07-3. 25 (1 H, m) 3. 34 (1 H, s) 4. 66 (1 H, d, J = 12. 1 Hz) 7. 32 1 7. 60 (8 H, m) 7. 73-7. 92 (4 H, m) 10. 50 (1 H, d, J = 6. 2 Hz) 12. 84 (1 H, s) ■ Example 431 '
4- {1 - [2 -ク口口 - （{ [5- (3 -ク口口フエニル） -2-メチノレ- 1， 3-チアゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸 4- {1-[2-mouth-({[5- (3-mouth phenyl) -2- methinole-1, 3-thiazol-4-dinore] carbonyl] amino) benzyl] pi Peridine-4-inole) benzoic acid
Figure imgf000888_0001
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実施例 427- (1) で得られた 5- (3-ク口口フエニル） -2-メチル- 1, 3-チアゾー ノレ - 4-カルボン酸 （152 mg) 、 実施例 196- 4) で得られた 4- [ 1- (5-ァミノ- 2- クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 （224 mg) を用 いて、 実施例 415- (2) と同様の操作により縮合し、 次いで、 実施例 424と同 様の操作 ίこよりエステル基を加水分解して、 4- {1- [2-クロ口- 5- ( { [5- (3-クロ 口フエ二ノレ） -2-メチル -1, 3-チアゾール -4-ィノレ]力ノレボニル }ァミノ）ベンゾィ ル]ピぺリジン -4-ィル }安息香酸 （285 mg) を結晶として得た。  Obtained by the procedure of Example 427- (1): 5- (3-N-phenylphenyl) -2-methyl-l, 3-thiazonole- 4-carboxylic acid (152 mg) obtained in Example 427- (1) With methyl 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (224 mg) as in Example 415- (2) Condensation was carried out by the procedure described above, and then the ester group was hydrolyzed from the same procedure as in Example 424 to give 4- {1- [2-cro--5- ({[5- (3-chloro-phene There were obtained 2 crystals of 2) 2-methyl-1, 3-thiazole-4-inole! Force norebonyl) amino) benzyl] piperidine-4-yl) benzoic acid (285 mg).
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 45 - 1. 82 (3 H, m) 1. 91 (1 H, d, J=12. 8 Hz) 2. 77 (3 H, s) 2. 82 - 3. 01 (2 H, m) 3. 09 ― 3. 26 (1 H， ra) 3. 28 ― 3. 45 (1 H, m) 4. 67 (1 H, d, J=l l. 7 Hz) 7. 33 - 7. 55 (6 H， m) 7. 62 一 7. 66 (1 H, ra) 7. 74 - 7. 93 (4 H, m) 10. 55 (1 H, d, J=4. 0 Hz) 12. 83 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) δ ppm 1. 45-1. 82 (3 H, m) 1. 91 (1 H, d, J = 12. 8 Hz) 2. 77 (3 H, s) 2 82-3. 01 (2 H, m) 3. 09-3. 26 (1 H, ra) 3. 28-3. 45 (1 H, m) 4. 67 (1 H, d, J = l 7 Hz) 7. 33-7. 55 (6 H, m) 7. 62 1 7. 66 (1 H, ra) 7. 74-7. 93 (4 H, m) 10. 55 (1 H) , d, J = 4. 0 Hz) 12. 83 (1 H, br. s.)
実施例 432 1 - tert-ブチノレ- N- [1- (3-シァノプロピル）- 1H-ィンドール-6-ィル] -5- (4-フル オロフ'ェ二ノレ） - 1H -ビラゾール -4 -力ルボキサミ ド Example 432 1-tert-butynore-N- [1- (3-cyanopropyl)-1H- yindol- 6 -yl] -5- (4-fuloroph 'e' dinore)-1H-birazole-4-force ruboxamide
Figure imgf000889_0001
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実施例 386と同様にして、 実施例 385で得られた Ι-tert-ブチル -N- (2, 3-ジ ヒ ドロ- 1H -インドール- 6-ィ,ル） -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-力 ルボキサミ ド （1.89 g) と 4 -プロモブチロニトリル（1.11 g) より、 1-tert - ブチル- N - [1- (3-シァノプロピノレ）- 1H-ィンドール -6-ィル] -5- (4-フルオロフェ 二ル)- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （1.58 g) を粉末として得た。  In the same manner as in Example 386, Ι-tert-butyl-N- (2, 3-difluoro-1H-indole-6-), -5- (4-fluoropheny) obtained in Example 385 was obtained. Nore) 1-tert-Butyl-N- [1- (3-cyanopropinole) -1H-indole- from 1-H-pyrazole-4-force ruboxamide (1.89 g) and 4-bromobutyronitrile (1.11 g) 6-yl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (1.58 g) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s), 2.12 - 2.24 (4 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.1 Hz), 6.02 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 6.41 (1 H， d, J=3.0 Hz), 6.76 (1 H, s)， 7.04 (1 H， d, J=3.2 Hz), 7.30 - 7.40 (3 H, m), 7.49 - 7.56 (2 H, m)， 8.04 (1 H, s)， 8.11 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.12-2.24 (4 H, m), 4.24 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6. 76 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.30-7.40 (3 H, m) , 7.49-7.56 (2 H, m), 8.04 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
実施例 433 Working Example 433
4- [1- (2-クロ口 5 - { [ (2-メチル -5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4 -ィノレ）力ルボニ ノレ]アミ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸  4- [1-(2-5 [5-{[(2-methyl-5-phenyl-1, 3-thiazole-4-ynole) force ruboni]]}} piperidine-4-indole] benzoic acid Acid
Figure imgf000889_0002
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実施例 415- (1) で得られた 2-メチル -5-フエ二ノレ- 1,3-チアゾール- 4-カルボ ン酸 （110 mg) 、 実施例 196- (4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾ ィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (186 mg) を用いて、 実施例 415- (2) と同様の操作により縮合し、 次いで、 実施例 424と同様の操作により エステル基を加水分解して、 4-[1- (2-ク口口- 5- {[(2-メチル -5-フエニル- 1, 3- チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息 香酸 （168 mg) を結晶として得た。 2-Methyl-5-phenyno-l, 3-thiazole-4-carboxylic acid (110 mg) obtained in Example 415- (1), 4-- obtained in Example 196- (4) [1-(5-Amino- 2-chloro-benzenole) piperidine 4-ynore] benzoic acid methyl hydrochloride (186 mg) using the procedure of Example 415- (2) The ester group is condensed, and then hydrolyzed in the same manner as in Example 424 to give 4- [1- (2-cu-po--5-[[(2-methyl-5-phenyl-l, 3-] Thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] l-safonic acid (168 mg) was obtained as crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0- ） 8 ppm 1.44 - 1.82 (3 H, m) 1.91 (1 H, d, 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-) 8 ppm 1.44-1.82 (3 H, m) 1.91 (1 H, d,
J=12.8 Hz) 2.76 (3 H, s) 2.81 - 2.99 (2 H， m) 3.09 - 3.26 (1 H, m) 3.28 - 3.45 (1 H, m) 4.67 (1 H, d, J=11.9 Hz) , 7.32 - 7.58 (8 H, m)J = 12.8 Hz) 2.76 (3 H, s) 2.81-2.99 (2 H, m) 3.09-3.26 (1 H, m) 3.28-3.45 (1 H, m) 4.67 (1 H, d, J = 11.9 Hz) , 7.32-7.58 (8 H, m)
7.72 - 7.92 (4 H, m) 10.53 (1 H， d, J=4.7 Hz) 12.83 (1 H, br. s. ) 実施例 434' , 7.72-7.92 (4 H, m) 10.53 (1 H, d, J = 4.7 Hz) 12. 83 (1 H, br. S.) Example 434 ',
4- U- [2-ク口口- 5 -（{[5- (4 -ク口口フエ二ル）- 2-メチル -1, 3-チアゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸  4-U- [2- (2)-(5)-({[5- (4- (4) -fluoro-phenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-4-yl] carboylamino) Benzoyl] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf000890_0001
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(1) ェチル N-ァセチル- 4-クロ口- beta-ォキソフエ二ルァラニナート
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(1) N-Acetyl-4-Cro-beta-Oxo-phenolanate
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tert-ブ'トキシカリゥム （2.36 g) の THF (30 ml) 溶液にェチル N- (ジフエ ニルメチレン）グリシナート （5.35 g) の THF (10 ml) 溶液を- 78°Cにて滴下 した後、 同温度で 1時間撹拌した。 反応液に塩化 4-クロ口ベンゾィル （2.54 ml) を- 78°Cにて加えた後、 氷冷下で 2時間撹拌した。 反応液に 3N塩酸 （20 ml) を加えた。 反応液を濃縮後、 水で抽出し、 ジェチルエーテルで 2度洗浄し、 水層を濃縮した。 残渣の THF (30 ml) 懸濁液に水冷下で塩化ァセチル （1.42 ml) とトリエチルァミン （0.77 ml) を加え、 2時間撹拌した。 反応液を炭酸 水素ナトリゥム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 ェチル N-ァセチル- 4-クロ口- beta-ォキソフエ二ルァラ二 ナート （0.42'g) を得た。 To a solution of tert-Butoxycalum (2.36 g) in THF (30 ml) was added dropwise a solution of ethyl N- (Diphenylmethylene) glycinate (5.35 g) in THF (10 ml) at -78 ° C, and then at the same temperature. Stir for 1 hour. After 4-chlorobenzil chloride (2.54 ml) was added to the reaction mixture at -78 ° C, the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. To the reaction mixture was added 3N hydrochloric acid (20 ml). The reaction mixture was concentrated, extracted with water, washed twice with gethyl ether, and the aqueous layer was concentrated. Acetil chloride (1.42 ml) and triethylamine (0.77 ml) were added to a suspension of the residue in THF (30 ml) under water cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After concentrating the extract, silica gel column chromatography Purification was carried out in the presence of a solid to obtain cetyl N-acetyl- 4 -croported-beta-oxofenic acid (0.42'g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.17 (3 H, ' t, J=7.2 Hz), 2.10 (3 H， s), 4.18 (2 H， q, J=7.2 Hz), 6.15 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.49 (2 H, ddd, J=9.0,. 2.4， 2.2 Hz), 8.07 (2 H, ddd, J=9.0, 2.4, 2.2 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.17 (3 H, 't, J = 7.2 Hz), 2.10 (3 H, s), 4.18 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.15 (1 H , d, J = 7.5 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7. 49 (2 H, ddd, J = 9.0,. 2.4, 2.2 Hz), 8.07 (2 H, ddd, J = 9.0) , 2.4, 2.2 Hz)
(2) 5- (4-ク口口フエ二んレ） - 2-メチル -1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸 ,  (2) 5- (4-Fulcian)-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid,
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実施例 434- (1) で得られたェチル N-ァセチル -4-クロ口- beta-ォキソフエ 二ルァラニナート （0.42 g) の THF (20 ml) 溶液にローソン試薬 （0.45 g) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣を炭酸水素ナトリウム水溶 液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製 した。 粗精製物めエタノール （10 ml)' 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 (1.48 ml) を加え 2時間加熱還流した。 反応液に IN塩酸 （3 ml) を加えて酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルーへキサン混合溶液で洗浄 しながらろ取し、 5- (4-ク口口フエ二ル)- 2-メチル- 1， 3-チアゾール -4-カルボ ン酸 （255 mg) を得た。  Lawesson's reagent (0.45 g) was added to a solution of ezyl N-acetyl-4-croporte-beta-oxofenic dianhydride (0.42 g) obtained in Example 43- (1) in THF (20 ml), and heated under reflux overnight. did. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated and then roughly purified by silica gel column chromatography. To a crude purified ethanol (10 ml) 'solution was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.48 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was acidified with IN hydrochloric acid (3 ml), extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated, and the residue is collected by washing with ethyl acetate-hexane mixed solution, and filtered to give 5- (4-diacetamido) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid. Obtained (255 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.73 (3 H, s)， 7.37 - 7.42 (2 H， m)， 7.50 - 7.56 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.73 (3 H, s), 7.37-7.42 (2 H, m), 7.50-7.56 (2 H, m)
(3) 4- {1- [2-ク口口- 5 -（{[5- (4-クロロフェニル） -2-メチル -1,3-チアゾール- 4-ィル]力ルボニル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピベリジン- 4-ィノレ }安息香酸 (3) 4- {1- [2- [2] -5-({[5- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-4-yl] forcebonyl} amino] benzinore] Piperidine 4-inole} benzoic acid
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実施例 434- (2) で得られた 5- (4-クロ口フエニル） -2-メチル -1, 3-チアゾー ル- 4-カルボン酸 （127 mg) 、 実施例 196- (4) で得られた 4 - [ 1 -（5-ァ'ミノ- 2 - ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 （186 mg) を用 いて、 実施例 415 - (2) と同様の操作により縮合し、 次いで、 実施例 424と同 様の操作によりエステル基を加水分解して、 4- {1- [2-クロ口- 5- ( { [5_ (4-ク口 口フエ二ノレ） -2-メチル- 1, 3-チアゾール -4-ィル]力ノレボニル }ァミノ）ベンゾィ ル]ピぺリジン 4-ィル }安息香酸 （166 mg) を粉末として得た。  5- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-4-carboxylic acid (127 mg) obtained in Example 434- (2), obtained in Example 196- (4) Using methyl 4- [1- (5-amino] -2-piperidine-4-piperidine] benzoic acid hydrochloride (186 mg), Example 415-(2) The condensation is carried out in the same manner as in Example 4. Then, the ester group is hydrolyzed in the same manner as in Example 424 to give 4- {1- [2- black-out 5- ({[ The following compounds were obtained as a powder: phthalic acid) -2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl] power norebonyl) amino) benzyl] piperidine 4-yl} benzoic acid (166 mg).
実施例 435 Working Example 435
1- (2-ク口ロ- 5- { [ (2-メチル- 5-フエニル -1， 3-チアゾール -4 -ィル）カルボ二ノレ] アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸  1- (2-Squarate lo- 5- {[(2-Methyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carboquinone] amino} benzyl) piperidine- 4-carboxylic acid
Figure imgf000892_0002
ノ- 2-ク口口べンゾィル）ピペリジン- 4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000892_0003
Figure imgf000892_0002
No 2-Q mouth mouth benzene) piperidine 4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf000892_0003
5 -ァミノ- 2-ク口口安息香酸 （2. 57 g) 、 ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル (2. 36 g) 、 WSC (3. 45 g) 及び HOBt (2. 76 g) のァセトニトリル溶液 （30 ml) を 14時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣を炭酸水素ナトリウム水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル （3.4 g) を得た。 Of 5-amino-2 benzoic acid (2. 57 g), piperidin-4-carboxylate (2.36 g), WSC (3.45 g) and HOBt (2. 76 g) The acetonitrile solution (30 ml) was stirred for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then purified by silica gel column chromatography, There was obtained 1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperidine-4-carboxylate ethyl (3.4 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (3 H， t, J=7.2 Hz), 1.50 - 1.94 (3 H， m), 1.97 - 2.11 (1 H, m)， 2.45 - 2.66 (1 H, m), 2.93 一 3.20 (2 H, m), 3.44 - 3.59 (1 H, m), 3.83 (2 H, br. s.,)，- 4.15 (2 H， q, J=7.0 Hz), 4.48 - 4.61 (1 H, m)， 6.49 - 6.66 (2 H, m), 7.12 (1 H, dd， J=8.6，- 3.71 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.94 (3 H, m), 1.97-2.11 (1 H, m), 2.45-2.66 (1 H , m), 2.93-3.20 (2 H, m), 3.44-3.59 (1 H, m), 3.83 (2 H, br. s.),-4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.48-4.61 (1 H, m), 6.49-6.66 (2 H, m), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6,-3.7
Hz) - ' . , . ' (2) 1- (2-クロ口- 5- {[(2 -メチル -5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ ニル]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4-カルボン酸 Hz)-'.,.' (2) 1- (2- crocodile 5- {[(2-methyl -5- phenyl 1, 3-thiazole 4-inole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine -4-carboxylic acid
Figure imgf000893_0001
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実施例 415-(1) で得られた 2-メチル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボ ン酸 （110 mg) 、 実施例 435- (1) で得た 1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィノレ）ピ ペリジン- 4-カルボン酸ェチル （3.4 g) を用いて、 実施例 415-(2) と同様の 操作により縮合し、 次いで、 実施例 424と同様の操作によりエステル基を加水 分解して、' 1_ (2-クロ口- 5- {[(2-メチル- 5-フエニル -1， 3 -チアゾール -4-ィル） カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 （4.42 g) を粉末と して得た。  2-Methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (110 mg) obtained in Example 415- (1), 1- (5-) obtained in Example 435- (1) The condensation reaction was carried out using the same procedure as in Example 415- (2), using (amino-2-chlorobenzenole) piperidine-4-carboxylate (3.4 g), and then according to the same operation as in Example 424. The ester group is hydrolyzed to give '1_ (2-chloro-5-([(2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine- 4-carboxylic acid (4.42 g) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.35 - 1.60 (2 H, m) 1.72 - 1.83 (1 H: m) 1.87 ― 1.98 (1 H, m) 2.51 - 2.61 (1 H， m) 2.76 (3 H， s) 2.87 - 3.14 (2 H, m) 3.29 (1 H, d， J=13.8 Hz) 4.37 (1 H， dd, J=12.5, 8.9 Hz) 7.39 - 7.57 (6 H， m) 7.72 - 7.90 (2 H, m) 10.53 (1 H, d, J=5.8 Hz) 12.33 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35-1.60 (2 H, m) 1.72-1.83 (1 H: m) 1.87-1.98 (1 H, m) 2.51-2.61 (1 H, m) 2.76 (3 H, s) 2.87-3.14 (2 H, m) 3.29 (1 H, d, J = 13.8 Hz) 4.37 (1 H, dd, J = 12.5, 8.9 Hz) 7.39-7.57 (6 H, m) 7.72-7.90 (2 H, m) 10.53 (1 H, d, J = 5.8 Hz) 12.33 (1 H, br. S.)
実施例 436 4- {4- [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -1H-ィンドール- 1-ィル]ブチル }安息香酸ェチル Example 436 4- {4- [6-({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro-phenyl)-1H-birazole -4-yl] carbonyl} amino]-1H-indole-1 -Yl] butyl} ethyl benzoate
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4-ブロモ安息香酸ェチル （5. 04 g) 、 .ブタ -3-イン- 1-オール （2. 5 ml) 、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1. 27 g) 、 トリフエニルホスフ イン （0. 58 g) 、 ヨウ化銅 （I) (0. 17 g) 及びトリェチルァミン （25 ml) の THF (25 ml) 懸濁液を窒素気流下 20時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残 渣を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 抽出液、を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ethyl 4-bromobenzoate (5. 04 g), buta-3-yn- 1-ol (2.5 ml), tetrakistriphenylphosphine palladium (1. 27 g), trifenyl phosphine (0 A suspension of 58 g of copper (I) iodide (0.17 g) and triethylamine (25 ml) in THF (25 ml) was heated under reflux for 20 hours under nitrogen flow. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then purified by silica gel column chromatography,
4- (4-ヒ ロキシブタ -1-イン- 1-ィル）安息香酸ェチル （4. 85 g) を得た。 Ethyl 4- (4-hydroxybut-1-yn-yl) benzoate (4. 85 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1. 39 (3 H, t, J=7. 2 Hz) , 1. 86 (1 H, t, J=6. 1 Hz)， 2. 72 (2 H， t, J=6. 3 Hz) , 3. 84 (2 H, q, J=6. 2 Hz)， 4. 37 (2 H, q, J=7. 2 Hz) , 7. 46 (2 H, d， J=8. 3 Hz) , 7. 97 (2 H, d, J=8. 3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1. 39 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1. 86 (1 H, t, J = 6. 1 Hz), 2. 72 (2 H, t, J = 6. 3 Hz), 3. 84 (2 H, q, J = 6. 2 Hz), 4. 37 (2 H, q, J = 7. 2 Hz), 7. 46 ( 2 H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 97 (2 H, d, J = 8. 3 Hz)
(2) 4- (4-ヒ ドロキシブチル）安息香酸ェチル (2) Ethyl 4- (4-hydroxybutyl) benzoate
Figure imgf000894_0002
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実施例 436- (1) で得た 4- (4 -ヒ ドロキシブタ- 1-イン- 1-ィル)安息香酸ェチ ル （4. 85 g) のエタノール （50 ml) 溶液に 10%パラジウム/活性炭 （50%水 含有） （1 g) を加え、 水素気流下で 20時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液 を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 4-10% palladium in ethanol (50 ml) solution of ethyl 4- (4-hydroxybuta-1-yn-yl) benzoate (4.85 g) obtained in Example 436- (1) Activated carbon (50% water Containing) (1 g) was added and stirred for 20 hours under a hydrogen stream. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain 4-
(4 -ヒ ドロキシブチル)安息香酸ェチル （4.49 g) を油状物として得た。 Ethyl (4-hydroxybutyl) benzoate (4.49 g) was obtained as an oil.
1H NM (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (1 H， br. s. )， 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.55 - 1.66 (2 H, m), 1.66 — 1.78 (2 H, m)， 2.70 (2 H， t， J=7.51 H NM (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.32 (1 H, br. S.), 1. 39 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.66 (2 H, m), 1.66 — 1.78 (2 H, m), 2.70 (2 H, t, J = 7.5
Hz), 3.63 - 3.70 (2 H, m)， 4.36 (2 H， q, J=7.2 Hz), 7.25 (2 H, dt，Hz), 3.63-3.70 (2 H, m), 4. 36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (2 H, dt,
J=8.2， 1.7 Hz), 7.96 (2 H, dt, J=8.3, 1.9 Hz) J = 8.2, 1.7 Hz), 7.96 (2 H, dt, J = 8.3, 1.9 Hz)
(3) 4-{4- [6- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）- 1H -ィンドール- 1 -ィル]ブチル }安息香酸ェチル (3) 4- {4- [6-({[1-tert-butyl- 5- ( 4 -fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-yl] carboyl} amino)-1H-indol- 1 -Yl] butyl} ethyl benzoate
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実施例 436- (2)で得た 4- (4-ヒ ドロキシブチル)安息香酸ェチル （1.33 g) 及 びトリエチルァミン （2.52 ml) のジクロロメタン （15 ml) 溶液に三酸化硫黄 —ピリジン錯体 （2.39 g) の DMS0 (9.56 ml) 溶液を滴下し、 室温で終夜撹拌 した。 反応液を濃縮後、 残渣を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で 洗浄、 硫 ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣に 6-ニトロインド リン （0.98 g) と酢酸 （15 ml) を加えて溶解させた後、 トリァセトキシ水素 化ホウ酸ナトリウム （3.53 g) を加え、 終夜撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣をエタノール （20 ml) に溶解し、 10%パラジウム/活性炭 （50%水含有） （0.5 g) を加え、 水素 気流下にて終夜撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣を THF (20 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1.4 ml) を加えた。 反応液に実施例 2-(2) で得られた 1-tert-プチル -5-(4_フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-カルボ ン酸 （1.31 g) から実施例 1- (5)と同様にして合成した酸クロリ ドの THF (10 ml) 溶液を滴下し、 8時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣をトルエン （20 ml) に溶解し、 二酸化マ ンガン （2.05 g) を加え、 Dean- Starkを用いて系中から水を除きながら加熱 還流した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル一^ ~キサンから再結晶して、 4- {4- [6- ({[卜 tert-ブチル -5- (4-スルオロフェニル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二， ル}ァミノ） - 1H -インドール- 1-ィノレ]ブチル }安息香酸ェチル （795 mg) を粉末 として得た。
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Sulfur trioxide-pyridine complex (2.39) in a solution of the ethyl 4- (4-hydroxybutyl) benzoate (1.33 g) obtained in Example 436- (2) and triethylamine (2.52 ml) in dichloromethane (15 ml) A solution of g) in DMS0 (9.56 ml) was added dropwise and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated, 6-nitroindoline (0.98 g) and acetic acid (15 ml) were added to the residue for dissolution, and then sodium triacetate hydroxyborate (3.53 g) was added and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated, the residue was dissolved in ethanol (20 ml), 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.5 g) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen stream. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in THF (20 ml) and triethylamine (1.4 ml) was added. From the 1-tert-peptyl-5- (4_fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.31 g) obtained in Example 2- (2) to the reaction solution to Example 1- (5) Acid chloride synthesized in the same manner as in ml) The solution was added dropwise and stirred for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated, the residue was dissolved in toluene (20 ml), manganese dioxide (2.05 g) was added, and the mixture was heated to reflux while removing water from the system using Dean-Stark. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from ethyl acetate ^^ xane to give 4- {4-[{-{{(tert-butyl-5- (4-sulfophenyl)-] 1H-Pyrazole-4-yl] carbo, l} amino) -1H-indole-1-inole] butyl} ethyl benzoate (795 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.39 (9 H, s), 1.45 - 1.57 (2 H， m)， 1.73 (2 H, qd, 1=7. I, 6.9 Hz), 2.63 (2 H, t, J=7.6 Hz), 4.00 - 4.12 (2 H, m)， 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.32 (1 H, d J=3.0 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.5, 0.9 Hz), 7.20 - 7.31 (5 H, m), 7.38 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (2 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 7.77 (1 H, s)， 7.83 (2 H, d, J=7.9 Hz), 8.08 - 8.12 (1 H， m), 9.41 - 9.50 (1 H, m) 実施例 437 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (9 H, s), 1.45-1.57 (2 H, m), 1.73 (2 H, qd , 1 = 7. I, 6.9 Hz), 2.63 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.00-4.12 (2 H, m), 4.28 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.32 (1 H, d J = 3.0 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz), 7.20-7.31 (5 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2 H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 7. 77 (1 H, s), 7. 83 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.12 (1 H, m), 9.41-9.50 (1 H, m) Example 437
4- {4- [6- ( { [ 1- tef t-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） T1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール-' 1-ィ,ル]ブチル }安息香酸 4- {4- [6-({[1-tef t-butyl-5-(4-fluorophenyl) T 1 H-pyrazol-4-yl] carboquinone} amino)-1H-indole-'1 -L, butyl] benzoic acid
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実施例 436- (3) で得た 4- {4-[6- ({[1- tert-ブチル - 5-(4_フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ） - 1H-ィンドール-卜ィル]ブチ ル}安息香酸ェチル （0.79 g) のエタノール （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （2.04 ml) を加えて 50°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を水で希釈し、 1N塩酸 （2.1 ml) を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで 抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣 を酢酸ェチル一THF—へキサンから再結晶して、 4- {4- [6-({[ 1-tert-ブチル - 5- (4 -フルォロフェ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンド ール- 1-ィル]ブチル }安息香酸 （623 mg) を粉末として得た。
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4- {4- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-yl] carboyl} obtained in Example 436- (3)} 2N sodium hydroxide aqueous solution (2.04 ml) was added to a solution of (amino)-1H- indole-ethyl] butyl} benzoate (0.79 g) in ethanol (10 ml) and treated at 50 ° C for 8 hours It stirred. The reaction mixture is concentrated, the residue is diluted with water, acidified with 1N hydrochloric acid (2.1 ml), and diluted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated, and the residue is recrystallized from ethyl acetate-THF-hexane to give 4- {4-[{(1- [tert-butyl-5- (4-fluorophenyno) -1H- Virazol-4-yl] carboyl} amino) -1H-indole-1-yl] butyl} benzoic acid (623 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.39 (9 H, s) 1.45 - 1.56 (2 H, m, J=7.6， 7.6, 7.6， 7.6 Hz) 1.67 - 1.79 (2 H, m) 2.62 (2 H, t, J=7.6 Hz) 4.08 (2 H, t, J=6.8 Hz) 6.32 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.04 (1 H， dd, J=8.5, , 1,7 Hz) 7.23 一 7.32 (5 H, , m) 7.39 (1 H， d, J=8.5 Hz) 7.42 - 7.49 (2 H, m) 7.77 (1 H， s) 7.81 (2 H, d, J=8.1 Hz) 8.10 (1 H， s) 9.45 (1 H, s) 12.77 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1. 39 (9 H, s) 1. 45-1.5 6 (2 H, m, J = 7.6, 7.6, 7.6, 7.6 Hz) 1.67-1.79 (2 H, m) 2.62 (2 H, t, J = 7.6 Hz) 4.08 (2 H, t, J = 6.8 Hz) 6.32 (1 H, d, J = 2.6 Hz) 7.04 (1 H, dd, J = 8.5,, 1, 7 Hz) 7.23 i 7.32 (5 H,, m) 7.49 (1 H, d, J = 8.5 Hz) 7.42-7.49 (2 H, m) 7.77 (1 H, s) 7.81 (2 H, d, J = 8.1) Hz) 8.10 (1 H, s) 9. 45 (1 H, s) 12. 77 (1 H, s)
実施例 438 Example 438
{2- [1- (2-ク口口- 5_{[(2-メチル - 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ ル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル] -1, 3-チアゾール -5-ィル }酢酸  {2- [1- (2-Q-Sport- 5 _ {[(2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbol] amino} benzyl) piperidine-4-yl ] -1, 3-thiazole 5-yl} acetic acid
Figure imgf000897_0001
Figure imgf000897_0001
(1) 4- ({(ト（2-ク口口- 5- {[(2-メチル -5，フエニル -1,3-チアゾール -4-ィノレ）力 ルボニノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -3 -ォキ ソブタン酸ェチル (1) 4-({((((a)-(2) -mouth-5-[[(2-methyl-5, phenyl-1, 3-thiazole-4-ino]) force ruboninore] amino}) benzyl) piperidine- 4- [Inore] [Carboninore] Amino) -3-Oxobutanoic acid
Figure imgf000897_0002
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4- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ] -3-ォキソブタン酸ェチル （0.74 g) の酢酸ェチル （10 ml) 溶液に 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （2.25 ml) を加 え、 2時間撹拌した後、 不溶物をろ取した。 実施例 435- (2) で得た 1 -（2-クロ口- 5- {[(2-メチル- 5-フエニル -1,3-チアゾ ール- 4-ィノレ）カルボニル] 'アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 （0.97 g) 、 WSC (0.58 g) 及び HOBt (0.46 g) の DMF (10 ml) 溶液を 3時間撹拌し た後、 先ほどろ取した固体と トリェチルァミン （0.7 ml) を加え、.終夜撹拌し た。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 シリカゲル ' カラムクロマトグラフィ一にて精製、 酸ェチルー THF—へキサンから再結晶 して、 4- ({[1 -（2-クロ口- 5- {[(2-メチル -5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィル） カノレポ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -3-ォ キソブタン酸ェチル （0.83 g) を粉 *として得た。 Add 4-N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (2.25 ml) to a solution of ethyl 4-[(tert-butoxycarbobinole) amino] -3-oxobutanoate (0.74 g) in ethyl acetate (10 ml) and stir for 2 hours After that, insolubles were filtered off. 1- (2-chloro-5-([(2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] carbonyl] 'amino} benzyl) obtained in Example 435- (2) After stirring a solution of piperidine-4-carboxylic acid (0.97 g), WSC (0.58 g) and HOBt (0.46 g) in DMF (10 ml) for 3 hours, the solid collected earlier and triethylamine (0.7 ml) Was added and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then purified by silica gel column chromatography 1, recrystallised from acid THF-hexane, 4-({[1- (2-chloro-5-{[(2-methyl-5) -Phenol-1, 3-thiazole-4-yl) canolepo dinore] amino} benzyl) piperidine 4- indole-carboline) amino) -3- oxybutanoic acid ethyl (0.83 g) powder * Got as.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.18 (3 H, td, J=7.1, 1.2 Hz) 1.43 - 1.59 (2 H， m) 1.59 (1 H, none) 1.61 - 1.71 (1 H, m) 1.83 (1 H, d， 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.18 (3 H, td, J = 7.1, 1.2 Hz) 1.43-1.59 (2 H, m) 1.59 (1 H, none) 1.61-1.71 (1 H, m) 1.83 (1 H, d,
J=ll.9 Hz) 2.41 - 2.59 (1 H, m) 2.76 (3 H, s) 2.78 - 2.92 (1 H, m) 2.95 ― 3.11 (1 H, m) 3.26 一 3.39 (1 H， m) 3.55 - 3.62 (2 H, tn) 3.99 (2 H, d, J=5.1 Hz) 4.08 (2 H, q, J=7.2 Hz) 4.47 (1 H, d, J=ll.3 Hz) 7.39 - 7.48 (4 H, m) 7.50 ― 7.57 (2 H, m) 7.70 - 7.91 (2 H, m) 8.21 (1 H, q, J=5.3 Hz) 10.54 (1 H, d, J=ll.1 Hz) ― ', 'J = ll. 9 Hz) 2.41-2.59 (1 H, m) 2. 76 (3 H, s) 2. 78-2. 92 (1 H, m) 2. 95-3.1 1 (1 H, m) 3. 26 1 3. 39 (1 H, m) 3.55-3.62 (2 H, tn) 3.99 (2 H, d, J = 5.1 Hz) 4.08 (2 H, q, J = 7.2 Hz) 4. 47 (1 H, d, J = 11. 3 Hz) 7.39-7.48 (4 H, m) 7. 50-7.5 7 (2 H, m) 7. 70-7. 91 (2 H, m) 8.2 1 (1 H, q, J = 5.3 Hz) 10. 54 (1 H, d, J = 11. 1 Hz) -','
(2) {2- [i- (2-ク口口- 5- {[(2 -メチノレ- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）力 ルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル] - 1， 3-チアゾール -5-ィル }齚 酸 (2) {2- [i- (2-quinchole-5-{[(2-methynole-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) power rubonyl] amino} benzyl) piperidine -4-yl]-1, 3-thiazole 5-yl} acid
Figure imgf000898_0001
実施例 438- (1)で得た 4-({[1- (2-クロロ- 5- { [ (2-メチル- 5-フェニル -1, 3-チ ァゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]カルボ 二ル}ァミノ） -3-ォキソブタン酸ェチル （0.41 g) の THF (10 ml) 溶液にロー ソン試薬 （0.2 g) を加え 8時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣を炭酸 水素ナ小リウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、'シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて粗精製した。 粗精製物のエタノール （5 ml) と THF (2. ml) 混合溶 液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 90°Cで終夜撹拌した。 反応液を濃縮 後、 残渣を水で希釈し、 6N塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで ¾燥した。 抽出液を濃縮後、 残渣を醉酸 • ェチルー THF—へキサンから再結晶して、 {2- [1- (2-クロ口- 5- {[(2-メチル -5 - フエニル -1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジ ン- 4 -ィル] -1， 3-チアゾール -5-ィル }酢酸 （90 mg) を粉末として得た。
Figure imgf000898_0001
4-({[1- (2-chloro-5-([(2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino] obtained in Example 438- (1)) Benzyl) piperidine 4-inole] carbol) amino) 3-oxobutanoic acid solution in ethyl (0.41 g) solution in THF (10 ml) Son's reagent (0.2 g) was added and the mixture was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated and then roughly purified by 'silica gel column chromatography. To a mixed solution of crude product (ethanol (5 ml) and THF (2. ml)) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with water, acidified with 6N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then the residue is recrystallized from boric acid • THF-hexane to give {2- [1- (2-chloro-5-([(2-methyl-5-phenyl-1,3)] -Thiazole-4-inole) carboquinone] amino} benzyl) piperidin-4-yl] -1,3-thiazol-5-yl} acetic acid (90 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.50 - 1.78 (2 H, m) 1.93 - 2.06 (1 H， ra) 2.15 (1 H, d， J=12.4 Hz) 2.76 (3 H, d, J=2.1 Hz) 2.90 ― 3.06 (1 H， m) 3.11 - 3.48 (3 H, m) 3.88 (2 H， s), 4.56 (1 H， d， J=12.2 Hz) 7.37 - 7.50 (4 H, m) 7.50 - 7.59 (3 H, ra) 7.72 一 7.91 (2 H, m) 9.40 (1 H, br. s. ) 10.54 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50-1.78 (2 H, m) 1.93-2.06 (1 H, ra) 2.15 (1 H, d, J = 12.4 Hz) 2. 76 (3 H, d, J = 2.1 Hz) 2.90-3.06 (1 H, m) 3.11-3.48 (3 H, m) 3.88 (2 H, s), 4.56 (1 H, d, J = 12.2 Hz) 7.37-7.50 (4 H, m) 7.50-7.59 (3 H, ra) 7.72 one 7.91 (2 H, m) 9.40 (1 H, br. s.) 10.54 (1 H, s)
実施例 439 ' Example 439 '
1 - tert-プチノレ- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [1- (4， 4， 4-トリフルォロプチル） -1-tert-peptole- 5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (4, 4, 4-trifluoropropyl)-
1H-ィンドール -6-ィル] - 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1H-yndol -6-yl]-1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000899_0001
(1) 6-ニトロ- 1 -（4， 4， 4-トリフルォロブチノレ） -1H—インドール
Figure imgf000899_0002
実施例 428 -（1) と同様にして、 6-ニトロインドール （0.97 g) 、 tert-ブト キシカリウム （0.81 g) と 1， 1， 1-トリフルォロ- 4-ブロモブタン （1.38 g) か ら、 6-ニトロ- 1 -（4， 4, 4-トリフルォロブチル） L1H -インドール （1.52 g) を粉 末として得た。 - 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 2.08 一 2.21 (4.H, m)， 4.31 (2 H, t,
Figure imgf000899_0001
(1) 6-nitro- 1-(4, 4, 4- trifluorobutynore)-1 H-indole
Figure imgf000899_0002
In the same manner as in Example 428-(1), 6-nitroindole (0.97 g), tert-butyl potassium (0.81 g) and 1,1,1-trifluoro-4-bromobutane (1.38 g) were used. -Nitro-l- (4,4,4-trifluorobutyl) L lH-indole (1.52 g) was obtained as a powder. -1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 2.08-2.21 (4.H, m), 4.31 (2 H, t,
J=6.7 Hz), 6.62 - 6.66 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.68' (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.03 (1 H， dd, J=8.8， 2.0 Hz), 8.31 (1 H， d, J=l.9 Hz) (2) 1-tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル） -N- [1- (4,4，4-トリフルォロブチ ノレ） -1H-ィンドール- 6 -ィル] -1H -ビラゾ一 レ -4 -カルボキサミ ド J = 6.7 Hz), 6.62-6.66 (1 H, m), 7. 38 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.68 '(1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.9 Hz) (2) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4,4, 4-Trifluo Buchichi Nore)-1 H-Yindol-6-yl]-1 H-Bilazo 1-4-Carboxamide
Figure imgf000900_0001
実施例 428- (1), (2)と同様にして、 実施例 439- (1)で得た 6-ニトロ- 1 - (4, 4, 4-トリフルォロブチル） -1H-インドール （1.52 g) 、 10%パラジウム/活 性炭 （50%水含有） （0.5 g) 、 実施例 2- (2)で得た 1- tert-プチル -5- (4-フル オロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （398 rag) 及びォキザリルクロリ ド （0.199 ml) 力 ら、 1 - tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェ-ノレ） - N- [卜（4, 4, 4- トリフルォロブ'チル） -1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4 -カルボ:キサミ ド （441 mg) を粉末として得た。
Figure imgf000900_0001
In the same manner as in Example 428- (1) and (2), 6-nitro- 1- (4,4,4-trifluorobutyl) -1H-indole (1.52) obtained in Example 439- (1) g) 10% palladium on activated carbon (containing 50% water) (0.5 g), 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- obtained in Example 2- (2) 4-carboxylic acid (398 rag) and oxalyl chloride (0.199 ml) force, 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [卜 (4,4,4-trifluolob'tyl)-] 1H-indole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carbo: Xamide (441 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.93 - 2.13 (4 H, m), 4.14 (2 H， t, J=6.3 Hz), 6.03 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1 H, d, J=3.0 Hz), 6.76 (1 H, s), 6.99 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.30 - 7.41 (3 H, m), 7.53 (2 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz), 8.02 (1 H, s)， 8.12 (1 H, s) 実施例 440 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.93-2.13 (4 H, m), 4.14 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 6.03 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6. 76 (1 H, s), 6.99 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.30-7.41 (3 H, m) , 7.53 (2 H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.12 (1 H, s).
1- tert-ブチル - N- [1- (4-フルォロブチル） - 1H-ィンドーノレ- 6-ィノレ] -5- (4-フル オロフェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力ルポキサミ ド
Figure imgf000901_0001
1-tert-Butyl-N- [1- (4-fluorobutyl) -1H-indolone-6-inole] -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole -4- forceulopoxide
Figure imgf000901_0001
(1) 1- (4-フルォロブチル） - 6-ニトロ- 1H-インドール
Figure imgf000901_0002
実施例 428- (1)と同様にして、 6 -二トロインドール （0.97 g) 、 tert-ブト キシカリウム （0.81 g) と 4 -ブロモ -1-フルォロブタン （1.12 g) から、 1- (4-フルォロブチル） - 6-ニトロ- 1H-インドール （1.31 g) を粉末として得た。 IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 - 1.81 (2 H， m), 1.99 - 2.10 (2 H, ra), 4.28 (2 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (1 H, t, J=5.7 Hz), 4.55 (1 H， t, J=5.7 Hz), 6.59 - 6.63 (1 H, m), 7.40, (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.66 (1 H, d: J=8.9 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.1 Hz)(1) 1- (4-Fluorobutyl)-6-nitro-1H-indole
Figure imgf000901_0002
In analogy to Example 428- (1), 6-nitroindole (0.97 g), tert-butyl potassium (0.81 g) and 4-bromo-1-fluorobutane (1.12 g) gave 1- (4-) Fluorobutyl) -6-nitro-1H-indole (1.31 g) was obtained as a powder. IH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.65-1.81 (2 H, m), 1.99-2.10 (2 H, ra), 4.28 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (1 H, t , J = 5.7 Hz), 4.55 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.40, (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.66 (1 H, d) : J = 8.9 Hz), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
(2) 1- tert-プチル- N-[l-(4-フルォロブチル） - IH-ィンドール -6-ィル] -'5- (4 - フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (2) 1-tert-Putyl-N- [l- (4-fluorobutyl) -IH-yndol-6-yl]-'5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole- 4 -carboxamide
Figure imgf000901_0003
実施例 428- (1), (2)と同様にして、 実施例 440- (1)で得た 1- (4-フルォロブ チル）- 6-ニトロ- 1H-インドール （1.31 g) 、 10%パラジウム/活性炭 （50%水 含有） （0.5 g) 、 実施例 2- (2)で得た 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （398 mg) 及びォキザリルクロリ ド （0.199 ml) 力ゝら、 1-tert-ブチル -N- [卜（4-フルォロブチノレ） -1H-インドール- 6-ィル] - 5- (4-フルオロフェニル)- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （565 mg) を粉末 として得た。 '
Figure imgf000901_0003
In the same manner as in Example 428- (1) and (2), 1- (4-fluorobutyl) -6-nitro-1H-indole (1.31 g) obtained in Example 440- (1), 10% palladium / Activated carbon (containing 50% water) (0.5 g), 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (398 mg obtained in Example 2- (2) ) And oxalyl chloride (0.199 ml) by force, 1-tert-butyl-N- [卜 (4-fluorobutyrene) -1H-indol-6-yl]- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (565 mg) was obtained as a powder. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 1.54― 1.74 (2 H, m)， 1.93 (2 H， qd, J=7.4, 7.2 Hz), 4.11 (2 H t, J=7.0 Hz), 4.33 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.48 (1 H， t, J 5.9 Hz), 6.03 (1 H, del, J=8.5, 1.9 Hz), 6.38 (1 H, d， J=3.2 Hz), 6.75 (1 H， s), 7.02 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.28 - 7.40 (3 H, m) , 7.49 , 7.56 (2 H, m) , 8.02 (1 H, s), 8,12 (1 H, s) .. 実施例 441 , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.54-1.74 (2 H, m), 1. 93 (2 H, qd, J = 7.4, 7.2 Hz), 4.11 (2 H t, J = 7.0 Hz), 4.33 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 4.48 (1 H, t, J 5.9 Hz), 6.03 (1 H, del, J = 8.5, 1.9 Hz), 6.38 (1 H , d, J = 3.2 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.28-7.40 (3 H, m), 7.49, 7.56 (2 H, m), 8.02 (1 H, s), 8, 12 (1 H, s) .. Example 441,
1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N-[l- ( 1-フエニルピぺリジン- 4-ィ ル）- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (1-phenylpiperidine-4-yl) -1H-ynedol-6-yl] -1H-pyrazole -4- Carboxamide
Figure imgf000902_0001
Figure imgf000902_0001
(1) tert -プチノレ 4- (6 -二ト口- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドール- 1 -ィル）ピペリジ ン- 1-カノレボキシラート ' ' (1) tert-Putinole 4- (6- (2-2-2-2, 3- dihydr-1H-yindol-1-yl) piperidine-1- canolevoxylate ''
Figure imgf000902_0002
Figure imgf000902_0002
6 -二トロインドリン （1.64 g) の酢酸 （20 ml) 溶液に tert-プチル 4 -ォキ ソピペリジン -1-カルボキシラート （1.99 ml) を加え、 30分間撹拌した。 反 応液にトリァセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム （5.89 g) を加えて、 3.5時間 撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液 を濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 tert-ブチル 4- (6-ニトロ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 1 -ィノレ）ピペリジン- 1-カルボキシラート （2.17 g) を粉末として得た。 . To a solution of 6-nitroindoline (1.64 g) in acetic acid (20 ml) was added tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.99 ml) and stirred for 30 minutes. To the reaction solution was added sodium triacetate borate (5.89 g), and the mixture was stirred for 3.5 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The extract is concentrated and then recrystallized from ethyl acetate-hexane, tert-butyl 4- (6-nitro-2, 3-dihydro-1H-indole-1-inore) piperidine-1-carboxylate (2.17 g) Was obtained as a powder. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), . l.50 - 1.65 (2 H， m)， 1.79 (2 H， d, J=12.8 Hz), 2.82 (2 H, t, J=12.3 Hz), 3.03 (2 H, t，. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), .l.50-1.65 (2 H, m), 1.79 (2 H, d, J = 12.8 Hz), 2.82 (2 H, t, J = 12.3 Hz), 3.03 (2 H, t,.
J=8.5 Hz), 3.46 - 3.61, (3 H, m), A.27 (2 H, d, J=ll.3 Hz), 7.06 - 7.12 (2 H, m), 7.50 (1 H， dd, J=7.9， 1.9 Hz) J = 8.5 Hz), 3.46-3.61, (3 H, m), A. 27 (2 H, d, J = 11.3 Hz), 7.06-7.12 (2 H, m), 7. 50 (1 H, dd , J = 7.9, 1.9 Hz)
(2).6-二トロ- 1- (ピペリジン- 4-ィル） -1H-ィンドーノレ塩酸塩 (2) .6-Nitro- 1- (piperidine- 4 -yl) -1H- yndonole hydrochloride
Figure imgf000903_0001
実施例 441- (1)で得た tert-ブチル 4- (6-二トロ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドー ノレ- 1-ィル）ピぺリジン- 1-カルボキシラー—ト (2.17 g) のトルエン （22 ml) 溶 液に二酸化マンガン （2.56 g) を加え、 Dean-Starkで脱水しながら加熱還流 した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮した。 残渣の酢酸ェチル （20 ml) 溶 液に 4N 化水素/酢酸ェチル溶液 （7.8 ml) を加え、 24時間撹拌した。 反応 液を濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで洗浄しながら、 ろ取して、 6-ニトロ -1 - (ピペリジン- 4-ィル) -1H-インドール塩酸塩 (1.64 g) を粉末として得た。
Figure imgf000903_0001
Tert-Butyl 4- (6-nitro-2-, 3-dihydro-1H- indole-nor-yl-piperidine) -1-carboxylate obtained in Example 441- (1) (2.17 Manganese dioxide (2.56 g) was added to a solution of g) in toluene (22 ml), and the mixture was heated to reflux while dehydrating with Dean-Stark. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated. To a solution of the residue in ethyl acetate (20 ml) was added 4N hydrogen fluoride / ethyl acetate solution (7.8 ml) and stirred for 24 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was collected by filtration, washing with ethyl acetate, to give 6-nitro-1- (piperidin-4-yl) -1H-indole hydrochloride (1.64 g) as a powder. .
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 2.10 - 2.20 (2 H， m), 2.21 - 2.35 (2 H, m, J=12.7, 12.6, 12.6, 4.0 Hz), 3.17 (2 H， q, J=12.1 Hz), 3.45 (2 H, d, J=12.6 Hz), 5.03 (1 H， tt, J=ll.7, 4.1 Hz), 6.75 (1 H， d， J=2.8 Hz), 7.74 ― 7.79 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 8.70 (1 H, d, J=l.9 Hz), 9.16 (1 H, s)， 9.28 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 2.10-2.20 (2 H, m), 2.21-2.35 (2 H, m, J = 12.7, 12.6, 12.6, 4.0 Hz), 3.17 (2 H, q , J = 12.1 Hz), 3.45 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 5.03 (1 H, tt, J = 1.7, 4.1 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.74-7.79 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.70 (1 H, d, J = l.9 Hz), 9.16 (1 H, s), 9.28 (1 H, s)
(3) 6-二トロ- 1- (1-フエ二ルビペリジン- 4-ィル） -1H-インドール (3) 6-Nitro- 1- (1-phenylbiperidine 4-yl) -1H-indole
Figure imgf000904_0001
実施例 441- (2)で得た 6-二ト口- 1- (ピペリジン- 4 ィル) - 1H-ィンドール塩酸 塩 （0.7 g)の THF (5 ml), 懸濁液に飽和炭酸カリウム水溶液 （5 ml) を加えて 5分間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽 m を濃縮後、 残渣にフエ二ルポロン 酸 （0.61 g) 、 酢酸銅 （Π) 1水和物 （50 mg) 、 4 Aモレキュラーシーブ
Figure imgf000904_0001
Saturated aqueous solution of potassium carbonate in THF (5 ml), a suspension of 6-diported 1- (piperidine- 4 yl) -1H-indole hydrochloride (0.7 g) obtained in Example 441- (2) (5 ml) was added and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After concentration of the extract, the residue was prepared with phthalic acid (0.61 g), copper acetate (Π) monohydrate (50 mg), 4 A molecular sieve
(1.22 g) とジクロロメタン （10 ml) を加え、 酸素気流下 40°Cでニ 間撹拌 した。 不溶物をセライ トろ過でろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣を炭酸水素ナト リウム水溶液で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食車水で洗浄、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 6-ニトロ- 1-(1-フエ二ルビペリジン- 4 -イノ.レ）- 1H-インドール （307 mg) を粉末 として得た。  (1.22 g) and dichloromethane (10 ml) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 minutes under an oxygen stream. The insolubles were removed by cerite filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated and recrystallized from ethyl acetate-1-hexane to give 6-nitro- 1- (1-phenylbiperidine-4-ino.)-1H-indole (307 mg) as a powder.
1H画 R (300 MHz,' CDC13) δ ppm 2.14― 2.27 .(4 Η,, ra), 2.97 - 3.07 (2 H, ra), 3.84— 3.95 (2 H， m)， 4.44 - 4.55 (1 H， m), 6.65 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.92 (1 H, t， J=7.3 Hz), 7.02 (2 H, d， J=7.7 Hz), 7.32 (2 H, dd, J=8.7, 7.3 Hz), 7.53 (1 H, d， J=3.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1 H， dd, J=8.8， 2.0 Hz), 8.41 (1 H, d, J=l.7 Hz) 1H image R (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppm 2.14-2.27 (4 Η,, ra), 2.97-3.07 (2 H, ra), 3.84-3.95 (2 H, m), 4.44-4.55 (1 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6. 92 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (2 H, dd , J = 8.7, 7.3 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 1.7 Hz)
(4) 1- (1-フエ二ルビペリジン- 4-ィル） -1H-ィンドール- 6-ァミン(4) 1- (1-phenylpyridine-4-yl) -1H- indole-6-amine
Figure imgf000904_0002
実施例 441- (3)で得た 6-二トロ-卜（1 -フエニルピぺリジン- 4-ィノレ) - 1H-ィン ドール'（303 mg) のエタノール （2 ml) -THF (2 ml) 混合溶液に 10%パラジ ゥム /活性炭 （50%水含有） （0.1 g) を加え、 水素気流下で 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチノ 一へキサン ら再結晶し、 1-(1-フエ二ルビペリジン- 4-ィル） -1H -インドール. -6-ァミン （172 mg) を粉末 として得た。 '
Figure imgf000904_0002
The ethanol (2 ml) -THF (2 ml) of 6-nitro- (1-phenylpiperidine 4-inole)-1H-indole (303 mg) obtained in Example 441- (3) To the mixed solution was added 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.1 g), and the mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen stream. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from acetic acid monohexane and acetic acid to obtain 1- (1-phenylbiperidine-4-yl) -1H-indole.-6-amine (172 mg) as a powder. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.09 - 2.23 (4 H, ra) , 2.94 (2 H, ddd, . J=12.6, 7.5, 7.3 Hz), 3.65 (2 H, br. s. ), 3.82 - 3.91 (2 H, m), 4.17 -1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.09-2.23 (4 H, ra), 2.94 (2 H, ddd, .1 = 12.6, 7.5, 7.3 Hz), 3.65 (2 H, br. S.), 3.82-3.91 (2 H, m), 4.17-
4.29 (1 H, m), 6.41 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.58 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 6.70 (1 H， d, J=l.7 Hz), 6.90 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.98 ― 7.06 (3 H, ra),4.29 (1 H, m), 6.41 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6.58 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 7 Hz) , 6.90 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6.98-7.06 (3 H, ra),
7.30 (2 H, dd, J=8.7, 7.3 Hz), 7.41 (1 H， d, J=8.3 Hz) 7.30 (2 H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
(5) 1-tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニル）- N- [1-(1-フエニルピペリジン- 4- ィル） -1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (5) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (1-phenylpiperidine-4-yl) -1H-indole- 6-yl] -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000905_0001
実施例 2- (2) で得た 1- tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾー ル- 4-力ノレボン酸 (398 mg) 、 ォキザリノレクロリ ド （0.199 ml) 、 実施例 44卜 (4)で得た 1 -（1-フエニルピペリジン- 4 -ィノレ）- 1H-インドール- 6-ァミン （146 mg) と トリエチルァミン （0.14 ml) を用いて、 実施例 415- (2)と同様の操作 により、 1-tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニノレ） -N- [1-(1-フエ二ルビペリジ ン -4-ィル） -1H-インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （227 mg) を粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.49 (9 H， s), 2.08 - 2.18 (4 H， m)， 2.89 - 3.02 (2 H， m)， 3.83 (2 H， d, J=12.6 Hz), 4.37 (1 H, ddd, J=10.2 5.0， 4.9 Hz), 6.00 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 6.43 (1 H， d, J=2.8 Hz), 6.77 (1 H, s), 6.89 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.00 (2 H, dd, J=8.8, 1.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.26 - 7.39 (5 H， m)， 7.53 (2 H， dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.14 (1 H， s) · 実施例 442 . ,
Figure imgf000905_0001
Example 2- (2) 1-tert-Putyl-5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole- 4-force norebonic acid (398 mg), oxalino lecrolide (0.199 ml) Example 1) Using 1- (1-phenylpiperidine-4-inole) -1H-indol-6-amine (146 mg) and triethylamine (0.14 ml) obtained in Example 44 (4) By the same procedure as in Example 415- (2), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (1-phenylbiperidin-4-yl) -1H-indole is obtained. 6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (227 mg) was obtained as a powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.49 (9 H, s), 2.08-2.18 (4 H, m), 2.89-3.02 (2 H, m), 3.83 (2 H, d, J = 12.6 Hz ), 4.37 (1 H, ddd, J = 10.2 5.0, 4.9 Hz), 6.00 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.77 (1 H) , s), 6.89 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.00 (2 H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.26-7.39 (5 H, m), 7.53 (2 H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.14 (1 H, s) · Example 442.
4- {4- [6- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 1H-ィンドール- 1-ィ ]ピぺリジン- 1-ィル }安息香酸ェチ ル 4- {4- [6-({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro-2-di-1-1-H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino)-1H-indole-1- Piperidin-1-yl} benzoic acid
Figure imgf000906_0001
Figure imgf000906_0001
(1) 4- [4- (6-二ト口- 1H-ィンドール- 1-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸ェチ ル (1) 4- [4- (6- (2-2-1-1 H-yn-1-yl) piperidine-1- yl] benzoic acid
Figure imgf000906_0002
実施例 441- (2)で得た 6-二トロ- 1- (ピぺリジン- 4-ィル） -1H-ィンドール塩 塩 （0.93 g)、 4-エトキシカルボニルフエ-ルポロン酸 （1.28 g) 、 酢酸銅 (II) 1水和物 （66 mg) 及び 4Aモレキュラーシ一ブ （1.61 g) を用いて、 実 施例 441- (3) と同様の操作により、 4- [4 - (6-ニトロ- 1H -インドール- 1 -ィル） ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸ェチル （474 mg) を得た。
Figure imgf000906_0002
6-nitro- 1- (piperidin 4-yl) -1H-indole salt obtained in Example 441- (2) salt (0.93 g), 4-ethoxycarbonylphenyl polonic acid (1.28 g) , Copper acetate (II) Using the monohydrate (66 mg) and 4A molecular salt (1.61 g), the procedure of Example 441- (3) was repeated to give 4- [4- (6-nitro-1H] -Indol-1-yl) piperidine-1-yl] benzoic acid ethyl (474 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.-30 (3 H， t, J=7.0 Hz), 2.02 - 2.10 (4 H, m), 3.11 - 3.23 (2 H， ra), 4.12 (2 H, d，.J=12.9 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.93 - 5.04 (1 H, m)， 6.69 (1 H, d, J=3.4 Hz), 7.06 ' (2 H， d, J=9.1 Hz),' 7.74. (1 H, d, J=8.7 Hz),' 7.81 (2 H， d, J=9.1 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J=l.9 Hz) (2) .4- [4- (6-ァミノ- 1H-ィンドール- 1-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸ェチ ル 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.-30 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.02-2.10 (4 H, m), 3.11-3.23 (2 H, ra), 4.12 (2H, d, .J = 12.9 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.93-5.04 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.06 '(2 H, d, J = 9.1 Hz),' 7.74. (1 H, d, J = 8.7 Hz), '7.81 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 7. 92 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 8. 70 (1 H, d, J = l. 9 Hz) (2). 4- [4- (6-amino-1H- Indol-1-yl) piperidine-1-yl] benzoate
Figure imgf000907_0001
実施例 442- (1) で得た 4- [4- (6-二トロ- 1H-ィンドール- 1-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]安'息香酸ェチル （474 mg) 及び 10%パラジウム/活性炭 （δ0%水含 有） （0.4 g) を用い、 実施例 441-(4) と同様の操作により、 4- [4 - (6-アミ ノ -1H-ィンドーノレ- 1-ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸ェチル （208 mg) を粉 末として得た。
Figure imgf000907_0001
4- [4- (6- (nitro-2H-indole-yl) piperidine- 1-yl] anthylacetate (474 mg) obtained in Example 442- (1) and In the same manner as in Example 441- (4), using 10% palladium / activated carbon (δ0% water content) (0.4 g), 4- [4- (6-amino-1H-ynedonole-1-inole) ) (Piperidin- 1-yl) benzoic acid ethyl (208 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.03 - 2.23 (4 H， m), 3.06 (2 H, td, J=12.5, 3.0 Hz), 3.65 (2 H, br. s. ), 4.05 (2 H， d, J=12.9 Hz), 4.24 ― 4.39 (3 H, m), 6.40 (1 H, d, J=3.4 Hz), 6.58 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J=l.5 Hz), 6.94 (2 H, d, J=9.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J=3.4 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=9.1 Hz) (3) 4- {4- [6- ( { [1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール- 1 -ィル]ピぺリジン- 1 -イノレ}安息香酸 ェチル 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.03-2.23 (4 H, m), 3.06 (2 H, td, J = 12.5, 3.0 Hz), 3.65 (2 H, br. S.), 4.05 (2 H, d, J = 12.9 Hz), 4.24-4.39 (3 H, m), 6.40 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.58 (1 H , dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.94 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 3.4 Hz) ), 7.41 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 9.1 Hz) (3) 4- {4- [6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino}-1H- Indol-1-yl] piperidine-1-inole} benzoate
Figure imgf000908_0001
実施例 2- (2)で得た 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸 （144 mg) 、 ォキザリルクロリ ド （0.072 ml) 、 トリェチノレ Tミン （0.23 ml) と実施例 442 -（2)で得た 4- [4- (6-ァミノ ,_1H-ィンドール-卜 ィル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸ェチル （200 mg) を用いて、 実施例 415- (2)と同様の操作により、 4- {4-[6- ({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィノレ]ピぺ リジン- 1-ィル }安息香酸ェチル （293 mg) を粉末として得た。
Figure imgf000908_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole 4-carboxylic acid (144 mg) obtained in Example 2- (2), oxalyl chloride (0.072 ml), tricetinole T-min ( 0.23 ml) and 4- [4- (6-amino, _1H-indole-pyridine) piperidine-yl] benzoate (200 mg) obtained in Example 442-(2) were used. In the same manner as in Example 415- (2), 4- {4- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] [Carboxyl} amino]-1 H-indole- 1-nore] piperidine- 1-yl} ethyl benzoate (293 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (9 H， s), 1.98 - 2.20 (4 H， m), 3.03 - 3.14 (2 H， m), 4.03 (2 H, d, J=13.2. Hz), 4.34 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.38 - 4.50 (1 H, m), 5.97 (1 H, dd， J=8.4, 1.8 Hz), 6.42 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.78 (1 H, s), 6.92 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.30 - 7.40 (3 H, m), 7.53 (2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 7.92 - 7.99 (2 H, m), 8.12 (1 H, s)， 8.19 (1 H, s) 実施例 443 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9 H, s), 1.98-2.20 (4 H, m), 3.03-3.14 (2 H, m) ), 4.03 (2 H, d, J = 13.2. Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.38-4.50 (1 H, m), 5.97 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 6. 78 (1 H, s), 6. 92 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 3.2 Hz) , 7.30-7.40 (3 H, m), 7.53 (2 H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.92-7.99 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.19 (1 H, s) ) Example 443
1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [5-メチノレ - 1_ (4-フエニルブチル） - 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-enole) -N- [5-methynole-1_ (4-phenylbutyl) -1H-indole- 6-yl] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000909_0001
Figure imgf000909_0001
Figure imgf000909_0002
Figure imgf000909_0002
5-メチルインドリン （5.30 g) の濃硫 0 ml) 溶液に氷冷下、 硝酸カリ ゥム （5.6'3 g) をゆつくりと少量ずつ加えた。 反応液を氷冷下で 35分間撹拌 した後、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液を氷に注ぎ、 pH4になるまで 8N水 酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を拳縮後、 残渣をシリカグルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 5 -メチル- 6-ニトロインドリン （4.06 g) を油状物と して得た。 5 - methyl indoline under ice cooling concentrated sulfuric 0 ml) solution of (. 5 3 0 g), was added portion potassium nitrate © beam (5.6'3 g) Oyutsukuri and a small amount. The reaction solution was stirred under ice-cooling for 35 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ice, aqueous 8 N sodium hydroxide aqueous solution was added to pH 4 and extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After extracting the extract, the residue was purified by silica gel column chromatography 1 to obtain 5-methyl-6-nitroindoline (4.06 g) as an oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.47 (3 H， s), 3.05 (2 H, t, J=8.4 Hz), 3.63 (2 H, t, J=8.4 Hz), 3.90 (1 H, br. s. )— , 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, s) ' ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.47 (3 H, s), 3.05 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 3.63 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 3. 90 (1 H, br. s.) —, 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, s) ''
(2) 5-メチル- 6-二トロ- 1H-ィンドール
Figure imgf000909_0003
実施例 443- (1) で得られた 5-メチル -6-ニトロインドリン （4.06 g) のトル ェン （40 ml) 溶液に二酸化マンガン （9.32 g) を加え、 Dean- Starkで脱水し ながら加熱還流した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 5-メチル -6-二ト口- 1H-インドール (2.23 g) を粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.70 (3 H, s)， 6.56 (1 H, td, J=2.6, 0.9 Hz), 7.45 (1 H, t， J=2.8 Hz), 7.51 (1 H, s)， 8.23 (1 H, s), 8.49 (1 H, br. s. ) (2) 5-Methyl- 6-nitro-1H- indole
Figure imgf000909_0003
Manganese dioxide (9.32 g) was added to a solution of 5-methyl-6-nitroindoline (4.06 g) obtained in Example 443- (1) in toluene (40 ml) and heated while dehydrating with Dean-Stark. Refluxed. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography 1 to give 5-methyl-6-nitro-lH-indole (2.23 g) as a powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.70 (3 H, s), 6.56 (1 H, td, J = 2.6, 0.9 Hz), 7.45 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 7.51 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8. 49 (1 H, br. S.)
(3) 5-メチル -卜（4-フエ二ルブチノレ) 1H-インドール'- 6 -ァミン .
Figure imgf000910_0001
(3) 5-Methyl- (1-phenylbutyre) 1H-indole'-6-amine.
Figure imgf000910_0001
実施例 428- (1) と同様の操作により、 実施例 443- (2)で得られた 5-メチル, - 6-二トロ- 1H-インドール （2.23 g) 、 tert-ブトキシカリウム （0.76 g) 、 （4- ブ pモブチル)ベンゼン （1.33 g) 及び 10%パラジウム/活性炭 （50%水含 有） （0.2 g) を用いて 5-メチル -1- (4-フエニルブチル） -1H-インドール- 6 -ァ ミン （743 rag) を得た。  The same procedure as in Example 428- (1) was carried out to give 5-methyl- 6-nitro-1H-indole (2.23 g) and tert-butoxy potassium (0.76 g) obtained in Example 443- (2). 5-methyl-1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6 using (4-b-p-butyl) benzene (1.33 g) and 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.2 g) -I obtained amin (743 rag).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.72 (2 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m)， 2.26 (3 H， s)， 2.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.58 (2 H, br. s. ), 3.99 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.30 (1 H, d, J=0.8 Hz), 6.59 (1 H， s), 6.84 (1 H, d， J=3.0 Hz), 7.11 - 7.20 (3 H, m), 7.23 - 7.30 (3 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.58-1.72 (2 H, m), 1. 78-1. 88 (2 H, m), 2. 26 (3 H, s), 2.61 (2 H, t, J = 7.5 Hz ), 3.58 (2 H, br. S.), 3.99 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 6.59 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.11-7.20 (3 H, m), 7.23-7.30 (3 H, m)
(4) 1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル） -N-[5-メチル -1- (4-フエニルプチ ル)- 1H-インド ゾレ -6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (4) 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [5-methyl-1- (4-phenylpropyl) -1H-indozole-6-yl] -1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000910_0002
実施例 2- (2) で得た 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ル -4-力ノレボン酸 (131 mg) 、 ォキザリルクロリ ド （0.065 ml) 、 ト リェチノレ ァミン （0.21 ml) と実施例 443- (3)で得た 5-メチル -1- (4-フエニルプチル） - 1H -インドール- 6-ァミン （139 mg) を用いて、 実施例 415- (2)と同様の操作に より、 1- tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [5-メチル -1- (4-フエニルブ チル） -1H-インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド （146 mg) を 粉末と'して得た。
Figure imgf000910_0002
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-power norebonic acid (131 mg) obtained in Example 2- (2), oxalyl chloride (0.065 ml), triretinolamine Using (0.21 ml) and 5-methyl-1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6-amine (139 mg) obtained in Example 443- (3), Example 415- (2) and By a similar operation, 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenynore) -N- [5-methyl-1- (4-phenyl-l-b] The following compound was obtained as a powder: (chil) -1H-indole-6-yl] -1H-pyrazonole-4-carboxamide (146 mg) as a powder.
1H丽 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H， s), 1.56 - 1.66 (2 H, tn), 1.70 (3 H， s)， 1.78 一 1.89 (2 H, m), 2.59 (2 H， t, J=7.6 Hz), 4.06 (2 H， t, J=7.0 Hz), 6.29 (l H, d， J=2.6 Hz), 6.75 (1 H, s), 6.97 (1 H， d, j=3.0 Hz), 7.10 - 7.19 (3 H， m), 7.22 - 7.30 (5 H, m), 7.50 - 7.57 (2 H, m), 8.15 (2 H， d， J=7.5 Hz) , 1 H 丽 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 1.56-1.66 (2 H, tn), 1.70 (3 H, s), 1.78-1.89 (2 H, m), 2.59 (2. 2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.06 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.29 (l H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, j = 3.0 Hz), 7.10-7.19 (3 H, m), 7.22-7.30 (5 H, m), 7. 50-7.57 (2 H, m), 8. 15 (2 H, d, J = 7.5 Hz) ,
実施例 444 Working Example 444
1 - tert-プチノレ- 5- (4-フルオロフェニル）- N-、[3-メチル- 1- (4-フエニノレブチル） - 1H -ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-力ノレボキサミ ド  1-tert-peptinole-5- (4-fluorophenyl) -N-, [3-methyl- 1- (4-phenylenolebutyl) -1H-indole- 1-yl] -1H-pyrazole-4-force noreboxamide
Figure imgf000911_0001
Figure imgf000911_0001
(1) 3-メチル -6-ニトロインドリン
Figure imgf000911_0002
(1) 3-Methyl -6-nitroindoline
Figure imgf000911_0002
3-メチルインドリン （2.41 g) 、 濃硫酸 （15 ml) 及び硝酸カリウム （2.56 g) を用い、 実施例 443- (1)と同様の操作により、 3-メチル -6-ニトロインドリ ン （1.87 g) を粉末として得た。 In the same manner as in Example 443- (1), using 3-methylindoline (2.41 g), concentrated sulfuric acid (15 ml) and potassium nitrate (2.56 g), 3-methyl-6-nitroindoline (1.87 g) Was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 (3 H, d, J=6.8 Hz), 3.24 (1 H, t, J=8.3 Hz), 3.42 (1 H， qt, J=7.6, 7.4 Hz), 3.82 (1 H, t, J=8.7 Hz), 4.00 (1 H, br.. s. ), 7.12 (1 H, dd, J=8.3, 1.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J=l.9 Hz), 7.59 (1 H， dd, J=8.0, 1.9 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.35 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 3.24 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 3.42 (1 H, qt, J = 7.6, 7.4 Hz ), 3.82 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 4.00 (1 H, br .. s.), 7.12 (1 H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J = l. 9 Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz)
(2) 3-メチル -6-二ト口- 1H-ィンドール
Figure imgf000912_0001
(2) 3-Methyl -6- 2nd mouth-1H-indol
Figure imgf000912_0001
実施例 444- (1) で得られた 3-メチル- 6-二トロインドリン （1.87 g) 及び二 酸化マンガン （4.29 g) を用い、 実施例 443-(2) と同様の操作により、 3-メ チル- 6-ニトロ- 1H -インドール （1.25 g) を粉末として得た。  Using 3-methyl-6-nitroindole (1.87 g) and manganese dioxide (4.29 g) obtained in Example 444- (1), the procedure similar to Example 443- (2) was carried out to give 3- Methyl-6-nitro-1H-indole (1.25 g) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (3 H， d, J=l.1 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=2.3, 0.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H， dd, J=8.9, 2.1 Hz): 8.34 (1 H， d, J=l.9 Hz), 8.47 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.36 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz): 8.34 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1 H, br. S.)
(3) 3-メチノレ- 1- (4-フエニノレブチノレ）- 1H-ィンドール- 6-ァミン
Figure imgf000912_0002
実施例 428-(1) と同様の操作により、 実施例 444- (2) で得られた 3 -メチ ル -6-ニトロ- 1H-インドール （1.00 g) 、 tert-ブトキシカリウム （0.76 g) 、 (4-プロモブチル)ベンゼン （1.45 g) 及び 10%パラジウム/活性炭 （50%水含 有） （0.5 g) を用いて、 3-メチル -1- (4-フエ二ルブチル）- 1H-インドール- 6- ァミン （1.13 g) を得た。 ' -(3) 3-Methinole- 1- (4-Feninolebutynore)-1H-indol- 6-Amin
Figure imgf000912_0002
The same procedure as in Example 428- (1) was carried out to obtain 3-methyl-6-nitro-1H-indole (1.00 g) and tert-butoxy potassium (0.76 g) obtained in Example 444- (2). 3-methyl-1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6 using (4-bromobutyl) benzene (1.45 g) and 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) (0.5 g) -I obtained Hamamine (1.13 g). '-
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.69 (2 H, m), 1.75一 1.86, (2 H, m), 2.25 (3 H， d， J=0.9 Hz), 2.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.60 (2 H, br. s. )， 3.92 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.51 - 6.56 (2 H， m)， 6.63 (l H, d, J=l.1 Hz), 7.11 - 7.21 (3 H, m) , 7.23 - 7.34 (3 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.58-1.69 (2 H, m), 1. 75 to 1. 86, (2 H, m), 2. 25 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.61 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3. 60 (2 H, br. s.), 3.92 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.51-6.56 (2 H, m), 6.63 (l H, d, J = 7. 1 (Hz), 7.11-7.21 (3 H, m), 7.23-7.34 (3 H, m)
(4) 1- tert -プチノレ- 5-(4-フルオロフェニノレ） -N- [3-メチノレ- 1-(4-フエ二ノレプチ ル）- 1H-ィンドーノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (4) 1-tert-putinole-5- (4-fluoropheninole) -N- [3-methinole- 1- (4-phenynoleptyl)-1H-indolno- 6-yl] -1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000913_0001
実施例 2- (2) で得た 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾー ノレ- 4-カルボン酸 （131 mg) 、 ォキザリノレクロリ ド （0.065 ml) 、 ト リェチノレ ァミン （0: 21 ml) と実施例 444- (3)で得た 3-メチル -1- (4-フエニルブチル) - 1H-インドール- 6-ァミ ン （139 tng) を用いて、 実施例 415- (2) と同様の操作 により、 1-tert-ブチル - 5 -（4-フルオロフ ニル） -N - [3-メチル -1- (4-フエニル ブチル） -1H-インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （223 mg) を粉末として得た。
Figure imgf000913_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazonole 4-carboxylic acid (131 mg) obtained in Example 2- (2), oxalinololeclolide (0.065 ml), It is carried out using trietinoleamine (0: 21 ml) and 3-methyl-1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6-amine (139 tng) obtained in Example 444- (3). In the same manner as in Example 415- (2), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3-methyl-1- (4-phenyl butyl) -1H-indole-6- is obtained. L) -1H-pyrazole-4-carboxamide (223 mg) was obtained as a powder.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s) , 1.54 ― 1.65 (2 H, m), 1.75 - 1.85 (2 H, m), 2.23 (3 H, d, J.=0.9 Hz), 2.59 (2 H， t, J=7.6 Hz): 3.99 (2 H, t， J=7.0 Hz), 6.05 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 6.73 (1 H， br. s. ), 6.75 (1 H， d, J=0.9 Hz), 7.10 - 7.19 (3 H, m), 7.23 ― 7.35 (5 H， m), 7.52 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=l.7 Hz), 8.12 (1 H, s) -. . ', · 実施例 44 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.54-1.65 (2 H, m), 1.75-1.85 (2 H, m), 2.23 (3 H, d, J. = 0.9 Hz), 2.59 (2 H, t, J = 7.6 Hz): 3.99 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.05 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.73 (1 H, br s.), 6.75 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.10-7.19 (3 H, m), 7.23-7.35 (5 H, m), 7.52 (2 H, dd, J = 8.7, 5.3) Hz), 7.91 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (1 H, s)-.. ', Example 44
1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N- [2-メチノレ- 1- (4 -フエ二ルプ、チル） - 1H-ィンドール- 6-ィノレ]- 1H -ビラゾール -4-力ノレボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [2-methinole- 1- (4-phenylp, chill)-1H-indol- 6-nore]-1H-bilazole -4- Force Norevoxamide
Figure imgf000913_0002
Figure imgf000913_0002
(1) 2-メチル- 6-二トロインドリン
Figure imgf000914_0001
(1) 2-Methyl-6-nitro indole
Figure imgf000914_0001
2-メチルインドリン （13.32 g) 、 濃硫酸 （50 ml) 及び硝酸カリウム 2-Methylindoline (13.32 g), concentrated sulfuric acid (50 ml) and potassium nitrate
(14.15 g) を用い、 実施例 443-(1) と同様の操作により、 2-メチル - 6_ニト 口インドリン （3.56 g) を油状物として得た。 ■ (14.15 g) with, in the same manner as in Example 443- (1), 2-methyl - give 6 _ nits port indoline a (3.56 g) as an oil. ■
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (3 H, d， J=6.2 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=16.9, 7.1 Hz), 3.21 (1 ,H, dd, J=16.6， 8.7 Hz), 4.01 - 4.18 (2 H, m)， 7.12 (1 H, d， J=7.9 Hz), 7.31 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.0, 2.0 Hz) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.31 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.69 (1 H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.21 (1, H, dd, J = 16.6) , 8.7 Hz), 4.01-4.18 (2 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz) '
(2) 2-メチル- 6 -二ト口- 1H-ィンドール
Figure imgf000914_0002
(2) 2-Methyl- 6-2 mouth-1H-yn dole
Figure imgf000914_0002
実施例 445- (1) で得られた 2-メチル- 6-二トロインドリン （3.56 g) 及び二 酸化マンガン （8.17 g) を用い、 実施例 443 - (2) と同様の操作により、 2-メ チル- 6-二ト口- 1H-ィンドール （2.03 g) を粉末として得た。  Using the 2-methyl-6-nitroindole (3.56 g) and manganese dioxide (8.17 g) obtained in Example 445- (1), the procedure of Example 443- (2) is repeated to obtain 2- Methyl 6-Nito 1H-yindol (2.03 g) was obtained as a powder.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppra 2.52 (3 H, d, J=0.8 Hz), 6.34 (1 H, d, J=l.1 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 8.28 (1 H， d, J=1.5 Hz), 8.57 (1 H, br. s. ) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 2.52 (3 H, d, J = 0.8 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.7 Hz ), 7.98 (1 H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.57 (1 H, br. S.)
(3) 2-メチル -1- (4-フエ二ノレプチル）- 1H-インドール- 6-アミン
Figure imgf000914_0003
(3) 2-Methyl-1- (4-phenoleptyl) -1H-indole-6-amine
Figure imgf000914_0003
実施例 428 -（1) と同様の操作により、 実施例 445- (2)で得られた 2-メチル- 6-ニトロ- 1H-インドール （1.00 g) 、 tert-ブトキシカリウム （0.76 g) 、 1- (4-ブロモプチル)ベンゼン （1.45 g) 及び 10%パラジウム/活性炭 （50%水含 有） （0.5 g) を用いて、 2-メチル -1- (4-フエニルブチル） -IH-インドール- 6- ァミン （0.87 g) を得た。 In the same manner as in Example 428- (1), 2-methyl-6-nitro-1H-indole (1.00 g), tert-butoxy potassium (0.76 g), 1 obtained in Example 445- (2) -(4-Bromobutyl) benzene (1.45 g) and 10% palladium / activated carbon (containing 50% water) ) (0.5 g) was used to obtain 2-methyl-1- (4-phenylbutyl) -IH-indol-6-amine (0.87 g).
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63一 1.79 (4 H, m), 2.33 (3 H， d, J二 0.9 Hz), 2.63 (2 H， t, J=7.2 Hz), 3.57 (2 H， br. s. ), 3.9.4 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.08 (1 H, s)， 6.49 - 6.53 (2 H, m), 7.12 - 7.21 (3 H, m)， 7.23 - 7.30 (3 H, m) ' (4) 1- 1 ert-ブチル -5- (4.-フノレオ口フエニル） - N- [2-メチル- 1― (4-フェ二ルブチ ノレ）- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H -ビラゾ一/レ- 4 -カルボキサミ ド IH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.63 to 1.79 (4 H, m), 2.33 (3 H, d, J 0.9 Hz), 2.63 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 (2 H, br. S.), 3.9.4 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.08 (1 H, s), 6.49-6.53 (2 H, m), 7.12-7.21 (3 H, m) , 7.23-7.30 (3H, m) '(4) 1-1 ert-butyl -5- (4.-Hunoreo-phenyl) -N- [2-methyl- 1- (4-phenyl-butyl nore)- 1H-Indol-6-yl]-1 H-Bilazo 1 / Re-4-Carboxamide
Figure imgf000915_0001
実施例 2- (2) で得た 1-tert -プチル- 5- (4-フルオロフェ ル）- 1H-ピラゾー ル- 4-力ノレボン酸 (131 mg) 、 ォキザリルクロリ ド （0.065 ml) ,、 トリェチル ァミン （0.21 ml) と実施例 445- (3)で得た 2-メチル -1- (4 -フエニルブチル） - 1H-ィンドール- 6-ァミン （139 mg) を用いて、 実施例 415- (2)と同様の操作に より、 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N-[2'7メチル -1-(4-フエニルブ チノレ）- 1H-インドール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾール -4-カノレボキサミ ド （220 mg) を 粉末として得た。 ， IH N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s)， 1.59一 1.80 (4 H, tn), 2.33 (3 H, s), 2.60 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.00 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.03 (1 H， dd, J=8.3, 1.9 Hz), 6.10 (1 H, s) , 6.71 (1 H, s)， 7.11 - 7.19 (3 H, m), 7.22 - 7.35 (5 H, m), 7.52 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
Figure imgf000915_0001
1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-forcenolenoic acid (131 mg) obtained in Example 2- (2), oxalyl chloride (0.065 ml), toretilamine Using (0.21 ml) and 2-methyl-1- (4-phenylbutyl) -1H-indole-6 amine (139 mg) obtained in Example 445- (3), Example 415- (2) and more similar operation, 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) - N- [2 '7-methyl-1- (4-Fuenirubu Chinore) - 1H-indole - 6 Inore] - 1H-pyrazole -4-Canoleboxamide (220 mg) was obtained as a powder. , IH NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.59 to 1.80 (4 H, tn), 2.33 (3 H, s), 2.60 (2 H, t, J = 7.4 Hz) , 4.00 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.03 (1 H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.10 (1 H, s), 6.71 (1 H, s), 7.11-7.19 (3 H, m), 7.22-7.35 (5 H, m), 7.52 (2 H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
実施例 446  Working Example 446
4- {4- [6- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- IH -ビラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }安息香酸 4- {4- [6-({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro-phenyl)-IH-birazole -4-yl] carboquinone} amino]-1H-indole-1 -Yl] piperidine-1-yl} benzoic acid
Figure imgf000916_0001
実施例 442- (3) で得られた 4- {4- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ 二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 1H-ィン.ドール- 1-ィノレ]ピ ペリジン - 1-ィル }安息香酸ェチル （274 mg)のエタノール （6 ml) 一 THF (3 ml) 混合溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.67 ml) を加え、 60°Cで 8時 間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 2N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチ ルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。， 抽出液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで洗浄しながら、 ろ取して、 4_{4- [6-({[l-tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンド 一ル-卜ィル]ピぺリジン- 1 -ィル }安息香酸 （233 mg) を粉末として得た'。
Figure imgf000916_0001
4- [4- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-none)-1H-pyrazole- 4-inole] carbodi obtained in Example 442- (3) 2N sodium hydroxide in mixed solution of ethanol (6 ml) and 1 THF (3 ml) of ethyl acetate (274 mg) (nore) amino) -1H-in.dol-i-no] piperidine- 1-yl} benzoic acid The aqueous solution (0.67 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water, acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The extract was concentrated, and then the residue was washed with ethyl acetate and filtered to give 4_ {4-[{(l-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH -Pyrazole- 4-ynole] carboyl} amino)-1 H-indol-yl] piperidine- 1-yl} benzoic acid (233 mg) was obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz,' DMSO— d6) δ ppm 1.39 (9 H, s)，，1.93 - 2.05 (4 H, m)， 3.01 - 3:' 15 (2 H, m)， 4.07 (2 H, d, J=12.9 Hz), 4.39 - 4.52 (1 H， m), 6.36 (1 H， d, J=3.0 Hz), 7.02 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.07 (l H, dd, J=8.5: 1.7 Hz), 7.29 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.38 - 7. 8 (4 H， m), 7.78 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.84 (1 H， s), 8.11 (1 H， s), 9.49 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, 'DMSO- d 6 ) δ ppm 1.39 (9 H, s) ,, 1.93-2.05 (4 H, m), 3.01-3:' 15 (2 H, m), 4.07 (2 H , d, J = 12.9 Hz), 4.39-4.52 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (l H, dd, J = 8.5: 1.7 Hz, 7. 29 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7. 38-7. 8 (4 H, m), 7. 78 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 ( 1 H, s), 8.11 (1 H, s), 9. 49 (1 H, s)
実施例 447 Example 447
3- { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール _4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル
Figure imgf000917_0001
3- {1-[5-({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole _ 4-yl] carboquinone} amino) -2- crocodile benzyl ] Piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000917_0001
実施例 16で得られた 5-({[l- tert-プチル- 5_(4-フルオロフェニノレ） -1H-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （947.4 mg); 3- (ピ ペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル塩酸塩 （499.6 呵）、 1-ヒ ドロキシベンゾド リアゾール 1水和物 （700. O mg) 及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (0.476 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド (20 ml) 溶液に、. WSC 5-({[l-tert-peptyl-5_ ( 4 -fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino obtained in Example 16-2-Clo-lo-benzoic acid ( 947.4 mg); methyl 3- (piperidine-4-yl) benzoate (499.6%), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (700.O mg) and Ν, Ν-diisopropylethyamine (0.476 ml) in a solution of N, N-dimethylformamide (20 ml).
(525. Omg) を加え、 室温で 4·時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し だ。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル (9:1一 1:9)〕 で精製し、 酢酸ェチル _n-へキサン（1:3)で再結晶し、(525. Omg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane / diethyl acetate (9: 1 to 1: 9)] and recrystallized with ethyl acetate / n-hexane (1: 3),
3- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸メチル (1.0582 g) を白色粉末として得た。 , 3- {1- [5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino]-2-crocodile benzyl]] Methyl piperidine 4-inole} benzoate (1.0582 g) was obtained as a white powder. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.68 - 1.89 (3 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.68-1.89 (3 H, m),
1.90 - 2.08 (1 H， m), 2.70 - 2.95 (2 H, m), 2.98 一 3.33 (1 H， m)， 3.43 ― 3.63 (1 H， m)， 3.92 (3 H， d, J=5.1 Hz), 4.78 - 5.00 (1 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.88 一 7.15 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd， J=ll.7, 3.0 Hz), 7.27 - 7.36 (3 H， m), 7.37 - 7.54 (4 H, m), 7.83 - 7.95 (2 H， m), 8.05 (1 H， d, J=2.3 Hz) 1.90-2.08 (1 H, m), 2.70-2.95 (2 H, m), 2.98-3.33 (1 H, m), 3.43-3.63 (1 H, m), 3.92 (3 H, d, J = 5.1) Hz), 4.78-5.00 (1 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.88 one 7.15 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = ll. 7, 3.0 Hz), 7.27- 7.36 (3 H, m), 7.37-7.54 (4 H, m), 7.83-7.95 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
融点 112.1-114.0°C Melting point 112.1-114.0 ° C
実施例 448 Example 448
4- [1- (2-ク口ロ- 5-{[(l, 2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3-ィル）カルボ二ノレ]アミ ノ }ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸メチル
Figure imgf000918_0001
4- [1- (2-Squaro-S--5-{[(l, 2-Diphenyl-1H-pyrrole- 3-yl) carbo dinore] amino] benzonole) Piperidine-4-yl] Methyl benzoate
Figure imgf000918_0001
(1) 2-ク口口- 5- {[(1，2-ジフエ二ル- 1H -ピロ ル -3ニ ノレ）カルボニル]アミノ} 安息香酸メチル
Figure imgf000918_0002
(1) 2-Q opening-5-[[(1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3 dinore) carbonyl] amino} methyl benzoate
Figure imgf000918_0002
実施例 353- (1) で得られた 1,2-ジフエニル -1Η-ピロール- 3-カルボン酸 (309.5 mg) のテトラヒ 口フラン （10 ml) 及び N， N -ジメチルホルムアミ ド (0.020 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （1.02 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をデトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶解 じ、 実施例 15- (2)で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸 チル塩酸塩  1,2-Diphenyl-1'-pyrrole-3-carboxylic acid (309.5 mg) obtained in Example 353- (1) in tetrahydrofuran (10 ml) and N, N-dimethylformamide (0.020 ml) Oxalyl chloride (1.02 ml) was added to the solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in detrahydrofuran (10 ml). Ethyl 5-amino-2-clorobenzoic acid hydrochloride obtained in Example 15- (2)
(260.1 mg) 及びトリェチルァミン （1.21 ml) を加え、 '室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し 。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラヌィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢^ェチル (9: 1— 1:1)〕 で精製し、. 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再 結晶し、 2-クロ口- 5-{[(1， 2-ジフエニル- 1Ή-ピロール- 3-ィノレ）カルボニル]ァ ミノ }安息香酸メチル （397.0 mg) を無色結晶として得た。 (260.1 mg) and trytilamine (1.21 ml) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [Developing solvent: n-hexane: 1: 14 (9: 1 to 1: 1)] and recrystallised from ethyl acetate-n-hexane (1: 3). Then, 2-chloro-5-([(1,2-diphenyl-1 Ή-pyrrole) 3-carbonyl] amino} methyl benzoate (397.0 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.90 (3 H, s), 6.95 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.16 (1 H， s), 7.31 (7 H， s), 7.41 (3 H， s) , 7.67 (1 H, s) 融点 169.0-169.5°C 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.90 (3 H, s), 6.95 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.16 (1 H, s), 7.31 (7 H, s) , 7.41 (3 H, s), 7.67 (1 H, s) melting point 169.0-169.5 ° C.
(2) 2-クロ口- 5- {[(1,2-ジフエ二ル- 1H-ピロール- 3-ィノレ）カルボニル]アミノ} 安息香酸
Figure imgf000919_0001
(2) 2-Cro-O- 5-[[(1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-inole) carbonyl] amino} benzoic acid
Figure imgf000919_0001
実施例 448- (1)で得られた 2-クロ口—- 5- { [ (1, 2-ジフエニル- 1H- 1°口ール- 3- ィノレ）カルボニル]アミノ}安息香酸メチル （397.0 mg) のテトラヒ ドロフラン (10 ml) 及びエタノール （5 ml) に IN水酸化リチウム水溶液 （1.0 ml) 及び 1N水酸化ナトリウム水溶液 （5.0 ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣を水 （20 ml) に懸濁し、 2N塩酸 （3.0 ml) で酸性にし、 析出した結晶をろ取した。 2-ク口口- 5-{[く1,2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3-ィ ノレ）カルボニル]アミノ } 息香酸 （341.6 mg) を無色結晶として得た。  2-Clos-5-[[(1,2-Diphenyl-1H-1 ° -Sul-3-inole) carbonyl] amino} methyl benzoate (397.0 mg) obtained in Example 448- (1) IN lithium hydroxide aqueous solution (1.0 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 ml) were added to tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (5 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in water (20 ml), acidified with 2N hydrochloric acid (3.0 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. There was obtained 2- (3)-(5)-[[1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-yl] carbonyl] amino} sulphuric acid (341.6 mg) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 6.91 ― 6.98 (2 H, m)， 7.04 ― 7.15 (2 H， m), 7.21 (1 H， s), 7.27 - 7.52 (10 H， m), 7.61 (1 H, d， J=2. Hz) 融点 113.4- 113.4°C ' , . 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 6.91-6.98 (2 H, m), 7.04-7.15 (2 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.27-7.52 (10 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 2 Hz) Melting point 113.4-113.4 ° C.,.
(3) 4- [1 -（2 -ク口口- 5- {[(1， 2-ジフエニル -1H-ピロール- 3-ィノレ）カルボニル] ァミノ）ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル
Figure imgf000919_0002
(3) 4- [1- (2-Q-C-O-5-[[(1,2-diphenyl-1H-pyrrole-3-yl) carbonyl] amino] benzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid Methyl acid
Figure imgf000919_0002
実施例 448- (2)で得られた 2-ク口口- 5- {[(1,2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3- ィル）カルボニル]アミノ }安息香酸 （320.5 mg) 、 4- (ピぺリジン- 4-ィノレ）安息 香酸メチル （168.2 mg)、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （235.0 mg) 及び N， N-ジィソプロピルェチルァミン（0.160 ml) の N， N-ジメチルホルム アミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (176.5 mg) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1一 3:7)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン (l:3)で再結晶し、 4- [1- (2-ク口口- 5- {[ (1,2-ジフエニル- 1H-ピロール- 3 -ィ ノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチル 2- (4)-([1,2-Diphenyl-1H-pyrrole-carbonyl) amino] benzoic acid (320.5 mg) obtained in Example 448- (2) (Piperidin-4-inole) of methyl methyl chromate (168.2 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (235.0 mg) and N, N-diisopropylethamine (0.160 ml) WSC (176.5 mg) was added to a solution of N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 11: 7)] to give acetic acid n-hexane Recrystallization from: (l 3), 4 - [1- (2- click every mouth - 5- {[(1,2-diphenyl - 1H-pyrrole - 3 - I Honoré) carbonylation Honoré] amino} Benzoiru) Piperidine-4-Inole] methyl benzoate
(409.3 mg) を白色粉末として得た。 (409.3 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 - 1.54 (1 H, m)， 1.67 - 1.88 (2 H, m)， 1.90 - 2.04 (1 H, m), 2.63 - 2.96 (2 H, m), 2.99 - 3.30 (1 H, m), 3.45 - 3.69 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J=3.0 Hz), 4.78 - 5.11 (1 H, m), 6.86 - 7.01 (2 H, m), 7.05 一 7.18 (3 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m) , 7.27 - 7.45 (12 H, m), 7.99 (2 H, t, J=8.6 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47-1.54 (1 H, m), 1.67-1.88 (2 H, m), 1.90-2.04 (1 H, m), 2.63-2.96 (2 H, m) , 2.99-3.30 (1 H, m), 3.45-3.69 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 3.0 Hz), 4.78-5.11 (1 H, m), 6.86-7.01 (2 H , m), 7.05-7.18 (3 H, m), 7. 19-7. 25 (1 H, m), 7. 27-7. 45 (12 H, m), 7.99 (2 H, t, J = 8.6 Hz)
融^ 222.2-223.4°C Melting point 222.2-223.4 ° C
実施例 449 Working Example 449
3- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸  3- {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-Cole oral benzene ] Piperidine 4-yl} benzoic acid
Figure imgf000920_0001
Figure imgf000920_0001
実施例 447で得られた 3- {1- [5- ({[1- tert-ブチル -（4-フルオロフェニ ノレ） -lH- ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }安息香酸メチル （530.1 mg)'のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及 びエタノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.00 ml) 及び IN 水酸化リチウム水溶液（1.00 ml)を加え、 4時問加熱還流した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 6N塩酸で酸性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル（1:1) _酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 3- {1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4- フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2 -クロ口ベン ゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 （425.4 mg) を無色粉末として得た。 3- [1- [5-({[1-tert-butyl- (4-fluorophenynore) -lH-razol- 4-ynore] carboyl} amino)-2-qu obtained in Example 447 IN sodium hydroxide aqueous solution (1.00 ml) and IN hydroxide in a solution of methyl benzoate (4-0.1) methyl benzoate (530.1 mg) 'in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) Aqueous lithium solution (1.00 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and after washing with gethyl ether, it was acidified with 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (1: 1) _ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate- n- hexane (1: 3) to give 3- {1 -[5- ({[1- tert-butyl -5- (4- Fluo-phenyl) -1H-biazole-4-inole] carbolyl) amino) -2-chloro-benzimidazole piperidine-4-inole} benzoic acid (425.4 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.29 - 1.43 (9 H， m), 1.44 - 1.99 (4 H, m), 2.79 - 3.06 (2 H, m), 3.04 -- 3.28 (2 H， m), 4.52 - 4, 74 (1 H, m), 7.19― 7.32 (2 H, m), 7.36 - 7.70 (7 H, m), 7.79 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.12 (1 H， d, J=2.4 Hz), 9.89 (1 H， d, J=9.8 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 1.29-1.43 (9 H, m), 1.44-1.99 (4 H, m), 2.79-3.06 (2 H, m), 3.04-3.28 (2 H, m), 4.52-4, 74 (1 H, m), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.36-7.70 (7 H, m), 7.79 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9. 89 (1 H, d, J = 9.8 Hz)
融点 151.2- 157., 5°C , Melting point 151.2-157., 5 ° C,
実施例 450 Example 450
4_ [ 1— (2-クロ口- 5 - { [ ( 1， 2-ジフエ二ノレ— 1H-ピ口一ノレ- 3-ィル）力ルボニル]ァミ ノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸  4 _ [1-(2-black-5-{[(1, 2-diphenyl-1 H-phi-1-n-3-yl) power rubonyl] amino] benzyl) piperidine-4- ) Benzoic acid
Figure imgf000921_0001
Figure imgf000921_0001
ル- 3-ィル）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチ ル （179.0 mg) のテトラヒドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液 に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.00 ml) 及び„1N水酸化リチウム水溶液 (0.30 ml)を加え、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸 （1.30 ml)で中和した。 醉酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣をエタノール一酢酸ェチルー n-へキサン（1:5: 15)で再 結晶し、 4- [1 -（2-クロ口- 5- {[(1， 2-ジフエ二ル- 1H-ピロール- 3-ィル）カルボ二 ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （156.5 mg) を無色粉末 として得た。 1-R aqueous solution of sodium hydroxide (1.00) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) solution of methyl (179.0 mg) in ethyl (3-yl) carbonyl) amino} benzyl) piperidine 4-ynore] benzoate The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with jetyl ether and washed with 1 N hydrochloric acid (1.30 ml). The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, then the solvent was distilled off The residue was ethanol monoacetate ethyl n-hexane (1: Recrystallization in 5: 15) gives 4- [1- (2-chloro-5-([(1,2-diphenyl-1H-pyrrole- 3-yl) carbo di nore] amino} benzyl). piperidine - 4 - I le] benzoic acid (15 6 .5 mg) as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0— ） 6 ppm 1.39 - 1.97 (4 H, m), 2.76 - 3.06 (2 H, ra), 3.09 - 3.27 (1 H, m), 3.40 - 3.54 (1 H, m)， 4.56 - 4.77 (1 H, m), 6.92 (1 H, t, J=3.0 Hz), 7.11 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.15 - 7.47 (12 H, m) , 7. 58 - 7. 77 (2 H, m) , 7. 88 (2 H, d, J=8. 1 Hz) , 9. 82 (1 H, d, J=5. 1 Hz) , 12. 82 (1 H， ' s) 1H NMR (300 MHz, DMS0—) 6 ppm 1.39-1.97 (4 H, m), 2.76-3.06 (2 H, ra), 3.09-3.27 (1 H, m), 3.40-3.54 (1 H, m) , 4.56-4.77 (1 H, m), 6.92 (1 H, t, J = 3.0 Hz), 7.11 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.47 (12 H, m), 7. 58-7. 77 (2 H, m), 7. 88 (2 H, d, J = 8. 1 Hz), 9. 82 (1 H, d, J = 5. 1 Hz), 12. 82 (1 H, 's)
融点 283. 6-284. 9°C Melting point 283. 6-284. 9 ° C
実施例 451 - ' . Example 451-'.
1-tert-ブチル -N- [1-ェチル -1- (4-フエノキシフエ.ニル）プロピル] _5_ (4 -フノレ オロフェエル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-N- [1- (Ethyl) -1- (4-phenoxyphenyl) propyl] _5_ (4-phenole oropheyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000922_0001
Figure imgf000922_0001
4-フエノキシ安息香酸 （5: 12 g) のエタノール （100 ml) 懸濁液に、 水冷下 で塩化チォニル （4. 27 g)をゆつく り加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣に酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた無色液体 （5. 8 g) をジェチルエーテル （150 ml) 及びテ トラヒ ドロフラン （50 ml) に溶かし、 2Mェチルマグネシウムブロマイドーテ トラヒ ドロフラン溶液 （30 ml) を氷冷下で加え、 室温で 2時間攪拌しこ。 反 応液に 1N塩酸を加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、' ろ過し、 溶媒を減圧留去した。. 得られた液体 （6. 0 g) をトルエン (100 ml) に溶解し、 トリメチルシリルアジド （3. 31 g) 及び三ふつ化ほう素 ジェチルエーテノレ錯体 （4. 07 g) を氷冷下で加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒ ドロフラン (200 ml) に溶解し、 水素化アルミニウムリチウム （2. 72 g) に氷冷下で滴下 し、 室温で 6時間攪拌した。 過剰の水素化リチウムアルミニウムを硫酸ナトリ ゥム 10水和物で処理し、 ろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ヱチ ルに溶解し、 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶をろ取した。 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 3- (4-フエ ノキシフエ二ノレ)ペンタン- 3-ァミン塩酸塩 （6. g) を無色結晶として得た。 実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾ ール- 4-カルボン酸 （114.9 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及び Ν,Ν -ジ メチルホルムアミ ド （0.020 ml) 溶液に、 ォキザリルクロリ ド （0.382 ml) を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロ フラン （10 ml) に溶解し、 上で得られた 3- (4-フエノキシフエニル）ペンタ . ン -3-ァミン塩酸塩 (127.9 mg) 及びトリェチルァミン （0.476 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ノレ層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒—: n-へキサン一酢酸ェチル（1:1) _酢酸ェチ ル〕 で精製し、 1- tert-ブチル -N-[l-ェチル -1 -（4-フエノキンフエニル）プロピ ル] -5-(4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （114.0 mg) を無色粘性液体として得た。 To a suspension of 4-phenoxybenzoic acid (5: 12 g) in ethanol (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (4.27 g) under water cooling, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained colorless liquid (5. 8 g) is dissolved in jetyl ether (150 ml) and tetradodrofuran (50 ml), and 2 M of acetyl magnesium bromate doe tradodrofuran solution (30 ml) is added under ice cooling. Stir at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained liquid (6.0 g) is dissolved in toluene (100 ml), trimethylsilyl azide (3.31 g) and boron trifluoride deacetylate complex (4.07 g) are cooled with ice. And stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), added dropwise to lithium aluminum hydride (2.72 g) under ice-cooling, and stirred at room temperature for 6 hours. The excess lithium aluminum hydride was treated with sodium sulfate decahydrate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl acetate, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The residue was recrystallized from ethyl n-hexane and washed with jetyl ether to give 3- (4-phenoxyphenyl) pentane-3-amine hydrochloride (6. g) as colorless crystals. Tetrahydrofuran (10 ml) of 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-bylazol-4-carboxylic acid (114.9 mg) obtained in Example 2- (2) And, to a solution of Ν, Ν-dimethylformamide (0.020 ml) was added oxalyl chloride (0.382 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and the 3- (4-phenoxyphenyl) pentan-3-amine hydrochloride (127.9 mg) obtained above is obtained. And triethylamine (0.476 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 1) / ethyl acetate] to give 1-tert-butyl-N- [l-ethyl-1-( 4-phenoquinphenyl) propyl] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide (114.0 mg) was obtained as a colorless viscous liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.52 (6 H， t, J=7.3 Hz), 1.44 (9 H, s), 1.65 - 1.83 (2-H, m), 1.84 - 1.99 (2 H, in), 5.04 (1 H, s), 6.81 - 6.89 (2 H, m),' 6.89 - 7.04 (4 H, m), 7.09 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.19 - 7.38 (4 H， m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.99 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.52 (6 H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9 H, s), 1.65-1.83 (2-H, m), 1.84-1.99 (2 H, in), 5.04 (1 H, s), 6.81-6.89 (2 H, m), '6. 89-7.04 (4 H, m), 7.09 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.19-7.38 (4 H, m), 7.44-7.54 (2 H, m), 7.99 (1 H, s)
実施例 452 Example 452
1 - tert -ブチル -N- (4-ク口口- 3 - { [1-ェチル -1- (4-フエノキシフエニル）プロピ ノレ]力ルバモイノレ }フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力ノレ ボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-口-3-{[1-ethyl -1- (4-phenoxyphenyl) propione] force luba moinole} feniore) -5- (4-fluo (Fewir)-1H-Pyrazole-4-Force Nore Boxamide
Figure imgf000923_0001
実施例 451で中間体として得られた 3- (4-フエノキシフエニル)ペンタン- 3 - ァミン塩酸塩 (177.8 mg) 、 実施例 16で得られた 5-({[1- tert -プチル- 5_(4 - フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2 -ク口口安息 香酸 （252. O mg) 及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン （0.106 ml) の N, N - ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液に、 0- (7 -ァザべンゾトリアゾール -1-ィ ノレ）- 1, 1， 3， 3-テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロリン酸塩 （300.0 mg) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。、 有機層を 1N塩酸'、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 獰媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1—
Figure imgf000923_0001
3- (4-Phenoxyphenyl) pentane-3-amine hydrochloride (177.8 mg) obtained as an intermediate in Example 451, 5-({[1-tert-butyl-] obtained in Example 16 5_ (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carboyl} amino) -2 -2 香 (252. O mg) and N, N-diisopropylethyamine (0.106 ml) ) To a solution of N, N-dimethylformamide (20 ml), 0- (7-azabenzotriazole -1-inole)-1, 1, 3, 3- tetramethyluronium Xafluorophosphate (300.0 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid ', water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid ethyl (9: 1—
2:3)〕 で精製し、 ジェチルエーテルで結晶化し、 1- tert -プチル- N-(4-クロ口- 3- { [1-ェチル -1- (4-フエノキシフエニル）プロピノレ]力ルバモイノレ }フエ二ノレ〕 - 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド， (166.3 mg) を無 色粉末として得た。 2: 3)], and then crystallized with jetyl ether; 1-tert-peptyl-N- ( 4 -chloro-) 3- {[1-ethyl-1- (4-phenoxyphenyl) propinole]] <Tb><span><tb>Lubamoinole><i> fewnore]-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide, (166.3 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.82 (6, H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (6 H, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.04 - 2.32 (4 H, ra), 3.48 (4 H, q, J=6.8 Hz), 6.23 (1 H,、. s), 6.76 (1 H, s)， 6.94 ― 7.16 (6 H, m), 7.23 - 7.29 (3 H, tn)，' 7.29 - 7.38 (4 H, m), 7:42 -- 7.53 (3 H, m), 8.04 (1 H, s) 融点 114.2°C (分解） 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.82 (6, H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6 H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.04-2.32 ( 4 H, ra), 3.48 (4 H, q, J = 6.8 Hz), 6.23 (1 H,. S), 6.76 (1 H, s), 6.94-7.16 (6 H, m), 7.23-7.29 (3 H, tn), '7.29-7.38 (4 H, m), 7: 42-7.53 (3 H, m), 8.04 (1 H, s) melting point 114.2 ° C. (decomposition)
実施例 453 Example 453
1-tert-ブチル - N- (4-ク口口- 3- { [4- (4-フルオロフエノキシ）ピペリジン- 1-ィ ノレ]力ノレボニノレ }フエニル） -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ノレボ キサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-N-portal-3-([4- (4-fluorophenoxy) piperidine- 1-nore] force noreboninole} phenyl) -5- (4-fluorophenyl) )-1 H-pyrazole-4-power norebo xamide
Figure imgf000924_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル )-1Η-ピ ラゾール- 4-イソレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2 -クロ口安息香酸 （122.7 mg) 、 4- (4- フルオロフエノキシ）ピぺリジン塩酸塩 (68.5' mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 （83. O mg) 及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミ.ン （0.057 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液に、 WSC (62.3 mg) を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無本 • 硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9: 1— 1: 4)〕 で 精製し、 1- tert-ブチル -N- (4-クロ口- 3-{[4- (4-フルオロフエノキシ）ピベリジ ン- 1-ィル]力ルボニル}フェ二ノレ） -5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール -4- カルボキサミード （167.3 mg) を無色粉末として得た。 ' 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s), 1.61 ― 2.09 (4 H, m), 2.97 - 3.58 (3 H, m), 3.75 - 3.94 (2 H, m), 4.41 - 4.53 (1 H, m), 6.63 - 6.72 (1 H, m), 6.81 - 7.08 (5 H, m)，. 7.22 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.28 - 7.36 (2 H, m), 7.43 - 7.52 (2 H, m), 8.05 (1 H, s) .
Figure imgf000924_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-isole] carboyl) amino obtained in Example 16-2—Cro-benzoic acid ( 122.7 mg), 4- (4-fluorophenoxy) piperidine hydrochloride (68.5 'mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (83. O mg) and Ν, Ν-diisopropylate WSC (62.3 mg) was added to a solution of tyramine (0.057 ml) in N, N-dimethylformamide (20 ml) and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4 : 4 )] to give 1-tert-butyl-N- (4-chloro-3-{[ 4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-yl] forcebonyl} pheniole) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamime (167.3 mg) Obtained as a colorless powder. '1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.61-2.09 (4 H, m), 2.97-3.58 (3 H, m), 3.75-3.94 (2 H, m), 4.41-4.53 (1 H, m), 6.63-6.72 (1 H, m), 6.81-7.08 (5 H, m),. 7.22 (1 H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.28-7.36 ( 2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 8.05 (1 H, s).
融点 219.4-220. '7°C  Melting point 219.4-220. '7 ° C
実施例 45 '  Example 45 '
4-{l-[5-({[ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2 -メ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチ ノレ
Figure imgf000925_0001
4- {l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-methoxybenzole ] Piperidine-4-inole} benzoic acid methyl ester
Figure imgf000925_0001
(1) 5-ァミノ-2 -メ トキシ安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf000925_0002
2 -メ トキシ -5-ニトロ安息香酸メチル （5.00 g) のエタノール （229 ml) 及 び水 (40 ml) の混合溶液に、 塩化カルシウム （1.32 g) 及び鉄粉 （6.62 g) を加え、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチ ル （4:1)→酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル （50 ml) に溶解し、 4N塩化水 素/酢酸ェチル溶液 （50 ml) を加え、 析出した結晶をろ取し、 5 -ァミノ- 2-メ トキシ安息香酸メチノレ塩酸塩 (4.85 g) を赤色結晶として得た。 . 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 3.81 (3 H, s)， 3.83 (3 H, s), 7.23 (1 H, d， J=8.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.59 (1 H， d， J=2.8 Hz), 9.73 (2 H, br. s. ) (1) methyl 5-amino- 2 -methoxybenzoic acid hydrochloride
Figure imgf000925_0002
Calcium chloride (1.32 g) and iron powder (6.62 g) were added to a mixed solution of methyl 2-nitro-5-benzoate (5.00 g) in ethanol (229 ml) and water (40 ml), and 90 Stir for 2 hours at ° C. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residue by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane n-- acetic E Ji Le (4: 1) → acetate Echiru] was purified, dissolved in acetic acid Echiru (50 ml), 4 N chloride Hydrogen / acetic acid To the residue was added a cetyl solution (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5-amino-2-methoxybenzoic acid methyloleate hydrochloride (4.85 g) as red crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 3.81 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 9.73 (2 H, br. S.)
融点： 203.4-203.7°C Melting point: 203.4-203.7 ° C
(2) 5- ( { [1二 tert-ブチル - 5- (4-フルォ nフェ二 レ） - 1H-ビラゾール -4-ィノレ]力 ノ Iボニル }ァミノ） -2 -メ トキシ安息香酸メチル
Figure imgf000926_0001
(2) 5-({[1 tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-bilazole -4-inole] force imino I amino} amino) -methyl 2-methoxybenzoate
Figure imgf000926_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 (3.004 g) 及び N，N-ジメチノレホルムアミ ド （0.040 ml) のテトラヒ ドロフラン （60 ml)溶液 にォキザリルクロリ ド （10 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン (100 ml) に溶解し、 実施例 454- (1)で得られた 5-ァミノ- 2-メ トキシ安息香酸 メチル塩酸塩 （3.00 g) 及びトリェチルァミン （11 ml) を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N 塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を、 酢酸ェチル一n-へキサン (1:3) で再結晶することにより、 5-({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル)- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） -2-メ トキシ安息香酸メチル (4.74 g) を無色結晶として得た。 1-tert-Butyl 5- (4-fluoropheninole) -1H-birazole 4-carboxylic acid (3.004 g) and N, N-dimethinoleformamide obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (10 ml) was added to a solution of (0.040 ml) in tetrahydrofuran (60 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (100 ml). Methyl 5-amino-2-methoxybenzoate hydrochloride (3.00 g) obtained in Example 454- (1) and triethylamine (11 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyne). Le)-1 H-Pyrazole-4-inole] carboinole) amino) Methyl 2-methoxybenzoate (4.74 g) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz D S0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.76 (6 H, s), 7.05 (11 H NMR (300 MHz D S0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.76 (6 H, s), 7.05 (1
H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.46 (2 Η,. m)， 7.66 (1 H, dd, J=9.0， 2.8 Hz), 7.90 (1 H， d， J=2.8 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.68 (1 H, s) H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.35-7.46 (2 Η, .m), 7.66 (1 H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.68 (1 H, s)
融点： 195.8-196.3°C ,  Melting point: 195.8-196.3 ° C,
(3) 5-({[l- tert -ブチル- 5_(4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）- 2-メ トキシ安息香酸 .  (3) 5- ({[l-tert-butyl-5_ (4-fluorophenynore)-1 H-pyrazole-4-inole] force lamino) amino-2-methoxybenzoic acid.
Figure imgf000927_0001
Figure imgf000927_0001
実施例 454- (2)で得られた 5 -( 1-tert-ブチル - 5- (4-フノ,レオ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メ トキシ安息香酸メチル （1.00 g) のテトラヒ ドロフラン （30 ml) 及びエタノール （30 ml)溶液 に 1N水酸化 ナトリウム水溶液 （5.0 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣を水、（20 ml) に溶解し、 6N塩酸 （3.0 ml) で酸性にし、 析出した 結晶をろ取した。 5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H-ピラゾー ノレ -4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）- 2-メ トキシ安息香酸 （0.95 g) を無色結晶と して得た。  5- (1-tert-Butyl- 5- (4-Furo, reo-phenyl)-1H-pyrazole- 4-inole] carboquinone} amino-) 2-me obtained in Example 454- (2) To a solution of methyl oxybenzoate (1.00 g) in tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (20 ml), acidified with 6N hydrochloric acid (3.0 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. 5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazonore-4-yl] carbobinore) amino) -2-methoxybenzoic acid (0.95 g) Was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.75 (3 H, s), 7.00 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.41 (2 H, dd, J=8.9, 5.61 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.75 (3 H, s), 7.00 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.41 (2 H, dd, J = 8.9, 5.6
Hz), 7.63 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1 H, s) , 8.10 (1 H, s), 9.61 (1 H， d, J=2.6 Hz), 12.61 (1 H, s) Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 9.61 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 12.61 (1 H, s)
融点： 249.7-251.6°C (4) 4-{l- [5- ( { [1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィ ノレ]カルボ二ノレ）ァミノ） - 2-メ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 メチル Melting point: 249.7-251.6 ° C (4) 4- {l- [5- ({([[1-tert-butyl-5 (4- fluoro quinone-2)-1H-pyrazonole- 4-i nole] carboquinone] amino)-2- [Methoxybenzole] piperidine 4-inole} methyl benzoate
Figure imgf000928_0001
Figure imgf000928_0001
実施例 454- (3)で得られた 5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - , 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メ トキシ安息香酸 （203.6 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル Q08.6 mg)、 1-ヒ ドロキシベンゾト リ ァゾール 1水和物 （152.0 mg) 及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（0.103 ml) 'の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液に、 WSC (176.5 rag) を加 え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を氷にあげ、 酢酸ェチルで抽出しだ。 酢酸 チル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒： n -へキサン一酢酸ェチル (4:1) —酢酸ェチル〕 で精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4-{1- [5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力ルポ ' 二ル}ァミノ） -2 -メ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル (244.0 mg) を白色粉末として得た。  EXAMPLE 45 5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl)-, 1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 454- (3)-2-Me Toxibenzoic acid (203.6 mg), methyl 4- (piperidine- 4-nore) benzoate Q08.6 mg, 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (152.0 mg) and Ν, Ν-diisopropylethyamine WSC (176.5 rag) was added to a solution of (0.103 ml) ′ in Ν, Ν-dimethylformamide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution is poured on ice and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanediacetic acid (4: 1) -acetic acid ethyl acetate], and recrystallized from chloroform-formone n-hexane (1: 3), 4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorinated phenyl) -1H-pyrazole-4-yl] diluteylamino) amino-2-methyl) Methyl toxoxybenzole] piperidine-4-yl} benzoate (244.0 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46 - 1.79 (3 H, m), 1.78 - 1.94 (1 H, m), 2.68 - 3.20 (4 H, m), 3.35 - 3.48 (1 H， m), 3.76 (3 H, d, J=7.5 Hz), 3.84 (3 H, s), 6.98 (l H, dd, J=8.8， 1.0 Hz), 7.19 - 7.32 (2 H, m), 7.35 - 7.61 (6 H， m), 7.90 (2 H, dd, J=7.9, 6.0 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.60 (1 H, d, J=5.5 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46-1.79 (3 H, m), 1.78-1.94 (1 H, m), 2.68-3.20 (4 H, m) , 3.35-3.48 (1 H, m), 3. 76 (3 H, d, J = 7.5 Hz), 3. 84 (3 H, s), 6. 98 (1 H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.19-7.32 (2 H, m), 7. 35-7.61 (6 H, m), 7. 90 (2 H, dd, J = 7.9, 6.0 Hz), 8.09 (1 H, s), 9. 60 (1 H, d, J = 5.5) Hz)
融点： 249.7-251.6°C Melting point: 249.7-251.6 ° C
実施例 455 4-({l- [5- ( { [1-tert-プチル -5- (4_フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-メ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息 香酸メチル
Figure imgf000929_0001
Working Example 455 4-({l- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4_fluoro-phenyl-2-le] -lH-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino) -2-methoxybenzyl] Piperidin-4-inole) oxi) methyl benzoate
Figure imgf000929_0001
実施例 454-(3)で得られた 5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - , 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メ トキシ安息香酸 （201.4 mg) 、 実施例 186- (1)で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸 塩 （133.1 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （225.0 mg) 及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン（0.188 ml) の N， N-ジメチルホルムアミ ド (20 ml) 溶液に、 WSC (113.0 rhg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。—反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を减圧留去した。 残渣をシリ.力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェ チルで再結晶し、、. '4- ({1-[5-({[ 1-tert-ブチル -5- (4- 7ルォ口フエ二ノレ）— 1H-ピ ラゾール」4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メ トキシベンゾィル]ピぺリジン -4- ィル }ォキシ）安息香酸メチル （261.0 mg) を白色粉末として得た。  5-({[l-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl)-, 1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino obtained in Example 454- (3) -2-) Methyl methylbenzoic acid (201.4 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate (133.1 mg) obtained in Example 186- (1), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (225.0 mg) WSC (113.0 rhg) was added to a solution of 10 mg of N, N-diisopropylethylamine (0.188 ml) in N, N-dimethylformamide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1) mono acetic acid], recrystallized with ethyl acetate, [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-7 lu-thio-biquinone) -1H-pyrazole] 4-yl] carboyl} amino) -2-methoxybenzil] piperidine Methyl 4-benzoate (261.0 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppra 1.38 (9 H, s), 1.41 - 1.70 (2 H, m)， 1.75 - 2.08 (2 H, m), 3.02 - 3.53 (3 H, m), 3.75 (3 H, s)， 3.80 (3 H， s), 3.92 - 4.13 (1 H， ra), 4.66 - 4.88 (1 H, m)， 6.98 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.09 (2 H, dd, J=8.8， 3.3 Hz), 7.19 - 7.32 (2 H， m), 7.34 ― 7.60 (4 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1 H, d, J=l.5 Hz), 9.59 (1 H, d, J=3.0 Hz) 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) S ppra 1.38 (9 H, s), 1.41 - 1.70 (2 H, m), 1.75 - 2.08 (2 H, m), 3.02 - 3.53 (3 H, m) , 3.75 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.92-4.13 (1 H, ra), 4.66-4.88 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 8.8, 3.3 Hz), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.34-7.60 (4 H, m), 7.89 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 ( 1 H, d, J = 5 Hz), 9.59 (1 H, d, J = 3.0 Hz)
融点： 232.5-232.7°C Melting point: 232.5-232.7 ° C
実施例 456 4-{l-[5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}アミノ） -2-メ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸
Figure imgf000930_0001
Example 456 4- {l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-ynore] carbodyl} amino) -2-methoxybenzil] Peridine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf000930_0001
実施例 454- (4)で得られた 4- { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二 ノレ）- 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ；) -2 -メ トキシベンゾィル]ピぺ リジン -4-ィル }安息香酸メチル （217.1 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （2.0 ml)を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルェ 一テルで洗浄後、 6N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 ¾渣を酢酸ェチル— n-へキサン（ 1： 3)で再結晶し、 得られた結晶に含まれる酢 酸ェチルを除去するため、 水 （10 ml) に懸濁し、 1時間加熱還流した。 4- {1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォロフェ ^ル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルポ 二ル}ァミノ） -2-メ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 （184.3 mg) を無色粉末として得た。 .  4- (1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-enore)-1H-pyrazole-4-ynore] carbonine obtained in Example 454- (4) 1) Aqueous solution of sodium hydroxide in sodium hydroxide (2.0 ml) in solution of methyl 2-amino;)-2-methoxybenzyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate (217.1 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) ) Was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was washed with diethyl ether, acidified with 6 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), suspended in water (10 ml) to remove ethyl acetate contained in the obtained crystals, and heated under reflux for 1 hour. 4- {1-[5-({[1-tert-butyl-5-(4-fluorofe ^ ^ le)-1 H-pyrazole-4-inole] power-l-amino} amino)-2-methoxybenzinole ] -Piperidine-4-yl} benzoic acid (184.3 mg) was obtained as a colorless powder. .
1H NMR (300 MHz, DMS0—d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.46 - 1.79 (2 H, m), 1.80 - 1.97 (1 H, ra), 2.66 - 3.25 (4 H， m)， 3.36 ― 3.52 (1 H, m), 3.76 (3 H, d, J=8.1 Hz), 4.64 (1 H, d, J=12.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=9.0, 1.7 Hz), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.32 ― 7.59 (6 H, m)， 7.79 - 7.97 (2 H, m), 8.08 (1 H， s), 9.59 (1 H, d, J=5.3 Hz), 12.73 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46-1.79 (2 H, m), 1.80-1.97 (1 H, ra), 2.66-3.25 (4 H, m) , 3.36-3.52 (1 H, m), 3. 76 (3 H, d, J = 8.1 Hz), 4. 64 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 6. 98 (1 H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz ), 7.20-7.31 (2 H, m), 7.32-7.59 (6 H, m), 7.79-7.97 (2 H, m), 8.08 (1 H, s), 9.59 (1 H, d, J = 5.3) Hz), 12.73 (1 H, s)
融点： 258.6°C (分解） Melting point: 258.6 ° C (decomposition)
実施例 457 Example 457
4- ({1-[5-({ [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-メ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息 香酸
Figure imgf000931_0001
4-({1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl] -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino)-2-methoxybenzyl [Piperidine-4-inole) oxy) repose fragrant acid
Figure imgf000931_0001
実施例 455で得られた 4_ ( {I- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ル） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2-メ トキシベンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （226.9 mg) のテトラヒドロブラン (10 ml) 及びエタノール- (10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリゥム水溶液 （2.0 . · ml)を加え、 2 時間加熱還流した。， 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 6N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を 留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 得られた結晶を さらに水 —再結晶し、 4- ({1- [5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メ トキシベンゾィル]ピベリジ ン- 4-ィル }ォキシ)安息香酸 （161.0 mg) を無色粉末として得た。  4_ ({I- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-inore] carboyl} amino) obtained in Example 455 IN aqueous sodium hydroxide solution (2.0. · Ml) in a solution of methyl benzoate (226.9 mg) in tetrahydrobran (10 ml) and ethanol-(10 ml) ) Was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with gethyl ether, acidified with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), and the resulting crystals are further recrystallized with water to give 4-({1- [5-({[1-tert-butyl--5-] (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbo) amino) -2-methoxybenzyl] peveridin-4-yl} oxy) benzoic acid (161.0 mg) was obtained as a colorless powder.
1H N R (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.52 - 1.82 (2 H m), 1.82 - 2.21 (2 H, m), 3.14 ― 3.51 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.96 - 4.17 (1 H m), 5.22 — 5.51 (1 H, m), 6.92 (1 H dd, J=8.4 5.7 Hz), 7.20 - 7.32 (2 m), 7.36 - 7.46 (3 H, m), 7.52 - 7.69 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=3.8 Hz), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.73 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.90 (1 H, d, J=6.4 Hz) 1 H NR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52-1.82 (2 H m), 1.82-2.21 (2 H, m), 3.14-3.51 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.96-4.17 (1 H m), 5.22-5.51 (1 H, m), 6.92 (1 H dd, J = 8.4 5.7 Hz), 7.20-7.32 (2 m), 7.36- 7.46 (3 H, m), 7.52-7.69 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 8.14-8.21 (1 H, m), 8.73 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.90 (1 H, d, J = 6.4 Hz)
融点： 176.5°C (分解） Melting point: 176.5 ° C (decomposition)
実施例 458 Working Example 458
6-({l- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4_フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）ニコチ ン酸メチル
Figure imgf000932_0001
6-({l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino)-2- neck Mouth benzene] piperidine 4- ino) oxy) methyl nicotinate
Figure imgf000932_0001
(1) 6- (ピペリジン- 4_ィルォキシ）ニコチン酸メチル二塩酸塩 .
Figure imgf000932_0002
(1) 6-(piperidine-4-yloxy) methyl nicotinate dihydrochloride.
Figure imgf000932_0002
2HCI  2HCI
4 -ヒ ドロキシニコチン酸メチル （6.65 g) 及びトリフエ二ノレホスフィン . (14.81 g) のテトラヒ ドロフラン.（200 ml) 溶液に、 氷冷下で、 1- tert-ブト キ、ンカルボニル -4 -ヒ ドロキシピペリジン.（11.36 g) 及びァゾジカルボン酸ジ イソプロピル （11.42 g) のテトラヒドロフラン （200 ml) 溶液を滴下した。 反応液を水冷下で 1時間、 さらに室温で終夜攪拌し、 齚酸ェチルで希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で fcい、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （3:1)〕 で精製し、 6-{[l-(tert-ブト キシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }ニコチン酸メチルを得た。 これを ジクロロメタン （50 ml) に溶解し、 氷冷下でトリフルォロ酢酸 （60 ml) を加 え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮じ、 残渣に 0.5N塩酸 （300 ml)を加え'、ジェチルエーテルで洗浄後、 水層に炭酸力リゥムを加えアルカリ性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 この酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （50 ml) に溶かし、 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （50 ml) を加え、 析出した結晶 をろ取し、 6- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）ニコチン酸メチル二塩酸塩 （9.54 g) を無色結晶として得た。  (200 ml) solution of methyl 4-hydroxynicotinate (6.65 g) and trifluoroacetic acid (14.81 g) in ice-cold solution of 1-tert-butoxycarbonyl, 4-carbonyl- 4- A solution of hydroxypiperidine. (11.36 g) and diisopropyl azodicarboxylate (11.42 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise. The reaction solution is stirred for 1 hour under water cooling and further stirred overnight at room temperature, diluted with oxalic acid, dried with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent is decompressed. It distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [(developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (3: 1))] to give 6-{[l- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-ynoreoxy]} Methyl nicotinate was obtained. The product was dissolved in dichloromethane (50 ml), added with trifluoroacetic acid (60 ml) under ice-cooling, and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.5N hydrochloric acid (300 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with jetyl ether, carbonated lithium was added to the aqueous layer to make it alkaline, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (50 ml), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (50 ml) is added, and the precipitated crystals are collected by filtration, and methyl 6- (piperidine- 4-hydroxy) nicotinate dihydrochloride (9.54) g) was obtained as colorless crystals.
1H N R (300 MHz, D20) S ppm 2.04 ― 2.34 (4 H, m) , 3.16 — 3.36 (2 H， m), 3.37 - 3.61 (2 H, m), 3.94 (3 H, s) , 5.21 - 5.39 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.30 (1 H， dd, J=8.9， 2.4 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.4 Hz) 融点： 231.6- 233.4°C 1 H NR (300 MHz, D 20 ) S ppm 2.04-2.34 (4 H, m), 3.16-3.36 (2 H, m), 3.37-3.61 (2 H, m), 3.94 (3 H, s), 5.21-5.39 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.76 (1 H, d, J = 2.4 Hz) Melting point: 231.6-233.4 ° C
(2) 6-(U- [5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4 - ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）二 コチン酸メチル - .
Figure imgf000933_0001
(2) 6- (U- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino] -2-o opening [Benzoyl] piperidine 4-inolate} methyl 2 nicotinate-.
Figure imgf000933_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1-tert-ブチル -5- (4 -フルオロフェニル) -1Η-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （287.0 mg) 、 実施 例 458- (1)で得られた 6- (ピぺリジン- 4-ィルォキシ）二コチン酸メチルニ塩酸 塩 （224.5 rag) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （333.4 mg) 及び N, N-ジィソプロピルェチルァミン （0.40 ml) の N, N-ジメチルホルムアミ ド (20 ml) 溶液に、 WSC (167.0 mg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を减圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル（4: 一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:2)で再 結晶し、 6- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾー ノレ- 4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）-2-ク口口べンゾィル]ピペリジン - 4-ィル }ォキ シ）ニコチン酸メチル （406.4 mg) を無色粉末として得た。 Obtained in Example 16 5- ({[1-tert- butyl-5- (4 - fluorophenyl) -1Ita- peak Razoru - 4 - I le] carbonylation Honoré} Amino) - 2 - chloro port benzoic acid ( 287. 0 mg), 6- (Piperidine-4-hydroxy) dicotanoic acid methyl di-hydrochloride (224.5 rag) obtained in Example 458- (1), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (333.4 mg) and N, N-diisopropylethyamine (0.40 ml) in N, N-dimethylformamide (20 ml) solution was added with WSC (167.0 mg) and stirred overnight at room temperature . The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: ethyl acetate)] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2) to give 6- ({1- [5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazonore-4-yl] carbobinore) amino) -2-c-o-mouth benzene] piperidine -4-yl} oxi) Methyl nicotinate (406.4 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppra 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.73 (2 H, ra), 1.76 - 2.12 (2 H, m), 2.96 - 3.25 (2 H， m)， 3.75 (3 H， s)， 3.89 ― 4.13 (1 H, m)， 4.57 - 4.87 (1 H， m), 6.92 - 7.13 (3 H, m), 7.20 - 7.32 (2 H， m), 7.36一 7.61 (4 H， m)， 7.86 (2 H， d, J=8.9 Hz), 8.08 (1 H, d, J=l.3 Hz), 9.59 (1 H, d, J=3.2 Hz) 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) 8 ppra 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.73 (2 H, ra), 1.76 - 2.12 (2 H, m), 2.96 - 3.25 (2 H, m) , 3.75 (3 H, s), 3.89-4.13 (1 H, m), 4.57-4.87 (1 H, m), 6.92-7.13 (3 H, m), 7.20-7.32 (2 H, m), 7.36 One 7.61 (4 H, m), 7.86 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1/3 Hz), 9.59 (1 H, d, J = 3.2 Hz)
融点： 220.9-222.4°C Melting point: 220.9-222.4 ° C
実施例 459 6- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ-ル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル ァミノ） - 2 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ）ニコチ ン酸
Figure imgf000934_0001
Working Example 459 6- ({1- [5- ({[1-tert-peptyl -5- (4-fluoro-1)-1 H-pyrazole-4-yl] carbodiamino)-2-square mouth Benzyl] piperidine-4-yl} oxy) nicotinic acid
Figure imgf000934_0001
実施例 458- (2)で得られた 6- ( {1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ. 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-イノレ}ォキシ）ニコチン酸メチル （365.9 mg) のテトラヒ ドロフラン (10 ml) ¾ぴエタノーノレ （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （5.00 ml) を加え、 2 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルェニテルで洗浄後、 1N塩酸、 5.00 ml) で中和し、 酢酸ェチルで抽出 じた。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で い、.無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（ 1： 1 )—酢酸ェチノレ一酢酸ェチノレーメタノール（9： 1 )〕 . で精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサン（1:3)で再結晶し、 6- ({1- [5- ({[1- tert- ブチル -5 -（4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）ニコチン酸 （287.8 mg) を無 色粉末として得た。  The 6-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -l-lH-pyrazole-4-yl] obtained in Example 458- (2) [Carboxyl} amino]-2-Cuphole benzyl] piperidin-4-inole} oxy) 1N in a solution of methyl tetrahydrofuran (365.9 mg) in solution of 10 mg of tetrahydrofuran (10 ml) Aqueous sodium hydroxide solution (5.00 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether, neutralized with 1N hydrochloric acid (5.00 ml), and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 1) -acetic acid ethylenic acid monoethylenic acid ethanolic acid methanol (9: 1)]. Recrystallization from (1: 3) gives 6-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbonone) amino )-2-Croen Benzyl] piperidine- 4-yl} oxy) nicotinic acid (287. 8 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.47 - 1.78 (2 H, m), 1.81 ― 2.15 (2 H, ra), 3.08 - 3.53 (3 H, m)， 3.94 ― 4.18 (1 H, m), 5.23 - 5.49 (1 H， m)， 6.82 - 7.00 (1 H, m), 7.16 - 7.33 (2 H， m), 7.34 - 7.49 (3 H, ra), 7.50 - 7.70 (2 H， m), 8.03 - 8.23 (2 H, m), 8.69 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.90 (1 H, d, J=5.8 Hz), 13.07 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.47-1.78 (2 H, m), 1.81-2.15 (2 H, ra), 3.08-3.53 (3 H, m) , 3.94-4.18 (1 H, m), 5.23-5.49 (1 H, m), 6.82-7.00 (1 H, m), 7.16-7.33 (2 H, m), 7.34-7.49 (3 H, ra) , 7.50-7.70 (2 H, m), 8.03-8.23 (2 H, m), 8.69 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 9.90 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 13.07 (1 H, br. S.)
融点： 158.2°C (分解） Melting point: 158.2 ° C (decomposition)
実施例 460 2- ( U - [5- ( { [1- tert -ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） - 2-ク口口べンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸メチル Example 460 2- (U- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno] -1H-pyrazole-4-ynore] carbamoyl} amino) -2-oquiate [Zincinore] piperidine 4- inole) oxy) methyl benzoate
Figure imgf000935_0001
, (1) 2- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf000935_0002
Figure imgf000935_0001
, (1) 2- (Piperidine-4-hydroxy) benzoic acid methyl hydrochloride
Figure imgf000935_0002
サリチル酸メチル （10. 05 g) 及びトリフエニルホスフィン （22. 41 g) のテ トラヒ ド eプラン （300 ml) 溶液に、 氷冷下で—、 l_tert-ブトキシカルボ二ル- 4ニヒドロキシピペリジン（17. 20 g) 及びァゾジカルボン酸ジイソプロピル (17. 28 g) のテトラヒ ドロフラン （300 ml) 溶液を滴下した。 反応液を氷冷下 で 1時間、 さらに室温で終夜攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶 媒を減圧留去しだ。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へキサシ一酢酸ェチル （3 : 1)〕 で精製した。 これに氷冷下でトリフルォロ酢 酸 （50 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣 に 0. 5N塩酸 （500 ml)を加え、ジェチルエーテルで洗浄後、 水層に炭酸力リウ ムを加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1 : 1) の混合溶 媒で抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （50ml) に溶かし、 4N塩化水 素/酢酸ェチル溶液 （50ml) を加え、 析出した結晶をろ取し、 2- (ピペリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (14. 89g) を無色結晶として得た。  A solution of methyl salicylate (10.05 g) and triphenyl phosphine (22. 41 g) in tetraethyl e-plan (300 ml) under ice-cooling, l_tert-butoxycarboyl-4-hydroxypiperidine (17 A solution of 20 g) and diisopropyl azodicarboxylate (17. 28 g) in tetrahydrofuran (300 ml) was added dropwise. The reaction solution is stirred under ice-cooling for 1 hour, and further stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled under reduced pressure. It's gone. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexaethyl monoacetate (3: 1)]. Trichloroacetic acid (50 ml) was added to this under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 0.5N hydrochloric acid (500 ml) is added to the residue, and after washing with jetty ether, the aqueous layer is rendered alkaline by addition of carbonated lithium acetate, and then made ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) Extracted with mixed solvent. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (50 ml), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (50 ml) is added, and the precipitated crystals are collected by filtration and methyl 2- (piperidine-4-hydroxy) benzoate hydrochloride (14. 89 g) ) Was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1. 72 - 2. 15 (4 H, m) , 2. 99 - 3. 25 (4 H, m) , 3. 83 (3 H, s) , 4. 69 - 5. 00 (1 H, m) , 7. 05 (1 H, t, J=7. 8 Hz) , 7.25 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, dt, J=l.3, 7.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=7.8, 1.3 Hz), 8.95 (2 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.72-2. 15 (4 H, m), 2. 99-3. 25 (4 H, m), 3. 83 (3 H, s) , 4. 69-5. 00 (1 H, m), 7. 05 (1 H, t, J = 7. 8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1 H, dt, J = 1.3, 7.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.95 (2 H, 2 H, br. s.)
(2) 2- ({l-[5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4- ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安 息香酸メチル '  (2) 2-({([l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-inole] carbobinore) amino)-2-neck opening Benzyl] piperidine-4-yl} oxy) methyl methyl naphtha '
Figure imgf000936_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert -プチル- 5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ピ ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （360.0 mg) 、 実施 例 460- (1)で得られた 2- (ピペリ ン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (235.3 mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアヅール 1水和物 （400.0 mg) 及び N, N-ジィソプロピルェチノレアミン （0.480 ml) の N, N-ジメチルホルムァミ ド (20 ml) 溶液に、 WSC (200.0 mg) を加え、 室温で 2時間攪袢した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン—酢酸ェチル（4:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n- へキサン（ 1： 2)で再結晶し、 2- ( { 1 - [5- ( { [ 1 - 1 er t-プチル- 5- (4-フルオロフェニ ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口べンゾィル]ピペリ ジン- 4-イノレ}ォキシ)安息香酸メチル （495.4 mg) を無色粉末として得た。
Figure imgf000936_0001
5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 16-2-clorobenzoic acid (360.0 mg), methyl 2- (piperidin-4-hydroxy) benzoate hydrochloride (235.3 mg) obtained in Example 460- (1), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( WSC (200.0 mg) was added to a solution of 400.0 mg) and N, N-diisopropylethinoleamine (0.480 ml) in N, N-dimethylformamide (20 ml), and stirred at room temperature for 2 hours. did. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) monoethyl acetate], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), 2- {1-[5- ({[1-1 er t-peptyl-5-(4-fluorophenynore)-1 H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino)-2-crocodile benzyl] piperi Methyl (4-inoleoxy) benzoate (495.4 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.61 - 2.03 (4 H, m)， 2.97 - 3.22 (2 H, m), 3.60 ― 3.90 (2 H, ra), 3.78 (3 H, s)， 4.66 - 4.91 (1 H, m), 7.02 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.18 ― 7.33 (3 H, m)， 7.35 ― 7.45 (3 H, m), 7.47 - 7.71 (4 H, m), 8.12 (1 H， s), 9.90 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.61-2.03 (4 H, m), 2.97-3.22 (2 H, m), 3.60-3.90 (2 H, ra) , 3.78 (3 H, s), 4.66-4.91 (1 H, m), 7.02 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.18-7.33 (3 H, m), 7.35-7.45 (3 H, m) ), 7.47-7.71 (4 H, m), 8.12 (1 H, s), 9. 90 (1 H, s)
融点： 107.5-108.7°C 実施例 461 Melting point: 107.5-108.7 ° C Working Example 461
2-({l- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香 酸 .  2-({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-biazol-4-yl] carboyl} amino) -2- (2) Nzoyl] piperidine- 4-yl} oxy) benzoic acid.
Figure imgf000937_0001
Figure imgf000937_0001
実施例 460- (2)で得られた 2- ( { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-クロ口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル}ォキシ）安息香酸メチル （426.4 mg) のテトラヒドロフラン (10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (2.00 ml) を加え、 2 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 2N塩酸 （2.00 ml) で酸性にし、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ 過後溶媒を留去した。 残渣を齚酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 2- ({1-[5-({ [ 1-tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニル} 'ァミノ）- 2-クロロべンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸 (397.9 mg) を無色粉末として得た。  The 2-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbo) obtained in Example 460- (2) IN sodium hydroxide aqueous solution in a solution of methyl (26.4 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml)} 2) sodium) amino) -2-chlorobenzyl] piperidine-4-oxy) oxybenzoate (2.00 ml) was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was washed with getil ether, acidified with 2N hydrochloric acid (2.00 ml), and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized from oxalic acid n-hexane (1: 3) to give 2-({1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-le) -1H] -Pyrazole-4-inole] force rubonyl} 'amino) -2-chlorobenzyl] piperidine-4-yl} oxy) benzoic acid (397.9 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0—d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53 - 1.97 (4 H, m), 2.97 - 3.25 (2 H, m)， 3.60 - 3.90 (2 H, m), 4.49 - 4.93 (1 H, m), 6.97 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.6 Hz), 7.34 - 7.47 (4 H, m)， 7.49 - 7.72 (3 H, m), 8.13 (1 H, d, J=5.8 Hz), 9.92 (1 H， d, J=14.7 Hz), 12.75 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53-1.97 (4 H, m), 2.97-3.25 (2 H, m), 3.60-3.90 (2 H, m) , 4.49-4.93 (1 H, m), 6.97 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7. 15 (1 H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.27 (2 H, t, J = 8.6 Hz) ), 7.34-7.47 (4 H, m), 7.49-7.72 (3 H, m), 8.13 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 9. 92 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 12.75 ( 1 H, s)
融点： 131.1-133.3°C  Melting point: 131.1-133.3 ° C
実施例 462 3- ( { 1- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ一ル- 4-ィノレ] カルボ-ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）チオフ ェン- 2 -力ノレボン酸メチノレ Working Example 462 3-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazolyl-4-ynore] carboyl) amino- 2-ku mouth Benzyl] piperidine-4-yl} oxi) Thiophene-2-force norebonic acid methylole
Figure imgf000938_0001
(1) 3- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）チォフェン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000938_0002
Figure imgf000938_0001
(1) 3- (Piperidine-4-hydroxy) thiophen-methyl 2-carboxylate
Figure imgf000938_0002
3-ヒ ドロキシチォフェン - 2-力ノレボン酸メチノレ （5. 00 g) 及びトリフエ二ノレ ホスフィン （10. 78 g) のテトラビドロフラン （200 ml) 溶液に、 氷冷下で、 l^ert-ブトキシカルボニル -4-ヒ ドロキシピペリジン （8. 27 g) 及びァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル （8. 31 g) のテトラヒ ドロフラン （200 ml) 溶液を滴 下した。 反応液を水冷下で 1時間、 さらに室温で終夜攪拌し、 酢酸ェチルで希 釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 る過後溶媒を減圧留去した。 残渣を^リカゲルカラムクロマト グラフィ丄 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （19 : 1→1 : 1)〕 で精製した。 これに氷冷下でトリフルォロ酢酸 （80 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 0. 5N塩酸 （500 ml)を加え、ジェチルエーテ ルで洗浄後、 水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 この有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶 媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー n -へキサン （1 : 3) で再結晶すること により、 3 -（ピペリジン- 4-ィルォキシ）チォフェン- 2-カルボン酸メチル （5. 39 g) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 - 1.85 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H， m), 2.61 - 2.85 (2 H, m), 3.07 - 3.31 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.25 - 4.66 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1 H, d, J=5.5 Hz) 融点： 78.5- 78.6°C A solution of 3-hydroxytriophene-2-hydrienometanoate (5. 00 g) and tripheni- nole phosphine (10. 78 g) in tetravidolofuran (200 ml) under ice-cooling, l ^ ert A solution of tetrabutyrofuran (200 ml) in -butoxycarbonyl -4-hydroxypiperidine (8. 27 g) and diisopropyl azodicarboxylate (8. 31 g) was dropped. The reaction mixture is stirred for 1 hour under water cooling and further stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. I left it. The residue was purified by ^ Rica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (19: 1 → 1: 1)]. Trichloroacetic acid (80 ml) was added to this under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.5N hydrochloric acid (500 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with diethyl ether, potassium carbonate was added to the aqueous layer to make it alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give methyl 3- (piperidine-4-hydroxy) thiophen-2-carboxylate (5. 39 g) as colorless crystals. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.68-1.85 (2 H, m), 1.89-2.07 (2 H, m), 2.61-2.85 (2 H, m), 3.07-3.31 (2 H, m) , 3.85 (3 H, s), 4.25-4.66 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 5.5 Hz) Melting point: 78.5-78.6 ° C
(2) 3-({l-[5-({[ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フユ二ル）- 1H-ピラゾール- 4- ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）チ ォフェン- 2-カルボン酸メチル (2) 3-({l- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4- yl] carboyl} amino) -2 -Kuoruchi oral Benzoyl] piperidine 4- ino) oxy) thiophen 2- methyl carboxylate
Figure imgf000939_0001
Figure imgf000939_0001
実施例 16'で得られた 5- ({[1-tert-プチル- 5— -(4-フルオロフヱニル） -1H-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）-2-クロ口安息香酸 （405.3 mg) 、 実施 例 462- (1)で得られた 3- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）チォフェン- 2_カルボン酸 メチル （236.0 mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （450.0 mg). 及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン （0.500 ml) の N， N-ジメチルホルムァ ミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (200.0 mg) を加え、 室瘟で 2時間攪拌した。 反応液を kにあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーObtained in Example 16 '5- ({[1- tert- heptyl - 5- - (4-Furuorofuweniru)-1H-peak Razoru - 4-I le] carbonitrile sulfonyl} Amino) - 2 - chloro port benzoic acid (4 0 5 .3 mg), obtained 3 in example 462- (1) (piperidin - 4 Iruokishi) Chiofen - 2_ carboxylate (236.0 mg), 1-hydroxycarboxylic benzotriazole 1 WSC (200.0 mg) was added to a solution of hydrate (450.0 mg). And N, N-diisopropylethyamine (0.500 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml), Stir for 2 hours. The reaction solution was poured at k and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1一 1:4)〕 で精製し、 酢酸ェチル一n - へキサン（1： 3)で再結晶し、 3- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }ォキシ）チォフェン- 2-カルボン酸メチル （564.0 mg) を無色粉末 として得た。 [Developing solvent: n-hexane / monoethyl acetate (4: 11: 4)] and recrystallize from ethyl acetate / n-hexane (1: 3) to give 3- ({1- [5 -({[1-tert-Butyl -5- (4-fluoro 二 レ レ レ----1 H-pyrazol 4-ynole] 二 二} ア ミ ノ ア ミ ノ ア ミ ノ ア ミ ノ ア ミ ノ amino)-2-open mouth piperidine piperidine-4- Methyl (oxy) thiophen-2-carboxylate (564.0 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.58 - 1.97 (4 H, m), 2.99 - 3.26 (2 H, m), 3.66 ― 3.80 (2 H, m), 3.73 (3 H, s), 4.67 - 4.88 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.36 ― 7.47 (3 H, m), 7.52 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.12 (1 H, s)， 9.90 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.58-1.97 (4 H, m), 2.99-3.26 (2 H, m), 3.66-3.80 (2 H, m) , 3.73 (3 H, s), 4.67-4.88 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.36-7.47 (3 H, m), 7.52-7.69 (2 H, 2 H, m) m), 7.83 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.90 (1 H, s)
実施例 463 - . Example 463-.
3-({l-[5-({ [ 1- tert-ブチル - 5 -（4-フ /レオ口フエ二ノレ） - 1H -ビラゾール -4 -ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 2 -クロ口べンゾィノレ] 'ピぺリジン- 4-ィノレ）ォキシ）チオフ ェン -2-カルボン酸 ， 3-({l- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-flo / leo-o-bi-finore) -lH-biazole- 4-inole] carbonyl} amino) -2-chloro Mouth benzene]] 'Piperidine-4-inole) oxy) thiophen -2- carboxylic acid,
Figure imgf000940_0001
Figure imgf000940_0001
実施例 4 - (2)で得られた 3- ( {1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）- 2-ク口 pベンゾィル]ピぺ リジン- 4-イノレ}ォキシ）チォフェン- 2-カルボン酸メチル （523.9 mg) のテトラ ヒドロフラン （5 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水 溶液 （1.50 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 渣に水 （200 ml) を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 2N塩酸 （3.00 ml) で 酸性にし、' 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサ ン（1： 3)で再結晶し、 3- ({1-[5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） -2 -ク口口べンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ）チォフェン- 2-カルボン酸 （448.4 mg) を無色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49 ― 1.98 (4 H, m), 2.96 ― 3.19 (1 H, m), 3.39 ― 3.49 (1 H， m)， 3.59 - 3.91 (2 H， m), 4.58 - 4.86 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.35 - 7.47 (3 H, m)， 7.48 - 7.79 (3 H, m), 8.12 (1 H, d， J=2.1 Hz), 9.89 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s. ) 融点： 141.6°C (分解） 3- ({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carbo) obtained in Example 4-(2) In a solution of methyl (523.9 mg) in (2 ml) amino)-2-k-port p-benzyl] piperidine- 4- inoloxy) thiophen-2-carboxylate, IN (10 ml) solution of Tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (10 ml) Aqueous sodium hydroxide solution (1.50 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (200 ml) was added to the residue, the mixture was washed with gethyl ether, acidified with 2N hydrochloric acid (3.00 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl n-hexane (1: 3) and 3-({1- [5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole] -4-Inole] carboinole) amino) -2-open mouth piperidine-piperidine-4-yl} oxy) thiophen-2-carboxylic acid (448.4 mg) was obtained as a colorless powder. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49-1.98 (4 H, m), 2.96-3.19 (1 H, m), 3.39-3.49 (1 H, m) , 3.59-3.91 (2 H, m), 4.58-4.86 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.35-7.47 (3 H, m), 7.48-7.79 (3 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.89 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. S.) Melting point: 141.6 ° C (decomposition)
実施例 464 Working Example 464
4-(1-{5-[({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ }ァミノ）メチル] -2-ク口口ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安息香 酸メチル  4- (1- {5-[({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbobinole} amino) methyl] -2-c Oral Benzyl} piperidine-4-yl) methyl benzoate
Figure imgf000941_0001
Figure imgf000941_0001
(1) 5-[({ [ 1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口 ェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ノレ }ァミノ）メチル] - 2-ク口口安息香酸メチル、 3-[ ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）メチノレ] - 2 - クロ口安息香酸メチル - - -  (1) 5-[({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force) 2-amino-</ RTI> methyl benzoic acid Methyl, 3-[({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole-4-inole] forcebonyl} amino) methynore] -2-chloromethylbenzoate- --
Figure imgf000941_0002
Figure imgf000941_0002
2 -クロ口安息香酸 （25.3 g) を濃硫酸 （70 ml) に懸濁し、 N-ヒドロキシメ チル -2-クロロアセタミ ド （20.0 g)を 20分かけて 5- ,15°Cでゆつくり加えた。 反応液を室温で終夜攪拌し、 氷水にあけ、. 1 日放置した。 析出した結晶をろ取 し、 水で洗浄後、 乾燥した。 得られた結晶をジェチルエーテルで洗い、 ェタノ 一ルで再結晶すると、 2-クロ口- 5- { [(クロ口ァセチル）ァミノ]メチル }安息香 酸および 2 -クロロ- 3- { [(クロ口ァセチル）ァミノ]メチル }安息香酸の混合物 (12.19 g) を無色粉末として得た。 この無色粉末を濃塩酸 （40 ml) に懸濁し、 4時間加熱還流した。 反応液を 2 3間冷蔵庫に放置し、 析出した結晶をろ取し た。 5- (アミノメチル)- 2-クロ口安息香酸塩酸塩及び 3- (アミノメチル)- 2-ク ロロ安息香酸塩酸塩の混合物 （8.46 g) を無色粉末として得た。  2-Closorbenzoic acid (25.3 g) is suspended in concentrated sulfuric acid (70 ml) and N-hydroxymethyl 2-chloroacetamide (20.0 g) is added slowly over 20 minutes at 5- and 15 ° C. The The reaction solution was stirred overnight at room temperature, poured into ice water, and allowed to stand for 1 day. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried. The obtained crystals are washed with jetyl ether and recrystallized with ethanol, to give 2-chloro-5-([(chloro-acetyl) amino] methyl) benzoic acid and 2-chloro-3-{[(chloro A mixture (12.19 g) of (acetyl) amino] methyl} benzoic acid was obtained as a colorless powder. The colorless powder was suspended in concentrated hydrochloric acid (40 ml) and heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was left in a refrigerator for 23 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration. A mixture (8.46 g) of 5- (aminomethyl) -2-chlorobenzoic acid hydrochloride and 3- (aminomethyl) -2-chlorobenzoic acid hydrochloride was obtained as a colorless powder.
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.78 g) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （0.050 ml) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) にォキザリルクロリ ド （2.50 ml) を加え、 室 温で 1時間攪袢した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 上で得られた 5- (アミ ノメチル) -2 -クロロ安息香酸塩酸塩及び 3- (ァミノメチル) -2 -ク口口安息香酸 塩酸塩の混合物 （824.2 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液及びトリエ チルァミン （3.25 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で,洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去 した。 ¾渣をシリカゲルカラムク,口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル (9:1— 3:7)〕 で分離精製し、 それぞれ、 酢酸ェチル—n-へキサン (1:3)で再結晶し、 5-[({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾ ール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）メチル] -2-ク口口安息香酸メチル （968.5 mg) を無色粉末として、 また、 3-[({[1- tert-ブチル - δ- (4_フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボエル）ァミノ）メチル] -2，クロ口安息香酸メ チル （169.1 mg) を無色粉末として得た。 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1Η-bimidazole -4-carboxylic acid (0.78 g) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethylformamide (0.050) ml) Oxalyl chloride (2.50 ml) was added to tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is a mixture of 5- (aminomethyl) -2-chlorobenzoic acid hydrochloride obtained above and 3- (aminomethyl) -2-2-benzoic acid hydrochloride (824.2). A solution of 10 mg of tetrahydrofuran) and triethylamine (3.25 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated. The 3⁄4 residue is separated and purified by silica gel column chromatography and oral chromatography [developing solvent: n-hexane-1-ethyl acetate (9: 1 to 3: 7)], and each is ethyl acetate-n-hexane (1: 3) Recrystallization in 5-[({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazol-4-ynole] carboquinone] amino) methyl]-2-neck mouth benzoate (968.5 mg) as a colorless powder, also, 3 - [({[1- tert- butyl - .delta. (4 _ fluorophenylcarbamoyl Le)-1H-pyrazol-4 Inore] force Ruboeru) Amino) methyl -2, methyl methyl benzoate (169.1 mg) was obtained as a colorless powder.
5-[({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ 二ル}ァミノ）メチル] -2-ク口口安息香酸メチル
Figure imgf000942_0001
5-[({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] strongylamino} methyl) -2-methyl methacrylate benzoate
Figure imgf000942_0001
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (9 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.31 (2 H: d， J=5.7 Hz), 5.09 - 5.27 (1 H, m)， 7.06 一 7.18 (3 H, m), 7.30 - 7.39 (3 H, m)， 7.48 (1 H， d, J-2.3 Hz), 7.97 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.43 (9 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.31 (2 H: d, J = 5.7 Hz), 5.09-5.27 (1 H, m), 7.06 One 7.18 (3 H, m), 7.30-7.39 (3 H, m), 7.48 (1 H, d, J-2.3 Hz), 7.97 (1 H, s)
融点： 128.7-128.8°C Melting point: 128.7-128.8 ° C
3 - [ ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ一ル -4 -ィノレ]力ルボ 二ル}ァミノ）メチル] - 2-クロ口安息香酸メチル
Figure imgf000943_0001
3 - [({[1- tert- butyl - 5- (4-Furuo port Hue sulfonyl) - 1H-pyrazole Ichiru -4 - Inore] force Rubo sulfonyl} Amino) methyl] - 2 - black port benzoic acid Methyl
Figure imgf000943_0001
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.41 (9 H, s), 3.94 (3 H, s)., 4.41 (2 H; d, J=5.8 Hz), 5.25 - 5.50 (1 H, m), 7.09 - 7.-26 (2 H, m), 7,29 ― 7.43 (3 H, m), 7.65 (1 H, dd， J=7.7， 1.7 Hz), 7.98 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.41 (9 H, s), 3.94 (3 H, s)., 4.41 (2 H ; d, J = 5.8 Hz), 5.25-5.50 (1 H, m) , 7.09-7.-26 (2 H, m), 7, 29-7.43 (3 H, m), 7. 65 (1 H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.98 (1 H, s)
融点： 124: 1-125.1°C ,  Melting point: 124: 1-125.1 ° C,
(2) 5- [({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-lH-ピラゾール- 4-ィル]力 ルボニノレ }ァミノ）メチル ]-2-ク口口安息香酸
Figure imgf000943_0002
(2) 5-[({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-yl] force ruboninole) amino] methyl] -2- open mouth benzoic acid
Figure imgf000943_0002
'実施例 464- (1)で得られた 5- [ ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）メチル] -2-クロロ安息香酸メチル (493.9 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （5 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2.00 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に水 （50 ml) を加え、 -ジェチルエーテルで洗浄後、 6N塩酸 （ 50 ml) で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチルー n-へキサン（ 1： 3)で再結晶し、 5- [ ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ 口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-2-クロロ安 息香酸 （492.9 mg) を無色粉末として得た。  '5-[({[1-tert-Butyl- 5- (4-furoo-o-o-bi-finore) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino obtained from Example 464- (1) 1) To a solution of methyl 2-chlorobenzoate (493.9 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (5 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (50 ml) was added to the residue,-After washing with jetyl ether, the mixture was acidified with 6N hydrochloric acid (50 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 5-[({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboic acid. L-amino) methyl] -2-chloro-safonic acid (492.9 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (9 H， s), 4.31 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.32 (1 H， t, J=5.7 Hz), 7.06 - 7.21 (3 H, m), 7.30 - 7.42 (3 H, m), 7.60 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.43 (9 H, s), 4.31 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 5.32 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.06-7.21 (3 H, m), 7.30-7.42 (3 H, m), 7. 60 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7. 97 (1 H, s)
融点： 185.2-185.3°C (3) 4-(l- {5- [ ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾール -4 - ィル]カルボ二ル}ァミノ）メチル] -2-クロロべンゾィル}ピぺリジン- 4 -ィル）安 息香酸メチル
Figure imgf000944_0001
Melting point: 185.2-185.3 ° C (3) 4- (l- {5-[({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-biazol-4-yl] carboyl} amino) methyl] -2 -Chlorobenzil} piperidine 4-yl) methyl benzoate
Figure imgf000944_0001
実施例 464- (2)で得られた 5-[ ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フユニル) - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二 }ァミノ）メチル ]-2 -クロ口安息香酸 （220.7 mg).、 4- (ピペリジン- 4_ィル）安息香酸メチル （115.0 mg)、 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾーノレ 1水和物 （236.0 rag) 及び N, N-ジィソプロピルェチルァミン (0.270 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液に、 WSC (128.0 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し †i。 酢酸ェチル層を IN塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム,水溶液及び飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル（1:1)—酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 4-(1-{5-[({ [ 1- t'ert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）メチル] -2 -クロロべンゾィノレ }ピぺリジン- 4 -ィノレ）安息香 酸メチル （255.5 mg) を白色粉末として得た。  5-[({[1-tert-Butyl 5- (4-fluoro-fuynyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo) amino] methyl obtained in Example 464- (2)]-2 -Chromic benzoic acid (220.7 mg)., 4- (Piperidine-4-yl) methyl benzoate (115.0 mg), 1-hydroxyben zotriazolenole monohydrate (236.0 rag) and N, N-diisopropyl WSC (128.0 mg) was added to a solution of cetylamine (0.270 ml) in N, N-dimethylformamide (20 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate † i. The ethyl acetate layer was washed with IN hydrochloric acid, water, saturated sodium hydrogencarbonate, aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (1: 1) -ethyl acetate] and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3). -(1- {5-[({[1-t'ert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-bilazole-4-inole] carbonyl} amino) methyl] -2-chloromethane Methyl piperidine 4-inole) methyl benzoate (255.5 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.33 (5 H, s)， 1.35 (4 H, s), 1.43 - 1.81 (2 H, m), 1.84 一 2.01 (1 H, m)， 2.81 一 3.00 (2 H, m), 3.01 ― 3.24 (1 H, m)， 3.25 - 3.30 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.17 ― 4.36 (2 H, m) , 4.56 - 4.82 (1 H， m)， 7.08 - 7.48 (9 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.24 ― 8.40 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (5 H, s), 1.35 (4 H, s), 1.43-1.81 (2 H, m), 1.84-2.01 (1 H, m), 2.81 One 3.00 (2H, m), 3.01-3.24 (1 H, m), 3.25-3.30 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.17-4.36 (2 H, m), 4.56-4.82 (1 H, m), 7.08-7. 48 (9 H, m), 7. 91 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7. 96 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.24-8.40 (1 H, 1 H, d) m)
融点： 107.2-108.3°C Melting point: 107.2-108.3 ° C
実施例 465 [4- ({1-[5-({ [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール _4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）フエ ニル]酢酸メチル Working Example 465 [4-({1- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino)-2-ku opening Mouth benzene] piperidine 4- ino) oxy) phenyl] methyl acetate
Figure imgf000945_0001
Figure imgf000945_0001
(1) [4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）フユニル]酢酸メチル
Figure imgf000945_0002
(1) [4- (Piperidine-4-yloxy) fuynyl] methyl acetate
Figure imgf000945_0002
4-ヒ ドロキシフエニル酢酸メチル （6.00 g) 及びトリフエニルホスフィン (12.31 g) のテトラヒドロフラン （200 ml) 溶液に、 氷冷下で、 1- tert-ブト キシカルボ ル -4 -ヒ ドロキシピ !)—ジン （9.4 g) 及びァゾジカルボン酸ジ ィ'ソプロピル （9.49 g) のテトラヒドロフラン （200 ml) 溶液を滴下した。 反 応液を氷冷下で 1時間、 さらに室温で終夜攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 5%炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （19:1→1:1)〕-で精製した。 これに氷冷下で トリフルォロ酢酸 （80 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 残渣に 0.5N塩酸 （500 ml)を加え、ジェチルエーテルで洗浄後、 水 層に炭酸力リゥムを加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 この有機層 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧濃縮し た。 残渣を酢酸ェチル _n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 [4- (ピ ペリジン- 4-ィルォキシ）フエニル]酢酸メチル （5.124g) を無色固体として得 た。  To a solution of methyl 4-hydroxyphenylacetate (6.00 g) and triphenyl phosphine (12.31 g) in tetrahydrofuran (200 ml) under ice-cooling, 1-tert-buty-carbyl-4-hydroxypi!)-Zine (9.4) g) A solution of azodicarboxylate di'sopropyl (9.49 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise. The reaction solution is stirred under ice-cooling for 1 hour, and further stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. It distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (19: 1 → 1: 1)]. To this was added trifluoroacetic acid (80 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.5N hydrochloric acid (500 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with jetyl ether, carbonated lithium was added to the aqueous layer to make it alkaline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / n-hexane (1: 3) to give methyl [4- (piperidine-4-hydroxy) phenyl] acetate (5.124 g) as a colorless solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.74 (2 H, m), 1.89 - 2.08 (2 H, m) , 2.58 - 2.80 (2 H, m)， 3.04 - 3.29 (2 H, m)， 3.56 (2 H, s) , 3.69 (3 H, s), 4.24 - 4.43 (1 H， m), 6.86 (2 H， d， J=8.7 Hz), 7.18 (2 H, d,1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58-1.74 (2 H, m), 1.89-2.08 (2 H, m), 2.58-2.80 (2 H, m), 3.04-3.29 (2 H, m) , 3.56 (2 H, s), 3.69 (3 H, s), 4.24-4.43 (1 H, m), 6.86 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2 H, d,
J=8.7 Hz) J = 8.7 Hz)
融点： 64.7-65.1°C Melting point: 64.7-65.1 ° C
(2) [4- ({l-[5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4- ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}ォキシ）フ ェニノレ]醉酸メチノレ  (2) [4-({-[5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl) -1H-biazole-4-inole] carboinole) amino)-2- Oral Benzoyl] piperidine 4-inole) oxy) phenylene] oxalic acid methylole
Figure imgf000946_0001
Figure imgf000946_0001
実施例 16で得られた 5-({[1-161"1-ブチル-5-(4-フルォロフェニル）-11^ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （318.0 mg) 、 実施 例 465- (1)— 得られた [4- (ピペリ—ジン- 4-ィルォキシ）フエニル]酢酸メチル (191.0 mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （352.0 mg) 及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン （0.400 ml) の N, N-ジメチルホルムアミ ド (10 ml) 溶液に、 WSC (200.0 mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1— 1:4)〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン (1:3)で再結晶し、 [4- ( U- [5- ( { [ 1-ter t-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H- ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ） -2-クロロべンゾィル]ピペリジン- 4- ィル }ォキシ）フエニル]酢酸メチル （439.7 mg) を無色粉末として得た。 5-({[1-161 "1-butyl-5- (4-fluorophenyl) -11 ^ pyrazol-4-enole] carboyl) amino obtained in Example 16-2-clorobenzoic acid (318.0 mg), Example 465- (1)-obtained [4- (Piperidin-4-hydroxy) phenyl] methyl acetate (191.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (352.0 WSC (200.0 mg) was added to a solution of 10 mg of N, N-diisopropylethylamine (10 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.400 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetate Echiru to n- (4: 1- 1: 4 ) ] to give the acetate Echiru one n - It is recrystallized with xanthan (1: 3), [4- (U- [5-[{[1-ter t-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-inole] carbodi There was obtained methyl (amino) -2-chlorobenzyl] piperidine-4-yl) oxy) phenyl] acetate (439.7 mg) as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ pptn 1.38 (9 H， s), 1.45 - 2.11 (4 H， m), 3.04 ― 3.25 (1 H, m)， 3.38 - 3.51 (2 H, ra), 3.59 (2 H, s)， 3.59 (3 H, s)， 3.82 - 4.14 (1 H, m) , 4.49 ― 4.76 (1 H, m)， 6.92 (2 H， d, J=8.5 Hz), 7.16 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.21 - 7.33 (2 H, m), 7.36 - 7.48 (3 H, m), 7.53 - 7.67 (2 H, m)， 8.12 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.89 (1 H， d, J=4.01 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ pp tn 1.38 (9 H, s), 1.45-2.11 (4 H, m), 3.04-3.25 (1 H, m), 3.38-3.51 (2 H, ra) , 3.59 (2 H, s), 3.59 (3 H, s), 3.82-4.14 (1 H, m), 4.49-4.76 (1 H, m), 6.92 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.33 (2 H, m), 7.36-7.48 (3 H, m), 7.53-7.67 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9. 89 (1 H, d, J = 4.0)
Hz) Hz)
融点： 199.7-200.1。C Melting point: 199.7-200.1. C
実施例 466 Working Example 466
[4- ( { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2 -ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ）フエ ニル]酢酸 '
Figure imgf000947_0001
[4-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbo nino} amino) -2-o Benzyl] piperidine- 4-yl} oxy) phenyl] acetic acid '
Figure imgf000947_0001
実施例 465- (2)で得られた [4- ( { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H -—ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }ォキシ）フエニル]酢酸メチノレ （406.9 mg) のテトラヒドロフラ ン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.00 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 (200 ml) を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 2N塩酸 （2.00 ml) で酸性に し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサン (1:3)で再結晶し、 [4- ( {1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H- ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4- ィル }ォキシ）フエニル]酢酸 （371.4 mg) を無色粉末として得た。  [4- ({1-[{([[1-tert-butyl -5- (4- fluorosilane))-1H-pyrazole-4-indole] obtained in Example 465- (2) [Carboxyl} amino] -2-copiary benzyl] piperidin-4-yl} oxy) phenyl] in methyl tetrahydrofuran (40 6.9 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (2.00 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 ml) was added to the residue, washed with jetyl ether, acidified with 2N hydrochloric acid (2.00 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give [4-({1-[{(l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole-4-inole] carboquinole} amino)-2- (口-口-べ-ゾ-]-]-] --- ィ -yzyl) oxyl-phenyl] acetic acid (371.4 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1.38 (9 H, s)， 1.50 - 1.72 (2 H, m), 1.75 - 2.12 (2 H, m), 2.97 - 3.24 (2 H, ra), 3.39 (2 H， s)， 3.41 - 3.53 (1 H, m), 3.87 ― 4.09 (l H, m), 4.45 - 4.70 (1 H， m), 6.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.35 - 7.48 (3 H, m), 7.53 - 7.71 (2 H， m), 8.12 (1 H， d, J=l.9 Hz), 9.89 (1 H, d， J=3.4 Hz) 融点： 125.2°C (分解） 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.50-1.72 (2 H, m), 1.75-2.12 (2 H, m), 2.97-3.24 (2 H, ra) , 3.39 (2 H, s), 3.41-3.53 (1 H, m), 3.87-4.09 (1 H, m), 4.45-4.70 (1 H, m), 6.89 (2 H, d, J = 8.7 Hz ), 7.13 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.35-7.48 (3 H, m), 7.53-7.71 (2 H, m), 8.12 ( 1 H, d, J = 9 Hz), 9. 89 (1 H, d, J = 3.4 Hz) Melting point: 125.2 ° C (decomposition)
実施例 467 Example 467
3-({1- [5- ( { [1-tert -ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] 力 ^/ボ二/レ}アミノ）- 2 -ク口口べンゾィノレ]ピペリジン- 4 -イノレ}ォキシ）ィソキ サゾーノレ- 5-カノレポン酸メチル ，  3-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force ^ / Bodi / re} amino) -2 -Kuguchi oral Benzoyl] piperidine 4-inole) oxi) isoki Sazonore 5-methyl canorenoate,
Figure imgf000948_0001
Figure imgf000948_0001
(1) 4- {[5- (メ トキシカルボニル）イソキサゾール -3 -ィノレ]ォキシ }ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル
Figure imgf000948_0002
(1) 4- {[5- (methoxycarbonyl) isoxazole -3-inore] oxy] piperidine-1-carboxylic acid benzyl
Figure imgf000948_0002
4-ヒ ドロキシイソキサゾール- 5-カルボン酸メチル （2.50 g) 及びトリフエ ニルホスフィン （5.96 g) のテトラヒドロフラン （100 ml) 溶液に、 氷冷下で、 4 -ヒドロキシピペリジン- 1-カルボン酸べンジル （5.34 g) 及びァゾジカルボ ン酸ジイソプロピル （4.59 g) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) 溶液を滴下し た。 反応液を氷冷下で 30 分、 さらに室温で終夜攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフ ィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル （19:1→1:1)〕 で精製した。 これを ジェチルエーテル中で結晶化し、 析出した結晶をろ取した。 4- {[5- (メ トキシ カルボニル）イソキサゾール -3-ィル]ォキシ }ピぺリジン- 1-カルボン酸べンジ ル （4.ァ8 g) を無色固体として得た。 A solution of methyl 4-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (2.50 g) and triphenylphosphine (5.96 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was cooled with ice-cooling to give 4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid. A solution of nzil (5.34 g) and diisopropyl azodicarboxylate (4.59 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred under ice cooling for 30 minutes and further stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. . The residue was purified with silica gel chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate ( 19 : 1 → 1: 1)]. This was crystallized in jetyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration. 4- {[5- (methoxycarbonyl) isoxazole-3-yl] oxy} piperidine-1-carboxylic acid benzyl (4.-8 g) was obtained as a colorless solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.70 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.14 (2 H, m), 3.31 - 3.49 (2 H， m), 3.69 - 3.87 (2 H, m)， 3.95 (3 H, s), 4.80 一 4.98 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 6.53 (1 H, s) , 7.30 - 7.42 (5 H, m) 融点： 92.8-92.9°C (2) 3-({l-[5-({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - 1 H -ビラゾール - 4- ィノレ]カルボニソレ }ァミノ） - 2 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）ィ ソキサゾール -5-カルボン酸メチル
Figure imgf000949_0001
1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.70-1.90 (2 H, m), 1.96-2.14 (2 H, m), 3.31-3.49 (2 H, m), 3.69-3.87 (2 H, m) , 3.95 (3 H, s), 4.80- 4.98 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 6.53 (1 H, s), 7.30-7.42 (5 H, m) Melting point: 92.8-92.9 ° C (2) 3-({l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-biazole- 4-inole] carbonisole} amino)-2-open mouth [Nzyl] piperidine-4-inoroxy) oxy) isoxazole 5- methyl carboxylate
Figure imgf000949_0001
パラジウム -硫酸バリウム （Pd: 5%) (1.00 g) のメタノール （50 ml) 懸濁 液に、 窒素雰囲気下で、 実施例 467-(1)で得られた 4-{[5- (メ トキシカルボ二 ル）イソキサゾール -3-ィル]ォキシ }ピペリ,ジン- 1-カルボン酸べンジル （4.78 g) のメタノール （150 ml) 懸濁液を加え、 室温で、 水素雰囲気下で 6時間攪 拌した。 反応液をろ過して触媒を除去し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒—： n-へキサン一酢酸ェチノレ  A suspension of palladium-barium sulfate (Pd: 5%) (1.00 g) in methanol (50 ml) was added under nitrogen atmosphere to the 4-{[5- (methoxycarbo) obtained in Example 467- (1). A suspension of dioxyl isoxazole-3-yl] oxy} piperi, zine-carboxylate (4.78 g) in methanol (150 ml) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 6 hours . The reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue [developing solvent—: n-hexane monoacetic acid ethinore
(1'9:1→1:1)〕 で精製し、 3- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）ィ Yキサゾール- 5-力 ルボン酸メチル （1.64 g) を黄色液体として得た。  The residue was purified by (1′9: 1 → 1: 1)] to give methyl 3- (piperidine-4-hydroxy) -Y-xazol-5-forceborate (1.64 g) as a yellow liquid.
この 3- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）イソキサゾール -5-カルボン酸メチル (511.0 mg) を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) に溶解し、 実施例 16で得 られた 5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェ ル）- 1H-ピラゾール 4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） - 2-クロ口安息香酸 （940 mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾ一ノレ 1 水和物 （1.040 g)、 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン （1.180 ml)、 及び WSC (570.0 mg) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルで再 結晶し、 3 -（ {1- [5- ( { [ 1 - tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾー ノレ- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-ク口口べンゾィノレ]ピペリジン - 4-ィル }ォキ シ）イソキサゾ一ノレ- 5 -力ルボン酸メチル （484.3 mg) を無色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H， s), 1.48 - 1.83 (2 H， m), 1.91 - 2.21 (2 H, m), 3.02 ― 3.25 (2 H， m)， 3.40 - 3.49 (1 H， m), 3.88 (3 H, s), 3.95 - 4.13 (1 H, m), 4.74 - 5.12 (1 H， m)， 7.12 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.20 - 7.33 (2 H， m), 7.36 - 7.47 (3 H, m), 7.51.- 7.66 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.91 (1 H, d, - J=5.3 Hz) The methyl 3- (piperidine-4-hydroxy) isoxazole-5-carboxylate (511.0 mg) was dissolved in Ν, Ν-dimethyl formamide (20 ml) to give 5-({[ 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 4-yl] carboyl) amino) -2-chlorobenzoic acid (940 mg), 1-hydroxybenzotriazole Monohydrate monohydrate (1.040 g), Ν, Ν-diisopropylamine (1.180 ml), and WSC (570.0 mg) were added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1) monoacetate], and recrystallized with ethyl acetate to give 3- ({1- [5- ({[ 1-tert-Butyl-5- (4-Fluoro-bis-biuret) -1H-Pyrazolae Nore- 4-inole] Carboxynore} amino)-2-Cut Oral Benzoline] piperidine-4-yl} o Methyl (isosphatic acid) -5 methyl ester (484.3 mg) was obtained as a colorless powder. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.48-1.83 (2 H, m), 1.91-2.21 (2 H, m), 3.02-3.25 (2 H, m) , 3.40-3.49 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.95-4.13 (1 H, m), 4.74-5.12 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 2.1 Hz ), 7.20-7.33 (2 H, m), 7. 36-7. 47 (3 H, m), 7.51-7. 66 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9. 91 (1 H) , d,-J = 5.3 Hz)
融点： 220.7-221.8°C Melting point: 220.7-221.8 ° C
実施例 468 , Example 468,
3-({l- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カノ ボニノレ }アミノ） -2-ク口口べンゾィノレ],ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）ィソキ サゾール -5-カルボン酸  3-({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] canoboninole} amino) -2-ku Benzoinole], piperidine 4-inole) oxi) isoxazole 5-carboxylic acid
Figure imgf000950_0001
Figure imgf000950_0001
実施例 467- (2)で得られた 3- ( { 1- [5_ ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボニル }.ァミノ）- 2-クロロべンゾィル]ピぺ リジン- 4-イノレ}ォキシ）イソキサゾール- 5-カルボン酸メチル （362.3 mg) のェ タノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （3.00 ml) を加え、 3 時間加熱Ϊ流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 （50 ml) を加え、 ジ ェチルエーテルで洗浄し、 水層を 1N塩酸 （4.00 ml) で酸性にし、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結 晶し、 3- ({1- [5-({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ）-2 -ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4 -イノレ}ォキシ） イソキサゾール- 5-カルボン酸 （302.8 mg) を無色粉末として得た。 3- ({1- [ 5 _ ({[1-tert-Butyl -5- ( 4 -fluorophenyl)-1 H-pyrazole- 4-inole] carbonyl) obtained in Example 467- (2) .Amino-hydroxide aqueous solution (3.00 ml) in ethanol (10 ml) solution of methyl (362.3 mg) in methyl (362.3 mg). In addition, it was heated and flowing for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (50 ml) was added to the residue, washed with diethyl ether, the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid (4.00 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 3-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole] -4-yl] carboyl} amino) -2-open mouth benzyl] piperidine 4-inoroxy) isoxazole 5-carboxylic acid (302.8 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.81 (2 H, m), 1.85 - 2.22 (2 H, ra) , 3.01 - 3.25 (2 H, m), 3.38 ― 3.49 (1 H, m), 3.94 - 4.10 (1 H， m)， 4.70 - 5.02 (1 H, m), 6.67 ― 6.87 (1 H， ra), 7.21 - 7.34 (2 H， m)， 7.36 ― 7.47 (3 H， m) , 7.53 ― 7.71 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz)/ 9.89 (1 H， d, J=4.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49-1.81 (2 H, m), 1.85-2.22 (2 H, ra), 3.01-3.25 (2 H, m) , 3.38-3.49 (1 H, m), 3.94-4.10 (1 H, m), 4.70-5.02 (1 H, m), 6.67-6.87 (1 H, ra), 7.21- 7.34 (2 H, m), 7.36-7.47 (3 H, m), 7.53-7.71 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 2.4 Hz) / 9.89 (1 H, d, J = 4.7 Hz)
融点： 210.0-210.5°C Melting point: 210.0-210.5 ° C
実施例 469 - . Example 469-.
4 -（1- {5- [ ( { [卜 tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）メチル] -2 -クロロベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安息香 4-(1- {5- [({[tert tert-butynore-5-(4-fluoro quinone)-1 H-pyrazol-4-yl] carbonyl} amino) methyl]-2-chlorobenzyl } Piperidine-4-yl) benzoic acid
Figure imgf000951_0001
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実施例 464- (3)で得られた 4- ( 1- {5- [ ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボ^ル}アミソ）メチル] -2-クロ口ベンゾィ ノ }ピぺリジン- 4 -ィル）安息香酸メチル (230.0 mg) のテ卜ラヒ ドロフラン （5 ml) 及ぴエタノール （5 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （1.00 ml) を 加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 （50. ml) を. 加え、 ジェチルエーテルで洗浄し、 水層を 2N塩酸 （1.00 ml) で酸性にし、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。. 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 4- (1- {5- [ ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] -2-ク口口べンゾィル}ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸 (203.8 mg) を無色粉末として得た。  4- (1- [5-[({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] power obtained in Example 464- (3) Ruby) Amiso) methyl] -2- methyl benzoate} piperidine 4-yl) methyl benzoate (230.0 mg) in solution of tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) IN sodium hydroxide aqueous solution (1.00 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (50. ml) was added to the residue, washed with jetyl ether, the aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid (1.00 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- (1- [5-[({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore]) } Amino) methyl] -2-Cruor benzyl} piperidine-4-ynole) benzoic acid (203.8 mg) was obtained as a colorless powder.
1H N R (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.33 (5 H, s), 1.35 (4 H, s), 1.39 ― 1.83 (3 H， m)， 1.84 - 2.02 (1 H, m), 2.75 - 3.30 (4 H, m), 4.27 (2 H, t, J=5.0 Hz), 4.60 - 4.78 (1 H, m) , 7.02 ― 7.51 (9 H， m), 7.88 (2 H, d; J=8.3 Hz), 7.96 (1 H, d， J=2.1 Hz), 8.21 ― 8.37 (1 H, m), 12.88 (1 H, br. s. ) 1H NR (300 MHz, DMS0- d 6) 8 ppm 1.33 (5 H, s), 1.35 (4 H, s), 1.39 - 1.83 (3 H, m), 1.84 - 2.02 (1 H, m), 2.75 -3.30 (4 H, m), 4.27 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.60-4.78 (1 H, m), 7.02-7.51 (9 H, m), 7.88 (2 H, d ; J = 8.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.21-8.37 (1 H, m), 12.88 (1 H, br. S.)
融点： 249.5-249.6°C 実施例 470 Melting point: 249.5-249.6 ° C Example 470
4- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ一ル -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）-2 -メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸メチル 4- ({1- [5- ({ [1- tert- butyl-5- (4-Furuo port Hue sulfonyl) - 1H-pyrazol Ichiru 4-I le] carbonitrile sulfonyl} Amino) - 2 - [Methyl benzyl] piperidine 4- ino) oxy) methyl benzoate
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実施例 12で得られた 5- ( { [ 1- t rt-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ) -1H -ピ ラゾール-4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチル安息香酸 （1.00 g)、 実施例 , 186- (1)で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 5- ({[1-trt-Butyl-5- (4-Fluorophenyl-2-le) -1H-Pyrazole- 4 -inole] carbobinole} amino- 2 -Methyl obtained in Example 12 Benzoic acid (1.00 g), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate hydrochloride obtained in Example, 186- (1)
(690.0 mg)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1.16 g) 及び Ν,Ν - ジイソプロ—ピルェチルァミン（1.3^ml) の N，Nニジメチルホルムアミ ド （30 ml) 溶液に、 WSC (630.0 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1_1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチルで再結晶し、 4- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香 酸メチル （1.428 g) を無色粉末として得た。 (690.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.16 g) and Ν, Ν-diisopyropyramine (1.3 ^ ml) in N, N didimethyl formamide (30 ml) solution, WSC (630.0 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1_1: 1)] and recrystallized with ethyl acetate to give 4- ({1- [5- ({[1- tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-methylbenzyl] piperidine-4-yl} oxy) methyl benzoate (1.428 g) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s) , 1.60 - 2.14 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 3.08 ― 3.30 (1 H, m), 3.38 - 3.56 (1 H, m), 3.64 - 3.85 (1 H, m), 3.89 (3 H， s), 3.92 - 4.08 (1 H, m), 4.56 - 4.83 (1 H, m), 6.62 (1 H, s), 6.68 - 6.84 (1 H, m), 6.92 (2 H， d, J=8.7 Hz), 7.05 (1 H， d， J=8.3 Hz)， 7.26-7.33 (3 H, m) , 7.49 (2 H, dd, J=6.8， 5.5 Hz)， 7.99 (2 H, d， J=8.9 Hz), 8.06 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.60-2.14 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 3.08-3.30 (1 H, m), 3.38-3.56 (1 H, m), 3.64-3.85 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.92-4.08 (1 H, m), 4.56-4.83 (1 H, m), 6.62 (1 H, 1) s), 6.68-6.84 (1 H, m), 6. 92 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.33 (3 H, m), 7.49 (2 H, dd, J = 6.8, 5.5 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 8.06 (1 H, s)
融点： 242.8-245.1。C 実施例 471 Melting point: 242.8-245.1. C Working Example 471
4-({l-[5-({[ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ）安息香 酸 .  4-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-methylbenzyl] pipette Lysine-4-oxy) benzoic acid.
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実施例 470で得られた 4- ( { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （1.44 g) のテトラヒ ドロフラン （20 ml) 及びエタノール （20 ml) 溶液に IN水酸化ナトリゥム水溶液 （5.00 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残渣に水を加え、 ジ ェチルエーテルで洗浄後、 2N塩酸で pH2にし、 酢酸ェチルで抽出した。 齚酸 ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留 去した。'残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 4- ({1- [5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-7 ルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾ一ル -4 -ィル]力ルボニノレ }ァミノ）- 2-メチルべンゾ ィル]ピぺリジン" 4-ィル }ォキシ)安息香酸 （1.42 g) .を無色粉末とじて得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.42 - 1.72 (2 H, m), 1.79 - 2.10 (2 H, m)， 2.14 (3 H, s), 3.02 - 3.24 (1 H, m)， 3.37 - 3.57 (2 H, m), 3.89 一 4.23 (1 H, ra), 4.68 - 4.87 (1 H， m), 7.05 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (2 H， t, J=8.9 Hz), 7.32 - 7.59 (4 H, m), 7.86 (2 H, d， J=9.1 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.63 (1 H， s), 12.60 (1 H, br. s. ) 4- ({1- [5- ({[1-tert-Butyl -5- ( 4 -fluoro-phenyl-2-1-1 H-pyrazole-4-yl] carboquinone) obtained in Example 470 IN hydroxide aqueous solution (5.00 ml) was added to a solution of methyl (amamino) -2-methylbenzyl] piperidine-4-yl) oxy) benzoate (1.44 g) in tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) The mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with diethyl ether, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated. 'The residue is recrystallized with ethyl acetate, 4-({1- [5-[{[1-tert-butyl- 5- (4-7)]-1H-pyrazole-4- ] 1⁄4 ル! -Amino-)-amino-2) -methylbenzyl] piperidine "4-yl} oxy) benzoic acid (1.42 g) was dissolved in a colorless powder to obtain 1H NMR (300 MHz, DMSO) -d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.42-1.72 (2 H, m), 1.79-2.10 (2 H, m), 2.14 (3 H, s), 3.02-3.24 (1 H, m) ), 3.37-3.57 (2H, m), 3.89-4.23 (1 H, ra), 4.68-4.87 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.32-7.59 (4 H, m), 7.86 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1 H, s ), 9.63 (1 H, s), 12. 60 (1 H, br. S.)
融点： 210.7-211.7°C  Melting point: 210.7-211.7 ° C
実施例 472 6-({l- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ）アミノ） -2-メチルべンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ）ニコチ ン酸メチル
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Working Example 472 6-({l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-ynore] carboquinone) amino) -2-methylbenzene ] Piperidine-4-yl} oxy) methyl nicotinate
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実施例 12で得られた - ({[1- tert-ブチル - 5-(4_フルォロフェニル)-111-ピ ラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチル安息香酸 （302.4 mg)、 実施例 458- (1)で得られた 6- (ピぺリジン- 4-ィルォキシ）ニコチン酸メチルニ塩酸塩 (240.0 mg) 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （350. Omg) 及び N, N-ジィソプロピノレエチ^^アミン （0.30 ml) の N， N-ジメチ^^ホゾレムァミ ド (20 ml) 溶液に、 WSC (167.0 mg) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン 一酢酸ェチル（4:1)—酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:3)で 再結晶し、 6- ( U- [5- ( { [ 1-tert-ブチノレ- 5- (4-：7ルォ,口フェ二ノレ） - 1H-ピラゾー ル -4-ィ ]カルボ二ル}アミノ） -2-メチルベンゾィル]ピペリジン- 4-ィノレ）ォキ シ）ニコチン酸メチル （316.2 mg) を無色粉末として得た。 ' 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H， s), 1.43 - 1.79 (2 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m)， 2.01 ― 2.12 (1 H， m), 2.14 (3 H, s), 3.04 - 3.24 (1 H, m), 3.37 - 3.66 (2 H， m)， 3.84 (3 H, s) , 3.88 - 4.27 (1 H， m), 5.24 - 5.44 (1 H, m)， 6.91 (1 H, dd, J=8.8, 0.7 Hz), 7.14 (1 H， d， J=8.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.40-7.44 (4 H， m)， 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.73 (1 H， dd, J=2.4, 0.6 Hz), 9.62 (1 H, s) -({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 12 -2-methylbenzoic acid (302.4 mg ), 6- (Piperidine-4-hydroxy) nicotinic acid methyl dihydrochloride (240.0 mg) obtained in Example 458- (1), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (350. Omg) And WSC (167.0 mg) was added to a solution of N, N-diisopropi- nole ^^ amine (0.30 ml) in N, N-dimethy ^^ hozoleamide (20 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1) -acetic acid], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 6- ( U- [5-({[[1-tert-butynol-5- (4-: 7-Lu, oral-fifnore)-1H-pirazol-4-i] carboyl} amino) -2-methylbenzyl] piperidine -4-Inole) Oxy) Methyl nicotinate (316.2 mg) was obtained as a colorless powder. '1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.43 - 1.79 (2 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 2.01 - 2.12 (1 H, m ), 2.14 (3 H, s), 3.04-3.24 (1 H, m), 3.37-3.66 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.88-4.27 (1 H, m), 5.24- 5.44 (1 H, m), 6.91 (1 H, dd, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.40 -7.44 (4 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.73 (1 H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 9.62 (1 H, s)
融点： 246.0-246.2°C 実施例 473 Melting point: 246.0-246.2 ° C Working Example 473
3- ( {1- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィル]ピ リジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸メチル  3-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inore] carboyl} amino) -2-methylbenzyl] pyridine- 4-Inole} oxy) methyl benzoate
Figure imgf000955_0001
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(1) 3- (ピペリジン- 4_ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸塩
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(1) 3- (Piperidine- 4 propoxy) methyl benzoate hydrochloride
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3-ヒ ド όキシ安息香酸メチル （io. oo g) 及ぴトリフエニルホスフィン Methyl 3-hydroxy benzoate (io. Oo g) and triphenylphosphine
(22. 41 g) のテトラヒドロフラン （200 mL) 溶液に、 氷冷下で、 4-ヒドロキシ ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （17. 20 g) 及びァゾジカルボン酸ジィ ソプロピル （17. 28 g) のテトラヒドロフラン （200 mL) 溶液を滴下し、 氷冷 下で 1時間攪拌した。 さらに、 室温で終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾癱し、 ろ過後溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （3 : 1)〕 で精製し、 得られ た生成物をトリフルォロ酢酸 （50 mL) に溶かし、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 残渣を 0. 5N塩酸に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄 後、 水層に炭酸カリウム（200 g) をゆつくり加えた後、 酢酸ェチル /テトラヒ ドロフラン = 1 の混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に 4N塩酸 （300 mL) を加え、 析出した結晶をろ取した。 3-ピぺリジン- 4 -ィル安息香酸メチル 塩酸塩 (6. 7262 g) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, D20) δ ppm 1.98 - 2.33 (4 H， m), 3.18 - 3.35 (2 H, m), 3.39 - 3.53 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4.81 - 4.88 (1 H, m), 7.34 (1 H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.51 (l H， t, J=8.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.71 (1 H， d, J=8.0 Hz) To a solution of (22. 41 g) in tetrahydrofuran (200 mL) under ice cooling, tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (17. 20 g) and diisopropyl azodicarboxylate (17. 28 g) A solution of) in tetrahydrofuran (200 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. Furthermore, the reaction solution was stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (3: 1)], and the obtained product was dissolved in trifluoroacetic acid (50 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in 0.5 N hydrochloric acid, washed with getil ether, potassium carbonate (200 g) is slowly added to the aqueous layer, and then ethyl acetate / tetrahydrofuran = 1 The mixture was extracted with The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the residue was added 4N hydrochloric acid (300 mL), and the precipitated crystals were collected by filtration. Methyl 3-piperidine-4-ylbenzoate hydrochloride (6. 7262 g) was obtained as colorless crystals. 1 H NMR (300 MHz, D 2 0) δ ppm 1.98-2.33 (4 H, m), 3.18-3.35 (2 H, m), 3.39-3.53 (2 H, m), 3, 94 (3 H, s) ), 4.81-4.88 (1 H, m), 7.34 (1 H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.3) Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz)
融点： 178.3-178.6°C ' Melting point: 178.3-178.6 ° C '
(2) 3- ( { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾ一ル -4- ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-メチルベン、/ィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）ォキシ）安 息香酸メチル  (2) 3-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazole-4-inole] carboquinone) amino)- 2-Methylbenzene, / yl] piperidine 4-inole) oxy) methyl methyl benzoate
Figure imgf000956_0001
Figure imgf000956_0001
'実施例 12で得られた 5- ({[1- tiert -プチル- 5- (4-フルォロ,フエ二ル）- 1H-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチル安息香酸 （305.6 mg)、 実施例 473- (1)で得られた 3_ (ピぺリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (211.0 mg)、 卜ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （355.0 mg) 及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン（0.30 ml) の N, N-ジメチルホルムアミ ド (20 ml) ^液に、 WSC (193. Omg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェ チルー n-へキサン（1:3)で再結晶し、 3-({1- [5- ({[1- tert -プチル- 5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ビラゾ一ル- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-メチルベンゾィ ル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ)安息香酸メチル （362.0 mg) を無色粉末として 得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.44 - 1.72 (4 H, m), 1.74 - 1.91 (1 H, m), 1.95 - 2.11 (1 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.53 - 2.65 (1 H, m)， 3.02 - 3.23 (1 H， m), 3.36 - 3.61 (1 H, m)， 3.84 (3 H, s), 3.89 - 4.21 (1 H, m), 4.66 - 4.86 (1 H, m), 7.14 (l H, d, Jテ 9.0 Hz), 7.20 - 7.32 (2 H, m), 7.35 一 7.58 (6 H, m), 8.09 (1 H, s)， 9.62 (1 H， s) ' 融点： 211.4- ll:6°C , . 実施例 474 '5-({[1-tiert-Peptyl- 5-(4-Fluoro, Phenyl)-1 H-Pyrazol- 4-yl] carboquinone} Amino-) obtained in Example 12- 2- Methylbenzoic acid (305.6 mg), 3_ (Piperidine-4-hydroxy) benzoic acid methyl hydrochloride (211.0 mg) obtained in Example 473- (1), Hydroxybenzotriazole 1 water Add WSC (193. Omg) to N, N-dimethylformamide (20 ml) ^ solution of hydrate (355.0 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.30 ml) for 2 hours at room temperature It stirred. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) monoethyl acetate], recrystallized with acetic acid n-hexane (1: 3), 3- ( {1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-yl] -carboyl} amino] -2-methylbenzyl)] Methyl piperidine-4-inoxy) benzoate (362.0 mg) was obtained as a colorless powder. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.44-1.72 (4 H, m), 1.74-1.91 (1 H, m), 1.95-2.11 (1 H, m) , 2.14 (3 H, s), 2.53-2.65 (1 H, m), 3.02-3.23 (1 H, m), 3.36-3.61 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.89-4.21 (1 H, m), 4.66-4.86 (1 H, m), 7.14 (l H, d, J 9.0 Hz), 7.20-7.32 (2 H, m), 7.35 one 7.58 (6 H, m), 8.09 (1 H, s), 9. 62 (1 H, s) 'melting point: 211.4-ll: 6 ° C,.
6-({l-[5-( { [卜 tert-プチル -5- (4-フルォ Pフエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2 -メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）ニコチ ン酸
Figure imgf000957_0001
6-({l- [5-({[卜 tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl) -lH-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)-2-methylbenzyl] pipe Lysine 4-inole} oxy) nicotinic acid
Figure imgf000957_0001
実施例 472で得られた 6- ( {1- [5- ( { [ 1- tert -プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） -1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルベンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }ォキシ）ニコチン酸メチル （280.0 mg) のテトラヒ ドロフラン (10 ml) びエタノール （10 ml) 溶液に ' IN水酸化ナトリウム水溶液 （2.00 ml) を加え、 3 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸 （2.00 ml) で中和し、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン （1:1) の混合 溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を水 （50 ml) に懸濁し、 1時間加熱還流し、 さ らに、 室温で終夜攪拌した。 沈澱をろ取し、 6- ({1- [5_({[l-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチル ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）ニコチン酸 （240.3 mg) を無色粉末と して得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46 - 1.75 (2 H, m), 1.80 - 1.97 (1 H, m), 2.02 ― 2.13 (1 H， m), 2.14 (3 H, br. s. )， 3.05 - 3.24 (1 H, m), 3.36 - 3.59 (1 H, ra), 3.95 - 4.27 (2 H, m), 5.22 - 5.45 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.14 (1 H， d, J=8.5 Hz),.7.26 (2 H， t， J=8.9 Hz), 7.35 - 7.55 (4 H， m), 8.09 (1 H, s), 8.10 - 8.18 (1 H, m), 8.69 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.63 (1 H， s), 13.06 (1 H, s) The 6-({1- [5-({[1-tert-peptinore- 5- (4-fluoro-fewbi nore) -lH-pyrazole- 4-inole] carbonyl} amino obtained in Example 472) An aqueous solution of IN sodium hydroxide (2.00 ml) was added to a solution of methyl -2-methylbenzyl] piperidine- 4-yl) oxy) methyl nicotinate (280.0 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml). The mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid (2.00 ml), and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was suspended in water (50 ml), heated to reflux for 1 hour and further stirred at room temperature overnight. The precipitate is collected by filtration, and 6-({1- [5-({[l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno] -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)- 2-Methyl benzole] piperidine-4-inoleoxy) nicotinic acid (240.3 mg) was obtained as a colorless powder. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.46-1.75 (2 H, m), 1.80-1.97 (1 H, m), 2.02-2.13 (1 H, m) , 2.14 (3 H, br. S.), 3.05-3.24 (1 H, m), 3.36-3.59 (1 H, ra), 3.95-4.27 (2 H, m), 5.22-5.45 (1 H, m) ), 6.88 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.35-7.55 (4 H, m) ), 8.09 (1 H, s), 8.10-8.18 (1 H, m), 8.69 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.63 (1 H, s), 13.06 (1 H, s)
融点： 182.2-182.3°C , Melting point: 182.2-182.3 ° C,
実施例 475 Working Example 475
4- {1- [5- ( { [ l_tert-ブチル - 5- (4-フルォ口,フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-ェチルベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル
Figure imgf000958_0001
4- {1-[5-({[l_ tert-butyl-5-(4-fluoro, phenyl]-1H-pyrazole 4-yl] carbonyl} amino)-2-ethyl benzyl] pipet Lysine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000958_0001
(1) 5-ァミノ -2-ェチル安息香酸メチル
Figure imgf000958_0002
(1) Methyl 5-amino-2-ethyl benzoate
Figure imgf000958_0002
2-ブロモ -5-ニトロ安息香酸メチル （5.33 g) -、 ト,リエチルすず （5.17 g) 、 塩化リチウム （2.61 g) 及び trans-ジクロロビス（トリフエニルホスフィン） パラジム（Π) (0.70 g) を N，N-ジメチルホルムアミ ド （100 ml) 中で、 100°C で終夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （9:1→1:1)〕 で精製した。 得られた生成物をメタノール （50ml) に溶解し、 窒素雰囲気下で、 10%パラジ ゥム—炭素 （50%水含有） （1.30 g) に加え、 室温、 水素雰囲気下で終夜攪拌し た。 反応液をろ過して触媒を除去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （91:9→ 17：83) ) で精製し、 5-ァミノ- 2_ェチル安息香酸メチル （2.13 g) を無色液体 として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.62 (2H, br. s) , 3.87 (3H， s), 6.77 (1H, dd, J=8.7， 2.4 Hz) 7.05 (1H， d， J=8.7 Hz), 7.18 (1H, d， J=2.4 Hz) Methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (5.33 g)-, triethyllithium (5.17 g), lithium chloride (2.61 g) and trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.70 g) N The mixture was stirred overnight at 100 ° C. in 100 mL of N, N-dimethylformamide. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoethyl acetate (9: 1 → 1: 1)]. The obtained product was dissolved in methanol (50 ml), added to 10% palladium-carbon (containing 50% water) (1.30 g) under nitrogen atmosphere, and stirred overnight at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (91: 9 → 17: 83)] to give methyl 5 -amino- 2- ethyl benzoate (2.13 g) as a colorless liquid Obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2. 84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.62 (2 H, br. S), 3. 87 (3 H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz) 7.05 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
(2) 5-({[i-tert-プチル- 5 -（4-フルオロフェニノレ） - 1H-ピラゾー/レ. -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ） -2-ェチル安息香酸メチル .  (2) Methyl 5-({[i-tert-peptyl-5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazo / le-4-yl] rubonyl} amino) methyl 2-ethylbenzoate.
Figure imgf000959_0001
Figure imgf000959_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチ -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピラ ゾール -4-カルボン酸 （3.11 g) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （0.060 ml) のテトラヒ ドロフラン （50 ml) 溶液にォキザリルクロリ ド （10 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン (20 ml) に溶解し、 実施例 475- (1)で得られた 5 -ァミノ -2-ェチル安息香酸メ チル （2.13 g) のテトラヒ ドロフラン （30 ml) 及びトリェチルァミン （12 ml) 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1→3:2)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン （1:3) で再結晶することに より、 5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2_ェチル安息香酸メチル （4.34 g) を無色結晶として得 た  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole -4-carboxylic acid (3.11 g) and N, N-dimethylformamide (0.060 ml) obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (10 ml) was added to a solution of (50 ml) in tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and the tetrahydrofuran (Methyl 5-amino-2-ethylbenzoate (2.13 g) obtained in Example 475- (1) is obtained. A solution of 30 ml) and trytilamine (12 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 → 3: 2)] and recrystallized from ethyl acetate n-hexane (1: 3). 5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-ethyl methyl benzoate (4.34 g) colorless Obtained as a crystal
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (9 H, s): 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (9 H, s) :
2.88 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.86 (3 H, s), 6.65 (1 H, s)， 7.12 (1 H， d，2.88 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.86 (3 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.12 (1 H, d,
J=8.5 Hz), 7.28 - 7.41 (3 H, m), 7.43 - 7.55 (3 H， m), 8.07 (1 H， s) 融点： 134.7-134.8°C (3) 5- ( { [ 1- tert-ブチル- 5 -（4-フルォ口フエ -ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニル}ァミノ）- 2-ェチル安息香酸
Figure imgf000960_0001
J = 8.5 Hz), 7.28-7.41 (3 H, m), 7.43-7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H, s) Melting point: 134.7-134.8 ° C (3) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-Fluoro-phe-nore) -1H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amino) -2-ethylbenzoic acid
Figure imgf000960_0001
実施例 475- (2)で得られた 5- ( { U-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル) - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミィ） -2-ェチル安息香酸メチル （1.51., g) のテトラヒ ドロフラン （20 ml) 及びエタノール （20 ml)溶液 に 1N水酸化 ナトリウム水溶液 （10.0 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残渣を水 （250 ml) に溶解し、 ジェチルエーテルで洗^後、 1N塩酸 で pH2にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去しだ。 残渣を酢酸ェチル — n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 5-({[1 61",1-ブチル-5-(4-フ ルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ノレボニル }ァミノ） -2-ェチル安息香 酸 （1.52 g) を無色結晶として得た。  5- ({U-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amide obtained in Example 475- (2) -2-Ethyl To a solution of methyl benzoate (1.51. G) in tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10.0 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (250 ml), washed with jetyl ether, adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 5-({[1 61 ", 1-butyl-5- (4-phenylphenyl) -1H-pyrazole-4] -Yl] norebonyl} amino) -2-Ethylbenzoic acid (1.52 g) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.10 (3 H， t, J=7.4 Hz), 1.38 (2 H, none), 1.38 (9 -H, s), 2.83 (2 H， q, J=7.3 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.5 Hz),1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (2 H, none), 1.38 (9-H, s), 2.83 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz),
7.26 (2 H， t, J=8.9 Hz), 7.42 (2 H， dd, J=8.9, 5.5 Hz), 7.64 (1 H, dd,7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.42 (2 H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz), 7.64 (1 H, dd,
J=8.5, 2.4 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1 H， s), 9.70 (1 H, s),J = 8.5, 2.4 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.70 (1 H, s),
12.81 (1 H, br. s. ) 12.81 (1 H, br. S.)
融点： 213.2-213.3°C Melting point: 213.2- 213.3 ° C
(4) 4-{l-[5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-ェチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メ チル (4) 4- {l- [5-({[l-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-i-nore] carboyl} amino) -2-ethylbenzyl] pi Peridine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000960_0002
実施例 475- (3)で得られた 5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエュル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ェチル安息香酸 （503.9 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （300.0 mg)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 （570.0 mg) 及び Ν,Ν-ジィソプロピルェチルアミン（0. 640 ml) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (290.0 mg) を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出じた。 酢酸 ェチル層を 1N塩酸、 水、.飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後,、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1) —酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:2)で再結晶し、 4- {1 - [5- ( { [ 1 - tert -ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルポ 二ノレ）了ミノ）- 2-ェチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル (605.9 を白色粉末として得た。 ， '
Figure imgf000960_0002
5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorinated fur)-1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 475- (3)-2- Ethyl benzoic acid (503.9 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (300.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (570.0 mg) and Ν, Ν-diisopropyl WSC (290.0 mg) was added to a solution of diethylamine (0. 640 ml) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1) -ethyl acetate], and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), 4 -{1-[5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] force pol -o dinore) rynomino-2-ethyl benzyl] piperidine -4-yl} methyl benzoate (605.9 was obtained as a white powder, '
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.03 - 1.19 (3 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.41 - 1.82 (3 H, m), 1.83 - 2.00 (1 H, m), 2.33 - 2.47 (1 H, m), 2.69 - 3.25 (4 H, m), 3.35 - 3. 9 (1 H, m)， 3.84 (3 H, d, J=3.4 Hz), 4.59 一 4.75 (1 H, m), 7.13 - 7.32 (3 H， m), 7.35 7.57 (6 H, m), 7.81 - 7.97 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J=6.2 Hz); 9. '51 - 9.76 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.03-1.19 (3 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.41-1.82 (3 H, m), 1.83-2.00 (1 H, m) , 2.33-2.47 (1 H, m), 2.69-3.25 (4 H, m), 3.35-3. 9 (1 H, m), 3.84 (3 H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 i 4.75 ( 9. 1 H, m), 7. 13-7.3 2 (3 H, m), 7. 35 7.5 7 (6 H, m), 7.8 1-7. 97 (2 H, m), 8.0 9 (1 H, d, J = 6.2 Hz); '51-9.76 (1 H, m)
融点： 222.5-222.9°C Melting point: 222.5-222.9 ° C
実施例 476 Working Example 476
3- ( U- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）-2_メチルベンゾィル]ピぺリジン -4-イノレ}ォキシ）安息香 酸  3- (U- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -2_methylbenzyl] piperidine- 4-Inole} oxy) benzoic acid
Figure imgf000961_0001
実施例 473で得られた 3- ( U- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 2-メチルベンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （326.0 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 .(2.00 ml) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジ ェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸 （4.00 ml) で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒 , を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サ 一酢酸ェチル（1:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン (1:2)で再結晶し、 3- ({1- [5-({[1- tert-ブチル -5- (4-フルォロラエ二ル）- 1H - ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） - 2-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4- ィル }ォギシ)安息香酸 （233.6 mg) を無色粉末として得た。
Figure imgf000961_0001
3- (U- [5-({[1-[-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) obtained in Example 473 To a solution of methyl 2-methylbenzoyl] piperidine- 4-yl} oxybenzoate (326.0 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml), Heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was washed with diethyl ether, acidified with 1N hydrochloric acid (4.00 ml), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent: n-hexyl monoacetate (1: 1) monoacetate) to recrystallize from ethyl acetate n-hexane (1: 2), 3-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoraenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole) amino) -2-methylbenzyl] piperidine -4-yl} benzoic acid (233.6 mg) was obtained as a colorless powder.
1H N R (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 1.38, (9 H, s), 1.43 - 1.73 (2 H， m), 1.77 - 2.08 (2 H, ra), 2.14 (3 H, s), 3.05 - 3.24 (2 H， m), 3.42 一 3.59 (1 H， ra), 3.82 - 4.22 (1 H, m)， 4.64 - 4.82 (1 H, m)， 7.01 - 7.33 (4 H, m), 7.34 - 7.58 (7 H, m), 8.09 (1 H, s), 9.62 (1 H, s), 13.01 (1 H, br. s.) 1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38, (9 H, s), 1.43-1.73 (2 H, m), 1.77-2.08 (2 H, ra), 2.14 (3 H, s), 3.05-3.24 (2 H, m), 3.42? 3.59 (1 H, ra), 3.82-4.22 (1 H, m), 4.64-4.82 (1 H, m), 7.01-7.33 (4 H, m), 7.34-7.58 (7 H, m), 8.09 (1 H, s), 9. 62 (1 H, s), 13. 01 (1 H, br. S.)
融点： 249.4-250.3°C '  Melting point: 249.4-250.3 ° C '
実施例 477  Example 477
4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ）アミノ）- 2-ェチルベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸
Figure imgf000962_0001
4- {1-[5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-ynole] carboquinone) amino)-2-ethyloxyn-zole Piperidine 4-inole} benzoic acid
Figure imgf000962_0001
実施例 475- (4) で得られた 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ェチルベンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸メチル （576.6 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （2.50 ml) を加 え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチ ルエーテルで洗浄後、 1N塩酸で pH2にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 'ろ過後溶媒を寧去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル (3:2)—酢酸ェチル〕 で精製し、 アセトンで再結晶し、 4- U- [5- ({['1- tert- ブチル -5 - (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ヒ。ラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ェチルベンゾィル]ピペリ,ジン- 4-ィル }安息香酸 （233.6 mg) を無色粉末と して得た。 , ' 4- [1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole obtained in Example 475- (4) } Amino)-(2-Ethylbenzyl) piperazin-4-yl} methyl benzoate (576.6 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) An aqueous solution of IN sodium hydroxide (2.50 ml) was added to a solution of ethanol and ethanol (10 ml), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was washed with diethyl ether, adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed after filtration. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (3: 2) -ethyl acetate], recrystallized with acetone, 4-U- [5- ({[' 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-hyd.lazol-4-yl] carbo nino} amino--2-ethylbenzyl] piperi, gin-4-yl} benzoic acid The acid (233.6 mg) was obtained as a colorless powder. , '
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.03 - 1.21 (3 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.41 - 1.81 (3 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H, m), 2.36 - 2.62 (2 H, m), 2.76 - 2.99 (2 H, m), 3.00 - 3.18 (1 H, m), 3.35 - 3.49 (1 H， m), 4.59 - 4:80 (1 H, m)， 7.13 - 7.57 (9 H， m), .7.82 - 7.96 (2 H, m), 8.09 (1 H， d， J=7.0 Hz), 9.63 (1 H， d, J=7.0 Hz), 12.83 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.03-1.21 (3 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.41-1.81 (3 H, m), 1.85-1.97 (1 H, m) , 2.36-2.62 (2 H, m), 2. 76-2.99 (2 H, m), 3.00-3.18 (1 H, m), 3. 35-3.49 (1 H, m), 4.59-4: 80 (1 H, 1 H, m) m), 7.13-7.57 (9 H, m), .7.82-7.96 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 9.63 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 12.83 (1 H, br. S.)
融点： 164.9-165.0。C  Melting point: 164.9-165.0. C
実施例 478  Example 478
4-({l- [5- ( { [ 1-tert-プチル- 5- (4 -フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ェチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸メチル  4-({l- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-enore] -lH-pyrazole-4-inole] carboquinone} amino) -2-ethylbenzyl] pi Peridine-4-inoleoxy) methyl benzoate
Figure imgf000963_0001
Figure imgf000963_0001
実施例 475- (3)で得られた 5 - ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ビラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-ェチル安息香酸 （332.3 mg) 、 実施例 186 -（1)で得られた 4- (ピぺリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸 塩 （240.0 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （370. O mg) 及ぴ Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（0.420 ml) の N， N_ジメチルホルムアミ ド (10 ml) 溶液に、 WS C (190.0 mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル； ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (3:2)—酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェ チル一 n-へキサン（1： 3)で再結晶し、 4- ( { 1- [5- ( { [ 1-tert-プチル- 5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2 -ェチルベンゾィ , ノレ]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)安息香酸メチル （421.0 mg) を無色粉末として 得た。 ， 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4- fluoro-biquinone)-1H-biazol-4-yl] carboquinone} amino obtained in Example 475- (3)- 2-Ethylbenzoic acid (332.3 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate hydrochloride (240.0 mg) obtained in Example 186- (1), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (370. O mg) and Ν, N-dimethylformamide of Ν-diisopropylethylamine (0.420 ml) To the (10 ml) solution, WS C (190.0 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (3: 2) -ethyl acetate) and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3 ), 4 -({1-[5- ({[1-tert-peptyl-5-(4-fluoro-2-4-hydroxyl-1-4-yl] carboquinone) amino)-2-Etcylbenzy, Nore ] Piperidine-4-yl} oxy) methyl benzoate (421.0 mg) was obtained as a colorless powder. ,
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6)' 8 ppm 1.10 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.42 ― 1.70 (2 H, m), 1.78 - 2.18 (2 H, m), 2.36 - 2.47 (2 H, m), 3.04 - 3.24 (1 H, m)， 3.34 - 3.57 (2 H， m), 3.81 (3 H, s)， 3.91 - 4.19 (1 H, m), 4.68 - 4.87 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 - 7.60 (7 H， m)， 7.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J=4.0 Hz), 9.53 - 9.75 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) '8 ppm 1.10 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.42-1.70 (2 H, m), 1.78-2.18 (2 H, 2 H, m), 2.36-2.47 (2 H, m), 3.04-3.24 (1 H, m), 3.34-3.57 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.91-4.19 (1 H, m) , 4.68-4.87 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.14-7.60 (7 H, m), 7.89 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 9.53-9.75 (1 H, m)
融点： 180.6-183.8°C  Melting point: 180.6-183.8 ° C
実施例 479  Working Example 479
4-({l-[5-({[ 1-tert -ブチル- 5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）-2_ェチルベンゾィル]ピぺリジン - 4_イノレ}ォキシ）安息香 酸  4-({l- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -2_ethylbenzyl] piperidine -4 _ inole} oxy) benzoic acid
Figure imgf000964_0001
Figure imgf000964_0001
実施例 478で得られた 4- ( { 1- [5- ( { [ 1 - tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） -1H-ビラゾー ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-ェチノレべンゾィル]ピぺリ ジン- 4 -ィル }ォキシ）安息香酸メチル （380.9 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びエタノール （10 ml) 溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.50 ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 （50 ml) を加え、 1N塩酸 （3.0 ml) で pH2にし、 析出した結晶をろ取し、 4- ({1_[5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニ ル}ァミノ） -2-ェチルベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル}ォキシ）安息香酸 （366.8 mg) を無色粉末として得た。 ， 4- ({1- [5- ({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1 H -billazoinore] carboinore} amino) -2 obtained in Example 478 Aqueous solution of sodium hydroxide in sodium hydroxide (1.50 ml) in a solution of methyl benzoate (380.9 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) Was added and heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water (50 ml) is added to the residue, the pH is adjusted to 2 with 1N hydrochloric acid (3.0 ml), and the precipitated crystals are collected by filtration to give 4-({1_ [5- ({[1- tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbamoyl} amino) -2-ethylbenzyl] piperidine-4-yl} oxy) benzoic acid (366.8 mg) Was obtained as a colorless powder. ,
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.10 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38' (9 H, s), 1.42 - 1.72 (2 H, m), 1.76 - 2: 18 (2 H, ra), 2.35 - 2.58 (2 H， m), 3.03 - 3.23 (2 H, m)， 3.39 - 3.62 (1 H, m), 3.89 - 4.24 (1 H， m), 4.63 - 4.88 (1 H， m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.14 - 7.59 (7 H, m), 7.87 (2 H, d, ' J=8.7 Hz), 8.08 (1 H， d, J=3.4 Hz), 9.60 (1 H, s), 12.61 (1 H: br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 '(9 H, s), 1.42-1.72 (2 H, m), 1.76-2: 18 (2 H, ra), 2.35-2.58 (2 H, m), 3.03-3.23 (2 H, m), 3.39-3.62 (1 H, m), 3.89-4.24 (1 H, m), 4.63-4.88 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.59 (7 H, m), 7.87 (2 H, d, 'J = 8.7 Hz), 8.08 (1 H, d , J = 3.4 Hz), 9.60 (1 H, s), 12. 61 (1 H : br. S.)
融点： 146.4-146.5°C Melting point: 146.4-146.5 ° C
実施例 480 - , Example 480-,
5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ一ル- 4-ィル]力ルポ 二ノレ }ァミノ）- 2- (モルホリン- 4-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf000965_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazoyl-4-yl] dipopo nore} amino) -2- (morpholine-4-yl) Methyl benzoate
Figure imgf000965_0001
実施例 2-(2) で得られた l_tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （2.50 g) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.050 ml) のテトラヒ ドロフラン （50 ml)溶液にォキザリルクロリ ド （8.30 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン (200 ml) に溶解し、 5-アミノ- 2- (モルホリン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （2.50 g) 及びトリェチルァミン （9.30 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル （4:1)—酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n -へキサン （1:3) で 再結晶することにより、 5- ( { [1-tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H -ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ-ノレ }ァミノ） -2 -（モルホリ ン- 4 -ィノレ）安息香酸メチル (4.38 g) を無色粉末として得た。 -L_tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (2.50 g) obtained in Example 2- (2) and (, Ν-dimethyl formamide (0.050 ml) Oxalyl chloride (8.30 ml) was added to a solution of (50 ml) in tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), methyl 5-amino-2- (morpholine-ynole) benzoate (2.50 g) and triethylamine (9.30 ml) are added, and the mixture is allowed to cool to room temperature. The mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Silica gel column chromatography of the residue [developing solvent: n-hexane vinegar The residue is purified with ethyl acetate (4: 1) -ethyl acetate, and recrystallized with ethyl n-hexane (1: 3) to give 5- ({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro). There was obtained methyl (4.38 g) of (phenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo-no) amino) -2- (morpholine-4-inole) benzoate as a colorless powder. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)，, 2.87 ― 3.02 (4 H, m), 3.78 一 3.85 (4 H, m), 3.86 (3 H, s), 6.61 (1 H, s), 6.93 (1 H,' d, J=8.9 Hz), 7.27 - 7.36 (3 H， m), 7.42 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.44 ― 7.53 (2 H， m)， 8.06 (1 H, s) , . 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s) ,, 2.87-3.02 (4 H, m), 3.78-3.85 (4 H, m), 3.86 (3 H, s), 6.61 (6.61 (6 H) 1 H, s), 6.93 (1 H, 'd, J = 8.9 Hz), 7.27-7.36 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.44-7.53 (2 H, 2 H, s) m), 8.06 (1 H, s),.
融点： 113.5-116.8°C Melting point: 113.5-116.8 ° C
実施例 481 Example 481
1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -N- [3- (ヒ ドロキシメチル） -4- (モルホ リン -4 -ィノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール τ4-カルボキサミ ド
Figure imgf000966_0001
1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3- (hydroxymethyl) -4- (morpholine-4-nole) phenyl] -1H-pyrazole τ4-carboxamide
Figure imgf000966_0001
水素化アルミニウムリチウム （1.02 g) のテトラヒ ドロフラン （50 ml) 懸 濁液に氷冷下で、 実施例 480で得られた 5- ({[_1- ter,t-プチル -5- (4-フルォロ ' フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 2 -（モルホリン- 4-ィ ル）安息香酸メチル （2.15 g) のテトラヒドロフラン （100 ml) 溶液を滴下し、 氷冷下で 3時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸ナトリゥム水溶液をゆつくり加え、 過剰の水素化アルミェゥムリチウムを分解後、 ろ過し、 残渣を酢酸ェチル (200 ml) で洗净した。 ろ液と洗浄液をあわせ、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン一メタノール一n-へキサン （1:1:1:3) で再結晶することにより、 1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -N - [3- (ヒ ドロキシメチノレ） -4- (モルホ リン- 4 -ィノレ）フエ二ノレ] - 1H-ピラゾール- 4 -力ルポキサミ ド （1.60 g) を無色結 晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 2.67 ― 2.87 (4 H, m), 3.58 - 3.77 (4 H， m), 4.50 (2 H, d, J=5.3 Hz), 5.05 (1 H, t, J=5.4 Hz) 6.94 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.34 - 7.47 (3 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.47 (1 H, s) A suspension of lithium aluminum hydride (1.02 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was cooled with ice-cooling to give 5-({[_ 1-ter, t-peptyl-5- (4-fluoro)] obtained in Example 480. A solution of methyl (1.15 g) in methyl (phenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino)-2-(morpholine-4-yl) benzoate (2.15 g) was added dropwise, and the solution was cooled with ice. The mixture was stirred for 3 hours. A saturated aqueous solution of sodium sulfate was slowly added to the reaction solution to decompose excess lithium aluminum hydride, followed by filtration, and the residue was washed with ethyl acetate (200 ml). The filtrate and the washing solution were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-tetrahydrofuran-methanol- n- hexane (1: 1: 1: 3) to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [3- ( Hydroxime methole) -4- (morpholine 4-inole) quinone 2]-1 H-pyrazole 4- 4-isotropamide (1.60 g) was obtained as colorless crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 2.67-2.87 (4 H, m), 3.58-3.77 (4 H, m), 4.50 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 5.05 (1 H, t, J = 5.4 Hz) 6.94 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.31 (2 H, m), 7.34-7.47 (3 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8. 10 (1 H, s), 9. 47 (1 H, s)
融点： 204.2-204.3°C  Melting point: 204.2-204.3 ° C
実施例 482 . '  Example 482. '
4-(l- {5-[({1- tert-ブチル - 5- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H_ピラゾ ール- 4-ィル }カルボニル）ァミノ; 1-2-メチルベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安 息香酸メチル  4- (l- {5-[({l-tert-butyl- 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -lH_pyrazol- 4-yl} carbonyl) amino; 1- 2-Methylbenzil} piperidine 4-yl) methyl methyl benzoate
Figure imgf000967_0001
Figure imgf000967_0001
(1) 5- [({1-tert-ブチル - 5- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾー ル- 4-ィル }カルボ二ノレ）ァミノ]- 2 -メチル安息香酸メチル  (1) 5-[({{1-tert-butyl- 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -lH-pyrazole-4-yl} carbobinole) amino}-2-methyl Methyl benzoate
Figure imgf000967_0002
実施例 214- (2)で得られた 1- tert-ブチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチノレ）フエ ニル] -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （570.2 mg) 及び N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （0.100 ml) のテトラヒ ドロフラン （20 ml)溶液にォキザリルクロリ ド (1.60 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテ トラヒドロフラン （20 ml) に溶解し、 実施例 11- (2)で得られた 5-アミノ- 2- メチル安息香酸メチル塩酸塩 (400.0 mg) 及びトリェチルァミン （1.78 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸，水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1)一酢酸 ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン'（1:3)で再結晶し、 5-[({l-tert- ブチル- 5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル] -1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボ ニル）ァミノ]- 2-メチル安息香酸メチル （680.5 mg) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.37 (9 H, s)， 2.42 (3 H, s)， 3.80 (3 H, s), 7.20 (1 H， d, ,J=8.5 Hz), 7.56 - 7.72 (3 H， m), 7.80 (2 H， d, J=8.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.20 (1 H, s), 9.86 (1 H， s) 融点： 177.4-177.5°C .
Figure imgf000967_0002
1-tert-butynore-5- [4- (trifluoromethinore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (570.2 mg) and N, N- obtained in Example 214- (2) Oxalyl chloride (1.60 ml) was added to a solution of dimethyl formamide (0.100 ml) in tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), methyl 5-amino-2-methylbenzoate hydrochloride (400.0 mg) obtained in Example 11- (2) and Toretilamine (1.78 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1 N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (ethyl acetate (9: 1) monoacetic acid)], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane '(1: 3), 5-[- ({l-tert-Butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-yl} carbinyl) amino] -methyl 2-methylbenzoate (680.5 mg) Obtained as colorless crystals. 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) δ ppm 1.37 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 7.20 (1 H, d,, J = 8.5 Hz) , 7.56-7.72 (3 H, m), 7. 80 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1 H, s), 9.86 (1 H, 1 H, s) s) Melting point: 177.4-177.5 ° C.
(2) 5- [({1- tert-ブチル -5^[4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾー ル- 4-ィル}カルボニル）ァミノ] -2-メチル安息香酸 (2) 5-[({1-tert-butyl-5 ^ [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole- 4 -yl} carbonyl) amino] -2-methylbenzoic acid
Figure imgf000968_0001
実施例 482- (1)で得られた 5- [({l-tert-ブチル- 5- [4-(トリフルォロメチル） フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボニル）ァミノ] -2-メチル安息香酸メチ ル （638.7 mg) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 及びエタノール （5 ml)溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （2.00 ml) を加え、 2 間室温で攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣を水 （50 ml) に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N塩酸 （6.00 ml) で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣を 酢酸ェチル一n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 5-[({1- tert -プチ ル- 5-[4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボニル） ァミノ]- 2-メチル安息香酸 （564· 9 mg) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, D S0-d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.7 Hz)， 7.56 - 7.69 (3 H, m)， 7.79 (2 H, d, J=8.3 Hz) , 8.02 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.20 (1 H, s), 9.80 (1 H, s), 12.82 (1 H， br. s. ) 融点： 255.9-257.7°C - '
Figure imgf000968_0001
5-(({l-tert-Butyl 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -lH-pyrazole-4-yl} carbonyl) amino obtained in Example 482- (1) To a solution of methyl -2-methylbenzoate (638.7 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (50 ml), washed with getil ether, acidified with 1N hydrochloric acid (6.00 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 3) to give 5-[({1-tert-butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H] -Pyrazole-4-yl} carbonyl) famino] -2-Methylbenzoic acid (564. 9 mg) was obtained as colorless crystals. 1H NMR (300 MHz, D S0 -d 6) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 - 7.69 (3 H, m), 7.79 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1 H, s), 9.80 (1 H, s), 12.82 (1 H, s) br. s.) Melting point: 255.9-257.7 ° C-'
(3) 4- (1- {5- [({1- tert -ブチル - 5- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H -ピ ラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ]- 2-メチルベンゾィノレ }ピペリジン - 4-ィ ノレ)安息香酸メチル  (3) 4- (1- {5-[({{1-tert-butyl- 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]-1H- pyrazol-4-yl} carbonyl) amino] -2-Methylbenzolore} piperidine-4-nole) methyl benzoate
Figure imgf000969_0001
実施例 482- (2)で得られた 5- [({1 - tert-プチル- 5-[4 -（トリフルォロメチル） ラエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボ二ノレ）ァミノ] - 2-メチル安息香酸
Figure imgf000969_0001
5-[({1-tert-peptyl-5- [4- (trifluoromethyl) laenyl] -1-H-pyrazole-4-yl} carboquinole obtained in Example 482- (2) ) Amino]-2-methylbenzoic acid
(317.6 rag) 、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチノレ （155.0 mg)、 1_ヒドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物 （330.0, mg) 及び N, N-ジィソプロピルェチ ルァミン（0.375 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (165.0 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル ， で抽出し^。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル (4:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:1)で再 結晶し、 4- (1- - [(U-tert-ブチル - 5- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボ二ノレ）ァミノ]- 2-メチルベンゾィル }ピペリジン- 4 -ィル)安息香酸メチル （397.6 mg) を白色粉末として得た。 (317.6 rag), 4- (Piperidine-4-yl) benzoic acid methylole (155.0 mg), 1_hydroxybenzotriazole monohydrate (330.0, mg) and N, N-diisopropyl ethamine ( WSC (165.0 mg) was added to a solution of 0.375 ml) of N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate, ^. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-1-ethyl acetate (4: 1) mono-ethyl acetate], recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 1), 4- (1 --[(U-tert-Butyl 5- (4- (Trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-yl} carboinole) amino] -2-methylbenzyl} piperidine-4-yl ) Methyl benzoate (397.6 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.37 (9 H， s), 1.46 - 1.77 (1 H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m)， 2.07 - 2.24 (2 H, m), 2.69 - 2.93 (2 H, m), 2.98 - 3.24 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.57 - 4.77 (1 H, m), 7.06 - 7.20 (1 H, m), 7.35 ― 7.45 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.71 - 7.85 (2 H, m), '7.'90 ( H， d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, s)， 9.75 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (9 H, s), 1.46-1.77 (1 H, m), 1.84-1.97 (1 H, m), 2.07-2.24 (2 H, m) , 2.69-2.93 (2 H, m), 2.98-3.24 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.57-4.77 (1 H, m), 7.06-7.20 (1 H, m), 7.35-7.45 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 7.71-7. 85 (2 H, m), '7.' 90 (H, d, J = 8.7 Hz) ), 8.16 (1 H, s), 9.75 (1 H, s)
融点： 240.4-240.5°C Melting point: 240.4-240.5 ° C
実施例 483 Example 483
5-({ [ 1- tert-ブチル - 5- (4_フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ノレ }ァミノ）- 2- (モルホリン- 4 -ィル)安息香酸 '
Figure imgf000970_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebo dinore} amino) -2- (morpholine-4-yl) benzoic acid '
Figure imgf000970_0001
実施例 480で得られた 5-({[l-tert_ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピ ラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}アミノ）- 2- (モルホリン- 4-ィノレ）安息香酸メチル (2.15 g) のテトラヒ ドロフラン （50 ml) 及びエタノール （50 ml) 溶液に IN 永酸化ナトリウム水溶液 （10.0 ml) を加え、 3時間加熱¾流し 。 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣を水 （300 ml) に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1N 塩酸 （10 ml) で中和し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1) の混合溶媒 で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ 過後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル一メタノール一 n-へキサン  5-({[l-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazol-4-yl] carboyl} amino) 2- (morpholine-4) obtained in Example 480 -Inole) IN sodium hydroxide aqueous solution (10.0 ml) was added to a solution of methyl benzoate (2.15 g) in tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 ml), and heated for 3 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in water (300 ml), washed with jetyl ether, neutralized with 1N hydrochloric acid (10 ml), and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) did. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and after filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is ethyl acetate-methanol-n-hexane
(3:1:10) で再結晶することにより； 5-.({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ '}ァミノ） -2- (モルホリン- 4 -ィル）安 息香酸 （1.7578 g) を無色結晶として得た。  By recrystallization with (3: 1: 10); 5-. ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboquinone '} amino); There was obtained -2- (morpholine-4-yl) bast acid (1.7578 g) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 2.94 - 3.08 (4 H, m), 3.70 - 3.84 (4 H, m) , 7.20 ― 7.31 (2 H, m), 7.42 (2 H， dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.52 ― 7.63 (1 H, ra), 7.79 - 7.89 (1 H, m), 8.14 (1 H, s)， 8.15 - 8.20 (1 H， ra), 9.84 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 2.94-3.08 (4 H, m), 3.70-3.84 (4 H, m), 7.20-7.31 (2 H, m) , 7.42 (2 H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.52-7.63 (1 H, ra), 7.79-7.89 (1 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.15-8.20 (1 H , Ra), 9.84 (1 H, br. S.)
融点： 274.0-274.1°C Melting point: 274.0-274.1 ° C
実施例 484 4-(l- {5- [({1- tert-ブチル -5- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾ 一ノレ- 4-ィル }カルボニル)ァミノ] - 2-メチルベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安 息香酸 Working Example 484 4- (l- {5-[({{1-tert-butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -lH-pyrazole mono-l-yl} carbonyl) amino]-2 -Methylbenzil} piperidine- 4-yl) underacid
Figure imgf000971_0001
Figure imgf000971_0001
実施例 482- (3)で得られた 4- (1- - [({1- tert-ブチル -5- [4- (トリフルォロ メチル）フエニル] - 1H-ピラゾール- 4-イノレ}カルボニル）ァミノ] -2-メチルベン ゾィノレ } ぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （331.9 mg) のテトラヒ ドロフラ ン （10 ml) 及びエタノール （10 ml)溶液に 1N水酸ィヒナトリウム水溶液 （2.00 ml) を加え、 3時間 60°Cで攪拌した。 反^液を減圧下濃縮し、 残渣を水 （50 ml) に溶解し、 1N塩酸 .00 ml) 酸性にし、 酢酸ェチノレ一テトラヒ ドロフ ラン （1:1) の混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去した。 残渣をエタノール— n-へキ サン （1:2) で再結晶することにより、 4- (1- {5- [({1- tert-ブチル -5- [4- (トリ フノレオ口メチル）ラエニル] -1H -ビラゾール- 4-イノレ}カルボニル）ァミノ] -2-メ チルベンゾィル }ピペリジン- 4 -ィル）安息香酸 （302.3 mg) を無色結晶として 得た。  4- (1-([({1-tert-butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]-1H-pyrazole-4- inole} carbonyl) amino] obtained in Example 482- (3) -2-Methylbenzene zenole} 1N aqueous solution of sodium hydroxide solution (2.00 ml) was added to a solution of methyl (periodo 4-inole) benzoate (331.9 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml), and 3 hours Stir at 60 ° C. The solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (50 ml), acidified with 1N hydrochloric acid .00 ml), and extracted with a mixed solvent of acetic acid and tetrahydrofuran (1: 1). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethanol-n-hexane (1: 2) to give 4- (1- {5-[({1-tert-butyl-5- [4- (trifuroreomethyl) laenyl]). ] -1H-Bilazole-4-inole} carbonyl) amino] -2-methylbenzyl} piperidine-4-yl) benzoic acid (302.3 mg) was obtained as colorless crystals.
1H N R (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.05 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (9 H， s), 1.50 - 1.95 (3 H, m), 2.06 - 2.25 (2 H, m), 2.75 - 2.97 (2 H, m), 2.96 ― 3.19 (2 H， m), 3.38 - 3.50 (3 H, m) , 4.26 - 4.46 (1 H, m), 4.55 - 4.75 (1 H, m), 7.06 - 7.21 (1 H， m)， 7.33 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.39 (1 H， d, J=2.3 Hz), 7.41 - 7.55 (1 H， m), 7.62 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.71 - 7.92 (4 H, in), 8.16 (1 H, s), 9.76 (1 H, s) 1H NR (300 MHz, DMS0- d 6) 8 ppm 1.05 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (9 H, s), 1.50 - 1.95 (3 H, m), 2.06 - 2.25 (2 H , m), 2.75-2.97 (2 H, m), 2.96-3.19 (2 H, m), 3.38-3.50 (3 H, m), 4.26-4.46 (1 H, m), 4.55-4.75 (1 H) , m), 7.06-7.21 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 7. 39 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.55 (1 H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.71-7.92 (4 H, in), 8.16 (1 H, s), 9. 76 (1 H, s)
融点： 240.9-245.9°C Melting point: 240.9-245.9 ° C
実施例 485 4- {1-[5- ( { [1- tert -ブチル - 5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2- (モルホリン -4-ィノレ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル } 安息香酸メチル
Figure imgf000972_0001
Example 485 4- {1-[5-({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro quinones)-1 H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino]-2-(morpholine-4 -Inole) Benzyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf000972_0001
実施例 483で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2- (モルホリン- 4 -ィノレ）安息香酸  5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 483-2- (morpholine-4- Inole) benzoic acid
(504.6 mg) 、 4- (ピペリジン - 4-ィル）安息香酸メチル （230.0 mg)、 1-ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物 （500.0 mg) 及び N， N-ジィソプロピルェチ ルァミン（0.565 ml) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 WSC (165.0 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル ャ抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展閑溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1)一酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル—n-へキサン（1:2)で再結晶し、 4- {1-[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ） - 2- (モルホリン -^ィノレ）ベンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル （165.8 mg) を白色粉末として得た。  (504.6 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (230.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (500.0 mg) and N, N-diisopropyl tetramine ( WSC (165.0 mg) was added to a solution of 0.565 ml) of N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with acetic acid. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [Expansive solvent: n-hexane monoacetate (4: 1) monoacetate], and recrystallized with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), 4 -{1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force ruboninole} amino)-2- (morpholine- ^ inole) benzole] Methyl piperidine-4-yl sulfate (165.8 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1.38 (9 H, s)， 1.46 - 2.05 (4 H, m), 2.57 - 3.23 (8 H, m), 3.57 - 3.76 (4 H， m), 3.83 (3 H, s)， 4.59 - 4.85 (1 H, m)， 7.01 (1 H, dd, J=21.8, 8.9 Hz), 7.19 - 7.32 (2 H, m), 7.36 - 7.61 (6 H, m), 7.91 (2 H， dd, J=13.9, 8.3 Hz), 8.09 (1 H, d， J=0.9 Hz), 9.62 (1 H, d, J=8.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm 1.38 (9 H, s), 1.46-2.05 (4 H, m), 2.57-3.23 (8 H, m), 3.57-3.76 (4 H, m) , 3.83 (3 H, s), 4.59-4.85 (1 H, m), 7.01 (1 H, dd, J = 21.8, 8.9 Hz), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.36-7.61 (6 H , m), 7.91 (2 H, dd, J = 13.9, 8.3 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 9. 62 (1 H, d, J = 8.7 Hz)
融点： 294.4-294.5°C Melting point: 294.4-294.5 ° C
実施例 486 4-{l-[5-({ [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}了ミノ）- 2- (モルホリン- 4 -ィノレ）ベンゾィノレ]ピペリジン- 4 -ィル } 安息香酸
Figure imgf000973_0001
Example 486 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inole] carboyl} complete mino)-2- (morpholine- 4- Inole) Benzoyl] piperidine 4-yl} benzoic acid
Figure imgf000973_0001
実施例 485で得られた 4-{1- [5_({[l_tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニ . ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）- 2- (モルホリン -4-ィノレ）ベン ゾィル]ピぺリジン-4 -ィノレ }安息香酸メチル （127.0 mg) のテトラヒ ドロフラ ン （5 ml) 及びエタノール （5 ml)溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.00 ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水 （30 ml) に溶解し、 1N塩酸 （2.00 ml) で酸性にし、 析出した結晶をろ取することによ 、 4- {1-[5- ({[1- tert-ブチル - 5- ( -フノレオロフェニル）-； LH-ピラゾール- 4 -ィ ル]カルボ二ノレ）アミノ.） -2- (モルホリン- 4-ィル）ベンゾィノレ]ピペリジン - 4-ィ ル}安息香酸 （127.0 mg) を無色結晶として得た。 4- {1- [5-({[l_tert-butyl- 5- (4-fluoropheny. Nore) -lH-pyrazole-4-yl] carbodi- nore) amino obtained from Example 485] 2-) (morpholin-4-Inore) Ben Zoiru] piperidine - 4 - Inore} Tetorahi Dorofura emissions (5 ml) and ethanol (5 ml) was added 1N hydroxide Natoriumu solution (1.00 ml) of methyl benzoate (127.0 mg) Was added and heated to reflux for 4 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in water (30 ml), acidified with 1N hydrochloric acid (2.00 ml), and the precipitated crystals are collected by filtration to give 4- {1- [5- ({ [1-tert-Butyl-5-(-furoriolophenyl)-; LH-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino.)-2- (morpholine-4-yl) benzonore] piperidine-4 Yl} benzoic acid (127.0 mg) was obtained as colorless crystals.
1H N R (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppra 1.38 (9 H, s)， 1.47 - 2.10 (4 H, m), 2.5,8 - 3.24 (8 H, m), 3.55 - 3.80 (4 H， m)， 4.60 - 4.77 (1 H, m), 6.97'1H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppra 1.38 (9 H, s), 1.47-2.10 (4 H, m), 2.5, 8-3.24 (8 H, m), 3.55-3.80 (4 H, m), 4.60-4.77 (1 H, m), 6.97 '
(0.5 H, d, J=8.9Hz), 7.05 (0.5 H, d,< J=8.9 Hz), 7.16 - 7.62 (8 H， m)，(0.5 H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (0.5 H, d, <J = 8.9 Hz), 7.16-7.62 (8 H, m),
7.87 (2 H, dd, J=12.1, 8.3 Hz), 8.09 (1 H, s)， 9.60 (1 H, d, J=8.3 Hz),7.87 (2 H, dd, J = 12.1, 8.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.60 (1 H, d, J = 8.3 Hz),
12.82 (1 H, br. s. ) 12.82 (1 H, br. S.)
融点： 163.6-164.1°C Melting point: 163.6-164.1 ° C
実施例 487 Example 487
1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- [1- (4-フェニルブチル） - 1H-ィンダ ゾール -6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf000973_0002
(1) 6-ニトロ- 1-(4-フエニルブチル） -1H-インダゾール、 6-ニトロ- 2- (4-フエ 二ノレプチノレ） -2H-ィンダゾ一ノレ
Figure imgf000974_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-indazole-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000973_0002
(1) 6-Nitro- 1-(4-phenylbutyl)-1 H-indazole, 6-nitro-2-(4-fue dino leptinole)-2 H-indazo 1 nore
Figure imgf000974_0001
6-二トロインダゾーノレ （3.12 g) を DMF (50 ml) .に溶解し、 室温で 1_プロ モ- 4-フエニルブタン 95 g) およ 炭酸カリウム （3.84 g) を加えて 5時 間攪拌した。 反応液を濃縮後、 (120 ml) を加え、 酢酸ェチルーへキサン (2:1) で抽出した。 有機層を 10%塩化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水 ¾!£酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して褐色油状物を得た。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （19:1- 4:1)〕 に付した。 へキサン—酢酸ェチル （19： 1〜9： 1) で溶出される画分を 濃縮乾固して6-ニトロ- 1- (4-フエニルブチル） -1H-インダゾール （3.29 g) を 黄色油状物として得た。 へキサン一酢酸ェチル （9： 1〜17： 3) で溶出される 画分から同様に、 6-ニトロ- 2- (4-フエニノレブチル） -2H-インダゾール （2.64 g) を黄色油状物として得た。 ' 6-ニトロ- 1- (4-、クェニノレブチノレ） - 1H-インダゾーノレ '， '
Figure imgf000974_0002
Dissolve 6-nitroindoleone (3.12 g) in DMF (50 ml), add 1_pro- 4-phenylbutane 95 g) and potassium carbonate (3.84 g) at room temperature and stir for 5 hours did. The reaction mixture was concentrated, (120 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-hexane (2: 1). The organic layer was washed with 10% aqueous sodium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium chloride and concentrated to give a brown oil. The resultant was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (19: 1 to 4: 1)]. The fraction eluted with hexane-ethyl acetate (19: 1 to 9: 1) is concentrated to dryness to give 6 -nitro-1- ( 4 -phenylbutyl) -1H-indazole (3.29 g) as a yellow oil Obtained. Similarly, 6-nitro-2- (4-phenylenobutyl) -2H-indazole (2.64 g) was obtained as a yellow oil from the fraction eluted with hexane monoacetate (9: 1 to 17: 3). '6-Nitro- 1- (4-, Queninolebutinore)-1H- Indazonele', '
Figure imgf000974_0002
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.66 (2H， m), 2.01 (2H， quint, J= 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.47 (2H, t, J= 7.1 Hz), 7.11- 7.20 (3H: m), 7.23-7.28 (2H, m)， 7.82 (1H， d， J= 9.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 9.0, 2.1 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.34 (1H, brs) 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.66 (2H, m), 2.01 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.11- 7.20 (3H : m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.10 (1H , brs), 8.34 (1H, brs)
6-二ト口- 2 -（4-フエニルブチル） -2H-ィンダゾール
Figure imgf000975_0001
6-nitro-2- (4-phenylbutyl) -2H-indazole
Figure imgf000975_0001
lH NMR (300MHz, CDC13) 6 ppm 1.66 (2H, m), 2.09 (2H， quint, J= 7.7 Hz), 2.67 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.49 (2H， t, J= 7.1 Hz), 7.14 (2H, brd, J= 7.5 Hz), 7.18 (1H, tt, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.26 (2H, m), 7.74 (1H， dd J= 9.0， 0.9 Hz), 7.90. (1H, dd, J= 9.0， 1.8 Hz), 7.98 (1H， d, J= 0.9 Hz), 8.70 (1H， dt, J= 1.8， 0.9 Hz) lH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.66 (2 H, m), 2.09 (2 H, quint, J = 7.7 Hz), 2.67 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 4.49 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, brd, J = 7.5 Hz), 7.18 (1 H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.26 (2 H, m), 7.74 (1 H, dd J = 9.0, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.70 (1 H, dt, J = 1.8, 0.9 Hz)
(2) 6 -ァミノ- 1 -（4-フエ二ルブチノレ）インダゾーノレ
Figure imgf000975_0002
(2) 6-Amino- 1-(4-Fuyubuty Nore) Indazonore
Figure imgf000975_0002
' 実施例 487- (1) で得た 6-二トロ- 1- (4-フエ二ルブチル), -1H -ィンダゾール (3.29 g)をメタノール （100 ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （50%水含有、 0.66 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で.13時間攪拌した。 反応液をセライト ろ過し、 ろ液を濃縮乾固して 6 -ァミノ -1- (4-フエニルブチル)インダゾール'The 6-nitro-1- (4-phenylbutyl) -1H-indazole (3.29 g) obtained in Example 487- (1) was dissolved in methanol (100 ml) to obtain 10% palladium on carbon ( The mixture was added with 50% water, 0.66 g) and stirred at room temperature for .13 hours under hydrogen atmosphere. The reaction solution is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated to dryness to give 6-amino-1- (4-phenylbutyl) indazole.
(2.58 g) を褐色油状物として得た。 , (2.58 g) was obtained as a brown oil. ,
l\{ NMR (300MHz, CDC13) δ ppra 1.64 (2H， m)， 1.93 (2H， brquint, J= 7.4 Hz), 2.63 (2H, t, J= 7.8 Hz), 4.25 (2H， t, J= 7.1 Hz), 6.57 (1H， dt, J= 1.8, 0.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 7.14 (2H, brd, J= 7.8 Hz), 7.18 (1H， tt, J= 7.2, 1.4 Hz), 7.26 (2H, tt, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 8.4， 0.9 Hz), 7.82 (1H, d, J= 0.9 Hz) l \ {NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.64 (2H, m), 1.93 (2 H, brquint, J = 7.4 Hz), 2.63 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 4.25 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.57 (1 H, dt, J = 1.8, 0.9 Hz), 6.61 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.14 (2 H, brd, J = 7.8 Hz), 7.18 (1 H, tt , J = 7.2, 1.4 Hz), 7.26 (2 H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 0.9 Hz)
(3) 1- tert -ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [1- (4-フェニルブチル） - 1H-ィ ンダゾール -6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4-phenylbutyl) -1H-indazole-6-yl] -1H-pyrazole -4- Carboxamide
Figure imgf000976_0001
実施例 487- (2) で得た 6-ァミノ -1- (4-フエニルブチル）ィンダゾール （207 rag), 実施例 2- (2)で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ピ ラゾール—4—カルボン酸 (200 mg) および H0BT (51.6 mg) をァセトニトリ (3.5 ml) に溶解し、 WSC (179 mg) を加えて室温で 3時間攪拌した。 さらに 反応液に DMAP (194 mg) を加えてさらに, 48時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ル （30 ml) を加えて希釈し、 2%炭酸水素ナトリウム水、 10% 化アンモニゥム 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 乾固して褐色粉末を得、 この粉末をジェチルエーテル中で粉砕し、 ジェチルェ 一テルおよびへキサンで洗浄し、 乾燥して、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフ ェ二ノレ） -N - [ 1- (4-フェニルブチル） -1H-ィンダゾール- 6-ィル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを淡褐色粉末 （197 mg). として得た。
Figure imgf000976_0001
6-amino-1- (4-phenylbutyl) indazole (207 rag) obtained in Example 487- (2), 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) obtained in Example 2- (2) Diyl) -1H-pyrazole- 4 -carboxylic acid (200 mg) and H0BT (51.6 mg) were dissolved in acetone (3.5 ml), WSC (179 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Furthermore, DMAP (194 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 48 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and washed with 2% aqueous sodium hydrogencarbonate, 10% aqueous ammonium hydroxide and saturated brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to obtain a brown powder, which is triturated in jetyl ether, washed with jetyl ether and hexane, and dried to give 1-tert-butyl. -5- (4-fluorophenyl) -N-[1-(4-phenylbutyl)-1 H-indazole-6 -yl]-1 H-pyrazole-4-carboxamide light brown powder (197 mg) I got it as.
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9H, s)， 1.61 (2H, m)， 1.93 (2H， brquint, J= 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.34 (2H, t, J= 7.1 Hz), 5.96 (IHI dd, J= 8.4, 1.5 Hz), 6:82,' (1H, brs), 7.13 (2H, m) , 7.15 (1H: brt, J= 7.2 Hz), 7.24 (2H， tt, J= 7.5， 1.8 Hz), 7.35 (2H, tt， J= 9.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.4, 0.6 Hz), 7.53 (2H， dd, J= 9.0， 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J= 0.9 Hz), 8.13 (1H, s)， 8.15 (1H， brt, J= 0.6 Hz) 元素分析： C31H32N50Fとして ¾ NMR (300MHz, CDC1 3) δ ppm 1.49 (9H, s), 1.61 (2H, m), 1.93 (2H, brquint, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.34 ( 2H, t, J = 7.1 Hz), 5.96 (IHI dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 6: 82, '(1H, brs), 7.13 (2H, m), 7.15 (1H : brt, J = 7.2 Hz), 7.24 (2H, tt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.35 (2H, tt, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.53 (2H, dd , J = 9.0, 5.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.13 (1H, s), 8.15 (1H, brt, J = 0.6 Hz) Elementary analysis: as C 31 H 32 N 5 0F
計算値： C, 73.06; H, 6.33; N, 13.74. Calculated value: C, 73.06; H, 6.33; N, 13.74.
実測値： C, 72.88; H, 6.36; N， 13.79. Found: C, 72.88; H, 6.36; N, 13.79.
融点： 135.1-135.9°C Melting point: 135.1-135.9 ° C
実施例 488 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - N- [2- (4-フェニルプチル） - 2H-ィンダ ゾーノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド . Example 488 1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-N-[2-(4-phenylbutyl)-2H-indole-6-yl]-1H-pyrazole-4-carboxamide.
Figure imgf000977_0001
Figure imgf000977_0001
(1) 6-ァミノ 2- (4-フエ二ルブチノレ）インダゾール
Figure imgf000977_0002
(1) 6-Amino 2- (4-phenyl butyrene) indazole
Figure imgf000977_0002
実施例 487- (1) で得た 6-二ト口- 2- (4-フエ二ルブチル）- 2H-ィンダゾ一ノレ (2.64 g) をメタノール （80 ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （50%水含 有、 0.53 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 13時間攪拌した。 反応液をセラ イ トろ過し、 ろ液を濃縮乾固して、 6-ァミノ- 2- (4-フエニルプチル)インダゾ ール （2.18 g) を褐色油状物として得た。.  The 6-nitro-2- (4-phenylbutyl) -2H-indazooneole (2.64 g) obtained in Example 487- (1) is dissolved in methanol (80 ml) to give 10% palladium on carbon (50% water content, 0.53 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to dryness to give 6-amino-2- (4-phenylbutyl) indazol (2.18 g) as a brown oil. .
'Η NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.64 (2Η, m), 2.02 (2H, quint, J= 7.8 Hz), 2.64 (2H， .t, J= 7.7 Hz), 4.33 (2H， t,— J= 7.2 Hz), 6.60 (1H， dd, J= 9.0， 2.1 Hz), 6.83 (1H, dt, J= 1.8， 0.9 Hz), 7.14 (2H, brd, J= 7.5 Hz), 7.17 (1H， tt, J二 7.2, 1.5 Hz), 7： 26 (2H, tt, J= 7.2， 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0， 0.9 Hz), 7.71 (1H, d， J= 0.9 Hz) NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.64 (2 m, m), 2.02 (2 H, quint, J = 7.8 Hz), 2. 64 (2 H, .t, J = 7.7 Hz), 4.33 (2 H, t,- J = 7.2 Hz), 6.60 (1 H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 6.83 (1 H, dt, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.14 (2 H, brd, J = 7.5 Hz), 7.17 (1 H, tt, J 2 7.2, 1.5 Hz), 7: 26 (2 H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7. 45 (1 H, dd, J = 9.0, 0.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 0.9 Hz )
(2) 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - N- [2- (4-フェニルブチル） -2H-ィ ンダゾール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [2- (4-phenylbutyl) -2H-indazole-6-inole] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000977_0003
実施例 488- (1) で得た 6-ァミノ -2- (4-フェニルプチル）ィンダゾール （225 mg)及び実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H- ピラゾーノレ- 4-カルボン酸 （206 mg) から実施例 487- (3) と同様にして反応し、 粗抽出物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔 開溶媒：へ キサン-酢酸ェチル （3:1-1:1)〕 に付し、 へキサ 一酢酸ェチル （3： 2〜1 ： 1) で溶出される画分を濃縮して粗粉末を得た。 これを塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （2:1-1:1)〕 に付し、 ' へキサン一酢酸ェチル （3： 2〜1 ： 1) で溶出される頃分を濃縮し、 ジェチルェ 一テル一へキサンから結晶化した。 析出物を集めてジェチルエーテル一へキサ ンで洗浄し、 乾燥して 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [2- (4-フエ ニルプチル）- 2H-ィンダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを淡 橙色粉末 （236 mg) として得た。
Figure imgf000977_0003
6-Amino-2- (4-phenylbutyl) indazole (225 mg) obtained in Example 488- (1) and 1-tert-butyl-5- (4-) obtained in Example 2- (2) The reaction was carried out in the same manner as in Example 487- (3) from a fluorophenyl- 1 H-pyrazonol-4-carboxylic acid (206 mg) to obtain a crude extract. The residue is subjected to silica gel column chromatography [open solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1-1: 1)], and the fraction eluted with hexane monoacetic acid (3: 2 to 1: 1) is Concentration gave a crude powder. The residue is subjected to basic silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 1)] and eluted with ethyl hexane monoacetate (3: 2 to 1: 1). The solution was concentrated and was crystallized from hexane. The precipitate is collected, washed with jetyl ether and hexane, and dried to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- [2- (4-phenylpropyl) -2H-indazole. 6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a pale orange powder (236 mg).
'Η NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9Η, s), 1.61 (2H, brquint, J= 7.4 Hz), 2.01 (2H， brquint, J= 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.35 (2H, t, J= 6.9 Hz), 6.75 (1H, brs), 6.75 (1H, brd, J= 8.7 Hz), 7.11 (2H, brd, J= 7.5 Hz), 7.16 (1H， tt, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.25 (2H, tt, J= 7.2， 1.5 Hz), 7.30、（2H, tt, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.45 (1H, brd, J= 8.7 Hz), 7.51 (2H; dd, J= 8.4, 5.1 Hz), 7:54 <(1H, brs), 7.75 (1H, brs), 8.12 (1H, s) 'NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9Η, s), 1.61 (2 H, brquint, J = 7.4 Hz), 2.01 (2 H, brquint, J = 7.2 Hz), 2.62 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.75 (1 H, brs), 6.75 (1 H, brd, J = 8.7 Hz), 7.11 (2 H, brd, J = 7.5 Hz), 7.16 (1 H , Tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.25 (2H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.30, (2H, tt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.45 (1H, brd, J = 8.7 Hz) ), 7.51 (2 H; dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 7: 54 <(1 H, brs), 7. 75 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s)
元素分析： C31H32N5OFとして Elemental analysis: as C 31 H 32 N 5 OF
計算値： C， 73.06; H, 6.33; N, 13.74.  Calculated value: C, 73.06; H, 6.33; N, 13.74.
実測値： C， 73.10； H， 6.34； N， 13.67.  Found: C, 73.10; H, 6.34; N, 13.67.
融点： 137°C  Melting point: 137 ° C
実施例 489  Example 489
1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニノレ）- N- [1- (5-フエ二ルペンチノレ） - 1H-ィン ダゾーノレ- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000979_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (5-phenylpentinole)-1H-yne-dazonole- 6-yl] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf000979_0001
(1) 6-ァミノ- 1- (5-フエ-ルペンチル） -1H-インダゾール、 6-ァミノ- 2- (5-フ' ェニノレペンチノレ）- 2H-インダゾーノレ ' (1) 6-Amino- 1- (5-phenylpentyl) -1H-indazole, 6-amino- 2- (5-phenylenophenitol)-2H-indazonole '
Figure imgf000979_0002
6-ニトロインダゾール （2.22 g) を DMF (35 ml) に溶解し、 室温で 1-ブロ ΐ-5-フエ二ルペンタン （3.16 g) および炭酸カリウム （2.83 g) を加えて 4 時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水 （120 ml) を加え、 へキサン—酢酸ェチル (2:1) で抽出した。 有機層を 10%塩ィヒナ.トリウム水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して褐色油状物 （4.56 g)を得た。 得 られた褐色油状物をメタノール （150 ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 , (50°/。水舍有、 0.84 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 14時間攪拌した。 反応 液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮して油状物を得た。 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （19:1-2:3)〕 に付し、 へキサン一酢酸ェチル （4:1〜3:1) および （3:2〜2:3) で溶出される面分をそ れぞれ濃縮乾固して 6-ァミノ- 1- (5 -フエ二ルペンチル） - 1H-ィンダゾール
Figure imgf000979_0002
6-Nitroindazole (2.22 g) was dissolved in DMF (35 ml), 1-bromo-5-phenylpentane (3.16 g) and potassium carbonate (2.83 g) were added at room temperature and stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water (120 ml) was added, and the mixture was extracted with hexane-ethyl acetate (2: 1). The organic layer was washed with 10% aqueous sodium chloride water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a brown oil (4.56 g). The obtained brown oil was dissolved in methanol (150 ml), 10% palladium on carbon, (50 ° / water, 0.84 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to obtain an oil. This is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (19: 1-2: 3)], and hexane mono-acetic acid ethyl (4: 1 to 3: 1) and (3: 2 to 2) The fractions eluted in (3) are concentrated to dryness, respectively, to give 6-amino-1- (5-phenylpentyl) -1H-indazole.
(1.89 g) および 6-ァミノ- 2- (5 -フエ二ルペンチル） - 2H -インダゾール （1.78 g) をそれぞれ褐色油状物として得た。  (1.89 g) and 6-amino-2- (5-phenylpentyl) -2H-indazole (1.78 g) were respectively obtained as a brown oil.
6 -ァミノ- 1-(5-フエ二ルペンチル） -1H-ィンダゾール
Figure imgf000980_0001
6-Amino- 1- (5-phenylpentyl) -1H-indazole
Figure imgf000980_0001
XH NMR (300MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.-25 (2H, br quint, J= 7.8 Hz), 1.56 (2H, quint, J= 7.5 Hz), 1.78 (2H, quint, J= 7.5 Hz), 2.51 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.14 (2H, t, J= 6.9 Hz), 5.29 (2H， brs), 6.46 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J= 9.0, 2.1 Hz), 7.14 (3H, m), 7.23 (2H, brt, J= 7.5 Hz), , 7.34 (1H, brd, J= 9.0 Hz), 7.68 (1H, s) X H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.-25 (2 H, br quint, J = 7.8 Hz), 1.56 (2 H, quint, J = 7.5 Hz), 1. 78 (2 H, quint, J = 7.5 Hz), 2.51 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.29 (2 H, brs), 6.46 (1 H, s), 6.48 (1 H, dd, J = 9.0) , 2.1 Hz), 7.14 (3H, m), 7.23 (2H, brt, J = 7.5 Hz),, 7.34 (1 H, brd, J = 9.0 Hz), 7.68 (1 H, s)
(2). 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N- [1- (5-フェ二ルペンチル） - 1H- インダソール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2). 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenynylpentyl) -1H-indasol-6-inole] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000980_0002
実施例 489- (1) で得た 6-ァミノ- 1- (5-フエ二ルペンチル） -1H-インダゾール (279 mg)、 実施例 2- (2)で得られた 1- tert-プチル- 5- (4-フノレオロフヱ二ノレ）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （262 ml) および H0BT, (135 mg) をァセトニト リル （5.0 ml) に溶解し、 WSC (235· mg)- および DMAP (123 mg) を加えて 17 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30 ml) およびへキサン （10 ml) を加え て希釈し、 2%炭酸ナトリウム水、 10%塩化アンモニゥム水および飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮乾固して濃緑色油状物 を得、 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢 酸ェチル （4:1-2:1)〕 に付した。 へキサン一酢酸ェチル （3:1〜2:1) で溶出さ れる画分を濃縮乾固し、 ジェチルエーテルから結晶化した。 析出物を集めてジ ェチルエーテル一へキサンで洗浄し、 乾燥して、 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ 口フエニル） -N- [1- (5-フエ二ルペンチル） - 1H-ィンダゾール -6-ィル]- 1H-ピラ ゾール -4-カルボキサミ ドを白色粉末 （305 mg) として得た。 ¾ NMR (300MHz, CDC13) 5 ppm 1.34 (2H, m), 1.49 (9H， s)， 1.62 (2H, brquint, J= 7.8 Hz), 1.92 (2H, brquint, J= 7.5 Hz), 2.55 (2H， t, J= 7.7 Hz), 4.31 (2H, brt, J= 7.0 Hz), 5.94 (1H, dd， J= 8.4, 1.8 Hz), 6.82 (1H， brs), 7.12 (2H, brd, J=-7.5 Hz), 7.14 (1H， brt, J= 7.5 Hz), 7.23 (2H, t, J= 7.5 Hz), 7.34 (2H, tt， J= 8.7, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7, 4.8 Hz), 7.86 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 0.,6 Hz)
Figure imgf000980_0002
6-Amino-1- (5-phenylpentyl) -1H-indazole (279 mg) obtained in Example 489- (1), 1-tert-peptyl-5 obtained in Example 2- (2) -(4-Hunoleolov ヱ dinore)-1H-pyrazole 4-carboxylic acid (262 ml) and H0BT, (135 mg) are dissolved in acetonetril (5.0 ml), WSC (235 mg)-and DMAP (123) mg) was added and stirred for 17 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and hexane (10 ml) and diluted with 2% aqueous sodium carbonate, 10% aqueous ammonium chloride and saturated brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to obtain a dark green oil, which is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 1-2: 1)]. did. The fraction eluted with hexane monoethyl acetate (3: 1 to 2: 1) was concentrated to dryness and crystallized from jetyl ether. The precipitate is collected, washed with diethyl ether and hexane, and dried to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl) -1H-indazole. -6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a white powder (305 mg). 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.34 (2 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.62 (2 H, brquint, J = 7.8 Hz), 1. 92 (2 H, brquint, J = 7.5 Hz), 2.55 (2.5 H) 2H, t, J = 7.7 Hz), 4.31 (2H, brt, J = 7.0 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.12 (2H, brd, J = -7.5 Hz), 7.14 (1 H, brt, J = 7.5 Hz), 7.23 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (2 H, tt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 7.86 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J = 0., 6 Hz)
元素分析： C32H34N5OFとして. Elemental analysis: C 32 H 34 N 5 OF.
計算値： C, 73.40； H, 6.54; N， 13.37.  Calculated value: C, 73.40; H, 6.54; N, 13.37.
実測直： C， 73.31; H, 6.46； N, 13.29.  Measured straight: C, 73.31; H, 6.46; N, 13.29.
融点： 153°C  Melting point: 153 ° C
実施例 490  Example 490
1' - tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - N_[2_ (5-フェ二ルペンチル） -2H-ィン ダゾーノレ- 6-ィノレ] -1H-ピラゾール -4-力ノレボキサミ ド  1'-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-enore) -N_ [2- (5-phenynylpentyl) -2H-yne-Dazonole-6-enole] -1H-pyrazole-4-force noreboxamide
Figure imgf000981_0001
Figure imgf000981_0001
実施例 489- (1) で得た 6-ァミノ- 2- (5 -フエ二ルペンチル )-2H-ィンダゾール (276 呵）、 実施例 2- (2)で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） - 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸 （260 mg) から、 実施例 489- (2) と同様に反応 して、 1- tert-ブチル - 5_ (4-フルォ口フエニル） -N- [2- (5-フエ二ルペンチノレ） - 2H-ィンダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 (353 mg) として得た。  6-amino-2- (5-phenylpentyl) -2H-indazole (276) obtained in Example 489- (1), 1-tert-butyl-5 obtained in Example 2- (2) -(4-Fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (260 mg) was reacted in the same manner as in Example 489- (2) to give 1-tert-butyl- 5_ (4-fluorophenyl) There was obtained -N- [2- (5-phenylpentynole) -2H-indazole-6-yl] -1H-pyrazonole-4-carboxamide as a pale orange powder (353 mg).
删 R (300MHz, CDC13) 6 ppm 1.33 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.64 (2H, brquint, J= 7.7 Hz), 2.00 (2H, m), 2.57 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.34 (2H， brt, J= 7.0 Hz), 6.76, (1H, brs), 6.78 (1H, brd, J= 9.0 Hz), 7.12 (2H: brd, J= 7.5 Hz), 7.16 (1H, tt, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.24 (2H, tt, J= 7.2,删 R (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.33 (2H, m), 1.47 (9 H, s), 1.64 (2 H, brquint, J = 7.7 Hz), 2.00 (2 H, m), 2.57 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 4.34 (2 H, brt, J = 7.0 Hz), 6.76, (1H, brs), 6.78 (1 H, brd, J = 9.0 Hz), 7.12 (2 H: brd, J = 7.5 Hz), 7.16 (1 H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.24 (2H, tt, J = 7.2,
1.5 Hz), 7.31 (2H， tt, J= 8.7, 2.4 Hz), 7.45 (1H, m), 7.51 (2H， dd, J:1.5 Hz), 7.31 (2 H, tt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7. 45 (1 H, m), 7.51 (2 H, dd, J:
8.7, 5.1 Hz), 7.52 (1H, m)， 7.74 (1H, brs), 8.12 (1H， brs) . 8.7, 5.1 Hz), 7.52 (1 H, m), 7.74 (1 H, brs), 8.12 (1 H, brs).
元素分析： C32H34N5OFとして . Elemental analysis: as C 32 H 34 N 5 OF.
計算値： C， 73.40; H, 6.54； N， 13.37. ' 実測値： C, 73.36; H, 6.56; N, 13.30. Calculated value: C, 73.40; H, 6.54; N, 13.37. 'Found: C, 73.36; H, 6.56; N, 13.30.
融点： 165.1-165.4°C , Melting point: 165.1-165.4 ° C,
実施例 491 . ' Example 491. '
卜 tert-プチル -N-[l-(4-シァノブチル） -1Η-ィンドール- 6-ィノレ] -5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Tert tert-Putyl -N- [l- (4-cyanobutyl) -1 Η-indole- 6-inole] -5- (4-fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000982_0001
Figure imgf000982_0001
(1) 6-ァミノ- 1- (4 -シァノブチル）インドール
Figure imgf000982_0002
6-ニトロインドール （800 mg) を DMF (13 ml) に溶解し、 室温で水素化ナ トリウム （237 mg) を加えて 30分間攪拌した後、 5 -プロモバレロニロ リノレ (841 rag) を加えてさらに 50〜60°Cで 1時間攪拌した。 反応液をへキサン一 酢酸ェチル （1:3) で希釈後、 5%炭酸水素ナトリゥム水、 10%塩ィヒナトリウム水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して褐色油状 物 （1.43 g) を得た。 これをメタノール （40 ml) に溶解し、 10%パラジウム一 炭素 （50%水含有、 0.29 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 12時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （40 ml) で希釈後、 セライトを通してろ過し、 ろ液を濃 縮乾固してシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸 ェチル （3:1-2:3)〕 に付した。 へキサン一酢酸ェチル （1:1〜2:3) で溶出され る画分を濃縮乾固して、 6-ァミノ- 1- (4-シァノブチル)インドール （1.02 g) を褐色油状物として得た。 - ' - .(1) 6-amino- 1- (4-cyanobutyl) indole
Figure imgf000982_0002
Dissolve 6-nitroindole (800 mg) in DMF (13 ml), add sodium hydride (237 mg) at room temperature and stir for 30 minutes, then add 5-bromovalero linole (841 rag) and add 50 The mixture was stirred at -60 ° C for 1 hour. The reaction solution is diluted with hexane monoethyl acetate (1: 3), washed with 5% aqueous sodium hydrogencarbonate, 10% aqueous sodium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a brown oil. Obtained (1.43 g). This was dissolved in methanol (40 ml), 10% palladium on carbon (containing 50% water, 0.29 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (40 ml) and filtered through celite, and the filtrate is concentrated The solution was concentrated to dryness and subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1-2: 3)]. The fraction eluted with hexane monoethyl acetate (1: 1 to 2: 3) was concentrated to dryness to give 6-amino-1- (4-cyanobutyl) indole (1.02 g) as a brown oil. . -'-.
i NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1,63 (2Η, m), 1.98 (2H, m), 2.30 (2H, t, J= 7.1 Hz), 4.07 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.39 (1H,. dd, J= 3.0, 0.9 Hz), 6.63 (ΙΗ,' dd, J= 8.1, -2.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 1.8， 0.6 Hz), 6.89 (IK d， J= 3.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=.8.1, 0.6 Hz) i NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1,63 (2Η, m), 1.98 (2 H, m), 2.30 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.39 (1H,. Dd, J = 3.0, 0.9 Hz), 6.63 (ΙΗ, 'dd, J = 8.1, -2.1 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 6.89 (IK d, J = 3.0 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = .8.1, 0.6 Hz)
(2) 1-tert-ブチル - N- [1- (4-シァノプチル）- 1H-ィンドール- 6-ィル] -5- (4 -フ ルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-N- [1- (4-cyanopropyl) -1H-yndol-6-yl] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000983_0001
Figure imgf000983_0001
実施例 2-(2)で得られた 1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （294 mg) を THF (5.9 ml) に溶解し、 DMFを 2滴加え、 氷 冷下ォキザリルクロリ ド （0.121 ml) を徐々に滴下した。 反応液を室温で 1時 間攪拌後、 濃縮乾固し、 残渣を THF '(5.9 ml) に溶解した。 ついで、 実施例 491-(1) で得た 6-ァミノ- 1 -（4-シァノブチル）インドール （302 mg) の THF (1.5 ml) 溶液およびトリェチルァミン （0.468 ml, 3.36 mmol, 3.0 eq. ) を 加え、 室温で 13時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （40 ml) で希釈後、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水、 10%塩ィヒナトリゥム水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加え た。 析出物を集めてジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥して 1- tert -プチル- N - [ 1- (4-シァノブチル） -1H -ィンドー/レ- 6 -ィノレ] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピ ラゾール -4-カルボキサミ ドを淡褐色粉末 （460 mg) として得た。 :H N R (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9H， s), 1.60 (2H， brquint, J= 8.0 Hz), 1.96 (2H, m)， 2.28 (2H， t, J= 7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J= 6.8 Hz), 5.98 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1H, ' dd, J= 3.0, 0.6 Hz), 6.76 (1H, brs), 7.00 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.35 (2H, t, J= 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J= 8.4 Hz)， 7.53 (2H， dd, J= 8· 7, 5.4 Hz), 8,07 (1H， brs), 8.13 (1H, s) ' 元素分析： C27H28N5OFとレて ' The 1-tert-butyrene-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (294 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5.9 ml), Two drops of DMF were added and ice cold chilled oxalyl chloride (0.121 ml) was gradually added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated to dryness, and the residue was dissolved in THF ′ (5.9 ml). Then, a solution of 6-amino- (4-cyanobutyl) indole (302 mg) obtained in Example 491- (1) in THF (1.5 ml) and triethylamine (0.468 ml, 3.36 mmol, 3.0 eq.) Were added. Stir at room temperature for 13 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (40 ml), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10% aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give a residue obtained by the reaction. Ether was added. The precipitate is collected, washed with jetyl ether, and dried to give 1-tert-peptyl-N- [1- (4-cyanobutyl) -1H-indo / le-6-inole] -5- (4-fluoro) Phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a pale brown powder (460 mg). : HNR (300MHz, CDC1 3) δ ppm 1.49 (9H, s), 1.60 (2H, brquint, J = 8.0 Hz), 1.96 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.13 ( 2H, t, J = 6.8 Hz), 5.98 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1 H, 'dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 6.76 (1 H, brs), 7.00 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.35 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 7. 36 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8 · 7, 5.4 Hz), 8, 07 (1H, brs), 8.13 (1H, s) 'elemental analysis: C 27 H 28 N 5 OF and'
計算値： C, 70.88; H， 6.17; N, 15.31. Calculated value: C, 70.88; H, 6.17; N, 15.31.
実測値： C， 70.64； H， 6.31; N, 15.15. Found: C, 70.64; H, 6.31; N, 15.15.
融点： 18'4.5-185.3°C Melting point: 18'4.5-185.3 ° C
実施例 492 Example 492
4- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ル ボニル }ァミノ）- 1H-インドール- 1-ィノレ]ブタン酸ェチル  4- [6-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino)-1H-indole-1-enole] butanoic acid
Figure imgf000984_0001
Figure imgf000984_0001
(1) 4- (6'-ァミノ -1H-ィンドール- 1-ィル）ブタン酸ェチル
Figure imgf000984_0002
(1) 4- (6'-Amino-1H-yindol- 1-yl) butanoic acid
Figure imgf000984_0002
6-ニトロインドール （402 mg)と 4-ブロモブタン酸ェチル （0.402 ml) から、 実施例 49卜（1) と同様に処理して、 4- (6-ァミノ- 1H -インドール- 1 -ィノレ）ブタ ン酸ェチル （459 mg) を淡褐色油状物として得た。  Treatment with 6-nitroindole (402 mg) and ethyl 4-bromobutanoate (0.402 ml) is carried out in the same manner as in Example 49 (1) to give 4- (6-amino-1H-indole-1-indole) buta Acidic acid (459 mg) was obtained as a pale brown oil.
lti NMR (300MHz, CDC13) 6 ppm 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz)， 2.13 (2H, quint, J= 7.1 Hz), 2.28 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.10 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.12 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.39 (1H， d, J= 3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 6.93 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz) (2) 4- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール- -1 -ィノレ]ブタン酸ェチル lti NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (2 H, quint, J = 7.1 Hz), 2.28 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2 H, 2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.39 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.79 (1 H, brs), 6.93 (1 H, d, J = 3.3) Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.4 Hz) (2) 4- [{(1- tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole -4-inole] ] Carboxinore} Amino)-1H-Yindol--1-Ynore] butanoic acid
Figure imgf000985_0001
実施例 2- (2)で得られた 1-tert -プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸（279 mg)と実施例 492- (1) で得られた 4- (6-ァミノ -1H-ィ ンドール- 1-ィル）ブタン酸ェチル （302 mg) から実施例 491_(2) と同様に処 ¾して 4- [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ）ァミノ） -1H-インドール- 1-ィノレ]ブタン酸ェチルを白色粉末 (472 mg) として得た。
Figure imgf000985_0001
1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (279 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 492- (1) The same procedure as in Example 491_ (2) was carried out from ethyl 4- (6-amino-1H-indole-yl-butanoic acid (302 mg) obtained in 4.) to give 4- [6- ({{ [1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino] -1H-indole-1-inole] butanoic acid ethyl ester white powder (472 mg Got as).
删 R (300MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3H， t, J= 7.1 Hz), 1.48 (9H, s),删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s),
2.11 (2H， quint, J= 6.9 Hz), 2.24 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.10 (2H, q, J=2.11 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.10 (2H, q, J =
7.2 Hz),' 4.13 (2H， t, J= 6.6 Hz), 6.-04 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz), 6.37 (1H, dd, J= 3.0, 0.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.00 (1H， d, J= 3.0 Hz),7.2 Hz), '4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.-04 (1 H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.37 (1 H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 6.74 ( 1H, brs), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz),
7.33 (2H， tt, J= 8.4， 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd,7.33 (2H, tt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd,
J= 8.4， 5.4 Hz), 7.99 (1H， brs), 8.11 (1H， s) J = 8.4, 5.4 Hz), 7.99 (1 H, brs), 8.1 1 (1 H, s)
元素分析： C28H31N403Fとして Elemental analysis: as C 28 H 31 N 4 0 3 F
計算値： C， 68.55; H, 6.37; N， 11.42. Calculated value: C, 68.55; H, 6.37; N, 11.42.
実測直： C, 68.32; H, 6.27; N, 11.37. Measured straight: C, 68.32; H, 6.27; N, 11.37.
融点： 129.6-130.9°C Melting point: 129.6-130.9 ° C
実施例 493 6- [6- ( { [ 1- tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ-ル） -1H -ビラゾール -4-ィノレ]力ル ボニル }ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィル]へキサン酸ェチル Example 493 6- [6-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inole] forcebonyl} amino) -1H-indole- 1-yl] Hexanoic acid cetyl
Figure imgf000986_0001
Figure imgf000986_0001
(1) 6- (6-ァミノ- 1H-インドール-卜ィノレ）へキサン酸ェチル
Figure imgf000986_0002
(1) 6- (6-Amino-1H-indole-zinole) hexanoic acid
Figure imgf000986_0002
6-ニトロインドーノレ （402 mg)と 6-プロモへキサン酸ェチル （0.496 ml) か ら、 実施例 491- (1)と同様に処理して、 6- (6-ァミノ- 1H -インドール- 1-ィル） へキサン酸ェチル （450 mg) を淡褐色油状物として得た。 ,  The same procedure as in Example 491- (1) was carried out from 6-nitroindolone (402 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (0.496 ml) to give 6- (6-amino-1H-indole-1 -Ethyl) Hexyl ethyl acetate (450 mg) was obtained as a pale brown oil. ,
lH NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3Η, t， J= 7.1 Hz), 1.34 (2H, m), 1.65 (2H, quint, J= 8.0 Hz), 1.82 (2H, quint, J= 7.5 Hz), 2.28 (2H, ,t, J= 7.5 Hz), 4.01 (2H, t, J= 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J= 6.9 Hz), 6.37 (IE dd, J= 3.3, 0.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J= 8.1,— 1.8 Hz), 6.72 (1H dd, J= 1.8, 0.9' Hz), 6.91 (1H, d, J= 3.3 Hz) , 7.42 (1H, dd, J= 8.1, 0.6 Hz) (2) 6- [6- ( { [ 1-tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 -ィノレ] 力ルボニル}ァミノ） - 1H -ィンドール- 1-ィル]へキサン酸ェチル lH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (2 H, m), 1. 65 (2 H, quint, J = 8.0 Hz), 1.82 (2 H, quint, J = 7.5 Hz), 2.28 (2H,, t, J = 7.5 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.37 (IE dd, J = 3.3, 0.9) Hz), 6.64 (1 H, dd, J = 8.1,-1.8 Hz), 6.72 (1 H dd, J = 1.8, 0.9 'Hz), 6.91 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz) (2) 6-[6-({[1-tert-peptyl-5-(4-fluoro quinones)-1 H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amino)- 1H-Indol-1-yl] Hexanoic acid
Figure imgf000986_0003
実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾ ール- 4 -力ルボン酸 （277 mg) と実施例 493 -（1)で得られた 6- (6-ァミノ- 1H-ィ ンドール-卜ィル） へキサン酸ェチル （336 mg) から、 実施例 49卜（2) と同様 に処理して、 6- [6- ({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ル -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -1H -ィンドール- 1-ィル]へキサン酸ェチルを白 色粉末 （480 mg) として得た。 - ¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3H, t, J=,6.9 Hz), 1.30 (2H, m),
Figure imgf000986_0003
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-biazolyl- 4-hydroxylic acid (277 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 493-( 1- Obtained 6- (6-amino-1H- From ndolyl-ethyl hexyl (336 mg) in the same manner as in Example 49 (2) to give 6- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluoro) Phenyl) -1H-pylazol-4-inole] carboyl) amino) -1H-yndol-1-yl] hexyl ether was obtained as a white powder (480 mg). -3⁄4 NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.23 (3H, t, J =, 6.9 Hz), 1.30 (2H, m),
1.48 (9H, s)， 1.63 (2H， quint, J= 8.0 Hz)， 1.81 (2H, quint, J= 7.7 Hz) ,1.48 (9H, s), 1.63 (2H, quint, J = 8.0 Hz), 1.81 (2H, quint, J = 7.7 Hz),
2.25 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.05 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.09 (2H， q, J= 7.2 - Hz), 6.02 (1H， dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.36 (1H, dd, J= 3.0， 0.6 Hz), 2.25 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2-Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 6.36 (1H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz),
6.74 (1H, brs), 7.00 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.33 (2H, tt, J= 8.7， 2.4 Hz), 7.35 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7， 5.1 Hz), 7.98 (1H, brs), 6.74 (1H, brs), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2H, tt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd , J = 8.7, 5.1 Hz), 7.98 (1 H, brs),
8.12 (1H， s) 8.12 (1H, s)
元素分析： C3。H35N403Fとして Elemental analysis: C 3. As H 35 N 4 0 3 F
訐算値： C, 69.48； H, 6.80; N， 10.80.. ,  Calculation value: C, 69.48; H, 6.80; N, 10.80.,
実測値： C， 69.32； H, 6.74； N， 10.66.  Found: C, 69.32; H, 6.74; N, 10.66.
融点： 133.7-135.3°C  Melting point: 133.7-135.3 ° C
実施例 494  Working Example 494
5- [6- ( { [ 1- tert^ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ヒ。ラゾール -4-ィノレ]力ル ボニル }ァミノ）— 1H—ィンドール— i—ィル]吉草酸ェチル 5- [6- ({[1- tert ^ butyl - 5- (4-Furuo port Hue sulfonyl) - 1H-arsenide Razoru 4 Inore] Chikararu Boniru.} Amino) - IH - Indoru - i-I Le] Valeric acid cetyl
Figure imgf000987_0001
(1) 5- (6-ァミノ -1H-ィンドール- 1 -ィノレ）吉草酸ェチル
Figure imgf000987_0002
6-ニトロイン ドール （397 mg) と 5-ブロモ吉草酸ェチノレ （0.440 ml) から、 実施例 491- (1)と同様に処理して、 5 - (6-ァミノ- 1H -インドール- 1-ィル）吉草 酸ェチル （459 mg) を淡褐色油状物として得た。
Figure imgf000987_0001
(1) 5- (6-Amino-1H-indol- 1-inole) valeric acid cetyl
Figure imgf000987_0002
The same procedure as in Example 491- (1) was carried out from 6-nitroindole (397 mg) and 5-bromovaleric acid ethinole (0.440 ml) to give 5- (6-amino-1H-indole-1-yl ) Valetis acid ethyl (459 mg) was obtained as a pale brown oil.
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.23- (3H， t, J= 7.2 Hz), 1.65 (2H, m), 1.84 (2H， m), 2.30 (2H， t, J= 7.2 Hz), 4.02 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.36 (1H, dd, J= 3.3， 0.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Ήζ)， 6.68 (1H, dd, J= 1.8， 1.2 Hz), 6.90 (1H， d, J= 3.0 Hz),, 7.40 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23- (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.10 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.61 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Ήζ) , 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 3.0 Hz) ,, 7.40 (1 H, d, J = 8.4 Hz),
(2) 5- [6- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -IH-ピラゾール- 4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィル]吉草酸ェチル '  (2) 5- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -IH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-1H-yndol- 1-yl ] Valeric acid cetyl '
Figure imgf000988_0001
Figure imgf000988_0001
実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸（277 mg)と実施例 494- (1) で得られた 5 -（6-ァミノ- 1H-ィ ンドール - 1-ィル)吉草酸ェチル （318 mg) 力 ら、 実施例 491- (2) と同様に処 ， 理して、 - [6- ({ [1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4 - ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール- 1 -ィル]吉草酸ェチルを白色粉末 (502 mg) として得た。  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (277 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 494- (1 Treated in the same manner as in Example 491- (2), with the same method as in Example 491- (2),-5-(6-Amino-1H-indole-1-yl) valeric acid ethyl (318 mg) obtained in 6-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino)-1H-yndol- 1-yl] valerate white powder Obtained as (502 mg).
LH NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.48 (9H， s), 1.63 (2H, m)， 1.83 (2H， m)， 2.28 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.07 (2H， t, J= 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.02 (IH, dd, J= 8.4， 2.1 Hz), 6.36 (1H， dd, J= 3.0， 0.6 Hz), 6.74 (IH, brs), 7.01 (IH, d, J= 3.0 Hz), 7.33 (2H， tt, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.35 (IH, d, J= 8.1 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7， 5.1 Hz), 7.99 (IH, brs), 8.12 (IH, s) L H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1. 48 (9 H, s), 1.63 (2 H, m), 1. 83 (2 H, m), 2. 28 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.02 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 6.74 (IH, brs), 7.01 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2H, tt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.35 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.99 (IH, brs), 8.12 (IH, s)
元素分析： C29H33N403Fとして 計算値： C， 69.03; H, 6.59; N， 11.10. Elemental analysis: as C 29 H 33 N 4 0 3 F Calculated value: C, 69.03; H, 6.59; N, 11.10.
実測値： C， 68.90; H, 6:45; N， 10.99.  Found: C, 68.90; H, 6:45; N, 10.99.
融点： 137.0-137.1°C  Melting point: 137.0-137.1 ° C
実施例 495 . ' .  Example 495. '.
4 - [6- ({[1 - tert -プチル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カル ボニル }ァミノ） -1H-インドール- 1-ィル]ブタン酸  4-[6-({[1-tert-peptyl-5-(4-fluorophenynore)-1 H-pyrazole-4-inole] carbony} amino]-1 H-indole-1-yl] butanoic acid
Figure imgf000989_0001
実施例 492- (2) で得られた 4- [6- ( { [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二 ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィノレ]ブタ ン酸ェチル （332 mg) を THF (2.5 ml) およびメタノール （2.5 ml) に溶解し、 室温で 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （3.0 ml) を加えて 30分間攪拌した。 反応 液に 1N塩酸 （3.0 ml) を加えてさらに 30分間攪拌した。 析出物を集めてメタ ノール一水 （1:1) で洗浄し、 乾燥して、 4- [6- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルォ 口フエ二）レ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィ ノレ]ブタン酸を非晶性白色粉末 （265 mg) として得た。
Figure imgf000989_0001
The 4- [6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino obtained in Example 492- (2) )-1H-yndol- 1-indole] butanoic acid (332 mg) dissolved in THF (2.5 ml) and methanol (2.5 ml), added with 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) at room temperature for 30 minutes It stirred. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (3.0 ml), and the mixture was further stirred for 30 minutes. The precipitate is collected, washed with methanol / water (1: 1) and dried to give 4- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2)]-1H -Pyrazole-4-inole] forcel) amino) -lH-indol- 1-inole] butanoic acid was obtained as an amorphous white powder (265 mg).
LH NMR (300MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.39 (9H， s), 1.93 (2H, quint, J= 7.2 Hz), 2.14 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.07 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.33 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.28 (2H, t, J= 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.45 (2H, dd, J= 8.7， 5.7 Hz), 7.53 (1H, brs), 8.09 (1H， s)， 9.47 (1H, s)， 12.13 (1H, brs) 元素分析： C26H27N403F'0.5H20として L H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (9 H, s), 1.93 (2 H, quint, J = 7.2 Hz), 2.14 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 4.07 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.28 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 45 (2 H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.53 (1 H, brs), 8.09 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 12.13 (1H, brs) Elemental analysis: C 26 H 27 N 4 0 3 F '0.5 H 2 0
計算値： C, 66.23； H, 5.99; N, 11.88.  Calculated value: C, 66.23; H, 5.99; N, 11.88.
実測値： C， 66.23; H, 6.10； N， 11.84. 実施例 496 Found: C, 66.23; H, 6.10; N, 11.84. Example 496
5 - [6- ( { [卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ル ボニル }ァミノ） - 1H -ィンドール- 1-ィノレ]吉草酸  5-[6-({[ブ チ ル tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole -4-inole] force vonyl} amino]-1H-yndol-1-inole] valeric acid
Figure imgf000990_0001
Figure imgf000990_0001
実施例 494- (2)で得られた 5-「6- ( { [ 1 -tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール- 1-ィル]吉草 酸ェチノレ （364 tng)を THF (2.5 ml) およびメタノール （2.5 ml) に溶解し、 室温で 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （3.0 ml) を加えて 30分間攪拌した。 反応 液に 1N塩酸 （3.0 ml) を加えてさらに 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (40 ml) で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫,酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えた。 析出物を集めてジェ チルエーテノレで洗浄し、 乾燥して、 5-[6- ({[l_tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ ェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 1H-ィンドール 1-ィル] 吉草酸を白色粉末 (350 mg) として得た。  5- [6-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl-2] -lH-pyrazole-4-yl] carboquinone) obtained in Example 494- (2)} (Amino)-1H-indole- 1-yl] valeric acid ethylonitrile (364 tng) is dissolved in THF (2.5 ml) and methanol (2.5 ml), and 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) is added at room temperature The reaction mixture was added with 1N hydrochloric acid (3.0 ml) and stirred for another 30 minutes The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml), and the organic layer was washed with saturated brine, anhydrous sulfur, acid, After drying with sodium, the residue obtained by concentration was added with jetyl ether, and the precipitate was collected, washed with diethyl ether and dried to give 5- [6-({[l_tert-butyl- 5- ( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino)-1H-indole 1-yl] valerate was obtained as a white powder (350 mg).
lH NMR (300MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.39. (9H, s)， 1.41 (2H， m)， 1.72 (2H, brquint, J= 7.5 Hz), 2.19 (2H, t, J= 7.8 Hz), 4.05 (2H， t, J= 6.9 Hz), 6.32 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J= 8.4, 1.5 Hz), 7.26 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.28 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.45 (2H, dd, J= 8.4， 5.4 Hz), 7.72 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 9.45 (1H, s), 12.01 (1H, br) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39. (9 H, s), 1.41 (2 H, m), 1.72 (2 H, brquint, J = 7.5 Hz), 2. 19 (2 H, t, J = 7.8 Hz) , 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 3.3 Hz) , 7.28 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2 H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.72 (1 H, brs), 8.09 (1 H, s), 9.45 (1H, s), 12.01 (1H, br)
元素分析： C27H29N403F'0.15Et0Acとして Elemental analysis: As C 27 H 29 N 4 0 3 F '0.15 Et0 Ac
計算値：（：， 67.69； H, 6.22； N, 11.44. Calculated value: (:, 67.69; H, 6.22; N, 11.44.
実測値： C, 67.47； H, 6.26； N, 11.33. Found: C, 67.47; H, 6.26; N, 11.33.
融点： 189.6-189.7。C 実施例 497 Melting point: 189.6-189.7. C Example 497
6 - [6- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4 -ィノレ]力ル ボニル }ァミノ）- 1H-ィンドール - 1-ィノレ]へキサン酸  To 6- [6-({[1-tert-Butyl- 5- (4-Fluoro-phenyl-2-le)-1H-pyrazole- 4-inole] Forcel Bonyl} Amino)-1H-Indol- 1-Inole] Xanthic acid
Figure imgf000991_0001
実施例 493- (2) で得られた 6- [6- ({[1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニ ノレ） -1H-ピラゾール- 4- ノレ]カルボ二/レ}アミノ）- 1H-ィンドール -1-ィル]へキ サン酸ェチル （343 mg) を THF (2.5 ml) およびメタノール （2.5 ml) に溶解 し、 室温で 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （3.0 ml) を加えて 30分間攪拌した。 皮応液に 1N塩酸 （3.0 ml) を加えてさらに 30分間攪拌し^。 析出物を集めて メタノール一水 （1:1) で洗浄し、 乾燥して、 6-[6-({[1- tert-プチル _5 -（4-フ ルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール -4-ィル]力ルボニル}ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィル]へキサン酸を非晶性白色粉末 （235 mg) として得た。
Figure imgf000991_0001
6-[{-({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenynore) -lH-pyrazole- 4-nore] carbodi / le} amino obtained in Example 493- (2) -1H- indole-1-yl] hexyl ethyl acetate (343 mg) is dissolved in THF (2.5 ml) and methanol (2.5 ml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) is added at room temperature to obtain 30 Stirred for a minute. Add 1N hydrochloric acid (3.0 ml) to the reaction solution and stir for additional 30 minutes ^. Collect precipitate methanol monohydrate (1: 1) and washed with, dried, 6- [6 - ({[ 1- tert- heptyl _ 5 - (4-off Ruo port phenyl) - IH - pyrazol - 4-yl] forcebonyl} amino) -lH-indole-l-yl] hexanoic acid was obtained as an amorphous white powder (235 mg).
l\i NMR (300MHz, ' DMS0—d6) S ppm 1.21 (2Η, brquint, J= 7.8 Hz); 1.39 (9H, s) 1.49 (2H, quint, J= 7.5 - Hz) , 1.70 (2H， quint, J= 7.4 Hz) , 2.16 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.03 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.31 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.28 (2H, tt, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.45 (2H, dd, J= 8.7, 5.4 Hz) , 7.72 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 9.45 (1H， s)， 11.98 (1H, br) 元素分析： C26H27N403Fとして l \ i NMR (300 MHz, 'DMS0-d 6 ) S ppm 1.21 (2 Η, brquint, J = 7.8 Hz); 1.39 (9 H, s) 1.49 (2 H, quint, J = 7.5-Hz), 1.70 (2 H, quint, J = 7.4 Hz), 2.16 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.03 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.31 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7. 25 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7. 28 (2 H, tt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7. 38 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7. 45 (2 H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.72 (1 H, brs), 8.09 (1 H, s), 9. 45 (1 H, s), 11. 98 (1 H, br) Elemental analysis: as C 26 H 27 N 4 0 3 F
計算値： C, 68.55； H, 6.37； N, 11.42. Calculated value: C, 68.55; H, 6.37; N, 11.42.
実測値： C， 68.25; H, 6.28； N, 11.24. Found: C, 68.25; H, 6.28; N, 11.24.
融点： 187.5°C Melting point: 187.5 ° C
実施例 498 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [l-(5, 5, 6， 6, 6-ペンタフルォ口へ キシノレ） -1H-ィンドーノレ- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾーノレ -4-カノレボキサミ ド Example 498 1-tert-Butyl-5- (4-fluoropheninole) -N- [l- (5,5,6,6,6-pentafluoro-hydroxyl to xinole)-1H-indolno- 6-inole]-1H-pyrazonole -4- Canolevoxamide
Figure imgf000992_0001
Figure imgf000992_0001
(1) 6-アミノ- 1 -（5, 5， 6, 6, 6-ペンタフルォ口へキシル）インドール
Figure imgf000992_0002
(1) 6-amino- 1-(5, 5, 6, 6, 6-pentafluoro hexyl) indole
Figure imgf000992_0002
6-二トロインドール （394 mg)と 5， 5, 6， 6, 6 -ペンタフルォ口-卜ョ一ドへキ サン （0.939 g) から、 実施例 491-(1) と同様に処理して、 6-アミノ- 1- (5, 5， 6， 6， 6-ペンタフルォ口へキシル）ィ,ンドーノレ (578 mg) を褐色油状物とし て得た。  The same procedure as in Example 491- (1) was carried out from 6-nitroindole (394 mg) and 5,5,6,6,6-pentafluoro-hydroxy-anhydride (0.939 g). 6-amino-1- (5,5,6,6,6-pentafluorohexyl), indonole (578 mg) was obtained as a brown oil.
NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.62 (2Η, m), 1.90 (2H, brquint, J= 7.8 Hz), 2.00 (2H, m)， 4.06 (2H， t, J= 7.2 Hz), 6.39 (1H， dd, J= 3.3, 0.6 Hz), 6.70 (1H dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 6.77 (1H, brs)， 6.92 (1H, d, J= 3.0 Hz),' 7.44 (1H, d, J= 8.1 Hz)' ' NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.62 (2Η, m), 1.90 (2 H, brquint, J = 7.8 Hz), 2.00 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 6.39 (1 H , Dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 6.70 (1 H dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6. 77 (1 H, brs), 6. 92 (1 H, d, J = 3.0 Hz), '7.44 (1 H, d, J = 8.1 Hz) ''
(2) 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニノレ）- N- [1- (5， 5， 6， 6, 6-ペンタフルォ 口へキシル）- 1H-インドーノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミド  (2) 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (5, 5, 6, 6, 6-pentafluoro hexyl)-1 H-indonole-6-yl] -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000992_0003
Figure imgf000992_0003
実施例 2- (2)で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル)- 1H-ピラゾ 一/レ- 4-カルボン酸（283 mg)と実施例 498-(1) で得られた 6-ァミノ- 1- (5， 5， 6， 6, 6-ペンタフノレォ口へキシル）インドーノレ （364 mg) から、 実施例 491- (2) と同様に処理して、 1-tert -ブチル - 5 -（4 -フルオロフェニル）- N- [1- (5, 5, 6， 6， 6-ペンタフルォ口へキシル）-1Η-ィンドール- 6-ィル] -1H -ビラゾー ノレ -4-カルボキサミ ドを白色粉末 （391 mg) として得た。 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole 1 / le 4-carboxylic acid (283 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 498- ( 6-amino- 1- (5,5,6,6,6-pentaphenole mouth hexyl) indinol (364 mg) obtained in 1), an example Treated in the same manner as 491- (2), 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5, 5, 6, 6, 6-pentafluorohexyl) -1 Η -Indole-6-yl]-1 H-billazonore -4-carboxamide was obtained as a white powder (391 mg).
:H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.48. (9Η, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.88 (2H, brquint, J= 7.8 Hz) , 1.98 (2H, m)， 4.10 (2H, t, J= 6.9 Hz), 5.98 :. H NMR (300MHz, CDC1 3) δ ppm 1.48 (9Η, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.88 (2H, brquint, J = 7.8 Hz), 1.98 (2H, m), 4.10 (2H , t, J = 6.9 Hz), 5.98
(1H, dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.75 (1H, brs),(1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.75 (1 H, brs),
6.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.33 (2H, brt, J= 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J= , 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.4, 5.1 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.12 (1H， s) 元素分析： C28H28N40F6として 6.99 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2 H, brt, J = 8.6 Hz), 7. 36 (1 H, d, J =, 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz) , 8.05 (1H, brs), 8.12 (1H, s) Elemental analysis: as C 28 H 28 N 4 0F 6
計算値： C， 61.09； H, 5.13； N, 10.18. '  Calculated value: C, 61.09; H, 5.13; N, 10.18. '
実測値： C， 60.96; H, 5.03; N, 10.12.  Found: C, 60.96; H, 5.03; N, 10.12.
融点： 179.4-180.3。C  Melting point: 179.4-180.3. C
実施例 499  Example 499
1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -N-[l- (4， 4, 4_トリフルォロブチル） - 1H-インダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (4,4,4_ trifluorobutyl) -1H-indazole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000993_0001
Figure imgf000993_0001
(1) 6-ァミノ- 1- (4， 4， 4-トリフルォロブチノレ）インダゾール、 6-アミノ- 2- (4, 4, 4-トリフノレオロブチノレ）ィンダゾ一ノレ
Figure imgf000993_0002
(1) 6-Amino- 1- (4, 4, 4- trifluorobutynore) indazole, 6-amino 2-(4, 4, 4- triphosphoro reobutynore) indazo 1 nore
Figure imgf000993_0002
6 -二トロインダゾ一ル （1.00 g) および 1-ブロモ -4， 4， 4-トリフルォロブタ ン （1.20 g) から、 実施例 489-(1) と同様に処理して、 6-ァミノ- 1 - (4, 4， 4 - トリフノレオロブチル）インダゾ一ノレ （863 mg) および 6-アミノ- 2-(4, 4, 4-トリ フルォロブチル）インダゾール （607 mg) をそれぞれ褐色油状物として得た。 6-アミノ- 1- (4, 4, 4-トリフルォロブチノレ）インダゾールBy treating 6-nitroindole (1.00 g) and 1-bromo-4,4,4-trifluorovinyl (1.20 g) in the same manner as in Example 489- (1), 6-amino-l- ( 4, 4, 4- Triflanoleobutyl) indazoinole (863 mg) and 6-amino-2- (4,4,4-trifluorobutyl) indazole (607 mg) were respectively obtained as a brown oil. 6-amino- 1- (4, 4, 4- trifluorobutynore) indazole
Figure imgf000994_0001
Figure imgf000994_0001
JH NMR (300MHz, , D S0-d6) δ ppm 1.98 (2H, auint, J= 7.8 Hz), 2.16-2.24 (2H, m), 4.24 (2H, t, J= ,6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 6.48 (1H， m), 6.51 (IE dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 8.4, 0.6 Hz), 7.73 (1H， d, J= 0.9 Hz) JH NMR (300MHz,, D S0 -d 6) δ ppm 1.98 (2H, auint, J = 7.8 Hz), 2.16-2.24 (2H, m), 4.24 (2H, t, J =, 6.8 Hz), 5.34 ( 2H, s), 6.48 (1 H, m), 6.51 (IE dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7. 36 (1 H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 0.9 Hz)
6-ァミノ -2 -（4, 4, 4-トリフルォロブチル）ィンダゾール
Figure imgf000994_0002
6-amino-2-(4,4,4-trifluorobutyl) indazole
Figure imgf000994_0002
lti NMR (300MHz, DMSO- d6) 8 ppm 2.04-2.14 (2H, m), 2.15—2.31 (2H, m)， 4.32 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.04 (2H， s), 6.47 (1H, dd, J= 1.8, 0.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.7， 0.6 Hz), 8.06 (1H: d， J= 0.9 Hz) , lti NMR (300MHz, DMSO- d 6 ) 8 ppm 2.04-2.14 (2H, m), 2.15-2.31 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.04 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.06 (1 H: d, J = 0.9) Hz),
(2) 1- tert-ブチノレ- 5- (4-フノレオロフェニノレ） -N- [l-(4, 4, 4-トリフノレオロブチ ル） -1H-ィンダゾール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-butynore-5- (4-phenoloorophinole) -N- [l- (4,4,4-trifnuroeobutyl) -1H-indazole- 6-inole]-1H -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf000994_0003
Figure imgf000994_0003
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （269 mg)および実施例 499- (1) で得た 6-ァミノ- 1- (4,4,4-トリフルォロブチル）インダゾール （274 mg) から、 実施例 491-（2) と同様に処理して、 1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- N - [ 1 - (4, 4, 4-ト リフルォロブチル） -1H-ィンダゾール -6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 （386 mg) として得た。 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-virazole-4-carboxylic acid obtained in Example 2- (2) (269 mg) and obtained in Example 499- (1) From 6-amino- 1- (4,4,4-trifluorobutyl) indazole (274 mg), Example 491- (2) It is treated in the same manner as in 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (4,4,4-trifluorobutyl) -1H-indazole-6-yl]. -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a pale orange powder (386 mg).
麵 R (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9H, s), 2.00-2.22 (4H, m), 4.37麵 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 2.00-2.22 (4 H, m), 4.37
(2H, t, J= 6.3 Hz), 5.98 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 6.84 (1H, brs),(2H, t, J = 6.3 Hz), 5.98 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.84 (1 H, brs),
7.35 (2H, tt, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.53 (2H， dd, '7.35 (2H, tt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, dd, '
J= 8.7， 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J= 0.9 Hz) , 8.11 (1H， s), 8.14 (1H, brs) 元素分析： C25H25N5OF4として J = 8.7, 5.4 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.14 (1 H, brs) Elemental analysis: as C 25 H 25 N 5 OF 4
計算値： C， 61.59; H, 5.17; N， 14.37. Calculated value: C, 61.59; H, 5.17; N, 14.37.
実測値： C, 61.61; H, 5.28; N, 14.14. Found: C, 61.61; H, 5.28; N, 14.14.
融点： 187.1-187.3。C Melting point: 187.1-187.3. C
実施例 500 Example 500
卜 tert-ブチル - N- [1- (4-フルォ口ブチル） -1H-ィンダゾール- 6-ィノレ] -5- (4-フ ルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-力ノレボキサミ ド Tert tert-Butyl-N- [1- (4-Fluorobutyl) -1H-indazole- 6-ynole] -5- (4-fluoroportenone)-1H-pyrazole -4- power noreboxamide
Figure imgf000995_0001
Figure imgf000995_0001
(1) 6-ァミノ- 1- (4-フルォロブチル）インダゾール、 6-ァミノ- 2_ (4-フルォロ プチノレ）インダゾーノレ
Figure imgf000995_0002
(1) 6-Amino- 1- (4-fluorobutyl) indazole, 6- amino-2_ (4- fluoro petinore) indazonore
Figure imgf000995_0002
6-ニトロインダゾーノレ （1.01 g) および 1-ブロモ -4-フルォロブタン 6-Nitroindazonol (1.01 g) and 1-bromo-4-fluorobutane
(0.675 ml) から、 実施例 489-(1) と同様に処理して、 6-アミノ- 1- (4-フル ォロブチル）ィンダゾール （690 mg) および 6-ァミノ -2- (4-フルォ口プチル） インダゾール （546 mg) をそれぞれ褐色油状物として得た。 6-ァミノ- 1- (4-フルォロプチノレ）インダゾール
Figure imgf000996_0001
Treated from (0.675 ml) analogously to Example 489- (1), 6-amino- 1- (4-fluorobutyl) indazole (690 mg) and 6-amino-2- (4-fluorobutyl) ) Indazole (546 mg) was obtained as a brown oil respectively. 6-Amino- 1- (4-Fluoroptinole) Indazole
Figure imgf000996_0001
:H NMR (300MHz， DMSO- d6) 6 ppm 1.50-1.70 (2H, m) , 1.84 (2H, brquint, J= 7.8 Hz), 4.19 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.42 (2H， dt, J= 47.1, 6.0 Hz): 5.30 (2H， brs), 6.47 (1H， brs), 6.49 (1H， dd， J= 9.0， 1.5 Hz), 7.34 (IH, d, J= 9.0 Hz), 7.70 (1H， d, J= 0.9 Hz) : H NMR (300MHz, DMSO- d 6) 6 ppm 1.50-1.70 (2H, m), 1.84 (2H, brquint, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, dt, J = 47.1, 6.0 Hz): 5.30 (2H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.49 (1 H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.34 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 0.9 Hz)
Figure imgf000996_0002
Figure imgf000996_0002
JH NMR (300MHz, DMSO - d6) δ ppm 1.49-1.67 (2H, m) , 1.93 (2H, brquint, J= 7.7 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.42 (2H, dt, J= 47.7, 6.0 Hz), 5.01 (2H, brs), 6.46 (IH, brs), 6.50 (IH, dd, J= 9.0, 2.1 Hz), 7.33 (1H， d, J= 8.4 Hz), 8.03 (1H， s) J H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49-1.67 (2H, m), 1.93 (2H, brquint, J = 7.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, 2H, t dt, J = 47.7, 6.0 Hz), 5.01 (2H, brs), 6.46 (IH, brs), 6.50 (IH, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, s)
(2) 1-tert-ブチル -N-[l- (4-フルォロブチル） -IH-ィ,ンダゾール- 6-ィル] -5- (4-フル; 口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf000996_0003
(2) 1-tert-Butyl-N- [1- (4-fluorobutyl) -IH-i, indazole- 6-yl] -5- (4-full; phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxami The
Figure imgf000996_0003
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （275 mg) および実施例 500- (1) で得た 6-ァミノ- 1- (4- フルォロブチル）インダゾール （239 mg) から、 実施例 491-(2) と同様に処理 して、 1-tert-プチル -N-[l- (4-フルォロブチル） -1H-ィンダゾール- 6-ィル] -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 （384 mg) として得た。 ln NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9H， s), 1.55-1.75 (2H, m) , 2.01 (2H, brquint, J= 7.5 Hz), 4.36 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.41 (2H， dt, J= 47.4,1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (275 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 500- (1) 6-Amino-1- (4-fluorobutyl) indazole (239 mg) was treated in the same manner as in Example 491- (2) to give 1-tert-peptyl-N- [l- (4-fluorobutyl) -1H -Indazole-6-yl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a pale orange powder (384 mg). l n NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.55-1.75 (2 H, m), 2.01 (2 H, brquint, J = 7.5 Hz), 4.36 (2 H, t, J = 6.9 Hz) , 4.41 (2H, dt, J = 47.4,
5.9 Hz), 5.98 (1H， dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1H, brs)， 7.35 (2H, tt,5.9 Hz), 5.98 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1 H, brs), 7.35 (2 H, tt,
J= 8.1， 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.53 (2H, dd, J= 8.7, 5.1J = 8.1, 2.4 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8.7, 5.1
Hz), 7.85 (1H, s)， 8.11 (1H， s), 8.14 (1H， brs) Hz), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.14 (1H, brs)
元素分析： C25H27N5OF2として · 計算値： C, 66.50; H, 6.03; N, 15.51. Elemental analysis: C 25 H 27 N 5 OF 2 · Calculated values: C, 66.50; H, 6.03; N, 15.51.
実測値： C, 66.35; H, 6.10； N, 15.34. Found: C, 66.35; H, 6.10; N, 15.34.
融点： 178.8-180.4°C Melting point: 178.8-180.4 ° C
実施例 501 Example 501
1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [2- (4， 4, 4-トリフルォロブチノレ） - 2H -ィンダゾ一ル- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl -5- (4-fluoropheninole)-N- [2- (4, 4, 4- trifluorobutynore)-2H-indazoyl-6-inole]-1H- pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf000997_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-プチル _5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （205 mg) および実施例 499- (1) で得た 6-ァミノ- 2 - (4,4,4-トリフルォロブチル）インダゾール （209 mg) から、 実施例 491 -（2) と同様に処理して、 1-tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - N- [2- (4, 4, 4-ト リフルォロプチル）- 2H-ィンダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 （270 mg) として得た。
Figure imgf000997_0001
1-tert-peptyl_5- (4-fluorophenyl) -1H-virazole-4-carboxylic acid (205 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 499- (1) 6 By treating in the same manner as in Example 491- (2) from -amino-2- (4,4,4-trifluorobutyl) indazole (209 mg), 1-tert-peptyl-5- (4-fluoro) There was obtained phenyl) -N- [2- (4,4-trifluoropropyl) -2H-indazole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide as a pale orange powder (270 mg).
:H NMR (300MHz, CDC13) 8 ppm 1.49 (9H, s), 2.06 (2H， m) , 2.27 (2H, brquint, J= 7.4 Hz), 4.43 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.69 (1H, brdd, J= 8.7, 0.9 Hz), 6.76 (1H， brs), 7.31 (2H， t, J= 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51 (2H， dd, J= 8.4, 5.1 Hz), 7.61 (1H， brs), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, s) : H NMR (300MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.49 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.27 (2H, brquint, J = 7.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.69 (1H, brdd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.76 (1 H, brs), 7.31 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.61 (1H, brs), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, s)
元素分析： C25H25N50F4として Elemental analysis: as C 25 H 25 N 5 0F 4
計算値： C, 61.59; H, 5.17; N, 14.37. ' '  Calculated value: C, 61.59; H, 5.17; N, 14.37. ''
実測値： C, 61.77； H, 5.28; N, 14.37.  Found: C, 61.77; H, 5.28; N, 14.37.
融点： 213.0- 213.2°C  Melting point: 213.0-213.2 ° C
実施例 502  Example 502
1-tert-ブチル - N- [2- (4-フ レオロブチル） - 2H-ィンダゾール -6-ィル] - 5- (4-フ ルオロフェニノレ） - 1H -ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [2- (4-fluorobutyl) -2H-indazole-6-yl] -5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000998_0001
Figure imgf000998_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （218 mg) および実施例 500- (1) で得た 6-ァミノ- 2- (4- フル; ^ロブチル）インダゾール （189 tng) から、 実施例 491-(2) と同様に処理 して、 l_tert -プチル- N-[2- (4-フルォロブチル） -2H-ィンダゾール -6-ィル] -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 （346 mg) として得た。  1-tert-butynone-5- (4-fluorophenyl) -1Η-bazole -4-carboxylic acid (218 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 500- (1) 6-amino-2- (4-full; ^ lobutyl) indazole (189 tng) was treated in the same manner as in Example 491- (2) to give l_tert-peptyl-N- [2- (4-fluorobutyl)- 2H-indazole-6-yl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a pale orange powder (346 mg).
ln NMR (300MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (9H, s), 1.60—1.76 (2H, m) , 2.13 (2H: brquint, J= 7.4 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.44 (2H, dt, J= 47.4, 5.7 Hz), 6.73 (1H， d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H， brs), 7.31 (2H, tt, J= 8.6, 2.1 Hz), 7.46 (1H， brd, J= 8.4 Hz), 7.51 (2H, dd, J= 8.7, 5.1 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.81 (1H, brs), 8.12 (1H, s) ln NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 1.60-1. 76 (2 H, m), 2. 13 (2 H : brquint, J = 7.4 Hz), 4.41 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.44 (2 H, dt, J = 47.4, 5.7 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6. 75 (1 H, brs), 7.31 (2 H, tt, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.46 (1 H , Brd, J = 8.4 Hz), 7.51 (2 H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.56 (1 H, brs), 7.81 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s)
元素分析： C25H27N50F2として Elemental analysis: as C 25 H 27 N 5 0F 2
計算値： C, 66.50; H, 6.03; N, 15.51.  Calculated value: C, 66.50; H, 6.03; N, 15.51.
実測値： C, 66.43； H, 5.90； N, 15.27. 融点： 180.4-180.5。C Found: C, 66.43; H, 5.90; N, 15.27. Melting point: 180.4-180.5. C
実施例 503 Example 503
1-tert-ブチル - N- [1- (5-フルォ口ペンチノレ） - 1H -ィン  1-tert-Butyl-N- [1- (5-fluoro-pentenole)-1H-pin
ルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド； Luorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
Figure imgf000999_0001
Figure imgf000999_0001
(1) 6-ァミノ -1- (5-フルォロペンチノレ）インドール
Figure imgf000999_0002
(1) 6-Amino -1- (5-fluoro pentinole) indole
Figure imgf000999_0002
' 6-ニ ト ロインドール （395 mg) および タンスルホン酸 5-フルォロペンチ ノレ （0.672 g、 純度 67%、 5-フルォ口- 1_ペンタノールから調製） から、 実施例 491- (1) と同様に処理して、 粗油状物 （426 mg) を得た。 これを逆相系分取 HPLC (担体、 0DS;移動相、 5 - 100%ァセトニトリル Z0.1%TFA 水） で精製し、 6-アミノ- 1- (5 -フルォロペンチノレ）インドール （247 mg) を淡褐色油状物とし て得た。 ' . . Same as Example 491- (1), using '6-nitroindole (395 mg) and tansulfonic acid 5-fluoropentenole (0.672 g, purity 67%, prepared from 5-fluoro-l-pentanol) The crude oil (426 mg) was obtained. This is purified by reverse phase preparative HPLC (carrier, 0DS; mobile phase, 5-100% acetonitrile Z0.1% TFA in water) to give 6-amino- 1- (5- fluoropentinole) indole (247 mg) as a pale brown oil. '.
l\i NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (2H, m)， 1.61-1.78 (2H， m), 1.86 (2H， brquint, J= 7.7 Hz), 4.04 (2H, t, J= 7.1 Hz), 4.41 (2H, dt, J= 47.1， 6.0 Hz), 6.39 (1H， dd, J= 3.3, 0.9 Hz), 6.73 (1H， dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 6.83 (1H, brs), 6.95 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.1 0.6 Hz) l \ i NMR (300MHz, CDC1 3) δ ppm 1.43 (2H, m), 1.61-1.78 (2H, m), 1.86 (2H, brquint, J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.1 Hz ), 4.41 (2H, dt, J = 47.1, 6.0 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.83 (1 H, brs) , 6.95 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.1 0.6 Hz)
(2) 1- tert-ブチル -N-[l- (5-フルォロペンチル）- 1H-ィンドール- 6-ィノレ] - 5 - (4-フルオロフェエル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
Figure imgf001000_0001
(2) 1-tert-Butyl-N- [l- (5-fluoropentyl)-1H-indol- 6-inole]-5-(4-fluorofuel)-1H-pyrazole- 4-carboxamide
Figure imgf001000_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4- 7ルオロフェニル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸（255 mg,) および実施例 503- (1) で得られた 6-ァミノ- 1-(5 -フルォロペンチル）インドール （243 mg) から、 実施例 491- (2) と同様 に処理して、 1-tert-ブチル -N-[l- (5-フルォロペンチル）- 1H-インドール- 6-ィ ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 (410 mg)'として得た。  1-tert-Butyl -5- (4-7 trifluoromethyl) -1H obtained in Example 2- (2), 255 mg (-), and obtained in Example 503- (1) The obtained 6-amino- 1- (5-fluoropentyl) indole (243 mg) was treated in the same manner as in Example 491- (2) to give 1-tert-butyl-N- [l- (5-fluoropentyl) -1 H-Indole-6-indole] -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole 4-carboxamide was obtained as pale orange powder (410 mg) '.
lH N R (300MHz, CDC13) δ ppm 1.33-1.44 (2H,m)， 1.48 (9H, s), 1.59-lH NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.33-1.44 (2H, m), 1.48 (9 H, s), 1.59-
1.77 (2H, m) , 1.84 (2H， brquint, J= 7.7 Hz), 4.07 (2H, t， J= 6.9 Hz), 4.39 (2H, dt, J= 47.1, 6.0 Hz), 6.01 (1H, dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.361.77 (2H, m), 1.84 (2H, brquint, J = 7.7 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.39 (2H, dt, J = 47.1, 6.0 Hz), 6.01 (1H, dd , J = 8.4, 1.8 Hz), 6.36
(1H, dd, J= 3.3, 0.6 Hz), 6.76 (1H, brs), 7.00 (1H, d, J= 3.0 Hz),(1H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 6.76 (1 H, brs), 7.00 (1 H, d, J = 3.0 Hz),
7.33 (2H， tt, J= 8.6， 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H， dd,7.33 (2H, tt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd,
J= 8.7, 5.4 Hz), 8.01 (1H, brs), 8.12 (1H， s) J = 8.7, 5.4 Hz), 8.01 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s)
元素分析： C27H30 40F2として ' Elemental analysis: as C 27 H 30 40 F 2 '
計算値： C， 69.81; H, 6.51; N， 12.06.. Calculated value: C, 69.81; H, 6.51; N, 12.06 ..
実測値： C， 69.55; H, 6.51; N, 12.00. Found: C, 69.55; H, 6.51; N, 12.00.
融点： 167.2-167.8°C Melting point: 167.2-167.8 ° C
実施例 504 Example 504
1-tert-ブチル -N-[l, 3-ジォキソ- 2- (4-フエニルプチル）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィ ソインドーノレ -5-ィル] -5- (4-フノレオ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-カルポキサ ミ ド、 1-tert-Butyl-N- [l, 3-Dioxo- 2- (4-phenylpropyl)-2, 3-dihydro-1H-i soindono le -5-yl] -5- (4-fureo mouth hueri 2 Le)-1 H-Pyrazole -4-carpoxamid,
Figure imgf001001_0001
Figure imgf001001_0001
(1) 4-ニトロ- N- (4-フエ二ルブチノレ）フタルイミ ド
Figure imgf001001_0002
(1) 4-Nitro-N- (4-phenyl butyral) phthalimido
Figure imgf001001_0002
4-ニトロフタル酸無水物 （3.71 g) および 4-フエニル- 1 -プチルァミン (2.81 g) を混和し、 145°Cで 2 時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 得られた固形物をジェチルエーテル中で粉砕して粉末とした。 この粉末を集め てジェチルエーテルで洗浄、 乾燥して、 4-ニトロ- N- (4-フエニルブチル）フタ ルイミ ド （5.64 g) を淡褐色粉末として た。  4-Nitrophthalic anhydride (3.71 g) and 4-phenyl-1-butylamine (2.81 g) were mixed and stirred at 145 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting solid was triturated in jetyl ether to a powder. The powder was collected, washed with jetyl ether, and dried to give 4-nitro-N- (4-phenylbutyl) phthalimide (5.64 g) as a light brown powder.
:H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.62—1.80 (4Η, m), 2.66 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.76 (2H, t, J= 6.9 Hz), 7.17 (3H， brt, J= 6.5 Hz), 7.27 (2H, t, J= 7.4 Hz), 8.02 (1H, d， J= 7.8 Hz), 8.59 (1H, dd, J= 7.8, 2.1 Hz), 8.65 (IK; dd, J= 2.1， 0.6 Hz) ' : 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.62 to 1.80 (4 m, m), 2.66 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3. 76 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 7. 17 (3 H, brt, J = 6.5 Hz), 7.27 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8. 59 (1 H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 8.65 (IK; dd, J = 2.1, 0.6 Hz) '
(2) 4-ァミノ -N -（4-フエニルブチル）フタルイミ ド
Figure imgf001001_0003
(2) 4-Amino-N- (4-phenylbutyl) phthalimido
Figure imgf001001_0003
実施例 504- (1) で得た 4-二ト口 - N- (4-フェニルブチル）フタルイミド （0.29 g) をメタノール （50 ml) に懸濁し、 10%パラジウム一炭素 （50%水含有、 0.40 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 2 時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン—醉酸ェチル (4:1— 2:1)〕 に付し、 n-へキサン一酢酸ェチル (2: 1) で溶出される画分を濃縮乾固して、 4-ァミノ- N- (4 -フエニルブチル) フタルイミ ド （247 mg) を黄色油状物として得た。 The 4-di-portal-N- (4-phenylbutyl) phthalimide (0.29 g) obtained in Example 504- (1) is suspended in methanol (50 ml), and 10% palladium on carbon (containing 50% water, 0.40 g) was added and stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1 to 2: 1)], n-hexane-monoacetic acid ethyl The fraction eluted with (2: 1) was concentrated to dryness to give 4-amino-N- (4-phenylbutyl) phthalimide (247 mg) as a yellow oil.
:H NMR (300MHz, CDC13) 6 ppm 1.60—1.74 (4H, m), 2.64 (2H, t, J二 7.2 Hz), 3.64 (2H， t， J= 6.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 6.80 (1H, dd, J= 8.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H， d, J= 2.1 Hz), 7.13— 7.18 ' (3H， m)， 7.25 (2H， tt, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J= 7.8 Hz) : 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.60-1.74 (4 H, m), 2.64 (2 H, t, J 7.2 Hz), 3. 64 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.32 (2 H, brs) , 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.13-7.18 '(3H, m), 7.25 (2H, tt, J = 7.2, 1.5 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz)
(3) 1- tert-ブチル -N- [1,3-ジォキソ -2- (4-フエ二ルブチル)- 2， 3-ジヒ ドロ-- 1H-ィソインドール- 5-ィル] -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-カル ボキサミ ド ，  (3) 1-tert-Butyl-N- [1,3-dioxo-2- (4-phenylbutyl) -2,3 -dihydro- 1 H-isoindole-5-yl] -5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
Figure imgf001002_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （191 mg) および実施例 504- (2)で得た 4-ァミノ- N- (4 - フエ二ルブチル.) 'フタルイミ ド （234 mg) から、—実施例 4θ1-(2) と同様に処理 して、 粗 ¾状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： η-へキサン一酢酸ェチル（9:1— 2:3)〕 に付し、 η-へキサン一酢酸ェチル
Figure imgf001002_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole 4-carboxylic acid (191 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 504- (2) From 4-amino-N- (4-phenylbutyl.) 'Phthalimide (234 mg), a crude product was obtained by treating in the same manner as in Example 4θ1- (2). The resultant is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: η-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 2: 3)], and η-hexane monoacetic acid ethyl
(3:1〜2:1) で溶出される画分を濃縮乾固して、 黄色油状物を得た。 これをジ ェチルエーテル一へキサンから結晶化して、 l_tert-プチル -N-[l, 3-ジォキソ- 2- (4 -フエニノレブチル） -2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィソインドール- 5-ィル] -5- (4-フノレ オロフェニル )-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを白色粉末 （318 mg) として 得た。 The fraction eluted with (3: 1 to 2: 1) was concentrated to dryness to give a yellow oil. This is crystallized from diethyl ether-hexane to give l_tert-peptyl-N- [l, 3-dioxo-2- (4-phenynolebutyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-5-yl]- 5- (4-Fonolephenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a white powder (318 mg).
l\{ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9Η, s), 1.54-1.74 (4H, m), 2.63 (2H: t, J= 7.2 Hz), 3.65 (2H, t， J= 6.8 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.12 (2H， brd, J= 7.2 Hz), 7.16 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.24 (2H, t， J= 7.5 Hz), 7.34 (2H, t, J= 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 8.1, 1.8 Hz), 7.49 (2H, dd, J= 8.7， 5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.09 (1H， s) l \ {NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9Η, s), 1.54-1.74 (4 H, m), 2. 63 (2 H: t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2 H, t, J = 6.8 Hz ), 7.00 (1H, brs), 7.12 (2H, brd, J = 7.2 Hz), 7.16 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7. 38 (1 H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.49 (2 H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (7 1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s)
元素分析： C32H31N403Fとして · · Elemental analysis: as C 32 H 31 N 4 0 3 F · ·
計算値： C， 71.36; H， 5.80; N, 10.40. ' Calculated value: C, 71.36; H, 5.80; N, 10.40. '
実測値： C, 71.30; H, 5.77; N, 10.48. Found: C, 71.30; H, 5.77; N, 10.48.
実施例 505 . , Embodiment 505.,
1- tert-ブチル - 5-(4-フルォロフ,ェニル）- [1-(4， 4， 5, 5, 5-ペンタフルォロぺ ンチル） - 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-Flolov, Enyl)-[1- (4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl) -1H-indole- 6-yl] -1H-bilazole-4 -Carboxamide
Figure imgf001003_0001
Figure imgf001003_0001
(1) 6-アミノ -1- (4， 4， 5， 5, 5-ペンタフルォロペンチル）インドール
Figure imgf001003_0002
(1) 6-amino-1- (4,4,5,5-pentafluoropentyl) indole
Figure imgf001003_0002
6 -二トロインドーノレ （297 mg) と 4, 4, '5， 5， 5-ペンタフルォ口- 1-ョードペン タン （0.580 g) から、 実施例 491 -（1) と同様に処理して、 6 -アミノ- 1- (4， 4, 5， 5， 5-ペンタフルォロペンチノレ）インドール （386 mg) を褐色油状物とし て得た。  The same procedure as in Example 491- (1) was carried out using 6-nitroindole (2 mg) and 4, 4, '5, 5, 5-pentafluoro- 1-pentapentan (0.580 g). -Amino- 1- (4,4,5,5,5-pentafluoropentinole) indole (386 mg) was obtained as a brown oil.
'Η NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.92—2.04 (2Η, m), 2.08 - 2.18 (2H， m)， 4.12 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.41 (1H, dd, J= 3.3, 0.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 6.75 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz) 'NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.92-2.04 (2 m, m), 2.08-2.18 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.41 (1 H, dd, J = 3.3 , 0.9 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.75 (1 H, brs), 6.91 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.4 Hz)
(2) 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- [l-(4, 4, 5, 5, 5-ペンタフルォ 口ペンチル）- 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf001004_0001
(2) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl)-1H-indole- 6-yl] -1H -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf001004_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （187 mg)と実施例 505- (1) で得られた 6-ァミノ- 1- (4, 4， 5， 5， 5_ペンタフルォロペンチル）インドール （250 mg) 力ゝら、 実施例 491- (2) と同様に処理して、 1-tert-ブチル - 5-(4-フルォロフェニル）-N-[l- (4, 4, 5， 5， 5-ペンタフルォロペンチノレ）- 1H-ィンドール- 6-ィノレ] -1H -ビラゾー ノレ- 4 -カルボキサミ ドを白色粉末 （327 mg) として得た。  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-carboxylic acid (187 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 505- (1) 6-amino- 1- (4, 4, 5, 5, 5 _ pentafluoro pentyl) indole (250 mg) ゝ et al., Treated in the same manner as Example 491- (2), 1-tert -Butyl- 5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (4,4,5,5,5-pentafluoropentinole)-1H-indol- 6-inole] -1H -bilazonore-4 -Carboxamide was obtained as a white powder (327 mg).
XH NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H, s), 1.88 ― 2.16 (4H, m), 4.15 X H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.88-2.16 (4 H, m), 4.15
(2H, t， J= 6.6 Hz), 6.03 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.99 (1H， d, J= 3.3 Hz), 7.33 (2H， tt, J= 8.7，(2H, t, J = 6.6 Hz), 6.03 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1 H, brs), 6.99 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.33 (2H, tt, J = 8.7,
2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J=.8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7, 5.4 Hz), 8.012.1 Hz), 7.53 (1 H, d, J = .8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 8.01
(1H, brs), 8.11 (1H, s) (1H, brs), 8.11 (1H, s)
元素 析： C27H26N4OF6として Elemental analysis: as C 27 H 26 N 4 OF 6
計算値： C， 60.44； H, 4.88; N, 10.44.  Calculated value: C, 60.44; H, 4.88; N, 10.44.
実測値： t， 60.09; H， 4.80； N, 10.52.,  Found: t, 60.09; H, 4.80; N, 10.52.
融点： 191.6-192.5°C  Melting point: 191.6-192.5 ° C
実施例 506  Example 506
1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N-[l -(4, 4, 5, 5， 5-ペンタフルォロぺ ンチル）- 1H-ィンダゾ一ノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- [l- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -1H-indazoone- 6-yl] -1H -Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf001004_0002
(1) 6 -アミノ- 1- (4,4, 5， 5, 5 -ペンタフルォロペンチル）インダゾール、 6-アミ ノ- 2- (4, 4, 5， 5, 5 -ペンタフノレオ口ペンチル）ィンダゾール
Figure imgf001004_0002
(1) 6-amino- 1- (4, 4, 5, 5 5-pentafluoropentyl) indazole, 6-amino- 2- (4, 4, 5, 5 5- pentafuro reo pentyl) Indazole
Figure imgf001005_0001
Figure imgf001005_0001
6-ニトロインダゾール （1.02 g) および 4， 4,5,5,5-ペンタフルォ口- 1-ョー ドペンタン （2.10 g) から、 実施例 409-(1) と同様に処理して、 6-ァミノ- 1- Treatment with 6-nitroindazole (1.02 g) and 4,4,5,5,5-pentafluoro-1- (1-) dipentane (2.10 g) in the same manner as in Example 409- (1) gives 6-amino- 1-
(4, 4,5, 5, 5-ペンタフルォロペンチル）インダゾール （994 mg) および 6-アミ ノ- 2- (4, 4, 5， 5, 5-ペンタフルォロペンチノレ）インダゾール （634 mg) をそれぞ れ褐色油状物として得だ。 -(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) indazole (994 mg) and 6-amino- 2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentinole) indazole ( 634 mg) are each obtained as a brown oil. -
6-ァミノ -1- (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフゾレオ口ペンチノレ）インダゾーノレ
Figure imgf001005_0002
6-Amino -1- (4, 4, 5, 5, 5-pentafusoreo mouth pentinole) indazonore
Figure imgf001005_0002
:H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.98 一 2, 10 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 4.34 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.66 (1H， brs), 6.68 (1H, dd, J= 8.1， 2.1 Hz) 7.53 (1H, dd, J= 8.1, 0.9 Hz), 7.85 (1H, d, J= 0.6 Hz) : 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.98 -12, 10 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.66 (1 H, brs), 6.68 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz) 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 0.6 Hz)
6-ァミノ -2- (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフノレオ口ペンチノレ）インダゾーノレ
Figure imgf001005_0003
6-Amino -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafunoreo mouth pencinol) indazonore
Figure imgf001005_0003
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.96-2.14 (2H, m), 2.32 (2H, brquint, J= 7.7 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.9 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 8.7, 2.1 Hz), 6.81 (1H， brs), 7.46 (1H, dd, J= 8.7， 0.6 Hz), 7.76 (1H， s) 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.96-2.14 (2H, m), 2. 32 (2 H, brquint, J = 7.7 Hz), 4.41 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 6.62 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.81 (1 H, brs), 7.46 (1 H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.76 (1 H, s)
(2) 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ） -N - [1- (4, 4, 5, 5， 5_ペンタフルォ 口ペンチル）- 1H-ィンダゾール- 6-ィル] -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド
Figure imgf001006_0001
(2) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (4, 4, 5, 5, 5 _ pentafluorene pentyl)-1 H-indazole-6-yl]- 1H-Bilazole -4-carboxamide
Figure imgf001006_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸（216 mg) および実施例 506_(1) で得た 6-アミノ- 1 - (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフルす口ペンチル）インダゾール (290 mg) から、 実施例 491- (2) と同様に処理して、 1 - tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニノレ） - N - [1- (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフルォロペンチノレ） -1H-ィンダゾ一ル- 6-ィル] -1H-ビラゾー ノレ- 4_カルボキサミ ドを白色粉末 （268 mg) として得た。  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole -4-carboxylic acid (216 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 506 (1) 6 By treating in the same manner as in Example 491- (2) from 1-tert-butyl -5-amino- 1- (4, 4, 5, 5, 5-pentaflusulphallyl pentyl) indazole (290 mg), (4-fluoropheninole)-N-[1- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropinchinole)-1H-indazoyl-6-yl]-1H-billazo nore-4 Carboxamide was obtained as a white powder (268 mg).
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9H, s)， 1.94-2.14 (2H， m), 2.18 (2H, m), 4.39 (2H, brt, J= 6.0 Hz), 5.99 (1H， dd， J= 8.4, 1.8 Hz), 6； 84 (1H, brs), 7.35 (2H, tt, J= 8.4， 2.1 Hz), 7.47 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.53 (2H, dd， J= 8.4, 5.4 Hz), 7.89 (1H， brs), 8.11 (1H, s)， 8.14 (1H, d, J= 1.2 Hz) 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.94-2.14 (2 H, m), 2.18 (2 H, m), 4. 39 (2 H, brt, J = 6.0 Hz), 5.99 (1 H, dd , J = 8.4, 1.8 Hz), 6; 84 (1 H, brs), 7. 35 (2 H, tt, J = 8.4, 2.1 Hz), 7. 47 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.89 (1 H, brs), 8.11 (1 H, s), 8. 14 (1 H, d, J = 1.2 Hz)
元素^析： C26H25N50F6として Elemental analysis: as C 26 H 25 N 5 0F 6
計算値： C, 58.1.0; H， 4.69； N, 13.03. ', ' Calculated value: C, 58.1.0; H, 4.69; N, 13.03. ','
実測値： d, 58.08; Η, 4.65; Ν， 13.14. Found: d, 58.08; Η, 4.65; Ν, 13.14.
融点： 182.4-183.0°C Melting point: 182.4-183.0 ° C
実施例 507 Example 507
1-tert-プチノレ- 5- (4-フルオロフェニノレ） - N- [2- (4, 4， 5, 5, 5-ペンタフルォロぺ ンチル）-2H-ィンダゾール -6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-putinole-5- (4-fluoropheninole) -N- [2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -2H-indazole-6-yl] -1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf001006_0002
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニノレ）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸（171 mg) および実施例 506- (1) で得た 6-ァミノ- 2 -
Figure imgf001006_0002
Obtained in Example 2- (2) and 1-tert-Butyl -5- (4-fluoropheninole) -1H-birazole 4-carboxylic acid (171 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 506- (1) 6-Amino-2-
(4,4, 5， 5, 5-ペンタフルォロペンチル）インダゾーノレ （229 mg) から、 実施例(4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentyl) from indazonol (229 mg), an example
491- (2) と同様に処理して、 1- tert-ブチル -5 -（4-フルオロフェニノレ） - N - [2 - (4， 4, 5, 5， 5-ペンタフルォロペンチル）- 2H-ィンダ、 /ール -6-ィル] -1H -ビラゾー ル -4-カルボキサミ ドを淡橙色粉末 （274 mg) として得た。 Treated in the same manner as 491- (2), 1-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -N- [2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentyl) -2H-inda, / r-6-yl] -1H-billazole-4-carboxamide was obtained as a pale orange powder (274 mg).
¾ NMR (300MHz, . CDC13) δ ppm 1.47 (9H， s), 2.02 (2H, m), 2.31 (2H, brquint, J= 7.5 Hz), 4.44 (2H, t, J= 6.9 Hz), 6.69 (1H, brdd, J= 9.0， ¾ NMR (300MHz,. CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9H, s), 2.02 (2H, m), 2.31 (2H, brquint, J = 7.5 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.69 (1H, brdd, J = 9.0,
1.8 Hz), 7.31 (2H, tt, J= 8.6, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51 (2H, dd, J= 8.7, 5.1 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.80 (1H， s), 8.11 (1H, s) 元素分析： C26H25N50F6として 1.8 Hz), 7.31 (2 H, tt, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2 H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.62 (1 H, brs) , 7.80 (1H, s), 8.11 (1H, s) Elemental analysis: C 26 H 25 N 5 0F 6
計算値： C, 58.10; H, 4.69; N, 13.03. Calculated value: C, 58.10; H, 4.69; N, 13.03.
実測値： C, 58.05; H, 4.70； N, 13.09. . Found: C, 58.05; H, 4.70; N, 13.09.
融点： 189.7-190.5°C Melting point: 189.7-190.5 ° C
実施例 508 Example 508
1 - tert-ブチル -N- [1- (5-フルォ口ペンチノレ）- 1H -ィンダゾール- 6-ィル] -5- (4 - フルオロフェニノレ） -1Η-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [1- (5-fluoropentylene) -1H-indazole-6-yl] -5- (4-fluoropheninole) -1 レ -pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001007_0001
Figure imgf001007_0001
(1) 6-アミノ- 1- (5-フルォロペンチノレ）インダゾール (1) 6-amino- 1- (5-fluoro pentinole) indazole
Η2ΝΛΧΝ Η 2 Ν Ν
6-ニ トロインダゾーノレ （750 mg) およびメタンスルホン酸 5-フルォロペン チル （1.23 g) から、 実施例 489-(1) と同様に処理して、 6-ァミノ- 1- (5-フ ルォロペンチル）インダゾールの粗油状物 （473 mg) を得た。 これを逆相系分 取 HPLC (担体、 0DS;移 ®J相、 5 - 100%ァセトニトリルノ 0.1%TFA/水） で精製 し、 6-ァミノ- 1- (5-フルォロペンチノレ）インダゾール （292 mg) を褐色油状物 として得た。 . ， The same procedures as in Example 489- (1) were carried out using 6-nitroindole propanol (750 mg) and 5-fluoropentyl methanesulfonate (1.23 g) to give 6-amino- 1- (5-futo). A crude oil (473 mg) of rouropentyl) indazole was obtained. This is purified by reverse phase preparative HPLC (carrier, 0DS; transfer J phase, 5-100% acetylonitrile 0.1% TFA / water) to give 6-amino-1- (5-fluoropentinole) indazole 292 mg) was obtained as a brown oil. ,.
l\i NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (2Η, m), L 63- 1.81 (2H, m)， 1.95 (2H, brquint, J= 7.8 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.41 (2H, dt, J= 47.1, 6.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J= 9.0， 1.8 Hz), 6.66 (1H, s)， 7.52 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7.83 (1H, d， J= 0.3 Hz) l \ i NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.43 (2Η, m), L 63- 1.81 (2 H, m), 1. 95 (2 H, brquint, J = 7.8 Hz), 4. 27 (2 H, t, J = 6.9) Hz), 4.41 (2H, dt, J = 47.1, 6.0 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 6.66 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 0.3 Hz)
(2). 1- tert-ブチル -N- [l-(5-フルォロペンチノレ） -1H-ィンダゾール- 6-ィル] - 5- (4-フルオロフェニル） -ίΗ-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2). 1-tert-Butyl-N- [l- (5-fluoropentinol) -1H-indazole- 6-yl]-5- (4-fluorophenyl) -ίΗ-pyrazole-4- Carboxamide
Figure imgf001008_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフヱニル) -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （216 mg) および実施例 508-(1) で得た 6-ァミノ- 1- (5- フルォロペンチル）インダゾール （213 mg) から、 実施例 49卜（2) と同様に処 理して、 i- tert-プチル -N-[l- (5-フルォロペンチル）- 1H-インダゾール- 6 -ィ ノレ] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-力ルボキサミ ドを白色粉末 (295 mg) として得た。
Figure imgf001008_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid obtained in Example 2- (2) (216 mg) and Example 508- (1) 6 By treating in the same manner as in Example 49 (2) from -amino- 1- (5-fluoropentyl) indazole (213 mg), i-tert-peptyl N- [l- (5-fluoropentyl) -1H -Indazole-6-indole]-5-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole-4-levoboxamide was obtained as a white powder (295 mg).
lti NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (2H， m)， 1.49 (9H, s)， 1.62—1.80 (2H, m), 1.93 (2H， brquint, J= 7.5 Hz), 4.32 (2H, brt, J= 6.9 Hz), 4.39 (2H， dt, J= 47.1, 6.0 Hz), 5.96 (1H， dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.35 (2H, tt, J= 8.4， 2.1 Hz), 7.45 (1H， d, J= 8.7 Hz), 7.53 (2H, dd, J= 8.7， 5.4 Hz), 7.86 (1H， brs), 8.12 (1H， s), 8.14 (1H, brs) lti NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.62 to 1.80 (2H, m), 1.93 (2H, brquint, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, brt , J = 6.9 Hz), 4.39 (2 H, dt, J = 47.1, 6.0 Hz), 5. 96 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1 H, brs), 7.35 (2 H, tt, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.86 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s), 8.14 (1 H, brs)
元素分析： C26H29N50F2として 計算値： C， 67.08； H， 6.28; N， 15.04. Elemental analysis: as C 26 H 29 N 5 0F 2 Calculated value: C, 67.08; H, 6.28; N, 15.04.
実測値： C, 67.04； H, 6.27; N, 15.03.  Found: C, 67.04; H, 6.27; N, 15.03.
融点： 146.4-146.5°C  Melting point: 146.4-146.5 ° C
実施例 509 - 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -N- [2- (4-フェニルブチル） -2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィソインドール- 5-ィル] -1H-ピラゾ一ル- 4-カルボキサミ ド  Example 509-1-tert-Butyl-5-(4-fluorophenyl)-N-[2- (4-phenylbutyl)-2, 3-dihydro-1 H-isoindole-5 -yl]-1 H -Pyrazoyl-4-carboxamide
Figure imgf001009_0001
Figure imgf001009_0001
( 1) 2- (4-フエ二ルブチノレ）イソインドリン- 5-ァミン
Figure imgf001009_0002
(1) 2- (4-phenyl butynore) isoindoline-5-amin
Figure imgf001009_0002
実施例 504- (2) で得た 4-ァミノ- N- (4-フエニルブチル）フタルイミ ド （150 mg) を THF (3.0 ml) に溶解し、 氷冷下 LAH (72.5 mg) の粉末を徐々に加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （20 ml) で希釈し、 2%炭酸ナト リウム水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して 褐色油状物を得た。 これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（2:1— 1:1)〕 に付した。 n-へキサン—酢酸ェチ ル （2 : 1) で溶出される画分を濃縮乾固して褐色油状物を得た。 これをメタノ ール （5 ml) に溶解し、 10%パラジウム—炭素 （50%水含有、 0.05 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 14時間攪拌した。 触媒をろ過により除去し、 ろ液を濃 縮乾固して、 2- (4-フエニルブチル）イソインドリン- 5-ァミン （純度約 80%、 41 mg) を褐色油状物として得た。 lW NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.72 (4H, m), 2.66 (2H, brt, J= 7.1 Hz), 2.84 (2H， m); 3.65 (2H, brs), 4.00 (4H, brs), 6.53 (1H, s), 6.55 (1H, dd， J= 7.8, 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.15-7.20 (3H, m)， 7.27 (2H, m) The 4-amino-N- (4-phenylbutyl) phthalimide (150 mg) obtained in Example 504- (2) is dissolved in THF (3.0 ml), and a powder of LAH (72.5 mg) is gradually added under ice cooling. Add and stir at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml), washed with 2% aqueous sodium carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give a brown oil. This was subjected to basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (2: 1 to 1: 1)]. The fraction eluted with n-hexane-ethyl acetate (2: 1) was concentrated to dryness to give a brown oil. This was dissolved in methanol (5 ml), 10% palladium-carbon (containing 50% water, 0.05 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness to give 2- (4-phenylbutyl) isoindoline-5-amine (about 80% purity, 41 mg) as a brown oil. l W NMR (300MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.72 (4H, m), 2.66 (2H, brt, J = 7.1 Hz), 2.84 (2H, m); 3.65 (2H, brs), 4.00 (4H, brs) , 6.53 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.27 (2H, m)
(2) 1-ter;-プチル- 5- (4-フルオロフェニノレ） -N- - (4-フエニルプチル）- 2,3- ジヒ ドロ- 1H-イソインドール- 5-ィノレ] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-ter; -ptyl-5- (4-fluorophenynore) -N- (4-phenylpyl)-2,3- dihydro-1H- isoindole-5-inole]-1 H-pyrazole 4-carboxamide
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実施例 2_(2) で得られた 1- tert-ブチル -5 -（4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （39 mg) および実施例 509- (1) で得た 2_ (4-フエニルブ チル）イソインドリン- 5-ァミン（40 mg) から、 実施例 491- (2) と同様に処理 して粗油状物を得た。 これを塩基性シリ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (3:1— 2:1)〕 で精製し、 ジェチルエーテル一 へキサンから結晶化して、 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - N-[2-(4- ' フエニノレ^チル）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィソインドール- 5-ィノレ]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを白色粉末 （46 mg) として得た。
Figure imgf001010_0001
1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-birazole -4-carboxylic acid (39 mg) obtained in Example 2_ (2) and 2_ obtained in Example 509- (1) (4-Phenylbutyl) isoindoline-5-amine (40 mg) was treated in the same manner as in Example 491- (2) to give a crude oil. The product is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (3: 1 to 2: 1)], crystallized from jetyl ether hexane, 1-tert- butyl - 5- (4 - fluorophenyl) - N-[2-(4 - 'Fueninore ^ chill) - 2, 3 dihydric mud - 1H-Isoindoru - 5 Inore] - 1H-pyrazol - 4-Karubokisami de Obtained as a white powder (46 mg).
lH NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.60—1.76 (4H, m) , 2.65 (2H， brt, J= 7.2 Hz), 2.73 (2H， brt, J= 7.1 Hz), 3.87 (4H, brs), 6.66 (1H, dd, J= 8.1, 2.1 Hz), 6.68 (1H， brs), 6.99 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.14- 7.20 (3H, m)， 7.24—7.28 (3H， m) , 7.29 (2H, tt, J= 9.0, 2.4 Hz)， 7.47 (2H， dd, J= 9.0, 5.4 Hz), 8.05 (1H, s) lH NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.60-1. 76 (4 H, m), 2. 65 (2 H, brt, J = 7.2 Hz), 2.73 (2 H, brt, J = 7.1 Hz), 3.87 (4H, brs), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.68 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14- 7.20 (3H, m), 7.24 —7.28 (3H, m), 7.29 (2H, tt, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 9.0, 5.4 Hz), 8.05 (1 H, s)
元素分析： C32H35N40Fとして Elemental analysis: as C 32 H 35 N 4 0F
計算値： C, 75.27； H, 6.91; N， 10.97.  Calculated value: C, 75.27; H, 6.91; N, 10.97.
実測値： C， 75.17； H, 6.93； N， 10.99. 融点： 110.2-112.1°C Found: C, 75.17; H, 6.93; N, 10.99. Melting point: 110.2-112.1 ° C
実施例 510 . Embodiment 510.
卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -Ν-[Γ- (5， 5, 5-トリフルォロペンチ ル）- 1H-インダゾール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド Tert tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-Γ-[(-(5, 5, 5-trifluoropentyl)-1H-indazole-6-yl]-1H-pyrazole-4-carboxami The
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(1) 6-アミノ- 1-（5，5，5-トリフルォロペンチル）インダゾ一ル
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(1) 6-amino- 1- (5,5,5-trifluoropentyl) indazole
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' 6-ニトロインダゾーノレ （1.01 g) および 1, 1, 1-トリフルォロ- 5-ョードペン タン （1.59 g) から、 実施例 489- (1) と同様に処理して、 6 -ァミノ- 1- (5， 5, 5-トリフルォロペンチル）インダゾール （840 tng) を褐橙色油状物として 得た。 Treated as in Example 489- (1) from 6-nitroindazonol (1.01 g) and 1, 1, 1-trifluoro-5-dodecane (1.59 g) to give 6-amino- 1- (5,5,5-Trifluoropentyl) indazole (840 tng) was obtained as a brown-orange oil.
l\i NMR (300MHz,- CDC13) δ ppm 1.43 (2Η， m), 1.83 (2Η, brquint, J= 7.8 Hz), 2.25 (2H, m), 4.19 (2H, t, J= 6.8 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.48 (1H， s)， 6.49 (1H, dd, J= 9.0, 1.5 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.70 (1H, s) l \ i NMR (300MHz, - CDC1 3) δ ppm 1.43 (2Η, m), 1.83 (2Η, brquint, J = 7.8 Hz), 2.25 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 5.30 (2H, brs), 6.48 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1 H, s)
(2) 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N-[l- (5， 5， 5-トリフルォロペン チル） - 1H-ィンダゾール -6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (5,5,5-trifluoropentyl) -1H-indazole-6-yl] -1H-pyrazole-4- Carboxamide
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実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ , ゾール -4-カルボン酸 （171 mg) および実施例 510-(1) で得た 6-ァミノ- 1-
Figure imgf001011_0003
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-vira obtained in Example 2- (2), azole 4-carboxylic acid (171 mg) and obtained in Example 510- (1) 6-Amino- 1-
(5,5,5-トリフルォロペンチル）インダゾール （198 mg) から、 実施例 491_(2) と同様に処理して、 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - N - [1 -（5, 5, 5-ト 5 リフルォロペンチル）- 1H-ィンダゾ一ル- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサ ミ ドを白色粉末 （251 mg) として得た。 ' lH NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9Η, s), 1.54 (2H, m), 1.96 (2H， brquint, J= 7.5 Hz), 2.06 (2H， m), 4.33 (2H， t, J= 6.9 Hz), 5.95 (1H, dd,. J= 8.4, 1.5 Hz), 6.84 (1H, brs), 7.35 (2H, tt, J= 8.4, 2.1 Hz), 10 7.46 (1H， d， J= 8.4 Hz), 7.53 (2H, dd, J= 8.7, 5.4 Hz), 7.85 (1H, d, J= 0.6 Hz) , 8.11 (1H, s)， 8.16 (1H, brs) (5,5,5-Trifluoropentyl) indazole (198 mg) was treated in the same manner as in Example 491_ (2) to give 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5,5,5-Trifluoropentyl) -1H-indazolyl-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a white powder (251 mg). 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9Η, s), 1.54 (2 H, m), 1. 96 (2 H, brquint, J = 7.5 Hz), 2.06 (2 H, m), 4.33 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.95 (1 H, dd,. J = 8.4, 1.5 Hz), 6.84 (1 H, brs), 7.35 (2 H, tt, J = 8.4, 2.1 Hz), 10 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7. 85 (1 H, d, J = 0.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8. 16 (1 H, brs)
元素分析： C26H27N50F4として Elemental analysis: as C 26 H 27 N 5 0F 4
計算値： C， 62.27; H, 5.43； N， 13.96. ,  Calculated value: C, 62.27; H, 5.43; N, 13.96.
実測値： C, 62.11; H， 5.28; N, 14.10.  Found: C, 62.11; H, 5.28; N, 14.10.
15 融点： 161.4°C 15 Melting point: 161.4 ° C
実施例 511  Example 511
1- tert-ブチル -5ニ（4-フルオロフェニル）- N-[l- (5, 5, 5-トリフルォロペンチ ル） -1H -ィ'ンドール- 6-ィノレ]- 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5 di (4-fluorophenyl) -N- [l- (5,5,5-trifluoropentyl) -1H-i'ndol- 6-inole] -1 H-pyrazonole-4 -Carboxamide
Figure imgf001012_0001
Figure imgf001012_0001
20 (1) 6_ァミノー1ー（5，5,5 トリフルォ口ペンチル）ィンドーノレ
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6-二トロインドール （312 mg)と 1, 1,卜トリフルォ口- 5 -ョードペンタン (0.296 ml) から、 実施例 491- (1)と同様に処理して、 6-ァミノ— 1 - (5, 5， 5—ト リフルォロペンチル）インドール （348 mg) を淡褐色油状物として得た。 20 (1) 6-amino-1 (5,5,5 trifluor pentyl) indinol
Figure imgf001012_0002
The same treatment as in Example 491- (1) was carried out from 6-nitroindole (312 mg) and 1,1,1 triflouro-5- (pentaiodine) (0.296 ml) to give 6-amino-1- (5,5 5,5-Trifluoropentyl) indole (348 mg) was obtained as a pale brown oil.
¾ NMR (300MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1.43 (2H, m), 1.77 (2H, quint, J= 7.5 Hz), 2.26 (2H, m), 4.00 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.75 (2H, brs), 6.17 (1H, dd, J= 3.3, 0.6 Hz), 6.39 (1H, dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 6.53 (1H， brs) , 6.98 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.1 Hz) 3⁄4 NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.43 (2H, m), 1.77 (2 H, quint, J = 7.5 Hz), 2.26 (2 H, m), 4.00 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.75 (2H, brs), 6.17 (1 H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.53 (1 H, brs), 6.98 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
(2) 1- tert-ブチル - 5-(4-フ.ルォロフェニル） -[1-(5,5，5-トリフルォロペン チル） - 1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl)-[1- (5,5,5-trifluorochlorophenyl) -1H-indole- 6-yl] -1H-bilazole -4-carboxami The
Figure imgf001013_0001
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実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸（176 mg)と実施例 511-（1) で得られた 6-ァミノ -1- (5,5, 5-トリフルォロペンチル）インドール （180 mg) から、 実施例 491- (2) と同様に処理して、 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- N- [1- (5, 5， 5-ト リフルォ ペンチル）- 1H-ィンドーノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ドを白色粉末 (300 mg) として得た。  1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-carboxylic acid (176 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 511- (1) The same treatment as in Example 491- (2) was carried out from 6-amino-1- (5,5,5-trifluoropentyl) indole (180 mg) to give 1-tert-butyl 5- (4 -Fluorophenyl) -N- [1- (5,5,5-trifluo-pentyl)-1H-indoleno-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained as a white powder (300 mg) .
:H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9Η， s)， 1.53 (2Η， m), 1.87 (2Η, brquint, J= 7.8 Hz), 2.04 (2H， m), 4.08 (2H, t， J= 6.9 Hz), 5.99 (1H, dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J= 3.3， 0.9 Hz), 6.74 (1H， brs), 6.99 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.33 (2H， tt, J= 8.6， 2.1 Hz), 7.36 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7, 5.1 Hz), 8.03 (1H, brs), 8.11 (1H, s) : 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9s, s), 1.53 (2Η, m), 1.87 (2Η, brquint, J = 7.8 Hz), 2.04 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.99 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.38 (1 H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.74 (1 H, brs), 6.99 (1 H, d, J = 3.3) Hz), 7.33 (2H, tt, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 8.03 (1 H, brs), 8.11 (1H, s)
元素分析： C27H28N40F4として Elemental analysis: as C 27 H 28 N 4 0F 4
計算値： C, 64.79; H, 5.64； N, 11.19. 実測値： C, 64. 63； H, 5. 74 ; N, 11. 23. Calculated value: C, 64.79; H, 5.64; N, 11.19. Found: C, 64. 63; H, 5. 74; N, 11. 23.
融点： 206. 4°C Melting point: 206. 4 ° C
実施例 512 Example 512
4- (3- {2- [6- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]力ルボニル}アミ、ノ） - 1H-ィンドール - 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安 息香酸ェチル  4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazole-4-isole] forcebonyl} amy, no)-1H -Yindol-1-yl] Etyl} pyrrolidine-1-yl) 安
Figure imgf001014_0001
Figure imgf001014_0001
(1) 4- [4- (ヒ ドロキシメチル）ピぺリジン- 1-ィノレ]安息香酸ェチル
Figure imgf001014_0002
(1) 4- [4- (hydroxymethyl) piperidine-1-enole] ethyl benzoate
Figure imgf001014_0002
[4 - (ェ 'トキシカルボニル）フエニル]ボ,ロン酸 （3. 17 g) 、 酢酸第 2銅 1水和 物 （163 mg) および粉末モレキュラーシーブス 4A (6. 13 g) をジクロ口メタ ン （30 ml)に懸濁し、 室温で 5分攪拌後、 ピぺリジン- 4 -メタノール （0. 96 g) のジクロロメタン （5 ml) 溶液を加えて、 酸素雰囲気下 40°Cで 16時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （30 ml) を加えて希釈し、 セライ トパッド （厚さ 5mm) を通してろ過し、 パッドを酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液および洗浄液を 合わせ、 酢酸ェチル （30 ml) およびへキサン （30 ml) で希釈後、 2%炭酸ナト リウム水 （25 ml) および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して黄色油状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n -へキサン一酢酸ェチル (3 : 1— 1 : 1)〕 に付し、 n -へキサン一酢酸ェチ ノレ （3:2〜1:1) で溶出される画分を濃縮して、 4- [4- (ヒ ドロキシメチル）ピぺ リジン- 1_ィル]安息香 ェチルの淡黄色油状物 （0.55 g) を得た。 [4- (E'-Toxoxycarbonyl) phenyl] boronic acid (3. 17 g), cupric acetate monohydrate (163 mg) and powdered molecular sieves 4A (6.13 g) After suspending in 30 ml and stirring for 5 minutes at room temperature, add a solution of piperidine 4-methanol (0. 96 g) in dichloromethane (5 ml) and stir at 40 ° C. for 16 hours under an oxygen atmosphere. The The reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 ml), filtered through a celite pad (thickness 5 mm), and the pad was washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were combined, diluted with ethyl acetate (30 ml) and hexane (30 ml), washed with 2% aqueous sodium carbonate (25 ml) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated A yellow oil was obtained. The resultant is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (3: 1 to 1: 1)] to obtain n-hexane monoacetate The fraction eluted with nore (3: 2 to 1: 1) is concentrated to give a pale yellow oil (0.55 g) of 4- [4- (hydroxymethyl) piperidine- 1-yl] benzoic acid. I got
:H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.37 (3Η， t， J= 7.1 Hz), 1.38 (2H, m), 1.74 (1H， m), 1.85 (2H, brd, J= 14.4 Hz), 2.87 (2H, brt, J.= 12.3 Hz), 3.54 (2H, brt, J= 5.0 Hz), 3.89 (2H, brd, J=.12.9 Hz), 4.34 (2H， q, J= 6.9 Hz), 6.89 (2H, brd, J= 8.7 Hz), 7.91 (2H, d， J= 8.7 Hz) ' : H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.37 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (2 H, m), 1. 74 (1 H, m), 1. 85 (2 H, brd, J = 14.4 Hz), 2.87 (2H, brt, J. = 12.3 Hz), 3.54 (2H, brt, J = 5.0 Hz), 3.89 (2H, brd, J = 12.9 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.89 (2H, brd, J = 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz) '
(2) 4- [3- (2-ョードエチル）ピロリジン- 1-ィル]安息香酸ェチル . (2) 4- [3- (2- (2-ethylethyl) pyrrolidine-1-yl] benzoic acid ethyl.
Figure imgf001015_0001
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実施例 512- (1) で得られた 4- [4 -(ヒ ドロキシメチノレ）ピぺリジン- 1-ィル]安 息香酸ェチル （0.55 g) を THF (11 ml) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルアミ ン （0.347 ml) を加え、 ついでメタンスルホン酸クロリ ド （0.158 ml) を加え て 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を濃縮乾固後、 2-プタノン （15 ml) を加え て懸濁し、 ョゥ化ナトリウム （0.576 g) を加えて 80°Cで 17時間攪拌した。 反応液を濃縮乾固後、 酢酸ェチル （30 ml) およびへキサン （15 ml) で希釈し、 飽和炭酸 素ナトリゥム水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮乾固して、 4- [3- (2-ョードエチル）ピロリジン- 1-ィル]安息香酸 ェチルを淡黄色固形物 （純度 90%、 0.73 g) として得た。  Into THF (11 ml) was dissolved 4-ethyl 4- (4-hydroxy piperidine) 1-yl] -carbohydrate obtained in Example 512- (1) in THF (11 ml), followed by ice cooling. Then, triethylamine (0.347 ml) was added, and then methanesulfonic acid chloride (0.158 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness, and then suspended by adding 2-Putanone (15 ml), sodium hydroxide (0.576 g) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness, diluted with ethyl acetate (30 ml) and hexane (15 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. Acetyl 4- [2- (2-ethylethyl) pyrrolidin-1-yl] benzoate was obtained as a pale yellow solid (purity 90%, 0.73 g).
NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.36 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 1.69 (1H， dq, J= 12.6, 9.0 Hz), 1.98 (1H, dquint, J= 1.8, 6.6 Hz), 2.03 (1H, dt, J= 1.5, 7.2 Hz), 2.22 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J= 9.3， 7.8NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.36 ( 3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (1 H, dq, J = 12.6, 9.0 Hz), 1.98 (1 H, quiquint, J = 1.8, 6.6 Hz), 2.03 (1H, dt, J = 1.5, 7.2 Hz), 2.22 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.99 (1 H, dd, J = 9.3, 7.8
Hz), 3.24 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.36 (1H， dq, J= 1.8, 9.0 Hz), 3.45 (1H, dt, J= 3.3, 8.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J= 9.6， 7.5 Hz), 4.31 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.47 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J= 9.0 Hz) (3) 4- {3- [2- (6-ァミノ- 1H-インド一ル- 1 -ィル）ェチル]ピロリジン - 1-ィル }安 息香酸ェチル Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.36 (1 H, dq, J = 1.8, 9.0 Hz), 3.45 (1 H, dt, J = 3.3, 8.4 Hz), 3.55 (1 H, dd, J = 9.6, 7.5 Hz), 4.31 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 90 (2 H, d, J = 9.0 Hz) (3) 4- {3- [2- (6-Amino-1H-indole-1-yl) ethyl] pyrrolidine- 1-yl} cylacetic acid ethyl
Figure imgf001016_0001
Figure imgf001016_0001
6-ニトロインドール （176 mg)と実施例 512- (2) で得られた 4_[3- (2-ョード ェチル）ピロリジン- 1-ィル]安息香酸ェチ,ル （450 mg) から、 実施例 491- (1) と同様に処理して、 4 - {3- [2-(6-アミノ- 1H-インドール- 1-ィノレ）ェチル]ピロリ ジン- 1-ィル }安息香酸ェチル （333 mg, 0.882 mmol, 81.6%) を褐色油状物と して得た。 The compound was prepared from 6-nitroindole (176 mg) and 4_ [3- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine- 1-yl] benzoic acid (450 mg) obtained in Example 512- (2). example 4 91- (1) and was treated in the same manner, 4 - {3- [2- (6-amino - 1H-indole - 1-Inore) Echiru] pyrrolidine - 1-I le} Echiru acid (333 mg, 0.882 mmol, 81.6%) were obtained as a brown oil.
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.36 (3H， t, J= 7.2 Hz), 1.68 (1H, dq, J= 12.0, 8.7 Hz), 2.00 (2H, dq, J= 1,2， 6.9 Hz), 2.15 (1H， m), 2.263⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (1 H, dq, J = 12.0, 8.7 Hz), 2.00 (2 H, dq, J = 1, 2, 6.9 Hz ), 2.15 (1H, m), 2.26
(1H, m), 2.95 (1H, dd, J= 9.3， 7.8 Hz), 3.30 (1H, dt, J= 6.6, 9.0 Hz), 3.41 (1H, dt, J= 3.0， 8.1 Hz), 3.46 (1H， dd, J= 9.3， 7.2 Hz), 4.09 (2H, t， J= 7.2 Hz), ,4.31 (2H, q, J= 6.9 Hz), 6.38 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.44 ' (2H， dt, 'J= 9.0， 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 8.1, 2.1 Hz), 6.61 (1H, brs), 6.89 (1H, d， J= 3.3 Hz), 7.40 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.88 (2H， dt, J= 8.7, 2.3 Hz) (1H, m), 2.95 (1 H, dd, J = 9.3, 7.8 Hz), 3.30 (1 H, dt, J = 6.6, 9.0 Hz), 3.41 (1 H, dt, J = 3.0, 8.1 Hz), 3.46 (3 1 H, dd, J = 9.3, 7.2 Hz), 4.09 (2 H, t, J = 7.2 Hz),, 4.31 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.44 '(2H, dt,' J = 9.0, 2.4 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.61 (1 H, brs), 6.89 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.7, 2.3 Hz)
(4) 4- (3- {2- [6-({[ 1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ - 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンドール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィ ル)安息香酸ェチル (4) 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazonore- 4-ynore] carboyl} amino)-1H- Indol-1-yl] Etyl} pyrrolidine-1-yl) benzoate ethyl
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実施例 2- (2) で得られた, 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （215 mg) と実施例 512 -（3) で得られた 4- {3_[2-(6-ァ ミノ- 1H -ィンドール -1-ィル）ェチル]ピロリジン - 1-ィル }安息香酸ェチル (330 mg) から、 実施例 491-(2) と同様に処理し、 シリカゲルついで塩基性シリカ ゲルのカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル系〕 で 精製し、 ジェチルエーテルから結晶化して、 4- (3-{2- [6-({[1- tert -プチル- 5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンド ール- 1-ィノレ]ェチル }ピロリジン- 1-ィノレ)安息香酸ェチルを白色粉末 （248 rag) として得た。
Figure imgf001017_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-virazole-4-carboxylic acid (215 mg) obtained in Example 2- (2) and obtained in Example 512- (3) From 4- (3-[2- (6-amino-1H-indole-1-ethyl) ethyl] pyrrolidine-1-yl} ethyl benzoate (330 mg), with Example 491- (2) It is treated in the same manner, purified by column chromatography on silica gel and then basic silica gel [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate system], crystallized from jetyl ether, 4- (3- {2- [6 -({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo nino} amino)-1H-indol- 1-inole] ethyl} pyrrolidine- 1- Inole) ethyl benzoate was obtained as a white powder (248 rag).
¾ NMR (300MHz, CDC13) S ppm 1.36 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.48 (9H, s)， 1.67 (ΙΗ,' dt, J= 2.7， 8.4 Hz), 2.00 (2H, brq, J= 6.6 Hz), 2.11-2.26 (2H, m)， 2.90 (1H, dd， J= 9.6, 7.8 Hz), 3.27 (1H, dt, J= 6.9， 9.3 Hz), 3.40 (2H, brt, J= 8.7 Hz) , 4.16 (2H, t, J= 6.9 Hz) , 4.30 (2H, q, J= 7.1 Hz)， 5.93 (1H， dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J= 3.0， 0.3 Hz), 6.43 (2H， d, J= 9.3 Hz), 6.75 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.33 (2H, tt, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.36 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.7, 5.4 Hz), 7.87 (2H， dt, J= 9.0， 2.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H， brs) ¾ NMR (300MHz, CDC1 3) S ppm 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.67 (ΙΗ, 'dt, J = 2.7, 8.4 Hz), 2.00 (2H, brq, J = 6.6 Hz), 2.11-2.26 (2 H, m), 2. 90 (1 H, dd, J = 9.6, 7.8 Hz), 3.27 (1 H, dt, J = 6.9, 9.3 Hz), 3.40 (2 H, brt, J = 8.7 Hz), 4.16 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5. 93 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 3.0, 0.3 Hz), 6.43 (2 H, d, J = 9.3 Hz), 6. 75 (1 H, brs), 7.02 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2 H, tt, J = 8.7, 2.1 Hz ), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.87 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, brs)
元素分析： C37H40N503Fとして Elemental analysis: as C 37 H 40 N 5 0 3 F
計算値： C， 71.48； H, 6.48； N, 11.26. 実測値： C, 71.40； H, 6.55; N, 11.28. Calculated value: C, 71.48; H, 6.48; N, 11.26. Found: C, 71.40; H, 6.55; N, 11.28.
融点： 128°C '  Melting point: 128 ° C '
実施例 513  Example 513
4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H -ィンダゾール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィノレ) 安息香酸ェチル '  4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-l-nore] carbobinore) amino)-1H-indazole- 1-yl] etyl} pyrrolidine-1-inole) benzoic acid ethyl
Figure imgf001018_0001
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(1) 4 - {3- [2- (6-ァミノ- 1H -ィンダゾール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1 -ィル } 安息香酸ェチル (1) 4-{3- [2- (6-Amino-1H-indazole- 1-ethyl) ethyl] pyrrolidine- 1-yl} ethyl benzoate
Figure imgf001018_0002
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6-ニトロインダゾール （100 mg) および実施例 512-(2) で得られた 4-[3- (2-ョードエチル）ピロリジン- 1-ィル]安息香酸ェチル （250 rag) から、 実施例 489- (1) と同様に処理して、 4- {3-[2 -（6-ァミノ- 1H -インダゾール- 1-ィル）ェ チル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸ェチル （純度 80%、 104 rag) を褐橙色油状 物として得た。  Example 489- from 6-nitroindazole (100 mg) and ethyl 4- [3- (2-ethylethyl) pyrrolidin-1 -yl] benzoate (250 rag) obtained in Example 512- (2). Treated in the same manner as (1) to give 4- {3- [2- (6-amino-1H-indazole-1-yl) ethyl] pyrrolidin- 1-yl} benzoic acid ethyl ester (purity 80%, 104 rag) was obtained as a brown-orange oil.
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.35 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.66 (1H， dd,Ή NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1. 66 (1 H, dd,
J= 12.0， 8.4 Hz), 2.07 (2H, brq, J= 6.9 Hz), 2.18 (2H， m)， 2.94 (1H, t, J= 8.4 Hz), 3.26 (1H, brq, J= 8.0 Hz), 3.38 (1H， brt, J= 8.4 Hz), 3.46 (1H, dd, J= 9.3， 6.6 Hz), 4.29 (2H， q, J= 7.2 Hz), 4.37 (2H, t, J= 7.1 Hz), 6.43 (2H， d, J= 8.7 Hz), 6.90 (1H, brd, J= 8.0 Hz), 7.05 (1H， m)， 7.61 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.86 (2H, d， J= 8.7 Hz), 7.91 (1H, s) J = 12.0, 8.4 Hz), 2.07 (2 H, brq, J = 6.9 Hz), 2. 18 (2 H, m), 2. 94 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.26 (1 H, brq, J = 8.0 Hz), 3. 38 (1 H, brt, J = 8.4 Hz), 3.46 (1 H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.37 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 6.43 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1 H, brd, J = 8.0 Hz), 7.05 (1 H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1 H, s)
(2) 4- (3- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口,フエニル） - 1H-ビラゾール- 4 -ィル]カルボ二ノレ }アミノ）- 1H -インダゾール -1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1- ィル)安息香酸ェチル ， (2) 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro, phenyl) -1H-biazol-4-yl] carboquinone} amino)- 1H-Indazole -1-yl] ethyl} pyrrolidine- 1-yl) ethyl benzoate,
Figure imgf001019_0001
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実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾ一ル- 4-カルボン酸 （77 tng) と実施例 513 -（1) で得られた 4_ {3- [2- (6 -アミ ノ- 1H-ィンダゾ ル -1-ィノレ）ェチル]ピロリジ:/ -1-ィル }安息香酸ェチル （104 mg) から： 実施例 491-(2) と同様に処理し、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー 〔展開^媒： n-へキサン一酢酸ェチル系〕 で精製し、 ジェチルエーテル から結晶化して、 4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フヱニル）- 1H - ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 1H -ィンダゾ一ル- 1-ィル]ェチル }ピ 口リジン- 1-ィル)安息香酸ェチルを白色粉末 （124 mg) として得た。  1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-biazoyl-4-carboxylic acid (77 tng) obtained in Example 2- (2) and Example 513- (1) From the obtained 4_ {3- [2- (6- (amino-1 H-indazol -1- ynole) ethyl] pyrrolidine: / -1-yl} benzoate (104 mg): Example 491- ( It is treated in the same manner as in 2), purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate system], crystallized from jetyl ether, 4- (3- {2- [6- ({[1-tert-peptyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-biazole-4-ynole] carbonyl} amino]-1H-indazoyl-1-1-yl] ethyl} piperidine lysine Ethyl 1-yl) benzoate was obtained as a white powder (124 mg).
l\i NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.36 (3Η， t, J= 7.1 Hz), 1.49 (9H， s), 1.66 (1H, m), 2.05 —2.42 (4H, m)， 2.90 (1H， dd, J= 9.9, 7.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J= 9.9, 7.2 Hz), 3.41 (2H， m)， 4.32 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.89 (1H， dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 6.42 (2H， d, J= 9.3 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.35 (2H， t, J= 8.4 Hz), 7.47 (1H， d, J= 8.1 Hz), 7.53 (2H, dd, J= 8.7, 5.4 Hz), 7.86 (2H， d, J= 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J= 0.9 Hz), 8.12 (1H， s), 8.26 (1H, brs) l \ i NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.36 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 1.66 (1H, m), 2.05-2.42 (4H, m), 2.90 (1H , Dd, J = 9.9, 7.2 Hz), 3. 27 (1 H, dd, J = 9.9, 7.2 Hz), 3.41 (2 H, m), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.89 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.42 (2 H, d, J = 9.3 Hz), 6.83 (1 H, brs), 7.35 (2 H, t, J = 8.4 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.26 (1 H, brs )
元素分析： C36H39N603Fとして Elemental analysis: as C 36 H 39 N 6 0 3 F
計算値： C， 69.43； H, 6.31； N， 13.50. Calculated value: C, 69.43; H, 6.31; N, 13.50.
実測値： C, 69.40; H, 6.36; N， 13.47. Found: C, 69.40; H, 6.36; N, 13.47.
融点： 157°C ' . 実施例 514 Melting point: 157 ° C.. Example 514
tert -プチノレ 4- {[6- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-11^ピラゾー ノレ- ィル]カルボ二ル}アミノ）— 1H—ィンドール— i一ィル]メチノレ }ピぺリジン- 1- カルボキシラート tert - Puchinore 4- {[6- ({[1- tert- butyl-5- (4-Furuorofeniru) -11 ^ Pirazo Honoré - I le] carbonitrile sulfonyl} amino) - IH - Indoru - i one I le] Methylole) piperidine- 1-carboxylate
Figure imgf001020_0001
Figure imgf001020_0001
(1) l-Boc-4- [ (6-ァミノ -1H-ィンドーノレ- 1-ィル）メチル]ピぺリジン  (1) l-Boc-4- [(6-amino-1H-indolone-yl) methyl] piperidine
Figure imgf001020_0002
Figure imgf001020_0002
6-二トロインドール （307 mg) と l-Boc-4- (ョ一ドメチル）ピぺリジン （645 mg) から、 実施例 491- (1)と同様に処理し、 得られた粗油状物を塩基性シリカ ゲル （10 g) のカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 醉酸ェチルーへキサン 系） により精製して、 1 - Boc-4-[(6-ァミノ- 1H-インドール- 1 -ィノレ）メチル]ピ ペリジン （174 mg) を黄色泡状粉末として得た。 The crude oil obtained from 6-nitroindole (307 mg) and l-Boc-4- (iodomethyl) piperidine (645 mg) was treated in the same manner as in Example 491- (1). Purification by column chromatography of basic silica gel (10 g) (eluent, ethyl acetate / hexane) to give 1-Boc-4-[(6-amino-1H-indole-1-indole) methyl] The piperidine (174 mg) was obtained as a yellow foamy powder.
l\\ N R (300MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (2H, brdq, J= 3.3， 12.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.55 (2H, brd, J= 12.0 Hz), 1.98 (1H， m), 2.61 (2H, brt, J= 12.5 Hz), 3.87 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.10 (2H, br), 5.36 (1H， dd, J= 3.3 0.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 8.4， 2.1 Hz), 6.69 (1H, brs), 6.86 (1H, d， J= 3.0 Hz), 7.41 (1H， d, J= 8.1 Hz) l \\ NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.19 (2H, brdq, J = 3.3, 12.3 Hz), 1.44 (9 H, s), 1.55 (2 H, brd, J = 12.0 Hz), 1.98 (1 H, m ), 2.61 (2H, brt, J = 12.5 Hz), 3.87 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4. 10 (2 H, br), 5. 36 (1 H, dd, J = 3.3 0.6 Hz), 6.63 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.69 (1 H, brs), 6.86 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
(2) tert-プチノレ 4-{[6- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 1H-ィンドール- 1-ィル]メチル }ピペリジ ン -1-カルボキシラート  (2) tert-Putinole 4-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-birasol-4-inole] carboyl) amino]-1H-indol- 1-yl] methyl} piperidine-1-carboxylate
Figure imgf001021_0001
Figure imgf001021_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） - 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （137 mg)と実施例 514- (1) で得られた 1- Boc-4-[ (6-ァ ミノ- 1H-インドール- 1-ィノレ）メチル]ピぺリジン （172 mg) から、 実施例 491- (2) と同様に処理して、 tert-ブチノレ 4- {[6- ({[1- tert-ブチル -5- (4 -フルォロ フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 1H-ィンド一ル- 1-ィ ル]メチル }ピペリジン- 1-カルボキシラートを白色粉末 （288 mg) として得た。 ¾ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.17 (2H, brdq, J= 3.9, 12.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.48 (9H， s), 1.50 (2H， brd, J= 12.0 Hz), 1.96 (1H， m), 2.59 (2H, brt, J= 12.4 Hz), 3.93 (2H， d, J= 7.2 Hz), 4.06 (2H, br), 6.01 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J= 3.0, 0.3 Hz), 6.74 (1H, brs), 6.95 (1H， d, J= 3.0 Hz), 7.33 (2H， tt, J= 8.4， 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J= 8.4， 5.1 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.12 (1H, s) 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole 4-carboxylic acid (137 mg) obtained in Example 2- (2) and Example 514- (1) From 1-Boc-4-[(6-amino-1H-indole-1-inole) methyl] piperidine (172 mg) in the same manner as in Example 491- (2) to give tert-butynol 4- {[6-({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino)-1H-indole-1-1 ] Methyl} piperidine- 1-carboxylate was obtained as a white powder (288 mg). 3⁄4 NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.17 (2H, brdq, J = 3.9, 12.3 Hz), 1.44 (9 H, s), 1.48 (9 H, s), 1.50 (2 H, brd, J = 12.0 Hz), 1.96 (1 H, m), 2.59 (2 H, brt, J = 12.4 Hz), 3. 93 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.06 (2 H, br), 6.01 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz ), 6.26 (1H, dd, J = 3.0, 0.3 Hz), 6.74 (1H, brs), 6.95 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2H, tt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 7. 98 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s)
元素分析： C33H40N503F'0.3Et20として Elemental analysis: C 33 H 40 N 5 0 3 F '0.3 Et 2 as 0
計算値： C, 68.93; H, 7.27； N, 11.75. Calculated value: C, 68.93; H, 7.27; N, 11.75.
実測値： C, 68.88; H, 7,29; N， 11.72. 融点： 182。C Found: C, 68.88; H, 7, 29; N, 11. 72. Melting point: 182. C
実施例 515  Example 515
4 - (3- {2-[6-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）- 1H -インダゾール- 1 -ィル]ェチル }ピロリジ - 1-ィル) 安息香酸  4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-yl] -carbamoyl} amino]-1H- Indazole-1-yl] ethyl} pyrrolidine-1-yl) benzoic acid
Figure imgf001022_0001
Figure imgf001022_0001
'実施例 513-(2) で得られた 4- (3-{2-[6-({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフ ェニル）-1Η-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -1H -ィンダゾ一ル- 1-ィ ル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸ェチル （77 mg) を THF (0.5 ml) お よびメタノール （0.5 ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水 （0.60 ral) を加 えて 70°Cで 7時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （0.69 ml) を加えてさらに 30 , 分間攪拌した。 析出物を集めてメタノール一水 （1:1) で洗浄し、 乾燥して、 4- (3- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -1H-ィンダゾール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル） 安息香酸を白色粉末 （65 mg) として得た。 The 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-ynore] carbo obtained in Example 513- (2) Dissolve di) amino) -1H-indazolyl-1-ethyl] pyrrolidine-1-yl) benzoic acid ethyl (77 mg) in THF (0.5 ml) and methanol (0.5 ml), The reaction mixture was added with 1N aqueous sodium hydroxide (0.60 ral) and stirred at 70 ° C. for 7 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (0.69 ml), and the mixture was further stirred for 30 minutes. The precipitate is collected, washed with methanol-water (1: 1) and dried to give 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)] -1H-Pyrazole 4-hydroxy-l] carboquinole} amino) -1H-indazole-l-yl] ethyll pyrrolidin-l-yl) benzoic acid was obtained as a white powder (65 mg).
l]\ NMR (300MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.39 (9H， s)， 1.61 (1H， m), 1.95 (2H， brquint, J= 6.6 Hz), 2.04 -2.16 (2H， m), 2.88 (1H, brt， J= 9.2 Hz), 3.17 (1H, brq, J= 7.0 Hz), 3.40 (2H, brt, J= 9.0 Hz), 4.37 (2H, brt, J= 6.0 Hz), 6.46 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.28 (2H， t, J= 8.6 Hz), 7.45 (2H, dd, J= 8.4, 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.71 (2H， d， J= 8.4 Hz), 7.95 (1H， s), 8.03 (1H, brs), 8.12 (1H, s)，l] \ NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.39 (9H, s), 1.61 (1H, m), 1.95 (2H, brquint, J = 6.6 Hz), 2.04 -2.16 (2H, m), 2.88 (1H, brt, J = 9.2 Hz), 3.17 (1H, brq, J = 7.0 Hz), 3.40 (2H, brt, J = 9.0 Hz), 4.37 (2H, brt, J = 6.0 Hz), 6.46 (2H , d, J = 8.7 Hz), 7. 15 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7. 28 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 7. 45 (2 H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.63 (1 H , d, J = 9.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.03 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s),
9.78 (1H， s); 12.04 (1H, br) 9.78 (1H, s); 12.04 (1H, br)
元素分析： C34H35N603Fとして Elemental analysis: as C 34 H 35 N 6 0 3 F
計算値： C, 68.67; H, 5.93； N， 14.13. Calculated value: C, 68.67; H, 5.93; N, 14.13.
実測値： C, 68.46； H, 5.90； N， 13.94. . Found: C, 68.46; H, 5.90; N, 13.94.
融点： 252.6-253.1°C ' . 実施例 516 , Melting point: 252.6-253.1 ° C. Example 516,
4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ビラゾール -4-ィ ル],カルボ二ル}ァミノ） -1H-インドール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安 息香酸  4- (3- {2- [6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-yl] -1H-biazol-4-yl], carboyl} amino) -1H -Indole-1-yl] Etyl} Pyrrolidine-1-yl) Restroom acid
Figure imgf001023_0001
Figure imgf001023_0001
実施例 512- (4) で得られた 4- (3- {2- [6-({[ 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フ ェニル）- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ィンドール- 1-ィル] ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸ェチル （170 mg) を THF (1.0 ml) およ びエタノール （4.3 ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水 （1.37 ml) を加え て 70°Cで 11時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （2.73 ml) および水 （4.0 ml) を加えてさらに 30分間攪拌した。 析出物を集めてエタノール一水 （1:1) で洗 浄し、 乾燥して、 4- (3- {2- [6-({[1- tert -プチル- 5-(4-フルオロフェニル）-1Η- ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンドール-卜ィノレ]ェチル }ピロ リジン- 1-ィル)安息香酸を白色粉末 （164 mg) として得た。 :H NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H， s)， 1.66 (1H, brt, J= 9.0 Hz), 1.99 (2H, brq, J= 6.9 Hz), 2.08-2.26 (2H, m)， 2.89 (1H, t, J= 8.9 Hz),4- (3- {2- [6-[{[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-inole] obtained in Example 512- (4) Dissolve carboquinol) amino)-1H-yndol-yl] ethyll) pyrrolidine- 1-yl) benzoic acid ethyl (170 mg) in THF (1.0 ml) and ethanol (4.3 ml), 2N aqueous sodium hydroxide (1.37 ml) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 11 hours. To the reaction mixture were added 1N hydrochloric acid (2.73 ml) and water (4.0 ml), and the mixture was further stirred for 30 minutes. The precipitate is collected, washed with ethanol-water (1: 1) and dried to give 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1 Η-Birazol-4-yl] carboyl) amino} -1H-indole-zinole] ethyl} pyrolizine-1-yl) benzoic acid was obtained as a white powder (164 mg). : 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1. 66 (1 H, brt, J = 9.0 Hz), 1.99 (2 H, brq, J = 6.9 Hz), 2.08-2.26 (2 H, m) , 2.89 (1H, t, J = 8.9 Hz),
3.26 (1H， dt, J= 6.9, 9.3 Hz), 3.40 (2H, brt, J= 8.6 Hz), 4.16 (2H， t,3.26 (1H, dt, J = 6.9, 9.3 Hz), 3.40 (2H, brt, J = 8.6 Hz), 4.16 (2H, t,
J= 6.9 Hz), 5.96 (1H， dd, J= 8.4, .1.8 Hz), 6.40 (1H, d， J= 3.3 Hz), 6.42 (2H， d, J= 9.0 Hz), 6.80 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.33J = 6.9 Hz), 5.96 (1 H, dd, J = 8.4, .1.8 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.42 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (1 H, brs ), 7.03 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.33
(2H， t, J= 8.4 Hz), 7.37 (1H， d, J= 8.4 Hz), 7.52 (2H， dd, J 8.4, 5.4(2H, t, J = 8.4 Hz), 7. 37 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2 H, dd, J 8.4, 5.4
Hz), 7.92 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.13 (1H， s), 8.16 (1H, brs) Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.16 (1H, brs)
■ 元素分析： C35H36N5O3F'0.3H20として Elemental analysis: C 35 H 36 N 5 O 3 F '0.3 H 2 0
計算値： C， 70.17； H， 6.16; N, 11.69.  Calculated value: C, 70.17; H, 6.16; N, 11.69.
実測値： C, 70.05； H, 6.17； N, 11.68.  Found: C, 70.05; H, 6.17; N, 11.68.
融点： 234- 241 (非晶質)  Melting point: 234- 241 (amorphous)
実施例 517  Example 517
4'- {[6-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口; ェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニノレ }ァミノ） - 1H-インダゾール- 1 -ィノレ]メチル }ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert—ブチノレ  4 '-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro; phenyl)-1H-pyrazole-4-yl] force rubonire} amino)-1H-indazole- 1- Inole] methyl} piperidine-1-carboxylic acid tert-butynore
Figure imgf001024_0001
Figure imgf001024_0001
(1) 4- [(6-ァミノ- 1H-インダゾール- 1-ィル）メチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ  (1) 4-[(6-Amino-1H-indazole-1-yl) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butynore
Figure imgf001024_0002
6 -二トロインダゾール （1.08 g) および炭酸カリウム （1.42 g) を DMF (15 ml) に懸濁し、 80°Cで攪拌しながら 4- (ョードメチル）ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル （2.50 g) の DMF(3 ml)溶液を 6回に分け、 15分ごとに加えた。 反応液を 80°Cでさらに 12時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 へキサン—酢酸ェ チル （1:3) で希釈し、 2%炭酸ナトリウム水溶液、， 10%塩化アンモニゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して褐色油 状物を得た。 これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン-酢酸ェチノレ （9:1-4:1)〕 に付し、 へキサン一齚酸ェチノレ （9:1〜 4:1) で溶出される画分を濃縮乾固して黄 油状物 （2.92 g) を得た。 得られ た褐色油状物をメタノール （50 ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （50%カロ 湿、 0.46 g) を加え、 水素雰囲気下に室温で 6時間攪拌した。 反応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮して油状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル （3:1-2:3)〕 に付し、 へキサン一 酢酸ェチル （1:1〜2:3) で溶出される画分を濃縮乾固して、 4- [(6 -ァミノ -1H- ィンダゾール- 1-ィル）メチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1.00 g) を黄色泡状粉末として得た。
Figure imgf001024_0002
6-Nitroindazole (1.08 g) and potassium carbonate (1.42 g) are suspended in DMF (15 ml) and tert-butyl 4- (thiomethyl) piperidine-1-carboxylate (80 ml) with stirring A solution of 2.50 g) in DMF (3 ml) was divided into six portions and added every 15 minutes. The reaction was stirred at 80 ° C. for a further 12 hours. The reaction mixture is concentrated, diluted with hexane-ethyl acetate (1: 3), washed with 2% aqueous sodium carbonate solution, 10% aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. A brown oil was obtained. The residue is subjected to basic silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-acetic acid (9: 1-4: 1)] and eluted with hexane monobasic acid (9: 1 to 4: 1). The fractions were concentrated to dryness to give a yellow oil (2.92 g). The obtained brown oil was dissolved in methanol (50 ml), 10% palladium on carbon (50% caro wet, 0.46 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to give an oil. This is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1-2: 3)], and the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1 to 2: 3) is Concentration to dryness gave tert-butyl 4-[(6-amino-1H-indazole-1-yl) methyl] piperidin-1 -carboxylate (1.00 g) as a yellow foamy powder.
:H NMR (300MHz, ' CDC13) δ ppm 1.22 (2Η, brdq, J= 3.9, 12.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.55 (2H, brd, J= 12.3 Hz), 2.13 (1H, m), 2.63 (2H, brt, J= 11.9 Hz), 4.09 (2H, br), 4.10 (2H, d, ' J= 7.2 Hz), 6.57 (1H， dd, J= 1.8, 1.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.48 (1H， dd, J= 8.4， 0.6 Hz), 7.82 (1H, d, J= 0.9 Hz) : 1 H NMR (300 MHz, 'CDC1 3 ) δ ppm 1.22 (2Η, brdq, J = 3.9, 12.6 Hz), 1.42 (9 H, s), 1.55 (2 H, brd, J = 12.3 Hz), 2.13 (1 H, m ), 2.63 (2H, brt, J = 11.9 Hz), 4.09 (2H, br), 4.10 (2H, d, 'J = 7.2 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 6.60 (6 1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 0.9 Hz)
(2) 4-{[6-({[ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ィンダゾ一ノレ- 1-ィル]メチノレ }ピペリジン- 1-力ノレ ボン酸 tert-ブチノレ (2) 4-{[6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-1H-indazoone Nore-1-yl] methyle) piperidine-1-force Norebonic acid tert-butynore
Figure imgf001026_0001
Figure imgf001026_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （ 90 mg) を THF' (16 ml) に溶解し、 DMFを 5滴力 Bえ、 氷冷下塩化ォキザリル （0.326 ml) を徐々に滴下した。 反応液を室温で 1時間 攪拌後、 濃縮乾固し、 残渣を THF (8.0 ml) に溶解した。 ついで、 実施例 517- (1) で得られた 4-[ (6-ァミノ - 1H-ィンダゾール- 1-ィル）メチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1.00 g) の THF (10 ml) 溶液およびトリェチル ァミン （1.26 ml, 9.03 mmol) を加え、 室温で 70時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルーへキサン （3:1、 80 ml) で希釈後、 2%炭酸ナトリウム水溶液、 10% 塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えた。 析出物を集めてジ ェチルエーテルで洗浄し、 乾燥して、 4- {[6- ({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルォロ フエ二ノレ） - 1H-ビラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -1H-ィンダゾ一ル- 1-ィ ル]メチノ ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-プチルを白色粉末 （1.62 g) とし て得た。  The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1) -bazole -4-carboxylic acid (90 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF '(16 ml), To a solution of DMF was added 5 drops, and ice-cold oxalyl chloride (0.326 ml) was gradually added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated to dryness, and the residue was dissolved in THF (8.0 ml). Then, THF (tert-butyl 4-[(6-amino-1H-indazole-1-yl) methyl] piperidine-1-carboxylic acid obtained in Example 517- (1) (1.00 g) was used. 10 ml) The solution and triethylamine (1.26 ml, 9.03 mmol) were added and stirred at room temperature for 70 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate-hexane (3: 1, 80 ml), washed with 2% aqueous sodium carbonate solution, 10% aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. To the resulting residue was added jetyl ether. The precipitate is collected, washed with diethyl ether and dried to give 4-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1 H-biazole- 4-indole] carbo [Diyl} amino] -1H-indazolyl-1-yl] methino piperidine-carboxylic acid tert-butyl was obtained as a white powder (1.62 g).
ln NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (2Η, brq, J= 12.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49 (9H， s), 1.51 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.61 (2H, brt, J= 12.3 Hz), 4.06 (2H, brd, J= 12.0 Hz), 4.19 (2H, d, J= 6.9 Hz), 5.95 (1H, dd, J= 8.4， 1.8 Hz), 6.81 (1H， brs), 7.36 (2H, t, J= 8.4 Hz) , 7.46 (1H， dd, J= 8.4， 0.6 Hz), 7.54 (2H， dd, J= 8.4, 5.1 Hz), 7.86 (1H, s)， 8.12 (2H, s) ln NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23 (2Η, brq, J = 12.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.51 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.61 (2H, brt, J = 12.3 Hz), 4.06 (2H, brd, J = 12.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.95 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.86 (1H , s), 8.12 (2H, s)
元素分析： C32H39N603Fとして Elemental analysis: as C 32 H 39 N 6 0 3 F
計算値： C， 66.88； H, 6.84； N， 14.62. 実測値： C， 66.77; H, 6.85; N， 14.22. Calculated value: C, 66.88; H, 6.84; N, 14.62. Found: C, 66.77; H, 6.85; N, 14.22.
実施例 518 Example 518
1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- (2-ォキソ -2, 3-ジヒ ド口- 1H -ィン ドール- 6-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-N- (2-oxo-2-3, 3-dihydric-1H-indole-yl) -1H-pyrazole-4 -Carboxamide
Figure imgf001027_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フノレオロフェニノレ）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （262 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) 及 びォキザリルクロリ ド （0.14 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を 6-アミ ノ- 1， 3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2 -オン （148 mg)、 トリェチルァミン （303 mg) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間 撹拌後、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒 を 圧留去した。. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサシ—酢酸ェチル（7:3— 1:3)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテルから 結晶化することにより、 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- N- (2-ォキ ソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 6-ィル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (145 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001027_0001
Dissolve 1-tert-butyl 5- (4-phenoloorophinole)-1H-bylazole 4-carboxylic acid (262 mg) obtained in Example 2- (2) in THF (5 ml) Then, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.14 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was added dropwise to a solution of 6-amino-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (148 mg), tritylamamine (303 mg) and THF (3 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated by evaporation. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (7: 3 to 1: 3)] and crystallized from diisopropyl ether to give 1-tert-butyl -5- (4-Fluorophenyl) -N- (2- oxo-2, 3-dihydro-1 H-indole-6-yl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (145 mg) was obtained as colorless crystals .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.43 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 6.71 (1H， br s), 6.98 (1H， d， J=8.1 Hz), 7.30 (2H, t, J=8.4Hz), 7.40 (1H, d, J=l.8 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 8.06 (1H， s) 実施例 519 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.43 (2 H, s), 6.11 (1 H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1 H, br s), 6.98 (6 1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 8.06 (1H, s ) Example 519
1 - tert-ブチル -5- (4-フルォロフエ-ノレ） -N- [3-メチル- 1- (メチルスルホニノレ） - 1H -ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4_カルボキサミ ド
Figure imgf001028_0001
実実施施例例 22-- ((22)) でで得得らられれたた 11--tteerrtt--ブブチチルル --55-- ((44-- 77ルルオオロロフフヱヱ二二ルル））-- IIHH--ビビララ ゾゾーールル --44--カカルルボボンン酸酸 （（113311 mmgg)) をを TTHHFF ((55 mmll)) にに溶溶解解ささせせ、、 DDMMFF ((1100 //xx LL)) 及及 びびォォキキザザリリルルククロロリリ ドド （（5511 μμ ΐΐ)) をを室室温温でで滴滴下下ししたた。。 同同温温度度でで 11時時間間撹撹拌拌後後、、 55 減減圧圧濃濃縮縮しし、、 得得らられれたた残残留留物物をを TTHHFF ((44 mmll)) にに溶溶解解ししたた。。 ここのの溶溶液液をを 33--メメチチ ノノレレ-- 11-- ((メメチチノノレレススルルホホニニルル）） --11HH--イインンドド一一ノノレレ -- 66——ァァミミンン （（111122 mmgg))、、 トトリリェェチチルルァァ ミミンン （（115522 mmgg)) 及及びび TTlltftf ((66 mmll)) のの溶溶液液にに水水冷冷下下でで滴滴下下ししたた。。 反反応応液液をを室室温温でで 1122時時間間撹撹拌拌後後、、 1100%%炭炭酸酸ナナトトリリゥゥムム水水溶溶液液をを加加ええてて齚齚酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。 有有機機層層をを水水及及びび飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥後後、、 ろろ過過しし、、1-tert-Butyl -5- (4-Fluorophe-Nole) -N- [3-Methyl- 1- (Methylsulfoninole)-1H- indole- 6-yl]-1H-Pyrazole- 4_carboxamide
Figure imgf001028_0001
Practical Example 22-11- obtained from tte (11) (22) ((22))-(55) ((44-77 lul ololovov)) -Dissolve IIHH--bibialara zosol--44--carkalbobonic acid ((113311 mmgg)) in TTHHFF ((55 mmll)), DDMMFF ((1100 // xx LL)) and At room temperature, room temperature was added dropwise to the solution and 及 okizakililylic chloride ((5511 μμΐΐ)). . After stirring with stirring at the same temperature for 11 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure under reduced pressure 55, and the resulting residual residue is converted to TTHHFF ((44 mmll)). Dissolved in water. . The solution here is 33--Memethiti nonorrele-- 11- ((Memethythyno noresululhofonilil))-11 HH-- Iinndodo One-no-Nolorel- 66--Ahamimmin ((111122 mmgg) The solution was added dropwise to a solution of Totrilletchirhamimmin ((115522 mmgg)) and TTlltftf ((66 mmll)) under water-water cooling. . The reaction solution is stirred at room temperature for 1122 hours and stirred, then an aqueous solution of 1100%% carbonic acid nanate trilumum aqueous solution can be added, and then it is added with acetic acid ethyl acetate. Extracted at the . The organic layer is washed with water and saturated saturated saline water solution, washed with water, and dried, dried with anhydrous anhydrous sodium sulfate sulfuric acid, and then filtered and filtered. And
1100 溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去ししたた。。 残残留留物物をを塩塩基基性性シシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー 〔〔展展開開溶溶媒媒：： nn --へへキキササンン一一酢酢酸酸ェェチチルル ((99 :: 11—— 77 :: 33〕〕 でで精精製製しし、、 ジジイイソソププロロピピルル エエーーテテルルかからら結結晶晶化化すするるここととにによよりり、、 11-- tteerrtt--ププチチルル-- 55 --（（44--フフルルオオロロフフェェニニ ノノレレ）） -- NN-- [[33--メメチチルル -- 11-- ((メメチチルルススルルホホニニノノレレ）） --11HH--ィィンンドドーールル-- 66 --ィィルル]] --11HH--ピピララゾゾーー ノノレレ-- 44--カカルルボボキキササミミ ドド （（6600 mmgg)) をを無無色色結結晶晶ととししてて得得^^。。 The 1100 solvent solvent was removed by distillation under reduced pressure. . The residual residue is a salt-based basic sicillilic lizard geruka kararummuk ク ロ ロ ク ロ ロ ト ク ト ラ マ マ フ フ ィ ー 〔[[展 展開 溶媒 溶媒 solvent solvent: nn-へ hehe サ ン サ ン キ サ 一 1 酢 acetic acid cetethyl ((( 99: 11-- 77 :: 33]], and the crystallizing crystallization from di-di-iso-sop-propropi-pyl-le -tteerrtt--peptidyl-- 55- ((44--furfururorolov fenini nonolere))-NN-- [[33-- memethythyl- 11-- (( Nonorele)) -11HH--yindodoru--66-yirul]]--11HH--Pipirarazozoo Nonore--44-Kacarulbo boki xasamimi do ((6600 mmgg)) It is obtained as colorless crystal crystals and obtained ^ ^.
1155 11HH NNMMRR 00330000 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ ppppmm 11..--4499 ,,((99HH,, ss)) ,, 22,, 2222 ((33HH,, dd，， JJ==00.. 99HHzz)) ,, 33.. 0011 ((33HH,, ss)) ,, 66.. 8800 ((11HH,, bbrr ss)) ,, 77.. 0066 ((11HH，， dddd,, JJ==88.. 44,, 22.. 11HHzz)) ,, 77.. 1100 ((11HH,, dd,, JJ==00.. 99 HHzz)) ,, 77.. 3300--77.. 3366 ((33HH，， rara)) ,, 77.. 4499--77.. 5533 ((22HH，， mm)) ,, 77.. 6699 ((11HH,, dd,, JJ==22.. 11 HHzz)) ,, 88.. 0099 ((11 HH,, ss)) 1155 11HH NNMMRR 00330000 MMHHzz ,, CCDDCC 11 33 )) δδ ppppmm 11 ..-- 4499, ((99HH ,, ss)),, 22, 222 ((33HH, dd ,, JJ = 00 .. 99HHzz) ),, 33 .. 0011 ((33HH ,, ss)) ,, 66 .. 8800 ((11HH ,, bbrr ss)) ,, 77 .. 0066 ((11HH ,, dddd ,, JJ == 88. , 44., 22 .. 11 HHzz)) ,, 77 .. 1100 ((11HH ,, dd ,, JJ == 00 .. 99 HHzz)) ,, 77 .. 3300-77 .. 3366 ((33HH, , Rara)) ,, 77 .. 4499--77 .. 5533 ((22HH ,, mm)) ,, 77 .. 6699 ((11HH ,, dd ,, JJ == 22 .. 11 HHzz)) ,,, 88 .. 0099 ((11 HH ,, ss))
実実施施例例 552200  Practical Example 552200
2200 NN-- [[ll-- ((ビビフフエエ二二ノノレレ-- 44--ィィルルメメチチノノレレ））-- 33 --メメチチノノレレ-- 11HH--イインンドドーーノノレレ-- 66--ィィノノレレ]] --11--tteerrtt-- ププチチルル-- 55-- ((44--フフルルオオロロフフェェニニルル）） --11HH --ビビララゾゾーールル --44--カカルルボボキキササミミ ドド
Figure imgf001029_0001
2200 NN-[[ll--((Bibifuee 2 2 Nonore--44--Iirumemetichinonore))-33-Memethichinonore-11HH--Iinndodono Nole-66- Ininolorele]] --11- tteerrtt--Petuchiruru-55-((44--fulurourorofofeniniruru))-11HH-bibilarazosol-44--Kakarurubobo Kixasami Dodo
Figure imgf001029_0001
(1) 1- (ビフエニル- 4-イノレメチノレ）- 3-メチル- 6-二.ト口 -1H-ィンドール
Figure imgf001029_0002
(1) 1- (Bifenyl-4-enolemethinole)-3-methyl-6-di.
Figure imgf001029_0002
3-メチル -6-ニトロ- 1H -インドール （352 mg) の DMF (10. ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム（60%油性， 96 tng) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 この反 応液に 4- (ブロモメチル）ビフ ニル （494 mg) の DMF (5 ml) 溶液を滴下し、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液し だ。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 媒を減圧留去することにより、 1- (ビフェニノレ- 4 -ィルメチル) -3-メチル -6-二 トロ- 1H-インドール （550 mg) を黄色粉末として得た。 Sodium hydride (60% oily, 96 tng) was added to a solution of 3-methyl-6-nitro-1H-indole (352 mg) in DMF (10. ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A solution of 4- (bromomethyl) biphenyl (494 mg) in DMF (5 ml) was added dropwise to this reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 1- (bipheninole-4-ylmethyl) -3-methyl-6-nitro-1H. -Indole (550 mg) was obtained as a yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 36 (3H, s)， 5. 37 (2H， s) , 7. 18-7. 20 (3H, m) , 7. 31-7. 36 (1H， m) , 7. 39—7. 44 (2H， m) , 7. 54 (4H， d, J=7. 8Hz) , , 7. 61 (ΙΗ,' d, J=8. 7 Hz) , 8. 01 (1H， dd, J=8. 7, 1. 8Hz) , 8. 28 (1H， d, J=l. 8 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.36 (3 H, s), 5. 37 (2 H, s), 7. 18-7. 20 (3 H, m), 7. 31-7. 36 ( 1H, m), 7. 39-7. 44 (2H, m), 7.54 (4H, d, J = 7. 8 Hz),, 7.61 (ΙΗ, 'd, J = 8. 7 Hz) , 8. 01 (1 H, dd, J = 8. 7, 1. 8 Hz), 8. 28 (1 H, d, J = 8 Hz)
(2) 1- (ビフエニル- 4-ィルメチル） -3-メチル -1H -インドール- 6-ァミン
Figure imgf001029_0003
実施例 520- (1) で得られた 1 -（ビフエニル -4-ィルメチル） -3-メチル- 6_二ト 口- 1H-インドール （548 mg) のエタノール （25 ml) 溶液に還元鉄 （536 mg) 及び濃塩酸 （0. 67 ml) を加え、 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセラ イトろ過して不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルと 10%炭酸ナトリウム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残留物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9 : 1— 3 : 1)〕 で精 製することにより、 1- (ビフエニル- 4，ィルメチル） -3-メチル- 1H-ィンドーノレ- 6-ァミン （167 mg) を黄色粉末として得た。 (2) 1- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-methyl-1H-indole-6-amine
Figure imgf001029_0003
Reduced iron (536 mg) in a solution of 1- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-methyl-6-2-nitro-1H-indole (548 mg) obtained in Example 520- (1) in ethanol (25 ml) mg) and concentrated hydrochloric acid (0.67 ml) were added and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After cooling, the reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue with ethyl acetate It liquid-separated by 10% sodium carbonate aqueous solution. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1- Purification by 3: 1) gave 1- (biphenyl-4, ylmethyl) -3-methyl-1H-indolinol-6-amine (167 mg) as a yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 2. 28 (3H, d, J=0. 9Hz) , 3. 59 (2H; br s) , 5. 17 (2H, s) , 6. 54-6. 58 (2H, m) , 6: 72 ( 1H, d, J=0. 9Hz) , 7. 16 (2H, d, J=8. 1Hz)， 7. 24-7. 44 (4H, m) , 7. 48-7. 55 (4H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 2. 28 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 3.59 (2 H; br s), 5. 17 (2 H, s), 6. 54-6 58 (2H, m), 6: 72 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7. 16 (2 H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 24-7. 44 (4 H, m) , 7. 48-7. 55 (4H, m)
(3) . N- [ l- (ビフエニル- 4-ィルメチル） -3- チル- 1H-ィンドール- 6-ィル] - 1- tert -プチノレ- 5- (4-フルオロフェ-ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (3). N- [l- (Bifenyl-4-ylmethyl) -3-tyl-1H-yndol-6-yl]-1-tert-peptinole-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-Carboxamide
Figure imgf001030_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （136 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF ( 10 μ ΐ) お よびォキザリルグロリ ド （53 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、' 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (4 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 520- (2) で得られた 1- (ビフエニル- 4-ィルメチル） -3-メチル -1H-インドール- 6 -ァミン （163 mg)、 トリェチルァミン （158 mg) および THF (6 ml) の溶液 に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 10%炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル (9 : 1一 7 : 3)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテル一酢酸ェチルから結晶化す ることにより、 N- [ 1 - (ビフエ -ル- 4 -ィルメチル） -3-メチル- 1H-ィンドール- 6- ィル]- 1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ一ノレ- 4-カルボキサ ミ ド （224 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001030_0001
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (136 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF ( 10 μm) and oxalyl glycolide (53 μm) were dropped at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 520- (2) to give 1- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-methyl-1H-indole-6-amine (163 mg), tolylamine (158 mg) and THF (6 ml) The solution of) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1 to 7: 3)] and crystallized from diisopropyl ether monoethyl acetate. -[1-(Biff-le-4-ylmethyl) -3-methyl-1H-indole-6- [1] -tert-Buthynole-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazoyl nore-4-carboxamide (224 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (9H, s)， 2.26 (3H, s), 5.22 (2H， s)， 6.16 (1H， d, J=9.0Hz) , 6.72 (1H， br s) , 6.83 (1H， s)， 7.15 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.25-7.54 (12H, m), 7.86 (1H， s)， 8.08 (1H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (9 H, s), 2.26 (3 H, s), 5.22 (2 H, s), 6.16 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1 H, br s ), 6.83 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.54 (12H, m), 7.86 (1H, s), 8.08 (1H, s)
実施例 521 ' - 4'-{[6-({ [ 1- tert-ブチレ- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}アミノ） -3-メチル -1H-インドーノレ- 1 -ィル]メチノレ }ビフエニル -2 -力 ルボン酸メチル
Figure imgf001031_0001
Example 521 '-4'-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] force rubonyl} amino) -3-methyl- 1H-Indonole-1-yl] methinole} biphenyl-2-force methyl rubonic acid
Figure imgf001031_0001
(1) 4，- [(3-メチル - 6-二トロ- 1H -インド一ル- 1 -ィノレ）メチレ]ビフエニル- 2-力 ルボン酸メチル
Figure imgf001031_0002
(1) 4,-[(3-Methyl-6-nitro-lH-indole-i-nole) methyle] biphenyl-2-bibutyric acid methyl group
Figure imgf001031_0002
3 -メチル -6-ニトロ- 1H-インドール （352 mg) の DMF (10 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム（60%油性， 96 mg) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 この反 応液に 4，-（プロモメチル）ビフエニル- 2-カルボン酸メチル （610 mg) の DMF (5 ml) 溶液を滴下し、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 酢 酸ェチルと水で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、 4' - [(3-メチノレ- 6 -二ト 口- 1H-ィンドール -1-ィル）メチル]ビフエ-ル- 2-カルボン酸メチル （664 mg) を黄色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (3H， d, J=0.9Hz) , 3.62 (3H， s)， 5.39 (2H， s), 7.13 (2H， d, J=8.4Hz) , 7.22 (1H, d, J=0.9Hz)， 7.26 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.31 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz),' 7.40 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.51 (1H， dt, J=l.5, 7.5Hz), 7.61- (1H, d, J=8.7 Hz)， 7.82 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.25 (1H， d, J=2.1 Hz)Sodium hydride (60% oily, 96 mg) was added to a solution of 3-methyl-6-nitro-1H-indole (352 mg) in DMF (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To this reaction solution was added dropwise a solution of methyl 4- (bromomethyl) biphenyl-2-carboxylate (610 mg) in DMF (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1-4: 1)] and crystallized from diisopropyl ether to give 4 '-[( There was obtained methyl 3-phenyl-ol- (6-methyl-biphenyl-2-carboxylate) (664 mg) as yellow crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.36 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 3.62 (3 H, s), 5. 39 (2 H, s), 7. 13 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), '7.40 (1 H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz ), 7.51 (1 H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.61-(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.01 (1 H, dd , J = 8.7, 2.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
(2) 4' -[(6 -ァミノ- 3-メチル -1H-ィンドール-卜ィル）メチル]ビフエニル -2 -力 ルボン酸メチル ，
Figure imgf001032_0001
実施例 521- (1) で得られた 4' -[(3-メチル -6-二トロ -1Η-インドール- 1-ィ ノレ）メチル]ビフエニル- 2-カルボン酸メチル （640 mg) のエタノーノレ （25 ml) 溶液に還元鉄 （536 mg) 及び濃塩酸 （0.67 ml) を加え、 1ζ 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセライ トろ過により、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルと 10%炭酸ナトリゥム水溶液で分液した。 有機層を飽和 ' 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた 残留物を塩基性ジリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： η-へキサン —酢酸エ ル (3 :1— 3 :2)〕 で精製することにより、 4'- [(6-ァミノ- 3-メチル- 1H -ィンドール- 1-ィル）メチル]ビフエニル- 2-カルボン酸メチル （403 mg) を 黄色粉末として得た。 (2) 4 '-[(6-Amino-3-methyl-1H-indole-methyl) methyl] biphenyl-2-monomethyl methyl borate,
Figure imgf001032_0001
The ethanolone of methyl 4 '-[(3-methyl-6-nitro-1'-indole- 1-inole) methyl] biphenyl-2-carboxylate (640 mg) obtained in Example 521- (1) To the solution was added reduced iron (536 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.67 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by basic chromatography on silica gel [developing solvent: η-hexane-ethyl acetate (3: 3 By purification with 1-3: 2)], methyl 4 '-[(6-amino-3-methyl-1H-indole-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylate (403 mg) is obtained. Obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.28 (3H, d, J=0.9Hz) , 3.59 (2H, br s) , 3.64 (3H， s), 5.18 (2H， s), 6.54—6.58 (2H， m), 6.72 (1H， d, J=0.9Hz), 7.12 (2H， d， J=8.1Hz) , 7.22 (2H, d， J=8.1Hz) , 7.30-7.41 (3H, m), 7.50 (1H, dt, J=l.2, 7.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.5, 1.2Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 2.28 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 3.59 (2 H, br s), 3.64 (3 H, s), 5.18 (2 H, s), 6.54-6.58 (2 H , M), 6.72 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.50 (1H, dt, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.80 (1 H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz)
(3) 4' - { [6- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）- 3-メチル - 1H-インドール- 1-ィノレ]メチル }ビフエ二ル- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf001033_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert -プチル -5- (4-7ルオロフェニル） -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （283 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20- μ 1) お よびォキザリルクロリ ド： (111 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹抨 後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液を実 施例 521- (2) で得られた 4' -[(6-ァミノ- 3-メチル -1H-ィンドール- 1-ィル）メ チノレ]ビフエニル- 2-カルボン酸メチル （400 mg)、 トリェチルァミン （328 mg) および THF (15 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間撹拌 後、 酢酸ェチル （50 ml)で希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留 物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル (3:1— 3:2)〕 で精製し、 n-へキサン—酢酸ェチルから結晶化すること により、 4' - { [6- ( { [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4_ィル]力ルポ二ル}アミノ） -3 -メチル- 1H-ィンドーノ -卜ィル]メチル }ビフエ 二ノレ- 2-カルボン酸メチル （511 rag) を無色結晶として得た。 (3) 4 '-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-3-methyl-lH -Indole- 1-ynore] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl
Figure imgf001033_0001
The 1-tert-peptyl-5- (4-7 trifluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (283 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (20-μl) and oxalyl chloride: (111 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 521- (2) to give methyl 4 '-[(6-amino-3-methyl-1H-indole-yl) methyno] biphenyl-2-carboxylate (400 mg) A solution of trytilamine (328 mg) and THF (15 ml) was added dropwise under water cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (3: 1 to 3: 2)] and crystallized from n-hexane-ethyl acetate, 4 '-{[6- ({[1-tert-peptyl -5- (4- fluoro-phenyl-2 -l-1 H-pyrazole-4 yl] forceuloxyl} amino)-3-methyl- 1 H- Indino-methyl] methyl} biphenyl dino-2-carboxylate (511 rag) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9H， s), 2.26 (3H， d, J=1.2Hz)， 3.60 (3H， s), 5.24 (2H, s)， 6.18 (1H, dd, J=8.4， 1.8Hz), 6.74 (1H, br s), 6.84 (1H, d, J=l.2Hz)， 7.11 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.21 (2H, d, 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.26 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 3.60 (3 H, s), 5.24 (2 H, s), 6.18 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.74 (1 H, br s), 6. 84 (1 H, d, J = 1. 2 Hz), 7.11 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2 H, d, J
J=8.4Hz), 7.26-7.36 (4H， m), 7.40 (1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.47-7.53 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.84 (1H, d, J=1.8Hz), 8.08 (1H, s) J = 8.4 Hz), 7.26-7.36 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.47-7.53 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz ), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, s)
実施例 522 4'-{[6-({ [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルポ二ル}アミノ） -3-メチル -1H-インドール- 1-ィノレ]メチル }ビフエニル- 2-力 ノレボン酸 Working Example 522 4 '-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] force sulfonyl) amino) -3-methyl-1H -Indole- 1-ynole] methyl} biphenyl- 2-force norebonic acid
Figure imgf001034_0001
実施例 521- (3) で得られた 4'- {[6- ({[1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル)- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -3-メチル- 1H-ィンドール - 1 - ィル]メチル }ビフエニル -2-カルボン酸メチル （406 tng) のメタノール （4 ml) —テトラヒ ドロフラン （4 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （4 ml) を加え、 70°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物 を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1規定塩酸を加えて pH4に調製 し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られ た残留物を酢酸ェチルから結晶化させることにより、 4' - { [6- ( {[1- tert-プチ ノレ- 5- (4-フルォ、口フエ二ル）- 1H -ビラゾール -4-ィル]力ルボニル}ァミノ） -3-メ チル- 1H- ンドール-卜ィル]メチル }ビフエニル- 2-カルボン酸 （307 mg)を無 色結晶として得た。
Figure imgf001034_0001
4 ′ -{[6-({[1-tert-butyl-5- ( 4 -fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} obtained in Example 521- (3)} Amamino) 3-Methyl- 1 H-indole- 1-yl] methyl} biphenyl -2-carboxylate (406 tng) in methanol (4 ml)-tetrahydrofuran (4 ml) solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, washed with jetyl ether, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is crystallized from ethyl acetate to give 4 ′-{[6-({[1-tert-petite- 5- (4-fluoro, fluoro)-1H-biazole-4] -Yl] fulvonyl} amino) -3-methyl-1H-ndolyl-methyl] biphenyl-2-carboxylic acid (307 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.45 (9H, s)， 2.29 (3H， d, J=0.9Hz) , 5.25 (2H， s), 5.90 (1H， dd, J=8.4, 1.8Hz)， 6.71 (1H, br s)， 6.94 (1H, d, J=0.9Hz) , 7.15 (2H， d, J-8.4Hz) , 7.26-7.54 (10H, m), 7.61 (1H， d， J=l.5Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 8.15 (1H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.45 (9 H, s), 2.29 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 5.25 (2 H, s), 5. 90 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 6.71 (1 H, br s), 6.94 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.15 (2 H, d, J-8.4 Hz), 7.26-7.54 (10 H, m), 7.61 (1 H, d, J = l. 5 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.15 (1 H, s)
実施例 523 Example 523
4- (3- {2- [6- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ビラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）-3-メチル -1H-インドール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1 -ィル)安息香酸
Figure imgf001035_0001
4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-biazol-4-yl] carbobinole) amino) -3- Methyl-1 H-Indole-1-yl] Etyl} Pyrrolidine-1-yl) Benzoic acid
Figure imgf001035_0001
(1) 4-{3- [2- (3-メチル -6-二ト口- 1H -ィンドール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 卜ィル }安息香酸メチル
Figure imgf001035_0002
(1) 4- {3- [2- (3- (methyl-6-dito-port-1H-yndol-yl) ethyl] pyrrolidine-yl} methyl benzoate
Figure imgf001035_0002
3-メチル -6 -二トロ- 1H-インドール （264 mg) の DMF (10 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム（60%油性， 72 mg) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 この反 応液に実施例 512-(2) と同様の方法で合成した 4- [3- (2-ョードエチル）ピロリ ジン- 1-ィル]安息香酸メチル （539 mg) の DMF (5 ml)溶液を滴下し、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減 圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へ キサン一酢酸ェチル (9:1) _n-へキサン一酢酸ェチル (4:1)〕 で精製し、 ジィ ' ソプロピルエーテルから結晶化することにより、 4- {3-[2-(3_メチル - 6 -二ト ロ- 1H-ィンドール- 1-ィノレ）ェチル]ピロリジン- 1 -ィル }安息香酸メチノレ （342 mg) を黄色結晶として得た。  Sodium hydride (60% oily, 72 mg) was added to a solution of 3-methyl-6-nitro-lH-indole (264 mg) in DMF (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In this reaction solution, DMF (5 ml) of methyl 4- [3- (2-ethylethyl) pyrrolidin- 1-yl] benzoate (539 mg) was synthesized in the same manner as in Example 512- (2). The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1) n-hexane monoacetic acid (4: 1)] and crystallized from di-sopropyl ether There was obtained 4- (3- [2- (3- (methyl) -6- (2-nitro-1H-indol) -1-ethyl) pyrrolidine-1-yl} benzoic acid methylole (342 mg) as yellow crystals according to The
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67-1.80 (1H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.15-2.33 (2H， m), 2.35 (3H, d， J=l.2Hz), 2.97-3.02 (1H, m), 3.30—3.38 (1H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H， t， J=7.2Hz) , 6.46 (2H， d, J=8.7Hz) , 7.18 (1H, d, J=l.2Hz), 7.61 (1H, d, J=9.0Hz) , 7.89 (2H， d, J=8.7Hz), 8.01 (1H, dd, J=9, 0, 1.8Hz)， 8.29 (1H， d, J=l.8 Hz) (2) 4- {3- [2- (6-ァミノ- 3 -メチル- 1H -ィンドール -卜ィル）ェチル]ピロリジン - 1 -ィル }安息香酸メチル
Figure imgf001036_0001
1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.67-1.80 (1 H, m), 2.02-2.09 (2 H, m), 2.15-2.33 (2 H, m), 2. 35 (3 H, d, J = 1.2 Hz) , 2.97-3.02 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.46 (2H) , D, J = 8.7 Hz), 7. 18 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7. 89 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1 H, 1 H, d dd, J = 9, 0, 1.8 Hz), 8.29 (1 H, d, J = l. 8 Hz) (2) 4- {3- [2- (6-Amino- 3 -methyl- 1 H- indole-卜) Etyl] pyrrolidine-1-yl} methyl benzoate
Figure imgf001036_0001
実施例 523 -（1) で得られた 4- {3 - [2- (3-メチル- 6-ニトロ -1H-インドール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン -1-ィル }安息香酸メチル （342 mg) のメタノール (10 ml)—テトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素 （50%水 含有， 85 mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時間撹拌し:^。 反応液をセラ イトろ過して不溶物を除去し、 液を減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒,： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1) -n- へキサン一酢酸ェチル (1:1)〕 で精製することにより、 4- {3-[2_(6-ァミノ-3- メチル -1H-ィンドール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1-イノレ}安息香酸メチル (34 mg) を淡黄色不定晶として得た。 The methyl 4- {3- [2- (3-methyl-6-nitro-1H-indole-1-yl) ethyll] pyrrolidin-1-yl} benzoate obtained in Example 523- (1) ( 10% Palladium on carbon (containing 50% water, 85 mg) was added to a solution of 342 mg) in methanol (10 ml)-tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 18 hours: ^. The reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1) -n-hexanemonoacetic acid (1: 1)] to give 4- { 3 - [2 _ (6 - Amino - 3 - methyl -1H- Indoru - 1-I le) Echiru] pyrrolidine - 1 pray} was obtained methyl benzoate (34 mg) as light yellow indefinite crystals.
l'H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60—1.73 (1H, m), 1.91-1.98 (2H， m), 2.10—2.22 (2H, m) , 2.26 (3H， d, J=0.9Hz)， 2.90—2.96 (1H， m), 3.20—3.80 (2H, br) , 3.24-3.32 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.84 (3H， s), 4.01 (2H, t, J=7.2Hz) , 6.43 (2H, d, J=9.0Hz), 6.53—6.56 (2H, m)， 6.65 (1H, d, J=0.9Hz) , 7.33. (1H, d, J=9.0Hz) , 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz) ' (3) 4- (31 {2- [6- ( { [ 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -3-メチル -1H-ィンドール- 1 -ィル]ェチル }ピロリ ジン- 1 -ィル)安息香酸メチル l'H NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ppm 1.60-1.73 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.26 (3H, d, J = 0.9Hz ), 2.90-2.96 (1H, m), 3.20-3.80 (2H, br), 3.24-3.32 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.01 (2H, t) , J = 7.2 Hz), 6.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.33. (1H, d, J = 9.0) Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz) '(3) 4- (3 1 {2- [6- ({[1-tert-peptyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H- Pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -3-methyl-1H-yndol-1-yl] ethy1) pylori zine-1-yl) benzoic acid methyl
Figure imgf001036_0002
Figure imgf001036_0002
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル -5_(4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （24 mg) を THF (2 ml) に溶解させ、 DMF (3 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （10 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (1 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 523- (2) で得られた 4-{3- [2-(6-ァミノ- 3-メチル -1H -インドール- 1-ィル）ェ チル]ピロリジン- 1-イノレ}安息香酸メチル （34 mg)、 トリェチルァミン （27 mg) および THF (4 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 '反応液を室温で 12時間 撹拌後、 酢酸ェチル （10 ml) で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリ力ゲ:ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン , —酢酸ェチル (4:1一 3:2)〕 精製することにより、 4-(3— - -^ — tert—ブ チル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ル 二ノレ }ァミノ）- 3- メチル- 1H-ィンドール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸メチル (48 mg) を淡黄色不定晶として得た。 The 1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1Η-bimidazole -4-carboxylic acid (24 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (2 ml), DMF ( 3 μl) and oxalyl chloride (10 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, After concentration under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in THF (1 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 523- (2) to give 4- {3- [2- (6-amino-3-methyl-1H-indole-1-yl) ethyl] pyrrolidine-1-inole} benzoic acid. To a solution of methyl acid (34 mg), trytilamine (27 mg) and THF (4 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (10 ml), washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica force gain: gel column chromatography [developing solvent: hexane n-, - acetic Echiru (4: 1 one 3: 2)], to give, 4 - (3 - - - ^ - tert —Butyl -5- (4-Fluoro-phenyl-2-le) -1H-pyrazole-4-yl] forcer dinore} Amino)-3-Methyl- 1H- yndole- 1-yl] ethyl} pyrrolidine- Methyl 1-yl) benzoate (48 mg) was obtained as pale yellow amorphous.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H, s)， 1.61—1.69 (1H, m), 1.94— 2:04 (2H, m)， 2.12-2.22 (2H, m), 2.25 (3H, d, J=l.2Hz), 2.87-2.92 (1H, m), 3.24-3.31 (1H， m), 3.37-3.44 (2H， m)， 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.9Hz) , 5.96 (1H， dd, J=8.4, 1.8Hz), 6.42 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.76 (1H, br s); 6.79 (1H, d， J=l.2Hz), 7.29-7.35 (3H, m)， 7.50-7.54 (2H， m), 7.87 (2H, d, 9.0Hz)， 8.07 (1H， d, J=l.8 Hz), 8.12 (1H, s) , (4) 4- (3- {2- [6-({[ 1-tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾーノレ - 4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 3-メチル -1H-インドール- 1-ィル]ェチル }ピロリ ジン- 1-ィル)安息香酸 1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9H, s), 1.61-1.69 (1H, m), 1.94-2:04 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.25 (3H , d, J = l. 2 Hz), 2.87-2.92 (1 H, m), 3.24-3. 31 (1 H, m), 3.37-3. 44 (2 H, m), 3. 84 (3 H, s), 4.09 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.96 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.42 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1 H, br s); 6.79 (1 H, d, J = l. 2 Hz), 7.29-7.35 (3 H, m), 7.50-7.54 (2 H, m), 7. 87 (2 H, d, 9.0 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 18 Hz), 8.12 (1 H, s ), (4) 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazonole-4-yl] carbonone)} (Amino)-3-Methyl-1 H-Indole-1-yl]-Etyl} pylori zine-1-yl) benzoic acid
Figure imgf001037_0001
実施例 523- (3) で得られた 4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フ ェニル）- 1H -ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -3-メチル- 1H-ィンドー ル- 1 -ィノレ]ェチル }ピロリジン- 1-ィノレ）安息香酸メチル （48 mg)のメタノール (1 ml)—テトラヒ ドロフラン （1 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加え、 70°C 12時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られ た残留物を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1規定塩酸を加えて pH 4に調製し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1)で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテルから結晶化させることにより、 4- (3- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] , 力ノレボニル }ァミノ）- 3-メチル- 1H-ィンドーノレ- 1-ィル]ェチノレ }ピロリジン- 1 - ィル)安息香酸 （40 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001037_0001
4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-bilazole-4-inole] obtained in Example 523- (3) } Carbomino) Amamino) -3-Methyl-1H-indole- 1-inole] ethy1) Pyrrolidine- 1-inole) methyl benzoate (48 mg) in methanol To a solution of (1 ml) -tetrahydrofuran (1 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, washed with jetyl ether, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). . The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue obtained is crystallized from diisopropyl ether to give 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno])-1H -Pyrazole-4-yl], glutinous nolebonyl) amino)-3-methyl- 1 H-indenole- 1-yl] ethynore pyrrolidine- 1-yl) benzoic acid (40 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H， s)， 1.60—1.70 (1H, m), 1.93- 1.99 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s)， 2.87-2.93 (1H, m), 3.23—3.31 (1H， m)， 3.38-3.44 (2H, m), 4.10 (2H， t, J=7.2Hz) , 5.94 (1H， d; J=8.4Hz)， 6.43 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.74 (1H， br s), 6.78 (1H, s)， 7.25-7.35 (3H， m), 7.49-7.54 (2H, m)， 7.90 (2H， d, J=9.0Hz) , 8.07 (1H, s), 8.12 (1H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.60-1.70 (1 H, m), 1.93-1.99 (2 H, m), 2. 13-2. 20 (2 H, m), 2. 24 (3 H, s) ), 2.87-2.93 (1H, m), 3.23-3. 31 (1H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.94 (1 H, d; J = 8.4) Hz), 6.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.74 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.25-7.35 (3H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.90 (7) 2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
実施 524  Implementation 524
4- (3- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾ一ル -4-ィ ， ル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メチノレ- 1H-インドール- 1 -ィル]ェチル }ピロリジン - 1-ィル)安息香酸メチル  4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazol-4-yl, le] carboquinone} amino) -2-Methinol-1H-Indole-1-yl] ethy1) Pyrrolidine-1-yl) methyl benzoate
Figure imgf001038_0001
Figure imgf001038_0001
(1) 4- {3 - [2- (6 -ァミノ- 2-メチル- 1H -インドール- 1-ィノレ）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル
Figure imgf001039_0001
(1) methyl 4- (3- (2- (6-amino-2-methyl-1H-indole-1) ethyl) pyrrolidine-1-yl} benzoate
Figure imgf001039_0001
2-メチル- 6-ニトロ - 1H-インドール （178 mg) の DMF (2 ml) 溶液に氷冷下、 - 水素化ナトリウム （60%油性， 54 tng) を加え、 室温で 25分間撹拌した。 この 反応液に実施例 512- (2) と同様の方法で合成した 4- [3- (2-ョードエチル）ピロ リジン- 1-ィル]安息香酸メチル （539 mg) の DMF (4 ml) 溶液を滴下した。  Under ice-cooling, to a solution of 2-methyl-6-nitro-1H-indole (178 mg) in DMF (2 ml)-sodium hydride (60% oily, 54 tng) was added and stirred at room temperature for 25 minutes. A solution of methyl 4- [3- (2-ethylethyl) pyrolysine-1-yl] benzoate (539 mg) synthesized in the same manner as in Example 512- (2) in DMF (4 ml) was added to this reaction solution. Was dropped.
80°Cで 1時間撹拌した。 '反応液を飽和塩化ァンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー 〔展開溶媒： n-へキサン一齚酸ェチル (3 : 1 _ 1 : 1)〕 で精製することによ り、 4- {3- [2- (2-メチル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 1 -ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル （450 mg) を黄色結晶として得た。 得られた結晶を酢 酸ェチル （10 ml) に溶解させ、 10%パラジウム一炭素 （50%水含有， 88 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 48時間撹拌した。 反.応液をセライ トろ過して . 不溶物を^去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒： π-へキサン一酢酸ェチル (9 : 1— 1 : 1)〕 で精製する ことにより、 4- {3- [2- (6-ァミノ -2-メチル -1H-ィンドール- 1-ィノレ）ェチル]ピ 口リジン- 1 -ィル }安息香酸メチル （168 mg) を茶色結晶として得た。  Stir at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl hexyl (3: 1 to 1: 1)] to give 4- {3- [2- (2- methyl- -6-Nitro-lH-indole-l-ethyl) ethyl] pyrrolidin-l-yl) methyl benzoate (450 mg) was obtained as yellow crystals. The obtained crystals were dissolved in ethyl acetate (10 ml), 10% palladium on carbon (containing 50% water, 88 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: π-hexanemonoacetic acid (9: 1 to 1: 1)] to give 4- {3- [2- (6-amino- 2-Methyl-1H-indole-1-enole) ethyl] pyridine lysine-1-yl} methylbenzoate (168 mg) was obtained as brown crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 61 ― 1. 81 (1 H, m) 1. 83 - 1. 98 (2 H, m) 2. 14 - 2. 27 (1 H， m) 2. 38 (3 H, s) 2. 93 - 3. 02 (1 H, m) 3. 25 - 3. 56 (4 H, m) 3. 60 (2 H, br. s. ) 3. 85 (3 H, s) 3. 99 - 4. 07 (2 H, m) 6. 08 一 6. 15 (1 H, m) 6. 42 - 6. 60 (4 H， m) 7. 27 - 7. 34 (1 H, m) 7. 84 - 7. 95 (2 H, ra) (2) 4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾーノレ - 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2 -メチル -1H-ィンドール- 1 -ィル]ェチル }ピロリ ジン- 1-ィル)安息香酸メチル 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1. 61-1. 81 (1 H, m) 1. 83-1. 98 (2 H, m) 2. 14-2. 27 (1 H, m) 2. 38 (3 H, s) 2. 93-3. 02 (1 H, m) 3. 25-3.5 6 (4 H, m) 3. 60 (2 H, br. S.) 3. 85 (3 H, s) 3. 99-4. 07 (2 H, m) 6. 08 one 6. 15 (1 H, m) 6. 42-6. 60 (4 H, m) 7. 27-7 34 (1 H, m) 7. 84-7. 95 (2 H, ra) (2) 4- (3- {2- [6- ({[1-tert-butyl -5- (4- fluoro quinone-2)-1 H-pyrazonole-4-inole] carbonyl} amino]- 2-Methyl-1H-indole-1-yl] ethy1) pylori zine-yl) benzoic acid methyl ester
Figure imgf001040_0001
Figure imgf001040_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェ'二ル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （117 mg) を THF (1. 5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （47 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 2. 5時間撐 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を ΤΗ (1. 5 ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 524- (1) で得られた 4 - {3- [2- (6-ァミノ- 2 -メチル- 1H-ィンドール- 1 -ィ ノレ）ェチル]ピロリジン - 1-ィル }安息香酸メチル （168 mg)、 トリェチルァミン (27 mg) および THF (2. 2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 17 時間撹拌後、 1N塩酸で希釈し、 醉酸ェチルで抽出し fこ。 有機層を無水硫酸マ グネシゥ で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1 : 1)〕 で 精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン（1 : 3)から再結晶することにより、 4 - (3 - {2_ [6- ( { [1 - tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボ 二ノレ }ァミノ）- 2-メチル- 1H-ィンドール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン -1-ィル）安 息香酸メチル （137 mg) を淡黄色不定晶として得た。 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-bimidazole -4-carboxylic acid (117 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (1.5 ml) Dissolve, DMF (10 μl) and oxalyl chloride (47 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 2.5 hours at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ΤΗ (1.5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 52- (1) to give 4- {3- [2- (6-Amino-2-methyl-1-H-indole-l-ethre) ethyl] pyrrolidine-1-yl} benzoic acid. To a solution of methyl acid (1 6 8 mg), triethylamine (27 mg) and THF (2.2 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution is stirred at room temperature for 17 hours, diluted with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoethyl acetate (1: 1)], and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3), 4-(3-{2-[6-({[1-tert-peptyl -5- (4-fluoro-di-quinone)-1 H-pyrazole-4-inole] force rubo dinore) amino-2-methyl -1 H-indole-1-yl] ethyl} pyrrolidine-1-yl) methyl methyl folate (137 mg) was obtained as a pale yellow amorphous.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 48 (9 H, s) 1. 61 - 1. 78 (1 H, m) 1. 83 - 1. 96 (2 H, m) 2. 13 - 2. 37 (2 H, m) 2. 40 (3 H, s) 2. 92 (1 H, dd,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 48 (9 H, s) 1. 61-1. 78 (1 H, m) 1. 83-1. 96 (2 H, m) 2. 13- 2. 37 (2 H, m) 2. 40 (3 H, s) 2. 92 (1 H, dd,
J=9. 5， 8. 0 Hz) 3. 24 - 3. 49 (3 H， m) 3. 85 (3 H, s) 4. 03 - 4. 17 (2 H, m) 5. 90 (1 H, dd) 6. 15 (1 H, s) 6. 39 一 6. 48 (2 H, m) 6. 72 (1 H, s) 7. 21 - 7.37 (2 H, m) 7.47 - 7.56 (2 H， m) 7.84 - 7.92 (2 H, m) 8.06 - 8.15 (2 H, m) J = 9. 5, 8. 0 Hz) 3. 24-3. 49 (3 H, m) 3. 85 (3 H, s) 4. 03-4. 17 (2 H, m) 5. 90 (2 H, m) 1 H, dd) 6. 15 (1 H, s) 6. 39 1 6. 48 (2 H, m) 6. 72 (1 H, s) 7. 21- 7.37 (2 H, m) 7.47-7.56 (2 H, m) 7.84-7.92 (2 H, m) 8.06-8.15 (2 H, m)
実施例 525  Example 525
4- (3- {2- [6- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4 -ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチル -1H-インドール， 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル)安息香酸 '  4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-i-no] carboyl} amino) -2-methyl- 1H-Indole, 1-yl] ethyl} Pyrrolidine- 1-yl) benzoic acid '
Figure imgf001041_0001
Figure imgf001041_0001
実施例 524- (2) で得られた 4- (3- {2_ [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フ ェニル）- 1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2-メチル- 1H-ィンドー ル-卜ィノレ]ェチル }ピロリジン- 1-ィノレ）安息香酸メチル （115 mg) のエタノー ノレ （1.9 ml) 及びテトラヒドロフラン （1.9 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム 水溶液 （0.8 ml) 'を加え、 70°Cで 17 時間撹拌した。，反応液を減圧下で濃縮し、' 残渣に 1N塩酸で希釈した。 析出した結晶を濾取した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1:1)〕 で精製し、 酢 酸ェチル一n-へキサン（1:3)で再結晶することにより、 4-(3-{2- [6- ({[1-tert- プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）- 2 -メチル -1H-ィンドール- 1-ィル]ェチノレ }ピロリジン - 1-ィル）安息香酸 （48.0 mg) を白色粉末として得た。  4- (3- {2_ [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-4-yl] obtained in Example 52- (2) Carboxynyl) amino) -2-Methyl-1H-indol-zinole] ethyl) pyrrolidine- 1-inole) methyl benzoate (115 mg) in methanol (1.9 ml) and tetrahydrofuran (1.9 ml) in solution IN Aqueous sodium hydroxide solution (0.8 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and then purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (1: 1)], and ethyl acetate-n-hexane (1: 3) By recrystallization, 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole-4-inole] carboinole) amino)- 2-Methyl-1H-indole-1-yl] echinole} Pyrrolidine-1-yl) benzoic acid (48.0 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H， s)， 1.63—1.76 (1H, m), 1.87- 1.94 (2H, m)， 2.19-2.37 (2H, m), 2.40 (3H, s)， 2.89-2.95 (1H, m), 3.26- 3.48 (3H, m), 4.11 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.91 (1H, dd, J= 8.4, 1.5 Hz), 6.15 (1H, s), 7.92 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.09 (1H, br s)， 8.13 (1H， s) 実施例 526 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.63-1.76 (1 H, m), 1.87-1.94 (2 H, m), 2.19-2.37 (2 H, m), 2. 40 (3 H, s) ), 2.89-2 .95 (1H, m), 3.26-3.48 (3H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5. 91 (1 H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 6.15 (1 H, s), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.13 (1H, s) Working Example 526
卜 tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- [ 1- (6-フェ二ルへキシル） - 1H-ィン ドール- 6-ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド Tert tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1-(6-phenylhexyl)-1H-indole-6 -yl]-1H-bilazole -4- Carboxamide
Figure imgf001042_0001
(1) 卜（6-フエ二ルへキシル） -1H-インドール- 6-ァミン
Figure imgf001042_0002
Figure imgf001042_0001
(1) 卜 (6-phenylhexyl) -1H-indole-6-amine
Figure imgf001042_0002
6-ニトロ- 1H-インドール （139 mg) の THF (1. 7 ml) 溶液に氷冷下、 力リウ ム -t-ブトキシド （122mg) を加え 1. 3時間撹拌した。 この 応液に（6-プロモ へキシル)ベンゼン （245 mg) の THF (3. 4 ml) 溶液を滴下し、 室温で 20時間 撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 齚酸ェチルで抽出 した。'有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸' ェチル（9 ： 1— 13 : 1)〕 で精製することにより、 6-ニトロ - 1- (6-フエニルへキシ ノレ) - 1H-インドール （253 mg) を黄色油状物として得た。 得られた油状物を酢 酸ェチル （7. 9 ml) に溶解させ、 10%パラジウム一炭素 （50%水含有， 38 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 16時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過して 不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（19 : 1一 1 : 1)〕 で精製す ることにより、 1- (6-フエ二ルへキシル） -1H -インドール- 6-ァミン （196 mg) を薄褐色油状物として得た。 To a solution of 6-nitro-1H-indole (139 mg) in THF (1. 7 ml) was added dropwise lithium t-butoxide (122 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1. 3 hours. A solution of (6-bromohexyl) benzene (245 mg) in THF (3.4 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 'The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid] ethyl (9: 1-13: 1)] to give 6-nitro-1- (6-phenylhexyl)- 1H-indole (253 mg) was obtained as a yellow oil. The obtained oil was dissolved in ethyl acetate (7.9 ml), 10% palladium on carbon (containing 50% water, 38 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (19: 1 1 1 1)] to give 1- (6-phenylhexyl)- 1H-Indol-6-amine (196 mg) was obtained as a pale brown oil.
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 30 - 1. 41 (4 H， m) 1. 53 - 1. 67 (2 H, m) 1. 73 一 1. 85 (2 H, m) 2. 53 - 2. 62 (2 H, m) 3. 61 (2 H， br. s. ) 3. 97 (2 H, t, J=7.2 Hz) 6.34 (1 H, dd, J=3.1, 0.8 Hz) 6.55 (1 H， dd, J=8.3, 2.1 Hz) 6.60 (1 H， d, J=l.9 Hz) 6.87 (1 H， d, J=3.0 Hz) 7.12 - 7.20 (3 H, m) 7.23 - 7.30 (2 H， m) 7.39 (1 H, d, J=8.3 Hz) 1H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1. 30-1. 41 (4 H, m) 1. 53-1. 67 (2 H, m) 1. 73 1 1. 85 (2 H, m) 2. 53-2. 62 (2 H, m) 3.6 1 (2 H, br. S.) 3. 97 (2 H, t, J = 7.2 Hz) 6.34 (1 H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz) 6.55 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz) 6.60 (1 H, d, J = l. 9 Hz) 6.87 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7.12-7.20 (3 H, m) 7.23-7.30 (2 H, m) 7. 39 (1 H, d, J = 8.3 Hz)
(2) 1- tert-ブチル - 5- (4二フルォ口フエ -ル） - N_ [ 1- (6-フェ二ルへキシル） - 1H- インドール- 6-ィル] - 1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド  (2) 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N_ [1- (6-phenylhexyl) -1H-indole-6-yl] -1H-bilazole-4 -Carboxamide
Figure imgf001043_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （176 mg) を THF (2.2 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （70 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (2.2ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 526- (1) で得られた 1- (6-フエ二ルへキシル） -1H-ィンドール- 6-ァミン (196 mg), トリェチルァミン （187 ml) および THF (3.4 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を室温で 17時間撹拌後、 1N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機屑を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へ キサン—酢酸ェチル（1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン（1:3)から再結 晶することにより、 1-tert-ブチル -5-(4 -フルオロフェニル）- N- [卜（6-フエ二 ノレへキシル）-1Η-ィンドール- 6 -ィル] -1H -ビラゾール -4-カルボキサミ ド （181 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001043_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (176 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (2.2 ml), DMF was added (10 μl) and oxalyl chloride (70 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2.2 ml). This solution was prepared according to Example 52- (1) as 1- (6-phenylhexyl) -1H-indole-6-amine (196 mg), trytilamine (187 ml) and THF (3.4 ml). The solution was added dropwise under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours, diluted with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic residue was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (1: 1)], and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3). -tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -N- [卜 (6-phenyl-2-enohexyl) -1-indole- 6-yl] -1H-biazole-4-carboxamide (181 mg) Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21 - 1.41 (4 H， m) 1.47 (9 H, s) 1.71 一 1.88 (2 H, m) 2.48 - 2.65 (2 H, m) 3.96 ― 4.11 (2 H, m) 6.02 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz) 6.36 (1 H, d， J=3.0 Hz) 6.73 (1 H, s) 6.99 (1 H, d, J=3.0 Hz) 7.10 ― 7.20 (3 H, m) 7.21 - 7.39 (5 H， ra) 7.46 - 7.57 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.12 (1 H, s) 実施例 527 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.21-1.41 (4 H, m) 1.47 (9 H, s) 1.71 one 1.88 (2 H, m) 2.48-2.65 (2 H, m) 3.96-4.11 (2 H, m) 6.02 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) 6.36 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 6.73 (1 H, s) 6.99 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7.10 ― 7.20 (3 H, m) 7.21-7.39 (5 H, ra) 7.46-7.57 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.12 (1 H, s) Example 527
1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -N- [ 1- (7-フェニルへプチル）- 1H-ィン ドール- 6-ィノレ] - 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (7-phenylheptyl) -1H-indole- 6-indole] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001044_0001
(1) 1- (7-フユ ルへプチル）- 1H-ィンドーノレ- 6 -ァミン
Figure imgf001044_0002
Figure imgf001044_0001
(1) 1- (7-Fu-Hu-peptyl)-1H- Indunole- 6-Amin
Figure imgf001044_0002
6-ニトロ- 1 インドール （325 mg) の THF (4 ml) 溶液に氷冷下、 力リウ ム- 1-ブトキシド （269tng) を加え 1. 3時間撹拌した。 この反応液に（7-ブロモ ベプチル）ベンゼン （612 mg) の THF (4 ml) 溶液を M下し、 室温で 20時間撹 拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸 ェチル（99 : 1— 13 : 1)〕 で精製することにより、 6-ニトロ- 1- (7-フエニルへプチ ノレ) - 1H-インドール （628 mg) を黄色油状物として得た。 得られた結晶を酢酸 ェチル （19 ml) に溶解させ、 10%パラジウム一炭素 （50%水含有， 94 mg) を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 16時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過して不 溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（19 : 1一 1 : 1)〕 で精製する ことにより、 1- (7-フエニルヘプチル） -1H-ィンドール- 6 -ァミン （452 mg) を 薄褐色油状物として得た。  To a solution of 6-nitro-l-indole (325 mg) in THF (4 ml) was added under stirring with ice-cooling lithium 1-butoxide (269 tng), and the mixture was stirred for 1.3 hours. To this reaction solution was added a solution of (7-bromo-beptyl) benzene (612 mg) in THF (4 ml) under M, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (99: 1 to 13: 1)] to give 6-nitro- 1- (7-phenyl heptonole)-1H- Indole (628 mg) was obtained as a yellow oil. The obtained crystals were dissolved in ethyl acetate (19 ml), 10% palladium on carbon (containing 50% water, 94 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (19: 1 1: 1)] to give 1- (7-phenylheptyl) -1H-indole- 6 -Amin (452 mg) was obtained as a light brown oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 23 ― 1. 38 (6 H, m) 1. 53 ― 1. 66 (2 H, m) 1. 71 - 1. 84 (2 H, m) 2. 53 ― 2. 63 (2 H, m) 3. 61 (2 H， br. s. ) 3. 97 (2 H， t， J=7. 2 Hz) 6. 34 (1 H， dd, J=3. 1, 0. 8 Hz) 6. 55 (1 H, dd, J=8. 3, 1.9 Hz) 6.61 (1 H, d, J=l.9 Hz) 6.88 (1 H, d, J=3.0 Hz) 7.13 - 7.19 (3 H， m) 7.23 一 .7.30 (2 H， m) 7.39 (1 H, d, J=7.7 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.23-1. 38 (6 H, m) 1.53-1. 66 (2 H, m) 1. 71-1. 84 (2 H, m) 2. 53-2. 63 (2 H, m) 3. 61 (2 H, br. S.) 3. 97 (2 H, t, J = 7. 2 Hz) 6. 34 (1 H, dd, J = 3. 1, 0. 8 Hz) 6. 55 (1 H, dd, J = 8. 3, 1.9 Hz) 6.61 (1 H, d, J = 1. 9 Hz) 6. 88 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7. 13-7. 19 (3 H, m) 7.23 One 1.7.30 (2 H, m) 7. 39 1 H, d, J = 7.7 Hz)
(2) 卜 tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -N- [1- (7-フェニルへプチル）- 1H- ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (2) tert tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (7-phenylheptyl) -1H- indole- 6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001045_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert -プチル- 5-(4-フルォロフヱニル）-1^1-ピラ ゾ一ル -4-カルボン酸 （392 mg) を THF (4.9 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （140 μ 1) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (4.9 ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 527- (1) で得られた.1- (7-フエニルヘプチル） -111-インドール- 6-ァミン (452 mg)、 トリェチルァミン （410 ml) および THF (7.4 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を室温で 17時間撹拌後、 1N塩酸で希釈し、 齚酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へ キサン一酢酸ェチル（1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n -へキサン（1:3)から再結 晶することにより、 l_tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- N- [ 1- (7-フェ二 ルへプチノレ）- 1H-インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾーノレ- 4-カルボキサミ ド （106 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001045_0001
Example 1 2- (2) -Dissolve 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1 ^ 1-pyrazole-4-carboxylic acid (392 mg) in THF (4.9 ml) Then, DMF (10 μl) and oxalyl chloride (140 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (4.9 ml). This solution was obtained in Example 527- (1). Ice in a solution of 1- (7-phenylheptyl) -111-indole-6-amine (452 mg), triethylamine (410 ml) and THF (7.4 ml) It was dripped cold. The reaction solution was stirred at room temperature for 17 hours, diluted with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (1: 1)] and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1: 3) According to the formula, l_tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (7-phenylhepta nore) -1H-indole-6-yl] -1H-pyrazonole-4-carboxami Deo (106 mg) was obtained as white crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 - 1.40 (6 H， m) 1.48 (9 H, s) 1.68 - 1.91 (2 H, m) 2.49 - 2.63 (2 H, m) 4.03 (2 H， t, J=7.1 Hz) 6.02 (1 H: dd, J=8.5， 1.9 Hz) 6.36 (1 H, dd, J=3.2, 0.8 Hz) 6.73 (1 H， s) 7.00 (1 H， d, J=3.2 Hz) 7.11 ― 7.20 (3 H, m) 7.22 - 7.38 (5 H, m) 7.47 - 7.57 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.12 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16-1.40 (6 H, m) 1.48 (9 H, s) 1.68-1.91 (2 H, m) 2.49-2.63 (2 H, m) 4.03 (2 H, 2) t, J = 7.1 Hz) 6.02 (1 H: dd, J = 8.5, 1.9 Hz) 6.36 (1 H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz) 6.73 (1 H, s) 7.00 (1 H, d, J = 3.2 Hz) 7.11-7.20 (3 H, m) 7.22-7.38 (5 H, m) 7.47-7.57 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.12 (1 H, s)
実施例 528 4- [ (4- { [6- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -1H -ィンドール- 1-ィル]メチル }ピぺリジン - 1-ィル）力 ルボニル]安息香酸メチル Example 528 4- [(4- {[6- ({[1-tert-peptyl-5-(4-fluoro quinones)-1 H-pyrazole 4-yl] carbonyl} amino]-1 H-indole -1-yl] methyl} piperidine-1-yl) force rubonyl] methyl benzoate
Figure imgf001046_0001
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実施例 514- (2) で得られた tert-ブチル 4- { [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フ ルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）—1H-ィンドール- 1-ィノレ]メチノレ）ピぺリジン- 1-カルボキシラート （761 rag) にトリフノレオ口酢 酸 （5. 3 ml) を加え、 0°Cで 15分間攪拌した。 反応液を飽和重曹水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒 を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルー n-へキサン（1 : 3)から再結晶すること により'、 1-tert-ブチノレ- 5- (4 -フルオロフェニノレ） -N- [1- (ピペリジン- 4-ィルメ チル） -1H-インドール- 6-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （5.65 mg) を 淡黄色結晶として得た。 得られた結晶の一部 （123 mg)、 1-ェチル - 3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （55 mg)、 テレフタル酸モノメチ ノレ （56 mg)及びトリェチルァミン （40 ml)のァセ トニ トリル（0. 9 ml)溶液に 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （9. 0 mg)を加えた。 室温で 16時間 撹拌した後、 反応液を 1 N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン —酢酸ェチル（1 : 1— 1 : 4)〕 で精製することにより、 4- [ (4- { [6- ( { [ 1- tert -プチ ノレ— 5- (4—フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール—4-ィル]力ルボニル}ァミノ） 1H— インドール- 1-ィル]メチノレ }ピぺリジン- 1 -ィル）カルボニル]安息香酸メチル (76.7 mg) を白色粉末として得た。 Tert-Butyl 4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force vonbyl obtained in Example 514- (2) } Amino) -1H-indol-1-enole] methinole) piperidine-1-carboxylate (761 rag) was added with trifluoroacetic acid (5.3 ml) and stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl n-hexane (1: 3) to give 1-tert-butynore-5- (4-fluorophenynore) -N- [1- (piperidine-4-ylmethyl) ) -1H-Indole-6-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (5.65 mg) was obtained as pale yellow crystals. A portion of the obtained crystals (123 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (55 mg), monomethyl terephthalate (56 mg) and tretilamine (40 ml) 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (9.0 mg) was added to a solution of acetylonitrile (0.9 ml). After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was diluted with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (1: 1-1: 4)] to give 4- [(4- {[6- ({[1- tert -Petite Nore-5- (4-Fluo Few Dinore)-1 H-Pyrazole-4-yl] Force rubonyl) Amino) 1 H- Indole-1-yl] methinole} piperidine-1-yl) carbonyl] methyl benzoate (76.7 mg) was obtained as a white powder.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 - 1.40 (3 H， ra) 1.44 - 1.57 (10 H, m) 1.62 - 1.74 (1 H, m) 2.03 - 2.20 (1 H, m) 2： 60 - 2.77 (1 H, m) 2.80 - 3.00 (2 H, m) 3.53 - 3.73 (1 H, m) 3.90 - 4.02 (5 H, m) 5.97 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz) 6.36 ― 6.40 (1 H, m) 6.74 (1 H, s) 6.96 (1 H， d, J=3.0 Hz) 7.30 - 7.39 (3 H, m) 7.41 一 7.47 (2 H, m) 7.50 一 7.57 (2 H， m) 8.03 - 8.09 (3 H, m) 8.13 (1 H， s) 1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.11-1.40 (3 H, ra) 1.44-1.57 (10 H, m) 1.62-1.74 (1 H, m) 2.03-2.20 (1 H, m) 2: 60 -2.77 (1 H, m) 2.80-3.00 (2 H, m) 3.53-3.73 (1 H, m) 3. 90-4.02 (5 H, m) 5.97 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) 6.36 ― 6.40 (1 H, m) 6.74 (1 H, s) 6.96 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7.30-7.39 (3 H, m) 7.41 one 7.47 (2 H, m) 7.50 one 7.57 (2 H, m) 8.03-8.09 (3 H, m) 8.13 (1 H, s)
実施例 529 Example 529
4- [ (4- { [6- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -1H-インドール- 1-ィノレ]メチル }ピペリジン- 1-ィル）メ チル]安息香酸メチル  4-[(4-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-yl] carboyl} amino) -1H-indole- 1 -Inole] methyl} piperidine- 1-yl) methyl) methyl benzoate
Figure imgf001047_0001
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実施例 528の中間体として得られた 1- tert -プチノレ- 5- (4-フルオロフェニ ノレ）- N- [1- (ピペリジン- 4-ィルメチル） -1H-ィンドール- 6-ィル] -1H-ピラゾー ル- 4-カルボキサミ ドの一部 （129 rag), および 4- (ブロモメチル）安息香酸メ チル （69.3 mg) の DMF (1.1 ml) 溶液に炭酸カリゥム （44.9 mg) を加えた。 室温で 16時間撹拌した後、 反応液を水で希釈した。 析出した結晶を濾取した 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n -へキサン一酢酸ェチ ノレ（1:1— 1:4)〕 で精製することにより、 4-[(4-{[6-({[1-161~1：-ブチル-5-(4-フ ルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 1H-ィンドール- 1-ィノレ]メチル }ピペリジン- 1-ィル）メチル]安息香酸メチル （12.6 mg) を白色 粉末として得た。 1-tert-butinole-5- (4-fluorophenyl nore) -N- obtained as an intermediate of Example 528 [1- (piperidine-4-ylmethyl) -1H-indol-6-yl] -1H Potassium carbonate (44.9 mg) was added to a solution of (-pyrazole) 4-carboxamide (129 rag) and methyl 4- (bromomethyl) benzoate (69.3 mg) in DMF (1.1 ml). After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction solution was diluted with water. The precipitated crystals are collected by filtration and then purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-monoacetic acid (1: 1 to 1: 4)] to give 4-[(4-{[ 6-({[1-161 to 1: -butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl) amino]-1H-indolol- There was obtained methyl (12.6 mg) of 1-inole] methyl} piperidin- 1-yl) methyl] benzoate as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 - 1.41 (4 H, m) 1.48 (9 H, s) 1.73 - 1.96 (3 H， m) 2.74 ― 2.87 (2 H, m) 3.48 (2 H, s) 3.86 - 3.97 (5 H, m) 6.01 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz) 6.32 - 6.38 (1 H, ra) 6.73 (1 H, s) 6.96 (1 H， d， J=3.0 Hz) 7.29 - 7.40 (5 H, m) 7.48 - 7.57 (2 H， ,m) 7.91' - 8.01 (3 H, m) 8.13 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.22-1.41 (4 H, m) 1. 48 (9 H, s) 1. 73-1. 96 (3 H, m) 2. 74-2. 87 (2 H, m) 3. 48 (2 H, 2) s) 3.86-3.97 (5 H, m) 6.01 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) 6.32-6.38 (1 H, ra) 6.73 (1 H, s) 6.96 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 7.29-7.40 (5 H, m) 7.48-7.57 (2 H,, m) 7.91-1-8.01 (3 H, m) 8.13 (1 H, s)
実施例 530 Example 530
2 -ク口口- 5- ({[3- (2, 6-ジクロロフエニル） -5-ィソプロピルイソォキサゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル '  2- (2- (3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazole-4-yl) carboyl) amino) benzoic acid methyl ester
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(1) 3- (2, 6-ジクロロフエエル）- 5-ィソプロピルイソォキサゾール- 4-カルボン 酸  (1) 3- (2,6-dichlorofuel) -5-isopropylisoxazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001048_0002
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Maloney, P. R. et al. , J. Med. Chem. 2000, 43, 2971 に記載の方法で 2 6-ジクロロべンズアルデヒ ド （5.00 g) およびヒ ドロキシノレアミン （2.0 ml) から、 3- (2， 6-ジクロロフエ二ル）- 5-イソプロピルイソォキサゾール -4-カル ボン酸 （3.19 g) を合成した。  According to the method described in Maloney, PR et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2971, 2- (2-chlorobenzaldehyde (5.00 g) and hydroxynoleamine (2.0 ml) were used as 3- (2 , 6-Dichlorophenyl) -5-isopropylisooxazole 4-carbonic acid (3.19 g) was synthesized.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.35 (6 H, d, J=6.97 Hz), 3.60 ― 3.98 (1 H， m)， 7.52 - 7.64 (3 H， m)， 13.13 (1 H， s) (2) 2-クロロ- 5- ({[3- (2,6-ジク口口フエニル） -5-ィソプロピルイソォキサゾ ール- 4-ィル]カルボ二ル} 'ァミノ）安息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.35 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 3.60-3.98 (1 H, m), 7.52-7.64 (3 H, m), 13.13 (1 H , S) (2) 2-Chloro- 5-({[3- (2,6-di-cit-phenyl) -5-isopropylisoxazole- 4-yl] carboyl} 'amino) benzoic acid Methyl acid
Figure imgf001049_0001
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実施例 530- (1) で得られた 3- (2, 6-ジク口口フエ二ル）- 5-ィソプロピルイソ ォキサゾール -4-カルボン酸 （0.5 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.17 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時 間撹拌後、 减圧濃縮し、 得られた残渣を N，N-ジメチルァセトアミ ド （5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-ク口口安息香 酸メチル塩酸塩 （0.37 g)、 トリェチルァミン （0.24 ml) および Ν,Ν-ジメチ ルァセトアミ ド （3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 2時間撹 拌後、 水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 〔展開溶媒： n-へキサンー齚酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製することにより、 2-クロ口- 5- ({[3- (2， 6-ジクロ.口フエ二 ル) -5-ィシプロピルイソォキサゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メ チル （0.22 g) を白色結晶として得た。  A solution of 3- (2,6-di-ported phenyl) -5-isopropylisoxazole-4-carboxylic acid (0.5 g) obtained in Example 530- (1) in THF (5 ml) was dissolved in DMF. (20 μl) and oxalyl chloride (0.17 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in N, N-dimethylacetoamide (5 ml). This solution was prepared according to Example 15- (2), methyl 5-amino-2-hydroxybenzoic acid methyl hydrochloride (0.37 g), triethylamine (0.24 ml) and Ν, Ν-dimethylacetamide (3 ml) The solution was dropwise added under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 2-croported Methyl 5-({[3- (2,6-dichloro.f-phenyl) -5-ici-propylisoxazole- 4-ynore] carboyl} amino) benzoate (0.22 g) on white Obtained as a crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (6 H, d, J=7.16 Hz), 3.81 - 3.92 (4 H, m)， 6.86 (1 H， s), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (1 H， m), 7.42 一 7.52 (3 H， m), 7.58 (1 H, d, J=2.64 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.40 (6 H, d, J = 7.16 Hz), 3.81-3.92 (4 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.14-7.18 (1 H, m) ), 7.23-7.29 (1 H, m), 7.42 One 7.52 (3 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 2.64 Hz)
実施例 531 Example 531
2 -ク口口- 5- ({[3-(2, 6-ジクロロフエ二ル）- 5-ィソプロピルイソォキサゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸
Figure imgf001050_0001
2-[-5- ({[3- (2, 6-dichlorophenyl)-5-isopropylisooxazole- 4-yl] carbonyl} amino) benzoic acid
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実施例 530- (2) で得られた 2-クロ口- 5- ({ [3- (2; 6 -ジクロ口フエニル） - 5-ィ ソプロピルイソォキサゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル (0.22 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水 酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下 で獰縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 齚 ェチル層を水及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 2-クロロ- 5- ({[3- (2， 6-ジク口口 フエ二ル）- 5-ィソプロピルイソォキサゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息 香酸 （201.0 mg) を白色粉末として得た。 The 2-chloro-5-({[3- (2 ; 6-dichloro-phenyl)-5-isopropylisoxazole-4-yl] carbodi obtained in Example 530- (2) A 2N aqueous sodium oxide solution (2 ml) was added to a solution of methyl (amino) benzoate (0.22 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was crimped under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the diethyl layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, 2-chloro-5-({[3- (2, 6-diquinate mouthhole)-5-isopropylisooxazole-4-inole ] Carboxy) amino} stamic acid (201.0 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.37 (6 H, d, J=6.97 Hz), 3.54 - 3.75 (1 H, m), 7.47 (1 H， d, J=8.85 Hz), 7.51 - 7.63 (3 H， m), 7.68 (1 H, dd， J=8.85, 2.64 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.45 Hz), 10.45 (1 H， s), 13.48 (1 H, s) , 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) 6 ppm 1.37 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 3.54 - 3.75 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J = 8.85 Hz), 7.51 -7.63 (3 H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 8.85, 2.64 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 10.45 (1 H, s), 13.48 (1 H, s),
実施例 53'2 , .  Examples 53'2,.
[5- ( { [ 1-ter!:-ブチル - 5- (4 -フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4-ィノレ]カルボ 二ノレ }ァミノ） -2-メチルフェニル]酢酸メチル  [5- ({[1-ter !:-butyl-5-(4-fluoro quinone)-1H-pyrazole 4-ynore] carbo dinore} amino] -2- methylphenyl] acetic acid methyl
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Figure imgf001050_0002
(1) 5-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 2-メチル安息香酸メチル
Figure imgf001050_0003
実施例 11- (2) で得られた 5 -ァミノ- 2-メチル安息香酸メチル塩酸塩 (6.00 g) のテトラヒ ドロフラン （300 ml) 溶液にトリェチルァミン （4.6 ml) 及び 二炭酸ジ tert -プチル （13.7 ml) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸—ェチル層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （5:1—4:1)〕 で精製し、 5- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 2-メチル安息香酸メチル （7.23 g) を無 色固体として得た。 (1) Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbenzoate
Figure imgf001050_0003
A solution of methyl 5-hydroxyaminobenzoate (6.00 g) obtained in Example 11- (2) in tetrahydrofuran (300 ml) solution of triethylamine (4.6 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (13.7) ml) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The acetate-ethyl layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (5: 1 to 4: 1)] and methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbenzoate ( 7.23 g) were obtained as a colorless solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (9 H， s)， 2.53 (3 H, s), 3.88 (3 H, s)， 6.44 (1 H, br. s. )， 7.16 (1 H， dd， J=8.0, 2.3 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.52 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.44 (1 H, br. S.), 7.16 (1 H , Dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7. 45 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7. 86 (1 H, d, J = 2.3 Hz)
(2) 5- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ] - 2 -メチル安息香酸
Figure imgf001051_0001
(2) 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbenzoic acid
Figure imgf001051_0001
実施例 532- (1) で得られた 5- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 2-メチ ル安息香酸メチル （7.23 g) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) 及びメタノール (300 ml) 'に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 （60.0 ml) を加え、 60°Cで 2日間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水 （500 ml) に溶解し、 1N塩酸で pH4 にし、 析出した結晶をろ取した。 5- [(tert -ブ キシカルボ二ノレ）ァミノ] - 2-メ チル安息香酸 （5.82 g) を無色結晶として得た。  The methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbenzoate (7.23 g) obtained in Example 532- (1) was added to 1N in tetrahydrofuran (100 ml) and methanol (300 ml) ' Aqueous sodium hydroxide solution (60.0 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (500 ml), adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. There was obtained 5-[(tert-butoxycarboamino) amino] -2-methylbenzoic acid (5.82 g) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 2.42 (3 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.98 (1 H， d, J=2.4 Hz), 9.39 (1 H, s)， 12.76 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7. 98 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9. 39 (1 H, s), 12. 76 (1 H, br. S.)
(3) (3-ホルミル- 4-メチルフエ二ノレ）カルバミン酸 tert-ブチノレ
Figure imgf001051_0002
実施例 532- (2) で得られた 5-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ] -2-メチ ル安息香酸 （5.82 g) のテトラヒ ドロフラン （300 ml) に、 水冷下で、 N-メチ ルモルホリン （3.6 ml) 及びクロ口炭酸ェチル （3.1 ml) を加え、 氷冷下で 3 時間攪拌した。 反応液に水素化ほう素ナトリウム （2.64 g) を加え、 氷冷下で メタノール （120 ml) を滴下した。 氷冷下でさら 3時間攪拌後、 反応液を飽 和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウム 乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル （5:1— 4:1)〕 で精製し、 得ら れた無色固体をジクロロメタン （200 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （10 ml) を加え、 さらに、 三酸化硫黄-ピリジン錯体 （9.20 g) のジメチルスルホ キシド （150 ml) 溶液を滴下した。 反応液を減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ (3) (3-formyl-4-methylphenyl) carbamic acid tert-butynore
Figure imgf001051_0002
To 5-hydrofuran (300 ml) of 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbenzoic acid (5.82 g) obtained in Example 532- (2) was cooled with N-methylmorpholine. To the mixture were added (3.6 ml) and crocodiethyl carbonate (3.1 ml), and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. Sodium borohydride (2.64 g) was added to the reaction solution, and methanol (120 ml) was added dropwise under ice-cooling. After further stirring for 3 hours under ice cooling, the reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (5: 1 to 4: 1)], and the obtained colorless solid was dissolved in dichloromethane (200 ml) to obtain triethylamine (10 ml) was added, and further, a solution of sulfur trioxide-pyridine complex (9.20 g) in dimethylsulfoxide (150 ml) was dropped. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography residue
ノ  No
マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （4:1) —酢酸ェチル〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン（1:2)で再結晶し、 （3-ホルミル- 4-メチル フエ二ノレ）力ルバミン酸 tert-プチル （1.46 g) を無色粉末として得た。 ， 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 2.54 (3 H, s)， 7.23 (1Purification by chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1) -acetic acid], and recrystallization with ethyl acetate-n-hexane (1: 2), (3-formyl-4- Methyl tert-butyric acid tert-butyl (1.46 g) was obtained as a colorless powder. , 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 7.23 (1
H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.4， 2.4 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2. H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 2.
Hz), 9.52 (1 H, s), 10.19 (1 H, s) Hz), 9.52 (1 H, s), 10. 19 (1 H, s)
(4) (5-ァミノ- 2-メチルフユニル）酢酸メチル
Figure imgf001052_0001
(4) (5-Amino-2-methylfuynyl) methyl acetate
Figure imgf001052_0001
実施例 532 -（3) で得られた（3-ホルミル- 4-メチルフエ二ノレ）力ルバミン酸 tert -ブチル （1.46 g) のテトラヒドロフラン （50 ml) 溶液に、 メチル メチ ルスルフィ二ルメチルスルフィ ド （1.81 ml) 及び 40%ベンジルトリメチルァ ンモニゥムヒドロキシドーメタノール溶液 （1.81 ml) を加え、 3時間加熱還 流した。 反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン—酢酸ェチル （4 : 1) 一酢酸ェチル〕'で精製し、 得られた淡黄 色液体 （496. 8 mg) を塩酸一メタノール溶液 （東京化成） （30 ml) に溶解し、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （50 ml) 及び炭酸カリゥム （20 g) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （9 : 1) —酢酸ェチル〕 で精製し、 （5-ァミノ- 2-メチ ルフユニル)酢酸メチル （274. 1 mg) を淡黄色液体として得た。 A solution of tert-butyl (3-formyl-4-methylphenyl) acetate obtained in Example 532- (3) (1.46 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was dissolved in methyl methylsulfinylmethyl sulfide (1.81 ml). ) And 40% benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol (1.81 ml), and heated for 3 hours. Flowed. The reaction solution was poured into 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1) monoacetic acid ethyl] ', and the obtained pale yellow liquid (496. 8 mg) in hydrochloric acid-methanol solution It was dissolved in (Tokyo Kasei) (30 ml) and heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and potassium carbonate (20 g) were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid ( 9 : 1) -ethyl acetate] to give methyl (5-amino-2-methylfuynyl) acetate (274. 1 mg) Obtained as a yellow liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 19 (3 H, s) , 3. 53 (2 H, br. s. ) , 3. 54 (2 H, s) , 3. 68 (3 H, s) , 6. 54 (1 H, dd, J=7. 9, 2. 4 Hz) , 6. 57 (1 H, d, J=2. 4 Hz) , 6. 95 (1 H, d, J=7. 9 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.19 (3 H, s), 3.53 (2 H, br. S.), 3. 54 (2 H, s), 3. 68 (3 H) , s), 6. 54 (1 H, dd, J = 7. 9, 2. 4 Hz), 6. 57 (1 H, d, J = 2. 4 Hz), 6. 95 (1 H, d) , J = 7. 9 Hz)
(5) [5- ( { [1 - tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ） -2-メチルフェニル]酢酸メチル  (5) [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -1H-pyrazole-4-yl] force rubonyl} amino) -2-methylphenyl] acetic acid methyl
Figure imgf001053_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （401. 0 mg) 及び Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド （0. 050ml) のテトラヒ ドロフラン （20 ml) にォキザリルクロリ ド （1. 35 ml) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に、 実施例 532- (4) で得 られた（5-ァミノ- 2-メチルフエニル）酢酸メチル （274. 1 mg) のテトラヒ ドロ フラン （20 ml) 溶液及びトリェチルァミン （1. 50 ml) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩 酸、 水、 飽和 酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （1:4一 4:1)〕 で精製し、 酢酸ェチ ル _n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 [5- ({[1 - tert -プチノレ- 5- (4- フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルフェ ニル]酢酸メチル （517.6 mg) を無色粉末として得た。
Figure imgf001053_0001
1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1Η-birazole -4-carboxylic acid (401. 0 mg) and で, ジ メ チ ル -dimethyl formamide obtained in Example 2- (2) Oxalyl chloride (1. 35 ml) was added to (0. 050 ml) of tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was prepared by adding the solution of methyl (5-amino-2-methylphenyl) acetate (274. 1 mg) obtained in Example 532- (4) to tetrahydrofuran (20 ml) and triethylamine. (1. 50 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. 1N salt of ethyl acetate layer The extract was washed with acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (1: 4 1 4 1)] and recrystallized with ethyl acetate n-hexane (1: 3) Thus, methyl [5-({[1-tert-butynole-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino] -2-methylphenyl] acetate (517.6 mg) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s) , 2,20 (3 H, s)， 3.55 (2 H; s)， 3.67 (3 H, s), 6.62 (1 H， s)， 6.85 (1 H， dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.27 - 7.35 (2 H, ra), 7.48 (2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.05 (1 H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2, 20 (3 H, s), 3.55 (2 H ; s), 3.67 (3 H, s), 6.62 (1 H, s) s), 6.85 (1 H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.35 (2 H , ra), 7.48 (2 H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 8.05 (1 H, s)
融点： 167.6-167.7°C  Melting point: 167.6-167.7 ° C
実施例 533  Example 533
l」tert -プチノレ- 5 -（4-フノレオ口フエ二ノレ） -N- [3- (2-ヒ ドロキシェチノレ） -4-メチ ルフェ二ル]- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド  l ”tert-Peptinore- 5-(4-Hunoreo mouth feniole) -N- [3- (2-hydroxyechinole) -4-methylphenyl]-1H-pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf001054_0001
Figure imgf001054_0001
水素化アルミニウムリチウム （310 tng) のテトラヒ ドロフラン （20ml) 懸濁 液に氷冷下で、 実施例 532- (5) で得られた [5-({[l-tert-ブチル -5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ）- 2 -メチルフェニル] 酢酸メチル （564.5 mg) のテトラヒドロフラン （30 ml) 溶液を滴下し、 氷冷 下で 1時間攪拌した。 反応液に飽和硫酸ナトリゥム水溶液をゆつくり加え、 過 剰の水素化アルミニウムリチウムを分解後、 ろ過し、 残渣を酢酸ェチル （50 ml) で洗浄した。 ろ液と洗浄液をあわせ、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルーメタノール一n- へキサン （10:1:30) で再結晶することにより、 1 61~1-ブチル-5-(4-フルォロ フェ二ノレ） -N- [3- (2-ヒ ドロキシェチル） -4-メチルフェ二ノレ] -1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド （505.5 mg) を無色結晶として得た。 A suspension of lithium aluminum hydride (310 tng) in tetrahydrofuran (20 ml) was cooled with ice-cooling and obtained in Example 53- (5) [5-({[l-tert-butyl -5- (4) A solution of methyl (acetate) (564.5 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. Stir for 1 hour. A saturated aqueous solution of sodium sulfate was added slowly to the reaction solution to decompose excess lithium aluminum hydride, followed by filtration, and the residue was washed with ethyl acetate (50 ml). The filtrate and the washing solution were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate-methanol / n-hexane (10: 1: 30) to give 161-butyl-5- (4-fluoro). Fefinore) -N- [3- (2-hydroxylethyl) -4-methylpheninore] -1H-pyrazole-4-carboxamide (505.5 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (1 H， t， J=5.8 Hz), 1.47 (9 H, s)， 2.23 (3 H， s)， 2.80 (2 H， t, J=6.8 Hz), 3.80 (2 H, dt, J=5.8, 6.8 Hz), 6.60 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), .6.99 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.28 ― 7.36 (2 H, m), .7.48 (2 H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.06 (1 H, s) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.80 (2 H, t, J = 6.8) Hz), 3.80 (2 H, dt, J = 5.8, 6.8 Hz), 6.60 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), .6.99 (1 H, d, J) = 8.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m), .7.48 (2 H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.06 (1 H, s ) '
融点： 167.1-167.2°C Melting point: 167.1-167.2 ° C
実施例 534 Example 534
4- {1-[2-ク口口- 5-({[3- (4-フルオロフェニノレ）- 1- (メチルスルホニル） -1H -ピ ラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ）ベンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }安息香 酸ァリル  4- {1-[2---5-({[3-(4- fluorophenynore)-1-(methylsulfonyl)-1 H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino) benzole ] Piperidine 4-yl} benzoic acid aryl
Figure imgf001055_0001
Figure imgf001055_0001
(1) 3- (4-フルォ,口フエ二ル）- 1- (メチルスルホ二ル)- 1H-ピラゾール -4-カルボ ン酸べンジノレ .  (1) 3- (4-Fluoro-phenyl)-1- (methylsulfoyl) -1H-pyrazole 4-carboxylic acid benzylo.
Figure imgf001055_0002
Figure imgf001055_0002
実施例 283- (1) で得られた 5-(4-フルオロフェニル）-1Η-ピラゾール -4-カル ボン酸べンジル （1.0 g) をテトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶解し、 水素化ナ トリウム （162 mg) を加えた。 室温で 30 分撹拌した後、 メタンスルホユルク ロリ ド （276 μ ΐ) を加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 一 n-へキサンで再結晶し、 3- (4-フルオロフェニル）-1- (メチルスノレホニル） - 1H-ピラゾーノレ- 4-カルボン酸べンジル （1. 0 g) を白色粉末として得た。 Example 283 (1) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) to dissolve benzyl 5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole -4-benzyl benzoate (1.0 g), and sodium hydride was used. (162 mg) was added. After stirring for 30 minutes at room temperature, methanesulfoyl chloride (276 μM) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 3- (4-fluorophenyl) -1- (methylsnorephonyl) -1H-pyrazonole-4-benzyl benzoate (1. 0 g) as white Obtained as a powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 3. 53 - 3. 57 (3 H, m)， 5. 38 (2 H, s) , 7. 17 - 7. 27 (2 H, m) , 7. 37 (l H, s)， 7. 43 - 7. 52 (4 H, m) , 7. 88 - 7. 97 (2 H， m) , 8. 71 - 8. 75 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 13) 5 ppm 3.53-3.57 (3 H, m), 5. 38 (2 H, s), 7. 17-7. 27 (2 H, m), 7. 37 (l H, s), 7. 43-7.5 2 (4 H, m), 7. 88-7. 97 (2 H, m), 8. 71-8. 75 (1 H, m)
(2) 3- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1- (メチルスルホニル）- 1H-ピラゾール -4-力ルポ ン酸  (2) 3- (4-Fluorophenyl-2-one) -1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazole-4-hydrazine acid
Figure imgf001056_0001
Figure imgf001056_0001
'実施例 534- (1) で得られた 3- (4-フルオロフェニル）-1- (メチルスルホニ ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸べンジノレ (983. 0 mg) をテトラヒ ドロフラン (40 ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (200 mg) を加えた。 水素ガ スを導入後、 室温で 1 時間撹拌した。 触媒をろ過により除去し、 得られたろ 液を減圧濃縮後、，得られた残渣を酢酸ェチルで再結 し、 3- (4-フルオロフェ ニル） -1- (メチルスルホニル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （736. 0 mg) を白 色結晶として得た。  '3- (4-Fluorophenyl) -1- (methylsulfone) -1H-pyrazole -4-benzylic acid benzylate (983.0 mg) obtained in Example 534- (1) was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) The solution was dissolved in 10% Pd-C (200 mg) under nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 1 hour. The catalyst is removed by filtration, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized with ethyl acetate to give 3- (4-fluorophenyl) -1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazole-4. -Carboxylic acid (736. 0 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 3. 72 (3 H, s) , 7. 27 - 7. 35 (2 H, m) , 7. 84 (2 H, ddd, J=12. 06, 5. 27, 3. 01 Hz) , 8. 68 (1 H， s)， 13. 05 (1 H, s) (3) 4- U- [2-ク口口- 5 -（{ [3- (4-フルオロフェニノレ）- 1- (メチルスルホニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安 息香酸ァリル
Figure imgf001057_0001
1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 3. 72 (3 H, s), 7. 27-7. 35 (2 H, m), 7. 84 (2 H, ddd, J = 12. 06, 5. 27, 3.01 Hz), 8. 68 (1 H, s), 13. 05 (1 H, s) (3) 4-U- [2-Q mouth mouth-5-({[ 3- (4-Fluorophenynore)-1-(Methylsulfonyl)-1H-Pyrazole-4-yl] carbinyl} amino) benzyl) piperidine-4-yl
Figure imgf001057_0001
実施例 534- (2) で得られた, 3- (4-フルォ口フエ二ル）- 1 -（メチルスルホ二 ル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （152. O mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 D F (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.06 ml) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 235- (2) で得られた 4-[1-(5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピ ぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸ァリル塩酸塩 (280.0 mg)、 トリェチルァミン (0.23 ml) および THF (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 2 時間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸 ェチル (9: 1— 4:1)〕 で精製後、 酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶することによ り、 4二 {1- [2-クロ口- 5- ({[3-(4-フルオロフェニノレ）- 1- (メチルスルホニノレ） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安 息香酸ァリル （69.3 mg) を白色結晶として得た。  3- (4-Fluorophenyl)-1- (methylsulfoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (152. O mg) obtained in Example 534- (2) with THF (5 The solution was dissolved in ml), and DF (20 μl) and oxalyl chloride (0.06 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 235- (2) to give 4- [1- (5-amino-2-phenylphenol) piperidine-4-ynole] benzoic acid hydrochloride (280.0 mg) The solution was added dropwise to a solution of trytilamine (0.23 ml) and THF (3 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)], and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane 4 Two {1- [2-chloro-5-({[3- (4-fluorophenynore) -1- (methylsulfoninole) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino] benzyl] The piperidinyl 4-yl} aryl halide (69.3 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.36 一 1.85 (3 H, m), 1.87 - 1.95 (1 H， m), 2.79 ― 3.07 (2 H， m), 3.04 ― 3.52 (2 H, m), 3.72 (3 H, s)， 4.68 (1 H, d, J=12.43 Hz), 4.79 (2 H, d, J=5.27 Hz), 5.15 - 5.47 (2 H, m), 5.97 - 6.10 (1 H, m), 6.93 - 7.37 (2 H, m)， 7.41 (2 H， dd, J=8.38, 2.17 Hz), 7.48 - 7.56 (1 H， m), 7.58 - 7.88 (4 H, m), 7.93 (2 H, dd, J=8.10, 5.65 Hz), 9.01 (l H， d, J=l.88 Hz), 10.55 (1 H, d, J=2.64 Hz) 実施例 535 4- (l- {5- [ ( { 1- tert-ブチル - 5- [2_ (メチルチオ）フェニル] -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ }カルボニル）ァミノ] -2 -クロ口べンゾィル}ピぺリジン - 4-ィル）安息香酸メ チル 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 to 1.85 (3 H, m), 1.87 to 1.95 (1 H, m), 2.79 to 3.07 (2 H, m), 3.04 to 3.52 (2 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.68 (1 H, d, J = 12.43 Hz), 4.79 (2 H, d, J = 5.27 Hz), 5.15-5.47 (2 H, m), 5.97-6.10 (1 H, m), 6.93-7.37 (2 H, m), 7.41 (2 H, dd, J = 8.38, 2.17 Hz), 7.48-7.56 (1 H, m), 7.58-7.88 (4 H, m) ), 7.93 (2 H, dd, J = 8.10, 5.65 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1. 88 Hz), 10.55 (1 H, d, J = 2.64 Hz) Example 535 4- (l- {5-[({1-tert-Butyl-5- [2- (methylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl) amino]-2 -chlorobenzyl} pipe Lysine-4-yl) methyl benzoate
Figure imgf001058_0001
(1) 1-tert-プチル- 5- [2- ( チルチオ）フエニル] -1H-ピラゾール- 4-カルボン 酸
Figure imgf001058_0002
Figure imgf001058_0001
(1) 1-tert-peptyl-5- [2- (tylthio) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001058_0002
'2- (メチルチオ)安息香酸 （0. 79 g) をテトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶解 させ、 N，N -ジメチルホルムアミ ド （20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （410 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹袢後、 減圧濃縮し 2- (メチルチオ） 安息香酸ク口リ ドを得た。 マロン酸ェチルカリウム （1. 50 g) のァセトニトリ ル （10 ml) 溶液にトリェチルァミン （1. 1 ml) および塩化マグネシウム (0. 95 g) 'を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に得られた 2- (メチルチ ォ）安息香酸ク口リ ドのァセトニトリノレ溶液 （10 ml) およびトリェチルァミン (0. 11 ml) を加え、 80°Cで 18時間撹拌した。 ¾温まで冷却後、 反応液を濃縮 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒：へキサンー醉酸ェチル (9 : 1— 4 : 1)〕 で精製し、 得られた褐色油状物を トルエン （5 ml) に溶解させた。 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセター ル （220 μ \) を加え、 窒素雰囲気下で 18時間加熱還流した。 反応液を減圧濃 縮後、 残渣をエタノール （5 ml) に溶解し、 メチルヒ ドラジン （80 μ ΐ) を加 えた。 90°Cで 18時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出 し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル (9: 1— 4:1)〕 で精製した。 得られた黄色油状物をメタノール （5 ml) およびテトラヒドロフラン （5 ml) に溶解させた。 2N水酸化ナトリウム 水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 .無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢 , 酸ェチル一n-へキサンで再結晶し、 1- tert-ブチル -5- [2- (メチルチオ）フエ二 ノレ] -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （126.7 mg) を白色粉末として得た。 '2- (Methylthio) benzoic acid (0. 79 g) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and N, N-dimethyl formamide (20 μl) and oxalyl chloride (410 μl) are added dropwise at room temperature did. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2- (methylthio) benzoic acid hydrochloride. Tricetlyamine (1.1 ml) and magnesium chloride (0.95 g) 'were added to a solution of potassium potassium malonate (1.50 g) in acetone (10 ml) and stirred at room temperature for 2.5 hours. A solution of 2- (methylthio) benzoic acid in solution in acetonetritrinole (10 ml) and triethylamine (0.11 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine and then dried over magnesium sulfate, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)]. The resulting brown oil was dissolved in toluene (5 ml). Ν, Ν-dimethyl formamide dimethyl acetate (220 μ ¥) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (5 ml), and methylhydrazine (80 μM) was added. After stirring at 90 ° C. for 18 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is extracted with ethyl acetate The extract was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)]. The resulting yellow oil was dissolved in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from vinegar, ethyl acetate n-hexane, and 1-tert-butyl-5- [2- (methylthio) phenone] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (126.7 mg) as a white powder Got as.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 2.40 (3 H， s) , 3.51 (3 H， s), 7.21 - 7.31, (2 H, m), 7.38 - 7.43 (1 H, m)， 7.43 - 7.52 (1 H， m), 7.88 (1 H， s), 11.98 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 2.40 (3 H, s), 3.51 (3 H, s), 7.21-7.31, (2 H, m), 7.38-7.43 (1 H, m), 7.43-7.52 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 11. 98 (1 H, s)
(2) 4-(l- {5- [ ( { 1- tert-ブチル -5- [2- (メチルチオ）フェ二ル]- 1H-ピラゾール- 4 -イノレ}カルボ二ノレ）ァミノ] - 2-ク口口ベンゾィル }ピペリジン- 4 -ィル）安息香 酸メチル (2) 4- (l- {5-[({1-tert-butyl -5- [2- (methylthio) phenyl]-1H-pyrazole-4-inole} carboquinone) amino]-2- Mouth mouth Benzyl} piperidine 4-yl) benzoate methyl ester
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実施例 535- (1) で得られた 1- tert-ブチル -5- [2- (メチルチオ）フエエル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （126.7 mg) を THF (3 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.05 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶 液に実施例 196- (4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピペリ ジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (117.3 rag), およびトリェチルァミン (0.09 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌後、 水を加えて齚酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することにより、 4- (1- {5- [ ( {1- tert-プチ ル -5- [2 -（メチルチオ）フエ-ル]- 1H- ラゾール -4-ィノレ }カルボニル）ァミノ]- 2 -クロ口べンゾィノレ }ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （55.3 mg) を白色結 晶として得た。 ，
Figure imgf001059_0001
The 1-tert-butyl-5- [2- (methylthio) fel] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (126.7 mg) obtained in Example 535- (1) was dissolved in THF (3 ml), DMF (10 μM) and oxalyl chloride (0.05 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, methyl 4- [1- (5-amino-2-phenyl) piperidine-4-yl] benzoate hydrochloride (117.3 rag) obtained in Example 196- (4) was obtained. , And triethylamine (0.09 ml) were added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, It was dried over magnesium acid and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 4: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate- n- hexane to obtain 4 -(1- {5- [({{1-tert- pentyl-5- [2- (methylthio) phenyl]-1 H-razol-4-inole} carbonyl) amino]-2-cromox benzole} Methyl piperidine 4-inole) benzoate (55.3 mg) was obtained as white crystals. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.79 - 1.93 (3 H, m)， 1.99 - 2.18 (1 H， m), 2.49 - 2.56 (3 H, m), 2.79 - 3.06 (2 H, m), 3.06 - 3.36 (1 H, m), 3.51 - 3.69 (1 H, m), 3.70 - 3.78 (3 H, m), 3.99 (3 H, d, J=4.33 Hz), 4.94 - 5.05 (1 H, m), 6.91 ― 7.55 (9 H, m), 7.62 一 7.73 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (2 H, m), 8.20 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.79-1.93 (3 H, m), 1.99-2.18 (1 H, m), 2.49-2.56 (3 H, m), 2.79-3.06 (2 H, m) , 3.06-3.36 (1 H, m), 3.51-3.69 (1 H, m), 3.70-3.78 (3 H, m), 3.99 (3 H, d, J = 4.33 Hz), 4.94-5.05 (1 H) , m), 6.91-7.55 (9 H, m), 7.62 one 7.73 (1 H, m), 8.04-8.11 (2 H, m), 8.20 (1 H, s)
実施例 536  Example 536
4二（1- {5- [ ( { 1- tert-プチル -5- [2- (メチルチオ）フ工二ノレ]- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ）カルボ二ノレ）ァミノ] - 2-ク口口ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸  4 (1- {5- [({{1-tert-peptyl -5- [2- (methylthio) dianhydride]-1 H-pyrazole -4- nore) carboquinone] amino]-2- Oral Benzyl} piperidine-4-yl) benzoic acid
Figure imgf001060_0001
Figure imgf001060_0001
実施例 535- (2) で得られた 4- (卜 {5- [ ( {1- tert -プチル- 5- [2- (メチルチオ） フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ）カルボ二ノレ）'ァミノ] -2-クロ口ベンゾィル } ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （50.0 mg) のメタノール （2 ml) 及びテ トラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再 結晶し、 4_ ( 1- {5- [ ( { 1-tert-プチル- 5- [2- (メチルチオ）フェニル] -1H-ピラゾ ール- 4-ィル }カルボニル）ァミノ]- 2-ク口口べンゾィノレ }ピペリジン- 4-ィル）安 息香酸 （29.1 mg) を白色粉末として得た。 4- (535 {5-[({1-tert-peptyl-5- [2- (methylthio) phenyl] -lH-pyrazole- 4-inole) carbodi obtained in Example 535- (2) 2N sodium hydroxide aqueous solution in methyl (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) solutions of methyl (50.0 mg) methyl benzoate (50.0 mg) 2 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- ( 5 -[({1-tert-peptyl-5- [2- (methylthio) phenyl] -1H-pyrazo] The compound was obtained as a white powder (e.g. 4-yl) carbonyl) amino] -2-co-poro benzinore) piperidine--4-yl) carboate (29.1 mg).
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 一 1.80 (3 H, m), 1.89 (1 H， d, J=10.36 Hz), 2.34 - 2.45 (3 H, m) , 2.75 - 2.98 (2 H, m), 3.12 - 3.25 (2 H, m)， 3.54 (3 H， s), 4.65 (1 H, d, J=12.62 Hz), 7.20 - 7.29 (2 H, m)， 7.29 - 7.55 (5 H, ra), 7.56 - 7.70 (1 H, m), 7.73 (1 H, dt, J=5.09, 2.54 Hz), 7.86. (2 H, d, J=8.10 Hz)', 8.21 (1 H, s), 9.95 (1 H, d, J=5.65 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 to 1.80 (3 H, m), 1. 89 (1 H, d, J = 10.36 Hz), 2.34-2.45 (3 H, m), 2.75-2.98 ( 2 H, m), 3.12-3.25 (2 H, m), 3.54 (3 H, s), 4.65 (1 H, d, J = 12.62 Hz), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.29-7.55 (5 H, ra), 7.56-7. 70 (1 H, m), 7.73 (1 H, dt, J = 5.09, 2.54 Hz), 7. 86. (2 H, d, J = 8. 10 Hz) ', 8.21 (1 H, s), 9.95 (1 H, d, J = 5.65 Hz)
実施例 537  Example 537
1- tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- { [4- (3-ォキソモルホリン- 4-ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ルボニノレ }フェ二ノレ） -5 - (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力 ルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-Quoricular- 3- {[4- (3- oxomorpholine-4-yl) piperidine- 1-yl] force voninole} feninore)-5-(4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-force ruboxamide
Figure imgf001061_0001
Figure imgf001061_0001
(1) 4- (2-ヒ ドロ,キシェチル）ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸べンジル
Figure imgf001061_0002
(1) 4- (2-Hydro, xycetyl) amino-1-piperidine carboxylic acid benzyl
Figure imgf001061_0002
4 -ォキソ -1-ピぺリジンカルボン酸 ベンジル （7.00 g)、 2-アミノエタノ一 ル （2.80 g) 及び酢酸 （2.70 g) の 1,2 -ジクロロェタン （150 ml) 及びメタ ノール （10 ml) 溶液を室温で 3時間攪拌した後、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （12.70 g) を加え室温で 15 時間攪拌した。 反応混合物に 1N水 酸化ナトリウム水溶液を加え水層の pH を 12 程度に調節した後、 有機層を分 取した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して 4- (2-ヒドロキシェチル）ァミノ- 1-ピぺリジンカルボン酸べンジル （9.0g) を無 色油状物として得た。 Solution of benzyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (7.00 g), 2-aminoethanol (2.80 g) and acetic acid (2.70 g) in 1,2-dichloroethane (150 ml) and methanol (10 ml) The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then sodium triacetate potassium hydride (12.70 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution to adjust the pH of the aqueous layer to about 12, and then the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4- (2-Hydroxy) amino-1-piperidinecarboxylate benzyl (9.0 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 1.2 — 1.3 (2H， m), 1.9 — 2.0 (4H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pptn 1.2 — 1.3 (2H, m), 1.9 — 2.0 (4H, m),
2.6 — 2.7 (1H, m), 2.8 — 2.9 (4H, m)， 3.6 (2H， t, J = 5· 2 Hz), 4.1 (2H: br. s. )， 5.1 (2H, s)， 7.3 - 7.4 (5H, m) 2.6 — 2.7 (1 H, m), 2.8 — 2.9 (4 H, m), 3.6 (2 H, t, J = 5 · 2 Hz), 4.1 (2 H: br. S.), 5.1 (2 H, s), 7.3 -7.4 (5H, m)
(2) 4- (3-ォキソモルホリン- 4-ィル） -1-ピペリジンカルボン酸べンジル
Figure imgf001062_0001
実施例 537- (1) で得られた 4- (2-ヒドロキシェチル）ァミノ- 1-ピぺリジン力 ルボン酸べンジル （7.5 g)およびトリェチルァミン （4.1 ml) をテトラヒ ドロ フラン （70 ml) に溶解し、 0°Cに冷却しながら塩化クロロアセチル （2.2 ml) を滴下して 0°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%クェン酸水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をジメチ ルホルムアミ ド （60 ml) に溶解し、 0°Cに冷却した後、 水素化チトリウム (60%油性； 1.2 g) を反応混合物に加えて 0°Cで 1時間、 室温で 1時間、 80°C で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 水を加えて、 1N塩酸で酸性 にした後、 酢酸ェチルで抽 した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 〔展開溶媒： η-へキサン一酢酸ェチル (2:1— 0:1)〕 で精製 して、 4-(3-ォキソモルホリン- 4-ィル） -1-ピぺリジンカルボン酸べンジル (3.8 g) を無色油状物として得た。 (2) 4- (3-oxomorpholine-4-yl) -1-piperidinecarboxylate benzyl
Figure imgf001062_0001
The 4- (2-hydroxy) amino-1-piperidine group benzyl group (7.5 g) and triethylamine (4.1 ml) obtained in Example 537- (1) were dissolved in tetrahydrofuran (70 ml). The mixture was dissolved in water, chloroacetyl chloride (2.2 ml) was added dropwise while cooling to 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in dimethylformamide (60 ml) and cooled to 0 ° C., followed by the addition of citrium hydride (60% oily; 1.2 g) to the reaction mixture for 1 hour at 0 ° C., 1 hour at room temperature The mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: η-hexane monoethyl acetate (2: 1—0: 1)] to give 4- (3-oxomorpholine-yl) -1-pipe Lysine carboxylic acid benzyl (3.8 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pptn 1.6— 1.7 (4H, m), 2.9 — 2.9 (2H, m), 3.2 (2H, t, J = 5.1 Hz) , 3.9 (2H， t, J=5.1 Hz) , 4.2 (2H, s) , 4.3 (2H, br. s. ), 4.6 - 4.7 (1H, m) , 5.1 (2H, s)， 7.3 - 7.4 (5H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pptn 1.6-1.7 (4 H, m), 2.9-2.9 (2 H, m), 3.2 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.9 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2 H, s), 4.3 (2 H, br. S.), 4.6-4.7 (1 H, m), 5.1 (2 H, s), 7.3-7.4 (5 H, m)
(3) 4- (ピぺリジン- 4-ィル）モルホリン- 3-ォン
Figure imgf001063_0001
実施例 537- (2) で得られた 4- (3-ォキソモルホリン- 4-ィル） -1-ピぺリジン カルボン酸ベンジル （3.8 g) をエタノール （50 ml) に溶解し、 10%Pd/C (50%水含有； 0.38 g) を加えて水素雰囲気下室温で 1 5時間攪拌した。 反応 混合物をろ過し、 溶媒を減圧留去して、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ)モルホリン - 3 - オン （2.2 g) を淡黄色油状物として得た。 (3) 4- (Piperidine-4-yl) morpholine-3-one
Figure imgf001063_0001
The benzyl 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -1-piperidinecarboxylate (3.8 g) obtained in Example 537- (2) is dissolved in ethanol (50 ml) to obtain 10% Pd / C (containing 50% water; 0.38 g) was added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours. The reaction mixture was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4- (piperidine-4-ynore) morpholin-3-one (2.2 g) as a pale yellow oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.5 - 1.7 (5H, m), 2.8 (2H, dt, J = 3.0 11.3 Hz), 3.1 - 3.2 (2H, m)， 3.3 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.9 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2H, s), 4.5 - 4.6 (1H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.5-1.7 (5 H, m), 2.8 (2 H, dt, J = 3.0 11.3 Hz), 3.1-3.2 (2 H, m), 3.3 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.9 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2 H, s), 4.5-4.6 (1 H, m)
(4) 1-tert-ブチル - N- (4-ク口口- 3- { [4- (3-ォキソモルホリン -4-ィル）ピペリ ジン- 1-ィノレ]力ルボニル}フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  (4) 1-tert-Butyl-N- (4-Quoricular- 3- {[4- (3-oxomorpholine-4-yl) piperidine-1-inole] force rubonyl} feninore)-5 -(4-Fluoro-phenyl-2-le)-1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001063_0002
Figure imgf001063_0002
実施例 16で得られた 5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ工ニル）- 1H-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （200.0 mg) 、 実施 例 537-(3) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィル）モルホリン- 3-オン （89.0 mg)、 およびいヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （110.0 mg) の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミ ド塩酸塩 (138. Omg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減 圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4: 1— 1:1)〕 で精製後、 酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶することにより、 1-tert-ブチル - N-(4-ク口 ロ- 3- {[4 -（3-ォキソモルホリン- 4-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ }フエ 二ノレ） -5- (4-フルオロフェニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （161.5 mg) を白色結晶として得た。 5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazol-4-yl] carboylamino) amino obtained in Example 16-2-Cloating benzoic acid Acid (200.0 mg), 4- (Piperidine-4-yl) morpholin-3-one (89.0 mg) obtained in Example 537- (3), and hydroxybenzotriazole monohydrate (110.0 mg) 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) force rubodiimid hydrochloride (138. Omg) was added to a solution of 5 mg of Ν, Ν-dimethylformamide (5 ml), and stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column for the residue obtained After purification by oral chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1 to 1: 1)], recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave 1-tert-butyl-N- (4-Quorol 3- 3-[[4- (3-oxomorpholine-4-yl) piperidine- 1-inole] carbo ninoe] fue dinore) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide (161.5 mg) was obtained as white crystals.
1Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 - 1.47 (9 H, m), 1.47 ― 1.8,3 (4 H, m), 2.72 - 2.86 (1 H, m), 2.94 - 3.16 (1 H, ra), 3.15 ― 3.30 (2 H, m), 3.37 - 3.50 (1 H, m), 3.79 - 3.91 (2 H, m), 4.07 ― 4.18 (2 H， m), 4.63 一 4.77 (1 H, m), 4.86 (1 H, d, J=11.49 Hz), 6.59 - 7.06 (1 H， m), 6.83 (1 H， d, J=9.04 Hz), 7.14 ― 7.19 (1 H, m), 7.20 - 7.31 (3 H, m), 7.43 (2 H, dt, J=8.85, 4.99 Hz), 8.01 (1 H, d, J=l.32 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38-1.47 (9 H, m), 1.47-1.8, 3 (4 H, m), 2.72-2.86 (1 H, m), 2.94-3.16 (1 H, ra), 3.15-3.30 (2H, m), 3.37-3.50 (1 H, m), 3.79-3.91 (2 H, m), 4.07-4.18 (2 H, m), 4.63-4.77 (1 H, m), 4.86 (1 H, d, J = 11.49 Hz), 6.59-7.06 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.14-7.19 (1 H, m), 7.20 -7.31 (3 H, m), 7.43 (2 H, dt, J = 8.85, 4.99 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 32 Hz)
実施例 538Working Example 538
tert -ブチル - N-[4-ク口口- 3- (.{ [4- (3-ォキソモルホリン -4-ィル）フエニル] アミノ }力ルボニノレ）フェニル]—5- (4—フルォ口フエ二ル）— 1H—ピラゾール—4-力 ルボキサミ ド  tert-Butyl-N-[4-mouth-3-(. {[4-(3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amino} ruboninole) phenyl]-5-(4-fluoro mouth) Le) — 1H — pyrazole — 4-force ruboxamide
Figure imgf001064_0001
実施例 16で得られた 5-({[1- tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2-クロ口安息香酸 （200.0 mg) 、
Figure imgf001064_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -2-hydroxy-benzoic acid (200.0) obtained in Example 16 mg),
Mederski, W. W. K. R. et al. , Bioorg. Med. Chem. 2004， 14, 5817 に記載 の方法で合成した 4- (4-ァミノフエニル） モルホリン- 3-オン （92.0 rag) 、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （110.0 mg) の N， N -ジメチ ルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル _3 - （3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (138. Omg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 醉酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し_た。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチル〕 で精製し、 1-tert-ブチル - N-[4_ クロロ- 3- ( { [4- (3-ォキソモルホリン- 4 -ィル）フェ二ノレ]アミノ }力ルギニル）フ ェニル ]- 5-(4-フルオロフェニル）- 1H -'ピラゾール -4-カルボキサミ ド （105.2 , mg) を白色結晶として得た。 4- (4-Aminophenyl) morpholine-3-one (92.0 rag), and 1-hydroxybenzotriazole synthesized by the method described in Mederski, WWKR et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 14, 5817 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) in a solution of monohydrate (110.0 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) To the solution was added carposiimide hydrochloride (138. Omg) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column outlet Mato chromatography was purified by [developing solvent acetic Echiru], 1-tert-butyl - N-[4 _ chloro - 3- ({[4- (3-Okisomoruhorin - 4 - I Le) phenino!] Amino} ruguinyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-'pyrazole-4-carboxamide (105.2, mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 3.71 (2 H, dd, J=5.84, 4.33 Hz), 3.97 (2 H， dd, J=6.03, 3.96 Hz), 4.19 (2 H， s), 7.22 - 7.301 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.71 (2 H, dd, J = 5.84, 4.33 Hz), 3.97 (2 H, dd, J = 6.03, 3.96 Hz) , 4.19 (2 H, s), 7.22-7.30
(2 H, ra), 7.33 - 7.46 (5 H, m), 7.70 (2 H， d, J=9.04 Hz), 7.70 (1 H， d,(2 H, ra), 7.33-7.46 (5 H, m), 7. 70 (2 H, d, J = 9.04 Hz), 7.70 (1 H, d,
J=9.04 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.64 Hz), 8.14 (1 H, s)， 9.94 (1 H, s),J = 9.04 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.94 (1 H, s),
10.55 (1 H， s) 10.55 (1 H, s)
実施例 539  Example 539
4-(l-{5-[({5-[2- (ベンジルォキシ）フエニル] -1-メチノレ- 1H-ピラゾール- 4-ィ ノレ }カルボ二ノレ）ァミノ] -2-クロロベンゾィル }ピぺリジン- 4 -ィル）安息香酸メ チル  4- (l- {5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-methinole-lH-pyrazole- 4-i nore) carbo dinore) amino] -2-chlorobenzil} piperidine- 4-yl) methyl benzoate
Figure imgf001065_0001
Figure imgf001065_0001
(1) 2_ (ベンジルォキシ)安息香酸メチル
Figure imgf001065_0002
サリチル酸メチル （15.00 g)、 ベンジルブ口マイド （13.0 ml)、 炭酸カリゥ ム （16.40 g) およびァセトニトリル （100 ml) の混合物を室温で 18時間撹拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して油状の 2- (ベンジルォ キシ)安息香酸メチル （27.50 g) を得た。 (1) 2_ (benzyloxy) methyl benzoate
Figure imgf001065_0002
A mixture of methyl salicylate (15.00 g), benzyl bromide (13.0 ml), potassium carbonate (16.40 g) and acetonitrile (100 ml) is stirred at room temperature for 18 hours. did. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain oily methyl 2- (benzyloxy) benzoate (27.50 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.91 (3 H， s)， 5.20 (2 H, s), 7.01 (2 H, t, J=8.48 Hz), 7.28 ― 7.55 (6 H， m)， 7.83 (1 H, dd, J=7.63, 1.79 Hz)1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.91 (3 H, s), 5.20 (2 H, s), 7.01 (2 H, t, J = 8.48 Hz), 7.28-7.55 (6 H, m), 7.83 (1 H, dd, J = 7.63, 1.79 Hz)
(2) 2- (ベンジルォキシ)安息香酸 . ·
Figure imgf001066_0001
実施例 539- (1) で得られた 2- (ベンジルォキシ）安息香酸メチル （27.00 g) のメタノール （100 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （100 ml) 溶液に 4N水酸化 ナトリウム水溶液 （100 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢^ェチル層を水及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して、 油状 の 2- (ベンジルォキシ）安息香酸 （23.80 g) を得た。 (2) 2- (Benzyloxy) benzoic acid.
Figure imgf001066_0001
To a solution of methyl 2- (benzyloxy) benzoate (27.00 g) obtained in Example 539- (1) in methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 4N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), and Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave oily 2- (benzyloxy) benzoic acid (23.80 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 5.23 (2 H, s), 7.04 - 7.12 (2 H， m), 7.27 - 7.39 (5 H, m), 7.49 (1 H, ddd, J=8.34， 7, 39, 1.79 Hz), 8.11 ― 8.16 (1 H, m) ' ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 5.23 (2 H, s), 7.04-7.12 (2 H, m), 7.27-7.39 (5 H, m), 7.49 (1 H, ddd, J = 8.34, 7, 39, 1.79 Hz), 8.11-8.16 (1 H, m) ''
■ り  ■
(3) 3- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -3-ォキソプロパン酸ェチル
Figure imgf001066_0002
実施例 539- (2) で得られた 2- (ベンジルォキシ)安息香酸 （23.00 g)、 CDI (17.80 g)、 および THF (150 ml) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。 マロン 酸ェチルカリウム （20.40 g) および塩化マグネシウム （11.40 g) を加え、 加 熱還流下で 18時間撹拌した。 0°Cまで冷却後、 6N塩酸 （20 ml) を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製することにより、 油状の 3- [2- (ベ ンジルォキシ）フエニル] -3-ォキソプロパン酸ェチル （26.60 g) を得た。 (3) 3- [2- (benzyloxy) phenyl] -3-oxopropanoic acid
Figure imgf001066_0002
A mixture of 2- (benzyloxy) benzoic acid (23.00 g), CDI (17.80 g), and THF (150 ml) obtained in Example 539- (2) was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture were added potassium potassium malonate (20.40 g) and magnesium chloride (11.40 g), and the mixture was stirred for 18 hours while heating under reflux. After cooling to 0 ° C., 6N hydrochloric acid (20 ml) was added and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and brine, magnesium sulfate The residue obtained is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl monoacetate (9: 1 to 4: 1)] to give oily 3- [2- (benzyloxy) phenyl ] Ethyl 3-oxopropanoate (26.60 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.06 Hz), 4.09 - 4.14 (2 H, m), 4.19 - 4.27 (2 H, tn), 5.30 - 5.35 (2 H， m) , 7.11 - 7.20 (2 H: m), 7.48 - 7.63 (6 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=7.72, 1.88 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.32 (3 H, t, J = 7.06 Hz), 4.09-4.14 (2 H, m), 4.19-4.27 (2 H, tn), 5.30-5.35 (2 H , M), 7.11-7.20 (2 H: m), 7. 48-7.6 3 (6 H, m), 8.00 (1 H, dd, J = 7.72, 1.88 Hz)
(4) 5- [2- (ベンジルォキシ）フェニル; Iニ1-メチノレ- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 ェチノレ
Figure imgf001067_0001
(4) 5- [2- (benzyloxy) phenyl; I 1 -methinole-1H-pyrazole 4-carboxylic acid
Figure imgf001067_0001
実施例 539- (3) で得られた 3-[2- (ベンジルォキシ）フエニル] -3-ォキソプロ パン酸ェチル （15.50 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール， (7.6 ml) のトルエン （100 ml) 溶液を窒素雰囲気下で 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （100 ml) に^解し、 メチルヒ ドラジ ン （2.8 ml) を加えた。 90°Cで 18時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリ力グルカラムクロマトグラフィー 〔展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル (9: 1—4:1)〕 で精製することにより、 5- [2- (ベン ジルォキシ）フエニル] -1-メチル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （8.10 g) を無色油状物として得た。  Of 3- [2- (benzyloxy) phenyl] -3-oxopropanoic acid (15.50 g) obtained in Example 539- (3) and Ν, Ν-dimethyl formamide dimethylacetal, (7.6 ml) The toluene (100 ml) solution was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (100 ml), and methyl hydroxide (2.8 ml) was added. After stirring at 90 ° C. for 18 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl monoacetate (9: 1 to 4: 1)] to give 5- [2- (benzyloxy) phenyl -1-Methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (8.10 g) was obtained as a colorless oil.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 (3 H, t, J=7.16 Hz), 3.54 (3 H, s) 3.87 一 4.11 (2 H, m), 4.95 (2 H, d, J=l.70 Hz), 6.89 - 7.00 (2 H, m), 7.05 - 7.11 (2 H， m), 7.12 - 7.22 (4 H, m), 7.25 - 7.35 (1 H, m), 7.87 - 7.90 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.00 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 3.54 (3 H, s) 3.87-4.11 (2 H, m), 4.95 (2 H, d, J = l.70 Hz), 6.89-7.00 (2 H, m), 7.05-7.11 (2 H, m), 7.12-7.22 (4 H, m), 7.25-7.35 (1 H, m), 7.87-7.90 ( 1 H, m)
(5) 5- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -1-メチル -m-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001068_0001
(5) 5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-methyl-m-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001068_0001
実施例 539- (4) で得られた 5- [2- (ベ ジルォキシ）フエニル] -1-メチル- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸ェチル （1. 00 g) のメタノール （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （10 ml) を加え、 室 温で 18時間撹拌後、 50°Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩 酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n -へ キサンで再結晶することにより、 5- [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1-メチル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （0. 68 g) を得た。 Methanol (10 ml) and ethyl 5- (2- (benzyloxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Example 539- (4) (1.00 g) and To a solution of tetrahydrofuran (10 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then at 50 ° C. for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane. 2- (Benzyloxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.68 g) was obtained.
1H N R (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 55 (3 H, s) , 4. 86 - 5. 35 (2 H, m)， 7. 06 (1 H, td, J=7. 44, 0. 94 Hz) , 7. 22 - 7. 36 (7 H, m) , 7. 47 (1 H, ddd, J=8. 34， 7. 39， 1. 79 Hz) , 7. 85 (1 H， s)， 12. 00 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 3.55 (3 H, s), 4. 86-5. 35 (2 H, m), 7. 06 (1 H, td, J = 7. 44, 0. 94 Hz), 7. 22-7. 36 (7 H, m), 7. 47 (1 H, ddd, J = 8. 34, 7. 39, 1. 79 Hz), 7. 85 (1 H, s), 12. 00 (1 H, s)
(6) 5- [ ( {5- [2- (ベンジルォキシ）フェニル] - 1-メチルニ 1H-ピラクール- 4 -ィノレ } カルボニル）ァミノ] -2 -クロ口安息香酸メチル (6) 5- [({5- [2- (Benjiruokishi) phenyl] - 1-Mechiruni 1H- Pirakuru - 4 - Inore} carbonyl) Amino] - 2 - black port benzoate
Figure imgf001068_0002
実施例 539- (5) で得られた 5 - [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル] - 1-メチル -1H- ピラゾール -4-カルボン酸 （0. 52 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0. 18 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時 間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を 実施例 15 - (2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 (0. 38 g)、 トリェチルァミン （0. 71 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌後、 60°Cで 18時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残 渣をクロ口ホルム （10 ml) に溶解し、 ブロモ（トリピロリジン- 1-ィル）ホスホ 二ゥム.へキサフルォロホスフアート （1.60 g) およびジイソプロピルェチル ァミン （1.2 ml) を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣 を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (9:1— 3:2)〕 で精製した後、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 5_[({5-[2_ (ベン ジルォキシ）フエニル] -1-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ]- 2-クロ口安息香酸メチル （0.33 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf001068_0002
The 5- (2- (benzyloxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.52 g) obtained in Example 539- (5) is dissolved in THF (5 ml) Then DMF (20 μl) and oxalyl chloride (0.18 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of methyl 5-amino-2-clorobenzoic acid hydrochloride (0.38 g), triethylamine (0.71 ml) and THF (2 ml) obtained in Example 15- (2). It dripped under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and then at 60 ° C. for 18 hours. After concentration of the reaction solution The residue is dissolved in chloroform (10 ml) and bromo (tripyrrolidine-yl) phosphonium. Hexafluorophosphato (1.60 g) and diisopropylethlamine (1.2 ml) are added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetic acid (9: 1 to 3: 2)] and then recrystallized with ethyl acetate to obtain 5 _ [( {5- [2_ (Benzyloxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl} carbonyl) amino] -methyl 2-chloro-benzoate (0.33 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3.69 (3 H, s)， 3.90 (3 H, s)， 5.14 (2 H, s)， 7.13 - 7.25 (10 H, m), 7.36 (1 H, dd, J=7.44, 1.79 Hz), 7.55 - 7.62 (2 H， m)， 8.12 (1 H， s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 3.69 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 5.14 (2 H, s), 7.13-7.25 (10 H, m), 7.36 (1 H, s) dd, J = 7.44, 1.79 Hz), 7.55-7.62 (2 H, m), 8.12 (1 H, s)
(7) 5- [ ( {5- [2- (ベンジルォキシ）フェニル] -1-メチル- 1H-ピラゾール -4-ィノレ } カルボ二ノレ）ァミノ] - 2-ク口口安息香酸  (7) 5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazole-4-ynore} carboquinone) amino]-2-necked benzoic acid
Figure imgf001069_0001
実施例 539- (6) で得られた 5- [({5 - [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -1-メチ ル -1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボニル）ァミノ ]-2-クロロ安息香酸メチル (0.33 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水 酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水 及ぴ飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5 -[( - [2- (ベンジルォキシ）フエ二 ル]- 1-メチル - 1H-ピラゾール -4-イノレ}カルボニル）ァミノ] -2 -ク口口安息香酸 (0.21 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 3.59 (3 H， s), 5.09 (2 H, s), 7.07 (1 H, t, J=7.35 Hz), 7.21 - 7.34 (7 H, m), 7.40 - 7.50 (2 H， m), 7.78 (1 H， dd, J=8.67, 2.64 Hz), 8.11 一 8.17 (2 H, m), 9.95 (1 H, s)， 13.36 (1 H, s) '
Figure imgf001069_0001
5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl} carbonyl) amino obtained in Example 539- (6)]-2-chlorobenzoic acid To a solution of methyl acid (0.33 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate. There was obtained-(benzyloxy) phenyl]-1-methyl- 1 H-pyrazole- 4 -inole} carbonyl) amino)-2-open mouth benzoic acid (0.21 g). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 3.59 (3 H, s), 5.09 (2 H, s), 7.07 (1 H, t, J = 7.35 Hz), 7.21-7.34 (7 H, m) ), 7.40-7.50 (2 H, m), 7. 78 (1 H, dd, J = 8.67, 2.64 Hz), 8.11 one 8.17 (2 H, m), 9.95 (1 H, s), 13.36 (1 H, s) '
(8) 4- (1- {5- [({5- [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1-メチル -1H-ピラゾール- 4-イノレ}カルボニル）アミノ]- 2-ク口口ベンゾィル }ピペリジン- 4-ィル)安息香 酸メチル  (8) 4- (1- {5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole-4- inole} carbonyl) amino]-2-neck-mouth benzyl } Piperidine-4-yl) methyl benzoate
Figure imgf001070_0001
実施例 539- (7) で得られた 5-[({5- [2 -（ベンジルォキシ）フエ二ル]- 1-メチル- 1H-ピラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ] -2-クロ口安息香酸 （208.0 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （99.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （92.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶 液に、' i—ェチノレ- 3一 (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩
Figure imgf001070_0001
5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -l-methyl-lH-pyrazole-4-yl} carbonyl) amino} -2-chloro obtained in Example 539- (7) N, N-Dimethylformamide of oral benzoic acid (208.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (99.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (92.0 mg) to (5 ml) solvent solution, 'i-Echinore - 3 i (3 - dimethyl § amino propyl) Karubojiimi de hydrochloride
(130. Omg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を力 え、 酢酸 チルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶し、 4- (1- - [ ( {5- [2- (ベンジルォキシ）フェニル] -1-メチノレ- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ }力ルボ ニル）ァミノ] - 2-クロ口べンゾィル}ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル  (130. Omg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was extracted, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized with ethyl n-hexane and 4- (1-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -1-methinole-1H-pyrazole- 4-indole} carbonyl) [Amino]-2-Croar Benzyl} piperidine 4-inole) methyl benzoate
(228.1 mg) を白色粉末として得た。  (228.1 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.69 - 1.85 (3 H, m)， 1.89 ― 2.13 (1 H， m), 2.76 ― 2.91 (2 H, m)， 2.98 ― 3.27 (1 H, m), 3.41 - 3.58 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.91 (3 H, d, J=4.33 Hz), 4.86 一 4.98 (1 H, m), 5.13 (2 H， s), 6.81 一 7.45 (14 H, m), 7.48 - 7.61 (1 H, m), 7.99 (2 H, t, J=8.76, Hz), 8.12 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.69-1.85 (3 H, m), 1.89-2.13 (1 H, m), 2.76-2.91 (2 H, m), 2.98-3.27 (1 H, m) , 3.41-3.58 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.91 (3 H, d, J = 4.33 Hz), 4.86-4.98 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.81-7.45 (14 H, m), 7.48-7.61 (1 H, m), 7.99 (2 H, t, J = 8.76, Hz), 8.12 (1 H, s)
実施例 540  Example 540
4-(l-{5-[( {5- [2- (ベンジルォキシ）フエ-ル]- 1-メチル -1H-ビラゾール -4-ィ ル}カルボ二ノレ）ァミノ]- 2-ク口口ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸  4- (l- {5-[({5- [2- (benzyloxy) phenyl] -l-methyl-lH-bilazole-4-yl} carbobinore) amino]-2-neck oral benzil } Piperidine-4-yl) benzoic acid
Figure imgf001071_0001
実施例 539- (8) で得られた 4- (1 - {5- [ ( {5- [2- (ベンジルォキシ）フヱニル」 - 1-メチル- 1H-ピラゾール -4-イノレ}カルボニル）アミノ]- 2-ク口口ベンゾィル }ピ ペリジン -4-ィル）安息香酸メチル （207.0 mg) のメタノール （2 ml) 及ぴテト ラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水 ¾液 （2 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥ で乾燥した。 クロロホルム一ジィソプロピルエーテルで再結晶すること により、 4- ( 1 - - [({ 5- [ 2- (ベンジルォキシ）フエニル 1 -メチル - 1H-ピラゾー ル- 4-イノ }カルボ二ノレ）アミノ]- 2-ク,口口ベンゾィル }ピペリジン _4 -ィル）安息 香酸 （180.3 mg) を得た。
Figure imgf001071_0001
4- (1- [5-[({[5- [2- (benzyloxy) phenyl] -l-methyl-lH-pyrazole-4- inole} carbonyl] amino] obtained in Example 539- (8) 2-click every mouth Benzoiru} Pi Perijin -4- I le) methanol (2 ml of methyl benzoate (207.0 mg))及Pi Tet Rahi Dorofuran (2 ml) was added 2 N aqueous sodium hydroxide ¾ solution (2 ml ) Was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. By recrystallization from chloroform-diisopropyl ether, 4- (1-([{5- [2- (benzyloxy) phenyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-ino} carboquinone) amino] is obtained. -2-Q, oral benzil piperidine _ 4 -yl) Safonic acid (180.3 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 - 1.87' (3 H, m), 1.88 - 2.09 (1 H, m)， 2.72 - 2.96 (2 H， m), 2.96 - 3.29 (1 H, m), 3.46 - 3.59 (1 H, ra), 3.67 (3 H, s), 4.93 (1 H， t, J=11.68 Hz), 5.13 (2 H, s)， 6.78 - 7.04 (1 H, m), 7.16 - 7.28 (11 H, m), 7.30 - 7.34 (2 H, m), 7.45 - 7.64 (1 H， m), 8.05 (2 H, t, J=7.63 Hz), 8.12 (1 H, d, J=l.32 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.71-1.87 '(3 H, m), 1.88-2.09 (1 H, m), 2.72-2.96 (2 H, m), 2.96-3.29 (1 H, m) ), 3.46-3.59 (1 H, ra), 3.67 (3 H, s), 4.93 (1 H, t, J = 11.68 Hz), 5.13 (2 H, s), 6.78-7.04 (1 H, m) , 7.16-7.28 (11 H, m), 7.30-7.34 (2 H, m), 7. 45-7. 64 (1 H, m), 8.05 (2 H, t, J = 7.63 Hz), 8.12 (1 H, d) , J = l. 32 Hz)
実施例 541 N - (3- { [ (1-ベンジルピぺリジン- 4-ィル）ァミノ ]カルボ二ル} -4-クロロフエ二 ノレ） - 1-tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-力ルボキサミWorking Example 541 N-(3- {[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] carbonyl} -4- chlorophenyl)-1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H -Pyrazole-4-power rubokusami
K . K.
Figure imgf001072_0001
実施例 16で得られた 5-({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフ: 二ル）- 1H-ピ ラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （200.0 mg) 、 1-ベ ンジルビペリジン- 4-ァミン （91.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール 1水和物 （110.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1- ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （138. Omg) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽 和食 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶することにより、 N- (3- {[(1-ベン'ジルピペリジン- 4-ィノレ）ァ,ミノ.]カルボ二ル}- 4-クロロフエ二ル）- 1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ -ド (115.6 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001072_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro): 1H-pyrazole-4-inole] carbobinore) amino obtained in Example 16: 2-cropo benzoic acid Acid (200.0 mg), 1-benzylbiperidine-4-amine (91.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (110.0 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) 1) 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138. Omg) was added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give N- (3-{[(1-ben'dyl piperidine-4-inole), mino.] Carboyl} -4- Chlorophenyl) -l-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-carboxamide (115.6 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.51 ― 1.62 (2 H, m), 1.96 ― 2.06 (2 H, m), 2.12 - 2.24 (2 H, m), 2.82 (2 H， d， J=11.87 Hz), 3.51 (2 H, s), 3.93 - 4.06 (1 H, m), 6.08 (1 H, d, J=8.29 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.23 - 7.37 (10 H, m), 7.42 - 7.51 (2 H， m), 8.03 (1 H, s) 実施例 542 4-(l - {2-ク口口- 5- [({5-[2 -（シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1 -メチル- 1H-ピラゾール- 4-イノレ}カルボニル）ァミノ]ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィノレ）安 息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.51-1.62 (2 H, m), 1.96-2.06 (2 H, m), 2.12-2.24 (2 H, m), 2.82 (2 H, d, J = 11.87 Hz), 3.51 (2 H, s), 3.93-4.06 (1 H, m), 6.08 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 6.85 (1 H, s) , 7.23-7.37 (10 H, m), 7.42-7.51 (2 H, m), 8.03 (1 H, s) Example 542 4- (l- {2- (2) -open-mouth-5-(({5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole-4- inole) carbonyl) amino] benzyl } Piperidine-4-inole) methyl methyl restate
Figure imgf001073_0001
(1) 5-（2-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸ェチル
Figure imgf001073_0002
Figure imgf001073_0001
(1) 5- (2-Hydroxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrazole 4-
Figure imgf001073_0002
窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） (1.00 g) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) 懸濁液に、 実施例 539-(4) で得られた 5- [2- (ベンジル ォキシ）フエ二ル]- 1-メチル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル （7.10 g) の テトラヒドロフラン （50 ml) 溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌 した。'触媒をろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チル一 n-へキサ で再結晶することにより、 5 -（2-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1-メ チル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸^チル （4.50 g) を白色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.16 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J=7.16 Hz), 6.73 (1 H, s)， 7.03 ― 7.18 (3 H, ra), 7.40 (1 H, td, J=7.72, 1.70 Hz), 8.00 (1 H, s) Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (1.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to the suspension obtained in Example 539- (4). A solution of (oxy) phenyl] -methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (7.10 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. 'After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate n-hexane to give 5- (2-hydroxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ^ -Tyl (4.50 g) Was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.27 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.03-7.18 (3 H, ra), 7. 40 (1 H, td, J = 7.72, 1.70 Hz), 8.00 (1 H, s)
(2) 5-[2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]-卜メチル -1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸ェチル
Figure imgf001073_0003
実施例 542- (1) で得られた 5-(2-ヒドロキシフエニル） -卜メチル- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸ェチル （0.30 g) のァセトニトリル （5 ml) 溶液に、 炭酸 カリ ウム （0.19 g) および（プロモメチル）シクロプロパン （0.14 ml) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。 反応液を減 濃縮し T残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル (9:1一 1:1)〕 で精製し、 油状の , 5- [2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1-メチル- 1H -ピラゾール- 4-カルボ ン酸ェチル （0.23 g) を得た。 (2) 5- [2- (Cyclopropylmethoxy) phenyl] -methyl-1H-pyrazole-4-force rubonic acid
Figure imgf001073_0003
A solution of acetylated 5- (2-hydroxyphenyl) -methyl- 1H-pyrazole-4-carboxylate (0.30 g) obtained in Example 542- (1) in acetonitrile (5 ml) was prepared using potassium carbonate. Aluminium (0.19 g) and (bromomethyl) cyclopropane (0.14 ml) were added and stirred at 70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue of T was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (9: 1 to 1: 1)] to give an oily, 5- [2- (cyclopropylmethoxy) There was obtained phenethyl] -methyl- 1 H-pyrazole-4-ethyl carbonate (0.23 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.17 - 0.26 (2 H, m), 0.46 - 0.56 (2 H, m), 1.04 - 1.13 (1 H, m) , 1.16 (3 H， t, J=7.06 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J=6.59 Hz), 4.08 - 4.19 (2 H, m), 6.97 (1 H, d， J=8.29 Hz), 7.04 (1 H， td, J=7. 9, 1.04 Hz), 7.24 - 7.28 (1 H, m), 7.38 - 7.45 (1 H， m)， 7.99 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.17-0.26 (2 H, m), 0.46-0.56 (2 H, m), 1.04-1.13 (1 H, m), 1.16 (3 H, t, J = 7.06 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 6.59 Hz), 4.08-4.19 (2 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 7.04 ( 1 H, td, J = 7. 9, 1.04 Hz), 7.24-7.28 (1 H, m), 7. 38-7. 45 (1 H, m), 7.99 (1 H, s)
(3) 5- [2- (シクロプロピルメ トキシ）フエニル] -卜メ ル -1H-ピラゾール -4_力 ルボン酸
Figure imgf001074_0001
(3) 5- [2- (Cyclopropylmethoxy) phenyl]-卜 -1H-pyrazole -4_ power rubonic acid
Figure imgf001074_0001
実施例 542- (2) で得られた 5- [2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1 -メ チル -1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸ェチル （0.23 g) のエタノーノレ （5 ml) 及 びテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （4 ml) を 加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にし た。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結 晶することにより、 5-[2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1-メチル- 1H- ピラゾール- 4-カルボン酸 （0.18 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 0.18 - 0.27 (2 H, m), 0.42 ― 0.52 (2 H, m), 1.03 一 1.17 (1 H, m), 3.59 (3 H, s), 3.77 - 3.91 (2 H, m), 7.02 (1 H, td， J=7.49, 0.85 Hz), 7.12 (1 H， d, - J=7.72 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=7.54, 1.70 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.34, 7.39; 1.79 Hz), 7.86 (1 H, s)， 11.97 (1 H, s) Ethanone (5) of 5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -l-methyl-1H-pyrazole-4-ethyl sulfonyl (0.23 g) obtained in Example 542- (2) A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (4 ml) was added to a solution of (ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl n-hexane to give 5-[-]. 2- (Cyclopropylmethoxy) phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.18 g) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.18-0.27 (2 H, m), 0.42-0.52 (2 H, m), 1.03-1.17 (1 H, m), 3.59 (3 H, s) , 3.77-3.91 (2 H, m), 7.02 (1 H, td, J = 7.49, 0.85 Hz), 7.12 (1 H, d,-J = 7.72 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.54 , 1.70 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J = 8.34, 7.39; 1.79 Hz), 7.86 (1 H, s), 11. 97 (1 H, s)
(4) 2-クロロ- 5-[({5_[2- (シクロプロピルメ トキシ）フエニル] -1-メチル -1H- ビラゾール -4-ィル}カルボ二ノレ）ァミノ]安息香酸メチル  (4) 2-Chloro-5-[({5_ [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -1-methyl-1H-biazol-4-yl} carboquinone) amino] benzoic acid methyl ester
Figure imgf001075_0001
実施例 542- (3) で得られた 5-[2 -(シクロプロピルメ トキシ）フエニル] -1-メ チル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （0.18 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ ΐ) およびォキザリルクロリ ド （0.06 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶 液を実施例 15- (2) で得られた 5-ァミノ -2 -クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (0.15 g)、 トリェチルァミン （0.19 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下 で滴下した。 反応液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢 酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェ チルで再結晶することにより、 2-クロ口- 5- [({5- [2 -（シクロプロピルメ トキ シ）フエニル] -1-メチル- 1H-ピラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ]安息香酸 メチル （0.25 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf001075_0001
The 5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.18 g) obtained in Example 542- (3) was dissolved in THF (5 ml). Then, DMF (10 μM) and oxalyl chloride (0.06 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of methyl 5-amino-2-chlorobenzoate (0.15 g) obtained in Example 15- (2), triethylamine (0.19 ml) and THF (2 ml) under ice cooling. It dripped. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate to give 2-chloro-5-[({5- [2- (cyclopropylmethyl) phenyl] -1-methyl-1H- Pyrazol-4-yl} carbonyl) amino] benzoic acid methyl (0.25 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.17 - 0.28 (2 H, m), 0.46 - 0.56 (2 H, m)， 1.05 - 1.17 (1 H， m)， 3.72 (3 H, s), 3.80 - 3.95 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.13 (1 H， d, J=8.48 Hz), 7.19 (1 H, td， J=7.44, 0.94 Hz), 7.28 - 7.38 (4 H, m)， 7.56 - 7.63 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=2.45 Hz), 8.12 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.17-0.28 (2 H, m), 0.46-0.56 (2 H, m), 1.05-1.17 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.80 -3.95 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7.19 (1 H, td, J = 7.44, 0.94 Hz), 7.28 -7.38 (4 H, m), 7.56-7.63 (1 H, m), 7. 66 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 8.12 (1 H, s)
(5) 2-クロ口- 5-[({5-[2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1-メチル -1H - ピラゾール -4-ィノレ }力ルポニル）ァミノ]安息香酸 '  (5) 2-Cloating 5-[({5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -l-methyl-lH-pyrazole-4-ynore} luponil) amino] benzoic acid '
Figure imgf001076_0001
実施例 542-(4) で得られた 2-クロ口- 5-[({5-[2- (シクロプロピルメ トキシ） フエニル] -1 -メチル- 1H-ビラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ]安息香酸メチ ノレ （0.25 g) のメタノール （3 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2-クロ口- 5- [({5- [2- (シク口プロ ピルメ'トキシ）フエニル] -1-メチル- 1H -ビラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミ ノ]安息香酸 (0..23 g) を得た。
Figure imgf001076_0001
2-Clos-5-[({5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -1-methyl-1H-bylazol-4-yl} carbonyl) obtained in Example 542- (4) A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (3 ml) was added to a solution of methanol (3 gm) and methanol (3 ml) of methyl (amino) benzoic acid (0.25 g) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-chloro-5-yl. There was obtained ({5- [2- (2-hydroxypropyl) [methloxy] phenyl] -1-methyl-1H-biazol-4-yl} carbonyl) amino] benzoic acid (0..23 g).
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) 8 ppm 0.12, - 0.25 (2 H， m), 0.43 (2 H, d, J=7.16 Hz), 0.99 一 1.12 (1 H, m), 3.63 (3 H, s)， 3.74 - 3.90 (2 H, m), 6.99 ― 7.07 (1 H, m), 7.11 (1 H， d, J=8.10'Hz), 7.30 (1 H, dd, J=7.44, 1.79 Hz), 7.39 - 7.47 (2 H， m), 7.78 (1 H, dd, J=8.67, 2.64 Hz), 8.13 (1 H， d， J=2.64 Hz), 8.15 (1 H, s)， 9.96 (1 H, s)， 13.37 (1 H, s) (6) 4- (1- {2-クロ口- 5 -[( - [2- (シクロプロピルメ トキシ）フエニル] -1-メチ ル -1H-ピラゾール -4-ィル }カルボ二ノレ）ァミノ]ベンゾィル }ピぺリジン- 4 -ィ ノレ)安息香酸メチル
Figure imgf001077_0001
実施例 542-(5) で得られた 2 -クロ口- 5- [( - [2- (シクロプロピルメ トキシ) フエニル] -1 -メチル- 1H-ビラゾール -4-ィル }カルボニル）ァミノ]安息香酸 (0.23 g) 、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （117.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （113. O mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 （142. Omg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮 して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (4:1一 1:4)〕 で精製した後、 酢酸ェ チルー n-へキサンで再結晶し、 4-(1- {2-ク口口- 5- [({5- [2 -(シクロプロピルメ トキジ）フエニル] -1-メチル -1H-ピラゾール- 4-ィル }カルボ二ノレ）ァミノ]ベン ゾィノレ }ピぺリジン - 4-ィノレ）安息香酸メチル （285.3 mg) を白色粉末として得 た。 ' 1 H NMR (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) 8 ppm 0.12,-0.25 (2 H, m), 0.43 (2 H, d, J = 7.16 Hz), 0.99 1 1.12 (1 H, m), 3.63 (3 H, s), 3.74-3.90 (2 H, m), 6.99-7.07 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8.10 'Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.44, 1.79 Hz ), 7.39-7.47 (2 H, m), 7. 78 (1 H, dd, J = 8.67, 2.64 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 8.15 (1 H, s), 9.96 ( 1 H, s), 13. 37 (1 H, s) (6) 4- (1- {2-cloro- 5-[(-[2- (cyclopropyl methoxy) phenyl) -1- methyl-1 H -Pyrazole-4-yl} carbo di nore) amino] benzyl) piperidine 4-i nore) methyl benzoate
Figure imgf001077_0001
The 2-chloro-5-((-[2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -1-methyl-1H-biazol-4-yl} carbonyl) amino obtained in Example 542- (5) Benzoic acid (0.23 g), methyl 4- (piperidine-4-inole) benzoate (117.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (113. O mg) of Ν, Ν-dimethylforma To a solution of mid (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (142. Omg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetate (4: 1 to 1: 4)] and then recrystallized from acetic acid n-hexane to give 4- (1 -{2-口-5-[({5 [2 [(cyclopropyl methoxi) phenyl] -1- methyl-1 H-pyrazole-4-yl} carbodi nore) amino] ben zinoore} pi Methyl peridine-4-inole) benzoate (285.3 mg) was obtained as a white powder. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.16 - 0.24 (2 H, m)， 0.48 - 0.57 (2 H, m), 1.03 - 1.20 (1 H, ra), 1.71 - 1.85 (3 H, m)， 1.94 - 2.05 (1 H, m), 2.72 - 2.94 (2 H, m), 2.98 - 3.28 (1 H, m), 3.43 - 3.60 (1 H, m) , 3.71 (3 H, s)， 3.81 - 3.93 (5 H, m) , 4.82 一 5.01 (1 H, m), 6.87 - 7.48 (9 H: m)， 7.50 - 7.62 (1 H, m), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 8.12 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.16-0.24 (2 H, m), 0.48-0.57 (2 H, m), 1.03-1.20 (1 H, ra), 1.71-1.85 (3 H, m) , 1.94-2.05 (1 H, m), 2.72-2.94 (2 H, m), 2.98-3.28 (1 H, m), 3.43-3.60 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.81 -3.93 (5 H, m), 4.82 one 5.01 (1 H, m), 6.87-7.48 (9 H : m), 7.50-7.62 (1 H, m), 7.95-8.04 (2 H, m), 8.12 (1 H, s)
実施例 543 Working Example 543
4- (1- {2-ク口口- 5- [({5- [2- (シクロプロピルメ トキシ）フエ二ル]- 1-メチル- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ）カルボ二ノレ）ァミノ]ベンゾィル }ピぺリジン- 4-ィノレ）安 息香酸
Figure imgf001078_0001
実施例 542- (6) で得られた 4- (I- {2-ク口口- 5- [( - [2- (シクロプロピルメ 'トキシ）フエニル] - 1-メチル -1H -ビラゾール -4-イノレ}カルボ二ノレ）ァミノ ]ベン ゾィル }ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （235.1 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル—ジイソプロピル エーテルで再結晶することにより、 4- (1-{2-クロ口- 5- [({5- [2- (シクロプロピ ノレメ トキシ）フエニル] -1-メチル -1H-ピラゾール- 4-イノレ}カルボ二ノレ）ァミノ] ベンゾィル }ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸 （212.7 mg) を得た。 4- (1- {2- (2-Q) -5-(({5- [2- (cyclopropylmethoxy) phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-ynore) carboquinone) amino ] Benzyl} piperidine-4-inole) Anthrax
Figure imgf001078_0001
4- (I- {2- (2-)-mouth-5-((-[2- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -1-methyl-1H-bilazole-4) obtained in Example 542- (6) 2N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) solution of methyl (235.1 mg) in methyl-(zinc) carbo) In addition, it was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4- (1 -{2-black-5-[({{[5 [(cyclopropynoretoxy) phenyl]) 1-1-methyl-1 H-pyrazole-4-inole} carboquinone] amino] benzoyl} piperidine-4-inole ) Benzoic acid (212.7 mg) was obtained.
1H N R (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 0.18 (2 H， s)， 0.34 - 0.47 (2 H， m)， 0.99 ― 1.10 (1 H, m), 1.34 - 1.83 (3 H, m), 1.82 ― 1.97 (1 H, ra), 2.77 一 2.99 (2 H， m)、， 3.05 一 3.25 (2 H, m), 3.63 (3 H, s), 3.70 - 3.91 (2 H: · m)， 4.65 (1 H, d, J=12.81 Hz), 6.99 - 7.13 (2 H, m), 7.26 一 7.49 (5 H, m), 7.55 ― 7.83 (2 H, m)， 7.88 (2 H, d， J=7.72 Hz), 8.14 (1 H, s) , 9.93 (1 H， d, J=4.33 Hz), 12.80 (1 H, s) ' 1 H NR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.18 (2 H, s), 0.34-0.47 (2 H, m), 0.99-1.10 (1 H, m), 1.34-1.83 (3 H, m) , 1.82-1.97 (1 H, ra), 2.77-2.99 (2 H, m), 3.05-3.25 (2 H, m), 3.63 (3 H, s), 3.70-3.91 (2 H: · m) , 4.65 (1 H, d, J = 12.81 Hz), 6.99-7.13 (2 H, m), 7.26-7.49 (5 H, m), 7.55-7.83 (2 H, m), 7.88 (2 H, d) , J = 7.72 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.93 (1 H, d, J = 4.33 Hz), 12.80 (1 H, s) '
実施例 544  Working Example 544
4- {1-[2-ク口口- 5- ({[5-(2-ィソプロポキシフエニル） -1-メチル -1H-ピラゾー ノレ - 4-ィル]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチ ノレ
Figure imgf001079_0001
4- {1-[2-mouth-5-({[5 (2-isopropoxyphenyl) -1- methyl-1 H-pyrazonore-4-yl] carbodi nore) amino] benzyl ] Piperidine- 4-yl} benzoic acid methyl ester
Figure imgf001079_0001
(1) 5- (2-ィソプロポキシフエ二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェ チル
Figure imgf001079_0002
(1) 5- (2-Isopropoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf001079_0002
実施例 542- (1) で得られた 5- (2-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1-メチル -1Η-ピラゾ ール -4-カルボン酸ェチル （0.40 g) のァセトニトリル （5 ml) 溶液に、 炭酸 カリウム （0.25 g) および 2-ョードプロパン （0.20 ml) を加え、 50°Cで 16 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展蘭溶媒：へキサン—酢酸ェチル (9:1— 1:1)〕 で精製し、 油状の 5- (2-イソ プロポキシフエ.二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （0.24 g) を得た。 '  A solution of 5- (2-hydroxyphenyl) -l-methyl-l-pyrazole-4-carboxylate (0.40 g) obtained in Example 542- (1) in acetonitrile (5 ml) solution Potassium carbonate (0.25 g) and 2-propane (0.20 ml) were added and stirred at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [excluded orchid solvent: hexane-ethyl acetate (9: 1 to 1: 1)] to give oily 5- (2-isopropoxyphenyl ester). ) -Methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.24 g) was obtained. '
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.14 (3 H， t, J=7.16 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.22 Hz), 1.25 (3 H, d, J=6.03 Hz), 3.67 (3 H, s)， 4.07 - 4.18 (2 H, ra), 4.45 (1 H， dt, J=12.10, 6.10 Hz), 6.97 - 7.06 (2 H, m)， 7.23 - 7.27 (1 H， m), 7.37 - 7.45 (1 H， m), 7.98 (1 H, s) 1 H thigh (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.14 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 1.12 (3 H, d, J = 6.22 Hz), 1.25 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 3.67 (3 H, s), 4.07-4.18 (2 H, ra), 4.45 (1 H, dt, J = 12.10, 6.10 Hz), 6.97-7.06 (2 H, m), 7.23-7.27 (1 H, m), 7.37-7.45 (1 H, m), 7.98 (1 H, s)
(2) 5- (2-ィソプロポキシフエ二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001079_0003
実施例 544- (1) で得られた 5- (2-イソプロポキシフエニル) - I-メチル - 1H-ピ ラゾール -4-カルボン酸ェチル （0.24 g)のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ド 口フラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （4 ml) を加え、 50°Cで 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチ ルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で ^い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することに より、 5- (2-ィソプロポキシフエニル） -1-メチル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 (0.21 g) を得た。 (2) 5- (2-Isopropoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001079_0003
Methanol (5 ml) and tetrahydrofuran of ethyl 5- (2-isopropoxyphenyl) -I-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.24 g) obtained in Example 544- (1) To a solution of furan (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is dried with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane. 5- (2-Isopropoxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.21 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.10 (3 H, d, J=6.03 Hz), 1.20 (3 H, d, J=6.03 Hz), 3.55 (3 H, s), 4.48 ― 4.64 (1 H, m), 7.01 (1 H, td, J=7.44, 0.94 Hz), 7.14 (1 H， d， J=8.10 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=7.54， 1.70 Hz), 7.39 - 7.50 (1 H, m)， 7.85 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 1.20 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 3.55 (3 H, s), 4.48-4.64 (1 H, m), 7.01 (1 H, td, J = 7.44, 0.94 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8. 10 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.54, 1.70 Hz), 7.39-7.50 (1 H, m), 7.85 (1 H, s)
(3) 2-ク口口- 5- ({[5- (2-ィソプロポキシフエニル） -卜メチル -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル (3) Methyl 2- (口-口-5-({[5- (2-isopropoxyphenyl)-卜 methyl-1H-pyrazole- 4- yl] carboyl} amino) benzoate
Figure imgf001080_0001
実施例 544- (2) で得られた 5- (2-ィソプロポキシフエニル） -1-メチル -1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸 （0.21 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.14 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施 例 15_(2) で得られた 5 -ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 （0.26 g)、 ト リエチルァミン （0.33 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルで再結晶 することにより、 2-ク口口- 5- ({[5- (2-ィソプロポキシフエ二ル）- 1-メチル- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル （0.26 g) を白色 結晶として得た。
Figure imgf001080_0001
The 5- (2-isopropoxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (0.21 g) obtained in Example 544- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (0.14 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was added to a solution of methyl 5-amino-2-clorobenzoate (0.26 g), triethylamine (0.33 ml) and THF (2 ml) obtained in Example 15 (2) under ice cooling. It dripped. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue is recrystallized with ethyl acetate (2-[(5- (2-isopropoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-ynore] carboyl) amino) benzoate (by 0.26 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.18 (3 H, d, J=6.03 Hz), 1.26 (3 H， d, J=6.03 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.58 (1 H， dt, J=12.15, 5.98 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 7.28 一 7.36 (3 H, m)， 7.44 (1 H, s)， 7.55 - 7.63 (1 H, m)， ，7.68 (1 H, d， J=2.07 Hz), 8.11 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 1.18 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 1.26 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.90 (3 H, 3 H, s), 4.58 (1 H, dt, J = 12.15, 5.98 Hz), 7.14-7.21 (2 H, m), 7.28 1 7.36 (3 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.55-7.63 ( 1 H, m),, 7.68 (1 H, d, J = 2.07 Hz), 8.11 (1 H, s)
(4) 2-クロ口- 5- ({[5- (2-イソプロポキシフエニル） -卜メチル- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 (4) 2-Cloating 5-({[5- (2-isopropoxyphenyl)-卜 -methyl-1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf001081_0001
実施例 544- (3) で得られた 2-クロ口- 5- ({[5- (2-ィソプロポキシフエニル) - 1-メチル -1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸メチル （0.26 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン (5 ml) 溶液に 2N水酸化ナ トリウム水溶液、, (5 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸 ェチ ^^_n-へキサンで再結晶することにより、 2-クロ口- 5- ( { [5- (2-ィソプロ ポキシフエ二ル）- 1-メチノレ- 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香 酸 （0.20 g) を得た。
Figure imgf001081_0001
The 2-chloro-5-({[5- (2-isopropoxyphenyl) -l-methyl-lH-pyrazole- 4-yl] carbonone) obtained in Example 544- (3)} To a solution of (amino) methylbenzoate (0.26 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added a 2N aqueous solution of sodium hydroxide,, (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with diethyl acetate ^^ n-hexane, 2 There was obtained -0.20 g of 5-chloro- (5-[{(5- (2-isopropoxyphenyl) -l-methyno-lH-pyrazole-4-yl] carboyl) amino} benzoic acid.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.06 (3 H, d, J=6.03 Hz), 1.14 ― 1.25 (3 H, ra), 3.60 (3 H, s)， 4.55 (1 H, dt, J=12.06, 6.03 Hz), 7.02 (1 H, td, J=7.49, 0.85 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=7.54, 1.70 Hz), 7.39 - 7.47 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.85, 2.64 Hz), 8.12 (1 H， s)， 8.13 (1 H, d, J=2.64 Hz), 9.96 (1 H, s)， 13.37 (1 H, s) (5) 4-{l-[2-ク口口- 5-({[5- (2-ィソプロポキシフエ二ル）- 1-メチル -1H -ビラ ゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸 メチル 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) 6 ppm 1.06 (3 H, d, J = 6.03 Hz), 1.14 - 1.25 (3 H, ra), 3.60 (3 H, s), 4.55 (1 H, dt , J = 12.06, 6.03 Hz), 7.02 (1 H, td, J = 7.49, 0.85 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.10 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.54, 1.70 Hz) ), 7.39-7.47 (2 H, m), 7. 78 (1 H, dd, J = 8.85, 2.64 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 9.96 ( 1 H, s), 13. 37 (1 H, s) (5) 4- {l- [2- [2] -mouth- 5-({[5- (2-isopropoxyphenyl) -l-methyl-1H-bylazole-4-yl] carboyl } Amino) Benzoyl] piperidine 4-inole) benzoic acid methyl
Figure imgf001082_0001
実施例 544- (4) で得られた 2-クロ口- 5- ({[5- (2-イソプロポキシフエニル) - 1-メチル -1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 （197.0 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （105.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （110. O mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (138. Omg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 減圧下で濃縮して水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 媒を滅圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4- {1 - [2-ク口口- 5_({[5-(2-ィソプロポキシフエニル） 1-メチル -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ-ノレ }ァミノ）ベンゾィノレ] ぺリジン- 4_ィル }安息香酸メチル (211.6 mg) を白色粉末と ύて得た。
Figure imgf001082_0001
2-croported 5-({[5- (2-isopropoxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-inole] carbo nino} amino) obtained in Example 544- (4) Benzoic acid (197.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-ynole) benzoate (105.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (110. O mg) To an amide (5 ml) solution, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138. Omg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, 4- {1- [2-dichloro-5-({[5- (2-isopropoxyphenyl) 1-methyl-1H-pyrazole] -4-Inole] Carbo-nole} Amino) Benzoyle] Peridine-4-yl} Methyl benzoate (211.6 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.14 - 1.21 ' (3 H, ra), 1.22 - 1.31 (3 H, m), 1.41 - 1.88 (3 H, m), 1.90 一 2.11 (1 H， m), 2.69 ― 2.99 (2 H, m), 2.99 - 3.30 (1 H, m), 3.48 - 3.62 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.91 (3 H, d, J=4.14 Hz), 4.50 - 4.63 (1 H, m), 4.86 - 4.97 (1 H, m), 6.80 - 7.68 (10 H, m), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 8.11 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 1.14-1.21 '(3 H, ra), 1.22-1.31 (3 H, m), 1.41-1.88 (3 H, m), 1.90-2.11 (1 H, m) ), 2.69-2.99 (2 H, m), 2.99-3.30 (1 H, m), 3.48-3.62 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.91 (3 H, d, J = 4.14) Hz), 4.50-4.63 (1 H, m), 4.86-4.97 (1 H, m), 6.80-7.68 (10 H, m), 7.95-8.04 (2 H, m), 8.11 (1 H, s)
実施例 545 Working Example 545
4- {1_[2-ク口口- 5-({[5-(2-ィソプロポキシフエニル） -1-メチル -1H-ピラゾー ノレ- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息香酸
Figure imgf001083_0001
実施例 544-(5) で得られた.4- {1-[2-ク口口- 5-({[5- (2-ィソプロポキシフエ ル） -卜メチル -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸メチル （178.8 mg) のメタノール （3 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （3 ml) 加え、 室 温で 1'時間撹拌した。 反応液を減圧下で湾縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル一n-へキサンージイソプロピ ルエーテルで再結晶することにより、 4- {i- [2-クロロ- 5- ({[5- (2-ィソプロボ ギシフエ二ノレ）- 1-メチル- 1H-ピラゾール -,4-ィル]カルボニノ }アミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺリジン - 4-ィル }安息香酸 （53.2 mg) を得た。 4- {1 _ [2-mouth-5-({[5- (2-isopropoxyphenyl) -1- methyl-1 H-pyrazonore-4-inore] carbonyl] amino] benzyl] pi Peridine-4-Inole} benzoic acid
Figure imgf001083_0001
It was obtained in Example 544- (5). 4- {1- [2- [2] -mouth- 5-({[5- (2- isopropoxyphenyl)-卜 methyl-1H-pyrazole-4-] 2N aqueous solution of sodium hydroxide (3 ml) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) solution of methyl (178.8 mg) methyl methyl benzoate (178.8 mg) ) In addition, it was stirred at room temperature for 1 'hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated, and the residue is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane-diisopropyl ether. Thus, 4- {i- [2-chloro-5-({[5- (2-isoprobogifefiniole)-1-methyl- 1 H-pyrazole-, 4-yl] carbonino} amino) benzoi nore] Piperidine-4-yl} benzoic acid (53.2 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (3 H， m), 1.13 - 1.23 (3 H, m), 1.32 - 1.84 (3 H， m), 1.83 - 1.98 (1 H, m), 2.67 ― 3.00 (2 H, m), 3.02 - 3.27. (2 H, m)， 3.60 (3 H, s)， 4.49 -,4.60 (1 H， m)， 4.65 (1 H, d, J=11.49 Hz), 6.98 - 7.05 (I H, m), 7.06 - 7.19 (1 H, m), 7.22 - 7.50 (5 H, m)， 7.56 - 7.69 (1 H， m), 7.71 - 7.81 (1 H, m), 7.88 (2 H， d, J=8.10 Hz), 8.07 ― 8.13 (1 H, m), 9.89 - 9.97 (l H, m), 12.83 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.99-1.10 (3 H, m), 1.13-1.23 (3 H, m), 1.32-1.84 (3 H, m), 1.83-1.98 (1 H, m), 2.67-3.00 (2 H, m), 3.02-3.27 (2 H, m), 3.60 (3 H, s), 4.49-, 4.60 (1 H, m), 4.65 (1 H, d, J = 11.49 Hz), 6.98-7.05 (IH, m), 7.06-7.19 (1 H, m), 7.22-7. 50 (5 H, m), 7.56-7.69 (1 H, m), 7.71-7.81 (1 H, m), 7.88 (2 H, d, J = 8. 10 Hz), 8.07-8.13 (1 H, m), 9.89-9.97 (l H, m), 12.83 (1 H, s)
実施例 546 Working Example 546
1- tert-ブチル -N-(4-クロ口- 3- {[4- (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1(2H)- ィル）ピぺラジン— 1-ィル]カルボ二ル}フェニル） -5- (4—フルォ口フエ二ノレ）一 1H— ピラゾール -4-カノレボキサミ ド
Figure imgf001084_0001
1-tert-Butyl-N- (4-chloro-3- (4 [2- (4-oxotetrahydripyrimidin-1 (2H) -yl) piperazin-1-yl] carboyl} phenyl) -5- (4-Fluo mouth)-1 1 H-Pyrazole-4-Canoreboxamide
Figure imgf001084_0001
(1) 1- (4-ベンジルピペラジン-卜ィノレ）テトラヒ ドロピリ ミジン- 2 (1H)-オン
Figure imgf001084_0002
(1) 1- (4-benzylpiperazine-zinole) tetrahydrodropylimidin-2 (1H) -one
Figure imgf001084_0002
4-ペンジノレビペラジン- 1 -ァミン （4.60 g) と tert-ブチノレ （3-ォキソプロ ピル）カル くマート （4.17 g)' のメタノール溶液 （60 ml) を 3 時間加熱還流， した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をメタノール （60 ml) に溶解した後、 酢酸 （4.1 ml) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （3.20 g) を加 えて室温で 15 時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮した,後、 1 N水酸化 ナトリゥムおよび炭酸カリゥムでアルカリ性にしてからジクロロメタンで抽出 した。 '有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチル （10 ml) に溶解し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （100 ml) を 0°Cでゆつ り加えて室温で 5 時間かき混ぜた。 析出物をろ取し、 乾燥 した後ァ ?トニトリル （200.ml) にけん濁した。 DBU (14.60 g) および CDI (7.80 g) を加えて、 15 時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残 留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリ 力ゲルカラム （酢酸ェチル） で精製し、 ジェチルエーテルから再結晶して 1- (4-ベンジルピペラジン- 1-ィル）テトラヒ ドロピリ ミジン- 2(1H)-オン （3.1 g) を白色結晶として得た。 After heating and refluxing a methanol solution (60 ml) of 4-penzinolebiperazine- 1-amine (4.60 g) and tert-butynole (3-oxopropyl) cal mart (4.17 g) 'for 3 hours, the solvent was used. Was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (60 ml), and then acetic acid (4.1 ml) and sodium triacetoxyborohydride (3.20 g) were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then made alkaline with 1 N sodium hydroxide and potassium carbonate and then extracted with dichloromethane. 'The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (10 ml), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (100 ml) was added slowly at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The precipitate was collected by filtration, dried and suspended in acetonitrile (200. ml). DBU (14.60 g) and CDI (7.80 g) were added and heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from jetyl ether to give 1- (4-benzylpiperazine- 1-yl) tetrahydripyrimidin-2 (1H) -one (3.1 g) ) Was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.92-1.98 (2H， m), 2.55 (4 H, br),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 8 ppm 1.92-1.98 (2H, m), 2.55 (4 H, br),
3.10-3.20 (6 H, m), 3.40 (2 H, t, J = 6.1)， 3.52 (2H, s), 4.48 (1H, br), 7.22-7.34 (5H, m) (2) 1- (ピペラジン- 1-ィノレ）テトラヒドロピリミジン- 2 (1H)-オン
Figure imgf001085_0001
実施例 546_(1) で得られた, 1- (4-ベンジルピぺラジン— I—ィル）テトラヒ ドロ ピリミジン- 2(1H)-オン （4.60 g) と 20%Pd(0H)2/C (50%水含有； 0· 20 g) の' メタノール溶液 .(50 ml) を水素雰囲気下で 15 時間かき混ぜ、 反応液を濾過 した。 得られた濾液を濃縮レて、 1- (ピペラジン-卜ィノレ)テトラヒ ドロピリミ ジン- 2(1H)-オン （3.45 g) を無色固体として得た。 3.10-3.20 (6H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.1), 3.52 (2H, s), 4.48 (1H, br), 7.22-7.34 (5H, m) (2) 1- (Piperazine- 1-inole) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one
Figure imgf001085_0001
Example 54 1- (4-benzylpiperazin-I-yl) tetrahydriopyrimidin-2 (1H) -one (4.60 g) and 20% Pd (0H) 2 / obtained in 6 _ (1) A solution of C (containing 50% water; 0 · 20 g) in methanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 15 hours, and the reaction mixture was filtered. The obtained filtrate was concentrated to give 1- (piperazine-zinole) tetrahydripyrimidin-2 (1H) -one (3.45 g) as a colorless solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 (2H, br), 1.91-1.99 (2H, m), 2.92- 3.22 (9H, m), 3.41 (2H， t, J = 5.8) , 4.51 (1H， br) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.65 (2H, br), 1.91-1.99 (2H, m), 2.92-3.22 (9H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8), 4.51 (1H , Br)
(3) 1- tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- {[4- (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1 (2H) -ィル）ピペラ'ジン- 1-ィル]カルボ二ル}フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二 ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド (3) 1-tert-Butyl-N- (4-co-mouth-3-{[4- (2-oxotetrahydripyrimidin-1 (2H) -yl) pipera 'gin- 1 -yl] carbodi Le} feninore) -5- (4-Fluorene)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001085_0002
Figure imgf001085_0002
実施例 16で得られた 5- ({[1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （200. O mg) 、 実施 例 546- (2) で得られた 1- (ピぺラジン- 1-ィル）テトラヒドロピリミジン- 2(1H)-オン （89.0 mg)、 および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (110.0 mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3 -（3-ジ メチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (138. Omg) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を IN塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 を酢酸ェチルで再結晶することにより、 1- tert-ブチル - N- (4-ク口口- 3 - {[4 - (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1(2H)-ィノレ）ピぺラジン- 1-ィノレ]カルボ二 ル}フェニル） -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾーノレ- 4-力ノレボキサミ ド (234.3 mg) を白色結晶として得た。 - ' ' . 5-({[1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboyl) amino obtained in Example 16 -2-Clourobenzoic acid ( 200. O mg), 1- (Piperazin-1-yl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (89.0 mg), and 1-hydroxybenzo obtained in Example 546- (2) A solution of triazole monohydrate (110.0 mg) in Ν, Ν-dimethylformamide (5 ml) was added with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138. Omg) Add and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with IN hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. Residue obtained Is recrystallized with ethyl acetate to give 1-tert-butyl-N- (4-Quoritual-3- (4)-(2-oxotetrahydripyrimidin-1 (2H) -inore) piperazin-1 -Inole] carboyl} phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-power noreboxamide (234.3 mg) was obtained as white crystals. -''.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H， s), 1.70 - 1.86 (2 H, m), 2.94 ― 3.03 (2 H, m), 3.04 - 3.19 (2 H, m), 3.22 - 3.54 (8 H, m), 6.20 (1 H， s) , 7.18 7.33 2 H， m), 7.34 - 7.45 (3 H, m)， 7.50 - 7.72 (2 H: m), 8.12 (1 H， s)， 9.90 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.70-1.86 (2 H, m), 2.94-3.03 (2 H, m), 3.04-3.19 (2 H, m) , 3.22-3.54 (8 H, m), 6.20 (1 H, s), 7.18 7.33 2 H, m), 7.34-7.45 (3 H, m), 7.50-7.72 (2 H: m), 8.12 (1 H, s), 9.90 (1 H, s)
実施例 547  Example 547
1-tert-ブチル -N- (4-クロ口- 3-{[4-(2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1 (2H)_ ィノレ）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル}フエニル） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-chloro- 3-{[4- (2-oxotetrahydripyrimidin- 1 (2H) _ inole) piperidine- 1-inore] carbonyl} phenyl) -5- ( 4-Fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001086_0001
Figure imgf001086_0001
(1) 4- ( {3-[ (teri-ブトキシカルボニル）ァミノ ]プロ,ピル }ァミノ）ピぺリジン- 1 -力ルボン酸べンジル ·  (1) 4- ({3-[(teri-butoxycarbonyl) amino] pro, pill} amino) piperidine- 1-benzyl benzene ·
Figure imgf001086_0002
Figure imgf001086_0002
4-ォキソピペリシン- 1-カルボン酸べンジル （10.40 g)、 （3 -ァミノプロピ ノレ）カノレノ ミン酸 tert-ブチル （7.80 g) および齚酸 （2.60 g) のジクロロェ タン溶液 （600 ml) に氷冷下、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム  Under ice-cooling in dichloromethane solution (600 ml) of 4-oxopipericin 1-benzyl benzyl (10.40 g), (3-aminopropylone) tert-butyl canorenoic acid (7.80 g) and oxalic acid (2.60 g) Sodium triacetate sodium borohydride
(19.00 g) を加えて、 室温下 15 時間かき混ぜた。 反応液を 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液で塩基性とした後に、 有機層を分取して無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去して、 4 -（{3-[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピ ノレ }ァミノ）ピぺリジン- 1-カルボン酸べンジル （19.0 g)を黄色油状物として得 た。 · Add (19.00 g) and stir at room temperature for 15 hours. The reaction solution is basified with 1N aqueous sodium hydroxide solution, then the organic layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is evaporated under reduced pressure to give 4-({3-[(tert-butoxy) Carbonyl) amino] Propi Nore) amino) piperidine-1-carboxylic acid benzyl (19.0 g) was obtained as a yellow oil. ·
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25-1.33 (3H, m), 1.43 (9H， s), 1.59- 1.68 (2H， m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.57-2.64 (1H， m), 2.69 (2H， t, J = 6.6), 2.87-2.95 (2H, m)， 3.17—3.23 (2H， m), 4.07-4.10 (2H, m) , 5.09 (1H， br)， 5.12 (2H， s), 7.30—7.36 (5H， m) ' (2) 4-(2-ォキソテトラ！；ドロピリミジン- 1(2H)_ィル）ピぺリジン- 1-カルボン 酸べンジル ，
Figure imgf001087_0001
実施例 547_(1) で得られた 4- ({3 - [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]プロ ピル }ァミノ）ピぺリジン- 1-カルボン酸べ,ンジル （9.50 g) の酢酸ェチル溶液 (10 ml) に 4N塩化水素/酢酸ェチル （20 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室 温下 5 時間かき混ぜたのち、 沈殿を濾取して 4- [(3-ァミノプロピル）ァミノ] ピぺリジン- 1-カルボン酸ベンジルニ塩酸塩 (8.0 g) を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) 6 ppm 1.46-1.57 _(2H, ,m), 1.96-2.07 (4H, m), 2.91—3.21' (8H, m), 4.08-4.10 (2H, - m) ,： 5.09 (1H, s), 7.32-7.41 (5H， m)， 8.09 (2H, br)， 9.33 (2H, br) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.25-1.33 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.57-2.64 (1H , M), 2.69 (2H, t, J = 6.6), 2.87-2.95 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 5.09 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m) '(2) 4- (2-oxotetra !; dropyrimidin-1 (2H) yl) piperidine-1-carboxylic acid benzyl,
Figure imgf001087_0001
Acetyl acetate of 4-({3-[(tert-butoxycarbo dino) amino] propyl} amino) piperidine- 1-carboxylate, obtained in Example 547 (1), (9.50 g) To a solution (10 ml) was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (20 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and the precipitate was collected by filtration to give 4-[(3-aminopropyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid benzyl dihydrochloride (8.0 g) as a white powder. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.46-1.57 _ (2H,, m), 1.96-2.07 (4H, m), 2.91-3.21 '(8H, m), 4.08-4.10 (2H,- m), :: 5.09 (1H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 8.09 (2H, br), 9.33 (2H, br)
得られた 4 - [ (3-ァミノプロピル）ァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル 二塩酸塩 （7.85 g)、 CDI (4.19 g) および DBU (3.28 g) のァセトニトリル溶 液 （150 ml) を 15 時間還流した後、 反応液を濃縮した。 残留物を水とジクロ ロメタンで希釈し、 有機層を分取、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：酢酸ェチル〕 によ り精製し、 4- (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1(2H)-ィル）ピぺリジン- 1-力 ルボン酸べンジノレ （5.95 g) を無色粉末として得た。 1H删 R (300 MHz, CDC13) 0 ppm 1.54-1.71 (4H, m)， 1.86-1.93 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.6) , 3.24-3.29 (2H, ra), 4.28 (2H, br), 4.45-4.56 (1H, m), 4.71 (1H, br), 5.12 (2H, s)， 7.31—7.37 (5H， m) (3) 1 -（ピペリジン- 4 -ィル）テトラヒドロピリ.ミジン - 2 (1H)-オン .
Figure imgf001088_0001
実施例 547- (2) で得られた 4- (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1(2H) -ィ ノレ） ^ペリジン- 1-カルボン酸べンジル （0.5 g) と 20%Pd(0H)2/C (50%水含 有； 0.20 g) のメタノーノレ溶液 （50 ml) を水素雰囲気下で 15 時間攪拌した 後、 反応液を濾過した。 得られた濾液を濃縮して、 1- (ピペリジン- 4-ィル)テ トラヒ ドロピリミジン- 2(1H)-オン （0.32 g) を黄色粉末として得た。 Acetonitrile solution (150 ml) of the obtained 4-[(3-aminopropyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid benzyl dihydrochloride (7.85 g), CDI (4.19 g) and DBU (3.28 g) After refluxing for an hour, the reaction solution was concentrated. The residue was diluted with water and dichloromethane, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate] to give 4- (2-oxotetrahydripyrimidin-1 (2H) -yl) piperidine- 1-benzylidene carbonate (5.95) g) was obtained as a colorless powder. 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) 0 ppm 1.54-1.71 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.6), 3.24-3.29 (2H, ra), 4.28 (2H, br), 4.45-4.56 (1H, m), 4.71 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.31 to 7.37 (5H, m) (3) 1- (Piperidine-4-yl) tetrahydropyri.midine-2 (1H) -one.
Figure imgf001088_0001
4- (2-oxotetrahydripyrimidin-1 (2H) -inole) obtained in Example 547- (2) ^ peridine- 1-carboxylic acid benzyl (0.5 g) and 20 % Pd (0H) 2 A methanol solution (50 ml) of / C (50% water content; 0.20 g) was stirred under a hydrogen atmosphere for 15 hours, and then the reaction solution was filtered. The resulting filtrate was concentrated to give 1- (piperidine-4-yl) tetrapyropyrimidin-2 (1H) -one (0.32 g) as a yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71-1. ,95 (6H, m), 2.58 - 2.88 (4H, m), 3.20-3.40 (6H, m)， 4.32—4.40 (1H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.71-1., 95 (6 H, m), 2.58-2.88 (4 H, m), 3. 20-3. 40 (6 H, m), 4.32-4. 40 (1 H, m)
(4) 1- tert-ブチル - N- (4-クロ口- 3- {[4-（2-ォキソテトラヒドロピリミジン- 1(2H)-ィノレ）ピペリジン-卜ィル]カルボ二ノレ }フエニル） -5 -（4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド , '  (4) 1-tert-Butyl-N- (4-chloro-3- (4 [2- (4-oxotetrahydropyrimidine-1 (2H) -inore) piperidine-carbyl] carboquinone) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide, '
Figure imgf001088_0002
Figure imgf001088_0002
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾーノレ - 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （200. O mg) 、 実施 例 547- (3) で得られた 1- (ピベリジン- 4-ィル）テトラヒ ドロピリミジン- 2(1H)-オン （66.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (110.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3 -ジ メチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （138. Omg) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を ' 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶することにより、 1- tert-ブチル -N- (4-ク ロロ - 3- {[4- (2-ォキソテトラヒ ドロピリミジン- 1(2H)-ィル）ピぺリジン- 1-ィ ノレ]カルボ二ル}フェ二ノレ） -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボ キサミ ド （116.4 mg) を白色結晶として た。 . , 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) , δ ppm 1.35 - 1.46 (10 H, m), 1.51 - 1.65 (3 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H， tn), 2.69 - 2.84 (1 H, m), 2.99 - 3.13 (5 H, m), 3.23 - 3.33 (1 H, m)， 4.27 — 4.41 (1 H, m), 4.57 (1 H, d， J=12.62 Hz), 6.20 (1 H, s), 7.22 - 7.30 (2 H, m), 7.36 - 7.45 (3 H, m), 7.53 - 7.65 (2 H, m), 8.12 (1 H, d， J=0.94 Hz), 9.89 (1 H, d, J=3.20 Hz) 実施例 548 , 5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonore- 4-inole] carboyl} amino) -obtained in Example 16-2-Cloating benzoic acid 200. O mg), 1- (Pyvidin-4-yl) tetrahydripyrimidin-2 (1H) -one (66.0 mg) obtained in Example 547- (3), and 1-hydroxybenzotriazole To a solution of monohydrate (110.0 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138. Omg) 2 o'clock at room temperature Stir in between. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate- n- hexane to give 1-tert-butyl-N- (4-chloro- 3-{[4- (2-oxotetrahydropyrimidine-1 (2H) -Yl) piperidine-1-nore] carbodyl} feninore)-5-(4- fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-carboxamid (116.4 mg) as white crystals As. , 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 1.35-1.46 (10 H, m), 1.51-1.65 (3 H, m), 1.67-1.79 (2 H, tn), 2.69-2.84 ( 1H, m), 2.99-3.13 (5H, m), 3.23-3.33 (1 H, m), 4.27-4.41 (1 H, m), 4.57 (1 H, d, J = 12.62 Hz), 6.20 (1 H, s), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.36-7.45 (3 H, m), 7.53-7.65 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 0.94 Hz), 9.89 (1 H, d, J = 3.20 Hz) Example 548,
4- [1- (5- { [ (1 - tert-ブチル -5-フェニル- 1H-ピラゾール -4-ィノレ）力ルボニノレ]ァ ミノ }- 2-クロロべンゾィル）ピぺリジン -4τィル]安息香酸メチル 4- [1- (5-{[(1-tert-Butyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) forcebonone] amino} -2-chlorobenzyl) piperidine-4τyl] Methyl benzoate
Figure imgf001089_0001
Figure imgf001089_0001
1-tert-プチノレ- 5-フエ二ノレ- 1H -ピラゾーノレ- 4-力ノレボン酸ェチノレ
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1-tert-Putinore- 5-Fewinore- 1H-Pyraznole 4- 4-Norebonic Acid Etinore
Figure imgf001089_0002
3-ォキソ -3-フエニルプロパン酸ェチノレ （7.00 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ドジメチルァセタール （5.4 ml) のトルエン （60 ml) 溶液を窒素雰囲気下 で 18時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （60 ml) に 溶解し、 tert -プチルヒドラジン塩酸塩 （4.50 g) およびトリェチルァミン (5.6 ml) を加えた。 90°Cで 5時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸 ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：へキサン一酢酸ェチル (9:1_4:1)_〕 で精製することにより Ι-tert -プチ ル -5-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （7.00 g) を白色固体とし て得た。 A solution of 3-oxo-3-phenylpropanoic acid ethinol (7.00 g) and Ν, Ν-dimethylformaldehyde dimethylacetal (5.4 ml) in toluene (60 ml) was heated under reflux for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethanol (60 ml), tert-peptylhydrazine hydrochloride (4.50 g) and triethylamine (5.6 ml) was added. After stirring at 90 ° C. for 5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography [developing Solvent: hexane monoacetate Echiru (9: 1_ 4: 1) _] Purification by-iota tert - Petit-5- phenyl -1H -Pyrazole-4-ethyl carboxylate (7.00 g) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13), δ ppm 1.04 (3 H， t, J=7.16 Hz), 1.45 (9 H, s) 4.04 (2 H, q, J=7.16 Hz), .7.27 - 7.34 (2 H, m), 7.37 - 7.48 (3 H, m) , 7.94 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ), δ ppm 1.04 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 1.45 (9 H, s) 4.04 (2 H, q, J = 7.16 Hz), .7.27 - 7.34 ( 2 H, m), 7.37-7.48 (3 H, m), 7.94 (1 H, s)
(2) l-tert-ブチル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001090_0001
(2) l-tert-Butyl -5-phenyl-1H-pyrazole -4-carboxylic acid
Figure imgf001090_0001
実施例 548- (1) で得られた 1- tert-ブチル - 5-フエニル -1H-ピラゾール- 4 -力 ルボン酸ェチノレ （7.00 g) のメタノーノレ （50 ml) 及びテトラヒ ドロフラン . (50 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （60 ml) を加え、 2時間加熱還流 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にし,た。 酢酸ヱチルで抽出し、. 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、.無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 1- tert -プチル- 5-フ ェニル -1H -ピラゾール- 4-カルボン酸 （4.70 g) を得た。  A solution of 1-tert-butyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-power ruboic acid ethylone (7.00 g) obtained in Example 548- (1) in methanol (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) To the mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 1-tert-butyl. -5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.70 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1.33 (9 H, s)， 7.31 - 7.37 (2 H, m) , 7.39 - 7.47 (3 H, m), 7.85 (1 H, s), 11.86 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) S ppm 1.33 (9 H, s), 7.31-7.37 (2 H, m), 7.39-7.47 (3 H, m), 7. 85 (1 H, s), 11.86 (1 H, s)
(3) 5- {[(1- tert-ブチル -5-フエニル -1H-ピラゾール -4-ィル）カルボ二ノレ]アミ ノ } -2-ク口口安息香酸メチル
Figure imgf001091_0001
実施例 548- (2) で得られた .1-tert-ブチル -5-フ.ェニル - 1H-ピラゾール- 4-力 ルボン酸 （0.50 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザ リルクロリ ド （0.35 ml).を室温で滴卞した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃. - 縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で 得られた 5-ァミノ- 2-クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (0.68 g)、 トリェチルァ ミン （0.8'6 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室 温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結 晶することにより、 5-{[(1- tert-ブチル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-ィル） カルボ二ノレ]アミノ}- 2-クロ口安息香酸メチル （0.72 g) を白色結晶として得 た。 (3) 5-{[((1-tert-butyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-yl) carbobinore] amino} -2-monomethyl benzoate
Figure imgf001091_0001
Dissolve 1-tert-butyl-5-phenyl- 1H-pyrazole-4-power rubonic acid (0.50 g) obtained in Example 548- (2) in THF (10 ml) to obtain DMF (20 μ 1) and oxalyl chloride (0.35 ml). were dripped at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure-concentrated, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was ice-cold to a solution of methyl 5-amino-2-chlorobenzoate (0.68 g) obtained in Example 15- (2), trytylamine (0.8'6 ml) and THF (5 ml). It dripped below. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate / n-hexane to give 5-{[((1-tert-butyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-yl) carbo)]. Methyl] 2-aminomethyl-2-benzoate (0.72 g) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 (9 H, s), 3,90' (3 H， s)， 6.61 (1 H, s), 7.08 '- 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.28 (1 H， m) , 7.45 - 7.57 (3 H， m), 7.61 - 7.71 (3 H, m), 8.12 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.49 (9 H, s), 3, 90 '(3 H, s), 6.61 (1 H, s), 7.08'-7.14 (1 H, m), 7.21 -7.28 (1 H, m), 7.45-7.57 (3 H, m), 7.61-7.71 (3 H, m), 8.12 (1 H, s)
(4) 5-{[(l- tert-ブチル -5-フエニル -1H-ピラゾール -4 -ィノレ）カルボ二ノレ]アミ ノ} -2 -クロ口安息香酸  (4) 5-{[(l-tert-butyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-inole) carbobinore] amino} -2 -clorobenzoic acid
Figure imgf001091_0002
実施例 548- (3) で得られた 5-{[ (1-tert-ブチル -5-フエ二ノレ- 1H-ピラゾー ル- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ}- 2 -クロ口安息香酸メチル （0.72 g) のメタノ —ル （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム 水溶液 （10 ml) を加え、 '室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 去し、 残渣 酌酸ェチル で再結晶することにより、 5- { [ (1- tert-ブチル - 5-フェニノレ- 1H-ピラゾール- 4- ィル）カルボニル]ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （0. 58 g) を得た。
Figure imgf001091_0002
Methyl 5 -([(1-tert-butyl-5-pheninone-1H-pyrazole-i-nore) carbonyl] amino} -2-clorobenzoic acid benzoate obtained in Example 548- (3) 0.72 g) of Metano 2N aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml) was added to a solution of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5- {[(1- tert- Butyl 5-phenynore-1H-pyrazole-4-yl) carbonyl] amino) -2-chlorobenzoic acid (0.58 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 37 (9 H, s)， 7. 35 - 7. 47 (6 H, m) , , 7. 69 (1 H, dd, J=8. 85, 2. 64 Hz) , 8. 03 (1 H, d, J=2. 64 Hz) , 8. 11 (1 H, s)， ,9.'83 (1 H, s)， 13. 36 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1. 37 (9 H, s), 7. 35-7. 47 (6 H, m),, 7. 69 (1 H, dd, J = 8 85, 2. 64 Hz), 8. 03 (1 H, d, J = 2. 64 Hz), 8. 11 (1 H, s), 9. '83 (1 H, s), 13. 36 (1 H, s)
(5) 4- [l- '(5- { [ (1- tert-ブチル - 5-フエニル- 1H -ビラゾール -4-ィノレ）カルボ二 ル]アミノ} _2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン -4-ィル]安息香酸メチル  (5) 4- [l-'(5-{[(1-tert-butyl- 5-phenyl-lH-bilazole-4-inole) carboyl] amino} _2-open mouth piperidine piperidine -4-yl] methyl benzoate
Figure imgf001092_0001
実施例 548- (4) で得られた 5- { [ (1-tert-ブチル -5-フエニル- 1H-ピラゾー ノレ- 4-ィノレ）カルボ ノレ]アミノ } -2-ク口口安息香—酸 (219. 0 mg) 、 4- (ピぺリジ ン- 4-ィル）安息香酸メチル （120. 0 mg)、 および 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ ール 1水和物 （127. 0 mg) の N，N-ジメチルホノレムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1_ ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (159. Omg) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン—酢酸ェチル (4 : 1— 1 : 1)〕 で精製した後、 酢酸ェチルージイソプロピルエー テルで再結晶し、 4- [ 1- (5- { [ ( 1- tert-ブチル -5-フェニル -1H-ピラゾ一ル -4 -ィ ノレ）カルボ二ノレ]ァミノ卜 2-ク口 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メ チル （203.7 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001092_0001
5-([(1-tert-Butyl-5-phenyl-1H-pirazonore-4-enole) carbore] amino obtained from Example 548- (4) 219. 0 mg), methyl 4- (piperidin-4-yl) benzoate (120.0 mg), and N of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (127. 0 mg) To a solution of N, N-dimethyl honoramide (5 ml) was added 1-acetyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (159. Omg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel gel chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (4: 1 to 1: 1)] and then recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 4- [1- (5- {[((1- tert-butyl -5-phenyl-1 H-pyrazolyl-4- There was obtained methyl (203.7 mg) of (nore) carboquinone] amino-2-yl 2-piperidine-4-piperidine] benzoate as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， ' s)， 1.71 - 1.83 (3 H， m), 1.91 - 2.08 (1 H, m), 2.77 - 2.91.(2 H, m)， 2.98 一 3.26 (1 H, m)， 3.45 - 3.57 (1 H, m), 3.91 (3 H,, d, J=4.90 Hz), 4.82 - 4.99 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J=2.64 Hz), 6.71 一 6.95 (1 H, m), 7.16 - 7.32 (4 H, m), 7.44 - 7.72 (5 Η,' m)， 8.00 (2 H, dd, J=12.34, 8.19 Hz), 8.10 (1 H, s) 実施例 549 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, 's), 1.71-1.83 (3 H, m), 1.91-2.08 (1 H, m), 2.77-2.91. (2 H, m) , 2.98-1. 3.26 (1 H, m), 3.45-3.57 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 4.90 Hz), 4.82-4.99 (1 H, m), 6.62 (1 H, 1 H, m) d, J = 2.64 Hz), 6.71-6.95 (1 H, m), 7.16-7.32 (4 H, m), 7.44-7.72 (5 lines, 'm), 8.00 (2 H, dd, J = 12.34, 8.19 Hz), 8.10 (1 H, s) Example 549
4- [1- (5- { [ (1- tert-ブチル- 5-フエニル- 1H_ピラゾール -4-ィノレ）力ルボニノレ]ァ ミノ）- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸  4- [1- (5-{[(1-tert-Butyl-5-phenyl-1H_pyrazole-4-inole) forceboinole] amino)-2-Straight benzoyl) piperidine-4- Le] benzoic acid
Figure imgf001093_0001
実施例 548- (5) で得られた 4 - [1-(5- {[(1- tert-ブチル - 5-フエニル -1H-ビラ ゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ } -2 -ク口口べンゾィル）ピぺリジン - 4-ィル] 安息香酸メチル. (160.0 mg) のメタノール （3 ml) ¾びテトラヒ ドロフラン ， (3 ml) 濬液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶することにより、 4- tl- CS- { [ (1- tert-ブチル - 5-フヱニル -1H-ビラゾール -4-ィル）カルボニル]ァミ ノ卜 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （133.0 mg) を得た。 1H層 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.37 (9 H, s)， 1.41 - 1.82 (3 H， m), 1.84 - 1.95 (1 H, m), 2.80 - 2.96 (2 H, m), 3.04 - 3.27 (2 H， m)， 4.64 (1 H, d, J=11.68 Hz), 7.32 一 7.46 (8 H, m), 7.49 - 7.63 (2 H, m)， 7.88 (2 H， dd, J=8.19, 1.60 Hz), 8.09 (1 H, d, J=3.20 Hz), 9.80 (1 H， d, J=10.74 Hz), 12.80 (1 H, s)
Figure imgf001093_0001
4- [1- (5-{[(1-tert-butyl-5-phenyl-1H-bimidazole-4-carbonyl) amino] carbonyl} amino}-2-neck obtained from Example 548- (5) (Benzyl) piperidine-4-yl] methyl benzoate. (160.0 mg) in methanol (3 ml) 3⁄4 tetrahydrofuran, (3 ml) Add 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) to the filtrate Stir at room temperature for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane. tl-CS-{[((1-tert-butyl-5-nyl-1H-birazole-4-yl) carbonyl] amido-2-crocodile benzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid Obtained (133.0 mg). 1 H layer R (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.37 (9 H, s), 1.41-1.82 (3 H, m), 1. 84-1. 95 (1 H, m), 2. 80-2. 96 (2 H, m) ), 3.04-3.27 (2 H, m), 4. 64 (1 H, d, J = 11.68 Hz), 7.32-7.46 (8 H, m), 7.49-7.63 (2 H, m), 7.88 (2H, dd, J = 8.19, 1.60 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 3.20 Hz), 9.80 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 12.80 (1 H, s)
実施例 550 Working Example 550
{1-[5-({[ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ-ロフェニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ノレボニノレ }ァミノ）- 2-クロ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}カルボン酸 tert- ブチル  {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force noreboninole} amino)-2-Cloose benzoyl] piperidine- 4-Inole} carboxylic acid tert-butyl
Figure imgf001094_0001
Figure imgf001094_0001
実施例 16で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール- 4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （200. O mg) 、 ピぺ リジン- 4 -ィルカルボン酸 tert-プチノレ （96.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （110. O mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 丄一ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboquinone) amino obtained in Example 16 -2-clorobenzoic acid (200. O mg), Piperidin-4-ylcarboxylic acid tert-butenore (96.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (110. O mg) in 5 ml) solution,丄one Echiru - 3 - (3 - dimethyl § amino propyl) Karubojiimi de hydrochloride
(138.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を 加え,、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を IN塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶するこ とにより、 { 1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ） -2-クロ口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }カノレポ ン酸 tert -ブチル （265.0 mg) を白色結晶として得た。 (138.0 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with IN hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to give {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4]. -Inole] carboyl} amino) -2-chlorobenzyl] piperidine-4-yl} tert-butyl canoleponic acid (265.0 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 ― 1.50 (20 H, m), 1.80 - 1.96 (1 H: m), 1.96 一 2.13 (1 H, m), 2.92 ― 3.01 (2 H, m) , 3.23 - 3.51 (1 H, m),1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.38-1.50 (20 H, m), 1.80-1.96 (1 H: m), 1.96-2.13 (1 H, m), 2.92-3.01 (2 H, m) , 3.23-3.51 (1 H, m),
3.52 - 3.82 (1 H， m), 4.33 - 4.55 (1 H, m), 4.55 - 4.68 (1 H， m), 6.58 一 6.81 (1 H, m), 6.79 - 7.08 (1 H， m), 7.19 - 7.34 (4 H, m), 7.43 -3.52-3.82 (1 H, m), 4.33-4.55 (1 H, m), 4.55-4.68 (1 H, m), 6.58-one 6.81 (1 H, m), 6.79-7.08 (1 H, m), 7.19-7.34 (4 H, m), 7.43-
7.53 (2 H, m)， 8.05 (1 H, d， J=6.40 Hz) 実施例 551 7.53 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 6.40 Hz) Working Example 551
1 - ter ブチル- N-(4-クロロ- 3-{[4-(2-ヒ ドロキシェチル）ピぺラジン- 1-ィノレ] カルボ二ル}フェニル） -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド、 - .  1-ter butyl-N- (4-chloro-3-{[4- (2-hydroxyethyl) piperazin- 1-inole] carboyl} phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H -Pyrazole-4-carboxamide,-.
Figure imgf001095_0001
実施例 1'6で得られた 5-({[1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-クロ口安息香酸 （200. O mg) 、 2- (ピ ペラジン- 1-ィル）エタノール （62.0 mg)、—および 1-ヒ ドロキシベンゾトリア ゾ一ル 1水和物 （110.0 mg) の Ν,Ν-^メチルホルムアミ ド， (5 ml) 溶液に、
Figure imgf001095_0001
5-({[1-tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbobinore) amino obtained in Example 1 6 of 6-Closored Benzoene Acid (200. O mg), 2- (Piperazine-l-yl) ethanol (62.0 mg), お よ び, お よ び-and 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (110.0 mg) ^ Methylformamide, (5 ml) in solution
1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 （138. Omg) を 加え、'室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 得 れた残渣を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶することにより、 1 - tert-ブチル -N -（4-ク口口- 3- {[4- (2-ヒド ϋキシェチル）ピぺラジン- 1-ィノレ]力 ノレボニノレ }フェ二ノレ） -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1Η-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （22.1 mg) を白色結晶として得た。 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carpamide hydrochloride (138. Omg) was added, and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 1-tert-butyl-N- (4-Quoritual- 3- {[4- (2-hydrioxyxethyl) piperazin] -1-Inole] power noreboninole} feninore) -5-(4- fluoro quinone)-1Η-pyrazole -4-carboxamide (22.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H， s)， 2.36 - 2.44 (1 H， m), 2.47 - 2.56 (1 H, m), 2.56 ― 2.70 (4 H, m), 3.17 - 3.32 (2 H, m), 3.61 - 3.67 (2 H, m), 3.81 (2 H, t， J=5.09 Hz), 6.78 (l H, s)， 6.98 (1 H, dd, J=8.67, 2.64 Hz), 7.20 - 7.34 (5 H， m), 7.47 (2 H, dd, J=8.85, 5.27 Hz), 8.05 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.36-2.44 (1 H, m), 2.47-2.56 (1 H, m), 2.56-2.70 (4 H, m), 3.17 -3.32 (2 H, m), 3.61-3.67 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J = 5.09 Hz), 6.78 (l H, s), 6.98 (1 H, dd, J = 8.67 , 2.64 Hz), 7.20-7.34 (5 H, m), 7. 47 (2 H, dd, J = 8.85, 5.27 Hz), 8.05 (1 H, s)
実施例 552 N- {3-[(4-ァ ノピペリジン-卜ィノレ）カルボニル] - 4-ク口口フエ二ル} -卜 tert- ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド Working Example 552 N- {3-[(4-Anopiperidine-zinole) carbonyl]-4-quar-o-quarrel}-卜 -tert- butyl -5- (4-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazole- 4- Carboxamide
Figure imgf001096_0001
, 実施例 550で得られた {1- [5- ({[1-tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- , 4-イノレ}力ノレボン酸 tert -プチノレ （150.0 mg) のジクロロェタン '（1.0 ml) お よびメタノール （1.0 ml) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （0.5 ml) を加え、 40°C で 3時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウムで洗い、 硫酸マグネシウムで乾 後、 ろ過し、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶することにより、 N-{3-[(4-Tミノピペリジン- 1-ィノレ）力ノレボニル ]-4-ク口口フエ二ル}-1_161"1;- ブチルニ5-(4-フルオロフェニル)' - 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド 72.1 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001096_0001
, {1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2- obtained in Example 550. Trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added to a solution of tert-butenolic acid tert-butinore (150.0 mg) in dichloromethane and 1.0 ml of methanol and 1.0 ml of methanol. Stir for 3 hours at ° C. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give N- {3-[(4-T minopiperidine- 1 -inole) norebonyl] -4-cuportal}-. 1- 161 "1; -Butyl 5- (4-fluorophenyl) '-1H-pyrazole-4-carboxamide 72.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.08 - .1.35 (2 H， m), 1.38 (9 H, s),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.08-1.35 (2 H, m), 1.38 (9 H, s),
1.71 (1 H, d, J=14.13 Hz), 1.86 (1 H, d, J=12.43 Hz), 2.81 - 3.11 (3 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 4.36 (1 H, d, J=13.19 Hz), 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.35 - 7.46 (3 H, m), 7.52 - 7.66 (2 H, m), 8.10 - 8.16 (1 H, m), 9.91 (1 H, d, J=5.09 Hz) 1.71 (1 H, d, J = 14.13 Hz), 1.86 (1 H, d, J = 12.43 Hz), 2.81-3.11 (3 H, m), 3.17-3.29 (1 H, m), 4.36 (1 H , d, J = 13.19 Hz), 7.22-7.31 (2 H, m), 7.53-7.46 (3 H, m), 7.52-7.66 (2 H, m), 8.10-8.16 (1 H, m), 9.91 (1 H, d, J = 5.09 Hz)
実施例 553  Example 553
4- [1 -（2-ク口口- 5- {[(2 -ィソプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィル）力 ルポニル]ァミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸メチル
Figure imgf001097_0001
4- [1-(2-mouth-5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) force luponyl] amino] benzyl) piperidine-4- Le] methyl benzoate
Figure imgf001097_0001
(1) 2-メチルプロパンチォアミ ド (1) 2-Methylpropane Thioamide
Me S  Me S
Me NH.  Me NH.
2-メチルプロパンアミ ド （10.00 g) のテトラヒ ドロフラン （200 ml) 溶液 に、 ローソン試薬 (25.50 g) を加え、 室温で 48時間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1)〕 で 精製し、 2-メチルプロパンチォアミ ド （6..60 g) を白色固体として得た。 Lawesson's reagent (25.50 g) was added to a solution of 2-methylpropaneamide (10.00 g) in tetrahydrofuran (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1)] to give 2-methylpropanethiode (6..60 g) as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.3 (6 H， d, J=6.8 Hz), 2.8 - 3.0 (1 H, m), 6.9 (1 H， br. s. )， 7.5 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.3 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 2.8-3.0 (1 H, m), 6.9 (1 H, br. S.), 7.5 (1 H, br. s.)
(2) 3-ク口口- 2 -ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチル
Figure imgf001097_0002
ナトリウムメ トキシド （1.60 g) をテトラヒ ドロフラン （30 ml) に懸濁し、 ベンズァノレデヒド （3.20 g) とジクロ口酢酸メチル (4.30 g) のテトラヒ ドロ フラン （30 ml) 溶液を一 78°Cで滴下し、 同温で 2時間攪拌した。 さらに室温 で 13 時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 油 状の 3-クロ口 -2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチル （5.70 g) を得た。 (2) Methyl 3-Q-O-O- methyl 3-phenylpropanoate
Figure imgf001097_0002
Sodium methoxide (1.60 g) is suspended in tetrahydrofuran (30 ml), and a solution of benzanolaldehyde (3.20 g) and methyl dicloroacetate (4.30 g) in tetrahydrofuran (30 ml) at 78 ° C. It was added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours. After further stirring at room temperature for 13 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated and methyl 3-chloro-2-oxo-3-phenylpropanoate (5.70) g) got.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.84 (3 H, s)， 6.16 (1 H, s), 7.35 - 7.44 (5 H, m) (3) 2-ィソプロピル- 5 -フエ二ノレ- 1， 3-チアゾ一ル- 4-カルボン酸メチル 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.84 (3 H, s), 6.16 (1 H, s), 7.35-7.44 (5 H, m) (3) 2-Isopropyl-5-phenyl-2-1, 4-thiazolyl-4-carboxylic acid methyl ester
Figure imgf001098_0001
実施例 553- (2) で得られた 3-ク口口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチ ル （1.0 g) と実施例 553-- (1) で得られた 2-メチルプロパンチォアミ ド （0.48 g) をエタノール （10 ml) に溶解し、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃 縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、'溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 1:1)〕 で精製し、 2-イソプロピル- 5 - フエニル -1,3-チアゾ ル -4-カルボン酸メチル （1.00 g) を黄色液体として得 た。 , ： ■
Figure imgf001098_0001
Methyl 3-hydroxy-3-hydroxypropanoate (1.0 g) obtained in Example 553- (2) and 2-methylpropane obtained in Example 553- (1) The thioamide (0.48 g ) was dissolved in ethanol ( 10 ml ) and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 1: 1)] and 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole- Methyl 4-carboxylate (1.00 g) was obtained as a yellow liquid. ,: ■
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.4 (6 H, dd, J=6.9， 1.2 Hz), 3.4 (1 H, dt, J=13.8, 6.9 Hz), 3.8 (3 H, s), 7.4 — 7.5 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.4 (6 H, dd, J = 6.9, 1.2 Hz), 3.4 (1 H, dt, J = 13.8, 6.9 Hz), 3.8 (3 H, s), 7.4 — 7.5 (5 H, m)
(4) 2-'ィソプロピル- 5-フエニル -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 (4) 2-'Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001098_0002
実施例 553_(3) で得られた 2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4- カルボン酸メチル （750.0 mg) のメタノール （15 ml) 及びテトラヒ ドロフラ ン （15 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にし た。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサ ンで再結晶し、 2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 (660.0. mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001098_0002
A solution of methyl 2-isopropyl-5-phenyl-4-carboxylate (750.0 mg) obtained in Example 553_ (3) in methanol (15 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) was used. Aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue is acetic acid n-hexa The residue was recrystallized from toluene to give 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (660.0. Mg) as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.4 (6 H， d, J=7.0 Hz), 3.2 — 3.4 (1 H， m), 7.4 - 7.5 (3 H， m) , 7.6 (2 H, — dt， J=3.5， 2.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.4 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 3.2 — 3.4 (1 H, m), 7.4-7.5 (3 H, m), 7.6 (2 H, — dt, J = 3.5, 2.3 Hz)
(5) 2-クロ口- 5-{[(2-イソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カル ボニル]ァミノ）安息香酸メチル 、 .  (5) 2-Clos-open 5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbonyl] amino] benzoic acid methyl ester,.
Figure imgf001099_0001
実施例 553-(4) で得られた 2-ィソプロピル- 5-フエニル -1, 3-チアゾール -4- カルボン酸 （0.87 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μΐ) およびォキ ザリルクロリ ド （0.61 ml) を室温で滴下.した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で橹られた5 -ァミノ-2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 （1.10 g)、 トリェチル， ァミン （1.5 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室 温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N 塩酸、 飽^炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 '2-クロ口- 5- {[(2-イソプロピル- 5- フェニノレ- 1, 3-チアゾーノレ- 4 -ィノレ）カノレポニル]アミノ }安息香酸メチル （1.20 g) を白色結晶として得た。
Figure imgf001099_0001
The 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.87 g) obtained in Example 553- (4) is dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μM) and Xylyl chloride (0.61 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was ice-cold to a solution of methyl 5 -amino- 2- clorobenzoic acid hydrochloride (1.10 g), triethyl, phenylalanine (1.5 ml) and THF (5 ml) prepared in Example 15- (2). It dripped below. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and methyl 2-chloro [5-({(2-isopropyl-5-phenylenole-1,3-thiazonole-4-enole) canoleponyl] amino} benzoate (1.20 g) is obtained. Obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (6 H， d, J=6.97 Hz), 3.25 - 3.39 (1 H， m), 3.92 (3 H， s), 7.35 - 7.48 (4 H, m), 7.55 - 7.68 (2 H, m), 7.87 (1 H, dd, J=8.76, 2.73 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.64 Hz), 9.57 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 3.25-3.39 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 7.35-7.48 (4 H, m) ), 7.55-7.68 (2 H, m), 7. 87 (1 H, dd, J = 8.76, 2.73 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 9.57 (1 H, s)
(6) 2-クロ口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾ一ル- 4-ィノレ）カル ボニル]アミノ}安息香酸
Figure imgf001100_0001
実施例 553- (5) で得られた.2-クロ口- 5- {[(2-イノプロピル- 5-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}安息香酸メチル （1.20 g) メタ ノール （15 ml) 及びテトラヒドロフラン （15 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル —n-へキサンで再結晶することにより、 2-ク口口- 5-{[(2-ィソプロピノレ- 5 -フ 工ニル _1， 3-チアゾール- 4 -ィル）カルボニル]アミノ }安息香酸 （0.97 g) を得 た。 ， (6) 2-Clo-O- 5-[[(2-isopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazoyl-4-ynore) carbonyl] amino} benzoic acid
Figure imgf001100_0001
Obtained in Example 553- (5). 2-Cloating 5-[[(2-inopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbonyl] amino} methylbenzoate ( 1.20 g) To a solution of methanol (15 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 2-Q There was obtained 5-([2-isopropinole-5-phenyl-1-, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzoic acid (0.97 g) as an oral cavity. ,
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) . δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.97 Hz), 3.34 - 3.43 (1 H， m)， 7： 40 - 7.46 (3 H， ra), 7.49 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.55 (2 H， td, J=4.90, 3.20 Hz), 7.88 (1 H， dd, J=8.76, 2.73 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.64 Hz), 10.48 (1 H, s), 13.41 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ). Δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 3.34-3.43 (1 H, m), 7: 40-7.46 (3 H, ra), 7.49 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.55 (2H, td, J = 4.90, 3.20 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.76, 2.73 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 10. 48 (1 H, s), 13. 41 (1 H, s)
(7) 4-[l- (2-クロ口- 5-{[(2-イソプロピル-5-フエニル- 1，3-チアゾール - 4_ィ ノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチル (7) 4- [l- (2-chloro- 5 -([(2-isopropyl- 5 -phenyl-1, 3-thiazole- 4 --nore) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4- [Inore] methyl benzoate
Figure imgf001100_0002
実施例 553- (6) で得られた 2-ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フユ二ル- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ-ノレ]アミノ}安息香酸 （200. O mg) 、 4 -（ピぺ リジン- 4_ィル）安息香酸メチル （109.0 mg)、 および 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1 水和物 （115.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （144. Omg) を 加え、 室温で, 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキ サン—酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製した後、 酢酸ェチル—n-へキサンで再結 晶し、 4- [1 -（2-ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4- , ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸メチル
Figure imgf001100_0002
2-Q-Straight 5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1-thiazol-4-yl) carbo-nore] amino} benzoic acid obtained in Example 553- (6) Acid (200.O mg), methyl 4- (piperidin-4-yl) benzoate (109.0 mg), and N, N-dimethylformamide of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (115.0 mg) Amide (5 ml) in solution 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (144. Omg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- [4 1- (2-di opening- 5-{[(2- iso propyl 5-phenyl-1, 3-thiazole 4-, inole) carboquinone] amino} benzyl) piperidine-4-yl] Methyl benzoate
(174.3 mg) を白色粉末として得た。  (174.3 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (6 H, d, J=6.97 Hz), 1.72 - 1.881 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 1.72 to 1.88
(3 H, m), 1.91 ― 2.07 (1 H, m), 2.76 - 2.90 (2 H， m), 2.99 - 3.42 (2 H; m)， 3.60 (1 H, d, J=13.00 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.79 - 5.03 (1 H， m),(3 H, m), 1.91-2.07 (1 H, m), 2. 76-2. 90 (2 H, m), 2.99-3.42 (2 H ; m), 3. 60 (1 H, d, J = 13.00 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.79-5.03 (1 H, m),
7:25 - 7.37 (4 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m)， 7.52 - 7.79 (4 H， m)， 7.987:25-7.37 (4 H, m), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.52-7.79 (4 H, m), 7.98
(2 H, d, J=7.91 Hz), 9.46 ― 9.66 (1 H, m) (2 H, d, J = 7.91 Hz), 9.46-9.66 (1 H, m)
実施例 554  Working Example 554
4- [1-く2 -ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾール -4-ィル）力 ルポニル]ァミノ、 }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸  4- [1- [2-]-O-- 5-[[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) force luponyl] amino,} benzoyl) piperidine 4- [Inore] benzoic acid
Figure imgf001101_0001
実施例 553- (7) で得られた 4- [1- (2-ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエ二 ル -1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィ ル]安息香酸メチル （150.0 mg) のメタノール （1 ml) 及びテトラヒ ドロフラ ン （1 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することにより、 4 - [1- (2-ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾーレ- 4-ィル）力 ルボニノレ]ァミノ）ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 （92.0 mg) を得た。 1H 删 R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.82 Hz), 1.46 - 1.85 (3 H, tn), 1.86 ― 1.95 (1 Η,. m)， 2.82 - 2.97 (2 H, m) , 3.06 - 3.49 (3 H, m) , 4.66 (1 H, d, J=12.49 Hz), 7.25 - 7.51 (6 H, m)， 7.53 - 7.58 (2 H, m), 7.74 - 7.89 (4 H, m), 10.43 (l 'H， s)
Figure imgf001101_0001
4- [1- (2-Q-O--5-[[(2-isopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazole-4-inole) carbo di obtained in Example 553- (7) 2N Sodium hydroxide aqueous solution (1 ml) was added to a solution of methyl (150.0 mg) in methanol (1 ml) and tetrahydrofuran (1 ml), and then added at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. Extract with ethyl acetate, wash the ethyl acetate layer with water and brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate Thereafter, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- [1- (2-cu-po--5-[[(2-isopropyl-5-phenyl-1)]. 3-thiazole-4-yl) power ruboninole] amino) benzoinole) piperidine- 4-inole] benzoic acid (92.0 mg) was obtained. 1 H 删 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.82 Hz), 1.46-1.85 (3 H, tn), 1.86-1.95 (1 m,. M), 2.82- 2.97 (2 H, m), 3.06-3.49 (3 H, m), 4. 66 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 7.25-7.51 (6 H, m), 7.53-7.58 (2 H, m) , 7.74-7.89 (4 H, m), 10. 43 (l 'H, s)
実施例 555 , Example 555,
4 - [ 1 - (2 -クロ口- 5- {[ (2, 5-ジフエニル- 1 , 3-チアゾール -4-ィル）カルボ二ル]ァ ミノ }ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸メチル  4-[1-(2-(6)-5-5-{[(2, 5-diphenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino] benzoinore) piperidine-4-yl ] Methyl benzoate
Figure imgf001102_0001
Figure imgf001102_0001
(1) 2； 5 -ジフェニル -1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸メチル (1) 2; 5-Diphenyl-1, 3-thiazole methyl 4-carboxylate
Figure imgf001102_0002
実施例 553- (2) で得られた 3-クロ口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸メチ ノレ （1.0 g) とベンゼンカルボチォアミ ド （0.77 g) をエタノール （10 ml) に 溶解し、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製し、 2，5-ジフヱ二ル- 1,3 -チアゾール- 4-カルボン酸メチル （1.00 g) を黄色液体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 86 (3 H, s) , 7. 38 - 7. 50 (6 H, m)
Figure imgf001102_0002
A solution of 3-chloro-2-oxo-3-phenylpropanoic acid methyl ester (1.0 g) obtained in Example 553- (2) and benzene carbothioamide (0.77 g) in ethanol (10 ml) And heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Methyl (1.00 g) was obtained as a yellow liquid. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3. 86 (3 H, s), 7. 38-7. 50 (6 H, m)
7. 49 - 7. 58 (·2 H, m) , 7. 96 - 8. 07 (2 H， m) 7. 49-7. 58 (· 2 H, m), 7. 96-8. 07 (2 H, m)
(2) 2, 5 -ジフエニル -1， 3-チアゾール -4-カルボン酸  (2) 2,5-Diphenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001103_0001
, 実施例555 - (1) で得られた 2, 5:ジフエニル- 1， 3-チアゾール-4-カルボン酸 メ ル （1. 00 g) のメタノール （15 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （15 ml) 溶 液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結昴し、 2, 5-ジフエ二 ル- 1， 3-チアゾール -4-カルボン酸 （0. 58 g) を白色粉末として得た。
Figure imgf001103_0001
Example 555 - 2 obtained in (1), 5: diphenyl - 1, 3-thiazol - 4 - carboxylic acid menu Le methanol (15 ml) of (1. 00 g) and as tetrahydrofuran (15 ml) dissolved To the solution was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was religated with ethyl acetate to give 2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.58 g) as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7. 44 - 7. 50 (3 H, m) , 7. 52 - 7. 61 (5 H, m) , ' 7. 94 一 8. 01 (2 H, ra) , 13. 09 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 7. 44-7. 50 (3 H, m), 7.5 2-7.6 1 (5 H, m), '7. 94 1 8. 01 ( 2 H, ra), 13. 09 (1 H, s)
(3) 2-ク口口- 5-、, {'[ (2， 5 -ジフエニル -1, 3 -チアゾール 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミ ' ノ}安息香'酸メチル ' '-  (3) 2-Q mouth-5- ,, {'[(2, 5- diphenyl-1, 3-thiazole 4-inole) carboquinone] ami' no} benzoic acid methyl 'acid' '-
Figure imgf001103_0002
実施例 555- (2) で得られた 2, 5-ジフエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 (0. 57 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およぴォキザリルクロ リ ド （0. 26 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得 られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 15- (2) で得られた 5 -ァミノ -2-ク口口安息香酸メチル塩酸塩 (0. 53 g)、 トリェチルァミン （0. 84 ml) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹 拌した後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し-て、 2-クロ口- 5 {[ (2, 5-ジフエ二ノレ- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ}安息香酸メチル （1.10 g) を淡黄 色結晶として得た。
Figure imgf001103_0002
The 2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.57 g) obtained in Example 555- (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μl) Add pioquixaryl chloride (0.26 ml) dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was treated with methyl 5-hydroxy-2-benzoate (0.53 g) obtained in Example 15- (2), triethylamine (0. 84). To a solution of ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to give methyl 2-chloro-5 {[((2,5-diphenole-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzoate (1.10 g). Obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.94 (3 H, s), 7.41 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.44 - 7.49 (3 H, m), 7.50 - 7.55 (3 H, m), 7.65 - 7.74 (2 H, m), 7.92 (1 H, dd, J=8.76, 2.73 Hz), 7.99 (2 H, td, J=3.81, 1.98 Hz), 8.09 (1 H, d, J=2.83 Hz), 9.65 (1 H， s) ― 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.94 (3 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.44-7.49 (3 H, m), 7.50-7.55 (3 H, m) ), 7.65-7.74 (2 H, m), 7. 92 (1 H, dd, J = 8.76, 2. 73 Hz), 7.99 (2 H, td, J = 3.81, 1.98 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.83 Hz), 9.65 (1 H, s)-
(4) 2 -ク口口- 5 - {[(2, 5-ジフエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミ ノ}安息香酸  (4) 2-Quorucole-5-{[((2, 5-diphenyl-1, 3-thiazole-4-inole) carboquinone] amino} benzoic acid
Figure imgf001104_0001
実施例 555-(3) 'で得られた 2-ク口口- 5- {[(2, 5-ジ 7ェニル -1， 3-チアゾー ル- 4-ィル）カルボニル]アミノ}安息香酸メチル （1.10 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸 性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶する ことにより、 2-クロ口- 5- {[ (2, 5 -ジフエ二ノレ- 1, 3-チアゾール- 4-ィル）カルボ ニル]アミノ}安息香酸 （0.77 g) を得た。
Figure imgf001104_0001
Example 555- (3) '-[2- (2-5)-(5,5-di7-en-yl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} methyl benzoate obtained from'- To a solution of (1.10 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-chloro-5-yl. {[(2,5-Diphenyl-2-1,4-thiazol-4-yl) carbo nyl] amino} benzoic acid (0.77 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.45 一 7.60 (7 H, m) , 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.95 (1 H， dd, J=8.85, 2.64 Hz), 8.12 ― 8.19 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.64 Hz), 10.66 (1 H, s)， 13.47 (1 H, s) (5) 4- [l-(2-ク口口- 5- {[(2, 5-ジフエ二ル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二 ル]ァミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 7.45 1 7.60 (7 H, m), 7.62-7.70 (2 H, m), 7.95 (1 H, dd, J = 8.85, 2.64 Hz), 8.12- 8.19 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 10.66 (1 H, s), 13. 47 (1 H, s) (5) 4- [l- (2- (2) -5-[[(2,5-Diphenyl- 1, 3-thiazol-4-inole) carboyl] amino] benzyl) piperidine- 4-yl] methyl benzoate
Figure imgf001105_0001
実施例 555- (4) で得られた 2-グロ口 -5- { [ (2， 5 -ジフェニ^- 1, 3-チアゾー ル -4-ィノレ）カルボニル]アミ,ノ}安息香酸 （300.0 mg),、 4 -（ピペリジン- 4 -ィ ル）安息香酸メチル （151.0 呵）、 および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ 1 水和物 （158.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （198. Omg) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出 じた。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減 ffi留去した。 得 られた残渣を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルで再結晶し、 4- [1-(2-ク口 口 -5- { [ (2, 5-ジフエニル -1， 3-チアゾーノレ- 4-ィノレ）力ルボニル]アミノ }ベンゾ ィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （360.2 mg) を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.93 (3 H， m), 1.93 - 2.05 (1 H, m)， 2.74 ― 2.97 (2 H， m), 3.02 ― 3.32 (1 H, m), 3.57 ― 3.70 (1 H， m), 3.91 (3 H, s), 4.89 - 5.00 (1 H， m) , 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J=2.45 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.57, 7.63 Hz), 7.43 - 7.50 (3 H， m), 7.52 (3 H, td, J=3.20, 1.88 Hz), 7.63 - 7.78 (4 H, ra), 7.92 - 8.02 (4 H， m)， 9.65 (1 H, d, J=2.64 Hz)
Figure imgf001105_0001
The 2-global -5-([(2,5-dipheny ^ -l, 3-thiazole-4-inole) carbonyl] amy, no} benzoic acid (300.0 mg) obtained in Example 555- (4) ), Methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (151.0), and 1-hydroxybenzotriazolone monohydrate (158.0 mg) in N, N-dimethyl formamide (5 To the solution was added diethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (198. Omg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to reduce the solvent by evaporation. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-diisopropyl ether, 4- [1- (2-dihydroxy-5-([2,5-diphenyl-1, 3-thiazonole-4-indole)] A solution of methyl rubonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] benzoate (360.2 mg) was obtained as a white powder. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.58-1.93 (3 H, m), 1.93-2.05 (1 H, m), 2.74-2.97 (2 H, m), 3.02-3.32 (1 H, m) , 3.57-3.70 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.89-5.00 (1 H, m), 7.23-7.28 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 2.45 Hz ), 7.36 (1 H, dd, J = 8.57, 7.63 Hz), 7.43-7.50 (3 H, m), 7.52 (3 H, td, J = 3.20, 1.88 Hz), 7.63-7.78 (4 H, ra ), 7.92-8.02 (4 H, m), 9. 65 (1 H, d, J = 2.64 Hz)
実施例 556 Example 556
4-[l- (2-クロロ- 5- { [ (2, 5-ジフエニル- 1, 3-チアゾール- 4-ィノレ）カルボニル]ァ ミノ）ベンゾィル）ピぺリジン -4 -ィル]安息香酸 4- [l- (2-Chloro- 5- {[(2, 5- diphenyl- 1, 3-thiazol- 4-ynore) carbonyl] amino] benzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid
Figure imgf001106_0001
実施例 555- (5) で得られた 4-[l- (2-クロ口- 5- {[(2, 5-ジフエ二ル- 1, 3-チア ゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 メチル （250.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 獰 液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にレた。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾^した。 酢酸で 再結晶することにより、 4 - [1- (2-ク口ロ- 5-{[ 5 -ジフエニル -1， 3-チアゾー ノレ - 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 (183.2 mg) を得た。 ,
Figure imgf001106_0001
4- [l- (2-chloro-5-([(2,5-diphenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino obtained in Example 555- (5) } Benzyl) -Piperidine-4-ynore) To a solution of methyl benzoate (250.0 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and 2 hours at room temperature It stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. By recrystallizing with acetic acid, 4- [1- (2-squarate 5- {5- (5-diphenyl-1, 3-thiazonore- 4-inole) carboquinone] amino} benzonole) piperidine is obtained. -4-yl] benzoic acid (183.2 mg) was obtained. ,
1H雇 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.47 ― 1.85 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 2.84 - 2.99 (2 H, m), 3.09 - 3.51 (2 H, m)， 4.68 (1 H, d, J=12.87 Hz), 7.33 - 7.42 (2 H, m)， 7.42 - 7.62 (7 H， m), 7.63 - 7.69 (2 H， m), 7.80 -r' 7.94 (4 H, m), 8.12 - 8.19— (2 H, m), 10.62 (1 H， s), 12.77 (1 H, s) 1H employment R (300 MHz, DMS0-d 6) δ ppm 1.47 - 1.85 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 2.84 - 2.99 (2 H, m), 3.09 - 3.51 (2 H , m), 4.68 (1 H, d, J = 12.87 Hz), 7.33-7.42 (2 H, m), 7.42-7.62 (7 H, m), 7.63-7.69 (2 H, m), 7.80-r '7.94 (4 H, m), 8.12-8. 19-(2 H, m), 10. 62 (1 H, s), 12. 77 (1 H, s)
実施例 557 Working Example 557
1-tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- { [4- (2-ヒ ドロキシェチル）ピペリジン- 1-ィル] カルボ二ノレ）フエ-ノレ） -5 -（4-フルオロフェニノレ）- 1H -ビラゾール -4-カルボキサ ミ ド、  1-tert-Butyl-N- (4-quantum-3- {[4- (2-hydrioxyethyl) piperidine- 1-yl] carboquinone-phen-nore)-5-(4-fluoropheny Nore)-1 H-Bilazole -4-carboxamide,
Figure imgf001106_0002
実施例 16で得られた 5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -クロ口安息香酸 （200.0 mg) 、 2- (ピ ペリジン- 4-ィル）エタノーノレ （62.0 mg)N および 1-ヒ ドロキシベンゾトリア ゾーノレ 1水和物 （110.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジ.ィミ ド塩酸塩 （138. Omg) を 加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、'酢酸ェ チルで抽出した。，酢酸エチル層を 1N 酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及. び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マ,グネシゥムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留 去 Lた。 得られた残渣を酢酸ェチル—n-へキサンージィソプロピルエーテルで 再結晶することにより、 1 - tert-ブチル -N- (4-クロ口- 3 - {[4- (2-ヒ ドロキシェ チル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ノレ }フエニル） -5- (4-フルオロフェニル）-1Η- ピラゾール -4-カルボキサミ ド （234.8 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001106_0002
5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H- pyrazol-4-yl] carboylamino)-2-chloro obtained in Example 16 N, N-Dimethylformamide of oral benzoic acid (200.0 mg), 2- (piperidine-4-yl) ethanol (62.0 mg) N and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (110.0 mg) To a solution of doe (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138. Omg), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sulfate, and magnesium, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-n-hexanediisopropyl ether to give 1-tert-butyl-N- (4-chloro-3-{[4- (2-hydroxyethyl). ))-Piperidine-1-yl] carboquinone} phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1Η-pyrazole-4-carboxamide (234.8 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 0.97,- 1.11 (2 H, m), 1.31 - 1.40 (10 H, m), 1.48 - 1.83 (3 H, m), 2.67 - 2.78 (1 H, m) , 2.91 一 3.04 (1 H, m), 3.22 (1 H， d, J=12.49 Hz), 3.42 (2 H, q, J=6.06 Hz), 4.33 ― 4.39 (1 H， m), 4.45 (1 H, d, J=14.39 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.71 Hz), 7.35 - 7.45 (3 H, m)， 7： 51 - 7.65 (2 H, m), 8.11 (1 H， ',s)， 9.86 (1 H, d, J=8.71 Hz) ' - 実施例 558 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.97,-1.11 (2 H, m), 1.31-1.40 (10 H, m), 1.48-1.83 (3 H, m), 2.67-2.78 (1 H, m), 2.91-3.04 (1 H, m), 3.22 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 3.42 (2 H, q, J = 6.06 Hz), 4.33-4.39 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J = 14.39 Hz), 7. 26 (2 H, t, J = 8. 71 Hz), 7. 35-7. 45 (3 H, m), 7: 51-7. 65 (2 H, m), 8.1 1 (1 H, ', s), 9.86 (1 H, d, J = 8.71 Hz)'-Example 558
1- tert-プチル -N- [4-ク口口- 3- ({4- [2- (2-ヒ ドロキシェトキシ）ェチル]ピペラ ジン- 1-ィノレ }カルボニル）フェ二ル]- 5 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-tert-Putyl-N- [4-Nuclear- 3- ({4- [2- (2-hydroxy-hydroxy) ethyl] piperazin- 1-inole} carbonyl) phenyl]-5- (4 -Fluoro)-1H-Bilazole-4-carboxamide
Figure imgf001107_0001
実施例 16で得られた 5-({[1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-クロ口安息香酸 （200.0 mg) 、 2- (2- (ピペラジン- 1 -ィル）エトキシ）エタノール （83.8 mg)、 および卜ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ノレ 1水和物 （110.0 mg) の N，N-ジメチルホノレム ミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (138.0 mg) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を 加え、 醉酸ェチルで抽出,した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ . ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を塩基；^シリ力ゲル力ラ.ムクロマトグラフ ィー 〔展 溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（I:4一 0:1)〕 で精製し、 1-tert-ブ チル -N- [4-クロ口- 3- ({4- [2- (2-ヒドロキシェトキシ）ェチル]ピぺラジン-卜ィ ノレ）力ノレボニノレ）フエニル] -5 - (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-カノレポ キ'サミ ド （5.1 mg) を得た。 ， ,
Figure imgf001107_0001
5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbobinoreamino) amino obtained in Example 16: 2-clorobenzoic acid (200.0 mg), 2- (2- (Piperazine-l-yl) ethoxy) ethanol (83.8 mg), and N, N-dimethylfonolemamide of 卜 hydroxy benzotriazole monohydrate (110.0 mg) To the solution (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (138.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified with a base; ^ Sili-G gel chromatography (extracted solvent: n-hexane monoethyl acetate (I: 40 : 1)) to give 1-tert-butyl- N- [4-Black-3- ({4- [2- (2-hydroxy-ethoxy) ethyl] piperazin-zole) force noreboninole) phenyl] -5-(4-fluorophenyl)- There was obtained 1H-pyrazonole-4-canolepoxi'samide (5.1 mg). ,,,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 - 1.54 (9 H， ra), 2.38 - 2.76 (6 H， m)， 3.05 - 3.35 (2 H, m)， 3.50 ― 3.77.(6 H, m), 3.78 ― 3.89 (2 H, m), , 6.70 (2 H, s), 6.83 (1 H， s), 7.02 (1 H, dd, J=8.67, 2.64 Hz), 7.12 - 7.37 (2 H, m), 7： 39 - 7.55 (2 H, m), 8.05 (1 H，',s)' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.38-1.54 (9 H, ra), 2.38-2.76 (6 H, m), 3.05-3.35 (2 H, m), 3.50-3.77. (6 H, m) ), 3.78-3.89 (2 H, m),, 6.70 (2 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.02 (1 H, dd, J = 8.67, 2.64 Hz), 7.12-7.37 (2 H) , m), 7: 39-7.55 (2 H, m), 8.05 (1 H, ', s)'
実施例 55 ■ .= Example 55 ■. =
4- {1 - [2-ク口口- 5 -（{[5 -フエニル -2- (トリ'フルォロメチル） -1,3-チアゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル  4- {1-[2-口-5-({[5-phenyl -2- (tri 'fluoromethyl)-1, 3-thiazol-4-yl] carboquinone] amino) benzyl] pipepe Lysine 4-inole} methyl benzoate
Figure imgf001108_0001
Figure imgf001108_0001
(1) ェチル beta-ォキソフエ-ルァラニナート塩酸塩 HCI(1) cetyl beta-oxofluoraninate hydrochloride HCI
Figure imgf001109_0001
Figure imgf001109_0001
tert-ブトキシカリウム （2.10 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （15 ml) に、 ェチル N- (ジフエニルメチレン）グリシナート （5.00 g) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （7 ml) を一 78°Cで滴下した。 同温度にて 1時間攪拌後、 反応液をベン ゾイルク口ライド （2.2 ml) のテドラヒ ドロフラン溶液 （5 ml) に滴下した。. 一 78°Cにて 1時間半攪拌後、， 2N塩酸 (14 ml) を加え、 室温に戻した。 40°C以 下で溶媒を減圧留去した。 残渣を水で抽出した後、 水層から水を減圧留去した。 得られた固体をメタノールに溶解し、 不溶物をろ過により除去した。 メタノー ルを減圧留去し、 ェチル beta-ォキソフエ二ルァラニナート塩酸塩 （3.30 g) を白色固体として得た。 To a solution of potassium tert-butoxide (2.10 g) in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise a solution of diethyl N- (diphenylmethylene) glycinate (5.00 g) in tetrahydrofuran (7 ml) at 78 ° C. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction solution was added dropwise to a solution of ben zoylique (2.2 ml) in tedrahydrofuran solution (5 ml). After one and a half hours of stirring at 78 ° C., 2N hydrochloric acid (14 ml) was added, and the temperature was returned to room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or less. The residue was extracted with water, and then water was evaporated under reduced pressure from the aqueous layer. The resulting solid was dissolved in methanol and the insolubles were removed by filtration. The methanol was distilled off under reduced pressure to give cetyl beta-oxofluoraninate hydrochloride (3.30 g) as a white solid.
1H N R (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.03 (3 H, t, J=7.06 ,Ηζ) , 4.14 (2 H, ' q, J=7.10 Hz), 6.24 (1 H， s), 7.54 - 7.69 (2 H， m), 7.74 一 7.84 (1 H, m), 8.12 - 8.22 (2 H, ra), 9.16 (3 H, s) 1 H NR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.03 (3 H, t, J = 7.06, Ηζ), 4.14 (2 H, 'q, J = 7.10 Hz), 6.24 (1 H, s), 7.54 -7.69 (2 H, m), 7.74 one 7.84 (1 H, m), 8.12-8.22 (2 H, ra), 9.16 (3 H, s)
(2) ェチル beta-ォキソ -N- (トリフルォロアセチノレ）フエ二ルァラニナート  (2) cetyl beta-oxo-N- (trifluoroacetinole) phenylaraninate
Figure imgf001109_0002
Figure imgf001109_0002
実施例 559- (1) で得られたェチル beta-ォキソフエ二ルァラニナート塩酸 塩 （3.30 g) のテトラヒ ドロフラン （10.0 ml) および DMF (2.0 ml) の懸濁 液に、 トリェチルァミン （2.80 ml) およびトリフルォロ酢酸無水物 （2.0 ml) を 0°Cで加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 齚酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (17:3— 7:3)〕 で精製し、 ェチル beta-ォキソ -N- (トリフルォロアセチル）フエ ニルァラエナート （1.00 g) を得た。 In a suspension of tetrahydrofuran (10.0 ml) and DMF (2.0 ml) of ethyl beta-oxofuraninate hydrochloride (3.30 g) obtained in Example 559- (1), triethlyamine (2.80 ml) and trifluoroacetic acid Anhydride (2.0 ml) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid ethyl The residue was purified by (17: 3-7: 3)] to give cetyl beta-oxo-N- (trifluoroacetyl) phenylaranate (1.00 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.16 Hz), 4.20 (2 H, qd J=7.19, 1.60 Hz), 6.13 (1 H, d, J=7.16 Hz), 7.55 (2 H, t, J=7.63 Hz), 7.66 - 7.80 (2 H， m)， 8.09 - 8.17 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.16 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 4.20 (2 H, qd J = 7.19, 1.60 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 7.16 Hz) , 7.55 (2 H, t, J = 7.63 Hz), 7.66-7.80 (2 H, m), 8.09-8.17 (2 H, m)
(3) 5-フエニル -2- (トリフルォロメチル） -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチ ノレ - ' - ,  (3) 5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid eechi nore-'-,
Figure imgf001110_0001
実施例 559- (2) で得られたェチル beta-ォキソ -N-(トリフルォロアセチル） フエ二ルァラニナート （1.-00 g) とローソン試薬 （2.70 g),をテトラヒ ドロフ ラン （30 ml) に溶解し、 19時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒： n -へキサン一酢酸ェチル (9:1— 7:3)〕 で精製し、 5 - フエニル -2-(トリフルォロメチル） -1，' 3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル (0.82 g) を得た。
Figure imgf001110_0001
Tetrahydrophan (30 ml) with the ethyl beta-oxo-N- (trifluoroacetyl) phenylalanine (1.-00 g) and Lawesson's reagent (2.70 g) obtained in Example 559- (2) And heated to reflux for 19 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (9: 1 to 7 : 3)] to give 5 -phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,1'3- Thiazole-4-carboxylate ethyl (0.82 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.16 Hz), 4.32 (2 H, q, J=7.16 Hz)， 7.43 - 7.56 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.24 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 7.43-7.56 (5 H, m)
(4) 5-フエ二ル- 2- (トリフルォロメチル） -1， 3-チアゾ一ル- 4-カルボン酸  (4) 5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazolyl-4-carboxylic acid
Figure imgf001110_0002
実施例 559- (3) で得られた 5-フエ二ル- 2 -（トリフルォロメチル） -1， 3-チア ゾール -4 -力ルボン酸ェチル （0. 82 g) のエタノーノレ （15 ml) 及びテトラヒ ド 口フラン （15 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （14 ml) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸 性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酵ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n - へキサンで再結晶し、 5 -フエニル- 2 -（トリフルォロメチル） -1， 3_チアゾ一ル r 4-カルボン酸 （0. 55 g) を白色固 として得た。
Figure imgf001110_0002
Example 5 5-phenol-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4 obtained in Example 559- (3) ethanol (0.02 g) ethanol (15 ml) 2N Aqueous sodium hydroxide solution (14 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran and tetrahydrofuran (15 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the acetylene layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl n-hexane to give 5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazolyl r 4-carboxylic acid (0.55 g) as a white solid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7. 44 ― 7. 55 (3 H， m) , 1： 57 - 7. 64 (2 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 7.44-7. 55 (3 H, m), 1: 57-7. 64 (2 H, m)
(5) 4- { 1- [2-ク口口- 5- ( { [5-フエニル- 2- (トリフルォロメチル） -1, 3-チアゾー ル- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息香酸メチ ル ' ， ，  (5) 4- {1- [2-Q]-({[5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-ynore] carboyl} amino) Benzyl] piperidine 4-inole} methyl benzoate ',,
Figure imgf001111_0001
実施例 559- (4) で得られた 5-フエニル -2- (トリフルォロメチル） -1, 3-チア ゾール -4-カルボン酸 （0. 20 g) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ.1) お よびォキザリルクロリ ド （0. 10 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 196- (4) で得られた 4_ [ 1 -（5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィ ル]安息香酸メチル塩酸塩 （0. 36 g)、 トリェチルァミン （0. 3 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル（17:3— 3:2)〕 で精製し、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [2-ク口ロ- 5- ({[5-フエニル -2- (トリフノレオロメチノレ） -1,3-チアゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィノレ }安息香酸メチル （0· 20 g) を得た。 - .
Figure imgf001111_0001
The 5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.20 g) obtained in Example 559- (4) was dissolved in THF (5 ml). , DMF (20 μ.1) and oxalyl chloride (0.10 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl hydrochloride (0.36 g). To a solution of trytilamine (0.3 ml) and THF (2 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Silica gel column chromatography of the residue [developing solvent: n-hexane vinegar By purifying with ethyl acetate (17: 3-3: 2) and recrystallization from ethyl acetate, 4- {1- [2-phenyl-5-({[5-phenyl-2- (trif There was obtained methyl (0 · 20 g) of noreolomethinore) -1,3-thiazole-4-inole] carboyl) amino) benzonole] piperidine 4-inole} benzoate. -.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1, 38 - 1.85 (3 H, m), 1.83 - 1.99 (1 H， m), 2.83 - 2.99 (2 H, m), 3.07 - 3.47 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.67 (1 H, d, J=11.87 Hz), .7.40 (2 H, dd, J=8.19, 4.80 Hz), 7.46 - 7.54 (4 , H, m), 7.67 (2 H, dd, J=6.69， 2.92 Hz) , 7.70 - 7.82 (2 H, m)， 7.90 (2 H， dd, J=8.29, 4.14 Hz), 10.78 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1, 38-1. 85 (3 H, m), 1. 83-1.99 (1 H, m), 2. 83-2.99 (2 H, m), 3.07-3. 47 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.67 (1 H, d, J = 11.87 Hz), 7.40 (2 H, dd, J = 8.19, 4.80 Hz), 7.46-7.54 (4, H, m), 7.67 (2 H, dd, J = 6.69, 2.92 Hz), 7.70-7.82 (2 H, m), 7.90 (2 H, dd, J = 8.29, 4.14 Hz), 10.78 (1 H, s)
. 実施例 560  Example 560
4- - [2-クロ口- 5- ({[5-フエニル- 2- (トリフルォロメチル） -1,3-チアゾール- 4-ィル]力ルポ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸  4--[2-Croported 5- ({[5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1, 3-thiazol-4-yl] forcel) amino] benzyl] piperidine -4-yl} benzoic acid
Figure imgf001112_0001
実施例 559- (5), で得られた 4- {1- [2-ク口口- 5- ({[5-フエニル -2- (トリフノレ ォロメチル） -1, 3-チアゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリ ジン- 4-ィル }安息香酸メチル （173.3 mg) のメタノール （3 ml) 及びテ.トラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.5 ml) を加え、 室 温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶するこ とにより、 4- {1-[2-ク口口- 5- ({[5 -フエニル- 2- (トリフルォロメチル） -1,3-チ ァゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ；)ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香 酸 （152.5 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 1.37 - 1.85 (3 H, m)， 1.85 - 1.96 (1 H, m)， 2.83 ― 2.98 (2 H, m), 3.07一 3.52 (2 H, m)， 4.67 (1 H， d， J=12.06 Hz), 7.36 (2 H, dd, J=8.19, 4.99 Hz), 7.46 ― 7.54 (4 H, m), 7.67 (2 H， dd, J=6.69, 2.92 Hz) , I.70 - 7.83 (2 H, m)， 7.87. (2 H, dd, J=8.29， 3.58 Hz), 10.79 (1 H， d, J=4.52 Hz), 12.87 (1 H, br. s. ) 実施例 561
Figure imgf001112_0001
Example 559- (5), 4- [1- [2- [2] -5-({[5-phenyl-2- (triflouromethyl) -1,3-thiazole-4-inole]] obtained in 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1.5 ml) in a solution of methyl (33.3 mg) in methyl (33.3 mg) and methyl benzoate (173.3 mg) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane. -{1-[2-口-5-({[5-phenyl-2-(trifluoromethyl)-1, 3-thiazol-4-yl] carbonyl} amino; Piperidine-4-inole benzoic acid (152.5 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 1.37-1.85 (3 H, m), 1.85-1.96 (1 H, m), 2.83-2.98 (2 H, m), 3.07-3.52 (2 H, m), 4.67 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 7.36 (2 H, dd, J = 8.19, 4.99 Hz), 7.46-7.54 (4 H, m), 7.67 (2 H, dd, J = 6.69, 2.92 Hz), I.70-7.83 (2 H, m), 7.87. (2 H, dd, J = 8.29, 3.58 Hz), 10.79 (1 H, d, J = 4.52 Hz), 12.87 (1 H, br. S.) Example 561
4-{l- [2-ク口口- 5- ({[2-ククロプロピル- 5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1,3-チアゾ ール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）ァ,ミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メ チル  4- {l- [2-Q-O-5-({[2-clopropyl-5- (4-methoxyphenyl) -1, 3-thiazole-4-inole] carboinole) , Mino) Benzoyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001113_0001
Figure imgf001113_0001
(1) 2-シクロプロピノレ- 1， 3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf001113_0002
シクロ ロパンカルボチォアミ ド （4.40 g) と 3-プロモ- 2-ォキソプロパン 酸ェチル （7.00 g) をエタノール （140 ml) に溶解し、 1.5 時間加熱還流した, 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル（4:1— 7:3)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェ チル （2.60 g) を茶色液体として得た。 (1) 2-Cyclopropinole-1, 3-thiazole-4-carboxylate
Figure imgf001113_0002
Cyclotropane carbothioamide (4.40 g) and 3-bromo-2-oxopropaneethyl acetate (7.00 g) were dissolved in ethanol (140 ml) and heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added. The reaction mixture was diluted with water, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1 to 7: 3)] to give 2-cyclopropyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid The chill (2.60 g) was obtained as a brown liquid.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00一 1.11 (2 H, m), 1.12 - 1.23 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=7.19 Hz), 2.33 - 2.45 (1 H， m), 4.40 (2 H, q, J=7.07 Hz), 7.94 (1 H, s) (2) 5-ク口口- 2-シクロプ ϋピル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf001114_0001
実施例 561- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン 酸ェチル （2.50 g) をァセトニトリル （30 ml) に溶解し、 NCS (2.00 g) を加 え、 3時間加熱還流した。.反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶.媒を減圧留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製し、 5-クロ口- 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール -4-カル ボン酸ェチル （1.70 g) を茶色液体として得た。 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.00 to 1.11 (2 H, m), 1.12 to 1.23 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J = 7.19 Hz), 2.33 to 2.45 (1 H , M), 4.40 (2 H, q, J = 7.07 Hz), 7.94 (1 H, s) (2) 5-Q-O-O- 2-Cyclopropyl-Pyl- 1, 3-thiazole-4-carboxylate
Figure imgf001114_0001
The ethyl 2-cyclopropyl-1, 3-thiazole-4-carboxylate (2.50 g) obtained in Example 561- (1) is dissolved in acetonitrile (30 ml), and NCS (2.00 g) is added thereto. Heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 5-chloro-2-cyclopropyl-1,3-thiazole- 4-Carboxyethyl (1.70 g) was obtained as a brown liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.99 - ,1.07 (2 H, m), 1.12 ― 1.21 (2 H, m), 1.41 (3 H, t, J=7.19 Hz), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 4.42 (2 H, q, J=6.94 Hz) -1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 0.99-, 1.07 (2 H, m), 1.12-1.21 (2 H, m), 1.41 (3 H, t, J = 7.19 Hz), 2.26-2.35 (1 H, m), 4.42 (2 H, q, J = 6.94 Hz)-
(3) 2-シクロプロピル- 5- (4-メ トキシフエエル） -1， 3-チアゾール -4-カルボン 酸ェ,チル (3) 2-Cyclopropyl-5- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid, chill
Figure imgf001114_0002
Figure imgf001114_0002
実施例 561-(2) で得られた 5-クロロ- 2-シクロプロピノレ- 1， 3-チアゾール -4- カルボン酸ェチル (500.0 mg)、 4-メ トキシフエ二ルボロン酸 （984.0 mg) お よびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （254.0 mg) のトルエン (15 ml) 溶液に、 1N炭酸カリウム水溶液 （750 μ ΐ) を加え、 17時間窒素雰 囲気下で加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 〔展開溶媒'： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 1:1)〕 で精製し、 2 - シクロプロピル- 5-(4-メ トキシフエニル） -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチ ル （570.0 mg) を黄色液体として得た-。 . The 5-chloro-2-cyclopropinole-1,3-thiazole-4-carboxylate (500.0 mg) obtained in Example 561- (2), 4-methoxyphenylboronic acid (984.0 mg) and tetrakistriflate To a solution of ethyl phosphine palladium (254.0 mg) in toluene (15 ml) was added 1N aqueous potassium carbonate solution (750 μl), and the mixture was heated under reflux for 17 hours under nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent ': n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 1: 1)] to give 2-cyclopropyl-5- (4-methoxyphenyl) -1,3 -Thiazole-4-carboxylic acid ethyl (570.0 mg) was obtained as a yellow liquid-. .
1H刚 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.07 (2 ,H， m), 1.14 - 1.22 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J=7.16 Hz), 2.38 (1 H, tt, J=8.31, 4.97 Hz), 3.84 (3 H， s), 4.29 (2 H, q, J 7.03 Hz), 6.89 - 6.95 (2 H， m), 7.36 - 7.43 (2 H， m) 1 H 刚 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.01-1.07 (2, H, m), 1.14-1.22 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 2.38 (1 H , tt, J = 8.31, 4.97 Hz), 3.84 (3 H, s), 4. 29 (2 H, q, J 7.03 Hz), 6.89-6.95 (2 H, m), 7.36-7.43 (2 H, m)
(4) 2ニシクロプロピル- 5- (4-メ トキシフエ,ニル） -1， 3-チアゾール -4-カルボン 酸 '  (4) 2 Nicyclopropyl 5- (4-methyoxyphenynyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001115_0001
実施例 561- (3) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (4-メ トキシフエニル) - 1,3-チアゾール -4-力ノレボン酸ェチル （570.0 mg) のェタノ一ノレ （5 ml) 及び テトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナ_トリウム水溶液 （2 ml) を加 え、 室温 63時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N
Figure imgf001115_0001
Ethanoate (5 ml) of 2-cyclopropyl 5- (4-methoxphenyl) -1,3-thiazole -4-ethyl norebonate (570.0 mg) obtained in Example 561- (3) and To a solution of tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 63 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, 1N
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塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェ チルで再結晶し、 2-シクロプロピル- 5- (4 -メ トキシフエニル） -1,3 -チアゾー ノレ -4-カルボン酸 （456.3 mg) を白色粉末として得た。 Acidified with hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 2-cyclopropyl-5- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (456.3 mg) as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 0.94 ― 1.03 (2 H, m), 1.06 - 1.17 (2 H, m), 2.35 - 2.47 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.85 Hz), 7.40 (2 H, d， J=8.85 Hz), 12.77 (1 H, br. s. ) (5) 4-U- [2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5-(4-メ トキシフエ二ル）- 1， 3-チ ァゾ一ル -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香 酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.94-1.03 (2 H, m), 1.06-1.17 (2 H, m), 2.35-2.47 (1 H, m), 3.79 (3 H, s) , 6.97 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.40 (2 H, d, J = 8.85 Hz), 12.77 (1 H, br. S.) (5) 4-U- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-methyoxyphenyl)-1, 3-thiazol-4-yl) carbo] Nore} Amino) Benzyl] piperidine 4-inole) Benzoic acid methyl acid
Figure imgf001116_0001
Figure imgf001116_0001
実施例 561- (4) で得られた 2-、 クロプロピル- 5，（4-メ トキシフエニル） - 1, 3 -チアゾール - 4 -力ルボン酸 （ΙδΟ.0 mg). を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ ΐ) よびォキザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶 液を実施例 196-(4) で得られた 4-[1- (5-ァミノ- 2-クロロべンゾィル）ピペリ 、ジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (0.27 g)、 トリェチルァミン （0.2 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液^室温で 4時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を.留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へ キサン一酢酸ェチル（1:1一 1:4)〕 で精製した後、 酢酸ェチル一ジイソプロピル エーテルで再結晶することにより、 4 - - [2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロピノレ- 5- (4 -メ トキシフエニル) -1， 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾ ィル]ピぺリジン - 4 -ィル}安息香酸メチル （279.8 rag) を得た。 Example 561- (4) obtained in 2, black-propyl - 5, (4 main Tokishifueniru) - 1, 3 - thiazole - 4 -. Power carboxylic acid (Iotaderutaomikuron.0 mg) and THF (5 ml) Then, DMF (10 μM) and oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was mixed with 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperi, gin-4-yl] benzoic acid hydrochloride (0.27 g) obtained in Example 196- (4), To a solution of trytyamine (0.2 ml) and THF (2 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (1: 1 to 1: 4)] and then recrystallized with ethyl acetate mono-diisopropyl ether to give 4--[2-口-5-({[2-Cyclopropynore-5- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboylamino) benzyl] piperidine- 4-yl } Methyl benzoate (279.8 rag) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 一 1.15 (2 H, m), 1.16 ― 1.28 (2 H, m), 1.60 - 1.91 (3 H, m), 1.93 - 2.05 (1 H, m), 2.24 - 2.34 (1 H, m), 2.69 - 2.97 (2 H, m), 2.98 - 3.32 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J=13.25 Hz), 3.85 (3 H, s)， 3.91 (3 H, s)， 4.94 (1 H, t, J=10.41 Hz), 6.94 (2 H， d, J=8.71 Hz), 7.25 - 7.36 (3 H, m), 7.45 - 7.79 (4 H, m), 7.98 (2 H, d, J=8.33 Hz), 9.48 (1 H, d, J=2.65 Hz) 実施例 562 ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.08 to 1.15 (2 H, m), 1.16 to 1.28 (2 H, m), 1.60 to 1.91 (3 H, m), 1.93 to 2.05 (1 H, m) , 2.24-2.34 (1 H, m), 2.69-2.97 (2 H, m), 2.98-3.32 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J = 13.25 Hz), 3.85 (3 H, s) ), 3.91 (3 H, s), 4.94 (1 H, t, J = 10.41 Hz), 6.94 (2 H, d, J = 8.71 Hz), 7.25-7.36 (3 H, m), 7.45-7.79 ( 4 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 9. 48 (1 H, d, J = 2. 65 Hz) Example 562 '
4- {1 - [2-ク口口- 5- ({[2 -シクロプロピル- 5- (4-メ トキシフエ二ル）- 1,3-チアゾ 一ル- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸  4- {1-[2-opening-5-({[2-cyclopropyl-5-(4-methoxyphenyl)-1, 3-thiazo 1-4-nore] carbonyl] amino ) Benzyl] piperidine 4-inole} benzoic acid
Figure imgf001117_0001
Figure imgf001117_0001
実施例 561-(5) で得られた 4- -[2 -クロロ- 5- ({[2 -シクロプロピル- 5- (4- メ トキシフエ二ノレ） -1, 3-チアゾール -4-ィノレ〕カノレボニノレ }ァミノ）ベンゾィノレ] ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル （249.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテ トラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 齚 酸ェチルで抽出し、 齚酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を齚酸ェチルー n-へキサンで再結晶する ことにより、 4- {1-[2-クロ口- 5-({[2-シクロプロピル- 5- (4-メ トキシフエ二 ル） -1， 3-チアゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィ ル}安息香酸 （178.3 mg) を得た。 '，  4-[2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-methyoxyphenone)]-1,3-thiazole-4-inole] obtained in Example 561- (5) 2N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) is added to a solution of methyl benzoate (249.0 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). Stir at room temperature for 8 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with oxalic acid, the oxalic acid layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with oxalic acid n-hexane. 4- {1-[2-口-5-({[2-cyclopropyl-5-(4-methyl phenyl)-1, 3-thiazol-4-inole] carboquinone] amino) benzyl] Piperidine-4-ylbenzoic acid (178.3 mg) was obtained. ',
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.09 '— 1.23 (4 H, m), 1.40 ― 1.85 (31 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.09 '-1.23 (4 H, m), 1.40-1.85 (3
H, m), 1.86 - 1.97 (1 H， m), 2.41 - 2.48 (1 H, m), 2.83 - 2.98 (2 H, m), 3.10 一 3.25 (2 H， m), 3.78 (3 H, d, J=6.97 Hz), 4.67 (1 H， d, J=ll.30 Hz), 6.97 (2 H, dd, J=8.67, 6.40 Hz), 7.37 (2 H, t， J=7.63 Hz) 7.44 - 7.53 (3 H, m), 7.76 - 7.90 (4 H, m), 10.33 (1 H， d, J=l.32 Hz), 12.71 (1 H， br. s. ) H, m), 1.86-1.97 (1 H, m), 2.41-2.48 (1 H, m), 2.83-2.98 (2 H, m), 3.10 one 3.25 (2 H, m), 3.78 (3 H, 3 H) d, J = 6.97 Hz), 4.67 (1 H, d, J = ll. 30 Hz), 6. 97 (2 H, dd, J = 8.67, 6.40 Hz), 7.37 (2 H, t, J = 7.63 Hz) 7.44-7.53 (3 H, m), 7. 76-7. 90 (4 H, m), 10. 33 (1 H, d, J = 32 Hz), 12. 71 (1 H, br. S.)
実施例 563 Example 563
4 - {[1- (2-ク口口- 5 - {[(2 -ィソプロピル- 5-フエニル -1,3-チアゾール -4-ィル） カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチル 4-{[1-(2-口-5-{[(2-iso-propyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-inole ] Oxy} methyl benzoate
Figure imgf001118_0001
Figure imgf001118_0001
実施例 553 -（6) で得られた 2-クロ口- 5- {[ (2 -イソプロピル- 5-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]ァミノ }安息香酸 （300.0 mg) 、 実施例 186- (1) で得られた 4- (^ペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (203.0 mg), および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （173.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （216. Omg) およびトリェチルァミン （125 μ ΐ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥锋、 ろ過し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー η-へキサンで再結晶し、 4- {[1- (2-ク口ロ- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエ二ノレ- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ ニル]ァミノ）ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （ 8.3 mg) を白色粉末と'して得た。  The 2-chloro-5-([(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbonyl] amino} benzoic acid (300.0 mg) obtained in Example 553- (6) ), Methyl 4-(^ peridine-4-hydroxy) benzoate (203.0 mg) obtained in Example 186- (1), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (173.0 mg) To a solution of N, N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (216. Omg) and trytilamine (125 μM), and it was allowed to proceed for 1 hour at room temperature. It stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate η-hexane, 4-{[1- (2-s-chloro-5-[[(2-isopropyl-5-phen-2-ene-1,3-thiazole) 4-Iinole) Carbonyl] Amino) Benzoyle) Piperidine-4-yl] oxy} Methyl benzoate (8.3 mg) was obtained as a white powder.
■ 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H， d, J=6.78 Hz), 1.70 - 2.151 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 1.70-2.15
(4 H, m), 3.20 - 3.36 (2 H, m), 3.40 - 3.66 (1 H, m), 3.74 - 3.86 (1 H: m), 3.88 (3 H, s)， 3.92 - 4.05 (1 H, m), 4.61 - 4.72 (1 H， m)， 6.92 (2 H, dd, J=8.95, 1.79 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.37 - 7.46 (3 H, m), 7.56 - 7.65 (3 H， m), 7.68 - 7.77 (1 H, m)， 7.98 (2 H, d, J=9.04 Hz), 9.55 (1 H， s) (4 H, m), 3.20-3.36 (2 H, m), 3.40-3.66 (1 H, m), 3.74-3.86 (1 H: m), 3.88 (3 H, s), 3.92-4.05 (1 H, m), 4.61-4.72 (1 H, m), 6. 92 (2 H, dd, J = 8.95, 1.79 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.37-7.46 (3 H, m), 7.56-7.65 (3 H, m), 7. 68-7. 77 (1 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 9.04 Hz), 9.55 (1 H, s)
実施例 564  Working Example 564
4 - {[1 -（2 -ク口口- 5- {[(2-ィソプロピル - 5-フエ二ル- 1,3 -チアゾール -4-ィル） カルボニル]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺリジン - 4-ィル]ォキシ }安息香酸 4-{[1-(2-Qu)-5-{[(2-iso-propyl-5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzole) piperidine-4 -Yl] oxy} benzoic acid
Figure imgf001119_0001
実施例 563で得られた 4- { [1- (2-クロ口- 5- { [ (2-.ィソプロピル- 5-フエ二ル- ί, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ '}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィル] ォキシ }安息香酸メチル （376.4 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロ.. フラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （5 ml) を加え、 50°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 ，ΙΝ塩酸で酸性にした。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {[1- (2-ク口ロ- 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ 二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸 （295.1 mg) を 得た。
Figure imgf001119_0001
4- {[1- (2- croportal 5- {[(2-. Isopropyl 5- phenyl-, 3-thiazole 4-inole) carbo)] amino obtained from Example 563 Aqueous solution of sodium hydroxide 2N (5 ml) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of methyl 'benzoate (376.4 mg) in''benzoyl) piperidine- 4-yl] oxy] In addition, it was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with oxalic acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {[1- (2- -Squaro-S- 5-[[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbo dinore] amino} benzyl) piperidine-4-yl] oxy} benzoic acid ( 295.1 mg) was obtained.
1H腿 R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.62 (6 H, d, J=6.78 Hz), 1.76 - 1.91 (2 H, m)， 2.05 - 2.20 (1 H, ra), 2.19 - 2.32 (1 H, m), 3.23 - 3.77 (4 H: m), 4.18 - 4.32、' U H, m), 4.93 - 5.04 (1 H，— m), 7.26 (2 H， dd, J=8.85， 2.26 Hz), '7.59 一 7.70 (4 H, ra), 7.72 - 7.78 (2 H, m), 7.92 一 8.11 (4 H: m), 10.63 (1 H, s)， 12.84 (1 H, br. s. ) 1 H thigh R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.62 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 1.76-1.91 (2 H, m), 2.05-2.20 (1 H, ra), 2.19-2.32 (1 H, m), 3.23-3.77 (4 H: m), 4.18-4.32, 'UH, m), 4.93-5.04 (1 H,-m), 7.26 (2 H, dd, J = 8.85, 2.26 Hz), '7.59 one 7.70 (4 H, ra), 7.72-7.78 (2 H, m), 7. 92 one 8.11 (4 H: m), 10.63 (1 H, s), 12. 84 (1 H, br. S. ).
実施例 565 Working Example 565
4- { 1- [2-クロ口 -5- ({ [2-シクロプロピル- 5- (2， 4-ジフルォ口フエニル） -1， 3-チ ァゾ一ル- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィノレ }安息香 酸メチル  4- {1-[2-口 -5- ({[2-cyclopropyl-5-(2, 4- difluorinated phenyl)-1, 3-thiazolyl-4-ynole] carbonyl } Amino) Benzoyl] piperidine-4-Inole} Methyl benzoate
Figure imgf001119_0002
(1) 2-シクロプロピル- 5- (2， 4-ジフルオロフェニル）-1,3-チアゾール -4-カル ボン酸ェチル '
Figure imgf001119_0002
(1) 2-Cyclopropyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1,3-thiazole 4-carbooxyethyl '
Figure imgf001120_0001
実施例 561- (2) で得られた 5-ク口口- 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール-^ カルボン酸ェチル （500.0 mg)、 2，, 4-ジフルオロフェニルボロン酸 （682.0 mg) およびテトラキストリフエニルホスフィンノ、。ラジウム （254.0 mg) のトルエン (15 ml) 溶液に、 1N炭酸カリウム水溶液 （45 μ ΐ) を加え、 18時間窒素雰囲 気下で加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸'マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー 〔展開溶媒： η-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製し、 2 -シ クロプロピル- 5-(2, 4-ジフルオロフェニノレ）- 1, 3-チアゾール -4-力ルポン酸ェ チル （270.0 mg) を黄色液体として得た。
Figure imgf001120_0001
Example 56- (2)-5-Cyclopropyl-1,3-thiazole- ^ carboxylic acid ethyl (500.0 mg), 2 ,, 4-difluorophenylboronic acid (682.0 mg) And tetrakis triphenyl phosphine. To a solution of radium (254.0 mg) in toluene (15 ml) was added 1N aqueous potassium carbonate solution (45 μM), and the mixture was heated under reflux for 18 hours under nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: η-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 2-cyclopropyl-5- (2, 4-difluoropheninole)- Ethyl 1, 3-thiazole-4-ethyl propionate (270.0 mg) was obtained as a yellow liquid.
1H NMR (300 MHz;- CDC13) δ ppm 1.06 ― 1.14 (2 Η,' m), 1.16 - 1.25 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.16 Hz), 2.36 - 2.45 (1 H, m) , 4.26 (2 H, q, 1 H NMR (300 MHz;-CDC1 3 ) δ ppm 1.06-1.14 (2Η, 'm), 1.16-1.25 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 2.36-2.45 ( 1 H, m), 4.26 (2 H, q,
り  The
J=7.10 Hz), 6.86 - 6.96 (2 H, m), 7.28'— 7.38 (1 H, m)  J = 7.10 Hz), 6.86-6.96 (2 H, m), 7.28 '-7.38 (1 H, m)
(2) 2-シクロプロピノレ- 5- (2, 4 -ジフルオロフェェノレ） -1,3-チアゾ一ル- 4-力ノレ ボン酸  (2) 2-Cyclopropinole- 5- (2, 4-difluorophenenole)-1, 3- thiazolyl-4- power nore bonic acid
Figure imgf001120_0002
実施例 565- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (2,4-ジフルオロフェニ ル） -1， 3-チアゾール -4-力ノレボン酸ェチノレ (270.0 mg) のエタノール （4 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （4 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （4 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 2-シクロ プロピル- 5-(2, 4-ジフルオロフェニル）-1， 3-チアゾール -4-カルボン酸 （200.0 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001120_0002
Ethanol (4 ml) of 2-cyclopropyl-5- (2,4-difluorophenyl) -1,3-thiazole-4-enovirenoic acid (270.0 mg) obtained in Example 565- (1) Then, 2N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran (4 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 2-cyclopropyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid (200.0 mg) as a white powder.
1H 画 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 - 1.28 (4 H, m), 2.24 - 2.37 (1 H, m)， 6.88 ― 6.98 (2 H， m), 7.38 ,- 7.49 (1 H, m) 1 H fraction R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.13-1.28 (4 H, m), 2.24-2.37 (1 H, m), 6.88-6.98 (2 H, m), 7.38,-7.49 (1 H, m)
(3) 4- {1-[2-ク口口- 5- ({[2-シクロプロヒソ -5- (2，4-ジフルオロフヱニル） - 1， 3-チアクール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル} 安息香酸メチル  (3) 4- {1- [2- [2] -mouth-5-({[2-cycloprohyso-5- (2,4-difluorophenyl) -1, 3-thiacool-4-yl] carbo Le) Amino) Benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001121_0001
実施例 565- (2) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (2， 4-ジフルオロフェニ ノレ）- 1,3-チアゾ 'ル- 4-カルボン酸 （200.0 mg) —を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.1 ml) を室温で滴下した。 同温 度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 こ の溶液を実施例 196- (4) で得られた 4- [1- (5 -ァミノ -2-ク口口べンゾィル）ピ ペリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 （0.35 g)、 トリェチルァミン （0.3 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4-{1-[2-クロ ロ- 5- ( { [2-シク口プロピル- 5- (2， 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1， 3-チアゾール- 4- ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル (378： 7 mg) を得た。
Figure imgf001121_0001
2-cyclopropyl-5- (2, 4-difluorophenynore)-1,3-thiazoyl-4-carboxylic acid (200.0 mg) obtained in Example 565- (2) was dissolved in THF (5 ml) The solution was dissolved in DMF and DMF (10 μl) and oxalyl chloride (0.1 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution is methyl 4- [1- (5-amino-2-phenyl) piperidine-pyridino] benzoate hydrochloride (0.35 g) obtained in Example 196- (4), To a solution of trytylamamine (0.3 ml) and THF (2 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [2-chloro-5- ({[2-hydroxypropyl--5- (2,4-difluorinated)-1,3]. -Thiazole-4- The obtained was methyl methyl (378: 7 mg).
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.14 - 1.26 (4 H， m), 1.44 - 1.83 (3 H, m), 1.91 (1 H, d， J=ll.49 Hz), 2.49 ― 2.62 (1 H, m) , 2.82 ―.2.98 (2 H, m), 3.07 - 3.49 (2 H, m), 3.84 (3.H, s), 4.67. (1 H， d, J=12.81 Hz), 7.07 - 7.22 (1 H, m), 7.29 - 7.44 (3 H, m)， 7.44 - 7.51 (1 H, m), 7.52 - 7.64 (1 H, m)', 7.75 7.85 (2 H, m), 7.90 (2 H, dd， J=8.29, 3.96 Hz) 10.33 (1 H, s) 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.14-1.26 (4 H, m), 1.44-1.83 (3 H, m), 1.91 (1 H, d, J = ll. 49 Hz), 2.49-2.62 (1 H, m), 2.82-2. 98 (2 H, m), 3.07-3.49 (2 H, m), 3.84 (3. H, s), 4.67 (1 H, d, J = 12.81 Hz) , 7.07-7.22 (1 H, m), 7.29-7.44 (3 H, m), 7.44-7.51 (1 H, m), 7.52-7.64 (1 H, m) ', 7.75 7.85 (2 H, m) , 7.90 (2 H, dd, J = 8.29, 3.96 Hz) 10.33 (1 H, s)
実施例 566 , Example 566,
4-{l - [2- 口口- 5- ({[2- (フルォロメチル） -5 -フエニル -1， 3-チアゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル
Figure imgf001122_0001
4- {l- [2-oral 5-({[2- (fluoromethyl) -5] -phenyl-1,3-thiazol-4-yl] carboyl) amino} benzyl] piperidine-4 -Yl} methyl benzoate
Figure imgf001122_0001
(1) 2- (フルォロメチル） -5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸メチル
Figure imgf001122_0002
(1) 2- (Fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thiazole methyl 4-carboxylate
Figure imgf001122_0002
2-フルォロアセ トアミ ド （1.00 g) のテトラヒ ドロフラン （15 ml) 溶液に、 ローソン試薬 （3.10 g) を加え、 18時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷 却し、 実施例 553- (2) で得られた 3_クロ口- 2-ォキソ -3-フエニルプロパン酸 メチル （2.50 g) のテトラヒ ドロフラン （15 ml) 溶液を加えた。 18時間加熱 還流した後、 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9: 1—4:1)〕 で精製し、 2- (フルォ口メチノレ） -5-フェニル -1, 3-チアゾール -4-力ルボン酸メ チル （1.90 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 85 (3 H， s) , 5. 67 (1 H, d, J=46. 9 Hz) 7. 41 - 7. 48 (3 H, m) , 7. 48 - 7. 57 (2 H, m) Lawesson's reagent (3.10 g) was added to a solution of 2-fluoroacetamide (1.00 g) in tetrahydrofuran (15 ml), and the mixture was heated to reflux for 18 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, and a solution of methyl 3-oxo-2-phenylpropanoate (2.50 g) obtained in Example 553- (2) in tetrahydrofuran (15 ml) is added. The After heating under reflux for 18 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (9: 1-4: 1)] to give 2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1, 3-thiazole-4. -To obtain methyl methyl phosphate (1.90 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.85 (3 H, s), 5. 67 (1 H, d, J = 46. 9 Hz) 7. 41-7. 48 (3 H, m) , 7. 48-7. 57 (2 H, m)
(2) 2- (フルォ口メチル） -5-フエニル -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001123_0001
(2) 2- (Fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001123_0001
実施例 566- (1) で得られた 2- (フルォロメチル） -5-フエニル -1, 3-チアゾー ル -4-カルボン酸メチル （1. 90 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフ ラ (5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 18時 間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にし た。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルージィソプ 口'ピルエーテルで再結晶し、 2- (フルォロメチル） -5-フエニル -1， 3-チアゾー ノレ- 4-カルボン酸 （105. 1 mg) を白色粉末として得た。  Methanol (5 ml) and tetrahydrin of methyl 2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate obtained in Example 566- (1) (1. 90 g) To the solution was added 2N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate pylether to give 2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thiazolone 4-carboxylic acid (105. 1 mg) as a white powder.
1H匪 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 5. 64 (2 H, d, J=46. 72 Hz) , 7. 37 - 7. 51 (3 H, m) , 7. 54 - 7. 67 (2 H, m) 1 H 匪 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 5. 64 (2 H, d, J = 46. 72 Hz), 7. 37-7.5 1 (3 H, m), 7. 54-7. 67 (2 H, m)
(3) 4- { 1- [2-クロ口- 5 -（{ [2- (フルォロメチル） -5-フ ュル- 1， 3-チアゾール- 4-ィル]カ レボニル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -イノレ}安息香酸メチル (3) 4- {1- [2- [2-chloro-5-({[2- (fluoromethyl) -5-fur-l, 3-thiazol-4-yl] carboxyl} amino] benzol] pi] Peridine-4-Inole} methyl benzoate
Figure imgf001123_0002
Figure imgf001123_0002
実施例 566- (2) で得られた 2- (フルォロメチル） -5-フエニル- 1, 3-チアゾー ル -4-カルボン酸 (105. 0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およ びォキザリルクロリ ド （0. 05 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1 時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 196- (4) で得られた 4- [1 -（5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安 息香酸メチル塩酸塩 （0. 22 g)、 トリェチルァミン （0. 2 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開^媒： n-へキサン—酢酸ェ チル (4:1一 1:4)〕 で精製した後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することに より 4- {1-[2-ク口口- 5- ({[2- (フルォロメチル） -5-フエニル -1,3-チア'ゾール- 4_ィル]力ルポ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸メチル (165.0 mg) を得た。 The 2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (105. 0 mg) obtained in Example 566- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF ( 10 μl) and oxalyl chloride (0. 05 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-butyl benzene) piperidine-4-enole] methyl benzoic acid hydrochloride hydrochloride (0. 22 g), triethylamine (0.2 ml) and THF (2 The solution of ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 11: 4)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to obtain 4- { 1- [2-bis-oral-5-({[2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1,3-thia'sol- 4 yl] 4- amino] amino) benzyl] piperidine- There was obtained methyl 4-yl} benzoate (165.0 mg).
1H聊 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.91 (3 H, m) , 1.94 - 2.06 (1 H， m), 2.77 - 2.90 (2 H, m), 2.98 - 3.34 (1 H， m), 3.60 (1 H, d, J=13.37 Hz), 3.91 (3 H, d, J=2.07 Hz), 4.88 ― 4.99 (1 H, m), 5.63 (2 H, d, J=47.28 Hz)， 7.24 - 7.38 (3 H, m) , 7.42 - 7.50 (3 H, m)， 7.54 - 7.69 (3 H， m), 7.77 (1 H, dd, J=4.62, 2.54. Hz), 7.98 (2 H, d， J=8.29 Hz), 9.41 (1 H, s) 1 H 聊 R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.57-1.91 (3 H, m), 1.94-2.06 (1 H, m), 2.77-2.90 (2 H, m), 2.98-3.34 (1 H, m) ), 3.60 (1 H, d, J = 13.37 Hz), 3.91 (3 H, d, J = 2.07 Hz), 4.88-4.99 (1 H, m), 5.63 (2 H, d, J = 47.28 Hz) , 7.24-7.38 (3 H, m), 7.42-7.50 (3 H, m), 7.54-7.69 (3 H, m), 7.77 (1 H, dd, J = 4.62, 2.54. Hz), 7.98 (2 H, d, J = 8.29 Hz), 9.41 (1 H, s)
実施例 567 Working Example 567
4-{l-[2 -クロロ- 5- ( { [2- (フルォロメチル） -5-フェニル -1， 3-チアゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸
Figure imgf001124_0001
4- {l- [2-chloro- 5- ({[2- (fluomethyl) -5-phenyl-l, 3-thiazol-4-yl] carbonyl} amino] benzonore] piperidine- 4-yl }benzoic acid
Figure imgf001124_0001
実施例 566- (3) で得られた 4- { 1- [2-クロ口- 5- ({ [2- (フルォ口メチル） -5-フ ェニル - 1， 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （150.0 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラヒ ドロ フラン （2 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [2 - ク口口- 5- ({[2 -（フノレオロメチノレ） - 5-フエ二ノレ- 1， 3-チアゾーノレ- 4-ィノレ]カノレボ 二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 （121.8 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.45 - 1.84 (3 H， m), 1.86 - 1.97 (14- [1- [2-chloro-5-({[2- (fluoromethyl) -5-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl] obtained in Example 566- (3) 2 N aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) solution of methyl (150.0 mg) methyl benzoate (4-amino) benzylbenzoate Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [2-- Square mouth-5- ({[2- (Funoreoromethinore)-5-フ ノ シ ノ レ-1, 3- チ ア ー ノ レ-4-ノ レ]-レ}}}} ァ) amino) benzoile] piperidine-4- There was obtained benzoic acid (121.8 mg). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 to 1.84 (3 H, m), 1.86 to 1.97 (1
H, m), 2.82 - 2.98 (2 H, m), 3.07, 3.45 (2 H, m), 4.66 (1 H, dH, m), 2.82-2.98 (2 H, m), 3.07, 3. 45 (2 H, m), 4. 66 (1 H, d)
J=12.62 Hz), 5.80 (2 H, d， J=46.72 Hz), 7.32 - 7.41 (2 H, m)， 7.41 - 7.52 (4 H, m), 7.56 - 7.64 (2 H, m), 7.70 - 7.94 (4 H, m), 10.66 (1 H: d, J=5.27 Hz), 12.82 (1 H， br. s. ) J = 12.62 Hz), 5.80 (2 H, d, J = 46.72 Hz), 7.32-7.41 (2 H, m), 7.41-7.52 (4 H, m), 7.56-7.64 (2 H, m), 7.70 -7.94 (4 H, m), 10.66 (1 H: d, J = 5.27 Hz), 12.82 (1 H, br. S.)
実施例 568 Working Example 568
4- [；!- (2-ク口ロ- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1, 3-チアゾー ル -4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチ ノレ  4-[;!-(2-N-chloro-5-([(2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} Benzyl) piperidine 4-yl] benzoic acid methyl ester
Figure imgf001125_0001
Figure imgf001125_0001
(1) 2丄シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸ェ チル (1) 2 丄 Cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf001125_0002
実施例 561 -（2) で得られた 5-ク口口- 2-シクロプロピル- 1, 3-チアゾール -4- カルボン酸ェチル （500.0 mg), 3-ピリジルボロン酸 （406.0 mg)、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （127. O mg) およびトリフエニルホスフィ ン （58.0 rag) のトルエン （20 ml) 溶液に、 1 N炭酸カリゥム水溶液 （4 ml) を加え、 窒素雰囲気下で 90°C14時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一齚酸ェチル (9:1— 7:3)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル) -1,3-チアゾ ール -4-カルボン酸ェチノレ （450.0 mg)-を黄色液体として得た。
Figure imgf001125_0002
5-Ciclopropyl-1, 3-thiazole-4-carboxylate (500.0 mg), 3-pyridylboronic acid (406.0 mg) obtained in Example 561-(2), tetrakis triflate A solution of 1 N potassium carbonate in water (4 ml) was added to a solution of ethyl phenylphosphine palladium (127. O mg) and triphenylphosphine (58.0 rag) in toluene (20 ml), and stirred at 90 ° C for 14 hours under a nitrogen atmosphere. . The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is made up of 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl hexyl (9: 1 to 7: 3)] to give 2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,1. 3-Thiazol-4-carboxylic acid ethinole (450.0 mg)-was obtained as a yellow liquid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 ― 1.15 (2 H， m) , 1.19 - 1.26 (2 H: m), 1.21 (3 H， t, J=7.06 Hz), 2.36 - 2.46 (1 H, m), 4.27 (2 H, q, J=7.16 Hz), 7.34 (1 H， ddd, J=7.91, 4.90, 0.75 Hz), 7.80 (1 H, dt， J=7.91, 1.98 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=4.90, 1.70 Hz), 8.66 (1 H, dd, J=2..26， 0.75 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.03 to 1.15 (2 H, m), 1.19 to 1.26 (2 H: m), 1.21 (3 H, t, J = 7.06 Hz), 2.36 to 2.46 (1 H , m), 4.27 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 7.34 (1 H, ddd, J = 7.91, 4.90, 0.75 Hz), 7.80 (1 H, dt, J = 7.91, 1.98 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 4.90, 1.70 Hz), 8.66 (1 H, dd, J = 2..26, 0.75 Hz)
(2) 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1， 3-チアゾール -4-カルボン酸  (2) 2-Cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001126_0001
実施例 568- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3 -ィル) -1,3-チ ァゾール- 4-カルボン酸ェチル (450.0 mg) のエタノーノレ （10 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （K) ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （8 ml) を加え、 室 温で 1時 攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で 酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 齚酸 チル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することにより 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル) - 1， 3-チアゾール -4 -力ルボン酸 （99.4 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001126_0001
Ethanone (10 ml) of 2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-1,3-thiazole-4-carboxylate (450.0 mg) obtained in Example 568- (1) and A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (8 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran (K) ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl oxalate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-sulfonic acid ( 99.4 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 0.99 - 1.07 (2 H， m), 1.12 - 1.21 (2 H, m)， 2.42 - 2.48 (1 H， m), 7.46 (1 H, dd, J=7.91, 4.90 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=7.91, 1.51 Hz), 8.58 (1 H, d, J=4.71 Hz), 8.66 (1 H， d， 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.99-1.07 (2 H, m), 1.12-1.21 (2 H, m), 2.42-2.48 (1 H, m), 7.46 (1 H, dd, J = 7.91, 4.90 Hz), 7.91 (1 H, dd, J = 7.91, 1.51 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 4.71 Hz), 8.66 (1 H, d, J)
J=2.26 Hz), 12.96 (1 H， br. s. ) (3) 4- [1- (2-ク口口- 5-{[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1,3-チア ゾール -4 -ィノレ）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 メチル J = 2.26 Hz), 12.96 (1 H, br. S.) (3) 4- [1- (2- (2) -mouth-5-{[(2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-inole) carbonyl] amino } Benzyl) piperidine 4-inole] methyl benzoate
Figure imgf001127_0001
実施例 568- (2) で得られた 2 -シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） -1, 3-チ ァゾール- 4-カルボン酸 （99.4 mg) を THF, (5 ml) に溶解させ、 DMF (5 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.05 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施 例 196-(4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィ ノ ]安息香酸メチル '塩酸塩 （0.20 g)、 トリェチルァミン （0.2 ml) および THF (2 ml) の溶液に水冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢 酸ェチル (4:1_1:9)〕 で精製した後、'酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶するこ とにより、 4- [1- (2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル） - 1, 3-チアゾール- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン -4-ィル] 安息香酸メチル （177.7 mg) を得た。
Figure imgf001127_0001
2-Cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazol-2-carboxylic acid (99.4 mg) obtained in Example 568- (2) was dissolved in THF, (5 ml) Dissolve, DMF (5 μl) and oxalyl chloride (0.05 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-phenylbenzimidazole) piperidine-4-eno] methyl benzoate'hydrochloride (0.20 g A solution of trytilamine (0.2 ml) and THF (2 ml) was added dropwise under water cooling. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-diethyl acetate (4: 1_1: 9)] and then recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- [4 1- (2- (2) -mouth-5-{[(2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1, 3-thiazol-4-ynore) carbonyl] amino} benzyl) piperidine- 4-yl methyl benzoate (177.7 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10 ― 1.20 (2 H, m), 1.20 - 1.30 (2 H, m), 1.68 - 1.91 (3 H, m)， 1.92 - 2.05 (1 H, m), 2.27 - 2.39 (1 H, m), 2.75 - 2.91 (2 H, m), 2.98 - 3.36 (1 H, m), 3.51 - 3.66 (1 H， m), 3.91 (3 H， d, J=l.89 Hz), 4.85 - 4.99 (1 H, m), 7.13 一 7.43 (4 H, m), 7.56 - 7.71 (2 H, m), 7.91 - 8.02 (3 H, m), 8.63 (1 H, d, J=4.92 Hz), 8.75 (1 H， s)， 9.45 (1 H， d, J=3.79 Hz) 実施例 569 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.10-1.20 (2 H, m), 1.20-1.30 (2 H, m), 1.68-1.91 (3 H, m), 1.92-2.05 (1 H, m) , 2.27-2.39 (1 H, m), 2.75-2.91 (2 H, m), 2.98-3.36 (1 H, m), 3.51-3.66 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = l. 89 Hz), 4.85-4.99 (1 H, m), 7. 13? 7.43 (4 H, m), 7.56-7.71 (2 H, m), 7. 91-8.02 (3 H, m), 8.63 (1 H) , d, J = 4.92 Hz), 8.75 (1 H, s), 9. 45 (1 H, d, J = 3.79 Hz) Example 569
4 - [1- (2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン-3-ィル） -1,3-チアゾー ル- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 4-[1-(2-(2-opening)-5-{[(2-cyclopropyl-5-(pyridine- 3 -yl)-1, 3 -thiazol-4-inole) carbonyl] amino} benzyl); [Piperidine- 4-inole] benzoic acid
Figure imgf001128_0001
実施例 568- (3) で得られた 4-[1-(2-クロ口- 5_{[(2-シクロプロピル- 5- (ピ リジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-ィノレ） ルボ -ル]アミノ}ベンゾィル）ピぺ リジン- 4-ィル]安息香酸メチル （165.4 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （2 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.5 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶する ことにより、 4-[1-(2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 3-ィル) - 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル] 安息香酸 （94.5 mg) を得た。 .
Figure imgf001128_0001
4- [1- (2-chloro-5-5 [{(2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole- 4 obtained in Example 568- (3) 2) Aqueous solution of sodium hydroxide solution (1.5 ml) in a solution of methyl (165.4 mg) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane to obtain 4- [1- (2-Q-O--5-[[(2-cyclopropyl-5- (pyridine-3-yl)-1, 3-thiazole-4-inole) carbonyl] amino} benzoinole) piperidine -4-yl] benzoic acid (94.5 mg) was obtained. .
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.09. - 1.36 (4 H, m), 1.42 ― 1.86 (3 H, m)， 1.85 ― 1.98 (1 H, m), 2.37 - 2.61 (1 H, m), 2.79 - 3.02 (2 H， m)， 3.05 - 3.32 (1 H, m), 3.32 - 3.46 (1 H， m), 4.59 ― 4.74 (1 H， m)， 7.34 - 7.44 (2 H, m)， 7.44 - 7.64 (2 H, m), 7.72 - 7.94 (4 H, m), 8.09 (1 H, d, J=6.78 Hz), 8,58 - 8.69 (1 H， m), 8.80 (1 H， d, J=2.07 Hz), 10.39 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09.-1.36 (4 H, m), 1.42-1.86 (3 H, m), 1.85-1.98 (1 H, m), 2.37-2.61 (1 H , m), 2.79-3.02 (2 H, m), 3.05-3.32 (1 H, m), 3.32-3.46 (1 H, m), 4.59-4.74 (1 H, m), 7.34-7.44 (2 H) , m), 7.44-7.64 (2 H, m), 7.72-7.94 (4 H, m), 8.09 (1 H, d, J = 6.78 Hz), 8, 58-8.69 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J = 2.07 Hz), 10.39 (1 H, s)
実施例 570 Working Example 570
4-{l- [2-クロロ- 5- ({[2-シクロプロピル- 5- (3-フリル）- 1， 3-チアゾール -4 -ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン-4-ィル }安息香酸メチル 广 0 Me 4- {l- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboyl} amino] benzonole] piperidine - 4 - I le} benzoate Me 0 Me
(1) 2-シクロプロピル- 5- (3-フリル）- 1,3-チアゾール -4-カルボン ェチル
Figure imgf001129_0001
(1) 2-Cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylate
Figure imgf001129_0001
実施例 561- (2) で得られた 5-クロ口- 2-シクロプロピル- 1,3-チアゾール -4- カルボン酸ェチノレ （500.0 mg)、 3-フリルボロン酸 （370.0 mg)、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （127. O mg) およびトリフエ-ノレホスフィン (58.0 mg) のトルエン （20 ml) 溶液に、 1 N炭酸カリゥム水溶液 （4 ml) を 加え、 窒素雰囲気下で 90°C14時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ,ゥム水溶液及び飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n_へキサン一酢酸ェチル (9:1 — 4:1)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 5- (3-フリル） -1,3-チアゾール -4-カル ボン酸ェチル （470.0 mg) を白色固体として得た。 . The 5-chloro-2-cyclopropyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethenole (500.0 mg), 3-furylboronic acid (370.0 mg) obtained in Example 561- (2), tetrakistophenyl phosphine To a solution of palladium (127. O mg) and triphe-nolephosphine (58.0 mg) in toluene (20 ml) was added 1 N aqueous potassium carbonate solution (4 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 14 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, aqueous sodium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n_hexane monoacetate ( 9 : 1 to 4: 1)] and 2-cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazole -4-Carboxyethyl (470.0 mg) was obtained as a white solid. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 pm 0.98 -.1.08 (2 H, m), 1.10 - 1.22 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=7.16 Hz), 2.29 ― 2.42 (1 H， m), 4.40 (2 H, q, J=7.16 Hz), 6.63 一 6.66 (1 H, m), 7.45 (1 H, t, J=l.70 Hz), 8.02 - 8.06 (1 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 pm 0.98 -1.08 (2 H, m), 1.10-1.22 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 2.29-2.42 (1 H, m), 4.40 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 6.63-one 6.66 (1 H, m), 7. 45 (1 H, t, J = 70 Hz), 8.02-8.06 (1 H, 1 H, m)
(2) 2-シクロプロピル- 5- (3-フリル）- 1,3-チアゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001129_0002
(2) 2-Cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001129_0002
実施例 570- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (3-フリル）- 1， 3-チアゾー ル -4-カルボン酸ェチル （470.0 mg) のエタノール (10 ml) 及びテトラヒ ドロ フラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml) を加え、 室温でThe ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran of 2-cyclopropyl 5- (3-furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylate (470.0 mg) obtained in Example 570- (1) were used. To a solution of furan (10 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), and at room temperature
2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキ サンで再結晶することにより、 2-シク口プロピル- 5- (3-フリル)- 1, 3-チアゾー ル- 4-カルボン酸 （360.5 mg) を白色粉末として得た。 'Stir for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl n-hexane to give 2- (2-propyl) -5- (3-furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid 360.5 mg) were obtained as a white powder. '
1H NMR (300 MHz, DMS0—d6) 8 ppm 0.96 — 1.06 (2 H， m), 1.05 ― 1.26 (21H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) 8 ppm 0.96 - 1.06 (2 H, m), 1.05 - 1.26 (2
H, m), 2.36 - 2.49 (1 H, m), 6,77 (1 H, d, J=0.75 Hz), 7.76 (1 H, t,H, m), 2.36-2.49 (1 H, m), 6, 77 (1 H, d, J = 0.75 Hz), 7.76 (1 H, t,
J=l.70 Hz), 8.20 (1 H, d, J=0.94 Hz), ,12.96 (1 H， br. s. ) J = l. 70 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 0.94 Hz),, 12.96 (1 H, br. S.)
(3) 4-{l - [2 -ク口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5 -（3-フリル） - 1, 3-チアゾール- (3) 4- {l- [2- (2) -opening- (5-({[2-cyclopropyl-5- (3-furyl) -1, 3-thiazole-
4 -ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン - 4-ィノレ }安息香酸メチル
Figure imgf001130_0001
4-Innoll] ル} ァ ァ ベ ン ゾ ベ ン ゾ]]] ピ リ ジ ン-ィ} メ チ ル メ チ ル methyl benzoate
Figure imgf001130_0001
実施例 570-(2) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (3-フリル） -1,3-チアゾー ル -4-カルボン酸 （85.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (5 μ 1) および ォキザリルクロリ ド （0.05 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮 ύ、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 196- (4) で得られた 4- [1_(5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安 息香酸メチル塩酸塩 （0.18 g)、 トリェチルァミン （0.15 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェ チル (4:1— 1:1)〕 で精製することにより、 4_{1-[2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロ ピル- 5- (3-フリル） -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （151.0 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.18 (2 H, m), 1.19 - 1.36 (2 H; m)， 1.75 - 1.91 (3 H， m)， 1.93 - 2.08 (1 H, m), 2.23 - 2.36 (1 H, m),The 2-cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (85.0 mg) obtained in Example 570- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (5 μl) and oxalyl chloride (0.05 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to the procedure described in Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-butyl benzene) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl hydrochloride (0.18 g). The reaction solution was added dropwise to a solution of trytilamine (0.15 ml) and THF (2 ml) under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane one to n- acetate E Chill (4: 1 1: 1)], to give, 4 _ {1- [2 - Black hole - 5- ({[ 2-Cyclopropyl-5- (3-furyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboyl} amino) benzyl) piperidine- 4-yl} methyl benzoate (151.0 mg) is obtained The 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.01 to 1.18 (2 H, m), 1.19 to 1.36 (2 H ; m), 1.75 to 1.91 (3 H, m), 1.93 to 2.08 (1 H, m) , 2.23-2.36 (1 H, m),
2.80 - 2.96 (2 H, m), 3.02 ― 3.38 (1 H, m), 3.64 (1 H, d, J=14.69 Hz)2.80-2.96 (2 H, m), 3.02-3.38 (1 H, m), 3.64 (1 H, d, J = 14.69 Hz)
3.91 (3 H, s)， 4.90 - 5.05 (1 H, m), 6.74 (1 H, s), 7.26 - 7.41 (3 H, m), 7.46 (1 H, s)， 7.65 - 7.79 (2 H, m), 8.00, (2 H, d， J=8.10 Hz),3.91 (3 H, s), 4.90-5.05 (1 H, m), 6.74 (1 H, s), 7.26-7.41 (3 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.65-7.79 (2 H) , m), 8.00, (2 H, d, J = 8.10 Hz),
8.20 - 8.50 (1 H, m), 9.48 (1 H, d， J=3.01 Hz) 8.20-8.50 (1 H, m), 9. 48 (1 H, d, J = 3.01 Hz)
実施例 571 . Example 571.
4-{l- [2 -ク口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5- (3-フリノレ） -1, 3-チアゾール -4 -ィ ノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸
Figure imgf001131_0001
4- {l- [2-mouth-5-({[2-cyclopropyl 5- (3-furinole)-1, 3-thiazole-4-i nore] carbodi nore) amino] benzyl] pi Peridine-4-inole) benzoic acid
Figure imgf001131_0001
'実施例 570- (3) で得られた 4- {1- [2-ク.口ロ- 5- ({[2-シクロプロピル- 5 -（3- フリル） -1， 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル （151.0 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラヒ ドロ フラン （2 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で'酸性にした。 酢酸ェチ ルで抽出 ύ、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル _η-へキサンで再結晶することに より、 4- U- [2-ク口口- 5-({[2-シクロプロピル- 5- (3-フリル）- 1,3-チアゾー ル- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸 (137.0 mg) を得た。  '4- [1- [2- [2-]-chloro-5- ({[2-cyclopropyl- 5- (3-furyl) -1, 3-thiazole -4 obtained in Example 570- (3) 2 N aqueous sodium hydroxide solution in methyl (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) solutions of methyl benzoate (151.0 mg) in methanol (2 ml) 1 ml) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and made 'acidic with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl η --- hexane. -U- [2- 口-5- ({[2- cyclopropyl 5- (3-furyl)-1,3- thiazol- 4-inole] carbonyl} amino] benzoinore] piperidine -4-Inole} benzoic acid (137.0 mg) was obtained.
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.07 ― 1.31 (4 H, m), 1.46 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 2.41 - 2.48 (1 H， m), 2.84 - 2.99 (2 H， m), 3.27 ― 3.41 (2 H, ra)， 4.64 - 4.74 (1 H, m), 6.73 - 6.93 (1 H， m), 7.32 - 7.45 (2 H, m), 7.47 - 7.55 (1 H, m), 7.74 - 7.80 (1 H, m), 7.83 - 7.93 (4 H, m), 8.36 (1 H, s), 10.32 (1 H, s), 12.82 (1 H， br. s. ) 実施例 572 1H MR (300 MHz, DMS0- d 6) δ ppm 1.07 - 1.31 (4 H, m), 1.46 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 2.41 - 2.48 (1 H, m), 2.84-2.99 (2 H, m), 3.27-3.41 (2 H, ra), 4.64-4.74 (1 H, m), 6.73-6.93 (1 H, m), 7.32-7.45 (2 H, 2) m), 7.47-7.55 (1 H, m), 7.7 4-7. 80 (1 H, m), 7. 83-7. 93 (4 H, m), 8. 36 (1 H, s), 10. 32 (1 H, s), 12. 82 (1 H, br. S.) Example 572
4 - [ 1- (2 -ク口口- 5- { [ (2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル） -1, 3-チアゾー ル- 4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチ ノレ .  4-[1-(2-口-5-[[(2-cyclopropyl-5-(pyridine-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl)-carbonyl] amino] benzyl ) Piperidine 4-inole] benzoic acid methyl ester.
Figure imgf001132_0001
Figure imgf001132_0001
(1) 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィ レ）- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸ェ チル (1) 2-Cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl)-1, 3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf001132_0002
実施例 561 -（2) で得られた 5-ク口ロ- 2-シクロプロピル -1, 3-チアゾール -4 - カルボン酸ェチル （500. 0 mg)、 4-ピリジルボロン酸 （541. 0 呵）、 トリスジべ ンジリデンァセトナトビスパラジウム （201. 0 mg) およびビフエエル- 2-ィル (ジシクロへキシノレ）ホスフィン （308. 0 mg) のトノレェン （25 ml) 溶液に、 1 N 炭酸カリゥム水溶液 （8 ml) を加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 14 時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9 : 1— 1 : 1)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 5- (ピ リジン- 4-ィル） -1， 3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル （210. O mg) を黄色液体 として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.07 - 1.16 (2 H， m), 1.19 - 1.27 (2 H: m)， 1.24 (3 H, t, J=7.16 Hz), 2.36 - 2.45 (1 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.16 Hz), 7.33 ― 7.40 (2 H, m), 8.55 - 8.73 (2 H, m)
Figure imgf001132_0002
5-Q-chloro-2-cyclopropyl-1, 3-thiazol-4-carboxylate obtained in Example 561-(2) (500. 0 mg), 4-pyridylboronic acid (541. 0) A 1 N aqueous solution of potassium carbonate in a solution of tris-dibenzylideneacetonatobispalladium (201.0 mg) and biphenyl-2-yl (dicyclohexylene) phosphine (308. 0 mg) in toluene (25 ml) (8 ml) was added and stirred at 90 ° C. for 14 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 1: 1)] to give 2-cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl) -1 , 3-Thiazole 4-carboxylate ethyl (210. O mg) was obtained as a yellow liquid. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.07-1.16 (2 H, m), 1.19-1.27 (2 H: m), 1.24 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 2.36-2.45 (1 H , m), 4.29 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 7.33-7.40 (2 H, m), 8.55-8.73 (2 H, m)
(2) 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル； Hl， 3-チアゾール -4- ルボン酸 (2) 2-Cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl; H1, 3-thiazole-4-rubonic acid
Figure imgf001133_0001
実施例 572- (1) で得られた 2-シク口プロピル- 5- (ピリジン - 4-ィル) -1, 3-チ ァゾール- 4 -力ルボン酸ェチル （350.0 mg) のエタノーノレ （10 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （6 ml) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で pH5.0に調整した。 酢酸ェチルで抽出し、，酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェ チルで再結晶することにより 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル)- 1， 3-チ ァゾール -4-カルボン酸 （208.2 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001133_0001
Ethanol (10 ml) of 2-sicpropyl- (5- (pyridine-4-yl) -1,3) -thiazolyl 4- (40.0 mg) obtained in Example 57-2 (1) 2N Aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added to a solution of (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the pH was adjusted to 5.0 with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (208.2 mg) Was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.12 - 1.21 (2 ¾, m), 1.20 - 1.32 (2 H， m), 2.28'— 2.39 (1 H， m), 7.53 (2 H, .d， J=6.22 Hz), 8.68 (2 H， d，1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ pm 1.12-1.21 (2 3⁄4, m), 1.20-1.32 (2 H, m), 2.28 '-2.39 (1 H, m), 7.53 (2 H, .d, d) J = 6.22 Hz), 8.68 (2 H, d,
J=5.65 Hz) J = 5.65 Hz)
(3) 4_[l-(2-ク口口- 5-{[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル） -1,3-チア ゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸 メチル  (3) 4 _ [1-(2-mouth-5-{[(2-cyclopropyl 5- (pyridine-4-yl)-1, 3-thiazole 4-ynore) carbonyl] amino} Benzyl) piperidine 4-inole] methyl benzoate
Figure imgf001133_0002
実施例 572- (2) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル) -1， 3-チ ァゾール- 4-カルボン酸 （100.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (5 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.05 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施 例 196- (4) で得られた 4-[1- (5-ァミノ -2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィ ノレ]安息香酸メチル塩酸塩 （0.20 g)、 トリェチルァミ ン （0.17 ml) および THF (2 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 尽. 応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェテルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4-[1-(2-クロ口- 5- {[(2- シク口プロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル） -1, 3 -チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]ァ ミノ }ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル （190.5 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10 - .1.21 (2 H， m), 1.21 - 1.32 (2 H, m), 1.70 - 1.92 (3 H， m), 1.92 - 2.11 (1 H, m), 2.29 ― 2.38 (1 H， m), 2.77 ― 2.91 (2 H, m), 2.98 - 3.36 (1 H， m), 3.60 (1 H, d, J=14.51 Hz), 3.91 (3 H, d, J=0.75 Hz), 4.94 (1 H, t, J=10.64 Hz), 7.23 ― 7.31 (2 H, m), 7.36 (1 H, dd， J=8.67, 7.54 Hz), 7.51 (2 H,',d, J=6.03 Hz), 7.57一 7.79 (2 Η', m), 7.99 (2 H, d, J=8.48 Hz), 8.68 (2 H, dd, J=4.52, 1.51 Hz), 9.44 (1 H, d， J=3.96 Hz)
Figure imgf001133_0002
Dissolve 2-cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl) -1,3-thiazol-2-carboxylic acid (100.0 mg) obtained in Example 572- (2) in THF (5 ml) Then, DMF (5 μl) and oxalyl chloride (0.05 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). The resulting solution was subjected to the procedure of Example 196- (4) to give 4- [1- (5-amino-2-phenylbenzimidazole) piperidine-4-enole] benzoic acid methyl hydrochloride (0.20 g). To a solution of triethylamine (0.17 ml) and THF (2 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with acetic acid, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- [1- (2-chloro-5-([(2-cyclopropyl) -5- (pyridine-4-yl) -1,3-thiazole]. 4-Iinole) Carboxynore] amino} benzoinole) Piperidine- 4-inole] methyl benzoate (190.5 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.10-1.21 (2 H, m), 1.21-1.32 (2 H, m), 1.70-1.92 (3 H, m), 1.92-2.11 (1 H, m) ), 2.29-2.38 (1 H, m), 2.77-2.91 (2 H, m), 2.98-3.36 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J = 14.51 Hz), 3.91 (3 H, d, J = 0.75 Hz), 4.94 (1 H, t, J = 10.64 Hz), 7.23-7.31 (2 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 8.67, 7.54 Hz), 7.51 (2 H) , ', d, J = 6.03 Hz), 7.57 7.79 (2 Η', m), 7.99 (2 H, d, J = 8.48 Hz), 8.68 (2 H, dd, J = 4.52, 1.51 Hz), 9.44 (1 H, d, J = 3.96 Hz)
実施例 573 Working Example 573
4 - [1- (2-クロ口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピリジン- 4-ィル） -1,3-チアゾー ル -4-ィル）力ルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸塩酸 塩  4-[1-(2-(5-)-5-{[(2-cyclopropyl-5-(pyridine-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl) 1- ) Piperidine-4-inole] benzoic acid salt
Figure imgf001134_0001
実施例 572- (3) で得られた 4- [1- (2-クロロ- 5- {[(2-シクロプロピル- 5- (ピ リジン- 4-ィル） -1,3 -チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺ リジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル （180.7 mg) のメタノール （ ml) 及びテト ラヒ ドロフラン （15 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 50°Cで 2時間攪拌した。.反応液を減圧下で濃縮した 後、 水に溶解し、 1N塩酸を用いて pH 3.0 に調整した。 析出した固体を集める ことにより、 4- [1 -（2-クロ口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5_ (ピリジン- 4-ィル) - , 1,3-チアゾール -4 -ィノレ）'カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル] 安息香酸塩酸塩 (161.4 mg) を得た。 ，
Figure imgf001134_0001
4- [1- (2-chloro-5-{[(2-cyclopropyl-5- (pyridine-4-yl) -1,3] -thiazole-4 obtained in Example 572- (3) -Yl) Carbonyl] amino} benzyl) piperazin-4-enole] Methyl benzoate (180.7 mg) in methanol (ml) and tetrahydrofuran (15 ml) solution with 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in water, and adjusted to pH 3.0 with 1N hydrochloric acid. By collecting the precipitated solid, 4- [1- (2-chloro-5-([(2-cyclopropyl-5)-(pyridine-4-yl)-, 1,3-thiazole-4-inole)] is obtained. 'Carboxynol] amino} benzyl) piperidine- 4-yl] benzoic acid hydrochloride (161.4 mg) was obtained. ,
1H雇 R (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppra 1.17 ― 1.30 (4 H, m), 1.37 - 1.85 (3 H, m), 1.86 - 1.97 (1 H, m), 2.56 - 2.63 (1 H， m)， 2.83 - 2.99 (2 H， m), 3.15 - 3.27 (1 H， m), 3.33 - 3.47 (1 H, m)， 4.67 (1 H, d, J=11.68 Hz), 7.37 (2 H， dd, J=8.10, 6.40 Hz),, 7.51 (1 H， dd, 】=9.42, 4.33 Hz), 7.78 ― 7.91 (6 H, m) , 8.59 - 8.84 (2 H, m), 10.52 (1 H, s), 12.83 (1 H, s) 1H employment R (300 MHz, DMSO- d 6 ) 8 ppra 1.17 - 1.30 (4 H, m), 1.37 - 1.85 (3 H, m), 1.86 - 1.97 (1 H, m), 2.56 - 2.63 (1 H , M), 2.83-2.99 (2 H, m), 3.15-3.27 (1 H, m), 3.33-3.47 (1 H, m), 4.67 (1 H, d, J = 11.68 Hz), 7.37 (2 H, dd, J = 8.10, 6.40 Hz), 7.51 (1 H, dd,) = 9.42, 4.33 Hz), 7.78-7.91 (6 H, m), 8.59-8.84 (2 H, m), 10.52 ( 1 H, s), 12.83 (1 H, s)
実施例 574  Working Example 574
1 - tert-ブチル -N- (4-ク口口- 3- { [4- (4-シァノフエノキシ）ピぺリジン- 1-ィル] カルボ二ル}フエ二ノレ） -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1 H-ピラゾール -4-カルボキサ ミ ド  1-tert-Butyl-N- (4-N-portal) 3-{[4- (4-cyanophenyloxy) piperidine- 1-yl] carboyl} phenone) -5- (4-fluoro) Pheninole)-1 H-Pyrazole -4-carboxamide
Figure imgf001135_0001
Figure imgf001135_0001
実施例 16 で得られた 5- ({[1-tert-ブチル -5-(4-フルォロフェニノレ）-111-ピ ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-クロ口安息香酸 （500.0 mg) 、 4- (ピ ペリジン- 4-ィルォキシ）ベンゾニトリル塩酸塩 （286.0 mg)、 および 1-ヒ ドロ キシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （276.0 mg) の N, N-ジメチ^^ホノレムァミ ド (5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸 塩 （345. O mg) およびトリェチルァミン （200 μΐ) を加え、 室温で 14時間撹 拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出 た。 酢酸ェ チル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 酢酸ェチル一ジィソプロ.ピルエーテルで再結晶することにより、 1-tert-ブチ ■ ル -N- (4 -ク口口- 3- {[4- (4-シァノフエノキシ）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} フ ニノレ）- 5- (4-フノレオロフェニル）-1Η-ピラゾーノレ- 4-カノレボキサミ ド （633.0 mg) を白色結晶として得た。 5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenone) -111-pyrazole-4-inole] carbo nino) amino obtained in Example 16 -2-Straight Benzoic acid (500.0 mg), 4- (piperidine-4-hydroxy) benzonitrile hydrochloride (286.0 mg), and 1-hydro 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carpidine hydrochloride (345 mg) in a solution of xybenzotriazonore monohydrate (276.0 mg) in N, N-dimethyone ^ ^ honoleamide (5 ml) O mg) and trytilamine (200 μM) were added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate / diisopro.pyr ether to give 1-tert-butyl-N- (4- (2-cyano-phenyl) piperidine). -1-Inole] carbonyl} furane)-5-(4- レ オ ロ ロ フ ェ ニ ル) Η-ゾ ー ゾ ー-ゾ ー レ-4 カ canoleboxamide (633.0 mg) was obtained as a white crystal.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, d, J=l.32 Hz), 1.66 - 2.16 (4 H, m), 3.13 ― 3.27 (1 H, tn), 3.38 - 3.54 (1 H, m), 3.81 - 3.95 (2 H, m)', 4.62 - 4.70 (1 H, m), 6.72 - 7.02, (4 H, tn)， 7.15 - 7.54 (6 H, m)， 7.59 (2 H， d, J=8.10 Hz), 8.05 (1 H, d, J=l.70 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, d, J = 1. 32 Hz), 1.66-2.16 (4 H, m), 3.13-3.27 (1 H, tn), 3.38-3.54 ( 1 H, m), 3.81-3.95 (2 H, m) ', 4.62-4.70 (1 H, m), 6.72-7.02, (4 H, tn), 7.15-7.54 (6 H, m), 7.59 ( 2 H, d, J = 8. 10 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 70 Hz)
実施例 575  Working Example 575
1- tert-ブチル - N- [4-クロロ- 3- ({4- [4- (2H-テトラゾール- 5-ィル）フエノキシ] ピぺリジン- 1-ィル }力ルボニノレ）フエニル] -5- (4-フ ォ口フエ二ノレ） -1H-ピラ ゾ一ル -4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-N- [4-chloro-3-({4- [4- (2H-tetrazole-5-yl) phenoxy] piperidine- 1-yl} force voninole) phenyl]-5 -(4-Four mouth water)-1H-Pyrazoyl 4-carboxamide
Figure imgf001136_0001
Figure imgf001136_0001
実施例 574で得られた 1-tert -ブチル -N- (4-ク口口- 3- { [4- (4 -シァノフエノ キシ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フエ二ノレ）- 5- (4-フルオロフェニル） -1H- ビラゾ一ル -4-カルボキサミ ド （500.0 mg), トリメチルシリルアジド （0.22 ml) 及びジ- n-ブチルすず ォキシド （68.0 mg) のトルエン （20 ml) 溶液を 14 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をメタ-ノールに懸濁し、 ろ過した。 ろ液を減圧下で濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーメタノールで再結晶す ることにより、 1- tert-ブチル -N- [4-クロ口 -3- ( {4- [4- (2H-テトラゾール -5 -ィ ル）フエノキシ]ピぺリジン-卜ィノレ }力ルボニル）フェ二ノレ] -5- (4- 7ルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （455.7 tng) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.59 - 1.71 (2 H, m), 1.82 - 2.15 (2 H, m), 26 - 3.42 (4 H， m), 3.92 - 4.15 (1 H, m), 4.73 - 4.84 (1 H, m)， 7.17 - 7.31 (4 H， m)， 7.37 - 7.47 (3 H, m), 7.54 - 7.66 (2 H, m), 7.95 (2 H, d， J=8.67 Hz), 8.12 (1 H, d， J=3.01 Hz), 9.89 (1 H， d， J=4.33 Hz) 1-tert-Butyl-N- (4-q-mouth- 3- {[4- (4-cyanophenyl) piperidine- 1-yl] carboyl} pheniole) obtained in Example 574 A solution of 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazolyl-4-carboxamide (500.0 mg), trimethylsilyl azide (0.22 ml) and di-n-butyltinoxide (68.0 mg) in toluene (20 ml) Heated to reflux for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in meta-nol and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-methanol to give 1-tert-butyl-N- [4-chloro-3-({4- [4- (2H-tetrazole) -5- (yl) phenoxy] piperidin-zinole} power rubonyl) pheninore] -5- (4-7 leuphenyl) -1H-pyrazole -4-carboxamide (455.7 tng) with colorless crystals Got as. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.59-1.71 (2 H, m), 1.82-2.15 (2 H, m), 26-3.42 (4 H, m) , 3.92-4.15 (1 H, m), 4.73-4.84 (1 H, m), 7.17-7.31 (4 H, m), 7.37-7.47 (3 H, m), 7.54-7.66 (2 H, m) , 7.95 (2H, d, J = 8.67 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 3.01 Hz), 9.89 (1 H, d, J = 4.33 Hz)
実施例 576 ■  Working Example 576 ■
4 - - [2-ク口口- 5-({[2-シク口プロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1， 3-チアゾ ール -4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸  4--[2-口-5-({[2 口 プ ロ ピ ル propyl-5-(4- fluorophenyl)-1, 3-thiazolyl-4 yl] carbodiole) amino) benzyl ] Piperidin-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001137_0001
Figure imgf001137_0001
(1) 2-シク口プロピル- 5- (4-フルオロフェニノレ）- 1, 3 -チアゾール -4-カルボン 酸ェチル (1) 2-Sicylpropyl 5- (4-fluorophenynore)-1, 3-thiazole -4-carboxylic acid ethyl
Figure imgf001137_0002
実施例 561- (2) で得られた 5 -ク口口- 2-シクロプロピル- 1， 3-チアゾール -4- カルボン酸ェチル （500.0 mg)、 4-フルオロフェニルボロン酸 （462.0 mg)、 ビ ストリフエニ^/ホスフィンジクロ口パラジウム （77.0 mg) およびトリフエ二 ルホスフィン （58.0 mg) のテトラヒドロフラン （20 ml) 溶液に、 1 N炭酸力 リウム水溶液 （4 ml) を加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 14時間攪拌した。 反応 液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力-ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n- へキサン—酢酸ェチル（9:1一 4:1)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 5- (4-フルォ 口フエニル） -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル （550. O mg) を得た。
Figure imgf001137_0002
Example 56- (2)-5-Cyclopropyl-1, 3-thiazole-4-carboxylate (500.0 mg), 4-fluorophenylboronic acid (462.0 mg), 1 N carbonic acid in tetrahydrofuran (20 ml) solution of stripheni ^ / phosphine diclorch palladium (77. 0 mg) and triphenyl phosphine (58.0 mg) An aqueous solution of lithium (4 ml) was added, and the mixture was stirred at 90.degree. C. for 14 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel power-ram chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,1,2. Ethyl 3-thiazole-4-carboxylate (550. O mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13). δ ppm 1.03 - 1.12 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J=7.16 Hz), 1.12 - 1.26 (2 H, m), 2.34 ― 2.43 (1 H, m), 4.27 (2 H, q, J=7..10 Hz), 7.03 一 7.13 (2 H， m), 7.38 r 7.47 (2 H, m) 1 ppm NMR (300 MHz, CDC1 3 ). Δ ppm 1.03-1.12 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J = 7.16 Hz), 1.12-1.26 (2 H, m), 2.34-2.43 (1 H, m), 4.27 (2 H, q, J = 7 .. 10 Hz), 7.03-7.13 (2 H, m), 7.38 r 7.47 (2 H, m)
(2) 2-シク口プロピル- 5 -（4-フルオロフェニノレ） -1， 3-チアゾ一ル- 4-カルボン 酸 (2) 2-Sicylpropyl-5- (4-fluorophenynore) -1,3-thiazoyl-4-carboxylic acid
Figure imgf001138_0001
実施例 576- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5-(4-フルオロフェニル） - 1， 3 -チアゾール- 4 -力ルボン酸ェチノレ （550.0 mg) の?！タノ一ノレ （5 ml) 及び テトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加 え、 室温で 13時間攪拌した後、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2-シクロプロピ ノレ- 5- (4-フルオロフェニノレ） -1, 3-チアゾール -4-カルボン酸 （395.3 mg) を白 色粉末として得た。
Figure imgf001138_0001
2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1, 3-thiazole-4-tetrahydric acid ethylenic (550.0 mg) obtained in Example 576- (1)? To a solution of methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours and then at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated, and the residue was recrystallized with ethyl acetate to give 2-cyclopropynore-5- (4-fluorophenynore) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (395.3 mg) as white. Obtained as a colored powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 0.95 - 1.05 (2 H, m), 1.11 - 1.21 (2 H, m)， 2.43 (1 H, tt, J=8.19, 4.80 Hz), 7.17 - 7.34 (2 H， m), 7.45 一 7.61 (2 H, m), 12.85 (1 H, br. s. ) (3) 4 - {1-[2-ク口口- 5- ({[2 -シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1,3-チ ァゾール- 4-ィゾレ]カルボ-ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4 -イノレ}安息香 酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 0.95-1.05 (2 H, m), 1.11-1.21 (2 H, m), 2.43 (1 H, tt, J = 8.19, 4.80 Hz), 7.17- 7.34 (2 H, m), 7.45 one 7.61 (2 H, m), 12. 85 (1 H, br. S.) (3) 4-{1-[2---5-({[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-4-isole] carbo-nore} amino ) Benzyl] piperidine 4-inole} methyl benzoate
Figure imgf001139_0001
実施例 576-(2) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル） - 1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （150.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (5 μ \) およびォキザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶 液に、 実施例 196- (4) で得られた 4-[1_(5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺ リジン- 4-ィノレ]安息香酸メチノレ塩酸塩 （0.28 g)、 トリェチ,ルァミン （0.24 ml) および THF (5 ml) の溶液を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 68時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水および酢酸ェチルで洗浄して、 4- {1- [2-ク口口- 5-({[2-シクロプロピル -5- (4 -フルオロフェニノレ） -1， 3-チアゾー ノレ- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸メチ ノレ （310.9 rag) を得た。 '
Figure imgf001139_0001
The 2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (150.0 mg) obtained in Example 576- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (5 μ \) and oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzoyl) piperidine-4-enole] benzoic acid methyloleate hydrochloride (0.28 g) obtained in Example 196- (4), A solution of tryti, rubamine (0.24 ml) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 68 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with water and ethyl acetate to give 4- {1- [2- [2]-5-({[2-cyclopropyl -5- (4-fluorophenynore)- 1, 3-Thiazo nore 4-inole] carbonyl) amino) benzyl] piperidine 4- yl} methyl benzoate (310.9 rag) was obtained. '
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.12 ― 1.24 (4 H, m), 1.37 - 1.84 (3 H, m), 1.81 - 1.98 (1 H, m), 2.83 - 2.98 (2 H， m), 3.28 - 3.41 (3 H, m), 3.83 (3 H, s)， 4.67 (1 H, d, J=10.17 Hz), 7.21 - 7.31 (2 H, m), 7.41 (2 H, dd, J=8.10, 6.41 Hz), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.55 ― 7.64 (2 H, m), 7.75 ― 7.86 (2 H， m), 7.90 (2 H, dd, J=8.29, 4.14 Hz), 10.36 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12-1.24 (4 H, m), 1.37-1.84 (3 H, m), 1.81-1.98 (1 H, m), 2.83-2.98 (2 H, m), 3.28-3.41 (3 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.67 (1 H, d, J = 10.17 Hz), 7.21-7.31 (2 H, m), 7.41 (2 H, dd , J = 8.10, 6.41 Hz), 7.44-7.52 (1 H, m), 7.55-7.64 (2 H, m), 7.75-7.86 (2 H, m), 7. 90 (2 H, dd, J = 8.29, 4.14 Hz), 10.36 (1 H, s)
(4) 4- {1- [2-ク口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1， 3-チ ァゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香 酸 (4) 4- {1-[2 ク-5 ({[2 cyclopropyl 5-(4-fluorophenyl)-1, 3-thiazol 4-4-nore] carbonyl} amino ) Benzyl] piperidine 4-inole) benzoic acid
Figure imgf001140_0001
実施例 576- (3) で得られた.4- {1- -クロロ- 5- ({ [2-シクロプロピル- 5- (4- フルォ口フエ二ノレ） -1, 3-チアゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル] ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （150.0 mg) のメタノール （10 ml) 及び テトラヒドロフラン （10 tnl) 溶 に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加 え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧、下で濃縮した後、 水に溶解し、 1N 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再 結晶することにより、 4- {1- [2-ク口口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5-(4-フルォロ ラエ二ル）- 1,3-チアゾール -4-ィノレ]^ルボニノレ }アミノ）ベ/ゾィノレ]ピペリジ ン -4-ィル }安息香酸 （101.9 mg) を得た。
Figure imgf001140_0001
It was obtained in Example 576- (3). 4- {1-Chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno])-1,3-thiazole-4-) 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 tnl) solution of methyl [inole] [carboyl] amino] benzyl] piperidine-4-yl} benzoate (150.0 mg) In addition, it was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then dissolved in water and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 4- {1- [2- [2-口-5-({[2-Cyclopropyl-5- (4-fluoro-laenyl) -1, 3-thiazole-4-ynore] ^ ruboninole} amino) bee / zonole] piperidine 4-i There was obtained benzoic acid (101.9 mg).
1H删 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.12 - 1.24 (4 H, m), 1.40 ― 1.84 (3 H, m), 1.83 - 1.97 (1 H, m)， 2.83 - 2.98 (2 H, m), 3.07 - 3.45 (3 H, m), 4.62 ― 4.72 (1 H, m), 7.25 (2 H, td, J=8.85, 6.78 Hz), 7.33 - 7.41 (2 H, m),' 7.48 (1 H, dd, J=9.42， 4.14 Hz), 7.60 (2 H, dd, J=8.67, 5.46 Hz), 7.74 - 7.93 (4 H, m), 10.35 (1 H, s), 12.17 (1 H, s) 1 H 删 R (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.12 to 1.24 (4 H, m), 1.40 to 1.84 (3 H, m), 1.83 to 1.97 (1 H, m), 2.83 to 2.98 (2 H , m), 3.07-3.45 (3 H, m), 4.62-4.72 (1 H, m), 7.25 (2 H, td, J = 8.85, 6.78 Hz), 7.33-7.41 (2 H, m), ' 7.48 (1 H, dd, J = 9.42, 4.14 Hz), 7. 60 (2 H, dd, J = 8.67, 5.46 Hz), 7.74-7.93 (4 H, m), 10.35 (1 H, s), 12.17 ( 1 H, s)
実施例 577 Example 577
4- {[1 -（2 -ク口口- 5- {[(5 -フエニル- 2-トリフルォロメチル- 1， 3-チアゾール -4- ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メ チル  4- {[1-(2-mouth-5-{[(5-phenyl-2-trifluoromethyl-1, 3-thiazol-4-inole)) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4 -Inno] oxyl} methyl benzoate
Figure imgf001140_0002
(1) 2 -クロ口- 5- ({[5-フエニル- 2 -（トリフルォロメチル） -1,3-チアゾール -4- ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル
Figure imgf001140_0002
(1) methyl 2- (2- [5-phenyl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-yl] carboyl} amino) benzoate
Figure imgf001141_0001
実施例 559- (4) で得られた 5-フエニル -2 -（トリフルォロメチル） -1， 3-チア ゾール -4-カルボン酸 （336.0 mg), を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （160 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に実施 例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 (300.0 mg) Λ トリェチルァミン （514 μ 1) および THF (5 ml) の溶液を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。.ろ過後溶媒を留去して、 残渣を酢酸 ェチルで再結晶することにより、 2-クロ口 -5- ({[5-フエニル- 2- (トリフルォロ メチル）-1,3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル （404.8 ' mg) を白色結晶として得た。 ' '
Figure imgf001141_0001
The 5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (336.0 mg) obtained in Example 559- (4) was dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (160 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). The solution obtained in Example 15- (2) 5-Amino - 2-black port benzoate hydrochloride (300.0 mg) lambda Toryechiruamin (514 mu 1) and the solution under ice cooling for THF (5 ml) It dripped at. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 2-chloro-5-({[5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole -4- Methyl (carboyl) amino) benzoate (404.8 'mg) was obtained as white crystals. ''
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.93 (3 H, s)， 7.40 - 7.54 (4 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.93 (3 H, s), 7.40-7.54 (4 H, m),
7.64 (2 H, dd， J=7.19, 2.27 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.71, 2.65 Hz), 8.097.64 (2H, dd, J = 7.19, 2.27 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.09
(1 H， d, J=2.65 Hz), 9.33 (1 H, s) (1 H, d, J = 2.65 Hz), 9.33 (1 H, s)
(2) 2-ク口口- 5- ({[5-フエニル- 2- (トリフルォロメチル） -1,3-チアゾール -4- ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸  (2) 2-Q opening-5-({[5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf001141_0002
実施例 577- (1) で得られた 2-クロ口- 5 -（{[5-フエニル- 2- (トリフルォロメ チル） - 1,3-チアゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル （40 8 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化 ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出.し、 酢酸ェチル層を水及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢 酸ェチルで再結晶するこ.とにより、 2-クロ口- 5- ({[5-フエニル- 2- (トリフルォ ロメチル) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （334.3 mg) を得た。 .
Figure imgf001141_0002
Example 2 577- (1) The 2-chloro-5-({[5-phenyl-2- (trifluorometyl) -1,3-thiazole-4-ynore] carboyl} amino) benzoic acid obtained in (5) To a solution of methyl ( 4 08 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-chlorothiol. There was obtained 5-({[5-phenyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-inole] carboyl} amino) benzoic acid (334.3 mg). .
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 7.45 - 7.56 (4 H, m), 7.63 - 7.70 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, J=8.76， 2.73 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.64 Hz), 10.82 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 7.45-7.56 (4 H, m), 7.63-7.70 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, J = 8.76, 2.73 Hz), 8.23 (1 H , d, J = 2.64 Hz), 10.82 (1 H, s)
(3) 4- {[1- (2-クロ口- 5- {[(5-フエ-ル- 2-トリフルォロメチル- 1,3 -チアゾ ノレ - 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香 酸メチル  (3) 4-{[1- (2- (2-chloro) -5-{[(5-phenyl-2-trifluoro-methyl-1,3-thiazole- 4-indole) carboquinone] amino} Benzoyl) piperidine-4-hydroxy] oxy} methyl benzoate
Figure imgf001142_0001
実施例 577- (2) で得られた 2-クロ口- 5- ({[5-フエニル- 2- (トリフルォロメ チル） -1， 3 -チアゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸 （150.0 mg) 、 実 施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (96.0 mg) % および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （80. O mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （100.0 mg) およびトリェチルァミン （54 μ 1) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4-{[1- (2-ク ロロ - 5- {[(5-フエ-ル- 2-トリフルォロメチル- 1,3 -チアゾール -4 -ィノレ）カルボ ニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （186.9 mg) を白色粉末として得た。 . .
Figure imgf001142_0001
The 2-chloro-5-({[5-phenyl-2- (trifluorometyl) -1,3-thiazol-4-yl] carbobinore) amino obtained from Example 577- (2) acid (150.0 mg), the actual施例186- (1) obtained in 4- (piperidin - 4 Iruokishi) benzoate hydrochloride (96.0 mg)% and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (80. Into a solution of O mg) in プ, Ν-dimethylformamide (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (100.0 mg) and trytilamine (54 μ1) In addition, it was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate layer, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, 4-{[1- (2-chloro-5-{[(5-phenyl-2-trifluoromethyl-1,3-) There was obtained methyl methyl benzoate (186.9 mg) as a white powder: thiazole-4-ynole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] oxy} benzoate. .
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.73 - 2.17 (4 H, m) , 3.09 - 3.34 (1 H, m), 3.36 - 3.68 (1 H, m), 3.69 - 3.92 (1 H, m), 3.88 (3 H， s), 3.91 一 4.09 (1 H, m), 4.59 一 4.75 (1 H, m)， 6.92 (2 H， dd, J=8.95, 1.98 Hz), 7.36 (1 H, d， J=8.85 Hz), 7.45 - 7.55.(3 H， m) , 7.58 一 7.68 (3 H, m), 7.76 (1 H, dd, J=21.57, 2.54 Hz), 7.95 - 8.02 (2 H, m), 9.31 (1 H, s), 実施例 578 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.73-2.17 (4 H, m), 3.09-3.34 (1 H, m), 3.36-3.68 (1 H, m), 3.69-3.92 (1 H, m) , 3.88 (3 H, s), 3.91-4.09 (1 H, m), 4.59-4.75 (1 H, m), 6.92 (2 H, dd, J = 8.95, 1.98 Hz), 7.36 (1 H, d) , J = 8.85 Hz), 7.45-7.55. (3 H, m), 7.58 one 7.68 (3 H, m), 7. 76 (1 H, dd, J = 21.57, 2.54 Hz), 7.95-8.02 (2 H, m), 9.31 (1 H, s), Example 578
4-{[l- (2-ク口口- 5- {[(5 -フエニル -2-トリフルォロメチル -1,3 -チアゾール -4- ィ 'ノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸  4-{[l- (2-Q-O-5-[[(5-phenyl-2-trifluoromethyl-1,3-thiazol-4-i'nole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine -4-Inole] oxy} benzoic acid
Figure imgf001143_0001
Figure imgf001143_0001
実施例 577- (3) で得られた 4- {[1-(2-クロ口- 5- {[(5-フエニル -2-トリフル ォロメチル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピ^ リジ ン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （172.2 mg) のメタノール （5 ml) 及びテ トラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル—n-へキサンで再結晶する ことにより、 4-{[1-(2-ク口口- 5- {[(5-フエ二ル- 2-トリフルォロメチル -1,3- チアゾール -4 -ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]ォキ シ}安息香酸 （138.6 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.56 一 1.72 (2 H, m), 1.87 - 1.95 (1 H, m), 2.01 - 2.12 (1 H, m), 3.13 - 3.28 (1 H， m), 3.36 - 3.57 (2 H, m), 3.98 - 4.13 (1 H， m), 4.74 - 4.84 (1 H, m), 7.07 (2 H, dd, J=8.95, 2.54 Hz), 7.41 - 7.58 (4 H, m), 7,63 - 7.70 (2 H, m), 7.71 - 7.84 (2 H, m) , 7.84 - 7.92 (2 H， m), 10.78 (1 H, d, J-l.,70 Hz), 12.62 (1 H, br. s.) ' 実施例 579 . 4-{l-[5-({ [ 1-tert-ブチル -5- (3-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル 4-{[1- (2-chloro-5--5-[[(5-phenyl-2-trifluoromethyl-1,3-thiazol-4-ynore) carbonyl] amino obtained in Example 577- (3) Add 2 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) to methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of methyl benzil (172.2 mg) and methyl benzoate (17-22 Stir at room temperature for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane. -{[1-(2---5-{[(5-phenyl-2-trifluoromethyl-1, 3-thiazol-4-ynole) carbo dinore] amino} benzyl) piperidine- 4-yl] oxy} benzoic acid (138.6 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56 to 1.72 (2 H, m), 1.87 to 1.95 (1 H, m), 2.01 to 2.12 (1 H, m), 3.13 to 3.28 (1 H, m), 3.36-3.57 (2 H, m), 3.98-4.13 (1 H, m), 4.74-4.84 (1 H, m), 7.07 (2 H, dd, J = 8.95, 2.54 Hz), 7.41- 7.58 (4 H, m), 7, 63-7. 70 (2 H, m), 7.7 1-7.8 4 (2 H, m), 7.8 4-7. 92 (2 H, m), 10. 78 (1 H, d, Jl., 70 Hz), 12.62 (1 H, br. S.) 'Example 579. 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (3-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-yl] carbonyl} amino) -2- crocodile benzoyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
ビラゾール -4-カルボン酸ェ Bilazole -4-carboxylic acid
Figure imgf001144_0001
Figure imgf001144_0001
3-フルォロ安息香酸 （5.13 g)、 CDI (6.53 g) の THF (60 ml) 溶液を室温 で 1 時間撹拌した。 マロン酸ェチルカリウム塩 （6.23 g) および塩化マグネ シゥム （3.49 g) を加え、 70でで2.5 時間撹拌した。 放冷後、 0°Cで 6N塩酸 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル ("：1-19:1)〕 により精製し、 (3-フルォロベンゾィル)酢酸ェチル （6.28 g) を淡茶色油状物として得た。 得 られた（3-フルォロベンゾィノレ）酢酸ェチル （5.60 g)と N，N-ジメチルホルムァ ミ ドジメチルァセタール （3.1 ml) のトルエン （50 ml) 溶液を窒素雰囲気下 で 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （50 ml) に 溶解し、 tert-ブチルヒ ドラジン （3.30 g) およびトリェチルァミン （4.1 ml) を加えた。 90°Cで 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。. 減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶することにより、 1-tert-ブ チル -5-(3-フルオロフェニル） - 1H -ピラゾーノレ- 4 -力ノレボン酸ェチノレ （4.60 g) を得た。 . ' A solution of 3-fluorobenzoic acid (5.13 g), CDI (6.53 g) in THF (60 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Malethyl ethyl potassium salt (6.23 g) and magnesium chloride (3.49 g) were added and stirred at 70 for 2.5 hours. After cooling, 6N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (": 1-1 9 : 1)"), (3- The fluoro benzoyl) ethyl acetate (6.28 g) was obtained as a pale brown oil The obtained (3-fluorobenzole) ethyl acetate (5.60 g) and N, N-dimethyl formamide were obtained. A solution of dedimethylacetal (3.1 ml) in toluene (50 ml) under nitrogen The mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and tert-butylhydrazine (3.30 g) and tritylamamine (4.1 ml) were added. After stirring at 90 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 1-tert-butyl-5- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-force norebonic acid ethylone Obtained (4.60 g). '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (3 H, t, J=7.06 Hz), 1.46 (9 H， s), 4.06 (2 H， q, J=7.16 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=9.23, 2.26, 1.51 Hz), 7.09 - 7.19 (2 H, m)， 7.35 - 7.44 (1 H, m), 7.94 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.07 (3 H, t, J = 7.06 Hz), 1.46 (9 H, s), 4.06 (2 H, q, J = 7.16 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J = 9.23, 2.26, 1.51 Hz), 7.09-7.19 (2 H, m), 7.35-7.44 (1 H, m), 7.94 (1 H, s)
(2) l-tert-ブチル -5- (3-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001145_0001
(2) l-tert-Butyl -5- (3-fluoropheninole) -1H-pyrazole -4-carboxylic acid
Figure imgf001145_0001
実施例 579-(1) で得られた 1-tert-ブチル -5- (3-フルオロフェニル）- 1H-ピ ラゾール- 4-カルボン酸ェチル （4.60 g) のエタノーノレ （20 ml) 及ぴテトラヒ ドロフラン （20 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （15 ml) を加え、 Ethanone (20 ml) of 1-tert-butyl 5- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-carboxylate (4.60 g) obtained in Example 579- (1) and tetrahydrofuran To the (20 ml) solution is added 2N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml),
50°Cで 3日^間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸 で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで 再結晶することにより、 1- tert -プチル- 5- (3-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾー ル- 4-カルボン酸 （3.76 g) を白色粉末として得た。 The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to obtain 1-tert-peptyl-5- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (3.76 g) as a white powder. Got as.
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) 6 ppm 1.37 (9 H， s), 7.20 (l H, ddd, J=7.63， 1.18， 1.18 Hz), 7.25 - 7.34 (2 H, m), 7.42 - 7.51 (1 H, m), 7.86 (1 H， s), 11.96 (1 H, br. s. ) (3) 4- { 1- [5- ( { [卜 tert-ブチノレ- 5- (3-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾ一ル- 4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸メ チル 1 H NMR (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) 6 ppm 1.37 (9 H, s), 7.20 (1 H, ddd, J = 7.63, 1.18, 1.18 Hz), 7.25-7.34 (2 H, m), 7.42-7.51 ( 1 H, m), 7.86 (1 H, s), 11. 96 (1 H, br. S.) (3) 4- {1-[5- ({[tert tert-butynore-5-(3-fluoro-2-di-)-1H-pyrazoly-4-yl] carbonyl} amino)-2 -Kuguchi oral benzoyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001146_0001
実施例 579- (2) で得られた 1-tert-ブチル - 5- (3-フルオロフェニル） -1H -ピ ラゾール- 4-カルボン酸 （200.0 mg) を THp （5 ml) に溶解させ、 DMF (5 μ 1) およびォ ザリルクロリ ド （0.16 ml) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に、 実 施例 196- (4) で得られた 4-[1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン - 4- ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (315.0 mg) およびトリェチルァミン （0.22 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を 80°Cで 14時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェ チル (4:1— 1:4)〕 で精製した後、 酢酸ェチル _n-へキサン—ジイソプロピルェ 一テルで再結晶することにより、 4- U- [5_({[1- tert-ブチル - 5-(3-フルォロフ ェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-クロロべンゾィノレ]ピ ペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （313.9 mg) を得た。
Figure imgf001146_0001
The 1-tert-butyl 5- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-carboxylic acid (200.0 mg) obtained in Example 579- (2) is dissolved in THp (5 ml), DMF (5 μl) and azaryl chloride (0.16 ml) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, methyl 4- [1- (5-amino-2-vinyl ether) piperidine-4-yl] benzoate obtained in Example 196- (4) (315.0 mg ) And triethylamine (0.22 ml) were added under ice-cooling. The reaction was stirred at 80 ° C. for 14 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (4: 1 to 1: 4)], and then ethyl acetate nn-hexane-diisopropyl ester By recrystallization from tellurium, 4-U-[{5 {({[1-tert-butyl- 5- (3-fluorophenylenole) -lH-pyrazole- 4-inole] carboquinone} amino)-2-chloro Benzoinole] pyridine-4-yl} methyl benzoate (313.9 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s)， 1.70 - 1.85 (3 H, m)， 1.93 ― 2.05 (1 H, m), 2.76 - 2.87 (2 H, m), 2.97 - 3.27 (1 H， m), 3.45 - 3.59 (1 H， m)， 3.91 (3 H, d， J=3.96 Hz), 4.86 ― 4.97 (1 H， m), 6.77 (1 H， br. s. )， 6.86 - 7.48 (8 H, m), 7.51 - 7.63 (1 H， m)， 7.87 一 8.12 (3 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.70-1.85 (3 H, m), 1.93-2.05 (1 H, m), 2.76-2.87 (2 H, m), 2.97 -3.27 (1 H, m), 3.45-3.59 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 3.96 Hz), 4.86-4.97 (1 H, m), 6.77 (1 H, br. S. ), 6.86-7.48 (8 H, m), 7.51-7.63 (1 H, m), 7.87 one 8.12 (3 H, m)
実施例 580 Example 580
4 - { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (3-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸
Figure imgf001147_0001
実施例 579- (3) で得られた 4_ {I- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (3-フルォ口フエ 二ノレ）— 1H—ピラゾール -4—ィル]カルボ二ノレ }アミノ）— 2 -ク口口べンゾィル]ピぺ リジン - 4-ィル }安息香酸メチル （283.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N本酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 水に溶解し、 1N塩酸で 酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサ ンで再結晶することにより、 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (3-フルォ口フエ二 ノ ）- 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリ ジン- 4-ィル }安息香酸 （266.8 mg) を得た。 4- (1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino] -2-o-mouth Benzoyl] piperidine 4- inole} benzoic acid
Figure imgf001147_0001
4_ {I- [5- ({[1-tert-butyl-5-(3- fluoro-phenyl dinore)-1 H-pyrazole-4-yl] carbodi obtained in Example 579- (3) 2N sodium oxide aqueous solution in methyl (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of methyl benzoate (283.0 mg) in a solution of methyl) benzoate (283.0 mg) 2 ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then dissolved in water and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl n-hexane to give 4- { 1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (3-fluoro-phenyl- 1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2-ku-mouth benzene] Piperidine-4-yl} benzoic acid (266.8 mg) was obtained.
1H蘭 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.39 (9 H, s)， 1.42 - 1.82 (3 H, m), 1.85 ― 1.94 (1 H, m)， 2.77 - 3.01 (2 H, m), 3.11 - 3.27 (1 H, m), 3.28 ― 3.40 (1 H, m),' 4.65 (1 H， d, J=12.49 Hz), 7.21 (1 H, d, J=7.57 Hz), 7.24 - 7. '53 (6 H, m), 7.53 ― 7.66 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=7.95 Hz), 8.14 (1 H， d, J=3.41 Hz), 9.92 (1 H, d, J=6.06 Hz), 12.42 (1 H, br. s.) 1 H orchid (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.39 (9 H, s), 1.42-1.82 (3 H, m), 1.85-1.94 (1 H, m), 2.77-3.01 (2 H, m) , 3.11-3.27 (1 H, m), 3.28-3.40 (1 H, m), '4.65 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.24- 7. '53 (6 H, m), 7.53-7. 66 (2 H, m), 7. 88 (2 H, d, J = 7.95 Hz), 8. 14 (1 H, d, J = 3.41 Hz), 9. 92 (1 H, d, J = 6.06 Hz), 12.42 (1 H, br. S.)
実施例 581 Working Example 581
4- {[1- (2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィ ノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチ ノレ
Figure imgf001148_0001
4- {[1-(2- 口-5-{[(2- cyclopropyl 5- phenyl-1, 3-thiazole-4-nole) carboquinone]] amino} benzole) piperidine-4- ] Yloxy) benzoic acid methyl ester
Figure imgf001148_0001
(1) 2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル (1) 2-Cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate
Figure imgf001148_0002
実施例 561-(2) で得られた 5-ク口口- 2-シクロプロピノレ- 1， 3 -チアゾール -4- カルボン酸ェチル （4.30 g), フエ二ノレボロン酸 （3.40 g)、 テトラキス トリフ ェニノレホスフィンパラジウム （1.10 g) およびトリフエ二ノレホスフィン (490.0 mg) のテトラヒ ドロフラン （200 ml) 溶液に、 2N炭酸カリ ゥム水溶液 (20 ml) を加え、 窒素雰囲気下で 15時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃 縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ サン一酢酸ェチノレ（9:1— 4:1)〕 で精製し、 2-シクロプロピル- 5-フエニル -1,3- チアゾール -4-カルボン酸ェチル （3.40 g) を得た。
Figure imgf001148_0002
5-Q-open 2- (2-cyclopropinole) -1, 3-thiazole-4-carboxylate (4.30 g) obtained in Example 561- (2), Phewinoreboronic acid (3.40 g), Tetrakistrifeninole To a solution of phosphine palladium (1.10 g) and trifluoroacetic acid (490.0 mg) in tetrahydrofuran (200 ml) was added 2N potassium carbonate aqueous solution (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 15 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanoic monoacetic acid ethylphenol (9: 1-4: 1)] to give 2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid. Acidic acid (3.40 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.02 - 1.13 (2 H， m), 1.14 - 1.26 (2 H, m), 1.20 (3 H, t, J=7.19 Hz), 2.39 (1 H, tt, J=8.28, 4.97 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7.19 Hz)， 7.36 - 7.47 (5 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.02-1.13 (2 H, m), 1.14-1.26 (2 H, m), 1.20 (3 H, t, J = 7.19 Hz), 2.39 (1 H, tt , J = 8.28, 4.97 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.19 Hz), 7.36-7.47 (5 H, m)
(2) 2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-カルボン酸  (2) 2-Cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001148_0003
実施例 581- (1) で得られた 2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール- 4-カルボン酸ェチノレ （3.40 g) のェタノ一ノレ （15 ml) 及びテトラヒ ドロフラ ン （15 ml) 溶液に 4N水酸化ナトリウム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にし た。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサ ン一ジィソプロピルエーテルで再結晶することにより 2-シクロプロピル- 5-フ ェニル -1， 3-チアゾール -4-カルボン酸 （2.80 g) を白色粉末として得た。
Figure imgf001148_0003
The 2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethenole (3.40 g) obtained in Example 581- (1) was added to ethanol (15 ml) and tetrahydrofuran (15 ml). 4) To the solution was added 4N aqueous solution of sodium hydroxide (15 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexanediisopropyl ether to give 2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (2.80). g) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 0.95 - 1.05 (2 H, m)， 1.10 - 1.20 (2 H, m), 2.43 (1 H, tt, J=8.22, 4.87 Hz), 7.39 - 7.49 (5 H， m), 12.85 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 0.95-1.05 (2 H, m), 1.10-1.20 (2 H, m), 2.43 (1 H, tt, J = 8.22, 4.87 Hz), 7.39- 7.49 (5 H, m), 12. 85 (1 H, br. S.)
(3) 2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5-フエ二ル- 1,3-チアゾール -4-ィル）力 ルポニル]アミノ }安息香酸メチル  (3) 2-Q oral-portalic acid 5-[[(2-cyclopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazole-4-yl) force luponyl] amino} methyl benzoate
Figure imgf001149_0001
実施例 81 -（2) で得られた 2-シクロプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾール- 4-カルボン酸 （1.50 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォ キザリルクロリ ド （785 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液に実施例 15 - (2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口安息香酸メチル塩酸塩 (1.40 g) およびト リェチルァミン （2.5 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 1.5時間撹拌し た後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1— 1:1)〕 で精製し、 2-クロ口- 5- { [ -シク口プロピル - 5 -フェニル- 1, 3-チアゾール- 4 -ィノレ）カルボニル]ァミ ノ}安息香酸メチル （2.40 g) を得た。
Figure imgf001149_0001
The 2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylic acid (1.50 g) obtained in Example 81- (2) is dissolved in THF (10 ml) and DMF (20 μl) is dissolved. And oxalyl chloride (785 μΐ) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). To this solution was added methyl 5-amino-2-clorobenzoic acid hydrochloride (1.40 g) obtained in Example 15- (2) and triethylamine (2.5 ml) under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography 1 [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1—1: 1)] to give 2-croport-5- Methyl {[-s-hydroxypropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbonyl] amino} benzoate (2.40 g) was obtained.
1H删 R (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.11 - 1.19 (2 H, m), 1.20 - 1.28 (2 H, m), 2.26 - 2.37 (1 H, m)， 3.92 (3 H, s), 7.30 - 7.49 (4 H, m), 7.58 (2 H, dd, J=6.69, 3.11 Hz), 7.86 (l H, dd, J=8.6?, 2.64 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.64 Hz), 9.47 (1 H， s) 1 H 删 R (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.11-1.19 (2 H, m), 1.20-1.28 (2 H, m), 2.26-2.37 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 7.30-7.49 (4 H, m), 7.58 (2 H, dd, J = 6.69, 3.11 Hz), 7.86 (l H, dd, J = 8.6 ?, 2.64 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 9.47 (1 H, s)
(4) 2-ク口口- 5- {[(2-シ.クロプロピル- 5_フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）力 ルポニル]アミノ}安息香酸  (4) 2-Q opening-5-[[(2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) force luponyl] amino} benzoic acid
Figure imgf001150_0001
'実施例 581-(3) で得られた 2-'クロ口- 5 [ (2 -シクロプロピル- 5-フエ二ル- 1，3_チアゾ一ル- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ}安息香酸メチル （2.40 g) のメタ ノール （10 ml) 及びテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （6 ml) を加え、 室温で 13 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性に、した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、' 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル で再結晶することにより、 2-クロ口- 5- { [ (2-シク口プロピル- 5-フエニル -1, 3- チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}安息香酸 （2.10 g) を得た。
Figure imgf001150_0001
'2-' 口 -5 [(2-Cyclopropyl-5-phenyl-1,3_ thiazolyl-4-ynore) carbonyl] amino} benzoic acid obtained in Example 581- (3) A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (6 ml) was added to a solution of methyl (2.40 g) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-chloro-5-yl. {[((2-Succipropyl--5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbonyl] amino} benzoic acid (2.10 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.06 - 1.28 (4 H, m), 2.45 一 2.53 (1 H, m)， 7.37 - 7.45 (3 H, m)， 7.48 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.51 - 7.57 (2 H， m), 7.87 (1 H, dd, J=8.85， 2.64 Hz), 8.23 (1 H， d, J=2.64 Hz), 10.41 (1 H, s), 13.43 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.06-1.28 (4 H, m), 2.45-2.53 (1 H, m), 7.37-7.45 (3 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.51-7.57 (2 H, m), 7. 87 (1 H, dd, J = 8.85, 2.64 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 10.41 (1 H, s) ), 13.43 (1 H, br. S.)
(5) 4_{[l-(2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4 - ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メ チル (5) 4 _ {[l- (2-q-mouth-5-{[(2-cyclopropyl-5-phenyl-l, 3-thiazole- 4-inole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4 -Yl] oxy} methyl benzoate
Figure imgf001151_0001
Figure imgf001151_0001
実施例 581- (4) で得られた 2-クロ口- 5_{[(2 -シクロプロピル- 5-フエ二ル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]了ミノ }安息香酸 (243.0 mg) 、 実施例 186- (1) で得られた 4- ('ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (166.0 mg), および 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （140.0 mg)の Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （175.0 mg) およびトリェチルァミン （94 μ 1) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 ろ過し、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル _η-へキサンで再結晶し、 4- {[1- (2 - ク口口- 5- {[(2-シク口プロピル- 5-フエニル- 1, 3 -チアゾール -4 -ィノレ）カルボ二 ル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチル （344.4 mg).を白色粉末、として得た。 '.  The 2-chloro-5-([(2-cyclopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] terminated mino} benzoic acid obtained in Example 581- (4) 243.0 mg), methyl 4-('piperidine-4-hydroxy) benzoate hydrochloride (166.0 mg) obtained in Example 186- (1), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (175.0 mg) and triethylamine (94 μl) were added to a solution of 140.0 mg) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 ml), and room temperature was added. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane, and 4-{[1- (2- (2) -opening- 5-{[((2-sic) -propyl-5-phenyl-1, 3-thiazole- A 4-hydroxy methyl) benzoic acid methyl ester (344.4 mg) was obtained as a white powder. '.
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.09 マ 1.16 (2 H， m)， 1.16 - 1.28 (2 H, m), 1.68 - 2.14 (4 H， m), 2.26 - 2.36 (1 H, m), 3.17 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.64 (1 H, m), 3.74 一 3.86 (1 H, m) , 3.88 (3 H, s)， 3.92 - 4.05 (1 H, m), 4.61 - 4.72 (1 H, m)， 6.92 (2 H, dd, J=8.85, 1.51 Hz), 7.32 (1 H， d, J=8.67 Hz), 7.38 - 7.47 (3 H, m), 7.53 - 7.76 (4 H, m), 7.92 - 8.03 (2 H, m), 9.46 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) S ppm 1.09 mer 1.16 (2 H, m), 1.16 to 1.28 (2 H, m), 1.68 to 2.14 (4 H, m), 2.26 to 2.36 (1 H, m) , 3.17-3.32 (1 H, m), 3.39-3.64 (1 H, m), 3.74 one 3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.92-4.05 (1 H, m), 4.61 -4.72 (1 H, m), 6.92 (2 H, dd, J = 8.85, 1.51 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.38-7.47 (3 H, m), 7.53-7.76 (4 H, m), 7. 92-8.0 3 (2 H, m), 9. 46 (1 H, s)
実施例 582 Example 582
4-{[l- (2-ク口口- 5- {[(2-シクロプロピル -5-フエニル- 1,3 -チアゾール -4-ィ ル）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン -4 -ィル]ォキシ }安息香酸
Figure imgf001152_0001
実施例 581- (5) で得られた 4- {[1- (2 -ク口口- 5- {[(2 -シクロプロピル- 5-フ ェ-ル - 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （310.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラ ヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室 温で 3時間撹拌した後、 50°Cで 1時間攪怦した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N 塩酸で酸性にした。 酢酸ヱチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n_ へキサンで再結晶することにより、 4- {[1- (2-クロ口- 5- {[(2 -シクロプロピル- 5二フエニル -1， 3-チアゾール -4 -ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベ,ンゾィノレ）ピペリジ ン -4-ィル]ォキシ }安息香酸 （269. O mg) を得た。 4- {[l-(2---5-{[(2-cyclopropyl -5- phenyl-1, 3-thiazol-4-yl) carbidonore] amino} benzyl) piperidine- 4- yl] oxy} benzoic acid
Figure imgf001152_0001
4-{[1- (2-Q-O-I-5-[[2- (2-cyclopropyl-5-phenyl) -1,3-thiazole-4-inole] obtained in Example 581- (5) 2) Aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of methyl (carbohydrate) amino} benzyl) piperidine-4-yl] oxy benzoate (31 10.0 mg) In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then at 50 ° C. for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate n-hexane to obtain 4- {[1 -(2-Croport 5- {[(2-cyclopropyl-5 diphenyl-1, 3-thiazole-4-ynore) carboinore] amino} bee, nzinole) piperidine 4-yl] oxyl } Benzoic acid (269. O mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.04 - 1.29 (4 H, m)， 1.45 - 1.77 (2 H, m), 1.85 - 2.02 (1 H, m)， 2.01 - 2.17 (1 H, m), 2.29 ― 2.65 (1 H, in), 2.93 - 3.64 (3 H， m), 3.91 - 4.15 (1 H， m),',4.64 - 4.95 (1 H， m), 7.07 (2 H, dd, J=8.71, 2.27 Hz), 7.32 - 7.65 (6 H， m), 7.68 ― 7.97 (41 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04-1.29 (4 H, m), 1.45-1.77 (2 H, m), 1.85-2.02 (1 H, m), 2.01-2.17 (1 H, m), 2.29-2.65 (1 H, in), 2.93-3.64 (3 H, m), 3.91-4.15 (1 H, m), ', 4.64-4.95 (1 H, m), 7.07 (2 H, 2) dd, J = 8.71, 2.27 Hz), 7.32-7.65 (6 H, m), 7.68-7.97 (4
H, m), 10.38 (1 H, s), 12.54 (1 H, br. s. ) H, m), 10.38 (1 H, s), 12.54 (1 H, br. S.)
実施例 583 Example 583
4 -（U-[2-ク口口- 5-({[2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1， 3-チア ゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}ォキシ）安 息香酸メチル  4-(U-[2-opening-5-({[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)-1, 3-thiazole-4-inole] carbonyl] amino) benzyl] Piperidine-4-Inol) Oxy) methyl ester
Figure imgf001152_0002
( 1 ) 2-クロ口- 5- ({[ 2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル） - 1， 3-チアゾー ル- 4-ィル]力ルボニル}ァミノ）安息香酸メチル
Figure imgf001152_0002
(1) 2-Cloating 5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1, 3-thiazol-4-yl] forcebonyl} amino) benzoic acid methyl ester
Figure imgf001153_0001
実施例 576- (2) で得られた 2-シクロプロピル- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （220. O mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10. /a) およびォキザリルクロリ ド （110 μΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶 液に実施例 15- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (204.0 mg) およびトリェチルァミン （0.34 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を 室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル (4:1— 1:1)〕 で精 製し、 2-ク口口- 5-({[2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1,3-チアゾ ール -4-ィル]力ルボニル}ァミノ）安息香酸メチル （350.0 mg) を得た。
Figure imgf001153_0001
Dissolve 2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (220. O mg) obtained in Example 576- (2) in THF (5 ml) And DMF (10./a) and oxalyl chloride (110 μM) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). To this solution was added methyl 5-amino-2-chlorobenzoate (204.0 mg) obtained in Example 15- (2) and trityramine (0.34 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (4: 1 to 1: 1)] to give 2-ku opening-5 Methyl-({[2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] forcebonyl} amino) benzoate (350.0 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 - 1.17 (2 H, m) , 1.18 - 1.29 (2 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H， m) , 3.93 (3 H, s)， 7.04 - 7.17 (2 H， m), 7.39 (1 H， d, J=8.67 Hz), 7.52 - 7.66 (2 H, m), 7.85 (1 H, dd, J=8.67, 2.64 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.64 Hz), 9.47 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.11 to 1.17 (2 H, m), 1.18 to 1.29 (2 H, m), 2.27 to 2.36 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 7.04 -7.17 (2H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.52-7.66 (2 H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 8.67, 2.64 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 9.47 (1 H, s)
(2) 2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5-(4-フルオロフェニル）_1， 3-チアゾー ル -4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸
Figure imgf001154_0001
実施例 583- (1) で得られた 2-ク口口- 5- ({[2-シ,クロプロピル- 5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸メチル (350.0 mg) のメタノーレ (5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 13時間撹拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 醉酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を水及び飽和食塩水で い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2-クロ口- 5- ({[2 -シクロプロピ ル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息 香酸 （256.0 rag) を得た。 , , (2) 2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) _1, 3-thiazole- 4 -yl] carboyl} amino) benzoic acid
Figure imgf001154_0001
2-Q opening 5-({[2-bis, clopropyl-5- (4-fluoro-phenol-2) -1, 3-thiazol-4-i obtained in Example 583- (1) A solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added to a solution of methyl carboylamino) benzoate (350.0 mg) in methanole (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate with water and saturated brine, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 2- chloro-5-yl. ({[2-Cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboyl) amino] resulant (256.0 rag) was obtained. ,,,
1H匪 R (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppra 1.13 - 1.24 (4 H， m) , 2.45 - 2.53 (1 H， m), 7.22 - 7.30 (2 H, m), 7.48 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.59 (2 H, dd, J=8.85, 5.46 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=8.76, 2.73 Hz), 8.24 (1 H, d, J=2.64 Hz), 10,39 (1 H, s), 13.43 (1 H, br. s. ) , 1 H 匪 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppra 1.13-1.24 (4 H, m), 2.45-2.53 (1 H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.48 (1 H, d , J = 8.67 Hz), 7.59 (2 H, dd, J = 8.85, 5.46 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.76, 2.73 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 10, 39 (1 H, s), 13. 43 (1 H, br. S.),
(3) 4-({i-[2-クロ口- 5_({[2-シクロプロピル- 5-(4-フルオロフェニル）- 1, 3- チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキ シ）安息香酸メチル (3) 4-({i- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboyl} amino) Benzyl] piperidine 4- ino) oxi) methyl benzoate
Figure imgf001154_0002
Figure imgf001154_0002
実施例 583- (2) で得られた 2-クロ口- 5- ({ [2-シクロプロピル- 5- (4-フルォ 口フエニル） -1， 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （256.0 mg), 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチ ル塩酸塩 (166.0 mg)、 および 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (140.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （175.0 mg) およびトリェチ ルァミン （94 μ ΐ) を加え、 室温で 3-時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し て水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。.酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー η -へキサンで再結 _晶 し、 4_({1- [2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5- (4-フルオロフェニル）_1,3- チアゾール -4 -ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキ シ)安息香酸メチル （365.8 mg) を白色粉末として得た。 The 2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] carboyl obtained in Example 583- (2) } Aminobenzoic acid (256.0 mg), 4- (Piperidine-4-hydroxy) benzoic acid methyl obtained in Example 186- (1) Solution of 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) in N, N-dimethylformamide (10 ml) solution of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (140.0 mg) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (140.0 mg) Propyl) carbodiimide hydrochloride (175.0 mg) and triethylamine (94 μM) were added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane to give 4-({1- [2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) _1,3]). -Thiazole-4-yl] carbo nino} amino) Benzyl] piperidine-4-yl} oxy) methyl benzoate (365.8 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 - 1.17 (2 H, m), 1.15 - 1.31 (2 H, m)， 1.69 - 2.13 (4 H, m), 2.26 - 2.35 (1 H， m), 3.17 - 3.32 (1 H, m), 3.' 39 - 3.69 (1 H， m)， 3.72 - 3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H， s), 3.92 - 4.05 (1 H, ra), 4.61 - 4.72 (1 H, m)， 6.92 (2 H, dd, J=8.95， 1.79 Hz), 7.10 (2 H, td, J=8.67, 1.13 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.52 一 7.62 (3 H, m), 7.64 - 7.78 (1 H, m), 7.90 - 8.08 (2 H, m), 9.46 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.09-1.17 (2 H, m), 1.15-1.31 (2 H, m), 1.69-2.13 (4 H, m), 2.26-2.35 (1 H, m) , 3.17-3.32 (1 H, m), 3. '39-3.69 (1 H, m), 3.72-3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.92-4.05 (1 H, ra ), 4.61-4.72 (1 H, m), 6. 92 (2 H, dd, J = 8.95, 1. 79 Hz), 7. 10 (2 H, td, J = 8.67, 1. 13 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.52 one 7.62 (3 H, m), 7. 64-7. 78 (1 H, m), 7. 90-8.08 (2 H, m), 9. 46 (1 H, s)
実施例 584 -. _ Example 584-. _
4-({l-[2-ク口口- 5 -（{[2-シク口プロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1,3-チア ゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安 息香酸  4-({l- [2- ク --- 5-({[2-succinopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazole-4-inole] carboinole} amino) Benzoyl] piperidine-4-inor) oxi) Rest fragrant acid
Figure imgf001155_0001
Figure imgf001155_0001
実施例 583- (3) で得られた 4 - U1- [2-クロ口- 5- ({[2-シクロプロピル- 5_(4- フルォ口フエニル） -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル] ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （327.6 m g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 去し、 残渣 を酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶することにより、 4-（{1-[2-クロロ-5- ({[2-シクロプロピル- 5-(4-フルオロフェニル）- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カル ボニル }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ）安息香酸 （303.3 mg)4-U 1-[2-口-5-({[2-cyclopropyl-5 _ (4-fluorophenyl)-1, 3-thiazol-4-yl] obtained in Example 583-(3) ] Carbodi) Amamino) Benzoyl] Piperidin- 4-yl} Hydroxy) methyl benzoate (327.6 mg) in methanol (5 A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) was added to a solution of ml) and tetrahydrofuran (5 ml), stirred at room temperature for 3 hours, and then stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4-({1 -[2-chloro-5-({[2-cyclopropyl-5- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] carbonyl) amino] benzyl] piperidine-4- Le) oxy) benzoic acid (303.3 mg)
■ を得た。 ， ■ I got ,
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.04 ― 1.29 (4 H, m), 1.47 - 1.77 (2 H, m), 1.80 - 2.00 (1 H， m), 1.99 - 2.13 (1 H, m), 2.36 - 2.60 (1 H, m), 3.09 - 3.27 (1 H, m), 3.28 - 3.39 (1 H, m), 3.39 - 3.57 (1 H, ra), 3.93 - 4.16 (1 H, m) , 4.67 ― 4.88 (1 H， m), 7.07 (2 H, dd, J=9.09， 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04-1.29 (4 H, m), 1.47-1.77 (2 H, m), 1.80-2.00 (1 H, m), 1.99-2.13 (1 H, m), 2.36-2.60 (1 H, m), 3.09-3.27 (1 H, m), 3.28-3.39 (1 H, m), 3.39-3.57 (1 H, ra), 3.93-4.16 (1 H, m), 4.67-4.88 (1 H, m), 7.07 (2 H, dd, J = 9.09,
2.27 Hz), 7.17 - 7.36 (2 H, m)， 7.48 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.59 (2 H, dd, J=7.38, 5.49 Hz), 7.73 - 7.96 (4 H, m)， 10.35 (1 H， s)， 12.63 (1 H, br. s. )  2.27 Hz), 7.17-7.36 (2 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 8.71 Hz), 7.59 (2 H, dd, J = 7.38, 5.49 Hz), 7.73-7.96 (4 H, m) ), 10.35 (1 H, s), 12.63 (1 H, br. S.)
実施例 585  Working Example 585
4 - { 1- [2- ( { [ 1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -6-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸  4-{1-[2-[2 ({[1-tert-peptire-5-(4-fluorophenyl) 1 H-pyrazol-4-yl] carbonyl} amino) -6- methylbenzyl] piperidine- 4-Inole) benzoic acid
Figure imgf001156_0001
Figure imgf001156_0001
(1) 4- [1- (2-メチル -6-二ト口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル (1) Methyl 4- [1- (2-Methyl-6-diethylbenzyl) piperidine-4-yl] benzoate
Figure imgf001157_0001
Figure imgf001157_0001
2-メチル -6-ニトロ安息香酸 （2.76 g)、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ)安息香酸メ チル （3.34 g)、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド (4.40 g) および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (3.50 g) の Ν,Ν-ジメチノレ ホ ムアミ ド （20 ml) 溶液を室温で 4時閘攪拌後、 減圧下で濃縮した。 水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に より得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキ ザン一酢酸ェチル (9:1— 7:3)〕 で精製し、 4-[1- (2-メチル -ニトロベンゾィ ル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （0.86 g) を得た。  2-Methyl -6-nitrobenzoic acid (2.76 g), methyl 4- (piperidine-4-ynore) benzoate (3.34 g), cetyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carpidine (4.40 g) A solution of 1-hydroxybenzotriazole (3.50 g) in Ν, Ν-dimethyoleamide (20 ml) was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel chromatography [developing solvent: n-hexane: diethyl acetate (9: 1 to 7: 3)], 4- Methyl [1- (2-methyl-nitrobenzyl) piperidine-4-yl] benzoate (0.86 g) was obtained.
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 - 1.70 (1 H, m), 1.75 (1 H, dd, J=13.09， 4.24 Hz), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 2.10 (1 H, dt, J=13.47, 2.68 Hz), 2.49 (3 H, s)， 2.80 - 2.92 (1 H, m), 2.99 (1 H, td, J=13.19, 3.01 Hz), 3.17' (1 H, td, J=13.00, 3.01 Hz), 3.36 - 3.47 (1 H， m), 3.91 (3 H， s)， 4.86 - 5.02 (1 H, m)， 7.16 - 7.37 (2 H, m), 7.44 (1 H, t, J=7.91 Hz), 7.54 - 7.60 (1 H, tn), 7.96 - 8.03 (2 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.72 Hz) 1H MR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.52-1.70 (1 H, m), 1.75 (1 H, dd, J = 13.09, 4.24 Hz), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.10 (1 H , dt, J = 13.47, 2.68 Hz), 2.49 (3 H, s), 2. 80-2. 92 (1 H, m), 2.99 (1 H, td, J = 13.19, 3.01 Hz), 3. 17 '(1 H, td, J = 13.00, 3.01 Hz), 3.36-3.47 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.86-5.02 (1 H, m), 7.16-7.37 (2 H, m), 7.44 ( 1 H, t, J = 7.91 Hz), 7.54-7. 60 (1 H, tn), 7. 96-8.03 (2 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 7.72 Hz)
(2) 4- [卜（6-ァミノ- 2 -メチルベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル  (2) Methyl 4- [卜 (6-amino-2 -methylbenzole) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl ester
Figure imgf001157_0002
実施例 585-(l) で得られた 4-[1-(2-メチル - 6-二ト口べンゾィル）ピペリジ ン -4-ィル]安息香酸メチル （410.0 mg) をテトラヒドロフラン （5 ml)、 酢酸 ェチル （5 ml)、 およびエタノール （5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下で 10% Pd-C (73 mg) を加えた。 水素ガスを導入後、 室温で 2時間撹拌し.た。 触媒を ろ過により除去し、 得られたろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルで 再結晶し、 4-[1- (6-ァミノ- 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン - 4-ィル]安息香酸 メチル （294.1 mg) を白.色結晶として得た。
Figure imgf001157_0002
The methyl 4- [1- (2-methyl- 6-nitrophenyl) piperidine-4-yl] benzoate (410.0 mg) obtained in Example 585- (l) in tetrahydrofuran (5 ml) The residue was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and ethanol (5 ml), and 10% Pd-C (73 mg) was added under a nitrogen atmosphere. After introducing hydrogen gas, it was stirred at room temperature for 2 hours. The catalyst is removed by filtration, the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- [1- (6-amino-2-methylbenzoyl) piperidine--4-yl Methyl benzoate (294.1 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.69 ― 1.82 (3 H， m), 1.96 - 2.08 (1 H， m), 2.20 (3 H， s), 2.73 - 2.98 (2 H, m), 3.07 一 3.22 (1 H, m), 3.59 - 3.76 (2 H, m), 3.76 - 3.96 (1 H, m) , 3.90 (3 H, s), 4.95 - 5.05 (1 H, m), 6.53 - 6.66 (2 H, m), 7.04 (1 H, t, J=7.72 Hz), 7.20 - 7.31 (2 H， m), 7.90 - 8.04 (2 H， m) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.69-1.82 (3 H, m), 1.96-2.08 (1 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.73-2.98 (2 H, m), 3.07 One 3.22 (1 H, m), 3.59-3.76 (2 H, m), 3.76-3.96 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.95-5.05 (1 H, m), 6.53-6.66 (2 H, m), 7.04 (1 H, t, J = 7.72 Hz), 7.20-7.31 (2 H, m), 7.90-8.04 (2 H, m)
(3) 4- { 1- [2- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4 -ィ ノレ]カルボ二ル}アミノ） -6-メチルベンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸メ チル  (3) 4- {1-[2- ({[1-tert- butyl -5- (4-fluoro quinone-1-1 H-pyrazole-4-i nore] carboyl} amino) -6- Methyl Benzoyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001158_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （100.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （50 l) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液に実施 例 585- (2) で得られた 4- [1-(6-ァミノ- 2-メチルベンゾィル）ピペリジン- 4-ィ ル]安息香酸メチル （150.0 mg) およびトリェチルァミン （110 μ 1) を氷冷下 で加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 4- U- [2- ( { [ 1- 1 ert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -6-メチルベンゾィノレ]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸メチル （173. l mg) を得た。
Figure imgf001158_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (100.0 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (50 l) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). The 4- [1- (6-amino-2-methylbenzoyl) piperidine obtained in Example 585- (2) was added to this solution. [L] benzoate (150.0 mg) and trytilamine (110 μl) were added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4-U- [2-({[1- ert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-yl] carboquine} amino) -6-methylbenzoyle] piperidine-4-yl} methyl benzoate (173. l mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (9 H, s), 1.51 一 1.87 (3 H, m), 1.96 - 2.07 (1 H, m), 2.31 (2 H, s)， 2.65 - 3.13 (3 H， m), 3.50 (1 H, d, J=13.00 Hz), 3.90 (3 H, s)， 4.94 (1 H， d, J=15.07 Hz), 6.85 - 7.30 (7 H, m), 7.32 - 7.42 (1 H, m), 7.33 - 7.64 (3 H, m), 7.91 - 8.00 (3 H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.45 (9 H, s), 1.51-1.87 (3 H, m), 1.96-2.07 (1 H, m), 2.31 (2 H, s), 2.65-3.13 (3H, m), 3.50 (1 H, d, J = 13.00 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.94 (1 H, d, J = 15.07 Hz), 6.85-7.30 (7 H, m) , 7.32-7.42 (1 H, m), 7.33-7. 64 (3 H, m), 7. 91-8.00 (3 H, m)
(4) 4- { 1- [2- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1.H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -6-メチルベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸  (4) 4- {1- [2-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1.H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino} -6-) Methyl benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001159_0001
実施例 585- (3) で得られた 4- {1-[2-({[ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ビラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 6-メチルベンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸メチル （173.0 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラ ヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル一n_へキサンで再結晶するこ とにより、 4- {1- [2- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾー ル- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 6-メチルベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息 香酸 （168.3 mg) を得た。
Figure imgf001159_0001
4- [1- [2-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole- 4-indole] carbonyl obtained in Example 585- (3) A solution of 2N aqueous sodium hydroxide (2 ml) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) solution of methyl (173.0 mg) methyl benzoate (amino)-6-methylbenzyl] piperidine-4-yl} benzoate In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, and anhydrous magnesium sulfate After drying over um, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate / n-hexane to give 4- {1- [2- ({[1-tert-butyl- 5- (4 -Fluorophenyl)-1H-Pyrazole-4-ynole] carbo nino) Amino)-6-methylbenzyl] piperidine- 4-yl} l-safonic acid (168.3 mg) was obtained.
1H删 R (300 MHz, DMS0_d6) 5 ppm 1.27 - 1.69 (3 H， m), 1.37 (9 H， d， J=8.67 Hz), 1.83 - 1.96 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J=28.45 Hz), 2.65 ― 3.12 (3 H, m), 3.16 - 3.28 (1 H, m), 4.62 - 4.76 (1 H, m)， 6.76 - 7.01 (1 H, m)， 7.01 - 7.52 (8 H, m)， 7.85 (2 H, dd, J=16.11， 8.38 Hz), 8.07 (1 H, d, J=50.11 Hz), 8.68 (1 H, d, J=32.40 Hz), 12.77 (1 H, br. s. ) 実施例 586 1 H 删 R (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) 5 ppm 1. 27-1. 69 (3 H, m), 1. 37 (9 H, d, J = 8.67 Hz), 1.83-1.96 (1 H, m), 2.20 (3 H, 3 H, d, J = 28.45 Hz), 2.65-3.12 (3 H, m), 3.16-3.28 (1 H, m), 4.62-4.76 (1 H, m), 6.76-7.01 (1 H, m), 7.01- 7.52 (8 H, m), 7.55 (2 H, dd, J = 16.11, 8.38 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 50.11 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 32.40 Hz), 12.77 (1 H, br. S.) Example 586
4-[l- (5- {[(2-ィソプロピル - 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ] アミノ}- 2 -メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安息香酸メチル  4- [l- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-ynore) carboinole] amino} -2-methylbenzyl) piperidine-4-inole] benzoic acid Methyl
Figure imgf001160_0001
実施例 553- (4). で得られた 2-ィソプロピル- 5-フエニル -1, 3-チアゾ一ル- 4 - カルボン酸 （150.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 D F (5 μ 1) およびォキ ザリルクロリ ド （0.08 ml) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹拌後,、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に、 実施例 372- (2) で得られた 4- [1- (5 -ァミノ- 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン-4 -ィノレ]安 息香酸メチル塩酸塩 (237.0 mg) およびトリェチルァミン （0.26 ml) を氷冷 下で加えた。 反応液を室温で 18時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で洗净、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (1:1)〕 で精製した後、 酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶することにより、 4 - [1- (5 - {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]ァ ミノ卜 2-メチルベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （222.7 mg) を得た。
Figure imgf001160_0001
The 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazolyl-4-carboxylic acid (150.0 mg) obtained in Example 553- (4). Was dissolved in THF (5 ml), and DF (5 μm) was dissolved. 1) and oxalyl chloride (0.08 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, 4- [1- (5-amino-2-piperidinyl) piperidine- 4 -enole] benzoic acid methyl acid hydrochloride (237.0 mg) obtained in Example 372- (2) and toretilamine were obtained. (0.26 ml) was added under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 1)] and then recrystallized with ethyl acetate n-hexane to obtain 4- [1-([[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-ynore) carboinole] amino 2-methylbenzonole) piperidine-4-yl] benzoic acid Methyl (222.7 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) ppm 1.46 (6 H, d， J=6.82 Hz), 1.70 .一 1.84 (3 H m)， 1.95 - 2.05 (1 H, m)， 2.30 (3 H， d， J=30.67 Hz), 2.76 - 2.89 (2 H, m), 3.10 (1 H, t, J=12.87 Hz), 3.31 (1 H, dt, J=13.91, 6.86 Hz), 3.66 (1 H, d, J=14.01 Hz), 3.91 (3 H， sj, 4.95 (1 H, d, J=14.39 Hz), 7.14 - 7.20 (1 H, m), 7.21 ― 7.31 (2 H, m), 7.41 (3 H, d, J=3.03 Hz), 7.50 一 7.63 (4 H， m), 7.98 (2 H， d, J=8.33 Hz), 9.46 (1 H, s) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.82 Hz), 1.70 one 1.84 (3 H m), 1.95 -. 2.05 (1 H, m), 2.30 (3 H, d, J = 30.67 Hz), 2.76-2.89 (2 H, m), 3.10 (1 H, t, J = 12.87 Hz), 3.31 (1 H, dt, J = 13.91, 6.86 Hz), 3.66 (1 H, d) , J = 14.01 Hz), 3.91 (3 H, sj, 4.95 (1 H, d, J = 14.39 Hz), 7.14-7.20 (1 H, m), 7.21-7.31 (2 H, m), 7.41 (3 H, d, J = 3.03 Hz), 7.50-7.63 (4 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 9.46 (1 H, s)
実施例 587 Example 587
4-[1-（5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3 -チアゾール -4-ィノレ）カルボ-ノレ] アミノ}- 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸  4- [1- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo-nore] amino} -2-methylbenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid Acid
Figure imgf001161_0001
実施例 586で得られた 4- [1- (5- {[(2-ィソプロピル「5-フエニル- 1,3-チアゾ ール -4-ィノレ）カルボ-ノレ]ァミノ卜 2 -メチルベンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]安 息香酸メチル （201.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 50°Cで 1時間撹拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結 晶することにより、 4- [1_(5-{[(2 -ィソプロピル- 5 -フエニル- 1,3-チアゾール- 4 -ィル）カルボニル]アミノ}_2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香 酸 （144.3 mg) を白色粉末として得た。 1H N R (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.78 Hz), 1.47 ― 1.83 (3 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H, m), 2.07 - 2.33 (3 H, m), 2.77 - 2.98 (2 H: m), 3.04 - 3.20 (1 H, m), 3.20 - 3.50 (2 H, m)， 4.70 (1 H, d, J=12.43 Hz), 7.22 (1 H， d, J=8.10 Hz), 7.29 ― 7.49 (5 H, m), 7.48 — 7.73 (4 H, m), 7.88 (2 H, d， J=8.29 Hz), 10.23 (1 H, s)， . 12.84 (1 H， br. s. ) 実施例 588 '
Figure imgf001161_0001
4- [1- (5-{[(2-isopropyl "5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo-nore] amino 2-methylbenzoate obtained from Example 586 2) Aqueous solution of 2N sodium hydroxide (2 ml) was added to a solution of methyl benzoate (201.0 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was acidified with 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and anhydrous magnesium sulfate was added. After filtration, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- [1- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-) Thiazole-4-yl) carbonyl] amino} -2-methylbenzyl) piperidine-4-ynore] benzoic acid (144.3 mg) was obtained as a white powder. 1 H NR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 1.47-1.83 (3 H, m), 1.85-1.97 (1 H, m), 2.07-2.33 ( 3 H, m), 2.77-2.98 (2 H : m), 3.04-3.20 (1 H, m), 3.20-3.50 (2 H, m), 4.70 (1 H, d, J = 12.43 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8. 10 Hz), 7. 29-7. 49 (5 H, m), 7. 48-7.7 3 (4 H, m), 7. 88 (2 H, d, J = 8. 29 Hz), 10. 23 (1 H, 1 s),. 12.84 (1 H, br. s.) Example 588 '
N- (4-ク口口- 3- { [4- (3-ォキソモルホリン- 4-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ 二ノレ }フエニル） -2 -ィソプロピル -5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-カルボキサミ K . N- (4- 口 --- 3- {[4- (3- oxomorpholine-4-yl) piperidine-1-yl] carbodinore) phenyl)-2-isopropyl -5-phenyl- 1, 3 -Thiazole -4-carboxami K.
Figure imgf001162_0001
実施例 553- (6) で得られた 2-クロ口- 5- {[(2-ィソプロピル- 5 -フエ二ル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ }安息香酸 （200.0 mg)、 実施例 537- (3) で得られた 4- (ピぺリジン- 4-ィル）モルホリン -3-ォン （92.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （115.0 mg) の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミ ド塩酸塩 (145.0 mg) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減 圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（1:9— 0:1)〕 で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することにより、 N- (4-クロ口- 3- { [4- (3-ォ キソモルホリン- 4-ィル）ピペリジン - 1-ィノレ]カルボ二ノレ }フエニル） - 2 -ィソプ 口ピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド （147.3 mg) を白色結 晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H, dd, J=6.78, 1.88 Hz), 1.51 - 1.86 (4 H, m), 2.71 - 2.95 (1 H, m), 3.00 - 3.38 (4 H， m)， 3.48 - 3.61
Figure imgf001162_0001
The 2-chloro-5-([(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzoic acid (200.0) obtained in Example 553- (6) mg, 4- (Piperidin-4-yl) morpholine-3-one (92.0 mg) obtained in Example 537- (3), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) power lupoimidide hydrochloride (145.0 mg) was added to a solution of 115.0 mg) in Ν, Ν-dimethyl formamide (5 ml), and the solution was added at 50 ° C for 1 hour. It stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (1: 9 to 0: 1)] and then recrystallized from ethyl acetate- n- hexane to obtain N -(4- Black-3- {[4- (3- oxomorpholine-4-yl) piperidine-1-inore] carboquinone} phenyl)-2--isop Oral pill-5-phenyl- 1,1 The 3-thiazole 4-carboxamide (147.3 mg) was obtained as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, dd, J = 6.78, 1.88 Hz), 1.51 to 1.86 (4 H, m), 2.71 to 2.95 (1 H, m), 3.00 to 3.38 ( 4 H, m), 3.48-3.61
(1 H, m), 3.79 一 3.92 (2 H, m), 4.19 (2 H, d, J=2.26 Hz), 4.68 - 4.81(1 H, m), 3.79-3.92 (2 H, m), 4.19 (2 H, d, J = 2.26 Hz), 4.68-4.81
(1 H， m), 4.84 - 4.96 (1 H, m), 7.33 (1 H， dd, ' J=8.57, 4.62 Hz), 7.38 - 7.45 (3 H, m), 7.46 - 7.71 (1 H， m)， 7.55 - 7.62 (2 H, m)， 7.63 一(1 H, m), 4.84-4.96 (1 H, m), 7.33 (1 H, dd, 'J = 8.57, 4.62 Hz), 7.38-7.45 (3 H, m), 7.46-7.71 (1 H, m), 7.55-7.62 (2 H, m), 7.63
7.93 (1 H, m), 9.55 (1 H, s) 7.93 (1 H, m), 9.55 (1 H, s)
実施例 589 '  Example 589 '
4-{[1-(5-{[(2-ィソプロピル - 5_フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二 ノレ]アミノ卜 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチル  4-{[1- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo- dinore] amino 卜 2-methylbenzyl) piperidine-4-ynoreoxy] Methyl benzoate
Figure imgf001163_0001
Figure imgf001163_0001
(1) 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]ァ ミノ } -2-メチル安息香酸メチル  (1) 5-{[((2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-yl) carbonyl] amino} methyl 2-methylbenzoate
Figure imgf001163_0002
実施例 553- (4) で得られた 2-イソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4 - カルボン酸 （0.40 g)を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキ ザリルクロリ ド （0.21 ml) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液に、 実施例 11- (2) で得られた 5 -ァミノ -2-メチル安息香酸メチル塩酸塩 （0.33 g) およびト リェチルァミン （0.7 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 12時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
Figure imgf001163_0002
The 2-isopropyl-5-phenyl-1, 3-thiazole-4-carboxylic acid (0.40 g) obtained in Example 553- (4) is dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μl) and Oxalyl chloride (0.21 ml) was added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). To this solution was added methyl 5-amino-2-methylbenzoate hydrochloride (0.33 g) obtained in Example 11- (2) and triethylamine (0.7 ml) under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography
〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製することにより、 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾ一ル -4-ィル）カルボニル]ァミノ） - 2 -メチル安息香酸メチル （490.0 mg) を白色結晶として得た。 . By developing with [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 4: 1)], 5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazolyl) -4- Methyl (carbonyl) amino) -2-methylbenzoate (490.0 mg) was obtained as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 (6 H, d, J=6.97 Hz), 2.55 (3 H, s): 3.32 (1 H, dt, J=13.80, 6.95 Hz), 3.88 (3 H, s), 7.19 (1 H， d, ' J=8.29 Hz), 7.32 - 7.47 (3 Η,, m), 7.58 - 7.65 (2 H， m) , 7.86 (1 H, dd, J=8.29, 2.45 Hz), 8.05 (1 H, d, JF2.26 Hz), 9.50 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.47 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 2.55 (3 H, s): 3.32 (1 H, dt, J = 13.80, 6.95 Hz), 3.88 (3 H, s), 7.19 (1 H, d, 'J = 8.29 Hz), 7.32-7.47 (3 Η,, m), 7.58-7.65 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, J = 8.29 , 2.45 Hz), 8.05 (1 H, d, JF 2.26 Hz), 9.50 (1 H, s)
(2) 5-{[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1, -チアゾール -4-ィル）カルボニル]ァ ミノ }-2-メチル安息香酸  (2) 5-{[((2-isopropyl-5-phenyl-1,4-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -2-methylbenzoic acid
Figure imgf001164_0001
実施例 589- (1) で得られた 5- {[ (2-イソプロピル- 5 -フエニル- 1， 3-チアゾー ノレ - 4-ィル）カルボ二ノレ]ァミノ卜 2-メチル安息香酸メチル （490.0 mg) のメタ ノール （8 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム 水溶液 （6 ml) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 '酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再 結晶することにより、 5-{ [ (2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィ ノレ）カルボニル]アミノ } -2-メチル安息香酸 （363.2 mg) を得た。
Figure imgf001164_0001
Methyl 5-methyl [2-methylbenzoate (490.0) obtained in Example 589- (1) (49- (1)-(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazonole-4-yl) carboquinole] amino To a solution of mg) in methanol (8 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was added 2N aqueous solution of sodium hydroxide (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5- {[(2- Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-indolate) carbonyl] amino} -2-methylbenzoic acid (363.2 mg) was obtained.
1H 匪 R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.78 Hz), 2.47 (3 H, s), 3.32 ― 3.41 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.34 - 7.50 (3 H, m), 7.51 - 7.62 (2 H， m), 7.76 (1 H， dd, J=8.29, 2.45 Hz), 8.24 (1 H, d, J=2.26 Hz), 10.29 (1 H, s) (3) 4-{[1-(5-{[(2_ィソプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ 二ノレ]アミノ} - 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチ ル 1 H 匪 R (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 2.47 (3 H, s), 3.32-3.41 (1 H, m), 7.24 (1 H, 1 d, J = 8.48 Hz), 7.34-7.50 (3 H, m), 7.51-7.62 (2 H, m), 7. 76 (1 H, dd, J = 8.29, 2.45 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 10.29 (1 H, s) (3) 4-{[1- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-yl) carbo dinore] amino} -2-methylbenzyl) piperidine-4 -Inno] oxy] methyl benzoate
Figure imgf001165_0001
実施例 589- (2) で得られた 5-{[(2 -イソプロピル- 5-フエ二ノレ- 1， 3-チアゾー ノレ- 4 -ィノレ）カルボ-ノレ]ァミノ卜 2-メチル安息香酸 （150.0 mg)、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩'酸塩 (107.0 mg)、 および 1 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （90. O mg) の N，N_ジ メチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミ ド塩酸塩 （113.0 mg) およびトリェチル ミン ½0 μΐ) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣を、 酢酸ェチル一η-へキサンで再結晶し、 4- {[1- (5- {[(2- ィソプロピル- 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ} - 2-メ チルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （186.0 mg) を白 色粉末として得た。
Figure imgf001165_0001
5-{[(2-Isopropyl- 5-phenonole- 1, 3-thiazonore- 4 -inole) carbo-nore] amino-containing 2-methylbenzoic acid (150.0 obtained in Example 589- (2) mg), 4- (Piperidine-4-hydroxy) benzoic acid methyl salt (107.0 mg) obtained in Example 186- (1), and 1 hydroxybenzotriazole monohydrate (90. O) Add 1-Ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carposiimide hydrochloride (113.0 mg) and trytymine 1⁄2 0) to a solution of 10 mg of N, N_ Dimethyl formamide (10 ml) Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane to give 4-{[1- (5-iso [5- (1,5-propyl-1,3-phenyl-4-thiazole) carbo] There was obtained methyl white powder (186.0 mg) of [nore] amino} -2-methylbenzyl) piperidine-4-yl] oxy) benzoate.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H, d, J=6.97 Hz), 1.64 ― 2.14 (4 H, m), 2.28 (3 H， s), 3.17 - 3.39 (2 H, m) , 3.45 - 3.60 (1 H, m), 3.77 - 3.99 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.61 一 4.69 (1 H, m), 6.91 (2 H, d, J=9.04 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.37 一 7.46 (3 H， m)， 7.47 - 7.55 (1 H, m), 7.56 一 7.66 (3 H, m)， 7.98 (2 H, d, J=8.85 Hz), 9.46 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 1.64-2.14 (4 H, m), 2.28 (3 H, s), 3.17-3.39 (2 H, m) ), 3.45-3.60 (1 H, m), 3.77-3.99 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.61 one 4.69 (1 H, m), 6.91 (2 H, d, J = 9.04) Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7.37 one 7.46 (3 H, m), 7.47-7.55 (1 H, m), 7.56 one 7.66 (3 H, m), 7.98 (2 H) , d, J = 8.85 Hz), 9.46 (1 H, s)
実施例 590 4-{[1-(5-{[(2-ィソプロピル - 5-フエ-ル- 1,3 -チアゾール -4-ィノレ）カルボ二 ル]アミノ}- 2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸 Example 590 4-{[1- (5-{[(2-isopropyl- 5-phenyl-l, 3-thiazole-4-ynore) carboyl] amino} -2-methylbenzyl) piperidine- 4- Le) oxy} benzoic acid
Figure imgf001166_0001
実施例 589- (3) で得られた 4-{[1-(5-{[(2-ィソプロピル- 5-フエ-ル- 1， 3- チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]ァミノ） -2-メチルベンゾィル）ピぺリジン- 4 - ィル]ォキシ }安息香酸メチル （166.8 mg) のメタノール （3 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1.5 ml) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶する ことにより、 4- {[1- (5- {[(2 -ィソプロピル -5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4 -ィ ル）カルボニル]ァミノ卜 2-メチルベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息 香酸 （126.9 rag) を得た。
Figure imgf001166_0001
4-{[1- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbonyl] amino) -2-2 obtained in Example 589- (3) 2 N Sodium hydroxide aqueous solution (1.5 ml) was added to a solution of methyl benzoate (46.8 mg) in methyl benzoate (166.8 mg) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml), and 50 ° C Stir for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane to obtain 4- {[1- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino] -2-methylbenzole) piperidine-4-ynoreoxy] Obtained the Resting Flavonic Acid (126.9 rag).
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.42 (6 Η,. d, J=6.78 Hz), 1.52 ― 1.68 (2 H， m)， 1.84 ― 1.96 (1 H, m), 2.01 ― 2.12 (1 H, m), 2.18 (3 H, s)， 3.00 - 3.67 (4 H， m)， 3.91 - 4.28 (1 H, m), 4.72 - 4.83 (1 H, m)， 7.06 (2 H, d, J=9.04 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.41 (3 H, d, J=5.46 Hz), 7.50 - 7.70 (4 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.85 Hz), 10.24 (1 H, s)， 12.62 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 8 ppm 1.42 (6, .d, J = 6.78 Hz), 1.52 to 1.68 (2 H, m), 1.84 to 1.96 (1 H, m), 2.01 to 2.12 (1 H, m), 2.18 (3 H, s), 3.00-3.67 (4 H, m), 3.91-4.28 (1 H, m), 4.72-4.83 (1 H, m), 7.06 (2 H, 2 H, m) d, J = 9.04 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 7.41 (3 H, d, J = 5.46 Hz), 7.50-7.70 (4 H, m), 7.87 (2 H, d) , J = 8.85 Hz), 10.24 (1 H, s), 12. 62 (1 H, br. S.)
実施例 591 Example 591
4 - [1- (5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル] アミノ}-2 -メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル
Figure imgf001167_0001
4- [1- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -2-methoxybenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid Methyl acid
Figure imgf001167_0001
(1) 5-{[(2-ィソプロピル - 5-フエニル- 1， 3-チアゾ一ル- 4 -ィノレ）カルボ二ノレ]ァ ミノ }- 2-メ トキシ安息香酸メチル (1) 5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-1-yl) carbo nino] amino} -2-methoxybenzoic acid methyl ester
Figure imgf001167_0002
実施例 553- (4) で得られた 2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4- カルボン酸 （0.40 g) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキ ザリルクロリ ド （0.21 ml) を室温で滴下した。 同温度で 3p分間撹拌後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣を THF (10 ml) に溶解した。 この溶液に、 実施例 454 - (1) で得られた 5 -ァミノ- 2-メ トキシ安息香酸メチル塩酸塩 （0.35 g) および トリェチルァミン （0.7 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 12時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸 水素ナト ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製することにより、 5- {[(2-ィソプロピル - 5-フエニル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]ァミノ卜 2 -メ トキシ安息香酸メチル （430.0 mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf001167_0002
The 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.40 g) obtained in Example 553- (4) is dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μl) and Oxalyl chloride (0.21 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 3 minutes, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (10 ml). To this solution was added methyl 5-amino-2-methoxybenzoate hydrochloride (0.35 g) obtained in Example 454- (1) and trytilamine (0.7 ml) under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1 to 4: 1)] to give 5-{[( There was obtained methyl 2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbonyl] amino-2-methoxybenzoate (430.0 mg) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (6 H, d, J=6.97 Hz), 3.25 - 3.37 (1 H, m, J=6.92， 6.92, 6.92, 6.92 Hz), 3.88 (3 H, s)， 3.89 (3 H， s), 6.93 (1 H， d, J=9.04 Hz), 7.35 ― 7.48 (3 H, m), 7.58 - 7.65 (2 H， m), 7.89 - 7.99 (2 H, m), 9.43 (1 H, s) (2) 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4 -ィノレ）カルボ二ノレ]ァ ミノ } - 2-メ トキシ安息香^ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 3.25-3.37 (1 H, m, J = 6.92, 6.92, 6.92, 6.92 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 6.93 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.35-7.48 (3 H, m), 7.58-7.65 (2 H, m), 7.89-7.99 (2 H) , m), 9.43 (1 H, s) (2) 5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbonone] amino} -2-methoxybenzoic acid ^
Figure imgf001168_0001
実施例 591- (1) で得られた 5- { [ (2-ィソプロピル- 5-フェニル -1， 3-チアゾー ノレ- 4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ卜 2 -メ トキシ安息香酸メチル （430.0 mg) のメ タノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ral) 溶液に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶することにより、 5- {[(2-イソプロピル- 5-フエ二ル-
Figure imgf001168_0001
Example 591-(1) The methyl 5-([(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazo nore-4-inole) carbobinore] amino piperidine 2-methoxybenzoic acid (430.0 A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml) was added to a solution of 5 mg of methanol) and tetrahydrofuran (10 ral), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The reaction is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 5- {[ (2-isopropyl-5-phenyl)
1,3-チアゾール- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ}- 2-メ トキシ安息香酸 （358.7 mg) を得た。 1,3-thiazole-4-ynole) carbonyl] amino} -2-methoxybenzoic acid (358.7 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.78 Hz), 3.32 - 3.41 (1 H, m)， 3.79 '.(3 H， s)， 7.09 (1 H, d， J=9._04 Hz), 7.32 - 7.49 (3 H， m), 7.51 '― 7.60 (2 H， m)， 7.80 (1 H, dd, J=9.04, 2.83 Hz), 8.05 (1 H， d, J=2.64 Hz), 10.21 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 3.32-3.41 (1 H, m), 3.79 '. (3 H, s), 7.09 (1 H , d, J = 9. _ 04 Hz), 7.32-7. 49 (3 H, m), 7.51 '-7. 60 (2 H, m), 7. 80 (1 H, dd, J = 9.04, 2.83 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 10.21 (1 H, s)
(3) 4-[1-(5-{[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）カルボ ニル]アミノ}- 2-メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル  (3) 4- [1- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -2-methoxybenzyl) piperidine-4- File] methyl benzoate
Figure imgf001168_0002
実施例 591- (2) で得られた 5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾー ル -4 -ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ} - 2-メ トキシ安息香酸 （150.0 mg)、 4 -（ピペリ ジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （83.0 mg)、 および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリア ゾ一ル 1水和物 （87.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （110.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を力 pえ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣を、 酢酸ェチルで再結晶し、 4- [1-(5-{[(2-イソプロピ， ル -5-フエ-ル- 1,3 -チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ卜 2 -メ トキシベン ゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （209.7 mg) を白色粉末として得 た。
Figure imgf001168_0002
5-[[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo dinore] amino} -2-methoxybenzoic acid (150.0 obtained in Example 591- (2) mg), 4-(Piperi A solution of methyl (4-3.0) benzoate (83.0 mg) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (87.0 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml), 1 -Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (110.0 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- [1- (5-{[(2-isopropyl, le-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbonine]]. There was obtained methyl amino (2-methoxene zinole) piperidine-4-yl] benzoate (209.7 mg) as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H， d, J=6.97 Hz), 1.58 - 1.90 (3 H, m), 1.92 一 2.01 (1 H, m), 2.74 - 2.88 (2 H, m), 2.94 - 3.22 (1 H: m)', 3.25 - 3.37 (1 H， m), 3.59 - 3.71, (1 H, m), 3.83 ,(3 H, d, J=6.59 Hz), 3.91 (3 H, s)， 4.89 - 4.99 (1 H， m), 6.87 (1 H, dd, J=8.85, 1.70 Hz), 7.26 (1 H, s)， 7.29 (1 H, s), 7.37 - 7.44 (3 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=12.06, 2.64 Hz), 7.57 ― 7.65 (2 H, m), 7.77 (1 H, ddd, J=12.10, 9.09, 2.73 Hz), 7.98 {2 H, dd, J=8.19, 4.99 Hz), .9.42,(1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 1.58-1.90 (3 H, m), 1. 92-2.01 (1 H, m), 2. 74-2. 88 (2 H , m), 2.94-3.22 (1 H : m) ', 3.25-3.37 (1 H, m), 3.59-3.71, (1 H, m), 3.83, (3 H, d, J = 6.59 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.89-4.99 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 8.85, 1.70 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.37 -7.44 (3 H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 12.06, 2.64 Hz), 7.57-7.65 (2 H, m), 7.77 (1 H, ddd, J = 12.10, 9.09, 2.73 Hz) , 7.98 {2 H, dd, J = 8.19, 4.99 Hz), .9.42, (1 H, s)
実施例 59 ' Example 59 '
4- [1 -（5- {[(2-ィソプロピル - 5-フエニル- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ二ノレ] アミノ } -2-メ トキシベンゾィル）ピぺリジン -4-ィル]安息香酸  4- [1- (5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-yl) carbobinore] amino} -2-methoxybenzil) piperidine-4-yl ]benzoic acid
Figure imgf001169_0001
実施例 59卜 (3) で得られた 4- [卜（5- {[ (2-イソプロピル- 5-フエニル -1, 3 -チ ァゾール -4-ィノレ）カルボ-ノレ]アミノ}-2 -メ トキシベンゾィル）ピぺリジン - 4- ィル]安息香酸メチル （200.0 mg) のメタノール （3 ml) 及びテトラヒ ドロフ ラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1.7 ml) を加え、 50°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を 圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水 '洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- [1-(5 - {[(2 -ィソプロピル- 5-フエニル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}- 2-メ トキシベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 （188.0 mg) を得た。
Figure imgf001169_0001
EXAMPLE 59 4-([-(5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-inole) carbo-nore] amino} -2-) obtained in (59) (5) Methyl (200.0 mg) in methanol (3 ml) and tetrahydro A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1.7 ml) was added to a solution of orchid (3 ml) and stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction was concentrated under pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- [1- (5-- {[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-ynore) carbo dinore] amino} -2-methoxybenznole) piperidine 4-yl] benzoic acid (188.0 mg ) Got.
1H删 R (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 1.42 (6 H, d, J=6.97 Hz), 1.46 - 1.8,1 (3 H, m), 1.82 - 1.93 (1 H, m), 2.77 一 2.93 (2 H, m), 3.05 ― 3.19 (1 H, m), 3.29 - 3.42 (2 H, m), 3.80 (3 H, d, J=8.67 Hz), 4.66 (1 H， d， J=12.81 Hz), 7.05 (1 H, d, J=9.04 Hz), 7.32 - 7.46 (5 H, m), 7.51 ― 7.77 (4 H， m), 7.84 - 7.92 (2 H, m)， 10.18 (1 H, s), 12.82 (1 H, br. s.) 1 H 删 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 1.46-1.8, 1 (3 H, m), 1.82-1.93 (1 H, m), 2.77 One 2.93 (2 H, m), 3.05-3.19 (1 H, m), 3.29-3.42 (2 H, m), 3.80 (3 H, d, J = 8.67 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 12.81 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.32-7.46 (5 H, m), 7.51-7.77 (4 H, m), 7.84-7.92 (2 H, m), 10.18 ( 1 H, s), 12.82 (1 H, br. S.)
実施例 593 , Example 593,
4- { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） _1H_ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォロベンゾィ/レ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 4- {1-[5-({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl) _ 1 H_ pyrazol-4-yl] carbonyl} amino) -2- fluorobenzo / le] pipe Lysine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001170_0001
Figure imgf001170_0001
(1) 4- [1-(2-フルォロ -5-ニトロべンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチ ノレ
Figure imgf001170_0002
(1) 4- [1- (2-Fluoro-5-nitrobenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl ester
Figure imgf001170_0002
2-フルォロ- 5-ニトロ安息香酸 （2.00 g)、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸 メチル （2.40 g)、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド (3.10 g) および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （2.50 g) の N，N-ジメチル ホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 4 - [1 -（2-フルォロ- 5-二トロべンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]安息香酸メチノレ (4.00 g) を黄色固体として得た。 -2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2.00 g), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (2.40 g), diethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid (3.10 g) ) And 1-hydroxybenzotriazole (2.50 g) of N, N-dimethyl The formamide (10 ml) solution was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and brine. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 4- [1- (2-fluoro-5-nitrobenzene) piperidine-4-yl] benzoic acid methylole (4.00 g) as a yellow solid. -
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.52 - 1.96 (3 H， m), 1.97 - 2.12 (1 H, m)， 2.78 - 3.02 (2 H， .m), 3.15 - 3.37 (1 H, m), 3.55 - 3.70 (1 H, m)， 3.91 (3 H, s)， 4.86 - 5.01 (1 H, m), 7.21 - 7.38 (3 H, m), 8.00 (2 H， d， J=8.33 Hz)， 8.24 - 8.43 (2 H, m) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.52-1.96 (3 H, m), 1.97-2.12 (1 H, m), 2.78-3.02 (2 H, .m), 3.15-3.37 (1 H, m) ), 3.55-3.70 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.86-5.01 (1 H, m), 7.21-7.38 (3 H, m), 8.00 (2 H, d, J = 8.33) Hz), 8.24-8.43 (2 H, m)
(2) 4- [l-(5-ァミノ- 2-フルォロベンゾィル）ピペリジン- 4 -ィル]安息香酸メチ ル塩酸塩
Figure imgf001171_0001
実施例 593- (1) で得られた 4-[1-(2-フルォ口- 5-二トロべンゾィル）ピペリ ジン- 4-ィル]安息香酸メチル （4.00 g) をエタノール （50 ml)および水 (8 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム （0.56 g),および鉄 (2.80 g) を 加え、 90°Cで 2 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライ ト ろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢 酸ェチルで希釈し、 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌し た後、 ジェチルエーテルを加えた。 結晶をろ取することにより、 4-[1-(5-アミ ノ -2-フルォ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 （4.00 g) を白色結晶として得た。 (2) 4- [l- (5-Amino-2-fluorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl hydrochloride
Figure imgf001171_0001
Methyl 4- [1- (2-fluoro-5-nitrobenzene) piperidine-4-yl] benzoate (4.00 g) obtained in Example 593- (1) with ethanol (50 ml) And dissolved in water (8 ml) at 90.degree. Calcium chloride (0.56 g) and iron (2.80 g) were added and stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by celite filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, it was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then getil ether was added. The crystals were collected by filtration to give methyl 4- [1- (5-amino-2-fluorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoate hydrochloride (4.00 g) as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.44 - 1.72 (2 H, m), 1.72 - 1.84 (1 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H， m)， 2.77 - 3.04 (2 H, m), 3.15 - 3.30 (1 H, m)， 3.50 (1 H, d, J=12.87 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.66 (1 H, d, J=13.25 Hz), 7.27 - 7.40 (1 H， m), 7.35 (2 H， d, J=7.57 Hz), 7.42 (2 H， d, J=8.33 Hz), 7.91 (2 H, d， J=8.33 Hz) 1H NMR (300 MHz, DMS0 - d 6) δ ppm 1.44 - 1.72 (2 H, m), 1.72 - 1.84 (1 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H, m), 2.77 - 3.04 (2 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.50 (1 H, d, J = 12.87 Hz), 3.84 (3 H, s), 4. 66 (1 H, d, J = 13.25) Hz), 7.27-7.40 (1 H, m), 7. 35 (2 H, d, J = 7.57 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 7. 91 (2 H, d, J = 8.33 Hz) )
(3) 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5 - (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -ィ ル]カルボ-ル}ァミノ） - 2-フルォ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 メチル  (3) 4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2-fluoro Benzyl] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001172_0001
Figure imgf001172_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） - 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （150.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に実施 例 593-(2) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-フルォロベンゾィル）ピぺリジン - 4- ィノレ]安息香酸メチノレ塩酸塩 (225.0 mg) およびトリェチルァミン （0.2 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素チトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢 酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルォロ フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） - 2-フルォロベンゾィ ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸メチル （202.0 mg) を得た。 The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (150.0 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, 4- [1- (5-amino-2-fluorobenzyl) piperidine-4-inole] benzoic acid methyloleate hydrochloride (225.0 mg) obtained in Example 593- (2) And triethylamine (0.2 ml) were added under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. And the residue was recrystallized from acetic acid Echiru, 4- {1- [5 - ( {[1- tert- butyl - 5 - (4-Furuoro Hue sulfonyl) - 1H-pyrazol-4-Inore] carbonylation There was obtained methyl (202.0 mg) of (nore) amino) -2-fluorobenzo-nore) piperidine-4-yl} benzoate.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H， s), 1.61 - 1.87 (3 H， m)， 1.92 - 2.03 (1 H, m), 2.77 - 2.91 (2 H, m), 3.04 ― 3.28 (1 H, m), 3.61 - 3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s)， 4.89 (1 H, d， J=13.00 Hz), 6.80 (1 H, s)， 6.96 (1 H, t, J=8.76 Hz), 7.14 (1 H, ddd, J=8.90， 4.47, 2.64 Hz), 7.22 - 7.33 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd， J=8.85, 5.09 Hz), 7.99 (2 H， d， J=8.48 Hz), 8.05 (1 H, s) (4) 4-{l-[5-({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォ口べンゾィノレ]ピぺリジン- 4 -ィル}安息香酸 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.61-1.87 (3 H, m), 1.92-2.03 (1 H, m), 2.77-2.91 (2 H, m), 3.04 ― 3.28 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.89 (1 H, d, J = 13.00 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.96 (6 1 H, t, J = 8.76 Hz), 7.14 (1 H, ddd, J = 8.90, 4.47, 2.64 Hz), 7.22-7.33 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.85, 5.09 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 8.48 Hz), 8.05 (1 H, s) (4) 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino} -2-fluoro Benzoinole] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001173_0001
Figure imgf001173_0001
実施例 593- (3) で得られた 4-{1- [5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2 -フルォ口べンゾィル]ピ ペリ.ジン- 4-ィル }安息香酸メチル （202.0,mg) のメタノール （5 ml) 及びテト ラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ ジゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- {1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-フルォロベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 (162.7 mg) を得た。  4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} obtained in Example 593- (3)} 2) Sodium hydroxide aqueous solution (2 ml) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of methyl benzoate (202.0, mg) ml) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [- 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4- fluoro quinone)-1H- pyrazol -4-yl] carboquinone) amino]-2-fluorobenzyl] pipet Lysine-4-yl} benzoic acid (162.7 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), ,1.55 - 1.67 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (1 H， m), 1.84 - 1.95 ' (1 H, m), 2.81 - 2.96 (2 H, m), 3.09 - 3.22 (1 H, m , 3.42 - 3.55 (1 H, m), 4.64 (1 H， d, J=12.81 Hz), 7.12 ― 7.31 (3 H, m), 7.34 - 7.45 (4 H， m), 7.53 - 7.67 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.10 (1 H, s)， 9.83 (1 H, s)， 12.82 (1 H, br. s. ) 実施例 594 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s),, 1.55 to 1.67 (2 H, m), 1.69 to 1.83 (1 H, m), 1.84 to 1.95 '(1 H, m), 2.81-2.96 (2 H, m), 3.09-3.22 (1 H, m, 3.42-3.55 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J = 12.81 Hz), 7.12-7.31 (3 H, m), 7.34-7.45 (4 H, m), 7.53-7.67 (2 H, m), 7. 88 (2 H, d, J = 8.29 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.83 (1 H , s), 12.82 (1 H, br. s.) Example 594
4-[l-(2-フルォ口- 5-{[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1， 3 -チアゾール -4-ィノレ) カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸
Figure imgf001174_0001
4- [l- (2-Fluoro-5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-ynore) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-ynore] benzoic acid
Figure imgf001174_0001
(1) 4-[l-(2-フルォロ- 5-{[(2-ィソプロピル- 5-フ,ェニル -1,3-チアゾール -4 - ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル (1) 4- [l- (2-fluoro-5-{[(2-isopropyl-5-f, enyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo dinore] amino} benzonole) piperidine- 4-yl] methyl benzoate
Figure imgf001174_0002
実施例 553- (4) で得られた 2-イソプロピル- 5-フエ二ノレ- 1,3-チアゾーノレ- 4 - カルボン酸 (141.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォ キザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹拌後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に実施例 593- (2) で得られた 4- [1-(5-ァミノ- 2-フルォロベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル] 安息香酸メチル塩酸塩 (225.0 mg) およびトリェチルァミン （0.2 ml) を氷冷 下で加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェ ルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 3:2)〕 で精製することにより、 4- [1-(2-フルォロ -5- {[(2-イソプロピル- 5-フ ェニル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ-ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （180.0 呵） を白色結晶として得た。
Figure imgf001174_0002
The 2-isopropyl-5-phenyno-1,3-thiazolo-1-carboxylic acid (141.0 mg) obtained in Example 553- (4) was dissolved in THF (5 ml) to obtain DMF (10 μ 1 ) And oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, 4- [1- (5-amino-2-fluorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (225.0 mg) obtained in Example 593- (2) ) And triethylamine (0.2 ml) were added under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with acetic acid, washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 3: 2)] to give 4- [1- (2-fluoro-5-{[(2 -Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo-nore] amino} benzyl) piperidine-methyl 4-yl] benzoate (180.0%) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H， d, J=6.97 Hz), 1.68 - 1.85 (3 H, m)， 1.94 - 2.03 (1 H， m)， 2.78 - 2.91 (2 H, m)， 3.03 - 3.25 (1 H, m), 3.31 (1 H, dt, J=13.85, 6.83 Hz), 3.69 - 3.78 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.87 - 4.99 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J=8.95 Hz), 7.20 一 7.33 (3 H, m), 7.34 - 7.50 (3 H, m), 7.56 - 7.63 (2 H, m), 7.65 - 7.71 (1 H, m)， 7.72 - 7.81 (1 H, m)， 7.98 (1 H, d, J=8.48 Hz), 9.53 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 6.97 Hz), 1.68-1.85 (3 H, m), 1.94-2.03 (1 H, m), 2.78-2.91 (2 H , m), 3.03-3.25 (1 H, m), 3.31 (1 H, dt, J = 13.85, 6.83 Hz), 3.69-3.78 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.87-4.99 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J = 8.95 Hz), 7.20-7.33 (3 H, m), 7.34-7.50 (3 H, m), 7.56-7.63 (2 H, m), 7. 65-7.71 (1 H, m), 7.72-7.81 (1 H, m), 7. 98 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 9.53 (1 H, s)
(2) 4- [1- (2-フルォロ -5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル -1,3-チアゾール- 4- ィル）カルボニル]ァミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸 (2) 4- [1- (2-Fluoro-5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino] benzyl) piperidine-4- Le] benzoic acid
Figure imgf001175_0001
実施例 594- (1) で得られた 4- [ 1- (2-フルォ口- 5- { [ (2-ィソプロピル- 5-フェ ニル- 1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4- ィル]安息香酸メチル （180.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフ ラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 60°Cで 1.5 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、， 1N塩酸で酸性に Lた。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することによ り、 4- [1- (2-フルォロ- 5- {[(2 -ィソプロピル - 5 -フエニル -1,3-チアゾール -4- ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸 （158.1 mg) を得ナこ。
Figure imgf001175_0001
4- [1- (2-Fluoro-5-([2- (2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) carbonine] obtained in Example 594- (1) Aqueous solution of 2N sodium hydroxide (2 ml) was added to a solution of methyl (180.0 mg) in (amino) benzyl) piperidine-4-yl] benzoate (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), Stir at <RTIgt; C </ RTI> for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane to give 4- [1- (2-Fluoro-5-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carboinole] amino} benzonole) piperidine-4-inole] benzoic acid 158.1 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.42 ' (6 H, d, J=6.82 Hz), 1.50 - 1.65 (2 H, m), 1.71 - 1.83 (1 H, m), 1.84 - 1.95 (1 H, m)， 2.83 ― 2.98 (2 H, m), 3.12 - 3.29 (1 H， m)， 3.33 ― 3.42 (1 H, m)， 3.54 (1 H, d, J=ll.36 Hz), 4.66 (1 H, d, J=12.49 Hz), 7.27 (1 H， t, J=8.90 Hz), 7.36 - 7.45 (5 H, m)， 7.51 - 7.59 (2 H, m), 7.73 - 7.85 (2 H, ra), 7.88 (2 H， d, J=8.33 Hz), 10.37 (l H, s), 12.80 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm 1.42 ′ (6 H, d, J = 6.82 Hz), 1.50 to 1.65 (2 H, m), 1.71 to 1.83 (1 H, m), 1.84 to 1.95 (1 H, m), 2.83-2.98 (2 H, m), 3.12-3.29 (1 H, m), 3.33-3.42 (1 H, m), 3.54 (1 H, d, J = ll. 36 Hz ), 4.66 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 7.27 (1 H, t, J = 8.90 Hz), 7.36-7.45 (5 H, m), 7.51-7.59 (2 H, m), 7.73- 7.85 (2H, ra), 7.88 (2H, d, J = 8.33 Hz), 10.37 (l H, s), 12.80 (1 H, br. S.)
実施例 595 Example 595
4- { 1- [2- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ）アミノ）- 5 -ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸 4- {1-[2-(2 [{[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino)-5-open mouth benzyl ] Piperidine-4-inole) benzoic acid
Figure imgf001176_0001
Figure imgf001176_0001
(1) 4-[l-(5-クロ口- 2-二トロべンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル (1) Methyl 4- [l- (5-chloro-2-nitrobenzene] piperidine-4-yl] benzoate
Figure imgf001176_0002
Figure imgf001176_0002
5-クロ口- 2-ニトロ安息香酸 （1.00 g)、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ)安息香酸メ チル （1.10 g)、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド 5-Chrome-2-nitrobenzoic acid (1.00 g), Methyl 4- (piperidine-4-ynore) benzoate (1.10 g), 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
(1.40 g) および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （1.10 g) の Ν,Ν-ジメチル ホルムアミ ド （10 ml) 溶液を室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 水を加え て酢酸エ^ルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣を酢酸ェチ ルで再結晶することにより、 4-[1_(5-クロ口- 2-ニトロべンゾィル）ピベリジ ン -4-ィノレ]安息香酸メチル （1.27 g) を黄色固体として得た。 A solution of (1.40 g) and 1-hydroxybenzotriazole (1.10 g) in Ν, Ν-dimethyl formamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue is recrystallized with ethyl acetate to give methyl 4- [1_ (5-chloro-2-nitrobenzyl) peveridin- 4 -yno] benzoate (1.27 g) Obtained as a yellow solid.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.60一 2.13 (4 H, m), 2.77 - 3.07 (2 H, m), 3.14 - 3.29 (1 H, m), 3.42 - 3.58 (1 H, m)， 3.91 (3 H， s), 4.83 - 4.99 (1 H， m), 7.24 - 7.32 (2 H， m), 7.35 - 7.46 (1 H， m)， 7.54 (1 H， dd, J=8.76, 2.17 Hz), 8.00 (2 H, d, J=7.91 Hz), 8.18 (1 H， d, J=8.85 Hz) (2) 4-[l- (2-ァミノ- 5-クロ口べンゾィル）ピぺリジン - 4-ィル]安息香酸メチル ¾酸塩' 1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppra 1.601 2.13 (4 H, m), 2.77-3.07 (2 H, m), 3.14-3.29 (1 H, m), 3.42-3.58 (1 H, m) , 3.91 (3 H, s), 4.83-4.99 (1 H, m), 7.24-7.32 (2 H, m), 7.35-7.46 (1 H, m), 7.54 (1 H, dd, J = 8.76, 2.17 Hz), 8.00 (2 H, d, J = 7.91 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 8.85 Hz) (2) 4- [l- (2-Amino- 5-chloro-benzyl) piperidine-4-yl] methyl benzoate 3⁄4 acid salt '
Figure imgf001177_0001
Figure imgf001177_0001
実施例 595- (1) で得られた 4- [1-(5-クロ口- 2-ニトロべンゾィル）ピベリジ ン- 4-ィル]安息香酸メチル （1.27 g) をエタノール （15 ml)および水 （3 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム （0.18 g) および鉄 （0.90 g) を加え、 90°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して 除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄 じた。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル で希釈し、 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した後、 ジ ェチルエーテルを加えた。 結晶をろ取することにより、 4-[1_(2-ァミノ- 5-ク 口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩（0.82 g) を白色結 晶として得た。 .ノ ,  The methyl 4- [1- (5-chloro-2-nitrobenzyl) peveridin-4-yl] benzoate (1.27 g) obtained in Example 595- (1) was dissolved in ethanol (15 ml) and It was dissolved in water (3 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.18 g) and iron (0.90 g) were added and stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, it was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added at room temperature and stirred for 30 minutes, and then diethyl ether was added. The crystals were collected by filtration to give methyl 4- [1_ (2-amino-5-co-butyl benzene) piperidine-4-yl] benzoate hydrochloride (0.82 g) as white crystals. . No,
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.58 ― 1.87 (4 H, m), 2.78 - 3.13 (4 H, m), 3.84 (3 H, s)， 5.05 (4 H, br. s. ), 6.83 (1 H， d, J=8.48 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H， m), 7.45 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.29 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58-1.87 (4 H, m), 2.78-3.13 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 5.05 (4 H, br. S. ), 6.83 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7.14-7.21 (2 H, m), 7.45 (2 H, d, J = 8.29 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.29 Hz)
(3) 4- {1- [2- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 5-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メ チル (3) 4- {1- [2-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-ynore] carbobinole} amino)-5- Mouth mouth benzoyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001178_0001
実施例 2- (2) で得られた.1- tert-プチル -5-(4-フルォロフェニル）-111-ピラ ゾール -4-カルボン酸 （150.0 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （0.07 ml) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液に実施 例 595- (2) で得られた 4- [卜（2-ァミノ- 5 -クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィ ル]安息香酸メチノレ塩酸塩 （233. O mg) およびトリェチルァミン （0.2 ml) を 氷冷下で加えた。 反応液を室温で 3時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸 ェチルで再結晶することにより、 4- { 1- [2- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フ ェニル） -ίΗ-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ ^ル}ァミノ） - 5 -ク口口べンゾィル]ピ ペリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル （146.6 mg) を得た。
Figure imgf001178_0001
Dissolve 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -111-pyrazole-4-carboxylic acid (150.0 mg) obtained in Example 2- (2) in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (0.07 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). In this solution, 4-[(2-amino-5- (chlorobenzenole) piperidine-4-yl] benzoic acid methyloleate hydrochloride (233. O mg) obtained in Example 595- (2) And triethylamine (0.2 ml) were added under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [2-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-フ -pyrazole-4-ynore] carbo ^ } Amino- (5-amino) -benzyl] piperidine-4-inole} methyl benzoate (146.6 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.37 (9 H, s), 1.50 - 1.65 (3 H， m), 1.75 - 1.93 (1 H, m), 2.57 - 2.89 (2 H, m) , 2.90 - 3.14 (1 H， m), 3.17 - 3.61 (1 H, m), 3.81 - 3.86 (3 H, m), 4.40 - 4.70 (1 H, m), 6.94 - 7.52 (9 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.02 ― 8.16 (1 H, m)， 9.45 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (9 H, s), 1.50-1.65 (3 H, m), 1.75-1.93 (1 H, m), 2.57-2.89 (2 H, m) , 2.90-3.14 (1 H, m), 3.17-3.61 (1 H, m), 3.81-3.86 (3 H, m), 4.40-4.70 (1 H, m), 6.94-7.52 (9 H, m) , 7.89 (2 H, d, J = 8.29 Hz), 8.02-8.16 (1 H, m), 9.45 (1 H, br. S.)
(4) 4 - {1-[2-({[ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 5-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 (4) 4- {1- [2-({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole- 4-n-nore] carboquinone} amino)-5- Mouth mouth Benzoyl] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001179_0001
実施例 595- (3) で得られた 4-{l-[2- ({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェ 二ノレ） - 1H -ビラゾール -4-ィル]カルボエル }ァミノ） -5-クロ口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-イノレ}安息香酸メチル （146.6 mg) のメタノール （2 ml) 及びテトラ ヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 50°Cで 6時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- { 1- [2- ( { [1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -5-クロロべンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 (119.2 mg) を得た。 ,
Figure imgf001179_0001
4- {l- [2-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenone) -lH-bilazole-4-yl] carboel} amino obtained from Example 595- (3) 2) Aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) solution of methyl 5-chlorobenzene] piperidin 4- inoate} benzoate (146.6 mg) Add and stir at 50 ° C. for 6 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [ 2- ({[1-tert-butynore-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino) -5- chlorobenzoyl] piperidine-4- There was obtained benzoic acid (119.2 mg). ,
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.29 - 1.41 (9 H, m), 1.45 - 1.71 (3 H, m), 1.76 - 1.91 (1 H， m), 2.58 - 3.10 (4 H, m), 4.47 - 4.61 (1 H, m), 7.00 ― 7.54 (9 H, m), 7.87 (2 H, d， J=7.95 Hz), 8.11 (1 H, s)， 9.42 (1 H， br. s. )， 12.80 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.29-1.41 (9 H, m), 1.45-1.71 (3 H, m), 1.76-1.91 (1 H, m), 2.58-3.10 (4 H, m) , 4.47-4.61 (1 H, m), 7.00-7.54 (9 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 7.95 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.42 (1 H, br. S. ), 12.80 (1 H, br. S.)
実施例 596 Working Example 596
4-{[l- (5- { [ (2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィノレ）カルボ二 ノレ]ァミノ }- 2 -メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチ ノレ 4-{[l- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-ynore) carbo- dinore] amino} -2-methylbenzyl) piperidine- 4-inole] Oxy} benzoic acid methyl ester
Figure imgf001180_0001
Figure imgf001180_0001
実施例 591- (2) で得られた, 5_{[(2-ィソプロピノレ- 5-フエニル- 1， 3-チアゾー ノレ- 4 -ィル）カルボ二ノレ]ァミノ）- 2-メ トキシ安息香酸 （150.0 mg)、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (103.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （87.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1 -ェチル- 3 -（3-ジメチルァミノ プロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （110.0 mg) およびトリェチルァミン （60 1) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣を、 酢酸ェチルー n-へキサンージイソプロピルエー テルで再結晶し、 4- { [卜（5- {[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チアゾール- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ}- 2 -メ トキシベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]ォキ シ}安息香酸メチル （202.9 mg) を白色粉末として得た。  5 _ {[(2-Isopropi- nole-5-phenyl-1, 3-thiazonore- 4 -yl) carbobinore] amino) -2-methoxybenzoic acid (obtained in Example 591-(2) 150.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate (103.0 mg) obtained in Example 186- (1), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (87.0 mg) 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (110.0 mg) and trytilamine (601) were added to a solution of 10 N N-dimethyl formamide (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane-diisopropyl ether, 4-{[(2-isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yne]) Methyl carbonyl] amino} -2-methoxybenzyl) piperidine-4-yl] oxybenzoate (202.9 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (6 H, d， J=7.16 Hz), 1.64 - 2.131 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (6 H, d, J = 7.16 Hz), 1.64-2.13
(4 H, m)， 3.06 - 3.39 (l H, m)， 3.11 - 3.38 (1 H, m)， 3.44 ― 3.59 (1 H; m), 3.65 - 4.07 (1 H, m)， 3.83 (3 H, s)， 3:88 (3 H, s), 4.59 - 4.69 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=8.67 Hz), 6.92 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.35 ― 7.53 (4 H, m), 7.54 - 7.86 (4 H， m), 7.98 (2 H, d, J=8.67 Hz), 9.41 (1 H， s) (4 H, m), 3.06-3.39 (l H, m), 3.11-3.38 (1 H, m), 3.44-3.59 (1 H ; m), 3.65-4.07 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3: 88 (3 H, s), 4.59-4.69 (1 H, m), 6. 86 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 6.92 (2 H, d, J = 7.91 Hz) , 7.53-7.53 (4 H, m), 7.54-7.86 (4 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.67 Hz), 9.41 (1 H, s)
実施例 597 Example 597
4-{[l- (5- { [ (2-ィソプロピル- 5-フェニル -1， 3-チアゾール -4-ィノレ）力ルボニ ル]アミノ}-2-メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸 4-{[l- (5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole))])})}-methoxy) piperidine-4-yl ] Oxy} benzoic acid
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実施例 596 で得られた 4- {[1- (5-U(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1， 3-チア ゾール -4-ィノレ）カルボ-ノレ]ァミノ卜 2-メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ォキシ }安息香酸メチル （192.9 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ド 口フラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.5 ml) を加え、 室温 で 20時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶すること により、 4- { -（5-{[(2-ィソプロピル- 5-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）力 ルボニル]アミノ}_2-メ トキシベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香 酸 （152.3 mg) を得た。  4-{[1- (5-U (2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-inole) carbo-nore] amino-substituted 2-methoxybenzil pipet obtained in Example 596 To a solution of methyl benzoate (192.9 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and stirred at room temperature for 20 hours did. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl n-hexane to obtain 4- {-(5-{[(2-Isopropyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) force rubonyl] amino} _2-methoxybenzyl) piperidine-4-yl] oxy} benzoic acid Obtained (152.3 mg).
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.78 Hz), 1.45 - 1.70 (2 H， m)， 1.84 - 1.97 (1 H, m)， 1.97 - 2.09 (1 H， m), 3.10 - 3.25 (1 H: m), 3.23 - 3.5Q (3 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.96 - 4.11 (1 H， m), 4.71 - 4.81 (1 H, m), 6.99 - 7.12 (3 H， m), 7.37 - 7.46 (3 H, m), 7.52 一 7.62 (3 H, m), 7.66 - 7.76 (1 H, m), 7.87 (2 H， - d, J=8.67 Hz), 10.18 (1 H, s)， 12.61 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.42 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 1.45-1.70 (2 H, m), 1.84-1.97 (1 H, m), 1.97-2.09 ( 1 H, m), 3.10-3.25 (1 H : m), 3.23-3.5 Q (3 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.96-4.11 (1 H, m), 4.71-4.81 (1 H, m), 6.99-7.12 (3 H, m), 7.57-7.46 (3 H, m), 7.52 one 7.62 (3 H, m), 7.66-7.76 (1 H, m), 7.87 (2 H, 2 H, m) -d, J = 8.67 Hz), 10.18 (1 H, s), 12. 61 (1 H, br. s.)
実施例 598 Example 598
4-{l-[3-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル  4- {l- [3-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzyl] piperidine- 4-Inole} methyl benzoate
Figure imgf001181_0002
(1) 3 -（ { [1-tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） -1H -ビラゾール- 4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）安息香酸ェチル
Figure imgf001181_0002
(1) 3- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazole- 4-inole] force leponyl) amino) ethyl benzoate
Figure imgf001182_0001
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実施例 2_(2) で得られた 1- tert -プチル -5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （1.00 g) を THF (30 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （500 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (30 ml) に溶解した。 この溶液に 3 - ァミノ安息香酸ェチル （0.63 g) およびトリェチルァミン （1.6 ml) を水冷下 で加えた。 反応液を室温で 3時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 3- ( { [1-tert -プチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピ ゾール - 4_ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）安息香酸ェチル （1.30 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.39 (3 H, t, J=7.19 Hz), 1.48.(9 H, s) , 4.35 (2 H, q, J=7.19 Hz), 6.76 (1. H， s), 7.33 (3 H， t, J=8.52 Hz),The 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (1.00 g) obtained in Example 2_ (2) is dissolved in THF (30 ml), DMF ( 20 μl) and oxalyl chloride (500 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (30 ml). To this solution was added ethyl 3-aminobenzoate (0.63 g) and triethylamine (1.6 ml) under water cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 3- ({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pizole- 4 _inole] carbodi. Nore) amino) ethyl benzoate (1.30 g) was obtained. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.39 (3 H, t, J = 7.19 Hz), 1.48. (9 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.19 Hz), 6.76 (1. H, s), 7.33 (3 H, t, J = 8.52 Hz),
7.47 - 7.54 (3 H, m), 7.57 - 7.64 (1 H, m)， 7.67 - 7.72 (1 H, m), 8.08 (1 H， s) 7.47-7.54 (3 H, m), 7.57-7.64 (1 H, m), 7.67-7.72 (1 H, m), 8.08 (1 H, s)
(2) 3- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）安息香酸  (2) 3- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force lponyl} amino) benzoic acid
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実施例 598- (1) で得られた 3- ( { [ 1- tert -ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボエノレ}ァミノ）安息香酸ェチル （1.30 g) のエタ ノール （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 14.時間撹拌した。 反応液を减圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル で再結晶することにより、 3- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォロフェニル） - 1H - ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （0.93 g) を得た。
Figure imgf001182_0002
Ethyl 3-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le]-1H-pyrazole-4-ynore) carboeno) amino} benzoate obtained in Example 598- (1) To a solution of 1.30 g of ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 14. hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 3- ({[1-tert- There was obtained 0.93 g of -peptyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4 -ynore] carboyl) amino} benzoic acid.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.39 (9 H， s), 7.21 ― 7.31 (2 H, m)， 7.33 - 7.46 (3 H, m), 7.58 (1 H, ddd, J=7.77, 1.37, 1.22 Hz), 7.79 (1 H, ddd, J=8.15, 2.21, 1.13 Hz), 8.15 (1 H， s), 8.19 (1 H, t, J=l.88 Hz), 9.82 (1 H, s), 12.91 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.39 (9 H, s), 7.21-7.31 (2 H, m), 7.33-7.46 (3 H, m), 7.58 (1 H, ddd, J = 7.77, 1.37, 1.22 Hz), 7.79 (1 H, ddd, J = 8.15, 2.21, 1.13 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.19 (1 H, t, J = l. 88 Hz), 9.82 ( 1 H, s), 12. 91 (1 H, br. S.)
(3) 4-{l- [3- ( { [ 1 - tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル  (3) 4- {l- [3- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carboquinone] amino) benzyl] pi] Peridine-4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001183_0001
Figure imgf001183_0001
実施例 598- (2) で得られた 3- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （150. O mg) 、 4- (ピペリ ジン- 4-ィル）安息香酸メチル （86.0 mg)、 および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール 1水和物 （92.0 mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1_ ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （115.0 mg) を 加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4- {1-[3- ({[1 - tert -ブチル - 5 -（4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール _4-ィノレ]力ルボニノレ }ァ ミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル （165.2 mg) を白色粉末 として得た。 3-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboylamino) benzoic acid obtained in Example 598- (2) (150. O mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (86.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (92.0 mg) To 5 ml of the solution was added 1_-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (115.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- {1- [3- ({[1- tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole -4-ynole] forcebononel) amino) benzyl] piperidine- 4-inole methyl benzoate (165.2 mg) was obtained as a white powder .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s)， 1.61 ― 2.09 (4 H, m), 2.69 - 2.95 (2 H, m), 3.01 - 3.23 (1 H, m), 3.74 - 3.99 (1 H， m)， 3.91 (3 H, s), 4.75 一 4.95 (1 H, m), 6.75 (1 H， s), 7.04 (1 H, ddd, . J=8.10, 2.17, 1.04 Hz), 7.09 (1 H, dt, J=7.68, 1.25 Hz), 7.23 - 7.37 (6 H， m), 7.49 (2 H, dd, J=8.85, 5.27 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.48 Hz), 8.07 (1 H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.61-2.09 (4 H, m), 2.69-2.95 (2 H, m), 3.01-3.23 (1 H, m), 3.74 -3.99 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.75-4.95 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.04 (1 H, ddd,. J = 8.10, 2.17, 1.04 Hz), 7.09 (1 H, dt, J = 7.68, 1.25 Hz), 7.23-7.37 (6 H, m), 7.49 (2 H, dd, J = 8.85, 5.27 Hz), 8.00 (2 H, d, J = 8.48 Hz), 8.07 (1 H, s)
実施例 599 Working Example 599
4 - {1- [3- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボニノレ}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸  4- (1- [3-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboninole) amino) benzonore] piperidine- 4-yl }benzoic acid
Figure imgf001184_0001
Figure imgf001184_0001
実施例 598- (3) で得られた 4- { 1- [3- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ,二ノレ）アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 - ィル }安息香酸メチル （152.5 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフ ラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶 (2 ml) を加え、 室温で 3時 間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- U- [3- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルボニ ノレ）アミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸 （134.5 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1.38 (9 H, s) , 1.45 - 1.94 (4 H, m)， 2.80 - 2.95 (2 H， m), 3.05 - 3.19 (1 H, m), 3.53 一 3.82 (1 H, m) , 4.48 - 4.75 (1 H, m)， 7.06 (1 H, d, J=7.57 Hz), 7.20 - 7.36 (3 H, m), 7.36 - 7.48 (4 H， m), 7.54 - 7.65 (2 H， m), 7.88 (2 H, d， J=8.33 Hz), 8.11 (1 H, s)， 9.74 (1 H， s)， 12.81 (1 H, br. s. ) 4- [1- [3-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-ynore] carbo obtained in Example 598- (3) Aqueous solution of 2N sodium hydroxide (2 ml) was added to a solution of methyl (152.5 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). Stir at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4-U- [3- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] forcebononel) amino) benzyl] piperidine 4-yl} benzoic acid (134.5 mg ) Got. 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) S ppm 1.38 (9 H, s), 1.45 - 1.94 (4 H, m), 2.80 - 2.95 (2 H, m), 3.05 - 3.19 (1 H, m) , 3.53 1 3.82 (1 H, m), 4.48 -4.75 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.20-7.36 (3 H, m), 7.36-7.48 (4 H, m), 7.54-7.65 (2 H, m) ), 7.88 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 8.11 (1 H, s), 9. 74 (1 H, s), 12. 81 (1 H, br. S.)
実施例 600 ' Example 600 '
4-({l-[3-({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボニノレ}アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル 4-({l- [3-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1 H-pyrazole-4-yl] carboninole} amino) benzyl] piperidine- 4-yl} Oxy) methyl benzoate
Figure imgf001185_0001
実施例 598- (2) で得られた 3- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸 （150.0 mg) 、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf001185_0001
3- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) benzoic acid obtained in Example 598- (2) 150.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate hydrochloride obtained in Example 186- (1)
(106.0 mg)、 および卜ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （92.0 mg)の Ν,Ν - メチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (115.0 mg) およびトリェチルァミン. (0.31 ml) を加え、 室温で 13時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4- (U - [3- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ 二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}ォキシ）安息香酸メチル （172.3 mg) を白色粉末として得た。 1-Ethyl -3- (3-dimethylamino) in a solution of (106.0 mg) and hydroxyhydroxybenzotriazole monohydrate (92.0 mg) in ml, Ν-methylformamide (5 ml) (Pill pill) Carbodiimide hydrochloride (115.0 mg) and trytilamine. (0.31 ml) were added and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, 4- (U- [3-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole ] Methyl (amino) benzyl) piperidine] 4-piperidine-4-oxy) methyl benzoate (172.3 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.68 ― 2.13 (4 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.68-2.13 (4 H, m),
3.31 - 3.47 (1 H, m), 3.57 - 3.73 (1 H， m), 3.72 - 3.94 (2 H， m), 3.893.31-3.47 (1 H, m), 3.57-3.73 (1 H, m), 3.72-3.94 (2 H, m), 3.89
(3 H, s), 4.64 ― 4.72 (1 H, m), 6.74 (1 H, s)， 6.87 - 7.00 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J=7.72 Hz), 7.22 - 7.35 (3 H, m), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.45 一 7.54 (2 H， m), 7.99 (2 H， d， J=8.85 Hz), 8.07 (1 H， s) (3 H, s), 4.64-4.72 (1 H, m), 6. 74 (1 H, s), 6. 87-7.00 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.72 Hz), 7.22-7.35 (3 H, m), 7. 40-7. 45 (1 H, m), 7. 45 One 7.54 (2 H, m), 7.99 (2 H, d, J = 8.85 Hz), 8.07 (1 H, s)
実施例 601 Example 601
4-({l- [3- ( { [ 1- tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸  4-({l- [3-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-inole] carbonyl} amino) benzonole] piperidine- 4-yl} oxy) benzoic acid
Figure imgf001186_0001
実施例 600で得られた 4- ( {1- [3- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二 ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }ォキシ）安息香酸メチル （162.1 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒド 口フラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルで 結晶することにより、 4-. ( {1 - [3- ( { [1 - tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ビラゾーノレ - 4 -ィノレ]力 ルポ-ノレ）ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香酸 （130.4 mg) を得た。
Figure imgf001186_0001
4-({1- [3-[{[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} obtained in Example 600) A solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added to a solution of methyl (16,1 mg) in (amino) benzoly] piperidin-4-piperidine) hydroxylbenzoate (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). Stir at room temperature for 5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated, and the residue is crystallized from jetyl ether to give 4-. 3- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro quinones)-1H-biazonore-4-inole] force repo-nore) amino) benzoyl] piperidine-4-inole} oxi) Benzoic acid (130.4 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 1.38 (9 H, s)， 1.56 - 1.70 (2 H, m), 1.95 - 2.09 (2 H, m), 3.27 - 3.42 (2 H, m), 3.44 - 3.69 (1 H, m), 3.86 - 4.12 (1 H, m), 4.69 - 4.85 (1 H, ra), 7.02 - 7.09 (3 H， m) , 7.19 - 7.36 (3 H, m), 7.43 (2 H, dd, J=8.71, 5.68 Hz), 7.56 - 7.64 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.10 (1 H， s), 9.73 (1 H, s)， 12.58 (1 H, br. s.) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.38 (9 H, s), 1.56-1.70 (2 H, m), 1.95-2.09 (2 H, m), 3.27-3.42 (2 H, m) , 3.44-3.69 (1 H, m), 3.86-4.12 (1 H, m), 4.69-4.85 (1 H, ra), 7.02-7.09 (3 H, m), 7.19-7.36 (3 H, m) , 7.43 (2H, dd, J = 8.71, 5.68 Hz), 7.56-7.64 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 8.71 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.73 (1 H, s), 12.58 (1 H, br. S.)
実施例 602 4- {1-[5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） -2-シクロプロピルべンゾィル]ピぺリジン - 4-ィル }安息香 酸 Example 602 4- {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno] -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) -2-cyclopropyl ben Nzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid
Figure imgf001187_0001
Figure imgf001187_0001
(1) 2-シクロプロピル- 5 トロ安息香酸メチル
Figure imgf001187_0002
(1) Methyl 2-cyclopropyl-5 trobenzoate
Figure imgf001187_0002
2-ブロモ -5-ニトロ安息香酸メチル （6.50 g)、 シクロプロピルボロン酸 (2.60 g)、 酢酸パラジウム （280 mg)、 トリシクロへキシルホスフィン （700 mg)、 およびリン酸カリウム （10.60 g) のトノレェン （100 ml) および水 （10 ml) の混合溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 13時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢酸ェチル （9:1一 4:1)〕 で精製し、 2-シクロプロ ピル- 5-ニトロ安息香酸メチル （4.50 g) を得た。  Methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (6.50 g), cyclopropylboronic acid (2.60 g), palladium acetate (280 mg), tricyclohexylphosphine (700 mg), and potassium phosphate (10.60 g) in toluene A mixed solution of (100 ml) and water (10 ml) was stirred at 100 ° C. for 13 hours under a nitrogen atmosphere. After addition of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extraction with ethyl acetate was carried out. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying over magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to obtain methyl 2-cyclopropyl-5-nitrobenzoate (4.50 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.80 - 0.92 (2 H， m), 1.15 - 1.24 (2 H, m)， 2.83 - 2.92 (1 H, m), 3.98 (3 H， s), 7.07 (1 H， d, J=8.67 Hz), 8.22 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.45 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 0.80-0.92 (2 H, m), 1.15-1.24 (2 H, m), 2.83-2.92 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 7.07 (1 H, d, J = 8.67 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.76, 2.54 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 2.45 Hz)
(2) 5-ァミノ -2-シク口プロピル安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf001187_0003
窒素雰囲^下で、 10%パラジウム-炭素 （50°/。水含有） （0.50g) の酢酸ェチル (25 ml) 懸濁液に、 実施例 602-(1) で得られた 2-シクロプロピル- 5-ニトロ安 息香酸メチル （4.50 g) の酢酸ェチル （25 ml) 溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌した。 触媒をろ過により除去後、 'ろ液を減圧濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルで希釈した。 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹 拌した後、 結晶をろ取することにより 5 -ァミノ- 2-シクロプロピル安息香酸メ チル塩酸塩 （4.40 g) を白色結晶として得た。 (2) methyl 5-amino-2-propyl propylbenzoate hydrochloride
Figure imgf001187_0003
The 2-cyclo obtained in Example 602- (1) in a suspension of 10% palladium-carbon (50.degree./water containing) (0.50 g) in ethyl acetate (25 ml) under a nitrogen atmosphere. A solution of methyl propyl-5-nitrobenzoate (4.50 g) in ethyl acetate (25 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate. After adding 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals were collected by filtration to obtain methyl 5-amino-2-cyclopropylbenzoate hydrochloride (4.40 g) as white crystals. .
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 5 ppm 0.64 - 0.71 (2 H, m), 0.93 ― 1.02 (2 H, m), 2.51 - 2.58 (1 H， m), 3.87 (3 H, s) , 7.10 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.36 (1 H, dd， J=8.38, 2.35 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.26 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 0.64-0.71 (2 H, m), 0.93-1.02 (2 H, m), 2.51-2.58 (1 H, m), 3.87 (3 H, s) , 7.10 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7. 36 (1 H, dd, J = 8.38, 2. 35 Hz), 7. 60 (1 H, d, J = 2.26 Hz)
(3) 5- ( { [卜 tert -ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ - 4-ィル]力 ルボニル}ァミノ）- 2-シクロプロピル安息香酸メチル (3) 5-({[卜 tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-yl] force rubonyl} amino) -2-methyl 2-cyclopropylbenzoate
Figure imgf001188_0001
実施例 2-(2) 得られた 1- tert-プチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4」カルボン酸 （0.50 g) 及び. Ν，ΝΓジメチルホルムアミ ド （20 μ 1) の テトラヒ ドロフラン （20 ml) にォキザリルクロリ ド （250 μ 1) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン （10 ml) に溶解し、 実施例 602- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-シクロプロピル安息 香酸メチル塩酸塩 （0.43 g)、 テトラヒ ドロフラン （10 ml) 及びトリェチルァ ミン （0.80 ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル で抽出した。 醉酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶することにより、 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4- フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4 -ィル]カルボ-ル}ァミノ） -2-シク口プロ ピル安息香酸メチル （0.66 g) を無色結晶として得た。
Figure imgf001188_0001
Example 2- (2) The obtained 1-tert-heptyl-5- (4-fluorophenyl) - IH -. Vila tetrazole -4 "carboxylic acid (0.50 g) and New, New gamma dimethylformamidine de (20 Oxalyl chloride (250 μl) was added to μl) of tetrahydrofuran (20 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), methyl 5-amino-2-cyclopropyl benzoate hydrochloride (0.43 g) obtained in Example 602- (2), Tetrahydrofuran (10 ml) and triethylamine (0.80 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 5-({[1-tert-butyl-5- (4- The following compound was obtained as colorless crystals of methyl methyl benzoate (0.66 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.55 - 0.66 (2 H, m), 0.88 - 0.97 (2 H, m), 1.48 (9 H， s), 2.50 - 2.60 (1 H, m), 3.88 (3 H, s)， 6.64 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.24 - 7.35 (3 H, m), 7.43 - 7.52 (3 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.55-0.66 (2 H, m), 0.88-0.97 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.50-2.60 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7.24-7.55 (3 H, m), 7.43-7.52 (3 H, m),
8.06 (1 H, s) 8.06 (1 H, s)
(4) 5- ( { [1-tert -ブチル -5- (4-フルォ πフエ二ノレ） -1Η-ピラゾール -4-ィノレ]力 , ルポ二ル}ァミノ） - 2-シク口プロピル安息香酸  (4) 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluoro π-pheniole) -1 Η-pyrazole -4-ynore] force, lpo [pi] olamino) amino-2- sicylpropylbenzoic acid
Figure imgf001189_0001
'実施例 602-(3) で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-シクロプロピル安息香酸メチル (0.40 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水 酸化チトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 13時間撹拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 m塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで坤出し、 酢酸ェチル層を 水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで ^燥後、 溶媒を留去し、 残 渣を酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶することにより、 5- ({[1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]力ルボニル}ァミノ）- 2-シク 口プロピル安息香酸 （0.31 g) を得た。
Figure imgf001189_0001
'5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole 4-inole] carboquinone} amino obtained in Example 602- (3) -2-cyclopropyl To a solution of methyl benzoate (0.40 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added a 2N aqueous solution of aqueous potassium hydroxide (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with m hydrochloric acid. The extract was washed with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with ethyl acetate- n- hexane. -({[1-tert-peptyl- 5- (4- fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino)-2- sicylpropylbenzoic acid (0.31 g) was obtained .
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.53 - 0.64 (2 H, m)， 0.83 - 0.93 (2 H, m), 1.38 (9 H, s)， 2.53 ― 2.62 (1 H， m), 6.87 (1 H, d, J=8.71 Hz),1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 0.53-0.64 (2 H, m), 0.83-0.93 (2 H, m), 1.38 (9 H, s), 2.53-2.62 (1 H, m) , 6.87 (1 H, d, J = 8.71 Hz),
7.26 (2 H, t, J=8.90 Hz), 7.36 - 7.46 (2 H， m), 7.57 (1 H, dd, 】=8.33,7.26 (2 H, t, J = 8.90 Hz), 7.36-7.46 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd,) = 8.33,
2.27 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.11 (1 H， s)， 9.65 (1 H， s)， 12.84 (1 H, br. s. ) (5) 4-{l-[5-({ [ 1-tert-ブチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -ィ ル]カルボ二ノレ }アミノ） -2-シクロプロピルべンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル 2.27 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.65 (1 H, s), 12.84 (1 H, br. S.) (5) 4- {l- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-yl] carboquinone} amino) -2- Cyclopropyl benzene] piperidine 4-yl} methyl methyl benzoate
Figure imgf001190_0001
Figure imgf001190_0001
実施例 602- (4) で得られ 5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフ ニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2 -シクロプロピル安息香酸  Obtained in Example 602- (4): 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -2-cyclopropyl benzoic acid
(155.0 mg) 、 4 -（ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （81.0 mg)、 および 1- ヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ 1水和物 （85.0 tng) の N，N-ジメチ^/ホノレムァ ミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 (107.0 mg) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃 縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結 晶し、 4- { 1- [5- (,{ [卜 tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ -ノレ） -1H-ピラゾール - 4- ィノレ]カ ボ二ル}アミノ）- 2-シクロプロピルべンゾィル]ピペリジン - 4-ィル } 安息香酸メチル （203.6 mg) を白色粉末として得た。 (155.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (81.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (85.0 tng) of N, N-dimethyone ^ / honolemamide (10 1) To the solution was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpodiimide hydrochloride (107.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, and 4- {1- [5- (, {[tert-peptyl-5- (4-fluoro-phene-nore) -1 H-pyrazole] -4-Inole] Caboyl} amino) -2-Cyclopropylbenzyl] piperidine-4-yl} Methyl benzoate (203.6 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.43 ― 0.60 (1 H, m), 0.65 - 0.85 (1 H, m), 0.84 - 1.00 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.53 - 1.65 (2 H, m), 1.70 - 1.85 (2 H, m), 1.92 - 2.05 (1 H， m), 2.77 - 2.90 (2 H， m), 2.97 - 3.19 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J=13.94 Hz), 3.91 (3 H, d, J=5.09 Hz), 4.96 (1 H, d, J=ll.30 Hz), 6.64 (1 H, s), 6.71 - 6.84 (2 H, m), 6.98 ― 7.07 (1 H, m)， 7.22 - 7.34 (4 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.57, 5.18 Hz), 7.90 - 8.14 (3 H, m) (6) 4- {1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール - 4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2 -シクロプロピルべンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安 息香酸 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 0.43-0.60 (1 H, m), 0.65-0.85 (1 H, m), 0.84-1.00 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.53 -1.65 (2 H, m), 1.70-1.85 (2 H, m), 1.92-2.05 (1 H, m), 2.77-2.90 (2 H, m), 2.97-3.19 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 13.94 Hz), 3.91 (3 H, d, J = 5.09 Hz), 4.96 (1 H, d, J = ll. 30 Hz), 6.64 (1 H, s), 6.71- 6.84 (2 H, m), 6.98-7.07 (1 H, m), 7.22-7.34 (4 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.57, 5.18 Hz), 7.90-8.14 (3 H, m) (6) 4- {1- [5- ({[1- tert- butyl-5- (4-Furuo port phenyl)-1H-pyrazole - 4 - I Honoré] carbonylation Honoré} Amino) - 2 - cyclopropyl Benzoyl] piperidine-4-yl} fragrant acid
Figure imgf001191_0001
Figure imgf001191_0001
実施例 602- (5) で得られた 4- {1- [5- ({[1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-シクロプロピルべンゾィ ル]ピぺリジン - 4-ィル }安息香酸メチル （203.6 mg) のメタノール （5 ml) 及 びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.5 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性に じた。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再 結晶することにより、 4- { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ） -2-シクロプロピルべンゾィル]ピ ペリジン- 4-イノレ}安息香酸 （112.3 mg) を得た。 ，  4- [1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl obtained in Example 602- (5) (Amino) -2-Cyclopropylbenzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (203.6 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 1.5 ml) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl n-hexane to give 4- { 1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-cyclopropylbenzene] piperidine-4 -Inole} benzoic acid (112.3 mg) was obtained. ,
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 0.65 ― 0.78 (1 H， ra), 0.82 - 1.18 (3 H, m), 1.57 (9 H, s), 1.60 - 1.98 (3 H, ra), 2.00 - 2.10 (1 H， m), 2.99 - 3.14 (2 H, m), 3.27 - 3.41 (1 H, m), 3.58 - 3.70 (2 H， m), 4.85 - 4.95 (1 H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.57, 4.43 Hz), 7.40 - 7.50 (2 H, m), 7.52 ― 7.71 (6 H, m), 8.07 (2 H, dd, J=8.29, 5.27 Hz), 8.29 (1 H, d, J=4.71 Hz), 9.81 (1 H, d, J=6.78 Hz), 12.78 (1 H, br. s. ) 1H NMR (300 MHz, DMS0- d 6) S ppm 0.65 - 0.78 (1 H, ra), 0.82 - 1.18 (3 H, m), 1.57 (9 H, s), 1.60 - 1.98 (3 H, ra) , 2.00-2.10 (1 H, m), 2.99-3.14 (2 H, m), 3. 27-3.41 (1 H, m), 3.58-3. 70 (2 H, m), 4. 85-4.95 (1 H, m) , 7.00 (1 H, dd, J = 8.57, 4.43 Hz), 7.40-7.50 (2 H, m), 7.52-7.71 (6 H, m), 8.07 (2 H, dd, J = 8.29, 5.27 Hz) , 8.29 (1 H, d, J = 4.71 Hz), 9.81 (1 H, d, J = 6.78 Hz), 12. 78 (1 H, br. S.)
実施例 603 Example 603
4- ( { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H -ビラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ）- 2-シクロプロピルべンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキ シ)安息香酸
Figure imgf001192_0001
4-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-biazol-4-yl] carboyl} amino) -2-cyclopropyl Benzoyl] piperidine-4-inore} oxi) benzoic acid
Figure imgf001192_0001
(1) 4-({l- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ.ール- 4- ィノレ]カルボ二ル}アミノ） -2-シクロプロピルべンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ} ォキシ）安息香酸メチル  (1) 4-({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazolo- 4-inole] carboyl} amino) -2-Cyclopropylbenzene] piperidine-4-inole} oxy) methyl benzoate
Figure imgf001192_0002
Figure imgf001192_0002
実施例 602- (4) で得られた 5-({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-シク口プロピル安息香酸  5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 602- (4) -2-cyclic Mouth propyl benzoic acid
(190.0 mg) 、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息 香酸メチル塩酸埠 (122.0 mg), および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水 和物 （104.0 mg) の N，N -ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (130.0 mg) およびトリェ チルァミン （0.13 ml) を加え、 室温で 14時間 it拌した。 反応液を減圧下で濃 縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し、 4-({1- [5-({[1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-シクロプロピルべンゾィ ル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ)安息香酸メチル （270.0 mg) を白色粉末として 得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 0.42 - 0.60 (1 H， m), 0.67 - 0.82 (1 H, m), 0.83 - 0,96 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.63 - 2.11 (5 H, m), 3.13 - 3.31 (1 H, m), 3.44 一 3.55 (1 H, m), 3.72 - 3.86 (1 H, m), 3.89 (3 H， s), 3.92 - 4.06 (1 H, m), 4.57 - 4.75 (1 H， m)， 6.62 (1 H， s)， 6.67 - 7.08 (5 H, m), 7.18 - 7.36 (2 H, m), 7.41 - 7, 54 (2 H， m), 7.99 (2 H, d， J=8.67 Hz), 8.03 - 8.09 (1 H, m) ' (2) 4-({l- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4- ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2 -シクロプロピルべンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル } ォキシ)安息香酸 (190.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate, obtained in Example 186- (1) (122.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (104.0 mg) To a solution of N, N-dimethylformamide (5 ml) was added cetyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (130.0 mg) and triethylamine (0.13 ml) at room temperature 14 It stirred for a while. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 4-({1- [5-({[1- tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 4-ynore] carbo dino) amino)-2-cyclopropyl benzene] piperidine 4-inoleoxy) methyl benzoate ( 270.0 mg) was obtained as a white powder. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 0.42-0.60 (1 H, m), 0.67-0.82 (1 H, m), 0.83-0, 96 (2 H, m), 1.47 (9 H, s) , 1.63-2.11 (5 H, m), 3.13-3.31 (1 H, m), 3.44-3.55 (1 H, m), 3.72-3.86 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.92 -4.06 (1 H, m), 4.57-4.75 (1 H, m), 6.62 (1 H, s), 6.67-7.08 (5 H, m), 7.18-7.36 (2 H, m), 7.41-7 , 54 (2 H, m), 7.99 (2 H, d, J = 8.67 Hz), 8.03-8.09 (1 H, m) '(2) 4- ({l-[5- ({[1-tert -Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbobinore) amino) -2-cyclopropylbenzenole] piperidine-4-yl} oxy) benzoic acid
Figure imgf001193_0001
Figure imgf001193_0001
実施例 603- (1) で得られた 4- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル）二 1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）- 2-シクロプロピルべンゾィ ル]ピぺリジン- 4 -ィル}ォキシ）安息香酸メチル （270.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1.5 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸 性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン で再結晶することにより、 4-({1- [5-({[1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニ ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -シクロプロピルべンゾィ ル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香酸 （221.5 mg) を得た。  4- ({1- [5- ({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) di] 1 H-pyrazole- 4 -inole] carbolic acid obtained in Example 603- (1) 2N Sodium hydroxide in methyl (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solutions of methyl (270.0 mg) methyl nol) amino) -2-cyclopropyl benzene] piperidine 4-yloxy) benzoate The aqueous solution (1.5 ml) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 4- (4 {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-cyclopropylbenzene] pipette Lysine-4-inoxy) benzoic acid (221.5 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 0.47 - 0.57 (1 H, m)， 0.65 ― 0.77 (1 H, m), 0.82 - 0.94 (2 H, m)， 1.38 (9 H, s), 1.44 - 1.82 (3 H, m) , 1.83 - 1.96 (1 H, m), 1.99 - 2.14 (1 H, m) , 3.07 - 3.55 (3 H, m), 4.02 - 4.14 (1 H, m), 4.71 - 4.81 (1 H, m) , 6.80 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.67.Hz) , 7.26 (2 H, td, J=8.85, 3.58 Hz), 7.35 ― 7.49 (4 H, m), 7.87 (2 H, d， J=8.10 Hz), 8.08 (1 H, d, J=4.14 Hz), 9.60 (1 H, d, J=4.14 Hz), 12.62 (1 H, br. s. ) ' 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.47-0.57 (1 H, m), 0.65-0.77 (1 H, m), 0.82-0.94 (2 H, m), 1.38 (9 H, s) , 1.44-1.82 (3 H, m), 1.83-1.96 (1 H, m), 1.99-2.14 (1 H, m), 3.07-3.55 (3 H, m), 4.02- 4.14 (1 H, m), 4.71-4.81 (1 H, m), 6.80 (1 H, d, J = 8.85 Hz), 7.05 (2 H, d, J = 8.67. Hz), 7.26 (2 H, 2 H, d) td, J = 8.85, 3.58 Hz), 7. 35-7. 49 (4 H, m), 7. 87 (2 H, d, J = 8. 10 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 4.14 Hz), 9. 60 (1 H) , d, J = 4.14 Hz), 12.62 (1 H, br. s.) '
実施例 604 Example 604
4-(l-{ [5- ( { [ l_tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ] カルボ二ノレ）アミノ）- 2-メチルピリジン- 3-ィノレ]カルボ二ル}ピぺリジン- 4-ィ ノレ)安息香酸  4- (l-{[5-({[l_tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazonole-4-inole] carboquinone) amino)-2-methylpyridine- 3-inole] Carbonyl} piperidine 4- 4-nore) benzoic acid
Figure imgf001194_0001
Figure imgf001194_0001
(1) 2-メチル -5-ニトロニコチン酸メチル
Figure imgf001194_0002
(1) Methyl 2-methyl-5-nitronicotinate
Figure imgf001194_0002
J. M. Hoffman et al. , J. Org. Chem. 1984, 49, 193-195 に記載の方法で (1-ホルミル -1-ニトロ- 2-ォキソェチル）ナトリウム一水和物 （1.40 g) および メチル （2E)-3-アミノブタ- 2-エノアート （1.00 g) から、 2 -メチル -5-ニトロ ニコチン酸メチル （0.80 g) を得た。 (1-formyl-1-nitro-2-oxoethyl) sodium monohydrate (1.40 g) and methyl (2E) as described in JM Hoffman et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 193-195 2.) 3-aminobuta-2-enoate (1.00 g) gave methyl 2-methyl-5-nitro nicotinate (0.80 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.98 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 8.97 (1 H, d, J=2.64 Hz), 9.42 (1 H, d, J=2.64 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.98 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 8. 97 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 9.42 (1 H, d, J = 2.64 Hz)
(2) 5-ァミノ- 2-メチルニコチン酸メチル
Figure imgf001194_0003
窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） （0.10g) の酢酸ェチル (10 ml) 懸濁液に、 実施例 604- (1) で得られた 2-メチル -5-ニトロニコチン酸 メチル （0.80 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した。 触媒をろ過 により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 ¾渣を齚酸ェチル _n-へキサンで再結晶す ることにより、 5-ァミノ- 2-メチルニコチン酸メチル （0.56 g) を白色結晶と して得た。 (2) methyl 5-amino-2-methyl nicotinate
Figure imgf001194_0003
2-methyl-5-nitro obtained in Example 604- (1) in a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (0.10 g) in ethyl acetate (10 ml) under a nitrogen atmosphere Methyl nicotinate (0.80 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is recrystallized with oxalic acid ethyl n-hexane to give methyl 5-amino-2-methylnicotinate (0.56 g) as white crystals. I got it.
1H 匪 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.70 (3 H, s), 3.68 (2 H, br. s. ) , 3.90 (3 H， d, J=l.32 Hz), 7.52 (1 H， d, J=2.45 Hz), 8.12 (1 H， d, J=2.451 H 匪 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 2.70 (3 H, s), 3.68 (2 H, br. S.), 3.90 (3 H, d, J = 32 Hz), 7.52 (1 H , D, J = 2.45 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.45
Hz) Hz)
(3) 5- ( { [1-tert -ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニル}ァミノ） -2-メチルニコチン酸メチル  (3) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amino) -2-methyl nicotinate methyl
Figure imgf001195_0001
実施例 2-(2) で得られた 1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.20 g) 及び N，N -ジメチルホルムアミ ド （20 μ ΐ) の テトラヒ ドロフラン （10 ml) にォキザリノレクロリ ド （100 μ 1) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （10 ml) に溶解し、 実施例 604- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-メチルニコチン酸メ チル （0.13 g) 及びトリェチルァミン （0.21 ml) を加え、 室温で 13時間攪拌 した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗レ、、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5- ({[1-tert-ブチル- 5-(4-フルオロフェニル）- 1H -ビラゾール -4 -ィノレ]カルボ二 ル}ァミノ）_2-メチルニコチン酸メチル （0.26 g) を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s)， 2.72 (3 H, s)， 3.88 (3 H, s)， 6.68 (1 H， s)， 7.32 (2 H， t, J=8.52 Hz), 7.46 ― 7.54 (2 H, m), 7.98 (1 H, d， J=2.65 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.41 (1 H， d, J=2.65 Hz) (4) 5- ( { [卜 tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ） -2-メチルニコチン酸塩酸塩
Figure imgf001195_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (0.20 g) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethylformamide (20) Oxy rinolecrolide (100 μl) was added to (μ ml) of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The methyl 5-amino-2-methylnicotinate (0.13 g) obtained in Example 604- (2) and triethylamine (0.21 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-enole) carboylamino] -2-methyl nicotinic acid. Methyl (0.26 g) was obtained as colorless crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.72 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.68 (1 H, s), 7.32 (2 H, t, J = 8.52 Hz), 7.46-7.54 (2 H, m), 7. 98 (1 H, d, J = 2.65 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J = 2.65 Hz) ( 4) 5-({[卜 tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] force rubonylamino) -2-methyl nicotinate
Figure imgf001196_0001
実施例 604- (3) で得られた 5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-メチルニコチン酸メチル (263.0 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N 水酸化ナトリゥム水溶液 （3 ml) を加え、. 室温で 14時間撹拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルとテトラヒ ドロフランの 混合液で抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥じた。 溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸を加えて析出 した固体をろ取して、 5-({[1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4」ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-メ,チルニコチン酸塩酸塩 （249.8 mg) を得た。
Figure imgf001196_0001
5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino) -2-methyl nicotinic acid obtained in Example 604- (3) To a solution of methyl (263.0 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the organic layer was washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is diluted with ethyl acetate, 1N hydrochloric acid is added, and the precipitated solid is collected by filtration to give 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H- Bilazole-4 "yl] carbo nino) amino) -2-me, 2-butyl nicotinic acid hydrochloride (249.8 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 2.60 (3 H, s)， 7.26 (2 H, t, J=8.95 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=8.85， 5.46 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.29 (1 H, br. s.)， 8.67 (1 H, d, J=2.45 Hz), 9.86 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 2.60 (3 H, s), 7.26 (2 H, t, J = 8.95 Hz), 7.42 (2 H, dd, J = 8.85, 5.46 Hz), 8.15 (1 H, s), 8. 29 (1 H, br. S.), 8. 67 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 9.86 (1 H, s)
(5) 4-(l- {[5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾ一ル - 4_ ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）- 2-メチルピリジン- 3-ィル]カルボ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf001197_0001
(5) 4- (l-{[5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazolyl- 4 _inole] carboquinone) amino]-2-methylpyridine -3-yl] carboyl} piperidine 4-yl) methyl benzoate
Figure imgf001197_0001
実施例 6(Μ-(4) で得られた.5-({[1-161~;-ブチノレ-5-(4-フルォロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルポ二ル}ァミノ） -2-メチルニコチン酸塩酸塩  Example 6 (obtained from [-(4). 5-({[1-161 ~; -butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore) amino]) -2-methyl nicotinic acid hydrochloride
(249.8 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （127.0 mg)、 およびい ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （133.0 mg) の Ν,Ν-ジメチルホ /レム アミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩 （167.0 mg) およぴトリエチルァミン （120.0 μ 1) を加え、 室温 で 1.5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を 0.5Ν塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶 を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー η-へキサンで再結晶し、 4- (1- { [5- ( { [1- tert-ブ チル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ - 4-ィル]力ルボニル}ァミノ） - 2- メチルピリジン -3-ィノレ]カルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸メチル (289.7 rag) を白色粉末として得た。 , (249.8 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (127.0 mg), and hydroxybenzotriazonole monohydrate (133.0 mg) 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carpidine amide hydrochloride (167.0 mg) and triethylamine (120.0 μ 1) were added to the solution (5 ml) and stirred at room temperature for 1.5 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 0.5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solution was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane, 4- (1-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-eno])-1H-pyrazonole -4-yl] forcebonyl} amino)-2-methylpyridine -3-inole] carbo dinore) piperidine 4-yl) methyl benzoate (289.7 rag) was obtained as a white powder. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppra 1.47 (9 H, s)， 1.68 一 1.83 (3 H, m),1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppra 1.47 (9 H, s), 1.68 one 1.83 (3 H, m),
1.96 - 2.06 (1 H， m), 2.39 ― 2.54 (3 H, m), 2.78 - 2.91 (2 H， m), 3.05 - 3.19 (1 H, m), 3.50 - 3.61 (1 H, m), 3.91 (3 H， s), 4.87 - 4.97 (1 H, m), 6.71 (1 H, s)， 7.20 - 7.36 (4 H， m), 7.50 (2 H, dd, J=8.95, 5.18 Hz), 7.68 - 7.78 (1 H, m) , 7.94 - 8.06 (3 H, m), 8.07 (1 H, s) 1.96-2.06 (1 H, m), 2.39-2.54 (3 H, m), 2. 78-2. 91 (2 H, m), 3.05-3.19 (1 H, m), 3.50-3.61 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.87-4.97 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 7.20-7.36 (4 H, m), 7.50 (2 H, dd, J = 8.95, 5.18 Hz) , 7.68-7.78 (1 H, m), 7.94-8.06 (3 H, m), 8.07 (1 H, s)
(6) 4-(l-{[5-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4- ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-メチルピリジン- 3-ィノレ]カルボ二ル}ピぺリジン- 4 -ィル)安息香酸
Figure imgf001198_0001
(6) 4- (l-{[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-inole] carbobinore) amino) -2- Methylpyridine 3-ynore] carboyl} piperidine 4-yl) benzoic acid
Figure imgf001198_0001
実施例 604- (5) で得られた 4- (1- { [5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-メチルピリジン- 3-ィノレ] カルボ二ル}ピぺリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （289.7 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラ / (5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸 性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶する ことにより、 4 -（1- { [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾ ル -4-ィル]カルボ二ル}アミノ） -2-メチ /レビリジン- 3-ィノレ]カルボ-ル}ピぺ リジン- 4-ィル)安息香酸 （237.8 mg) を得た。  4- (1-[[5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbo) obtained in Example 604- (5) (Dimethyl) amino) -2-Methylpyridine- (3-indole) carboyl) piperidine-4-yl) methyl benzoate (289.7 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution To the mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4-(1- {[ 5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -2-methy / reviridine- 3-ynore] carbo- Lepylidine-4-yl) benzoic acid (237.8 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 (9 H， s)， 1.41 - 1.82 (3 H, m), 1.84 ― 1.97 (1 H， m), 2.23 - 2.44 (3 H, m), 2.81 ― 2.95 (2 H, m)， 3.11 - 3.27 (2 H, m)„' 4.62 - 4.71 (1 H, m), 7.22 ― 7.30 (2 H, m), 7.33 - 7.47 (4 H, m), 7.84 - 7.91 (3 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.62 (1 H， br. s. ), 9.93 (1 H, s), 12.80 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.41-1.82 (3 H, m), 1.84-1.97 (1 H, m), 2.23-2.44 (3 H, m) , 2.81-2.95 (2 H, m), 3.11-3.27 (2 H, m), '4.62-4.71 (1 H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.33-7.47 (4 H, m) ), 7.84-7.91 (3 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.62 (1 H, br. S.), 9. 93 (1 H, s), 12. 80 (1 H, br. S.)
実施例 605 Working Example 605
4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-ェトキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ }安息香酸  4- {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-ethoxybenzyl ] Piperidine 4-inole} benzoic acid
Figure imgf001198_0002
Figure imgf001198_0002
(1) 2-ェトキシ- 5 -二トロ安息香酸メチル
Figure imgf001199_0001
(1) 2-Ethoxy-5-methyl nitrobenzoate
Figure imgf001199_0001
2-ヒ ドロキシ -5-二トロ安息香酸メチル （1.00 g)'および炭酸カリゥム (1.80 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を 60°Cで 1時間攪拌し た。 反応液に、 ョードエタン （0.45 ml) とヨウ化カリウム （8.0 mg) を加え、 90°Cで 23時間攪拌した。 ろ過により反応液から固体を除去し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣を酢酸ェチル 抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 2-ェトキシ -5-二トロ安息香 酸メチル （0.83 g) を白色粉末として得た。  A solution of methyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate (1.00 g) 'and potassium carbonate (1.80 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added joode ethane (0.45 ml) and potassium iodide (8.0 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 23 hours. The solid was removed from the reaction mixture by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to give methyl 2-ethoxy-5-nitrobenzoate (0.83 g) as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.52 (3 H, t， J=6.97 Hz) , 3.93 (3 H, s), 4.' 24 (2 H, q, J=6.97 Hz), 7.04 (1 H, d， J=9.42 Hz), 8.34 (1 H, dd, 】=9.23, 2.83 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.83 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) 6 ppm 1.52 (3 H, t, J = 6.97 Hz), 3.93 (3 H, s), 4. '24 (2 H, q, J = 6.97 Hz), 7.04 ( 1 H, d, J = 9.42 Hz), 8.34 (1 H, dd,) = 9.23, 2.83 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 2.83 Hz)
(2) 5-ァミノ -2-ェトキシ安息香酸メチル塩酸塩
Figure imgf001199_0002
窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） （0.20 g) の酢酸ェチ ル （10 ml) 懸濁液に、 実施例 605- (1) で得られた 2-エトキシ- 5-ニトロ安息 香酸メチル （0.83 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 触媒を ろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取すること により 5-ァミノ- 2-エトキシ安息香酸メチル塩酸塩 （0.72 g) を白色結晶とし て得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=6.97 Hz), 3.81 (3 H, s), .4.10 (2 H, q, J=6.84 Hz), 7.23 (1 H， d, J=9.04 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.85, 2.83 Hz), 7.60 (1 H, d， J=2.83 Hz), 9.91 (3 H, br. s. ) (2) methyl 5-amino-2-ethoxybenzoic acid hydrochloride
Figure imgf001199_0002
Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (0.20 g) in ethyl acetate (10 ml) was obtained as described in Example 605- (1). -Add methyl nitroacetate (0.83 g) and stir at room temperature for 4 hours under hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate. After adding 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals were collected by filtration to obtain methyl 5-amino-2-ethoxybenzoate hydrochloride (0.72 g) as white crystals. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.32 (3 H, t, J = 6.97 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.10 (2 H, q, J = 6.84 Hz), 7.23 ( 1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.85, 2.83 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 2.83 Hz), 9.91 (3 H, br. S.)
(3) 5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィル]力 ルボニル}ァミノ） -2-エトキシ安息香酸メチル  (3) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-yl] force rubonyl} amino) methyl 2-ethoxybenzoate
Figure imgf001200_0001
Figure imgf001200_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）-1Η-ビラ ゾール -4-カルボン酸 (0.81 g) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 Ai l) の テトラヒドロフラン （20 ml) にォキザリルクロリ ド （400 μ ΐ) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解し、 実施例 605- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-エトキシ安息香酸メチ ノレ塩酸塩 （0.72 g) 及びトリェチルァミン （1.3 ml) を加え、 室温で 18時間 攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5- ( {[卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二 ノレ }ァミノ） -2-ェトキシ安息香酸メチル （1.30 g) を無色結晶として得た。  1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1 ゾ ー ル -birasol -4-carboxylic acid (0.81 g) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethylformamide (20) Oxalyl chloride (400 μl) was added to tetrahydrofuran (20 ml) of Ail), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and the 5-amino-2-ethoxybenzoic acid methyloleate hydrochloride (0.72 g) obtained in Example 605- (2) and triethylamine ( 1.3 ml) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5- ({[卜 tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbo nol} amino) -2-ethoxy. Methyl benzoate (1.30 g) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=6.97 Hz), 1.47 (9 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.05 (2 H, q, J=6.78 Hz), 6.62 (1 H, s)， 6.84 (1 H, d, J=9.04 Hz), 7.27 - 7.38 (3 H， m), 7.40 - 7.53 (3 H， m), 8.05 (1 H, s)1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.41 (3 H, t, J = 6.97 Hz), 1.47 (9 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.05 (2 H, q, J = 6.78 Hz), 6.62 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.27-7.38 (3 H, m), 7.40-7.53 (3 H, m), 8.05 (1 H, s) )
(4) 5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ）- 2-ェトキシ安息香酸 (4) 5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-yl] force) amino) -2-ethoxybenzoic acid
Figure imgf001201_0001
Figure imgf001201_0001
実施例 605- (3) で得られた 5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ェトキシ安息香酸メチル  5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino obtained in Example 605- (3) -2- Methyl acetoxybenzoate
(500.0 mg) のメタノール （5 ml) 及 'テトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 ェチルで抽出し、 有機層を水及び 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣を 酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶して、 5- ( { [l_tert-ブチル -5- (4-フルォ口フ ェニル) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-エトキシ安息香酸 (458.5 rag) を得た。 , A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml) was added to a solution of (500.0 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is recrystallized from ethyl acetate- n- hexane to give 5- ({[l_tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carbo Nore) amino) -2-ethoxybenzoic acid (458.5 rag) was obtained. ,
1H删 R (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.29 (3 H， t, J=6.82 Hz), 1.38 (9 H, s), 4.02 (2 H， q, J=6.82 Hz), 7.00 (1 H, d, J=9.09 Hz), 7.25 (2 H, t, J=8.71 Hz), 7.34 ― 7.50 (2 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=9.09, 2.65 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.65 Hz), 8.09 (1 H, s)， 9.59 (1 H, s)， 12.50' (1 H, br. s.) 1 H 删 R (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.29 (3 H, t, J = 6.82 Hz), 1.38 (9 H, s), 4.02 (2 H, q, J = 6.82 Hz), 7.00 (1 H , d, J = 9.09 Hz), 7. 25 (2 H, t, J = 8. 71 Hz), 7.34-7. 50 (2 H, m), 7.61 (1 H, dd, J = 9.09, 2. 65 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 2.65 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 12. 50 '(1 H, br. S.)
(5) 4-{l-[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-エ トキシベンゾィノレ」ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸 メチル  (5) 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carbo nino} amino} -2-ethoxy Benzoyl "Piperidine- 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001201_0002
Figure imgf001201_0002
実施例 605- (4) で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4_フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-エトキシ安息香酸 （150.0 mg) 、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （77.0 mg)、 および 1-ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール 1水和 1 (80.0 mg) の N， N-ジメチルホルムァミ ド （10 ml) 溶液に、 丄—ェチル—3一（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 Obtained in Example 605- (4) 5- ({[ 1- tert- butyl-5- (4 _ Furuorofuweniru) - 1H-pyrazol - 4-I le] carbonylation Honoré} Amino) - 2-ethoxy-benzoic Acid (150.0 mg), A solution of methyl 4- (piperidine-4-inole) benzoate (77.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate 1 (80.0 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml), —Ethyl— 3- I ( 3 -dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
(100.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を 加え、 醉酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4 - {1- [5- ( { [1 - tert-ブチル- 5 -（4 -フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾーノレ- 4_ィル]力 ルポ二ル}ァミノ） -2-ェトキシベンゾィノレ]ピぺリジン - 4-ィノレ }安息香酸メチル (199.4 mg) を白色粉末として得た。 (100.0 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, and 4- (1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazonore-4]力 yl] power ル} ァ ェ ェ ェ-ベ ン ゾ-ベ ン ゾ-ベ ン ゾ-]-ピ-ピ-ぺ-}-}-methyl methyl benzoate (199.4 mg) was obtained as a white powder.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 - 1.42 (3 H， m), 1.46 (9 H， s) , 1.70 - 1.83 (3 H, m), 1.91 - 2.02 (1 H, m), 2.74 - 2.88 (2 H, m), 2.94 - 3.19 (1 H， m), 3.53 - 3.65 (1 H, ra), 3.91 (3 H, s)， 3.95 - 4.09 (2 H, m), 4.94 (1 H, br. s. ), 6.67 (1 H， s), 6.76 (1 H, dd, J=8.95, 1.60 Hz), 7.00 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.10 一 7.34 (5 H， m) , 7.46 (2 H, dd, J=8.76, 5.18 Hz), 7.99 (2 H, dd, J=8.19, 3.49 Hz), 8.04 (1 H, s) 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.28-1.42 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.70-1.83 (3 H, m), 1.91-2.02 (1 H, m), 2.74 -2.88 (2 H, m), 2.94-3.19 (1 H, m), 3.53-3.65 (1 H, ra), 3.91 (3 H, s), 3.95-4.09 (2 H, m), 4.94 (1 H, br. S.), 6.67 (1 H, s), 6. 76 (1 H, dd, J = 8.95, 1.60 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 2.07 Hz), 7.10 one 7.34 (5 H , M), 7.46 (2 H, dd, J = 8.76, 5.18 Hz), 7.99 (2 H, dd, J = 8.19, 3.49 Hz), 8.04 (1 H, s)
(6) 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ェトキシベンゾィル]ピぺリジン-4 -ィノレ）安息香酸 (6) 4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino)-2- [Ethoxybenzyl] piperidine 4 -inole) benzoic acid
Figure imgf001202_0001
Figure imgf001202_0001
実施例 605- (5) で得られた 4- U- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-ェトキシベンゾィル]ピ ペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （199.4 mg) のメタノール （5 ml) 及びテト ラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4-{1-[5-({ [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ -ル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2-ェトキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 The 4-U- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone obtained in Example 605- (5) } Amino) -2-Ethoxybenzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (199.4 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) in 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) ) Was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. vinegar The reaction solution is extracted with acid ethyl, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- {1- [5 -({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-ethylbenzyl] piperidine- 4-Inole} benzoic acid
5 (190.3 mg) を得た。  Obtained 5 (190.3 mg).
1Ή NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.21 - 1.35 (3 H， m), 1.38 (9 ,H, s)， 1.45 - 1.78 (3 H, m), 1.81 - 1.93 (1 H, m), 2.69 - 2.94 (2 H, m), 2.95 . - 3.21 (1 H, m), 3.35 - 3.47 (1 H, m), 3.96 - 4.07 (2 H, m), 4.62 - 4.70 (1 H, m), 6.96 (1 H， d, J=8.33 Hz), 7.25 (2 H, t, J=8.71 Hz), ' 10 7.31 - 7.54 (6 H, m), 7.87 (2 H, t, J=7.19 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.56 (1 H， d， J=4.92 Hz), 12.79 (1 H, br. s. ) 1Ή NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.21 - 1.35 (3 H, m), 1.38 (9, H, s), 1.45 - 1.78 (3 H, m), 1.81 - 1.93 (1 H, m), 2.69-2.94 (2 H, m), 2.95.-3.21 (1 H, m), 3.35-3.47 (1 H, m), 3.96-4.07 (2 H, m), 4.62-4.70 (1 H, m) , 6.96 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 7. 25 (2 H, t, J = 8.71 Hz), '10 7.31-7.54 (6 H, m), 7.87 (2 H, t, J = 7.19 Hz ), 8.08 (1 H, s), 9.56 (1 H, d, J = 4.92 Hz), 12.79 (1 H, br. S.)
実施例 606  Example 606
4二 {1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- ΐίΐ-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}アミノ）- 2-ィソプロポキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香 15 酸 '  4- (1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-二 -pyrazol-4-yl] carboyl} amino)-2-isopropoxy Benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid 15 acid '
Figure imgf001203_0001
Figure imgf001203_0001
(1) 2-ィソプロポキシ - 5-二ト口安息香酸メチル
Figure imgf001203_0002
(1) 2-Isopropoxy 5-methyl 2-methyl benzoate
Figure imgf001203_0002
2-ヒ ドロキシ- 5-ニトロ安息香酸メチル （1.00 g) および炭酸カリウム (1.80 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液を 60°Cで 1時間攪拌し た。 反応液に、 2-ョードプロパン （0.56 ml) とヨウ化カリウム （8.0 mg) を 加え、 90°Cで 18時間攪拌した。 ろ過により反応液から固体を除去し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒'： n-へキサン —酢酸ェチル （9:1— 8:2)〕 で精製し、 2-イソプロポキシ -5-ニトロ安息香酸メ チル （0.78 g) を得た。 . A solution of methyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate (1.00 g) and potassium carbonate (1.80 g) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 2-propane (0.56 ml) and potassium iodide (8.0 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 18 hours. The solid is removed from the reaction solution by filtration, and the filtrate is It concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (9: 1 to 8: 2)] to give methyl 2-isopropoxy-5-nitrobenzoate (0.78 g) ) Got. .
1H 画 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.03 Hz), 3.92 (3 H, s)， 4.65 - 4.83 (1 H, m), 7.04 (1 H, d，' J=9.42 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=9.23， , 3.01 Hz), 8.67 (1 H, d, J=3.01 Hz) 1H fraction R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.44 (6 H, d, J = 6.03 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.65-4.83 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, 'J = 9.42 Hz), 8.32 (1 H, dd, J = 9.23,, 3.01 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 3.01 Hz)
(2) 5-ァミノ -2 -ィソプロポキシ安息香酸塩酸塩 -
Figure imgf001204_0001
(2) 5-Amino-2-isopropoxybenzoic acid hydrochloride-
Figure imgf001204_0001
'窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 ，(50%水含有） （0.20 g) の酢酸ェチ ル （10 ml) 懸濁液に、 実施例 606 -（1) で得られた 2-イソプロポキシ -5-ニト 口安息香酸メチル （0.78 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18 時間攪拌した。 触媒を'ろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取す ることにより、 5-ァミノ- 2-イソプロポキシ安息香酸塩酸塩 (0.71 g) を白色 結晶として得た。  Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon, (containing 50% water) (0.20 g) in ethyl acetate (10 ml) was used as the 2-iso obtained in Example 606- (1). Methyl propoxy-5-nitrate (0.78 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate. After adding 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals were collected by filtration to obtain 5-amino-2-isopropoxybenzoic acid hydrochloride (0.71 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm 1.26 (6 H, d, J=6.03 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.61 (1 H, dt, J=12.15, 6.17 Hz), 7.22 (1 H, d, J=9.04 Hz), 7.34 - 7.41 (1 H, m)， 7.51 (1 H, d, J=2.83 Hz), 9.54 (3 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS0_d 6 ) δ ppm 1.26 (6 H, d, J = 6.03 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.61 (1 H, dt, J = 12.15, 6.17 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.34-7.41 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 2.83 Hz), 9.54 (3 H, br. S.)
(3) 5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4_フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ） -2-ィソプロポキシ安息香酸メチル (3) 5-({[1-tert-Butyl -5- (4_ fluoro quinone)-1H-pyrazole-4-yl] force sulfonyl) amino) methyl 2-isopropoxybenzoate
Figure imgf001205_0001
Figure imgf001205_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-プチル -5-(4-フルオロフヱエル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.32 g) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （20'μ1) の テトラヒ ドロフラン （10 ml) にォキザリルクロリ ド （154 μ 1) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液,を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解し、 実施例 606- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-ィソプロポキシ安息香 酸塩酸塩 （0.30 g) 及びトリェチルァミン （0.5 ml) を加え、 室温で 16時間 攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を齚酸ェチルー n-へキサンで再結晶するこ とにより、 5- ( { [ 1-tert-ブチル- 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール- 4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-イソプロポキ 安息香酸メチル （0.49 g) を無色結 晶として得た。  1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-virazole-4-carboxylic acid (0.32 g) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (20 ') Oxalyl chloride (154 μl) was added to 1 μl) of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 5-amino-2-isopropoxybenzoic acid hydrochloride (0.30 g) obtained in Example 606- (2) and triethylamine (0.5) ml) was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized from oxalic acid n-hexane to give 5- ({[1-tert-butyl- 5-(4-furoeo-mouth-bienole)-1 H-pyrazole- 4-i-nore] carbo Methyl 2-isopropoxybenzoate (0.49 g) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (6 H, d, . J=6.,06 Hz), 1.47 (9 H， s)， 3.85 (3 Η', s)， 4.41 - 4.52 (1 H, m)， ；6.61 (1 H，， s), 6.86 (1 H， d, 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.31 (6 H, d,. J = 6., 06 Hz), 1.47 (9 H, s), 3.85 (3 Η ', s), 4.41-4.52 (1 H, m), 6.61 (1 H, s), 6.86 (1 H, d,
■ り  ■
J=9.09 Hz), 7.24 - 7.33 (3 H, m)， 7.40 - 7.51 (3 H， ra), 8.05 (1 H， s) (4) 5- ( { [1- tert-プチル- 5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール -4 -ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ） -2-ィソプロポキシ安息香酸  J = 9.09 Hz), 7.24-7.33 (3 H, m), 7. 40-7.51 (3 H, ra), 8.05 (1 H, s) (4) 5- ({[1- tert-peptyl- 5-( 4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] power Lupoyl) amino) -2-isopropoxybenzoic acid
Figure imgf001205_0002
Figure imgf001205_0002
実施例 606- (3) で得られた 5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォロフエエル）- 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2-ィソプロポキシ安息香酸メチル (0.49 g) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水 酸化ナ.トリウム水溶液 （6 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣を酢 酸ェチルで再結晶して、 5-({[1- tert-ブチノレ- 5- (4-フルオロフェニル） -1H -ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-イソプロポキシ安息香酸 （0.37 g) を得た。 ' . ' 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-Fluorofel)-1H-pyrazole 4-inole] carbonyl} amino)-2-isopropoxybenzoic acid obtained in Example 606- (3) Methyl To a solution of (0.49 g) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added a 2N aqueous solution of sodium hydroxide aqueous solution (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5-({[1-tert-butynore-5- (4-fluorophenyl) -1H-pirazole-4-yl] carbowayne. } Amino) -2-isopropoxybenzoic acid (0.37 g) was obtained. '.'
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.23 (6 H, d， J=6.06 Hz), 1.38 (9 H， s), 4.53 (1 H, dt, J=12.02, 5.92 Hz), 7.02 (1 H, d, J=9.09 Hz), 7.25 (2 H， t， J=8.90 Hz), 7.41 (2 H, dd, J=8.71, 5.68 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=9.09, 2.65 Hz), 7.81 (1 H， d, J=3.03 Hz), 8.09 (1 H, s)， 9.60 (1 H, s)， 12.47 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.23 (6 H, d, J = 6.06 Hz), 1.38 (9 H, s), 4.53 (1 H, dt, J = 12.02, 5. 92 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 9.09 Hz), 7. 25 (2 H, t, J = 8. 90 Hz), 7.41 (2 H, dd, J = 8.71, 5. 68 Hz), 7. 60 (1 H, dd, J = 9.09 , 2.65 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 3.03 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.60 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. S.)
(5) 4- U- [5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾーノレ- 4-ィ ル]カルボ二ル}ァミノ）- 2 -ィソプロポキシベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安 息香酸メチル  (5) 4-U- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-furano-o] -l-pyrazole- 4-yl] carboyl} amino)-2-i Sopropoxybenzyl] piperidine 4-yl} methyl methyl benzoate
Figure imgf001206_0001
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実施例 606- (4) で得られた 5- ({[1-tert-ブ^ Vレ- 5-(4-フノレオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）_2-ィソプロポキシ安息香酸 (150.0 mg)、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （75.0 mg)、 および 1-ヒ ド口キシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （75.0 mg) の N， N-ジメチルホルムァミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド 塩酸塩 (100.0 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し て水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶 し、 4- { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-ィソプロポキシベンゾィル]ピペリジシ- 4-イノレ}安 息香酸メチル （200.2 mg) を白色粉末として得た。 ' 5-({[1-tert-B ^ V-le-5- (4-furoorolophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 606- (4) ) N- 2-isopropoxybenzoic acid (150.0 mg), methyl 4- (piperidine 4-inole) benzoate (75.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (75.0 mg) 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (100.0 mg) was added to a solution of N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane and 4- {1- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-Illyl) carbo nino} amino)-2-isopropoxybenzil] piperidinyl-4-inole} methyl methyl ester (200.2 mg) was obtained as a white powder. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.24 - 1.36 (6 H, m), 1.46 (9 H， s)， 1.61 一 1.90 (3 H, m), 1.90 - 2.01 (1 H, m), 2.73 - 2.88 (2 H, ,m), 2.91 - 3.20 (1 H, m), 3.51 - 3.66 (1 H,' tn)， 3.91 (3 H, d， J=l.13 Hz), 4.34 - 4.58 (1 H, m), 4.86 - 4.98 (1 H, m), 6.66 (.1 H, s), 6.78 (1 H， dd, J=8.95, 5.56 Hz), 6.93 - 7.06 (1 H, m), 7.12 一 7.35 (5 H, m), 7.46 (2 H, dd, J=8.57, 5.37 Hz), 7.99 (2 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 8.04 (1 H, 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.24-1.36 (6 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.61-1.90 (3 H, m), 1.90-2.01 (1 H, m), 2.73 -2.88 (2 H,, m), 2.91-3.20 (1 H, m), 3.51-3.66 (1 H, 'tn), 3.91 (3 H, d, J = l. 13 Hz), 4.34-4.58 ( 1 H, m), 4.86-4.98 (1 H, m), 6. 66 (. 1 H, s), 6. 78 (1 H, dd, J = 8.95, 5.56 Hz), 6.93-7.06 (1 H, m), 7.12 i 7.35 (5 H, m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.57, 5.37 Hz), 7.99 (2 H, dd, J = 8.29, 2.26 Hz), 8.04 (1 H,
(6) 4-{l- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォロフェ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ィソプロポキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安 息香酸 (6) 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboquinone) amino} -2-iso Propoxybenzyl] piperidine- 4-yl} Asphalic acid
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実施例 606- (5) で得られた 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルポ二ル}アミ'ノ） -2-ィソプロポキシベンゾィ ル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （200.2 mg) のメタノール （3 ml) 及 びテトラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.5 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶すること により、 4- U-[5-({[l-tert-プチル- 5- (4-フルオロフェニル） - 1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ィソプロポキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィ ル}安息香酸 （154.2 mg) を得た。 4- [1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force-removing agent obtained in Example 606- (5) 2 N water in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) solution of (methyl) (amino) 2-isopropoxy benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (200.2 mg) Aqueous sodium oxide solution (0.5 ml) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4-U- [5- ({[l-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-yl] carboyl) amino) -2-isopropoxybenzyl] piperidine 4-yl} benzoic acid (154.2 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.17 - 1.28 (6 H, m) , 1.38 (9 H， s)， 1.43 一 1.80 (3 H, m), 1.82 ― 1.93 (1 H, m), 2.66" - 3.23 (3 H， m), 3.37 - 3.50 (1 H, m), 4.48 一 4.60 (1 H， m)， 4.60 - 4.73 (1 H， m), 6.97 (1 H, dd, J=8.71， 6.06 Hz), 7.18 ― 7.53 (8 H, m), 7.87 (2 H, t, J=7.57 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.56 (1,H， d, J=6.44 Hz), 12.78 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.17 to 1.28 (6 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.43 one 1.80 (3 H, m), 1.82 to 1.93 (1 H, m) , 2.66 "-3.23 (3 H, m), 3.37-3.50 (1 H, m), 4.48-4.60 (1 H, m), 4.60-4.73 (1 H, m), 6.97 (1 H, dd, J = 8.71-6.06 Hz), 7.18-7.53 (8 H, m), 7.87 (2 H, t, J = 7.57 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.56 (1, H, d, J = 6.44 Hz) ), 12.78 (1 H, s)
実施例 607 Example 607
4- { 1- [5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2- ( 2, 2-トリフルォロェトキシ）ベンゾィル]ピベリジ ン- 4-ィル }安息香酸  4- {1- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino)-2- (2, 2- Trifluoroxoxy) Benzyl] piperidin-4-yl} benzoic acid
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(1) 5-二ト口- 2- (2, 2, 2 トリフノレオロェトキシ）安息香酸メチル  (1) 5-Nito-2- (2, 2, 2 trifnoleolone methoxy) methyl benzoate
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2-フルォロ- 5-ニトロ安息香酸メチル （350.0 mg) の N, N -ジメチルホルムァ ミ ド （5 ml) 溶液に、 炭酸カリウム （500.0 mg) および 2， 2， 2_トリフルォロ エタノール （230.0 μ ΐ) を加え、 80°Cで 22時間攪拌した。 反応液を室温まで 冷却し、 水を加えた。 30 分間撹拌した後、 析出した固体をろ取することによ り、 5-ニトロ- 2- (2， 2， 2-トリフルォロエトキシ）安息香酸メチル （278.5 mg) を黄色粉末として得た。 1H 画 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.96 (3 H, s), 4.53 (2 H, q, J=7.72 Hz) 7.07 (1 H, d, J=9.23 Hz), 8.39 (1 H, dd, J=9. 14, 2.92 Hz), 8.76 (1 H, d, J=3.01 Hz) Potassium carbonate (500.0 mg) and 2, 2, 2_ trifluoroethanol (230.0 μM) in a solution of methyl 2-fluoro-5-nitrobenzoate (350.0 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) ) Was added and stirred at 80 ° C. for 22 hours. The reaction was cooled to room temperature and water was added. After stirring for 30 minutes, the precipitated solid was collected by filtration to obtain methyl 5-nitro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoate (278.5 mg) as a yellow powder. 1H fraction R (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 3.96 (3 H, s), 4.53 (2 H, q, J = 7.72 Hz) 7.07 (1 H, d, J = 9.23 Hz), 8. 39 (1 H, dd, J = 9.14, 2.92 Hz), 8.76 (1 H, d, J = 3.01 Hz)
(2) 5-ァミノ- 2- (2, 2, 2-トリフルォロエトキシ）安息香酸メチル塩酸塩  (2) 5-Amino-2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl benzoate hydrochloride
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窒素雰囲気下で、 10%パラ;ジゥム -炭素 （50%水含有） （0. 10 g) の酢酸ェチ ノレ （10 ml) 懸濁液に、 実施例 606 -（1) で得られた 5-ニトロ- 2- (2， 2, 2-トリフ ルォロエ キシ）安息香酸メチル （278.5 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 触媒をろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェ チルで希釈した。 室温で 4N塩化水素/醉酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した 後、 結晶をろ取することにより、 5-アミィ- 2-(2, 2， 2-トリフルォロエトキシ） 安息香酸メチル塩酸塩 . (244.6 mg) を白色結晶として得た。  Under nitrogen atmosphere, a suspension of 10% para; dimethyl carbon (containing 50% water) (0.10 g) in acetic acid (10 ml) was obtained in Example 606-(1). Methyl 2-nitro-2- (2,2,2-trifluorooxy) benzoate (278.5 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. After adding 4 N hydrogen chloride / ethyl oxalate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration to give methyl 5-ami-2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzoate hydrochloride. (244.6 mg) was obtained as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J=8.85 Hz), 7.24 - 7.31 (1 H， in), 7.36 - 7.42 (1 H, m)， 7.56 (1 H, d， J=2.64 Hz) 、ノ . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.81 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 8.85 Hz), 7.24-7.31 (1 H, in), 7.36-7.42 (1 H , m), 7.56 (1 H, d, J = 2.64 Hz), no.
(3) 5- ( { ['1- tert-ブチル -5- (4 -フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾ一ル- 4-ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ） - 2-(2, 2， 2-トリフルォロェトキシ）安息香酸メチル  (3) 5-({['1-tert-Butyl -5- (4-fluoro-phenyl-2-le)-1 H-pyrazole- 4-inole] force ruboninole) amino-) 2- (2, 2, 2-Trifluoromethoxy) methyl benzoate
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実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （225.0 mg) 及び N， N-ジメチルホルムアミ ド （10 μ 1) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) にォキザリルクロリ ド （110 μ 1) を加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン (20 ml) に溶解し、 実施例 606- (2) で得られた 5-ァミノ- 2-(2， 2, 2-トリフル ォロエトキシ）安息香酸メチル塩酸塩 (245.0 mg) 及びトリェチルァミン （360 μ Ώ を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ.び飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで^:燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチ ル—η-へキサンで再結晶することにより、 5-({[l-tert-ブチル - 5-(4-フルォロ フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2- (2， 2， 2-トリフルォ 口エトキシ)安息香酸メチル （294.2 mg) を無色結晶として得た。 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole-4-carboxylic acid (225.0 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide (10 Oxalyl chloride (110 μl) was added to 10 μl of tetrahydrofuran (10 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is added to tetrahydrofuran. The compound was dissolved in (20 ml), methyl 5-amino-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoate hydrochloride (245.0 mg) obtained in Example 606- (2) and triethylamine (360 μΏ The reaction solution was concentrated and extracted with ethyl acetate The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then with anhydrous magnesium sulfate ^ The solvent was distilled off after drying, and the residue was recrystallized with ethyl acetate---hexane to give 5-({[l-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)- 1H-Pyrazole-4-inore] carboyl) amino) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoic acid methyl (294.2 mg) was obtained as colorless crystals.
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H， s)， 3.88 (3 H， s) , 4.34 (2 H， q, J=8.2ύ Hz), 6.69 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.27 ― 7.36 (2 H， m), 7.40 (1 H, d, J=2.64 Hz), 7.45 - 7.52 (3 H， m), 8.06 (1 H， s) (4) 5-({[卜 tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）- 2- (2， 2， 2-トリフルォ口エトキシ）安息香酸 1 H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 8.2 Hz), 6.69 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J = 8.85 Hz), 7. 27-7. 36 (2 H, m), 7. 40 (1 H, d, J = 2. 64 Hz), 7. 45-7.52 (3 H, m), 8.0 6 (1 H, 1 s) (4) 5-({[卜 tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force) amino}-2- (2, 2,, 2-Trifluor oral ethoxy) benzoic acid
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実施例 606- (3) で得られた 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） - 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-] obtained in Example 606- (3)
1H -ビラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2- (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ) 安息香酸メチノレ （294.2 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン (5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 1時間撹袢 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去後、 残渣を酢酸ェチルで再結晶して、 5-({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルォロ フエニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 2-(2， 2， 2-トリフルォ 口エトキシ）安息香酸 （177.8 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 4.69 (2 H, q, J=8.71 Hz), 7.11 (1 H, d, J=9.09 Hz), 7.26 (2 H， t, J=8.90 Hz), 7.41 (2 H， dd: J=8.71, 5.68 Hz), 7.68 (1 H, dd， J=9.09, 2.65 Hz), 7.91 (l H, d, J=2.65 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.70 (1 H, s), 12.83 (1 H， br. s. ) 1H-Bilazole-4-inole] carbo nino) amino)-2- (2,2,2-Trifluoromethoxy) benzoate Methione (294.2 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) solution To the mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino. 2) 2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzoic acid (177.8 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 4.69 (2 H, q, J = 8.71 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 9.09 Hz), 7.26 (2 H, t, J = 8.90 Hz), 7.41 (2 H, dd : J = 8.71, 5.68 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 9.09, 2.65 Hz), 7.91 (l H, d, J = 2.65 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.70 (1 H, s), 12.83 (1 H, br. S.)
(5) 4-{l- [5- ({[1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフ ニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2- (2, 2， 2-トリフノレォロェトキシ）ベンゾィノレ]ピペリ ジン- 4-ィル }安息香酸 チル '  (5) 4- {l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-i-nore] carboinole} amino)-2- (2, 2, 2-Trifluorole-methoxyl) Benzoyl] piperidine- 4-yl} benzoic acid chill '
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実施例 606- (4) で得られた 5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4 -フノレオロフヱニル） - 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-（2, 2， 2-トリフルォロェトキシ） 安息香酸 （177.8 mg)、 4- (ピペリジン- 4-ィル)安息香酸メチル （81.0 rag), お よび卜ヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 （85.0 mg) の Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)'カルボ ジイミ ド塩酸塩. 110.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し七水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル一η-へキサン で再結晶し、 4- { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾ ール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2 -（2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）ベンゾィ ル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （217.6 mg) を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 1.60 - 1.85 (3 H， m), 1.90 - 2.05 (1 H, m), 2.74 - 2.89 (2 H, m), 2.93 - 3.20 (1 H, m), 3.50 - 3.60 (1 H, ra), 3.90 (3 H, s)， 4.27 - 4.39 (2 H, m), 4.85 - 4.95 (1 H: m), 6.72 (1 H, s), 6.82 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m)， 7.12 - 7.35 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.7， 5.3 Hz), 7.99 (2 H, dd, J=7.6， 5.7 Hz), 8.04 (1 H， s) . 5- ({[1-tert-Butyl-5- (4-furoorofovenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino obtained in Example 606- (4) 2- (2, 2, 2-Trifluoromethoxy) benzoic acid (177.8 mg), methyl 4- (piperidine-4-yl) benzoate (81.0 rag), and 卜 hydroxybenzotriazole monohydrate To a solution of (85.0 mg) in Ν, Ν-dimethyl formamide (10 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) 'carbodiimide hydrochloride. It stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 7 water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane, and 4- {1- (5-[{[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 4-Inole] carbo nino} amino>-(2, 2, 2-trifluoromethoxy) benzyl] piperidine- 4-yl} methyl benzoate (217.6 mg) was obtained as a white powder . 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.60-1.85 (3 H, m), 1.90-2.05 (1 H, m), 2.74-2.89 (2 H, m), 2.93 -3.20 (1 H, m), 3.50-3.60 (1 H, ra), 3.90 (3 H, s), 4.27-4.39 (2 H, m), 4.85-4.95 (1 H : m), 6.72 (1 H, s), 6.82 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.08-7.11 (1 H, m), 7.12 -7.35 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.99 (2 H, dd, J = 7.6, 5.7 Hz), 8.04 (1 H, s).
(6) 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]力ルポ二ノレ）アミノ）- 2— (2， 2， 2—トリフノレォロェ キシ）ベンゾィノレ.]ピペリ ジン- 4-ィル }安息香酸 .  (6) 4- {1- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-i] le) amino-2) -(2, 2, 2-Trifnololoxy) Benzoyl.] Piperidin-4-yl} benzoic acid.
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実施例 606- (5) で得られた 4- {1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -2- (2， 2， 2-ト リ フルォロェ トキシ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （217.6 mg) のメタノ ル （5 ml) 及びテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水 溶液 （1 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n- へキサン一ジィソプロピルエーテルで再結晶す ことにより、 4-{1- [5-({[1_ tert-ブチ'ル- 5- (4-フルォ口フエ二ル.) - 1H-ピラゾール -4 -ィル]力ルボニノレ }ァ ミノ）- 2-(2, 2,2-トリフルォロェトキシ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息 香酸 （192.6 mg) を得た。  4- [1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboninele obtained in Example 606- (5) } Amino) -2- (2, 2, 2- Trifluoromethoxy) benzyl] piperidine-4-yl} methyl benzoate (217.6 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) To the mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethyl acetate-n-hexanediisopropyl ether. 4- {1- [5-({[1-tert-butyl] -5- (4-fluoro-phenyl-)-1H-pyrazole- 4-yl] forcebononele) amino- 2- (2, 2, 2- trifluoro-methoxy) benzil] piperidine-4- inole} respirate (192.6 mg) was obtained.
1H匪 R (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 (9 H， s)， 1.40 - 1.75 (3 H, m), 1.81 - 1.93 (1 H, m), 2.66 - 2.97 (2 H, m), 3.02 - 3.15 (1 H, m), 3.35 - 3.47 (1 H, m), 4.57 - 4.89 (3 H, m), 7.11 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.22 ― 7.33 (3 H, m), 7.33 - 7.60 (5 H, m), 7.87 (2 H, d， J=6.82 Hz), 8.09 (1 H， s)， 9.66 (1 H, d, J=4.54 Hz), 12.81 (1 H， br. s. ) 1 H 匪 R (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.40-1.75 (3 H, m), 1.81-1.93 (1 H, m), 2.66-2.97 (2 H, m) ), 3.02-3.15 (1 H, m), 3.35-3.47 (1 H, m), 4.57-4.89 (3 H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8.71 Hz), 7.22-7.33 (3 H, m), 7.33-7.60 (5 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 6.82 Hz), 8.09 (1 H, s), 9. 66 (1 H, d, J = 4.54 Hz), 12.81 (1 H, br. S.)
実施例 608 4- { 1- [5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ.二ル}ァミノ）- 2, 4 -ジメ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸 Working Example 608 4- {1-[5-({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carbo. Dimethyoxybenzoyl] piperidine 4-inole} benzoic acid
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(1) 2-ク σ口- 4-フルォ口- 5-二トロ安息香酸メチル
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(1) 2-q sigma mouth-4- fluo-methyl 5-nitrobenzoate
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2，クロ口- 4-フルォロ- 5-ニトロ安息香酸 （5. 00 g)、 ョードメタン （1. 7 ml)、 および炭酸カリウム （3. 50 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （15 ml) 溶液を 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食埤水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 2-クロ口- 4-フルォロ -5-ニトロ安息香酸メチ ル （3. 60 g) を得た。 2, N-N-dimethyl formamide (15 ml) of 4-fluoro-5-nitrobenzoic acid (5.00 g), sodium hydroxide (1.7 ml), and potassium carbonate (3.50 g) ) The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzoate (3.60 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 99 (3 H, s) , 7/46 (1 H, d, J=10. 17 Hz) ,,1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3. 99 (3 H, s), 7/46 (1 H, d, J = 10. 17 Hz) ,,
8. 68 (1 H, d, J=7. 91 Hz) - -8. 68 (1 H, d, J = 7. 91 Hz)--
(2) 2, 4-ジメ トキシ -5-二ト口安息香酸メチル
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(2) 2, 4-Dimethoxy 5-methyl 2-methyl benzoate
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実施例 608- (1) で得られた 2-クロ口- 4-フルォロ- 5-二トロ安息香酸メチル (1. 00 g) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 ナトリウムメ トキ シド (420. 0 mg) を加え、 80°Cで 24時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮して 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 1:4)〕 で精製し、 2， 4-ジメ トキシ- 5-ニトロ安息香酸メチル （300.9 mg) を得た。 ' A solution of methyl 2-fluoro-4-fluoro-5-nitrobenzoate (1.00 g) obtained in Example 608- (1) in N, N-dimethylformamide (10 ml) in sodium hydroxide Metoxide (420. 0 mg) was added and stirred at 80 ° C for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 1: 4)] to obtain methyl 2, 4-dimethoxy-5-nitrobenzoate ( 3 00.9 mg) . '
1H删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.89. (3 H, s)， 4.02 (3 H, s), 4.05 (3 H, s)， 6.53 (1 H, s)，、 8.62 (1 ,H, s) . 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 3.89. (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 6.53 (1 H, s), 8.62 (1, H, s).
(3) 5-ァミノ -2， 4 -ジメ トキシ安息香酸メチル塩酸塩 '  (3) methyl 5-amino-2,4-dimethyldibenzoate hydrochloride '
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窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） （0.10 g) の酢酸ェチ ル （5 ml) 懸濁液に、 実施例 607- (2) で得られた 2， 4_ジメ トキシ -5-ニトロ安 息香酸メチル （300.9 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 触 媒をろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 室 温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した後、 結晶をろ取する ことにより、 5 -アミノ- 2， 4-ジメ トキシ安息香酸メチル塩酸塩 （301.2 mg) を 白色結晶として得た。  Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (0.10 g) in ethyl acetate (5 ml) was obtained as described in Example 607- (2). Methyl toxyl-5-nitrosulphate (300.9 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate. After adding 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature and stirring for 30 minutes, the crystals are collected by filtration to give methyl 5-amino-2, 4-dimethylbenzoic acid hydrochloride (301.2 mg) as white crystals. Obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 3.76 (3 H, s), ,3.90 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 6.88 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), ,9.62 (3 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 3.76 (3 H, s),, 3.90 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 6.88 (1 H, s), 7.78 (1 H , s),, 9.62 (3 H, br. s.)
(4) 5- ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニル}ァミノ） -2, 4-ジメ トキシ安息香酸メチル (4) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force rubonyl} amino) -2 methyl 4-dimethyoxybenzoate
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実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5-(4-フルオロフェ -ル) -1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （320.0 mg) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 μ 1) のテトラヒドロフラン （10 ml) にォキザリルクロリ ド （155 Ail) を加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し、 実施例 608- (3) で得られた 5-ァミノ- 2， 4 -ジメ トキシ安息 香酸メチル塩酸塩 (301. 2 mg) 及びトリェチルァミン （500 μ 1) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー η-へキサンで再結晶することにより、 5- ( { [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォロフ.ェ ニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2， 4-ジメ トキシ安息香酸メ チル （510. 0 mg) を無色結晶として得た。. 、 1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (320.0 mg) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethyl formamide ( Add oxalyl chloride (155 Ail) to 10 μl of 1) of tetrahydrofuran (10 ml) and The mixture was stirred for 30 minutes at warm temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and the 5-amino-2, 4-dimethic acid methyl acid hydrochloride hydrochloride (301. 2) obtained in Example 608- (3). mg) and triethylamine (500 μl) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate η-hexane to give 5- ({[1-tert-butyl- 5- ( 4 -fluoro-phenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carboyl} (Amino) -2, 4-dimethyl methoxybenzoate (510. 0 mg) was obtained as colorless crystals. ,.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 44 (9 H, s)， 3. 67 (3 H, s)， 3. 82 (3 H, s) , 3. 86 (3 H， s)， 6. 35 (1 H， s) , 7. 14 (1 H, s)， 7. 20 - 7. 34 (2 H, m) , 7. 43 - 7. 52 (2 H, m) , 8. 11 (1 H, s) , 8. 92 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 44 (9 H, s), 3. 67 (3 H, s), 3. 82 (3 H, s), 3. 86 (3 H, s) , 6. 35 (1 H, s), 7. 14 (1 H, s), 7. 20-7. 34 (2 H, m), 7. 43-7.5 2 (2 H, m), 8 11 (1 H, s), 8. 92 (1 H, s)
(5) 5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラ.ゾール -4-ィル]力 ルポ二ル}ァミノ） -2， 4-ジメ トキシ安息香酸  (5) 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyra.zole-4-yl] force) amino} -2,4-dimethyoxybenzoic acid Acid
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実施例 608- (4) で得られた 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ） -2, 4-ジメ トキシ安息香酸メチル (510. 0 mg) のメタノール （10 ml) 及びテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残 渣をテトラヒドロフラン一酢酸ェチルで再結晶して、 5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォロフェ二ノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2， 4 -ジメ トキシ安息香酸 （445. 0 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.37 (9 H, s)， 3.73 (3 H, s)， 3.80 (3 H， s)， 6.64 (1 H， s)， 7.42 (2 H， t, J=8.85 Hz), 7.59 (2 H, dd， J=8.67, 5.46 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.02 (1 H， s)， 8： 39 (1 H, s), 12.18 (1 H, br. s.) - (6) 4-{1-[5-({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフ oニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2, 4-ジメ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィノレ）安息 香酸メチル 5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboquinone) amino obtained in Example 608- (4) -2, To a solution of methyl 4-dimethyl benzoate (510. 0 mg) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is recrystallized with tetrahydrofuran monoethyl acetate to give 5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyno) -1H-pyrazole-4-ynole] carbo Nore) amino) -2,4-dimethoxybenzoic acid (445. 0 mg) was obtained. 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.37 (9 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.42 (2 H, t, J = 8.85 Hz), 7.59 (2 H, dd, J = 8.67, 5.46 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8: 39 (1 H, s), 12.18 (1H, br. S.)-(6) 4- {1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-one] carbo 2) Amamino) -2, 4-Dimethoxy benzil] piperidine 4-inole) methyl acetate
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Figure imgf001216_0001
実施例 608-(5) で得られた 5- ({[1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ） - 111-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2,4-ジメ トキ Ύ安息香酸 （150.0 呵）、 4- (ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （75.0 mg)、 および 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （75. O mg) の Ν,Ν-ジメチ^/ホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (100.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を 加え、 酢 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結晶し、 4- {1-[5-({[ 1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ）- 2,4-ジメ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸メ チル （180.8 tng) を白色粉末として得た。  5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoropheninore) -111-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2, obtained in Example 608- (5), 2, 4-Dimethyl benzoic acid (150.0%), methyl 4- (piperidine-4-ynore) benzoate (75.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazonore monohydrate (75. O mg) 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (100.0 mg) was added to a solution of Ν-dimethy-^ / formamide (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane, 4- {1- [5-({[1-tert-peptinole-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4] -Yl] (Lubonyl) amino) -2,4-dimethoxybenzil] piperidine-4-inole} methyl methylbenzoate (180.8 tng) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.44 (9 H, s), 1.57 - 1.86 (3 H， m), 1.84 - 1.98 (1 H， m), 2.71 - 2.85 (2 H, m), 2.98 - 3.15 (1 H, m), 3.56 一 3.72 (1 H, m), 3.65 (3 H, s)， 3.74 - 3.83 (3 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.82 - 4.96 (1 H， m), 6.35 (1 H, s) , 7.18 (1 H, s)， 7.20 - 7.34 (4 H, m), 7.40 - 7.51 (2 H, m), 7.98 (2 H, d, J=8.33 Hz), 8.07 (1 H, s)， 8.34 (1 H, d, J=33.32 Hz) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.44 (9 H, s), 1.57 to 1.86 (3 H, m), 1.84 to 1.98 (1 H, m), 2.71 to 2.85 (2 H, m), 2.98 -3.15 (1 H, m), 3.56 to 3.72 (1 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.74 to 3.83 (3 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.82 to 4.96 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.20-7.34 (4 H, m), 7.40-7.51 (2 H, m), 7. 98 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 33.32 Hz)
(7) 4- {1- [5- ({[1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフヱ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2, 4-ジメ トキシベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-イノレ}安息 香酸 .  (7) 4- {1- [5-({(1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-i nore] carbodi nore} amino) -2, 4- Dimethyoxybenzoyl] piperidine 4-inole} respiring perfume acid.
Figure imgf001217_0001
Figure imgf001217_0001
実施例 008- (6) で得られた 4- { 1- [5- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2， 4-ジメ トキシベンゾィ ノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （180.8 mg) のメタノール （3 ml) 及 びテトラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N.水酸化ナトリゥム,水溶液 (1 ml) を 加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にし た。 酢^ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル—n-へキサン一ジィ ソズロピルエーテルで再結晶することにより、 4-{1」[5-({[1_1: 1:-ブチル-5- (4-フル^口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4マイル]カルボ二ル}ァミノ）- 2, 4-ジメ トキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル}安息香酸 （173.0 mg) を得た。  4- [1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbodi-2-yl obtained in Example 008- (6) Sodium hydroxide) in a solution of methyl (180.8 mg) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) solution of methyl benzoate (18 0.8 mg) An aqueous solution (1 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexanediazozopirether. 4- [1] [5-({[1_1: 1: -Butyl-5- (4-full ^ -butyl)-1 H-pyrazole-4 miles] carbonyl} amino) -2 , 4-Dimethoxybenzil] piperidine-4-yl} benzoic acid (173.0 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.37 (9 H, s)， 1： 46 - 1.79 (3 H， m), 1.79 - 1.90 (1 H, ra), 2.66 - 3.17 (4 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.75 - 3.82 (3 H, m), 4.63 (1 H, d, J=12.62 Hz), 6.66 (1 H, s), 7.36 (2 H, d， J=8.29 Hz), 7.44 (2 H, t， J=8.85 Hz), 7.55 - 7.68 (3 H, m), 7.83 - 7.97 (3 H, m)， 8.01 (1 H, s), 12.77 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 6 ppm 1.37 (9 H, s), 1: 46-1. 79 (3 H, m), 1. 79-1. 90 (1 H, ra), 2. 66-3. 17 (4 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.75-3.82 (3 H, m), 4.63 (1 H, d, J = 12.62 Hz), 6.66 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J = 8.29 Hz), 7.44 (2 H, t, J = 8.85 Hz), 7.55-7.68 (3 H, m), 7.83-7.97 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 12.77 (1 H) , s)
実施例 609 4- { 1 - [5- ( { [ 1 - tert-ブチル - 5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾ一ル- 4 -ィノレ] カルボ二ル}アミノ） -2-クロ口- 4-フルォロベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安 息香酸 Working Example 609 4- {1-[5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazolyl-4-inole] carbonyl} amino) -2- black-4 -Fluorobenzyl] piperidine-4-yl}
Figure imgf001218_0001
Figure imgf001218_0001
(1) 5-ァミノ- 2 -クロ口- 4-フルォロ安息香酸メチル塩酸塩
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(1) 5-amino-2-chloro-4-chlorobenzoic acid methyl hydrochloride
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実施例 608 -（1) で得られた 2-クロ口- 4-フルォロ- 5-二トロ安息香酸メチル (1. 00 g) をエタノール （IS ml)及び水 (3 ml) 〖こ 90°Cで^解させた。 塩化力 ルシゥム （240. 0 mg) および鉄粉 （1. 20 g) を加え、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮 し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチ で希釈し、 室温で 4N塩 化水素/ 酸ェチル溶液を加えて 30 '分撹拌した。 結晶をろ取することにより、 5-ァミノ- 2 -クロ口- 4-フルォロ安息香酸メチル塩酸塩 （0. 69 g) を白色結晶と して得た。 The methyl 2-fluoro-4-fluoro-5-nitrobenzoate (1.00 g) obtained in Example 608- (1) was dissolved in ethanol (IS ml) and water (3 ml) at a temperature of 90 °. It was solved in C. A salting solution (240. 0 mg) and iron powder (1. 20 g) were added and stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with acetic acid, 4N hydrogen chloride / acetyl solution was added at room temperature and stirred for 30 'minutes. The crystals were collected by filtration to obtain methyl 5-amino-2-cloro-4-fluorobenzoate hydrochloride (0.69 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3. 81 (3 H, s) , 7. 22 - 7. 32 (2 H, m) (2) 5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニノレ }アミノ）- 2-クロ口- 4-フルォロ安息香酸メチル 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.81 (3 H, s), 7.22-7. 32 (2 H, m) (2) 5- ({[1-tert-putyl- 5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] power voninole} amino)-2-chloro-4-methyl 4-fluorobenzoate
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実施例 2- (2) で得られた 1 - tert-プチル- 5-(4-フルオロフェ -ル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （750.0 mg) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 μ 1) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) にォキザリルクロリ ド （375 μ 1) を加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン (40 ml) に溶解し、 実施例 609_(1) で得られた 5-ァミノ- 2-クロ口- 4-フルォ 口安息香酸メチル塩酸塩 (686.3 mg) 及びトリェチルァミン （1.2 ml) を加え、 室温で 15 時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで 再結晶することにより、 5- ({[1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル) - 1H-ピ ラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 2-クロ口 -4 -フルォ口安息香酸メチル (539.8 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001218_0003
1-tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (750.0 mg) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethyl formamide ( Oxalyl chloride (375 μl) was added to 10 μl of tetrahydrofuran (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) to give 5-amino-2-chloro-4-fluoro-4-methyl methyl benzoate hydrochloride (686.3 mg) obtained in Example 609 (1). ) And triethylamine (1.2 ml) were added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboylamino) -2-). There was obtained methyl benzoate (539.8 mg) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9. H， s)， 3.88 (3 H, s)， 6.94 - 7.00 (1 H, m), 7.05 (1 H, d， J=10.60 Hz), 7.27 - 7.33 (2 H, m), 7.43 ― 7.51 (2 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.94 (l H, d, J=8.71 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9. H, s), 3.88 (3 H, s), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 10.60 Hz) , 7.27-7.33 (2 H, m), 7.43-7.51 (2 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.94 (l H, d, J = 8.71 Hz)
(3) 5- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルボニル}ァミノ.）- 2-クロ口- 4 -フルォロ安息香酸 ' '  (3) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-yl] -1H-pyrazole-4-yl] force rubonyl} amino.)-2-croro-4-fluoro benzoic acid ' '
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Figure imgf001219_0001
実施例 609- (2) で得られた 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 2-ク口口- 4-フルォロ安息香酸メ チル （539.8 mg) のメタノール （5tnl) 及びテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液 に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフランで再結晶して、 5- ({[1-tert-ブチル- 5_(4-フルオロフェニル）- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口 ロ- 4-フルォロ安息香酸 （435.4 mg) を得た。 ' 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-ynore] carboquinone} amino)-2-cuo obtained in Example 609- (2) To a solution of methyl 4-fluorobenzoate (539.8 mg) in methanol (5 t nl) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, The residue is recrystallized from ethyl tetramethyl tetrahydrofuran to give 5-({[1-tert-butyl-5_ (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) -2-o. There was obtained 4-chlorobenzoic acid (435.4 mg). '
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 pm 1.38 (9 H, s), 7.28 (2 H， t, J=8.90 Hz), 7.46 (2 H, dd, J=8.71, 5.30 Hz), 7.55 (l.H， d, J=10.22 Hz)， 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H， d， J=8.33 Hz), 9.27 (1 H， s)， 13.43 (1 H, br. s. ) (4) 4- { 1- [5- ( { [卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口- 4-フルォロベンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル } 安息香酸メチノレ . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 pm 1.38 (9 H, s), 7.28 (2 H, t, J = 8.90 Hz), 7.46 (2 H, dd, J = 8.71, 5.30 Hz), 7.55 (lH, d, J = 10.22 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 9.27 (1 H, s), 13.43 (1 H, br. s.) (4) 4- {1- [5-({[(tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-i] le) carbobinole} amino)-2-ku Mouth-4-fluorobenzinol] piperidine 4-yl} methyl benzoate
Figure imgf001220_0001
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実施例 609- (3) で得られた 5- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ-ル） - 1H -ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ-ノレ }アミノ） -2 -ク口口- 4-フルォロ安息香酸 (148.0 mg)、 4 -（ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （75.0 mg)、 およ 1- ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （75.0 mg) の N，N -ジメチノレホノレムァ ミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピノレ）カルボジイミ ド塩酸塩 (100.0 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮 して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンで再結 晶し、 4- {1- [5- ( { [卜 tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール - 4- ィル]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口- 4-フルォロベンゾィル]ピペリジン- 4-ィ ル}安息香酸メチル （191.9 mg) を白色粉末として得た。 - 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.66 - 1.81 (3 H， m), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 2.75 ― 2.90 (2 H, m), 2.99 - 3.35 (1 H， m), 3.49 一 3.59 (1 H, m), 3.91 (3 H， d, J=3.77 Hz), 4.85 - 4.95 (1 H, m)， 6.96 - 7.11' (2 H, · m) , 7.20 - 7.35 (4 H, m) , 7.46 (2 H, dd, J=8.76, 5.18 Hz) 7.98 (2 H, dd, J=8.10, 5.09 Hz), 8.08 (1 H, d, J=3.58 Hz), 8.45 (1 H, dd, J=32.87, 8.19 Hz) 5- ({[1-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole- 4-ynore] carbo-nore} amino) -2 obtained in Example 609- (3) -Quorum-4-fluorobenzoic acid (148.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-nore) benzoate (75.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (75.0 mg) 1) -Ethyl -3- (3-dimethylaminopropinole) carbodiimide hydrochloride (100.0 mg) was added to a solution of (10) N, N-dimethinolefonamide (10 ml), and the reaction was continued for 1 hour at room temperature. It stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane and 4- {1- [5- ({[tert-butyl -5- (4- fluoro quinone)-1 H-pyrazole-4 Methyl- (carbyl) carbo)} amino) -2-carbohydrate 4-fluorobenzyl] piperidine-4-yl} methylbenzoate (191.9 mg) was obtained as a white powder. -1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.66-1.81 (3 H, m), 1.93-2.02 (1 H, m), 2.75-2.90 (2 H, m), 2.99-3.35 (1 H, m), 3.49 One 3.59 (1 H, m), 3.91 (3 H, d, J = 3.77 Hz), 4.85-4.95 (1 H, m), 6.96-7.11 (2 H, m), 7.20-7.35 (4 H , m), 7.46 (2 H, dd, J = 8.76, 5.18 Hz) 7.98 (2 H, dd, J = 8.10, 5.09 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 3.58 Hz), 8.45 (1 H , dd, J = 32.87, 8.19 Hz)
(5) 4 - { 1- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H -ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -2-クロロ- 4-フルォ口べンゾィノレ]ピペリジン- 4-ィル }' 安息香酸' - '  (5) 4- (1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2] -lH-pyrazole-4-i] l) carboquinone} amino) -2- Chloro- 4-fluoro-benzo-no-le] piperidine- 4-yl} 'benzoic acid'-'
Figure imgf001221_0001
Figure imgf001221_0001
実施例 609- (4) で得られた4- {1-[5- ({[1-tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェ ニル） -1H-ピラゾ一ル- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ）- 2-ク口 p- 4-フルォロベン ゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （ΙΘΙ.9 mg) のメタノール （3 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （3 ml) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で 性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再 結晶することにより、 4-{1-[5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニル） - 1H -ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ）アミノ）- 2-ク口口- 4 -フルォ口べンゾィル] ピぺリジン- 4-ィノレ)安息香酸 （160. O mg) を得た。 {1- [5- ({[1 -tert- butyl - - 4 obtained in Example 609- (4) 5- (4-Furuorofe sulfonyl)-1H-pyrazol Ichiru - 4-I le] carbonylation 2) N in a solution of methyl (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) methyl methyl benzoate (ΙΘΙ. 9 mg) Aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and made alkaline with 1N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane to obtain 4- {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbowayne) amino) -2-Q-O- 4-Fluoro Benzoyl] piperidine 4-inole) benzoic acid (160. O mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.38 (9 H, s)， 1.44 - 1.81 (3 H, m), 1.81 - 1.96 (1 H, m)， 2.79 - 2.95 (2 H, m)， 3.11 - 3.26 (2 H, m), 4.63 (1 H, d， J=12.87 Hz), 7.20 - 7.41 (4 H， m), 7.42 - 7.50 (2 H, m), 7.56 (1 H, dd, J=10.22, 5.30 Hz), 7.74 (1 H， dd, J=27.45， 8.14 Hz), 7.87 (2 H， d, J=8.33 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.18 (1 H, br. s. ) , 12.81 (1 H, br. s.) 実施例 610 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) 8 ppm 1.38 (9 H, s), 1.44-1.81 (3 H, m), 1.81-1.96 (1 H, m), 2.79-2.95 (2 H, m) , 3.11-3.26 (2 H, m), 4.63 (1 H, d, J = 12.87 Hz), 7.20-7.41 (4 H, m), 7.42-7.50 (2 H, m), 7.56 (1 H, dd , J = 10.22, 5.30 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 27.45, 8.14 Hz), 7.87 (2 H, d, J = 8.33 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.18 (1 H, 1 H, br. s.), 12.81 (1 H, br. s.) Example 610
4 -（ { 1- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4 -ィノレ] カルボ二ル}アミノ） -2-フルォロベンゾィル] ペリジン- 4-ィル }ォキシ）安息 香酸 .  4-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2-fluorobenzo [Peril-4-yl} Oxy) repose perfume acid.
Figure imgf001222_0001
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2-フルォロ -5-ニトロ安息香酸メチル （5. 10 g) をエタノール （75 ml)およ び水 (15 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩ィ匕カルシウム （1. 20 g) および鉄 (6. 10 g) を加え、 90°Cで 15時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物 をセライトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水およ び飽和食: 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣を酢酸ェチルで希釈し、 室温で 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えて 30 分撹拌した。 結晶をろ取することにより、 5-ァミノ- 2 -フルォロ安息香酸メ チル塩酸塩 (4. 54 g) を白色結晶として得た。 Methyl 2-fluoro-5-nitrobenzoate (5. 10 g) was dissolved in ethanol (75 ml) and water (15 ml) at 90 ° C. Sodium chloride calcium (1. 20 g) and iron (6. 10 g) were added and stirred at 90 ° C. for 15 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and insolubles were removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated food: water. After drying over magnesium sulfate, it was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The crystals were collected by filtration to obtain methyl 5-amino-2-fluorobenzoate hydrochloride (4.54 g) as white crystals.
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 3. 87 (3 H， s) , 7. 28 - 7. 39 (2 H, m)， 7. 60 (1 H, dd, J=6. 25, 2. 46 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.87 (3 H, s), 7. 28-7. 39 (2 H, m), 7. 60 (1 H, dd, J = 6. 25, 2. 46 Hz)
(2) 5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ノレ）ァミノ）- 2-フルォロ安息香酸メチル
Figure imgf001223_0001
(2) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force) mino) -2-methyl 2-fluorobenzoate
Figure imgf001223_0001
実施例 2- (2) で得られた l-tert_ブチル -5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （1.90 g) 及び N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 μΐ) の テトラヒ ドロフラン （40 ml) にォキザリルクロリ ド （940 μ 1) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン （40 ml) に溶解し、 実施例 610-(1) で得られた 5 -ァミノ- 2-フルォロ安息香酸メチ ノレ塩酸塩 （1.50 g) 及びトリェチルァミン （3.1 ml) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液を濃縮後、 醉酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥ Λで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二 ノレ }ァミノ）-2-フルォロ安息香酸メチル .32 g) を無色結晶として得た。 , 1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.70 (1 H, s)， 7.01 (1 H， dd, J=10.17， 8.85 Hz), 7.28 - 7.38 (2 H, m), 7.44 - 7.54 (4 H, m), 8.06 (1 H， s) L-tert-Butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-birazole -4-carboxylic acid (1.90 g) obtained in Example 2- (2) and N, N-dimethylformamide (10) Oxalyl chloride (940 μl) was added to μhydrofuran (40 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml). The 5-amino-2-fluorobenzoic acid methyloleate hydrochloride (1.50 g) obtained in Example 610- (1) and triethylamine (3.1 ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated. The residue is recrystallized with ethyl acetate to give 5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carbodi nol} amino)- Methyl 2-fluorobenzoate (.32 g) was obtained as colorless crystals. , 1H NR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.70 (1 H, s), 7.01 (1 H, dd, J = 10.17, 8.85 Hz) , 7.28-7.38 (2 H, m), 7.44-7.54 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
(3) 5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ビラゾーノレ- 4-ィル]力 ルボニノレ）アミノ） - 2-フルォロ安息香酸  (3) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-billazonole-4-yl] -force rubonirele) amino) -2-fluorobenzoic acid
Figure imgf001223_0002
Figure imgf001223_0002
実施例 610- (2) で得られた 5- ( l-tert-ブチル - 5-(4-フノレオロフヱニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォロ安息香酸メチル (500.0 mg) のメタノール （10 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残 渣を酢酸ェチル一n-へキサンで再結晶して、 5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルォ 口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ） -2-フルォ口安息香酸 (387.7 mg) を得た。 5- (l-tert-Butyl 5- (4-phenololovenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl) amino obtained in Example 610- (2) -2- A solution of methyl fluorobenzoate (500.0 mg) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is recrystallized from ethyl acetate / n- hexane to give 5 -({[1-tert-butyl-5- ( 4 -fluorophenyl) -1H-pyrazole-4] -Inole] Forcebonyl} amino) -2-Fluorobenzoic acid (387.7 mg) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.38 (9 H， s), 7. 18 (1 H， dd, J=10.60: 9.09 Hz), 7.26 (2 H, t， ]=S.90 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=8.90， 5.49 Hz), 7.76 (1 H, ddd, J=7.57， 4.54, 4. 16 Hz) , 8.09 (1 H, dd, J=6.63, 2.84 Hz), 8. 12 (1 H, s)， 9.83 (1 H, s), 13.20 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.38 (9 H, s), 7. 18 (1 H, dd, J = 10.60 : 9.09 Hz), 7.26 (2 H, t,] = S. 90 Hz ), 7.42 (2 H, dd, J = 8.90, 5.49 Hz), 7.76 (1 H, ddd, J = 7.57, 4.54, 4.16 Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 6.63, 2.84 Hz) , 8. 12 (1 H, s), 9. 83 (1 H, s), 13. 20 (1 H, br. S.)
(4) 4-({l- [5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ -ル） - 1H-ピラゾール -4- ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2 -フルォロベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ） 安息香酸メチル (4) 4-({l- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2 -Fluorobenzoyl] piperidine 4-yl} oxy) methyl benzoate
Figure imgf001224_0001
Figure imgf001224_0001
実施例 610- (3) で得られた 5-( l- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ） - 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2-フルォロ安息香酸 （150.0 mg)、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸 塩 （102.0 mg)、 および卜ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 （87.0 mg) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 （110. O mg) およびトリェチルァミン （65 μ \) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル _n-へキサンで再結晶し、 4-（{1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール _4 -ィル]カルボ 二ノレ）ァミノ） -2-フルォロベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル}ォキシ）安息香酸メ チル （211.3 mg) を白色粉末として得た。 5- (l-tert-butyl-5- (4-fluoropheninole) -lH-pyrazole-4-inole] carboyl} amino) -2-fluorobenzoic acid obtained in Example 610- (3) (150.0 mg), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate (102.0 mg) obtained in Example 186- (1), and hydroxybenzotriazonole monohydrate (87.0 mg) 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (110. O mg) and trytilamine (65 μ \) were added to a solution of 10 mg of N, N-dimethyl formamide (10 ml), Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to obtain a solvent. Evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized with ethyl acetate nn-hexane and 4-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole_4-i] Methyl) (211.3 mg) was obtained as a white powder. (L) carboquinone) amino) -2-fluorobenzyl] piperidine-4-yl} oxy) benzoate.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s)， 1.72 - 2.11 (4 H， m), 3.21 - 3.33 (1 H, m), 3.47 - 3.60 (1 H， m), 3.72 - 3.98 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.64 一 4.71ズ 1 H, m), 6.75 (1 H, s)， 6.86 ― 7.01 (3 H， m), . 7.04 ― 7.18 (1 H, m), 7.20 - 7.33 (3 H， m)， 7.47 (2 H， dd， J=8.71, 5.30 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8,04 (1 H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.72-2.11 (4 H, m), 3.21-3.33 (1 H, m), 3.47-3.60 (1 H, m), 3.72 -3.98 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.64 1 4.71 1 H, m), 6.75 (1 H, s), 6.86-7.01 (3 H, m),. 7.04-7.18 1 H, m), 7.20-7.33 (3 H, m), 7.47 (2 H, dd, J = 8.71, 5.30 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 8.71 Hz), 8, 04 (1 H , s)
(5) 4- ( { 1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ一/レ- 4 - ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-フルォ口べンゾィノレ]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ） 安息香酸  (5) 4-({1- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazolo1 / le-4-inole] carbo nino} amino) -2-Fluorobenzene] piperidine 4-yl} oxy) benzoic acid
Figure imgf001225_0001
Figure imgf001225_0001
実施例 έΐθ- (4) で得られた 4- ({1-[5- ( { [1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエ 二ル）- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2 -フルォ口べンゾィル]ピ ペリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸メチル （211.3 mg) のメタノール （3 ml) 及びテトラヒドロフラン （3 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性に した。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-へキサンージ イソプロピルエーテルで再結晶することにより、 4- ({1- [5-({[l-tert-ブチル- 5- (4-フルオロフェニル） - 1 H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 2-フル ォ口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸 （202. l mg) を得た。 1H删 R (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.52 - 1.68 (2 H, m)， 1.83 - 1.97 (1 H, m)， 1.96 - 2.12 (1 H， m)， 3.10 ― 3.56 (3 H， m), 3.96 ― 4.07 (1 H, m), 4.73 - 4.82 (1 H， m), 7.06 (2 H, d, J=9.04 Hz), 7.16 - 7.30 (3 H, m)， 7.42 (2 H, dd, J=8.85, 5.46 Hz), 7.55 一 7.66 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.85 Hz), 8.10 (1 H， s) , 9.82. (1 H, s) , 12.63 (1 H, br. s.) ' 実施例 611 , Example 4-({1- [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] carbo) obtained in έΐθ- (4) 2N aqueous solution of sodium hydroxide in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) solution of methyl (211.3 mg) in methyl benzoate (211.3 mg) 2 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated, and the residue is recrystallized from ethyl acetate-n-hexane isopropyl ether. -({1- [5-[{(l-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole-4-ynore] carbo nino} amino)-2-fluorobenzyl] Piperidine-4-yl) oxy) benzoic acid (202. l mg) was obtained. 1 H 删 R (300 MHz, DS0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52-1.68 (2 H, m), 1.83-1.97 (1 H, m), 1.96-2.12 (1 H, m), 3.10-3.56 (3 H, m), 3.96-4.07 (1 H, m), 4.73-4.82 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 9.04 Hz), 7.16-7.30 ( 3 H, m), 7.42 (2 H, dd, J = 8.85, 5.46 Hz), 7.55 one 7.66 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 8.85 Hz), 8.10 (1 H, s , 9.82. (1 H, s), 12.63 (1 H, br. S.) 'Example 611,
1- tert -プチル- N- [4-ク口ロ_3-({ -[4-(2-ヒ ド.ロキシ -2-メチルプロピル）フエ ノキシ]ピぺリジン - 1-ィノレ }カルボニル）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエェノレ） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Putyl-N- [4-N- [3-({-[4- (2-hydroxy. 2-methylpropyl) phenoxy] piperidine-1-inole} carbonyl) fe] [2 Nore]] -5- (4-Fluoro feenole)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001226_0001
実施例 465- (2) で得られた [4- ({1-[5- (.{ [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フ ェニノレ）— 1H—ピラゾール— 4—ィル]力ルポ二ノレ }アミノ） -2—ク口口ベンゾィ'ル]ピ ペリジン- 4-イノレ}'ォキシ）フエ二ノレ]酢酸メチル （1618 mg) のテトラヒ ドロフ ラン （30 mL) 溶液に、 1.4Mメチルマグネシウムプロミ ド— THF-トルエン
Figure imgf001226_0001
[4-({1-[. ([[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl)]-lH-pyrazole- 4-yl obtained in Example 465- (2) ] Power) 2) Amino acid-2-open mouth Benzyl] piperidine 4- inole 1 'oxy) phenyle] methyl acetate (1618 mg) in tetrahydrofuran (30 mL) solution, 1.4 M methyl magnesium bromide-THF-toluene
(1:3) 溶液 （20 ml) を滴下し、 室温で 15時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （100 ml) で抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一 酢酸ェチル（2 :3- 7:3)〕 で精製し、 ァセトニトリル—ジイソプロピルエーテル から結晶化させることにより、 1- tert-ブチル -N- [4-クロ口- 3-({4-[4-(2-ヒ ド 口キシ- 2-メチルプロピル）フエノキシ]ピぺリジン - 1-ィル }カルボニル）フエ二 ノレ]- 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド （1143 mg) を 無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.21 (6 H, s)， 1.32 (1 H, s)， 1.46 (9 H， s), 1.65-2.10 (4 H, m)， 2.70 (2 H, s), 3.08—3.22 (1 H, tn), 3.40-3.55 (1 H， m)， 3.82-3.90 (2H, m) , 4.54 (1 H， b'r s)， 6.71-6.73 (1 H, m), 6.84-7.13 (5 H, m), 7.19-7.33(4 H，. m)， 7.44- 7. '50 (2 H, m)， 78.04 (1 H, s) (1: 3) The solution (20 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. Saturated ammonium chloride aqueous solution (50 ml) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (100 ml). The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (2: 3 to 7: 3)] and crystallized from acetonitrile-diisopropyl ether to give 1-tert-butyl-N- [4 black hole - 3 - ({4 - [4 - (2-arsenide de port carboxymethyl - 2-methylpropyl) phenoxy] piperidine - 1-I le} carbonyl) phenylene Honoré] - 5- (4 1-Fluorophenone) -1H-pyrazole-4-carboxamide (1143 mg) was obtained as colorless crystals. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 5 ppm 1.21 (6 H, s), 1.32 (1 H, s), 1.46 (9 H, s), 1.65-2.10 (4 H, m), 2.70 (2 H, s) s), 3.08-3.22 (1 H, tn), 3.40-3.55 (1 H, m), 3.82-3.90 (2 H, m), 4.54 (1 H, b 's), 6.71-6.73 (1 H, m), 6.84-7.13 (5 H, m), 7.19-7.33 (4 H, .m), 7.44- 7. '50 (2 H, m), 78.04 (1 H, s)
下記の実施例における略号等の意味は以下のとおりである。 .  The meanings of abbreviations and the like in the following examples are as follows. .
LC-MS ：液体クロマトグラフィ一一質量分析スペク トル LC-MS: Liquid chromatography-mass spectrometry spectrum
E S I ：エレク トロスプレーイオン化法 E S I: Electrospray ionization method
D F,： ジメチルホルムァミ ド、 THF： テトラヒ ドロフラン、 TFA： トリフルォロ 酢酸  D F, Dimethyl formamide, THF: Tetrahydrofuran, TFA: Trifluoroacetic acid
また、 下記実施例における LC— MS分析は以下の条件により測定した。 測定機器： ウォーターズ社 LC—MSシステム - In addition, LC-MS analysis in the following examples was measured under the following conditions. Measuring equipment: Waters LC-MS system-
HP LC部：アジレント社 HP 1 1 00 HP LC: Agilent HP 1 1 00
MS部：マイクロマス社 ZMD  MS: Micromass ZMD
カラム ： CAP CE L L P AK C18UG120、 S-3^ m, 1.5X35mm (資 生堂） ' 溶媒： A液； 0.05%トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0.04%トリフルォロ酢酸, 含有ァセ'トニトリル ' , Column: CAP CE L L P AK C 18 UG 120, S-3 ^ m, 1.5 × 35 mm (Shiseido) 'Solvent: solution A; water containing 0.05% trifluoroacetic acid, solution B; 0.04% trifluoroacetic acid, contained ase' trinitrile ',
グラジェントサイクル： 0.00分 （A液/ B液 = 90/10) 、 2.00分 （A液/ 8液= 5/95) 、 2.755分 （ A液/ B液 = 5/95) 、 2.76分 （ A液/ B液 = 90/10) 、 3.60 分 （ A液/ B液 = 90/10) Gradient cycle: 0.00 minutes (A solution / B solution = 90/10), 2.00 minutes (A solution / 8 solution = 5/95), 2.755 minutes (A solution / B solution = 5/95), 2.76 minutes (A Liquid / B liquid = 90/10), 3.60 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
注入量： 2/ L、 流速： 0.5tnl/m i n、 検出法： UV220nm Injection volume: 2 / L, flow rate: 0.5 tnl / min, detection method: UV 220 nm
MS条件 イオン化法： E S I MS conditions Ionization method: E S I
また、 下記実施例における高極性分取 HP LC精製は以下の条件により行つ た。  In addition, highly polar preparative HP LC purification in the following example was performed under the following conditions.
機器：ギルソン社ハイスループッ ト精製システム Equipment: Gilson High Throughput Purification System
カラム ： Combiprep Hydrosphere C18、 50 X 20mm (Y C) 溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル Column: Combiprep Hydrosphere C18, 50 x 20 mm (YC) Solvent: A solution; 0.1% water containing trifluoroacetic acid; B solution; 0.1% trifluoroacetic acid containing acetonitrile
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 98/2) 、 1. 00分 （A液/ 8液= 98/2) 、 5. 20分 （ A液/ B液 = 60/40)- 、 5. 40分 (A液/ B液 = 5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 = 5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 = 98/2) 、 6. 60分 （A液/ B液 = 98/2)  Gradient cycle: 0.000 minutes (A solution / B solution = 98/2), 1. 00 minutes (A solution / 8 solution = 98/2), 5. 20 minutes (A solution / B solution = 60/40) 5.-40 minutes (A solution / B solution = 5/95), 6. 40 minutes (A solution / B solution = 5/95), 6. 50 minutes (A solution / B solution = 98/2) , 6. 60 minutes (A / B = 98/2)
流速： 20 ml/min、 検出法： U V 220 nm  Flow rate: 20 ml / min, detection method: U V 220 nm
実施例 612  Working Example 612
4- [ 1- (2-クロロ- 5- { [ (5-フェニル- 2- (ピリジン- 3-ィル）- 1, 3-チアゾール -4-ィ ル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィル]安息香酸二塩酸塩  4- [1- (2-Chloro-5-([(5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) piperidine -4-yl] benzoic acid dihydrochloride
Figure imgf001228_0001
Figure imgf001228_0001
( 1) 5 -フエニル- 2 -（ピリジン- 3-ィル） -1, 3-チアゾール -4 -力ルボン酸メチル (1) 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-methyl sulfonyl acid
Figure imgf001228_0002
Figure imgf001228_0002
ジクロロ酢酸メチル （7. 15 g) およびべンズアルデヒ ド （5. 31 g) のジェチ ルエーテル （50 ml) 溶液に 28%ナトリウムメ トキシドメタノール溶液を滴下 し、 0°Cで 1時間攪拌した。 室温でさらに 1時間攪拌した後、 飽和食塩水を加 えた。 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をメタノール （50 ml) に溶解し、 ピ リジン- 3-カルボチォアミ ド （4. 84 g) を加え、 13時間加熱還流した。 反応液 を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 齚酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n— キサン一酢酸ェチル（2:1— 2:3)〕 で精製し、 5-フエニル -2- (ピリジン- 3-ィ ル） -1， 3-チアゾール -4-カルボン酸メチル （4.24 g) を得た。 A 28% solution of sodium methoxide in methanol was added dropwise to a solution of methyl dichloroacetate (7.15 g) and benzylaldehyde (5.31 g) in diethyl ether (50 ml) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. After stirring for an additional hour at room temperature, saturated brine was added. The extract was extracted with jetyl ether, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in methanol (50 ml), pyridine-3-carboamide (4.84 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and then dissolved. The solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-xanthene monoacetate (2: 1 to 2: 3)] to give 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole. Methyl -4-carboxylate (4.24 g) was obtained.
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3.77 (3 H, s) , 7.48 - 7.63 (6 H, m) ,1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 3.77 (3 H, s), 7.48-7.63 (6 H, m),
8.36 (1 H, ddd, J=8.1, 2.4, 1.7 Hz), 8.73 (1H, dd, J=5.0, 1.6 Hz),8.36 (1 H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz), 8. 73 (1 H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz),
9.16 (1H， dd, J=2.4, 0.8 Hz) ' 9.16 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz) '
(2) 5-フエニル -2- (ピリジン- 3-ィル）ニ1, 3-チアゾール -4-カルボン酸  (2) 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) di 1,3-thiazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001229_0001
実施例 612- (1) で得られた 5 -フエニル- 2- (ピリジン- 3-ィル) -1， 3-チアゾー ル -4-カルボン酸メチル （4.20 g) のメタノール （102 ml) 溶液に IN水酸化ナ トリウム水溶液 （28.ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下で 濃縮した後、 水に溶解し、 1N塩酸を加えた。 析出した固体をろ過により集め， て、 5-フエニル -2- (ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （3.48 g) を得た。 '' ― '
Figure imgf001229_0001
A solution of methyl 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylate (4.20 g) obtained in Example 612- (1) in methanol (102 ml) IN aqueous sodium hydroxide solution (28. ml) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in water, and 1N hydrochloric acid was added. The precipitated solid was collected by filtration to obtain 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (3.48 g). ''-'
1H N R (300 MHz, DMS0_d6) 5 ppm 7.47.— 7.63 (6 H, m), 8.35 (1 H, ddd, J=8.1, 2.4, 1.7 Hz), 8.73 (1H， dd, J=4.9, 1.7 Hz), 9.17 (1H, dd, J=2.6, 0.8 Hz) 1H NR (300 MHz, DMS0_d 6 ) 5 ppm 7.47.- 7.63 (6 H, m), 8.35 (1 H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 9.17 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz)
(3) 4- [l-(2-ク口口- 5- {[(5-フエニル- 2- (ピリジン- 3-ィル） -1， 3-チアゾール- 4 -ィル）カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸二塩酸塩  (3) 4- [l- (2-Q-mouth-5-{[(5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl) carboquinone] Amino} Benzyl) piperidine 4-yl] benzoic acid dihydrochloride
Figure imgf001229_0002
実施例 196- (4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピベリジ ン -4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 （30 mg)、 実施例 612 -（2) で得られた 5-フ ェニル -2- (ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 （28 mg) を DMF (1.0 ml) に溶解させた。 この溶液に 1-ェチル -3 - （3-ジメチルァミノプロピ ル） カルボジイミ ド塩酸塩 (19 mg)、 卜ヒ ドロキ、ンベンズトリアゾール （13 mg) を DMF (0.5 ml) に溶解させた溶液を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 DMF 溶液を減圧下留去した。 残渣に酢酸エ^ル （2 ml), 5%炭酸水素ナトリウム ■ 水溶液 （2 ml) を加えて抽出した。，酢酸ェチル溶媒を減圧下留去し、 残渣を DMSQ/MeOH= 1 /1 (0.5 ml) に溶解し、 分取 HPLCにより精製して、 4-[1-(2 -ク ロロ- 5- {[(5-フエニル -2 -（ピリジン- 3 -ィル） -1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ ニル]アミノ }ベンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチルを得た。 溶媒を 留去後、 これに THF/MeOH=l/l (2.5 ml)を加えて溶解した。 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （800 il) を加え、 室温にて一昼夜撹拌した。 1N塩酸 （1 ml)、 酢酸ェチル （2 ml)を加えて抽出し、 溶媒を留去して、 4- [1- (2-クロ口- 5- {[(5-フエニル- 2- (ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール -4-ィノレ）カルボニル]ァ ミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸二塩酸塩 (4.7 mg) を得た。 HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.74分） - ',
Figure imgf001229_0002
4- [1- (5-Amino-2-chlorobenzyl) peveridin-4-yl] benzoic acid hydrochloride (30 mg) obtained in Example 196- (4), Example 612- The 5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in (2) was dissolved in DMF (1.0 ml). In this solution, a solution of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (19 mg), ziridorox and nbenztriazole (13 mg) dissolved in DMF (0.5 ml) was used. In addition, it was stirred at room temperature overnight. The DMF solution was evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (2 ml) and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ml). The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in DMSQ / MeOH = 1/1 (0.5 ml) and purified by preparative HPLC to give 4- [1- (2-chloro-5- { The methyl [(5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4-yl) carbonyl] amino} benzonole) piperidine-4-yl] benzoate was obtained . After distilling off the solvent, THF / MeOH = 1 / l (2.5 ml) was added to dissolve it. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (800 il) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture is extracted with 1N hydrochloric acid (1 ml) and ethyl acetate (2 ml), and the solvent is evaporated to give 4- [1- (2-chloro-5-([[(5-phenyl-2- (pyridine) -3-yl) -1,3-thiazole 4-inole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid dihydrochloride (4.7 mg) was obtained. HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.74 minutes)-',
MS (ESI+, m/e) 623 ( +H)  MS (ESI +, m / e) 623 (+ H)
実施例 613  Example 613
4- {1-L2-ク口口- 5- ({[2-ィソプロピル- 4-(3_メ トキシフエ二ル)- 1， 3-ォキサゾ —ル- 5-ィル]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸塩 酸塩  4- {1-L 2-mouth-5-({[2-Isopropyl-4-(3-methoxfenyl)-1, 3-oxazolyl-5-yl] carbonyl} amino] Benzyl] piperidine 4-yl} benzoate acid salt
Figure imgf001230_0001
(1) 2-イソプロピル- 4- (3-メ トキシフエニル） -1, 3-ォキサゾール -5-カルボン 酸
Figure imgf001230_0001
(1) 2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid
Figure imgf001231_0001
Figure imgf001231_0001
2-ブロモ -1- (3-メ トキシフエニル）エタノン （15. 00 g) と 2-メチノレブロノ ンアミ ド （8. 55 g) の N，N-ジメチルァセトアミ ド （200 ml) 溶液を 140°Cで 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水で洗浄し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をアルミナカラムクロ マトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル（10 : 1)〕 で精製し、 2-イソ プロピル- 4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1, 3-ォキサゾール （8. 75 g) を得た。 得ら れた 2-ィソプロピル- 4- (3-メ トキシフエ.ニル）_1, 3-ォキサゾール （8. 75 g) のジクロロメタン （150 ml) 溶液に、 臭素 （6. 44 g) を 0°Cで滴下し、 室温で 2 時間撹拌した。 5%亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩本で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮により溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル（10 : 1)〕 . で精製し: 5-ブロモ -2-イソプロピル- 4^(3-メ トキ、ンフエ二ル）- 1, 3-ォキサゾ ール （8. 42 g) を得た。 この一部 （7. 33 g) をテトラヒ ドロフラン （120 ml) に溶解し、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 6 M, 17. 0 ml) を - 78°Cで 5 分間かけて滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 反応液に二酸化炭素を通じ た。 - 78°Cで 30分間攪拌した後、 室温でさらに 1時間攪拌した。 反応液に 0. 5N塩酸 （90 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮により得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル (1 : 1)〕 で精製した後、 n-へキサンで再結晶することにより、 2-イソプロピル - 4- (3-メ トキシフエニル） -1, 3-ォキサゾール -5-カルボン酸 （4. 47 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.44 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.18 - 3.27 (1 H, m), 3.84 (3 H, m) , 6.96 - 7.00 (1 H, m), 7.34 (1 H， t, J=8.1 Hz), 7.60 - 7.63 (2 H, m) A solution of 2-bromo-1- (3-methoxyphenyl) ethanone (15.00 g) and 2-methinolebronone amide (8.55 g) in N, N-dimethylacetamide (200 ml) at 140 ° C. The mixture was stirred for 15 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by alumina column chromatography [developing solvent: hexane monoacetate (10: 1)] to give 2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole Obtained (8. 75 g). Bromine (6.44 g) was added to a solution of the obtained 2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) _1, 3-oxazole (8. 75 g) in dichloromethane (150 ml) at 0 ° C. It was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The extract was washed with 5% aqueous sodium sulfite solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to evaporate the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetic acid (10: 1)]. And purified by: 5-bromo-2-isopropyl-4 ^ (3-methylphenol, phenylalanine)-1 , 3-oxazole (8. 42 g) was obtained. A portion (7.33 g) of this was dissolved in tetrahydrofuran (120 ml) and hexane solution of n-butyllithium (1.6 M, 17.0 ml) was added dropwise over 5 minutes at -78 ° C. did. After stirring for 1 hour at the same temperature, carbon dioxide was passed through the reaction solution. After stirring for 30 minutes at 78 ° C., the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 0.5N hydrochloric acid (90 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 1)] and then recrystallized from n-hexane to give 2-isopropyl-4- (2- There was obtained 3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (4.47 g). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.44 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 3.18-3.27 (1 H, m), 3.84 (3 H, m), 6.96-7.00 (1 H, m ), 7.34 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.60-7.63 (2 H, m)
(2) 4-{l- [2-クロ口- 5-({[2-イソプロピル- 4- (3-メ トキシフエニル） -1, 3-ォキ サゾール- 5-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィノレ].ピぺリジン- 4-イノレ}安息香 酸塩酸塩 '  (2) 4- {l- [2-chloro-5-({[2-isopropyl-4- (3-methyoxyphenyl) -1,3-oxazol-5-enole] carboylamino]) Benzoyl]]. Piperidin-4-inole} benzoic acid hydrochloride '
Figure imgf001232_0001
Figure imgf001232_0001
実施例 613- (1) で得られた 2-イソプロピル- 4- (3-メ トキシフエニル） -1， 3- ォキサゾール -5-カルボン酸 （26 mg) と実施例 196 -（4) で得られた 4- [1 -（5- ァミノ- 2-クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン - .4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 （30 mg) から、 実施例 612-(3) と同様にして、 4- {1-[2-クロ口- 5-({[2_イソプロ ピル- 4- (3-メ トキシフエ二ル）- 1,3-ォキサゾール -5-ィノレ]カルボ-ル}アミノ） ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩 (3.3 mg) を得た。  2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (26 mg) obtained in Example 61- (1) and obtained in Example 196-(4) 4- [1- (5-Amino-2-clorobenzenole) piperidine-.4-inole] benzoic acid methyl hydrochloride (30 mg) in the same manner as in Example 612- (3), 4 -{1- [2-Croport- 5-({[2-isopropyl- 4- (3-methoxyphenyl)-1,3-oxazole-5-ynore] carboyl} amino) benzonore] Peridine-4-yl benzoate hydrochloride (3.3 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.77分） _ ', HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1. 77 minutes) _ ',
MS (ESI+, m/e) 602 (M+H) ' MS (ESI +, m / e) 602 (M + H) '
実施例 614 Working Example 614
4-[1-(5- {[(1-ベンジル- 5-フエニル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）カルボニル]ァ ミノ卜 2-ク口 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸塩酸塩
Figure imgf001232_0002
4- [1- (5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole- 4-yl) carbonyl] amino 2-hydroxy-portal piperidine-piperidine] benzoic acid Acid salt
Figure imgf001232_0002
K, Nunami et al J. Org. Chem. 1994， 59， 7635 記載の方法により合成し た 1-ベンジル -5-フエニル -1H-イミダゾール- 4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 196- (4) で得られた 4-[1- (5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィ ル]安息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) を DMF (1. 0 ml) に溶解させた。 この溶液 に 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 （19 mg) , 1 -ヒ ドロキシベンズトリアゾール （13 mg) を DMF (0. 5 ml) に溶解させた溶 液を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 DMF溶液を減圧下昝去した。 残渣に酢酸ェ チル （2 ml)、 5 %—炭酸水素ナトリウム水溶液，（2 ml) を加えて抽出した。 酢酸ェチル溶媒を減圧下留去し、 残渣を DMS0/Me0H= 1 /1 (0. 5 ml) に溶解し、 分取 HPLCにより精製して 4- [1- (5- { [ (1-ベンジル- 5-フェニル- 1H-ィミダゾ一 ル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ卜 2-ク口口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]安息 香酸塩酸塩 (5. 1 mg) を得た。 K, Nunami et al J. Org. Chem. 1994, 59, 7635 1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (28 mg) synthesized by the method described in Example 196- (4 ) Obtained in 4- [1- (5-amino-2) -piperidine-piperidine- 4-] Methyl] benzoic acid hydrochloride (30 mg) was dissolved in DMF (1.0 ml). A solution of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (19 mg) and 1-hydroxybenztriazole (13 mg) in DMF (0.5 ml) was dissolved in this solution. The solution was added and stirred overnight at room temperature. The DMF solution was removed under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (2 ml) and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ml). The ethyl acetate solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in DMS0 / Me0H = 1/1 (0.5 ml) and purified by preparative HPLC to give 4- [1- (5- {[(1-benzyl) -5-phenyl-1H-imidazoyl-4-yl) carbonyl] amino 卜-ク-卜-)-ピ ペ リ ジ ン-ピ ペ リ ジ ン --- yl] -carbamide acid salt (5.1 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 1. 74分）  HPLC (220 nm) purity 96% (retention time 1. 74 minutes)
MS (ESI+, m/e) 619 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 619 (M + H)
実施例 615  Working Example 615
4 - [1- (2-ク口口- 5- { [ (1-シク口へキシル -5-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-ィル） カルボニル]ァミノ }ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸塩酸塩  4-[1-(2-口-5-{[(1-sic-hexyl -5- hexyl-1 H-pyrazole-4-yl) carbonyl] amino] benzyl) piperidine-4-inole ] Benzoic acid salt
Figure imgf001233_0001
Figure imgf001233_0001
1-シク口へキシル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf001233_0002
1-Sic port hexyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure imgf001233_0002
3-ォキソ -3-フエニルプロパン酸ェチノレ （4. 00 g) と Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミ ドジメチルァセタール （4. 0 ml) のトルエン （100 ml) 溶液を窒素雰囲気下 で 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をエタノール （100 ml) に 溶解し、 シクロへキシルヒ ドラジン （4. 40 g) を加えた。 終夜加熱還流後、 反 応液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： へキサン—酢酸ェチル（1:0- 0:1)〕 で精製することにより 1-シクロへキシル- 5-フエニル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル （4.10 g)を得た。 得られた 1-シクロへキシル -5-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル （4.10 g) をメタノール （60 ml) およびテトラヒ ドロフラン （60 ml) の混合溶液に溶解 し、 4N水酸化ナトリウム水溶液 （35 ml) を加えて終夜加熱還流した。 反応液 を減圧濃縮し、 1N塩酸を用いて酸性とした後、 醉酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄し、'硫酸マグネシウムにて乾绿後、 減圧濃縮.し、 1 -シク口へキシル -5-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸を白色固体として 得た。 . A solution of 3-oxo-3-phenylpropanoic acid (4. 00 g) and Ν, Ν-dimethylformaldehyde dimethylacetal (4.0 ml) in toluene (100 ml) for 4 hours under a nitrogen atmosphere Heated to reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (100 ml), and cyclohexyl hydrazine (4.40 g) was added. After heating under reflux overnight, the reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: Purification with hexane-ethyl acetate (1: 0-0: 1)! Gave ethyl 1-cyclohexyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (4.10 g). The obtained 1-cyclohexyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (4.10 g) is dissolved in a mixed solution of methanol (60 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) to obtain 4N sodium hydroxide The aqueous solution (35 ml) was added and heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 1-thick hexyl 5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid was obtained as a white solid. The .
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.06 - 1.20 (3 H, m), 1.64 - 1.94 (7 H, m)， 3.71 - 3.83 (1 H, tn), 7.31 - 7.43 (2 H, m)， 7.45 - 7.55 (3 H, m), 7.92 (1 H, s)， 12.06 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.06-1.20 (3 H, m), 1.64-1.94 (7 H, m), 3.71-3.83 (1 H, tn), 7.31-7.43 (2 H, m), 7.45-7.55 (3 H, m), 7. 92 (1 H, s), 12.06 (1 H, br. s.)
(2) 4-[l- (2-ク口 ΰ- 5- シク口へキシル -5-フエニル- 1H -ピラゾール- 4-ィ ル）力ルボニル]アミノ }ベンゾィル）ピぺリジン -4-ィノレ]安息香酸塩酸塩  (2) 4- [l- (2-Q-H--5-Hexyl-hexyl-5-yl-lH-pyrazole- 4-yl) rubonyl] amino} benzyl) piperidine-4-ynore] Benzoic acid salt
Figure imgf001234_0001
Figure imgf001234_0001
実施例 015-(1) で得られた 1-シクロへキシル -5-フエニル- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸 （27 mg) と実施例 196-(4) で得られた 4- [1- (5 -ァミノ- 2-クロ 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) から、 実施 例 612_(3) と同様にして、 4_[1- (2-クロ口- 5-{[(1-シクロへキシル - 5-フエ二 ル- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィ ル]安息香酸塩酸塩 (3.7 mg) を得た。  1-cyclohexyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (27 mg) obtained in Example 015- (1) and 4- [1-] obtained in Example 196- (4) (5-Amino-2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-yl] benzoic acid methyl hydrochloride (30 mg) in the same manner as in Example 612_ (3) to give 4_ [1- (2- Close-out 5-{[(1-Cyclohexyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-ynore) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (3.7 mg ) Got.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.77分） HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.77 minutes)
MS (ESI+, m/e) 611 (M+H) MS (ESI +, m / e) 611 (M + H)
実施例 616 4- {1- [5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-クロロフエ-ル）- 1H_ピラゾール -4-ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィル }安息香酸塩酸塩 Working Example 616 4- {1-[5-({[1-tert-butyl -5- (4-chlorophenyl)-1H_ pyrazole-4-ynole] force ruboninore} amino)-2-open mouth benzene] pi Peridine-4-yl} benzoic acid salt
Figure imgf001235_0001
実施例 208-(2) で得られた卜 tert-ブチル -5- (4-ク口口フエニル） -1H-ピ 7 ゾール -4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 196- (4) で得られた 4_[1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル] ^息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) から、 実施例 61 - (3) と同様にして、 4- U- [5- ({[1- tert-ブチル -5- (4-クロ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩 （5.5 mg) を得た。
Figure imgf001235_0001
According to Example 196- (4), 卜 -tert-butyl-5- (4-biphenyl phenyl) -1H-pazole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 208- (2) The obtained 4_ [1- (5-amino-2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-yl] ^ methylfolate hydrochloride (30 mg) was prepared according to the procedure of Example 61-(3) 4-U- [5-[{({[1-tert-butyl-5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboinole} amino)-2-ku-mouth Benzoyl] piperidine-4-yl} benzoic acid hydrochloride (5.5 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.78分） ， HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.78 minutes),
MS (ESI+, m/e) 619 (M+H) MS (ESI +, m / e) 619 (M + H)
実施例 617 Working Example 617
4-{1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (2， 4-ジフノレオ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピペリ'ジン- 4-ィル }安息香酸塩 酸塩  4- {1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (2, 4-difunoreo-o-buti-no])-1H-pyrazole-4-i-nore] carboquinone} amino- Oral Benzoyl] Piperi 'Gin- 4-yl} benzoate salt
Figure imgf001235_0002
実施例 82- (2) で得られた 1 - tert-ブチル -5 -（2， 4-ジフルオロフェニル） -1H- ピラゾーノレ - 4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 196- (4) で得られた 4 - [1-(5-ァ ミノ- 2 -ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) から、 実施例 612_(3) と同様にして、 4-{1- [5-({[l-tert-ブチル -5-(2,4-ジ フルオロフェニル） - -ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ノレ }アミノ） -2-ク口口ベン ゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}安息香酸塩酸塩 (6. 1 mg) を得た。
Figure imgf001235_0002
1-tert-Butyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazonole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 82- (2) and obtained in Example 196- (4) From 4- (1-amino-5-piperidine) piperidine-4-inole] benzoic acid methyl hydrochloride (30 mg), in the same manner as in Example 612_ (3) 4- {1- [5-({[l-tert-butyl-5- (2,4-di) Fluorophenyl) -pyrazole-4-yl] carbo dinore} amino) -2-But oral benzil] piperidine 4-inole} benzoic acid hydrochloride (6.1 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 1. 74分） HPLC (220 nm) Purity 95% (Retention time 1. 74 minutes)
MS (ESI+, m/e) 621 (M+H) MS (ESI +, m / e) 621 (M + H)
実施例 618 Working Example 618
4- U - [5- ( { [卜 [2- (ベンジルォキシ）フェ二ノレ] -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピ ラゾール -4—ィノレ]力ルポ二ノレ）ァミノ）— 2-クロロべンゾィノレ]ピペリジン - 4—ィ. ル}安息香酸塩酸塩 .  4- U-[5- ({[[[[2 (benzyloxy)) quinone]) -5- (4-fluorophenyl]-1 H-pyrazole-4-inole] power) 2-amino-2 -Chlorobenzene] piperidine-4-yl ester benzoate.
Figure imgf001236_0001
実施例 264- (1) で得られた 1- [2- (ベンジルォキシ）フエニル」 -5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1H -ピラゾール -4-カルボン酸 （39 mg) と実施例 196- (4) で得ら れた 4- [ 1- (5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン -4-ィル]安息香酸メチ ノレ塩酸塩 (30 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にじて、 4 - { 1- [5-（{ [1- [2 - (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラゾ一ル- 4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩 (7. 3 mg) を得た。
Figure imgf001236_0001
1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-4-carboxylic acid (39 mg) obtained in Example 264- (1) and Example 196 -4- [1- (5-amino-2-phenylbenzidine) piperidine-4-yl] benzoic acid methyloleate hydrochloride (30 mg) obtained in (4), Example Similarly to 612- (3), 4- (1- [5-({[1- [benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl)-1H- thiazolyl-4. -Inole] Carboxy l) amino-)-2-mouth mouth benzil] piperidine-4-yl} benzoic acid hydrochloride (7.3 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1. 80分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1. 80 minutes)
MS (ESI+, tn/e) 729 (M+H) MS (ESI +, tn / e) 729 (M + H)
実施例 619 Working Example 619
4- [1- (5- { [ (卜べンジル -3-フエニル -1H -ビラゾール -4-ィル）カルボニル]ァミ ノ } -2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]安息香酸塩酸塩
Figure imgf001237_0001
4- [1- (5-{[((卜 benzyl-3-phenyl-1H-bilazole-4-yl) carbonyl] amino] -2- (2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-ynole) Benzoic acid salt
Figure imgf001237_0001
実施例 291- (1) で得た 1-ベンジル -3-フエエル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン 酸 （28 tng) と実施例 196-(4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィ ル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 （30 mg) から、 実施例' 612- (3) と同様にして、 4 - [ 1- (5-{ [(卜ベンジル- 3 -フエニル- 1H -ビラゾール -4 -ィノレ）力 ルボニル]アミノ} - 2-ク口口ベン、イイル）ピペリジン- 4-ィル]安息香酸塩酸塩 (5.7 mg) を得た。 . 、  The 1-benzyl 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (28 tng) obtained in Example 291- (1) and 4- [1- (5-) obtained in Example 196- (4) From amino- (2-chlorobenzimidazole) piperidine-4-yl] benzoic acid hydrochloride (30 mg), in the same manner as in Example '612- (3), 4- 4- [1- (5 -{[((卜 benzyl-3-phenyl-1 H-bilazole-4-inole) force rubonyl] amino}-2-cup mouth ben, yl) piperidine-4-yl] benzoate (5.7 mg) Obtained. ,.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.73分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.73 minutes)
MS (ESI+, m/e) 619 (M+H) MS (ESI +, m / e) 619 (M + H)
実施例 620 Example 620
4二 {1-[2-ク口口- 5— ({[3— (4—フルオロフェニノレ）— 1一フエ二ノレ, -1H—ピラゾール -4- ィノレ]カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩  4 2 {1-[2-mouth-5-({[3-(4-fluoropheninore)-1 1 phenenore, -1 H-pyrazole-4-inore] carbodi nore) amino] benzoinore] Piperidin-4-yl} benzoic acid hydrochloride
Figure imgf001237_0002
Figure imgf001237_0002
実施例 298- (1) で合成した 3- (4-フルオロフェニノレ）- 1-フエニル -1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 196- (4) で得られた 4-[1-(5-アミノ- 2- クロロべンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- {1-[2 -クロ口- 5-({[3- (4-フルオロフェニ ノレ） -1-フエ二ル- 1H -ビラゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ）ベンゾィル]ピぺ リジン- 4-ィル }安息香酸塩酸塩 （5.8 mg) を得た。 3- (4-Fluorophenynole) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (28 mg ) synthesized in Example 298- (1) and obtained in Example 196- (4) From methyl 4- [1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl] benzoate (30 mg) in the same manner as in Example 612- (3), 4 -{1-[2-Black-5-({[3-(4-fluorophenynore)-1-1-1-H-birazole-4-yl] carbodi nore] amino) benzyl] pipepe Lysine-4-yl} benzoic acid hydrochloride (5.8 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.80分） HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.80 minutes)
MS (ESI+, m/e) 623 (M+H) MS (ESI +, m / e) 623 (M + H)
実施例 621 4- [1- (5- {[ 一ベンジル— 2—フエ二ル- 1H -ピロール- 3-ィノレ）カルボニル]アミ ノ}- 2-クロロべンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸塩酸塩
Figure imgf001238_0001
Working Example 621 4- [1- (5-{[monobenzyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-ynore) carbonyl] amino} -2-chlorobenzyl piperidine-4-yl] benzoic acid Hydrochloride
Figure imgf001238_0001
実施例 358- (1) で得た 1-ベンジル -2-フエニル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸 (28 mg) と実施例 196-(4) で得られた 4- [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル） ピぺリジン - 4-ィノレ]安息香酸メチル塩酸塩 (30 mg) から、 実施例 612 - (3) と 同様にして、 4- [1- (5- { [ (卜ベンジル- 2-：7ェニル -1Η-ピ口ール- 3-ィノレ）カルボ ニル]アミ'ノ}- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸塩酸塩 (7.4 mg) を得た。  1-benzyl 2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 358- (1) and 4- [1- (5-) obtained in Example 196- (4) From amino- (2-chlorobenzimidazole) piperidine- 4-yno] benzoic acid methyl hydrochloride (30 mg) in the same manner as in Example 612- (3), 4- [1- (5- {[ (卜 benzyl-2-: 7-enyl-1Η-pictole-3-ynore) carbinyl] amy 'no}-2-mouth mouth benzene) piperidine-4-yl] benzoic acid acid salt Obtained (7.4 mg).
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.78分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.78 minutes)
MS (ESI+, m/e) 618 (M+H) .  MS (ESI +, m / e) 618 (M + H).
実施例 622 , _  Example 622, _
4- {[1- (2-ク口口- 5-{[(5-フエニル- 2- (ピリジン- 3-ィノレ） -1,3-チアゾール- 4- ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸二 塩酸塩 '- .  4- {[1-(2-mouth-5-{[(5-phenyl-2-(pyridine-3-ynole))-1, 3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} benzyl) pi Peridine-4-yl] oxy benzoic acid dihydrochloride '-.
Figure imgf001238_0002
Figure imgf001238_0002
(1) 4-{[1-(2-ク口口- 5-二ト口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香 酸メチル
Figure imgf001238_0003
2-クロ口- 5-ニトロ安息香酸 （3.00 g)、 実施例 186- (1) で得られた 4- (ピぺ リジン- 4-ィルォキシ）安息香酸メチル塩酸塩 （4.00 g)、 卜ェチル - 3-(3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジィミ ド （4.30 g)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール （3.49 g) およびトリェチルアミ-ン （4.2 ml) の N， N-ジメチルホルムァ ミド （60 ml) 溶液を室温で 2.5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 ΙΪ下で濃縮し、 得 ' られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサン一酢 酸；!チル（2: 1— 1:1)〕 で精製し、 4- { [卜（ -クロ口- 5-ニトロべンゾィノレ）ピぺ リジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸メチル （3.00 g) を黄色固体として得た。(1) Methyl 4-{[1- (2- (2) -mouth-5-two-port benzene) piperidine- 4-ino]} methyl benzoate
Figure imgf001238_0003
2-Clos-5-nitrobenzoic acid (3.00 g), methyl 4- (piperidine-4-hydroxy) benzoate (4.00 g) obtained in Example 186- (1), cetyl- 3- (3-Dimethylaminopropyl) carpamide (4.30 g), 1-hydroxybenzotriazole (3.49 g) and triethylamine (4.2 ml) of N, N-dimethylformamide ( 60 ml) The solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane monoacetic acid; methyl (2: 1 to 1: 1)], 4 -{[卜 (-(ク ロ ク ロ 5-5-nitrobenzene] piperidine-4-quinoline) oxy} methyl benzoate (3.00 g) was obtained as a yellow solid.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 - 1.94 (1 H， m) , 1.96 - 2.11 (3 H, m), 3.13 - 3.28 (1 H, ra), 3.46 - 3.61 (1 H, m), 3.75 - 4.18 (2 H, m), 3.89 (3 H， s)， 4.69 - 4.77 (1 H， m), 6.93 (2 H, dd, J尸 8.90, 2.08 Hz), 7.57 ― 7.67 (1 H， m), 8.00 (2 H, d, J=9.09 Hz), 8.07 ― 8.25 (2 H, m) (2) 4- {[1-(5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香 酸メチル
Figure imgf001239_0001
1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.81-1.94 (1 H, m), 1.96-2.11 (3 H, m), 3.13-3.28 (1 H, ra), 3.46-3.61 (1 H, m) , 3.75-4.18 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.69-4.77 (1 H, m), 6.93 (2 H, dd, J 尸 8.90, 2.08 Hz), 7.57-7.67 (1 H) , M), 8.00 (2 H, d, J = 9.09 Hz), 8.07-8.25 (2 H, m) (2) 4- {[1- (5-amino-2-chlorobenzene) piperidine -4-yl] oxy} methyl benzoate
Figure imgf001239_0001
実施例 622- (1) で得られた 4-{[1- (2-ク口口- 5-二ト口べンゾィル）ピベリジ ン -4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （3.00 g) をエタノール （30 ml)および水 (5.2 ml) に 90°Cで溶解させた。 塩化カルシウム （0.40 g) および鉄 （2.00 g) を加え、 90°Cで 9時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をセラ イトろ過して除いた。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和 食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 4- {[1 - (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチ ノレ （1.50 g) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.70一 2.17 (4 H, m), 3.14 ― 3.40 (1 H， m), 3. '40 ― 3.67 (1 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.82 - 3.97 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.62 - 4.73 (1 H, m), 6.56 ― 6.65 (2 H, m), 6.92 (2 H， dd， Methyl 4- {[1-(2-mouth-5-2-benzene]) piperidin-4-yl] oxy} benzoate obtained in Example 622- (1) (3.00 g) was used. It was dissolved in ethanol (30 ml) and water (5.2 ml) at 90 ° C. Calcium chloride (0.40 g) and iron (2.00 g) were added and stirred at 90 ° C. for 9 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and insolubles were removed by cerite filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and 4-{[1- (5-amino-2-chlorobenzyl) piperidine-4-yl] oxy} benzoic acid methyl ester (1.50 g) got. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.701-2.17 (4 H, m), 3.14-3.40 (1 H, m), 3. '40-3.67 (1 H, m), 3.77 (2 H, s ), 3.82-3.97 (2 H, m), 3. 89 (3 H, s), 4.62-4.73 (1 H, m), 6.56-6.65 (2 H, m), 6.92 (2 H, dd,
J=9.04， 2.64 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.92 ― 8.03 (2.H， m) (3) 4 - { [卜（2-クロ口- 5- {[(5，フヱ二/レ- 2- (ピリジン- 3-ィル） -1， 3-チアゾー ル -4-ィノレ）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香 酸二塩酸塩 _  J = 9.04, 2.64 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 7.92-8.03 (2. H, m) (3) 4-{[卜 (2- black-5- {[(( 5, ヱ / 2-(pyridine-3 -yl)-1, 3-thiazol-4-ynole) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-4-yl] oxy} benzoic acid Hydrochloride _
Figure imgf001240_0001
実施例 612- (2) で得た 5-フエニル- 2- (ピリジン- 3-ィル） -1,3-チアゾール- 4ニ力ルボン酸 （28 mg) と実施例 622- (2),で得られた 4- {[1_ (5-アミノ- 2-クロ 口べンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30.0 mg) から、 実施例 612 -（3) と同様にして、 4-{[1- (2-クロロ- 5 - {[(5-フエ二ノレ- 2- (ピリジ ン -3-ィル） -1,3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピベリジ ン -4-ィル]ォキシ }安息香酸二塩酸塩 (14.6 mg) を得た。
Figure imgf001240_0001
5-phenyl-2- (pyridine-3-yl) -1,3-thiazole-4 tetrabasic acid (28 mg) obtained in Example 612- (2) and Example 622- (2), The resulting methyl 4-{[1_ (5-amino-2-chlorobenzole) piperidine-4-yl] oxy} benzoate (30.0 mg) was treated in the same manner as in Example 612- (3) 4-{[1- (2-chloro-5-([(5-phenyno-2- (pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino } Benzyl) piperidin-4-yl] oxy benzoic acid dihydrochloride (14.6 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.75分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.75 minutes)
MS (ESI+, m/e) 639 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 639 (M + H)
実施例 623  Working Example 623
4-({1- [2-ク口口- 5- ({[2-ィソプロピル- 4- (3-メ トキシフエ二ル） -1,3-ォキサ ゾール -5-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}ォキシ）安 息香酸塩酸塩  4-({1- [2- [2] -mono-5-({[2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole-5-yl] carboquinone} amino) ) Benzyl] piperidine-4-inoroxy) oxalic acid salt
Figure imgf001240_0002
実施例 613- (1) で得られた 2 -イソプロピル- 4-(3-メ トキシフヱ二ル）- 1,3- ォキサゾール -5-カルボン酸 （26 mg) と実施例 622- (2) で得られた 4- { [1- (5- ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル (30.0 mg) から、 実施例 612 -（3) と同様にして、 4- (U- [2 -クロ口.- 5- ({[2-ィ ソプロピル- 4-(3-メ トキシフエニル）-1, 3-ォキサゾール -5-ィノレ]カルボ-ル} ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸塩酸塩 (8.6' mg) を 得た。 ' .. . ' , .
Figure imgf001240_0002
2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-oxazole-5-carboxylic acid (26 mg) obtained in Example 61- (1) and obtained in Example 622- (2) From methyl 4-[[1- (5-amino-2-phenyl] piperidine-4-yl] oxy} benzoate (30.0 mg) in the same manner as in Example 612- (3) 4- (U- [2- [2-]. 5-({[2-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-oxazole-5-ynore] carboyl) amino] benzonore] Piperidine-4-yl) oxy) benzoic acid hydrochloride (8.6 'mg) was obtained. '..',.
HPLC (220 nm) 純度 93% (保持時間 1.79分） HPLC (220 nm) Purity 93% (Retention time 1.79 minutes)
MS (ESI+, m/e) 618 (M+H) , MS (ESI +, m / e) 618 (M + H),
実施例 624 Working Example 624
4- ({ 1- [2-クロ口 -5- ({ [3- (4-クロ口フエニル） -4-シァノ -5- (メチルチオ） -2-チ ェニノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4 -ィノレ）ォキシ）安息香酸  4-({1- [2- [2- (2- (5-chlorophenyl) -4-cyano] -5- (methylthio) -2-phenylenole] carbino) amino] benzyl] Piperidin-4-inole) oxy) benzoic acid
Figure imgf001241_0001
Figure imgf001241_0001
3- (4-ク口口フ"ェニル）-4-シァノ -5- (メチルチオ）チォフェン- 2 -力ルボン酸 (31 mg) と実施例 622 -（2) で得られた 4_{[1_(5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル） ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30.0 mg) から、 実施例 612_(3) と同様にして、 4-({1- [2-ク口口- 5- ({[3- (4-ク口口フエ-ル） -4-シァノ -5- (メ チルチオ）- 2-チェニル]カルボ二ル}アミノ）ベンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }ォ キシ)安息香酸 （4.2 mg) を得た。  3- (4-Fulcophthfenyl) -4-cyano-5- (methylthio) thiophen-2-hydrinic acid (31 mg) and obtained in Example 622-(2) 4_ {[1 _ (1 5-Amino-2-chlorobenzene) piperidine-4-yl] oxy} methyl benzoate (30.0 mg) in the same manner as in Example 612_ (3) to give 4-({1- [2- -Q-O- 5- ({[3- (4-Qu-port-fel) -4-cyano- -5- (methethylthio)-2- chenyl] carbonyl} amino) benzyl] piperidine- 4- Oxy) benzoic acid (4.2 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 1· 80分） HPLC (220 nm) Purity 95% (Retention time 1 · 80 minutes)
MS (ESI+, m/e) 666 (M+H) MS (ESI +, m / e) 666 (M + H)
実施例 625 Working Example 625
4-{[1- (5- { [ (1-ベンジル -5-フェニル -1H-ィミダゾール -4-ィノレ）カルボニル]ァ ミノ卜 2-クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸塩酸塩
Figure imgf001242_0001
4-{[1- (5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-inole) carbonyl] amino-amino 2-clorobenzenole) piperidine-4-hydroxyl] oxy} Benzoic acid salt
Figure imgf001242_0001
K, Nunami et al. , J. Org. Chem. 1994, 59， 7635 記載の方法により合成 した 1_ベンジル- 5-フエニル- 1H -イミダゾール -4-カルボン酸 （28 mg) と実施 例 622- (2) で得られた 4- { [ 1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4- ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30: 0 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- { [1- (5- { [ (1-ベンジル- 5-フェニル- 1H -イミダゾール- 4-ィノレ）カルボ二ノレ]了 ミノ卜 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸塩酸塩 (10. 9 mg) を得た。 K, Nunami et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7635 synthesized 1_benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (28 mg) and Example 622- ( From methyl 4- {[1-(5-amino-2-vinyl benzene) piperidine-4-yloxy] benzoate (30 : 0 mg) obtained in 2), Example 612- In the same manner as (3), 4-{[1- (5-{[(1-benzyl-5-phenyl-1H-imidazole-4-inole) carboinole] r-o mino 2-chlorobenzimidazole) Piperidine-4-yl] oxy] benzoic acid hydrochloride (10. 9 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 80% (保持時間 1. 73分）  HPLC (220 nm) Purity 80% (Retention time 1. 73 minutes)
MS (ESI+, m/e) 635 (M+H) ,  MS (ESI +, m / e) 635 (M + H),
実施例 626 Working Example 626
4- { [1- (2-ク口口- 5 - { [ (1-シク口へキシル -5-フエニル -1Η-ピラゾール- 4-ィル） カルボ二ノレ]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸塩酸塩  4- {[1-(2 口--5-{[(1 シ へ hexyl -5- phenyl-1 Η-pyrazol-4-yl) carboquinone] amino} benzyl) piperidine- 4-yl] oxy} benzoic acid hydrochloride
Figure imgf001242_0002
実施例 615- (1) で得られた 1-シク口へキシル -5-フエニル -1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸 （27 mg) と実施例 622- (2) で得られた 4_ { [1- (5-ァミノ- 2-クロ 口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30. 0 tng) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- { [1- (2-クロ口- 5- { [ (1 -シクロへキシル -5- フエ二ル- 1H -ピラゾール- 4-ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸塩酸塩 (10. 9 mg) を得た。
Figure imgf001242_0002
Example 61- (1-)-Hexyl hexyl 5-phenyl-1 -pyrazole-4-carboxylic acid (27 mg) obtained in Example 61- (1) and Example 622- (2): 4_ {[1 -(5-Amino-2-chlorobenzen) piperidine-4-yl] oxy} methyl benzoate (30.0 tng), analogous to Example 612- (3), 4- { [1- (2-chloro-5-([[(1-cyclohexyl) -5-phenyl-1H-pyrazole-4-yl) carbonyl] amino] benzyl) piperidine-4-yl] Oxy} benzoic acid hydrochloride (10.9 mg) was obtained.
HPし C (220 nm) 純度 85% (保持時間 1. 77分） MS (ESI+, m/e) 627 ( +H) HP and C (220 nm) purity 85% (Retention time 1. 77 minutes) MS (ESI +, m / e) 627 (+ H)
実施例 627  Working Example 627
4-(U- [5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-クロロフエ二ル）- 1H_ピラゾール -4-ィル]力 ルボニノレ }ァミノ） - 2 -ク口 口べンゾィル]ピぺリジン- 4 -イノレ}ォキ、 ）安息香酸 塩酸塩  4- (U- [5-({[l-tert-butyl- 5- (4-chlorophenyl] -lH_pyrazole-4-yl] force ruboninole) amino)-2-k-mouth oral benzil] Piperidine 4-inole), benzoic acid hydrochloride
Figure imgf001243_0001
Figure imgf001243_0001
実施例 208- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-ク口口フエ二ル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 622- (2) で得られた 4- {[卜（5-アミ ノ- 2 -クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30.0 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- ({1_[5 -（{[1-†ert_ブチル - 5_(4 - クロロフエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 2-ク口口べンゾ ィノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ }ォキシ)安息香酸塩酸塩 (13.0 mg) を得た。  1-tert-Butyl-5- (4-co-po-phenyl)-1H-bylazole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 208- (2) and Example 622- (2 From methyl 4-{[卜 (5-amino-2-chlorobenzenore) piperidine-4-yl] oxy benzoate (30.0 mg) obtained in Example 612), Example 612- (3) In the same manner as in 4-({1_ [5-({[1- † ert_butyl-5_ (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboinole} amino) -2 Benzoinole] piperidine 4-inoleoxy) benzoic acid hydrochloride (13.0 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.77分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.77 minutes)
MS (ESI+, m/e) -635 (M+H) ,  MS (ESI +, m / e) -635 (M + H),
実施例 628 '  Example 628 '
4-({l-[5-({[ 1-tert-ブチル - 5- (2， 4-ジフルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール - 4- ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}ォキシ）安 息香酸塩酸塩  4-({l- [5-({[1-tert-Butyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-inole] carboyl} amino) -2- Oral Benzoyl] piperidine-4-inole) oxi) sulfamic acid salt
Figure imgf001243_0002
Figure imgf001243_0002
実施例 82- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (2, 4-ジフルオロフヱニル） -1H- ピラゾール- 4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 622-(2) で得られた 4-{[1- (5-ァ ミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン-4 -ィノレ]ォキシ }安息香酸メチル （30. 0 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- ( { 1- [5- ( { [ 1- tert-プチル- 5- (2, 4-ジフルォロフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-イスレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2-ク ロロべンゾィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ）安息香酸塩酸塩 （14. 4 trig) を得 た。 ， 1-tert-butyl-5- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 82- (2) and Example 622- (2) The 4-{[1- (5-a Amino - 2-click every mouth base Nzoiru) piperidine - 4 - from Inore] Okishi} benzoate (30. 0 mg) in the same manner as in Example 612- (3), 4- ({1- [ 5- ({[1-tert-Putyl- 5- (2, 4-Difluorophenyl)-1 H-Pyrazole- 4-islet] Carboquinone} Amamino) -2-Chlorobenzene [Piperidine-4] -Yl) oxy) benzoic acid hydrochloride (14.4 trig) was obtained. ,
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1. 74分）  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1. 74 minutes)
MS (ESI+, m/e) 637 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 637 (M + H)
実施例 629 , ,  Example 629,,,
4 -（ { 1- [5- ( { [ 1 - [2- (ベンジルォキシ）フエ二ル] -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1 Η- ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） -2 -クロロべンゾィル]ピペリジン- 4- ィノレ }ォキシ）安息香酸塩酸塩  4-({1- [5-({[1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluoro-phenyl- 1-pyrazole-4-yl] carbinyl) } Amino)-2-Chlorobenzyl] piperidine-4-dinore) oxy) benzoic acid hydrochloride
Figure imgf001244_0001
実施例 264- (1 で得られた 1- [2- (ベンジルォキシ）フエニル] -5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸 （39 mg) と実施例 622- (2) で得ら れた 4- { [ 1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息 香酸メチル (30. 0 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4- ( { 1- [5- ( { [ 1- [2- (ベンジルォキシ）フェ二ル] - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H -ビラゾ一ル -4 -ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） - 2-ク口口べンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息 香酸塩酸塩 (16. 6 mg) を得た。
Figure imgf001244_0001
Example 264- (1- [2- (benzyloxy) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazole- 4-carboxylic acid (39 mg) obtained in 1 and Example 622- From methyl 4-([1- (5-amino-2-piperidine) piperidine-4-yl] oxyxate obtained in (2), (30.0 mg), In the same manner as in Example 612- (3), 4- ({1-[5- ({[1 [2 [(benzyloxy)) fenil]]-5-(4-fluoro) 4))-1H- The following compound was obtained: pyrazoyl-4-nore] carboyl) amino) -2-phenyl-piperidine-4-piperidine-ioximexamide (16.6 mg).
HPLC (220 nm) 純度 80% (保持時間 1. 81分）  HPLC (220 nm) Purity 80% (Retention time 1. 81 minutes)
MS (ESI+, m/e) 745 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 745 (M + H)
実施例 630 4- { [1- (5- { [ (1-ベンジル- 3-フェニル- 1H-ピラゾール -4 -ィノレ）力ルボニル]ァミ ノ卜 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]ォキシ }安息香酸塩酸塩 Working Example 630 4- {[1-(5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1 H-pyrazole-4-inole) force rubonyl] ミ 卜 口 べ 口 口 ゾ ゾ ゾ ゾ ゾ) piperidine-4-ノ] Oxy} benzoate hydrochloride
Figure imgf001245_0001
実施例 291- (1) で得た 1-ベンジル- 3-フエニル- 1H -ビラゾール -4-カルボン 酸 （28 mg) と実施例 622-(2) で得られた 4- { [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィ ル）ピぺリジン- 4 -ィル]ォキシ }安息香酸メ.チル （30. O tng) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4-{[1- (5- {[(1-ベンジル- 3-フエニル -1H-ピラゾール -4-ィ ル）カルボ二ノレ]アミノ}- 2-ク口口べンゾィル）ピペリジン- 4-ィル]ォキシ }安息 香酸塩酸塩 (14.5 mg) を得た。
Figure imgf001245_0001
1-benzyl-3-phenyl-1H-biazole-4-carboxylic acid (28 mg) obtained in Example 291- (1) and 4- {[1- (5) obtained in Example 622- (2) -Amino-2-Chromobenzene-piperidine-4-yl] oxy} mexyl benzoate (30. O tng), analogous to Example 612- (3) [1- (5-{[(1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboyl) carbo dino] amino} -2-cobalt oral) piperidine-4-yl] oxyx Resting salt was obtained (14.5 mg).
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持'時間 1.ァ2分） , HPLC (220 nm) Purity 100% (Holding time 1.a 2 min),
MS (ESI+, m/e) 635 (M+H) MS (ESI +, m / e) 635 (M + H)
実施例 631 -Working Example 631-
4- ( {1— [2-クロ口 -5— ( { [3- (4—フルォ口フエニル） _1ーフェ二ノレ— 1H-ピラゾーノレ一 4-ィル]カルボ二'ル}ァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン-' 4-ィノレ）ォキシ）安息香酸 塩酸塩 ' 4- ({1-[2-black-5-({[3-(4- fluorophenyl) _1 -f ino 1-1 H-pyrazono 1-4 yll] carbo 2 'l} amino] benzoin] pi Peridine-'4-inole) oxy) benzoic acid hydrochloride '
Figure imgf001245_0002
Figure imgf001245_0002
実施例 298-(1) で合成した 3-(4-フルオロフェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾ ール -4-カルボン酸 （28 mg) と実施例 622 -（2) で得られた 4-{ [1- (5-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-イスレ]ォキシ }安息香酸メチル （30.0 mg) から、 実施例 612-(3) と同様にして、 4-({1-[2-クロ口- 5-({[3- (4-フルォロ フェニル） -卜フェ二ノレ- 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）ベンゾィ ノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ)ォキシ）安息香酸塩酸塩 (12.5 mg) を得た。 3- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (28 mg) synthesized in Example 298- (1) and 4 obtained in Example 622- (2) 4 -{[1-(5-amino-2-mouth-mouth benzene) piperidine-4-isle] oxy} methyl benzoate (30.0 mg) in the same manner as in Example 612-(3) 4 -({1- [2- Black-out- 5-({[3- (4-Fluoro Phenyl)-卜 -phenyno-1H-pyrazole-4-inole] forcebonyl} amino) benzolyl] piperidin-4-inole) oxy) benzoic acid hydrochloride (12.5 mg) was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1.79分)  HPLC (220 nm) purity 100% (retention time 1.79 minutes)
MS (ESI+, m/e) 639 (M+H) - .  MS (ESI +, m / e) 639 (M + H)-.
実施例 632  Working Example 632
4-{[1-(5-{[ (1-ベンジル- 2-フェニル -1H-ピ口一ル -3 -ィル）力ルボニル]了ミ ハ- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン- 4-ィノレ]ォキシ }安息香酸塩酸塩  4-{[1- (5-{[(1-benzyl-2-phenyl-1H-pyl-1-yl) -force rubonyl] ryomiha-2-mouth mouth benzoyl) piperidine -4-Inole] oxy} benzoate
Figure imgf001246_0001
Figure imgf001246_0001
実施例 358-(1) で得た 1-ベンジル- 2-フエニル -1H-ピロール- 3_カルボン酸 (28 rag) と実施例 622-(2) で得られた 4- ,{ [1- (5-ァミノ- 2-クロ口べンゾィノレ) ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }安息香酸メチル （30.0 mg) から、 実施例 612- (3) と同様にして、 4-· ([卜（5-{[(卜ベンジル- 2-フエニル- 1H-ピロール- 3-ィル）力， ルポ二ノレ]アミノ}- 2-ク口口べンゾィル）ピぺリジン -4-ィル]ォキシ }安息香酸 塩酸塩 (11.6 mg)'を得た。  The 1-benzyl-2-phenyl-1H-pyrrole 3-carboxylic acid (28 rag) obtained in Example 358- (1) and the 4-, {[1- (-) obtained in Example 622- (2) 5-amino- 2-chloro-benzimidazole) piperidine 4-yl] oxy} methyl benzoate (30.0 mg), in the same manner as in Example 612- (3) 5- {[(卜 benzyl-2-phenyl-1 H-pyrrole-3-yl) force, repo dinore] amino}-2-mouth mouth benzoyl) piperidine -4-yl] oxy} benzoic acid The acid hydrochloride (11.6 mg) 'was obtained.
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間' 1.78分）  HPLC (220 nm) purity 100% (Retention time '1.78 minutes)
MS (ESI+, m/e) 634 (M+H)  MS (ESI +, m / e) 634 (M + H)
実施例 633  Working Example 633
1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -N_ [ 1- (5-フエ二ルペンチノレ） - 1,2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 7-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N_ [1- (5-phenylpentylene) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-yl] -1H-pyrazole-4 -Carboxamide
Figure imgf001247_0001
Figure imgf001247_0001
(1) トニトロ- 1,2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリン及び 5-二トロ- 1,2,3,4 -テトラ. ヒ ドロキノリン
Figure imgf001247_0002
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン （26.64 g) の濃硫酸 （160 ml) 溶液に氷冷 卞、 硝酸ナトリウム （23.86 g) を少しずつ加え、 室温で 15時間撹拌した。 反 応液を 0°Cに冷却し、 水酸化ナトリウムでアルカリ性 （pH 11)とし、 塩化メチ レンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-^^キサン—酢酸ェチル（19:1— 7:3)〕 で精製することにより、 7-二トロ- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン及び 5-二トロ- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ド 口キノリンの混合物 （20.05 g， 7-ニトロ- 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリン： 5- ニトロ- 1,2,3,4-テトラヒ ドロキノリン = 5:1) を淡黄色粉末として得た。 (1) Tonitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Figure imgf001247_0002
Ice-cold sodium nitrate (23.86 g) was added little by little to a solution of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (26.64 g) in concentrated sulfuric acid (160 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., made alkaline (pH 11) with sodium hydroxide, and extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n- ^ Xane-ethyl acetate (19: 1-7: 3)] to give 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. And a mixture of 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydroxy quinoline (20.05 g, 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline: 5-nitro-1,2,3,4 -Tetrahydroquinoline = 5: 1) was obtained as a pale yellow powder.
(2) 7-二ト口- 1-(5-フエ二ルペンチル） -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン及び 5 -二トロ- 1- (5-フエ二ルペンチル） -1,2, 3,4-テトラヒ ドロキノリン (2) 7-dito-l- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 5-nitro-l- (5-phenylpentyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroquinoline
Figure imgf001247_0003
実施例 633- (1) で得られた 7-ニトロ- 1,2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン及び 5-二ト口- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリンの混合物 （2· 67 g) と N-ェチルジィ ソプロピルアミン （3.88 g) の DMF溶液に（5-ブロモペンチノレ）ベンゼン （3.05 ml) を加え、 100°Cで 2日間撹拌した。 -反応液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチル と 10%炭酸ナトリウム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ,ィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル（19:1一 17：3) ] で精製することにより、 7-ニトロ- 1- (5 -フエ二ルペンチル） -1,2, 3， 4 - テトラヒ ドロキノリン、 及び 5-ニトロ- 1-(5-フエ二ルペンチル） -1,2， 3， 4-テ トラヒ ドロキノリンの混合物 （1.99 g) を黄色油状物として得た。
Figure imgf001247_0003
Mixture of 7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrinoquinoline and 5-diportal-l, 2,3,4-tetrahydrinoquinoline obtained in Example 63- (1) (2.67 g) Then, (5-bromopentylene) benzene (3.05 ml) was added to a DMF solution of N-ethyldipropylamine (3.88 g) and stirred at 100 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography, y [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (19: 1 to 17: 3)] to give 7-nitro-1- (5-phenylpentyl). ) A mixture (1.99 g) of -1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 5-nitro- 1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline as yellow oil Obtained.
(3) 卜（5-フエ二ルペンチル) -1，2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン- 7-ァミン及び 卜（5 -フエ二ノレペンチノレ） - 1,2,3， 4-テトラヒ ドロキノリン -5-アミン (3) 卜 (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline- 7-amine and 卜 (5-phenynopentinole)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -5-amine
Figure imgf001248_0001
Figure imgf001248_0001
実施例 633- (2) で得られた 7-二トロ- 1 -（5-フエ二ルペンチル） -1,2,3, 4-テ トラヒ ドロキノリン及び 5_二トロ- 1 -（5-フエ二ルペンチル） -1,2, 3， 4-テトラ ヒ ドロキノリンの混合物 （1.99 g) のメタノール （20 ml)—テトラヒ ドロフラ ン （20 ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素 （50%水含有， 600 mg)を加え、 水素 雰囲気下、 室温で 18時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過して不溶物を除去 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展 開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1一 4:1)〕 で精製することにより、 1- (5- フエ二ルペンチル） -1,2,3,4-テトラヒ ドロキノリン -7-ァミン及び 1- (5 -フエ 二ルペンチル） -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 5-ァミンの混合物 （673 mg) を淡黄色油状物として得た。 (4) 1- tert-プチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ル）- N- [ 1- (5-フエニルぺンチル） - 1，2，3,4 -テトラヒ ドロキノリン - 7-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド 7-Ditro-1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrachloroquinoline and 5-nitro-2- (5-phen-2-) obtained in Example 63- (2) 10% palladium on carbon (50% water content, 600 mg) in methanol (20 ml)-tetrahydrofuran (20 ml) solution of the mixture (1.99 g) of (1,2-3,4-tetrahydroquinoline) Was added and stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 18 hours. The reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 1- (5-phenylpentyl) -1,2,3 A mixture (673 mg) of 4-tetrahydroquinoline-7-amine and 1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydoquinoline-5-amine was obtained as a pale yellow oil. (4) 1-tert-putinole- 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-yl] -1H-Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001249_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフヱニル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （359 mg) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （141 μ \) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実 施例 633- (3) で得られた 1- (5-フエ二ルペンチル） - 1,2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン- 7-ァミン及び 1- (5-フエ二ルペンチル） -1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 5-ァミンの混合物 （403 mg)、 トリェチルァミン （416 mg) および THF (15 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 酢酸ェチル (50 ml)で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、 1-tert-ブ チル -5- (4-フルオロフェニル） -N-[l- (5-フエ二ルペンチル） -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 7-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド（375 mg) を無色結晶 として得た。
Figure imgf001249_0001
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (359 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF ( 20 μl) and oxalyl chloride (141 μl) were dropped at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to 1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-amine and 1- (5-phenylpentyl) obtained in Example 63- (3). It was added dropwise to a solution of a mixture of -1, 2, 3, 4-tetrahydriquinoline-5-amine (403 mg), trytilamine (416 mg) and THF (15 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 4: 1)] and crystallized from diisopropyl ether to give 1-tert-butyl-5- (4-Fluorophenyl) -N- [l- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (375 mg) Obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34—1.42 (2H, m), 1.46 (9H， s)， 1.52- 1.72 (4H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.12—3.21 (4H, m)， 6.16 (1H， dd, J=7.8, 1.8Hz), 6.44 (1H， d, J=1.8Hz), 6.44 (1H， br s), 6.72 (1H， d, J=7.8Hz) , 7: 14-7.30 (7H, m), 7.44-7.49 (2H， m) , 8.10 (1H: s) ' 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.34 to 1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.52 to 1.72 (4H, m), 1.81 to 1.88 (2H, m), 2.60 to 2.65 (4H , m), 3.12-3.21 (4H, m), 6.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1 H, br s), 6.72 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7: 14-7. 30 (7 H, m), 7.44-7. 49 (2 H, m), 8. 10 (1 H: s) '
実施例 634  Working Example 634
1-tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエ二ノレ） -N- [1- (5-フェ二ルペンチル） - 1,2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 5-ィル 1-1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド  1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-yl 1-1H- Pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf001250_0001
実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- 1H -ビラ ゾールー 4—カルボン酸 (359 mg) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （141 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実 施例 633- (3) で得られた 1-(5 -フエ二ルペンチル） -1,2,3, 4-テトラヒドロキノ リン -7-ァミン及び 1 -（5-フエ二ノレペンチル） -1,2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 5-ァミンの混合物 （403 mg)、 トリェチルァミン （416 mg) および THF (15 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 酢酸ェチル (50 ml) 希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、 1- tert -ブ チル -5- (4-フルオロフェニル） -N - [1- (5 -フエ二ルペンチル） -1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 5-ィル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （75 mg) を無色結晶 として得た。
Figure imgf001250_0001
The 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenynore) -1-H-birazole-4-carboxylic acid (359 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (10 ml), DMF (20 μl) and oxalyl chloride (141 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was subjected to 1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-amine and 1- (5-phenyl-2-pentylene) obtained in Example 63- (3). To a solution of a mixture of -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-amine (403 mg), triethylamine (416 mg) and THF (15 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (9: 1 to 4: 1)] and crystallized from diisopropyl ether to give 1-tert-butyl-5 (4-Fluorophenyl) -N- [1- (5-phenylpentyl) -1,2,3,4-tetrahydloquinoline-5-yl] -1H-pyrazole-4-carboxamide (75 mg) Obtained as colorless crystals.
1H羅 R (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.30-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s)， 1.50- 1.68 (4H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.89 (2H, t， J=6.3Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8Hz) , 3.10—3.19 (4H, m), 6.35 (1H， dd, J=6.9, 2.4Hz)， 6.47 (1H, br s)， 6. 93-7. 00 (2H, m) , 7. 15-7. 30 (7H, m) , 7. 46-7. 51 (2H， m) , 8. 09 (IE s) 1 H Luo R (300 MHz, CDC1 3 ) 6 ppm 1.30-1.38 (2 H, m), 1. 44 (9 H, s), 1.50-1. 68 (4 H, m), 1. 74-1. 80 (2 H, m), 1. 89 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 2. 60 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3. 10-3. 19 (4 H, m), 6. 35 (1 H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 6. 47 (1 H, br) s), 6. 93-7. 00 (2H, m), 7. 15-7. 30 (7H, m), 7. 46-7. 51 (2H, m), 8. 09 (IE s)
実施例 635  Working Example 635
4- (3- {2- [5- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4_フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール -4 -ィ ノレ]カルボ二ル}アミノ）- 1H -べンズィミダゾ一ル -1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸メチル '  4- (3- {2- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluoro-phenyl]-1H-pyrazole- 4-n-ol] carboyl} amino)-1H- Benzymidazo 1-yl] ethyl} pyrrolidine- 1-yl) methyl benzoate '
Figure imgf001251_0001
Figure imgf001251_0001
(1) 4- {3- [2- (5-二ト口- 1H-ベンズィミダゾーノレ- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 卜ィル }安息香酸メチル及び 4- {3- [2- (6-二ト口- 1H-ベンズィミダゾール -卜ィ ノ ）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル ,
Figure imgf001251_0002
(1) Methyl 4- {3- [2- (5- (2-2-1 H- benzimidazonole- 1-yl) ethyl] pyrrolidine-yl} benzoate and 4- {3- [2 -(6-Nito-1H-benzimidazole-zino) ethyl] pyrrolidine- 1-yl} methyl benzoate,
Figure imgf001251_0002
5 -ニトロべンズイミダゾール （326 mg) の DMF (15 ml) 溶液に氷冷下、 水 素化ナト！ ゥム （60%油性， 100 tng) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 この反 応液に 実施例 512- (2) と同様の方法で合成した 4- [3- (2-ョードエチル）ピロ リジン- 1-ィノレ]安息香酸メチル （718 mg) の DMF (5 ml) 溶液を滴下し、 90°C で 15時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n- へキサン一酢酸ェチル（1 : 1— 0 : 1)〕 で精製することにより、 4- {3- [2- (5-ニト 口- 1H-ベンズィミダゾーノレ- 1-ィノレ）ェチノレ]ピロリジン- 1-イノレ}安息香酸メチ ル及び 4- {3- [2- (6-二トロ- 1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピロリジ ン- 1-ィル }安息香酸メチルの混合物 （742 mg) を黄色粉末として得た。 (2) 4- {3- [2 -（5-ァミノ- 1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1 -ィル }安息香酸メチル
Figure imgf001252_0001
A solution of 5-nitrobenzimidazole (326 mg) in DMF (15 ml) under ice-cooling and hydrogenated Nato! Add um (60% oily, 100 tng) and stir at room temperature for 10 minutes. In this reaction solution, a solution of methyl 4- [3- (2-ethylethyl) pyrolysine- 1-ynole] benzoate (718 mg) synthesized in the same manner as in Example 512- (2) in DMF (5 ml) Was added dropwise and stirred at 90.degree. C. for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 1-0: 1)] to give 4- {3- [2- (5- (Nito)-1H] -Benzimidazonore- 1-inole) ethinole] pyrrolidine- 1 -inole} methyl benzoate and 4- {3- [2- (6-nitro- 1 H-benzimidazole-yl] A mixture (742 mg ) of methyl [ethyl] pyrrolidin-1-yl} ylbenzoate was obtained as a yellow powder. (2) Methyl 4- {3- [2- (5-amino-1H-benzimidazole-1-yl) ethyl] pyrrolidine-1-yl} benzoate
Figure imgf001252_0001
実施例 635- (1) で得られた 4- {3 - [2 -（5 -二トロ- 1H-ベンズィミダゾール- 1- ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル及び 4- {3- [2- (6-二トロ- 1H- ベンズィミダゾール -1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチルの混 合物 （742 mg) のエタノール （20 ml)— 1, 4 -ジォキサン溶液 （20 ml) に還元 鉄 （630 mg)及び濃塩酸 （0.78 ml) を加え、 15時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセライ トろ過して不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を酢 酸ェチルーテトラヒ ドロフラン（1/1)と 10%炭酸ナトリゥム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することに より得られた残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：酢酸ェチルーメタノール（19:1— 17:3)〕 で精製することにより、 4-{3-[2- (5-ァミノ- 1H -ベンズィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香 酸メチル （350 mg) を黄色粉末として得た。 '  Methyl 4- {3- [2- (5-nitro-1H-benzimidazole-yl) ethyll] pyrrolidin-1-yl} benzoate obtained in Example 635- (1) and A mixture of methyl 4- {3- [2- (6- (6-nitro-1H-benzimidazole-1-yl) ethyl] pyrrolidine-1-yl} benzoate (742 mg) in ethanol (20 mg) Reduced iron (630 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.78 ml) were added to a solution of ml) -1, 4-hexane (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate tetrahydrofuran (1/1) and a 10% aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by concentration under reduced pressure is then subjected to basic silica gel chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (19: 1) — 17: 3)] to give methyl 4- {3- [2- (5-amino-1H-benzimidazole- 1-yl) ethyl] pyrrolidine- 1-yl} benzoate ( 350 mg) were obtained as a yellow powder. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60-1.74 (1H， m), 2.02-2.35 (4H, m) , 2.98-3.04 (1H, m), 3.29-3.54 (4H, m)， 3.85 (3H， s)， 4.21 (2H， t，. 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.60-1.74 (1H, m), 2.02-2.35 (4H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 3.85 (3H) , S), 4.21 (2H, t,.
J=7.2Hz) , 6.47 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.75 (1H, dd, J=8.4， 2.1Hz)' 7.11 (1H, d, J=2.1Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, s), 7.89 (2H， d, J=9.0 Hz) J = 7.2 Hz), 6.47 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6. 75 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz) '7.11 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.19 (1 H, d, J J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 9.0 Hz)
(3) 4- (3- {2- [5-({[ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4 -ィル]カルボ二ル}アミノ） -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィノレ]ェチル }ピロリジ ン -1-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf001253_0001
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （249 mg) を THF (10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルク口リ ド (123 μ 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹 ' 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (5 ml) に溶解した。 この溶液を実 施例 635- (2) で得られた 4- {3-[2-(5-ァミノ- 1H-ベンズィミダゾール -1-ィル） ェチル]ピロリジン - 1-ィル }安息香酸メチル （346 mg)、 トリェチルァミン (304 mg) および THF (15 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12 時間撹拌後、 酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び ^和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を减圧留去 した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へ キサン一酢酸ェチル（1:1— 1:4)〕 で精製し、 ァセトニトリルージイソプロピル エーテルから結晶化させることにより、 4- (3- {2- [5- ( { [1 - tert-ブチル -5 - (4 - フルォ口フエ二ル〉- 1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 1H-ベンズィ ミダゾール- 1-ィノレ]ェチル }ピロリジン- 1 -ィノレ）安息香酸メチル （220 mg) を 無色結晶として得た。 (3) 4- (3- {2- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -1 H-Benzimidazole-1-indole] Etyl} pyrrolidine-1-yl) methyl benzoate
Figure imgf001253_0001
The 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole -4-carboxylic acid (249 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (10 ml), DMF was added (20 μl) and oxalylic acid lead (123 μl) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (5 ml). This solution is 4- [3- [2- (5-amino-1H-benzimidazole-1-yl) acetyl] pyrrolidine-1-yl} benzoic acid obtained in Example 635- (2). To a solution of methyl acid (346 mg), trytilamine (304 mg) and THF (15 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetate (1: 1 to 1: 4)] and crystallized from acetylonitrile-diisopropyl ether to give 4- (4 3- {2- [5- ({[1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl} amino)-1H-benzy midazole- There was obtained 1- (inole) ethyl) pyrrolidine- (1-enole) methyl benzoate (220 mg) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H， s)， 1.60-1.75 (1H, m), 2.00- 2.30 (4H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.27-3.52 (3H, m), 3.85 (3H, s) , 4.22 (2H, t, J=7.2Hz) , 6.45 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.80 (1H, br s), 7.23-7.39 (5H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.86 (1H， s)， 7.89 (2H， d, J=9.0Hz) , 8.11 (1H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.60-1. 75 (1 H, m), 2.00- 2. 30 (4 H, m), 2. 96-3. 01 (1 H, m), 3.27-3. 52 (3 H , m), 3.85 (3 H, s), 4.22 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 6. 45 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (1 H, br s), 7.23-7. 39 (5 H, m ), 7.50-7.54 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1 H, s)
実施例 636 4- (3- {2- [6- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フェニル）- 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1H-ベンズィミダゾール- 1 -ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル)安息香酸メチル Working Example 636 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorinated phenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino)-1 H-benzy Midazol- 1-yl] ethyl} pyrrolidine- 1-yl) methyl benzoate
Figure imgf001254_0001
(1) 4- {3- [2- (6-アミノ- 1H-ベン イミダゾ一ル- 1-ィノレ）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル .
Figure imgf001254_0002
実施例 635- (1) で得られた 4- {3- [2- (5-二トロ- 1H-ベンズィミダゾール _1_ ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル、 及び 4- {3- [2- (6-二トロ- 1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチルの 混合物 （742 mg) のエタノール （20 ml)— 1, 4-ジォキサン溶液 （20 ml) に還 元鉄 （630 mg) 及び濃塩酸 （0. 78 ml) を加え、 15 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセライトろ過して不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物を酢 酸ェチルーテトラヒドロフラン（1/1)と 10%炭酸ナトリゥム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することに より得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：酢酸ェチル一メタノール（19 : 1— 17 : 3)〕 で精製することにより、 4- {3- [2- (6-ァミノ -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィノレ）ェチル]ピロリジン- 1-ィル }安息香 酸メチル (252 mg) を黄色粉末として得た。
Figure imgf001254_0001
(1) Methyl 4- {3-[2-(6-amino-1 H-ben imidazoyl-1-ñole)] ethyl] pyrrolidine-1-yl} methyl benzoate.
Figure imgf001254_0002
Methyl 4-, 4- [3- [2- (5-nitro-1H-benzimidazole_1_yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl} benzoate obtained in Example 635- (1), and 4 -{3- [2- (6- (2-nitro-1H-benzimidazole- 1-ethyl) ethyl] pyrrolidine- 1-yl} methyl benzoate mixture (742 mg) in ethanol (20 ml) — Reductive iron (630 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.78 ml) were added to a 1,4-dioxane solution (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through Celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate-tetrahydrofuran (1/1) and a 10% aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is subjected to basic silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (19: 1-17: 3) to give methyl 4- {3- [2- (6-amino-1H-benzimidazole- 1-ynore] ethyl] pyrrolidine- 1-yl} benzoate (252 mg) Obtained as a yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1. 65-1. 77 (1H, tn) , 2. 00-2. 35 (4H, m) , 2. 98-3. 03 (1H, m) , 3. 29—3. 54 (4H, tn)， 3. 85 (3H, s)， 4. 15 (2H, t, J=7. 2Hz) , 6. 46 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 63 (1H, d, J=2. 1Hz) , 6. 69 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.57 (1H， d, J=8.7Hz) , 7.71 (1H, s)， 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ pm 1.65-1. 77 (1 H, tn), 2. 00-2. 35 (4 H, m), 2. 98-3. 03 (1 H, m), 3. 29-3. 54 (4H, tn), 3. 85 (3H, s), 4. 15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6. 46 (2 H, d, J = 8. 4 Hz , 6. 63 (1 H, d, J = 2. 1 Hz), 6. 69 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1 H, s), 7. 89 (2 H, d, J = 8.4 Hz)
(2) 4- (3- {2- [6- ( { [ 1- ter t-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ビラゾール- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -1H-ベンズィミダゾール-卜ィル]ェチル }ピロリジ ン -1-ィル)安息香酸メチル -  (2) 4- (3- {2- [6-({[1-ter t-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-inole] carboylamino) -1H -Benzimidazole-Ethyl] Etyl} Pyrrolidine 1-yl) Methyl benzoate-
Figure imgf001255_0001
実施例 2-(2) で得られた 1- tert-ブチル -5-(4-フルオロフェエル） -1H-ビラ ゾール -4-カルボン酸 （118 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （58 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 ύ圧濃縮し、 得られた残留物を THF (2 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 636- (1) で得られた 4-{3- [2- (6-ァミノ- 1H-ベンズィミダゾール -1-ィル）ェチ ノレ]ピロリジン- 1-ィル }安息香酸メチル （164 mg)、 トリェチルァミン （137 mg) および THF (5 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間 撹拌後、 酢酸ェチル （20 ml) で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン —酢酸ェチル（1:1— 1:4)〕 で精製し、 ァセトニトリル—ジイソプロピルエーテ ルから結晶化させることにより、 4-(3-{2-[6-({[ 1- tert-プチル- 5- (4-フルォ 口フエ二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ）- 1H-ベンズィミダゾ ール -1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸メチル（220 mg) を無色結晶 として得た。
Figure imgf001255_0001
The 1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (118 mg) obtained in Example 2- (2) was dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (58 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (2 ml). This solution was subjected to the procedure of Example 636- (1) to give 4- {3- [2- (6-amino-1H-benzimidazole-1-yl) ethynore] pyrrolidine-1-yl}. A solution of methyl benzoate (164 mg), trytilamine (137 mg) and THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (20 ml), washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-ethyl acetate (1: 1 to 1: 4)] and crystallized from acetonitrile / diisopropyl ether to give 4- (3) -{2- [6-({[1-tert-peptyl-5-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole-4-inole] carboquinone) amino)-1H-benzimidazole-1 -Yl] ethyl} pyrrolidin- 1-yl) methyl benzoate (220 mg) was obtained as colorless crystals.
1H 删 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H， s), 1.64-1.73 (1H, m), 2.01- 2.30 (4H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.26-3.35 (1H， m) , 3.41—3.50 (2H， m)， 3.84 (3H, s)， 4.22 (2H, t, J=7.2Hz) , 6.02 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 6.44 (2H, d, J=9.0Hz), 6.83 (1H， br s), 7.31-7.37 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.55 (1H， d, J=8.7Hz) , 7.83 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 8.11 (1H， s), 8.31 (1H, d, J=2.1Hz) 1 H 删 R (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.64-1. 73 (1 H, m), 2.01-2.30 (4 H, m), 2. 93-2.99 (1 H, m), 3. 26-3. 35 ( 1H, m), 3.41-3.50 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.44 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (1 H, br s), 7.31-7. 37 (2 H, m), 7.50-7.55 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
実施例 637 ■ Example 637 ■
4- (3- {2- [5-({[ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H_ピラゾ一ル -4-ィ ノレ]カルボ二ノレ }アミノ） - 1H-ベンズィミダゾール -1-ィノレ]ェチノレ }ピロ'リジン- 1 -ィル）安息香酸 , 4- (3- {2- [5-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenyl)-1H_ pyrazolyl-4-i nore] carboquinone} amino)- 1 H-Benzimidazole -1-inole] Echinole} Pyro 'Lysine-1-yl) benzoic acid,
Figure imgf001256_0001
実施例 635- (3) で得られた 4- (3- {2- [5- ( { [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フ ェニノレ）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）- 1H-ベンズィミダゾ一ル- 1-ィル]ェチノレ }ピロリジン- 1-ィル）安息香酸メチル （173 mg) のメタノール (1.5 ml)—テトラヒドロフラン （1.5 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶 液 （1.5 ml) を加え、 70°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得 られた残留物を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1規定塩酸を加えて pH4に調製した。 析出した結晶をろ取、 水洗し、 減圧下に乾燥させることに より、 4- (3- {2- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾー ル- 4-イスレ]カルボ二ル}アミノ） -1H-ベンズィミダゾール-卜ィル]ェチル }ピロ リジン- 1-ィノレ)安息香酸 （166 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001256_0001
4- (3- {2- [5-[{[1-tert-butyl- 5- (4-fluorophenylenole) -lH-pyrazole- 4-inole] obtained in Example 635- (3) 2N in methyl (1.5 ml) -tetrahydrofuran (1.5 ml) solution of methyl (173 mg) in methyl carbonate (173 mg) in the presence of methyl carbonate (173 mg). Aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, washed with jetyl ether, and adjusted to pH 4 by adding 1 N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 4- (3- {2- [5- ({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H]. -Bilasol-4-isle] carboyl} amino) -1H-benzimidazole-yl] ethyll) Pyrolysine- 1-inole) benzoic acid (166 mg) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (9H, s)， 1.60-1.80 (1H, m) , 2.00- 2.30 (4H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.27—3.52 (3H， m), 4.22 (2H, br t, J=6.9Hz), 6.45 (2H， d, J=8.4Hz) , 6.82 (1H, br s), 7.23-7.39 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.91-7.93 (3H, m), 8.10 (1H， s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.60-1. 80 (1 H, m), 2.00-2.30 (4 H, m), 2. 96-3.02 (1 H, m), 3. 27-3.52 (3 H , M), 4.22 (2H, br t, J = 6.9 Hz), 6.45 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1 H, br s), 7.23-7.39 (5 H, m), 7.49-7.53 ( 2H, m), 7.91-7. 93 (3H, m), 8.10 (1H, s)
実施例 638 4- (3- {2- [6- ( { [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ピラゾール -4-ィ ル]カルボ二ノレ }ァミノ） -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル]ェチル }ピロリジン- 1 -ィル)安息香酸 Example 638 4- (3- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-le] -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) -1H- Benzimidazole-1-yl] ethyl} pyrrolidine-1-yl) benzoic acid
Figure imgf001257_0001
実施例 636- (2) で得られた 4- (3- {2- [6- ({[1- tert -プチル- 5-(4-フルオロフ ェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ）アミノ） - 1H-ベンズィミダゾール- 1-ィノレ]ェチル }ピロリジン- 1-ィノレ）安息香酸メチル （73 mg) のメタノール (0.6 ml)—テトラヒドロフラン （0.6 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 （0.6 ml) を加え、 70°Cで 12時間撐拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得 られた残髩物を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1規定塩酸を加えて pH4に調製した。 析出した結晶をろ取、 水洗し、 減 ΙΞ下に乾燥させることに より、 4- (3-{2-[6-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ） -1H-ピラゾー ノレ- 4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ）- 1H-ベンズィミダゾール -1-ィル]ェチル }ピロ リジン- 1-ィル)安息香酸 （70 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001257_0001
4- (3- {2- [6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenylenole) -1H-pyrazole-4-inole] carbodi-2-one obtained in Example 63- (2) 2N sodium hydroxide in a solution of methyl (73 mg) in methanol (0.6 ml)-tetrahydrofuran (0.6 ml) methyl nore) amino)-1H-benzimidazole-1 -inole] ethyl} pyrrolidine-1 -inole) benzoate The aqueous solution (0.6 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with water, washed with jetyl ether, and adjusted to pH 4 by the addition of 1 N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give 4- (3- {2- [6-({[l-tert-butyl- 5- (4-fluoropheninore)- 1 H-Pyrazole 4-ethyl) carbonyl) amino) -1H-benzimidazole-1-yl] ethyll) pyrolysine-1-yl) benzoic acid (70 mg) was obtained as colorless crystals .
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (9H, s)， 1.64-1.77 (1H， m), 2.01- 2.29 (4H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.41-3.50 (2H， m), 4.22 (2H， br t, J=6.9Hz) , 6.03 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 6.44 (2H, d， J=9.0Hz) , 6.84 (1H， br s), 7.34 (2H, t， J=8.4Hz) , 7.50-7.54 (2H, m)， 7.57 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.88 (1H， br s), 7.92 (2H， d, J=9.0Hz) , 8.12 (1H， s)， 8.32 (1H， br s) 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.64-1. 77 (1 H, m), 2.01-2.29 (4 H, m), 2.93-2.99 (1 H, m), 3.27-3. 35 (1 H , m), 3.41-3.50 (2H, m), 4.22 (2H, br t, J = 6.9 Hz), 6.03 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.44 (2 H, d, J = 9.0 Hz ), 6.84 (1H, br s), 7.34 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 7.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1 H, br s) , 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.32 (1 H, br s)
実施例 639 Example 639
1- tert -プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） -N - [ 1 - (ピぺリジン- 4-ィルメチノレ） - 1H-ィンダゾール- 6-ィノレ] -1H-ビラゾール -4-カルボキサミ ド 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (piperidine-4-ylmethynore) -1H-indazole-6-inole] -1H-bilazole-4-carboxamide
Figure imgf001258_0001
実施例 517- (2) で得られた 4- {[6-({ [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二 ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ）— 1H-インダゾール -1-ィル]メ チル }ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1.47 g) のトリフルォロ酢酸- ' (10 ml) 溶液を室温で 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸 ェチルーテトラヒ ドロフラン（1/1)と 10%炭酸ナトリゥム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することに より得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶 媒：酢酸ェチル一メタノール（17:3)〕 で精製し、 ァセトニトリル一ジイソプロ ピルエーテルから結晶化させる：：とにより、 1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフ ェニノレ）- N- [1- (ピペリジン- 4-ィルメチル） -1H-ィンダゾール- 6-ィル] -1H -ビラ ゾール -4-カルボキサミ ド （651 mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf001258_0001
4-{[6-({[1-tert-butyl- 5- (4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole- 4-inole] carboquinone] obtained in Example 517- (2)} A solution of tert-butyl 1-carboxylic acid (1.47 g) in trifluoroacetic acid- '(10 ml) was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between acetic acid tetrahydrofuran (1/1) and 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue thus obtained is subjected to basic silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (17: 3)]. Purified and crystallized from acetylonitrile-diisopropyl ether: by: 1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenylenole) -N- [1- (piperidine-4-ylmethyl) -1H-indazole-6 1-H-Bilazol-4-carboxamide (651 mg) was obtained as colorless crystals.
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11—1.27 (2H, m), 1.49 (9H， s)， 1.49- 1.54 (2H, m), 2:05-2.15 (1H， m), 2.48-2.57 (2H， m), 3.01-3.05 (2H, m)， 4.16 (2H, d, J=6.9Hz), 5.96 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.80 (1H， br s), 7.32— 7.37 (2H， m)， 7.45 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.51-7.55 (2H， m), 7.84 (1H, s), 8.11 (1H， s)， 8.12 (1H, s) 1 H thigh (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.11 to 1.27 (2 H, m), 1. 49 (9 H, s), 1. 49 to 1.54 (2 H, m), 2: 0 5 to 2. 15 (1 H, m), 2.48-2. (2H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.96 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1 H, br s), 7.32-7.37 (2H, m), 7. 45 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7. 55 (2 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
実施例 640 Working Example 640
4 - (4- {[6-({ [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボ二ノレ）ァミノ）- 1H-ィンダゾール- 1 -ィル]メチル }ピぺリジン- 1-ィノレ）安 息香酸メチル
Figure imgf001259_0001
実施例 639で得られた 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル） - N- [1- (ピぺ リジン- 4-ィルメチル） -1H-ィンダゾール -6-ィノレ] -1H-ビラゾール -4-カルボキ サミ ド （237 mg)、 4- ( トキシカルボニル）フ 二ルボロン酸 （180 mg)、 酢酸 銅（Π)水和物 （10 mg)、 及びモレ,キユラーシーブス 4A (400 mg) をジクロロメ タン （10 ml)—ァセトニトリル（10 ml) に混合させ、 酸素雰囲気下、 40°Cで 2 日間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （50 ml) を加え、 セライ トでろ過し た。 ろ液を 10%炭酸ナトリゥム水溶液， 次いで飽和食塩水で洗浄し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4: 1_ 1:1)〕 で精製し、 ァセトニトリルから結晶化させることにより、 4-(4-{[6 - ( { [ 1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニ ノレ }ァミノ）- 1H-インダゾール -1-ィル]メチル }ピぺリジン- 1-ィル)安息香酸メ チル （148 mg) を無色結晶として得た。 ' 4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboquinone) amino]-1H-indazole- 1-i [L] methyl} piperidine-1-inole) methyl methyl benzoate
Figure imgf001259_0001
1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-indazole-6-ynore] -1H-bilazole obtained in Example 639 4-Carboxamide (237 mg), 4- (Toxycarbonyl) fluoroboronic acid (180 mg), Acetate Copper (Π) Hydrate (10 mg), and Dichloromethane in Morel, Chiral Sieves 4A (400 mg) The mixture was mixed with (10 ml) -acetonitrile (10 ml) and stirred at 40 ° C. for 2 days under an oxygen atmosphere. Ethyl acetate (50 ml) was added to the reaction mixture and filtered through celite. The filtrate was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and then with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1 to 1: 1)] and crystallized from acetonitrile to give 4- (4-{[6- (4 {[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-inole] force vononi]} amino-1H-indazole-1-yl] methyl} piperidine-1- Methyl benzoate (148 mg) was obtained as colorless crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36—1.49 (2H m)， 1.49 (9H, s)， 1.63— 1.67 (2H, m), 2.12—2.30 (1H, m), 2.73—2.81 (2H, m)， 3.81-3.85 (2H, m), 3.85 (3H s)， 4.22 (2H, d J=6.9Hz) , 5.95 (1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 6.81 (2H, d J=8.7Hz) , 6.81 (1H, br s), 7.31—7.37 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.50-7.55 (2H, m)， 7.86 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8.7Hz) , 8.11 (1H, s), 8.15 (1H s) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.36–1.49 (2H m), 1.49 (9H, s), 1.63–1.67 (2H, m), 2.12–2.30 (1 H, m), 2.73–2.81 (2H, 2) m), 3.81-3.85 (2H, m), 3.85 (3H s), 4.22 (2H, d J = 6.9 Hz), 5.95 (1 H, dd, J = 8.7, 1.2 Hz), 6.81 (2 H, d J = 8.7 Hz), 6.81 (1 H, br s), 7.31 to 7.37 (2 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 to 7.55 (2 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1 H, s), 8. 15 (1 H s)
実施例 641 Working Example 641
4- (4- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カノレボニノレ }ァミノ）- 3-メチル -1H-インドーノレ- 1-ィノレ]ェチル }ピぺリジン- 1-ィル)安息香酸 4- (4- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-i nore] canoreboninole} amino)-3-methyl-1H- Indo nore-1-inore] ezyl} piperidine-1-yl) benzoic acid
Figure imgf001260_0001
Figure imgf001260_0001
(1) 4_[4- (2-ヒ ドロキシェチル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]安息香酸メチル
Figure imgf001260_0002
(1) 4 _ [4 - (2-arsenate Dorokishechiru) piperidine - 1 - Inore] benzoate
Figure imgf001260_0002
2- (ピペリジン - 4-ィル）エタノール （4.38 g) 、 4 -（メ トキシカルボ二ノレ）フ ェニルボロン酸 （10.06 g)、 酢酸銅（II)水和物 （0.68 g)、 及びモレキュラー シーブス 4A (25 g)をジクロロメタン （250 ml) に混合させ、 酸素雰囲気下、 40°Cで 4日間攪拌した。 反応混合物に醉酸ェチル （400 ml) を加え、 セライ ト でろ過した。 ろ液を 10%炭酸ナドリウム水溶液， 次いで飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n_へキサン一酢酸ェチル (9:1— 1:1)〕 で精製し、 n-へキサン一ジイソプロピルエーテルから結晶化させ ることにより、 4 [4- (2-ヒ ドロキシェチル）ピぺリジン- 1-ィノレ]安息香酸メチ ノレ （2.80 g) を無色結晶として得た。 ' 2- (Piperidine-4-yl) ethanol (4.38 g), 4- (methoxycarboquinone) phenylboronic acid (10.06 g), copper (II) acetate hydrate (0.68 g), and molecular sieves 4A ( 25 g) was mixed with dichloromethane (250 ml) and stirred at 40 ° C. for 4 days under an oxygen atmosphere. The reaction mixture was added with ethyl acetate (400 ml) and filtered through celite. The filtrate was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and then with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n_hexane monoacetate (9: 1 to 1: 1)] and crystallized from n-hexane mono diisopropyl ether, 4 [4 -(2-Hydroxyethyl) piperidine-1-inole] methyl benzoate (2.80 g) was obtained as colorless crystals. '
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (1H, t, J=5.1Hz), 1.27—1.40 (2H, m), 1.40-1.83 (5H， m), 2.79-2.89 (2H, m) , 3.71-3.77 (2H, m), 3.85 (3H， s), 3.86 (2H, br d, J=12.6Hz)， 6.85 (2H， d, J=9.0Hz) , 7.89 (1H, d, J=9.0Hz) 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.24 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 1.27-1.40 (2 H, m), 1.40-1.83 (5 H, m), 2.79-2.89 (2 H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (2H, br d, J = 12.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 9.0) Hz)
(2) 4- [4- (2-ョードエチル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル及び 4- [4- (2 - クロロェチル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル  (2) Methyl 4- [4- (2-ethylethyl) piperidine-1-yl] benzoate and methyl 4- [4- (2-chloroethyl) piperidine-1-yl] benzoate
Figure imgf001260_0003
実施例 641-(1) で得られた 4- [4-(2-ヒ ドロキシェチル）ピぺリジン- 1-ィ ル]安息香酸メチル、 及びトリェチルァミン （1.61 g) の THF (25 ml) 溶液に 塩化メタンスルホニル （1.34 g) の THF (5 ml) 溶液を氷冷下で滴下した。 反 応液を室温で 12時間撹拌後、 溶媒を減圧留去した。 残留物にョゥ化ナトリウ ム （3.18 g)、 及び 2-プタノン （100 ml)を加え、 2日間加熱還流した。 反応液 を酢酸ェチル （100 ml) で希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1— 1:1)〕 で 精製することにより、 4- [4- (2-ョードエチル）ピぺリジン- 1-ィノレ]安息香酸メ ， チル及び 4- [4- (2-クロロェチル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチルの混合物 (1.70 g， 4 - [4- (2-ョードエチル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル： 4- [4- (2-クロロェチル）ピペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル =6 :5) を白色粉末とし T得た。
Figure imgf001260_0003
The methyl chloride of methyl 4- [4- (2-hydroxyle) piperidine- 1-yl] benzoate obtained in Example 641- (1) and triethylamine (1.61 g) in THF (25 ml) solution A solution of methanesulfonyl (1.34 g) in THF (5 ml) was added dropwise under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. Sodium bromide (3.18 g) and 2-butanone (100 ml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by basic silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexanemonoacetic acid (4: 1 to 1: 1)] to give 4- [4- (2- (thio-ethyl)) piperidine -1 -Inole] Mixture of benzoate, methyl benzoate, methyl and methyl 4- [4- (2-chloroethyl) piperidine- 1-yl] benzoate (1.70 g, 4- [4- (2-thioethyl) pi] Methyl peridine-1-yl] benzoate: 4- [4- (2-chloroethyl) piperidine-1-yl] benzoic acid methyl ester 6: 5) was obtained as a white powder to obtain T.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.24-1.38 (2H， m), 1.60-1.84 (5H， m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.24 (1.08H, t, J=6.9Hz)， 3.60 (0.92H, t, J=6.6Hz), 3.85 (3H, s)， 3.85-3.89 (2H， m)， 6.85 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.89 (1H, d, J=9.0Hz) 、' ' 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 8 ppm 1.24-1.2 (2 H, m), 1.60-1. 84 (5 H, m), 2.8 1-2. 90 (2 H, m), 3. 24 (1.08 H, t, J = 6.9 Hz) , 3.60 (0.92 H, t, J = 6.6 Hz), 3. 85 (3 H, s), 3.85-3. 89 (2 H, m), 6. 85 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7. 89 (1 H, d, J = 9.0 Hz), ''
(3) 4- {4- [2- (3-メチル- 6-二ト口- 1H丄ィンドール- 1-ィル）ェチル]ピぺリジン- 1-ィノレ)安息香酸メチル  (3) Methyl 4- {4- [2- (3- (methyl-6) -diethyl-l-ethyl) ethyl] piperidin- 1-inole) benzoate
Figure imgf001261_0001
Figure imgf001261_0001
3-メチル -6-ニトロ- 1H-インドール （352 mg) の DMF (5 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%油性， 96 mg) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 この 反応液に実施例 641-(2) で得られた 4- [4- (2-ョードエチル）ピぺリジン- 1-ィ ル]安息香酸メチル及び 4- [4- (2-クロロェチル）ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸 メチルの混合物 （663 mg) の DMF (5 ml) 溶液を滴下し、 室温で 15時間撐拌 した。 反応液を減圧下に ίί縮し、 残留物を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン (1/1)と 10%炭酸ナトリウム水溶液で分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： η-へキサン一酢酸ェチル (9:1— 4:1)〕 で精製することにより、 4-{4-[2 -（3-メチル - 6-ニトロ- 1H -インドール- 1 -ィル）ェチル]ピぺリジン- 1-ィル }安 、香酸メチル （252 mg) を黄色不定晶と して得た。 , Under ice-cooling, a solution of 3-methyl-6-nitro-1H-indole (352 mg) in DMF (5 ml) was added with sodium hydride (60% oily, 96 mg) under ice-cooling, and stirred at room temperature for 10 minutes. In this reaction solution, methyl 4- [4- (2-ethylethyl) piperidine-1-yl] benzoate obtained in Example 641- (2) and 4- [4- (2-chloroethyl) pipette Lysine- 1-yl] benzoic acid A solution of methyl mixture (663 mg) in DMF (5 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was crimped under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate / tetrahydrofuran (1/1) and 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: η-hexane monoethyl acetate (9: 1 to 4: 1)] to give 4- {4- [2- (3-methyl-6-]- Nitro-1H-indole-1-yl) ethyl] piperidine-1-yl} A, methyl methylate (252 mg) was obtained as a yellow amorphous. ,
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,35—1.55 (3H， m)， 1.81—1.88 (4H, m)， 2.34 (3H， d, J=0.9Hz) , 2.78-2.86 (2H, m), 3.85 (3H， s)， 3.85-3.89 (2H, m), 4.21 (2H， t, J=7.5Hz) , 6.84 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.16 (1H, d, 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1, 35-1.55 (3 H, m), 1.81-1.88 (4 H, m), 2. 34 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.78-2.86 (2 H, m) ), 3.85 (3H, s), 3.85-3.89 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J)
J=0.9Hz) , 7.58 (1H, d, J=8.7Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.99 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz) , 8.26 (1H， d, J=2.4 Hz) , J = 0.9 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 89 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.26 (1 H, d, J J = 2.4 Hz),
(4) 4- {4- [2- (6 -ァミノ- 3-メチル -1H-ィンドール- 1-ィル）ェチル]ピぺリジン- 1-ィル }安息香酸メチル  (4) 4- {4- [2- (6- (amino--3-methyl-1H-indole) -ethyl] piperidine--1-yl} methyl benzoate
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実施例 641 -（3) で得られた 4- {4- L2- (3-メチル -6-ニトロ- 1H-インドール- 1 -ィル）ェチル]ピぺリジン- 1 -ィル }安息香酸メチル （249 mg) のメタノール (15 ml)—テトラヒ ドロフラン （15 ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素 （50%水 含有， 83 mg)を加え、 水素雰囲気下、 50°Cで 18時間撹拌した。 反応液をセラ イ トろ過して不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4:1一 13:7)〕 で 精製することにより、 4- {4 - [2- (6 -ァミノ- 3-メチル -1H-インドーノレ- 1-ィル)ェ チル]ピぺリジン- 1 -ィル }安息香酸メチル （199 mg) を淡黄色不定晶として得 た。
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4- (4-L2- (3-Methyl-6-nitro-1H-indole-1-yl) ethyl) piperidine-1-yl} methylbenzoate obtained in Example 641-(3) 10% Palladium on carbon (containing 50% water, 83 mg) was added to a solution of (249 mg) in methanol (15 ml) -tetrahydrofuran (15 ml) and stirred at 50 ° C. for 18 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (4: 1 1 13: 7)] to give 4- {4- [2- (6-amino-3-]. Methyl-1H-Indinol 1-yl) Methyl] piperidine- 1-yl} methyl benzoate (199 mg) was obtained as a pale yellow amorphous.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 25-1. 43 (3H， m) , 1. 73-1. 83 (4H, m)， 2. 26 (3H, d, J=0. 9Hz)， 2. 76-2. 86 (2H， m) , 3. 40-3. 80 (2H， br) , 3. 83- 3. 87 (2H， m) , 3. 85 (3H, s)， 3. 99 (2H， t, J=7. 5Hz) , 6. 30-6. 56 (2H, m) , 6. 65 (1H， d， J=0. 9Hz) , 6. 84 (2H， d, J=9. 0Hz) , 7. 32 (1H, d, J=9.' 3Hz) , 7. 89 (2H, d, J=9. 0 Hz) , 1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1. 25-1. 43 (3 H, m), 1. 73-1. 83 (4 H, m), 2. 26 (3 H, d, J = 0.9 Hz ), 2. 76-2. 86 (2 H, m), 3. 40-3. 80 (2 H, br), 3. 83- 3. 87 (2 H, m), 3. 85 (3 H, s), 3. 99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6. 30-6. 56 (2 H, m), 6. 65 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 6. 84 (2 H, d , J = 9. 0 Hz), 7. 32 (1 H, d, J = 9. '3 Hz), 7. 89 (2 H, d, J = 9. 0 Hz),
(5) 4- (4- {2- [6- ( { [ 1- tert -ブチノレ- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]カノレボニル}了ミノ） -3-メチノレ- 1H-,ィンドーノレ- 1-ィノレ]ェチノレ } ピペリ ジン- 1-ィル)安息香酸メチル  (5) 4- (4- {2- [6- ({[1-tert-butynore-5-(4-fluoro fenynore)-1 H-pyrazonole-4-inole] canolebonyl ryno)-3 -Methinole- 1H-, Indnole- 1-Inole] Echinole} Piperidin-1-yl) methyl benzoate
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実施例 2- (2) で得られた 1-tert-ブチル .- 5- (4-フルオロフェニル）- 1H -ビラ ゾール -4-カルボン酸 (226 mg) を THF (5 ml) に溶解させ、 DMF (10 μ 1) お よびォキザリルクロリ ド （96 ^ 1) を室温で滴下した。 同温度で 1時間撹拌後、 減圧濃縮し、 得られた残留物を THF (3 ml) に溶解した。 この溶液を実施例 641- (4) で得られた 4- {4- [2- (6-アミノ -3-メチル -1H-インドール- 1-ィル）ェ チル]ピぺリジン- 1-ィル }安息香酸メチル （199 mg)、 トリェチルァミン （261 mg) および THF (7 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 12時間 撹拌後、 酢酸ェチル （10 ml)で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸 ェチル (9 : 1— 7 : 3)〕 で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化させること により、 4- (4- {2- [6- ( { [1- tert-プチル- 5- (4-フルオロフヱニル） - 1H-ピラゾー ル- 4-ィル]カルボ二ル}アミノ）-3—メチル _1H—インドールー ィル]ェチノレ }ピぺ リジン- 1-ィル)安息香酸メチル （146 mg) を無色結晶として得た。 The 1-tert-butyl .5- (4-fluorophenyl) -1H-bimidazole-4-carboxylic acid (226 mg) obtained in Example 2- (2) is dissolved in THF (5 ml), DMF (10 μl) and oxalyl chloride (96 ^ 1) were added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (3 ml). This solution was subjected to 4- [4- [2- (6-amino-3-methyl-1H-indole-1-yl) ethyl] piperidine- 1- obtained in Example 641- (4). The solution was added dropwise to a solution of methyl benzoate (199 mg), trytilamine (261 mg) and THF (7 ml) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with ethyl acetate (10 ml), washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl n-hexanemonoacetate (9: 1-7: 3)] and crystallized from diisopropyl ether to give 4- (4- {2 -[6- ({[1-tert-peptyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazo Le - 4-I le] carbonitrile sulfonyl} amino) - 3 - methyl _ IH - indol over I le] Echinore} piperazinyl lysine - give 1-I) methyl benzoate (146 mg) as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26-1.48 (3H, m), 1.48 (9H， s), 1.69- 1.83 (4H， m)， 2.24 (3H, s) , 2.74-2.84 (2H， m), 3.83 (2H, br. d, 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.26 to 1.48 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.69 to 1.83 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.74 to 2.84 (2H, m) ), 3.83 (2H, br. D,
J=11.7Hz)， 3.85 (3H, s)， 4.05 (2H, t, J=7.2Hz), 5.97 (1H, dd， J=8.4, 1.5Hz), 6.73 (1H， br s), 6.77 (1H, s)， 6.83 (2H, d， J=9.0Hz) , 7.27- 7.35 (3H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.88 (2H， d, J=9.0Hz) , 8.01 (1H, d， . J=l.5 Hz), 8.11 (1H, s) J = 11.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 6.73 (1H, br s), 6.77 (1H , s), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, 1H, d) d,. J = l. 5 Hz), 8.11 (1 H, s)
(6) .4- (4- {2- [6- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾーノレ- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 3 -メチル -1H-ィンドール- 1 -ィル]ェチル }ピペリ ジン- 1-ィル）安息香酸  (6) .4- (4- {2- [6- ({[1-tert-butyl -5- (4- fluorophenyl)-1H-pyrazonole-4-inole] carboquinone} amino)-3 -Methyl-1 H-indole-1-yl] ethyl} piperidine-1-yl) benzoic acid
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実施例 641- (5) で得られた 4- (4- {2- [6- ( { [1- tert-プチル- 5- (4-フルォ口フ ェニノレ）- 1H-ビラヅール -4-ィノレ]カルボ二ノレ }アミノ） -3-メチル -1H-ィンドー ノレ-卜ィル]ェチル }ピペリジン- 1-ィル）安息香酸メチル （146 mg) のメタノー ノレ （1.5 ml)—テトラヒドロフラン （1.5 ml)溶液に 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （1.5 ml) を加え、 70°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して 得られた残留物を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 1規定塩酸を加え て pH4に調製した。 析出した結晶をろ取、 水洗し、 減圧下に乾燥させること 〖こより、 4- (4- {2- [6-({[卜 tert -ブチル - 5-（4-フルオロフェニノレ） -1H -ピラゾー ル- 4 -ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 3-メチル- 1H -ィンドール - 1 -ィル]ェチル }ピぺ リジン- 1-ィル)安息香酸 （118 mg) を白色粉末として得た。  4- (4- {2- [6-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluoro-phenylenole) -lH-billate-4-inole] obtained in Example 641- (5) Carboxynol} Amino) -3-Methyl-1H-yne-no-butyl] ethyl) piperidine--1-yl) methyl benzoate (146 mg) in methanol (1.5 ml) -tetrahydrofuran (1.5 ml) solution To the mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, washed with jetyl ether, and adjusted to pH 4 by adding 1N hydrochloric acid. Precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure. From the viewpoint of 4- (4- {2- [6-({[tert-butyl 5- (4-fluorophenonole) -1H- Pyrazol-4-ynol] carboyl} amino)-3-methyl- 1 H-indole-l-ethyl] ethyl} piperidine- 1-yl) benzoic acid (118 mg) was obtained as a white powder .
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 1.15—1.50 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.61-1.67 (2H, m), 1.73-1.77 (2H， m), 2.19 (3H, s)， 2.70-2.77 (2H, m), 3.83 (2H, br d， J=12.0Hz), 4.00 (2H, t, J=5.7Hz), 6.90 (2H, d, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.15 to 1.50 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.61-1.67 (2H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 2.19 (3H) , s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.83 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.90 (2H, d,
J=9.0Hz) , 7.02-7.06 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.42-7.47 (2H, m), 7.68 (1H， s), 7.73 (2H， d, J=9.0Hz) , 8.08 (1H, s) , 9.41 (1H, s), 12.00-12.40 (1H, br) . J = 9.0 Hz), 7.02 to 7.06 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, s) ), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.41 (1 H, s), 12.00-12.40 (1 H, br).
実施例 642 ' Example 642 '
4- (4- {[6-({[ 1 - tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] カルボエル }ァミノ） -1H ィンダゾ一ル- 1-ィル]メチル }ピぺリジン- 1-ィノレ）安 息香酸  4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboel} amino) -1H indazoyl- 1-yl ] [Methyl] piperidine-1-inole) halamic acid
Figure imgf001265_0001
実施例 640で得られた 4- (4-{ [6- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニ ル） -1H-ピラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） - 1H-ィンダゾ一ル- 1-ィル]メ チル }ピペリジン- 1-ィル）安息香酸メチル（97 mg) のメタノール （2 ml)—テト ラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 70°Cで 15時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物を水で希 釈し、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 1規定塩酸を加えて pH3に調製した。 析 出した結晶をろ取、 水洗し、 減圧下に乾燥させることにより、 4-(4-{[6-({[1- tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァ ミノ） -1H-インダゾール -1-ィノレ]メチル }ピペリジン- 1 -ィノレ）安息香酸 （67 mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf001265_0001
4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] carboquinone) amino obtained in Example 640- 1H-indazolyl-yl-methyl} piperidine- 1-yl) methyl benzoate (97 mg) in methanol (2 ml)-tetrahydrofuran (2 ml) solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, washed with water and adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole]. -4-inole] forcebonyl} amino) -1H-indazole -1-inole] methyl} piperidine 1-inole) benzoic acid (67 mg) was obtained as a white powder.
1H NMR (300 MHz, D S0-d6) δ ppm 1.23—1.35 (2H, m), 1.38 (9H, s),1 H NMR (300 MHz, DS 0-d 6 ) δ ppm 1.23–1.35 (2H, m), 1.38 (9H, s),
1.46-1.50 (2H, m)， 2.05-2.20 (1H, m), 2.70—2.77 (2H, tn) , 3.86 (2H, br d, J=12.9Hz), 4.19 (2H, d, J=6.9Hz) , 6.89 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.17 (1H, d, J=8.7Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.72 (2H， d, J-8.7Hz) , 7.93 (1H, s)， 7.94 (1H， s)， 8.12 (1H， s), 9.73 (1H， s), 11.80—12.40 (1H, br) 1.46 to 1.50 (2H, m), 2.05 to 2.20 (1H, m), 2.70 to 2.77 (2H, tn), 3.86 (2H, br d, J = 12.9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.30 (2 H, m), 7.42-7.47 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J-8.7 Hz), 7. 93 (1 H, s), 7. 94 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 9. 73 (1 H, s), 11.80-12.40 ( 1H, br)
実施例 643 Working Example 643
4-(l-{[4-({[ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ピラゾ ル- 4-ィル] カルボ二ル}アミノ）- 1-メチル -1H-ピロール- 2-ィノレ]カルボ二ル}ピペリジン- 4 -ィル)安息香酸  4- (l-{[4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazol-4-yl] carboyl} amino)-1-methyl -1H-Pyrrole-2-ynole] carboyl} piperidine-4-yl) benzoic acid
Figure imgf001266_0001
Figure imgf001266_0001
(1) 4-({ [1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ノレ }ァミノ） - 1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル  (1) 4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-2-one) -1H-pyrazole-4-ynore] power lipoquinone} amino)-1-methyl-1H-pyrrole- Methyl 2-carboxylate
Figure imgf001266_0002
Figure imgf001266_0002
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-ブチル - 5-(4-フルオロフェニル） -1H -ビラ ゾ一ル- 4 -力ルボン酸 （500.0 mg) を THF'(10 ml) に溶解させ、 DMF (20 μ 1) およびォキザリルクロリ ド （250 μ ΐ) を室温で滴下した。 同温度で 30分間撹 拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を THF (20 ml) に溶解した。 この溶液に 4- ァミノ- 1-メチル -1H -ピロール- 2 -力ルボン酸メチル塩酸塩 （0.36 g) およびト リエチルァミン （0.8 ml) を氷冷下で加えた。 反応液を室温で 4時間撹拌した 後、 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ろ過後溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 4-({[1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルボニル}ァ ミノ）- 1-メチル -1H -ピロール- 2-カルボン酸メチル （474.2 mg) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.77 (3 H, s), 3.83 (3 H: s)， 6.19 (1 H, d, J-l.88 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.24 ― 7.33 (3 H, m)， 7.41 - 7.48 (2 H， m)， 8.02 (1 H， s) 1-tert-butyl obtained in Example 2- (2) - 5 - (4-fluorophenyl)-1H - Villa zone Ichiru - 4 - the force carboxylic acid (500.0 mg) THF 'in (10 ml) Dissolve, DMF (20 μl) and oxalyl chloride (250 μl) were added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in THF (20 ml). To this solution was added methyl 4-amino-methyl-1H-pyrrole-2-hydroborate (0.36 g) and triethylamine (0.8 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate, 4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynore] power rubonyl} There was obtained methyl (474.2 mg) of 1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate (amino). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 3.77 (3 H, s), 3.83 (3 H : s), 6.19 (1 H, d, Jl. 88 Hz), 6.54 (6.5 H) 1 H, s), 7.24-7.33 (3 H, m), 7.41-7.48 (2 H, m), 8.02 (1 H, s)
(2) 4- ( { [ 1- tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール .-4-ィノレ]力 ルボニノレ }ァミノ）- 1 -メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸  (2) 4-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-2-one] -1H-pyrazole.-4-inole] force rubonire} amino)-1-methyl-1H-pyrrole-2 -carboxylic acid
Figure imgf001267_0001
実施例 643- (1) で得られた 4- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -1 -メチル- 1H-ピロール- 2-カルボ ン酸メチル （474.2 mg) のメタノール （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 ml) を加え、 室温で 15時間撹拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4- ({[1- tert -プチ ル- 5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ビラゾール -4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ） -1—メ チル- 1H-ピロール- 2-カルボン酸 （431.7 mg) を得た。
Figure imgf001267_0001
4- ({[1-tert-Butyl -5- (4- fluoro quinone)-1H-pyrazole 4-ynore] carbonyl} amino obtained in Example 643-(1)-1 A solution of 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added to a solution of methyl (14.7 mg) in 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonate (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1 N hydrochloric acid. The extract is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4-({[1- tert-Peptyl-5- (4-fluorophenyl-2-le) -1H-biazole-4-enole] carboyl} amino) -1-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (431.7 mg) Obtained.
1H匪 R (300 MHz, DMSO— d6) 8 ppm 1.37 (9 H, s)， 3.74 (3 H, s), 6.66 (1 H, d, J=l.88 Hz), 7.21 - 7.29 (3 H, m), 7.39 (2 H， dd, J=8.85, 5.46 Hz), 8.02 (1 H, s), 9.68 (1 H， s), 12.14 (1 H, br. s. ) 1 H 匪 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1.37 (9 H, s), 3.74 (3 H, s), 6.66 (1 H, d, J = 88 Hz), 7.21-7.29 (3 H, m), 7.39 (2 H, dd, J = 8.85, 5.46 Hz), 8.02 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 12.14 (1 H, br. S.)
(3) 4-(l-{[4-({ [ 1-tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4- ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 1-メチル -1H-ピロール- 2-ィノレ]カルボ二ル}ピペリ ジン- 4-ィル）安息香酸メチル
Figure imgf001268_0001
(3) 4- (l-{[4-({[1-tert-butyl- 5- (4- fluorophenyl)-1 H-biazol-4-yl] carbonyl} amino)-1 -Methyl-1H-pyrrole-2-indole] carboyl} piperidin-4-yl) benzoic acid methyl ester
Figure imgf001268_0001
実施例 643- (2) で得られた 4- ( { [1- tert-ブチル _5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ）- 1-メチル- 1H-ピロール- 2-カルボ ン酸（150.0 mg) 、 4- (ビぺリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （86.0 mg)、 およ.び 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ.1水和物 （92.0 mg) の N， N-ジメチルホノレム アミ ド （5 ml) 溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 (112.0 rag) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃 縮して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ¾過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル—n-へキサンージィ ソプロピルエーテルで再結晶し、 4- (1- {[4- ({[1- tert-ブチル -5- (4-フルォロ フェニル） - 1H-ビラゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ） - 1-メチノレ- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸メチル （151.3 mg) を白 色粉末として得た。  4- ({[1-tert-butyl_5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] carboyl} amino) -l-methyl obtained in Example 643- (2) -1H-Pyrrole-2-carboxylic acid (150.0 mg), methyl 4- (biperidine-4-inore) benzoate (86.0 mg), and 1-hydroxybenzotriazole. 1 water 1-Ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (112.0 rag) was added to a solution of the solvate (92.0 mg) in N, N-dimethylfonolemamide (5 ml), Stir for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized with ethyl acetate-n-hexane propyl ether, 4- (1-{[4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-bilazole] -4-yl] carboyl} amino)-1-methinole-1H-pyrrolyl-2-yl] carboyl} piperidine-4-ynole) methyl benzoate (151.3 mg) as a white powder Obtained.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.60 一 1.79 (2 H, m)，1 H NMR (300 MHz, CDC 1 3 ) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.60 to 1.79 (2 H, m),
1.87 - 1.96 (2 H, ra), 2.74 ― 3.06 (3 H， m), 3.67 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.50 ― 4.62 (2 H， m), 5.84 (1 H， d, J=l.70 Hz), 6. 9 (1 H， s), 6.98 (1 H, d, J=l.70 Hz), 7.13 - 7.34 (4 H, m), 7.44 (2 H， dd, J=8.76, 5.18 Hz), 7.97 - 8.05 (3 H, m) 1.87-1.96 (2 H, ra), 2.74-3.06 (3 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.50-4.62 (2 H, m), 5.84 (1 H , D, J = l. 70 Hz), 6. 9 (1 H, s), 6. 98 (1 H, d, J = l. 70 Hz), 7.13-7.34 (4 H, m), 7.44 (2 H) , Dd, J = 8.76, 5.18 Hz), 7.97-8.05 (3 H, m)
(4) 4-(l-{ [4- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール - 4- ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ）- 1-メチル -1H-ピロール- 2-ィノレ]カルボ二ル}ピペリ ジン -4-ィル)安息香酸
Figure imgf001269_0001
(4) 4- (l-{[4-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -lH-bilazole- 4-inole] carboinole} amino)-1- Methyl-1 H-pyrrole-2-indole] carbonyl} piperidine-4-yl) benzoic acid
Figure imgf001269_0001
実施例 643- (3) で得られた 4- ( 1- { [4- ( { [ 1 - 1 ert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ ニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ-ノレ }アミノ） - 1-メチル -1H-ピロール- 2 - ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メチル （151.3 mg) のメタノ. ル （5 ml) 及びテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶 液 .(1.6 ml) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 1N 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで再 結晶することにより、 4- (1- { [4- ( { [ 1 - tert-ブチル - 5- (4-フルォ口フエ二ノレ） - 1Ϊ1-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）- 1-メチル -1H-ピロール- 2 -ィノレ]力 ルボニル}ピペリジン- 4-ィノレ）安息香酸 （133.4 mg) を得た。  4- (1-{[4- ({[1-1 ert-butyl -5- (4- fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-inole] carbo obtained in Example 643- (3) -Nore) amino)-1-Methyl-1H-pyrrole-2-yl] carboyl) piperidine-4-yl) methyl benzoate (151.3 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 h) To the solution was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.6 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with ethyl acetate to give 4- (1- {[4 -({[1-tert-butyl-5-(4-fluoro quinones)-1 Ϊ 1-pyrazole-4-ynole] carbonyl} amino]-1-methyl-1 H-pyrrole-2-ynole] power There were obtained rubonyl} piperidine 4-inole) benzoic acid (133.4 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1.37 (9 H, s)， 1.51 - 1.66 (2 H, m), 1.79 - 1.91 (2 H, m), 2.81 - 3.09 (3 H, m) , 3.58 (3 H, s), 4.37 - 4.47 (2 H, ra), 6.25 '（1 H， d， J=l.89 Hz), 7.12 (1 H, d， J=l.89 Hz), 7.20 - 7.29 (2 H, m), 7.35 - 7.43 (4 H， tn), 7.88 (2 H, d, J=8.33 Hz), 8.02 (1 H， s), 9.61 (1 H, s)， 12.80 (1 H, br. s. ) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm 1.37 (9 H, s), 1.51-1.66 (2 H, m), 1.79-1.91 (2 H, m), 2.81-3.09 (3 H, m) , 3.58 (3 H, s), 4.37-4.47 (2 H, ra), 6.25 '(1 H, d, J = l. 89 Hz), 7.12 (1 H, d, J = l. 89 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.35-7.43 (4H, tn), 7.88 (2H, d, J = 8.33 Hz), 8.02 (1 H, s), 9.61 (1 H, s), 12.80 (1 H, br. S.)
実施例 644  Working Example 644
5 - ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ビラゾール- 4-ィノレ]カルボ 二ル}ァミノ） -2- (ピロリジン- 1-ィル)安息香酸メチル  5-({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro quinone)-1H-birazole-4-ynole] carbol} amino]-2-(pyrrolidine-1-yl) benzoic acid Methyl
Figure imgf001269_0002
Figure imgf001269_0002
(1) 5-アミノ- 2- (ピロリジン- 1 -ィル)安息香酸メチル二塩酸塩
Figure imgf001270_0001
窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 （50%水含有） （0.70 g) の酢酸ェチ ノレ （20 ml) 懸濁液に、 5 -二トロ- 2- (ピロリジン - 1 -ィル）安息香酸メチル (4.98 g) の酢酸ェチル （20 ml) 溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で' 2日間攪 拌した。 触媒をろ過により除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー 〔展開溶媒,： n-へキサン一酢酸ェチル （4:1— 1:4)〕 で 精製し、 5-ァミノ- 2- (ピロリジン- 1-ィノレ).安息香酸メチル （4.67 g) を赤色液 体として得た。 これを酢酸 チル （200 ml) に溶解し、 4N塩化水素/酢酸ェチ ル溶液 （100 ml) を加え、 析出した結晶をろ取した。 5-ァミノ- 2- (ピロリジ ン -1-ィル)安息香酸メチル二塩酸塩 (6.20 g) を無色結晶として得た。 (1) 5-amino-2- (pyrrolidine-1-yl) benzoic acid methyl dihydrochloride
Figure imgf001270_0001
Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 10% palladium-carbon (containing 50% water) (0.70 g) in acetic acid (10 ml) was added to a suspension of 5-nitro-2- (pyrrolidine-1-yl) benzoic acid. A solution of methyl acid (4.98 g) in ethyl acetate (20 ml) was added and stirred at room temperature for 2 days under hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent,: n-hexane monoacetate (4: 1 to 1: 4)] to give 5-amino -2- (Pyrrolidine- 1-inole). Methyl benzoate (4.67 g) was obtained as a red liquid. This was dissolved in ethyl acetate (200 ml), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (100 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. Methyl 5-amino-2- (pyrrolidin-1-yl) benzoate dihydrochloride (6.20 g) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (300 MHz, CD30D) S ppm 2.25 (4 H， br. s. )， 3.71 (4 H, br. s. ), 4.00 (3 H, s), 7.26 (1 H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.46 ― 7.65 (2 H, m) 融点： 165.1°C (分解) 1 H NMR (300 MHz, CD 30 D) S ppm 2.25 (4 H, br. S.), 3.71 (4 H, br. S.), 4.00 (3 H, s), 7.26 (1 H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.46-7.65 (2 H, m) Melting point: 165.1 ° C (decomposition)
(2) 5- ( { [1-tert-ブチル -5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィノレ]力 ルポ二ル}ァミノ）- 2- (ピロリジン -1-ィル）安息香酸メ^ Vレ
Figure imgf001270_0002
(2) 5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-inole] force)} amino- (2- (pyrrolidine-1-yl) Benzoic acid ^ V re
Figure imgf001270_0002
実施例 2- (2) で得られた 1- tert-プチノレ- 5-(4-フルォロフェニノレ）-111-ピラ ゾール -4-カルボン酸 （2.00 g) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.050 ml) のテトラヒ ドロフラン （30 ml) にォキザリルクロリ ド （6.50 ml) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン （30 ml) に溶解し、 実施例 644 -（1) で得られた 5-ァミノ- 2- (ピロリジン- 1-ィル） 安息香酸メチル二塩酸塩 (2.24 g) 及びトリェチルァミン （7.40 ml) を加え 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （9:1— 0:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル 一 n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 5-({[l-tert-ブチル - 5- (4-フ ルオロフェニノレ） -1H-ピラゾール- 4-ィル]カルボ二ノレ }アミノ） - 2- (ピロリジン - 1-ィル)安息香酸メチル （2.39 g) を得た。 ' 1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.37 (9 H， s), 1.79 - 1.91 (4 H, m),. 3.01 - 3.16 (4 H, m), 3.76 (3 H, s)， 6.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (2 H, s)， 7.36 - 7.51 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.44 (1 H， s) 1-tert-butinole-5- (4-fluorophenone) -111-pyrazole-4-carboxylic acid (2.00 g) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethylformamide Oxalyl chloride (6.50 ml) was added to tetrahydrofuran (30 ml) of do (0.050 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran (30 ml). Methyl 5-amino-2- (pyrrolidine-yl) benzoate obtained in Example 644-(1) Salt (2.24 g) and triethylamine (7.40 ml) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. Acetic acid The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [1: developing solvent: n-hexane monoacetic acid (9: 1 to 0: 1)], and recrystallized with ethyl acetate mono n-hexane (1: 3), 5-({[l-tert-Butyl 5- (4-fluoropheninole) -1H-pyrazole-4-yl] carbo dinore} amino)-2- (pyrrolidine- 1-yl) methyl benzoate ( Obtained 2.39 g). '1 H NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.37 (9 H, s), 1. 79-1. 91 (4 H, m),. 3.01-3.16 (4 H, m), 3. 76 (3 H, s) , 6.71 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (2 H, s), 7.36-7.51 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.44 (1 H, s)
融点： 202.5-202.6°C Melting point: 202.5-202.6 ° C
実施例 645 Working Example 645
4二 U_ [5- ( { [ 1- tert-プチル -5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1H-ビラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ）- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデン -2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル } 安息香酸メチル -
Figure imgf001271_0001
4 U_ [5-({[1-tert-peptyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-biazol-4-yl] carboyl} amino) -2,3 -dihydro- 1H-indene-2-yl] piperidine 4-yl} methyl benzoate-
Figure imgf001271_0001
(1) 4- [1 -（5-ァミノ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2 -ィル）ピぺリジン- 4-ィノレ] 安息香酸メチル
Figure imgf001271_0002
(1) 4- [1- (5-Amino-2-, 3-dihydro-1H-indene-2-yl) piperidine-4-inole] methyl benzoate
Figure imgf001271_0002
5 -二トロ- 2-インダノン （2.05 g) 及び 4- (ピペリジン- 4-ィル）安息香酸メ チノレ （3.00 g) の 1， 2—ジクロロェタン （50 ml) 溶液に、 酢酸 （0.670 ml) 及びトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム （4.18g) を加え、 室温で 4時間 攪拌した。 反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （4:1)〕 で精 製し、 酢酸ェチル一n-へキサン （1:3) で再結晶することにより、 赤色粉末 (2.33 g) を得た。この赤色粉末 （2.33 g) をメタノール （100 ml) 及び酢酸ェ チル （100 ml) に溶解し、 窒素雰囲気下で、 10%パラジウム-炭素 . (50%水含 有） （1.00 g) に加え、 水素雰囲気下、 室温で終夜攪拌した。 触媒をろ過によ り除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン—酢 ェチル （4:1)〕 で精製し、 酢酸ェチルー n-へキ ■ サン （1:3) で再結晶することにより、 4-[1-(5-ァミノ-2,3-ジヒ ドロ-111-ィン デン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （1.59 g) を無色粉末として 得た。 Acetic acid (0.670 ml) and 1,2-dichloroethane (50 ml) solution of 5-nitro-2-indanone (2.05 g) and 4- (piperidine-4-yl) benzoic acid methinole (3.00 g) in solution Sodium triacetate potassium hydroxide (4.18 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Silica gel residue Column chromatography [developing solvent: n-hexane / monoacetic acid (4: 1)] and recrystallization with ethyl acetate / n- hexane (1: 3) gave red powder (2.33 g) I got The red powder (2.33 g) is dissolved in methanol (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) and added to 10% palladium-carbon (50% water content) (1.00 g) under nitrogen atmosphere, The mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane-acetyl acetate (4: 1)] to obtain acetic acid n-hexane By recrystallization from sun (1: 3), 4- [1- (5-amino-2,3-dihydro-111-indene-2-yl) piperidine-4-yl] is obtained. Methyl benzoate (1.59 g) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.57 - 1.85 (4 H, m), 2.07 (2 H， t, J=ll.2 Hz), 2.53 - 2.71 (3 H， m), 2.77 - 2.93 (2 H, m), 2.96 - 3.09 (3 Η,' m), 3.83 (3 H， s), 4.76 (2 H, s), 6.33 (1 H， dd, J-8.0, 1.9 Hz), 6.40 (1 H， d, J=1.9 Hz), 6.81 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (2 H， d, J=8.3 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.3 Hz) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.57-1.85 (4 H, m), 2.07 (2 H, t, J = II. 2 Hz), 2.53-2.71 (3 H, m), 2.77- 2.93 (2H, m), 2.96-3.09 (3Η, 'm), 3.83 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.33 (1 H, dd, J-8.0, 1.9 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2 H, d, J = 8.3 Hz )
融点： 193.7-195.7°C  Melting point: 193.7-195.7 ° C
(2) 4- {1- [5- U[、l-tert-プチル- 5-(4-フルオロフェニ'ル） -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]カルボ二ル}ァミノ） -2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン- 2 -ィル]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }安息香酸メチル
Figure imgf001272_0001
(2) 4- {1- [5-U [, l-tert-peptyl-5- (4-fluorophenynyl) -1H-pyrazole-4-ynore] carboyl} amino) -2,3 -Dihydro- 1H-Indene-2-yl] piperidine-4-i Nore} methyl benzoate
Figure imgf001272_0001
実施例 2-(2) で得られた l_tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラ ゾール -4-カルボン酸 （0.74 g) 及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （0.050 ml) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) にォキザリルクロリ ド （2.50 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン (100 ml) に溶解し、 実施例 645- (1) で得られた 4 - [1-(5-アミノ- 2, 3_ジヒ ド 口- 1H -ィンデン -2-ィノレ）ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸メチル （1.00 g) 及びト リェチルァミン （2.75 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (1:1)〕 で精製し、 酢酸ェチル一メタノール一 n-へキサン （3:1:10) で再結晶 することにより、 4- {1- [5- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H -ピ , ラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2-ィル]ピ ペリジン- 4-ィル }安息香酸メチル （1.07 g) を無色粉末として得た。 L_tert-Butyl 5- (4-fluorophenyl) -1Η-bazole -4-carboxylic acid (0.74 g) obtained in Example 2- (2) and Ν, Ν-dimethylformamide (0.050 ml) Oxalyl chloride (2.50 ml) was added to tetrahydrofuran (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) to give 4- [1- (5-amino-2,3_dihydrate] obtained in Example 645- (1). Methyl 1H-indene-2-inole) piperidine-4-yl] benzoate (1.00 g) and triethylamine (2.75 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography [developing solvent: n-hexane monoacetic acid (1: 1)], and recrystallized with ethyl acetate-methanol one n-hexane (3: 1: 10), 4- {1-[5-({[1-tert-butyl -5- (4-fluorophenyl)-1H-pi, razol-4-inole] carboquinone} amino)-2, 3-dihydro -1H-indene-2-yl] piperidin-4-yl} methyl benzoate (1.07 g) was obtained as a colorless powder.
1H NMR (300 MHz, DMS0_d6) 5 ppm 1.38 (9 H, s)， 1.57 - 1.87 (4 H, m) , 1.99 ― 2.13 (2 H, m), 2.55 - 2.80 (3 H， m), 2.89 - 3.18 (5 H， m), 3.83 (3 H, s), 7.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.13 ― 7.33 (3 H, m)， 7.35 - 7.48 (5 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H， s), 9.46 (1 H， s) 融点： 214.2-214.5°C 1 H NMR (300 MHz, DMS 0 _ d 6 ) 5 ppm 1.38 (9 H, s), 1.57-1.87 (4 H, m), 1.99-2.13 (2 H, m), 2.55-2.80 (3 H, m), 2.89 -3.18 (5 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.05 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.33 (3 H, m), 7.35-7.48 (5 H, m), 7.88 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.46 (1 H, s) Melting point: 214.2-214.5 ° C
実施例 646  Working Example 646
4- { 1- [5- ( { [1-tert-プチル- 5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -2-ィ,ル]ピペリジン- 4 -ィル } 安息香酸 ' '
Figure imgf001273_0001
4- {1-[5-({[1-tert-peptyl-5-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino)-2, 3-dihydro- 1H-indene-2-yl, piperidine- 4-yl} benzoic acid ''
Figure imgf001273_0001
実施例 645- (2) で得られた 4-U- [5-({[1- tert-ブチル -5- (4-フルオロフェ 二ル）- 1H-ピラゾール- 4-ィノレ]カルボ二ル}アミノ） - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデ ン- 2-ィノレ]ピぺリジン-4 -イノレ}安息香酸メチル （1.00 g) のテトラヒドロフラ ン （40 ml) 及びエタノール （20 ml) に IN水酸化ナトリゥム水溶液 （5.0 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水 （100 ml) に 溶解し、 1N塩酸 （5.0 ml) で中和し、 析出した結晶をろ取した。 4-{1_[5- ( { [1-tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル]カルボ二 ノレ }ァミノ） -2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィノレ)安息香酸 (956.5 mg) を無色結晶として得た。 4-U- [5-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-ynole] carboyl} amino obtained in Example 645- (2) )-Methylated 2, 3- dihydro-1 H-indene-2-indole] piperidine- 4 -inole} benzoate (1.00 g) to tetrahydrofuran (40 ml) and ethanol (20 ml) IN hydroxylated Aqueous sodium solution (5.0 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (100 ml), neutralized with 1N hydrochloric acid (5.0 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. 4- {1_ [5-] ({[1-tert-butyl -5- (4-fluoro quinone)-1 H-pyrazole -4-yl] carbodi nore} amino]-2, 3- dihydro- 1 H-indene-2- [Pyridine-4-ynore] benzoic acid (956.5 mg) was obtained as colorless crystals.
1H 漏 R (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.38 (9 H, s)， 1.57 - 1.82. (4 H, m), 2.08 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.64 ― 2.83 (2 H, m)， 2.89 ― 3.06 (5 H， m), 3.08 - 3.17 (1 H, m), 7.05 (1 H, d， J=8.3 Hz), 7.20 (1 H, dd, 8.1, 1.7 Hz), 7.26 (2 H, t， J=8.9 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.38 - 7..46 ■ (3 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.46 (1 H， s) 1 H leak R (300 MHz, DMS 0-d 6 ) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.57-1.82. (4 H, m), 2.08 (2 H, t, J = 10.5 Hz), 2.64-2.83 ( 2 H, m), 2.89-3.06 (5 H, m), 3.08-3.17 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1 H, dd, 8.1, 1.7 Hz ), 7.26 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7. 35 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7. 38-7 .. 46 ■ (3 H, m), 7. 85 (2 H, d, J) = 8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 9.46 (1 H, s)
融点： 165.5-168.6°C . 試験例 1 ： FXR酵素阻害活性  Melting point: 165.5-168.6 ° C. Test example 1: FXR enzyme inhibitory activity
「試験化合物」  "Test compound"
(ί) 実施例 2の化合物  (ί) Compound of Example 2
(2) 実施例 9 2の化合物  (2) Compound of Example 9 2
(3) 実施例 1 0 7の化合物 - (3) Example 1-Compound of 7-
(4) 実施例 1 50の化合物 (4) Example 1 50 Compounds
(5) 実施例 1 6 2の化合物 '  (5) Compound of Example 1 6 2 '
(6) 実施 1 9 1の化合物  (6) Implementation 1 The compound of 9 1
(7) 実施例 236の化合物  (7) Compound of Example 236
(8) 実施例 3 24の化合物  (8) Example 3 Compound of 24
(9) 実施例 3 90の化合物  (9) Example 3 Compound of 90
(10) Ν- [4-メチル -3- (モルホリン -4-ィルスルホニノレ）フエニル] -3- (4-メチル フエニル） -1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （Enamine社製） (10) Ν- [4-Methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -3- (4-methylphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (manufactured by Enamine)
(11) 実施例 404の化合物 (11) The compound of Example 404
(12) 実施例 4 1 1の化合物  (12) Compound of Example 4 1 1
(13) 実施例 45 2の化合物  (13) The compound of Example 45 2
(14) 実施例 5 5 7の化合物 (15) 実施例 5 8 4の化合物 (14) Example 5 The Compound of 5 7 (15) Example 5 The compound of 4
(16) 実施例 5 8 8の化合物  (16) Example 5 The compound of 8 8
(17) 実施例 6 1 1の化合物  (17) Example 6 The Compound of 1
(18) 実施例 6 1 4の化合物 - .  (18) Compound of Example 6-14.
(19) 実施例 6 4 1の化合物  (19) Compound of Example 6 4 1
(20) 実施例 6 4 2の化合物 ' (20) Example 6 4 Compound of 2 '
(21) 実施例 2 2 7の化合物 (21) Example 2 The Compound of 7
「試験方法」 ,  "Test method" ,
1.プラスミ ドの構築  1. Constructing a plasmid
卜 1. リポータープラスミ ドの構築 卜 1. Construction of reporter plasmid
pGL3- Promoter- neoプラスミ ドの作製 Preparation of pGL3- Promoter-neo plasmid
pGL3- Promoter Vector (Promega)を BamHIで切断した後、 T4 DNAポリメラ ーゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化した。 一方、 pGFP-Cl (Clontech) を The pGL3- Promoter Vector (Promega) was digested with BamHI and blunted by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Meanwhile, pGFP-Cl (Clontech)
Bsu36I (NEB) で切断した後、 T4 DNAポリメラーゼ （宝酒造） 処理により末端 平滑化し、 ネオマイシン耐性遺伝子を含む 1. 6kbの DNA断片を得た。 両 DNA断 片を連結することにより、 ネオマイシン耐性遺伝子がルシフェラーゼ遺伝子と 逆向きに揷入され'たリポータープラスミ ド pGL3- Promoter-neoを構築した。 After cleavage with Bsu36I (NEB), the ends were blunted by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a 1.6 kb DNA fragment containing the neomycin resistance gene. By linking both DNA fragments, a reporter plasmid pGL3- Promoter-neo was constructed in which the neomycin resistance gene was inserted in the opposite direction to the luciferase gene.
PGL3-TKプラスミ ドの作製 '  Production of PGL3-TK plasmid '
WO 0 3 0 9 9 7 9 3号パンフレツト、 第 1 1 3〜： 1 1 4ページに記載の方 法により作成した。  WO 0 3 0 9 9 7 9 3 Panfret, No. 1 1 3-: 1 1 4 Prepared according to the method described on the page.
pGL3- TKneoプラスミ ドの作製 Preparation of pGL3- TKneo plasmid
pGL3- Prmoter- neoプラスミ ドを Kpnlおよび Xbal (宝酒造）で切断して、 ネオ マイシン耐性遺伝子を含む 4. 7kbの DNA断片を取得した。 一方、 pGL3-TKプラ スミ ドを Kpnlおよび Xbal (宝酒造）で切断して、 Luciferase遺伝子を含む 1. 7kbの DNA断片を取得した。 両 DNA断片を連結することによりリポータープ ラスミ ド pGL3- TKneoプラスミ ドを構築した。  pGL3-Prmoter-neo plasmid was digested with Kpnl and Xbal (Takara Shuzo) to obtain a 4.7 kb DNA fragment containing a neomycin resistant gene. On the other hand, pGL3-TK plasmid was cleaved with Kpnl and Xbal (Takara Shuzo) to obtain a 1.7 kb DNA fragment containing the Luciferase gene. The reporter plasmid pGL3-TKneo plasmid was constructed by ligating both DNA fragments.
oGL3-TKneo-IREプラスミ ドの ^B(FXR応答配列の導入) _ IRコンセンサス配列 （J. Biol. Chem. Vol275 Nol4 pl0638記載） の FXR 応答性エレメント （FXRE) を含む DNA断片は、 以下の 5'末端リン酸化合成 DNA を用いて作製した。 oGL3-TKneo-IRE plasmid ^ B (introduction of FXR response element) _ A DNA fragment containing the FXR responsive element (FXRE) of the IR consensus sequence (described in J. Biol. Chem. Vol. 275 Nol4 pl0638) was prepared using the following 5 'terminal phosphorylated synthetic DNA.
FXRE-U： 5' -pCTAGCCAAGAGGTCATTGACCTTTTTG-3' .  FXRE-U: 5'-pCTAGCCAAGAGGTCATTGACCTTTTTG-3 '.
FXRE-L： 5' -pCTAGCAAAAAGGTCAATGACCTCTTGG-3 ' . FXRE-L: 5'-pCTAGCAAAAAGGTCAATGACCTCTTGG-3 '.
まず、 FXRE- U、 FXRE-Lをアニーリングした後、 プラスミ ド pGL3- TKneoの Nhel 部位に揷入した。 挿入断片の塩基配列を決定することにより、 FXREが 個タンデムに連結したリポマタープラスミ ド pGL3- TKneo- IREを選択した。 1-2.,遺伝子発現プラスミ ドの構築 .  First, FXRE-U and FXRE-L were annealed and then inserted into the Nhel site of plasmid pGL3-TKneo. Lipomeric plasmid pGL3- TKneo- IRE in which FXRE was tandemly linked was selected by sequencing the insert fragment. 1-2., Construction of gene expression plasmid.
pMCMVneoプラスミ ドの作製 Preparation of pMCMVneo plasmid
WO O 3 0 9 9 7 9 3号パンフレツト、 第 1 1 2〜1 1 3ページに記載の方 法により作成した。  WO O 3 0 9 9 7 9 3 Breadlet, No. 1 12 1 to 13 It was prepared according to the method described on page 13.
ヒ'ト RXR a発現用プラスミ ド pMCMVneo- hRXR α の作製 , Preparation of plasmid pMCMVneo- hRXR α for expression of human RXR a,
WO 0 3 0 9 9 7 9 3号パンフレツト、 第 1 1 1〜 1 1 3ページに記載の方 法により作成した。  WO 0 3 0 9 9 7 9 3 Breadlet, No. 1 1 1 to 1 13 It was prepared according to the method described on the page.
ヒ ト FXR遺伝子のクローニング Cloning of human FXR gene
ヒ ト FXR遺伝子のクローニングは、 ヒ ト小腸 cDNA . (BD Bioscience, 商品 名 ： QUICK— Clone cDNA human small intestine) を铸型とし、 GenBankにおい て Accession Number U68233として登録されている塩基配列を参考に作製した プライマーセッ ト  The human FXR gene was cloned using the human small intestine cDNA. (BD Bioscience, product name: QUICK— Clone cDNA human small intestinal) as a template and the nucleotide sequence registered as Accession Number U68233 in GenBank as a reference. Primer set
HF-U： 5' -TCAATTGGTACCTTAGGATGGGATCAAAAATGAATC-3'  HF-U: 5'-TCAATTGGTACCTTAGGATGGGATCAAAAATGAATC-3 '
HF-L： 5' -AGTCGCGGCCGCTAATCCCCATCACTGCACGTCC-3'  HF-L: 5'-AGTCGCGGCCGCTAATCC CCAT CACT GC ACGTCC-3 '
を用いた PCR法により行った。 The PCR was carried out using PCR.
ヒ ト小月易 cDNA ( 1 ng/ml) 1 μ 1、 10 X Pyrobest buffer II 5 /z l、 2. 5mM dNTP溶液 4 / 1、 10 /x Mプライマー溶液各 2 μ 1、 PyrobestDNA  Human small moon easy cDNA (1 ng / ml) 1 μl, 10 x Pyrobest buffer II 5 / z l, 2.5 mM dNTP solution 4/1, 10 / x M primer solution 2 μl each, Pyrobest DNA
polymerase (宝酒造） 0. 3 /z l、 滅菌水 35. 7 /z l を混合して反応液とした。 反 応液の入ったチューブを PCR装置（アステック社）にセットした後、 94°Cで 2分 間処理した。 さらに、 94°Cで 30秒間、 56°Cで 30秒間、 72°Cで 2分間のサイク ルを' 45回繰り返した後、 72°Cで 5分間処理した。 Polymerase (Takara Shuzo) 0.3 / zl and sterile water 35.7 / zl were mixed to form a reaction solution. After placing the tube containing the reaction solution in a PCR device (ASTEC), 2 minutes at 94 ° C It was processed between. Furthermore, after repeating the cycle of 94.degree. C. for 30 seconds, 56.degree. C. for 30 seconds, 72.degree. C. for 2 minutes '45 times, it was treated at 72.degree. C. for 5 minutes.
PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、 FXR遺伝子を含む 1. 4kbの増幅断片 をゲルから回収した。 この増幅断片を Kpnlおよび Notlで処理し、.同様に処理 したクローニングベクター pBluescriptI I (SK+) (宝酒造）と混合し、  The PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and the 1.4 kb amplified fragment containing the FXR gene was recovered from the gel. This amplified fragment is treated with Kpnl and Notl, mixed with the similarly treated cloning vector pBluescript I I (SK +) (Takara Shuzo),
l igationhigh (東洋紡） を用いてライゲーシヨン反応を行い、 プラスミ ド pBlue-HFを取得した。 . ■ ヒ ト FXR発現用プラスミ ドの作製.  Ligation reaction was performed using igigationhigh (Toyobo Co., Ltd.) to obtain plasmid pBlue-HF. ■ Preparation of plasmid for expression of human FXR.
プラスミ ド pMCMVneoの 5. 6Kb Kpnl- Not l断片と上記のプラスミ ド pBlue_HF の hFXR遺伝子を含む 1. 4kb Kpnl-Not l断片とを連結し、 プラスミ ド p CMVneo-hFXRを作製した。  The 5. 6 Kb Kpnl-Notl fragment of plasmid pMCMVneo and the 1.4 kb Kpnl-Notl fragment containing the above-mentioned plasmid pBlue_HF hFXR gene were ligated to prepare plasmid p CMVneo-hFXR.
2. トランスフエクシヨン  2. Transmission
150cm2 tissue culture flask (コ一二ング社） に 10%のゥシ胎児血清を含 む DMEM培地（Invitrogen)中に C0S-1細胞を 5 X 106個播種し、 37°C 5% C02 条件下で 24時間培養した。 トランスフエクシヨンはリポフエクトァミン Six 5 x 10 6 C0S-1 cells are seeded in DMEM medium (Invitrogen) containing 10% fetal calf serum in 150 cm 2 tissue culture flask (Coking), and 37 ° C. 5% C0 2 The culture was carried out under the conditions for 24 hours. Transfusion is Lipofectamin
(Invitrogen) を用いて行った。 すなわち、 2. 5 μ gの pMCMVneo-hFXR、 2. 5 μ g の pMCMVneo - hRXR' ct、 5 μ g の pGL3- TKneo_IRE、 5 μ g (D pRL-Tk (Promega) 、 100 / 1の PLUSReagent (Invitrogen)を 55 Mの 2-Mercaptoethanolを含む 2. 5mlの Opt i-MEM I中に懸濁し、 15分間室温で静置した （DNA溶液） 。 さら に、 125 1のリポフエク トァミンを 55 μ Mの 2-Mercaptoethanolを含む 2· 5ml の Opt i-MEM I中に懸濁してから上記 DNA溶液と混合し、 15分間室温で静置し て 5ml の DNA -リボフヱクトァミン複合体を含む溶液を作製した。 COS- 1細胞 の培養液を Opti- MEMI 20tnlに交換して、 5mlの上記溶液を添加し、 37°C、 5% C02条件下で 3時間培養した。 次いで、 0. 1%の BSA (脂肪酸不含） （和光純薬） を含む DMEM培地 （Invitrogen) を 25ml添加し、 さらに、 37°C、 5%C02条件下 で 24時間培養した。 (Invitrogen) was used. 2.5 μg of pMCMVneo-hFXR, 2.5 μg of pMCMVneo-hRXR'ct, 5 μg of pGL3-TKneo_IRE, 5 μg (D pRL-Tk (Promega), 100/1 PLUSReagent ( Invitrogen) was suspended in 5 ml of Opt i-MEM I containing 55 M of 2-Mercaptoethanol and allowed to stand at room temperature for 15 minutes (DNA solution) Furthermore, 55 μM of 125 1 of lipofectamine was added. Suspend in 2.5 ml of Opti-MEM I containing 2-Mercaptoethanol, mix with the above DNA solution, and stand at room temperature for 15 minutes to make a solution containing 5 ml of DNA-ribophentoamine complex. The culture solution of COS-1 cells was changed to Opti-MEMI 20 tnl, and 5 ml of the above solution was added, and the cells were cultured under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 for 3 hours. 25 ml of DMEM medium (Invitrogen) containing BSA (free from fatty acids) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the cells were further cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours.
3.リポーター活性の測定 「2. トランスフエクシヨン」 でトランスフエクシヨンした細胞を回収し、 0. 1%の BSA (脂肪酸不含） （和光純薬） を含む DMEM培地 （Invitrogen) に 2 X 105個/ mlとなるように懸濁した後、 96wel lAssay Plate (コ一二ング社） の各ゥエルへ細胞懸濁液を 40 1ずつ播種した。 続いて、 化合物を 5 // 1およ び刺激剤として 300 /z Mのケノデォキシコール酸 (和光純薬）を 5 μ 1添加し（終 濃度 30 /z M)、 37°C 5% C02条件下で 48時間培養した。 培地を除去後、 Hank' sBalanced Salt Solution (CAMBLEX社）で 2倍希釈したピツカジーン. LT7. 5 (東洋インキ） を 20 μ 1添カ卩し、 撹拌後、 1420ARV0 Multi label Counter (Wal lac社） を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。 3. Measurement of reporter activity The cells transfected with “2. Transfection” will be collected, and it will be 2 × 10 5 cells / ml in DMEM medium (Invitrogen) containing 0.1% BSA (fatty acid free) (Wako Pure Chemical Industries) After suspension as above, the cell suspension was seeded at 40 1 on each well of 96-well Assay Plate (Coking Co.). Then add 5 μl of the compound (5 // 1) and 300 / z M of chenodeoxycholic acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a stimulator (final concentration 30 / z M), 37 ° C 5 The cells were cultured for 48 hours under% CO 2 conditions. After removing the culture medium, add 20 μl of Pitkagene.LT7. 5 (Toyo Ink) diluted twice with Hank's Balanced Salt Solution (CAMBLEX), add 20 μl, and after stirring add 1420 ARV0 Multi label Counter (Wal lac) Luciferase activity was measured using.
4.阻害率の計算 4. Calculation of inhibition rate
30 μ Μのケノデォキシコール酸添加条件でのルシフェラーゼ活性を 100%、 ケ ノデォキシコール酸無添加条件でのルシフェラーゼ活性を 0%とした百分率で 算出し、 化合物濃度と百分率の値を PRISM3. 0 (グラフパッド'社）を用いて解析 することにより、 化合物の IC5。値を算出した。 その結果を表 1に示す。 The luciferase activity under the condition of 30 μΜ of chenodeoxycholic acid was calculated as 100%, and the luciferase activity under the condition of no ketoxicholic acid was calculated as 0%, and the compound concentration and percentage value were calculated as PRISM 3.0. IC 5 of the compound by analysis using (GraphPad '). The value was calculated. The results are shown in Table 1.
「試験結果」  "Test results"
表 1  table 1
Figure imgf001278_0001
試験例 2 ： ヒ ト肝細胞株における CYP7A1遺伝子の mRNA発現増強作用
Figure imgf001278_0001
Test Example 2: mRNA expression enhancing effect of CYP7A1 gene in human liver cell line
「試験化合物」 A： N- [4-メチル -3- (モルホリン- 4-ィルスルホニノレ）フエニル] -3 -（4-メチル フエニル） -1-フエニル -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （Enamine社製） 「試験方法」 "Test compound" A: N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfoninole) phenyl] -3- (4-methylphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (manufactured by Enamine) Test method "
ヒ ト肝癌細胞株 HepG2 (ATCC HB8065) を 0. 5%ゥシ胎児血含有 DMEM培地に播 種し、 30mMケノデォキシコール酸および化合物 Aを添加後、 24時間培養した。 RNeasyキット （キアゲン社） を用いて細胞より総 R Aを回収し、 Assay- onDemand TaqManPCRプローブセット（Hs0pi67982_ml、 アプライドバイオシス テム社）を用いて定量的 RT- PCR法,により CYP7AlmRNA発現量を測定した。 36B4 遺伝子 mRNA発現量を内部標準として CYP7A1 mRNA発現量を補正した。 対照群 (ケノデォキシコール酸単独群） の CYP7AlmRNA発現量を 100%として相対値 (平均土標準誤差、 n=3) を算出した。 有意差検定は Williamsの片側検定 (*p<0. 025) を用いた。 その結果を表 2に示す。  The human hepatoma cell line HepG2 (ATCC HB8065) was seeded in DMEM medium containing 0.5% fetal bovine blood and cultured for 24 hours after addition of 30 mM chenodeoxycholic acid and compound A. Total RA was recovered from the cells using the RNeasy kit (QIAGEN), and the amount of expressed CYP7Al mRNA was measured by the quantitative RT-PCR method using the Assay-on Demand TaqMan PCR probe set (Hs0pi67982_ml, Applied Biosystems). The expression level of CYP7A1 mRNA was corrected using the expression level of 36B4 gene mRNA as an internal standard. The relative value (average soil standard error, n = 3) was calculated with the amount of expression of CYP7Al mRNA in the control group (quenodoxycholic acid alone group) as 100%. The significant difference test used Williams's one-sided test (* p <0. 025). The results are shown in Table 2.
「試験結果」  "Test results"
表 2に示すように、 化合物 Aはケノデォキシコール酸処置細胞において、 用 量依存的に CYP7A1 mRNA発現を誘導した。 - 表 2
Figure imgf001279_0001
試験例 3 ： ヒ ト肝細胞株におけるアポ蛋白 A-I分泌促進作用 As shown in Table 2, compound A induced CYP7A1 mRNA expression in a dose-dependent manner in chenodeoxycholic acid-treated cells. -Table 2
Figure imgf001279_0001
Test Example 3: Apoprotein AI secretion promoting action in human liver cell line
「試験化合物」  "Test compound"
A： N- [4-メチル- 3- (モルホリン- 4-ィルスルホニル）フエニル] -3- (4-メチルフ ェニル）-1-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド （Enatnine社製） 「試験方法」 ヒ ト肝癌細胞株 Huh- 7 (理研ジーンバンク RCB1366) を 10%ゥシ胎児血含有 DMEM培地に播種し、 30mMケノデォキシコール酸および化合物 Aを添加後、 24 時間培養した。 その後、 同一の組成を有する薬剤培地でさらに 24時間培養を おこなった。 ヒ ト apoA-I蛋白 （コスモバイオ社） を標準物質として、 抗ヒ ト apoA-I 抗体 （600-101-109、 フナコ 社） および抗ヒ ト apoA- 1 抗体 （178422、 フナコシ社） 、 ペルォキシダーゼ結合抗ゥサギ IgG抗体 （014-12611、 和光純 薬社） を用いたサンドイ チ ELISA法により培地上清中の apoA-I濃度を測定 した。 培地回収後の細胞を 0. lmraol/LNaOH-0. 1% ラウリル硫酸サルフエート溶 液で可溶化後、 BCAアツセィキット （ピアス社） を用いて細胞蛋白量を測定し た。 培地中への apoA-I分泌量は細胞蛋白量で補正した。 対照群 （ケノデォキ シコール酸単独群） の apoA- 1分泌量 （mg/mg蛋白） を 100%として相対値 （平 均土標準誤差、 n=3) を算出した。 有意差検定は Wi l l iamsの片側検定 A: N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfonyl) phenyl] -3- (4-methylphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (manufactured by Enatnine) Test method " Human hepatoma cell line Huh- 7 (Riken Gene Bank RCB1366) was seeded in DMEM medium containing 10% fetal blood and cultured for 24 hours after addition of 30 mM chenodeoxycholic acid and Compound A. Thereafter, culture was carried out for a further 24 hours in a drug medium having the same composition. Human apoA-I protein and (Cosmo Bio) as a standard substance, Kohi preparative apoA-I antibody (6 00-101-10 9, Funako Co.) and Kohi bets ApoA- 1 antibody (178 422, Funakoshi) The concentration of apoA-I in the culture medium supernatant was measured by sandwich ELISA using peroxidase-conjugated anti-Musagi IgG antibody (014-12611, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). After recovery of the culture medium, the cells were solubilized with a solution of 0. lmraol / L NaOH-0.1% lauryl sulfate sulfate, and then the amount of cellular protein was measured using a BCA assay kit (Pierce). The amount of apoA-I secretion into the medium was corrected by the amount of cellular protein. The relative value (average soil standard error, n = 3) was calculated with the apoA-1 secretion amount (mg / mg protein) of the control group (quenodoxycolic acid alone group) as 100%. Significance test is one-sided test of Wi ll iams
(*p<0. 025) を用いた。 その結果を表 3に示す。  (* p <0. 025) was used. The results are shown in Table 3.
「試験結果 J  "Test results J
表 3に示すように、 化合物 Aはケノデォキシコール酸処置細胞において、 用 量依存的に apoA- 1分泌を促進した。 表 3
Figure imgf001280_0001
製剤例 1 As shown in Table 3, Compound A promoted apoA-1 secretion in a dose dependent manner in chenodeoxycholic acid-treated cells. Table 3
Figure imgf001280_0001
Formulation example 1
化合物 （I ) を有効成分として含有する F X R阻害剤 （例、 高脂血症治療剤 等） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。 なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 B本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いるこ とができる。 An FXR inhibitor (eg, a hyperlipidemia therapeutic agent etc.) containing compound (I) as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation. In addition, in the following formulations, the listed items and the like according to the Japanese Pharmacopoeia, the B extra-pharmacopoeia drug standard or the drug additive standard, etc. can be used as components (additives) other than the active ingredient.
1. カプセル剤 - .  1. Capsule-.
(1) 実施例 2で得られた化合物 40 m g .  (1) Compound obtained in Example 2 40 mg.
(2) ラク トース 7 Omg ' . Lactose 7 Omg '.
(3) 微結晶セルロース 9mg .(3) microcrystalline cellulose 9 mg.
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg (4) Magnesium stearate lmg
1カプセノレ 1,2 Omg  1 Capsenole 1, 2 Omg
(1)、 （2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これに残りの (4)を加えて全体をゼラチン力プセルに封入する。  Granulate after mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4). Add the remaining (4) to this and seal the whole in a gelatin capsule.
2. 錠剤  2. Tablet
(1) 実施例 1 50で得られた化合物 40 m g  (1) Example 1 40 mg of the compound obtained in 50
(2) ラク トース 5 8mg  (2) Lactose 5 8 mg
(3) コーンスターチ 1.8 mg (3) Corn starch 1.8 mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg  (4) Microcrystalline cellulose 3.5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g  (5) Magnesium stearate 0.5 mg
1錠 ' 1 2 Omg  1 tablet '1 2 Omg
(1)、 （2)、 （3)、 （4)の 2ノ 3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化す る。 残りの（4)および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。  Granulate after mixing (1), (2), (3), (2) and (3) and (5) 1Z2. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
3. カプセル剤  3. Capsule
(1) 実施例 1 9 1で得られた化合物 40 m g  (1) 40 mg of the compound obtained in Example 1 9 1
(2) ラタ ト一ス 7 Omg  (2) Rats 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg  (3) Microcrystalline cellulose 9 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg  (4) Magnesium stearate lmg
1カプセル 1 20m (1)、 （2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これに残りの (4)を加えて全体をゼラ ンカプセルに封入する。 1 capsule 1 20 m Granulate after mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4). Add the remaining (4) to this and enclose the whole in a gelatin capsule.
4. 錠剤  4. Tablet
(1) 実施例 2 3 6で得られた化合物 40 m g  (1) Example 2 40 mg of the compound obtained in 3 6
(2) ラクトース 5 8 m g  (2) Lactose 5 8 mg
(3) コーンスターチ 1 8mg  (3) Corn starch 1 8 mg
(4) 微結晶セルロース . 3. 5mg  (4) microcrystalline cellulose .3.5 mg
■ (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g  ■ (5) Magnesium stearate 0.5 m g
1錠 1 2 Omg  1 tablet 1 2 Omg
(1)、 （2)、 （3)、 （4)の 2 3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化す る。 残りの（4)および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。  Granulate after mixing (1), (2), (3), (23) and (5) 1Z2. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
5. カプセル剤  5. Capsule
(ί) 実施例 3 24で得られた化合物 40 m g  (ί) 40 mg of the compound obtained in Example 3
(2) ラタトース 7 Omg  (2) Ratatos 7 Omg
(3) '微結晶セルロース .9m g  (3) 'microcrystalline cellulose .9m g
(4) ステアリン酸マグネシウム l mg  (4) Magnesium stearate l mg
1カプセノレ 1 20m  1 Capsenole 1 20 m
(1)、 （2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これに残りの (4)を加えて全体をゼラチン力プセルに封入する。  Granulate after mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4). Add the remaining (4) to this and seal the whole in a gelatin capsule.
6. 錠剤  6. Tablet
(1) 実施例 3 9 0で得られた化合物 40 m g  (1) Compound obtained in Example 3 90 40 mg
(2) ラタ トース 5 8 m g  (2) Ratatos 5 8 m g
(3) コーンスターチ 1 8 m g  (3) Corn starch 1 8 m g
(4) 微結晶セルロース 3. 5 m g  (4) microcrystalline cellulose 3.5 mg
(5) ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 m g  (5) Magnesium stearate 0.5 m g
1錠 1 2 Om g (1)、 （2)、 （3)、 （4)の 2/3および （5) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化す る。 残りの（4)および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 産業上の利用可能性 . 1 tablet 1 2 Om g Granulate after mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and (2) of (5). The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets. Industrial applicability.
化合物 （I) は、 FXR阻害作用を示すので、. 当該化合物は、 高脂血症、 低 HDLコレステロール血症、 またはァテローム性動脈硬化症の予防およびノま たは治療剤として非常に有用である。 ' , 本出願は、 日本で出願された特願 2005-321600および特願 200 6- 25 1883を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含される ものである。  Since Compound (I) exhibits FXR inhibitory activity, the compound is very useful as a preventive and therapeutic agent for hyperlipidemia, low HDL cholesterolemia, or atherosclerosis. . The present application is based on Japanese Patent Application No. 2005-321600 and Japanese Patent Application No. 200 6-25 1883 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 式 （I ' )
Figure imgf001284_0001
Claim scope formula (I ')
Figure imgf001284_0001
(ι，） . ' ， , - [式中、 '  (ι,). ',,-[in the formula,'
環 Αは、 5または 6員芳香族複素環を示し； Ring Α represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle;
1 1ぉょび1¾ 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい C — 10アルキ ル基、 置換されていてもよいじ 。アルキルチオ基、 置換されていてもよい C^^アルキルスルホ二ル基または置換されていてもょレ、環状基を示すか、 あるいは 1 1 group 13⁄4 2 is each independently a C — 10 alkyl group which may be substituted, and may be substituted. An alkylthio group, an optionally substituted C ^^ alkyl sulfonyl group or a substituted or unsubstituted cyclic group, or
R 1と R 2が一緒になつて、 それちが結合している 5または 6.員芳香族複素環 の構 原子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよく ；  R 1 and R 2 may be taken together to form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring to which R 1 and R 2 are bonded;
R3は、 式： —CONH— (CR6R 7) n_Ar— (X) 1 - (Y) m_R (式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、 ' Xは、 置換されていてもよいじ卜 。アルキレン基または置換されて いてもよい c2 10ァルケ二レン基を示し、 ， R 3 has the formula: —CONH— (CR 6 R 7) n — Ar— (X) 1 — (Y) m — R, wherein Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted, and “X is substituted Represents an alkylene group or an optionally substituted c 2 10 alkenylene group,
Yは、 一 so2—、 一 S O—、 _s―、 _o—、 -co-, -CONY is one so 2 —, one SO —, _s—, _o—, -co-, -CON
(R 5) ―、 — N (R 5) CO— (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい CJ Oアルキル基を示す） または— CH (OH) —を示し、 (R 5) —, —N (R 5) CO— (wherein, R 5 represents a hydrogen atom or a CJ O alkyl group which may be substituted) or —CH (OH) —
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、 じい アルコキシ 基、 ヒドロキシ基、 ハロ C^^アルキル基またはシァノ基を示し、 R represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 aralkyl group, an alkoxy group, a hydroxy group, a halo C ^ ^ alkyl Group or Siano group,
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci ^アルキ ノレ基を示し、 かつ、 R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or Ci ^ alkyl Indicates a nore group, and
' ' 1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  '' 1, m and n each independently represent 0 or 1)
で示される基を示し、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合している； R4は、 水素原子、 置換されていても-よい C 。アルキル基、 シァノ基また And R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A; R 4 is a hydrogen atom, optionally substituted C 3. Alkyl, Sigano or
5 はハロゲン原子を示し；かつ . - kは、 0または 1を示す] 5 represents a halogen atom; and.-K represents 0 or 1]
で示される化合物もしくはそ^塩またはそのプロドラッグを含む FX R阻害剤。  Or a salt thereof or a prodrug thereof.
2. 式 （I )
Figure imgf001285_0001
） ' ' 2. Formula (I)
Figure imgf001285_0001
) ''
[式中、  [In the formula,
環 Α¾Λ 5または 6員芳香族複素環を示じ； It shows a ring Α¾ Λ 5 or 6 membered aromatic heterocycle Ji;
1^ 1ぉょび]¾ 2は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよいじ ,。アルキ ル基、 置換されそいてもよいじぃ^アルキルチオ基または置換されていても よい環状基を示すか、 あるいは '  1 ^ 1 ぉ] 2⁄4 2 may be independently substituted. An alkyl group, an optionally substituted ぃ ^ alkylthio group or an optionally substituted cyclic group, or
R 1と R 2が一緒になつて、 それらが結合している 5または 6員芳香族複素環 の構成原子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよく ；  R 1 and R 2 may be taken together to form an optionally substituted ring together with the constituent atoms of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring to which they are attached;
R 3は、 式：一CONH— Ar— (X) 1 - (Y) m-R  R 3 is the formula: 1 CONH — Ar — (X) 1-(Y) m-R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい
Figure imgf001285_0002
。アルキレン基または置換されて いてもよい C 0アルケニレン基を示し、 X may be substituted
Figure imgf001285_0002
. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 0 alkenylene group;
γは、 _so2—、 一 so—、 一 s―、 _o—、 一 CO—、 -CONγ is _so 2 —, one so—, one s—, _o—, one CO—, —CON
(R 5) ―、 一 N (R 5) CO— （式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい。い 。アルキル基を示す） または一 CH (OH) 一を示し、(R 5) —, one N (R 5) CO— wherein R 5 is a hydrogen atom or substituted It may be No. Indicate an alkyl group) or one CH (OH) one
• Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ
Figure imgf001286_0001
アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group. Alkoxy group, hydroxy group, halo
Figure imgf001286_0001
Represents an alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0または 1を示す）  1 and m each independently represent 0 or 1)
で示される基を示し、 かつ R 3は環 Aを構成する炭素原子に結合し Tいる ； R4は、 水素原子、 置換されていてもよい C^ アルキル基またはハロゲン 原子を示し；かつ And R 3 is bonded to a carbon atom constituting ring A, and R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted C ^ alkyl group or a halogen atom;
kは、 0または 1を示す] . 、 k is 0 or 1].
で示される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含む FXR阻害剤。 And a salt thereof or a prodrug thereof.
3. 式 （リ ： 3. Formula (R:
Figure imgf001286_0002
Figure imgf001286_0002
(I)  (I)
[式中、 環 A、 R l、 R 2、 R 3、 R 4および kは、'それぞれ請求項 2と同義 である'。 ，  [Wherein, ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 and k are 'each as defined in claim 2']. ,
伹し、 ' Forgive me, '
1) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がピラゾール の 3位にそれぞれ結合し、 かつ R 1が置換されていてもよい C 4ァリール 基である場合には、 R 2は置換されていてもよい複素環基ではなく、 かつ 2) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に、 R 2がピラゾール の 5位にそれぞれ結合し、 かつ R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換さ れていてもよいじ 4ァリール基である場合には、 1) When ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole and R 1 is an optionally substituted C 4 aryl group, R 2 is not a heterocyclic group which may be substituted, and 2) ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, and R 1 and When each R 2 is independently an optionally substituted 4- aryl group,
R3は、 式： 一CONH— A r—Y— R (式中、 Arは、 置換されていてもよい C6-147リーレン基であり、 R3 is the formula: one CONH-Ar-Y-R (In the formula, Ar, optionally substituted C 6 - 14 7 is arylene group,
Yは、 _ SO2_または一CO—であり、 かつ Y is _SO 2 _ or one CO— and
Rは、 置換されていてもよい環状基である）  R is a cyclic group which may be substituted)
で示される基である] - .  Which is a group represented by
で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む、 請求項 2に 記載の FX R阻害剤。  The FXR inhibitor according to claim 2, comprising a compound represented by or a salt or a prodrug thereof.
' 4. 式 （I， ） ： ' '4. Formula (I,):'
Figure imgf001287_0001
Figure imgf001287_0001
(ι').  (ι ').
[式中、 環 A、 R l、 R2、 R 3、 R4および kは、 それぞれ請求項 1と同義 である。 ， ..  [Wherein, ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 and k are as defined in claim 1 respectively]. , ..
伹し、  Forgive me,
1) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾ一ルの 1位に、 R 2がピラゾール の 3位にそれぞれ結合し、 かつ R 1が置換されていてもよい C 6 4ァリール 基である場合には、 R 2は置換されてい tもよい複素環基ではなく、 1) In the case where ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazolyl, R 2 is bonded to the 3-position of pyrazole, and R 1 is an optionally substituted C 6 4 aryl group R 2 is not a substituted heterocyclic group which may be substituted
2) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾーレの 1位に、 R 2がピラゾール の 5位にそれぞれ結合し、 かつ R 1および R 2が、 それぞれ独立して、 置換さ れていてもよい C6_14ァリール基である場合には、 2) Ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, R 2 is bonded to the 5-position of pyrazole, and R 1 and R 2 may be independently substituted. If it is C 6 _ 14 aryl group,
R3は、 式： _CONH_Ar— Y— R  R3 is the formula: _CONH_Ar— Y— R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい C6_14ァリ一レン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted,
Yは、 _ SO2—または一 CO—であり、 かつ Y is _SO 2 — or one CO — and
Rは、 置換されていてもよい環状基である）  R is a cyclic group which may be substituted)
で示される基であり、 3) 環 Aがピラゾールであり、 R 1がピラゾールの 1位に結合し、 かつ R 1が 置換されていてもよい C 6 ^ 4ァリール基である場合には、 R 3はピラゾール の 4位に結合し、 Is a group represented by 3) When ring A is pyrazole, R 1 is bonded to the 1-position of pyrazole, and R 1 is an optionally substituted C 6 ^ 4 aryl group, R 3 is 4-position on the pyrazole Combine
4) 環 Aは、 トリァゾールではなく、.かつ .  4) Ring A is not triazole, and.
5) 環 Aがォキサゾール、 チアゾールまたはイミダゾールの場合には、 mは 1 であり、 かつ Yは— o_ではない]  5) When ring A is oxazole, thiazole or imidazole, m is 1 and Y is not-o_]
で示される化合物もしぐはそ 塩またはそのプロドラッグを含む、 請求項 1.に 記載の FX R阻害剤。 ' ' The FXR inhibitor according to claim 1, wherein the compound represented by is a salt or a prodrug thereof. ''
5. 環 Aが、 ピロール、 ピラゾール、 イミダゾール、 チアゾール、 ォキサゾ ール、 フラン、 チォフェン、 ピリジンまたはピリミジンである、 請求項 1また は 2に記載の FX R阻害剤。 5. The FXR inhibitor according to claim 1 or 2, wherein ring A is pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, furan, thiophen, pyridine or pyrimidine.
6. 式 （I ) で示される化合物が、 以下の式 （ I a：) 〜 （I.i ) ： 6. The compounds of formula (I) have the following formulas (I a :) to (Ii):
Figure imgf001289_0001
Figure imgf001289_0001
Figure imgf001289_0002
Figure imgf001289_0002
R1R1
Figure imgf001289_0003
Figure imgf001289_0003
(Ih) (Ii)  (Ih) (Ii)
(式中、 R l、 R 2., R 3および R 4は、 それぞれ請求項 2と同義である） で示される化合物である、 請求項 2に記載の F X R阻害剤。 7. R 2が結合している環 Aの構成原子と、 R 3が結合している環 Aの構成 原子とが隣接している、 請求項 1または 2に記載の F X R阻害剤。 The F X R inhibitor according to claim 2, which is a compound represented by (wherein R 1, R 2., R 3 and R 4 are each as defined in claim 2). 7. The F X R inhibitor according to claim 1, wherein a constituent atom of ring A to which R 2 is bonded is adjacent to a constituent atom of ring A to which R 3 is bonded.
8. 式 （I ) で示される化合物が、 以下の式 （ I a a) ：
Figure imgf001290_0001
8. The compound represented by the formula (I) has the following formula (I aa):
Figure imgf001290_0001
R4  R4
(Iaa)  (Iaa)
'(式中、 R l、 R 2、 R 3および R 4は、 それぞれ請求項 2と同義である） で示される化合物である.、 請 *項 2に記載の FX R阻害剤。 ， (Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 each have the same meaning as in claim 2), and the FXR inhibitor according to claim 2. ,
9. 1^ 1ぉょび尺2カ それぞれ独立して、 置換されていてもよいじ卜^ アルキル基、 置換されていてもよい C — アルキルチオ基、 置換されていて もよい C3- J。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァリール基ま たは置換されていてもよい窒素含有複素環基である、 請求項 8に記載の F X R 阻害剤。 ' 9. 1 ^ 1 scale 2 each independently a substituted or unsubstituted alkyl group, an optionally substituted C-alkylthio group, or optionally substituted C3-J. Cycloalkyl, substituted been or good C 6 _ 14 Ariru group is optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, FXR inhibitor of claim 8. '
10. 1^ 1カ、 置換されていてもよい d— oアルキル基または置換されて いてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ R 2が置換されていてもよい。 4ァリール基であ'る、 請求項 8に記載の F X R阻害剤。 10. 1 ^ 1, optionally substituted d-o alkyl group or optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and R 2 may be substituted. The FXR inhibitor according to claim 8, which is a 4- aryl group.
1 1. R 3力 S、 式： 一 CONH_Ar— （X) 】一 （Y) m_R 1 1. R 3 Force S, Formula: One CONH_Ar— (X) z One (Y) m_R
(式中、 Ar力 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基、 置換されてい てもよい 2価の縮合環状炭化水素基または置換されていてもよい 2価の複素環 基であり、 (Wherein, it is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted by Ar, a divalent fused cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or a divalent heterocyclic group which may be substituted,
Xが、 置換されていてもよい C i。アルキレン基または置換されて いてもよい C2— 10ァルケ二レン基であり、 X may be substituted C i. Alkylene group or an optionally substituted C 2 - 10 Aruke a two lens group,
Yが、 一 S02—、 — S O—、 — S—、 一 O—、 一CO—、 -CON H―、 一 NHCO—または一 CH (OH) —であり、 Rが'、 水素原子、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されY is one S0 2 -,-SO-,-S-, one O-, one CO-, -CON H-, one NHCO-or one CH (OH)- R is a hydrogen atom, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, or
, ていてもよい C6_14ァリール基、 置換されていてもよいじ3_10シクロアルキ, Optionally substituted C 6 _ 14 aryl group, optionally substituted 3 _ 10 cycloalkyl
' ル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい c7— 13ァラル キル基、 C^,。アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ハロ C - アルキル基または'Group, an optionally substituted amino group, optionally substituted c 7 - 13 Araru Kill group, C ^,. Alkoxy group, hydroxy group, halo C-alkyl group or
5 シァノ基であり、 かつ . 5 Siano and.
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である） で示される基である、 , , 1 and m are each independently a group represented by 0 or 1.
' 請求項 8に記載の FX R阻害剤。 . 0 1 2. R 3力 式： 一 CONH— A r— Y— R A FX R inhibitor according to claim 8. 0 1 2. R 3 force Formula: 1 CONH-A r-Y-R
(式中、 Arが、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基または置換され ていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted or a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted,
Yが、 一 S02—または一 CO—であり、 かつ ' Y is one S0 2 -or one CO-and '
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環,基、 置換きれていてもよ5 い C6_14ァリール基または置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基であ る） R is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic, group, 5 had good even if expired substituted C 6 _ 14 Ariru group or an optionally substituted C 7 - 13 Ru Ararukiru group Der)
で示される基である、 '  Is a group represented by, '
請求項 8に記載の F X R阻害剤。 ' 0 13. R 3力 式： 一 CONH— A r—Y— R  A F X R inhibitor according to claim 8. '0 13. R 3 Force Formula: One CONH-A r-Y-R
(式中、 Arが、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基であり、 (Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted,
Yが、 一CO—であり、 かつ  Y is one CO— and
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基である） で示される基である、 R is a group containing the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group)
5 請求項 8に記載の F X R阻害剤。 5 The FXR inhibitor according to claim 8.
14. R 3が、 式： 一 CONH— A r— Y— R 14. R 3 is the formula: One CONH—A r— Y— R
, (式中、 Ar力 置換されていてもよいフエ二レン基であり、 (Wherein, Ar force is an optionally substituted phenylene group,
Yが、 —CO—であり、 かつ  Y is —CO— and
尺が、 置換されていてもよいピペリジニル基である） . 5 で示される基である、 .  The scale is a piperidinyl group which may be substituted), a group represented by 5.
請求項 8に記載の F X R阻害剤。  A F X R inhibitor according to claim 8.
' 15. R 3力 式： 一 CONH— A r— R '15. R 3 Force Formula: One CONH-A r-R
(式中、 Arが、 置換されていてもよい 2価の窒素含有縮合複素環基であり、.0 力つ  (Wherein, Ar is a divalent nitrogen-containing fused heterocyclic group which may be substituted.
が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C6_147リール基または置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基であ る） ' Is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted C 6 _ 14 7 reel group, or an optionally substituted C 7 _ 13 alkyl group) '
で示される基である、 ， . , A group represented by,,.
5 請求項 8に記載の F X R阻害剤。 5 The F X R inhibitor according to claim 8.
16. R 3力 式： 一CONH— A r— R ' 16. R 3 Force Formula: One CONH-A r-R '
(式中、 Ar力 置換され,; Cいても上いインドリニレン基、 置換されていても よいインドリレン基、 置換されていてもよいィ,ンダゾリレン基または置換され0 ていてもよいべンズイミダゾリレン基であり、 かつ  (Wherein, Ar power is substituted, or C is a substituted or unsubstituted indolylene group, an optionally substituted indolylene group, an optionally substituted i, a dazolylene group, or an optionally substituted benzoimidazolene group And
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い。ト 4ァリール基または置換されていてもよい C 7 3ァラルキル基であ る） R may be a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. ( 4) aryl group or optionally substituted C 7 3 alkyl group)
で示される基である、 Which is a group represented by
5 請求項 8に記載の F X R阻害剤。 5 The FXR inhibitor according to claim 8.
1 7. R 3力 式： 一 CONH— A r—R 1 7. R 3 Force Formula: One CONH-A r-R
(式中、 Ar力 置換されていてもよいインドリニレン基、 置換されていても よいインドリレン基または置換されていてもよいべンズイミダゾリレン基であ り、 かつ - .  (Wherein, an Indrylylene group which may be substituted by Ar, an Indrylene group which may be substituted, or a Benzimidazolylene group which may be substituted, and-
Rが、 置換されていてもよい窒素含有複素環基、 置換されていてもよ い C 6— 14ァリール基または置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基であ る） ' ' - , , . で示される基である、 ， . R may be substituted nitrogen-containing heterocyclic group, but it may also be optionally substituted C 6 - 14 Ariru group or an optionally substituted C 7 - 13 Ru Ararukiru group Der) '' -, Which is a group represented by,,.
請求項 8に記載の F X R阻害剤。 . A F X R inhibitor according to claim 8. .
18. 式 （I) で示される化合物が、 以下の式 （I d) ： 18. The compounds of formula (I) have the following formula (Id):
Figure imgf001293_0001
Figure imgf001293_0001
(Id)  (Id)
[式中、 、 ' [In the equation,, '
R 1が、 置換されていてもよいじ 。アルキル基または置換されていてもよ い環状基であり ； ， R 1 may be substituted. An alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R 2カ、 置換されていてもよい。 アルキル基または置換されていてもよ い環状基であり ；かつ  R 2 may be substituted. An alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R3力 式： 一CONH— Ar— (X) 1 - (Y) m-R  R3 force Formula: 1 CONH-Ar-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 Ar力 置換されていてもよい 2価の環状基であり、  (Wherein, Ar force is a divalent cyclic group which may be substituted,
Xが、 置換されていてもよいじ アルキレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケニレン基であり、 X is an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group,
Yが、 一 SO2—または一 CO—であり、 Rが、 水素原子または置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、Y is one SO 2 — or one CO — R is a hydrogen atom or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted,
, かつ. ■' , And. ■ '
1および mが、 それぞれ独立して、 0または.1である） で示される基である] - .  1 and m are each independently a group represented by 0 or .1)-
5 で示される化合物である、 請求項 2に記載の FX R阻害剤。  The FXR inhibitor according to claim 2, which is a compound represented by 5.
19. R 1が、'置換されて V、てもよい Ci— 10アルキル基、 ，置換されていて ' もよい C3_10シクロアルキル基、.置換されていてもよい C6_14ァリール基ま たは置換されていてもよい窒素含有複素環基であり ；19. R 1 is' substituted with V, Ci- 10 alkyl group,, optionally substituted C 3 _ 10 cycloalkyl group, optionally substituted C 6 _ 14 aryl group Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted;
0 R2が、 置換されていてもよいじ 。アルキル基、 置換されていてもよい C3 ^。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6_14ァリール基または置換 されていてもよい窒素含有複素環基であり ；かつ 0 R2 may be substituted. Alkyl group, optionally substituted C 3 ^. A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 _ 14 aryl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group;
R3カ、 式： 一 CONH— Ar— (X) 1 - (Y) m-R  R3: Formula: I CONH-Ar-(X) 1-(Y) m-R
(式中、 Arが、 置換されていてもよい C6_14ァリーレン基であり、(Wherein, Ar is a C 6 _ 14 arylene group which may be substituted,
5 Xが、 置換されていてもよい。卜 。アルキレン基であり、 5 X may be substituted.卜Is an alkylene group,
γが、 一so2—または一 CO—であり、 γ is one so 2 — or one CO —
Rが、 ft換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ 1および mが、 それぞれ独立して、 0またほ 1である） で示される基である、 ， R is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be ft-substituted, and 1 and m are each independently a group represented by 0 or 1),
0 請求項 18に記載の F X R阻害剤。 A F X R inhibitor according to claim 18.
20. R 1力 置換されていてもよい〇6—14ァリール基または置換されて いてもよい窒素含有複素環基であり ； 20. R 1 force substituted 〇 may 6 - 14 Ariru a group or unsubstituted or optionally nitrogen-containing optionally heterocyclic group;
R2が、 置換されていてもよいじ ^アルキル基、 置換されていてもよい C35 ― 10シクロアルキル基、 置換されていてもよい〇6—14ァリール基または置換 されていてもよい窒素含有複素環基であり ；かつ R 3が 式： 一 CONH— Ar— (X) 1— (Y) m-R R2 is, Ji may be substituted ^ alkyl group, an optionally substituted C 3 5 - 10 cycloalkyl group, 〇 optionally substituted 6 - 14 Ariru group or nitrogen-containing substituted A heterocyclic group; and R 3 is a formula: one CONH—Ar— (X) 1— (Y) mR
(式中 Ar力;、 置換されていてもよい C6 ァリーレン基であり(In the formula, Ar power; and optionally substituted C 6 arylene group,
Xが、 置換されていてもよいじ 。アルキレン基であり X may be substituted. Is an alkylene group
Yが、 一 CO—であり  Y is one CO— and
が、 置換されていてもよい窒素含有複素環基であり、 かつ  Is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and
1および mが、 それぞれ独立して、 0または 1である）  1 and m are each independently 0 or 1)
で示される基である、 , . ' 請求項 1 8に記載の F X R阻害剤。 21. nが 0である、 請求項 1に記載の FXR阻害剤。  The F X R inhibitor according to claim 18, which is a group represented by 21. The FXR inhibitor according to claim 1, wherein n is 0.
22. 高脂血症、 低 HD Lコレステロール血症、 またはァテローム性動脈硬 化症の予防および/または治療^である、' 請求項 1または 2に記載の F X R阻 害剤。 式 （ I— A) 22. The F X R inhibitor according to claim 1 or 2, which is the prevention and / or treatment of hyperlipidemia, hypoHDL cholesterolemia, or atherosclerosis. Formula (I— A)
Figure imgf001295_0001
Figure imgf001295_0001
[式中、 [In the formula,
R l aは、 置換されていてもよい。 。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し、  R la may be substituted. . Represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
R2 aは、 置換されていてもよい環状基を示すか、 あるいは  R 2 a represents a cyclic group which may be substituted, or
R 1 aと R 2 aが一緒になつて、 それらが結合しているピラゾール環の構成原 子と共に、 置換されていてもよい環を形成してもよく ； R3は、 式： —CONH— (CR 6 R 7) n—A r— (X) 1— (Y) m-R , (式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、 R 1 a and R 2 a may together form a ring which may be substituted together with the constituent atoms of the pyrazole ring to which they are attached; R 3 has the formula: —CONH— (CR 6 R 7) n —A r — (X) 1 — (Y) mR, wherein Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよいじい 。アルキレン基または置換されて いてもよい C2— 10アルケニレン基を示し、 . X may be substituted. It indicates 10 alkenylene group, - an alkylene group or an optionally substituted C 2.
5 Yは、 一 S02—、 SO—、 一S—、, —、 一 CO—、 -CON5 Y is one S0 2- , SO-, one S-,,-, one CO-, -CON
(R 5) ―、 -N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい C'i— 。アルキル Sを示す） または _CH (OH),—を示し、 - • Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァ ノ基、 置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 。卜 。アルコキシ 10 基、 ヒ ドロキシ基、 ヽロ C i— ioアルキル基またはシァノ基を示し、 (R 5) —, —N (R 5) CO— (wherein, R 5 is a hydrogen atom or optionally substituted C′i—indicating an alkyl S) or _CH (OH), — , - • R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted Ia amino group, an optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group.卜Represents an alkoxy 10 group, a hydroxy group, a C i-io alkyl group or a cyano group,
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 水素原子または C^eアルキ ノレ基を示し、 力つ、  R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C ^ e alkyl group, and
1、 mおよび nは、 それぞれ独立して、 0または' 1を示す） で示される基を示し；かつ ，  1, m and n each independently represent 0 or '1); and
15 R4は、 水素原子、 置換されていてもよい C^ アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す。 15 R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C ^ alkyl group, a cyano group or a halogen atom.
但し、 R 1 aおよび R 2 aが共に置換されていてもよいフエニル基のとき、 Y は— O—ではない] '  With the proviso that Y is not —O— when R 1 a and R 2 a are both optionally substituted phenyl groups] '
で示される化合物またはその塩。 ， Or a salt thereof. ,
0  0
24. 式 （ I— B) ：  24. Formula (I— B):
Figure imgf001296_0001
ぼ中、 R i bは、 置換されていてもよい C -ioアルキル基、 置換されていてもよい , じ 。アルキルスルホニル基または置換されていてもよい環状基を示し； R2 bは、 置換されていてもよいフエ二ル基を示し；
Figure imgf001296_0001
Bonaka, R ib is a C-io alkyl group which may be substituted, optionally substituted. An alkylsulfonyl group or a cyclic group which may be substituted; R 2 b represents a phenyl group which may be substituted;
R 3 bは、 式： — CONH— A r b— ' (X) l _Yb— R .  R 3 b has the formula: — CONH—A r b— '(X) l _Yb— R.
5 (式中、 Ar bは、 C — アルキル Sまたはハロゲン原子で置換されている 2価の環状基を示し、 5 (wherein, Ar b represents a divalent cyclic group substituted by C — alkyl S or a halogen atom,
Xは、 置換されていてもよい C卜 10アルキレン基または置換され ' いてもよい。 。アルケニレン ¾を示し、 X may be optionally substituted C 卜10 alkylene group or may be substituted. . Show alkenylene 3⁄4,
Ybは、 —S02_、 一CO—、 -CON (R 5 b) - (式中、 R 50 bは、 水素原子または置換されていてもよい C — i。アルキル基を示す） また は一 CH (OH) —を示し、 Yb is —S0 2 _, one CO—, -CON (R 5 b) — (wherein, R 50 b is a hydrogen atom or C — i optionally substituted, and represents an alkyl group) or Indicates CH (OH) — and
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7— 3ァラルキル基、 ： 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 .ノヽロじ アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ5 1は、 0または 1を示す） R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 -3 alalkyl group, and the like. Represents an alkoxy group, a hydroxyl group, an alkyl group or a cyano group, and 51 represents 0 or 1)
で示される基を示し；かつ  And a group represented by
R 4は、 水素原子、 置換されていてもよい C卜 。アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す。 り '  R 4 is a hydrogen atom, optionally substituted C 卜. It represents an alkyl group, a cyano group or a halogen atom. '
但し、 ， However,,
0 N- [ (4—メチノレ一 3— (4—モノレホリニルスノレホニノレ） フエ二ノレ） ] — 3 - (4ーメチノレフエニル） 一 1一フエ-ルー 1 H—ピラゾール一4—カノレボキ サミ ドを除く] 0 N-[(4-Methinole 1-3-(4-monolephorinylol nohonone))-2-(4-Methinolephenyl) 1 1 1-1-1 H-Pyrazole 1- Cane Reboki Excluded]
で示される化合物またはその塩。 5 2 5. 式 （ I _ C )
Figure imgf001298_0001
Or a salt thereof. 5 2 5. Formula (I _ C)
Figure imgf001298_0001
[式中、 [In the formula,
R 1 cは、 置換されていてもよい C 。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し； ， ' ， , . - R 2 cは、 置換されていてもよい.環状基を示し；かつ  R 1 c is optionally substituted C 1. An alkyl group or a cyclic group which may be substituted;, ',,-R 2 c represents a cyclic group which may be substituted;
R3 cは、 式： — CONH_Ar— (X), 1 -Y c -R  R 3 c is the formula: — CONH_Ar— (X), 1 -Y c -R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
は、 置換されていてもよい
Figure imgf001298_0002
。アルキレン基または置換されて いてもよい C 2— 10ァルケ二レン基を示し、 May be substituted
Figure imgf001298_0002
. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 — 10 alkenylene group;
Yeは、 一 S〇2—、 一CO—または一CON (R 5 c) - (式中、Ye is one S 、 2 —, one CO — or one CON (R 5 c) − (wherein
R 5 cは、 水素原子または置換されていてもよい C 。アルキル基を示す） を示し、 -R 5 c is a hydrogen atom or C which may be substituted. Represents an alkyl group),-
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、 C — 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ノヽロ Cnoアル 基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 aralkyl group, C-. Represents an alkoxy group, a hydroxy group, a no-Cnoal group or a cyano group, and
1は、 0または 1を示す） . ，  1 represents 0 or 1),
で示される基を示す]  Represents a group represented by
で示される化合物またはその塩。 26. 式 （ I— D)
Figure imgf001299_0001
Or a salt thereof. 26. Formula (I-D)
Figure imgf001299_0001
[式中、 [In the formula,
R 1 dは、 置換されていてもよい
Figure imgf001299_0002
。アルキル基または置換されていても よいフエ二ノレ基を示し；. . 5- R 2 dは、 置換されていてもょレ、フエ二ル基を示し； R 1 d may be substituted
Figure imgf001299_0002
. An alkyl group or an optionally substituted phenyl group; a ..5-R 2 d represents a substituted or unsubstituted phenyl group;
R 3は、 式： — CONH_Ar— （X) 1 - (Y) m_R  R 3 is the formula: — CONH_Ar— (X) 1-(Y) m_R
(式中、 A rは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい C 10アルキレン基または置換されて いてもよい C 2 10ァルケ二レン基を示し、X represents an optionally substituted C 10 alkylene group or an optionally substituted C 2 10 alkenylene group,
0 γは、 一 S〇2—、 一 SO—、 一S―、 一0—、 -CO-, -CON0 γ is one S 2 2 、, one SO 、, one S 、, one 0 、, -CO-, -CON
(R 5) ―、 一 N (R 5) CO— （式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよいじ 。アルキル基を示す） または一 CH (OH) —を示し、 (R 5) —, one N (R 5) CO— (wherein, R 5 is a hydrogen atom or optionally substituted alkyl, and represents an alkyl group) or one CH (OH) —
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、 じ 。アルコキシ5 基、 ヒドロキシ基、 ハロ 。アル'キ 基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 alkynyl group, or the like. Alkoxy 5 group, hydroxy group, halo. Represents an al 'group or a Siano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 0,または 1を示す） で示される基を示し；  1 and m each independently represent 0 or 1, and represent a group represented by
Wは、 C、 CHまたは Nを示し；かつ  W represents C, CH or N; and
R4は、 水素原子、 置換されていてもよい
Figure imgf001299_0003
。アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す] R4 is a hydrogen atom, which may be substituted
Figure imgf001299_0003
. Represents an alkyl group, a cyano group or a halogen atom]
で示される化合物またはその塩。  Or a salt thereof.
27. 式 （ I—E)
Figure imgf001300_0001
27. Formula (I-E)
Figure imgf001300_0001
[式中、 - .  [In the ceremony,-.
R l eは、 置換されていてもよい C ^ アルキル.基または置換されていても よい環状基を示し；  R l e represents an optionally substituted C ^ alkyl. Group or an optionally substituted cyclic group;
R 2 eは、 置換されていても,よい環状基を示し； ， -' R 2 e represents a cyclic group which may be substituted;
' R 3は、 式： — CONH— A r—， （X) 1— (Y) m— R 'R 3 is the formula: — CONH— A r —, (X) 1 — (Y) m — R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよいじ 。アルキレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケエレン基を示し、 X may be substituted. Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkyene group;
Yは、 一 so2—、 一so—、 一 s—、 一 o_、 一 CO—、 -CONY is one so 2— , one so—, one s—, one o_, one CO—, -CON
(R 5) ―、 一 N (R 5) CO— （式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい Ci 。アルキル基を示す） または一 CH ,(OH) ，を示し、 (R 5) —, one N (R 5) CO— (wherein, R 5 is a hydrogen atom or optionally substituted Ci. It represents an alkyl group) or one CH 2 (OH) 2,
Rは、 水素原子、.置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい〇7_13ァラルキル基、 じ アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ墓、 ハロじ 。アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom,. An optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups, optionally substituted 〇 7 _ 13 Ararukiru group, Ji alkoxy group, arsenate Dorokishi grave, Haroji. Represents an alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立しそ、 0または 1を示す） で示される基を示し； ，  1 and m each independently represent 0, or 1);
Vは、 〇、 S、 Nまたは NHを示し；かつ  V represents 〇, S, N or NH; and
R4は、 水素原子、 置換されていてもよい C i— j。アルキル基、 シァノ基また はハロゲン原子を示す]  R4 is a hydrogen atom, optionally substituted C i- j. Represents an alkyl group, a cyano group or a halogen atom]
で示される化合物またはその塩。  Or a salt thereof.
28. 式 （ I—F) ' (l-F)28. Formula (I-F) '(lF)
Figure imgf001301_0001
Figure imgf001301_0001
[式中、 ' .  [In the equation, '.
R 1 f は、 置換されていてもよいじ ！。アルキル基または置換されていても よい環状基を示し； '  R 1 f may be substituted! . Represents an alkyl group or a cyclic group which may be substituted;
5 R 2 f は、 · 置換されていても,よい
Figure imgf001301_0002
アルキル基または置換されていて-も ' よい環状基を示し；かつ 5 R 2 f may be substituted
Figure imgf001301_0002
Represents an alkyl group or a substituted-but also good cyclic group; and
R 3は、 式：一 CONH— Ar— (X) 1 - (Y) m-R  R 3 is a formula: one CONH—Ar— (X) 1- (Y) m-R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい。 。アルキレン基または置換されて 10 いてもよい Cn。アルケニレン基を示し、  X may be substituted. . Alkylene group or optionally substituted Cn. Represents an alkenylene group,
Yは、 _so2—、 —so—、 丄 s―、 _o_、 —CO—、 -CONY is _so 2 —, —so—, s s—, _o_, —CO—, -CON
(R 5) 一、 — N (R 5) CO- (式中、 R 5は、 水素原子または置換されて いてもよい C^ 10アルキル基を示す） または一 CH (OH) —を示し、 (R 5) one, —N (R 5) CO— (wherein, R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C ^ 10 alkyl group) or one CH (OH) —
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ 15 ぃァミノ基、 置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、 じト^アルコキシ 基、 ヒドロキシ基、 ハロじ.4_10アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted 15 amino group, an optionally substituted C 7 _ 13 alkynyl group, an alkoxy group, a hydroxy group, a halo group Represents a 4 to 10 alkyl group or a cyano group, and
1および mは、 それぞれ独立して、 ひまたは 1を示す） で示される基を示す。  1 and m each independently represent a group represented by (1) or (1).
但し、 R l f がフエニル基のとき、 R3は、 ォキサゾール環の酸素原子に隣接 20 する炭素原子に結合する]  However, when R 1 f is a phenyl group, R 3 is bonded to a carbon atom adjacent to the oxygen atom of oxazole ring.
で示される化合物またはその塩。  Or a salt thereof.
29. 式 （ I—G)
Figure imgf001302_0001
29. Formula (I-G)
Figure imgf001302_0001
[式中、 - .  [In the ceremony,-.
1¾ 1 8ぉょび1¾ 2 §は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよいじぃ^ァ ルキル基、 置換されていてもよい。い 。アルキルチオ基または置換されてい てもよい環状基を示し； ， ， ， ，13⁄4 1 8 ぉ 13⁄4 2 § may be each independently substituted with a substituted or unsubstituted j-alkyl group. No. Represents an alkylthio group or a cyclic group which may be substituted;
R 3 gは、 式： — CONH— A r— (X) 】— Yg R R 3 g is the formula: — CONH— Ar — (X)] — Yg R
(式中、 Arは、 置換されていてもよい 2価の環状基を示し、  (Wherein, Ar represents a divalent cyclic group which may be substituted,
Xは、 置換されていてもよい。 。アルキレン基または置換されて いてもよい C2_10アルケニレン基を示し、 X may be substituted. . Represents an alkylene group or an optionally substituted C 2 _ 10 alkenylene group;
Ygは、 一 S02—または一CO—を示し、 Yg represents one S0 2 — or one CO —
Rは、 水素原子、 置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換されていてもよい〇7-13ァラルキル基、 。アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ 。アルキル基またはシァノ基を示し、 かつ R is a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, it may also be substituted I Amino groups may be substituted 〇 7 - 13 Ararukiru group. Alkoxy group, hydroxy group, halo. Represents an alkyl group or a cyano group, and
0または 1を示す)  Indicates 0 or 1)
で示される基を未し、 かつ R 3 gはイミダゾール環を構成する炭素原子に結合 している ；かつ .， And R 3 g is bonded to a carbon atom constituting an imidazole ring; and.
R4 gは、 水素原子、 置換されていてもよい い 。アルキル基またはハロゲ ン原子を示す]  R 4 g is a hydrogen atom, which may be substituted. Represents an alkyl group or a halogen atom]
で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
30. 卜 tert-ブチル -5- (4-フルオロフェニノレ）- N- [4-メチル -3- (モルホリ ン- 4-ィルスルホ-ノレ）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、 30. tert tert-Butyl-5- (4-fluorophenynore) -N- [4-methyl-3- (morpholine-4-ylsulfo-nore) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1 - tert-ブチノレ- N - {4-ク口ロ- 3- [(4-ヒ ドロキシ- 4 -フエニノレピペリジン- 1-ィ ル）力ルボニノレ]フエ二ル} -5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ビラゾール -4-力ルボ キサミ ド、 1-tert-Butynol-N- {4-Cuplo-R- 3-[(4-hydroxy-4-phenenole-piperidine- 1-yl) Force voninole] Phenyl} -5- (4-Fluoro Phenyl) -1H-Bilazole-4 Xamide,
, 1- tert-ブチル - 5- (4-フルオロフェニノレ）- Ν-{3- [(4-ヒ ドロキシ- 4-フエニルピ ペリジン- 1-ィノレ）スルホニル] -4-メチルフエ二ル}_11-ピラゾール- 4-カルボキ サミ ド、 - " .  , 1-tert-Butyl 5- (4-fluorophenynore) -Ν- {3-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-ynore) sulfonyl] -4-methylphenyl} _1 1-pyrazole -4-Carboxamide,-".
5 4- {1- [5-({[1- tert-プチノレ- 5- (4-フノレオロフェニノレ）- 1H-ビラゾール -4-ィノレ] カルボ二ル}ァミノ） -2-ク口口べンゾィル]ピペリジン- 4-ィル }安息香酸、 N- (3-ベンゾィル -4-ク口,口フエニル） -5-(4-フノレオロフェニノ ）一卜（2-ヒ ド Pキ ' シ -1, 1-ジメチルェチル）- 1H -ビラ.ゾーノレ- 4-カルボキサミ ド、  5 4- {1-[5-{{[1-tert-puchinore-5-(4-fluorooropheninore)-1 H-birazole-4-inole] carbonyl} amino] -2- opening mouth Benzyl] piperidine-4-yl} benzoic acid, N- (3-Benzyl-4-ku, mouth phenyl) -5- (4-Hunoreoropheno) I-one (2-Hide P-ki ') Si-1, 1-Dimethylethyl) -1H-Vira. Zonole-4-carboxamide,
1- tert-ブチノレ- N- [4 -ク口口- 3- ({4- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ピペリジ 0 ン -1-ィノレ }力ルボニル）フェ -ル] -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4 - カルボキサミ ド、  1-tert-butynore-N- [4-口-3-({4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidine 0 1-1-inole] force rubonyl) feru] -5- (4 -Fluorophenone) -1H-pyrazole -4-carboxamide,
1- tert-ブチル -N- [4 -ク口口- 3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシ -2-メチルプロピノレ）フエ 二ノレ]ピぺリジン-卜ィル }カルボニル）フエ二ノレ] -5- (4 -フルオロフェニル）— 1H- ピラゾール -4-カルボキサミ 'ド、 ， 1-tert-Butyl-N- [4-口-3- ({4- [4- (2- hydroxy 2- methylpropinore) フ 二 ノ ノ] ピ ピ}}}})))))))) Nore] 5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,,
5 4-({1-[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ） -1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ル}ァミノ） -2-クロロべンゾィル]ピペリジン- 4-イノレ}ォキシ）安息香 酸、 、' - ' 5 4-({1- [5-({[1-tert-Butyl-5- (4-fluoro-phenyl-2-yl] -1H-pyrazole-4-yl] carboyl} amino) -2-chloro Benzyl] piperidine 4- ino) oxy) benzoic acid,, '-'
N-{4-ク口口- 3- [(4-フルォ. pピペリジン- 1-ィノレ）カルボニル]フエ二ル}- 3 -（4- フルオロフェニノレ） -1- (ピリジン -2-ィル） -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、0 1-tert-ブチル - 5- (4-フルオロフ工ニル） - N-[l-(5-フエ二ルペンチル） - 1H-ィン ドーノレ- 6-ィル] -1H-ピラゾール- 4-カノレボキサミ ド、  N-{4-mouth-3-[(4-fluoro. P piperidine-1-nore) carbonyl] phenyl}-3-(4-fluorophenynore) 1-(pyridine 2-yl ) -1H-Pyrazole-4-carboxamide, 0 1-tert-butyl 5- (4-fluorophenyl) -N- [l- (5-phenylpentyl) -1H-indonole 6- Le] -1H-Pyrazole-4- canoleboxamide,
4- {1- [2-ク口口- 5-({[1 - [1, 1-ジメチル- 2- (メチルァミノ）- 2-ォキソェチル] - 4- {1-[2-mouth-5-({[1 [1 [1, 1-dimethyl 2- (methylamino)-2-alkoxyl])-
5- (4-フルォ口フエニル） -1H-ピラゾール- 4-ィノレ]力ルボニル}ァミノ）ベンゾィ ル]ピぺリジン-4 -ィル}安息香酸メチル、5- (4-Furuo port phenyl)-1H-pyrazole - 4- Inore] force carbonyl} Amino) Benzoi le] piperidine - 4 - I le} benzoate,
5 4-{1-[5-({ [ 1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエ二ノレ）- 1H-ビラゾ一ル- 4-ィル] カルボ二ノレ）アミノ） -2- (ジメチルァミノ）ベンゾィノレ]ピぺリジン - 4-ィル }安息 香酸メチル、 5 4- {1- [5-({[1-tert-Butyl -5- (4-fluoro-phenyl-2-yl]-1 H-biazoyl- 4-yl] carbodi- nole) amino) -2- (Dimethylamino) Benzoyl] piperidine-4-yl} Rest Methyl incense,
, 1- tert-ブチル -Ν- (4-ク口口 -3- · ( [卜ェチル- 1- (4-フエノキシフエニル）プロピ ノレ]力ルバモイノレ }フエ二ノレ）- 5- (4-フルオロフェニル）-1Η -ビラゾール -4-力ノレ ボキサミ ド、 - .  , 1-tert-Butyl-Ν-(4- 口--3- · ([卜 チ ル-1-(4- ノ フ フ fenyl) propione] force luba イ}} フ 二 二)-5- (4- Fluorophenyl) -1 Η-bilazole -4- power nore boxamide,-.
5 1- tert-ブチル - Ν- (4-ク口口-3 - { [4- (？-ヒ ドロキシェチル）ピペリジン- 1-ィル] カルボ二ル}フエニル） - 5 -（4-フルオロフェニノレ） - 1 H-ピラゾール- 4-カルボキサ ミ ド、、 - . -5 1-tert-butyl - Nyu- (4 - click every mouth - 3 - {[4 - (? - human Dorokishechiru) piperidine - 1-I le] carbonitrile sulfonyl} phenyl) - 5 - (4-fluoro-phenylene Honoré )-1 H-pyrazole-4-carboxamide,,-.-
' 4- ( {1- [2-ク口口- 5- ( { [2-シ'ク口プロピル- 5- (4-フルオロフェニル）-1, 3-チア ゾ ル- 4 -ィノレ]カルボ二ル}ァミノ）ベンゾィル]ピぺリジン- 4-イノレ}ォキシ）安0 息香酸、 '4- ({1-[2 口-5 5-({[2 ク プ ロ ピ ル プ ロ ピ ル プ ロ ピ ル-6-5 (4- fluorophenyl)-1, 3-thiazol-4-ィLe) amino) Benzyl] piperidine-4-inole) oxi) anthrax oxalic acid,
N- (4-ク口口- 3- { [4- (3-ォキソモルホリン -4-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ 二ノレ }フエニル） -2-ィソプロピル -5-フエニル -1， 3-チアゾール -4-カルボキサミ ド'、 . ' '  N- (4- 口-3-3- {[4- (3- oxo morpholine -4- yl) piperidine-1- yl] carbodi nore) phenyl) -2- isopropyl -5- phenyl-1, 3 -Thiazole -4-carboxamide ',.' '
1 - tert-ブチル -N- [4-ク口口- 3- ( {4- [4- (2-ヒ ドロキシ「2-メチルプロピル）フエ5 ノキシ]ピぺリジン— 1—ィル}力ルボニノレ）フェ二ノレ]—5 -（4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、  1-tert-Butyl-N- [4-N- [4- (2-hydroxy]-[2-methylpropyl) -fe-5 nooxy] piperidine- 1-yl} force voninole ) Fefinore]-5-(4- fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide,
4 - [卜（5- { [ (1-ベンジル -5-フエニル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）カルボニル]ァ . ミノ } -2-クロロべンゾィル)；ピぺリジン- 4-ィル]安息香酸、  4-[[((1-benzyl -5-phenyl-1H-imidazole-4-yl) carbonyl] (amino) -2-chlorobenzyl); piperidine 4-yl] benzoic acid,
4- (4- {2- [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フェニル） -1H-ピラゾール -4-ィ0 ノレ]カルボ二ノレ }ァミノ） -3-メチル -1H -ィンドール- 1-ィル]ェチル }ピペリジン- 1_ィル)安息香酸、 および  4- (4- {2- [6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-i0nore] carboquinone) amino} -3-methyl -1H-Indol-1-yl] ethyl} piperidine-1_ yl) benzoic acid, and
4- (4- { [6- ( { [1- tert-ブチル -5- (4-フルォ口フエニル） - 1H-ピラゾール -4-ィル] カルボ二ノレ }ァミノ） -1H -ィンダゾール- 1-ィル]メチル }ピペリジン- 1-ィル）安 息香酸、 4- (4-{[6-({[1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-yl] carboquinone} amino) -1H-indazole- 1- [Yl] methyl} piperidine- 1-yl) benzoic acid,
5 からなる群から選ばれる化合物またはその塩。 A compound selected from the group consisting of 5 or a salt thereof.
31. 請求項 23〜 30のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。 31. Prodrugs of the compounds according to any of claims 23 to 30.
32. 請求項 23〜 30のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグ を含む FX R阻害剤。 . 32. A FXR inhibitor comprising the compound according to any one of claims 23 to 30 or a prodrug thereof. .
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