Search Images Maps Play YouTube News Gmail Drive More »
Sign in
Screen reader users: click this link for accessible mode. Accessible mode has the same essential features but works better with your reader.

Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberWO2010010909 A1
Publication typeApplication
Application numberPCT/JP2009/063153
Publication dateJan 28, 2010
Filing dateJul 23, 2009
Priority dateJul 23, 2008
Also published asCA2730599A1, CN102105453A, EP2305653A1, EP2305653A4, EP2305653B1, EP2305653B9, US8575175, US20110178103
Publication numberPCT/2009/63153, PCT/JP/2009/063153, PCT/JP/2009/63153, PCT/JP/9/063153, PCT/JP/9/63153, PCT/JP2009/063153, PCT/JP2009/63153, PCT/JP2009063153, PCT/JP200963153, PCT/JP9/063153, PCT/JP9/63153, PCT/JP9063153, PCT/JP963153, WO 2010/010909 A1, WO 2010010909 A1, WO 2010010909A1, WO-A1-2010010909, WO2010/010909A1, WO2010010909 A1, WO2010010909A1
InventorsFuko Matsuda, 二子 松田, Katsuhiko Iseki, 克彦 伊関, Hajimu Kurumatani, 元 車谷, Mitsuko Miyamoto, 美津子 宮本
ApplicantToray Industries, Inc., 東レ株式会社
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Patentscope, Espacenet
Therapeutic agent for chronic renal failure
WO 2010010909 A1
Abstract
Disclosed is a therapeutic agent for chronic renal failure, which comprises a compound represented by general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Specifically disclosed is a medicinal agent which comprises a compound represented by general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and can improve the renal function, ameliorate anemia, activate SOD, and cause the excretion of a urotoxic substance.
Images(4)
Previous page
Next page
Claims(7)  translated from Japanese
  1. 下記一般式(1) The following general formula (1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、R 、R は、それぞれ独立してアリールを表し、 [Wherein, R 1, R 2 are each independently represent aryl,
    Aは、NR 、O、S、SOまたはSO を表し、 A represents NR 5, O, S, SO or SO 2,
    は、炭素数1から6のアルキル、炭素数2から6のアルケニルまたは炭素数3から6のシクロアルキルを表し、 R 5 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of from alkenyl or 3 carbon atoms from 2 to 6 carbon atoms 6,
    Dは、炭素数2から6のアルキレンまたはアルケニレンを表し、 D represents an alkylene or alkenylene of 2 to 6 carbon atoms,
    Gは、O、S、SOまたはSO を表し、 G represents O, S, SO or SO 2,
    、R は、それぞれ独立して水素または炭素数1から6のアルキルを表し、 R 3, R 4 represents each independently hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
    Qは、カルボキシル、炭素数1から6のアルコキシカルボニル、テトラゾリルまたは下記一般式(2) Q is carboxyl, alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, tetrazolyl or the following general formula (2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    (式中、R は、炭素数1から6のアルキルを表す。) (Wherein, R 6 represents an alkyl of 1-6 carbon atoms.)
    を表す。 The it represents. ]
    で表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent comprising as an active ingredient a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in.
  2. およびR が、フェニルを表し、 R 1 and R 2 represents phenyl,
    が、炭素数1から6のアルキルを表し、 R 5 is an alkyl of 1-6 carbon atoms,
    Dが、炭素数2から6のアルキレンを表し、 D is, represents an alkylene of 2-6 carbon atoms,
    Gが、Oを表し、 G is represents O,
    およびR が、水素を表し、 R 3 and R 4 represents hydrogen,
    Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
    請求項1記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treatment agent according to claim 1.
  3. Aが、NR を表し、 A represents a NR 5,
    が、炭素数3から6の分岐アルキルを表し、 R 5 is, represents a branched alkyl of 3 to 6 carbon atoms,
    Dが、ブチレンを表し、 D is, represents a butylene,
    Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
    請求項1または2に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to claim 1 or 2.
  4. が、イソプロピルを表し、 R 5 is, represents an isopropyl,
    Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
    請求項1から3のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to any one of claims 1 to 3.
  5. Qが、カルボキシルを表す、 Q is a carboxyl,
    請求項1から4のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to any one of claims 1 to 4.
  6. 慢性腎不全が保存期であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure is characterized by a conserved stage chronic renal failure treating agent according to any one of claims 1 to 5.
  7. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を用いた慢性腎不全処置のための治療方法。 Treatment methods for chronic renal failure treatment with a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5.
Description  translated from Japanese
慢性腎不全処置剤 Chronic renal failure treatment agent

本発明は非プロスタノイド骨格を有する、PGI 受容体作動薬を有効成分とする慢性腎不全処置剤に関する。 The present invention has a non-prostanoid skeleton, related to chronic renal failure treatment as an active ingredient PGI 2 receptor agonist.

近年、腎の機能低下によって透析を導入せざるを得ない患者数はますます増加する傾向を示している。 In recent years, the introduction forced the number of patients to dialysis by functional deterioration of renal I have tended more and more to increase. その理由として、生活環境の変化や高齢化、さらに近年の糖尿病患者の増大に伴う糖尿病性腎症の増加があげられる。 The reason, change and aging of the living environment, an increase of diabetic nephropathy and the like with even the recent diabetes increase of patients.

腎不全とは、腎の血流障害、機能ネフロンの減少、尿路の閉塞により、窒素代謝物や水、電解質の排泄が十分にできなくなり、体液の量的、質的恒常性が維持できなくなった状態をいう。 The renal failure, blood flow disorder of the kidney, reduction of functional nephron, by the obstruction of the urinary tract, nitrogen metabolites and water, electrolyte excretion can no longer be enough, quantitative of body fluids, can no longer be maintained qualitative homeostasis It refers to a state. 腎不全には急性腎不全と慢性腎不全があり、この両者は、血中尿素窒素(BUN)や血清クレアチニン値が上昇するという共通点があるが、病態の進行のスピードや腎機能の低下の可逆性に大きな違いがあり、明らかに異なる疾患である。 The renal failure there is acute renal failure and chronic renal failure, both of them, although blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine values there is a common point that rise, the reduction of speed and renal function of the progression of the condition There are significant differences in the reversibility, it is clearly different diseases. 急性腎不全は、急激に発症し日単位で進行(血清クレアチニン値は目安として1日あたり0.5mg/dL以上上昇)するが、原因を取り除いて全身管理を十分に行い、保存療法や透析療法を適切に行うことにより、基本的には腎機能の回復が期待できる(非特許文献1)。 Acute renal failure, progress in rapidly onset Daily (serum creatinine values rise 0.5mg / dL or more per day as a guide), but, well done systemic management by removing the cause, conservative treatment and dialysis therapy The By properly perform basically expected recovery of renal function (Non-Patent Document 1). 一方、慢性腎不全の成立には長い年月を要する。 On the other hand, it takes a long time to the establishment of chronic renal failure. すなわち糸球体腎炎や糖尿病性腎症などの原因となる腎疾患が年単位で徐々に進行し、BUNや血清クレアチニン値が明らかに上昇してきた時点で慢性腎不全と判断される。 That kidney diseases that cause such glomerulonephritis or diabetic nephropathy has gradually progressed in years, it is judged as chronic renal failure when the BUN and serum creatinine have clearly increased. 血清クレアチニン値の上昇が認められるこの時点では、腎が果たしている最も重要な機能である、低分子老廃物の濾過機能が著しく低下し、糸球体濾過量は50%以下になっており、既に腎機能の低下は不可逆となっている。 At this point an increase in the serum creatinine is observed, which is the most important function of kidney plays, filtering function of low-molecular waste products significantly reduced glomerular filtration rate has become less than 50% already kidney reduces functionality has become irreversible. 慢性腎不全成立後も、腎機能の低下は数年をかけて徐々に進行し、糸球体濾過量が10%以下になると透析あるいは腎移植が必要な末期の慢性腎不全となる。 Chronic renal failure after the formation is also reduced renal function gradually progresses over a period of several years, it becomes a chronic end-stage renal disease requiring dialysis or kidney transplantation and glomerular filtration rate is 10% or less. このため、保存期慢性腎不全の治療では透析へ至るまでの期間をいかに遅らせるかが重要である(非特許文献2、3)。 Therefore, it is important or retarding how the period leading up to the dialysis treatment of predialysis chronic renal failure (Non-Patent Documents 2 and 3).

慢性腎不全の原因疾患としては、原発性腎疾患、全身疾患の腎障害、先天性腎疾患、腎感染症、腎毒性物質による腎障害、尿路閉塞性疾患などの腎障害性疾患があげられる。 The cause disease of chronic renal failure, primary renal disease, renal failure of systemic disease, congenital renal disease, renal infection, renal failure due to renal toxic substances, renal failure diseases such as urinary tract obstructive disease and the like . このうち、主な原因疾患としては、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎盂腎炎、腎硬化症、嚢胞腎などがある。 Among these, as the main cause disease, chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, chronic pyelonephritis, nephrosclerosis, and the like cystic kidney. 中でも慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症の割合が高いが、近年の糖尿病の患者数の急増に伴い、原因疾患が糖尿病性腎症の慢性腎不全の伸びが著しい。 Among them, chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, but a high proportion of nephrosclerosis, with the rapid increase the number of patients in recent years of diabetes is significant growth in chronic renal insufficiency of diabetic nephropathy caused disease.

慢性腎不全においては、尿量の減少に伴う肺鬱血や鬱血性心不全、尿毒症の進行に伴う神経および精神症状、腎で産生されるエリスロポエチンの減少による貧血、低ナトリウム血症や高カリウム血症などの電解質異常をはじめ、消化器症状、骨代謝異常、糖代謝異常など、原因疾患によらない慢性腎不全に共通の臨床症状が見られる。 In chronic renal failure, pulmonary congestion and congestive heart failure due to a decrease in urine volume, neurological and psychiatric symptoms associated with the progression of uremia, anemia due to the decrease of erythropoietin that is produced in the kidney, hyponatremia and hyperkalemia including electrolyte abnormalities, such as gastrointestinal symptoms, abnormal bone metabolism, such as abnormal glucose metabolism, we found a common clinical symptoms in chronic renal failure that does not depend on the cause disease.

また慢性腎不全には、原疾患によらない共通した進行の機構があると考えられている。 In addition to chronic renal failure, it believed that there is a mechanism of common progress does not depend on the underlying disease. たとえば一般的な内科学教科書にも、「一般に、慢性腎不全では、原疾患が鎮静化したと思われる時期においても慢性腎不全の進行がみられ、それぞれの腎疾患の病因とは別の共通した腎機能低下機序の存在が考えられている。」(非特許文献4)と記載されている。 For example, even in a general internal medicine textbook, the "general, in chronic renal failure, progression of chronic renal failure is also seen in the timing of the primary disease is believed to have subsided, a common alternative to the pathogenesis of each of renal disease The presence of decreased renal function mechanism that is considered. "is described as (Non-Patent Document 4).

さらに慢性腎不全は、その原因となる基礎疾患が相違しても共通の臨床症状を呈することが知られている。 Furthermore chronic renal failure, underlying disease to be the cause is known that even if the difference exhibits a common clinical symptoms. すなわち、「原発性(一次性)にせよ続発性(二次性)にせよほとんどの慢性に経過する腎疾患は、病態が進行すると不可逆的な腎機能の低下がみられるようになり、慢性腎不全とよばれるようになる。この病態は最終的には尿毒症といわれる一種の症候群を呈するが、こうなると基礎疾患の種類による差はほとんど認められず、共通した臨床症状を示してくる」とされている(非特許文献5)。 In other words, "kidney disease that elapse most chronic case in secondary (secondary) Whatever the primary (Primary) is now lowering of irreversible renal function is seen when the condition progresses, chronic renal The so called failure. This condition is, but eventually exhibit a kind of syndrome that is said to uremia, the difference depending on the type of incense made and underlying disease was hardly recognized, come shows the common clinical symptoms, "said that it has been (Non-Patent Document 5).

また、腎病理所見においても「末期慢性腎不全患者の腎は基礎疾患が異なっても、多くの場合には共通した組織像を示し、病理学的に基礎疾患を診断することは困難なことが多い。」とされる(非特許文献6)。 In addition, even if different kidney underlying disease of "end-stage chronic renal failure patients in renal pathological findings, shows the histology that are common in many cases, it is pathologically to diagnose the underlying disease can be difficult is a lot. "(Non-Patent Document 6).

このように、慢性腎不全の原因疾患は多様であるが、他の腎疾患とは異なる特徴的な臨床症状を呈すること、原疾患とは別の共通した病態の進行メカニズムを有すること、病理所見においても基礎疾患を反映しない特徴的な所見を有すること、さらにはその治療法も、慢性腎不全に特有の治療法が必要になることから、慢性腎不全は他の腎疾患とは区別できる特徴的な疾患である。 Thus, although the cause diseases of chronic renal failure are diverse, to exhibit different characteristic clinical symptoms of other renal diseases, to have a progressive mechanism of another common condition with primary disease, pathology It also has a characteristic findings which do not reflect the underlying disease in, features and even its cure, since it would require a specific treatment for chronic renal failure, chronic renal failure, which can be distinguished from other renal diseases It is a specific disease.

慢性腎不全の治療としては、透析に至る前の保存期での治療として、低蛋白、高カロリー食からなる食事療法が基本となるが、慢性腎不全増悪のリスクファクターである高血圧の管理のための塩分や水の制限、さらには降圧剤の使用が行われる。 As the treatment of chronic renal failure, as treatment with retention period before leading to dialysis, low protein, although diet consisting of a high-calorie diet is the basic, for the management of high blood pressure is a risk factor for chronic renal failure exacerbation of salt and water restriction, even carried out the use of antihypertensive agents. また病態の進行を遅らせたり尿毒症状を改善するために、経口活性炭製剤が用いられることがある。 In order to improve the uremic form or delay the progression of the condition, sometimes orally active carbon preparation is used. しかしながらこうした治療を行っていても、病態の進行を十分には阻止できないのが現状であり、腎機能障害の進行による尿毒症状の出現によって、血液透析を余儀なくされる患者数は増加の一途をたどっている。 However, even if carried out such treatment, it is a current situation that can not be prevented in enough the progress of the disease state, by progressive uremia-like appearance due to renal dysfunction, the number of patients to be forced to blood dialysis continues to increase to have. 透析に移行した慢性腎不全患者においては、近年の血液透析療法の進歩により、延命率の改善が得られているが、週2回から3回の通院を必要とされるだけでなく、長期の透析に伴う合併症の出現、感染症、心・血管障害発症のリスクの増大、さらには医療費の高騰など、なお多くの課題を残している。 In chronic renal failure patients shifts to dialysis, the recent advances in hemodialysis therapy, but improvements in survival rates have been achieved, not only requires three visits from twice a week long the emergence of complications associated with dialysis, infection, increased risk of cardiovascular disorders onset, even leaving soaring medical costs, still many challenges. 特に糖尿病性腎症が原因で透析に至った場合、5年生存期間はわずか50%以下である(非特許文献7)。 Particularly when leading to the dialysis due to diabetic nephropathy, 5-year survival is only 50% or less (Non-Patent Document 7).

上述したように、慢性腎不全患者においては、慢性腎不全に特徴的な種々の合併症が生じる。 As described above, in chronic renal failure patients, resulting characteristic various complications of chronic renal failure. このうち特に問題となるのは、腎機能の低下に伴って発現・増悪する貧血である。 Among particular problem is the anemia is expressed and exacerbated with decreasing renal function. 貧血は、血中尿素窒素(BUN)、血中クレアチニン値の上昇開始とともに発現し始め、透析などの末期慢性腎不全患者ではほぼ全例に発症し、労作意欲の低下、易疲労感、息切れ、立ちくらみなど、患者のQOLを著しく低下させる。 Anemia, blood urea nitrogen (BUN), and began to express with increasing the start of the blood creatinine value, and develops in almost all patients in end-stage chronic renal failure patients, such as dialysis, reduction of exertion motivated, easy fatigue, shortness of breath, lightheadedness, etc., significantly reduce the QOL of patients.

慢性腎不全に伴う貧血の治療は、古くは輸血が行われていたが、現在は遺伝子組換えエリスロポエチン製剤(rHuEPO製剤)による治療が普及している。 Treatment of anemia associated with chronic renal failure, old but transfusion was done, treatment with currently recombinant erythropoietin (rHuEPO preparation) has become widespread. しかしながら、本製剤による治療は通院が必要であり、皮下投与によるため痛みを伴うこと、自己抗体の出現等による薬剤抵抗性患者の存在などの問題点も指摘されている。 However, treatment with the formulations requires visit, be painful because subcutaneous administration, problems such as the presence of drug-resistant patients due to emergence of autoantibodies have also been pointed out. このため、投与が容易で在宅で服用管理ができ、副作用がない慢性腎不全に伴う貧血の予防または治療剤が望まれている。 For this reason, the administration is able to take management in easy home, preventive or therapeutic agent for anemia associated with no side effects chronic renal failure has been desired.

近年、慢性腎不全の進行や、慢性腎不全に伴う合併症の増悪に対して活性酸素の重要性が指摘されている。 In recent years, progress and of chronic renal failure, the importance of active oxygen has been pointed out for the exacerbation of complications associated with chronic renal failure. スーパーオキシドジスムターゼ(以下、SODと略記することもある)は、動物、植物、微生物などの生体内に広く分布し、反応性に富む活性酸素であるスーパーオキシドアニオンラジカル(以下O と略記することもある)を分解する酵素のうち特に重要である。 Superoxide dismutase (hereinafter sometimes abbreviated as SOD) is an animal, plant, widely distributed in the body, such as microorganisms, superoxide anion radical (hereinafter O 2 is an active oxygen highly reactive - abbreviated as It is particularly important among the also) enzymes that degrade it. 慢性腎不全において、腎臓あるいは肝臓に含まれるSOD活性が低下しており、この低下が、活性酸素による腎機能の低下や、心・血管障害などの慢性腎不全合併症の発症や増悪に深く関与する(非特許文献8)。 In chronic renal failure, it has been decreased SOD activity that is included in the kidney or liver, this decrease, lowering and renal function by active oxygen, deeply involved in the onset and progression of chronic renal failure complications, such as cardiovascular disorders and (Non-Patent Document 8).

慢性腎不全においては、腎機能の低下とともに生体内に蓄積する低分子物質(尿毒物質)によって、慢性腎不全に特有の臨床症状が発現し、心血管障害の増悪や腎機能のさらなる低下を導く。 In chronic renal failure, by the low molecular weight substances (urine poisons) that accumulate along with the decline of renal function in vivo, clinical symptoms specific to the chronic renal failure is expressed, and leads to a further reduction of exacerbation and renal function of cardiovascular disorders . インドキシル硫酸は、腸内でトリプトファンから産生されるインドールが、生体内に吸収された後、肝臓で代謝されてできる低分子物質である。 Indoxyl sulfate, indole produced from tryptophan in the intestine, after being absorbed into the body, which is a low molecular weight substance that can be and are metabolized in the liver. インドキシル硫酸は主に腎より排泄されるため、慢性腎不全においては腎機能の低下によって効率的な排泄が行えず、血中濃度が上昇する。 Because indoxyl sulfuric acid is mainly excreted from kidney, in chronic renal failure can not be performed efficient excretion by a decrease in kidney function, blood levels rise. 近年、インドキシル硫酸が種々の慢性腎不全の合併症の増悪や、内皮障害による心血管障害の増悪の原因物質のひとつとして注目されている(非特許文献9)。 In recent years, progression and complications of indoxyl sulfuric acid are a variety of chronic renal failure, it has been noted as one of the causative agent of exacerbation of cardiovascular disorders caused by endothelial dysfunction (Non-Patent Document 9). また、インドキシル硫酸自体が腎障害の増悪に関与することも知られている(非特許文献10)。 Furthermore, the indoxyl sulphate itself is involved in exacerbation of renal injury are also known (Non-Patent Document 10).

インドキシル硫酸は、主に腎尿細管に存在する有機アニオントランスポーターのOAT-3を介して能動的に尿細管より体外に排泄され、慢性腎不全ではOAT-3が低下していることが知られている(非特許文献11)。 Indoxyl sulfate, mainly through the OAT-3 of the organic anion transporter present in the renal tubule is excreted from the body than actively tubule, knowledge that the OAT-3 is reduced in chronic renal failure It is (Non-Patent Document 11).

さらに、慢性腎不全においては各種薬剤、特に腎排泄型の薬剤の血中濃度が、健常人と比べて上昇しやすいことが知られている。 Furthermore, various drugs in chronic renal failure, particularly blood levels of renal excretion of the drug type, it is known that increased easily as compared to healthy subjects. このため、慢性腎不全患者では薬剤の副作用の発現の増加をもたらしたり、適切な投与量の設定に困難を伴うことも多いが、この機序の一つに、腎における薬物トランスポーターの低下が関与している。 Therefore, it can lead to increased expression of side effects of the drug in chronic renal failure patients, it is also often accompanied by difficulties in the appropriate dose setting, in one of the mechanism, a decrease in drug transporters in renal It is involved.

このように、慢性腎不全患者の処置には、腎の低分子濾過機能の低下を抑制するだけでなく、慢性腎不全に合併する貧血や活性酸素の増大をいかに抑制するか、さらには腎障害に伴って生じるトランスポーターの低下をいかに阻止するかが課題となっている。 Thus, the treatment of chronic renal failure patients, not only to suppress a decrease in low-molecular filtration function of the kidney, how to suppress the increase in anemia and active oxygen to merge with chronic renal failure, and even kidney failure how to prevent the decrease in the transporters which occurs with it has become a challenge.

プロスタグランジン(PG)は天然に存在する多彩な生理活性を示す一群の化合物であり、共通のプロスタン酸骨格を有する。 Prostaglandins (PG) are a group of compounds that exhibit a variety of physiological activities of naturally occurring, have a common prostanoic acid skeleton. 天然に存在するPG類はその5員環の構造的な特徴によりPGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類、PGJ類に分類され、さらに不飽和や酸化の存在によって、1、2、3等のサブクラスに分類される。 PG compounds that exist in nature PGA class by structural features of the 5-membered ring, PGB compounds, PGC such, PGD kind, PGE compound, PGF compounds, PGG such, PGH compounds, PGI acids, are classified in PGJ class, the addition the presence of unsaturation and oxidation, and is classified into subclasses such as 1, 2, 3. またこれらの合成類似体も多く知られている。 Also it is known many of these synthetic analogs. PGI誘導体のなかでも代表的なPGI はプロスタサイクリンともよばれ、強力な血小板凝集抑制作用及び末梢血管拡張作用を有する物質として知られている。 Typical PGI 2 among the PGI derivative, also called prostacyclin, and is known as a substance having a strong platelet aggregation inhibitory action and peripheral vasodilator action.

PGI およびその誘導体のうちのいくつかの化合物が、糸球体腎炎あるいは糖尿病性腎症の病態モデル動物や臨床で有効であることは、既に公知である。 PGI 2 and some of the compounds of its derivatives, to be effective in disease model animals and clinical glomerulonephritis or diabetic nephropathy, is already known. しかしながら、こうしたPGI またはその誘導体による知見は、慢性腎不全に至らない原疾患を対象としたものである。 However, findings by such PGI 2 or a derivative thereof, are intended for the primary disease that does not lead to chronic renal failure. このステージにおいては、腎の障害は、腎の糸球体基底膜の高分子物質のバリア機能が低下することによって増加する尿蛋白や、尿中微量アルブミンによって評価され、薬効もこれらのパラメータの低下によって評価されている。 In this stage, renal failure, and urine protein barrier function of the polymer material of the glomerular basement membrane of the kidney is increased by a decrease, it is evaluated by urinary microalbumin, by also lowering of these parameters medicinal It has been evaluated.

他方、慢性腎不全におけるPGI 誘導体の有効性についても報告がある(特許文献1-10、非特許文献12-15)。 On the other hand, there is reported on the effectiveness of PGI 2 derivatives in chronic renal failure (Patent Document 1-10 Non-Patent Document 12-15). 例えば、ベラプロストナトリウムを含むm-フェニレンPGI 誘導体の、部分腎摘出モデルラットおよび抗基底膜抗体を投与して作製した腎炎を原疾患とするラット慢性腎不全モデルでの結果が報告されている(特許文献1および非特許文献12)。 For example, a m- phenylene PGI 2 derivatives including beraprost sodium have been reported results of the partial nephrectomy model rats and rat chronic renal failure model for nephritis prepared by administering the original disease an anti-basement membrane antibodies ( Patent Document 1 and Non-Patent Document 12). 慢性腎不全における腎機能を的確に評価するためには、腎の低分子濾過機能マーカーである糸球体濾過量(GFR)もしくはその代用としてeGFR(estimated GFR:推定糸球体濾過量)またはクレアチニンクリアランスが用いられ、他にも腎の低分子濾過機能の低下に伴って上昇する血清クレアチニン値あるいはBUNが用いられる。 To accurately assess renal function in chronic renal failure, glomerular filtration rate is a low molecular filtration function markers of kidney (GFR) or eGFR as a substitute: the (estimated GFR estimated glomerular filtration rate) or creatinine clearance The reference is, serum creatinine value increases with a decrease in low-molecular filtration function of the other kidney even or BUN is used. 特許文献1および非特許文献12においても薬効の評価として、血清クレアチニン値やBUNが指標として用いられている。 As the evaluation of drug efficacy also in Patent Document 1 and Non-Patent Document 12, serum creatinine values and BUN have been used as an indicator. すなわち、本ラットモデルにおいて、血清クレアチニン値やBUNが正常値よりも高値をとることで規定される慢性腎不全を認めた後に、m-フェニレンPGI 誘導体の化合物の投与を開始し、血清クレアチニン値、BUN値という慢性腎不全マーカーの上昇が、対照群に比べて抑制されることが示されている。 That is, in this rat model, after the serum creatinine value and BUN is admitted chronic renal failure is defined by taking the higher than normal, to start administration of the compounds of m- phenylene PGI 2 derivatives, serum creatinine , increase in chronic renal failure markers that BUN values have been shown to be suppressed compared to the control group.

非特許文献13において、PGI 誘導体であるシカプロストがイヌの軽度慢性腎不全モデルでミクロアルブミン尿の改善を示したことが記載されているが、GFRは正常に比べて82%を維持しており、GFRが50%以下である慢性腎不全に至っていないモデルでの評価である。 In Non-Patent Document 13, although Shikapurosuto a PGI 2 derivatives have been described that showed an improvement of microalbuminuria in mild chronic renal failure model in dogs, GFR is maintained 82% as compared to normal , GFR is the evaluation of the model that is not reached the chronic renal failure is 50% or less. また、認められている効果も腎の低分子濾過機能の改善ではなく可逆的な変化であるミクロアルブミン尿の減少にすぎない。 Furthermore, it accepted that effect is merely a decrease in microalbuminuria is a reversible change instead of improving the low molecular filtration function of the kidney.

慢性腎不全患者において、クレアチニンクリアランスや血清クレアチニン値の逆数の低下で示される腎機能の低下速度が、ベラプロストナトリウムの投与によって抑制されたことが報告されている(非特許文献14)。 In chronic renal failure patients, the rate of decrease in renal function, shown by the reduction of the reciprocal of the creatinine clearance and serum creatinine have been reported to have been inhibited by the administration of beraprost sodium (Non-patent document 14). PGI 誘導体であるトレプロスチニルは慢性腎不全患者において、尿の産生で見る腎機能を改善したことが記載されているが、利尿作用を見ただけであり、慢性腎不全を改善するかどうかについては明らかにされていない(特許文献2)。 In Treprostinil chronic renal failure patients are PGI 2 derivatives have been described to be an improved renal function seen in the production of urine, it is only seen diuretic, and whether to improve chronic renal failure not been elucidated (Patent document 2).

低酸素血症にした場合、腎の内因性のPGE やPGI 産生増加を介してエリスロポエチン産生を促す可能性が示されている(非特許文献15)。 If you hypoxemia, via PGE 2 and PGI 2 production increased endogenous kidney has been shown likely to encourage erythropoietin production (Non-patent document 15). 慢性腎不全においては、腎の低酸素状態があることから、内因性のPGE やPGI さらにはエリスロポエチンの産生が増加すると考えられるにも関わらず、高度の貧血が問題となっている。 In chronic renal failure, since there is hypoxia kidney, and despite the PGE 2 and PGI 2 more endogenous considered production of erythropoietin increases, severe anemia is problematic. この理由は不明であるが、腎不全においては本文献に基づく機序での貧血改善作用が充分に機能していない可能性があると考えられる。 The reason for this is not known, in the renal failure I believed anemia improving action of the mechanisms: based on this document might not functioning well.

PGI 乃至その誘導体の貧血改善効果については、末梢循環障害を有する長期透析患者の貧血を改善したとの結果がベラプロストナトリウムについてのみ報告されている(非特許文献16)。 For anemia improvement effect of PGI 2 or a derivative thereof, as a result of the improved the anemia of long-term dialysis patients with peripheral circulation failure have been reported only for beraprost sodium (Non-Patent Document 16). しかしながら、本文献はほとんどの腎細胞が本来の機能を失っている長期透析患者における貧血の改善である。 However, this document is an improvement of anemia in long-term dialysis patients most renal cell has lost its original function. 本願の慢性腎不全ラットモデルにおける貧血の改善は、腎の細胞機能が一部維持されている保存期慢性腎不全における貧血の改善であり病態が異なる。 Improvement of anemia in chronic renal failure rat model of the present application, renal cell function is an improvement of anemia in predialysis chronic renal failure that is maintained some pathology is different. したがって、本文献からは保存期慢性腎不全におけるベラプロストナトリウムの効果の程度を予測できないし、開示もなく、PGI 誘導体間での著しい効果の違いも推測することはできなかった。 Therefore, to unpredictable degree of the effect of beraprost sodium in the predialysis chronic renal failure from the literature, disclosure no, it was not possible to infer also differences in the marked effect between PGI 2 derivatives. また、ベラプロストナトリウムの慢性腎不全患者における尿毒症改善効果が報告されている。 In addition, uremia improvement in chronic renal failure patients with beraprost sodium has been reported. 尿毒症の具体的合併症のひとつとして貧血が記載されているが、ベラプロスト投与による具体的な貧血改善効果については何ら記載されていない(特許文献3)。 Although anemia as one of the specific complications of uremia have been described, there is no description for specific anemia improvement effect of beraprost administration (Patent Document 3).

またPGI 乃至その誘導体の投与により、ラットの胃粘膜、レイノー症状を有するヒト全身性硬化症患者において、赤血球中におけるSOD活性を上昇させる(非特許文献17、18)、対象臓器や疾患が全く異なる慢性腎不全において、腎のSOD活性を上昇させるか否か、PGI およびその誘導体の間でその効果に違いがあるか否かについては、何ら指摘も示唆もされていない。 Also the administration of PGI 2 or a derivative thereof, gastric mucosa of the rat, in human systemic sclerosis patients having Raynaud's symptoms, increasing the SOD activity in red blood cells (non-patent literature 17, 18), target organ and the disease are totally In a different chronic renal failure, whether to increase the SOD activity of the renal, whether there is a difference in the effect between PGI 2 and derivatives thereof, it is not in any way nor suggested pointed out. さらには、腎不全において腎の有機アニオントランスポーターの低下を抑制することについても知られていなかった。 Furthermore, it has not been known also to suppress a decrease in renal organic anion transporters in renal failure.

上述した文献で用いられた化合物である、シカプロスト、m-フェニレンPGI 誘導体特にベラプロストナトリウム、さらにトレプロスチニルは、いずれも天然のPGI の不安定性を改善したPGI 誘導体である。 are compounds used in the above literature, Shikapurosuto, especially beraprost sodium m- phenylene PGI 2 derivatives, further treprostinil are both PGI 2 derivatives having improved instability of natural PGI 2.

これに対し、近年非プロスタノイド骨格を有する、PGI 受容体作動薬が開発されるようになった。 In contrast, with a recent non-prostanoid skeleton, PGI 2 receptor agonists came to be developed.

このうち、下記一般式 Of these, the following general formula

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

で表される化合物は、PGI 受容体作動性をもち、抗血小板作用、血管拡張作用、気管支拡張作用などを有すること、また一過性脳虚血発作、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害などの疾患に有用である可能性が指摘されている。 Compound represented by, it has a PGI 2 receptor-operated, anti-platelet action, vasodilating action, it has a such as bronchodilation, also transient ischemic attack, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, potentially useful for diseases such as peripheral circulatory failure has been pointed out. また同じ特許文献の実施例において、PGI 受容体作動性の指標となる抗血小板作用を有することが確認されている。 Also in the embodiment of the same patent document, which it was confirmed to have an anti-platelet effect a PGI 2 receptor-operated indicators. 本特許文献において、上記一般式で表される化合物が、他のPGI 受容体作動薬と同様に、糸球体腎炎や糖尿病性腎症の治療薬として有用であることが記載されている(特許文献4)。 In this patent document, the compound represented by the above general formula, as well, has been described to be useful as therapeutic agents for glomerulonephritis and diabetic nephropathy (patents and other PGI 2 receptor agonists Document 4).

しかしながら、上記一般式で表される化合物が、腎疾患のうち、特に慢性腎不全処置剤として、特徴的で、顕著な有効性をもつことについては何ら記載されていない。 However, the compound represented by the above general formula, of renal diseases, particularly as chronic renal failure treatments, characteristic, no description about to have a significant efficacy.

さらに、特許文献5~10では非プロスタノイド骨格を有する、PGI 受容体作動薬が腎不全に使用できることが開示されているが、特に慢性腎不全処置剤として、特徴的で、顕著な有効性をもつことについては何ら記載されていない。 Furthermore, with a patent Documents 5 to 10, non-prostanoid skeleton, but PGI 2 receptor agonists have been disclosed that can be used for renal failure, in particular as chronic renal failure treatments, and a characteristic, significant efficacy Not no description to have.

すなわち上記化合物を慢性腎不全の処置剤として用いたとき、腎の低分子濾過機能の改善や、慢性腎不全での合併症として重要な貧血の改善、さらには活性酸素の除去に中心的な役割を担っているSOD活性を上昇させることや尿毒物質を能動的に排泄する腎の有機アニオントランスポーターの低下を抑制することについては、何らの記載や示唆もされていない。 That is, when using the above compound as a treatment agent for chronic renal failure, improvement and low molecular filtration function of the kidney, improving the critical anemia as a complication of chronic renal insufficiency, even more central role in removal of active oxygen For suppressing the reduction of the organic anion transporter actively excreted to kidney that and Nyodoku substances to increase the SOD activity, which is responsible for are not even any of the described or suggested.

国際公開第2000/067748号パンフレット WO 2000/067748 国際公開第2005/058329号パンフレット WO 2005/058329 国際公開第2007/007668号パンフレット WO 2007/007668 国際公開第2002/088084号パンフレット WO 2002/088084 国際公開第1997/03973号パンフレット WO 1997/03973 国際公開第1999/21843号パンフレット WO 1999/21843 国際公開第1999/32435号パンフレット WO 1999/32435 国際公開第2001/016132号パンフレット WO 2001/016132 国際公開第2004/034965号パンフレット WO 2004/034965 特開2000-191523号パンフレット JP 2000-191523 pamphlet

木村健次郎 他編、講義録 腎臓学 第1版 メジカルビュー社 2004年 第270ページ 1行目から10行目 木村健次郎 他編、講義録 腎臓学 第1版 メジカルビュー社 2004年 第274ページから275ページ 南学正臣 日薬理誌 118:68-70.2001 ハイパー臨床内科 中山書店 1997 黒川清編 腎臓学病態生理からのアプローチ 南江堂 1995年 第345ページ 左カラム1行目から7行目 黒川清編 腎臓学病態生理からのアプローチ 南江堂 1995年 第347ページ 左カラム 3行目から5行目 Villar E, et al., J Am Soc Nephrol, 18: 2125-2134. 2007 Vaziri ND, et al., Kidney Int, 63: 179-185. 2003 Dou L, et al., Kidney Int, 65: 442-451. 2004 Enomoto A, et al., Ther ApherDial, 11 Supple 1: S27-31. 2007 Villar SR, et al., Kidney Int, 68: 2704-2713. 2005 Yamada M, et al., Eur J Pharmacol, 449: 167-176. 2002 Villa E, et al., Am J Hypertens, 6: 253-257. 1993 Fujita T, et al., Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids, 65: 223-227. 2001 黒川清編 腎臓学病態生理からのアプローチ 南江堂 1995年 第48-49ページ 守矢英和 日本透析医学会学会抄録集 O-425 2006 Zsoldos T, et al., Acta Physiol Hung, 64: 325-330. 1984 Balbir-Gurman A,et al., Clin Rheumatol, 26: 1517-1521. 2007 Kimura Kenjiro other, eds., Lecture Notes nephrology first edition Medical View Co., Ltd. # 270 page first line from line 10 Kimura Kenjiro other ed in 2004, Lecture Notes nephrology first edition Medical View Co., 275 from the 274 page 2004 page Minami-gaku Masaomi Date pharmacological Magazine 118: 68-70.2001 from hyper clinical internal medicine Nakayama Shoten 1997 approach Nankodo 1995 # 345 page left column first row from the seventh row Kurokawa Shin-hen nephrology pathophysiology from Kurokawa Shin-hen nephrology pathophysiology approach Nankodo line 5 Villar E from the 347 page left column third row年 1995, et al, J Am Soc Nephrol, 18:... 2125-2134 2007 Vaziri ND, et al, Kidney Int, 63: 179- . 185. 2003 Dou L, et al, Kidney Int, 65:.. 442-451 2004 Enomoto A, et al, Ther ApherDial, 11 Supple 1:.. S27-31 2007 Villar SR, et al, Kidney Int, 68 :. 2704-2713 2005 Yamada M, et al, Eur J Pharmacol, 449:... 167-176 2002 Villa E, et al, Am J Hypertens, 6:.. 253-257 1993 Fujita T, et al, Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids, 65:.. 223-227 approach from 2001 Kurokawa Shin-hen nephrology pathophysiology Nankodo 1995 No. 48-49 page Moriya English-Japanese Japanese Society for Dialysis Therapy Society Abstracts O-425 2006 Zsoldos T, et al, Acta Physiol Hung, 64:.. 325-330 1984 Balbir-Gurman A, et al, Clin Rheumatol, 26:. 1517-1521 2007

慢性腎不全患者においては、腎の低分子物質の濾過機能の低下が不可逆的におきることから、この低下速度を緩やかにし、透析導入までの期間をできるだけ伸ばすことが求められている。 In chronic renal failure patients, decreased filtration function of the low-molecular substances kidney since occurs irreversibly, the reduction rate is moderate, is sought to be extended as much as possible the period until dialysis. また、慢性腎不全の進行に伴って発現する合併症の貧血や、慢性腎不全に伴う心・血管障害や血管内皮細胞障害の原因となる酸化ストレスの増大を、いかに効果的に阻止するかが課題となっている。 In addition, anemia and complications of expression in accordance with the progression of chronic renal failure, or is the increase of the causative oxidative stress of cardiovascular disorders and vascular endothelial cell disorder associated with chronic renal failure, and how effectively prevented It has become a challenge. さらには、慢性腎不全で生じる尿毒症の改善や、慢性腎不全で見られる薬物の血中濃度の上昇やコントロールの困難性の克服も課題である。 In addition, improvements and of uremia caused by chronic renal failure, is also a problem overcoming the rise and control of the difficulty of the blood concentration of the drug found in chronic renal failure. 本発明の目的は、これらの問題点を改善するための慢性腎不全処置剤および処置方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a chronic renal failure treatment agents and treatment methods for improving these problems.

上記課題は、非プロスタノイド骨格を有する、PGI 受容体作動薬である一般式(1)で表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不全処置剤によって解決できる。 Above problems, and has a non-prostanoid skeleton, the chronic renal failure treatments that PGI 2 receptor agonist compounds represented by Formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient resolution possible.

すなわち本発明は、 That is, the present invention,
[1]下記一般式(1) [1] the following general formula (1)

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

[式中、R 、R は、それぞれ独立してアリールを表し、 [Wherein, R 1, R 2 are each independently represent aryl,
Aは、NR 、O、S、SOまたはSO を表し、 A represents NR 5, O, S, SO or SO 2,
は、炭素数1から6のアルキル、炭素数2から6のアルケニルまたは炭素数3から6のシクロアルキルを表し、 R 5 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of from alkenyl or 3 carbon atoms from 2 to 6 carbon atoms 6,
Dは、炭素数2から6のアルキレンまたはアルケニレンを表し、 D represents an alkylene or alkenylene of 2 to 6 carbon atoms,
Gは、O、S、SOまたはSO を表し、 G represents O, S, SO or SO 2,
、R は、それぞれ独立して水素または炭素数1から6のアルキルを表し、 R 3, R 4 represents each independently hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
Qは、カルボキシル、炭素数1から6のアルコキシカルボニル、テトラゾリルまたは下記一般式(2) Q is carboxyl, alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, tetrazolyl or the following general formula (2)

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

(式中、R は、炭素数1から6のアルキルを表す。) (Wherein, R 6 represents an alkyl of 1-6 carbon atoms.)
を表す。 The it represents. ]
で表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent comprising as an active ingredient a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in.
[2]R およびR が、フェニルを表し、 [2] R 1 and R 2 represents phenyl,
が、炭素数1から6のアルキルを表し、 R 5 is an alkyl of 1-6 carbon atoms,
Dが、炭素数2から6のアルキレンを表し、 D is, represents an alkylene of 2-6 carbon atoms,
Gが、Oを表し、 G is represents O,
およびR が、水素を表し、 R 3 and R 4 represents hydrogen,
Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
[1]記載の慢性腎不全処置剤。 [1] chronic renal failure treatment agent described.
[3]Aが、NR を表し、 [3] A is, represents NR 5,
が、炭素数3から6の分岐アルキルを表し、 R 5 is, represents a branched alkyl of 3 to 6 carbon atoms,
Dが、ブチレンを表し、 D is, represents a butylene,
Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
[1]または[2]に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to [1] or [2].
[4]R が、イソプロピルを表し、 [4] R 5 is, represents an isopropyl,
Qが、カルボキシルまたは一般式(2)を表す、 Q is represented carboxyl or General Formula (2),
[1]から[3]のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to any one of [3] [1].
[5]Qが、カルボキシルを表す、 [5] Q is a carboxyl,
[1]から[4]のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 Chronic renal failure treating agent according to any one of [4] [1].
[6]慢性腎不全が保存期慢性腎不全であることを特徴とする、[1]から[5]のいずれか一項に記載の慢性腎不全処置剤。 [6] Chronic renal failure is characterized by a conserved stage chronic renal failure, chronic renal failure treating agent according to any one of [5] [1].
[7][1]から[5]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を用いた慢性腎不全処置のための治療方法。 [7] a therapeutic method for chronic renal failure treatment with compounds according to any one of [5] [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

である。 It is.


一般式(1)で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩(以下、「本発明化合物」と表記することがある)を、腎疾患が進行し、慢性腎不全に至ってから投与を開始することによって、腎の低分子濾過機能の低下を抑制するばかりか向上させ、回復させることができる。 Generally compounds represented by Formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be referred to as "the present compound"), kidney disease progresses, the administered reached the chronic renal failure By starting, not only suppresses the reduction of the low molecular filtration function of the kidney can be improved, it can be recovered. さらに、慢性腎不全に特有の合併症である貧血を改善するほか、慢性腎不全において低下するSOD活性を上昇させ、尿毒症物質の排泄に関わるOAT-3の低下を抑制する効果を併せ持つことから、慢性腎不全に伴う心・血管障害や血管内皮細胞障害を改善することができる。 Furthermore, in addition to improve the anemia is a specific complication of chronic renal failure, and increase the SOD activity, which decreases in chronic renal failure, a decrease in OAT-3 involved in excretion of uremic substances because they combine the effect of suppressing , it is possible to improve the cardiovascular disorder and vascular endothelial cell disorder associated with chronic renal failure.

慢性腎不全ラットを用いた化合物1のナトリウム塩投与群における血清クレアチニン値を示す。 It shows the serum creatinine values in the sodium salt administration group of compound 1 using the chronic renal failure rat. 慢性腎不全ラットを用いた化合物1のナトリウム塩投与群におけるBUNを示す。 It shows the BUN in sodium salt administration group of compound 1 using the chronic renal failure rat. 慢性腎不全ラットを用いた化合物1のナトリウム塩投与群におけるクレアチニンクリアランスを示す。 It shows the creatinine clearance in sodium salt administration group of compound 1 using the chronic renal failure rat. 化合物1および化合物2を経口投与したときの化合物1の血漿中濃度推移を示す。 Compound 1 and Compound 2 shows the plasma concentration transition of the compounds 1 when administered orally.

一般式(1)で表される化合物における「アリール」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルを挙げることができる。 The "aryl" in the compound represented by the general formula (1), for example, may be mentioned phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl.

「炭素数1から6のアルキル」としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。 As the "alkyl having 1 to 6 carbon atoms", for example, methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, n- pentyl, isopentyl, n- hexyl, isohexyl it can be mentioned.

「炭素数2から6のアルケニル」としては、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルを挙げることができる。 As the "alkenyl having 2 to 6 carbon atoms", for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and it can be given a 5-hexenyl.

「炭素数3から6のシクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。 "Cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms", for example, can be exemplified cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

「炭素数2から6のアルキレン」としては、例えば、エチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを挙げることができる。 The "alkylene having 2 to 6 carbon atoms", for example, ethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, propylene, may be mentioned butylene, pentylene, and hexylene.

「炭素数2から6のアルケニレン」としては、例えば、エテニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、1-ペンテニレン、2-ペンテニレン、3-ペンテニレン、4-ペンテニレン、4-メチル-3-ペンテニレン、1-ヘキセニレン、2-ヘキセニレン、3-ヘキセニレン、4-ヘキセニレン、5-ヘキセニレンを挙げることができる。 The "alkenylene of from 2 to 6 carbon atoms", for example, ethenylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1-pentenylene, pentenylene, 3-pentenylene, 4- pentenylene, 4-methyl-3-pentenylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, it may be mentioned 5-hexenylene.

「炭素数1から6のアルコキシカルボニル」の「炭素数1から6のアルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。 As the "alkoxy having 1 to 6 carbon atoms" in "alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms", for example, methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n- butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, n- pentyloxy, isopentyloxy, n- hexyloxy, it can be mentioned iso-hexyloxy.

本発明化合物における「薬理学的に許容できる塩」としては、一般式(1)で表される化合物が塩基性を示す場合は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。 The "pharmacologically acceptable salt" of the present compound, when the compound represented by the general formula (1) exhibits a basic property, for example, hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric acid, hydrofluoric acid, salts of inorganic acids such as hydrobromic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, be mentioned salts of organic acids, such as camphorsulfonic acid it can.

一般式(1)で表される化合物が酸性を示す場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩や、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等を挙げることができる。 When indicating the acidic compound represented by the general formula (1), for example, a sodium salt, and the alkali metal salts such as potassium salts may be mentioned such as alkaline earth metal salts such as calcium salt.
一般式(1)で表される化合物の中でも、R およびR がフェニルを表し、AがNR を表し、R がイソプロピルを表し、Dがブチレンを表し、GがOを表し、R およびR が水素を表し、Qがカルボキシルで表される化合物1またはその薬理学的に許容できる塩が最も好適に用いられる。 Among the compounds represented by formula (1), R 1 and R 2 are phenyl, A represents NR 5, R 5 represents isopropyl, D represents butylene, G represents O, and R 3 and R 4 represents hydrogen, Q is is employed most preferably Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a carboxyl.

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

また、上記化合物のうち、一般式(1)中のQに相当するカルボキシルをその等価体である、炭素数1から6のアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルなど)、テトラゾリルまたは一般式(2)で置換した化合物も特に好適に用いられる。 Also, among the above compounds, a general formula (1) carboxylic an equivalent thereof corresponding to Q in, alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl), tetrazolyl or General Formula (2) The substituted compounds are also particularly preferably used. 特に、一般式(2)で、R が、炭素数1から6のアルキルであることが好ましく、さらにはR が炭素数1のアルキル(メチル)である化合物2は特に好ましく用いられる。 In particular, in the general formula (2), R 6 is preferably an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, more Compound 2 R 6 is alkyl of 1 carbon atoms (methyl) I particularly preferably used.

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

本発明における慢性腎不全とは、腎の濾過機能が時間をかけて徐々に低下し、機能異常状態が長期に亘って持続することをいう。 Chronic renal failure in the present invention, the renal filtration function gradually decreases over time, function abnormal state refers to that persists for a long time. 具体的には、血液中の血液尿素窒素(BUN)や血清クレアチニン値が持続的に高値を示す、あるいは上昇する状態または症候群ということができる。 Specifically, blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine values in the blood continuously show the high, or I can be referred to state or syndrome increases. この定義は背景技術の項で記載した教科書での定義と本質的に同等である。 This definition is defined essentially equivalent in textbooks described in the background section. より具体的には、ヒトの場合、酵素法によって測定した血清クレアチニン値が1.4mg/dL以上であり、これが1ヶ月以上持続する場合には、確実に慢性腎不全と判断できる。 More specifically, in the case of human serum creatinine values were measured by the enzymatic method is 1.4mg / dL or higher, this is the case lasting more than a month, it is possible to reliably determine the chronic renal failure. 他の動物種では、血清クレアチニン値の絶対値は異なる場合があるが、正常範囲よりも高値であることにより、慢性腎不全に至ったものと判断できる。 In other animal species, there are cases where the absolute value of serum creatinine values are different, by being higher than the normal range, it can be determined that led to chronic renal failure.

また、本発明における保存期慢性腎不全とは、慢性腎不全の中でも透析や腎移植によらなければ生命の維持ができない末期慢性腎不全に至る前のステージを示す。 Also, a predialysis chronic renal failure in the present invention show a previous stage leading to end-stage chronic renal failure are unless unable to maintain life depend on dialysis or renal transplantation among chronic renal failure. 本発明は、腎の果たす機能の多くが低下するが、なお残存する保存期慢性腎不全において、特に有効に用いることができる。 The present invention is to decrease a number of functions played by kidneys is still in the remaining storing period chronic renal failure, can be used particularly effectively.

さらに本発明は、クレアチニンクリアランス、eGFR、あるいはイヌリンクリアランス法等での実測による糸球体濾過量(GFR)が、ヒトの場合60mL/min/1.73m 未満の際に、動物の場合これらの指標が正常の50%以下に低下した際に特に有効に用いることができる。 The present invention, creatinine clearance, eGFR, or glomerular filtration rate by the actual measurement at the inulin clearance method or the like (GFR) is, when less than for human 60mL / min / 1.73m 2, these indicators the case of animals it can be used particularly effectively when it drops below 50% of normal. またさらに腎機能が低下し、ヒトの場合40mL/min/1.73m 未満、あるいは30mL/min/1.73m 未満の際にも、好ましく用いることができる。 Furthermore renal function is impaired, the person 40mL / min / 1.73m less than 2, or even when less than 30mL / min / 1.73m 2, it can be preferably used.

本発明における慢性腎不全の原因疾患としては、原発性腎疾患、全身疾患の腎障害、先天性腎疾患、腎感染症、腎毒性物質による腎障害、尿路閉塞性疾患などすべての腎障害性疾患があげられる。 The cause disease of chronic renal failure in the present invention, primary renal disease, systemic disease renal failure, congenital kidney disease, kidney infections, and renal failure, such as urinary tract obstructive disease all of renal failure due to renal toxic substances disease and the like. 具体的には慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎盂腎炎、急性進行性腎炎、妊娠中毒症、嚢胞腎、腎硬化症、悪性高血圧、SLEなどの各種膠原病に伴う腎障害、アミロイド腎、痛風腎、代謝異常腎不全、結核、腎結石症、腎・尿路悪性腫瘍、閉塞性尿路疾患、骨髄腫、腎形成不全などがあるが、特に限定されない。 Specifically, chronic glomerulonephritis in, diabetic nephropathy, chronic pyelonephritis, acute progressive nephritis, toxemia of pregnancy, polycystic kidney disease, renal sclerosis, malignant hypertension, renal failure associated with various connective tissue diseases such as SLE, amyloid renal , gouty kidney, metabolic abnormalities renal failure, tuberculosis, kidney stone disease, kidney, urinary tract malignant tumor, obstructive urinary tract disease, myeloma, there are such as renal dysplasia, is not particularly limited.

本発明により処置(「治療」と表記することがある)できる腎不全は、慢性腎不全、特に保存期慢性腎不全である。 Treatment The present invention (sometimes referred to as "treatment") can renal failure, chronic renal failure, in particular predialysis chronic renal failure. 低下した腎の濾過機能を改善できるだけでなく、貧血の改善、SOD活性を上昇させることで、慢性腎不全で特に問題となる心・血管障害や内皮細胞障害の改善効果を有する。 Not only can improve the filtration function of the reduced renal improvement of anemia, it is possible to increase the SOD activity, and has an effect of improving cardiovascular disorders or endothelial cell disorder to be particularly problematic in chronic renal failure.

本発明における貧血とは、慢性腎不全に伴って発症する貧血をいう。 The anemia in this invention refers to anemia that develop in association with chronic renal failure. 具体的には赤血球数、ヘマトクリット、血色素量の低下等によって貧血を判断することが可能であり、腎機能障害期以降、病期の進行に伴って発症例が増加することが知られている。 Specifically the number of red blood cells, hematocrit, it is possible to determine the anemia by reduction such as hemoglobin, renal dysfunction life since it is known that the onset cases will increase with the progress of the stages.

本発明によって、慢性腎不全に伴う貧血の予防または治療が可能となるため、貧血に伴う労作意欲の低下、易疲労感、息切れ、立ちくらみ、動悸等の臨床症状を改善することができる。 According to the invention, since it is possible to prevent or treat anemia associated with chronic renal failure, reduction in exertion willingness accompanying anemia, fatigability, shortness of breath, lightheadedness, and can improve the clinical symptoms such as palpitations. さらに経口投与も可能なことから、皮下注射時の痛みを伴うことなく、また通院せずに在宅で毎日簡単に服用できることから、確実な貧血改善とともに、貧血に伴う諸症状の管理が可能となる。 Moreover, since oral administration is also possible, without the pain upon subcutaneous injection, and because it can easily be taken every day at home without going to hospital, along with reliable anemia, it is possible to manage the symptoms associated with anemia .

慢性腎不全において認められるSOD活性の低下について、本発明での改善効果が初めて明らかになった。 For reduction of the SOD activity which is observed in chronic renal failure, improvement in the present invention it has revealed for the first time. SODは生体内での酸化ストレスの軽減・除去に中心的な役割を果たしていることから、酸化ストレスの上昇による腎機能のさらなる低下に対する改善が期待できる。 SOD since it plays a central role in the relief and removal of oxidative stress in vivo, can be expected improvements to further decrease in renal function due to increased oxidative stress. さらに、慢性腎不全に伴って増加することが知られている、血管や血管内皮細胞障害をはじめ、心血管イベントについても、本発明による改善が期待できる。 Furthermore, it is known to increase with chronic renal failure, including the blood vessels and vascular endothelial cell disorder, for the cardiovascular events, improved according to the invention can be expected.

本発明において、慢性腎不全で顕著に低下し、尿毒物質として重要なインドキシル硫酸の主な排泄経路の有機アニオントランスポーター、OAT-3の低下を抑制することが明らかとなった。 In the present invention, markedly decreased in chronic renal failure, the organic anion transporter of the major route of excretion of the important indoxyl sulfuric acid as uremic substance, to suppress the decrease in OAT-3 was revealed. このため、本発明化合物の投与により、インドキシル硫酸の排泄の低下抑制が期待できる。 Thus, administration of the compound of the present invention, suppressing reduction in excretion of indoxyl sulphate can be expected. さらに、有機アニオントランスポーターが排泄に関係する薬剤について、血中濃度の上昇を抑制することで副作用軽減につながったり、適切な薬剤投与量の設定を容易にすることが可能である。 Furthermore, the drugs that organic anion transporters are involved in excretion, it can lead to side effects mitigated by suppressing the increase in the blood concentration, it is an appropriate drug dose setting can be facilitated.

このように、本発明化合物は、慢性腎不全での貧血改善、腎SOD上昇、薬物トランスポーター低下抑制効果が認められることから、慢性腎不全に用いる薬剤として、極めて好ましい特徴を備えている。 Thus, the compounds of the present invention, anemia in chronic renal failure, renal SOD increases, since the observed drug transporters reduced inhibitory effect, as agents for use in chronic renal failure, and an extremely favorable characteristics.

本発明化合物は、公知の方法により、例えばWO2002/088084号公報に記載されている方法にしたがって製造することができる。 The present invention compounds can be prepared according to the method described by known methods, in JP WO2002 / 088084.

また、本発明においては、本発明化合物を2種以上含んでいてもよいし、上述したような他のプロスタグランジンI 誘導体や既存の腎疾患治療薬を含んでいても良い。 In the present invention, and to the compound of the present invention may contain two or more kinds, and may include other prostaglandin I 2 derivative or existing renal disease therapeutic agents as described above. このような薬剤の例としては、たとえばアンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシンII受容体拮抗薬をはじめとして、カルシウムブロッカー、βブロッカーなどの降圧剤があげられる。 Examples of such agents, for example, including the angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists, calcium blockers, antihypertensive agents such as β-blockers and the like. また、ペルサンチン、ジピリダモールなどの抗血小板薬や、腎疾患での治療効果が報告されているスタチン類などとの併用、あるいは合剤を作製することも好ましく実施可能である。 Also, Perusanchin, antiplatelet agents and the like dipyridamole, in combination with statins, such as therapeutic effect has been reported in renal disease, or it is also preferably practicable to make a material mixture.

また、本発明化合物が慢性腎不全に伴う貧血の処置にも使用できることから、rHuEPO製剤や鉄剤との併用ももちろん可能であり、rHuEPO製剤や鉄剤などの投与間隔を延長したり副作用を軽減することができる。 Further, since the present compounds can be also used for the treatment of anemia associated with chronic renal failure, combined with rHuEPO preparation and iron are also of course possible, to reduce the side effects and can extend the dosing interval such as rHuEPO preparation and iron I can. また、これらの製剤との合剤を作製したり、他のSOD製剤や酸化ストレス抑制剤との併用や合剤の作製も可能である。 Also, can prepare a fixed combination of these formulations, the preparation of combination or mixture with other SOD preparation and oxidative stress inhibitor are also possible.

本発明は、哺乳動物に特に有効に用いられる。 The present invention is used particularly effectively in mammals. ヒトに用いることができるほか、ヒト以外の哺乳動物、好ましくはイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、モルモットなどのペットの治療に用いることも可能である。 Besides it can be used in humans, non-human mammal is preferably also possible to use dogs, cats, rabbits, rats, pet treat such guinea pigs. また本発明は、慢性腎不全処置のための治療方法としても用いることができる。 The present invention can also be used as a treatment method for chronic renal failure treatment.

本発明の慢性腎不全処置剤をヒトに使用する場合の好適な投与量は、有効成分である上記一般式(1)で表される化合物の量として、成人1回あたり、1~10000μg/人、好ましくは5~5000μg/人であり、これを1日1回~4回程度、1日以上、好ましくは3日以上投与する。 Suitable dosages for using chronic renal failure treating agent of the present invention to humans, which is the active ingredient as the amount of the compound represented by the general formula (1), adult per once, 1 ~ 10000μg / person , preferably 5 ~ 5000μg / person, which a day approximately 1 to 4 times, and more than a day, preferably administered at least three days.

ヒト以外の哺乳動物に適用する場合の好適な投与量は、有効成分である式(1)で示される化合物の量として、0.1μg/kg~100mg/kg、好ましくは1μg/kg~50mg/kgであり、これを1日1回~4回程度、1日以上、好ましくは3日以上投与する。 Suitable dosage when applied to mammals other than humans is the active ingredient an amount of a compound of formula (1), 0.1μg / kg ~ 100mg / kg, preferably 1μg / kg ~ 50mg / It is a kg, which a day about one to four times, and more than a day, preferably administered more than three days.

投与方法としては、経口投与、皮下投与、静脈内ないしは血管内投与、筋肉内投与、経肺投与、十二指腸内投与、腹腔内投与などの、いずれの投与法であってもよく、特に限定されない。 Methods of administration include oral, subcutaneous, intravenous or intravascular administration, intramuscular administration, pulmonary administration, intraduodenal administration, such as intraperitoneal administration may be any method of administration is not particularly limited. さらに、薬剤を直接あるいは適当な基剤に含有した状態で、障害の特に顕著な組織や臓器の障害部位に直接注入する方法も好ましく用いられる。 Furthermore, in a state containing a drug directly or suitable base, a method of injecting directly a particularly remarkable tissues and organs damaged site failure is also preferably used.

なお、本発明の慢性腎不全処置剤が、既存の腎不全処置剤を追加成分として含む場合、上記投与量は、それら追加成分の作用効果を考慮して減じることができる。 Incidentally, chronic renal failure treating agent of the present invention, if it contains existing renal insufficiency treatment agent as an additional component, the above dosage may be reduced in consideration of the effects of these additional components.

本発明の慢性腎不全処置剤は、1種または数種の誘導体をそのまま用いても良いが、以下に示す添加剤を含む固形物の形で経口投与することもできる。 Chronic renal failure treating agent of the present invention may be used as one or several derivatives, but may also be orally administered in the form of a solid containing the additives described below. 添加剤としては例えば賦形剤、例えば澱粉類、ラクトース、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等:結合剤、例えば、澱粉類、デキストリン、アラビアゴム、トラガンド、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等:崩壊剤、例えば、澱粉類、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等:着色剤、香料等があげられる。 The additives such as excipients, for example starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, calcium carbonate, calcium sulfate and the like: a binder such as starch, dextrin, gum arabic, Toragando, methyl cellulose, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, Polyvinyl alcohol: disintegrants such as starches, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, lubricants such as magnesium stearate, talc and the like: coloring agents, perfumes and the like.

本発明の慢性腎不全処置剤は各種剤形により使用できるが、具体的には錠剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、スプレー剤などの従来用いられる剤形が挙げられる。 Although chronic renal failure treating agent of the present invention can be used by a variety of dosage forms, tablets in particular, dragees, powders, granules, lozenges, capsules, pills, syrups, conventionally employed dosage form such as sprays is it like. また、殺菌溶液の形で非経口的に投与しても良く、他の溶質、例えば薬剤溶液を等張にするために必要な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。 Also, it may be administered parenterally in the form of a disinfecting solution, other solutes, sodium chloride or glucose, etc. needed to isotonic, for example, drug solutions can also be used.

また、各薬剤の特性によって、個別に徐放化、放出遅延化などの放出制御することも実施可能である。 In addition, depending on the characteristics of each drug, individually sustained-release, it is also feasible to release control, such as delayed release of. この場合、体内埋め込み型の徐放性ポンプ(例えばアルザミニポンプ)を用いる方法や、消化管内で徐々に分解する生分解性ポリマー内に分散させる方法など、経口的にも非経口的にも、幅広い投与法をとることが可能である。 In this case, a method using an implantable sustained release pump (eg Alza minipump) and a method of dispersing gradually decompose biodegradable in the polymer in the gastrointestinal tract, to be orally or parenterally, and a wide range of It is possible to take a method of administration.

以下実施例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically based on the following examples, but the invention is not limited to these examples.
実施例1 Example 1
ラットにおける血小板凝集抑制作用(実験方法) The platelet aggregation inhibitory effect in rats (Experimental Method)
化合物1のナトリウム塩とベラプロストナトリウムについてPGI 受容体作動性が同等である用量を設定するため、PGI 受容体作動薬の代表的な薬理作用である血小板凝集抑制効果を指標として比較した。 Because PGI 2 receptor agonist for the sodium salt and beraprost sodium compound 1 is to set the dose that is equivalent, it was compared as an index of platelet aggregation inhibitory effect, which is typical pharmacological action of PGI 2 receptor agonist. 1日絶食したラットに化合物1のナトリウム塩(30mg/kg)あるいはベラプロストナトリウム(0.3mg/kg)を経口投与し、それぞれの血漿中濃度がピークになる時間、すなわち化合物1のナトリウム塩投与時は1時間後(非特許文献:J Pharmacol Exp Ther 322:1181-1188 2007)、ベラプロストナトリウム投与時は0.5時間後(非特許文献:薬物動態 6:713-725 1989)に採血し、ADP誘発ラット血小板凝集を測定した。 One day fasted rats on the sodium salt of Compound 1 (30mg / kg) or beraprost sodium (0.3mg / kg) was orally administered, the time of each of the plasma concentration of the peak, that is when the sodium salt administration of Compound 1 After one hour (Non-Patent Document: J Pharmacol Exp Ther 322: 1181-1188 2007), beraprost sodium upon administration after 0.5 hours (Non-Patent Document: Pharmacokinetics 6: 713-725 1989) were bled, ADP It was measured induced rat platelet aggregation. 両群ともn=6で実験を行った。 Both groups have conducted an experiment with n = 6. なお、ここで使用したPGI 受容体作動薬のうち、化合物1のナトリウム塩は特許文献4記載の方法に従い合成したカルボン酸を、水酸化ナトリウムで処理して合成した。 Here, among the PGI 2 receptor agonist which has been used, the sodium salt of Compound 1 is a carboxylic acid which was synthesized according to the method described in Patent Document 4, was synthesized by treatment with sodium hydroxide.
(結果) (Result)
ADP 10μM刺激時のラット血小板凝集に対する抑制率は、化合物1のナトリウム塩投与群は47.07.9%、ベラプロストナトリウム投与群は64.28.3%(各群6例の平均値標準誤差)であり、ベラプロストナトリウムの方が強い傾向であったが、統計学的な差はなかった(t検定)。 Inhibition rate on rat platelet aggregation at the time of ADP 10μM stimulation, sodium salt administration group of compound 1 is 47.0 7.9%, beraprost sodium-administered group 64.2 8.3% (mean of each group six cases a value standard error), although those of beraprost sodium is a strong tendency, there was no statistical difference (t-test). この結果、化合物1のナトリウム塩の30mg/kg用量は、ベラプロストナトリウムの0.3mg/kg用量とほぼ同等のPGI 受容体作動性を示すことが示された。 Consequently, 30mg / kg dose of the sodium salt of Compound 1 was shown to exhibit substantially the same PGI 2 receptor-operated and 0.3mg / kg dose of beraprost sodium.
実施例2 Example 2
慢性腎不全ラットを用いた薬理効果(実験方法) Pharmacological effects with chronic renal failure rats (Experimental method)
8週齢WKYラットに、ウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清(14倍希釈、3mL/kg)を静注して糸球体腎炎を誘発した。 To 8-week-old WKY rats, it was rabbit anti-rat glomerular basement membrane antiserum (14-fold dilution, 3mL / kg) the intravenous injection induced glomerular nephritis. 腎炎誘発の2週後に採血を行い、本時点で血清クレアチニン値が有意に上昇しており、すでに慢性腎不全に至っていると判断された(正常群:0.230.01mg/dL、N=4、腎炎誘発群:0.470.01mg/dL、N=21、t検定)。 Blood was collected after two weeks of nephritis induced, and the serum creatinine value has been significantly increased at this time, it is determined already led to chronic renal failure (normal group: 0.23 0.01mg / dL, N = 4, nephritis-induced group: 0.47 0.01mg / dL, N = 21, t-test). さらに、このとき糸球体濾過量(GFR)として代用されるクレアチニンクリアランスは正常群では2.630.07mL/min(N=3)、腎炎誘発群は1.220.04mL/min(N=21)であった。 Furthermore, at this time glomerular filtration rate of creatinine clearance, which is substituted for the (GFR) is 2.63 0.07mL / min in normal group (N = 3), nephritis-induced group was 1.22 0.04mL / min ( was N = 21). すなわち、腎炎誘発群のクレアチニンクリアランスは正常群の50%以下に低下しており、糸球体腎炎を原疾患とした慢性腎不全に至っていることを確認し、腎炎誘発2週後を慢性腎不全成立時点とした。 That is, nephritis-induced group in creatinine clearance is decreased to less than 50% of the normal group, that has led to chronic renal failure has been the primary disease glomerulonephritis, confirm it, and holds chronic renal failure and nephritis induction 2 weeks after It was a point in time. 腎炎誘発6週後における対照群のクレアチニンクリアランスは0.330.10mL/minであり、正常群(3.240.13mL/min)の10.2%となった。 Control group creatinine clearance after nephritis induction six weeks is 0.33 0.10mL / min, it became 10.2% of the normal group (3.24 0.13mL / min). このステージはヒトにおいては透析導入を検討する時期であり、保存期腎不全のもっとも重篤な時期に相当する。 This stage in humans is a time to consider dialysis, it corresponds to the most severe period of predialysis renal failure.

そこで、腎炎誘発2週後の慢性腎不全ラットについて血清クレアチニン値を基に、正常群(腎炎誘発および投与を行わない、n=4)、対照群(溶媒のみ投与、n=7)、化合物1のナトリウム塩群(30mg/kgを1日2回投与、n=7)、ベラプロストナトリウム群(0.3mg/kgを1日2回投与、n=7)に群分けし、薬剤の経口投与を開始し、以後連日投与した。 Therefore, the serum creatinine values based on chronic renal failure rats after nephritis induction two weeks, normal group (no nephritis induction and administration, n = 4), control group (administration only solvent, n = 7), compound 1 sodium salt group (30mg / kg twice daily dosing, n = 7), beraprost sodium group (0.3mg / kg twice daily dosing, n = 7) in the grouping, the oral administration of the drug to start, it was administered daily thereafter. このとき、薬剤の溶媒には0.25%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を用いた。 In this case, the drug solvent used 0.25% sodium carboxymethyl cellulose solution.

慢性腎不全が成立した腎炎誘発2週後から6週後まで適宜採尿・採血を行い、各群の血清クレアチニン値、BUN、クレアチニンクリアランスを測定して腎機能の評価を行った。 Appropriate chronic renal failure from the nephritis-induced two weeks after the formation until after 6 weeks was performed urine-bled, the serum creatinine values for each group were subjected BUN, evaluated by measuring the creatinine clearance renal function. また慢性腎不全の病態に密接にかかわる、ヘマトクリット値、ヘモグロビン量、腎組織のSOD活性を測定し、有機アニオントランスポーターOAT-3のmRNA発現量を定量した。 Also closely related to the pathogenesis of chronic renal failure, hematocrit, hemoglobin, measuring the SOD activity of the renal tissue was quantified mRNA expression amount of the organic anion transporter OAT-3. SOD活性はSOD assay kit WST(同仁化学)を用いて測定し、OAT-3のmRNA発現量はライトサイクラーファストスタートDNAマスターSYBR Green I(ロシュ)を用いて定量した。 SOD activity was measured using the SOD assay kit WST (Dojindo), mRNA expression level of OAT-3 was quantified using LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I (Roche).

対照群が保存期腎不全の重篤な時期に進行した腎炎誘発6週後において、統計解析を行った。 Control group after nephritis induction six weeks progressed to severe timing predialysis renal failure and subjected to statistical analysis. 統計学的差は対照群と各薬剤群の間でBartlett検定により等分散性を検定し、等分散の場合は各薬剤群と対照群の間でパラメトリックDunnett検定を、不等分散の場合はノンパラメトリックDunnett検定を行い、危険率を5%未満とした。 Statistical differences were assayed the equal variances by the Bartlett test between the control group and each drug group, a parametric Dunnett's test between the control group and each drug group case of equal variance, drinking case of unequal variance It performs parametric Dunnett's test was the risk rate of less than 5%.
(結果1) (Results 1)
図1に示したように、化合物1のナトリウム塩群の血清クレアチニン値は腎炎誘発6週後まで対照群に対して低値を推移した。 As shown in Figure 1, the serum creatinine value of the sodium salt of Compound Group 1 remained a low value relative to the control group until after nephritis induction six weeks. 図2に示したように、化合物1のナトリウム塩群のBUNは腎炎誘発6週後まで対照群に対して低値を推移した。 As shown in Figure 2, BUN sodium salt groups of Compound 1 was hovering low value relative to the control group until after nephritis induction six weeks. 図3に示したように、化合物1のナトリウム塩群のクレアチニンクリアランスは腎炎誘発6週後まで対照群に対して高値を推移した。 As shown in Figure 3, creatinine clearance of the sodium salt groups of Compound 1 was hovering high relative to the control group until after nephritis induction six weeks. さらに、化合物1のナトリウム塩群の腎炎誘発6週後のクレアチニンクリアランスは投与開始時(腎炎誘発2週後)よりも有意に上昇しており(2週後:1.210.06mL/min、6週後:1.480.11mL/min、t検定)、化合物1のナトリウム塩は慢性腎不全の病態進行抑制にとどまらず、明確な腎の濾過機能の改善効果をもつことが示された。 In addition, compound 1 of sodium salt group of nephritis-induced 6 weeks after the creatinine clearance has been increased significantly than at the start of administration (nephritis induction 2 weeks after) (2 weeks after: 1.21 0.06mL / min After 6 weeks: 1.48 0.11mL / min, t-test), the sodium salt of Compound 1 is not limited to pathology progression suppression of chronic renal failure, it indicates to have an effect of improving a clear renal filtration function It has been.

腎炎誘発6週後において各薬剤の作用を比較した結果を表1に示した。 The results of comparing the effects of each drug after nephritis induction six weeks are shown in Table 1. 化合物1のナトリウム塩群の血清クレアチニン値は、対照群に比べて有意に低値であったが、ベラプロストナトリウム群の血清クレアチニン値は対照群との間で統計学的差は認められなかった(ノンパラメトリックDunnett検定)。 Compound serum creatinine value of the sodium salt group 1, which was a significantly lower value compared with the control group, serum creatinine value of beraprost sodium group statistically different between the control group was observed ( non-parametric Dunnett's test). 化合物1のナトリウム塩群のBUNは、対照群に比べて有意に低値であったが、ベラプロストナトリウム群のBUNは対照群との間で統計学的差は認められなかった(ノンパラメトリックDunnett検定)。 BUN sodium salt group of compounds 1, which was a significantly lower compared to the control group, the BUN of beraprost sodium demographic differences between the control group was observed (non-parametric Dunnett's test ). 化合物1のナトリウム塩群のクレアチニンクリアランスは、対照群に比べて有意に高値であり、ベラプロストナトリウム群のクレアチニンクリアランスも対照群に比べて有意に高値であった(パラメトリックDunnett検定)。 Compound 1 of the sodium salt group of creatinine clearance, is significantly higher compared to the control group, creatinine clearance of beraprost sodium group was also significantly higher compared to the control group (parametric Dunnett's test).

以上の結果から、化合物1のナトリウム塩はベラプロストナトリウムに比べて腎機能改善作用が優れていることが示された。 From the above results, the sodium salt of Compound 1 was shown to be superior renal function improving effect as compared to the beraprost sodium.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

(結果2) (Result 2)
腎炎誘発6週後における対照群のヘマトクリット値(32.02.09%)、ヘモグロビン量(11.80.69g/dL)はそれぞれ正常群(ヘマトクリット値 44.10.34%、ヘモグロビン量16.00.09g/dL))に比べて有意に低下した(t検定、p<0.05)。 Hematocrit value of the control group after nephritis induction 6 weeks (32.0 2.09%), the amount of hemoglobin (11.8 0.69g / dL) normal group, respectively (hematocrit 44.1 0.34% were significantly reduced compared to the amount of hemoglobin 16.0 0.09g / dL)) (t-test, p <0.05). 他の糸球体腎炎ラット(非特許文献:Mol Med 4:413-424 1998)や腎性貧血を自然発症するICGNマウス(非特許文献:J Vet Med Sci 66:423-431 2004)とほぼ同様な値となっていることから、本慢性腎不全ラットにおいても腎性貧血に至っていると判断された。 Other glomerular nephritis rats (Non-Patent Document: Mol Med 4: 413-424 1998) and renal anemia spontaneous to ICGN mouse (Non-Patent Document: J Vet Med Sci 66: 423-431 2004) and is almost the same since it has a value, it is determined that in the present chronic renal failure rats has led to renal anemia. 表2に示したように、化合物1のナトリウム塩群のヘマトクリット値、ヘモグロビン量は対照群に比べて有意に高値であった。 As shown in Table 2, the hematocrit value of the sodium salt groups of the compound 1, the hemoglobin amount was significantly higher compared to the control group. ベラプロストナトリウム群のヘマトクリット値、ヘモグロビン量は対照群に比べて高値であったが統計学的差は認められなかった(ノンパラメトリックDunnett検定)。 Beraprost hematocrit sodium group, amount of hemoglobin is statistically differences were higher compared to the control group was observed (non-parametric Dunnett's test). 以上より、化合物1のナトリウム塩には貧血改善作用があることが示唆された。 From the above, the sodium salt of Compound 1 was suggested that there is anemia improving effect.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009

(結果3) (Result 3)
腎炎誘発6週後における腎組織のSOD活性の測定結果を表3に示した。 The measurement results of the SOD activity of renal tissue after nephritis induction 6 weeks it was shown in Table 3. 化合物1のナトリウム塩群のSOD活性は対照群に比べて有意に高値であった。 SOD activity of the sodium salt groups of Compound 1 was significantly higher compared to the control group. ベラプロストナトリウム群のSOD活性は対照群に比べて高値であったが統計学的差は認められなかった(パラメトリックDunnett検定)。 SOD activity of beraprost sodium group was higher compared to the control group although statistically difference was observed (parametric Dunnett's test). 以上より、化合物1のナトリウム塩にはSOD活性上昇による酸化ストレス改善作用があることが示唆された。 From the above, the sodium salt of Compound 1 has been suggested that oxidative stress improving effect by SOD activity increased.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

(結果4) (Result 4)
腎炎誘発6週後における腎皮質に発現する有機アニオントランスポーターOAT-3のmRNAの定量結果を表4に示した。 The quantitative results of the organic anion transporter OAT-3 of the mRNA expression in renal cortex after nephritis induction 6 weeks I was shown in Table 4. 化合物1のナトリウム塩群のOAT-3発現量は対照群に比べて有意に高値であった。 OAT-3 expression level of the sodium salt groups of Compound 1 was significantly higher compared to the control group. ベラプロストナトリウム群のOAT-3発現量は対照群に比べて高値であったが統計学的差は認められなかった(パラメトリックDunnett検定)。 OAT-3 expression levels of beraprost sodium group is statistically differences were higher compared to the control group was observed (parametric Dunnett's test). すなわち、化合物1のナトリウム塩にはトランスポーターであるOAT-3の低下を抑制することにより尿毒物質の排泄を改善する作用があることが示唆された。 Ie, the sodium salt of Compound 1 has the effect of improving excretion of uremic substances by suppressing decrease in OAT-3 is a transporter is suggested.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

実施例3 Example 3
化合物1および化合物2をラットに投与したときの、化合物1の血漿中濃度推移化合物1または化合物2をラットに5mg/kgで経口投与および化合物1を1mg/kgで静脈内投与し、血漿中の化合物1の濃度を測定した。 When Compound 1 and Compound 2 were administered to rats, Compound 1 plasma levels remained Compound 1 or Compound 2 orally and Compound 1 at 5mg / kg was administered intravenously at 1mg / kg to rats, plasma the concentration of the compound 1 it was measured. 両群ともn=3で実験を行った。 Both groups have conducted an experiment with n = 3. 化合物2は生体内で化合物1に変換され、化合物1を直接投与した時と比べてバイオアベイラビリティに統計学的な差はなく(表5)、図4に示したように化合物1の血漿中濃度推移はほぼ重なることから、化合物2は化合物1と同様に使用できることが示された。 Compound 2 is converted to Compound 1 in vivo, there is no statistical difference in bioavailability as compared to when administered compound 1 directly (Table 5), the plasma concentration of Compound 1 as shown in Figure 4 Since transition overlap substantially, compound 2 was shown to be usable in the same manner as Compound 1. なお、ここで使用した化合物1および化合物2は、特許文献4記載の方法に従い合成した。 Here, using Compounds 1 and 2, it was synthesized according to the method of Patent Document 4 described.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012

以上のように、PGI 受容体作動性としてほぼ同程度である用量の化合物1のナトリウム塩とベラプロストナトリウムを慢性腎不全ラットに経口投与して、慢性腎不全における処置効果を検討した。 As described above, can be administered orally in a dose of sodium salt and beraprost sodium compound 1 is substantially equal to the chronic renal failure rats as PGI 2 receptor agonistic properties were examined treatment effects in chronic renal failure. この結果、化合物1のナトリウム塩は、腎機能の改善、貧血の改善、SOD活性の改善および尿毒物質の排泄に関わるOAT-3の低下の改善において、ベラプロストナトリウムと比べて優れた効果を持つことが分かった。 Consequently, the sodium salt of Compound 1, the improvement of renal function, amelioration of anemia, in improving the decrease in OAT-3 involved in excretion of improvement and Nyodoku substances SOD activity, to have an excellent effect as compared to beraprost sodium have you found. よって、化合物1のナトリウム塩に代表される本発明化合物は、公知の他化合物に比べ、慢性腎不全処置剤として極めて有用であることが示された。 Accordingly, the compounds of the present invention represented by the sodium salt of Compound 1, compared to the known other compounds, have been shown to be extremely useful as chronic renal failure treatments.

Patent Citations
Cited PatentFiling datePublication dateApplicantTitle
WO1997003973A1Jul 18, 1996Feb 6, 1997Fujisawa Pharmaceutical Co4,5-diaryl oxazole derivatives
WO1999021843A1Oct 1, 1998May 6, 1999Naoaki Fujii4, 5-diaryloxazole compounds
WO1999032435A1Dec 11, 1998Jul 1, 1999Fujisawa Pharmaceutical CoNaphthalene derivatives
WO2000067748A1May 10, 2000Nov 16, 2000Kurumatani HajimuRemedies for renal failure
WO2001016132A1Aug 14, 2000Mar 8, 2001Fujisawa Pharmaceutical Co4,5-diaryloxazole compounds with prostaglandin 12 (pg12) agonistic activity
WO2002088084A1Apr 25, 2002Nov 7, 2002Tetsuo AsakiHeterocyclic compound derivatives and medicines
WO2004034965A2Jul 30, 2003Apr 29, 2004Fred H MermelsteinMethod for treating cancer
WO2005058329A1Dec 16, 2004Jun 30, 2005Bronstein KathrynUse of treprostinil to improve kidney functions
WO2007007668A1Jul 7, 2006Jan 18, 2007Toray IndustriesTherapeutic agent and treatment method for ameliorating uremia
EP1013639A1 *Dec 15, 1999Jun 28, 2000F. Hoffmann-La Roche AgAryl carboxylic acid and tetrazole derivatives comprising a carbamoyloxy unit
EP1106176A1 *May 10, 2000Jun 13, 2001Toray Industries, Inc.Remedies for renal failure
EP1400518A1 *Apr 25, 2002Mar 24, 2004Nippon Shinyaku Co., Ltd.Heterocyclic compound derivatives and medicines
EP1913946A1 *Jul 7, 2006Apr 23, 2008Toray Industries, Inc.Therapeutic agent and treatment method for ameliorating uremia
JP2000191523A Title not available
Non-Patent Citations
Reference
1BALBIR-GURMAN A ET AL. CLIN RHEUMATOL vol. 26, 2007, pages 1517 - 1521
2DOU L ET AL. KIDNEY INT vol. 65, 2004, pages 442 - 451
3ENOMOTO A ET AL. THER APHERDIAL vol. 11, no. 1, 2007, pages 27 - 31
4FUJITA T ET AL. PROSTAGLANDINS LEUKOT ESSENTFATTY ACIDS vol. 65, 2001, pages 223 - 227
5 *FUJITA, T. ET AL.: 'PG12 analogue mitigates the progression rate of renal dysfunction improving renal blood flow without glomerular hyperfiltration in patients with chronic renal insufficiency.' PROSTAGLANDINS LEUKOT ESSENT FATTY ACIDS. vol. 65, no. 4, 2001, pages 223 - 227, XP008141251
6HIDEKAZU MORIYA ABSTRACT FOR MEETING OF JAPANESE SOCIETY FOR DIALYSIS THERAPY 2006,
7'Hyper Reference for Internal Medicine', 1997, NAKAYAMA SHOTEN CO., LTD.
8J PHARMACOL EXP THER vol. 322, 2007, pages 1181 - 1188
9J VET MED SCI vol. 66, 2004, pages 423 - 431
10'Lecture Transcript: Renal Medicine', 2004, MEDICAL VIEW CO., LTD. pages 270,11. - 10
11'Lecture Transcript: Renal Medicine', 2004, MEDICAL VIEW CO., LTD. pages 274 - 275
12 *MASAHIKO TAKENAKA ET AL.,: 'Neko no Mansei Jinfuzen ni Taisuru Beraprost Natrium no Chiryo Koka ni Tsuite no Kento' ANNUAL MEETING OF JAPANESE SOCIETY OF CLINICAL VETERINARY MEDICINE PUROSHIDINGU vol. 26, no. 3, 2005 - 2005, pages 72 - 76, XP008141244
13MASAOMI NANGAKU FOLIA PHARMACOL JPN vol. 118, 2001, pages 68 - 70
14MOL MED vol. 4, 1998, pages 413 - 424
15'Nephrology - Approach from Pathophysiology', 1995, NANKODO CO., LTD. page 345
16'Nephrology - Approach from Pathophysiology', 1995, NANKODO CO., LTD. page 347
17'Nephrology - Approach from Pathophysiology', NANKODO CO., LTD. pages 48 - 49
18See also references of EP2305653A1
19VAZIRI ND ET AL. KIDNEY INT vol. 63, 2003, pages 179 - 185
20VILLA E ET AL. AM J HYPERTENS vol. 6, 1993, pages 253 - 257
21VILLAR E ET AL. J AM SOC NEPHROL vol. 18, 2007, pages 2125 - 2134
22VILLAR SR ET AL. KIDNEY INT vol. 68, 2005, pages 2704 - 2713
23XENOBIOTIC METABOLISM AND DISPOSITION vol. 6, 1989, pages 713 - 725
24YAMADA M ET AL. EUR J PHARMACOL vol. 449, 2002, pages 167 - 176
25 *YAMADA, M. ET AL.: 'Amelioration by beraprost sodium, a prostacyclin analogue, of established renal dysfunction in rat glomerulonephritis model.' EUR J PHARMACOL. vol. 449, no. 1-2, 2002, pages 167 - 176, XP008141224
26ZSOLDOS T ET AL. ACTA PHYSIOL HUNG vol. 64, 1984, pages 325 - 330
Referenced by
Citing PatentFiling datePublication dateApplicantTitle
WO2011024874A1 *Aug 25, 2010Mar 3, 2011Nippon Shinyaku Co., Ltd.Base addition salts
Classifications
International ClassificationC07D403/12, A61K31/4965, A61P7/06, A61P43/00, C07D241/20, A61P13/12, A61K31/497
Cooperative ClassificationA61K31/4965, C07D241/20
European ClassificationC07D241/20, A61K31/4965
Legal Events
DateCodeEventDescription
Mar 17, 2010121Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
Ref document number: 09800423
Country of ref document: EP
Kind code of ref document: A1
May 27, 2010ENPEntry into the national phase in:
Ref document number: 2010521726
Country of ref document: JP
Kind code of ref document: A
Jan 10, 2011ENPEntry into the national phase in:
Ref document number: 20117000559
Country of ref document: KR
Kind code of ref document: A
Jan 12, 2011ENPEntry into the national phase in:
Ref document number: 2730599
Country of ref document: CA
Jan 25, 2011NENPNon-entry into the national phase in:
Ref country code: DE
Mar 30, 2011WWEWipo information: entry into national phase
Ref document number: 13055242
Country of ref document: US