WO2010113590A1 - 美白剤及び皮膚を美白にする美容方法 - Google Patents

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WO2010113590A1
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cis
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skin
whitening
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理香子 鈴木
洋介 東條
智恵子 水本
長谷川　聖高
豊 芦田
純一 細井
佐藤　潔
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株式会社資生堂
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Definitions

  • the present invention relates to a whitening agent and a cosmetic method for whitening the skin, and specifically, one or two kinds selected from the group consisting of 4-cis-hydroxyproline and derivatives and / or salts thereof.
  • the present invention relates to a whitening agent comprising the above compound and a cosmetic method for whitening the skin including the step of administering the whitening agent.
  • Melanin which is a skin pigment, is produced by melanocytes existing in the vicinity of the basement membrane of the epidermis, moves to the skin surface together with the epidermal cells in the form of being embraced by the epidermal cells, and finally peels off from the skin as plaque.
  • Pigmental abnormalities such as skin darkening, spots, and buckwheat are caused by abnormal increase and deposition of melanin in the epidermis, and involvement of ultraviolet rays, female hormones, genetic factors, etc. has been pointed out. Therefore, whitening agents that reduce the deposition of skin pigments by suppressing melanin production have been developed (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • the reducing agent hydroquinone has a whitening effect and is designated as a quasi-drug as a preventive agent for pigment spot formation by ultraviolet rays.
  • a compound having an inhibitory activity against tyrosinase, an enzyme that catalyzes the first two-stage reaction of melanin synthesis, is considered useful as a whitening agent. So far, compounds such as methyl gentisate, benzimidazole, and resorcinol have been developed as whitening agents (Patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Document 1 hydroquinone is known to have side effects such as skin irritation and mutagenic activity in Chinese hamster V79 cells.
  • methyl gentisate has no such mutagenic activity
  • methyl gentisate has a molecular weight of 168, and it is necessary to develop a whitening agent with a lower molecular weight, fewer synthesis steps, and lower manufacturing costs. is there.
  • the present invention provides a whitening agent containing one or more compounds selected from the group consisting of 4-cis-hydroxyproline and derivatives and / or salts thereof.
  • the 4-cis-hydroxyproline may be 4-cis-L-hydroxyproline and / or 4-cis-D-hydroxyproline.
  • the present invention provides a cosmetic composition containing the whitening agent of the present invention.
  • the cosmetic composition of the present invention may be a skin external preparation.
  • the present invention provides a food composition containing the whitening agent of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the whitening agent of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a skin external preparation.
  • the present invention provides a cosmetic method for whitening the skin, comprising the step of administering one or more compounds selected from the group consisting of 4-cis-hydroxyproline and derivatives and / or salts thereof. To do.
  • the 4-cis-hydroxyproline may be 4-cis-L-hydroxyproline and / or 4-cis-D-hydroxyproline.
  • the step of administering the compound may be applied externally to the skin surface.
  • the step of administering the compound may be orally applied.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a disease associated with abnormal skin pigmentation, comprising one or more compounds selected from the group consisting of 4-cis-hydroxyproline and derivatives and / or salts thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating a disease associated with abnormal skin pigmentation comprising one or more compounds selected from the group consisting of 4-cis-hydroxyproline and derivatives and / or salts thereof.
  • the 4-cis-hydroxyproline may be 4-cis-L-hydroxyproline and / or 4-cis-D-hydroxyproline.
  • hydroxyproline In hydroxyproline, whether the hydroxyl position is the 3rd or 4th position (positional isomer), the stereoisomer is a cis or trans form (geometric isomer), or the proline is a D or L form (optical isomer). There are 8 types of stereoisomers. Hydroxyproline generally exists in nature as 4-trans-L-hydroxyproline, but the presence of other stereoisomers is known to be very limited. The structural formulas of geometrical isomers and optical isomers of 4-hydroxyproline are shown below.
  • hydroxyproline refers to all compounds in which the 3-position or 4-position of the heterocyclic ring of proline L- or D-form is hydroxylated.
  • the 4-hydroxylated compounds include 4-cis-L-hydroxyproline, 4-cis-D-hydroxyproline, 4-trans-L-hydroxyproline and 4-trans-D-hydroxyproline. It is.
  • 4-cis-hydroxyproline means 4-cis-L-hydroxyproline alone, 4-cis-D-hydroxyproline alone, 4-cis-L-hydroxyproline and 4-cis-D. -Any of hydroxyproline.
  • whitening or “whitening the skin” means disappearance, reduction, and / or prevention of skin darkening, pigment abnormalities such as spots and freckles.
  • the mechanism of whitening is the suppression of melanocyte differentiation, inhibition of melanin production in melanocytes by inhibition of melanin-producing enzymes such as tyrosinase, decomposition, reduction, decolorization, etc. of produced melanin, Including but not limited to excretion promotion.
  • “disease associated with skin pigmentation” means sparrow egg spot, liver spot, pigmented nevus, blue nevus, Ota nevus, acquired dermal melanocytosis, reticulolimbic pigmentation , Progressive limb scleroderma, senile pigmented spot, pigmented contact dermatitis, sunburn, photovalvular pigmented spot, phototrophic leukoderma, chemical / drug-induced pigmentation, Addison's disease, pigmentation due to pregnancy Including but not limited to deposition, Crow / Fukase syndrome, etc.
  • a derivative of 4-cis-hydroxyproline is any atom other than hydrogen constituting 4-cis-hydroxyproline, provided that the whitening effect of 4-cis-hydroxyproline is not impaired.
  • Any of the above atomic groups includes a protecting group such as an N-phenylacetyl group, 4,4′-dimethyloxytrityl (DMT) group, and a biopolymer such as a protein, peptide, sugar, lipid, nucleic acid, etc.
  • synthetic polymers such as polystyrene, polyethylene, polyvinyl, and polyester, and functional groups such as ester groups, but are not limited thereto.
  • the ester group may include, for example, methyl ester, ethyl ester, other aliphatic esters, or aromatic esters.
  • the salt of 4-cis-hydroxyproline means any salt including a metal salt, an amine salt and the like, provided that the whitening effect of 4-cis-hydroxyproline is not impaired.
  • the metal salt may include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and the like.
  • the amine salt may include a triethylamine salt, a benzylamine salt, or the like.
  • 4-cis-hydroxyproline of the present invention alone reduces melanin in a concentration range of 33.3 to 333 ppm or 11.1 to 33.3 ppm with respect to cultured mouse B16 melanoma cells. Has an effect. Therefore, the amount of 4-cis-hydroxyproline contained in the pharmaceutical composition, cosmetic composition and food composition of the present invention is such that 4-cis-hydroxyproline alone in this concentration range is converted into melanocytes in living skin tissue. Any content is acceptable provided it is delivered. When the composition of the present invention is an external preparation, the content of 4-cis-hydroxyproline ranges from 0.000015% to 50% by weight or the maximum weight concentration that can be blended in the total amount of the composition of the present invention. I just need it.
  • the content of 4-cis-hydroxyproline is preferably 0.00003 wt% to 30 wt%, and most preferably 0.0003 wt% to 3 wt%.
  • the content of 4-cis-hydroxyproline may be in the range of 0.00001 wt% to 100 wt%.
  • the content of 4-cis-hydroxyproline is desirably 0.00002 wt% to 80 wt%, and most desirably 0.0002 wt% to 60 wt%.
  • the lower limit of the daily intake of 4-cis-hydroxyproline may be 0.01 ng, 0.1 ng or 1 ng per kg body weight.
  • the cosmetic composition of the present invention requires other components used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals including quasi drugs, provided that the whitening effect of 4-cis-hydroxyproline is not impaired. It can mix
  • the other components include oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants, ultraviolet absorbers, and humectants. , Fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, pH adjusters, neutralizers and the like.
  • the cosmetic composition of the present invention may be any ophthalmic ointment, cream, milky lotion, lotion, pack, bath preparation, etc., as long as it is used for conventional skin external preparations and cosmetic compositions, and the dosage form is not particularly limited.
  • the food composition of the present invention includes 4-cis-hydroxyproline alone, a salt of 4-cis-hydroxyproline and / or a derivative capable of releasing 4-cis-hydroxyproline by a drug metabolizing enzyme or the like in vivo. -Containing seasonings, coloring agents, preservatives and other food-acceptable ingredients, provided that the whitening effect of cis-hydroxyproline is not impaired.
  • the food composition of the present invention may be any conventional food composition such as soft drinks, gummi, candy, and tablet confectionery, and is not limited to such examples.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes 4-cis-hydroxyproline alone, a salt of 4-cis-hydroxyproline and / or a derivative capable of releasing 4-cis-hydroxyproline by a drug metabolizing enzyme or the like in vivo. -On condition that the whitening effect of cis-hydroxyproline is not impaired, it may further contain one or more kinds of ingredients and / or pharmaceutically acceptable additives effective for the treatment of other diseases.
  • the additives include diluents and swelling agents, binders and adhesives, lubricants, glidants, plasticizers, disintegrants, carrier solvents, buffering agents, colorants, fragrances, Includes, but is not limited to, sweeteners, preservatives and stabilizers, adsorbents, and other pharmaceutical additives known to those skilled in the art.
  • 4 is a graph showing the effect of 4-trans-L-hydroxyproline on cell proliferation and melanin reduction.
  • 4 is a graph showing the effect of 4-trans-L-hydroxyproline on cell proliferation and melanin reduction.
  • Cell culture Mouse B16 melanoma cells were used as cells.
  • the cells were seeded in a 6-well plate at 1 ⁇ 10 5 cells / well, and cultured using a commercially available medium (Eagle MEM, Nissui Pharmaceutical) supplemented with 10% fetal calf serum.
  • the cells were cultured at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated water vapor atmosphere.
  • 4-cis-L-hydroxyproline, 4-cis-D-hydroxyproline and 4-trans-L-hydroxyproline were purchased from Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • 4-trans-D-hydroxyproline was purchased from Bachem.
  • hydroxyproline When examining the effects of hydroxyproline on cell proliferation and melanin reduction, 4-trans-L-hydroxyproline, 4-trans-D-hydroxyproline, 4-cis after cell culture for 24 hours. Concentrated aqueous solutions of various concentrations of -L-hydroxyproline and 4-cis-D-hydroxyproline were prepared, and after adding the same volume, they were cultured for 3 days and used for the experiment. In the control experiment, the volume of water was added.
  • FIG. 1A shows the number of cells when the control of mouse B16 melanoma cells added with -D-hydroxyproline was taken as 100%.
  • FIG. 1A shows the number of cells when the control after addition of 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations is taken as 100%, 95% at 3.33 ppm, 103% at 11.1 ppm, 33. It was 99% at 3 ppm, 101% at 333 ppm, and 94% at 2690 ppm.
  • FIG. 1A shows the concentrations of 4-trans-L-hydroxyproline, 4-trans-D-hydroxyproline, 4-cis-L-hydroxyproline and 4-cis The experimental results of examining the number of cells when the control of mouse B16 melanoma cells added with -D-hydroxyproline was taken as 100% are shown.
  • FIG. 1A shows the number of cells when the control after addition of 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations is taken as 100%, 95% at 3.33 ppm, 103% at 11.1 ppm, 33.
  • FIG. 1B shows the number of cells when the control after addition of 4-trans-D-hydroxyproline at various concentrations was taken as 100%, 3.3% at 98%, 11.1 ppm at 100%, 33. It was 101% at 3 ppm, 105% at 333 ppm, and 109% at 2690 ppm.
  • FIG. 1C shows the number of cells at 100% control after addition of 4-cis-L-hydroxyproline at various concentrations, 93% at 3.33 ppm, 92% at 11.1 ppm, 33. It was 84% at 3 ppm.
  • FIG. 1D shows the number of cells at 100% control after addition of 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations, 97% at 3.33 ppm, 98% at 11.1 ppm, 33.
  • FIG. 1A shows the melanin percentage after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 103% at 3.33 ppm, 108% at 11.1 ppm, 105% at 33.3 ppm, at 333 ppm. 104% and 107% at 2690 ppm.
  • FIG. 1A shows the melanin percentage after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 103% at 3.33 ppm, 108% at 11.1 ppm, 105% at 33.3 ppm, at 333 ppm. 104% and 107% at 2690 ppm.
  • FIG. 1B shows the melanin content after adding 4-trans-D-hydroxyproline at various concentrations, 97% at 3.33 ppm, 99% at 11.1 ppm, 99% at 33.3 ppm, at 333 ppm. It was 110% at 101% and 2690 ppm.
  • FIG. 1C shows the melanin content after adding 4-cis-L-hydroxyproline at various concentrations, 92% at 3.33 ppm, 83% at 11.1 ppm and 30% at 33.3 ppm.
  • FIG. 1D shows the melanin content after addition of 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations, 100% at 3.33 ppm, 98% at 11.1 ppm, 96% at 33.3 ppm and 333 ppm. It was 32%.
  • FIG. 2A shows the number of cells when the control after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations is taken as 100%, 33.3 ppm at 95%, 50 ppm at 100%, 100 ppm at 98%. And 102% at 333 ppm.
  • FIG. 2A shows the number of cells when the control after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations is taken as 100%, 33.3 ppm at 95%, 50 ppm at 100%, 100 ppm at 98%. And 102% at 333 ppm.
  • FIG. 2B shows the number of cells at 100% control after addition of 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations, 97% at 33.3 ppm, 93% at 50 ppm, 95% at 100 ppm. And 89% at 333 ppm.
  • FIG. 2C shows the number of cells when the control after addition of a mixture of both at various concentrations is taken as 100%, 97% at 66.6 ppm, 100% at 100 ppm, 98% at 200 ppm and 100% at 666 ppm. %Met. From the above results, the number of cells when the control was 100% was not observed when the concentration of the mixture of 4-trans-L-hydroxyproline and 4-cis-D-hydroxyproline was 66.6 ppm to 666 ppm. It was revealed that the cell proliferation of B16 melanoma cells was not affected.
  • FIGS. 2A-C black bars
  • mouth B16 melanoma cell is shown.
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard deviation of the measured value of the experimental result repeated twice under the same condition.
  • FIG. 2A shows the melanin content after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations: 103% at 33.3 ppm, 104% at 50 ppm, 108% at 100 ppm and 112% at 333 ppm. It was.
  • FIG. 1A shows the melanin content after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations: 103% at 33.3 ppm, 104% at 50 ppm, 108% at 100 ppm and 112% at 333 ppm. It was.
  • FIG. 2B shows the melanin content after adding 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations: 90% at 33.3 ppm, 85% at 50 ppm, 72% at 100 ppm and 32% at 333 ppm. It was.
  • FIG. 2C shows the amount of melanin after adding the mixture at various concentrations: 97% at 66.6 ppm, 93% at 100 ppm, 86% at 200 ppm and 57% at 666 ppm. From the above results, it was shown that 4-cis-D-hydroxyproline significantly suppresses melanin synthesis from 33.3 ppm in a concentration-dependent manner. However, in the case where the mixture of both was added, the amount of 4-cis-D-hydroxyproline added alone was equivalent to the amount added alone, but no significant suppression of the melanin amount was shown.
  • FIG. 3 shows 4-trans-L-hydroxyproline, 4-cis-D-hydroxyproline, and the mixture solution at various concentrations.
  • mouth B16 melanoma cell which added No. is shown.
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard deviation of the measured value of the experimental result repeated twice under the same condition.
  • FIG. 3A shows the number of cells with 100% control after addition of 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 100% at 333 ppm, 96% at 480 ppm, 102% at 666 ppm, and 1332 ppm. 99%.
  • FIG. 3A shows the number of cells with 100% control after addition of 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 100% at 333 ppm, 96% at 480 ppm, 102% at 666 ppm, and 1332 ppm. 99%.
  • FIG. 3B shows the number of cells at 100% control after addition of 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations, 93% at 33.3 ppm, 92% at 50 ppm, 91% at 100 ppm. And 88% at 333 ppm.
  • FIG. 3C shows a mixture of 4-trans-L-hydroxyproline and 4-cis-D-hydroxyproline at different concentrations after addition of different mixing ratios (4-cis-D: 4-trans-L). The number of cells when the control is 100% is shown.
  • FIG. 3 shows 4-trans-L-hydroxyproline, 4-cis-D-hydroxyproline, and the liquid mixture at various concentrations.
  • mouth B16 melanoma cell is shown.
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard deviation of the measured value of the experimental result repeated twice under the same condition.
  • FIG. 3A shows the melanin content after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 103% at 333 ppm, 99% at 480 ppm, 107% at 666 ppm and 102% at 1332 ppm.
  • FIG. 3A shows the melanin content after adding 4-trans-L-hydroxyproline at various concentrations, 103% at 333 ppm, 99% at 480 ppm, 107% at 666 ppm and 102% at 1332 ppm.
  • FIG. 3B shows the melanin content after adding 4-cis-D-hydroxyproline at various concentrations: 92% at 33.3 ppm, 84% at 50 ppm, 75% at 100 ppm and 37% at 333 ppm. It was.
  • FIG. 3C shows a mixture of 4-trans-L-hydroxyproline and 4-cis-D-hydroxyproline at different concentrations after addition of different mixing ratios (4-cis-D: 4-trans-L).
  • the melanin content rate was 62% at 333 ppm: 333 pm, 66% at 333 ppm: 480 ppm, 72% at 333 ppm: 666 ppm, and 69% at 333 ppm: 1332 ppm.
  • Formulation Example 1 (Emulsion formulation) (Composition) Compounding amount (% by weight) 4-cis-hydroxyproline 0.42 Behenyl alcohol 0.2 Cetanol 0.5 Glycerin mono fatty acid ester 1.8 Hardened castor oil POE (60) 1.0 White petrolatum 2.0 Liquid paraffin 10.0 Isopropyl myristate 3.0 Methyl polysiloxane (6cs) 1.5 Concentrated glycerin 13.0 Dipropylene glycol 2.0 Carboxyvinyl polymer 0.25 Sodium hyaluronate 0.005 Potassium hydroxide Appropriate amount of lactic acid Appropriate amount of sodium edetate Appropriate amount of ethyl paraben Appropriate amount of purified water Residue 100.000
  • Formulation Example 2 (Patch) (Composition) Compounding amount (% by weight) 4-cis-hydroxyproline 0.3 Polyacrylic acid 3.0 Sodium polyacrylate 2.5 Gelatin 0.5 Sodium carboxymethylcellulose 4.0 Polyvinyl alcohol 0.3 Concentrated glycerin 14.0 1,3-butylene glycol 12.0 Aluminum hydroxide 0.1 Sodium edetate 0.03 Methylparaben 0.1 Purified water residue 100.00
  • Formulation Example 3 (tablet) (Composition) Formulation amount (mg / tablet) 4-cis-hydroxyproline 360.5 Lactose 102.4 Carboxymethylcellulose calcium 29.9 Hydroxypropylcellulose 6.8 Magnesium stearate 5.2 Crystalline cellulose 10.2 515.0
  • Formulation Example 4 (tablet) (Composition) Formulation amount (mg / tablet) Sucrose ester 70 Crystalline cellulose 74 Methylcellulose 36 Glycerin 25 4-cis-hydroxyproline 475 N-acetylglucosamine 200 Hyaluronic acid 150 Vitamin E 30 Vitamin B6 20 Vitamin B2 10 ⁇ -Lipoic acid 20 Coenzyme Q10 40 Ceramide (konjac extract) 50 L-proline 300 1500
  • Formulation Example 5 (soft capsule) (Composition) Blending amount (mg / 1 capsule) Edible soybean oil 530 Eucommia extract 50 Carrot extract 50 4-cis-hydroxyproline 100 Royal Jelly 50 Maca 30 GABA 30 Beeslow 60 Gelatin 375 Glycerin 120 Glycerin fatty acid ester 105 1500
  • Formulation Example 6 soft capsule (Composition) Blending amount (mg / 1 capsule) Brown rice germ oil 659 4-cis-hydroxyproline 500 Resveratrol 1 Lotus germ extract 100 Elastin 180 DNA 30 Folic acid 30 1500
  • Formulation Example 7 (granule) (Composition) Blending amount (mg / pack) 4-cis-hydroxyproline 400 Vitamin C 100 Soy isoflavone 250 Reduced lactose 300 Soybean oligosaccharide 36 Erythritol 36 Dextrin 30 Fragrance 24 Citric acid 24 1200
  • Formulation Example 8 (Drink) (Composition) Compounding amount (in g / 60 mL) Eucommia extract 1.6 Carrot extract 1.6 4-cis-hydroxyproline 1.6 Reduced maltose starch syrup 28 Erythritol 8 Citric acid 2 Fragrance 1.3 N-acetylglucosamine 1 Hyaluronic acid Na 0.5 Vitamin E 0.3 Vitamin B6 0.2 Vitamin B2 0.1 ⁇ -Lipoic acid 0.2 Coenzyme Q10 1.2 Ceramide (konjac extract) 0.4 L-proline 2 Purified water residue 60
  • Formulation Example 12 (French dressing) (Composition) Blending amount (g) Salad oil 27.0 Vinegar 30.0 Sodium chloride 0.9 4-cis-hydroxyproline 1.1 Pepper 1.0 60.0
  • Formulation Example 13 (mayonnaise) (Composition) Blending amount (g) Salad oil 134.0 Vinegar 5 Sodium chloride 0.9 4-cis-hydroxyproline 1 Yolk 18 Sugar 0.2 Pepper 0.9 160.0
  • Formulation Example 14 (French bread) (Composition) Blending amount (g) Powerful powder 140 Soft flour 60 Sodium chloride 3 Sugar 6 4-cis-hydroxyproline 2 Dry yeast 4 Lukewarm water 128 343
  • Production method of Formulation Example 14 (French bread) Pre-fermented with 1 g of sugar and dry yeast in lukewarm water. Put 5 grams of flour, soft flour, sodium chloride and sugar and 4-cis-hydroxyproline in a bowl and pre-fermented yeast. After kneading sufficiently, it is made into a sphere and subjected to primary fermentation at 30 ° C. The dough is kneaded again, rested, shaped into a suitable shape, and finally fermented using an electronic fermenter. Bake in a 220 ° C oven for 30 minutes.
  • Formulation Example 16 (yogurt) (Composition) Blending amount (g) Milk 880 L. Bulgaricus 50 S. Thermophilus 50 4-cis-hydroxyproline 20 1000
  • Formulation Example 17 (sprinkle) (Composition) Blending amount (g) 4-cis-hydroxyproline 50 Paste 15 L-glutamic acid Na 10 Sodium chloride 2 Roasted sesame 10 Crusher Clause 10 Sugar 1 Soy sauce 2 100
  • Formulation Example 18 (Seasoning and natto sauce) (Composition) Blending amount (g) Commercial natto sauce 9.9 4-cis-hydroxyproline 0.1 10
  • natto may be made using a bacterium that produces a large amount of 4-cis-D-hydroxyproline.
  • Production method 20 (Moromi black vinegar) Instead of adding 4-cis-hydroxyproline or its salt, make vinegar, black vinegar and moromi using bacteria that produce a lot of 4-cis-hydroxyproline. Also good.
  • Formulation Example 21 (cream) (Composition) Compounding amount (%) Liquid paraffin 3 Vaseline 1 Dimethylpolysiloxane 1 Stearyl alcohol 1.8 Behenyl alcohol 1.6 Glycerin 8 Dipropylene glycol 5 Macadamia nut oil 2 Hardened oil 3 Squalane 6 Stearic acid 2 Cholesteryl hydroxystearate 0.5 Cetyl 2-ethylhexanoate 4 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5 Self-emulsifying glyceryl monostearate 3 Potassium hydroxide 0.15 Sodium hexametaphosphate 0.05 Trimethylglycine 2 ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 1 Tocopherol acetate 0.1 4-cis-hydroxyproline 4 Paraben appropriate amount edetate trisodium 0.05 4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane 0.05 Diparamethoxycinnamic acid mono-2-eth
  • Formulation Example 22 (Body Cream) (Composition) Compounding amount (%) Dimethylpolysiloxane 3 Decamethylcyclopentasiloxane 13 Dodecamethylcyclohexasiloxane 12 Polyoxyethylene methylpolysiloxane copolymer 1 Ethanol 2 Isopropanol 1 Glycerin 3 Dipropylene glycol 5 Polyethylene glycol 6000 5 Sodium hexametaphosphate 0.05 Tocopherol acetate 0.1 4-cis-hydroxyproline 5 Fennel extract 0.1 Hamelis extract 0.1 Carrot extract 0.1 L-menthol proper amount paraoxybenzoate proper amount edetate trisodium 0.05 Dimorpholinopyridazinone 0.01 Methyl bis (trimethylsiloxy) trimethoxycinnamate Silyl isopentyl 0.1 Yellow iron oxide Appropriate amount Cobalt titanate Appropriate amount Dimethyl distearyl ammonium hectorite 1.5 Polyvinyl
  • Formulation Example 23 (gel agent) (Composition) Compounding amount (%) Dimethylpolysiloxane 5 Glycerin 2 1,3-butylene glycol 5 Polyethylene glycol 1500 3 Polyethylene glycol 20000 3 Cetyl octanoate 3 Citric acid 0.01 Sodium citrate 0.1 Sodium hexametaphosphate 0.1 Dipotassium glycyrrhizinate 0.1 4-cis-hydroxyproline 2 Tocopherol acetate 0.1 Ogon Extract 0.1 Yukinoshita extract 0.1 Edetate trisodium 0.1 Xanthan gum 0.3 Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer (Pemulene TR-2) 0.05 Agar powder 1.5 Phenoxyethanol Appropriate amount Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount of purified water Residue 100.00
  • Formulation Example 24 (Peel-off mask) (Composition) Compounding amount (%) Ethanol 10 1,3-butylene glycol 6 Polyethylene glycol 4000 2 Olive oil 1 Macadamia nut oil 1 Phytosteryl hydroxystearate 0.05 Lactic acid 0.05 Sodium lactate 0.1 L-ascorbic acid sulfate disodium salt 0.1 ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 0.1 4-cis-hydroxyproline 10 Fish collagen 0.1 Chondroitin thorium sulfate 0.1 Sodium carboxymethylcellulose 0.2 Polyvinyl alcohol 12 Paraoxybenzoic acid ester Appropriate amount of fragrance Appropriate amount of purified water Residue 100.00
  • Formulation Example 25 Composition (impregnation mask) (Composition) Compounding amount (%) Glycerin 1 1,3-butylene glycol 8 Xylit 2 Polyethylene glycol 1500 2 Rosemary oil 0.01 Sage oil 0.1 Citric acid 0.02 Sodium citrate 0.08 Sodium hexametaphosphate 0.01 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin 0.1 4-cis-hydroxyproline 0.5 Birch extract 0.1 Lavender oil 0.01 Xanthan gum 0.05 Carboxyvinyl polymer 0.15 P-Hydroxybenzoate appropriate amount purified water remaining 100.00
  • Formulation Example 26 (Emulsion) (Composition) Compounding amount (%) Liquid paraffin 7 Vaseline 3 Decamethylcyclopentasiloxane 2 Behenyl alcohol 1.5 Glycerin 5 Dipropylene glycol 7 Polyethylene glycol 1500 2 Jojoba oil 1 Isostearic acid 0.5 Stearic acid 0.5 Behenic acid 0.5 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 3 Cetyl 2-ethylhexanoate 3 Glycerol monostearate 1 Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1 Potassium hydroxide 0.1 Sodium hexametaphosphate 0.05 Stearyl glycyrrhetinate 0.05 4-cis-hydroxyproline 1 Royal Jelly Extract 0.1 Yeast extract 0.1 Tocopherol acetate 0.1 Acetylated sodium hyaluronate 0.1 Edetate trisodium 0.05 4-tert-butyl-4′-methoxydibenz
  • Formulation Example 27 (milky lotion) (Composition) Compounding amount (%) Dimethylpolysiloxane 2 Behenyl alcohol 1 Batyl alcohol 0.5 Glycerin 5 1,3-butylene glycol 7 Erythritol 2 Hardened oil 3 Squalane 6 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit slit 2 Polyoxyethylene glyceryl isostearate 1 Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1 4-cis-hydroxyproline 0.3 Potassium hydroxide appropriate amount Sodium hexametaphosphate 0.05 Phenoxyethanol appropriate amount carboxyvinyl polymer 0.1 Purified water residue 100.00
  • Formulation Example 28 (lotion) (Composition) Compounding amount (%) Ethyl alcohol 5 Glycerin 1 1,3-butylene glycol 5 Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether 0.2 Sodium hexametaphosphate 0.03 Trimethylglycine 1 Sodium polyaspartate 0.1 ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 0.1 Thiotaurine 0.1 4-cis-hydroxyproline 8 EDTA3 sodium 0.1 Carboxyvinyl polymer 0.05 Potassium hydroxide 0.02 Phenoxyethanol appropriate amount perfume appropriate amount purified water remaining 100.00
  • Formulation Example 29 (lotion) (Composition) Compounding amount (%) Ethanol 10 Dipropylene glycol 1 Polyethylene glycol 1000 1 Polyoxyethylene methyl glucoside 1 Jojoba oil 0.01 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 0.1 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.2 Polyglyceryl diisostearate 0.15 N-stearoyl-L-glutamate sodium 0.1 Citric acid 0.05 Sodium citrate 0.2 Potassium hydroxide 0.4 Dipotassium glycyrrhizinate 0.1 Arginine hydrochloride 0.1 L-ascorbic acid 2-glucoside 2 4-cis-hydroxyproline 0.5 Edetate trisodium 0.05 2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 0.01 Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount Paraben Appropriate amount Deep sea water 3 Perfume Appropriate amount of purified water 100.00
  • Formulation Example 30 (Aerosol urea external preparation stock solution) (Composition) Compounding amount (% by weight) Ethanol 15.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 1.5 Diphenhydramine 1.0 Jibcaine 2.0 Tocopherol acetate 0.5 4-cis-hydroxyproline 0.1 Isostearic acid 0.1 1,3-butylene glycol 3.0 Polyethylene glycol 400 3.0 Camphor 0.05 Urea 20.0 Purified water residue 100.00
  • Formulation Example 31 (Aerosol urea propellant) (Composition) Compounding amount (% by weight) Aerosol urea external preparation stock solution 65.0 Dimethyl ether 35.0 100.00
  • Formulation Example 31 (Aerosol Urea Propellant) Filling Method
  • An aerosol urea preparation is prepared by filling an inner surface Teflon (registered trademark) coated pressure-resistant aerosol aluminum can with an aerosol urea external preparation stock solution and dimethyl ether.

Abstract

　より低分子量で、合成工程数が少なく、製造コストの安価な美白剤を開発する必要がある。　本発明は、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む美白剤を提供する。本発明は、本発明の美白剤を含む美白用皮膚外用組成物、化粧料組成物及び医薬品組成物を提供する。本発明は、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含む、皮膚を美白にする美容方法を提供する。本発明の美白剤及び皮膚を美白にする美容方法において、前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び／又は４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの場合がある。

Description

美白剤及び皮膚を美白にする美容方法
　本発明は、美白剤と、皮膚を美白にする美容方法とに関し、具体的には、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む美白剤と、該美白剤を投与するステップを含む皮膚を美白にする美容方法とに関する。
　皮膚の色素であるメラニンは、表皮の基底膜付近に存在するメラノサイトによって産生され、表皮細胞に抱き込まれた形で表皮細胞とともに皮膚表面に移動して、最終的に垢として皮膚から剥がれ落ちる。皮膚の黒化やシミ、ソバカス等の色素異常は、表皮内におけるメラニンの異常増加、沈着によって生じ、紫外線、女性ホルモン、遺伝的要因などの関与が指摘されている。そこで、メラニン生成を抑制することによって皮膚色素の沈着を軽減する美白剤が開発されてきた（特許文献１及び２、非特許文献１及び２）。
　例えば、還元剤のハイドロキノンは美白効果があり、紫外線による色素斑形成の予防剤として医薬部外品として指定されている。また、メラニン合成の最初の２段階の反応を触媒する酵素であるチロシナーゼに対する阻害活性を有する化合物は美白剤として有用であると考えられている。これまでに、ゲンチジン酸メチル、ベンズイミダゾール、レゾルシノール等の化合物が美白剤として開発されている（特許文献１及び２）。
米国特許第６８５２７４７号公報 米国特許出願公開第２００９／００２３７９２号公報
Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，５：２６３－２６６（１９９０）． Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：６６３－６７２（１９９９）
　しかし、ハイドロキノンには皮膚刺激性等の副作用と、チャイニーズハムスターＶ７９細胞における突然変異原活性とが知られている（非特許文献１）。ゲンチジン酸メチルにはかかる突然変異原活性はないとされるが、ゲンチジン酸メチルの分子量が１６８であり、より低分子量で、合成工程数が少なく、製造コストの安価な美白剤を開発する必要がある。また、かかる美白剤を含む医薬品、化粧品及び食品と、該美白剤を投与するステップを含む皮膚を美白にする美容方法とを開発する必要がある。
　本発明は、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む美白剤を提供する。
　本発明の美白剤において、前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び／又は４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの場合がある。
　本発明は、本発明の美白剤を含む化粧料組成物を提供する。
　本発明の化粧料組成物は皮膚外用剤の場合がある。
　本発明は、本発明の美白剤を含む食品組成物を提供する。
　本発明は、本発明の美白剤を含む医薬品組成物を提供する。
　本発明の医薬品組成物は皮膚外用剤の場合がある。
　本発明は、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含む、皮膚を美白にする美容方法を提供する。
　本発明の皮膚を美白にする美容方法において、前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び／又は４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの場合がある。
　本発明の皮膚を美白にする美容方法において、前記化合物を投与するステップは皮膚表面への外用の場合がある。
　本発明の皮膚を美白にする美容方法において、前記化合物を投与するステップは経口適用の場合がある。
　本発明は、４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物の、皮膚の色素異常を伴う疾患を治療するための医薬品組成物を製造するための使用を提供する。本発明の医薬品組成物を製造するための使用において、前記４－シス－ヒドロキシプロリンは、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び／又は４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの場合がある。
　ヒドロキシプロリンは、水酸基の位置が３位又は４位（位置異性体）か、その立体異性体がシス体又はトランス体（幾何異性体）か、プロリンがＤ体又はＬ体（光学異性体）かによって８種類の立体異性体が存在する。ヒドロキシプロリンは自然界では一般的に４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンとして存在するが、他の立体異性体の存在は極めて限定されていることが知られている。以下に４－ヒドロキシプロリンの幾何異性体及び光学異性体の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  
　本明細書において「ヒドロキシプロリン」はプロリンのＬ－体又はＤ－体の複素環の３位又は４位が水酸化された化合物の全てをいう。このうち４位が水酸化された化合物には、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリン、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンが含まれる。本発明において「４－シス－ヒドロキシプロリン」とは、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンのみと、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンのみと、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンとのうちいずれかをいう。
　本発明において「美白」又は「皮膚を美白にする」とは、皮膚の黒化やシミ、ソバカス等の色素異常を消失、軽減及び／又は予防することをいう。美白化の作用機序は、メラノサイトの分化抑制、チロシナーゼ等のメラニン産生酵素の阻害によるメラノサイト内でのメラニン生成の抑制と、産生されたメラニンの分解、還元、脱色化等と、表皮内メラニンの排泄促進とを含むが、これらに限られない。
　本明細書において、「皮膚の色素異常を伴う疾患」とは、雀卵斑、肝斑、色素性母斑、青色母斑、太田母斑、後天性真皮メラノサイトーシス、網状肢端色素沈着症、進行性肢端黒皮症、老人性色素斑、色素沈着型接触皮膚炎、日焼け、光線性花弁状色素斑、光線性白斑黒皮症、化学・薬剤性色素沈着、アジソン病、妊娠による色素沈着、クロウ・深瀬症候群等を含むが、これらに限定されない。
　本発明において４－シス－ヒドロキシプロリンの誘導体とは、４－シス－ヒドロキシプロリンの美白化効果を損なわないことを条件として、４－シス－ヒドロキシプロリンを構成する水素以外の原子がいずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ－フェニルアセチル基、４，４’－ジメチトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。
　本発明において４－シス－ヒドロキシプロリンの塩とは、４－シス－ヒドロキシプロリンの美白化効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。
　本発明の４－シス－ヒドロキシプロリンは、以下の実施例に示すとおり、単体で培養マウスＢ１６メラノーマ細胞に対して３３．３～３３３ｐｐｍ又は１１．１～３３．３ｐｐｍの濃度範囲でメラニン量の低減効果を有する。したがって、本発明の医薬品組成物と、化粧品組成物と、食品組成物とに含まれる４－シス－ヒドロキシプロリンの量は、この濃度範囲の４－シス－ヒドロキシプロリン単体が生体皮膚組織のメラノサイトに送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が外用剤の場合における４－シス－ヒドロキシプロリンの含有量は、本発明の組成物全量中０．００００１５重量％から５０重量％か配合可能な最大重量濃度かまでの範囲であればよい。すなわち前記組成物が外用剤の場合における４－シス－ヒドロキシプロリンの含有量は、０．００００３重量％～３０重量％が望ましく、０．０００３重量％～３重量％が最も望ましい。本発明の組成物が内服剤の場合における４－シス－ヒドロキシプロリンの含有量は、０．００００１重量％～１００重量％の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合における４－シス－ヒドロキシプロリンの含有量は、０．００００２重量％～８０重量％が望ましく、０．０００２重量％～６０重量％であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物として４－シス－ヒドロキシプロリンの一日摂取量の下限は体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇ、０．１ｎｇ又は１ｎｇであればよい。
　本発明の化粧品組成物は、４－シス－ヒドロキシプロリンの美白効果を損なわないことを条件として、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。
　本発明の化粧品組成物とは、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤及び化粧品組成物に用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わない。
　本発明の食品組成物は、４－シス－ヒドロキシプロリン単体、４－シス－ヒドロキシプロリンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によって４－シス－ヒドロキシプロリンを放出できる誘導体に加えて、４－シス－ヒドロキシプロリンの美白効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。
　本発明の食品組成物は、例えば、清涼飲料、グミ、キャンディー、錠菓等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、このような例示に限定されるものでない。
　本発明の医薬品組成物は、４－シス－ヒドロキシプロリン単体、４－シス－ヒドロキシプロリンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によって４－シス－ヒドロキシプロリンを放出できる誘導体に加えて、４－シス－ヒドロキシプロリンの美白効果を損なわないことを条件として、さらに、他の疾患の治療に有効な成分及び／又は薬学的に許容される添加物を１種類又は２種類以上含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。
４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量の効果を示すグラフ。 ４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量の効果を示すグラフ。 ４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量の効果を示すグラフ。 ４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量の効果を示すグラフ。 ４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。 ４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。 ４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの混合溶液の細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。 ４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。 ４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。 異なる比率で混合された４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの混合液の細胞増殖及びメラニン量低減の効果を示すグラフ。
　以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
　細胞培養
　細胞はマウスＢ１６メラノーマ細胞を用いた。前記細胞は１ｘ１０５個／ウェルとなるように６ウェルプレートに播種され、１０％　ウシ胎児血清を添加した市販の培地（Ｅａｇｌｅ　ＭＥＭ、　日水製薬）を用いて培養された。前記細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で培養された。
　試薬
　本発明の実施例において用いられるヒドロキシプロリンのうち、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンはシグマ　アルドリッチ　ジャパン株式会社から購入され、４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンはＢａｃｈｅｍ社から購入された。
　ヒドロキシプロリンの添加
　ヒドロキシプロリンの細胞増殖及びメラニン量低減の効果を検討する場合には、上記２４時間細胞培養後に、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンのさまざまな濃度の濃縮水溶液を用意して、同一体積を添加後に、３日間培養して実験に用いた。なお対照実験では前記体積の水が添加された。
　細胞数の定量
　試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、バイオソース・インターナショナル）溶液を含むＥａｇｌｅ’ｓ－ＭＥＭ培地を添加して、３７℃で反応させた。３０分後に励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定し、その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味し、８０％未満のとき「毒性あり」と判断した。
　細胞数定量の結果
　図１Ａ－Ｄ（ハッチング入りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞のコントロールを１００％としたときの細胞数を調べた実験結果を示す。図１Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３．３３ｐｐｍで９５％、１１．１ｐｐｍで１０３％、３３．３ｐｐｍで９９％、３３３ｐｐｍで１０１％及び２６９０ｐｐｍで９４％であった。図１Ｂは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３．３３ｐｐｍで９８％、１１．１ｐｐｍで１００％、３３．３ｐｐｍで１０１％、３３３ｐｐｍで１０５％及び２６９０ｐｐｍで１０９％であった。図１Ｃは、さまざまな濃度で４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３．３３ｐｐｍで９３％、１１．１ｐｐｍで９２％、３３．３ｐｐｍで８４％であった。図１Ｄは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３．３３ｐｐｍで９７％、１１．１ｐｐｍで９８％、３３．３ｐｐｍで１０１％及び３３３ｐｐｍで９２％であった。以上の結果から、コントロールを１００％としたときの細胞数は、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンでは２６９０ｐｐｍまで、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンでは３３．３ｐｐｍまで、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンでは３３３ｐｐｍまでの濃度で認められず、マウスＢ１６メラノーマ細胞の細胞生存に影響しないことが示された。
　メラニンの定量
　培地を吸引除去し、バッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）を用いて３回洗浄した後、１Ｎ　ＮａＯＨを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。
　メラニン量の評価
　前記測定法によって得られたメラニン量の測定値を用いて、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した細胞のメラニンの量を対照実験の細胞のメラニンの量で除算した百分率を算出してメラニン量率とした。
　メラニン定量の結果
　図１Ａ－Ｄ（黒塗りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン、４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリン、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞のメラニン量低減の効果を調べた実験結果を示す。図１Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３．３３ｐｐｍで１０３％、１１．１ｐｐｍで１０８％、３３．３ｐｐｍで１０５％、３３３ｐｐｍで１０４％及び２６９０ｐｐｍで１０７％であった。図１Ｂは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３．３３ｐｐｍで９７％、１１．１ｐｐｍで９９％、３３．３ｐｐｍで９９％、３３３ｐｐｍで１０１％及び２６９０ｐｐｍで１１０％であった。図１Ｃは、さまざまな濃度で４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３．３３ｐｐｍで９２％、１１．１ｐｐｍで８３％及び３３．３ｐｐｍで３０％であった。図１Ｄは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３．３３ｐｐｍで１００％、１１．１ｐｐｍで９８％、３３．３ｐｐｍで９６％及び３３３ｐｐｍで３２％であった。以上の結果から、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｄ－ヒドロキシプロリンにはメラニン量低減の効果がないことが示された。また、４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンには濃度依存的にメラニン量低減の効果があることが示された。
　４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの混合液による細胞増殖及びメラニン定量試験
　４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの混合液は、４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンが等量となるように調製されて実験に供された。細胞培養と、細胞数及びメラニンの定量及び評価とは前記実施例と同様に行なった。
　混合液の細胞増殖試験の結果
　図２Ａ－Ｃ（ハッチング入りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンと、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンと、両者の混合液とを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞の細胞増殖を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で２回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。図２Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３３．３ｐｐｍで９５％、５０ｐｐｍで１００％、１００ｐｐｍで９８％及び３３３ｐｐｍで１０２％であった。図２Ｂは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３３．３ｐｐｍで９７％、５０ｐｐｍで９３％、１００ｐｐｍで９５％及び３３３ｐｐｍで８９％であった。図２Ｃは、さまざまな濃度で両者の混合液を添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、６６．６ｐｐｍで９７％、１００ｐｐｍで１００％、２００ｐｐｍで９８％及び６６６ｐｐｍで１００％であった。以上の結果から、コントロールを１００％としたときの細胞数は４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの混合液の濃度が６６．６ｐｐｍないし６６６ｐｐｍでは認められず、マウスＢ１６メラノーマ細胞の細胞増殖に影響を与えないことが明らかとなった。
　混合液のメラニン定量の結果
　図２Ａ－Ｃ（黒塗りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンと、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンと、両者の混合液とを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞のメラニン量の低減の効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で２回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。図２Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３３．３ｐｐｍで１０３％、５０ｐｐｍで１０４％、１００ｐｐｍで１０８％及び３３３ｐｐｍで１１２％であった。図２Ｂは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３３．３ｐｐｍで９０％、５０ｐｐｍで８５％、１００ｐｐｍで７２％及び３３３ｐｐｍで３２％であった。図２Ｃは、さまざまな濃度で前記混合液を添加した後のメラニン量率を示し、６６．６ｐｐｍで９７％、１００ｐｐｍで９３％、２００ｐｐｍで８６％及び６６６ｐｐｍで５７％であった。以上の結果から、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンは３３．３ｐｐｍから濃度依存的に顕著にメラニン合成を抑制することが示された。しかし、両者の混合液を添加したものでは、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを単独で添加した量と等量が添加されているにもかかわらず、顕著なメラニン量の抑制を示さなかった。
　さまざまな混合比率の混合液の細胞増殖及びメラニン量の低減試験
　４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを異なる混合比率で調製した混合液を用いて、細胞増殖及びメラニン量の低減試験を実施した。細胞培養、定量及び評価は上記実施例と同様に行なった。
　さまざまな混合比率の混合液の細胞増殖試験の結果
　図３（ハッチング入りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンと、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンと、前記混合液とを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞の細胞増殖を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で２回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。図３Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３３３ｐｐｍで１００％、４８０ｐｐｍで９６％、６６６ｐｐｍで１０２％及び１３３２ｐｐｍで９９％であった。図３Ｂは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３３．３ｐｐｍで９３％、５０ｐｐｍで９２％、１００ｐｐｍで９１％及び３３３ｐｐｍで８８％であった。図３Ｃは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの異なる混合比率の混合液（４－シス－Ｄ：４－トランス－Ｌ）を添加した後のコントロールを１００％としたときの細胞数を示し、３３３ｐｐｍ：３３３ｐｍで９８％、３３３ｐｐｍ：４８０ｐｐｍで９９％、３３３ｐｐｍ：６６６ｐｐｍで１００％及び３３３ｐｐｍ：１３３２ｐｐｍで９８％であり、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの混合液の添加は、対照と同様のコントロールを１００％としたときの細胞数を示した。
　さまざまな混合比率の混合液のメラニン定量の結果
　図３（黒塗りの棒）にさまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンと、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンと、前記混合液とを添加したマウスＢ１６メラノーマ細胞のメラニン量低減能を調べた実験結果の測定値を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で２回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。図３Ａは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３３３ｐｐｍで１０３％、４８０ｐｐｍで９９％、６６６ｐｐｍで１０７％及び１３３２ｐｐｍで１０２％であった。図３Ｂは、さまざまな濃度で４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを添加した後のメラニン量率を示し、３３．３ｐｐｍで９２％、５０ｐｐｍで８４％、１００ｐｐｍで７５％及び３３３ｐｐｍで３７％であった。図３Ｃは、さまざまな濃度で４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリン及び４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンの異なる混合比率の混合液（４－シス－Ｄ：４－トランス－Ｌ）を添加した後のメラニン量率を示し、３３３ｐｐｍ：３３３ｐｍで６２％、３３３ｐｐｍ：４８０ｐｐｍで６６％、３３３ｐｐｍ：６６６ｐｐｍで７２％及び３３３ｐｐｍ：１３３２ｐｐｍで６９％であった。以上の結果から、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリン及び４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの混合液の添加は、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを単独で添加した際に示す濃度依存的なメラニン量の抑制を阻害することが示された。しかし、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンに対する４－トランス－Ｌ－ヒドロキシプロリンの濃度を高くしても、メラニン量の抑制を著しく抑制することはなかった。
　本発明にもとづいて４－シス－ヒドロキシプロリンを含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
　配合例１（乳液製剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　０．４２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　０．２
セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリンモノ脂肪酸エステル　　　　　　　１．８
硬化ヒマシ油ＰＯＥ（６０）　　　　　　　　１．０
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　２．０
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１０．０
ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　３．０
メチルポリシロキサン（６ｃｓ）　　　　　　１．５
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　１３．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　２．０
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．２５
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．００５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０００
　配合例２（貼付剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　０．３
ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ポリアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　２．５
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　４．０
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　０．３
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　１２．０
水酸化アルミニウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００　
　配合例３（錠剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１錠中）
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　３６０．５
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０２．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　２９．９
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　６．８
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　５．２
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５１５．０　
　配合例４（錠剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１錠中）
ショ糖エステル　　　　　　　　　　　　　　　　７０
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　７４
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　３６
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　４７５
Ｎ－アセチルグルコサミン　　　　　　　　　　２００
ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　　１５０
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ビタミンＢ６　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ビタミンＢ２　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
α－リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
コエンザイムＱ１０　　　　　　　　　　　　　　４０
セラミド（コンニャク抽出物）　　　　　　　　　５０
Ｌ－プロリン　　　　　　　　　　　　　　　　３００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００　　
　配合例５（ソフトカプセル）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１カプセル中）
食用大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　５３０
トチュウエキス　　　　　　　　　　　　　　　５０
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　５０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　１００
ローヤルゼリー　　　　　　　　　　　　　　　５０
マカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ＧＡＢＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　３７５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　１２０
グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　　１０５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００
　配合例６（ソフトカプセル）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１カプセル中）
玄米胚芽油　　　　　　　　　　　　　　　　６５９
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　５００
レスベラトロール　　　　　　　　　　　　　　　１
ハス胚芽エキス　　　　　　　　　　　　　　１００
エラスチン　　　　　　　　　　　　　　　　１８０
ＤＮＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
葉酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００
　配合例７（顆粒）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１包中）
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　４００
ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　１００
大豆イソフラボン　　　　　　　　　　　　２５０
還元乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　３００
大豆オリゴ糖　　　　　　　　　　　　　　　３６
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　３６
デキストリン　　　　　　　　　　　　　　　３０
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２００
　配合例８（ドリンク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ／６０ｍＬ中）
トチュウエキス　　　　　　　　　　　　　　　１．６
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　１．６
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　１．６
還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　２８
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　８
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．３
Ｎ－アセチルグルコサミン　　　　　　　　　　１
ヒアルロン酸Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　０．５
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
ビタミンＢ６　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ビタミンＢ２　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
α－リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
コエンザイムＱ１０　　　　　　　　　　　　　１．２
セラミド（コンニャク抽出物）　　　　　　　　０．４
Ｌ－プロリン　　　　　　　　　　　　　　　　２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
　配合例９（キャンディー）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　４８
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
　配合例１０（クッキー）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
薄力粉　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．０
バター　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．５
グラニュー糖　　　　　　　　　　　　　　２０．０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　４．０
卵　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
　配合例１０（クッキー）の製造方法
　バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、デカペプチド、ＧＡＢＡ及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し１７０°Ｃ１５分間焼成しクッキーとした。
　配合例１１（味噌）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
大豆　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
米麹　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　１５８
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０００
　配合例１１（味噌）の製造方法
　米こうじと塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を３倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁（種水）を集め、４－シス－ヒドロキシプロリンを１０％ｗ／ｖとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記の４－シス－ヒドロキシプロリンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。３箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、４－シス－ヒドロキシプロリンを種水に加える代わりに、４－シス－ヒドロキシプロリンを多く産生する米麹を用いてもよい。また、市販の味噌に４－シス－ヒドロキシプロリンか、あるいはその塩を加えてもよい。
　配合例１２（フレンチドレッシング）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
サラダ油　　　　　　　　　　　　　　　　２７．０
酢　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．９
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　１．１
胡椒　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０　
　配合例１２（フレンチドレッシング）の製造方法
　酢に塩化ナトリウム及び４－シス－ヒドロキシプロリンを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。
　配合例１３（マヨネーズ）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
サラダ油　　　　　　　　　　　　　　１３４．０
酢　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　１
卵黄　　　　　　　　　　　　　　　　　１８
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
胡椒　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６０．０
　配合例１３（マヨネーズ）の製造方法
　卵黄（室温）に酢、塩化ナトリウム、４－シス－ヒドロキシプロリンと、胡椒とを加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。
　配合例１４（フランスパン）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
強力粉　　　　　　　　　　　　　　　　１４０
薄力粉　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　３
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　２
ドライイースト　　　　　　　　　　　　　　４
ぬるま湯　　　　　　　　　　　　　　　１２８
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４３
　配合例１４（フランスパン）の製造方法
　ぬるま湯に砂糖１ｇ及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム及び砂糖５ｇと、４－シス－ヒドロキシプロリンとをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして３０°Ｃで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて２２０°Ｃのオーブンで３０分間焼く。
　配合例１５（醤油）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の醤油　　　　　　　　　　　　　　　　９９０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　１０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
　配合例１５（醤油）の製造方法
　市販の醤油に４－シス－ヒドロキシプロリンを加えてよく攪拌する。また、４－シス－ヒドロキシプロリンか、あるいはその塩を加える代わりに、４－シス－ヒドロキシプロリンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。
　配合例１６（ヨーグルト）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
牛乳　　　　　　　　　　　　　　　　　８８０
Ｌ．ブルガリカス菌　　　　　　　　　　　５０
Ｓ．サーモフィルス菌　　　　　　　　　　５０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　２０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
　配合例１６（ヨーグルト）の製造方法
　４０°Ｃ～４５°Ｃで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトに４－シス－ヒドロキシプロリンを加えてもよい。また、４－シス－ヒドロキシプロリンか、あるいはその塩を加える代わりに、４－シス－ヒドロキシプロリンを多く産生する菌を用いてもよい。
　配合例１７（ふりかけ）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　５０
のり　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
Ｌ－グルタミン酸Ｎａ　　　　　　　　　　１０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　２
煎りごま　　　　　　　　　　　　　　　　１０
さば削り節　　　　　　　　　　　　　　　１０
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
醤油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
　配合例１８（調味料・納豆のたれ）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の納豆のたれ　　　　　　　　　　　　　９．９
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　０．１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
　配合例１９（納豆）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の納豆　　　　　　　　　　　　　　　１９．９
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　０．１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
　配合例１９（納豆）の製造方法
　４－シス－ヒドロキシプロリンか、あるいはその塩を加える代わりに、４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。
　配合例２０（もろみ黒酢）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販のもろみ黒酢　　　　　　　　　　　　９５０
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　５０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
　配合例２０（もろみ黒酢）の製造方法
　４－シス－ヒドロキシプロリンか、あるいはその塩を加える代わりに、４－シス－ヒドロキシプロリンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。
　配合例２１（クリーム）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．６
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
マカデミアナッツ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル　　　　　　　　　　　　　０．５
２－エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　　　　４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　３
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　１
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　　　４
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　　　　０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル　　０．０５
色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２２（ボディー用クリーム）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　　　１３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン　　　　　　　　　　　　１２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体　　　　　　１
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
イソプロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリエチレングリコール６０００　　　　　　　　　　　　　　　５
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　　　５
ウイキョウエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ハマメリスエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
ジモルホリノピリダジノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　シリルイソペンチル　　０．１
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
チタン酸コバルト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
トリメチルシロキシケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２３（ジェル剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　　　　３
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　　　　　　３
オクタン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　　　２
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
オウゴンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ユキノシタエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ－２）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
寒天末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２４（ピールオフマスク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　６
ポリエチレングリコール４０００　　　　　　　　　　　　　　　２
オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
マカデミアナッツ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　　　　　　０．０５
乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
乳酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム　　　　　　　　　０．１
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　　１０
魚コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
コンドロイチン硫酸トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　　　　０．２
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２５（含浸マスク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　８
キシリット　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　２
ローズマリー油　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
セージ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０１
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　０．５
バーチエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ラベンダー油　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　０．１５
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２６（乳液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５　
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　７
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　２
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
イソステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ベヘニン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　　３
２－エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　３
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　１
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　　　１
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０５
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　１
ローヤルゼリーエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．１
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　０．１
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２７（乳液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　７
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　　　　１
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　　１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　０．３
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０５
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２８（化粧水）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
　　　　　　　　　　　　　デシルテトラデシルエーテル　　　　０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ポリアスパラギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　　　０．１
チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　　　　　８
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例２９（化粧水）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　１
ポリエチレングリコール１０００　　　　　　　　　　　１
ポリオキシエチレンメチルグルコシド　　　　　　　　　１
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　　０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　　　　　０．１５
Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム　　　　０．１
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　０．１
塩酸アルギニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－アスコルビン酸　２－グルコシド　　　　　　　　　２
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　　　　０．５
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　適量
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
海洋深層水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例３０（エアゾール尿素外用剤原液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０　　　　　１．５
ジフェンヒドラミン　　　　　　　　　　　　　１．０
ジブカイン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　０．５
４－シス－ヒドロキシプロリン　　　　　　　　０．１
イソステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　０．１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　３．０
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　３．０
カンフル　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
尿素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（重量％）
エアゾール尿素外用剤原液　　　　　　　６５．０
ジメチルエーテル　　　　　　　　　　　３５．０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）の充填方法
　エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン（登録商標）コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。

Claims (11)

  1. 　４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、美白剤。
  2. 　前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンであることを特徴とする、請求項１に記載の美白剤。
  3. 　前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンであることを特徴とする、請求項１に記載の美白剤。
  4. 　経口投与剤であることを特徴とする、請求項１ないし３に記載の美白剤。
  5. 　請求項１ないし３のいずれか１つに記載の美白剤を含むことを特徴とする、美白用皮膚外用組成物。
  6. 　請求項１ないし３のいずれか１つに記載の美白剤を含むことを特徴とする、食品組成物。
  7. 　請求項１ないし３のいずれか１つに記載の美白剤を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
  8. 　４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、皮膚外用組成物。
  9. 　４－シス－ヒドロキシプロリンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含むことを特徴とする、皮膚を美白にする美容方法。
  10. 　前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｌ－ヒドロキシプロリンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 　前記４－シス－ヒドロキシプロリンは４－シス－Ｄ－ヒドロキシプロリンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
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