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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberCN103059096 A
Publication typeApplication
Application numberCN 201310011388
Publication dateApr 24, 2013
Filing dateJan 14, 2013
Priority dateJan 14, 2013
Publication number201310011388.0, CN 103059096 A, CN 103059096A, CN 201310011388, CN-A-103059096, CN103059096 A, CN103059096A, CN201310011388, CN201310011388.0
Inventors徐润星, 张旦估, 简双喜, 吴国锋, 周强, 李磊, 沈洪钢
Applicant仙居县圃瑞药业有限公司
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External Links: SIPO, Espacenet
具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法
CN 103059096 A
Abstract
本发明公开了一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,以式Ⅰ为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a,16a-d]噁唑啉类甾体化合物;具体包括以下步骤:第一步,保护反应;第二步,上噁唑啉环反应。本发明所采用的原料易于取得、价格低廉,反应条件温和,操作简便,反应步骤简短,能够有效地降低生产成本,缩短生产周期,有利于大规模生产。
Claims(10)
1. 一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,以 式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a,16a_d]噁唑 啉类留体化合物;技术路线如下:所述式I中札为a羟基、P羟基、氢或酮;R2为H或羧基。
2. 一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,包 括以下步骤:第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0C〜40C下,式I在酸性水溶液中与肼基 甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;所述式I的化学式为:其中Ri为a羟基、^羟基、氢或酮;R2为H或羧基;第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20C〜50C下,在极性非质子溶剂中,通 入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30C〜60C 进行酯化反应,再加入碱性水溶液50C〜90C进行闭环反应;待反应结束,加入强酸性水 溶液,于30C〜70C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到[17a,16a_d ]噁唑啉类留体化合物。
3.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酸性水溶液为醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液。
4.根据权利要求2或3所述的具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酸性水溶液中有机酸与水的体积比为1:2〜10 ;盐酸的质量百分比浓度为2〜20%。
5.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述肼基甲酸酯是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯。
6.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;所述醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1。
7.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述极性非质子溶剂是DMF或DMAC。
8.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述碱性水溶液是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;所述碱性水溶液的质量百分比浓度为5〜30%。
9.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酯类溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。
10.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1。
Description

具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方技术领域[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法,具体涉及一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法。[0002]甾体化合物由于[17a,16a_d]噁唑啉基团的加入,其抗炎作用大大增加,而其具有代表性的药物为地夫可特。地夫可特属于第三代糖皮质激素,作用为氢化可的松的40倍, 相当于泼尼龙的10〜20倍,主要有抗炎、抗过敏和增加糖原异生等作用。用于原发及继发性肾上腺皮质功能减退、胶原性疾病、皮肤病、风湿病、变应性疾病、眼科疾病、溃疡性结肠炎、暴发性和播散性肺结核、特发性肾病综合征、造血系统恶性肿瘤等,具有非常广泛的临床应用,其结构式如下:

[0003] 专利文献GB1077392公开了意大利的格鲁波•莱佩帝特公司的[17a,16a_d]噁唑啉甾体化合物的合成方法,随后又公开了专利GB111908、EP0322630。其中所公开的合成步骤中需要采用易爆的叠氮试剂开环、昂贵的金属氧化钼做催化剂,并且需要使用污染严重的溴素脱氢,这些都严重制约着工业化生产。[0004] 以US6103895专利族为代表的制备方法,结合发酵工艺,以噁唑啉化合物为底物以连续发酵方法,消除1、2位氢和直接发酵得11 β羟基。虽然其工艺路线较短,但发酵收率较低,且发酵带来的一些蛋白类物质在地夫可特中难以分离,给得到高纯度成品带来障碍。发明内容 [0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,它可以有利于大规模生产。[0006] 为解决上述技术问题,本发明具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法的技术解决方案为:以式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a, 16a_d]噁唑啉类留体化合物;技术路线如下:背景技术

所述式I中札为a羟基、P羟基、氢或酮;R2为H或羧基。

[0007] 本发明具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法具体包括以下 步骤:

第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0c〜40C下,式I在酸性水溶液中与肼基 甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;

所述式I的化学式为:

其中Ri为a羟基、^羟基、氢或酮;

R2为H或羧基;

所述酸性水溶液为醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液。

[0008] 所述酸性水溶液中有机酸与水的体积比为1 :2〜10 ;盐酸的质量百分比浓度为 2 〜20%。

[0009] 所述肼基甲酸酯是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯。

[0010] 所述肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;

第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20C〜50C下,在极性非质子溶剂中,通 入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30C〜60C5进行酯化反应,再加入碱性水溶液50C〜90C进行闭环反应;待反应结束,加入强酸性水溶液,于30C〜70C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到[17a, 16a-d ]噁唑啉类留体化合物。[0011] 所述醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1。[0012] 所述极性非质子溶剂是DMF或DMAC。[0013] 所述碱性水溶液是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;所述碱性水溶液的质量百分比浓度为5〜30%。[0014] 所述酯类溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。[0015] 所述碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1。[0016] 本发明可以达到的技术效果是:本发明所采用的原料易于取得、价格低廉,反应条件温和,操作简便,反应步骤简短,能够有效地降低生产成本,缩短生产周期,有利于大规模生产。[0017] 本发明先将20位保护,再采用一锅法来合成地夫可特关键中间体[17a,16a_d]噁唑啉留体化合物,能够避免传统工艺繁琐的分离纯化过程,大大缩短反应周期,减少污染物排放,节约生产成本,最终产物纯化过程简便,纯度可达99%以上。整个反应过程中使用的试剂易得,反应收率高,条件温和,便于工业化实施。[0018] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明:具体实施方式[0019] 本发明具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,以式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环 合、脱保护,得到地夫可特中间体(即式IV [17a,16a-d]噁唑啉类甾体化合物);技术路线如下:

具体包括以下步骤:第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0c〜40C下,式I在酸性水溶液中与肼基甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;反应结束后冷冻结晶,离心水洗至中性;肼基甲酸酉旨作为保护剂;酸性水溶液可以是醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液;其中有机酸与水的体积比为1:2〜10,优选1:3〜5 ;盐酸浓度为2%〜20% (质量百分比);肼基甲酸酯可以是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯;肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;式I的化学式为:

其中R1为a羟基、β羟基、氢或酮;R2为H或羧基;第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20C〜50C下,在极性非质子溶剂中,加压通入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30C〜 60C进行酯化反应数小时,再加入碱性水溶液50C〜90C进行闭环反应数小时;待反应结束,缓慢加入强酸性水溶液,于30C〜70C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到纯度较高的噁唑啉类留体化合物,即地夫可特关键中间体;极性非质子溶剂可以是DMF (二甲基甲酰胺)或DMAC (二甲基乙酰胺);碱性水溶液可以是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;碱性水溶液的浓度为5〜30%,优选为20〜30% (质量百分比);强酸性水溶液可以是精制浓盐酸;醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1 ;碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1 ;酯类溶剂可以是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。[0020] 本发明中的开环、闭环、水解反应都不经过分离,采用一锅法合成。[0021 ] 通过以下具体实施方法,将有助于理解本发明,但并不限制本发明内容(文中未注明处均为质量百分比)。[0022] 实施例1 :保护反应 在反应瓶中加入20g的1,4-二烯-11 β-羟基-16,17-环氧_3,20-二酮孕甾(式I ), 继续加入20%的冰醋酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10C〜15C,加入肼基甲酸乙酯14g, 控温30C反应6小时;TLC检测反应完全,降温至0C〜5C搅拌2小时,抽虑至干,水洗至中性;60C真空干燥至干得保护物20. 5g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入41ml的DMAC溶解,控温25〜30C,通入氨气, 保持反应瓶中微正压,反应32小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟;冰盐水降温至-5C,控温-5〜0C加入5ml冰醋酸,再加入21ml醋酐,升温至35C反应4小时,取样确认反应完全;缓慢加入5%的氢氧化钠水溶液610ml并升温至60〜70C反应2小时;点板确认反应结束,降温至50C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温50〜55C反应10小时; 待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸乙酯夹带两次,留少量溶剂,冷冻结晶抽滤得高纯度[17a,16a-d]地夫可特中间体。[0023] 实施例2 :保护反应在反应瓶中加入20g的1,4_ 二烯-1la-羟基-16,17-环氧_3,20_ 二酮孕甾(式I ), 继续加入15%的甲酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10〜15C,加入肼基甲酸甲酯12g,控温30C反应5小时,检测反应结束,降温至O〜5C搅拌2小时析晶,抽滤至干,水洗至中性; 60C真空干燥至干得保护物20g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入30ml的DMF溶解,控温25〜30C,通入氨气,保持反应瓶中微正压,反应30小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟,冰水降温至5C,控温 5〜10C加入5ml冰醋酸,再加入20ml醋酐,升温至30C反应5小时,确认反应完全;缓慢加入20%的碳酸钠水溶液500ml并升温至60〜70C反应4小时,点板确认反应结束,降温至55C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温55〜60C反应10小时;待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸异丙酯夹带两次,留少量溶剂,冷冻结晶,抽滤得高纯度[17a,16a-d]噁唑啉类留体化合物。[0024] 实施例3 :保护反应在反应瓶中加入20g的I,4-二烯-16,17-环氧-3,11,20-三酮孕甾(式I ),继续加入 20%的甲酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10〜15C,加入肼基甲酸苄酯15g,控温30C反应5小时,检测反应结束,降温至O〜5C搅拌2小时析晶,抽滤至干,水洗至中性;60C真空干燥至干得保护物22g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入30ml的DMAC溶解,控温35〜40C,通入氨气,保持反应瓶中微正压,反应40小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟,冰水降温至5C,控温5〜10C加入5ml冰醋酸,再加入20ml醋酐,升温至40C反应5小时,确认反应完全;缓慢加入20%的碳酸钾水溶液500ml并升温至60〜70C反应7小时,点板确认反应结束,降温至55C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温70〜75C反应15小时;待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸异丙酯夹带两次,留少量 溶剂,冷冻结晶,抽滤得高纯度[17a,16a-d]噁唑啉类留体化合物。

Patent Citations
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CN101177443A *Nov 9, 2006May 14, 2008天津药业研究院有限公司新的甾体化合物及其应用
Non-Patent Citations
Reference
1 *TURUTA, A. M. ET AL.: "Transformed steroids. 193. Synthesis of 16α,17α-isopropylidene derivatives of pregn-4-ene-9α,16α,17α,21-tetrol-3,20-dione and its thio analog", 《IZVESTIYA AKADEMI NAUK, SERIYA KHIMICHESKAYA》, vol. 10, 31 December 1992 (1992-12-31), pages 2436 - 2440
Referenced by
Citing PatentFiling datePublication dateApplicantTitle
CN104327145A *Oct 23, 2014Feb 4, 2015华中药业股份有限公司一种氢化可的松的制备方法
Classifications
International ClassificationC07J71/00
Legal Events
DateCodeEventDescription
Apr 24, 2013C06Publication
May 29, 2013C10Entry into substantive examination
Jan 28, 2015C53Correction of patent for invention or patent application
Jan 28, 2015CORChange of bibliographic data
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: XIANJU PURUI PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: ZHEJIANG PURUI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Jan 20, 2016C12Rejection of a patent application after its publication