Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden A method for producing carotenoids

Beschreibung description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, beispielsweise von ß-Carotin, Zeaxanthin, Canthaxant- 'hin, Astaxanthin, Lycopin und Crocetin, die als Nutraceuticals, Lebensmittelfarbstoffe und Futtermittelzusatzstoffe begehrt sind. The invention relates to a process for the production of carotenoids, such as beta-carotene, zeaxanthin, Canthaxant- 'out, astaxanthin, lycopene and crocetin, which are sought after as nutraceuticals, food colorants and feed additives.

Bekannterweise werden Carotinoide ua durch doppelte Wittig-Kondensation eines Ci ₅ -Phosphoniumsalzes (C ₁₅ -P) mit einem symmetrischen Cio-Dialdehyd hergestellt (Carotenoids, Vol. 2, S. 89 f, Birkhäuser Verlag, 1996) . It is known that carotenoids are, inter alia, by double Wittig condensation of a C ₅ -Phosphoniumsalzes (C ₁₅ -P) with a symmetrical Cio-dialdehyde produced (Carotenoids, Vol. 2, p 89 f, Birkhauser Verlag, 1996).

C15-P + C15-P Carotinoid C15-P + P C15 carotenoid

Je nach Struktur des herzustellenden Carotinoids können bei- spielsweise folgende Cis-Phosphoniumsalze (Pl bs P5) m der oben genannten Wittig-Reaktion umgesetzt werden, wobei Ph für einen Phenylrest steht und X ^~ das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet: Depending on the structure of the produced carotenoid can be implemented the above Wittig reaction, for example, the following cis-phosphonium (Pl bs P5) m, where Ph is a phenyl radical and X ^~ is the anion of an inorganic or organic acid:

Pl Ph ₃ ⁺ X- Lycopin Pl Ph ₃ ⁺ X- lycopene

P2 ß-Carotin P2 ß-carotene

P3 Zeaxanthin P3 zeaxanthin

P4 Canthaxanthin P4 canthaxanthin

P5 Astaxanthin P5 astaxanthin

C5-P bzw. C ₅ -EP C5-P or C _5-EP

20 20

25 Crocetin-bisester 25 crocetin diester

R = Alkyl R = alkyl

Der für diese Syntheseverfahren benötigte Cio-Dialdehyd ist eine kristalline, in vielen Solventien nur schwer lösliche Substanz. The need for this synthesis method Cio-dialdehyde is a crystalline, in many solvents only sparingly soluble substance.

³ ^ Die Carotinoid-Synthesen unter Verwendung von Cιo~Dialdehyd müssen deshalb in der Regel in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dioder Trichlormethan oder in Oxiranen als Solventien bzw. Cosol- ventien durchgeführt (Carotenoids, Vol. 2, S. 92 f; Birkhäuser- Verlag, 1996) . ³ ^ The carotenoid syntheses using Cιo ~ dialdehyde must therefore generally in chlorinated hydrocarbons such as di- or trichloromethane or oxiranes as solvents or cosolvents performed (Carotenoids, Vol 2, p 92 f;. Birkhäuser- Verlag, 1996). Die Verwendung derartiger Lösungsmittel für die 5.Herstellung von Lebensmittelzusatzstoffen ist aus toxikologischer Sicht bedenklich. The use of such solvents for the 5.Herstellung of food additives is questionable from a toxicological point of view.

Daher wurden ua in EP-A-0 733 619 und EP-A-0 908 449 verschiedene Verfahren vorgeschlagen, diese technischen Prozesse in toxi- Therefore, there have been proposed, inter alia, in EP-A-0733619 and EP-A-0908449, various methods, these technical processes in toxic

^0 kologisch unbedenklicheren Lösungsmitteln wie zB niederen Alkoholen durchzuführen. ^ 0 ecologically unbedenklicheren solvents perform such as lower alcohols. Alle diese Verfahren erfordern jedoch nach wie vor die Herstellung und Isolierung sowie Handling und Dosierung des kristallinen Cio-Dialdehyds . All these methods require, however, still the production and isolation, as well as handling and metering of the crystalline Cio-dialdehyde. Ein Feststoffhandling ist jedoch mit hohem Investitionsaufwand und somit hohen Produktions- A solid handling is however high capital expenditure and thus high production

45 kosten verbunden. 45 costs associated. Eine Möglichkeit zur Vermeidung dieses Nachteils wird in EP-A-0 509 273 offenbart. One way to avoid this drawback is disclosed in EP-A-0509273.

Das hier beschriebene Verfahren setzt ein in öliger Form vorlie- gendes 2 , 5-Dihydrofuran der Formel (1) als synthetisches Äquivalent für den Cin-Dialdehyd ein, das durch Umsetzung eines 2, 5-Dialkoxy-2 , 5-dihydrofuran (2) mit einem Alkylpropenyl-ether (3) hergestellt wird. The method described here uses in oily form present lowing 2, 5-dihydrofuran of formula (1) as a synthetic equivalent for the Cin-dialdehyde, by reacting a 2, 5-dialkoxy-2, 5-dihydrofuran (2) is prepared with a Alkylpropenyl ether (3).

Dieses Verfahren weist jedoch folgende Nachteile auf. However, this method has the following disadvantages. Die angegebenen Ausbeuten an (1) sind mit 38 bis 56% d.Th. The stated yields of (1) with 38 to 56% of theory für eine technische Realisierung unzureichend. insufficient for technical implementation. Andere Publikationen bestätigen, daß analoge Prozesse generell nur niedrige Ausbeuten an Bisalky- lierungsprodukt I liefern (J. Gen. Chem. USSR, 32., 4, 1082 f. (1962); Tetrahedron Lett . 42, 10, 2003 f. (2001)). Other publications confirm that analog processes generally only low yields of Bisalky- lierungsprodukt I deliver (J. Gen. Chem USSR, 32, 4, 1082 f (1962);.. Tetrahedron Lett 42, 10, 2003 f (2001.. )). Als einziges Beispiel für eine Carotinoid-Synthese wurde die Umsetzung von (1) zu ß-Carotin mit einer Gesamtausbeute von 52% angegeben. As a single example of a carotenoid synthesis, the reaction of (1) to ß-carotene was specified with an overall yield of 52%. Aufgrund der schlechten Zugänglichkeit von (1) und der geringen Ausbeute ist dieses Verfahren technisch und ökonomisch unattraktiv. Due to the poor accessibility of (1) and the low yield, this method is technically and economically unattractive.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden bereitzustellen, welches die Nachteile des eingangs beschriebenen Standes der Technik nicht aufweist . It was therefore an object of the present invention to provide a method for producing carotenoids, which does not have the disadvantages of the prior art described at the outset.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der allgemeinen Formel I, This object has been achieved by a method for producing carotenoids, characterized in that a dialkoxy-dialdehyde of the general formula I,

mit R ¹ = Ci-Cg-Alkyl, in einer doppelten Wittig-Kondensation mit einem Phosphoniumsalz der Formel II oder in einer doppelten Wittig-Horner Kondensation mit einem Phosphonat der Formel III, R ¹ = Ci-Cg-alkyl, in a double Wittig condensation with a phosphonium salt of formula II or in a double Wittig-Horner condensation with a phosphonate of formula III,

II III in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben: II III in which the substituents independently have the following meanings:

R ³ Aryl ; R ^{3 is} aryl;

R ⁴ bis R ⁶ R ⁴ to R ⁶

Ci-Ce-Alkyl und Ci-Ce-alkyl and

X ^~ ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure ^~ X an anion equivalent of an inorganic or organic acid

umsetzt. reacted.

Als Alkylreste für R ¹ und R ⁴ bis R ⁶ seien verzweigte oder unverzweigte Cι-C ₆ -Alkylketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl , 1, 1-Dimethyl- ethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 3-Meth lbutyl , 2 , 2-Dirnethylpropyl , 1-Ethylpropyl , n-Hexyl , 1 , 1-Dirnethylpropyl , 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl , 2-Methylpentyl, 3-Methyl- pentyl, -Methylpentyl, 1 , 1-Dimethylbutyl , 1, 2-Dimethylbutyl, 1 , 3-Dimethylbutyl , 2,2-Dirnethylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 3 , 3-Dimethylbutyl , 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethyl- propyl , 1,2,2-Trimethylpropyl , 1-Ethyl-l-methylpropyl , l-Ethyl-2-methylpropyl genannt. Alkyl radicals for R ¹ and R ⁴ to R ⁶ are branched or unbranched C ₆ -C-alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1 , 1-dimethyl- ethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-meth lbutyl, 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methyl- pentyl, -methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-Dirnethylbutyl, 2,3-Dirnethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethyl-propyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, called l-ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugte Alkylreste sind Cχ-C ₄ -Alkylgruppen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, ganz besonders bevorzugt Methyl und Ethyl. Preferred alkyl radicals are Cχ-C ₄ alkyl groups, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl and 1-methylethyl, very particularly preferably methyl and ethyl.

Der Begriff Aryl für R ³ bezeichnet übliche, in Phosphinen und Phosphoniu salzen vorkommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevorzugt Phenyl. The term aryl for R ³ denotes customary in phosphines and phosphonium salts may aryl radicals such as phenyl, toluene, naphthyl, optionally substituted, preferably phenyl.

Der Rest X" steht für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure. The radical X "represents an anion equivalent of an inorganic or organic acid, preferably a strong inorganic or organic acid.

Der Ausdruck starke Säure umfaßt Halogenwasserstoffsäuren (ins- besondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) , Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organische Säuren mit vergleichbarem Dissoziationsgrad. The expression strong acid includes hydrohalic acids (in particular hydrochloric acid and hydrobromic acid), sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acids and other inorganic or organic acids with a comparable degree of dissociation. Als starke organische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch Cχ-C ₆ -Alkansäuren zu verstehen. Strong organic acids are to be understood in this context ₆ alkanoic Cχ-C.

Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure zu nennen. Particularly preferred are anions of such acid selected from the group call consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid and sulfonic acid. Ganz besonders bevorzugt sind Cl ^~ , Br ^~ , C _n H _2n+ ι-S0 ₃ - ( ^mi tn = 1-4), Ph-S0 ₃ ^~ , p-Tol-S0 ₃ " oder CF ₃ -S0 ₃ ^~ . Very particular preference is Cl ^~, Br ^~, C _n H _{2n +} ι-S0 ₃ - ^(mi tn = 1-4), Ph-S0 ₃ ^~, p-Tol-S0 ₃ "or CF ₃ -S0 ₃ ^~.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung eines Carotinoids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Astaxanthin, Lycopin und Canthaxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der Formel Ia A preferred embodiment of the method according to the invention relates to the production of a carotenoid selected from the group consisting of astaxanthin, lycopene and canthaxanthin, characterized in that a dialkoxy-dialdehyde of formula Ia

mit einem Phosphoniumsalz der Formel Ha, with a phosphonium salt of formula Ha,

Ph Phenyl ; Ph is phenyl;

Hai Halogenid, bevorzugt Cl ^~ oder Br ^~ Hai halide, preferably Cl or Br ^{~ ~}

umsetzt. reacted.

Die Umsetzungen nach Wittig- bzw. Wittig-Horner erfolgen generell unter den für diese Reaktionen beschriebenen Bedingungen (Carote- noids, Vol, 2, S. 79 ff., Birkhäuser-Verlag, 1996, u. dort zit. Literatur; sowie EP-A-0 733 619) . The reactions by Wittig or Wittig-Horner generally take place under the conditions described for these reactions (Carote- noids, Vol 2, p 79 ff, Birkhäuser, 1996, and references therein literature;... And EP A-0,733,619). Man kann die Umsetzung beispielsweise in einem System, bestehend aus einem inerten organischen Lösungsmittel wie zB chlorierten Kohlenwasserstoffen oder cyclischen oder offenkettigen Ethern in Kombination mit einem Alkali- oder Erdalkalialkoxid, vorzugsweise als Lösung im entsprechendem Alkanol, durchführen. The reaction can, for example, in a system consisting of an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons or cyclic or acyclic ethers in combination with an alkali or alkaline earth alkoxide, preferably as a solution in the corresponding alkanol, perform. Alternativ kann auch hier ein Oxiran, vorzugsweise 1, 2-Epoxybutan, in an sich bekannter Weise als latente Base und Kosolvens in Kombination mit einem niederen Alkanol eingesetzt werden. Alternatively, also an oxirane, preferably 1, 2-epoxybutane, are used in a conventional manner as a latent base, and co-solvent in combination with a lower alkanol.

Als Base können alle für Wittig-Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, zB Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid; Suitable bases are all customary for Wittig condensations bases may be used, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; Alkali etallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Etallhydride alkali such as sodium hydride or potassium hydride.

Bevorzugt arbeitet man aber in einem Lösungsmittel , in dem das gewünschte Endprodukt schwer löslich, das bei der Wittig-Reaktion als Koppelprodukt entstehende Triphenyl-phosphanoxid hingegen gut löslich ist. but is preferably carried out in a solvent in which the desired end product sparingly soluble, the resulting as a coproduct in the Wittig reaction triphenyl phosphane oxide, however, is readily soluble.

Hierfür kommen vor allem niedere Alkohole, vorzugsweise Ci-Cε- Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert . For this purpose are especially lower alcohols, preferably Ci-Cε- alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert. -Butanol , besonders bevorzugt Methanol in Frage. Butanol, particularly preferably methanol in question. Als Base verwendet man in diesem Fall vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid, vorzugsweise Na-methylat. The bases used in this case advantageously an alkali or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium methylate. Zur Abtrennung von Triphenylphosphinoxid und anorganischen Salzen kann der Ansatz mit Wasser verdünnt werden. To remove triphenylphosphine oxide and inorganic salts, the mixture can be diluted with water. Die Kondensation erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, bevorzugt zwischen -20 und +30°C, besonders bevorzugt zwischen -10°C und +25°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0°C und +20°C. The condensation is generally carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably between -20 and + 30 ° C, more preferably between -10 ° C and + 25 ° C, most preferably between 0 ° C and + 20 ° C.

Man kann dabei entweder beide Ausgangsverbindungen (Phosphonium- salz und Aldehyd) in dem Lösungsmittel vorlegen und dazu die Base geben oder aber eine Lösung des Phosphoniumsalzes vorlegen, die Base zufügen und erst danach eine Lösung des Aldehyds addieren. One can either both starting compounds (phosphonium salt and aldehyde) present in the solvent and to add the base or present a solution of the phosphonium salt, add the base and add a solution of the aldehyde afterwards.

Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol des eingesetzten Phosphoniumsalzes II oder Phosphonats III. The amount of base employed is usually in the range of 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 moles per mole of phosphonium salt II employed or phosphonate III.

Nach der Wittig- bzw. Wittig-Horner-Reaktion können die Produkte thermisch durch mehrstündiges Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 70 bis 120°C, vorzugsweise auf Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels in bekannter Weise in die all (E) -Form isomerisiert und durch Filtration in hoher Ausbeute und Reinheit isoliert werden. By the Wittig or Wittig-Horner reaction, the products can be thermally by heating for several hours at temperatures in the range of 70 to 120 ° C, preferably at the boiling point of the solvent used isomerized in a known manner to the all (E) -form and by filtration be isolated in high yield and purity.

Der erfindungsgemäß verwendete Dialkoxy-dialdehyd I bzw. Ia The inventively used dialkoxy dialdehyde I or Ia

I : R ¹ = Cι-C ₆ -Alkyl Ia : R ¹ = Methyl I: R ¹ = -C-C ₆ -alkyl Ia: R ¹ = methyl

wird als Zwischenprodukt einer technischen Cio-Dialdehyd-Synthese, ausgehend von einem Hexa-alkoxy-derivat V, in einer Sequenz aus is made as an intermediate product of a technical Cio-dialdehyde synthesis starting from a Hexa-alkoxy derivative V, in a sequence

Acetalspaltung und Eliminierung als Zwischenprodukt durchlaufen, aber üblicherweise nicht isoliert (Carotenoids, Vol. 2, ^■ S. 117/118 u. 301/302, Birkhäuser Verlag, 1996; CH-Pa . 321 106). Through acetal and elimination as an intermediate, but usually not isolated (Carotenoids, Vol 2, p ^■ 117/118 and 301/302, Birkhauser Verlag, 1996;.. CH-321 106 Pa.).

Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen kann der Prozess auf der Zwischenstufe I angehalten werden. With a suitable choice of the reaction conditions, the process can be stopped at the intermediate level I. I kann isoliert und destillativ gereinigt werden (J. Gen. Chem. USSR, .3.4, 1, 64 f. I can be isolated and purified by distillation (J. Gen. Chem. USSR, .3.4, 1, 64 f.

(1964) ) . (1964)). R' ,R' ' = Cx-Cg-Alkyl R ', R' '= Cx-Cg-alkyl

V V

I: R ^l = Cι-C ₆ -Al yl Ia: R ¹ = Methyl I: R ^l = -C-C ₆ -alkyl yl Ia: R ¹ = methyl

Cio-Dialdehyd Cio-dialdehyde

Die Alkoxy-dialdehyde der Formel I sind gut lösliche, stabile Substanzen und liegen als Flüssigkeiten bzw. Öle vor, so dass das _. The alkoxy dialdehydes of formula I are readily soluble, stable substances and are available as liquids or oils, so that _the. aufwendige Feststoff-Handling von Cιo~Dialdehyd entfällt. consuming solids handling Cιo ~ dialdehyde deleted. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von I besteht darin, das sich das Verfahren zur Herstellung des Cio-Bausteins um eine Synthesestufe sowie eine Feststoffabtrennung verkürzt. Another advantage of the use of I is the method for producing the Cio-block to a synthesis step and a solids separation is shortened.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich das Zwischenprodukt der Formel I, vorzugsweise Ia, in hervorragender Weise für alle obengenannten Wittig- bzw. Wittig-Horner-Kondensationen eignet. Surprisingly, it was found that the intermediate product of formula I, preferably Ia, is outstandingly suitable for all the above Wittig or Wittig-Horner condensation.

Dabei werden als Zwischenprodukte Alkoxydeπvate der allgemeinen Formel IV durchlaufen. Here are traversed as intermediates Alkoxydeπvate the general formula IV.

Diese Zwischenstufen können gewünschtenfalls isoliert werden. These intermediates can be isolated if desired. Vorzugsweise lässt man aber unter den Reaktionsbedingungen die Eliminierung zum angestrebten Polyen, bevorzugt durch Erhöhung der Reaktionstemperatur, ablaufen. Preferably allowed but under the reaction conditions, the elimination of the desired polyene, preferably by increasing the reaction temperature, run.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem auch Verbindungen der For- mel IV, The invention also to compounds of formula IV,

R ¹ Ci-Cβ-Alkyl; R ¹ C Cβ alkyl;

R ⁶ Cι-C ₆ -Alkyl . R ⁶ _-C-C6 alkyl.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IV, Preferred compounds of the formula IV are

R ¹ Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl und; R ^{1 is} methyl or ethyl, particularly preferably methyl and;

bedeuten . . mean

Anhand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren naher erläutert werden. The following examples illustrate the inventive method is to be explained in more detail.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von Astaxanthin Producing astaxanthin

71,9 g (0,125 mol) Astaxanthin-Cis-Phosphoniumsalz P5 (X ^~ = Bro- mid) wurden in 150 ml Methanol vorgelegt. 71.9 g (0.125 mol) Astaxanthin-Cis-phosphonium P5 (X ^~ = bromide) were placed in 150 ml of methanol. Bei 0°C gab man 11,4 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entspricht 0,0475 mol) zu. At 0 ° C was added 11.4 g Cio-Dial Ia (95%, equivalent to 0.0475 mol). Dann tropfte man innerhalb von lh bei 0°C 24,8 g einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (= 0,137 mol NaOMe) zu, rührte eine weitere Stunde bei 0°C nach und lies dann auf Raumtemperatur kommen. Then, over the course of lh at 0 ° C 24.8 g of a 30% solution of sodium methylate in methanol (= 0.137 mol NaOMe) and, after stirring an additional hour at 0 ° C. and then ran up to room temperature. Man tropfte eine Lösung von 1,5 g (25 mmol) Essigsäure in 115 ml Wasser zu, erhitzte auf Rückfluss (ca. 75°C) und rührte 20 h unter Rückfluss nach. Was added dropwise a solution of 1.5 g (25 mmol) of acetic acid in 115 ml of water, heated to reflux (ca. 75 ° C) and stirred for 20 h to reflux. Man lies auf Raumtemperatur kommen und 5 filtrierte das Kristallisat ab. It lies to come to room temperature and filtered to remove the crystals 5. Der Filterkuchen wurde zweimal mit je 100 ml eines 60:40 (v/v) -Gemisches aus Methanol/Wasser, einmal mit heißem Wasser (100 ml) und einmal mit Methanol (100 ml; 25°C) gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei +50°C getrocknet . The filter cake was washed twice with 100 ml of a 60:40 (v / v) mixture of methanol / water, once with hot water (100 ml) and once with methanol, and dried in a vacuum oven at + (100 ml 25 ° C) 50 ° C dry.

10 10

Auswaage: 23,5 g Astaxanthin = 83,0% Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Ia) ; Final weight: 23.5 g = 83.0% astaxanthin yield (based on starting Ia); Reinheit nach HPLC: 99,17% Purity by HPLC: 99.17%

Beispiel 2 example 2

15 15

Isolierung der Astaxanthin-Zwischenstufe IVe Isolation of astaxanthin Intermediate IVe

71,9 g (0,125 mol) Astaxanthin-Cis-Phosphoniumsalz P5 (X ^~ = Bro- id) wurden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. 71.9 g (0.125 mol) cis-astaxanthin phosphonium P5 (X ^~ = bro- id) were dissolved in 250 ml of methylene chloride. Bei 0°C gab man At 0 ° C was added

20 11,4 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entsprach 0,0475 mol) zu. 20 11.4 g Cio-Dial Ia (95%; which corresponded 0.0475 mol). Dann tropfte man bei 0°C innerhalb von 1h 46,8 g einer 20%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol (0,137 mol NaOEt) zu und rührte 1 h bei 0°C nach. Then added dropwise at 0 ° C within 1 hour 46.8 g of a 20% solution of sodium in ethanol (0.137 mol NaOEt) were added and stirred for 1 h at 0 ° C to. Dann tropfte man eine Lösung von 1,5 g Essigsäure in 250 ml Wasser zu. Then dripped to a solution of 1.5 g of acetic acid in 250 ml of water. Die organische Phase wurde abgetrennt. The organic phase was separated. Die The

25 wässrige Phase wird zweimal mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert. 25 aqueous phase is extracted twice with 40 ml of methylene chloride. Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit je 125 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. The combined organic phases were washed twice with 125 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. Der hellrote pastöse Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie am Kieselgel gereinigt (Eluens: The bright red paste residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent:

30 Cyclohexan/Methyl-tert.butyl-ether = 4:1 bis 1:1). 30 cyclohexane / methyl tert-butyl ether = 4: 1 to 1: 1).

Man erhielt 27,05 g (86,3% d. Th.) rotes viskoses Öl, das nach H-NMR, C-NMR und IR-Analyse IVe als Stereoisomerengemisch enthielt. This gave 27.05 g (86.3% d. Th.) Of a red viscous oil which contained by H-NMR, C-NMR and IR analysis IVe as a stereoisomer mixture. E ¹ _! E _^1! (CHC1 ₃ ) : 335 (260 nm) ; (CHC1 _3): 335 (260 nm); 468 (351 nm) . 468 (351 nm). 35 35

Beispiel 3 example 3

Herstellung von Zeaxanthin Producing zeaxanthin

40 14,9 g (0,0288 mol) Zeaxanthin-Cι ₅ -Phosphonium-salz P3 (X ^~ =Chlo- rid) wurden in 63 ml Ethanol gelöst. 40 14.9 g (0.0288 mol) zeaxanthin -C ₅ phosphonium salt P3 (X ^~ = chlo- ride) were dissolved in 63 ml of ethanol. Man gab 2,85 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entsprach 0,012 mol) und anschließend 16,6 g Butylen- oxid (1, 2-Epoxybutan) zu. Was added 2.85 g Cio Dial-Ia (95%; this corresponded to 0.012 mol), and then 16.6 g butylene oxide (1, 2-epoxybutane) to. Dann wurde das Gemisch 20 h unter Rückfluss erhitzt. Then the mixture was heated under reflux for 20 h. Die entstandene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt The resulting suspension was cooled to 0 ° C

45 und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. 45 and 1 h at this temperature. Das Kristallisat wurde abgesaugt. The crystals were sucked off. Der Filterkuchen wurde dreimal mit je 50 ml Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. The filter cake was washed three times with 50 ml ethanol and dried in a vacuum oven.

Auswaage: 5,52 g Zeaxanthin = 81% d.Th. Weight obtained: 5.52 g = 81% of theory zeaxanthin (bezogen auf eingesetztes Ia) . (Based on the Ia).