Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin A process for the preparation of astaxanthin

Beschreibung description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des C ₄₀ -Carotinoids Astaxanthin durch eine doppelte Wittig-Reaktion eines 3-MethyI-5-(2,6,6-trimethyl-3- oxo-4-hydroxy-1 -cyclohexen-1 -yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumsalzes (Asta- C ₁₅ -triphenylphosphoniumsalz) mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1 ,8-dial (C ₁₀ -Dial). The invention relates to an improved process for the preparation of the C ₄₀ -Carotinoids astaxanthin by a double Wittig reaction of a 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexene-1 - yl) -2,4-pentadienyl-triphenylphosphonium salt (ASTA _C15 -triphenylphosphonium salt) with 2,7-dimethyl-2,4,6-octatriene-1, 8-dial (C ₁₀ -dial).

Astaxanthin ist ein zum Färben von Lebensmitteln, Lachsen und Forellen sehr begehrter natürlicher Farbstoff. Astaxanthin is a for coloring foods, salmon and trout very desirable natural dye. Dementsprechend sind zahlreiche Methoden zur Isolierung oder Synthese von Astaxanthin bekannt. Accordingly, numerous methods for the isolation or synthesis of astaxanthin are known. So ist zum Beispiel die Isolierung von Astaxanthin durch Extraktion von Crustaceenschalen aus WO 86/6082 bekannt. For example, the isolation of astaxanthin by extraction of Crustaceenschalen from WO 86/6082 is known. Weiterhin kann Astaxanthin durch fermentative Prozesse (vgl. Biotechnol. Letters 10 (1988), 609-614 oder aus Mikroalgen (vgl. WO 89/1977 und EP 329 754) gewonnen werden. Furthermore, astaxanthin 609-614 or from microalgae (see FIG. WO 89/1977 and EP 329754), by fermentation processes (see FIG. Biotechnol. Letters 10 (1988), can be obtained.

Diese Methoden haben jedoch entscheidende Nachteile. However, these methods have significant drawbacks. Zum einen liegt Astaxanthin in der Natur nur in sehr geringer Konzentration vor und muss daher durch aufwendige Prozesse isoliert werden. On the one hand is astaxanthin in nature only in very low concentrations and must therefore be isolated by complicated processes. Andererseits werden nur unbefriedigende Ausbeuten erzielt. On the other hand, only unsatisfactory yields. Außerdem sind die großen Mengen an benötigten Hilfsstoffen und an anfallenden nicht verwertbaren Abfallstoffen ökologisch und ökonomisch nicht akzeptabel. In addition, the large amounts of necessary auxiliaries and incurred non-recyclable waste materials ecologically and economically are not acceptable.

Von den Verfahren zur synthetischen Herstellung von Astaxanthin sei die Oxidation von Canthaxanthin-bis-silyl-enolethem mit Percarbonsäuren und anschließende Hydro- lyse (vgl. EP 101 597) genannt. Of the methods for synthesizing astaxanthin from canthaxanthin the oxidation-bis-silyl enol ethers lysis with percarboxylic acids and subsequent hydro- was (see. EP 101 597) referred to. Nachteilig an diesem Verfahren sind die nur mäßigen Ausbeuten und Reinheiten an Astaxanthin, unvollkommene Umsätze und unerwünschte Nebenprodukte, wie Adonirubin. The disadvantage of this method is the only moderate yields and purities of astaxanthin, incomplete conversions and undesirable by-products such as adonirubin.

Aus EP 440 037 ist eine weitere Methode zur Oxidation von Canthaxanthin-enolaten bekannt. From EP 440 037, another method for the oxidation of canthaxanthin enolates is known. Aber auch dieses Verfahren ist für eine technische Herstellung nicht geeignet, da zur Darstellung der Enolate teure Basen, wie die Salze von Hexamethyldisilazan und sehr tiefe Temperaturen notwendig sind und als Oxidationsmittel das schlecht verfügbare und sicherheitstechnisch brisante Phenylsulfonyloxaziridin eingesetzt wird. But this method is not suitable for industrial production because the representation of enolates expensive bases, such as the salts of hexamethyldisilazane and very low temperatures are necessary and is used as an oxidizing agent, the poor availability and safety explosive Phenylsulfonyloxaziridin. Zudem ist auch bei diesem Verfahren der Umsatz nur unvollständig. In addition, sales in this process is incomplete.

Aus EP 005 749 ist ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin durch Wittig- Reaktion eines an der Hydroxygruppe in 4-Stellung des Asta-C ₁₅ -Triarylphosphonium- salzes acylierten Bausteins mit C ₁₀ -dial und anschließende Hydrolyse bekannt. From EP 005,749 a method for the production of astaxanthin by a Wittig reaction at the hydroxy group in 4-position of Asta-C ₁₅ -Triarylphosphonium- salt acylated block with C ₁₀ -dial and subsequent hydrolysis is known. Als Lösungsmittel für diese Wittig-Reaktion wird ua Isopropanol genannt. The solvents used for this Wittig reaction is called, among other things isopropanol. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass in die C ₁₅ -Triphenylphosphoniumsalze Schutzgruppen eingeführt und wieder abgespalten werden müssen, sowie die erzielten mäßigen Ausbeuten. A disadvantage of this method is that inserted into the C ₁₅ -Triphenylphosphoniumsalze protecting groups and must be removed again, and the moderate yields obtained. In EP 005748 wird die Wittig-Reaktion von Asta-C _1s -Triarylphosphoniumsalzen selbst mit do-Dial beschrieben. In EP 005 748 the Wittig reaction of Asta-C _1s -triarylphosphonium salts itself is described with do-Dial. Als geeignete Lösungsmittel werden Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform genannt. Suitable solvents are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are cited. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass man sowohl als Lösungsmittel als auch für die Aufarbeitung durch Extraktion große Mengen an Halogenkohlenwasserstoffen benötigt, die bekanntermaßen bedenkliche toxikologische Eigenschaften aufweisen und eine technisch aufwendige Rückgewinnung erfordern. A disadvantage of this method is that one needs both as a solvent and for the work-up by extraction, large amounts of halogenated hydrocarbons that are known to have serious toxicological properties and require a technically complex recovery.

EP 0733 619 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin, bei dem die Wittig- Reaktion in Methanol und/oder Ethanol und die anschließende Isomerisierung des gebildeten Astaxanthins in einem d-bis C ₄ -Alkanols durchgeführt wird. EP 0733 619 relates to a method for producing astaxanthin, wherein the Wittig reaction in methanol and / or ethanol, and subsequent isomerization of the formed astaxanthin is performed in a d--C ₄ alkanol. Durch die Verwendung der niedrigsiedenden Alkohole ist es erforderlich, die Isomerisierung in Druckapparaturen durchzuführen, was einen erhöhten technischen Aufwand bei der Synthese von Astaxanthin bedeutet. By using the low-boiling alcohols it is necessary to carry out the isomerization in pressure apparatus, which means an increased outlay in the synthesis of astaxanthin.

Weiterhin wird in mehreren Publikationen in Helv. Chim Acta, 64 (1981; vgl. Seiten 2405-18; Seiten 2436-46 und Seiten 2447-62) die Umsetzung von Asta-C ₁₅ - Triarylphosphoniumhalogeniden mit dem C ₁₀ -Dial nach Wittig beschrieben. (Pages 2436-46 and 2447-62 pages 1981; see pages 2405-18.), The reaction of Asta-C ₁₅ - described Triarylphosphoniumhalogeniden with the C ₁₀ -dial Wittig Further, in several publications in Helv.Chim.Acta, 64. , In allen beschriebenen Wittig-Reaktionen wird Methylenchlorid als Lösungsmittel für die In all the described Wittig reactions methylene chloride as a solvent for the

Phosphoniumsalze und den C ₁₀ -Dialdehyd eingesetzt und Methylenchlorid bei der Aufarbeitung und Reinigung eingesetzt. Phosphonium salts and the C ₁₀ dialdehyde used, and methylene chloride used in the working up and purification.

Es war daher die Aufgabe der Erfindung, das Verfahren zur Herstellung von Asta- xanthin aus einem Asta-C ₁₅ -Triarylphosphoniumsalz und dem C ₁₀ -Dialdehyd in einer Wittig-Reaktion so zu verbessern, dass man die Umsetzung auf technisch einfache Weise auch ohne Einsatz schwierig aufzuarbeitender Lösungsmittelgemische durchführen kann. It was therefore the object of the invention to improve the method for the preparation of xanthine ASTA from a Asta-C ₁₅ -triarylphosphonium salt and the C ₁₀ dialdehyde in a Wittig reaction so that the reaction in a technically simple manner without the use can perform difficult work up solvent mixtures.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man Astaxanthin auf technisch einfache Weise und in sehr guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man sowohl für die Wittig-Reaktion als auch für die anschließende Isomerisierung/Aufarbeitung die in Anspruch 1 genannten Lösungsmittel verwendet. It has now surprisingly been found that astaxanthin can be prepared in a technically simple manner and in very good yields when using the mentioned in claim 1 solvent for both the Wittig reaction and for the subsequent isomerization / workup.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I The invention therefore provides a process for preparing astaxanthin of the formula I

durch Umsetzen von 2 Mol des Triphenylphosphoniumsalzes der allgemeinen Formel II by reacting 2 mol of the triphenylphosphonium salt of the general formula II

in der X für Chlor, Brom oder den (HS04) ^" -Rest, vorzugsweise für Brom steht, in einer Wittig-Reaktion mit einem Mol des C ₁₀ -Dialdehyds der Formel III, in a Wittig reaction with one mole of C in which X is chlorine, bromine or (HS04) ^"group, preferably bromine, ₁₀ -Dialdehyds of formula III,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglykolmono- methylether, 1-Methoxy-propanol-2 und Verbindungen der allgemeinen Formel IV which is characterized in that the starting compounds of formulas II and III in one or more solvents selected from the group consisting of ethylene glycol methyl ether, 1-methoxy-propanol-2, and compounds of the general formula IV

R ¹ -O-(CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₂ -OR ² IV, in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben: R ¹ -O- (CH _{2) 2} -O- (CH _{2) 2} -O-R ² IV in which the substituents independently have the following meaning:

R ¹ Wasserstoff, Cι.-C ₄ -Alkyl; R ¹ is hydrogen, Cι.-C ₄ alkyl;

Cι-C ₄ -Alkyl, C(=O)-C ₁ -C ₄ -Alkyl, suspendiert, die Suspension auf Temperaturen von 30 bis 90°C erwärmt bis sich eine homogene Lösung gebildet hat, B. die erhaltene homogene Lösung bei Temperaturen von 0 bis 40°C mit 1 bis 1 ,2 Mol pro Mol Triphenylphosphoniumsalz einer für Wittig-Reaktionen üblichen Base versetzt und Has Cι-C ₄ alkyl, C (= O) -C ₁ -C ₄ alkyl, suspended, the suspension to temperatures of 30 to 90 ° C heated until a homogeneous solution formed, for example, the resulting homogeneous solution at temperatures from 0 to 40 ° C of 1 to 1, 2 mol per mol of triphenylphosphonium salt of a customary for Wittig reactions Base added and

C. das im Verfahrensschritt B. ausgefallene Astaxanthin bei Temperaturen von 90 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 100°C unter Normaldruck in einem oder mehreren der unter A. genannten Lösungsmittel isomerisiert und anschließend isoliert. C. isomerizes the failed in process step B. astaxanthin at temperatures of 90 to 130 ° C, preferably 80 to 100 ° C under normal pressure in one or more of the above under A. solvent and then isolated.

Unter CC ₄ -Alkyl-Reste für R ¹ und R ² sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert. Under CC ₄ alkyl radicals R ¹ and R ² are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl and tert. Butyl zu verstehen. Butyl understand.

Der Rest C(=O)-C ₁ -C ₄ -Alkyl steht für Acylreste, beispielsweise Acetyl oder Propionyl. The radical C (= O) -C ₁ -C ₄ alkyl stands for acyl residues, such as acetyl or propionyl. Typische Vertreter aus dieser Stoffklasse sind C ₂ H ₅ O-(CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₂ -OC(=O)CH ₃ oder C ₄ H ₉ O-(CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₂ -OC(=O)CH ₃ . Typical representatives of this class of compounds are C ₂ H ₅ O- (CH _{2) 2} -O- (CH _{2) 2} -OC (= O) CH ₃ or C ₄ H ₉ O- (CH _{2) 2} -O- (CH _{2) 2} -OC (= O) CH _3.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethylenglykolmonomethylether, 1-Methoxy-propanol-2 und/oder Methyldiglykol der Formel CH ₃ O-(CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₂ -OH. Preferred solvents are ethylene glycol monomethyl ether, 1-methoxy-propanol-2 and / or methyldiglycol the formula CH ₃ O- (CH _{2) 2} -O- (CH _{2) 2} -OH.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung verwendet man im allgemeinen soviel Lösungsmittel, dass die Konzentration derTriphenylphosphoniumhalogenide im Alkanol 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,3 bis 1 Mol pro Liter Lösungsmittel beträgt. To carry out the reaction of the invention sufficient solvent is used in general, that the concentration of alkanol in derTriphenylphosphoniumhalogenide 0.1 to 3 mol, preferably 0.3 to 1 mole per liter solvent.

Zur vollständigen Auflösung der Edukte der Formeln II und III wird im allgemeinen so vorgegangen, dass man sie in beliebiger Reihenfolge in das Lösungsmittel einträgt und die Suspension auf 30 bis 90°C, vorzugsweise 40 bis 80°C erhitzt. Complete dissolution of the starting materials of the formulas II and III the procedure is such that they are entering in any desired order in the solvent and the suspension heated to 30 to 90 ° C, preferably 40 to 80 ° C in general.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, wenn man die oben genannten Lösungsmittel in einem Gemisch mit Halogenkohlenwasserstoffen, beispielsweise mit Dichlor- methan oder Chloroform einsetzt. In some cases it may be advantageous to methane, the above-mentioned solvents in a mixture with halogenated hydrocarbons, such as dichloro- or using chloroform.

In die entstandene Lösung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 40°C langsam die Base eingetragen und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur gerührt. In the resulting solution is generally carried out at temperatures of 0 to 40 ° C, preferably 20 to 40 ° C was slowly added to the base and the reaction mixture stirred at this temperature. Im Falle einer Mischung der erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmitteln mit Halogenkohlenwasserstoffen liegt der bevorzugte Temperaturbe- reich bei 0 bis 20°C. In the case of a mixture of the solvents used in the invention with halogenated hydrocarbons, the preferred temperature-is rich at 0 to 20 ° C.

Als für Wittig-Reaktionen geeignete Basen seien genannt: Lösungen von Alkali- oder Erdalkalialkoxiden oder Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in Methanol oder Ethanol, Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Ammoniak, Triethylamin sowie Alkali- oder Erdalkali- Carbonate. As for Wittig reactions suitable bases include: alkali metal or alkaline earth alkoxides solutions or alkali metal or alkaline earth metal in methanol or ethanol, alkali or alkaline earth hydroxides, ammonia, triethylamine, and alkali metal or alkaline earth metal carbonates. Besonders vorteilhaft gestaltet sich das Verfahren, wenn man eine wässri- ge Lösung von NaOH oder KOH, eine methanolische Natriummethoxidlösung oder eine ethanolische Natriumethoxidlösung verwendet. Particularly advantageously, the process is designed, when using a wässri- ge solution of NaOH or KOH, a methanolic sodium methoxide solution or an ethanolic sodium ethoxide solution. Die Reaktionszeiten für das Lösen der Edukte sowie Eintragen der Basen und Umsetzung betragen im allgemeinen 0,5 bis 12 Stunden, bevorzugt 1 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 4 Stunden. The reaction times for the dissolution of the reactants as well as entry of the bases and reaction are generally from 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 8 hours, more preferably 1, 5 to 4 hours.

Die im Anschluss an die Wittig-Reaktion durchgeführte Isomerisierung des Asta- xanthins erfolgt bei Temperaturen von 90 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 100°C unter Normaldruck. The processing performed to the Wittig reaction in the isomerization of the terminal ASTA xanthine carried out at temperatures of 90 to 130 ° C, preferably 80 to 100 ° C under normal pressure.

Die Isomerisierungszeiten betragen je nach Reaktionstemperatur 0,5 bis 16 Stunden, bevorzugt 1 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt 2 bis 5 Stunden. The Isomerisierungszeiten amount depending on the reaction temperature for 0.5 to 16 hours, preferably 1 to 10 hours, more preferably 2 to 5 hours.

Mit besonderem Vorteil gelingt das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man das Astaxanthin enthaltende Reaktionsgemisch vor der thermischen Isomerisierung mit Essig- säure neutralisiert, da die Sauerstoff-Funktionen im Ring des Astaxanthins in alkalischem Medium empfindlicher sind. With particular advantage, the inventive method succeeds when neutralized reaction mixture containing the astaxanthin before the thermal isomerization with acetic acid, as the oxygen function in the ring of the astaxanthin are more sensitive in alkaline medium.

Nach der Isomerisierung wird das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 10 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 40°C abgekühlt. Following isomerization, the reaction mixture to temperatures of from 10 to 50 ° C, is preferably cooled from 20 to 40 ° C.

Das auskristallisierte Astaxanthin wird durch Filtration oder Zentrifugation isoliert und mit Methanol, Ethanol und/oder Gemischen dieser Alkanole und mit Wasser gewaschen. The crystallized astaxanthin is isolated by filtration or centrifugation and washed with methanol, ethanol and / or mixtures of these alkanols with water.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das als Nahrungsmittelfarbstoff begehrte Astaxanthin in Ausbeuten von bis zu 85 % der Theorie und mit Selektivitäten in bezug auf die all-(E)-Konfiguration von bis zu 99 % erhalten werden. By means of the inventive method, the desired astaxanthin as a food dye can be obtained in yields of up to 85% of theory and with selectivities with respect to the all- (E) configuration of up to 99%.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Astaxanthin zeichnet sich un- ter anderem dadurch aus, dass es in grobkristalliner Form mit niedrigem Filtrationswiderstand anfällt. The astaxanthin obtained by the inventive method is characterized un- ter alia, in that it is obtained in coarsely crystalline form with low filtration resistance.

Anhand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden. Method of the invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 example 1

60 g (0,104 mol) 3-Methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4- pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid (Asta-C ₁₅ -triphenylphosphoniumbromid) und 7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1 ,8-dial (99 gew.-%ig; all-E/4Z=2/1 ) wurden bei 25°C in 190 ml Ethylenglykolmonomethylether unter Schutzgas suspendiert. 60 g (0.104 mol) of 3-methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) -2,4-pentadienyl-triphenylphosphonium bromide (Asta-C ₁₅ triphenylphosphonium bromide ) and 7.8 g (0.0476 mol) of 2,7-dimethyl-2,4,6-octatriene-1, 8-dial (99 wt .-% strength; all-e / 4Z = 2/1) were suspended at 25 ° C in 190 ml of ethylene glycol monomethyl ether under an inert gas. Es wurde auf 45°C erhitzt, wobei eine homogene Lösung entstand. It was heated to 45 ° C, whereby a homogeneous solution was formed. Nach 30 mi- nütigem Rühren bei 45 ^C C wurde auf etwa 25 ^C C abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten 7,5 g (0,11 mol) Natriumethylat in 22,5 g Methanol zugefügt. After 30 mi- nütigem stirring at 45 ^C C was cooled to about 25 ^C C and within 20 minutes 7.5 g (0.11 mol) of sodium ethoxide was added 22.5 g of methanol. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt. Then the reaction mixture for 2 hours at 30 ° C was stirred.

Nach Zugabe von 3 g (0,05 mol) Eisessig wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. After adding 3 g (0.05 mol) of glacial acetic acid was heated the reaction mixture to 100 ° C and stirred at this temperature for 4 hours. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (23°C) wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen Methanol und 400 ml 70°C warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas getrocknet. After cooling to room temperature (23 ° C) the precipitated astaxanthin was filtered, washed with about 800 ml of 40 ° C warm methanol and 400 ml of 70 ° C warm water and dried at 50 ° C in a drying cabinet under protective gas.

Ausbeute: 23,3 g (82,2% d.Th.), Reinheit 97% (bestimmt durch HPLC). Yield: 23.3 g (82.2% of theory), Purity 97% (determined by HPLC).

Beispiel 2 example 2

60 g (0,104 mol) 3-Methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4- pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid (Asta-Cι ₅ -triphenylphosphoniumbromid) wurde bei 25°C in 500 ml 1-Methoxy-propanol-2 suspendiert. 60 g (0.104 mol) of 3-methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) -2,4-pentadienyl-triphenylphosphonium bromide (Asta-Cι ₅ triphenylphosphonium bromide ) was suspended at 25 ° C in 500 ml 1-methoxy-propanol-2. Unter Stickstoff wurde auf 80°C erhitzt, wobei eine homogene Lösung entstand. Under nitrogen was heated to 80 ° C, whereby a homogeneous solution was formed. Anschließend wurde auf 40°C abgekühlt und 7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1 ,8-dial (99 gew.-%ig; all-E/4Z=2/1 ) zugegeben. The mixture was then cooled to 40 ° C and 7.8 g (0.0476 mol) of 2,7-dimethyl-2,4,6-octatriene-1, 8-dial (99 wt .-% strength; all-E / 4Z = 2/1), was added. Nach 30 minütigem Rühren bei 40°C wurde die Lösung auf etwa 25°C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten 20 g (0,11 mol) einer 30%igen Natriummethylatlösung zugetropft. After 30 minutes of stirring at 40 ° C, the solution was cooled to about 25 ° C and added dropwise over 10 minutes 20 g (0.11 mol) of a 30% sodium methylate solution. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt. Then the reaction mixture for 2 hours at 30 ° C was stirred.

Nach Zugabe von 2 ml Eisessig wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. After addition of 2 ml of glacial acetic acid, the reaction mixture was heated to 100 ° C and stirred at this temperature for 4 hours. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (23°C) wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen Methanol und 400 ml 70°C warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas getrocknet. After cooling to room temperature (23 ° C) the precipitated astaxanthin was filtered, washed with about 800 ml of 40 ° C warm methanol and 400 ml of 70 ° C warm water and dried at 50 ° C in a drying cabinet under protective gas.

Ausbeute: 20 g (70,57% d.Th.) Reinheit 97% (bestimmt durch HPLC).. Yield: 20 g (70.57% of theory) 97% purity (determined by HPLC) ..

Beispiel 3 example 3

60 g (0,104 mol) 3-Methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4- pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid (Asta-Cι ₅ -triphenylphosphoniumbromid) wurden unter Stickstoff bei 25°C in 200 ml Diethylenglykolmonomethylether suspendiert. 60 g (0.104 mol) of 3-methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) -2,4-pentadienyl-triphenylphosphonium bromide (Asta-Cι ₅ triphenylphosphonium bromide ) were suspended under nitrogen at 25 ° C in 200 ml of diethylene glycol monomethyl ether. Es wurde auf 80°C erhitzt, wobei eine homogene Lösung entstand. It was heated to 80 ° C, whereby a homogeneous solution was formed. Anschließend wurde auf 40°C abgekühlt und 7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1 ,8-dial (99 gew.-%ig; all-E/4Z=2/1) zugegeben. The mixture was then cooled to 40 ° C and 7.8 g (0.0476 mol) of 2,7-dimethyl-2,4,6-octatriene-1, 8-dial (99 wt .-% strength; all-E / 4Z = 2/1), was added. Nach 30 minütigem Rühren bei 40°C wurde die Lösung auf etwa 25°C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten 20 g einer 30%igen Natriummethylatlösung zugetropft. After 30 minutes of stirring at 40 ° C, the solution was cooled to about 25 ° C and added dropwise strength within 30 minutes 20 g of a 30% sodium methylate solution. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt. Then the reaction mixture for 2 hours at 30 ° C was stirred.

Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Thereafter, the reaction mixture was heated to 100 ° C and stirred at this temperature for 4 hours. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (23°C) wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen Methanol und 400 ml 70°C warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas getrocknet. After cooling to room temperature (23 ° C) the precipitated astaxanthin was filtered, washed with about 800 ml of 40 ° C warm methanol and 400 ml of 70 ° C warm water and dried at 50 ° C in a drying cabinet under protective gas.

Ausbeute: 21 ,3 g (75,2% d.Th.) Reinheit 96% (bestimmt durch HPLC). Yield: 21, 3 g (75.2% of theory) 96% purity (determined by HPLC).

Beispiel 4 example 4

60 g (0,104 mol) 3-Methyl-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4- pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid (Asta-Cι ₅ -triphenylphosphoniumbromid) und 7,8g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1 ,8-dial (99 gew.-%ig; all-E/4Z=2/1 ) wurden in 180 ml Metylenchlorid bei Raumtemperatur (21 °C) gelöst und danach mit 180 ml Diethylenglykolmonomethylether (Methyldiglykol) versetzt. 60 g (0.104 mol) of 3-methyl- (2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) -2,4-pentadienyl-triphenylphosphonium bromide (Asta-Cι ₅ triphenylphosphonium bromide ) and 7.8 g (0.0476 mol) of 2,7-dimethyl-2,4,6-octatriene-1, 8-dial (99 wt .-% strength; all-e / 4Z = 2/1) were dissolved in dissolved 180 ml Metylenchlorid at room temperature (21 ° C) and then with 180 ml of diethylene glycol monomethyl ether (methyl diglycol) was added. Die Lösung wurde auf 0 bis 3°C abgekühlt und bei der Temperatur innerhalb 1 Stunde mit 6 g (0,11 mol) Natriummethylat in 24 g Methanol versetzt. The solution was cooled to 0 to 3 ° C and (0.11 mol) of sodium methylate are added in 24 g of methanol at the temperature over 1 hour with 6 g. Nach 1 ,5 Stunden fügte man 2 ml Eisessig hinzu und heizte langsam auf 105-107°C. After 1, 5 hours, adding 2 ml glacial acetic acid and heated slowly to 105-107 ° C. Dabei wurde Methylenchlorid/Methanol abdestilliert. In this case, methylene chloride / methanol was distilled off. Nach Erreichen der Isomerisierungstemperatur rührte man 4 Stunden nach. After reaching the isomerization was stirred for 4 hours. Danach ließ man auf Raumtemperatur (24 ^C C) abkühlen, saugte über eine G3-Glasfritte ab und wusch den Filterrückstand mit: 200 ml Methanol (50°C), 300 ml VE-Wasser (ca.80°C) und danach nochmals mit 200 ml Methanol (40°C). Then allowed to room temperature (24 ^C C) to cool sucked through a G3 glass frit and washed with the filter residue 200 ml of methanol (50 ° C), 300 ml of deionized water (about 80 ° C) and thereafter again with 200 ml of methanol (40 ° C). Getrocknet wurde bei 50°C unter Schutzgas. was dried at 50 ° C under a protective gas.

Ausbeute: 23,8 g (84% d.Th.); Yield: 23.8 g (84% of theory); Reinheit: 97,7 % (bestimmt durch HPLC). Purity: 97.7% (determined by HPLC).