Verfahren zur Herstellung von 3,3'-Dihydroxyisorenieratin sowie neue Zwischenprodukte hierfür A process for preparing 3,3'-Dihydroxyisorenieratene as well as new intermediates therefor

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,3'- Dihydroxyisorenieratin der Formel I, im folgenden Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol bezeichnet, sowie neue Zwischenprodukte dieses Verfahrens. The present invention relates to a new process for preparing 3,3'- Dihydroxyisorenieratene of formula I, hereinafter Φ, Φ-carotene-3,3'-diol designated as well as new intermediate products of this process.

3,3'-Dihydroxyisorenieratin (Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol ) der Formel I ist als Futtermittelzusatzstoff (Broilerhaut-Pigmentierung: Riv. Zootec. Vet. 1974, 1 , 31-44; Eidotterpigmen- tierung: Z. AIIg. Mikrobiol. (1970), 10 (4), 237-244) von großem Interesse. 3,3'-Dihydroxyisorenieratene (Φ, Φ-carotene-3,3'-diol) of formula I is as a feed additive (Broiler Skin Pigmentation: Riv Zootec Vet 1974 1, 31-44; Eidotterpigmen- orientation:... Z . AIIg. Microbiol. (1970), 10 (4), 237-244) are of great interest.

In der Literatur werden verschiedene Ansätze zur fermentativen Herstellung von The literature describes various approaches for the fermentative production of be

Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol beschrieben. Φ, described Φ-carotene-3,3'-diol. Diese Verfahren weisen generell eine sehr niedrige Raum/Zeit-Ausbeute auf. These methods generally have a very low space / time yield. Zudem sind für die Isolierung des reinen Pigments der Formel I höchst aufwendige Reinigungsoperationen notwendig, die eine technisch ökonomische Realisierung schwierig erscheinen lassen (J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 24, 1 , 64-70 (2000); Riv. Zootec. Vet. 1974, 1 , 31-44; Phytochemistry 22, 11 , 207-210, 1983). In addition, the formula for the isolation of pure pigment I highly costly purification operations necessary to make a technical economic realization seem difficult (J. Ind Microbiol Biotechnol 24, 1, 64-70 (2000);..... Riv Zootec Vet. 1974, 1, 31-44; 22 Phytochemistry, 11, 207-210, 1983). Zur Herstellung von reinem Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I ist daher die chemische Totalsynthese der Weg der Wahl. For the preparation of pure Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of formula I, therefore, the total chemical synthesis is the route of choice.

In DE 1593440 wird die Synthese von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I beschrieben. In DE 1593440, the synthesis of Φ, Φ described carotene-3,3'-diol of the formula I. In der Endstufe dieser Synthese wird gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema Crocetindialdehyd 1 mit zwei Äquivalenten des Phosphoniumsalzes 2 in einer doppelten Wittig-Olefinierung nach der Synthesestrategie C10 + C20 + C10 zu Φ,Φ-Carotin-3,3'- diol der Formel I umgesetzt. In the final step of this synthesis Φ-carotene-3,3'-diol of formula I, according to the reaction scheme crocetin dialdehyde 1 with two equivalents of the phosphonium 2 in a double Wittig reaction after synthesis strategy C10 + C20 + C10 to Φ, implemented.

Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol Gemäß DE 1593440, Beispiel 2, werden aus 2,58 g (8,72 mmol) Dialdehyd der Formel 1 nach Schutzgruppenabspaltung nur 1 ,5 g Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I (2,68 mmol = 30,7 % d. Th.) gewonnen. Φ, Φ-carotene-3,3'-diol According to DE 1593440, Example 2, from 2.58 g (8.72 mmol) dialdehyde of Formula 1 after deprotection only 1, 5 g Φ, Φ-carotene-3, 3'-diol of formula I (2.68 mmol = 30.7% d. Th.) recovered. Diese Ausbeute ist für einen technischen Prozess zu gering. This yield is too low for an industrial process.

Das für diese Synthese benötigte Phosphoniumsalz der Formel 2 wird in einer vierstufigen Sequenz aus 2,3,6-Trimethyl-4-hydroxybenzaldehyd der Formel Il hergestellt. The required for this synthesis phosphonium salt of formula 2 is prepared in a four stage sequence of 2,3,6-trimethyl-4-hydroxybenzaldehyde of the formula II. Gemäß DE-1593440, Beispiel 1 , erhält man aus 14,6 g (89,02 mmol) Aldehyd der Formel Il lediglich 6,4 g (11 ,13 mmol) des Phosphoniumsalzes der Formel 2. Auch diese Ausbeute ist nicht zufriedenstellend. According to DE-1593440, Example 1, is obtained from 14.6 g (89.02 mmol) of aldehyde of the formula II only 6.4 g (11, 13 mmol) of the phosphonium salt of formula 2. Also, this yield is not satisfactory.

4 Stufen 4 steps

12,5 % d. Theorie 12.5% ​​d. Theory

R = Tetrahydropyranyl- schutzgruppe R = tetrahydropyranyl protecting group

Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ausgehend von technisch verfügbaren Vorprodukten ein neues, technisch und ökonomisch sinnvolles Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I zu entwickeln. It was an object of the present invention, starting from industrially available intermediates to develop a new, technically and economically viable process for the production of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of formula I. Weiterhin bestand die Aufgabe, neue Zwischenprodukte für das neue Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I zur Verfügung zu stellen. Furthermore, the object, novel intermediates for the novel process for the production of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of Formula I to provide.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von 3,3'-Dihydroxyiso- renieratin der Formel I, This object is achieved by a process for the preparation of 3,3'-Dihydroxyiso- renieratin of the formula I,

umfassend wenigstens einen der Schritte: a) Umsetzung eines Monoketals der Formel Il comprising at least one of: a) reacting a Monoketals of formula Il

mit einem metallierten Alkin der Formel IMa oder IMb with a metalated alkyne of the formula IIIa or IIIb

zu einem Cis-Baustein der Formel IVa oder IVb, a cis-element of the formula IVa or IVb,

b) Abspaltung der Schutzgruppen eines Cis-Bausteins der Formeln IVa, IVb, IVa' oder IVb' durch Hydrolyse zu einem entschützten Cis-Baustein der Formel Va oder Vb, b) deprotection of a cis-block of the formulas IVa, IVb, IVa 'or IVb' by hydrolysis to a deprotected Cis-block of the formula Va or Vb,

Y -CH : = CH — oder — c≡c— ist, Y CH: = CH - or - is C≡C-,

und and

R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, SiIyI- ether- oder Acetal-Schutzgruppe steht, R ² is a hydroxy group by hydrolysis in a convertible ether, silyl ether or acetal protective group,

c) Umsetzung eines Cis-Ketons der Formel VIa oder VIb durch Reduktion der Car- bonylgruppe zu einem sekundären Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb, c) reacting a cis-ketone of formula VIa or VIb by reducing the carbonyl group to a secondary -alcohol of the formula VIIa or VIIb,

d) Umsetzung eines sekundären Cis-Alkohols der Formel VIIa oder VIIb mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX und mit einem Tria- rylphosphan P(Aryl)3, wobei X das Anion der Säure HX darstellt und Aryl für einen substituierten oder unsubstituierten C6-Ci4-Arylrest steht, über ein C15- Phenol der Formel Villa oder VIIIb als isolierbares Zwischenprodukt, d) reacting a secondary cis-alcohol of the formula VIIa or VIIb with a strong organic or inorganic acid HX and a triage rylphosphan P (aryl) 3, wherein X is the anion of the acid HX and aryl is a substituted or unsubstituted C6- Ci4-aryl group, a C15 phenol of formula Villa or VIIIb as isolable intermediate,

zu einem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX', a Ci5-phosphonium of formula IX or IX ',

wobei das Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX' durch Partialhydrierung der Dreifachbindung ebenfalls in das Ci ₅ -Phosphoniumsalz der Formel IX überführt wird, said Ci5-phosphonium of formula IX 'by partial hydrogenation of the triple bond in the C ₅ -phosphonium salt of formula IX is also transferred,

e) Umsetzung des Cis-Phosphoniumsalzes der Formel IX mit 2,7-Dimethyl-octa- 2,4,6-triendial der Formel X e) reacting the cis-phosphonium of formula IX with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triendial the formula X

in einer doppelten Wittig-Reaktion zu der Verbindung der Formel I, in a double Wittig reaction to give the compound of formula I,

wobei die Verbindungen der Formeln IVb, IVb', Vb, VIb, VIIb, VIIIb, Xl und IX'als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen können, wherein the compounds of the formulas IVb, IVb ', Vb, VIb, VIIb, VIIIb, XI and IX'als E-isomer, Z-isomer or E / Z isomers can be present,

gelöst. dissolved.

Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol mindestens Schritt d), besonders bevorzugt werden mindestens die Schritte d) und e), insbesondere die Schritte a), b), c) d) und e) durchgeführt. Preferably, in the inventive method for the preparation of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol at least step d), more preferably at least steps d) and e), especially the steps a), b), c) d ) and e) is carried out.

In Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Monoketal der Formel Il In step a) of the inventive method is a monoketal of formula Il

worin die Reste R ¹ gleich oder verschieden, insbesondere gleich sind und für eine Ci-Cs-, insbesondere Ci-C4-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl stehen, oder die beiden Reste R ¹ zusammen für einen zweibindigen C2-C12-, insbesonde- re C2-C8-Alkylenrest stehen, das heißt, zusammen mit den sie verbindenden Atomen ein cyclisches Ketal, insbesondere ein 5- oder 6-Ringketal bilden, wherein the radicals R ¹ are identical or different, in particular, are identical and are a C-Cs, especially Ci-C4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl, or the two radicals R ¹ together represent a divalent C2-C12, in particular C2-C8-alkylene are, that is, together with the atoms connecting them form a cyclic ketal, in particular a 5- or 6-Ringketal,

wie beispielsweise like for example

wobei R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C ₄ -AIkVl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl stehen, insbesondere die cyclischen Ketale wherein R ^4, R ⁵ or R ⁶ are independently hydrogen or Ci-C ₄ -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl, in particular the cyclic ketals

mit einem metallierten Alkin der Formel IMa oder IMb with a metalated alkyne of the formula IIIa or IIIb

bevorzugt einem metallierten Alkin der Formel lila, worin R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, SiIyI- ether- oder Acetal-Schutzgruppe, insbesondere für preferably a metallated alkyne of the formula IIIa wherein R ² ether for a can be converted by hydrolysis into a hydroxy ether, silyl or acetal protective group, in particular

und M ¹ für Li, Na, K, MgCI, MgBr, MgI oder Mg-ι/2, insbesondere für Li, Na, MgCI oder MgBr, ganz besonders bevorzugt für Li steht, wobei die Verbindung der Formel MIb als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann, and M ¹ is Li, Na, K, MgCl, MgBr, Mgl or Mg-ι / 2, in particular Li, Na, MgCl or MgBr, very particularly preferably Li, where the compound of the formula IIIb as the E isomer, Z-isomer or e / Z isomers can be present,

zu einem Cis-Baustein der Formel IVa oder IVb, bevorzugt IVa umgesetzt, a cis-element of the formula IVa or IVb, preferably IVa implemented,

gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Dreifachbindung in eine Doppelbindung durch Umsetzung des Cis-Bausteins der Formel IVa oder IVb mit einem Redukti- onsmittel, insbesondere mit komplexen Aluminiumhydriden, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminium-dihydrid zu einem Cis-Baustein der Formel IVa' oder IVb', bevorzugt IVa' optionally followed by conversion of the triple bond into a double bond by reacting the cis-block of the formula IVa or IVb with a reducing agent, especially with complex aluminum hydrides, such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) - aluminum dihydride to a cis-element of the formula IVa 'or IVb', preferably IVa '

Das in Schritt a) eingesetzte Monoketal der Formel Il kann in bekannter Weise (Zh. Org. Khim. 26, 5, pp. 1087-1091 ; 1990. Engl. Übersetzung pp. 936-940, 1990) aus dem bekannten Startmaterial 2,3,5-Trimethylbenzochinon der Formel Xl (Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A 27, p. 485; 1969) The monoprotected the formula II used in step a) can in a known manner (Zh Org Khim 26, 5, pp 1087-1091;.... 1990. Engl translation pp 936-940, 1990) from the known starting material 2,.. 3,5 trimethylbenzoquinone the formula XI (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol A 27, p 485;.. 1969)

hergestellt werden. getting produced.

Bevorzugt wird in Schritt a) ein cyclisches Monoketal der Formel ll-a oder ll-b. Preferably, in step a) is a cyclic monoketal of the formula II-a or II-b.

Die metallierten Alkine der Formel lila und IHb sind aus den bekannten Alkinen der Formeln Illa-a (EP 633258) und Illb-b (EP 5748) zugänglich, The metalated alkynes of the formula IIIa and IIIb are known from the alkynes of formulas Illa-a (EP 633 258) and IIIb-b (EP 5748) accessible,

insbesondere für especially for

^{^} o ^{^} o ^{^} O ^{^} o

steht. stands.

Bevorzugt wird in Verfahrensschritt a) von einem Alkin der Formel Illa-a ausgegangen. Preferably, the formula IIIa-a is assumed in step a) of an alkyne.

Die Ethinylierung der Carbonylgruppe in Monoketalen der Formel ll-b-1 mit Propargy- lalkoholen ist prinzipiell bekannt (Zh. Org. Khim. 27, 7, pp. 1423-1428, 1991 ; Engl. Cl- bersetzung pp. 1245-1249, 1992; Zh. Org. Khim. 26, 5, pp. 1087-1091 , 1990; J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) EN 26, 936-940, 1990). The Ethynylation of carbonyl in monoketals of formula II-b-1 is lalkoholen with Propargy- known in principle (Zh Org Khim 27, 7, pp 1423-1428, 1991..... Engl Cl translation pp 1245-1249. 1992,... Zh Org Khim 26, 5, pp 1087-1091, 1990; J. Org. Chem USSR EN 26, 936-940, 1990).. (Engl Transl..).

So wurde der ungeschützte Propargylalkohol 3-Methyl-pent-4-en-1-in-3-ol Thus the unprotected propargyl alcohol 3-methyl-pent-4-en-1-in-3-ol

in 38%iger Ausbeute in das Diol der Formel XIIb überführt (Zh. Org. Khim. 27, 7, pp. 1423 f.; 1991 , engl. Übersetzung pp. 1245 f.;1992). in 38% yield converted to the diol of Formula XIIb (Zh Org Khim 27, 7, pp 1423 et seq .; 1991 English translation pp 1245 f;....... 1992).

Durch Hydrolyse der Ketalschutzgruppe wurden aus XIIa und XIIb die Chinole der Formeln Va-a und Vb-b erhalten. Hydrolysis of the ketal protecting the quinol of the formulas Va and Vb-a-b were obtained from XIIa and XIIb.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren führt die Verwendung von geschützten Propar- gylalkoholen der Formeln Illa-a oder Illb-b bei der Alkinylierung von Monoketalen der Formel Il gemäß Verfahrensschritt a) zu wesentlich verbesserten Ausbeuten. In the inventive use of protected propargylic leads gylalkoholen of formulas Illa-a or IIIb-b in alkynylation of monoketals the formula II according to process step a) to significantly improved yields. So werden die Produkte der Formeln IVa und IVb bei dieser Additionsreaktion in über 90 % Ausbeute erhalten. Thus, the products of the formulas IVa and IVb are obtained yield in this addition reaction in about 90%.

Bevorzugt wird in Schritt a) das Monoketal der Formel ll-b-1 mit dem metallierten Alkin der Formel MIa, worin R ² gleich 0-CH(Me)-O-Et und M ¹ gleich Li ist, zum Cis-Baustein der Formel IVa umgesetzt, worin die beiden Reste R ¹ zusammen für eine zweibindige Ethylengruppe stehen und R ² gleich 0-CH(Me)-O-Et ist (Verbindung der Formel IVa-1 ). Preferably in step a) is the monoketal of formula II-b-1 with the metalated alkyne of formula IIIa, wherein R ² is 0-CH (Me) -O-Et and M ¹ is equal to Li, the cis-element of the formula IVa implemented, which the two radicals R ¹ together represent a divalent ethylene group, and R ² is 0-CH (Me) -O-Et (compound of formula IVa-1).

Zur Durchführung der Addition an ein Monoketal der Formel Il werden die Alkine der Formeln Illa-a und Illb-b in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise offenketti- gen oder cyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen durch Umsetzung mit Alkalioder Erdalkali-amiden, -hydriden, Lithiumorganylen oder Grignardreagenzien in die entsprechenden metallierten Alkine der Formeln IMa oder IMb überführt. To carry out the addition of a monoketal of formula Il the alkynes of formulas Illa-a and IIIb-b are administered in an inert solvent such as open-chain or by reaction with alkali metal or alkaline earth metal amides cyclic ethers or hydrocarbons, hydrides, organolithium or Grignard reagents converted into the corresponding metalated alkynes of formulas IIIa or IIIb. Besonders bevorzugte Basen zur Deprotonierung des Alkins sind Lithiumamide oder Lithiumorga- nyle, hier besonders Butyllithium. Particularly preferred bases for the deprotonation of the alkyne are lithium amides or organolithium nyle, here particularly butyl lithium. Das molare Verhältnis des Alkins der Formeln Illa-a oder Illb-b zu dem Monoketal der Formel Il liegt üblicherweise zwischen 1 : 1 bis 1 ,5 : 1 , bevorzugt zwischen 1 ,05 : 1 und 1 ,3 : 1. Überschüssiges Alkin kann von IVa oder IVb destillativ abgetrennt und in die Synthese zurückgeführt werden. The molar ratio of the alkyne of formulas Illa-a or IIIb-b to the monoketal of the formula II is typically between 1: 1 to 1, 5: 1, preferably between 1, 05: 1 and 1, 3: 1 Excess alkyne can are separated by distillation from IVa or IVb and recycled to the synthesis.

Die Umwandlung der Dreifachbindung in dem Cis-Baustein der Formel IVa oder IVb in eine Doppelbindung zu einem Cis-Baustein der Formel IVa' oder IVb' erfolgt mit Hilfe eines Reduktionsmittels. The conversion of the triple bond in the cis-element of the formula IVa or IVb in a cis double bond to a building block of the formula IVa 'or IVb' is carried out using a reducing agent. Als Reduktionsmittel können prinzipiell die für die Reduktion von Propargylalkoholen beschriebenenen komplexen Aluminium-Hydride eingesetzt werden, vor allem Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis- (2-methoxyethoxy)-aluminium-dihydrid (HeIv. Chim. Acta 73, 868, 1990). As the reducing agent, in principle are the described for the reduction of propargyl alcohols complex aluminum hydrides are used, especially lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride (Helv. Chim. Acta 73, 868, 1990). Die Reduktion wird in inerten cyclischen oder offenkettigen Ethern (Diethylether, Methyl-tert. Butyl- ether, THF) oder offenkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffen wie z. B. Hexan oder Toluol durchgeführt. The reduction (butyl diethyl ether, methyl tert. Ether, THF), in inert cyclic or open-chain ethers performed or open-chain or cyclic hydrocarbons such as. For example, hexane or toluene.

Besonders bevorzugt wird der Cis-Baustein der Formel IVa-1 zu einem Cis-Baustein der Formel IVa'-1 Particularly preferably, the cis-element of the formula IVa-1 is a cis-element of the formula-1 IVa'

In Verfahrensschritt b) werden die Schutzgruppen eines Cis-Bausteins der Formel IVa, IVb, IVa' oder IVb' durch Hydrolyse, insbesondere saure Hydrolyse zu einem ent- schützten Cis-Baustein der Formel Va oder Vb abgespalten, In step b) the protecting groups of a cis-block of the formula IVa, IVb, IVa 'or IVb' by hydrolysis, in particular acid hydrolysis to a corresponding protected cis-element of the formula Va or Vb cleaved,

gefolgt von der Einführung von OH-Schutzgruppen, die durch Hydrolyse abgespalten werden können, zu einem C-ι ₅ -Keton der Formel VIa oder VIb, followed by the introduction of OH-protecting groups which can be split off by hydrolysis, to a C-ι ₅ ketone of the formula VIa or VIb,

Y — CH = CH — _O der — c≡c— j _sti Y - CH = CH - _O of - C≡C- j _sti

und and

R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, Silylether- oder Acetal-Schutzgruppe steht, bevorzugt für R ² stands for a can be converted by hydrolysis into a hydroxy ether, silyl ether or acetal protective group, preferably

insbesondere für especially for

"O ^' ~o ^' "O ^{'~ o'}

Sowohl die Hydrolyse der Schutzgruppen für die Keton-Funktion als auch die Hydrolyse der geschützten Hydroxyfunktionen in einem Cis-Baustein der Formel IVa, IVb, IVa' oder IVb' zu einem entschützten Cis-Baustein der Formel Va oder Vb wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser und katalytischen Mengen einer starken Säure durchgeführt. Both the hydrolysis of the protective groups for the ketone function and the hydrolysis of the protected hydroxyl functions in a cis-element of the formula IVa, IVb, IVa 'or IVb' to a deprotected cis-element of the formula Va or Vb is usually conducted in an inert solvent carried out in the presence of water and catalytic amounts of a strong acid. Als Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare oder nicht mischbare inerte Solventien wie etwa offenkettige oder cyclische Ether, zB Diethylether, Methyl-tert.-butylether, THF oder Dioxan, sowie Kohlenwasserstoffe wie etwa Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, 1 ,2-Dichlorpropan, Chlorbenzol usw. geeignet. As the solvent are water-miscible or immiscible, inert solvents such as chain or cyclic ethers, for example diethyl ether, methyl tert-butyl ether, THF or dioxane, and hydrocarbons such as hexane, heptane, benzene, toluene or xylene and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride , chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1, 2-dichloropropane, chlorobenzene, etc. suitable. Als Säuren können Mineralsäuren wie etwa Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, sowie starke organische Säuren wie etwa Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure sowie Ameisensäure, Zitronensäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden. As acids can be used mineral acids such as sulfuric, hydrochloric or hydrobromic acid or phosphoric acid, as well as strong organic acids, such as methane-, benzene- or toluenesulfonic acid, and formic acid, citric acid or trifluoroacetic acid.

Für den Fachmann war es überraschend, dass im Falle eines Cis-Bausteins der Formel IVa' oder IVb' trotz des Fehlens der CC-Dreifachbindung, die auf die Allylalkohol- Gruppierung stabilisierend wirkt, unter den sauren Reaktionsbedingungen keine UmIa- gerung oder Eliminierung auftritt. Those skilled it was surprising that in the case of a cis-block of the formula IVa 'or IVb' despite the absence of the carbon-carbon triple bond, which has a stabilizing effect on the allyl alcohol moiety, under the acidic reaction conditions no UmIa- delay or elimination occurs.

Besonders bevorzugt wird der Cis-Baustein der Formel IVa'-1 zu dem Ci ₅ -Baustein der Formel Va'-a entschützt. Particularly preferably, the cis-element of the formula IVa'-1 is deprotected to the C ₅ building block of formula Va'-a.

Die Einführung der Schutzgruppen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (siehe z. BH Stalder; Synthesemethoden der organischen Chemie; Separatdruck der Schweizerischen Laboratoriums-Zeitschrift; 1. Auflage, Copyright 1978). The introduction of the protecting groups by literature methods (see, for BH Stalder;. Synthesis Methods of Organic Chemistry; Separately printing the Swiss laboratory magazine; 1st edition, Copyright 1978).

Bevorzugt wird ein entschützter Cis-Baustein der Formel Va durch Addition von zwei Äquivalenten Vinylethylether in ein Cis-Keton der Formel VIa überführt, Preferably, a deprotected cis-element of the formula Va by addition of two equivalents of ethyl ether is converted into a cis-ketone of the formula VIa,

worin Y -CH = CH — oder — c≡c— ist, und wherein Y is -CH = CH - or - is C≡C-, and

R ² für -0-CH(Me)-O-CH ₂ CH ₃ steht. R ² is -0-CH (Me) -O-CH ₂ CH _3.

In Verfahrensschritt c) wird ein Cis-Keton der Formel VIa oder VIb durch Reduktion der Carbonylgruppe zu einem sekundären Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb umgesetzt, In process step c) a cis-ketone of the formula VIa or VIb is reacted by reduction of the carbonyl group to a secondary cis-alcohol of formula VIIa or VIIb,

Für diesen Schritt sind prinzipiell alle Hydridreduktionsmittel geeignet, mit denen eine Ketogruppe zum Alkohol reduziert werden kann, wie beispielsweise komplexe Bor- und Aluminiumhydride wie z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylalu- miniumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminumdihydrid. For this step all hydride are suitable in principle, with which a keto group can be reduced to the alcohol, such as complex boron and aluminum hydrides such. As sodium borohydride, lithium aluminum hydride, aluminum hydride Diisobutylalu- or sodium bis (2-methoxyethoxy) -aluminumdihydrid ,

Besonders bevorzugt wird ein Cis-Keton der Formel VIa durch Reduktion in einen sekundären Cis-Alkohol der Formel VIIa überführt, Particularly preferably, a cis-ketone of the formula VIa is converted by reduction to a secondary cis-alcohol of formula VIIa,

Y -CH ^: = CH — oder — c≡c— ist, und Y ^CH: = CH - or - is C≡C-, and

R ² für -0-CH(Me)-O-CH ₂ CH ₃ steht. R ² is -0-CH (Me) -O-CH ₂ CH _3.

Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol das in Verfahrensschritt b) hergestellten Cis-Keton der Formel VIa und VIb ohne Isolierung und ohne weitere Aufarbeitung in Verfahrensschritt c) zur Herstellung des sekundären Cis-Alkohols der Formel VIIa oder VIIb eingesetzt. Preferably, in the method according to the invention for the preparation of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol prepared in the process step b) cis-ketone of the formula VIa and VIb, without isolation and without further workup in process step c) for producing the secondary Cis alcohol of the formula VIIa or VIIb used.

In Verfahrensschritt d) erfolgt die Umsetzung eines sekundären Cis-Alkohols der Formel VIIa oder VIIb mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX und mit einem Triarylphosphan P(Aryl)3, wobei X das Anion der Säure HX darstellt und Aryl für einen substituierten oder unsubstituierten C6-Ci4-Arylrest steht, über ein Cis-Phenol der Formel Villa oder VIIIb als isolierbares Zwischenprodukt, In method step d) the reaction of a secondary cis-alcohol of formula VIIa or VIIb with a strong organic or inorganic acid HX and a triarylphosphine P (aryl) 3, whereby X is the anion of the acid HX and aryl is a substituted or unsubstituted C6-Ci4-aryl group, a cis-phenol of formula Villa or VIIIb as isolable intermediate

wobei R ³ gleich OH oder R ² ist, und R ² und Y wie in Formel VIa in Schritt b) definiert sind, wherein R ³ is OH or R ^2, and R ² and Y are defined as in formula VIa, in step b),

zu einem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX', a Ci5-phosphonium of formula IX or IX ',

wobei das Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX' durch Partialhydrierung der Dreifachbindung ebenfalls in das Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX überführt wird. said Ci5-phosphonium of formula IX 'is also converted by partial hydrogenation of the triple bond in the cis-phosphonium of formula IX.

Zur Aromatisierung wird ein sekundärer Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb den Reaktionsbedingungen der OH-Schutzgruppenabspaltung, insbesondere der sauer katalysierten Acetalhydrolyse unterworfen. The flavoring of a secondary cis-alcohol of the formula VIIa or VIIb is subjected to the reaction conditions of the OH-deprotection, in particular the acid-catalyzed acetal hydrolysis.

Als starke organische oder anorganische Säuren werden solche Säuren verstanden, deren pK _a -Werte kleiner als 3, bevorzugt kleiner als 1 sind. Suitable strong organic or inorganic acids, such acids are understood whose pK _a values are smaller than 3, preferably less than 1. Beispiele für starke organi- sehe oder anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder lodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, wie Me- thansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Trihalogen- essigsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure. Examples of strong organic look or inorganic acids are hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluene sulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or trihalo acetic acids such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid.

In dem Triarylphosphan P(Aryl) ₃ stellen die Arylreste sowohl substituierte als auch un- substituierte Cβ-Cu-, bevorzugt Cδ-Cio-Arylreste, insbesondere Phenyl dar. Die Substi- tuenten am Arylrest könnnen beispielsweise Halogene und/oder C1-C12, insbesondere Ci-C4-Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl sein. In the triarylphosphane P (aryl) _3, the aryl radicals both substituted and unsubstituted Cβ-Cu, preferably Cδ-Cio-aryl, especially phenyl. The substituents on the aryl könnnen example, halogens and / or C1-C12, especially Ci-C4 alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt d) Triphenylphosphan als Triarylphosphan P(Aryl)3 eingesetzt. Preferably, in step d) of triphenylphosphine as triarylphosphine P (aryl) 3 is used.

Die durch Säure katalysierte Aromatisierung eines Chinolsystems zum Phenolring ist im Prinzip bekannt (Zh. Org. Khim. 27, 12, 2588 f., 1991. engl. Übersetzung pp 2305 f; 1992). The acid catalyzed aromatization of a Chinolsystems the phenol ring is known in principle (Zh Org Khim 27, 12, 2588 f, 1991. English translation pp 2305 f;..... 1992). In der Literatur wurde jedoch vom freien tertiären Alkohol am Ring und nicht von dessen geschützter Form, beispielsweise dem Acetal ausgegangen. In the literature, it was considered the free tertiary alcohol on the ring, and not from its protected form, for example, the acetal. Zudem enthielt das Substrat keine weiteren allylischen Alkohol- oder Acetalgruppen. In addition, the substrate contained no further allyl alcohol or acetal.

Aromatisierung gemäß Zh. Aromatization according to Zh. Org. Khim. Org. Khim. 27, 12, 2588 f. 27, 12, 2588 f.

Bei der Behandlung eines sekundären Cis-Alkohols der Formel VIIa oder VIIb, insbesondere eines sekundären Ci ₅ -Alkohols der Formel VIIa, worin R ² für -O-CH(Me)-O-CH2CH3 steht, unter den Bedingungen der sauer katalysierten Ace- talspaltung bleiben die allylischen Alkoholfunktionen intakt. In the treatment of secondary cis-alcohol of the formula VIIa or VIIb, in particular a secondary Ci ₅ alcohol of formula VIIa, in which R ² is -O-CH (Me) -O-CH2CH3 stands, under the terms of acetylsalicylic acid catalyzed talspaltung remain the allylic alcohol functions intact. Dieses Ergebnis überrascht, weil der Fachmann Wasserabspaltung bzw. Umlagerungen auch an der zweiten allylischen OH-Gruppe erwartet hätte. This result is surprising because the skilled person would have dehydration or rearrangements also at the second allylic OH group expected.

Besonders überraschend ist, dass man in Gegenwart von starker Säure und Triphenylphosphan, dh unter Bedingungen der Phosphoniumsalzbildung, ausgehend von einem sekundären Ci5-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb direkt in einem Schritt zu ei- nem Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' gelangen kann, wobei eine isolierbare Zwischenstufe der Formel Villa oder VIIIb durchlaufen wird. It is particularly surprising that one that can go directly to a step to one nem phosphonium salt of formula IX or IX 'in the presence of strong acid and triphenylphosphine, under conditions of the phosphonium salt, starting from a secondary Ci5-alcohol of the formula VIIa or VIIb, wherein an isolable intermediate of formula Villa or VIIIb through.

Bevorzugt wird in Verfahrensschritt d) bei der Umsetzung des sekundären Cis-Alkohols der Formel Villa oder VIIIb zum Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' als starke Säure HX Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure und Triphenylphosphin als Triarylphosphan P(Aryl)3 eingesetzt. Preference) is used in the implementation of secondary cis-alcohol of formula Villa or VIIIb to Cis-phosphonium of formula IX or IX 'as strong acid HX hydrobromic or hydrochloric acid and triphenylphosphine as triarylphosphane P (aryl) 3 in step d. Als bevorzugtes Reagens für die direkte Umwandlung eines sekundären Cis-Alkohols der Formel VIIa oder VIIb in ein Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' werden Triarylphosphan-HX-Addukte der Formel P(Aryl)3 ^* HX, insbesondere Triphe- nylphosphan-Hydrochlorid bzw. Triphenylphosphan-Hydrobromid eingesetzt. As a preferred reagent for the direct conversion of a secondary cis-alcohol of the formula VIIa or VIIb in a cis-phosphonium of formula IX or IX 'are triarylphosphine-HX adducts of the formula P (aryl) 3 ^* HX, in particular triphenyl phosphane hydrochloride or triphenylphosphine hydrobromide used.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrensschrittes d) wird der sekundäre Cis-Alkohol der Formel VIIa, In a particularly preferred embodiment of process step d), the cis-secondary alcohol of the formula VIIa,

Y -CH ^{: :} CH — oder —c≡c— ist, und Y ^CH: CH - or -C≡C-, and

R ² für -O-CH(Me)-O-CH2CH3 steht mit Triphenylphosphan-Hydrobromid zu einem Cis- Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' umgesetzt. R ² is -O-CH (Me) -O-CH2CH3 is' reacted with triphenylphosphine hydrobromide to a cis- phosphonium salt of formula IX or IX. Dabei werden als Zwischenstufen die Ci5-Phenole der Formel Vllla-a und Vllla-b durchlaufen, die aber nicht in Substanz isoliert werden müssen. Here are traversed as intermediates the Ci5-phenols of Formula VIIIa-VIIIa and a-b, but not have to be isolated in substance.

wobei in which

Y gleich -CH ^: = CH — oder —c≡c— ist, und Y is ^-CH: = CH - or -C≡C-, and

Aryl gleich Phenyl und X gleich Br ist. Aryl is phenyl and X is equal to Br.

Die Partialhydrierung der CC-Dreifachbindung im acetylenischen Phosphoniumsalz der Formel IX' zum Phosphoniumsalz der Formel IX wird wie in der Literatur beschrie- ben (EP 100 839) durchgeführt. The partial hydrogenation of carbon-carbon triple bond in the acetylenic phosphonium salt of formula IX 'the phosphonium salt of formula IX is in the literature described (EP 100 839) is performed.

Bevorzugt wird in Verfahrensschritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol das Zwischenprodukt der Formel Villa oder VIIIb nicht isoliert, sondern der sekundäre Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb direkt zu dem Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' umgesetzt. Preferably Φ-carotene-3,3'-diol intermediate of Formula Villa or VIIIb is in process step d) of the inventive method for the production of Φ, not isolated, but the secondary cis-alcohol of the formula VIIa or VIIb directly to the cis- phosphonium salt of formula IX or IX 'implemented. Die in den Verfahrensschritten a), b), c), d) und e) eingesetzten, beziehungsweise erhaltenen Verbindungen der Formeln IVb, IVb', Vb, VIb, VIIb, VIIIb, Xl und IX' können als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen. The in process steps a), b), c), d) and e) used, or the compounds obtained of the formulas IVb, IVb ', Vb, VIb, VIIb, VIIIb, XI and IX' have the E-isomer, Z present isomer or e / Z isomer mixture.

In Verfahrensschritt e) wird die Umsetzung des Cis-Phosphoniumsalzes der Formel IX mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-triendial in einer doppelten Wittig-Reaktion zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. In process step e) the reaction of the cis-phosphonium salt of the formula IX is reacted with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triendial in a double Wittig reaction to give the compound of formula I.

Die in der Literatur nicht vorbeschriebene doppelte Wittig-Kondensation des Cis-Phos- phoniumsalz der Formel IX mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1 ,8-dial der Formel X kann unter den für diesen Prozess prinzipiell literaturbekannten Methoden durchgeführt werden (vgl. „Carotinoids, Vol. 2: Synthesis", Birkhäuser Verlag, 1996). Bevorzugte Basen zur Erzeugung des Ylids sind Alkali- oder Erdalkalimetall-Ci-C6-alkoholate, vorzugsweise als Lösung im entsprechenden Ci-C6-Alkohol; als Lösungsmittel können chlorierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid, 1 ,2-Dichlorethan, 1 ,2-Dichlor- propan oder offenkettige oder cyclische Ether eingesetzt werden. Als etherische Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ether von Ethylen- glycol eingesetzt werden. Auch Hydroxygruppen enthaltende Ether wie 1- Methoxypropanol-(2)- oder 2-Methoxypropanol-(1 ) können verwendet werden. Auch der dem Alkoholat entsprechende Ci-Cβ-Alkohol ist - allein oder in Kombination mit einem der obengenanten Lösungsmittel - für diese Umsetzung geeignet. According to the literature not prescribed double Wittig condensation of the cis-phosphate phoniumsalz of formula IX with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1, 8-dial of the formula X may be the for this process principle literature methods are carried out (see "carotenoid, Vol. 2: Synthesis"., Birkhauser Verlag, 1996). Preferred bases to generate the ylide are alkali or alkaline earth-Ci-C6 alkoxides, preferably as a solution in the corresponding Ci-C6 -alcohol as solvent, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, 1, 2-dichloropropane or open-chain or cyclic ethers are used as ethereal solvents, for example tetrahydrofuran, dioxane or ether of ethylene glycol can be used.. also hydroxyl-containing ethers such as 1- Methoxypropanol- (2) - or 2-Methoxypropanol- (1) can be used also of the alcoholate corresponding Ci-Cβ-alcohol is -. alone or in combination with one of the aforementioned solvents - for this reaction suitable.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform besteht in der Erzeugung des Ylids durch Oxirane als „latente Basen" (Chem. Ber. 107, 2050 ff, (1974)), z. B. durch mehrstündi- ges Erhitzen des Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX in Gegenwart des Dialdehyds der Formel X in einem Oxiran als Lösungsmittel, vorzugsweise 1 ,2-Epoxybutan. Diese Umsetzung kann im reinen Oxiran oder in Gemischen des Oxirans mit einem der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Endprodukt der Formel I kann hier durch Filtration des Reaktionsgemisches ohne zusätzliche Aufarbeitungsschritte isoliert werden. Another preferred embodiment is the generation of the ylid by oxiranes as "latent base" (Chem. Ber. 107, 2050 ff (1974)), eg., By heating the saturated mehrstündi- Ci5-phosphonium salt of formula IX in the presence of the dialdehyde of the formula X in an oxirane as a solvent, preferably 1, 2-epoxybutane. This reaction can be carried out in the pure oxirane or in mixtures of the oxirane with one of the above solvents. the final product of formula I may here by filtration of the reaction mixture without additional workup steps are isolated.

In den Formelschemata 1 und 2 werden einige Verfahrensstufen des vorangehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I an zwei konkreten Beispielen veranschaulicht. In the formula schemes 1 and 2 some process steps of the method described above for the preparation of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of formula I are illustrated by two concrete examples. Schema 1 scheme 1

VIlIa-OH Vilia-OH

Während in Schema 1 die selektive Hydrierung der CC-Dreifachbindung erst nach der Herstellung des Cis-Phosphoniumsalzes der Formel IX' erfolgt, wird in Schema 2 die CC-Dreifachbindung direkt nach der Alkinylierung des Monoketals der Formel Il selektiv zur CC-Doppelbindung reduziert. While in Scheme 1, the selective hydrogenation of the carbon-carbon triple bond 'only takes place after the preparation of the cis-phosphonium of formula IX in Scheme 2, the carbon-carbon triple bond is reduced immediately after alkynylation of Monoketals of formula Il selectively to carbon-carbon double bond. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Cis-Baustein der Formel IVa oder IVb, Another object of the present invention is a cis-element of the formula IVa or IVb,

worin die Reste R ¹ und R ² so definiert sind, wie es vorangehend in Schritt a) beschrieben wurde, das heißt, worin R ¹ gleich oder verschieden, insbesondere gleich sind und für eine Ci-Cs-Alkylgruppe stehen oder die beiden Reste R ¹ zusammen für einen zwei- bindigen C2-Ci ₂ -Alkylenrest stehen, das heißt, zusammen mit den sie verbindenden Atomen ein cyclisches Ketal, insbesondere ein 5- oder 6-Ringketal bilden, und R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, Silylether- oder Ace- tal-Schutzgruppe steht, und wobei der Cis-Baustein der Formel IVb als E-Isomer, Z- Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann. wherein the radicals R ¹ and R ² are defined as described previously in step a), that is, wherein R ¹ is the same or different, and in particular are identical and represent a Ci-Cs-alkyl group or the two radicals R ¹ together are a divalent di- C2-Ci ₂ alkylene radical, that is, together with the atoms connecting them form a cyclic ketal, in particular a 5- or 6-Ringketal, and R ² a can be converted by hydrolysis into a hydroxy ether , silyl or acetal-protecting group, and wherein the cis-element of the formula IVb as the e isomer, Z-isomer or e / Z isomer mixture can be present.

Besonders bevorzugt ist ein Cis-Baustein der Formel IVa, der gleich Particularly preferred is a cis-element of the formula IVa, which is equal

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Cis-Baustein der Formel IVa' oder IVb', Likewise provided by the present invention is a cis-element of the formula IVa 'or IVb'

worin die Reste R ¹ und R ² so definiert sind, wie es vorangehend in Schritt a) beschrieben wurde, das heißt, worin R ¹ gleich oder verschieden, insbesondere verschieden sind und für eine Ci-Cs-Alkylgruppe stehen oder die beiden Reste R ¹ zusammen für einen zweibindigen C2-Ci2-Alkylenrest stehen, das heißt, zusammen mit den sie verbindenden Atomen ein cyclisches Ketal, insbesondere ein 5- oder 6-Ringketal bilden, und R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, SiIyI- ether- oder Acetal-Schutzgruppe steht, und wobei der Cis-Baustein der Formel IVb' als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann. wherein the radicals R ¹ and R ² are defined as described previously in step a), that is, where R ¹ are identical or different, in particular different and represent a Ci-Cs-alkyl group or the two radicals R ¹ together are a divalent C2-Ci2-alkylene radical, that is, together with the atoms connecting them form a cyclic ketal, in particular a 5- or 6-Ringketal, and R ² a can be converted by hydrolysis into a hydroxy ether, silyl ether or acetal protective group, and wherein the cis-element of the formula IVb 'as the e isomer, Z-isomer or e / Z isomer mixture can be present.

Besonders bevorzugt ist ein Cis-Baustein der Formel IVa', der gleich Particularly preferred is a cis-element of the formula IVa ', the same

Außerdem ist der Cis-Baustein der Formel Va'-a In addition, the cis-element of the formula-a Va'

ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Another object of the present invention.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Cis-Keton der Formel VIa oder VIb, Likewise provided by the present invention is a cis-ketone of formula VIa or VIb,

Besonders bevorzugt ist ein Cis-Keton der Formel VIa, worin Y für -CH=CH- oder eine CC-Dreifachbindung steht und R ² gleich -Q-CH(Me)-O-CH ₂ CH ₃ ist. Particularly preferred is a cis-ketone of the formula VIa, wherein Y is -CH = CH- or a CC triple bond and R ² is -Q-CH (Me) -O-CH ₂ CH _third Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein sekundärer Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb Another object of the present invention is a secondary cis-alcohol of formula VIIa or VIIb

worin Y und R ² ebenso definiert sind wie in den Cis-Ketonen der Formel VIa oder VIb, das heißt worin Y für -CH=CH- oder eine CC-Dreifachbindung steht und R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, Silylether- oder Acetal- Schutzgruppe steht, und wobei der sekundäre Cis-Alkohol der Formel VIIb als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann. wherein Y and R ² are as defined in the cis-ketones of the formula VIa or VIb, that is wherein Y is -CH = CH- or a carbon-carbon triple bond, and R ² is a by hydrolysis into a hydroxy group can be converted ether, silyl or acetal protecting group, and wherein the secondary cis-alcohol of the formula VIIb as the e isomer, Z-isomer or e / Z isomer mixture can be present.

Besonders bevorzugt ist ein sekundärer Cis-Alkohol der Formel VIIa, worin R ² gleich -0-CH(Me)-O-CH ₂ CH ₃ ist. Particularly preferred is a cis-secondary alcohol of the formula VIIa, wherein R ² is -0-CH (Me) -O-CH ₂ CH _3.

Auch ein Ci ₅ -Phenol der Formel Villa oder VIIIb ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, A Ci ₅ -phenol of Formula Villa or VIIIb is the subject of the present invention,

wobei R ³ gleich OH oder R ² ist, und R ² und Y wie in Formel VIIa sind, und wobei das Ci5-Phenol der Formel VIIIb als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann. wherein R ³ is OH or R ^2, and R ² and Y are as defined in formula VIIa, and wherein the Ci5-phenol of the formula VIIIb can be present as E-isomer, Z-isomer or E / Z isomer mixture.

Bevorzugt ist ein Cis-Phenol der Formel Villa worin R ³ gleich OH oder -0-CH(Me)-O-CH ₂ CH ₃ ist. Preferred is a cis-phenol of the formula VIIIa wherein R ³ is OH, or -0-CH (Me) -O-CH ₂ CH _3. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' Likewise provided by the present invention is a cis-phosphonium of formula IX or IX '

worin Aryl und X so definiert sind, wie es vorangehend in Schritt d) beschrieben wurde, das heißt, worin X das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure HX darstellt, und Aryl für einen substituierten oder unsubstituierten C6-Ci4-Arylrest steht, und wobei das C15- Phosphoniumsalz der Formel IX oder IX' als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z-Isomerengemisch vorliegen kann. wherein aryl and X are defined as described above in step d), that is, wherein X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, and aryl represents a substituted or unsubstituted C6-Ci4-aryl radical, and wherein the C15 may be phosphonium salt of formula IX or IX 'as the e isomer, Z-isomer or e / Z isomer mixture.

Bevorzugt steht X für Cl oder Br und Aryl für Phenyl. Preferably, X represents Cl or Br and aryl is phenyl.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch Verfahren zur Herstellung eines Phosphoniumsalzes der Formel IX Another object of the present invention is also process for the preparation of a phosphonium salt of the formula IX

dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Cis-Alkohol der Formel VIIa oder VIIb characterized in that a secondary cis-alcohol of formula VIIa or VIIb

worin wherein

Y — CH = CH - oder — c≡c— ist, Y - CH = CH - or - is C≡C-,

R ² für eine durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare Ether-, Silylether- oder Acetal-Schutzgruppe steht, und wobei der sekundärer Cis-Alkohol der Formel VIIb als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z- Isomerengemisch vorliegen kann, mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX und mit einem Triaryl- phosphan P(Aryl)3, wobei X das Anion der Säure HX darstellt und insbesondere für Cl oder Br steht, und Aryl für einen substituierten oder unsubstituierten C6-Ci ₄ -Arylrest steht, insbesondere für Phenyl, steht, R ² stands for a hydroxy group by hydrolysis in a convertible ether, silyl ether or acetal protective group, and wherein the secondary cis-alcohol of the formula VIIb as the E isomer, Z-isomer or E / Z isomers may be present, with a strong organic or inorganic acid HX and a triaryl- phosphine P (aryl) 3, wherein X represents the anion of the acid HX and is in particular Cl or Br, and aryl represents a substituted or unsubstituted C6-C ₄ aryl radical is, in particular for phenyl, stands,

zu einem Ci5-Phosphoniumsalz umgesetzt wird, wobei im Falle eines Ausgangsproduktes der Formel VIIa oder VIIb, in dem Y eine Dreifachbindung darstellt, die Dreifachbindung dieses Cis-Phosphoniumsalzes durch Partialhydrierung in eine Doppelbindung umgewandelt wird, um zu dem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel IX zu gelan- gen, wobei das Cis-Phosphoniumsalz der Formel IX als E-Isomer, Z-Isomer oder E/Z- Isomerengemisch vorliegen kann. is converted to a Ci5-phosphonium salt, wherein in case of a starting material of the formula VIIa or VIIb in which Y represents a triple bond, the triple bond of this cis-phosphonium salt is converted by partial hydrogenation in a double bond to to the Ci5-phosphonium salt of the formula IX gelan- gen, the cis-phosphonium of formula IX as the e isomer, Z-isomer or e / Z isomers may be present.

Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispiele erläutert. The invention is illustrated by the following, the invention but not limiting examples.

Allgemeine Angaben: Die Herstellung und Handhabung der organometallischen Verbindungen erfolgte unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit unter Schutzgas. General information: The preparation and handling of organometallic compounds were carried to the exclusion of air and moisture under inert gas.

Beispiel 1 - Synthese des Cis-Baustein der Formel IVa-1 Example 1 - Synthesis of the cis-element of the formula IVa-1

In zwei parallelen Ansätzen wurden je 165,4 g (0,961 mol) des Alkins der Formel llla-a-1 in 1 ,48 I Toluol gelöst. In two parallel batches per 165.4 g (0.961 mol) were dissolved the alkyne of the formula IIIa-a-1 1, 48 l of toluene. Bei 0°C tropfte man 335 ml einer 2,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (= 0,886 mol BuLi) zu und rührte 30 Minuten bei 0°C nach. At 0 ° C was dropped to 335 ml of a 2.5 molar solution of n-butyl lithium in hexane (= 0.886 mol BuLi) and stirred for 30 minutes at 0 ° C to. Anschließend tropfte man eine Lösung von 143,5 g (0,739 mol) des Monoketals der Formel ll-b-1 in 370 ml Toluol zu und rührte 1 h bei 0°C nach. Was then added dropwise to a solution of 143.5 g (0.739 mol) of Monoketals of formula II-b-1 in 370 ml of toluene and stirred for 1 h at 0 ° C. Zur Aufarbeitung ließ man 370 ml Eiswasser zulaufen. For workup were run 370 ml of ice water. Man rührte 5 Minuten gut nach und vereinte beide Ansätze in einem Scheidetrichter. The mixture was stirred 5 minutes after well and combined both approaches in a separating funnel. Die Unterphase wurde abgetrennt und die Oberphase zweimal mit 370 ml 10%iger wässriger Essigsäure und Wasser gewaschen. The lower phase was separated and washed the upper phase twice with 370 ml of 10% aqueous acetic acid and water. Die Oberphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. The upper phase was dried with sodium sulfate. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmit- tels wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 60°C bis 10 mbar eingeengt. After filtering off the Trocknungsmit- means the filtrate was concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to 10 mbar. Überschüssiges Alkin wurde durch Vakuumdestillation an einem Dünnschichtverdampfer bei 100°C Heiztemperatur und einem Vakuum von 5-6 mbar abgetrennt. Excess alkyne was separated by vacuum distillation in a thin film evaporator at 100 ° C heating temperature and a vacuum of 5-6 mbar. Man erhielt als Ablauf des Dünnschichtverdampfers 513,4 g des Cis-Baustein der Formel IVa-1 ; The result was the end of the film evaporator 513.4 g of the cis-element of the formula IVa-1; dies entsprach einer Ausbeute von 96% Th. (bez. auf ll-b-1). This corresponded to a yield of 96% of theory. (rel. to II-b-1). Das Produkt hatte nach gaschromatographischer Analyse eine Reinheit von 97,7%. The product had gas chromatography showed a purity of 97.7%. Beispiel 2 - Synthese des Cis-Bausteins der Formel Va-a Example 2 - Synthesis of Cis-block of the formula Va-a

359 g (0,989 mol) des Cis-Baustein der Formel IVa-1 (97,7%ig) aus Beispiel 1 wurden in 990 ml Tetrahydrofuran gelöst. 359 g (0.989 mol) of the cis-element of the formula IVa-1 (97.7% pure) of Example 1 were dissolved in 990 ml of tetrahydrofuran. Anschließend wurden bei 20-25°C 178 g (9,89 mol) Wasser und 23,53 g einer 40%igen wässrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat (= 49,5 mmol, p-Toluolsulfonsäure) zugegeben. Then, at 20-25 ° C. 178 g (9.89 mol) of water and 23.53 g of a 40% aqueous solution of p-toluene sulfonic acid monohydrate (= 49.5 mmol, p-toluene sulfonic acid) was added. Das Gemisch wurde 1 h bei + 50°C nachgerührt. The mixture was stirred for 1 h at + 50 ° C. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 5 I Methyl-tert.-butyl- ether verdünnt. For work-up, 5 I of methyl tert-butyl ether was diluted. Die organische Phase wurde einmal mit 1 I gesättigter Bicarbonat- Lösung und zweimal mit je 1 I Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. The organic phase was washed once with 1 l of saturated bicarbonate solution and twice with 1 l of water and dried with sodium sulfate. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50°C bis 20 mbar eingeengt. After filtering off the drying agent, the filtrate was concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C to 20 mbar. Man erhielt als Rückstand 236,6 g des Cis-Bausteins der Formel Va-a (97,3% d.Th.) mit einer Reinheit von 99,1 % (gaschromatographisch). The residue obtained was 236.6 g of cis-block of the formula Va-a (97.3% of theory) having a purity of 99.1% (gas chromatography). Zur Hochreinigung wurde das Produkt aus 500 ml Toluol umkristallisiert. For high purification, the product from 500 ml of toluene was recrystallized.

Es wurden 216 g des Cis-Bausteins der Formel Va-a mit einer gaschromatographi- sehen Reinheit von 100% und einem Schmelzpunkt von 106,5 - 107°C erhalten. There were 216 g of cis-block of the formula Va-a with a gas chromatographic see purity of 100% and a melting point of 106.5 - 107 ° C obtained.

Beispiel 3 - Synthese des Cis-Ketons der Formel Vla-1 Example 3 - Synthesis of Cis-ketone of formula Vla-1

189,6 g (0,77 mol) des Cis-Bausteins der Formel Va-a aus Beispiel 2 wurden in 1 ,44 I Toluol suspendiert. 189.6 g (0.77 mol) of cis-block of the formula Va-a from Example 2 was dissolved in 1, 44 l of toluene is suspended. Man gab 1 ,10 g (5,78 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und tropfte dann innerhalb von 30 Minuten bei 20-25°C 208,4 g (2,89 mol) Vinylethyl- ether zu. Was added 1, 10 g (5.78 mmol) p-toluenesulfonic acid monohydrate, and then added dropwise within 30 minutes at 20-25 ° C 208.4 g (2.89 mol) Vinylethyl- ether to. Nach 30-minutigem Nachrühren gab man nochmals 550 mg (2,89 mmol) pa- ra-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu und rührte weitere 3 h bei Raumtemperatur nach. After 30 minutigem stirring was added again to 550 mg (2.89 mmol) pa- ra-toluenesulfonic acid monohydrate and stirring was continued for 3 h at room temperature. Zur Aufarbeitung gab man 190 ml gesättigte Bicarbonatlösung zu und rührte 5 min kräftig nach. For workup was added to 190 ml saturated bicarbonate solution and stirred vigorously for 5 min after. Die wässrige Unterphase wurde abgetrennt und die organische Oberpha- se einmal mit 190 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 80 ml Wasser gewaschen. The aqueous lower phase was separated and the organic Oberpha- se once with 190 ml saturated sodium bicarbonate solution and washed twice with 80 ml of water. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. The organic phase was dried with sodium sulfate. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50°C bis 5 mbar eingeengt. After filtering off the drying agent, the filtrate was concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C to 5 mbar. Man erhielt als Rückstand 305,3 g des Cis-Ketons der Formel Vla-1 , das als Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. The residue obtained was 305.3 g of the cis-ketone of the formula Vla-1, which was further processed as the crude product without further purification. Die Roh- ausbeute war quantitativ. The crude yield was quantitative. Beispiel 4 - Synthese des sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla-1 Example 4 - Synthesis of cis-secondary alcohol of the formula VIIa-1

Vlla-1 VIIa-1

In zwei parallelen Ansätzen wurden je 152,6 g (0,385 mol telquel) des rohen C15- Ketons der Formel Vla-1 aus Beispiel 3 bei Raumtemperatur in 1540 ml THF gelöst. In two parallel experiments per 152.6 g (0.385 mol telquel) were the crude C15 Vla-1 dissolved ketone of the formula from Example 3 at room temperature in 1540 ml of THF. Bei 0°C ließ man innerhalb von 60 Minuten 120 g einer 65%igen toluolischen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium-dihydrid, die mit 1540 ml Toluol verdünnt wurde, zulaufen. At 0 ° C was allowed within 60 minutes 120 g of a 65% toluene solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride, which was diluted with 1540 ml of toluene, run. Man rührte 1 Stunde bei 0°C nach. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C. Dann tropfte man bei 0°C ein Gemisch aus 77 ml Ethanol und 77 ml Hexan zu, rührte 15 Minuten bei 0°C nach, tropfte bei 0°C 77 ml 15%ige Natronlauge zu und rührte nochmals 15 Minuten bei 0°C nach. Then added dropwise at 0 ° C a mixture of 77 ml ethanol and 77 ml of hexane and, after stirring for 15 minutes at 0 ° C to dripped at 0 ° C. 77 ml of 15% sodium hydroxide solution and stirred for another 15 minutes at 0 ° C to , Das Gemisch wurde bei 0°C mit 144 ml Wasser versetzt; The mixture was added at 0 ° C with 144 ml of water; man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen und gab 320 ml n-Hexan zu. was allowed to warm to room temperature and gave 320 ml of n-hexane. Das zweiphasige Gemisch wurde dann in einen Scheidetrichter überführt. The biphasic mixture was then transferred to a separatory funnel. Die Unterphase wurde abgetrennt, die Oberphase dreimal mit je 77 ml halbkonzentrierter Kochsalzlösung gewaschen. The lower phase was separated, washed the upper phase three times with 77 ml of half-concentrated brine. Die vereinigten Unterphasen wurden einmal mit Toluol nachextrahiert. The combined lower phases were extracted once with toluene. Die organischen Oberphasen beider Ansätze wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 60°C bis 5 mbar eingeengt. The organic top phase of both batches were combined, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to + 5 mbar. Man erhielt als Rückstand 322,9 g rohen sekundären Cis-Alkohol der Formel Vlla-1 ; The residue obtained was 322.9 g of crude cis-secondary alcohol of the formula VIIa-1; Reinheit nach HPLC 86,2%; Purity by HPLC 86.2%; dies entsprach einer Ausbeute von 92,2% d.Th., bezogen auf den Cis-Baustein der Formel Va-a. This corresponded to a yield of 92.2% of theory, based on the cis-element of the formula Va-a.

Beispiel 5 - Synthese des Cis-Phenols der Formel Vllla-1 Example 5 - Synthesis of Cis-phenol of formula VIIIa-1

Vllla-1 VIIIa-1

49,1 g des rohen sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla-1 aus Beispiel 4 (86,2%ig = 0,108 mol) wurden in 500 ml Tetra hydrofu ran gelöst. 49.1 g of crude cis-secondary alcohol of the formula VIIa-1 from Example 4 (86.2% strength = 0.108 mol) were dissolved in 500 ml tetrahydrofuran. Man gab 2,63 g (12,5 mmol) Zitronensäure-Monohydrat zu und erhitzte 7 Stunden unter Rückfluss. Was added to 2.63 g (12.5 mmol) citric acid monohydrate and heated 7 hours under reflux. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit 500 ml n-Hexan und wusch zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie einmal mit 150 ml halbkonzentrierter Kochsalzlösung. Then allowed to cool to room temperature, diluted with 500 ml of n-hexane and washed twice with 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution and once with 150 ml of half-concentrated brine. Die vereinigten Waschphasen wurden einmal mit 150 ml n-Hexan nachextrahiert. The combined wash phases were extracted once with 150 ml of n-hexane. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 10 mbar eingeengt. The organic phases were combined, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 10 mbar. Man erhielt 39,5 g des rohen Cis-Phenols der Formel VIIIa-I aIs gelbes Öl mit einer Reinheit von 88,3% nach HPLC (quantitative Ausbeute). This gave 39.5 g of crude cis-phenol of formula VIIIa I AIS yellow oil having a purity of 88.3% according to HPLC (quantitative yield). Beispiel 6 - Synthese des C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX' Example 6 - Synthesis of C15 phosphonium salt of formula IX '

IX ¹ IX ¹

a) aus dem Cis-Phenol der Formel Vllla-1 a) from the cis-phenol of Formula VIIIa-1

1 ,51 g des Cis-Phenols der Formel Vllla-1 aus Beispiel 5 (88,3%ig = 4,42 mmol) wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. 1, 51 g of the cis-phenol of the formula VIIIa-1 from example 5 (88.3% solution = 4.42 mmol) were dissolved in 10 ml of methylene chloride. Bei 0°C tropfte man eine Lösung aus 1 ,56 g (4,5 mmol) Triphenylphosphan-Hydrobromid in 18 ml Methylenchlorid zu und rührte 1 h bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nach. At 0 ° C was added dropwise a solution of 1, 56 g (4.5 mmol) of triphenylphosphine hydrobromide to in 18 ml methylene chloride and stirred for 1 h at 0 ° C and an additional hour at room temperature. Dann wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 5 mbar eingeengt. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C to + 5 mbar. Man erhielt als Rückstand 2,65 g rohes Phosphoniumsalz der Formel IX'. The residue obtained was 2.65 g of crude phosphonium salt of the formula IX '. Zur Kristallisation wurde der Rückstand mit 20 ml Acetonitril aufgenommen. To crystallize the residue with 20 ml of acetonitrile was added. Man erhitzte 15 min unter Rückfluß, kühlte ab und rührte 1 Stunde bei 0°C nach. The mixture was heated for 15 minutes under reflux, cooled and stirred for 1 hour at 0 ° C to. Das Kristallisat wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und bei +50°C / 20 mbar getrocknet. The crystals were filtered off, washed with a little cold acetonitrile and 50 ° C / 20 mbar dried at +.

Auswaage: 1 ,21 g C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX' (49,3% d. Th.) Fp.: 222,5 - 223°C Reinheit nach HPLC: 98,8% Final weight: 1, 21 g C15 phosphonium salt of formula IX '(49.3% of theory..) Mp .: 222.5 to 223 ° C Purity by HPLC: 98.8%

Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 20 mbar eingeengt. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 20 mbar. Man erhielt als Rückstand 1 ,24 g hellbraunes viskoses Öl mit einem Gehalt an C15- Phosphoniumsalz der Formel IX' von 39,9% (nach HPLC). The residue obtained was 1, 24 g of light brown viscous oil containing C15 phosphonium salt of formula IX 'by 39.9% (by HPLC).

b) aus dem sekundären Ci ₅ -Alkohol der Formel Vlla-1 b) from the secondary Ci ₅ alcohol of formula VIIa-1

39,2 g des sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla-1 aus Beispiel 4 (Reinheit 86,2%; = 86,6 mmol) wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. 39.2 g of the cis-secondary alcohol of the formula VIIa-1 of Example 4 (purity 86.2% = 86.6 mmol) were dissolved in 200 ml of methylene chloride. Innerhalb von 1 Stunde tropfte man bei 0°C eine Lösung von 31 ,2 g Triphenylphosphan-Hydrobromid in 180 ml Methylenchlorid zu. Within 1 hour added dropwise to a solution of 31, 2 g of triphenylphosphine hydrobromide in 180 ml of methylene chloride at 0 ° C. Man rührte 1 Stunde bei 0°C und 1 weitere Stunde bei Raumtempera- tur nach. The mixture was stirred 1 hour at 0 ° C and 1 more hour at room temperature. Zur Kristallisation des Phosphoniumsalzes wurde das Lösungsmittel unter simultanem Zulauf von 500 ml Acetonitril bei Normaldruck abdestilliert, bis eine Übergangstemperatur von + 80°C erreicht war. For the crystallization of the phosphonium salt, the solvent was distilled off under simultaneous feed of 500 ml of acetonitrile at atmospheric pressure until a transition temperature of + 80 ° C was reached.

Die entstandene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde bei 0°C nachgerührt und das Produkt abfiltriert. The resulting suspension was cooled to 0 ° C, stirred at 0 ° C for 1 hour and the product filtered off. Der Filterkuchen wurde mit wenig kaltem Acetonitril gewa- sehen und bei + 50°C / 20 mbar getrocknet. The filter cake was washed with a little cold see acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.

Auswaage: 17,3 g des C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX' (36,0 % d. Th.) Reinheit nach HPLC: 96,7% Fp: 218,5 - 219°C Final weight: 17.3 g of C15 phosphonium salt of formula IX '(36.0% of theory..) Purity by HPLC: 96.7% mp: 218.5 to 219 ° C

Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 20 mbar eingeengt. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 20 mbar. Der Rückstand wurde mit 100 ml Acetonitril aufgenommen. The residue was taken up in 100 ml of acetonitrile. Das Gemisch wurde 15 min bei +70 ⁰ C nachgerührt, auf 0°C abgekühlt und 1 Stunde bei 0°C ausgerührt. The mixture was stirred at 70 ⁰ C min 15, cooled to 0 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. Das Zweitkristallisat wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und bei +50°C / 20 mbar getrocknet. The second crystallizate was filtered off, washed with a little cold acetonitrile and 50 ° C / 20 mbar dried at +.

Auswaage: 17,4 g des C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX' (36,2% d. Th.) Reinheit nach HPLC: 99,4% Gesamtausbeute an C15- Phosphoniumsalz der Formel IX': 72,2% d. Th. Final weight: 17.4 g of C15 phosphonium salt of formula IX 'purity by HPLC (36.2% of theory..): 99.4% total yield of C15 phosphonium salt of the formula IX'. 72.2% of theory.

Das Filtrat des Zweitkristallisats wurde am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 20 mbar eingedampft. The filtrate of Zweitkristallisats was evaporated on a rotary evaporator at 50 ° C to 20 mbar. Man erhielt 18,0 g schaumartiges Material mit einem Gehalt an C15- Phosphoniumsalz der Formel IX' von 21 ,1 % (nach HPLC). This gave 18.0 g of foam-like material with a content of C15 phosphonium salt of the formula IX 'by 21, 1% (according to HPLC).

Beispiel 7 - Synthese des Cis-Phenols der Formel Example 7 - Synthesis of Cis-phenol of formula

1 ,96 g des rohen sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla-1 aus Beispiel 4 (86,2%ig; = 4,31 mmol) wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. 1, 96 g of crude cis-secondary alcohol of the formula VIIa-1 from Example 4 (86.2% strength; = 4.31 mmol) were dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. Man gab 0,9 g Wasser (50 mmol) und 240 mg Zitronensäure-Monohydrat zu und erhitzte dann 5 h unter Rückfluß. Was added 0.9 g of water (50 mmol) and 240 mg of citric acid monohydrate and then heated for 5 hours under reflux. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit 25 ml Methyl-tert.-butylether und wusch einmal mit 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml Wasser. Was allowed to cool to room temperature, diluted with 25 ml of methyl tert-butyl ether and washed once with 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with 5 ml of water. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 10 mbar eingeengt. The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator, at + 50 ° C to 10 mbar.

Man erhielt 0,87 g eines hochviskosen gelben Öls, das beim Stehen lassen durchkristallisierte. This gave 0.87 g of a highly viscous yellow oil which crystallized on standing. Gehalt an Ci ₅ -Phenol der Formel VIIIa-OH nach HPLC: 65,4%; Content of C ₅ -phenol of Formula VIIIa-OH according to HPLC: 65.4%; das entspricht einer Ausbeute an Cis-Phenol der Formel VIIIa-OH von 57,4% d. Th. Zur Charakterisierung wurde das Rohprodukt in 4 ml Toluol in der Hitze gelöst; corresponding to a yield of cis-phenol of the formula VIIIa-OH of 57.4% of theory For characterization, the crude product was dissolved in 4 ml of toluene in the heat..; man ließ auf 0°C abkühlen und 1 Stunde bei 0°C stehen. allowed to cool to 0 ° C and standing at 0 ° C for 1 hour. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig kaltem Toluol gewaschen und bei 50°C / 20 mbar getrocknet. The crystals were filtered, washed with little cold toluene and dried at 50 ° C / 20 mbar.

Auswaage: 190 mg des C-15-Phenols der Formel VIIIa-OH Fp: 132 - 134°C Reinheit nach HPLC: 94,8% Beispiel 8 - Synthese des Cis-Bausteins der Formel IVa'-1 Final weight: 190 mg of C-15-phenol of formula VIIIa-OH mp 132-134 ° C Purity by HPLC: 94.8% Example 8 - Synthesis of Cis-block of formula IVa'-1

36,3 g Ci5-Baustein der Formel IVa-1 (97,7%ig) aus Beispiel 1 (97,7%ig nach GC- Analyse; = 0,098 mol) wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. 36.3 g Ci5 block of the formula IVa-1 (97.7% pure) of Example 1 (97.7% pure according to GC analysis; = 0.098 mol) were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran. Bei 0°C ließ man innerhalb von 1 h 62,2 g Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid (65%ig in ToIuIoI, verdünnt mit 400 ml Toluol) zulaufen. At 0 ° C was allowed to within 1 h 62.2 g sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride (65% in ToIuIoI, diluted with 400 ml of toluene) run. Man rührte 2 Stunden bei 0°C nach. The mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. Zur Aufarbeitung wurden bei 0°C zunächst ein Gemisch aus 33 ml Ethanol und 33 ml n-Hexan und anschließend 33 ml 15%ige Natronlauge zugetropft. a mixture of 33 ml ethanol and 33 ml of n-hexane and then 33 ml of 15% sodium hydroxide solution were added dropwise to the work-up at 0 ° C initially. Dann wurden 65 ml Wasser zugegeben. Then 65 ml of water were added. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, gab 140 ml n-Hexan zu und trennte die wässrige Unterphase ab. Was allowed to come to room temperature, was 140 ml n-hexane and separated from the aqueous lower phase. Die organische Phase wurde dreimal mit je 40 ml halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen. The organic phase was washed three times with 40 ml of semi-saturated brine. Die vereinigten Phasen wurden einmal mit 40 ml Toluol nachextrahiert. The combined phases were extracted once with 40 ml of toluene. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 60°C bis 5 mbar eingeengt. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to + 5 mbar. Man erhielt als Rückstand 36,5 g eines gelben viskosen Öls mit einem Gehalt an dem Cis-Baustein der Formel IVa'-1 von 88,6 % nach GC-Analyse. The residue obtained was 36.5 g of a yellow viscous oil having a content of the cis-element of the formula IVa'-1 of 88.6% according to GC analysis. Dies entsprach einer Ausbeute von 90,7% d. Th. This corresponded to a yield of 90.7% d. Th.

Beispiel 9 - Synthese des Cis-Bausteins der Formel Va'-a Example 9 - Synthesis of Cis-block of formula Va'-a

36,3 g des rohen Cis-Bausteins der Formel IVa'-1 aus Beispiel 8 (88,6%ig = 88,4 mmol) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. 36.3 g of crude cis-block of the formula IVa'-1 of Example 8 (88.6% ig = 88,4 mmol) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. Man gab 18 g Wasser und 2,15 g einer 40%igen wässrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (= 5,0 mmol p- Toluolsulfonsäure) zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Was added 18 g of water and 2.15 g of a 40% aqueous solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (= 5.0 mmol p-toluenesulfonic acid) and stirred for 1 hour at room temperature. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 500 ml Methyl-tert.-butylether verdünnt. For work-up, 500 ml of methyl tert-butyl ether. Es wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 60°C bis 20 mbar eingeengt. It was washed once with 100 ml saturated sodium bicarbonate solution and twice with 100 ml water, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at + 60 ° C to 20 mbar. Man erhielt als Rückstand 24,8 g des rohen Cis-Bausteins der Formel Va'-a als beigefarbenen Feststoff mit einer Reinheit nach GC-Analyse von 90,6%. The residue obtained was 24.8 g of crude cis-block of formula Va'-a as a tan solid with a purity according to GC analysis of 90.6%. Dies entsprach einer quantitativen Ausbeute. This corresponded to a quantitative yield.

Zur Charakterisierung wurde die rohe Verbindung der Formel Va'-a in der Hitze in 150 ml Toluol gelöst. To characterize the raw compound of formula Va'-a in the heat in 150 ml of toluene was dissolved. Die weiße Lösung wurde durch ein Farbenfilter klarfiltriert und auf 0°C abgekühlt. The white solution was clarified by filtration through a color filter and cooled to 0 ° C. Die entstandene Suspension wurde 1 Stunde bei 0°C ausgerührt und filtriert. The resulting suspension was stirred at 0 ° C for 1 hour and filtered. Der Filterkuchen wurde mit wenig kaltem Toluol gewaschen und bei 50°C / 20 mbar getrocknet. The filter cake was washed with a little cold toluene and dried at 50 ° C / 20 mbar. Auswaage: 15,7 g (99,1 %ig nach GC-Analyse) Fp: 139-140 ⁰ C Weight obtained: 15.7 g (99.1% pure according to GC analysis), mp 139-140 ⁰ C.

Beispiel 10 - Synthese des Cis-Ketons der Formel Vla'-1 Example 10 - Synthesis of Cis-ketone of formula Vla'-1

14,9 g (60,1 mmol) kristallisiertes Produkt der Formel Va'-a aus Beispiel 9 wurden in 110 ml Toluol suspendiert. 14.9 g (60.1 mmol) of crystalline product of formula Va'-a from Example 9 was suspended in 110 ml of toluene. Bei Raumtemperatur gab man 173 mg (0,9 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu. At room temperature was added to 173 mg (0.9 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate. Anschließend ließ man 21 ,7 g (300 mmol) Vinyl- ethylether zulaufen, erhöhte die Temperatur des Gemisches auf + 50°C und rührte 2 h bei +50°C nach. Then allowed 21, 7 g (300 mmol) of vinyl ethyl ether run, the temperature of the mixture rose to + 50 ° C and stirred for 2 h at + 50 ° C according to. Man kühlte auf Raumtemperatur ab, gab 15 ml gesättigte Natrium- hydrogencarbonatlösung zu und rührte 5 min kräftig nach. The mixture was cooled to room temperature, was 15 ml saturated sodium bicarbonate solution and stirring vigorously for 5 min after. Die wässrige Unterphase wurde abgetrennt und die organische Oberphase einmal mit 15 ml gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung sowie zweimal mit je 6 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 60°C bis 1 mbar eingeengt. The aqueous lower phase was separated and washed the organic upper phase once with 15 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with 6 ml of water, dried with sodium sulfate and concentrated to 1 mbar in a rotary evaporator at + 60 ° C. Man erhielt 22,5 g des Cis-Ketons der Formel Vla'-1 (Rohausbeute 94,1%) als gelbes Öl. This gave 22.5 g of the cis-ketone of the formula Vla'-1 (crude yield 94.1%) as a yellow oil.

Beispiel 11 - Synthese des sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla'-1 Example 11 - synthesis of cis-secondary alcohol of the formula Vlla'-1

22,3 g des rohen Cis-Ketons der Formel Vla'-1 aus Beispiel 10 (56,9 mmol telquel) wurden in 230 ml Tetrahydrofuran gelöst. 22.3 g of crude cis ketone of formula Vla'-1 from Example 10 (56.9 mmol telquel) were dissolved in 230 ml of tetrahydrofuran. Bei 0°C ließ man innerhalb von 1 Stunde 17,7 g Natrium-bis-(2-methoxethoxy)-aluminiumdihydrid (65%ig in Toluol), verdünnt mit 230 ml Toluol, zulaufen. At 0 ° C was allowed within 1 hour 17.7 g of sodium bis (2-methoxethoxy) aluminum dihydride (65% in toluene) diluted with 230 ml toluene, to run. Man rührte 1 h bei 0°C nach und ließ dann zuerst ein Gemisch aus 11 ml Ethanol und 11 ml Hexan und anschließend 11 ml 15%ige Natronlauge zulaufen. The mixture was stirred 1 h at 0 ° C after first, and then let a mixture of 11 ml ethanol and 11 ml of hexane and then 11 ml of 15% sodium hydroxide solution overflowing. Man rührte 15 min bei 0°C nach, gab 22 ml Wasser und 40 ml n-Hexan zu und ließ auf Raumtemperatur kommen. The mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C by, gave 22 ml of water and 40 ml n-hexane and allowed to come to room temperature. Die wässrige Unterphase wurde abgetrennt und die organische Oberphase dreimal mit je 11 ml halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen. The aqueous lower phase was separated and washed the organic upper phase three times with 11 ml of semi-saturated brine. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und einmal mit 11 ml Toluol nachextrahiert. The aqueous phases were combined and extracted once with 11 ml of toluene. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 60°C bis 1 mbar eingeengt. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to + 1 mbar. Man erhielt 23,8 g des rohen sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla'-1 als viskoses hellbraunes Öl. This gave 23.8 g of crude cis-secondary alcohol of the formula Vlla'-1 as a viscous light brown oil. Beispiel 12 - Synthese des C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX Example 12 - synthesis of C15 phosphonium salt of formula IX

20,5 g des rohen sekundären Cis-Alkohols der Formel Vlla'-1 (52,0 mmol telquel) aus Beispiel 1 1 wurden in 105 ml Methylenchlorid gelöst. 20.5 g of crude cis-secondary alcohol of the formula Vlla'-1 (52.0 mmol telquel) of Example 1 1 was dissolved in 105 ml of methylene chloride. Innerhalb von 1 Stunde tropfte man bei 0°C eine Lösung von 16,25 g (46,9 mmol) Triphenylphosphan-Hydrobromid in 95 ml Methylenchlorid zu. Within 1 hour added dropwise to a solution of 16.25 g (46.9 mmol) triphenylphosphine hydrobromide in 95 ml of methylene chloride at 0 ° C. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und erhitzte dann 2 Stunden unter Rückfluß. The mixture was allowed to come to room temperature and then heated for 2 hours under reflux. Dann wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei +50°C bis 5 mbar abgezogen. Then, the solvent was removed on a rotary evaporator at 50 ° C to + 5 mbar. Man erhielt 28,5 g eines ockerfarbenen Feststoffs, der nach HPLC-Analyse 68,9% Phosphoniumsalz der Formel IX enthält. This gave 28.5 g of an ocher-colored solid, containing 68.9% phosphonium salt of formula IX according to HPLC analysis. Dies entspricht einer Ausbeute von ca. 66% d. Th, bezogen auf den Cis-Baustein der Formel Va'-a. This corresponds to a yield of about 66% d. Th relative to the cis-element of the formula-a Va'. Das Rohprodukt wurde mit 100 ml Aceton aufgenommen. The crude product was taken up in 100 ml of acetone. Durch Zugabe von 200 ml Essigsäure-ethylester wurde das Phosphoniumsalz der Formel IX ausgefällt. the phosphonium salt of the formula IX was precipitated by adding 200 ml of ethyl acetate. Der Festkörper wurde abgetrennt und bei + 50°C / 20 mbar getrocknet. The solid was separated and 50 ° C / 20 mbar at +.

Auswaage: 15,4 g Fp: 234 - 235°C Final weight: 15.4 g, mp 234-235 ° C

Beispiel 13 - Synthese von 3,3'-Dihydroxyisorenieratin der Formel I, Example 13 - Synthesis of 3,3'-Dihydroxyisorenieratene of the formula I,

136,8 g (0,248 mol) des C15- Phosphoniumsalzes der Formel IX hergestellt gemäß Beispiel 12 wurden bei Raumtemperatur in 560 ml Ethanol suspendiert. 136.8 g (0.248 mol) of C15 phosphonium salt of the formula IX were prepared according to Example 12 are suspended at room temperature in 560 ml of ethanol. Anschließend wurden 18,5 g (0,113 mol) 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-triendial der Formel X Subsequently, 18.5 g (0.113 mol) of 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triendial the formula X

Auswaage: 38,9 g (61 ,5% d. Th.) Fp: 228 - 230 ⁰ C Weight obtained: 38.9 g (61, 5% of theory..) Mp 228-230 ⁰ C

HPLC: 98,9%ige Reinheit E ¹ i (CHCI ₃ ): 2176 bei 465 nm HPLC: 98.9% purity E ¹ i (CHCI _3): 2176 at 465 nm