WO2010016219A1 - 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
塩基性薬効成分に関する新たな経皮吸収性に優れた外用剤処方が求められていた。 塩基性薬効成分と有機酸(特に脂肪酸)の適切な組合せとして、薬効成分と有機酸の脂溶性(logP値)が経皮吸収性に大きく寄与することを見出した。即ち、塩基性薬効成分の脂溶性が0.5~5の範囲の化合物であれば、脂肪酸の脂溶性が-1~4の範囲の化合物を使用して塩を形成させると、より優れた経皮吸収性が得られることを見出した。これらの結果を用いて、経皮吸収性の優れた新たな外用剤を提供することができるようになった。
Description
本発明は、塩基性薬効成分と脂肪酸等との1:1の塩を含有する外用剤とその製造方法に関するものである。特に、モルヒネ、リドカイン、トラマドール、ペンタゾシン等の塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩である新規なイオン液体とそれを含有する外用剤組成物に関するものである。
塩基性薬効成分が脂肪酸や胆汁酸と塩を形成し、経皮吸収性が向上することは、非特許文献1と特許文献1で知られている。更に、塩基性薬効成分であるリスペリドンの酢酸塩、乳酸塩、安息香酸塩が特許文献2に示されており、塩になることで融点降下を起こし、経皮吸収性が上昇することが報告されている。
同じく塩基性薬効成分のプロプラノロールに関して脂肪酸の塩(イオン対)を形成させ、脂肪酸を変化させることにより、生成した塩の脂溶性を大きく調節できることが非特許文献2に報告されている。その結果、塩の脂溶性の増加と共に、薬効成分の経皮吸収性が向上することが示されている。
同じく塩基性薬効成分のプロプラノロールに関して脂肪酸の塩(イオン対)を形成させ、脂肪酸を変化させることにより、生成した塩の脂溶性を大きく調節できることが非特許文献2に報告されている。その結果、塩の脂溶性の増加と共に、薬効成分の経皮吸収性が向上することが示されている。
一方、特許文献2では、融点降下の大きいリスペリドン塩の方が経皮吸収性は高いとされている。酢酸塩と安息香酸塩を比較すると、安息香酸塩の方が脂溶性が高いと考えられるが、経皮吸収性は安息香酸塩の方が低くなっている。
このように、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関して、主な寄与因子は何であるのかは、あまり明確になっていなかった。そのため、塩基性薬効成分の経皮吸収製剤においては、特許文献3に示されるように、酢酸を始めとする各種の有機酸が経皮吸収促進剤的に使用されて来た。
このように、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関して、主な寄与因子は何であるのかは、あまり明確になっていなかった。そのため、塩基性薬効成分の経皮吸収製剤においては、特許文献3に示されるように、酢酸を始めとする各種の有機酸が経皮吸収促進剤的に使用されて来た。
また、特許文献2で示されるように、有機酸の使用量は、塩基性薬効成分の等モル以上(例えば2~3倍モル量)が使用される場合の方が、経皮吸収性に優れており、一般的に過剰量が好ましいと考えられて来た。
しかし、経皮吸収の主要な要素である、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関する実態については殆ど検討されていない。
しかし、経皮吸収の主要な要素である、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関する実態については殆ど検討されていない。
FRAGRANCE JOURNAL,1998-9,71-78
薬物動態,Vol.10,S60-S63(1995)
本発明では、塩基性薬効成分(例えば、モルヒネ、リドカイン、ペンタゾシン、アミトリプチリン等)と脂肪酸や安息香酸との1:1の塩化合物を含有する良好な経皮吸収性を示す非水系外用剤を提供する。更に、当該外用剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、塩基性薬効成分と脂肪酸との等モル塩を作成し、脂肪酸のlogPと塩基性薬剤の経皮吸収性の相関関係を検討した。即ち、塩基性薬効成分として、logPが0.5~5である化合物と、有機酸(例えば、脂肪酸や安息香酸)として、logPが-1~4である化合物との塩を作製すれば、経皮吸収性の優れた非水系の外用剤を作製できることを見出した。更に、これらの有機酸塩を用いれば、20~30%の高濃度含有製剤であっても、有効成分の結晶が析出することなく、保存安定性の高い外用剤が得られることが分かった。例えば、リドカイン製剤の場合、45%の高濃度経皮用テープ剤を作製しても、粘着層に全く結晶の析出が見られなかった。また、前述のlogPの組合せだけでなく、本発明の有機酸塩に適切な溶媒組成や外用剤の基剤との組合せを検討することにより、塩基性薬物の経皮吸収性をより改善することができた。これらの結果に基づき、本発明者らは本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
(1)塩基性薬効成分の有機酸塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物と、
有機酸としてlogPが-1~4である化合物との等モル塩と、
エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系外用剤。
(2)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(3)塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(4)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(1)~(3)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(5)有機酸のlogPが-1~2の化合物であることを特徴とする、上記(1)~(4)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(6)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(1)~(5)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(7)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2-プロパノール、1,3-ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、上記(1)~(6)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(8)塩基性薬効成分がリドカインであり、有機酸が乳酸である、上記(1)~(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(9)塩基性薬効成分がモルヒネであり、有機酸が安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択される、上記(1)~(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(10)外用剤がテープ剤であることを特徴とする、上記(1)~(9)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(1)塩基性薬効成分の有機酸塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物と、
有機酸としてlogPが-1~4である化合物との等モル塩と、
エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系外用剤。
(2)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(3)塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(4)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(1)~(3)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(5)有機酸のlogPが-1~2の化合物であることを特徴とする、上記(1)~(4)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(6)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(1)~(5)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(7)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2-プロパノール、1,3-ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、上記(1)~(6)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(8)塩基性薬効成分がリドカインであり、有機酸が乳酸である、上記(1)~(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(9)塩基性薬効成分がモルヒネであり、有機酸が安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択される、上記(1)~(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(10)外用剤がテープ剤であることを特徴とする、上記(1)~(9)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(11)トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分のレブリン酸塩。
(12)トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分の乳酸塩。
(13)次の工程からなる塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法であって、
a)塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物を選択し、
b)有機酸としてlogPが-1~4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
c)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し
d)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法。
(14)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(15)塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(16)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(13)~(15)に記載の外用剤の製造方法。
(17)エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)~(16)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
(18)アルコール系溶媒がイソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)~(17)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
(12)トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分の乳酸塩。
(13)次の工程からなる塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法であって、
a)塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物を選択し、
b)有機酸としてlogPが-1~4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
c)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し
d)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法。
(14)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(15)塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(16)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(13)~(15)に記載の外用剤の製造方法。
(17)エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)~(16)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
(18)アルコール系溶媒がイソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)~(17)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
本発明の非水系外用剤は、0.5~5の脂溶性(logP値)を持つ塩基性薬効成分と-1~4の脂溶性(logP値)の有機酸塩を有効成分とする外用剤であり、更に、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒で溶媒和し、この有機酸塩を外用製剤の基剤に溶解・分散させた外用剤である。このような組成の外用剤であることによって、塩基性薬効成分単独では到底達成できないような、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤が製造できている。
また、本発明の非水系外用剤の製造方法では、0.5~5の脂溶性(logP値)を持つ塩基性薬効成分と-1~4の脂溶性(logP値)の有機酸の等モル塩を作製し、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒に溶解、溶媒和し、更に外用製剤の基剤に溶解・分散させることによって、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤の製造方法である。即ち、当該有機酸塩の脂溶性(logP)が高くなれば、より脂溶性の高い環境(溶媒や基剤等)に溶解、均一分散し易くなる。しかし、有機酸塩の脂溶性が高くなり過ぎれば経皮吸収性が低下することから、適切な混合溶媒系を選択することによって、外用剤基剤の中への好適な当該有機酸塩の均一分散が可能となり、優れた経皮吸収性を示す外用剤が作製できることとなった。
また、本発明の非水系外用剤の製造方法では、0.5~5の脂溶性(logP値)を持つ塩基性薬効成分と-1~4の脂溶性(logP値)の有機酸の等モル塩を作製し、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒に溶解、溶媒和し、更に外用製剤の基剤に溶解・分散させることによって、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤の製造方法である。即ち、当該有機酸塩の脂溶性(logP)が高くなれば、より脂溶性の高い環境(溶媒や基剤等)に溶解、均一分散し易くなる。しかし、有機酸塩の脂溶性が高くなり過ぎれば経皮吸収性が低下することから、適切な混合溶媒系を選択することによって、外用剤基剤の中への好適な当該有機酸塩の均一分散が可能となり、優れた経皮吸収性を示す外用剤が作製できることとなった。
-本発明の第一の態様-
本発明の第一の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有する外用剤に関する発明である。
本発明で言う「塩基性薬効成分」とは、官能基として1級、2級または3級アミン構造を有し、化合物として塩基性を示す薬物であって、例えばリドカイン(lidocaine)、ジブカイン(dibucaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、プロカイン(procaine)、メピバカイン(mepivacaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、テトラカイン(tetracaine)等の局所麻酔薬、例えばジフェンヒドラミン(diphenhydramine)等の抗ヒスタミン薬、例えばトラマドール(tramadol)、ペンタゾシン(pentazocine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)等の鎮痛薬、例えば、エペリゾン(eperisone)、トルペリゾン(tolperisone)等の筋弛緩薬、例えばデキストロメトロファン(dextromethorphan)等の鎮咳薬、例えばドネペジル(donepezil)等のアセチルコリン分解抑制薬、例えばイミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、パロキセチン(paroxetine)等の抗うつ薬、アムロジピン等のカルシウム拮抗薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン等の麻薬などを挙げることができる。
好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが0.5~5であるものを挙げることができる。より好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが2~5であるものを挙げることができ、例えばトラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジルを挙げることができる。
本発明の第一の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有する外用剤に関する発明である。
本発明で言う「塩基性薬効成分」とは、官能基として1級、2級または3級アミン構造を有し、化合物として塩基性を示す薬物であって、例えばリドカイン(lidocaine)、ジブカイン(dibucaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、プロカイン(procaine)、メピバカイン(mepivacaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、テトラカイン(tetracaine)等の局所麻酔薬、例えばジフェンヒドラミン(diphenhydramine)等の抗ヒスタミン薬、例えばトラマドール(tramadol)、ペンタゾシン(pentazocine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)等の鎮痛薬、例えば、エペリゾン(eperisone)、トルペリゾン(tolperisone)等の筋弛緩薬、例えばデキストロメトロファン(dextromethorphan)等の鎮咳薬、例えばドネペジル(donepezil)等のアセチルコリン分解抑制薬、例えばイミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、パロキセチン(paroxetine)等の抗うつ薬、アムロジピン等のカルシウム拮抗薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン等の麻薬などを挙げることができる。
好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが0.5~5であるものを挙げることができる。より好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが2~5であるものを挙げることができ、例えばトラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジルを挙げることができる。
本発明で言う「有機酸」とは、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が2~7の短鎖脂肪酸、例えばオクタン酸、デカン酸等の炭素数8~11の中鎖脂肪酸、例えばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等の炭素数12以上の長鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、マンデル酸、レブリン酸、3-ヒドロキシ酪酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メンティルスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸のことを言う。
好ましいものとしては、有機酸のlogPの値が、-1~4であるものを挙げることができ、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が2~7の短鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、3-ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、P-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸を挙げることができる。より好ましいものとしては、logPの値が-1~2であるレブリン酸、乳酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、メトキシ酢酸、ヘキサン酸、グリコール酸、3-ヒドロキシ酪酸を挙げることができる。
好ましいものとしては、有機酸のlogPの値が、-1~4であるものを挙げることができ、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が2~7の短鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、3-ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、P-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸を挙げることができる。より好ましいものとしては、logPの値が-1~2であるレブリン酸、乳酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、メトキシ酢酸、ヘキサン酸、グリコール酸、3-ヒドロキシ酪酸を挙げることができる。
本発明で言う「外用剤」とは、液剤、軟膏剤、硬膏剤(テープ剤)、クリーム剤等のことを言う。好ましいものとしては、液剤、軟膏剤、硬膏剤(テープ剤)を挙げることができる。
本発明の外用剤には、必須なものとして、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、経皮吸収促進剤を含有し、更にその剤型に応じて当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができる。このような添加物として、例えば、基剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、無機粒子、安定化剤、緩衝剤、pH調整剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
本発明で言う「非水系」とは、水を必須の構成要件として含まないものを言う。即ち、本発明の「非水系外用剤」とは、水を構成要件として含まない外用剤のことであり、通常、物質や溶媒に付着あるいは吸蔵されている水分については考慮されていない。例えば、貼付剤の中で、水分を構成要件として含むハップ剤は該当せず、硬膏剤(テープ剤)が該当する。
本発明の外用剤には、必須なものとして、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、経皮吸収促進剤を含有し、更にその剤型に応じて当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができる。このような添加物として、例えば、基剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、無機粒子、安定化剤、緩衝剤、pH調整剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
本発明で言う「非水系」とは、水を必須の構成要件として含まないものを言う。即ち、本発明の「非水系外用剤」とは、水を構成要件として含まない外用剤のことであり、通常、物質や溶媒に付着あるいは吸蔵されている水分については考慮されていない。例えば、貼付剤の中で、水分を構成要件として含むハップ剤は該当せず、硬膏剤(テープ剤)が該当する。
本発明で言う「エステル系溶媒」とは、例えばオレイン酸、カプリル酸,カブロン酸、ミリスチン酸、パルミチパ酸、ステアリン酸等の長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル(例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばパルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル等のパルミチン酸エステル類、例えばステアリン酸イソプロピル等のステアリン酸エステル類、オレイン酸デシル等のオレイン酸エステル類を挙げることができる。)、例えばカプリル酸トリグリセリド,カプロン酸トリグリセリド,落花生油、オリーブ油、ヒマシ油,カカオ油、水素添加油脂(例えば硬化ヒマシ油等)等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばアジピン酸、セバシン酸などの多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル(例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、アジピン酸ジエチル,アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸エステル類を挙げることができる。)、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステルなどのことを言う。
好ましいものとして、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばカプリル酸トリグリセリド,カプロン酸トリグリセリド,落花生油、オリーブ油、ヒマシ油,カカオ油、水素添加油脂(例え硬化ヒマシ油等)等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、炭酸プロピレンが挙げられる。より好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンを挙げることができる。
好ましいものとして、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばカプリル酸トリグリセリド,カプロン酸トリグリセリド,落花生油、オリーブ油、ヒマシ油,カカオ油、水素添加油脂(例え硬化ヒマシ油等)等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、炭酸プロピレンが挙げられる。より好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンを挙げることができる。
本発明で言う「アルコール系溶媒」とは、例えばベンジルアルコール,ラウリルアルコール,ミリスチルアルコール,セチルアルコール,ステアリルアルコール,セトステアリルアルコール,2-オクチルドデカノール等の高級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、n-プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール等の多価アルコール等のことを言う。
好ましいものとしては、例えばエタノール、イソプロパノール、n-プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール等の多価アルコール等が挙げられる。より好ましいものとしては、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオールを挙げることができる。
好ましいものとしては、例えばエタノール、イソプロパノール、n-プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール等の多価アルコール等が挙げられる。より好ましいものとしては、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオールを挙げることができる。
本発明で言う「経皮吸収促進剤」とは、薬剤の経皮吸収を促進させるために貼付剤の分野で一般的に汎用される試剤のことを言う。例えば上記の有機酸、アルコール系溶媒、エステル系溶媒や、メントール、N-メチルピロリドン、リモネン、クロタミトン等を挙げることができる。更に、塩基性薬効成分の有機酸塩に使用したものと同じ有機酸を経皮促進剤として使用してもよいし、異なるものを使用してもよい。例えば塩基性薬効成分の酢酸塩、乳酸塩等の場合、同じ酢酸や乳酸を経皮吸収促進剤として加えてもよいし、オレイン酸やレブリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等を加えてもよい。好ましくは、メントール、N-メチルピロリドや乳酸、オレイン酸、レブリン酸等の揮発性の低い脂肪酸を挙げることができる。
外用剤の基剤としては、液剤の場合には、汎用の試剤と共に、上記アルコール系溶媒やエステル系溶媒等の汎用のものを使用することができる。
軟膏製剤の場合には、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロク、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の油類等を挙げることができる。
硬膏剤(テープ剤)の場合には、例えば天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソプチレン、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジェン-スチレンブロック共重合体、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレンブロック共重合体、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(共)重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソプチレン、ポリプテン、液状ポリイソプレン等のゴム類を挙げることができる。
軟膏製剤の場合には、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロク、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の油類等を挙げることができる。
硬膏剤(テープ剤)の場合には、例えば天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソプチレン、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジェン-スチレンブロック共重合体、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレンブロック共重合体、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(共)重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソプチレン、ポリプテン、液状ポリイソプレン等のゴム類を挙げることができる。
本発明で言う「経皮吸収性の良好な」とは、塩基性薬効成分がフリー体で存在し、有機酸が共存しない状態の外用剤と比較し、本発明の外用剤の方が経皮吸収性(皮膚透過性)に優れていることを言う。従って、同じ外用剤組成の中では、フリー体の経皮吸収性よりも、経皮吸収性(皮膚透過性)が優れている脂肪酸塩の外用剤が本発明に該当するものである。
外用剤に添加可能な界面活性剤としては、例えばアラビアゴム,ゼラチン,トラガント,レシチン,コレステロール等の天然乳化剤、石鹸、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル,ソルビタンモノステアレート,ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル,ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体(例えば、プルロニック等)などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
塩基性薬効成分の有機酸塩の物性(脂溶性と荷電の様子、全体形状等)に応じて、好適な界面活性剤を使用して、外用剤の基剤中への当該有機酸塩の分散性を高めることができる。好ましいものとしては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。より好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン系界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。
外用剤に添加可能な界面活性剤としては、例えばアラビアゴム,ゼラチン,トラガント,レシチン,コレステロール等の天然乳化剤、石鹸、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル,ソルビタンモノステアレート,ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル,ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体(例えば、プルロニック等)などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
塩基性薬効成分の有機酸塩の物性(脂溶性と荷電の様子、全体形状等)に応じて、好適な界面活性剤を使用して、外用剤の基剤中への当該有機酸塩の分散性を高めることができる。好ましいものとしては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。より好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン系界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。
外用剤に添加可能な懸濁剤又は増粘剤としては、アラビアゴム,トラガント,プルラン,ローカストビンガム,タマリンドガム,ペクチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、コロイダル徽結晶セルロース等が挙げられる。
外用剤に添加可能な無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等を用いることができる。これらを添加することによって、皮膚に対する製剤の触感をコントロールすることができる。
外用剤に添加可能な安定化剤としては、例えば保存剤、抗酸化剤等を用いることができる。前記保存剤としては例えば、メチルパラベン,プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール,フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。前記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、L-アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、dl-α-トコフェロール等が挙げられる。
なお、これらの添加物の他に、本発明の外用剤における作用効果を妨げないものであれば、更に、その他の薬物を有する医薬品を添加することもできる。
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
本発明の外用剤は、剤型に応じて、疾患患部へ適用できる。前記外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択でき、例えば、1日1回あるいは2回以上適用でき、特に適用回数は限定されない。
-本発明の第二の態様-
本発明の第二の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有し、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法に関する発明である。
本発明の製造方法としては、適宜公知の汎用手段を利用でき、特に次の工程を特徴とする塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法である。即ち、
(1)塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物を選択し、
(2)有機酸としてlogPが-1~4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
(3)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し、
(4)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法である。
本発明の第二の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有し、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法に関する発明である。
本発明の製造方法としては、適宜公知の汎用手段を利用でき、特に次の工程を特徴とする塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法である。即ち、
(1)塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物を選択し、
(2)有機酸としてlogPが-1~4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
(3)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し、
(4)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法である。
上記用語の定義やその他の添加物については、前項の第一の態様で記載した内容と同じである。
外用剤の基剤は、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤(テープ剤)等の相違によって、その組成内容が異なり、基剤の脂溶性も異なっている。一方、塩基性薬効成分と有機酸の脂溶性が高ければ、脂溶性のより高い基剤に分散し易くなる傾向があり、塩基性薬効成分の有機酸塩の脂溶性が高くなれば、逆にある所から経皮吸収性が低下する傾向が見られる。従って、上記のように、塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5の化合物と、有機酸としてlogPが-1~4である化合物との間の塩が好ましい。更に、塩基性薬効成分としてlogPが2~5の化合物と有機酸としてはlogPが-1~2である化合物との間の塩がより好ましい。
例えば、塩基性薬効成分としてペンタゾシン(logP:3.7)を使用し、各種の有機酸塩の液剤を作製した場合、図2に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。一方、塩基性薬効成分としてリドカイン(logP:2.1)を使用した場合には、図10に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。表12で示されるように、リドカインの場合には、ペンタゾシンの場合よりも脂溶性がより高い脂肪酸を使用することが可能になっている。
外用剤の基剤は、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤(テープ剤)等の相違によって、その組成内容が異なり、基剤の脂溶性も異なっている。一方、塩基性薬効成分と有機酸の脂溶性が高ければ、脂溶性のより高い基剤に分散し易くなる傾向があり、塩基性薬効成分の有機酸塩の脂溶性が高くなれば、逆にある所から経皮吸収性が低下する傾向が見られる。従って、上記のように、塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5の化合物と、有機酸としてlogPが-1~4である化合物との間の塩が好ましい。更に、塩基性薬効成分としてlogPが2~5の化合物と有機酸としてはlogPが-1~2である化合物との間の塩がより好ましい。
例えば、塩基性薬効成分としてペンタゾシン(logP:3.7)を使用し、各種の有機酸塩の液剤を作製した場合、図2に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。一方、塩基性薬効成分としてリドカイン(logP:2.1)を使用した場合には、図10に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。表12で示されるように、リドカインの場合には、ペンタゾシンの場合よりも脂溶性がより高い脂肪酸を使用することが可能になっている。
更に、外用剤の基剤の粘度も経皮吸収性に大きく影響している。即ち、粘度が高くなれば、塩基性薬効成分の基剤内の物質移動が抑制され、経皮吸収性は低下する。例えばリドカインの場合には、液剤処方とクリーム剤処方で対比すると、基剤の粘度が上昇し、基剤の脂溶性も上がる場合には、表17と図10、図11で示されるように、経皮吸収性は大きく低下することが示された。
しかし、エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を適宜選択することによって、当該有機酸塩を溶媒和し、物質移動を調整することができる。更には界面活性剤を加えることによって、当該有機酸塩の基剤内への分散化を図ることが出来る。その結果、軟膏剤や硬膏剤(テープ剤)等においても、これら溶媒と界面活性剤の選択を行うことにより、より良好な経皮吸収性を有する軟膏製剤や硬膏剤(テープ剤)を製造することが出来るようになった。
しかし、エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を適宜選択することによって、当該有機酸塩を溶媒和し、物質移動を調整することができる。更には界面活性剤を加えることによって、当該有機酸塩の基剤内への分散化を図ることが出来る。その結果、軟膏剤や硬膏剤(テープ剤)等においても、これら溶媒と界面活性剤の選択を行うことにより、より良好な経皮吸収性を有する軟膏製剤や硬膏剤(テープ剤)を製造することが出来るようになった。
本発明で用いられる界面活性剤としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。なお、非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用する場合には、図13に示されるように、HLB値が6~12の範囲が望ましい。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
(実施例1)ペンタゾシンのレブリン酸塩の合成
ペンタゾシン(pKa8.0)500mg(1.75mM)とレブリン酸225mg(1.75mM)をテトラヒドロフラン0.5mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してペンタゾシンのレブリン酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm-1):1710(レブリン酸の4位カルボニル)、1580(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料のレブリン酸の1700~1720cm-1付近の幅広い吸収帯が幅の狭い吸収帯に変化し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1580cm-1)が現れた。
ペンタゾシン(pKa8.0)500mg(1.75mM)とレブリン酸225mg(1.75mM)をテトラヒドロフラン0.5mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してペンタゾシンのレブリン酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm-1):1710(レブリン酸の4位カルボニル)、1580(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料のレブリン酸の1700~1720cm-1付近の幅広い吸収帯が幅の狭い吸収帯に変化し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1580cm-1)が現れた。
(実施例2)塩基性薬効成分とレブリン酸の等モル塩の合成
塩基性薬効成分と等モルのレブリン酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例1と同様にして以下の塩基性薬効成分とレブリン酸の塩を定量的に得た。
塩基性薬効成分と等モルのレブリン酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例1と同様にして以下の塩基性薬効成分とレブリン酸の塩を定量的に得た。
上記表1の赤外吸収スペクトルより、原料のレブリン酸のカルボキシル基(1700~1720cm-1)の吸収が消失し、新たに1570~1580cm-1付近に吸収帯が出現することから、塩基性薬効成分のレブリン酸塩が生成していることを確認できた。
(実施例3)リドカイン乳酸塩の合成
リドカイン(pKa7.9)234mg(1mM)と乳酸102mg(含量88.5%、1mM)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してリドカインの乳酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm-1):1590(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料の乳酸の1730cm-1付近の吸収帯が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1590cm-1)が現れた。
リドカイン(pKa7.9)234mg(1mM)と乳酸102mg(含量88.5%、1mM)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してリドカインの乳酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm-1):1590(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料の乳酸の1730cm-1付近の吸収帯が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1590cm-1)が現れた。
(実施例4)塩基性薬効成分と乳酸の等モル塩の合成
塩基性薬効成分と等モルの乳酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例3と同様にして以下の塩基性薬効成分と乳酸の塩を定量的に得た。
塩基性薬効成分と等モルの乳酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例3と同様にして以下の塩基性薬効成分と乳酸の塩を定量的に得た。
上記表2の赤外吸収スペクトルより、原料の乳酸のカルボキシル基(1730cm-1)の吸収が消失し、新たに1570~1600cm-1付近に吸収帯が出現することから、塩基性薬効成分の乳酸塩が生成していることを確認できた。
(実施例5)ペンタゾシンのレブリン酸塩を含有する液剤
ペンタゾシン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸81mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する、ペンタゾシン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
ペンタゾシン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸81mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する、ペンタゾシン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
(実施例6)アミトリプチリンのレブリン酸塩を含有する液剤
アミトリプチリン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸84mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
アミトリプチリン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸84mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
(実施例7)トラマドールのヘキサン酸塩を含有する液剤
トラマドール200mg(0.76mM)をサンプル容器に秤取し、ヘキサン酸88mg(0.76mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
トラマドール200mg(0.76mM)をサンプル容器に秤取し、ヘキサン酸88mg(0.76mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
(実施例8)リドカインの乳酸塩を含有する液剤
リドカイン200mg(0.85mM)をサンプル容器に秤取し、乳酸85mg(90.2%、0.85mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、リドカインを2w/w%含有する、リドカイン・乳酸塩の液剤を作製した。
リドカイン200mg(0.85mM)をサンプル容器に秤取し、乳酸85mg(90.2%、0.85mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、リドカインを2w/w%含有する、リドカイン・乳酸塩の液剤を作製した。
(実施例9)モルヒネの有機酸塩を含有する液剤
モルヒネ(pKa7.9)の143mg(0.50mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表3の有機酸(0.45mM)を秤取し該容器に添加し、メタノール0.5mlで溶解し均一溶液とした。風乾してメタノールを除去し、結晶又は粘稠溶液を得た。この結晶又は粘稠溶液を一部分取し、IR吸収スペクトルを測定した。
IR機種:FT/IR-6300typeA
測定方法:ATR(試料全反射法)
モルヒネ(pKa7.9)の143mg(0.50mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表3の有機酸(0.45mM)を秤取し該容器に添加し、メタノール0.5mlで溶解し均一溶液とした。風乾してメタノールを除去し、結晶又は粘稠溶液を得た。この結晶又は粘稠溶液を一部分取し、IR吸収スペクトルを測定した。
IR機種:FT/IR-6300typeA
測定方法:ATR(試料全反射法)
モルヒネ(フリー体)の融点は、254~256℃であるので、モルヒネと有機酸は塩を形成して、いずれも融点が低下している。有機酸の中でも安息香酸誘導体との塩では、粘稠溶液になっていた。
(実施例10)モルヒネの有機酸塩を含有する液剤
モルヒネ(分子量285.4)の20mg(0.07mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表4の組成(w/w%)になるよう有機酸(0.07mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:N-メチルピロリドン:2-プロパノール(39:20:8:30)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、モルヒネを2w/w%含有する、モルヒネ・有機酸塩の液剤を作製した。
経皮吸収性はラットの皮膚を用いて、フランツ拡散セル(透過面積:2.83cm2、レセプター液容量:12mL)を使用して試験例1に準じて評価した。
その結果を表4と図1に示す。
モルヒネ(分子量285.4)の20mg(0.07mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表4の組成(w/w%)になるよう有機酸(0.07mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:N-メチルピロリドン:2-プロパノール(39:20:8:30)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、モルヒネを2w/w%含有する、モルヒネ・有機酸塩の液剤を作製した。
経皮吸収性はラットの皮膚を用いて、フランツ拡散セル(透過面積:2.83cm2、レセプター液容量:12mL)を使用して試験例1に準じて評価した。
その結果を表4と図1に示す。
モルヒネの有機酸塩は結晶性が良好であり、液剤化した時に充分溶解しないことや、また、2-プロパノールの含量が多いため、モルヒネの有機酸塩が溶媒和され、塩の平衡が解離する傾向にあり、溶液中に遊離のモルヒネが一部析出すること等が生じている。しかし、使用可能な有機酸としては、グリコール酸(logP:-1.1)からデカン酸(logP:4.2)までの幅広い範囲の酸が良好な経皮吸収性(皮膚透過性)を示すことが分かった。
(試験例1)塩基性薬効成分を含有する液剤の経皮吸収性の評価試験
分子量245~380付近の塩基性薬効成分8種の経皮吸収性を比較検討するため、実施例5~8の液剤組成に準じて、各塩基性薬効成分200mgを秤取し、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製し、2%の塩基性薬効成分を含有する液剤を作製した。
上記8種の液剤と、実施例10の液剤の各100μLを分取し、試験温度32℃でフランツ拡散セル(透過面積:1cm2、レセプター液容量:8mL)を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
(1)ラット皮膚: 5週令のウィスターラット(雄)の腹部摘出皮膚
(2)レセプター溶液:生理食塩水:エタノール(10:1)
(3)透過薬物の濃度測定:HPLC-ES法(225nm)
5週齢のウイスター系ラットを用いて、試験前日にバリカンを用いて腹部を除毛しておき、エーテルにて安楽死後、腹部皮膚を摘出した。その腹部皮膚を縦型拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に挟み、角質層側に表5に記載の各サンプルを、また、真皮層側に生理的食塩水/エタノール(10:1)溶液を適用した。実験開始後3時間目または6時間目に生理的食塩水を100μLサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をHPLCにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。
液剤添加後の3時間後の薬効成分の透過量を表5に示す。
分子量245~380付近の塩基性薬効成分8種の経皮吸収性を比較検討するため、実施例5~8の液剤組成に準じて、各塩基性薬効成分200mgを秤取し、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製し、2%の塩基性薬効成分を含有する液剤を作製した。
上記8種の液剤と、実施例10の液剤の各100μLを分取し、試験温度32℃でフランツ拡散セル(透過面積:1cm2、レセプター液容量:8mL)を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
(1)ラット皮膚: 5週令のウィスターラット(雄)の腹部摘出皮膚
(2)レセプター溶液:生理食塩水:エタノール(10:1)
(3)透過薬物の濃度測定:HPLC-ES法(225nm)
5週齢のウイスター系ラットを用いて、試験前日にバリカンを用いて腹部を除毛しておき、エーテルにて安楽死後、腹部皮膚を摘出した。その腹部皮膚を縦型拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に挟み、角質層側に表5に記載の各サンプルを、また、真皮層側に生理的食塩水/エタノール(10:1)溶液を適用した。実験開始後3時間目または6時間目に生理的食塩水を100μLサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をHPLCにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。
液剤添加後の3時間後の薬効成分の透過量を表5に示す。
logP計算値は、Perspectives in Drug Discovery and Design、19巻、47頁(2000年)の計算式によって計算された、PubMedで公表されている値を使用した。
表5の結果に示されるように、塩基性薬効成分の経皮吸収性は、薬効成分の脂溶性の増大に伴って、ベル型の曲線を示す。即ち、薬効成分のみの場合には、薬効成分の脂溶性がある一定の範囲(2~3付近)の場合に優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
同様に、塩基性薬効成分の有機酸塩に関しても、有機酸の脂溶性の増大に伴って、経皮吸収性は一般的にベル型の曲線を示すことが明らかとなった。
同様に、塩基性薬効成分の有機酸塩に関しても、有機酸の脂溶性の増大に伴って、経皮吸収性は一般的にベル型の曲線を示すことが明らかとなった。
(試験例2)ペンタゾシンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
実施例5の方法に準じて、10mLサンプル容器にペンタゾシン20mg(0.07mM)を秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるようにした。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する表6の有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表6と図2、図3に示した。
実施例5の方法に準じて、10mLサンプル容器にペンタゾシン20mg(0.07mM)を秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール:2-プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるようにした。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する表6の有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表6と図2、図3に示した。
これらの結果(図3)から示されるように、有機酸(カルボン酸)のlogP値が-1~2の範囲のものであれば、ペンタゾシン(フリー体)よりも優れた経皮吸収性(皮膚透過性)が得られることが分かった。
(試験例3)アミトリプチリンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
アミトリプチリン20mgを用いて、実施例6と同様にして、アミトリプチリンを2w/w%含有する以下の表5に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表7と図4、図5に示した。
アミトリプチリン20mgを用いて、実施例6と同様にして、アミトリプチリンを2w/w%含有する以下の表5に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表7と図4、図5に示した。
これらの結果、図5から示されるように、有機酸(カルボン酸)のlogP値が-1~2の範囲のものであれば、アミトリプチリン(フリー体)よりも優れた経皮吸収性(皮膚透過性)が得られることが分かった。
(試験例4)トラマドールの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
トラマドール20mgを用いて、実施例7と同様にして、トラマドールを2w/w%含有する以下の表8に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表8と図6、図7に示した。
トラマドール20mgを用いて、実施例7と同様にして、トラマドールを2w/w%含有する以下の表8に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表8と図6、図7に示した。
これらの結果、図7から示されるように、有機酸(カルボン酸)のlogP値が-1~4の範囲のものであれば、トラマドール(フリー体)よりも優れた経皮吸収性(皮膚透過性)が得られることが分かった。
(試験例5)ドネペジルの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
ドネペジル20mgを用いて、試験例2と同様にして、ドネペジル2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表9と図8、図9に示した。
ドネペジル20mgを用いて、試験例2と同様にして、ドネペジル2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表9と図8、図9に示した。
これらの結果、図9から示されるように、有機酸(カルボン酸)のlogP値が-1から2の範囲のものであれば、ドネペジル(フリー体)よりも優れた経皮吸収性(皮膚透過性)が得られることが分かった。
(試験例6)イミプラミンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
イミプラミン20mgを用いて、試験例2と同様にして、イミプラミン2w/w%を含有する以下の表10に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表10に示した。
イミプラミン20mgを用いて、試験例2と同様にして、イミプラミン2w/w%を含有する以下の表10に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表10に示した。
これらの結果、有機酸(カルボン酸)のlogP値がー1から0付近のものが、イミプラミン(フリー体)よりも極めて優れた経皮吸収性(皮膚透過性)を示すことが確認できた。
(試験例7)リドカインの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
リドカイン200mgを用いて、実施例8と同様にして、リドカイン2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表11と図10に示した。
リドカイン200mgを用いて、実施例8と同様にして、リドカイン2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表11と図10に示した。
これらの結果、有機酸(カルボン酸)のlogP値が-1から4付近のものが、リドカイン(フリー体)よりも極めて優れた経皮吸収性(皮膚透過性)を示すことが確認できた。
以上の結果を集約して以下の表12に示す。各塩基性薬効成分の有機酸塩の経皮吸収性は、有機酸の脂溶性の増大に伴って、個別のベル型の曲線を描く。塩基性薬効成分の脂溶性が高ければ、親水性の高い有機酸の範囲で極大となり、塩基性薬効成分の脂溶性が低ければ、疎水性の高い有機酸の範囲で極大となる傾向が認められた。例えば、アミトリプチリン(logP:4.9)とトラマドール(logP:2.4)とを比較すると、脂溶性の高いアミトリプチリンの場合には、脂溶性が-0.6~-0.4の範囲の有機酸を使用すると、経皮吸収性が極大になった。一方、脂溶性の低いトラマドールの場合には、脂溶性が1.9付近の有機酸を使用すると、経皮吸収性が極大になった。
表12の結果から、塩基性薬効成分の経皮吸収性を向上させるためには、使用する有機酸(カルボン酸)を次のように選択すればよいことが分かった。
a)モルヒネ(logP:0.8)のような脂溶性が低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1.1~4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。実施例10に見られるように、-0.5~2.4の範囲の有機酸がより好ましいものであった。
b)リドカイン(logP:2.1)やトラマドール(logP:2.4)のような比較的脂溶性の低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。より好ましい有機酸としては、logP値が-0.6~3の範囲のものを挙げることができる。
c)ペンタゾシン(logP:3.7)のような脂溶性が中程度化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~3.0の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
d)アミトリプチリン(logP:4.9)のような脂溶性が高い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
a)モルヒネ(logP:0.8)のような脂溶性が低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1.1~4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。実施例10に見られるように、-0.5~2.4の範囲の有機酸がより好ましいものであった。
b)リドカイン(logP:2.1)やトラマドール(logP:2.4)のような比較的脂溶性の低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。より好ましい有機酸としては、logP値が-0.6~3の範囲のものを挙げることができる。
c)ペンタゾシン(logP:3.7)のような脂溶性が中程度化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~3.0の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
d)アミトリプチリン(logP:4.9)のような脂溶性が高い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が-1~2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
(実施例11)2種の塩基性薬物(リドカインとアミトリプチリンが重量比1:1で共存)の有機酸等モル塩を含有する液剤
10mLサンプル容器にそれぞれ20mgのリドカインとアミトリプチリンを秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μmL(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して均一化し、リドカインとアミトリプチリンをそれぞれ2w/w%含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表13(リドカイン)と表14(アミトリプチリン)に示した。
10mLサンプル容器にそれぞれ20mgのリドカインとアミトリプチリンを秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μmL(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して均一化し、リドカインとアミトリプチリンをそれぞれ2w/w%含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表13(リドカイン)と表14(アミトリプチリン)に示した。
上記表13に示されるように、塩基性薬効成分が一つでも、複数でも、経皮吸収性には大きな変化がなく、単独の場合と同様の経皮吸収性を示すことが分かった。例えば、リドカインの場合、本実施例のようにアミトリプチリンと共存していても、リドカイン単独の場合(試験例例7)と同様の経皮吸収性が示されることが分かった。
一方、アミトリプチリンの場合にも、以下の表14に示される通りであり、アミトリプチリンがリドカインと共存していても、アミトリプチリンが単独の場合(試験例3)と同様に経皮吸収性は大きく変わらないことが分かった。
上記の表13と表14の結果から示されるように、リドカインの脂溶性は、logPが2.1であり、アミトリプチリンの脂溶性はlogPが4.9であるので、経皮吸収性に好適な有機酸のlogPの範囲は異なってくる。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の下限は、例えばリドカイン単独の場合には、乳酸(-0.6)となる。しかし、アミノトリプチリンが共存すると親水性の高いグリコール酸(-1.1)の場合でも、あまり経皮吸収性が低下していない。従って、更に下限は下がることになる。一方、アミトリプチリンの場合には、単独の場合も、リドカイン共存の場合も同様にグリコール酸(-1.1)のような親水性の高いものであっても、経皮吸収性が向上していることが分かった。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の上限は、リドカインの場合には、脂溶性が4.2までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与えるが、それより脂溶性が高ければ経皮吸収性は不良である。一方、アミトリプチリンの場合には、脂溶性が2.4までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与える。それより脂溶性が高ければ、経皮吸収性はあまり良くない。このように、アミトリプチリンよりも脂溶性の低いリドカインの方が、より高い脂溶性の有機酸まで使用できることが示された。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の下限は、例えばリドカイン単独の場合には、乳酸(-0.6)となる。しかし、アミノトリプチリンが共存すると親水性の高いグリコール酸(-1.1)の場合でも、あまり経皮吸収性が低下していない。従って、更に下限は下がることになる。一方、アミトリプチリンの場合には、単独の場合も、リドカイン共存の場合も同様にグリコール酸(-1.1)のような親水性の高いものであっても、経皮吸収性が向上していることが分かった。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の上限は、リドカインの場合には、脂溶性が4.2までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与えるが、それより脂溶性が高ければ経皮吸収性は不良である。一方、アミトリプチリンの場合には、脂溶性が2.4までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与える。それより脂溶性が高ければ、経皮吸収性はあまり良くない。このように、アミトリプチリンよりも脂溶性の低いリドカインの方が、より高い脂溶性の有機酸まで使用できることが示された。
(実施例12)2種の塩基性薬物(リドカインとアミトリプチリンが重量比1:2で共存)の有機酸等モル塩を含有する液剤
10mLサンプル容器に20mgのリドカインと40mgのアミトリプチリンを秤取し、これらと等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μml(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して、リドカイン2w/w%、アミトリプチリン4w/w%を含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表15(リドカイン)と表16(アミトリプチリン)に示した。
10mLサンプル容器に20mgのリドカインと40mgのアミトリプチリンを秤取し、これらと等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N-メチルピロリドン:プロピレングリコール:l-メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μml(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して、リドカイン2w/w%、アミトリプチリン4w/w%を含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表15(リドカイン)と表16(アミトリプチリン)に示した。
有機酸のlogP計算値は、試験例1と同様にPubChemの数値を使用した。
*)リドカイン20mgとアミトリプチリン40mgと溶媒を加えて900mgとし、イソプロパノールを100mgを加えて、全量1000mgとした。この溶液を使用してラットの皮膚透過性試験を行なった。
上記の表15の結果から、リドカインの経皮吸収性に関しては、共存するアミトリプチリンの含量が増加しても大きな影響はなかった。また、有機酸の相違による経皮吸収性の傾向にも余り変化が見られなかった。
上記の表16の結果から、アミトリプチリンの経皮吸収性に関しては、アミトリプチリンの含量が高くなれば、レブリン酸や酢酸の塩においては、用量相関が見られ経皮吸収性が増大する傾向が見られた。しかし、乳酸やグリコール酸のような親水性の有機酸では用量相関が見られなかった。
以上のように、塩基性薬効成分は、複数存在しても、それぞれが単独に存在する場合と同様の経皮吸収性が得られた。それ故、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤とアミトリプチリン等の抗うつ薬の合剤においても、単独の製剤処方の組合せとして考えられることが分かった。
上記の表16の結果から、アミトリプチリンの経皮吸収性に関しては、アミトリプチリンの含量が高くなれば、レブリン酸や酢酸の塩においては、用量相関が見られ経皮吸収性が増大する傾向が見られた。しかし、乳酸やグリコール酸のような親水性の有機酸では用量相関が見られなかった。
以上のように、塩基性薬効成分は、複数存在しても、それぞれが単独に存在する場合と同様の経皮吸収性が得られた。それ故、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤とアミトリプチリン等の抗うつ薬の合剤においても、単独の製剤処方の組合せとして考えられることが分かった。
(実施例13)リドカインの有機酸塩を含有する粘稠液剤
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、以下の表17の各有機酸を等モル秤取して添加する。攪拌し、均一化した後に、流動パラフィンを加えて合計10.00gの粘稠液剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表17に示し、併せて試験例7の結果と対比した。
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、以下の表17の各有機酸を等モル秤取して添加する。攪拌し、均一化した後に、流動パラフィンを加えて合計10.00gの粘稠液剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表17に示し、併せて試験例7の結果と対比した。
有機酸のlogP計算値は、試験例1と同様に、PubChemの値を使用した。
イソステアリン酸塩からヘキサン酸塩までは均一に分散した澄明な溶液となったが、安息香酸からグリコール酸の間の有機酸塩は均一に分散し難く、静置すると有機塩(イオン液体)が二層分離する傾向にあった。
表17の結果に示されるように、リドカインの有機酸塩が粘稠な基剤(流動パラフィン)の中に均一に拡散している状態では、経皮吸収性に好適な有機酸は、脂溶性(logP)が-0.6~4.2の範囲の有機酸であることが分かる。特に、経皮吸収性が750μg/cm2以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が-0.1~4.2の範囲にある有機酸が好ましいことが示されている。
一方、試験例7の結果では、経皮吸収性が600μg/cm2以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が-0.6~1.9の範囲のものであることが分かる。
以上のことから、リドカインの有機酸塩の経皮吸収性は、存在環境の影響を受けやすいことが示された。即ち、リドカイン有機酸塩の存在する基剤の脂溶性が高くなれば、経皮吸収に好適な有機酸塩は、より高い脂溶性を持つ有機酸が使用可能になる傾向が見られた。また、流動パラフィンのような脂溶性の高い基剤の中では、リドカイン有機酸塩は、有機酸の脂溶性が1.9以上であると均一に混合する。しかし、有機酸の脂溶性が1.6以下であると均一に混合せず二層分離する傾向であった。そのため、有機酸のlogPが1.6以下の場合には、経皮吸収性にバラツキが生じている。
このリドカイン有機酸塩の結果から、リドカイン以外の塩基性薬物の有機酸塩に関しても、基剤中に有機酸塩を分散または溶解させる溶媒系を工夫することにより、有機酸塩の溶媒和を行い、溶解性や分散性の向上を図ることができる。更に有機酸塩の存在する基剤の脂溶性を調整し、有機酸塩の経皮吸収性を好適なものにすることができる。例えば、アルコール系溶媒等のプロトンドナーと、エステル系溶媒のプロトンアクセプター等を適宜組合せ、量比を適宜選択して添加し、有機酸塩の存在環境(基剤中への分散性や基剤の脂溶性)を調整することができる。
一方、試験例7の結果では、経皮吸収性が600μg/cm2以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が-0.6~1.9の範囲のものであることが分かる。
以上のことから、リドカインの有機酸塩の経皮吸収性は、存在環境の影響を受けやすいことが示された。即ち、リドカイン有機酸塩の存在する基剤の脂溶性が高くなれば、経皮吸収に好適な有機酸塩は、より高い脂溶性を持つ有機酸が使用可能になる傾向が見られた。また、流動パラフィンのような脂溶性の高い基剤の中では、リドカイン有機酸塩は、有機酸の脂溶性が1.9以上であると均一に混合する。しかし、有機酸の脂溶性が1.6以下であると均一に混合せず二層分離する傾向であった。そのため、有機酸のlogPが1.6以下の場合には、経皮吸収性にバラツキが生じている。
このリドカイン有機酸塩の結果から、リドカイン以外の塩基性薬物の有機酸塩に関しても、基剤中に有機酸塩を分散または溶解させる溶媒系を工夫することにより、有機酸塩の溶媒和を行い、溶解性や分散性の向上を図ることができる。更に有機酸塩の存在する基剤の脂溶性を調整し、有機酸塩の経皮吸収性を好適なものにすることができる。例えば、アルコール系溶媒等のプロトンドナーと、エステル系溶媒のプロトンアクセプター等を適宜組合せ、量比を適宜選択して添加し、有機酸塩の存在環境(基剤中への分散性や基剤の脂溶性)を調整することができる。
(実施例14)リドカイン粘稠液剤に対する溶媒添加効果
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、乳酸0.86g(90.2%含量)を等モル秤取する。以下の量比の溶媒(炭酸プロピレン、1,3-ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン/1:1:0.32:0.18)を0.5g添加し攪拌する。その後、流動パラフィンを7.04g加えて合計10.00gの軟膏製剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を約200μl分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表18に示し、併せて試験例7と実施例13の結果と対比した。
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、乳酸0.86g(90.2%含量)を等モル秤取する。以下の量比の溶媒(炭酸プロピレン、1,3-ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン/1:1:0.32:0.18)を0.5g添加し攪拌する。その後、流動パラフィンを7.04g加えて合計10.00gの軟膏製剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を約200μl分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表18に示し、併せて試験例7と実施例13の結果と対比した。
粘稠な液剤では、試験例7の液剤と対比して、基剤の粘度と脂溶性が高くなっているため、基剤中のリドカインの物質移動が抑制ざれている。更に、リドカイン有機酸塩の周辺環境(基剤)の脂溶性が高いことから、粘稠な液剤では、リドカイン塩は基剤中に溶解するのでなく分散すると考えられる。溶媒を添加すれば、全体的に経皮吸収性が少し向上する傾向にある。しかし、基剤が粘稠で物質移動が抑制されることから、表18に示されるように、液剤と比べて粘稠液剤の経皮吸収性は約1/10に低下していると考えられる。
一方、現実のテープ剤を作製するために使用可能な溶媒と有機酸としては、揮発性があり、特有の臭気を持つものは使用することは困難である。また、溶媒や有機酸によっては皮膚刺激が強く、皮膚の赤発や炎症を惹起することもある。そのため、使用できる溶媒や有機酸は限定されてくる。
そこで、表18の有機酸の中では、揮発性や皮膚刺激性の少ないものとしてレブリン酸と乳酸が考えられた。特に乳酸を用いれば、以下の表19に示すように基剤の影響を受け難いと考えられる。
一方、現実のテープ剤を作製するために使用可能な溶媒と有機酸としては、揮発性があり、特有の臭気を持つものは使用することは困難である。また、溶媒や有機酸によっては皮膚刺激が強く、皮膚の赤発や炎症を惹起することもある。そのため、使用できる溶媒や有機酸は限定されてくる。
そこで、表18の有機酸の中では、揮発性や皮膚刺激性の少ないものとしてレブリン酸と乳酸が考えられた。特に乳酸を用いれば、以下の表19に示すように基剤の影響を受け難いと考えられる。
表18に示されるように、レブリン酸塩は存在環境(基剤)の組成の影響を受けやすく、経皮吸収性が大きく変化する。しかし、表19に示されるように、乳酸塩は大きな影響は受けていない。従って、リドカインに関しては乳酸塩が実用的な外用剤としては適切であると考えられた。
(実施例15)リドカイン乳酸塩を含有するテープ剤
(1)20%リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
a)経皮吸収性に対する影響:
以下の表20の組成(w/w%)で秤取したSIS、テルペン樹脂をトルエンに溶解し、ポリブテン、BHT,MGS、流動パラフィン、溶媒等を加え、加熱混合した。リドカイン、乳酸(90.2%含量)を添加し、均一な膏体を得た。得られた膏体を塗工し、トルエンを蒸発させテープ剤を作成した。
テープ剤の経皮吸収性は、試験例1に準じてフランツセルを用いて測定し、試験開始から6時間後の経皮吸収性(μg/cm2)を評価した。これらの結果を併せて表20に記載した。
(1)20%リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
a)経皮吸収性に対する影響:
以下の表20の組成(w/w%)で秤取したSIS、テルペン樹脂をトルエンに溶解し、ポリブテン、BHT,MGS、流動パラフィン、溶媒等を加え、加熱混合した。リドカイン、乳酸(90.2%含量)を添加し、均一な膏体を得た。得られた膏体を塗工し、トルエンを蒸発させテープ剤を作成した。
テープ剤の経皮吸収性は、試験例1に準じてフランツセルを用いて測定し、試験開始から6時間後の経皮吸収性(μg/cm2)を評価した。これらの結果を併せて表20に記載した。
上記の表20の結果によれば、基剤に添加する溶媒としては、炭酸プロピレンが優れた効果を示している。次いで、1,3-ブタンジオールが良好な溶媒であることが示された。
b)組織内浸透性に対する影響:
上記各リドカインテープ剤の組織内浸透性を評価するため、約2cm角に切った赤身の牛肉に試剤のテープ剤を貼付し、4℃で24時間静置した。肉片を試剤貼付面から2mmごとに切り出し、貼付面から0~2mm、2~4mm、4~6mmの3つの画分に分けた。各々の画分ごとに、肉片をすり潰し、メタノールにてリドカインを抽出した。メタノール中のリドカイン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
この結果を図12に示す。この結果によれば、炭酸プロピレンやN-メチル-2-ピロリドンを基剤に添加すれば、リドカイン乳酸塩は優れた組織内浸透性を示すことが明らかとなった。
上記各リドカインテープ剤の組織内浸透性を評価するため、約2cm角に切った赤身の牛肉に試剤のテープ剤を貼付し、4℃で24時間静置した。肉片を試剤貼付面から2mmごとに切り出し、貼付面から0~2mm、2~4mm、4~6mmの3つの画分に分けた。各々の画分ごとに、肉片をすり潰し、メタノールにてリドカインを抽出した。メタノール中のリドカイン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
この結果を図12に示す。この結果によれば、炭酸プロピレンやN-メチル-2-ピロリドンを基剤に添加すれば、リドカイン乳酸塩は優れた組織内浸透性を示すことが明らかとなった。
(2)15%リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
a)経皮吸収性に対する影響:
前項(1)a)と同様にして、溶媒組成の異なるリドカイン乳酸塩のテープ剤を以下の表21の組成(w/w%)で作製した。経皮吸収性は、試験例1と同様にして測定した。更に、組織内浸透性を前項(1)b)に記載の方法で測定した。
以下の表21に経皮吸収性の結果を併せて示す。なお、組織内浸透性の結果は図13に示した。
a)経皮吸収性に対する影響:
前項(1)a)と同様にして、溶媒組成の異なるリドカイン乳酸塩のテープ剤を以下の表21の組成(w/w%)で作製した。経皮吸収性は、試験例1と同様にして測定した。更に、組織内浸透性を前項(1)b)に記載の方法で測定した。
以下の表21に経皮吸収性の結果を併せて示す。なお、組織内浸透性の結果は図13に示した。
上記表21の結果からは、経皮吸収性の点では炭酸プロピレンを溶媒として添加したものがよく、図13で示される組織内浸透性の点では、炭酸プロピレンと1,3-ブタンジオールの混合溶媒を添加した方がより優れた浸透性を与えることが分かった。
以上のように、溶媒はリドカイン乳酸塩の溶媒和や基剤の脂溶性を調整するだけでなく、経皮促進剤として働き、更に、組織内浸透性にも寄与することが分かった。
従って、リドカイン乳酸塩に関して適切な経皮吸収性と良好な組織内浸透性をバランス良く持ったテープ剤を作製するためには、炭酸プロピレンと1,3-ブタンジオールを中心として各種の溶媒を選択し、量比を選択することによって、実施可能であることが示された。
以上のように、溶媒はリドカイン乳酸塩の溶媒和や基剤の脂溶性を調整するだけでなく、経皮促進剤として働き、更に、組織内浸透性にも寄与することが分かった。
従って、リドカイン乳酸塩に関して適切な経皮吸収性と良好な組織内浸透性をバランス良く持ったテープ剤を作製するためには、炭酸プロピレンと1,3-ブタンジオールを中心として各種の溶媒を選択し、量比を選択することによって、実施可能であることが示された。
(3)界面活性剤の添加効果
a)界面活性剤の種類:
添加する界面活性剤の有無あるいはその種類による経皮吸収性への影響を評価した。前項(1)a)に準じて、以下の表22の組成(w/w%)の30%リドカイン乳酸塩のテープ剤を作製した。経皮吸収性は、試験例1に準じてリドダーム基準で各テープ剤の経皮吸収性を評価した。その結果を、以下の表22に併せて示す。
a)界面活性剤の種類:
添加する界面活性剤の有無あるいはその種類による経皮吸収性への影響を評価した。前項(1)a)に準じて、以下の表22の組成(w/w%)の30%リドカイン乳酸塩のテープ剤を作製した。経皮吸収性は、試験例1に準じてリドダーム基準で各テープ剤の経皮吸収性を評価した。その結果を、以下の表22に併せて示す。
・MGS:ステアリン酸モノグリセリド
・HCO-60:ポリオキシエチレンヒマシ油
・基準物質としてリドダーム(登録商標:Endo社、リドカイン含量5%)を用いた。リドダームのフランツセルでの経皮吸収性を1として、相対値で経皮吸収性を表示した。
上記表22の結果、試験No.D262とD270との比較から、あるいは、試験No.D271とD270とを比較から、界面活性剤が存在するとリドカインの経皮吸収性は向上することが示された。
更に、界面活性剤として、MGSを使用した場合には、界面活性剤がない場合と比較して、経皮吸収性が約2倍向上することが示された。
更に、界面活性剤として、MGSを使用した場合には、界面活性剤がない場合と比較して、経皮吸収性が約2倍向上することが示された。
b)界面活性剤の組み合わせ:
界面活性剤を組み合わせてHLB値を調節し、リドカイン乳酸塩に関して好適なHLB値の範囲を検討した。実施例13(1)に準じて、以下の表23の組成(w/w%)のテープ剤を作製した。試験例1に準じてフランツセルにより各テープ剤の経皮吸収性を評価し、以下の表23に併せて示す。
界面活性剤を組み合わせてHLB値を調節し、リドカイン乳酸塩に関して好適なHLB値の範囲を検討した。実施例13(1)に準じて、以下の表23の組成(w/w%)のテープ剤を作製した。試験例1に準じてフランツセルにより各テープ剤の経皮吸収性を評価し、以下の表23に併せて示す。
上記表23の結果を図14に示したが、非イオン性界面活性剤は、HLB値が8前後の付近で、ベル型の極大を取るような経皮吸収性が認められた。
この図14より、界面活性剤のHLB値が6~12の範囲であれば、より優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
この図14より、界面活性剤のHLB値が6~12の範囲であれば、より優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
本発明の外用剤の製造方法を使用して、塩基性薬効成分に関して経皮吸収性の優れた外用剤を作製することができる。即ち、薬効成分の脂溶性(logP)と有機酸の脂溶性(logP)との組合せにより、適切な有機酸を選択して、経皮吸収性の良好な塩基性薬効成分の有機酸塩を作成することができる。即ち、薬効成分の脂溶性が0.5~5であり、有機酸の脂溶性が-1~4の範囲のものを適宜組み合わせて、経皮吸収性の良好な薬効成分の有機酸塩を作成することができる。
本発明で得られた塩基性薬効成分の有機酸塩は、更に溶媒、界面活性剤等を適宜選択して外用剤の基剤中に溶解または分散させ、所望の剤形の外用剤とすることができる。このように本発明は、経皮吸収性と組織内浸透性のバランスが取れた、一つ又は複数の塩基性薬効成分を含有する外用剤を提供するものである。
本発明で得られた塩基性薬効成分の有機酸塩は、更に溶媒、界面活性剤等を適宜選択して外用剤の基剤中に溶解または分散させ、所望の剤形の外用剤とすることができる。このように本発明は、経皮吸収性と組織内浸透性のバランスが取れた、一つ又は複数の塩基性薬効成分を含有する外用剤を提供するものである。
Claims (17)
- 塩基性薬効成分の有機酸塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物と、
有機酸としてlogPが-1~4である化合物との等モル塩と、
エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系外用剤。 - 塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、請求項1記載の非水系外用剤。
- 塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、請求項1記載の非水系外用剤。
- 有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、請求項1~3のいずれかに記載の非水系外用剤。
- 有機酸のlogPが-1~2の化合物であることを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載の非水系外用剤。
- エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、請求項1~5のいずれかに記載の非水系外用剤。
- アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2-プロパノール、1,3-ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、請求項1~6のいずれかに記載の非水系外用剤。
- 塩基性薬効成分がリドカインであり、有機酸が乳酸である、請求項1~7のいずれかに記載の非水系外用剤。
- 外用剤がテープ剤であることを特徴とする、請求項1~8のいずれかに記載の非水系外用剤。
- トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分のレブリン酸塩。
- トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分の乳酸塩。
- 次の工程からなる塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法であって、
(1)塩基性薬効成分としてlogPが0.5~5である化合物を選択し、
(2)有機酸としてlogPが-1~4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
(3)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し
(4)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法。 - 塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、請求項11記載の外用剤の製造方法。
- 塩基性薬効成分が、logPが2~5である化合物であることを特徴とする、請求項12記載の外用剤の製造方法。
- 有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3-ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、請求項12~14に記載の外用剤の製造方法。
- エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、請求項12~15のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
- アルコール系溶媒がイソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、請求項12~16のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
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Cited By (20)
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JP2012214411A (ja) * | 2011-03-31 | 2012-11-08 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 油性製剤 |
WO2012153396A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
WO2013046335A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
JP5376481B1 (ja) * | 2013-03-04 | 2013-12-25 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮吸収用医薬組成物 |
JP2015532135A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-09 | デルポー,インコーポレイティド | 抗精神病薬の徐放のための装置及び方法 |
JP2016094446A (ja) * | 2015-12-10 | 2016-05-26 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
JP2016534174A (ja) * | 2013-11-18 | 2016-11-04 | エルジー・ケム・リミテッド | ポリアルキレンカーボネート樹脂の製造方法 |
US9751981B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-09-05 | Lg Chem, Ltd. | Manufacturing method of organic zinc catalyst and manufacturing method of polyalkylene carbonate resin |
US9803048B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-31 | Lg Chem, Ltd. | Organic zinc catalyst and preparation method thereof |
JP2018507882A (ja) * | 2015-03-10 | 2018-03-22 | ローズ テクノロジーズ | ブプレノルフィンの酢酸塩及びブプレノルフィンの調製方法 |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US9974858B2 (en) | 2015-08-29 | 2018-05-22 | Medrx Co., Ltd | Percutaneous absorption composition |
WO2018104772A1 (ja) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 王子ホールディングス株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
JP2018525419A (ja) * | 2015-08-24 | 2018-09-06 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
WO2021166987A1 (ja) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103124556B (zh) * | 2010-09-30 | 2015-10-14 | 积水医疗株式会社 | 贴剂 |
KR20140118410A (ko) * | 2013-03-29 | 2014-10-08 | 초당약품공업 주식회사 | 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물 |
CN107428697A (zh) * | 2015-01-06 | 2017-12-01 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法 |
RU2678756C1 (ru) | 2017-08-25 | 2019-01-31 | Селл энд Джин Терапи Лтд | Генотерапевтический ДНК-вектор VTvaf17, способ его получения, штамм Escherichia coli SCS110-AF, способ его получения, штамм Escherichia coli SCS110-AF/VTvaf17, несущий генотерапевтический ДНК-вектор VTvaf17, способ его получения |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07215850A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Sekisui Chem Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収テープ |
JPH08225448A (ja) * | 1995-02-23 | 1996-09-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収テープ |
WO1999015528A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
WO2001007018A1 (fr) | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Bandes adhesives a usage externe |
JP2001508027A (ja) | 1996-07-11 | 2001-06-19 | ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ | 基本薬剤の酸付加塩を含有する医薬組成物 |
JP2006169238A (ja) | 2004-11-22 | 2006-06-29 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 薬物含有貼付剤 |
JP2006328059A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エアゾール剤組成物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040142024A1 (en) * | 1999-07-27 | 2004-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch formulation for external use |
DE10060852A1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-06-20 | Hexal Ag | Absorptionsmittel und Kanalbildner enthaltende wirkstoffundurchlässige Deckschicht oder abziehbare Schutzschicht eines transdermalen therapeutischen Systems |
TWI412570B (zh) * | 2004-04-27 | 2013-10-21 | Showa Denko Kk | Adhesive for patch and method for producing the same |
US20070189977A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
WO2006018997A1 (ja) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Medrx Co., Ltd. | 外用剤 |
US7744918B2 (en) * | 2004-11-22 | 2010-06-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Drug-containing patch |
US20100029704A1 (en) * | 2007-01-29 | 2010-02-04 | Medrx Co., Ltd. | Salt of nonsteroidal anti-inflammatory drug and organic amine compound and use thereof |
US20080182907A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | External pharmaceutical composition containing tramadol |
KR101514342B1 (ko) * | 2007-11-22 | 2015-04-22 | 가부시키가이샤 메드렉스 | 지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 외용제 조성물 |
-
2009
- 2009-08-03 JP JP2010523743A patent/JP5544544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-03 US US13/057,188 patent/US20110152377A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-03 WO PCT/JP2009/003673 patent/WO2010016219A1/ja active Application Filing
- 2009-08-03 EP EP09804706.1A patent/EP2311498A4/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-05-09 US US15/975,613 patent/US20180256495A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07215850A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Sekisui Chem Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収テープ |
JPH08225448A (ja) * | 1995-02-23 | 1996-09-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収テープ |
JP2001508027A (ja) | 1996-07-11 | 2001-06-19 | ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ | 基本薬剤の酸付加塩を含有する医薬組成物 |
WO1999015528A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
WO2001007018A1 (fr) | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Bandes adhesives a usage externe |
JP2006169238A (ja) | 2004-11-22 | 2006-06-29 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 薬物含有貼付剤 |
JP2006328059A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エアゾール剤組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
FRAGRANCE JOURNAL, September 1998 (1998-09-01), pages 71 - 78 |
PHARMACOKINETICS, vol. 10, 1995, pages S60 - S63 |
See also references of EP2311498A4 * |
Cited By (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2012029097A1 (ja) * | 2010-09-03 | 2013-10-28 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 経皮吸収製剤 |
WO2012029097A1 (ja) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | 株式会社ケイ・エム トランスダーム | 経皮吸収製剤 |
JP5813653B2 (ja) * | 2010-10-28 | 2015-11-17 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
US9254325B2 (en) | 2010-10-28 | 2016-02-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Percutaneously absorbed preparation |
WO2012057220A1 (ja) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
JP5900971B2 (ja) * | 2011-02-02 | 2016-04-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤 |
WO2012105625A1 (ja) * | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤 |
JP2016106133A (ja) * | 2011-02-02 | 2016-06-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤 |
JP2012214411A (ja) * | 2011-03-31 | 2012-11-08 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 油性製剤 |
JP2012214412A (ja) * | 2011-03-31 | 2012-11-08 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 油性製剤 |
US9931403B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-04-03 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US11278623B2 (en) | 2011-05-10 | 2022-03-22 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
JP5856153B2 (ja) * | 2011-05-10 | 2016-02-09 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US10765749B2 (en) | 2011-05-10 | 2020-09-08 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
WO2012153396A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
WO2013046335A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
JPWO2013046335A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2015-03-26 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
US11793766B2 (en) | 2011-09-27 | 2023-10-24 | ITOCHU CHEMICAL FRONTIER Corporation; | Non-aqueous patch for the relief of pain |
US10765640B2 (en) | 2011-09-27 | 2020-09-08 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US10137081B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-11-27 | Delpor, Inc. | Device and method for sustained release of antipsychotic medications |
JP2015532135A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-09 | デルポー,インコーポレイティド | 抗精神病薬の徐放のための装置及び方法 |
WO2014136717A1 (ja) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮吸収用医薬組成物 |
JP5376481B1 (ja) * | 2013-03-04 | 2013-12-25 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮吸収用医薬組成物 |
US9751981B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-09-05 | Lg Chem, Ltd. | Manufacturing method of organic zinc catalyst and manufacturing method of polyalkylene carbonate resin |
US9803048B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-31 | Lg Chem, Ltd. | Organic zinc catalyst and preparation method thereof |
JP2016534174A (ja) * | 2013-11-18 | 2016-11-04 | エルジー・ケム・リミテッド | ポリアルキレンカーボネート樹脂の製造方法 |
US9732187B2 (en) | 2013-11-18 | 2017-08-15 | Lg Chem, Ltd. | Manufacturing method of polyalkylene carbonate resin |
JP2018507882A (ja) * | 2015-03-10 | 2018-03-22 | ローズ テクノロジーズ | ブプレノルフィンの酢酸塩及びブプレノルフィンの調製方法 |
JP2018525419A (ja) * | 2015-08-24 | 2018-09-06 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
JP2020114862A (ja) * | 2015-08-24 | 2020-07-30 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
US10588973B2 (en) | 2015-08-29 | 2020-03-17 | Medrx Co., Ltd | Percutaneous absorption composition |
US9974858B2 (en) | 2015-08-29 | 2018-05-22 | Medrx Co., Ltd | Percutaneous absorption composition |
US11382978B2 (en) | 2015-08-29 | 2022-07-12 | Medrx Co., Ltd | Percutaneous absorption composition |
JP2016094446A (ja) * | 2015-12-10 | 2016-05-26 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
JP2018090539A (ja) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 王子ホールディングス株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
WO2018104772A1 (ja) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 王子ホールディングス株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
WO2021166987A1 (ja) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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